CN116669744A - Nrf2活化化合物 - Google Patents

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CN116669744A CN202180088210.9A CN202180088210A CN116669744A CN 116669744 A CN116669744 A CN 116669744A CN 202180088210 A CN202180088210 A CN 202180088210A CN 116669744 A CN116669744 A CN 116669744A
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Abstract

本发明提供具有Nrf2活化作用的化合物。通式(I)所示的化合物、或以通式(II)的式中*所示的碳原子为手性碳原子的2组非对映异构体之内极性较低的一组化合物、它们的盐、以及它们的溶剂合物。

Description

Nrf2活化化合物
技术领域
本发明涉及Nrf2活化化合物等。
背景技术
Nrf2(NF-E2-related factor 2，NF-E2相关因子2)是促进氧化应激防御基因的表达的转录因子。Nrf2通过与Keap1(Kelch-like ECH-associated protein 1，Kelch样ECH关联蛋白1)的相互作用被泛素化而受到蛋白酶体的降解。因此，通过抑制Nrf2与Keap1的相互作用，可以促进Nrf2向细胞核内的转移，能够将氧化应激防御基因的表达活化。例如，Nrf2活化剂在全身领域被期待作为多发性硬化症、银屑病、糖尿病肾病等各种疾病的治疗药物，在眼科领域，Nrf2活化剂被期待作为干眼症、糖尿病性网膜病、视网膜色素变性、青光眼等各种疾病的治疗药物。
专利文献1中公开了主要以COPD(chronic obstructive pulmonary disease，慢性阻塞性肺病)的治疗为目的的Nrf2活化剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2015/092713号
发明内容
发明所要解决的技术问题
本发明的课题在于提供具有Nrf2活化作用的化合物。
用于解决技术问题的技术方案
本发明的发明人鉴于上述课题深入进行了研究，结果发现，后述的通式(I)所示的化合物、或者后述的通式(II)的以式中*所示的碳原子为手性碳原子的2组非对映异构体内极性较低的一组化合物、它们的盐、和它们的溶剂合物具有Nrf2活化作用。基于该发现进一步进行研究的结果，完成了本发明。
即，本发明包括下述方案。
项1.通式(I)所示的化合物、其盐、或它们的溶剂合物：
[式中：R1表示烷基。R2表示可以被取代的噻吩基。R4和R5相同或不同，表示氢原子或可以被取代的烷基，或者R4和R5互相结合形成－NH－CH＝N－。R6表示可以被取代的烷基。R7表示羟基、水解性基团、或－NR71R72(R71和R72相同或不同，表示氢原子或－[C(＝O)]0-1－烃基。)。A1、A2、A3和A4相同或不同，表示CH或N(其中，N为1个以下。)。Z表示氢原子或卤原子。]。
项2.以通式(II)的式中*所示的碳原子为手性碳原子的2个非对映异构体内极性较低的化合物、其盐、或它们的溶剂合物，
[式中：R1a和R1b表示烷基。R2表示可以被取代的噻吩基。R4和R5相同或不同，表示氢原子或可以被取代的烷基，或者R4和R5互相结合形成－NH－CH＝N－。R6表示可以被取代的烷基。R7表示羟基、水解性基团、或－NR71R72(R71和R72相同或不同，表示氢原子或－[C(＝O)]0-1－烃基。)。A1、A2、A3和A4相同或不同，表示CH或N(其中，N为1个以下。)。Z表示氢原子或卤原子。]。
项3.如项2所述的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，上述化合物是对包含以式中*所示的碳原子为手性碳原子且将上述R6的立体构型固定时的2个非对映异构体的异构体混合物进行柱分离(柱种类：CHIRAL ART Cellulose-SC，洗脱溶剂：正己烷/乙醇/三氟乙酸的40/60/0.1混合溶剂)时最初洗脱的化合物。
项4.如项1～3中任一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，上述噻吩基上可以具有的取代基包含吸电子基团。
项5.如项1～4中任一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，上述噻吩基可以具有的取代基包含乙酰基、氨磺酰基、氰基或环烷羰基。
项6.如项1～5中任一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，上述R2为通式(R2Aa)或(R2Ab)所示的基团，
或者
[式中：R3表示乙酰基、氨磺酰基、氰基或环烷羰基。Y表示氢原子、烷基、卤原子或烷氧基。]。
项7.如项6所述的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，上述R3为乙酰基。
项8.如项6或7所述的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，上述R4和上述R5相同或不同，为氢原子或烷基。
项9.如项1～8中任一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，上述R2为通式(R2Aa)：
[式中：R3表示乙酰基。Y表示氢原子、烷基、卤原子或烷氧基。]，
上述R4为氢原子，
上述R5为烷基，
上述R6为可以被取代的乙基，
上述R7为羟基，
上述A1、上述A2和上述A4全部为CH，上述A3为CH或N，且
上述Z为氢原子。
项9a.以下任一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂合物：
(2R,3S)-3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(化合物A1)、
(2R,3S)-3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(化合物B1)、
(2R,3S)-3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(化合物C1)。
项9b.将3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸进行柱分离(柱种类：CHIRAL ART Cellulose-SC、洗脱溶剂：正己烷/乙醇/三氟乙酸的40/60/0.1混合溶剂)时，最初被洗脱的化合物(化合物D1)、其盐或它们的溶剂合物。
项10.含有选自项1～9、9a和9b中任一项所述的化合物、其盐、和它们的溶剂合物中的至少1种的医药品。
项11.如项10所述的医药品，其为Nrf2(NF-E2-related factor 2)活化剂。
项12.如项10或11所述的医药品，其为局部给药制剂。
项13.如项10～12中任一项所述的医药品，其为眼科用制剂。
项14.如项10或11所述的医药品，其为非口服给药制剂。
项15.如项10、11、或14所述的医药品，其为经静脉给药制剂。
项16.如项10～15中任一项所述的医药品，其为脑疾病、肺疾病、皮肤疾病、耳鼻科疾病、肾脏疾病或眼科疾病的预防或治疗用医药品。
项17.一种Nrf2参与的疾病的预防或治疗方法，其包括对患者投予选自项1～9、9a和9b中任一项所述的化合物、其盐、和它们的溶剂合物中的至少1种的步骤。
项17a.如项17所述的预防或治疗方法，其中，上述患者为患有Nrf2参与的疾病的患者。
项17b.如项17或项17a所述的预防或治疗方法，其中，上述疾病为脑疾病、肺疾病、皮肤疾病、耳鼻科疾病、肾脏疾病或眼科疾病。
项18.用于作为医药品使用的、选自项1～9、9a和9b中任一项所述的化合物、其盐和它们的溶剂合物中的至少1种物质。
项19.用于在Nrf2参与的疾病的预防或治疗中使用的、选自项1～9、9a和9b中任一项所述的化合物、其盐和它们的溶剂合物中的至少1种物质。
项19a.如项19所述的用于使用的物质，其中，上述疾病为脑疾病、肺疾病、皮肤疾病、耳鼻科疾病、肾脏疾病或眼科疾病。
项20.选自项1～9、9a和9b中任一项所述的化合物、其盐和它们的溶剂合物中的至少1种物质在医药品制造中的用途。
项20a.如项20所述的用途，上述医药品为Nrf2(NF-E2-related factor 2)活化剂。
项20b.如项20或项20a所述的用途，上述医药品为脑疾病、肺疾病、皮肤疾病、耳鼻科疾病、肾脏疾病或眼科疾病的预防或治疗用医药品。
发明的效果
根据本发明，能够提供具有Nrf2活化作用的化合物、其盐和它们的溶剂合物。另外，根据本发明，能够提供包含这些至少1种的医药品、更具体而言例如Nrf2活化剂、局部给药制剂、脑疾病、肺疾病、皮肤疾病耳鼻科疾病、肾脏疾病、眼科疾病等的预防或治疗用医药品等。
附图说明
图1表示化合物A1的结晶结构的ORTEP图。
图2表示实施例1和参考例219的化合物的anti型(反式型)的1个最稳定构象。
图3表示实施例1和参考例219的化合物的syn型(顺式型)的1个最稳定构象。
具体实施方式
在本说明书中，关于“含有”和“包含”的表达包括“含有”、“包含”、“实质上由……构成”和“仅由……构成”的概念。
1.化合物
本发明在其一个方式中涉及通式(I)所示的化合物、其盐、或它们的溶剂合物，
另外，本发明在其一个方式中涉及以通式(II)的式中*所示的碳原子为手性碳原子的2个非对映异构体之内极性较低的化合物、其盐、或它们的溶剂合物，
以下，对它们进行说明。此外，在本说明书中，将上述综合起来有时也表示为“本发明的化合物”。
＜1-1.R1、R1a、R1b＞
R1表示烷基。
R1所示的烷基中包括直链状和支链状(优选为直链状)的任意烷基。该烷基的碳原子数没有特别限制，例如为1～4，优选为1～3，更优选为1～2，进一步优选为1。作为该烷基的具体例，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。
R1a和R1b表示烷基。
R1a或R1b所示的烷基与R1所示的烷基意义相同。R1a和R1b通常相同。在本发明的特别优选的一个方式中，R1a和R1b均为甲基。
＜1-2.R2＞
R2表示可以被取代的噻吩基。
作为噻吩基，例如可以列举2-噻吩基、3-噻吩基等，优选列举2－噻吩基。
作为噻吩基可以具有的取代基，例如可以列举乙酰基、环烷羰基等的酰基、氨磺酰基、氰基、－R21－NR22R23(R21表示单键、羰基或亚烷基。R22和R23相同或不同，为氢原子、可以被取代的烷基或R22和R23互相结合形成亚烷基与相邻的氮原子一起形成环。)、烷氧基、卤原子、烷基等。上述取代基的位置没有特别限制，例如可以为噻吩环上的环构成原子(碳原子和硫原子)的任意位置，优选为噻吩环上的碳原子。上述取代基的数量没有特别限制，例如为0～4，优选为0～2，更优选为1～2。
作为噻吩基可以具有的取代基的酰基，只要是从羧酸去除了羟基之后的基团即可，没有特别限制，优选为－CO－R24(R24表示烷基或环烷基(优选为烷基)。)所示的基团。R24所示的烷基中包括直链状和支链状(优选为直链状)的任意烷基。该烷基的碳原子数没有特别限制，例如为1～8，优选为1～6，更优选为1～4，进一步优选为1～2，特别优选为1。作为该烷基的具体例，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、正己基、3－甲基戊基等。R24所示的环烷基的碳原子数没有特别限制，例如为3～8，优选为3～6，更优选为3～4，进一步优选为3。作为上述取代基的酰基，优选列举乙酰基、环烷羰基等，特别是从Nrf2活化作用的观点考虑，特别优选列举乙酰基。
构成作为噻吩基可以具有的取代基的－R21－NR22R23的R21表示单键、羰基或亚烷基(优选为羰基)。R21所示的亚烷基包括直链状和支链状(优选为直链状)的任意亚烷基。该亚烷基的碳原子数没有特别限制，例如为1～8，优选为1～6，更优选为1～4，进一步优选为1～2，特别优选为1。作为该亚烷基的具体例，可以列举亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。构成作为上述取代基的－R21－NR22R23的R22和R23相同或不同，为氢原子、可以被取代的烷基或者R22和R23互相结合形成亚烷基与相邻的氮原子一起形成环(优选为R22和R23相同或不同，为氢原子或烷基，更优选为R22和R23的一方为氢原子且另一方为烷基，进一步优选为R22和R23两方为氢原子。)。R22或R23所示的烷基包括直链状和支链状(优选为直链状)的任意烷基。该烷基的碳原子数量没有特别限制，例如为1～8，优选为1～6，更优选为1～4，进一步优选为1～2，特别优选为1。作为该烷基的具体例，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、正己基、3－甲基戊基等。作为该烷基可以具有的取代基，例如可以列举烷氧基。该烷氧基包括直链状或支链状(优选为直链状)的任意烷氧基。该烷氧基的碳原子数没有特别限制，例如为1～8，优选为1～6，更优选为1～4，进一步优选为1～2，特别优选为1。作为该烷氧基的具体例，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
作为噻吩基可以具有的取代基的烷氧基包括直链状或支链状(优选为直链状)的任意烷氧基。该烷氧基的碳原子数没有特别限制，例如为1～8，优选为1～6，更优选为1～4，进一步优选为1～2，特别优选为1。作为该烷氧基的具体例，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
作为噻吩基可以具有的取代基的卤原子，例如可以列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，优选列举氟原子、氯原子等，更优选列举氟原子。
作为噻吩基可以具有的取代基的烷基包括直链状和支链状(优选为直链状)的任意烷基。该烷基的碳原子数没有特别限制，例如为1～4，优选为1～3，更优选为1～2，进一步优选为1。作为该烷基的具体例，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。
在本发明的优选的一个方式中，优选噻吩基可以具有的取代基包含吸电子基团(即，在取代基为1个的情况下，取代基为吸电子基团，在取代基为2个以上的情况下，至少1个取代基为吸电子基团。)，更优选噻吩基可以具有的取代基包含酰基、氨磺酰基、或氰基(进一步优选为乙酰基、氨磺酰基、氰基或环烷羰基，特别从Nrf2活化作用的观点考虑，特别优选为乙酰基)(即，在取代基为1个的情况下，取代基为这些中的任意基团，在取代基为2个以上的情况下，至少1个取代基为这些中的任意基团。)。在这些方式中，优选来自杂环的基团所具有的取代基的数量为0～2(优选为1～2)，另外该取代基的数量为2以上的情况下，该取代基的至少1个为烷基、卤原子或烷氧基(优选为烷氧基)。
在本发明的优选的一个方式中，作为R2，优选列举通式(R2A)所示的基团，
[式中：Y表示氢原子、烷基、卤原子或烷氧基。R3表示酰基、氢原子、氨磺酰基、氰基或－R21－NR22R23。]，进一步优选列举通式(R2Aa)或(R2Ab)所示的基团，
或者
[式中：Y和R3与上述意义相同。]。
关于R3和Y所示的各取代基，与上述“R2所示的噻吩基可以具有的取代基”同样。
作为R3，优选列举酰基(优选为－CO－R24(R24表示烷基或环烷基))、氨磺酰基、氰基等，更优选列举乙酰基、氨磺酰基、氰基、环烷羰基等，特别是从Nrf2活化作用的观点考虑，特别优选列举乙酰基。
＜1-3.R4、R5＞
R4和R5相同或不同，表示氢原子或可以被取代的烷基，或者R4和R5互相结合形成－NH－CH＝N－。
R4或R5所示的烷基包括直链状和支链状(优选为直链状)的任意烷基。该烷基的碳原子数没有特别限制，例如为1～4，优选为1～3，更优选为1～2，进一步优选为1。作为该烷基的具体例，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。
作为R4或R5所示的烷基可以具有的取代基，例如可以列举卤原子。作为该卤，例如可以列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。该取代基的数量没有特别限制，例如为0～3，优选为0。
“R4和R5互相结合形成－NH－CH＝N－”通式(I)中的下述部分结构：
采用下述结构：
在本发明的优选的一个方式中，优选R4和R5相同或不同，为氢原子或烷基，更优选为R4和R5的一方为烷基且另一方为氢原子，进一步优选R4为氢原子且R5为烷基。
＜1-4.R6＞
R6表示可以被取代的烷基。
R6所示的烷基包括直链状和支链状(优选为直链状)的任意烷基。该烷基的碳原子数没有特别限制，例如为1～8，优选为1～6，更优选为1～4，进一步优选为1～2，特别优选为2。作为该烷基的具体例，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、正己基、3－甲基戊基等。
作为R6所示的烷基可以具有的取代基，例如可以列举羟基、烷氧基、芳基烷氧基、芳基氧基、－NR61R62(R61和R62相同或不同，表示氢原子或烷基。)等。上述取代基的位置没有特别限制，在本发明的一个方式中，优选为上述烷基的末端。上述取代基的数量没有特别限制，例如为0～3，优选为0～1。
作为上述取代基的烷氧基包括直链状或支链状(优选为直链状)的任意烷氧基。该烷氧基的碳原子数没有特别限制，例如为1～8，优选为1～6，更优选为1～4，进一步优选为1～2，特别优选为1。作为该烷氧基的具体例，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
作为上述取代基的芳基烷氧基只要是被芳基取代而成的上述烷氧基即可，没有特别限制。上述芳基的碳原子数没有特别限制，例如为6～14，优选为6～8。作为这样的芳基，具体而言，例如可以列举苯基、萘基、联苯基、并环戊二烯基、茚基、蒽基、并四苯基、并五苯基、芘基、苝基、芴基、菲基等，特别优选列举苯基等。上述烷氧基中的上述芳基的取代位置没有特别限制，在本发明的一个方式中，优选为上述烷氧基的末端。作为上述芳基烷氧基，例如可以列举苄氧基、苯乙氧基等。
作为上述取代基的芳基氧基的碳原子数没有特别限制，例如为6～14，优选为6～8。作为构成芳基氧基的芳基，具体而言，例如可以列举苯基、萘基、联苯基、并环戊二烯基、茚基、蒽基、并四苯基、并五苯基、芘基、苝基、芴基、菲基等，特别优选列举苯基等。作为上述芳基氧基，例如可以列举苯氧基等。
构成作为上述取代基的－NR61R62的R61和R62相同或不同，表示氢原子或烷基。R61或R62所示的烷基包括直链状和支链状(优选为直链状)的任意烷基。该烷基的碳原子数没有特别限制，例如为1～8，优选为1～6，更优选为1～4，进一步优选为1～2，特别优选为2。作为该烷基的具体例，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、正己基、3－甲基戊基等。
在本发明的优选的一个方式中，优选R6为可以被羟基、烷氧基、或芳基烷氧基取代的烷基，更优选为可以被芳基烷氧基取代的烷基，进一步优选为烷基。
R6的立体构型没有特别限制，可以是立体构型p：
或者立体构型q：
的任意一种立体构型。在本发明的优选的一个方式中，R6的立体构型为立体构型p。
＜1-5.R7＞
R7表示羟基、水解性基团、－NR71R72(R71和R72相同或不同，表示氢原子或－[C(＝O)]0-1－烃基。)。
水解性基团只要是与和R7相邻的羰基一起形成的酯键发生水解(优选为在生理的条件下或者通过酯酶等酶发生水解)而产生羟基的基团即可，没有特别限制。水解性基团是与和R7相邻的羰基一起形成酯键的基团(－O－Rx(Rx为任意的取代基))，作为其具体例，可以列举烷氧基、芳基氧基(芳基－O－)、芳基烷氧基(被芳基取代而成的烷氧基)、烷基芳基氧基(被烷基取代而成的芳基氧基)、芳烷基氧基(被芳基取代而成的烷氧基)、烷氧基烷氧基(被烷氧基取代而成的烷氧基)、酰氧基、酰氧基烷氧基(被酰氧基取代而成的烷氧基)等。
“－[C(＝O)]0-1－烃基”在[C(＝O)]0的情况下为“－烃基”，在[C(＝O)]1的情况下为“－C(＝O)－烃基”。
作为R71和R72的定义中的“烃基”，没有特别限制，典型地可以列举烷基、芳基等。
R7优选为羟基。
＜1-6.A1、A2、A3、A4＞
A1、A2、A3和A4相同或不同，表示CH或N(其中，N为1个以下。)。
在A1、A2、A3和A4的任意1个为N的情况下，优选A1或A3为N，更优选A3为N。
在本发明的优选的一个方式中，优选A1、A2和A4全部为CH且A3为CH或N。
＜1-7.Z＞
Z表示氢原子或卤原子。
作为Z所示的卤原子，例如可以列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，优选列举氟原子、氯原子等，更优选列举氟原子。
在Z为卤原子的情况下，其结合位置可以为A1、A2、A3和A4的任意位置，例如为A4。
在本发明的优选的一个方式中，优选Z为氢原子。
＜1-8.极性＞
通式(II)的化合物是以通式(II)的式中*所示的碳原子为手性碳原子的2个非对映异构体之内极性较低的化合物。
以式中*所示的碳原子为手性碳原子的2个非对映异构体即R2的立体构型为立体构型a：
的非对映异构体(非对映异构体a)和R2的立体构型为立体构型b：
的非对映异构体(非对映异构体b)的2个非对映异构体。
此外，非对映异构体a和非对映异构体b分别包括以通式(II)中的其他碳原子为手性碳原子的非对映异构体p(R6的立体构型为上述立体构型p)和非对映异构体q(R6的立体构型为上述立体构型q)。其中，将R2的立体构型为立体构型a且R6的立体构型为立体构型p的非对映异构体标记为非对映异构体ap，其他也同样标记。因此，非对映异构体a中包括非对映异构体ap和非对映异构体aq，非对映异构体b中包括非对映异构体bp和非对映异构体bq。“2个非对映异构体之内极性较低的化合物”是指将R6的立体构型固定时的(即，将R6的立体构型固定为立体构型p或立体构型q时的)2个非对映异构体之内极性较低的化合物，具体而言是指非对映异构体ap和非对映异构体bp之内极性较低的化合物、以及非对映异构体aq和非对映异构体bq之内极性较低的化合物。
在本发明的优选的一个方式中，特别是从化合物的细胞毒性较低的观点考虑，通式(II)的化合物优选为在将包含以通式(II)的式中*所示的碳原子为手性碳原子的上述R6的立体构型固定时的2个非对映异构体(非对映异构体ap和非对映异构体bp的2个、或者非对映异构体aq和非对映异构体bq的2个)的异构体混合物进行柱分离(柱种类：CHIRAL ARTCellulose-SC、洗脱溶剂：正己烷/乙醇/三氟乙酸的40/60/0.1混合溶剂)的情况下，最先被洗脱的化合物(非对映异构体ap或非对映异构体bp、或者非对映异构体aq或非对映异构体bq)。该柱分离更具体而言按照如下条件进行：流速：2.35mL/min、温度：ambient(室温)、检测波长：UV at 293nm、注入量：18mg(13mg/mL)、系统：Prominence(岛津)。
＜1-9.通式＞
在本发明的一个方式中，在通式(I)中，也优选列举通式(IA)：
[式中：R1、R3、R4、R5、R6、R7、A1、A2、A3、A4、Y和Z的意义与上述相同。]，更优选列举通式(IAA)：
[式中：R1、R3、R4、R5、R6、R7、A3、Y和Z的意义与上述相同。]，进一步优选列举通式(IAAA)：
[式中：R1、R3、R4、R5、R6、R7、A3和Y的意义与上述相同。]，更进一步优选列举通式(IAAAA)：
[式中：R1、R3、R4、R5、R6、R7、A3和Y的意义与上述相同。]。
在本发明的一个方式中，在通式(II)中，也优选列举通式(IIA)：
[式中：R1a、R1b、R3、R4、R5、R6、R7、A1、A2、A3、A4、Y和Z的意义与上述相同。]，更优选列举通式(IIAA)：
[式中：R1a、R1b、R3、R4、R5、R6、R7、A3、Y和Z的意义与上述相同。]，进一步优选列举通式(IIAAA)：
[式中：R1a、R1b、R3、R4、R5、R6、R7和A3的意义与上述相同。]，更进一步优选列举通式(IIAAAA)：
[式中：R1a、R1b、R3、R4、R5、R6和R7的意义与上述相同。]。
在本发明的优选的一个方式中，优选上述R2为通式(R2Aa)：
[式中：R3表示乙酰基。Y表示氢原子、烷基、卤原子或烷氧基。]，
上述R4为氢原子，
上述R5为烷基，
上述R6为可以被取代的乙基，
上述R7为羟基，
上述A1、上述A2和上述A4全部为CH，上述A3为CH或N，且
上述Z为氢原子。
＜1-10.其他＞
化合物的盐只要是药学上可接受的盐即可，没有特别限制。作为该盐，可以采用酸性盐、碱性盐的任意种。作为酸性盐的例子，可以列举盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等的无机酸盐；乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等的有机酸盐，作为碱性盐的例子，可以列举钠盐和钾盐等的碱金属盐；以及钙盐、镁盐等的碱土金属盐；与氨的盐；与吗啉、哌啶、吡咯烷、单烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、单(羟基烷基)胺、二(羟基烷基)胺、三(羟基烷基)胺等的有机胺的盐等。
化合物的溶剂合物没有特别限制。作为构成溶剂合物的溶剂，例如可以列举水、药学上可接受的有机溶剂(例如乙醇、甘油、乙酸等)等。
2.制造方法
本发明的化合物能够通过各种方法制造。
本发明的化合物例如能够通过下述的Scheme 1(方案1)所示的方法或基于此的方法来制造。
Scheme 1
在工序a中，在催化剂和碱的存在下，使合成中间体2与合成中间体3反应，制造合成中间体4。相对于合成中间体2，能够使用合成中间体3例如1～5当量、优选为1.2～3当量，能够使用催化剂例如0.05～0.5当量、优选为0.05～0.2当量，能够使用碱例如1.5～5当量、优选为1.5～3当量。作为催化剂，例如能够列举铑配位化合物、优选为[RhCl(cod)]2等。作为碱，例如可以列举N,N－二环己基甲胺、三乙胺、吡啶、N,N－二异丙基乙胺等，能够优选列举三乙胺。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举1,4－二噁烷、1,2－二甲氧基乙烷、四氢呋喃等，能够优选列举1,4－二噁烷。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为1小时～18小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～150℃，优选为25℃～100℃。
在工序b中，在碱存在下，使合成中间体4与碘甲烷反应，制造合成中间体5。相对于合成中间体4，能够使用二异丙基氨基锂例如1～2当量、优选为1～1.8当量，能够使用碘甲烷例如1～20当量、优选为1～15当量。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如能够列举四氢呋喃等。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为1小时～5小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为－78℃～40℃，优选为－78℃～25℃。
在工序c中，进行合成中间体5的缩醛的脱保护反应。相对于合成中间体5，使用过剩量盐酸。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4－二噁烷等，能够优选列举甲醇或四氢呋喃。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为1小时～18小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为25℃～150℃，优选为25℃～100℃。
在工序d中，通过合成中间体4或基于其的酯体的水解反应，制造本发明的化合物。相对于合成中间体4，能够使用碱例如5～20当量，优选使用10～20当量。作为碱，例如可以列举氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，能够优选列举氢氧化钠或氢氧化锂。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃等，能够优选列举甲醇或四氢呋喃。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为1小时～18小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为25℃～150℃，优选为25℃～140℃。
本发明的化合物例如也能够按照以下的Scheme 2所示的方法或基于此的方法制造。
Scheme2
Scheme 2的工序d按照Scheme 1进行。
在工序e中，由合成中间体6和合成中间体7制造合成中间体8。相对于合成中间体6，能够使用合成中间体7例如1～1.5当量、优选为1～1.2当量，使用正丁基锂例如1～2当量、优选为1～1.5当量。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如能够列举四氢呋喃等。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～10小时，优选为1小时～4小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为－80℃～25℃，优选为－78℃～25℃。
在工序f中，由合成中间体8制造合成中间体9。相对于合成中间体8，能够使用三氯乙腈例如1～3当量、优选为1～2当量，能够使用1,8－二氮杂双环[5,4,0]－7－十一碳烯例如0.01～0.1当量、优选为0.01～0.05当量，能够使用二甲基乙烯酮甲基三甲基甲硅烷基缩醛例如1～3当量、优选为1～2.5当量，能够使用双(三氟甲磺酰基)酰亚胺例如0.01～0.1当量、优选为0.05～0.1当量。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等，能够优选列举乙腈。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～10小时、优选为1小时～5小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～25℃，优选为10℃～25℃。
在工序g中，由合成中间体9制造合成中间体10。相对于合成中间体9，能够使用2,3－二氯－5,6－二氰基－对苯醌例如1～3当量、优选为1～2.5当量。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，能够列举二氯甲烷和水的混合溶剂。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～5小时，优选为1小时～3小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～25℃，优选为10℃～25℃。
在工序h中，由合成中间体10和合成中间体11制造合成中间体12。相对于合成中间体10，能够使用合成中间体11例如1～2当量、优选为1～1.2当量，能够使用三苯基膦例如1～2当量、优选为1～1.2当量，能够使用偶氮二甲酸二乙酯例如1～1.5当量、优选为1～1.2当量。也可以代替偶氮二甲酸二乙酯，而使用双(2－甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯、偶氮二甲酸二异丙酯、氰基亚甲基三丁基膦烷等。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举二氯甲烷、1,4－二噁烷、四氢呋喃、甲苯、N,N－二甲基甲酰胺等，能够优选列举四氢呋喃。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为5小时～8小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～40℃，优选为0℃～25℃。
Shcheme 1～2的合成中间体2、合成中间体6和合成中间体11能够按照公知的方法、例如专利文献1(WO2015/092713)、WO2016/202253中记载的方法、或基于此的方法、例如下述Scheme 3进行制造。
Scheme3
Scheme 3的工序h按照Scheme 2进行。
在工序i中，通过合成中间体13的氨基化反应，制造合成中间体14。相对于合成中间体13，使用过剩量氨水。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为1小时～18小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为25℃～150℃，优选为25℃～40℃。
在工序j中，使合成中间体14与合成中间体15反应，经过合成中间体16，制造合成中间体11。
在第一工序中，在碱存在下，使合成中间体14与合成中间体15反应。相对于合成中间体14，能够使用碱例如1～2当量、优选为1～1.5当量，能够使用合成中间体15例如0.8～1.5当量、优选为0.8～1.2当量。作为碱，例如可以列举碳酸钾、碳酸钠等，能够优选列举碳酸钾。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举四氢呋喃或二甲基甲酰胺等有机溶剂与水的混合溶剂等，能够优选列举四氢呋喃与水的混合溶剂。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为1小时～3小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为25℃～150℃，优选为25℃～40℃。
在第二工序中，在碱存在下，由合成中间体16制造合成中间体11。相对于合成中间体16，能够使用碱例如1～5当量、优选为2～3当量。作为碱，例如可以列举叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钾等，能够优选列举叔丁醇钾。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等，能够优选列举二甲基亚砜。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为1小时～3小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为25℃～150℃，优选为60℃～100℃。
在工序k中，通过合成中间体17的还原反应，制造合成中间体18。相对于合成中间体17，能够使用还原剂例如1～2当量、优选为1～1.5当量。作为还原剂，例如能够列举硼烷－四氢呋喃配位化合物、硼烷－二甲基硫醚配位化合物等。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，能够列举四氢呋喃。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～40小时，优选为1小时～24小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为25℃～150℃，优选为25℃～40℃。
在工序l中，在碱和催化剂的存在下，使合成中间体19与双频哪醇合二硼反应，制造合成中间体2。相对于合成中间体19，能够使用碱例如1～3当量、优选为1～2.5当量，能够使用催化剂例如0.05～0.1当量、优选为0.05～0.08当量，能够使用双频哪醇合二硼例如1～2当量、优选为1～1.5当量。作为碱，能够使用例如乙酸钾等。作为催化剂，例如可以列举PdCl2(dppf)2-CH2Cl2、Pd2(dba)3等的钯催化剂，能够优选列举PdCl2(dppf)2-CH2Cl2。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举1,4－二噁烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N－二甲基甲酰胺等，能够优选列举1,4－二噁烷。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为5小时～8小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为60℃～120℃，优选为60℃～100℃。
在工序m中，由合成中间体18制造合成中间体20。相对于合成中间体20，能够使用氢化钠例如1～2当量、优选为1～1.5当量，能够使用对甲氧基氯化苄例如1～2当量、优选为1～1.2当量。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举四氢呋喃、N,N－二甲基甲酰胺等，能够优选列举N,N－二甲基甲酰胺。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为5小时～15小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～60℃，优选为0℃～25℃。
在工序n中，由合成中间体20制造合成中间体6。相对于合成中间体20，能够使用正丁基锂例如1～1.5当量、优选为1～1.2当量，能够使用N,N－二甲基甲酰胺例如1～2当量、优选为1～1.5当量。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如能够列举四氢呋喃等。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～10小时，优选为1小时～3小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为－80℃～25℃，优选为－78℃～25℃。
合成中间体3可以通过例如以下的Scheme 4～7所示的方法或基于此的方法得到。
Scheme4
在工序o中，使合成中间体21与N,O－二甲基羟胺盐酸盐在碱、缩合剂和添加剂存在下反应，制造合成中间体22。相对于合成中间体21，通常能够使用N,O－二甲基羟胺盐酸盐1～3当量、优选为1.5～2当量。另外，相对于合成中间体21，通常能够使用缩合剂1～3当量、优选为1～2当量，通常能够使用添加剂0.1～2当量、优选为1～2当量，通常能够使用碱0.5～5当量、优选为2～4当量。作为缩合剂，例如可以列举N,N’－二环己基碳二亚胺、1,1’－羰基二咪唑、1－乙基－3－[3－(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐、苯并三唑－1－基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、O－(苯并三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基脲六氟磷酸盐、O－(7－氮杂苯并三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基脲六氟磷酸盐、氰基磷酸二乙酯、叠氮化磷酸二苯酯、三氟乙酸五氟苯酯、氯甲酸异丙酯等，能够优选列举1－乙基－3－[3－(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐或O－(7－氮杂苯并三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基脲六氟磷酸盐。作为添加剂，可以列举1－羟基苯并三唑、1－羟基－7－氮杂苯并三唑、N－羟基琥珀酰亚胺等，能够优选列举1－羟基苯并三唑。作为碱，例如可以列举三乙胺、吡啶、N,N－二异丙基乙胺、4－二甲基氨基吡啶等，能够优选列举三乙胺、N,N－二异丙基乙胺或4－二甲基氨基吡啶。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4－二噁烷、1,2－二甲氧基乙烷、二乙醚、乙腈、N,N－二甲基甲酰胺等，能够优选列举二氯甲烷或N,N－二甲基甲酰胺。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为3小时～24小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～100℃，优选为25℃～40℃。
在工序p中，由合成中间体22或合成中间体24通过溴化反应制造合成中间体23或合成中间体25。相对于合成中间体22或合成中间体24，通常能够使用N－溴代琥珀酰亚胺1～5当量、优选为2～3当量，通常能够使用三氟乙酸1～3当量、优选为1～2当量。也可以代替三氟乙酸，使用浓硫酸、浓盐酸、乙酸等。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2－二甲氧基乙烷、N,N－二甲基甲酰胺等，能够优选列举N,N－二甲基甲酰胺。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为3小时～24小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～100℃，优选为25℃～40℃。
在工序q中，由合成中间体23制造合成中间体25。相对于合成中间体23，能够使用甲基溴化镁例如1～3当量、优选为1～1.5当量。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4－二噁烷、1,2－二甲氧基乙烷、二乙醚等，能够优选列举四氢呋喃。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为3小时～24小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～100℃，优选为0℃～40℃。
在工序r中，在酸催化剂存在下，使合成中间体25与乙二醇反应，制造合成中间体26。相对于合成中间体25，能够使用酸催化剂例如0.1～5当量、优选为0.1～0.5当量，能够使用乙二醇例如5～20当量、优选为10～15当量。作为酸催化剂，例如可以列举对甲苯磺酸一水合物、盐酸、三氟乙酸等，能够优选列举对甲苯磺酸一水合物。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举甲苯、苯等，能够优选列举甲苯。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为3小时～24小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为40℃～150℃，优选为100℃～130℃。
在工序s中，在催化剂、碱和添加剂的存在下，使合成中间体25或合成中间体26与丙烯酸甲酯反应，制造合成中间体27。相对于合成中间体25或合成中间体26，能够使用催化剂例如0.05～0.2当量、优选为0.05～0.1当量，能够使用碱例如1.5～5当量、优选为1.5～3当量，能够使用添加剂例如0.05～0.2当量、优选为0.05～0.1当量，能够使用丙烯酸甲酯例如1.5～3当量、优选为1.5～2当量。作为催化剂，例如可以列举PdCl2(dppf)2-CHCl3、Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4等的钯催化剂等，能够优选列举PdCl2(dppf)2-CHCl3。作为碱，例如可以列举N,N－二环己基甲胺、三乙胺、吡啶、N,N－二异丙基乙胺等，能够优选列举N,N－二环己基甲胺。作为添加剂，例如可以列举四丁基氯化铵、四丁基碘化铵等，能够优选列举四丁基氯化铵。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，能够优选列举二甲基乙酰胺。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为1小时～8小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常使用微波，为40℃～150℃，优选为100℃～140℃。
Scheme 5
Scheme 5按照Scheme 4的工序o和s进行，在工序o中代替N,O－二甲基羟胺盐酸盐，使用对应的胺。
Scheme 6
Scheme 6的工序s按照Scheme 4进行。
在工序t中，由合成中间体28制造合成中间体29。相对于合成中间体28，能够使用甲基溴化镁例如1～3当量、优选为1～1.5当量。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举四氢呋喃、1,4－二噁烷、1,2－二甲氧基乙烷、二乙醚等，能够优选列举四氢呋喃。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为3小时～24小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～100℃，优选为0℃～40℃。
在工序u中，在碱存在下，进行通过三氧化硫－吡啶配位化合物的合成中间体29的氧化反应，制造合成中间体30。相对于合成中间体29，能够使用碱例如1～5当量、优选为1～3当量，能够使用三氧化硫－吡啶配位化合物例如1～3当量、优选为1～2.5当量。相对于碱，例如可以列举三乙胺、吡啶、N,N－二异丙基乙胺、4－二甲基氨基吡啶等，能够优选列举三乙胺。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，能够优选列举二甲基亚砜。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为3小时～24小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～100℃，优选为0℃～40℃。
另外，合成中间体3能够按照公知的方法、例如JP2008/273924中记载的方法、或基于此的方法、例如下述Scheme 7制造。
Scheme7
Scheme 7的工序p和s按照Scheme 4进行。
在工序v中，使合成中间体31与叔丁胺和乙酸反应，制造合成中间体32。相对于合成中间体31，能够使用叔丁胺例如1～3当量、优选为1～1.5当量，能够使用乙酸例如1～20当量，优选为2.5～5当量。反应通常在溶剂中进行。溶剂只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4－二噁烷、甲苯等，能够优选列举二氯甲烷。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1～5小时，优选为2～4小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～40℃，优选为10～30℃。
在工序w中，通过合成中间体33的叔丁胺的脱保护反应来制造合成中间体34。对于合成中间体33，能够优选使用三氟乙酸与水的混合溶剂。混合溶剂的比率为三氟乙酸/水＝10～20/1～5、优选为三氟乙酸/水＝10～12/1～2。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1～5小时，优选为2～4小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～150℃，优选为90℃～110℃。
另外，本发明的化合物也可以在Scheme 2中使用合成中间体38代替合成中间体10来制造。合成中间体38例如也可以按照以下的Scheme 8所示的方法或基于此的方法来制造。
Scheme8
Scheme 8的各工序按照Scheme 1～3进行。
另外，本发明的化合物也可以在Scheme 1中使用合成中间体47代替合成中间体2来制造。合成中间体47例如也能够按照以下的Scheme 9所示的方法或基于此的方法来制造。
Scheme9
Scheme 9的工序l按照Scheme 3进行。
在工序x中，由合成中间体39制造合成中间体40。相对于合成中间体39，能够使用溴例如1～2当量、优选为1～1.2当量。反应通常在溶剂中进行。溶剂只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举乙酸、三氟乙酸等，优选使用乙酸。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0.5～3小时，优选为1～2小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～40℃，优选为0℃～25℃。
在工序y中，由合成中间体40制造合成中间体41。相对于合成中间体40，能够使用氯化锡(II)例如1～10当量、优选为2～5当量。反应通常在溶剂中进行。溶剂只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等，优选使用甲醇。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1～6小时，优选为1.5～4小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～100℃，优选为60℃～80℃。
在工序z中，由合成中间体41制造合成中间体42。相对于合成中间体41，使用过剩量的过量甲酸。反应时间通常为0.5～5小时，优选为1～2小时。反应温度通常为25℃～150℃，优选为90℃～110℃。
在工序a-1中，由合成中间体42制造合成中间体43。相对于合成中间体42，能够使用三苯甲基氯例如1～3当量、优选为1.1～1.3当量，能够使用碱例如1～3当量、优选为1.1～1.7当量。作为碱，例如可以列举三乙胺、N,N－二异丙基乙胺、吡啶、4－二甲基氨基吡啶、N－甲基吗啉等，能够优选列举N－甲基吗啉或三乙胺。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4－二噁烷、1,2－二甲氧基乙烷、二乙醚、乙腈、N,N－二甲基甲酰胺等，能够优选列举二氯甲烷。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～12小时，优选为1～2小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～100℃，优选为40℃～60℃。
在工序a-2中，由合成中间体43制造合成中间体44。相对于合成中间体43，能够使用还原剂例如1～5当量、优选为1.5～3当量。作为还原剂，例如可以列举硼氢化锂、氢化铝锂、硼氢化锂、硼烷－四氢呋喃配位化合物等，能够优选列举硼氢化锂。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举四氢呋喃、二乙醚、1,2－二甲氧基乙烷等，能够优选列举四氢呋喃。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0.2～3小时，优选为0.5～1.5小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～60℃，优选为0℃～30℃。
在工序a-3中，在碱存在下，使甲磺酰氯和氯化锂反应，由合成中间体44制造合成中间体45。相对于合成中间体44，能够使用甲磺酰氯例如1～5当量、优选为1.5～2.5当量，能够使用氯化锂例如1～10当量、优选为3～5当量，能够使用碱例如1～10当量、优选为3～8当量。作为碱，例如可以列举三乙胺、N,N－二异丙基乙胺、吡啶、4－二甲基氨基吡啶、N－甲基吗啉等，优选为N,N－二异丙基乙胺。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4－二噁烷、N,N－二甲基甲酰胺等，能够优选列举二氯甲烷。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1～24小时，优选为1～12小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～40℃，优选为0℃～25℃。
在工序a-4中，在碱存在下，使合成中间体45与合成中间体11和四丁基碘化铵反应，制造合成中间体46。相对于合成中间体45，能够使用合成中间体11例如1～3当量、优选为1～1.2当量，能够使用四丁基碘化铵例如0.1～1当量、优选为0.1～0.2当量，能够使用碱例如1～5当量、优选为1～3当量。作为碱，例如可以列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，优选为碳酸钾。反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举二氯甲烷、四氢呋喃、1,4－二噁烷、N,N－二甲基甲酰胺、N,N－二甲基乙酰胺等，能够优选列举N,N－二甲基甲酰胺。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1～24小时，优选为1～18小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～60℃，优选为25℃～40℃。
本发明的化合物例如也能够按照以下的Scheme 10所示的方法或基于此的方法制造。
Scheme10
Scheme 10的工序a-3和a-4按照Scheme 9进行，工序d按照Scheme1进行。
本发明的化合物也能够按照例如以下的Scheme 11所示的方法或基于此的方法制造。
Scheme11
Scheme 11的工序c、d按照Scheme 1进行，工序g按照Scheme 2进行，工序a-3和a-4按照Scheme 9进行。
＜工序a-5＞
在工序a-5中，由化合物9制造化合物49。相对于化合物9，使用四丁基氟化铵2～5当量、优选为2～3当量。溶剂只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，可以列举四氢呋喃、N,N－二甲基甲酰胺等，优选使用四氢呋喃。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1～24小时，优选为1～3小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～100℃，优选为25℃～40℃。
＜工序a-6＞
在工序a-6中，由化合物49制造化合物50。相对于化合物49，使用二氧化锰10～50当量、优选为25～50当量。溶剂只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，可以列举二氯甲烷、丙酮、苯、甲苯、四氢呋喃、1,4－二噁烷等，优选使用二氯甲烷。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常1～24小时，优选为2～24小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～100℃，优选为25℃～40℃。
＜工序a-7＞
在工序a-7中，由化合物51制造化合物52。相对于化合物51，使用TMS乙醇1～5当量、优选为3～5当量。使用缩合剂通常1～3当量、优选为1.5～2当量，使用碱通常1～5当量、优选为2～5当量。作为缩合剂，例如可以列举N,N’－二环己基碳二亚胺、1,1’－羰基二咪唑、1－乙基－3－[3－(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐、苯并三唑－1－基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、O－(苯并三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基脲六氟磷酸盐、O－(7－氮杂苯并三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基脲六氟磷酸盐、氰基磷酸二乙酯、叠氮化磷酸二苯酯、三氟乙酸五氟苯酯、异丙基氯甲酸酯等，能够优选列举O－(苯并三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基脲六氟磷酸盐或O－(7－氮杂苯并三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基脲六氟磷酸盐。作为碱，例如可以列举三乙胺、吡啶、N,N－二异丙基乙胺、4－二甲基氨基吡啶等，能够优选列举三乙胺、N,N－二异丙基乙胺或4－二甲基氨基吡啶。作为溶剂，只要不对反应造成不良影响即可，没有特别限定，例如可以列举二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4－二噁烷、1,2－二甲氧基乙烷、二乙醚、乙腈、N,N－二甲基甲酰胺等，能够优选列举二氯甲烷或N,N－二甲基甲酰胺。反应时间根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为3小时～24小时。反应温度根据使用的试剂或溶剂的不同而不同，通常为0℃～100℃，优选为25℃～40℃。
通式(I)的化合物能够通过例如在上述的各方案的任意阶段，分离成R1的立体构型和R2的立体构型为顺式的(S,S和R,R)顺式异构体混合物、与R1的立体构型和R2的立体构型为反式的(S,R和R,S)反式异构体混合物(分离1)，使用反式异构体混合物进行之后的方案所记载的合成反应，在最终阶段从反式异构体混合物分离出通式(I)的化合物(分离2)而得到。分离1例如能够通过硅胶柱色谱进行。在分离1中，反式异构体混合物例如比顺式异构体混合物的保留时间长。分离2能够通过例如使用手性柱的色谱来进行。将所得到的分离物如后述的试验例2那样进行分析，由此能够鉴定分离物的立体构型。
通式(II)的化合物按照上述“1-8.极性”的记载进行分离、鉴定。
所制得的本发明的化合物能够作为游离体、或者实施通过常规方法的成盐处理而作为其盐进行分离或纯化。分离或纯化方法没有特别限定，例如能够适当选择结晶化、重结晶、蒸馏、分液、色谱等通常所使用的方法，另外也可以将这些方法组合进行。在存在多个异构体的情况下，能够通过纯化，得到单一的异构体或多个异构体的混合物。在通过纯化得到多个单一的异构体、或多个异构体混合物的情况下，可以分别直接或将它们混合起来作为本发明的化合物使用。溶剂合物可以按照本身公知的方法得到。另外，产物的结构可以通过元素分析、MS(ESI-MS)分析、IR分析、1H-NMR、13C-NMR等进行鉴定。
3.用途
本发明的化合物具有Nrf2活化作用。因此，本发明的化合物(在本说明书中，有时也表示为“本发明的有效成分”。)例如能够作为医药、试剂等利用。从该观点考虑，本发明在其一个方式中涉及含有本发明的有效成分的医药品(在本说明书中，有时也表示为“本发明的医药品”。)。
本发明的医药品可以根据本发明的有效成分的作用，作为Nrf2活化剂、氧化应激防御基因表达活化剂等利用。
本发明的医药品能够用于各种疾病的预防或治疗用途。对象疾病只要是根据本发明的有效成分的上述作用而能够预防或治疗的疾病即可，没有特别限制。本发明的医药品能够用于Nrf2参与的疾病或与Nrf2的活性调节相关的疾病或症状的预防或治疗用途。本发明的医药品能够对需要Nrf2的活化的患者、例如患有Nrf2参与的疾病的患者给药。“治疗”是指在障碍或疾病发病时防止它们的状态恶化，使其进展延迟，使它们的状态维持现状、减轻或消退，“预防”是指将障碍或疾病的发病在其发病前防止。作为对象疾病，例如，在眼科疾病中，例如可以列举干眼症、糖尿病性视网膜病变、视网膜色素变性、青光眼、白内障、老年性黄斑变性、增生性玻璃体视网膜病变、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎、莱伯病、早产儿视网膜病变、视网膜脱离、视网膜色素上皮脱离、因这些疾病引起的视神经损伤、因青光眼引起的视神经损伤、缺血性视神经病变、术后的炎症抑制、疼痛抑制等。另外，在皮肤疾病中，例如可以列举紫外线反应性皮肤损伤·大疱性表皮松解症等、银屑病、特应性皮炎、硬皮病等，在耳鼻科疾病中，例如可以列举噪声性听力损失、感觉神经性听力损失等，在脑疾病中，例如可以列举阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿病、巴顿病、痴呆症、癫痫等，在肺疾病中，例如可以列举哮喘、肺支气管炎、慢性阻塞性肺疾病等，在肾脏疾病中，例如可以列举糖尿病肾病、阿尔波特综合征、常染色体显性多囊肾病、局灶性节段性肾小球硬化、IgA肾病等，在其他全身疾病中，例如可以列举动脉硬化、高血压、癌症、心脏停搏、弗里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化、肝炎、类风湿关节炎、胰腺炎、血管炎、食管炎、溃疡性结肠炎、中性粒细胞减少症、细胞免疫、糖尿病、线粒体肌病、镰状细胞性贫血、多发性硬化症等。这些之中，优选列举多发性硬化症、银屑病、阿尔茨海默氏病、视网膜色素变性、青光眼、白内障等的眼科疾病。
作为本发明的医药品的给药对象，没有特别限制，例如可以列举哺乳动物(例如人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、猪、羊、猴等)。
本发明的医药品的给药途径没有特别限定。能够采用例如口服给药、管饲、灌肠给药等的肠内给药；静脉给药、动脉给药、肌内给药、心内给药、皮下给药、皮内给药、腹腔内给药等非口服给药；眼部局部给药(例如滴眼给药、玻璃体内给药、结膜下给药、眼筋膜囊下给药(Sub-Tenon administration)等)、皮肤上给药、吸入给药、灌肠给药、滴耳、鼻腔给药、阴道内给药等局部给药等。这些之中，优选列举局部给药、非口服给药。另外，本发明的医药品优选设为适于这些优选给药途径的制剂型态，从该观点考虑，优选局部给药制剂、非口服给药制剂。本发明的医药品在一个方式中可以为口服给药制剂等。本发明的医药品在一个方式中可以为眼科用制剂、耳鼻科用制剂、呼吸科用制剂、皮肤科用制剂等。此外，在本说明书中，“～科用制剂”是指适用于在该诊疗科处理的疾病等的制剂。本发明的医药品在一个方式中可以为静脉给药制剂、鼻腔给药制剂、经皮给药制剂等。
