KR20230127268A - Nrf2 활성화 화합물 - Google Patents

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KR20230127268A
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도모요 미야베
신노스케 마치다
유카 오바
마사키 가케히
다카시 이마다
다케시 나카지마
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센주 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

Nrf2 활성화 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것. 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 혹은 일반식 (II)의 식 중 *로 나타내지는 탄소 원자를 비대칭 탄소 원자로 하는 2군의 디아스테레오머 중, 극성이 낮은 쪽의 군의 화합물, 그들의 염, 및 그들의 용매화물.

Description

Nrf2 활성화 화합물
본 발명은 Nrf2 활성화 화합물 등에 관한 것이다.
Nrf2(NF-E2-관련 인자 2)는 산화 스트레스 방어 유전자의 발현을 촉진하는 전사 인자이다. Nrf2는 Keap1(Kelch형 ECH 관련 단백질 1(Kelch-like ECH-associated protein 1))과의 상호 작용에 의해 유비퀴틴화되어 프로테아솜에 의한 분해를 받는다. 이 때문에, Nrf2와 Keap1의 상호 작용의 저해에 의해 Nrf2의 핵 내로의 이행이 촉진되어, 산화 스트레스 방어 유전자의 발현을 활성화할 수 있다. 예를 들어, Nrf2 활성화제는, 전신 영역에서는, 다발성 경화증, 건선, 당뇨병 신증 등, 안과 영역에서는, Nrf2 활성화제는, 드라이아이, 당뇨병성 망막증, 망막 색소 변성증, 녹내장 등의 여러가지 질환의 치료약으로서 기대되고 있다.
특허문헌 1에는, 주로 COPD(만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease))의 치료를 목적으로 한 Nrf2 활성화제가 개시되어 있다.
국제 공개 제2015/092713호
본 발명은 Nrf2 활성화 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자는 상기 과제를 감안하여 예의 연구한 결과, 후술하는 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 혹은 후술하는 일반식 (II)의 식 중 *로 나타내지는 탄소 원자를 비대칭 탄소 원자로 하는 2군의 디아스테레오머 중, 극성이 낮은 쪽의 군의 화합물, 그들의 염, 및 그들의 용매화물이 Nrf2 활성화 작용을 가짐을 알아냈다. 이 지견에 기초하여 더욱 연구를 진행시킨 결과, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기의 양태를 포함한다.
항 1. 일반식 (I):
[식 중: R1은 알킬기를 나타낸다. R2는 치환되어 있어도 되는 티에닐기를 나타낸다. R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타내거나, 혹은 R4 및 R5는 서로 결합하여 -NH-CH=N-을 형성한다. R6은 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타낸다. R7은 히드록시기, 가수 분해성기, 또는 -NR71R72(R71 및 R72는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 -[C(=O)]0-1-탄화수소기를 나타낸다.)를 나타낸다. A1, A2, A3 및 A4는 동일하거나 또는 다르고, CH 또는 N을 나타낸다(단, N은 1개 이하이다.). Z는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
항 2. 일반식 (II):
[식 중: R1a 및 R1b는 알킬기를 나타낸다. R2는 치환되어 있어도 되는 티에닐기를 나타낸다. R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타내거나, 혹은 R4 및 R5는 서로 결합하여 -NH-CH=N-을 형성한다. R6은 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타낸다. R7은 히드록시기, 가수 분해성기, 또는 -NR71R72(R71 및 R72는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 -[C(=O)]0-1-탄화수소기를 나타낸다.)를 나타낸다. A1, A2, A3 및 A4는 동일하거나 또는 다르고, CH 또는 N을 나타낸다(단, N은 1개 이하이다.). Z는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.]
의 식 중 *로 나타내지는 탄소 원자를 비대칭 탄소 원자로 하는 2개의 디아스테레오머 중, 극성이 낮은 쪽의 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
항 3. 상기 화합물이, 식 중 *로 나타내지는 탄소 원자를 비대칭 탄소 원자로 하는 상기 R6의 입체 배치를 고정했을 때에 2개의 디아스테레오머를 포함하는 이성체 혼합물을 칼럼 분리(칼럼 종류: CHIRAL ART 셀룰로오스-SC, 용출 용매: n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산의 40/60/0.1 혼합 용매)한 경우에, 최초로 용출되는 화합물인, 항 2에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
항 4. 상기 티에닐기 상에 갖고 있어도 되는 치환기가 전자 구인기를 포함하는, 항 1 내지 3의 어느 것에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
항 5. 상기 티에닐기가 갖고 있어도 되는 치환기가, 아세틸기, 술파모일기, 시아노기 또는 시클로알칸카르보닐을 포함하는, 항 1 내지 4의 어느 것에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
항 6. 상기 R2가 일반식 (R2Aa) 또는 (R2Ab):
Figure pct00003
[식 중: R3은 아세틸기, 술파모일기, 시아노기 또는 시클로알칸카르보닐을 나타낸다. Y는 수소 원자, 알킬기, 할로겐 원자 또는 알콕시기를 나타낸다.]
로 표시되는 기인, 항 1 내지 5의 어느 것에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
항 7. 상기 R3이 아세틸기인, 항 6에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
항 8. 상기 R4 및 상기 R5가 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 알킬기인, 항 6 또는 7에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
항 9. 상기 R2가 일반식 (R2Aa):
Figure pct00004
[식 중: R3은 아세틸기를 나타낸다. Y는 수소 원자, 알킬기, 할로겐 원자 또는 알콕시기를 나타낸다.]
이고,
상기 R4는 수소 원자이고,
상기 R5는 알킬기이고,
상기 R6이 치환되어 있어도 되는 에틸기이고,
상기 R7이 히드록시기이고,
상기 A1, 상기 A2 및 상기 A4가 모두 CH이고, 상기 A3이 CH 또는 N이고, 또한
상기 Z가 수소 원자인,
항 1 내지 8의 어느 것에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
항 9a. 이하의 어느 것에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물:
(2R,3S)-3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(화합물 A1),
(2R,3S)-3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(화합물 B1),
(2R,3S)-3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(화합물 C1).
항 9b. 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산을 칼럼 분리(칼럼 종류: CHIRAL ART 셀룰로오스-SC, 용출 용매: n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산의 40/60/0.1 혼합 용매)한 경우에, 최초로 용출되는 화합물(화합물 D1), 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
항 10. 항 1 내지 9, 9a 및 9b의 어느 것에 기재된 화합물, 그의 염, 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 함유하는, 의약.
항 11. Nrf2(NF-E2-관련 인자 2) 활성화제인, 항 10에 기재된 의약.
항 12. 국소 투여 제제인, 항 10 또는 11에 기재된 의약.
항 13. 안과용 제제인, 항 10 내지 12의 어느 것에 기재된 의약.
항 14. 비경구 투여 제제인, 항 10 또는 11에 기재된 의약.
항 15. 경정맥 투여 제제인, 항 10, 11, 또는 14에 기재된 의약.
항 16. 뇌질환, 폐질환, 피부 질환, 이비과 질환, 신장 질환 또는 안과 질환의 예방 또는 치료용 의약인, 항 10 내지 15의 어느 것에 기재된 의약.
항 17. 항 1 내지 9, 9a 및 9b의 어느 것에 기재된 화합물, 그의 염, 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을, 환자에게 투여하는 것을 포함하는, Nrf2가 관여하는 질환의 예방 또는 치료 방법.
항 17a. 상기 환자가 Nrf2가 관여하는 질환을 갖는 환자인, 항 17에 기재된 예방 또는 치료 방법.
항 17b. 상기 질환이 뇌질환, 폐질환, 피부 질환, 이비과 질환, 신장 질환 또는 안과 질환인, 항 17 또는 항 17a에 기재된 예방 또는 치료 방법.
항 18. 의약으로서 사용하기 위한, 항 1 내지 9, 9a 및 9b의 어느 것에 기재된 화합물, 그의 염, 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 물질.
항 19. Nrf2가 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 있어서 사용하기 위한, 항 1 내지 9, 9a 및 9b의 어느 것에 기재된 화합물, 그의 염, 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 물질.
항 19a. 상기 질환이 뇌질환, 폐질환, 피부 질환, 이비과 질환, 신장 질환 또는 안과 질환인, 항 19에 기재된 사용을 위한 물질.
항 20. 의약의 제조를 위한, 항 1 내지 9, 9a 및 9b의 어느 것에 기재된 화합물, 그의 염, 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 물질의 사용.
항 20a. 상기 의약이 Nrf2(NF-E2-관련 인자 2) 활성화제인, 항 20에 기재된 사용.
항 20b. 상기 의약이 뇌질환, 폐질환, 피부 질환, 이비과 질환, 신장 질환 또는 안과 질환의 예방 또는 치료용 의약인, 항 20 또는 항 20a에 기재된 사용.
본 발명에 따르면, Nrf2 활성화 작용을 갖는 화합물, 그의 염, 및 그들의 용매화물을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 이들 중 적어도 1종을 함유하는 의약, 보다 구체적으로는 예를 들어 Nrf2 활성화제, 국소 투여 제제, 뇌질환, 폐질환, 피부 질환, 이비과 질환, 신장 질환, 안과 질환 등의 예방 또는 치료용 의약 등을 제공할 수 있다.
도 1은 화합물 A1의 결정 구조 ORTEP도를 도시한다.
도 2는 실시예 1 및 참고예 219의 화합물의 anti형의 하나의 최안정 콘포메이션을 도시한다.
도 3은 실시예 1 및 참고예 219의 화합물의 syn형의 하나의 최안정 콘포메이션을 도시한다.
본 명세서 중에 있어서, 「함유」 및 「포함한다」와 같은 표현에 대해서는, 「함유」, 「포함한다」, 「실질적으로 이루어지다」 및 「만으로 이루어지다」라고 하는 개념을 포함한다.
1. 화합물
본 발명은 그의 일 양태에 있어서, 일반식 (I):
로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 그 일 양태에 있어서, 일반식 (II):
Figure pct00006
의 식 중 *로 나타내지는 탄소 원자를 비대칭 탄소 원자로 하는 2개의 디아스테레오머 중, 극성이 낮은 쪽의 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물에 관한 것이다.
이하에, 이들에 대하여 설명한다. 또한, 본 명세서에 있어서, 상기를 통합하여, 「본 발명의 화합물」이라고 나타내는 경우도 있다.
<1-1. R1, R1a, R1b>
R1은 알킬기를 나타낸다.
R1로 나타내지는 알킬기에는, 직쇄상 및 분지쇄상(바람직하게는 직쇄상)의 어느 것이든 포함된다. 해당 알킬기의 탄소수는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3, 보다 바람직하게는 1 내지 2, 더욱 바람직하게는 1이다. 해당 알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기 등을 들 수 있다.
R1a 및 R1b는 알킬기를 나타낸다.
R1a 또는 R1b로 나타내지는 알킬기는, R1로 나타내지는 알킬기와 마찬가지이다. R1a 및 R1b는 통상적으로는 동일하다. 본 발명의 특히 바람직한 일 양태에 있어서 R1a 및 R1b는 모두 메틸기이다.
<1-2. R2>
R2는 치환되어 있어도 되는 티에닐기를 나타낸다.
티에닐기로서는, 예를 들어 2-티에닐기, 3-티에닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2-티에닐기를 들 수 있다.
티에닐기가 갖고 있어도 되는 치환기로서는, 예를 들어 아세틸기, 시클로알칸카르보닐기 등의 아실기, 술파모일기, 시아노기, -R21-NR22R23(R21은 단결합, 카르보닐기 또는 알킬렌기를 나타낸다. R22 및 R23은 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 알킬기 또는 R22 및 R23은 서로 결합하여 알킬렌기를 형성하여 인접하는 질소 원자와 함께 환을 형성한다.), 알콕시기, 할로겐 원자, 알킬기 등을 들 수 있다. 상기 치환기의 위치는, 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 티오펜환 상의 환 구성 원자(탄소 원자 및 황 원자)의 어느 것이며, 바람직하게는 티오펜환 상의 탄소 원자이다. 상기 치환기의 수는, 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 0 내지 4, 바람직하게는 0 내지 2, 보다 바람직하게는 1 내지 2이다.
티에닐기가 갖고 있어도 되는 치환기로서의 아실기로서는, 카르복실산으로부터 히드록시기가 제외되어서 이루어지는 기인 한 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 -CO-R24(R24는 알킬기 또는 시클로알킬기(바람직하게는 알킬기)를 나타낸다.)로 표시되는 기이다. R24로 나타내지는 알킬기에는, 직쇄상 및 분지쇄상(바람직하게는 직쇄상)의 어느 것이든 포함된다. 해당 알킬기의 탄소수는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 내지 2, 특히 바람직하게는 1이다. 해당 알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 3-메틸펜틸기 등을 들 수 있다. R24로 나타내지는 시클로알킬기의 탄소수는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6, 보다 바람직하게는 3 내지 4, 더욱 바람직하게는 3이다. 상기 치환기로서의 아실기로서, 바람직하게는 아세틸기, 시클로알칸카르보닐기 등을 들 수 있고, 특히 Nrf2 활성화 작용의 관점에서, 특히 바람직하게는 아세틸기를 들 수 있다.
티에닐기가 갖고 있어도 되는 치환기로서의 -R21-NR22R23을 구성하는 R21은 단결합, 카르보닐기 또는 알킬렌기(바람직하게는 카르보닐기)를 나타낸다. R21로 나타내지는 알킬렌기에는, 직쇄상 및 분지쇄상(바람직하게는 직쇄상)의 어느 것이든 포함된다. 해당 알킬렌기의 탄소수는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 내지 2, 특히 바람직하게는 1이다. 해당 알킬렌기의 구체예로서는, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기 등을 들 수 있다. 상기 치환기로서의 -R21-NR22R23을 구성하는 R22 및 R23은 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 알킬기 또는 R22 및 R23은 서로 결합하여 알킬렌기를 형성하여 인접하는 질소 원자와 함께 환을 형성한다(바람직하게는 R22 및 R23은 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 알킬기이며, 보다 바람직하게는 R22 및 R23의 한쪽이 수소 원자이며 또한 다른 한쪽이 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 R22 및 R23이 양쪽 수소 원자이다.). R22 또는 R23으로 나타내지는 알킬기에는, 직쇄상 및 분지쇄상(바람직하게는 직쇄상)의 어느 것이든 포함된다. 해당 알킬기의 탄소수는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 내지 2, 특히 바람직하게는 1이다. 해당 알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 3-메틸펜틸기 등을 들 수 있다. 해당 알킬기가 갖고 있어도 되는 치환기로서는, 예를 들어 알콕시기를 들 수 있다. 해당 알콕시기에는, 직쇄상 또는 분지쇄상(바람직하게는 직쇄상)의 어느 것이든 포함된다. 해당 알콕시기의 탄소수는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 내지 2, 특히 바람직하게는 1이다. 해당 알콕시기의 구체예로서는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등을 들 수 있다.
티에닐기가 갖고 있어도 되는 치환기로서의 알콕시기에는, 직쇄상 또는 분지쇄상(바람직하게는 직쇄상)의 어느 것이든 포함된다. 해당 알콕시기의 탄소수는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 내지 2, 특히 바람직하게는 1이다. 해당 알콕시기의 구체예로서는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등을 들 수 있다.
티에닐기가 갖고 있어도 되는 치환기로서의 할로겐 원자로서는, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 불소 원자를 들 수 있다.
티에닐기가 갖고 있어도 되는 치환기로서의 알킬기에는, 직쇄상 및 분지쇄상(바람직하게는 직쇄상)의 어느 것이든 포함된다. 해당 알킬기의 탄소수는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3, 보다 바람직하게는 1 내지 2, 더욱 바람직하게는 1이다. 해당 알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기 등을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 양태에 있어서는, 바람직하게는, 티에닐기가 갖고 있어도 되는 치환기가 전자 구인기를 포함하고(즉, 치환기가 1개인 경우에는 치환기는 전자 구인기이며, 치환기가 2개 이상인 경우에는 적어도 하나의 치환기가 전자 구인기이다.), 보다 바람직하게는, 티에닐기가 갖고 있어도 되는 치환기가 아실기, 술파모일기, 또는 시아노기(더욱 바람직하게는 아세틸기, 술파모일기, 시아노기, 또는 시클로알칸카르보닐기, 특히 Nrf2 활성화 작용의 관점에서, 특히 바람직하게는 아세틸기)를 포함한다(즉, 치환기가 1개인 경우에는 치환기는 이들의 어느 기이며, 치환기가 2개 이상인 경우에는 적어도 하나의 치환기가 이들의 어느 기이다.). 이들 양태에 있어서, 바람직하게는, 헤테로환 유래의 기가 갖는 치환기의 수는 0 내지 2(바람직하게는 1 내지 2)이며, 또한 해당 치환기의 수가 2 이상인 경우, 해당 치환기의 적어도 하나는, 알킬기, 할로겐 원자 또는 알콕시기(바람직하게는 알콕시기)이다.
본 발명의 바람직한 일 양태에 있어서는, R2로서는, 바람직하게는 일반식 (R2A):
Figure pct00007
[식 중: Y는 수소 원자, 알킬기, 할로겐 원자 또는 알콕시기를 나타낸다. R3은 아실기, 수소 원자, 술파모일기, 시아노기, 또는 -R21-NR22R23을 나타낸다.]
로 표시되는 기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 일반식 (R2Aa) 또는 (R2Ab):
[식 중: Y 및 R3은 상기와 동일하다.]
로 표시되는 기를 들 수 있다.
R3 및 Y로 나타내지는 각 치환기에 대해서는, 상기한 「R2로 나타내지는 티에닐기가 갖고 있어도 되는 치환기」와 마찬가지이다.
R3으로서, 바람직하게는 아실기(바람직하게는, -CO-R24(R24는 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타낸다)), 술파모일기, 시아노기 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 아세틸기, 술파모일기, 시아노기, 시클로알칸카르보닐기 등을 들 수 있고, 특히 Nrf2 활성화 작용의 관점에서, 특히 바람직하게는 아세틸기를 들 수 있다.
<1-3. R4, R5>
R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타내거나, 혹은 R4 및 R5는 서로 결합하여 -NH-CH=N-을 형성한다.
R4 또는 R5로 나타내지는 알킬기에는, 직쇄상 및 분지쇄상(바람직하게는 직쇄상)의 어느 것이든 포함된다. 해당 알킬기의 탄소수는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3, 보다 바람직하게는 1 내지 2, 더욱 바람직하게는 1이다. 해당 알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기 등을 들 수 있다.
R4 또는 R5로 나타내지는 알킬기가 갖고 있어도 되는 치환기로서는, 예를 들어 할로겐 원자를 들 수 있다. 해당 할로겐 원자로서는, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다. 해당 치환기의 수는, 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 0 내지 3이며, 바람직하게는 0이다.
「R4 및 R5는 서로 결합하여 -NH-CH=N-을 형성한다」란, 일반식 (I) 중의 하기 부분 구조:
Figure pct00009
가, 하기 구조:
Figure pct00010
를 채용하는 것이다.
본 발명의 바람직한 일 양태에 있어서는, 바람직하게는, R4 및 R5가 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 알킬기이며, 보다 바람직하게는 R4 및 R5의 한쪽이 알킬기이며 또한 다른 한쪽이 수소 원자이며, 더욱 바람직하게는 R4가 수소 원자이며 또한 R5가 알킬기이다.
<1-4. R6>
R6은 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타낸다.
R6으로 나타내지는 알킬기에는, 직쇄상 및 분지쇄상(바람직하게는 직쇄상)의 어느 것이든 포함된다. 해당 알킬기의 탄소수는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 내지 2, 특히 바람직하게는 2이다. 해당 알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 3-메틸펜틸기 등을 들 수 있다.
R6으로 나타내지는 알킬기가 갖고 있어도 되는 치환기로서는, 예를 들어 수산기, 알콕시기, 아릴알콕시기, 아릴옥시기, -NR61R62(R61 및 R62는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다.) 등을 들 수 있다. 상기 치환기의 위치는, 특별히 제한되지 않지만, 본 발명의 일 양태에 있어서는 상기 알킬기의 말단인 것이 바람직하다. 상기 치환기의 수는, 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 0 내지 3, 바람직하게는 0 내지 1이다.
상기 치환기로서의 알콕시기에는, 직쇄상 또는 분지쇄상(바람직하게는 직쇄상)의 어느 것이든 포함된다. 해당 알콕시기의 탄소수는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 내지 2, 특히 바람직하게는 1이다. 해당 알콕시기의 구체예로서는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등을 들 수 있다.
상기 치환기로서의 아릴알콕시기는, 아릴기로 치환되어 이루어지는 상기 알콕시기인 한, 특별히 제한되지 않는다. 상기 아릴기의 탄소수는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 6 내지 14, 바람직하게는 6 내지 8이다. 이러한 아릴기로서는, 구체적으로는, 예를 들어 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 펜탈레닐기, 인데닐기, 안트릴기, 테트라세닐기, 펜타세닐기, 피레닐기, 페릴레닐기, 플루오레닐기, 페난트릴기 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 페닐기 등을 들 수 있다. 상기 알콕시기에 있어서의 상기 아릴기의 치환 위치는, 특별히 제한되지 않지만, 본 발명의 일 양태에 있어서는 상기 알콕시기의 말단인 것이 바람직하다. 상기 아릴알콕시기로서는, 예를 들어 벤질옥시기, 페네틸옥시기 등을 들 수 있다.
상기 치환기로서의 아릴옥시기의 탄소수는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 6 내지 14, 바람직하게는 6 내지 8이다. 아릴옥시기를 구성하는 아릴기로서는, 구체적으로는, 예를 들어 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 펜탈레닐기, 인데닐기, 안트라닐기, 테트라세닐기, 펜타세닐기, 피레닐기, 페릴레닐기, 플루오레닐기, 페난트릴기 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 페닐기 등을 들 수 있다. 상기 아릴옥시기로서는, 예를 들어 페닐옥시기 등을 들 수 있다.
상기 치환기로서의 -NR61R62를 구성하는 R61 및 R62는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다. R61 또는 R62로 나타내지는 알킬기에는, 직쇄상 및 분지쇄상(바람직하게는 직쇄상)의 어느 것이든 포함된다. 해당 알킬기의 탄소수는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 내지 2, 특히 바람직하게는 2이다. 해당 알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 3-메틸펜틸기 등을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 양태에 있어서는, 바람직하게는, R6은, 수산기, 알콕시기, 또는 아릴알콕시기로 치환되어 있어도 되는 알킬기이며, 보다 바람직하게는 아릴알콕시기로 치환되어 있어도 되는 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 알킬기이다.
R6의 입체 배치는 특별히 제한되지 않고, 입체 배치 p:
Figure pct00011
혹은, 입체 배치 q:
Figure pct00012
의 어느 입체 배치든 취할 수 있다. 본 발명의 바람직한 일 양태에 있어서는, R6의 입체 배치는 입체 배치 p이다.
<1-5. R7>
R7은 히드록시기, 가수 분해성기, -NR71R72(R71 및 R72는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 -[C(=O)]0-1-탄화수소기를 나타낸다.)를 나타낸다.
가수 분해성기란, R7에 인접하는 카르보닐기와 함께 형성하는 에스테르 결합이 가수 분해되어(바람직하게는 생리적 조건 하에서 혹은 에스테라아제 등의 효소에 의해 가수 분해되어) 히드록시기를 발생하는 기인 한 특별히 제한되지 않는다. 가수 분해성기는, R7에 인접하는 카르보닐기와 함께 에스테르 결합이 형성되는 기(-O-R x(R x는 임의의 치환기))이며, 그의 구체예로서는, 알콕시기, 아릴옥시기(아릴기-O-), 아릴알콕시기(아릴기로 치환되어 이루어지는 알콕시기), 알킬아릴옥시기(알킬기로 치환되어 이루어지는 아릴옥시기), 아르알킬옥시기(아릴기로 치환되어 이루어지는 알콕시기), 알콕시알콕시기(알콕시기로 치환되어 이루어지는 알콕시기), 아실옥시기, 아실옥시알콕시기(아실옥시기로 치환되어 이루어지는 알콕시기) 등을 들 수 있다.
「-[C(=O)]0-1-탄화수소기」는, [C(=O)]0의 경우에는 「-탄화수소기」이며, [C(=O)]1의 경우에는 「-C(=O)-탄화수소기」이다.
R71 및 R72의 정의에 있어서의 「탄화수소기」로서는, 특별히 제한되지 않고, 전형적으로는 알킬기, 아릴기 등을 들 수 있다.
R7은 히드록시기인 것이 바람직하다.
<1-6. A1, A2, A3, A4>
A1, A2, A3 및 A4는 동일하거나 또는 다르고, CH 또는 N을 나타낸다(단, N은 1개 이하이다.).
A1, A2, A3 및 A4의 어느 하나가 N인 경우, 바람직하게는 A1 또는 A3이 N이며, 보다 바람직하게는 A3이 N이다.
본 발명의 바람직한 일 양태에 있어서는, 바람직하게는, A1, A2 및 A4가 모두 CH이며 또한 A3이 CH 또는 N이다.
<1-7. Z>
Z는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
Z로 나타내지는 할로겐 원자로서는, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 불소 원자를 들 수 있다.
Z가 할로겐 원자인 경우, 그의 결합 위치는, A1, A2, A3 및 A4의 어느 것이어도 되지만, 예를 들어 A4이다.
본 발명의 바람직한 일 양태에 있어서는, 바람직하게는 Z는 수소 원자이다.
<1-8. 극성>
일반식 (II)의 화합물은, 일반식 (II)의 식 중 *로 나타내지는 탄소 원자를 비대칭 탄소 원자로 하는 2개의 디아스테레오머 중, 극성이 낮은 쪽의 화합물이다.
식 중 *로 나타내지는 탄소 원자를 비대칭 탄소 원자로 하는 2개의 디아스테레오머란, 즉, R2의 입체 배치가, 입체 배치 a:
Figure pct00013
인 디아스테레오머(디아스테레오머 a)와, R2의 입체 배치가, 입체 배치 b:
Figure pct00014
인 디아스테레오머(디아스테레오머 b)의 2개이다.
또한, 디아스테레오머 a 및 디아스테레오머 b 각각에는, 일반식 (II) 중의 다른 탄소 원자를 비대칭 탄소 원자로 하는 디아스테레오머 p(R6의 입체 배치가 상기 입체 배치 p) 및 디아스테레오머 q(R6의 입체 배치가 상기 입체 배치 q)가 포함된다. 여기서, R2의 입체 배치가 입체 배치 a이며 또한 R6의 입체 배치가 입체 배치 p인 디아스테레오머를 디아스테레오머 ap라고 표기하고, 그 밖에도 마찬가지로 표기하는 것으로 한다. 이 때문에, 디아스테레오머 a에는 디아스테레오머 ap와 디아스테레오머 aq가 포함되고, 디아스테레오머 b에는 디아스테레오머 bp와 디아스테레오머 bq가 포함되게 된다. 「2개의 디아스테레오머 중, 극성이 낮은 쪽의 화합물」이란, R6의 입체 배치를 고정했을 때의(즉, R6의 입체 배치를 입체 배치 p 또는 입체 배치 q에 고정한 경우의) 2개의 디아스테레오머 중, 극성이 낮은 쪽의 화합물이며, 구체적으로는, 디아스테레오머 ap와 디아스테레오머 bp 중에서 극성이 낮은 쪽의 화합물과, 디아스테레오머 aq와 디아스테레오머 bq 중에서 극성이 낮은 쪽의 화합물을 의미한다.
일반식 (II)의 화합물은, 본 발명의 바람직한 일 양태에 있어서는, 특히 화합물이 보다 세포 독성이 낮다고 하는 관점에서 바람직하게는, 일반식 (II)의 식 중 *로 나타내지는 탄소 원자를 비대칭 탄소 원자로 하는 상기 R6의 입체 배치를 고정했을 때에 2개의 디아스테레오머(디아스테레오머 ap와 디아스테레오머 bp의 2개, 혹은 디아스테레오머 aq와 디아스테레오머 bq의 2개)를 포함하는 이성체 혼합물을 칼럼 분리(칼럼 종류: CHIRAL ART 셀룰로오스-SC, 용출 용매: n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산의 40/60/0.1 혼합 용매)한 경우에, 최초로 용출되는 화합물(디아스테레오머 ap 또는 디아스테레오머 bp, 혹은 디아스테레오머 aq 또는 디아스테레오머 bq)이다. 이 칼럼 분리는, 보다 구체적으로는, 다음 조건에서 행해진다: 유속: 2.35mL/min, 온도: 주위, 검출 파장: 293㎚에서 UV, 주입량: 18mg(13mg/mL), 시스템: Prominence(Shimadzu).
<1-9. 일반식>
본 발명의 일 양태에 있어서, 일반식 (I) 중에서도, 바람직하게는 일반식 (IA):
Figure pct00015
[식 중: R1, R3, R4, R5, R6, R7, A1, A2, A3, A4, Y 및 Z는 상기와 동일하다.]
를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 일반식 (IAA):
Figure pct00016
[식 중: R1, R3, R4, R5, R6, R7, A3, Y 및 Z는 상기와 동일하다.]
를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 일반식 (IAAA):
Figure pct00017
[식 중: R1, R3, R4, R5, R6, R7, A3 및 Y는 상기와 동일하다.]
를 들 수 있고, 보다 더욱 바람직하게는 일반식 (IAAAA):
Figure pct00018
[식 중: R1, R3, R4, R5, R6, R7, A3 및 Y는 상기와 동일하다.]
를 들 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 일반식 (II) 중에서도, 바람직하게는 일반식 (IIA):
Figure pct00019
[식 중: R1a, R1b, R3, R4, R5, R6, R7, A1, A2, A3, A4, Y 및 Z는 상기와 동일하다.]
를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 일반식 (IIAA):
Figure pct00020
[식 중: R1a, R1b, R3, R4, R5, R6, R7, A3, Y 및 Z는 상기와 동일하다.]
를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 일반식 (IIAAA):
Figure pct00021
[식 중: R1a, R1b, R3, R4, R5, R6, R7 및 A3은 상기와 동일하다.]
를 들 수 있고, 보다 더욱 바람직하게는 일반식 (IIAAAA):
Figure pct00022
[식 중: R1a, R1b, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기와 동일하다.]
를 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 양태에 있어서는, 상기 R2가 일반식 (R2Aa):
Figure pct00023
[식 중: R3은 아세틸기를 나타낸다. Y는 수소 원자, 알킬기, 할로겐 원자 또는 알콕시기를 나타낸다.]
이고,
상기 R4는 수소 원자이고,
상기 R5는 알킬기이고,
상기 R6이 치환되어 있어도 되는 에틸기이고,
상기 R7이 히드록시기이고,
상기 A1, 상기 A2 및 상기 A4가 모두 CH이고, 상기 A3이 CH 또는 N이고, 또한
상기 Z가 수소 원자인,
것이 바람직하다.
<1-10. 기타>
화합물의 염은, 약학적으로 허용되는 염인 한, 특별히 제한되는 것은 아니다. 해당 염으로서는, 산성염, 염기성염의 어느 것이든 채용할 수 있다. 산성염의 예로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염; 아세트산염, 프로피온산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 말산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 파라톨루엔술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 염기성염의 예로서는, 나트륨염 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 그리고 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염; 암모니아와의 염; 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노알킬아민, 디알킬아민, 트리알킬아민, 모노(히드록시알킬)아민, 디(히드록시알킬)아민, 트리(히드록시알킬)아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.
화합물의 용매화물은 특별히 제한되는 것은 아니다. 용매화물을 구성하는 용매로서는, 예를 들어, 물, 약학적으로 허용되는 유기 용매(예를 들어 에탄올, 글리세롤, 아세트산 등) 등을 들 수 있다.
2. 제조 방법
본 발명의 화합물은 여러가지 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 하기의 Scheme 1에서 나타내지는 방법 또는 이에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00024
공정 a에서는, 촉매 및 염기의 존재 하, 합성 중간체 2와 합성 중간체 3을 반응시켜, 합성 중간체 4를 제조한다. 합성 중간체 2에 대하여 합성 중간체 3을 예를 들어 1 내지 5당량, 바람직하게는 1.2 내지 3당량 사용할 수 있고, 촉매를 예를 들어 0.05 내지 0.5당량, 바람직하게는 0.05 내지 0.2당량 사용할 수 있고, 염기를 예를 들어 1.5 내지 5당량, 바람직하게는 1.5 내지 3당량 사용할 수 있다. 촉매로서는, 예를 들어 로듐 착체, 바람직하게는 [RhCl(cod)]2 등을 들 수 있다. 염기로서는, 예를 들어, N,N-디시클로헥실메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민을 들 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1,4-디옥산을 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 18시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 25℃ 내지 100℃이다.
공정 b에서는, 염기 존재 하, 합성 중간체 4와 요오드메탄을 반응시켜 합성 중간체 5를 제조한다. 합성 중간체 4에 대하여 리튬디이소프로필아미드를 예를 들어 1 내지 2당량, 바람직하게는 1 내지 1.8당량 사용할 수 있고, 요오드메탄을 예를 들어 1 내지 20당량, 바람직하게는 1 내지 15당량 사용할 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 5시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 -78℃ 내지 40℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 25℃이다.
공정 c에서는, 합성 중간체 5의 아세탈 탈보호 반응을 행한다. 합성 중간체 5에 대하여 염산을 과잉량 사용한다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어, 메탄올, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올 또는 테트라히드로푸란을 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 18시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 25℃ 내지 150℃, 바람직하게는 25℃ 내지 100℃이다.
공정 d에서는, 합성 중간체 4 또는 그에 준하는 에스테르체의 가수 분해 반응에 의해 본 발명의 화합물을 제조한다. 합성 중간체 4에 대하여 염기를 예를 들어 5 내지 20당량, 바람직하게는 10 내지 20당량 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 들 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어, 메탄올, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올 또는 테트라히드로푸란을 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 18시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 25℃ 내지 150℃, 바람직하게는 25℃ 내지 140℃이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 이하의 Scheme 2에서 나타내지는 방법 또는 이에 준한 방법에 따라서도 제조할 수 있다.
Figure pct00025
Scheme 2의 공정 d는 Scheme 1에 준하여 행해진다.
공정 e에서는, 합성 중간체 6과 합성 중간체 7 내지 합성 중간체 8을 제조한다. 합성 중간체 6에 대하여 합성 중간체 7을 예를 들어 1 내지 1.5당량, 바람직하게는 1 내지 1.2당량, n-부틸리튬을 예를 들어 1 내지 2당량, 바람직하게는 1 내지 1.5당량 사용할 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 10시간, 바람직하게는 1시간 내지 4시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 -80℃ 내지 25℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 25℃이다.
공정 f에서는, 합성 중간체 8 내지 합성 중간체 9를 제조한다. 합성 중간체 8에 대하여 트리클로로아세토니트릴을 예를 들어 1 내지 3당량, 바람직하게는 1 내지 2당량 사용할 수 있고, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센을 예를 들어 0.01 내지 0.1당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.05당량 사용할 수 있고, 디메틸케텐메틸트리메틸실릴아세탈을 예를 들어 1 내지 3당량, 바람직하게는 1 내지 2.5당량 사용할 수 있고, 비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드를 예를 들어 0.01 내지 0.1당량, 바람직하게는 0.05 내지 0.1당량 사용할 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세토니트릴을 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 10시간, 바람직하게는 1시간 내지 5시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 25℃, 바람직하게는 10℃ 내지 25℃이다.
공정 g에서는, 합성 중간체 9 내지 합성 중간체 10을 제조한다. 합성 중간체 9에 대하여 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논을 예를 들어 1 내지 3당량, 바람직하게는 1 내지 2.5당량 사용할 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 디클로로메탄과 물의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 5시간, 바람직하게는 1시간 내지 3시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 25℃, 바람직하게는 10℃ 내지 25℃이다.
공정 h에서는, 합성 중간체 10과 합성 중간체 11 내지 합성 중간체 12를 제조한다. 합성 중간체 10에 대하여 합성 중간체 11을 예를 들어 1 내지 2당량, 바람직하게는 1 내지 1.2당량 사용할 수 있고, 트리페닐포스핀을 예를 들어 1 내지 2당량, 바람직하게는 1 내지 1.2당량 사용할 수 있고, 디에틸아조디카르복실라토를 예를 들어 1 내지 1.5당량, 바람직하게는 1 내지 1.2당량 사용할 수 있다. 디에틸아조디카르복실라토 대신에 비스(2-메톡시에틸)아조디카르복실라토, 디이소프로필아조디카르복실라토, 시아노메틸렌트리부틸포스포란 등을 사용할 수도 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로푸란을 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 5시간 내지 8시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃이다.
Shcheme 1 내지 2의 합성 중간체 2, 합성 중간체 6 및 합성 중간체 11은, 공지된 방법, 예를 들어 특허문헌 1(WO2015/092713), WO2016/202253에 기재된 방법, 또는 그에 준한 방법, 예를 들어 하기 Scheme 3에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00026
Scheme 3의 공정 h는 Scheme 2에 준하여 행해진다.
공정 i에서는, 합성 중간체 13의 아미노화 반응에 의해 합성 중간체 14를 제조한다. 합성 중간체 13에 대하여 암모니아수를 과잉량 사용한다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 18시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 25℃ 내지 150℃, 바람직하게는 25℃ 내지 40℃이다.
공정 j에서는, 합성 중간체 14와 합성 중간체 15를 반응시켜서 합성 중간체 16을 거쳐서 합성 중간체 11을 제조한다.
제1 공정에서는, 염기 존재 하, 합성 중간체 14와 합성 중간체 15를 반응시킨다. 합성 중간체 14에 대하여 염기를 예를 들어 1 내지 2당량, 바람직하게는 1 내지 1.5당량 사용할 수 있고, 합성 중간체 15를 예를 들어 0.8 내지 1.5당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.2당량 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨을 들 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어, 테트라히드로푸란이나 디메틸포름아미드 등의 유기 용매와 물의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로푸란과 물의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 3시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 25℃ 내지 150℃, 바람직하게는 25℃ 내지 40℃이다.
제2 공정에서는, 염기 존재 하, 합성 중간체 16 내지 합성 중간체 11을 제조한다. 합성 중간체 16에 대하여 염기를 예를 들어 1 내지 5당량, 바람직하게는 2 내지 3당량 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 칼륨tert-부톡시드, 탄산칼륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 칼륨tert-부톡시드를 들 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸술폭시드를 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 3시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 25℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 100℃이다.
공정 k에서는 합성 중간체 17의 환원 반응에 의해 합성 중간체 18을 제조한다. 합성 중간체 17에 대하여 환원제를 예를 들어 1 내지 2당량, 바람직하게는 1 내지 1.5당량 사용할 수 있다. 환원제로서는, 예를 들어 보란·테트라히드로푸란 착체, 보란·디메틸술피드 착체 등을 들 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 테트라히드로푸란을 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 40시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 25℃ 내지 150℃, 바람직하게는 25℃ 내지 40℃이다.
공정 l에서는, 염기 및 촉매의 존재 하, 합성 중간체 19와 비스피나콜라토디보론을 반응시켜서 합성 중간체 2를 제조한다. 합성 중간체 19에 대하여 염기를 예를 들어 1 내지 3당량, 바람직하게는 1 내지 2.5당량 사용할 수 있고, 촉매를 예를 들어 0.05 내지 0.1당량, 바람직하게는 0.05 내지 0.08당량 사용할 수 있고, 비스피나콜라토디보론을 예를 들어 1 내지 2당량, 바람직하게는 1 내지 1.5당량 사용할 수 있다. 염기로서는 예를 들어 아세트산칼륨 등을 사용할 수 있다. 촉매로서는, 예를 들어 PdCl2(dppf)2-CH2Cl2, Pd2(dba)3 등의 팔라듐 촉매를 들 수 있고, 바람직하게는 PdCl2(dppf)2-CH2Cl2를 들 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1,4-디옥산을 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 5시간 내지 8시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 60℃ 내지 120℃, 바람직하게는 60℃ 내지 100℃이다.
공정 m에서는, 합성 중간체 18 내지 합성 중간체 20을 제조한다. 합성 중간체 20에 대하여 수소화나트륨을 예를 들어 1 내지 2당량, 바람직하게는 1 내지 1.5당량 사용할 수 있고, p-메톡시벤질클로라이드를 예를 들어 1 내지 2당량, 바람직하게는 1 내지 1.2당량 사용할 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 5시간 내지 15시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃이다.
공정 n에서는, 합성 중간체 20 내지 합성 중간체 6을 제조한다. 합성 중간체 20에 대하여 n-부틸리튬을 예를 들어 1 내지 1.5당량, 바람직하게는 1 내지 1.2당량 사용할 수 있고, N,N-디메틸포름아미드를 예를 들어 1 내지 2당량, 바람직하게는 1 내지 1.5당량 사용할 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 10시간, 바람직하게는 1시간 내지 3시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 -80℃ 내지 25℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 25℃이다.
합성 중간체 3은, 예를 들어 이하의 Scheme 4 내지 7에서 나타내지는 방법 또는 이에 준한 방법에 의해 얻어진다.
Figure pct00027
공정 o에서는, 합성 중간체 21과 N,O-디메틸히드록실아민염산염을 염기, 축합제 및 첨가제 존재 하에서 반응시켜서, 합성 중간체 22를 제조한다. 합성 중간체 21에 대하여 N,O-디메틸히드록실아민염산염을 통상적으로 1 내지 3당량, 바람직하게는 1.5 내지 2당량 사용할 수 있다. 또한, 합성 중간체 21에 대하여 축합제를 통상적으로 1 내지 3당량, 바람직하게는 1 내지 2당량 사용할 수 있고, 첨가제를 통상적으로 0.1 내지 2당량, 바람직하게는 1 내지 2당량 사용할 수 있고, 염기를 통상적으로 0.5 내지 5당량, 바람직하게는 2 내지 4당량 사용할 수 있다. 축합제로서는, 예를 들어, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드염산염, 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로인산염, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로인산염, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로인산염, 시아노인산디에틸, 아지드화디페닐포스포릴, 트리플루오로아세트산펜타플루오로페닐에스테르, 이소프로필클로로포르메이트 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드염산염 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로인산염을 들 수 있다. 첨가제로서는, 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1-히드록시벤조트리아졸을 들 수 있다. 염기로서는, 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 또는 4-디메틸아미노피리딘을 들 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 3시간 내지 24시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 25℃ 내지 40℃이다.
공정 p에서는, 합성 중간체 22 또는 합성 중간체 24로부터 브로모화 반응에 의해 합성 중간체 23 또는 합성 중간체 25를 제조한다. 합성 중간체 22 또는 합성 중간체 24에 대하여 N-브로모숙신이미드를 통상적으로 1 내지 5당량, 바람직하게는 2 내지 3당량 사용할 수 있고, 트리플루오로아세트산을 통상적으로 1 내지 3당량, 바람직하게는 1 내지 2당량 사용할 수 있다. 트리플루오로아세트산 대신에 농황산, 농염산, 아세트산 등을 사용할 수도 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 3시간 내지 24시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 25℃ 내지 40℃이다.
공정 q에서는, 합성 중간체 23 내지 합성 중간체 25를 제조한다. 합성 중간체 23에 대하여 메틸마그네슘브로마이드를 예를 들어 1 내지 3당량, 바람직하게는 1 내지 1.5당량 사용할 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로푸란을 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 3시간 내지 24시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃이다.
공정 r에서는, 산 촉매 존재 하, 합성 중간체 25와 에틸렌글리콜을 반응시켜, 합성 중간체 26을 제조한다. 합성 중간체 25에 대하여 산 촉매를 예를 들어 0.1 내지 5당량, 바람직하게는 0.1 내지 0.5당량 사용할 수 있고, 에틸렌글리콜을 예를 들어 5 내지 20당량, 바람직하게는 10 내지 15당량 사용할 수 있다. 산 촉매로서는, 예를 들어 p-톨루엔술폰산1수화물, 염산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 p-톨루엔술폰산1수화물을 들 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어, 톨루엔, 벤젠 등을 들 수 있고, 바람직하게는 톨루엔을 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 3시간 내지 24시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 40℃ 내지 150℃, 바람직하게는 100℃ 내지 130℃이다.
