ES2841137T3 - Moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos y combinaciones de los mismos - Google Patents

Moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos y combinaciones de los mismos Download PDF

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Johan D Oslob
Robert S Mcdowell
Russell Johnson
Hanbiao Yang
Marc Evanchik
Cristiana A Zaharia
Haiying Cai
Lily W Hu
Gregory Duke
Yamini Ohol
Marie O'farrell
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Abstract

Una combinación para su uso en el tratamiento de un cáncer en un sujeto que lo necesita, en la que la combinación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) un primer agente terapéutico, en la que el primer agente terapéutico es un compuesto que tiene (a) la estructura III: **(Ver fórmula)** o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: L-Ar es **(Ver fórmula)** Ar es **(Ver fórmula)** Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O- (alquilo C1-C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4; R3 es H o F; R11 es H o -CH3; R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros; R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2; R24 es H, -CN, -(alquil C1-C4)-CN, alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t- Ou-(cicloalquilo C3-C6), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1- C4), en los que: t es 0 o 1; u es 0 o 1; con la condición de que cuando u es 1, t es 1 y cada R241 es independientemente H o alquilo C1-C2 y R25 es halógeno, -CN, -(alquil C1-C4)-CN, alquilo C1-C2 o ciclopropilo o (b) la estructura II: **(Ver fórmula)** o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: L-Ar es **(Ver fórmula)** Ar es **(Ver fórmula)** con la condición de que cuando L-Ar es **(Ver fórmula)** Ar no es **(Ver fórmula)** Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O- (alquilo C1-C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4; R3 es H o F; R11 es H o -CH3; R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros; R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 y R24 es alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH-(alquil C1-C4)t-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t-Ot-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1-C4)t-Ot-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4), en los que: cada t es independientemente 0 o 1 y cada R241 es independientemente H o alquilo C1-C2 y (ii) un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, gemcitabina e irinotecán.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos y combinaciones de los mismos
Campo
La presente divulgación se refiere generalmente a moduladores heterocíclicos de síntesis de lípidos y procedimientos de uso de los mismos. Los presentes moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos pueden usarse para el tratamiento de trastornos caracterizados por una desregulación en la función de la ácido graso sintasa en un sujeto modulando la ruta de la ácido graso sintasa y/o la función de la ácido graso sintasa.
Antecedentes
Las enfermedades víricas son un problema de salud importante que amenaza a grandes segmentos de la población humana. Algunas de las características relacionadas con la infección vírica que preocupan a los profesionales de la salud incluyen su naturaleza altamente contagiosa (por ejemplo, VIH, SARS, etc.) y su alta mutabilidad. Algunos virus también son oncogénicos (tales como VPH, VEB y VHB). Si bien los virus se encuentran estructuralmente entre los organismos más sencillos, se considera que se encuentran entre los más difíciles de controlar y representan un desafío formidable para la I+D de medicamentos antivíricos.
Hasta ahora, ha habido algunos medicamentos antivíricos ampliamente usados en pacientes, tales como Amantadina y Oseltamivir para la gripe, Aciclovir para infecciones relacionadas con el VHS, Ganciclovir para la infección por CMV y múltiples agentes incluyendo los fármacos coformulados (Efavirenz, emtricitabina y tonfovir disoproxil fumarato) para el tratamiento del SIDA. Estos medicamentos poseen una diversidad de efectos secundarios neurológicos, metabólicos e inmunológicos indeseables. Por lo tanto, el desarrollo de nuevas terapias antivíricas se ha convertido en un foco importante de investigación y desarrollo médico y farmacéutico.
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud grave. Se estima que 170 millones de personas en todo el mundo están infectadas de forma crónica con el VHC. La infección por VHC puede provocar hepatitis crónica, cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. La infección crónica por VHC es por lo tanto una de las principales causas mundiales de mortalidad prematura relacionada con el hígado.
El actual régimen de tratamiento estándar para la infección por el VHC implica una terapia de combinación con interferón-alfa y ribavirina, a menudo con la adición de un inhibidor de la proteasa de acción directa (Telaprevir o Boceprevir). El tratamiento es engorroso y, en ocasiones, tiene efectos secundarios graves y debilitantes. Por esta razón, muchos pacientes no reciben tratamiento en las fases tempranas de la enfermedad. Adicionalmente, algunas poblaciones de pacientes no responden de forma duradera al tratamiento. Se necesitan con urgencia procedimientos nuevos y eficaces para tratar la infección por VHC.
Los enfoques terapéuticos dominantes que se emplean actualmente para tratar el cáncer incluyen la extirpación quirúrgica de tumores primarios, irradiación tumoral y aplicación parenteral de agentes citotóxicos antimitóticos. Desafortunadamente, solo una sección transversal relativamente pequeña de pacientes con cáncer tiene tumores que son "adictos" a una ruta específica y, por lo tanto, pueden tratarse con agentes dirigidos más nuevos. El dominio continuo de estas terapias establecidas desde hace mucho tiempo se refleja en la falta de mejora en las tasas de supervivencia para la mayoría de los cánceres. Además del éxito clínico limitado, efectos secundarios devastadores acompañan a las terapias clásicas. Tanto las terapias basadas en radiación como las citotóxicas dan como resultado la destrucción de las células epiteliales hematopoyéticas e intestinales que se dividen rápidamente, lo que da lugar a una función inmunitaria comprometida, anemia y absorción deficiente de nutrientes. La intervención quirúrgica a menudo da como resultado la liberación de células tumorales en la circulación o los sistemas linfáticos a partir de los cuales se pueden establecer posteriormente tumores metastásicos. Se necesitan procedimientos mejorados para el tratamiento del cáncer.
El documento US 2012/264737 A1 desvela moduladores de síntesis de ácidos grasos y su uso en procedimientos para el tratamiento de infecciones víricas, cáncer y trastornos metabólicos.
Sumario
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente divulgación aborda las deficiencias de los tratamientos contra el cáncer para proporcionar moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos que tengan actividades antivirales y anticancerígenas mejoradas y procedimientos para tratar afecciones caracterizador por la desregulación de una ruta de ácido graso sintasa mediante la administración de dichos compuestos y combinaciones de dichos compuestos y otros agentes terapéuticos.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I:
Figure imgf000003_0001
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
L3 es -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- o -NC(O)OR50-, en los que R50 es alquilo C-i-Ca, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
n es 1, 2 o 3;
m es 1 o 2 con la condición de que n+m > 3;
L-Ar es
Figure imgf000003_0002
Ar es
Figure imgf000003_0003
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000003_0004
Ar no es
Figure imgf000003_0005
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o un heterociclo de 4 a 6 miembros y
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II:
Figure imgf000003_0006
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
L-Ar es
Figure imgf000004_0001
Ar es
Figure imgf000004_0002
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000004_0003
Ar no es
Figure imgf000004_0004
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 y
R24 es alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)t-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t-O r(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1-C4)t-Ot-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4), en los que:
cada t es independientemente 0 o 1 y
cada R241 es independientemente H o alquilo C1-C2.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III:
Figure imgf000004_0005
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
L-Ar es
Figure imgf000004_0006
Ar es
Figure imgf000005_0001
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R 1 es H, -CN , halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C 1-C4), en el que cuando R 1 no es H, -C N o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o F;
R 11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
R24 es H, -CN , -(alquil C 1 -C 4 K N , alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)-N(R241)2, -(alquil C 1-C 4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C6), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), en los que:
t es 0 o 1;
u es 0 o 1;
con la condición de que cuando u es 1, t es 1 y
cada R241 es independientemente H o alquilo C1-C 2 y
R25 es halógeno, -CN , -(alquil C1-C4)-CN, alquilo C 1-C 2 o ciclopropilo.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IlIb:
Figure imgf000005_0002
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
L-Ar es
Figure imgf000005_0003
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R 1 es H, -CN , halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C 1-C4), en el que cuando R 1 no es H, -C N o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o F;
R 11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C 2 y
R24 es halógeno, -CN , -(alquil C 1 -C 4 K N , alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)-N(R241)2, -(alquil C 1-C 4 V Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C 1 -C 4 ) R25 es H, halógeno, -CN , -(alquil C1-C 4 ) -C n , alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4), en los que:
cada t es independientemente 0 o 1;
cada u es independientemente 0 o 1 y
cada R241 es independientemente H o alquilo C1-C2,
en los que el compuesto no es:
Figure imgf000006_0001
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV:
Figure imgf000006_0002
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
L-Ar es
Figure imgf000006_0003
Ar es
Figure imgf000006_0005
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000006_0004
Ar no es
Figure imgf000007_0001
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5),
- O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -O-(alquilo C1-C4), en el que cuando R1 no es H,
- CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 y
R24 es H, alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), en los que:
t es 0 o 1;
u es 0 o 1;
con la condición de que cuando u es 1, t es 1 y
R241 es H o alquilo C1-C2.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona una combinación para su uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto, comprendiendo la combinación una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer agente terapéutico (concretamente, un compuesto de una cualquiera de las estructuras I, II, III, IIIb y IV) y un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, gemcitabina e irinotecán.
En diversos aspectos, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de páncreas o cáncer de colon.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la inhibición del crecimiento del tumor CALU06 por el Compuesto 242 y/o paclitaxel.
La Figura 2 muestra la inhibición del crecimiento del tumor OVCAR08 por el Compuesto 242 y/o paclitaxel.
La Figura 3 muestra la inhibición del crecimiento del tumor PANC-1 por el Compuesto 242 y/o gemcitabina. La Figura 4 muestra la inhibición del crecimiento del tumor COLO-205 por el Compuesto 242 y/o irinotecán.
Descripción detallada
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
La presente divulgación aborda las deficiencias en el tratamiento del cáncer al proporcionar moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos y combinaciones de dichos compuestos y otros agentes terapéuticos.
En determinados aspectos, la presente divulgación proporciona composiciones para su uso en el tratamiento del cáncer. La ácido graso sintasa es responsable de la conversión de malonil-CoA en ácidos grasos de cadena larga, que es una reacción temprana en la biosíntesis de ácidos grasos. La ácido graso sintasa se sobreexpresa en muchas células cancerosas. Sin desear quedar ligados a teoría particular alguna, se hipotetiza que la inhibición de la expresión de la ácido graso sintasa o la selectividad de la actividad de la ácido graso sintasa suprime la proliferación e induce la muerte celular de las células cancerosas, con poca toxicidad hacia las células normales.
Definiciones
Los restos químicos denominados como restos químicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.) abarcan también restos multivalentes estructuralmente permisibles, como comprenderán los expertos en la técnica. Por ejemplo, aunque un resto "alquilo" habitualmente se refiere a un radical monovalente (por ejemplo, CH3CH2-), en las circunstancias apropiadas, un resto "alquilo" también se puede referir a un radical divalente (por ejemplo, -CH2CH2-, el cual es equivalente a un grupo "alquileno"). De manera similar, en circunstancias en las que se requiere un resto divalente, los expertos en la técnica entenderán que el término "arilo" se refiere al grupo arileno divalente correspondiente.
Se entiende que todos los átomos tienen sus números de valencia normales para la formación de enlace (por ejemplo, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, y 2, 4 o 6 para S, dependiendo del estado de oxidación del átomo). En ocasiones un resto se puede definir, por ejemplo, como (A)aB, en el que a es 0 o 1. En dichos casos, cuando a es 0 el resto es B y cuando a es 1 el resto es AB.
Cuando un sustituyente puede variar en el número de átomos o grupos de la misma clase (por ejemplo, los grupos alquilo pueden ser C1, C2, C3, etc.), el número de átomos o grupos repetidos se puede representar mediante un intervalo (por ejemplo, alquilo C1-C6) que incluye cada uno y todos los números en el intervalo y cualquiera de todos los subintervalos. Por ejemplo, alquilo C1-C3 incluye alquilo C1, C2, C3, C1-2, C1-3 y C2-3.
"Alcanoílo" se refiere a un grupo carbonilo con un grupo alquilo inferior como sustituyente.
"Alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido por un grupo alquilo.
"Alcoxi" se refiere a un O-átomo sustituido por un grupo alquilo tal como se define en el presente documento, por ejemplo, metoxi [-OCH3, un alcoxi C1]. El término "alcoxi C1-6" abarca alcoxi C1, alcoxi C2, alcoxi C3, alco C5, alcoxi C6 y cualquier subrango de los mismos.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo con un grupo alcoxi como sustituyente.
"Alquilcarboniloxi" se refiere al grupo -O-(C=O)-alquilo.
"Alquilo", "alquenilo" y "alquinilo", se refieren a grupos alifáticos de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituidos, que tienen de 1 a 30 átomos de carbono o preferentemente de 1 a 15 átomos de carbono o más preferentemente, de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ferc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, vinilo, alilo, isobutenilo, etinilo y propinilo. El término "heteroalquilo", tal como se usa en el presente documento contempla un alquilo con uno o más heteroátomos. El término "haloalquilo", tal como se usa en el presente documento contempla un alquilo que tiene de uno a tres sustituyentes halógenos.
"Alquileno" se refiere a un radical divalente sustituido opcionalmente que es un fragmento de hidrocarburo ramificado o sin ramificar que contiene el número especificado de átomos de carbono y que tiene dos puntos de unión. Un ejemplo es propileno [-CH2CH2CH2-, un alquileno C3].
"Amino" se refiere al grupo -NH2.
"Arilo" se refiere a grupos aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugados e incluye grupos arilo y biarilo carbocíclicos, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos fenilo y naftilo son los grupos arilo preferidos.
"Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a grupos arilo sustituidos con alquilo. Ejemplos de grupos aralquilo incluyen butilfenilo, propilfenilo, etilfenilo, metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, ferc-butilfenilo.
"Carbamoílo" tal como se usa en el presente documento contempla un grupo de estructura
Figure imgf000008_0001
en el que RN se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C1 a C12, heteroalquilo C1 a C12, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoílo, carbamoílo, sulfonilo, sulfonato y sulfonamida.
"Carbonilo" se refiere a un grupo de estructura
Figure imgf000008_0002
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo opcionalmente sustituido, el cual puede estar saturado o insaturado y ser monocíclico, bicíclico o tricíclico formado enteramente por átomos de carbono. Un ejemplo de un grupo cicloalquilo es el grupo ciclopentenilo (C5H7-), el cual es un grupo cicloalquilo insaturado de cinco carbonos (C5).
"Heterociclo" se refiere a un sistema de anillos cicloalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene
1, 2 o 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre N, O o S y que opcionalmente contiene
un doble enlace. "Heterocido" también se refiere a un sistema de anillos cicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre N, O o S y que opcionalmente contiene un doble enlace.
"Halógeno" se refiere a un átomo radical de cloro, bromo, flúor o yodo. El término "halógeno" también contempla los términos "halo" o "haluro".
"Heteroátomo" se refiere a un átomo no de carbono, en los que boro, nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo son los heteroátomos preferidos, siento nitrógeno, oxígeno y azufre heteroátomos particularmente preferidos en los compuestos de la presente divulgación.
"Heteroarilo" se refiere a grupos arilo opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 9 átomos de carbono y el resto de los átomos son heteroátomos e incluye aquellos sistemas heterocíclicos descritos en "Handbook of Chemistry and Physics," 49a edición, 1968, R. C. Weast, editor; The Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio. Véase en particular la sección C, Rules for Naming Organic Compounds, B. Fundamental Heterociclic Systems. Los heteroarilos adecuados incluyen tienilo, pirrilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, piranilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirrolinilo, piridazinilo, triazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo y similares.
Un resto "opcionalmente sustituido" puede estar sustituido con de uno a cuatro, preferentemente de uno a tres o más preferentemente uno o dos sustituyentes distintos de hidrógeno. A menos de que se especifique otra cosa, cuando el sustituyente está en un carbono, este se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, -CN , -NO2, halógeno, alquilo C1-C12, heteroalquilo C1-C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoílo, carbamoílo, sulfonilo, sulfonato, sulfonamida y amino, ninguno de los cuales está más sustituido. A menos de que se especifique otra cosa, cuando el sustituyente está en un carbono, este también se puede seleccionar del grupo que consiste en oxo. A menos de que se especifique otra cosa, cuando el sustituyente está en un carbono, este también se puede seleccionar del grupo que consiste en alquilcarboniloxi, el cual no está más sustituido. A menos de que se especifique otra cosa, cuando el sustituyente está en un carbono, este también se puede seleccionar del grupo que consiste en alquilamino, el cual no está más sustituido. A menos de que se especifique otra cosa, cuando el sustituyente está en un carbono, este también se puede seleccionar del grupo que consiste en alquenilo C 1-C 12 y alquinilo C1-C12, ninguno de los cuales está más sustituido. A menos de que se especifique otra cosa, cuando el sustituyente está en un nitrógeno, este se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C12, heteroalquilo C 1-C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoílo, carbamoílo, sulfonilo, sulfonato y sulfonamida, ninguno de los cuales está más sustituido. A menos de que se especifique otra cosa, cuando el sustituyente está en un nitrógeno, este también se puede seleccionar del grupo que consiste en alquenilo C 1-C 12 y alquinilo C1-C12, ninguno de los cuales está más sustituido.
"Oxo" se refiere al sustituyente =O.
El término "sulfonamida", tal como se usa en el presente documento contempla un grupo que tiene la estructura
Figure imgf000009_0001
en la que R N se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C1-C12, heteroalquilo C1-C12, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoílo, carbamoílo, sulfonilo, sulfonato y sulfonamida.
El término "sulfonato", tal como se usa en el presente documento contempla un grupo que tiene la estructura
Figure imgf000009_0002
en la que RS se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alcanoílo C1-C10 o alcoxicarbonilo C1-C10.
"Sulfonilo", tal como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo SO2. El resto SO2 está opcionalmente sustituido. En particular, "sulfonilo", tal como se usa en el presente documento, contempla un grupo que tiene la estructura
Figure imgf000010_0001
en la que R M se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C12, heteroalquilo C1-C12, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo y alcoxi.
Los compuestos de la presente divulgación pueden existir en forma de estereoisómeros, en los que están presentes centros asimétricos o quirales. Los estereoisómeros se denominan (R) o (S) dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos (R) y (S) usados en el presente documento son configuraciones como se definen en IU PAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45 : 13- 30. La presente divulgación contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos y están específicamente incluidos en el ámbito de la presente divulgación. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar de forma sintética a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contienen centros asimétricos o quirales o mediante preparación de mezclas racémicas seguido de resolución bien conocida por los expertos habituales en la técnica. Estos procedimientos de resolución se ejemplifican mediante (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla de diastereómeros resultante mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.
Además, los restos desvelados en el presente documento que existen en múltiples formas tautoméricas incluyen todas dichas formas abarcadas por una estructura tautomérica dada.
Los átomos individuales en los compuestos desvelados pueden ser cualquier isótopo de ese elemento. Por ejemplo el hidrógeno puede estar en forma de deuterio.
"Farmacéuticamente aceptable" significa aprobado o aprobable por un organismo regulador del gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales y, más en particular, en seres humanos. Puede ser material que no es biológicamente o de otro modo indeseable, es decir, el material se puede administrar a un individuo sin provocar ningún efecto biológico indeseable o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la cual está contenido.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Dichas sales incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácido y sales de adición de base.
"Las sales de adición de ácido" de acuerdo con la presente divulgación, están formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-e n -1-carboxílico, ácido glucoheptónico, 4 ,4'-metilenobis-(ácido 3-hidroxi-2-e n -1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
"Las sales de adición de base" de acuerdo con la presente divulgación se forman cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor o bien se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio o bien se coordina con una base orgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, amoniaco, ciclohexilamina, diciclohexilamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido cálcico, hidróxido potásico, carbonato de sodio, hidróxido sódico y similares.
Debería entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de disolvente o las formas cristalinas de la misma, en particular solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen tanto cantidades estequiométricas como no estequiométricas de un disolvente y a menudo se forman durante el proceso de cristalización. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetado cristalinas de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos habitualmente tienen patrones de difracción de rayos X, espectros de infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma del cristal, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad diferentes. Diversos factores, tales como el disolvente de recristalización, la velocidad de cristalización y la temperatura de almacenamiento pueden causar que domine una forma sola forma cristal.
La expresión "que trata" incluye la administración de los compuestos o agentes de la presente divulgación a un sujeto para prevenir o retrasar, para aliviar o para detener o inhibir el desarrollo de los síntomas o afecciones asociados con trastornos asociados a la ácido graso sintasa.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad farmacéuticamente eficaz" significa la cantidad que, cuando se administra a un sujeto, produce los efectos para los cuales se administra. Por ejemplo, una "cantidad terapéuticamente eficaz", cuando se administra a un sujeto para inhibir la actividad de la ácido graso sintasa, es suficiente para inhibir la actividad de la ácido graso sintasa. Una "cantidad terapéuticamente eficaz", cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para llevar a cabo el tratamiento para esa enfermedad.
Excepto cuando se indique, los términos "sujeto" o "paciente" se usan de manera intercambiable y se refieren a mamíferos tales como pacientes humanos y primates no humanos, así como a animales experimentales tales como conejos, ratas y ratones y otros animales. Por consiguiente, el término "sujeto" o "paciente" tal como se usa en el presente documento significa un paciente mamífero o sujeto al cual se le pueden administrar los compuestos de la divulgación. En un aspecto a modo de ejemplo de la presente divulgación, para identificar a los pacientes sujeto para el tratamiento de acuerdo con los procedimientos de la presente divulgación, se emplean procedimientos de cribado aceptados para determinar los factores de riesgo asociados con la enfermedad o afección diana o sospechada o para determinar el estado de una enfermedad o afección existente en un sujeto. Estos procedimientos de cribado incluyen, por ejemplo, tratamiento convencional para determinar los factores de riesgo que están asociados con la enfermedad o afección diana o sospechada. Estos y otros procedimientos rutinarios permiten al médico seleccionar pacientes que necesitan terapia usando los procedimientos y formulaciones de la presente divulgación.
Los nombres químicos para los compuestos de la presente divulgación se generaron usando ChemDraw Ultra versión 12.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge Mass).
Moduladores de la ruta de FASN
Como se ha indicado anteriormente, la presente divulgación proporciona moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos y combinaciones de dichos compuestos y otros agentes terapéuticos para su uso para tratar el cáncer.
En un aspecto, los moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos son inhibidores de la ruta de síntesis de ácidos grasos. A continuación se describen ejemplos de inhibidores de la ruta de síntesis de ácidos grasos que se pueden usar en los procedimientos y composiciones de la presente divulgación.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I:
Figure imgf000011_0001
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
L3 es -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- o -NC(O)OR50-, en los que R50 es alquilo C-i-Ca, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
n es 1, 2 o 3;
m es 1 o 2 con la condición de que n+m > 3;
L-Ar es
Figure imgf000011_0002
Ar es
Figure imgf000012_0001
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000012_0002
Ar no es
Figure imgf000012_0003
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o un heterociclo de 4 a 6 miembros y
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2.
Como se ha indicado anteriormente, cada uno de los restos alquilo C1-C2, alquilo C1-C4, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, heterociclo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido. Por consiguiente, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que:
L3 es -CH2-, CHR50, -O-, -NR51-, -NC(O)R51- o -NC(O)OR50-, en los que R50 está opcionalmente sustituido alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido; n es 1,2 o 3;
m es 1 o 2 con la condición de que n+m > 3;
L-Ar es
Figure imgf000012_0004
Ar es
Figure imgf000012_0005
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000013_0001
Ar no es
Figure imgf000013_0002
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -O-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) u -O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en los que, cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido; y
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que L-Ar es
h<v Ao HCk ARrl
y Ar es
Figure imgf000013_0003
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que L-Ar es
Figure imgf000013_0004
y Ar es
Figure imgf000014_0001
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la R1 es H, -CN, -alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4) en los que cuando R1 no es H o -CN, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que R1 es halógeno, -CN o haloalquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que R1 es -CN o haloalquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que R1 es -CN.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que R1 es -Cl.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que R2 es H.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que R21 es halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que R21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que R21 es cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que R22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que R22 es H.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que R22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que R22 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que L3 es -N(CH3)-. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que n es 2 y m es 2. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que n es 1 o 2. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que n es 1 y m es 2. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que R21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que R21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura I en la que R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o -CH3.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II:
Figure imgf000015_0001
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
L-Ar es
Figure imgf000015_0002
Ar es
Figure imgf000015_0003
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000015_0004
Ar no es
Figure imgf000015_0005
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2; y
R24 es alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4HOH, -(alquil C1-C4)t-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t-Ot-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1-C4)t-Ot-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4), en los que:
cada t es independientemente 0 o 1; y
cada R241 es independientemente H o alquilo C1-C2.
Como se ha indicado anteriormente, cada uno de los restos alquilo C1-C2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, heterociclo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido. Por consiguiente, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que:
L-Ar es
Figure imgf000015_0006
Ar es
Figure imgf000016_0004
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000016_0001
Ar no es
Figure imgf000016_0002
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -O-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) u -O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en los que, cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido y
R24 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)-OH, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-N(R241)2, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-Ot-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-Ot-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) o -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en los que:
t es 0 o 1 y
R241 es H o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que L-Ar es
Figure imgf000016_0003
o
y Ar es
Figure imgf000017_0001
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que L-Ar es
Figure imgf000017_0002
y Ar es
Figure imgf000017_0004
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que Ar es
Figure imgf000017_0003
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R 1 es halógeno, -C N o haloalquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R 1 es -CN . En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R2 es H.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R21 es halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R21 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R21 es alquilo C 1-C2 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R21 es alquilo C 1-C 2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R21 es cicloalquilo C 3-C 5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R22 es H o alquilo C 1-C 2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R22 es H. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R22 es alquilo C 1 C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R22 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R24 es alquilo C1-C4 o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R24 es -(alquil C1-C2)t-O-(alquilo C1-C2).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R24 es alquilo C1-C4 o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4) en el que t es 0 o 1.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es H.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R21 es C3-C5 cicloalquilo y R22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es H.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R24 es -(alquil C1-C2)t-O-(alquilo C1-C2) y en la que t es 0 o 1.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura II en la que R1 es -CN y R2 es H.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III:
Figure imgf000018_0001
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
L-Ar es
Figure imgf000018_0002
Ar es
Figure imgf000019_0001
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
R24 es H, -CN, -(alquil C1-C4K N , alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C6), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), en los que:
t es 0 o 1;
u es 0 o 1;
con la condición de que cuando u es 1, t es 1 y
cada R241 es independientemente H o alquilo C1-C2 y
R25 es halógeno, -CN, -(alquil C1-C4)-CN, alquilo C1-C2 o ciclopropilo.
Como se ha indicado anteriormente, cada uno de los restos alquilo C1-C2 (es decir, metilo y etilo), ciclopropilo, alquilo C1-C2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, cicloalquilo C3-C6, heterociclo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido. Por consiguiente, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que:
L-Ar es
Figure imgf000019_0002
Ar es
Figure imgf000019_0003
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -O-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) u -O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en los que, cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido;
R24 es H, -CN, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)-CN, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)-OH, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)-N(R241)2, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-Ou-(cidoalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido), -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) o -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)-O-(alquilo C 1-C4 opcionalmente sustituido), en los que:
t es 0 o 1;
u es 0 o 1;
con la condición de que cuando u es 1, t es 1 y
R241 es H o alquilo C1-C 2 opcionalmente sustituido y
R25 es halógeno, -C N , -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)-CN, metilo opcionalmente sustituido, etilo opcionalmente sustituido o ciclopropilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que cuando L-Ar es
Figure imgf000020_0001
Ar no es
Figure imgf000020_0002
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que L-Ar es
. RJ
f—N ^ ^ A r
Figure imgf000020_0003
o
y Ar es
Figure imgf000020_0004
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que L-Ar es
Figure imgf000020_0005
y Ar es
Figure imgf000020_0006
o
Figure imgf000021_0001
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que Ar es
Figure imgf000021_0002
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R1 es halógeno, -CN o haloalquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R1 es -CN. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R2 es H.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R21 es halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R21 es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R21 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R21 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R22 es H o -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R22 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R24 es H, alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH-(alquil C rC 4)-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C6), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R24 es alquilo C1-C4 o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R24 es -(alquil C1-C2)-O-(alquilo C1-C2).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R24 es -CH2-O-CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R24 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R24 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R24 es cicloalquilo C3-C6.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R24 es cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R24 es -CN o -(alquil C1-C2)-CN.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R24 es -CN . En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R24 es -(alquil C 1 -C 2 K N .
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R24 es H, -CH3, -CH2O H, -CH2OCH3, -(CH2)2OH, -(C H 2)2O C H 3 o -(C H 2)2N(CH3)2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R24 es metilo, isopropilo, ciclopropilo, -C N o -(alquil C1-C2)-CN .
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R24 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C2, oxo, -CN , halógeno, alcanoílo, alcoxicarbonilo, -OH y alcoxi C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R24 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre metilo, -F, metoxi, -C(=O )CH 3 y -C(=O )-O CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R24 está sustituido con dos sustituyentes que son iguales o diferentes.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R24 está sustituido con tres sustituyentes que son iguales o diferentes.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R25 es halógeno, -CN , alquilo C 1-C 2 o ciclopropilo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R25 es halógeno, alquilo C 1-C 2 o ciclopropilo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R25 es -CN , -C l o -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R25 es -Cl. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R25 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R25 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halógeno, alquilo C1-C 2 y alquilcarboniloxi.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R25 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, metilo y -O -C(=O )-CH 3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R25 está sustituido con dos sustituyentes que son iguales o diferentes.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R25 está sustituido con tres sustituyentes que son iguales o diferentes.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R24 es alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-CN o -(cicloalquilo C3-C6).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R24 es -CN , -(alquil C1-C2)-C N , -(cicloalquilo C3-C6) o metilo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R25 es halógeno, metilo, etilo o ciclopropilo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R25 es halógeno, -CN , metilo, etilo o ciclopropilo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R21 es alquilo C 1-C 2 o cicloalquilo C3-C6 y R22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R21 es alquilo C 1-C 2 o cicloalquilo C3-C6, R22 es H o -CH3, R24 es -CH 2-O -CH 3 y R25 es -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R21 es -CH3 y R22 es H.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R 1 es -C N y R2 es H
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R21 es alquilo C 1-C 2 o cicloalquilo C3-C6 y R22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R21 es alquilo C 1-C 2 o cicloalquilo C3-C6, R22 es H o alquilo C1-C2, R24 es -CH 2-O -C H 3 y R25 es -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura III en la que R21 es alquilo C 1-C 2 y R22 es H.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb:
Figure imgf000023_0001
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
L-Ar es
Figure imgf000023_0002
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R 1 es H, -CN , halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C 1-C4), en el que cuando R 1 no es H, -C N o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o F;
R 11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2; y
R24 es halógeno, -CN , -(alquil C 1 -C 4 K N , alquilo C1-C4, -(alquil C 1 - C 4 K H -(alquil C1-C4)-N(R241)2, -(alquil C 1-C 4 V Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4); R25 es H, halógeno, -CN , -(alquil C1-C 4 ) -C n , alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4), en los que:
cada t es independientemente 0 o 1;
cada u es independientemente 0 o 1 y
cada R241 es independientemente H o alquilo C1-C2,
en los que el compuesto no es:
Figure imgf000024_0001
Como se ha indicado anteriormente, cada uno de los restos alquilo C1-C2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, heterociclo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido. Por consiguiente, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que:
L-Ar es
Figure imgf000024_0002
Ar es
Figure imgf000024_0003
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -O-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) u -O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en los que, cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido; y
R24 es halógeno, -CN, -(alquil C1-C4K N , alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4K H -(alquil C1-C4)-N(R241)2, -(alquil C1-C4V Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4); R25 es H, halógeno, -CN, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)-CN, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)-OH, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)-N(R241)2, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) o -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en los que:
t es 0 o 1;
u es 0 o 1 y
R241 es H o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido,
en los que el compuesto no es:
Figure imgf000025_0001
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IlIb en la que cuando L-Ar es
Figure imgf000025_0002
Ar no es
Figure imgf000025_0003
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que L-Ar es
Figure imgf000025_0004
y Ar es
Figure imgf000025_0005
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que L-Ar es
Figure imgf000025_0006
y Ar es
Figure imgf000026_0001
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IlIb en la que Ar es
Figure imgf000026_0002
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R1 es halógeno, -CN o haloalquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R1 es -CN. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R2 es H. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R21 es halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R21 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R21 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R21 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R22 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R25 es H, -CN, alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R25 es H, alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R24 es alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH-(alquil C1-C4)-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R24 es -CN, -Cl, alquilo C1-C4 o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R24 es alquilo C1-C4 o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R24 es -(alquil C1-C2)-O-(alquilo C1-C2).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R24 es alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R24 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R24 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, cicloalquilo C3-C5 y alcoxi C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R24 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, ciclopropilo y -OCH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R24 está sustituido con dos sustituyentes que son iguales o diferentes.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R24 está sustituido con tres sustituyentes que son iguales o diferentes.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R25 es halógeno, metilo, etilo o ciclopropilo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R25 es -CN, -Cl, alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)t-O-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R25 es -CN, -Cl, -CH3, -O-(cicloalquilo C3-C5) o -O-(alquilo C1-C2).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R25 es -CN, -Cl o alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R25 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R25 es -Cl En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R25 está sustituido con uno o más halógeno.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R25 está sustituido con uno o más -F.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R25 está sustituido con dos sustituyentes.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R25 está sustituido con tres sustituyentes.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R21 es -CH3 y R22 es H o metilo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R21 es -CH3 y R22 es H.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R24 es H o -CH3 y R25 es -Cl
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R1 es -CN y R2 es H.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R21 es alquilo C1-C2 y R22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IIIb en la que R21 es alquilo C1-C2 y R22 es H.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV:
Figure imgf000028_0001
les farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
L-Ar es
Figure imgf000028_0002
Ar es
Figure imgf000028_0005
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000028_0003
Ar no es
Figure imgf000028_0004
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5),
- O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -O-(alquilo C1-C4), en el que cuando R1 no es H,
- CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2; y
R24 es H, alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), en los que:
t es 0 o 1;
u es 0 o 1;
con la condición de que cuando u es 1, t es 1 y
R241 es H o alquilo C1-C2.