本发明的医药品能够采用适于给药途径的剂型。例如可以列举滴眼剂、眼软膏、洗眼剂、注射剂、贴剂、洗剂、霜剂、粉末、颗粒、片剂、胶囊剂、糖浆剂、液剂、软膏剂、凝胶剂、搽剂、栓剂、喷雾剂、吸入剂、喷剂、滴鼻剂等。它们能够使用该领域中通用的通常技术来制备。另外，本发明的有效成分除了这些制剂以外还可以制成眼内植入用制剂或微球等的DDS(药物递送系统)化的制剂。
本发明的医药品可以仅由本发明的有效成分构成，也可以为根据需要包含药学上可接受的添加剂(在本说明书中，有时也仅表示为“添加剂”)的组合物。本发明的医药品能够将本发明的有效成分与通常至少1种添加剂等一起混合，在医药制剂的技术领域中按照本身公知的方法制造。添加剂可以根据给药所优选的制剂的形态适当选择。医药品中的本发明的有效成分的含量根据剂型、给药量等的不同而不同，可以适当选择。例如通常能够设为医药品整体的0.01～99.9质量％，能够优选设为0.1～80质量％。
作为添加剂，例如可以列举基剂、载体、溶剂、分散剂、乳化剂、缓冲剂、稳定剂、赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、增粘剂、保湿剂、着色剂、香料、和螯合剂等。它们可以根据给药途径、剂型等适当选择。
例如，在制备含有本发明的有效成分的耳鼻科用制剂的情况下，也可以添加水(纯化或无菌水、注射用蒸馏水等)或生理盐水、葡萄糖液、水溶性有机溶剂(乙醇、异丙醇等的低级脂肪族醇或乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇等的聚亚烷基二醇类等)、动植物系油剂(霍霍巴油、橄榄油、椰子油、棉籽油等的植物系油剂；角鲨烷等的动物系油剂等)或矿物系油剂(液体石蜡、硅油等)、蜡类(蜂蜡、巴西棕榈蜡、羊毛脂、石蜡、凡士林等)、长链脂肪酸酯(饱和或不饱和脂肪酸烷基酯、脂肪酸和多元醇(聚C2－4亚烷基二醇、甘油或聚甘油等)的酯等)、氢化油、高级醇(硬脂醇等的饱和脂肪族醇、油醇等的不饱和脂肪族醇等)、高级脂肪酸(硬脂酸、油酸等)等。此外，还可以配合防腐剂或保存剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯等的对羟基苯甲酸酯类等)、矫臭剂或香料(薄荷醇等的芳香剂等)、清凉剂、镇痛剂(利多卡因等的局部麻醉剂等)，除此以外还可以配合用于治疗感染症或炎症的有效成分(抗菌剂、抗生素、抗炎剂等)。这些添加剂的添加量根据添加的添加剂的种类、用途等的不同而不同，添加能够实现添加剂的目的的浓度即可。
例如，在制备含有本发明的有效成分的皮肤科用制剂的情况下，作为溶剂，可以列举纯化水、乙醇、异丙醇、二丙二醇等，可以从它们中选择1种或2种以上使用。作为基剂，可以列举橄榄油、大豆油、山茶油、芝麻油、花生油、可可脂、牛油、猪油等动植物性油脂；巴西棕榈蜡、蜂蜡等的蜡；辛基十二醇、十六醇、硬脂醇等的脂肪族醇；油酸、棕榈酸、硬脂酸等的脂肪酸；角鲨烷、白凡士林、液体石蜡、地蜡、微晶蜡等的烃这样的油脂性基剂、明胶、聚乙二醇等的亲水性基剂，可以从它们中选择1种或2种以上使用。另外，作为其他添加剂，可以添加轻质硅酸酐、结晶纤维素、糊精等的赋形剂；己二酸二异丙酯、癸酸、克罗米通、碳酸亚丙酯等的助溶剂；丙二醇海藻酸酯、磺基琥珀酸钠二辛酯、大豆卵磷脂、聚维酮等的悬浮剂；聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、甘油单月桂酸酯、蔗糖脂肪酸酯等的表面活性剂或乳化剂；羧基乙烯基聚合物、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇(部分皂化物)等的粘稠剂；三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯等的增塑剂；甘油、1,3－丁二醇、DL－吡咯烷酮羧酸钠、透明质酸钠等的保湿剂；依地酸钠、山梨糖醇、百里酚、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇等的稳定剂；抗坏血酸、异抗坏血酸钠、生育酚乙酸酯、二丁基羟基甲苯等的抗氧化剂；山梨酸、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯等的保存剂；盐酸、柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸、乙酸钠、氢氧化钠、磷酸氢钠等的pH调节剂等。这些添加剂的添加量根据添加的添加剂的种类、用途等的不同而不同，添加能够实现添加剂的目的的浓度即可。
例如在制备含有本发明的有效成分的眼科用制剂(眼局部适用剂：滴眼剂、眼软膏、洗眼剂等)的情况下，可以添加稳定剂(例如亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、依地酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸、二丁基羟基甲苯等)、助溶剂(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油等)、悬浮剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、乳化剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯80等)、缓冲剂(例如磷酸缓冲液、乙酸缓冲液、硼酸缓冲液、碳酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、Tris缓冲液、谷氨酸、ε-氨基己酸等)、粘稠剂(例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素等的水溶性纤维素衍生物、硫酸软骨素钠、透明质酸钠、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等)、保存剂(例如苯扎氯铵、苄索氯铵、葡萄糖酸氯己定、氯丁醇、苯甲醇、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸酯类、依地酸钠、硼酸等)、等渗剂(例如氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇、山梨糖醇、硼酸、葡萄糖、丙二醇等)、pH调节剂(例如盐酸、氢氧化钠、磷酸、乙酸、硼酸、柠檬酸等)、清凉剂(例如l－薄荷醇、d－樟脑、d－异冰片、薄荷油等)、软膏基剂(白凡士林、纯化羊毛脂、液体石蜡、植物油(橄榄油、山茶油、花生油等)等)等作为添加剂。这些添加剂的添加量根据添加的添加剂的种类、用途等的不同而不同，添加能够实现添加剂的目的的浓度即可。
在将本发明的医药品制成滴耳剂或滴鼻液剂等的耳鼻科用组合物的情况下，按照制剂领域中通常使用的方法制造即可，例如能够根据第17次修订版日本药典、制剂总则、“耳部给药制剂”的项目或“适用于鼻部的制剂”的项目中记载的方法来制造。
在将本发明的医药品制成皮肤外用剂等的皮肤科用组合物的情况下，按照制剂领域中通常使用的方法制造即可，例如能够根据第17次修订版日本药典、制剂总则“适用于皮肤等的制剂”的项目中记载的方法来制造。在将本发明的医药品制成滴眼剂、眼软膏剂等的眼科用组合物的情况下，按照制剂领域中通常使用的方法制造即可，例如能够根据第17次修订版日本药典、制剂总则“眼部给药药剂”的项目(例如滴眼剂的项目和眼软膏剂的项目)中记载的方法来制造。
本发明的医药品的给药量根据作为对象的疾病的不同而不同，不能一概而论，能够设定为使得发挥效果的靶标组织中的本发明的有效成分的浓度例如为0.001nM～100μM、优选为0.01nM～100μM。
在将本发明的医药品局部用于成人眼部的情况下，例如将含有0.01nM～1000μM、优选为0.1nM～1000μM的本发明的有效成分的医药品每1天适用1～8次、优选1～5次即可。关于适用量，可以根据本发明的有效成分的浓度和剂型适当设定。
另外本发明的医药品只要不损害本发明的效果即可，可以含有任意的其他药效成分1种或2种以上。
实施例
以下列举参考例、制造例、实施例和试验例，对本发明进行更具体的说明，但本发明不受这些例子任何限定。
在参考例、制造例、实施例和试验例中，只要没有其他特别规定，温度均指定为摄氏度(℃)。只要没有其他特别规定，分量和百分数均由重量表示。试剂从Sigma-Aldrich公司、东京化成工业株式会社、富士胶片和光纯药株式会社、或Nacalai Tesque株式会社等的试剂供应商购入，只要没有记载，则无需进一步纯化即可使用。
参考例、制造例和实施例中的操作通常在氩气氛下在无水溶剂中进行。反应用TLC(Thin Layer Chromatography、薄层色谱)分析，通过起始物质的消耗进行判断来结束。TLC使用硅胶60F254(Merck)，通过适当溶剂来展开，在适当的位置显示，检测采用UV检测器。参考例、制造例、实施例的柱色谱中的洗脱只要没有特别提及，则在利用TLC的观察下进行。作为柱色谱用的硅胶，使用富士Silysia化学公司制的SI硅胶(粒径30－50μm)或NH硅胶(粒径60μm)或山善株式会社的硅胶(粒径40μm)或氨基硅胶(粒径40μm)。室温通常是指约10℃到35℃的温度。
以下的制造例中使用下述缩写。
mCPBA：间氯过氧苯甲酸
M：摩尔浓度
N：当量浓度
CDCl3：氘代氯仿
CD3OD：氘代甲醇
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
1H NMR：质子核磁共振
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯
DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBt：1-羟基苯并三唑
LDA：二异丙基酰胺锂
PdCl2(dppf)2-CH2Cl2：[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
p-TsOH-H2O：对甲苯磺酸一水合物
[RhCl(cod)]2：氯(1,5-环辛二烯)铑(I)(二聚物)
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐。
1H NMR光谱用在400MHz工作的Bruker仪器记录。NMR光谱适当使用作为参照标准(7.26ppm)的氯仿、或内部适当使用四甲基硅烷(0.00ppm)，作为CDCl3溶液获得。也可以根据需要使用其他NMR溶剂。在报告峰多重性的情况下，使用以下的缩写：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quin(五重峰)、septd(七重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双重峰的双重峰)、dt(三重峰的双重峰)、td(双重峰的三重峰)。在表示耦合常数(J值)的情况下，用赫兹(Hz)报告。
化合物的合成1
参考例1
(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物的制造
对氨水(约28％)(84mL)在搅拌下用10分钟滴加(R)-(+)-环氧丁烷(5.0mL,58.2mmol)，在室温搅拌22小时。将混合物的溶剂在减压下蒸馏除去，将所得到的油状物质溶解于THF/H2O(72mL/18mL)。在该溶液中加入碳酸钾(4.55g,32.9mmol)和2-氟苯磺酰氯(4.3mL,32.9mmol)，在室温搅拌2小时。将所得到的溶液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将所得到的残渣溶于DMSO(130mL)，加入叔丁醇钾(11g,98mmol)，在80℃搅拌1小时。将所得到的溶液用2N盐酸调制到pH～5后，用乙酸乙酯提取。将有机层用水清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。在所得到的残渣中加入0℃的二氯甲烷，进行过滤。将残渣在减压下干燥，作为白色固体得到标题化合物(3.36g,45％)。将滤液在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝3/2→1/1)纯化，作为白色固体得到标题化合物(2.93g,39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.47(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.19(1H,td,J＝7.6,1.2Hz),7.17(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz),4.66(1H,br s),3.89-3.82(1H,m),3.70-3.62(1H,m),3.39(1H,ddd,J＝14.8,5.2,2.0Hz),1.83-1.71(1H,m),1.67-1.56(1H,m),1.13(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例2
(R)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物的制造
使用(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(2.89g,38.3mmol)、THF/水(125mL/31.3mL)、碳酸钾(5.29g,38.3mmol)、2-氟苯磺酰氯(5.0mL,38.3mmol)、DMSO(120mL)和叔丁醇钾(10.0g,89.1mmol)作为原料，与参考例1的工序j同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(6.42g,79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.46(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.19(1H,td,J＝8.0,1.2Hz),7.15(1H,dd,J＝8.0,1.2Hz),4.75(1H,br s),4.19-4.12(1H,m),3.67-3.59(1H,m),3.41(1H,ddd,J＝14.8,5.2,2.0Hz),1.40(3H,d,J＝6.4Hz)。
参考例3
(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物的制造
使用氨水(约28％)(2.9mL)、(R)-(+)-环氧丁烷(172μL,2mmol)、THF/水(2.4mL/0.6mL)、碳酸钾(163.1mg,1.18mmol)、2-氯-吡啶-3-磺酰氯(250mg,1.18mmol)、DMSO(4.7mL)和叔丁醇钾(397mg,3.54mmol)作为原料，与参考例1同样操作，作为茶色油状物质得到标题化合物(210.4mg,78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(1H,dd,J＝4.8,2.0Hz),8.15(1H,dd,J＝7.6,2.0Hz),7.19(1H,dd,J＝7.6,4.8Hz),6.34(1H,br s),4.26-4.21(1H,m),3.66-3.58(1H,m),3.50-3.44(1H,m),1.84-1.75(1H,m),1.71-1.65(1H,m),1.12(3H,t,J＝7.6Hz)。
参考例4
(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物的制造
使用氨水(约28％)(4.35mL)、(R)-(+)-环氧丁烷(258μL,3mmol)、THF/水(2.5mL/1.0mL)、碳酸钾(180mg,1.3mmol)、4-氯-吡啶-3-磺酰氯(250mg,1.18mmol)、DMSO(8.0mL)和叔丁醇钾(397mg,3.54mmol)作为原料，与参考例1同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(140.8mg,52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(1H,s),8.53(1H,d,J＝5.6Hz),7.04(1H,d,J＝5.6,Hz),5.98(1H,br s),4.29-4.23(1H,m),3.56-3.46(2H,m),1.81-1.74(1H,m),1.72-1.63(1H,m),1.10(3H,t,J＝7.6Hz)。
参考例5
(R)-2-氟-N-(2-羟基丁基)苯磺酰胺的制造
在(R)-1-氨基丁烷-2-醇(127.6mg,1.4mmol)的THF/水(4/1)(2.0mL)溶液中加入碳酸钾(203.0mg,1.5mmol)和2,6-二氟苯磺酰氯(150μL,1.1mmol)，在室温搅拌2小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，作为白色固体得到标题化合物(318.1mg,quant.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(1H,m),7.04(2H,t,J＝8.4Hz),3.73-3.67(1H,m),3.28(1H,dd,J＝12.8,3.2Hz),2.96(1H,d,J＝12.8,8.0Hz),1.55-1.41(2H,m),0.94(3H,t,J＝7.6Hz)。
参考例6
(R)-4-乙基-9-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物的制造
将(R)-2-氟-N-(2-羟基丁基)苯磺酰胺(161.0mg,0.65mmol)和叔丁醇钾(150.7mg,1.3mmol)的DMSO(1.5mL)溶液在微波下在100℃搅拌2小时。使反应溶液恢复室温，用1M盐酸调节至pH6，用乙酸乙酯提取，将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝73/27→52/48)纯化，作为白色固体得到标题化合物(113.2mg,71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.33(1H,m),6.93-6.88(2H,m),5.26(1H,br t,J＝6.0Hz),4.34-4.27(1H,m),3.54(1H,ddd,J＝14.0,6.4,4.0Hz),3.23(1H,ddd,J＝14.0,11.2,6.8Hz),1.78-1.58(2H,m),1.07(3H,t,J＝7.6Hz)。
参考例7
[(丁-3-烯-1-基氧基)甲基]苯的制造
在氢化钠(60％)(2.36g,59mmol)的THF(25mL)溶液中在0℃加入3-丁烯-1-醇(2.5mL,29.5mmol)，使混合物恢复室温，搅拌30分钟。在该溶液中在0℃加入溴化苄(3.85mL,32.4mmol)，将混合物在室温搅拌20小时。在混合物中以0℃加入饱和氯化铵水溶液，使反应停止，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝100/0→91/9)纯化，作为无色油状物质得到标题化合物(3.95g,83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.26(5H,m),5.91-5.79(1H,m),5.15-5.07(1H,m),5.08-5.02(1H,m),4.53(2H,s),3.54(2H,t,J＝6.8Hz),2.43-2.35(2H,m)。
参考例8
2-[2-(苄氧基)乙基]环氧乙烷的制造
在[(丁-3-烯-1-基氧基)甲基]苯(3.95g,24.3mmol)的二氯甲烷(79mL)溶液中在0℃加入mCPBA(约77％)(7.09g,31.6mmol)。将混合物恢复至室温，搅拌14小时。将反应混合物用水稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，将反应停止。将混合物用二氯甲烷提取，将有机层在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝93/7→72/28)纯化，作为无色油状物质得到标题化合物(4.11g,95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.26(5H,m),4.54(2H,s),3.68-3.58(2H,m),3.12-3.06(1H,m),2.79(1H,dd,J＝5.0,4.2Hz),2.54(1H,dd,J＝5.0,3.7Hz),1.97-1.86(1H,m),1.84-1.73(1H,m)。
参考例9
1-氨基-4-(苄基氧基)丁烷-2-醇的制造
在氨水(约28％)(86mL)中加入2-[2-(苄氧基)乙基]环氧乙烷(4.11g,23.1mmol)。将反应混合物搅拌15小时后，在减压下浓缩，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(4.45g,99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(5H,m),4.52(2H,s),3.77-3.63(3H,m),2.79(1H,dd,J＝12.8,3.6Hz),2.61(1H,dd,J＝12.8,7.6Hz),1.77-1.71(2H,m)。
参考例10
4-[2-(苄基氧基)乙基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物的制造
在1-氨基-4-(苄基氧基)丁烷-2-醇(4.4475g,22.8mmol)的THF(29mL)和水(7.3mL)的溶液中加入碳酸钾(2.06g,14.9mmol)和2-氟苯磺酰氯(1.95mL,14.9mmol)。将反应混合物搅拌1小时，加入1N盐酸，停止反应。将混合物用乙酸乙酯提取，将有机层在减压下浓缩。将所得到的残渣溶于DMSO(135mL)，在该溶液中加入叔丁醇钾(5.02g,44.7mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1小时，加入1N盐酸停止反应。将混合物用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水清洗，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝91/9→60/40)纯化，作为无色固体得到标题化合物(3.88g,78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(1H,d,J＝7.6Hz),7.42(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.33-7.26(5H,m),7.20(1H,t,J＝7.6Hz),6.96(1H,d,J＝7.6Hz),4.63(1H,br s),4.55(1H,d,J＝12.0Hz),4.49(1H,d,J＝12.0Hz),4.11(1H,br t,J＝9.6Hz),3.85-3.63(3H,m),3.39-3.35(1H,m),2.00-1.86(2H,m)。
参考例11
(5-溴-2-甲基苯基)甲醇的制造
在5-溴-2-甲基苯甲酸(5.0g,25.3mmol)的THF(50mL)溶液中，在0℃用10分钟滴加硼烷－四氢呋喃复合物(约0.9mmol/L THF溶液)(38.8mL,34.9mmol)之后，在室温搅拌20小时。在所得到的溶液中加入甲醇(35mL)，在室温搅拌2小时后，在减压下将溶剂蒸馏除去。在残渣中加入乙酸乙酯，用1N盐酸清洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(5.0g,98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(1H,d,J＝2.0Hz),7.32(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz),7.03(1H,d,J＝8.0Hz),4.66(2H,d,J＝5.6Hz),2.27(3H,s),1.64(1H,t,J＝5.6Hz)。
参考例12
(R)-2-(5-溴-2-甲基苄基)-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物的制造
在(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(2.0g,9.95mmol)、(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(2.26g,9.95mmol)、和三苯基膦(2.61g,9.95mmol)的THF(39mL)溶液中，在0℃一边搅拌一边加入2.2M DEAD甲苯溶液(5.1mL,11.2mmol)。将溶液在室温搅拌7小时后，用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝95/5→85/15)纯化，作为白色固体得到标题化合物(3.46g,85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.52(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.39(1H,d,J＝2.0Hz),7.35(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz),7.26(1H,td,J＝7.6,1.2Hz),7.21(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz),7.06(1H,d,J＝8.0Hz),4.51(1H,d,J＝14.4Hz),4.08-4.02(1H,m),3.85(1H,d,J＝14.4Hz),3.76(1H,dd,J＝15.2,10.8Hz),3.06(1H,dd,J＝15.2,2.0Hz),2.29(3H,s),1.79-1.70(1H,m),1.56-1.50(1H,m),1.11(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例13
(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物的制造
将(R)-2-(5-溴-2-甲基苄基)-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(3.4g,8.29mmol)、双(频哪醇合)二硼(3.15g,12.4mmol)、乙酸钾(2.44g,24.9mmol)、和PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(408mg,0.5mmol)的1,4-二噁烷溶液(36mL)在100℃搅拌6小时。将反应溶液用硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝95/5→85/15)纯化，作为白色固体得到标题化合物(3.28g,86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(1H,d,J＝7.6Hz),7.68(1H,d,J＝7.6Hz),7.54(1H,s),7.52(1H,t,J＝7.6Hz),7.25(1H,t,J＝7.6Hz),7.22-7.20(2H,m),4.64(1H,d,J＝13.6Hz),4.09-4.04(1H,m),3.83(1H,d,J＝13.6Hz),3.74(1H,dd,J＝15.2,10.8Hz),2.97(1H,dd,J＝15.2,1.2Hz),2.43(3H,s),1.77-1.70(1H,m),1.51-1.42(1H,m),1.32(12H,s),1.05(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例14
4-溴-2-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-1-甲基苯的制造
在(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(2.16g,10.8mmol)的DMF(16mL)溶液中加入氢化钠(472mg,11.8mmol)。将溶液在室温搅拌30分钟后，冷却到0℃加入4-甲氧基氯化苄(1.53mL,11.3mmol)。将在溶液在室温搅拌2小时，加入水使反应停止后，用二乙醚提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝95/5→85/15)纯化，作为无色油状物质得到标题化合物(1.77g,61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(1H,d,J＝2.0Hz),7.32-7.28(3H,m),7.02(1H,d,J＝8.0Hz),6.90(2H,d,J＝8.4Hz),4.51(2H,s),4.46(2H,s),3.81(3H,s),2.24(3H,s)。
参考例15
3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯甲醛的制造
在4-溴-2-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-1-甲基苯(600mg,1.87mmol)的THF(6mL)溶液中在-78℃在氩气氛下滴加2.3M正丁基锂己烷溶液(980μL,2.25mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，加入DMF(290μL,3.75mmol)，升温到室温搅拌1小时。在混合物中加入饱和氯化铵水溶液，使反应停止，用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝99/1→90/10)纯化，作为无色油状物质得到标题化合物(448.3mg,89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(1H,s),7.87(1H,d,J＝1.6Hz),7.72(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.33-7.26(3H,m),6.90(2H,br d,J＝8.8Hz),4.56(2H,s),4.54(2H,s),3.82(3H,s),2.39(3H,s)。
参考例16
2-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷的制造
将4-溴-2-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-1-甲基苯(6.67g,20.77mmol)、双(频哪醇合)二硼(5.54g,21.81mmol)、乙酸钾(6.12g,62.31mmol)和PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(848.1mg,1.04mmol)的1,4-二噁烷溶液(68mL)在100℃搅拌6小时。将反应溶液用硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝95/5→85/15)纯化，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(6.63g,87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(1H,s),7.65(1H,dd,J＝7.2,1.2Hz),7.27(2H,d,J＝8.8Hz),7.18(1H,d,J＝7.2Hz),6.88(2H,br d,J＝8.8Hz),4.52(2H,s),4.47(2H,s),3.81(3H,s),2.36(3H,s),1.34(12H,s)。
参考例17
3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯的制造
在(E)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙烯酸甲酯(3.30g,13.0mmol)、2-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷(2.39g,6.49mmol)、[RhCl(cod)]2(160mg,0.32mmol)的1,4-二噁烷/水(9.6mL/960μL)溶液中，加入三乙胺(2.7mL,19.5mmol)。反应混合物在50℃搅拌2.5小时。在混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝9/1→7/3)纯化，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(1.52g,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.24(3H,m),7.11-7.10(2H,m),6.88(2H,br d,J＝8.4Hz),6.81(1H,d,J＝3.6Hz),6.65(1H,dd,J＝3.6,0.8Hz),4.67(1H,t,J＝7.6Hz),4.48(2H,s),4.46(2H,s),4.00-3.95(2H,m),3.94-3.89(2H,m),3.81(3H,s),3.59(3H,s),3.08(1H,dd,J＝15.6,7.6Hz),2.99(1H,dd,J＝15.6,7.6Hz),2.28(3H,s),1.71(3H,s)。
参考例18
3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯的制造
在3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯(1.40g,2.82mmol)的THF(18mL)溶液中在氩气氛下在-78℃加入2M LDA THF/庚烷/乙基苯溶液(1.83mL,3.67mmol)。反应混合物在-78℃搅拌30分钟后，在-40℃搅拌20分钟。加入碘甲烷(2.6mL,42.3mmol)，将混合物升温到室温，搅拌4小时。在混合物中加入水，使反应停止，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝8％)纯化，得到标题化合物。标题化合物能够分为2种异构体混合物，作为淡黄色油状物质得到保留时间较短的异构体混合物1(isomer mixture 1)(505.7mg,31％)和保留时间较长的异构体混合物2(isomer mixture 2)(853.3mg,52％)，如下反应中使用异构体混合物2(isomermixture 2)。
Isomer mixture 1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.26(3H,m),7.17-7.15(1H,m),7.06(1H,d,J＝8.0Hz),6.89(2H,br d,J＝8.8Hz),6.82(1H,d,J＝3.6Hz),6.74(1H,d,J＝3.6Hz),4.47(2H,s),4.43(2H,s),4.25(1H,d,J＝10.8Hz),4.01-3.97(2H,m),3.96-3.90(2H,m),3.81(3H,s),3.43(3H,s),3.24-3.16(1H,m),2.25(3H,s),1.71(3H,s),1.20(3H,d,J＝6.8Hz)。
Isomer mixture 2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.23(3H,m),7.11-7.10(2H,m),6.89(2H,br d,J＝8.8Hz),6.77(1H,d,J＝3.6Hz),6.71(1H,br d,J＝3.6Hz),4.48(2H,s),4.47(2H,s),4.27(1H,d,J＝11.2Hz),3.99-3.95(2H,m),3.93-3.90(2H,m),3.82(3H,s),3.58(3H,s),3.21-3.16(1H,m),2.28(3H,s),1.69(3H,s),1.05(3H,d,J＝6.8Hz)。
参考例19
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯的制造
在参考例18的3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯(Isomer mixture 2)(489mg,0.96mmol)的四氢呋喃(2.8mL)溶液中加入2N盐酸(1.4mL)，在室温搅拌3小时。将混合物用1N氢氧化钠水溶液中和，用二氯甲烷提取。将有机层用水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(390.8mg,87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(1H,d,J＝4.0Hz),7.29-7.24(3H,m),7.11(2H,s),6.92-6.89(3H,m),4.49(2H,s),4.48(2H,s),4.36(1H,d,J＝11.2Hz),3.82(3H,s),3.60(3H,s),3.25-3.21(1H,m),2.46(3H,s),2.26(3H,s),1.08(3H,d,J＝6.8Hz)。
参考例20
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸甲酯的制造
在3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(700.9mg,1.5mmol)的二氯甲烷/水(10/1)(18.2mL)溶液中在0℃加入DDQ(681mg,3.0mmol)。混合物在室温搅拌2个半小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝6/4→4/6)纯化，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(436.3mg,84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(1H,d,J＝4.0Hz),7.28(1H,br s),7.13(2H,br s),6.93(1H,d,J＝4.0Hz),4.68(2H,d,J＝5.6Hz),4.37(1H,d,J＝11.2Hz),3.60(3H,s),3.27-3.23(1H,m),2.46(3H,s),2.30(3H,s),1.09(3H,d,J＝6.8Hz)。
参考例21
1-(5-溴噻吩-2-基)乙烷-1-醇的制造
在2-乙酰基-5-溴噻吩(1.16g,5.6mmol)的甲醇溶液(40mL)中在10℃下加入硼氢化钠(458.2mg,12mmol)，在10℃搅拌1小时20分钟。在反应溶液中加入水，在0℃搅拌15分钟。将反应溶液在减压下浓缩后，加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水清洗。将有机层用硫酸钠干燥后，将溶剂通过减压蒸馏除去，作为无色透明的油状物质得到标题化合物(1.16g,99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(1H,d,J＝3.6Hz),6.72(1H,d,J＝3.6Hz),5.04(1H,dq,J＝5.6,6.4Hz),1.97(1H,d,J＝4.8Hz),1.57(3H,d,J＝6.4Hz)。
参考例22
[1-(5-溴噻吩-2-基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷的制造
在1-(5-溴噻吩-2-基)乙烷-1-醇(1.16g,5.6mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中，在0℃下加入4-二甲基氨基吡啶(76.8mg,0.6mmol)，TEA(3.2mL,23mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.66g,11mmol)的二氯甲烷溶液(5.0mL)，在室温搅拌过夜。在反应溶液中进一步加入4-二甲基氨基吡啶(305.6mg,2.5mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(981.6mg,6.5mmol)，在室温搅拌3小时45分钟。在反应溶液中加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水清洗，将所得到的有机层用硫酸钠干燥。将溶剂用减压蒸馏除去后，将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝1/0→95/5)纯化，作为无色透明的油状物质得到标题化合物(1.28g,71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ6.86(1H,d,J＝4.0Hz),6.58(1H,d,J＝4.0Hz),5.01(1H,q,J＝6.4Hz),1.47(3H,d,J＝6.4Hz),0.91(9H,s),0.09(3H,s),0.06(3H,s)。
参考例23
(5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}噻吩-2-基)(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)甲醇的制造
将[1-(5-溴噻吩-2-基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷(540.9mg,1.7mmol)的无水THF溶液(5.0mL)冷却到-78℃后，滴加2.5M的正丁基锂(0.75mL,1.9mmol)，在-78℃下搅拌30分钟。在反应溶液中滴加3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯甲醛(478.1mg,1.8mmol)的THF溶液(5mL)，在-78℃搅拌1小时后，在室温搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液使反应停止，用乙酸乙酯提取，将有机层用饱和食盐水清洗。将有机层用硫酸钠干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去后，将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝90/10→69/31)纯化，以黄色透明油状得到标题化合物(740.4mg,86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(1H,s),7.29-7.26(3H,m),7.16(1H,d,J＝7.6Hz),6.88(1H,d,J＝8.4Hz),6.67(2H,d,J＝4.4Hz),5.96(1H,d,J＝4.0Hz),5.17(1H,q,J＝6.4Hz),4.51(2H,s),4.48(2H,s),3.81(3H,s),2.32(3H,s),2.29(1H,d,J＝4.0Hz),1.47(3H,d,J＝6.4Hz),0.90(9H,s),0.07(3H,s),0.03(3H,br s)。
参考例24
3-(5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯的制造
在((5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}噻吩-2-基)(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)甲醇(110.7mg,0.2mmol)的乙腈(2.0mL)溶液中加入三氯乙腈(40μL,0.4mmoL)和DBU(6μL,0.1mmol)，在室温下搅拌30分钟。在反应溶液中加入二甲基乙烯酮甲基三甲基甲硅烷基缩醛(120μL,0.6mmol)和双(三氟甲磺酰基)酰亚胺(8.2mg,0.03mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使反应停止，用二氯甲烷提取。将有机层用硫酸钠干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝95/5→74/26)纯化，作为黄色透明的油状物质得到标题化合物(824.8mg,73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(1H,dd,J＝4.4,1.2Hz),7.29-7.26(2H,m),7.21(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.08(1H,d,J＝7.6Hz),6.90(1H,s),6.88(1H,s),6.76-6.74(1H,m),6.64-6.63(1H,m),5.00(1H,q,J＝6.4Hz),4.63-4.62(1H,m),4.49(2H,s),4.47(2H,br s),3.81(3H,s),3.56(3H,s),2.27(3H,s),1.45(3H,d,J＝6.4Hz),1.29(3H,s),1.22(3H,s),0.89(9H,br s),0.05(3H,s),0.002(3H,s)。
参考例25
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸甲酯的制造
在3-(5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(773mg,1.3mmol)的二氯甲烷(16mL)和水(1.2mL)的混合溶液中在0℃下加入DDQ(612.2mg,2.7mmol)，在0℃搅拌1小时20分钟。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使反应停止，用二氯甲烷提取，将有机层用硫酸钠干燥后，将溶剂通过减压蒸馏除去。将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝93/7→72/28→50/50)纯化，以无色透明的油状得到标题化合物(204.1mg,44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(1H,d,J＝4.0Hz),7.34(1H,d,J＝1.6Hz),7.20(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.11(1H,d,J＝7.6Hz),6.97(1H,d,J＝4.0Hz),4.17(1H,s),4.68(2H,d,J＝5.6Hz),3.61(3H,s),2.49(3H,s),2.31(3H,s),1.32(3H,s),1.24(3H,s)。
参考例26
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸甲酯的制造
在3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(204.1mg,0.57mmol)和氯化锂(123.1mg,2.9mmol)的二氯甲烷(6.0mL)的悬浮液中加入DIPEA(300μL,1.7mmol)和甲磺酰氯(88μL,1.1mmol)，在室温下搅拌4.5小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯，用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，将有机层用硫酸钠干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去，作为淡茶色的透明油状物质得到标题化合物(218.3mg,quant.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(1H,d,J＝4.0Hz),7.31-7.24(2H,m),7.14(1H,d,J＝8.0Hz),6.87(1H,d,J＝4.0Hz),4.70(1H,s),4.57(2H,s),3.60(3H,s),2.50(3H,s),2.38(3H,s),1.31(3H,s),1.24(3H,s)。
参考例27
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯的制造
将3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(29.8mg,0.079mmol)、(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(27.8mg,0.12mmol)、碳酸钾(33.9mg,0.25mmol)和四丁基碘化铵(5.7mg,0.015mmol)的DMF(0.50mL)溶液在70℃搅拌3小时10分钟。将反应溶液冷却到室温，加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水清洗，将有机层用硫酸钠干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去。将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝73/27→52/48)纯化，作为白色的固体得到标题化合物(43.1mg,96％)。
1H NMR(400Mz,CDCl3)δ7.87(1H,dt,J＝7.6,1.2Hz),7.55-7.50(1H,m),7.49(1H,d,J＝4.0Hz),7.27-7.11(5H,m),6.97-6.95(1H,m),4.69(1H,br s),4.56-4.55(1H,m),3.83-3.80(1H,m),4.04-3.97(1H,m),3.73-3.71(1H,m),3.60(3H,br s),2.96-2.93(1H,m),2.49-2.48(3H,m),2.33(3H,s),1.81-1.56(1H,m),1.51-1.35(1H,m),1.29(3H,br s),1.23-1.21(3H,m),1.10-1.08(3H,m)。
参考例28
2-氨基-5-溴-3-硝基苯甲酸甲酯的制造
在2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(5.30g,27mmol)的乙酸(30mL)溶液中，加入溴(5.0g,32mmol)的乙酸溶液(5.0mL)，在室温搅拌1小时。在反应溶液中加入粉碎的冰和水，在室温搅拌10分钟。为了得到析出的固体进行过滤，将固体用水清洗，溶解到乙酸乙酯中，用1M氢氧化钠水溶液和饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，作为黄色固体得到标题化合物(7.37g,99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(1H,d,J＝2.4Hz),8.44(2H,br s),8.32(1H,d,J＝2.4Hz),3.93(3H,s)。
参考例29
2,3-二氨基-5-溴苯甲酸甲酯的制造
在2-氨基-5-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(3.97g,14mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入氯化锡(II)(13.6g,72mmol)，在75℃搅拌1.5小时。使反应溶液恢复室温，将反应溶液在减压下浓缩，加入水，加入1M氢氧化钠水溶液(100mL)和固体的碳酸氢钠，调节到pH9，用乙酸乙酯提取。将所得到的有机层用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝70/30→49/51)纯化，作为茶色固体得到标题化合物(2.60g,73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(1H,d,J＝1.6Hz),6.94(1H d,J＝1.6Hz),5.55(2H,br s),3.87(3H,s),3.39(2H,br s)。
参考例30
6-溴-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯的制造
将2,3-二氨基-5-溴苯甲酸甲酯(1.02g,4.2mmol)的甲酸(10mL)溶液在100℃搅拌1小时。使反应溶液恢复室温，加入1M氢氧化钠水溶液和固体的碳酸氢钠，调节到pH9，用乙酸乙酯提取。将所得到的有机层用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，作为紫色固体得到标题化合物(1.06g,99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.5(1H,br s),8.18(1H,d,J＝0.8Hz),8.14(1H,s),8.07(1H,d,J＝0.8Hz),4.02(3H,s)。
参考例31
(6-溴-1-三苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇的制造
在6-溴-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(854.6mg,3.4mmol)的二氯甲烷(16mL)溶液中加入N-甲基吗啉(550μL,5.3mmol)和三苯甲基氯(1.17g,4.2mmol)，在55℃搅拌2小时。使反应溶液恢复室温，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液和饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣溶解于THF(12mL)，加入2M硼氢化锂THF溶液(3.4mL,6.8mmol)，在室温搅拌1小时。在反应溶液中加入水使反应停止，用乙酸乙酯提取。将所得到的有机层用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝72/28→7/93→CH2Cl2/MeOH＝100/0→95/5)纯化，作为淡紫色固体得到标题化合物(1.17g,74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(1H,s),7.36-7.31(9H,m),7.21(1H,s),7.17-7.14(6H,m),6.50(1H,s),5.09(2H,d,J＝6.4Hz),3.67(1H,t,J＝6.4Hz),
参考例32
(R)-2-[(6-溴-1-三苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基]-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物的制造
在(6-溴-1-三苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇(343.7mg,0.73mmol)和氯化锂(126.3mg,3.0mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入DIPEA(0.77mL,4.4mmol)和甲磺酰氯(115μL,1.5mmol)，在25℃搅拌12小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣溶解于DMF(3.0mL)和二氯甲烷(1.0mL)的混合溶剂，将(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(173.9mg,0.77mmol)、四丁基碘化铵(55.8mg,0.15mmol)和碳酸钾(315.6mg,2.3mmol)加入到反应溶液中。将反应溶液在40℃搅拌5.5小时，恢复到室温后，用乙酸乙酯/己烷(1/1)的混合溶剂稀释，用水和饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝69/31→48/52)纯化，作为淡橙色固体得到标题化合物(471.8mg,95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.78(1H,s),7.49(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.46(1H,s),7.34-7.30(9H,m),7.23(1H,t,J＝8.0Hz),7.17-7.11(7H,m),6.50(1H,d,J＝1.6Hz),4.77(1H,d,J＝16.0Hz),4.55(1H,d,J＝16.0Hz),4.05-3.96(2H,m),3.30(1H,dt,J＝13.6,6.8Hz),1.78-1.67(1H,m),1.54-1.44(1H,m),1.08(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例33
(R)-4-乙基-2-{[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基]甲基}-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物的制造
将(R)-2-[(6-溴-1-三苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基]-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(202.2mg,0.30mmol)、双(频哪醇合)二硼(83.0mg,0.33mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(12.8mg,0.016mmol)和乙酸钾(90.8mg,0.93mmol)的无水1,4-二噁烷(2.0mL)溶液在90℃在氩气氛下搅拌15.5小时。使反应溶液恢复室温，通过硅藻土进行过滤，将所得到的滤液的溶剂通过减压蒸馏除去。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝76/24→55/45)纯化，得到化合物(170.6mg)，但约一半是未反应物。再次将所得到的化合物(0.13mmol)、双(频哪醇合)二硼(83.0mg,0.33mmol)，PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(12.8mg,0.016mmol)和乙酸钾(90.8mg,0.93mmol)的无水1,4-二噁烷(2.0mL)溶液在90℃搅拌15.5小时。使反应溶液恢复室温，通过硅藻土进行过滤，将所得到的滤液的溶剂通过减压蒸馏除去。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝76/24→55/45)纯化，作为白色固体得到标题化合物(138.9mg,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(1H,d,J＝7.6Hz),7.84(1H,s),7.71(1H,s),7.46(1H,t,J＝7.6Hz),7.32-7.28(9H,m),7.21(1H,t,J＝7.6Hz),7.16-7.14(7H,m).6.77(1H,s),4.81(1H,d,J＝14.8Hz),4.58(1H,d,J＝14.8Hz),4.06-3.94(2H,m),3.27(1H,d,J＝14.0Hz),1.72-1.62(1H,m),1.49-1.40(1H,m),1.20(12H,s),1.03(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例34
5-溴-3-甲基噻吩-2-甲醛的制造
在3-甲基噻吩-2-甲醛(3.75g,30mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中在0℃下加入溴(5.0g,31mmol)，在65℃搅拌1小时。使反应溶液恢复室温，用二氯甲烷将反应溶液稀释，用硫代硫酸钠水溶液、水和饱和食盐水清洗。将有机层用硫酸钠干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去。将所得到的残渣用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝98/2→90/10)纯化后，用乙酸乙酯/己烷进行重结晶，作为淡黄色的结晶得到标题化合物(2.06g,33％)。进而将滤液浓缩后，加入己烷滤取析出物，作为淡茶色的固体得到标题化合物(1.41g，23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(1H,s),6.96(1H,s),2.53(3H,s)。
参考例35
5-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸的制造
