ES2980945T3 - Reguladores de NRF2 - Google Patents

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ES2980945T3
ES2980945T3 ES20200207T ES20200207T ES2980945T3 ES 2980945 T3 ES2980945 T3 ES 2980945T3 ES 20200207 T ES20200207 T ES 20200207T ES 20200207 T ES20200207 T ES 20200207T ES 2980945 T3 ES2980945 T3 ES 2980945T3
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acid
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dimethyl
benzo
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English (en)
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Jeffrey K Kerns
James Francis Callahan
Hongxing Yan
Thomas Daniel Heightman
Charlotte Mary Griffiths-Jones
Alison Jo-Anne Woolford
Tindy Li
Shah Ami Lakdawala
Roderick S Davis
David Norton
Nicole Cathleen Goodwin
Yun Jin
Paris L Hamilton
Jeffrey Charles Boehm
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Astex Therapeutics Ltd
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Original Assignee
Astex Therapeutics Ltd
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden los compuestos de fórmula (I) para su uso como reguladores de NRF2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Reguladores de NRF2
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una combinación que comprende un análogo de arilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y sus usos como reguladores de NRF2.
Antecedentes de la invención
NRF2 (factor 2 relacionado con NF-E2) es un miembro de la familia de factores de transcripción cap-n-collar (CNC) que contienen un motivo de cremallera de leucina básico característico. En condiciones basales, los niveles de NRF2 están estrechamente controlados por el represor citosólico unido a actina, KEAP1 (proteína 1 de asociación a ECH de tipo Kelch), que se une a NRF2 y lo designa para ubiquitilación y degradación proteasómica a través del complejo E3-ubiquitina ligasa basado en Cul3. En condiciones de tensión oxidativa, DJ1 (PARK7) se activa y estabiliza la proteína NRF2 al evitar que NRF2 interactúe con KEAP1. Asimismo, la modificación de cisteínas reactivas en KEAP1 puede causar un cambio conformacional en KEAP1 que altera la unión de NRF2 y promueve la estabilización de NRF2. Por lo tanto, los niveles de NRF2 en el citosol disminuyen en condiciones normales, pero el sistema está diseñado para responder inmediatamente a la tensión ambiental aumentando la actividad de NRF2.
La actividad inadecuadamente baja de NRF2 frente a la tensión oxidativa en curso parece ser un mecanismo patológico subyacente a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Esto puede ser el resultado de un equilibrio alterado entre los reguladores de NRF2 con una falta inapropiada de reguladores positivos tales como DJ1 y una sobreabundancia de reguladores negativos tales como Keap1 y Bach1. Por lo tanto, la restauración de la actividad de NRF2 en los pulmones de los pacientes con EPOC debería dar lugar a la reparación del desequilibrio y la mitigación de procesos perjudiciales tales como la apoptosis de las células estructurales (incluyendo las células endoteliales y epiteliales alveolares) y la inflamación. Los resultados de estos efectos serían una mejora de la citoprotección, conservación de la estructura pulmonar y reparación estructural en el pulmón con EPOC, retardando de este modo la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, los moduladores de NRF2 pueden tratar COPD (Boutten, A.,et al.2011. Trends Mol. Med. 17: 363-371) y otras enfermedades respiratorias, incluyendo asma y fibrosis pulmonar (Cho, H.Y., y Kleeberger, S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56).
Un ejemplo de actividad de NRF2 inapropiadamente baja se encuentra en macrófagos pulmonares de pacientes con EPOC. Estas células tienen una fagocitosis bacteriana alterada en comparación con células similares de pacientes de control, y este efecto se invierte mediante la adición de activadores de NRF2in vitro.Por lo tanto, además de los efectos mencionados anteriormente, la restauración de la actividad apropiada de NRF2 también podría rescatar los agravamientos de la EPOC al reducir la infección pulmonar. Esto lo demuestra el activador de NRF2, sulforafano, que aumenta la expresión del receptor de macrófagos con estructura de colágeno (MARCO) por macrófagos de EPOC y macrófagos alveolares de ratones expuestos al humo de cigarrillo, mejorando así en estas células la fagocitosis bacteriana(Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzaeno tipificable) y la eliminación bacteriana tantoex vivocomoin vivo.(Harvey, C. J.,et al.2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32).
El potencial terapéutico del direccionamiento a NRF2 en el pulmón no se limita a la EPOC. En su lugar, el direccionamiento a la ruta de NRF2 podría proporcionar tratamientos para otras enfermedades respiratorias y pulmonares humanas que presentan componentes de tensión oxidativa tales como el asma crónica y el asma aguda, enfermedad pulmonar secundaria a exposiciones ambientales incluyendo, pero sin limitación, al ozono, escapes de diésel y exposiciones laborales, fibrosis, infección pulmonar aguda (por ejemplo, vírica (Noah, T.L.et al.2014. PLoS ONE 9(6): e98671), bacteriana o fúngica), infección pulmonar crónica, enfermedad de a l antitripsina, y fibrosis quística (FQ, Chen, J.et al.2008. PLoS One, 2008; 3 (10): e3367).
Una terapia que se dirige a la ruta de NRF2 también tiene muchos usos potenciales fuera del pulmón y el sistema respiratorio. Muchas de las enfermedades para las que puede ser útil un activador de NRF2 son enfermedades autoinmunitarias (psoriasis, EII, EM), lo que sugiere que un activador de NRF2 puede ser útil en enfermedades autoinmunitarias en general.
En el entorno clínico, un fármaco dirigido a la ruta de NRF2 (bardoxolona metilo) ha mostrado eficacia en pacientes diabéticos con nefropatía diabética/enfermedad renal crónica (ERC) (Aleksunes, L.M.,et al.2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335: 2-12), aunque se terminaron los ensayos de fase III con este fármaco en pacientes con la etapa más grave de ERC. Además, existen pruebas para sospechar que dicha terapia sería eficaz en la lesión renal aguda inducida por septicemia, otra lesión renal aguda (LRA) (Shelton, L.M.,et al.2013. Kidney International, 19 de junio. doi: 10.1038/ki.2013.248.) y enfermedad o disfunción renal observada durante el trasplante de riñón.
En el ámbito cardíaco, la bardoxolona metilo está actualmente en investigación en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, por lo que un fármaco dirigido a NRF2 por otros mecanismos también puede ser útil en esta área de la enfermedad. La tensión oxidativa aumenta en el miocardio enfermo, lo que da lugar a la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ERO) que altera la función cardíaca [Circ (1987) 76 (2); 458-468] y aumenta la susceptibilidad a la arritmia [J of Mol & Cell Cardio (1991) 23 (8); 899-918] por un efecto tóxico directo de aumento de necrosis y apoptosis [Circ Res (2000) 87 (12); 1172-1179]. En un modelo de ratón de sobrecarga de presión (TAC), la expresión del gen y la proteína NRF2 aumenta durante la etapa inicial de la hipertrofia cardíaca adaptativa, pero disminuyó en la última etapa de remodelación cardíaca inadaptada asociada con disfunción sistólica [Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29 (11); 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7 (9); e44899]. Además, se ha mostrado que la activación de NRF2 suprime la tensión oxidativa miocárdica así como la apoptosis cardíaca, fibrosis, hipertrofia y disfunción en modelos de ratón de sobrecarga de presión [Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29 (11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; y 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7 (9); e44899]. También se ha mostrado que la activación de N<r>F2 protege contra la lesión por I/R cardíaca en ratones[CircRes (2009) 105 (4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49 (4); 576-586] y reducir el daño oxidativo del miocardio después de una lesión por I/R cardíaca en ratas. Por lo tanto, un fármaco dirigido a NRF2 mediante otros mecanismos puede ser útil en diversas enfermedades cardiovasculares que incluyen, pero sin limitación, la aterosclerosis, hipertensión e insuficiencia cardíaca (Oxidative Medicine and Cellular Longevity volumen 2013 (2013), ID de artículo 104308, 10 páginas), síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, restablecimiento miocárdico, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y miocardiopatía diabética.
Un fármaco que active la ruta de NRF2 también podría ser útil para el tratamiento de varias enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (Brain Res. 29 de marzo de 2012; 1446: 109-18. 2011.12.064; Epub 12 de enero de 2012) y esclerosis múltiple (EM). Múltiples modelosin vivohan mostrado que los ratones NRF2 KO son más sensibles a las lesiones neurotóxicas que sus homólogos de tipo silvestre. El tratamiento de ratas con el activador de NRF2terc-butilhidroquinona (tBHQ) redujo el daño cortical en ratas en un modelo de isquemia-reperfusión cerebral y los niveles corticales de glutatión aumentaron en ratones de tipo silvestre pero no KO para NRF2 después de la administración de tBHQ (Shih, A.Y.,et al.2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335). Tecfidera™ (fumarato de dimetilo), que activa NRF2 entre otras dianas, está aprobado en los EE. UU. para tratar la esclerosis múltiple (EM) remitente-recurrente. La activación de NRF2 también puede ayudar a tratar casos de ataxia de Friedreich, donde se ha señalado una mayor sensibilidad a la tensión oxidativa y una alteración de la activación de NRF2 (Paupe V.,et al.,2009. PLoS One; 4 (1): e4253.
Existen pruebas preclínicas de la función protectora específica de la ruta de NRF2 en modelos de enfermedad inflamatoria intestinal (EII, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y/o cáncer de colon (Khor, T. O.,et al.2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1: 187-191).
La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una causa común de pérdida de la visión en personas mayores de 50 años. El tabaquismo es un factor de riesgo importante para el desarrollo de DMAE no neovascular (seca) y quizás también DMAE neovascular (húmeda). Hallazgosin vitroy en especies preclínicas apoyan la noción de que la ruta de NRF2 está implicada en la respuesta antioxidante de las células epiteliales de la retina y en la modulación de la inflamación en modelos preclínicos de lesión ocular (Schimel,et al.2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043). La Distrofia Corneal Endotelial de Fuchs (DCEF) es una enfermedad progresiva y cegadora caracterizada por la apoptosis de las células endoteliales de la córnea. Es una enfermedad del envejecimiento y aumento de la tensión oxidativa relacionada con niveles bajos de expresión y/o función de NRF2 (Bitar, M.S.,et al.2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci., 24 de agosto, 2012 vol. 53 n.° 95806-5813). Además, un activador de NRF2 puede ser útil en la uveítis u otras afecciones inflamatorias de los ojos.
La esteatohepatitis no alcohólica (ENA) es una enfermedad de depósito de grasa, inflamación y daño en el hígado que se produce en pacientes que beben poco o no beben alcohol. En modelos preclínicos, el desarrollo de ENA se acelera en gran medida en ratones KO que carecen de NRF2 cuando se exponen a una dieta deficiente en metionina y colina (Chowdhry S.,et al.2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371). La administración de los activadores de NRF2 oltipraz y NK-252 en ratas con una dieta definida por L-aminoácidos con deficiencia de colina atenuó significativamente la progresión de las anomalías histológicas, especialmente fibrosis hepática (Shimozono R.et al.2012. Molecular Pharmacology, 84:62-70). Otras enfermedades hepáticas que pueden ser susceptibles de modulación de NRF2 son la hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica y cirrosis (Oxidative Medicine and Cellular Longevity volumen 2013 (2013), ID del artículo 763257, 9 páginas).
Estudios recientes también han comenzado a dilucidar la función de las ERO en dermatopatías tales como la psoriasis. Un estudio en pacientes con psoriasis mostró un aumento en los productos finales de óxido nítrico y malondialdehído sérico y una disminución de la actividad de superóxido dismutasa de eritrocitos, actividad catalasa y estado antioxidante total que se correlacionó en cada caso con el índice de gravedad de la enfermedad (Dipali P. K.,et al.Indian J Clin Biochem. octubre de 2010; 25(4): 388-392). Asimismo, un modulador de NRF2 puede ser útil en el tratamiento de la dermatitis/efectos tópicos de la radiación (Schafer, M.et al.2010. Genes & Devl.24:1045-1058); and The Immunosuppression due to Radiation Exposure, Kim, J.H. et al, J. Clin. Invest. 3 de febrero de 2014; 124(2):730También hay datos que sugieren que un activador de NRF2 puede ser beneficioso en la preeclampsia, una enfermedad que aparece en el 2-5 % de los embarazos e implica hipertensión y proteinuria (Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger volumen 196, Número 5, septiembre de 2014, páginas 268-277).
Los datos preclínicos han mostrado que los compuestos con actividad activadora de NRF2 son mejores para invertir el daño inducido por alta altitud que los compuestos sin actividad de NRF2, usando modelos animales y celulares de mal de montaña agudo (Lisk C.et al.,2013, Free Radic Biol Med. octubre de 2013; 63: 264-273.) El documento WO 2014/145642 desvela inhibidores de moléculas pequeñas de Nrf2. El documento WO 2013/067036 desvela compuestos útiles para la interacción de regulador de Nrf2.
Sumario de la invención
En un aspecto esta invención proporciona una combinación como se define en la reivindicación 1.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se usan junto con uno o más de otros agentes que pueden ser útiles en la prevención o tratamiento de enfermedad alérgica, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria, por ejemplo; inmunoterapia con antígenos, antihistamínicos, corticoesteroides, (por ejemplo, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, budesónida, ciclesonida, furoato de mometasona, triamcinolona, flunisolida), AINE, moduladores de leucotrienos (por ejemplo, montelukast, zafirlukast, pranlukast), inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasas, inhibidores de IKK2, inhibidores de p38, inhibidores de Syk, inhibidores de proteasas, tales como los inhibidores de elastasa, antagonistas de integrina (por ejemplo, antagonistas de la integrina beta-2), agonistas de la adenosina A2a, inhibidores de la liberación de mediadores, tales como el cromoglicato de sodio, inhibidores de la 5-lipoxigenasa (zyflo), los antagonistas del DP1, los antagonistas del DP2, inhibidores de PI3K delta, inhibidores de ITK, inhibidores Lp (lisofosfatídicos) o inhibidores de FLAP (proteína activadora de la 5-lipoxigenasa) (por ejemplo, 3-(3-(terc-butiltio)-1-(4-(6-etoxipiridin-3-il)bencil)-5-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)-1H-indol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de sodio), broncodilatadores (por ejemplo, antagonistas muscarínicos, agonistas beta-2), metotrexato y agentes similares; terapia de anticuerpos monoclonales tales como anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 y agentes similares; terapias con receptores de citocinas, por ejemplo, etanercept y agentes similares; inmunoterapias no específicas con antígeno (por ejemplo, interferón u otras citocinas/quimiocinas, moduladores del receptor de quimiocina tales como CCR3, antagonistas de CCR4 o CXCR2, otros agonistas o antagonistas de citocinas/quimiocinas, agonistas de TLR y agentes similares).
Los compuestos se pueden usar también en combinación con agentes para la ayuda al trasplante, incluyendo ciclosporinas, tracrólimus, micofenolato de mofetilo, prednisona, azatioprina, sirólimus, daclizumab, basiliximab u OKT3.
Estos se pueden usar en combinación con agentes para la diabetes: metformina (biguanidas), meglitinidas, sulfonilureas, inhibidores de DPP-4, tiazolidinadionas, inhibidores de alfaglucosidasa, miméticos de amilina, miméticos de incretina e insulina.
Los compuestos se pueden usar en combinación con antihipertensivos tales como diuréticos, inhibidores de ACE, BRA, bloqueadores de los canales de calcio y beta bloqueantes.
Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen con más detalle en la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas de la misma.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una combinación para su uso como se define en la reivindicación 1 incluyendo compuestos de Fórmula (I):
en donde:
B es benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo, o -(CH2)2-triazolilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre
-alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 y halo;
D es -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-2-ilo o tetrazolilo;
R1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-3, F, espirocicloalquilo C3-6, oxetano, o los dos grupos R1, junto con el carbono al cual están unidos, forman un grupo ciclopropilo;
R2 es hidrógeno, metilo, CF3 o halo;
R4 es hidrógeno o -alquilo C1-3;
el conector es -CH2-, -CH2-N(-ciclopropil)-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- o -N-(CH3)-CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dióxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo;
todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre: -alquilo C1-3, espirocicloalquilo C3-6, halo, CN, -O-alquilo C1-3, -CH2-O-CH3 y OH;
Y el piperidinilo puede estar adicionalmente sustituido independientemente con pirazolilo, -CH2-pirazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales puede estar adicionalmente sustituido independientemente con -alquilo C1-3, o, cuando A es piperidinilo, puede estar sustituido con -SO2R, en donde R es alquilo C1-3, fenilo o cicloalquilo C3-7; y el oxazepano puede estar adicionalmente independientemente sustituido con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o -cicloalquilo C3-7;
y el morfolinilo puede estar adicionalmente sustituido con un fenilo que puede estar en sí independientemente sustituido con alquilo C1-3 o -O-alquilo C1-3;
y el pirrolidinilo puede estar adicionalmente sustituido con un grupo triazolilo que en sí puede estar sustituido con -alquilo C1-3;
y los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo pueden estar adicionalmente independientemente sustituidos con -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2-oxepano o -CH2-azabiciclohexanilo, todos los cuales, incluyendo el -CH2-, pueden estar además sustituidos independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o F; y
X es independientemente CH o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
"Alquilo" se refiere a una cadena hidrocarburo saturada monovalente que tiene el número especificado de átomos de carbono miembros. Por ejemplo, alquilo C1-4 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono miembros. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo ramificados representativos tienen una, dos o tres ramas. Alquilo incluye metilo, etilo, propilo, (n-propilo e isopropilo) y butilo (n-butilo, isobutilo, s-butilo y t-butilo).
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado monovalente que tiene el número especificado de átomos de carbono miembros. Por ejemplo, cicloalquilo C3-6 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono miembros. Los grupos cicloalquilo insaturados tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono dentro del anillo. Los grupos cicloalquilo no son aromáticos. Cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.
"heterocicloalquilo C5-7" se refiere a pirrolidina, piperidina, morfolina, azepano, 1,4-oxazepano, 1,4-tiazepano, 1-óxido de 1,4-tiazepano, 1, 1 -dióxido de 1,4-tiazepano, tiomorfolina, 1-óxido de tiomorfolina y 1, 1 -dióxido de tiomorfolina.
Cuando se usa en el presente documento, los términos "halógeno" y "halo" incluyen fluoruro, cloro, bromuro y yoduro y flúor, cloro, bromo y yodo, respectivamente.
"Sustituido" en referencia a un grupo indica que uno o más átomos de hidrógeno unidos a un átomo miembro dentro del grupo está reemplazado con un sustituyente seleccionado entre el grupo de sustituyentes definidos. Debería entenderse que el término "sustituido" incluye la condición implícita de que dicha sustitución esté en concordancia con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente y que la sustitución de como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no experimente transformación espontánea tal como por reordenamiento, ciclación o eliminación y que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a partir de la mezcla de reacción). Cuando se indica que un grupo puede contener uno o más sustituyentes, uno o más (según sea apropiado) átomos miembro dentro del grupo puede estar sustituido. Además, un único átomo miembro dentro del grupo puede estar sustituido con más de un sustituyente siempre que dicha sustitución esté en concordancia con la valencia permitida del átomo. En el presente documento se definen sustituyentes adecuados para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.
El término "independientemente" significa que cuando más de un sustituyente se selecciona entre varios sustituyentes posibles, esos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Es decir, cada sustituyente se selecciona por separado entre el grupo completo de los posibles sustituyentes enumerados.
La invención también incluye diversos isómeros de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos. "Isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero difieren en propiedades físicas y/o químicas. La diferencia estructural puede estar en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada (estereoisómeros). Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) contienen uno o más centros asimétricos, también denominados centros quirales y pueden, por lo tanto, existir en forma de enantiómeros individuales, diastereómeros u otras formas estereoisoméricas o en forma de mezclas de las mismas. Todas estas formas isoméricas se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo mezclas de los mismos.
Los centros quirales también pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Cuando la estereoquímica de un centro quiral presente en la fórmula (I), o en cualquier estructura química ilustrada en el presente documento, no está especificada, la estructura pretende incluir cualquier estereoisómero y todas sus mezclas. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales pueden usarse como mezclas racémicas, mezclas enantioméricamente enriquecidas o estereoisómeros individuales enantioméricamente puros.
Los estereoisómeros individuales de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) los cuales contienen uno o más centros asimétricos pueden resolverse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, dicha resolución puede realizarse (1) por formación de sales diastereoisoméricas, complejos u otros derivados; (2) por reacción selectiva con u reactivo específico de estereoisómero, por ejemplo, por oxidación o reducción enzimática; o (3) por cromatografía de gas-líquido o de líquidos en un entorno quiral, por ejemplo, en un soporte quiral tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. El experto en la técnica apreciará que cuando el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere una etapa adicional para liberar la forma deseada. Como alternativa, se pueden sintetizar estereoisómeros específicos por síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes o convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación asimétrica.
Como se usa en el presente documento, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación u otros problemas o complicaciones, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
El experto en la técnica apreciará que se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I). Estas sales farmacéuticamente aceptables se pueden prepararin situdurante el aislamiento y purificación finales del compuesto o por separado tratando el compuesto purificado en su forma de ácido libre o base libre con una base o un ácido adecuados, respectivamente.
En determinadas realizaciones, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden contener un grupo funcional ácido y son, por lo tanto, capaces de formar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con una base adecuada. Los ejemplos de dichas bases incluyen a) hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y cinc; y b) aminas primarias, secundarias y terciarias incluyendo aminas alifáticas, aminas aromáticas, diaminas alifáticas e hidroxi alquilaminas tales como metilamina, etilamina, 2-hidroxietilamina, dietilamina, trietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina y ciclohexilamina.
En determinadas realizaciones, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden contener un grupo funcional básico y, por lo tanto, son capaces de formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables por tratamiento con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados incluyen ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables y ácidos orgánicos. Los ácidos farmacéuticamente aceptables representativos incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido maleico, ácido acrílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido fórmico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido metilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido oleico, ácido láurico y similares.
Como se usa en el presente documento, la expresión "un compuesto de fórmula (I)" o "el compuesto de fórmula (I)" se refiere a uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula (I). El compuesto de fórmula (I) puede existir en forma sólida o líquida. En estado sólido, puede existir en forma cristalina o no cristalina o en forma de una mezcla de las mismas. El experto artesano apreciará que los solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden formar a partir de compuestos cristalinos en donde las moléculas disolventes se incorporan en la estructura reticular cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden implicar disolventes no acuosos, tales como, pero sin limitación, etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina o acetato de etilo o pueden implicar agua como disolvente que se incorpora en la estructura reticular cristalina. Los solvatos en los que el agua es el disolvente incorporado en la estructura reticular cristalina habitualmente se denominan "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos, así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos estos solvatos.
El experto apreciará además que ciertos compuestos de la invención que existen en forma cristalina, que incluye los diversos solvatos de los mismos, pueden mostrar polimorfismo (es decir, la capacidad de aparecer en diferentes estructuras cristalinas). Estas formas cristalinas diferentes habitualmente se conocen como "polimorfos". La invención incluye todos estos polimorfos. Los polimorfos pueden tener la misma composición química pero diferir en el empaquetamiento, la disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, por lo tanto, pueden tener propiedades físicas diferentes tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Habitualmente, los polimorfos exhiben diferentes puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de rayos X de polvo, que pueden usarse para su identificación. El experto apreciará que pueden producirse diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones de reacción o los reactivos, usados para elaborar el compuesto. Por ejemplo, los cambios en la temperatura, presión o disolvente pueden dar como resultado polimorfos. Además, un polimorfo puede convertirse espontáneamente en otro en determinadas condiciones.
La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los enumerados en la Fórmula (I) y siguientes, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl,
Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C están incorporados, son útiles en los ensayos de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos de 11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones) y los isótopos de 125I son particularmente útiles en SPECT (tomografía computarizada de emisión de un solo fotón), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semividain vivoaumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por consiguiente, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) siguiendo la presente invención pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos divulgados en los Esquemas y/o en los Ejemplos posteriores, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado con isótopos.
Realizaciones representativas
En una realización:
B es benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo o -(CH2)2-triazolilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 y halo;
D es -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-2-ilo o tetrazolilo;
R1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-3, F, espirocicloalquilo C3-6, oxetano, o los dos grupos R1, junto con el carbono al cual están unidos, forman un grupo ciclopropilo;
R2 es hidrógeno, metilo, CF3 o halo;
R4 es hidrógeno o -alquilo C1-3;
el conector es -CH2-, -CH2-N(-ciclopropil)-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- o -N-(CH3)-CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dióxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo;
todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre: -alquilo C1-3, espirocicloalquilo C3-6, halo, CN, -O-alquilo C1-3, -CH2-O-CH3 y OH;
Y el piperidinilo puede estar adicionalmente sustituido independientemente con pirazolilo, -CH2-pirazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales puede estar adicionalmente sustituido independientemente con -alquilo C1-3, o, cuando A es piperidinilo, puede estar sustituido con -SO2R, en donde R es -alquilo C1-3, fenilo o cicloalquilo C3-7;
y el oxazepano puede estar adicionalmente independientemente sustituido con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o -cicloalquilo C3-7;
y el morfolinilo puede estar adicionalmente sustituido con un fenilo que puede estar en sí independientemente sustituido con alquilo C1-3 o -O-alquilo C1-3;
y el pirrolidinilo puede estar adicionalmente sustituido con un grupo triazolilo que en sí puede estar sustituido con -alquilo C1-3;
y los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo pueden estar adicionalmente independientemente sustituidos con -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2-oxepano o -CH2-azabiciclohexanilo, todos los cuales, incluyendo el -CH2-, pueden estar además sustituidos independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o F; y
X es independientemente CH o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización:
B es benzotriazolilo o -(CH2)2-triazolilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre: -alquilo C1-3 y halo;
D es -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3 o tetrazolilo;
R1 es independientemente hidrógeno o metilo o los dos grupos R1 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo ciclopropilo;
R2 es metilo o halo;
el conector es -CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo o tetrahidrobenzodiazepinilo;
todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3, halo, CN, o -O-alquilo C1-3;
y el piperidinilo puede estar adicionalmente sustituido con pirazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales puede estar adicionalmente sustituido con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, puede estar sustituido con -SO2R, en donde R es -alquilo C1-3, fenilo o cicloalquilo C3-7;
y los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo pueden estar adicionalmente independientemente sustituidos con -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-oxepano o un -CH2-C5-7; y X es independientemente CH o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización más:
B es benzotriazolilo, o -(CH2)2-triazolilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con 1 ,2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3 y halo;
D es -C(O)OH;
R1 es independientemente hidrógeno o metilo o los dos grupos R1 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo ciclopropilo;
R2 es metilo o halo;
el conector es -CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo o tetrahidrobenzodiazepinilo;
todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3, halo, CN, o -O-alquilo C1-3;
y el piperidinilo puede estar adicionalmente sustituido con pirazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales puede estar adicionalmente sustituido con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, puede estar sustituido con -SO2R, en donde R es -alquilo C1-3, fenilo o cicloalquilo C3-7;
y los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo pueden estar adicionalmente independientemente sustituidos con -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-oxepano o un -CH2-C5-7; y
X es CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización:
B es benzotriazolilo sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3 y halo;
D es -C(O)OH;
R1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;
R2 es metilo o cloro;
el conector es -CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo o tetrahidrobenzodiazepinilo;
todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3, halo, CN, o -O-alquilo C1-3;
y el piperidinilo puede estar adicionalmente sustituido con pirazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales puede estar adicionalmente sustituido con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, puede estar sustituido con -SO2R, en donde R es -alquilo C1-3, fenilo o cicloalquilo C3-7;
y los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo pueden estar adicionalmente independientemente sustituidos con -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-oxepano o un -CH2-C5-7; y
X es CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización más:
B es triazolopiridinilo que puede estar sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes que son -alquilo C1-3; D es -C(O)OH;
R1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;
R2 es metilo o cloro;
el conector es -CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo que puede estar sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes que son -alquilo C1-3; y
X es CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización más:
B es -(CH2)2-triazolilo que puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son -alquilo C1-3; D es -C(O)OH;
R1 es independientemente hidrógeno o metilo;
R2 es metilo o halo;
el conector es -CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo o imidazolilo;
Cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son -alquilo C1-3; y el imidazolilo puede estar adicionalmente sustituido con -CH2-cicloalquilo C4-7; y
X es CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otra realización:
B es benzotriazolilo que puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3 y halo;
D es -C(O)OH;
Ri es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;
R2 es metilo o cloro;
el conector es -CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, imidazolilo o piperidinilo;
todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3, halo y OH;
y el piperidinilo puede estar adicionalmente sustituido con pirazolilo y -CH2-pirazolilo;
y el imidazolilo puede estar adicionalmente opcionalmente sustituido con -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, cada uno de los cuales, incluyendo el -CH2-, puede estar adicionalmente sustituido con 1 o 2 de
-alquilo C1-3; y
X es CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ha de entenderse que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos particulares descritos anteriormente en el presente documento.
Los ejemplos específicos de compuestos incluidos en la combinación de la presente invención incluyen los siguientes: ácido 3-(3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de etilo, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-4-metil-4,5-dihidro-1 H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
3-(3-((3-(1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-isopropil-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-il)metil)-4metilfenil)propanoato de amonio;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
3-(3-((7-ciano-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
3-(3-(((2-bromobencil)(metil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
3-(3-(((4-bromobencil)(metil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio
3-(3-(((3-bromobencil)(metil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2-(p-tolil)morfolino)metil)fenil)propanoato, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(3-((ciclopropil(4-metoxibencil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((3-(4-metoxifenil)morfolino)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(3-(((R)-8-cloro-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
3- (1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((9-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(3-((6,7-dihidro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato, sal de sodio;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (2S,3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
ácido (2R,3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
ácido (2S,3S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
ácido (2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico
ácido 3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (S)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico 0,5;
ácido (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido (S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, clorhidrato;
ácido (S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico 0,7;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal de sodio;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal de sodio;
ácido (R)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico 1,5;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, clorhidrato;
(S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato, sal de sodio;
(R)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato, sal de sodio;
ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico, ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1, 2,3]triazo l-5-i l )-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico; ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-isopropil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(metoximetil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
3-(3-(((R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
ácido 3-(3-((8-bromo-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-8-metoxi-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(3-((6-cloro-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(3-(((S)-8-bromo-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de amonio;
ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
ácido 3-(3-((4,5-dihidro-1 H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
3- (1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1 H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1 H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-8-fluoro-4,5-dihidro-1 H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
(2R)-4-(5-(1-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-2-metilbencil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal de litio;
Ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(2,4-difluorofenil)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico;
(S)-3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato, sal de sodio;
(S)-3-(3-((2-(azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato, sal de sodio;
(S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato, sal de sodio;
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1 -ilmetil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)fenil)propanoato, sal de sodio;
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoato, sal de sodio;
(R)-3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato, sal de sodio;
ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico;
ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico; ácido 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1 H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2.2- dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilciclohexil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
3-(3-((2-(1-ciclohexiletil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
ácido 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal clorhidrato;
ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico; ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico;
ácido 3-(3-((4-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(3-((3-(ciclohexilmetil)-5-metil-1 H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(3-((2-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-((4-metilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(3-((2-(azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2.2- dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(morfolinometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(((R)-2-metilmorfolino)metil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(3-((2-(azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(3-((2-(ciclopentilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(3-((2-((4,4-difluoropiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico;
ácido 3-(3-((2-(azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico 0,3;
ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(3-((2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(3-((2-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (3R)-3-(3-((3-(1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (isómero 1);
ácido (3R)-3-(3-((3-(1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (isómero 2);
ácido (3S)-3-(3-((3-(1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (isómero 1);
ácido 3-(3-((3-(1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -il)metil)-4-clorofenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(4-cloro-3-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido 3-(3-((3-(1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(3-((3-(1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1-il)metil)-4-clorofenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(3-((6,7-dihidro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de sodio;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico 0,5;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico 0,5;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico 0,5;
ácido rel-(R)-3-(3-((7-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido rel-(S)-3-(3-((7-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido rel-(R)-3-(3-((8-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido rel-(S)-3-(3-((8-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,7-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,7-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((9-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((9-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido rel-(R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido rel-(S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido (S)-3-(3-(((S)-3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2.2- dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(3-(((R)-3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2.2- dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((3-(fenilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(3-((3-(ciclohexilsulfonil)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)propanamida;
ácido (S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico;
ácido (2R,3S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico;
ácido (2R,3S)-3-(1-etil-4-fluoro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
sal de sodio de ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico;
ácido (2R,3S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico;
ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato, sal de sodio;
ácido (2S,3R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido fórmico 0,1;
ácido (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico;
ácido (2S,3R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético 2;
ácido (2S,3R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (2R,3S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
ácido (2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido fórmico 0,2;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, etanol 0,5;
(S)-3-(1,4-dimetil-l H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-N-(metilsulfonil)propanamida, sal del ácido trifluoroacético;
ácido rel-(R)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico [enantiómero A (primero en eluir en la SFC)];
ácido rel-(R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético 2;
ácido (2R,3S)-3-(7-cloro-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
ácido (2R,3S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico;
ácido 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciclopropanocarboxílico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(5-((2-(cicloheptilmetil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (3S)-3-(3-((3-((1 H-pirazol-1 -il)metil)piperidin-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2.2- dimetilpentanoico;
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2.2- dimetilpentanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, trifluoroacetato;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, trifluoroacetato;
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2.2- dimetilpentanoico, sal del ácido trifluoroacético 3,2;
ácido 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoico;
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico, sal del ácido fórmico 0,20;
ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoico;
3- (4-cloro-3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo;
ácido 3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-( 1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoico;
ácido 3-(4-cloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico;
ácido 5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoico;
ácido 3-(4-cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico;
5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)pentanamida;
ácido (S)-3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1 H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2.2- dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)fenil)-3-( 1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-3-(1-etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido rel-(S)-3-(3-((1-(cicloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido rel-(R)-3-(3-((1-(cicloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico;
ácido 3-(3-((7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2.2- dimetilpropanoico;
ácido 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-( 1-propil-1H-1,2,3-triazol4-il)pentanoico;
ácido 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-( 1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico;
ácido 5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico;
ácido 5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico;
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2.2- dimetilpentanoico;
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2.2- dimetilpentanoico;
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato;
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-((difenoxifosforil)oxi)metilo;
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato;
3-((S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoil)tiazolidin-2-ona, sal del ácido trifluoroacético;
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2.3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propionato de (S)-etilo;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-fluorofenil)propanoico;
ácido rel-(R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-fluorofenil)-propanoico (isómero 1);
ácido rel-(R)-3-(4-cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (isómero 1);
ácido (S)-3-(4-cloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; y
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la invención es un compuesto de Fórmula (I) que es 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2.3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propionato de (S)-etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la invención es un compuesto de Fórmula (I) que es:
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-fluorofenil)propanoico;
ácido rel-(R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-fluorofenil)-propanoico (isómero 1);
ácido rel-(R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-fluorofenil)-propanoico (isómero 1);
ácido rel-(R)-3-(4-cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (isómero 1);
ácido (S)-3-(4-cloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; y
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Preparación de compuestos
El experto en la técnica apreciará que si un sustituyente descrito en el presente documento no es compatible con los métodos de síntesis descritos en el presente documento, el sustituyente puede protegerse con un grupo protector adecuado que es estable en las condiciones de reacción. El grupo protector puede retirarse en un momento adecuado en la secuencia de reacción para proporcionar un producto intermedio deseado o el compuesto diana. Los expertos en la técnica conocen bien los grupos de protección adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes usando dichos grupos protectores adecuados; ejemplos de los cuales pueden encontrarse en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). En algunos casos, un sustituyente puede seleccionarse específicamente para ser reactivo en las condiciones de reacción utilizadas. En estas circunstancias, las condiciones de reacción convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que es útil como compuesto intermedio o es un sustituyente deseado en un compuesto diana.
La síntesis de los compuestos de la fórmula general (I) y los derivados farmacéuticamente aceptables y sales de los mismos se puede conseguir como se indica a continuación en los esquemas 1 - 30. En la siguiente descripción, los grupos son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I) a menos que se indique otra cosa. Las abreviaturas son como se definen en la sección de ejemplos. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan a partir de materiales de partida disponibles en el mercado usando métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Esquema 1
Condiciones:a) NBS, TFA, H2SO4; b) i) MeNH2 (o) EtNH2 THF; ii) Zn, HOAc; iii) NaNCh, H2SO4
El Esquema1muestra un esquema general para la preparación de 5-bromo-4-metil-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol. Comenzando con 1-fluoro-3-metil-2-nitrobenceno disponible en el mercado, la bromación con NBS proporciona el producto intermedio2.El desplazamiento del fluoruro usando una amina apropiada seguido de la reducción metálica de cinc del nitro a la anilina y la diazotación y la ciclación proporcionan el triazol requerido3. La compleción del análogo completamente elaborado puede realizarse de una manera análoga a la mostrada en el esquema23.
Esquema 2
Condiciones:a) K2CO3, Mel, DMF; b) Br2, ácido acético; c) NaH, Mel, DMF; d) cinc, ácido acético; e) NaNO2, H2SO4 Esquema2muestra un esquema general para la preparación de 5-bromo-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol. Comenzando con 2-amino-3-nitrofenol comercialmente disponible, la metilación del fenol usando K2CO3 y Mel (etapa a) proporciona el producto intermedio2que puede bromarse con NBS (etapa c). La metilación de la anilina (etapa d) seguido de reducción del grupo nitro (etapa d) y diazotización y ciclación (etapa e) proporcionan el triazol5requerido. La compleción del análogo completamente elaborado puede realizarse de una manera análoga a la mostrada en el esquema23.
Esquema 3
Condiciones:a) NalO4/H2SO4, I2, Ac2O/AcOH; b) Cul, Cs2CO3, MeOH;
El esquema3muestra un esquema general para la preparación de 5-bromo-7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol. Este proceso de dos etapas comienza con yodación en C7 de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol. La sustitución mediada por cobre del yoduro con metanol proporciona el material deseado. La compleción del análogo completamente elaborado puede realizarse de una manera análoga a la mostrada en el esquema23.
Esquema 4
Condiciones: a) MsCI, TEA, DCM; b) Pirazol, NaH, DMF; c) HCl (4 M en dioxano), DCM
Esquema4representa un esquema general para la preparación de 3-(1 H-pirazol-1 -il)piperidina usada en la invención.
En este, 3-hidroxipiperidin-l-carboxilato de ferc-butilo representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
Comenzando con 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo comercialmente disponible, la mesilación con cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietilamina en DCM proporcionó el mesilato2.El desplazamiento del mesilato con pirazol y NaH en DMF dieron el producto intermedio3.La retirada del grupo Boc con HCl (4 M en dioxano) en DCM dio la piperidina4requerida.
Esquema 5
Condiciones:a) H2NCH2C(R8)(R9)OH, NaBH4, NaOH, MeOH; b) Cs2CO3, CuI, IPA; o KOtBu, DMSO; c) anhídrido de Boc, Et3N, THF; d) HCl, dioxano
El esquema5representa un esquema general para la preparación de 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepinas y 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepinas usadas en la invención. En el esquema 5, R7 es -alquilo C1-3, halo, CN, -O-alquilo C1-3, -CH2-O-CH3 u OH; R8 y R9 son hidrógeno, alquilo C1-3 o espirocicloalquilo C3-6. 2-Bromobenzaldehído sustituido o 2-fluorobenzaldehído sustituido representados como material de partida están disponibles en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La aminación reductora del aldehído de partida con el aminoalcohol apropiado seguido de desplazamiento del bromuro o flúor proporciona el producto intermedio3requerido. Este se protegió entonces como el carbamato de Boc para facilitar la purificación. El experto en la técnica apreciará que pueden usarse grupos protectores alternativos. La desprotección proporciona la amina5requerida.
Esquema 6
Condiciones:a) H2NCH2CH(R8)OH, NaBHU, NaOH, MeOH; b) PPh3, DEAD, THF; c) anhídrido de Boc, Et3N, THF; d) HCl, dioxano
El esquema6representa un esquema general para la preparación de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepinas y 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepinas usadas en la invención. En el esquema 6, R7 y R8 se definen previamente. El 2-hidroxibenzaldehído sustituido representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La aminación reductora de aldehído con el aminoalcohol apropiado seguido de reacción de Mitsunobo proporciona el producto intermedio3requerido. Este se protegió entonces como el carbamato de Boc para facilitar la purificación. El experto en la técnica apreciará que pueden usarse grupos protectores alternativos. La desprotección proporciona la amina5requerida.
Esquema 7
Condiciones:a) K2CO3, THF; b) NaOMe, DMF; c) LAH, THF
El esquema7representa un esquema general para la preparación de tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepinas sustituidas usadas en la invención. En el esquema 7, R8 es como se ha definido anteriormente. En este, la 2-hidroxibenzamida representada como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La reacción de 2-hidroxibenzamida con el bromoaceto apropiado proporciona el producto intermedio3.La ciclación en condiciones básicas seguido de reducción de la imida resultante con LAH proporciona la amina5requerida.
Esquema 8
Condiciones:a) LDA, THF; b) LAH, THF; c) anhídrido de Boc, DCM; d) MeSChCl, Et3N, DCM; (e) CS2CO3, CuI, IPA El esquema8representa un esquema general para la preparación de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepinas usadas en la invención. En el esquema 8, R7 y Rs son como se han definido anteriormente. El 2-(bromometil)benzonitrilo sustituido representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La reacción de 2-(bromometil)benzonitrilo de partida con el enolato generado a partir del éster2apropiado proporciona el nitrilo3.La reducción de las funcionalidades nitrilo y éster con LAH seguido de protección del grupo amina y conversión del alcohol en el grupo saliente de mesilato proporciona el producto intermedio6.La compleción de7deseado se consigue mediante ciclación en condiciones básicas con Cul.
Esquema 9
Condiciones:a) LDA, THF; b) LAH, THF; c) SOCh, DCE; d) DIPEA, CH3CN; (e) (i) (Boc)2O, TEA, DCM; (ii) HCl en dioxano, THF
El esquema9representa un esquema general para la preparación de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepinas usadas en la invención. En el esquema 9, R7 y Rs son como se han definido anteriormente. El 2-(bromometil)benzonitrilo sustituido representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La reacción de 2-(bromometil)benzonitrilo de partida con el enolato generado a partir del éster2apropiado proporciona el nitrilo3.Reducción de las funcionalidades nitrilo y éster con LAH. El alcohol se convirtió entonces en el producto intermedio5con cloruro de tionilo. El desplazamiento del cloruro proporciona el producto intermedio6. Después se protegió con grupo Boc y después desprotección para dar7deseado como sal de clorhidrato.
Esquema 10
Condiciones:a) H2NCH2C(R6)(R7)OH, NaBHU, NaOH, MeOH; b) CS2CO3, CuI, IPA; o KOtBu, DMSO; c) anhídrido de Boc, Et3N, THF; d) HCl, dioxano
El esquema10representa un esquema general para la preparación de clorhidrato de tetrahidropirido[1,4]oxazepina usado en la invención. En el esquema 10, R8 y R9 son como se han definido anteriormente. El fluoronicotinaldehído, cloronicotinaldehído o bromonicotinaldehído representado como material de partida están disponibles en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados. La aminación reductora del aldehído de partida con el aminoalcohol apropiado seguido de desplazamiento del bromuro o flúor proporciona el producto intermedio3requerido. Este se protegió entonces como el carbamato de Boc para facilitar la purificación. El experto en la técnica apreciará que pueden usarse grupos protectores alternativos. La desprotección proporciona la amina5requerida como sal de clorhidrato.
Esquema 11
Condiciones:a) H2NCH2CH(R8)OH, NaBH4, NaOH, MeOH; b) PPh3, DEAD, THF; c) anhídrido de Boc, EtsN, THF; d) HCl, dioxano
El esquema11representa un esquema general para la preparación de clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina, and clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina usados en la invención. En el esquema 11, R8 es como se ha definido anteriormente. El 3-hidroxipicolinaldehído representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La aminación reductora del aldehído comercialmente disponible con el aminoalcohol apropiado seguido de reacción de Mitsunobo proporciona el producto intermedio 3 requerido. Este se protegió entonces como el carbamato de Boc para facilitar la purificación. El experto en la técnica apreciará que pueden usarse grupos protectores alternativos. La desprotección proporciona la amina 5 requerida.
Esquema 12
Condiciones:a) NH4OH; b) (R)-(2)-etiloxirano, EtOH; c) KOtBu, DMF
El esquema 12 representa un esquema general para la preparación de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina usada en la invención. En este, 2-bromo-3-(bromometil)piridina representada como material de partida están disponibles en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento de 2-bromo-3-(bromometil)piridina comercialmente disponible con hidróxido de amonio proporciona la amina primaria 2. La alquilación a través de apertura de epóxido seguido de desplazamiento del bromuro proporciona el producto intermedio 4.
Esquema 13
Condiciones:a) amina, K2CO3, THF, agua; b) Cs2CO3, CuI, IPA
El esquema 13 representa un esquema general para la preparación de clorhidrato de 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina y clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina usado en la invención. En el esquema 13, R8 y R9 son como se han definido anteriormente. El 1-bromo-2-(bromometil)benceno sustituido representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La alquilación con el aminoalcohol apropiado seguido de desplazamiento del bromuro proporciona el producto intermedio 3 requerido.
Esquema 14
Condiciones:a) POCI3; b) NaOH, DCM; c) borano-sulfuro de dimetilo, THF; d) (i) KOtBu, DMSO; (ii) anhídrido de Boc, Et3N, THF; d) HCl, dioxano
El esquema14representa un esquema general para la preparación de clorhidrato de 2,2,8-trimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina usado en la invención. En este, el ácido 4-hidroxi-6-metilnicotínico representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El ácido comercialmente disponible1se convirtió en el cloruro de ácido con POCl3, seguido de formación de amida para dar el producto intermedio3.La reducción de la amida con borano-sulfuro de dimetilo produce la amina4.La ciclación con ferc-butóxido de potasio como base seguido de protección de amina como el grupo ferc-butilcarbamato proporciona el compuesto5.La desprotección bajo condiciones ácidas proporciona la amina6requerida.
Esquema 15
Condiciones:a) 2-aminoacetato, DIPEA, DMF; b) Boc2O, DMAP, TEA, DCM; c) Pd/C, H2, EtOH; d) HOBt, tolueno; (e) NaH, CH3CH2I, DMF; (f) TFA, DCM; (g) LAH, THF
El esquema15representa un esquema general para la preparación de 1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina usada en la invención. En este, el 1-(bromometil)-2-nitrobenceno representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La reacción del 1-(bromometil)-2-nitrobenceno de partida con 2-aminoaceto proporciona el producto intermedio2.Boc protegió la amina, seguido de reducción de nitro para dar anilinas para producir el producto intermedio4.Ciclación con HOBt proporciona el producto intermedio5, seguido de alquilación. Desprotección en condiciones ácidas seguido de reducción con LAH para proporcionar el producto intermedio7deseado.
Esquema 16
Condiciones:a) ácido sulfúrico, metanol; b) LÍAIH4, THF; c) PCC, DCM; d) oxaldehído, NH4OH, H2O; e) (i) NaH, DMF (ii) NaOH, MeOH
El esquema16representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). En el Esquema16R2 es como en la Fórmula 1 y R6 es alquilo C1-3, halo o -O-alquilo C1-3. R10 es -alquilo C1-3 -cicloalquilo C4-7 -heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo o -CH2-azabiciclohexanilo. El ácido carboxílico1representado como material de partida está disponible en el mercado o puede sintetizarse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El ácido carboxílico1comercialmente disponible se trató con ácido sulfúrico en metanol para producir el éster metílico2,que se puede reducir mediante LiAlH4 en THF y oxidarse con PCC en DCM para obtener el producto intermedio aldehído4.El compuesto4se trata con oxaldehído y NH4OH para proporcionar imidazol5deseado. La alquilación de5mediante tratamiento con el producto intermedio6en condiciones básicas seguido de hidrólisis con NaOH en un disolvente adecuado produce el producto deseado7.
Condiciones:a) 1H-1,2,3-triazol, Cs2CO3, Nal, DMF; b) (i) NaH, DMF (ii) NaOH, MeOH/H2O
El esquema17representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). En el esquema17,R2 y R5 son como se han definido anteriormente. El triazol1representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El 1H-1,2,3-triazol1comercialmente disponible se trata con (bromometil)ciclohexano en presencia de Cs2CO3 y Nal en DMF para proporcionar el producto intermedio2.La compleción de la síntesis se consigue a través de reacción con3en condiciones básicas seguido de hidrólisis con NaOH en un disolvente adecuado para producir4.
Esquema 18
Condiciones:a) monohidrato de hidrazina, metanol; b) etanotioamida, pirinda, 1-butanol; c) (i) NaH, DMF (ii) NaOH, MeOH/H<2>O
El esquema18representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). En el esquema18, R<2>y R6 son como se han definido anteriormente. El éster de ácido carboxílico1representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El éster metílico1comercialmente disponible se trata con hidrazina en metanol para obtener el compuesto de hidrazida2.La reacción con etanotioamida y pirinda en 1-butanol produce el triazol3.La alquilación del producto intermedio3con cloruro4en presencia de NaH en DMF, seguido de hidrólisis con NaOH en un disolvente adecuado produce el producto deseado5.
Esquema 19
Condiciones:a) SOCI<2>, DCM; b) KCN, etanol/agua; c) NaOH, etanol, HCl; d) cloruro de oxalilo, aciclohexilmetanamina, TEA, DCM; e) PCl5, TMSN<3>, tolueno; f) diboro, KOAc, aducto de PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>, 1,4-dioxano; g) [RhCl(cod)]<2>, TEA H<2>O, 1,4-dioxano; h) NaOH, MeOH/H<2>O
El esquema19representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). En el esquema19, R<2>y R6 son como se han definido anteriormente. El alcohol1representado como material de partida está disponible en el mercado o puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El alcohol1se convierte en ácido4en una secuencia de 3 etapas que implica la conversión en el cloruro con SOCb en DCM en primer lugar, seguido de tratamiento con KCN en una mezcla de etanol y agua para producir el nitrilo3e hidrólisis de nitrilo 3 con NaOH en etanol. El compuesto 4 se trata con cloruro de oxalilo seguido de ciclohexilmetanamina y Et3N para producir el producto intermedio5.El tetrazol6se forma mediante tratamiento de5con PCl5 y TMSN<3>en tolueno. La conversión del bromuro en el boronato7se consiguió mediante tratamiento con diboro en presencia de PdCl<2>(dppf) y KOAc en 1,4-dioxano. La síntesis puede completarse mediante adición de Michael catalizada con rodio de 7 con el producto intermedio8seguido de hidrólisis con NaOH en disolventes adecuados.
Esquema 20
Condiciones:a) TOSMIC, NH<3>en metanol; b) (i) NaH, DMF, RT (ii) NaOH, MeOH/hhO
El esquema20representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). En el esquema20, R<2>y R6 son como se han definido anteriormente. El aldehído1representado como material de partida está disponible en el mercado o puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El aldehído1comercialmente disponible se trata con TOSMIC y NH<3>en metanol para proporcionar el producto intermedio2.La alquilación del producto intermedio2con el producto intermedio3en presencia de NaH en DMF, seguido de hidrólisis en NaOH y disolventes adecuados para producir el producto4deseado.
Esquema 21
Condiciones:a) acrilato de metilo, acrilato de etilo (o) acrilato de bencilo, Pd(OAc)<2>, DIEA, DMF; b) [RhCl(cod)]<2>, TEA H<2>O, 1,4-dioxano; c) SOCb, DCM
El esquema21representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). En el esquema21, R<1 4>es alquilo C<1 - 3>o bencilo, R<5>es alquilo C<1 - 3>o -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4(como se define en la Fórmula 1), R<2>y R6, son como se han definido anteriormente. El triazol 1 representado como material de partida puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento de triazol1con acrilato de etilo o acrilato de bencilo en presencia de acetato de paladio (II) y diisopropiletil amina en presencia de un disolvente adecuado produce el producto de acoplamiento cruzado de Heck2deseado. El experto en la materia apreciará que pueden usarse otros acrilatos para el acoplamiento cruzado de Heck y que el compuesto2puede obtenerse también a través de reacción de olefinación de Wittig partiendo del aldehído apropiado del compuesto1.Se puede lograr la transformación adicional de la olefina2a través del acoplamiento cruzado mediado por rodio del ácido borónico o el éster borónico3apropiado en presencia de trietilamina. El experto en la materia reconocerá que las condiciones para esta reacción de Michael catalizada con Rh puede modificarse mediante la selección apropiada de ligandos, fuente de Rh, disolvente y temperatura con el fin de conseguir enantioselectividad en donde la quiralidad en el carbono p con respecto al carboxilato puede favorecer uno o el otro de los enantiómeros posibles. El alcohol bencílico4puede transformarse para dar el cloruro5requerido usando cloruro de tionilo.
Esquema 22
Condiciones:a) H<2>O<2>, TFA; b) (ii) KNO<3>, H<2>SO<4>; (ii) CH<3>NH<2>; c) Ni, EtOH, 103,42 MPa (40 psi); d) NaNO<2>, H<2>SO<4>
El esquema22muestra un esquema general para la preparación de 6-cloro-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. Comenzando con 2-cloro-5-fluoro-3-metilpiridina comercialmente disponible, la oxidación proporciona el producto intermedio2.Este se convierte posteriormente en el producto intermedio de nitro3.El desplazamiento del fluoruro usando una amina apropiada seguido de reducción de metal níquel del nitro para dar la anilina, produce4.La diazotización y ciclación proporciona el triazol5requerido.
Esquema 23
Condiciones:a) Acrilato de etilo, Pd(OAc)<2>, DIEA, DMF; b) [RhCl(cod)]<2>, TEA H<2>O, 1,4-dioxano; c) SOCb, DCM; (o) PBra d) (i) R<1 1>R<1 2>NH, TEA, MeCN;(ii) NaOH, MeOH/H<2>O
El esquema23representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). En el esquema23, R<2>y R6 son como se han definido anteriormente. R<11>es metilo o ciclopropilo y R<1 2>es CH<2>-A donde A es como se define en la Fórmula (I). El triazol1representado como material de partida puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento de triazol1con acrilato de etilo en presencia de acetato de paladio (II) y diisopropiletil amina en presencia de un disolvente adecuado produce el producto de acoplamiento cruzado de Heck2deseado. El experto en la materia apreciará que pueden usarse otros acrilatos para el acoplamiento cruzado de Heck y que el compuesto2puede obtenerse también a través de reacción de olefinación de Wittig partiendo del aldehído apropiado del compuesto1.Se puede lograr la transformación adicional de la olefina2a través del acoplamiento cruzado mediado por rodio del ácido borónico o el éster borónico3apropiado en presencia de trietilamina. El alcohol bencílico4puede transformarse para dar el cloruro5requerido usando cloruro de tionilo. La compleción del ácido6deseado se consigue en una secuencia de dos etapas que implica la reacción del cloruro con la amina requerida, y conversión del éster para dar el ácido.
Esquema 24
Condiciones:a) Acrilato de etilo, Pd(OAc)<2>, DIEA, DMF; b) [RhCl(cod)]<2>, TEA H<2>O, 1,4-dioxano; c) SOCb, DCM; (o) PBr3 d) (i) A, NaH (o) A, TEA, MeCN (o) A, DIPEA, DMF;(o) A, nBuLi, THF (ii) NaOH, MeOH/H<2>O
El esquema24representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). En el esquema24, R<2>, R6, y A son como se han definido anteriormente. El triazol1representado como material de partida puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento de triazol1con acrilato de etilo en presencia de acetato de paladio (II) y diisopropiletil amina en presencia de un disolvente adecuado produce el producto de acoplamiento cruzado de Heck2deseado. El experto en la materia apreciará que pueden usarse otros acrilatos para el acoplamiento cruzado de Heck y que el compuesto2puede obtenerse también a través de reacción de olefinación de Wittig partiendo del aldehído apropiado del compuesto1.Se puede lograr la transformación adicional de la olefina2a través del acoplamiento cruzado mediado por rodio del ácido borónico o el éster borónico3apropiado en presencia de trietilamina. El alcohol bencílico4puede transformarse para dar el cloruro5requerido usando cloruro de tionilo. La compleción del ácido6deseado se consigue en una secuencia de dos etapas que implica la reacción del cloruro con la amina requerida, y conversión del éster para dar el ácido.
Esquema 25
Condiciones:a) TBSCI, imidazol, DCM; b) LDA, Mel, THF; c) TBAF, THF; d) SOCI<2>, DCM, e) (i) R<1 1>R<1 2>NH, TEA, MeCN; (o) A, TEA, MeCN (o) A, NaH (o) DIPEA, DMF;(o) A, nBuLi, THF (ii) NaOH, MeOH/H<2>O (o) H<2>, Pd/C
El esquema25representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). En el esquema25, R<2>, R<5>, R6, R<1 1>, R<1 2>, R<1 4>y A son como se han definido anteriormente. El material de partida1puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento de1con cloruro de f-butildimetilsililo e imidazol proporciona el silil éter2.La formación de enolato con diisopropilamida de litio y reacción con yoduro de metilo da el producto alfa-metilado3.La reacción con fluoruro de tetrabutilamonio proporciona alcohol bencílico4que puede convertirse en el cloruro con cloruro de tionilo. La síntesis puede completarse como se describe anteriormente a través de reacción con la amina apropiada seguido de conversión del éster para dar el ácido.
Esquema 26
Condiciones:a) TBSCI, imidazol, DCM; b) NaOH, agua (o) H<2>Pd-C al 10 %, EtOH; c) CDI, DBU, (S)-4-benciloxazolidin-2-ona, THF, MeCN; d) NaHMDS, Mel, THF; e) TBAF, THF; f) SOCl<2>, DCM g) (i) R<1 1>R<1 2>NH, TEA, MeCN; (o) A, NaH (o) DIPEA, DMF;(o) A, nBuLi, THF (ii) LiOH, H<2>O<2>
El esquema26representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). En el esquema26, R<2>, R<5>, R6, R<1 1>, R<1 2>, R<1 4>y A son como se han definido anteriormente. El material de partida1puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento de 1 con cloruro de t-butildimetilsililo e imidazol proporciona el silil éter2.La conversión del éster para dar el ácido puede realizarse o bien a través de hidrólisis en condiciones básicas tal como NaOH y agua con un codisolvente adecuado o en el caso de que R9 sea un grupo bencilo a través de hidrogenación con Pd-C al 10 % para formar el ácido3.El tratamiento con carbonil diimidazol en tetrahidrofurano seguido de reacción con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y (S)-4-benciloxazolidin-2-ona proporciona4.La formación de enolato con bis(trimetilsilil)amida sódica y el atrapamiento estereoselectivo con yoduro de metilo da5.La retirada del tbutildimetilsilil éter con fluoruro de tetrabutilamonio proporciona el alcohol bencílico6,que se convierte en el cloruro requerido con cloruro de tionilo. La síntesis puede completarse como se describe anteriormente a través de reacción con la amina apropiada seguido de conversión del éster para dar el ácido.
Esquema 27
Condiciones:a) cloruro de oxalilo, DMSO, trietilamina, DCM, -78 °C; b) CO2Ri4CH=PPh3, DCM, reflujo, 16 h; c) R<5>-I, NaN3, Cul o R<5>-N<3>, CuSO4, ascorbato de sodio; d) (Rh[COD]Cl)<2>, ácidos 3-(hidroximetil)-fenilborónicos; trietilamina, 1,4-dioxano, agua; e) SOCl<2>, DCM; (o) PBr3; f) (i) R<1 3>H, DIPEA, DMF; o NaH, DMF (ii) LiOH, MeOH, THF (o) H<2>Pd-C al 10 %, EtOH
El esquema27representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula I. En el Esquema27,R<2>, R<5>y R<1 4>son como se han definido anteriormente. R<1 3>es A o conector de A como en la Fórmula (I). Los alcoholes alquílicos acetilénicos1representados están disponibles en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El aldehído2se obtiene del mejor modo a partir de los alcoholes1mediante oxidación de Swern. Otros métodos bien conocidos para la oxidación de alcoholes alquílicos para dar aldehídos, tal como oxidación de clorocromato de piridinio o uso del reactivo de Dess Martin pueden aplicarse también. El experto en la materia apreciará que el compuesto3puede obtenerse mediante o bien la reacción de Horner Wadsworth Emmons o una reacción de olefinación de Wittig partiendo del aldehído2apropiado y el iluro de fosfonio estabilizado como se muestra en el esquema o el iluro no estabilizado. Las triazinas4se preparan mediante condiciones de clic convencionales o bien usando organo-azidas comercialmente disponibles, Cu(II), y un agente reductor adecuado tal como ascorbato de sodio para generar el catalizador de Cu(I) o como alternativa mediante formaciónin situde una azida de alquilo por reacción de un haluro de alquilo con azida de sodio seguido de reacción en presencia de una fuente comercialmente disponible de Cu(I) tal como CuI. Se puede lograr la transformación adicional de la olefina4a través del acoplamiento cruzado mediado por rodio del ácido borónico o el éster borónico apropiado en presencia de trietilamina para dar el alcohol metilfenílico5.
El experto en la materia reconocerá también que las condiciones para esta reacción de Michael catalizada con Rh puede modificarse mediante la selección apropiada de ligandos, fuente de Rh, disolvente y temperatura con el fin de conseguir enantioselectividad en donde la quiralidad en el carbono p con respecto al carboxilato puede favorecer uno o el otro de los enantiómeros posibles. La compleción de la síntesis análoga se consigue a través de conversión del alcohol para dar el cloruro o bromuro. El experto en la materia apreciará que el alcohol bencílico5puede convertirse en un grupo saliente alternativo tal como, pero sin limitación, mesilato, tosilato o yoduro. La reacción del producto intermedio6con R<1 3>H seguido de conversión del éster en presencia de codisolventes adecuados para garantizar la solubilidad adecuada de los reactivos proporciona los ácidos carboxílicos7objetivo finales.
Esquema 28
El esquema28representa un método para la elaboración adicional de los compuestos obtenidos mediante alquilación apara darel carboxilato. En el esquema28, R<2>, R<5>R<1 3>y R<1 4>son como se han definido anteriormente. Como es bien conocido en la bibliografía química, la alquilación de enolato de éster requiere la formación del enolato cinético con base no nucleófilas relativamente fuertes, tal como diisopropil amida de litio o bis-silil amida de litio a baja temperatura con el fin de prevenir la autorreacción del enolato con el éster de partida. Sin embargo, con el fin de controlar la reacción en otros centros ácidos, la base tiene que seleccionarse cuidadosamente para tener suficiente basicidad para efectuar la desprotonación de metileno alfa con respecto al éster mientras se evitan otros centros ácidos dentro de la molécula. La alquilación del dianión en el que R<5>= H para ácidos puede conseguirse también. Para casos en los que el sustrato es un éster, la elección apropiada del éster puede ser ventajosa después de la alquilación, debido al potencial de impedimento estérico de la hidrólisis acuosa normal con la adición del agente de alquilación mostrado a modo de ejemplo mediante Mel.
Esquema 29
LiOH, MeOH, THF (o)
H210% Pd-C, EtOH (o)
otro método de
desprotección adecuado
En el esquema29, R<2>, R<5>y R<1 3>son como se han definido anteriormente. R<101>es un grupo protector conectado a un oxígeno; por ejemplo dimetil-ferc-butil-sililo o para-metoxi bencilo. De manera similar a la hidrólisis de éster puede haber una influencia estérica en la adición de un segundo agente de alquilación al éster y una ruta alternativa podría conseguirse como se representa en el Esquema29.Mediante este método el haluro de arilo mostrado a modo de ejemplo mediante13se metala mediante intercambio de halógeno-metal con un organometálico adecuado tal como alquil-litio o alquil-magnesio. Como alternativa, el uso de litio-trialquil-magnesio en complejos (por ejemplo i-PrBu<2>MgLi) ha sido efectivo para el intercambio de halógeno-metal para algunos sustratos. Además ciertos reactivos de Grignard complejados con un equivalente de LiCI se han identificado mediante algunos denominados "reactivos de turbogrignard" por su reactividad útil en reacciones de intercambio de halógeno-metal así como compatibilidad en estas reacciones con grupos funcionales que tienen reactividad hacia reactivos de organolitio. Estos reactivos de "turbogrignard" podrían ser útiles también para el intercambio de halógeno-metal en ciertos casos. Algunos de estos reactivos, tal como ¡-PrMgChLiCl están disponibles en el mercado. Con la generación del reactivo de aril-metal, la adición de aldehído acetilénico14proporcionará el alcohol bencílico secundario15.La conversión del alcohol en el bromuro bencílico16como podría conseguirse suavemente con CBr4 y trifenilfosfina así como otros métodos tal como PBr3 para proporcionar un sustrato electrófilo algo reactivo. La reacción de16con enolatos tal como los derivados de iso-butiatos como se representa en el Esquema29proporciona los ésteres17con impedimento estérico. El uso de un aditivo tal como 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) puede mejorar la eficacia de esta reacción. El éster dialquilado17resultante que contiene el acetileno protegido con TMS puede desililarse con carbonato acuoso y someterse a reacción de clic como se ha descrito anteriormente para proporcionar los triazoles tal como18seguido de eliminación del grupo protector de hidroxilo y después activación del alcohol bencílico para dar un cloruro bencílico y posterior desplazamiento del cloruro con un electrófilo adecuado tal como una amina secundaria o una sulfonamida para proporcionar19.Como alternativa, el alcohol bencílico también se puede desplazar por un nucleófilo ácido adecuado, tal como una sulfonamida para proporcionar19en condiciones de Mitsunobu. El éster en19se retira entonces mediante métodos que son adecuados para escisión de éster de un éster con alto impedimento estérico tal como19,proporcionando el producto de ácido carboxílico20.Además, en algunos casos puede ser ventajoso preparar los compuestos de a-carboxi monoalquilados mediante esta misma ruta, sustituyendo el butirato por un propionato. Una ventaja posible de hacer esto es que usando un agente auxiliar elegido apropiadamente para sustituir el éster puede ser posible efectuar adiciones diastereoselectivas al bromuro permitiendo la síntesis de los estereoisómeros preferidos.
Esquema 30
Condiciones:a) n-BuLi, DMF, THF b) NaH, PMBCI, DMF c) t-BuLi o n-BuLi, THF d) TiCU, DCM (o) (i) DBU, CbCCN, CH<3>CN; ii) Tf<2>NH, iii) DDQ, DCM/H<2>O e) SO<2>C DCM f) R<1 3>H, DIPEA, CH<3>CN; (o) R<1 3>H, NaH, DMF g) LiOH, MeOH, THF.
El esquema30representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). En el esquema30, R<2>, R6 y A son como se han definido anteriormente. T riazol 1 o bien está comercialmente disponible o puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento de triazol1con n-butil-litio y DMF en presencia de un disolvente adecuado produce el producto de aldehído deseado2.El compañero de acoplamiento para el aldehído2se obtiene protegiendo el primer lugar el alcohol bencílico3como su para-metoxibencil éter. Se apreciará que son posibles grupos protectores alternativos. El acoplamiento del aldehído2y bromuro4puede realizarse a través de tratamiento del bromuro en primer lugar con tbutil-litio o n-butil-litio seguido de la adición del aldehído. Sin embargo, el experto apreciará que pueden aplicarse también otros aldehídos, tal como fenilaldehído sustituido. Producto intermedio alcohol6,surge del tratamiento del alcohol5con el acetal de sililceteno apropiado en presencia de un ácido de Lewis o a través de un sistema de basede Bronsted/ ácido deBronsteden un solo recipiente, seguido de desprotección con DDQ. El alcohol bencílico6puede transformarse para dar el cloruro7requerido usando cloruro de tionilo. La compleción de la síntesis puede realizarse mediante desplazamiento de cloruro, seguido de hidrólisis del éster para producir8
El experto en la materia apreciará que el producto intermedio5puede prepararse mediante acoplamiento de bromuro1con aldehído9.