공정 s에서는, 촉매, 염기 및 첨가제의 존재 하, 합성 중간체 25 또는 합성 중간체 26과, 아크릴산메틸을 반응시켜, 합성 중간체 27을 제조한다. 합성 중간체 25 또는 합성 중간체 26에 대하여 촉매를 예를 들어 0.05 내지 0.2당량, 바람직하게는 0.05 내지 0.1당량 사용할 수 있고, 염기를 예를 들어 1.5 내지 5당량, 바람직하게는 1.5 내지 3당량 사용할 수 있고, 첨가제를 예를 들어 0.05 내지 0.2당량, 바람직하게는 0.05 내지 0.1당량 사용할 수 있고, 아크릴산메틸을 예를 들어 1.5 내지 3당량, 바람직하게는 1.5 내지 2당량 사용할 수 있다. 촉매로서는, 예를 들어 PdCl2(dppf)2·CHCl3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4 등의 팔라듐 촉매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 PdCl2(dppf)2·CHCl3을 들 수 있다. 염기로서는, 예를 들어, N,N-디시클로헥실메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있고, 바람직하게는 N,N-디시클로헥실메틸아민을 들 수 있다. 첨가제로서는, 예를 들어, 테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄요오다이드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라부틸암모늄클로라이드를 들 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸아세트아미드를 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 8시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로는 마이크로웨이브를 사용하여, 40℃ 내지 150℃, 바람직하게는 100℃ 내지 140℃이다.
Figure pct00028
Scheme 5는 Scheme 4의 공정 o 및 s에 준하여 행해지고, 공정 o에서는 N,O-디메틸히드록실아민염산염 대신에 대응하는 아민을 사용한다.
Figure pct00029
Scheme 6의 공정 s는 Scheme 4에 준하여 행해진다.
공정 t에서는, 합성 중간체 28 내지 합성 중간체 29를 제조한다. 합성 중간체 28에 대하여 메틸마그네슘브로마이드를 예를 들어 1 내지 3당량, 바람직하게는 1 내지 1.5당량 사용할 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로푸란을 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 3시간 내지 24시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃이다.
공정 u에서는, 염기 존재 하, 삼산화황·피리딘 착체에 의한 합성 중간체 29의 산화 반응을 행하여, 합성 중간체 30을 제조한다. 합성 중간체 29에 대하여 염기를 예를 들어 1 내지 5당량, 바람직하게는 1 내지 3당량 사용할 수 있고, 삼산화황·피리딘 착체를 예를 들어 1 내지 3당량, 바람직하게는 1 내지 2.5당량 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민을 들 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 바람직하게는 디메틸술폭시드를 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 3시간 내지 24시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃이다.
또한 합성 중간체 3은, 공지된 방법, 예를 들어 JP2008/273924에 기재된 방법, 또는 그에 준한 방법, 예를 들어 하기 Scheme 7에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00030
Scheme 7의 공정 p 및 s는 Scheme 4에 준하여 행해진다.
공정 v에서는, 합성 중간체 31을 tert-부틸아민 및 아세트산과 반응시켜, 합성 중간체 32를 제조한다. 합성 중간체 31에 대하여 tert-부틸아민을 예를 들어 1 내지 3당량, 바람직하게는 1 내지 1.5당량 사용할 수 있고, 아세트산을 예를 들어 1 내지 20당량, 바람직하게는 2.5 내지 5당량 사용할 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1 내지 5시간, 바람직하게는 2 내지 4시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 10 내지 30℃이다.
공정 w에서는, 합성 중간체 33의 tert-부틸아민의 탈보호 반응에 의해 합성 중간체 34를 제조한다. 합성 중간체 33에 대하여 바람직하게는 트리플루오로아세트산과 물의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 혼합 용매의 비율은 트리플루오로아세트산/물=10 내지 20/1 내지 5, 바람직하게는 트리플루오로아세트산/물=10 내지 12/1 내지 2이다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1 내지 5시간, 바람직하게는 2 내지 4시간이다. 반응 온도는 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 90℃ 내지 110℃이다.
또한 본 발명의 화합물은, Scheme 2에 있어서, 합성 중간체 10 대신에 합성 중간체 38을 사용하여 제조할 수도 있다. 합성 중간체 38은, 예를 들어 이하의 Scheme 8에서 나타내지는 방법 또는 이에 준한 방법에 따라서도 제조할 수 있다.
Figure pct00031
Scheme 8의 각 공정은 Scheme 1 내지 3에 준하여 행해진다.
또한 본 발명의 화합물은, Scheme 1에 있어서 합성 중간체 2 대신에 합성 중간체 47을 사용하여 제조할 수도 있다. 합성 중간체 47은, 예를 들어 이하의 Scheme 9에서 나타내지는 방법 또는 이에 준한 방법에 따라서도 제조할 수 있다.
Figure pct00032
Scheme 9의 공정 l은 Scheme 3에 준하여 행해진다.
공정 x에서는, 합성 중간체 39 내지 합성 중간체 40을 제조한다. 합성 중간체 39에 대하여 브롬을 예를 들어 1 내지 2당량, 바람직하게는 1 내지 1.2당량 사용할 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산을 사용한다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0.5 내지 3시간, 바람직하게는 1 내지 2시간이다. 반응 온도는 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃이다.
공정 y에서는, 합성 중간체 40 내지 합성 중간체 41을 제조한다. 합성 중간체 40에 대하여 염화주석(II)를 예를 들어 1 내지 10당량, 바람직하게는 2 내지 5당량 사용할 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올을 사용한다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1 내지 6시간, 바람직하게는 1.5 내지 4시간이다. 반응 온도는 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는, 60℃ 내지 80℃이다.
공정 z에서는, 합성 중간체 41 내지 합성 중간체 42를 제조한다. 합성 중간체 41에 대하여 과잉의 포름산을 과잉량 사용한다. 반응 시간은, 통상적으로 0.5 내지 5시간, 바람직하게는 1 내지 2시간이다. 반응 온도는, 통상적으로 25℃ 내지 150℃, 바람직하게는 90℃ 내지 110℃이다.
공정 a-1에서는, 합성 중간체 42 내지 합성 중간체 43을 제조한다. 합성 중간체 42에 대하여 트리틸클로라이드를 예를 들어 1 내지 3당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.3당량 사용할 수 있고, 염기를 예를 들어 1 내지 3당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.7당량 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등을 들 수 있고, 바람직하게는 N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민을 들 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 12시간, 바람직하게는 1 내지 2시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 40℃ 내지 60℃이다.
공정 a-2는, 합성 중간체 43 내지 합성 중간체 44를 제조한다. 합성 중간체 43에 대하여 환원제를 예를 들어 1 내지 5당량, 바람직하게는 1.5 내지 3당량 사용할 수 있다. 환원제로서, 예를 들어, 수소화붕소리튬, 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소리튬, 보란-테트라히드로푸란 착체 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수소화붕소리튬을 들 수 있다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로푸란을 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0.2 내지 3시간, 바람직하게는 0.5 내지 1.5시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃이다.
공정 a-3에서는, 염기 존재 하, 염화메탄술포닐 및 염화리튬을 반응시켜서, 합성 중간체 44 내지 합성 중간체 45를 제조한다. 합성 중간체 44에 대하여 염화메탄술포닐을 예를 들어 1 내지 5당량, 바람직하게는 1.5 내지 2.5당량 사용할 수 있고, 염화리튬을 예를 들어 1 내지 10당량, 바람직하게는 3 내지 5당량 사용할 수 있고, 염기를 예를 들어 1 내지 10당량, 바람직하게는 3 내지 8당량 사용할 수 있다. 염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등을 들 수 있고, 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는, 0℃ 내지 25℃이다.
공정 a-4에서는, 염기 존재 하, 합성 중간체 45와 합성 중간체 11 및 테트라부틸암모늄요오다이드를 반응시켜 합성 중간체 46을 제조한다. 합성 중간체 45에 대하여 합성 중간체 11을 예를 들어 1 내지 3당량, 바람직하게는 1 내지 1.2당량 사용할 수 있고, 테트라부틸암모늄요오다이드를 예를 들어 0.1 내지 1당량, 바람직하게는 0.1 내지 0.2당량 사용할 수 있고, 염기를 예를 들어 1 내지 5당량, 바람직하게는 1 내지 3당량 사용할 수 있다. 염기로서, 예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨이다. 반응은, 통상적으로, 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 18시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 25℃ 내지 40℃이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 이하의 Scheme 10에서 나타내지는 방법 또는 이에 준한 방법에 따라서도 제조할 수 있다.
Figure pct00033
Scheme 10의 공정 a-3 및 a-4는 Scheme 9에 준하여 행해지고, 공정 d는 Scheme 1에 준하여 행해진다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 이하의 Scheme 11에서 나타내지는 방법 또는 이에 준한 방법에 따라서도 제조할 수 있다.
Figure pct00034
Scheme 11의 공정 c, d는 Scheme 1에, 공정 g는 Scheme 2에, 공정 a-3 및 a-4는 Scheme 9에 준하여 행해진다.
<공정 a-5>
공정 a-5에서는, 화합물 9 내지 화합물 49를 제조한다. 화합물 9에 대하여 테트라부틸암모늄플루오라이드를 2 내지 5당량, 바람직하게는 2 내지 3당량 사용한다. 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로푸란을 사용한다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 3시간이다. 반응 온도는 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 25℃ 내지 40℃이다.
<공정 a-6>
공정 a-6에서는, 화합물 49 내지 화합물 50을 제조한다. 화합물 49에 대하여 이산화망간을 10 내지 50당량, 바람직하게는 25 내지 50당량 사용한다. 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 디클로로메탄, 아세톤, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용한다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1 내지 24시간, 바람직하게는 2 내지 24시간이다. 반응 온도는 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 25℃ 내지 40℃이다.
<공정 a-7>
공정 a-7에서는, 화합물 51 내지 화합물 52를 제조한다. 화합물 51에 대하여 TMS 에탄올을 1 내지 5당량, 바람직하게는 3 내지 5당량 사용한다. 축합제를 통상적으로 1 내지 3당량, 바람직하게는 1.5 내지 2당량, 염기를 통상적으로 1 내지 5당량, 바람직하게는 2 내지 5당량 사용한다. 축합제로서는, 예를 들어, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드염산염, 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로인산염, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로인산염, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로인산염, 시아노인산디에틸, 아지드화디페닐포스포릴, 트리플루오로아세트산펜타플루오로페닐에스테르, 이소프로필클로로포르메이트 등을 들 수 있고, 바람직하게는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로인산염 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로인산염을 들 수 있다. 염기로서는, 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 또는 4-디메틸아미노피리딘을 들 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 3시간 내지 24시간이다. 반응 온도는, 사용하는 시약 또는 용매에 따라 다르지만, 통상적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 25℃ 내지 40℃이다.
일반식 (I)의 화합물은, 예를 들어, 상술한 각 스킴의 어느 단계에서, R1의 입체 배치와 R2의 입체 배치가 신인(S,S 및 R,R) 신 이성체 혼합물과, R1의 입체 배치와 R2의 입체 배치가 안티인(S,R 및 R,S) 안티 이성체 혼합물로 분리(분리 1)하고, 안티 이성체 혼합물을 사용하여 그 후의 스킴에 기재된 합성 반응을 행하고, 최종 단계에서 안티 이성체 혼합물로부터 일반식 (I)의 화합물을 분리(분리 2)함으로써, 얻을 수 있다. 분리 1은, 예를 들어 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 행할 수 있다. 분리 1에 있어서는, 안티 이성체 혼합물은, 예를 들어 신 이성체 혼합물보다도 유지 시간이 길다. 분리 2는, 예를 들어 키랄 칼럼을 사용한 크로마토그래피에 의해 행할 수 있다. 얻어진 분리물을, 후술하는 시험예 2와 같이 하여 분석함으로써, 분리물의 입체 배치를 동정할 수 있다.
일반식 (II)의 화합물은, 상기 「1-8. 극성」의 기재에 따라서, 분리·동정할 수 있다.
제조된 본 발명의 화합물은, 유리체로서, 또는 통상적인 방법에 의한 염 형성 처리를 실시하고, 그의 염으로서 단리 또는 정제할 수 있다. 단리 또는 정제 방법은 특별히 한정되지 않고 예를 들어, 결정화, 재결정, 증류, 분액, 크로마토그래피 등의 통상적으로 사용되는 방법을 적절히 선택하고, 또한 조합하여 행할 수 있다. 복수의 이성체가 존재하는 경우에는, 정제에 의해, 단일의 이성체 또는 복수의 이성체의 혼합물을 얻을 수 있다. 정제에 의해, 단일의 이성체가 복수, 또는 이성체 혼합물이 복수 얻어지는 경우에는, 각각을 그대로, 또는 그들을 혼합하여, 본 발명의 화합물로서 사용할 수 있다. 용매화물은, 자체 공지된 방법에 따라서, 얻을 수 있다. 또한, 생성물의 구조는, 원소 분석, MS(ESI-MS) 분석, IR 분석, 1H-NMR, 13C-NMR 등에 의해 동정할 수 있다.
3. 용도
본 발명의 화합물은, Nrf2 활성화 작용을 갖는다. 이 때문에, 본 발명의 화합물(본 명세서에 있어서, 「본 발명의 유효 성분」이라고 나타내는 경우도 있다.)은 예를 들어, 의약, 시약 등으로서 이용할 수 있다. 이 관점에서, 본 발명은 그의 일 양태에 있어서, 본 발명의 유효 성분을 함유하는, 의약(본 명세서에 있어서, 「본 발명의 의약」이라고 나타내는 경우도 있다.)에 관한 것이다.
본 발명의 의약은, 본 발명의 유효 성분의 작용에 기초하여, Nrf2 활성화제, 산화 스트레스 방어 유전자 발현 활성화제 등으로서 이용하는 것이 가능하다.
본 발명의 의약은 각종 질환의 예방 또는 치료용으로 사용할 수 있다. 대상 질환은, 본 발명의 유효 성분의 상기 작용에 기초하여 예방 또는 치료할 수 있는 것인 한 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 의약은, Nrf2가 관여하는 질환 혹은 Nrf2의 활성 조절에 관련하는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료용으로 사용할 수 있다. 본 발명의 의약은, Nrf2의 활성화를 필요로 하는 환자, 예를 들어, Nrf2가 관여하는 질환으로 이환하는 환자에게 투여할 수 있다. 「치료」란, 장애 또는 질환이 발증했을 때에 그들의 상태의 악화를 방지하거나, 진행을 늦추거나, 그들의 상태를 현상 유지, 경감 또는 소실 또는 퇴치시키는 것을 말하며, 「예방」이란 장애 또는 질환의 발증을 그 발증 전에 방지하는 것을 말한다. 대상 질환으로서는, 예를 들어 안과 질환에 있어서는, 예를 들어 드라이아이, 당뇨병성 망막증, 망막 색소 변성증, 녹내장, 백내장, 가령 황반 변성, 증식성 초자체 망막증, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 포도막염, 레벨병, 미숙아 망막증, 망막 박리, 망막 색소 상피 박리, 이들 질환에 기인하는 시신경 장애, 녹내장에 기인하는 시신경 장애, 허혈성 시신경 장애, 술 후의 염증 억제, 동통 억제 등을 들 수 있다. 또한, 피부 질환에 있어서는, 예를 들어 자외선 응답성 피부 손상·표피 수포증 등, 건선, 아토피성 피부염, 강피증 등, 이비과 질환에 있어서는, 예를 들어 소음성 난청, 감음성 난청 등, 뇌질환에 있어서는, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 배튼병, 인지증, 간질 등, 폐질환에 있어서는, 예를 들어 천식, 폐기관지염, 만성 폐색성 폐질환 등, 신장 질환에 있어서는, 예를 들어 당뇨병성 신증, 알포트 증후군, 상염색체 우성 다발성 낭포신, 국소 분절성 사구체 경화증, IgA 신증 등, 기타의 전신 질환에 있어서는, 예를 들어 동맥 경화, 고혈압증, 암, 심정지, 프리드라이히 운동 실조증, 근위축성 측색 경화증, 간염, 류마티스성 관절염, 췌염, 혈관염, 식도염, 궤양성 대장염, 호중구 감소증, 세포성 면역, 당뇨병, 미토콘드리아 근병증, 겸상 적혈구 빈혈, 다발성 경화증 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 바람직하게는, 다발성 경화증, 건선, 알츠하이머병, 망막 색소 변성증, 녹내장, 백내장 등의 안과 질환을 들 수 있다.
본 발명의 의약의 투여 대상으로서는, 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 포유 동물(예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이 등)을 들 수 있다.
본 발명의 의약의 투여 경로는, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 경구 투여, 경관 영양, 주장 투여 등의 경장 투여; 경정맥 투여, 경동맥 투여, 근육 내 투여, 심장 내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 복강 내 투여 등의 비경구 투여; 눈 국소 투여(예를 들어 점안 투여, 초자체 내 투여, 결막 하 투여, 테논낭 하 투여 등), 피부 상 투여, 흡입 투여, 주장 투여, 점이, 경비 투여, 질 내 투여 등의 국소 투여 등을 채용할 수 있다. 이들 중에서도, 바람직하게는 국소 투여, 비경구 투여를 들 수 있다. 또한, 본 발명의 의약은, 이들 바람직한 투여 경로에 적합한 제제 형태를 취하는 것이 바람직하고, 이 관점에서, 국소 투여 제제, 비경구 투여 제제가 바람직하다. 본 발명의 의약은, 일 양태에 있어서, 경구 투여 제제 등일 수 있다. 본 발명의 의약은, 일 양태에 있어서, 안과용 제제, 이비과용 제제, 호흡기과용 제제, 피부과용 제제 등일 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서, 「~과용 제제」란, 그 진료과에서 취급하는 질환 등에 적용되는 제제를 의미한다. 본 발명의 의약은, 일 양태에 있어서, 경정맥 투여 제제, 경비 투여 제제, 경피 투여 제제 등일 수 있다.
본 발명의 의약은, 투여 경로에 적합한 제형을 채용할 수 있다. 예를 들어, 점안제, 안연고, 눈세척제, 주사제, 첩부제, 로션제, 크림제, 분말, 과립, 정제, 캡슐제, 시럽제, 액제, 연고제, 겔제, 리니먼트제, 좌약, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 점비제 등을 들 수 있다. 이들은 당해 분야에서 범용되고 있는 통상적인 기술을 사용하여 조제할 수 있다. 또한, 본 발명의 유효 성분은, 이들 제제 이외에 안내 임플란트용 제제나 마이크로스페어 등의 DDS(약물 수송계)화된 제제로 할 수도 있다.
본 발명의 의약은, 본 발명의 유효 성분만을 포함하는 것이어도 되고, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 첨가제(본 명세서에 있어서, 간단히 「첨가제」라고 나타내는 경우도 있다)를 포함하는 조성물일 수도 있다. 본 발명의 의약은, 본 발명의 유효 성분을, 통상적으로 적어도 1종의 첨가제 등과 함께 혼합하고, 의약 제제의 기술분야에 있어서 자체 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 첨가제는, 투여에 대하여 바람직한 제제의 형태에 따라서 적절히 선택할 수 있다. 의약 중의 본 발명의 유효 성분의 함유량은, 제형, 투여량 등에 따라 다르고, 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 통상적으로 의약 전체의 0.01 내지 99.9질량％로 할 수 있고, 바람직하게는 0.1 내지 80질량％로 할 수 있다.
첨가제로서는, 예를 들어 기제, 담체, 용제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 증점제, 보습제, 착색료, 향료 및 킬레이트제 등을 들 수 있다. 이들은, 투여 경로, 제형 등에 따라서 적절히 선택할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 유효 성분을 함유하는 이비과용 제제를 제조하는 경우, 물(정제 또는 무균수, 주사용 증류수 등)이나 생리 식염수, 포도당액, 수용성 유기 용매(에탄올, 이소프로판올 등의 저급 지방족 알코올이나 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등의 폴리알킬렌글리콜류 등), 동식물계 유제(호호바유, 올리브유, 야자유, 면실유 등의 식물계 유제; 스쿠알란 등의 동물계 유제 등)나 광물계 유제(유동 파라핀, 실리콘 오일 등), 왁스류(밀랍, 카르나우바 왁스, 라놀린, 파라핀, 바셀린 등), 장쇄 지방산에스테르(포화 또는 불포화 지방산알킬에스테르, 지방산과 다가 알코올(폴리 C2-4 알킬렌글리콜, 글리세린 또는 폴리글리세린 등)의 에스테르 등), 경화유, 고급 알코올(스테아릴알코올 등의 포화 지방족 알코올, 올레일알코올 등의 불포화 지방족 알코올 등), 고급 지방산(스테아르산, 올레산 등) 등을 첨가할 수도 있다. 또한, 방부제 또는 보존제(메틸파라벤, 부틸파라벤 등의 파라벤류 등), 교취제 또는 향료(멘톨 등의 방향제 등), 청량화제, 무통화제(리도카인 등의 국소 마취제 등) 외에, 감염증이나 염증에 대한 치료를 위한 유효 성분(항균제, 항생 물질, 항염증제 등)을 배합할 수도 있다. 이들 첨가제의 첨가량은, 첨가하는 첨가제의 종류, 용도 등에 따라 다르지만, 첨가제의 목적을 달성할 수 있을 농도를 첨가하면 된다.
예를 들어, 본 발명의 유효 성분을 함유하는 피부과용 제제를 제조하는 경우, 용제로서는, 정제수, 에탄올, 이소프로판올, 디프로필렌글리콜 등을 들 수 있고, 이들로부터 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다. 기제로서는, 올리브유, 대두유, 동백유, 참깨유, 낙화생유, 카카오 버터, 우지, 돈지 등의 동식물성 유지; 카르나우바 왁스, 밀랍 등의 로우; 옥틸도데칸올, 세탄올, 스테아릴알코올 등의 지방족 알코올; 올레산, 팔미트산, 스테아르산 등의 지방산; 스쿠알란, 백색 바셀린, 유동 파라핀, 세레신, 마이크로크리스탈린 왁스 등의 탄화수소와 같은 유지성 기제, 젤라틴, 마크로골 등의 친수성 기제를 들 수 있고, 이들로부터 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다. 또한, 기타의 첨가제로서, 경질 무수 규산, 결정 셀룰로오스, 덱스트린 등의 부형제; 아디프산디이소프로필, 카프르산, 크로타미톤, 탄산프로필렌 등의 용해 보조제; 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 디옥틸술포숙신산나트륨, 대두 레시틴, 포비돈 등의 현탁화제; 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트, 글리세린 모노스테아레이트, 자당 지방산에스테르 등의 계면 활성제 또는 유화제; 카르복시비닐 폴리머, 크산탄검, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올(부분 비누화물) 등의 점조제; 트리아세틴, 미리스트산이소프로필 등의 가소제; 글리세린, 1,3-부틸렌글리콜, DL-피롤리돈카르복실산나트륨, 히알루론산나트륨 등의 보습제; 에데트산나트륨, 소르비톨, 티몰, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 등의 안정화제; 아스코르브산, 에리토르브산나트륨, 아세트산토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔 등의 항산화제; 소르브산, 데히드로아세트산나트륨, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산부틸 등의 보존제; 염산, 시트르산, 시트르산나트륨, 아세트산, 아세트산나트륨, 수산화나트륨, 인산수소 나트륨 등의pH 조정제 등을 첨가할 수 있다. 이들 첨가제의 첨가량은, 첨가하는 첨가제의 종류, 용도 등에 따라 다르지만, 첨가제의 목적을 달성할 수 있을 농도를 첨가하면 된다.
예를 들어, 본 발명의 유효 성분을 함유하는 안과용 제제(눈 국소 적용제: 점안제, 안연고, 눈세척제 등)를 제조하는 경우, 안정제(예를 들어, 아황산수소 나트륨, 티오황산나트륨, 에데트산나트륨, 시트르산나트륨, 아스코르브산, 디부틸히드록시톨루엔 등), 용해 보조제(예를 들어, 글리세린, 프로필렌글리콜, 마크로골, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등), 현탁화제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등), 유화제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 대두 레시틴, 난황 레시틴, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트80 등), 완충제(예를 들어, 인산 완충액, 아세트산 완충액, 붕산 완충액, 탄산 완충액, 시트르산 완충액, 트리스 완충액, 글루탐산, 입실론 아미노카프로산 등), 점조제(예를 들어, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 등의 수용성 셀룰로오스 유도체, 콘드로이틴황산나트륨, 히알루론산나트륨, 카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 등), 보존제(예를 들어, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 글루콘산클로르헥시딘, 클로로부탄올, 벤질알코올, 데히드로아세트산나트륨, 파라옥시벤조산에스테르류, 에데트산나트륨, 붕산 등), 등장화제(예를 들어, 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 붕산, 포도당, 프로필렌글리콜 등), pH 조정제(예를 들어, 염산, 수산화나트륨, 인산, 아세트산, 붕산, 시트르산 등), 청량화제(예를 들어, l-멘톨, d-캄포, d-보르네올, 박하유 등), 연고 기제(백색 바셀린, 정제 라놀린, 유동 파라핀, 식물유(올리브유, 동백유, 낙화생유 등) 등) 등을 첨가제로서 첨가할 수 있다. 이들 첨가제의 첨가량은, 첨가하는 첨가제의 종류, 용도 등에 따라 다르지만, 첨가제의 목적을 달성할 수 있을 농도를 첨가하면 된다.
본 발명의 의약을 점이제나 점비액제 등의 이비과용 조성물로 하는 경우, 제제 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 방법에 따라서 제조하면 되고, 예를 들어 제17 개정 일본 약전, 제제 총칙, 「귀에 투여하는 제제」의 항 또는 「코에 적용하는 제제」의 항에 기재된 방법에 기초하여 제조할 수 있다.
본 발명의 의약을 피부 외용제 등의 피부과용 조성물로 하는 경우, 제제 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 방법에 따라서 제조하면 되고, 예를 들어 제17 개정 일본 약전, 제제 총칙, 「피부 등에 적용하는 제제」의 항에 기재된 방법에 기초하여 제조할 수 있다. 본 발명의 의약을 점안제, 안연고제 등의 안과용 조성물로 하는 경우, 제제 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 방법에 따라서 제조하면 되고, 예를 들어 제17 개정 일본 약전, 제제 총칙, 「눈에 투여하는 약제」의 항(예를 들어, 점안제의 항 및 안연고제의 항)에 기재된 방법에 기초하여 제조할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여량은, 대상으로 되는 질환에 따라 달라서, 일률적으로는 말할 수 없지만, 효과를 발휘시키는 표적 조직 중의 본 발명의 유효 성분의 농도가, 예를 들어 0.001nM 내지 100μM, 바람직하게는 0.01nM 내지 100μM이 되도록 설정할 수 있다.
본 발명의 의약을 성인의 눈에 국소적으로 사용하는 경우에는, 예를 들어 0.01nM 내지 1000μM, 바람직하게는 0.1nM 내지 1000μM의 본 발명의 유효 성분을 함유하는 의약을, 1일당 1 내지 8회, 바람직하게는 1 내지 5회에 적용하는 것이 좋다. 적용량에 대해서는, 본 발명의 유효 성분의 농도 및 제형에 따라서 적절히 설정할 수 있다.
또한 본 발명의 의약은, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 한, 임의의 다른 약효 성분 1종 또는 2종 이상을 함유할 수 있다.
실시예
이하에 참고예, 제조예, 실시예 및 시험예를 들어, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되지 않는다.
참고예, 제조예, 실시예 및 시험예에 있어서, 달리 특정하지 않는다면, 온도는 모두 섭씨(℃)로 지정하였다. 달리 특정하지 않는다면, 분량 및 퍼센티지는 모두 중량에 의한다. 시약은, 시그마 알드리치 코포레이션, 도꾜 가세이 고교 가부시키가이샤, 후지 필름 와코준야쿠 가부시키가이샤, 또는 나카라이테스크 가부시키가이샤 등의 시약 공급 업자로부터 구입하고, 기재가 없는 한은 정제를 하지 않고 사용하였다.
참고예, 제조예 및 실시예에 있어서의 조작은, 통상적으로, 아르곤 분위기 하에서, 무수 용매 중에서 행하였다. 반응은 TLC(Thin Layer Chromatography, 박층 크로마토그래피)로 분석하고, 출발 물질의 소비에 의해 판단하여 종료하였다. TLC는, 실리카겔 60F254(Merck)를 사용하여, 적당한 용매에 의해 전개하고, 적당한 위치에서 표시하고, 검출에는 UV 검출기를 채용하였다. 참고예, 제조예, 실시예의 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 용출은, 특별히 언급하지 않는 한, TLC에 의한 관찰 하에서 행하였다. 칼럼 크로마토그래피용의 실리카겔로서는, 후지 실리시아 가가쿠사제의 SI 실리카겔(입자경 30-50㎛) 또는 NH 실리카겔(입자경 60㎛) 또는 야마젠 가부시키가이샤의 실리카겔(입자경 40㎛) 또는 아미노실리카겔(입자경 40㎛)을 사용하였다. 실온이라는 것은 통상적으로 약 10℃ 내지 35℃의 온도를 의미한다.
이하의 제조예에 있어서는 하기의 약호를 사용한다.
mCPBA: 3클로로과벤조산
M: 몰농도
N: 규정도
CDCl3: 중클로로포름
CD3OD: 중메탄올
DMSO-d6: 중디메틸술폭시드
1H NMR: 프로톤 핵자기 공명
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센
DDQ: 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논
DEAD: 아조디카르복실산디에틸
DIPEA: N,N―디이소프로필에틸아민
DMF: N,N―디메틸포름아미드
DMA: N,N―디메틸아세트아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
EDCI: 1―에틸―3-(3―디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염
HOBt: 1―히드록시벤조트리아졸
LDA: 리튬디이소프로필아미드
PdCl2(dppf)2-CH2Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
p-TsOH-H2O: p-톨루엔술폰산1수화물
[RhCl(cod)]2: 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I)(다이머)
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로인산염
HBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로인산염.
1H NMR 스펙트럼은 400MHz에서 작동하는 Bruker 기기로 기록하였다. NMR 스펙트럼은, 참조 표준(7.26ppm)으로서의 클로로포름, 또는 내부에 테트라메틸실란(0.00ppm)을 적절히 사용하여, CDCl3 용액으로서 취득하였다. 다른 NMR 용매도 필요에 따라서 사용하였다. 피크 다중도를 보고하는 경우, 이하의 약어를 사용한다: s(일중항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), quin(오중항), septd(칠중항), m(다중항), br(폭이 넓다), dd(이중항의 이중항), dt(삼중항의 이중항), td(이중항의 삼중항). 커플링 상수(J값)를 나타내는 경우에는, 헤르츠(Hz)로 보고한다.
화합물의 합성 1
참고예 1
(R)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드의 제조
Figure pct00035
암모니아수(약 28％)(84mL)를 교반 중, (R)-(+)-부틸렌옥시드(5.0mL, 58.2mmol)를 10분에 걸쳐서 적하하고, 실온에서 22시간 교반하였다. 혼합물의 용매를, 감압 하 증류 제거하고, 얻어진 유상 물질을 THF/H2O(72mL/18mL)에 녹였다. 이 용액에 탄산칼륨(4.55g, 32.9mmol) 및 2-플루오로벤젠술포닐클로라이드(4.3mL, 32.9mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 용액을, 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 DMSO(130mL)에 녹이고, 칼륨tert-부톡시드(11g, 98mmol)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 용액을, 2N 염산으로 pH ~5로 조제한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 0℃의 디클로로메탄을 첨가하고, 여과하였다. 잔사를 감압 하 건조시켜서, 표제 화합물(3.36g, 45％)을 백색 고체로서 얻었다. 여액을 감압 하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=3/2→1/1)로 정제하여, 표제 화합물(2.93g, 39％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.83(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.47(1H,td,J=7.6, 1.6Hz), 7.19(1H,td,J=7.6, 1.2Hz), 7.17(1H,dd,J=7.6, 1.2Hz), 4.66(1H,br s), 3.89-3.82(1H,m), 3.70-3.62(1H,m), 3.39(1H,ddd, J=14.8, 5.2, 2.0Hz), 1.83-1.71(1H,m), 1.67-1.56(1H,m), 1.13(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 2
(R)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드의 제조
Figure pct00036
(R)-(-)-1-아미노-2-프로판올(2.89g, 38.3mmol), THF/물(125mL/31.3mL), 탄산칼륨(5.29g, 38.3mmol), 2-플루오로벤젠술포닐클로라이드(5.0mL, 38.3mmol), DMSO(120mL) 및 칼륨tert-부톡시드(10.0g, 89.1mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 1의 공정 j와 마찬가지로 조작하여, 표제 화합물(6.42g, 79％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.81(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.46(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.19(1H,td,J=8.0, 1.2Hz), 7.15(1H,dd,J=8.0, 1.2Hz), 4.75(1H,br s), 4.19-4.12(1H,m), 3.67-3.59(1H,m), 3.41(1H,ddd,J=14.8, 5.2, 2.0Hz), 1.40(3H,d,J=6.4Hz).
참고예 3
(R)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-피리드[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드의 제조
Figure pct00037
암모니아수(약 28％)(2.9mL), (R)-(+)-부틸렌옥시드(172μL, 2mmol), THF/물(2.4mL/0.6mL), 탄산칼륨(163.1mg, 1.18mmol), 2-클로로-피리딘-3-술포닐클로라이드(250mg, 1.18mmol), DMSO(4.7mL) 및 칼륨tert-부톡시드(397mg, 3.54mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 1과 마찬가지로 조작하여, 표제 화합물(210.4mg, 78％)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.40(1H,dd,J=4.8, 2.0Hz), 8.15(1H,dd,J=7.6, 2.0Hz), 7.19(1H,dd,J=7.6, 4.8Hz), 6.34(1H,br s), 4.26-4.21(1H,m), 3.66-3.58(1H,m), 3.50-3.44(1H,m), 1.84-1.75(1H,m), 1.71-1.65(1H,m), 1.12(3H,t,J=7.6Hz).
참고예 4
(R)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드의 제조
Figure pct00038
암모니아수(약 28％)(4.35mL), (R)-(+)-부틸렌옥시드(258μL, 3mmol), THF/물(2.5mL/1.0mL), 탄산칼륨(180mg, 1.3mmol), 4-클로로-피리딘-3-술포닐클로라이드(250mg, 1.18mmol), DMSO(8.0mL) 및 칼륨tert-부톡시드(397mg, 3.54mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 1과 마찬가지로 조작하여, 표제 화합물(140.8mg, 52％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.82(1H,s), 8.53(1H,d,J=5.6Hz), 7.04(1H,d,J=5.6,Hz), 5.98(1H,br s), 4.29-4.23(1H,m), 3.56-3.46(2H,m), 1.81-1.74(1H,m), 1.72-1.63(1H,m), 1.10(3H,t,J=7.6Hz).
참고예 5
(R)-2-플루오로-N-(2-히드록시부틸)벤젠술폰아미드의 제조
Figure pct00039
(R)-1-아미노부탄-2-올(127.6mg, 1.4mmol)의 THF/물(4/1)(2.0mL) 용액에 탄산칼륨(203.0mg, 1.5mmol), 및 2.6-디플루오로벤젠술포닐클로라이드(150μL, 1.1mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하여, 표제 화합물(318.1mg, quant.)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.51(1H,m), 7.04(2H,t,J=8.4Hz), 3.73-3.67(1H,m), 3.28(1H,dd,J=12.8, 3.2Hz), 2.96(1H,d,J=12.8, 8.0Hz), 1.55-1.41(2H,m), 0.94(3H,t,J=7.6Hz).
참고예 6
(R)-4-에틸-9-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드의 제조
Figure pct00040
(R)-2-플루오로-N-(2-히드록시부틸)벤젠술폰아미드(161.0mg, 0.65mmol) 및 칼륨tert-부톡시드(150.7mg, 1.3mmol)의 DMSO(1.5mL) 용액을 마이크로웨이브로 100℃, 2시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 1M 염산으로 pH6으로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=73/27→52/48)로 정제하여, 표제 화합물(113.2mg, 71％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.38-7.33(1H,m), 6.93-6.88(2H,m), 5.26(1H,br t,J=6.0Hz), 4.34-4.27(1H,m), 3.54(1H,ddd,J=14.0, 6.4, 4.0Hz), 3.23(1H,ddd,J=14.0,11.2, 6.8Hz), 1.78-1.58(2H,m), 1.07(3H,t,J=7.6Hz).
참고예 7
[(부타-3-엔-1-일옥시)메틸]벤젠의 제조
Figure pct00041
수소화나트륨(60％)(2.36g, 59mmol)의 THF(25mL) 용액에, 0℃에서 3-부텐-1-올(2.5mL, 29.5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 되돌리고, 30분간 교반하였다. 이 용액에 벤질브로마이드(3.85mL, 32.4mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 혼합물에 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 감압 하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=100/0→91/9)로 정제하여, 표제 화합물(3.95g, 83％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.38-7.26(5H,m), 5.91-5.79(1H,m), 5.15-5.07(1H,m), 5.08-5.02(1H,m), 4.53(2H,s), 3.54(2H,t,J=6.8Hz), 2.43-2.35(2H,m).
참고예 8
2-[2-(벤질옥시)에틸]옥시란의 제조
Figure pct00042
[(부타-3-엔-1-일옥시)메틸]벤젠(3.95g, 24.3mmol)의 디클로로메탄(79mL) 용액에 0℃에서 mCPBA(약 77％)(7.09g, 31.6mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고, 14시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 반응을 정지하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=93/7→72/28)로 정제하여, 표제 화합물(4.11g, 95％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.38-7.26(5H,m), 4.54(2H,s), 3.68-3.58(2H,m), 3.12-3.06(1H,m), 2.79(1H,dd,J=5.0, 4.2Hz), 2.54(1H,dd,J=5.0, 3.7Hz), 1.97-1.86(1H,m), 1.84-1.73(1H,m).
참고예 9
1-아미노-4-(벤질옥시)부탄-2-올의 제조
Figure pct00043
암모니아수(약 28％)(86mL)에 2-[2-(벤질옥시)에틸]옥시란(4.11g, 23.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 교반한 후, 감압 하 농축하여, 표제 화합물(4.45g, 99％)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.37-7.26(5H,m), 4.52(2H,s), 3.77-3.63(3H,m), 2.79(1H,dd,J=12.8, 3.6Hz), 2.61(1H,dd,J=12.8, 7.6Hz), 1.77-1.71(2H,m).
참고예 10
4-[2-(벤질옥시)에틸]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드의 제조
Figure pct00044
1-아미노-4-(벤질옥시)부탄-2-올(4.4475g, 22.8mmol)의 THF(29mL) 및 물(7.3mL)의 용액에, 탄산칼륨(2.06g, 14.9mmol) 및 2-플루오로벤젠술포닐클로라이드(1.95mL, 14.9mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하고, 1N 염산을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 DMSO(135mL)에 녹이고, 이 용액에 칼륨tert-부톡시드(5.02g, 44.7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 교반하고, 1N 염산을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=91/9→60/40)로 정제하여, 표제 화합물(3.88g, 78％)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.83(1H,d,J=7.6Hz), 7.42(1H,td,J=7.6, 1.6Hz), 7.33-7.26(5H,m), 7.20(1H,t,J=7.6Hz), 6.96(1H,d,J=7.6Hz), 4.63(1H,br s), 4.55(1H,d,J=12.0Hz), 4.49(1H,d,J=12.0Hz), 4.11(1H,br t,J=9.6Hz), 3.85-3.63(3H,m), 3.39-3.35(1H,m), 2.00-1.86(2H,m).
참고예 11
(5-브로모-2-메틸페닐)메탄올의 제조
Figure pct00045
5-브로모-2-메틸벤조산(5.0g, 25.3mmol)의 THF(50mL) 용액에, 보란-테트라히드로푸란 컴플렉스(약 0.9mmol/L THF 용액)(38.8mL, 34.9mmol)를 0℃에서 10분간에 걸쳐 적하한 후, 실온에서 20시간 교반하였다. 얻어진 용액에, 메탄올(35mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 1N 염산으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(5.0g, 98％)을 박황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.53(1H,d,J=2.0Hz), 7.32(1H,dd,J=8.0, 2.0Hz), 7.03(1H,d,J=8.0Hz), 4.66(2H,d,J=5.6Hz), 2.27(3H,s), 1.64(1H,t,J=5.6Hz).
참고예 12
(R)-2-(5-브로모-2-메틸벤질)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드의 제조
Figure pct00046
(5-브로모-2-메틸페닐)메탄올(2.0g, 9.95mmol), (R)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(2.26g, 9.95mmol) 및 트리페닐포스핀(2.61g, 9.95mmol)의 THF(39mL) 용액에, 0℃에서 교반하면서 2.2M DEAD 톨루엔 용액(5.1mL, 11.2mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 7시간 교반한 후, 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=95/5→85/15)로 정제하여, 표제 화합물(3.46g, 85％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.52(1H,td,J=7.6, 1.6Hz), 7.39(1H,d,J=2.0Hz), 7.35(1H,dd,J=8.0, 2.0Hz), 7.26(1H,td,J=7.6, 1.2Hz), 7.21(1H,dd,J=7.6, 1.2Hz), 7.06(1H,d,J=8.0Hz), 4.51(1H,d,J=14.4Hz), 4.08-4.02(1H,m), 3.85(1H,d,J=14.4Hz), 3.76(1H,dd,J=15.2,10.8Hz), 3.06(1H,dd,J=15.2, 2.0Hz), 2.29(3H,s), 1.79-1.70(1H,m), 1.56-1.50(1H,m), 1.11(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 13
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드의 제조
Figure pct00047
(R)-2-(5-브로모-2-메틸벤질)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(3.4g, 8.29mmol), 비스(피나콜레이트)디보론(3.15g, 12.4mmol), 아세트산칼륨(2.44g, 24.9mmol) 및 PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(408mg, 0.5mmol)의 1,4-디옥산 용액(36mL)을 100℃에서 6시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=95/5→85/15)로 정제하여, 표제 화합물(3.28g, 86％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.90(1H,d,J=7.6Hz), 7.68(1H,d,J=7.6Hz), 7.54(1H,s), 7.52(1H,t,J=7.6Hz), 7.25(1H,t,J=7.6Hz), 7.22-7.20(2H,m), 4.64(1H,d,J=13.6Hz), 4.09-4.04(1H,m), 3.83(1H,d,J=13.6Hz), 3.74(1H,dd,J=15.2,10.8Hz), 2.97(1H,dd,J=15.2, 1.2Hz), 2.43(3H,s), 1.77-1.70(1H,m), 1.51-1.42(1H,m), 1.32(12H,s), 1.05(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 14
4-브로모-2-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-1-메틸벤젠의 제조
Figure pct00048
(5-브로모-2-메틸페닐)메탄올(2.16g, 10.8mmol)의 DMF(16mL) 용액에, 수소화나트륨(472mg, 11.8mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분간 교반한 후, 0℃로 냉각하고 4-메톡시벤질클로라이드(1.53mL, 11.3mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 2시간 실온에서 교반하고, 물을 첨가하여 반응을 정지한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=95/5→85/15)로 정제하여, 표제 화합물(1.77g, 61％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.50(1H,d,J=2.0Hz), 7.32-7.28(3H,m), 7.02(1H,d,J=8.0Hz), 6.90(2H,d,J=8.4Hz), 4.51(2H,s), 4.46(2H,s), 3.81(3H,s), 2.24(3H,s).
참고예 15
3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸벤즈알데히드의 제조
Figure pct00049
4-브로모-2-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-1-메틸벤젠(600mg, 1.87mmol)의 THF(6mL) 용액에, -78℃에서 아르곤 분위기 하에서, 2.3M n-부틸리튬헥산 용액(980μL, 2.25mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반하고, DMF(290μL, 3.75mmol)를 첨가하고, 실온으로 승온하여 1시간 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=99/1→90/10)로 정제하여, 표제 화합물(448.3mg, 89％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.97(1H,s), 7.87(1H,d,J=1.6Hz), 7.72(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.33-7.26(3H,m), 6.90(2H,br d,J=8.8Hz), 4.56(2H,s), 4.54(2H,s), 3.82(3H,s), 2.39(3H,s).