将5-溴-3-甲基噻吩-2-甲醛(317.1mg,1.6mmol)的丙酮(3.0mL)溶液冷却到0℃，加入2.5M琼斯试剂(3.75mL,3.8mmol)(CrO3 1.01g,H2SO4 1.0mL,H2O 3.0mL)，在0℃搅拌5分钟，然后，在25℃搅拌2小时15分钟。在反应溶液中加入水，使反应停止，加入乙酸乙酯，分离成有机层和水层，将水层用乙酸乙酯提取。将合并起来的有机层用水、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，作为橙色固体得到标题化合物(304.2mg,89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(1H,s),2.43(3H,s)。
参考例36
5-溴-N-甲基呋喃-2-甲酰胺的制造
在5-溴呋喃-2-甲酸(500mg,2.6mmol)、甲胺盐酸盐(212.3mg,3.1mmol)、EDCI(603mg,3.1mmol)、HOBt(106.2mg,0.79mmol)的乙腈(3.3mL)溶液中加入TEA(439μL,3.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌14小时后，加入水，用二氯甲烷提取。将有机层用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝70/30→50/50)纯化，作为白色固体得到标题化合物(391.3mg,73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(1H,d,J＝3.6Hz),6.62(1H,s),6.42(1H,d,J＝3.6Hz),2.96(3H,d,J＝4.8Hz)。
参考例37
(5-溴呋喃-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制造
使用5-溴呋喃-2-甲酸(1.0g,5.2mmol)、吡咯烷(517μL,6.3mmol)、EDCI(1.2g,6.3mmol)、HOBt(212mg,1.6mmol)、乙腈(6.6mL)和TEA(878μL,6.3mmol)作为原料，与参考例36同样操作，作为白色固体得到标题化合物(748.8mg,58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(1H,d,J＝3.6Hz),6.43(1H,d,J＝3.6Hz),3.82(2H,t,J＝6.8Hz),3.63(2H,t,J＝6.8Hz),2.01(2H,quin,J＝6.8Hz),1.90(2H,quin,J＝6.8Hz)。
参考例38
5-溴-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺的制造
使用5-溴呋喃-2-甲酸(1.0g,5.24mmol)、异丙胺(540μL,6.3mmol)、EDCI(1.2g,6.3mmol)、HOBt(212mg,1.57mmol)、乙腈(6.6mL)和TEA(878μL,6.3mmol)作为原料，与参考例36同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(714.3mg,59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(1H,d,J＝3.2Hz),6.43(1H,d,J＝3.2Hz),6.09(1H,br s),4.24(1H,septd,J＝6.4,1.2Hz),1.26(6H,d,J＝6.4Hz)。
参考例39
5-溴-N-甲基噻吩-2-甲酰胺的制造
使用5-溴噻吩-2-甲酸(500mg,2.4mmol)、甲胺盐酸盐(325mg,4.8mmol)、EDCI(554mg,2.9mmol)、HOBt(97.7mg,0.72mmol)、乙腈(5.0mL)和TEA(1.0mL,7.2mmol)作为原料，与参考例36同样操作，作为白色固体得到标题化合物(239.8mg,45％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40(1H,d,J＝4.0Hz),7.13(1H,d,J＝4.0Hz),2.86(3H,s)。
参考例40
5-溴-N-(2-甲氧基乙基)呋喃-2-甲酰胺的制造
使用5-溴呋喃-2-甲酸(300mg,1.6mmol)、2-甲氧基乙胺(340μL,5.2mmol)、EDCI(602mg,3.1mmol)、HOBt(212mg,1.6mmol)、乙腈(3.0mL)和TEA(500μL,6.8mmol)作为原料，与参考例36同样操作，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(339.9mg,87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(1H,d,J＝3.6Hz),6.63(1H,br s),6.43(1H,d,J＝3.6Hz),3.63-3.59(2H,m),3.55-3.53(2H,m),3.40(3H,s)。
参考例41
N,3-二甲基呋喃-2-甲酰胺的制造
使用3-甲基呋喃-2-甲酸(720mg,5.7mmol)、甲胺盐酸盐(581mg,8.6mmol)、EDCI(1.3g,6.8mmol)、HOBt(459mg,3.4mmol)、乙腈(10mL)和TEA(2.4mL,17mmol)作为原料，与参考例36同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(693.6mg,87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.32(1H,s),6.28(1H,br s),2.95(3H,d,J＝5.2Hz),2.40(3H,s)。
参考例42
4-溴-N-甲基噻吩-2-甲酰胺的制造
使用4-溴噻吩-2-甲酸(1.0g,4.83mmol)、甲胺盐酸盐(652mg,9.7mmol)、EDCI(1.1g,5.8mmol)、HOBt(392mg,2.9mmol)、乙腈(15mL)和TEA(2.0mL,15mmol)作为原料，与参考例36同样操作，作为白色固体得到标题化合物(789.1mg,74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(1H,d,J＝1.2Hz),7.35(1H,d,J＝1.2Hz),5.93(1H,br s),3.00(3H,d,J＝4.8Hz)。
参考例43
N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺的制造
使用4-甲基噻吩-2-甲酸(1.0g,7.0mmol)、甲胺盐酸盐(945.3mg,14mmol)、EDCI(1.61g,8.4mmol)、HOBt(662mg,4.9mmol)、乙腈(5.0mL)、二氯甲烷(5.0mL)和TEA(2.94mL,21mmol)作为原料，与参考例36同样操作，作为白色固体得到标题化合物(880.5mg,81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(1H,d,J＝1.2Hz),7.29(1H,br s),7.00(1H,br s),2.96(3H,d,J＝4.8Hz),2.20(3H,d,J＝0.8Hz)。
参考例44
N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺的制造
使用4-甲基噻吩-2-甲酸(700mg,4.9mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.44g,15mmol)、EDCI(1.88g,9.8mmol)、HOBt(1.32g,9.8mmol)、二氯甲烷(20mL)和DIPEA(2.6mL,15mmol)作为原料，与参考例36同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(831.5mg,91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(1H,d,J＝1.6Hz),7.14(1H,d,J＝1.6Hz),3.76(3H,s),3.36(3H,s),2.28(3H,s)。
参考例45
3-氟-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺的制造
使用3-氟噻吩-2-甲酸(500mg,3.4mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.0g,10mmol)、EDCI(1.31g,6.8mmol)、HOBt(924.3mg,6.8mmol)、二氯甲烷(20mL)和DIPEA(1.84mL,10mmol)作为原料，与参考例36同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(604.6mg,94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(1H,dd,J＝5.6,4.0Hz),6.84(1H,d,J＝5.6Hz),3.74(3H,s),3.33(3H,s)。
参考例46
5-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)噻吩-2-甲酰胺的制造
使用5-溴噻吩-2-甲酸(400mg,1.9mmol)、2,4-二甲氧基苄基胺(582μL,3.9mmol)、EDCI(1.31g,6.8mmol)、HOBt(924.3mg,6.8mmol)、二氯甲烷(20mL)和DIPEA(1.84mL,10mmol)作为原料，与参考例36同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(860.9mg,quant.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(1H,d,J＝8.0Hz),7.19(1H,d,J＝4.0Hz),6.98(1H,d,J＝4.0Hz),6.48(1H,br s),6.46(1H,d,J＝2.4Hz),6.43(1H,dd,J＝8.0,2.4Hz),4.49(2H,d,J＝5.6Hz),3.84(3H,s),3.79(3H,s)。
参考例47
5-溴-N-甲氧基-N-3-二甲基噻吩-2-甲酰胺的制造
在5-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸(302.3mg,1.4mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(267.4mg,2.7mmol)、EDCI(397.6mg,2.1mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入TEA(0.57mL,4.1mmol)，在25℃搅拌18小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，作为茶色的油状物质得到标题化合物(315.3mg,87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(1H,s),3.70(3H,s),3.29(3H,s),2.51(3H,s)。
参考例48
溴-N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-甲酰胺
在2-溴噻唑-5-甲酸(707.9mg,3.4mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(667.5mg,6.8mmol)、EDCI(977.9mg,5.1mmol)的二氯甲烷(17mL)和DMF(3.0mL)的溶液中加入TEA(1.5mL,11mmol)，在25℃下，搅拌13小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯，用1M盐酸和饱和食盐水清洗。将有机层用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，作为淡黄色固体得到标题化合物(519.1mg,61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(1H,s),3.78(3H,s),3.36(3H,s)。
参考例49
2-溴-N-甲氧基-N,4-二甲基噻唑-5-甲酰胺的制造
在2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸(500.2mg,2.3mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(452.8mg,4.6mmol)、EDCI(654.6mg,3.4mmol)的二氯甲烷(8.0mL)和DMF(2.0mL)溶液中加入TEA(1.0mL，7.2mmol)，在25℃搅拌8小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸、饱和食盐水清洗。将有机层用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，作为白色固体得到标题化合物(473.5mg,79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(3H,s),3.26(3H,s),2.68(3H,s)。
参考例50
4-溴-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺的制造
使用4-溴噻吩-2-甲酸(500mg,2.4mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(470mg,4.8mmol)、EDCI(924mg,4.8mmol)、HOBt(708mg,5.2mmol)、二氯甲烷(20mL)和DIPEA(1.29mL,7.2mmol)作为原料，与参考例36同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(510.5mg,85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(1H,d,J＝1.6Hz),7.44(1H,d,J＝1.6Hz),3.78(3H,s),3.37(3H,s)。
参考例51
2-溴-N-甲氧基-N-甲基噻吩-3-甲酰胺的制造
使用2-溴噻吩-3-甲酸(500mg,2.4mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(470mg,4.8mmol)、EDCI(924mg,4.8mmol)、HOBt(326mg,4.8mmol)、二氯甲烷(20mL)和DIPEA(1.29mL,7.2mmol)作为原料，与参考例36同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(606.7mg,quant.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(1H,d,J＝6.0Hz),7.04(1H,d,J＝6.0Hz),3.60(3H,s),3.34(3H,s)。
参考例52
5-溴-N-甲氧基-N-甲基呋喃-2-甲酰胺的制造
使用5-溴呋喃-2-甲酸(500mg,2.6mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(767mg,7.9mmol)、EDCI(1.0g,5.2mmol)、HOBt(708mg,5.2mmol)、二氯甲烷(20mL)和DIPEA(1.4mL,7.9mmol)作为原料，与参考例36同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(555.3mg,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(1H,d,J＝3.6Hz),6.44(1H,d,J＝3.6Hz),3.77(3H,s),3.33(3H,s)。
参考例53
N-[(5-溴呋喃-2-基)甲基]丙烷-2-胺的制造
在5-溴呋喃-2-甲醛(700mg,4.0mmol)的甲醇(7.0mL)溶液中加入异丙胺(514μL,6.0mmol)和乙酸(50μL,0.79mmol)，在室温搅拌2小时。在该混合物中加入硼氢化钠(227mg,6.0mmol)，在室温搅拌16小时。将该混合物用1N氢氧化钠水溶液稀释，用二氯甲烷提取。将有机层用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(785.4mg,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.21(1H,d,J＝3.2Hz),6.15(1H,d,J＝3.2Hz),3.75(2H,s),2.82(1H,septd,J＝6.4Hz),1.38(1H,br s),1.06(6H,d,J＝6.4Hz)。
参考例54
5-(叔丁基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮的制造
在2,3-噻吩二甲醛(4.14g,30mmol)的无水二氯甲烷溶液(260mL)中在0℃下加入叔丁胺(4.0mL,38mmol)和乙酸(8.5mL,149mmol)，在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌3.5小时。反应结束后，将反应溶液用1M盐酸以及饱和碳酸氢钠水溶液清洗，将所得到的有机层用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝84/16→63/37)纯化，作为淡橙色固体得到标题化合物(4.03g,70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(1H,d,J＝4.8Hz),6.99(1H,d,J＝4.8Hz),4.36(2H,s),1.54(9H,s)
参考例55
2-溴-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮的制造
在1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮(300mg,2.2mmol)的DMF(3.0mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(475.2mg,2.7mmol)，在室温搅拌14小时。在反应混合物中加入4N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝6/4→5/5)纯化，作为白色固体得到标题化合物(220.5mg,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(1H,br s),6.51(1H,d,J＝2.4Hz),2.79(2H,t,J＝6.4Hz),2.48(2H,t,J＝6.4Hz),2.15(2H,quin,J＝6.4Hz)。
参考例56
5-溴-N,3-二甲基呋喃-2-甲酰胺的制造
使用N,3-二甲基呋喃-2-甲酰胺(310mg,2.2mmol)、DMF(2.3mL)、N-溴代琥珀酰亚胺(477mg,2.7mmol)和TFA(341μL,4.5mmol)作为原料，与参考例55同样操作，作为黄色油状物质得到标题化合物(205.3mg,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.28(1H,br s),6.27(1H,s),2.95(3H,d,J＝4.8Hz),2.37(3H,s)。
参考例57
5-溴-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺的制造
使用N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺(600mg,3.9mmol)、二甲基甲酰胺(6.0mL)、N－溴代琥珀酰亚胺(822mg,4.6mmol)和TFA(588μL,7.7mmol)作为原料，与参考例55同样操作，作为白色固体得到标题化合物(763.8mg,84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(1H,s),6.23(1H,br s),2.95(3H,d,J＝4.8Hz),2.18(3H,s)。
参考例58
1-(5-溴-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙烷-1-酮的制造
使用1-(2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙烷-1-酮(500mg,3.6mmol)、DMF(5.0mL)和N-溴代琥珀酰亚胺(778mg,4.4mmol)作为原料，与参考例55同样操作，作为红色固体得到标题化合物(538.9mg,68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(1H,br s),2.49(3H,s),2.42(3H,s),2.22(3H,s)。
参考例59
1-(5-溴-4-甲基噻吩-2-基)乙烷-1-酮的制造
使用1-(4-甲基噻吩-2-基)乙烷-1-酮(100mg,0.71mmol)、DMF(1.0mL)、N-溴代琥珀酰亚胺(152.4mg,0.86mmol)和TFA(110μL,1.4mmol)作为原料，与参考例55同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(118.6mg,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(1H,s),2.48(3H,s),2.22(3H,s)。
参考例60
5-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺的制造
在3-氟-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(620mg,3.3mmol)的DMF(6.0mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.17g,6.6mmol)和TFA(1.0mL,13mmol)。将该反应混合物在室温搅拌24小时后，加入1N的氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝100/0→80/20)纯化，作为无色油状物质得到标题化合物(425.5mg,48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(1H,s),3.75(3H,s),3.30(3H,s)。
参考例61
1-(5-溴-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙烷-1-酮的制造
使用1-(2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙烷-1-酮(500mg,3.6mmol)、DMF(5.0mL)和N-溴代琥珀酰亚胺(778mg,4.4mmol)作为原料，与参考例55同样操作，作为红色固体得到标题化合物(538.9mg,68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(1H,br s),2.49(3H,s),2.42(3H,s),2.22(3H,s)。
参考例62
1-(5-溴-1-乙基-1H-吡咯-2基)乙烷-1-酮的制造
使用1-(1-乙基-1H-吡咯-2-基)乙烷-1-酮(600μL,4.3mmol)、DMF(6.0mL)和N-溴代琥珀酰亚胺(925mg,5.2mmol)作为原料，与参考例55同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(752mg,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(1H,d,J＝1.6Hz),6.85(1H,d,J＝1.6Hz),4.33(2H,q,J＝7.2Hz),2.40(3H,s),1.35(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例63
(5-溴噻吩-2-基)(环丙基)甲酮的制造
使用环丙基(噻吩-2-基)甲酮(593μL,4.6mmol)、DMF(5.8mL)、N-溴代琥珀酰亚胺(979mg,5.5mmol)和TFA(704μL,9.2mmol)作为原料，与参考例55同样操作，作为淡红色油状物质得到标题化合物(56.8mg,5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(1H,d,J＝4.0Hz),7.12(1H,d,J＝4.0Hz),2.47-2.41(1H,m),1.25-1.21(2H,m),1.05-1.01(2H,m)。
参考例64
2-溴-5-(叔丁基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮的制造
在5-(叔丁基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(4.03g,21mmol)的DMF(100mL)溶液中在0℃下加入N-溴代琥珀酰亚胺(7.37g,41mmol)和乙酸(1.3mL,23mmol)，在室温搅拌8小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使反应停止，用乙酸乙酯/己烷(1/1)提取。将所得到的有机层用硫酸钠干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝96/4→75/25)纯化，作为淡黄色的固体得到标题化合物(4.27g,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(1H,s),4.33(2H,s),1.53(9H,s)。
参考例65
4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-腈的制造
使用1-甲基-1H-吡咯-2-腈(300mg,2.8mmol)、DMF(7.0mL)、N-溴代琥珀酰亚胺(604.5mg,3.4mmol)作为原料，与参考例55同样操作，作为白色固体得到标题化合物(212.5mg,41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(1H,d,J＝1.6Hz),6.75(1H,d,J＝1.6Hz),3.76(3H,s)。
参考例66
2-溴-1-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮的制造
将2-溴-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮(200mg,0.93mmol)和叔丁醇钾(113.6mg,1.0mmol)的DMSO(4.0mL)溶液在60℃搅拌30分钟。加入碘甲烷(86μL,1.4mmol)，在60℃搅拌7小时。在混合物中加入1N盐酸，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝7/3→1/1)纯化，作为淡黄色固体得到标题化合物(170.1mg,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.52(1H,s),3.50(3H,s),2.73(2H,t,J＝6.4Hz),2.41(2H,t,J＝6.4Hz),2.14(2H,quin,J＝6.4Hz)。
参考例67
1-(5-溴-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-基)乙烷-1-酮的制造
在氢化钠(50.4mg,1.7mmol)的DMF(4.0mL)溶液中加入1-(5-溴-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙烷-1-酮(300mg,1.4mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，加入碘甲烷(105μL,1.7mmol)，搅拌20小时。进一步加入碘甲烷(86μL,1.4mmol)，在60℃搅拌7小时。在混合物中加入水使反应停止，用乙酸乙酯提取。将有机层用水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝0→9/1)纯化，作为淡红色固体得到标题化合物(152.8mg,48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.50(3H,s),2.50(3H,s),2.41(3H,s),2.24(3H,s)。
参考例68
1-(5-溴-3-氟噻吩-2-基)乙烷-1-酮的制造
在5-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(425mg,1.6mmol)的THF(8.0mL)溶液中在0℃加入甲基溴化镁(3M,2-甲基四氢呋喃溶液)(0.80mL,2.4mmol)溶液。将该混合物在室温搅拌7.5小时后，用饱和氯化铵水溶液使反应停止，用二乙醚提取。将有机层用饱和氯化铵水溶液清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去，作为无色油状物质得到标题化合物(190.8mg,54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(1H,d,J＝0.8Hz),2.52(3H,d,J＝3.2Hz)。
参考例69
1-(4-甲基噻吩-2-基)乙烷-1-酮的制造
使用N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺(400mg,2.2mmol)、THF(11mL)和甲基溴化镁(3M,2-甲基四氢呋喃溶液)(1.1mL,3.2mmol)溶液作为原料，与参考例68同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(275.1mg,91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(1H,d,J＝0.8Hz),7.22(1H,br d,J＝0.8Hz),2.53(3H,s),2.29(3H,d,J＝0.8Hz)。
参考例70
1-(5-溴-3-甲基噻吩-2-基)乙烷-1-酮的制造
使用5-溴-N-甲氧基-N,3-二甲基噻吩-2-甲酰胺(368mg,1.4mmol)、THF(7.0mL)和甲基溴化镁(3M,2-甲基四氢呋喃溶液)(0.70mL,2.1mmol)溶液作为原料，与参考例68同样操作，作为黄色油状物质得到标题化合物(216.1mg,71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(1H,s),2.51(3H,s),2.47(3H,s)。
参考例71
1-(2-溴噻唑-5-基)乙烷-1-酮的制造
在2-溴-N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-甲酰胺(507.5mg,2.0mmol)的THF(7.0mL)溶液中加入甲基溴化镁(3M,2-甲基四氢呋喃溶液)(0.68mL,2.0mmol)溶液，在25℃下搅拌1小时。进一步加入甲基溴化镁(3M,0.15mL,0.45mmol)，在室温搅拌5分钟。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，作为淡黄色固体得到标题化合物(278mg,67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05,(1H,s),2.56(3H,s)。
参考例72
1-(2-溴-4-甲基噻唑-5-基)乙烷-1-酮的制造
在2-溴-N-甲氧基-N-4-二甲基噻唑-5-甲酰胺(209.0mg,0.8mmol)的THF(2.0mL)溶液中在0℃下加入甲基溴化镁(3M,2-甲基四氢呋喃溶液)(0.3mL,0.9mmol)溶液，在室温搅拌10分钟。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液使反应停止，用乙酸乙酯提取，将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝82/18→61/39)纯化，作为黄色透明的油状物质得到标题化合物(146.8mg,85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.72(3H,s),2.51(3H,s)。
参考例73
1-(4-溴噻吩-2-基)乙烷-1-酮的制造
使用4-溴-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(510mg,2.0mmol)、THF(10mL)和甲基溴化镁(3M,2-甲基四氢呋喃溶液)(1.0mL,3.0mmol)溶液作为原料，与参考例68同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(406.9mg,97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(1H,d,J＝1.2Hz),7.53(1H,d,J＝1.2Hz),2.55(3H,s)。
参考例74
1-(2-溴噻吩-3-基)乙烷-1-酮的制造
使用2-溴-N-甲氧基-N-甲基噻吩-3-甲酰胺(550mg,2.2mmol)、THF(10mL)和甲基溴化镁(3M,2-甲基四氢呋喃溶液)(1.1mL,3.3mmol)溶液作为原料，与参考例68同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(128.8mg,29％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(1H,d,J＝5.6Hz),7.23(1H,d,J＝5.6Hz),2.62(3H,s)。
参考例75
1-(5-溴呋喃-2-基)乙烷-1-酮的制造
使用5-溴-N-甲氧基-N-甲基呋喃-2-甲酰胺(332.6mg,1.4mmol)、THF(7.0mL)和甲基溴化镁(3M,2-甲基四氢呋喃溶液)(0.7mL,2mmol)作为原料，与参考例68同样操作，作为白色固体得到标题化合物(223.3mg,78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(1H,d,J＝3.6Hz),6.49(1H,d,J＝3.6Hz),2.46(3H,s)。
参考例76
2-(5-溴噻吩-2-基)-2-甲基-1,3-二氧杂戊环的制造
在1-(5-溴噻吩-2-基)乙烷-1-酮(500mg,2.4mmol)的甲苯(34mL)溶液中加入乙二醇(0.95mL,17mmol)、p-TsOH-H2O(130mg,0.68mmol)，在加热回流下搅拌25小时。在该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝95/5→9/1)纯化，作为白色固体得到标题化合物(183.7mg,30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(1H,d,J＝4.0Hz),6.79(1H,d,J＝4.0Hz),4.06-4.00(m,2H),3.99-3.93(m,2H),1.73(s,3H)。
参考例77
2-(5-溴-3-甲基噻吩-2-基)-2-甲基-1,3-二氧杂环戊二烯酮的制造
在1-(5-溴-3-甲基噻吩-2-基)乙烷-1-酮(491.5mg,2.2mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入乙二醇(1.2mL,22mmol)和p-TsOH-H2O(0.11mmol)，在加热回流下搅拌10小时。使反应溶液恢复室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，作为黄色透明的油状物质得到标题化合物(577.9mg,98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(1H,s),4.06-3.99(2H,m),3.96-3.90(2H,m),2.23(3H,s),1.71(3H,s)。
参考例78
2-溴-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻唑的制造
在1-(2-溴噻唑-5-基)乙烷-1-酮(278mg,1.3mmol)的甲苯(8.0mL)溶液中加入乙二醇(800μL)和p-TsOH-H2O(12.7mg,0.067mmol)，在加热回流下搅拌14小时。使反应溶液恢复室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离成有机层和水层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，作为黄色油状物质得到标题化合物(313.6mg,93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(1H,s),4.13-4.03(2H,m),3.99-3.91(2H,m),1.75(3H,s)。
参考例79
2-溴-4-甲基-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻唑的制造
在1-(2-溴-4-甲基噻唑-5-基)乙烷-1-酮(146.8mg,0.67mmol)的甲苯(8.0mL)溶液中加入乙二醇(0.40mL)和p-TsOH-H2O(6.3mg,0.033mmol)，在加热回流下搅拌21小时。使反应溶液恢复室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水清洗，通过减压蒸馏除去溶剂。由于反应完全不进行，所以在残渣中加入甲苯(8.0mL)、乙二醇(0.80mL)和p-TsOH-H2O(5.7mg,0.030mmol)，在加热回流下搅拌13小时。使反应溶液恢复室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水清洗，通过减压蒸馏除去溶剂，作为橙色的油状物质得到标题化合物(172.2mg,98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.09-4.01(2H,m),3.94-3.88(2H,m),2.43(3H,s),1.71(3H,s)。
参考例80
2-(5-溴呋喃-2-基)-2-甲基-1,3-二氧杂戊环的制造
使用1-(5-溴呋喃-2-基)乙烷-1-酮(533.5mg,2.8mmol)、乙二醇(1.7mL,31mmol)、p-TsOH-H2O(27mg,0.14mmol)和甲苯(32mL)作为原料，与参考例76同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(496.3mg,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.29(1H,d,J＝3.2Hz),6.23(1H,d,J＝3.2Hz),4.07-4.03(2H,m),4.01-3.97(2H,m),1.71(3H,s)。
参考例81
2-(5-溴噻吩-3-基)-2-甲基-1,3-二氧杂戊环的制造
使用1-(5-溴噻吩-3-基)乙烷-1-酮(398mg,1.9mmol)、乙二醇(1.08mL,19.mmol)、p-TsOH-H2O(18.5mg,0.097mmol)和甲苯(22mL)作为原料，与参考例76同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(322.2mg,67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(1H,d,J＝1.6Hz),7.02(1H,d,J＝1.6Hz),4.07-3.98(2H,m),3.91-3.82(2H,m),1.64(3H,s)。
参考例82
1-(5-溴噻吩-3-基)乙烷-1-醇的制造
在5-溴噻吩-3-甲醛(200μL,1.8mmol)的THF(8.0mL)溶液中在0℃加入甲基溴化镁(3M,2-甲基四氢呋喃溶液)(907μL,2.7mol)，在室温搅拌1.5小时。在该混合物中加入饱和氯化铵水溶液，使反应停止，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化铵水溶液清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去，作为白色固体得到标题化合物(503.8mg,quant.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(1H,d,J＝0.8Hz),6.94(1H,br s),4.76(1H,q,J＝6.4Hz),2.20(1H,br s),1.38(3H,d,J＝6.4Hz)。
参考例83
1-(5-溴噻吩-3-基)乙烷-1-酮的制造
在1-(5-溴噻吩-3-基)乙烷-1-醇(503.8mg,1.8mmol)的DMSO(8.0mL)溶液中加入TEA(868μL,6.2mmol)、吡啶－三氧化硫复合物(832mg,5.2mmol)，在室温搅拌6小时。将该混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝95/5→80/20)纯化，作为白色固体得到标题化合物(397.2mg,quant.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(1H,d,J＝1.6Hz),7.49(1H,d,J＝1.6Hz),2.49(3H,s)。
参考例84
5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻唑-2-甲醛的制造
将2-溴-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻唑(215.2mg,0.86mmol)的无水THF(2.5mL)溶液冷却到-78℃，加入正丁基锂(1.6M己烷溶液)(0.6mL,0.96mmol)，在-78℃搅拌30分钟。在反应溶液中无水DMF(240μL,3.1mmol)，在-78℃下，搅拌15分钟后，升温到-60℃，进一步搅拌50分钟。在反应溶液中在-60℃下加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚提取，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱色谱纯化，作为黄色透明的油状物质得到标题化合物(96.0mg,56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.93(1H,s),8.01(1H,s),4.12-4.06(2H,m),3.99-3.93(2H,m),1.80(3H,s)。
参考例85
2-溴-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮的制造
将2-溴-5-(叔丁基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(3.78g,14mmol)的TFA(50mL)和水(5.0mL)的溶液在105℃搅拌19小时。将反应溶液冷却到室温，通过减压蒸馏除去溶液进行浓缩，在所得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取，将所得到的有机层用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去将溶剂蒸馏除去，作为茶色固体得到标题化合物(3.25g，quant.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(1H,s),6.16(1H,br s),4.36(2H,s)。
参考例86
1-(5-溴-3-氟噻吩-2-基)乙烷-1-醇的制造
在1-(5-溴-3-氟噻吩-2-基)乙烷-1-酮(600.7mg,2.7mmol)的甲醇(3.6mL)溶液中加入硼氢化钠(203.5mg,5.4mmol)，在室温搅拌1.5小时，将反应混合物在减压下浓缩。用4N氢氧化钠水溶液使反应停止，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去，作为淡红色油状物质得到标题化合物(588.5mg,86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.75(1H,br s),5.22-5.17(1H,m),2.00(1H,d,J＝4.0Hz),1.54(1H,d,J＝6.4Hz)。
参考例87
[1-(5-溴-3-氟噻吩-2-基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷的制造
在1-(5-溴-3-氟噻吩-2-基)乙烷-1-醇(588.5mg,2.3mmol)和咪唑(204.4mg,3.0mmol)的DMF(1.5mL)溶液中在0℃加入叔丁基二甲基氯硅烷(417.5mg,2.8mmol)的DMF(4.1mL)溶液，在室温下搅拌23小时。将反应混合物用水稀释，用二乙醚提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝1/0→95/5)纯化，作为无色油状物质得到标题化合物(581mg,74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.70(1H,br s),5.13(1H,qd,J＝6.4,1.2Hz),1.45(3H,d,J＝6.4Hz),0.91(9H,s),0.082(3H,s),0.036(3H,s)。
参考例88
(E)-3-[5-(甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基]丙烯酸甲酯的制造
在5-溴-N-甲基呋喃-2-甲酰胺(163.3mg,0.80mmol)、四丁基氯化铵(32.7mg,0.04mmol)和PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(22.2mg,0.08mmol)的DMA(1.4mL)溶液中加入丙烯酸甲酯(215μL,2.4mmol)和N,N-二环己基甲胺(515μL,2.4mmol)，在110℃搅拌17小时。将所得到的溶液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝3/2→2/3)纯化，作为淡黄色固体得到标题化合物(103.8mg,62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(1H,d,J＝16.0Hz),7.13(1H,d,J＝3.6Hz),6.67(1H,d,J＝3.6Hz),6.52(1H,br s),6.41(1H,d,J＝16.0Hz),3.80(3H,s),3.01(3H,d,J＝4.8Hz)。
参考例89
(E)-3-[5-(吡咯烷-1-氨基甲酰基)呋喃-2-基]丙烯酸甲酯的制造
使用(5－溴呋喃－2－基)(吡咯烷－1－基)甲酮(583mg,2.4mmol)、四丁基氯化铵(66.7mg,0.24mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(98mg,0.12mmol)、DMA(4.8mL)、丙烯酸甲酯(643μL,7.2mmol)、和N,N-二环己基甲胺(761μL,3.6mmol)作为原料，与参考例88同样操作，作为茶色固体得到标题化合物(478.2mg,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(1H,d,J＝16.0Hz),7.14(1H,d,J＝3.6Hz),6.71(1H,d,J＝3.6Hz),6.37(1H,d,J＝16.0Hz),3.90(2H,t,J＝6.8Hz),3.80(3H,s),3.65(2H,t,J＝6.8Hz),2.05(2H,quin,J＝6.8Hz),1.92(2H,quin,J＝6.8Hz)。
参考例90
(E)-3-[5-(异丙基氨基甲酰基)呋喃-2-基]丙烯酸甲酯的制造
使用5-溴-N-异丙基呋喃-2-甲酰胺(546.2mg,2.4mmol)、四丁基氯化铵(65.3mg,0.24mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(98mg,0.12mmol)、DMA(4.5mL)、丙烯酸甲酯(632μL,7.1mmol)和N,N－二环己基甲胺(748μL,3.5mmol)作为原料，与参考例88同样操作，作为白色固体得到标题化合物(411.6mg,74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(1H,d,J＝16.0Hz),7.13(1H,d,J＝3.6Hz),6.68(1H,d,J＝3.6Hz),6.43(1H,d,J＝16.0Hz),6.15(1H,br s),4.27(1H,septd,J＝6.4,1.2Hz),3.82(3H,s),1.28(6H,d,J＝6.4Hz)。
参考例91
(E)-3-[5-(甲基氨基甲酰基)噻吩-2-基]丙烯酸甲酯的制造
使用5-溴-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(239mg,1.1mmol)、四丁基氯化铵(30.6mg,0.11mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(44.5mg,0.05mmol)、DMA(2.2mL)、丙烯酸甲酯(296μL,3.3mmol)和N,N－二环己基甲胺(347μL,1.6mmol)作为原料，与参考例88同样操作，作为白色固体得到标题化合物(16.1mg,7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(1H,d,J＝15.6Hz),7.39(1H,d,J＝3.6Hz),7.19(1H,d,J＝3.6Hz),6.31(1H,d,J＝15.6Hz),5.96(1H,br s),3.80(3H,s),3.01(3H,d,J＝4.8Hz)。
参考例92
(E)-3-{5-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]呋喃-2-基}丙烯酸甲酯的制造
使用5-溴-N-(2-甲氧基乙基)呋喃-2-甲酰胺(270mg,1.1mmol)、四丁基氯化铵(27mg,0.097mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(40mg,0.049mmol)、DMA(2.2mL)、丙烯酸甲酯(411μL,4.6mmol)和N,N－二环己基甲胺(310μL,1.5mmol)作为原料，与参考例88同样操作，作为茶色油状物质得到标题化合物(221.6mg,88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(1H,d,J＝16.0Hz),7.14(1H,d,J＝3.6Hz),6.88(1H,br s),6.69(1H,d,J＝3.6Hz),6.46(1H,d,J＝16.0Hz),3.81(3H,s),3.66-3.62(2H,m),3.58-3.55(2H,m),3.41(3H,s)。
参考例93
(E)-3-(5-乙酰基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯的制造
使用1-(5-溴噻吩-2-基)乙烷-1-酮(700mg,3.4mmol)、四丁基氯化铵(95mg,0.34mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(139.0mg,0.17mmol)、DMA(7.0mL)、丙烯酸甲酯(457μL,0.17mmol)和N,N-二环己基甲胺(1.1mL,5.1mmol)作为原料，与参考例88同样操作，作为白色固体得到标题化合物(304.8mg,43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(1H,d,J＝16.0Hz),7.60(1H,d,J＝4.0Hz),7.24(1H,d,J＝4.0Hz),6.39(1H,d,J＝16.0Hz),3.81(3H,s),2.56(3H,s)。
参考例94
(E)-3-[4-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基]丙烯酸甲酯的制造
使用5-溴-N,3-二甲基呋喃-2-甲酰胺(200mg,0.92mmol)、四丁基氯化铵(26mg,0.092mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(38mg,0.046mmol)、DMA(1.5mL)、丙烯酸甲酯(165μL,1.8mmol)和N,N－二环己基甲胺(292μL,1.4mmol)作为原料，与参考例88同样操作，作为白色固体得到标题化合物(99.6mg,48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(1H,d,J＝15.6Hz),6.53(1H,s),6.36(1H,d,J＝15.6Hz),6.34(1H,br s),3.80(3H,s),2.98(3H,d,J＝5.2Hz),2.39(3H,s)。
参考例95
(E)-3-(5-氨磺酰基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯的制造
使用5-溴噻吩-2-磺酰胺(593.2mg,2.5mmol)、四丁基氯化铵(68.1mg,0.25mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(100mg,0.12mmol)、DMA(4.0mL)、丙烯酸甲酯(439μL,4.9mmol)和N,N－二环己基甲胺(780μL,3.7mmol)作为原料，与参考例88同样操作，作为黄色固体得到标题化合物(163.7mg,27％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(1H,d,J＝16.0Hz),7.55(1H,d,J＝4.0Hz),7.37(1H,d,J＝4.0Hz),6.42(1H,d,J＝16.0Hz),3.81(3H,s)。
参考例96
(E)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸甲酯的制造
使用2-溴噻吩(235μL,2.5mmol)、四丁基氯化铵(68.1mg,0.25mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(100mg,0.12mmol)、DMA(4.0mL)、丙烯酸甲酯(439μL,4.9mmol)和N,N-二环己基甲胺(780μL,3.7mmol)作为原料，与参考例88同样操作，作为白色固体得到标题化合物(332.9mg,81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(1H,d,J＝16.0Hz),7.37(1H,d,J＝5.2Hz),7.25(1H,d,J＝3.6Hz),7.05(1H,dd,J＝5.2,3.6Hz),6.24(1H,d,J＝16.0Hz),3.79(3H,s)。
参考例97
(E)-3-[5-(甲基氨基甲酰基)噻吩-3-基]丙烯酸甲酯的制造
使用4-溴-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(500mg,2.3mmol)、四丁基氯化铵(64mg,0.23mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(93.0mg,0.11mmol)、DMA(4.0mL)、丙烯酸甲酯(407μL,4.5mmol)和N,N-二环己基甲胺(723μL,3.4mmol)作为原料，与参考例88同样操作，作为白色固体得到标题化合物(213.7mg,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(1H,s),7.60(1H,d,J＝16.0Hz),7.58(1H,s),6.27(1H,d,J＝16.0Hz),6.04(1H,br s),3.80(3H,s),3.01(3H,d,J＝4.8Hz)。
参考例98
(E)-3{-[5-(异丙基氨基)甲基]呋喃-2-基}丙烯酸甲酯的制造
使用N-[(5-溴呋喃-2-基)甲基]丙烷-2-胺(600mg,2.8mmol)、四丁基氯化铵(78mg,0.28mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(112mg,0.14mmol)、DMA(4.5mL)、丙烯酸甲酯(493μL,5.5mmol)和N,N－二环己基甲胺(875μL,4.1mmol)作为原料，与参考例88同样操作，作为茶色油状物质得到标题化合物(158mg,26％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(1H,d,J＝15.6Hz),6.54(1H,d,J＝3.2Hz),6.27(1H,d,J＝15.6Hz),6.26(1H,d,J＝3.2Hz),3.81(2H,s),3.78(3H,s),2.85(1H,septd,J＝6.4Hz),1.09(6H,d,J＝6.4Hz)。
参考例99
(E)-3-[3-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)噻吩-2-基]丙烯酸甲酯的制造
使用5-溴-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺(200mg,0.85mmol)、四丁基氯化铵(24mg,0.085mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(34.7mg,0.043mmol)、DMA(1.2mL)、丙烯酸甲酯(152.5μL,1.7mmol)和N,N－二环己基甲胺(270μL,1.3mmol)作为原料，与参考例88同样操作，作为黄色固体得到标题化合物(171.5mg,84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(1H,d,J＝16.0Hz),7.34(1H,s),6.94(1H,br s),6.20(1H,d,J＝16.0Hz),3.79(3H,s),2.98(3H,d,J＝4.8Hz),2.28(3H,s)。
参考例100
(E)-3-(1-甲基-4-氧杂-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基)丙烯酸甲酯的制造
使用2-溴-1-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮(170mg,2.3mmol)、四丁基氯化铵(21mg,0.085mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(31mg,0.038mmol)、DMA(0.90mL)、丙烯酸甲酯(135μL,1.5mmol)和N,N-二环己基甲胺(240μL,1.1mmol)作为原料，与参考例88同样操作，作为茶色固体得到标题化合物(154.6mg,88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(1H,d,J＝15.6Hz),7.00(1H,s),6.23(1H,d,J＝15.6Hz),3.78(3H,s),3.61(3H,s),2.79(2H,t,J＝6.4Hz),2.47(2H,t,J＝6.4Hz),2.17(2H,quin,J＝6.4Hz)。
参考例101
(E)-3-(5-乙酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酸甲酯的制造
使用1-(5-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙烷-1-酮(402.7mg,1.8mmol)、四丁基氯化铵(66mg,0.24mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(96.4mg,0.12mmol)、二甲基乙酰胺(1.8mL)、丙烯酸甲酯(423μL,4.7mmol)、和N,N－二环己基甲胺(750μL,3.5mmol)作为原料，与参考例88同样操作，作为白色固体得到标题化合物(153.1mg,17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(1H,d,J＝15.6Hz),6.95(1H,d,J＝4.4Hz),6.60(1H,d,J＝4.4Hz),6.37(1H,d,J＝15.6Hz),4.01(3H,s),3.81(3H,s),2.46(3H,s)。