Esquema 27
Condiciones:a) cloruro de oxalilo, DMSO, trietilamina, DCM, -78 °C; b) CO2Ri4CH=PPh3, DCM, reflujo, 16 h; c) R<5>-I, NaN3, Cul o R<5>-N<3>, CuSO4, ascorbato de sodio; d) (Rh[COD]Cl)<2>, ácidos 3-(hidroximetil)-fenilborónicos; trietilamina, 1,4-dioxano, agua; e) SOCl<2>, DCM; (o) PBr3; f) (i) R<1 3>H, DIPEA, DMF; o NaH, DMF (ii) LiOH, MeOH, THF (o) H<2>Pd-C al 10 %, EtOH
El esquema27representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula I. En el Esquema27,R<2>, R<5>y R<1 4>son como se han definido anteriormente. R<1 3>es A o conector de A como en la Fórmula (I). Los alcoholes alquílicos acetilénicos1representados están disponibles en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificacione en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El aldehído2se obtiene del mejor modo a partir de los alcoholes1mediante oxidación de Swern. Otros métodos bien conocidos para la oxidación de alcoholes alquílicos para dar aldehídos, tal como oxidación de clorocromato de piridinio o uso del reactivo de Dess Martin pueden aplicarse también. El experto en la materia a-pilr)eciará que el compuesto3puede obtenerse mediante o bien la reacción de Horner Wadsworth Emmons o una reacción de olefinación de Wittig partiendo del aldehído2apropiado y el iluro de fosfonio estabilizado como se muestra en el esquema o el iluro no estabilizado. Las triazinas4se preparan mediante condiciones de clic convencionales o bien usando organo-azidas comercialmente disponibles, Cu(II), y un agente reductor adecuado tal como ascorbato de sodio para generar el catalizador de Cu(I) o como alternativa mediante formaciónin situde una azida de alquilo por reacción de un haluro de alquilo con azida de sodio seguido de reacción en presencia de una fuente comercialmente disponible de Cu(I) tal como CuI. Se puede lograr la transformación adicional de la olefina4a través del acoplamiento cruzado mediado por rodio del ácido borónico o el éster borónico apropiado en presencia de trietilamina para dar el alcohol metilfenílico5.
El experto en la materia reconocerá también que las condiciones para esta reacción de Michael catalizada con Rh puede modificarse mediante la selección apropiada de ligandos, fuente de Rh, disolvente y temperatura con el fin de conseguir enantioselectividad en donde la quiralidad en el carbono p con respecto al carboxilato puede favorecer uno o el otro de los enantiómeros posibles. La compleción de la síntesis análoga se consigue a través de conversión del alcohol para dar el cloruro o bromuro. El experto en la materia apreciará que el alcohol bencílico5puede convertirse en un grupo saliente alternativo tal como, pero sin limitación, mesilato, tosilato o yoduro. La reacción del producto intermedio6con R<1 3>H seguido de conversión del éster en presencia de codisolventes adecuados para garantizar la solubilidad adecuada de los reactivos proporciona los ácidos carboxílicos7objetivo finales.
40
Esquema 34
Condiciones:a) EfeN, TsCI, DCM; b) 1H-1,2,3-triazol, CS<2>CO<3>, DMF; (c) (i) n-butil-litio, THF, -78 °C; (ii) LiOH, etilenglicol, THF/H<2>O
El esquema34representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). En el esquema34, R<2>, R<5>y R6 son como se han definido anteriormente. El cicloheptilmetanol1representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El cicloheptilmetanol1comercialmente disponible se trata con TsCI en presencia de Et3N en DCM para proporcionar el producto intermedio2seguido de reacción de aminación reductora proporciona el producto intermedio3requerido. La compleción de la síntesis se consigue a través de reacción con4en condiciones básicas seguido de hidrólisis con LiOH en un disolvente adecuado para producir5.
Esquema 35
Condiciones:a) 1-(benciloxi)-2-(clorometil)benceno, Cs2CO3, Nal, DMF; b) Pd/C, H<2>, MeOH/THF; c) 2,4-dibromobutanoato, Cs2CO3, CH3CN; d) ferc-butóxido de potasio, THF; (e) HCl; (f) DIPEA, 1,4-dioxano; (g) LAH, THF
El esquema35representa un esquema general para la preparación de 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropano] usado en la invención. En este, la (bis-ferc-butoxicarbonil)amina representada como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La reacción de la (bis-ferc-butoxicarbonil)amina de partida con 1-(benciloxi)-2-(clorometil)benceno proporciona el producto intermedio2.La desprotección del fenol mediante hidrogenación, seguido de la reacción con 2,4-dibromobutanoato en condiciones básicas para producir el producto intermedio4.El tratamiento del producto intermedio4con ferc-butóxido de potasio es para producir el producto intermedio5.La desprotección en condiciones ácidas seguido de ciclación y reducción con LAH proporciona el producto intermedio8deseado.
Esquema 36
Condiciones:a) 1-bromociclobutanocarboxilato, NaH, KI, DMF; b) clorhidrato de hidroxilamina, acetato de amonio, etanol/agua; c) óxido de platino(IV), H<2>, ácido acético; d) DIPEA, 1,4-dioxano; (e) LAH, THF
El esquema36representa un esquema general para la preparación de 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutano] usado en la invención. En este, el 2-hidroxibenzaldehído representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La reacción del 2-hidroxibenzaldehído1de partida con 1-bromociclobutanocarboxilato proporciona el producto intermedio2,seguido de reducción de aldehído para dar hidroxiamina para producir el producto intermedio4.Ciclación con DIPEA para producir el producto intermedio5,seguido de reducción con LAH para proporcionar el producto intermedio deseado6.
Esquema 37
Condiciones:a) PCC, DCM; b) oxalaldehído, hidrato de amoniaco, metanol/agua;
El esquema37representa un esquema general para la preparación de 2-(oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol usado en la invención. En este, el 2-(oxepan-4-il)etanol representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El 2-(oxepan-4-il)etanol1comercialmente disponible se trata con PCC en DCM para producir el aldehído2,que puede hacerse reaccionar con oxalaldehído, e hidrato de amoniaco para producir el producto intermedio3.
Esquema 38
Condiciones:a) TsCI, NaH, agua; b) N,O-dimetilhidroxilamina, 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-ol, N-etil-N-isopropilpropan-2-amina, N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina, hidrato de amoniaco, DCM; c) bromuro de ciclopropilmagnesio, THF; d) NaBH4, metanol; e) 1-bromobutan-2-ona, K<2>CO<3>, acetona; f) trietilsilano, trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, DCM; g) sodio, naftaleno, DME; h) dicarbonato de di-ferc-butilo, agua; i) HCl, éter policíclico
El esquema 38 representa un esquema general para la preparación de 7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano usado en la invención. En este, el ácido 3-aminopropanoico representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La protección de ácido 3-aminopropanoico1con TsCI va seguida de la formación del producto intermedio de N-Metoxi-N-metilo3.Después, se trata con bromuro de ciclopropilmagnesio para proporcionar el producto intermedio4,seguido de reducción con NaBH4 para producir el alcohol 5. El producto intermedio5se trata con 1-bromobutan-2-ona en condiciones básicas para producir el producto intermedio6,seguido de ciclación y desprotección para producir el producto intermedio8.Después, se protege con BOC, seguido de desprotección para producir el producto intermedio10.
Esquema 39
Condiciones:a) SO<2>C DCM b) Zn, TMSCI, THF c) 1, DDQ, DCM, 0 °C; 2. SO<2>C DCM d) R<1 3>H, DIPEA, CH<3>CN; (o) R13H, NaH, DMF e) LiOH, MeOH, THF.
El esquema39representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). En el esquema39, R<2>, R6, R<1 3>, y A son como se han definido anteriormente. El alcohol 1 se sintetiza de acuerdo con el esquema 30. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento del alcohol1con cloruro de tionilo en DCM da el producto intermedio de cloruro2.La reacción de Reformatsky con Zn proporciona el éster3.La desprotección del grupo PMB con DDQ seguido de tratamiento con cloruro de tionilo produce el producto intermedio4.La compleción de la síntesis puede realizarse mediante desplazamiento del cloruro, seguido de hidrólisis del éster para producir5
Condiciones:a) m-CPBA, DCM, 0 °C b) POBr3, DCE, 84 °C c) 1, LAH, THF, -45 °C; 2. imidazol, TBSCI, DCM; d) nBuLi, dietil éter, -78 °C; e) i) DBU, CbCCN, CH<3>CN; ii) Tf<2>NH, iii) TBAF, THF, 0 °C; e) SO<2>Cl, DCM; f) R<1 3>H, DIPEA, CH<3>CN; (o) R13H, NaH, DMF; g) LiOH, MeOH, THF.
El esquema40representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). En el esquema40, R<1 3>y A son como se han definido anteriormente. El 3-metilpicolinato de metilo1está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento de 3-metilpicolinato de metilo1con m-CPBA en DCM produce el óxido de piridina2deseado. La bromación de 2 con tribromuro de fosforilo produce el producto intermedio bromuro 3. La reducción de3con LAH, seguido de protección del alcohol como el éter de TBS proporciona el producto intermedio4.El acoplamiento del aldehído5y bromuro4puede realizarse a través de tratamiento del bromuro en primer lugar con n-butil-litio seguido de la adición del aldehído. Producto intermedio alcohol bencílico7,surge del tratamiento del alcohol6con el acetal de sililceteno apropiado en presencia de un ácido de Lewis o a través de un sistema de basede Bronsted/ ácido deBronsteden un solo recipiente, seguido de desprotección con TBAF. El alcohol bencílico7puede transformarse para dar el cloruro 8 requerido usando cloruro de tionilo. La compleción de la síntesis puede realizarse mediante desplazamiento del cloruro, seguido de hidrólisis del éster para producir 9.
Condiciones:a) LAH, THF, 0 °C; b) Imidazol, TBSCI, DCM; c) nBuLi, dietil éter, -78 °C; e) i) DBU, CI<3>CCN, CH<3>CN; ii) Tf<2>NH, iii) TBAF, THF, 0 °C; e) SO<2>Cl, DCM; f) R<1 3>H, DIPEA, CH<3>CN; (o) R<1 3>H, NaH, DMF; g) LiOH, MeOH, THF.
El esquema41representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). 5-bromo-2-metilnicotinato de etilo1está disponible en el mercado. En el esquema41, R<1 3>y A son como se han definido anteriormente. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
Reducción de 5-bromo-2-metilnicotinato de etilo1conseguida con LAH. El alcohol resultante se protegió como el éter de TBS para producir el producto intermedio3.El acoplamiento del aldehído4y bromuro3puede realizarse a través de tratamiento del bromuro en primer lugar con n-butil-litio seguido de la adición del aldehído. Producto intermedio alcohol bencílico6,surge del tratamiento del alcohol5con el acetal de sililceteno apropiado en presencia de un ácido de Lewis o a través de un sistema de basede Bronsted/ ácido deBronsteden un solo recipiente, seguido de desprotección con TBAF. El alcohol bencílico6puede transformarse para dar el cloruro7requerido usando cloruro de tionilo. La compleción de la síntesis puede realizarse mediante desplazamiento del cloruro, seguido de hidrólisis del éster para producir8
Esquema 42
Condiciones:a) NaH, DMF, microondas 100 °C; b) HCl, dioxano
El esquema42representa un esquema general para la preparación de 3-((1H-pirazol-1-il)metil)piperidina4usada en la invención. El 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo1está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
Comenzando con el bromuro1,el desplazamiento del bromuro con pirazol2en presencia de NaH da el producto intermedio protegido con Boc3.La retirada del grupo Boc en condiciones ácidas proporciona el producto4.
Esquema 43
Condiciones:a) SFC quiral
El esquema43representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). En el esquema43, R<2>, R<5>, R6, y R<1 4>son como se han definido anteriormente. El éster1se sintetiza de acuerdo con el Esquema 30. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El éster 1 se separó por SFC quiral para dar un único producto enantioméricamente puro 2 y un único producto enantioméricamente puro3.
Esquema 44
Condiciones:a) NH<4>OH; b) NaBH4, NaOH, MeOH c) KOtBu, DMSO, 90 °C; d) anhídrido de Boc, Et3N, THF; d) HCl, dioxano
El Esquema44representa un esquema general para la preparación de (R)-2-etil-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina, clorhidrato, usado en la invención. El 4-cloro-5-fluoronicotinaldehído como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El (R)-2-etiloxirano1comercialmente disponible se abrió con hidróxido de amonio para obtener el (R)-1-aminobutan-2-ol2.La aminación reductora del aldehído3comercialmente disponible con (R)-1-aminobutan-2-ol2seguido de desplazamiento del cloruro proporciona el producto intermedio5requerido. Este se protegió entonces como el carbamato de Boc para facilitar la purificación. El experto en la técnica apreciará que pueden usarse grupos protectores alternativos. La desprotección proporciona la amina7requerida.
Esquema 45
Condiciones:a) NH<4>OH; b) NaBHU, NaOH, MeOH c) CS<2>CO<3>, Cul, IPA
El esquema45representa un esquema general para la preparación de (R)-2-etil-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina y (R)-6-bromo-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina usadas en la invención. El 4-bromo-2-fluoronicotinaldehído como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El (R)-2-etiloxirano1comercialmente disponible se abrió con hidróxido de amonio para obtener el (R)-1-aminobutan-2-ol 2 enantioméricamente puro. La aminación reductora del aldehído 3 comercialmente disponible con (R)-1-aminobutan-2-ol 2 seguido de desplazamiento del halógeno da amina5y amina6.
Esquema 46
Condiciones:a) NH<4>OH; b) PBra, DCM; c) EfeN, DCM c) KOtBu, DMSO, 65 °C; d) anhídrido de Boc, EfeN, THF; d) HCl, dioxano
El esquema46representa un esquema general para la preparación de clorhidrato de (R)-8-cloro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina usado en la invención. El (4,6-dicloropiridin-3-il)metanol como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El (R)-2-etiloxirano1comercialmente disponible se abrió con hidróxido de amonio para obtener el (R)-1-aminobutan-2-ol2.La bromación del alcohol3con PBr3 en DCM produce el producto intermedio4.La alquilación de4con (R)-1-aminobutan-2-ol2seguido de desplazamiento del cloruro proporciona el producto intermedio6requerido. Este se protegió entonces como el carbamato de Boc para facilitar la purificación. El experto en la técnica apreciará que pueden usarse grupos protectores alternativos. La desprotección proporciona la amina8requerida.
Esquema 47
Condiciones:a) EtOH; b) NBS, DMF; c) níquel Raney en agua, hidrato de hidrazina, DCE, EtOH, 0 °C, d) NaNÜ<2>, H<2>SO<4>, H<2>O, 0 °C
El esquema47representa un esquema general para la preparación del triazol5usado en la invención. En el Esquema xx, R<5>y R6 se definen previamente. El 1-fluoro-2-nitrobenceno sustituido representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
Comenzando con el 1-fluoro-2-nitrobenceno sustituido1comercialmente disponible, el desplazamiento del fluoruro usando una amina apropiada seguido de bromación con NBS proporciona el producto intermedio3.La reducción del nitro usando níquel Raney en agua proporciona la anilina4.La diazotización y ciclación proporciona el triazol5requerido. La compleción del análogo completamente elaborado puede realizarse de una manera análoga a la mostrada en el esquema23.
Condiciones:a) TBSCI, imidazol, DCM; b) NaOH, agua (o) H<2>Pd-C al 10 %, EfeN, EtOAc; c) CDI, DBU, (R)-4-benciloxazolidin-2-ona, THF, MeCN; d) NaHMDS, Mel, THF; e) HCl, MeOH; f) SOCb, DCM g) (i) R<1 1>R<1 2>NH, TEA, MeCN; (o) A, NaH (ii) LiOH, H<2>O<2>, THF, H<2>O
El esquema48representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). En el esquema48, R<2>, R<5>, R6, R<1 4>, A y Z son como se han definido anteriormente. El material de partida1puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento de1con cloruro de t-butildimetilsililo e imidazol proporciona el silil éter2.La conversión del éster para dar el ácido puede realizarse o bien a través de hidrólisis en condiciones básicas tal como NaOH y agua con un codisolvente adecuado o en el caso de que R<1 4>sea un grupo bencilo a través de hidrogenación con Pd-C al 10 % para formar el ácido3.El tratamiento con carbonil diimidazol en tetrahidrofurano seguido de reacción con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y (R)-4-benciloxazolidin-2-ona proporciona4.La formación de enolato con bis(trimetilsilil)amida sódica y el atrapamiento estereoselectivo con yoduro de metilo da5.La retirada del tbutildimetilsilil éter con HCl da el alcohol bencílico6,que se convierte en el cloruro requerido con cloruro de tionilo. La síntesis puede completarse como se describe anteriormente a través de reacción con la amina apropiada seguido de conversión del éster para dar el ácido8.
Esquema 49
Condiciones:a) LiOH, MeOH, H<2>O; b) NH<2>SO<2>Me, EDC, DMAP, DIEA, DCM
El esquema49representa un esquema general para la preparación de la acil sulfonamida3usada en la invención. El material de partida1puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La conversión del éster1en el ácido2puede realizarse a través de hidrólisis en condiciones básicas tal como LiOH y agua con un codisolvente adecuado. La síntesis puede completarse mediante el acoplamiento del ácido2con metanosulfonamida en presencia de EDC y DMAP para dar3.El experto en la materia apreciará que pueden usares reactivos de acoplamiento alternativos.
Esquema 50
Condiciones:a) n-BuLi, DMF, THF b) NaH, PMBCI, DMF c) t-BuLi o n-BuLi, THF d) TiCU, DCM (o) (i) DBU, CI<3>CCN, CH<3>CN; ii) Tf<2>NH, iii) DDQ, DCM/H<2>O e) SFC quiral; f) SO<2>C DCM g) R<1 3>H, DIPEA, CH<3>CN; (o) R<1 3>H, NaH, DMF h) LiOH, MeOH, THF.
El esquema50representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). En el esquema50, R<2>, R<5>, R6 y A son como se han definido anteriormente. Triazol1o bien está comercialmente disponible 0 puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento de triazol1con n-butil-litio y DMF en presencia de un disolvente adecuado produce el producto de aldehído deseado2.El compañero de acoplamiento para el aldehído 2 se obtiene protegiendo el primer lugar el alcohol bencílico3como su para-metoxibencil éter. Se apreciará que son posibles grupos protectores alternativos. El acoplamiento del aldehído2y bromuro4puede realizarse a través de tratamiento del bromuro en primer lugar con tbutil-litio o n-butil-litio seguido de la adición del aldehído. Sin embargo, el experto apreciará que pueden aplicarse también otros aldehídos, tal como fenilaldehído sustituido. Producto intermedio alcohol bencílico6,surge del tratamiento del alcohol5con el acetal de sililceteno apropiado en presencia de un ácido de Lewis o a través de un sistema de basede Bronsted/ ácido deBronsteden un solo recipiente, seguido de desprotección con DDQ. El alcohol bencílico6se separó por SFC quiral para dar un único producto enantioméricamente puro7.El alcohol7puede transformarse en el cloruro8requerido usando cloruro de tionilo. La compleción de la síntesis puede realizarse mediante desplazamiento de cloruro, seguido de hidrólisis del éster para producir9
El experto en la materia apreciará que el producto intermedio 5 puede prepararse mediante acoplamiento de bromuro1con aldehído10.
Esquema 51
El esquema51representa un esquema general para la preparación del ácido2usado en la invención. El material de partida1puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La hidrólisis del éster1usando LiOH y peróxido, después inactivando con HCl, produce el ácido2.
Esquema 52
Condiciones:a) RSH, NaH, DMF; b) (i) mCPBA, DCM (ii) HCl (4 M en dioxano), DCM
El esquema52representa un esquema general para la preparación de 3-sulfona-1-piperidina sustituida usada en la invención. En este, la preparación de 3-mesilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como material de partida se describió anteriormente. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El 3-mesilpiperidin-1-carboxilato1de ferc-butilo de partida se trató con tiol en condiciones de atmósfera de NaH para proporcionar el producto intermedio sulfuro2.La oxidación adicional del sulfuro para dar sulfona seguido de desprotección del grupo carboxilato de ferc-butilo dio la piperidina3requerida.
Actividad biológica
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de acuerdo con la Fórmula I son reguladores de NRF2 y son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades humanas que presentan componentes de estrés oxidativo tales como trastornos respiratorios y no respiratorios, incluyendo EPOc , asma, fibrosis, asma crónica y asma aguda, neumopatía secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a l antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, nefropatía crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), nefropatía o insuficiencia renal observada durante el trasplante de riñón, hipertensión pulmonar arterial, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMAE neovascular (seca) y DMAE neovascular (húmeda), lesión ocular, distrofia corneal endotelial de Fuchs (DCEF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, esteatohepatitis no alcohólica (ENA), hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, hepatopatía inducida por acetaminofeno), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a la exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura.
La actividad biológica de los compuestos de acuerdo con la Fórmula I puede determinarse usando cualquier ensayo adecuado para determinar la actividad de un compuesto candidato como antagonista de NRF2, así como modelos tisulares ein vivo.
La actividad biológica de los compuestos de fórmula (I) se demuestra mediante los siguientes ensayos.
Ensayo MTT para NQO1 de BEAS-2B
NAD(P)H:quinona oxidorreductasa 1 (NQO1), también denominada DT diaforasa, es una enzima homodimérica que contiene FAD que cataliza las reducciones obligatorias de dos electrones dependientes de NAD(P)H de quinonas y protege las células contra los efectos tóxicos y neoplásicos de los radicales libres y las especies reactivas de oxígeno que surgen de las reducciones de un electrón. La transcripción de NQO1 está finamente regulada por NRF2 y, por tanto, la actividad de NQO1 es un buen marcador para la activación de NRF2. En el día uno, las células BEAS-2B congeladas (ATCC) se descongelan en un baño de agua, se recuentan y se resuspenden a una concentración de 250.000 células/ml. Se siembran cincuenta microlitros de células en placas de fondo transparente de color negro de 384 pocillos. Las placas se incuban a 37 °C, CO<2>al 5 % durante una noche. En el día dos, las placas se centrifugan y se añaden 50 nl de compuesto o controles a las células. A continuación, las placas se incuban a 37 °C, CO<2>al 5 % durante 48 horas. En el día cuatro, el medio se aspira de la placa y se realizan lisados celulares brutos añadiendo 13 pl de tampón de lisis 1X de Cell Signaling Technologies con 1 comprimido inhibidor de proteasa completo, Mini, sin EDTA (Roche) por cada 10 ml de tampón de lisis. Después de la lisis, las placas se incuban durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se eliminan dos microlitros de lisado para su uso en el ensayo Cell Titer Glo (Promega) y se prepara el cóctel MTT (Prochaskaet al.1998) para medir la actividad de NQO1. Se añaden cincuenta microlitros de cóctel MTT a cada pocillo, la placa se centrifuga y se analiza en un lector de placas Envision (Perkin Elmer) usando un marcador de absorbancia a 570 nm durante 30 minutos. La formación de producto se mide cinéticamente y la CE<50>de la inducción de la actividad específica de NQO1 se calcula representando el cambio de la absorbancia (Delta DO/min) frente al logaritmo de la concentración del compuesto seguido del ajuste de 3 parámetros.
A menos que se indique lo contrario, todos los ejemplos descritos en el presente documento tuvieron actividad enzimática específica de NQO1 en células BEAS-2B con valores de CE<50>comprendidos entre > 10 uM - < 1 nM, (véase la siguiente tabla). valores de CE<50>< 1 nM (+++++), valores de CE<50>10 nM-1 nM (++++), valores de CE<50>10 100 nM (+++), valores de CE<50>100 nM-1 uM (++), valores de CE<50>1-10 uM (+), valores de CE<50>> 10 uM (-), o no se determinaron (ND).
Ensayo FP de NRF2-Keap1
Un modelo para la interacción NRF2-Keap1 es a través de dos sitios de unión en el dominio Neh2 en NRF2. Los dos sitios se denominan motivo de unión de DLG (dominio de cierre, afinidad uM) y motivo de unión de ETGE (dominio de bisagra, afinidad nM). La proteína Keap1 consiste en una región N-terminal (NTR), un dominio broad complex, tramtrack y bric a' brac (BTB), una región intermedia (IVR), un dominio de repetición de glicina doble (DGR o Kelch) y una región C-terminal. Los motivos DLG y ETGE del dominio Neh2 de NRF2 se unen al dominio Kelch de Keap1 en diferentes afinidades. En el ensayo de polarización de fluorescencia (FP) de Kelch de Keap1, se usa un péptido de 16 unidades marcado con TAMRA (AFFAQLQLDEETGEFL) que contiene el motivo ETGE de NRF2 y el dominio Kelch (321-609) de Keap1. El ensayo determina si un compuesto interfiere con la unión entre Keap1 (361-609) y el péptido marcado con TAMRA. La unión del péptido NRF2 marcado con TAMRA a Keap1 (321-609) da lugar a una señal de FP alta. Si un compuesto interfiere con la unión entre el péptido y la proteína, hará que la señal del ensayo disminuya. Por lo tanto, la señal de ensayo es inversamente proporcional a la inhibición de la unión.
Ensayo de FP:
Se imprimen 100 nl de curvas de respuesta a la dosis de compuesto 100X (diluciones seriadas triples) en DMSO usando un sistema de manipulación de líquidos Echo (Labcyte) en placas de ensayo negras de 384 pocillos de bajo volumen (Greiner, n.° 784076), con DMSO en las columnas<6>y 18. La concentración máxima de compuesto se ubica en las columnas 1 y 13. Keap1 (321-609) se diluye a 40 nM (2X) en tampón de ensayo 1X (Tris 50 mM, pH 8,0, NaCl 100 mM, MgCl<2>5 mM, DTT 1 mM, CHAPS 2 mM y BSA al 0,005 %) y se añaden 5 pl usando un Multidrop Combi (Thermo Electron Corporation) equipado con un dispensador de punta metálica a todos los pocillos de la placa de compuesto, excepto la columna<1 8>. La columna 18 recibe solo 5 pl de tampón de ensayo. Inmediatamente, se añaden 5 pl de 16 nM (<2>X) de péptido marcado con Tamra (AFFAQLQLDEETGEFL, 21st Century Biochemicals) a todos los pocillos de la placa. Las placas se centrifugan a 500 rpm durante 1 min, se incuban durante 1 h a temperatura ambiente y se leen en un Analyst GT (Molecular Devices) equipado con filtros de excitación (530/25 nm) y emisión (580/10 nm) diseñados para sondas Tamra. En el Analyst también se usa un espejo dicroico de 561 nm. Las concentraciones finales del ensayo de Keap1 (321-609) y péptido marcado con Tamra son 20 nM y<8>nM, respectivamente. Las mediciones de la fluorescencia, representada como mP, se usan en la transformación de los datos. La actividad del compuesto se calcula en función del porcentaje de inhibición, normalizado frente a los controles en el ensayo (el control 1 contiene el péptido Tamra y Keapl (321-609) juntos (0 % de respuesta) y el control 2 contiene el péptido Tamra solo (100 % de respuesta)). El análisis de datos se maneja usando el paquete informático Abase XE (Surrey, Reino Unido. Los valores de % de inhibición se calculan mediante la ecuación:
100-(100*((respuesta al compuesto-control promedio 2)/(control promedio 1-control promedio 2))). Para el cálculo de las pCI50, Abase XE usa una ecuación de cuatro parámetros.
Todos los ejemplos descritos en el presente documento tienen actividad en el ensayo de FP de Keap1/NRF2.
Ensayo TR-FRET de NRF2-Keap1
En el ensayo TR-FRET (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo) de NRF2-Keap1, se usan la proteína NRF2 de longitud completa y la proteína Keap1 de longitud completa (Keap1 existe como dímero). El ensayo detecta la capacidad del compuesto para desplazar la unión de Keap1 marcado con FlagHis con proteína NRF2 biotinilada, marcada con Avi. La biotina-NRF2 se une al estreptavidineuropio (un componente de la mezcla de detección) y Keap1-FlagHis es reconocido por el anticuerpo anti-Flag APC (aloficocianina) (también un componente de la mezcla de detección). Si se produce unión entre las dos proteínas, habrá una transferencia de energía desde el Eu+3 (donante) a 615 nm a la APC (aceptor) a 665 nm. Un posible inhibidor de Keap1 causará una reducción de la señal de TR-FRET al interferir con la unión de Keap1 a NRF2.
Se imprimen cien nanolitros de curvas de respuesta a la dosis de compuesto 100X (diluciones seriadas triples) en DMSO usando un sistema de manipulación de líquidos Echo (Labcyte) en placas de ensayo negras de 384 pocillos de bajo volumen (Greiner, n.° 784076), con DMSO en las columnas 6 y 18. La concentración máxima de compuesto se ubica en las columnas 1 y 13. Todos los reactivos se diluyen en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 8,0, MgCl2 5 mM, NaCl 100 mM, 0,005 % de BSA, DTT 1 mM y CHAPS 2 mM). La BSA, DTT y CHAPS se añaden al tampón de ensayo el día del ensayo. Usando un Multidrop Combi (Thermo Electron Corporation) equipado con un dispensador de punta metálica, se añaden 5 pl de proteína Keap1-FlagHis 25 nM a todos los pocillos de la placa del compuesto, con la excepción de los pocillos en la columna 18. En su lugar, los pocillos de la columna 18 reciben 5 pl de tampón de ensayo. Los tejidos se centrifugan a 500 rpm durante 1 minuto, se cubren con una tapa de placa y se incuban a 37 °C durante 2,25 horas. A continuación, las placas se retiran de la incubadora y se dejan enfriar a TA durante 15 minutos. A continuación, se añaden cinco microlitros de proteína biotina-NRF250 nM a todos los pocillos de las placas y las placas se centrifugan a 500 rpm durante 1 minuto, seguido de incubación a 4 °C durante 1,25 horas. A continuación, las placas se dejan calentar a TA durante 15 minutos, seguido de la adición de 10 pl de mezcla de detección (estreptavidina Eu+ W1024 1 nM y 5 pg/ml de IgG anti-DYKDDDDK de ratón conjugada con anticuerpo APC SureLight; ambos de Columbia Biosciences) a todos los pocillos. Las placas se centrifugan a 500 rpm durante 1 minuto, se incuban durante 1 hora a TA y se leen en un lector de placas Envision usando un filtro de excitación de 320 nm y filtros de emisión de 615 nm y 665 nm. La respuesta del compuesto (% de inhibición) y la potencia (pCI50) se calculan basándose en la relación de las dos emisiones (665 nm/615 nm) y después los datos transformados se normalizan frente a los controles en el ensayo (control 1 = DMSO al 1 % en presencia de proteína NRF2 y Keap1 y control 2 = DMSO al 1 % en ausencia de proteína). El análisis de datos se maneja usando el paquete informático Abase XE (Surrey, Reino Unido). Los valores de % de inhibición se calculan a partir de los datos de relación (transformados) mediante la ecuación:
100-(100*((respuesta compuesta-control promedio 2)/(control promedio 1-control promedio 2)).
Para el cálculo de las pCI50, Abase XE usa una ecuación de cuatro parámetros.
Métodos de uso
Los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios y no respiratorios, incluyendo EPOC, asma, fibrosis, asma crónica, asma aguda, neumopatía secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a l antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, nefropatía crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), nefropatía o insuficiencia renal observada durante el trasplante de riñón, hipertensión pulmonar arterial, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, restablecimiento miocárdico, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de expulsión reducida, miocardiopatía diabética, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMAE neovascular (seca) y DMAE neovascular (húmeda), lesión ocular, distrofia corneal endotelial de Fuchs (DCEF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, esteatohepatitis no alcohólica (ENA), hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, hepatopatía inducida por acetaminofeno), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a la exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura, dichos trastornos se tratan administrando a un ser humano que lo necesita, un compuesto de fórmula (I). En consecuencia, en otro aspecto la invención se refiere a métodos para tratar dichas afecciones.
En una realización, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar trastornos respiratorios que incluyen EPOC, asma, incluyendo asma crónica y asma aguda.
En una realización, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar la hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, restablecimiento miocárdico, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y miocardiopatía diabética.
Los métodos de tratamiento divulgados en el presente documento comprenden la administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesita.
Como se usa en el presente documento, "tratar" en referencia a una afección significa: (1) aliviar o prevenir la afección o una o más de las manifestaciones biológicas de la afección, (2) interferir con (a) uno o más puntos de la cascada biológica que conduce a o es responsable de la afección o (b) una o más de las manifestaciones biológicas de la afección, (3) aliviar uno o más de los síntomas o efectos asociados a la afección o (4) ralentizar la progresión de la afección o de una o más de las manifestaciones biológicas de la afección.
El experto en la técnica apreciará que "prevención" no es un término absoluto. En medicina, se entiende que "prevención" se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o la gravedad de una afección o manifestación biológica de la misma o para retardar la aparición de dicha afección o manifestación biológica de la misma.
Como se usa en el presente documento, "cantidad segura y eficaz" en referencia a un compuesto de la invención u otro agente farmacéuticamente activo significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar la afección del paciente pero lo suficientemente baja como para evitar efectos secundarios graves (con una relación beneficio/riesgo razonable) dentro del alcance del buen criterio médico. La cantidad segura y eficaz de un compuesto variará con el compuesto particular elegido (por ejemplo, considerando la potencia, la eficacia y la semivida del compuesto); la vía de administración elegida; la afección que se está tratando; la gravedad de la afección que se está tratando; la edad, el tamaño, el peso y el estado físico del paciente que se está tratando; el historial médico del paciente que se está tratando; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia simultánea; el efecto terapéutico deseado; y factores similares, pero, no obstante, el experto en la técnica la puede determinar de manera rutinaria.
Como se usa en el presente documento, "paciente" se refiere a un ser humano u otro animal.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía de administración adecuada, incluyendo tanto la administración sistémica como la administración tópica. La administración sistémica incluye la administración oral, la administración parenteral, la administración transdérmica, la administración rectal y la administración por inhalación. La administración parenteral se refiere a las vías de administración diferentes a la enteral, transdérmica o por inhalación y es, normalmente, por inyección o infusión. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intramuscular y subcutánea. La inhalación se refiere a la administración en los pulmones del paciente, ya sea inhalada a través de la boca o a través de las vías nasales. La administración tópica incluye aplicación a la piel, así como administración intraocular, ótica, intravaginal e intranasal.
Los compuestos de la invención se pueden administrar una vez o de acuerdo con un régimen de dosificación en donde se administra una serie de dosis a intervalos variables de tiempo durante un período de tiempo dado. Por ejemplo, las dosis se pueden administrar una, dos, tres o cuatro veces al día. Las dosis se pueden administrar hasta conseguir el efecto terapéutico deseado o de forma indefinida para mantener el efecto terapéutico deseado. Las pautas posológicas adecuadas para un compuesto de la invención dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como la absorción, la distribución y la semivida, las cuales pueden ser determinadas por el experto en la técnica. Además, las pautas posológicas adecuadas, que incluyen la duración de la administración de dichas pautas, para un compuesto de la invención dependen de la afección que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando, la edad y el estado físico del paciente que se está tratando, el historial médico del paciente que se está tratando, la naturaleza de la terapia simultánea, el efecto terapéutico deseado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del experto en la técnica. Además, los expertos en la técnica entenderán que las pautas posológicas adecuadas pueden requerir ajustes dada la respuesta individual de un paciente a la pauta de dosificación o en el tiempo a medida que el paciente individual necesite un cambio.
Las dosis diarias habituales pueden variar dependiendo de la vía de administración elegida. Las dosis habituales para la administración oral varían de 1 mg a 1000 mg por persona al día. Las dosis preferidas son 1-500 mg una vez al día, se prefiere más 1-100 mg por persona al día. Las dosificaciones IV oscilan entre 0,1-000 mg/día, se prefiere 0,1 500 mg/día y se prefiere más 0,1-100 mg/día. Las dosificaciones inhaladas diarias oscilan entre 10 ug-10 mg/día, prefiriéndose 10 ug-2 mg/día y prefiriéndose más 50 uug-500 ug/día.
Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de profármacos. Como se usa en el presente documento, un "profármaco" de un compuesto de la invención es un derivado funcional del compuesto que, después de su administración a un paciente, en última instancia libera el compuesto de la invenciónin vivo.La administración de un compuesto de la invención en forma de profármaco puede permitir al experto en la técnica realizar uno o más de los siguientes: (a) modificar la aparición del compuestoin vivo;(b) modificar la duración de la acción del compuestoin vivo;(c) modificar el transporte o distribución del compuestoin vivo;(d) modificar la solubilidad del compuestoin vivo;y (e) superar un efecto secundario u otra dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales habituales utilizados para preparar profármacos incluyen modificaciones del compuesto que se escinden química o enzimáticamentein vivo.Dichas modificaciones, que incluyen la preparación de fosfatos, amidas, éteres, ésteres, tioésteres, carbonatos y carbamatos, son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Composiciones
Los compuestos de la invención normalmente, pero no necesariamente, se formularán en composiciones farmacéuticas antes de su administración a un paciente. En consecuencia, en otro aspecto la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y acondicionarse a granel en donde se puede extraer una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención y después proporcionarse al paciente tal como con polvos o jarabes. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse en una forma farmacéutica unitaria en donde cada unidad físicamente individual contiene una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención. Cuando se preparan en forma farmacéutica unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención normalmente contienen de 1 mg a 1000 mg.
Las composiciones farmacéuticas de la invención normalmente contienen un compuesto de la invención. Sin embargo, en determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen más de un compuesto de la invención. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen dos compuestos de la invención. Además, opcionalmente las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos.
Como se usa en el presente documento, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material farmacéuticamente aceptable, composición o vehículo involucrado en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezcle de manera que se eviten las interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administre a un paciente y las interacciones que darían como resultado composiciones farmacéuticas que no fueran farmacéuticamente aceptables. Además, cada excipiente debe ser, por supuesto, de una pureza suficientemente elevada para que sea farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de la invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables se formularán normalmente en una forma farmacéutica adaptada para la administración al paciente por la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen las adaptadas para (1) administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobres y sellos; (2) administración parenteral, tales como soluciones estériles, suspensiones y polvos para reconstitución; (3) administración transdérmica, tales como parches transdérmicos; (4) administración rectal, tales como supositorios; (5) inhalación, tales como polvos secos, aerosoles, suspensiones y soluciones; y (6) administración tópica, tales como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, pulverizaciones, espumas y geles.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma farmacéutica particular elegida. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados pueden elegirse para una función particular para la que pueden servir en la composición. Por ejemplo, determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas farmacéuticas uniformes. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas farmacéuticas estables. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar el porte o el transporte del compuesto o compuestos de la invención una vez administrados al paciente desde un órgano o parte del cuerpo, a otro órgano o parte del organismo. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para potenciar el cumplimiento del paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes que enmascaran el sabor, agentes colorantes, agentes antiapelmazantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes tamponantes. El experto en la técnica apreciará que determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden servir para más de una función y pueden servir para funciones alternativas dependiendo de la cantidad del excipiente que esté presente en la formulación y de qué otros ingredientes estén presentes en la formulación.
Los expertos en la técnica poseen los conocimientos y la experiencia en la técnica que les permite seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para su uso en la invención. Además, existe una serie de recursos disponibles que describen los excipientes farmacéuticamente aceptables y que pueden ser útiles a la hora de seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (The American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de los métodos utilizados habitualmente en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invención se refiere a una forma farmacéutica oral sólida tal como un comprimido o cápsula que comprende una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención y un diluyente o carga. Los diluyentes y cargas adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato de calcio dibásico. La forma farmacéutica sólida oral puede comprender además un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma farmacéutica sólida oral puede comprender además un disgregante. Los disgregantes adecuados incluyen crospovidona, almidón glicolato de sodio, croscarmelosa, ácido algínico y carboximetilcelulosa de sodio. La forma farmacéutica sólida oral puede incluir además un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.
En otro aspecto, la invención se refiere a una forma farmacéutica adaptada para su administración a un paciente por vía parenteral que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del destinatario previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitarias o de múltiples dosis, por ejemplo ampollas y viales cerrados herméticamente y se pueden almacenar en un estado criodesecado (liofilizado) que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para preparaciones inyectables, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y comprimidos.
En otro aspecto, la invención se refiere a una forma farmacéutica adaptada para la administración a un paciente por inhalación. Por ejemplo, el compuesto de la invención puede inhalarse en los pulmones en forma de un polvo seco, un aerosol, una suspensión o una solución.
Las composiciones de polvo seco para la administración en el pulmón por inhalación normalmente comprenden un compuesto de la invención en forma de un polvo finamente dividido junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en forma de polvos finamente divididos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables particularmente adecuados para su uso en polvos secos son conocidos por los expertos en la técnica e incluyen lactosa, almidón, manitol y mono, di y polisacáridos.
Las composiciones de polvo seco para su uso de acuerdo con la presente invención se administran a través de dispositivos de inhalación. Como ejemplo, dichos dispositivos pueden abarcar cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o blísteres de, por ejemplo, papel de aluminio laminado. En diversas realizaciones, cada cápsula, cartucho o blíster puede contener dosis de composición de acuerdo con las enseñanzas presentadas en el presente documento. Los ejemplos de dispositivos de inhalación pueden incluir aquellos destinados a la administración de dosis unitarias o múltiples dosis de la composición, incluyendo todos los dispositivos expuestos en el presente documento. Como ejemplo, en el caso de la administración de múltiples dosis, la formulación se puede medir previamente (por ejemplo, como en Diskus®, véase el documento GB2242134, las patentes de los EE.UU. n.° 6.032.666, 5.860.419, 5.873.360, 5.590.645, 6.378.519 y 6.536.427 o Diskhaler, véase los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265, US Pat. n.° 4.778.054, 4.811.731, 5.035.237) o medidos en el uso (por ejemplo, como en Turbuhaler, véase el documento EP 69715 o en los dispositivos descritos en la patente de Estados Unidos n.° 6.321.747). Un ejemplo de dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler (véase el documento GB 2064336). En una realización, el dispositivo de inhalación Diskus® comprende una tira alargada formada por una lámina base que tiene una pluralidad de rebajes espaciados a lo largo de su longitud y una lámina de tapa sellada de forma despegable a la misma para definir una pluralidad de recipientes, teniendo cada recipiente en su interior una formulación inhalable que contiene el compuesto opcionalmente con otros excipientes y aditivos mostrados en el presente documento. El sello despegable es un sello sometido a estudio técnico y, en una realización, el sello sometido a estudio técnico es un sello hermético. Preferentemente, la tira es lo suficientemente flexible para ser enrollada en un rollo. La lámina de tapa y la lámina de base tendrán preferentemente partes terminales anteriores que no están selladas entre sí y al menos una de las partes terminales anteriores está construida para que se una a un medio de enrollamiento. Asimismo, preferentemente, el sello sometido a estudio técnico entre las láminas de base y de tapa se extiende a lo largo de todo su ancho. La lámina de tapa puede despegarse preferentemente de la lámina de base en dirección longitudinal desde un primer extremo de la lámina de base.
Una composición de polvo seco también puede presentarse en un dispositivo de inhalación que permita contener por separado dos componentes diferentes de la composición. Por lo tanto, por ejemplo, estos componentes pueden administrarse simultáneamente pero se almacenan por separado, por ejemplo, en composiciones farmacéuticas separadas, por ejemplo, como se describe en los documentos W<o>03/061743 A1, W<o>2007/012871 A1 y/o WO2007/068896. En una realización, un dispositivo de inhalación que permite contener por separado los componentes es un dispositivo de inhalación que tiene dos tiras de blíster despegables, conteniendo cada tira dosis predosificadas en bolsillos de blíster dispuestos a lo largo de su longitud, p. ej., múltiples recipientes dentro de cada tira de blíster. Dicho dispositivo tiene un mecanismo de indexación interno que, cada vez que se acciona el dispositivo, abre despegando un bolsillo de cada tira y coloca los blísteres de manera que cada dosis recién expuesta de cada tira sea adyacente al colector que comunica con la boquilla del dispositivo. Cuando el paciente inhala en la boquilla, cada dosis se extrae simultáneamente de su bolsillo asociado al colector y se arrastra a través de la boquilla al tracto respiratorio del paciente. Otro dispositivo que permite contener por separado diferentes componentes es DUOHALER™ de Innovata. Además, diversas estructuras de dispositivos de inhalación proporcionan la administración secuencial o por separado la composición o composiciones farmacéuticas desde el dispositivo, además de la administración simultánea.
Los aerosoles pueden formarse suspendiendo o disolviendo un compuesto de la invención en un propelente licuado. Los propelentes adecuados incluyen halocarburos, hidrocarburos y otros gases licuados. Los propulsores representativos incluyen: triclorofluorometano (propelente 11), diclorofluorometano (propelente 12), diclorotetrafluoroetano (propelente 114), tetrafluoroetano (HFA-134a), 1,1-difluoroetano (HFA-152a), difluorometano (HFA-32), pentafluoroetano (HFA-12), heptafluoropropano (HFA-227a), perfluoropropano, perfluorobutano, perfluoropentano, butano, isobutano y pentano. Los aerosoles que comprenden un compuesto de la invención normalmente se administrarán a un paciente a través de un inhalador de dosis medida (IDM). Dichos dispositivos son bien conocidos por los expertos en la técnica.
El aerosol puede contener más excipientes farmacéuticamente aceptables que normalmente se usan con inhaladores de dosis múltiples, tales como tensioactivos, lubricantes, codisolventes y otros excipientes para mejorar la estabilidad física de la formulación, para mejorar el rendimiento de la válvula, para mejorar la solubilidad o para mejorar el sabor.
Las suspensiones y soluciones que comprenden un compuesto de la invención también pueden administrarse a un paciente a través de un nebulizador. El disolvente o agente de suspensión utilizado para la nebulización puede ser cualquier líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, solución salina acuosa, alcoholes o glicoles, p. ej., etanol, alcohol isopropílico, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, etc., o mezclas de los mismos. Las soluciones salinas utilizan sales que muestran poca o ninguna actividad farmacológica después de la administración. Tanto sales orgánicas, tales como sales de metales alcalinos o de halógenos de amonio, p. ej., cloruro de sodio, cloruro de potasio o sales orgánicas, tales como sales de potasio, sodio y amonio como ácidos orgánicos, p. ej., ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, etc. se pueden usar para este fin.
Pueden añadirse otros excipientes farmacéuticamente aceptables a la suspensión o solución. El compuesto de la invención puede estabilizarse mediante la adición de un ácido inorgánico, p. ej., ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico; un ácido orgánico, p. ej., ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético y ácido tartárico, etc., un agente formador de complejos tal como EDTA o ácido cítrico y sales de los mismos; o un antioxidante tal como la vitamina E o el ácido ascórbico. Estos pueden usarse solos o juntos para estabilizar el compuesto de la invención. Pueden añadirse conservantes tales como cloruro de benzalconio o ácido benzoico y sales de los mismos. Pueden añadirse tensioactivos especialmente para mejorar la estabilidad física de las suspensiones. Éstos incluyen lecitina, dioctilsulfosuccinato de disodio, ácido oleico y ésteres de sorbitano.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar junto con uno o más de otros agentes que pueden ser útiles en la prevención o tratamiento de enfermedad alérgica, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria, por ejemplo; inmunoterapia con antígenos, antihistamínicos, corticoesteroides, (por ejemplo, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, budesónida, ciclesonida, furoato de mometasona, triamcinolona, flunisolida), AINE, moduladores de leucotrieno (por ejemplo, montelukast, zafirlukast, pranlukast), inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasas, inhibidores de IKK2, inhibidores de p38, inhibidores de Syk, inhibidores de proteasas, tales como los inhibidores de elastasa, antagonistas de integrina (por ejemplo, antagonistas de la integrina beta-2), agonistas de la adenosina A2a, inhibidores de la liberación de mediadores, tales como el cromoglicato de sodio, inhibidores de la 5-lipoxigenasa (zyflo), los antagonistas del DP1, los antagonistas del DP2, inhibidores de PI3K delta, inhibidores de ITK, inhibidores Lp (lisofosfatídicos) o inhibidores de FLAP (proteína activadora de la 5-lipoxigenasa) (por ejemplo, 3-(3-(terc-butiltio)-1-(4-(6-etoxipiridin-3-il)bencil)-5-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)-1 H-indol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato) de sodio, broncodilatadores (por ejemplo, antagonistas muscarínicos, agonistas beta-2), metotrexato y agentes similares; terapia de anticuerpos monoclonales tales como anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 y agentes similares; terapias con receptores de citocinas, por ejemplo, etanercept y agentes similares; inmunoterapias no específicas con antígeno (por ejemplo, interferón u otras citocinas/quimiocinas, moduladores del receptor de quimiocina tales como CCR3, antagonistas de CCR4 o CXCR2, otros agonistas o antagonistas de citocinas/quimiocinas, agonistas de TLR y agentes similares).
Los compuestos se pueden usar también en combinación con agentes para la ayuda al trasplante, incluyendo ciclosporinas, tracrólimus, micofenolato de mofetilo, prednisona, azatioprina, sirólimus, daclizumab, basiliximab u OKT3.
Estos se pueden usar en combinación con agentes para la diabetes: metformina (biguanidas), meglitinidas, sulfonilureas, inhibidores de DPP-4, tiazolidinadionas, inhibidores de alfa-glucosidasa, miméticos de amilina, miméticos de incretina, insulina.
Los compuestos se pueden usar en combinación con antihipertensivos tales como diuréticos, inhibidores de ACE, BRA, bloqueadores de los canales de calcio y beta bloqueantes.
Una realización de la invención abarca combinaciones que comprenden uno o dos de otros agentes terapéuticos. Será evidente para un experto en la técnica que, cuando sea apropiado, el otro u otros ingredientes terapéuticos se pueden usar en forma de sales, por ejemplo, en forma de sales de metales alcalinos o sales de amina o como sales de adición de ácido o profármacos o, en forma de ésteres, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior o, en forma de solvatos, por ejemplo hidratos, para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas, tales como la solubilidad, del ingrediente terapéutico. Será evidente también que, cuando sea apropiado, se pueden usar los ingredientes terapéuticos en forma ópticamente pura.
Las combinaciones a las que se hace referencia anteriormente se pueden presentar convenientemente para su uso en forma de una formulación farmacéutica y, por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable representan otro aspecto de la invención.
Los compuestos individuales de dichas combinaciones pueden administrarse secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. En una realización, los compuestos individuales se administrarán simultáneamente en una formulación farmacéutica combinada. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis adecuadas de agentes terapéuticos conocidos.
Por consiguiente, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de.
Ejemplos
La invención se describirá ahora por referencia a los siguientes ejemplos que son meramente ilustrativos y no deben considerarse una limitación al alcance de la presente invención. Todas las temperaturas se proporcionan en grados Celsius, todos los disolventes están en la mayor pureza disponible y todas las reacciones se llevan a cabo en condiciones anhidras en atmósfera de argón (Ar) o nitrógeno (N<2>) cuando sea necesario.
Se usaron placas de capa fina Analtech Silica Gel GF y E. Merck Silica Gel 60 F-254 para la cromatografía de capa fina. Se realizaron tanto cromatografía ultrarrápida como de gravedad sobre gel de sílice de 230-400, 100-200 y 60 120 de la marca Cilicant. El sistema CombiFlash® usado para la purificación en esta aplicación se adquirió de Isco, Inc. La purificación CombiFlash® se realizó usando columnas de gel de sílice preempaquetadas, un detector con longitud de onda UV a 254 nm y diferentes disolventes o combinaciones de disolventes.
La HPLC preparativa se realizó usando un sistema preparativo Gilson o Waters con detección de longitud de onda UV variable o un sistema autoprep. dirigido a masa Agilent (MDAP) o Shimadzu PREP LC 20AP con detección UV tanto de masa como de longitud de onda variable. Una diversidad de columnas de fase inversa, p. ej., columnas Luna C18(2), SunFire C18, XBridge C18, Atlantics T3, Kromasil C18, Xbridge Fenil-Hexyl se usaron en la purificación dependiendo la elección del soporte de columna de las condiciones usadas en la purificación. Los compuestos se eluyeron usando un gradiente de CH<3>CN o metanol y agua. Las condiciones neutras usaron un gradiente de CH<3>CN y agua sin más modificador, las condiciones ácidas usaron un modificador de ácido, normalmente TFA al 0,1 % o ácido fórmico al 0,1 % y las condiciones básicas usaron un modificador básico, normalmente NH<4>OH al 0,1 % (añadido al agua) o bicarbonato de amonio 10 mM (añadido al agua) o NH<4>HCO<3>al 0,05 % (añadido al agua).
Se llevó a cabo HPLC analítica usando un sistema Agilent o Waters Alliance HPLC con detector 2996 PDA, Waters Acquity UPCL-EM o Agilent Infinity 1290 con PDA o conducido en una columna Sunfire C18, alternativa en columna XSELECT CSH C18 usando cromatografía de fase inversa con un gradiente de CH<3>CN y agua con modificador de ácido fórmico al 0,1 % (añadido a cada disolvente) y las condiciones básicas usaron un modificador básico, normalmente bicarbonato de amonio 5 mM o bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustó el pH a 10 con solución de amoniaco. El compuesto se analizó por LCMS usando un sistema Shimadzu LC con detección de longitud de onda UV a 214 nm y elución en gradiente H<2>O-CH<3>CN (4-95 % durante 1,9 min.) acidificado a TFA al 0,02 %. La columna de fase inversa era una 2,1 x 20 mm Thermo Hypersil Gold C18 (partículas de 1,9 u) a 50 °C. El detector MS de cuadrupolo sencillo fue un Sciex 150EX o un Waters ZQ operado en ion positivo. Como alternativa, la CL-EM se determinó usando un PE Sciex Single Quadrupole 150EX CL-EM o instrumentos CL-EM Waters ZQ Single Quadrupole, Waters 3100 Single Quadrupole, Agilent 6130 SQD o Agilent 6120 Single Quadrupole. El compuesto se analiza usando una columna de fase inversa, p. ej., Thermo Hypersil Gold C18 y/o Luna C18 eluida usando un gradiente de CH<3>CN y agua con un porcentaje bajo de un modificador ácido tal como TFA al 0,02 % o 0,1 %.
La SFC preparativa quiral se realizó usando un sistema de SFC Preparativa Thar/Waters con un sistema de detección de longitud de onda UV sencillo. Una diversidad de columnas SFC quirales, por ejemplo Chiralpak IA, CI, AY, EA, IF, OJ, se usaron en la purificación. Los compuestos se eluyen usando CO<2>fluido supercrítico y codisolventes, tal como MeOH, EtOH, IPA y combinaciones de estos disolventes en diferentes proporciones basadas en el compuesto. Los modificadores (0,1 % a 0,4 % de TFA, NH<4>OH, DEA, TEA) se pueden usar en caso necesario. La cromatografía en fase normal se realiza usando las columnas quirales mencionadas anteriormente y las columnas aquirales de piridil amida, etil piridina se usan para purificaciones quirales y aquirales respectivamente. Los modificadores (0,1 % de TFA, NH4OH, DEA) se usarían según sea necesario. Se usan instrumentos K PREP Lab 100 G - YMC en las purificaciones de escala preparativa en fase normal.
La SFC analítica quiral se llevó a cabo usando un sistema Thar/Waters SFC con detección de longitud de onda UV variable. Una diversidad de columnas SFC quirales, por ejemplo Chiralpak IA, IB, CI, ID, IF, AY, EA, DO, C2, El SA, OJ, CCL4 se usaron en la purificación. Los compuestos se eluyen usando CO<2>fluido supercrítico y codisolventes, tal como MeOH, EtOH, IPA y combinaciones de estos disolventes en diferentes proporciones basadas en la selectividad del compuesto. Los modificadores (0,1 % a 0,4 % de TFA, NH<4>OH, DEA, TEA) se usarían según sea necesario.
Celite® es un auxiliar de filtración compuesto por sílice de diatomeas lavado con ácido y es una marca comercial registrada de Manville Corp., Denver, Colorado. Isolute® es un sorbente basado en gel de sílice funcionalizado y es una marca registrada de Biotage AB Corp., Suecia.
Los espectros de resonancia magnética nuclear se registraron a 400 MHz usando un espectrómetro Bruker AVANCE 400 o Brucker DPX400 o un espectrómetro Varian MR400. CDCb es deuteriocloroformo, DMSO-D6 es hexadeuteriodimetilsulfóxido y MeOD es tetradeuteriometanol, CD<2>Cl<2>es deuteriodiclorometano. Los desplazamientos químicos se indican en partes por millón (5) campo abajo del patrón interno tetrametilsilano (TMS) o calibrados a la señal de protón residual en el disolvente de la RMN (por ejemplo, CHCb en CDCb). Las abreviaturas de los datos de RMN son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, ap. = aparente, a = ancho. J indica la constante de acoplamiento de la RMN medida en hercios.
El calentamiento de las mezclas de reacción con irradiación por microondas se llevó a cabo en un reactor de microondas Biotage Initiator®, normalmente empleando el ajuste de absorbancia alta.
Los cartuchos o columnas que contenían grupos funcionales basados en polímero (ácido, base, quelantes metálicos, etc.) se pueden usar como parte del procesamiento del compuesto. Las columnas o cartuchos "amina" se usan para neutralizar o basificar las mezclas o productos de reacción ácidos. Estos incluyen cartuchos de NH<2>Aminopropil SPE-ed SPE disponibles en Applied Separations y cartuchos de dietilamino SPE disponibles en United Chemical Technologies, Inc.
Tabla de abreviaturas
Producto intermedio 1
3-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de rere-butilo (1,05 g, 5,22 mmol) y trietilamina (0,792 g, 7,83 mmol) en diclorometano (DCM) (30 ml), se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,657 g, 5,74 mmol). La mezcla de reacción se agitó a de 0 °C a 25 °C durante 3 h, después de lo cual se lavó con agua (3 x 50 ml) y HCl (1 M, 30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título 3-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,0 g, 3,44 mmol, 65,9 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EMm/z 302(M+Na)+' 1,54 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 2
3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 1H-pirazol (0,487 g, 7,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (20 ml) se añadió hidruro de sodio (0,258 g, 10,74 mmol) en porciones pequeñas a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. Se añadió 3-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,0 g, 3,58 mmol), y la mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (10 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 15 %) para dar el compuesto del título 3-(1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (0,5 g, 1,631 mmol, 45,6 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CLEMm/z252,2 (M+H)+, 1,61 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 3
3-(1H-Pirazol-1-il)piperidina
A una solución de 3-(1 H-pirazol-1-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (900 mg, 3,58 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (292 mg, 8,00 mmol) en 1,4-dioxano (705 mg). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH/0,05 % de NH<3>H<2>O/H<2>O = 38 %) para dar el compuesto del título 3-(1 H-pirazol-1 -il)piperidina (190 mg, 1,257 mmol, 35,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CL-e Mm/z152,2 (M+H)+, 1,13 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 4
(5-bromo-2-metilfenil)metanol
A una solución de ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (70 g, 326 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (700 ml) en agitación en atmósfera de nitrógeno a 0 °C se le añadió una solución en tolueno de complejo de borano-sulfuro de metilo (244 ml, 488 mmol) gota a gota durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con metanol (500 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se concentró. El residuo en bruto se diluyó con acetato de etilo (1 l) y se lavó con HCl 1 N (500 ml) y solución de salmuera (500 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (49 g, 244 mmol, 74,9 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 6= 7,52 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 7,31 (dd,J= 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,12-7,03 (m, 1H), 5,22 (td,J= 5,5, 1,8 Hz, 1H), 4,48 (dd,J= 5,1, 1,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H).
Producto intermedio 5
4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno
A una solución agitada de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (100 g, 497 mmol) en DMF anhidra (800 ml) se añadió NaH (21,88 g, 547 mmol). Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 30 minutos, se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (82 g, 522 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó después con Et<2>O (200 ml) y agua (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (300 ml) y se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó a través de columna de gel de sílice para producir 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (140 g, 436 mmol, 88 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 2,27 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 4,49 (s, 2 H), 4,54 (s, 2H), 6,92 (d,J= 8,8, 2H), 6,94 (d,J= 8,4, 1H), 7,31-7,35 (m, 3H), 7,54 (d,J= 2, 1H).
Producto intermedio 6
3-(4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído
A una solución en agitación de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (80 g, 249 mmol) en THF (800 ml) a -78 °C en atmósfera de N<2>, se le añadió cuidadosamente n-BuLi 2,5 M en hexano (120 ml, 299 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 65 min y después se añadió DMF (38,6 ml, 498 mmol). La mezcla de reacción se agitó a de -78 °C a 25 °C durante otros 30 min. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado (300 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). La capa orgánica se lavó con agua (300 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se lavó con éter de petróleo: EtOAc = 10 / 1 (2000 ml) para dar el compuesto del título (50 g, 185 mmol, 74,3 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 288,1 (M+H<2>O)+, 2,04 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 7
(4-Fluoro-2-metilfenil)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol
A una solución de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (16,04 g, 49,9 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (200 ml) se añadió n-BuLi 2,5 M en hexano (23,98 ml, 59,9 mmol) a -78 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, después se añadió 4-fluoro-2-metilbenzaldehído (6,9 g, 49,9 mmol) en 20 ml de THF. Después, la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron 100 ml de NH4Cl (saturado). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título (4-fluoro-2-metilfenil)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (15 g, 39,4 mmol, 79 %). CL-EMm/z363,1 (M+H-18)+, 2,18 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 8
3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de (4-fluoro-2-metilfenil)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (7,8 g, 20,50 mmol) en diclorometano (DCM) (100 ml) se añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (7,15 g, 41,0 mmol), después trifluoruro de boro-dietileterato (10,09 ml, 82 mmol) se añadió gota a gota lentamente en la reacción a 0 °C bajo protección de N2. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en la solución acuosa saturada de NaHCO3 de 100 ml a 0 °C. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título 3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (7,0 g, 19,91 mmol, 97 %). Cl Em m/z 327,2 (M+H-18)+, 367,2 (M+23)+, 2,10 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 9
Pent-4-inal
Se añadió DMSO (25,3 ml, 357 mmol) a una solución de cloruro de oxalilo (15,61 ml, 178 mmol) en CH<2>Cl<2>(900 ml) a -78 °C. Después de agitarse durante 15 min, se añadió pent-4-in-1-ol (10 g, 119 mmol) en CH<2>Cl<2>(100 ml) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min adicionales. Se añadió trietilamina (74,6 ml, 535 mmol) a la mezcla de reacción que se dejó en agitación durante 15 min adicionales después de lo cual se calentó a 0 °C y se enfrió bruscamente con agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 300 ml) y salmuera (300 ml) y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título pent-4-inal (6,7 g, 82 mmol, 68,6 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5=9,81 (s, 1H), 2,72-2,69 (m, 2H), 2,53-2,50 (m, 2H), 2,00-1,99 (m, 1H).
Producto intermedio 10
Hept-2-en-6-inoato de (E)-etilo
A 2-(d ietoxifosforil)acetato de etilo (24,03 g, 107 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (150 ml) se añadió hidruro de sodio (4,68 g, 117 mmol)) en porciones pequeñas. Después de 5 min, se añadió lentamente pent-4-inal (8,0 g, 97 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después se añadió NH4Cl saturado (200 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (200 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 50:1) para dar el compuesto del título hept-2-en-6-inoato de (E)-etilo (12 g, 79 mmol, 81 % de rendimiento) en forma de un aceite. RMN de 1H (400 MHz,CDCb) 5 = 6,96 (m, 1H), 5,9 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 4,22-4,17 (c,J= 14, 6,8, 1H), 2,45-2,36 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 3H).