참고예 16
2-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 제조
Figure pct00050
4-브로모-2-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-1-메틸벤젠(6.67g, 20.77mmol), 비스(피나콜레이트)디보론(5.54g, 21.81mmol), 아세트산칼륨(6.12g, 62.31mmol) 및 PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(848.1mg, 1.04mmol)의 1,4-디옥산 용액(68mL)을 100℃에서 6시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=95/5→85/15)로 정제하여, 표제 화합물(6.63g, 87％)을 박황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.73(1H,s), 7.65(1H,dd,J=7.2, 1.2Hz), 7.27(2H,d,J=8.8Hz), 7.18(1H,d,J=7.2Hz), 6.88(2H,br d,J=8.8Hz), 4.52(2H,s), 4.47(2H,s), 3.81(3H,s), 2.36(3H,s), 1.34(12H,s).
참고예 17
메틸 3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트의 제조
Figure pct00051
메틸 (E)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]아크릴레이트(3.30g, 13.0mmol), 2-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.39g, 6.49mmol), [RhCl(cod)]2(160mg, 0.32mmol)의 1,4-디옥산/물(9.6mL/960μL) 용액에, 트리에틸아민(2.7mL, 19.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 50℃에서 2.5시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=9/1→7/3)로 정제하여, 표제 화합물(1.52g, 47％)을 박황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.28-7.24(3H,m), 7.11-7.10(2H,m), 6.88(2H,br d,J=8.4Hz), 6.81(1H,d,J=3.6Hz), 6.65(1H,dd,J=3.6, 0.8Hz), 4.67(1H,t,J=7.6Hz), 4.48(2H,s), 4.46(2H,s), 4.00-3.95(2H,m), 3.94-3.89(2H,m), 3.81(3H,s), 3.59(3H,s), 3.08(1H,dd,J=15.6, 7.6Hz), 2.99(1H,dd,J=15.6, 7.6Hz), 2.28(3H,s), 1.71(3H,s).
참고예 18
메틸 3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트의 제조
Figure pct00052
메틸 3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트(1.40g, 2.82mmol)의 THF(18mL) 용액에 아르곤 분위기 하에서, -78℃에서 2M LDA THF/헵탄/에틸벤젠 용액(1.83mL, 3.67mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 30분간 교반한 후, -40℃에서 20분간 교반하였다. 요오드메탄(2.6mL, 42.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온하고, 4시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=8％)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물은 2개의 이성체 혼합물로 나눌 수 있고, 유지 시간이 보다 짧은 이성체 혼합물 1(isomer mixture 1)(505.7mg, 31％)과 유지 시간이 보다 긴 이성체 혼합물 2(isomer mixture 2)(853.3mg, 52％)를 박황색 유상 물질로서 얻었는데 다음 반응에는 이성체 혼합물 2(isomer mixture 2)를 사용했다
Isomer mixture 1: 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.28-7.26(3H,m), 7.17-7.15(1H,m), 7.06(1H,d,J=8.0Hz), 6.89(2H,br d,J=8.8Hz), 6.82(1H,d,J=3.6Hz), 6.74(1H,d,J=3.6Hz), 4.47(2H,s), 4.43(2H,s), 4.25(1H,d,J=10.8Hz), 4.01-3.97(2H,m), 3.96-3.90(2H,m), 3.81(3H,s), 3.43(3H,s), 3.24-3.16(1H,m), 2.25(3H,s), 1.71(3H,s), 1.20(3H,d,J=6.8Hz).
Isomer mixture 2: 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.28-7.23(3H,m), 7.11-7.10(2H,m), 6.89(2H,br d,J=8.8Hz), 6.77(1H,d,J=3.6Hz), 6.71(1H,br d,J=3.6Hz), 4.48(2H,s), 4.47(2H,s), 4.27(1H,d,J=11.2Hz), 3.99-3.95(2H,m), 3.93-3.90(2H,m), 3.82(3H,s), 3.58(3H,s), 3.21-3.16(1H,m), 2.28(3H,s), 1.69(3H,s), 1.05(3H,d,J=6.8Hz).
참고예 19
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00053
참고예 18의 메틸 3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트(Isomer mixture 2)(489mg, 0.96mmol)의 테트라히드로푸란(2.8mL) 용액에 2N 염산(1.4mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(390.8mg, 87％)을 박황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.46(1H,d,J=4.0Hz), 7.29-7.24(3H,m), 7.11(2H,s), 6.92-6.89(3H,m), 4.49(2H,s), 4.48(2H,s), 4.36(1H,d,J=11.2Hz), 3.82(3H,s), 3.60(3H,s), 3.25-3.21(1H,m), 2.46(3H,s), 2.26(3H,s), 1.08(3H,d,J=6.8Hz).
참고예 20
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00054
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트(700.9mg, 1.5mmol)의 디클로로메탄/물(10/1)(18.2mL) 용액에, 0℃에서 DDQ(681mg, 3.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2시간반 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=6/4→4/6)로 정제하여, 표제 화합물(436.3mg, 84％)을 박황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.46(1H,d,J=4.0Hz), 7.28(1H,br s), 7.13(2H,br s), 6.93(1H,d,J=4.0Hz), 4.68(2H,d,J=5.6Hz), 4.37(1H,d,J=11.2Hz), 3.60(3H,s), 3.27-3.23(1H,m), 2.46(3H,s), 2.30(3H,s), 1.09(3H,d,J=6.8Hz).
참고예 21
1-(5-브로모티오펜-2-일)에탄-1-올의 제조
Figure pct00055
2-아세틸-5-브로모티오펜(1.16g, 5.6mmol)의 메탄올 용액(40mL)에 수소화붕소나트륨(458.2mg, 12mmol)을 10℃ 하에서 첨가하고, 10℃에서 1시간 20분 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 0℃에서, 15분 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거로 제거하여, 표제 화합물(1.16g, 99％)을 무색 투명의 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.90(1H,d,J=3.6Hz), 6.72(1H,d,J=3.6Hz), 5.04(1H,dq,J=5.6, 6.4Hz), 1.97(1H,d,J=4.8Hz), 1.57(3H,d,J=6.4Hz).
참고예 22
[1-(5-브로모티오펜-2-일)에톡시](tert-부틸)디메틸실란의 제조
Figure pct00056
1-(5-브로모티오펜-2-일)에탄-1-올(1.16g, 5.6mmol)의 디클로로메탄(12mL) 용액에, 4-디메틸아미노피리딘(76.8mg, 0.6mmol), TEA(3.2mL, 23mmol), 및 tert-부틸디메틸클로로실란(1.66g, 11mmol)의 디클로로메탄 용액(5.0mL)을 0℃ 하에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 또한 4-디메틸아미노피리딘(305.6mg, 2.5mmol), 및 tert-부틸디메틸클로로실란(981.6mg, 6.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 45분 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거로 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=1/0→95/5)로 정제하여, 표제 화합물(1.28g, 71％)을 무색 투명의 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3), δ 6.86(1H,d,J=4.0Hz), 6.58(1H,d,J=4.0Hz), 5.01(1H,q,J=6.4Hz), 1.47(3H,d,J=6.4Hz), 0.91(9H,s), 0.09(3H,s), 0.06(3H,s).
참고예 23
(5-{1-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}티오펜-2-일)(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)메탄올의 제조
Figure pct00057
[1-(5-브로모티오펜-2-일)에톡시](tert-부틸)디메틸실란(540.9mg, 1.7mmol)의 무수 THF 용액(5.0mL)을 -78℃로 냉각한 후, 2.5M의 n-부틸리튬(0.75mL, 1.9mmol)을 적하하고, -78℃ 하에서 30분 교반하였다. 반응 용액에 3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸벤즈알데히드(478.1mg, 1.8mmol)의 THF 용액(5mL)을 적하하고, -78℃에서 1시간 교반한 후, 실온에서 30분 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄 수용액으로 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거한 후, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=90/10→69/31)로 정제하여, 표제 화합물(740.4mg, 86％)을 황색 투명한 유상으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.41(1H,s), 7.29-7.26(3H,m), 7.16(1H,d,J=7.6Hz), 6.88(1H,d,J=8.4Hz), 6.67(2H,d,J=4.4Hz), 5.96(1H,d,J=4.0Hz), 5.17(1H,q,J=6.4Hz), 4.51(2H,s), 4.48(2H,s), 3.81(3H,s), 2.32(3H,s), 2.29(1H,d,J=4.0Hz), 1.47(3H,d,J=6.4Hz), 0.90(9H,s), 0.07(3H,s), 0.03(3H,br s).
참고예 24
메틸 3-(5-{1-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00058
((5-{1-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}티오펜-2-일)(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)메탄올(110.7mg, 0.2mmol)의 아세토니트릴(2.0mL) 용액에, 트리클로로아세토니트릴(40μL, 0.4mmoL) 및 DBU(6μL, 0.1mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 디메틸케텐메틸트리메틸실릴아세탈(120μL, 0.6mmol) 및 비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(8.2mg, 0.03mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 반응을 정지시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=95/5→74/26)로 정제하여, 표제 화합물(824.8mg, 73％)을 황색 투명한 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.32(1H,dd,J=4.4, 1.2Hz), 7.29-7.26(2H,m), 7.21(1H,td,J=7.6, 1.6Hz), 7.08(1H,d,J=7.6Hz), 6.90(1H,s), 6.88(1H,s), 6.76-6.74(1H,m), 6.64-6.63(1H,m), 5.00(1H,q,J=6.4Hz), 4.63-4.62(1H,m), 4.49(2H,s), 4.47(2H,br s), 3.81(3H,s), 3.56(3H,s), 2.27(3H,s), 1.45(3H,d,J=6.4Hz), 1.29(3H,s), 1.22(3H,s), 0.89(9H,br s), 0.05(3H,s), 0.002(3H,s).
참고예 25
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00059
메틸 3-(5-{1-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(773mg, 1.3mmol)의 디클로로메탄(16mL) 및 물(1.2mL)의 혼합 용액에 DDQ(612.2mg, 2.7mmol)을 0℃ 하에서 첨가하고, 0℃에서 1시간 20분 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=93/7→72/28→50/50)로 정제하여, 표제 화합물(204.1mg, 44％)을 무색 투명의 유상으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.50(1H,d,J=4.0Hz), 7.34(1H,d,J=1.6Hz), 7.20(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.11(1H,d,J=7.6Hz), 6.97(1H,d,J=4.0Hz), 4.17(1H,s), 4.68(2H,d,J=5.6Hz), 3.61(3H,s), 2.49(3H,s), 2.31(3H,s), 1.32(3H,s), 1.24(3H,s).
참고예 26
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00060
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트(204.1mg, 0.57mmol) 및 염화리튬(123.1mg, 2.9mmol)의 디클로로메탄(6.0mL)의 현탁액에 DIPEA(300μL, 1.7mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(88μL, 1.1mmol)를 첨가하고, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 10％ 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하여, 표제 화합물(218.3mg, quant.)을 박갈색의 투명한 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.51(1H,d,J=4.0Hz), 7.31-7.24(2H,m), 7.14(1H,d,J=8.0Hz), 6.87(1H,d,J=4.0Hz), 4.70(1H,s), 4.57(2H,s), 3.60(3H,s), 2.50(3H,s), 2.38(3H,s), 1.31(3H,s), 1.24(3H,s).
참고예 27
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00061
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트(29.8mg, 0.079mmol), (R)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(27.8mg, 0.12mmol), 탄산칼륨(33.9mg, 0.25mmol), 및 테트라부틸암모늄요오다이드(5.7mg, 0.015mmol)의 DMF(0.50mL) 용액을 70℃에서 3시간 10분 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=73/27→52/48)로 정제하여, 표제 화합물(43.1mg, 96％)을 백색의 고체로서 얻었다.
1H NMR(400 Mz,CDCl3) δ 7.87(1H,dt,J=7.6, 1.2Hz), 7.55-7.50(1H,m), 7.49(1H,d,J=4.0Hz), 7.27-7.11(5H,m), 6.97-6.95(1H,m), 4.69(1H,br s), 4.56-4.55(1H,m), 3.83-3.80(1H,m), 4.04-3.97(1H,m), 3.73-3.71(1H,m), 3.60(3H,br s), 2.96-2.93(1H,m), 2.49-2.48(3H,m), 2.33(3H,s), 1.81-1.56(1H,m), 1.51-1.35(1H,m), 1.29(3H,br s), 1.23-1.21(3H,m), 1.10-1.08(3H,m).
참고예 28
메틸 2-아미노-5-브로모-3-니트로벤조에이트의 제조
Figure pct00062
메틸 2-아미노-3-니트로벤조에이트(5.30g, 27mmol)의 아세트산(30mL) 용액에, 브롬(5.0g, 32mmol)의 아세트산 용액(5.0mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 분쇄한 얼음 및 물을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 석출된 고체를 얻기 위하여 여과하고, 고체를 물로 세정하고, 아세트산에틸에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 증류 제거로 용매 제거하여, 표제 화합물(7.37g, 99％)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.51(1H,d,J=2.4Hz), 8.44(2H,br s), 8.32(1H,d,J=2.4Hz), 3.93(3H,s).
참고예 29
메틸 2,3-디아미노-5-브로모벤조에이트의 제조
Figure pct00063
메틸 2-아미노-5-브로모-3-니트로벤조에이트(3.97g, 14mmol)의 메탄올(100mL) 용액에 염화주석(II)(13.6g, 72mmol)를 첨가하고, 75℃, 1.5시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 물을 첨가하고, 1M 수산화나트륨 수용액(100mL) 및 고체의 탄산수소나트륨을 첨가하고, pH9로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=70/30→49/51)로 정제하여, 표제 화합물(2.60g, 73％)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.58(1H,d,J=1.6Hz), 6.94(1H d,J=1.6Hz), 5.55(2H,br s), 3.87(3H,s), 3.39(2H,br s).
참고예 30
메틸 6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00064
메틸 2,3-디아미노-5-브로모벤조에이트(1.02g, 4.2mmol)의 포름산(10mL) 용액을 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 1M 수산화나트륨 수용액 및 고체의 탄산수소나트륨을 첨가하여, pH9로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하여, 표제 화합물(1.06g, 99％)을 자색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 10.5(1H,br s), 8.18(1H,d,J=0.8Hz), 8.14(1H,s), 8.07(1H,d,J=0.8Hz), 4.02(3H,s).
참고예 31
(6-브로모-1-트리틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메탄올의 제조
Figure pct00065
메틸 6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트(854.6mg, 3.4mmol)의 디클로로메탄(16mL) 용액에 N-메틸모르폴린(550μL, 5.3mmol), 및 트리틸클로라이드(1.17g, 4.2mmol)를 첨가하고, 55℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 THF(12mL)에 용해하고, 2M 수소화붕소리튬 THF 용액(3.4mL, 6.8mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=72/28→7/93→CH2Cl2/MeOH=100/0→95/5)로 정제하여, 표제 화합물(1.17g, 74％)을 연보라색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.85(1H,s), 7.36-7.31(9H,m), 7.21(1H,s), 7.17-7.14(6H,m), 6.50(1H,s), 5.09(2H,d,J=6.4Hz), 3.67(1H,t,J=6.4Hz),
참고예 32
(R)-2-[(6-브로모-1-트리틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸]-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드의 제조
Figure pct00066
(6-브로모-1-트리틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메탄올(343.7mg, 0.73mmol) 및 염화리튬(126.3mg, 3.0mmol)의 디클로로메탄(2.5mL) 용액에 DIPEA(0.77mL, 4.4mmol) 및 염화메탄술포닐(115μL, 1.5mmol)을 첨가하고, 25℃에서 12시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 DMF(3.0mL) 및 디클로로메탄(1.0mL)의 혼합 용매에 용해하고, (R)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(173.9mg, 0.77mmol), 테트라부틸암모늄요오다이드(55.8mg, 0.15mmol) 및 탄산칼륨(315.6mg, 2.3mmol)을 반응 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 40℃에서, 5.5시간 교반하고, 실온으로 되돌린 후, 아세트산에틸/헥산(1/1)의 혼합 용매로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=69/31→48/52)로 정제하여, 표제 화합물(471.8mg, 95％)의 박주황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.78(1H,s), 7.49(1H,td,J=7.6, 1.6Hz), 7.46(1H,s), 7.34-7.30(9H,m), 7.23(1H,t,J=8.0Hz), 7.17-7.11(7H,m), 6.50(1H,d,J=1.6Hz), 4.77(1H,d,J=16.0Hz), 4.55(1H,d,J=16.0Hz), 4.05-3.96(2H,m), 3.30(1H,dt,J=13.6, 6.8Hz), 1.78-1.67(1H,m), 1.54-1.44(1H,m), 1.08(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 33
(R)-4-에틸-2-{[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-트리틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드의 제조
Figure pct00067
(R)-2-[(6-브로모-1-트리틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸]-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(202.2mg, 0.30mmol), 비스(피나콜레이트)디보론(83.0mg, 0.33mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(12.8mg, 0.016mmol), 및 아세트산칼륨(90.8mg, 0.93mmol)의 무수 1,4-디옥산(2.0mL) 용액을 90℃, 15.5시간, 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 얻어진 여액의 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=76/24→55/45)로 정제하여, 화합물(170.6mg)을 얻었지만, 약 절반이 미반응물이었다. 다시 얻어진 화합물(0.13mmol), 비스(피나콜레이트)디보론(83.0mg, 0.33mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(12.8mg, 0.016mmol), 및 아세트산칼륨(90.8mg, 0.93mmol)의 무수 1,4-디옥산(2.0mL) 용액을 90℃, 15.5시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 얻어진 여액의 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=76/24→55/45)로 정제하여, 표제 화합물(138.9mg, 64％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.92(1H,d,J=7.6Hz), 7.84(1H,s), 7.71(1H,s), 7.46(1H,t,J=7.6Hz), 7.32-7.28(9H,m), 7.21(1H,t,J=7.6Hz), 7.16-7.14(7H,m). 6.77(1H,s), 4.81(1H,d,J=14.8Hz), 4.58(1H,d,J=14.8Hz), 4.06-3.94(2H,m), 3.27(1H,d,J=14.0Hz), 1.72-1.62(1H,m), 1.49-1.40(1H,m), 1.20(12H,s), 1.03(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 34
5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르발데히드의 제조
Figure pct00068
3-메틸티오펜-2-카르복시알데히드(3.75g, 30mmol)의 디클로로메탄(25mL) 용액에 브롬(5.0g, 31mmol)을 0℃ 하에서 첨가하고, 65℃에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 디클로로메탄으로 반응 용액을 희석하고, 티오황산나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=98/2→90/10)로 정제한 후, 아세트산에틸/헥산으로 재결정을 하여, 표제 화합물(2.06g, 33％)을 박황색의 결정으로서 얻었다. 또한 여액을 농축한 후, 헥산을 첨가하고 석출물을 여과취출하여, 표제 화합물(1.41g, 23％)을 박갈색의 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.90(1H,s), 6.96(1H,s), 2.53(3H,s).
참고예 35
5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실산의 제조
Figure pct00069
5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르발데히드(317.1mg, 1.6mmol)의 아세톤(3.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 2.5M 존스 시약(3.75mL, 3.8mmol)(CrO3 1.01g, H2SO4 1.0mL, H2O 3.0mL)을 첨가하고, 0℃에서 5분간 교반하고, 그 후, 25℃에서 2시간 15분 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 반응을 정지시키고, 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층과 수층으로 분리하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 물,포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하여, 표제 화합물(304.2mg, 89％)을 주황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 7.20(1H,s), 2.43(3H,s).
참고예 36
5-브로모-N-메틸푸란-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00070
5-브로모푸란-2-카르복실산(500mg, 2.6mmol), 메틸아민염산염(212.3mg, 3.1mmol), EDCI(603mg, 3.1mmol), HOBt(106.2mg, 0.79mmol)의 아세토니트릴(3.3mL) 용액에, TEA(439μL, 3.1mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 교반한 후, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=70/30→50/50)로 정제하여, 표제 화합물(391.3mg, 73％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.04(1H,d,J=3.6Hz), 6.62(1H,s), 6.42(1H,d,J=3.6Hz), 2.96(3H,d,J=4.8Hz).
참고예 37
(5-브로모푸란-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논의 제조
Figure pct00071
5-브로모푸란-2-카르복실산(1.0g, 5.2mmol), 피롤리딘(517μL, 6.3mmol), EDCI(1.2g, 6.3mmol), HOBt(212mg, 1.6mmol), 아세토니트릴(6.6mL) 및 TEA(878μL, 6.3mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 36과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(748.8mg, 58％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.04(1H,d,J=3.6Hz), 6.43(1H,d,J=3.6Hz), 3.82(2H,t,J=6.8Hz), 3.63(2H,t,J=6.8Hz), 2.01(2H,quin,J=6.8Hz), 1.90(2H,quin,J=6.8Hz).
참고예 38
5-브로모-N-이소프로필푸란-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00072
5-브로모푸란-2-카르복실산(1.0g, 5.24mmol), 이소프로필아민(540μL, 6.3mmol), EDCI(1.2g, 6.3mmol), HOBt(212mg, 1.57mmol), 아세토니트릴(6.6mL) 및 TEA(878μL, 6.3mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 36과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(714.3mg, 59％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.04(1H,d,J=3.2Hz), 6.43(1H,d,J=3.2Hz), 6.09(1H,br s), 4.24(1H,septd,J=6.4, 1.2Hz), 1.26(6H,d,J=6.4Hz).
참고예 39
5-브로모-N-메틸티오펜-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00073
5-브로모티오펜-2-카르복실산(500mg, 2.4mmol), 메틸아민염산염(325mg, 4.8mmol), EDCI(554mg, 2.9mmol), HOBt(97.7mg, 0.72mmol), 아세토니트릴(5.0mL) 및 TEA(1.0mL, 7.2mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 36과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(239.8mg, 45％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.40(1H,d,J=4.0Hz), 7.13(1H,d,J=4.0Hz), 2.86(3H,s).
참고예 40
5-브로모-N-(2-메톡시에틸)푸란-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00074
5-브로모푸란-2-카르복실산(300mg, 1.6mmol), 2-메톡시에틸아민(340μL, 5.2mmol), EDCI(602mg, 3.1mmol), HOBt(212mg, 1.6mmol), 아세토니트릴(3.0mL) 및 TEA(500μL, 6.8mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 36과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(339.9mg, 87％)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.06(1H,d,J=3.6Hz), 6.63(1H,br s), 6.43(1H,d,J=3.6Hz), 3.63-3.59(2H,m), 3.55-3.53(2H,m), 3.40(3H,s).
참고예 41
N,3-디메틸푸란-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00075
3-메틸푸란-2-카르복실산(720mg, 5.7mmol), 메틸아민염산염(581mg, 8.6mmol), EDCI(1.3g, 6.8mmol), HOBt(459mg, 3.4mmol), 아세토니트릴(10mL) 및 TEA(2.4mL, 17mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 36과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(693.6mg, 87％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.32(1H,s), 6.28(1H,br s), 2.95(3H,d,J=5.2Hz), 2.40(3H,s).
참고예 42
4-브로모-N-메틸티오펜-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00076
4-브로모티오펜-2-카르복실산(1.0g, 4.83mmol), 메틸아민염산염(652mg, 9.7mmol), EDCI(1.1g, 5.8mmol), HOBt(392mg, 2.9mmol), 아세토니트릴(15mL) 및 TEA(2.0mL, 15mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 36과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(789.1mg, 74％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.37(1H,d,J=1.2Hz), 7.35(1H,d,J=1.2Hz), 5.93(1H,br s), 3.00(3H,d,J=4.8Hz).
참고예 43
N,4-디메틸티오펜-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00077
4-메틸티오펜-2-카르복실산(1.0g, 7.0mmol), 메틸아민염산염(945.3mg, 14mmol), EDCI(1.61g, 8.4mmol), HOBt(662mg, 4.9mmol), 아세토니트릴(5.0mL), 디클로로메탄(5.0mL) 및 TEA(2.94mL, 21mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 36과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(880.5mg, 81％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.45(1H,d,J=1.2Hz), 7.29(1H,br s), 7.00(1H,br s), 2.96(3H,d,J=4.8Hz), 2.20(3H,d,J=0.8Hz).
참고예 44
N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00078
4-메틸티오펜-2-카르복실산(700mg, 4.9mmol), N,O-디메틸히드록실아민염산염(1.44g, 15mmol), EDCI(1.88g, 9.8mmol), HOBt(1.32g, 9.8mmol), 디클로로메탄(20mL) 및 DIPEA(2.6mL, 15mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 36과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(831.5mg, 91％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.75(1H,d,J=1.6Hz), 7.14(1H,d,J=1.6Hz), 3.76(3H,s), 3.36(3H,s), 2.28(3H,s).
참고예 45
3-플루오로-N-메톡시-N-메틸티오펜-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00079
3-플루오로티오펜-2-카르복실산(500mg, 3.4mmol), N,O-디메틸히드록실아민염산염(1.0g, 10mmol), EDCI(1.31g, 6.8mmol) 및 HOBt(924.3mg, 6.8mmol)의, 디클로로메탄(20mL) 및 DIPEA(1.84mL, 10mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 36과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(604.6mg, 94％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.38(1H,dd,J=5.6, 4.0Hz), 6.84(1H,d,J=5.6Hz), 3.74(3H,s), 3.33(3H,s).
참고예 46
5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)티오펜-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00080
5-브로모티오펜-2-카르복실산(400mg, 1.9mmol), 2,4-디메톡시벤질아민(582μL, 3.9mmol), EDCI(1.31g, 6.8mmol), HOBt(924.3mg, 6.8mmol), 디클로로메탄(20mL) 및 DIPEA(1.84mL, 10mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 36과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(860.9mg, quant.)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.21(1H,d,J=8.0Hz), 7.19(1H,d,J=4.0Hz), 6.98(1H,d,J=4.0Hz), 6.48(1H,br s), 6.46(1H,d,J=2.4Hz), 6.43(1H,dd,J=8.0, 2.4Hz), 4.49(2H,d,J=5.6Hz), 3.84(3H,s), 3.79(3H,s).
참고예 47
5-브로모-N-메톡시-N-3-디메틸티오펜-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00081
5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실산(302.3mg, 1.4mmol), N,O-디메틸히드록실아민염산염(267.4mg, 2.7mmol), EDCI(397.6mg, 2.1mmol)의 디클로로메탄(5.0mL) 용액에 TEA(0.57mL, 4.1mmol)를 첨가하고, 25℃에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸 희석하고, 1M 염산, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하여, 표제 화합물(315.3mg, 87％)을 갈색의 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.87(1H,s), 3.70(3H,s), 3.29(3H,s), 2.51(3H,s).
참고예 48
브로모-N-메톡시-N-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00082
2-브로모티아졸-5-카르복실산(707.9mg, 3.4mmol), N,O-디메틸히드록실아민염산염(667.5mg, 6.8mmol), EDCI(977.9mg, 5.1mmol)의 디클로로메탄(17mL) 및 DMF(3.0mL)의 용액에 TEA(1.5mL, 11mmol)를 첨가하고, 25℃ 하, 13시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 1M 염산 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하여, 표제 화합물(519.1mg, 61％)을 박황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.32(1H,s), 3.78(3H,s), 3.36(3H,s).
참고예 49
2-브로모-N-메톡시-N,4-디메틸티아졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00083
2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실산(500.2mg, 2.3mmol), N,O-디메틸히드록시아민염산염(452.8mg, 4.6mmol), EDCI(654.6mg, 3.4mmol)의 디클로로메탄(8.0mL) 및 DMF(2.0mL) 용액에 TEA(1.0mL, 7.2mmol)를 첨가하고, 25℃에서 8시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 1M 염산, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하여, 표제 화합물(473.5mg, 79％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.66(3H,s), 3.26(3H,s), 2.68(3H,s).
참고예 50
4-브로모-N-메톡시-N-메틸티오펜-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00084
4-브로모티오펜-2-카르복실산(500mg, 2.4mmol), N.O-디메틸히드록실아민염산염(470mg, 4.8mmol), EDCI(924mg, 4.8mmol), HOBt(708mg, 5.2mmol), 디클로로메탄(20mL) 및 DIPEA(1.29mL, 7.2mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 36과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(510.5mg, 85％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.83(1H,d,J=1.6Hz), 7.44(1H,d,J=1.6Hz), 3.78(3H,s), 3.37(3H,s).
참고예 51
2-브로모-N-메톡시-N-메틸티오펜-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00085
2-브로모티오펜-3-카르복실산(500mg, 2.4mmol), N,O-디메틸히드록실아민염산염(470mg, 4.8mmol), EDCI(924mg, 4.8mmol), HOBt(326mg, 4.8mmol), 디클로로메탄(20mL) 및 DIPEA(1.29mL, 7.2mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 36과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(606.7mg, quant.)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.25(1H,d,J=6.0Hz), 7.04(1H,d,J=6.0Hz), 3.60(3H,s), 3.34(3H,s).
참고예 52
5-브로모-N-메톡시-N-메틸푸란-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00086
5-브로모푸란-2-카르복실산(500mg, 2.6mmol), N,O-디메틸히드록실아민염산염(767mg, 7.9mmol), EDCI(1.0g, 5.2mmol), HOBt(708mg, 5.2mmol), 디클로로메탄(20mL) 및 DIPEA(1.4mL, 7.9mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 36과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(555.3mg, 90％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.08(1H,d,J=3.6Hz), 6.44(1H,d,J=3.6Hz), 3.77(3H,s), 3.33(3H,s).
참고예 53
N-[(5-브로모푸란-2-일)메틸]프로판-2-아민의 제조
Figure pct00087
5-브로모푸란-2-카르발데히드(700mg, 4.0mmol)의 메탄올(7.0mL) 용액에 이소프로필아민(514μL, 6.0mmol) 및 아세트산(50μL, 0.79mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 혼합물에 수소화붕소나트륨(227mg, 6.0mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 이 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(785.4mg, 90％)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.21(1H,d,J=3.2Hz), 6.15(1H,d,J=3.2Hz), 3.75(2H,s), 2.82(1H,septd,J=6.4Hz), 1.38(1H,br s), 1.06(6H,d,J=6.4Hz).
참고예 54
5-(tert-부틸)-4,5-디히드로-6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온의 제조
Figure pct00088
2,3-디오펜디카르복시알데히드(4.14g, 30mmol)의 무수 디클로로메탄 용액(260mL)에 tert-부틸아민(4.0mL, 38mmol) 및 아세트산(8.5mL, 149mmol)을 0℃ 하에서 첨가하고, 0℃에서 15분간 교반하고, 그 후 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 1M 염산 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=84/16→63/37)로 정제하여, 표제 화합물(4.03g, 70％)을 박주황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.56(1H,d,J=4.8Hz), 6.99(1H,d,J=4.8Hz), 4.36(2H,s), 1.54(9H,s)
참고예 55
2-브로모-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온의 제조
Figure pct00089
1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온(300mg, 2.2mmol)의 DMF(3.0mL) 용액에, N-브로모숙신이미드(475.2mg, 2.7mmol)를 첨가하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응 혼합물에 4N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=6/4→5/5)로 정제하여, 표제 화합물(220.5mg, 76％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.49(1H,br s), 6.51(1H,d,J=2.4Hz), 2.79(2H,t,J=6.4Hz), 2.48(2H,t,J=6.4Hz), 2.15(2H,quin,J=6.4Hz).
참고예 56
5-브로모-N,3-디메틸푸란-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00090
N,3-디메틸푸란-2-카르복사미드(310mg, 2.2mmol), DMF(2.3mL), N-브로모숙신이미드(477mg, 2.7mmol) 및 TFA(341μL, 4.5mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 55와 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(205.3mg, 42％)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.28(1H,br s), 6.27(1H,s), 2.95(3H,d,J=4.8Hz), 2.37(3H,s).
참고예 57
5-브로모-N,4-디메틸티오펜-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00091
N,4-디메틸티오펜-2-카르복사미드(600mg, 3.9mmol), 디메틸포름아미드(6.0mL), N-브로모숙신이미드(822mg, 4.6mmol) 및 TFA(588μL, 7.7mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 55와 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(763.8mg, 84％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.19(1H,s), 6.23(1H,br s), 2.95(3H,d,J=4.8Hz), 2.18(3H,s).
참고예 58
1-(5-브로모-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00092
1-(2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(500mg, 3.6mmol), DMF(5.0mL) 및 N-브로모숙신이미드(778mg, 4.4mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 55와 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(538.9mg, 68％)을 적색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.16(1H,br s), 2.49(3H,s), 2.42(3H,s), 2.22(3H,s).
참고예 59
1-(5-브로모-4-메틸티오펜-2-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00093
1-(4-메틸티오펜-2-일)에탄-1-온(100mg, 0.71mmol), DMF(1.0mL), N-브로모숙신이미드(152.4mg, 0.86mmol) 및 TFA(110μL, 1.4mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 55와 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(118.6mg, 76％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.36(1H,s), 2.48(3H,s), 2.22(3H,s).
참고예 60
5-브로모-3-플루오로-N-메톡시-N-메틸티오펜-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00094
3-플루오로-N-메톡시-N-메틸티오펜-2-카르복사미드(620mg, 3.3mmol)의 DMF(6.0mL) 용액에 N-브로모숙신이미드(1.17g, 6.6mmol) 및 TFA(1.0mL, 13mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반한 후, 1N의 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=100/0→80/20)로 정제하여, 표제 화합물(425.5mg, 48％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.89(1H,s), 3.75(3H,s), 3.30(3H,s).
참고예 61
1-(5-브로모-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00095
1-(2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(500mg, 3.6mmol), DMF(5.0mL) 및 N-브로모숙신이미드(778mg, 4.4mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 55와 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(538.9mg, 68％)을 적색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.16(1H,br s), 2.49(3H,s), 2.42(3H,s), 2.22(3H,s).
참고예 62
1-(5-브로모-1-에틸-1H-피롤-2일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00096
1-(1-에틸-1H-피롤-2-일)에탄-1-온(600μL, 4.3mmol), DMF(6.0mL) 및 N-브로모숙신이미드(925mg, 5.2mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 55와 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(752mg, 80％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.91(1H,d,J=1.6Hz), 6.85(1H,d,J=1.6Hz), 4.33(2H,q,J=7.2Hz), 2.40(3H,s), 1.35(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 63
(5-브로모티오펜-2-일)(시클로프로필)메타논의 제조
Figure pct00097
시클로프로필(티오펜-2-일)메타논(593μL, 4.6mmol), DMF(5.8mL), N-브로모숙신이미드(979mg, 5.5mmol) 및 TFA(704μL, 9.2mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 55와 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(56.8mg, 5％)을 담홍색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.55(1H,d,J=4.0Hz), 7.12(1H,d,J=4.0Hz), 2.47-2.41(1H,m), 1.25-1.21(2H,m), 1.05-1.01(2H,m).
참고예 64
2-브로모-5-(tert-부틸)-4,5-디히드로-6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온의 제조
Figure pct00098
5-(tert-부틸)-4,5-디히드로-6H-티에노[2,3-c]피롤로-6-온(4.03g, 21mmol)의 DMF(100mL) 용액에 N-브로모숙신이미드(7.37g, 41mmol) 및 아세트산(1.3mL, 23mmol)을 0℃ 하에서 첨가하고, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸/헥산(1/1)으로 추출을 하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=96/4→75/25)로 정제하여, 표제 화합물(4.27g, 76％)을 박황색의 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.01(1H,s), 4.33(2H,s), 1.53(9H,s).
참고예 65
4-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴의 제조
Figure pct00099
1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴(300mg, 2.8mmol), DMF(7.0mL), N-브로모숙신이미드(604.5mg, 3.4mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 55와 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(212.5mg, 41％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.81(1H,d,J=1.6Hz), 6.75(1H,d,J=1.6Hz), 3.76(3H,s).
참고예 66
2-브로모-1-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온의 제조
Figure pct00100
2-브로모-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온(200mg, 0.93mmol) 및 칼륨tert-부톡시드(113.6mg, 1.0mmol)의 DMSO(4.0mL) 용액을 60℃에서 30분간 교반하였다. 요오드메탄(86μL, 1.4mmol)을 첨가하고, 60℃에서 7시간 교반하였다. 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=7/3→1/1)로 정제하여, 표제 화합물(170.1mg, 80％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.52(1H,s), 3.50(3H,s), 2.73(2H,t,J=6.4Hz), 2.41(2H,t,J=6.4Hz), 2.14(2H,quin,J=6.4Hz).
참고예 67
1-(5-브로모-1,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00101
수소화나트륨(50.4mg, 1.7mmol)의 DMF(4.0mL) 용액에, 1-(5-브로모-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(300mg, 1.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 요오드메탄(105μL, 1.7mmol)을 첨가하고 20시간 교반하였다. 또한 요오드메탄(86μL, 1.4mmol)을 첨가하고, 60℃에서 7시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=0→9/1)로 정제하여, 표제 화합물(152.8mg, 48％)을 담홍색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.50(3H,s), 2.50(3H,s), 2.41(3H,s), 2.24(3H,s).
참고예 68
1-(5-브로모-3-플루오로티오펜-2-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00102
5-브로모-3-플루오로-N-메톡시-N-메틸티오펜-2-카르복사미드(425mg, 1.6mmol)의 THF(8.0mL) 용액에, 0℃에서 메틸마그네슘브로마이드(3M, 2-메틸테트라히드로푸란 용액)(0.80mL, 2.4mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 7.5시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 정지시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(190.8mg, 54％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.90(1H,d,J=0.8Hz), 2.52(3H,d,J=3.2Hz).
참고예 69
1-(4-메틸티오펜-2-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00103
N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복사미드(400mg, 2.2mmol), THF(11mL) 및 메틸마그네슘브로마이드(3M, 2-메틸테트라히드로푸란 용액)(1.1mL, 3.2mmol) 용액을 원료로서 사용하여, 참고예 68과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(275.1mg, 91％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.50(1H,d,J=0.8Hz), 7.22(1H,br d,J=0.8Hz), 2.53(3H,s), 2.29(3H,d,J=0.8Hz).
참고예 70
1-(5-브로모-3-메틸티오펜-2-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00104
5-브로모-N-메톡시-N,3-디메틸티오펜-2-카르복사미드(368mg, 1.4mmol), THF(7.0mL) 및 메틸마그네슘브로마이드(3M, 2-메틸테트라히드로푸란 용액)(0.70mL, 2.1mmol) 용액을 원료로서 사용하여, 참고예 68과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(216.1mg, 71％)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.93(1H,s), 2.51(3H,s), 2.47(3H,s).
참고예 71
1-(2-브로모티아졸-5-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00105
2-브로모-N-메톡시-N-메틸티아졸-5-카르복사미드(507.5mg, 2.0mmol)의 THF(7.0mL) 용액에 메틸마그네슘브로마이드(3M, 2-메틸테트라히드로푸란 용액)(0.68mL, 2.0mmol) 용액을 첨가하고, 25℃ 하, 1시간 교반하였다. 또한 메틸마그네슘브로마이드(3M, 0.15mL, 0.45mmol)를 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하여, 표제 화합물(278mg, 67％)을 박황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.05,(1H,s), 2.56(3H,s).
참고예 72
1-(2-브로모-4-메틸티아졸-5-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00106
2-브로모-N-메톡시-N-4-디메틸티아졸-5-카르복사미드(209.0mg, 0.8mmol)의 THF(2.0mL) 용액에 메틸마그네슘브로마이드(3M, 2-메틸테트라히드로푸란 용액)(0.3mL, 0.9mmol) 용액을 0℃ 하에서 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출을 하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=82/18→61/39)로 정제하여, 표제 화합물(146.8mg, 85％)을 황색 투명의 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 2.72(3H,s), 2.51(3H,s).
참고예 73
1-(4-브로모티오펜-2-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00107
4-브로모-N-메톡시-N-메틸티오펜-2-카르복사미드(510mg, 2.0mmol), THF(10mL) 및 메틸마그네슘브로마이드(3M, 2-메틸테트라히드로푸란 용액)(1.0mL, 3.0mmol) 용액을 원료로서 사용하여, 참고예 68과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(406.9mg, 97％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.58(1H,d,J=1.2Hz), 7.53(1H,d,J=1.2Hz), 2.55(3H,s).
참고예 74
1-(2-브로모티오펜-3-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00108
2-브로모-N-메톡시-N-메틸티오펜-3-카르복사미드(550mg, 2.2mmol), THF(10mL) 및 메틸마그네슘브로마이드(3M, 2-메틸테트라히드로푸란 용액)(1.1mL, 3.3mmol) 용액을 원료로서 사용하여, 참고예 68과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(128.8mg, 29％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.35(1H,d,J=5.6Hz), 7.23(1H,d,J=5.6Hz), 2.62(3H,s).
참고예 75
1-(5-브로모푸란-2-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00109
5-브로모-N-메톡시-N-메틸푸란-2-카르복사미드(332.6mg, 1.4mmol), THF(7.0mL) 및 메틸마그네슘브로마이드(3M, 2-메틸테트라히드로푸란 용액)(0.7mL, 2mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 68과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(223.3mg, 78％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.12(1H,d,J=3.6Hz), 6.49(1H,d,J=3.6Hz), 2.46(3H,s).
참고예 76
2-(5-브로모티오펜-2-일)-2-메틸-1,3-디옥솔란의 제조
Figure pct00110
1-(5-브로모티오펜-2-일)에탄-1-온(500mg, 2.4mmol)의 톨루엔(34mL) 용액에, 에틸렌글리콜(0.95mL, 17mmol), p-TsOH-H2O(130mg, 0.68mmol)를 첨가하고, 25시간 가열 환류 하에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=95/5→9/1)로 정제하여, 표제 화합물(183.7mg, 30％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.90(1H,d,J=4.0Hz), 6.79(1H,d,J=4.0Hz), 4.06-4.00(m,2H), 3.99-3.93(m,2H), 1.73(s,3H).
참고예 77
2-(5-브로모-3-메틸티오펜-2-일)-2-메틸-1,3-디옥소론의 제조
Figure pct00111
1-(5-브로모-3-메틸티오펜-2-일)에탄-1-온(491.5mg, 2.2mmol)의 톨루엔(20mL) 용액에 에틸렌글리콜(1.2mL, 22mmol) 및 p-TsOH-H2O(0.11mmol)를 첨가하고, 10시간 가열 환류 하에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하여, 표제 화합물(577.9mg, 98％)을 황색 투명의 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.74(1H,s), 4.06-3.99(2H,m), 3.96-3.90(2H,m), 2.23(3H,s), 1.71(3H,s).
참고예 78
2-브로모-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸의 제조
Figure pct00112
1-(2-브로모티아졸-5-일)에탄-1-온(278mg, 1.3mmol)의 톨루엔(8.0mL) 용액에 에틸렌글리콜(800μL) 및 p-TsOH-H2O(12.7mg, 0.067mmol)를 첨가하고, 14시간 가열 환류 하에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층과 수층으로 분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하여, 표제 화합물(313.6mg, 93％)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.49(1H,s), 4.13-4.03(2H,m), 3.99-3.91(2H,m), 1.75(3H,s).
참고예 79
2-브로모-4-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸의 제조
Figure pct00113
1-(2-브로모-4-메틸티아졸-5-일)에탄-1-온(146.8mg, 0.67mmol)의 톨루엔(8.0mL) 용액에 에틸렌글리콜(0.40mL) 및 p-TsOH-H2O(6.3mg, 0.033mmol)를 첨가하고, 21시간 가열 환류 하에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 하고, 포화 식염수로 세정하고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하였다. 반응이 완전히 진행하지는 않았기 때문에, 잔사에 톨루엔(8.0mL), 에틸렌글리콜(0.80mL) 및 p-TsOH-H2O(5.7mg, 0.030mmol)를 첨가하고, 13시간 가열 환류 하에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출을 하고, 포화 식염수로 세정하고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하여, 표제 화합물(172.2mg, 98％)을 주황색의 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 4.09-4.01(2H,m), 3.94-3.88(2H,m), 2.43(3H,s), 1.71(3H,s).