参考例102
(E)-3-(5-乙酰基-3-甲基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯的制造
使用1-(5-溴-4-甲基噻吩-2-基)乙烷-1-酮(200mg,0.91mmol)、四丁基氯化铵(25.4mg,0.091mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(37.6mg,0.046mmol)、DMA(1.6mL)、丙烯酸甲酯(164μL,1.8mmol)和N,N-二环己基甲胺(290μL,1.4mmol)作为原料，与参考例88同样操作，作为黄色固体得到标题化合物(176.2mg,87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(1H,d,J＝15.6Hz),7.43(1H,s),6.29(1H,d,J＝15.6Hz),3.80(3H,s),2.52(3H,s),2.34(3H,s)。
参考例103
(E)-3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)丙烯酸甲酯的制造
加入1-(5-溴-3-氟噻吩-2-基)乙烷-1-酮(140mg,0.46mmol)、四丁基氯化铵(12.8mg,0.046mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(18.8mg,0.023mmol)、DMA(1.0mL)、丙烯酸甲酯(82.5μL,0.92mmol)和N,N-二环己基甲胺(146μL,0.69mmol)，在120℃用微波加热1.5小时。将所得到的溶液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝9/1→7/3)纯化，作为茶色粉末得到标题化合物(51.3mg,49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(1H,d,J＝16.0Hz),7.00(1H,s),6.39(1H,d,J＝16.0Hz),3.81(3H,s),2.58(3H,d,J＝2.8Hz)。
参考例104
(E)-3-{5-[(2,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]噻吩-2-基}丙烯酸甲酯的制造
使用5-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)噻吩-2-甲酰胺(400mg,1.1mmol)、四丁基氯化铵(31mg,0.11mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(45.7mg,0.11mmol)、DMA(2.0mL)、丙烯酸甲酯(201μL,2.2mmol)和N,N-二环己基甲胺(356μL,1.7mmol)作为原料，与参考例103同样操作，作为白色固体得到标题化合物(99.4mg,25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(1H,d,J＝16.0Hz),7.41(1H,d,J＝4.0Hz),7.19(1H,d,J＝8.4Hz),7.13(1H,d,J＝4.0Hz),6.85(1H,t,J＝5.6Hz),6.43(1H,d,J＝2.4Hz),6.41(1H,dd,J＝8.0,2.4Hz),6.26(1H,d,J＝16.0Hz),4.49(2H,d,J＝5.6Hz),3.81(3H,s),3.77(3H,s),3.76(3H,s)。
参考例105
(E)-3-(5-乙酰基-4-甲基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯的制造
使用1-(5-溴-3-甲基噻吩-2-基)乙烷-1-酮(216mg,0.99mmol)、四丁基氯化铵(14mg,0.049mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(81mg,0.099mmol)、DMA(2.0mL)、丙烯酸甲酯(177μL,2.0mmol)和N,N-二环己基甲胺(314μL,1.5mmol)作为原料，与参考例103同样操作，作为黄色固体得到标题化合物(120.9mg,55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(1H,d,J＝16.0Hz),7.07(1H,s),6.35(1H,d,J＝16.0Hz),3.81(3H,s),2.53(3H,s),2.52(3H,s)。
参考例106
(E)-3-(4-乙酰基-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酸甲酯的制造
使用1-(5-溴-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-基)乙烷-1-酮(120mg,0.52mmol)、四丁基氯化铵(14.5mg,0.052mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(21.2mg,0.026mmol)、DMA(0.70mL)、丙烯酸甲酯(93.3μL,1.0mmol)和N,N-二环己基甲胺(165μL,0.78mmol)作为原料，与参考例103同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(35.2mg,29％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(1H,d,J＝16.0Hz),6.03(1H,d,J＝16.0Hz),3.80(3H,s),3.59(3H,s),2.51(3H,s),2.46(3H,s),2.40(3H,s)。
参考例107
(E)-3-(5-乙酰基-1-乙基-1H-吡咯-2-基)丙烯酸甲酯的制造
使用1-(5-溴-1-乙基-1H-吡咯-2-基)乙烷-1-酮(500mg,2.3mmol)、四丁基氯化铵(64mg,0.23mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(94.3mg,0.12mmol)、DMA(3.5mL)、丙烯酸甲酯(414μL,4.6mmol)和N,N-二环己基甲胺(733μL,3.5mmol)作为原料，与参考例103同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(23.2mg,5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(1H,d,J＝16.0Hz),7.12(1H,d,J＝1.6Hz),7.08(1H,d,J＝1.6Hz),6.16(1H,d,J＝16.0Hz),4.35(2H,q,J＝7.2Hz),3.77(3H,s),2.46(3H,s),1.37(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例108
(E)-3-[5-(环丙烷羰基)噻吩-2-基]丙烯酸甲酯的制造
使用(5-溴噻吩-2-基)(环丙基)甲酮(56mg,0.24mmol)、四丁基氯化铵(3.4mg,0.012mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(20mg,0.024mmol)、DMA(0.60mL)、丙烯酸甲酯(43.4μL,0.48mmol)和N,N-二环己基甲胺(77μL,0.36mmol)作为原料，与参考例103同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(34mg,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(1H,d,J＝16.0Hz),7.72(1H,d,J＝4.0Hz),7.27(1H,d,J＝4.0Hz),6.39(1H,d,J＝16.0Hz),3.81(3H,s),2.51(1H,tt,J＝8.0,4.4Hz),1.28-1.25(2H,m),1.08-1.04(2H,m)。
参考例109
(E)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙烯酸甲酯的制造
使用2-(5-溴噻吩-2-基)-2-甲基-1,3-二氧杂戊环(180mg,0.72mmol)、四丁基氯化铵(20mg,0.072mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(29.4mg,0.036mmol)、DMA(1.1mL)、丙烯酸甲酯(129μL,1.4mmol)、和N,N-二环己基甲胺(232μL,1.1mmol)作为原料，与参考例103同样操作，作为白色固体得到标题化合物(135.5mg,74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(1H,d,J＝15.6Hz),7.10(1H,d,J＝3.6Hz),6.97(1H,d,J＝3.6Hz),6.18(1H,d,J＝15.6Hz),4.08-4.02(m,2H),3.98-3.95(m,2H)、3.78(3H,s),1.76(s,3H)。
参考例110
(E)-3-(5-氰基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯的制造
使用5-溴噻吩-2-腈(289μL,2.7mmol)、四丁基氯化铵(74mg,0.27mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(109mg,0.13mmol)、DMA(3.3mL)、丙烯酸甲酯(477μL,5.3mmol)和N,N-二环己基甲胺(845μL,4.0mmol)作为原料，与参考例103同样操作，作为白色固体得到标题化合物(77.6mg,15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(1H,d,J＝16.0Hz),7.55(1H,d,J＝4.0Hz),7.23(1H,d,J＝4.0Hz),6.36(1H,d,J＝16.0Hz),3.82(3H,s)。
参考例111
(E)-3-[4-甲基-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙烯酸甲酯的制造
在烧瓶中加入2-(5-溴-3-甲基噻吩-2-基)-2-甲基-1,3-二氧杂环戊二烯酮(306.1mg,1.2mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(48.8mg,0.0060mmol)，四丁基氯化铵(27.8mg,0.12mmol)，加入DMA(1.7mL)，N,N-二环己基甲胺(500μL,2.4mmol)和丙烯酸甲酯(210μL,2.3mmol)，在130℃用微波加热3小时。进而在130℃用微波加热1小时，使反应溶液恢复室温。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝98/2→77/23)纯化，作为黄色透明油状物质得到标题化合物(160.8mg,52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(1H,d,J＝15.6Hz),6.92(1H,s),6.11(1H,d,J＝15.6Hz),4.07-3.98(2H,m),3.94-3.88(2H,m),3.74(3H,s),2.23(3H,s),1.70(3H,s)。
参考例112
(E)-3-(6-氧杂-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)丙烯酸甲酯的制造
在2-溴-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(301.3mg,1.4mmol)，PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(59.4mg,0.073mmol)和四丁基氯化铵(40.3mg,0.15mmol)的DMA(1.8mL)溶液中加入丙烯酸甲酯(250μL,2.8mmol)和N,N-二环己基胺(600μL,2.8mmol)，在130℃用微波加热3小时。将反应溶液冷却到室温，加入乙酸乙酯和1M盐酸，分离成有机层和水层，将水层用乙酸乙酯提取，将合并起来的有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥。通过减压蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝19/81→0/100)纯化，作为橙色固体得到标题化合物(171mg,55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(1H,d,J＝15.6Hz),7.18(1H,s),6.54(1H,br s),6.37(1H,d,J＝15.6Hz),4.38(2H,s),3.81(3H,s)。
参考例113
(E)-3-(5-乙酰基呋喃-2-基)丙烯酸甲酯的制造
使用1-(5-溴呋喃-2-基)乙烷-1-酮(220mg,1.16mmol)、四丁基氯化铵(16mg,0.058mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(94mg,0.115mmol)、DMA(2.0mL)、丙烯酸甲酯(206μL,2.3mmol)和N,N-二环己基甲胺(364μL,1.72mmol)作为原料，与参考例103同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(90.0mg,40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(1H,d,J＝16.0Hz),7.17(1H,d,J＝3.6Hz),6.69(1H,d,J＝3.6Hz),6.54(1H,d,J＝16.0Hz),3.79(1H,s),2.49(3H,s)。
参考例114
(E)-3-(5-乙酰基噻吩-3-基)丙烯酸甲酯的制造
使用1-(4-溴噻吩-2-基)乙烷-1-酮(200mg,0.98mmol)、四丁基氯化铵(13.6mg,0.049mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(80mg,0.098mmol)、DMA(2.0mL)、丙烯酸甲酯(176μL,2.0mmol)和N,N-二环己基甲胺(310μL,1.47mmol)作为原料，与参考例103同样操作，作为橙色固体得到标题化合物(114.3mg,56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(1H,d,J＝1.2Hz),7.74(1H,d,J＝1.2Hz),7.62(1H,d,J＝16.0Hz),6.32(1H,d,J＝16.0Hz),3.81(3H,s),2.59(3H,s)。
参考例115
(E)-3-(4-乙酰基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯的制造
使用1-(5-溴噻吩-3-基)乙烷-1-酮(380mg,1.9mmol)、四丁基氯化铵(25.7mg,0.093mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(151mg,0.19mmol)、DMA(3.8mL)、丙烯酸甲酯(344μL,3.7mmol)和N,N-二环己基甲胺(586μL,2.8mmol)作为原料，与参考例103同样操作，作为淡绿色粉末得到标题化合物(151.8mg,39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(1H,s),7.73(1H,d,J＝16.0Hz),7.64(1H,br s),6.27(1H,d,J＝16.0Hz),3.80(3H,s),2.52(3H,s)。
参考例116
(E)-3-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)丙烯酸甲酯的制造
使用4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(131.9mg,0.71mmol)、四丁基氯化铵(19.7mg,0.071mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(58mg,0.071mmol)、DMA(1.2mL)、丙烯酸甲酯(128μL,1.4mmol)和N,N-二环己基甲胺(227μL,1.1mmol)作为原料，与参考例103同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(33.5mg,25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(1H,d,J＝16.0Hz),7.01(1H,d,J＝1.6Hz),6.96(1H,d,J＝1.6Hz),6.13(1H,d,J＝16.0Hz),3.80(3H,s),3.77(3H,s)。
参考例117
(E)-3-(3-乙酰基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯的制造
使用1-(2-溴噻吩-3-基)乙烷-1-酮(128.8mg,0.63mmol)、四丁基氯化铵(8.8mg,0.032mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(51.4mg,0.065mmol)、DMA(1.3mL)、丙烯酸甲酯(113μL,1.3mmol)和N,N-二环己基甲胺(200μL,0.95mmol)作为原料，与参考例103同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(62.1mg,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(1H,d,J＝16.0Hz),7.40(1H,d,J＝5.6Hz),7.28(1H,d,J＝5.6Hz),6.34(1H,d,J＝16.0Hz),3.78(3H,s),2.54(3H,s)。
参考例118
(E)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)呋喃-2-基]丙烯酸甲酯的制造
使用2-(5-溴呋喃-2-基)-2-甲基-1,3-二氧杂戊环(200mg,0.86mmol)、四丁基氯化铵(12mg,0.043mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(70.1mg,0.086mmol)、DMA(2.0mL)、丙烯酸甲酯(160μL,1.7mmol)和N,N-二环己基甲胺(272μL,1.3mmol)作为原料，与参考例103同样操作，作为黄色油状物质得到标题化合物(168.8mg,83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(1H,d,J＝15.6Hz),6.52(1H,d,J＝3.6Hz),6.39(1H,d,J＝3.6Hz),6.32(1H,d,J＝15.6Hz),4.09-4.05(2H,m),4.04-4.00(2H,m),3.78(3H,s),1.75(3H,s)。
参考例119
(E)-3-[4-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙烯酸甲酯的制造
使用2-(5-溴噻吩-3-基)-2-甲基-1,3-二氧杂戊环(160mg,0.64mmol)、四丁基氯化铵(8.9mg,0.032mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(52.4mg,0.064mmol)、DMA(1.3mL)、丙烯酸甲酯(115μL,1.3mmol)和N,N-二环己基甲胺(203μL,0.96mmol)作为原料，与参考例103同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(137.7mg,84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(1H,d,J＝15.6Hz),7.31(1H,s),7.21(1H,s),6.22(1H,d,J＝15.6Hz),4.06-4.02(2H,m),3.89-3.86(2H,m),3.79(3H,s),1.66(3H,s)。
参考例120
(E)-3-(噻唑-5-基)丙烯酸乙酯的制造
将叔丁醇钾(123.4mg,1.1mmol)和膦酰基乙酸三乙酯(220μL,1.1mmol)的THF(2.0mL)溶液在-5℃搅拌30分钟后，加入噻唑-5-甲醛(100mg,0.88mmol)，在-5℃搅拌2小时后，在室温搅拌21小时。将反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝9/1→7/3)纯化，作为白色固体得到标题化合物(143.5mg,89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(1H,s),8.01(1H,s),7.82(1H,d,J＝15.6Hz),6.26(1H,d,J＝15.6Hz),4.26(2H,q,J＝7.2Hz),1.33(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例121
(E)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻唑-2-基]丙烯酸甲酯的制造
在5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻唑-2-甲醛(85.2mg,0.42mmol)的甲苯(1.5mL)溶液中加入甲基(三苯基亚膦基)乙酸酯(424.2mg,1.3mmol)，在120℃下搅拌1小时。使反应溶液恢复室温，在减压下将溶剂蒸馏除去。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝81/19→62/38)纯化，作为白色固体得到标题化合物(111.5mg,quant.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(1H,s),7.70(1H,d,J＝15.6Hz),6.65(1H,d,J＝15.6Hz),4.14-4.04(2H,m),3.99-3.91(2H,m),3.82(3H,s),1.78(3H,s)。
参考例122
(E)-3-[4-甲基-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻唑-2-基]丙烯酸甲酯的制造
在4-甲基-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻唑-2-甲醛(32.5mg,0.15mmol)的甲苯(1.0mL)溶液中加入甲基(三苯基亚膦基)乙酸酯(160.7mg,0.48mmol)，在120℃搅拌1.5小时。使反应溶液恢复室温，在减压下将溶剂蒸馏除去，将所得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝86/14→65/35)纯化，作为橙色透明油状物质得到标题化合物(34.6mg,85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(1H,d,J＝15.6Hz),6.60(1H,d,J＝15.6Hz),4.08-4.02(2H,m),3.94-3.86(2H,m),3.80(3H,s),2.49(3H,s),1.74(3H,s)。
参考例123
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基]丙酸甲酯的制造
在(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(165mg,0.36mmol)、(E)-3-[5-(甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基]丙烯酸甲酯(50mg,0.24mmol)、[RhCl(cod)]2(5.9mg,0.012mmol)的1,4-二噁烷/水(3/1)(1.0mL)溶液中加入TEA(168μL,1.2mmol)，在加热回流下搅拌14小时。将所得到的溶液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝3/2→2/3)纯化，作为无色油状物质得到标题化合物(22.9mg,18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,d,J＝8.0Hz),7.53(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.28-7.21(3H,m),7.14-7.07(2H,m),6.98(1H,d,J＝3.2Hz),6.37(1H,br s),6.15(1H,t,J＝3.2Hz),4.55-4.49(2H,m),4.04-3.99(1H,m),3.87-3.84(1H,m),3.80-3.73(1H,m),3.62(3H,br s),3.12-3.00(3H,m),2.95-2.94(3H,m),2.30(3H,br s),1.76-1.66(1H,m),1.53-1.41(1H,m),1.09(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例124
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(吡咯烷-1-羰基)呋喃-2-基]丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(240mg,0.52mmol)、(E)-3-[5-(吡咯烷-1-羰基)呋喃-2-基]丙烯酸甲酯(84mg,0.34mmol)、[RhCl(cod)]2(17.4mg,0.035mmol)、1,4-二噁烷/DMA/水(3/3/1)(0.7mL)和TEA(74μL,0.53mmol)作为原料，与参考例123同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(85.0mg,50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,d,J＝7.6Hz),7.52(1H,t,J＝7.6Hz),7.29-7.12(5H,m),6.97(1H,d,J＝3.2Hz),6.11(1H,d,J＝3.2Hz),4.57-4.53(2H,m),4.03-3.98(1H,m),3.81(1H,d,J＝14.4Hz),3.78-3.67(3H,m),3.61-3.58(5H,m),3.14-3.10(1H,m),2.99-2.87(2H,m),2.32(3H,s),1.99-1.95(2H,m),1.88-1.85(2H,m),1.74-1.64(1H,m),1.50-1.42(1H,m),1.08(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例125
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(异丙基氨基甲酰基)呋喃-2-基]丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(206mg,0.45mmol)、(E)-3-[5-(异丙基氨基甲酰基)呋喃-2-基]丙烯酸甲酯(70mg,0.3mmol)、[RhCl(cod)]2(15mg,0.030mmol)、1,4-二噁烷/水(6/1)(0.7mL)和TEA(152μL,1.5mmol)作为原料，与参考例123同样操作，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(38.2mg,22％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.53(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.26(1H,t,J＝8.0Hz),7.21(1H,d,J＝8.0Hz),7.16-7.08(3H,m),6.98(1H,d,J＝3.6Hz),6.14-6.10(1H,m),6.05(1H,br s),4.56-4.51(2H,m),4.26-4.19(1H,m),4.03-4.00(1H,m),3.87-3.74(2H,m),3.64(3H,s),3.07-2.99(2H,m),2.88-2.85(1H,m),2.33(3H,br s),1.76-1.65(1H,m),1.51-1.42(1H,m),1.26-1.22(6H,m),1.09-1.08(3H,m)。
参考例126
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(甲基氨基甲酰基)噻吩-2-基]丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(240mg,0.52mmol)、(E)-3-[5-(甲基氨基甲酰基)噻吩-2-基]丙烯酸甲酯(79mg,0.35mmol)、[RhCl(cod)]2(17.4mg,0.035mmol)、1,4-二噁烷/DMA/水(3/3/1)(0.7mL)和TEA(74μL,0.53mmol)作为原料，与参考例123同样操作，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(48.7mg,25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,br t,J＝8.0Hz),7.29-7.19(3H,m),7.14(2H,br s),7.07(1H,d,J＝6.8Hz),6.78-6.77(1H,m),5.99(1H,brs),4.69(1H,t,J＝7.6Hz),4.56(1H,dd,J＝14.0,5.2Hz),4.02-3.95(1H,m),3.82-3.69(2H,m),3.60(3H,s),3.09(1H,dd,J＝16.0,7.6Hz),3.01-2.90(5H,m),2.34(3H,br s),1.69-1.62(1H,m),1.46-1.38(1H,m),1.06(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例127
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-{5-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]呋喃-2-基}丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(192mg,0.42mmol)、(E)-3-{5-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]呋喃-2-基}丙烯酸甲酯(70mg,0.28mmol)、[RhCl(cod)]2(13.8mg,0.028mmol)、1,4-二噁烷/水(6/1)(0.7mL)和TEA(60μL,0.42mmol)作为原料，与参考例123同样操作，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(11.1mg,7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.26(1H,t,J＝8.0Hz),7.23(1H,d,J＝8.0Hz),7.16-7.09(3H,m),6.99(1H,d,J＝3.6Hz),6.55(1H,br s),6.12(1H,t,J＝3.6Hz),4.57-4.51(2H,m),4.04-4.00(1H,m),3.87-3.71(2H,m),3.63(3H,s),3.60-3.51(4H,m),3.37(3H,s),3.11-2.85(3H,m),2.33(3H,br s),1.78-1.67(1H,m),1.51-1.41(1H,m),1.08(3H,t,J＝7.6Hz)。
参考例128
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(274.4mg,0.6mmol)、(E)-3-(5-乙酰基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(105mg,0.5mmol)、[RhCl(cod)]2(12.3mg,0.025mmol)、1,4-二噁烷/水(7/1)(1.0mL)和TEA(210μL,1.5mmol)作为原料，与参考例123同样操作，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(138.0mg,50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.50(1H,d,J＝4.0Hz),7.27-7.20(2H,m),7.17-7.12(2H,m),7.08(1H,d,J＝8.4Hz),6.87(1H,br t,J＝2.4Hz),4.72(1H,t,J＝7.6Hz),4.58-4.56(1H,m),4.03-3.96(1H,m),3.83-3.69(2H,m),3.61(3H,s),3.13-2.91(3H,m),2.48(3H,br s),2.34(3H,brs),1.73-1.63(1H,m),1.47-1.39(1H,m),1.07(3H,t,J＝7.6Hz)。
参考例129
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[4-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基]丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(247mg,0.54mmol)、(E)-3-[4-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基]丙烯酸甲酯(100mg,0.45mmol)、[RhCl(cod)]2(11.3mg,0.023mmol)、1,4-二噁烷/水(6/1)(1.0mL)和TEA(189μL,1.4mmol)作为原料，与参考例123同样操作，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(48.2mg,19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.53(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.27-7.19(3H,m),7.13(1H,d,J＝7.6Hz),7.10-7.06(1H,m),6.27(1H,br s),5.98(1H,d,J＝3.2Hz),4.49-4.44(2H,m),4.05-3.98(1H,m),3.89-3.72(2H,m),3.63(3H,s),3.09-2.84(6H,m),2.34-2.30(6H,m),1.78-1.59(1H,m),1.52-1.41(1H,m),1.09(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例130
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(5-氨磺酰基噻吩-2-基)丙酸甲酯的制造
在(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(137.2mg,0.3mmol)、(E)-3-(5-氨磺酰基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(50mg,0.2mmol)、[RhCl(cod)]2(9.9mg,0.02mmol)的1,4-二噁烷/水(1/1)(0.8mL)溶液中加入TEA(84μL,0.6mmol)，用微波在120℃搅拌1小时。将所得到的溶液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝4/1→3/2)纯化，作为白色固体得到标题化合物(98.9mg,85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(1H,br d,J＝8.0Hz),7.51(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.42(1H,d,J＝4.0Hz),7.27-7.19(2H,m),7.15-7.11(3H,m),6.78(1H,d,J＝4.0Hz),4.71(1H,t,J＝8.0Hz),4.51(1H,d,J＝14.4Hz),4.03-3.97(1H,m),3.83-3.82(1H,m),3.77-3.69(1H,m),3.61(3H,s),3.11-2.95(3H,m),2.30(3H,s),1.74-1.63(1H,m),1.51-1.43(1H,m),1.08-1.07(3H,m)。
参考例131
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(噻吩-2-基)丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(247mg,0.54mmol)、(E)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(76mg,0.45mmol)、[RhCl(cod)]2(11.3mg,0.023mmol)、1,4-二噁烷/水(3/1)(1.0mL)和TEA(189μL,1.4mmol)作为原料，与参考例123同样操作，作为白色固体得到标题化合物(133mg,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.51(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.26-7.12(5H,m),7.03(1H,d,J＝14.4Hz),6.89(1H,br t,J＝4.0Hz),6.81(1H,brt,J＝4.0Hz),4.71(1H,t,J＝7.6Hz),4.60-4.57(1H,m),4.01-3.92(1H,m),3.80-3.68(2H,m),3.59(3H,br s),3.13-3.06(1H,m),3.02-2.87(2H,m),2.36(3H,br s),1.71-1.59(1H,m),1.44-1.32(1H,m),1.07-1.06(3H,m)。
参考例132
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(甲基氨基甲酰基)噻吩-3-基]丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(137.2mg,0.3mmol)、(E)-3-[5-(甲基氨基甲酰基)噻吩-3-基]丙烯酸甲酯(45.1mg,0.2mmol)、[RhCl(cod)]2(9.9mg,0.02mmol)、1,4-二噁烷/水(1/1)(0.8mL)和TEA(84μL,0.6mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为白色固体得到标题化合物(77.5mg,70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.31-7.30(1H,m),7.25(1H,t,J＝8.0Hz),7.21(1H,d,J＝8.0Hz),7.11-7.05(4H,m),6.37(1H,br s),4.51-4.47(2H,m),4.02-3.95(1H,m),3.84-3.70(2H,m),3.58(3H,s),3.05-2.92(3H,m),2.89(3H,d,J＝4.8Hz),2.28(3H,s),1.74-1.61(1H,m),1.50-1.39(1H,m),1.08-1.07(3H,m)。
参考例133
3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(3-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)噻吩-2-基)丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(226.4mg,0.5mmol)、(E)-3-[3-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)噻吩-2-基]丙烯酸甲酯(80mg,0.3mmol)、[RhCl(cod)]2(16.3mg,0.03mmol)、1,4-二噁烷/水(1/1)(1.6mL)和TEA(138.4μL,1.0mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为白色固体得到标题化合物(148.1mg,78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(1H,br d,J＝8.0Hz),7.52(1H,br t,J＝8.0Hz),7.26(1H,d,J＝8.0Hz),7.23-7.19(1H,m),7.17(1H,br s),7.14-7.11(2H,m),7.05(1H,brd,J＝5.6Hz),6.08(1H,br s),4.72(1H,t,J＝8.0Hz),4.56-4.55(1H,m),4.00-3.95(1H,m),3.78-3.68(2H,m),3.59(3H,s),2.99(2H,dd,J＝7.6,7.6Hz),2.94-2.90(4H,m),2.33(3H,br s),2.10(3H,s),1.73-1.60(1H,m),1.45-1.38(1H,m),1.07-1.06(3H,m)。
参考例134
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(噻唑-5-基)丙酸乙酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(206mg,0.45mmol)、(E)-3-(噻唑-5-基)丙烯酸乙酯(55mg,0.3mmol)、[RhCl(cod)]2(15mg,0.03mmol)、1,4-二噁烷/水(1/1)(1.0mL)和TEA(126μL,0.9mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为淡红色固体得到标题化合物(97.3mg,63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(1H,s),7.88(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.63(1H,d,J＝3.6Hz),7.52(1H,td,J＝7.6,2.0Hz),7.25(1H,td,J＝7.6,1.2Hz),7.20(1H,dd,J＝8.0,0.8Hz),7.17-7.12(2H,m),7.08(1H,d,J＝7.6Hz),4.77(1H,t,J＝8.0Hz),4.57(1H,dd,J＝14.0,5.2Hz),4.09-3.98(3H,m),3.83-3.69(2H,m),3.11-2.91(3H,m),2.34(3H,br s),1.71-1.65(1H,m),1.46-1.40(1H,m),1.16(3H,t,J＝7.2Hz),1.09-1.05(3H,m)。
参考例135
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(1-甲基-4-氧杂-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基)丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(206mg,0.5mmol)、(E)-3-(1-甲基-4-氧杂-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基)丙烯酸甲酯(70mg,0.3mmol)、[RhCl(cod)]2(15mg,0.03mmol)、1,4-二噁烷/水(1/1)(1.0mL)和TEA(126μL,0.9mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(149.8mg,91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.82(1H,m),7.55-7.50(1H,m),7.28-7.19(2H,m),7.13-7.10(1H,m),7.06-7.01(1H,m),6.96(1H,s),6.48(1H,d,J＝4.0Hz),4.52-4.51(1H,m),4.41(1H,t,J＝8.0Hz),4.00-3.95(1H,m),3.80-3.72(2H,m),3.61(1H,s),3.23(3H,brs),3.04-2.87(2H,m),2.80-2.73(1H,m),2.67-2.62(2H,m),2.46-2.42(2H,m),2.34(3H,brs),2.14-2.10(2H,m),1.75-1.62(1H,m),1.50-1.39(1H,m),1.11-1.04(3H,m)。
参考例136
3-(5-乙酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(206mg,0.5mmol)、(E)-3-(5-乙酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酸甲酯(62.2mg,0.3mmol)、[RhCl(cod)]2(15mg,0.03mmol)、1,4-二噁烷/水(1/1)(1.0mL)和TEA(126μL,0.9mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(129.3mg,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.52(1H,t,J＝7.6Hz),7.25(1H,t,J＝7.6Hz),7.20(1H,d,J＝7.6Hz),7.12-7.10(1H,m),7.02-6.92(3H,m),6.13(1H,d,J＝4.4Hz),4.57-4.46(2H,m),4.00-3.93(1H,m),3.80-3.73(1H,m),3.68-3.65(4H,m),3.63(3H,br s),3.05-2.81(3H,m),2.39(3H,s),2.34-2.31(3H,m),1.74-1.61(1H,m),1.47-1.40(1H,m),1.09-1.05(3H,m)。
参考例137
3-(5-乙酰基-3-甲基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(206mg,0.5mmol)、(E)-3-(5-乙酰基-3-甲基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(67.3mg,0.3mmol)、[RhCl(cod)]2(15mg,0.03mmol)、1,4-二噁烷/水(1/1)(2.0mL)和TEA(126μL,0.9mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(123.3mg,74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(1H,dt,J＝8.0,2.0Hz),7.52(1H,br t,J＝8.0Hz),7.38(1H,s),7.28-7.20(2H,m),7.17-7.12(2H,m),7.05(1H,d,J＝8.0Hz),4.74-4.73(1H,m),4.58-4.55(1H,m),4.03-3.95(1H,m),3.80-3.66(2H,m),3.60(3H,br s),3.07-2.86(3H,m),2.46(3H,br s),2.35(3H,br s),2.16(3H,s),1.74-1.60(1H,m),1.46-1.36(1H,m),1.08-1.07(3H,m)。
参考例138
3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(75.5mg,0.17mmol)、(E)-3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(51.3mg,0.23mmol)、[RhCl(cod)]2(5.4mg,0.011mmol)、1,4-二噁烷/水(1/1)(0.9mL)和TEA(69μL,0.49mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(53.6mg,56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.26(1H,td,J＝8.0,1.2Hz),7.21(1H,dd,J＝8.0,1.2Hz),7.18-7.07(3H,m),6.64(1H,s),4.61-4.53(2H,m),4.06-3.98(1H,m),3.87-3.69(2H,m),3.63(3H,s),3.09-2.94(3H,m),2.50(3H,br s),2.35(3H,br s),1.74-1.65(1H,m),1.49-1.42(1H,m),1.08-1.07(3H,m)。
参考例139
3-{5-[(2,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]噻吩-2-基}-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(150mg,0.328mmol)、(E)-3-{5-[(2,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]噻吩-2-基}丙烯酸甲酯(80mg,0.22mmol)、[RhCl(cod)]2(10.8mg,0.022mmol)、1,4-二噁烷/水(1/1)(1.0mL)和TEA(92.2μL,0.66mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为淡茶色油状物质得到标题化合物(112.4mg,74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.51(1H,br t,J＝8.0Hz),7.27-7.24(2H,m),7.22-7.18(2H,m),7.13(2H,br s),7.04(1H,br d,J＝8.0Hz),6.76(1H,br t,J＝3.6Hz),6.45-6.40(3H,m),4.67(1H,t,J＝7.6Hz),4.56-4.55(1H,m),4.47(2H,d,J＝5.6Hz),3.99-3.93(1H,m),3.84-3.67(8H,m),3.59(3H,s),3.09-2.88(3H,m),2.33(3H,s),1.67-1.58(1H,m),1.44-1.36(1H,m),1.04-1.03(3H,m)。
参考例140
3-(5-乙酰基-4-甲基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(150mg,0.3mmol)、(E)-3-(5-乙酰基-4-甲基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(50mg,0.2mmol)、[RhCl(cod)]2(10.8mg,0.02mmol)、1,4-二噁烷/水(1/1)(1.0mL)和TEA(92.2μL,0.7mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(77.9mg,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.86(1H,m),7.52(1H,br t,J＝8.0Hz),7.28-7.08(5H,m),6.69(1H,br s),4.66(1H,t,J＝7.6Hz),4.60-4.48(1H,m),4.04-3.97(1H,m),3.85-3.70(2H,m),3.62-3.60(3H,m),3.12-2.87(3H,m),2.45-2.42(3H,m),2.35-2.31(3H,m),1.73-1.63(1H,m),1.47-1.39(1H,m),1.08-1.05(3H,m)。
参考例141
3-(4-乙酰基-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(93.3mg,0.20mmol)、(E)-3-(4-乙酰基-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酸甲酯(30mg,0.14mmol)、[RhCl(cod)]2(7.0mg,0.014mmol)、1,4-二噁烷/水(1/1)(0.8mL)和TEA(57μL,0.41mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(20.1mg,26％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.85(1H,m),7.52(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.25(1H,t,J＝8.0Hz),7.20(1H,d,J＝8.0Hz),7.11(1H,br d,J＝8.0Hz),7.01-6.93(2H,m),4.85-4.80(1H,m),4.55-4.51(1H,m),3.99-3.94(1H,m),3.80-3.69(2H,m),3.65(3H,br s),3.25-3.17(4H,m),2.99-2.88(2H,m),2.43-2.42(6H,m),2.34-2.32(3H,m),2.22(3H,s),1.75-1.61(1H,m),1.48-1.32(1H,m),1.07-1.05(3H,m)。
参考例142
3-(5-乙酰基-1-乙基-1H-吡咯-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(123.5mg,0.27mmol)、(E)-3-(5-乙酰基-1-乙基-1H-吡咯-2-基)丙烯酸甲酯(40mg,0.18mmol)、[RhCl(cod)]2(9.0mg,0.018mmol)、1,4-二噁烷/水(1/1)(0.8mL)和TEA(75.5μL,0.54mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(37.2mg,37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.25(1H,t,J＝8.0Hz),7.20(1H,d,J＝8.0Hz),7.15-7.08(3H,m),6.70(1H,dd,J＝4.8,2.0Hz),6.62(1H,dd,J＝4.8,2.0Hz),4.55(1H,d,J＝14.0Hz),4.35(1H,t,J＝8.0Hz),4.26(1H,q,J＝7.2Hz),4.03-3.99(1H,m),3.84-3.70(2H,m),3.60(3H,s),3.00-2.93(2H,m),2.90-2.82(1H,m),2.36(3H,s),2.33(3H,s),1.73-1.63(1H,m),1.47-1.39(1H,m),1.30(3H,t,J＝7.2Hz),1.07(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例143
3-[5-(环丙烷羰基)噻吩-2-基]-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(99mg,0.2mmol)、(E)-3-[5-(环丙烷羰基)噻吩-2-基]丙烯酸甲酯(34mg,0.14mmol)、[RhCl(cod)]2(7.1mg,0.014mmol)、1,4-二噁烷/水(1/1)(0.8mL)和TEA(60μL,0.43mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(45.5mg,56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.63(1H,d,J＝3.6Hz),7.52(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.25(1H,dd,J＝7.6,0.8Hz),7.22(1H,br d,J＝7.6Hz),7.15(2H,br s),7.06(1H,d,J＝10.4Hz),6.90-6.88(1H,m),4.73(1H,t,J＝7.6Hz),4.60-4.54(1H,m),4.00-3.97(1H,m),3.81-3.77(1H,m),3.76-3.71(1H,m),3.61(3H,s),3.14-2.89(3H,m),2.47-2.43(1H,m),2.35(3H,br s),1.70-1.61(1H,m),1.44-1.39(1H,m),1.21-1.17(2H,m),1.06(3H,t,J＝7.2Hz),1.00-0.96(2H,m)。
参考例144
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯的制造
在(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(216mg,0.47mmol)、(E)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基)]丙烯酸甲酯(80mg,0.32mmol)和[RhCl(cod)]2(15.5mg,0.032mmol)的1,4-二噁烷/水(1/1)(1.7mL)混合溶液中在氩气氛下加入TEA(132μL,0.95mmol)，在140℃用微波加热2小时。在该混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂浓缩。残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝9/1→7/3)纯化，作为无色油状物质得到标题化合物(90.9mg,49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.26(1H,br t,J＝8.0Hz),7.21(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.14(2H,br s),7.06(1H,s),6.81(1H,d,J＝3.6Hz),6.62(1H,d,J＝3.6Hz),4.63(1H,t,J＝8.0Hz),4.58(1H,d,J＝14.0Hz),4.03-3.96(3H,m),3.93-3.90(2H,m),3.81-3.77(1H,m),3.73(1H,dd,J＝15.2,10.8Hz),3.59(3H,s),3.10-3.07(1H,m),3.00-2.93(2H,m),2.35(3H,s),1.76-1.61(1H,m),1.70(3H,s),1.49-1.41(1H,m),1.11.06(3H,m)。
参考例145
3-(5-氰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(137.2mg,0.3mmol)、(E)-3-(5-氰基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(38.6mg,0.2mmol)、[RhCl(cod)]2(9.9mg,0.02mmol)、1,4-二噁烷/水(1/1)(0.8mL)和TEA(83.9μL,0.6mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为白色固体得到标题化合物(22.2mg,21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.53(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.44(1H,dd,J＝4.0,0.8Hz),7.28-7.16(3H,m),7.13-7.10(2H,m),6.85(1H,br d,J＝4.0Hz),4.73(1H,t,J＝7.6Hz),4.58-4.52(1H,m),4.06-3.98(1H,m),3.88-3.81(1H,m),3.76-3.69(1H,m),3.63(3H,s),3.13-2.93(3H,m),2.34(3H,br s),1.77-1.64(1H,m),1.50-1.39(1H,m),1.12-1.06(3H,m)。
参考例146