Producto intermedio 11
5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo
Una mezcla de 1-yodopropano (11,17 g, 65,7 mmol), hept-2-en-6-inoato de (E)-etilo (5,0 g, 32,9 mmol), azida de sodio (4,27 g, 65,7 mmol) y yoduro de cobre (I) (2,503 g, 13,14 mmol) en agua (10 ml) y THF (20 ml) se agitó a 70 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título 5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo (2,6 g, 10,41 mmol, 31,7 % de rendimiento) en forma de un aceite. CLEMm/z238,1 (M+H)+, 1,50 (tiempo de ret.)Producto intermedio 12
7-((1H-Imidazol-2-il)metil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano
A una solución de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano (860 mg, 8,85 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (10 ml), se añadieron 1H-imidazol-2-carbaldehído (851 mg, 8,85 mmol) y ácido acético (0,5 ml). Después de agitarse durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió triacetoxihidroborato de sodio (3752 mg, 17,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se ajustó a pH 7 con solución de NH<4>OH, después se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (A: 10 mmol/l de NH<4>HCO<3>, B: MeOH) para dar el compuesto del título 7-((1H-imidazol-2-il)metil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano (103 mg, 0,552 mmol, 6,24 % de rendimiento), en forma de un sólido de color amarillo. CL-EMm/z178,2 (M+H)+, 1,12 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 13
8-((1H-imidazol-2-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
A una solución de 8-azabiciclo[3.2.1]octano (860 mg, 7,73 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (10 ml), se añadieron 1H-imidazol-2-carbaldehído (743 mg, 7,73 mmol) y ácido acético (0,5 ml). Después de agitarse durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió triacetoxihidroborato de sodio (3752 mg, 17,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se ajustó a pH 7 con solución de NH<4>OH, después se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (A: 10 mmol/l de NH<4>HCO<3>, B: MeOH) para dar el compuesto del título, el 8-((1H-imidazol-2-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (300 mg, 1,490 mmol, 19,26 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EMm/z192,3 (M+H)+, 1,27 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 14
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo (10 g, 44,8 mmol) en 1,4-dioxano (80 ml) y agua (40 ml) se añadió (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (22,23 g, 90 mmol) y trietilamina (12,49 ml, 90 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min después de lo cual se añadió dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (1,104 g, 2,239 mmol) bajo la protección de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 5 ml) y salmuera (2 x 5 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 65:1) para dar el compuesto del título 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo (5 g, 13,32 mmol, 29,7 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM m/z 346,2 (M+H)+, 1,73 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 15
3-(3-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo (4,65 g, 13,46 mmol) en diclorometano (DCM) (60 ml) a 0 °C, se añadieron imidazol (1,833 g, 26,9 mmol), DMAP (0,082 g, 0,673 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (3,04 g, 20,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a de 0 °C a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (15 ml) y se extrajo con DCM (3 x 40 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 8 ml) y salmuera (2 x 8 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 30 %) para dar el compuesto del título3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (4 g, 8,18 mmol, 60,8 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL/EMm/z460,3 (M+H)+, 1,98 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 16
4-etilidenopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Bromuro de etiltrifenilfosfonio (27,9 g, 75 mmol) se añadió en porciones a LiHMDS (75 ml, 75 mmol) en THF (60 ml) a 0 °C. Después de que la mezcla de reacción se agitara a 0 °C durante 1 h, se añadió una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (10,0 g, 50,2 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (60 ml) y se agitó durante 2 h más a temperatura ambiente. Se añadió salmuera para inactivar la reacción y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar el compuesto del título 4-etilidenopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (6,2 g, 29,3 mmol, 58,5 % de rendimiento) en forma de un aceite. CL-EMm/z156,2 (M+H-56)+, 2,21 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 17
4-etilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 4-etilidenopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6200 mg, 29,3 mmol) y Pd/C (1561 mg, 14,67 mmol) en metanol (100 ml) se hidrogenó con globo de H<2>durante 5 h. La mezcla se filtró a través de Celite y la capa orgánica se concentró para dar el compuesto del título 4-etilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6200 mg, 29,1 mmol, 99 % de rendimiento) en forma de un aceite. CL-EMm/z158,1 (M+H)+, 2,28 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 18
4-Etilpiperidina
La mezcla de 4-etilpiperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (6200 mg, 29,1 mmol), ácido trifluoroacético (2,239 ml, 29,1 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se concentró para dar el compuesto del título 4-etilpiperidina (2500 mg, 22,08 mmol, 76 % de rendimiento) en forma de un aceite que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EMm/z114,2 (M+H)+, 1,03 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 19
1-((1H-Imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina
A una mezcla de 4-etilpiperidina (1200 mg, 10,60 mmol) y 1H-imidazol-2-carbaldehído (1019 mg, 10,60 mmol) se le añadió gota a gota isopropóxido de titanio (IV) (3,73 ml, 12,72 mmol). Después de agitarse a 25 °C durante 2 h, se añadieron etanol (120 ml) y NaCNBH3 (666 mg, 10,60 mmol) y se agitó durante 8 h más. Se añadió agua (2 ml) para inactivar la reacción. El disolvente se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH/0,05 % de NH<3>H<2>O/H<2>O = 50 %) para dar el compuesto del título 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (850 mg, 4,18 mmol, 39,4 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EMm/z194,2 (M+H)+, 1,53 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 20
1-((1H-imidazol-2-il)metil)piperidina
A una solución de 1H-imidazol-2-carbaldehído (2 g, 20,81 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (100 ml), se añadieron piperidina (1,772 g, 20,81 mmol) y ácido acético (0,5 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 16 h, se añadió NaBH(OAc)3 (8,82 g, 41,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h más. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (0,05 % de NH<4>HCO<3>/H<2>O: CH<3>CN = 5 %~95 %) para dar el compuesto del título 1-((1H-imidazol-2-il)metil)piperidina (1,6 g, 9,68 mmol, 46,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EMm/z166,2 (M+H)+, 1,27 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 21
4-Metilenopiperidin-1-carboxilato de bencilo
Se añadió bromuro de metiltrifenilfosfonio (18,38 g, 51,4 mmol) en porciones a LiHMDS (51,4 ml, 51,4 mmol) en THF (60 ml) a 0 °C. Después de agitarse durante 1 h, se añadió una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (10,0 g, 42,9 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (60 ml) y se agitó durante 2 h más. Después se añadió salmuera para inactivar la reacción seguido de extracción con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar el compuesto del título 4-metilenopiperidin-1-carboxilato de bencilo (8,0 g, 34,6 mmol, 81 % de rendimiento) en forma de un aceite. CL-EMm/z232,2 (M+H)+, 2,00 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 22
4-Metilpiperidina
Una mezcla de 4-metilenopiperidin-1-carboxilato de bencilo (8000 mg, 34,6 mmol) y Pd/C (1840 mg, 17,29 mmol) en metanol (100 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título 4-metilpiperidina (3000 mg, 30,2 mmol, 87 % de rendimiento) en forma de un aceite. CL-EM:m/z100,2 (M+H)+, 0,32 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 23
1-((1H-Imidazol-2-il)metil)-4-metilpiperidina
A una mezcla de 4-metilpiperidina (2000 mg, 20,17 mmol) y 1H-imidazol-2-carbaldehído (1938 mg, 20,17 mmol) se le añadió gota a gota isopropóxido de titanio (IV) (7,09 ml, 24,20 mmol). Después de agitarse a 25 °C durante 2 h se añadieron etanol (120 ml) y NaCNBH3 (1267 mg, 20,17 mmol) y la reacción se agitó durante otras 8 h. Se añadió agua (2 ml) para inactivar la reacción. El sólido se filtró y el disolvente se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título 1-((1 H-imidazol-2-il)metil)-4-metilpiperidina (1500 mg, 7,95 mmol, 39,4 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 180,2 (M+H)+, 1,39 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 24
4-((1 H-Imidazol-2-il)metil)-1,4-oxazepano
A una solución de 1,4-oxazepano (900 mg, 8,90 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (10 ml), se añadieron IH-imidazol-2-carbaldehído (855 mg, 8,90 mmol) y ácido acético (0,5 ml). Después de agitarse durante 1 h, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3772 mg, 17,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h más. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (0,05 % de NH<4>HCO<3>/H<2>O: CH<3>CN = 5 %~95 %) para dar el compuesto del título 4-((1H-imidazol-2-il)metil)-1,4-oxazepano (533 mg, 2,88 mmol, 32,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EMm/z182,1 (M+H)+, 1,19 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 25
2-(Pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol
A una solución de 1H-imidazol-2-carbaldehído (2 g, 20,81 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (100 ml), se añadieron pirrolidina (1,480 g, 20,81 mmol) y ácido acético (0,5 ml). Después de agitarse durante 16 h a temperatura ambiente, se añadió NaBH(OAc)3 (8,82 g, 41,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (0,05 % de NH<4>HCO<3>/H<2>O: CH<3>CN = 5 %~95 %) para dar el compuesto del título 2-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-imidazol (1 g, 6,48 mmol, 31,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CL-e Mm/z152,3 (M+H)+, 1,09 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 26
4-((1H-Imidazol-2-il)metil)morfolina
A una solución de 1H-imidazol-2-carbaldehído (2 g, 20,81 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (100 ml), se añadieron morfolina (1,813 g, 20,81 mmol) y ácido acético (0,5 ml). Después de agitarse durante 16 h a temperatura ambiente, se añadió NaBH(OAc)3 (8,82 g, 41,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (0,05 % de NH<4>HCO<3>/H<2>O: CH<3>CN = 5 %~95 %) para dar el compuesto del título 4-((1H-imidazol-2-il)metil)morfolina (1,2 g, 6,46 mmol, 31,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EMm/z168,1 (M+H)+, 1,09 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 27
(R)-4-((1H-Imidazol-2-il)metil)-2-metilmorfolina
A una solución de (R)-2-metilmorfolina (860 mg, 8,50 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (10 ml), se añadieron H-imidazol-2-carbaldehído (817 mg, 8,50 mmol) y ácido acético (0,5 ml). Después de agitarse durante 1 h, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3604 mg, 17,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (0,05 % de NH4HCO3/H2O: CH3CN = 5 %~95 %) para dar el compuesto del título (R)-4-((1H-imidazol-2-il)metil)-2-metilmorfolina (930 mg, 5,03 mmol, 59,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EMm/z182,2 (M+H)+, 1,21 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 28
2-Bromo-N-metoxi-N-metilacetamida
A una solución agitada de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (5 g, 51,3 mmol) en éter dietílico (65 ml) y agua (65 ml) a temperatura ambiente se añadió K<2>CO<3>(7,08 g, 51,3 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió lentamente bromuro de 2-bromoacetilo (10,35 g, 51,3 mmol). Se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Se extrajo con éter dietílico dos veces. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (5 g, 26,0 mmol, 50,8 % de rendimiento) en forma de un líquido. CL-EM m/z 183,8 (M+H)+, 1,43 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 29
2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-N-metoxi-N-metilacetamida
A una solución de clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (6,93 g, 44,0 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (80 ml) a 0 °C se añadió TEA (12,25 ml,<8 8>mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, y después se añadió 2-bromo-N-metoxi-N-metilacetamida<( 8>g, 44,0 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (80 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y después se concentró. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título<( 6>g, 27,0 mmol, 61,4%de rendimiento) en forma de un líquido. RMN de 1H (400 MHz, cdcl3) 5=3,71 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,79 (t a, J = 5,4 Hz, 4H), 2,16-2,02 (m, 4H).
Producto intermedio 30
2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)acetaldehído
A una solución de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-metoxi-N-metilacetamida<( 6>g, 27,0 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) a 0 °C se añadió LAH (1 N en THF) (25 ml, 27,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de Na<2>SO<4>a 0 °C. La mezcla de reacción se pasó a través de Celite y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (2 g, 12,26 mmol, 45,4 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCÍ<3>) 5 = 9,89-9,59 (m, 1H), 3,24 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 2,73-2,56 (m, 4H), 2,13-1,92 (m, 4H).
Producto intermedio 31
1-((1H-Imidazol-2-il)metil)-4,4-difluoropiperidina
A una solución de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acetaldehído (2 g, 12,26 mmol) en agua (50 ml) a temperatura ambiente se añadió hidrato de glioxal (0,515 g, 2,452 mmol) y amoniaco (0,265 ml, 12,26 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se secó bajo Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (300 mg, 1,491 mmol, 12,16 % de rendimiento) en forma de un líquido. CL-EM m/z 202,35 (M+H)+, 2,40 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 32
3-Metil-2-nitrobenzamida
A una solución de ácido 3-metil-2-nitrobenzoico (100 g, 552 mmol) en diclorometano (DCM) (1000 ml), se añadió cloruro de oxalilo (72,5 ml, 828 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH<2>Cl<2>(100 ml). El disolvente se añadió a hidróxido de amonio (1000 ml, 7704 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x500 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 67 g (60,6 %) del compuesto del título. CL-EMm/z181,1 (M+H)+, 1,40 (tiempo de ret.).
Producto intermedio 33
3-Metil-2-nitroanilina
A una mezcla de NaOH (2,220 g, 55,5 mmol) en agua (12 ml), se añadió Br<2>(0,322 ml, 6,26 mmol) a 0 °C. Después se añadió 3-metil-2-nitrobenzamida (1 g, 5,55 mmol) en una porción, y la mezcla se calentó lentamente en un baño de agua. El material oscureció rápidamente en color, y a 50-55 °C (temperatura interna) comenzaron a separarse gotitas de aceite. La temperatura se elevó gradualmente a 70 °C y se mantuvo en este punto durante una hora. Se añadió una solución de 0,7 g de hidróxido de sodio en 4 cc de agua lentamente y la temperatura se aumentó a 80 °C durante una hora adicional. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó y se concentró para dar 0,7 g (90 %) del compuesto del título. CL-EMm/z153,1 (M+H)+, 1,65 (tiempo de ret.).
Producto intermedio 34
4-bromo-3-metil-2-nitroanilina
Una mezcla de NBS (51,5 g, 289 mmol), 3-metil-2-nitroanilina (44 g, 289 mmol) y ácido acético (450 ml) se agitó a 110 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml). El sólido se recogió para dar 55 g (78 %) del compuesto del título. CL-Emm/z230,9 (M+H)+, 1,78 (tiempo de ret.).
Producto intermedio 35
4-Bromo-N,3-dimetil-2-nitroanilina
A una solución de 4-bromo-3-metil-2-nitroanilina (20 g, 87 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (200 ml), se anadio NaH (3,81 g, 95 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 30 minutos. Después se añadió yodometano (12,90 g, 91 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido se recogió para dar 18 g (59,4 %) del compuesto del título. CL-EMm/z247,0 (M+H)+, 1,90 (tiempo de ret.).
Producto intermedio 36
4-Bromo-N1,3-dimetilbenceno-1,2-diamina
A una solución de 4-bromo-N,3-dimetil-2-nitroanilina (30 g, 122 mmol) en etanol (600 ml), se añadió cloruro de estaño(II) (93 g, 490 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 2 h. Después el disolvente se ajustó a pH = 14 usando NaOH al 40 %. Se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 26 g (39,5 %) del compuesto del título.
Producto intermedio 37
5-bromo-1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol
A 4-bromo-N1,3-dimetilbenceno-1,2-diamina (30 g, 139 mmol) en 17 ml de H<2>SO<4>al 10 % a 0 °C, se añadió nitrito de sodio (13,47 g, 195 mmol) en porciones pequeñas durante un período de 20 minutos. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 30 minutos más, se añadieron 200 ml de agua. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. Las aguas madre se dejaron en reposo 16 h y se formó un segundo lote de precipitado, que se recogió como anteriormente. Los sólidos combinados se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título, 10 g (21,57 %). CL-EMm/z226,0 (M+H)+, 1,71 (tiempo de ret.).
Producto intermedio 38
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo
A una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (10 g, 44,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (20 ml), se añadieron tri-o-tolilfosfina (2,69 g, 8,85 mmol), acrilato de metilo (7,62 g, 88 mmol) y DIPEA (23,18 ml, 133 mmol). Después se añadió Pd(OAc)<2>(0,993 g, 4,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se secó y se concentró para obtener un producto en bruto. Se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1) para dar 8,2 g (76 %) del compuesto del título. CL-EMm/z246,1 (M+H)+, 1,68 (tiempo de ret.).
Producto intermedio 39
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (1 g, 4,08 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (10 ml) se añadieron ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (1,015 g, 6,12 mmol), trietilamina (0,852 ml,<6 , 1 2>mmol) y [RhCl(cod)]<2>(0,113 g, 0,204 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 18,5 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró a presión reducida, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (1,1954 g, 3,25 mmol,<8 0>% de rendimiento). c L-EMm/z= 368 (M H)+,<0 , 8 8>(tiempo de ret.).
Producto intermedio 40
2-metoxi-6-nitroanilina
A una solución de 2-amino-3-nitrofenol (2,55 g, 16,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (35 ml) se añadió carbonato de potasio (2,52 g, 18,20 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min antes de añadir yodometano (1,138 ml, 18,20 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (75 ml) para inactivar la reacción y los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua para dar 2,26 g de 2-metoxi-6-nitroanilina (81 %). CL-EMm/z168,9 (M+H)+, 0,74 (tiempo de ret.)
Producto intermedio 41
4-bromo-2-metoxi-6-n itroanilina
A una solución de 2-metoxi-6-nitroanilina (2,26 g, 13,44 mmol) en ácido acético (50 ml) se añadió acetato de sodio (1,654 g, 20,16 mmol) y bromo (0,762 ml, 14,78 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua (75 ml) para inactivar la reacción y el producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó sobre vacío para dar 2,78 g de 4-bromo-2-metoxi-6-nitroanilina (84 %). CL-EMm/z= 246,9/248,9 (M+H)+, 0,93 (tiempo de ret.).
Producto intermedio 42
4-bromo-2-metoxi-N-metil-6-nitroanilina
A una solución de 4-bromo-2-metoxi-6-nitroanilina (2,76 g, 11,17 mmol) disuelta en N,N-dimetilformamida (DMF) (50 ml) se añadió hidruro de sodio (300 mg, 12,50 mmol) lentamente a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Después se añadió yoduro de metilo (0,768 ml, 12,29 mmol). Se añadió agua (60 ml) para inactivar la reacción y el producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó sobre vacío para dar 2,82 g de 4-bromo-2-metoxi-N-metil-6-nitroanilina (97 %). CL-EMm/z= 260,9/263 (M+H)+, 1,03 (tiempo de ret.).
Producto intermedio 43
5-bromo-7-metoxi-1 -metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
A una solución de 4-bromo-2-metoxi-N-metil-6-nitroanilina (2,82 g, 10,80 mmol) en ácido acético glacial (100 ml, 1747 mmol) se añadió cinc (4,94 g, 76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y 30 min. Se añadió más cinc (150 mg, 2,294 mmol) a la mezcla y la solución se agitó hasta que desapareció el color naranja (aproximadamente 30 min). La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo. Después el filtrado se concentró. El producto en bruto se disolvió en ácido sulfúrico (10 %) (50 ml, 10,80 mmol), se añadió nitrito de sodio (0,745 g, 10,80 mmol) en porciones pequeñas a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y 45 min. Se añadió agua (100 ml) para inactivar la reacción y el producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 1,28 g de 5-bromo-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (49 %). CL-EMm/z= 241,9/243,9 (M+H)+, 0,83 (tiempo de ret.).
Producto intermedio 44
3-(7-metoxi-1 -metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo
A una solución de 5-bromo-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (974 mg, 4,02 mmol) disuelto en DMF (15 ml) se añadieron N,N-diisopropiletilamina (2,108 ml, 12,07 mmol), acrilato de etilo (4,29 ml, 40,2 mmol), diacetoxipaladio (271 mg, 1,207 mmol) y tri-o-tolilfosfina (980 mg, 3,22 mmol). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 150 °C durante 2 h. Se añadió agua (50 ml) para inactivar la reacción. Se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo entonces con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó después por cromatografía sobre gel de sílice para dar 820 mg de 3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (78 %). CL-EMm/z262 (M+H)+, 0,90 (tiempo de ret.).
Producto intermedio 45
3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (790 mg, 3,02 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (10 ml) se añadió [RhCl(cod)]<2>(502 mg, 0,907 mmol), ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (1506 mg, 9,07 mmol) y Et3N (0,969 ml, 6,95 mmol). La mezcla se calentó en microondas a 150 °C durante 45 min. Se añadieron agua (25 ml) y acetato de etilo (25 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó con MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 560 mg de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (48 %). CL-EMm/z384,1 (M+H)+, 0,91 (tiempo de ret.).
Producto intermedio 46
2-Cloro-5-fluoro-3-metilpiridina-1-óxido
A 2-cloro-5-fluoro-3-metilpiridina (100 mg, 0,687 mmol) en ácido trifluoroacético (TFA) (10 ml) se añadió H<2>O<2>(0,351 ml, 3,43 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 70 °C. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h y se concentró. Se añadieron agua (5 ml) y 20 ml de DCM. Se ajustó a pH 7 con solución al 28 % de hidróxido de amonio y después se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título 2-cloro-5-fluoro-3-metilpiridina 1-óxido (100 mg, 0,532 mmol, 77 % de rendimiento). CL-EMm/z162,0 (M+H)+, 1,11 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 47
2-Cloro-3-metil-5-(metilamino)-4-nitropiridina-1-óxido
A una solución de 2-cloro-5-fluoro-3-metilpiridina 1-óxido (100 mg, 0,619 mmol) en H<2>SO<4>(5 ml, 94 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se añadió nitrato de potasio (250 mg, 2,476 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h después de verterse en 50 ml de hielo/agua. El sólido se filtró y se secó con alto vacío para dar 2-cloro-5-fluoro-3-metil-4-nitropiridina-1-óxido (100 mg, 0,339 mmol, 54,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. Una mezcla de 2-cloro-5-fluoro-3-metil-4-nitropiridina-1-óxido (100 mg, 0,484 mmol) y metanamina (10 ml, 85 mmol) se agitó a 20 °C durante 4 h. Después de concentrarse, se añadieron 10 ml de agua. El sólido se filtró y se secó con alto vacío para dar el compuesto del título 2-cloro-3-metil-5-(metilamino)-4-nitropiridina-1-óxido (100 mg, 0,409 mmol, 84 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EMm/z218,0 (M+H)+, 1,36 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 48
6-Cloro-N3,5-dimetilpiridin-3,4-diamina
A 2-cloro-3-metil-5-(metilamino)-4-nitropiridina-1-óxido (100 mg, 0,460 mmol) en etanol (10 ml) a 20 °C en una atmósfera de nitrógeno se añadió níquel (27,0 mg, 0,460 mmol) lentamente. Se hidrogenó a 40 psi en un recipiente Parr a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título 6-cloro-N3,5-dimetilpiridin-3,4-diamina (80 mg, 0,308 mmol, 66,9 % de rendimiento) en forma de un sólido oscuro. CL-EMm/z172,1 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 49
6-Cloro-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
A una solución de 6-cloro-N3,5-dimetilpiridin-3,4-diamina (80 mg, 0,466 mmol) en solución de H<2>SO<4>(0,5 ml, 9,38 mmol) y 5 ml de agua, se añadió nitrito de sodio (260 mg, 3,77 mmol) en agua (5 ml) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 4 h. El sólido se filtró para dar el compuesto del título 6-cloro-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (50 mg, 0,137 mmol, 29,4 % de rendimiento). CL-EMm/z183,0 (M+H)+, 1,45 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 50
3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)acrilato de (E)-etilo
Una mezcla de 6-cloro-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (100 mg, 0,548 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato de (E)-etilo (124 mg, 0,548 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (31,6 mg, 0,027 mmol) y carbonato de potasio (151 mg, 1,095 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME) (3 ml) y etanol (0,3 ml) se calentó en microondas a 150 °C durante 2 h (alta absorción). Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH/0,05 % de NH<3>H<2>O/H<2>O = 50 %) para dar el compuesto del título 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)acrilato de (E)-etilo (15 mg, 0,059 mmol, 10,59 % de rendimiento).<c>L<e>Mm/z247,1 (m h )+, 1,67 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 51
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (7,5 g, 30,6 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) y agua (30 ml) se añadió (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (15,17 g, 61,2 mmol) y TEA (8,52 ml, 61,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y después se añadió dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (0,754 g, 1,529 mmol) bajo la protección de nitrógeno después de que se agitara a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5 : 4) para dar el compuesto racémico que se separó por cromatografía SFC quiral para dar el compuesto del título 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo (3,2 g, 8,45 mmol, 27,6 % de rendimiento). Cl-EMm/z368,2 (M+H)+, 1,53 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 52
3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo (3,2 g, 8,71 mmol) en diclorometano (DCM) (30 ml) a 0 °C se añadió imidazol (1,186 g, 17,42 mmol), DMAP (0,053 g, 0,435 mmol) y ferc-butilclorodimetilsilano (1,969 g, 13,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a de 0 °C a 25 °C durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 8 ml) y salmuera (2 x 8 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5 %) para dar el compuesto del título 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (3,2 g, 6,44 mmol, 74,0 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EMm/z482,2 (M+H)+, 1,98 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 53
ácido (R)-3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A una solución de 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (3,1 g, 6,44 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5,00 ml)/metanol (10 ml) se añadió L<í>O<h>(0,462 g, 19,31 mmol) en agua (5,00 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. El disolvente se concentró. El residuo se ajustó a pH 5 con HCl 3 M (3,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó en vacío para dar el compuesto del título ácido (R)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (2,9 g, 4,67 mmol, 72,5 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL-Emm/z454,2 min (M+H)+, 1,84 (tiempo de ret.).
Producto intermedio 54
3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo
A una solución de ácido (R)-3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (2,8 g, 6,17 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se añadieron (bromometil)benceno (1,161 g, 6,79 mmol) y K<2>CO<3>(1,706 g, 12,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo (2,5 g, 3,68 mmol, 59,6 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EMm/z544,3 (m H)+, 2,48 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 55
3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo
A una solución de 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo (300 mg, 0,552 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) a -78 °C se añadió una solución de LDA 1 M en THF (118 mg, 1,103 mmol). La solución de color rojo vino se agitó a -78 °C durante 45 min y después se añadió Mel (0,034 ml, 0,552 mmol) en una porción. Después el color rojo vino se volvió amarillo claro. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 45 min después de lo cual se diluyó con EtOAc (75 ml) y agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con NaCl (25 ml), se secó sobre Na2SO4 saturado y se concentró. Esta reacción se repitió 4 veces (total 1,5 g de material de partida). Esos cinco lotes se combinan y se purifican por HPLC de fase inversa (0,05 % de HN<4>HCO<3>/H<2>O: CH<3>CN = 5 %~95 %) para dar el compuesto del título 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (250 mg, 0,426 mmol, 15,44 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EMm/z558,3 (M+H)+, 2,50 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 56
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo
A una solución de 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (240 mg, 0,430 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) a 0 °C se añadió TBAF (124 mg, 0,473 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por TLC de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto del título 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (154 mg, 0,330 mmol, 77 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL-EMm/z444,2 (M+H)+, 1,90 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 57
(Z)-((1-(Benciloxi)prop-1-en-1 -il)oxi)(ferc-butil)dimetilsilano
A una solución de diisopropilamina (19,10 ml, 134 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (200 ml) a 0 °C se añadió butil-litio (53,6 ml, 134 mmol, solución 2,5 M en hexanos). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Después, se enfrió a -78 °C, se añadieron propionato de bencilo (20 g, 122 mmol) en THF (10 ml) y clorotrimetilsilano (15,88 g, 146 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Después de la mezcla se calentó a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con éter de petróleo (2 x 150 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por destilación (0,5 Hg, 82 - 90 °C) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó = 7,18-7,07 (m, 6H), 4,63 (s, 2H), 1,38 (d,J= 2,4 Hz, 3H), 0,03 (s, 9H).
Producto intermedio 58
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil) oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de bencilo
A una solución de (Z)-((1-(benciloxi)prop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (6,79 g, 28,7 mmol) en acetonitrilo anhidro (40 ml) se añadió lentamente D<b>U (0,029 ml, 0,192 mmol) y 2,2,2-tricloroacetonitrilo (1,660 g, 11,50 mmol) bajo protección de N<2>. Después de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 30 min, se añadieron (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (4 g, 9,58 mmol) y 1,1,1 -trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,135 g, 0,479 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (20 ml) para inactivar la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de bencilo (1,2 g, 2,086 mmol, 21,78 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EM m/z 563,8 (M+H)+, 1,95 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 59
3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído
A una solución de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (80 g, 249 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (800 ml) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno, se añadió cuidadosamente butil-litio (120 ml, 299 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 65 min y después se añadió DMF (38,6 ml, 498 mmol). La mezcla de reacción se agitó a de -78 °C a 25 °C durante otros 30 min. Se inactivó con NH4Cl sat. (300 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml), la capa orgánica se lavó con agua (300 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se lavó con éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 (2000 ml) para obtener el compuesto del título 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído (50 g, 185 mmol, 74,3 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EMm/z288,1 (M+H<2>O), 2,044 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 60
(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol
A una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (36 g, 159 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (THF) (500 ml) se añadió ferc-butil-litio (147 ml, 191 mmol) a -78 °C bajo la protección de nitrógeno. Se agitó a -78 °C durante 0,5 h. Después se añadió una solución de 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído (43,0 g, 159 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (THF) (500 ml) a la mezcla de reacción. Después de agitarse a -78 °C durante 1,5 h, la mezcla de reacción se calentó a 25 °C y se agitó continuamente durante 1 h adicional. Se añadió solución acuosa saturada de NH4Cl (100 ml) para inactivar la reacción. Después, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 200 ml), se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc:PE = 1:5) para obtener el compuesto del título (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (24 g, 57,5 mmol, 36,1 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. CLEMm/z418,2 (M+H)+, 2,05 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 61
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de (1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (15,0 g, 35.9 mmol) en diclorometano (DCM) (250,0 ml) se añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (12,53 g, 71.9 mmol), después se añadió gota a gota lentamente tetracloruro de titanio (3,96 ml, 35,9 mmol) en DCM (20 ml) en la reacción a 0 °C bajo protección de N<2>. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min bajo protección de N<2>, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 4 h adicionales. Después, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de NaHCOs (100 ml) a 0 °C. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó con una cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del título 3-(1, 4-dimetil-1H-benzo[d] [1, 2, 3] triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2, 2-dimetilpropanoato de metilo (3,0 g, 7,63 mmol, 21,23 % de rendimiento) en forma de un sólido. CLEMm/z382,2 (M+H)+, 1,82 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 62
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo y 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (R)-metilo
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (4,5 g, 11,80 mmol) se separó por cromatografía SFC quiral para obtener isómero 1 - 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (1,4 g, 3,49 mmol, 29,6 %) e isómero 2 - 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (R)-metilo (1,1 g, 2,74 mmol, 23,22 %).
Producto intermedio 63
1-((2,3-Difluorobencil)amino)-2-metilpropan-2-ol
A una solución de 2,3-difluorobenzaldehido (10 g, 70,4 mmol) en metanol (100 ml) se añadió 1-amino-2-metilpropan-2-ol (6,27 g, 70,4 mmol) y NaOH (7,04 ml, 7,04 mmol). Se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h, y después se añadió en porciones NaBHU (1,065 g, 28,1 mmol) durante 10 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones se concentraron para dar el compuesto del título (10 g, 44,0 mmol, 62,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM: m/z: 216,13 (M+H)+, 1,915 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 64
9-Fluoro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de 1-((2,3-difluorobencil)amino)-2-metilpropan-2-ol (2 g, 9,29 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (20 ml) se añadió fere-butóxido de potasio (2,085 g, 18,58 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y después se secó sobre Na2SO4. Se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2 g, 5,77 mmol, 62,1 % de rendimiento) en forma de líquido gomoso. CL-EM: m/z:196,09 (M+H)+, 1,875 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 65
9-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato tere-butilo
A una solución de 9-fluoro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (5 g, 25,6 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) a 0 °C se añadió TEA (7,14 ml, 51,2 mmol) y anhídrido de Boc (7,73 ml, 33,3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), se lavó con solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (6,5 g, 21,47 mmol, 84 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM: m/z: 239,94(M-56)+, 6,256 min (tiempo de ret.).Producto intermedio 66
Clorhidrato de 9-fluoro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de 9-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de rere-butilo (6,5 g, 22,01 mmol) en diclorometano (DCM) (20 ml) a 10 °C se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (16,51 ml, 66,0 mmol). Se agitó durante 1 h. El precipitado obtenido se filtró y se trituró con hexano, se secó adecuadamente para dar el compuesto del título (4,47 g, 18,99 mmol, 86 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM m/z: 196,0 (M-HCl)+, 3,335 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 67
(R)-1-((2-Bromo-3-fluorobencil)amino)butan-2-ol
A una solución de 2-bromo-3-fluorobenzaldehido (600 mg, 2,96 mmol) en metanol (8 ml) se anadio (R)-1-aminobutan-2-ol (263 mg, 2,96 mmol) y NaOH 1 N (0,5 ml, 0,500 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió NaBH4 (224 mg, 5,91 mmol) a 0 °C en porciones durante 10 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla resultante se concentró y el residuo en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (600 mg, 2,173 mmol, 73,5 % de rendimiento) en forma de un líquido incoloro. CL-EM: m/z 278,17 (M+H)+, 1,307 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 68
(R)-2-Etil-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de (R)-1-((2-bromo-3-fluorobencil)amino)butan-2-ol (600 mg, 2,173 mmol) en isopropanol (15 ml) se añadió Cs2CO3 (601 mg, 4,35 mmol) y yoduro de cobre (I) (41,4 mg, 0,217 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C en reactor de microondas durante 48 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría, se extrajo dos veces con EtOAC seguido de solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró y se concentró. El compuesto en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 1,430 mmol, 65,8 % de rendimiento) en forma de un líquido. CL-EM: m/z 196,21 (M+H)+, 1,26 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 69
Clorhidrato de (R)-2-etil-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de (R)-2-etil-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (250 mg, 1,281 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a 0 °C se añadió HCl 4 M en dioxano (2 ml, 8,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y se trituró con hexano, éter dietílico para dar el compuesto del título (280 mg, 1,139 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM: m/z 196,1 (M+H)+, 3,3 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 1 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de clorhidrato de (R)-2-etil-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina usando ferc-butóxido de potasio para la ciclación. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 1
Producto intermedio 70
7-Bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 7-bromo-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (700 mg, 2,73 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) a temperatura ambiente se añadió TEA (0,381 ml, 2,73 mmol). Se añadió dicarbonato de fere-butilo (596 mg, 2,73 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (900 mg, 2,444 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un líquido. CL-EM m/z 300,13 (M+H)+, 4,23 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 71
2,2-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carbonitrilo
A una solución de 7-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de rere-butilo (300 mg, 0,842 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) a temperatura ambiente se añadió Zn(CN)<2>(99 mg, 0,842 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 20 min, seguido de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (97 mg, 0,084 mmol). La mezcla de reacción se calentó en reactor de microondas durante 1 h a 95 °C. La mezcla de reacción se concentró y se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (90 mg, 0,101 mmol, 12,02 % de rendimiento) en forma de un líquido. CL-EM m/z 203,21 (M+H)+, 1,22 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 72
7-Ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carbonitrilo (270 mg, 1,335 mmol) y TEA (0,186 ml, 1,335 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) a 0 °C se añadió dicarbonato de fere-butilo (291 mg, 1,335 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (300 mg, 0,930 mmol, 69,7 % de rendimiento) en forma de un líquido. CL-EM m/z 247,15 (M+H)+, 2,63 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 73
clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carbonitrilo
A una solución de 7-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de fere-butilo (300 mg, 0,992 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) a 0 °C se añadió HCl 4 M en dioxano (1 ml, 4,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se trituró con éter dietílico:hexano 1:4. Se secó para dar el compuesto del título (190 mg, 0,776 mmol, 78 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 203,24 (M+H)+, 1,17 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 74
8-Bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 8-bromo-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (800 mg, 3,12 mmol) en diclorometano (DCM) (15 ml) a 0 °C se añadió TEA (0,871 ml, 6,25 mmol) y anhídrido de Boc (0,870 ml, 3,75 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, y después se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM dos veces. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (900 mg, 2,429 mmol, 78 % de rendimiento) en forma de un líquido incoloro. CL/EM m/z = 255,9 (M-Boc)+, 4,33 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 75
2,2-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carbonitrilo
A una solución de 8-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de rere-butilo (450 mg, 1,263 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) se añadió Zn(CN)<2>(178 mg, 1,516 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min seguido de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (146 mg, 0,126 mmol). La mezcla de reacción se calentó en reactor de microondas durante 1 h a 90 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo, se extrajo dos veces con EtOAc, se lavó con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (200 mg, 0,989 mmol, 78 % de rendimiento). CL-EM m/z 203,16 (M+H)+, 1,30 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 76
8-Ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carbonitrilo (400 mg, 1,978 mmol) en diclorometano (DCM) (15 ml) a 0 °C se añadió TEA (0,551 ml, 3,96 mmol) y anhídrido de Boc (0,551 ml, 2,373 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM dos veces. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (210 mg, 0,690 mmol, 34,9 % de rendimiento) en forma de un líquido incoloro. CL-EM m/z 203,0 (M-BOC)+, 3,94 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 77
clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carbonitrilo
A una solución de 8-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de tere-butilo (200 mg, 0,661 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) a 0 °C se añadió HCl 4 M en dioxano (1 ml, 4,00 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (130 mg, 0,537 mmol, 81 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: 203,24 m/z: M+H)+, 1,17 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 78
(S)-2-(((2-Hidroxibutil)amino)metil)piridin-3-ol
A una solución de (S)-1-aminobutan-2-ol (0,724 g, 8,12 mmol) en metanol (10 ml) se añadió NaOH (0,812 ml, 0,812 mmol). Después de 30 min, se añadió NaBH4 (0,246 g, 6,50 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró. El residuo en bruto se disolvió en agua (5 ml), se extrajo con 10 % de MeOH en DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (800 mg, 3,61 mmol, 44,5 % de rendimiento). CL-EM: m/z 197,0 (M+H)+, 2,31 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 79
(R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina
A una solución de (S)-2-(((2-hidroxibutil)amino)metil)piridin-3-ol (800 mg, 4,08 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (15 ml) a 0 °C se añadió trifenilfosfina (1604 mg, 6,11 mmol) y DEAD (0,968 ml, 6,11 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. El residuo en bruto se concentró y se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (250 mg, 0,711 mmol, 17,44 % de rendimiento). CLEM: m/z-179,0 (M+H)+, 2,86 min (tiempo de ret.)Producto intermedio 80
2-Etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de (R)-ferc-butilo
A una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetramdropmdo[2,3-f][1,4]oxazepma (250 mg, 1,403 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) se añadió TEA (0,293 ml, 2,104 mmol) y anhídrido de Boc (0,326 ml, 1,403 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. Se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (200 mg, 0,533 mmol, 38,0 % de rendimiento). CLEM: m/z-279,29 (M+H)+, 2,07 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 81
(R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina
A una solución de 2-etil-2,3-dimdropmdo[2,3-f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de (R)-rerc-butilo (200 mg, 0,719 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) a 0 °C se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,359 ml, 0,719 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y después se disolvió en DCM (20 ml), y se lavó con solución de NaHCOs saturada (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (80 mg, 0,282 mmol, 39,3 % de rendimiento). CLEM: m/z = 179,23 (M+H)+, 2,66 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 82
1-((2,4-Dibromobencil)amino)butan-2-ol
A una solución de 2,4-dibromo-1-(bromometil)benceno (700 mg, 2,129 mmol) y 1-aminobutan-2-ol (190 mg, 2,129 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) y agua (4,00 ml) a temperatura ambiente se añadió K<2>CO<3>(441 mg, 3,19 mmol). La reacción se agitó durante 15 h, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se concentró y se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (400 mg, 0,900 mmol, 42,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CLEM: m/z = 337,9 (M+H)+, 3,699 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 83
8-Bromo-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de 1-((2,4-dibromobencil)amino)butan-2-ol (400 mg, 1,187 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) en un tubo cerrado herméticamente a temperatura ambiente se añadieron Cs2CO3 (773 mg, 2,374 mmol) y yoduro de cobre (I) (45,2 mg, 0,237 mmol). Se calentó a 100 °C durante 30 h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua enfriada con hielo (30 ml). Se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se concentró y se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (150 mg, 0,471 mmol, 39,7 % de rendimiento). CL-EM: m/z 255,9 (M+H)+, 3,585 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 2 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de 8-bromo-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla2
Producto intermedio 84
2-(2-Carbamoilfenoxi)pentanoato de metilo
A 2-hidroxibenzamida (500 mg, 3,65 mmol) en tetrahidrofurano (THF) se añadió 2-bromopentanoato de metilo (1067 mg, 5,47 mmol) y carbonato de potasio (504 mg, 3,65 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1,5 h a 120 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y después se filtró. Se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (750 mg, 2,98 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 251,9 (M+H)+, 0,78 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 85
2-Propilbenzo[f][1,4]oxazepina-3,5(2H,4H)-diona
A 2-(2-carbamoilfenoxi)pentanoato de metilo (300 mg, 1,194 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3 ml) se añadió metóxido de sodio (2,388 ml, 1,194 mmol) lentamente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (116 mg, 0,529 mmol, 44,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 220,0 (M+H)+, 0,87 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 86
2-Propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una suspensión de LAH (60,2 mg, 1,587 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml) se añadió una solución de 2-propilbenzo[f][1,4]oxazepina-3,5(2H,4H)-diona (116 mg, 0,529 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml). La mezcla se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1,5 h a 100 °C. Se añadió gota a gota Na2SO4(0,26 ml) saturado. La mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción pasó de solución de color gris a color blanco. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (100 mg, 0,523 mmol, 99 % de rendimiento). CL-EM m/z 192,0 (M+H)+, 0,54 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 3 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de 2-propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 3
Producto intermedio 87
Bromo-2-(clorometil)-1-metilbenceno
A una solución de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (5 g, 24,87 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) a 10 °C se anadio SOCI<2>(2,72 ml, 37,3 mmol). La reacción se agitó durante 3 h. Se concentró y después se diluyó con solución de NaHCOs y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (5 g, 22,78 mmol, 92 % de rendimiento) en forma de un líquido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, dmso) 6 = 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (dd,J= 2,2, 8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,30 (s, 1H).
Producto intermedio 88
(R)-4-(5-Bromo-2-metilbencil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (2,261 g, 12,76 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se añadió 4-bromo-2-(clorometil)-1-metilbenceno (2 g, 9,11 mmol) seguido de la adición de DIPEA (4,77 ml, 27,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C en un reactor de microondas durante 1 h. Se enfrió, se diluyó con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se concentró y se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (6 g, 12,43 mmol, 136 % de rendimiento) en forma de un líquido incoloro. CLEM: m/z: 360,22 (M+h )+, 2,17 min. (tiempo de ret.)
Producto intermedio 89
(R)-2-Etil-4-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de (R)-4-(5-bromo-2-metilbencil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (3 g, 8,33 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadieron bis(pinacolato)diboro (2,54 g, 9,99 mmol) y acetato de potasio (1,634 g, 16,65 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 10 min después de lo cual se añadió aducto de PdCh(dppf)-CH<2>CI<2>(0,680 g, 0,833 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2,8 g, 5,31 mmol, 63,8 % de rendimiento) en forma de una goma. CLEM: m/z: 408,42 (M+H)+, 2,17 min (tiempo de ret.)
Los compuestos en la Tabla 4 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de clorhidrato de 9-fluoro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 4
Producto intermedio 90
clorhidrato de (R)-8-cloro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina
5-(Bromometil)-2,4-dicloropiridina
A una solución de (4,6-dicloropiridin-3-il)metanol (7 g, 39,3 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió PBrs (7,42 ml, 79 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se inactivó con solución de NaHCOs saturada (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (40 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (7 g, 22,54 mmol, 57,3 % de rendimiento). CLEM: m/z: 240,2 (M+2H)+, 2,43 min (tiempo de ret.)
(R)-1-(((4,6-Dicloropiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
A una solución de (R)-1-aminobutan-2-ol (5,18 g, 58,1 mmol) en diclorometano (80 ml) se añadió 5-(bromometil)-2,4-dicloropiridina (7 g, 29,1 mmol) y TEA (8,10 ml, 58,1 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h a 25 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (5 g, 17,64 mmol, 60,7 % de rendimiento). CL-EM: m/z 249,23 (M+H)+, 3,55 min (tiempo de ret.)
(R)-8-Cloro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina
A una solución de (R)-1-(((4,6-dicloropiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol (5 g, 20,07 mmol) en dimetilsulfóxido (50 ml) a 0 °C se añadió ferc-butóxido de potasio (5,63 g, 50,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 30 min. La reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua enfriada con hielo (4 x 50 ml), después se lavó con salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2 g, 8,52 mmol, 42,5 % de rendimiento). CL-EM: m/z: 212,97 (M+H)+, 1,834 min (tiempo de ret.)
8-cloro-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de (R)-ferc-butilo
A una solución de (R)-8-cloro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (2 g, 9,40 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió TEA (1,966 ml, 14,11 mmol) y Boc<2>O (2,183 ml, 9,40 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el residuo en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2 g, 6,22 mmol, 66,1 % de rendimiento). CL-EM: m/z: 313,04 (M+H)+, 5,76 min (tiempo de ret.)
clorhidrato de (R)-8-cloro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina
A una solución de (R)-ferc-butil 8-cloro-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato (1,7 g, 5,43 mmol) en dioxano (20 ml) a 0 °C se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (4,08 ml, 16,30 mmol). Se dejó calentar a 25 °C y la reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró. Al residuo se añadió éter dietílico (20 ml) y la reacción se agitó durante 30 min. El sólido resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título (1,4 g, 5,50 mmol, 101 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.<c>L-EM: 213,1 (M-HCl)+, 3,877 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 91
clorhidrato de 4-etil-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[c]azepina
2-(Bromometil)-3-fluorobenzonitrilo
A una solución de 3-fluoro-2-metilbenzonitrilo (1 g, 7,40 mmol) en CCI4 (10 ml, 104 mmol) se añadió AIBN (0,243 g, 1,480 mmol) y NBS (1,580 g, 8,88 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (80 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 5 % en n-hexano para dar el compuesto del título (500 mg, 2,336 mmol, 31,6 % de rendimiento). GC-EMm/z213,0, 8,036 min (tiempo de ret.)
2-(2-ciano-6-fluorobencil)butanoato de etilo
A una solución de butirato de etilo (271 mg, 2,336 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78 °C se añadió LDA (500 mg, 4,67 mmol) y la reacción se agitó durante 45 min. Después se añadió una solución de 2-(bromometil)-3-fluorobenzonitrilo (500 mg, 2,336 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) a la misma temperatura y la reacción se agitó durante 30 min. Se dejó calentar a 25 °C y la reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (80 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 5 % en n-Hexano para dar el compuesto del título (400 mg, 0,742 mmol, 31,8 % de rendimiento. CL-EM:m/z250,02 (M+H)+, 2,49 min (tiempo de ret.)
2-(2-(Aminometil)-6-fluorobencil)butan-1-ol
A una solución de 2-(2-ciano-6-fluorobencil)butanoato de etilo (400 mg, 1,605 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0 °C se añadió LAH (1,605 ml, 1,605 mmol). La reacción se dejó en agitación a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de Na2SO4 (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (320 mg, 0,905 mmol, 56,4 % de rendimiento). CL-EM:m/z212,28 (M+H)+, 2,99 min (tiempo de ret.)
3-fluoro-2-(2-(hidroximetil)butil)bencilcarbamato de tere-butilo
A una solución de 2-(2-(aminometil)-6-fluorobencil)butan-1-ol (320 mg, 1,515 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió Boc<2>O (0,352 ml, 1,515 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h a 25 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20 % en n-Hexano para dar el compuesto del título (300 mg, 0,809 mmol, 53,4 % de rendimiento. GC-EMm/z312,37 (M+H)+, 5,50 min (tiempo de ret.)
metanosulfonato de 2-(2-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)-3-fluorobencil)butilo
A una solución de 2-fluoro-6-(2-(hidroximetil)butil)bencilcarbamato de ferc-butilo (300 mg, 0,963 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió TEA (0,269 ml, 1,927 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, después se añadió cloruro de mesilo (0,188 ml, 2,409 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 15 % en n-Hexano para dar el compuesto del título (280 mg, 0,591 mmol, 61,3 % de rendimiento). CL-EM:m/z390,06 (M+H)+, 2,56 min (tiempo de ret.)
4-etil-6-fluoro-4,5-dihidro-1Hbenzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo
A una solución de metanosulfonato de 2-(2-(((ferc-butoxicarboml)ammo)metil)-6-fluorobencil)butilo (3,98 g, 10,22 mmol) en isopropanol (40 ml) se añadió Cs2CO3 (8,32 g, 25,5 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,195 g, 1,022 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite, se lavó con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado se concentró para dar el residuo en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 2 % en n-Hexano para dar el compuesto del título (2,5 g, 7,96 mmol, 78 % de rendimiento). CL-EM:m/z294,29 (M+H)+, 6,98 min (tiempo de ret.)
clorhidrato de 4-etil-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[c]azepina
A una solución de 4-etil-6-fluoro-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo (2,5 g, 8,52 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) a 0 °C se añadió HCl en dioxano (4 ml, 16,00 mmol, 4 M). La reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el residuo en bruto. Dietil éter (20 ml) se añadió al residuo y la reacción se agitó durante 30 min después se filtró. El sólido se secó al vacío para dar el compuesto del título (1,5 g, 6,28 mmol, 73,7 % de rendimiento) CL-EMm/z194,0 (M+H)+, 3,54 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 92
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)propanoato demetilo
(3-((ferc-Butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol
A una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (3,60 g, 15,92 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) se añadió ferc-butil-litio (13,47 ml, 17,51 mmol) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h, después se añadió lentamente 3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-carbaldehído (4,40 g, 15,92 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h y temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el compuesto del título (3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (2,24 g, 11,76 mmol, 11,08 % de rendimiento). CL/EMm/z424,1 (M+H)+, 1,97 (tiempo de ret.).
3-(3-((ferc-Butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de (3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (2 g, 4,72 mmol) en acetonitrilo anhidro (40 ml), Se añadieron Db U (0,014 ml, 0,094 mmol) y 2,2,2-tricloroacetonitrilo (0,818 g, 5,67 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante media hora después de lo cual se añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (2,057 g, 11,80 mmol), seguido de 1,1,1 -trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,066 g, 0,236 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h, después de lo cual se añadieron 40 ml de H<2>O para inactivar la reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título 3-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo. CL/EMm/z508,2 (M+H)+, 2,52 (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de 3-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,1 g, 2,166 mmol) en tetrahidrofurano (Th F) (15 ml) a 0 °C, se añadió TbAf (0,623 g, 2,383 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después de lo cual la mezcla se inactivó con solución saturada de NH4Cl (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el compuesto del título 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (650 mg, 1,487 mmol, 68,6 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL/EMm/z394,1 (M+H)+, 1,88 (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)propanoato de metilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (650 mg, 1,652 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (1401 mg, 3,30 mmol) y una gota de agua. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 8 h, después de lo cual la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el compuesto del título 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo (570 mg) en forma de un aceite de color amarillo. C<l>/<e>Mm/z392,2 (M+H)+, 1,65 (tiempo de ret.).
Producto intermedio 93
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-bencilo
Hept-2-en-6-inoato de (E)-bencilo
A una solución de 3-((2-(dimetoxifosforil)acetoxi)metil)benceno-1-ilio (51,7 g, 201 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (150 ml) se añadió hidruro de sodio (8,04 g, 201 mmol)) en porciones pequeñas a 0 °C. Después de agitarse durante 35 min, se añadió lentamente pent-4-inal (15,0 g, 183 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 50 min. Se añadieron 100 ml de NH4Cl saturado y la solución se extrajo con DCM (2 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1) para dar el producto deseado hept-2-en-6-inoato de (E)-bencilo (12,0 g, 56,0 mmol, 30,7 % de rendimiento) en forma de un aceite. CL/EMm/z215,1 (M+H)+, 2,00 (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-bencilo
A una solución de hept-2-en-6-inoato de (E)-bencilo (10,0 g, 46,7 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (200,0 ml) y agua (200,0 ml), se añadieron azida sódica (9,10 g, 140 mmol), yodoetano (21,84 g, 140 mmol), yoduro de cobre (I) (1,778 g, 9,33 mmol) y NaHCOs (11,76 g, 140 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para proporcionar el compuesto del título 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-bencilo (7,5 g, 24,97 mmol, 53,5 % de rendimiento). CL/EMm/z286,2 (M+H)+, 1,78 (tiempo de ret.).
Producto intermedio 94
3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-bencilo 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo
3-Cloro-N-etil-2-nitroanilina
Se agitó 1-cloro-3-fluoro-2-nitrobenceno (25 g, 142 mmol) en etanamina (200 ml, 1198 mmol) a 40 °C durante 16 h, después de lo cual se añadieron 300 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título 3-cloro-N-etil-2-nitroanilina (30 g, 139 mmol, 98 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL/EMm/z201,1 (M+H)+, 2,06 (tiempo de ret.).
4-Bromo-3-cloro-N-etil-2-nitroanilina
A una solución de 3-cloro-N-etil-2-nitroanilina (30 g, 150 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (200 ml), NBS (26,6 g, 150 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (200 ml) se añadió a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y se inactivó con agua enfriada con hielo bajo agitación vigorosa. El sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título 4-bromo-3-cloro-N-etil-2-nitroanilina (40 g, 139 mmol, 93 % de rendimiento). CL/EMm/z278,9 (M+H)+, 1,91 (tiempo de ret.).
4-Bromo-3-cloro-N1-etilbenceno-1,2-diamina
A una solución de 4-bromo-3-cloro-N-etil-2-nitroanilina (40 g, 143 mmol) en etanol (200 ml), Se añadieron 1,2-dicloroetano (DCE) (200 ml) y níquel (8,40 g, 143 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 0 °C después de lo cual se añadió hidrazina (8,42 ml, 172 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h. El sólido se filtró, se añadieron 200 ml de agua al sólido y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La fase orgánica combinada se concentró para proporcionar el compuesto del título 4-bromo-3-cloro-N1-etilbenceno-1,2-diamina (35 g, 126 mmol, 88 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL/EMm/z249,0 (M+H)+, 1,97 (tiempo de ret.).
5-Bromo-4-cloro-1 -etil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol
Una suspensión agitada de 4-bromo-3-cloro-N1-etilbenceno-1,2-diamina (35 g, 140 mmol) en una solución de ácido sulfúrico (29,9 ml, 561 mmol) en agua (300 ml) se trató con una solución de nitrito de sodio (14,52 g, 210 mmol) en agua (300 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después de lo cual el sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título 5-bromo-4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (30 g, 104 mmol, 73,9 % de rendimiento). CL/EMm/z260,0 (M+H)+, 1,89 (tiempo de ret.).
3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-bencilo
Una mezcla de 5-bromo-4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (10 g, 38,4 mmol), acrilato de bencilo (8,09 g, 49,9 mmol), Se agitó complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio (II)-diclorometano (3,13 g, 3,84 mmol) y trietilamina (16,05 ml, 115,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (100 ml) se agitó a 115 °C durante 12 h. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para proporcionar el compuesto del título 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-bencilo (7,0 g, 18,43 mmol, 48,0 % de rendimiento). CL/EM m/z 342,1 (M+H)+, 2,01 (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-1 -etil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo
A una solución de 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-bencilo (7 g, 20,48 mmol) en 1,4-dioxano (80 ml) y agua (40 ml) se añadió (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (12,70 g, 51,2 mmol) y TEA (7,14 ml, 51,2 mmol). Después de agitarse durante 5 min, se añadió dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (0,505 g, 1,024 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica combinada se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:4) para proporcionar el compuesto del título 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d] [1, 2, 3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo (10 g, 18,32 mmol, 89 % de rendimiento). CL/EMm/z464,1 (M+H)+, 1,72 (tiempo de ret.).
3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-bencilo y 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-bencilo
3-(4-Cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo (10 g, 21,55 mmol) se separó por SFC quiral (Columna: AD IC 20x250 mm; Codisolvente: CO<2>/ MEOH (0,2 % de metanolamina) = 50/50; Caudal: 130 g/min; Contrapresión: 100 bares (10 MPa)) para dar un único 3-(4-cloro-1 -etil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-bencilo enantioméricamente puro (3,6 g, 7,45 mmol, 34,6 % de rendimiento) (SFC quiral, tiempo de ret.: 1,97 min) y 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-bencilo enantioméricamente puro (3,5 g, 7,39 mmol, 34,3 % de rendimiento) (SFC quiral, tiempo de ret.: 8,13 min).
3-(3-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-bencilo
A una solución de 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-bencilo (3,6 g, 7,76 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml), se añadieron imidazol (0,792 g, 11,64 mmol) yterc-butilclorodimetilsilano (1,754 g, 11,64 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para proporcionar el compuesto del título 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-bencilo (3,5 g, 5,93 mmol, 76 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL/EMm/z578,3 (M+H)+, 2,488 (tiempo de ret.).
3-(3-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo
A una solución de 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-bencilo (3,5 g, 7,54 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml), imidazol (0,565 g, 8,30 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (1,364 g, 9,05 mmol) se añadieron a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a de 0 °C a 10 °C durante 2 h, después de lo cual el disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para proporcionar el compuesto del título 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo (3,3 g, 5,59 mmol, 74,1 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL/Emm/z578,3 (M+H)+, 2,47 (tiempo de ret.).
Producto intermedio 95
1 -((1 H-imidazol-2-il)metil)azepano
Azepano N33442-33-A1
La mezcla de azepan-2-ona (8,0 g, 70,7 mmol) y LiAlH4 (5,37 g, 141 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) se agitó en un baño de hielo durante 8 h en una atmósfera de nitrógeno después de lo cual 5,3 ml de agua, se añadieron gota a gota 5,3 ml de solución acuosa al 10 % de NaOH y 16 ml de agua, respectivamente. El sólido se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título azepano (3,0 g, 30,2 mmol, 42,8 % de rendimiento) en forma de un aceite que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL/EMm/z100,2 (M+H)+, 0,48 (tiempo de ret.).
1 -((1 H-imidazol-2-il)metil)azepano
A una solución de azepano (2,0 g, 20,17 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (120 ml), se añadieron ácido acético (1 ml, 17,47 mmol), 1H-imidazol-2-carbaldehído (1,938 g, 20,17 mmol) y NaBH(OAc)3 (17,10 g, 81 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla se inactivó con NaHCOs acuoso (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x), la capa orgánica se lavó con agua (2 x) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeOH/0,05 % de NH<3>H<2>O/H<2>O = 50 %) para proporcionar el compuesto del título 1-((1H-imidazol-2-il)metil)azepano (1,5 g, 7,95 mmol, 39,4 % de rendimiento) en forma de un sólido. C<l>/EMm/z180,2 (M+H)+, 1,37 (tiempo de ret.).
Producto intermedio 96
1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina
4-Etilidenopiperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Se añadió bromuro de etiltrifenilfosfonio (27,9 g, 75 mmol) al LiHMDS (75 ml, 75 mmol) en THF (60 ml) a 0 °C. Después de que la mezcla de reacción se agitara a 0 °C durante 1 h, se añadió una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (10,0 g, 50,2 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (60 ml) y se agitó durante 2 h más a temperatura ambiente. Se añadió salmuera para inactivar la reacción y se extrajo con acetato de etilo (2 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título 4-etilidenopiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (6,2 g, 29,3 mmol, 58,5 % de rendimiento) en forma de un aceite. CL/EMm/z156,2 (M+H-56)+, 2,21 min (tiempo de ret.)
4-Etilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo
La mezcla de 4-etilidenopiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (6200 mg, 29,3 mmol) y Pd/C (10 %, 1561 mg, 14,67 mmol) en metanol (100 ml) se hidrogenó con globo de H<2>durante 5 h. La mezcla se filtró a través de Celite y la capa orgánica se concentró para dar el compuesto del título 4-etilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (6200 mg, 29,1 mmol, 99 % de rendimiento) en forma de un aceite. CL-EMm/z158,1 (M+H)+, 2,28 min (tiempo de ret.)
4-Etilpiperidina
La mezcla de 4-etilpiperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (6200 mg, 29,1 mmol), ácido trifluoroacético (2,239 ml, 29,1 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se concentró para dar el compuesto del título 4-etilpiperidina (2500 mg, 22,08 mmol, 76 % de rendimiento) en forma de un aceite que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL/EMm/z114,2 (M+H)+, 1,03 min (tiempo de ret.)
1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina
A una mezcla de 4-etilpiperidina (1200 mg, 10,60 mmol) y 1H-imidazol-2-carbaldehído (1019 mg, 10,60 mmol) se le añadió gota a gota isopropóxido de titanio (IV) (3,73 ml, 12,72 mmol). Después de agitarse a 25 °C durante 2 h, se añadieron etanol (120 ml) y NaCNBH3 (666 mg, 10,60 mmol) y se agitó durante otras 8 h. Se añadió agua (2 ml) y el disolvente se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH/0,05 % de NH<3>H<2>O/H<2>O = 50 %) para dar el compuesto del título 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (850 mg, 4,18 mmol, 39,4 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EMm/z194,2 (M+H)+, 1,53 min (tiempo de ret.)
Producto intermedio 97
4-Fluoro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benzaldehído
(5-Bromo-2-fluorofenil)metanol
Se añadió borato de trimetilo (2,55 ml, 22,83 mmol) a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-fluorobenzoico (5,0 g, 22,83 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (60 ml) bajo argón y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadió una solución de DMS (21,69 ml, 43,4 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió metanol (10 ml) lentamente a la mezcla de reacción. Después de 30 min, el disolvente se evaporó y se añadió acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio y agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título (5-bromo-2-fluorofenil)metanol (4,65 g, 19,07 mmol, 84 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL/EMm/z189,1 (M+H)+, 1,52 (tiempo de ret.).
4-Bromo-1-fluoro-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benceno
A una solución de (5-bromo-2-fluorofenil)metanol (9,25 g, 45,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (80 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro de sodio (2,165 g, 54,1 mmol) en dos porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min después de lo cual se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (8,48 g, 54,1 mmol) a la mezcla y se agitó a de 0 °C a 25 °C durante 1 h. Después se añadió agua con hielo a la mezcla de reacción por debajo de 0 °C. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título 4-bromo-1-fluoro-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benceno (13,25 g, 40,7 mmol, 90 % de rendimiento) en forma de un aceite. CL/EMm/z325,1/326,1 [M+H]+, 1,46 (tiempo de ret.).
4-Fluoro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benzaldehído
A una solución de 4-bromo-1-fluoro-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benceno (13,25 g, 40,7 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) a -78 °C en atmósfera de N<2>, se añadió cuidadosamente n-butil-litio (19,56 ml, 48,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 45 min. Se añadió DMF (15,78 ml, 204 mmol). La mezcla de reacción se agitó a de -78 °C a 25 °C durante 30 min más. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica se lavó con agua (2 x) y salmuera (2 x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:10) para dar el compuesto del título 4-fluoro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benzaldehído (10,5 g, 37,8 mmol, 93 % de rendimiento) en forma de un aceite. CL/EM m/z 296,9 (M+Na)+, 2,03 (tiempo de ret.).
Ejemplo 1
ácido 3-(3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido trifluoroacético
Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (80 mg, 0,207 mmol), 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (55,7 mg, 0,373 mmol) y DIEA (0,109 ml, 0,622 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (1,5 ml) se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 2 h a 120 °C. La mezcla de reacción se concentró y la mezcla resultante se redisolvió en metanol (2 ml), se añadió LiOH 2 M (0,622 ml, 1,244 mmol). Se calentó a 85 °C durante 30 min. Se añadieron 0,8 ml de HCl 1 N y 1,5 ml de DMSO, se retiraron los disolventes, y la muestra se purificó por HPLC de fase inversa (en condiciones de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título (107 mg, 0,227 mmol, 110 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM:m/z471,5 (M+H)+, 0,66 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 2
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético
Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (70 mg, 0,181 mmol), 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (57,9 mg, 0,327 mmol) y DiEa (0,095 ml, 0,544 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 2 h a 120 °C. La mezcla de reacción se concentró y se redisolvió en metanol (2 ml). Se calentó a 85 °C durante 30 min. Se añadieron 0,8 ml de HCl 1 N y 1,5 ml de DMSO, se retiraron los disolventes, y la muestra se purificó por HPLC de fase inversa (en condiciones de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título (86,68 mg, 0,174 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. C<l>-EMm/z499,5 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 3
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de etilo, sal del ácido trifluoroacético
A una solución de LAH (119 mg, 3,14 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml) se añadió una solución de 2-metilbenzo[f][1,4]oxazepina-3,5(2H,4H)-diona (200 mg, 1,046 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml). La mezcla se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 2 h a 120 °C. A la mezcla de reacción se le añadió 0,52 ml de Na2SO4 saturado. La mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción pasó de solución de color gris a color blanco. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (179,5 mg, 1,100 mmol, 105 % de rendimiento) en forma de un aceite. CL-EM m/z 163,9 (M+H)+, 0,42 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de etilo, sal del ácido trifluoroacético
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato (0,130 ml, 0,302 mmol) y 2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (89 mg, 0,544 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) a temperatura ambiente se añadió N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (0,158 ml, 0,906 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 2 h a 180 °C. Después de un período de refrigeración, la mezcla de reacción se concentró para retirar el disolvente. El producto en bruto se disolvió de nuevo en metanol (3 ml). A la mezcla de reacción se le añadió hidróxido de litio 2 M (0,453 ml, 0,906 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 30 min a 80 °C. Después de un período de refrigeración, se añadió HCl 1 N (0,8 ml) y DMSO (2 ml) y se retiraron los compuestos volátiles. El producto en bruto se purificó a través de HPLC de fase inversa en condiciones ácidas para dar el compuesto del título ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético (41,3 mg, 0,085 mmol, 28,2 % de rendimiento). CL-EMm/z485,5 (M+H)+, 0,72 min (tiempo de ret.). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1,30 (d,J= 6,27 Hz, 3 H) 2,27 (s a, 1 H) 2,36 (s a, 2 H) 2,79 (s, 3 H) 3,01 - 3,21 (m, 2 H) 3,27 - 3,46 (m, 1 H) 3,53 (s a, 1 H) 4,12 (s a, 1 H) 4,25 (s, 3 H) 4,34 - 4,64 (m, 4 H) 4,82 - 4,91 (m, 1 H) 7,07 - 7,63 (m, 9 H) 9,93 (s a, 1 H)
Ejemplo 4
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoico, sal del ácido trifluoroacético
(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol
A una solución de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (49 g, 244 mmol) en 1,4-dioxano (600 ml) se le añadió acetato potásico (59,8 g, 609 mmol) y bis(pinacolato)diboro (80 g, 317 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 30 min después de lo cual se añadió aducto de PdCh(dppf)-CH<2>Cb (19,90 g, 24,37 mmol) a mezcla de reacción y se agitó a 100 °C durante 16 h. Después de que se completara, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (40 g, 159 mmol, 65,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL-EMm/z248,1 (M+H)+, 3,71 min (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo
A una suspensión de 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo (500 mg, 2,239 mmol), (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol<( 6 6 7>mg, 2,69 mmol) y [RhCl(cod)]<2>(110 mg, 0,224 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (0,936 ml, 6,72 mmol). La suspensión resultante se calentó a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se pasó a través de Celite y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se recogió y se concentró para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (685 mg, 1,983 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un aceite. CL/EM:m/z346,1 (M+H)+, Tr 0,83 min.
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo (95 mg, 0,275 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se añadió SOCl<2>(0,040 ml, 0,550 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. El disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título (95 mg, 0,261 mmol, 95 % de rendimiento). CL/EM:m/z364,4 (M+H)+, Tr 1,01 min.
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoico, sal del ácido trifluoroacético
Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (95 mg, 0,261 mmol), 2 etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (83 mg, 0,470 mmol) y DIeA (0,137 ml, 0,783 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) se calentó a través de microondas durante 2 h a 120 °C. El disolvente se retiró y el residuo en bruto se redisolvió en metanol (2 ml). Se calentó en un microondas Biotage a alta absorción a 80 °C durante 35 min. CL-EM mostró que la reacción no se había completado. Se calentó en un microondas Biotage a alta absorción a 80 °C durante 30 min. Se añadieron 0,8 ml de HCl 1 N y 1,5 ml de DMSO. La mezcla se concentró y se purificó con HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (132 mg, 0,277 mmol, 106 % de rendimiento). CL-E<m>m/z477,1 (M+H)+, 0,79 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 5
ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético
A una suspensión de LAH (294 mg, 7,75 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml) se añadió una solución de 2 etilbenzo[f][1,4]oxazepina-3,5(2H,4H)-diona (530 mg, 2,58 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml). La mezcla se calentó a través de microondas durante 2 h a 120 °C tiempo después del cual se añadieron gota a gota 4,8 ml de Na2SO4 saturado. La mezcla se agitó durante 30 min, el sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (450 mg, 98 %) en forma de un aceite. CL-EMm/z178,1 (M+H)+, 0,58 min (tiempo de ret.).
ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético
Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo (80 mg, 0,207 mmol), 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (55,1 mg, 0,311 mmol) y DiEA (0,109 ml, 0,622 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) se calentó a través de microondas durante 2 h a 120 °C. El disolvente se retiró y el residuo resultante se redisolvió en metanol (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 30 min después de lo cual se añadieron 0,8 ml de HCl 1 N y 1,5 ml de DMSO. Se secó la mayor parte de los disolventes y se purificó con HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (78,8 mg, 0,129 mmol, 62,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Cl-EMm/z499,5 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 6
ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético
Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (90 mg, 0,233 mmol), se calentó 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (62,0 mg, 0,350 mmol) y DIEA (0,122 ml, 0,700 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) a través de microondas durante 2 h a 120 °C. El disolvente se retiró y el residuo se redisolvió en metanol (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 30 min, tiempo después del cual se añadieron 0,8 ml de HCl 1 N y 1,5 ml de DMSO. Los disolventes volátiles se retiraron y el producto en bruto se purificó con HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (67,9 mg, 0,111 mmol, 47,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL-EMm/z499,5 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 7
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-metoxi-4-metil-4,5-dihidro-1 H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico
3-(3-Metoxifenil)propanoato de metilo
A una solución de ácido 3-(3-metoxifenil)propanoico (5000 mg, 27,7 mmol) en metanol (50 ml), se añadió lentamente SOCI<2>(2,025 ml, 27,7 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 12 h, después se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la fase orgánica se lavó con NaHCOs acuoso, se secó con MgSO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título 3-(3-metoxifenil)propanoato de metilo (5,4 g, 26,7 mmol, 96 % de rendimiento). CL-EMm/z195,1 (M+H)+, 1,67 (tiempo de ret.).
3-(3-Metoxifenil)propan-1-ol
A una solución de 3-(3-metoxifenil)propanoato de metilo (5 g, 25,7 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), se añadió LiAlH4 (1,172 g, 30,9 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h y se enfrió a 0 °C después de lo cual se añadieron 1,17 ml de agua, seguido de 1,17 ml de NaOH al 10 %, y 3,5 ml de agua. El sólido se filtró y el filtrado se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C para proporcionar el compuesto del título 3-(3-metoxifenil)propan-1-ol (4,1 g, 23,19 mmol, 90 % de rendimiento). CL-EMm/z167,2 (M+H)+, 1,45 (tiempo de ret.).