참고예 80
2-(5-브로모푸란-2-일)-2-메틸-1,3-디옥솔란의 제조
Figure pct00114
1-(5-브로모푸란-2-일)에탄-1-온(533.5mg, 2.8mmol), 에틸렌글리콜(1.7mL, 31mmol), p-TsOH-H2O(27mg, 0.14mmol) 및 톨루엔(32mL)을 원료로서 사용하여, 참고예 76과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(496.3mg, 76％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.29(1H,d,J=3.2Hz), 6.23(1H,d,J=3.2Hz), 4.07-4.03(2H,m), 4.01-3.97(2H,m), 1.71(3H,s).
참고예 81
2-(5-브로모티오펜-3-일)-2-메틸-1,3-디옥솔란의 제조
Figure pct00115
1-(5-브로모티오펜-3-일)에탄-1-온(398mg, 1.9mmol), 에틸렌글리콜(1.08mL, 19.mmol), p-TsOH-H2O(18.5mg, 0.097mmol) 및 톨루엔(22mL)을 원료로서 사용하여, 참고예 76과 마찬가지로 조작하여, 표제 화합물(322.2mg, 67％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.17(1H,d,J=1.6Hz), 7.02(1H,d,J=1.6Hz), 4.07-3.98(2H,m), 3.91-3.82(2H,m), 1.64(3H,s).
참고예 82
1-(5-브로모티오펜-3-일)에탄-1-올의 제조
Figure pct00116
5-브로모티오펜-3-카르발데히드(200μL, 1.8mmol)의 THF(8.0mL) 용액에 0℃에서 메틸마그네슘브로마이드(3M, 2-메틸테트라히드로푸란 용액)(907μL, 2.7 mol)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 이 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(503.8mg, quant.)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.97(1H,d,J=0.8Hz), 6.94(1H,br s), 4.76(1H,q,J=6.4Hz), 2.20(1H,br s), 1.38(3H,d,J=6.4Hz).
참고예 83
1-(5-브로모티오펜-3-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00117
1-(5-브로모티오펜-3-일)에탄-1-올(503.8mg, 1.8mmol)의 DMSO(8.0mL) 용액에, TEA(868μL, 6.2mmol), 피리딘-삼산화황 컴플렉스(832mg, 5.2mmol)를 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=95/5→80/20)로 정제하여, 표제 화합물(397.2mg, quant.)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.91(1H,d,J=1.6Hz), 7.49(1H,d,J=1.6Hz), 2.49(3H,s).
참고예 84
5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-2-카르발데히드의 제조
Figure pct00118
2-브로모-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸(215.2mg, 0.86mmol)의 무수 THF(2.5mL) 용액을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액)(0.6mL, 0.96mmol)을 첨가하고, -78℃, 30분간 교반하였다. 반응 용액에 무수 DMF(240μL, 3.1mmol)를 첨가하고, -78℃ 하, 15분 교반한 후, -60℃로 승온하고, 또한 50분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 -60℃ 하에서 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(96.0mg, 56％)을 황색 투명한 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.93(1H,s), 8.01(1H,s), 4.12-4.06(2H,m), 3.99-3.93(2H,m), 1.80(3H,s).
참고예 85
2-브로모-4,5-디히드로-6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온의 제조
Figure pct00119
2-브로모-5-(tert-부틸)-4,5-디히드로-6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온(3.78g, 14mmol)의 TFA(50mL) 및 물(5.0mL)의 용액을 105℃에서 19시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압 증류 제거에서 용액을 농축하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(3.25g, quant.)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.08(1H,s), 6.16(1H,br s), 4.36(2H,s).
참고예 86
1-(5-브로모-3-플루오로티오펜-2-일)에탄-1-올의 제조
Figure pct00120
1-(5-브로모-3-플루오로티오펜-2-일)에탄-1-온(600.7mg, 2.7mmol)의 메탄올(3.6mL) 용액에, 수소화붕소나트륨(203.5mg, 5.4mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 4N 수산화나트륨 수용액으로 반응을 정지하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(588.5mg, 86％)을 담홍색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.75(1H,br s), 5.22-5.17(1H,m), 2.00(1H,d,J=4.0Hz), 1.54(1H,d,J=6.4Hz).
참고예 87
[1-(5-브로모-3-플루오로티오펜-2-일)에톡시](tert-부틸)디메틸실란의 제조
Figure pct00121
1-(5-브로모-3-플루오로티오펜-2-일)에탄-1-올(588.5mg, 2.3mmol) 및 이미다졸(204.4mg, 3.0mmol)의 DMF(1.5mL) 용액에, 0℃에서 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(417.5mg, 2.8mmol)의 DMF(4.1mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 23시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=1/0→95/5)로 정제하여, 표제 화합물(581mg, 74％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.70(1H,br s), 5.13(1H,qd,J=6.4, 1.2Hz), 1.45(3H,d,J=6.4Hz), 0.91(9H,s), 0.082(3H,s), 0.036(3H,s).
참고예 88
메틸 (E)-3-[5-(메틸카르바모일)푸란-2-일]아크릴레이트의 제조
Figure pct00122
5-브로모-N-메틸푸란-2-카르복사미드(163.3mg, 0.80mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(32.7mg, 0.04mmol) 및 PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(22.2mg, 0.08mmol)의 DMA(1.4mL) 용액에 아크릴산메틸(215μL, 2.4mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(515μL, 2.4mmol)을 첨가하고, 110℃에서 17시간 교반하였다. 얻어진 용액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=3/2→2/3)로 정제하여, 표제 화합물(103.8mg, 62％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.41(1H,d,J=16.0Hz), 7.13(1H,d,J=3.6Hz), 6.67(1H,d,J=3.6Hz), 6.52(1H,br s), 6.41(1H,d,J=16.0Hz), 3.80(3H,s), 3.01(3H,d,J=4.8Hz).
참고예 89
메틸 (E)-3-[5-(피롤리딘-1-카르바모일)푸란-2-일]아크릴레이트의 제조
Figure pct00123
(5-브로모푸란-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논(583mg, 2.4mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(66.7mg, 0.24mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(98mg, 0.12mmol), DMA(4.8mL), 아크릴산메틸(643μL, 7.2mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(761μL, 3.6mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 88과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(478.2mg, 80％)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.44(1H,d,J=16.0Hz), 7.14(1H,d,J=3.6Hz), 6.71(1H,d,J=3.6Hz), 6.37(1H,d,J=16.0Hz), 3.90(2H,t,J=6.8Hz), 3.80(3H,s), 3.65(2H,t,J=6.8Hz), 2.05(2H,quin,J=6.8Hz), 1.92(2H,quin,J=6.8Hz).
참고예 90
메틸 (E)-3-[5-(이소프로필카르바모일)푸란-2-일]아크릴레이트의 제조
Figure pct00124
5-브로모-N-이소프로필푸란-2-카르복사미드(546.2mg, 2.4mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(65.3mg, 0.24mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(98mg, 0.12mmol), DMA(4.5mL), 아크릴산메틸(632μL, 7.1mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(748μL, 3.5mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 88과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(411.6mg, 74％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.43(1H,d,J=16.0Hz), 7.13(1H,d,J=3.6Hz), 6.68(1H,d,J=3.6Hz), 6.43(1H,d,J=16.0Hz), 6.15(1H,br s), 4.27(1H,septd,J=6.4, 1.2Hz), 3.82(3H,s), 1.28(6H,d,J=6.4Hz).
참고예 91
메틸 (E)-3-[5-(메틸카르바모일)티오펜-2-일]아크릴레이트의 제조
Figure pct00125
5-브로모-N-메틸티오펜-2-카르복사미드(239mg, 1.1mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(30.6mg, 0.11mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(44.5mg, 0.05mmol), DMA(2.2mL), 아크릴산메틸(296μL, 3.3mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(347μL, 1.6mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 88과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(16.1mg, 7％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.72(1H,d,J=15.6Hz), 7.39(1H,d,J=3.6Hz), 7.19(1H,d,J=3.6Hz), 6.31(1H,d,J=15.6Hz), 5.96(1H,br s), 3.80(3H,s), 3.01(3H,d,J=4.8Hz).
참고예 92
메틸 (E)-3-{5-[(2-메톡시에틸)카르바모일]푸란-2-일}아크릴레이트의 제조
Figure pct00126
5-브로모-N-(2-메톡시에틸)푸란-2-카르복사미드(270mg, 1.1mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(27mg, 0.097mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(40mg, 0.049mmol), DMA(2.2mL), 아크릴산메틸(411μL, 4.6mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(310μL, 1.5mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 88과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(221.6mg, 88％)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.42(1H,d,J=16.0Hz), 7.14(1H,d,J=3.6Hz), 6.88(1H,br s), 6.69(1H,d,J=3.6Hz), 6.46(1H,d,J=16.0Hz), 3.81(3H,s), 3.66-3.62(2H,m), 3.58-3.55(2H,m), 3.41(3H,s).
참고예 93
메틸 (E)-3-(5-아세틸티오펜-2-일)아크릴레이트의 제조
Figure pct00127
1-(5-브로모티오펜-2-일)에탄-1-온(700mg, 3.4mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(95mg, 0.34mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(139.0mg, 0.17mmol), DMA(7.0mL), 아크릴산메틸(457μL, 0.17mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(1.1mL, 5.1mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 88과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(304.8mg, 43％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.73(1H,d,J=16.0Hz), 7.60(1H,d,J=4.0Hz), 7.24(1H,d,J=4.0Hz), 6.39(1H,d,J=16.0Hz), 3.81(3H,s), 2.56(3H,s).
참고예 94
메틸 (E)-3-[4-메틸-5-(메틸카르바모일)푸란-2-일]아크릴레이트의 제조
Figure pct00128
5-브로모-N,3-디메틸푸란-2-카르복사미드(200mg, 0.92mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(26mg, 0.092mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(38mg, 0.046mmol), DMA(1.5mL), 아크릴산메틸(165μL, 1.8mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(292μL, 1.4mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 88과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(99.6mg, 48％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.36(1H,d,J=15.6Hz), 6.53(1H,s), 6.36(1H,d,J=15.6Hz), 6.34(1H,br s), 3.80(3H,s), 2.98(3H,d,J=5.2Hz), 2.39(3H,s).
참고예 95
메틸 (E)-3-(5-술파모일티오펜-2-일)아크릴레이트의 제조
Figure pct00129
5-브로모티오펜-2-술폰아미드(593.2mg, 2.5mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(68.1mg, 0.25mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(100mg, 0.12mmol), DMA(4.0mL), 아크릴산메틸(439μL, 4.9mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(780μL, 3.7mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 88과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(163.7mg, 27％)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.80(1H,d,J=16.0Hz), 7.55(1H,d,J=4.0Hz), 7.37(1H,d,J=4.0Hz), 6.42(1H,d,J=16.0Hz), 3.81(3H,s).
참고예 96
메틸 (E)-3-(티오펜-2-일)아크릴레이트의 제조
Figure pct00130
2-브로모티오펜(235μL, 2.5mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(68.1mg, 0.25mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(100mg, 0.12mmol), DMA(4.0mL), 아크릴산메틸(439μL, 4.9mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(780μL, 3.7mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 88과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(332.9mg, 81％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.79(1H,d,J=16.0Hz), 7.37(1H,d,J=5.2Hz), 7.25(1H,d,J=3.6Hz), 7.05(1H,dd,J=5.2, 3.6Hz), 6.24(1H,d,J=16.0Hz), 3.79(3H,s).
참고예 97
메틸 (E)-3-[5-(메틸카르바모일)티오펜-3-일]아크릴레이트의 제조
Figure pct00131
4-브로모-N-메틸티오펜-2-카르복사미드(500mg, 2.3mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(64mg, 0.23mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(93.0mg, 0.11mmol), DMA(4.0mL), 아크릴산메틸(407μL, 4.5mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(723μL, 3.4mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 88과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(213.7mg, 42％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.63(1H,s), 7.60(1H,d,J=16.0Hz), 7.58(1H,s), 6.27(1H,d,J=16.0Hz), 6.04(1H,br s), 3.80(3H,s), 3.01(3H,d,J=4.8Hz).
참고예 98
메틸 (E)-3 {-[5-(이소프로필아미노)메틸]푸란-2-일}아크릴레이트의 제조
Figure pct00132
N-[(5-브로모푸란-2-일)메틸]프로판-2-아민(600mg, 2.8mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(78mg, 0.28mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(112mg, 0.14mmol), DMA(4.5mL), 아크릴산메틸(493μL, 5.5mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(875μL, 4.1mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 88과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(158mg, 26％)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.38(1H,d,J=15.6Hz), 6.54(1H,d,J=3.2Hz), 6.27(1H,d,J=15.6Hz), 6.26(1H,d,J=3.2Hz), 3.81(2H,s), 3.78(3H,s), 2.85(1H,septd,J=6.4Hz), 1.09(6H,d,J=6.4Hz).
참고예 99
메틸 (E)-3-[3-메틸-5-(메틸카르바모일)티오펜-2-일]아크릴레이트의 제조
Figure pct00133
5-브로모-N,4-디메틸티오펜-2-카르복사미드(200mg, 0.85mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(24mg, 0.085mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(34.7mg, 0.043mmol), DMA(1.2mL), 아크릴산메틸(152.5μL, 1.7mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(270μL, 1.3mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 88과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(171.5mg, 84％)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.76(1H,d,J=16.0Hz), 7.34(1H,s), 6.94(1H,br s), 6.20(1H,d,J=16.0Hz), 3.79(3H,s), 2.98(3H,d,J=4.8Hz), 2.28(3H,s).
참고예 100
메틸 (E)-3-(1-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-일)아크릴레이트의 제조
Figure pct00134
2-브로모-1-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-인돌-4-온(170mg, 2.3mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(21mg, 0.085mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(31mg, 0.038mmol), DMA(0.90mL), 아크릴산메틸(135μL, 1.5mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(240μL, 1.1mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 88과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(154.6mg, 88％)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.56(1H,d,J=15.6Hz), 7.00(1H,s), 6.23(1H,d,J=15.6Hz), 3.78(3H,s), 3.61(3H,s), 2.79(2H,t,J=6.4Hz), 2.47(2H,t,J=6.4Hz), 2.17(2H,quin,J=6.4Hz).
참고예 101
메틸 (E)-3-(5-아세틸-1-메틸-1H-피롤-2-일)아크릴레이트의 제조
Figure pct00135
1-(5-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-일)에탄-1-온(402.7mg, 1.8mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(66mg, 0.24mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(96.4mg, 0.12mmol), 디메틸아세트아미드(1.8mL), 아크릴산메틸(423μL, 4.7mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(750μL, 3.5mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 88과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(153.1mg, 17％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.64(1H,d,J=15.6Hz), 6.95(1H,d,J=4.4Hz), 6.60(1H,d,J=4.4Hz), 6.37(1H,d,J=15.6Hz), 4.01(3H,s), 3.81(3H,s), 2.46(3H,s).
참고예 102
메틸 (E)-3-(5-아세틸-3-메틸티오펜-2-일)아크릴레이트의 제조
Figure pct00136
1-(5-브로모-4-메틸티오펜-2-일)에탄-1-온(200mg, 0.91mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(25.4mg, 0.091mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(37.6mg, 0.046mmol), DMA(1.6mL), 아크릴산메틸(164μL, 1.8mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(290μL, 1.4mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 88과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(176.2mg, 87％)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.76(1H,d,J=15.6Hz), 7.43(1H,s), 6.29(1H,d,J=15.6Hz), 3.80(3H,s), 2.52(3H,s), 2.34(3H,s).
참고예 103
메틸 (E)-3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)아크릴레이트의 제조
Figure pct00137
1-(5-브로모-3-플루오로티오펜-2-일)에탄-1-온(140mg, 0.46mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(12.8mg, 0.046mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(18.8mg, 0.023mmol), DMA(1.0mL), 아크릴산메틸(82.5μL, 0.92mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(146μL, 0.69mmol)을 첨가하고, 120℃, 1.5시간 마이크로웨이브로 가열하였다. 얻어진 용액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=9/1→7/3)로 정제하여, 표제 화합물(51.3mg, 49％)을 갈색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.60(1H,d,J=16.0Hz), 7.00(1H,s), 6.39(1H,d,J=16.0Hz), 3.81(3H,s), 2.58(3H,d,J=2.8Hz).
참고예 104
메틸 (E)-3-{5-[(2,4-디메톡시벤질)카르바모일]티오펜-2-일}아크릴레이트의 제조
Figure pct00138
5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)티오펜-2-카르복사미드(400mg, 1.1mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(31mg, 0.11mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(45.7mg, 0.11mmol), DMA(2.0mL), 아크릴산메틸(201μL, 2.2mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(356μL, 1.7mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 103과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(99.4mg, 25％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.67(1H,d,J=16.0Hz), 7.41(1H,d,J=4.0Hz), 7.19(1H,d,J=8.4Hz), 7.13(1H,d,J=4.0Hz), 6.85(1H,t,J=5.6Hz), 6.43(1H,d,J=2.4Hz), 6.41(1H,dd,J=8.0, 2.4Hz), 6.26(1H,d,J=16.0Hz), 4.49(2H,d,J=5.6Hz), 3.81(3H,s), 3.77(3H,s), 3.76(3H,s).
참고예 105
메틸 (E)-3-(5-아세틸-4-메틸티오펜-2-일)아크릴레이트의 제조
Figure pct00139
1-(5-브로모-3-메틸티오펜-2-일)에탄-1-온(216mg, 0.99mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(14mg, 0.049mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(81mg, 0.099mmol), DMA(2.0mL), 아크릴산메틸(177μL, 2.0mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(314μL, 1.5mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 103과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(120.9mg, 55％)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.66(1H,d,J=16.0Hz), 7.07(1H,s), 6.35(1H,d,J=16.0Hz), 3.81(3H,s), 2.53(3H,s), 2.52(3H,s).
참고예 106
메틸 (E)-3-(4-아세틸-1,3,5-트리메틸-1H-피롤-2-일)아크릴레이트의 제조
Figure pct00140
1-(5-브로모-1,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(120mg, 0.52mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(14.5mg, 0.052mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(21.2mg, 0.026mmol), DMA(0.70mL), 아크릴산메틸(93.3μL, 1.0mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(165μL, 0.78mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 103과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(35.2mg, 29％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.68(1H,d,J=16.0Hz), 6.03(1H,d,J=16.0Hz), 3.80(3H,s), 3.59(3H,s), 2.51(3H,s), 2.46(3H,s), 2.40(3H,s).
참고예 107
메틸 (E)-3-(5-아세틸-1-에틸-1H-피롤-2-일)아크릴레이트의 제조
Figure pct00141
1-(5-브로모-1-에틸-1H-피롤-2-일)에탄-1-온(500mg, 2.3mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(64mg, 0.23mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(94.3mg, 0.12mmol), DMA(3.5mL), 아크릴산메틸(414μL, 4.6mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(733μL, 3.5mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 103과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(23.2mg, 5％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.54(1H,d,J=16.0Hz), 7.12(1H,d,J=1.6Hz), 7.08(1H,d,J=1.6Hz), 6.16(1H,d,J=16.0Hz), 4.35(2H,q,J=7.2Hz), 3.77(3H,s), 2.46(3H,s), 1.37(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 108
메틸 (E)-3-[5-(시클로프로판카르보닐)티오펜-2-일]아크릴레이트의 제조
Figure pct00142
(5-브로모티오펜-2-일)(시클로프로필)메타논(56mg, 0.24mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(3.4mg, 0.012mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(20mg, 0.024mmol), DMA(0.60mL), 아크릴산메틸(43.4μL, 0.48mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(77μL, 0.36mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 103과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(34mg, 60％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.74(1H,d,J=16.0Hz), 7.72(1H,d,J=4.0Hz), 7.27(1H,d,J=4.0Hz), 6.39(1H,d,J=16.0Hz), 3.81(3H,s), 2.51(1H,tt,J=8.0, 4.4Hz), 1.28-1.25(2H,m), 1.08-1.04(2H,m).
참고예 109
메틸 (E)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]아크릴레이트의 제조
Figure pct00143
2-(5-브로모티오펜-2-일)-2-메틸-1,3-디옥솔란(180mg, 0.72mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(20mg, 0.072mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(29.4mg, 0.036mmol), DMA(1.1mL), 아크릴산메틸(129μL, 1.4mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(232μL, 1.1mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 103과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(135.5mg, 74％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.71(1H,d,J=15.6Hz), 7.10(1H,d,J=3.6Hz), 6.97(1H,d,J=3.6Hz), 6.18(1H,d,J=15.6Hz), 4.08-4.02(m,2H), 3.98-3.95(m,2H), 3.78(3H,s), 1.76(s,3H).
참고예 110
메틸 (E)-3-(5-시아노티오펜-2-일)아크릴레이트의 제조
Figure pct00144
5-브로모티오펜-2-카르보니트릴(289μL, 2.7mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(74mg, 0.27mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(109mg, 0.13mmol), DMA(3.3mL), 아크릴산메틸(477μL, 5.3mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(845μL, 4.0mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 103과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(77.6mg, 15％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.71(1H,d,J=16.0Hz), 7.55(1H,d,J=4.0Hz), 7.23(1H,d,J=4.0Hz), 6.36(1H,d,J=16.0Hz), 3.82(3H,s).
참고예 111
메틸 (E)-3-[4-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]아크릴레이트의 제조
Figure pct00145
플라스크에 2-(5-브로모-3-메틸티오펜-2-일)-2-메틸-1,3-디옥소론(306.1mg, 1.2mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(48.8mg, 0.0060mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(27.8mg, 0.12mmol)를 첨가하고, DMA(1.7mL), N,N-디시클로헥실메틸아민(500μL, 2.4mmol) 및 아크릴산메틸(210μL, 2.3mmol)을 첨가하고, 130℃, 3시간 마이크로웨이브로 가열하였다. 또한 130℃, 1시간 마이크로웨이브로 가열하고, 반응 용액을 실온으로 되돌렸다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=98/2→77/23)로 정제하여, 표제 화합물(160.8mg, 52％)을 황색 투명한 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.61(1H,d,J=15.6Hz), 6.92(1H,s), 6.11(1H,d,J=15.6Hz), 4.07-3.98(2H,m), 3.94-3.88(2H,m), 3.74(3H,s), 2.23(3H,s), 1.70(3H,s).
참고예 112
메틸 (E)-3-(6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-일)아크릴레이트의 제조
Figure pct00146
2-브로모-4,5-디히드로-6H-티에노[2,3-c]피롤로-6-온(301.3mg, 1.4mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(59.4mg, 0.073mmol), 및 테트라부틸암모늄클로라이드(40.3mg, 0.15mmol)의 DMA(1.8mL) 용액에 아크릴산메틸(250μL, 2.8mmol) 및 N,N-디시클로헥실아민(600μL, 2.8mmol)을 첨가하고, 130℃, 3시간 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸과 1M 염산을 첨가하고, 유기층과 수층으로 분리하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 증류 제거로 용매를 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=19/81→0/100)로 정제하여, 표제 화합물(171mg, 55％)을 주황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.77(1H,d,J=15.6Hz), 7.18(1H,s), 6.54(1H,br s), 6.37(1H,d,J=15.6Hz), 4.38(2H,s), 3.81(3H,s).
참고예 113
메틸 (E)-3-(5-아세틸푸란-2-일)아크릴레이트의 제조
Figure pct00147
1-(5-브로모푸란-2-일)에탄-1-온(220mg, 1.16mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(16mg, 0.058mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(94mg, 0.115mmol), DMA(2.0mL), 아크릴산메틸(206μL, 2.3mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(364μL, 1.72mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 103과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(90.0mg, 40％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.43(1H,d,J=16.0Hz), 7.17(1H,d,J=3.6Hz), 6.69(1H,d,J=3.6Hz), 6.54(1H,d,J=16.0Hz), 3.79(1H,s), 2.49(3H,s).
참고예 114
메틸 (E)-3-(5-아세틸티오펜-3-일)아크릴레이트의 제조
Figure pct00148
1-(4-브로모티오펜-2-일)에탄-1-온(200mg, 0.98mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(13.6mg, 0.049mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(80mg, 0.098mmol), DMA(2.0mL), 아크릴산메틸(176μL, 2.0mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(310μL, 1.47mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 103과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(114.3mg, 56％)을 주황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.82(1H,d,J=1.2Hz), 7.74(1H,d,J=1.2Hz), 7.62(1H,d,J=16.0Hz), 6.32(1H,d,J=16.0Hz), 3.81(3H,s), 2.59(3H,s).
참고예 115
메틸 (E)-3-(4-아세틸티오펜-2-일)아크릴레이트의 제조
Figure pct00149
1-(5-브로모티오펜-3-일)에탄-1-온(380mg, 1.9mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(25.7mg, 0.093mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(151mg, 0.19mmol), DMA(3.8mL), 아크릴산메틸(344μL, 3.7mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(586μL, 2.8mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 103과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(151.8mg, 39％)을 담록색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.03(1H,s), 7.73(1H,d,J=16.0Hz), 7.64(1H,br s), 6.27(1H,d,J=16.0Hz), 3.80(3H,s), 2.52(3H,s).
참고예 116
메틸 (E)-3-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-3-일)아크릴레이트의 제조
Figure pct00150
4-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴(131.9mg, 0.71mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(19.7mg, 0.071mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(58mg, 0.071mmol), DMA(1.2mL), 아크릴산메틸(128μL, 1.4mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(227μL, 1.1mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 103과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(33.5mg, 25％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.48(1H,d,J=16.0Hz), 7.01(1H,d,J=1.6Hz), 6.96(1H,d,J=1.6Hz), 6.13(1H,d,J=16.0Hz), 3.80(3H,s), 3.77(3H,s).
참고예 117
메틸 (E)-3-(3-아세틸티오펜-2-일)아크릴레이트의 제조
Figure pct00151
1-(2-브로모티오펜-3-일)에탄-1-온(128.8mg, 0.63mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(8.8mg, 0.032mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(51.4mg, 0.065mmol), DMA(1.3mL), 아크릴산메틸(113μL, 1.3mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(200μL, 0.95mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 103과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(62.1mg, 47％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.51(1H,d,J=16.0Hz), 7.40(1H,d,J=5.6Hz), 7.28(1H,d,J=5.6Hz), 6.34(1H,d,J=16.0Hz), 3.78(3H,s), 2.54(3H,s).
참고예 118
메틸 (E)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)푸란-2-일]아크릴레이트의 제조
Figure pct00152
2-(5-브로모푸란-2-일)-2-메틸-1,3-디옥솔란(200mg, 0.86mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(12mg, 0.043mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(70.1mg, 0.086mmol), DMA(2.0mL), 아크릴산메틸(160μL, 1.7mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(272μL, 1.3mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 103과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(168.8mg, 83％)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.39(1H,d,J=15.6Hz), 6.52(1H,d,J=3.6Hz), 6.39(1H,d,J=3.6Hz), 6.32(1H,d,J=15.6Hz), 4.09-4.05(2H,m), 4.04-4.00(2H,m), 3.78(3H,s), 1.75(3H,s).
참고예 119
메틸 (E)-3-[4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]아크릴레이트의 제조
Figure pct00153
2-(5-브로모티오펜-3-일)-2-메틸-1,3-디옥솔란(160mg, 0.64mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(8.9mg, 0.032mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(52.4mg, 0.064mmol), DMA(1.3mL), 아크릴산메틸(115μL, 1.3mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(203μL, 0.96mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 103과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(137.7mg, 84％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.72(1H,d,J=15.6Hz), 7.31(1H,s), 7.21(1H,s), 6.22(1H,d,J=15.6Hz), 4.06-4.02(2H,m), 3.89-3.86(2H,m), 3.79(3H,s), 1.66(3H,s).
참고예 120
에틸 (E)-3-(티아졸-5-일)아크릴레이트의 제조
Figure pct00154
칼륨tert-부톡시드(123.4mg, 1.1mmol) 및 포스포노아세트산트리에틸(220μL, 1.1mmol)의 THF(2.0mL) 용액을 -5℃에서 30분 교반한 후, 티아졸-5-카르보알데히드(100mg, 0.88mmol)를 첨가하고, -5℃에서 2시간 교반한 후, 실온에서 21시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=9/1→7/3)로 정제하여, 표제 화합물(143.5mg, 89％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.80(1H,s), 8.01(1H,s), 7.82(1H,d,J=15.6Hz), 6.26(1H,d,J=15.6Hz), 4.26(2H,q,J=7.2Hz), 1.33(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 121
메틸 (E)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-2-일]아크릴레이트의 제조
Figure pct00155
5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-2-카르발데히드(85.2mg, 0.42mmol)의 톨루엔(1.5mL) 용액에 메틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(424.2mg, 1.3mmol)를 첨가하고, 120℃ 하 1시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=81/19→62/38)로 정제하여, 표제 화합물(111.5mg, quant.)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.79(1H,s), 7.70(1H,d,J=15.6Hz), 6.65(1H,d,J=15.6Hz), 4.14-4.04(2H,m), 3.99-3.91(2H,m), 3.82(3H,s), 1.78(3H,s).
참고예 122
메틸 (E)-3-[4-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-2-일]아크릴레이트의 제조
Figure pct00156
4-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-2-카르발데히드(32.5mg, 0.15mmol)의 톨루엔(1.0mL) 용액에 메틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(160.7mg, 0.48mmol)를 첨가하고, 120℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=86/14→65/35)로 정제하여, 표제 화합물(34.6mg, 85％)을 주황색 투명한 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.63(1H,d,J=15.6Hz), 6.60(1H,d,J=15.6Hz), 4.08-4.02(2H,m), 3.94-3.86(2H,m), 3.80(3H,s), 2.49(3H,s), 1.74(3H,s).
참고예 123
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(메틸카르바모일)푸란-2-일]프로파노에이트의 제조
Figure pct00157
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(165mg, 0.36mmol), 메틸 (E)-3-[5-(메틸카르바모일)푸란-2-일]아크릴레이트(50mg, 0.24mmol), [RhCl(cod)]2(5.9mg, 0.012mmol)의 1,4-디옥산/물(3/1)(1.0mL) 용액에, TEA(168μL, 1.2mmol)를 첨가하고, 가열 환류 하 14시간 교반하였다. 얻어진 용액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=3/2→2/3)로 정제하여, 표제 화합물(22.9mg, 18％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,d,J=8.0Hz), 7.53(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.28-7.21(3H,m), 7.14-7.07(2H,m), 6.98(1H,d,J=3.2Hz), 6.37(1H,br s), 6.15(1H,t,J=3.2Hz), 4.55-4.49(2H,m), 4.04-3.99(1H,m), 3.87-3.84(1H,m), 3.80-3.73(1H,m), 3.62(3H,br s), 3.12-3.00(3H,m), 2.95-2.94(3H,m), 2.30(3H,br s), 1.76-1.66(1H,m), 1.53-1.41(1H,m), 1.09(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 124
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(피롤리딘-1-카르보닐)푸란-2-일]프로파노에이트의 제조
Figure pct00158
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(240mg, 0.52mmol), 메틸 (E)-3-[5-(피롤리딘-1-카르보닐)푸란-2-일]아크릴레이트(84mg, 0.34mmol), [RhCl(cod)]2(17.4mg, 0.035mmol), 1,4-디옥산/DMA/물(3/3/1)(0.7mL) 및 TEA(74μL, 0.53mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 123과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(85.0mg, 50％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,d,J=7.6Hz), 7.52(1H,t,J=7.6Hz), 7.29-7.12(5H,m), 6.97(1H,d,J=3.2Hz), 6.11(1H,d,J=3.2Hz), 4.57-4.53(2H,m), 4.03-3.98(1H,m), 3.81(1H,d,J=14.4Hz), 3.78-3.67(3H,m), 3.61-3.58(5H,m), 3.14-3.10(1H,m), 2.99-2.87(2H,m), 2.32(3H,s), 1.99-1.95(2H,m), 1.88-1.85(2H,m), 1.74-1.64(1H,m), 1.50-1.42(1H,m), 1.08(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 125
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(이소프로필카르바모일)푸란-2-일]프로파노에이트의 제조
Figure pct00159
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(206mg, 0.45mmol), 메틸 (E)-3-[5-(이소프로필카르바모일)푸란-2-일]아크릴레이트(70mg, 0.3mmol), [RhCl(cod)]2(15mg, 0.030mmol), 1,4-디옥산/물(6/1)(0.7mL) 및 TEA(152μL, 1.5mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 123과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(38.2mg, 22％)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.53(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.26(1H,t,J=8.0Hz), 7.21(1H,d,J=8.0Hz), 7.16-7.08(3H,m), 6.98(1H,d,J=3.6Hz), 6.14-6.10(1H,m), 6.05(1H,br s), 4.56-4.51(2H,m), 4.26-4.19(1H,m), 4.03-4.00(1H,m), 3.87-3.74(2H,m), 3.64(3H,s), 3.07-2.99(2H,m), 2.88-2.85(1H,m), 2.33(3H,br s), 1.76-1.65(1H,m), 1.51-1.42(1H,m), 1.26-1.22(6H,m), 1.09-1.08(3H,m).
참고예 126
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(메틸카르바모일)티오펜-2-일]프로파노에이트의 제조
Figure pct00160
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(240mg, 0.52mmol), 메틸 (E)-3-[5-(메틸카르바모일)티오펜-2-일]아크릴레이트(79mg, 0.35mmol), [RhCl(cod)]2(17.4mg, 0.035mmol), 1,4-디옥산/DMA/물(3/3/1)(0.7mL) 및 TEA(74μL, 0.53mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 123과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(48.7mg, 25％)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,br t,J=8.0Hz), 7.29-7.19(3H,m), 7.14(2H,br s), 7.07(1H,d,J=6.8Hz), 6.78-6.77(1H,m), 5.99(1H,br s), 4.69(1H,t,J=7.6Hz), 4.56(1H,dd,J=14.0, 5.2Hz), 4.02-3.95(1H,m), 3.82-3.69(2H,m), 3.60(3H,s), 3.09(1H,dd,J=16.0, 7.6Hz), 3.01-2.90(5H,m), 2.34(3H,br s), 1.69-1.62(1H,m), 1.46-1.38(1H,m), 1.06(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 127
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-{5-[(2-메톡시에틸)카르바모일]푸란-2-일}프로파노에이트의 제조
Figure pct00161
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(192mg, 0.42mmol), 메틸 (E)-3-{5-[(2-메톡시에틸)카르바모일]푸란-2-일}아크릴레이트(70mg, 0.28mmol), [RhCl(cod)]2(13.8mg, 0.028mmol), 1,4-디옥산/물(6/1)(0.7mL) 및 TEA(60μL, 0.42mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 123과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(11.1mg, 7％)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.26(1H,t,J=8.0Hz), 7.23(1H,d,J=8.0Hz), 7.16-7.09(3H,m), 6.99(1H,d,J=3.6Hz), 6.55(1H,br s), 6.12(1H,t,J=3.6Hz), 4.57-4.51(2H,m), 4.04-4.00(1H,m), 3.87-3.71(2H,m), 3.63(3H,s), 3.60-3.51(4H,m), 3.37(3H,s), 3.11-2.85(3H,m), 2.33(3H,br s), 1.78-1.67(1H,m), 1.51-1.41(1H,m), 1.08(3H,t,J=7.6Hz).
참고예 128
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00162
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(274.4mg, 0.6mmol), 메틸 (E)-3-(5-아세틸티오펜-2-일)아크릴레이트(105mg, 0.5mmol), [RhCl(cod)]2(12.3mg, 0.025mmol), 1,4-디옥산/물(7/1)(1.0mL) 및 TEA(210μL, 1.5mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 123과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(138.0mg, 50％)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.50(1H,d,J=4.0Hz), 7.27-7.20(2H,m), 7.17-7.12(2H,m), 7.08(1H,d,J=8.4Hz), 6.87(1H,br t,J=2.4Hz), 4.72(1H,t,J=7.6Hz), 4.58-4.56(1H,m), 4.03-3.96(1H,m), 3.83-3.69(2H,m), 3.61(3H,s), 3.13-2.91(3H,m), 2.48(3H,br s), 2.34(3H,br s), 1.73-1.63(1H,m), 1.47-1.39(1H,m), 1.07(3H,t,J=7.6Hz).
참고예 129
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[4-메틸-5-(메틸카르바모일)푸란-2-일]프로파노에이트의 제조
Figure pct00163
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(247mg, 0.54mmol), 메틸 (E)-3-[4-메틸-5-(메틸카르바모일)푸란-2-일]아크릴레이트(100mg, 0.45mmol), [RhCl(cod)]2(11.3mg, 0.023mmol), 1,4-디옥산/물(6/1)(1.0mL) 및 TEA(189μL, 1.4mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 123과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(48.2mg, 19％)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.53(1H,td,J=7.6, 1.6Hz), 7.27-7.19(3H,m), 7.13(1H,d,J=7.6Hz), 7.10-7.06(1H,m), 6.27(1H,br s), 5.98(1H,d,J=3.2Hz), 4.49-4.44(2H,m), 4.05-3.98(1H,m), 3.89-3.72(2H,m), 3.63(3H,s), 3.09-2.84(6H,m), 2.34-2.30(6H,m), 1.78-1.59(1H,m), 1.52-1.41(1H,m), 1.09(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 130
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(5-술파모일티오펜-2-일)프로파노에이트의 제조
Figure pct00164
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(137.2mg, 0.3mmol), 메틸 (E)-3-(5-술파모일티오펜-2-일)아크릴레이트(50mg, 0.2mmol), [RhCl(cod)]2(9.9mg, 0.02mmol)의 1,4-디옥산/물(1/1)(0.8mL) 용액에, TEA(84μL, 0.6mmol)를 첨가하고, 마이크로웨이브로 120℃, 1시간 교반하였다. 얻어진 용액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=4/1→3/2)로 정제하여, 표제 화합물(98.9mg, 85％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.84(1H,br d,J=8.0Hz), 7.51(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.42(1H,d,J=4.0Hz), 7.27-7.19(2H,m), 7.15-7.11(3H,m), 6.78(1H,d,J=4.0Hz), 4.71(1H,t,J=8.0Hz), 4.51(1H,d,J=14.4Hz), 4.03-3.97(1H,m), 3.83-3.82(1H,m), 3.77-3.69(1H,m), 3.61(3H,s), 3.11-2.95(3H,m), 2.30(3H,s), 1.74-1.63(1H,m), 1.51-1.43(1H,m), 1.08-1.07(3H,m).
참고예 131
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(티오펜-2-일)프로파노에이트의 제조
Figure pct00165
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(247mg, 0.54mmol), 메틸 (E)-3-(티오펜-2-일)아크릴레이트(76mg, 0.45mmol), [RhCl(cod)]2(11.3mg, 0.023mmol), 1,4-디옥산/물(3/1)(1.0mL) 및 TEA(189μL, 1.4mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 123과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(133mg, 60％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.51(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.26-7.12(5H,m), 7.03(1H,d,J=14.4Hz), 6.89(1H,br t,J=4.0Hz), 6.81(1H,br t,J=4.0Hz), 4.71(1H,t,J=7.6Hz), 4.60-4.57(1H,m), 4.01-3.92(1H,m), 3.80-3.68(2H,m), 3.59(3H,br s), 3.13-3.06(1H,m), 3.02-2.87(2H,m), 2.36(3H,br s), 1.71-1.59(1H,m), 1.44-1.32(1H,m), 1.07-1.06(3H,m).
참고예 132
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(메틸카르바모일)티오펜-3-일]프로파노에이트의 제조
Figure pct00166
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(137.2mg, 0.3mmol), 메틸 (E)-3-[5-(메틸카르바모일)티오펜-3-일]아크릴레이트(45.1mg, 0.2mmol), [RhCl(cod)]2(9.9mg, 0.02mmol), 1,4-디옥산/물(1/1)(0.8mL) 및 TEA(84μL, 0.6mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(77.5mg, 70％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.85(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.31-7.30(1H,m), 7.25(1H,t,J=8.0Hz), 7.21(1H,d,J=8.0Hz), 7.11-7.05(4H,m), 6.37(1H,br s), 4.51-4.47(2H,m), 4.02-3.95(1H,m), 3.84-3.70(2H,m), 3.58(3H,s), 3.05-2.92(3H,m), 2.89(3H,d,J=4.8Hz), 2.28(3H,s), 1.74-1.61(1H,m), 1.50-1.39(1H,m), 1.08-1.07(3H,m).
참고예 133
메틸 3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-5-(메틸카르바모일)티오펜-2-일)프로파노에이트의 제조
Figure pct00167
(R)-4-에틸-2-(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(226.4mg, 0.5mmol), 메틸 (E)-3-[3-메틸-5-(메틸카르바모일)티오펜-2-일]아크릴레이트(80mg, 0.3mmol), [RhCl(cod)]2(16.3mg, 0.03mmol), 1,4-디옥산/물(1/1)(1.6mL) 및 TEA(138.4μL, 1.0mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(148.1mg, 78％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.87(1H,br d,J=8.0Hz), 7.52(1H,br t,J=8.0Hz), 7.26(1H,d,J=8.0Hz), 7.23-7.19(1H,m), 7.17(1H,br s), 7.14-7.11(2H,m), 7.05(1H,br d,J=5.6Hz), 6.08(1H,br s), 4.72(1H,t,J=8.0Hz), 4.56-4.55(1H,m), 4.00-3.95(1H,m), 3.78-3.68(2H,m), 3.59(3H,s), 2.99(2H,dd,J=7.6, 7.6Hz), 2.94-2.90(4H,m), 2.33(3H,br s), 2.10(3H,s), 1.73-1.60(1H,m), 1.45-1.38(1H,m), 1.07-1.06(3H,m).
참고예 134
에틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(티아졸-5-일)프로파노에이트의 제조
Figure pct00168
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(206mg, 0.45mmol), 에틸 (E)-3-(티아졸-5-일)아크릴레이트(55mg, 0.3mmol), [RhCl(cod)]2(15mg, 0.03mmol), 1,4-디옥산/물(1/1)(1.0mL) 및 TEA(126μL, 0.9mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(97.3mg, 63％)을 담홍색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.80(1H,s), 7.88(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.63(1H,d,J=3.6Hz), 7.52(1H,td,J=7.6, 2.0Hz), 7.25(1H,td,J=7.6, 1.2Hz), 7.20(1H,dd,J=8.0, 0.8Hz), 7.17-7.12(2H,m), 7.08(1H,d,J=7.6Hz), 4.77(1H,t,J=8.0Hz), 4.57(1H,dd,J=14.0, 5.2Hz), 4.09-3.98(3H,m), 3.83-3.69(2H,m), 3.11-2.91(3H,m), 2.34(3H,br s), 1.71-1.65(1H,m), 1.46-1.40(1H,m), 1.16(3H,t,J=7.2Hz), 1.09-1.05(3H,m).
참고예 135
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-일)프로파노에이트의 제조
Figure pct00169
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(206mg, 0.5mmol), 메틸 (E)-3-(1-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-일)아크릴레이트(70mg, 0.3mmol), [RhCl(cod)]2(15mg, 0.03mmol), 1,4-디옥산/물(1/1)(1.0mL) 및 TEA(126μL, 0.9mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(149.8mg, 91％)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.87-7.82(1H,m), 7.55-7.50(1H,m), 7.28-7.19(2H,m), 7.13-7.10(1H,m), 7.06-7.01(1H,m), 6.96(1H,s), 6.48(1H,d,J=4.0Hz), 4.52-4.51(1H,m), 4.41(1H,t,J=8.0Hz), 4.00-3.95(1H,m), 3.80-3.72(2H,m), 3.61(1H,s), 3.23(3H,br s), 3.04-2.87(2H,m), 2.80-2.73(1H,m), 2.67-2.62(2H,m), 2.46-2.42(2H,m), 2.34(3H,br s), 2.14-2.10(2H,m), 1.75-1.62(1H,m), 1.50-1.39(1H,m), 1.11-1.04(3H,m).