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[4-甲基-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯的制造
将(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(499.7mg,1.1mmol)、(E)-3-[4-甲基-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙烯酸甲酯(146.8mg,1.1mmol)和[RhCl(cod)]2(17.1mg,0.035mmol)置换为氩气氛，加入1,4-二噁烷/水(1/1)(1.2mL)和TEA(250μL,1.8mmol)，在120℃用微波加热1.5小时。使反应溶液恢复室温，用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水清洗，在减压下将溶剂蒸馏除去。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷/TEA＝23/75/2)纯化，作为淡黄色的固体得到标题化合物(204.3mg,62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,t,J＝7.6Hz),7.28-7.24(1H,m),7.22(1H,d,J＝8.0Hz),7.14(2H,s),7.06(1H,s),6.45(1H,s),4.60-4.53(2H,m),4.06-3.95(3H,m),3.92-3.86(2H,m),3.79(1H,br d,J＝14.0Hz),3.74-3.72(1H,m),3.58(3H,s),3.05-3.01(1H,m),3.00-2.89(2H,m),2.35(3H,s),2.18(3H,s),1.74-1.64(1H,m),1.67(3H,s),1.52-1.42(1H,m),1.09-1.08(3H,m)。
参考例147
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻唑-2-基]丙酸甲酯的制造
在(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(56.7mg,0.13mmol)、(E)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻唑-2-基]丙烯酸甲酯(21.8mg,0.085mmol)和[RhCl(cod)]2(7.1mg,0.016mmol)的1,4-二噁烷/水(2/1)(0.5mL)的溶液中加入TEA(66μL，0.47mmol)，在50℃，用微波加热4小时。使反应溶液恢复室温，用乙酸乙酯稀释，用水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝91/9→70/30)纯化，作为无色透明的油状物质得到标题化合物(23.7mg,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz),7.56(1H,s),7.52(1H,td,J＝8.0,1.2Hz),7.24-7.24(1H,m),7.22-7.15(3H,m),7.13-7.12(1H,m),4.72(1H,t,J＝7.6Hz),4.58-4.57(1H,d,J＝14.0Hz),4.05-3.98(2H,m),3.94-3.88(2H,m),3.81-3.79(1H,m),3.74-3.71(1H,m),3.61(3H,s),3..42-3.35(1H,),3.01-2.92(2H,m),2.36(3H,s),1.74-1.63(1H,m),1.70(3H,s),1.53-1.38(1H,m),1.09(3H,t,J＝7.6Hz)。
参考例148
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[4-甲基-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻唑-2-基]丙酸甲酯的制造
在(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(62.6mg,0.1mmol)、(E)-3-[4-甲基-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻唑-2-基]丙烯酸甲酯(13.7mg,0.05mmol)、[RhCl(cod)]2(6.3mg,0.01mmol)的1,4-二噁烷/水(2/1)(0.5mL)溶液中加入TEA(70μL,0.5mmol)，在50℃用微波加热4小时。使反应溶液恢复室温，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝68/32→47/53)纯化，作为无色透明的油状物质得到标题化合物(32.8mg,quant.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(1H,d,J＝7.6Hz),7.52(1H t,J＝7.2Hz),7.28-7.20(3H,m),7.17-7.14(2H,m),4.68-4.63(1H,m),4.58(1H,d,J＝14.0Hz)4.06-3.94(3H,m),3.88-3.79(3H,m),3.76-3.70(1H,m),3.60(3H,s),3.35(1H,dt,J＝16.0,6.0Hz),3.00-2.93(2H,m),2.41(3H,s),2.36(3H,s),1.74-1.66(4H,m),1.51-1.45(1H,m),1.09(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例149
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(6-氧杂-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)丙酸甲酯的制造
在(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(64.6mg,0.1mmol)、(E)-3-(氧杂-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)丙烯酸甲酯(16.2mg,0.07mmol)、[RhCl(cod)]2(7.6mg,0.02mmol),1,4-二噁烷/水(2/1)(0.7mL)溶液中加入TEA(100μL,0.7mmol)，在50℃用微波加热3小时。将反应溶液冷却到室温后，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水进行清洗，将所得到的有机层用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝9/1→0/100)纯化，作为茶色的油状物质得到标题化合物(20.1mg,50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,d,J＝7.6Hz),7.52(1H,t,J＝7.6Hz),7.27-7.18(2H,m),7.16(2H,s),7.11(1H,d,J＝3.6Hz),6.80(1H,s),6.47(1H,s),4.75(1H,t,J＝8.0Hz),4.56(1H,d,J＝14.4Hz),4.28(2H,s),4.04-3.97(1H,m),3.83-3.81(1H,m),3.75-3.68(1H,m),3.62(3H,s),3.12(1H,dd,J＝15.6,8.0Hz),3.03(1H,dd,J＝15.6,8.0Hz),2.96-2.94(1H,m),2.33(3H,s),1.73-1.64(1H,m),1.47-1.39(1H,m),1.07-1.06(3H,m)。
参考例150
3-(5-乙酰基呋喃-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(120mg,0.3mmol)、(E)-3-(5-乙酰基呋喃-2-基)丙烯酸甲酯(60.2mg,0.3mmol)、[RhCl(cod)]2(6.4mg,0.01mmol)、1,4-二噁烷/水(3/1)(0.4mL)和TEA(109μL,0.8mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(29.9mg,22％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.52(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.25(1H,td,J＝7.6,1.2Hz),7.20(1H,d,J＝8.4Hz),7.16-7.11(3H,m),7.07(1H,d,J＝3.6Hz),6.16(1H,t,J＝3.6Hz),4.59-4.52(2H,m),4.05-3.99(1H,m),3.83-3.81(1H,m),3.76-3.69(1H,m),3.62(3H,s),3.17-3.11(1H,m),3.00-2.88(2H,m),2.40(3H,s),2.32(3H,br s),1.74-1.66(1H,m),1.50-1.41(1H,m),1.08-1.07(3H,m)。
参考例151
3-(5-乙酰基噻吩-3-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(150mg,0.33mmol)、(E)-3-(5-乙酰基噻吩-3-基)丙烯酸甲酯(102.5mg,0.39mmol)、[RhCl(cod)]2(8.1mg,0.016mmol)、1,4-二噁烷/水(3/1)(0.7mL)和TEA(138μL,0.98mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(52.0mg,29％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.51(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.45(1H,dd,J＝3.2,1.2Hz),7.29(1H,br s),7.24(1H,td,J＝8.0,1.2Hz),7.20(1H,br d,J＝8.0Hz),7.14-7.12(1H,m),7.09-7.06(2H,m),4.55-4.51(2H,m),4.03-3.96(1H,m),3.84-3.66(2H,m),3.60(3H,s),3.06-3.00(1H,m),2.98-2.90(2H,m),2.48(3H,s),2.31(3H,br s),1.72-1.62(1H,m),1.46-1.37(1H,m),1.06(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例152
3-(4-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(150mg,0.33mmol)、(E)-3-(4-乙酰基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(102.5mg,0.39mmol)、[RhCl(cod)]2(8.1mg,0.016mmol)、1,4-二噁烷/水(3/1)(0.7mL)和TEA(138μL,0.98mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为茶色油状物质得到标题化合物(25.5mg,14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.84(1H,d,J＝1.6Hz),7.52(1H,br t,J＝8.0Hz),7.27-7.19(3H,m),7.16-7.11(2H,m),7.05(1H,d,J＝10.4Hz),4.66(1H,t,J＝7.6Hz),4.57-4.56(1H,m),4.00-3.97(1H,m),3.82-3.68(2H,m),3.61(3H,s),3.10(1H,dd,J＝15.6,7.6Hz),3.01-2.99(2H,m),2.46(3H,s),2.35(3H,br s),1.72-1.62(1H,m),1.48-1.36(1H,m),1.06(3H,t,J＝7.6Hz)。
参考例153
3-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(150mg,0.33mmol)、(E)-3-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)丙烯酸甲酯(74mg,0.39mmol)、[RhCl(cod)]2(8.1mg,0.016mmol)、1,4-二噁烷/水(3/1)(0.7mL)和TEA (138μL,0.98mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(52.4mg,30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.25(1H,td,J＝8.0,1.2Hz),7.21(1H,d,J＝8.0Hz),7.12(1H,d,J＝8.0Hz),7.08-7.04(2H,m),6.56-6.53(2H,m),4.54-4.53(1H,m),4.33(1H,t,J＝8.0Hz),4.05-3.98(1H,m),3.86-3.69(2H,m),3.68(3H,s),3.60(3H,s),2.99-2.79(3H,m),2.32(3H,s),1.75-1.66(1H,m),1.51-1.39(1H,m),1.09-1.08(3H,m)。
参考例154
3-(3-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(110mg,0.2mmol)、(E)-3-(3-乙酰基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(61mg,0.3mmol)、[RhCl(cod)]2(5.9mg,0.01mmol)、1,4-二噁烷/水(9/1)(0.6mL)和TEA(101μL,0.7mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为淡茶色油状物质得到标题化合物(24.6mg,19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,br t,J＝8.0Hz),7.34(1H,d,J＝5.6Hz),7.27-7.20(3H,m),7.16-7.10(3H,m),5.65(1H,dd,J＝8.0,8.0Hz),4.61-4.59(1H,m),4.04-3.99(1H,m),3.80-3.72(2H,m),3.56(3H,s),3.13-3.07(1H,m),3.02-2.90(2H,m),2.49(3H,s),2.35(3H,br s),1.71-1.59(1H,m),1.51-1.42(1H,m),1.13-1.06(3H,m)。
参考例155
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)呋喃-2-基]丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(115mg,0.25mmol)、(E)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)呋喃-2-基]丙烯酸甲酯(60mg,0.25mmol)、[RhCl(cod)]2(6.2mg,0.013mmol)、1,4-二噁烷/水(9/1)(0.4mL)和TEA(106μL,0.76mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(13.5mg,9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,t,J＝8.0Hz),7.25(1H,t,J＝8.0Hz),7.20(1H,d,J＝8.0Hz),7.13-7.12(2H,m),7.06(1H,s),6.17(1H,d,J＝3.2Hz),5.85(1H,d,J＝3.2Hz),4.56(1H,d,J＝14.0Hz),4.48(1H,t,J＝8.0Hz),4.04-3.93(5H,m),3.81-3.69(2H,m),3.60(3H,s),3.07(1H,d,J＝15.2,7.2Hz),2.97(1H,d,J＝15.2Hz),2.88-2.80(1H,m),2.34(3H,s),1.75-1.65(4H,m),1.50-1.43(1H,m),1.08(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例156
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[4-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(165mg,0.36mmol)、(E)-3-[4-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙烯酸甲酯(137mg,0.54mmol)、[RhCl(cod)]2(8.9mg,0.018mmol)、1,4-二噁烷/水(10/1)(0.77mL)和TEA(151μL,1.08mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(83.4mg,40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.51(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.25(1H,br t,J＝8.0Hz),7.20(1H,br d,J＝8.0Hz),7.15-7.14(2H,m),7.07(2H,br s),6.77(1H,dt,J＝4.8,1.2Hz),4.64-4.62(1H,m),4.58-4.57(1H,m),4.03-3.96(3H,m),3.89-3.69(4H,m),3.59(3H,s),3.08(1H,dd,J＝15.6,6.8Hz),3.00-2.93(2H,m),2.35(3H,br s),1.73-1.70(1H,m),1.62(3H,s),1.45-1.41(1H,m),1.09-1.07(3H,m)。
参考例157
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯的制造
在3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯(49.5mg,0.085mmol)的THF(0.6mL)溶液中在氩气氛下以-78℃加入1M LDA THF/己烷(150μL,0.15mmol)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，在-40℃搅拌20分钟。加入碘甲烷(106μL,1.7mmol)，将混合物升温到室温搅拌3小时。在混合物中加入水，使反应停止，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂浓缩。残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝9/1→7/3)纯化，作为无色油状物质得到标题化合物(40.1mg,79％)。标题化合物能够分为2种异构体混合物，得到了保留时间短的isomer 1和保留时间长的isomer 2。
Isomer 1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.53(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.26(1H,br t,J＝8.0Hz),7.22(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.14(2H,br s),7.06(1H,d,J＝11.2Hz),6.77(1H,dd,J＝3.6,0.8Hz),6.69(1H,br d,J＝3.6Hz),4.60-4.57(1H,m),4.28-4.25(1H,m),4.02-3.88(5H,m),3.86-3.69(2H,m),3.59(3H,s),3.19-3.13(1H,m),2.95(1H,dd,J＝15.2,2.0Hz),2.36-2.34(3H,m),1.73-1.62(4H,m),1.46-1.38(1H,m),1.11-1.04(6H,m)。
Isomer 2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.53(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.26(1H,br t,J＝8.0Hz),7.22(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.20-7.17(1H,m),7.11-7.07(2H,m),6.82(1H,d,J＝3.6Hz),6.73(1H,t,J＝3.6Hz),4.57(1H,d,J＝14.0Hz),4.21(1H,d,J＝11.2Hz),4.07-3.89(5H,m),3.79-3.68(2H,m),3.43(3H,s),3.21-3.10(1H,m),2.94(1H,dd,J＝15.2,8.8Hz),2.33(3H,s),1.73-1.65(4H,m),1.51-1.42(1H,m),1.20(3H,d,J＝6.8Hz),1.15-1.07(3H,m)。
参考例158
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基-3-[4-甲基-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯的制造
将二异丙胺(30μL，0.21mmol)的THF(200μL)溶液冷却到-78℃，搅拌10分钟，在-78℃加入1.6M的正丁基锂己烷溶液(110μL,0.18mmol)，升温到-40℃，然后搅拌30分钟。再次冷却到-78℃，将3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[4-甲基-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯(41.5mg,0.069mmol)的THF(400μL)溶液滴加到反应溶液中，在-78℃搅拌10分钟后，升温到-40℃，然后，搅拌10分钟。在反应溶液中加入碘甲烷(90μL,1.4mmol)，在-40℃搅拌15分钟后，升温到室温，搅拌2小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯提取，将有机层用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷/TEA(v/v)＝23/75/2)纯化，作为茶色油状物质得到标题化合物(31.2mg,74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,d,J＝7.6Hz),7.53(1H,t,J＝7.6Hz),7.28-7.21(2H,m),7.18-7.04(3H,m),6.57-6.51(1H,m),4.59-4.57(1H,m),4.20-4.19(1H,m),4.07-3.94(3H,m),3.92-3.82(3H,m),3.78-3.69(1H,m),3.60-3.42(3H,m),3.16-3.08(1H,m),3.00-2.92(1H,m),2.37-2.33(3H,m),2.19-2.16(3H,m),1.74-1.62(1H,m),1.66-1.65(3H,m),1.53-1.37(1H,m),1.21-0.99(6H,m)。
参考例159
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)呋喃-2-基]丙酸甲酯的制造
使用3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)呋喃-2-基]丙酸甲酯(55.7mg,0.098mmol)、1M LDA THF/己烷溶液(150μL,0.15mmol)、碘甲烷(106μL,1.7mmol)和THF(0.6mL)作为原料，与参考例157同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(40.1mg,79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,br d,J＝8.0Hz),7.52(1H,br t,J＝8.0Hz),7.28-7.23(1H,m),7.22-7.04(4H,m),6.18-6.14(1H,m),6.01-5.92(1H,m),4.58-4.51(1H,m),4.15-4.08(1H,m),4.04-3.94(5H,m),3.85-3.71(2H,m),3.63-3.44(3H,m),3.23-3.16(1H,m),2.98-2.93(1H,m),2.35-2.31(3H,m),1.69-1.66(4H,m),1.52-1.48(1H,m),1.16-0.98(6H,m)。
参考例160
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基-3-[4-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯的制造
使用3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[4-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯(83mg,0.14mmol)、THF(0.9mL)、2M LDA THF/庚烷/乙基苯溶液(92μL,0.18mmol)和碘甲烷(133μL,2.1mmol)作为原料，与参考例157同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(58.0mg,81％)。标题化合物能够通过利用硅胶柱色谱的纯化分为2种异构体混合物，作为无色油状物质得到了保留时间短的isomer 1(17.0mg)和保留时间长的isomer 2(30.7mg)。
Isomer 1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.53(1H,br t,J＝8.0Hz),7.28-7.25(1H,m),7.24-7.18(2H,m),7.11-7.08(3H,m),6.86(1H,dd,J＝6.0,1.2Hz),4.57-4.56(1H,m),4.24-4.23(1H,m),4.03-3.99(3H,m),3.85-3.68(4H,m),3.43(3H,s),3.19-3.12(1H,m),2.96-2.91(1H,m),2.32(3H,s),1.73-1.69(1H,m),1.62(3H,s),1.51-1.44(1H,m),1.20-1.19(3H,m),1.24-1.09(3H,m)。
Isomer 2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,br d,J＝8.0Hz),7.53(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.28-7.24(1H,m),7.22-7.19(1H,m),7.16-7.14(2H,m),7.09-7.07(1H,m),7.03(1H,br s),6.83(1H,br s),4.60-4.57(1H,m),4.28-4.27(1H,m),4.04-3.97(3H,m),3.87-3.69(4H,m),3.58(3H,br s),3.19-3.12(1H,m),2.97-2.93(1H,m),2.36-2.34(3H,m),1.71-1.67(1H,m),1.62-1.61(3H,m),1.46-1.37(1H,m),1.11-1.03(6H,m)。
参考例161
3-[5-(二甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基]-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
在3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基]丙酸甲酯(43mg,0.08mmol)的THF(2.0mL)溶液中在-78℃加入1M LDA THF溶液(96μL,0.096mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，在-40℃搅拌15分钟。加入碘甲烷(100μL,1.6mmol)，在室温搅拌3个半小时后，用水使反应停止，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝3/7→1/1)纯化，作为淡黄色固体得到标题化合物(26.4mg,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.52(1H,t,J＝7.6Hz),7.26(1H,t,J＝7.6Hz),7.21(1H,d,J＝7.6Hz),7.15-7.10(3H,m),6.90(1H,d,J＝3.6Hz),6.10(1H,d,J＝3.6Hz),4.56-4.52(2H,m),4.04-3.99(1H,m),3.82(1H,d,J＝14Hz),3.76-3.69(1H,m),3.61(3H,s),3.13-2.86(9H,m),2.32(3H,s),1.75-1.65(1H,m),1.52-1.42(1H,m),1.08(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例162
3-(5-氨基甲酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
在3-{5-[(2,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]噻吩-2-基}-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(83.4mg,0.12mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中在氩气氛下加入TFA(750μL,9.8mmol)，在室温搅拌2小时。将溶剂在减压下浓缩，将残渣用1N氢氧化钠水溶液中和，用甲醇/二氯甲烷(1/10)提取。将有机层用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去，作为淡黄色固体得到标题化合物(99.4mg,quant.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,br t,J＝8.0Hz),7.35(1H,d,J＝3.6Hz),7.25(1H,t,J＝8.0Hz),7.20(1H,br d,J＝8.0Hz),7.14(2H,br s),7.08(1H,d,J＝8.4Hz),6.81-6.79(1H,m),6.01(2H,br s),4.70(1H,t,J＝8.0Hz),4.57-4.55(1H,m),4.02-3.95(1H,m),3.82-3.69(2H,m),3.60(3H,s),3.09(1H,dd,J＝15.6,7.6Hz),3.02-2.91(2H,m),2.33(3H,s),1.72-1.62(1H,m),1.46-1.38(1H,m),1.07-1.06(3H,m)。
参考例163
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯的制造
将3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(29.8mg,0.079mmol)、(R)-4-乙基-3,4-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(27.8mg,0.12mmol)、碳酸钾(33.9mg,0.25mmol)和四丁基碘化铵(5.7mg,0.015mmol)的DMF(0.50mL)溶液在70℃搅拌3小时。将反应溶液冷却到室温，加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水进行清洗，将有机层用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝73/27→52/48)纯化，作为白色固体得到标题化合物(43.1mg,96％)。
1H NMR(400Mz,CDCl3)δ7.87(1H,dt,J＝7.6,1.2Hz),7.55-7.50(1H,m),7.49(1H,d,J＝4.0Hz),7.27-7.11(5H,m),6.97-6.95(1H,m),4.69-4.67(1H,m),4.56-4.55(1H,m),4.04-3.97(1H,m),3.83-3.69(2H,m),3.60(3H,brs),2.97-2.90(1H,m),2.49-2.48(3H,m),2.33(3H,s),1.81-1.56(1H,m),1.51-1.35(1H,m),1.29(3H,br s),1.23/-1.21(3H,m),1.10-1.08(3H,m)。
参考例164
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-9-氟-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯的制造
使用3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(23.4mg,0.062mmol)、(R)-4-乙基-9-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(18.3mg,0.075mmol)、碳酸钾(27.2mg,0.20mol)和四丁基碘化铵(5.3mg,0.014mmol)和DMF(1.0mL)作为原料，与参考例163同样操作，作为白色固体得到标题化合物(31.8mg,88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(1H,dd,J＝4.0,1.6Hz),7.44-7.39(1H,m),7.29/7.28(1H,m),7.25-7.22(1H,m),7.14(1H,br d,J＝8.0Hz),7.00-6.94(3H,m),4.72(1H,s),4.58-4.55(1H,m),4.50-4.43(1H,m),4.31-4.28(1H,m),3.62(3H,s),3.33(1H,d,J＝14.4,4.0Hz),3.10(1H,d,J＝14.4,1.2Hz),2.49(3H,br s),2.34(3H,br s),1.68-1.56(1H,m),1.55-1.45(1H,m),1.32(3H,br s),1.25(3H,s),1.02-1.01(3H,m)。
参考例165
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯的制造
使用3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(50mg,0.139mmol)、(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(38.1mg,0.167mmol)、三苯基膦(73mg,0.278mmol)、THF(0.4mL)和2.2M DEAD甲苯溶液(126μL,0.278mmol)作为原料，与参考例12同样操作，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(39.4mg,50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51-8.49(1H,m),8.26(1H,br d,J＝8.0Hz),7.51(1H,d,J＝4.0Hz),7.30-7.24(2H,m),7.21(1H,s),7.14(1H,d,J＝8.0Hz),6.98(1H,t,J＝4.0Hz),4.69(1H,d,J＝5.6Hz),4.47-4.42(2H,m),4.11-4.05(1H,m),3.62-3.59(4H,m),3.16(1H,br d,J＝15.2Hz),2.50(3H,s),2.33(3H,br s),1.81-1.68(1H,m),1.60-1.52(1H,m),1.30(3H,s),1.24(3H,s),1.09(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例166
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-({4-[2-(苄氧基)乙基]-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基}甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸甲酯的制造
使用3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(22mg,0.064mmol)、4-[2-(苄氧基)乙基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(23mg,0.070mmol)、三苯基膦(20.1mg,0.077mmol)、THF(0.27mL)和2.2MDEAD甲苯溶液(38μL,0.083mmol)作为原料，与参考例12同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(29.6mg,70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,br d,J＝8.0Hz),7.49(1H,br t,J＝8.0Hz),7.43(1H,t,J＝4.0Hz),7.35-7.24(6H,m),7.14-7.09(3H,m),7.00(1H,br t,J＝8.0Hz),6.89(1H,br t,J＝4.0Hz),4.60-4.47(3H,m),4.36-4.31(2H,m),3.87-3.73(3H,m),3.66-3.61(1H,m),3.59(3H,br s),3.25-3.18(1H,m),2.93-2.88(1H,m),2.43(3H,br s),2.31(3H,br s),1.92-1.83(1H,m),1.67-1.60(1H,m),1.06(3H,d,J＝7.2Hz)。
参考例167
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯的制造
使用3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸甲酯(50mg,0.14mmol)、(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(38.1mg,0.17mmol)、三苯基膦(43.7mg,0.17mmol)、THF(3.7mL)和2.2M DEAD甲苯溶液(100μL,0.22mmol)作为原料，与参考例12同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(24.8mg,31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(1H,s),8.66(1H,dd,J＝5.6,2.0Hz),7.47(1H,dd,J＝4.0,2.4Hz),7.17(2H,s),7.12-7.09(2H,m),6.93-6.92(1H,m),4.47-4.44(1H,m),4.38(2H,d,J＝12.0Hz),4.21-4.09(1H,m),3.61(3H,s),3.51-3.41(1H,m),3.23-3.11(2H,m),2.47(3H,br s),2.33(3H,s),1.74-1.63(1H,m),1.56-1.47(1H,m),1.08-1.02(6H,m)。
参考例168
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[4-(2-羟基乙基)-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯的制造
在3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-({4-[2-(苄氧基)乙基]-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基}甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸甲酯(126mg,0.19mmol)的甲醇/二氯甲烷(0.6mL/0.4mL)溶液中加入钯碳(35.7mg)，在室温搅拌32小时。将混合物用硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝1/1→0/1)纯化，作为无色油状物质得到标题化合物(44.4mg,41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.69-7.44(3H,m),7.29-7.22(1H,m),7.17-7.10(3H,m),6.93(1H,d,J＝4.0Hz),4.77-4.59(1H,m),4.44-4.33(2H,m),4.02-3.80(4H,m),3.60-3.55(3H,m),3.31-3.09(1H,m),2.92-2.81(1H,m),2.49-2.34(6H,m),1.96-1.77(1H,m),1.62-1.45(1H,m),1.07-1.00(3H,m)。
参考例169
(5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-4-氟噻吩-2-基)(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)甲醇的制造
在[1-(5-溴-3-氟噻吩-2-基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷(200mg,0.59mmol)的THF(2.0mL)溶液中在-78℃加入2M正丁基锂环己烷溶液(354μL,0.71mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，加入3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯甲醛(135.1mg,0.50mmol)的THF(1.5mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1.5小时，升温到室温。将混合物搅拌1.5小时后，加入饱和氯化铵水溶液，使反应停止，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝1/0→95/5)纯化，作为无色油状物质得到标题化合物(168.3mg,63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(1H,br s),7.22-7.16(3H,m),7.10(1H,d,J＝7.6Hz),6.82(2H,br d,J＝8.8Hz),6.40(1H,d,J＝20.8Hz),5.76(1H,br s),5.09(1H,q,J＝6.4Hz),4.44-4.43(4H,m),3.74(3H,s),2.32(1H,br s),2.25(3H,s),1.39-1.38(3H,m),0.82(9H,br s),0.01(3H,br s),-0.05(3H,br s)。
参考例170
3-(5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-4-氟噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯的制造
在(5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-4-氟噻吩-2-基)(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基)]甲基}-4-甲基苯基)甲醇(210mg,0.40mmol)的乙腈(4.8mL)溶液中加入三氯乙腈(80μL,0.79mmol)和DBU(3μL,0.020mmol)。将混合物在室温搅拌45分钟，加入二甲基乙烯酮甲基三甲基甲硅烷基缩醛(201μL,0.99mmol)和双(三氟甲磺酰基)酰亚胺(11.1mg,0.040mmol)的乙腈(111μL)溶液，在室温搅拌3.5小时。在混合物中加入饱和碳酸钾水溶液，用二氯甲烷进行提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝1/0→85/15)进行纯化，作为无色油状物质得到标题化合物(184.3mg,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.22(3H,m),7.13(1H,br t,J＝8.0Hz),7.04(1H,dd,J＝8.0,3.2Hz),6.84(2H,br d,J＝8.8Hz),6.55(1H,d,J＝19.6Hz),5.07(1H,q,J＝6.4Hz),4.45-4.41(5H,m),3.77(3H,s),3.54(3H,s),2.23(3H,s),1.39-1.36(3H,m),1.24(3H,s),1.15(3H,s),0.82(9H,br s),0.001(3H,br s),-0.07(3H,br s)。
参考例171
3-(5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-4-氟噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸甲酯的制造
使用3-(5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-4-氟噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(204mg,0.33mmol)、二氯甲烷(2.9mL)、水(290μL)和DDQ(82.6mg,0.36mmol)作为原料，与参考例25同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(109.3mg,66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(1H,s),7.18(1H,br t,J＝8.0Hz),7.10(1H,dd,J＝8.0,4.0Hz),6.60(1H,d,J＝19.6Hz),5.12(1H,q,J＝6.4Hz),4.67(2H,br s),4.50-4.47(1H,m),3.60(3H,s),2.31(3H,s),2.32(3H,s),1.59(1H,br s),1.43-1.42(3H,m),1.29(3H,s),1.20(3H,br s),0.87(9H,br s),0.054-0.051(3H,m),0.00--0.015(3H,m)。
参考例172
3-(5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-4-氟噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯的制造
使用3-(5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-4-氟噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(65mg,0.13mmol)、(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(33mg,0.15mmol)、三苯基膦(38mg,0.15mmol)、THF(0.4mL)和2.2M DEAD甲苯溶液(78μL,0.17mmol)作为原料，与参考例12同样操作，作为白色固体得到标题化合物(66.2mg,71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(1H,d,J＝8.0Hz),7.47(1H,br t,J＝8.0Hz),7.23-7.13(3H,m),7.11-7.07(2H,m),6.57-6.50(1H,m),5.09-5.06(1H,m),4.52-4.49(1H,m),4.42-4.38(1H,m),3.99-3.95(1H,m),3.80-3.65(2H,m),3.55(3H,br s),2.95-2.89(1H,m),2.29(3H,br s),1.69-1.59(1H,m),1.39-1.36(4H,m),1.22-1.21(3H,m),1.14-1.13(3H,m),1.06-1.02(3H,m),0.82-0.79(9H,m),0.004--0.009(3H,m),-0.052--0.091(3H,m)。
参考例173
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[4-氟-5-(1-羟基乙基)噻吩-2-基]-2,2-二甲基丙酸的制造
在3-(5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-4-氟噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(87.2mg,0.12mmol)的甲醇/1,4-二噁烷(0.5mL/0.5mL)溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(310μL,1.2mmol)，在100℃用微波搅拌1小时。在混合物中加入1N盐酸，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(90.7mg,quant.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,br d,J＝8.0Hz),7.52(1H,br t,J＝8.0Hz),7.27-7.20(4H,m),7.13-7.11(1H,m),6.69-6.64(1H,m),5.13(1H,q,J＝6.4Hz),4.58-4.48(2H,m),4.02-4.00(1H,m),3.86-3.73(2H,m),3.01-2.96(1H,m),2.32(3H,s),1.73-1.60(1H,m),1.52-1.48(3H,m),1.45-1.41(1H,m),1.29(3H,s),1.18(3H,s),1.10-1.06(3H,m)。
参考例174
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[4-氟-5-(1-羟基乙基)噻吩-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯的制造
在3-(5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-4-氟噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(66mg,0.094mmol)的THF(0.2mL)溶液中加入1N四丁基氟化铵THF溶液(188μL,0.19mmol)，在室温搅拌2小时。在混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去，作为白色固体得到标题化合物(62.1mg,quant.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,br t,J＝8.0Hz),7.27-7.17(4H,m),7.12(1H,d,J＝7.6Hz),6.63-6.61(1H,m),5.15(1H,q,J＝6.4Hz),4.54-4.50(1H,m),4.48(1H,br s),4.05-4.01(1H,m),3.83(1H,d,J＝14.0Hz),3.76-3.70(1H,m),3.62(3H,br s),3.39-3.35(1H,m),3.00-2.95(1H,m),2.33(3H,s),1.72-1.66(1H,m),1.52-1.50(3H,m),1.48-1.42(1H,m),1.28(3H,s),1.19(3H,br s),1.09(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例175
3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯的制造
在3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[4-氟-5-(1-羟基乙基)噻吩-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(62.1mg,0.094mmol)的DMSO(0.4mL)溶液中加入TEA(47μL,0.34mmol)和吡啶－三氧化硫复合物(32.9mg,0.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去，作为无色油状物质得到标题化合物(48.1mg,87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.53(1H,br t,J＝8.0Hz),7.29-7.14(5H,m),6.75(1H,br d,J＝6.8Hz),4.57-4.54(2H,m),4.06-4.00(1H,m),3.85-3.82(1H,m),3.77-3.71(1H,m),3.64(3H,br s),3.00-2.93(1H,m),2.51(3H,br s),2.34(3H,s),1.71-1.65(1H,m),1.50-1.38(1H,m),1.30(3H,s),1.20(3H,s),1.09-1.08(3H,m)。
参考例176
3-(4-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-1-三苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯的制造
在烧瓶中加入(R)-4-乙基-2-{[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基]甲基}-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(126.9mg,0.17mmol)、(E)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基)]丙烯酸甲酯(88.4mg,0.35mmol)和[RhCl(cod)]2(9.3mg,0.019mmol)，进行氩置换。然后，加入1,4-二噁烷/水(1/1)(0.8mL)和TEA(75μL,0.54mmol)，用微波以140℃加热3小时。使反应溶液恢复室温，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝71/29→1/1)纯化，作为淡黄色固体得到标题化合物(86.6mg,58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,d,J＝7.6Hz),7.78(1H,s),7.47-7.42(1H,m),7.31-7.26(9H,m),7.22-7.18(1H,m),7.15-7.11(8H,m),6.70(1H,d,J＝2.0Hz),6.29-6.26(2H,m),4.77(1H,d,J＝15.2Hz),4.55-4.54(1H.m),4.48(1H,q,J＝7.2Hz),4.03-3.84(6H,m),3.53(3H,s),3.29-3.23(1H,m),2.76-2.69(1H,m),2.59-2.51(1H,m),1.73-1.64(1H,m),1.68(3H,s),1.45-1.40(1H,m),1.03-1.02(3H,m)。
参考例177
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(4-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙酸甲酯的制造
在3-(4-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-1-三苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯(49.8mg,0.058mmol)的二氯甲烷(0.9mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.1mL)，TFA(1.0mL)，在室温搅拌30分钟。将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液调整为碱性，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/0→95/5)和制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝97/3)纯化，作为白色固体得到标题化合物(23.2mg,70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.6(1H,s),8.11(1H,s),7.90(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz),7.74(1H,s),7.56(1H,t,J＝7.6Hz),7.52-7.48(1H,m),7.31-7.24(2H,m),6.91(1H,s),6.88(1H,br s),4.87(1H,t,J＝7.6Hz),4.75-4.72(1H,m),4.15-4.07(1H,m),3.97-3.93(1H,m),3.74-3.71(1H,m),3.60(3H,br s),3.21-3.07(3H,m),2.47(3H,s),1.82-1.74(1H,m),1.59-1.51(1H,m),1.15-1.14(3H,m)。
参考例178
3-(5-乙酰基-4-甲基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯的制造
在3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基-3-[4-甲基-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯(31.2mg,0.05mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入1M盐酸(0.1mL，0.1mmol)，以室温搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，作为茶色透明的油状物质得到标题化合物(26.7mg,92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,d,J＝7.6Hz),7.53(1H,t,J＝7.6Hz),7.26(1H,t,J＝7.6Hz),7.22(1H,d,J＝8.0Hz),7.17-7.07(3H,m),6.77-6.32(1H,m),4.60-4.53(1H,m),4.30-4.25(1H,m),4.06-3.98(1H,m),3.89-3.79(1H,m),3.75-3.68(1H,m),3.62-3.46(3H,m),3.24-3.14(1H,m),2.99-2.92(1H,m),2.47-2.42(6H,m),2.34-2.31(3H,m),1.73-1.62(1H,m),1.49-1.33(1H,m),1.11-1.04(6H,m)。
参考例179
3-(5-乙酰基噻唑-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-丙酸甲酯的制造