3-(3-Metoxifenil)propanal
A una solución de 3-(3-metoxifenil)propan-1-ol (3500 mg, 21,06 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) a 30 °C se añadió PCC (19,500 g, 90 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 12 h. Se añadió agua (50 ml) a mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). La capa orgánica combinada se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1) para proporcionar el compuesto del título 3-(3-metoxifenil)propanal (2000 mg, 10,35 mmol, 49,2 % de rendimiento). CL-EM m/z 165,0 (M+H)+ 1,09 (tiempo de ret.).
(S,E)-2-(Metoximetil)-N-(3-(3-metoxifenil)propilideno)pirrolidin-1-amina
A una solución de 3-(3-metoxifenil)propanal (1187 mg, 6,14 mmol) en diclorometano (DCM) (20 ml) a 30 °C se añadió (S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-amina (800 mg, 6,14 mmol) y MgSO4 (740 mg, 6,14 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 12 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para proporcionar el compuesto del título (S,E)-2-(metoximetil)-N-(3-(3-metoxifenil)propilideno)pirrolidin-1-amina (1700 mg, 5,54 mmol, 90 % de rendimiento). CL-e Mm/z277,2 (M+H)+, 1,50 (tiempo de ret.).
(2S,E)-2-(Metoximetil)-N-(3-(3-metoxifenil)-2-metilpropilideno)pirrolidin-1-amina
A una solución de (S,E)-2-(metoximetil)-N-(3-(3-metoxifenil)propilideno)pirrolidin-1-amina (800 mg, 2,89 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) a -78 °C se añadió LDA 2 M en THF (7,24 ml, 14,47 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min después se calentó a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 1 h. Se enfrió a -78 °C, se añadió gota a gota una solución de yodometano (1,086 ml, 17,37 mmol) en 5 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h, después se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (2S,E)-2-(metoximetil)-N-(3-(3-metoxifenil)-2-metilpropilideno)pirrolidin-1-amina (650 mg, 2,126 mmol, 73,5 % de rendimiento).Cl-EMm/z291,2 (M+H)+, 1,54 (tiempo de ret.).
(2S)-2-(Metoximetil)-N-(3-(3-metoxifenil)-2-metilpropil)pirrolidin-1 -amina
A una solución de (2S,E)-2-(metoximetil)-N-(3-(3-metoxifenil)-2-metilpropilideno)pirrolidin-1-amina (1,5 g, 5,17 mmol) en tetrahidrofurano (Th F) (10 ml) a temperatura ambiente se añadió LiAlH<4>1 M en THF (12,91 ml, 12,91 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 10 h. Se añadió NaOH 1 N (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (2S)-2-(metoximetil)-N-(3-(3-metoxifenil)-2-metilpropil)pirrolidin-1-amina (1,5 g, 4,10 mmol, 79 % de rendimiento). CL-EMm/z293,2 (M+H)+, 1,63 (tiempo de ret.).
7-Metoxi-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina
A una solución de 7-metoxi-2-((S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (670 mg, 2,201 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) a temperatura ambiente se añadió BH<3>1 M en THF (1,642 ml, 1,642 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 48 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadieron lentamente 20 ml de NaOH 4 N. Se calentó a 60 °C durante 4 h, se añadieron 10 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título 7-metoxi-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (340 mg, 0,729 mmol, 33,1 % de rendimiento). CL-EMm/z192,1 (M+H)+, 0,88 (tiempo de ret.).
3-(3-(Bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (500 mg, 1,361 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno se añadió una solución de PBr<3>(0,513 ml, 5,44 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min después de lo cual se añadieron 10 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (320 mg, 0,639 mmol, 47,0 % de rendimiento). CL-<e>Mm/z432,0 (M+H)+, 1,26 (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-4-metil-4,5-dihidro-1 H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
A una mezcla de 7-metoxi-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (340 mg, 0,711 mmol) y 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (200 mg, 0,465 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) se añadió DIPEA (0,081 ml, 0,465 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (230 mg, 0,408 mmol, 88 % de rendimiento). CL-EMm/z541,3 (M+H)+, 1,07 (tiempo de ret.).
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-4-metil-4,5-dihidro-1 H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (230 mg, 0,425 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5 ml) a 25 °C en una atmósfera de nitrógeno se añadió una solución de hidróxido de litio (40,7 mg, 1,702 mmol) en agua (5,00 ml) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Se añadió HCl 1 N a pH = 3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se recristalizó en acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto del título ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (100 mg, 0,195 mmol, 45,9 % de rendimiento). CL-EMm/z513,1 (M+H)+, 1,67 (tiempo de ret.).
Ejemplo 8
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (50 mg, 0,131 mmol) en diclorometano (0,2 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,019 ml, 0,262 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 100 min, tiempo después del cual se evaporó al vacío, después se disolvió en acetonitrilo (1,5 ml). Se añadieron clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (42,0 mg, 0,197 mmol), K<2>CO<3>(54,3 mg, 0,393 mmol) y yoduro de sodio (3,93 mg, 0,026 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 18 h. Esta mezcla de reacción se concentró. Se disolvió en metanol (1,5 ml) y se añadió NaOH (3 N) (0,218 ml, 0,655 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. Se calentó de nuevo con microondas a 100 °C durante 20 min; se calentó de nuevo con microondas a 120 °C durante 30 min; se calentó de nuevo con microondas a 130 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (3 N) a pH ~6, se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico (50,9 mg, 0,091 mmol, 69,5 % de rendimiento). Cl-EMm/z527,4 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 9
3-(3-((3-(1H-Pirazol-1 -il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio
Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,039 g, 0,1 mmol), 3-(1 H-pirazol-1 -il)piperidina (0,023 g, 0,15 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,07 ml, 0,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (0,6 ml) se calentó a 70 °C durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se evaporó, se redisolvió en acetonitrilo (0,5 ml) y etanol (0,15 ml). Se añadió hidróxido de sodio (10 M, 0,1 ml). La solución se agitó a 40 °C durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se evaporó, se redisolvió en DMSO:MeOH (1:1, 1 ml) y el residuo se purificó por MDAP usando un tampón de carbonato amonio de pH alto (pH 10) para dar el compuesto del título 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio (36,6 mg, 69,7 % de rendimiento). CL-EMm/z473,2 (M+H)+, 0,67 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 10
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio
Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,0347 g, 0,09 mmol), 3-isopropil-5-(pirrolidin-2-il)-4H-1,2,4-triazol (0,0258 g, 0,135 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,063 ml, 0,36 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (0,6 ml) se calentó a 70 °C durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se evaporó, se redisolvió en acetonitrilo (0,5 ml) y etanol (0,15 ml) y se añadió hidróxido de sodio (10 M, 0,1 ml). La solución se agitó a 40 °C durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se evaporó, se redisolvió en DMSO: MeOH (1:1, 1 ml) y agua (0,1 ml). El residuo se purificó mediante MDAP usando un tampón de carbonato de amonio de pH alto (pH 10) para dar el compuesto del título 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio (17,0 mg, 33,9 % de rendimiento). CL-EMm/z502,24 (M+H)+, 0,67 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 5 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 5
Ejemplo 18
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2-(ptolil)morfolino)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico
Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,0347 g, 0,09 mmol), 2-metil-2-(p-tolil)morfolina (0,0258 g, 0,135 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,063 ml, 0,36 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (0,6 ml) se calentó a 70 °C durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se evaporó, se redisolvió en acetonitrilo (0,5 ml) y etanol (0,15 ml). Se añadió hidróxido de sodio (10 M, 0,1 m l). La solución se agitó a 40 °C durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se evaporó, se redisolvió en DMSO: MeOH (1:1, 1 ml) y agua (0,1 ml). El residuo se purificó por MDAP usando un tampón de carbonato de amonio de pH alto (pH 10). El compuesto impuro se disolvió de nuevo en DMSO (1 ml) y el residuo se purificó por MDAP usando un modificador de ácido fórmico para dar el compuesto del título ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2-(ptolil)morfolino)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico (20,8 mg, 40,6 % de rendimiento). CL-EMm/z513,25 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 6 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido3 (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 6
Ejemplo 22
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, ácido trifluoroacético
1-(((4-cloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol
A una solución de 4-cloronicotinaldehído (0,425 g, 3 mmol) en metanol (10 ml) se añadió 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0,281 g, 3,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h tiempo después del cual se añadió NaBH4 (0,057 g, 1,500 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se redisolvió en DCM (15 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, después se evaporó al vacío para proporcionar el producto 1-(((4-cloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol (0,657 g, 3,06 mmol, 102 % de rendimiento). CL-EMm/z215,1 (M+H)+, 0,19 min (tiempo de ret.).
2,2-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina
A una solución de 1-(((4-cloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol (0,656 g, 3,06 mmol) en dimetilsulfóxido (8 ml) se añadió KOtBu (0,686 g, 6,11 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 20 h. A la mezcla de reacción se le añadió bicarbonato de sodio (0,513 g, 6,11 mmol) y se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró, después se evaporó, tiempo después del cual se disolvió de nuevo en DCM (20 ml), se secó sobre K<2>CO<3>, se filtró, se concentró para proporcionar el producto deseado 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (0,432 g, 2,424 mmol, 79 % de rendimiento). CL-EMm/z178,9 (M+H)+, 0,25 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, ácido trifluoroacético
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (76 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió SOCb (0,029 ml, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se concentró. A este producto en bruto se añadió la solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (178 mg, 1,000 mmol) y DIEA (0,140 ml, 0,800 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, se redisolvió en metanol (3 ml), después se añadió NaOH (3,0 N) (0,533 ml, 1,600 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 130 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se acidificó después con HCl (2 N) a pH ~ 6, se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, ácido trifluoroacético (18,0 mg, 0,034 mmol, 17,06 % de rendimiento). c L-EMm/z528,2 (M+H)+, 0,88 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 23
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, ácido trifluoroacético
1-(((2-cloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol
A una solución de 2-cloronicotinaldehído (1,44 g, 10,17 mmol) en metanol (30 ml) se añadió 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0,952 g, 10,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadió NaBH4 (0,192 g, 5,09 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió más NaBH4 (0,077 g, 2,035 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 h y después se concentró. Se disolvió de nuevo en DCM (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, después se evaporó al vacío para proporcionar el producto 1-(((2-cloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol (2,6017 g, 12,12 mmol, 119 % de rendimiento). CL-EMm/z215,2 (M+H)+, 0,33 min (tiempo de ret.).
2,2-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina
A una solución de 1-(((2-cloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol (0,859 g, 4,0 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se añadió KOtBu (0,898 g, 8,00 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 65 h. A la mezcla de reacción se le añadió bicarbonato de sodio (0,672 g, 8,00 mmol), después se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró, se evaporó, se redisolvió en DCM (20 ml), se secó sobre K<2>CO<3>, se filtró, se evaporó al vacío para proporcionar el producto deseado 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (0,6151 g, 3,45 mmol, 86 % de rendimiento). CL-EMm/z178,9 (M+H)+, 0,20 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, ácido trifluoroacético GSK3377037a N34297-62-A1
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (76 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió SOCl<2>(0,029 ml, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se concentró. Se añadió una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (71,3 mg, 0,400 mmol), DIEA (0,140 ml, 0,800 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió más DIEA (0,070 ml, 0,400 mmol), después se calentó con microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, después se redisolvió en metanol (3 ml) y se añadió NaOH (3,0 N) (0,533 ml, 1,600 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (2 N) a pH ~ 6, se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, ácido trifluoroacético (65,1 mg, 0,123 mmol, 61,7 % de rendimiento). CL-EMm/z528,3 (M+H)+, 0,73 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 24
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico
(R)-1 -aminobutan-2-ol
A una solución de NH<4>OH (-solución al 28 % en H<2>O) (36,3 ml, 261 mmol) se añadió (R)-2-etiloxirano (2,246 ml, 26,1 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado, (R)-1-aminobutan-2-ol (2,488 g, 19,54 mmol, 74,9 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,97 (t, J = 7,53 Hz, 3 H) 1,42 - 1,53 (m, 2 H) 1,71 (s a, 3 H) 2,47 - 2,59 (m, 1 H) 2,85 (dd, J = 12,80, 3,26 Hz, 1 H) 3,39 - 3,49 (m, 1 H).
4-Bromonicotinaldehído
A una solución de clorhidrato de 4-bromopiridina (50 g, 257 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (250 ml) se añadió solución 2 M de LDA en THF (250 ml, 500 mmol) a -78 °C y se agitó durante 1 h. Se añadió DMF (19,91 ml, 257 mmol) a -78 °C. Se agitó durante 1 h a esta misma temperatura. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con HCl 2 N y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (13 g, 69,9 mmol, 27,2 % de rendimiento) en forma de un líquido de color marrón. CGEM: Tr = 6,59 min, M+ = 185,0
(R)-1-(((4-Bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
A una solución de (R)-1-aminobutan-2-ol (1,677 g, 18,82 mmol) en metanol (30 ml) y se añadió 4-bromonicotinaldehído (3,5 g, 18,82 mmol) a temperatura ambiente. Después se añadió NaOH (18,82 ml, 18,82 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, tiempo después del cual se añadió NaBH4 (0,712 g, 18,82 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y después se inactivó con agua fría, se extrajo con EtOAc y se lavó con solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y después se concentró. El producto en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (5 g, 15,58 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de un líquido. CL-EM m/z 261,12 (M+H)+, 2,49 min (tiempo de ret.).
(R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina
A una solución de (R)-1-(((4-bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol (800 mg, 3,09 mmol) en isopropanol (30 ml) se añadió Cs2CO3 (2012 mg, 6,17 mmol) a temperatura ambiente, seguido de yoduro de cobre (I) (588 mg, 3,09 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas durante 1 h a 95 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (590 mg, 2,70 mmol, 87 % de rendimiento) en forma de un líquido. CL-EM m/z 179,26 (M+H)+, 2,58 min (tiempo de ret.).
2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de (R)-ferc-butilo
A una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (2,5 g, 14,03 mmol) en THF (20 ml) se añadió TEA (0,313 ml, 2,244 mmol) a temperatura ambiente. Se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (6,51 ml, 28,1 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (3,5 g, 11,53 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un líquido. CL-EM m/z 279,24 (M+H)+, 1,60 min (tiempo de ret.).
clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina
A una solución de 2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de (R)-ferc-butilo (3,5 g, 12,57 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (3 ml, 12,00 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener un sólido. El sólido se lavó con éter dietílico y hexano para dar el compuesto del título (2,1 g, 9,43 mmol, 75 % de rendimiento). CL-EM m/z 179,0 (M+H)+, 2,78 min (tiempo de ret.).
(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol
Se añadió ferc-butil-litio (19,52 ml, 33,2 mmol) gota a gota a una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (3,91 g, 17,31 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (108 ml) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 30 minutos. Una solución de 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído (3,9 g, 14,43 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (36,1 ml) se añadió después gota a gota y se agitó a -78 °C durante 1,5 horas seguido de calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante una hora adicional. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml) a la solución. Una reacción a la misma escala se realizó una al lado de la otra. Los 2 lotes se combinaron y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 * 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y el disolvente se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (8,8 g, 21,08 mmol, 73,0 % de rendimiento). CL/EM: m/z 418,0 (M+H)+, 1,11 min (tiempo de ret.). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21-7,12 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,49 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 4,29 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,07 (s, 1H)
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Se añadieron 2,2,2-tricloroacetonitrilo (4,23 ml, 42,2 mmol) y DBU (0,146 ml, 1,054 mmol) secuencialmente a una solución de (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (8,8 g, 21,08 mmol) en acetonitrilo (263 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. Después se añadió ((1-metoxi-2- metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (9,19 g, 52,7 mmol) seguido de 1,1,1 -trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,593 g, 2,108 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en diclorometano (DCM) (263 ml). Se añadió agua (15,19 ml, 843 mmol) y la solución se enfrió a 0 °C, se añadió 4,5-dicloro-3,6-dioxociclohexa-1,4-dieno-1,2-dicarbonitrilo (9,57 g, 42,2 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (6,9 g, 18,09 mmol, 86 % de rendimiento). CL/EM: m/z 382,0 (M+H)+, 1,00 min (tiempo de ret.).
3- (3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2200 mg, 5,77 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) a 25 °C se añadió cloruro de tionilo (0,842 ml, 11,53 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (2200 mg, 5,50 mmol, 95 % de rendimiento). CL-EM m/z 399,9 (M)+, 1,14 min (tiempo de ret.).
3- (1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1380 mg, 3,45 mmol) en acetonitrilo (8 ml) a 25 °C se añadió (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (889 mg, 4,14 mmol) y DIEA (2,411 ml, 13,80 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (1000 mg, 1,846 mmol, 53,5 % de rendimiento). CL-EM m/z 542,4 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de ret.).
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1000 mg, 1,846 mmol) en metanol (8 ml) a 25 °C se añadió LiOH (5,54 ml, 11,08 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 2 h a 120 °C. Esta reacción se repitió con 1,5 g de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo y 8,3 ml de LiOH en 10 ml de MeOH. Ambos lotes se combinaron y después se acidificaron con HCl 6 H a pH ~ 1 y se extrajeron con acetato de etilo dos veces. La capa acuosa se basificó con LiOH 2 M a pH 5. Se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua dos veces y después salmuera y se concentró para dar el producto en bruto (1350 mg). La capa de agua se extrajo con 4:1 de DCM y IPA para obtener otro lote impuro (900 mg en bruto). El lote impuro se purificó con HPLC preparativa en condiciones ácidas. Las fracciones se concentraron y se combinaron con el lote de 1,35 g. El lote combinado se purificó con SFC quiral (Columna: Chiralpak AD 20x250 mm; codisolvente: 20 % de EtOH; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 100Bar). Se obtuvo ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (654 mg, 1,239 mmol) en forma de un sólido. CL-EM m/z 528,3 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.). (tiempo de ret. de la SFC quiral: 7,52 min)
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico
A una suspensión de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (100 mg, 0,262 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,038 ml, 0,524 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en acetonitrilo (2 ml), se añadieron DIEA (0,183 ml, 1,049 mmol) y clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (56,3 mg, 0,262 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C, el disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto intermedio. Se redisolvió en MeOH (2 ml) y se añadió LiOH 2 M (0,786 ml, 1,573 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 2 h a 120 °C. Se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró para dar el material en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (en condiciones de ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (61 mg, 0,106 mmol, 40,6 % de rendimiento). CL-EM m/z 528,3 (M+H)+, 0,77 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 7 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 7
Ejemplo 31
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (500 mg, 1,311 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,191 ml, 2,62 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (515 mg, 1,288 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 400,1 (M+H)+, 1,13 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico
A una suspensión de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (50 mg, 0,125 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se añadió clorhidrato de (R)-2-etil-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (29,0 mg, 0,125 mmol) y DIEA (0,066 ml, 0,375 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se redisolvió en MeOH (2 ml) y se añadió LiOH 2 M (0,063 ml, 0,125 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 3 h a 120 °C. Se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (en condiciones de ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (25,6 mg, 0,046 mmol, 36,7 % de rendimiento). CL-EM m/z 545,3 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 8 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 8
Ejemplo 38
ácido (2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido fórmico
1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldehído
Se preparó una solución de BuLi (1,6 M en Hexanos) (9,12 ml, 14,60 mmol) y bromuro de etilmagnesio (1,0 M en THF) (6,64 ml, 6,64 mmol) en tolueno (40 ml) a -40 °C. La solución resultante se agitó a -40 °C durante 40 minutos, tiempo después del cual se añadió una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (3000 mg, 13,27 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (15 ml). La solución de color oscuro resultante se dejó en agitación durante 1 h tiempo durante el cual el baño de refrigeración se calentó a -15 °C. A la solución resultante se añadió DMF (6,16 ml, 80 mmol). Durante la adición, se formó un precipitado pesado y viscoso. La suspensión resultante se agitó a -15 °C - -10 °C durante 1 h, después se retiró del baño de enfriamiento. Después de 2 h más, la reacción se inactivó con solución de cloruro de amonio saturada y se diluyó con agua y acetato de etilo. La bicapa se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1x), y se concentraron. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,59 g, 9,08 mmol, 68,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM m/z 176,2 (M+H)+, 0,56 min (tiempo de ret.).
(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol
A una solución de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (2244 mg, 6,99 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (30 ml) a -78 °C se añadió lentamente n-butil-litio (4,37 ml, 6,99 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78 °C y después se añadió lentamente una solución de 1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldehído (1020 mg, 5,82 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. La reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,5 g, 3,59 mmol, 61,7 % de rendimiento). CL-EM m/z 418,1 (M+H)+, 1,05 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de metilo
A una solución de (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (1,5 g, 3,59 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se añadió DBU (0,016 ml, 0,108 mmol) lentamente seguido de la adición de 2,2,2-tricloroacetonitrilo (0,540 ml, 5,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después se añadió (E)-((1-metoxiprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (1,655 ml, 8,98 mmol) seguido de 1,1,1 -trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,071 g, 0,251 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,071 g, 0,251 mmol) y (E)-((1-metoxiprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (1,655 ml, 8,98 mmol) y se agitó durante 19 h más. Se inactivó con NH4Cl saturado, se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se concentró para dar el residuo en bruto. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (766 mg, 1,571 mmol, 43,7 % de rendimiento) CL-EM m/z 488,4 (M+H)+, 1,19, 1,22 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3S)-metiloy3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-metilo
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de metilo (766 mg, 1,571 mmol, 43,7 % de rendimiento) se separó por HPLC preparativa en condiciones ácidas para dar isómero 1 (300 mg) e isómero 2 (280 mg).
Se separó el isómero 2 (280 mg, 0,574 mmol) a partir de lo anterior por SFC quiral (Columna: Chiral pack AD 20x250 mm 5 u; Codisolvente: EtOH al 25 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 100 bares (10 MPa)) para dar 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3S)-metilo (93 mg, 0,191 mmol, 33,2 % de rendimiento) (SFC quiral, tiempo de ret.: 3,71 min) y 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-metilo (93 mg, 0,191 mmol, 33,2 % de rendimiento). (tiempo de ret. de la SFC quiral: 6,42)
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3S)-metilo
Se añadió DDQ (47,6 mg, 0,210 mmol) a una solución bifásica con agitación vigorosa, de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3S)-metilo (93 mg, 0,191 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) y agua (0,200 ml) a temperatura ambiente. El matraz de reacción se cubrió con lámina de aluminio. Durante el transcurso de 2 h, la mezcla de reacción pasó de color verde oscuro a gris claro. Se inactivó con agua y se extrajo con DCM dos veces (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (71 mg, 0,193 mmol, 101 % de rendimiento). CL-EM m/z 368,2 (M+H)+, 0,89 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3S)-metilo
A una suspensión de 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3S)-metilo (70 mg, 0,191 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,028 ml, 0,381 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se redisolvió en diclorometano (DCM) (2 ml). Se añadieron DIEA (0,133 ml, 0,762 mmol) y clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (48,9 mg, 0,229 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h. Se concentró para dar el compuesto del título (65 mg, 0,123 mmol, 64,8 % de rendimiento). CL-EM m/z 527,6 (M+H)+, 0,87 min (tiempo de ret.).
ácido (2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido fórmico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3S)-metilo (30 mg, 0,057 mmol) en metanol (2 ml) se añadió LiOH 2 M (0,171 ml, 0,342 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió más LiOH 2 M (0,171 ml, 0,342 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 8 días. Se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (en condiciones de ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (15 mg, 0,029 mmol, 51,4 % de rendimiento). CL-EM m/z 513,6 (M+H)+, 0,81 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 39
ácido (2S,3R)-3-(1,4-imetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3S)-bencilo y 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-bencilo
Se añadió DDQ (443 mg, 1,951 mmol) a una solución bifásica con agitación vigorosa, de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de bencilo racémico (1000 mg, 1,774 mmol) en diclorometano (DCM) (20 ml) y agua (2,000 ml) a temperatura ambiente. El matraz de reacción se cubrió con lámina de aluminio. Durante el transcurso de 2 h, la mezcla de reacción pasó de color verde oscuro a gris claro. Se inactivó con agua y se extrajo con DCM dos veces (2 x 10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 4 ml) y se concentró para dar el compuesto del título. Se purificó por HPLC de fase inversa (en condiciones de TFA al 0,1 %) para separar dos diastereómeros para obtener el pico 1 (337,5 mg) y el pico 2 (385,2 mg). Debido a la HPLC de fase inversa con modificador ácido, el subproducto 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2,2,2-trifluoroacetoxi)metil)fenil)propanoato de bencilo se observó también con ambos lotes de pico 1 y pico 2.
A una solución del pico 1 (3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de bencilo y 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2,2,2-trifluoroacetoxi)metil)fenil)propanoato de bencilo (337 mg, 0,760 mmol) en diclorometano (DCM) (8 ml) se añadió Et3N (0,106 ml, 0,760 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo la muestra se separó por SFC quiral (Columna: Chiralpak IC 20x150 mm; Codisolvente: IPA al 25 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 100 bares (10 MPa)) para dar un único 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3S)-bencilo enantioméricamente puro (144 mg, 0,325 mmol, 42,7 % de rendimiento) (SFC quiral, tiempo de ret.: 8,93 min) y un único 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-bencilo enantioméricamente puro (99,3 mg, 0,224 mmol, 29,5 % de rendimiento) (SFC quiral, tiempo de ret.: 11,2 min).
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3R)-bencilo y 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3S)-bencilo
A una solución del pico 2 (3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2-metilpropanoato de benc¡lo y 3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2-met¡l-3-(4-iTietM-3-((2,2,2-tr¡fluoroacetox¡)met¡l)fen¡l)propanoato de benc¡lo (410 mg, 0,920 mmol) en d¡clorometano (DCM) (8 ml) se añad¡ó Et3N (0,128 ml, 0,920 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. El d¡solvente se concentró. Se separó por SFC qu¡ral (Columna: Ch¡ralpak IC 20x150 mm; Cod¡solvente: MeOH al 20 %; Caudal: 50 mg/m¡n; Contrapres¡ón: 100 bares (10 MPa)) para dar un ún¡co d¡astereómero enant¡omér¡camente puro 3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3']triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3R)-benc¡lo (117 mg, 0,264 mmol, 34,7 % de rend¡m¡ento) (SFC qu¡ral, t¡empo de ret.: 10,08 m¡n) y un ún¡co d¡astereómero enant¡omér¡camente puro 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3S)-benc¡lo (199 mg, 0,449 mmol, 59,1 % de rend¡m¡ento) (<s>F<c>qu¡ral, t¡empo de ret.: 11,32 m¡n).
ácido (2S,3R)-3-(1,4-imetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico
A una soluc¡ón de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-benc¡lo (30 mg, 0,068 mmol) en d¡clorometano (DCM) (1 ml) se añad¡ó cloruro de t¡on¡lo (9,87 pl, 0,135 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 40 m¡n. El d¡solvente se concentró y el res¡duo resultante se red¡solv¡ó en aceton¡tr¡lo (1,000 ml), se añad¡eron clorh¡drato de (R)-2-et¡l-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡na (21,68 mg, 0,101 mmol) y DIEA (0,047 ml, 0,271 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó en un m¡croondas B¡otage a alta absorc¡ón durante 1 h a 120 °C. El d¡solvente se concentró y el res¡duo resultante se red¡solv¡ó en EtOAc (2 ml). Se pasó a través de un H-Cube (1 ml/m¡n, cartucho de Pd/C, 25 °C) durante 3 h. El d¡solvente se retiró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa para dar el compuesto del título (23,4 mg, 0,046 mmol, 67,5 % de rend¡m¡ento). CL-EM m/z 513,6 (M+H)+, 0,83 m¡n (t¡empo de ret.).
Ejemplo 40
ácido (2R,3R)-3-(1,4-imetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico
A una soluc¡ón de 3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2-met¡lpropanoato de (2R,3R)-benc¡lo (30 mg, 0,068 mmol) en d¡clorometano (DCM) (1 ml) se añad¡ó cloruro de t¡on¡lo (9,87 pl, 0,135 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 40 m¡n. El d¡solvente se concentró y el res¡duo resultante se red¡solv¡ó en aceton¡tr¡lo (1 ml), se añad¡eron clorh¡drato de (R)-2-et¡l-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡na (21,68 mg, 0,101 mmol) y DIEA (0,047 ml, 0,271 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó en un m¡croondas B¡otage a alta absorc¡ón durante 1 h a 120 °C. El d¡solvente se concentró y el res¡duo resultante se red¡solv¡ó en EtOAc (2 ml). Se pasó a través de un H-Cube (1 ml/m¡n, cartucho de Pd/C, 25 °C) durante 3 h. El d¡solvente se retiró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se purificó por HPLC de fase ¡nversa para dar el compuesto del título (22,5 mg, 0,044 mmol, 64,9 % de rend¡m¡ento). CL-EM m/z 513,5 (M+H)+, 0,83 m¡n (t¡empo de ret.).
Ejemplo 41
ácido (2S,3S)-3-(1,4-imetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3S)-bencilo (30 mg, 0,068 mmol) en diclorometano (DCM) (1 ml) se añadió cloruro de tionilo (9,87 pl, 0,135 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. El disolvente se concentró y el residuo resultante se redisolvió en acetonitrilo (1,000 ml), se añadieron clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (21,68 mg, 0,101 mmol) y DIEA (0,047 ml, 0,271 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C. El disolvente se concentró y el residuo resultante se redisolvió en EtOAc (2 ml). Se pasó a través de un H-Cube (1 ml/min, cartucho de Pd/C, 25 °C) durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (18 mg, 0,035 mmol, 51,9 % de rendimiento). CL-EM m/z 513,5 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 42
ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (150 mg, 0,338 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,049 ml, 0,676 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (153 mg, 0,331 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 462,2 (M+H)+, 1,23 min (tiempo de ret.).
ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético
A una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (32 mg, 0,069 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió (R)-2-etil-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (20,28 mg, 0,104 mmol) y DIEA (0,048 ml, 0,277 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo. El material en bruto se redisolvió en acetato de etilo (4 ml). La solución se pasó a través de un H-Cube (caudal: 1 ml/min, 25 °C, cartucho: Pd al 10 %/C) durante 1,5 h. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (30,9 mg, 0,058 mmol, 84 % de rendimiento). CL-EM m/z 531,4 (M+H)+, 0,87 min (tiempo de ret.). RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62-7,47 (m, 3H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,68-4,45 (m, 3H), 4,41-4,26 (m, 4H), 4,00-3081 (m, 1H), 3,60-3,45 (m, 2H), 3,42-3,22 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,64 (td, J = 7,4, 14,6 Hz, 1H), 1,46-1,36 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,13-0,99 (m, 3H)
Ejemplo 43
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico
Una mezcla de (R)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (200 mg, 0,518 mmol) en acetonitrilo (3 ml), DIEA (0,272 ml, 1,555 mmol) y clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (134 mg, 0,622 mmol) se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h. El disolvente se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones deseadas se concentraron y el producto intermedio resultante se redisolvió en MeOH (3 ml). Se añadió LiOH 2 M (1,555 ml, 3,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (135 mg, 0,270 mmol, 52,1 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 500,3 (M+H)+, 0,78 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 44
ácido 3-(3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (70 mg, 0,184 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,027 ml, 0,367 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. El disolvente se concentró y el residuo resultante se redisolvió en acetonitrilo (2 ml) después de lo cual se añadieron 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (36,7 mg, 0,246 mmol) y DIEA (0,095 ml, 0,543 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla resultante se concentró y el residuo resultante se redisolvió en MeOH (2 ml), se añadió LiOH 2 M (0,551 ml, 1,101 mmol) y la mezcla de reacción se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. Se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (21,8 mg, 0,044 mmol, 23,83 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 500,4 (M+H)+, 0,75 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 45
ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico
3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
A una suspensión de ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (152 mg, 0,919 mmol), 3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-metilo (200 mg, 0,765 mmol), y dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (37,7 mg, 0,077 mmol) en agua (1 ml) y 1,4-dioxano (3 ml) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (0,320 ml, 2,296 mmol). La suspensión resultante se calentó a 95 °C durante 2 h. Se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (109 mg, 0,284 mmol, 37,1 % de rendimiento).CL-Emm/z 384,2 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de ret.).
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
A una solución de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (109 mg, 0,284 mmol) en diclorometano(Dc M)(2 ml) se añadió SOCl<2>(0,041 ml, 0,569 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró para proporcionar el producto deseado (98 mg, 0,244 mmol, 86 % de rendimiento). CL/EM: m/z 402,0 (M+H)+, 1,15 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico
Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (52 mg, 0,129 mmol), (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (27,5 mg, 0,155 mmol) y DIEA (0,068 ml, 0,388 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se redisolvió en MeOH (2 ml) y se añadió LiOH 2 M (0,388 ml, 0,776 mmol) y la mezcla de reacción se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. Se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (en condiciones de ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (55 mg, 0,096 mmol, 74,0 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 529,2 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 9 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 9
Ejemplo 47
ácido 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico,
sal del ácido trifluoroacético
5-Bromo-N2,4-dimetilpiridin-2,3-diamina
A una solución de 5-bromo-N,4-dimetil-3-nitropiridin-2-amina (2000 mg, 8,13 mmol) en etanol (20 ml) a temperatura ambiente se añadió dihidrato de cloruro de estaño(II) (7336 mg, 32,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó y se añadió solución (sat.) de NaHCOs a pH 7. Se extrajo con EtOAc (3x40 ml). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (1,53 g, 7,08 mmol, 87 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. CL-EM m/z 215,9 (M+H)+, 0,41 min (tiempo de ret.).
6-Bromo-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina
A una solución de 5-bromo-N2,4-dimetilpiridin-2,3-diamina (1500 mg, 6,94 mmol) en ácido sulfúrico (18,500 ml, 34,7 mmol) a temperatura ambiente, se añadió nitrito de sodio (479 mg, 6,94 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con EtOAc y agua. La capa de agua se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1500 mg, 6,61 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo.<c>L-EM m/z 226,9 (M)+, 0,71 min (tiempo de ret.).
3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)acrilato de (E)-metilo
A una solución de 6-bromo-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina (800 mg, 3,52 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) a temperatura ambiente se añadió acrilato de metilo (1,612 ml, 17,62 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (2,154 ml, 12,33 mmol), tri-o-tolilfosfina (322 mg, 1,057 mmol), seguido de acetato de paladio (II) (103 mg, 0,458 mmol). La mezcla de reacción se calentó en microondas a alta absorción a 150 °C durante 1 h. Se concentró y el material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (279 mg, 1,201 mmol, 34,1 % de rendimiento) y un lote menos puro (250 mg, 1,076 mmol, 30,6 % de rendimiento). CL-EM m/z 233,0 (M+H)+, 0,68 min (tiempo de ret.).
3- (3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de metilo
A una suspensión de ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (214 mg, 1,292 mmol), 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)acrilato de (E)-metilo (250 mg, 1,076 mmol), y dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (53,1 mg, 0,108 mmol) en agua (1 ml) y 1,4-dioxano (3 ml) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (0,450 ml, 3,23 mmol). La suspensión resultante se calentó a 95 °C durante 1 h. Se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (353 mg, 0,996 mmol, 93 % de rendimiento) en forma de un aceite. CL-EM m/z 355,3 (M+H)+, 0,74 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético
A una solución de 3-(3-etil-7-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de metilo (80 mg, 0,226 mmol) en diclorometano (DCM) (2,000 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,033 ml, 0,451 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró y se redisolvió en acetonitrilo (2 ml). Se añadieron (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (55,89 mg, 0,271 mmol) y DIEA (0,118 ml, 0,677 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C. Se concentró y se redisolvió en 1 ml de MeOH. Se añadió LiOH 2 M (0,651 ml, 1,303 mmol) y se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 30 min a 80 °C. Se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (en condiciones de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título (79,6 mg, 71,1 %) en forma de aceite transparente.Cl-EMm/z 500,3 (M+H)+, 0,77 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 48
ácido 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético
3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
A una suspensión de ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (8,09 mg, 0,049 mmol), 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)acrilato de (E)-etilo (10 mg, 0,041 mmol), y dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (2,002 mg, 4,06 pmol) en agua (1 ml) y 1,4-dioxano (3 ml) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (0,017 ml, 0,122 mmol). La suspensión resultante se calentó a 95 °C durante 2 h. Se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (3 mg, 8,14 pmol, 20,05 % de rendimiento). CL-EM m/z 369,2 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético
A una solución de 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (3 mg, 8,14 pmol) en diclorometano (DCM) (1,000 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,594 pl, 8,14 pmol). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se concentró y se redisolvió en acetonitrilo (1 ml). Se añadieron (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (<2 , 0 8 8>mg, 9,77 pmol) y DIEA (4,27 pl, 0,024 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante<1>h a<1 2 0>°C. Se concentró y se redisolvió en 1 ml de MeOH. Se añadió LiOH 2 M (0,024 ml, 0,049 mmol) y se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 30 min a 80 °C. Se acidificó con HCl<6>N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (2,6 mg, 0,052 mmol, 55 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 500,4 (M+H)+, 0,76 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 49
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo y 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo
Se purificó 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilphen il)propanoato de etilo (950 mg, 2,59 mmol) con SFC quiral (Columna: Chiralpak AD, 20x250 mm, 5 u; Codisolvente: MeOH al 30 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 100 bares (10 MPa) para dar un único 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo enantioméricamente puro (475 mg, 1,293 mmol, 50,0 % de rendimiento) (SFC quiral, tiempo de ret.: 2,7 min) y un único 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo enantioméricamente puro (481 mg, 1,309 mmol, 50,6 % de rendimiento) (SFC quiral, tiempo de ret.: 3,41 min) en forma de un aceite.
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo (60 mg, 0,163 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,024 ml, 0,327 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se redisolvió en acetonitrilo (2 ml). Se añadieron (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (52,3 mg, 0,245 mmol) y DIEA (0,114 ml, 0,653 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo. Se redisolvió en metanol (2 ml) y se añadió LiOH 2 M (0,490 ml, 0,980 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. Se inactivó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (en condiciones de ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (66,7 mg, 0,128 mmol, 78 % de rendimiento). CL-EM m/z 499,5 (M+H)+, 0,79 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 10 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 10
Ejemplo 64
ácido (S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A una solución de 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo (460 mg, 1,028 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,150 ml, 2,056 mmol). La mezcla se agitó durante 40 min después se concentró y el residuo se redisolvió en acetonitrilo (5 ml). Se añadió clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (264 mg, 1,234 mmol). La mezcla se calentó a través de microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla resultante se concentró, después se redisolvió en MeOH (3 ml). Se añadió LiOH 2 M (3,60 ml, 7,20 mmol) y la reacción se agitó a 60 °C durante 4 h. La reacción se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. La mezcla resultante se concentró, se filtró y se purificó con HPLC preparativa en condiciones ácidas (con TFA al 0,1 % como modificador) para dar el compuesto racémico. Este se resolvió por SFC quiral (Columna: Chiralpak OJ 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: IPA al 20 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 100 bares) para dar un único ácido (S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico enantioméricamente puro (229,8 mg) (SFC quiral, tiempo de ret.: 6,11 min) CL-EM m/z 517,4 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.) y un único ácido (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico enantioméricamente puro (250 mg) (SFC quiral, tiempo de ret.: 7,22 min). Sin embargo, se usó un poco de metanol después de separación quiral para ácido (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico que resultó en la formación de una mezcla de 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-metilo y ácido (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (250 mg). CL-EM m/z 517,3 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de ret.). CL-EM m/z 531,1 (M+H)+, 0,96 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 65
ácido (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, clorhidrato
A una solución de 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-metilo y ácido (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (250 mg, 0,471 mmol) en metanol (5 ml) se añadió LiOH 2 M (1,413 ml, 2,83 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla resultante se concentró, después se acidificó con HCl 6 N a pH-1, y después se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (193 mg, 0,349 mmol, 74,1 % de rendimiento). CL-EM m/z 517,4 (M+H)+, 0,89 min (tiempo de ret.)
3- (4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoato de (S)-bencilo y 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-bencilo
A una suspensión de (R)-2-etil-4-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (626 mg, 1,536 mmol), 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-bencilo (500 mg, 1,463 mmol) y [RhCl(cod)]<2>(72,1 mg, 0,146 mmol) en dioxano (8 ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (0,612 ml, 4,39 mmol). La suspensión resultante se calentó a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se pasó a través de Celite y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se recogió y se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice el intermedio del título 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo (300 mg, 0,481 mmol, 32,9 % de rendimiento) y un lote menos puro (210 mg). Ambos lotes se resolvieron por SFC quiral (Chiralpak IF 20x250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 30 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 100 bares (10 MPa)) para dar un único 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-bencilo enantioméricamente puro (190 mg, 0,305 mmol, 20,84 % de rendimiento)(s Fcquiral, tiempo de ret.: 6,37 min) CL-EM m/z 623,4 (M+H)+, 1,06 min (tiempo de ret.) y un único 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-bencilo enantioméricamente puro (204 mg, 0,327 mmol, 22,38 % de rendimiento)(Sf Cquiral, tiempo de ret.: 7,62 min) CL-EM m/z 623,4 (M+H)+, 1,06 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 66
(S)-3-(4-Cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato, Sal de sodio
A una solución de 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-bencilo (190 mg, 0,305 mmol) en metanol (8 ml) a 25 °C se añadió LiOH 2 M (0,915 ml, 1,829 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se acidificó con HCl 6 N a pH ~ 1, se añadió 1 ml de DMSO y la mezcla se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando 0,1 % de TFA como un modificador de disolvente. Las fracciones de producto deseadas se concentraron después se redisolvieron en acetato de etilo, se extrajeron con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (80 mg, 0,144 mmol, 47,3 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 533,2 (M+H)+, 0,88 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 67
(R)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato, Sal de sodio
A una solución de 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-bencilo (204 mg, 0,327 mmol) en metanol (8 ml) a 25 °C se añadió LiOH 2 M (0,982 ml, 1,964 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se acidificó con HCl 6 N a pH ~ 1, se añadió 1 ml de DMSO y la mezcla se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando 0,1 % de TFA como un modificador de disolvente. El producto deseado se redisolvió en acetato de etilo y se extrajo con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (106 mg, 0,191 mmol, 58,3 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 533,2 (M+H)+, 0,90 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 68
ácido (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico
3- (1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo y 3-(1 -etil-4- metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo
Se separó 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (390 mg, 1,022 mmol) por método de SFC quiral (Columna: Chiralpak AY, 20x250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 20 %; Caudal: 55 g/min; Contrapresión: 100 bares (10 MPa)) para dar un único 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo enantioméricamente puro (139 mg) (SFC quiral, tiempo de ret.: 2,71 min) CL-EM m/z 382,2 (M+H)+, 0,91 min (tiempo de ret.) y un único 3-(1-etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo enantioméricamente puro (151 mg) (SFC quiral, tiempo de ret.: 4,18 min) CL-EM m/z 382,3 (M+H)+, 0,92 min (tiempo de ret.).
ácido (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1 -etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico
Una mezcla de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo (50 mg, 0,131 mmol), (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (27,9 mg, 0,157 mmol) y DIEA (0,069 ml, 0,393 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se redisolvió en MeOH (2 ml) y se añadió LiOH 2 M (0,393 ml, 0,786 mmol) y la mezcla de reacción se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. Se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (40,3 mg, 0,079 mmol, 60,0 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 513,4 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 69
ácido 3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (120 mg, 0,315 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se añadió SOCl2 (0,046 ml, 0,629 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró para dar el compuesto del título (126 mg, 0,315 mmol, 100 % de rendimiento). CL/EM m/z 399,9 (M+H)+, 1,14 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico
A 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (70 mg, 0,181 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se añadió 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (0,056 ml, 0,272 mmol) y DIEA (0,095 ml, 0,544 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se redisolvió en MeOH (2 ml). Se añadió LiOH 2 M (0,544 ml, 1,088 mmol). Se calentó con microondas a 80 °C durante 60 min. Se inactivó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (en condiciones de ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (52 mg, 0,093 mmol, 51,3 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 513,5 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 70
ácido 3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico
A 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (70 mg, 0,174 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se añadieron 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (0,054 ml, 0,261 mmol) y DIEA (0,091 ml, 0,523 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar 3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo. Se redisolvió en metanol (2 ml) y se añadió LiOH 2 M (0,523 ml, 1,045 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 60 min. Se inactivó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (en condiciones de ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (65 mg, 0,113 mmol, 64,9 % de rendimiento). CL-EM m/z 529,2 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 71
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico
A 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (80 mg, 0,207 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se añadieron 2-propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (59,5 mg, 0,311 mmol) y DIEA (0,109 ml, 0,622 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 1,5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se redisolvió en MeOH (2 ml) y se añadió LiOH 2 M (0,622 ml, 1,244 mmol) y la mezcla de reacción se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. Se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (55,7 mg, 0,100 mmol, 48,1 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 513,3 (M+H)+, 0,87 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 11 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 11
Ejemplo 75
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico
3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
A una solución de (R)-2-etil-8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (152 mg, 0,777 mmol) y 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (150 mg, 0,389 mmol) en acetonitrilo<( 6>ml) se añadió DIPEA (0,136 ml, 0,777 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó en reactor de microondas a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con agua fría, se extrajo dos veces con EtOAc seguido de solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (180 mg, 0,330 mmol, 85 % de rendimiento) en forma de un líquido. CL-EM m/z 545,42 (M+H)+, 2,16 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo<( 1 8 0>mg, 0,330 mmol) en etanol (10 ml) se añadió NaOH al 10 % (10 ml, 0,330 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se neutralizó con HCl 2 N, se extrajo con DCM dos veces seguido de solución de salmuera. La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (80 mg, 0,154 mmol, 46,7 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 517,36 (M+H)+, 1,90 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 12 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 12
Ejemplo 93
ácido 3-(3-(((S)-8-bromo-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico
(S)-8-bromo-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de (S)-1-aminopropan-2-ol (0,079 ml, 1,000 mmol) en metanol (5 ml) se añadió 2,4-dibromobenzaldehído (0,167 ml, 1 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió lentamente NaBH4 (15,13 mg, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, tiempo después del cual se evaporó al vacío, después se disolvió de nuevo en DCM (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Este producto intermedio resultante se disolvió en isopropanol (5,00 ml), se añadieron yoduro de cobre (I) (19,05 mg, 0,100 mmol) y K<2>CO<3>(276 mg, 2,000 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 30 min. Esta mezcla de reacción se evaporó al vacío, se redisolvió en DCM (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó al vacío para proporcionar el producto (S)-8-bromo-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (258,9 mg, 1,069 mmol, 107 % de rendimiento).CL-e Mm/z242,0 (M+H)+, 0,57 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(3-(((S)-8-bromo-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico
A una solución de (S)-8-bromo-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (47,1 mg, 0,194 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) y acetonitrilo (1 ml) se añadieron DIEA (0,091 ml, 0,518 mmol) y después una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (50 mg, 0,130 mmol) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 1 h. Se concentró y se redisolvió en metanol (2 ml). Se añadió NaOH (3,0 N) (0,346 ml, 1,037 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se neutralizó después con HCl (2 N) a pH ~ 6, se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(3-(((S)-8-bromo-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico (12,1 mg, 0,021 mmol, 16,57 % de rendimiento). CL-EMm/z563,2 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 94
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (50 mg, 0,130 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) se añadieron (R)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (38,8 mg, 0,194 mmol), K<2>CO<3>(53,7 mg, 0,389 mmol) y yoduro de sodio (3,88 mg, 0,026 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 67 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (1 ml). El filtrado se concentró. Este producto intermedio se disolvió en metanol (1,5 ml), Se añadió NaOH (3 N) (0,216 ml, 0,648 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (3 N) a pH ~6, se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico (47,0 mg, 0,091 mmol, 70,2 % de rendimiento).Cl-EMm/z485,5 (M+H)+, 0,70 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 95
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico
(S)-1-((2-bromobencil)amino)propan-2-ol
A una solución de (S)-1-aminopropan-2-ol (0,236 ml, 3,00 mmol) en metanol (10 ml) se añadió 2-bromobenzaldehído (0,350 ml, 3 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después se añadió NaBH4 (45,4 mg, 1,200 mmol) lentamente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 66 h. El disolvente se evaporó al vacío. Se disolvió de nuevo en DCM (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó al vacío para proporcionar el producto (S)-1-((2-bromobencil)amino)propan-2-ol (710,7 mg, 2,91 mmol, 97 % de rendimiento).CL-Emm/z244,1 (M+H)+, 0,49 min (tiempo de ret.).
(S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de (S)-1-((2-bromobencil)amino)propan-2-ol (580 mg, 2,376 mmol) en isopropanol (10 ml) se añadió yoduro de cobre (I) (45,2 mg, 0,238 mmol) y K<2>CO<3>(657 mg, 4,75 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 130 °C en atmósfera de N<2>durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con i-PrOH (1 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío antes de disolverse de nuevo en DCM (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó al vacío para proporcionar el producto (S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (393,3 mg, 2,410 mmol, 101 % de rendimiento). CL-EMm/z164,1 (M+H)+, 0,49 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)propanoato de etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (490 mg, 1,998 mmol) y (2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (762 mg, 3,02 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) y agua (6 ml) se añadió dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (65 mg, 0,132 mmol) y TEA (0,557 ml, 4,00 mmol). La mezcla se calentó en microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla resultante se filtró, se añadieron agua (10 ml) y acetato de etilo. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener 400 mg de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)propanoato de etilo (53,9 %). CL-EMm/z372,2 (M+1)+, 0,84 (tiempo de ret.).
3-(3-(Clorometil)-4-fluorofenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)propanoato de etilo (100 mg, 0,269 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió SOCb (0,039 ml, 0,538 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el producto 3-(3(clorometil)-4-fluorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (104 mg, 0,267 mmol, 99 % de rendimiento). CL-EMm/z390,0 (M+H)+, 1,70 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-fluorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (52 mg, 0,133 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se añadieron Et3N (0,037 ml, 0,267 mmol) y (S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (32,7 mg, 0,200 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se diluyó en metanol (1,5 ml), después se añadió NaOH (2 N) (26,7 mg, 0,667 mmol). La suspensión resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se acidificó con AcOH (2 N) a pH ~5, se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico (39,2 mg, 0,080 mmol, 60,2 % de rendimiento).Cl-EMm/z489,3 (M+H)+, 0,74 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 96
Ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (90 mg, 0,233 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se añadió 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (49,9 mg, 0,280 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró. Se diluyó con metanol (1,5 ml), después se añadió NaOH (2 N) (46,6 mg, 1,166 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se acidificó con AcOH (2 N) a pH ~5, se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (78,7 mg, 0,158 mmol, 67,5 % de rendimiento). CL-EMm/z500,2 (M+H)+, 0,72 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 97
ácido 3-(1 -etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico
N-etil-3-metil-2-nitroanilina
A una solución de 2-fluoro-6-metilanilina (8,5 g, 67,9 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (150 ml) a temperatura ambiente se añadió m-CPBA (58,6 g, 272 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 h. Se añadió DCM (500 ml). Se lavó con NaOH 1 N (200 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentró para dar el producto en bruto (11,2 g, 72,2 mmol). Se disolvió en etanol (80 ml), se añadió etanamina (80 ml, 911 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. Se añadió agua (100 ml). Se extrajo con acetato de etilo (3x80 ml). La capa orgánica combinada se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:1) para dar 11,9 g (85 %) del compuesto del título. CL-EMm/z181,2 (M+H)+, 1,81 (tiempo de ret.).
4-bromo-N-etil-3-metil-2-nitroanilina
A una solución de N-etil-3-metil-2-nitroanilina (11,9 g, 66,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (100 ml) se añadió una solución de NBS (11,75 g, 66,0 mmol) en 100 ml de DMF gota a gota. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió (800 ml). El sólido se filtró y se secó para dar 16 g (78 %) del compuesto del título. CL-EMm/z2,02 (M+H)+, 260,9 (tiempo de ret.).
4-bromo-N1-etil-3-metilbencen-1,2-diamina
A 4-bromo-N-etil-3-metil-2-nitroanilina (16 g, 61,8 mmol) en ácido acético (100 ml) se añadió cinc (12,11 g, 185 mmol) en porciones pequeñas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el sólido se lavó con EtOAc (3 x). El extracto orgánico combinado se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1) para dar 4,0 g (16,96 %) del compuesto del título. CL-EMm/z231,0 (M+H)+, 1,51 (tiempo de ret.).
5-bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
A H<2>SO<4>(1,954 ml, 36,7 mmol) en agua (30 ml) se añadió 4-bromo-N1-etil-3-metilbenceno-1,2-diamina (4 g, 10,48 mmol). Después se añadió una solución de nitrito de sodio (1,445 g, 20,95 mmol) en agua (20 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 16 h. Se añadió agua (200 ml). El sólido se filtró. El sólido se disolvió después en 500 ml de DCM, se lavó con NaCl acuoso (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para dar 2,4 g (76 %) del compuesto del título. CL-EMm/z242,0 (M+H)+, 1,80 (tiempo de ret.).
3-(1 -etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo
A una solución de 5-bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (2,4 g, 7,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (100 ml) se añadieron tri-o-tolilfosfina (0,426 g, 1,399 mmol), acrilato de etilo (1,401 g, 13,99 mmol) y DIPEA (3,67 ml, 20,99 mmol). Después se añadió Pd(OAc)<2>(0,157 g, 0,700 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1) para dar 1,75 g (87 %) del compuesto del título.Cl-EMm/z260,1 (M+H)+, 1,75 (tiempo de ret.).
3-(1 -Etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
A la solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (1 g, 3,86 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (10 ml) se añadieron ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (1,280 g, 7,71 mmol), trietilamina (1,613 ml, 11,57 mmol) y después [RhCl(cod)]<2>(0,095 g, 0,193 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se desecó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (1,3764 g, 3,61 mmol, 94 % de rendimiento).c L-Emm/z382 (M H)+, 0,96 (tiempo de ret.).
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (880 mg, 2,307 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió SOCb (0,337 ml, 4,61 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se evaporó al vacío para proporcionar el producto 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo. CL-EMm/z400,0 (M+H)+, 1,16 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(1 -etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico
A una solución de (S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (30,6 mg, 0,188 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) y acetonitrilo (1 ml) se añadió DIEA (0,087 ml, 0,500 mmol) y después una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (50 mg, 0,125 mmol) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró. Se disolvió de nuevo en metanol (2 ml), Se añadió NaOH (3,0 N) (0,333 ml, 1,000 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. Se neutralizó con HCl (2 N) a pH ~ 6, se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto deseado ácido 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico (51,6 mg, 0,103 mmol, 82 % de rendimiento).c L-Emm/z499,5 (M+H)+, 0,76 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 98
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico
A una solución de (S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (31,7 mg, 0,194 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) y acetonitrilo (1 ml) se añadió DIEA (0,091 ml, 0,518 mmol) y después una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (50 mg, 0,130 mmol) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró. Se disolvió de nuevo en metanol (2 ml), Se añadió NaOH (3,0 N) (0,346 ml, 1,037 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min, después se neutralizó con HCl (2 N) a pH ~ 6, se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico (48,2 mg, 0,099 mmol, 76 % de rendimiento).c L-Emm/z485,4 (M+H)+, 0,70 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 99
ácido 3-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico
A una solución de 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (70 mg, 0,180 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se añadió SOCl<2>(0,026 ml, 0,361 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. Se diluyó con acetonitrilo (1 ml) seguido de la adición de Et3N (0,050 ml, 0,361 mmol) y 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (32,3 mg, 0,217 mmol). La mezcla resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se diluyó con metanol (1,5 ml) seguido de la adición de NaOH (2 N) (36,1 mg, 0,902 mmol). La suspensión resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se acidificó con AcOH (2 N) a pH ~5, se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico (78,3 mg, 0,159 mmol, 88 % de rendimiento). CL-EMm/z500,2 (M+H)+, 0,72 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 100
Ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo (720 mg, 1,959 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,172 ml, 2,351 mmol) y una gota de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo (700 mg, 1,778 mol, 91 % de rendimiento). CL-EMm/z386,1 (M+H)+, 2,05 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (3S)-etilo
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo (530 mg, 1,373 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se añadieron 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (219 mg, 1,236 mmol) y carbonato de potasio (380 mg, 2,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con H<2>O (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del título 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (3S)-etilo (500 mg, 0,665 mmol, 48,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. CL-EMm/z527,3 (M+H)+, 1,44 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3S)-etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (3S)-etilo (200 mg, 0,380 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5 ml) a -78 °C, se añadió (1,899 ml, 1,899 mmol, solución 1,0 M en THF). La solución de color rojo vino se agitó a -78 °C (hielo seco y acetona) durante 45 min y se añadió Mel (0,119 ml, 1,899 mmol) en una porción. El color rojo vino se volvió amarillo claro. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 45 min más. La reacción se diluyó con EtOAc (75 ml) y agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener el compuesto del título 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3S)-etilo (180 mg, 8,58 mmol, 0,280 mmol, 73,6 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EMm/z541,3 (M+H)+, 1,51 min (tiempo de ret.).
Ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico,
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3S)-etilo (25 mg, 0,046 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (THF) (5 ml)/metanol (1 ml) se añadió LiOH (5,54 mg, 0,231 mmol) en agua (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 24 h. Después el disolvente orgánico se evaporó y el residuo se ajustó a pH 5 con HCl (3 M, 1,5 ml). El sólido se filtró, se lavó con H<2>O (10 ml) y Et<2>O (10 ml) para dar el compuesto del título ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico (100 mg, 0,195 mmol, 58,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EMm/z513,2 (M+H)+, 1,56 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 101
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de amonio
3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo (800 mg, 2,177 mmol) en diclorometano (DCM) (15 ml) a 0 °C, se añadieron imidazol (296 mg, 4,35 mmol), DMAP (13,30 mg, 0,109 mmol) y ferc-butilclorodimetilsilano (492 mg, 3,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a de 0 °C a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 8 ml) y salmuera (2 x 8 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 95:5) para obtener el compuesto del título 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (1 g, 2,076 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.<c>L-EMm/z482,2 (M+H)+, 1,98 (tiempo de ret.).
3-(3-(((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo y 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo
Una solución de 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (1 g, 2,076 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) se añadió a una solución de LDA enfriada con baño de hielo seco-acetona (4,15 ml, 4,15 mmol, solución 1,0 M en THF). La solución de color rojo vino se agitó a -78 °C durante 45 min y se añadió Mel (0,26 ml, 4,15 mmol) en una porción y el color rojo vino se volvió amarillo claro. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 45 min adicionales. El residuo se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar los compuestos del título, una mezcla de3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo y 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo (1,0 g, 1,009 mmol, 48,6 %) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EMm/z496,3 (M+H)+, 2,03 (tiempo de ret.), 510,2 (M+H)+, 2,06 (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo
A una solución de una mezcla de 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo y 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo (980 mg, 1,977 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) a 0 °C, se añadió TBAF (569 mg, 2,175 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener los compuestos del título - una mezcla de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo y 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo (800 mg, 0,965 mmol, 48,8 %) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EMm/z382,1 (M+H)+, 1,56 (tiempo de ret.), 396,2 (M+H)+, 1,60 (tiempo de ret.).
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo
A una solución de una mezcla de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo y 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo (800 mg, 2,097 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,184 ml, 2,52 mmol) y una gota de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener los compuestos del título - una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo y 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo (780 mg, 0,936 mmol, 44,6 %) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional.c L-EMm/z400,1 (M+H)+, 2,03 (tiempo de ret.), 414,2 (M+H)+, 2,07 (tiempo de ret.).
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo
A una solución de una mezcla de 3-(3-(cloromet¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2-metilpropanoato de (3R)-et¡lo y 3-(3-(cloromet¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2-met¡lpropanoato de (3R)-et¡lo (780 mg, 1,950 mmol) en aceton¡tr¡lo (20 ml) se añad¡ó (R)-2-et¡l-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡na (346 mg, 1,950 mmol) y K<2>CO<3>(539 mg, 3,90 mmol). La mezcla de reacc¡ón se agitó a 25 °C durante 24 h. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (0,05 % de TFA/H2O:CH3CN = 5 %~95 %) para obtener el compuesto del título 3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-met¡lpropanoato de (3R)-et¡lo (300 mg, 0,514 mmol,<2 6 , 3>% de rend¡m¡ento). CL-EMm/z555,3 (M+H)+, 1,51 (t¡empo de ret.).
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de amonio
A una soluc¡ón de 3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2-met¡lpropanoato de (3R)-et¡lo (300 mg, 0,541 mmol) en metanol (12 ml) se añad¡ó L¡OH (25,9 mg,<1 , 0 8 2>mmol). La reacc¡ón se calentó a través de un reactor de m¡croondas durante 2 h a 125 °C a alta absorc¡ón. Después el d¡solvente orgán¡co se ret¡ró. El res¡duo se ajustó a pH<6>con HCl 2 M (3 ml). Después de que el sól¡do se hub¡era f¡ltrado, se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (0,05 % de NH<4>HCO<3>/H<2>O:CH<3>CN = 5 %-95 %) para obtener el compuesto del título ác¡do amon¡o (2R,3R)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico (39 mg, 0,074 mmol, 13,69 % de rend¡m¡ento)(Cl-EMm/z527,3 (M+H)+, 1,67 (t¡empo de ret.)) y compuesto del título ác¡do amon¡o (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-met¡lpropano¡co (40 mg, 0,076 mmol, 14,04 % de rend¡m¡ento).Cl-EMm/z527,3 (M+H)+, 1,74 (t¡empo de ret.).
Ejemplo 102
Ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo
A una soluc¡ón de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-et¡lo (600 mg, 1,633 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,143 ml, 1,959 mmol) y una gota de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener el compuesto del título 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (560 mg, 1,451 mmol, 89 %) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EMm/z384,7 (M-H)+, 2,03 (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (3R)-etilo
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (530 mg, 1,373 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se añadió 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (219 mg, 1,236 mmol), carbonato de potasio (380 mg, 2,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con H<2>O (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el compuesto del título 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (3R)-etilo (480 mg, 0,838 mmol, 61,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. CLEMm/z527,3 (M+H)+, 1,70 (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (3R)-etilo (200 mg, 0,380 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5 ml) a -78 °C se añadió diisopropilamida de litio (1,899 ml, 1,899 mmol, solución 1,0 M en THF) La solución de color rojo vino se agitó a -78 °C durante 45 min y se añadió yodometano (270 mg, 1,899 mmol) en una porción y el color rojo vino se volvió amarillo claro. La mezcla de reacción se agitó durante 45 min más a -78 °C. El residuo se diluyó con EtOAc (75 ml) y agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml) y la capa de EtOAc combinada se lavó con NaCl saturado (25 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (0,05 % de TFA/H2O:CH3CN = 5 %~95 %) para obtener el compuesto del título 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo (150 mg, 0,250 mmol, 65,7 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EMm/z541,3 (M+H)+, 1,47 (tiempo de ret.).
Ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo (150 mg, 0,277 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5 ml)/metanol (1 ml) se añadió LiOH (33,2 mg, 1,387 mmol) en agua (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 24 h. Después el disolvente orgánico se retiró. El residuo se ajustó a pH 5 con HCl (3 M, 1,0 ml). Se añadió agua (10 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 10 m). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el compuesto del título ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico (70 mg, 0,131 mmol, 47,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL-EMm/z513,2 (M+H)+, 1,57 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 103
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio
4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno
A una solución de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (20 g, 99 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (120 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro de sodio (4,77 g, 119 mmol) en dos porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min. Después se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (17,14 g, 109 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a de 0 °C a 25 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 200 ml) y salmuera (2 x 200 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (25 g, 70,0 mmol, 70,4 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL/EMm/z321,7 (M+H)+, 1,90 min (tiempo de ret.).
(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol
A una solución de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (642 mg, 1,998 mmol) (322 mg, 1,998 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) se añadió butil-litio (0,879 ml, 2,198 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1,5 h en atmósfera de N<2>. Después se añadió 1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldehído en THF (10 ml) lentamente a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH<4>Cl (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x<4 0>ml), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 75 %) para obtener el compuesto del título (3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)(1-metil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (285 mg, 0,678 mmol, 33,9 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. CLEMm/z404,2 (M+H)+, 1,87 min (tiempo de ret.).
3-(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
A una solución de (3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (285 mg, 0,706 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 ml) se añadió lentamente DBU (2,129 pl, 0,014 mmol) y 2,2,2-tricloroacetonitrilo (122 mg, 0,848 mmol) bajo protección de N<2>. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después se añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (308 mg, 1,766 mmol) seguido de 1,1,1 -trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (9,93 mg, 0,035 mmol) bajo protección de N<2>. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (20 ml) para inactivar la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 * 10 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (285 mg, 0,678 mmol, 339 %) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EMm/z487,9 (M+H)+, 1,83 (tiempo de ret.).
3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
A una solución de 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (320 mg, 0,656 mmol) en diclorometano (DCM) (19 ml) y agua (1 ml) se añadió DDQ (149 mg, 0,656 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, después se agitó durante 2 h más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 * 30 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con NaHCÜ3 saturado (2 * 10 ml), y salmuera (2 * 10 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 75 %) para obtener el compuesto del título 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (110 mg, 0,296 mmol, 45,2 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.ClEMm/z367,9 (M+H)+, 1,54 min (tiempo de ret.).
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
A una solución de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (110 mg, 0,299 mmol) en diclorometano(Dc M)(10,0 ml), se añadió SOCh (0,026 ml, 0,359 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0 °C. La mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto del título 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (110 mg, 0,279 mmol, 93 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. CLEMm/z385,8(M+h )+,1,75 min (tiempo de ret.).
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
A una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (50,5 mg, 0,285 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (15 ml) a 0 °C en atmósfera de N<2>, se añadió NaH (12,54 mg, 0,314 mmol) cuidadosamente. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Después se añadió una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (110 mg, 0,285 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a de 0 °C a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 8 ml) y salmuera (2 x 8 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 50 %) para obtener el compuesto del título 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (50 mg, 0,093 mmol, 32,6 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. CL/E<m>m/z526,8 (M+H)+, 1,41 min (tiempo de ret.).
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio
A una solución de 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (50 mg, 0,095 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2,0 ml), etilenglicol (3,0 ml) y agua (1,0 ml) se añadió hidróxido de litio (6,82 mg, 0,285 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 125 °C durante 3 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en agua (2 ml) y se acidificó a pH 5 mediante HCl 1 N con enfriamiento de baño de hielo, después se purificó por HPLC de fase inversa (CH3CN/0,05 % de NH<3>H<2>O/H<2>O = 55 %) para obtener el compuesto del título ácido amonio-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (15 mg, 0,029 mmol, 30,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL/EMm/z513,2 (M+H)+, 1,32 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 104
Ácido 3-(3-((4,5-dihidro-1 H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (70 mg, 0,184 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,027 ml, 0,367 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió de nuevo en acetonitrilo (2 ml), se añadieron 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (36,7 mg, 0,249 mmol) y DIEA (0,095 ml, 0,543 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se redisolvió en MeOH (2 ml). Se añadió LiOH 2 M (0,551 ml, 1,101 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 3 h a 120 °C. Se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó con HPLC preparativa para dar el compuesto del título (53,1 mg, 0,107 mmol, 58,3 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 497,6 (M+H)+, 0,79 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 105
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1 H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio
3-(2-Cianofenil)-2,2-dimetilpropanoato de etilo
A una solución de isobutirato de etilo (1,185 g, 10,20 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) a -78 °C se añadió LDA (7,65 ml, 15,30 mmol). Se agitó durante 45 min, después de lo cual se añadió lentamente una solución de 2-(bromometil)benzonitrilo (2 g, 10,20 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) y se agitó durante 1 h a -78 °C. Se calentó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH<4>Cl y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,6 g, 6,92 mmol, 67,8 % de rendimiento). CL-EM m/z 232,23 (M+H)+, 3,72 min (tiempo de ret.).