참고예 136
메틸 3-(5-아세틸-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00170
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(206mg, 0.5mmol), 메틸 (E)-3-(5-아세틸-1-메틸-1H-피롤-2-일)아크릴레이트(62.2mg, 0.3mmol), [RhCl(cod)]2(15mg, 0.03mmol), 1,4-디옥산/물(1/1)(1.0mL) 및 TEA(126μL, 0.9mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(129.3mg, 80％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.52(1H,t,J=7.6Hz), 7.25(1H,t,J=7.6Hz), 7.20(1H,d,J=7.6Hz), 7.12-7.10(1H,m), 7.02-6.92(3H,m), 6.13(1H,d,J=4.4Hz), 4.57-4.46(2H,m), 4.00-3.93(1H,m), 3.80-3.73(1H,m), 3.68-3.65(4H,m), 3.63(3H,br s), 3.05-2.81(3H,m), 2.39(3H,s), 2.34-2.31(3H,m), 1.74-1.61(1H,m), 1.47-1.40(1H,m), 1.09-1.05(3H,m).
참고예 137
메틸 3-(5-아세틸-3-메틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00171
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(206mg, 0. 5mmol), 메틸 (E)-3-(5-아세틸-3-메틸티오펜-2-일)아크릴레이트(67.3mg, 0.3mmol), [RhCl(cod)]2(15mg, 0.03mmol), 1,4-디옥산/물(1/1)(2.0mL) 및 TEA(126μL, 0.9mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(123.3mg, 74％)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.87(1H,dt,J=8.0, 2.0Hz), 7.52(1H,br t,J=8.0Hz), 7.38(1H,s), 7.28-7.20(2H,m), 7.17-7.12(2H,m), 7.05(1H,d,J=8.0Hz), 4.74-4.73(1H,m), 4.58-4.55(1H,m), 4.03-3.95(1H,m), 3.80-3.66(2H,m), 3.60(3H,br s), 3.07-2.86(3H,m), 2.46(3H,br s), 2.35(3H,br s), 2.16(3H,s), 1.74-1.60(1H,m), 1.46-1.36(1H,m), 1.08-1.07(3H,m).
참고예 138
메틸 3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00172
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(75.5mg, 0.17mmol), 메틸 (E)-3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)아크릴레이트(51.3mg, 0.23mmol), [RhCl(cod)]2(5.4mg, 0.011mmol), 1,4-디옥산/물(1/1)(0.9mL) 및 TEA(69μL, 0.49mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(53.6mg, 56％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.26(1H,td,J=8.0, 1.2Hz), 7.21(1H,dd,J=8.0, 1.2Hz), 7.18-7.07(3H,m), 6.64(1H,s), 4.61-4.53(2H,m), 4.06-3.98(1H,m), 3.87-3.69(2H,m), 3.63(3H,s), 3.09-2.94(3H,m), 2.50(3H,br s), 2.35(3H,br s), 1.74-1.65(1H,m), 1.49-1.42(1H,m), 1.08-1.07(3H,m).
참고예 139
메틸 3-{5-[(2,4-디메톡시벤질)카르바모일]티오펜-2-일}-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00173
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(150mg, 0.328mmol), 메틸 (E)-3-{5-[(2,4-디메톡시벤질)카르바모일]티오펜-2-일}아크릴레이트(80mg, 0.22mmol), [RhCl(cod)]2(10.8mg, 0.022mmol), 1,4-디옥산/물(1/1)(1.0mL) 및 TEA(92.2μL, 0.66mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(112.4mg, 74％)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.86(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.51(1H,br t,J=8.0Hz), 7.27-7.24(2H,m), 7.22-7.18(2H,m), 7.13(2H,br s), 7.04(1H,br d,J=8.0Hz), 6.76(1H,br t,J=3.6Hz), 6.45-6.40(3H,m), 4.67(1H,t,J=7.6Hz), 4.56-4.55(1H,m), 4.47(2H,d,J=5.6Hz), 3.99-3.93(1H,m), 3.84-3.67(8H,m), 3.59(3H,s), 3.09-2.88(3H,m), 2.33(3H,s), 1.67-1.58(1H,m), 1.44-1.36(1H,m), 1.04-1.03(3H,m).
참고예 140
메틸 3-(5-아세틸-4-메틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00174
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(150mg, 0.3mmol), 메틸 (E)-3-(5-아세틸-4-메틸티오펜-2-일)아크릴레이트(50mg, 0.2mmol), [RhCl(cod)]2(10.8mg, 0.02mmol), 1,4-디옥산/물(1/1)(1.0mL) 및 TEA(92.2μL, 0.7mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(77.9mg, 64％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89-7.86(1H,m), 7.52(1H,br t,J=8.0Hz), 7.28-7.08(5H,m), 6.69(1H,br s), 4.66(1H,t,J=7.6Hz), 4.60-4.48(1H,m), 4.04-3.97(1H,m), 3.85-3.70(2H,m), 3.62-3.60(3H,m), 3.12-2.87(3H,m), 2.45-2.42(3H,m), 2.35-2.31(3H,m), 1.73-1.63(1H,m), 1.47-1.39(1H,m), 1.08-1.05(3H,m).
참고예 141
메틸 3-(4-아세틸-1,3,5-트리메틸-1H-피롤-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00175
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(93.3mg, 0.20mmol), 메틸 (E)-3-(4-아세틸-1,3,5-트리메틸-1H-피롤-2-일)아크릴레이트(30mg, 0.14mmol), [RhCl(cod)]2(7.0mg, 0.014mmol), 1,4-디옥산/물(1/1)(0.8mL) 및 TEA(57μL, 0.41mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(20.1mg, 26％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89-7.85(1H,m), 7.52(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.25(1H,t,J=8.0Hz), 7.20(1H,d,J=8.0Hz), 7.11(1H,br d,J=8.0Hz), 7.01-6.93(2H,m), 4.85-4.80(1H,m), 4.55-4.51(1H,m), 3.99-3.94(1H,m), 3.80-3.69(2H,m), 3.65(3H,br s), 3.25-3.17(4H,m), 2.99-2.88(2H,m), 2.43-2.42(6H,m), 2.34-2.32(3H,m), 2.22(3H,s), 1.75-1.61(1H,m), 1.48-1.32(1H,m), 1.07-1.05(3H,m).
참고예 142
메틸 3-(5-아세틸-1-에틸-1H-피롤-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00176
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(123.5mg, 0.27mmol), 메틸 (E)-3-(5-아세틸-1-에틸-1H-피롤-2-일)아크릴레이트(40mg, 0.18mmol), [RhCl(cod)]2(9.0mg, 0.018mmol), 1,4-디옥산/물(1/1)(0.8mL) 및 TEA(75.5μL, 0.54mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(37.2mg, 37％)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.25(1H,t,J=8.0Hz), 7.20(1H,d,J=8.0Hz), 7.15-7.08(3H,m), 6.70(1H,dd,J=4.8, 2.0Hz), 6.62(1H,dd,J=4.8, 2.0Hz), 4.55(1H,d,J=14.0Hz), 4.35(1H,t,J=8.0Hz), 4.26(1H,q,J=7.2Hz), 4.03-3.99(1H,m), 3.84-3.70(2H,m), 3.60(3H,s), 3.00-2.93(2H,m), 2.90-2.82(1H,m), 2.36(3H,s), 2.33(3H,s), 1.73-1.63(1H,m), 1.47-1.39(1H,m), 1.30(3H,t,J=7.2Hz), 1.07(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 143
메틸 3-[5-(시클로프로판카르보닐)티오펜-2-일]-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00177
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(99mg, 0.2mmol), 메틸 (E)-3-[5-(시클로프로판카르보닐)티오펜-2-일]아크릴레이트(34mg, 0.14mmol), [RhCl(cod)]2(7.1mg, 0.014mmol), 1,4-디옥산/물(1/1)(0.8mL) 및 TEA(60μL, 0.43mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(45.5mg, 56％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.63(1H,d,J=3.6Hz), 7.52(1H,td,J=7.6, 1.6Hz), 7.25(1H,dd,J=7.6, 0.8Hz), 7.22(1H,br d,J=7.6Hz), 7.15(2H,br s), 7.06(1H,d,J=10.4Hz), 6.90-6.88(1H,m), 4.73(1H,t,J=7.6Hz), 4.60-4.54(1H,m), 4.00-3.97(1H,m), 3.81-3.77(1H,m), 3.76-3.71(1H,m), 3.61(3H,s), 3.14-2.89(3H,m), 2.47-2.43(1H,m), 2.35(3H,br s), 1.70-1.61(1H,m), 1.44-1.39(1H,m), 1.21-1.17(2H,m), 1.06(3H,t,J=7.2Hz), 1.00-0.96(2H,m).
참고예 144
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트의 제조
Figure pct00178
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(216mg, 0.47mmol), 메틸 (E)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일)]아크릴레이트(80mg, 0.32mmol) 및 [RhCl(cod)]2(15.5mg, 0.032mmol)의 1,4-디옥산/물(1/1)(1.7mL) 혼합 용액에 아르곤 분위기화, TEA(132μL, 0.95mmol)를 첨가하고, 140℃, 2시간 마이크로웨이브로 가열하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매를 농축하였다. 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=9/1→7/3)로 정제하여, 표제 화합물(90.9mg, 49％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.26(1H,br t,J=8.0Hz), 7.21(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.14(2H,br s), 7.06(1H,s), 6.81(1H,d,J=3.6Hz), 6.62(1H,d,J=3.6Hz), 4.63(1H,t,J=8.0Hz), 4.58(1H,d,J=14.0Hz), 4.03-3.96(3H,m), 3.93-3.90(2H,m), 3.81-3.77(1H,m), 3.73(1H,dd,J=15.2,10.8Hz), 3.59(3H,s), 3.10-3.07(1H,m), 3.00-2.93(2H,m), 2.35(3H,s), 1.76-1.61(1H,m), 1.70(3H,s), 1.49-1.41(1H,m), 1.11.06(3H,m).
참고예 145
메틸 3-(5-시아노티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00179
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(137.2mg, 0.3mmol), 메틸 (E)-3-(5-시아노티오펜-2-일)아크릴레이트(38.6mg, 0.2mmol), [RhCl(cod)]2(9.9mg, 0.02mmol), 1,4-디옥산/물(1/1)(0.8mL) 및 TEA(83.9μL, 0.6mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(22.2mg, 21％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.53(1H,td,J=7.6, 1.6Hz), 7.44(1H,dd,J=4.0, 0.8Hz), 7.28-7.16(3H,m), 7.13-7.10(2H,m), 6.85(1H,br d,J=4.0Hz), 4.73(1H,t,J=7.6Hz), 4.58-4.52(1H,m), 4.06-3.98(1H,m), 3.88-3.81(1H,m), 3.76-3.69(1H,m), 3.63(3H,s), 3.13-2.93(3H,m), 2.34(3H,br s), 1.77-1.64(1H,m), 1.50-1.39(1H,m), 1.12-1.06(3H,m).
참고예 146
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[4-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트의 제조
Figure pct00180
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(499.7mg, 1.1mmol), 메틸 (E)-3-[4-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]아크릴레이트(146.8mg, 1.1mmol), 및 [RhCl(cod)]2(17.1mg, 0.035mmol)을 아르곤 분위기로 치환하고, 1,4-디옥산/물(1/1)(1.2mL) 및 TEA(250μL, 1.8mmol)를 첨가하고, 120℃, 1.5시간 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 아세트산에틸로 희석하고, 물,포화 식염수로 세정하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산/TEA=23/75/2)로 정제하여, 표제 화합물(204.3mg, 62％)을 박황색의 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,t,J=7.6Hz), 7.28-7.24(1H,m), 7.22(1H,d,J=8.0Hz), 7.14(2H,s), 7.06(1H,s), 6.45(1H,s), 4.60-4.53(2H,m), 4.06-3.95(3H,m), 3.92-3.86(2H,m), 3.79(1H,br d,J=14.0Hz), 3.74-3.72(1H,m), 3.58(3H,s), 3.05-3.01(1H,m), 3.00-2.89(2H,m), 2.35(3H,s), 2.18(3H,s), 1.74-1.64(1H,m), 1.67(3H,s), 1.52-1.42(1H,m), 1.09-1.08(3H,m).
참고예 147
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-2-일]프로파노에이트의 제조
Figure pct00181
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(56.7mg, 0.13mmol), 메틸 (E)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-2-일]아크릴레이트(21.8mg, 0.085mmol), 및 [RhCl(cod)]2(7.1mg, 0.016mmol)의 1,4-디옥산/물(2/1)(0.5mL)의 용액에 TEA(66μL, 0.47mmol)를 첨가하고, 50℃, 4시간 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=91/9→70/30)로 정제하여, 표제 화합물(23.7mg, 47％)을 무색 투명한 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,dd,J=7.6, 1.2Hz), 7.56(1H,s), 7.52(1H,td,J=8.0, 1.2Hz), 7.24-7.24(1H,m), 7.22-7.15(3H,m), 7.13-7.12(1H,m), 4.72(1H,t,J=7.6Hz), 4.58-4.57(1H,d,J=14.0Hz), 4.05-3.98(2H,m), 3.94-3.88(2H,m), 3.81-3.79(1H,m), 3.74-3.71(1H,m), 3.61(3H,s), 3..42-3.35(1H,), 3.01-2.92(2H,m), 2.36(3H,s), 1.74-1.63(1H,m), 1.70(3H,s), 1.53-1.38(1H,m), 1.09(3H,t,J=7.6Hz).
참고예 148
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[4-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-2-일]프로파노에이트의 제조
Figure pct00182
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(62.6mg, 0.1mmol), 메틸 (E)-3-[4-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-2-일]아크릴레이트(13.7mg, 0.05mmol), [RhCl(cod)]2(6.3mg, 0.01mmol)의 1,4-디옥산/물(2/1)(0.5mL) 용액에 TEA(70μL, 0.5mmol)를 첨가하고, 50℃, 4시간 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=68/32→47/53)로 정제하여, 표제 화합물(32.8mg, quant.)을 무색 투명한 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.90(1H,d,J=7.6Hz), 7.52(1H t,J=7.2Hz), 7.28-7.20(3H,m), 7.17-7.14(2H,m), 4.68-4.63(1H,m), 4.58(1H,d,J=14.0Hz) 4.06-3.94(3H,m), 3.88-3.79(3H,m), 3.76-3.70(1H,m), 3.60(3H,s), 3.35(1H,dt,J=16.0, 6.0Hz), 3.00-2.93(2H,m), 2.41(3H,s), 2.36(3H,s), 1.74-1.66(4H,m), 1.51-1.45(1H,m), 1.09(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 149
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-일)프로파노에이트의 제조
Figure pct00183
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(64.6mg, 0.1mmol), 메틸 (E)-3-(옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤로-2-일)아크릴레이트(16.2mg, 0.07mmol), [RhCl(cod)]2(7.6mg, 0.02mmol), 1,4-디옥산/물(2/1)(0.7mL) 용액에 TEA(100μL, 0.7mmol)를 첨가하고, 50℃, 3시간 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물과 포화 식염수로 세정을 하고, 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=9/1→0/100)로 정제하여, 표제 화합물(20.1mg, 50％)을 갈색의 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,d,J=7.6Hz), 7.52(1H,t,J=7.6Hz), 7.27-7.18(2H,m), 7.16(2H,s), 7.11(1H,d,J=3.6Hz), 6.80(1H,s), 6.47(1H,s), 4.75(1H,t,J=8.0Hz), 4.56(1H,d,J=14.4Hz), 4.28(2H,s), 4.04-3.97(1H,m), 3.83-3.81(1H,m), 3.75-3.68(1H,m), 3.62(3H,s), 3.12(1H,dd,J=15.6, 8.0Hz), 3.03(1H,dd,J=15.6, 8.0Hz), 2.96-2.94(1H,m), 2.33(3H,s), 1.73-1.64(1H,m), 1.47-1.39(1H,m), 1.07-1.06(3H,m).
참고예 150
메틸 3-(5-아세틸푸란-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00184
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(120mg, 0.3mmol), 메틸 (E)-3-(5-아세틸푸란-2-일)아크릴레이트(60.2mg, 0.3mmol), [RhCl(cod)]2(6.4mg, 0.01mmol), 1,4-디옥산/물(3/1)(0.4mL) 및 TEA(109μL, 0.8mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(29.9mg, 22％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.52(1H,td,J=7.6, 1.6Hz), 7.25(1H,td,J=7.6, 1.2Hz), 7.20(1H,d,J=8.4Hz), 7.16-7.11(3H,m), 7.07(1H,d,J=3.6Hz), 6.16(1H,t,J=3.6Hz), 4.59-4.52(2H,m), 4.05-3.99(1H,m), 3.83-3.81(1H,m), 3.76-3.69(1H,m), 3.62(3H,s), 3.17-3.11(1H,m), 3.00-2.88(2H,m), 2.40(3H,s), 2.32(3H,br s), 1.74-1.66(1H,m), 1.50-1.41(1H,m), 1.08-1.07(3H,m).
참고예 151
메틸 3-(5-아세틸티오펜-3-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00185
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(150mg, 0.33mmol), 메틸 (E)-3-(5-아세틸티오펜-3-일)아크릴레이트(102.5mg, 0.39mmol), [RhCl(cod)]2(8.1mg, 0.016mmol), 1,4-디옥산/물(3/1)(0.7mL) 및 TEA(138μL, 0.98mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(52.0mg, 29％)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.87(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.51(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.45(1H,dd,J=3.2, 1.2Hz), 7.29(1H,br s), 7.24(1H,td,J=8.0, 1.2Hz), 7.20(1H,br d,J=8.0Hz), 7.14-7.12(1H,m), 7.09-7.06(2H,m), 4.55-4.51(2H,m), 4.03-3.96(1H,m), 3.84-3.66(2H,m), 3.60(3H,s), 3.06-3.00(1H,m), 2.98-2.90(2H,m), 2.48(3H,s), 2.31(3H,br s), 1.72-1.62(1H,m), 1.46-1.37(1H,m), 1.06(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 152
메틸 3-(4-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00186
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(150mg, 0.33mmol), 메틸 (E)-3-(4-아세틸티오펜-2-일)아크릴레이트(102.5mg, 0.39mmol), [RhCl(cod)]2(8.1mg, 0.016mmol), 1,4-디옥산/물(3/1)(0.7mL) 및 TEA(138μL, 0.98mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(25.5mg, 14％)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.84(1H,d,J=1.6Hz), 7.52(1H,br t,J=8.0Hz), 7.27-7.19(3H,m), 7.16-7.11(2H,m), 7.05(1H,d,J=10.4Hz), 4.66(1H,t,J=7.6Hz), 4.57-4.56(1H,m), 4.00-3.97(1H,m), 3.82-3.68(2H,m), 3.61(3H,s), 3.10(1H,dd,J=15.6, 7.6Hz), 3.01-2.99(2H,m), 2.46(3H,s), 2.35(3H,br s), 1.72-1.62(1H,m), 1.48-1.36(1H,m), 1.06(3H,t,J=7.6Hz).
참고예 153
메틸 3-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00187
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(150mg, 0.33mmol), 메틸 (E)-3-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-3-일)아크릴레이트(74mg, 0.39mmol), [RhCl(cod)]2(8.1mg, 0.016mmol), 1,4-디옥산/물(3/1)(0.7mL) 및 TEA(138μL, 0.98mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(52.4mg, 30％)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.25(1H,td,J=8.0, 1.2Hz), 7.21(1H,d,J=8.0Hz), 7.12(1H,d,J=8.0Hz), 7.08-7.04(2H,m), 6.56-6.53(2H,m), 4.54-4.53(1H,m), 4.33(1H,t,J=8.0Hz), 4.05-3.98(1H,m), 3.86-3.69(2H,m), 3.68(3H,s), 3.60(3H,s), 2.99-2.79(3H,m), 2.32(3H,s), 1.75-1.66(1H,m), 1.51-1.39(1H,m), 1.09-1.08(3H,m).
참고예 154
메틸 3-(3-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00188
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(110mg, 0.2mmol), 메틸 (E)-3-(3-아세틸티오펜-2-일)아크릴레이트(61mg, 0.3mmol), [RhCl(cod)]2(5.9mg, 0.01mmol), 1,4-디옥산/물(9/1)(0.6mL) 및 TEA(101μL, 0.7mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(24.6mg, 19％)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,br t,J=8.0Hz), 7.34(1H,d,J=5.6Hz), 7.27-7.20(3H,m), 7.16-7.10(3H,m), 5.65(1H,dd,J=8.0, 8.0Hz), 4.61-4.59(1H,m), 4.04-3.99(1H,m), 3.80-3.72(2H,m), 3.56(3H,s), 3.13-3.07(1H,m), 3.02-2.90(2H,m), 2.49(3H,s), 2.35(3H,br s), 1.71-1.59(1H,m), 1.51-1.42(1H,m), 1.13-1.06(3H,m).
참고예 155
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)푸란-2-일]프로파노에이트의 제조
Figure pct00189
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(115mg, 0.25mmol), 메틸 (E)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)푸란-2-일]아크릴레이트(60mg, 0.25mmol), [RhCl(cod)]2(6.2mg, 0.013mmol), 1,4-디옥산/물(9/1)(0.4mL) 및 TEA(106μL, 0.76mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(13.5mg, 9％)을 박황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,t,J=8.0Hz), 7.25(1H,t,J=8.0Hz), 7.20(1H,d,J=8.0Hz), 7.13-7.12(2H,m), 7.06(1H,s), 6.17(1H,d,J=3.2Hz), 5.85(1H,d,J=3.2Hz), 4.56(1H,d,J=14.0Hz), 4.48(1H,t,J=8.0Hz), 4.04-3.93(5H,m), 3.81-3.69(2H,m), 3.60(3H,s), 3.07(1H,d,J=15.2, 7.2Hz), 2.97(1H,d,J=15.2Hz), 2.88-2.80(1H,m), 2.34(3H,s), 1.75-1.65(4H,m), 1.50-1.43(1H,m), 1.08(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 156
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트의 제조
Figure pct00190
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(165mg, 0.36mmol), 메틸 (E)-3-[4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]아크릴레이트(137mg, 0.54mmol), [RhCl(cod)]2(8.9mg, 0.018mmol), 1,4-디옥산/물(10/1)(0.77mL) 및 TEA(151μL, 1.08mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(83.4mg, 40％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.51(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.25(1H,br t,J=8.0Hz), 7.20(1H,br d,J=8.0Hz), 7.15-7.14(2H,m), 7.07(2H,br s), 6.77(1H,dt,J=4.8, 1.2Hz), 4.64-4.62(1H,m), 4.58-4.57(1H,m), 4.03-3.96(3H,m), 3.89-3.69(4H,m), 3.59(3H,s), 3.08(1H,dd,J=15.6, 6.8Hz), 3.00-2.93(2H,m), 2.35(3H,br s), 1.73-1.70(1H,m), 1.62(3H,s), 1.45-1.41(1H,m), 1.09-1.07(3H,m).
참고예 157
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트의 제조
Figure pct00191
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트(49.5mg, 0.085mmol)의 THF(0.6mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, -78℃에서 1M LDA THF/헥산(150μL, 0.15mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하고, -40℃에서 20분간 교반하였다. 요오드메탄(106μL, 1.7mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온하고 3시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매를 농축하였다. 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=9/1→7/3)로 정제하여, 표제 화합물(40.1mg, 79％)을 무색 유상 물질로서 얻었다. 표제 화합물은 2개의 이성체 혼합물로 나눌 수 있고, 유지 시간이 짧은 isomer 1과, 유지 시간이 긴 isomer 2를 얻었다.
Isomer 1: 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.90(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.53(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.26(1H,br t,J=8.0Hz), 7.22(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.14(2H,br s), 7.06(1H,d,J=11.2Hz), 6.77(1H,dd,J=3.6, 0.8Hz), 6.69(1H,br d,J=3.6Hz), 4.60-4.57(1H,m), 4.28-4.25(1H,m), 4.02-3.88(5H,m), 3.86-3.69(2H,m), 3.59(3H,s), 3.19-3.13(1H,m), 2.95(1H,dd,J=15.2, 2.0Hz), 2.36-2.34(3H,m), 1.73-1.62(4H,m), 1.46-1.38(1H,m), 1.11-1.04(6H,m).
Isomer 2: 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.53(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.26(1H,br t,J=8.0Hz), 7.22(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.20-7.17(1H,m), 7.11-7.07(2H,m), 6.82(1H,d,J=3.6Hz), 6.73(1H,t,J=3.6Hz), 4.57(1H,d,J=14.0Hz), 4.21(1H,d,J=11.2Hz), 4.07-3.89(5H,m), 3.79-3.68(2H,m), 3.43(3H,s), 3.21-3.10(1H,m), 2.94(1H,dd,J=15.2, 8.8Hz), 2.33(3H,s), 1.73-1.65(4H,m), 1.51-1.42(1H,m), 1.20(3H,d,J=6.8Hz), 1.15-1.07(3H,m).
참고예 158
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸-3-[4-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트의 제조
Figure pct00192
디이소프로필아민(30μL, 0.21mmol)의 THF(200μL) 용액을 -78℃로 냉각하고, 10분간 교반하고, 1.6M의 n-부틸리튬헥산 용액(110μL, 0.18mmol)을 -78℃에서 첨가하고, -40℃로 승온하고, 그 후 30분간 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각하고, 메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[4-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트(41.5mg, 0.069mmol)의 THF(400μL) 용액을 반응 용액에 적하하고, -78℃에서 10분간 교반 후, -40℃로 승온하고, 그 후, 10분간 교반하였다. 반응 용액에 요오드메탄(90μL, 1.4mmol)을 첨가하고, -40℃에서 15분간 교반한 후, 실온까지 승온하고, 2시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산/TEA(v/v)=23/75/2)로 정제하여, 표제 화합물(31.2mg, 74％)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,d,J=7.6Hz), 7.53(1H,t,J=7.6Hz), 7.28-7.21(2H,m), 7.18-7.04(3H,m), 6.57-6.51(1H,m), 4.59-4.57(1H,m), 4.20-4.19(1H,m), 4.07-3.94(3H,m), 3.92-3.82(3H,m), 3.78-3.69(1H,m), 3.60-3.42(3H,m), 3.16-3.08(1H,m), 3.00-2.92(1H,m), 2.37-2.33(3H,m), 2.19-2.16(3H,m), 1.74-1.62(1H,m), 1.66-1.65(3H,m), 1.53-1.37(1H,m), 1.21-0.99(6H,m).
참고예 159
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)푸란-2-일]프로파노에이트의 제조
Figure pct00193
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)푸란-2-일]프로파노에이트(55.7mg, 0.098mmol), 1M LDA THF/헥산 용액(150μL, 0.15mmol), 요오드메탄(106μL, 1.7mmol) 및 THF(0.6mL)를 원료로서 사용하여, 참고예 157과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(40.1mg, 79％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,br d,J=8.0Hz), 7.52(1H,br t,J=8.0Hz), 7.28-7.23(1H,m), 7.22-7.04(4H,m), 6.18-6.14(1H,m), 6.01-5.92(1H,m), 4.58-4.51(1H,m), 4.15-4.08(1H,m), 4.04-3.94(5H,m), 3.85-3.71(2H,m), 3.63-3.44(3H,m), 3.23-3.16(1H,m), 2.98-2.93(1H,m), 2.35-2.31(3H,m), 1.69-1.66(4H,m), 1.52-1.48(1H,m), 1.16-0.98(6H,m).
참고예 160
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸-3-[4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트의 제조
Figure pct00194
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트(83mg, 0.14mmol), THF(0.9mL), 2M LDA THF/헵탄/에틸벤젠 용액(92μL, 0.18mmol) 및 요오드메탄(133μL, 2.1mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 157과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(58.0mg, 81％)을 무색 유상 물질로서 얻었다. 표제 화합물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에서 2개의 이성체 혼합물로 나눌 수 있고, 유지 시간이 짧은 isomer 1(17.0mg)과, 유지 시간이 긴 isomer 2(30.7mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
Isomer 1: 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.53(1H,br t,J=8.0Hz), 7.28-7.25(1H,m), 7.24-7.18(2H,m), 7.11-7.08(3H,m), 6.86(1H,dd,J=6.0, 1.2Hz), 4.57-4.56(1H,m), 4.24-4.23(1H,m), 4.03-3.99(3H,m), 3.85-3.68(4H,m), 3.43(3H,s), 3.19-3.12(1H,m), 2.96-2.91(1H,m), 2.32(3H,s), 1.73-1.69(1H,m), 1.62(3H,s), 1.51-1.44(1H,m), 1.20-1.19(3H,m), 1.24-1.09(3H,m).
Isomer 2: 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,br d,J=8.0Hz), 7.53(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.28-7.24(1H,m), 7.22-7.19(1H,m), 7.16-7.14(2H,m), 7.09-7.07(1H,m), 7.03(1H,br s), 6.83(1H,br s), 4.60-4.57(1H,m), 4.28-4.27(1H,m), 4.04-3.97(3H,m), 3.87-3.69(4H,m), 3.58(3H,br s), 3.19-3.12(1H,m), 2.97-2.93(1H,m), 2.36-2.34(3H,m), 1.71-1.67(1H,m), 1.62-1.61(3H,m), 1.46-1.37(1H,m), 1.11-1.03(6H,m).
참고예 161
메틸 3-[5-(디메틸카르바모일)푸란-2-일]-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00195
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(메틸카르바모일)푸란-2-일]프로파노에이트(43mg, 0.08mmol)의 THF(2.0mL) 용액에, -78℃에서 1M LDA THF 용액(96μL, 0.096mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분간, -40℃에서 15분간 교반하였다. 요오드메탄(100μL, 1.6mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간반 교반한 후, 물로 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=3/7→1/1)로 정제하여, 표제 화합물(26.4mg, 60％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.52(1H,t,J=7.6Hz), 7.26(1H,t,J=7.6Hz), 7.21(1H,d,J=7.6Hz), 7.15-7.10(3H,m), 6.90(1H,d,J=3.6Hz), 6.10(1H,d,J=3.6Hz), 4.56-4.52(2H,m), 4.04-3.99(1H,m), 3.82(1H,d,J=14Hz), 3.76-3.69(1H,m), 3.61(3H,s), 3.13-2.86(9H,m), 2.32(3H,s), 1.75-1.65(1H,m), 1.52-1.42(1H,m), 1.08(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 162
메틸 3-(5-카르바모일티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00196
메틸 3-{5-[(2,4-디메톡시벤질)카르바모일]티오펜-2-일}-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(83.4mg, 0.12mmol)의 디클로로메탄(1mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, TFA(750μL, 9.8mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압 하 농축하고, 잔사를 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 메탄올/디클로로메탄(1/10)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(99.4mg, quant.)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.87(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,br t,J=8.0Hz), 7.35(1H,d,J=3.6Hz), 7.25(1H,t,J=8.0Hz), 7.20(1H,br d,J=8.0Hz), 7.14(2H,br s), 7.08(1H,d,J=8.4Hz), 6.81-6.79(1H,m), 6.01(2H,br s), 4.70(1H,t,J=8.0Hz), 4.57-4.55(1H,m), 4.02-3.95(1H,m), 3.82-3.69(2H,m), 3.60(3H,s), 3.09(1H,dd,J=15.6, 7.6Hz), 3.02-2.91(2H,m), 2.33(3H,s), 1.72-1.62(1H,m), 1.46-1.38(1H,m), 1.07-1.06(3H,m).
참고예 163
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00197
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트(29.8mg, 0.079mmol), (R)-4-에틸-3,4-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(27.8mg, 0.12mmol), 탄산칼륨(33.9mg, 0.25mmol), 및 테트라부틸암모늄요오다이드(5.7mg, 0.015mmol)의 DMF(0.50mL) 용액을 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=73/27→52/48)로 정제하여, 표제 화합물(43.1mg, 96％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400 Mz,CDCl3) δ 7.87(1H,dt,J=7.6, 1.2Hz), 7.55-7.50(1H,m), 7.49(1H,d,J=4.0Hz), 7.27-7.11(5H,m), 6.97-6.95(1H,m), 4.69-4.67(1H,m), 4.56-4.55(1H,m), 4.04-3.97(1H,m), 3.83-3.69(2H,m), 3.60(3H,brs), 2.97-2.90(1H,m), 2.49-2.48(3H,m), 2.33(3H,s), 1.81-1.56(1H,m), 1.51-1.35(1H,m), 1.29(3H,br s), 1.23/-1.21(3H,m), 1.10-1.08(3H,m).
참고예 164
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-9-플루오로-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00198
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트(23.4mg, 0.062mmol), (R)-4-에틸-9-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(18.3mg, 0.075mmol), 탄산칼륨(27.2mg, 0.20 mol) 및 테트라부틸암모늄요오다이드(5.3mg, 0.014mmol) 및 DMF(1.0mL)를 원료로서 사용하고, 참고예 163과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(31.8mg, 88％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.51(1H,dd,J=4.0, 1.6Hz), 7.44-7.39(1H,m), 7.29/7.28(1H,m), 7.25-7.22(1H,m), 7.14(1H,br d,J=8.0Hz), 7.00-6.94(3H,m), 4.72(1H,s), 4.58-4.55(1H,m), 4.50-4.43(1H,m), 4.31-4.28(1H,m), 3.62(3H,s), 3.33(1H,d,J=14.4, 4.0Hz), 3.10(1H,d,J=14.4, 1.2Hz), 2.49(3H,br s), 2.34(3H,br s), 1.68-1.56(1H,m), 1.55-1.45(1H,m), 1.32(3H,br s), 1.25(3H,s), 1.02-1.01(3H,m).
참고예 165
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00199
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트(50mg, 0.139mmol), (R)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-피리드[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(38.1mg, 0.167mmol), 트리페닐포스핀(73mg, 0.278mmol), THF(0.4mL) 및 2.2M DEAD 톨루엔 용액(126μL, 0.278mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 12와 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(39.4mg, 50％)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.51-8.49(1H,m), 8.26(1H,br d,J=8.0Hz), 7.51(1H,d,J=4.0Hz), 7.30-7.24(2H,m), 7.21(1H,s), 7.14(1H,d,J=8.0Hz), 6.98(1H,t,J=4.0Hz), 4.69(1H,d,J=5.6Hz), 4.47-4.42(2H,m), 4.11-4.05(1H,m), 3.62-3.59(4H,m), 3.16(1H,br d,J=15.2Hz), 2.50(3H,s), 2.33(3H,br s), 1.81-1.68(1H,m), 1.60-1.52(1H,m), 1.30(3H,s), 1. 24(3H,s), 1.09(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 166
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-({4-[2-(벤질옥시)에틸]-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일}메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00200
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트(22mg, 0.064mmol), 4-[2-(벤질옥시)에틸]-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(23mg, 0.070mmol), 트리페닐포스핀(20.1mg, 0.077mmol), THF(0.27mL) 및 2.2M DEAD 톨루엔 용액(38μL, 0.083mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 12와 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(29.6mg, 70％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,br d,J=8.0Hz), 7.49(1H,br t,J=8.0Hz), 7.43(1H,t,J=4.0Hz), 7.35-7.24(6H,m), 7.14-7.09(3H,m), 7.00(1H,br t,J=8.0Hz), 6.89(1H,br t,J=4.0Hz), 4.60-4.47(3H,m), 4.36-4.31(2H,m), 3.87-3.73(3H,m), 3.66-3.61(1H,m), 3.59(3H,br s), 3.25-3.18(1H,m), 2.93-2.88(1H,m), 2.43(3H,br s), 2.31(3H,br s), 1.92-1.83(1H,m), 1.67-1.60(1H,m), 1.06(3H,d,J=7.2Hz).
참고예 167
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00201
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트(50mg, 0.14mmol), (R)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(38.1mg, 0.17mmol), 트리페닐포스핀(43.7mg, 0.17mmol), THF(3.7mL) 및 2.2M DEAD 톨루엔 용액(100μL, 0.22mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 12와 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(24.8mg, 31％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.03(1H,s), 8.66(1H,dd,J=5.6, 2.0Hz), 7.47(1H,dd,J=4.0, 2.4Hz), 7.17(2H,s), 7.12-7.09(2H,m), 6.93-6.92(1H,m), 4.47-4.44(1H,m), 4.38(2H,d,J=12.0Hz), 4.21-4.09(1H,m), 3.61(3H,s), 3.51-3.41(1H,m), 3.23-3.11(2H,m), 2.47(3H,br s), 2.33(3H,s), 1.74-1.63(1H,m), 1.56-1.47(1H,m), 1.08-1.02(6H,m).
참고예 168
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[4-(2-히드록시에틸)-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00202
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-({4-[2-(벤질옥시)에틸]-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일}메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트(126mg, 0.19mmol)의 메탄올/디클로로메탄(0.6mL/0.4mL) 용액에, 팔라듐 탄소(35.7mg)를 첨가하고, 실온에서 32시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압 하 농축하였다. 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=1/1→0/1)로 정제하여, 표제 화합물(44.4mg, 41％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.69-7.44(3H,m), 7.29-7.22(1H,m), 7.17-7.10(3H,m), 6.93(1H,d,J=4.0Hz), 4.77-4.59(1H,m), 4.44-4.33(2H,m), 4.02-3.80(4H,m), 3.60-3.55(3H,m), 3.31-3.09(1H,m), 2.92-2.81(1H,m), 2.49-2.34(6H,m), 1.96-1.77(1H,m), 1.62-1.45(1H,m), 1.07-1.00(3H,m).
참고예 169
(5-{1-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-4-플루오로티오펜-2-일)(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)메탄올의 제조
Figure pct00203
[1-(5-브로모-3-플루오로티오펜-2-일)에톡시](tert-부틸)디메틸실란(200mg, 0.59mmol)의 THF(2.0mL) 용액에 -78℃에서 2M n-부틸리튬시클로헥산 용액(354μL, 0.71mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하고, 3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸벤즈알데히드(135.1mg, 0.50mmol)의 THF(1.5mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 교반하고, 실온으로 승온하였다. 혼합물을 1.5시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=1/0→95/5)로 정제하여, 표제 화합물(168.3mg, 63％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.31(1H,br s), 7.22-7.16(3H,m), 7.10(1H,d,J=7.6Hz), 6.82(2H,br d,J=8.8Hz), 6.40(1H,d,J=20.8Hz), 5.76(1H,br s), 5.09(1H,q,J=6.4Hz), 4.44-4.43(4H,m), 3.74(3H,s), 2.32(1H,br s), 2.25(3H,s), 1.39-1.38(3H,m), 0.82(9H,br s), 0.01(3H,br s),-0.05(3H,br s).
참고예 170
메틸 3-(5-{1-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-4-플루오로티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00204
(5-{1-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-4-플루오로티오펜-2-일)(3-{[(4-메톡시벤질)옥시)]메틸}-4-메틸페닐)메탄올(210mg, 0.40mmol)의 아세토니트릴(4.8mL) 용액에, 트리클로로아세토니트릴(80μL, 0.79mmol)과 DBU(3μL, 0.020mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분간 교반하고, 디메틸케텐메틸트리메틸실릴아세탈(201μL, 0.99mmol) 및 비스-(트리플루오로메탄술포닐)이미드(11.1mg, 0.040mmol)의 아세토니트릴(111μL) 용액을 첨가하고, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산칼륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=1/0→85/15)로 정제하여, 표제 화합물(184.3mg, 76％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.25-7.22(3H,m), 7.13(1H,br t,J=8.0Hz), 7.04(1H,dd,J=8.0, 3.2Hz), 6.84(2H,br d,J=8.8Hz), 6.55(1H,d,J=19.6Hz), 5.07(1H,q,J=6.4Hz), 4.45-4.41(5H,m), 3.77(3H,s), 3.54(3H,s), 2.23(3H,s), 1.39-1.36(3H,m), 1.24(3H,s), 1.15(3H,s), 0.82(9H,br s), 0.001(3H,br s),-0.07(3H,br s).
참고예 171
메틸 3-(5-{1-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-4-플루오로티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00205
메틸 3-(5-{1-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-4-플루오로티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(204mg, 0.33mmol), 디클로로메탄(2.9mL), 물(290μL) 및 DDQ(82.6mg, 0.36mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 25와 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(109.3mg, 66％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.31(1H,s), 7.18(1H,br t,J=8.0Hz), 7.10(1H,dd,J=8.0, 4.0Hz), 6.60(1H,d,J=19.6Hz), 5.12(1H,q,J=6.4Hz), 4.67(2H,br s), 4.50-4.47(1H,m), 3.60(3H,s), 2.31(3H,s), 2.32(3H,s), 1.59(1H,br s), 1.43-1.42(3H,m), 1.29(3H,s), 1.20(3H,br s), 0.87(9H,br s), 0.054-0.051(3H,m), 0.00--0.015(3H,m).
참고예 172
메틸 3-(5-{1-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-4-플루오로티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00206
메틸 3-(5-{1-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-4-플루오로티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트(65mg, 0.13mmol), (R)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(33mg, 0.15mmol), 트리페닐포스핀(38mg, 0.15mmol), THF(0.4mL) 및 2.2M DEAD 톨루엔 용액(78μL, 0.17mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 12와 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(66.2mg, 71％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.84(1H,d,J=8.0Hz), 7.47(1H,br t,J=8.0Hz), 7.23-7.13(3H,m), 7.11-7.07(2H,m), 6.57-6.50(1H,m), 5.09-5.06(1H,m), 4.52-4.49(1H,m), 4.42-4.38(1H,m), 3.99-3.95(1H,m), 3.80-3.65(2H,m), 3.55(3H,br s), 2.95-2.89(1H,m), 2.29(3H,br s), 1.69-1.59(1H,m), 1.39-1.36(4H,m), 1.22-1.21(3H,m), 1.14-1.13(3H,m), 1.06-1.02(3H,m), 0.82-0.79(9H,m), 0.004--0.009(3H,m),-0.052--0.091(3H,m).
참고예 173
3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[4-플루오로-5-(1-히드록시에틸)티오펜-2-일]-2,2-디메틸프로판산의 제조
Figure pct00207
메틸 3-(5-{1-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-4-플루오로티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(87.2mg, 0.12mmol)의 메탄올/1,4-디옥산(0.5mL/0.5mL) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액(310μL, 1.2mmol)을 첨가하고, 100℃, 1시간 마이크로웨이브로 교반하였다. 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(90.7mg, quant.)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,br d,J=8.0Hz), 7.52(1H,br t,J=8.0Hz), 7.27-7.20(4H,m), 7.13-7.11(1H,m), 6.69-6.64(1H,m), 5.13(1H,q,J=6.4Hz), 4.58-4.48(2H,m), 4.02-4.00(1H,m), 3.86-3.73(2H,m), 3.01-2.96(1H,m), 2.32(3H,s), 1.73-1.60(1H,m), 1.52-1.48(3H,m), 1.45-1.41(1H,m), 1.29(3H,s), 1.18(3H,s), 1.10-1.06(3H,m).
참고예 174
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[4-플루오로-5-(1-히드록시에틸)티오펜-2-일]-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00208
메틸 3-(5-{1-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-4-플루오로티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(66mg, 0.094mmol)의 THF(0.2mL) 용액에, 1N 테트라부틸암모늄플루오라이드 THF 용액(188μL, 0.19mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(62.1mg, quant.)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,br t,J=8.0Hz), 7.27-7.17(4H,m), 7.12(1H,d,J=7.6Hz), 6.63-6.61(1H,m), 5.15(1H,q,J=6.4Hz), 4.54-4.50(1H,m), 4.48(1H,br s), 4.05-4.01(1H,m), 3.83(1H,d,J=14.0Hz), 3.76-3.70(1H,m), 3.62(3H,br s), 3.39-3.35(1H,m), 3.00-2.95(1H,m), 2.33(3H,s), 1.72-1.66(1H,m), 1.52-1.50(3H,m), 1.48-1.42(1H,m), 1.28(3H,s), 1.19(3H,br s), 1.09(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 175
메틸 3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00209
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[4-플루오로-5-(1-히드록시에틸)티오펜-2-일]-2,2-디메틸프로파노에이트(62.1mg, 0.094mmol)의 DMSO(0.4mL) 용액에, TEA(47μL, 0.34mmol) 및 피리딘-삼산화황 컴플렉스(32.9mg, 0.21mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(48.1mg, 87％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,dt,J=8.0, 1.6Hz), 7.53(1H,br t,J=8.0Hz), 7.29-7.14(5H,m), 6.75(1H,br d,J=6.8Hz), 4.57-4.54(2H,m), 4.06-4.00(1H,m), 3.85-3.82(1H,m), 3.77-3.71(1H,m), 3.64(3H,br s), 3.00-2.93(1H,m), 2.51(3H,br s), 2.34(3H,s), 1.71-1.65(1H,m), 1.50-1.38(1H,m), 1.30(3H,s), 1.20(3H,s), 1.09-1.08(3H,m).