Como se ha indicado anteriormente, cada uno de los restos alquilo C1-C2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, heterociclo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido. Por consiguiente, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que:
L-Ar es
Figure imgf000029_0001
Ar es
Figure imgf000029_0002
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -O-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) u -O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en los que, cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido;
R24 es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)-OH, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)-N(R241)2, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) o -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)-O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en los que:
t es 0 o 1;
u es 0 o 1;
con la condición de que cuando u es 1, t es 1 y
R241 es H o alquilo C1-C 2 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que L-Ar es
Figure imgf000030_0001
y Ar es
Figure imgf000030_0002
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que R 1 es halógeno, -C N o haloalquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que R 1 es -CN. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que R2 es H. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que R21 es halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que R21 es alquilo C 1-C 2 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que R21 es alquilo C 1-C 2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que R21 es cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que R22 es H o alquilo C 1-C 2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que R22 es H. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que R22 es alquilo C 1-C 2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que R22 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que R24 es alquilo C1-C4 o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que R24 es -(alquil C1-C2)-O-(alquilo C1-C2).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que R21 es alquilo C 1-C 2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que R21 es C3-C5 cicloalquilo y R22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de estructura IV en la que R1 es -CN y R2 es H.
Síntesis de compuestos
Los compuestos de la presente divulgación se pueden sintetizar de acuerdo con los esquemas sintéticos que se proporcionan a continuación como se desvela en la solicitud de patente internacional PCT n.° US2013/048950, presentada el lunes, 1 de julio de 2013.
El esquema 1 proporciona procedimientos útiles para sintetizar el resto L de las estructuras I-IV. En el esquema 1, cada uno de m' y n' es independientemente 1 o 2. Ar es como se define en las estructuras I-IV.
Esquema 1
Figure imgf000031_0001
resto en cada una de las estructuras I-IV.
Figure imgf000031_0002
Los esquemas 3-5 proporcionan procedimientos útiles en la síntesis de los compuestos de estructura III.
Esquema 3
Figure imgf000032_0001
Los esquemas 6-7 proporcionan procedimientos útiles en la síntesis de los compuestos de estructura II.
Esquema 6
Figure imgf000032_0002
Esquema 7
Figure imgf000033_0001
El esquema 8 proporciona procedimientos útiles en la síntesis de los compuestos de estructura IlIb.
Esquema 8
Figure imgf000033_0002
El esquema 9 proporciona procedimientos útiles en la síntesis de los compuestos de estructura I.
Esquema 9
Figure imgf000034_0001
En los ejemplos se proporcionan procedimientos adicionales para producir compuestos particulares de acuerdo con la presente divulgación. Un experto en la técnica reconocerá que se pueden fabricar otros compuestos de las estructuras mediante modificaciones a los esquemas específicamente desvelados empleando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. En la TABLA 31 se puede encontrar ejemplos adicionales.
Muchas de dichas técnicas son bien conocidas en la técnica. Sin embargo, muchas de las técnicas conocidas están elaboradas en Compendium of Organic Synthetic Methods (vol. 1, 1971; vol. 2, 1974; vol. 3, 1977; vol. 4, 1980; vol. 5, 1984 y vol. 6 , así como March en Advanced Organic Chemistry (1985); Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. En 9 volúmenes (1993); Advanced Organic Chemistry parte B: Reactions and Synthesis, segunda edición (1983); Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, segunda edición (1977); Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edición y Comprehensive Organic Transformations (1999).
Actividad anticáncer
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona combinaciones para su uso en el tratamiento del cáncer en sujetos, comprendiendo la combinación una cantidad eficaz de un compuesto de Estructuras I, II, III, IIIb y IV y un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, gemcitabina e irinotecán.
En determinados aspectos, la presente divulgación proporciona una combinación para su uso en la inhibición del crecimiento de células tumorales en un sujeto, comprendiendo la combinación una cantidad eficaz de un compuesto de Estructura I, II, III, IIIb y IV y un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, gemcitabina e irinotecán. En aspectos adicionales, el tumor puede derivar de mama, pulmón, tiroides, ganglio linfático, riñón, uréter, vejiga, ovario, testículo, próstata, hueso, músculo esquelético, médula ósea, estómago, esófago, intestino delgado, colon, recto, páncreas, hígado, músculo liso, cerebro, médula espinal, nervios, oído, ojo, nasofaringe, orofaringe, glándula salival o tejido cardíaco.
En una realización adicional, el tumor es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama; linfoma de células del manto; carcinoma de células renales; leucemia mielógena aguda (LMA); leucemia mielógena crónica (LMC); linfoma difuso de células B grandes (LDCBG); sarcoma; rabdomiosarcoma; cáncer de ovario; tumores de endometrio; carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM); carcinoma de células pequeñas, escamosas y adenocarcinoma; cáncer de pulmón; cáncer de colon; tumores colorrectales; tumores colorrectales con mutación de KRAS; carcinomas gástricos; tumores hepatocelulares; tumores de hígado; melanomas primarios; cáncer pancreático; carcinoma de próstata; carcinoma de tiroides; carcinoma folicular de tiroides; linfoma anaplásico de células grandes (LACG); hamaratomas, angiomielolipomas, linfangioleiomiomatosis esporádica y asociada a TSC: enfermedad de Cowden (síndrome de hamaratoma múltiple); hemangioma esclerosante; síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ); cáncer de cabeza y cuello; neurofibromatosis; degeneración macular; edema macular; leucemia mieloide; lupus sistémico; y síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (SLPA).
En determinados aspectos, la presente divulgación proporciona una combinación para tratar el cáncer pancreático en un sujeto, comprendiendo la combinación una cantidad eficaz de un compuesto de Estructura I, II, III, IIIb y IV y un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, gemcitabina e irinotecán.
En determinados aspectos, la presente divulgación proporciona una combinación de tratamiento del cáncer de colon en un sujeto, comprendiendo la combinación una cantidad eficaz de un compuesto de Estructura I, II, III, IIIb y IV y un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, gemcitabina e irinotecán.
Las células cancerosas que proliferan rápidamente activan la ruta de síntesis de ácidos grasos para suministrar los altos niveles de lípidos necesarios para el ensamblaje de la membrana y el metabolismo oxidativo. (Flavin, R. y col. (2010) Future Oncology. 6(4):551-562) Inhibitors of fatty acid synthesis have demonstrated in vivo activity in preclinical cancer models. (Orita, H. y col. (2007) Clinical Cancer Research. 13(23):7139-7145 y Puig, T. y col. (2011) Breast Cancer Research, 13(6):R131). Adicionalmente, la síntesis de ácidos grasos soporta la formación de nuevos vasos sanguíneos y los inhibidores de esta ruta tienen actividad en modelos de angiogénesis in vitro. (Browne, C.D., y col. (2006) The FASEB Journal, 20(12):2027-2035).
Composiciones farmacéuticas, formulaciones, vías de administración y dosis eficaces
En el presente documento también se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente divulgación.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno cualquiera de los compuestos de las estructuras I, II, III, IIIb y IV y un vehículo excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas que incluyen las adecuadas para administración oral (incluyendo bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, parche transdérmico, pulmonar, vaginal, supositorio o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, intradérmica, intraperitoneal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración mediante aerosolización, inhalación o insuflación. Se puede encontrar información general sobre sistemas de suministro de fármacos en Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore Md. (1999).
En diversos aspectos, la composición farmacéutica incluye vehículos y excipientes (incluyendo pero sin limitación tampones, carbohidratos, manitol, proteínas, polipéptidos o aminoácidos tales como glicina, antioxidantes, bacteriostáticos, agentes quelantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o conservantes), agua, aceites incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares, soluciones salinas, soluciones acuosas de dextrosa y glicerol, agentes aromatizantes, agentes colorantes, desincrustantes y otros aditivos, adyuvantes o aglutinantes aceptables, otras sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se necesiten para aproximar las condiciones fisiológicas, tales como agentes tamponante de pH, agentes para ajustar la tonicicad, agentes emulsionantes, agentes humectantes y similares. Ejemplos de excipientes incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. En otro aspecto, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de conservantes. En otro aspecto, la composición farmacéutica puede contener al menos un conservante. Se encuentra metodología general sobre formas de dosificación farmacéuticas en Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore Md. (1999)). Se apreciará que, aunque se puede emplear cualquier vehículo adecuado conocido por los expertos en la técnica para administrar las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación, el tipo de vehículo variará dependiendo del modo de administración.
Los compuestos también se pueden encapsular dentro de liposomas usando tecnología bien conocida. También se pueden emplear microesferas biodegradables como vehículos para las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. Se desvelan microesferas biodegradables adecuadas, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos n.° 4.897.268; 5.075.109; 5.928.647; 5.811.128; 5.820.883; 5.853.763; 5.814.344 y 5.942.252.
Los compuestos se pueden administrar en liposomas o microesferas (o micropartículas). Los expertos en la técnica conocen bien los procedimientos para preparar liposomas y microesferas para su administración a un paciente. La patente de Estados Unidos n.° 4.789.734 describe procedimientos para encapsular materiales biológicos en liposomas. En esencia, el material se disuelve en una solución acuosa, se añaden los fosfolípidos y lípidos apropiados, junto con tensioactivos si se necesitan y el material se dializa o se somete a sonicación, según sea necesario. Se proporciona una revisión de los procedimientos conocidos en G. Gregoriadis, capítulo 14, "Liposomes," Drug Carriers in Biology and Medicine, págs. 2. sup. 87-341 (Academic Press, 1979).
Los expertos en la técnica conocen bien las microesferas formadas por polímeros o proteínas y se pueden diseñar a medida para pasar a través del tracto gastrointestinal directamente al torrente sanguíneo. Como alternativa, se pueden incorporar los compuestos y las microesferas o composiciones de microesferas, implantarse para liberación lenta durante un periodo de tiempo que varía desde días hasta meses. Véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.° 4.906.474, 4.925.673 y 3.625.214 y Jein, TIPS 19:155-157 (1998).
La concentración del fármaco se puede ajustar, el pH de la solución tamponar y la isotonicidad ajustar para que sean compatibles con inyección intravenosa, como es bien sabido en la técnica.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden formular en forma de una solución o suspensión estéril, en vehículos adecuados, bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas o se pueden esterilizar por filtración. Las soluciones acuosas resultantes se pueden envasar para su uso tal cual o liofilizar, combinándose la preparación liofilizada con una solución estéril antes de la administración. Se describen formulaciones y vehículos adicionales adecuados en Remington The Science and Practice of Pharmacy (20a ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD).
Terapias de combinación
Como se ha observado anteriormente, la presente divulgación proporciona procedimientos para tratar afecciones caracterizadas por la desregulación de una ruta de ácido graso sintasa (tales como infecciones víricas y cáncer) mediante la administración de un modulador heterocíclico de la síntesis de lípidos en combinación con otros agentes terapéuticos.
La elección de los agentes que pueden coadministrarse con los compuestos de la presente divulgación puede depender, al menos en parte, de la afección que se está tratando. Los agentes de uso particular en los procedimientos de la presente divulgación incluyen, por ejemplo, cualquier agente que tenga un efecto terapéutico para una infección vírica, incluyendo, por ejemplo, medicamentos usados para tratar afecciones inflamatorias. Por ejemplo, en tratamientos para RVH, uno o más fármacos antiinflamatorios convencionales, tales como un AINE, por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, cetoprofeno o aspirina, pueden administrarse con un compuesto de la presente divulgación. En tratamientos para la gripe, uno o más agentes antivíricos convencionales contra la gripe, tales como amantadina, rimantadina, zanamivir y oseltamivir, pueden administrarse con un compuesto de la presente divulgación. En tratamientos para infecciones retrovíricas, tales como VIH, uno o más agentes antivíricos convencionales, tales como inhibidores de la proteasa (lopinavir/ritonavir (Kaletra), indinavir (Crixivan), ritonavir (Norvir), nelfinavir (Viracept), cápsulas de gel duro de saquinavir (Invirase), atazanavir (Reyataz), amprenavir (Agenerase), fosamprenavir (Telzir), tipranavir(Aptivus)), inhibidores de la transcriptasa inversa, incluyendo inhibidores distintos de nucleósidos y nucleósidos/nucleótidos (AZT (zidovudina, Retrovir), ddI (didanosine, Videx), 3TC (lamivudina, Epivir), d4T (estavudina, Zerit), abacavir (Ziagen), FTC (emtricitabina, Emtriva), tenofovir (Viread), efavirenz (Sustiva) y nevirapina (Viramune)), inhibidores de la fusión T20 (enfuvirtida, Fuzeon), inhibidores de la integrasa (MK-0518 y GS-9137) e inhibidores de la maduración (PA-457 (Bevirimat)), pueden administrarse con un compuesto de la presente divulgación. Como otro ejemplo, uno o más suplementos, tales como vitamina C, E u otros antioxidantes, pueden administrarse con un compuesto de la presente divulgación.
Los compuestos de la presente divulgación se administran en combinación con un agente terapéutico contra el cáncer seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel (disponible en el mercado como Taxol, Bristol-Myers Squibb), gemcitabina e irinotecán. Los compuestos pueden administrarse en combinación con doxorrubicina (también conocida con el nombre comercial Adriamicina), vincristina (conocida con los nombres comerciales Oncovin, Vincasar PES y Vincrex), actinomicina D, altretamina, asparaginasa, bleomicina, busulfano, cabazitaxel, capecitabina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, daunorrubicina, docetaxel, epirrubicina, etopósido, fludarabina, fluorouracilo, didroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, lomustina, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitozantrona, oxaliplatino, procarbazina, esteroides, estreptozocina, taxotere, tamozolomida, tioguanina, tiotepa, tomudex, topotecán, treosulfán, UFT (uracilo-tegufur), vinblastina, vindesina, agentes que se dirigen a inmunomoduladores tales como PD-1, PDL-1 e IDOl, por ejemplo, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A y MEDI4736; agentes dirigidos a la deficiencia de reparación del ADN, por ejemplo, olaparib; agentes que se dirigen a los receptores de tirosina quinasas tales como EGFR, ERBB2, c-MET, VEGFR2 e IGFR1, por ejemplo, erlotinib, necitumumab, traztuzamab, pertuzamab, lapatinib, crizotinib, cabozantinib, onartuamab, ramucirumab o bevacizumab; agentes que toman receptores de hormonas como los receptores de andrógenos y estrógenos, por ejemplo, enzalutamida, abiraterona o tamoxifeno; agentes que se dirigen a las rutas de MAP quinasa o PI3K-AKT, por ejemplo, cobimetinib, vemurafenib y everolimus; bloqueadores de la ruta Her2 (ErbB2) tales como lapatinib, trastuzumab y Kadyzla; bloqueadores de mTOR tales como ralapogs (por ejemplo, sirolimus); inhibidores de mTORC1/mTORC1; bloqueadores de la angiogénesis o la ruta de VEGFR tales como avastina, nexavar o sutent; moduladores de aromatasa tales como exemtesano o femora; moduladores de señalización de andrógenos tales como enzalutamida, bicalutamida; y bloqueadores de B-RAF tales como Tafinlar o Zelboraf, o similares.
Los procedimientos de tratamiento que comprenden la administración de combinaciones de un compuesto de la presente divulgación (un inhibidor de la ruta de síntesis de ácidos grasos, por ejemplo, un inhibidor o expresión génica de FASN o actividad de la proteína FASN) con uno o más de otros agentes terapéuticos pueden comprender diversas relaciones molares de los dos agentes terapéuticos. Por ejemplo, pueden usarse relaciones molares de aproximadamente 99:1 a aproximadamente 1:99 de un inhibidor de la ruta de síntesis de ácidos grasos, por ejemplo, un inhibidor de la expresión génica de FASN o la actividad de la proteína FASN, al otro agente terapéutico. En algún subconjunto de los aspectos, el intervalo de relaciones molares del inhibidor de la ruta de síntesis de ácidos grasos, por ejemplo, un inhibidor de la expresión génica de FASN o la actividad de la proteína FASN, al otro agente terapéutico se selecciona de aproximadamente 80:20 a aproximadamente 20:80; de aproximadamente 75:25 a aproximadamente 25:75, de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 30:70, de aproximadamente 66:33 a aproximadamente 33:66, de aproximadamente 60:40 a aproximadamente 40:60; aproximadamente 50:50; y de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 10:90. En otros aspectos, la relación molar del inhibidor de la ruta de síntesis de ácidos grasos, por ejemplo, un inhibidor de la expresión génica de FASN o la actividad de la proteína FASN, con respecto al otro agente terapéutico puede ser aproximadamente 1:9 y en otro aspecto puede ser aproximadamente 1:1. Los dos agentes terapéuticos pueden formularse juntos en la misma unidad de dosificación, por ejemplo, en una crema, supositorio, comprimido, cápsula o paquete de polvo para disolverse en una bebida, o cada agente terapéutico puede formularse en unidades de dosificación separadas, por ejemplo, dos cremas, supositorios, comprimidos, dos cápsulas, un comprimido y un líquido para disolver el comprimido, un pulverizador de aerosol, un paquete de polvo y un líquido para disolver el polvo, etc.
Ejemplos
Los ejemplos que no están dentro del ámbito de las reivindicaciones son únicamente para fines ilustrativos.
EJEMPLO 1
Síntesis de compuestos de la presente divulgación
General: Todas las reacciones y manipulaciones descritas se llevaron a cabo en campanas de extracción bien ventiladas. Las operaciones y reacciones realizadas a presión elevada o reducida se llevaron a cabo detrás de pantallas contra explosiones. Abreviaturas: ACN, acetonitrilo; AcOH, ácido acético; AIBN, azobisisobutironitrilo; B F 3-Et2 O, dietileterato de trifluoruro de boro; (Boc)2 O, dicarbonato de di-ferc-butilo; BuLi, butillitio; CDI, 1 ,1 '-Carbonildiimidazol; DBU, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; D C E, 1,2-dicloroetano; DCM, diclorometano o cloruro de metileno; DIEA, N,N-diisopropiletilamina; DMA, N,N-dimetilacetamida; DMAP, 4-dimetilaminopiridina; DME, 1 ,2 -dimetoxietano; DM EDA -A/,W-d¡metilet¡lend¡am¡na; DMF, N,N-dimetilformamida; DMSO, dimetilsulfóxido; D PPP, 1 ,3 -bis(difenilfosfino)propano; ED C, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; ED CI, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; EtOAc, acetato de etilo; EtOH, etanol; HATU, hexafluorofosfato de 2 -(1H -7 -azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetram etil uronio; HBTU, O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluoro-fosfato o hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetram etilam inio; HMPA, hexametilfosforamida; HOAc, ácido acético; HOBT, 1-hidroxibenzotriazol; LDA, diisopropilamina de litio; m -CPBA, ácido 3-cloroperbenzoico; MeOH, metanol; MsCl, cloruro de metanosulfonilo; MsOH, ácido metanosulfónico; NaHM DS, hexametildisilazano de sodio, NBS, N-bromosuccinimida; N CS, N-clorosuccinimida; NIS, N-yodosuccinimida; Pd(dppf)Ch, [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II); PE, éter de petróleo; PPA, ácido polifosfórico; PTAT, tribromuro de feniltrimetilamonio; PTSA , ácido p-toluenosulfónico; Pi, piridina; Pir, piridina; TBAF, fluoruro de tetrabutilamonio; TEA, trietilamina; TFA, ácido trifluoroacético; TFAA, anhídrido trifluoroacético; THF, tetrahidrofurano; TM SCl, clorotrimetilsilano; TM SCN , cianuro de trimetilsililo; TsO H, ácido p-toluenosulfónico.
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Compuesto 1.1. 4-(4-cianofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una suspensión de Zn (21,6 g, 330 mmol) en d Ma (53 ml). Una mezcla 7:5 v/v de TM SCl/1,2-dibrom oetano (5,8 ml) se añadió a la mezcla gota a gota a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de 65 °C . La mezcla se agitó durante 10 min más, después se añadió gota a gota una solución de 4-yodopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (68,7 g, 220 mmol) en DMA (122 ml) a 40-45 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se detuvo la agitación para permitir que el cinc en polvo se asentara. En otro matraz de fondo redondo de 500 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una mezcla de 4-bromobenzonitrilo (20 g, 110 mmol), CuI (2,1 g, 11 mmol), Pd(dppf)Ch (4,51 g, 5,5 mmol) y DMA (100 ml). La solución de reactivo de cinc recién preparada se decantó en un embudo de adición y se añadió gota a gota a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 4 h, después se enfrió a 20 °C y se diluyó con metil ferc-butil éter (500 ml) y se inactivó cuidadosamente con cloruro de amonio 1 M (500 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se filtró para eliminar los sólidos. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml), seguido de salmuera (3 x 100 ml), se secó (Na2 S O 4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10 ) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo ( 2 0 g, en bruto) y se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
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Compuesto 1.2. Clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml, se puso una solución de 4-(4-cianofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 1.1 , 2 0 g, en bruto) en acetato de etilo (200 ml). Se introdujo cloruro de hidrógeno (gas) en la solución y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración, después se lavaron con acetato de etilo (100 ml) y éter (100 ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (14 g, 57 % en dos etapas).
Compuesto 1.3. Ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico. Una solución de ácido 2,4-dimetilbenzoico (20,0 g, 133 mmol), peryodato sódico (14,27 g, 66,72 mmol), yodo (37,25 g, 146,8 mmol) y ácido sulfúrico (1,96 g, 20.0 mmol) en ácido acético (150 ml) se agitó a 110 °C durante 6 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se diluyó cuidadosamente en agua (1,2 l). A esta mezcla se le añadió cuidadosamente Na2S2O3 acuoso saturado (800 ml). Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, después se disolvieron en acetato de etilo (1 ,2 l) y se lavaron con Na2S2O3 acuoso saturado (300 ml) seguido de salmuera (400 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se volvió a cristalizar con etanol:H2O (2:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (30 g, 82 %).
Figure imgf000038_0001
Compuesto 1.4. Ácido 2,4-dimetil-5-propionilbenzoico. En un autoclave de 100 ml (3039,75 kPa), se puso una solución de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.3, 2,00 g, 7,24 mmol) en dimetil éter de etilenglicol (20 ml). Se añadieron trifenilfosfina (190 mg, 0,73 mmol), Pd(PPh3)2Ch (500 mg, 0,71 mmol) y cloruro de dietilaluminio (2 M, 10,8 ml, 21,6 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a presión con monóxido de carbono (gas, 3039,75 kPa) a 80 °C durante 15 h. (PRECAUCIÓN: gas altamente tóxico a presión elevada. Se tomaron todas las precauciones de seguridad necesarias). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purgó cuidadosamente, después se inactivó con 20 ml de agua. Se añadió HCl acuoso (2 M) cuidadosamente para ajustar el pH a 5-6 y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:40-1:20) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (1,2 g, 80 %).
Figure imgf000038_0002
Compuesto 1.5. 2,4-dimetil-5-propionilbenzoato de metilo. A un matraz de fondo redondo de 100 ml, se le añadió cuidadosamente ácido 2,4-dimetil-5-propionilbenzoico (compuesto 1.4, 1,2 g, 5,8 mmol), ácido sulfúrico (1,0 ml, 19 mmol) y metanol (30 ml). La solución resultante se agitó a 70 °C durante 5 h, después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó cuidadosamente con H2O (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,90 g, 70 %).
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Compuesto 1.6. 5-(2-bromopropanoil)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 2,4-dimetil-5-propionilbenzoato de metilo (compuesto 1.5, 600 mg, 2,72 mmol) en cloroformo (20 ml). Se añadió bromo (154 pl, 3,00 mmol) y la solución resultante se agitó a 20 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,0 g, en bruto), el cual se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
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Compuesto 1.7. 5-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo, se puso una solución de 5-(2-bromopropanoil)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 1.6, 400 mg, 1,34 mmol) en acetonitrilo (30 ml). Se añadieron clorhidrato de acetimidamida (260 mg, 2,75 mmol) y carbonato potásico (550 mg, 3,99 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 15 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera (2 x 25 ml), se lavó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :1 ) a acetato de etilo como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,20 g, 58 % ).
Figure imgf000039_0001
Compuesto 1.8. Ácido 5-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se pusieron 5-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 1.7, 300 mg, 1,16 mmol) e hidróxido sódico (465 mg, 11,6 mmol) en metanol (20 ml) y H2 O (5 ml). La solución resultante se agitó a 55 °C durante 4 h, después, tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió HCl acuoso (2 M) para ajustar el pH a 5. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (5 ml). Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (280 mg, en bruto), el cual se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
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Compuesto 1. 4-(1-(5-(2,4-dimetil-1H -im idazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidm-4-il)benzomtrilo. Una mezcla de ácido 5-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.8, 280 mg, 1,15 mmol), E D C ^ H C l (330 mg, 1,72 mmol), 4-dimetilaminopiridina (420 mg, 3,44 mmol) y H O BT (180 mg, 1,33 mmol) en W,W-dimetilformamida ( 6 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 min, se añadió clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2, 230 mg, 1,03 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, después se inactivó con agua enfriada con hielo (20 ml). El acuoso se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron (Na2 S O 4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por C L A R prep. con las condiciones siguientes (1#-Pre-H PLC-001(SH IM AD ZU )): Columna, columna SunFire Prep C 18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvil, agua con T FA al 0,05 % y C H 3 CN (C H 3 CN al 22 % hasta el 37 % en 7 min, hasta el 100 % en 2 min, reducción al 22 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el compuesto puro se combinaron y se liofilizaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (214 mg, 50 % ) . m /z (ES+) 413 (M+H)+. RMN 1 H (300 MHz, C D 3OD): 8 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (s a, 1H), 7,27 y 7 ,16 (2 singletes, rotámeros, Ar-H, 1H), ~ 4,9-4,82 (m, 1H parcialmente oscurecido por un pico acuoso), 3 ,72-3,55 (m, 1H), ~ 3,35-3,20 (m, 1H parcialmente superpuesto con un pico de disolvente de metanol), 3,08-2,92 (m, 2H), 2,65 (s, 3 h ), 2,44 y 2,34 (2 singletes, rotámeros, A r-C H 3 , 3H), 2,29 (s, 3H), 2 ,22 (s, 3H), 2 ,10 -1,96 (m, 1H), 1,93 -1,53 (m, 3H).
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Compuestos 2.1 y 2.2. 5-(2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo y 5-(2-(metoximetil)-4-metiloxazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una mezcla de 5-(2-bromopropanoil)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 1.6, 600 mg, 2,01 mmol), clorhidrato de 2-metoxietanimidamida (510 mg, 4,09 mmol), carbonato potásico (840 mg, 6,08 mmol) y acetonitrilo (30 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con H2 O (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron (Na2 S O 4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente para producir 5-(2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 2.1) (0,11 g, 19 % ) y 5-(2-(metoximetil)-4-metiloxazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 2.2) (0,30 g, 52 % ) , ambos en forma de aceites de color amarillo.
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Compuesto 2.3. Ácido 5-(2-(metox¡metM)-4-metM-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzo¡co. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 5-(2-(metox¡met¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzoato de metilo (compuesto 2.1, 150 mg, 0,52 mmol) en metanol(15 ml) y H2O (5 ml). Se añad¡ó h¡dróx¡do sód¡co (280 mg, 7,00 mmol) y la soluc¡ón resultante se agitó a 40 °C durante 15 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la soluc¡ón se ajustó a pH 5 con HCl acuoso (2 M) y la mezcla resultante se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en metanol (5 ml) y los sól¡dos se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro (140 mg, en bruto), el cual se usó en la etapa s¡gu¡ente s¡n más pur¡f¡cac¡ón.
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Compuesto 2. 4-(1-(5-(2-(metox¡metM)-4-met¡MH-¡m¡dazol-5-M)-2,4-d¡met¡lbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. Una mezcla de ác¡do 5-(2-(metox¡met¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzo¡co (compuesto 2.3, 140 mg, 0,51 mmol), EDC^HCl (150 mg, 0,78 mmol), 4-d¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na (190 mg, 1,56 mmol) y HOBT (80 mg, 0,59 mmol) en W,A/-d¡met¡lformam¡da (6 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente, después, tras 15m¡n, se añad¡ó clorh¡drato de 4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 1.2, 100 mg, 0,45 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 15 h a temperatura amb¡ente, después se ¡nact¡vó con 20 ml de H2O. El acuoso se extrajo con acetato de etilo (40 ml) y los orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron (Na2 SO4 ), se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por CLAR prep. con las cond¡c¡ones s¡gu¡entes (1#-Pre-HPLC-001(SHIMAD-z U)): Columna, columna SunF¡re Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móv¡l, agua con TFA al 0,05 % y CH3 CN (CH3 CN al 23 % hasta el 38 % en 7 m¡n, hasta el 100 % en 2 m¡n, reducc¡ón al 23 % en 1 m¡n); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Las fracc¡ones que contenían el compuesto puro se comb¡naron y se l¡of¡l¡zaron para produc¡r el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (70,4 mg, 35 %).