在3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻唑-2-基]丙酸甲酯(23.7mg,0.040mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入1M盐酸(0.1mL)，搅拌2小时。进一步加入6M盐酸(0.1mL)，在室温搅拌2小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水清洗，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，作为白色油状物质得到标题化合物(19.0mg,89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(1H,br s),7.89(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.52(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.28-7.24(1H,m),7.22-7.14(4H,m),4.79(1H,t,J＝7.6Hz),4.57-4.55(1H,m),4.07-3.97(1H,m),3.84-3.81(1H,m),3.76-3.66(1H,m),3.63(3H,s),3.43-3.42(1H,m),3.02-2.96(2H,m),2.52(3H,s),2.35(3H,br s),1.75-1.64(1H,m),1.51-1.39(1H,m),1.09-1.07(3H,m)。
参考例180
3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-丙酸甲酯的制造
在3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[4-甲基-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻唑-2-基]丙酸甲酯(32.8mg,0.06mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入3M盐酸(0.1mL,0.3mmol)，在室温搅拌5小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水清洗，将有机层用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1→二氯甲烷/甲醇＝98/2)纯化，作为白色固体得到标题化合物(24.8mg,82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,d,J＝7.6Hz),7.52(1H,t,J＝7.6Hz),7.28-7.24(1H,m),7.22-7.15(4H,m),4.73(1H,t,J＝7.6Hz),4.58-4.56(1H,m),4.07-3.98(1H,m),3.85-3.82(1H,m),3.76-3.70(1H,m),3.62(3H,s),3.43-3.42(1H,m),3.01-2.94(2H,m,),2.68(3H,s),2.44(3H,s),2.36(3H,br s),1.77-1.62(1H,m),1.52-1.38(1H,m),1.11-1.05(3H,m)。
参考例181
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯的制造
将3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(87.4mg,0.231mmol)、(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(52.7mg,0.231mmol)、碳酸钾(96.0mg,0.693mmol)和四丁基碘化铵(17.1mg,0.046mmol)的DMF(6.9mL)溶液在室温搅拌3.5小时。将反应溶液冷却到室温，加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水清洗，将有机层用硫酸钠进行干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去。将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝67/33→46/54)纯化，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(181.0mg,quant.)。
1H NMR(400Mz,CDCl3)δ9.03(1H,s),8.66(1H,dd,J＝5.6,1.6Hz),7.51(1H,dd,J＝4.0,1.6Hz),7.24-7.20(2H,m),7.16-7.14(1H,m),7.12-7.08(1H,m),6.98-6.96(1H,m),4.70/4.69(1H,s),4.46-4.37(2H,m),4.22-4.16(1H,m),3.60(3H,br s),3.53-3.44(1H,m),3.18-3.12(1H,m),2.50(3H,br s),2.32(3H,br s),1.72-1.63(1H,m),1.54-1.47(1H,m),1.30(3H,br s),1.24-1.22(3H,m),1.07-1.02(3H,m)。
参考例182
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
在3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯(297.6mg,0.60mmol)的四氢呋喃(1.8mL)溶液中加入2N盐酸(0.9mL)，在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(230.4mg,85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(1H,d,J＝4.0Hz),7.28-7.24(3H,m),7.11(2H,brs),6.90-6.86(3H,m),4.74(1H,t,J＝8.0Hz),4.48(2H,s),4.47(2H,s),3.82(3H,s),3.62(3H,s),3.15-3.00(2H,m),2.48(3H,s),2.27(3H,s)。
参考例183
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]丙酸甲酯的制造
在3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(230.4mg,0.509mmol)的二氯甲烷/水(10/1)(5.28mL)溶液中在0℃加入DDQ(231.1mg,1.02mmol)。混合物在室温搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝57/43→36/64)纯化，作为无色油状物质得到标题化合物(149.6mg,85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(1H,d,J＝4.0Hz),7.29(1H,br s),7.10(2H,br s),6.87(1H,br d,J＝4.0Hz),4.74(1H,t,J＝8.0Hz),4.64(2H,s),3.60(3H,s),3.15-3.01(2H,m),2.46(3H,s),2.28(3H,s)。
参考例184
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]丙酸甲酯的制造
在3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]丙酸甲酯(150.0mg,0.45mmol)和氯化锂(38.4mg,0.91mmol)的二氯甲烷(3.5mL)的悬浮液中加入DIPEA(115.7μL,0.68mmol)和甲磺酰氯(41.8μL,0.54mmol)，在室温搅拌19小时。在反应溶液中加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，将有机层用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝67/33→46/54)纯化，作为无色油状物质得到标题化合物(105.0mg,67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(1H,d,J＝4.0Hz),7.21(1H,br s),7.15(2H,br s),6.87(1H,br d,J＝4.0Hz),4.74(1H,t,J＝8.0Hz),4.56(2H,s),3.62(3H,s),3.15-3.00(2H,m),2.48(3H,s),2.38(3H,s)。
参考例185
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
将3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]丙酸甲酯(35.0mg,0.10mmol)、(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(23.0mg,0.10mmol)、碳酸钾(41.5mg,0.30mmol)、和四丁基碘化铵(7.4mg,0.02mmol)的DMF(3.0mL)溶液在室温搅拌4小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水清洗，将有机层用硫酸钠进行干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去。将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝55/45→36/64)纯化，作为无色油状物质得到标题化合物(48.2mg,89％)。
1H NMR(400Mz,CDCl3)δ9.02(1H,s),8.65(1H,d,J＝5.6Hz),7.50(1H,br d,J＝4.0Hz),7.17(2H,br s),7.11-7.08(2H,m),6.88(1H,br d,J＝4.0Hz),4.73(1H,t,J＝7.6Hz),4.45-4.37(2H,m),4.16-4.09(1H,m),3.62(3H,s),3.51-3.43(1H,m),3.17-3.09(2H,m),3.05-3.00(1H,m),2.49(3H,s),2.33(3H,s),1.74-1.65(1H,m),1.56-1.50(1H,m),1.04(3H,br t,J＝7.6Hz)。
参考例186
3-[4-氟-5-(1-羟基乙基)噻吩-2-基]-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯的制造
在3-(5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-4-氟噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(131.8mg,0.21mmol)的THF(2.0mL)溶液中加入1N四丁基氟化铵THF溶液(550μL,0.55mmol)，在室温搅拌1.5小时。将溶剂在减压蒸馏除去，将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝76/24→55/45)纯化，以无色的油状得到标题化合物(95.5mg,94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.27(3H,m),7.16(1H,d,J＝8.0Hz),7.10(1H,d,J＝8.0Hz),6.89(2H,d,J＝8.4Hz),6.64,6.63(each0.5H,s),5.18-5.12(1H,m),4.51-4.48(5H,m),3.82(3H,s),3.61(3H,s),2.28(3H,s),1.87(1H,br s),1.51,1.50(each 1.5H,d,J＝6.4Hz,thiopheneβ-CH3 regioisomers),1.30(3H,s),1.20(3H,s)。
参考例187
3-[5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基]-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯的制造
在3-[4-氟-5-(1-羟基乙基)噻吩-2-基]-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(95.5mg,0.19mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入二氧化锰(822.2mg,9.45mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时。进一步加入二氧化锰(317.7mg,3.65mmol)，在室温搅拌1小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠进行干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去。将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝86/14→65/35)纯化，作为无色的油状物质得到标题化合物(92.1mg,97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.27(3H,m),7.15(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz),7.11(1H,d,J＝7.6Hz),6.90(2H,d,J＝8.4Hz),6.75(1H,s),4.55(1H,s),4.49(2H,s),4.48(2H,s),3.82(3H,s),3.62(3H,s),2.51,2.50(each 1.5H,s),2.28(3H,s),1.32(3H,s),1.21(3H,s)。
参考例188
3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸甲酯的制造
使用3-[5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基]-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(92.1mg,0.18mmol)、二氯甲烷(2.5mL)、水(250μL)和DDQ(63.9mg,0.28mmol)作为原料，与参考例25同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(65.7mg,94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(1H,d,J＝1.6Hz),7.15(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.11(1H,d,J＝8.0Hz),6.75(1H,s),4.67(2H,s),4.55(1H,s),3.63(3H,s),2.50,2.49(each1.5H,s,乙酰基regioisomers),2.29(3H,s),1.32(3H,s),1.20(3H,s)。
参考例189
3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸甲酯的制造
在3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]丙酸甲酯(65.7mg,0.17mmol)和氯化锂(40.1mg,0.95mmol)的二氯甲烷(1.5mL)的悬浮液中加入DIPEA(90μL,0.52mmol)和甲磺酰氯(27μL,0.35mmol)，在室温搅拌20小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯，用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，将有机层用硫酸钠进行干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去，作为淡茶色的透明油状物质得到标题化合物(71.8mg,quant.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(1H,d,J＝1.6Hz),7.21(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.15(1H,d,J＝8.0Hz),6.76(1H,s),4.57(2H,s),4.44(1H,s),3.64(3H,s),2.514,2.507(each1.5H,s),2.39(3H,s),1.32(3H,s),1.22(3H,s)。
参考例190
3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯的制造
将3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.17mmol)、(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(41.0mg,0.18mmol)、碳酸钾(72.3mg,0.52mmol)和四丁基碘化铵(13.1mg,0.035mmol)的DMF(1.0mL)溶液在室温搅拌2小时。将反应溶液冷却到室温，加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水清洗，将有机层用硫酸钠进行干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去。将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝57/43→36/64)纯化，以无色的油状得到标题化合物(93.7mg,92％)。
1H NMR(400Mz,CDCl3)δ9.02(1H,s),8.65(1H,dd,J＝5.6,0.4Hz),7.21(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.17-7.14(2H,m),7.09(1H,d,J＝5.6,2.0Hz),6.76,6.75(each 0.5H,s),4.55,4.54(each 0.5H,s),4.47-4.36(2H,m),4.16,4.14(each 0.5H,d,J＝14.4Hz),3.640,3.639(each 1.5H,s),3.51-3.43(1H,m),3.17(1H,dt,J＝15.2,2.8Hz),2.51,2.50(each 1.5H,s),2.33,2.32(each 1.5H,s),1.74-1.63(1H,m),1.60-1.49(1H,m),1.30,1.29(each 1.5H,s),1.20(3H,s),1.05(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例191
3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸的制造
使用3-[5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基]-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(609.6mg,1.2mmol)、甲醇/1,4-二噁烷(1/1)(10.0mL)、4N氢氧化钠水溶液(5.0mL,20mmol)作为原料，与制造例43同样操作，作为橙色固体得到标题化合物(497.2mg,82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(1H,d,J＝2.0Hz),7.27(2H,d,J＝8.8Hz),7.21(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz),7.10(1H,d,J＝8.0Hz),6.89(2H,d,J＝8.8Hz),6,73(1H,s),4.63(1H,s),4.48(4H,s),3.87(3H,s),3.81(3H,s),2.46(3H,s),2.27(3H,s),1.34(3H,s),1.25(3Hs)。
参考例192
3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯的制造
在3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(491.7mg,1.0mmol)和HBTU(568.4mg,1.5mmol)的二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(520μL,3.0mmol)、DIPEA(430μL,3.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(63.5mg,0.52mmol)。在室温搅拌22小时后，接着加入DMAP(63.1mg,0.52mmol)，在室温搅拌3小时，进一步加入2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(280μL,2.0mmol)、DMAP(119.5mg,1.0mmol)，在室温搅拌19.5小时后，将反应溶液用己烷/乙酸乙酯(1/1)稀释，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，将有机层用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝86/14→65/35)纯化，作为黄色透明的油状物质得到标题化合物(409.4mg,69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.26(3H,m),7.18(1H,dd,J＝7.6,1.6H),7.10(1H,d,J＝7.6Hz),6.89(2H,d,J＝8.8Hz),6.71(1H,s),4.61(1H,s),4.48(4H,s),4.10-4.05(2H,m),3.89(3H,s),3.81(3H,s),2.46,(3H,s),2.27(3H,s),1.32(3H,s),1.21(3H,s),0.89-0.86(2H,m),0.01(9H,s)。
参考例193
3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯的制造
使用3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(409.3mg,0.69mmol)、二氯甲烷(6.0mL)、水(600μL)和DDQ(188.4mg,0.83mmol)作为原料，与参考例25同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(316.9mg,97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(1H,d,J＝2.0Hz),7.21(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz),7.11(1H,d,J＝8.0Hz),6.73(1H,s),4.67(2H,d,J＝5.6Hz),4.62(1H,s),4.10-4.06(2H,m),3.91(3H,s),2.46(3H,s),2.31(3H,s),1.56(1H,t,J＝5.6Hz),1.32(3H,s),1.22(3H,s),0.90-0.86(2H,m),0.02(9H,s)。
参考例194
3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯的制造
在3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(101.8mg,0.22mmol)和氯化锂(49.6mg,1.2mmol)的二氯甲烷(2.0mL)的悬浮液中加入DIPEA(115μL,0.66mmol)和甲磺酰氯(34μL,0.44mmol)，在室温搅拌15.5小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯，用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，将有机层用硫酸钠进行干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去，作为淡茶色的透明油状物质得到标题化合物(110.3mg,quant.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.23(2H,m),7.12(1H,d,J＝7.6Hz),6.72(1H,s),4.60(1H,s),4.56(2H,s),4.09-4.05(2H,m),3.91(3H,s),2.73(3H,s),2.46(3H,s),1.31(3H,s),1.22(3H,s),0.88-0.84(2H,m),0.10(9H,s)。
参考例195
3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯的制造
将3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(在参考例194中合成的化合物的全部量)、(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(51.0mg,0.22mmol)、碳酸钾(59.6mg,0.43mmol)和四丁基碘化铵(18.8mg,0.051mmol)的DMF(1.0mL)溶液在25℃搅拌1小时后，进一步在40℃搅拌1小时。将反应溶液冷却到室温，加入己烷/乙酸乙酯(1/1)，用水和饱和食盐水清洗，将有机层用硫酸钠进行干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去。将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝63/37→42/58)纯化，作为无色透明的油状物质得到标题化合物(154.1mg,quant.)。
1H NMR(400Mz,CDCl3)δ9.01(1H,s),8.66,8.65(each 0.5H,d,J＝5.6Hz),7.24-7.22(2H,m),7.14(1H,d,J＝8.0Hz),7.10,7.09(each 0.5H,d,J＝5.6Hz),6.76,6.75(each0.5H,s),4.60,4.59(each 0.5H,s),4.45-4.36(2H,m),4.16-4.05(3H,m),3.933,3.932(each 1.5H,s),3.53-3.44(1H,m),3.18-3.11(1H,m),2.46(3H,s),2.32(3H,s),1.73-1.61(1H,m),1.58-1.46(1H,m),1.30(3H,s),1.21,1.20(each 1.5H,s),1.05,1.03(each 1.5H,t,J＝7.2Hz),0.90-0.86(2H,m),0.02,0.01(each 4.5H,s)。
参考例196
2-(5-溴-3-氟噻吩-2-基)-2-甲基-1,3-二氧杂戊环的制造
使用1-(5-溴-3-氟噻吩-2-基)乙烷-1-酮(350.0mg,1.57mmol)、乙二醇(0.957mL,17.3mmol)、p-TsOH·H2O(15.0mg,0.08mmol)和甲苯(9.7mL)作为原料，与参考例76同样操作，作为淡褐色油状物质得到标题化合物(386.9mg,92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(1H,br s),4.07-4.03(2H,m),4.02-3.97(2H,m),1.77(3H,s)。
参考例197
(E)-3-[4-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙烯酸甲酯的制造
使用2-(5-溴-3-氟噻吩-2-基)-2-甲基-1,3-二氧杂戊环(150mg,0.56mmol)、四丁基氯化铵(7.8mg,0.028mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(45.9mg,0.056mmol)、DMA(0.74mL)、丙烯酸甲酯(151μL,1.7mmol)、和N,N-二环己基甲胺(359μL,1.7mmol)作为原料，与参考例88同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(86.3mg,56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(1H,d,J＝16.0Hz),6.93(1H,s),6.20(1H,d,J＝16.0Hz),4.10-4.03(2H,m),4.02-3.99(2H,m),3.79(3H,s),1.80(3H,s)。
参考例198
3-[4氟-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯的制造
在2-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷(46.7mg,0.13mmol)、(E)-3-[4-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙烯酸甲酯(86.3mg,0.32mmol)和[RhCl(cod)]2(6.3mg,0.013mmol)的甲苯(0.48mL)溶液中在氩气氛下加入2N氢氧化钾溶液(32μL,0.063mmol)，在100℃加热1.5小时。在该混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂浓缩。残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝87/13→66/34)纯化，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(43.7mg,67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(2H,br d,J＝6.8Hz),7.21(1H,br s),7.13-7.07(2H,m),6.89(2H,br d,J＝6.8Hz),6.52(1H,br s),4.55(1H,t,J＝8.0Hz),4.48(4H,brs),4.01-3.91(4H,m),3.82(3H,s),3.61(3H,s),3.06-2.92(2H,m),2.28(3H,s),1.74(3H,s)。
参考例199
3-[4-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯的制造
在3-[4氟-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(170mg,0.33mmol)的THF(2.0mL)溶液中在氩气氛下在-78℃加入2M LDA THF/庚烷/乙基苯溶液(0.17mL,0.34mmol)。反应混合物在-78℃搅拌30分钟后，在-40℃搅拌20分钟。加入碘甲烷(0.3mL,4.9mmol)，将混合物升温到室温，搅拌3小时。在混合物中加入水使反应停止，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝8％)纯化，作为无色油状物质得到标题化合物(141.1mg,81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(2H,br d,J＝8.8Hz),7.24-7.20(1H,m),7.13-7.06(2H,m),6.90(2H,br d,J＝8.8Hz),6.61-6.52(1H,m),4.49(4H,br s),4.17-4.14(1H,m),3.98-3.89(4H,m),3.82(3H,s),3.63-3.43(3H,m),3.19-2.92(1H,m),2.28-2.25(3H,m),1.74-1.72(3H,m),1.23-1.02(3H,m)。
参考例200
3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯的制造
在3-[4-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(243.2mg,0.46mmol)的四氢呋喃(3.5mL)溶液中加入2N盐酸(1.2mL)，在室温搅拌15小时。将混合物用1N氢氧化钠水溶液中和，用二氯甲烷提取。将有机层用水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(216.5mg,97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(2H,d,J＝8.4Hz),7.24-7.21(1H,m),7.14-7.06(2H,m),6.90(2H,d,J＝8.4Hz),6.71-6.63(1H,m),4.50-4.46(4H,m),4.27-4.22(1H,m),3.82(3H,s),3.65(3H,s),3.23-3.14(1H,m),2.50-2.48(3H,m),2.27-2.25(3H,m),1.24-1.06(3H,m)。
参考例201
3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸甲酯的制造
在3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(68.5mg,0.14mmol)的二氯甲烷/水(10/1)(3.5mL)溶液中在0℃加入DDQ(38.1mg,0.17mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝87/13→66/34)纯化，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(34.5mg,68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.26(1H,m),7.15-7.04(2H,m),6.73-6.65(1H,m),4.69-4.64(2H,m),4.28-4.23(1H,m),3.65-3.48(3H,m),3.26-2.98(1H,m),2.50-2.47(3H,m),2.30-2.28(3H,m),1.80(1H,br s),1.25-1.07(3H,m)。
参考例202
3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸甲酯的制造
在3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸甲酯(30.4mg,0.083mmol)和氯化锂(64.1mg,0.334mmol)的二氯甲烷(0.75mL)的悬浮液中加入DIPEA(42.7μL,0.25mmol)和甲磺酰氯(78μL,0.17mmol)，在室温搅拌16小时。在反应溶液中加入水，用二氯甲烷提取，将有机层用硫酸钠进行干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝97/3→76/24)纯化，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(23.0mg,72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.11(3H,m),6.73-6.70(1H,m),4.57-4.55(2H,m),4.28-4.21(1H,m),3.66-3.48(3H,m),3.23-3.14(1H,m),2.51-2.48(3H,m),2.39-2.36(3H,m),1.25-1.07(3H,m)。
参考例203
3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯的制造
将3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸甲酯(23.0mg,0.06mmol)、(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(13.7mg,0.06mmol)、碳酸钾(24.9mg,0.18mmol)和四丁基碘化铵(4.4mg,0.012mmol)的DMF(1.3mL)溶液在室温搅拌3小时。将反应溶液冷却到室温，加入己烷/乙酸乙酯(4/6)，用水和饱和食盐水清洗，将有机层用硫酸钠进行干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去。将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝67/33→46/54)纯化，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(29.6mg,86％)。
1H NMR(400Mz,CDCl3)δ9.03(1H,s),8.66(1H,br d,J＝5.6Hz),7.20-7.08(4H,m),6.73-6.70(1H,m),4.49-4.40(2H,m),4.30-4.13(2H,m),3.66-3.40(4H,m),3.21-3.13(2H,m),2.51-2.48(3H,m),2.34-2.32(3H,m),1.75-1.65(1H,m),1.61-1.50(1H,m),1.24-1.03(6H,m)。
参考例204
3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸的制造
使用3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(216mg,0.45mmol)、甲醇/1,4-二噁烷(1/1)(3.2mL)、4N氢氧化钠水溶液(1.1mL,4.5mmol)作为原料，与参考例43同样操作，作为褐色油状物质得到标题化合物(248.9mg,quant.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.06(5H,m),6.90-6.87(2H,m),6.70-6.68(1H,m),4.49-4.44(4H,m),4.25-4.21(1H,m),3.91-3.80(3H,m),3.81(3H,br s),3.25-3.15(1H,m),2.44-2.42(3H,m),2.26-2.23(3H,m),1.25-1.07(3H,m)。
参考例205
3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯的制造
在3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(248.9mg,0.52mmol)和HATU(294.3mg,0.77mmol)的二甲基甲酰胺(4.7mL)溶液中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(0.37mL,2.58mmol)、DIPEA(0.27mL,1.55mmol)、4-二甲基氨基吡啶(126.1mg,1.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌22小时后，加入水，用己烷/乙酸乙酯(1/1)提取。将有机层用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝100/0→85/15)纯化，作为无色油状物质得到标题化合物(74.7mg,25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(2H,br d,J＝8.8Hz),7.21(1H,s),7.09(2H,s),6.88(2H,br d,J＝8.8Hz),6.67(1H,s),4.47(2H,s),4.43(2H,s),4.24(1H,d,J＝11.2Hz),4.10-4.05(2H,m),3.86(3H,s),3.80(3H,s),3.17-3.09(1H,m),2.41(3H,s),2.24(3H,s),1.04(3H,d,J＝6.8Hz),0.89-0.85(2H,m),-0.00(9H,s)。
参考例206
3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯的制造
使用3-[5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基]-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(74.7mg,0.13mmol)、二氯甲烷(3mL)、水(0.17mL)和DDQ(34.9mg,0.15mmol)作为原料，与参考例25同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(57.9mg,98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(1H,s),7.12(2H,br s),6.70(1H,s),4.68-4.67(2H,m),4.27(1H,d,J＝11.2Hz),4.15-4.04(2H,m),3.90(3H,s),3.19-3.12(1H,m),2.43(3H,s),2.30(3H,s),1.74-1.71(1H,m),1.06(3H,d,J＝7.2Hz),0.91-0.87(2H,m),0.02(9H,s)。
参考例207
3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯的制造
在3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(57.9mg,0.13mmol)和氯化锂(26.5mg,0.63mmol)的二氯甲烷(1.1mL)的悬浮液中加入DIPEA(85.7μL,0.50mmol)和甲磺酰氯(29.0μL,0.38mmol)，在室温搅拌2.5小时。在反应溶液中加入水，用二氯甲烷提取，将有机层用硫酸钠进行干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(77.1mg,quant.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(1H,s),7.13(2H,br s),6.68(1H,s),4.55(2H,s),4.25(1H,d,J＝11.2Hz),4.10-4.05(2H,m),3.88(3H,s),3.16-3.08(1H,m),2.42(3H,s),2.36(3H,s),1.04(3H,d,J＝7.2Hz),0.89-0.85(2H,m),-0.00(9H,s)。
参考例208
3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯的制造
将3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(75.0mg,0.16mmol)、(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(35.6mg,0.16mmol)、碳酸钾(64.7mg,0.47mmol)和四丁基碘化铵(11.5mg,0.031mmol)的DMF(3.4mL)溶液在室温搅拌7小时。在反应溶液中加入水，用己烷/乙酸乙酯(1/1)提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去。将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝67/33→46/54)纯化，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(54.2mg,52％)。
1H NMR(400Mz,CDCl3)δ9.02(1H,s),8.67-8.65(1H,m),7.16-7.09(4H,m),6.72(1H,s),4.47-4.35(2H,m),4.29-4.08(4H,m),3.92(3H,br s),3.52-3.41(1H,m),3.19-3.09(2H,m),2.44(3H,s),2.33(3H,s),1.75-1.64(1H,m),1.57-1.49(1H,m),1.06-1.02(6H,m),0.92-0.87(2H,m),0.02(9H,s)。
制造例1
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基]丙酸(化合物26)的制造
在3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基]丙酸甲酯(47.7mg,0.088mmol)的甲醇/1,4-二噁烷溶液(2/1)(0.6mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(220μL,0.44mmol)，在室温搅拌21小时。加入1N盐酸，用二氯甲烷/甲醇(10/1)提取。将有机层用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。残渣通过制备薄层色谱(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/9)纯化，作为白色固体得到标题化合物(27.7mg,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(1H,d,J＝8.0Hz),7.52(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.27-7.20(3H,m),7.12-7.06(2H,m),6.96(1H,d,J＝3.2Hz),6.59(1H,br s),6.14-6.21(1H,m),4.53-4.47(2H,m),4.01-3.97(1H,m),3.87-3.73(2H,m),3.13-2.87(6H,m),2.28(3H,br s),1.73-1.63(1H,m),1.50-1.40(1H,m),1.07-1.06(3H,m)。
制造例2
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(吡咯烷-1-羰基)呋喃-2-基]丙酸(化合物28)的制造
使用3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(吡咯烷-1-羰基)呋喃-2-基]丙酸甲酯(85mg,0.15mmol)、甲醇/二氯甲烷(2/1)(0.75mL)、2N氢氧化钠水溶液(570μL,1.1mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(38.3mg,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.52(1H,t,J＝7.6Hz),7.27-7.19(2H,m),7.12-7.10(3H,m),6.94(1H,d,J＝3.6Hz),6.09(1H,br s),4.55-4.51(2H,m),4.02-3.96(1H,m),3.77(1H,d,J＝12.4Hz),3.76-3.66(3H,m),3.58(1H,t,J＝6.8Hz),3.14(1H,dd,J＝16.0,8.0Hz),2.96(1H,d,J＝15.2Hz),2.99-2.87(2H,m),2.31(3H,s),1.96-1.91(2H,m),1.88-1.71(2H,m),1.69-1.61(1H,m),1.48-1.42(1H,m),1.06-1.05(3H,m)。
制造例3
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(异丙基氨基甲酰基)呋喃-2-基]丙酸(化合物29)的制造
使用3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(异丙基氨基甲酰基)呋喃-2-基]丙酸甲酯(70mg,0.12mmol)、甲醇/二氯甲烷(2/1)(0.75mL)、2N氢氧化钠水溶液(510μL,1.0mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(37.8mg,55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,t,J＝8.0Hz),7.27-7.06(5H,m),6.95(1H,d,J＝3.6Hz),6.21(1H,d,J＝8.0Hz),6.10-6.09(1H,m),4.52-4.48(2H,m),4.22-4.14(1H,m),4.02-3.95(1H,m),3.85-3.71(2H,m),3.08-2.82(3H,m),2.30(3H,br s),1.72-1.62(1H,m),1.49-1.38(1H,m),1.20-1.18(6H,m),1.07-1.06(3H,m)。
制造例4
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(甲基氨基甲酰基)噻吩-2-基]丙酸(化合物21)的制造
使用3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(甲基氨基甲酰基)噻吩-2-基]丙酸甲酯(38.4mg,0.069mmol)、甲醇(0.7mL)、4N氢氧化钠水溶液(170μL,0.68mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(18.8mg,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.51(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.29-7.18(3H,m),7.12-7.06(3H,m),6.76-6.75(1H,m),6.32(1H,br s),4.65(1H,t,J＝8.0Hz),4.53-4.52(1H,m),3.98-3.93(1H,m),3.81-3.67(2H,m),3.10-2.90(3H,m),2.87(3H,d,J＝4.8Hz),2.30(3H,s),1.67-1.56(1H,m),1.43-1.32(1H,m),1.04(3H,t,J＝7.2Hz)。
制造例5
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-{5-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]呋喃-2-基}丙酸(化合物30)的制造
使用3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-{5-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]呋喃-2-基}丙酸甲酯(11.1mg,0.019mmol)、甲醇(0.3mL)、4N氢氧化钠水溶液(150μL,0.6mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为白色固体得到标题化合物(10.8mg,92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.25(1H,t,J＝8.0Hz),7.20(1H,d,J＝8.0Hz),7.16-7.11(3H,m),6.98(1H,d,J＝3.6Hz),6.77(1H,br s),6.10-6.09(1H,m),4.55-4.51(2H,m),4.01-3.98(1H,m),3.86-3.70(2H,m),3.58-3.53(4H,m),3.36(3H,s),3.16-3.09(1H,m),3.01-2.89(2H,m),2.32(3H,br s),1.73-1.63(1H,m),1.49-1.38(1H,m),1.07-1.06(3H,m)。
制造例6
3-[5-(二甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基]-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸(化合物27)的制造
使用3-[5-(二甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基]-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(26mg,0.047mmol)、甲醇(0.3mL)、4N氢氧化钠水溶液(100μL,0.4mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(10.1mg,38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,t,J＝8.0Hz),7.25(1H,t,J＝8.0Hz),7.20(1H,d,J＝8.0Hz),7.12(3H,br s),6.88(1H,d,J＝3.6Hz),6.08(1H,d,J＝3.6Hz),4.55-4.51(2H,m),4.03-3.98(1H,m),3.82(1H,d,J＝14.4Hz),3.75-3.68(1H,m),3.16-2.86(9H,m),2.31(3H,s),1.72-1.63(1H,m),1.49-1.40(1H,m),1.07-1.06(3H,m)。
制造例7
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸(化合物5)的制造
使用3-(5-乙酰基噻吩-2-基)3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(100mg,0.18mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(0.8mL)、4N氢氧化钠水溶液(180μL,0.72mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(58.9mg,62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(1H,br d,J＝8.0Hz),7.52(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.50(1H,d,J＝3.6Hz),7.25(1H,t,J＝8.0Hz),7.20(1H,br d,J＝8.0Hz),7.16-7.12(2H,m),7.08(1H,d,J＝9.2Hz),6.88-6.86(1H,m),4.68(1H,t,J＝7.6Hz),4.55-4.54(1H,m),4.02-3.95(1H,m),3.82-3.79(1H,m),3.74-3.67(1H,m),3.12(1H,dd,J＝16.0,7.6Hz),3.03(1H,dd,J＝16.0,8.0Hz),2.94-2.92(1H,m),2.47(3H,s),2.33-2.32(3H,m),1.70-1.60(1H,m),1.45-1.35(1H,m),1.05(3H,t,J＝7.6Hz)。
制造例8
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[4-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基]丙酸(化合物31)的制造
使用3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[4-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基]丙酸甲酯(45mg,0.081mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(0.8mL)、4N氢氧化钠水溶液(101μL,0.405mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(25.0mg,57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.27-7.19(3H,m),7.12-7.05(2H,m),6.38(1H,br s),5.96(1H,d,J＝3.6Hz),4.51-4.42(2H,m),4.03-3.96(1H,m),3.88-3.71(2H,m),3.08-2.97(2H,m),2.88-2.86(4H,m),2.28(6H,br s),1.73-1.64(1H,m),1.51-1.38(1H,m),1.07-1.06(3H,m)。
制造例9
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(5-氨磺酰基噻吩-2-基)丙酸(化合物18)的制造
使用3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(5-氨磺酰基噻吩-2-基)丙酸甲酯(78.9mg,0.14mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(0.8mL)、4N氢氧化钠水溶液(136μL,0.55mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为白色固体得到标题化合物(47.5mg,62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.50(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.37(1H,d,J＝4.0Hz),7.25-7.09(5H,m),6.77(1H,d,J＝3.6Hz),5.40(2H,br s),4.67(1H,t,J＝8.0Hz),4.48(1H,d,J＝14.4Hz),4.00-3.95(1H,m),3.83-3.82(1H,m),3.78-3.68(1H,m),3.13-2.94(3H,m),2.27(3H,s),1.69-1.59(1H,m),1.46-1.40(1H,m),1.05-1.04(3H,m)。
制造例10
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(噻吩-2-基)丙酸(化合物17)的制造
使用3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(噻吩-2-基)丙酸甲酯(110mg,0.22mmol)、甲醇/二氯甲烷(2/1)(0.8mL)、4N氢氧化钠水溶液(220μL,0.88mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为白色固体得到标题化合物(95.6mg,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.50(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.25-7.17(2H,m),7.13-7.09(3H,m),7.04(1H,d,J＝9.6Hz),6.87-6.85(1H,m),6.80-6.78(1H,m),4.65(1H,t,J＝7.6Hz),4.54(1H,d,J＝14.0Hz),3.99-3.89(1H,m),3.79-3.65(2H,m),3.09-2.93(3H,m),1.65-1.55(1H,m),1.42-1.29(1H,m),1.04-1.03(3H,m)。
制造例11
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(甲基氨基甲酰基)噻吩-3-基]丙酸(化合物22)的制造
使用3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(甲基氨基甲酰基)噻吩-3-基]丙酸甲酯(77mg,0.14mmol)、甲醇/二氯甲烷(2/1)(1.2mL)、4N氢氧化钠水溶液(138μL,0.55mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为白色固体得到标题化合物(52.4mg,70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.32(1H,dd,J＝6.0,1.6Hz),7.26-7.19(2H,m),7.14-7.03(4H,m),6.46(1H,brs),4.49-4.43(2H,m),3.99-3.94(1H,m),3.83-3.82(1H,m),3.78-3.70(1H,m),3.05-2.90(3H,m),2.87(3H,d,J＝4.8Hz),2.27(3H,s),1.70-1.61(1H,m),1.46-1.37(1H,m),1.05(3H,br t,J＝7.2Hz)。
制造例12
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-{5-[(异丙基氨基)甲基]呋喃-2-基}丙酸(化合物32)的制造