참고예 176
메틸 3-(4-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-1-트리틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트의 제조
Figure pct00210
플라스크에 (R)-4-에틸-2-{[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-트리틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(126.9mg, 0.17mmol), 메틸 (E)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일)]아크릴레이트(88.4mg, 0.35mmol) 및 [RhCl(cod)]2(9.3mg, 0.019mmol)를 첨가하고, 아르곤 치환하였다. 그 후, 1,4-디옥산/물(1/1)(0.8mL) 및 TEA(75μL, 0.54mmol)를 첨가하고, 마이크로웨이브로 140℃, 3시간 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=71/29→1/1)로 정제하여, 표제 화합물(86.6mg, 58％)을 박황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,d,J=7.6Hz), 7.78(1H,s), 7.47-7.42(1H,m), 7.31-7.26(9H,m), 7.22-7.18(1H,m), 7.15-7.11(8H,m), 6.70(1H,d,J=2.0Hz), 6.29-6.26(2H,m), 4.77(1H,d,J=15.2Hz), 4.55-4.54(1H. m), 4.48(1H,q,J=7.2Hz), 4.03-3.84(6H,m), 3.53(3H,s), 3.29-3.23(1H,m), 2.76-2.69(1H,m), 2.59-2.51(1H,m), 1.73-1.64(1H,m), 1.68(3H,s), 1.45-1.40(1H,m), 1.03-1.02(3H,m).
참고예 177
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(4-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)프로파노에이트의 제조
Figure pct00211
메틸 3-(4-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-1-트리틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트(49.8mg, 0.058mmol)의 디클로로메탄(0.9mL) 용액에 트리에틸실란(0.1mL), TFA(1.0mL)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성으로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/0→95/5) 및 분취 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=97/3)로 정제하여, 표제 화합물(23.2mg, 70％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 10.6(1H,s), 8.11(1H,s), 7.90(1H,dd,J=7.6, 1.2Hz), 7.74(1H,s), 7.56(1H,t,J=7.6Hz), 7.52-7.48(1H,m), 7.31-7.24(2H,m), 6.91(1H,s), 6.88(1H,br s), 4.87(1H,t,J=7.6Hz), 4.75-4.72(1H,m), 4.15-4.07(1H,m), 3.97-3.93(1H,m), 3.74-3.71(1H,m), 3.60(3H,br s), 3.21-3.07(3H,m), 2.47(3H,s), 1.82-1.74(1H,m), 1.59-1.51(1H,m), 1.15-1.14(3H,m).
참고예 178
메틸 3-(5-아세틸-4-메틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00212
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸-3-[4-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트(31.2mg, 0.05mmol)의 THF(0.5mL) 용액에, 1M 염산(0.1mL, 0.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하여, 표제 화합물(26.7mg, 92％)을 갈색 투명한 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,d,J=7.6Hz), 7.53(1H,t,J=7.6Hz), 7.26(1H,t,J=7.6Hz), 7.22(1H,d,J=8.0Hz), 7.17-7.07(3H,m), 6.77-6.32(1H,m), 4.60-4.53(1H,m), 4.30-4.25(1H,m), 4.06-3.98(1H,m), 3.89-3.79(1H,m), 3.75-3.68(1H,m), 3.62-3.46(3H,m), 3.24-3.14(1H,m), 2.99-2.92(1H,m), 2.47-2.42(6H,m), 2.34-2.31(3H,m), 1.73-1.62(1H,m), 1.49-1.33(1H,m), 1.11-1.04(6H,m).
참고예 179
메틸 3-(5-아세틸티아졸-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-프로파노에이트의 제조
Figure pct00213
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-2-일]프로파노에이트(23.7mg, 0.040mmol)의 THF(0.5mL) 용액에 1M 염산(0.1mL)을 첨가하고, 2시간 교반하였다. 또한, 6M 염산(0.1mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하여, 표제 화합물(19.0mg, 89％)을 백색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.17(1H,br s), 7.89(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.52(1H,td,J=7.6, 1.6Hz), 7.28-7.24(1H,m), 7.22-7.14(4H,m), 4.79(1H,t,J=7.6Hz), 4.57-4.55(1H,m), 4.07-3.97(1H,m), 3.84-3.81(1H,m), 3.76-3.66(1H,m), 3.63(3H,s), 3.43-3.42(1H,m), 3.02-2.96(2H,m), 2.52(3H,s), 2.35(3H,br s), 1.75-1.64(1H,m), 1.51-1.39(1H,m), 1.09-1.07(3H,m).
참고예 180
메틸 3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-프로파노에이트의 제조
Figure pct00214
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[4-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-2-일]프로파노에이트(32.8mg, 0.06mmol)의 THF(0.5mL) 용액에, 3M 염산(0.1mL, 0.3mmol)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1→디클로로메탄/메탄올=98/2)로 정제하여, 표제 화합물(24.8mg, 82％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,d,J=7.6Hz), 7.52(1H,t,J=7.6Hz), 7.28-7.24(1H,m), 7.22-7.15(4H,m), 4.73(1H,t,J=7.6Hz), 4.58-4.56(1H,m), 4.07-3.98(1H,m), 3.85-3.82(1H,m), 3.76-3.70(1H,m), 3.62(3H,s), 3.43-3.42(1H,m), 3.01-2.94(2H,m,), 2.68(3H,s), 2.44(3H,s), 2.36(3H,br s), 1.77-1.62(1H,m), 1.52-1.38(1H,m), 1.11-1.05(3H,m).
참고예 181
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00215
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트(87.4mg, 0.231mmol), (R)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(52.7mg, 0.231mmol), 탄산칼륨(96.0mg, 0.693mmol) 및 테트라부틸암모늄요오다이드(17.1mg, 0.046mmol)의 DMF(6.9mL) 용액을 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=67/33→46/54)로 정제하여, 표제 화합물(181.0mg, quant.)을 박황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400 Mz,CDCl3) δ 9.03(1H,s), 8.66(1H,dd,J=5.6, 1.6Hz), 7.51(1H,dd,J=4.0, 1.6Hz), 7.24-7.20(2H,m), 7.16-7.14(1H,m), 7.12-7.08(1H,m), 6.98-6.96(1H,m), 4.70/4.69(1H,s), 4.46-4.37(2H,m), 4.22-4.16(1H,m), 3.60(3H,br s), 3.53-3.44(1H,m), 3.18-3.12(1H,m), 2.50(3H,br s), 2.32(3H,br s), 1.72-1.63(1H,m), 1.54-1.47(1H,m), 1.30(3H,br s), 1.24-1.22(3H,m), 1.07-1.02(3H,m).
참고예 182
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00216
메틸 3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트(297.6mg, 0.60mmol)의 테트라히드로푸란(1.8mL) 용액에 2N 염산(0.9mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(230.4mg, 85％)을 박황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.49(1H,d,J=4.0Hz), 7.28-7.24(3H,m), 7.11(2H,br s), 6.90-6.86(3H,m), 4.74(1H,t,J=8.0Hz), 4.48(2H,s), 4.47(2H,s), 3.82(3H,s), 3.62(3H,s), 3.15-3.00(2H,m), 2.48(3H,s), 2.27(3H,s).
참고예 183
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트의 제조
Figure pct00217
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(230.4mg, 0.509mmol)의 디클로로메탄/물(10/1)(5.28mL) 용액에, 0℃에서 DDQ(231.1mg, 1.02mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=57/43→36/64)로 정제하여, 표제 화합물(149.6mg, 85％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.49(1H,d,J=4.0Hz), 7.29(1H,br s), 7.10(2H,br s), 6.87(1H,br d,J=4.0Hz), 4.74(1H,t,J=8.0Hz), 4.64(2H,s), 3.60(3H,s), 3.15-3.01(2H,m), 2.46(3H,s), 2.28(3H,s).
참고예 184
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트의 제조
Figure pct00218
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트(150.0mg, 0.45mmol) 및 염화리튬(38.4mg, 0.91mmol)의 디클로로메탄(3.5mL)의 현탁액에 DIPEA(115.7μL, 0.68mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(41.8μL, 0.54mmol)를 첨가하고, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응 용액에 디클로로메탄을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=67/33→46/54)로 정제하여, 표제 화합물(105.0mg, 67％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.51(1H,d,J=4.0Hz), 7.21(1H,br s), 7.15(2H,br s), 6.87(1H,br d,J=4.0Hz), 4.74(1H,t,J=8.0Hz), 4.56(2H,s), 3.62(3H,s), 3.15-3.00(2H,m), 2.48(3H,s), 2.38(3H,s).
참고예 185
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00219
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트(35.0mg, 0.10mmol), (R)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(23.0mg, 0.10mmol), 탄산칼륨(41.5mg, 0.30mmol) 및 테트라부틸암모늄요오다이드(7.4mg, 0.02mmol)의 DMF(3.0mL) 용액을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=55/45→36/64)로 정제하여, 표제 화합물(48.2mg, 89％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400 Mz,CDCl3) δ 9.02(1H,s), 8.65(1H,d,J=5.6Hz), 7.50(1H,br d,J=4.0Hz), 7.17(2H,br s), 7.11-7.08(2H,m), 6.88(1H,br d,J=4.0Hz), 4.73(1H,t,J=7.6Hz), 4.45-4.37(2H,m), 4.16-4.09(1H,m), 3.62(3H,s), 3.51-3.43(1H,m), 3.17-3.09(2H,m), 3.05-3.00(1H,m), 2.49(3H,s), 2.33(3H,s), 1.74-1.65(1H,m), 1.56-1.50(1H,m), 1.04(3H,br t,J=7.6Hz).
참고예 186
메틸 3-[4-플루오로-5-(1-히드록시에틸)티오펜-2-일]-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00220
메틸 3-(5-{1-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-4-플루오로티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(131.8mg, 0.21mmol)의 THF(2.0mL) 용액에, 1N 테트라부틸암모늄플루오라이드 THF 용액(550μL, 0.55mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거로 제거하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=76/24→55/45)로 정제하여, 표제 화합물(95.5mg, 94％)을 무색의 유상으로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.29-7.27(3H,m), 7.16(1H,d,J=8.0Hz), 7.10(1H,d,J=8.0Hz), 6.89(2H,d,J=8.4Hz), 6.64, 6.63(each 0.5H,s), 5.18-5.12(1H,m), 4.51-4.48(5H,m), 3.82(3H,s), 3.61(3H,s), 2.28(3H,s), 1.87(1H,br s), 1.51, 1.50(each 1.5H,d,J=6.4Hz,thiophene β-CH3 regioisomers), 1.30(3H,s), 1.20(3H,s).
참고예 187
메틸 3-[5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일]-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00221
메틸 3-[4-플루오로-5-(1-히드록시에틸)티오펜-2-일]-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(95.5mg, 0.19mmol)의 디클로로메탄(2.0mL) 용액에, 이산화망간(822.2mg, 9.45mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하였다. 또한 이산화망간(317.7mg, 3.65mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간이 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=86/14→65/35)로 정제하여, 표제 화합물(92.1mg, 97％)을 무색의 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.29-7.27(3H,m), 7.15(1H,dd,J=7.6, 1.2Hz), 7.11(1H,d,J=7.6Hz), 6.90(2H,d,J=8.4Hz), 6.75(1H,s), 4.55(1H,s), 4.49(2H,s), 4.48(2H,s), 3.82(3H,s), 3.62(3H,s), 2.51, 2.50(each 1.5H,s), 2.28(3H,s), 1.32(3H,s), 1.21(3H,s).
참고예 188
메틸 3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00222
메틸 3-[5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일]-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(92.1mg, 0.18mmol), 디클로로메탄(2.5mL), 물(250μL) 및 DDQ(63.9mg, 0.28mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 25와 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(65.7mg, 94％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.31(1H,d,J=1.6Hz), 7.15(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.11(1H,d,J=8.0Hz), 6.75(1H,s), 4.67(2H,s), 4.55(1H,s), 3.63(3H,s), 2.50, 2.49(each 1.5H,s,acetyl regioisomers), 2.29(3H,s), 1.32(3H,s), 1.20(3H,s).
참고예 189
메틸 3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00223
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]프로파노에이트(65.7mg, 0.17mmol) 및 염화리튬(40.1mg, 0.95mmol)의 디클로로메탄(1.5mL)의 현탁액에 DIPEA(90μL, 0.52mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(27μL, 0.35mmol)를 첨가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 10％ 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하여, 표제 화합물(71.8mg, quant.)을 박갈색의 투명한 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.23(1H,d,J=1.6Hz), 7.21(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.15(1H,d,J=8.0Hz), 6.76(1H,s), 4.57(2H,s), 4.44(1H,s), 3.64(3H,s), 2.514, 2.507(each 1.5H,s), 2.39(3H,s), 1.32(3H,s), 1.22(3H,s).
참고예 190
메틸 3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00224
메틸 3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트(0.17mmol), (R)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(41.0mg, 0.18mmol), 탄산칼륨(72.3mg, 0.52mmol) 및 테트라부틸암모늄요오다이드(13.1mg, 0.035mmol)의 DMF(1.0mL) 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=57/43→36/64)로 정제하여, 표제 화합물(93.7mg, 92％)을 무색의 유상으로서 얻었다.
1H NMR(400 Mz,CDCl3) δ 9.02(1H,s), 8.65(1H,dd,J=5.6, 0.4Hz), 7.21(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.17-7.14(2H,m), 7.09(1H,d,J=5.6, 2.0Hz), 6.76, 6.75(each 0.5H,s), 4.55, 4.54(each 0.5H,s), 4.47-4.36(2H,m), 4.16, 4.14(each 0.5H,d,J=14.4Hz), 3.640, 3.639(each 1.5H,s), 3.51-3.43(1H,m), 3.17(1H,dt,J=15.2, 2.8Hz), 2.51, 2.50(each 1.5H,s), 2.33, 2.32(each 1.5H,s), 1.74-1.63(1H,m), 1.60-1.49(1H,m), 1.30, 1.29(each 1.5H,s), 1.20(3H,s), 1.05(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 191
3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산의 제조
Figure pct00225
메틸 3-[5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일]-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(609.6mg, 1.2mmol), 메탄올/1,4-디옥산(1/1)(10.0mL), 4N 수산화나트륨 수용액(5.0mL, 20mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 43과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(497.2mg, 82％)을 주황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.32(1H,d,J=2.0Hz), 7.27(2H,d,J=8.8Hz), 7.21(1H,dd,J=8.0, 2.0Hz), 7.10(1H,d,J=8.0Hz), 6.89(2H,d,J=8.8Hz),6,73(1H,s), 4.63(1H,s), 4.48(4H,s), 3.87(3H,s), 3.81(3H,s), 2.46(3H,s), 2.27(3H,s), 1.34(3H,s), 1.25(3H s).
참고예 192
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00226
3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산(491.7mg, 1.0mmol) 및 HBTU(568.4mg, 1.5mmol)의 디메틸포름아미드(5.0mL) 용액에, 2-(트리메틸실릴)에탄올(520μL, 3.0mmol), DIPEA(430μL, 3.0mmol), 4-디메틸아미노피리딘(63.5mg, 0.52mmol)을 첨가하였다. 실온에서 22시간 교반한 후, 또한 DMAP(63.1mg, 0.52mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하고, 또한, 2-(트리메틸실릴)에탄올(280μL, 2.0mmol), DMAP(119.5mg, 1.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 19.5시간 교반한 후, 반응 용액을 헥산/아세트산에틸(1/1)로 희석하고, 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=86/14→65/35)로 정제하여, 표제 화합물(409.4mg, 69％)을 황색 투명한 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.31-7.26(3H,m), 7.18(1H,dd,J=7.6, 1.6 H), 7.10(1H,d,J=7.6Hz), 6.89(2H,d,J=8.8Hz), 6.71(1H,s), 4.61(1H,s), 4.48(4H,s), 4.10-4.05(2H,m), 3.89(3H,s), 3.81(3H,s), 2.46,(3H,s), 2.27(3H,s), 1.32(3H,s), 1.21(3H,s), 0.89-0.86(2H,m), 0.01(9H,s).
참고예 193
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00227
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(409.3mg, 0.69mmol), 디클로로메탄(6.0mL), 물(600μL) 및 DDQ(188.4mg, 0.83mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 25와 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(316.9mg, 97％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.32(1H,d,J=2.0Hz), 7.21(1H,dd,J=8.0, 2.0Hz), 7.11(1H,d,J=8.0Hz), 6.73(1H,s), 4.67(2H,d,J=5.6Hz), 4.62(1H,s), 4.10-4.06(2H,m), 3.91(3H,s), 2.46(3H,s), 2.31(3H,s), 1.56(1H,t,J=5.6Hz), 1.32(3H,s), 1.22(3H,s), 0.90-0.86(2H,m), 0.02(9H,s).
참고예 194
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00228
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트(101.8mg, 0.22mmol) 및 염화리튬(49.6mg, 1.2mmol)의 디클로로메탄(2.0mL)의 현탁액에 DIPEA(115μL, 0.66mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(34μL, 0.44mmol)를 첨가하고, 실온에서 15.5시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 10％ 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하여, 표제 화합물(110.3mg, quant.)을 박갈색의 투명한 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.26-7.23(2H,m), 7.12(1H,d,J=7.6Hz), 6.72(1H,s), 4.60(1H,s), 4.56(2H,s), 4.09-4.05(2H,m), 3.91(3H,s), 2.73(3H,s), 2.46(3H,s), 1.31(3H,s), 1.22(3H,s), 0.88-0.84(2H,m), 0.10(9H,s).
참고예 195
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00229
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트(참고예 194에서 합성한 화합물의 모든 양), (R)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(51.0mg, 0.22mmol), 탄산칼륨(59.6mg, 0.43mmol) 및 테트라부틸암모늄요오다이드(18.8mg, 0.051mmol)의 DMF(1.0mL) 용액을 25℃에서 1시간 교반한 후, 또한 40℃에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 헥산/아세트산에틸(1/1)을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=63/37→42/58)로 정제하여, 표제 화합물(154.1mg, quant.)을 무색 투명한 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400 Mz,CDCl3) δ 9.01(1H,s), 8.66, 8.65(each 0.5H,d,J=5.6Hz), 7.24-7.22(2H,m), 7.14(1H,d,J=8.0Hz), 7.10, 7.09(each 0.5H,d,J=5.6Hz), 6.76, 6.75(each 0.5H,s), 4.60, 4.59(each 0.5H,s), 4.45-4.36(2H,m), 4.16-4.05(3H,m), 3.933, 3.932(each 1.5H,s), 3.53-3.44(1H,m), 3.18-3.11(1H,m), 2.46(3H,s), 2.32(3H,s), 1.73-1.61(1H,m), 1.58-1.46(1H,m), 1.30(3H,s), 1.21, 1.20(each 1.5H,s), 1.05, 1.03(each 1.5H,t,J=7.2Hz), 0.90-0.86(2H,m), 0.02, 0.01(each 4.5H,s).
참고예 196
2-(5-브로모-3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-1,3-디옥솔란의 제조
Figure pct00230
1-(5-브로모-3-플루오로티오펜-2-일)에탄-1-온(350.0mg, 1.57mmol), 에틸렌글리콜(0.957mL, 17.3mmol), p-TsOH·H2O(15.0mg, 0.08mmol) 및 톨루엔(9.7mL)을 원료로서 사용하여, 참고예 76과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(386.9mg, 92％)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.78(1H,br s), 4.07-4.03(2H,m), 4.02-3.97(2H,m), 1.77(3H,s).
참고예 197
메틸 (E)-3-[4-플루오로-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]아크릴레이트의 제조
Figure pct00231
2-(5-브로모-3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-1,3-디옥솔란(150mg, 0.56mmol), 테트라부틸암모늄클로라이드(7.8mg, 0.028mmol), PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(45.9mg, 0.056mmol), DMA(0.74mL), 아크릴산메틸(151μL, 1.7mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(359μL, 1.7mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 88과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(86.3mg, 56％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.58(1H,d,J=16.0Hz), 6.93(1H,s), 6.20(1H,d,J=16.0Hz), 4.10-4.03(2H,m), 4.02-3.99(2H,m), 3.79(3H,s), 1.80(3H,s).
참고예 198
메틸 3-[4플루오로-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00232
2-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(46.7mg, 0.13mmol), 메틸 (E)-3-[4-플루오로-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]아크릴레이트(86.3mg, 0.32mmol) 및 [RhCl(cod)]2(6.3mg, 0.013mmol)의 톨루엔(0.48mL) 용액에 아르곤 분위기화, 2N 수산화칼륨 용액(32μL, 0.063mmol)을 첨가하고, 100℃, 1.5시간 가열하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매를 농축하였다. 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=87/13→66/34)로 정제하여, 표제 화합물(43.7mg, 67％)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.27(2H,br d,J=6.8Hz), 7.21(1H,br s), 7.13-7.07(2H,m), 6.89(2H,br d,J=6.8Hz), 6.52(1H,br s), 4.55(1H,t,J=8.0Hz), 4.48(4H,br s), 4.01-3.91(4H,m), 3.82(3H,s), 3.61(3H,s), 3.06-2.92(2H,m), 2.28(3H,s), 1.74(3H,s).
참고예 199
메틸 3-[4-플루오로-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00233
메틸 3-[4플루오로-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(170mg, 0.33mmol)의 THF(2.0mL) 용액에 아르곤 분위기 하에서, -78℃에서 2M LDA THF/헵탄/에틸벤젠 용액(0.17mL, 0.34mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 30분간 교반한 후, -40℃에서 20분간 교반하였다. 요오드메탄(0.3mL, 4.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온하고, 3시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=8％)로 정제하여, 표제 화합물(141.1mg, 81％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.27(2H,br d,J=8.8Hz), 7.24-7.20(1H,m), 7.13-7.06(2H,m), 6.90(2H,br d,J=8.8Hz), 6.61-6.52(1H,m), 4.49(4H,br s), 4.17-4.14(1H,m), 3.98-3.89(4H,m), 3.82(3H,s), 3.63-3.43(3H,m), 3.19-2.92(1H,m), 2.28-2.25(3H,m), 1.74-1.72(3H,m), 1.23-1.02(3H,m).
참고예 200
메틸 3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00234
메틸 3-[4-플루오로-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트(243.2mg, 0.46mmol)의 테트라히드로푸란(3.5mL) 용액에 2N 염산(1.2mL)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(216.5mg, 97％)을 박황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.28(2H,d,J=8.4Hz), 7.24-7.21(1H,m), 7.14-7.06(2H,m), 6.90(2H,d,J=8.4Hz), 6.71-6.63(1H,m), 4.50-4.46(4H,m), 4.27-4.22(1H,m), 3.82(3H,s), 3.65(3H,s), 3.23-3.14(1H,m), 2.50-2.48(3H,m), 2.27-2.25(3H,m), 1.24-1.06(3H,m).
참고예 201
메틸 3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00235
메틸 3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트(68.5mg, 0.14mmol)의 디클로로메탄/물(10/1)(3.5mL) 용액에, 0℃에서 DDQ(38.1mg, 0.17mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=87/13→66/34)로 정제하여, 표제 화합물(34.5mg, 68％)을 박황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.28-7.26(1H,m), 7.15-7.04(2H,m), 6.73-6.65(1H,m), 4.69-4.64(2H,m), 4.28-4.23(1H,m), 3.65-3.48(3H,m), 3.26-2.98(1H,m), 2.50-2.47(3H,m), 2.30-2.28(3H,m), 1.80(1H,br s), 1.25-1.07(3H,m).
참고예 202
메틸 3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00236
메틸 3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트(30.4mg, 0.083mmol) 및 염화리튬(64.1mg, 0.334mmol)의 디클로로메탄(0.75mL)의 현탁액에 DIPEA(42.7μL, 0.25mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(78μL, 0.17mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=97/3→76/24)로 정제하여, 표제 화합물(23.0mg, 72％)을 박황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.21-7.11(3H,m), 6.73-6.70(1H,m), 4.57-4.55(2H,m), 4.28-4.21(1H,m), 3.66-3.48(3H,m), 3.23-3.14(1H,m), 2.51-2.48(3H,m), 2.39-2.36(3H,m), 1.25-1.07(3H,m).
참고예 203
메틸 3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00237
메틸3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트(23.0mg, 0.06mmol), (R)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(13.7mg, 0.06mmol), 탄산칼륨(24.9mg, 0.18mmol) 및 테트라부틸암모늄요오다이드(4.4mg, 0.012mmol)의 DMF(1.3mL) 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 헥산/아세트산에틸(4/6)을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=67/33→46/54)로 정제하여, 표제 화합물(29.6mg, 86％)을 박황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400 Mz,CDCl3) δ 9.03(1H,s), 8.66(1H,br d,J=5.6Hz), 7.20-7.08(4H,m), 6.73-6.70(1H,m), 4.49-4.40(2H,m), 4.30-4.13(2H,m), 3.66-3.40(4H,m), 3.21-3.13(2H,m), 2.51-2.48(3H,m), 2.34-2.32(3H,m), 1.75-1.65(1H,m), 1.61-1.50(1H,m), 1.24-1.03(6H,m).
참고예 204
3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산의 제조
Figure pct00238
메틸 3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트(216mg, 0.45mmol), 메탄올/1,4-디옥산(1/1)(3.2mL), 4N 수산화나트륨 수용액(1.1mL, 4.5mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 43과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(248.9mg, quant.)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.28-7.06(5H,m), 6.90-6.87(2H,m), 6.70-6.68(1H,m), 4.49-4.44(4H,m), 4.25-4.21(1H,m), 3.91-3.80(3H,m), 3.81(3H,br s), 3.25-3.15(1H,m), 2.44-2.42(3H,m), 2.26-2.23(3H,m), 1.25-1.07(3H,m).
참고예 205
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00239
3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(248.9mg, 0.52mmol) 및 HATU(294.3mg, 0.77mmol)의 디메틸포름아미드(4.7mL) 용액에, 2-(트리메틸실릴)에탄올(0.37mL, 2.58mmol), DIPEA(0.27mL, 1.55mmol), 4-디메틸아미노피리딘(126.1mg, 1.03mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간 교반한 후, 물을 첨가하고, 헥산/아세트산에틸(1/1)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=100/0→85/15)로 정제하여, 표제 화합물(74.7mg, 25％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.26(2H,br d,J=8.8Hz), 7.21(1H,s), 7.09(2H,s), 6.88(2H,br d,J=8.8Hz), 6.67(1H,s), 4.47(2H,s), 4.43(2H,s), 4.24(1H,d,J=11.2Hz), 4.10-4.05(2H,m), 3.86(3H,s), 3.80(3H,s), 3.17-3.09(1H,m), 2.41(3H,s), 2.24(3H,s), 1.04(3H,d,J=6.8Hz), 0.89-0.85(2H,m),-0.00(9H,s).
참고예 206
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00240
메틸 3-[5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일]-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트(74.7mg, 0.13mmol), 디클로로메탄(3mL), 물(0.17mL) 및 DDQ(34.9mg, 0.15mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 25와 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(57.9mg, 98％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.28(1H,s), 7.12(2H,br s), 6.70(1H,s), 4.68-4.67(2H,m), 4.27(1H,d,J=11.2Hz), 4.15-4.04(2H,m), 3.90(3H,s), 3.19-3.12(1H,m), 2.43(3H,s), 2.30(3H,s), 1.74-1.71(1H,m), 1.06(3H,d,J=7.2Hz), 0.91-0.87(2H,m), 0.02(9H,s).
참고예 207
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00241
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트(57.9mg, 0.13mmol) 및 염화리튬(26.5mg, 0.63mmol)의 디클로로메탄(1.1mL)의 현탁액에 DIPEA(85.7μL, 0.50mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(29.0μL, 0.38mmol)를 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하여, 표제 화합물(77.1mg, quant.)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.18(1H,s), 7.13(2H,br s), 6.68(1H,s), 4.55(2H,s), 4.25(1H,d,J=11.2Hz), 4.10-4.05(2H,m), 3.88(3H,s), 3.16-3.08(1H,m), 2.42(3H,s), 2.36(3H,s), 1.04(3H,d,J=7.2Hz), 0.89-0.85(2H,m),-0.00(9H,s).
참고예 208
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00242
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트(75.0mg, 0.16mmol), (R)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(35.6mg, 0.16mmol), 탄산칼륨(64.7mg, 0.47mmol) 및 테트라부틸암모늄요오다이드(11.5mg, 0.031mmol)의 DMF(3.4mL) 용액을 실온에서 7시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 헥산/아세트산에틸(1/1)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=67/33→46/54)로 정제하여, 표제 화합물(54.2mg, 52％)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400 Mz,CDCl3) δ 9.02(1H,s), 8.67-8.65(1H,m), 7.16-7.09(4H,m), 6.72(1H,s), 4.47-4.35(2H,m), 4.29-4.08(4H,m), 3.92(3H,br s), 3.52-3.41(1H,m), 3.19-3.09(2H,m), 2.44(3H,s), 2.33(3H,s), 1.75-1.64(1H,m), 1.57-1.49(1H,m), 1.06-1.02(6H,m), 0.92-0.87(2H,m), 0.02(9H,s).
제조예 1
3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(메틸카르바모일)푸란-2-일]프로판산(화합물 26)의 제조
Figure pct00243
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(메틸카르바모일)푸란-2-일]프로파노에이트(47.7mg, 0.088mmol)의 메탄올/1,4-디옥산 용액(2/1)(0.6mL)에 2N 수산화나트륨 수용액(220μL, 0.44mmol)을 첨가하고, 실온에서 21시간 교반하였다. 1N 염산을 첨가하고, 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사는 분취 박층 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄(v/v)=1/9)로 정제하여, 표제 화합물(27.7mg, 60％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.85(1H,d,J=8.0Hz), 7.52(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.27-7.20(3H,m), 7.12-7.06(2H,m), 6.96(1H,d,J=3.2Hz), 6.59(1H,br s), 6.14-6.21(1H,m), 4.53-4.47(2H,m), 4.01-3.97(1H,m), 3.87-3.73(2H,m), 3.13-2.87(6H,m), 2.28(3H,br s), 1.73-1.63(1H,m), 1.50-1.40(1H,m), 1.07-1.06(3H,m).
제조예 2
3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(피롤리딘-1-카르보닐)푸란-2-일]프로판산(화합물 28)의 제조
Figure pct00244
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(피롤리딘-1-카르보닐)푸란-2-일]프로파노에이트(85mg, 0.15mmol), 메탄올/디클로로메탄(2/1)(0.75mL), 2N 수산화나트륨 수용액(570μL, 1.1mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(38.3mg, 47％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.87(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.52(1H,t,J=7.6Hz), 7.27-7.19(2H,m), 7.12-7.10(3H,m), 6.94(1H,d,J=3.6Hz), 6.09(1H,br s), 4.55-4.51(2H,m), 4.02-3.96(1H,m), 3.77(1H,d,J=12.4Hz), 3.76-3.66(3H,m), 3.58(1H,t,J=6.8Hz), 3.14(1H,dd,J=16.0, 8.0Hz), 2.96(1H,d,J=15.2Hz), 2.99-2.87(2H,m), 2.31(3H,s), 1.96-1.91(2H,m), 1.88-1.71(2H,m), 1.69-1.61(1H,m), 1.48-1.42(1H,m), 1.06-1.05(3H,m).
제조예 3
3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(이소프로필카르바모일)푸란-2-일]프로판산(화합물 29)의 제조
Figure pct00245
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(이소프로필카르바모일)푸란-2-일]프로파노에이트(70mg, 0.12mmol), 메탄올/디클로로메탄(2/1)(0.75mL), 2N 수산화나트륨 수용액(510μL, 1.0mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(37.8mg, 55％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.86(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,t,J=8.0Hz), 7.27-7.06(5H,m), 6.95(1H,d,J=3.6Hz), 6.21(1H,d,J=8.0Hz), 6.10-6.09(1H,m), 4.52-4.48(2H,m), 4.22-4.14(1H,m), 4.02-3.95(1H,m), 3.85-3.71(2H,m), 3.08-2.82(3H,m), 2.30(3H,br s), 1.72-1.62(1H,m), 1.49-1.38(1H,m), 1.20-1.18(6H,m), 1.07-1.06(3H,m).
제조예 4
3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(메틸카르바모일)티오펜-2-일]프로판산(화합물 21)의 제조
Figure pct00246
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(메틸카르바모일)티오펜-2-일]프로파노에이트(38.4mg, 0.069mmol), 메탄올(0.7mL), 4N 수산화나트륨 수용액(170μL, 0.68mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(18.8mg, 51％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.86(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.51(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.29-7.18(3H,m), 7.12-7.06(3H,m), 6.76-6.75(1H,m), 6.32(1H,br s), 4.65(1H,t,J=8.0Hz), 4.53-4.52(1H,m), 3.98-3.93(1H,m), 3.81-3.67(2H,m), 3.10-2.90(3H,m), 2.87(3H,d,J=4.8Hz), 2.30(3H,s), 1.67-1.56(1H,m), 1.43-1.32(1H,m), 1.04(3H,t,J=7.2Hz).
제조예 5
3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-{5-[(2-메톡시에틸)카르바모일]푸란-2-일}프로판산(화합물 30)의 제조
Figure pct00247
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-{5-[(2-메톡시에틸)카르바모일]푸란-2-일}프로파노에이트(11.1mg, 0.019mmol), 메탄올(0.3mL), 4N 수산화나트륨 수용액(150μL, 0.6mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(10.8mg, 92％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.87(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.25(1H,t,J=8.0Hz), 7.20(1H,d,J=8.0Hz), 7.16-7.11(3H,m), 6.98(1H,d,J=3.6Hz), 6.77(1H,br s), 6.10-6.09(1H,m), 4.55-4.51(2H,m), 4.01-3.98(1H,m), 3.86-3.70(2H,m), 3.58-3.53(4H,m), 3.36(3H,s), 3.16-3.09(1H,m), 3.01-2.89(2H,m), 2.32(3H,br s), 1.73-1.63(1H,m), 1.49-1.38(1H,m), 1.07-1.06(3H,m).
제조예 6
3-[5-(디메틸카르바모일)푸란-2-일]-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로판산(화합물 27)의 제조
Figure pct00248
메틸 3-[5-(디메틸카르바모일)푸란-2-일]-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(26mg, 0.047mmol), 메탄올(0.3mL), 4N 수산화나트륨 수용액(100μL, 0.4mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(10.1mg, 38％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.87(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,t,J=8.0Hz), 7.25(1H,t,J=8.0Hz), 7.20(1H,d,J=8.0Hz), 7.12(3H,br s), 6.88(1H,d,J=3.6Hz), 6.08(1H,d,J=3.6Hz), 4.55-4.51(2H,m), 4.03-3.98(1H,m), 3.82(1H,d,J=14.4Hz), 3.75-3.68(1H,m), 3.16-2.86(9H,m), 2.31(3H,s), 1.72-1.63(1H,m), 1.49-1.40(1H,m), 1.07-1.06(3H,m).
제조예 7
3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로판산(화합물 5)의 제조
Figure pct00249
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(100mg, 0.18mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(0.8mL), 4N 수산화나트륨 수용액(180μL, 0.72mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(58.9mg, 62％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.87(1H,br d,J=8.0Hz), 7.52(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.50(1H,d,J=3.6Hz), 7.25(1H,t,J=8.0Hz), 7.20(1H,br d,J=8.0Hz), 7.16-7.12(2H,m), 7.08(1H,d,J=9.2Hz), 6.88-6.86(1H,m), 4.68(1H,t,J=7.6Hz), 4.55-4.54(1H,m), 4.02-3.95(1H,m), 3.82-3.79(1H,m), 3.74-3.67(1H,m), 3.12(1H,dd,J=16.0, 7.6Hz), 3.03(1H,dd,J=16.0, 8.0Hz), 2.94-2.92(1H,m), 2.47(3H,s), 2.33-2.32(3H,m), 1.70-1.60(1H,m), 1.45-1.35(1H,m), 1.05(3H,t,J=7.6Hz).
제조예 8
3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[4-메틸-5-(메틸카르바모일)푸란-2-일]프로판산(화합물 31)의 제조
Figure pct00250
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[4-메틸-5-(메틸카르바모일)푸란-2-일]프로파노에이트(45mg, 0.081mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(0.8mL), 4N 수산화나트륨 수용액(101μL, 0.405mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(25.0mg, 57％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.86(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.27-7.19(3H,m), 7.12-7.05(2H,m), 6.38(1H,br s), 5.96(1H,d,J=3.6Hz), 4.51-4.42(2H,m), 4.03-3.96(1H,m), 3.88-3.71(2H,m), 3.08-2.97(2H,m), 2.88-2.86(4H,m), 2.28(6H,br s), 1.73-1.64(1H,m), 1.51-1.38(1H,m), 1.07-1.06(3H,m).
제조예 9
3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(5-술파모일티오펜-2-일)프로판산(화합물 18)의 제조
Figure pct00251
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(5-술파모일티오펜-2-일)프로파노에이트(78.9mg, 0.14mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(0.8mL), 4N 수산화나트륨 수용액(136μL, 0.55mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(47.5mg, 62％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.82(1H,dt,J=8.0, 1.6Hz), 7.50(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.37(1H,d,J=4.0Hz), 7.25-7.09(5H,m), 6.77(1H,d,J=3.6Hz), 5.40(2H,br s), 4.67(1H,t,J=8.0Hz), 4.48(1H,d,J=14.4Hz), 4.00-3.95(1H,m), 3.83-3.82(1H,m), 3.78-3.68(1H,m), 3.13-2.94(3H,m), 2.27(3H,s), 1.69-1.59(1H,m), 1.46-1.40(1H,m), 1.05-1.04(3H,m).
제조예 10
3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(티오펜-2-일)프로판산(화합물 17)의 제조
Figure pct00252
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(티오펜-2-일)프로파노에이트(110mg, 0.22mmol), 메탄올/디클로로메탄(2/1)(0.8mL), 4N 수산화나트륨 수용액(220μL, 0.88mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(95.6mg, 90％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.86(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.50(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.25-7.17(2H,m), 7.13-7.09(3H,m), 7.04(1H,d,J=9.6Hz), 6.87-6.85(1H,m), 6.80-6.78(1H,m), 4.65(1H,t,J=7.6Hz), 4.54(1H,d,J=14.0Hz), 3.99-3.89(1H,m), 3.79-3.65(2H,m), 3.09-2.93(3H,m), 1.65-1.55(1H,m), 1.42-1.29(1H,m), 1.04-1.03(3H,m).
제조예 11
3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(메틸카르바모일)티오펜-3-일]프로판산(화합물 22)의 제조
Figure pct00253
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(메틸카르바모일)티오펜-3-일]프로파노에이트(77mg, 0.14mmol), 메탄올/디클로로메탄(2/1)(1.2mL), 4N 수산화나트륨 수용액(138μL, 0.55mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(52.4mg, 70％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.84(1H,dt,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.32(1H,dd,J=6.0, 1.6Hz), 7.26-7.19(2H,m), 7.14-7.03(4H,m), 6.46(1H,br s), 4.49-4.43(2H,m), 3.99-3.94(1H,m), 3.83-3.82(1H,m), 3.78-3.70(1H,m), 3.05-2.90(3H,m), 2.87(3H,d,J=4.8Hz), 2.27(3H,s), 1.70-1.61(1H,m), 1.46-1.37(1H,m), 1.05(3H,br t,J=7.2Hz).
제조예 12
3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-{5-[(이소프로필아미노)메틸]푸란-2-일}프로판산(화합물 32)의 제조
Figure pct00254
(R)-4-에틸-2-[2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(274.4mg, 0.6mmol), 메틸 (E)-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)푸란-2-일)아크릴레이트(89.4mg, 0.4mmol), [RhCl(cod)]2(19.8mg, 0.04mmol), 1,4-디옥산/물(1/1)(1.6mL) 및 TEA(168μL, 1.2mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 130과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물을 포함하는 혼합물(14.8mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다. 이 혼합물을 메탄올/디클로로메탄(2/1)(1.2mL)에 녹이고, 4N 수산화나트륨 수용액(110μL, 0.44mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 교반하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄(v/v)=1/10)로 정제하여, 표제 화합물(23.9mg, 7％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.86(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.51(1H,td,J=7.6, 1.6Hz), 7.24(1H,t,J=7.6Hz), 7.20(1H,d,J=7.6Hz), 7.13-7.07(3H,m), 6.67(1H,br s), 6.23(1H,d,J=3.2Hz), 5.93(1H,br s), 4.53-4.46(2H,m), 4.03-3.94(1H,m), 3.88(2H,s), 3.84-3.67(2H,m), 3.12-3.05(1H,m), 2.99-2.89(2H,m), 2.69(1H,d,J=14.4, 5.6Hz), 2.29(3H,s), 1.72-1.63(1H,m), 1.48-1.38(1H,m), 1.24-1.21(6H,m), 1.07-1.06(3H,m).
제조예 13
3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[3-메틸-5-(메틸카르바모일)티오펜-2-일]프로판산(화합물 47)의 제조
Figure pct00255
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[3-메틸-5-(메틸카르바모일)티오펜-2-일]프로파노에이트(124mg, 0.22mmol), 메탄올/디클로로메탄(2/1)(1.2mL), 4N 수산화나트륨 수용액(540μL, 2.2mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(83.0mg, 69％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.84(1H,br d,J=7.6Hz), 7.51(1H,br t,J=7.6Hz), 7.25-7.16(3H,m), 7.11-7.05(3H,m), 6.57(1H,br t,J=4.8Hz), 4.67(1H,t,J=6.8Hz), 4.51-4.50(1H,m), 3.97-3.93(1H,m), 3.77-3.67(2H,m), 2.93-2.90(3H,m), 2.85(3H,d,J=4.8Hz), 2.28(3H,br s), 2.03(3H,s), 1.67-1.55(1H,m), 1.42-1.31(1H,m), 1.04-1.02(3H,m).
제조예 14
3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(티아졸-5-일)프로판산(화합물 39)의 제조
Figure pct00256
에틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(티아졸-5-일)프로파노에이트(97.3mg, 0.19mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(1.6mL), 4N 수산화나트륨 수용액(236μL, 0.95mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(52.7mg, 57％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.63(1H,s), 7.85(1H,dt,J=8.0, 1.6Hz), 7.62(1H,d,J=3.6Hz), 7.50(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.23(1H,br t,J=8.0Hz), 7.18(1H,d,J=8.0Hz), 7.12-7.07(3H,m), 4.73(1H,t,J=7.6Hz), 4.50(1H,d,J=14.4Hz), 4.00-3.92(1H,m), 3.82-3.67(2H,m), 3.04-2.91(3H,m), 2.29(3H,br s), 1.68-1.60(1H,m), 1.43-1.27(1H,m), 1.04-1.03(3H,m).
제조예 15
3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-일)프로판산(화합물 37)의 제조
Figure pct00257
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(1-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-일)프로파노에이트(149.8mg, 0.27mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(2.4mL), 4N 수산화나트륨 수용액(338μL, 1.35mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(67.2mg, 45％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.84(1H,br t,J=8.0Hz), 7.54-7.49(1H,m), 7.27-7.18(2H,m), 7.11-7.09(1H,m), 7.06-7.02(1H,m), 6.98-6.96(1H,m), 6.56(1H,s), 4.52-4.50(1H,m), 4.42(1H,t,J=6.4Hz), 3.99-3.94(1H,m), 3.80-3.64(2H,m), 3.22-3.20(3H,m), 3.06-2.87(2H,m), 2.77(1H,dd,J=16.0, 6.4Hz), 2.66-2.59(2H,m), 2.45-2.41(2H,m), 2.33-2.31(3H,m), 2.10-2.09(2H,m), 1.74-1.58(1H,m), 1.50-1.33(1H,m), 1.09-1.02(3H,m).