Figure imgf000040_0003
Compuesto 3. 4-(1-(5-(2-(h¡drox¡metM)-4-met¡MH-¡m¡dazol-5-M)-2,4-d¡metMbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se puso una mezcla de 4-(1-(5-(2-(metox¡met¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzo¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 2 , 30 mg, 0,068 mmol), Nal (20 mg, 0,13 mmol), 15-corona-5 (30 mg, 0,14 mmol) y d¡clorometano (10 ml). La mezcla se enfr¡ó a -30 °C y se añad¡ó tr¡bromuro de boro (70 mg, 0,28 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 15 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó lentamente med¡ante la ad¡c¡ón de b¡carbonato sód¡co acuoso saturado (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo d¡clorometano (2 x 20 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con Na2 S2O3 acuoso saturado (2 x 20 ml), después se secaron (Na2 SO4), se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se pur¡f¡có por CLAR prep. con las cond¡c¡ones s¡gu¡entes (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, columna SunF¡re Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móv¡l, agua con TFA al 0,05 % y CH3 CN (CH3 CN al 21 % hasta el 35 % en 8 m¡n, hasta el 100 % en 2 m¡n, reducc¡ón al 21 % en 1 m¡n); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Las fracc¡ones que contenían el compuesto puro se comb¡naron y se l¡of¡l¡zaron para produc¡r el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (5,0 mg, 17 %). m/z (ES+) 429 (M+H)+. RMN 1 H (400 MHz, CD3OD): 87,74-7,65 (m, 2), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,29 y 7,16 (2 s¡ngletes, rotámeros, Ar-H, 1H), ~ 4,9 (1H oscurec¡do por un p¡co acuoso), 3,64 (app t, J = 15,0 Hz, 1H), ~ 3,35-3,21 (m, 1H parc¡almente superpuesto con un p¡co de d¡solvente de metanol), 3,09-2,93 (m, 1H), 2,45 y 2,34 (2 s¡ngletes, rotámeros, Ar-CH3 , 3H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,92-1,71 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 1H).
Figure imgf000041_0001
Compuesto 4.1. Ácido 3-formil-4-metilbenzoico. A una solución en agitación de ácido 3-bromo-4-metilbenzoico (2,14 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) en atmósfera de nitrógeno a -78 °C se le añadió n-BuLi (10 ml, 2,5 M en THF, 25 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 1 h a menos de -70 °C, después se añadió lentamente DMF (5 ml). La solución resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, después se inactivó cuidadosamente mediante la adición lenta de agua (50 ml). El pH se ajustó a ~ 3-4 usando HCl acuoso (6 M) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SÜ4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,6 g, 98 %).
Figure imgf000041_0002
Compuesto 4.2. Ácido 3-(1-hidroxibut-3-en-1-il)-4-metilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de ácido 3-formil-4-metilbenzoico (compuesto 4.1, 2,00 g, 12,2 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla se enfrió a -10 a 0 °C, después se añadió bromuro de alilmagnesio (1 M en Et2Ü, 24,4 ml, 24,4 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a -10-0 °C, después se inactivó cuidadosamente con NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con NH4O acuoso saturado (80 ml) y salmuera (2 x 80 ml), se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo claro (2,4 g, en bruto), el cual se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Figure imgf000041_0003
Compuesto 4.3. 3-(1-hidroxibut-3-en-1-il)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añadió una solución de ácido 3-(1-hidroxibut-3-en-1-il)-4-metilbenzoico (compuesto 4.2, 1,4 g, 6,79 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml). Se añadieron bicarbonato sódico (1,14 g, 13,6 mmol) y yoduro de metilo (0,847 ml, 13,6 mmol) se añadieron y la mezcla resultante se agitó durante una noche a 25 °C. La reacción se inactivó con Na2S2Ü3 acuoso saturado (50 ml) y se diluyó con EtOAc (150 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (800 mg, 53 %).
Figure imgf000041_0004
Compuesto 4.4. 3-(2-ciclopropil-1-hidroxietil)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-(1-hidroxibut-3-en-1-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 4.3, 50 mg, 0,23 mmol). Se añadió dietilcinc (1 M en tolueno) (3,45 ml, 3,45 mmol) en tolueno (10 ml) y la mezcla se enfrió a 0-5 °C, después se añadió diyodometano (924 mg, 3,45 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente con HCl acuoso 1 M (50 ml) y se diluyó con MTBE (50 ml). La fase acuosa se extrajo con MTBE (3 x 20 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico saturado (2 x 20 ml) y salmuera (2 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (40 mg, 74 %).
Compuesto 4.5. 3-(2-ciclopropilacetil)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 3-(2-cidopropiM-hidroxietN)-4-irietNbenzoato de metilo (compuesto 4.4, 200 mg, 0,85 mmol) en diclorometano (30 ml). Esto se siguió de la adición de peryodinano de Dess-Martin (721 mg, 1,70 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se inactivó con Na2S2O3 acuoso saturado (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (150 mg, 75 %).
Figure imgf000042_0001
Compuesto 4.6. 3-(2-bromo-2-ciclopropilacetil)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 3-(2-ciclopropilacetil)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 4.5, 150 mg, 0,65 mmol) en cloroformo (15 ml). Se añadió bromo (40 pl, 0,78 mmol) en cloroformo (2 ml) gota a gota a la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (200 mg, en bruto), el cual se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Figure imgf000042_0002
Compuesto 4.7. Clorhidrato de 2-metoxiacetimidamida. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 2-metoxiacetonitrilo (6.00 g, 84,4 mmol) en metanol (60 ml). Se añadió metóxido sódico (860 mg, 15,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. Después se añadió cloruro de amonio (4,52 g, 84,5 mmol) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 12 h, después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con H2O (20 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml). El acuoso se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (5 g, en bruto), el cual se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Figure imgf000042_0003
Compuesto 4.8 y compuesto 4.9. 3-(4-ciclopropil-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo y 3-(4-ciclopropil-2-(metoximetil)oxazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso 3-(2-bromo-2-ciclopropilacetil)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 4.6, 150 mg, 0,48 mmol), clorhidrato de 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7, 90 mg, 0,72 mmol), carbonato potásico (200 mg, 1,44 mmol) y W,W-dimetilformamida (15 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 h, después se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La mezcla se lavó con salmuera (3 x 30 ml) y agua (3 x 30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente para producir 3-(4-ciclopropil-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 4.8) (30 mg, 21% ) y 3-(4-ciclopropil-2-(metoximetil)oxazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 4.9) (60 mg, 41 %), ambos en forma de aceites de color amarillo.
Figure imgf000042_0004
Compuesto 4.10. Ácido 3-(4-ciclopropil-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico. En un matraz de fondo redondo, se puso una solución de 3-(4-ciclopropil-2-(metoximetil)-1 H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 4.8, 35 mg, 0,12 mmol) en metanol (5 ml), se añadió una solución de hidróxido sódico (9,6 mg, 0,24 mmol) en agua (0,3 ml) a la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (5 ml). Se añadió HCl acuoso (6 M) cuidadosamente para ajustar el pH a 1-2 y la mezcla se extrajo con diclorometano (4 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (30 mg, en bruto), el cual se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Figure imgf000043_0001
Compuesto 4. 4-(1-(3-(4-ciclopropN-2-(metoximetM)-1H-imidazol-5-M)-4-metNbenzoM)piperidm-4-N)benzomtrNo. En un matraz de fondo redondo, se puso una solución de ácido 3-(4-ciclopropil-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 4.10, 30 mg, 0,10 mmol) en diclorometano (5 ml). HBTU (76 mg, 0,20 mmol), se añadieron clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2, 35 mg, 0 ,15 mmol, 1,50 equiv.) y trietilamina (28 pl, 0,20 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con agua (3 x 15 ml), se secó (Na2 S O 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por C L A R prep. con las condiciones siguientes (1#-Pre-H PLC -001(SH IM AD ZU )): Columna, columna SunFire Prep C 18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvil, agua con T FA al 0,05 % y C H 3 CN (C H 3 CN al 25,0 % hasta el 38,0 % en 7 min, hasta el 100,0 % en 3 min, reducción al 25,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el compuesto puro se combinaron y se liofilizaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5,9 mg, 12 % ) . m /z (ES+) 455 (M+H)+. RMN 1 H (400 MHz, CD Ch): 8 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59­ 7,53 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 3 H), ~ 4,9-4,75 (m, 1H parcialmente oscurecido por un pico acuoso), 4,72 (s, 2 h ), 3,99­ 3,85 (m, 1 h ), 3,52 (s, 3H), ~ 3,3 (m, 1H superpuesto con un pico de disolvente de metanol), 3,08-2,93 (m, 2H), 2 ,37 (s, 3H), 2 ,08-1,93 (m, 1H), 1,93 -1,65 (m, 4H), 1,02-0,94 (m, 2H), 0,74-0,68 (m, 2H).
Figure imgf000043_0002
Compuesto 5.1. 3-(4-cianofenil)azetidin-1-carboxilato de íerc-butilo. Un procedimiento modificado del descrito en Org. Lett. 2008, 10, 3259 se realizó como sigue. A un recipiente de 20 ml se le añadió ácido (4-cianofenil)borónico (1,01 g, 6,87 mmol), clorhidrato de trans-2-aminociclohexanol (32 mg, 0,21 mmol), yoduro de níquel (Il) (66 mg, 0,21 mmol) y hexametildisilazano de sodio (1,29 g, 7,06 mmol). El sistema se purgó con nitrógeno y se cargó con alcohol isopropílico (7 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se sometió a sonicación durante 1 min. Mientras se agitaba, se añadió 3-yodoazetidin-1-carboxilato de íerc-butilo (1,00 g, 3,53 mmol) y la jeringa se aclaró con alcohol isopropílico (2 x 500 pl). La suspensión se agitó a 80 °C durante 1 hora, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos a acetato de etilo al 25 % ) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro que solidificó después de un periodo de reposo (0,832 g, 46 % ) . m /z (ES+) 203 (M -C 4 Hs+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD Ch): 87,65 (d con str. fina, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d con str. fina., J = 8,4 Hz, 2H), 4,37 (t ap., J = 8,8 Hz, 2H), 3,98-3,91 (m, 2H), 3 ,81­ 7,73 (m, 1H).
Figure imgf000043_0003
Compuesto 5.2. Clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo. Se añadió 3-(4-cianofenil)azetidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 5.1, 100 mg, 0,387 mmol) a un recipiente de 4 ml. Se añadió HCl en dioxano (4 M, 500 pl, 2 mmol) y la mezcla sin cerrar herméticamente se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM y se concentró a presión reducida. Esto se repitió con DCM dos veces para eliminar cualquier exceso de HCl para producir el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (80 mg, en teoría). m /z (ES+) 159 (M+H)+.
Compuesto 5.3. 3-yodo-4-metilbenzoato de metilo. A una solución de ácido 3-yodo-4-metilbenzoico (28,0 g, 0 ,107 mol) en MeOH (300 ml) a 0 °C se le añadió cuidadosamente H2 S O 4 concentrado (30 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante una noche, después se enfrió y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se vertió cuidadosamente sobre agua con hielo ( 2 0 0 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (500 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua ( 1 0 0 ml), N aH CO 3 saturado ( 1 0 0 ml) y salmuera ( 1 0 0 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (29,0 g, 98 % ) . RMN 1H (400 MHz, C D C h ) 8 8,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
Figure imgf000044_0001
Compuesto 5.4. 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo. Una mezcla de 3-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.3, 5,00 g, 18 ,1 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (5,20 g, 20,5 mmol), KOAc (5,33 g, 54,3 mmol) y P d C h (d p p f^C H 2 C l2 (0,74 g, 0,91 mmol) en DM SO (50 ml) se desgasificó con argón. Después, la mezcla se calentó a 80 °C en atmósfera de argón durante una noche. La mezcla se dejó enfriar, después se repartió entre EtOAc (400 ml) y agua (80 ml). La fase orgánica se lavó con agua (80 ml), N aH C O 3 acuoso saturado (80 ml) y salmuera (80 ml), se secó (M gSO 4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 20 :1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (3,56 g, 71 % ) . RMN 1H (400 m Hz , c D c h ) 8 8,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).
Figure imgf000044_0002
Compuesto 5.5. 5-yodo-2,4-dimetiM H-imidazol. Se añadió NIS (14,0 g, 62,4 mmol) en porciones a una solución de 2,4-dim etil-1H-im idazol (5,00 g, 52,0 mmol) en acetonitrilo (100 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante 16 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc (300 ml) y agua ( 8 0 ml). La capa orgánica se lavó con tiosulfato sódico saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 1 :1 a MeOH al 10 % en EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro 8,56 , 74 % . m /z (ES+) 223 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, C D C h ) 8 9,69 (s a, 1H), 2,38 (s, 3H 2 ,19
Figure imgf000044_0003
Compuesto 5.6. 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. 4-m etil-3-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4, 3,56 g, 12,9 mmol), 5-yodo-2,4-dim etil-1H-im idazol (compuesto 5.5, 3,43 g, 15,4 mmol), K2 C O 3 (5,33 g, 38,6 mmol) y PdCl2 (dppf)^CH2 C l2 (1,05 g, 1,29 mmol) se añadieron a un matraz de fondo redondo. El matraz se purgó con argón, después se añadieron dioxano (70 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió, después se añadieron más K2 C O 3 (1 M, 25 ml, 25,0 mmol) y catalizador PdCl2 (dppf)^CH2 C l2 (1,0 g, 1,2 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 10 horas más, después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se enfrió a 0 °C y se acidificó a pH 3-4 con HCl acuoso (2 M). La mezcla ácida se lavó con EtOAc (150 ml) y después el material acuoso se ajustó a pH 10 -11 con hidróxido sódico acuoso (2 M) y se extrajo con EtOAc (5 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (M gSO4 ), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM a MeOH al 5 % en DCM) para producir el compuesto del título en forma de un aceite espeso de color pardo (2,42 g, 77 % ) . m /z (ES+) 245 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, C D C h ) 8 7,89­ 7,87 (m, 2H), 7,31 (d con str. fina, J = 8 , 6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2 ,31 (s, 3H), 2 ,11 (s, 3H).
Compuesto 5.7. C lorhidrato del ácido 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co. A una solución de 3-(2,4-d¡met¡l-1H-im¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzoato de metilo (compuesto 5.6, 0,66 g, 2,7 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió NaOH acuoso (2 M, 4,8 ml, 9,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo acuoso se enfrió a 0 °C y se acidificó a pH 3-4 con HCl acuoso (1 M). La mezcla se concentró a sequedad y se añadió metanol al 5 % en DCM (20 ml) al residuo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y los sólidos (sales inorgánicas) se filtraron de la solución. El filtrado se concentró para producir el compuesto del título en forma de una espuma de color pardo (0,484 g, 67 %). m/z (ES+) 231 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 814,22 (s a, 1H), 14,16 (s a, 1H), 13,11 (s a, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Figure imgf000045_0001
Compuesto 5. 4-(1-(3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo. A una mezcla de ácido 3-(2,4-d¡met¡l-1H-im¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 5.7, 0,484 g, 2,10 mmol), clorhidrato de 4-(azetidin-3-¡l)benzonitrilo (compuesto 5.2, 0,41 g, 2,10 mmol), HOBT (0,085 g, 7,40 mmol) y EDCI (0,603 g, 3,15 mmol) en DMF (8 ml) se le añadió DIEA (1,09 ml, 6,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se repartió entre EtOAc (300 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 30 ml) y las fases acuosas combinadas se volvieron a extraer con EtOAc (2 x 50 ml). Todos los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc a MeOH al 5 % en EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,35 g, 45 %). m/z (ES+) 371 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,66 (d con str. fina, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54­ 7,48 (m, 2H), 7,44 (d con str. fina., J = 8,2 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,77-4,56 (m, 2H), 4,35-4,18 (m, 2H), 3,97­ 3,87 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Figure imgf000045_0002
Compuesto 6.1. 4-bromo-2-met¡lbenzoato de met¡lo. A una solución de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (5,11 g, 23,8 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (25 ml) se le añadió gota a gota ácido sulfúrico (2,0 ml) durante aproximadamente 3 minutos (suavemente exotérmico). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente en NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) (nota - desprendimiento de gas significativo) y se extrajo con diclorometano (200 ml x 1, después 50 ml x 1). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de salmuera/NaHCO3 saturado (9:1)(50 ml), se secaron (Na2 SO4) y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (5,28 g, 97 %). RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 87,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Figure imgf000045_0003
Compuesto 6.2. 4-c¡clobut¡l-2-met¡lbenzoato de met¡lo. Se añadió bromuro de ciclobutilcinc(N) (50 ml, 0,5 M en THF, 25,0 mmol) a una mezcla de 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 6.1, 5,2 g, 22,7 mmol) y PdCh(dppf)^CH2 Cl2 (1,85 g, 2,27 mmol). La mezcla se desgasificó y el matraz se llenó con argón a través de un globo. La mezcla se calentó a 65 °C en atmósfera de argón durante 24 horas, después se enfrió a 0 °C y se inactivó cuidadosamente con agua (10 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2 SO4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 30:1 a 20:1) para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente (4,1 g, 89 %). RMN 1 H (400 MHz, CDCh) 87,86 (d, 1H), 7,12-7,02 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,59-3,48 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,22-1,96 (m, 3H), 1,86-1,84 (m, 1H).
Figure imgf000046_0001
Compuesto 6.3. 4-ciclobutil-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo. Se añadió N-yodosuccinimida (3,52 g, 15,6 mmol) en porciones a una solución de 4-cidobutil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 6.2, 3,2 g, 15,6 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (25 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y a TA durante 2 horas, tras lo cual la mezcla se hizo muy espesa. La mezcla se volvió a enfriar a 0 °C y se añadió MeOH (30 ml) lenta y cuidadosamente. La mezcla se calentó a 60 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, después NaHCO3 1 M (nota - desprendimiento de gas significativo), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 30:1 a 20:1) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (4,17 g, 81 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,33 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,67-3,54 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,51-2,40 (m, 2H), 2,14-1,97 (m, 3H), 1,82-1,79 (m, 1H).
Figure imgf000046_0002
Compuesto 6.4.5-ciano-4-ciclobutil-2-metilbenzoato de metilo. Una mezcla de 4-ciclobutil-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 6.3, 4,17 g, 12,6 mmol), Zn(CN)2 (2,96 g, 25,2 mmol) y Pd(PPh3 )4 (0,73 g, 0,63 mmol) en DMF (30 ml) se desgasificó y el matraz se cargó con argón. La mezcla se calentó a 100 °C en atmósfera de argón durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con FeSO4 ac. saturado (20 ml) y se diluyó con EtOAc (200 ml). El sólido de color verdoso se eliminó por filtración a través de Celite® y el filtrado se repartió entre agua y EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2 SO4 ), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 30:1 a 20:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,55 g, 88 %). RMN 1 H (400 MHz, CDCla) 88,16 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86-3,82 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,55-2,45 (m, 2H), 2,27-2,04 (m, 3H), 1,89-1,87 (m, 1H).
Figure imgf000046_0003
Compuesto 6.5. ácido 5-carbamoil-4-ciclobutil-2-metilbenzoico. A un matraz de fondo redondo de 1 l se le añadió 5-ciano-4-ciclobutil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 6.4, 12,00 g, 52,3 mmol) y se disolvió en DMSO (100 ml). Con agitación, se añadió hidróxido sódico acuoso (1 M, 260 ml, 260 mmol) cuidadosamente y la mezcla se purgó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 95 °C durante 13 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución se lavó con éter dietílico (100 ml) y el acuoso básico se acidificó a pH~2 mediante la adición lenta de HCl acuoso (1 M) seguido de H3 PO4 acuoso (1 M). Los sólidos precipitados se filtraron y se lavaron con agua (2 x 100 ml), después se secaron hasta masa constante para producir el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (11,68 g, 96 %). m/z (ES-) 232 (M-H)-. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,75 (s a, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,74 (s a, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,90 (app p, J = 9,0 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,32-2,20 (m, 2H), 2,16-2,02 (m, 2H), 2,00-1,87 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 1H).
Figure imgf000046_0004
Compuesto 6.5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-metilbenzamida. A un recipiente de 4 ml se le añadió clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2, 27 mg, ~ 90 % puro, 0,13 mmol), HOBt (20 % en peso H2O)(22 mg, 0,13 mmol), EDC (27 mg, 0,14 mmol). Se añadió una solución de ácido 5-carbamoil-4-ciclobutil-2-metilbenzoico (compuesto 6.5, 28 mg, 0,12 mmol) en DMF (500 pl) seguido de DIEA (83 pl, 0,48 mmol). La mezcla se cerró herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió más amina (3 mg, ~ 0,015 mmol) y EDC (5 mg, ~ 0,026 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 27 horas más. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y se lavó con salmuera (8 ml). El acuoso se extrajo con acetato de etilo (2 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, NaH2PO41 M, NaHCO3 saturado y salmuera (7 ml de cada). El producto comenzó a precipitar de la solución después del lavado final con salmuera, por lo que los orgánicos se diluyeron con DCM (3 ml) y MeOH (~ 200 jl). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se trituró con Et2O (1,5 ml), se filtró y se lavó con Et2O (0,5 ml) para producir el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (41,4 mg, 92 %). m/z (ES+) 374 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,67 (d con str. fina, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d con str. fina., J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,79 (s a, 1H), 5,70 (s a, 1H), 4,67-4,57 (m, 1H), 4,39-4,30 (m, 1H), 4,28-4,18 (m, 1H), 4,00-3,86 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,42-2,31 (m, 2H), 2,19-1,96 (m, 3H), 1,88-1,77 (m, 1H).
Figure imgf000047_0001
Compuesto 7.1. 4-metM-3-(2-metil-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo. A una solución de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4, 600 mg, 2,17 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió 2-metil-4-bromo imidazol (419 mg, 2,6 mmol), Pd(dppf)Cl2^CH2Ch (180 mg, 0,22 mmol). La mezcla se desgasificó con argón y se agitó durante 10 minutos, después se añadió carbonato potásico acuoso (1 M, 10 ml, 10 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite®. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0-5 % de MeOH en EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de una espuma (324 mg, 65 %). m/z (ES+) 231 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,30 (s a, 1H), 7,86 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Figure imgf000047_0002
Compuesto 7.2. 3-(5-cloro-2-metiMH-imidazol-4-M)-4-metilbenzoato de metilo. A una solución de 4-metil-3-(2-metil-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo (compuesto 7.1, 317 mg, 1,38 mmol) en tetracloruro de carbono (30 ml) se le añadió NCS (184 mg, 1,38 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 16 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0-50 % de EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título en forma de un sólido (300 mg, 82 %). m/z (ES+) 265 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,55 (s a, 1H), 8,01-7,87 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Figure imgf000047_0003
Compuesto 7.3. Ácido 3-(5-cloro-2-metil-1H-imidazol-4-M)-4-metilbenzoico. Una mezcla de 3-(5-cloro-2-metil-1H-imidazol-4-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 7.2, 10 mg, 0,038 mmol) en metanol (2 ml) y NaOH acuoso (2 M, 0,2 ml, 0,4 mmol) se agitó a 50 °C durante 16 h. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y se añadió HCl acuoso (2 M) al residuo hasta que se alcanzó un pH ~ 3-4. Los disolventes se eliminaron a presión reducida para producir un sólido de color blanco que era una mezcla del compuesto del título y sales y se usó en la etapa siguiente sin más purificación. m/z (ES-) 249 (M-H)-
Figure imgf000047_0004
Compuesto 7. 4-(1-(3-(4-cloro-2-metiMH-imidazol-5-M)-4-metMbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrilo. Una mezcla de ácido 3-(5-cloro-2-metil-1H-imidazol-4-il)-4-metilbenzoico (compuesto 7.3, ~ 0,038 mmol), clorhidrato de 4-(azetidin-3il)benzonitrilo (compuesto 5.2, 8,6 mg, 0,044 mmol), EDCI (12 mg, 0,063 mmol), HOBt (8 mg, 0,044 mmol) y DIEA (28 |jl, 0,16 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera (cuanto), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CCF preparativa sobre gel de sílice ( MeOH al 8 %en DCM) para producir el compuesto del título en forma de una espuma (2,8 mg, 19 % en 2 etapas). m/z (ES+) 391 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,62 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54-7,40 (m, 3H), 7,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,80-4,58 (m, 2H), 4,41-4,19 (m, 2H), 4,03-3,92 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Figure imgf000048_0001
Compuesto 8. 4-(1-(4-ciclobutM-2-metM-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-M)benzoM)azetidm-3-M)benzomtrMo. A un recipiente de 4 ml se le añadió 5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-metilbenzamida (compuesto 6 , 39 mg, 0,104 mmol), dioxano (200 j l ) y 1,1-dimetoxi-W,A/-dimetiletanamina (76 jl, 0,52 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron ácido acético (42 j l , 0,73 mmol) e hidrato de hidrazina (30 jl, 0,62 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con NaH2 PO4 acuoso (1 M, 5 ml), después NaHCO3 acuoso saturado (5 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2 SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa sobre gel de sílice (DCM/MeOH al 8 %) para producir el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (18,7 mg, 43 %). m/z (ES+) 412 (M+H)+. RMN 1 H (400 MHz, CD3 OD): 87,65 (d con str. fina, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,39 (d con str. fina, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 4,61 (t ap., J = 9,6 Hz, 1H), 4,39 (t ap., J = 8,8 Hz, 1H), 4,27-4,18 (m, 1H), 4,17-4,07 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,25-2,11 (m, 2H), 2,11-1,88 (m, 3H), 1,82-1,71 (m, 1H).
Figure imgf000048_0002
Compuesto 9.1. 4-ciclobutilbenzoato de metilo. A una mezcla en agitación de ZnBr2 (83,0 g, 369 mmol) en THF (500 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C se le añadió una solución de bromo(ciclobutil)magnesio (242 ml, 363 mmol, 1,5 M en THF) gota a gota durante 20 min. La mezcla resultante se enfrió a -40 °C y se añadieron Pd(dppf)Ch (2,00 g, 2,73 mmol) y 4-bromobenzoato de metilo (20,0 g, 93,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a -40 °C durante 1 h en atmósfera de nitrógeno y después se inactivó cuidadosamente con NH4Cl acuoso saturado (500 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 500 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (18,0 g, en bruto).
Figure imgf000048_0003
Compuesto 9.2. 4-ciclobutil-3-yodobenzoato de metilo. A una solución de 4-ciclobutilbenzoato de metilo (compuesto 9.1, 2,00 g, 10,5 mmol) en ácido acético (30 ml) se le añadió cuidadosamente peryodato sódico (1,00 g, 4,68 mmol), yodo (3,00 g, 11,8 mmol) y ácido sulfúrico (0,15 g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se inactivó cuidadosamente con Na2S2O3 acuoso saturado (30 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,50 g, 45 %).
Figure imgf000049_0001
Compuesto 9.3. Ácido 4-ciclobutil-3-yodobenzoico. Una solución de 4-ciclobutil-3-yodobenzoato de metilo (compuesto 9.2, 11,0 g, 34,8 mmol) e hidróxido sódico (4,00 g, 100 mmol) en metanol (100 ml) y agua (50 ml) se agitó a 50 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente volátil se eliminó a presión reducida. El material acuoso residual se lavó con acetato de etilo (20 ml). El pH del acuoso se ajustó después a 3-4 con cloruro de hidrógeno acuoso (6 M). El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (8,60 g, 82 %).
Figure imgf000049_0002
Compuesto 9.4-(1-(4-ciclobutM-3-(2-(metoximetM)-4-metiMH-imidazol-5-M)benzoM)piperidm-4-M)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó ácido 4-ciclobutil-3-yodobenzoico (compuesto 9.3) en lugar de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.3) y se usó clorhidrato de 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7) en lugar de clorhidrato de acetimidamida. m/z (ES+) 469 (M+H)+.
Figure imgf000049_0003
Compuesto 10.1. 4-ciclopropilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 l, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución mezcla de ZnBr2 (41,5 g, 184 mmol) y tetrahidrofurano (500 ml). La mezcla se enfrió a 0 °C, después se añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (2 M en THF) (92 ml, 184 mmol) gota a gota con agitación durante 30 min. Después, la mezcla se enfrió a -40 °C y se añadió Pd(dppf)Cl2 (3,00 g, 4,1 mmol) en porciones durante 1 min. Se añadió 4-bromobenzoato de metilo (10,0 g, 46,50 mmol) en THF (50 ml) gota a gota durante 30 min a -40 °C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después la reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición de NH4O acuoso (sat., 500 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 300 ml), se secaron (Na2 SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo como eluyente para producir 8,87 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000049_0004
Compuesto 10.2. 3-bromo-4-ciclopropilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una mezcla de 4-ciclopropilbenzoato de metilo (compuesto 10.1, 500 mg, 2,84 mmol), A/-bromosuccinimida (500 mg, 2,81 mmol) y ácido trifluoroacético (20 ml). La mezcla se agitó durante una noche a 50 °C, después se enfrió y se inactivó cuidadosamente con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo como eluyente para producir 0,5 g (69 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000050_0001
Compuesto 10.3. Ácido 3-bromo-4-ciclopropilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 3-bromo-4-ciclopropilbenzoato de metilo (compuesto 10.2, 500 mg, 1,96 mmol) en metanol (10 ml) y una solución de hidróxido sódico (500 mg, 12,5 mmol) en agua (5 ml). La solución resultante se agitó durante una noche a 50 °C, después los volátiles se eliminaron a presión reducida. El pH de la solución residual se ajustó a 6-7 con HCl acuoso (6 M). Los sólidos resultantes se recogieron por filtración para producir 0,3 g (63 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000050_0002
Compuesto 10.4. Ácido 4-ciclopropil-3-form ilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de ácido 3-bromo-4-ciclopropilbenzoico (compuesto 10.3, 500 mg, 2,07 mmol) en tetrahidrofurano/Et2 O (1:1, 20 ml). La solución se enfrió a -78 °C, después se añadió n-BuLi (2,5 M en THF) (1,8 ml, 4,5 mmol) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante 30 min más a -78 °C, después se añadió W,W-dimetilformamida (0,49 ml, 6,3 mmol) gota a gota durante 10 min. La mezcla se agitó durante 2 h a -78 °C, después se inactivó con agua (100 ml). El pH de la solución se ajustó a 3-4 con HCl acuoso (6 M), después se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron (Na2 SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyente para producir 0,3 g (76 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000050_0003
Compuesto 10.5. Ácido 4-ciclopropil-3-(1-hidroxipropil)benzoico. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno y que contenía THF (60 ml), se puso una solución de bromuro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico) (24,6 ml, 73,8 mmol). Se añadió una solución de ácido 4-ciclopropil-3-formilbenzoico (compuesto 10.4, 3,5 g, 18,4 mmol) en THF (40 ml) gota a gota a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente con agua/hielo (50 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y la capa orgánica se lavó con NH4Cl acuoso (sat., 2 x 100 ml) y las capas acuosas se combinaron. El pH de la fase acuosa se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno acuoso (2 M) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo:PE (1:10-2:1) como eluyente para producir 3,4 g (84%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000050_0004
Compuesto 10.6. Ácido 4-ciclopropil-3-propionilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una mezcla de ácido 4-ciclopropil-3-(1-hidroxipropil)benzoico (compuesto 10.5, 3,4 g, 15,44 mmol) en 1,2-dicloroetano (300 ml) y peryodinano de Dess-Martin (7,2 g, 16,9 mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente y después los sólidos se eliminaron con filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo:PE (1:9) a metanol/acetato de etilo (20:1) como eluyente para producir 2,3 g (68 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000051_0001
Compuesto 10.7. 4-ciclopropil-3-propionilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de ácido 4-ddopropN-3-propanoilbenzoico (compuesto 10.6, 500 mg, 2,29 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y carbonato potásico (633 mg, 4,55 mmol). La mezcla se enfrió a 0-5 °C, después se añadió yodometano (157 pl, 2,52 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 5-10 °C, después se inactivó con agua/hielo (80 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), carbonato sódico (sat., 20 ml), se secaron (Na2SÜ4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se obtuvieron 400 mg (75 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro.