使用(R)-4-乙基-2-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧环戊硼烷-2-基)苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(274.4mg,0.6mmol)、(E)-3-(5-((异丙基氨基)甲基)呋喃-2-基)丙烯酸甲酯(89.4mg,0.4mmol)、[RhCl(cod)]2(19.8mg,0.04mmol)、1,4-二噁烷/水(1/1)(1.6mL)和TEA(168μL,1.2mmol)作为原料，与参考例130同样操作，作为淡黄色油状物质得到包含标题化合物的混合物(14.8mg)。将该混合物溶于甲醇/二氯甲烷(2/1)(1.2mL)，加入4N氢氧化钠水溶液(110μL,0.44mmol)。将反应混合物在室温搅拌8小时，将溶剂在减压下蒸馏除去。将残渣用制备薄层色谱(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)纯化，作为淡黄色固体得到标题化合物(23.9mg,7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.51(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.24(1H,t,J＝7.6Hz),7.20(1H,d,J＝7.6Hz),7.13-7.07(3H,m),6.67(1H,br s),6.23(1H,d,J＝3.2Hz),5.93(1H,br s),4.53-4.46(2H,m),4.03-3.94(1H,m),3.88(2H,s),3.84-3.67(2H,m),3.12-3.05(1H,m),2.99-2.89(2H,m),2.69(1H,d,J＝14.4,5.6Hz),2.29(3H,s),1.72-1.63(1H,m),1.48-1.38(1H,m),1.24-1.21(6H,m),1.07-1.06(3H,m)。
制造例13
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[3-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)噻吩-2-基]丙酸(化合物47)的制造
使用3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[3-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)噻吩-2-基]丙酸甲酯(124mg,0.22mmol)、甲醇/二氯甲烷(2/1)(1.2mL)、4N氢氧化钠水溶液(540μL,2.2mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为白色固体得到标题化合物(83.0mg,69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(1H,br d,J＝7.6Hz),7.51(1H,br t,J＝7.6Hz),7.25-7.16(3H,m),7.11-7.05(3H,m),6.57(1H,br t,J＝4.8Hz),4.67(1H,t,J＝6.8Hz),4.51-4.50(1H,m),3.97-3.93(1H,m),3.77-3.67(2H,m),2.93-2.90(3H,m),2.85(3H,d,J＝4.8Hz),2.28(3H,br s),2.03(3H,s),1.67-1.55(1H,m),1.42-1.31(1H,m),1.04-1.02(3H,m)。
制造例14
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(噻唑-5-基)丙酸(化合物39)的制造
使用3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(噻唑-5-基)丙酸乙酯(97.3mg,0.19mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(1.6mL)、4N氢氧化钠水溶液(236μL,0.95mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为白色固体得到标题化合物(52.7mg,57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(1H,s),7.85(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.62(1H,d,J＝3.6Hz),7.50(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.23(1H,br t,J＝8.0Hz),7.18(1H,d,J＝8.0Hz),7.12-7.07(3H,m),4.73(1H,t,J＝7.6Hz),4.50(1H,d,J＝14.4Hz),4.00-3.92(1H,m),3.82-3.67(2H,m),3.04-2.91(3H,m),2.29(3H,br s),1.68-1.60(1H,m),1.43-1.27(1H,m),1.04-1.03(3H,m)。
制造例15
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(1-甲基-4-氧杂-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基)丙酸(化合物37)的制造
使用3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(1-甲基-4-氧杂-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基)丙酸甲酯(149.8mg,0.27mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(2.4mL)、4N氢氧化钠水溶液(338μL,1.35mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为白色固体得到标题化合物(67.2mg,45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(1H,br t,J＝8.0Hz),7.54-7.49(1H,m),7.27-7.18(2H,m),7.11-7.09(1H,m),7.06-7.02(1H,m),6.98-6.96(1H,m),6.56(1H,s),4.52-4.50(1H,m),4.42(1H,t,J＝6.4Hz),3.99-3.94(1H,m),3.80-3.64(2H,m),3.22-3.20(3H,m),3.06-2.87(2H,m),2.77(1H,dd,J＝16.0,6.4Hz),2.66-2.59(2H,m),2.45-2.41(2H,m),2.33-2.31(3H,m),2.10-2.09(2H,m),1.74-1.58(1H,m),1.50-1.33(1H,m),1.09-1.02(3H,m)。
制造例16
3-(5-乙酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸(化合物33)的制造
使用3-(5-乙酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(129.3mg,0.24mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(2.4mL)、4N氢氧化钠水溶液(300μL,1.2mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为白色固体得到标题化合物(111.8mg,89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(1H,d,J＝8.0Hz),7.51(1H,t,J＝8.0Hz),7.26-7.18(2H,m),7.12-7.08(1H,m),7.02-6.93(3H,m),6.15(1H,d,J＝4.0Hz),4.55-4.44(2H,m),3.99-3.90(1H,m),3.81-3.65(5H,m),3.05(1H,dd,J＝16.0,8.0Hz),2.93-2.82(2H,m),2.39(3H,s),2.32-2.29(3H,m),1.71-1.57(1H,m),1.45-1.28(1H,m),1.07-1.02(3H,m)。
制造例17
3-(5-乙酰基-3-甲基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸(化合物14)的制造
使用3-(5-乙酰基-3-甲基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(120mg,0.22mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(2.0mL)、4N氢氧化钠水溶液(270μL,1.1mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(99.8mg,85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,br t,J＝8.0Hz),7.37(1H,s),7.27-7.18(2H,m),7.14-7.06(3H,m),4.70-4.69(1H,m),4.54-4.52(1H,m),4.00-3.93(1H,m),3.80-3.65(2H,m),3.05-2.86(3H,m),2.45(3H,br s),2.31(3H,br s),2.14(3H,s),1.71-1.56(1H,m),1.45-1.31(1H,m),1.05-1.04(3H,m)。
制造例18
3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸(化合物8)的制造
使用3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(50mg,0.089mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(1.2mL)、4N氢氧化钠水溶液(110μL,0.45mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(22.9mg,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(1H,dd,J＝8.0,4.0Hz),7.51(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.25-7.05(5H,m),6.62(1H,br s),4.56(1H,t,J＝7.6Hz),4.48(1H,d,J＝14.8Hz),4.02-3.94(1H,m),3.86-3.69(2H,m),3.03-2.88(3H,m),2.47(3H,br s),2.28(3H,br s),1.71-1.62(1H,m),1.48-1.40(1H,m),1.07-1.06(3H,m)。
制造例19
3-(5-氨基甲酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸(化合物23)的制造
使用3-(5-氨基甲酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(65.1mg,0.12mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(1.6mL)、4N氢氧化钠水溶液(150μL,0.6mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(25.8mg,41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.49(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.41-7.40(1H,m),7.20(1H,td,J＝8.0,1.2Hz),7.16-7.06(3H,m),7.01(1H,br d,J＝16.8Hz),6.83-6.80(1H,m),4.59-4.54(1H,m),4.49-4.47(1H,m),3.92-3.86(1H,m),3.71-3.67(1H,m),3.60-3.54(1H,m),3.02-2.82(2H,m),2.78-2.73(1H,m),2.25(3H,brs),1.53-1.41(1H,m),1.34-1.22(1H,m),0.95(3H,t,J＝7.2Hz)。
制造例20
3-(5-乙酰基-4-甲基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸(化合物7)的制造
使用3-(5-乙酰基-4-甲基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(77.0mg,0.14mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(1.6mL)、4N氢氧化钠水溶液(175μL,0.7mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为白色固体得到标题化合物(47.6mg,63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.85(1H,m),7.54-7.49(1H,m),7.27-6.95(5H,m),6.69(1H,br s),4.62(1H,t,J＝7.6Hz),4.55(1H,d,J＝14.0Hz),4.03-3.98(1H,m),3.84-3.68(2H,m),3.11(1H,dd,J＝16.4,7.2Hz),3.04-2.87(2H,m),2.45(3H,s),2.42(3H,s),2.33(3H,s),1.70-1.61(1H,m),1.45-1.35(1H,m),1.07-1.03(3H,m)。
制造例21
3-(4-乙酰基-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸(化合物35)的制造
使用3-(4-乙酰基-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(20mg,0.035mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(1.0mL)、4N氢氧化钠水溶液(42.5μL,0.17mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(11.5mg,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.84(1H,m),7.52(1H,br t,J＝8.0Hz),7.25(1H,brt,J＝8.0Hz),7.20(1H,dd,J＝8.0,3.2Hz),7.14-7.11(1H,m),7.02-6.99(1H,m),6.96-6.95(1H,m),4.81(1H,t,J＝7.6Hz),4.54-4.51(1H,m),3.99-3.94(1H,m),3.80-3.69(2H,m),3.28-3.22(4H,m),2.99-2.88(2H,m),2.42-2.41(6H,m),2.34-2.32(3H,m),2.21(3H,s),1.73-1.60(1H,m),1.46-1.32(1H,m),1.06-1.04(3H,m)。
制造例22
3-(5-乙酰基-1-乙基-1H-吡咯-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸(化合物34)的制造
使用3-(5-乙酰基-1-乙基-1H-吡咯-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(37mg,0.067mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(1.0mL)、4N氢氧化钠水溶液(84μL,0.34mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(18.9mg,52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.51(1H,t,J＝8.0Hz),7.25(1H,t,J＝8.0Hz),7.20(1H,d,J＝8.0Hz),7.14-7.09(3H,m),6.71-6.70(1H,m),6.63-6.62(1H,m),4.54-4.53(1H,m),4.35(1H,t,J＝7.6Hz),4.25(2H,q,J＝7.2Hz),4.03-3.97(1H,m),3.82-3.81(1H,m),3.75-3.68(1H,m),3.01-2.85(3H,m),2.35(3H,s),2.32(3H,s),1.70-1.61(1H,m),1.45-1.36(1H,m),1.29(3H,t,J＝7.2Hz),1.05-1.04(3H,m)。
制造例23
3-[5-(环丙烷羰基)噻吩-2-基]-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸(化合物20)的制造
使用3-[5-(环丙烷羰基)噻吩-2-基]-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(45mg,0.08mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(1.0mL)、4N氢氧化钠水溶液(100μL,0.4mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为白色固体得到标题化合物(14.8mg,34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.62(1H,d,J＝3.6Hz),7.52(1H,br t,J＝8.0Hz),7.25(1H,br t,J＝8.0Hz),7.20(1H,br d,J＝8.0Hz),7.14(2H,brs),7.07(1H,d,J＝10.4Hz),6.90-6.88(1H,m),4.69(1H,t,J＝7.6Hz),4.57-4.52(1H,m),4.02-3.93(1H,m),3.83-3.74(1H,m),3.74-3.67(1H,m),3.13(1H,dd,J＝16.0,7.6Hz),3.03(1H,dd,J＝16.0,7.6Hz),2.93(1H,dd,J＝15.2,10.0Hz),2.47-2.41(1H,m),2.33(3H,br s),1.69-1.59(1H,m),1.43-1.34(1H,m),1.20-1.16(2H,m),1.04(3H,t,J＝7.6Hz),1.00-0.95(2H,m)。
制造例24
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(化合物1)的制造
在3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯(46mg,0.077mmol)的THF(3.0mL)溶液中加入浓盐酸(100μL)，在室温搅拌7小时。将反应混合物用水稀释，用二氯甲烷提取。将有机层用水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂浓缩。将所得到的残渣溶于甲醇/二氯甲烷(1/1)(1.0mL)，加入4N氢氧化钠水溶液(100μL,0.4mmol)，在60℃搅拌6小时。在混合物中加入1N盐酸，用甲醇/二氯甲烷(1/10)提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂浓缩。残渣通过制备薄层色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)纯化，作为白色固体得到标题化合物(9.6mg,23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.53(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.49-7.47(1H,m),7.28-7.24(1H,m),7.21(1H,br d,J＝8.0Hz),7.17-7.12(2H,m),7.11-7.07(1H,m),6.96(1H,d,J＝3.6Hz),4.61-4.53(1H,m),4.34(1H,d,J＝11.2Hz),4.06-3.95(1H,m),3.89-3.78(1H,m),3.76-3.68(1H,m),3.23-3.15(1H,m),2.98-2.89(1H,m),2.46(3H,s),2.34-2.33(3H,m),1.75-1.58(1H,m),1.48-1.32(1H,m),1.11-1.05(6H,m)。
制造例25
3-(5-氰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸(化合物19)的制造
使用3-(5-氰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(22.2mg,0.042mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(1.0mL)、4N氢氧化钠水溶液(105μL,0.42mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为黄色固体得到标题化合物(8.0mg,38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.53(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.43(1H,dd,J＝3.6,0.8Hz),7.27-7.20(2H,m),7.17-7.10(3H,m),6.86(1H,br d,J＝4.0Hz),4.70(1H,t,J＝7.6Hz),4.54-4.49(1H,m),4.04-3.97(1H,m),3.86-3.82(1H,m),3.77-3.68(1H,m),3.15-3.01(2H,m),2.97(1H,dd,J＝14.0,5.2Hz),2.31(3H,s),1.75-1.63(1H,m),1.47-1.37(1H,m),1.11-1.05(3H,m)。
制造例26
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(化合物6)的制造
将3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(43.1mg,0.076mmol)的甲醇/1,4-二噁烷(1/1)(2.0mL)、1M氢氧化钾水溶液(1.0mL,1.0mmol)的溶液在100℃用微波加热3小时。将反应溶液冷却到室温，用1M盐酸将pH调节到中性后，用乙酸乙酯提取。将所得到的有机层用硫酸钠干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝45/55→23/77)纯化，作为白色固体得到标题化合物(15.3mg,36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dt,J＝7.6,2.0Hz),7.55-7.51(2H,m),7.28-7.21(4H,m),7.13(1H,d,J＝7.6Hz),7.00(1H,d,J＝4.0Hz),4.72-4.70(1H,m),4.55(1H,d,J＝14.0Hz),4.05-3.96(1H,m),3.84-3.82(1H,m),3.74(1H,dd,J＝15.2,10.8Hz),2.98-2.97(1H,m),2.50(3H,s),2.33(3H,s),1.75-1.58(1H,m),1.50-1.39(1H,m),1.32(3H,s),1.25(3H,s),1.10-1.05(3H,m)。
制造例27
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-9-氟-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(化合物9)的制造
加入3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-9-氟-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(31.8mg,0.054mmol)的甲醇/1,4-二噁烷(1/1)(2.0mL)，和1M氢氧化钾水溶液(1.0mL,1.0mmol)，在100℃用微波加热1.5小时。使反应溶液恢复室温，用1M盐酸调节到pH 6，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝73/27→48/62→2/8→0/1→CH2Cl2/MeOH＝9/1)纯化，作为白色固体得到标题化合物(22.7mg,73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(1H,br s),7,44-7.37(1H,m),7.37-7.34(1H,m),7.27-7.23(1H,m),7.14-7.10(1H,m),7.04(1H,br t,J＝4.0Hz),6.99-6.94(1H,m),6.77-6.75(1H,m),4.78-4.55(1H,m),4.75(1H,s),4.52-4.42(1H,m),4.23-4.18(1H,m),3.50-3.32(1H,m),3.15-2.84(1H,m),2.49(3H,s),2.34-2.32(3H,m),1.61-1.49(2H,m),1.33(3H,s),1,26(3H,s),1.04-0.96(3H,m)。
制造例28
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(4-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙酸(化合物45)的制造
在3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(4-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙酸甲酯(23.2mg,0.041mmol)的甲醇/1,4-二噁烷(1/1)(1.0mL)溶液中加入1M氢氧化钾水溶液(0.5mL,0.5mmol)，在100℃用微波加热1小时。使反应溶液恢复室温，用1M盐酸中和，用二氯甲烷/甲醇(9/1)混合溶剂提取，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用二氯甲烷/己烷的混合溶剂清洗，作为白色固体得到标题化合物(12.6mg,56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(1H,s),7.87(1H,s),7.86(1H,d,J＝7.6Hz),7.54(1H,t,J＝7.6Hz),7.51(1H,br s),7.28-7.24(1H,m),7.22(1H,d,J＝8.0Hz),6.95(1H,s),6.89(1H,br s),4.97-4.95(1H,m),4.69-4.66(1H,m),4.08-4.00(1H,m),3.97-3.92(1H,m),3.70-3.62(1H,m),3.24-3.22(1H,m),3.14-3.11(1H,m),3.04-3.01(1H,m),2.47(3H,s),1.76-1.67(1H,m),1.57-1.47(1H,m),1.10-1.08(3H,m)。
制造例29
3-(5-乙酰基-4-甲基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(化合物2)的制造
在3-(5-乙酰基-4-甲基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(26.7mg,0.05mmol)的甲醇/1,4－二噁烷(1/1)(1.6mL)的溶液中加入1M氢氧化钾水溶液(0.8mL,0.8mmol)，用微波在100℃加热1.5小时。使反应溶液恢复室温，用1M盐酸调节到pH 3，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝95/5)纯化，作为白色固体得到标题化合物(10.9mg,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(1H,d,J＝7.6Hz),7.53(1H,d,J＝7.6Hz),7.26(1H,t,J＝7.2Hz),7.21(1H,d,J＝8.0Hz),7.18-7.07(3H,m),6.78(1H,s),4.57-4.54(1H,d,J＝14.0Hz),4.29(1H,d,J＝10.8Hz),4.07-3.98(1H,m),3.83-3.82(1H,m),3.75-3.67(1H,m),3.23-3.17(1H,m),2.93-2.47(1H,m),2.44(3H,s),2.42(3H,s),2.34(3H,br s),1.75-1.60(1H,m),1.44-1.33(1H,m),1.11-1.04(6H,m)。
制造例30
3-(5-乙酰基噻唑-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸(化合物40)的制造
在3-(5-乙酰基噻唑-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-丙酸甲酯(19.0mg,0.036mmol)的甲醇/1,4－二噁烷(1/1)(1.6mL)的溶液中加入1M氢氧化钾水溶液(0.8mL,0.8mmol)，在100℃用微波加热1.5小时。使反应溶液恢复室温，用1M盐酸调节到pH 5，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/0→95/5,己烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1→二氯甲烷/甲醇＝98/2)纯化，作为淡茶色的固体得到标题化合物(3.8mg,20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(1H,s),7.87(1H,d,J＝7.6Hz),7.52(1H,t,J＝7.6Hz),7.25-7.16(5H,m),4.78(1H,br s),4.53(1H,d,J＝14.0Hz),4.06-3.96(1H,m),3.84(1H,t,J＝13.2Hz),3.76-3.61(1H,m),3.47-3.40(1H,m),3.04-2.93(2H,m),2.50(3H,s),2.33(3H,s),1.73-1.58(1H,m),1.50-1.40(1H,m),1.08-1.06(3H,m)。
制造例31
3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸(化合物41)的制造
在3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-丙酸甲酯(24.8mg,0.05mmol)的甲醇/1,4－二噁烷(1/1)(1.2mL)溶液中加入1M氢氧化钾水溶液(0.6mL,0.6mmol)，在100℃下搅拌14小时。使反应溶液恢复室温，用1M盐酸调节到pH 5，用乙酸乙酯提取，将所得到的有机层用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用乙酸乙酯溶解，加入己烷进行悬浮后，在减压下进行浓缩，再次加入己烷，通过减压过滤，作为白色固体得到标题化合物(21.5mg,89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(1H,d,J＝7.6Hz),7.51(1H,t,J＝7.6Hz),7.25(1H,t,J＝7.6Hz),7.20-7.14(4H,m),4.69(1H,t,J＝7.2Hz),4.55(1H,d,J＝14.0Hz),4.05-3.96(1H,m),3.84-3.82(1H,m),3.75-3.70(1H,m),3.44(1H,dd,J＝16.4,7.6Hz),3.04-2.93(2H,m),2.67(3H,s),2,43(3H,s),2.34(3H,br s),1.72-1.62(1H,m),1.51-1.36(1H,m),1,07-1.04(3H,m)。
制造例32
3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(6-氧杂-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)丙酸(化合物38)的制造
在3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(6-氧杂-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)丙酸甲酯(20.1mg,0.03mmol)的甲醇/1,4-二噁烷(1/1)(1.6mL)的溶液中加入1M氢氧化钾水溶液(0.4mL,0.4mmol)，回流1.5小时。将反应溶液冷却到室温，用1M盐酸调节到pH 3，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝9/1)纯化，作为白色固体得到标题化合物(12.2mg,63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(1H,d,J＝7.6Hz),7.52(1H,t,J＝7.6Hz),7.26-7.23(1H,m),7.20(1H,d,J＝8.0Hz),7.15-7.21(4H,m),6.86(1H,s),4.75(1H,t,J＝7.2Hz),4.54-4.53(1H,m),4.25(2H,s),4.03-3.96(1H,m),3.84-3.82(1H,m),3.73-3.65(1H,m),3.12(1H,dd,J＝16.0,8.0Hz),3.03(1H,d,J＝16.0,7.2Hz),2.96(1H,d,J＝14.4Hz),2.32(3H,s),1.71-1.60(1H,m),1.46-1.36(1H,m),1.05(3H,t,J＝7.2Hz)。
制造例33
3-(5-乙酰基呋喃-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸(化合物25)的制造
使用3-(5-乙酰基呋喃-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(29.9mg,0.057mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(1.2mL)、4N氢氧化钠水溶液(200μL,0.8mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(23.5mg,81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.51(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.26-7.19(2H,m),7.15-7.10(3H,m),7.06(1H,d,J＝3.6Hz),6.15-6.13(1H,m),4.56-4.50(2H,m),4.04-3.96(1H,m),3.85-3.80(1H,m),3.76-3.68(1H,m),3.18-3.12(1H,m),3.00-2.89(2H,m),2.39(3H,s),2.31(3H,s),1.70-1.64(1H,m),1.49-1.38(1H,m),1.08-1.04(3H,m)。
制造例34
3-(5-乙酰基噻吩-3-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸(化合物15)的制造
使用3-(5-乙酰基噻吩-3-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(52mg,0.096mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(2.0mL)、4N氢氧化钠水溶液(360μL,0.14mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(39.2mg,77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(1H,d,J＝8.0Hz),7.51(1H,br t,J＝8.0Hz),7.45(1H,dd,J＝4.0,1.2Hz),7.29(1H,br s),7.26-7.18(2H,m),7.13-7.05(3H,m),4.53-4.49(2H,m),4.01-3.94(1H,m),3.84-3.79(1H,m),3.74-3.67(1H,m),3.07-2.92(3H,m),2.47(3H,s),2.29(3H,s),1.69-1.60(1H,m),1.45-1.33(1H,m),1.04(3H,t,J＝7.2Hz)。
制造例35
3-(4-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸(化合物10)的制造
使用3-(4-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(25.5mg,0.047mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(1.0mL)、4N氢氧化钠水溶液(176.5μL,0.7mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(10.2mg,40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,br d,J＝8.0Hz),7.84(1H,br s),7.52(1H,brt,J＝8.0Hz),7.27-7.23(2H,m),7.21-7.18(1H,m),7.16-7.11(2H,m),7.08-7.05(1H,m),4.65-4.61(1H,m),4.55(1H,d,J＝14.0Hz),4.02-3.94(1H,m),3.83-3.68(2H,m),3.15-3.12(1H,m),3.04-2.90(2H,m),2.47(3H,s),2.29(3H,br s),1.69-1.60(1H,m),1.45-1.33(1H,m),1.06-1.02(3H,m)。
制造例36
3-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸(化合物36)的制造
使用3-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(52.4mg,0.1mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(1.6mL)、4N氢氧化钠水溶液(375μL,1.5mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为白色固体得到标题化合物(33.0mg,65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.52(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.25(1H,td,J＝8.0,1.2Hz),7.21(1H,d,J＝8.0Hz),7.13-7.11(1H,m),7.08-7.06(2H,m),6.57-6.54(2H,m),4.53(1H,d,J＝14.4Hz),4.33-4.29(1H,m),4.04-3.97(1H,m),3.85-3.81(1H,m),3.75-3.70(1H,m),3.68(3H,s),2.99-2.82(3H,m),2.31(3H,s),1.73-1.64(1H,m),1.47-1.38(1H,m),1.09-1.06(3H,m)。
制造例37
3-(3-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸(化合物44)的制造
使用3-(3-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(24.6mg,0.045mmol)、甲醇/二氯甲烷(2/1)(1.05mL)、4N氢氧化钠水溶液(169μL,0.68mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(17.3mg,72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,br d,J＝8.0Hz),7.51(1H,br t,J＝8.0Hz),7.33(1H,d,J＝5.6Hz),7.27-7.19(3H,m),7.14-7.10(3H,m),5.62-5.57(1H,m),4.61-4.56(1H,m),4.02-3.96(1H,m),3.78-3.66(2H,m),3.14-3.07(1H,m),3.02-2.89(2H,m),2.48(3H,br s),2.35(3H,br s),1.69-1.56(1H,m),1.45-1.35(1H,m),1.10-1.02(3H,m)。
制造例38
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-{[(R)-4-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}苯基)丙酸(化合物12)的制造
在3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(50mg,0.14mmol)、(R)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(29.6mg,0.14mmol)和三苯基膦(36.5mg,0.14mmol)的THF(0.3mL)溶液中在0℃加入2MDEAD甲苯溶液(76μL,0.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌29小时，加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝70/30→50/50)纯化，将所得到的无色油状物质(35.9mg)溶于1,4-二噁烷/甲醇(1/1)(1.2mL)。在该溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(100μL,0.4mmol)，在100℃用微波加热1.5小时。加入1N盐酸，用甲醇/二氯甲烷(1/9)提取。将有机层用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用制备薄层色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝35/65)纯化，作为无色油状物质得到标题化合物(8.7mg,12％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,br d,J＝8.0Hz),7.55-7.50(2H,m),7.28-7.20(4H,m),7.15-7.12(1H,m),7.01-7.00(1H,m),4.71(1H,d,J＝4.8Hz),4.58-4.57(1H,m),4.35-4.26(1H,m),3.84-3.70(2H,m),2.95-2.91(1H,m),2.50(3H,s),2.34(3H,br s),1.34-1.31(3H,m),1.28-1.24(6H,m)。
制造例39
3-(5-乙酰基呋喃-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(化合物24)的制造
将3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)呋喃-2-基]丙酸甲酯(33.9mg,0.058mmol)溶于4N盐酸的1,4-二噁烷(300μL,1.2mmol)溶液，搅拌4小时。将反应混合物用水稀释，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂浓缩。将所得到的残渣溶于甲醇/THF(1/1)(0.8mL)，加入4N氢氧化钠水溶液(220μL,0.88mmol)，在室温搅拌16小时。在混合物中加入1N盐酸，用甲醇/二氯甲烷(1/10)提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂浓缩。残渣用制备薄层色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(5.0mg,16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.53(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.28-7.24(1H,m),7.23-7.20(1H,m),7.18-7.11(3H,m),7.06(1H,br d,J＝3.6Hz),6.25(1H,d,J＝3.6Hz),4.58-4.52(1H,m),4.24(1H,d,J＝10.8Hz),4.07-3.97(1H,m),3.89-3.81(1H,m),3.76-3.68(1H,m),3.22-3.16(1H,m),3.00-2.93(1H,m),2.39(3H,s),2.33(3H,s),1.74-1.63(1H,m),1.49-1.35(1H,m),1.10-1.04(6H,m)。
制造例40
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(化合物46)的制造
使用3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(39.4mg,0.069mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(0.8mL)、4N氢氧化钠水溶液(259μL,1.04mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(16.7mg,43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(1H,br t,J＝8.0Hz),7.69-7.64(1H,m),7.51(1H,t,J＝3.6Hz),7.32-7.19(2H,m),7.07-7.03(2H,m),6.43-6.38(1H,m),4.66-4.38(3H,m),3.51-3.25(3H,m),2.48-2.46(3H,m),2.28(3H,s),1.33-1.24(8H,m),0.81-0.76(3H,m)。
制造例41
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-({4-[2-(苄氧基)乙基]-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基}甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸(化合物13)的制造
使用3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-({4-[2-(苄氧基)乙基]-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基}甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸甲酯(29.6mg,0.045mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(0.66mL)、4N氢氧化钠水溶液(168μL,0.67mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(6.7mg,23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz),7.50-7.42(2H,m),7.39-7.24(6H,m),7.18-7.00(3H,m),6.96-6.77(2H,m),4.76-4.36(4H,m),4.34-4.19(1H,m),3.93-3.80(2H,m),3.77-3.74(1H,m),3.63-3.58(1H,m),3.31-3.19(1H,m),2.88-2.76(1H,m),2.47-2.44(3H,m),2.39-2.31(3H,m),2.00-1.64(2H,m),1.12(3H,t,J＝6.8Hz)。
制造例42
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[4-(2-羟基乙基)-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(化合物43a,43b)的制造
使用3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[4-(2-羟基乙基)-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(19mg,0.033mmol)、甲醇/二氯甲烷(1/1)(1.0mL)、4N氢氧化钠水溶液(125μL,0.5mmol)作为原料，与制造例1同样操作，得到标题化合物。标题化合物通过制备薄层色谱能够分为2个异构体混合物，作为淡黄色固体得到保留时间短的异构体混合物43a(2.7mg,15％)，作为淡黄色固体得到保留时间长的异构体混合物43b(2.5mg,14％)。
43a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.85(1H,m),7.55-7.40(2H,m),7.31-7.27(1H,m),7.24-7.13(2H,m),7.10-7.03(2H,m),6.92-6.82(1H,m),4.74-4.62(1H,m),4.41-4.39(1H,m),4.31-4.18(1H,m),4.04-3.77(3H,m),3.72-3.60(1H,m),3.12-3.05(1H,m),2.87-2.77(1H,m),2.49-2.29(1H,m),1.89-1.56(2H,m),1.12-0.92(3H,m)。
43b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.85(1H,m),7.55-7.47(1H,m),7.42-7.32(1H,m),7.29-7.24(1H,m),7.22-7.13(2H,m),7.11-7.03(2H,m),6.93-6.84(1H,m),4.75-4.61(1H,m),4.44-4.18(2H,m),4.05-3.79(3H,m),3.73-3.60(1H,m),3.15-3.09(1H,m),2.88-2.77(1H,m),2.49-2.30(6H,m),1.91-1.77(1H,m),1.63-1.53(1H,m),1.14-0.96(3H,m)。
制造例43
3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(化合物4)的制造
使用3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(48mg,0.082mmol)、甲醇/1,4-二噁烷(1/1)(0.6mL)、4N氢氧化钠水溶液(306μL,1.23mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(4.5mg,9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,br d,J＝7.6Hz),7.53(1H,br t,J＝7.6Hz),7.28-7.20(5H,m),7.12(1H,dd,J＝7.6,2.4Hz),6.82-6.80(1H,m),4.60(1H,d,J＝3.6Hz),4.54(1H,d,J＝14.4Hz),4.03-3.99(1H,m),3.93(3H,s),3.87-3.81(1H,m),3.78-3.71(1H,m),2.97(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz),2.47(3H,br s),2.32(3H,s),1.74-1.62(1H,m),1.49-1.37(1H,m),1.33(3H,br s),1.25(3H,br s),1.11-1.06(3H,m)。
制造例44
3-(4-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(化合物3)的制造
在3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基-3-[4-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯(30mg,0.05mmol)的THF(0.3mL)溶液中加入2N盐酸(150μL)，在室温搅拌1.5小时。将反应混合物用1N氢氧化钠水溶液中和，用二氯甲烷提取。将有机层用水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂浓缩。将所得到的残渣(26.5mg)溶于甲醇/二氯甲烷(1/1)(1.76mL)，加入4N氢氧化钠水溶液(188μL,0.75mmol)，在60℃搅拌6小时。在混合物中加入1N盐酸，用甲醇/二氯甲烷(1/10)提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂浓缩。残渣用制备薄层色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝7/3)进行纯化，作为白色固体得到标题化合物(11.2mg,41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,br d,J＝7.6Hz),7.83(1H,dd,J＝10.4,1.2Hz),7.55-7.50(1H,m),7.36-7.35(1H,m),7.28-7.25(1H,m),7.24-7.19(1H,m),7.17-7.04(3H,m),4.66-4.53(1H,m),4.30(1H,d,J＝10.8Hz),4.03-3.64(3H,m),3.31-3.02(1H,m),2.96-2.88(1H,m),2.46-2.44(3H,m),2.35-2.33(3H,m),1.70-1.60(1H,m),1.44-1.32(1H,m),1.09-1.03(6H,m)。
制造例45
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(化合物16)的制造
使用3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(24.8mg,0.045mmol)、甲醇/THF(1/1)(0.6mL)、4N氢氧化钠水溶液(170μL,0.67mmol)作为原料，与参考例3同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(5.7mg,24％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(1H,s),8.67-8.65(1H,m),7.49-7.47(1H,m),7.17(2H,s),7.12-7.10(2H,m),6.99-6.97(1H,m),4.47-4.36(3H,m),4.22-4.10(1H,m),3.50-3.40(1H,m),3.26-3.12(2H,m),2.47(3H,s),2.33(3H,s),1.74-1.63(1H,m),1.56-1.48(1H,m),1.12(3H,d,J＝6.8Hz),1.06-1.02(3H,m)。
制造例46
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(化合物42)的制造
使用3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(5.5mg,0.0094mmol)、甲醇/THF(1/1)(0.6mL)、4N氢氧化钠水溶液(105μL,0.42mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(2.3mg,43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96-7.89(1H,m),7.59-7.54(1H,m),7.52-7.46(1H,m),7.37-7.27(2H,m),7.20-7.10(3H,m),6.97-6.88(1H,m),4.81-4.73(1H,m),4.64-4.43(1H,m),4.36-4.21(1H,m),3.91-3.72(3H,m),3.67-3.54(1H,m),3.49-3.41(3H,m),3.35-3.16(1H,m),2.88-2.69(1H,m),2.50-2.35(6H,m),1.89-1.74(1H,m),1.69-1.66(1H,m),1.21-1.12(3H,m)。
制造例47
3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(化合物11)的制造
在3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[4-氟-5-(1-羟基乙基)噻吩-2-基]-2,2-二甲基丙酸(90.7mg,0.12mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入二氧化锰(647mg,7.4mmol)，在加热回流下搅拌2小时。将混合物用硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。残渣用制备薄层色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝3/2)纯化，作为白色固体得到标题化合物(13.1mg,18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.53(1H,br t,J＝8.0Hz),7.28-7.20(4H,m),7.16-7.14(1H,m),6.79(1H,d,J＝5.2Hz),4.57-4.54(2H,m),4.06-4.01(1H,m),3.86-3.84(1H,m),3.74(1H,dd,J＝15.2,10.4Hz),2.97(1H,dd,J＝15.2,5.6Hz),2.51(3H,br s),2.34(3H,s),1.74-1.61(1H,m),1.49-1.41(1H,m),1.33(3H,s),1.26(3H,br s),1.08(3H,br t,J＝7.2Hz)。
制造例48
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(化合物48)的制造
在3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(40.0mg,0.070mmol)的吡啶(306μL)溶液中加入碘化锂(56.2mg,0.42mmol)，在120℃加热回流48小时。将反应溶液冷却到室温，将溶剂在减压下蒸馏除去。用1N盐酸将pH调节到4后，用二氯甲烷提取。将所得到的有机层用硫酸钠进行干燥，将溶剂在减压下蒸馏除去。将所得到的残渣用制备薄层色谱(甲醇/乙酸乙酯(v/v)＝2/98)纯化，作为淡黄色固体得到标题化合物(6.0mg,15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(1H,br s),8.66-8.63(1H,m),7.54(1H,d,J＝3.6Hz),7.30-7.26(2H,m),7.16-7.10(2H,m),7.05-7.03(1H,m),4.75-4.74(1H,m),4.46-4.37(2H,m),4.17-4.11(1H,m),3.46-3.43(1H,m),3.20-3.14(1H,m),2.50(3H,s),2.32(3H,s),1.73-1.63(1H,m),1.57-1.47(1H,m),1.32(3H,s),1.27-1.26(3H,m),1.06-1.02(3H,m)。
制造例49
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸(化合物53)的制造
使用3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸甲酯(48.2mg,0.089mmol)、甲醇/四氢呋喃(1/1)(0.8mL)、4N氢氧化钠水溶液(190μL,0.76mmol)作为原料，与制造例1同样操作，作为淡黄色固体得到标题化合物(8.6mg,18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(1H,s),8.62(1H,d,J＝5.6Hz),7.49(1H,br s),7.16-7.08(4H,m),6.88(1H,br s),4.71(1H,t,J＝7.6Hz)4.43-4.37(2H,m),4.16-4.12(1H,m),3.51-3.42(1H,m),3.19-3.02(3H,m),2.47(3H,s),2.32(3H,s),1.70-1.61(1H,m),1.56-1.48(1H,m),1.02(3H,t,J＝7.6Hz)。