제조예 16
3-(5-아세틸-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로판산(화합물 33)의 제조
Figure pct00258
메틸 3-(5-아세틸-1-메틸-1H-피롤-2-일)3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(129.3mg, 0.24mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(2.4mL), 4N 수산화나트륨 수용액(300μL, 1.2mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(111.8mg, 89％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.86(1H,d,J=8.0Hz), 7.51(1H,t,J=8.0Hz), 7.26-7.18(2H,m), 7.12-7.08(1H,m), 7.02-6.93(3H,m), 6.15(1H,d,J=4.0Hz), 4.55-4.44(2H,m), 3.99-3.90(1H,m), 3.81-3.65(5H,m), 3.05(1H,dd,J=16.0, 8.0Hz), 2.93-2.82(2H,m), 2.39(3H,s), 2.32-2.29(3H,m), 1.71-1.57(1H,m), 1.45-1.28(1H,m), 1.07-1.02(3H,m).
제조예 17
3-(5-아세틸-3-메틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로판산(화합물 14)의 제조
Figure pct00259
메틸 3-(5-아세틸-3-메틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(120mg, 0.22mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(2.0mL), 4N 수산화나트륨 수용액(270μL, 1.1mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(99.8mg, 85％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.85(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,br t,J=8.0Hz), 7.37(1H,s), 7.27-7.18(2H,m), 7.14-7.06(3H,m), 4.70-4.69(1H,m), 4.54-4.52(1H,m), 4.00-3.93(1H,m), 3.80-3.65(2H,m), 3.05-2.86(3H,m), 2.45(3H,br s), 2.31(3H,br s), 2.14(3H,s), 1.71-1.56(1H,m), 1.45-1.31(1H,m), 1.05-1.04(3H,m).
제조예 18
3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로판산(화합물 8)의 제조
Figure pct00260
메틸 3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(50mg, 0.089mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(1.2mL), 4N 수산화나트륨 수용액(110μL, 0.45mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(22.9mg, 47％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.85(1H,dd,J=8.0, 4.0Hz), 7.51(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.25-7.05(5H,m), 6.62(1H,br s), 4.56(1H,t,J=7.6Hz), 4.48(1H,d,J=14.8Hz), 4.02-3.94(1H,m), 3.86-3.69(2H,m), 3.03-2.88(3H,m), 2.47(3H,br s), 2.28(3H,br s), 1.71-1.62(1H,m), 1.48-1.40(1H,m), 1.07-1.06(3H,m).
제조예 19
3-(5-카르바모일티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로판산(화합물 23)의 제조
Figure pct00261
메틸 3-(5-카르바모일티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(65.1mg, 0.12mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(1.6mL), 4N 수산화나트륨 수용액(150μL, 0.6mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(25.8mg, 41％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.73(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.49(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.41-7.40(1H,m), 7.20(1H,td,J=8.0, 1.2Hz), 7.16-7.06(3H,m), 7.01(1H,br d,J=16.8Hz), 6.83-6.80(1H,m), 4.59-4.54(1H,m), 4.49-4.47(1H,m), 3.92-3.86(1H,m), 3.71-3.67(1H,m), 3.60-3.54(1H,m), 3.02-2.82(2H,m), 2.78-2.73(1H,m), 2.25(3H,br s), 1.53-1.41(1H,m), 1.34-1.22(1H,m), 0.95(3H,t,J=7.2Hz).
제조예 20
3-(5-아세틸-4-메틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로판산(화합물 7)의 제조
Figure pct00262
메틸 3-(5-아세틸-4-메틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(77.0mg, 0.14mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(1.6mL), 4N 수산화나트륨 수용액(175μL, 0.7mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(47.6mg, 63％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89-7.85(1H,m), 7.54-7.49(1H,m), 7.27-6.95(5H,m), 6.69(1H,br s), 4.62(1H,t,J=7.6Hz), 4.55(1H,d,J=14.0Hz), 4.03-3.98(1H,m), 3.84-3.68(2H,m), 3.11(1H,dd,J=16.4, 7.2Hz), 3.04-2.87(2H,m), 2.45(3H,s), 2.42(3H,s), 2.33(3H,s), 1.70-1.61(1H,m), 1.45-1.35(1H,m), 1.07-1.03(3H,m).
제조예 21
3-(4-아세틸-1,3,5-트리메틸-1H-피롤-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로판산(화합물 35)의 제조
Figure pct00263
메틸 3-(4-아세틸-1,3,5-트리메틸-1H-피롤-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(20mg, 0.035mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(1.0mL), 4N 수산화나트륨 수용액(42.5μL, 0.17mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(11.5mg, 60％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88-7.84(1H,m), 7.52(1H,br t,J=8.0Hz), 7.25(1H,br t,J=8.0Hz), 7.20(1H,dd,J=8.0, 3.2Hz), 7.14-7.11(1H,m), 7.02-6.99(1H,m), 6.96-6.95(1H,m), 4.81(1H,t,J=7.6Hz), 4.54-4.51(1H,m), 3.99-3.94(1H,m), 3.80-3.69(2H,m), 3.28-3.22(4H,m), 2.99-2.88(2H,m), 2.42-2.41(6H,m), 2.34-2.32(3H,m), 2.21(3H,s), 1.73-1.60(1H,m), 1.46-1.32(1H,m), 1.06-1.04(3H,m).
제조예 22
3-(5-아세틸-1-에틸-1H-피롤-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로판산(화합물 34)의 제조
Figure pct00264
메틸 3-(5-아세틸-1-에틸-1H-피롤-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(37mg, 0.067mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(1.0mL), 4N 수산화나트륨 수용액(84μL, 0.34mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(18.9mg, 52％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dt,J=8.0, 1.6Hz), 7.51(1H,t,J=8.0Hz), 7.25(1H,t,J=8.0Hz), 7.20(1H,d,J=8.0Hz), 7.14-7.09(3H,m), 6.71-6.70(1H,m), 6.63-6.62(1H,m), 4.54-4.53(1H,m), 4.35(1H,t,J=7.6Hz), 4.25(2H,q,J=7.2Hz), 4.03-3.97(1H,m), 3.82-3.81(1H,m), 3.75-3.68(1H,m), 3.01-2.85(3H,m), 2.35(3H,s), 2.32(3H,s), 1.70-1.61(1H,m), 1.45-1.36(1H,m), 1.29(3H,t,J=7.2Hz), 1.05-1.04(3H,m).
제조예 23
3-[5-(시클로프로판카르보닐)티오펜-2-일]-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로판산(화합물 20)의 제조
Figure pct00265
메틸 3-[5-(시클로프로판카르보닐)티오펜-2-일]-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(45mg, 0.08mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(1.0mL), 4N 수산화나트륨 수용액(100μL, 0.4mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(14.8mg, 34％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.87(1H,dt,J=8.0, 1.6Hz), 7.62(1H,d,J=3.6Hz), 7.52(1H,br t,J=8.0Hz), 7.25(1H,br t,J=8.0Hz), 7.20(1H,br d,J=8.0Hz), 7.14(2H,br s), 7.07(1H,d,J=10.4Hz), 6.90-6.88(1H,m), 4.69(1H,t,J=7.6Hz), 4.57-4.52(1H,m), 4.02-3.93(1H,m), 3.83-3.74(1H,m), 3.74-3.67(1H,m), 3.13(1H,dd,J=16.0, 7.6Hz), 3.03(1H,dd,J=16.0, 7.6Hz), 2.93(1H,dd,J=15.2,10.0Hz), 2.47-2.41(1H,m), 2.33(3H,br s), 1.69-1.59(1H,m), 1.43-1.34(1H,m), 1.20-1.16(2H,m), 1.04(3H,t,J=7.6Hz), 1.00-0.95(2H,m).
제조예 24
3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(화합물 1)의 제조
Figure pct00266
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트(46mg, 0.077mmol)의 THF(3.0mL) 용액에, 농염산(100μL)을 첨가하고, 실온에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매를 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올/디클로로메탄(1/1)(1.0mL)에 녹이고, 4N 수산화나트륨 수용액(100μL, 0.4mmol)을 첨가하고, 60℃에서 6시간 교반하였다. 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 메탄올/디클로로메탄(1/10)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매를 농축하였다. 잔사는 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=1/4)로 정제하여, 표제 화합물(9.6mg, 23％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.53(1H,td,J=7.6, 1.6Hz), 7.49-7.47(1H,m), 7.28-7.24(1H,m), 7.21(1H,br d,J=8.0Hz), 7.17-7.12(2H,m), 7.11-7.07(1H,m), 6.96(1H,d,J=3.6Hz), 4.61-4.53(1H,m), 4.34(1H,d,J=11.2Hz), 4.06-3.95(1H,m), 3.89-3.78(1H,m), 3.76-3.68(1H,m), 3.23-3.15(1H,m), 2.98-2.89(1H,m), 2.46(3H,s), 2.34-2.33(3H,m), 1.75-1.58(1H,m), 1.48-1.32(1H,m), 1.11-1.05(6H,m).
제조예 25
3-(5-시아노티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로판산(화합물 19)의 제조
Figure pct00267
메틸 3-(5-시아노티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(22.2mg, 0.042mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(1.0mL), 4N 수산화나트륨 수용액(105μL, 0.42mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(8.0mg, 38％)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.87(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.53(1H,td,J=7.6, 1.6Hz), 7.43(1H,dd,J=3.6, 0.8Hz), 7.27-7.20(2H,m), 7.17-7.10(3H,m), 6.86(1H,br d,J=4.0Hz), 4.70(1H,t,J=7.6Hz), 4.54-4.49(1H,m), 4.04-3.97(1H,m), 3.86-3.82(1H,m), 3.77-3.68(1H,m), 3.15-3.01(2H,m), 2.97(1H,dd,J=14.0, 5.2Hz), 2.31(3H,s), 1.75-1.63(1H,m), 1.47-1.37(1H,m), 1.11-1.05(3H,m).
제조예 26
3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산(화합물 6)의 제조
Figure pct00268
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(43.1mg, 0.076mmol)의 메탄올/1,4-디옥산(1/1)(2.0mL), 1M 수산화칼륨 수용액(1.0mL, 1.0mmol)의 용액을 100℃, 3시간 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 1M 염산으로 pH를 중성으로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=45/55→23/77)로 정제하여, 표제 화합물(15.3mg, 36％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dt,J=7.6, 2.0Hz), 7.55-7.51(2H,m), 7.28-7.21(4H,m), 7.13(1H,d,J=7.6Hz), 7.00(1H,d,J=4.0Hz), 4.72-4.70(1H,m), 4.55(1H,d,J=14.0Hz), 4.05-3.96(1H,m), 3.84-3.82(1H,m), 3.74(1H,dd,J=15.2,10.8Hz), 2.98-2.97(1H,m), 2.50(3H,s), 2.33(3H,s), 1.75-1.58(1H,m), 1.50-1.39(1H,m), 1.32(3H,s), 1.25(3H,s), 1.10-1.05(3H,m).
제조예 27
3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-9-플루오로-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산(화합물 9)의 제조
Figure pct00269
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-9-플루오로-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(31.8mg, 0.054mmol)의 메탄올/1,4-디옥산(1/1)(2.0mL), 및 1M 수산화칼륨 수용액(1.0mL, 1.0mmol)을 첨가하고, 100℃, 1.5시간 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 1M 염산으로 pH6으로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=73/27→48/62→2/8→0/1→CH2Cl2/MeOH=9/1)로 정제하여, 표제 화합물(22.7mg, 73％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.52(1H,br s), 7,44-7.37(1H,m), 7.37-7.34(1H,m), 7.27-7.23(1H,m), 7.14-7.10(1H,m), 7.04(1H,br t,J=4.0Hz), 6.99-6.94(1H,m), 6.77-6.75(1H,m), 4.78-4.55(1H,m), 4.75(1H,s), 4.52-4.42(1H,m), 4.23-4.18(1H,m), 3.50-3.32(1H,m), 3.15-2.84(1H,m), 2.49(3H,s), 2.34-2.32(3H,m), 1.61-1.49(2H,m), 1.33(3H,s), 1,26(3H,s), 1.04-0.96(3H,m).
제조예 28
3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(4-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)프로판산(화합물 45)의 제조
Figure pct00270
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(4-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)프로파노에이트(23.2mg, 0.041mmol)의 메탄올/1,4-디옥산(1/1)(1.0mL) 용액에 1M 수산화칼륨 수용액(0.5mL, 0.5mmol)을 첨가하고, 100℃, 1시간 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 1M 염산으로 중화하고, 디클로로메탄/메탄올(9/1) 혼합 용매로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/헥산의 혼합 용매로 세정하여, 표제 화합물(12.6mg, 56％)의 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.11(1H,s), 7.87(1H,s), 7.86(1H,d,J=7.6Hz), 7.54(1H,t,J=7.6Hz), 7.51(1H,br s), 7.28-7.24(1H,m), 7.22(1H,d,J=8.0Hz), 6.95(1H,s), 6.89(1H,br s), 4.97-4.95(1H,m), 4.69-4.66(1H,m), 4.08-4.00(1H,m), 3.97-3.92(1H,m), 3.70-3.62(1H,m), 3.24-3.22(1H,m), 3.14-3.11(1H,m), 3.04-3.01(1H,m), 2.47(3H,s), 1.76-1.67(1H,m), 1.57-1.47(1H,m), 1.10-1.08(3H,m).
제조예 29
3-(5-아세틸-4-메틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(화합물 2)의 제조
Figure pct00271
메틸 3-(5-아세틸-4-메틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트(26.7mg, 0.05mmol)의 메탄올/1,4-디옥산(1/1)(1.6mL)의 용액에 1M 수산화칼륨 수용액(0.8mL, 0.8mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브로 100℃, 1.5시간 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 1M 염산으로 pH3으로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=95/5)로 정제하여, 표제 화합물(10.9mg, 42％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.86(1H,d,J=7.6Hz), 7.53(1H,d,J=7.6Hz), 7.26(1H,t,J=7.2Hz), 7.21(1H,d,J=8.0Hz), 7.18-7.07(3H,m), 6.78(1H,s), 4.57-4.54(1H,d,J=14.0Hz), 4.29(1H,d,J=10.8Hz), 4.07-3.98(1H,m), 3.83-3.82(1H,m), 3.75-3.67(1H,m), 3.23-3.17(1H,m), 2.93-2.47(1H,m), 2.44(3H,s), 2.42(3H,s), 2.34(3H,br s), 1.75-1.60(1H,m), 1.44-1.33(1H,m), 1.11-1.04(6H,m).
제조예 30
3-(5-아세틸티아졸-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로판산(화합물 40)의 제조
Figure pct00272
메틸 3-(5-아세틸티아졸-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-프로파노에이트(19.0mg, 0.036mmol)의 메탄올/1,4-디옥산(1/1)(1.6mL)의 용액에 1M 수산화칼륨 수용액(0.8mL, 0.8mmol)을 첨가하고, 100℃, 1.5시간 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 1M 염산으로 pH5로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/0→95/5, 헥산/아세트산에틸=1/1→0/1→디클로로메탄/메탄올=98/2)로 정제하여, 표제 화합물(3.8mg, 20％)을 박갈색의 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.17(1H,s), 7.87(1H,d,J=7.6Hz), 7.52(1H,t,J=7.6Hz), 7.25-7.16(5H,m), 4.78(1H,br s), 4.53(1H,d,J=14.0Hz), 4.06-3.96(1H,m), 3.84(1H,t,J=13.2Hz), 3.76-3.61(1H,m), 3.47-3.40(1H,m), 3.04-2.93(2H,m), 2.50(3H,s), 2.33(3H,s), 1.73-1.58(1H,m), 1.50-1.40(1H,m), 1.08-1.06(3H,m).
제조예 31
3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로판산(화합물 41)의 제조
Figure pct00273
메틸 3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-프로파노에이트(24.8mg, 0.05mmol)의 메탄올/1,4-디옥산(1/1)(1.2mL) 용액에, 1M 수산화칼륨 수용액(0.6mL, 0.6mmol)을 첨가하고, 100℃ 하, 14시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 1M 염산으로 pH5로 조절하고, 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거로 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 용해하고, 헥산을 첨가하여 현탁한 후, 감압 하에서 농축하고, 다시 헥산을 첨가하고, 감압 여과를 함으로써, 표제 화합물(21.5mg, 89％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.87(1H,d,J=7.6Hz), 7.51(1H,t,J=7.6Hz), 7.25(1H,t,J=7.6Hz), 7.20-7.14(4H,m), 4.69(1H,t,J=7.2Hz), 4.55(1H,d,J=14.0Hz), 4.05-3.96(1H,m), 3.84-3.82(1H,m), 3.75-3.70(1H,m), 3.44(1H,dd,J=16.4, 7.6Hz), 3.04-2.93(2H,m), 2.67(3H,s), 2,43(3H,s), 2.34(3H,br s), 1.72-1.62(1H,m), 1.51-1.36(1H,m), 1,07-1.04(3H,m).
제조예 32
3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-일)프로판산(화합물 38)의 제조
Figure pct00274
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-(6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-일)프로파노에이트(20.1mg, 0.03mmol)의 메탄올/1,4-디옥산(1/1)(1.6mL)의 용액에 1M 수산화칼륨 수용액(0.4mL, 0.4mmol)을 첨가하고, 1.5시간 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 1M 염산으로 pH3으로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증류 제거에 의해 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=9/1)로 정제하여, 표제 화합물(12.2mg, 63％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.87(1H,d,J=7.6Hz), 7.52(1H,t,J=7.6Hz), 7.26-7.23(1H,m), 7.20(1H,d,J=8.0Hz), 7.15-7.21(4H,m), 6.86(1H,s), 4.75(1H,t,J=7.2Hz), 4.54-4.53(1H,m), 4.25(2H,s), 4.03-3.96(1H,m), 3.84-3.82(1H,m), 3.73-3.65(1H,m), 3.12(1H,dd,J=16.0, 8.0Hz), 3.03(1H,d,J=16.0, 7.2Hz), 2.96(1H,d,J=14.4Hz), 2.32(3H,s), 1.71-1.60(1H,m), 1.46-1.36(1H,m), 1.05(3H,t,J=7.2Hz).
제조예 33
3-(5-아세틸푸란-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로판산(화합물 25)의 제조
Figure pct00275
메틸 3-(5-아세틸푸란-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(29.9mg, 0.057mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(1.2mL), 4N 수산화나트륨 수용액(200μL, 0.8mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(23.5mg, 81％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.87(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.51(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.26-7.19(2H,m), 7.15-7.10(3H,m), 7.06(1H,d,J=3.6Hz), 6.15-6.13(1H,m), 4.56-4.50(2H,m), 4.04-3.96(1H,m), 3.85-3.80(1H,m), 3.76-3.68(1H,m), 3.18-3.12(1H,m), 3.00-2.89(2H,m), 2.39(3H,s), 2.31(3H,s), 1.70-1.64(1H,m), 1.49-1.38(1H,m), 1.08-1.04(3H,m).
제조예 34
3-(5-아세틸티오펜-3-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로판산(화합물 15)의 제조
Figure pct00276
메틸 3-(5-아세틸티오펜-3-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(52mg, 0.096mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(2.0mL), 4N 수산화나트륨 수용액(360μL, 0.14mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(39.2mg, 77％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.86(1H,d,J=8.0Hz), 7.51(1H,br t,J=8.0Hz), 7.45(1H,dd,J=4.0, 1.2Hz), 7.29(1H,br s), 7.26-7.18(2H,m), 7.13-7.05(3H,m), 4.53-4.49(2H,m), 4.01-3.94(1H,m), 3.84-3.79(1H,m), 3.74-3.67(1H,m), 3.07-2.92(3H,m), 2.47(3H,s), 2.29(3H,s), 1.69-1.60(1H,m), 1.45-1.33(1H,m), 1.04(3H,t,J=7.2Hz).
제조예 35
3-(4-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로판산(화합물 10)의 제조
Figure pct00277
메틸 3-(4-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(25.5mg, 0.047mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(1.0mL), 4N 수산화나트륨 수용액(176.5μL, 0.7mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(10.2mg, 40％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,br d,J=8.0Hz), 7.84(1H,br s), 7.52(1H,br t,J=8.0Hz), 7.27-7.23(2H,m), 7.21-7.18(1H,m), 7.16-7.11(2H,m), 7.08-7.05(1H,m), 4.65-4.61(1H,m), 4.55(1H,d,J=14.0Hz), 4.02-3.94(1H,m), 3.83-3.68(2H,m), 3.15-3.12(1H,m), 3.04-2.90(2H,m), 2.47(3H,s), 2.29(3H,br s), 1.69-1.60(1H,m), 1.45-1.33(1H,m), 1.06-1.02(3H,m).
제조예 36
3-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로판산(화합물 36)의 제조
Figure pct00278
메틸 3-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(52.4mg, 0.1mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(1.6mL), 4N 수산화나트륨 수용액(375μL, 1.5mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(33.0mg, 65％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.52(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.25(1H,td,J=8.0, 1.2Hz), 7.21(1H,d,J=8.0Hz), 7.13-7.11(1H,m), 7.08-7.06(2H,m), 6.57-6.54(2H,m), 4.53(1H,d,J=14.4Hz), 4.33-4.29(1H,m), 4.04-3.97(1H,m), 3.85-3.81(1H,m), 3.75-3.70(1H,m), 3.68(3H,s), 2.99-2.82(3H,m), 2.31(3H,s), 1.73-1.64(1H,m), 1.47-1.38(1H,m), 1.09-1.06(3H,m).
제조예 37
3-(3-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로판산(화합물 44)의 제조
Figure pct00279
메틸 3-(3-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(24.6mg, 0.045mmol), 메탄올/디클로로메탄(2/1)(1.05mL), 4N 수산화나트륨 수용액(169μL, 0.68mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(17.3mg, 72％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,br d,J=8.0Hz), 7.51(1H,br t,J=8.0Hz), 7.33(1H,d,J=5.6Hz), 7.27-7.19(3H,m), 7.14-7.10(3H,m), 5.62-5.57(1H,m), 4.61-4.56(1H,m), 4.02-3.96(1H,m), 3.78-3.66(2H,m), 3.14-3.07(1H,m), 3.02-2.89(2H,m), 2.48(3H,br s), 2.35(3H,br s), 1.69-1.56(1H,m), 1.45-1.35(1H,m), 1.10-1.02(3H,m).
제조예 38
3-(5-아세틸티오펜-2-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-{[(R)-4-메틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}페닐)프로판산(화합물 12)의 제조
Figure pct00280
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트(50mg, 0.14mmol), (R)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(29.6mg, 0.14mmol) 및 트리페닐포스핀(36.5mg, 0.14mmol)의 THF(0.3mL) 용액에, 0℃에서 2M DEAD 톨루엔 용액(76μL, 0.17mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 29시간 교반하고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=70/30→50/50)로 정제하고, 얻어진 무색 유상 물질(35.9mg)을 1,4-디옥산/메탄올(1/1)(1.2mL)에 녹였다. 이 용액에 4N 수산화나트륨 수용액(100μL, 0.4mmol)을 첨가하고, 100℃, 1.5시간 매크로 웨이브로 가열하였다. 1N 염산을 첨가하고, 메탄올/디클로로메탄(1/9)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=35/65)로 정제하여, 표제 화합물(8.7mg, 12％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,br d,J=8.0Hz), 7.55-7.50(2H,m), 7.28-7.20(4H,m), 7.15-7.12(1H,m), 7.01-7.00(1H,m), 4.71(1H,d,J=4.8Hz), 4.58-4.57(1H,m), 4.35-4.26(1H,m), 3.84-3.70(2H,m), 2.95-2.91(1H,m), 2.50(3H,s), 2.34(3H,br s), 1.34-1.31(3H,m), 1.28-1.24(6H,m).
제조예 39
3-(5-아세틸푸란-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(화합물 24)의 제조
Figure pct00281
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)푸란-2-일]프로파노에이트(33.9mg, 0.058mmol)을 4N 염산의 1,4-디옥산(300μL, 1.2mmol) 용액에 녹이고, 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매를 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올/THF(1/1)(0.8mL)에 녹이고, 4N 수산화나트륨 수용액(220μL, 0.88mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 메탄올/디클로로메탄(1/10)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매를 농축하였다. 잔사는 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=4/1)로 정제하여, 표제 화합물(5.0mg, 16％)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.53(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.28-7.24(1H,m), 7.23-7.20(1H,m), 7.18-7.11(3H,m), 7.06(1H,br d,J=3.6Hz), 6.25(1H,d,J=3.6Hz), 4.58-4.52(1H,m), 4.24(1H,d,J=10.8Hz), 4.07-3.97(1H,m), 3.89-3.81(1H,m), 3.76-3.68(1H,m), 3.22-3.16(1H,m), 3.00-2.93(1H,m), 2.39(3H,s), 2.33(3H,s), 1.74-1.63(1H,m), 1.49-1.35(1H,m), 1.10-1.04(6H,m).
제조예 40
3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산(화합물 46)의 제조
Figure pct00282
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(39.4mg, 0.069mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(0.8mL), 4N 수산화나트륨 수용액(259μL, 1.04mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(16.7mg, 43％)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.22(1H,br t,J=8.0Hz), 7.69-7.64(1H,m), 7.51(1H,t,J=3.6Hz), 7.32-7.19(2H,m), 7.07-7.03(2H,m), 6.43-6.38(1H,m), 4.66-4.38(3H,m), 3.51-3.25(3H,m), 2.48-2.46(3H,m), 2.28(3H,s), 1.33-1.24(8H,m), 0.81-0.76(3H,m).
제조예 41
3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-({4-[2-(벤질옥시)에틸]-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일}메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로판산(화합물 13)의 제조
Figure pct00283
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-({4-[2-(벤질옥시)에틸]-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일}메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트(29.6mg, 0.045mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(0.66mL), 4N 수산화나트륨 수용액(168μL, 0.67mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(6.7mg, 23％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dd,J=7.6, 1.2Hz), 7.50-7.42(2H,m), 7.39-7.24(6H,m), 7.18-7.00(3H,m), 6.96-6.77(2H,m), 4.76-4.36(4H,m), 4.34-4.19(1H,m), 3.93-3.80(2H,m), 3.77-3.74(1H,m), 3.63-3.58(1H,m), 3.31-3.19(1H,m), 2.88-2.76(1H,m), 2.47-2.44(3H,m), 2.39-2.31(3H,m), 2.00-1.64(2H,m), 1.12(3H,t,J=6.8Hz).
제조예 42
3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[4-(2-히드록시에틸)-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(화합물 43a, 43b)의 제조
Figure pct00284
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[4-(2-히드록시에틸)-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트(19mg, 0.033mmol), 메탄올/디클로로메탄(1/1)(1.0mL), 4N 수산화나트륨 수용액(125μL, 0.5mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물은 분취 박층 크로마토그래피로 2개의 이성체 혼합물로 나눌 수 있고, 유지 시간이 짧은 이성체 혼합물 43a(2.7mg, 15％)를 담황색 고체로서, 유지 시간이 긴 이성체 혼합물 43b(2.5mg, 14％)를 담황색 고체로서 얻었다.
43a: 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.90-7.85(1H,m), 7.55-7.40(2H,m), 7.31-7.27(1H,m), 7.24-7.13(2H,m), 7.10-7.03(2H,m), 6.92-6.82(1H,m), 4.74-4.62(1H,m), 4.41-4.39(1H,m), 4.31-4.18(1H,m), 4.04-3.77(3H,m), 3.72-3.60(1H,m), 3.12-3.05(1H,m), 2.87-2.77(1H,m), 2.49-2.29(1H,m), 1.89-1.56(2H,m), 1.12-0.92(3H,m).
43b: 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.90-7.85(1H,m), 7.55-7.47(1H,m), 7.42-7.32(1H,m), 7.29-7.24(1H,m), 7.22-7.13(2H,m), 7.11-7.03(2H,m), 6.93-6.84(1H,m), 4.75-4.61(1H,m), 4.44-4.18(2H,m), 4.05-3.79(3H,m), 3.73-3.60(1H,m), 3.15-3.09(1H,m), 2.88-2.77(1H,m), 2.49-2.30(6H,m), 1.91-1.77(1H,m), 1.63-1.53(1H,m), 1.14-0.96(3H,m).
제조예 43
3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산(화합물 4)의 제조
Figure pct00285
메틸 3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(48mg, 0.082mmol), 메탄올/1,4-디옥산(1/1)(0.6mL), 4N 수산화나트륨 수용액(306μL, 1.23mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(4.5mg, 9％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,br d,J=7.6Hz), 7.53(1H,br t,J=7.6Hz), 7.28-7.20(5H,m), 7.12(1H,dd,J=7.6, 2.4Hz), 6.82-6.80(1H,m), 4.60(1H,d,J=3.6Hz), 4.54(1H,d,J=14.4Hz), 4.03-3.99(1H,m), 3.93(3H,s), 3.87-3.81(1H,m), 3.78-3.71(1H,m), 2.97(1H,dd,J=7.6, 1.2Hz), 2.47(3H,br s), 2.32(3H,s), 1.74-1.62(1H,m), 1.49-1.37(1H,m), 1.33(3H,br s), 1.25(3H,br s), 1.11-1.06(3H,m).
제조예 44
3-(4-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(화합물 3)의 제조
Figure pct00286
메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸-3-[4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트(30mg, 0.05mmol)의 THF(0.3mL) 용액에, 2N 염산(150μL)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매를 농축하였다. 얻어진 잔사(26.5mg)를 메탄올/디클로로메탄(1/1)(1.76mL)에 녹이고, 4N 수산화나트륨 수용액(188μL, 0.75mmol)을 첨가하고, 60℃에서 6시간 교반하였다. 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 메탄올/디클로로메탄(1/10)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매를 농축하였다. 잔사는 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=7/3)로 정제하여, 표제 화합물(11.2mg, 41％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,br d,J=7.6Hz), 7.83(1H,dd,J=10.4, 1.2Hz), 7.55-7.50(1H,m), 7.36-7.35(1H,m), 7.28-7.25(1H,m), 7.24-7.19(1H,m), 7.17-7.04(3H,m), 4.66-4.53(1H,m), 4.30(1H,d,J=10.8Hz), 4.03-3.64(3H,m), 3.31-3.02(1H,m), 2.96-2.88(1H,m), 2.46-2.44(3H,m), 2.35-2.33(3H,m), 1.70-1.60(1H,m), 1.44-1.32(1H,m), 1.09-1.03(6H,m).
제조예 45
3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(화합물 16)의 제조
Figure pct00287
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트(24.8mg, 0.045mmol), 메탄올/THF(1/1)(0.6mL), 4N 수산화나트륨 수용액(170μL, 0.67mmol)을 원료로서 사용하여, 참고예 3과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(5.7mg, 24％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.02(1H,s), 8.67-8.65(1H,m), 7.49-7.47(1H,m), 7.17(2H,s), 7.12-7.10(2H,m), 6.99-6.97(1H,m), 4.47-4.36(3H,m), 4.22-4.10(1H,m), 3.50-3.40(1H,m), 3.26-3.12(2H,m), 2.47(3H,s), 2.33(3H,s), 1.74-1.63(1H,m), 1.56-1.48(1H,m), 1.12(3H,d,J=6.8Hz), 1.06-1.02(3H,m).
제조예 46
3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[4-(2-메톡시에틸)-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(화합물 42)의 제조
Figure pct00288
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[4-(2-메톡시에틸)-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트(5.5mg, 0.0094mmol), 메탄올/THF(1/1)(0.6mL), 4N 수산화나트륨 수용액(105μL, 0.42mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(2.3mg, 43％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.96-7.89(1H,m), 7.59-7.54(1H,m), 7.52-7.46(1H,m), 7.37-7.27(2H,m), 7.20-7.10(3H,m), 6.97-6.88(1H,m), 4.81-4.73(1H,m), 4.64-4.43(1H,m), 4.36-4.21(1H,m), 3.91-3.72(3H,m), 3.67-3.54(1H,m), 3.49-3.41(3H,m), 3.35-3.16(1H,m), 2.88-2.69(1H,m), 2.50-2.35(6H,m), 1.89-1.74(1H,m), 1.69-1.66(1H,m), 1.21-1.12(3H,m).
제조예 47
3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산(화합물 11)의 제조
Figure pct00289
3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-3-[4-플루오로-5-(1-히드록시에틸)티오펜-2-일]-2,2-디메틸프로판산(90.7mg, 0.12mmol)의 디클로로메탄(2.0mL) 용액에, 이산화망간(647mg, 7.4mmol)을 첨가하고, 가열 환류 하, 2시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압 하 농축하였다. 잔사는 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=3/2)로 정제하여, 표제 화합물(13.1mg, 18％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dt,J=8.0, 1.6Hz), 7.53(1H,br t,J=8.0Hz), 7.28-7.20(4H,m), 7.16-7.14(1H,m), 6.79(1H,d,J=5.2Hz), 4.57-4.54(2H,m), 4.06-4.01(1H,m), 3.86-3.84(1H,m), 3.74(1H,dd,J=15.2,10.4Hz), 2.97(1H,dd,J=15.2, 5.6Hz), 2.51(3H,br s), 2.34(3H,s), 1.74-1.61(1H,m), 1.49-1.41(1H,m), 1.33(3H,s), 1.26(3H,br s), 1.08(3H,br t,J=7.2Hz).
제조예 48
3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산(화합물 48)의 제조
Figure pct00290
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(40.0mg, 0.070mmol)의 피리딘(306μL) 용액에, 요오드화 리튬(56.2mg, 0.42mmol)을 첨가하고, 120℃, 48시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 1N 염산으로 pH를 4로 조정한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(메탄올/아세트산에틸(v/v)=2/98)로 정제하여, 표제 화합물(6.0mg, 15％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.00(1H,br s), 8.66-8.63(1H,m), 7.54(1H,d,J=3.6Hz), 7.30-7.26(2H,m), 7.16-7.10(2H,m), 7.05-7.03(1H,m), 4.75-4.74(1H,m), 4.46-4.37(2H,m), 4.17-4.11(1H,m), 3.46-3.43(1H,m), 3.20-3.14(1H,m), 2.50(3H,s), 2.32(3H,s), 1.73-1.63(1H,m), 1.57-1.47(1H,m), 1.32(3H,s), 1.27-1.26(3H,m), 1.06-1.02(3H,m).
제조예 49
3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로판산(화합물 53)의 제조
Figure pct00291
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)프로파노에이트(48.2mg, 0.089mmol), 메탄올/테트라히드로푸란(1/1)(0.8mL), 4N 수산화나트륨 수용액(190μL, 0.76mmol)을 원료로서 사용하여, 제조예 1과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(8.6mg, 18％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.00(1H,s), 8.62(1H,d,J=5.6Hz), 7.49(1H,br s), 7.16-7.08(4H,m), 6.88(1H,br s), 4.71(1H,t,J=7.6Hz) 4.43-4.37(2H,m), 4.16-4.12(1H,m), 3.51-3.42(1H,m), 3.19-3.02(3H,m), 2.47(3H,s), 2.32(3H,s), 1.70-1.61(1H,m), 1.56-1.48(1H,m), 1.02(3H,t,J=7.6Hz).
제조예 50
3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산(화합물 49)의 제조
Figure pct00292
메틸 3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(35.9mg, 0.061mmol)의 피리딘(300μL) 용액에, 요오드화 리튬(49.7mg, 0.37mmol)을 첨가하고, 125℃, 18시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 1N 염산으로 pH를 5로 조정한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올(v/v)=95/5)로 정제하여, 표제 화합물(10.6mg, 30％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.00, 8.99(each 0.5H,s), 8.65, 8.64(each 0.5H,d,J=5.6Hz), 7.26-7.23(3H,m), 7.16(1H,d,J=7.6Hz), 7.11, 7.10(each 0.5H,d,J=5.4Hz), 6.84, 6.83(each 0.5H,s), 4.59, 4.58(each 0.5H,s), 4.51-4.43(1H,m), 4.39, 4.38(each 0.5H,d,J=14.4Hz), 4.17(1H,d,J=14.4Hz), 3.50-3.42(1H,m), 3.21, 3.18(each 0.5H,dd,J=14.4, 4.8Hz), 2.52, 2.51(each 1.5H,s), 2.33, 2.32(each 1.5H,s), 1.74-1.63(1H,m), 1.61-1.50(1H,m), 1.34, 1.33(each 1.5H,s), 1.25(3H,s), 1.04(3H,t,J=7.2Hz).
제조예 51
3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산(화합물 50)의 제조
Figure pct00293
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(참고예 195에서 합성한 화합물의 모든 양)의 DMF(1.5mL) 용액에, 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드 THF 용액(420μL, 0.42mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 1M 염산으로 pH를 5로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제외한 후, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올(v/v)=1/0/37→96/4)로 정제하여, 표제 화합물(104.5mg, 83％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.01,9.00(each 0.5H,s), 8.65, 8.64(each 0.5H,d,J=5.6Hz), 7.29-7.26(2H,m), 7.14(1H,d,J=7.6Hz), 7.11, 7.10(each 0,5H,d,J=5.6Hz), 6.83, 6.82(each 0.5H,s), 4.64, 4.61(each 0.5H,s), 4.48-4.42(1H,m), 4.37(1H,d,J=14.4Hz), 4.17(1H,d,J=14.4Hz), 3.94(3H,s), 3.50-3.43(1H,m), 3.22-3.15(1H,m), 2.47(3H,s), 2.312, 2.311(each 1.5H,s), 1.74-1.64(1H,m), 1.58-1.50(1H,m), 1.344, 1.341(each 1.5H,s), 1.28, 1.27(each 1.5H,s), 1.05, 1.04(each 1.5H,t,J=7.2Hz).
제조예 52
3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(화합물 52)의 제조
Figure pct00294
메틸3-(5-아세틸-4-플루오로티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트(28.7mg, 0.05mmol)의 피리딘(200μL) 용액에, 요오드화 리튬(66.8mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 140℃, 2.5시간 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 1N 염산으로 pH를 4로 조정한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄(v/v)=5/95)로 정제하여, 표제 화합물(2.0mg, 7％)을 박황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.02-9.00(1H,m), 8.67-8.64(1H,m), 7.20-7.09(4H,m), 6.76-6.74(1H,m), 4.46-4.35(2H,m), 4.30-4.10(2H,m), 3.51-3.40(1H,m), 3.22-3.15(2H,m), 2.51-2.48(3H,m), 2.33-2.31(3H,m), 1.75-1.66(1H,m), 1.58-1.52(1H,m), 1.11(3H,br d,J=7.2Hz), 1.05(3H,br t,J=7.6Hz).
제조예 53
3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(화합물 51)의 제조
Figure pct00295
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트(42.4mg, 0.063mmol)의 THF(0.7mL) 용액에, 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드 THF 용액(315μL, 0.32mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 디클로로메탄/메탄올(95/5)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올(v/v)=100/0→99/1)로 정제하여, 표제 화합물(22.5mg, 62％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.02(1H,s), 8.65-8.63(1H,m), 7.14-7.08(4H,m), 6.73(1H,s), 4.46-4.35(2H,m), 4.29-4.26(1H,m), 4.22-4.10(1H,m), 3.87-3.86(3H,m), 3.55-3.44(1H,m), 3.22-3.08(2H,m), 2.38(3H,br s), 2.31(3H,s), 1.73-1.65(1H,m), 1.54-1.49(1H,m), 1.05-1.01(6H,m).
시험예 1
<시험예 1-1. Nrf2 활성화 작용의 측정 1(결합 어세이)>
제조예에서 제조한 화합물 1 내지 53을 피험 물질로서 사용하였다.
NRF2와 KEAP1의 결합에 대한 각 화합물의 저해 활성은 BRET assay(생체 발광 공명 에너지 전달 어세이(Bioluminescence Resonance Energy Transfer assay))에 의해 측정하였다. N 말단에 NanoLuc(19 kDa, Promega사)을 융합한 인간 NRF2(Original Clone ID: ha01449s1)의 배열을 유지하는 플라스미드를, FuGENE HD(Promega사)를 사용하여 HCE-T 세포(불사화 인간 각막 상피 세포)에 형질 도입하였다. 도입 48시간 후에 세포의 용해액을 회수하고, NRF2 발현 세포 용해액으로 하였다. C 말단에 HaloTag(33 kDa, Promega사)를 융합한 인간 KEAP1(Original Clone ID: cs00328)의 배열을 유지하는 플라스미드를 FuGENE HD(Promega사)를 사용하여 HCE-T 세포 내에 형질 도입하고, 24시간 후에 HaloTag Nano BRET 618 Ligand(Promega사)를 배지 중에 첨가하였다. 첨가로부터 24시간 배양 후의 세포 용해액을 KEAP1 발현 세포 용해액으로 하였다.
NRF2 발현 세포 용해액과 KEAP1 발현 세포 용해액은 1웰당의 발광량과 형광량이 일정해지도록 하였다. 각각 반응액의 조성을 표 1 및 표 2에 나타낸다.
Figure pct00296
Figure pct00297
피험 물질은 시험 농도의 100배의 농도를 디메틸술폭시드로 용해하고, 조정하였다. 각 피험 물질의 용액 1μL 첨가한 96웰 폴리스티렌제 마이크로플레이트(FALCON사)에, KEAP1 용액을 49μL 첨가하고, 15분간 인큐베이트하였다. 그 후, 상기 용액에 NRF2 용액을 50μL 첨가하고, 1시간 인큐베이트하였다. NRF2와 KEAP1의 결합을 측정하기 위해서, Opti-Mem(ThermoFisher Scientific사)으로 희석한 NanoBRET Nano-Glo Substrate(Promega사)를 첨가하고, 30초 진탕한 후, GloMax Discover System(Promega사)을 사용하여 발광과 형광의 측정을 행하였다. 495㎚ 숏 패스의 필터와 600㎚ 롱 패스의 필터를 각각 도너 방출값(donor emission value)과 억셉터 방출값(acceptor emission value)의 측정에 사용하였다. 억셉터 방출값을 도너 방출값으로 제산한 값을 BRET value로 하였다. 화합물을 첨가하고 있지 않을 때의 BRET value와 KEAP1 용액을 첨가하고 있지 않을 때의 BRET value를 각각 결합율 100％, 0％로 하여 화합물을 첨가했을 때의 결합율을 산출하였다. 또한, 이 결합율을 사용하여 하기의 식으로부터 50％의 결합 저해 활성 농도(IC50)를 산출하였다. 시험은 N=2로 실시하였다.
IC50(M)=10^(LOG(A/B)×(50-C)/(D-C)+LOG(B))
A: 저해율 50％를 사이에 둔 근방의 2 농도 중, 높은 농도
B: 저해율 50％를 사이에 둔 근방의 2 농도 중, 낮은 농도
C: B에서의 저해율
D: A에서의 저해율
<시험예 1-2. Nrf2 활성화 작용의 측정 2(리포터 어세이)>
화합물의 세포에서의 NRF2 활성 가능은 리포터 유전자 어세이법을 사용하여 행하였다. FuGENE HD를 사용하여, pGL4.37[luc2P/ARE/Hygro](Promega사)을 HCE-T 세포에 도입하고, 형질 도입의 결과, 약제 내성을 갖는 세포를 50μg/mL의 히그로마이신 존재 하에서의 배양에 의해 선발하고, 클론주인 HCE-T/ARE-Luc 세포를 수립하였다.
HCE-T/ARE-Luc 세포의 배양은, 10ng/mL hEGF, 5μg/mL 인슐린, 5％ FBS, 40μg/mL 젠타마이신을 포함하는 DMEM/F12 배지를 사용하여 행하였다. 어세이용 배지에는 페놀레드를 함유하지 않는 DMEM/F12 배지를 사용하여, 배양과 마찬가지의 조성의 배지를 제작하였다.