Figure imgf000051_0002
Compuesto 10. 4-(1-(4-c¡cloprop¡l-3-(2-(metox¡metM)-4-metM-1H-im¡dazol-5-¡l)benzo¡l)p¡per¡dm-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó 4-ciclopropil-3-propionilbenzoato de metilo (compuesto 10.7) en lugar de 2,4-dimetil-5-propionilbenzoato de metilo (compuesto 1.5) y se usó clorhidrato de 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7) en lugar de clorhidrato de acetimidamida. m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Figure imgf000051_0003
Compuesto 11.1. Ácido 4-metil-3-propion¡lbenzo¡co. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 10 ,6 , excepto porque se usó ácido 3-bromo-4-metilbenzoico en lugar de ácido 3-bromo-4-ciclopropilbenzoico (compuesto 10.3).
Figure imgf000051_0004
Compuesto 11. 4-(1-(3-(2-(metox¡metM)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-M)-4-met¡lbenzoM)p¡perídm-4-¡l)benzomtrílo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-propionilbenzoico (compuesto 11.1) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-propionilbenzoico (compuesto 1.4) y se usó clorhidrato de 2 -metoxiacetimidamida (compuesto 4.7) en lugar de clorhidrato de acetimidamida. m/z (ES+) 429 (M+H)+.
Figure imgf000051_0005
Compuesto 12. 4-(1-(3-(2-(hidroximetM)-4-metN-1H-imidazol-5-M)-4-metilbenzoM)piperídm-4-N)benzomtrílo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 3, excepto porque se usó -4-(1-(3-(2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 11) en lugar de 4-(1-(5-(2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 2). m /z (ES+) 415 (M+H)+.
Figure imgf000052_0001
Compuesto 13.1. 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución en agitación de 1-bromo-4-yodobenceno (93,7 g, 331 mmol) en tetrahidrofurano (800 ml) en atmósfera de nitrógeno a -78 °C se le añadió gota a gota una solución de butillitio (150 ml, 2,43 M en TH F) durante 30 min. La solución resultante se agitó durante 2 h a -78 °C . Después se añadió una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (60 g, 301 mmol) en tetrahidrofurano (800 ml) gota a gota con agitación a -78 °C durante 30 min. La mezcla se agitó durante 1 h a -78 °C , después la reacción se inactivó cuidadosamente con agua (350 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2 S O 4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:200 -1:10 ) como eluyente para producir 91 g (85 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000052_0002
Compuesto 13.2. 4-(4-cianofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de íerc-butilo. Una mezcla de 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 13.1, 36 g, 101 mmol), Pd(PPh3 )4 ( 11 ,7 g, 10 ,1 mmol) y Zn(CN )2 (17,9 g, 152,4 mmol) en DMF (400 ml) en atmósfera de nitrógeno se agitó durante una noche a 80 °C . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después la reacción se inactivó mediante la adición de 600 ml de F e S O 4 (ac., sat.) y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla resultante se agitó vigorosamente, después se filtró a través de Celite® y se lavó con F e S O 4 1 M, agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato potásico (ac., sat., 200 ml), seguido de salmuera (200 ml), se secaron (Na2 S O 4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:200 -1:5) como eluyente para producir 23 g (75 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000052_0003
Compuesto 13.3. 4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución en agitación de compuesto 13.2 (5,00 g, 16,5 mmol) en diclorometano (250 ml) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota Deoxo-Fluor® (4,4 g, 19,9 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a -78 °C . Después la mezcla de reacción se inactivó c u id a d o s a m e n íe mediante la adición de bicarbonato sódico (ac., sat., 50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:30) como eluyente para producir 2 ,5 g (35 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000052_0004
Compuesto 13.4. C lorhidrato de 4-(4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y un procedimiento químico habituales, similares a los usados para la preparación del compuesto 1.2, excepto porque se usó el compuesto 13.3 en lugar del compuesto 1.1. m /z (ES+) 205 (m H)+. RMN 1H (300 MHz, C D 3 OD): 8 7,83 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3 ,55-3,32 (m, 4H), 2,58-2,40 (m, 2H), 2 ,28 -2 ,22 (m, 2H).
Figure imgf000053_0001
Compuesto 14.1. 4-metil-2-(tN fluorometil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se puso 2-oxopropanal (5 g, 27,8 mmol), ácido acético (150 ml), 1-etoxi-2,2,2-trifluoroetanol (13,3 g, 83,2 mmol) y acetato amónico (17,1 g, 222 mmol). La mezcla se agitó durante 18 h a 110 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se inactivo con agua/hielo (30 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml) y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de hidrógeno acuoso (5 M, 20 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó a 8-9 con carbonato sódico, después se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo:PE (1:5) como eluyente para producir 1,2 g (29 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
F3C^^r
H Y NH4° H 315
r i NC -^ isr
H 'Y
Compuesto 14.2. 4-metil-1H-imidazol-2-carbomtrilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso 4-metil-2-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 14.1, 800 mg, 5,33 mmol) e hidróxido de amonio acuoso al 5 % (50 ml). La solución resultante se agitó durante 40 h a 25­ 30 °C, después se ajustó el pH de la solución a 5-6 con ácido acético. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 50 ml) y Na2CO3 acuoso (sat., 2 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo:PE (1:20-1:10) como eluyente para producir 350 mg (61 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000053_0002
Compuesto 14.3.5-yodo-4-metil-1H-imidazol-2-carbomtrilo. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una mezcla de 4-metil-1H-imidazol-2-carbonitrilo (compuesto 14.2, 350 mg, 3,27 mmol) e hidróxido sódico acuoso (2 M, 5 ml) y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Esto se siguió de la adición gota a gota de una solución de yodo (1,25 g, 4,92 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, después se diluyó con agua/hielo (10 ml). La capa acuosa se lavó con DCM (10 ml) y después la capa acuosa se acidificó a pH 5-6 con ácido acético. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 500 mg (66 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
Figure imgf000053_0003
Compuesto 14. 5-(5-(3-(4-cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metilfeml)-4-metil-1H-imidazol-2-carbomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-1H-imidazol-2-carbonitrilo (compuesto 14.3) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5).m/z (ES+) 382 (M+H)+.
Figure imgf000054_0001
Compuesto 15. 5-(5-(4-(4-cianofeml)pipendm-1-carboml)-2-metilfeml)-4-metil-1H-imidazol-2-carbomtnlo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-1H-imidazol-2-carbonitrilo (compuesto 14.3) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5) y se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 410 (M+H)+.
Figure imgf000054_0002
Compuesto 16.1.3,3,3-trifluoro-2-oxopropanal. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una mezcla de 3,3-dibromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (10,37 g, 38,43 mmol) y acetato sódico (12,61 g, 153,7 mmol) en agua (50 ml). La solución resultante se agitó durante una noche a 100 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 1,52 g (31 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000054_0003
Compuesto 16.2. 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol. En un tubo cerrado herméticamente de 10 ml, se puso una solución de acetaldehído (296 pl, 5,29 mmol), 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanal (compuesto 16.1, 1,0 g, 7,9 mmol) e hidróxido de amonio al 25 % (0,8 ml) en metanol (5 ml). La solución se agitó durante 3 h a 0 °C, después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y después el residuo se diluyó con agua (50 ml) La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía para producir 430 mg (54 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000054_0004
Compuesto 16.3. 2-metil-1H-imidazol-4-carbomtrílo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 16.2, 300 mg, 2,00 mmol) en hidróxido de amonio al 5 % (35 ml). La solución resultante se agitó durante 4 días a temperatura ambiente, después se ajustó el pH de la solución a 7 con ácido acético. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 170 mg (79 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000054_0005
Compuesto 16.4. 5-yodo-2-metil-1H-imidazol-4-carbomtrilo. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una mezcla de 2-metil-1H-imidazol-4-carbonitrilo (compuesto 16.3, 50 mg, 0,47 mmol), W-yodosuccinimida (116 mg, 0,52 mmol) en ACN (5 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2) para producir 60 mg (55 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000055_0001
Compuesto 16. 5-(5-(4-(4-c¡anofeml)p¡per¡dm-1-carboml)-2-met¡lfeml)-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-2-metiMH-imidazol-4-carbonitrilo (compuesto 16.4) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5) y se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 410 (M+H)+.
Figure imgf000055_0002
Compuesto 17.1. Ác¡do 3-but¡r¡l-4-met¡lbenzo¡co. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 10 ,6 , excepto porque se usó ácido 3-bromo-4-metilbenzoico en lugar de ácido 3-bromo-4-ciclopropilbenzoico (compuesto 10.3) y se usó bromuro de propilmagnesio en lugar de bromuro de etilmagnesio.
Figure imgf000055_0003
Compuesto 17. 4-(1-(3-(4-et¡l-2-(metox¡met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó ácido 3-butiril-4-metilbenzoico (compuesto 17.1) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-propionilbenzoico (compuesto 1.4) y se usó clorhidrato de 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7) en lugar de clorhidrato de acetimidamida. m/z (ES+) 443 (M+H)+.
Figure imgf000055_0004
Compuesto 18.1. Ác¡do 2-met¡l-5-prop¡on¡lbenzo¡co. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 10 ,6 , excepto porque se usó ácido 5-bromo-2-metilbenzoico en lugar de ácido 3-bromo-4-ciclopropilbenzoico (compuesto 10.3).
Figure imgf000055_0005
Compuesto 18. 4-(1-(5-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-met¡lbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó ácido 2-metil-5-propionilbenzoico (compuesto 18.1) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-propionilbenzoico (compuesto 1.4). m/z (ES+) 399 (M+H)+.
Figure imgf000056_0001
Compuesto 19. 4-(1-(4-etil-3-(2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)benzoil)piperídm-4-il)benzomtrílo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó ácido 4-etilbenzoico en lugar de ácido 2,4-dimetilbenzoico y se usó clorhidrato de 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7) en lugar de clorhidrato de acetimidamida. m/z (ES+) 443 (M+H)+.
Figure imgf000056_0002
Compuesto 20.1. 4-(bromometil)-3-yodobenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una mezcla de 3-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.3, 3,00 g, 10,9 mmol) en CCl4 (50 ml), NBS (2,9 g, 16,3 mmol), azobisisobutironitrilo (360 mg, 2,19 mmol) y carbonato potásico (1,65 g, 11,9 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 70 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (100 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20) como eluyente para producir 3,0 g (78 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000056_0003
Compuesto 20.2. 3-yodo-4-(metoximetil)benzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una mezcla de 4-(bromometil)-3-yodobenzoato de metilo (compuesto 20.1, 3,0 g, 8,5 mmol) y metóxido sódico (1,8 g, 33 mmol) en metanol (100 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para producir 2,0 g (77 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000056_0004
Compuesto 20. 4-(1-(3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-(metoximetil)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 3-yodo-4-(metoximetil)benzoato de metilo (compuesto 20.2) en lugar de metil-3-yodo-4-metilbenzoato (compuesto 5.3) y se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 429 (M+H)+.
Figure imgf000056_0005
Compuesto 21.1. 2,5-diyodo-4-metil-1H-imidazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5,5, excepto porque se usó 4-metil-1H-imidazol (2,0 g, 24,4 mmol) en lugar de 2,4-dimetil-1H-imidazol y se usaron 2 equivalentes de NIS para producir 4,0 g (49 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000057_0001
Compuesto 21.2. 5-yodo-4-metil-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso 2,5-diyodo-4-metil-1H-imidazol (compuesto 21.1, 1,0 g, 3,0 mmol), Na2SO3 (3,0 g, 25,4 mmol) y etanol/agua (20/40 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a reflujo, después se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 0,60 g (96 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000057_0002
Compuesto 21.4-(1-(4-metil-3-(4-metil-1H-imidazol-5-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-1H-imidazol (compuesto 21.2) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5) y se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 385 (M+H)+.
Figure imgf000057_0003
Compuesto 22. 4-(1-(3-(2,4-dimetiMH-imidazol-5-il)benzoil)piperidm-4-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó ácido 3-yodobenzoico en lugar de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.3). m/z (ES+) 385 (M+H)+.
Figure imgf000057_0004
Compuesto 23.1. Clorhidrato de 3-hidroxipropanim idato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, se puso una solución de 3-hidroxipropanonitrilo (2,00 g, 28,1 mmol) en éter (10 ml) y metanol (5 ml). Se introdujo HCl gaseoso burbujeando a través de la solución. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después la mezcla resultante se concentró cuidadosamente a presión reducida. El residuo se lavó con éter (2 x 20 ml) y los sólidos se recogieron por filtración para producir 1,3 g (33 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000057_0005
Compuesto 23.2. Clorhidrato de 3-hidroxipropanim idamida. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, se puso una solución de clorhidrato de 3-hidroxipropanocarboximidato de metilo (compuesto 23.1, 2,00 g, 14,3 mmol) en metanol (5 ml). La solución se enfrió a 0 °C y se introdujo amoniaco (gaseoso) durante 20 min. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con éter de petróleo (2 x 20 ml) y EtOAc (2 x 20 ml) y los sólidos se recogieron por filtración para producir 1,6 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000058_0001
Compuesto 23. 4-(1-(3-(2-(2-h¡drox¡et¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-propionilbenzoico (compuesto 11.1) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-propionil benzoico (compuesto 1.4) y se usó clorhidrato de 3-hidroxipropanimidamida (compuesto 23.2) en lugar de clorhidrato de acetimidamida. m/z (ES+) 429 (M+H)+.
Figure imgf000058_0002
Compuesto 24.1. 4-(1-(3-(2-(2-cloroet¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 4-(1-(3-(2-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 23, 75 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (5 ml). Se añadió cloruro de tionilo (25 pl, 0,35 mmol) y la solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron cuidadosamente a presión reducida para producir 50 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000058_0003
Compuesto 24. 4-(1-(3-(2-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzon¡tr¡lo. En un recipiente con condensador, se puso una solución de 4-(1-(3-(2-(2-cloroetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 24.1, 26 mg, 0,06 mmol, 1,00 equiv.) en EtOH (10 ml). Se añadió dimetilamina (1 M en THF, 0,3 ml, 0,3 mmol) y la mezcla se cerró herméticamente en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante una noche con un baño de aceite a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por CLAR prep. con las condiciones siguientes(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, columna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvil, AGUA CON 0,03 % DE NH3 H2O y CH3 CN (31 % DE CH3 CN hasta el 43 % en 7 min, hasta el 100 % en 0,5 min, reducción al 31 % en 3,5 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el compuesto puro se combinaron y se liofilizaron para producir 6,3 mg (24 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 456 (M+H)+.
Figure imgf000058_0004
Compuesto 25.1 4-(1-(3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-fluorobenzo¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó ácido 4-fluorobenzoico en lugar de ácido 2,4-dimetilbenzoico.
Figure imgf000059_0001
Compuesto 25. 4-(1-(4-(azetidm-1-il)-3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)benzoil)piperidm-4-il)benzomtrilo. En un tubo cerrado herméticamente de 10 ml, se puso una solución de 4-(1-(3-(2,4-d¡m et¡M H-im ¡dazol-5-¡l)-4-fluorobenzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 25.1, 200 mg, 0,50 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml). Se añadieron clorhidrato de azetidina (50 mg, 0,53 mmol) y carbonato de cesio (500 mg, 1,53 mmol) y la mezcla se agitó durante 48 h a 120 °C tras una pantalla contra explosiones. La mezcla se enfrió y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por C L A R prep. con las condiciones siguientes (1# -Pre-H PLC-001(SHI-M AD ZU )): Columna, columna SunFire Prep C 18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvil, agua con NH4 H C O 350 mmol y C H 3 CN (33,0 % de C H 3 CN hasta el 46,0 % en 10 min, hasta el 100,0 % en 3 min, reducción al 33,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el compuesto puro se combinaron y se liofilizaron para producir 59,6 mg (27 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m /z (ES+) 440 (M+H)+.
Figure imgf000059_0002
Compuesto 26.1. Ácido 4-metil-3-(2-metil-1H-imidazol-4-il)benzoico. Se disolvió 4-m et¡l-3-(2-m et¡l-1H-¡m ¡dazol-5-il)benzoato de metilo (compuesto 7.1, 219 mg, 0,95 mmol) en una mezcla de metanol (20 ml) e hidróxido sódico acuoso (5 ml, 2 M). La solución resultante se calentó a 50 °C durante 16 h, después la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo acuoso resultante se acidificó a pH 3-4 con HCl acuoso (2 M). Los sólidos resultantes se recogieron y se secaron para producir 128 mg (62 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m /z (ES-) 215 (M-H)'.
Figure imgf000059_0003
Compuesto 26. 4-(1-(4-metil-3-(2-metil-1H-imidazol-5-il)benzoil)piperídm-4-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 4-m et¡l-3-(2-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)benzo¡co (compuesto 26.1, 65 mg, 0,30 mmol) en lugar de ácido 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 1.2, 74 mg, 0,33 mmol) en lugar de clorhidrato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2). Se obtuvieron 79 mg ( 6 8 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m /z (ES+) 385 (M+H)+.
Figure imgf000059_0004
Compuesto 27.1. 3-acetil-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una mezcla de 3-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.3, 4,50 g, 16,3 mmol), 1-(viniloxi)butano (4,21 ml, 32,6 mmol), T E A (4,53 ml, 32,5 mmol), 1 ,3 -bis^ifenilfosfino^ropano (672 mg, 1,63 mmol) y Pd(OAc) 2 (349 mg, 1,55 mmol) en d Ms O (50 ml). La mezcla se agitó durante 12 horas a 120 °C , después se enfrió a temperatura ambiente. El pH se ajustó a 1 -2 con cloruro de hidrógeno acuoso (2 M) y se agitó durante 1 hora. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), después salmuera (3 x 100 ml), se secaron (Na2 S O 4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50) como eluyente para producir 1,45 g (46 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000060_0001
Compuesto 27.2. 3-(2-bromoacetil)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-acetil-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 27.1, 200 mg, 1,04 mmol) en cloroformo (4 ml). Se añadió bromo (53 pl, 1,04 mmol) gota a gota y la solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. Se obtuvieron 300 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
Figure imgf000060_0002
Compuesto 27.3. 3-(2-(metoximetM)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-(2-bromoacetil)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 27.2, 281 mg, 1,04 mmol) en ACN (5 ml). Se añadieron 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7, 194 mg, 1,56 mmol) y carbonato potásico (434 mg, 3,14 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 12 horas a 80 °C, después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) como eluyente para producir 50 mg (19 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
Figure imgf000060_0003
Compuesto 27.4. 3-(4-cloro-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-(2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 27.3, 40 mg, 0,15 mmol) y NCS (24,6 mg, 0,18 mmol) en CCl4 (20 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 50 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 30 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000060_0004
Compuesto 27.5. Ácido 3-(4-cloro-2-(metoximetM)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se añadió 3-(4-cloro-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 27.4, 50 mg, 0,19 mmol) e hidróxido sódico (31 mg, 0,76 mmol) en metanol/agua (3 ml/3 ml). La solución resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó a 1-2 con cloruro de hidrógeno (6 M), después se concentró a presión reducida para producir 150 mg (en bruto) del compuesto del título como la sal HCl en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000060_0005
Compuesto 27. 4-(1-(3-(4-cloro-2-(metoximetM)-1H-imidazol-5-M)-4-metilbenzoM)piperidm-4-il)benzomtrilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de ácido 3-(4-cloro-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 27.5, 20 mg, 0,07 mmol) en W,W-dimetilformamida (3 ml). Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (17,4 mg, 0,14 mmol), EDC^HCl (27 mg, 0,14 mmol), clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2, 15,5 mg, 0,07 mmol, 1,00 equiv.) y la solución resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por CLAR prep. con las condiciones siguientes (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, columna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvil, agua con TFA al 0,05 % y CH3CN (CH3CN al 35 % hasta el 50 % en 7 min, hasta el 100 % en 3 min, reducción al 35 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el compuesto puro se combinaron y se liofilizaron para producir 15 mg (47 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 449 (M+H)+.
Figure imgf000061_0001
Compuesto 28.1. Ácido 3-(4-cloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-S-il)-4-metilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 3-(4-cloro-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 27.4, 380 mg, 1,29 mmol, 1,00 equiv.) en HBr (40 % en AcOH) (10 ml). La solución se agitó durante una noche a 80 °C, después se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por CLAR prep. (AGUA CON TFA al 0,05 % y CH3 CN (0 % de CH3 CN en 3 min, después hasta el 100 % durante 5 min, reducción al 0 % en 1 min); Detector, 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto limpio se combinaron y se liofilizaron para producir 171 mg (50 %) del compuesto del título en forma de un aceite en bruto de color amarillo.
Figure imgf000061_0002
Compuesto 28. 4-(1-(3-(4-cloro-2-(hidroximetil)1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrílo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 27, excepto porque se usó ácido 3-(4-cloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 28.1) en lugar de ácido 3-(4-cloro-2-(metoximetil)-1 H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 27.5) y se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (ES+) 407 (M+H)+.
Figure imgf000061_0003
Compuesto 29. 4-(1-(3-(4-cloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)piperídm-4-il)benzomtrílo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 27, excepto porque se usó ácido 3-(4-cloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 28.1) en lugar de ácido 3-(4-cloro-2-(metoximetil)-1 H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 27.5). m/z (ES+) 435 (M+H)+.
Figure imgf000061_0004
Compuesto 30. 4-(1-(3-(4-cloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)-3-fluoroazetidm-3il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 27, excepto porque se usó ácido 3-(4-cloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 28.1) en lugar de ácido 3-(4-cloro-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 27.5) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (ES+) 425 (M+H)+.
Figure imgf000062_0001
Compuesto 31.1. 5-yodo-2,4-dimetilbenzoato de metilo. Una solución de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1,3, 10,0 g, 32,6 mmol, 90 %) y ácido sulfúrico (10 ml) en metanol (100 ml) se agitó durante una noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La mezcla resultante se lavó con agua (3 x 50 ml), bicarbonato sódico (ac. sat., 2 x 50 ml, precaución: desprendimiento de gas), seguido de salmuera (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para producir 9,2 g (88 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000062_0002
Compuesto 31. 4-(1-(5-(4-cloro-2-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 27, excepto porque se usó 5-yodo-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 31.1) en lugar de 3-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.3), se usó clorhidrato de acetimidamida en lugar de 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7) y se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2 ). m/z (ES+) 405 (M+H)+.
Figure imgf000062_0003
Compuesto 32. 4-(1-(5-(4-cloro-2-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidm-4-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 27, excepto porque se usó 5-yodo-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 31.1) en lugar de 3-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.3) y se usó clorhidrato de acetimidamida en lugar de 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7). m/z (ES+) 433 (M+H)+.
Figure imgf000062_0004
Compuesto 33. 4-(1-(3-(4-cloro-2-metil-1H-imidazol-5-il)benzoil)piperidm-4-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 27, excepto porque se usó 3-yodobenzoato de metilo en lugar de 3-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.3) y se usó clorhidrato de acetimidamida en lugar de 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7). m/z (ES+) 405 (M+H)+.
Figure imgf000063_0001
Compuesto 34. 4-(1-(3-(4-cloro-2-metil-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 27, excepto porque se usó 3-yodobenzoato de metilo en lugar de 3-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.3), se usó clorhidrato de acetimidamida en lugar de 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7) y se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (ES+) 377 (M+H)+.
Figure imgf000063_0002
Compuesto 35. (3-(4-clorofeml)p¡rrol¡dm-1-¡l)(3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-il)-4-met¡lfeml)metanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 3-(4-clorofenil)pirrolidina en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 394 (M+H)+.
Figure imgf000063_0003
Compuesto 36.1. 4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de íerc-butilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1.1, excepto porque se usó 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina en lugar de 4-bromobenzonitrilo. m/z (ES+) 303 (M+H)+.
Figure imgf000063_0004
Compuesto 36.2. 6-(piper¡d¡n-4-¡l)-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡dina. A una solución de 4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 36.1, 0,05 g, 0,165 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió TFA (0,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por CCF prep. (MeOH al 10 % en diclorometano ~ NH4OH al 0,5 %) para dar 0,25 g (76 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro. m/z (ES+) 203 (M+H)+.
Figure imgf000063_0005
Compuesto 36. (4-([1,2,4]t[4,3-a]piridm-6-il)piperidm-1-il)(3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilfenil)metanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 6-(piperidin-4-il)
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (compuesto 36.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m /z (ES+) 415 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 8 9 ,12 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 9,6, 1,0, 1,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 7 ,47-7,37 (m, 2H), 7,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2 ,32 (s, 3H), 2 ,14 (s, 3H), 2 ,10 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1 ,77 (m, 3H).
Figure imgf000064_0001
Compuesto 37. 4-(1-(3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5 , excepto porque se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m /z (ES+) 399 (M+H)+. R m N 1H (400 MHz, metanol-d4) 8 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,20, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H ) 4,84-4,71 (m, 1H), 4,02-3,89 (m, 1H), 3,03-2,91 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,00-1,64 (m, 5H).
Figure imgf000064_0002
Compuesto 38. (3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lfeml)(4-(¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡dm-7-¡l)p¡per¡dm-1-¡l)metanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5 , excepto porque se usó clorhidrato de 7-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]piridina (compuesto 39.5) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m /z (ES+) 399 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 8 8,25 (s, 1H), 8 ,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43-7,34 (m, 3H), 7 ,31 ­ 7,27 (m, 2H), 6 , 6 8 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 4,85-4,76 (m, 1H), 4,04-3,93 (m, 1H), 3,05-2,80 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2 ,11 (s, 3H), 1,95 -1,58 (m, 5H).
Figure imgf000064_0003
Compuesto 39.1. (4-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)metanam¡na. A un matraz de fondo redondo de 1 l, se le puso una solución de 4-bromopiridin-2-carbonitrilo (10 g, 95 % , 51,9 mmol; patente de Estados Unidos 2009/0239876 A 1, ejemplo 2) en tetrahidrofurano (220 ml), después se añadió complejo de BH3 -T H F (1 M) (330 ml) gota a gota con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente con ácido fórmico (100 ml). La mezcla se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título como la sal de formiato que era un sólido de color amarillo claro y que se usó en la etapa siguiente sin más purificación ( 8 g, en bruto).
Figure imgf000064_0004
Compuesto 39.2. N-((4-bromop¡r¡dm-2-¡l)met¡l)formam¡da. A un matraz de fondo redondo de 500 ml, se le puso (4-bromopiridin-2-il)metanamina (compuesto 39.1, 8,0 g, en bruto) y ácido fórmico (200 ml). La solución se agitó durante 2 h a 100 °C , después se enfrió y el pH se ajustó a 7 mediante la adición lenta de carbonato sódico acuoso (sat.). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron (Na2 S O 4 ), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (8,0 g, 90 % puro, 65 % de rendimiento en 2 etapas).
Figure imgf000065_0001
Compuesto 39.3. 7-bromoimidazo[1,5-a]piridina. A un matraz de fondo redondo de 100 ml, se le puso una solución de A/-((4-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)formam¡da (compuesto 39.2, 3,0 g, 90%, 12,6 mmol) en diclorometano (20 ml). La solución se enfr¡ó a 0-5 °C, después se añad¡ó anhídr¡do tr¡fluoroacét¡co (1,93 ml, 13,9 mmol) gota a gota. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 1 h a temperatura amb¡ente, después el pH se ajustó a 7 med¡ante la ad¡c¡ón lenta de carbonato sód¡co acuoso (sat.). La fase acuosa se extrajo con d¡clorometano (3 x 20 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1/1) como eluyente para produc¡r el compuesto del título en forma de un sól¡do de color pardo (1,0 g, 40 %).
Figure imgf000065_0002
Compuesto 39.4. 4-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones y proced¡m¡entos quím¡cos hab¡tuales s¡m¡lares a los usados para la preparac¡ón del compuesto 1.1, excepto porque se usó 7-bromo¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡na (compuesto 39.3) en lugar de 4-bromobenzon¡tr¡lo.
Figure imgf000065_0003
Compuesto 39.5. Clorhidrato de 7-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]piridina.
El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones y proced¡m¡entos quím¡cos hab¡tuales s¡m¡lares a los usados para la preparac¡ón del compuesto 1.2, excepto porque se usó 4-(¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (compuesto 39.4) en lugar de 4-(4-c¡anofen¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (compuesto 1.1).
Figure imgf000065_0004
Compuesto 39. 2-ciclobutil-5-(4-(im idazo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-1-carbonil)-N,4-dimetilbenzamida. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones y proced¡m¡entos quím¡cos hab¡tuales s¡m¡lares a los usados para la preparac¡ón del compuesto 62, excepto porque se usó clorh¡drato de 7-(p¡per¡d¡n-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡na (compuesto 39.5) en lugar de 5-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1 H-¡ndazol (compuesto 62.5) para produc¡r el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. m/z (ES+) 431 (M+H)+.
Figure imgf000065_0005
Compuesto 40.1. (E)-N’-((4-bromopiridm-2-il)metilen)-4-metilbencenosulfonohidrazida. Se mezclaron 4-bromop¡col¡naldehído (2,0 g, 10,8 mmol) y 4-met¡lbencenosulfonoh¡draz¡da (2,0 g, 10,8 mmol) en MeOH (20 ml) y diclorometano (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se eliminaron a presión reducida para dar 3,80 g (teóricos) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. m/z ES+ 354, 356 (M+H)+.
Figure imgf000066_0001
Compuesto 40.2. 5-bromo-[1,2,3]tnazolo[1,5-a]pmdma. Una solución de (E)-A/-((4-bromopiridin-2-il)metilen)-4-metilbencenosulfonohidrazida (compuesto 40.1, 3,8 g, 10,7 mmol) en morfolina (12 ml) se calentó a 130 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con agua (2 x 30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 4:1) para producir 2,10 g (99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. m/z (ES+) 198, 200 (M+H)+.
Figure imgf000066_0002
Compuesto 40.3. 4-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1.1, excepto porque se usó 4-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)piperidin-1 -carboxilato de íerc-butilo (compuesto 40.2) en lugar de 4-bromobenzonitrilo. m/z (ES+) 303 M+H+.
Figure imgf000066_0003
Compuesto 40.4. 5-(piperidm-4-il)-[1,2,3]tnazolo[1,5-a]pmdma. El compuesto del titulo se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 36.2, excepto porque se usó 4-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)piperidin-1 -carboxilato de íerc-butilo (compuesto 40.3) en lugar de 4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)piperidin-1 -carboxilato de íerc-butilo (compuesto 36.1). m/z (ES+) 203(M+H)+.
Figure imgf000066_0004
Compuesto 40. (4-([1,2,3]tríazolo[1,5-a]pmdm-5-il)piperidm-1-N)(3-(2,4-dimetiMH-imidazol-5-M)-4-metilfenil)metanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-(piperidin-4-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin (compuesto 40.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 415 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 88,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 0,8, 0,8 Hz, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 4,87-4,76 (m, 1H), 4,08­ 3,92 (m, 1H), 3,11-2,95 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,00-1,67 (m, 5H).