3-(2-(Aminometil)fenil)-2,2-dimetilpropan-1-ol
A una solución de 3-(2-cianofenil)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (1,6 g, 6,92 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) a -78 °C se añadió LAH (20,75 ml, 20,75 mmol). Se agitó durante 30 min a -78 °C y después se dejó calentar a 25 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución de Na2SO4 saturada, el sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo (40 ml). La capa orgánica se separó del filtrado y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (900 mg, 4,48 mmol, 64,7 % de rendimiento). CL-EM m/z 194,00 (M+H)+, 2,19 min (tiempo de ret.).
2-(3-Hidroxi-2,2-dimetilpropil)bencilcarbamato de tere-butilo
A una solución de 3-(2-(aminometil)fenil)-2,2-dimetilpropan-1-ol (500 mg, 2,59 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) se añadió Boc<2>O (0,601 ml, 2,59 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (400 mg, 1,362 mmol, 52,6 % de rendimiento). CL-EM m/z 294,23 (M+H)+, 2,29 min (tiempo de ret.).
Metanosulfonato de 3-(2-(((tere-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2,2-dimetilpropilo
A una solución de 2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)bencilcarbamato de tere-butilo (400 mg, 1,363 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) se añadió TEA (0,475 ml, 3,41 mmol) y después se enfrió a 0 °C. Se añadió cloruro de mesilo (0,212 ml, 2,73 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (400 mg, 0,996 mmol, 73,1 % de rendimiento). CL-EM m/z 372,44(M+H)+, 2,45 min (tiempo de ret.).
4,4-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina
A una solución de metanosulfonato de 3-(2-(((tere-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2,2-dimetilpropilo (400 mg, 1,077 mmol) en isopropanol (10 ml) se añadió Cs2CO3 (1052 mg, 3,23 mmol) y yoduro de cobre (I) (20,51 mg, 0,108 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas durante 3 h a 90 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo (20 ml). El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (90 mg, 0,353 mmol, 32,7 % de rendimiento) CL-EM m/z 176,13(M+H)+, 1,27 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1 H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (150 mg, 0,389 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se añadió 4,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (90 mg, 0,513 mmol) y DIPEA (0,170 ml, 0,972 mmol). La mezcla de reacción se calentó en microondas durante 30 min a 65 °C. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (120 mg, 0,192 mmol, 83,82 % de rendimiento) CL-EM m/z 525,0 (M+H)+, 5,736 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1 H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (120 mg, 0,229 mmol) en etanol (5 ml) se añadió NaOH (0,286 ml, 0,572 mmol). Se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se acidificó con una solución 1 N de HCl (6 ml) a pH 2. La suspensión resultante se filtró, se secó, y se purificó con HPLC preparativa para dar el compuesto del título (40 mg, 0,080 mmol, 35,0 % de rendimiento) C<l>-<e>M m/z 497,40 (M+H)+, 1,75 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 106
Ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1 H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico
2-(2-Cianobencil)butanoato de etilo
A una solución de butirato de etilo (0,681 ml, 5,10 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) a -78 °C, se añadió diisopropilamida de litio (2 M en THF) (3,83 ml, 7,65 mmol) lentamente. Después de 30 min, se añadió una solución de 2-(bromometil)benzonitrilo (1 g, 5,10 mmol) en THF (2 ml) lentamente. Se agitó a -78 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución de cloruro de amonio (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (600 mg, 2,360 mmol, 46,3 % de rendimiento) en forma de un líquido incoloro. LCMS m/z: 232,17 (M+H)+, 3,716 min (tiempo de ret.)
2-(2-(Aminometil)bencil)butan-1-ol
A una solución de 2-(2-cianobencil)butanoato de etilo (600 mg, 2,59 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) a temperatura ambiente se añadió LAH (7,78 ml, 7,78 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc (2 x<5 0>ml). La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (400 mg, 2,069 mmol, 80 % de rendimiento). LCMS m/z: 194 (M+H)+, 3,036 min (tiempo de ret.)
(2-(2-(Clorometil)butil)fenil)metanamina
A una solución de 2-(2-(aminometil)bencil)butan-1-ol (400 mg, 2,069 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (10 ml) a 5 °C se añadió dicloruro sulfuroso (0,302 ml, 4,14 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 h. Se concentró y se inactivó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (300 mg, 1,417 mmol, 68,5 % de rendimiento). LCMS m/z: 212 (M+H)+, 1,94 min (tiempo de ret.)
4-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina
A una solución de (2-(2-(clorometil)butil)fenil)metanamina (300 mg, 1,417 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se añadió DIPEA (1,237 ml, 7,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró y se extrajo con DCM (2 x<5 0>ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (180 mg, 1,027 mmol, 72,5 % de rendimiento). CLEM m/z:176,22 (M+H)+, 1,33 min (tiempo de ret.)
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1 H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
A una solución de 4-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (150 mg, 0,856 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió DIPEA (0,149 ml, 0,856 mmol) y 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (132 mg, 0,342 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (100 mg, 0,191 mmol, 22,27 % de rendimiento) en forma de goma. LCMS m/z: 524,32 (M+H)+, 2,017 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1 H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (100 mg, 0,191 mmol) en etanol (2 ml) a temperatura ambiente se añadió NaOH 2 M en agua (0,191 ml, 0,381 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró y se acidificó con HCl 1 N a pH 1. Se extrajo con DCM (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (42 mg, 0,084 mmol, 44,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. CLEM: m/z: 497,36 (M+H)+, 1,800 min (tiempo de ret.)
Los compuestos en la Tabla 13 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido 3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1 H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 13
Ejemplo 108
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico
cloruro de 4-cloro-6-metilnicotinoilo
Ácido 4-hidroxi-6-metilnicotínico (5 g, 32,7 mmol) en tricloruro de fosforilo (30,4 ml, 327 mmol) se calentó a reflujo a 106 °C durante 3 horas. La solución se enfrió y el tricloruro de fosforilo en exceso se retiró al vacío con un rotavapor. El producto en bruto se secó azeotrópicamente con tolueno (3 x 25 ml) y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (6 g, 31,6 mmol, 97 % de rendimiento), que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. CL/EM: m/z 189,8, 191,8 (M+H)+, 0,89 min (tiempo de ret.).
4-cloro-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-metilnicotinamida
Se añadió hidróxido de sodio (52,3 ml, 105 mmol) gota a gota a una solución de cloruro de 4-cloro-6-metilnicotinoílo (6,21 g, 32,7 mmol) y 1-amino-2-metilpropan-2-ol (4,37 g, 49,1 mmol) en diclorometano (DCM) (54,5 ml) a 0 °C y se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba vigorosamente. La reacción se había completado después de 3 horas. Las capas de DCM y de NaOH acuoso se separaron y la fracción de NaOH acuoso se extrajo con DCM (3 x<5 0>ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y el disolvente se retiró al vacío. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (combiflash, 20-100 % de hexanos/EtOAc:EtOH (3:1)) para dar el compuesto del título (1,9 g, 7,83 mmol, 23,94 % de rendimiento) en 2 etapas. CL/EM:m/z242,9, 244,9 (M+H)+, 0,5 min (tiempo de ret.).
1-(((4-cloro-6-metilpiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol
Se añadió dimetilsulfuro de borano (6,18 ml, 12,36 mmol) a una solución de 4-cloro-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-metilnicotinamida (500 mg, 2,060 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (41,203 ml) y se calentó a reflujo. La reacción se había completado después de 5 horas. Después, la reacción se enfrió a 0 °C y se añadió metanol (MeOH) (20 ml) gota a gota. Después, el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título (471 mg, 2,059 mmol, 100 % de rendimiento) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM:m/z228,9 (M+H)+, 0,49 min (tiempo de ret.).
2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de tere-butilo
1-(((4-cloro-6-metilpiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol (0,471 g, 2,06 mmol) y terc-butóxido de potasio (0,462 g, 4,12 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (13,73 ml) se calentaron a 80 °C en un reactor de microondas Biotage (alta intensidad) durante 1 hora. Se añadió bicarbonato de sodio sólido y la suspensión se filtró. El filtrado se concentró y el material en bruto se redisolvió en tetrahidrofurano (THF) (6,87 ml). La solución se enfrió a 0 °C y se añadió trietilamina (0,417 g, 4,12 mmol) seguido de dicarbonato de di-ferc-butilo (1,349 g, 6,18 mmol). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y la reacción se había completado después de 12 horas. El disolvente se retiró al vacío y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre un instrumento Combiflash (0-100 % de EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto del título (20 mg, 0,068 mmol, 3,32 % de rendimiento). CL/EM:m/z293,0 (M+H)+, 0,70 min (tiempo de ret.).
clorhidrato de 2,2,8-trimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina
2,2,8-Trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de terc-butilo (20 mg, 0,068 mmol) en cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano) (1026 pl, 4,10 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno a 50 °C para dar el compuesto del título (15,65 mg, 0,068 mmol, 100 % de rendimiento). CL/EM: m/z 193,0 (M+H)+, 0,28 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de etilo
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (18,98 mg, 0,049 mmol), clorhidrato de 2,2,8-trimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (15 mg, 0,066 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (17,18 pl, 0,098 mmol) en acetonitrilo (293 pl) se calentaron en un reactor de microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C. El disolvente se retiró para dar el compuesto del título (35,5 mg, 0,066 mmol, 100 % de rendimiento). CL/EM: m/z 542,3 (M+H)+, 0,94 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico
Se añadió hidróxido de sodio (0,270 ml, 0,539 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de etilo (27 mg, 0,049 mmol) en metanol (0,408 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se añadió DMSO (3 ml) y el metanol se retiró al vacío. La solución se acidificó con HCl 1 N y la fracción acuosa se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (con ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (19 mg, 0,034 mmol, 69,3 % de rendimiento). CL/EM: m/z 514,4 (M+H)+, 0,75 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 109
Ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo
Se añadió cloruro de tionilo (0,397 ml, 5,44 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo (1 g, 2,72 mmol) en diclorometano (DCM) (5,44 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El disolvente se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,050 g, 2,72 mmol, 100 % de rendimiento) CL/EM:m/z386,1 (M+H)+, 1,16 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo (150 mg, 0,389 mmol), clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (166 mg, 0,777 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,204 ml, 1,166 mmol) en acetonitrilo (2,718 ml) se calentaron en un reactor de microondas Biotage a alta potencia durante 60 minutos a 120 °C. El disolvente se retiró para dar el compuesto del título (204,7 mg, 0,389 mmol, 100 % de rendimiento). CL/EM: m/z 527,4 (M+H)+, 0,97 min (tiempo de ret.).
Ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico
Se añadió hidróxido de sodio (2,140 ml, 4,28 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo (205 mg, 389 mmol) en metanol (3,242 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La solución se acidificó con HCl 1 N y se concentró. La solución se acidificó con HCl 1 N y la fracción acuosa se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (con ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (140,2 mg, 0,257 mmol, 66,2 % de rendimiento). CL/EM: m/z 499,5 (M+H)+, 0,74 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 110
Ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo
Se añadió cloruro de tionilo (0,397 ml, 5,44 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo (1 g, 2,72 mmol) en diclorometano (DCM) (5,44 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. El disolvente se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,050 g, 2,72 mmol, 100 % de rendimiento. CL/EM: m/z 386,1 (M+H)+, 1,15 min (tiempo de ret.).
3- (1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoato de (R)-etilo
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (150 mg, 0,389 mmol), clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (166 mg, 0,777 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,204 ml, 1,166 mmol) en acetonitrilo (2,72 ml) se calentaron en un reactor de microondas Biotage a alta potencia durante 1 hora a 120 °C. El disolvente se retiró para dar el compuesto del título (204,7 mg, 0,389 mmol, 100 % de rendimiento). CL/EM:m/z527,4 (M+H)+, 0,95 min (tiempo de ret.).
Ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico
Se añadió hidróxido de sodio (2,140 ml, 4,28 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo (205 mg, 389 mmol) en metanol (3,242 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La solución se acidificó con HCl 1 N y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (con ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (153,89 mg, 0,283 mmol, 72,6 % de rendimiento). CL/EM:m/z499,5 (M+H)+, 0,76 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 111
Ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1 -etil-2,3-dihidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico
2-((2-Nitrobencil)amino)acetato de etilo
A 1-(bromometil)-2-nitrobenceno (20 g, 93 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (200 ml) se añadió 2-aminoacetato de etilo, clorhidrato (19,38 g, 139 mmol) y DIPEA (48,5 ml, 278 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 6 h, después de lo cual se añadieron 500 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSÜ4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título 2-((2-nitrobencil)amino)acetato de etilo (16 g, 67,2 mmol, 72,5 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EMm/z239,1 (M+h )+, 1,20 min (tiempo de ret.).
2-((ferc-Butoxicarbonil)(2-nitrobencil)amino)acetato de etilo
A 2-((2-nitrobencil)amino)acetato de etilo (16 g, 67,2 mmol) en diclorometano (DCM) (200 ml) se añadió Boc<2>Ü (23,39 ml, 101 mmol), DMAP (0,410 g, 3,36 mmol) y TEA (18,72 ml, 134 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título 2-((tercbutoxicarbonil)(2-nitrobencil)amino)acetato de etilo (16 g, 46,8 mmol, 69,7 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EMm/z361,1 (M+Na)+, 2,06 min (tiempo de ret.).
2-((2-Aminobencil)(terc-butoxicarbonil)amino)acetato de etilo
Una solución de 2-((terc-butoxicarbonil)(2-nitrobencil)amino)acetato de etilo (16 g, 47,3 mmol) en metanol (500 ml) se desgasificó durante 10 min con argón, se añadió Pd/C (5 g, 4,70 mmol). Después, se agitó durante 22 h bajo un globo de H<2>. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título 2-((2-aminobencil)(terc-butoxicarbonil)amino)acetato de etilo (14 g, 45,4 mmol, 96 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EMm/z309,1 (M+H)+, 1,87 min (tiempo de ret.).
2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepina-4(5H)-carboxilato de tere-butilo
A 2-((2-aminobencil)(terc-butoxicarbonil)amino)acetato de etilo (14 g, 45,4 mmol) en tolueno (700 ml) se añadió HOBt (5,56 g, 36,3 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-4(5H)-carboxilato de tere-butilo (8,6 g, 31,8 mmol, 70,1 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EM m/z 207,1 (M+H-t-tutil)+ 1,74 min (tiempo de ret.).
1-Etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-4(5H)-carboxilato de tere-butilo
A 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-4(5H)-carboxilato de tere-butilo (8,6 g, 32,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (200 ml) se añadió NaH (2,229 g, 55,7 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. Después de agitarse a 25 °C durante 30 min, se añadió solución de yodoetano (7,67 g, 49,2 mmol) en 1 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se añadieron 50 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 * 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título 1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-4(5H)-carboxilato de tere-butilo (9 g, 31,0 mmol, 95 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EMm/z309,1 (M+23)+, 1,91 min (tiempo de ret.).\
1-Etil-4,5-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona
A 1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-4(5H)-carboxilato de tere-butilo (9 g, 31,0 mmol) en diclorometano (DCM) (150 ml) se añadió TFA (50 ml, 649 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. El disolvente se evaporó. Se añadieron 100 ml de 20 % de Na2CO3 y se extrajo con acetato de etilo (3 * 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título 1 -etil-4,5-dihidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (4,2 g, 22,08 mmol, 71,2 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EMm/z191,1 (M+H)+, 1,06 min (tiempo de ret.).
1-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina
A 1-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (4,2 g, 22,08 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) se añadió LiAlH4 (1,006 g, 26,5 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y se agitó a 60 °C durante 6 h. Se enfrió a 0 °C, se añadieron agua (1 ml) y 1 ml de NaOH al 10 %, seguido de 3 ml adicionales de agua. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo:trietilamina = 1:4:0,05) para dar el compuesto del título 1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina (1,6 g, 8,17 mmol, 37,0 % de rendimiento) en forma de un aceite. CL-EM:m/z177,2 (M+H)+, 1,51 min (tiempo de ret.).
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Se añadió cloruro de tionilo (0,727 ml, 9,96 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,9 g, 4,98 mmol) en diclorometano (DCM) (9,96 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,99 g, 4,98 mmol, 100 % de rendimiento). CL/EM:m/z400,1 (M+H)+, 1,16 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1 -etil-2,3-dihidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (60 mg, 0,150 mmol), 1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina (34,4 mg, 0,195 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,081 ml, 0,466 mmol) en acetonitrilo (0,670 ml) se calentaron en un reactor de microondas Biotage a alta potencia durante 1 hora a 120 °C. El disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título (81 mg, 0,150 mmol, 100 % de rendimiento). CL/EM:m/z540,3 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico
Se añadió hidróxido de litio (2,66 mg, 0,111 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (60 mg, 0,111 mmol) en agua (285 |jl) y metanol (570 |jl) y se calentó en un reactor de microondas Biotage a alta potencia a 130 °C durante 2 horas. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (con ácido fórmico al 0,1 %) para dar un sólido de color amarillo (40 mg, 0,070 mmol, 62,9 % de rendimiento). CL/EM:m/z526,5 (M+H)+, 0,79 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 112
(2R)-4-(5-(1-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-2-metilbencil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, sal del ácido fórmico
(E)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilonitrilo
A una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (1,00 g, 4,42 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (11 ml) en un recipiente de reacción para microondas de 20 ml se añadió acrilonitrilo (1,747 ml, 26,5 mmol), tri-otolilfosfina (0,404 g, 1,327 mmol) y DIEA (3,09 ml, 17,69 mmol). La solución se lavó abundantemente con nitrógeno durante 3 min y después se añadió acetato de paladio (II) (0,149 g, 0,664 mmol). La reacción se calentó a través de microondas a 150 °C durante 2 h. Se añadió acetato de paladio (II) adicional (0,149 g, 0,664 mmol) y la reacción se calentó a través de microondas a 150 °C durante 1,5 h. La reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, y los disolventes se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-10 % de EtOAc/DCM y se repurificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-40 % de EtOAc/Hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. (0,583 g, 66 % de rendimiento)<c>L-EMm/z199 (M+H)+, 0,67 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanonitrilo
A una solución de (E)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilonitrilo (0,583 g, 2,94 mmol) y ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (0,586 g, 3,53 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) y agua (15 ml) se añadió trietilamina (0,615 ml, 4,41 mmol) y, dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (0,145 g, 0,294 mmol). La reacción se calentó a 95 °C durante 3,5 h. La reacción se enfrió y los disolventes se concentraron. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x) y las capas acuosas se retroextrajeron con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron con MgSO4, y el disolvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-30 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,62 g, 65 % de rendimiento) CL-E<m>m/z320,0 (M+H)+, 0,74 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanonitrilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanonitrilo (0,275 g, 0,858 mmol) en diclorometano (DCM) (8 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,125 ml, 1,717 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se evaporó y el residuo se suspendió en acetonitrilo (8,00 ml). Se añadieron DIEA (0,450 ml, 2,58 mmol) y (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (0,202 g, 0,944 mmol) a la suspensión y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los disolventes se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 0-40 % de EtOAc/Hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,087 g, 18 % de rendimiento) CL-EMm/z480 (M+H)+, 0,88 min (tiempo de ret.).
(2R)-4-(5-(1-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-2-metilbencil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, sal del ácido fórmico
Una mezcla de 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanonitrilo (0,087 g, 0,181 mmol),<t>M<s>-N3 (0,072 ml, 0,544 mmol) y<t>B<a>F (0,253 g, 0,907 mmol) se calentaron en un vial de 20 ml a 85 °C durante 1 h. Después de lo cual, se añadió TMS-N<3>adicional (0,072 ml, 0,544 mmol y se calentó a 85 °C durante 18,5 h. Se añadió TMS-N<3>adicional (0,072 ml, 0,544 mmol) después y se continuó calentando durante 18 h. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras y después condiciones ácidas para proporcionar el compuesto del título. (0,025 g, 24 % de rendimiento) CL-EMm/z523 (M+H)+, 0,71 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 113
Ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
(2-Bromopiridin-3-il)metanamina
A una solución de 2-bromo-3-(bromometil)piridina, clorhidrato (1,81 g, 6,30 mmol) en etanol (4 ml) se añadió hidróxido de amonio (50 ml, 1284 mmol) y se agitó a 50 °C durante 30 min. La reacción se diluyó con agua y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (12X, 600 ml en total). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO4. El disolvente se concentró y el residuo residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0 5 % de MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título. (0,750 g, 63 % de rendimiento) CL-EMm/z187 (M+H)+, 0,10 min (tiempo de ret.).
(R)-1-(((2-bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
Una solución de (2-bromopiridin-3-il)metanamina (1,27 g, 6,79 mmol) y (R)-2-etiloxirano (0,490 g, 6,79 mmol) en etanol (10 ml) en un recipiente de reacción para microondas de 20 ml se calentó a través de microondas a 150 °C durante 2 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-50-90 % de (3:1 de EtOAc : etanol) / hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,934 g, 53 % de rendimiento) CL-EMm/z542 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
(R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina
A una solución de (R)-1-(((2-bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol (1,365 g, 5,27 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (20 ml) se añadió ferc-butóxido de potasio (1,773 g, 15,80 mmol) y se calentó a 80 °C durante 1,5 h. La reacción se enfrió, se filtró y se lavó con DMF. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-5 % de MeOH / DCM para proporcionar el compuesto del título. (0,890 g, 95 % de rendimiento) CL-EMm/z179 (M+H)+, 0,23 min (tiempo de ret.).
3- (1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,075 g, 0,197 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,042 ml, 0,575 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los disolventes se concentraron. El residuo, (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (0,035 g, 0,197 mmol) y DIEA (0,137 ml, 0,786 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (4 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 10 ml y se calentaron a 120 °C durante 30 min. El disolvente se concentró y el residuo residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-60 % de (3:1 de EtOAc : Etanol) / Hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,075 g, 64 % de rendimiento) CL-EMm/z542 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatode metilo (75 mg, 0,138 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (THF) (2 ml), agua (1 ml) y metanol (0,5 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 10 ml se añadió hidróxido de litio (16,58 mg, 0,692 mmol) y se calentó a través de microondas a 125 °C durante 8 h. El disolvente se concentró y el residuo se acidificó con ácido fórmico. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas para proporcionar el compuesto del título. (0,037 g, 50 % de rendimiento) CL-EMm/z528 (M+H)+, 0,72 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 114
Ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, Sal de litio
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (75 mg, 0,197 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (100 mg, 0,236 mmol) a 0 °C, y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó a través de cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-100 % de EtOAc/Hexanos para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 75 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. CL-EMm/z380 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (70 mg, 0,184 mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml) se añadió clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (59,1 mg, 0,277 mmol) en una atmósfera de argón. Los dos reactivos se agitaron conjuntamente durante 1,5 h y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (78 mg, 0,369 mmol) en forma del sólido en una porción. La reacción se agitó durante 30 min y se inactivó con agua (5 ml), se diluyó con CH<2>Cl<2>(15 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-100 % de EtOAc/Hexanos para proporcionar el compuesto del título. (0,040 g, 36 % de rendimiento) CL-EMm/z541 (M+H)+, 0,90 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, Sal de litio
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (80 mg, 0,148 mmol) en agua (2,000 ml) y metanol (2,000 ml) se añadió hidróxido de litio (3,54 mg, 0,148 mmol) en un vial para microondas de 5 ml. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min para preparar una solución homogénea y después se calentó en el microondas durante 90 min a 125 °C. La reacción se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título. (0,028 g, 36 % de rendimiento) CL-EMm/z527 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 115
Ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico
A una solución de 3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (110 mg, 0,319 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,047 ml, 0,639 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, el disolvente se retiró por evaporación y el residuo se disolvió de nuevo en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml). A esa solución se añadió DIEA (0,223 ml, 1,278 mmol) y clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (102 mg, 0,479 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C y se agitó durante 18 h. A la mezcla de reacción se le añadió LiOH (38,2 mg, 1,597 mmol) y agua (5,00 ml) y se calentó a 60 °C durante 18 h. La reacción no ha avanzado por lo que la muestra se calentó en el reactor de microondas Biotage a 120 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se acidificó con ácido fórmico y se concentró. La muestra se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas para obtener principalmente 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo. El éster se disolvió de nuevo en agua (5,00 ml) y N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) y volvió a exponerse a LiOH (38,2 mg, 1,595 mmol) en las mismas condiciones de microondas que previamente. El residuo se concentró y se redisolvió en DMSO mínimo y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas para producir ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico (45 mg, 0,083 mmol, 26,0 % de rendimiento) en forma de un aceite de color castaño. c L-EMm/z490 (M+H)+, 0,99 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 116
Ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico
3- (1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoato de etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)fenil)propanoato de etilo (100 mg, 0,272 mmol) en DCM (2 ml) se añadió cloruro de tionilo (65 mg, 0,544 mmol) y se agitó durante 1 h. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió de nuevo en acetonitrilo (4 ml) y se añadieron (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (58 mg, 0,327 mmol) y DIEA (141 mg, 1,089 mmol) y se calentó a través de microondas a 120 °C. El disolvente se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-50-70 % de (3:1 de EtOAc : Etanol) / Hexano para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 10 % de rendimiento). CL-EMm/z528 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (15 mg, 0,028 mmol) en THF (2 ml) /agua (1 ml) se añadió hidróxido de litio (3 mg, 0,125 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se calentó después a 50 °C durante 2 h. Se añadió hidróxido de litio adicional (3 mg, 0,125 mmol) y la reacción se calentó durante 6 h y después durante 18 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se acidificó con ácido fórmico y los disolventes se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas para proporcionar el compuesto del título. (0,006 g, 42 % de rendimiento) CL-EMm/z500 (M+H)+, 0,69 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 117
Ácido 3-(2,4-difluorofenil)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico
3-(2,4-Difluorofenil)acrilato de (E)-metilo
A fosfonoacetato de trimetilo (1,425 ml, 8,80 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (30 ml) se añadió KOtBu (0,987 g, 8,80 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de añadir 2,4-difluorobenzaldehído (0,875 ml,<8>mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 160 min. A la mezcla de reacción se le añadió más fosfonoacetato de trimetilo (0,648 ml, 4,00 mmol) y después KOtBu (0,449 g, 4,00 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió H<2>O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (1,5710 g, 7,93 mmol, 99 % de rendimiento). CLEM: m/z: 199,1 (M-17)+, 0,94 min (tiempo de ret.)
3-(2,4-Difluorofenil)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de metilo
Se trató 3-(2,4-difluorofenil)acrilato de (E)-metilo (396 mg, 2 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (3 ml) con ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (664 mg, 4,00 mmol), trietilamina (1,115 ml, 8,00 mmol) y [RhCl(cod)]<2>(49,3 mg, 0,100 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x<1 5>ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (522,3 mg, 1,631 mmol, 82 % de rendimiento). CLEM: m/z: 303,1 (M-17)+, 0,98 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(2,4-difluorofenil)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico
A una solución de 3-(2,4-difluorofenil)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de metilo (110 mg, 0,223 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,033 ml, 0,446 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, el disolvente se retiró por evaporación y el residuo se disolvió de nuevo en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml). A esa solución se añadió DIEA (0,156 ml, 0,893 mmol) y clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (71,6 mg, 0,335 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C y se agitó durante 18 h. Posteriormente, se añadió LiOH (26,7 mg, 1,116 mmol) y agua (5,00 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se acidificó con ácido fórmico y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas para proporcionar el compuesto del título. (34,7 mg, 31,9 % de rendimiento) CL-EMm/z466 (M+H)+, 0,96 min (tiempo de ret.) en forma de un aceite de color pardo.
Ejemplo 118
Ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico ISÓMERO 1
Pent-4-inal
Se añadió DMSO (5,58 g, 71,4 mmol) gota a gota a una solución de cloruro de oxalilo (4,53 g, 35,7 mmol) en diclorometano (DCM) (80 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min, se añadió pent-4-in-1-ol (2,0 g, 23,8 mmol) en DCM (20 ml) gota a gota a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó 15 min. Se añadió Et3N (10,84 g, 107,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 15 min más, después la mezcla de reacción se calentó a 0 °C y se inactivó con agua. La capa acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La capa orgánica se concentró, dando 0,6 g (31 %) del compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 2,54 (td,J= 7,03, 2,51 Hz, 2 H); 2,68-2,76 (m, 2H); 4,72 (s, 1 H); 9,83 (s, 1 H).
Hept-2-en-6-inoato de (E)-etilo
Se añadió NaH (1,056 g, 26,4 mmol) en porciones pequeñas a una solución de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (3,03 ml, 14,4 mmol) en DCM (15 ml). La mezcla se agitó a 23 °C durante 5 min, se añadió pent-4-inal en bruto (0,985 g, ~1 ml, 12 mmol) en DCM (10 ml) lentamente, y la mezcla se agitó a 23 °C durante 30 min. Se añadió NH4Cl (acuoso saturado) y la solución se extrajo con DCM. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,32 g, 72 %).CL-Emm/z153,0 (M+H)+, 0,82 (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo
NaN3 (0,085 g, 1,31 mmol), Cul (0,25 mg, 1,31 umol) y yodoetano (0,090 ml, 1,31 mmol) se añadieron a una solución de hept-2-en-6-inoato de (E)-etilo (0,2 g, 1,31 mmol) en agua (5 ml), la mezcla se agitó a 70 °C durante 14 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (100 mg, 34 %). CL-EMm /z224,1 (M+H)+, 0,65 (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo
Ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (0,11 g, 0,67 mmol), Et3N (0,094 ml, 0,67 mmol) y [RhCl(cod)]<2>(11 mg, 0,022 mmol) se añadieron a una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo (0,1 g, 0,45 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,5 ml). La reacción se calentó en un microondas a 140 °C (alta absorción) durante 4 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (64 mg, 41 %) 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo y 50 mg de 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo recuperado.Cl-EMm/z346,2 (M+H)+, 0,81 (tiempo de ret.).
3-(3-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo (4,2 g, 7,78 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (30 ml) a 4 °C se añadió imidazol (2,483 g, 36,5 mmol) seguido deterc-butildimetilclorosilano (3,21 g, 21,30 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 2 h mientras se calentaba desde 4 °C a 23 °C lentamente. La reacción se vertió sobre agua con hielo y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua antes de concentrarse. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (3,07 g, 6,68 mmol, 86 % de rendimiento). LCMS m/z 460,2 [M+H]+, 1,45 min (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo, diastereómero principal
diastereómero principal
Diisopropilamina (0,341 ml, 2,393 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (18 ml) se enfrió a -78 °C y después se añadió nbutil-litio 2 M (1,03 ml, 2,060 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 45 min. Se añadió 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (1,0 g, 2,175 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (18 ml) gota a gota (T < -70 °C) y la mezcla resultante se mantuvo a -70 °C durante 45 min y después se añadió yodometano (2,72 ml, 43,5 mmol). La reacción se calentó lentamente a 23 °C y se agitó 30 min. La reacción se diluyó con agua (150 ml) y acetato de etilo (EtOAc) (3 x 75 ml). El EtOAc combinado se lavó con NaCl ac. saturado (50 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se disolvió en THF (16 ml) y se añadió TBAF 1 M en THF (4 ml, 4,00 mmol) y se agitó 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con agua (75 ml) y NaCl acuoso saturado (50 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar un aceite de color amarillo en forma de una mezcla diastereomérica de alcoholes monometílicos y materiales de partida recuperados. El producto en bruto se disolvió en acetonitrilo (4 ml), se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa (en condiciones de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título predominantemente en forma del diastereómero principal 5-( 1 -etil-1 H-1,2,3triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite. Esto volvió a enviarse a la cromatografía de fase inversa para proporcionar el diastereómero principal puro (96 mg). CL-EM m/z = 360,3 (M+H)+ 0,87 (tiempo de ret.).
Enantiómero A (primero en eluir a partir de SFC), 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo
Muestras combinadas del diastereómero principal a partir de la separación anterior y 4 reacciones de metilación se realizaron en condiciones similares y las separaciones de diastereómero del mismo sustrato se combinaron para proporcionar 550 mg del diastereómero principal 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo. Estos se separaron en los enantiómeros puros por SFC quiral (Chiralpak IC, 20x150, 5 u y co-disolvente 25 % de IPA, caudal total: 50g/min, contrapresión: 100 bares (10 MPa)). El primer enantiómero en eluir se recogió y se secó. Los compuestos secos se transfirieron a un vial de 20 ml presado previamente con IPA, y se secaron bajo una corriente de N<2>a 45 °C para proporcionar: Enantiómero A (primero en eluir a partir de SFC), 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo (141 mg). CL-EM m/z = 360,2 (M+H+) 0,86 (tiempo de ret.). sfc A = 220 (nm), 2,61 (tiempo de ret.).
Enantiómero B (segundo en eluir a partir de SFC), 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo.
Enantiómero B (segundo en eluir a partir de SFC), 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo (136 mg). CL-EM m/z = 360,20,86 (tiempo de ret.). SFC A = 220 (nm), 3,04 (tiempo de ret.)
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo, configuración de enantiómero A)
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo (141 mg, 0,392 mmol), enantiómero A (primero en eluir a partir de sfc) en diclorometano (DCM) (4 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,100 ml, 1,373 mmol). La mezcla resultante se agitó a 23 °C durante 1 h. DCM se retiró al vacío y se añadió N, N-dimetilformamida (DMF) (4,00 ml). Se añadieron clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (126 mg, 0,588 mmol) y DIEA (0,274 ml, 1,569 mmol) y la mezcla se calentó a 75 °C durante 1,5 h la reacción se enfrió a 23 °C. La reacción se concentró parcialmente al vacío y la solución residual se diluyó con EtOAc (75 ml) y NaOH ac. ~ 0,5 M (25 ml) se agitó y se separó. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (25 ml) y el EtOAc combinado se lavó con agua (25 ml) y NaCl ac. sat. (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se disolvió en acetonitrilo (~ 9,5 ml), se filtró y después se purificó por HPLC de fase inversa (en condiciones de TFA al O, 1 %) para dar el compuesto del título para proporcionar 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo (225 mg, 0,434 mmol, 111 % de rendimiento) en forma de un aceite de color verde claro. CL-EM m/z = 519,3 (M+H)+, 0,95 (tiempo de ret.).
Ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico ISÓMERO 1
5-(1 -Etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo (225 mg, 0,434 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (4. ml) y se añadió hidróxido de litio (208 mg, 8,68 mmol) disuelto en agua (4,00 ml) y después se añadió metanol (2 ml). La mezcla resultante se calentó en un microondas a un ajuste alto a 100 °C durante 30 min. Se enfrió a 23 °C, una gota se diluyó con agua y acetonitrilo para proporcionar una solución transparente. La clem indicó el producto deseado pero una conversión de solo ~ 2/3 basándose en uv214. Se realizó durante 90 min a 110 °C. La reacción se convirtió al 100 %. La fracción volátil se retiró parcialmente al vacío y la solución acuosa básica restante se diluyó con agua (~ 10 ml) y se lavó con EtOAc (10 ml) y hexano (10 ml). La fase acuosa se combinó con TFA (~ 0,5 ml), diluido hasta un volumen total de 15 ml, se filtró y después se purificó por HPLC de fase inversa (en condiciones de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico (186 mg, 0,379 mmol, 87 % de rendimiento). Los diaestereoisómeros se separaron por SFC quiral (Chiralpak AD, 20x250, 5 u 20 % de co-disolvente: 20 % de IPA, caudal total: 50g/min, contrapresión: 100 bares (10 MPa)) para proporcionar el primer isómero para eluir ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico ISÓMERO 1 (97 mg).CL-e Mm/z = 491,4 (MH+), 0,82 (tiempo de ret.). SFC A = 220 (nm), 3,99 (tiempo de ret.).,%de área = 100 %
Ejemplo 119
Ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico ISÓMERO 2
El segundo isómero para eluir a partir de la separación por SFC anterior fue ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico ISÓMERO 2 (10 mg). clem m/z = 491,4 (MH+), 0,82 (tiempo de ret.). sfc A = 220 (nm), 5,58 (tiempo de ret.).
Ejemplo 120
Ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico ISÓMERO 3
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo, configuración de enantiómero B)
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo (136 mg, 0,378 mmol) enantiómero B (segundo en eluir a partir de sfc) preparado como se describe en 5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo, en diclorometano (DCM) (4 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,097 ml, 1,324 mmol). La mezcla resultante se agitó a 23 °C durante 2,5 h y la reacción se concentró y el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (DMF) (4,00 ml) a lo que se añadió DIEA (0,264 ml, 1,513 mmol) y clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (121 mg, 0,568 mmol) y la mezcla se calentó a 75 °C durante 1 h. La reacción se concentró parcialmente al vacío y la solución residual se diluyó con EtOAc (75 ml) y NaOH ac. ~ 0,5 M (25 ml) se agitó y se separó. La fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc (25 ml) y el EtOAc combinado se lavó con agua (25 ml) y NaCl acuoso saturado (25 ml), se secó (Na2SO4) y se filtró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (158 mg, 0,305 mmol, 81 % de rendimiento). CL-EM m/z = 519,4 (M+H+), 0,94 (tiempo de ret.).
Ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico ISÓMERO 3
5-(1 -Etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo (158 mg, 0,305 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (4,0 ml) y LiOH (146 mg, 6,09 mmol) disuelto en agua (4,0 ml) y metanol (2,0 ml) y la mezcla resultante se calentó en un microondas a un ajuste alto a 100 °C durante 30 min. Se enfrió, una gota se diluyó con agua y acetonitrilo para proporcionar una solución transparente. La clem indicó el producto deseado pero una conversión de solo ~ 2/3 basándose en uv - 214. Volvió a realizarse durante 1 h a 110 C. La fracción volátil se retiró parcialmente al vacío y la solución ac. básica restante se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con EtOAc (10 ml) y hexano (10 ml). La fase acuosa se combinó con TFA (~ 0,5 ml), diluido hasta un volumen total de 15 ml, se filtró a través de un filtro Acrodisc de 0,45 mm, y se inyectó en 4 porciones sobre una HPLC de Gilson (Sunfire C18, 5 m 30 * 250 mm), eluyendo a 30 ml/min con un gradiente lineal que va del 10 % de CH3CN/H2O (0,1 % de TFA) al 90 % de CH3CN/H2O (0,1 % de TFA) durante 10 min para proporcionar ácido 5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-M)metil)-4-metilfenM)-2-metilpentanoico (63 mg, 0,128 mmol, 42,2 % de rendimiento). Los isómeros se separaron por SFC quiral (Chiralpak AD, 20x250, 5 u 20 % de co-disolvente: 20 % de IPA, caudal total: 50g/min, Contrapresión: 100 bares (10 MPa)) para proporcionar el primer isómero para eluir ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico ISÓMERO 3 (28 mg).CL-e Mm/z = 491,4 (M+H+), 0,82 (tiempo de ret.). sfc Á = 220 (nm), 5,17 (tiempo de ret.)
Ejemplo 121
(S)-3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato, sal de sodio
2-Cicloheptilacetato de metilo
A una solución de ácido 2-cicloheptilacético (4,76 g, 30,5 mmol) en metanol (50 ml) se añadió ácido sulfúrico (2,99 g, 30,5 mmol) lentamente. Después, se agitó a 70 °C durante 16 h. Después de haberse enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añadió a 50 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml), se lavó con salmuera, se concentró para obtener el compuesto del título 2-cicloheptilacetato de metilo (5,18 g, 28,3 mmol, 92,9 % de rendimiento). CLEMm/z171,2 (M+H)+, 1,82 min (tiempo de ret.)
2-Cicloheptiletanol
A una solución de 2-cicloheptilacetato de metilo (4,33 g, 25,4 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (1,931 g, 50,9 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 0 °C y se agitó durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. Después se añadieron 30 ml de HCl (3 M), se extrajo con EtOAc (3 * 30 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para obtener el compuesto del título 2-cicloheptiletanol (3,28 g, 20,75 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un aceite de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) □ = 4,26 (t,J= 4,9 Hz, 1H), 3,41 (c,J= 5,9 Hz, 2H), 1,73-1,29 (m, 13H), 1,22-1,08 (m, 2H)
2-Cicloheptilacetaldehído
A una solución de 2-cicloheptiletanol (3,28 g, 23,06 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) se añadió PCC (7,46 g, 34,65 mmol) y gel de sílice (15 g). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después, se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAC:Hexano = 1:5) para obtener el compuesto del título 2-cicloheptilacetaldehído (1,30 g, 8,81 mmol, 38,2 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó = 9,74 (s, 1 H), 2,32-1,28 (m, 15H).
2-(Cicloheptilmetil)-1H-imidazol
A una solución de 2-cicloheptilacetaldehído (1,2 g, 8,56 mmol) en metanol (36 ml) y agua (36 ml) se añadió oxaldehído (0,993 g, 17,12 mmol) e hidrato de amoniaco (2,189 g, 62,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h, después se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El sólido se filtró y se secó al vacío para obtener el compuesto del título 2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol (680 mg, 3,43 mmol, 40,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. C<l>E<m>m/z179,2 (M+H)+, 1,22 min (tiempo de ret.)
(S)-3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato, sal de sodio
A una solución de 2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol (145 mg, 0,813 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) se añadió NaH (62,5 mg, 1,563 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 40 min. Se añadió una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (250 mg, 0,625 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se inactivó con NH4Cl saturado, se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se concentró para dar el producto bruto. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones deseadas se concentraron y se redisolvieron en metanol (5,00 ml). Se añadió LiOH (1,875 ml, 3,75 mmol) y la mezcla se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 6 h a 120 °C. Se acidificó con HCl 1 N a pH ~ 1. Se añadieron 5 ml de DMSO y el disolvente se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (en condiciones de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título en forma de sal de TFA. Se redisolvió en acetato de etilo (10 ml), se extrajo con NaHCOs saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y después se concentró para dar el compuesto del título (142 mg, 0,258 mmol, 41,3 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 528,3 (M+H)+, 0,87 min (tiempo de ret.)
Los compuestos en la Tabla 14 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de (S)-3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato, sal de sodio. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 14
Ejemplo 127
ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
2-Ciclohexilacetaldehído
A una solución de 2-ciclohexiletanol (1,0 g, 7,80 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml), se añadió PCC (2,52 g, 11,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después de lo cual se diluyó con éter dietílico (500 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se filtró a través de una capa de Celite y gel de sílice (1:1). El filtrado se concentró para dar el compuesto del título 2-ciclohexilacetaldehído (570 mg, 4,52 mmol, 57,9 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CHCL3-d) □ ppm 1,15 (m, 2H), 1,28 (m, 3H), 1,73 (m, 5H), 1,91 (m, 1H), 2,30 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 9,75 (s, 1H).
2-(Ciclohexilmetil)-1 H-imidazol
A una solución de oxalaldehído (3,22 g, 22,19 mmol) en agua (30 ml) se añadió 2-ciclohexilacetaldehído (2,8 g, 22,19 mmol). Después de que la solución resultante se enfriara a 10 °C en un baño de hielo/agua, se añadió hidróxido de amonio (0,4 ml, 2,88 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título 2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol (520 mg, 3,17 mmol, 14,27 % de rendimiento). CL-EMm/z165,2 (M+H)+, 1,16 (tiempo de ret.).
Ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A una solución de 2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol (200 mg, 1,218 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (30 ml) se añadió NaH (73,1 mg, 1,827 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después de lo cual se añadió 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (210 mg, 0,487 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 4 h. Se añadió agua (20 ml) y la reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró para dar un producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (75 mg, 0,151 mmol, 12,42 % de rendimiento).Cl-EMm/z486,4 (M+H)+, 1,43 (tiempo de ret.).
Ejemplo 128
Ácido 3-(3-((1 -(ciclohexilm etil)-l H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
1 -(Ciclohexilmetil)-1 H-1,2,3-triazol
A una solución de 1 H-1,2,3-triazol (2,5 g, 36,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (30 ml), (bromometil)ciclohexano (7,69 g, 43,4 mmol) se añadió Cs2CO3 (23,59 g, 72,4 mmol) y yoduro de sodio (5,43 g, 36,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 h, después de lo cual la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para proporcionar el compuesto del título 1 -(ciclohexilmetil)-1 H-1,2,3-triazol (1,0 g, 6,05 mmol, 16,72 % de rendimiento). CL-EMm/z166,1 (M+H)+, 1,52 (tiempo de ret.).
3-(3-((1 -(Ciclohexilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 1 -(ciclohexilmetil)-1 H-1,2,3-triazol (110 mg, 0,666 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) se añadió nBuLi (0,250 ml, 0,599 mmol) gota a gota a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 30 min después de lo cual se añadió 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (100 mg, 0,232 mmol) en THF (2 ml) a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h más. Después de que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente, se añadieron 20 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO4 y se concentraron para dar un producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (87 mg, 0,169 mmol, 25,4 % de rendimiento). CL-EMm/z515,2 (M+H)+, 2,72 (tiempo de ret.).
Ácido 3-(3-((1 -(ciclohexilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A una solución de 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (79 mg, 0,153 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) y agua (4 ml) se añadió LiOH (160 mg, 6,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (1 N) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y se concentraron para proporcionar un producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título ácido 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (32 mg, 0,066 mmol, 42,8 % de rendimiento). CL-EMm/z487,3 (M+H)+, 1,62 (tiempo de ret.).
Ejemplo 129
Ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico
2-((Tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol
A una solución de oxalaldehído (340 mg, 2,341 mmol) en agua (3,6 ml) se añadió 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetaldehído (300 mg, 2,341 mmol). La solución resultante se enfrió a 10 °C en un baño de hielo/agua después de lo cual se añadió hidróxido de amonio (0,4 ml, 2,88 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y el precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol (150 mg, 0,902 mmol, 38,6 % de rendimiento). CL-EMm/z167,2 (M+H)+, 0,32 (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoato de etilo
A una solución de 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol (57,9 mg, 0,349 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3,0 ml) se añadió DIPEA (0,183 ml, 1,046 mmol) y 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (150 mg, 0,349 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 h, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa (50 % de MeOH/H<2>O) para proporcionar el compuesto del título 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoato de etilo (100 mg, 0,194 mmol, 55,6 % de rendimiento). CL-EMm/z516,3 (M+H)+, 1,42 (tiempo de ret.).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoato de etilo (85 mg, 0,165 mmol) en metanol (5 ml) se añadió una solución de NaOH (19,78 mg, 0,495 mmol) en H<2>O (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se acidificó con HCl 1 N a pH = 3. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (50 % de MeOH/H<2>O) para proporcionar el compuesto del título ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico (45 mg, 0,090 mmol, 54,3 % de rendimiento). CL-EMm/z488,3 (M+H)+, 1,18 (tiempo de ret.).
Ejemplo 130
Ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico
Hept-2-en-6-inoato de (E)-etilo
A una solución de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (24,03 g, 107 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (150 ml) se añadió hidruro de sodio (4,68 g, 117 mmol)) en porciones pequeñas. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 5 min, se añadió pent-4-inal (8,0 g, 97 mmol) lentamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min después de lo cual se añadió NH4Cl (sat. ac.) y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EP/AE = 50/1 para dar el compuesto del título hept-2-en-6-inoato de (E)-etilo (12 g, 79 mmol, 81 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CHCla-d) ó ppm 1,29 (t, 3H), 2,01 (s, 1H), 2,41 (m, 4H), 4,21 (c, 2H), 5,87 (d, 1H), 6,96 (m, 1H).
5-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo
Una mezcla de yoduro de metilo (4,93 ml, 79 mmol), hept-2-en-6-inoato de (E)-etilo (4,0 g, 26,3 mmol), azida sódica (5,13 g, 79 mmol), DIPEA (4,59 ml, 26,3 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,050 g, 0,263 mmol) en agua (10 ml) y THF (20 ml) se agitaron a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó con MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título 5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo (3,0 g, 13,62 mmol, 51,8 % de rendimiento). CL-EMm/z210,1 (M+H)+, 1,35 (tiempo de ret.).
3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo
A una suspensión de 5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo (200 mg, 0,956 mmol), (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (711 mg, 2,87 mmol) y Et3N (0,799 ml, 5,73 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (5 ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente se añadió dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (23,56 mg, 0,048 mmol). La suspensión resultante se calentó a 95 °C durante 10 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 2:1) para proporcionar el compuesto del título 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (120 mg, 0,362 mmol, 37,9 % de rendimiento). CL-EMm/z322,3 (M+H)+, 1,13 (tiempo de ret.).
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo
Una mezcla de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (120 mg, 0,362 mmol) y SOCl<2>(0,032 ml, 0,435 mmol) en diclorometano (DCM) (2,0 ml) se agitó en un baño de hielo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar en bruto el compuesto del título 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (140 mg, 0,400 mmol, 111 % de rendimiento). CL-EMm/z350,1 (M+H)+, 1,26 (tiempo de ret.).
3-(3-((2-(Ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo
A una solución de 2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol (46,9 mg, 0,286 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3,0 ml) se añadió DIPEA (0,150 ml, 0,857 mmol) y 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (100 mg, 0,286 mmol). Después de que la mezcla de reacción se agitara a 100 °C durante 4 h, se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (50 % de MeOH/H<2>O) para proporcionar el compuesto del título 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (110 mg, 0,23 mmol, 81 % de rendimiento). CL-EMm/z478,4 (M+H)+, 1,48 (tiempo de ret.).
Ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico
A una solución de 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-5-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (110 mg, 0,230 mmol) en metanol (5 ml) se añadió una solución de NaOH (27,6 mg, 0,691 mmol) en H<2>O (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 4 h, después se concentró. El residuo se acidificó con HCl 1 N a pH = 3 y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (50 % de MeOH/H<2>O) para dar el compuesto del título ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico (70 mg, 0,148 mmol, 64,2 % de rendimiento). CL-EMm/z450,3 (M+H)+, 1,44 (tiempo de ret.).
Ejemplo 131
Ácido 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (400 mg, 1,049 mmol) en diclorometano(Dc M)(10,0 ml), se le añadió SOCl<2>(0,092 ml, 1,258 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto del título 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (400 mg, 0,960 mmol, 92 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEMm/z400,1 (M+H)+, 1,77 min (tiempo de ret.)
3-(3-((2-(Cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de 2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol (134 mg, 0,750 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml) se añadió hidruro de sodio (45,0 mg, 1,875 mmol) y se agitó durante 30 min a 0 °C. Se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (150 mg, 0,375 mmol) en DMF(10 ml) a la mezcla de reacción lentamente y se agitó durante 1 h a 0 °C. Después se añadió solución saturada de NH4Cl y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (2 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto del título 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (190 mg, 0,333 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CLEMm/z542,3 (M+H)+, 1,36 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
A una solución de 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (200 mg, 0,369 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) se añadió hidróxido de litio (88 mg, 3,69 mmol) en agua (1 ml) y etilenglicol (2 ml). La reacción se calentó en un microondas a 125 °C durante 4 h. Después el disolvente orgánico se retiró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (0,05 % de NH<4>HCO<3>/H<2>O: CH<3>CN = 5~95 %) para obtener el compuesto del título ácido 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (12 mg, 0,022 mmol, 5,97 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CLEMm/z528,3 (M+H)+, 1,62 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 132
Ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilciclohexil)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)propanoico
2-(4-Etilciclohexilideno)acetato de etilo
Una solución de fosfonoacetato de trietilo (9,52 ml, 47,5 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) a 0 °C se trató con NaH (1,521 g, 38,0 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Después se añadió una solución de 4-etilcidohexanona (4,0 g, 31,7 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) a la mezcla de reacción. Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título 2-(4-etilcidohexiNdeno)acetato de etilo (3,8 g, 19,36 mmol, 61,1 % de rendimiento) en forma de un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 6 = 5,61 (s, 1H), 4,16 - 4,11 (c, 2H), 3,76 (m, 1H), 2,29-2,13 (m, 2H), 1,93-1,89 (m, 3H), 1,41 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 5H), 1,07 (m, 2H), 0,89 (t, 3H).
2-(4-Etilciclohexil)acetato de etilo
Una mezcla de 2-(4-etilcidohexiNdeno)acetato de etilo (3,3 g, 16,81 mmol) y Pd/C (10 %) (1,789 g, 16,81 mmol) en etanol (10 ml) se hidrogenó con un globo de H<2>durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para obtener el compuesto del título 2-(4-etilcidohexN)acetato de etilo (2,5 g, 12,61 mmol, 75,0 % de rendimiento) en forma de un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 6 = 4,13 (c, 2H), 2,17-2,16 (m, 2H), 1,75-1,73 (m, 4H), 1,5 (m, 1H), 1,26-1,20 (m, 6H), 0,93-0,84 (m, 7H).
2-(4-Etilciclohexil)etanol
A una solución de 2-(4-etilciclohexil)acetato de etilo (2200 mg, 11,09 mmol) disuelta en tetrahidrofurano (THF) (8,0 ml) a 0 °C se añadió LiAlH4 (1053 mg, 27,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante<8>h. Después se añadió ácido clorhídridico 1 M a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para obtener el compuesto del título 2-(4-etilciclohexil)etanol (1500 mg, 9,60 mmol, 87 % de rendimiento) en forma de un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó = 3,69 (c, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,48-1,40 (m, 4H), 1,32-1,18 (m, 4H), 0,91-0,85 (m,<6>H).
2-(4-Etilciclohexil)acetaldehído
A una solución de 2-(4-etilciclohexil)etanol (1500 mg, 9,60 mmol) en diclorometano (DCM) (15,0 ml), se añadió PCC (3104 mg, 14,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (500 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, se filtró a través de una capa de Celite y gel de sílice (1:1). El filtrado se concentró cuidadosamente a sequedad para dar el compuesto del título 2-(4-etilciclohexil)acetaldehído (750 mg, 4,86 mmol, 50,7 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) ó = 9,75 (s, 1H), 2,30-2,28 (m, 2H), 1,77-1,74 (m, 4H), 1,5 (m, 1H), 1,22-1,29 (m, 4H), 1,0-1,85 (m,<6>H).
2-((4-Etilciclohexil)metil)-1H-imidazol
A una solución de 2-(4-etilciclohexil)acetaldehído (750 mg, 4,86 mmol) en agua (2 ml), se añadieron oxaldehído (282 mg, 4,86 mmol) e hidróxido de amonio (3,0 ml, 21,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 2 h. El sólido se filtró y se secó para obtener el compuesto del título 2-((4-etilciclohexil)metil)-1H-imidazol (100 mg, 0,520 mmol, 10,70 % de rendimiento). LCMS m/z 193,2 (M+H)+, 1,23 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilciclohexil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
A una solución de 2-((4-etilciclohexil)metil)-1 H-imidazol (50 mg, 0,260 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3,0 ml), se añadió DIPEA (0,045 ml,<0 , 2 6 0>mmol). Después se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (100 mg, 0,260 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 h. Después, se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título 3-(1,4-dimetil-1H-benz o[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilciclohexil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (85 mg, 0,157 mmol, 60,3 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EMm/z542,2 (M+H)+, 1,48 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilciclohexil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilciclohexil)metil)-1 H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (85 mg, 0,157 mmol) en metanol (5 ml), se añadió NaOH (18,83 mg, 0,471 mmol) en H<2>O (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se neutralizó con HCl 1 N a pH 3. El producto se purificó por HPLC de fase inversa (50 % de MeOH/H<2>O) para dar el compuesto del título ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilciclohexil)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)propanoico (40 mg, 0,074 mmol, 47,1 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EMm/z514,3 (M+H)+, 1,35 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 133
3-(3-((2-(1-Ciclohexiletil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio
2-Ciclohexilpropanoato de etilo
A una solución de 2-ciclohexilacetato de etilo (10 g, 58,7 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) se añadió LiHMDS (70,5 ml, 70,5 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Se añadió solución de yodometano (10,00 g, 70,5 mmol) en 50 ml de THF y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C para dar el compuesto del título 2-ciclohexilpropanoato de etilo (10 g, 48,8 mmol, 83 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EMm/z185,1 (M+H)+, 2,28 min (tiempo de ret.).
2-Ciclohexilpropan-1-ol
A una solución de 2-ciclohexilpropanoato de etilo (10 g, 54,3 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) se añadió LiAlH4 (4,12 g, 109 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. A la reacción se le añadió 30 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título 2-ciclohexilpropan-1-ol (7,2 g, 45,6 mmol, 84 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5=3,64-3,63 (m, 1H), 3,61-3,48 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 4H), 1,51 (m, 1H), 1,36-1,13 (m, 10H).
2-Ciclohexilpropanal
A una solución de 2-ciclohexilpropan-1-ol (1 g, 7,03 mmol) en diclorometano (DCM) (40 ml), se añadieron 200 mg de gel de sílice, la suspensión se agitó a 25 °C durante 5 min, y después se añadió PCC (3,03 g, 14,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml). El filtrado combinado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 22 %) para dar el compuesto del título 2-ciclohexilpropanal (850 mg, 5,58 mmol, 79 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 = 9,65 (s, 1H), 2,23-2,21 (m, 1H), 2,20-1,60 (m, 6H), 1,30-1,14 (m, 8H).
2-(1 -Ciclohexiletil)-1 H-imidazol
A una solución de 2-ciclohexilpropanal (800 mg, 5,71 mmol) en metanol (12 ml) y agua (3,00 ml), se añadieron oxaldehído (331 mg, 5,71 mmol) e hidrato de amoniaco (400 mg, 11,41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 48 %) para dar el compuesto del título 2-(1-ciclohexiletil)-1H-imidazol (900 mg, 4,75 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EMm/z179,1 (M+H)+, 1,15 min (tiempo de ret.).
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (1000 mg, 2,72 mmol) en diclorometano (DCM) (2,0 ml), se le añadió SOCb (0,238 ml, 3,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (1000 mg, 2,59 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un aceite que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EMm/z386,1 (M+H)+, 1,98 min (tiempo de ret.)
3-(3-((2-(1-Ciclohexiletil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio
A una solución de 2-(1-ciclohexiletil)-1H-imidazol (39,3 mg, 0,220 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml) a 0 °C en atmósfera de N<2>, se añadió NaH (10,57 mg, 0,264 mmol) cuidadosamente. Después de que la mezcla de reacción se agitara a 0 °C durante 0,5 h, se añadió una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (85 mg, 0,220 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a de 0 °C a 25 °C durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en 2 ml de agua, se acidificó a pH 5 mediante HCl 2 N en un baño de hielo. Después de que se concentrara parte del agua, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CH3CN/NH4HCO3/H2O= 50 %) para dar el compuesto del título ácido 3-(3-((2-(1-ciclohexiletil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (38 mg, 0,076 mmol, 34,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM m/z 500,2 (M+H)+, 1,35 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 134
ácido 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal clorhidrato
4-Bromo-2-(clorometil)-1-metilbenceno
A una solución de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (5,4 g, 26,9 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) se añadió SOCb (3,92 ml, 53,7 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 4 h. Después, se concentró para dar el compuesto del título 4-bromo-2-(clorometil)-1-metilbenceno (5,45 g, 22,35 mmol, 83 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EMm/z241,1 (M+Na)+, 1,84 min (tiempo de ret.).
2-(5-Bromo-2-metilfenil )aceto nitrilo
A una solución de 4-bromo-2-(clorometil)-1 -metilbenceno (4,3 g, 19,59 mmol) en etanol (20 ml) y agua (5 ml) se añadió cianuro de potasio (1,913 g, 29,4 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. Se añadió agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C para dar el compuesto del título 2-(5-bromo-2-metilfenil)acetonitrilo (4,3 g, 14,12 mmol, 72,1 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional.<c>L-EMm/z210,0 (M+H)+, 1,66 min (tiempo de ret.)
Ácido 2-(5-bromo-2-metilfenil)acético
A una solución de 2-(5-bromo-2-metilfenil)acetonitrilo (5 g, 23,80 mmol) en etanol (50 ml) se añadió NaOH (23,80 ml, 143 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se evaporó y se acidificó a pH 2 con HCl 6 N. El sólido se filtró y se secó con alto vacío para dar el compuesto del título ácido 2-(5-bromo-2-metilfenil)acético (4,9 g, 19,25 mmol, 81 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional.
CL-EMm/z230,0 (M+H)+, 1,54 min (tiempo de ret.)
2-(5-Bromo-2-metilfenil)-N-(ciclohexilmetil)acetamida
A una solución de ácido 2-(5-bromo-2-metilfenil)acético (4,1 g, 17,90 mmol) en diclorometano (DCM) (40 ml) se añadió cloruro de oxalilo (4,70 ml, 53,7 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se concentró y se disolvió en 10 ml de DCM y se añadió a una solución de ciclohexilmetanamina (3,04 g, 26,8 mmol) y TEA (7,48 ml, 53,7 mmol) en 20 ml de DCM. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después de lo cual se añadieron 10 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con HCl 1 N, salmuera y se secó sobre MgSO4, se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C para dar el compuesto del título 2-(5-bromo-2-metilfenil)-N-(ciclohexilmetil)acetamida (4,1 g, 12,01 mmol, 67,1 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EMm/z324,1 (M+H)+, 1,79 min (tiempo de ret.)
5-(5-Bromo-2-metilbencil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-tetrazol
Una solución de 2-(5-bromo-2-metilfenil)-N-(ciclohexilmetil)acetamida (3,1 g, 9,56 mmol) en tolueno (50 ml) se trató con PCl5 (3,98 g, 19,12 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 20 °C. Después de que la mezcla de reacción se agitara a 20 °C durante 4 h, se añadió TMSN<3>(3,17 ml, 23,90 mmol) y se agitó a 20 °C durante 16 h. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con NaHCOs saturado, salmuera y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título 5-(5-bromo-2-metilbencil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-tetrazol (1,5 g, 4,12 mmol, 43,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL-EMm/z351,1 (M+H)+, 1,83 min (tiempo de ret.)
1-(Ciclohexilmetil)-5-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-tetrazol
A una solución de 5-(5-bromo-2-metilbencil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-tetrazol (1,5 g, 4,29 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,309 g, 5,15 mmol), acetato de potasio (0,632 g, 6,44 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH<2>Cl<2>(0,175 g, 0,215 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título 1-(ciclohexilmetil)-5-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1 H-tetrazol (1,1 g, 2,498 mmol, 58,2 % de rendimiento).<c>L-EMm/z397,3 (M+H)+ 1,90 min (tiempo de ret.)
3-(3-((1-(Ciclohexilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (300 mg, 1,223 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se añadió (2R,3R)-butano-2,3-diilbis(difenilfosfina) (57,4 mg, 0,135 mmol), 1-(ciclohexilmetil)-5-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-tetrazol (970 mg, 2,446 mmol), (Rh(nbd)Cl)<2>(56,4 mg, 0,122 mmol) y KOH (3,67 ml, 3,67 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1 H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (350 mg, 0,645 mmol, 52,7 % de rendimiento) en forma de un aceite.CL-e Mm/z516,3 (M+H)+, 1,75 min (tiempo de ret.)
ácido 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal clorhidrato
A una solución de 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (350 mg, 0,679 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5 ml) se añadió LiOH (65,0 mg, 2,72 mmol) en agua (5,00 ml) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 50 °C. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. Después, se acidificó a pH 3 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título ácido 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1 H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (150 mg, 0,292 mmol, 43,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. C<l>-EMm/z488,3 (M+H)+, 1,60 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 135
Ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoico
3-(4-Fluoro-2-metilfenil)acrilato de (E)-etilo
A una solución de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (19,48 g, 87 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (3,47 g, 87 mmol)) en porciones pequeñas. Después de 15 min, se añadió 4-fluoro-2-metilbenzaldehído (10 g, 72,4 mmol) en THF (20 ml) lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después se añadió NH4Cl (sat. ac.) y la solución se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 3), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó con Combiflash (PE:EA = 10 %) para dar el compuesto del título 3-(4-fluoro-2-metilfenil)acrilato de (E)-etilo (13 g, 58,7 mmol, 81 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z: 209 (M+H)+, 1,78 min (tiempo de ret.),
3-(4-Fluoro-2-metilfenil)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
A una solución de 3-(4-fluoro-2-metilfenil)acrilato de (E)-etilo (5,8 g, 27,9 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) y agua (30 ml) se añadió (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (13,82 g, 55,7 mmol), TeA (7,76 ml, 55,7 mmol). Se agitó durante 5 min y después se añadió dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (0,687 g, 1,393 mmol) bajo la protección de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 h. Después de enfriar a 25 °C, la mezcla se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc(3 x 80 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 5 ml) y salmuera (2 x 5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó con Combiflash (columna de gel de sílice, 40 g, PE:EA = 15 %) para dar el compuesto del título (5,9 g, 16,43 mmol, 59,0 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. CLEM m/z 353 (M+Na)+ 2,04 min (tiempo de ret.)
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoato de etilo
A una solución de 3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (330 mg, 0,999 mmol) en diclorometano (DCM) (6,0 ml), se añadió SOCb (0,087 ml, 1,199 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a durante 2 h a 0 °C. Después, se concentró para dar el compuesto del título 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoato de etilo (300 mg, 0,826 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EMm/z371,1 (M+Na)+, 1,88 min (tiempo de ret.)
3-(3-((2-(Ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoato de etilo
A una solución de 2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol (141 mg, 0,860 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) a 0 °C en atmósfera de N<2>, se añadió NaH (34,4 mg, 0,860 mmol) cuidadosamente. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Después se añadió una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoato de etilo (300 mg, 0,860 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) y la mezcla se agitó a de 0 a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl (10 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 8 ml) y salmuera (2 x 8 ml), se secó sobre (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5 %) para dar el compuesto del título 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoato de etilo (160 mg, 0,302 mmol, 35,1 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. CL/EMm/z477,2 (M+H)+ 1,53 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoico
A una solución de 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoato de etilo (160 mg, 0,336 mmol) en metanol (4 ml) y agua (1,000 ml) a 25 °C, se añadió hidróxido de sodio (26,9 mg, 0,671 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en 2 ml de agua, se acidificó a pH 4 mediante HCl 2 N a 0 °C para precipitar un sólido de color blanco. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (CH<3>CN/H<2>O con 0,05 % de NH<3>H<2>O) para dar el compuesto del título ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoico (70 mg, 0,156 mmol, 46,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco pálido. CL-EMm/z449,2 (M+H)+, 1,44 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 136
Ácido 3-(3-((4-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
5-(Ciclohexilmetil)-1 H-imidazol
Se añadió TOSMIC (696 mg, 3,57 mmol) a una solución saturada de amoniaco en metanol (2,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 horas, se añadió 2-ciclohexilacetaldehído (300 mg, 2,377 mmol) a lo largo de 2 min. Después de que la mezcla de reacción se agitara a la temperatura de reflujo durante 3 h, se vertió en ácido clorhídrico 1 N frío (10 ml) y se lavó con hexano. La capa acuosa se basificó con hidróxido de sodio acuoso 1,0 N y se extrajo con éter (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5-10 % de metanol en cloruro de metileno para dar el compuesto del título 5-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol (60 mg, 0,365 mmol, 15,37 % de rendimiento). CL-EMm/z165,2 (M+H)+, 1,17 min (tiempo de ret.).