HCE-T/ARE-Luc 세포를 96웰 폴리스티렌제 마이크로플레이트(FALCON사)에 1웰에 10000 세포씩 파종하였다. 37℃의 CO2 인큐베이터 내에서 16시간 배양하고, 세포를 접착시켰다. 피험 물질은 디메틸술폭시드로 용해시키고, 시험 농도의 1000배의 농도의 용액을 조정하였다. 어세이용 배지로 1000배로 희석한 피험 물질을 첨가하고, 24시간 배양하였다. 리포터의 활성 측정 시에는, 피험 물질을 넣은 배지를 제거 후에 새로운 배지 및 ONE-GloEX Luciferase Assay System(Promega사)의 기질을 첨가하였다. 플레이트를 1분간의 진탕 후에 10분간 상온에서 정치하고, GloMax Discover System(Promega사)으로 발광을 검출하였다.
시험은 N=3으로 실시하고, 각 피험 물질의 50％ 활성화 농도는 50％의 발광 강도를 사이에 둔 2개의 농도 사이에서 검량선을 작성하여 계산하였다.
<결과>
결과의 일부를 표 3 내지 9에 나타낸다. 표 3 내지 6 및 8은 IC50(nM, 결합 어세이)의 결과를 나타내고, 표 7 및 9는 EC50(nM, 리포터 어세이)의 결과를 나타낸다. 표 3 내지 9의 각 화합물의 구조는 이하와 같다.
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
상기 결과로부터, 일반식 (X):
Figure pct00306
[식 중: R1a 및 R1b는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타낸다. R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타내거나, 혹은 R4 및 R5는 서로 결합하여 -NH-CH=N-을 형성한다. R6은 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타낸다. A1, A2, A3 및 A4는 동일하거나 또는 다르고, CH 또는 N을 나타낸다(단, N은 1개 이하이다.). Z는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물이 Nrf2 활성화 작용을 가짐을 알았다. 또한, 생리적 조건 하에서 가수 분해되거나 혹은 생체 내 효소(예를 들어 생체 내의 카르복시에스테라아제 등의 에스테라아제 등)에 의해 가수 분해되어 일반식 (X)으로 표시되는 화합물을 생성하는 프로드러그체(예를 들어, 일반식 (X) 중의 -COOH가, -C(=O)-R7a(R7a는 가수 분해성기 또는 -NR71R72(R71 및 R72는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 -[C(=O)]0-1-탄화수소기를 나타낸다.)를 나타낸다.))도 또한, 일반식 (X)으로 표시되는 화합물의 프로드러그로서 유용할 것으로 생각되었다.
화합물의 합성 2
참고예 209
메틸 3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트 안티 이성체 혼합물(isomer mixture 2)의 제조
Figure pct00307
상기한 상단의 안티 이성체 혼합물이 하단의 2가지의 화합물을 포함한다.
메틸 3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트(1.40g, 2.82mmol)의 THF(18mL) 용액에 아르곤 분위기 하에서, -78℃에서 2M LDA THF/헵탄/에틸벤젠 용액(1.83mL, 3.67mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 30분간 교반한 후, -40℃에서 20분간 교반하였다. 요오드메탄(2.6mL, 42.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온하고, 4시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=8％)로 정제하여, 유지 시간이 보다 짧은 신 이성체 혼합물(isomer mixture 1)(505.7mg, 31％)의 박황색 유상 물질 및 유지 시간이 보다 긴 안티 이성체 혼합물(isomer mixture 2)(853.3mg, 52％)의 박황색 유상 물질을 얻었다. 표제 화합물은 안티 이성체 혼합물이다.
Isomer mixture 1: 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.28-7.26(3H,m), 7.17-7.15(1H,m), 7.06(1H,d,J=8.0Hz), 6.89(2H,br d,J=8.8Hz), 6.82(1H,d,J=3.6Hz), 6.74(1H,d,J=3.6Hz), 4.47(2H,s), 4.43(2H,s), 4.25(1H,d,J=10.8Hz), 4.01-3.97(2H,m), 3.96-3.90(2H,m), 3.81(3H,s), 3.43(3H,s), 3.24-3.16(1H,m), 2.25(3H,s), 1.71(3H,s), 1.20(3H,d,J=6.8Hz).
Isomer mixture 2: 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.28-7.23(3H,m), 7.11-7.10(2H,m), 6.89(2H,br d,J=8.8Hz), 6.77(1H,d,J=3.6Hz), 6.71(1H,br d,J=3.6Hz), 4.48(2H,s), 4.47(2H,s), 4.27(1H,d,J=11.2Hz), 3.99-3.95(2H,m), 3.93-3.90(2H,m), 3.82(3H,s), 3.58(3H,s), 3.21-3.16(1H,m), 2.28(3H,s), 1.69(3H,s), 1.05(3H,d,J=6.8Hz).
참고예 210
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 안티 혼합물의 제조
Figure pct00308
상기한 상단의 안티 이성체 혼합물이 하단의 2가지의 화합물을 포함한다.
참고예 209의 메틸 3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트 안티 이성체 혼합물(isomer mixture 2)(489mg, 0.96mmol)의 테트라히드로푸란(2.8mL) 용액에 2N 염산(1.4mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(390.8mg, 87％)을 박황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.46(1H,d,J=4.0Hz), 7.29-7.24(3H,m), 7.11(2H,s), 6.92-6.89(3H,m), 4.49(2H,s), 4.48(2H,s), 4.36(1H,d,J=11.2Hz), 3.82(3H,s), 3.60(3H,s), 3.25-3.21(1H,m), 2.46(3H,s), 2.26(3H,s), 1.08(3H,d,J=6.8Hz).
참고예 211
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트 안티 이성체 혼합물의 제조
Figure pct00309
상기한 상단의 안티 이성체 혼합물이 하단의 2가지의 화합물을 포함한다.
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 안티 이성체 혼합물(700.9mg, 1.5mmol)의 디클로로메탄/물(10/1)(18.2mL) 용액에, 0℃에서 DDQ(681mg, 3.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2시간반 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=6/4→4/6)로 정제하여, 표제 화합물(436.3mg, 84％)을 박황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.46(1H,d,J=4.0Hz), 7.28(1H,br s), 7.13(2H,br s), 6.93(1H,d,J=4.0Hz), 4.68(2H,d,J=5.6Hz), 4.37(1H,d,J=11.2Hz), 3.60(3H,s), 3.27-3.23(1H,m), 2.46(3H,s), 2.30(3H,s), 1.09(3H,d,J=6.8Hz).
참고예 212
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트 안티 이성체 혼합물의 제조
Figure pct00310
상기한 상단의 안티 이성체 혼합물이 하단의 2가지의 화합물을 포함한다.
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트 안티 이성체 혼합물(583.1mg, 1.68mmol) 및 염화리튬(142.7mg, 3.37mmol)의 디클로로메탄(13.0mL)의 현탁액에 DIPEA(430.5μL, 2.52mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(156.3μL, 2.02mmol)를 첨가하고, 실온에서 16.5시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=77/23→44/56)로 정제하여, 표제 화합물(553.8mg, 90％)을 박황색의 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.47(1H,d,J=3.6Hz), 7.21(1H,s), 7.16(2H,br s), 6.93(1H,d,J=3.6Hz), 4.57(2H,s), 4.37(1H,d,J=11.2Hz), 3.61(3H,s), 3.25-3.21(1H,m), 2.47(3H,s), 2.38(3H,s), 1.09(3H,d,J=7.2Hz).
참고예 213
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 안티 이성체 혼합물의 제조
Figure pct00311
상기한 상단의 안티 이성체 혼합물이 하단의 2가지의 화합물을 포함한다.
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트 안티 이성체 혼합물(22.8mg, 0.062mmol), (R)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(14.3mg, 0.063mmol), 탄산칼륨(26.5mg, 0.19mmol) 및 테트라부틸암모늄요오다이드(4.7mg, 0.012mmol)의 DMF(0.5mL) 용액을 50℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸/헥산(1/1)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=100/0→50/50)로 정제하여, 표제 화합물(29.9mg, 86％)을 무색의 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.53(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.47-7.46(1H,m), 7.28-7.24(2H,m), 7.22(1H,d,J=8.0Hz), 7.15(2H,s), 7.10-7.06(1H,m), 6.91(1H,d,J=3.2Hz), 4.61-4.53(1H,m), 4.36(1H,d,J=11.2Hz), 4.06-3.97(1H,m), 3.88-3.78(1H,m), 3.75-3.67(1H,m), 3.61-3.60(3H,m), 3.24-3.15(1H,m), 2.98-2.89(1H,m), 2.46(3H,s), 2.35-2.33(3H,m), 1.73-1.61(1H,m), 1.46-1.34(1H,m), 1.09-1.04(6H,m).
참고예 214
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 안티 이성체 혼합물의 제조
Figure pct00312
상기한 상단의 안티 이성체 혼합물이 하단의 2가지의 화합물을 포함한다.
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트 안티 이성체 혼합물(90.9mg, 0.249mmol), (R)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(56.9mg, 0.249mmol), 탄산칼륨(103.2mg, 0.747mmol) 및 테트라부틸암모늄요오다이드(18.4mg, 0.05mmol)의 DMF(7.4mL) 용액을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=55/45→36/64)로 정제하여, 표제 화합물(124.9mg, 90％)을 박황색의 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.03(1H,s), 8.67-8.65(1H,m), 7.48-7.46(1H,m), 7.17(2H,s), 7.12-7.09(2H,m), 6.93-6.92(1H,m), 4.47-4.44(1H,m), 4.38(2H,d,J=12.0Hz), 4.21-4.09(1H,m), 3.61(3H,s), 3.51-3.41(1H,m), 3.23-3.11(2H,m), 2.47(3H,br s), 2.33(3H,s), 1.74-1.63(1H,m), 1.56-1.47(1H,m), 1.08-1.02(6H,m).
참고예 215
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 안티 이성체 혼합물의 제조
Figure pct00313
상기한 상단의 안티 이성체 혼합물이 하단의 2가지의 화합물을 포함한다.
3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(248.9mg, 0.52mmol) 및 HATU(294.3mg, 0.77mmol)의 디메틸포름아미드(4.7mL) 용액에, 2-(트리메틸실릴)에탄올(0.37mL, 2.58mmol), DIPEA(0.27mL, 1.55mmol), 4-디메틸아미노피리딘(126.1mg, 1.03mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간 교반한 후, 물을 첨가하고, 헥산/아세트산에틸(1/1)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=100/0→85/15)로 정제하여, 유지 시간이 보다 짧은 안티 이성체 혼합물(isomer mixture 1)(74.7mg, 25％)의 무색 유상 물질 및 유지 시간이 보다 긴 신 이성체 혼합물(isomer mixture 2)(36.0mg, 12％)의 황색 유상 물질을 얻었다. 표제 화합물은 안티 이성체 혼합물이다.
Isomer mixture 1: 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.26(2H,br d,J=8.8Hz), 7.21(1H,s), 7.09(2H,s), 6.88(2H,br d,J=8.8Hz), 6.67(1H,s), 4.47(2H,s), 4.43(2H,s), 4.24(1H,d,J=11.2Hz), 4.10-4.05(2H,m), 3.86(3H,s), 3.80(3H,s), 3.17-3.09(1H,m), 2.41(3H,s), 2.24(3H,s), 1.04(3H,d,J=6.8Hz), 0.89-0.85(2H,m),-0.00(9H,s),
Isomer mixture 2: 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.34-7.29(3H,m), 7.23-7.11(2H,m), 6.95(2H,br d,J=8.8Hz), 6.75(1H,s), 4.55-4.51(4H,m), 4.27(1H,d,J=11.2Hz), 4.00-3.94(5H,m), 3.87(3H,br s), 3.26-3.21(1H,m), 2.51(3H,s), 2.29(3H,s), 1.28(3H,d,J=6.8Hz), 0.76-0.71(2H,m), 0.00(9H,s).
참고예 216
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트 안티 이성체 혼합물의 제조
Figure pct00314
상기한 상단의 안티 이성체 혼합물이 하단의 2가지의 화합물을 포함한다.
참고예 215의 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 안티 이성체 혼합물(isomer mixture 1)(74.7mg, 0.13mmol), 디클로로메탄(3mL), 물(0.17mL) 및 DDQ(34.9mg, 0.15mmol)를 원료로서 사용하여, 참고예 20과 마찬가지로 조작하여 표제 화합물(57.9mg, 98％)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.28(1H,s), 7.12(2H,br s), 6.70(1H,s), 4.68-4.67(2H,m), 4.27(1H,d,J=11.2Hz), 4.15-4.04(2H,m), 3.90(3H,s), 3.19-3.12(1H,m), 2.43(3H,s), 2.30(3H,s), 1.74-1.71(1H,m), 1.06(3H,d,J=7.2Hz), 0.91-0.87(2H,m), 0.02(9H,s).
참고예 217
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트 안티 이성체 혼합물의 제조
Figure pct00315
상기한 상단의 안티 이성체 혼합물이 하단의 2가지의 화합물을 포함한다.
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-[3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트 안티 이성체 혼합물(57.9mg, 0.13mmol) 및 염화리튬(26.5mg, 0.63mmol)의 디클로로메탄(1.1mL)의 현탁액에 DIPEA(85.7μL, 0.50mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(29.0μL, 0.38mmol)를 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하여, 표제 화합물(77.1mg, quant.)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.18(1H,s), 7.13(2H,br s), 6.68(1H,s), 4.55(2H,s), 4.25(1H,d,J=11.2Hz), 4.10-4.05(2H,m), 3.88(3H,s), 3.16-3.08(1H,m), 2.42(3H,s), 2.36(3H,s), 1.04(3H,d,J=7.2Hz), 0.89-0.85(2H,m),-0.00(9H,s).
참고예 218
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 안티 이성체 혼합물의 제조
Figure pct00316
상기한 상단의 안티 이성체 혼합물이 하단의 2가지의 화합물을 포함한다.
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-[3-(클로로메틸)-4-메틸페닐]-2-메틸프로파노에이트 안티 이성체 혼합물(75.0mg, 0.16mmol), (R)-4-에틸-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-디옥시드(35.6mg, 0.16mmol), 탄산칼륨(64.7mg, 0.47mmol) 및 테트라부틸암모늄요오다이드(11.5mg, 0.031mmol)의 DMF(3.4mL) 용액을 실온에서 7시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 헥산/아세트산에틸(1/1)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=67/33→46/54)로 정제하여, 표제 화합물(54.2mg, 52％)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400 Mz,CDCl3) δ 9.02(1H,s), 8.67-8.65(1H,m), 7.16-7.09(4H,m), 6.72(1H,s), 4.47-4.35(2H,m), 4.29-4.08(4H,m), 3.92(3H,br s), 3.52-3.41(1H,m), 3.19-3.09(2H,m), 2.44(3H,s), 2.33(3H,s), 1.75-1.64(1H,m), 1.57-1.49(1H,m), 1.06-1.02(6H,m), 0.92-0.87(2H,m), 0.02(9H,s).
실시예 1
(2R,3S)/(2S,3R)-3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(안티 이성체 혼합물)의 제조
Figure pct00317
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 안티 이성체 혼합물(1.4099g, 2.54mmol)의 메탄올(10.0mL)/THF(2.5mL)의 용액에, 1M 수산화나트륨 수용액(3.8mL, 3.8mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사에 의해 100℃, 1시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 염산으로 pH4로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=100/1: 아이소크라틱 20분간→1/1: 아이소크라틱 40분간→MeOH/디클로로메탄(v/v)=1/9: 아이소크라틱 40분간)로 정제하여, 표제 화합물(687.4mg, 50％)을 백색 고체로서 얻었다. 또한 표제 화합물보다 유지 시간이 짧은 신 이성체 혼합물(427.5mg, 31％)을 얻었다. 이 신 이성체 혼합물은 참고예 219에서 제조된 신 이성체 혼합물과 동일하다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.53(1H,td,J=7.6, 1.6Hz), 7.49-7.47(1H,m), 7.28-7.24(1H,m), 7.21(1H,br d,J=8.0Hz), 7.17-7.12(2H,m), 7.11-7.07(1H,m), 6.96(1H,d,J=3.6Hz), 4.61-4.53(1H,m), 4.34(1H,d,J=11.2Hz), 4.06-3.95(1H,m), 3.89-3.78(1H,m), 3.76-3.68(1H,m), 3.23-3.15(1H,m), 2.98-2.89(1H,m), 2.46(3H,s), 2.34-2.33(3H,m), 1.75-1.58(1H,m), 1.48-1.32(1H,m), 1.11-1.05(6H,m).
<화합물 A1의 제조>
(2R,3S)/(2S,3R)-3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(안티 이성체 혼합물)(9.48g, 17.5mmol)을 키랄 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 하기 조건에서, 디아스테레오머 1(4.16g, 7.68mmol, 44％)과 디아스테레오머 2(4.28g, 7.90mmol, 45％)로 분할하였다. 표제 화합물((2R,3S)-3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산)(화합물 A1)은 디아스테레오머 1로서 얻었다. 디아스테레오머 2는 화합물 A2로 하였다.
사용한 칼럼: CHIRAL ART 셀룰로오스-SC(10㎛) 250 x 50㎜ I.D.
용리액: n-헥산/2-프로판올(50/50)
유속: 100mL/min
온도: 주위
검출 파장: 280㎚에서 UV
주입량: 50mL(5.0mg/mL)
주입 간격: 25min
시스템: K-Prep LAB(YMC)
화합물 A1(Diastereomer 1): 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,dd,J=8.0, 1.6Hz), 7.53(1H,td,J=8.0, 1.6Hz), 7.47(1H,d,J=4.0Hz), 7.28-7.24(1H,m), 7.22(1H,d,J=8.0Hz), 7.18-7.13(2H,m), 7.07(1H,s), 6.96(1H,d,J=4.0Hz), 4.58(1H,d,J=14.4Hz), 4.35(1H,d,J=10.8Hz), 4.06-3.97(1H,m), 3.80(1H,d,J=14.4Hz), 3.72(1H,dd,J=14.0,10.4Hz), 3.25-3.17(1H,m), 2.91(1H,d,J=14.0Hz), 2.47(3H,s), 2.34(3H,s), 1.71-1.59(1H,m), 1.42-1.35(1H,m), 1.11-1.05(6H,m),
화합물 A2(Diastereomer 2): 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,dd,J=7.6, 1.6Hz), 7.53(1H,td,J=7.6, 1.6Hz), 7.48(1H,d,J=4.0Hz), 7.28-7.24(1H,m), 7.22(1H,d,J=7.6Hz), 7.17-7.12(2H,m), 7.11(1H,s), 6.96(1H,d,J=4.0Hz), 4.54(1H,d,J=14.4Hz), 4.35(1H,d,J=11.2Hz), 4.06-4.00(1H,m), 3.87(1H,d,J=14.4Hz), 3.70(1H,dd,J=14.8,10.8Hz), 3.26-3.18(1H,m), 2.96(1H,d,J=14.8Hz), 2.47(3H,s), 2.33(3H,s), 1.75-1.64(1H,m), 1.48-1.38(1H,m), 1.11(3H,d,J=6.8Hz), 1.07(3H,t,J=7.2Hz).
실시예 2
(2R,3S)/(2S,3R)-3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(안티 이성체 혼합물)의 제조
Figure pct00318
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 안티 이성체 혼합물(124.9mg, 0.224mmol)의 H2O/메탄올/THF(0.48mL/0.12mL/0.48mL) 용액에, 수산화리튬(10.8mg, 0.45mmol)을 첨가하고, 60℃에서 6시간 교반하였다. 반응 용액에 1N 염산을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거로 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=57/43→7/93→MeOH/디클로로메탄(v/v)=20/80)로 정제하여, 표제 화합물(47.4mg, 39％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.02(1H,s), 8.67-8.65(1H,m), 7.49-7.47(1H,m), 7.17(2H,s), 7.12-7.10(2H,m), 6.99-6.97(1H,m), 4.47-4.36(3H,m), 4.22-4.10(1H,m), 3.50-3.40(1H,m), 3.26-3.12(2H,m), 2.47(3H,s), 2.33(3H,s), 1.74-1.63(1H,m), 1.56-1.48(1H,m), 1.12(3H,d,J=6.8Hz), 1.06-1.02(3H,m).
<화합물 B1의 제조>
(2R,3S)/(2S,3R)-3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(안티 이성체 혼합물)(4.9g, 9.0mmol)을 키랄 SFC(초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 하기 조건에서 디아스테레오머 1(1.7g, 3.1mmol, 35％&)과 디아스테레오머 2(1.4g, 2.6mmol, 29％)로 분할하였다. 표제 화합물((2R,3S)-3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산)(화합물 B1)은 디아스테레오머 1로서 얻었다. 디아스테레오머 2는 화합물 B2로 하였다.
사용한 칼럼: 셀룰로오스-SC(5㎛) 250 x 30㎜ I.D.
용리액: CO2/메탄올(60/40)
유속: 120mL/min
온도: 25℃
배압: 10MPa
검출 파장: 210㎚에서 UV
주입량: 8.5mL(10mg/mL)
주입 간격: 6.5min
시스템: 분취 초임계 CO2 크로마토그래피 시스템(JASCO)
화합물 B1(Diastereomer 1): 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.02(1H,s), 8.66(1H,d,J=5.6Hz), 7.48(1H,d,J=4.0Hz), 7.19-7.15(2H,m), 7.11(1H,d,J=5.6Hz), 7.10(1H,s), 6.97(1H,d,J=4.0Hz), 4.45(1H,d,J=14.0Hz), 4.43-4.39(1H,m), 4.38(1H,d,J=11.2Hz), 4.12(1H,d,J=14.0Hz), 3.47(1H,dd,J=15.2,11.2Hz), 3.27-3.19(1H,m), 3.14(1H,br d,J=15.2Hz), 2.47(3H,s), 2.33(3H,s), 1.71-1.61(1H,m), 1.55-1.45(1H,m), 1.11(3H,d,J=6.8Hz), 1.04(3H,t,J=7.2Hz),
화합물 B2(Diastereomer 2): 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.02(1H,s), 8.65(1H,d,J=5.6Hz), 7.49(1H,d,J=3.6Hz), 7.17(2H,br s), 7.12(1H,s), 7.11(1H,d,J=5.6Hz), 6.98(1H,d,J=3.6Hz), 4.48-4.45(1H,m), 4.37(2H,d,J=13.2Hz), 4.20(1H,d,J=14.0Hz), 3.43(1H,dd,J=14.8,11.2Hz), 3.24-3.20(1H,m), 3.17(1H,br d,J=14.8Hz), 2.47(3H,s), 2.33(3H,s), 1.75-1.64(1H,m), 1.58-1.48(1H,m), 1.11(3H,d,J=7.2Hz), 1.03(3H,t,J=7.2Hz).
실시예 3
(2R,3S)/(2S,3R)-3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(안티 이성체 혼합물)의 제조
Figure pct00319
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 안티 이성체 혼합물(42.4mg, 0.063mmol)의 THF(0.7mL) 용액에, 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드 THF 용액(315μL, 0.32mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 디클로로메탄/메탄올(95/5)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올(v/v)=100/0→99/1)로 정제하여, 표제 화합물(22.5mg, 62％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.02(1H,s), 8.65-8.63(1H,m), 7.14-7.08(4H,m), 6.73(1H,s), 4.46-4.35(2H,m), 4.29-4.26(1H,m), 4.22-4.10(1H,m), 3.87-3.86(3H,m), 3.55-3.44(1H,m), 3.22-3.08(2H,m), 2.38(3H,br s), 2.31(3H,s), 1.73-1.65(1H,m), 1.54-1.49(1H,m), 1.05-1.01(6H,m).
<화합물 C1의 제조>
(2R,3S)/(2S,3R)-3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(안티 이성체 혼합물)(49mg, 0.086mmol)을 키랄 HPLC에 의해 하기 조건에서 디아스테레오머 1(29mg, 0.051mmol, 59％, 용매 포함한다)과 디아스테레오머 2(22mg, 0.038mmol, 45％, 용매 포함한다)로 분할하였다. 표제 화합물((2R,3S)-3-(5-아세틸-4-메톡시티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산)(화합물 C1)을 디아스테레오머 1로서 얻었다. 디아스테레오머 2는 화합물 C2로 하였다.
사용한 칼럼: CHIRAL ART 셀룰로오스-SC(5㎛) 250 x 30㎜ I.D.
용리액: n-헥산/에틸 아세테이트/트리플루오로아세트산(60/40/0.1)
유속: 42.5mL/min
온도: 주위
검출 파장: 300㎚에서 UV
주입량: 25mg(3.2mg/mL)
시스템: LC-Forte/R(YMC)
화합물 C1(Diastereomer 1): 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.02(1H,s), 8.66(1H,d,J=5.6Hz), 7.17(2H,s), 7.12(1H,s), 7.11(1H,d,J=5.6Hz), 6.76(1H,s), 4.44(1H,d,J=14.4Hz), 4.42-4.38(1H,m), 4.29(1H,d,J=10.4Hz), 4.12(1H,d,J=14.4Hz), 3.92(3H,s), 3.48(1H,dd,J=14.4,10.4Hz), 3.23-3.14(2H,m), 2.44(3H,s), 2.32(3H,s), 1.72-1.64(1H,m), 1.53-1.51(1H,m), 1.11(3H,d,J=6.8Hz), 1.04(3H,t,J=7.6Hz),
화합물 C2(Diastereomer 2): 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.02(1H,s), 8.66(1H,d,J=5.6Hz), 7.17(2H,s), 7.15(1H,s), 7.11(1H,d,J=5.6Hz), 6.76(1H,s), 4.51-4.45(1H,m), 4.37(1H,d,J=14.0Hz), 4.29(1H,d,J=10.8Hz), 4.20(1H,d,J=14.0Hz), 3.93(3H,s), 3.44(1H,dd,J=14.8,11.2Hz), 3.23-3.17(2H,m), 2.44(3H,s), 2.32(3H,s), 1.75-1.66(1H,m), 1.58-1.51(1H,m), 1.11(3H,d,J=7.2Hz), 1.04(3H,t,J=7.6Hz).
실시예 4
3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산의 제조
Figure pct00320
메틸 3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트(40.0mg, 0.070mmol)의 피리딘(306μL) 용액에, 요오드화 리튬(56.2mg, 0.42mmol)을 첨가하고, 120℃, 48시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 1N 염산으로 pH를 4로 조정한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(메탄올/아세트산에틸(v/v)=2/98)로 정제하여, 표제 화합물(6.0mg, 15％)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.00(1H,br s), 8.66-8.63(1H,m), 7.54(1H,d,J=3.6Hz), 7.30-7.26(2H,m), 7.16-7.10(2H,m), 7.05-7.03(1H,m), 4.75-4.74(1H,m), 4.46-4.37(2H,m), 4.17-4.11(1H,m), 3.46-3.43(1H,m), 3.20-3.14(1H,m), 2.50(3H,s), 2.32(3H,s), 1.73-1.63(1H,m), 1.57-1.47(1H,m), 1.32(3H,s), 1.27-1.26(3H,m), 1.06-1.02(3H,m).
<화합물 D1의 제조>
3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-피리드[4,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산(49mg, 0.088mmol)을 키랄 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 하기 조건에서 디아스테레오머 1(27mg, 0.049mmol, 55％, 용매 포함한다)과 디아스테레오머 2(28mg, 0.050mmol, 57％, 용매 포함한다)로 분할하였다. 디아스테레오머 1은, 디아스테레오머 2보다도 먼저 용출되었다. 표제 화합물(화합물 D1)을 디아스테레오머 1로서 얻었다. 디아스테레오머 2는 화합물 D2로 하였다.
사용한 칼럼: CHIRAL ART 셀룰로오스-SC(10㎛) 250 x 10㎜ I.D.
용리액: n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산(40/60/0.1)
유속: 2.35mL/min
온도: 주위
검출 파장: 293㎚에서 UV
주입량: 18mg(13mg/mL)
시스템: Prominence(Shimadzu)
화합물 D1(Diastereomer 1): 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.00(1H,s), 8.65(1H,d,J=5.6Hz), 7.53(1H,d,J=4.0Hz), 7.30-7.26(2H,m), 7.15(1H,d,J=7.6Hz), 7.11(1H,d,J=5.6Hz), 7.04(1H,d,J=4.0Hz), 4.74(1H,s), 4.46-4.41(1H,m), 4.39(1H,d,J=14.4Hz), 4.16(1H,d,J=14.4Hz), 3.46(1H,dd,J=14.8,10.8Hz), 3.16(1H,dd,J=14.8, 2.0Hz), 2.50(3H,s), 2.32(3H,s), 1.71-1.61(1H,m), 1.56-1.47(1H,m), 1.33(3H,s), 1.27(3H,s), 1.03(3H,t,J=7.2Hz),
화합물 D2(Diastereomer 2): 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.01(1H,s), 8.65(1H,d,J=5.2Hz), 7.53(1H,d,J=3.6Hz), 7.30-7.26(2H,m), 7.15(1H,d,J=8.0Hz), 7.11(1H,d,J=5.2Hz), 7.03(1H,d,J=3.6Hz), 4.72(1H,s), 4.48-4.44(1H,m), 4.39(1H,d,J=14.4Hz), 4.16(1H,d,J=14.4Hz), 3.45(1H,dd,J=14.8,10.8Hz), 3.18(1H,dd,J=14.8, 2.0Hz), 2.50(3H,s), 2.32(3H,s), 1.73-1.66(1H,m), 1.57-1.52(1H,m), 1.33(3H,s), 1.28(3H,s), 1.04(3H,t,J=7.2Hz).
참고예 219
(2S,3S)/(2R,3R)-3-(5-아세틸티오펜-2-일)-3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산(신 이성체 혼합물)의 제조
Figure pct00321
참고예 157의 메틸 3-(3-{[(R)-4-에틸-1,1-디옥시드-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일]메틸}-4-메틸페닐)-2-메틸-3-[5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-일]프로파노에이트(참고예 157의 isomer mixture 1과 isomer mixture 2의 혼합물)(46mg, 0.077mmol)의 THF(3.0mL) 용액에, 농염산(100μL)을 첨가하고, 실온에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매를 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올/디클로로메탄(1/1)(1.0mL)에 녹이고, 4N 수산화나트륨 수용액(100μL, 0.4mmol)을 첨가하고, 60℃에서 6시간 교반하였다. 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 메탄올/디클로로메탄(1/10)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 용매를 농축하였다. 잔사는 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(v/v)=1/4)로 신 이성체 혼합물(6.9mg, 16％)과 안티 이성체 혼합물(9.6mg, 23％)로 분할하였다. 표제 화합물은 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.88(1H,d,J=7.6Hz), 7.53(1H,td,J=7.6, 1.6Hz), 7.50-7.49(1H,m), 7.28-7.17(3H,m), 7.14-7.09(2H,m), 6.95-6.92(1H,m), 4.55-4.50(1H,m), 4.30(1H,d,J=10.8Hz), 4.05-3.97(1H,m), 3.81-3.66(2H,m), 3.26-3.15(1H,m), 2.90(1H,br d,J=15.2Hz), 2.48(3H,s), 2.31(3H,br s), 1.69-1.59(1H,m), 1.47-1.37(1H,m), 1.22(3H,d,J=6.8Hz), 1.12-1.05(3H,m).
시험예 2. X선 단결정 구조 해석
화합물 A1의 불분명한 2개의 비대칭점의 절대 구조를 확정하기 위해서, X선 단결정 구조 해석을 행하였다. 시료는 아세트산에틸과 헥산을 사용하여 결정화하였다. 얻어진 결정학적 데이터 및 결정 구조를 표 10 및 도 1에 나타낸다. 도 1의 결정의 분자 구조에서는, 비대칭 단위 중에 2분자의 목적 분자와 1분자의 용매 분자가 존재하고 있었다. 용매 분자는 디스오더되어 있고, 정밀화의 결과, 아세트산에틸이 약 40％, 헥산이 약 60％ 존재하고 있었다. 이 결정 구조로부터, 화합물 A1의 절대 배치는 (R,S)인 것이 밝혀졌다. 입체 배치의 서식은, (R,S)와 같이 쓸 경우, 처음의 입체 배치가 카르복실산 α 위치의 입체 배치(R), 2번째의 입체 배치가 카르복실산 β 위치의 입체 배치(S)를 나타낸다.
Figure pct00322
화합물 A2, 화합물 B1/B2, 화합물 C1/C2에 대해서는, 화합물 A1의 입체 구조를 바탕으로, H-NMR 데이터로부터 상대 배치 및 절대 배치를 결정하였다.
<화합물 A2의 절대 배치의 결정>
1) 실시예 1 및 참고예 219의 화합물의 anti형 및 syn형의 카르복실산 α 위치-β 위치(도면의 황색인 부분)를 축으로 회전시켜 안정 콘포메이션을 Chem3D로 계산한 바, 각각 단일의 최안정 콘포메이션이 얻어졌다. 도 2에 실시예 1 및 참고예 219의 화합물의 anti형의 하나의 최안정 콘포메이션을 나타내고, 도 3에 실시예 1 및 참고예 219의 화합물의 syn형의 하나의 최안정 콘포메이션을 나타낸다.
2) 계산된 최안정 콘포메이션에서는, anti형의 카르복실산 α 위치 상의 Me기는 H-NMR로 티오펜환 전자 구름의 바로 위에서 강한 고자장 시프트를 받는 위치에 있는 데 반해, syn형의 카르복실산 α 위치 상의 Me기는 벤젠환 전자 구름의 바로 위에서 고자장 시프트를 받는 위치에 있고, anti형의 카르복실산 α 위치 상의 Me기쪽이 보다 고자장 측이 될 것으로 예상되었다.
3) 실제의 H-NMR 측정에서는, 실시예 1의 카르복실산 α 위치 상의 Me기는 1.11-1.05ppm에 관측되는 데 반해, 참고예 219의 카르복실산 α 위치 상의 Me기는 1.22ppm에 관측되어, 실시예 1의 카르복실산 α 위치 상의 Me기쪽이 명백하게 고자장 측에서 관측되었다.
4) 따라서, 실시예 1은 anti형, 참고예 219는 syn형의 상대 배치를 채용하는 것으로 생각되었다. X선 결정 해석에 의해 화합물 A1의 카르복실산 α 위치 β 위치의 절대 배치가 (R,S)인 것이 나타내져 있기 때문에, 동일한 anti형의 상대 배치를 채용하는 화합물 A2의 절대 배치는 (S,R)로 결정되었다.
<화합물 B1/B2 및 화합물 C1/C2의 절대 배치의 결정>
화합물 A1/A2의 NMR 차트를 비교한 결과, 비대칭 점의 주변에서 케미컬 시프트값의 차이가 컸던 2개의 프로톤(*과 **)에 착안하면, *의 프로톤은, 화합물 A1에서는 7.07ppm에 관측되는 데 반해, 화합물 A2에서는 7.11ppm에 관측되어, 화합물 A2쪽이 저자장 시프트하고 있었다. 또한 **의 프로톤에 대해서, 화합물 A1은 4.58ppm과 3.80ppm에 관측되는 데 반해, 화합물 A2에서는 4.54ppm 및 3.87ppm에 관측되어, 화합물 A2에서는 2개의 프로톤의 간격이 좁아지도록 시프트하고 있었다. 화합물 B1/B2 및 화합물 C1/C2에 있어서도, *의 프로톤 및 **의 프로톤의 케미컬 시프트값에 대하여 화합물 A1/A2와 마찬가지의 거동이 확인되었기 때문에, 이들 대응하는 프로톤의 개개 거동이 일치하도록, 화합물 B1/B2 및 화합물 C1/C2의 절대 배치를 결정하였다.
Figure pct00323
Figure pct00324
시험예 3
화합물 A1/A2, 화합물 B1/B2, 화합물 C1/C2 및 화합물 D1/D2를 피검 물질로서 사용하였다. 시험예 1-1 및 시험예 1-2와 마찬가지로 하여 결합 어세이 및 리포터 어세이를 행하였다. 또한, 세포 생존율에 영향을 주지 않는 농도를 이하와 같이 하여 측정하였다.
세포 생존율의 확인을 위해, HCE-T 세포를 96웰 폴리스티렌제 마이크로플레이트(IWAKI사)의 1웰에 10000 세포씩 파종하였다. 37℃의 CO2 인큐베이터 내에서 16시간 배양하고, 세포를 접착시켰다. HCE-T 세포의 배양은 10ng/mL hEGF, 5μg/mL 인슐린, 5％ FBS,40μg/mL 젠타마이신을 포함하는 DMEM/F12 배지를 사용하여 행하였다.
피험 물질은 디메틸술폭시드로 용해시키고, 시험 농도의 1000배의 농도의 스톡 용액을 조정하였다. 어세이용 배지에는 40μg/mL 젠타마이신을 포함하는 DMEM/F12 배지를 사용하였다. 혈청·증식 인자를 포함하는 배지를 제거하고, 피험 물질을 적절히 단계 희석한 어세이용 배지로 교환하고, 24시간 후의 세포 생존율을 측정하였다. Cell counting kit-8(도진 가가쿠 겐큐쇼)을 각 웰에 배지의 1/10양을 첨가하였다. CO2 인큐베이터 내에서 1시간 정색 반응을 행하고, 마이크로플레이트 리더(코로나 덴키사)로 450㎚의 흡광도를 측정하였다. 각 피험 물질의 세포 생존율에 영향을 주지 않는 농도(세포 독성 농도)는 피험 물질을 포함하지 않는 웰의 흡광도를 생존율 100％로 하여, 생존율 100％의 흡광도를 사이에 둔 2개의 농도 사이에서 검량선을 작성하여 계산하였다. 시험은 N=3으로 실시하였다.
<결과>
각 화합물의 디아스테레오머(화합물 n1과 화합물 n2(n은, A, B, C, 또는 D))의 IC50(nM, 결합 어세이), EC50(nM, 리포터 어세이) 및 세포 독성 농도(μM, 세포 생존율 시험)의 결과를 표 12에 나타낸다. 또한, 표 중의 기호의 화합물 중의 위치에 대해서는, 이하의 일반식에 나타낸다. 각각의 실험치는 평균값으로서 나타냈다. 각 화합물의 디아스테레오머 사이의 IC50의 비교에 있어서, n1은 n2보다도 5배 이상 높은 활성을 나타냈다(N=2). 또한 각 화합물의 디아스테레오머 사이의 EC50의 비교에 있어서는, n1은 n2의 50배 이상 높은 활성을 나타냈다. 한편, 세포 독성 농도의 비교에 있어서는, n2는 n1과 비교하여 유의미하게 낮은 농도로부터 세포 독성을 나타냈다. 각 화합물의 디아스테레오머 간(화합물 n1과 화합물 n2)의 EC50 및 세포 독성 농도의 비교에 있어서 Student의 t-test를 사용하여 통계 해석을 행하고, p값이 0.05 이하를 유의차 있음으로 하여, 표 중에 나타냈다(N=3, *0.01<p<0.05, **p<0.01, vs 각 화합물 n1).
Figure pct00325
Figure pct00326
상기 결과 및 시험예 1의 결과로부터, 일반식 (X)으로 표시되는 화합물 및 그 프로드러그체 중에서도, 입체 구조의 일부를 특정한 일반식 (I):
Figure pct00327
[식 중: R1은 알킬기를 나타낸다. R2는 치환되어 있어도 되는 티에닐기를 나타낸다. R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타내거나, 혹은 R4 및 R5는 서로 결합하여 -NH-CH=N-을 형성한다. R6은 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타낸다. R7은 히드록시기, 가수 분해성기, 또는 -NR71R72(R71 및 R72는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 -[C(=O)]0-1-탄화수소기를 나타낸다.)를 나타낸다. A1, A2, A3 및 A4는 동일하거나 또는 다르고, CH 또는 N을 나타낸다(단, N은 1개 이하이다.). Z는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물 및 일반식 (II):
Figure pct00328
[식 중: R1a 및 R1b는 알킬기를 나타낸다. R2는 치환되어 있어도 되는 티에닐기를 나타낸다. R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타내거나, 혹은 R4 및 R5는 서로 결합하여 -NH-CH=N-을 형성한다. R6은 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타낸다. R7은 히드록시기, 가수 분해성기, 또는 -NR71R72(R71 및 R72는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 -[C(=O)]0-1-탄화수소기를 나타낸다.)를 나타낸다. A1, A2, A3 및 A4는 동일하거나 또는 다르고, CH 또는 N을 나타낸다(단, N은 1개 이하이다.). Z는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.]
의 식 중 *로 나타내지는 탄소 원자를 비대칭 탄소 원자로 하는 2군의 디아스테레오머 중, 극성이 낮은 쪽의 군의 화합물이, 더 높은 Nrf2 활성화 작용을 갖고, 또한 세포 독성이 보다 낮음을 알았다.

Claims (16)

  1. 일반식 (I):
    Figure pct00329

    [식 중: R1은 알킬기를 나타낸다. R2는 치환되어 있어도 되는 티에닐기를 나타낸다. R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타내거나, 혹은 R4 및 R5는 서로 결합하여 -NH-CH=N-을 형성한다. R6은 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타낸다. R7은 히드록시기, 가수 분해성기, 또는 -NR71R72(R71 및 R72는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 -[C(=O)]0-1-탄화수소기를 나타낸다.)를 나타낸다. A1, A2, A3 및 A4는 동일하거나 또는 다르고, CH 또는 N을 나타낸다(단, N은 1개 이하이다.). Z는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.]
    로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  2. 일반식 (II):

    [식 중: R1a 및 R1b는 알킬기를 나타낸다. R2는 치환되어 있어도 되는 티에닐기를 나타낸다. R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타내거나, 혹은 R4 및 R5는 서로 결합하여 -NH-CH=N-을 형성한다. R6은 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타낸다. R7은 히드록시기, 가수 분해성기, 또는 -NR71R72(R71 및 R72는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 -[C(=O)]0-1-탄화수소기를 나타낸다.)를 나타낸다. A1, A2, A3 및 A4는 동일하거나 또는 다르고, CH 또는 N을 나타낸다(단, N은 1개 이하이다.). Z는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.]
    의 식 중 *로 나타내지는 탄소 원자를 비대칭 탄소 원자로 하는 2개의 디아스테레오머 중, 극성이 낮은 쪽의 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물이, 식 중 *로 나타내지는 탄소 원자를 비대칭 탄소 원자로 하는 상기 R6의 입체 배치를 고정했을 때에 2개의 디아스테레오머를 포함하는 이성체 혼합물을 칼럼 분리(칼럼 종류: CHIRAL ART 셀룰로오스-SC, 용출 용매: n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산의 40/60/0.1 혼합 용매)한 경우에, 최초로 용출되는 화합물인, 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티에닐기 상에 갖고 있어도 되는 치환기가 전자 구인기를 포함하는, 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티에닐기가 갖고 있어도 되는 치환기가, 아세틸기, 술파모일기, 시아노기 또는 시클로알칸카르보닐을 포함하는, 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 일반식 (R2Aa) 또는 (R2Ab):

    [식 중: R3은 아세틸기, 술파모일기, 시아노기 또는 시클로알칸카르보닐을 나타낸다. Y는 수소 원자, 알킬기, 할로겐 원자 또는 알콕시기를 나타낸다.]
    로 표시되는 기인, 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 R3이 아세틸기인, 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 R4 및 상기 R5가 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 알킬기인, 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 일반식 (R2Aa):
    Figure pct00332

    [식 중: R3은 아세틸기를 나타낸다. Y는 수소 원자, 알킬기, 할로겐 원자 또는 알콕시기를 나타낸다.]
    이고,
    상기 R4는 수소 원자이고,
    상기 R5는 알킬기이고,
    상기 R6이 치환되어 있어도 되는 에틸기이고,
    상기 R7이 히드록시기이고,
    상기 A1, 상기 A2 및 상기 A4가 모두 CH이고, 상기 A3이 CH 또는 N이고, 또한
    상기 Z가 수소 원자인,
    화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 염, 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 함유하는, 의약.
  11. 제10항에 있어서, Nrf2(NF-E2-관련 인자 2) 활성화제인, 의약.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 국소 투여 제제인, 의약.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 안과용 제제인, 의약.
  14. 제10항 또는 제11항에 있어서, 비경구 투여 제제인, 의약.
  15. 제10항, 제11항 또는 제14항에 있어서, 경정맥 투여 제제인, 의약.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌질환, 폐질환, 피부 질환, 이비과 질환, 신장 질환 또는 안과 질환의 예방 또는 치료용 의약인, 의약.
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