Figure imgf000067_0001
Compuesto 41.1 4-bromo-2-hidrazinilpiridina. A una solución de 4-bromo-2-fluoropiridina (2,0 g, 11,4 mmol) en piridina (10 ml) se le añadió hidrazina (5 ml, 159 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. Los orgánicos volátiles se eliminaron a presión reducida, después se añadió agua (60 ml) al residuo y precipitó un sólido de color blanquecino. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida a 50 °C para dar 1,77 g (84%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. m/z (ES+) 188, 190 (M+H)+.
Figure imgf000067_0002
Compuesto 41.2. 7-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. Se suspendió 4-bromo-2-hidrazinilpiridina (compuesto 41.1) en ácido fórmico (3 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante una hora, después hasta completar la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Los orgánicos volátiles se eliminaron a presión reducida, después se añadió agua (50 ml) al residuo. Los sólidos que se formaron se filtraron, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 50 °C para dar 1,68 g (90 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. m/z (ES+) 198, 200 (M+H)+.
Figure imgf000067_0003
Compuesto 41.3. 4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1.1, excepto porque se usó 7-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (compuesto 41.2) en lugar de 4-bromobenzonitrilo. m/z (ES+) 303 M+H+.
Figure imgf000067_0004
Compuesto 41.4. 7-(piperidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 36.2, excepto porque se usó 4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)piperidin-1 -carboxilato de íerc-butilo (compuesto 41.3) en lugar de 4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 36.1) m/z (ES+) 203 (M+H)+.
Figure imgf000067_0005
Compuesto 41. (4-([1,2,4]t[4,3-a]pmdm-7-N)piperidm-1-N)(3-(2,4-dimetiMH-imidazol-5-M)-4-metilfenil)metanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 7-(piperidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (compuesto 41.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 415 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 89,13 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 4,87-4,78 (m, 1H), 4,08-3,96 (m, 1H), 3,11-2,95 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,10-1,73 (m, 5H).
Figure imgf000068_0001
Compuesto 42.1. 4-(4-clorofeml)-4-h¡drox¡p¡per¡dm-1-carboxMato de íerc-but¡lo. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 1-cloro-4-yodobenceno (10,0 g, 41,9 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml). La solución se enfrió a -78 °C, después se añadió n-BuLi (2,4 M) (16,6 ml, 39,8 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante 0,5 h a -78 °C. Se añadió una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (7,60 g, 38,1 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. Después la reacción se calentó a 0 °C y se inactivó cuidadosamente mediante la adición lenta de agua (150 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50 a 1:3) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (9,3 g, 78 %).
Figure imgf000068_0002
Compuesto 42.2. 4-(4-clorofeml)-5,6-d¡h¡dropmdm-1(2H)-carbox¡lato de íerc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 42.1, 9,00 g, 28,9 mmol) en piridina (50 ml). Con agitación, se añadió tricloruro de fosforoílo (7,93 ml, 84,8 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se inactivó cuidadosamente mediante la adición lenta de bicarbonato sódico acuoso. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso (2 x 30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100 a 1:10) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (6,1 g, 72 %).
Figure imgf000068_0003
Compuesto 42.3. 4-(4-clorofenil)piper¡d¡n-1-carbox¡lato de íerc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una mezcla de Pt2O (200 mg) y metanol (50 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno, después se introdujo hidrógeno y la mezcla se agitó durante 15min. Se añadió una solución de 4-(4-clorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 42.2, 6,00 g, 20,4 mmol) en metanol (50 ml) y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno durante una noche a temperatura ambiente. Después de purgar con nitrógeno, los sólidos se eliminaron por filtración y la solución resultante se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color verde claro (5,30 g, 88 %).
Figure imgf000068_0004
Compuesto 42.4. 4-(4-clorofen¡l)p¡per¡d¡na. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 4-(4-clorofenil)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 42.3, 5,00 g, 16,9 mmol) en diclorometano (100 ml), ácido trifluoroacético (9,6 g, 84 mmol). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó cuidadosamente con acetato de etilo (100 ml) y se añadió bicarbonato sódico acuoso hasta que se obtuvo un pH de 8. La mezcla resultante se lavó con salmuera (100 ml) y la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (2,30 g, 70 %).
Figure imgf000069_0001
Compuesto 43.1. 3-(4-bromofenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de íerc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l, purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 1-bromo-4-yodobenceno (25,0 g, 88,4 mmol) en tetrahidrofurano/éter dietílico (400/200 ml). La solución se enfrió a -78 °C, después se añadió n-BuLi (2,5 M, 37,1 ml, 92,8 mmol) gota a gota durante 10 min. A la mezcla resultante se le añadió 3-oxoazetidin-1-carboxilato de íerc-butilo (16,6 g, 97,0 mmol) en THF (100 ml) gota a gota a -78 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a -78 °C, después se inactivó cuidadosamente con agua (300 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20-1:5) como eluyente seguido de recristalización en acetato de etilo:PE en la proporción de 1:100 para producir 8,0 g (28 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000069_0002
Compuesto 43.2. 3-(4-cianofenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de íerc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una mezcla de 3-(4-bromofenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 43.1, 16,3 g, 49,7 mmol) en W,W-dimetilformamida (250 ml), cianuro de cinc (8,7 g, 75 mmol) y Pd(PPh3)4 (5,77 g, 5,00 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 h a 100 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con FeSO4 acuoso saturado (500 ml) y se agitó vigorosamente. La mezcla se filtró a través de Celite® y las capas del filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (300 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/100-1/3) como eluyente para producir 14 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000069_0003
Compuesto 43.3. 3-(4-cianofenil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de íerc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-(4-cianofenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 43.2, 5,00 g, 18,2 mmol) en diclorometano (120 ml). La solución se enfrió a -78 °C y se añadió Deoxo-Fluor® (trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre) (5,99 g, 27,1 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a -78 °C, después se inactivó cuidadosamente con bicarbonato sódico (50 ml, 1 M). La capa orgánica se lavó de manera adicional con salmuera (2 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/50-1/30) como eluyente para producir 3,2 g (64 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000069_0004
Compuesto 43.4. Clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 3-(4-cianofenil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 43.3, 1,00 g, 3,62 mmol) en dioxano (10 ml) y HCl en dioxano (4 M en dioxano, 10 ml, 40 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 60 °C, después se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con EtOAc (20 ml) y los productos sólidos se recogieron por filtración para producir 522 mg (68 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 177 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 57,91 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,85-4,52 (m, 4H).
Figure imgf000070_0001
Compuesto 44.1. 2-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de ciclopropanocarbaldehído (500 mg, 7 ,13 mmol), oxaldehído (455 mg, 7,84 mmol) en metanol (5 ml). La solución se enfrió a 0 °C , después se añadió hidróxido de amonio al 25 % (1 ml) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 3 h a 0 °C , después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en salmuera (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2 S O 4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 600 mg (78 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro.
Figure imgf000070_0002
Compuesto 44.2. 2-c¡cloprop¡l-4,5-d¡yodo-1H-¡m¡dazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 2-ciclopropil-1H-im idazol (compuesto 44.1, 1,8 g, 16,6 mmol) en hidróxido sódico (2 M, 40 ml). Se añadió una solución de yodo (8,5 g, 33,5 mmol) en diclorometano (40 ml) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La capa acuosa se separó y se neutralizó con ácido acético y se inactivó mediante la adición de Na2 S 2 O 3 (sat. ac.). Los sólidos se recogieron por filtración para producir 3,8 g (63 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
Figure imgf000070_0003
Compuesto 44.3. 2-c¡cloprop¡l-4-yodo-1H-¡m¡dazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de sulfito sódico ( 11,3 g, 89,7 mmol) en H2 O/EtOH (30/15 ml). Se añadió 2-ciclopropil-4,5-diyodo-1H-im idazol (compuesto 44.2, 3,8 g, 10,6 mmol) y la solución resultante se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfrió y los volátiles se eliminaron a presión reducida. Los sólidos se recogieron por filtración para producir 1,8 g (73 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro.
Figure imgf000070_0004
Compuesto 45.1. 5-yodo-2-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y un procedimiento químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 44.3, excepto porque se usó 2-isopropil-1H-im idazol en lugar de 2-ciclopropil-1H-im idazol (compuesto 44.1).
Los compuestos en la TABLA 1 se prepararon usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales con materiales de partida fácilmente disponibles o componentes básicos descritos en este manuscrito. Los procedimientos usados fueron similares a los usados para la preparación del compuesto 7 usando los imidazoles respectivos (2-metil-4-bromo imidazol, compuesto 44.3 o compuesto 45,1) y las aminas respectivas (compuesto 1.2, compuesto 13.4, compuesto 42.4, compuesto 5.2 o compuesto 43.4).
TABLA 1
Figure imgf000070_0005
continuación
Figure imgf000071_0001
continuación
Figure imgf000072_0004
Figure imgf000072_0001
Com puesto 50 .1. 4 -c loro-3-yodo-benzoato de metilo. Se disolvió ácido 4-cloro-3-yodo-benzoico (5,31 g, 18,8 mmol) en metanol (50 ml) y se añadió cuidadosamente ácido sulfúrico concentrado (3 ml). La solución se agitó a 80 °C durante 4 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2 S O 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida ( S O 2 ; 0­ 10 % de EtOAc en hexanos) para producir 5,32 g (95 % ) del compuesto del título en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
Figure imgf000072_0002
Com puesto 50.2. 4 -cloro-3-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-d ioxab orolan-2-il)b enzoato de metilo. Una mezcla de 4-cloro-3-yodo-benzoato de metilo (compuesto 50.1, 3,85 g, 13,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,96 g, 15,6 mmol), Pd(dppf)Ch^DCM (531 mg, 0 , 6 5 mmol) y acetato potásico (3,83 g, 39,0 mmol) en D m S o (40 ml) se desgasificó con argón y después se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió después se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó secuencialmente con agua, HCl acuoso (1 M), N aH CO 3 acuoso saturado y salmuera, después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida ( S O 2 ; 0 -10 % de EtOAc en hexanos) para producir 1,92 g (49 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,4, 2 ,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,40 (s, 12H).
Figure imgf000072_0003
Com puesto 50.3. 4-cloro-3-(2,4-d im etiM H -im idazol-5-M )benzoato de metilo. A 4-cloro-3-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 50.2, 600 mg, 2,02 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió 5-yodo-2,4-dim etil-1H-im idazol (compuesto 5.5, 538 mg, 2,42 mmol) y Pd(dppf)Ch^DCM (165 mg, 0,20 mmol). La mezcla se desgasificó con argón y se agitó durante 1 0 minutos a temperatura ambiente, después se añadió una solución acuosa de carbonato potásico (1 M, 10 ml) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc, después se filtró a través de Celite®. El filtrado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida ( S O 2 ; 0-100 % de EtOAc en hexanos) para producir 270 mg (50 % ) del compuesto del título en forma de una espuma. m /z (ES+) 265 (M+H)+. RMN 1H (400 Mh z , cloroformo-d) 5 8,07 (d, J = 2 ,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 2 ,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2 ,19 (s, 3H).
Figure imgf000073_0001
Compuesto 50.4. Ácido 4-cloro-3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)benzoico. Se disolvió 4-cloro-3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo (compuesto 50.3, 270 mg, 1,02 mmol) en metanol (20 ml) y NaOH acuoso (2 M, 6 ml), después se calentó a 50 °C durante 16 h. Los disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida y la fase acuosa resultante se acidificó a pH 5-6 con HCl acuoso (2 M). Los sólidos precipitados se filtraron y se secaron para producir 230 mg (94 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES-) 249 (M-H)‘.
Figure imgf000073_0002
Compuesto 50. 4-(1-(4-cloro-3-(2,4-dimetM-1H-imidazol-5-M)benzoM)piperidm-4-M)benzomtrilo. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (77 mg, 54 %) usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 4-cloro-3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡co (compuesto 50.4, 85 mg, 0,34 mmol) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-im idazol^-il^-metilbenzoico (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 419 (M+H)+.
Figure imgf000073_0003
Compuesto 51.1. 4-metil-3-(1H-pirazol-5-il)benzoato de metilo. A 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4, 800 mg, 2,9 mmol) en dioxano (30 ml) se le añadió 5-yodo-1H-pirazol (674 mg, 3,5 mmol) y Pd(dppf)Ch^DCM (237 mg, 0,29 mmol). La mezcla se desgasificó con argón y se agitó durante 10 minutos, después se añadió una solución acuosa de carbonato potásico (2 M, 8 ml). La mezcla se calentó a 90 °C durante 18 h, después se enfrió y se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite®. El filtrado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SO 2; 0-30 % de EtOAc en hexanos) para producir 258 mg (41 %) del compuesto del título en forma de un sólido. m/z (ES+) 217 (M+H)+.
Figure imgf000073_0004
Compuesto 51.2. 3-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. Se disolvió 4-metil-3-(1H-pirazol-5-il)benzoato de metilo (compuesto 51.1, 385 mg, 1,78 mmol) en 1,2-dicloroetano (60 ml), después se añadió N-clorosuccinimida (250 mg, 1,87 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SO 2; 0-20 % de EtOAc en hexanos) para producir 152 mg (34 %) del compuesto del título en forma de un aceite. m/z (ES+) 251 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,07-7,94 (m, 2H), 7,63 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,47­ 7,34 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Compuesto 51.3. Ácido 3-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico. Se disolvió 3-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 51.2, 133 mg, 0,53 mmol) en una mezcla de NaOH acuoso (2 M, 3 ml) y metanol (10 ml). La solución se calentó a 50 °C durante 16 h, después los volátiles se eliminaron a presión reducida. Se añadió HCl acuoso (2 M) para ajustar el pH a 4-5, después se concentró para producir 150 mg de un sólido de color blanco que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. m/z (ES-) 235 (M-H)'.
Figure imgf000074_0001
Compuesto 51. 4-(1-(3-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (69 mg, 34 % en 2 etapas) usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se ácido usó 3-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)-4-metil benzoico (compuesto 51.3, ~ 0,53 mmol) en lugar de ácido 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (e S+) 377 (M+H)+.
Figure imgf000074_0002
Compuesto 52. 4-(1-(3-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoil)-4-fluoropiperidm-4-il)benzomtnlo.
El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 3-(4-cloro-1H-p¡razol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 51.3) en lugar de ácido 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(4-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 13.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 423 (M+H)+.
Figure imgf000074_0003
Compuesto 53. 4-(1-(3-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoil)piperídm-4-il)benzomtrílo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 3-(4-cloro-1H-p¡razol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 51.3) en lugar de ácido 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 405 (M+H)+.
Figure imgf000074_0004
Compuesto 54. 4-(1-(3-(4-cloro-3-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 51 y el compuesto 5, excepto porque se usó 3-bromo-5-metN-1H-pirazol en lugar de 5-yodo-1H-pirazol. m/z (ES+) 391 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz, metanol-d4): 57,77-7,69 (m, 3H), 7,64-7,59 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Figure imgf000075_0001
Compuesto 55. 4-(1-(3-(4-cloro-3-metil-1 H-p¡razol-5-M)-4-met¡lbenzoM)-3-fluoroazet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 51 y el compuesto 5 , excepto porque se usó 3-brom o-5-m etil-1H-pirazol en lugar de 5-yodo-1H-pirazol y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 409 (M+H)+.
Los compuestos en la TABLA 2 se prepararon usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación de los compuestos 51, 52, 53, 54 y 55.
TABLA 2
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000076_0001
Compuesto 56.1. 5-yodo-4-met¡l-1H-p¡razol. A una solución de 4-metil-1H-pirazol (2,15 g, 26,1 mmol) disuelto en DMF (20 ml) se le añadió W-yodosuccinimida (6,19 g, 26,1 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 16 horas y después se diluyó con agua y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), después los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SO 2; 0-50 % de EtOAc en hexanos) para producir 2,19 g (41 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 209 (M+H)+.
Figure imgf000076_0002
Compuesto 56.4-(1-(4-met¡l-3-(4-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)benzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-1H-pirazol (compuesto 56.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1 H-imidazol (compuesto 5.5) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 357 (M+H)+.
Figure imgf000076_0003
Compuesto 57. 4-(1-(4-met¡l-3-(4-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)benzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-1H-pirazol (compuesto 56.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5) y se usó clorhidrato de 4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 385 (M+H)+.
Figure imgf000076_0004
Compuesto 58. 4-(3-fluoro-1-(4-met¡l-3-(4-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)benzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo.
El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-1H-pirazol (compuesto 56.1) en lugar de 5-yodo-2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol (compuesto 5.5) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azet¡din-3-¡l)benzonitr¡lo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 375 (M+H)+. Los compuestos en la TABLA 3 se prepararon usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación de los compuestos 51, 56, 57 y 58.
TABLA 3
Figure imgf000077_0003
Figure imgf000077_0001
Compuesto 59.1. 5-yodo-3,4-dimetil-1H-pirazol. Se anadió NIS (5,62 g, 24,9 mmol) en porciones a una solución de ,4-dimetiMH-pirazol (2,0 g, 20,8 mmol) en CH3CN (50 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante 16 horas, tras lo cual se formaron sólidos gruesos de color blanquecino. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente los sólidos se filtraron, se lavaron con CH3CN frío y se secaron a presión reducida para producir 4,32 g (94 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. m/z (ES+) 223 (M+H)+.
Figure imgf000077_0002
Compuesto 59.2. 3-(3,4-dimetiMH-pirazol-5-M)-4-metilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.6, excepto porque se usó 5-yodo-3,4-d¡met¡l-1H-p¡razol (compuesto 59.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5). m/z (ES+) 245 (M+H)+.
Figure imgf000078_0001
Compuesto 59.3. Ácido 3-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 3-(3,4-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-4-met¡lbenzoato de metilo (compuesto 59.2) en lugar de 3-(2,4-dimetiMH-im idazol^-il^-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (ES+) 231 (M+H)+.
Figure imgf000078_0002
Compuesto 59. 4-(1-(3-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 3-(3,4-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 59.3) en lugar de ácido 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 5.7). m/z (ES+) 371 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,43-12,17 (a, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,54-4,35 (m, 2H), 4,09-4,00 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,83 (s, 3H).
Figure imgf000078_0003
Compuesto 60. 4-(1-(3-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoil)-3-fluoroazetidm-3-il)benzomtnlo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usaron ácido 3-(3,4-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 59.3) y 4-(3-fluoroazet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 43.4) en lugar de ácido 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7) y clorhidrato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2), respectivamente. m/z (ES+) 389 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,45-12,26 (a, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,98-4,42 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,83 (s, 3H).
Figure imgf000078_0004
Compuesto 61. 4-(1-(4-metil-3-(5-metiMH-pirazol-4-il)benzoil)piperidm-4-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 4-bromo-5-metil-1H-pirazol en lugar de 5-yodo-2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol (compuesto 5.5) y se usó clorhidrato de 4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 385 (M+H)+.
Figure imgf000079_0001
Compuesto 62.1. Ácido 4-ciclobutil-5-yodo-2-metilbenzoico. A una solución de 4-cidobutil-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 6.3, 35,0 g, 106 mmol) en metanol (200 ml) a 0-5 °C se le añadió hidróxido sódico acuoso (12,7 g, 318 mmol en 100 ml de agua) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 60 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida. El pH del material acuoso restante se ajustó a ~ 4 con cloruro de hidrógeno (acuoso, 2 M). Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se secaron en un horno a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (31,0 g, 93 %).
Figure imgf000079_0002
Compuesto 62.2. Ácido 4-ciclobutil-5-(metoxicarbonil)-2-metilbenzoico. En un reactor autoclave de presión alta de 50 ml, se puso una solución de ácido 4-ciclobutil-5-yodo-2-metilbenzoico (compuesto 62.1, 1,50 g, 4,74 mmol) en metanol (20 ml). Se añadieron Pd(dppf)Ch (320 mg, 0,44 mmol) y trietilamina (1,27 ml, 9,09 mmol) y se introdujo monóxido de carbono (gas, 40 atm). (PRECAUCIÓN: gas altamente tóxico a presión elevada. Se tomaron todas las precauciones de seguridad necesarias). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 90 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se ventiló cuidadosamente usando las precauciones necesarias, después la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (20 ml) y el pH de la solución se ajustó a 3-4 con HCl acuoso (1 M) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2-1/1) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g, 85 %).
Figure imgf000079_0003
Compuesto 62.3. Ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(metilcarbamoil)benzoico. En un tubo de 20 ml cerrado herméticamente, se puso ácido 4-ciclobutil-5-(metoxicarbonil)-2-metilbenzoico (compuesto 62.2, 1,0 g, 4,0 mmol) y metilamina (30 % en etanol) (8 ml). La solución resultante se agitó durante una noche a 120 °C detrás de una pantalla contra explosiones, después se enfrió y se diluyó con H2O (20 ml). El pH de la solución se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno (1 M) y los sólidos se recogieron por filtración. El producto en bruto se recristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo en la proporción de 1:10 para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (500 mg, 50 %).
Figure imgf000079_0004
Compuesto 62.4. 4-(1H-mdazol-5-il)piperídm-1-carboxilato de íerc-butilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una suspensión de Zn (990 mg, 15,1 mmol) en DMA (1 ml). Se añadió una mezcla 7:5 v/v de TMSCl/1,2-dibromoetano (0,12 ml) gota a gota a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de 65 °C, después la mezcla se agitó durante 10 min más. Se añadió una solución de 4-yodopiperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (3,17 g, 10,2 mmol) en DMA (2 ml) gota a gota y se agitó a 40-45 °C durante 30 min. La mezcla resultante se añadió a una mezcla de 5-bromo-1H-indazol (1,00 g, 5,08 mmol), Cul (80 mg, 0,42 mmol) y Pd(dppf)Ch (260 mg, 0,36 mmol) en DMA (1 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante una noche a 85 °C, después se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (200 mg, 12%).
Figure imgf000080_0001
Compuesto 62.5. 5-(piper¡dm-4-M)-1H-mdazol. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 4-(1H-indazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 62.4, 200 mg, 0,60 mmol) en diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después el pH de la solución se ajustó cuidadosamente a 8-9 con bicarbonato sódico acuosos (ac. sat.). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir los compuestos del título en forma de un aceite de color amarillo (100 mg, 75 %).
Figure imgf000080_0002
Compuesto 62. 5-(4-(1H-mdazol-5-¡l)p¡per¡dm-1-carboml)-2-c¡clobut¡l-W,4-d¡met¡lbenzam¡da. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 5-(piperidin-4-il)-1 H-indazol (compuesto 62.5, 100 mg, 0,50 mmol) en W,A/-dimetilformamida (3 ml). Se añadieron EüC^HCl (192 mg, 1,00 mmol), 4-dimetilaminopiridina (122 mg, 1,00 mmol) y ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(metilcarbamoil)benzoico (compuesto 62.3, 122 mg, 0,49 mmol) y la solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente, seguido de una purificación adicional mediante CLAR prep. con las condiciones siguientes (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, columna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvil, agua con TFA al 0,05 % y CH3CN (CH3CN al 30 % hasta el 47 % en 7 min, hasta el 100 % en 3 min, reducción al 30 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el compuesto puro se combinaron y se liofilizaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (71,2 mg, 33 %). m/z (ES+) 431 (M+H)+.
Figure imgf000080_0003
Compuesto 63.1. 1-bromo-3-(2,2-d¡etox¡etox¡)benceno. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 3 l, se puso una solución de 3-bromofenol (50,00 g, 289,0 mmol) en W,W-dimetilformamida (1 l). El sistema se purgó con nitrógeno y la solución se enfrió a 0 °C, después se añadió hidruro sódico (60 %, 12,8 g, 320 mmol) en porciones. A la mezcla resultante se le añadió 2-bromo-1,1-dietoxietano (53,1 ml, 345 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante una noche a 120 °C, detrás de una pantalla contra explosiones (PRECAUCIÓN: NaH y DMF pueden provocar una reacción descontrolada. Se tomaron todas las precauciones de seguridad necesarias). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con acetato de etilo (3 l). La mezcla se lavó con salmuera (4 x 500 ml), se lavó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/50-1/30) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (78,9 g, 94 %).
Figure imgf000081_0001
Compuesto 63.2 y compuesto 63.3. 6-bromo-3a,7a-dihidrobenzofurano y 4-bromo-3a,7a-dihidrobenzofurano. En un matraz de fondo redondo de 1 l, se puso cuidadosamente una mezcla de 1-bromo-3-(2,2-dietoxietoxi)benceno (compuesto 63.1, 62,9 g, 218 mmol) y ácido polifosfórico (157 g) en clorobenceno (320 ml). La mezcla se agitó durante una noche a 90 °C, después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó cuidadosa y lentamente con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo(1:50-1:30) como eluyente para producir una mezcla de los compuestos del título en forma de un aceite de color pardo (20 g, en bruto).
Figure imgf000081_0002
Compuesto 63.4 y compuesto 63.5. 4-(benzofuran-6-il)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo y 4-(benzofuran-4-il)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una suspensión de Zn (1,13 g, 17,3 mmol) en DMA (5 ml). Se añadió una mezcla 7:5 v/v de TMSCl/1,2-dibromoetano (0,5 ml) al matraz de reacción gota a gota para mantener la temperatura por debajo de 65 °C, después la mezcla se agitó durante 10 min más. A esta mezcla se le añadió una solución de 4-yodopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (5,40 g, 17,4 mmol) en DMA (40 ml) gota a gota con agitación y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla anterior se filtró y se añadió a una mezcla de 6-bromo-3a,7a-dihidrobenzofurano (compuesto 63.2) y 4-bromo-3a,7a-dihidrobenzofurano (compuesto 63.3) (2,83 g, 14,2 mmol) y CuI (274 mg, 1,44 mmol), Pd(dppf)Ch (1,18 g, 1,6 mmol) en DMA (30 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 85 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con salmuera (3 x 80 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/30 ~ 1/20) como eluyente para producir 4-(1-benzofuran-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 63.4) en forma de un aceite incoloro (267 mg, 6 %) y 4-(1-benzofuran-4-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 63.5) en forma de un sólido de color blanquecino (320 mg, 7 %).
Figure imgf000081_0003
Compuesto 63.6. 4-(benzofuran-6-il)piperidina. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 4-(1-benzofuran-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 63.4, 200 mg, 0,66 mmol) en diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó a 15 °C durante 1 hora, después se ajustó el pH cuidadosamente a -9 con hidróxido sódico acuoso (2 M). La mezcla se diluyó con H2O (20 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (150 mg, en bruto).
Figure imgf000081_0004
Compuesto 63. 5-(4-(benzofuran-6-il)piperidm-1-carboml)-2-ciclobutil-M,4-dimetilbenzamida. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de 4-(benzofuran-6-il)piperidina (compuesto 63.6) (110 mg, 0,55 mmol), ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(metilcarbamoil)benzoico (compuesto 62.3, 135 mg, 0,55 mmol), EDC^HCl (210 mg, 1,10 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (133,5 mg, 1,09 mmol) en W,W-dimetilformamida (3 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 15 °C, después se diluyó con EtOAc (60 ml). La mezcla resultante se lavó con NH4Cl acuoso saturado (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto (110 mg) se purificó por CLAR prep. con las condiciones siguientes (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, columna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvil, agua con TFA al 0,05 % y CH3CN (CH3CN al 51,0 % hasta el 60,0 % en 9 min, hasta el 100,0 % en 5 min, reducción al 51,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el compuesto puro se combinaron y se liofilizaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (46,0 mg, 20 %). m/z (ES+) 431 (M+H)+.
Figure imgf000082_0001
dioxano, H20
Compuesto 64.1. Óxido de (am inooxi)difenilfosfina. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml, se puso una solución de clorhidrato de hidroxilamina (30,0 g, 432 mmol) en H2O/dioxano (90/45 ml). La solución se enfrió a 0-5 °C, después se añadió bicarbonato sódico (36,5 g, 434 mmol) en porciones durante 10 min y la mezcla se agitó a 0-5 °C durante 30 min. Se añadió una solución de cloruro de difenilfosfinoílo (41,0 g, 173 mmol) en dioxano (45 ml) gota a gota a 0-5 °C durante 30 min, después la mezcla resultante se agitó durante 2 h más a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con agua (200 ml), NaOH (0,25 M, 200 ml) y PE (200 ml). El producto se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 g, en bruto).
Figure imgf000082_0002
Compuesto 64.2. Yoduro de 1-amino-4-bromopiridin-1-io. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de clorhidrato de 4-bromopiridina (13,8 g, 71,0 mmol) en agua (50 ml). La solución se enfrió a 0-5 °C, después se añadió bicarbonato sódico (12,0 g, 141 mmol) en porciones durante 10 min y la mezcla se agitó a 0-5 °C durante 30 min. La mezcla se extrajo con DCM (4 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4), y se filtraron. El filtrado se puso en un matraz de fondo redondo de 500 ml, después se purgó con una atmósfera inerte de nitrógeno. Se añadió óxido de (aminooxi)difenilfosfina (compuesto 64.1, 20 g, ~ 70 % de pureza, 60 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó cuidadosamente con HI (8 ml, 45 %) y se agitó durante 30 min. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con DCM (200 ml) y hexanos (200 ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (15 g, en bruto).
Figure imgf000082_0003
Compuesto 64.3. 5-bromopirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, se puso una solución de yoduro de 1-amino-4-bromopiridin-1-io (compuesto 64.2, 15 g, -50 % de pureza, 24,9 mmol) en W,W-dimetilformamida (80 ml). Se añadió carbonato potásico (10,6 g, 76,7 mmol) en porciones seguido de la adición de propiolato de etilo (11,7 ml, 115 mmol) gota a gota durante 10 min. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se diluyó con EtOAc (300 ml) y agua (100 ml). Los sólidos se eliminaron por filtración y la capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (300 mg, 6 %).
Figure imgf000082_0004
Compuesto 64.4. 5-bromopirazolo[1,5-a]piridina. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso 5bromopirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (compuesto 64.3, 100 mg, 0,37 mmol). Se añadió ácido sulfúrico (50 %, 4 ml) cuidadosamente en porciones a temperatura ambiente, después la solución resultante se agitó durante una noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el pH de la solución se ajustó cuidadosamente a 8-9 con hidróxido sódico acuoso (5 M) y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (40 mg, 55 %).
Figure imgf000083_0001
Compuesto 64. 2-c¡clobut¡l-W,4-d¡met¡l-5-(4-(p¡razolo[1,5-3]p¡r¡dm-5-¡l)p¡per¡dm-1-carboml)benzam¡da. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 62, excepto porque se usó 5-bromopirazolo[1,5-a]piridina (compuesto 64.4) en lugar de 5-bromo-1H-indazol para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 431 (M+H)+.
Figure imgf000083_0002
Compuesto 65. (4-c¡clobut¡l-3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)feml)(4-(¡m¡dazo[1,5-3]p¡rídm-7-¡l)p¡perídm-1-¡l)metanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó ácido 4-ciclobutil-3-yodobenzoico (compuesto 9.3) en lugar de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.3) y se usó clorhidrato de 7-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]piridina (compuesto 39.5) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) para producir el compuesto del título. m/z (ES+) 454 (M+H)+.