3-(3-((4-(Ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 5-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol (50 mg, 0,304 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3,0 ml), se añadió DIPEA (0,053 ml, 0,304 mmol). Después se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (117 mg, 0,304 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 h. Después, se purificó por HPLC de fase inversa (50 % de MeOH/H<2>O) para dar el compuesto del título 3-(3-((4-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (85 mg, 0,165 mmol, 54,4 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EMm/z514,3 (M+H)+, 1,42 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(3-((4-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A una solución de 3-(3-((4-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (85 mg, 0,165 mmol) en metanol (5 ml), se añadió NaOH (19,86 mg, 0,496 mmol) en H<2>O (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se neutralizó con HCl 1 N a pH 3. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (50 % de MeOH4-hO) para dar el compuesto del título ácido 3-(3-((4-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (50 mg, 0,098 mmol, 59,1 % de rendimiento) en forma de un sólido. CLEMm/z486,2 (M+H)+, 1,34 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 137
Ácido 3-(3-((3-(ciclohexilmetil)-5-metil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
2-Ciclohexilacetohidrazida
A una solución de 2-ciclohexilacetato de metilo (10 g, 64,0 mmol) en metanol (60 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (12,44 ml, 256 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 20 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadieron 200 ml de agua. El sólido se filtró para dar el compuesto del título 2-ciclohexilacetohidrazida (6,8 g, 42,3 mmol, 66,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CLEMm/z157,2 (M+H)+, 1,47 min (tiempo de ret.)
3-(Ciclohexilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol
Una mezcla de 2-ciclohexilacetohidrazida (1 g, 6,40 mmol), etanotioamida (1,924 g, 25,6 mmol), piridina (10 ml) y 1-butanol (50,0 ml) se agitó a 130 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título 3-(ciclohexilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol (400 mg, 2,072 mmol, 32,4 % de rendimiento). CL-EMm/z180,2 (M+H)+, 1,43 min (tiempo de ret.)
3-(3-((3-(Ciclohexilmetil)-5-metil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(ciclohexilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol (55,7 mg, 0,311 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (2 ml) se añadió hidruro de sodio (12,44 mg, 0,311 mmol) bajo la protección de nitrógeno a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C y se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (100 mg, 0,259 mmol) a la mezcla. Después, se agitó a 10 °C durante 1 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título 3-(3-((3-(ciclohexilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (115 mg, 0,183 mmol, 70,6 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EMm/z529,3 (M+H)+, 1,96 (tiempo de ret.)
Ácido 3-(3-((3-(ciclohexilmetil)-5-metil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A una solución de 3-(3-((3-(ciclohexilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (110 mg, 0,208 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml) se añadió una solución de hidróxido de sodio (33,3 mg, 0,832 mmol) en agua (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 16 h. Se añadió HCl 1 N a pH 3. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título ácido 3-(3-((3-(ciclohexilmetil)-5-metil-1 H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (20 mg, 0,039 mmol, 18,54 % de rendimiento).Cl-EMm/z501,0 (M+H)+, 1,66 (tiempo de ret.)
Ejemplo 138
Ácido 3-(3-((2-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
A una solución de 4-((1H-imidazol-2-il)metil)-1,4-oxazepano (43,5 mg, 0,240 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) a 25 °C se añadió NaH (16,00 mg, 0,400 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 40 min. Se añadió 3-(3(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (80 mg, 0,200 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) y la mezcla se agitó durante 21 h. Se inactivó con NH4Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se concentró para dar el producto bruto. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (producto eluido al 100 % de acetato de etilo). Las fracciones deseadas se concentraron y se redisolvieron en MeOH (2 ml). Se añadió LiOH (0,600 ml, 1,200 mmol) y la reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 3 h a 120 °C. Se acidificó con HCl 6 N a pH ~ 1. Se añadieron 0,5 ml de DMSO y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (en condiciones de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título (53 mg, 0,100 mmol, 49,9 % de rendimiento) (69-B1). CL-EM m/z 531,1 (M+H)+, 0,66 min (tiempo de ret.)
Los compuestos en la Tabla 15 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido 3-(3-((2-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Ċ
217
Ċ
218
Ċ
219
Ċ
220
Ċ
221Ejemplo 152
ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo
A una solución de 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (36,8 mg, 0,190 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) a 0 °C se añadió NaH (8,31 mg, 0,208 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 40 min. Se añadió 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (74 mg, 0,120 mmol, 69,1 % de rendimiento) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) y la mezcla se agitó durante 21 h. Se añadió más NaH (8,31 mg, 0,208 mmol) y se agitó durante 5 h. Se inactivó con NH4Cl saturado, se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se concentró para dar el producto bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (74 mg, 0,120 mmol, 69,1 % de rendimiento). CL-EM m/z 619,4 (M+H)+, 1,06 min (tiempo de ret.)
ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético
Una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (74 mg, 0,120 mmol) en acetato de etilo (6 ml) se pasó a través de un H-Cube (cartucho: Pd/C, 1 ml/min, 25 °C) durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y la muestra se purificó por HPLC de fase inversa (en condiciones de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título (26,2 mg, 0,050 mmol, 41,4 % de rendimiento). CL-EM m/z 529,3 (M+H)+, 0,77 min (tiempo de ret.
Ejemplo 153
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico
2-Ciclopentiletanol
A una solución de ácido 2-ciclopentilacético (5 g, 39,0 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) a 0 °C se añadió una solución de BH3^DMS (39,0 ml, 78 mmol) en tolueno gota a gota. Se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con metanol (10 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se concentró. El residuo en bruto se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con HCl 1 N (10 ml) y solución de salmuera (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (4 g, 35,0 mmol, 90 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, cdcl3) ó = 3,66 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,91-1,72 (m, 3H), 1,64-1,45 (m, 6H), 1,19-1,03 (m, 2H).
2-Ciclopentilacetaldehído
A una solución de 2-ciclopentiletanol (4 g, 35,0 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) a 0 °C se añadió peryodinano de Dess-Martin (22,29 g, 52,5 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (2 g, 17,83 mmol, 50,9 % de rendimiento) en forma de un líquido. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ó = 9,76 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 2,44 (dd,J= 2,1, 7,1 Hz, 2H), 2,34 2,22 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,71-1,45 (m, 4H), 1,23-1,07 (m, 2H).
2-(Ciclopentilmetil)-1H-imidazol
A una solución de 2-ciclopentilacetaldehído (2 g, 17,83 mmol) en agua (20 ml) a temperatura ambiente se añadió hidrato de glioxal (0,749 g, 3,57 mmol) y amoniaco (0,386 ml, 17,83 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM dos veces. La capa orgánica se secó en atmósfera de Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto en bruto. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (400 mg, 2,428 mmol, 13,62 % de rendimiento) en forma de un líquido. CL-EM m/z 151,15 (M+H)+, 2,386 min (tiempo de ret.)
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoato de etilo
A una solución de 2-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-imidazol (37,6 mg, 0,249 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) a 25 °C se añadió NaH (10,78 mg, 0,270 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 40 min. Se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (80 mg, 0,207 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) y la mezcla se agitó durante 21 h. Se inactivó con NH4Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (en condiciones de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título (80 mg, 0,160 mmol, 77 % de rendimiento). CL-EM m/z 501,4 (M+H)+, 0,75 min (tiempo de ret.)
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico
Una mezcla de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoato de etilo (77 mg, 0,154 mmol) y LiOH 2 M (0,461 ml, 0,923 mmol) en metanol (2 ml) se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 30 minutos a 80 °C. Se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó con HPLC preparativa en condiciones ácidas para dar el compuesto del título (29,6 mg, 0,057 mmol, 37,1 % de rendimiento). CL-EM m/z 473,4 (M+H)+, 0,61 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 154
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
Se añadió cloruro de tionilo (0,397 ml, 5,44 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (1 g, 2,72 mmol) en diclorometano (DCM) (5,44 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,1 g, 2,85 mmol, 105 % de rendimiento). CL/EM:m/z386,1 (M+H)+, 1,13 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético
Se añadió hidruro de sodio (24,88 mg, 0,622 mmol) a una solución de 1-((1H-imidazol-2-il)metil)piperidina (34,3 mg, 0,207 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (4,146 ml) a 0 °C. La solución se dejó en agitación durante 30 minutos antes de que se añadiera una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (80 mg, 0,207 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (4,146 ml). La reacción se había completado después de 48 horas. La solución se inactivó con cloruro de amonio saturado (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml), se lavó (salmuera), y el disolvente se retiró al vacío. La fracción acuosa se concentró y se redisolvió en isopropanol/diclorometano 4:1 y se filtró. El filtrado se concentró y el producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (con 0,1 % de TFA) para dar el compuesto del título (26,2 mg, 0,044 mmol, 21,04 % de rendimiento). CL/EM:m/z487,1 (M+H)+, 0,7 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 155
ácido 3-(3-((2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,100 g, 0,195 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió 7-((1H-imidazol-2-il)metil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano (0,035 g, 0,195 mmol) y DIEA (0,136 ml, 0,780 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se calentó a 55 °C durante 4 h. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió de nuevo en N,N-dimetilformamida (DMF) (4,00 ml). Se añadió hidruro de sodio (0,023 g, 0,585 mmol) y se agitó a 45 °C durante 18 h. El disolvente se concentró después. El residuo se disolvió de nuevo en metanol (1 ml) tetrahidrofurano (THF) (1 ml) y agua (1 ml), se añadió LiOH (0,019 g, 0,780 mmol y se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La reacción se calentó a 45 °C después de lo cual se añadió LiOH adicional (0,023 g, 0,975 mmol y el calentamiento se continuó durante 6 h. La mezcla de reacción se transfirió después a un vial de reacción para microondas y se calentó a 150 °C durante 1 hora. El disolvente se concentró después, el residuo se disolvió de nuevo en DMSO y se acidificó con TFA. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras y después condiciones ácidas para proporcionar el compuesto del título. (0,045 g, 35 % de rendimiento) CL-EMm/z526 (M+H)+, 0,68 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 156
ácido 3-(3-((2-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,100 g, 0,195 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió 8-((1H-imidazol-2-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,037 g, 0,195 mmol) y DIEA (0,136 ml, 0,780 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió de nuevo en N,N-dimetilformamida (DMF) (4,00 ml). Se añadió hidruro de sodio (0,023 g, 0,585 mmol) y se agitó a 45 °C durante 18 h. El disolvente se concentró después. El residuo se disolvió de nuevo en metanol (1 ml), tetrahidrofurano (THF) (1 ml) y agua (1 ml) y se añadió LiOH (0,019 g, 0,780 mmol) y se calentó a 45 °C durante 25 h. La mezcla de reacción se transfirió después a un vial de reacción para microondas y se calentó a 150 °C durante 1 hora. El disolvente se concentró después, el residuo se disolvió de nuevo en DMSO y se acidificó con TFA. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras y después condiciones ácidas para proporcionar el compuesto del título. (0,065 g, 50 % de rendimiento) CL-EMm/z541 (M+H)+, 0,71 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 157
Ácido (3R)-3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (isómero 1)
3-((Metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
3-Hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (5 g, 24,84 mmol) se disolvió en diclorometano (83 ml). Después, se añadió trietilamina (5,17 ml, 37,3 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 °C (baño de hielo/agua). Después de esto, se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,115 ml, 27,3 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 16 h mientras el baño de hielo expiraba. La capa orgánica se lavó con solución de NHUCl acuosa saturada (2 x 10 ml), agua (10 ml), solución saturada de NaCl (2 x 10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para producir el compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color amarillo (6,6521 g, 96 %) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EMm/z280,1 (M+H)+, 0,80 (tiempo de ret.).
3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
1 H-Pirazol (0,975 g, 14,32 mmol) se disolvió en DMF (35,8 ml). La mezcla se enfrió a 0 °C (baño de hielo/agua). Después de esto, se añadió hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral) (0,573 g, 14,32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min después de lo cual se añadió 3-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato deferc-butilo (2 g, 7,16 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 72 h. Una porción (aproximadamente la mitad) de la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 100 °C (absorción alta) durante 1 h. Las dos mezclas de reacción (condiciones de temperatura ambiente y condiciones de microondas) se combinaron y se inactivaron mediante la adición de solución de NH4Cl acuosa saturada (5 ml). La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 10 ml), solución saturada de NaCl (10 ml) y se secó (MgSO4) para dar el material en bruto. El material en bruto se combinó con material en bruto a partir de otro lote preparado de una manera similar a la notificada en el presente caso (el otro lote se realizó en una escala de 1 g del mesilato). Los productos en bruto combinados se purificaron sobre un cartucho de sílice (40 g) con un Combiflash Companion, eluyendo a 40 ml/min con un gradiente que va del 100 % de hexanos al 100 % de acetato de etilo a lo largo de 45 min para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,5808 g, 21,5 % total). CL-EMm/z252,1 (M+H)+, 0,85 (tiempo de ret.).
3-(1H-Pirazol-1-il)piperidina, clorhidrato
3-(1 H-Pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (0,5808 g, 2,311 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml). Después de esto, se añadió HCl 4 M en dioxano (3,47 ml, 13,87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, se añadieron HCl 4 M adicional en dioxano (3 ml, 12,00 mmol) y 1,4-dioxano (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h más (en conjunto, 18 h de agitación). El disolvente se retiró a presión reducida para producir 3-(1 H-pirazol-1-il) piperidina en bruto, clorhidrato en forma de un sólido de color blanco (0,3727 g, 86 % de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EMm/z151,9 (M+H)+, 0,30 (tiempo de ret.).
3-(3-((3-(1H-pirazol-1 -il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (3R)-etilo
Se añadió 3-(1H-pirazol-1-il) piperidina, clorhidrato (0,099 g, 0,527 mmol) a acetonitrilo (2,174 ml). Después, se añadió DIEA (0,608 ml, 3,48 mmol). Después de esto, se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (0,1678 g, 0,435 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a<8 0>°C (alta absorción) durante 1 h. El disolvente se retiró para producir 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il) piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (3R)-etilo en bruto (0,4632 g, 213 %) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EMm/z501,3 (M+H)+, 0,77 (tiempo de ret.).
Ácido (3R)-3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (isómero 1)
3-(3-((3-(1 H-Pirazol-1 -il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (3R)-etilo (0,4632 g, 0,925 mmol) se disolvió en metanol (3,08 ml). Después, se añadió NaOH 1 M (3,70 ml, 3,70 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 80 °C (alta absorción) durante 20 min. La mezcla se acidificó a pH 4-5 (HCl 1 M). La mezcla en bruto de diastereómeros se purificó por HPLC preparativa de fase inversa aquiral en condiciones de ácido fórmico (0,1 %). Las fracciones relevantes se recogieron y se concentraron. La mezcla purificada de diastereómeros se separó después por SFC quiral (cromatografía de fluidos supercríticos). Las fracciones relevantes se concentraron para producir isómero<1>(0,0447 g,<1 0 , 2 2>% de rendimiento). CL-EMm/z473,4 (M+H)+, 0,63 (tiempo de ret.).
Ejemplo 158
Ácido (3R)-3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (isómero 2)
Este es el otro isómero (isómero 2) obtenido de la separación diastereomérica de ácido (3R)-3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico. Las fracciones relevantes resultantes de la separación por SFC anterior se combinaron para producir isómero 2 (0,0402 g, 9,19 %). CL-EMm/z473,4 (M+H)+, 0,61 (tiempo de ret.).
El compuesto en la Tabla 16 se preparó mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido (3R)-3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (isómero 1) a partir de (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil). Como entienden los expertos en la técnica, este ejemplo análogo puede implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 16
Ejemplo 160
ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-clorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico
(5-bromo-2-clorofenil)metanol
Se disolvió ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (2,5 g, 10,62 mmol) en THF (53,1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió BH<3>.THF (1,0 M en THF) (26,5 ml, 26,5 mmol) lentamente y la mezcla de reacción de color amarillo claro se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Se añadió etanol (2 ml) lentamente a la mezcla de reacción seguido de agua (4 ml). Se diluyó la mezcla con agua (20 ml) y acetato de etilo (35 ml). Se añadió más agua (10 ml; 30 ml en total). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de NaHCOs (2 x 10 ml), NaCl acuoso saturado (10 ml), (Na2SO4) seco, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el producto en bruto. Este material en bruto se recristalizó en diclorometano, y el filtrado resultante de la recristalización se concentró y se purificó sobre un cartucho de sílice (40 g) con un Combiflash Companion, eluyendo a 40 ml/min con un gradiente que va del 100 % de hexanos al 40 % de acetato de etilo durante 20 min. Los productos puros resultantes de recristalización y purificación por gel de sílice se combinaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,6319 g, 69,4 %). CL-EMm/z203,0 (M-OH)+, 0,79 (tiempo de ret.).
(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol
Se disolvió (5-bromo-2-clorofenil) metanol (0,5 g, 2,258 mmol) en DMF (9 ml). Después, se añadió bis(pinacolato)diboro (0,688 g, 2,71 mmol) y la mezcla se agitó. Se añadió acetato de potasio (0,665 g, 6,77 mmol) rápidamente, seguido de PdCb (dppf) (0,050 g, 0,068 mmol). La mezcla de reacción se calentó por microondas a 100 °C (absorción alta) durante 1 h. Este procedimiento se realizó dos veces más para dar dos lotes adicionales preparados de una manera similar a la indicada aquí. El material de los tres lotes se combinó y la mezcla de reacción combinada se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo (100 ml) y se filtró a través de un lecho corto de Celite (1,5 g). Los sólidos de color negro resultantes se descartaron. El filtrado se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con agua (4 x 10 ml suavemente). La capa orgánica se lavó después con solución saturada de NaCl (10 ml), se secó (MgSO4) y se filtró. Un intento inicial para purificar el material en bruto combinado sobre gel de sílice con un Combiflash Companion (columna de 40 g, 40 ml/min caudal, gradiente de 100 % de hexanos a 50 % de acetato de etilo durante 23 min) no produjo el producto limpio. Las fracciones se recombinaron y el material en bruto se adsorbió sobre Isolute y se repurificó sobre un cartucho de sílice (40 g) con un Combiflash Companion, eluyendo a 40 ml/min con un gradiente que va del 100 % de hexanos al 60 % de acetona a lo largo de 45 min para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6382 g, 40,2 %). CL-EMm/z251,0(M-Oh )+,0,97 (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una suspensión de (2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (1,098 g, 4,09 mmol), 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (3,31 g, 13,49 mmol) y dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (0,202 g, 0,409 mmol) en agua (24 ml) y 1,4-dioxano (9 ml) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (1,140 ml, 8,18 mmol). La mezcla se calentó a 75 °C durante 2 h, después a 95 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó suavemente con agua (10 ml), solución saturada de NaCl (10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Un intento inicial para purificar el material en bruto sobre gel de sílice con un Combiflash Companion (columna de 40 g, 40 ml/min caudal, gradiente de 100 % de hexanos a 100 % de acetato de etilo durante 80 min) no produjo el producto limpio. Las fracciones se recombinaron y el material en bruto se adsorbió sobre Isolute y se repurificó sobre un cartucho de sílice (24 g) con un Combiflash Companion, eluyendo a 30 ml/min con un gradiente que va del 100 % de hexanos al 50 % de acetato de etilo:etanol 3:1 a lo largo de 65 min para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (0,6382 g, 40,2 %). CL-EMm/z388,2 (M+H)+, 0,87 (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-(clorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
3-(4-Cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,3 g, 0,773 mmol) se disolvió en DCM (2,5 ml). Se dispensó cloruro de tionilo (0,113 ml, 1,547 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió cloruro de tionilo adicional (0,052 ml, 0,712 mmol) a la mezcla de reacción que se agitó durante 20 minutos más. La reacción se concentró para producir 3-(4-cloro-3-(clorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato) de etilo en bruto (0,3545 g, 113 % de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EMm/z406,2 (M+H)+, 1,12 (tiempo de ret.).
3-(3-((3-(1H-pirazol-1 -il)piperidin-1-il)metil)-4-clorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
Se disolvió 3-(1 H-pirazol-1 -il)piperidina, clorhidrato (0,02 g, 0,106 mmol) en acetonitrilo (2 ml). A esta mezcla se añadió DIEA (0,060 ml, 0,345 mmol), seguido de 3-(4-cloro-3-(clorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,035 g, 0,086 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó en un microondas a 90 °C (alta absorción) durante 30 min. Se añadió 3-(1 H-pirazol-1 -il)piperidina, clorhidrato (0,005 g, 0,026 mmol) adicional y la reacción se calentó en un microondas a 80 °C (alta absorción) durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró para producir 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-clorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo en bruto (0,0861 g, 192 % de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EMm/z521,4 (M+H)+, 0,75 (tiempo de ret.).
Ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-clorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico
3-(3-((3-(1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -il)metil)-4-clorofenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,0861 g, 0,165 mmol) se disolvió en metanol (2 ml). Después se añadió NaOH 2,5 M (0,276 ml, 0,689 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 80 °C (alta absorción) durante 20 min. La mezcla se acidificó a pH = 3 con HCl 1 M, después se concentró. El residuo se disolvió en DMSO (1 ml), se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones de ácido fórmico (0,1 %). Esto produjo el compuesto del título (0,01652 g, 37,5 % de rendimiento). CL-EMm/z493,3 (M+H)+, 0,65 (tiempo de ret.).
Ejemplo 161
Ácido 3-(4-cloro-3-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
3-(4-Cloro-3-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
Piperidin-3-ol (0,025 g, 0,246 mmol) se disolvió en acetonitrilo (2 ml). A esta mezcla se añadió se añadió DIEA (0,086 ml, 0,492 mmol). Después, se añadió 3-(4-cloro-3-(clorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,05 g, 0,123 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 80 °C (alta absorción) durante 1 h. La mezcla se concentró para producir 3-(4-cloro-3-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo en bruto (0,0898 g, 155 % de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EMm/z471,5 (M+H)+, 0,67 (tiempo de ret.).
Ácido 3-(4-cloro-3-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
3-(4-Cloro-3-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,0898 g, 0,184 mmol) se disolvió en metanol (2 ml). Después, se añadió NaOH 2,5 M (0,394 ml, 0,984 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a través de microondas a 80 °C (alta absorción) durante 20 min. La mezcla se acidificó a pH = 3 con HCl 1 M, después se concentró. El residuo se disolvió en 1 ml de DMSO, se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para producir el compuesto del título (0,0181 g, 33,2 % de rendimiento). CL-EMm/z443,5 (M+H)+, 0,58 (tiempo de ret.).
Ejemplo 162
Ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
A una solución de 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de rere-butilo (1,05 g, 5,22 mmol) y trietilamina (0,792 g, 7,83 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml), se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,657 g, 5,74 mmol). La mezcla de reacción se agitó a de 0 °C a 25 °C durante 3 h. Después, se lavó con agua (3 x 50 ml) y HCl (1 M), (50 ml), se secó sobre MgSÜ4 y se concentró para dar el compuesto del título 3-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (1,20 g, 3,87 mmol, 74,1 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EMm/z302,1 (M+Na)+, 1,54 min (tiempo de ret.)
3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 1H-pirazol (0,585 g, 8,59 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml) se añadió hidruro de sodio (0,309 g, 12,89 mmol) en porciones pequeñas a 0 °C. Después de que se calentara a temperatura ambiente y se agitara durante 1 h, se añadió 3-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (1,20 g, 4,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. Después se inactivó con NH4Cl saturado, y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc:éter de petróleo = 1:5) para dar el compuesto del título 3-(1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (222 mg, 0,786 mmol, 18,30 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CLEMm/z252,2 (M+H)+, 1,61 min (tiempo de ret.)
clorhidrato de 3-(1H-Pirazol-1-il)piperidina
A una solución de 3-(1 H-pirazol-1-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (222 mg, 0,883 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (292 mg, 8,00 mmol) en 1,4-dioxano (705 mg). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C bajo la protección de N<2>durante 2 h. El sólido se filtró para dar el compuesto del título clorhidrato de 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina (160 mg, 0,836 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
3-(3-((3-(1H-Pirazol-1 -il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de clorhidrato de 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina (100 mg, 0,535 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (323 mg, 2,501 mmol), seguido de la adición de una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (100 mg, 0,250 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. Después, se vertió en solución saturada de NH4Cl (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se lavó con agua (2 x 20 ml), solución saturada de NaCl (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título 3-(3-((3-(1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (85 mg, 0,149 mmol, 59,4 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CLEMm/z515,2 (M+)+, 1,54 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
A una solución de 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (85 mg, 0,165 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) se añadió hidróxido de litio (39,6 mg, 1,652 mmol) en agua (1 ml) y etilenglicol (3,00 ml). La reacción se calentó en un microondas a 125 °C (alta absorción) durante 4 h. Después el disolvente orgánico se retiró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (0,05 % de NH<4>HCO<3>/H<2>O: CH<3>CN = 5~95 %) para dar el compuesto del título ácido 3-(3-((3-(1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (15 mg, 0,029 mmol, 17,60 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL-EMm/z501,3 (M+H)+, 1,56 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 163
ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico, sal del ácido fórmico
3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo
A una solución de 5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo (300 mg, 1,264 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y agua (2 ml) se añadió trietilamina (0,264 ml, 1,896 mmol), (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (314 mg, 1,264 mmol) y dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (34,9 mg, 0,071 mmol). La reacción se calentó después a 75 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se retiró del calor y se filtró a través de una capa de Celite. Después, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. (340 mg, 45,6 % de rendimiento) CL-EMm/z360 (M+H)+, 0,90 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico, sal del ácido fórmico
A una solución de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (170 mg, 0,288 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,042 ml, 0,577 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, el disolvente se retiró por evaporación y el residuo se disolvió de nuevo en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml). A esa solución se añadióDiEa(0,202 ml, 1,154 mmol) y 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina (65,4 mg, 0,433 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C y se agitó durante 18 h. A la mezcla de reacción se le añadió LiOH (34,5 mg, 1,442 mmol) y agua (5,00 ml) y se calentó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y se acidificó con ácido fórmico. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón claro. (91,7 mg, 66,3 % de rendimiento)Cl-EMm/z465 (M+H)+, 0,68 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 164
ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-clorofenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico
5-Bromo-7-yodo-1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol
Peryodato de sodio (0,378 g, 1,769 mmol) se suspendió en una mezcla agitada de ácido acético (2 ml) con Ac<2>O (2,98 ml, 31,5 mmol) enfriado a 5-10 °C. Se añadió H<2>SO<4>concentrado (1,792 ml, 33,6 mmol) muy lentamente gota a gota. Después se añadió 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (1 g, 4,42 mmol), y la agitación se continuó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua que contenía el Na<2>SO<3>disuelto previamente. Después de 15 minutos, el precipitado recogido se trató con solución de EtOAc y Na2SO3. El producto en bruto se purificó después sobre un cartucho de sílice (40 g) con un Combiflash Companion, eluyendo a 40 ml/min con un gradiente que va del 100 % de hexanos al 80 % de EtOAc/hexanos a lo largo de 35 min) para dar 286 mg (18,34 %) del compuesto del título. CL-EMm/z351,9, 353,9 [M+H]+, 1,03 (tiempo de ret.).
5-Bromo-7-metoxi-1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol
A una solución de 5-bromo-7-yodo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (286 mg, 0,813 mmol) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente, se añadieron yoduro de cobre (I) (77 mg, 0,406 mmol) y Cs2CO3 (530 mg, 1,625 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a110 °C durante 40 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó después sobre un cartucho de sílice (12 g) con un Combiflash Companion, eluyendo a 20 ml/min con un gradiente que va del 100 % de hexanos al 80 % de EtOAc/hexanos a lo largo de 35 min) para dar 68 mg (32,7 %) del compuesto del título. CL-EMm/z256,1, 258,0 [M+H]+, 0,91 (tiempo de ret.).
3-(7-Metoxi-1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo,
A una solución de 5-bromo-7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (1000 mg, 3,90 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (20 ml), se añadieron acrilato de etilo (2346 mg, 23,43 mmol), trio-tolilfosfina (357 mg, 1,171 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2019 mg, 15,62 mmol) y acetato de paladio (II) (131 mg, 0,586 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 110 °C durante 1 h. Se añadió agua para inactivar la reacción. Se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera. La capa orgánica se concentró. El producto en bruto se purificó después sobre un cartucho de sílice (40 g) con un Combiflash Companion, eluyendo a 30 ml/min con un gradiente que va del 100 % de hexanos al 80 % de EtOAc/Hexanos a lo largo de 35 min) para dar 950 mg (88 %) del compuesto del título. CL-EMm/z276,0 (M+H)+, 0,97 (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
A una solución de 3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-metilo (261 mg, 1 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y agua (2 ml) se añadió (2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (403 mg, 1,500 mmol), trietilamina (0,558 ml, 4,00 mmol) y [Rh(cod)Cl]<2>(24,65 mg, 0,050 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C y temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (119,9 mg, 0,297 mmol, 29,7 % de rendimiento). CL-EMm/z404,3 (M+H)+, 0,88 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-clorofenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico
A una solución de 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (60,6 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (0,50 ml) se añadió SOCl2 (0,022 ml, 0,300 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (1,5 ml) seguido de la adición de 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina (34,0 mg, 0,225 mmol), yoduro de sodio (11,24 mg, 0,075 mmol) y K<2>CO<3>(41,5 mg, 0,300 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 21 h y después se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío, después se disolvió en metanol (1,5 ml) antes de añadir NaOH (3 N) (0,250 ml, 0,750 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min y después se acidificó con HCl (3 N) a pH 4-5, se evaporó al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1 -il)metil)-4-clorofenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico (53,1 mg, 0,094 mmol, 62,9 % de rendimiento). CL-EMm/z523,3 (M+H)+, 0,76 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 165
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico 0,5
A la mezcla de 7-metoxi-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (0,133 g, 0,544 mmol) en metanol (4 ml) se añadió K<2>CO<3>(0,075 g, 0,544 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, después se filtró y se concentró, después se filtró y se añadió acetonitrilo (4 ml) y se filtró para proporcionar la solución de producto intermedio.
A la mezcla de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo (0,100 g, 0,272 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió SOCl2 (0,040 ml, 0,544 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y después se concentró, después se filtró y se añadió la solución de producto intermedio anterior y DIEA (0,190 ml, 1,089 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en metanol (4 ml). Se añadió NaOH (3,0 N) (0,726 ml, 2,177 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 80 °C durante 20 min y después se neutralizó con HCl (2 N) a pH ~ 6 después se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (69,5 mg, 0,126 mmol, 46,3 % de rendimiento). CL/EM:m/z529,2 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 17 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 17
Ejemplo 171
Ácido rel-(R)-3-(3-((7-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A la mezcla de 2,2-d¡met¡l-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡na-7-carbonitr¡lo, clorhidrato (107 mg, 0,450 mmol) en metanol (5 ml) se añad¡ó K<2>CO<3>(83 mg, 0,600 mmol). La mezcla de reacc¡ón resultante se agitó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n después se concentró. El res¡duo resultante se recog¡ó en aceton¡tr¡lo (4 ml) y tetrah¡drofurano (1 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n, y se f¡ltró para proporc¡onar la soluc¡ón de producto ¡ntermed¡o.
A la mezcla de 3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lfen¡l)propanoato de et¡lo (110 mg, 0,3 mmol) en d¡clorometano (1,5 ml) se añad¡ó SOCl2 (0,044 ml, 0,600 mmol). La mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n después se concentró y después se añad¡ó la soluc¡ón de producto ¡ntermed¡o anter¡or y DIEA (0,210 ml, 1,200 mmol). La mezcla de reacc¡ón resultante se calentó a través de m¡croondas a 100 °C durante 1 h, después se añad¡ó más DIEA (0,105 ml, 0,600 mmol) después se calentó a través de m¡croondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró, después se d¡solv¡ó en metanol (5 ml) y después se añad¡ó NaOH (3 N) (0,800 ml, 2,400 mmol). La mezcla de reacc¡ón resultante se calentó a través de m¡croondas a 60 °C durante 20 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con HCl (3 N) a pH 4-5, se concentró, se pur¡f¡có con HPLC de fase ¡nversa (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co) después con SFC qu¡ral (Columna: Ch¡ralpak AD 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 25 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 100 bares (10 MPa)) para proporcionar el compuesto del título (31,8 mg, 0,061 mmol, 20,24 % de rendimiento). CL/EM:m/z524,5 (M+H)+, 0,90 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 18 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido rel-(R)-3-(3-((7-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 18
Ejemplo 175
Acido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,7-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico
A la mezcla de 2,2,7-trimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (0,044 g, 0,194 mmol) en acetonitrilo (2,59 ml) se añadió DIEA (0,181 ml, 1,037 mmol) y 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (0,05 g, 0,130 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, después se calentó a través de microondas a 80 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se concentró, después se disolvió en metanol (3 ml) y se añadió NaOH (6 M) (0,166 ml, 1,037 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 90 °C durante 30 min y se acidificó a pH 4-5 con HCl (1 N), después se concentró y se purificó con HPLC de fase inversa (neutra) para dar el compuesto del título (20,2 mg, 0,039 mmol, 30,4 % de rendimiento). CL/EM:m/z513,5 (M+H)+, 0,94 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 19 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,7-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)il)metil)fenil)propanoico. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 19
Ejemplo 181
Ácido rel-(R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A una suspensión de 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-bencilo (500 mg, 1,537 mmol), (R)-2-etil-4-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (657 mg, 1,614 mmol) y [RhCl(cod)]<2>(76 mg, 0,154 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (0,643 ml, 4,61 mmol). La suspensión resultante se calentó a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se pasó a través de Celite y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se recogió y se concentró para dar el producto en bruto. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Este producto intermedio se disolvió de nuevo en MeOH (8 ml). Se añadió LiOH (221 mg, 9,22 mmol) y se calentó a 60 °C durante 1,5 h. El disolvente se retiró. Se añadió HCl 6 N hasta pH ~ 1. se añadieron 1 ml de DMSO. La mezcla de reacción se concentró y después se purificó con HPLC preparativa en condiciones ácidas (usando 0,1 % de TFA como modificador) para dar el compuesto del título (400 mg, 0,774 mmol, 50,4 % de rendimiento). CL/EM:m/z517,4 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.).
rel-(R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
A la mezcla de ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (400 mg, 0,774 mmol) en metanol (8 ml) se añadió H<2>SO<4>(conc.) (0,413 ml, 7,74 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 h, después se inactivó con Na2CO3 (615 mg, 5,81 mmol), se diluyó con EtOAc (20 ml) y se filtró. El filtrado se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró, después se purificó con SFC quiral (Columna: Chiralpak IA 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: 30 % de MeOH:IPA 1:1; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 100 bares (10 MPa)) para dar el compuesto del título (112,4 mg, 0,212 mmol, 27,4 % de rendimiento). CL/E<m>:m/z531,3 (M+<h>)+, 1,01 min (tiempo de ret.).
Ácido rel-(R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A la solución de rel-(R)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)propanoato de met¡lo (110 mg, 0,207 mmol) en metanol (2 ml) se añad¡ó NaOH (3,0 N) (0,345 ml, 1,036 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a través de m¡croondas a 80 °C durante 20 m¡n después se ac¡d¡f¡có con HCl (3,0 N) (0,345 ml, 1,036 mmol), se concentró, y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró para dar el compuesto del título (106,8 mg, 0,207 mmol, 100 % de rend¡m¡ento). CL/EM:m/z517,3 (M+H)+, 0,86 m¡n (t¡empo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 20 se prepararon med¡ante un método s¡m¡lar al descr¡to para la preparac¡ón de ác¡do rel-(R)-3-(3-(((R)-2-Et¡l-2,3-d¡h¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1-et¡l-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)propano¡co. Como ent¡enden los expertos en la técn¡ca, estos ejemplos análogos pueden ¡mpl¡car var¡ac¡ones en las cond¡c¡ones generales de reacc¡ón.
Tabla 20
Ejemplo 183
ácido (S)-3-(3-(((S)-3-(1 H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
3-(3-(((S)-3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo
A la mezcla de 3-( 1 H-pirazol-1 -M)piperidina, clorhidrato (0,2645 g, 1,409 mmol) en acetonitrilo (10,38 ml) se añadió DIEA (1,450 ml, 8,30 mmol) y 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (0,415 g, 1,038 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, después se purificó con HPLC de fase inversa (neutra), después se purificó adicionalmente con SFC quiral (Columna: Chiralpak iA 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: IPA al 20 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 100 bares (10 MPa)) para dar el compuesto del título (0,124 g, 0,241 mmol, 23,22 % de rendimiento). CL/EM:m/z515,4 (M+H)+, 0,89 min (tiempo de ret.).
Ácido (S)-3-(3-(((S)-3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
La mezcla de 3-(3-(((S)-3-(1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (0,124 g, 0,241 mmol) en metanol (4,82 ml) e hidróxido de sodio (2 N) (0,602 ml, 1,205 mmol) se calentó a través de microondas a 130 °C durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió más hidróxido de sodio (2 N) (0,361 ml, 0,723 mmol) después se calentó a través de microondas a 135 °C durante 1 h dos veces. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (1 N) a pH 4-5 después se concentró. El residuo resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 2 ml) y se filtró. La capa orgánica combinada se concentró para dar el compuesto del título (88,3 mg, 0,176 mmol, 73,2 % de rendimiento).Cl/EM:m/z501,3 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 21 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido (S)-3-(3-(((S)-3-(1 H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 21
Ejemplo 185
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((3-(fenilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)propanoico
3-(Feniltio)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
A la mezcla de NaH (0,042 g, 1,038 mmol) en DMF (2,5 ml) en una atmosfera de nitrógeno se anadio bencenotiol (0,085 ml, 0,830 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min después se añadió 3-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,29 g, 1,038 mmol) en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se calentó a través de microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl (2 ml, saturado) y después se concentró. El residuo se recogió en EtOAc (35 ml) y agua (5 ml). Después de retirar la capa acuosa, la capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml) y se filtró a través de un separador de fases Isolute IST (70 ml). El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (0,1201 g, 0,409 mmol, 39,4 % de rendimiento). C<l>/EM:m/z294,1 (M+H)+, 1,30 min (tiempo de ret.).
3-(Fenilsulfonil)piperidina, clorhidrato
A la mezcla de 3-(feniltio)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (0,1201 g, 0,409 mmol) en diclorometano (2,047 ml) se añadió mCPBA (0,229 g, 1,023 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadió NaOH (1 N) (3 ml) seguido de DCM (30 ml) y se lavó con NaOH 1 M (2 x 5 ml). La capa orgánica se filtró a través de un separador de fases Isolute IST (70 ml). El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (2,047 ml), después se añadió HCl (4 M en dioxano) (1,023 ml, 4,09 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (0,1116 g, 0,426 mmol, 104 % de rendimiento). CL/EM:m/z226,1 (M+H)+, 0,55 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((3-(fenilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)propanoico
A la mezcla de 3-(fen¡lsulfon¡l)piper¡d¡na, clorhidrato (0,044 g, 0,168 mmol) en acetonitrilo (2,59 ml) se añadió DIEA (0,181 ml, 1,037 mmol) y 3-(3-(cloromet¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)propanoato de etilo (0,05 g, 0,130 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 80 °C durante 1 h, después se concentró. El residuo resultante se disolvió en metanol (2,5 ml), después se añadió NaOH (6 N) (0,124 ml, 0,777 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 90 °C durante 30 min después se acidificó a pH ~ 4 con HCl (1 N), se concentró, y se purificó por HPLC de fase inversa (neutra) para dar el compuesto del título (36,9 mg, 0,067 mmol, 52,1 % de rendimiento). Cl/e M:m/z547,5 (M+H)+, 0,79 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 22 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido 3-(1,4-D¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(4-met¡l-3-((3-(fen¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)propano¡co. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 22
Ejemplo 187
3- (1,4-dDimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)-N-(metilsulfonil)propanamida
A la mezcla de 2,2-d¡met¡l-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡na, clorhidrato (0,055 g, 0,259 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se añadió DIEA (0,362 ml, 2,073 mmol) después 3-(3-(cloromet¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,1 g, 0,259 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 100 °C durante 1 h, después se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto intermedio 3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)propanoato de etilo (0,0833 g, 0,158 mmol, 61,0 % de rendimiento). Este producto intermedio se disolvió en metanol, después se añadió NaOH (6 N) (0,332 ml, 2,073 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 80 °C durante 1 h, después se acidificó con HCl (1 N) a pH 4-5 y después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y DCM (4 ml de cada) y después se filtró. El filtrado se concentró, después se disolvió en DCM (3 ml), después se añadieron EDC (0,04 g, 0,209 mmol), DMAP (0,022 g, 0,180 mmol) y DIEA (0,068 ml, 0,389 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, después se añadió metanosulfonamida (0,0283 g, 0,298 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h en una atmósfera de nitrógeno, después se añadió HCl (1 N) (2 ml). La capa orgánica se separó y se filtró a través de un separador de fases Isolute IST (70 ml). El filtrado se evaporó y se purificó con HPLC de fase inversa (neutra) para dar el compuesto del título (16 mg, 0,028 mmol, 10,72 % de rendimiento). CL/EM:m/z576,4 (M+H)+, 0,84 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 188
Ácido (S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Ejemplo 189
Ácido (R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (710 mg, 1,861 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de tionilo (0,272 ml, 3,72 mmol). La reacción se agitó durante 40 min. La mezcla resultante se concentró para dar el compuesto del título (750 mg, 1,875 mmol, 101 % de rendimiento). CL-EM m/z 400,2 (M+H)+, 1,21 min (tiempo de ret.)
ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1 -etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico N36149-12
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (414 mg, 1 mmol), clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (215 mg, 1,000 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,699 ml, 4,00 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 120 °C se calentaron en un microondas Biotage Initiator (alta potencia) durante 1 h. El disolvente se retiró después en una corriente de nitrógeno a 50 C. El producto en bruto se disolvió de nuevo en metanol (2 ml) y se añadieron agua (1 ml) e hidróxido de litio (479 mg, 20,00 mmol). La solución se calentó a 130 °C en un microondas Biotage Initiator (a alta potencia) durante 3 h. Se añadió DMSO (2 ml) a la solución y el metanol y el agua se retiraron con un evaporador de vórtice V-10. La solución de DMSO se acidificó después con HCl 1 N a un pH de 2. El agua se retiró con un evaporador de vórtice V-10 y el DMSO se filtró y se purificó sobre una HPLC de Gilson con modificador de ácido fórmico para dar el compuesto del título (250 mg, 0,462 mmol, 46,2 % de rendimiento). CL/EM: m/z 123,4 (M+H)+, 0,12 min (tiempo de ret.)
ácido (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico y ácido (R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Ácido 3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (250 mg, 0,462 mmol) se separó por SFC quiral (Columna: Chiralpak IA 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 20 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 100 bares (10 MPa)) para dar un único diastereómero enantioméricamente puro ácido (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (63 mg, 0,116 mmol, 25,2 % de rendimiento)(s Fcquiral, tiempo de ret.: 4,75 min) y ácido (R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (74 mg, 0,137 mmol, 29,6 % de rendimiento)(Sf Cquiral, tiempo de ret.: 6,07 min) CL-EM m/z 542,4 (M+H)+, 0,88 min (tiempo de ret.). Sin embargo, ácido (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1 -etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico no era suficientemente puro. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico al 0,1 % como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título ácido (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico (55 mg, 0,094 mmol, 20,28 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 542,6 (M+H)+, 0,93 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 190
Ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico
N-etil-3-fluoro-2-nitroanilina
A una solución de 1,3-difluoro-2-nitrobenceno (10 g, 62,9 mmol) en etanol (300 ml) se le anadio etanamina (47,2 g, 314 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h y después se calentó a 25 °C durante otras 4 h. Después de retirar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (80 g, EP/AE= 5 %) para dar el compuesto del título (8,0 g, 43,4 mmol, 69,1 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL/EM: m/z 185 (M+H)+, 1,70 min (tiempo de ret.)
4-Bromo-N-etil-3-fluoro-2-nitroanilina
A una solución de N-etil-3-fluoro-2-nitroanilina (8,0 g, 43,4 mmol) en DMF (100 ml) a 0 °C se le añadió una solución de N-bromosuccinimida (6,19 g, 34,8 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 6 h. La mezcla se inactivó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EP/AE = 12 %) para dar el compuesto del título (8,2 g, 31,2 mmol, 71,8 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CLEM: m/z 263 (M+H)+ 1,80 min (tiempo de ret.)
4-Bromo-N1-etil-3-fluorobencen-1,2-diamina
A una solución de 4-bromo-N-etil-3-fluoro-2-nitroanilina (8000 mg, 30,4 mmol) en etanol (100 ml) y 1,2-dicloroetano (DCE) (100 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C se le añadió níquel Raney (1983 mg, 30,4 mmol, 90 % en agua) lentamente. Se añadió hidrazina, hidrato (2,237 ml, 45,6 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título (6500 mg, 27,9 mmol, rendimiento del 92 %).CL-e Mm/z 233,0 (M+H)+ 1,90 (tiempo de ret.)
5-bromo-1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
Una suspensión en agitación de 4-bromo-N1-etil-3-fluorobencen-1,2-diamina (6,5 g, 27,9 mmol) y ácido sulfúrico (5,95 ml, 112 mmol) en agua (300 ml) a 0 °C se trató con una solución de nitrito de sodio (2,89 g, 41,8 mmol) en agua (50 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla a 0 °C se basificó a pH 8 usando NaOH 2 N y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 80 ml) y salmuera (2 x 80 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (120 g, EP/AE = 60 %) para dar el compuesto del título (5,2 g, 21,31 mmol, 76 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. CLEM: m/z 243,9 (M+H)+ 1,63 min (tiempo de ret.)
3-(1 -etil-4-fluoro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-bencilo
Una mezcla de 5-bromo-1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (5,2 g, 21,31 mmol), bencil acrilato (6,91 g, 42,6 mmol), diacetoxipaladio (0,239 g, 1,065 mmol), tri-otolilfosfina (0,648 g, 2,131 mmol) y trietilamina (14,85 ml, 107 mmol) se calentó a 120 °C durante 6 h en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se inactivó con 200 ml de acetato de etilo y después se lavó con agua (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (120 g, eluyendo con PE:EA = 2:1~1:1) para dar el compuesto del título (2,7 g, 8,30 mmol, 39,0 % de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS m/z 326,3 (M+H)+, 2,02 min (tiempo de ret.)
3-(1 -etil-4-fluoro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metil fenil)propanoato de bencilo
A una solución de 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-bencilo (2,7 g, 8,30 mmol) en dioxano (40 ml) y agua (20 ml) se le añadió (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (6,18 g, 24,90 mmol) y TEA (3,47 ml, 24,90 mmol). La reacción se agitó durante 5 min, después se añadió dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (0,205 g, 0,415 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 6:1) para dar el compuesto del título (2,0 g, 4,47 mmol, 53,9 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EMm/z448,1 (M+18)+, 2,10 (tiempo de ret.)
3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-bencilo y 3-(1-etil-4-fluoro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-bencilo
El 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo (2 g, 4,47 mmol) se separó por SFC quiral (Columna: AS-H 20*250 mm, 5 um; Codisolvente: CO<2>/MeOH (0,1DeA)= 85/15; Caudal: 80 g/min; Contrapresión: 100 bares (10 MPa)) para dar un único 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-bencilo enantioméricamente puro (0,9 g, 2,011 mmol, 45 %) (SFC quiral, tiempo de ret.: 2,4 min). CLEMm/z448,1 (M+H)+, 1,69 (tiempo de ret.) y 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-bencilo (0,8 g, 1,788 mmol, 40 %) (SFC quiral, tiempo de ret.: 5,43 min) CLEMm/z448,1 (M+H)+, 1,69 (tiempo de ret.)
3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-bencilo
A una solución de 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-bencilo (4000 mg, 8,94 mmol) en diclorometano (50 ml) en un baño de hielo se añadieron imidazol (669 mg, 9,83 mmol) y ferc-butilclorodimetilsilano (1617 mg, 10,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 8 ml), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (80 g, PE:EA = 3:1) para dar el compuesto del título (4100 mg, 6,93 mmol, 78 % de rendimiento) en forma de un sólido. CLEMm/z562,1 (M+H)+, 2,12 (tiempo de ret.)
(R)-4-bencil-3-((S)-3-(3-(((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oxazolidin-2-ona
3-(3-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-bencilo (640 mg, 1,139 mmol) y Et<3>N (0,476 ml, 3,42 mmol) en acetato de etilo (20 ml) se pasó a través de un cartucho de Pd-C al 10 % a 1 ml/minuto en un instrumento de hidrogenación de flujo H-cube ajustado a H<2>completo. Después de 40 min, el disolvente se retiró y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10,00 ml). Se añadió di(1H-imidazol-1-il)metanona (CDI) (277 mg, 1,709 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h. El consumo del material de partida se controló por TLC. La solución se diluyó después con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con salmuera (2 ml) y se secó (sulfato de sodio). La solución se concentró al vacío y se disolvió en acetonitrilo (10 ml). Se añadieron 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (0,034 ml, 0,228 mmol) y (R)-4-benciloxazolidin-2-ona (222 mg, 1,253 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se inactivó con agua, se concentró, después se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera) y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Combiflash) (el producto se formó en acetato de etilo al 30 % en hexano). Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (509 mg, 0,807 mmol, 70,8 % de rendimiento). CL/EM: m/z 631,5 (M+H)+, 1,64 min (tiempo de ret.)
(R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
A una mezcla de (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (400 mg, 0,620 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,091 ml, 1,241 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla resultante se concentró para dar el compuesto del título (393 mg, 0,716 mmol, 115 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL/EM: m/z 549,4 (M+H)+, 1,37 min (tiempo de ret.)
(R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
A una mezcla de (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (100 mg, 0,182 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se añadió clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (78 mg, 0,364 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,095 ml, 0,546 mmol). La reacción se calentó a través de un reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. El disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (107 mg, 0,155 mmol, 85 % de rendimiento).Cl/EM:m/z 691,6 (M+H)+, 1,17 min (tiempo de ret.)
Ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico
A una mezcla de (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (107 mg, 0,155 mmol) en tetrahidrofurano(2 ml) y agua (0,5 ml) THF/agua (4:1) se añadió peróxido de hidrógeno (0,127 ml, 1,239 mmol) e hidróxido de litio 2 M (0,232 ml, 0,465 mmol). La reacción se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se concentró, después se purificó con HPLC preparativa en condiciones ácidas (con TFA al 0,1 % como modificador). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron y se redisolvieron en acetato de etilo (10 ml) y se lavaron con NaHCOs saturado dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (42 mg, 0,079 mmol, 51,0 % de rendimiento). CL/EM: m/z 532,4 (M+H)+, 0,90 min (tiempo de ret.)
Los compuestos en la Tabla 23 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 23
Ejemplo 197
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato, Sal de sodio
3-(3-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfeml)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo
A una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo (5 g, 13,11 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadieron imidazol (0,892 g, 13,11 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (2,173 g, 14,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a de 0 °C a 25 °C durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 5:1) para dar (5,2 g, 9,44 mmol, 72,0 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EMm/z496,3 (M+H)+, 2,39 (tiempo de ret.)
ácido (R)-3-(3-(((íerc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A una solución de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (5,2 g, 10,49 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) / metanol (5 ml) se añadió LiOH (0,462 g, 19,31 mmol) en agua (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 4 h. El disolvente orgánico se retiró. El residuo se ajustó a pH 5 con HCl (3 M, 5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (4,8 g, 6,26 mmol, 59,7 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM m/z 468,3 (M+H)+, 1,73 (tiempo de ret.)
3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo
A una solución de ácido (R)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (4,8 g, 10,26 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se añadió (bromometil)benceno (1,931 g, 11,29 mmol) y K<2>CO<3>(2,84 g, 20,53 mmol). La solución se agitó a 25 °C durante 4 h. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del título (4 g, 5,59 mmol, 54,5 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EMm/z558,3 (M+H)+, 2,54 (tiempo de ret.)
3-(3-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-bencilo
Lote 1: A una solución de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo (500 mg, 0,896 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió LDA (1,569 ml, 3,14 mmol) a -78 °C. La reacción se agitó durante 45 min y se añadió Mel (0,112 ml, 1,793 mmol) a -78 °C. El color rojo vino se volvió amarillo claro. La reacción se agitó durante 45 min. El residuo se diluyó con EtOAc (75 ml) y agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (25 ml) y el EtOAc combinado se lavó con NaCl saturado (25 ml), se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró. Los lotes 2 a 8 eran del mismo procedimiento que el lote 1. Se combinaron ocho lotes. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando 0,05 % de TFA como un modificador de disolvente para dar el compuesto del título (contenía un 55 % del compuesto del título y un 38 % de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-metilfen¡l)-2-met¡lpropanoato de (2S,3R)-bencilo) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EMm/z571,8 (M+H)+, 2,32 (tiempo de ret.)
3-(1 -Etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo
A una solución de 3-(3-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-4-met¡lfenil)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (1,1 g, 1,924 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0 °C, se añadió TBAF (0,604 g, 2,308 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se inactivó con solución saturada de NH4Cl (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (Na2SÜ4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del título (740 mg, 1,503 mmol, 78 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. CL-EMm/z457,9 (M+H)+, 1,75 (tiempo de ret.)
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo
A una solución de 3-(1-et¡l-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2-met¡lpropanoato de (3R)-bencilo (200 mg, 0,437 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,064 ml, 0,874 mmol). La mezcla se agitó durante 40 min. La mezcla resultante se concentró para dar 3-(3-(cloromet¡l)-4-met¡lfenil)-3-( 1 -etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-2-met¡lpropanoato de (2S,3R)-bencilo. Esta se redisolvió en acetonitrilo (3 ml). Se añadió clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrop¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡na (113 mg, 0,525 mmol). La mezcla se calentó a través de microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Combiflash) (el producto se formó en acetato de etilo al 50 % en hexano). Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (101 mg, 0,163 mmol, 37,4 % de rendimiento) CL-EM m/z 618,6 (M+H)+, 1,02 min (tiempo de ret.)
ácido (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico
Una solución de 3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡dropir¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (100 mg, 0,162 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se pasó a través de un H-Cube (1 ml/min, 25 °C, cartucho de Pd/C, 1 bar (0,1 MPa)) durante 3 h. La mezcla resultante se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando 0,1 % de TFA como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (88 mg, 0,073 mmol, 44,9 %). CL-EM m/z 528,3 (M+H)+, 0,80 min (tiempo de ret.)
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato, Sal de sodio
Se disolvieron 48,5 mg de ácido (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico (6:1 TFA frente a original) en acetato de etilo (8 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo de nuevo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (23 mg, 0,042 mmol, 45,5 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 528,3 (M+H)+, 0,80 min (tiempo de ret.)
Los compuestos en la Tabla 24 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 24
Ejemplo 200
ácido (2S,3R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético 2
ácido (R)-3-(3-(((íerc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
El 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-bencilo (200 mg, 0,359 mmol) en metanol (17,928 ml) se pasó a través de un reactor de flujo H-cube con un cartucho de Pd al 10 %-C durante 1,5 h a 1 ml/min en modo H2 completo. El metanol se retiró después. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 0-10 % de MeOH/DCM para dar el compuesto del título (138 mg, 0,295 mmol, 82 % de rendimiento). CL/EM: m/z 468,2 (M+H)+, 1,41 min (tiempo de ret.)
(S)-4-Bencil-3-((R)-3-(3-(((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oxazolidin-2-ona
Se añadió CDI (71,8 mg, 0,443 mmol) a una solución de ácido (R)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (138 mg, 0,295 mmol) en tetrahidrofurano (2,95 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 16 h. El consumo del material de partida se controló por TLC. La solución se diluyó después con DCM (10 ml) y se lavó con agua (2 ml) y se secó (sulfato de sodio). La solución se concentró y se disolvió en acetonitrilo (2,95 ml). Se añadieron (S)-4-benciloxazolidin-2-ona (57,5 mg, 0,325 mmol) y DBU (8,90 pl, 0,059 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3X). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato de sodio) y el disolvente se retiró al vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos 0-100 %) para dar el compuesto del título (767 mg, 1,224 mmol, 84 % de rendimiento). CL/EM: m/z 627,2 (M+H)+, 1,59 min (tiempo de ret.)
(S)-4-Bencil-3-((2S,3R)-3-(3-(((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
Se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (1,346 ml, 1,346 mmol) gota a gota a una solución de (S)-4-bencil-3-((R)-3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oxazolidin-2-ona (767 mg, 1,224 mmol) en tetrahidrofurano (12,236 ml) a -78 °C y la reacción se agitó durante 60 minutos. Después se añadió yoduro de metilo (3,06 ml, 6,12 mmol) y la solución se agitó durante 1 h a -78 °C y después se calentó a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3X). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato de sodio) y el disolvente se retiró al vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos 0-100 %) para dar el compuesto del título (591 mg, 0,922 mmol, 75 % de rendimiento). CL/EM: m/z 641,2 (M+H)+, 1,68 min (tiempo de ret.)
(S)-4-Bencil-3-((2S,3R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
Se añadió TBAF (2,029 ml, 2,029 mmol) gota a gota a una solución de (S)-4-bencil-3-((2S,3R)-3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (591 mg, 0,922 mmol) en tetrahidrofurano(18,856 ml) a 0 °C y la reacción se agitó durante 30 minutos. El producto deseado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (157 mg, 0,298 mmol, 32,3 % de rendimiento). C<l>/EM: m/z 527,6 (M+H)+, 1,16 min (tiempo de ret.)
(S)-4-Bencil-3-((2S,3R)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
Se añadió cloruro de tionilo (0,022 ml, 0,298 mmol) a una solución de (S)-4-bencil-3-((2S,3R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (157 mg, 0,298 mmol) en diclorometano (2,379 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 30 minutos, después se concentró. El exceso de cloruro de tionilo se retiró a presión reducida utilizando un evaporador de vórtice V-10 para dar el compuesto del título (162 mg, 0,298 mmol, 100 % de rendimiento). El producto se recogió en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM: m/z 545,3 (M+H)+, 1,39 min (tiempo de ret.)
Ácido (2S,3R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético 2
(S)-4-Bencil-3-((2S,3R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (70 mg, 0,133 mmol), clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (56,8 mg, 0,266 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (69,6 pl, 0,399 mmol) en acetonitrilo (1,2 ml) se calentaron en un reactor de microondas Biotage (alta potencia) a 120 °C durante 2,5 h. El disolvente se retiró y el producto en bruto se disolvió en THF/agua (4:1). Se añadieron peróxido de hidrógeno (0,109 ml, 1,063 mmol) e hidróxido de litio (9,55 mg, 0,399 mmol) y la solución se agitó durante 16 h. La reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se evaporaron y se disolvieron en DMSO. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando 0,1 % de TFA como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 0,066 mmol, 49,8 % de rendimiento). CL/EM: m/z 527,4 (M+H)+, 0,92 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 201
Ácido (2S,3R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico
3-(1 -Etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de bencilo
A una solución de 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (600 mg, 1,049 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0 °C se añadió t Ba F (329 mg, 1,259 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se inactivó con solución saturada de NH4Cl (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando 0,05 % de TFA como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (400 mg, 0,857 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EMm/z458,0 (M+H)+, 1,77 (tiempo de ret.)
3-(1 -Etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-bencilo y 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3R)-bencilo
Se separó 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (420 mg, 0,918 mmol) conHPLcpreparativa en condiciones ácidas (con TFA al 0,1 % como modificador). Las fracciones de cada pico se combinaron y se lavaron con NaHCOs saturado y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-bencilo (185 mg, 0,404 mmol, 44,0 % de rendimiento)CL-e Mm/z 458,4 (M+H)+,<1 , 0 6>min (tiempo de ret.) y 3-(1 -etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3R)-bencilo (195 mg, 0,426 mmol, 46,4 % de rendimiento) CL-EM m/z 458,5 (M+H)+, 1,10 min (tiempo de ret.)
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-bencilo
Se añadió cloruro de tionilo (46,8 mg, 0,393 mmol) a una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-bencilo (180 mg, 0,393 mmol) en diclorometano (0,787 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 h. El disolvente y el cloruro de tionilo en exceso se retiraron para dar el compuesto del título (184 mg, 0,386 mmol, 98 % de rendimiento). CL/EM: m/z 476,0 (M+H)+, 1,32 min (tiempo de ret.)
Ácido (2S,3R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3] triazol-5-il)-2-metilpropanoato de [(2S,3R)-bencilo (150 mg, 0,315 mmol), 1-((1H-imidazol-2-il)metil)piperidina (78 mg, 0,473 mmol) y base de Hunig (0,165 ml, 0,945 mmol) en acetronitrilo (2,86 ml) se calentaron en un reactor de microondas Biotage Initiator a 120 °C durante 1 h. El disolvente se retiró y el material en bruto se redisolvió en metanol (28,6 ml). El producto se pasó a través de un instrumento de hidrogenación de flujo H-cube a 1 ml/min a través de un cartucho de Pd al 10 %/C durante 2 h. El disolvente se retiró y el producto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 0,058 mmol, 18,50 % de rendimiento). CL/EM: m/z 515,4 (M+H)+, 0,84 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 202
Ácido (2R,3S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico
(R)-4-Bencil-3-((S)-3-(3-(((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oxazolidin-2-ona
3-(3-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-cloro-1-etil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-bencilo (2000 mg, 3,46 mmol) y Et<3>N (1,446 ml, 10,38 mmol) en acetato de etilo (30 ml) se pasó a través de un cartucho de Pd-C al 10 % a 1 ml/minuto en un instrumento de hidrogenación de flujo H-cube ajustado a hidrógeno completo. Después de 5 h, la mezcla resultante se concentró, después se redisolvió en tetrahidrofurano (30,00 ml). Se añadió di(1H-imidazol-1-il)metanona (CDI) (841 mg, 5,19 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h. La solución se diluyó después con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con salmuera (4 ml) y se secó (sulfato de sodio). La solución se concentró al vacío y se disolvió en acetonitrilo (30,00 ml). Se añadieron 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (0,103 ml, 0,692 mmol) y (R)-4-benciloxazolidin-2-ona (919 mg, 5,19 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1502 mg, 2,320 mmol, 67,1 % de rendimiento). CL/EM: m/z 647,6 (M+H)+, 1,61 min (tiempo de ret.)
(R)-4-Bencil-3-((2R,3S)-3-(3-(((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
(R)-4-bencil-3-((S)-3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oxazolidin-2-ona (1500 mg, 2,317 mmol) se secó al vacío durante 19 h, después se evacuó y se cargó alternativamente con nitrógeno tres veces. Se añadió tetrahidrofurano(50 ml) y se evacuó y se cargó con nitrógeno dos veces. La solución se enfrió a -78 °C, se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (1 M en THF) (2,55 ml, 2,55 mmol) y la reacción se agitó a -78 °C durante 20 minutos. Se añadió yoduro de metilo (1,449 ml, 23,17 mmol) y la reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. La reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato sódico) y el disolvente se eliminó. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Combiflash) (columna humedecida previamente con 0,1 % de Et3N en hexano antes de cargar material en bruto, el producto se formó en acetato de etilo al 40 % en hexano). Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (1330 mg, 2,011 mmol, 87 % de rendimiento). CL/EM: m/z 661,6 (M+H)+, 1,70 min (tiempo de ret.)
(R)-4-Bencil-3-((2R,3S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
Se añadió HCl en dioxano (4 N) (0,603 ml, 2,413 mmol) a una solución de (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (1330 mg, 2,011 mmol) en metanol (20 ml). La reacción se agitó durante 20 minutos momento en el cual la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Combiflash) para dar el compuesto del título (1,07 g, 1,956 mmol, 97 % de rendimiento). CL/EM: m/z 547,4 (M+H)+, 1,18 min (tiempo de ret.)
(R)-4-Bencil-3-((2R,3S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
A una mezcla de (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (120 mg, 0,186 mmol) en diclorometano (3,00 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,027 ml, 0,372 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se concentró para dar (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona. Esta se redisolvió en acetonitrilo (3 ml), se añadieron 2,2 dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (66,3 mg, 0,372 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,098 ml, 0,558 mmol). La reacción se calentó a través de un reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. El disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Combiflash) para dar el compuesto del título (81 mg, 0,115 mmol, 78 % de rendimiento). CL/EM: m/z 707,7 (M)+, 1,15 min (tiempo de ret.)
Ácido (2R,3S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico
A una mezcla de (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (81 mg, 0,115 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y agua (0,5 ml) THF/agua (4:1) se añadió peróxido de hidrógeno (0,094 ml, 0,916 mmol) e hidróxido de litio 2 M (0,172 ml, 0,344 mmol). La reacción se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se concentró, después se purificó con HPLC preparativa en condiciones neutras para dar el compuesto del título (11 mg, 0,020 mmol, 17,52 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL/EM: m/z 548,3 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 203
ácido (2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido fórmico 0,2
Una mezcla de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (43,4 mg, 0,243 mmol) y DIEA (0,142 ml, 0,812 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se calentó a través de microondas durante 1 h a 120 °C. La mezcla resultante se concentró y después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (el producto se formó en acetato de etilo al 80 % en hexano). Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para dar 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3S)-bencilo. Este se disolvió en acetato de etilo (5 ml) y se pasó a través de un H-Cube (un cartucho de Pd al 10 %/C; caudal 1 ml/min; 25 grados) durante 1 h.
La mezcla resultante se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (13 mg, 0,025 mmol, 12,25 % de rendimiento). CL/EM: m/z 514,5 (M)+, 0,94 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 204
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, Etanol 0,5
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2,89 g, 5,34 mmol) en metanol a 25 °C se añadió LiOH 2 M (16,01 ml, 32,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a través de microondas durante 2 h a 120 °C. La reacción se acidificó con HCl 6 N (pH ~ 1). Se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa acuosa se basificó después con NaHCOs saturado a pH 5. Se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y después salmuera. La mezcla resultante se concentró para dar el producto en bruto. La capa de agua se extrajo con DCM y IPA 4:1 para obtener otro lote. Ambos lotes se purificaron por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para dar el material racémico. El producto en bruto se purificó por purificación quiral (Columna: Chiralpak AD 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 20 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 100 bares (10 MPa)) para dar ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, etanol 0,3 (783 mg, 1,446 mmol, 27,1 % de rendimiento) (Sf C quiral, tiempo de ret.: 7,52 min) CL-EM m/z 528,3 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.) y ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (562 mg, 1,065 mmol, 19,96 % de rendimiento) (SFC quiral, tiempo de ret.: 10,26 min) CL-EM m/z 528,3 (<m>+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 205
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-N-(metilsulfonil)propanamida, sal del ácido trifluoroacético
A una solución de ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (60 mg, 0,114 mmol) en diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente se añadió EDC (65,4 mg, 0,341 mmol), d Ma P (41,7 mg, 0,341 mmol) y DIEA (0,119 ml, 0,682 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos, después de lo cual se añadió metanosulfonamida (54,1 mg, 0,569 mmol) en DCM (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadieron más metanosulfonamida (54,1 mg, 0,569 mmol), EDC (65,4 mg, 0,341 mmol), DMAP (41,7 mg, 0,341 mmol) y DIEA (0,119 ml, 0,682 mmol), y la reacción se agitó a 50 °C durante 4 días. La reacción se inactivó con NH4Cl saturado y se extrajo con DCM dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. La mezcla de reacción se purificó con HPLC preparativa en condiciones ácidas (0,1 % de TFA como modificador) para dar el compuesto del título (15 mg, 0,021 mmol, 18,35 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM m/z 605,7 (M+H)+, 0,67 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 206
Ácido rel-(R)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1 -etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico [enantiómero A (primero en eluir en la s Fc )]
Ejemplo 207
ácido rel-(R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico [enantiómero B (segundo en eluir a partir de SFC)]
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (414 mg, 1 mmol), 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (266 mg, 1,500 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,699 ml, 4,00 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se calentaron a 120 °C a través de microondas durante 1 h. Después, el disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno a 50 °C. El producto en bruto se redisolvió en agua (1 ml) y metanol (2 ml) y se añadió hidróxido de litio (479 mg, 20,00 mmol). La solución se calentó a 130 °C en un microondas Biotage Initiator durante 3 h. Se añadió DMSO (2 ml) a la solución y el metanol y el agua se retiraron con un evaporador de vórtice V-10. La solución de DMSO se acidificó después con HCl 1 N a pH 2. El agua se retiró y el DMSO se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando 0,1 % de TFA como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto racémico (450 mg). Se resolvió después por SFC (Columna: Chiralpak IF 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: MeOH al 25 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 100 bares (10 MPa)) para dar ácido rel-(R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (144 mg, 0,266 mmol, 26,6 % de rendimiento) [enantiómero A (primero en eluir a partir de SFC)] CL/EM: m/z 541,3 (M+H)+, 0,94 min (tiempo de ret.) (tiempo de ret. de la SFC quiral: 6,02 min) y ácido rel-(R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (177 mg, 0,327 mmol, 32,7 % de rendimiento) [enantiómero B (segundo en eluir a partir de SFC)] CL/EM: m/z 541,3 (M+H)+, 0,93 min (tiempo de ret.) (tiempo de ret. de la SFC quiral: 7,47 min).