制造例50
3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(化合物49)的制造
在3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(35.9mg,0.061mmol)的吡啶(300μL)溶液中加入碘化锂(49.7mg,0.37mmol)，在125℃加热回流18小时。将反应溶液冷却到室温，将溶剂在减压下蒸馏除去。用1N盐酸将pH调节到5后，用二氯甲烷提取。将所得到的有机层用硫酸钠进行干燥，将溶剂在减压下蒸馏除去。将所得到的残渣用制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝95/5)纯化，作为白色固体得到标题化合物(10.6mg,30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00,8.99(each 0.5H,s),8.65,8.64(each 0.5H,d,J＝5.6Hz),7.26-7.23(3H,m),7.16(1H,d,J＝7.6Hz),7.11,7.10(each 0.5H,d,J＝5.4Hz),6.84,6.83(each 0.5H,s),4.59,4.58(each0.5H,s),4.51-4.43(1H,m),4.39,4.38(each0.5H,d,J＝14.4Hz),4.17(1H,d,J＝14.4Hz),3.50-3.42(1H,m),3.21,3.18(each 0.5H,dd,J＝14.4,4.8Hz),2.52,2.51(each 1.5H,s),2.33,2.32(each 1.5H,s),1.74-1.63(1H,m),1.61-1.50(1H,m),1.34,1.33(each 1.5H,s),1.25(3H,s),1.04(3H,t,J＝7.2Hz)。
制造例51
3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(化合物50)的制造
在3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(参考例195中合成的化合物的全部量)的DMF(1.5mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵THF溶液(420μL,0.42mmol)，在室温搅拌2小时。在混合物中加入水，用1M盐酸将pH调节到5，用二氯甲烷提取。将有机层用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂去除后，将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/0/37→96/4)纯化，作为白色固体得到标题化合物(104.5mg,83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01,9.00(each 0.5H,s),8.65,8.64(each 0.5H,d,J＝5.6Hz),7.29-7.26(2H,m),7.14(1H,d,J＝7.6Hz),7.11,7.10(each 0,5H,d,J＝5.6Hz),6.83,6.82(each 0.5H,s),4.64,4.61(each0.5H,s),4.48-4.42(1H,m),4.37(1H,d,J＝14.4Hz),4.17(1H,d,J＝14.4Hz),3.94(3H,s),3.50-3.43(1H,m),3.22-3.15(1H,m),2.47(3H,s),2.312,2.311(each 1.5H,s),1.74-1.64(1H,m),1.58-1.50(1H,m),1.344,1.341(each 1.5H,s),1.28,1.27(each 1.5H,s),1.05,1.04(each 1.5H,t,J＝7.2Hz)。
制造例52
3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(化合物52)的制造
在3-(5-乙酰基-4-氟噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(28.7mg,0.05mmol)的吡啶(200μL)溶液中加入碘化锂(66.8mg,0.5mmol)，在140℃用微波加热2.5小时。将反应溶液冷却到室温，将溶剂在减压下蒸馏除去。用1N盐酸将pH调节为4后，用二氯甲烷提取。将所得到的有机层用硫酸钠进行干燥，将溶剂在减压下蒸馏除去。将所得到的残渣用制备薄层色谱(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝5/95)纯化，作为淡黄色固体得到标题化合物(2.0mg,7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02-9.00(1H,m),8.67-8.64(1H,m),7.20-7.09(4H,m),6.76-6.74(1H,m),4.46-4.35(2H,m),4.30-4.10(2H,m),3.51-3.40(1H,m),3.22-3.15(2H,m),2.51-2.48(3H,m),2.33-2.31(3H,m),1.75-1.66(1H,m),1.58-1.52(1H,m),1.11(3H,brd,J＝7.2Hz),1.05(3H,br t,J＝7.6Hz)。
制造例53
3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(化合物51)的制造
在3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(42.4mg,0.063mmol)的THF(0.7mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵THF溶液(315μL,0.32mmol)，在室温搅拌2小时。在混合物中加入1N盐酸，用二氯甲烷/甲醇(95/5)提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/0→99/1)纯化，作为白色固体得到标题化合物(22.5mg,62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(1H,s),8.65-8.63(1H,m),7.14-7.08(4H,m),6.73(1H,s),4.46-4.35(2H,m),4.29-4.26(1H,m),4.22-4.10(1H,m),3.87-3.86(3H,m),3.55-3.44(1H,m),3.22-3.08(2H,m),2.38(3H,br s),2.31(3H,s),1.73-1.65(1H,m),1.54-1.49(1H,m),1.05-1.01(6H,m)。
试验例1
＜试验例1-1.Nrf2活化作用的测定1(Binding assay，结合试验)＞
使用制造例中制造得到的化合物1～53作为受试物质。
各化合物对NRF2和KEAP1的结合的抑制活性通过BRET assay(BioluminescenceResonance Energy Transfer assay，生物发光共振能量转移分析)测定。将保持在N末端融合有NanoLuc(19kDa，Promega公司)的人NRF2(Original Clone ID：ha01449s1)的序列的质粒，使用FuGENE HD(Promega公司)转化到HCE-T细胞(永生化人角膜上皮细胞)中。在导入48小时后回收细胞的裂解液，作为NRF2表达细胞裂解液。将保持在C末端融合有HaloTag(33kDa，Promega公司)的人KEAP1(Original Clone ID：cs00328)的序列的质粒使用FuGENEHD(Promega公司)转化到HCE-T细胞内，在24小时后将HaloTag Nano BRET 618Ligand(Promega公司)添加到培养基中。将添加后培养24小时后的细胞裂解液作为KEAP1表达细胞裂解液。
使NRF2表达细胞裂解液和KEAP1表达细胞裂解液的每1孔的发光量和荧光量一定。将各个反应液的组成表示于表1和表2。
[表1]
[表2]
NRF2溶液 最终浓度
NaCl 15mM
BSA 0.01％
Tris-HCl 50mM
NRF2表达细胞裂解液 发光强度10000000左右(发射滤光片：495短通)
受试物质用二甲基亚砜溶解调整到试验浓度的100倍的浓度。在添加有各受试物质的溶液1μL的96孔聚苯乙烯制微孔板(FALCON公司)中添加KEAP1溶液49μL，孵育15分钟。然后，在上述溶液中添加NRF2溶液50μL，孵育1小时。为了测定NRF2和KEAP1的结合，加入用Opti-Mem(ThermoFisher Scientific公司)稀释的NanoBRET Nano-Glo Substrate(Promega公司)，振荡30秒后，使用GloMax Discover System(Promega公司)进行发光和荧光的测定。分别在施主发射值(donor emission value)和受体发射值(acceptor emissionvalue)的测定中使用495nm Short Pass(短通)的滤光片和600nm Long Pass(长通)的滤光片。将受体发射值除以施主发射值得到的值作为BRET值。将没有添加化合物时的BRET值和没有添加KEAP1溶液时的BRET值分别作为结合率100％、0％，算出添加化合物时的结合率。另外，使用该结合率从下述式算出50％的结合抑制活性浓度(IC50)。试验以N＝2实施。
IC50(M)＝10^(LOG(A/B)×(50－C)/(D－C)+LOG(B))
A：夹着抑制率50％的邻近的2个浓度中较高的浓度
B：夹着抑制率50％的邻近的2个浓度中较低的浓度
C：B时的抑制率
D：A时的抑制率
＜试验例1-2.Nrf2活化作用的测定2(Reporter assay，报告基因试验)＞
使用报告基因试验法进行了化合物对细胞的NRF2活化可能性。使用FuGENE HD，将pGL4.37[luc2P/ARE/Hygro](Promega公司)导入HCE-T细胞，转化的结果，通过在50μg/mL的潮霉素(Hygromycin)存在下的培养筛选具有药剂耐性的细胞，构建了克隆株HCE-T/ARE-Luc细胞。
HCE-T/ARE-Luc细胞的培养使用包含10ng/mL hEGF、5μg/mL胰岛素、5％FBS、40μg/mL庆大霉素(gentamicin)的DMEM/F12培养基进行。试验用培养基使用不含酚红的DMEM/F12培养基，制作与培养相同组成的培养基。
将HCE-T/ARE-Luc细胞在96孔聚苯乙烯制微孔板(FALCON公司)上在每1孔中各接种10000个细胞。在37℃的CO2培养箱内培养16小时，使细胞粘附。受试物质用二甲基亚砜溶解，制备试验浓度的1000倍浓度的溶液。添加用试验用培养基稀释到1000倍的受试物质，培养24小时。在报告子的活性的测定时在去除含有受试物质的培养基后添加新的培养基和NE-GloEX荧光素酶检测系统(Promega公司)的底物。将培养板振荡1分钟后在常温静置10分钟，用GloMax Discover System(Promega公司)检测发光。
试验以N＝3实施，各受试物质的50％活化浓度在夹着50％的发光强度的2个浓度间制作校准曲线来计算。
＜结果＞
将结果的一部分表示于表3～9。表3～6和8表示IC50(nM,结合试验)的结果，表7和9表示EC50(nM,报告基因试验)的结果。表3～9的各化合物的结构如下所示。
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
由上述结果可知，通式(X)所示的化合物具有Nrf2活化作用：
[式中：R1a和R1b相同或不同，表示氢原子、烷基或卤原子。R4和R5相同或不同，表示氢原子或可以被取代的烷基，或者R4和R5互相结合形成－NH－CH＝N－。R6表示可以被取代的烷基。A1、A2、A3和A4相同或不同，表示CH或N(但，N为1个以下。)。Z表示氢原子或卤原子。]。
另外，在生理条件下水解或者通过生物体内酶(例如生物体内的羧酯酶等的酯酶等)进行水解而生成通式(X)所示的化合物的前药体(例如通式(X)中的－COOH被替换为－C(＝O)－R7a(R7a表示水解性基团或－NR71R72(R71和R72相同或不同，表示氢原子或－[C(＝O)]0-1－烃基。)。))也被认为作为通式(X)所示的化合物的前药有用。
化合物的合成2
参考例209
3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯反式异构体混合物(isomer mixture 2)的制造
上述上段的反式异构体混合物包含下段的2种化合物。
在3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯(1.40g,2.82mmol)的THF(18mL)溶液中在氩气氛下以-78℃加入2M LDA THF/庚烷/乙基苯溶液(1.83mL,3.67mmol)。反应混合物在-78℃搅拌30分钟后，在-40℃搅拌20分钟。加入碘甲烷(2.6mL,42.3mmol)，将混合物升温到室温，搅拌4小时。在混合物中加入水，使反应停止，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝8％)纯化，得到保留时间较短的顺式异构体混合物(isomer mixture 1)(505.7mg,31％)的淡黄色油状物质和保留时间较长的反式异构体混合物(isomer mixture 2)(853.3mg,52％)的淡黄色油状物质。标题化合物为反式异构体混合物。
Isomer mixture 1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.26(3H,m),7.17-7.15(1H,m),7.06(1H,d,J＝8.0Hz),6.89(2H,br d,J＝8.8Hz),6.82(1H,d,J＝3.6Hz),6.74(1H,d,J＝3.6Hz),4.47(2H,s),4.43(2H,s),4.25(1H,d,J＝10.8Hz),4.01-3.97(2H,m),3.96-3.90(2H,m),3.81(3H,s),3.43(3H,s),3.24-3.16(1H,m),2.25(3H,s),1.71(3H,s),1.20(3H,d,J＝6.8Hz)。
Isomer mixture 2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.23(3H,m),7.11-7.10(2H,m),6.89(2H,br d,J＝8.8Hz),6.77(1H,d,J＝3.6Hz),6.71(1H,br d,J＝3.6Hz),4.48(2H,s),4.47(2H,s),4.27(1H,d,J＝11.2Hz),3.99-3.95(2H,m),3.93-3.90(2H,m),3.82(3H,s),3.58(3H,s),3.21-3.16(1H,m),2.28(3H,s),1.69(3H,s),1.05(3H,d,J＝6.8Hz)。
参考例210
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯反式异构体混合物的制造
上述上段的反式异构体混合物包含下段的2种化合物。
在参考例209的3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯反式异构体混合物(isomer mixture2)(489mg,0.96mmol)的四氢呋喃(2.8mL)溶液中加入2N盐酸(1.4mL)，在室温搅拌3小时。将混合物用1N氢氧化钠水溶液中和，用二氯甲烷提取。将有机层用水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(390.8mg,87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(1H,d,J＝4.0Hz),7.29-7.24(3H,m),7.11(2H,s),6.92-6.89(3H,m),4.49(2H,s),4.48(2H,s),4.36(1H,d,J＝11.2Hz),3.82(3H,s),3.60(3H,s),3.25-3.21(1H,m),2.46(3H,s),2.26(3H,s),1.08(3H,d,J＝6.8Hz)。
参考例211
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸甲酯反式异构体混合物的制造
上述上段的反式异构体混合物包含下段的2种化合物。
在3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯反式异构体混合物(700.9mg,1.5mmol)的二氯甲烷/水(10/1)(18.2mL)溶液中在0℃加入DDQ(681mg,3.0mmol)。混合物在室温搅拌2个半小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝6/4→4/6)纯化，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(436.3mg,84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(1H,d,J＝4.0Hz),7.28(1H,br s),7.13(2H,br s),6.93(1H,d,J＝4.0Hz),4.68(2H,d,J＝5.6Hz),4.37(1H,d,J＝11.2Hz),3.60(3H,s),3.27-3.23(1H,m),2.46(3H,s),2.30(3H,s),1.09(3H,d,J＝6.8Hz)。
参考例212
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸甲酯反式异构体混合物的制造
上述上段的反式异构体混合物包含下段的2种化合物。
在3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸甲酯反式异构体混合物(583.1mg,1.68mmol)和氯化锂(142.7mg,3.37mmol)的二氯甲烷(13.0mL)的悬浮液中加入DIPEA(430.5μL,2.52mmol)和甲磺酰氯(156.3μL,2.02mmol)，在室温搅拌16.5小时。在反应溶液中加入水，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗，用硫酸钠干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝77/23→44/56)纯化，作为淡黄色的油状物质得到标题化合物(553.8mg,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(1H,d,J＝3.6Hz),7.21(1H,s),7.16(2H,br s),6.93(1H,d,J＝3.6Hz),4.57(2H,s),4.37(1H,d,J＝11.2Hz),3.61(3H,s),3.25-3.21(1H,m),2.47(3H,s),2.38(3H,s),1.09(3H,d,J＝7.2Hz)。
参考例213
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯反式异构体混合物的制造
上述上段的反式异构体混合物包含下段的2种化合物。
将3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸甲酯反式异构体混合物(22.8mg,0.062mmol)、(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(14.3mg,0.063mmol)、碳酸钾(26.5mg,0.19mmol)和四丁基碘化铵(4.7mg,0.012mmol)的DMF(0.5mL)溶液在50℃搅拌1.5小时。将反应溶液冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯/己烷(1/1)提取。将有机层用硫酸钠干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝100/0→50/50)纯化，作为无色的固体得到标题化合物(29.9mg,86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.53(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.47-7.46(1H,m),7.28-7.24(2H,m),7.22(1H,d,J＝8.0Hz),7.15(2H,s),7.10-7.06(1H,m),6.91(1H,d,J＝3.2Hz),4.61-4.53(1H,m),4.36(1H,d,J＝11.2Hz),4.06-3.97(1H,m),3.88-3.78(1H,m),3.75-3.67(1H,m),3.61-3.60(3H,m),3.24-3.15(1H,m),2.98-2.89(1H,m),2.46(3H,s),2.35-2.33(3H,m),1.73-1.61(1H,m),1.46-1.34(1H,m),1.09-1.04(6H,m)。
参考例214
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯反式异构体混合物的制造
上述上段的反式异构体混合物包含下段的2种化合物。
将3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸甲酯反式异构体混合物(90.9mg,0.249mmol)、(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(56.9mg,0.249mmol)、碳酸钾(103.2mg,0.747mmol)和四丁基碘化铵(18.4mg,0.05mmol)的DMF(7.4mL)溶液在室温搅拌4小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥，将溶剂在减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝55/45→36/64)纯化，作为淡黄色的油状物质得到标题化合物(124.9mg,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(1H,s),8.67-8.65(1H,m),7.48-7.46(1H,m),7.17(2H,s),7.12-7.09(2H,m),6.93-6.92(1H,m),4.47-4.44(1H,m),4.38(2H,d,J＝12.0Hz),4.21-4.09(1H,m),3.61(3H,s),3.51-3.41(1H,m),3.23-3.11(2H,m),2.47(3H,br s),2.33(3H,s),1.74-1.63(1H,m),1.56-1.47(1H,m),1.08-1.02(6H,m)。
参考例215
3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯反式异构体混合物的制造
上述上段的反式异构体混合物包含下段的2种化合物。
在3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(248.9mg,0.52mmol)和HATU(294.3mg,0.77mmol)的二甲基甲酰胺(4.7mL)溶液中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(0.37mL,2.58mmol)、DIPEA(0.27mL,1.55mmol)、4-二甲基氨基吡啶(126.1mg,1.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌22小时后，加入水，用己烷/乙酸乙酯(1/1)提取。将有机层用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝100/0→85/15)纯化，得到保留时间较短的反式异构体混合物(isomer mixture 1)(74.7mg,25％)的无色油状物质和保留时间较长的顺式异构体混合物(isomer mixture 2)(36.0mg,12％)的黄色油状物质。标题化合物为反式异构体混合物。
Isomer mixture 1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(2H,br d,J＝8.8Hz),7.21(1H,s),7.09(2H,s),6.88(2H,br d,J＝8.8Hz),6.67(1H,s),4.47(2H,s),4.43(2H,s),4.24(1H,d,J＝11.2Hz),4.10-4.05(2H,m),3.86(3H,s),3.80(3H,s),3.17-3.09(1H,m),2.41(3H,s),2.24(3H,s),1.04(3H,d,J＝6.8Hz),0.89-0.85(2H,m),-0.00(9H,s),
Isomer mixture 2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.29(3H,m),7.23-7.11(2H,m),6.95(2H,br d,J＝8.8Hz),6.75(1H,s),4.55-4.51(4H,m),4.27(1H,d,J＝11.2Hz),4.00-3.94(5H,m),3.87(3H,br s),3.26-3.21(1H,m),2.51(3H,s),2.29(3H,s),1.28(3H,d,J＝6.8Hz),0.76-0.71(2H,m),0.00(9H,s)。
参考例216
3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯反式异构体混合物的制造
上述上段的反式异构体混合物包含下段的2种化合物。
使用参考例215的3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯反式异构体混合物(isomermixture 1)(74.7mg,0.13mmol)、二氯甲烷(3mL)、水(0.17mL)和DDQ(34.9mg,0.15mmol)作为原料，与参考例20同样操作，作为无色油状物质得到标题化合物(57.9mg,98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(1H,s),7.12(2H,br s),6.70(1H,s),4.68-4.67(2H,m),4.27(1H,d,J＝11.2Hz),4.15-4.04(2H,m),3.90(3H,s),3.19-3.12(1H,m),2.43(3H,s),2.30(3H,s),1.74-1.71(1H,m),1.06(3H,d,J＝7.2Hz),0.91-0.87(2H,m),0.02(9H,s)。
参考例217
3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯反式异构体混合物的制造
上述上段的反式异构体混合物包含下段的2种化合物。
在3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯反式异构体混合物(57.9mg,0.13mmol)和氯化锂(26.5mg,0.63mmol)的二氯甲烷(1.1mL)的悬浮液中加入DIPEA(85.7μL,0.50mmol)和甲磺酰氯(29.0μL,0.38mmol)，在室温下搅拌2.5小时。在反应溶液中加入水，用二氯甲烷提取，将有机层用硫酸钠进行干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(77.1mg,quant.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(1H,s),7.13(2H,br s),6.68(1H,s),4.55(2H,s),4.25(1H,d,J＝11.2Hz),4.10-4.05(2H,m),3.88(3H,s),3.16-3.08(1H,m),2.42(3H,s),2.36(3H,s),1.04(3H,d,J＝7.2Hz),0.89-0.85(2H,m),-0.00(9H,s)。
参考例218
3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯反式异构体混合物的制造
上述上段的反式异构体混合物包含下段的2种化合物。
将3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-[3-(氯甲基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯反式异构体混合物(75.0mg,0.16mmol)、(R)-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂1,1-二氧化物(35.6mg,0.16mmol)、碳酸钾(64.7mg,0.47mmol)和四丁基碘化铵(11.5mg,0.031mmol)的DMF(3.4mL)溶液在室温搅拌7小时。在反应溶液中加入水，用己烷/乙酸乙酯(1/1)提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去。将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝67/33→46/54)纯化，作为淡黄色油状物质得到标题化合物(54.2mg,52％)。
1H NMR(400Mz,CDCl3)δ9.02(1H,s),8.67-8.65(1H,m),7.16-7.09(4H,m),6.72(1H,s),4.47-4.35(2H,m),4.29-4.08(4H,m),3.92(3H,br s),3.52-3.41(1H,m),3.19-3.09(2H,m),2.44(3H,s),2.33(3H,s),1.75-1.64(1H,m),1.57-1.49(1H,m),1.06-1.02(6H,m),0.92-0.87(2H,m),0.02(9H,s)。
实施例1
(2R,3S)/(2S,3R)-3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(反式异构体混合物)的制造
在3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯反式异构体混合物(1.4099g,2.54mmol)的甲醇(10.0mL)/THF(2.5mL)的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(3.8mL,3.8mmol)，通过微波照射在100℃搅拌1小时。将反应溶液冷却到室温，用盐酸调节到pH4，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥，将溶剂通过减压蒸馏除去。将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝100/1：等度洗脱20分钟→1/1：等度洗脱40分钟→MeOH/二氯甲烷(v/v)＝1/9：等度洗脱40分钟)纯化，作为白色固体得到标题化合物(687.4mg,50％)。另外得到保留时间比标题化合物短的顺式异构体混合物(427.5mg,31％)。该顺式异构体混合物与参考例219中制造的顺式异构体混合物相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.53(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.49-7.47(1H,m),7.28-7.24(1H,m),7.21(1H,br d,J＝8.0Hz),7.17-7.12(2H,m),7.11-7.07(1H,m),6.96(1H,d,J＝3.6Hz),4.61-4.53(1H,m),4.34(1H,d,J＝11.2Hz),4.06-3.95(1H,m),3.89-3.78(1H,m),3.76-3.68(1H,m),3.23-3.15(1H,m),2.98-2.89(1H,m),2.46(3H,s),2.34-2.33(3H,m),1.75-1.58(1H,m),1.48-1.32(1H,m),1.11-1.05(6H,m)。
<化合物A1的制造>
将(2R,3S)/(2S,3R)-3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(反式异构体混合物)(9.48g,17.5mmol)通过手性HPLC(高效液相色谱，high performanceliquid chromatography)在下述条件下拆分为非对映异构体1(4.16g,7.68mmol,44％)和非对映异构体2(4.28g,7.90mmol,45％)。标题化合物((2R,3S)-3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸)(化合物A1)作为非对映异构体1得到。非对映异构体2作为化合物A2。
使用的柱：CHIRAL ART Cellulose-SC(10μm)250x 50mm I.D.
洗脱液：正己烷/2-丙醇(50/50)
流速：100mL/min
温度：室温
检测波长：UV at 280nm
注入量：50mL(5.0mg/mL)
注入间隔：25min
系统：K-Prep LAB(YMC)
化合物A1(非对映异构体1):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.53(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.47(1H,d,J＝4.0Hz),7.28-7.24(1H,m),7.22(1H,d,J＝8.0Hz),7.18-7.13(2H,m),7.07(1H,s),6.96(1H,d,J＝4.0Hz),4.58(1H,d,J＝14.4Hz),4.35(1H,d,J＝10.8Hz),4.06-3.97(1H,m),3.80(1H,d,J＝14.4Hz),3.72(1H,dd,J＝14.0,10.4Hz),3.25-3.17(1H,m),2.91(1H,d,J＝14.0Hz),2.47(3H,s),2.34(3H,s),1.71-1.59(1H,m),1.42-1.35(1H,m),1.11-1.05(6H,m),
化合物A2(非对映异构体2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.53(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.48(1H,d,J＝4.0Hz),7.28-7.24(1H,m),7.22(1H,d,J＝7.6Hz),7.17-7.12(2H,m),7.11(1H,s),6.96(1H,d,J＝4.0Hz),4.54(1H,d,J＝14.4Hz),4.35(1H,d,J＝11.2Hz),4.06-4.00(1H,m),3.87(1H,d,J＝14.4Hz),3.70(1H,dd,J＝14.8,10.8Hz),3.26-3.18(1H,m),2.96(1H,d,J＝14.8Hz),2.47(3H,s),2.33(3H,s),1.75-1.64(1H,m),1.48-1.38(1H,m),1.11(3H,d,J＝6.8Hz),1.07(3H,t,J＝7.2Hz)。
实施例2
(2R,3S)/(2S,3R)-3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(反式异构体混合物)的制造
在3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯反式异构体混合物(124.9mg,0.224mmol)的H2O/甲醇/THF(0.48mL/0.12mL/0.48mL)溶液中加入氢氧化锂(10.8mg,0.45mmol)，在60℃搅拌6小时。在反应溶液中加入1N盐酸，用二氯甲烷提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，将溶剂通过减压蒸馏除去。将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝57/43→7/93→MeOH/二氯甲烷(v/v)＝20/80)纯化，作为淡黄色固体得到标题化合物(47.4mg,39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(1H,s),8.67-8.65(1H,m),7.49-7.47(1H,m),7.17(2H,s),7.12-7.10(2H,m),6.99-6.97(1H,m),4.47-4.36(3H,m),4.22-4.10(1H,m),3.50-3.40(1H,m),3.26-3.12(2H,m),2.47(3H,s),2.33(3H,s),1.74-1.63(1H,m),1.56-1.48(1H,m),1.12(3H,d,J＝6.8Hz),1.06-1.02(3H,m)。
<化合物B1的制造>
将(2R,3S)/(2S,3R)-3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(反式异构体混合物)(4.9g,9.0mmol)通过手性SFC(超临界流体色谱，supercriticalfluid chromatography)在下述条件下拆分为非对映异构体1(1.7g,3.1mmol,35％)和非对映异构体2(1.4g,2.6mmol,29％)。标题化合物((2R,3S)-3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸)(化合物B1)作为非对映异构体1获得。非对映异构体2作为化合物B2。
使用的柱：Cellulose-SC(5μm)250x 30mm I.D.
洗脱液：CO2/甲醇(60/40)
流速：120mL/min
温度：25℃
背压：10MPa
检测波长：UV at 210nm
注入量：8.5mL(10mg/mL)
注入间隔：6.5min
系统：制备超临界CO2色谱系统(JASCO)
化合物B1(非对映异构体1):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(1H,s),8.66(1H,d,J＝5.6Hz),7.48(1H,d,J＝4.0Hz),7.19-7.15(2H,m),7.11(1H,d,J＝5.6Hz),7.10(1H,s),6.97(1H,d,J＝4.0Hz),4.45(1H,d,J＝14.0Hz),4.43-4.39(1H,m),4.38(1H,d,J＝11.2Hz),4.12(1H,d,J＝14.0Hz),3.47(1H,dd,J＝15.2,11.2Hz),3.27-3.19(1H,m),3.14(1H,br d,J＝15.2Hz),2.47(3H,s),2.33(3H,s),1.71-1.61(1H,m),1.55-1.45(1H,m),1.11(3H,d,J＝6.8Hz),1.04(3H,t,J＝7.2Hz),
化合物B2(非对映异构体2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(1H,s),8.65(1H,d,J＝5.6Hz),7.49(1H,d,J＝3.6Hz),7.17(2H,br s),7.12(1H,s),7.11(1H,d,J＝5.6Hz),6.98(1H,d,J＝3.6Hz),4.48-4.45(1H,m),4.37(2H,d,J＝13.2Hz),4.20(1H,d,J＝14.0Hz),3.43(1H,dd,J＝14.8,11.2Hz),3.24-3.20(1H,m),3.17(1H,br d,J＝14.8Hz),2.47(3H,s),2.33(3H,s),1.75-1.64(1H,m),1.58-1.48(1H,m),1.11(3H,d,J＝7.2Hz),1.03(3H,t,J＝7.2Hz)。
实施例3
(2R,3S)/(2S,3R)-3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(反式异构体混合物)的制造
在3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯反式异构体混合物(42.4mg,0.063mmol)的THF(0.7mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵THF溶液(315μL,0.32mmol)，在室温搅拌2小时。在混合物中加入1N盐酸，用二氯甲烷/甲醇(95/5)提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/0→99/1)纯化，作为白色固体得到标题化合物(22.5mg,62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(1H,s),8.65-8.63(1H,m),7.14-7.08(4H,m),6.73(1H,s),4.46-4.35(2H,m),4.29-4.26(1H,m),4.22-4.10(1H,m),3.87-3.86(3H,m),3.55-3.44(1H,m),3.22-3.08(2H,m),2.38(3H,br s),2.31(3H,s),1.73-1.65(1H,m),1.54-1.49(1H,m),1.05-1.01(6H,m)。
<化合物C1的制造>
将(2R,3S)/(2S,3R)-3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(反式异构体混合物)(49mg,0.086mmol)通过手性HPLC在下述条件下拆分为非对映异构体1(29mg,0.051mmol,59％,包含溶剂)和非对映异构体2(22mg,0.038mmol,45％,包含溶剂)。作为非对映异构体1得到标题化合物((2R,3S)-3-(5-乙酰基-4-甲氧基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸)(化合物C1)。非对映异构体2作为化合物C2。
使用的柱：CHIRAL ART Cellulose-SC(5μm)250x 30mm I.D.
洗脱液：正己烷/乙酸乙酯/三氟乙酸(60/40/0.1)
流速：42.5mL/min
温度：室温
检测波长：UV at 300nm
注入量：25mg(3.2mg/mL)
系统：LC-Forte/R(YMC)
化合物C1(非对映异构体1):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(1H,s),8.66(1H,d,J＝5.6Hz),7.17(2H,s),7.12(1H,s),7.11(1H,d,J＝5.6Hz),6.76(1H,s),4.44(1H,d,J＝14.4Hz),4.42-4.38(1H,m),4.29(1H,d,J＝10.4Hz),4.12(1H,d,J＝14.4Hz),3.92(3H,s),3.48(1H,dd,J＝14.4,10.4Hz),3.23-3.14(2H,m),2.44(3H,s),2.32(3H,s),1.72-1.64(1H,m),1.53-1.51(1H,m),1.11(3H,d,J＝6.8Hz),1.04(3H,t,J＝7.6Hz),
化合物C2(非对映异构体2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(1H,s),8.66(1H,d,J＝5.6Hz),7.17(2H,s),7.15(1H,s),7.11(1H,d,J＝5.6Hz),6.76(1H,s),4.51-4.45(1H,m),4.37(1H,d,J＝14.0Hz),4.29(1H,d,J＝10.8Hz),4.20(1H,d,J＝14.0Hz),3.93(3H,s),3.44(1H,dd,J＝14.8,11.2Hz),3.23-3.17(2H,m),2.44(3H,s),2.32(3H,s),1.75-1.66(1H,m),1.58-1.51(1H,m),1.11(3H,d,J＝7.2Hz),1.04(3H,t,J＝7.6Hz)。
实施例4
3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸的制造
在3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(40.0mg,0.070mmol)的吡啶(306μL)溶液中加入碘化锂(56.2mg,0.42mmol)，在120℃加热回流48小时。将反应溶液冷却到室温，将溶剂在减压下蒸馏除去。用1N盐酸将pH调整到4后，用二氯甲烷提取。将所得到的有机层用硫酸钠进行干燥，将溶剂在减压下蒸馏除去。将所得到的残渣用制备薄层色谱(甲醇/乙酸乙酯(v/v)＝2/98)纯化，作为淡黄色固体得到标题化合物(6.0mg,15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(1H,br s),8.66-8.63(1H,m),7.54(1H,d,J＝3.6Hz),7.30-7.26(2H,m),7.16-7.10(2H,m),7.05-7.03(1H,m),4.75-4.74(1H,m),4.46-4.37(2H,m),4.17-4.11(1H,m),3.46-3.43(1H,m),3.20-3.14(1H,m),2.50(3H,s),2.32(3H,s),1.73-1.63(1H,m),1.57-1.47(1H,m),1.32(3H,s),1.27-1.26(3H,m),1.06-1.02(3H,m)。
<化合物D1的制造>
将3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(49mg,0.088mmol)通过手性HPLC(高效液相色谱)在下述条件下拆分为非对映异构体1(27mg,0.049mmol,55％,包含溶剂)和非对映异构体2(28mg,0.050mmol,57％,包含溶剂)。非对映异构体1比非对映异构体2先洗脱。作为非对映异构体1得到标题化合物(化合物D1)。非对映异构体2作为化合物D2。
使用的柱：CHIRAL ART Cellulose-SC(10μm)250x 10mm I.D.
洗脱液：正己烷/乙醇/三氟乙酸(40/60/0.1)
流速：2.35mL/min
温度：室温
检测波长：UV at 293nm
注入量：18mg(13mg/mL)
系统：Prominence(Shimadzu)
化合物D1(非对映异构体1):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(1H,s),8.65(1H,d,J＝5.6Hz),7.53(1H,d,J＝4.0Hz),7.30-7.26(2H,m),7.15(1H,d,J＝7.6Hz),7.11(1H,d,J＝5.6Hz),7.04(1H,d,J＝4.0Hz),4.74(1H,s),4.46-4.41(1H,m),4.39(1H,d,J＝14.4Hz),4.16(1H,d,J＝14.4Hz),3.46(1H,dd,J＝14.8,10.8Hz),3.16(1H,dd,J＝14.8,2.0Hz),2.50(3H,s),2.32(3H,s),1.71-1.61(1H,m),1.56-1.47(1H,m),1.33(3H,s),1.27(3H,s),1.03(3H,t,J＝7.2Hz),
化合物D2(非对映异构体2):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(1H,s),8.65(1H,d,J＝5.2Hz),7.53(1H,d,J＝3.6Hz),7.30-7.26(2H,m),7.15(1H,d,J＝8.0Hz),7.11(1H,d,J＝5.2Hz),7.03(1H,d,J＝3.6Hz),4.72(1H,s),4.48-4.44(1H,m),4.39(1H,d,J＝14.4Hz),4.16(1H,d,J＝14.4Hz),3.45(1H,dd,J＝14.8,10.8Hz),3.18(1H,dd,J＝14.8,2.0Hz),2.50(3H,s),2.32(3H,s),1.73-1.66(1H,m),1.57-1.52(1H,m),1.33(3H,s),1.28(3H,s),1.04(3H,t,J＝7.2Hz)。
参考例219
(2S,3S)/(2R,3R)-3-(5-乙酰基噻吩-2-基)-3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(顺式异构体混合物)的制造
在参考例157的3-(3-{[(R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮杂-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-2-甲基-3-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂戊环-2-基)噻吩-2-基]丙酸甲酯(参考例157的isomer mixture1和isomer mixture 2的混合物)(46mg,0.077mmol)的THF(3.0mL)溶液中加入浓盐酸(100μL)，在室温搅拌7小时。将反应混合物用水稀释，用二氯甲烷提取。将有机层用水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂浓缩。将所得到的残渣溶于甲醇/二氯甲烷(1/1)(1.0mL)，加入4N氢氧化钠水溶液(100μL,0.4mmol)，在60℃搅拌6小时。在混合物中加入1N盐酸，用甲醇/二氯甲烷(1/10)提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠进行干燥，在减压下将溶剂浓缩。残渣用制备薄层色谱(己烷/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)拆分为顺式异构体混合物(6.9mg,16％)和反式异构体混合物(9.6mg,23％)。标题化合物作为白色固体得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,d,J＝7.6Hz),7.53(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.50-7.49(1H,m),7.28-7.17(3H,m),7.14-7.09(2H,m),6.95-6.92(1H,m),4.55-4.50(1H,m),4.30(1H,d,J＝10.8Hz),4.05-3.97(1H,m),3.81-3.66(2H,m),3.26-3.15(1H,m),2.90(1H,br d,J＝15.2Hz),2.48(3H,s),2.31(3H,br s),1.69-1.59(1H,m),1.47-1.37(1H,m),1.22(3H,d,J＝6.8Hz),1.12-1.05(3H,m)。
试验例2.X射线单晶结构解析
为了确定化合物A1的不明确的2个不对称中心的绝对结构，进行了X射线单晶结构解析。试样使用乙酸乙酯和己烷进行结晶化。所得到的结晶学的数据和结晶结构表示于表10和图1。在图1的结晶的分子结构中，在非对称单元中存在2分子的目标分子和1分子的溶剂分子。溶剂分子是无序的，精密化的结果，乙酸乙酯存在约40％，己烷存在约60％。从该结晶结构可知，化合物A1的绝对构型为(R,S)。立体构型的写法在写作(R,S)的情况下，第一个立体构型表示羧酸α位的立体构型(R)，第二个立体构型表示羧酸β位的立体构型(S)。
[表10]
对于化合物A2、化合物B1/B2、化合物C1/C2，根据化合物A1的立体结构，从H-NMR数据确定相对构型和绝对构型。
＜化合物A2的绝对构型的确定＞
1)以实施例1和参考例219的化合物的反式型和顺式型的羧酸α位-β位(图的黄色的部分)为轴进行旋转，用Chem3D计算稳定构象，结果分别得到了单一的最稳定构象。图2表示实施例1和参考例219的化合物的反式型的1个最稳定构象，图3表示实施例1和参考例219的化合物的顺式型的1个最稳定构象。
2)在计算得到的最稳定构象中，反式型的羧酸α位上的Me基位于在H-NMR中在噻吩环电子云的正上方受到强的高场位移的位置，而顺式型的羧酸α位上的Me基位于苯环电子云的正上方受到高场位移的位置，预测反式型的羧酸α位上的Me基更靠高磁场一侧。
3)在实际的H-NMR测定中，实施例1的羧酸α位上的Me基在1.11-1.05ppm被观测到，参考例219的羧酸α位上的Me基在1.22ppm被观测到，实施例1的羧酸α位上的Me基明显在高磁场侧被观测到。
4)因此，考虑实施例1采用反式型的相对构型，参考例219采用顺式型的相对构型。通过X射线结晶解析，表明化合物A1的羧酸α位β位的绝对构型为(R,S)，因此确定采用同样反式型的相对构型的化合物A2的绝对构型为(S,R)。
＜化合物B1/B2和化合物C1/C2的绝对构型的确定＞
比较化合物A1/A2的NMR图谱的结果，着眼于在不对称中心的周边化学位移值的差异大的2个质子(*和**)，则*的质子在化合物A1时在7.07ppm被观测到，而在化合物A2时在7.11ppm被观测到，化合物A2发生低磁场位移。另外关于**的质子，化合物A1在4.58ppm和3.80ppm被观测到，而在化合物A2时在4.54ppm和3.87ppm被观测到，在化合物A2时，以2个质子的间隔变窄的方式发生了位移。在化合物B1/B2和化合物C1/C2中，关于*的质子和**的质子的化学位移值也确认到了与化合物A1/A2同样的行为，因此以它们的对应质子的各个行为一致的方式，确定化合物B1/B2和化合物C1/C2的绝对构型。
[表11]
对应的各质子的化学位移值
(ppm) 化合物A1 化合物A2 化合物B1 化合物B2 化合物C1 化合物C2
* 7.07 7.11 7.10 7.12 7.12 7.15
** 4.58,3.80 4.54,3.87 4.45,4.12 4.37,4.20 4.44,4.12 4.37,4.20
试验例3
使用化合物A1/A2、化合物B1/B2、化合物C1/C2和化合物D1/D2作为受试物质。与试验例1-1和试验例1-2同样进行结合试验和报告基因试验。另外，如下地测定不影响细胞存活率的浓度。
为了确定细胞存活率，将HCE-T细胞在96孔聚苯乙烯制微孔板(IWAKI公司)每1孔各接种10000个细胞。在37℃的CO2培养箱内培养16小时，使细胞粘附。HCE-T细胞的培养使用包含10ng/mL hEGF、5μg/mL胰岛素、5％ FBS、40μg/mL庆大霉素的DMEM/F12培养基进行。
受试物质用二甲基亚砜溶解，制备试验浓度的1000倍的浓度的储备溶液。试验用培养基使用包含40μg/mL庆大霉素的DMEM/F12培养基。去除包含血清、生长因子的培养基，更换成将受试物质适当梯度稀释后的试验用培养基，测定24小时后的细胞存活率。将CellCounting Kit-8(同仁化学研究所)在各孔中添加培养基的1/10量。在CO2培养箱内进行1小时显色反应，用酶标仪(Corona Electric Co.,Ltd.)测定450nm的吸光度。将不含受试物质的孔的吸光度作为存活率100％，在夹着存活率100％的吸光度的2个浓度间制作校准曲线，计算各受试物质不影响细胞存活率的浓度(Cytotoxic concentration，细胞毒性浓度)。试验以N＝3实施。
＜结果＞
各化合物的非对映异构体(化合物n1和化合物n2(n为A、B、C、或D))的IC50(nM,结合试验)、EC50(nM,报告基因试验)和细胞毒性浓度(μM,细胞存活率试验)的结果表示于表12。另外，关于表中的记号的化合物中的位置，表示在以下的通式中。各个实验值作为平均值表示。在各化合物的非对映异构体间的IC50的比较中，n1显示比n2高5倍以上的活性(N＝2)。另外，关于各化合物的非对映异构体间的EC50的比较，n1显示n2的50倍以上的高活性。另一方面，在细胞毒性浓度的比较中，n2与n1相比，从明显低的浓度显示出细胞毒性。在各化合物的非对映异构体间(化合物n1和化合物n2)的EC50和细胞毒性浓度的比较中，使用Student的t检验进行统计分析，以p值为0.05以下作为显著差异，表示于表中(N＝3,*0.01<p<0.05,**p<0.01,vs各化合物n1)。
[表12]
从上述结果和试验例1的结果可知，在通式(X)所示的化合物及其前药体中，部分确定了立体结构的通式(I)所示的化合物和以通式(II)的式中*所示的碳原子为手性碳原子的2组非对映异构体之内极性较低的一组化合物具有更高的Nrf2活化作用，而且细胞毒性较低。
式(I)中：R1表示烷基。R2表示可以被取代的噻吩基。R4和R5相同或不同，表示氢原子或可以被取代的烷基，或者R4和R5互相结合形成－NH－CH＝N－。R6表示可以被取代的烷基。R7表示羟基、水解性基团或－NR71R72(R71和R72相同或不同，表示氢原子或－[C(＝O)]0-1－烃基。)。A1、A2、A3和A4相同或不同，表示CH或N(但N为1个以下。)。Z表示氢原子或卤原子。
式(II)中：R1a和R1b表示烷基。R2表示可以被取代的噻吩基。R4和R5相同或不同，表示氢原子或可以被取代的烷基，或者R4和R5互相结合形成－NH－CH＝N－。R6表示可以被取代的烷基。R7表示羟基、水解性基团或－NR71R72(R71和R72相同或不同，表示氢原子或－[C(＝O)]0-1－烃基。)。A1、A2、A3和A4相同或不同，表示CH或N(其中，N为1个以下。)。Z表示氢原子或卤原子。

Claims (16)

1.通式(I)所示的化合物、其盐、或它们的溶剂合物：
式(I)中：R1表示烷基，R2表示可以被取代的噻吩基，R4和R5相同或不同，表示氢原子或可以被取代的烷基，或者R4和R5互相结合形成－NH－CH＝N－，R6表示可以被取代的烷基，R7表示羟基、水解性基团或－NR71R72，其中，R71和R72相同或不同，表示氢原子或－[C(＝O)]0-1－烃基，A1、A2、A3和A4相同或不同，表示CH或N，其中，N为1个以下，Z表示氢原子或卤原子。
2.以通式(II)的式中*所示的碳原子为手性碳原子的2个非对映异构体之内极性较低的化合物、其盐、或它们的溶剂合物：
式(II)中：R1a和R1b表示烷基，R2表示可以被取代的噻吩基，R4和R5相同或不同，表示氢原子或可以被取代的烷基，或者R4和R5互相结合形成－NH－CH＝N－，R6表示可以被取代的烷基，R7表示羟基、水解性基团或－NR71R72，其中，R71和R72相同或不同，表示氢原子或－[C(＝O)]0-1－烃基，A1、A2、A3和A4相同或不同，表示CH或N，其中，N为1个以下，Z表示氢原子或卤原子。
3.如权利要求2所述的化合物、其盐、或它们的溶剂合物，其特征在于：
所述化合物是对包含以式中*所示的碳原子为手性碳原子且将所述R6的立体构型固定时的2个非对映异构体的异构体混合物进行柱分离时最初洗脱的化合物，在所述柱分离中，柱种类：CHIRAL ART Cellulose-SC，洗脱溶剂：正己烷/乙醇/三氟乙酸的40/60/0.1混合溶剂。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物、其盐、或它们的溶剂合物，其特征在于：
所述噻吩基上可以具有的取代基包含吸电子基团。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物、其盐、或它们的溶剂合物，其特征在于：
所述噻吩基可以具有的取代基包含乙酰基、氨磺酰基、氰基或环烷羰基。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物、其盐、或它们的溶剂合物，其特征在于：
所述R2为通式(R2Aa)或(R2Ab)所示的基团，
或者
式中：R3表示乙酰基、氨磺酰基、氰基或环烷羰基，Y表示氢原子、烷基、卤原子或烷氧基。
7.如权利要求6所述的化合物、其盐、或它们的溶剂合物，其特征在于：
所述R3为乙酰基。
8.如权利要求6或7所述的化合物、其盐、或它们的溶剂合物，其特征在于：
所述R4和所述R5相同或不同，为氢原子或烷基。
9.如权利要求1～8中任一项所述的化合物、其盐、或它们的溶剂合物，其特征在于：
所述R2为通式(R2Aa)：
式中：R3表示乙酰基，Y表示氢原子、烷基、卤原子或烷氧基，
所述R4为氢原子，
所述R5为烷基，
所述R6为可以被取代的乙基，
所述R7为羟基，
所述A1、所述A2和所述A4全部为CH，所述A3为CH或N，且
所述Z为氢原子。
10.一种医药品，其特征在于：
含有选自权利要求1～9中任一项所述的化合物、其盐、和它们的溶剂合物中的至少1种。
11.如权利要求10所述的医药品，其特征在于：
其为Nrf2(NF-E2相关因子2)活化剂。
12.如权利要求10或11所述的医药品，其特征在于：
其为局部给药制剂。
13.如权利要求10～12中任一项所述的医药品，其特征在于：
其为眼科用制剂。
14.如权利要求10或11所述的医药品，其特征在于：
其为非口服给药制剂。
15.如权利要求10、11或14所述的医药品，其特征在于：
其为经静脉给药制剂。
16.如权利要求10～15中任一项所述的医药品，其特征在于：
其为脑疾病、肺疾病、皮肤疾病、耳鼻科疾病、肾脏疾病或眼科疾病的预防或治疗用医药品。
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