Figure imgf000083_0003
Compuesto 66.1. 1-(4-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)etanam¡na. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de bromuro de metilmagnesio (3 M en THF) (63,4 ml, 190 mmol) en THF (100 ml). Se añadió una solución de 4-bromopiridin-2-carbonitrilo (11,6 g, 63,4 mmol; patente de Estados Unidos 2009/0239876 A1, ejemplo 2) en THF (40 ml) gota a gota a temperatura ambiente durante 40 min. Después se añadió metanol (40 ml) gota a gota seguido de la adición en porciones de borohidruro sódico (11,8 g, 312 mmol) en varios lotes. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se diluyó con acetato de etilo (200 ml). El pH de la mezcla se ajustó a 9 con hidróxido sódico acuoso (1 M) y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 10,3 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000083_0004
Compuesto 66.2. Clorh¡drato de 1-met¡l-7-(p¡per¡d¡n-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-3] p¡r¡d¡na. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 39.5, excepto porque se usó 1-(4-bromopiridin-2-il)etanamina (compuesto 66.1) en lugar de (4-bromopiridin-2-il)metanamina (compuesto 39.1).
Figure imgf000084_0001
Compuesto 67.1. W-((4-bromop¡ridm-2-¡l)met¡l)acetam¡da. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de (4-bromopiridin-2-il)metanamina (compuesto 39.1, 4,5 g, 24,1 mmol) en diclorometano (160 ml). Se añadieron trietilamina (6,72 ml, 48,2 mmol) y anhídrido acético (2,29 ml, 24,2 mmol) cuidadosamente y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se inactivó lentamente con agua (200 ml). El pH de la solución se ajustó lentamente a 9-12 con carbonato sódico acuoso (3 M) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (100:1-10:1) como eluyente para producir 4,0 g (73 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000084_0002
Compuesto 67.2. Clorhidrato de 3-met¡l-7-(p¡per¡d¡n-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a] piridina. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 39.5, excepto porque se usó N-((4-bromopiridin-2-il)metil)acetamida (compuesto 67.1) en lugar de N-((4-bromopiridin-2-il)metil)formamida (compuesto 39.2).
Figure imgf000084_0003
Compuesto 68.1 y compuesto 68.2. 4-(1-cloro¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo y 4-(3-cloro¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de 4-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (compuesto 39.4, 170 mg, 0,56 mmol) en CCl4 (3 ml). Se añadió N-clorosuccinimida (75 mg, 0,56 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para producir 45 mg (24 %) de 4-(1-cloroimidazo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (compuesto 68.1) en forma de un sólido de color amarillo y 64 mg (34 %) de 4-(3-cloroimidazo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (compuesto 68.2) en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000084_0004
Compuesto 68.3. Clorhidrato de 1-cloro-7-(piperidm-4-il)imidazo[1,5-a]piridma. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1.2, excepto porque se usó 4-(1-cloroimidazo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (compuesto 68.1) en lugar de 4-(4-cianofenil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (compuesto 1.1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto 71.1. Clorhidrato de 3-d oro-7-(piperidm-4-M)imidazo[1,5-a]piridma. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1.2, excepto porque se usó 4-(3-cloroimidazo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 68.2) en lugar de 4-(4-cianofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 1.1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Los compuestos en la TABLA 4 se prepararon usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales con materiales de partida fácilmente disponibles o componentes básicos descritos en este manuscrito. Los procedimientos utilizados fueron similares a los usados para la preparación del compuesto 1, usando ácido 5-(2,4-dim etiM H-im idazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.8) y las aminas respectivas (compuesto 5.2, compuesto 39.5, compuesto 66.2, compuesto 67.2, compuesto 68.3 o compuesto 71.1).
TABLA 4
Figure imgf000085_0001
continuación
Figure imgf000086_0004
Figure imgf000086_0001
Com puesto 72. (4 -c¡c loprop ¡l-3-(2,4-d¡m et¡l-1H -¡m ¡d azol-5-¡l)fem l)(4-(1-m et¡l¡m ¡d azo[1,5-3]p¡r¡d m -7-¡l)p ¡p er¡dm -1-il)m etanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó 4-ciclopropil-3-propionilbenzoato de metilo (compuesto 10.7 ) en lugar de 2,4-dimetil-5-propionilbenzoato de metilo (compuesto 1.5 ) y se usó clorhidrato de 1-metil-7-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]piridina (compuesto 66.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2 ). m/z (ES+) 454 (M+H)+.
Figure imgf000086_0002
Com puesto 73. (4 -c¡cloprop ¡l-3-(2,4-d¡m et¡l-1H -¡m ¡dazol-5-¡l)fem l)(4-(3-m et¡l¡m ¡dazo[1,5-3]p ¡r¡dm -7-¡l)p¡p er¡dm -1-¡l)m etanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó 4-ciclopropil-3-propionilbenzoato de metilo (compuesto 10.7 ) en lugar de 2,4-dimetil-5-propionilbenzoato de metilo (compuesto 1.5 ) y se usó clorhidrato de 3-metil-7-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]piridina (compuesto 67.2 ) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (ES+) 454 (M+H)+.
Figure imgf000086_0003
Com puesto 74.1. 1-(4 -brom ofem l)-1H -p¡razol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una mezcla de 1-bromo-4-yodobenceno (2,82 g, 9,97 mmol), 1H-pirazol (680 mg, 9,99 mmol), Cul (380 mg, 2,00 mmol), DMEDA (430 pl, 4,00 mmol, 0,40 equiv.), Cs2CO3 (6,52 g, 20,00 mmol) y CH3CN (40 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 82 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:12) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,1 g, 94 %).
Figure imgf000087_0001
Compuesto 74. 5-(4-(4-(1H-p¡razol-1-¡l)feml)p¡per¡dm-1-carboml)-2-c¡clobutil-W,4-d¡met¡lbenzam¡da. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 62, excepto porque se usó 1-(4-bromofenil)-1H-pirazol (compuesto 74.1) en lugar de 5-bromo-1H-indazol para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 457 (M+H)+.
Figure imgf000087_0002
Compuesto 75.1.4-(4-bromofeml)-4H-1,2,4-tr¡azol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 4-bromoanilina (1,71 g, 9,94 mmol), W-formilformohidrazida (2,64 g, 30,0 mmol) y trietilamina (9,74 ml, 69,9 mmol, 7,00 equiv.) en piridina (40 ml). Se añadió clorotrimetilsilano (19,2 ml, 151 mmol) gota a gota y la solución resultante se agitó durante 18 h a 100 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con salmuera (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (6 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se lavó con éter (30 ml) y los sólidos se recogieron por filtración para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa(1,6 g, 72 %).
Figure imgf000087_0003
Compuesto 75. 5-(4-(4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)feml)piperidm-1-carboml)-2-ciclobutil-N,4-dimetilbenzamida. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 62, excepto porque se usó 4-(4-bromofenil)-4H-1,2,4-triazol (compuesto 75.1) en lugar de 5-bromo-1H-indazol para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. m/z (ES+) 458 (M+H)+.
Figure imgf000087_0004
Compuesto 76.1. ((4-bromofeml)etmM)trimet¡ls¡lano. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml, que se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 1-bromo-4-yodobenceno (1,00 g, 3,53 mmol) en tetrahidrofurano/TEA(9:1) (30 ml). Se añadieron PdCh(PPh3)2 (50 mg, 0,07 mmol), CuI (13,4 mg, 0,07 mmol) y etiniltrimetilsilano (748 pl, 5,29 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,83 g, 93 %).
Figure imgf000088_0001
Compuesto 76.2. 4-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 62.4, excepto porque se usó ((4-bromofenil)etinil)trimetilsilano (compuesto 76.1, 850 mg, 3,36 mmol) en lugar de 5-bromo-1H-indazol para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,80 g, 67 %).
Figure imgf000088_0002
Compuesto 76.3. 4-(4-etinilfenil)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 4-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 76.2, 1,34 g, 3,75 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,95 g, 7,47 mmol) y la solución resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (1,0 g, en bruto).
Figure imgf000088_0003
Compuesto 76.4. Clorhidrato de 4-(4-etinilfenil)piperidina. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 4-(4-etinilfenil)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 76.3, 1,0 g, 3,5 mmol) en acetato de etilo (20 ml). Se introdujo cloruro de hidrógeno (g) mediante burbujeo a través de la solución y la solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos así formados se recogieron por filtración y se lavaron con hexanos (3 x 10 ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (630 mg, 81 %).
Figure imgf000088_0004
Compuesto 76. 2-ciclobutil-5-(4-(4-etimlfeml)piperidm-1-carboml)-N,4-dimetilbenzamida. El
compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 62, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(4-etinilfenil)piperidina (compuesto 76.4, 178 mg, 0,81 mmol) en lugar de 5-(piperidin-4-il)-1H-indazol (compuesto 62.5) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20,1 mg, 12 %). m/z (ES+) 415 (M+H)+.
Figure imgf000088_0005
Compuesto 77.1. 1-bromo-4-(prop-1-in-1-il)benceno. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, que se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso 1-bromo-4-yodobenceno (2,00 g, 7,07 mmol), PdCl2(PPha)2 (99,2 mg, 0,14 mmol), CuI (26,8 mg, 0,14 mmol), trimetil(prop-1-in-1-il)silano (2,08 ml, 14,1 mmol) y tetrahidrofurano/TEA(9:1) (100 ml). Se inició la agitación y se añadió rápidamente fluoruro de tetrabutilamonio (3,69 g, 14,1 mmol) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (1,0 g, 73 %).
Figure imgf000089_0001
Compuesto 77. 2-c¡clobut¡l-W,4-d¡met¡l-5-(4-(4-(prop-1-m-1-¡l)feml)p¡per¡dm-1-carboml)benzam¡da. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 62, excepto porque se usó 1-bromo-4-(prop-1-in-1-il)benceno (compuesto 77.1) en lugar de 5-bromo-1H-indazol para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 429 (M+H)+.
Figure imgf000089_0002
Compuesto 78.1. 5-carbamot¡o¡l-4-c¡clobut¡l-2-met¡lbenzoato de metilo. A un matraz de fondo redondo se le añadió 5-ciano-4-ciclobutil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 6.4, 3,63 g, 0,015 mol), 0 ,0 ’-ditiofosfato de dietilo (10 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 horas (PRECAUCIÓN: tuvo lugar un desprendimiento significativo de gas- esta y todas las demás reacciones descritas en el presente documento se deben llevar a cabo en campanas extractoras bien ventiladas). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con NaHCO3 saturado acuoso (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 80/20 a 50/50) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (3,06 g, 78 % de rendimiento). m/z (ES+) 264 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 57,93 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,29-2,15 (m, 2H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 1H).
Figure imgf000089_0003
Compuesto 78.2. 4-c¡clobut¡l-5-(¡m¡no(met¡lt¡o)met¡l)-2-met¡lbenzoato. A un matraz de fondo redondo se le añadió 5-carbamotioil-4-ciclobutil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 78.1, 861 mg, 3,27 mmol) en THF (10 ml). Se añadió yodometano (400 pl, 6,42 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo a acetato de etilo/metanol = 95/5) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillento (807 mg, 89 % de rendimiento). m/z (ES+) 278 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,67 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,88-3,71 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,22-2,19 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,98-1,86 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 1H).
Figure imgf000089_0004
Compuesto 78.3. 4-c¡clobut¡l-2-met¡l-5-(5-met¡l-4H-1,2,4-tnazol-3-¡l)benzoato de met¡lo. A un matraz de fondo redondo se le añadió 4-ciclobutil-5-(imino(metiltio)metil)-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 78.2, 556 mg, 2,00 mmol) y acetohidrazida (223 mg, 3,00 mol) en ácido acético (6 ml). La mezcla se calentó a 90 °C durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 50/50 a 30/70) para producir el compuesto en forma de un sólido de color blanco (243 mg, 43 % de rendimiento). m/z (ES+) 286 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 58,23 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,24-4,05 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,23-2,20 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 2H), 2,05-1,88 (m, 1H), 1,88-1,71 (m, 1H).
Figure imgf000090_0001
Compuesto 78.4. Ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoico. A una solución de 4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoato de metilo (compuesto 78.3, 240 mg, 0,842 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió NaOH acuoso (6 ml, 1 M). La mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 6 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH 2 con HCl acuoso 1 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (260 mg, cuantitativo). m/z (ES+) 272 (M+H)+.
Figure imgf000090_0002
Compuesto 78.5. Clorhidrato de 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1.2 excepto porque se usó 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina (500 mg) en lugar de 4-bromobenzonitrilo para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (400 mg, 66 % en 2 etapas).
Figure imgf000090_0003
Compuesto 78. (4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)feml)(4-(imidazo[1,2-a]piridm-6-il)piperidm-1-il)metanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 62, excepto porque se usó ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoico (compuesto 78.4, 100 mg) en lugar de ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(metilcarbamoil)benzoico (compuesto 62.3) y se usó clorhidrato de 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto 78.5, 88 mg) en lugar de 5-(piperidin-4-il)-1 H-indazol (compuesto 62.5). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (35,6 mg, 21 %). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Figure imgf000090_0004
Compuesto 79. 4-(1-(4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)-3-fluoroazetidm-3-il)benzonitrilo.
El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 62, excepto porque se usó ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoico (compuesto 78.4) en lugar de ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(metilcarbamoil)benzoico (compuesto 62.3) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de 5-(piperidin-4-il)-1 H-indazol (compuesto 62.5). m/z (ES+) 430 (M+H)+.
Figure imgf000091_0001
Compuesto 80.1. 3-metoxipropanohidrazida. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de 3-metoxipropanoato de metilo (30,0 g, 254 mmol) en etanol (100 ml) e hidrato de hidrazina (24,7 ml, 507 mmol). La solución resultante se agitó durante una noche a 80 °C, después se enfrió y se concentró a presión reducida para producir 26,3 g (88 %, en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000091_0002
Compuesto 80. 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-tNazol-3-il)-2-metimenzoil)-3-fmoroazetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 78, excepto porque se usó 3-metoxipropanohidrazida (compuesto 80.1) en lugar de acetohidrazida y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto 78.5). m/z (ES+) 474 (M+H)+.
Figure imgf000091_0003
Compuesto 81. 4-(1-(4-cidobutN-5-(5-(2-metoxietM)-4H-1,2,4-tnazol-3-M)-2-metNbenzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 78, excepto porque se usó 3-metoxipropanohidrazida (compuesto 80.1) en lugar de acetohidrazida y se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto 78.5). m/z (ES+) 456 (M+H)+.
Figure imgf000091_0004
Compuesto 82.1. 5-oxoazepan-1,4-dicarboxilato de 1-íerc-butil 4-etilo. A una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (20,0 g, 100 mmol) en éter dietílico (60 ml) en atmósfera de nitrógeno a -30 °C, se le añadió gota a gota una solución de BF3^Et2O (16,0 ml, 130 mmol) en éter (20 ml). Después de agitar durante 30 min a -30 °C, se añadió una solución de 2-diazoacetato de etilo (16,0 g, 140 mmol) en éter (20 ml) gota a gota a la reacción a -30 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -30 °C, después a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó cuidadosamente con carbonato potásico acuoso al 30 % (100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10) como eluyente para formar 19 g (66 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000091_0005
Compuesto 82.2. 4-oxoazepan-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución de 5-oxoazepan-1,4-dicarboxilato de 1 ferc-butil 4-etilo (compuesto 82.1, 19,0 g, 66,6 mmol) en 1,4-dioxano (190 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (4,00 g, 100 mmol) en agua (100 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después se ajustó el pH a 4-5 con cloruro de hidrógeno (ac. 3 M) y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) como eluyente para formar 11 g (77 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000092_0001
Compuesto 82.3. 4-bromo-5-oxoazepan-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución de 4-oxoazepan-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 82.2, 11,0 g, 51,6 mmol) en cloroformo (220 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de bromo (3,98 ml, 77,6 mmol) en cloroformo (110 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después los sólidos así formados se recogieron por filtración y se disolvieron en diclorometano (200 ml). Se añadieron trietilamina (16,8 ml, 121 mmol) y (Boc)2O (8,70 g, 40,3 mmol) a la mezcla a 0 °C y la solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para dar 4,0 g (27 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000092_0002
Compuesto 82.4. Ácido 4-ciclobutil-5-form il-2-metilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de tres bocas, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de ácido 4-ciclobutil-5-yodo-2-metilbenzoico (compuesto 62.1, 5,00 g, 80 %, 12,7 mmol) en un disolvente mezcla de tetrahidrofurano y Et2O (50 ml/50 ml). La solución se enfrió a -78 °C, después se añadió n-butillitio (15 ml, 2,5 M en hexanos) gota a gota con agitación. Se añadió N,N-dimetilformamida (2,64 ml, 34,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a -78 °C, después se inactivó cuidadosamente mediante la adición lenta de NH4Cl acuoso (sat., 50 ml). El pH se ajustó a 1-2 con cloruro de hidrógeno acuoso (6 M), después se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera (4 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) como eluyente para formar 1,62 g (41 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000092_0003
Compuesto 82.5. 4-ciclobutil-5-form il-2-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una mezcla de ácido 4-ciclobutil-5-formil-2-metilbenzoico (compuesto 82.4, 500 mg, 2,29 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y bicarbonato sódico (390 mg, 4,64 mmol). Con agitación, se añadió yoduro de metilo (430 pl, 6,90 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La reacción después se diluyó con EtOAc (50 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (4 x 10 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para producir 0,40 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo
Compuesto 82.6. 2-(2-c¡clobut¡l-5-(metox¡carboml)-4-met¡lfeml)-4,5,7,8-tetrah¡dro¡m¡dazo[4,5-cf]azepm-6(1H)-carboxilato de íerc-butMo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una mezcla de 4-ciclobutil-5-formil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 82.5, 300 mg, 1,29 mmol), acetato amónico (449 mg, 5,83 mmol), 4-bromo-5-oxoazepan-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 82.3, 564 mg, 1,93 mmol) e hidróxido de amonio (25 %)(597 pl, 3,87 mmol) en W,A/-dimetilformamida (8 ml). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a 130 °C, después se enfrió y se inactivó con agua/hielo (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) como eluyente para producir 0,10 g (18 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000093_0001
Compuesto 82.7. Clorh¡drato de 4-c¡clobut¡l-5-(1,4,5,6,7,8-hexah¡dro¡m¡dazo[4,5-ct]azep¡n-2-¡l)-2-met¡lbenzoato de met¡lo. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, se puso una solución de 2-(2-ciclobutil-5-(metoxicarbonil)-4-metilfenil)-4,5,7,8-tetrahidroimidazo[4,5-d]azepin-6(1H)-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 82.6, 200 mg, 0,46 mmol) en EtOAc (10 ml). Se introdujo cloruro de hidrógeno (gas) en la solución mediante burbujeo y la solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para producir 136 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000093_0002
Compuesto 82.8. 4-c¡clobut¡l-2-met¡l-5-(6-met¡M,4,5,6,7,8-hexah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]azepm-2-¡l)benzoato de met¡lo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una mezcla de clorhidrato de 4-ciclobutil-5-(1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 82.7, 40 mg, 0,11 mmol), NaBH(OAc)3 (75 mg, 0,35 mmol) y formaldehído (37 % en peso) (26 pl, 0,33 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 40 °C, después se enfrió y el pH de la solución se ajustó a 8-9 con bicarbonato sódico (sat.). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 20 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000093_0003
Compuesto 82.9. Ác¡do 4-c¡clobut¡l-2-met¡l-5-(6-met¡l-1,4,5,6,7,8-hexah¡dro¡m¡dazo[4,5-cf]azepm-2-¡l)benzo¡co. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una mezcla de 4-ciclobutil-2-metil-5-(6-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)benzoato de metilo (compuesto 82.8, 40 mg, 0,11 mmol) y NaOH (18 mg, 0,44 mmol) en metanol (4 ml), agua (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El pH de la solución residual se ajustó a aproximadamente 1 con cloruro de hidrógeno (3 M) y se concentró a presión reducida para producir 0,10 g (en bruto) del producto del título como la sal HCl en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000094_0001
Compuesto 82. 4-(1-(4-c¡clobut¡l-2-met¡l-5-(6-met¡M,4,5,6,7,8-hexah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]azepm-2-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una mezcla de ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(6-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)benzoico (compuesto 82.9, 40 mg, 0,12 mmol), EDC^HCl (45,4 mg, 0,24 mmol, 2,00 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (29 mg, 0,24 mmol) y clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2, 23 mg, 0,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, después se inactivó mediante la adición de agua/hielo (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para producir el producto en bruto que se purificó por CLAR prep. usando las condiciones siguientes (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, columna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvil, AGUA CON NH4OH al 0,03 % y CH3CN (30 % de CH3CN hasta el 43 % en 8 min, hasta el 100 % en 4 min, reducción al 30 % en 2 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto limpio se combinaron para producir 2,2 mg (4 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 480 (M+H)+.
Figure imgf000094_0002
Compuesto 83.1. Ácido 5-form¡l-2,4-d¡met¡lbenzo¡co. A una solución en agitación de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.3, 5,00 g, 18,1 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) en atmósfera de nitrógeno a -78 °C se le añadió n-BuLi (2,5 M en THF, 18 ml, 45 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y después se añadió DMF (5,3 ml, 68 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 0,5 h y después se inactivó cuidadosamente mediante la adición lenta de agua (50 ml). El pH de la mezcla se ajustó a ~ 3-4 con HCl acuoso (6 M) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10-1:5) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,4 g, 74 %).
Figure imgf000094_0003
Compuesto 83.2. 5-form¡l-2,4-d¡met¡lbenzoato de met¡lo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso ácido 5-formil-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 83.1, 2,00 g, 11,2 mmol) y metanol (50 ml). Se añadió ácido sulfúrico concentrado (2 ml) cuidadosamente gota a gota y la solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C, después se enfrió y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El pH del residuo se ajustó a 9 con bicarbonato sódico (sat.), después la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 2,0 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Figure imgf000094_0004
Compuesto 83.3. 2-(5-(metox¡carboml)-2,4-d¡met¡lfeml)-4,5,7,8-tetrah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]azepm-6(1ft)-carbox¡lato de íerc-butMo. En un tubo cerrado herméticamente de 10 ml, se puso 5-formil-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 83.2, 500 mg, 2,60 mmol), 4-bromo-5-oxoazepan-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 82.3, 1,1 g, 3,8 mmol), hidróxido de amonio (25 %) (1,2 ml, 7,8 mmol), acetato amónico (900 mg, 11,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 130 °C detrás de una pantalla contra explosiones, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (150 ml). La mezcla se lavó con salmuera (5 x 20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1) como eluyente para producir 0,80 g (46 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000095_0001
Compuesto 83.4. 5-(1,4,5,6,7,8-hexahidroim¡dazo[4,5-d]azepm-2-M)-2,4-d¡met¡lbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 2-(5-(metoxicarbonil)-2,4-dimetilfenil)-4,5,7,8-tetrahidroimidazo[4,5-ct]azepin-6(1H)-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 83.3, 800 mg, 2,00 mmol) en diclorometano (16 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (4 ml) gota a gota y la solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó cuidadosamente a 8-9 con NaHCO3 (sat.) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 0,60 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
Figure imgf000095_0002
Compuesto 83.5. 5-(6-isopropil-1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepm-2-M)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 5-(1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 83.4, 347 mg, 0,84 mmol), 2-bromopropano (790 pl, 8,40 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,46 ml, 8,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La solución se agitó durante 4 h a 80 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera (4 x 20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para producir 0,22 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
Figure imgf000095_0003
Compuesto 83. 4-(1-(5-(6-¡soprop¡l-1,4,5,6,7,8-hexamdro¡m¡dazo[4,5-a|azepm-2-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 82, excepto porque se usó 5-(6-isopropil-1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2,4-dimetil benzoato de metilo (compuesto 83.5) en lugar de 4-ciclobutil-2-metil-5-(6-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)benzoato (compuesto 82.8). m/z (ES+) 468 (M+H)+.
Figure imgf000095_0004
Compuesto 84. 4-(1-(2,4-d¡met¡l-5-(6-met¡l-1,4,5,6,7,8-hexah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]azep¡n-2-¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 82, excepto porque se usó 5-(1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 83.4) en lugar de clorhidrato de 4-ciclobutil-5-(1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 82.7). m/z (ES+) 440 (M+H)+.
Figure imgf000096_0001
Compuesto 85.1. Clorhidrato de 3-(4-clorofenil)azetidina. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.2, excepto porque se usó ácido (4-clorofenil)borónico en lugar de ácido (4-cianofenil)borónico. El compuesto del título se obtuvo con un 20 % de rendimiento en dos etapas.
Figure imgf000096_0002
Compuesto 85. (3-(4-clorofenM)azetidm-1-M)(2,4-dimetN-5-(6-metiM,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepm-2-il)fenil)metanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 82, excepto porque se usó 5-(1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 83.4) en lugar de clorhidrato de 4-ciclobutil-5-(1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 82.7) y se usó clorhidrato de 3-(4-clorofenil)azetidina (compuesto 85.1) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 449 (M+H)+.
Figure imgf000096_0003
Compuesto 86.1. 4-ciclopropil-2-metilbenzoato de metilo. A una solución de 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 6.1, 5,00 g, 20,7 mmol, 95 %) en una mezcla de tolueno y H2O (20 ml/1 ml) se le añadió carbonato potásico (6,10 g, 44,1 mmol), ácido ciclopropilborónico (2,30 g, 26,8 mmol), Pd(dppf)Ch (900 mg, 1,23 mmol) y Pd(OAc)2 (250 mg, 1,12 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50) como eluyente para producir 2,68 g (61 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000096_0004
Compuesto 86.2. 4-ciclopropil-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo. A una solución de 4-ciclopropil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 86.1, 2,68 g, 13,4 mmol, 95 %) en AcOH (50 ml) se le añadió NaIO4 (1,51 g, 7,08 mmol), yodo (3,58 g, 14,1 mmol) y ácido sulfúrico (106 pl, 2,0 mmol, 0,15 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 110 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) lentamente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con Na2S2O3 (ac., sat., 3 x 30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/50) como eluyente para producir 2,0 g (45 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000096_0005
Compuesto 86.3. Ácido 4-ciclopropil-5-yodo-2-metilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de 4-ciclopropil-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 86.2, 15,0 g, 47,5 mmol) en metanol (150 ml). Se añadió una solución de hidróxido sódico (5,70 g, 143 mmol) en agua (75 ml) y la solución resultante se agitó durante 4 h a 60 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y la solución restante se ajustó a pH 3 con cloruro de hidrógeno acuoso (12 M). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4Cl (ac.) (2 x 400 ml) y salmuera (400 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para producir 13,0 g (91 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000097_0001
Compuesto 86.4. 4-c¡cloprop¡l-5-(1,4,5,6,7,8-hexah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]azepm-2-¡l)-2-met¡lbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 83.4, excepto porque se usó ácido 4-ciclopropil-5-yodo-2-metilbenzoico (compuesto 86.3) en lugar de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.3).
Figure imgf000097_0002
Compuesto 86. 4-(1-(4-c¡cloprop¡l-2-met¡l-5-(6-met¡l-1,4,5,6,7,8-hexamdro¡m¡dazo[4,5-d]azepm-2-¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 82, excepto porque se usó 4-ciclopropil-5-(1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 86.4) en lugar de clorhidrato de 4-ciclobutil-5-(1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 82.7). m/z (ES+) 466 (M+H)+.
Figure imgf000097_0003
Compuesto 87.1. 4-c¡cloprop¡l-5-form¡l-2-met¡lbenzoato de met¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 83.2, excepto porque se usó ácido 4-ciclopropil-5-yodo-2-metilbenzoico (compuesto 86.3) en lugar de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.3).
Figure imgf000097_0004
Compuesto 87.2. 4-c¡cloprop¡l-5-(3H-¡m¡dazo[4,5-c]pmdm-2-¡l)-2-met¡lbenzoato de met¡lo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml se puso una mezcla de 4-ciclopropil-5-formil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 87.1, 500 mg, 2,29 mmol), piridin-3,4-diamina (500 mg, 4,58 mmol), NH4OAc (1,42 g, 18,4 mmol) y etanol (50 ml). La mezcla resultante se agitó abierta al aire durante 3 días a 70 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con bicarbonato sódico acuoso (sat., 50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente para producir 268 mg (38 %) del compuesto del título en forma de un semisólido de color amarillo.
Figure imgf000098_0001
Compuesto 87.3. Yoduro de 2-(2-ciclopropil-5-(metoxicarboml)-4-metilfeml)-5-metil-3H-imidazo [4,5-c]piridin-5-io. En un matraz de fondo redondo de 5o ml, se puso una solución de 4-c¡cloprop¡l-5-(3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-metilbenzoato de met¡lo (compuesto 87.2, 500 mg, 1,63 mmol) en d¡clorometano (15 ml). se añad¡ó yodometano (203 |jl, 3,26 mmol) gota a gota y la soluc¡ón resultante se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r 0,30 g (41 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
Figure imgf000098_0002
Compuesto 87.4. 4-ciclopropil-2-metil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridm-2-il)benzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una mezcla de yoduro de 2-(2-c¡cloprop¡l-5-(metox¡carbon¡l)-4-met¡lfen¡l)-5-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5-¡o (compuesto 87.3, 300 mg, 0,67 mmol) y NaBH4 (1,42 g, 37,5 mmol) en metanol (30 ml). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a temperatura amb¡ente, después se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡luyó con EtOAc (120 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (2 x 40 ml), se secó (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce con EtOAc/MeOH (20/1) como eluyente para produc¡r 170 mg (78 %) el compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro.
Figure imgf000098_0003
Compuesto 87. 4-(1-(4-ciclopropil-2-metil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridm-2-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones y proced¡m¡entos quím¡cos hab¡tuales s¡m¡lares a los usados para la preparac¡ón del compuesto 82, excepto porque se usó 4-c¡cloprop¡l-2-met¡l-5-(5-met¡l-4,5,6,7-tetrah¡dro-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de met¡lo (compuesto 87.4) en lugar de 4-c¡clobut¡l-2-met¡l-5-(6-met¡l-1,4,5,6,7,8-hexah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]azep¡n-2-¡l)benzoato (compuesto 82.8). m/z (ES+) 452 (M+H)+.
Figure imgf000098_0004
Compuesto 88.1. 4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridm-2-il)benzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones y proced¡m¡entos quím¡cos hab¡tuales s¡m¡lares a los usados para la preparac¡ón del compuesto 87.4, excepto porque se usó 4-c¡clobut¡l-5-form¡l-2-met¡lbenzoato de met¡lo (compuesto 82.5) en lugar de 4-c¡cloprop¡l-5-form¡l-2-met¡lbenzoato de met¡lo (compuesto 87.1).
Figure imgf000099_0001
Compuesto 88. 4-(1-(4-cidobutN-2-metN-5-(5-metN-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridm-2-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 82, excepto porque se usó 4-ciclobutil--metil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoato de metilo (compuesto 88.1) en lugar de 4-ciclobutil-2-metil-5-(6-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)benzoato (compuesto 82.8). m /z (ES+) 466 (M+H)+.
Figure imgf000099_0002
Compuesto 89.1. 2-bromo-4-metilbenzoato de metilo. Una solución de ácido 2-bromo-4-metilbenzoico (10,0 g, 46,5 mmol) en MeOH (50 ml) se enfrió a 0 °C , después se añadió ácido sulfúrico concentrado (10 ml) cuidadosamente. La mezcla se calentó a 70 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los orgánicos volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se vertió en hielo-agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (x2) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con N aH CO 3 ac., salmuera, se secaron (MgSO 4 ), se filtraron y se concentr N 1H (400 MH
Figure imgf000099_0004
Compuesto 89.2. 2-ciclobutil-4-metilbenzoato de metilo. Se añadió bromuro de ciclobutilcinc(N) (50 ml, 0,5 M en TH F, 25,0 mmol) a una mezcla de 2-bromo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 89.1, 5,0 g, 21,8 mmol) y PdCh(dppf)CH 2 C l2 (1,78 g, 2,20 mmol). La mezcla se desgasificó con argón, después se calentó a 65 °C en atmósfera de argón durante 24 horas. La mezcla se enfrió a 0 °C , después se inactivó cuidadosamente con agua (10 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con agua, después salmuera. La capa orgánica se secó (Na2 S O 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 30:1 a 20 :1) para producir 3,6 g (81 % ) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 6 7,68 (d, 1H), 7 ,23 -7 ,17 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 4 ,16 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2 ,16 -1,96 (m, 3H), 1,80 (m, 1H).