Ejemplo 208
ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético 2
3-(1 -etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo
Una mezcla de tri-o-tolilfosfina (1,724 g, 5,66 mmol), acrilato de etilo (7,09 g, 70,8 mmol), 5-bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (8,5 g, 35,4 mmol), PdOAc<2>(0,636 g, 2,83 mmol), K<2>CO<3>(9,79 g, 70,8 mmol) y N,Ndimetilformamida (200 ml) se agitó a 120 °C durante 12 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x<3 0>ml). La capa orgánica se secó y se concentró. El producto en bruto adsorbido en Isolute se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1). Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (7,24 g, 27,9 mmol, 79 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL-EM: 262,0 (M+H)+, 1,71 min (tiempo de ret.).
3-(1 -etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo
Se añadió ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (3,49 g, 21,05 mmol) a una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-bencilo (6,15 g, 19,14 mmol) y trietilamina (8,00 ml, 57,4 mmol) en dioxano (144 ml) y agua (47,8 ml). La solución se desgasificó con argón durante 30 minutos. Después se añadió dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (0,472 g, 0,957 mmol) y la solución se agitó a 90 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 5 h. Después, la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (6,15 g, 13,87 mmol, 72,5 % de rendimiento). C<l>/EM: m/z 444,0 (M+H)+, 1,12 min (tiempo de ret.) RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 7,36 (s, 1H), 7,30-7,18 (m, 5H), 7,14 7,03 (m, 4H), 5,01 (s, 3H), 4,68-4,59 (m, 4H), 3,27-3,06 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,74 (s a, 1H), 1,61 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de bencilo
Se añadieron 1H-imidazol (1,477 g, 21,69 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (3,02 g, 20,02 mmol) a una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo (7,4 g, 16,68 mmol) en diclorometano (33,4 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2 h y después se inactivó con agua, se extrajo con DCM (3x), se lavó (salmuera) y se secó (sulfato de sodio). El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (8,38 g, 15,02 mmol, 90 % de rendimiento). CL/EM: m/z 558,2 (M+H)+, 1,71 min (tiempo de ret.)
3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-bencilo y 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo
El 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de bencilo (10 g, 17,93 mmol) se separó por SFC quiral (Columna: Chiralpak IA 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 20 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 100 bares (10 MPa)) para dar un único 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-bencilo enantioméricamente puro (3,7 g, 6,63 mmol, 46,3 %) (SFC quiral, tiempo de ret.: 3,42 min). CL/EM:m/z558,3 (M+H)+, 1,70 min (tiempo de ret.) y 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo (3,77 g, 6,76 mmol, 47,1 %) (tiempo de ret. de la SFC quiral: 6,18 min). CL/EM:m/z558,4 (M+H)+, 1,71 min (tiempo de ret.)
Ácido (S)-3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
El 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-bencilo (3,7 g, 6,63 mmol) en metanol (221 ml) se pasó a través de un reactor de flujo H-cube con un cartucho de Pd al 10 %-C durante 7 h a 1 ml/min en modo H<2>completo. El metanol se retiró al vacío y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2,1 g, 4,49 mmol, 67,7 % de rendimiento). CL/EM: m/z 468,3 (M+H)+, 1,38 min (tiempo de ret.)
(R)-4-bencil-3-((S)-3-(3-(((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oxazolidin-2-ona
Se añadió di(1H-lmidazol-1-il)metanona (1,092 g, 6,74 mmol) a una solución de ácido (S)-3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (2,1 g, 4,49 mmol) en tetrahidrofurano (112 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron. El intermedio en bruto se redisolvió en acetonitrilo (112 ml), se añadieron (R)-4-benciloxazolidin-2-ona (0,875 g, 4,94 mmol) y 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (0,135 ml, 0,898 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,43 g, 2,281 mmol, 50,8 % de rendimiento). CL/EM: m/z 627,2 (M+H)+, 1,62 min (tiempo de ret.)
(R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-(((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
Se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (2,457 ml, 2,457 mmol) gota a gota a una solución de (R)-4-bencil-3-((S)-3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oxazolidin-2-ona (1,4 g, 2,233 mmol) en tetrahidrofurano (22,33 ml) a -78 °C y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después se añadió yoduro de metilo (5,58 ml, 11,17 mmol) y la solución se agitó durante 3 h a -78 °C y después se calentó a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,22 g, 1,904 mmol, 85 % de rendimiento). Cl/e M: m/z 641,1(M+H)+, 1,70 min (tiempo de ret.)
(R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
Se añadió HCl (234 pl, 1,404 mmol) a una solución de (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (300 mg, 0,468 mmol) en metanol (4,68 ml) y la reacción se agitó durante 5 minutos, momento en que la reacción se había completado. La solución se filtró sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (247 mg, 0,468 mmol, 100 % de rendimiento). CL/EM: m/z 527,4 (M+H)+, 1,19 min (tiempo de ret.)
(R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
Se añadió cloruro de tionilo (41,6 pl, 0,570 mmol) a una solución de (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (100 mg, 0,190 mmol) en diclorometano (1,9 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos. El disolvente y el cloruro de tionilo en exceso se retiraron. El producto intermedio de cloruro en bruto se añadió después a una solución de clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (82 mg, 0,380 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (99 pl, 0,570 mmol) en acetonitrilo (1,9 ml) y se calentó en un reactor de microondas Biotage Initiator a 120 °C durante 1 h. El disolvente se retiró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (66 mg, 0,096 mmol, 50,6 % de rendimiento). CL/EM: m/z 687,6 (M+H), 1,19 min (tiempo de ret.)
ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético 2
A una solución de (S)-4-bencil-3-((2R,3R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (100 mg, 0,146 mmol) en tetrahidrofurano(1,67 ml) y agua (417 pl) a temperatura ambiente se añadieron peróxido de hidrógeno (119 pl, 1,166 mmol) seguido de hidróxido de litio (0,437 ml, 0,437 mmol). La reacción se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando 0,1 % de TFA como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 0,046 mmol, 31,8 % de rendimiento). CL/EM: m/z 527,4 (M+H)+, 0,89 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 209
Ácido (2R,3S)-3-(7-cloro-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico
A una solución de (S)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (80 mg, 0,116 mmol) en tetrahidrofurano (1,86 ml) y agua (466 pl) a temperatura ambiente se añadieron peróxido de hidrógeno (47,6 pl, 0,466 mmol) seguido de hidróxido de litio (0,175 ml, 0,175 mmol). La reacción se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó con HCl 4 N en éter dietílico. El compuesto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando 0,1 % de TFA como un modificador de disolvente. Se obtuvo el compuesto del título (13 mg, 0,023 mmol, rendimiento del 19,86 %). CL/EM: m/z 562,2 (M+H)+, 0,99 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 210
Ácido (2R,3S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico
[(R)-4-Bencil-3-((2R,3S)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (200 mg, 0,367 mmol), 1-((1H-imidazol-2-il)metil)piperidina (91 mg, 0,550 mmol) y base de Hunig (96 pl, 0,550 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se calentaron en un reactor de microondas Biotage Initiator a 120 °C durante 1 h. El disolvente se retiró y el material en bruto se redisolvió en tetrahidrofurano (4,1 ml) y agua (1 ml). La solución se enfrió a 0 °C y se añadieron peróxido de hidrógeno (0,150 ml, 1,468 mmol) seguido de hidróxido de litio (0,55 ml, 0,550 mmol) y la solución se agitó a 0 °C durante 2 h. La reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml) y se eXtrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por HPLC de fase inversa y cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (7 mg, 0,014 mmol, 3,71 % de rendimiento). CL/EM: m/z 515,5 (M+H)+, 0,79 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 211
ácido 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciclopropanocarboxílico, sal del ácido trifluoroacético
5-(Cloro(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metil)-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
Se añadió cloruro de tionilo (114 pl, 1,557 mmol) a una solución de (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (500 mg, 1,198 mmol) en diclorometano (12 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 30 minutos. El cloruro de tionilo se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (522 mg, 1,198 mmol, 100 % de rendimiento). CL/EM: m/z 418,0(M+H)+, 1,12 min (tiempo de ret.)
1-((1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metil)ciclopropanocarboxilato de metilo
Se añadió clorotrimetilsilano (34,4 pl, 0,034 mmol) a una suspensión de cinc (67,5 mg, 1,032 mmol) en tetrahidrofurano (1,75 pl) en una atmósfera de nitrógeno y la reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 1-bromociclopropanocarboxilato de metilo (110 pl, 0,860 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Esta solución se añadió después mediante una jeringa a una solución de 5-(cloro(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metil)-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (150 mg, 0,344 mmol) en tetrahidrofurano (1,75 pl) y la reacción se agitó durante 45 minutos. La reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (2 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (100 mg, 0,200 mmol, 58,2 % de rendimiento). CL/EM: m/z 500,4 (M+H)+, 1,31 min (tiempo de ret.)
1-((3-(Clorometil)-4-metilfenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)ciclopropanocarboxilato de metilo
Se añadió DDQ (91 mg, 0,400 mmol) a una solución de 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metil)ciclopropanocarboxilato de metilo (100 mg, 0,200 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0 °C y la reacción se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 15 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto intermedio. Este producto intermedio se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió cloruro de tionilo (29,2 pl, 0,400 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. El disolvente y el cloruro de tionilo en exceso se retiraron para dar el compuesto del título (35 mg, 0,088 mmol, 43,9 % de rendimiento). CL/EM: m/z 398,2 (M+H)+, 1,19 min (tiempo de ret.)
ácido 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciclopropanocarboxílico, sal del ácido trifluoroacético
1-((3-(clorometil)-4-metilfenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)ciclopropanocarboxilato de metilo (35 mg, 0,088 mmol), clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (37,8 mg, 0,176 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (46,0 pl, 0,264 mmol) en acetonitrilo (1,2 ml) se calentaron en un reactor de microondas Biotage Initiator a 120 °C durante 1 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se redisolvió en metanol (1,17 ml) y agua (0,6 ml). La solución se calentó en un reactor de microondas Biotage Initiator a 130 °C durante 1,5 h. La solución se acidificó después con HCl 6 N y el disolvente se retiró. El material en bruto se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando 0,1 % de TFA como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (11,4 mg, 0,018 mmol, 20,26 % de rendimiento). CL/EM: m/z 526,3 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 212
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico
Se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (685 mg, 3,97 mmol) a una solución de 3-metilpicolinato de metilo (500 mg, 3,31 mmol) en diclorometano (8,269 ml) a 0 °C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente agitando durante un total de 12 h. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (538 mg, 3,22 mmol, 97 % de rendimiento). CL/EM: m/z 167,8 (M+H)+, 0,43 min (tiempo de ret.). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,14 - 8,10 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,32 (s, 3H)
6-Bromo-3-metilpicolinato de metilo
Se añadió tribromuro de fosforilo (17,15 g, 59,8 mmol) a una solución de 2-(metoxicarbonil)-3-metilpiridina 1-óxido (5 g, 29,9 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) y se calentó a 84 °C durante 4 h. La solución se enfrió a 0 °C y se inactivó lentamente con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3 * 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (600 mg, 2,61 mmol, 8,72 % de rendimiento). CL/EM: m/z 229,8, 231,8 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de ret.). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 7,58 - 7,44 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,55 (s, 3H)
6-Bromo-2-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-metilpiridina
Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (6,520 ml, 6,52 mmol) gota a gota a una solución de 6-bromo-3-metilpicolinato de metilo (600 mg, 2,61 mmol) en tetrahidrofurano (13,04 ml) a -45 °C. Después de 1 h, la reacción se inactivó con metanol (5 ml) y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en diclorometano (13,04 ml), se añadieron terc-butildimetilclorosilano (786 mg, 5,22 mmol) e imidazol (391 mg, 5,74 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se había completado en 1 h y se inactivó con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (200 mg, 0,632 mmol, 24,24 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 7,33 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,11 (s, 6H)
(6-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol
Se añadió n-butil-litio (543 pl, 0,869 mmol) a una solución de 6-bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-metilpiridina (250 mg, 0,790 mmol) en éter dietílico (7,9 ml) a -78 °C y la reacción se agitó durante 20 minutos. Después se añadió 1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldehído (152 mg, 0,869 mmol) en éter dietílico (8 ml) mediante una jeringa y la solución se agitó a -78 °C durante 30 minutos antes de dejar calentar a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y la solución se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (163 mg, 0,395 mmol, 50 % de rendimiento). Cl/e M: m/z 413,1 (M+H)+, 0,99 min (tiempo de ret.)
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Se añadieron 2,2,2-tricloroacetonitrilo (77 pl, 0,771 mmol) y 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (2,66 pl, 0,019 mmol) secuencialmente a una solución de (6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (159 mg, 0,385 mmol) en acetonitrilo (0,3 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 45 minutos. Se añadieron ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (0,157 ml, 0,771 mmol) seguido de 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (10,83 mg, 0,039 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se redisolvió en tetrahidrofurano (0,3 ml). La solución se enfrió a 0 °C y se añadió TBAF (771 pl, 0,771 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 1 h momento en el cual CL-EM mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó con bicarbonato sódico saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x<1 5>ml) y se secó sobre sulfato sódico. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (103 mg, 0,270 mmol, 70 % de rendimiento). CL/EM: m/z 383,0 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.)
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico
Se añadió cloruro de tionilo (8,02 pl, 0,110 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (21 mg, 0,055 mmol) en diclorometano (0,39 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 30 minutos. El disolvente y el cloruro de tionilo en exceso se retiraron para dar el producto intermedio de cloruro de bencilo. Esto se disolvió en acetonitrilo (0,392 ml), se añadieron clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (17,68 mg, 0,082 mmol) y base de Hunig (29 pl, 0,165 mmol) y la mezcla se calentó a través de un reactor de microondas a 120 °C durante 2 h. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se redisolvió en metanol (0,392 ml) y agua (0,196 ml). Se añadió hidróxido de litio (26,3 mg, 1,098 mmol) y la solución se calentó a través de un reactor de microondas a 130 °C durante 1,5 h. La reacción se acidificó con HCl 6 N y el disolvente se retiró. El producto en bruto se disolvió en DMSO (1 ml), se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 0,028 mmol, 50,7 % de rendimiento). CL/EM: m/z 529,3 (M+H)+, 0,72 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 213
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético
(5-Bromo-2-metilpiridin-3-il)metanol
A una solución de 5-bromo-2-metilnicotinato de etilo (5 g, 20,48 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió LAH (0,855 g, 22,53 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, y después se añadieron 0,63 ml de agua. Después se añadieron 0,63 ml de NaOH al 10 % y 1,89 ml de agua. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:1) para dar el compuesto del título (3 g, 14,85 mmol, 72,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: m/z 203,9 (M+H)+, 1,17 min (ret.)
5-Bromo-3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-metilpiridina
Se añadieron ferc-butildimetilclorosilano (746 mg, 4,95 mmol) e imidazol (371 mg, 5,44 mmol) a una solución de (5-bromo-2-metilpiridin-3-il)metanol (500 mg, 2,475 mmol) en diclorometano (4,949 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se inactivó con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (3 * 10 ml). La fracción orgánica combinada se lavó (salmuera), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (758 mg, 2,396 mmol, 97 % de rendimiento). CL/EM: m/z 315,9, 317,9 (M+H)+, 1,39 min (tiempo de ret.)
(5-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-6-metilpiridin-3-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol
Se añadió n-butil-litio (1,498 ml, 2,397 mmol) a una solución de 5-bromo-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-metilpiridina (758 mg, 2,397 mmol) en tetrahidrofurano (11,416 ml) a -78 °C y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió 1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldehído (280 mg, 1,598 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) gota a gota y la reacción se agitó durante 30 minutos antes de dejar calentar a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fracción orgánica combinada se lavó (salmuera), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (519 mg, 1,258 mmol, 79 % de rendimiento). CL/EM: m/z 413,1 (M+H)+, 0,94 min (tiempo de ret.)
3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Se añadieron 2,2,2-tricloroacetonitrilo (252 pl, 2,52 mmol) y 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (8,70 pl, 0,063 mmol) secuencialmente a una solución de (5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-metilpiridin-3-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (519 mg, 1,258 mmol) en acetonitrilo (1,3 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 45 minutos. Después se añadieron ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (511 pl, 2,52 mmol) seguido de 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (35,4 mg, 0,126 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. CL-EM mostró que el material de partida se había consumido, siendo el producto principal el producto intermedio protegido con TBS (CL-EM: m/z 497,2 (M+H)+, 1,08 min (tiempo de ret.)). La reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (3 * 15 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, después se redisolvió en tetrahidrofurano (1,3 ml). La solución se enfrió a 0 °C y se añadió TBAF (2,5 ml, 2,52 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 2 h. La reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (182 mg, 0,476 mmol, 37,8 % de rendimiento). CL/EM: m/z 383,1 (M+H)+, 0,63 min (tiempo de ret.)
3-(5-(Clorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Se añadió cloruro de tionilo (0,069 ml, 0,952 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (182 mg, 0,476 mmol) en diclorometano (2,379 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 30 minutos y el DCM se concentró. El exceso de cloruro de tionilo se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (191 mg, 0,476 mmol, 100 % de rendimiento). CL/EM: m/z 401,0 (M+H)+, 0,77 min (tiempo de ret.)
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético
Una mezcla de 3-(5-(clorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (60 mg, 0,150 mmol), clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (48,2 mg, 0,224 mmol) y base de Hunig (105 pl, 0,599 mmol) en acetonitrilo (1497 pl) se calentó a través de un reactor de microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se redisolvió en metanol (1497 pl) y agua (748 pl). Se añadió hidróxido de litio (71,7 mg, 2,99 mmol) y la reacción se calentó a través de un reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. La solución se acidificó con HCl 6 N y el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando 0,1 % de TFA como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (26 mg, 0,040 mmol, 27,0 % de rendimiento). CL/EM: m/z 529,2 (M+H)+, 0,60 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 214
ácido 3-(5-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético
Una solución de hidruro de sodio (14,37 mg, 0,599 mmol), 3-(5-(clorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (60 mg, 0,150 mmol) y 2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol (40,0 mg, 0,224 mmol) en N,N-dimetilformamida (1497 pl) se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó con metanol y después el disolvente se retiró. El material en bruto se redisolvió en metanol (1497 pl) y agua (748 pl). Se añadió hidróxido de litio (143 mg, 5,99 mmol) y la solución se calentó a través de un reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. La solución se acidificó con HCl 6 N y el disolvente se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando 0,1 % de TFA como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (17,5 mg, 0,027 mmol, 18,19 % de rendimiento). CL/EM: m/z 529,1 (M+H)+, 0,73 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 215
Ácido (3S)-3-(3-((3-((1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A una solución de 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (680 mg, 2,444 mmol) y 1H-pirazol (183 mg, 2,69 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió NaH (196 mg, 4,89 mmol) en porciones con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 5 h a 100 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título (600 mg, 2,261 mmol, 93 % de rendimiento). CL/EM: m/z 266,1 (M+H)+, 0,94 min (tiempo de ret.).
3-((1H-Pirazol-1-il)metil)piperidina, 2-clorhidrato
Disolver 3-((1 H-pirazol-1 -il)metil)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (600 mg, 2,261 mmol) en HCl en dioxano (4 M) (5 ml, 165 mmol). La solución se agitó en temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo se lavó mediante EtOAc para dar el compuesto del título (539 mg, 2,261 mmol, 100 % de rendimiento). CL/EM: m/z 166,0 (M+H)+, 0,41 min (tiempo de ret.).
Ácido (3S)-3-(3-((3-((1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo (100 mg, 0,259 mmol) y 3-((1 H-pirazol-1 -il)metil)piperidina, 2-clorhidrato (185 mg, 0,777 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se añadió DIEA (0,362 ml, 2,073 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en etanol (3,00 ml). Se añadió NaOH (6 M) (0,432 ml, 2,59 mmol). La mezcla se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 20 min a 120 °C. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico al 0,1 % como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 0,176 mmol, 67,8 % de rendimiento). CL/EM: m/z 487,4 (M+H)+, 0,68 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 216
Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (0,050 g, 0,115 mmol) en diclorometano (DCM) (2,00 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,017 ml, 0,230 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo, en acetonitrilo (1,00 ml), se añadió a una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina (0,023 g, 0,115 mmol) y D<i>EA (0,080 ml, 0,459 mmol) en acetonitrilo (2,00 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 10 ml. La reacción se calentó en un microondas a 120 °C durante 1 h, después de lo cual, se añadió (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina adicional (0,005 g, 0,028 mmol) y la solución se calentó a través de microondas a 120 °C durante 20 min. Se añadió Isolute a la reacción y el disolvente se retiró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-40 50 % de (EtOAc:EtOH 3:1)/hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,035 g, 44 % de rendimiento) CL/EMm/z= 596 (M+H)+, 1,07 min (tiempo de ret.).
Ácido 5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico
Una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (0,035 g, 0,051 mmol) en metanol (10 ml) se hidrogenó en H-Cube usando un cartucho de Pd al 10 %/C y presión de H<2>completo durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título. (0,009 g, 35 % de rendimiento) CL/EMm/z= 506 (M+H)+, 0,84 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 217
Acido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico
(2-Bromopiridin-3-il)metanamina
A una solución de 2-bromo-3-(bromometil)piridina, clorhidrato en etanol (20 ml) calentada a 50 °C, se añadió hidróxido de amonio gota a gota y se agitó a 50 °C durante 2 h El disolvente se retiró y el residuo se bombeó a alto vacío. El residuo se trituró después con diclorometano y el sólido se filtró. El sólido filtrado se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-50 % de (10 % de NH4OH-MeOH/DCM) / DCM para proporcionar el compuesto del título. (1,32 g, 59 % de rendimiento) CL/EMm/z= 187 (M+H)+, 0,16 min (tiempo de ret.).
(R)-1-(((2-Bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
Una solución de (2-bromopiridin-3-il)metanamina (1,27 g, 6,79 mmol) y (R)-2-etiloxirano (0,490 g, 6,79 mmol) en etanol (10 ml) en un recipiente de reacción para microondas de 20 ml se calentó a través de microondas a 150 °C durante 2 horas. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-50-90 % de (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,934 g, 53 % de rendimiento) CL/EMm/z= 259 (M+H)+, 0,42 min (tiempo de ret.).
(R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina
A una solución de (R)-1-(((2-bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol (1,365 g, 5,27 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (20 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (1,773 g, 15,80 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 1,5 h. La reacción se enfrió, los sólidos se filtraron y se lavaron con DMF y después el disolvente se retiró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título. (0,89 g, 95 % de rendimiento) CL/EMm/z= 179 (M+H)+, 0,23 min (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (0,041 g, 0,094 mmol) en diclorometano (DCM) (2,00 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,014 ml, 0,188 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo, en acetonitrilo (1,00 ml), se añadió a una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (0,019 g, 0,094 mmol) yDiEA(0,066 ml, 0,377 mmol) en acetonitrilo (2,000 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 10 ml. La reacción se calentó en un microondas a 120 °C durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-40-50 % de (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,038 g, 67 % de rendimiento) CL/EMm/z= 596 (M+H)+, 1,03 min (tiempo de ret.).
Ácido 5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico
Una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (0,038 g, 0,064 mmol) en metanol (10 ml) se hidrogenó en H-Cube usando un cartucho de Pd al 10 %/C y presión de H<2>completa, durante 1,5 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título. (0,008 g, 24 % de rendimiento) CL/EMm/z= 506 (M+H)+, 0,77 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 218
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, Trifluoroacetato
3-(1,4-Dimetil-l H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (0,100 g, 0,262 mmol) en diclorometano (DCM) (3,00 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,040 ml, 0,546 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo, en acetonitrilo (2,00 ml), se añadió a una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina (0,054 g, 0,273 mmol) y DIEA (0,183 ml, 1,049 mmol) en acetonitrilo (3,00 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 10 ml. La reacción se calentó en microondas a 120 °C durante 1 h. Se añadió Isolute a la reacción y el disolvente se retiró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-30 % de (EtOAc:EtOH 3:1)/hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,087 g, 61 % de rendimiento) CL/EMm/z= 542 (M+H)+, 1,02 min (tiempo de ret.).
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, Trifluoroacetato
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (0,087 g, 0,161 mmol) en tetrahidrofurano (t Hf ) (2 ml), metanol (2,000 ml) y agua (2,000 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 10 ml se añadió hidróxido de litio (0,038 g, 1,606 mmol) y la solución se calentó a través de microondas a 150 °C durante 1 h. La reacción se acidificó con ácido trifluoroacético y, el disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título. (0,097 g, 94 % de rendimiento) CL/EMm/z= 528 (M+H)+, 0,88 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 219
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, Trifluoroacetato
3- (1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (0,100 g, 0,262 mmol) en diclorometano (DCM) (3,00 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,038 ml, 0,524 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo, en acetonitrilo (2,00 ml), se añadió a una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-f][1,4]oxazepina (0,052 g, 0,262 mmol) y DIEA (0,183 ml, 1,049 mmol) en acetonitrilo (3,00 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 10 ml. La reacción se calentó en un microondas a 120 °C durante 1 h. Se añadió Isolute a la reacción y el disolvente se retiró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-30 % de (EtOAc:EtOH 3:1)/hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,057 g, 39 % de rendimiento) CL/EMm/z= 542 (M+H)+, 0,98 min (tiempo de ret.).
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, Trifluoroacetato
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (0,057 g, 0,105 mmol) en tetrahidrofurano (t Hf ) (2 ml), metanol (2,000 ml) y agua (2,000 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 10 ml se añadió hidróxido de litio (0,025 g, 1,052 mmol) y la solución se calentó a través de microondas a 150 °C durante 1 h. La reacción se acidificó con ácido trifluoroacético, y el disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título. (0,054 g, 80 % de rendimiento) CL/EMm/z= 528 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 220
ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico, sal del ácido trifluoroacético 3,2
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (0,100 g, 0,230 mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,034 ml, 0,459 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo, en acetonitrilo (2 ml), se añadió a una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-f][1,4]oxazepina (0,045 g, 0,230 mmol) y DIEA (0,160 ml, 0,918 mmol) en acetonitrilo (3 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 10 ml. La reacción se calentó en un microondas a 120 °C durante 1 h. Se añadió Isolute a la reacción y el disolvente se retiró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-40-50 % de (EtOAc:EtOH 3:1)/hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,058 g, 41 % de rendimiento) CL/EMm/z= 596 (M+H)+, 1,07 min (tiempo de ret.).
ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico, sal del ácido trifluoroacético 3,2
Una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (0,054 g, 0,091 mmol) en metanol (10 ml) se hidrogenó en H-Cube usando un cartucho de Pd al 10 %/C y 50 bares (5 MPa) de presión de H<2>, durante 5,5 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título. (0,038 g, 48 % de rendimiento) CL/EMm/z= 506 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 221
Ácido 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoico
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (0,050 g, 0,115 mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,017 ml, 0,230 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (5 ml) en un recipiente de reacción para microondas de 10 ml. A esta solución se le añadió 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (0,027 g, 0,126 mmol) y DIEA (0,080 ml, 0,459 mmol). Las reacciones se calentaron a través de microondas a 120 °C durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-40 % de (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,051 g, 60 % de rendimiento) CL/EMm/z= 596 (M+H)+, 1,12 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoico
Una solución de 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (0,051 g, 0,069 mmol) en metanol (10 ml) se hidrogenó en H-Cube usando un cartucho de Pd al 10 %/C y presión de H<2>completa, durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título. (0,011 g, 31 % de rendimiento) CL/EMm/z= 506 (M+H)+, 0,89 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 222
ácido (S)-3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo
A una solución de (R)-2-etil-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (0,030 g, 0,153 mmol) en acetonitrilo (10,00 ml) en un recipiente de reacción para microondas de 5 ml se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (0,061 g, 0,153 mmol) y DIEA (0,080 ml, 0,459 mmol) y se calentó a 120 °C durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-25-40 % de (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,056 g, 65 % de rendimiento) CL/EMm/z= 560 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de ret.).
ácido (S)-3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (56 mg, 0,100 mmol) en metanol (4 ml) y agua (2 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 10 ml, se añadió LiOH (11,98 mg, 0,500 mmol) y la solución se calentó a través de microondas a 120 °C durante 7 h. La reacción se acidificó con ácido fórmico y el disolvente se retiró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título. (0,004 g, 6,6 % de rendimiento) CL/EMm/z= 546 (M+H)+, 0,92 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 223
Ácido 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoico
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (0,050 g, 0,115 mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,017 ml, 0,230 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (5 ml) en un recipiente de reacción para microondas de 10 ml. A esta solución se le añadió 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (0,045 g, 0,126 mmol) y DIEA (0,080 ml, 0,459 mmol). Las reacciones se calentaron a través de microondas a 120 °C durante 1,5 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-40 % de (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,055 g, 80 % de rendimiento) CL/EMm/z= 596 (M+H)+, 1,06 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoico
Una solución de 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (0,047 g, 0,079 mmol) en metanol (10 ml) se hidrogenó en H-Cube usando un cartucho de Pd al 10 %/C y presión de H<2>completa, durante 20 min. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título. (0,014 g, 35 % de rendimiento) CL/EMm/z= 506 (M+H)+, 0,81 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 224
Ácido 5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico, sal del ácido fórmico 0,20
3-(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoato de tere-butilo
Una solución a-70°C de diisopropilamina (0,643 ml, 4,52 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (4,5 ml) se trató con nbutil-litio 1,6 M (1,693 ml, 2,71 mmol) y se agitó a -70 °C durante 1 h. La reacción se calentó a -40 °C (hielo seco y acetonitrilo) durante 10 min, y después se volvió a enfriar a -70 °C. Se añadió propionato de tere-butilo (0,544 ml, 3,61 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (4,50 ml) a la solución a -70 °C gota a gota. La reacción se agitó a -70 °C durante 45 min, se calentó a -50 °C brevemente, y después se volvió a enfriar a -70 °C. Posteriormente, se añadió (5-bromo-5-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)pent-1-in-1-il)trimetilsilano (0,415 g, 0,903 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (0,5 ml) gota a gota al enolato seguido de DMPU seco (2,178 ml, 18,06 mmol) y se agitó a -70 °C durante 2 h. La reacción se calentó después a -40 °C y se agitó durante 2 h (hielo seco y acetonitrilo). La reacción se inactivó con 5 ml de NH4Cl acuoso sat., se diluyó con agua (20 ml) y EtOAc (75 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 25 ml), NaCl saturado (25 ml) y después se secaron con Na2SO4. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-10 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,189 g, 41 % de rendimiento) CL/EMm/z= 531 (M+Na)+, 1,75 min (tiempo de ret.).
3-(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilhept-6-inoato de tere-butilo
A una solución de 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoato de tere-butilo (0,628 g, 1,234 mmol) en metanol (6,17 ml) se añadió K<2>CO<3>(0,853 g, 6,17 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo 3X con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron con MgSO4. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-10 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros. (0,313 g, 55 % de rendimiento)Cl/e Mm/z= 459 (M+Na)+, 1,51, 1,54 min (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de tere-butilo
A una solución de 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilhept-6-inoato de ferc-butilo (0,331 g, 0,758 mmol) en ferc-butanol (2,00 ml) y agua (1,50 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 10 ml se añadió yodoetano (0,153 ml, 1,895 mmol), yoduro de cobre (I) (0,022 g, 0,114 mmol), azida sódica (0,123 g, 1,895 mmol) y DIEA (0,026 ml, 0,152 mmol). La mezcla se calentó a través de microondas a 70 °C durante 1 h. La reacción se diluyó con agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc 2X. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron con MgSO4. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-70 % de EtOAc / hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros. (0,270 g, 70 % de rendimiento)CL/e Mm/z= 508 (M+H)+, 1,34, 1,38 min (tiempo de ret.)
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de ferc-butilo
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de ferc-butilo (0,270 g, 0,532 mmol) en diclorometano(Dc M)(10,00 ml) y agua (1,00 ml) se añadió DDQ (0,145 g, 0,638 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-5 % de MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de estereoisómeros. La mezcla estereoisomérica se separó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de enantiómeros. (0,124 g, 60 % de rendimiento)CL/Emm/z= 388 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de ret.)
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de ferc-butilo
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de ferc-butilo (0,062 g, 0,160 mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,023 ml, 0,320 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (4 ml). A esta solución se le añadió (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (0,041 g, 0,192 mmol) y DIEA (0,112 ml, 0,640 mmol). La reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-40 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,068 g, 78 % de rendimiento) CL/EMm/z= 548 (M+H)+, 1,02 min (tiempo de ret.).
Ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico, sal del ácido fórmico 0,20
Una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de ferc-butilo (0,065 g, 0,114 mmol) en ácido fórmico (1,00 ml, 22,94 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y la reacción se calentó a 50 °C durante 8 h. Después, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título. (0,039 g, 69 % de rendimiento) CL/EMm/z= 492 (M+H)+, 0,80 min (tiempo de ret.).
Esquema A
Ejemplo 225
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico, sal del ácido trifluoroacético (compuesto 9, Isómero 1, Esquema A)
Hept-2-en-6-inoato de (E)-bencilo
A una solución de 3-((2-(dimetoxifosforil)acetoxi)metil)benceno-1-ilio (51,7 g, 201 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (150 ml) se añadió hidruro de sodio (8,04 g, 201 mmol)) en una porción pequeña a 0 °C. Después de agitarse durante 35 min a 0 °C, se añadió lentamente pent-4-inal (15,0 g, 183 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 50 min. Después se añadieron 100 ml de NH<4>CI saturado y la solución se extrajo con DCM(2 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo : éter de petróleo = 1:50) para dar el compuesto del título hept-2-en-6-inoato de (E)-bencilo (12,0 g, 56,0 mmol, 30,7 % de rendimiento) en forma de un aceite. CL/EMm/z215,1 (M+H)+, 2,00 min (tiempo de ret.)
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-bencilo
A una solución de hept-2-en-6-inoato de (E)-bencilo (10,0 g, 46,7 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (200,0 ml) y agua (200,0 ml) se añadió azida sódica (9,10 g, 140 mmol), yodoetano (21,84 g, 140 mmol), yoduro de cobre (I) (1,778 g, 9,33 mmol) y NaHCOs (11,76 g, 140 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo : éter de petróleo = 1:10) para dar el compuesto del título 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-bencilo (7,5 g, 24,97 mmol, 53,5 % de rendimiento). CL/EMm/z286,2 (M+H)+, 1,78 min (tiempo de ret.)
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de bencilo (compuesto (±)-1, Esquema A)
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-bencilo (3,0 g, 10,51 mmol) en 1,4-dioxano (28 ml) y agua (11,20 ml) se añadió (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (3,91 g, 15,77 mmol), [Rh(COD)Cl]<2>(0,518 g, 1,051 mmol) y trietilamina (4,37 ml, 31,5 mmol). Una corriente de argón se pasó a través de la mezcla durante 5 min y después la reacción se calentó en atmósfera de Ar a 90 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de una capa de Celite, y se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc 3X. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-40 % de (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título. (2,66 g, 62 % de rendimiento) CL/EMm/z= 408 (M+H)+, 1,05 min (tiempo de ret.).
3-(3-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (compuesto (±)-2, Esquema A)
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de bencilo (compuesto 1, Esquema A) (2,65 g, 6,50 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (25 ml) a 0 °C se añadió imidazol (2,214 g, 32,5 mmol) seguido de ferc-butildimetilclorosilano (2,94 g, 19,51 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 2 h mientras se calentaba lentamente desde 0 °C a temperatura ambiente. La reacción se vertió sobre agua con hielo y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-100 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título. (3,23 g, 95 % de rendimiento)CL/Emm/z= 522 (M+H)+, 1,54 min (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de bencilo (compuesto 3A, Esquema A)
A una solución de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (compuesto 2, Esquema A) (3,45 g, 6,61 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (30 ml) se añadióTbAF(13,22 ml, 13,22 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 20 h. La reacción se diluyó después con EtOAc y se lavó con 2X agua y NaCl saturado. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-90 % de (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar 3,23 g de una mezcla de estereoisómeros del compuesto del título. Este compuesto se combinó con otro lote del mismo compuesto preparado mediante un método similar al descrito en el presente caso. El material combinado se purificó por cromatografía SFC quiral (Columna: Chiralpak AY 20x250 mm; Codisolvente: EtOH al 25 %; Caudal: 50 mg/min; Contrapresión: 100 bares (10 MPa)) para producir los enantiómeros puros de compuestos del título con configuración absoluta desconocida. (compuesto3a ,Esquema A) (1,48 g) (SFC quiral, tiempo de ret.: 3,82 min) CL/EMm/z= 408 (M+H)+, 1,02 min (tiempo de ret.). (compuesto 3B, Esquema A) (1,51 g) (SFC quiral, tiempo de ret.: 5,63 min) CL/EMm/z= 408 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de ret.).
3-(3-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (compuesto 4A, Esquema A)
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de bencilo (compuesto 3A, Esquema A) (1,484 g, 3,64 mmol) en N,N-dimetilformamida(Dm F)(20 ml) a 0 °C se añadió imidazol (1,240 g, 18,21 mmol) seguido de terc-butildimetilclorosilano (1,647 g, 10,93 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 4 h mientras se calentaba desde 0 °C a temperatura ambiente lentamente. La reacción se vertió sobre agua con hielo y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-100 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título. (1,55 g, 82 % de rendimiento)CL/Emm/z= 522 (M+H)+, 1,60 min (tiempo de ret.).
3-(3-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de bencilo (compuesto 5A, Isómeros 1 y 2, Esquema A)
A una solución de 3-(3-(((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (compuesto 4A, Esquema A) (1,031 g, 1,976 mmol) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona (0,238 ml, 1,976 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) a -78 °C en atmósfera de argón se añadió LiHMDS 1 M (4,94 ml, 4,94 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 50 min. A la mezcla de reacción se le añadió yoduro de metilo 2 M (6,92 ml, 13,83 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 25 min a -78 °C antes de inactivar con MeOH y agua. El producto en bruto se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-70 % de EtOAc / hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros. (0,810 g, 77 % de rendimiento) CL/<e>Mm/z= 536 (M+H)+, 1,65, 1,69 min (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de bencilo (compuesto 6A, Isómeros 1 y 2, Esquema A)
A una solución de 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de bencilo (compuesto 5A, Isómeros 1 y 2, Esquema A) (0,810 g, 1,512 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (15 ml) se añadió TBAF (3,02 ml, 3,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 21 h. La reacción se diluyó después con EtOAc y se lavó con 2X agua y NaCl saturado. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-90 % de (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros. (0,490 g, 77 % de rendimiento) CL/EMm/z= 422 (M+H)+, 1,06, 1,08 min (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de bencilo (compuesto 7A, Isómeros 1 y 2, Esquema A)
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de bencilo (compuesto 6A, Isómeros 1 y 2, Esquema A) (266 mg, 0,631 mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml), se añadió DIEA (0,331 ml, 1,893 mmol) seguido de la adición de SOCl<2>(0,092 ml, 1,262 mmol) y se agitó durante 1,5 h a 0 °C El disolvente se retiró y el residuo se disolvió de nuevo en N,N-dimetilformamida (DMF) (3,00 ml). A la mezcla de reacción se le añadió 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina, sal del ácido trifluoroacético (388 mg, 1,262 mmol) y la reacción se calentó en microondas a 120 °C durante 1 h 45 min. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-100 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla en bruto con DMF. CL/EMm/z= 597 (M+H)+, 1,10 min (tiempo de ret.). El compuesto se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional.
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico, sal del ácido trifluoroacético (compuesto 8A, Isómero 1, Esquema A)
La mezcla de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de bencilo (compuesto 7, Isómeros 1 y 2, Esquema A) (120 mg, 0,099 mmol) y Pd al 5 %-C (105 mg, 0,049 mmol) en metanol (30 ml) se hidrogenó en condiciones ambiente durante 5 h. La reacción se filtró y el disolvente se retiró. El residuo se disolvió en metanol y se sometió a H<2>en un H-Cube durante 2 h a 25 °C usando un cartucho de Pd-C al 10 % y un caudal de 1 ml/min. Posteriormente una solución de hidróxido de litio (35,4 mg, 1,478 mmol) en agua (5 ml) se añadió a la solución en metanol (30 ml). Esta mezcla de reacción se dejó en agitación durante 48 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA como un modificador de disolvente para proporcionar los dos compuestos del título enantioméricamente puros. (compuesto<8>A, Isómero 1, Esquema A): (0,038 g, 62 % de rendimiento) CL/EMm/z507 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.). (compuesto<8>A, Isómero 2, Esquema A): (0,006 g, 10 % de rendimiento) CL/EMm/z507 (M+H)+, 0,84 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 226
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico, sal del ácido trifluoroacético (compuesto 8B, Isómeros 1 y 2, Esquema B)
3-(3-(((íerc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (compuesto 4B, Isómero 2, Esquema A)
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de bencilo (compuesto 3B, Esquema A) (1,511 g, 3,71 mmol) en N,N-dimetilformamida(Dm F)(20 ml) a 0 °C se añadió imidazol (<1 , 2 6 2>g, 18,54 mmol) seguido de ferc-butildimetilclorosilano (1,677 g, 11,12 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 4 h mientras se calentaba desde 0 °C a temperatura ambiente lentamente. La reacción se vertió sobre agua con hielo y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua antes de concentrarse. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-100 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título. (1,418 g, 73 % de rendimiento) CL/EMm/z= 522 (M+H)+, 1,63 min (tiempo de ret.).
Una mezcla de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de bencilo (compuesto 5B, Isómeros 1 y 2, Esquema B) y 3-(3-(((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de metilo (compuesto 9B, Isómeros 1 y 2, Esquema B)
A una solución de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (compuesto 4B, Esquema B) (1,5 g, 2,87 mmol) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (0,347 ml, 2,87 mmol) en tetrahidrofurano(t HF)(20 ml) a -78 °C en atmósfera de argón se añadióLíh Md S1 M (7,19 ml, 7,19 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 50 min. A la mezcla de reacción se le añadió yoduro de metilo 2 M (10,06 ml, 20,12 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 25 min a -78 °C antes de inactivar con MeOH. La reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-100 % de EtOAc / hexano para proporcionar una mezcla en bruto que contenía los compuestos del título. Este material en bruto se repurificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-55 % de EtOAc / hexano para proporcionar una mezcla de los compuestos del título (0,901 g). Esta mezcla se usó más adelante sin purificación adicional. CL/EM [éster de bencilo (compuesto 5B, Isómeros 1 y 2, Esquema B)]m/z536,3 [M+H]+, 1,68 min (tiempo de ret.). [éster de metilo (compuesto9b ,Isómeros 1 y 2, Esquema B)]m/z= 460,3 (M+H)+, 1,48 min y 1,53 min (tiempo de ret.)
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de bencilo (compuesto 6B, Isómeros 1 y 2, Esquema B)
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de metilo (compuesto 13B, Isómeros 1 y 2, Esquema D)
Una mezcla de 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de bencilo (compuesto 5B, Isómeros 1 y 2, Esquema B) y 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de metilo (compuesto 9B, Isómeros 1 y 2, Esquema B) (901 mg) se disolvieron en tetrahidrofurano (THF) (15 ml) seguido de la adición de TBAF (1,196 ml, 1,196 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 19 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con 2X agua y NaCl saturado. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de bencilo (compuesto 6B, Isómeros 1 y 2, Esquema B) (0,091 g)CL/e Mm/z422 (M+H)+, 1,06 min (tiempo de ret.), y 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de metilo (compuesto 13B, Isómeros 1 y 2, Esquema D) (0,459 g)CL/Emm/z= 346 (M+H)+, 0,78 min y 0,82 min (tiempo de ret.)
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de bencilo (compuesto 10B, Isómeros 1 y 2, Esquema B)
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de bencilo (compuesto 6B, Isómeros 1 y 2, Esquema B) (95 mg, 0,225 mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml), se añadió DIEA (0,118 ml, 0,676 mmol) seguido de la adición de SOCl<2>(0,033 ml, 0,451 mmol) y se agitó durante 1,5 h en un baño de hielo-agua. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-10 % de MeOH / DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla en bruto. Esta mezcla se usó más adelante sin purificación adicional. (0,079 g) CL/EMm/z= 440 (M+H)+, 1,30 min (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de bencilo (compuesto 7B, Isómeros 1 y 2, Esquema B)
A una solución de 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina, sal del ácido trifluoroacético (110 mg, 0,359 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3 ml) se añadióLíh MDs1 M (0,539 ml, 0,539 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 30 min a 0 °C. A esta mezcla de reacción se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de bencilo (compuesto 10B, Isómeros 1 y 2, Esquema B) (79 mg, 0,180 mmol). Esta mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h. A la mezcla de reacción a 0 °C se añadió otra porción de LiHMDS (0,539 ml, 0,539 mmol). Esta mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h adicional. A la mezcla de reacción, a temperatura ambiente, se añadió otra porción de LiHMDS (0,539 ml, 0,539 mmol). Esta mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h adicional. La reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-100 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,045 g, 42 % de rendimiento) CL/EMm/z= 597 (M+H)+, 1,10 min (tiempo de ret.).
ácido (2S,3R)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico, sal del ácido trifluoroacético (compuesto 8B, Isómeros 1 y 2, Esquema B)
Una solución de 5-( 1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de bencilo (compuesto 16, Isómeros 1 y 2, Esquema A) (45 mg, 0,037 mmol), en metanol (10 ml) se hidrogenó en H-cube durante 2 h a 40 °C usando un cartucho de Pd-C al 10 % y un caudal de 1 ml/min. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando t Fa como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros. (0,028 g) CL/EMm/z= 507 (M+H)+, 0,76 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 227
ácido 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoico, sal del ácido trifluoroacético (compuesto 12B, Isómeros 1 y 2, Esquema D)
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de metilo (compuesto 14B, Isómeros 1 y 2, Esquema D)
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de metilo (compuesto 13B, Isómeros 1 y 2, Esquema B) (202 mg, 0,585 mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml), se añadió DIEA (0,306 ml, 1,754 mmol) seguido de la adición de SOCl<2>(0,085 ml, 1,170 mmol). Esta mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1,5 h en un baño de hielo-agua. El disolvente se retiró y se redisolvió en N,N-dimetilformamida (DMF) (3,00 ml). A la mezcla de reacción se le añadió clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (251 mg, 1,170 mmol) y la reacción se calentó en microondas a 120 °C durante 1 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-80 % de (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título el compuesto del título en forma de una mezcla en bruto con DMF (0,314 g) CL/EMm/z= 506 (M+H)+, 0,91 min y 0,93 min (tiempo de ret.). El compuesto se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional.
ácido (2S,3R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoico, sal del ácido trifluoroacético (compuesto 12B, Isómeros 1 y 2, Esquema D)
A una solución de 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de metilo (compuesto 14B, Isómeros 1 y 2, Esquema D) (310 mg, 0,613 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (6 ml) se añadió una solución de LiOH (147 mg, 6,13 mmol) en agua (2 ml), seguido de la adición de metanol (1 ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 19 h. Los disolventes se evaporaron y la capa acuosa se acidificó antes de extraer con DCM. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros. (0,094 g, 25 % de rendimiento) CL/EMm/z= 492 (M+H)+, 0,80 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 228
Ácido 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoico (compuesto 12A, Isómeros 1 y 2, Esquema C)
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de bencilo (compuesto 11, Isómeros 1 y 2, Esquema C)
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de bencilo (compuesto 6A, Isómeros 1 y 2, Esquema C) (159 mg, 0,377 mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml), se añadió DIEA (0,198 ml, 1,132 mmol) seguido de la adición de SOCl<2>(0,055 ml, 0,754 mmol). Esta mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1,5 h en un baño de hielo-agua. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió de nuevo en N,N-dimetilformamida (DMF) (3,00 ml). A la mezcla de reacción se le añadió clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (162 mg, 0,754 mmol) y la reacción se calentó en microondas a 120 °C durante 1 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-90 % de (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título el compuesto del título en forma de una mezcla en bruto con DMF (0,245 g) CL/EMm/z= 582 (M+H)+, 1,00 min. El compuesto se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional.
Ácido 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoico (compuesto 12A, Isómeros 1 y 2, Esquema C)
Una solución de 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de bencilo (compuesto 11A, Isómeros 1 y 2, Esquema C) (245 mg, 0,379 mmol) en metanol (15 ml) se hidrogenó en H-cube durante 2 h a 30 °C y 20 bares (2 MPa) (presión) usando un cartucho de Pd-C al 10 % y un caudal de 1 ml/min. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando<t>F<a>como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título. (0,028 g, 15 % de rendimiento) CL/EMm/z= 492 (M+H)+, 0,89 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 229
3-(4-Cloro-3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
(5-bromo-2-clorofenil)metanol
Se disolvió una solución de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (5 g, 21,23 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) a 0 °C, después se añadió complejo de borano-sulfuro de metilo 10 M (1,062 ml, 10,62 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se calentó a 23 °C y se agitó durante 14 h. La reacción se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió metanol (2,00 ml) lentamente. Cuando finalizó la mayoría del desprendimiento de gas, los disolventes volátiles se retiraron al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (10 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (50 ml) y el EtOAc combinado se lavó con agua (5 ml), NaCl acuoso saturado, se secó con Na2SO4 y se concentró para proporcionar el producto del título. (4,624 g, 20,88 mmol, 98 % de rendimiento) CL/EM m/z= 219 (M+H)+, 0,79 min (tiempo de ret.).
4-Bromo-1-cloro-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benceno
5-Bromo-2-clorofenil)metanol (5,361 g, 24,21 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (DMF) (40 ml) en atmósfera de argón y se enfrió en un baño de hielo a 0 °C. Se añadió hidruro de sodio al 60 % (1,936 g, 48,4 mmol) cuidadosamente en varias porciones. La reacción se agitó a 23 °C durante 1 h, después se enfrió a 10 °C, y se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (4,92 ml, 36,3 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 14 h. La reacción se inactivó cuidadosamente con agua (25 ml) y se agitó durante 5 min. La reacción se diluyó con agua (100 ml) y EtOAc (300 ml). Las capas se separaron y el producto se extrajo con EtOAc adicional (2 * 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (4 * 100 ml), NaCl acuoso saturado (2 * 100 ml), y se secaron con Na2SO4. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-100 % de acetona/hexanos para proporcionar el compuesto del título (5,81 g, 15,48 mmol, 63,9 % de rendimiento) CL/EMm/z= 339 (M+H)+, 1,40 min (tiempo de ret.).
5-(T ri metilsilil)pent-4-i nal
5-(Trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (6,81 ml, 37,5 mmol) se disolvió en diclorometano (DCM) (30 ml) y se añadió en porciones en una solución de peryodinano de Dess-Martin (19,54 g, 46,1 mmol) en DCM (30 ml) a 0 °C. La reacción se diluyó con más cantidad de diclorometano (DCM) (10,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó con solución de tiosulfato de sodio (10 g) que contenía NaHCOs. La capa acuosa se lavó con DCM (30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se evaporaron. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-25 % de acetona/hexanos para proporcionar el compuesto del título (4,78 g, 31,0 mmol, 83 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0,14 (s, 9 H) 2,50 - 2,57 (m, 2 H) 2,63 - 2,70 (m, 2 H) 9,79 (s, 1 H)
1-(4-Cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol
5-(Trimetilsilil)pent-4-inal (4,22 g, 27,4 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (THF) (81 ml), y se agitó con tamices moleculares activados durante 2 h. En un matraz independiente, 4-bromo-1-cloro-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benceno (4,45 g, 13,03 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (THF) (81 ml) y se agitó con tamices moleculares activados durante 2 h. Esta solución se enfrió a -78 °C y se añadió n-butil-litio 1,6 M (9,77 ml, 15,63 mmol) a la mezcla de reacción. A continuación, se añadió 5-(trimetilsilil)pent-4-inal (4,22 g, 27,4 mmol) en THF lentamente y la reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con agua (25 ml) y EtOAc (75 ml). La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de EtOAc (50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) y NaCl acuoso saturado (50 ml) y se secaron con Na2SO4. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título (1 g, 2,398 mmol, 18,41 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0,11 - 0,25 (m, 9 H) 2,79 (s, 1 H) 3,84 (s, 4 H) 4,61 (s, 2 H) 4,65 (s, 2 H) 4,88 (dd,J= 7,53, 5,02 Hz, 1 H) 6,93 (d,J= 8,03 Hz, 3 H) 7,24 (d,J= 2,01 Hz, 1 H) 7,32 - 7,39 (m, 3 H) 7,52 (s, 1 H)
(5-Bromo-5-(4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)pent-1-in-1-il)trimetilsilano
1-(4-Cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (1 g, 2,398 mmol) se disolvió en diclorometano (DCM) (48,0 ml). Se añadió trifenilfosfina (unida a polímero, 2,26 mmol/g) (3,18 g, 7,19 mmol) con perbromometano (0,954 g, 2,88 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-25 % de acetona/hexanos para proporcionar el compuesto del título (0,830 g, 1,729 mmol, 72,1 % de rendimiento). CL/EMm/z= 479 (M+H)+, 1,76 min (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoato de bencilo
Diisopropilamina (2,424 ml, 17,29 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (25,8 ml) y se enfrió a -70 °C. La mezcla de reacción se trató con n-butil-litio 1,6 M (en hexanos) (6,49 ml, 10,38 mmol) y se agitó a -70 °C durante 15 min, se calentó a 0 °C durante 15 min, y después se volvió a enfriar a -70 °C. Se añadió isobutirato de bencilo (1,967 ml, 11,07 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (25,8 ml) a la reacción gota a gota y se agitó a -70 °C durante 45 min, se calentó a 50 °C durante 15 min y se volvió a enfriar a -70 °C. Se añadió (5-bromo-5-(4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)pent-1-in-1 -il)trimetilsilano (0.830 g, 1,729 mmol), disuelto en tetrahidrofurano (THF) (25,8 ml) gota a gota a la reacción seguido de 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona seca (4,18 ml, 34,6 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a -70 °C y después se calentó a -45 °C. La reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y las fases acuosas se extrajeron con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, NaCl acuoso saturado, y se secaron con Na2SO4. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-30 % de acetona/hexanos para proporcionar el compuesto del título (600 mg, 1,039 mmol, 60,1 % de rendimiento). CL/EMm/z578 (M+H)+, 1,83 min (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-2,2-dimetilhept-6-inoato de bencilo
3-(4-Cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoato de bencilo (600 mg, 1,039 mmol) se disolvió en metanol (5,547 ml). Se añadió carbonato de potasio (718 mg, 5,20 mmol) y se agitó durante 2 h. A continuación, el disolvente se condensó, y el aceite residual se diluyó con agua, y se extrajo con DCM (3 x). Las capas orgánicas se secaron con MgSO4, y los disolventes se retiraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (400 mg, 0,792 mmol, 76 % de rendimiento). CL/EMm/z= 527 (M+H)+, 1,56 min (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
Se añadieron azida de sodio (129 mg, 1,980 mmol), yodoetano (146 pl 1,822 mmol), yoduro de cobre (I) (22,63 mg, 0,119 mmol) y base de Hunig (27,7 pl 0,158 mmol) a una solución de 3-(4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-2,2-dimetilhept-6-inoato de bencilo (400 mg, 0,792 mmol) en ferc-butanol (1,9 ml)) y agua (1,9 ml) y después se calentó a través de microondas a 70 °C durante 1 h. La reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (150 ml) y agua (50 ml). La porción acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (75 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), NaCl acuoso saturado (25 ml), y se secaron con Na2SO4. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-70 % de acetona/hexanos para proporcionar el compuesto del título (400 mg, 0,597 mmol, 75 % de rendimiento). CL/EM m/z = 576 (M+H)+, 1,48 min (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-(hidroximetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
3-(4-Cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (810 mg; 1,406 mmol) se disolvió en acetonitrilo (6,5 ml) y se combinó con nitrato de cerio y amonio (2312 mg, 4,22 mmol) y agua (0,725 ml) y se agitó 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (50 ml), y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), NaCl acuoso saturado y se secaron con Na2SO4. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-30 % de acetona/hexanos para proporcionar el compuesto del título (510 mg, 1,051 mmol, 74,8 % de rendimiento). CL/EMm/z= 456 (M+H)+, 1,11 min (tiempo de ret.)
3-(4-Cloro-3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
A una solución de 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (40 mg, 0,088 mmol) en diclorometano (DCM) (6 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,016 ml, 0,219 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (6,00 ml). Después se añadieron DIEA (0,115 ml, 0,658 mmol) y 2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol (39 mg, 0,219 mmol) y la reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2,5 h. El disolvente se concentró después y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título. (45 mg, 0,073 mmol, 83 % de rendimiento) CL/EMm/z= 616 (M+H)+, 1,2 min (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
3-(4-Cloro-3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (40 mg, 0,065 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (2,000 ml), agua (1,000 ml) y metanol (2 ml) en un recipiente de reacción para microondas Biotage de 2,5 ml. Se añadió hidróxido de litio (7,77 mg, 0,325 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a través de microondas a 100 °C durante 2 h. La reacción se acidificó usando ácido fórmico al 10 %. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 0,022 mmol, 34,4 % de rendimiento). CL/EM m/z = 575 (M+H)+, 0,93 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 230
Ácido 3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoico
3-(4-Cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1 -il)metil)fenil)-5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
A una solución de 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (85 mg, 0,186 mmol) en diclorometano (DCM) (6 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,016 ml, 0,219 mmol). La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (6,00 ml) y DIEA (0,160 ml, 0,916 mmol) y se añadió 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (48,0 mg, 0,248 mmol). La reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (112 mg, 0,177 mmol, 95 % de rendimiento). CL/EM m/z = 631 (M+H)+, 1,09 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoico.
3- (4-Cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (112 mg, 0,177 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (1,000 ml), agua (1,000 ml) y MeOH (2 ml). Se añadió hidróxido de litio (21,25 mg, 0,887 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó a través de microondas a 100 °C durante 1 h. La reacción se inactivó usando 10 % de ácido fórmico. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (13 mg, 0,024 mmol, 13,54 %). CL/EMm/z= 541 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 231
Ácido 3-(4-cloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4- il)pentanoico.
3-(4-Cloro-3-(hidroximetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-bencilo (0,5 g, 1,752 mmol), (2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (1,035 g, 3,86 mmol), y dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (0,086 g, 0,175 mmol) se disolvieron todos ellos en 1,4-dioxano (10,00 ml) y agua (5 ml). La mezcla se desgasificó con argón, después de lo cual, se añadió trietilamina (1,465 ml, 10,51 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante la noche. Después se añadieron (2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol adicional (1,035 g, 3,86 mmol), dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (0,086 g, 0,175 mmol) y trietilamina (1,465 ml, 10,51 mmol) y el calentamiento se continuó a 90 °C durante 3 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-90 % de acetona/hexanos para proporcionar el compuesto del título. (40 mg, 0,080 mol, 4,59 % de rendimiento) CL/EMm/z= 427 (M+H)+, 1,05 min (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo
A una solución de 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (0,080 g, 0,187 mmol) en diclorometano (DCM) (6 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,027 ml, 0,374 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (10,00 ml). (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina (0,037 g, 0,206 mmol) y DIEA (0,131 ml, 0,748 mmol) se añadieron a la solución y la solución se calentó a través de microondas a 120 °C durante 1,5 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-40 % de acetona/hexanos para proporcionar el compuesto del título (0,075 g, 68,2 % de rendimiento).c L/EMm/z= 588 (M+H)+, 1,05 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(4-cloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico.
A una solución de 3-(4-cloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (75 mg, 0,128 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2,0 ml) y agua (1 ml) se añadió hidróxido de litio (15,27 mg, 0,638 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se acidificó con ácido fórmico al 10 %, el disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 0,050 mmol, 39,4 % de rendimiento). CL/EMm/z498 (M+H)+, 0,84 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 232
Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoico
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo (60 mg, 0,174 mmol) en diclorometano (DCM) (6 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,025 ml, 0,347 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (10,00 ml). A esta solución se le añadió (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (49,5 mg, 0,278 mmol) y DIEA (0,182 ml, 1,042 mmol). La reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-75 % de acetona/hexanos para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 0,046 mmol, 26,5 % de rendimiento). CL/EM m/z = 506 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.)
Ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoico
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo (20 mg, 0,040 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2,000 ml) y agua (1 ml) se añadió hidróxido de litio (4,74 mg, 0,198 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h tiempo después del cual se añadió hidróxido de litio adicional (0,947 mg, 0,040 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2 h El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (1 g, 2,398 mmol, 18,41 % de rendimiento). CL/EMm/z= 478 (M+H)+, 0,72 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 233
Ácido 3-(4-cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico
3-(4-Cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo
A una solución de 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (80 mg, 0,187 mmol) en diclorometano (DCM) (5,00 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,027 ml, 0,374 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (10 ml). Se añadió 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (36,7 mg, 0,206 mmol) y DIEA (0,033 ml, 0,187 mmol) a la mezcla y la reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 1,5 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-40 % de acetona/hexanos para proporcionar el compuesto del título (0,043 g, 35,6 % de rendimiento). CL/EMm/z= 588 (M+H)+, 1,05 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(4-cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico
A una solución de 3-(4-cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (75 mg, 0,128 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2,0 ml) y agua (1 ml) se añadió hidróxido de litio (15,27 mg, 0,638 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se acidificó con ácido fórmico al 10 %. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 0,036 mmol, 28,3 % de rendimiento). CL/EMm/z= 498 (M+H)+, 0,74 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 234
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)pentanamida.
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo (60 mg, 0,135 mmol) en diclorometano (DCM) (6 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,020 ml, 0,271 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (10,00 ml). Se añadieron (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (38,6 mg, 0,217 mmol) y DIEA (0,142 ml, 0,813 mmol) a la mezcla de reacción que se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-75 % de acetona/hexanos para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 0,095 mmol, 70,1 % de rendimiento). CL/EMm/z= 506 (M+H)+, 0,88 min (tiempo de ret.).
Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoico
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo (48 mg, 0,095 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2,000 ml) y agua (1 ml), se añadió hidróxido de litio (11,37 mg, 0,475 mmol) y se agitó a temperatura ambiente después de lo cual la mezcla de reacción se calentó a través de microondas a 70 °C durante 1 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 0,042 mmol, 44,1 % de rendimiento). CL/EMm/z= 478 (M+H)+, 0,71 min (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)pentanamida.
Se disolvió ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoico (20 mg, 0,042 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) y se añadió a una solución de EDC (24,08 mg, 0,126 mmol), DMAP (15,35 mg, 0,126 mmol), TEA (0,035 ml, 0,251 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 20 min a temperatura ambiente. Después se añadió metanosulfonamida (19,92 mg, 0,209 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 43 h adicionales a temperatura ambiente. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 0,018 mmol, 43,0 % de rendimiento). CL/EMm/z= 555 (M+H)+, 0,7 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 235
Ácido (S)-3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (4,0 g, 10,49 mmol) en diclorometano (DCM) (20 ml) se añadió lentamente SOCb (1,531 ml, 20,97 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y 15 min. El disolvente se evaporó para obtener el compuesto del título 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (4,0 g, 95 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL/EMm/z400,0 (M+H)+, 1,23 (tiempo de ret.).
3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo
A una solución de 2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol (2,67 g, 15,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml), NaH (0,720 g, 30,0 mmol), se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (4,0 g, 10,00 mmol) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo en EtOH = 3:1) para obtener 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (5,2 g, 96 % de rendimiento) que se separó por SFC quiral (Columna: Chiralpak AD 20*150 mm; Codisolvente: 20 % de MeOH:IPA (1:1); Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 100 bares (10 MPa)) para obtener el compuesto del título 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (2,3 g, 42,4 % de rendimiento) (SFC quiral, tiempo de ret.: 4,32 min). CL/EMm/z542,4 (M+H)+, 1,03 (tiempo de ret.).
Ácido (S)-3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
A una solución de 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (2,3 g, 4,25 mmol) se añadió LiOH (2 M, 12,74 ml, 25,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2 h 15 min. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para obtener 1,930 g del producto en bruto que se cristalizó en EtOH para obtener el compuesto del título ácido (S)-3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (1,0965 g, 48,1 % de rendimiento). CL/EMm/z528,3 (M+H)+, 0,91 (tiempo de ret.).
Ejemplo 236
Ácido 3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
((5-bromo-2-clorobencil)oxi)(íerc-butil)dimetilsilano
A una solución de (5-bromo-2-clorofenil)metanol (12 g, 54,2 mmol) en diclorometano (DCM) (150 ml), se le añadió ferc-butilclorodimetilsilano (12,25 g, 81 mmol) y 1H-imidazol (7,38 g, 108 mmol). La mezcla de reacción se agitó a de 0 °C a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3x). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2x) y salmuera (2x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:10) para obtener el compuesto del título ((5-bromo-2-clorobencil)oxi)(ferc-butil)dimetilsilano (16 g, 39,1 mmol, 72,1 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (CDCla, 500 MHz): 7,72-7,71 (m, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,17 (s, 6H).
3-(((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorobenzaldehído
A una solución de ((5-bromo-2-clorobencil)oxi)(ferc-butil)dimetilsilano (16,0 g, 47,7 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (150 ml) se le añadió n-butil litio (22,87 ml, 57,2 mmol, solución 2,5 M en THF) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla de reacción se agitara a -78 °C durante 30 min, se añadió lentamente DMF (18,45 ml, 238 mmol). La mezcla de reacción se agitó de manera continua durante 2 h a -78 °C y se inactivó con solución saturada de NH4CL y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) para obtener el compuesto del título 3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorobenzaldehído (9,0 g, 30,0 mmol, 63,0 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN de 1H (CDCla, 500 MHz): 10,03 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 1,01 (s, 9H), 0,19 (s, 6H).
(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorofenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol
A una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (6 g, 26,5 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) se le añadió terc-butil litio (20,42 ml, 26,5 mmol, solución 1,3 M en hexano) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla de reacción se agitara a -78 °C durante 30 min, Se añadió gota a gota3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorobenzaldehído (7,94 g, 27,9 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) y se agitó continuamente durante 2 h a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto del título (3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorofenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (3,8 g, 6,42 mmol, 24,19 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. CL/EMm/z432,1 (M+H)+, 1,97 (tiempo de ret.).
3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorofenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3] triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de (3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorofenil)(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (1,4 g, 3,24 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 ml) se añadió lentamente DBU (9,77 pl, 0,065 mmol) y 2,2,2-tricloroacetonitrilo (0,561 g, 3,89 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. Después de que la mezcla de reacción se agitara a 25 °C durante 30 min, se añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (1,412 g, 8,10 mmol) seguido de 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,046 g, 0,162 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h tras lo cual se añadieron 30 ml de agua para inactivar la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título, 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorofenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,2 g, 2,209 mmol, 68,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CL/EMm/z516,1 (M+H)+, 2,19 (tiempo de ret.).
3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2,8 g, 4,88 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) se le añadió TBAF (5,86 ml, 5,86 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el compuesto del título, 3-(4-cloro-3-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-2,2-dimetilpropanoato de met¡lo (1,67 g, 3,95 mmol, 81 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. CL/EMm/z402,1 (M+H)+, 1,99 (t¡empo de ret.).