Figure imgf000099_0003
Compuesto 89.3. 2-ciclobutil-5-yodo-4-metilbenzoato de metilo. A una solución de 2-ciclobutil-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 89.2, 4 ,77 g, 23,3 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (100 ml) a 0 °C , se le añadió N - yodosuccinimida (5,25 g, 23,3 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y después a TA durante 2 horas. La mezcla espesa oscura se enfrió de nuevo a 0 °C , después se añadió MeOH (100 ml) lenta y cuidadosamente. La mezcla se calentó a 60 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se vertió cuidadosamente sobre agua con hielo (200 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, N aH CO 3 acuoso (1 M), se secaron (Na2S O 4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 30:1 a 20 :1) para producir 5,0 g (65 % ) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. R m N 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,19 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 4 ,17-4,04 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,48-2,44 (s, 3H), 2,40-2,28 (m, 2H), 2 ,13 -1,92 (m, 3H), 1,85 -1,75 (m, 1H).
Figure imgf000100_0001
Compuesto 89.4. 5-ciano-2-ciclobutil-4-metilbenzoato de metilo. Una mezcla de 2-ciclobutil-5-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 89.3, 3,0 g, 9,1 mmol), Zn(CN)2 (2,3 g, 19,6 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,55 g, 0,47 mmol) en DMF (50 ml) se desgasificó y el sistema se cargó con argón. La mezcla se calentó a 100 °C durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con FeSO4 acuoso saturado (20 ml), después se diluyó con EtOAc (200 ml). Los sólidos se retiraron por filtración a través de Celite® y el filtrado se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 30:1 a 20:1) para producir 2,0 g (96 %) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,03 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,26-4,13 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,46-2,32 (m, 2H), 2,16-1,98 (m, 3H), 1,90-1,78 (m, 1H).
Figure imgf000100_0002
Compuesto 89.5. 5-ciano-2-ciclobutil-4-metilbenzohidrazida. A una solución de 5-ciano-2-ciclobutil-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 89.4, 2,0 g, 8,73 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió hidrazina anhidra (2 ml, exceso) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 90 °C durante una noche, después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua (60 ml) y EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (x2) y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir 1,9 g (95 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 230 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,52 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,91 (a, 1H), 4,08 (a, 2H), 3,89 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 3H), 2,42-2,28 (m, 2H), 2,18-1,98 (m, 3H), 1,91-1,78 (m, 1H).
Figure imgf000100_0003
Compuesto 89.6. 5-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil-2-metilbenzonitrilo. A una solución de 5-ciano-2-ciclobutil-4-metilbenzohidrazida (compuesto 89.5, 0,5 g, 2,18 mmol) en H2O (10 ml) y dioxano (15 ml) se le añadió NaHCO3 (0,55 g, 6,55 mmol). Después de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió BrCN (1,3 ml, 5 M en CH3CN, 6,55 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual se formaron sólidos de color blanco. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, después salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) para producir 0,55 g (teóricos) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 255 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 57,93 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,10 (a, 2H), 4,38 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,48-2,34 (m, 2H), 2,17-1,98 (m, 3H), 1,91-1,79 (m, 1H).
Figure imgf000100_0004
Compuesto 89.7. 4-ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzonitrilo. A una solución de 5-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil-2-metilbenzonitrilo (compuesto 89.6, 0,5 g, 2,0 mmol) en MeOH (40 ml) se le añadió KOH (1,11 g, 20,0 mmol). La mezcla se calentó a 85 °C durante una noche, después se enfrió a 0 °C y se neutralizó a pH 7 con HCl acuoso 1 M. La mezcla se extrajo con EtOAc (x2) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) para producir 0,2 g (34 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 269 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,96 (a, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,15-4,05 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,31-2,16 (m, 2H), 2,14-1,89 (m, 3H), 1,87-1,71 (m, 1H).
Figure imgf000101_0001
Compuesto 89.8. 4-c¡clobut¡l-5-(5-metox¡-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)-2-met¡lbenzam¡da. A una solución de 4-ciclobutil-5-(5-metox¡-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-met¡lbenzomtrilo (compuesto 89.7, 0 ,15 g, 0,53 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió NH4OH (0,18 ml, 2,66 mmol, 14,8 M en H2 O), seguido de H2 O 2 (1,8 ml, 26,6 mmol, 50 % en H2 O). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se enfrió a 0 °C y se inactivó cuidadosamente con solución 1 M de Na2 S 2 O 3 (26 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (x2) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2 S O 4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por C C F prep. (MeOH al 5 % en C H 2 Ch) para producir 0,1 g (63 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m /z (ES+) 287(M+H)+. r Mn 1H (400 MHz, metanol-d4) 8 7,50 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,95-4,05 (m, 1H), 2 ,51 (s, 3H), 2 ,23 -2 ,11 (m, 2H), 2 ,11 -1,88 (m, 3H), 1,83 -1,71 (m, 1H).
Figure imgf000101_0002
Compuesto 89.9 Ác¡do 4-c¡clobut¡l-5-(5-metox¡-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)-2-met¡lbenzo¡co A una solución de 4-c¡clobut¡l-5-(5-metox¡-4H-1,2,4-t^azol-3-¡l)-2-met¡lbenzam¡da (compuesto 89.8, 0,1 g, 0,33 mmol) en T FA (5 ml) a 0 °C , se le añadió NaNO 2 (46 mg, 0,66 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, después a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S O 4), se filtraron y se combinaron a presión reducida para producir 0,1 g (teóricos) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. m /z (ES+) 288 (M+H)+.
Figure imgf000101_0003
Compuesto 89. 4-(1-(4-c¡clobut¡l-5-(5-metox¡-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)-2-met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5 , excepto porque se usó ácido 4-c¡clobut¡l-5-(5-m etox¡-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)-2-metilbenzoico (compuesto 89.9) en lugar de ácido 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 5.7). m /z (ES+) 428 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DM SO -d 6 ) 5 13 ,63 -13 ,17 (a, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4 ,15 (m, 1H), 4,07-3,95 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2 ,21 -2 ,11 (m, 2H), 2 ,06-1,97 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,78 -1,68 (m, 1H).
Figure imgf000101_0004
Compuesto 90. 4-(1-(4-c¡clobut¡l-5-(5-metox¡-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)-2-met¡lbenzo¡l)-3-fluoroazet¡dm-3-¡l)benzon¡tr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usaron ácido 4-ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)-2-m et¡lbenzo¡co (compuesto 89.9) y clorhidrato de 4-(3-fluoroazet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 43.4) en lugar de ácido 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 5.7) y clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2), respectivamente. m /z (ES+) 446 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DM SO -d6 ) 8 13,64-13,05 (a, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4 ,61-4,38 (m, 4H), 4 ,19 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
Figure imgf000102_0001
Compuesto 91.1. 4-ciclopropil-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo. Una mezcla de 4-ciclopropil-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 86.2, 4,0 g, 12,7 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3,86 g, 15,2 mmol), PdCh(dppf)CH2Cl2 (0,52 g, 0,64 mmol) y acetato potásico (3,73 g, 38,10 mmol) en DMSO (50 ml) se desgasificó con argón. La mezcla se calentó a 80 °C durante 18 horas en atmósfera de argón, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (300 ml). La mezcla se lavó con agua, HCl acuoso (1 M), NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 50:1 a 30:1) para producir 2,63 g (65,6 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 317 (M+H)+.
Figure imgf000102_0002
Compuesto 91.2. 4-bencN-3,5-dibromo-4H-1,2,4-triazol. A una solución de 3,5-dibromo-4H-1,2,4-triazol (3,0 g, 13,3 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C se le añadió NaH (al 60 % en aceite mineral, 0,58 g, 14,5 mmol)(PRECAUCIÓN: NaH y DMF pueden provocar una reacción descontrolada. Se tomaron todas las precauciones de seguridad necesarias). Después de que la mezcla se agitara a 0 °C durante 30 minutos, se añadió bromuro de bencilo (1,57 ml, 13,2 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas, después la mezcla se repartió entre EtOAc (150 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 50:1 a 10:1) para producir 3,71 g (89 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 316, 318, 320 (M+H)+.
Figure imgf000102_0003
Compuesto 91.3. 4-bencN-3-bromo-5-metoxi-4H-1,2,4-triazoL A una solución de 4-bencil-3,5-dibromo-4H-1,2,4-triazol (compuesto 91.2, 3,71 g, 11,7 mmol) en MeOH 15 ml) se le añadió NaOMe (1,26 g, 23,4 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió un poco y se añadió más NaOMe (1,26 g, 23,4 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas más, después se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml) y se lavó con agua (30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para producir 3,13 g (teóricos) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. m/z (ES+) 269 (M+H)+.
Figure imgf000102_0004
Compuesto 91.4. 5-(4-bencN-5-metoxi-4H-1,2,4-tnazol-3-M)-4-cidopropN-2-metNbenzoato de metilo. Una mezcla de 4-bencil-3-bromo-5-metoxi-4H-1,2,4-triazol (compuesto 91.3, 1,2 g, 4,48 mmol), 4-ciclopropil-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 91.1, 1,56 g, 4,93 mmol), PdCh(dppf)CH2Cl2 (0,37 g, 0,45 mmol) y carbonato potásico (3,10 g, 22,5 mmol) en dioxano (50 ml) y agua (20 ml) se desgasificó con argón. La mezcla se calentó a 90 °C durante 18 horas en atmósfera de argón, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con agua, después salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 10:1 a 4:1) para producir 1,51 g 89 % del compuesto del título en forma de un aceite espeso. m/z (ES+) 378 (M+H)+.
Figure imgf000103_0001
Compuesto 91.5. 4-ciclopropil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoato de metilo. Un matraz que contenía 5-(4-benc¡l-5-metox¡-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)-4-c¡cloprop¡l-2-met¡lbenzoato de metilo (compuesto 91.4, 0,55 g, 1,46 mmol) y Pd/C (10 %, 0,25 g) se purgó con n¡trógeno, después se añad¡eron MeOH (10 ml) y HCl (4 M en d¡oxano, 37 |jl, 0,15 mmol) cu¡dadosamente. Después se cargó el s¡stema con h¡drógeno y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. Después de que se completara, el s¡stema se purgó con n¡trógeno, después se neutral¡zó la mezcla con unas gotas de NH4OH y se f¡ltró a través de Cel¡te®. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có usando CCF prep. (hexanos:EtOAc 1:1) para produc¡r 0,3 g (71 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te transparente. m/z (ES+) 288 (M+H)+.
Figure imgf000103_0002
Compuesto 91.6. Ácido 4-ciclopropil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones y proced¡m¡entos quím¡cos hab¡tuales s¡m¡lares a los usados para la preparac¡ón del compuesto 5.7, excepto porque se usó 4-c¡cloprop¡l-5-(5-metox¡-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)-2-met¡lbenzoato de met¡lo (compuesto 91.5) en lugar de 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzoato de met¡lo (compuesto 5.6). m/z (ES+) 274 (M+H)+.
Figure imgf000103_0003
Compuesto 91. 4-(1-(4-ciclopropil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones y proced¡m¡entos quím¡cos hab¡tuales s¡m¡lares a los usados para la preparac¡ón del compuesto 5, excepto porque se usó ác¡do 4-c¡cloprop¡l-5-(5-metox¡-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)-2-met¡lbenzo¡co (compuesto 91.6) en lugar de ác¡do 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 5.7). m/z (ES+) 414 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,84-12,92 (a, 1H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,08-3,94 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 0,94 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).
Figure imgf000103_0004
Compuesto 92. 4-(1-(4-ciclopropil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)-3-fluoroazetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones y proced¡m¡entos quím¡cos hab¡tuales s¡m¡lares a los usados para la preparac¡ón del compuesto 5, excepto porque se usaron ác¡do 4-c¡cloprop¡l-5-(5-metox¡-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)-2-met¡lbenzo¡co (compuesto 91.6) y 4-(3-fluoroazet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 43.4) en lugar de ác¡do 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 5.7) y clorh¡drato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2), respect¡vamente. m/z (ES+) 432 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 813,66-13,01 (a, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,60-4,38 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 0,94 (m, 2H), 0,71 (m, 2H).
Los compuestos en la TABLA 5 se prepararon usando man¡pulac¡ones y proced¡m¡entos quím¡cos hab¡tuales s¡m¡lares a los usados para la preparac¡ón de los compuestos 78 y 79.
TABLA 5
Figure imgf000104_0001
Los compuestos en la TABLA 6 se prepararon usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación de los compuestos 89, 90, 91 y 92.
TABLA 6
Figure imgf000105_0001
Los compuestos en la TABLA 7 se prepararon usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación de los compuestos 62, 63 y 64.
TABLA 7
Figure imgf000106_0001
Los compuestos en la T A B L A 8 se prepararon usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación de los compuestos 78, 79, 80 y 81.
T A B L A 8
Figure imgf000106_0002
continuación
Figure imgf000107_0001
continuación
Figure imgf000108_0001
Los compuestos en la TABLA 9 se prepararon usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación de los compuestos 78, 79, 80 y 81.
TABLA 9
Figure imgf000108_0002
Compuesto 95. 4-(1-(3-(3-cloro-4-1H-pirazol-5-M)-4-metilbenzoM)azetidm-3-N)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 250, excepto porque se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1). m/z (ES+) 391 (M+H)+.
Figure imgf000109_0001
Compuesto 101.1. Ácido 4-fluoro-5-yodo-2-metilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1.3, excepto porque se usó ácido 4-fluoro-2-metilbenzoico en lugar de ácido 2,4-dimetilbenzoico.
Figure imgf000109_0002
Compuesto 101.2. 4-fluoro-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 6.1, excepto porque se usó ácido 4-fluoro-5-yodo-2-metilbenzoico (compuesto 101.1) en lugar de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico.
Figure imgf000109_0003
Compuesto 101.3. 5-ciano-4-fluoro-2-metilbenzoato de metilo. El compuesto del titulo se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 6.4, excepto porque se usó 4-fluoro-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 101.2) en lugar de 4-ciclobutil-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 6.3).
Figure imgf000109_0004
Compuesto 101.4. 4-(1-(4-fmoro-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-tNazol-3-il)benzoil)pipend m-4-il)benzomt nlo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 78, excepto porque se usó 5-ciano-4-fluoro-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 101.3) en lugar de 5-ciano-4-ciclobutil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 6.4) y se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto 78.5).
Figure imgf000109_0005
Compuesto 101. 4-(1-(2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-tnazol-3-il)-4-(pipendm-1-il)benzoil)pipendm-4-il)benzomtnlo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 25, excepto porque se usó 4-(1-(4-fluoro-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 101.4) en lugar de 4-(1-(3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-fluorobenzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 25.1) y se usó piperidina en lugar de clorhidrato de azetidina. m/z (ES+) 469 (M+H)+.
Los compuestos en la TABLA 10 se prepararon usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 101.
TABLA 10
Figure imgf000110_0001
continuación
Figure imgf000111_0004
Figure imgf000111_0001
Com puesto 132.1. 4-fluoro-3-yodobenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 6.1, excepto porque se usó ácido 4-fluoro-3-yodobenzoico en lugar de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico.
Figure imgf000111_0002
Com puesto 132.2. 3-(2-brom oacetil)-4-fluorobenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 27.3, excepto porque se usó 4-fluoro-3-yodobenzoato de metilo (compuesto 132.1) en lugar de 3-(2-bromoacetil)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 27.2).
Figure imgf000111_0003
Com puesto 132.3. 4-(1-(4-fluoro-3-(2-m etil-1H -im idazol-5-N )benzoil)p iperídm -4-N )benzom trílo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó 3-(2-bromoacetil)-4-fluorobenzoato de metilo (compuesto 132.1) en lugar de 5-(2-bromopropanoil)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 1.6).
Figure imgf000112_0001
Compuesto 132. 4-(1-(4-(azet¡dm-1-¡l)-3-(2-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 25, excepto porque se usó 4-(1-(4-fluoro-3-(2-metil-1H-imidazol-5-il)benzoM)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 132.3) en lugar de 4-(1-(3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-fluorobenzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 25.1). m/z (ES+) 426 (M+H)+.
Figure imgf000112_0002
Compuesto 139. 5-(5-(3-(4-c¡anofen¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-2-met¡lfen¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbon¡tr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (ES+) 382 (M+H)+.
Figure imgf000112_0003
Compuesto 151.1. 2-(morfol¡n-4-¡l)-5-n¡trop¡r¡d¡n-4-am¡na. En un tubo de 50 ml cerrado herméticamente, se pusieron una solución de 2-cloro-5-nitropiridin-4-amina (500 mg, 2,88 mmol) en W,A/-dimetilformamida (20 ml) y morfolina (503 pl, 5,77 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 55 °C. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 100 ml de agua. La mezcla de reacción se extrajo con 3 x 150 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 733 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000112_0004
Compuesto 151.2. 6-morfol¡nop¡r¡d¡n-3,4-d¡am¡na. En un matraz de fondo redondo de 50 ml se pusieron 2-(morfolin-4-il)-5-nitropiridin-4-amina (compuesto 151.1, 350 mg, 1,56 mmol), metanol (20 ml), THF (10 ml) y Pd/C (35 mg). La solución anterior se purgó con N2 y después H2. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 280 mg (92 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color rosa.
Figure imgf000112_0005
Compuesto 151.3. Ác¡do 5-form¡l-2,4-d¡met¡lbenzo¡co. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 4.1, excepto porque se usó ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.3) en lugar de ácido 3-bromo-4-metilbenzoico.
Figure imgf000113_0001
Compuesto 151.4. 4-(1-(5-formil-2,4-dimetilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de ácido 5-formil-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 151.3, 500 mg, 2,81 mmol) en DCM (10 ml). Se añadieron clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2, 545 mg, 2,80 mmol), DIEA (1,4 ml, 8,41 mmol) y HBTU (1,60 g, 4,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 150 ml de EtOAc, después se lavó con 2 x 50 ml de NH4Cl (sat.) y 1 x 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) como eluyente para formar 480 mg (54 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000113_0002
Compuesto 151. 4-(1-(2,4-dimetil-5-(6-morfolin-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 4-(1-(5-formil-2,4-dimetilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 151.4, 159 mg, 0,50 mmol) en etanol (16 ml). Se añadieron 6-morfolinopiridin-3,4-diamina (compuesto 151.2, 194 mg, 1,00 mmol) y NH4OAc (308 mg, 4,00 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a 70 °C al aire. El pH de la solución se ajustó a 8-9 con bicarbonato sódico (sat.). La mezcla de reacción se extrajo con 1 x 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 3 x 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto (200 mg) se purificó por CLAR prep. con las condiciones siguientes (1#-Pre-HPLC-010(Waters)): Columna, columna SunFire Prep C18 OBD, 5 pm, 19*150 mm; fase móvil, AGUA CON TFA al 0,05 % y CH3CN (20,0 % de CH3CN hasta el 36,0 % en 10 min, hasta el 100,0 % en 1 min, reducción al 20,0 % en 2 min); Detector, UV 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 94,1 mg (38 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. m/z (ES+) 493 (M+H)+.
Figure imgf000113_0003
Compuesto 152. 4-(1-(4-metil-3-(6-morfolin-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 151, excepto porque se usó ácido 3-formil-4-metilbenzoico (compuesto 4.1) en lugar de ácido 5-formil-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 151.3). m/z (ES+) 479 (M+H)+.
Figure imgf000114_0001
Compuesto 153.1. 6-(pirrolidin-1-il)piridin-3,4-diamina. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación de los compuestos 151.1 y 151.2, excepto porque se usó pirrolidina en lugar de morfolina.
Figure imgf000114_0002
Compuesto 153. 4-(1-(2,4-dimetN-5-(6-(pin’oNdm-1-M)-3H-imidazo[4,5-c]pirídm-2-N)benzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 151, excepto porque se usó 6-(pirrolidin-1-il)piridin-3,4-diamina (compuesto 153.1) en lugar de 6-morfolinopiridin-3,4-diamina (compuesto 151.2). m/z (ES+) 477 (M+H)+.
Figure imgf000114_0003
Compuesto 154. 4-(1-(4-metN-3-(6-(pin’oNdm-1-M)-3H-imidazo[4,5-c]pirídm-2-N)benzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 151, excepto porque se usó ácido 3-formil-4-metilbenzoico (compuesto 4.1) en lugar de ácido 5-formil-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 151.3) y se usó 6-(pirrolidin-1-il)piridin-3,4-diamina (compuesto 153.1) en lugar de 6-morfolinopiridin-3,4-diamina (compuesto 151.2). m/z (ES+) 463 (M+H)+.
Figure imgf000114_0004
Compuesto 155.1. 6-(azetidin-1-il)piridin-3,4-diamina. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación de los compuestos 151.1 y 151.2, excepto porque se usó azetidina en lugar de morfolina.
Figure imgf000115_0001
Compuesto 155. 4-(1-(3-(6-(azetidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 151, excepto porque se usó ácido 3-formil-4-metilbenzoico (compuesto 4.1) en lugar de ácido 5-formil-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 151.3) y se usó 6-(azetidin-1-il)piridin-3,4-diamina (compuesto 155.1) en lugar de 6-morfolinopiridin-3,4-diamina (compuesto 151.2). m/z (ES+) 449 (M+H)+.
Figure imgf000115_0002
Compuesto 156.1. Ácido 3-(2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)benzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 2.3, excepto porque se usó ácido 3-yodobenzoico en lugar de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.3).
Figure imgf000115_0003
Compuesto 156. 4-(1-(3-(2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 2, excepto porque se usó ácido 3-(2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 156.1) en lugar de ácido 5-(2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 2.3). m/z (ES+) 415 (M+H)+.
Figure imgf000115_0004
Compuesto 157.1.3-(2-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-(2-bromoacetil)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 27.2, 10 g, 36,89 mmol) en W,A/-dimetilformamida (150 ml). Se añadieron K2CO3 (30 g, 215,5 mmol) y clorhidrato de 3-hidroxipropanimidamida (compuesto 23.1, 15 g, 120,4 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 80 °C, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2 :1 ) como eluyente para formar 2 g (21 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000115_0005
Compuesto 157.2. 3-(2-(2-(azetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación de los compuestos 24.1 y 24, excepto porque se usó 3-(2-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 157.1) en lugar de 4-(1-(3-(2-(2-hidroxietil)-4-metiMH-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 23) y se usó azetidina en lugar de dimetilamina.
Figure imgf000116_0001
Compuesto 157.3. Ácido 3-(2-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-cloro-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación de los compuestos 27.4 y 27,5, excepto porque se usó 3-(2-(2-(azetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 157.2) en lugar de 3-(2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 27.3).
Figure imgf000116_0002
Compuesto 157. 4-(1-(3-(2-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-cloro-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 27, excepto porque se usó ácido 3-(2-(2-(azetidin-1-il)etil)-4- cloro-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 157.3) en lugar de ácido 3-(4-cloro-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5- il)-4-metilbenzoico (compuesto 27.5) y se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (ES+) 460 (M+H)+.
Figure imgf000116_0003
Compuesto 158. 4-(1-(3-(2-(2-(azetidm-1-N)etM)-4-doro-1H-imidazol-5-M)-4-metNbenzoM)piperidm-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 27, excepto porque se usó ácido 3-(2-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-cloro-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 157.3) en lugar clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (ES+) 488 (M+H)+.
Figure imgf000116_0004
Compuesto 159.1. 2-isopropil-4-metil-1H-imidazol. Una solución de isobutiraldehído (4,5 ml, 50 mmol) en etanol (25 ml) se trató con hidróxido de amonio (28 % p/p, 25 ml) a 55 °C. Se añadió metilglioxal (40 % en H2O, 28 ml, 63 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 horas y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SO 2; 0-4 % de MeOH en diclorometano) para dar 3,96 g (64 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. m/z (ES+) 125 (M+H)+.
Figure imgf000117_0001
Compuesto 159.2. 5-yodo-2-isopropil-4-metil-1H-imidazol. 2-isopropil-4-m etil-1H-im idazol (3,96 g, 32 mmol) y N - yodosuccinimida (8,33 g, 35 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (100 ml) y se calentaron a reflujo durante 16 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre M gSO 4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida ( S O 2 ; 0-40 % de EtOAc en hexano) para dar 4,87 g (61 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. m /z (ES+) 251 (M+H)+.
Figure imgf000117_0002
Compuesto 160.1. 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.4, excepto porque se usó 5-yodo-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 31.1) en lugar de 3-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.3). m /z (ES+) 291 (M+H)+.
Figure imgf000117_0003
Compuesto 160.2. 2-ciclopropil-5-yodo-4-metil-1H-imidazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 159.2, excepto porque se usó ciclopropanocarbaldehído en lugar de isobutiraldehído.
Figure imgf000117_0004
Compuesto 160.3. 5-(2-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.6, excepto porque se usó 2,4-dim etil-5-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-m etil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) y se usó 2-ciclopropil-5-yodo-4-m etil-1H-im idazol (compuesto 160.2) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5). m /z (E s ) 285 (M+H)+.
Figure imgf000117_0005
Compuesto 160.4. Ácido 5-(2-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 5-(2-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 160.3) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m /z (ES+) 271 (M+H)+.
Figure imgf000118_0001
Compuesto 160. 4-(1-(5-(2-ddopropil-4-metil-1H-imidazol-5-M)-2,4-dimetMbenzoM)azetidm-3-M)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 5-(2-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 160.4) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (ES+) 411 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 11,51 (a, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,20 y 7,13 (2 singletes, Ar-H, 1H), 7,10 y 7,07 (2 singletes, Ar-H, 1H), 4,49-4,40 (m, 1H), 4,36-4,28 (m, 1H), 4,06-3,88 (m, 3H), 2,33 y 2,30 (2 singletes, CH3, 3 h ), 2,23 y 2,18 (2 singletes, CH3, 3H), 2,07 y 1,93 (2 singletes, rotámeros de amida, CH3, 3H), 1,89-1,82 (m, 1H), 0,88-,074 (m, 4H).
Figure imgf000118_0002
Compuesto 161. 4-(1-(5-(2-ddopropM-4-metiMH-imidazol-5-M)-2,4-dimetMbenzoM)-3-fluoroazetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 5-(2-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 160.4) en lugar ácido de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 429 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 611,52 (a, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 8,4 Hz, 3,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,56-4,34 (m, 4H), 2,35 y 2,32 (2 singletes, CH3, 3H), 2,43 y 2,18 (2 singletes, CH3, 3H), 2,07 y 1,93 (2 singletes, CH3, 3H), 1,90-1,80 (m, 1H), 0,88-0,74 (m, 4H).
Figure imgf000118_0003
Compuesto 159.3. Ácido 5-(2-isopropil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 5-yodo-2-isopropil-4-metil-1H-imidazol (compuesto 159.2) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4).
Figure imgf000118_0004
Compuesto 159. 4-(1-(5-(2-isopropil-5-metil-1H-imidazol-4-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. La mezcla de ácido 5-(2-isopropil-5-metil-1H-imidazol-4-il)-2, 4-dimetilbenzoico (compuesto 159.3, 250 mg, 0,92 mmol), clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2, 195 mg, 1,0 mmol), EDCI (264 mg, 1,4 mmol), HOBt (170 mg, 1,0 mmol) y DIEA (640 pl, 3,7 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc (60 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (3 X 20 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CCF preparativa con metanol al 8 % en diclorometano y se liofilizó para dar 85 mg (22 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 413 (M+H)+.
Figure imgf000119_0001
Compuesto 162. 4-(1-(3-(2-isopropil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 159, excepto porque se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1). m/z (ES+) 399 (M+H)+.
Figure imgf000119_0002
Compuesto 163. 4-(1-(3-(2-isopropil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 159, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) y se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1). m/z (ES+) 427 (M+H)+.
Figure imgf000119_0003
Compuesto 164.1. 5-yodo-4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 159.2, excepto porque se usó tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído en lugar de isobutiraldehído.
Figure imgf000119_0004
Compuesto 164.2. Ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol (compuesto 164.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetiMH-imidazol (compuesto 5.5) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4).
Figure imgf000119_0005
Compuesto 164. 4-(1-(2,4-dimetN-5-(4-metN-2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-imidazol-5-N)benzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. La mezcla de ácido 2,4-dimetil-5-(5-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-4-il)benzoico (compuesto 164.2, 157 mg, 0,5 mmol), clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2, 126 mg, 0,65 mmol), EDCI (143 mg, 0,75 mmol), HOBt (93 mg, 0,55 mmol) y DIEA (345 pl, 2,00 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (10 ml) y salmuera (3 X 20 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CCF preparativa con metanol al 5 % en diclorometano y se liofilizó para dar 95 mg (42 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Figure imgf000120_0001
Compuesto 165. 4-(1-(2,4-dimetM-5-(4-metM-2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-imidazol-5-M)benzoM)piperidm-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 164, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 483 (M+H)+.
Figure imgf000120_0002
Compuesto 166. 4-(4-fluoro-1-(4-metN-3-(4-metM-2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-imidazol-5-N)benzoN)piperidm-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 164, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 13.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 501 (M+H)+.
Figure imgf000120_0003
Compuesto 167. 4-(1-(2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoil)-3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 164, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 459 (M+H)+.
Figure imgf000120_0004
Compuesto 168.1. Ácido 4-metil-3-(4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol (compuesto 164.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5).
Figure imgf000121_0001
Compuesto 168. 4-(1-(4-metN-3-(5-metN-2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-imidazol-4-N)benzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 164, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-(4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 168.1) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 164.2). m/z (ES+) 441 (M+H)+.
Figure imgf000121_0002
Compuesto 169. 4-(1-(4-metil-3-(4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 164, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-(4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 168.1) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 164.2) y se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) m/z (ES+) 469 (M+H)+.
Figure imgf000121_0003
Compuesto 170. 4-(3-fluoro-1-(4-metil-3-(4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 164, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-(4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 168.1) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 164.2) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 459 (M+H)+.
Figure imgf000121_0004
Compuesto 171.1. 5-yodo-4-metil-2-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-imidazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 159.2, excepto porque se usó tetrahidrofuran-3-carbaldehído en lugar de isobutiraldehído.
Figure imgf000121_0005
Compuesto 171.2. Ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-2-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-imidazol (compuesto 171.1) en lugar de 5-yodo-2,4-d¡met¡MH-im¡dazol (compuesto 5.5) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4).
Figure imgf000122_0001
Compuesto 171. 4-(1-(2,4-dimetN-5-(5-metN-2-(tetrahidrofuran-3-M)-1H-imidazol-4-N)benzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. La mezcla de ácido 2,4-d¡met¡l-5-(5-met¡l-2-(tetrah¡drofuran-3-¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)benzo¡co (compuesto 171.2, 100 mg, 0,30 mmol), clorhidrato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2, 71 mg, 0,37 mmol), EDCI (95 mg, 0,50 mmol), HOBt (20 mg, 0,10 mmol) y DIEA (207 pl, 1,20 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con NaHCO3 saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (3 X 10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CCF preparativa con metanol al 6 % en diclorometano y se liofilizó para dar 16 mg (12 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 441 (M+H)+.