3-(4-cloro-3-(clorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una soluc¡ón de 3-(4-cloro-3-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de met¡lo (500 mg, 1,244 mmol) en d¡clorometano (DCM) (20 ml) se añad¡ó lentamente cloruro de t¡on¡lo (296 mg, 2,488 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. El d¡solvente se evaporó para obtener el compuesto del título 3-(4-cloro-3-(cloromet¡l)fen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de met¡lo (500 mg, 96 % de rend¡m¡ento) que se llevó a la etapa s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CL/EMm/z420,1 (M+H)+, 1,21 (t¡empo de ret.).
3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1 -il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una soluc¡ón de 1-((1H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-4-et¡lp¡per¡d¡na (345 mg, 1,784 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF) (20 ml) se añad¡ó h¡druro de sod¡o (190 mg, 4,76 mmol) lentamente a temperatura amb¡ente en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se agitó durante 30 m¡n después de lo cual se añad¡ó 3-(4-cloro-3-(cloromet¡l)fen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de met¡lo (500 mg, 1,190 mmol). La mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre acetato de et¡lo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera y se secó sobre MgSÜ4 y se concentró. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (hexano:acetato de etilo en EtOH = 3:1) para obtener el compuesto del título 3-(4-cloro-3-((2-((4-et¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de met¡lo (650 mg, 95 % de rend¡m¡ento). CL/EMm/z577,5 (M+H)+, 1,05 (t¡empo de ret.).
Ácido 3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
A una soluc¡ón de 3-(4-cloro-3-((2-((4-et¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de (R)-met¡lo (65 mg, 0,113 mmol) en metanol (5 ml) se añad¡ó L¡OH (2 M, 0,338 ml, 0,676 mmol). La mezcla de reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2 h 30 min. El disolvente se evaporó y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N después de lo cual la fase acuosa se ajustó a pH 5, se extrajo con acetato de etilo (3 x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para obtener el compuesto del título (40 mg, 63,1 % de rendimiento). CL/EMm/z563,4 (M+H)+, 0,98 (tiempo de ret.).
Ejemplo 237
Ácido (S)-3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
3-(4-Cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1 -il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo
3-(4-Cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1-M)metM)fenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (R)-metilo (650 mg) se separó por SFC quiral (Columna: Chiralpak AD 20x150 mm; Codisolvente: 20 % de MeOH:IPA (1:1); Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 100 bares (10 MPa)) para dar un único 3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo enantioméricamente puro (221 mg, 0,383 mmol, 32,2 % de rendimiento) (SFC quiral, tiempo de ret.: 3,62 min) y un único 3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (R)-metilo enantioméricamente puro (196 mg, 0,340 mmol, 28,5 % de rendimiento) (SFC quiral, tiempo de ret.: 5,19 min).
Ácido (S)-3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
A una solución de 3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (221 mg, 0,383 mmol) en metanol (6 ml), se añadió LiOH (2 M, 1,915 ml, 3,83 mmol). La reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa de agua se ajustó a pH 5 y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se secó con MgSO4 y se concentró para obtener el compuesto del título ácido (S)-3-(4-Cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (145,1 mg, 67,3 % de rendimiento). CL/EMm/z563,4 (M+H)+, 0,86 (tiempo de ret.).
Ejemplo 238
ácido (R)-3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
A una solución de 3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (R)-metilo (196 mg, 0,340 mmol) en metanol (5 ml), se añadió LiOH (2 M, 1,698 ml, 3,40 mmol). La reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa de agua se ajustó a pH 5 y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para obtener el compuesto del título ácido (R)-3-(4-Cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (163,6 mg, 71,4 % de rendimiento). c L/EMm/z563,3 (M+H)+, 0,86 (tiempo de ret.).
Ejemplo 239
Ácido (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo
A una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (103 mg, 0,260 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml), se añadió cloruro de tionilo (0,038 ml, 0,521 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se evaporó para obtener el compuesto del título 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2dimetilpropanoato de (S)-metilo que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL/EMm/z414,3 (M+H)+, 1,25 (tiempo de ret.).
Ácido (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
A una solución de 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (117 mg, 0,604 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) se añadió NaH (19,50 mg, 0,488 mmol. Después de agitarse durante 30 min, se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (100 mg, 0,242 mmol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para obtener el producto en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener 3-(1 -etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (120 mg, 87 % de rendimiento).
A 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (120 mg, 0,210 mmol) en metanol (5,00 ml) se añadió LiOH (1,208 ml, 2,416 mmol). La reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa de agua se ajustó a pH 5 y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para obtener el compuesto del título ácido (S)-3-(1 -etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (96 mg, 71,4 % de rendimiento).Cl/EMm/z557,7 (M+H)+, 0,88 (tiempo de ret.).
Ejemplo 240
Ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
1-((2-Bromobencil)amino)-2-metilbutan-2-ol
A una solución de 2-bromobenzaldehído (200 mg, 1,081 mmol) en metanol (5 ml) se añadieron 1-amino-2-metilbutan-2-ol (134 mg, 1,297 mmol) e hidróxido de sodio (4,32 mg, 0,108 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 8 h, después de lo cual se añadió NaBH4 (40,9 mg, 1,081 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de que el disolvente se hubiese evaporado, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua.
La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSCM y se concentró para obtener el compuesto del título 1-((2-bromobencil)amino)-2-metilbutan-2-ol (275 mg, 93 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL/EMm/z274,0 (M+H)+, 0,62 (tiempo de ret.).
2-Etil-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de 1-((2-bromobencil)amino)-2-metilbutan-2-ol (275 mg, 1,010 mmol) en isopropanol (5 ml) se añadieron carbonato de cesio (658 mg, 2,021 mmol) y yoduro de cobre(l) (96 mg, 0,505 mmol). La mezcla de reacción se agitó mientras se sometía a reflujo durante 46 h. Después de que esta se enfriara a temperatura ambiente, el sólido se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título 2-etil-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (88 mg, 45,5 % de rendimiento). CL/EMm/z192,6 (M+H)+, 0,66 (tiempo de ret.).
Ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
A una solución de 2-etil-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (78 mg, 0,406 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) se añadió NaH (19,50 mg, 0,488 mmol). Después de agitarse durante 30 min, Se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (65 mg, 0,163 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato (34 mg, 37,7 % de rendimiento).
A una solución de (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato (34 mg, 0,061 mmol) en metanol (5,00 ml) se añadió LicH (0,813 ml, 1,625 mmol). La reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 3 h. El disolvente se evaporó. El residuo se acidificó con HCl 1 N, después se concentró que se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (12,2 mg, 12,88 % de rendimiento). CL/EM m/z 541,4 (M+H)+, 0,95 (tiempo de ret.).
Ejemplo 241
Ácido rel-(S)-3-(3-((1 -(cicloheptilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Ejemplo 242
Ácido rel-(R)-3-(3-((1 -(cicloheptilmetil)-l H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
4-Metilbencenosulfonato de cicioheptilmetilo
La mezcla de cicloheptilmetanol (3200 mg, 24,96 mmol) y trietilamina (5,22 ml, 37,4 mmol) en DCM (50,0 ml) se agitó a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno, se añadió TsCI (4996 mg, 26,2 mmol) y se agitó a 0 °C durante 12 h y se filtró y se concentró para dar el compuesto del título 4-metilbencenosulfonato de cicloheptilmetilo (3200 mg, 11,33 mmol, 45,4 % de rendimiento) en forma de un aceite.
CL/EMm/z300,2 (M+H<2>Ü)+, 2,20 (tiempo de ret.).
1-(Cicloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol
La mezcla de 4-metilbencenosulfonato de cicloheptilmetilo (3200 mg, 11,33 mmol), 1 H-1,2,3-triazol (783 mg, 11,33 mmol) y Cs2CÜ3 (3692 mg, 11,33 mmol) en DMF (50,0 ml) se agitó a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h y se agitó a 100 °C durante 8 h. Después de que se enfriara a temperatura ambiente, el sólido se filtró y el filtrado se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (50 % de MeOH/H<2>O) para proporcionar el compuesto del título 1-(cicloheptilmetil)-1 H-1,2,3-triazol (1500 mg, 8,37 mmol, 73,8 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL/EMm/z180,1 (M+H)+, 1,80 (tiempo de ret.).
3-(3-((1 -(Cicloheptilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de 1 -(cicloheptilmetil)-l H-1,2,3-triazol (242 mg, 1,350 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) se añadió n-butil-litio (0,540 ml, 1,350 mmol) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min, después se añadió 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (200 mg, 0,450 mmol) en THF (10 ml) gota a gota y se agitó continuamente durante 2 h a -78 °C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se inactivó con solución de NH4Cl acuosa saturada y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:3) para obtener el compuesto del título 3-(3-((1-(cicloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (120 mg, 0,219 mmol, 48,6 % de rendimiento). CL/EMm/z543,2 (M+H)+, 1,88 (tiempo de ret.).
Ácido 3-(3-((1 -(cicloheptilmetil)-l H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
A una solución de 3-(3-((1-(cicloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (200 mg, 0,369 mmol) en etilenglicol (4 ml) se añadió hidróxido de litio (17,65 mg, 0,737 mmol) en una mezcla de agua (1 ml) y tetrahidrofurano (THF) (2 ml). La reacción se calentó a través de microondas a 125 °C durante 2 h, después de lo cual el disolvente orgánico se retiró a presión reducida y el residuo se acidificó con HCl 1 N a pH 5. El sólido de color blanco se filtró, se recogió y se secó para proporcionar el compuesto del título ácido 3-(3-((1-(cicloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (180 mg, 0,323 mmol, 88 % de rendimiento). CL/EMm/z529,2 (M+H)+, 1,76 (tiempo de ret.).
Ácido rel-(S)-3-(3-((1 -(cicloheptilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (isómero 1)
Ácido rel-(R)-3-(3-((1 -(cicloheptilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (isómero 2) N35469-69-A2
Ácido 3-(3-((1-(cicloheptilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (480 mg, 0,908 mmol) se purificó por SFC quiral (Columna: AS-H (4,6*250 mm, 5 um); Codisolvente MeOH (1 % de metanol - amoniaco); Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 100 bares (10 MPa)) para dar el compuesto del título ácido (S)-3-(3-((1-(cicloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (SFC quiral, tiempo de ret.: 3,45 min) (200 mg, 38,8 %) y ácido (R)-3-(3-((1-(cicloheptilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (SFC quiral, tiempo de ret.: 4,15 min) (200 mg, 39,6 %). CL-EMm/z529,2 (M+H)+, 1,76 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 243
Ácido 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1,-ciclopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
1-Benzoxi-2-((bis-ferc-butoxicarbonil)amino)metil-benceno
A una solución de (bis-ferc-butoxicarbonil)amina (8 g, 36,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (200 ml), se añadieron Cs2CO3 (13,27 g, 40,7 mmol) y yoduro de sodio (0,509 g, 3,39 mmol) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante 70 min, se añadió una solución de 1-(benciloxi)-2-(clorometil)benceno (7,9 g, 33,9 mmol) en DMF (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera (2 x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EA:PE = 1:2) para obtener el compuesto del título 1-benzoxi-2-((bis-tercbutoxicarbonil)amino)metil-benceno (11,6 g, 26,7 mmol, 79 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM m/z 436,2 (M+Na)+, 2,29 min (tiempo de ret.)
1-Hidroxi-2-((bis-ferc-butoxicarbonil)amino)metil-benceno
A una solución de 1-benzoxi-2-((bis-ferc-butoxicarbonil)amino)metil-benceno (11,6 g, 28,1 mmol) en una mezcla de metanol (100 ml) y tetrahidrofurano (THF) (100 ml), se añadió paladio/C (10 %, 2,99 g, 28,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h bajo un agitador Parr a 2 atm. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título 1-hidroxi-2-((bis-fercbutoxicarbonil)amino)metil-benceno (8,9 g, 26,4 mmol, 94 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL/EM m/z 346,2 (M+Na)+, 2,05 min (tiempo de ret.)
4-bromo-2-(2-(((bis-terc-Butoxicarbonil)amino)metil)fenoxi)butanoato de metilo
A una solución de 1-hidroxi-2-((bis-ferc-butoxicarbonil)amino)metil-benceno (8,9 g, 27,5 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se añadió 2,4-dibromobutanoato de metilo (7,87 g, 30,3 mmol) y Cs2CO3 (8,97 g, 27,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1) para obtener el compuesto del título 4-bromo-2-(2-(((bis-terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenoxi)butanoato de metilo (2,6 g, 4,14 mmol, 15,04 % de rendimiento) en forma de un aceite. CL/EM m/z 524,1 (M+Na)+, 1,96 min (tiempo de ret.)
1-(2-(((bis-terc-Butoxicarbonil)amino)metil)fenoxi)ciclopropanocarboxilato de metilo
A una solución de 4-bromo-2-(2-(((bis-ferc-butoxicarbonil)amino)metil)fenoxi)butanoato de metilo (1,6 g, 3,18 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (25 ml), se añadió ferc-butóxido de potasio (4,78 ml, 4,78 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h, después de lo cual se añadieron 10 ml de NH4Cl acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto del título 1-(2-(((bis-ferc-butoxicarbonil)amino)metil)fenoxi)ciclopropanocarboxilato de metilo (800 mg, 0,949 mmol, 29,8 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL/EM m/z 444,0 (M+Na)+, 1,60 min (tiempo de ret.)
1-(2-(Aminometil)fenoxi)ciclopropanocarboxilato de metilo
Una solución de 1-(2-(((bis-ferc-butoxicarbonil)amino)metil)fenoxi)ciclopropanocarboxilato de metilo (800 mg, 1,898 mmol) en HCl (10 ml, 20,00 mmol) se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (disolvente: HteO/MeCN) para proporcionar el compuesto del título 1-(2-(aminometil)fenoxi)ciclopropanocarboxilato de metilo (400 mg, 1,627 mmol, 86 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.Cl/Emm/z222,2 (M+H)+, 1,48 min (tiempo de ret.)
4,5-Dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropan]-3-ona
Una solución de 1-(2-(aminometil)fenoxi)ciclopropanocarboxilato de metilo (570 mg, 2,58 mmol) y DIPEA (0,450 ml, 2,58 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se calentó a través de microondas a 140 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (disolvente: H<2>O/MeCN) para proporcionar el compuesto del título 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropan]-3-ona (150 mg, 0,713 mmol, 27,7 % de rendimiento) en forma de un sólido. c L/EMm/z190,1 (M+H)+, 1,42 min (tiempo de ret.)
4,5-Dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropano]
A una solución de 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropan]-3-ona (70 mg, 0,370 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) se añadió LiAlH<4>(14,04 mg, 0,370 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 20 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 4 h, después de lo cual se añadieron 10 g de Na2SO4<1 0>H<2>O. El sólido se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropano] (60 mg, 0,243 mmol, 65,7 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL/EMm/z176,1 (M+H)+, 1,07 min (tiempo de ret.)
3-(3-((3H-Espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (100 mg, 0,259 mmol) en acetonitrilo (5 ml), se añadieron 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropano] (60 mg, 0,342 mmol) y K<2>CO<3>(95 mg, 0,685 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h, después de lo cual se añadieron 20 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). La fase orgánica combinada se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (disolvente: H<2>O/MeCN) para proporcionar el compuesto del título 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (45 mg, 0,080 mmol, 23,30 % de rendimiento). C<l>/<e>Mm/z525,3 (M+H)+, 2,19 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A una solución de 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (45 mg, 0,086 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml) se añadió una solución de LiOH (8,22 mg, 0,343 mmol) en agua (2,000 ml) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h y se ajustó a pH 6 con 0,HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La fase orgánica combinada se concentró para proporcionar el compuesto del título ácido 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (30 mg, 0,059 mmol, 69,0 % de rendimiento). CL/EMm/z497,2 (M+H)+, 1,33 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 244
Ácido 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1,-ciclobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
1-(2-Formilfenoxi)ciclobutanocarboxilato de etilo
A una solución de 2-hidroxibenzaldehído (5,3 g, 43,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (100 ml) se añadió NaH (2,60 g, 65,1 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 0,5 h, después de lo cual se añadieron solución de 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (8,99 g, 43,4 mmol) en 5 ml de DMF y KI (0,720 g, 4,34 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 130 °C durante 6 h. Después de que se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron 100 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1) para proporcionar el compuesto del título 1-(2-formilfenoxi)ciclobutanocarboxilato de etilo (3,4 g, 11,64 mmol, 26,8 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) ó 10,44 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,62-7,51 (m, 1H), 7,09 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,16 (q,J= 7,1 Hz, 3H), 2,78-2,67 (m, 2H), 1,27-1,15 (m, 4H), 1,10 (t,J=7,1Hz, 3H).
1-(2-((Hidroxiimino)metil)fenoxi)ciclobutanocarboxilato de (E)-etilo
A una solución de 1-(2-formilfenoxi)ciclobutanocarboxilato de etilo (3300 mg, 13,29 mmol) en una mezcla de etanol (15 ml) y agua (5 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (1847 mg, 26,6 mmol) y acetato de amonio (3074 mg, 39,9 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 12 h, después de lo cual se añadieron 30 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). La fase orgánica combinada se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto del título (1-(2-((hidroxiimino)metil)fenoxi)ciclobutanocarboxilato de Z)-etilo (1,4 g, 4,79 mmol, 36,0 % de rendimiento). CL/EMm/z<2 6 4 , 1>(M+H)+, 1,57 min (tiempo de ret.)
1-(2-(Aminometil)fenoxi)ciclobutanocarboxilato de etilo
A una solución de 1-(2-((hidroxiimino)metil)fenoxi)ciclobutanocarboxilato de (E)-etilo (100 mg, 0,380 mmol) en ácido acético (5 ml), se añadió óxido de platino(IV)<( 8 6>mg, 0,380 mmol) lentamente a 25 °C. La mezcla de reacción se hidrogenó a<2>atm durante<6>h y se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título<1>-(<2>-(aminometil)fenoxi)ciclobutanocarboxilato de etilo<( 8 0>mg, 0,263 mmol, 69,3 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL/EMm/z250,2 (M+H)+, 1,56 min (tiempo de ret.)
4,5-Dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutan]-3-ona
Una solución de 1-(2-(aminometil)fenoxi)ciclobutanocarboxilato de etilo (30 mg, 0,120 mmol) y DIPEA (0,021 ml, 0,120 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se calentó a través de microondas a 140 °C durante 2 h y se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (H<2>O/MeCN) para proporcionar el compuesto del título 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutan]-3-ona (5 mg, 0,023 mmol, 19,42 % de rendimiento) en forma de un sólido.CL/e Mm/z204,1 (M+H)+, 1,39 min (tiempo de ret.)
4,5-Dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutano]
A una solución de 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutan]-3-ona (5 mg, 0,025 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5 ml), Se añadió LiAlH4 (0,934 mg, 0,025 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 20 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 4 h. Se añadieron 2 g de Na2SO41<0>H<2>O y se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutano] (3 mg, 0,014 mmol, 58,0 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL/EMm/z190,2 (M+H)+, 1,43 min (tiempo de ret.)
3-(3-((3H-Espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (100 mg, 0,259 mmol) en acetonitrilo (5 ml), se añadieron 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1 '-ciclobutano] (45 mg, 0,238 mmol) y K<2>CO<3>(65,7 mg, 0,476 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h, después de lo cual se añadieron 20 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). La fase orgánica combinada se concentró y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (H<2>O/MeCN) para proporcionar el compuesto del título 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (40 mg, 0,070 mmol, 29,4 % de rendimiento).CL/e Mm/z539,2 (M+H)+, 1,52 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1,-ciclobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A una solución de 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (40 mg, 0,074 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml), se añadió una solución de LiOH (7,11 mg, 0,297 mmol) en agua (2,0 ml) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h y se ajustó a pH = 6 con 0,HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La fase orgánica combinada se concentró para obtener el compuesto del título ácido 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (34 mg, 0,063 mmol, 85 % de rendimiento) en forma de un sólido. CL/EMm/z511,2 (M+H)+, 1,66 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 245
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico
2-(Oxepan-4-il)acetaldehído
A una solución de 2-(oxepan-4-il)etanol (700 mg, 4,85 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml), se añadió PCC (2093 mg, 9,71 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título 2-(oxepan-4-il)acetaldehído (660 mg, 4,18 mmol, 86 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. CL/EMm/z143,1 (M+H)+, 1,36 min (tiempo de ret.)
2-(Oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol
A una solución de 2-(oxepan-4-il)acetaldehído (660 mg, 4,64 mmol) en metanol (5 ml) y agua (5 ml), se añadieron oxalaldehído (1347 mg, 9,28 mmol) e hidrato de amoniaco (4555 mg, 32,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (0,05 % de NH<4>HCO<3>/H<2>O: CH<3>CN = 5 %~95 %) para dar el compuesto del título 2-(oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol (500 mg, 2,64 mmol, 56,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. CL/EMm/z181,2 (M+H)+, 1,07 min (tiempo de ret.)
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoato de metilo
A una solución de 2-(oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol (81 mg, 0,450 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) se añadió hidruro de sodio (27,0 mg, 1,125 mmol). Después de agitarse a 0 °C durante 30 min, se añadió 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (100 mg, 0,225 mmol) en DMF(2 ml) a la mezcla lentamente y se agitó durante 1 h a 0 °C. Se añadió solución saturada de NH4Cl y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x) y salmuera (2 x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto del título el 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoato de metilo (35 mg, 0,061 mmol, 27,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL/EMm/z544,0 (M+H)+, 1,87 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoato de metilo (35 mg, 0,064 mmol) en etilenglicol (2 ml) se añadió una solución de hidróxido de litio (3,08 mg, 0,129 mmol) en agua (0,5 ml) y tetrahidrofurano (THF) (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a través de microondas a 125 °C durante 2 h, después de lo cual el disolvente orgánico se retiró. El residuo se acidificó con HCl 1 N a pH 6 y el precipitado blanco se filtró para dar el compuesto del título ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico (25 mg, 0,045 mmol, 69,7 % de rendimiento). CL/EMm/z530,3 (M+H)+, 1,58 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 246
Ácido 3-(3-((7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Ácido 3-(4-metilfenilsulfonamido)propanoico
Una solución de ácido 3-aminopropanoico (9,0 g, 101 mmol) e hidróxido de sodio (8,08 g, 202 mmol) en agua (40 ml) se calentó a 65 °C, después se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (19,26 g, 101 mmol) en porciones durante un período de 0,5 h. Después, la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 1 h más. La mezcla de reacción se ajustó a pH = 1 con HCl (1 N). El sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título ácido 3-(4-metilfenilsulfonamido)propanoico (20 g, 82 mmol, 81 % de rendimiento) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EMm/z244,0 (M+H)+, 1,35 min (tiempo de ret.)
N-Metoxi-N-metil-3-(4-metilfenilsulfonamido)propanamida
Una solución de ácido 3-(4-metilfenilsulfonamido)propanoico (5,0 g, 20,55 mmol) y N,O-dimetilhidroxilamina (2,51 g, 41,1 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-ol (2,78 g, 20,55 mmol) y N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (6,38 g, 41,1 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (13,28 g, 103 mmol) en diclorometano (DCM) (100 ml) se agitó a 20 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N (2 x), NaHCOs saturado (2 x), agua y salmuera (2 x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título N-metoxi-N-metil-3-(4-metilfenilsulfonamido)propanamida (5,0 g, 17,46 mmol, 85 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL/EMm/z287,1 (M+H)+, 1,44 min (tiempo de ret.)
N-(3-Ciclopropil-3-oxopropil)-4-metilbencenosulfonamida
A una solución de N-metoxi-N-metil-3-(4-metilfenilsulfonamido)propanamida (3,0 g, 10,48 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (30 ml), se añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (3,04 g, 20,95 mmol) a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera (2 x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo : éter de petróleo = 1:5) para obtener el compuesto del título N-(3-c¡cloprop¡l-3-oxoprop¡l)-4-metilbencenosulfonam¡da (2,15 g, 7,64 mmol, 72,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM m/z 268,1 (M+H)+, 1,87 min (tiempo de ret.)
N-(3-Ciclopropil-3-hidroxipropil)-4-metilbencenosulfonamida
A una solución de N-^-ciclopropil^-oxopropil^-metilbencenosulfonamida (2,0 g, 7,48 mmol) en metanol (20 ml), se añadió NaBH4 (0,425 g, 11,22 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y después se extrajo con acetato de etilo (2 x). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera (2 x), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título N-^-ciclopropil^-hidroxipropil^-metilbencenosulfonamida (2,0 g, 7,05 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL/Emm/z292,2 (M+H)+, 1,79 min (tiempo de ret.)
N-(3-Ciclopropil-3-hidroxipropil)-4-metil-N-(2-oxobutil)bencenosulfonamida
A una solución de N-^-ciclopropil^-hidroxipropil^-metilbencenosulfonamida (2,0 g, 7,43 mmol) en acetona (5 ml), se añadió K<2>CO<3>(2,052 g, 14,85 mmol), después se añadió 1-bromobutan-2-ona (1,233 g, 8,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo : éter de petróleo = 0 a 30 %) para obtener el compuesto del título
N-^-ciclopropil^-hidroxipropil^-metil-N-p-oxobutiObencenosulfonamida (2,5 g, 7,00 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL/e M m/z 362,1 (M+Na)+, 1,78 min (tiempo de ret.)
7-Ciclopropil-2-etil-4-tosil-1,4-oxazepano
A una solución de N-^-ciclopropil^-hidroxipropil^-metil-N-^-oxobutiObencenosulfonamida (7,7 g, 22,68 mmol) en diclorometano (DCM) (100 ml), se añadieron trietilsilano (2,90 g, 24,95 mmol) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (5,55 g, 24,95 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 min. La mezcla se inactivó mediante NaHCOs saturado, después se extrajo con CH<2>Cl<2>(3 x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto del título 7-c¡cloprop¡l-2-et¡l-4-tos¡l-1,4-oxazepano (6,1 g, 17,92 mmol, 79 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CL/EMm/z324,3 (M+H)+, 2,21 min (tiempo de ret.)
7-Ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano
Una mezcla de sodio (2,452 g, 107 mmol) y naftaleno (16,64 g, 130 mmol) en DME (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A una solución de 7-c¡cloprop¡l-2-et¡l-4-tos¡l-1,4-oxazepano (3,0 g, 9,27 mmol) en DME (20 ml) a -78 °C, se añadió la solución de naftaleniuro de sodio gota a gota hasta que persistió un color verde claro. Después, la mezcla se inactivó con NaHCO3 saturado (20 ml) y el DME se retiró. El residuo se diluyó con agua y se ajustó a pH = 1 con HCl (1 N). Después, se extrajo con acetato de etilo (3 x). La capa de agua se ajustó a pH = 8 con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró para proporcionar el compuesto del título 7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano (1,5 g, 7,98 mmol, 86 %) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EMm/z170,1 (M+H)+, 1,08 min (tiempo de ret.)
7-Ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano-4-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano (1,5 g, 8,86 mmol) en agua (50 ml) se añadió dicarbonato de ditere-butilo (3,87 g, 17,72 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo : éter de petróleo = 10:1) para obtener el compuesto del título 7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano-4-carboxilato de tere-butilo (2,17 g, 7,65 mmol, 86 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. CL/EMm/z214,2 (M-56+H)+, 1,91 min (tiempo de ret.)
7-Ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano
A una solución de 7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano-4-carboxilato de tere-butilo (2,17 g, 8,06 mmol) en éter dietílico (10 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (0,587 g, 16,11 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto del título 7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano, clorhidrato (1,3 g, 6,00 mmol, 74,5 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL/EMm/z170,3 (M+H)+, 1,22 min (tiempo de ret.)
3-(3-((7-Ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solución de 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (70 mg, 0,158 mmol) y 7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano (32,0 mg, 0,189 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (102 mg, 0,788 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo : éter de petróleo = 3:1) para dar el compuesto del título 3-(3-((7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (60 mg, 0,107 mmol, 67,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. CL/EMm/z533,3 (M+H)+, 1,51 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(3-((7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
A una solución de 3-(3-((7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (60 mg, 0,113 mmol) en etilenglicol (2 ml) se añadió una solución de hidróxido de litio (13,49 mg, 0,563 mmol) en agua (0,5 ml) y tetrahidrofurano (THF) (1 ml). La reacción se calentó a través de microondas a 125 °C durante 10 h, después de lo cual el disolvente orgánico se retiró. El residuo se acidificó con HCl 1 N a pH 6 y el precipitado blanco se filtró y se secó para dar el compuesto del título ácido 3-(3-((7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico ((38 mg, 0,07 mmol, 61,8 % de rendimiento). CL/EMm/z519,4 (M+H)+, 1,74 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 247
Ácido 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico
5-(Trimetilsilil)pent-4-inal (producto intermedio E)
A cloruro de oxalilo (7,09 ml, 81 mmol) en DCM (100 ml) a -78 °C se añadió gota a gota DMSO (9,58 ml, 135 mmol) en DCM (60 ml) y se agitó a -78 °C durante 5 min y después se añadió 5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (4,22 g, 27 mmol) en DCM (35 ml) gota a gota. La agitación se continuó durante 30 min y después otros 30 min a -40 °C, después se añadió trietilamina (30,1 ml, 216 mmol) rápidamente y la solución agitada se calentó a 0 °C y después se vertió en NaHCOs ac. sat. Las fases se separaron y se lavaron con DCM con agua (2 x) y de nuevo con NaHCO<3>ac. sat. y se secaron (Na2SO4) y concentraron hasta dar un aceite. El producto en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice (80 g) con un Combiflash Companion, eluyendo a 60 ml/min con un gradiente que va de hexanos al 20 % de EtOAc/hexanos a lo largo de 25 min. Las fracciones deseadas se reunieron basándose en TLC, 95 % de hexano y EtOAc para proporcionar 5-(trimetilsilil)pent-4-inal (3,15 g, 20,42 mmol, 76 % de rendimiento).
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) □ 9,82 (s, 1H), 2,64-2,75 (m, 2H), 2,51-2,62 (m, 2H), 0,17 (s, 9H)
1-(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (producto intermedio A)
La reacción se realizó en una atmósfera inerte (Ar) en THF anhidro de Aldrich (sin estabilizador) usando utensilios de vidrio secados a 130 °C durante > 16 h.
Se disolvió 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (producto intermedio 5) (3,28 g, 10,22 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (THF) (65 ml) y se enfrió a -65 °C. Se añadió butil-litio 2 M en THF (6,39 ml, 12,78 mmol) y la reacción se agitó a de -65 °C a -75 °C durante 0,5 h. Se añadió 5-(trimetilsilil)pent-4-inal (producto intermedio E) (3,15 g, 20,44 mmol) en THF (6 ml) gota a gota y la reacción se agitó a de -65 °C a -75 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con agua (25 ml) y EtOAc (75 ml). La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de EtOAc (50 ml) y el EtOAc combinado se lavó con agua (50 ml) y NaCl acuoso saturado (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se disolvió en acetonitrilo (15 ml) se filtró a través de un filtro Acrodisc de 0,45 pm, y se purificó sobre una HPLC de Gilson (columna preparatoria Sunfire Prep C18 OBD 5 mm 30 x 250 mm), en condiciones neutras para proporcionar 1-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (3,17 g, 7,99 mmol, 78 % de rendimiento).
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 7,26-7,41 (m, 5H), 7,13-7,23 (m, 2H), 6,80-6,97 (m, 2H), 4,76-4,89 (m, 1H), 4,47-4,61 (m, 4H), 3,77-3,93 (m, 3H), 2,25-2,48 (m, 5H), 1,83-2,10 (m, 3H), 0,10-0,25 (m, 9H).
(5-Bromo-5-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)pent-1-in-1-il)trimetilsilano (producto intermedio B)
A 1-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (producto intermedio A) (4,3 g, 10,8 mmol) disuelto en diclorometano (DCM) (300 ml) se añadió perbromometano (4,31 g, 13,00 mmol) y después se añadió poliestireno-PPh3 (1,4 mmol/g) (23,21 g, 32,5 mmol). La reacción se calentó lentamente de manera espontánea a 30 °C y se agitó sin enfriamiento o calentamiento externo durante 1,5 h. La reacción se filtró, se concentró y el residuo se disolvió en hexano, se filtró a través de un filtro Acrodisc y se inyectó sobre una columna ISCO 120 g gold eluyendo con Combiflash Rf200 a 85 ml/min con un gradiente del 0 al 10 % de EtOAc en hexano para proporcionar (5-bromo-5-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)pent-1-in-1-il)trimetilsilano (4,8159 g, 10,48 mmol, 97 % de rendimiento).
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 07,07-7,52 (m, 6H), 6,80-6,99 (m, 2H), 5,02-5,21 (m, 1H), 4,41-4,69 (m, 4H), 3,65-3,95 (m, 3H), 2,10-2,66 (m, 7H), 0,19 (s, 9H) clem (1,67 min).
3-(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoato de bencilo (producto intermedio C)
La reacción se realizó en una atmósfera inerte (Ar) en THF anhidro de Aldrich (sin estabilizador) usando utensilios de vidrio secados a 130 °C durante > 16 h.
Una solución a -70 °C de diisopropilamina (12,51 ml, 89 mmol)) en tetrahidrofurano (THF) (38 ml) se trató con n-butillitio 1,6 M en hexanos (33,5 ml, 53,5 mmol) añadido a una velocidad que mantenía la temperatura < - 60 °C. La solución resultante se agitó a -70 °C 15 min, se calentó a 0 °C durante 15 minutos y se enfrió a -70 °C después de lo cual se añadió gota a gota isobutirato de bencilo (9,45 ml, 53,5 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (38,0 ml) mientras se mantenía la temperatura < -65 °C. La reacción se agitó a -70 °C 45 min, se calentó a -50 °C durante 15 min y después se volvió a enfriar a -70 °C. Se añadió gota a gota (5-bromo-5-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)pent-1-in-1-il)trimetilsilano (producto intermedio B) (4,1 g, 8,92 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (38,0 ml) al enolato mientras se mantenía la temperatura < -60 °C. Esto fue seguido inmediatamente de la adición de 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (21,58 ml, 178 mmol) T < -°60. Se agitó durante 1 h a -70 °C 1 h y después se calentó a -45 °C y se agitó durante 2 h. Se añadió agua (25 ml) y la mezcla se calentó a 23 °C. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y agua adicional (50 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (75 ml) y el extracto combinado se lavó con agua (50 ml) y NaCl acuoso saturado (50 ml), se secó (Na2SO4), se concentró y el residuo se inyectó en forma de una solución de hexano en una columna de 120 g gold ISCO eluyendo con Combiflash Rf200, a 85 ml/min con un gradiente que va de hexanos al 10 % de EtOAc/hexanos durante 30 min. Las fracciones deseadas se reunieron y se concentraron para proporcionar 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoato de bencilo (4,86 g, 8,73 mmol, 98 % de rendimiento).
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 67,23-7,47 (m, 11H), 7,04-7,17 (m, 2H), 6,80-7,02 (m, 3H), 4,91-5,17 (m, 2H), 4,41-4,61 (m, 4H), 3,67-3,94 (m, 3H), 2,95-3,13 (m, 1H), 2,19-2,40 (m, 3H), 1,64-2,16 (m, 4H), 1,03-1,24 (m, 7H), 0,76-0,94 (m, 1H), 0,15 (s, 9H). CL/EM (ES+) [M+Na+] = 579,2 (1,74 min)
3-(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoato de bencilo (producto intermedio D)
3-(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoato de bencilo (producto intermedio C) (2,03 g, 3,65 mmol) disuelto en metanol (18 ml) se combinó con carbonato de potasio (2,52 g, 18,23 mmol) y se agitó durante 2 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo 3x con DCM. Las capas orgánicas se secaron con MgSO4, y los compuestos volátiles se evaporaron al vacío para proporcionar 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoato de bencilo (1,67 g, 3,45 mmol, 95 %) CL/EM (ES+) [M+Na]+ = 507,6 (1,54 min)
3-(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo
Se añadieron azida de sodio (0,431 g, 6,63 mmol), 1-yodopropano (0,594 ml, 6,10 mmol),yoduro de cobre (I) (0,076 g, 0,398 mmol) y base de Hunig (0,093 ml, 0,530 mmol) a una solución de 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoato de bencilo (1,284 g, 2,65 mmol) en ferc-butanol (6,50 ml) y agua (6,5 ml) y se calentó a través de microondas a 70 °C durante 1 h. Esto se repitió para una segunda porción igual de 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoato de bencilo 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoato de bencilo para un total de 2,57 g (5,3 mmol) del acetileno de partida. Ambas reacciones se enfriaron y se combinaron, se diluyeron con EtOAc (150 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (75 ml) y el EtOAc combinado se lavó con agua (50 ml) y NaCl acuoso saturado (25 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se purificó en una columna ISCO 80 g gold con un Combiflash Rf200 con 0 -70 % de EtOAc en hexano a 60 ml/min para proporcionar 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (2,21 g, 3,88 mmol, 73 % de rendimiento). CL/EM (ES+) [M+H]+ = 570,7 (1,43 min).
3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo
Se combinó 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (2,28 g, 4,00 mmol) en acetonitrilo (18,0 ml) con nitrato de cerio y amonio (4,39 g, 8,00 mmol) y agua (2 ml) y se agitó durante 90 min. La reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y agua (50 ml), se agitó y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (100 ml) y el EtOAc combinado se lavó con agua (50 ml) y NaCl acuoso saturado (50 ml), se secó (Na2SO4) se filtró y la reacción se concentró y se cromatografió en una columna gold de 40 g con ISCO Rf200 a 40 ml/min con un gradiente de hexano hasta el 100 % de EtOAc para proporcionar 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (1,63 g, 3,63 mmol, 91 % de rendimiento). CL/EM (ES+) [M+H]+ = 450,6 (1,14 min).
3-(3-((2-((4-Etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (isómero de propilo P1)
3-(3-((2-((4-Etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (isómero de propilo P2)
En un matraz de 2 bocas de 25 ml en atmósfera de Ar, se trató 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (156 mg, 0,809 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (4,60 ml) con la adición en porciones de hidruro de sodio al 60 % en aceite (108 mg, 2,70 mmol) y se agitó durante 30 min para formar la solución A.
En un vial separado, se trató 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (303 mg, 0,674 mmol) en diclorometano (DCM) (4,6 ml) con cloruro de tionilo (0,098 ml, 1,348 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C durante 30 min. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en N,N-dimetilformamida (DMF) (4,60 ml) y la solución resultante se añadió a la solución A descrita anteriormente, y la mezcla resultante se agitó durante un total de 20 h. La reacción se combinó con 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina adicional (156 mg, 0,809 mmol) e hidruro de sodio (64,7 mg, 2,70 mmol) y se agitó durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con una segunda porción de EtOAc (100 ml) y el EtOAc combinado se lavó con agua (2 x 75 ml) y NaCl acuoso saturado, y se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar un aceite de color verde claro que se disolvió en DMSO (4 ml) y se purificó sobre una HPLC de Gilson (columna preparatoria Sunfire Prep C18 OBD 5 pm 30 x 250 mm), eluyendo a 30 ml/min con un gradiente lineal que va del 10 % de CH3CN/H2O/0,1 % de TFA al 95 % de acetonitrilo/H<2>O/ 0,1 % de TFA a lo largo de 15 min para proporcionar el material purificado en forma de una mezcla de isómeros (357 mg).
La separación de los enantiómeros se efectuó por SFC quiral, Chiralpak AD 20 x 250 mm, 5 u, Codisolvente: 20 % de MeOH, caudal total: 50g/min, Contrapresión: 100 bares (10 MPa) para proporcionar 3-(3-((2-((4-etMpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenM)-2,2-dimetM-5-(1-propil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (isómero de propilo P1) (101 mg, 0,162 mmol, 23,98 % de rendimiento) CL/EM (ES+) [M+H]+ = 625,7 (1,15 min). SFC Rf = 4,44 min y 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (isómero de propilo P2) (82 mg, 0,131 mmol, 19,47 % de rendimiento) C<l>/EM (ES+) [M+H]+ = 625,7 (1,16 min) sfc Rf = 5,43 min.
ácido 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico (propilo
Se disolvió 3-(3-((2-((4-Etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (isómero de propilo P2) (80 mg, 0,128 mmol) en metanol (10 ml) y se hidrogenó sobre un H-Cube (hidrogenador de flujo) con el cartucho del 20 % de Pd(OH)<2>a 1 atm durante 80 min. La solución se concentró para proporcionar 59,8 mg de un sólido espumoso. El producto resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando condiciones neutras para proporcionar ácido 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1 -propil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico (isómero de propilo 2) (32 mg, 0,060 mmol, 47 % de rendimiento)) en forma de un sólido de color blanco.Cl/EM(ES+) [M+H]+ = 535,5 (0,90 min).
Ejemplo 248
ácido 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico (isómero de propilo 1)
Se disolvió 3-(3-((2-((4-Etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (isómero de propilo P1) (101 mg, 0,162 mmol) en metanol (10 ml) y se hidrogenó sobre H-cube (hidrogenador de flujo) con el cartucho del 20 % de Pd(OH)2 a 1 atm durante 50 min. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar un aceite transparente que se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando condiciones neutras para proporcionar un sólido espumoso de color blanco puro. ácido 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico (isómero de propilo 1) (48 mg, 0,090 mmol, 57 %) CL/EM (ES+) [M+H]+ = 535,5 (0,90 min).
Ejemplo 249
Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
Se añadieron azida de sodio (0,553 g, 8,51 mmol), yodoetano (0,684 ml, 8,51 mmol), yoduro de cobre (I) (0,097 g, 0,511 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,119 ml, 0,681 mmol) a una solución de 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoato de bencilo (1,65 g, 3,40 mmol) (producto intermedio D) en ferc-butanol (8,51 ml) y agua (8,51 ml). Esta mezcla se calentó a través de microondas a 70 °C durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo 3x con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 se concentraron y el aceite en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice (24 g) con un Combiflash Rf200, eluyendo a 35 ml/min con un gradiente que va de hexanos hasta el 90 % de EtOAc/hexanos durante 20 min para proporcionar 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (1,57 g, 2,83 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. CL/EM (ES+) [M+H]+ = 535,5 (0,98 min).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
Se añadió nitrato de cerio y amonio (3,08 g, 5,61 mmol) a una solución de 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (1,56 g, 2,81 mmol) en acetonitrilo (12,63 ml) y agua (1,404 ml). Después de 40 min la reacción se diluyó con DCM y agua. Las capas acuosas se extrajeron 3x con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO<4>y se concentraron. El aceite en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice (12 g) con un Combiflash Rf200, eluyendo a 30 ml/min con un gradiente que va de hexanos a EtOAc a lo largo de 25 min. Las fracciones deseadas se aislaron para proporcionar 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (1,06 g, 2,44 mmol, 87 % de rendimiento). CL/EM (ES+) [M+H]+ = 436,5 (1,09 min).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero de etilo P1)
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero de etilo P2)
Se añadió hidruro de sodio (55,1 mg, 1,378 mmol) a una solución de 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (80 mg, 0,413 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (2,296 ml) a 23 °C para proporcionar la solución A.
Se añadió cloruro de tionilo (0,050 ml, 0,689 mmol) a una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (150 mg, 0,344 mmol) en diclorometano (DCM) (2,296 ml) a 23 °C. Después de 30 min, los compuestos volátiles se retiraron al vacío. El cloruro en bruto se disolvió en DMF y se añadió a la solución de 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (80 mg, 0,413 mmol) e hidruro de sodio (55,1 mg, 1,378 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (2,296 ml), solución A, descrita en el párrafo anterior. La mezcla resultante se agitó a 23 °C durante 2 horas. La reacción se inactivó con NH4Cl (capa acuosa), y la capa acuosa se extrajo 3x con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron y el residuo se disolvió en MeCN, se filtró a través de un filtro Acrodisc de 0,45 pm, y se purificó sobre una HPLC de Gilson (columna preparatoria YMC C18 5 mm/12 nm 50 x 20 mm), eluyendo a 20 ml/min con un gradiente lineal que va del 5 % de CH<3>CN/H<2>O al 65 % de CH<3>CN/H<2>O durante 10 min. Las fracciones deseadas se concentraron en una corriente de nitrógeno a 50 °C, dando la mezcla de isómeros (110 mg, 0,180 mmol). La muestra se combinó con un segundo lote de una mezcla de isómeros (100 mg) preparada de la misma forma.
Este material purificado se purificó por SFC quiral, Columna: Chiralpak AD 20 x 250 mm, 5 u, Codisolvente: 25 % de IPA, caudal total: 50g/min, Contrapresión: 100 bares (10 MPa) para proporcionar 5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero de etilo P1) (SFC, tiempo de ret. 12,19) y 5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero de etilo P2) (SFC, tiempo de ret. 14,12)
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero de etilo P1)
(49 mg, 23 %). CL/EM (ES+) [M+H]+ = 611,4 (1,13 min). SFC analítica, tiempo de ret. 12,19.
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero de etilo P2)
(48 mg, 23 %) CL/EM (ES+) [M+H]+ = 611,4 (1,13 min). SFC analítica, tiempo de ret. 14,12
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico (isómero de etilo 2) G
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero de etilo P2) (50 mg, 0,082 mmol) se disolvió en MeOH (10 ml), y se pasó a través de un H-Cube (hidrogenador de flujo) a 1 ml/min y 25 °C usando un cartucho de Pd al 10 %/C durante 1 hora. El metanol se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando condiciones neutras para proporcionar ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico (isómero de etilo 2) (20 mg, 0,038 mmol, 46,9 % de rendimiento). CL/EM(e S+)[M+H]+ = 521,5 (0,89 min).
Ejemplo 250
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico (isómero de etilo 1)
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero de etilo P1) (50 mg, 0,082 mmol) se disolvió en MeOH (10 ml), y se pasó a través de un H-Cube (hidrogenador de flujo) a 1 ml/min y 25 °C usando un cartucho de Pd al 10 %/C durante 1 hora. El metanol se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando condiciones neutras para proporcionar ácido (1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico (isómero de etilo 1) (20 mg, 0,038 mmol, 46,9 % de rendimiento). CL/EM (ES+) [M+H]+ 521,5 (0,90 min).
Ejemplo 251
Ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico
Acido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (enantiómero A1) y
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (enantiómero a 2)5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (998 mg, 2,29 mmol) se envió una Chiralpak de SFC preparativa AY 20x250 mm, Codisolvente: EtOH al 25 %, caudal total: 50g/min, Contrapresión: 100 bares (10 MPa) para proporcionar 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (enantiómero A1) 301 mg (30 %)g. SFC Rf = 1,5 min.Cl/EM(ES+) [M+H]+ 436,5 (1,09 min) y después eluyendo 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (enantiómero A2) para proporcionar 303 mg, (30 %)Sf CRf = 2,42 min. CL/EM (ES+) [M+H]+ = 436,5 (1,08 min).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero 1)
A una solución de 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (enantiómero A1) (273 mg, 0,627 mmol) en diclorometano (DCM) (10,0 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,183 ml, 2,507 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min para proporcionar el producto clorado. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (5,000 ml) y la solución se dividió en dos porciones iguales y 1/2 de ((R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (161 mg, 0,752 mmol) (81 mg en cada porción) y 1/2 de base de Hunig (0,876 ml, 5,01 mmol) (0,438 ml en cada porción) en cada caso en acetonitrilo (5,000 ml) se añadió a cada una de las soluciones del producto de cloruro anterior. Cada una de la mezclas se calentó en un vial de microondas a 120 °C durante 1 h. La reacción se concentró y el residuo se agitó con EtOAc (150 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (50 ml) y el EtOAc combinado se lavó con agua (50 ml) y después NaCl acuoso saturado, después se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se purificó en un cartucho de sílice ISCO gold (12 g) con un Combiflash Rf200, eluyendo a 30 ml/min con un gradiente que va de hexanos hasta el 100 % de EtOAc a lo largo de 25 min. Las fracciones deseadas se reunieron y se concentraron para proporcionar 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero 1) (283 mg, 0,475 mmol, 76 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. CL/EM (ES+) [M+H]+ 596,8 (1,08 min).
Ácido ,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico (isómero 1B)
Una solución de 5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero 1) (283 mg, 0,475 mmol) en metanol (10 ml) se hidrogenó en el H-cube (hidrogenador de flujo) usando un cartucho de H-Cube de Pd al 10 %/C y presión de H<2>completo durante 45 min. El cartucho se lavó con 10 ml de metanol y esto se combinó con la solución de reacción y se concentró para proporcionar el producto en bruto en forma de una espuma de color blanco. La muestra se purificó por Gilson neutro para proporcionar ácido 5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico (isómero 1B) (140 mg, 0,277 mmol, 58,3 % de rendimiento). CL/EM (ES+) [M+H]+ = 506,3 (0,86 min).
Ejemplo 252
Ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico (isómero 2B)
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero 2)
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (enantiómero A2) (0,232 g, 0,533 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,078 ml, 1,065 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (5,00 ml). Este se dividió por igual en dos recipientes de reacción para microondas de 20 ml. A cada una de estas soluciones se añadió la mitad de una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (0,114 g, 0,531 mmol) y DIEA (0,372 ml, 2,131 mmol) en acetonitrilo (10,00 ml). Las reacciones se calentaron a través de microondas a 120 °C durante 1 h. (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina adicional, clorhidrato (0,057 g, 0,266 mmol) y DIEA (0,093 ml, 0,533 mmol) se dividió igualmente entre cada recipiente y se calentaron ambos en un microondas a 120 °C durante 20 min. Las reacciones se combinaron y el disolvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-40 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar 5-(1 -etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero 2). (0,233 g, 73 % de rendimiento) CL/EMm/z= 596 (M+H)+, 1,11 min (tiempo de ret.).
Ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico (isómero 2B)
Una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero 2) (0,233 g, 0,336 mmol) en metanol (10 ml) se hidrogenó en H-Cube usando un cartucho de Pd al 10 %/C y presión de H2 completa, durante 1,5 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar ácido 5-( 1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico (isómero 2B). (0,126 g, 74 % de rendimiento) CL/EMm/z506 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 253
3- (1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato
Se recogieron ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (100 mg, 0,190 mmol) y carbonato de cesio (185 mg, 0,569 mmol) en DMF (1,7 ml) a 0 °C. Se añadió pivalato de yodometilo (138 mg, 0,569 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se inactivó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente 0 - 5 % de MeOH/DCM). 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatode (S)-(pivaloiloxi)metilo (69,8 mg, 0,109 mmol, 57,4 % de rendimiento) después de la liofilización.
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,95 (t,J= 7,28 Hz, 3 H) 1,07 (s, 9 H) 1,32 (s, 3 H) 1,39 (s, 3 H) 1,33 - 1,44 (m, 1 H) 1,59 (d,J= 7,28 Hz, 1 H) 2,24 (s, 3 H) 2,76 (s, 3 H) 2,79 - 2,87 (m, 2 H) 3,53 (s, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 3,80 - 3,94 (m, 1 H) 4,25 (s, 3 H) 4,85 (s, 1 H) 5,49 - 5,65 (m, 2 H) 6,89 (d,J= 5,27 Hz, 1 H) 7,03 (s, 3 H) 7,27 (d,J= 8,53 Hz, 2 H) 7,60 (d,J= 8,53 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 8,37 (d,J= 5,52 Hz, 1 H)
CL/EM (ES+):m/z642,5 (M+H)+
Ejemplo 254
3- (1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-((difenoxifosforil)oxi)metilo
Difenilfosfato de clorometilo
A una solución a 0 °C en agitación de hidrogenofosfato de difenilo (10,0 g, 40,0 mmol), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (13,4 g, 160 mmol) en agua (200 ml) se añadió DCM (100 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 min y después se añadió una solución de sulfocloridato de clorometilo (7,91 g, 48,0 mol) en DCM (100 ml). La solución resultante se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente 0 - 50 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar difenilfosfato de clorometilo (10,37 g, 34,7 mmol, 87 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 6,07 (d, J = 16,6 Hz, 2 H) 7,21 - 7,36 (m, 6 H) 7,41 - 7,51 (m, 4 H) CL/EM (ES+):m/z299,0 (M+H)+
3- (1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-((difenoxifosforil)oxi)metilo
Se recogieron ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (100 mg, 0,190 mmol) y carbonato de cesio (185 mg, 0,569 mmol) en DMF (1,7 ml) a 0 °C. Se añadió difenilfosfato de clorometilo (170 mg, 0,569 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, punto en el que el material de partida se había consumido (>95 %). El producto de monohidrólisis era el producto principal. La reacción se inactivó con salmuera y se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC prep. (Sunfire de 20x100 mm, 0,1 % de TFA/CH<3>CN ac.). Se añadió NaHCO3 acuoso saturado a las fracciones de producto para basificar libremente el producto. El producto se extrajo con DCM (3 x) a partir de esta capa acuosa. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron al vacío y se liofilizaron para proporcionar 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-((difenoxifosforil)oxi)metilo a un 77 % de pureza. El producto es una mezcla de diastereómeros en el fósforo, los picos diastereoméricos se denotan en pares, cuando sea aplicable, en la caracterización por RMN.
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,94 (t,J= 7,53 Hz, 3 H) 1,01/1,13 (s, 3 H) 1,08/1,18 (s, 3 H) 1,27 -1,45 (m, 1H) 1,58 - 1,62 (m, 1 H) 1,95 (s.a. 1H) 2,18/2,23 (s, 3 H) 2,65/2,73 (s, 3 H) 2,79 - 2,86 (m, 2 H) 3,45/3,53 (s, 2 H) 3,73/3,86 (s, 2 H) 3,80 - 3,94 (m, 1 H) 4,10/4,22 (s, 3 H) 4,66/4,76 (s, 1 H) 5,17 - 5,34 (m, 2 H) 6,75 - 7,07 (m, 9 H) 7,15/7,24 (d,J= 7,78 y 8,78 Hz, respectivamente, 1 H) 7,42/7,57 (d,J= ambos 8,53 Hz, 1 H) 8,04/8,11 (s, 1 H) 8,22/8,37 (d,J= 3,26 y 5,27 Hz, respectivamente, 1 H)
CL/EM (ES+):m/z714,2 (M+H)+
Ejemplo 255
3- (1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato
Metilfosfato de clorometil fenilo
Se pesó dicloruro metilfosfónico (15,3 g, 115 mmol) en un matraz de fondo redondo de 500 ml seco. Se añadieron fenol (21,7 g, 230 mmol) y DCM (209 ml). La mezcla resultante se agitó cuando se enfrió a 0 °C. Se añadió trietilamina (64,2 ml, 460 mmol) gota a gota durante 1 h formando un precipitado incoloro. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h más. La mezcla se vertió cuidadosamente en agua enfriada con hielo (100 ml). Los extractos orgánicos se extrajeron con DCM (2 x), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente 0-50 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar metilfosfonato de difenilo (24,6 g, 99,0 mmol, 86 % de rendimiento) en forma de un aceite viscoso. CL/EM (ES+):m/z249,0 (M+H)+
Metilfosfonato de difenilo (24,6 g, 99,0 mmol) se diluyó en agua (150 ml). Se añadió hidróxido de sodio acuoso (2 N, 74,4 ml, 149 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 30 minutos hasta que la fase orgánica se volvió miscible con el disolvente acuoso. Después, la mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió HCl concentrado (16,53 ml, 99,0 mol) cuidadosamente para neutralizar la solución a aproximadamente pH = 7. La fase acuosa se lavó con DCM para retirar el subproducto de fenol. La fase acuosa se llevó a pH = 1 usando HCl concentrado. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar hidrogenometilfosfonato de fenilo (7,17 g, 35,4 mmol, 35,7 % de rendimiento) en forma de un aceite de color naranja, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM (ES+):m/z172,9 (M+H)+
A una solución a 0 °C en agitación de hidrogenometilfosfonato de fenilo (7,17 g, 41,7 mmol), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (1,41 g, 4,17 mmol) y NaHCOs (14,0 g, 167 mmol) en agua (208 ml) se añadió DCM (100 ml) La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 min y después se añadió una solución de sulfocloridato de clorometilo (8,25 g, 50,0 mmol) en DCM (100 ml) y la reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se recargó con sulfocloridato de clorometilo (8,25 g, 50,0 mmol). Después de 2 h, la reacción tenía un pH = 1, por lo que se añadió carbonato de sodio (8,83 g, 83 mmol). No se observó ninguna progresión adicional, por lo que se añadió sulfocloridato de clorometilo (8,25 g, 50,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se realizó una adición final de carbonato de sodio (8,83 g, 83 mmol) seguido de sulfocloridato de clorometilo (8,25 g, 50,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La capa orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente 0 - 50 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar metilfosfonato de clorometil fenilo (3,36 g, 15,23 mmol, 36,6 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. El producto es una mezcla de diastereómeros en el fósforo, los picos diastereoméricos se denotan en pares, cuando sea aplicable, en la caracterización por RMN.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1,77/1,81 (s, 3 H) 5,90/5,94 (m, 2 H) 7,17 -7,30 (m, 3 H) 7,37 - 7,46 (m, 2 H)
CL/EM (ES+):m/z220,9 (M+H)+
3- (1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato
Se recogieron ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (100 mg, 0,190 mmol) y carbonato de cesio (185 mg, 0,569 mmol) en DMF (1,7 ml) a 0 °C. Se añadió metilfosfonato de clorometil fenilo (125 mg, 0,569 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, punto en el que el material de partida se había consumido por análisis de CL/EM. La reacción se inactivó con salmuera y se extrajo con DCM (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC prep. ácida de fase inversa para separar el subproducto limpiamente (Sunfire, modificador de TFA). Las fracciones purificadas se lavaron con NaHCO3 saturado para retirar la sal de TFA y el producto se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (3S)-((metil(fenoxi)fosforil)oxi)metilo (20,3 mg, 0,029 mmol, 15,05 % de rendimiento) después de la liofilización.
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)óppm 0,96/0,97 (t,J= 7,30 Hz, 3 H) 1,31/1,34 (s, 3 H) 1,39/1,40 (s, 3 H), 1,36-1,42 (m, 1 H), 1,48/1,52 (d,J= 6,15 Hz, 3 H) 1,56 - 1,67 (m, 1 H) 2,26 (s, 2 x 3 H,superpuesto)2,77/2,78 (s, 3 H) 2,81 - 2,91 (m, 2 H,superpuesto)3,54 (s, 2 x 2 H,superpuesto)3,75 (s, 2 x 2 H,superpuesto)3,83 - 3,96 (m, 1 H,superpuesto)4,24/4,25 (s, 3 H) 4,84/4,87 (s, 2 H) 5,39 - 5,62 (m, 2 H,superpuesto)6,91 (d,J= 5,27 Hz, 1 H) 6,99 -7,10 (m, 3 H) 7,11 - 7,23 (m, 3 H) 7,26 (m, 1 H) 7,30 - 7,38 (m, 2 H) 7,57/7,63 (d,J= 8,78 Hz, 1 H) 8,12 (d,J= 3,01 Hz, 1 H) 8,39 (d,J= 5,02 Hz, 1 H)
CL/EM (ES+):m/z712,2 (M+H)+
Ejemplo 256
3-((S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoil)tiazolidin-2-ona, sal del ácido trifluoroacético
Se añadió cloruro de oxalilo (0,166 ml, 1,895 mmol) a una solución de ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (100 mg, 0,190 mmol) en DCM (2 ml). Se añadió DMF catalítico (2 gotas). Se añadió cloruro de oxalilo adicional (0,166 ml, 1,895 mmol) con el fin de completar la formación del producto intermedio cloruro de ácido, punto en el que la reacción se concentró al vacío para proporcionar la sal de clorhidrato de cloruro de ácido en forma de una espuma de color blanco. Este material en bruto se disolvió de nuevo en DCM (2 ml). Se añadió DIPEA (0,331 ml, 1,895 mmol) seguido de tiazolidin-2-ona (98 mg, 0,948 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, tiempo durante el cual la reacción se volvió de color pardo oscuro. La reacción se inactivó con NaHCOs saturado acuoso y se extrajo con DCM (3 x). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó en primer lugar por cromatografía ultrarrápida (100 % DCM) y después se purificó adicionalmente por HPL<c>prep. ácida de fase inversa (Sunfire, modificador de TFA) para proporcionar la sal del ácido trifluoroacético de 3-((S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoil)tiazolidin-2-ona (61,6 mg, 0,080 mmol, 42,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,00 (t,J= 7,40 Hz, 3 H) 1,43 (s, 3 H) 1,53 (s, 3 H) 1,55 - 1,67 (m, 1 H) 1,67 - 1,80 (m, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 2,53 - 2,67 (m, 1 H) 2,69 - 2,78 (m, 1 H) 2,80 (s, 3 H) 3,00 - 3,13 (m, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 3,79 - 3,91 (m, 4 H) 4,26 (s, 3 H) 4,23 (d,J= 15,31 Hz, 2 H) 4,44 - 4,51 (m, 1 H) 5,65 (s, 1 H) 7,03 - 7,18 (m, 3 H) 7,23 (d,J= 6,02 Hz, 1 H) 7,32 (d,J= 8,78 Hz, 1 H) 7,53 (d,J= 8,53 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,53 (d,J= 6,27 Hz, 1 H)
RMN de 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) □ ppm -75,72
CL/EM (ES+):m/z613,4 (M+H)+
Ejemplo 257
3- (1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato
Se recogió ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (86 mg, 0,163 mmol) en DCM (2 ml). Se añadió cloruro de oxalilo (0,16 ml, 1,828 mmol) seguido de DMF catalítico (1 gota) y la reacción se agitó durante 90 minutos. A esta mezcla de reacción se añadió etanol en exceso (2 ml). La reacción se diluyó después con NaHCOs saturado acuoso y se extrajo con DCM (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC prep. ácida de fase inversa (Sunfire, modificador de TFA). Las fracciones de producto purificado se basificaron libremente con NaHCOs saturado acuoso para retirar la sal de TFA y el producto se extrajo de la capa acuosa con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-etilo (13,4 mg, 0,024 mmol, 14,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco tras liofilización.
RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,95 (c,J= 7,28 Hz, 6 H) 1,31 (s, 3 H) 1,38 (s, 3 H) 1,55 - 1,65 (m, 1 H) 2,25 (s, 3 H) 2,78 (s, 3 H) 2,79 - 2,90 (m, 2 H) 3,54 (s, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 3,83 - 4,00 (m, 3 H) 4,25 (s, 3 H) 4,83 (s, 1 H) 6,90 (d,J= 5,27 Hz, 1 H) 7,00 - 7,09 (m, 3 H) 7,27 (d,J= 8,60 Hz, 1 H) 7,64 (d,J= 8,78 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,39 (d,J= 5,02 Hz, 1 H)
CL/EM (ES+):m/z556,2 (M+H)+
Ejemplo 258
3- (1,4-dimetil-1H-benzo[tf][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2.3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)propionato de (S)-etilo
A una solución de 3-(3-clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo (119 mg, 0,308 mmol) y DIEA (0,164 ml, 0,939 mmol) en acetonitrilo (2,0 ml) se añadió (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-t][1,4]oxazepina, clorhidrato (101 mg, 0,469 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió, el disolvente se evaporó, y el residuo en bruto se repartió entre DCM y H<2>O, las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO<2>; 24 g) eluyendo con un gradiente del 100 % de hexanos al 60 % de EtOAc-hexanos a lo largo de 15 min para proporcionar 101,3 mg (61 %) del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. CL-EMm/z528,4.
Ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propiónico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propionato de (S)-etilo (101 mg, 0,191 mmol) en etanol (2,0 ml) se añadió NaOH 2 N (0,782 ml, 1,56 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se evaporó usando una unidad de purga con nitrógeno seco en columna a 50 °C. El residuo en bruto se repartió entre EtOAc y H<2>O, el pH de la fracción acuosa se ajustó a ~ pH 6 con HCl 1 N, las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x), los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con H<2>O, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SO<2>; 12 g) eluyendo con un gradiente del 100 % de CH<2>Cl<2>al 10 % de MeOH-CH<2>Cl<2>a lo largo de 15 min para proporcionar 73,8 mg (77 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EMm/z503,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,31 (ddd, J = 13,9, 7,3, 4,1 Hz, 1H), 1,42 1,59 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,64-2,92 (m, 5H), 3,04 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,73-3,98 (m, 3H), 4,24 (s, 3H), 4,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,27 (dd,J= 8,0, 4,5 Hz, 1H), 7,39 (dd,J= 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,45-7,57 (m, 2H), 8,18 (dd,J= 4,6, 1,4 Hz, 1H), 12,14 (s a, 1H).
Los compuestos en la Tabla 25 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-t][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propionato de (S)-etilo. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 25

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una combinación que comprende un compuesto de Fórmula (I)
    en donde, B es benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo o -(CH2)2-triazolilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 y halo; D es -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-2-ilo o tetrazolilo; R1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-3, F, espirocicloalquilo C3-6, oxetano, o los dos grupos R1, junto con el carbono al cual están unidos, forman un grupo ciclopropilo; R2 es hidrógeno, metilo, CF3 o halo; R4 es hidrógeno o -alquilo C1-3; el conector es -CH2-, -CH2-N(-ciclopropil)-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- o -N-(CH3)-CH2-; A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dióxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo; todos los cuales están sin sustituir o sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, espirocicloalquilo C3-6, halo, CN, -O-alquilo C1-3, -CH2-O-CH3 y OH; y el piperidinilo está adicionalmente sustituido independientemente con pirazolilo, -CH2-pirazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales puede estar adicionalmente sustituido independientemente con -alquilo C1-3, o, cuando A es piperidinilo, este está opcionalmente sustituido con -SO2R, en donde R es -alquilo C1-3, fenilo o cicloalquilo C3-7; y el oxazepano está adicionalmente opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o -cicloalquilo C3-7; y el morfolinilo está adicionalmente opcionalmente sustituido con un fenilo que puede estar en sí independientemente sustituido con alquilo C1-3 o -alquilo O-C1-3; y el pirrolidinilo está adicionalmente opcionalmente sustituido con un grupo triazolilo que en sí puede estar sustituido con -alquilo C1-3; y los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo están adicionalmente independientemente opcionalmente sustituidos con -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2-oxepano o -CH2-azabiciclohexanilo, todos los cuales, incluyendo el -CH2-, están adicionalmente independientemente opcionalmente sustituidos con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o F; y X es independientemente CH o N; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes activos, para su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios y no respiratorios, incluyendo EPOC, asma, fibrosis, asma crónica, asma aguda, neumopatía secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a l antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, nefropatía crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), nefropatía o insuficiencia renal observada durante el trasplante de riñón, hipertensión pulmonar arterial, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, restablecimiento miocárdico, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de expulsión reducida, miocardiopatía diabética, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMAE neovascular (seca) y DMAE neovascular (húmeda), lesión ocular, distrofia corneal endotelial de Fuchs (DCEF), uveítis u otras afecciones inflamatorias, esteatohepatitis no alcohólica (ENA), hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, hepatopatía inducida por acetaminofeno), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a la exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura.
  2. 2. Una combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el trastorno no respiratorio es hipertensión y los uno o más agente(s) activo(s) adicional(es) se selecciona(n) entre un diurético, un inhibidor de ACE, un bloqueador de los canales de calcio o un beta bloqueante.
  3. 3. Una combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el trastorno no respiratorio es diabetes y los uno o más agente(s) activo(s) adicional(es) se selecciona(n) entre metformina, una meglitinida, una sulfonilurea, un inhibidor de DPP-4, tiazolidinadionas, un inhibidor de alfa-glucosidasa, un mimético de amilina, un mimético de incretina o insulina.
  4. 4. Una combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el compuesto es ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Una combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el compuesto es ácido 3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
  6. 6. Una combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el compuesto es ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. Una combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el compuesto es ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico (Isómero 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. Una combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el compuesto es ácido 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico, (isómero 1B) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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