Figure imgf000122_0002
Compuesto 172.1. Ácido 4-metil-3-(4-metil-2-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 5-yodo-4-met¡l-2-(tetrah¡drofuran-3-¡l)-1H-¡m¡dazol (compuesto 171.1) en lugar de 5-yodo-2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol (compuesto 5.5).
Figure imgf000122_0003
Compuesto 172. 4-(1-(4-metM-3-(4-metN-2-(tetrahidrofuran-3-M)-1H-imidazol-5-N)benzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 171, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-(4-metil-2-(tetrah¡drofuran-3-¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡co (compuesto 172.1) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(tetrah¡drofuran-3-¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡co (compuesto 171.2). m/z (ES+) 427 (M+H)+.
Figure imgf000122_0004
Compuesto 173.1. 5-yodo-4-metil-2-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-imidazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 159.2, excepto porque se usó tetrahidrofuran-2-carbaldehído en lugar de isobutiraldehído. m/z (ES+) 279 (M+H)+.
Figure imgf000122_0005
Compuesto 173.2. Ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-2-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-imidazol (compuesto 173.1) en lugar de 5-yodo-2,4-d¡met¡MH-im¡dazol (compuesto 5.5) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4).
Figure imgf000123_0001
Compuesto 173. 4-(1-(2,4-dimetM-5-(5-metM-2-(tetrahidrofuran-2-M)-1H-imidazol-4-M)benzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 171, excepto porque se usó ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(tetrahidrofuran^-i^-IH-imidazol^-i^benzoico (compuesto 173.2) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(tetrahidrofuran^-iÓ-IH-imidazol^-iÓbenzoico (compuesto 171.2). m/z (ES+) 441 (M+H)+.
Figure imgf000123_0002
Compuesto 174.1. Ácido 4-metil-3-(4-metil-2-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 5-yodo-4-met¡l-2-(tetrah¡drofuran-2-¡l)-1H-¡m¡dazol (compuesto 173.1) en lugar de 5-yodo-2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol (compuesto 5.5).
Figure imgf000123_0003
Compuesto 174. 4-(1-(4-metM-3-(4-metN-2-(tetrahidrofuran-2-M)-1H-imidazol-5-N)benzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 171, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-(4-metil-2-(tetrahidrofuran^-i^-IH-imidazol^-i^benzoico (compuesto 174.1) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2(tetrah¡drofuran-3-¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡co (compuesto 171.2). m/z (ES+) 427 (M+H)+.
Figure imgf000123_0004
Compuesto 175.1. 4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16.2, excepto porque se usó 3-metiloxetan-3-carbaldehído en lugar -oxopropanal en lugar de 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanal (compuesto 16.1). m/z (ES+) 153 (
Figure imgf000123_0005
Figure imgf000123_0006
Compuesto 175.2. 5-yodo-4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol. Se añadió NIS (2,61 g, 11,58 mmol) en porciones a una solución de 4-met¡l-2-(3-met¡loxetan-3-¡l)-1H-¡m¡dazol (compuesto 175.1, 1,76 g, 11,58 mmol) en acetonitrilo (60 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se repartió entre EtOAc (300 ml) y agua (80 ml). La capa orgánica se lavó con tiosulfato sódico saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (3,0 g, 93 %). m/z (ES+) 279 (M+H)+.
Figure imgf000124_0001
Compuesto 175.3.2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.6, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) y se usó 5-yodo-4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol (compuesto 175.2) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5). m/z (ES+) 315 (M+H)+.
Figure imgf000124_0002
Compuesto 175.4. Ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo (compuesto 175.3) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (ES+) 301 (M+H)+.
Figure imgf000124_0003
Compuesto 175. 4-(1-(2,4-dimetN-5-(4-metN-2-(3-metNoxetan-3-M)-1H-imidazol-5-N)benzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 175.4) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (ES+) 441 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,72 (a, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 y 7,18 (2 singletes, Ar-H, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,90 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,5-4,43 (m, 1H), 4,12 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,36-4,28 (m, 1H), 4,07-3,90 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,28 y 2,18 (2 singletes, CH3, 3H), 2,13 y 2,00 (2 singletes, CH3, 3H), 1,67 (s, 3H).
Figure imgf000124_0004
Compuesto 176. 4-(1-(2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoil)-3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 175.4) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 459 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,73 (a, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 y 7,24 (2 singletes, Ar-H, 1H), 7,19 y 7,16 (2 singletes, Ar-H, 1H), 4,94-4,86 (m, 2H), 4,57-4,35 (m, 6H), 2,36 y 2,34 (2 singletes, CH3, 3H), 2,29 y 2,19 (2 singletes, CH3, 3H), 2,14 y 2,00 (2 singletes, CH3, 3H), 1,67 (s, 3H).
Figure imgf000125_0001
Compuesto 177.1.4-metil-3-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.6, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol (compuesto 75.2) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5). m/z (Es ) 301 (M+H)+.
Figure imgf000125_0002
Compuesto 177.2. Ácido 4-metil-3-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 4-metil-3-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo (compuesto 177.1) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (ES+) 287 (M+H)+.
Figure imgf000125_0003
Compuesto 177. 4-(1-(4-metN-3-(4-metN-2-(3-metNoxetan-3-M)-1H-imidazol-5-N)benzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 177.2) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (ES+) 427 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,79 (a, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60-7,46 (m, 2H), 7,42-7,28 (m, 1H), 4,91 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,76-4,67 (m, 1H), 4,52-4,36 (m, 4H), 4,09-3,97 (m, 2H), 2,34 y 2,24 (2 singletes, CH3, 3H), 2,16 y 2,02 (2 singletes, CH3, 3H), 1,68 (s, 3H).
Figure imgf000125_0004
Compuesto 178. 4-(3-fluoro-1-(4-metil-3-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 177.2) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 445 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,80 (a, 1H), 7,96 (dd, J = 8,0 Hz, 2,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67-7,52 (m, 2H), 7,44-7,33 (m, 1H), 4,95­ 4,89 (m, 2H), 4,89-4,46 (m, 4H), 4,46-4,40 (m, 2H), 3,36 y 2,26 (2 singletes, CH3, 3H), 2,17 y 2,03 (2 singletes, CH3, 3H), 1,69 y 1,68 (2 singletes, CH3, 3H).
Figure imgf000126_0001
Compuesto 179. 4-(1-(4-metN-3-(4-metN-2-(3-metNoxetan-3-M)-1H-imidazol-5-N)benzoN)piperidm-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 177.2) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 455 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,78 (a, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40-7,23 (m, 3H), 4,92 (t, J = 6,0 Hz, 5,2 Hz, 2H), 4,78-4,52 (m, 1H), 4,43 (t, J = 5,2 Hz, 4,8 Hz, 2H), 3,91-3,71 (m, 1H), 3,24-3,08 (m, 1H), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,34 y 2,25 (2 singletes, CH3, 3H), 2,16 y 2,03 (2 singletes, rotámeros de amida, CH3, 3H), 1,91-1,59 (m, 4H), 1,69 y 1,68 (2 singletes, CH3, 3H).
Figure imgf000126_0002
Compuesto 180.1. 4-metil-2-(oxetan-3-il)-1H-imidazol. Se añadió reactivo Dess-Martin (4,33 g, 10,21 mmol) a una solución de oxetan-3-ilmetanol (0,9 g, 10,21 mmol) en CH2O 2 (10 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. Después el CH2Ch se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH (10 ml). se añadió NH4OH (5 ml), seguido de 2-oxopropanal (40 % en agua, 2,76 ml, 15,32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla y la mezcla se liofilizó. El residuo seco se purificó con cromatografía en columna (2,5 % de MeOH a 5 % de MeOH en CH2Ch) para dar el producto del título en forma de un aceite de color pardo (0,61 g, 43,3 % en dos etapas). m/z (ES+) 139 (M+H)+.
Figure imgf000126_0003
Compuesto 180.2. 5-yodo-4-metil-2-(oxetan-3-il)-1H-imidazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 175.2, excepto porque se usó 4-metil-2-(oxetan-3-il)-1H-imidazol (compuesto 180.1) en lugar de 4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol (compuesto 175.1). m/z (ES+) 265 (M+H)+.
Figure imgf000126_0004
Compuesto 180.3. 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(oxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.6, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) y se usó 5-yodo-4-metil-2-(oxetan-3-il)-1H-imidazol (compuesto 180.2) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5). m/z (ES+) 301 (M+H)+.
Figure imgf000126_0005
Compuesto 180.4. Ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(oxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(oxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo (compuesto 180.3) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (ES+) 287 (M+H)+.
Figure imgf000127_0001
Compuesto 180. 4-(1-(2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(oxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(oxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 180.4) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (ES+) 427 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,81 (a, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26-7,10 (m, 2H), 4,87-4,75 (m, 4H), 4,51-4,42 (m, 1H), 4,37-4,21 (m, 2H), 4,07-3,91 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,27 y 2,19 (2 singletes, CH3, 3H), 2,12 y 2,02 (2 singletes, CH3, 3H).
Figure imgf000127_0002
Compuesto 181. 4-(1-(2,4-dimetM-5-(4-metM-2-(oxetan-3-M)-1H-imidazol-5-il)benzoM)-3-fluoroazetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(oxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 180.4) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 445 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,80 (a, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,87-4,75 (m, 4H), 4,60-4,36 (m, 4H), 4,31-4,21 (m, 1H), 2,35 (s, CH3, 3H), 2,90 y 2,20 (2 singletes, CH3, 3H), 2,13 y 2,02 (2 singletes, CH3, 3H).
Figure imgf000127_0003
Compuesto 182.1. 4-(5-yodo-4-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato deferc-butilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 159.2, excepto porque se usó 4-formilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de isobutiraldehído. m/z (ES+) 392 (M+H)+.
Figure imgf000127_0004
Compuesto 182.2. Ácido 3-(2-(1-(ferc-butoxicarboml)piperidm-4-M)-4-metiMH-imidazol-5-M)-4-metilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 4-(5-yodo-4-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 182.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5).
Figure imgf000128_0001
Compuesto 182.3. 4-(4-(5-(3-(4-cianofeml)azetidm-1-carbonM)-2-metMfenM)-5-metiMH-imidazol-2-M)piperidm-1-carboxilato deferc-butilo. Una mezcla de ácido 3-(2-(1 -(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 182.2, 506 mg), clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2, 296 mg, 1,52 mmol), EDCI (315 mg, 1,65 mmol), HOBt (107 mg, 0,64 mmol) y DIEA (877 pl, 5,08 mmol) en DMF (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con NaHCO3 saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (3 X 10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CCF preparativa con metanol al 8 % en diclorometano para dar 476 mg (69 %) del compuesto del título en forma de una espuma. m/z (ES+) 540 (M+H)+.
Figure imgf000128_0002
Compuesto 182. 4-(1-(4-metil-3-(4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il) benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. A una solución de 4-(4-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-5-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (compuesto 182.3, 475 mg, 0,88 mmol) en 20 ml de CH2Ch, se le añadió ácido trifluoroacético (4 ml). La reacción se agitó durante 1,5 horas y se concentró a presión reducida, se neutralizó con 10 ml de Na2CO3 (1 M) y se liofilizó para proporcionar 4-(1-(4-metil-3-(4-metil-2-(pipendin-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. La mezcla de 4-(1-(4-metil-3-(4-metil-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (135 mg, 0,31 mmol), ácido fórmico (300 pl, 6,76 mmol), formaldehído (37 % en agua, 300 pl, 3,41 mmol) y agua (1,5 ml) se calentó a reflujo durante 10 horas. La reacción se diluyó con NaHCO3 saturado hasta pH 9 y se extrajo con CH2Ch (3 X 20 ml). El residuo se purificó por CCF preparativa con metanol al 10 % e hidróxido de amonio al 1 % en diclorometano y se liofilizó para dar 43 mg (30 % dos etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 540 (M+H)+.
Figure imgf000128_0003
Compuesto 183. 4-(1-(3-(2-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. A una solución de 4-(4-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-5-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (compuesto 182.3, 475 mg, 0,88 mmol) en 20 ml de DCM, se le añadió ácido trifluoroacético (4 ml). La reacción se agitó durante 1,5 horas, se concentró a presión reducida y se neutralizó con 10 ml de Na2CO3 (1 M) para obtener un producto en bruto después de liofilización. Una mezcla de 4-(1-(4-metil-3-(4-metil-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (252 mg, 0,57 mmol), anhídrido acético (71 pl, 0,75 mmol) y trietilamina (120 pl, 0,86 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró a presión reducida, después se diluyó con NaH2PO4 saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CCF preparativa con metanol al 10 % en diclorometano y se liofilizó para dar 235 mg (80 %-2 etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 482 (M+H)+.
Figure imgf000128_0004
Compuesto 184. 4-(5-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-4-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de metilo. A una solución de 4-(4-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-5-metil-1H-imidazol 2-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 182.3, 227 mg, 0,42 mmol) en CH2CI2 (10 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La reacción se agitó durante 1,5 horas y se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se neutralizó con 2 ml de Na2CO3 (1 M) para proporcionar el intermedio en bruto después de liofilización. Una mezcla de 4-(1-(4-metil-3-(4-metil-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (185 mg, 0,42 mmol) y diisopropil etilamina (363 pl, 2,1 mmol) se disolvió en DMF (6 ml). Se añadió cloroformiato de metilo (36 pl, 0,46 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró, se diluyó con NaH2PO4 saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CCF preparativa con metanol al 10 % en diclorometano y se liofilizó para dar 141 mg (67 %, en 2 etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 498 (M+H)+.
Figure imgf000129_0001
Compuesto 185.1. 4-(5-yodo-4-metil-1H-imidazol-2-il)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de íerc-butilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 159.2, excepto porque se usó 4-formil-4-metilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de isobutiraldehído. m/z (ES+) 406 (M+H)+.
Figure imgf000129_0002
Compuesto 185.2. Ácido 3-(2-(1-(íerc-butoxicarbonM)-4-metMpiperidm-4-M)-4-metiMH-imidazol-5-M)-4-metilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 4-(5-yodo-4-metil-1H-imidazol-2-il)-4-metilpiperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (compuesto 185.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5).
Figure imgf000129_0003
Compuesto 185.3. 4-(5-(5-(3-(4-cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metNfenM)-4-metiMH-imidazol-2-M)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de íerc-butilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 182.3, excepto porque se usó ácido 3-(2-(1-(ferc-butoxicarbonil)-4-metilpiperidin-4-il)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 185.2) en lugar de ácido 3-(2-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 182.2).
Figure imgf000129_0004
Compuesto 185. 4-(5-(5-(3-(4-cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metNfenM)-4-metiMH-imidazol-2-M)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 184, excepto porque se usó 4-(5-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-4-metil-1H-imidazol-2-il)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 185.3) en lugar de 4-(4-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-5-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 182.3).
m/z (ES+) 512 M+H+.
Figure imgf000130_0001
Compuesto 186. 4-(5-(5-(3-(4-cianofeml)-3-fluoroazetidm-1-carboml)-2-metNfenM)-4-metiMH-imidazol-2-M)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de íerc-butilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 184, excepto porque se usó 4-(5-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-4-metil-1H-imidazol-2-il)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 185.3) en lugar de 4-(4-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-5-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 182.3) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 530 (M+H)+.
Figure imgf000130_0002
Compuesto 187. 4-(1-(4-metN-3-(4-metM-2-((tetrahidro-2H-piran-4-N)metM)-1H-imidazol-5-N)benzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 159, excepto porque se usó 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetaldehído en lugar de isobutiraldehído y se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Figure imgf000130_0003
Compuesto 188.1.4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (8 g, 50,6 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). A esto le siguió la adición de LDA (50 ml, 101,1 mmol, 2 M en THF) gota a gota a -78 °C y se agitó durante 3 h. A esto se le añadió una solución de CH3I (9,5 ml, 151,9 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) gota a gota a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a -78 °C, después se inactivó cuidadosamente con 400 ml de NH4Cl (sat.). La fase acuosa se extrajo con 300 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 8 g (92 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000130_0004
Compuesto 188.2. (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanol. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (compuesto 188.1, 500 mg, 2,90 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml). A esto le siguió la adición de hidruro de litio y aluminio (221 mg, 5,82 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente con 1,2 ml de H2O, 1,2 ml de NaOH (15 %), 3,5 ml de H2O. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 300 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000131_0001
Compuesto 188.3. 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se puso una solución de (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (compuesto 188.2, 300 mg, 2,30 mmol) en diclorometano (15 ml). se añadió reactivo Dess-Martin (1,17 g, 2,76 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se inactivó con 15 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 20 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 200 mg (68 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000131_0002
Compuesto 188. 4-(1-(4-metN-3-(4-metN-2-(4-metNtetramdro-2H-piran-4-M)-1H-imidazol-5-N)benzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 159, excepto porque se usó 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (compuesto 188.3) en lugar de isobutiraldehído y se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Figure imgf000131_0003
Compuesto 189.1. 3-(5-(5-(3-(4-cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metMfeml)-4-metiMH-imidazol-2-M)azetidm-1-carboxilato de íerc-butilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 182.3, excepto porque se usó 3-formilazetidin-1-carboxilato de íerc-butilo en lugar de 4-formilpiperidin-1-carboxilato de íerc-butilo.
Figure imgf000131_0004
Compuesto 189.2. 4-(1-(3-(2-(azetidin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 3-(5-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-4-metil-1H-imidazol-2-il)azetidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 189.1,2 g, 3,91 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). Se añadió cloruro de hidrógeno (4 M) (10 ml) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 30 °C, después se concentró a presión reducida. El pH de la solución se ajustó a 7-8 con bicarbonato sódico (sat.). La mezcla resultante se concentró a presión reducida para dar 800 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Compuesto 189. 4-(1-(3-(2-(1-acetMazetidm-3-M)-4-metiMH-imidazol-5-M)-4-metMbenzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de 4-(1-(3-(2-(azetidin-3-il)-4-m etil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 189.2, 80 mg, 0,19 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml). Se añadieron trietilamina (27 pl, 0,20 mmol) y anhídrido acético (19 pl, 0,20 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se inactivó con 10 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 3 ml de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (100 mg) se purificó por CLA R prep. con las condiciones siguientes (Prep-HpLC-020): Columna, columna SunFire Prep C 18 OBD, 5 pm, 19*150 mm; fase móvil, agua con NH4H C O 350 mmol y MeCN (28 % de MeCN hasta el 40 % en 7 min, hasta el 100 % en 2 min, reducción al 28 % en 1 min); Detector, Waters 2489 255 y 220 nm. Esto dio como resultado 32,8 mg (37 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m /z (ES+) 454 (M+H)+.
Figure imgf000132_0001
Compuesto 190. 3-(5-(5-(3-(4-cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metMfenM)-4-metiMH-imidazol-2-M)azetidm-1-carboxilato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de 4-(1-(3-(2-(azetidin-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 189.2, 100 mg, 0,24 mmol) en N ,N - dimetilformamida (2 ml). Se añadieron cloroformiato de metilo (33 pl, 0,42 mmol) y trietilamina (34 pl, 0,25 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se inactivó con 10 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 5 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 3 ml de salmuera y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1). El producto en bruto (100 mg) se purificó por C L A R prep. con las condiciones siguientes (Prep-HPLC-020): Columna, columna SunFire Prep C 18 O b D, 5 pm, 19*150 mm; fase móvil, agua con NH4H C O 3 50 mmol y MeCN (33,0 % de MeCN hasta el 45,0 % en 7 min, hasta el 100,0 % en 2 min, reducción al 33,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 21,5 mg (19 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m /z (ES+) 470 (M+H)+.
Figure imgf000132_0002
Compuesto 191. 4-(1-(4-metil-3-(4-metil-2-(1-metilazetidin-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 4-(1-(3-(2-(azetidin-3-il)-4-m etil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 189.2, 50 mg, 0 ,12 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). Se añadieron formaldehído (65 pl, 37 % en peso, 0,57 mmol) y NaBH 3 CN (30 mg, 0,48 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con 3 x 3 ml de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 3 x 1 ml de salmuera y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (20 mg) se purificó por C L A R prep. con las condiciones siguientes (Prep-HPLC-020): Columna, columna XBridge Prep C 18 O b D, 5 pm, 19*150 mm; fase móvil, A G U A CO N 0,03 % de NH3 H2 O y MeCN (26,0 % de MeCN hasta el 40,0 % en 7 min, hasta el 100,0 % en 2 min, reducción al 26,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 1,8 mg (3 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m /z (ES+) 426 (M+H)+.
Figure imgf000132_0003
Compuesto 192.1.4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 l, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-m etil-1H-imidazol (10 g, 121,8 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). A esto le siguió la adición de hidruro sódico (7,32 g, 182,7 mmol, 60 % ) en varios lotes a 0 ° C y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A esto se le añadió S EM -C l (30,5 g, 199,7 mmol) a 0 °C . La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente con 50 ml de salmuera. La fase acuosa se extrajo con 1 x 800 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 x 300 ml de salmuera, 2 x 300 ml de bicarbonato sódico (sat.), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) acetato de etilo como eluyente para formar 9 g (35 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000133_0001
Compuesto 192.2. 3-(4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)oxetan-3-ol. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1000 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (compuesto 192.1, 9 g, 42,38 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). A esto le siguió la adición de n-BuLi (34 ml, 2,5 M en THF) gota a gota a -78 °C y se agitó durante 1 h. A esto se le añadió una solución de oxetan-3-ona (6 ,11 g, 84,79 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) gota a gota a -78 °C . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78 °C , después se inactivó con 50 ml de NH4Cl (sat.). La fase acuosa se extrajo con 1 x 600 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 3 x 300 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 13 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000133_0002
Compuesto 192.3. 3-(5-yodo-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)oxetan-3-ol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 3-(4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)oxetan-3-ol (compuesto 192.2, 200 mg, 0,70 mmol) en A CN (10 ml). Se añadió N iS (237,7 mg, 1,06 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con 40 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 3 x 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:3) como eluyente para formar 100 mg (35 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color naranja.
Figure imgf000133_0003
Compuesto 192.4. 3-(2-(3-hidroxioxetan-3-M)-4-metM-1-((2-(trimetNsMN)etoxi)metM)-1H-imidazol-5-M)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4, 282,7 mg, 1,02 mmol) en dioxano (12 ml). Se añadió una solución de K3PO 4 (904,9 mg, 4,26 mmol) en agua (1,2 ml), 3-(5-yodo-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)oxetan-3-ol (compuesto 192.3, 350 mg, 0,85 mmol) y Pd(dppf)2C h (62,4 mg, 0,09 mmol) a la reacción. La mezcla se agitó durante 7 h. La mezcla de reacción se enfrió, después se diluyó con 60 ml de EtOAc. Los sólidos se eliminaron por filtración, el filtrado se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:3) como eluyente para formar 220 mg (60 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color naranja.
Figure imgf000133_0004
Compuesto 192.5. 3-(2-(3-hidroxioxetan-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 3-(2-(3-hidroxioxetan-3-il)-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 192.4, 180 mg, 0,42 mmol), EtaSiH (1 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó a 8 con hidróxido sódico (1 M). La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de salmuera. La fase acuosa se extrajo con 2 x 30 ml de acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 150 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color naranja.
Figure imgf000134_0001
Com puesto 192. 4-(1-(3-(2-(3-hidroxioxetan-3-M )-4-m etM -1H-im idazol-5-M )-4-m etNbenzoM )azetidm -3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5 , excepto porque se usó 3-(2-(3-hidroxioxetan-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 192.5 ) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (Es ) 429 (M+H)+.
Figure imgf000134_0002
Com puesto 193. 4-(1-(3-(2-(3-fluorooxetan-3-M )-4-m etM -1H-im idazol-5-M )-4-m etM benzoN)azetidm -3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-(1-(3-(2-(3-hidroxioxetan-3-il)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 192, 200 mg, 0,47 mmol) en diclorometano (5 ml). A esto le siguió la adición de una solución de DAST (76,2 pl, 0,58 mmol) en diclorometano (1 ml) gota a gota a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se inactivó mediante la adición de 2 ml de bicarbonato sódico (sat.). La solución resultante se diluyó con 60 ml de EtOAc y más agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente. El producto en bruto (50 mg) se purificó por CLAR prep. con las condiciones siguientes (Prep-HPLC-020): Columna, columna SunFire Prep C18 OBD, 5 pm, 19*150 mm; fase móvil, AGUA CON TFA al 0,05 % y MeCN (18,0 % de MeCN hasta el 28,0 % en 9 min, hasta el 100,0 % en 2 min, reducción al 18,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 15,1 mg (8 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 431 (M+H)+.
Figure imgf000134_0003
Com puesto 194.1. 5-yod o-2-(3-m etoxioxetan-3-il)-4 -m etil-1-((2-(trim etilsilil)etoxi)m etil)-1H -im idazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 3-(5-yodo-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)oxetan-3-ol (compuesto 192.3 , 800 mg, 1,95 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml). A esto le siguió la adición de hidruro sódico (156,2 mg, 3,9 mmol, 60 %) a 0 °C y se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. A esto se le añadió CH3I (554,1 mg, 3,90 mmol) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente, después se inactivó con 30 ml de Na2S2O3 (sat.). La fase acuosa se extrajo con 3 x 40 ml de acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 40 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente para formar 700 mg (85 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000134_0004
Com puesto 194. 4-(1-3-(2-(3-m etoxioxetan-3-M )-4-m etM -1H-im idazol-5-M )-4-m etNbenzoM )azetidm -3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 192 , excepto porque se usó 5-yodo-2-(3-metoxioxetan-3-il)-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (compuesto 194.1 ) en lugar de 3-(5-yodo-4-metil-1-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)oxetan-3-ol (compuesto 192.3). m/z (ES+) 443 (M+H)+.
Figure imgf000135_0001
Compuesto 195. 4-(1-(3-(2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-M)-4-metil-1H-imidazol-5-M)-4-metMbenzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 192, excepto porque se usó dihidro-2H-piran-4(3H)-ona en lugar de oxetan-3-ona. m/z (e S+) 457 (M+H)+.
Figure imgf000135_0002
Compuesto 196.4-(1-(3-(2-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-M)-4-metil-1H-imidazol-5-M)-4-metNbenzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 194, excepto porque se usó dihidro-2H-piran-4(3H)-ona en lugar de oxetan-3-ona. m/z (e S+) 471 (M+H)+.
Figure imgf000135_0003
Compuesto 197.1. Clorhidrato de pirrolidin-1-carboxim idamida. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de pirrolidina (5,8 ml, 70,30 mmol) en CH3CN (30 ml). Se añadieron trietilamina (9,8 ml, 70,17 mmol) y clorhidrato de 1H-pirazol-1-carboximidamida (10,2 g, 69,59 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60 °C. El producto se recogió por filtración para producir 7,5 g (71 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000135_0004
Compuesto 197.2. 3-(2-bromopropanoil)-4-metilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1.6, excepto porque se usó ácido 4-metilbenzoico en lugar ácido de 2,4-dimetilbenzoico.
Figure imgf000135_0005
Compuesto 197.3. 4-metil-3-(4-metil-2-(pirrolidin-1-il)-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-(2-bromopropanoil)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 197.2, 500,0 mg, 1,75 mmol) en W,W-dimetilformamida (15 ml). Se trató clorhidrato de pirrolidin-1-carboximidamida (compuesto 197.1, 260,8 mg, 1,75 mmol) con K2CO3, después se añadió a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 50 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de H2O. La fase acuosa se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EP/EtOAc (1:1)~EtOAc/metanol (15:1) como eluyente para formar 230,0 mg (44 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color azul oscuro.
Figure imgf000136_0001
Compuesto 197. 4-(1-(4-metil-3-(4-metil-2-(pirrolidin-1-il)-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó 4-metil-3-(4-metil-2-(pirrolidin-1-il)-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo (compuesto 197.3) en lugar de 5-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 1.7) y clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (ES+) 426 (M+H)+.
Figure imgf000136_0002
Compuesto 198.1. 1-(4-metil-1H-imidazol-2-il)etanona. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución acuosa de 2-oxopropanal (25,2 ml, 222,0 mmol, 50 %). Se añadieron acetato de amonio (85 g, 1,10 mol) y ácido acético (200 ml) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 100 °C, después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 300 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 4 x 30 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1:1) como eluyente para formar 1,5 g (11 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000136_0003
Compuesto 198.2. 5-(2-acetil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.6, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) y se usó 1-(4-,etil-1H-imidazol-2-il)etanona (compuesto 198.1) en lugar de 2,4-dimetil-1H-imidazol.
Figure imgf000136_0004
Compuesto 198.3. 5-(2-(1-hidroxietil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 5-(2-acetil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 198.2, 300 mg, 1,10 mmol) en metanol (30 ml). A esto le siguió la adición de NaBH4 (84 mg, 2,22 mmol) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente con 1 ml de cloruro de hidrógeno acuoso (2 M). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 330 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Compuesto 198. 4-(1-(5-(2-(1-hidroxietil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-(2-(1-hidroxietil)-4-metiMH-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 198.3) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (ES+) 415 (M+H)+.
Figure imgf000137_0001
Compuesto 199. 4-(3-fluoro-1-(5-(2-(1-hidroxietM)-4-metil-1H-imidazol-5-M)-2,4-dimetNbenzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 198, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 433 (M+H)+.
Figure imgf000137_0002
Compuesto 200.1.3-(2-(1-hidroxietil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 198.3, excepto porque se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1).
Figure imgf000137_0003
Compuesto 200. 4-(1-(3-(2-(1-hidroxietil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 198, excepto porque se usó 3-(2-(1-hidroxietil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 200.1) en lugar de 5-(2-(1-hidroxietil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 198.3). m/z (ES+) 401 (M+H)+.
Figure imgf000137_0004
Compuesto 201. 4-(3-fluoro-1-(3-(2-(1-hidroxietil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 200, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 419 (M+H)+.
Figure imgf000137_0005
Compuesto 202.1. 2-(3-metiloxetan-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16.2, excepto porque se usó 3-metiloxetan-3-carbaldehído en lugar de acetaldehído. m/z (ES+) 207(M+H)+.
Figure imgf000138_0001
Compuesto 202.2. 5-yodo-2-(3-metiloxetan-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol. El compuesto del titulo se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 175.2, excepto porque se usó 2-(3-metiloxetan-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 202.1) en lugar de 4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol (compuesto 175.1). m/z (ES+) 333 (M+H)+.
Figure imgf000138_0002
Compuesto 202.3. 5-yodo-2-(3-metiloxetan-3-M)-1H-imidazol-4-caraomtmo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16.3, excepto porque se usó 5-yodo-2-(3-metiloxetan-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 202.2) en lugar de 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 16.2). m/z (ES+) 290 (M+H)+.
Figure imgf000138_0003
Compuesto 202.4. 3-(4-ciano-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.6, excepto porque se usó 5-yodo-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-4-carbonitrilo (compuesto 202.3) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5). m/z (ES+) 312 (M+H)+.
Figure imgf000138_0004
Compuesto 202.5. Ácido 3-(4-ciano-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 3-(4-ciano-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 202.4) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (ES+) 298 (M+H)+.
Figure imgf000138_0005
Compuesto 202. 5-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 3-(4-ciano-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 202.5) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (ES+) 438 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 813,13 (a, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73-7,66 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,78-4,70 (m, 1H), 4,57-4,45 (m, 2H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,11-4,01 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,71 (s, 3H).
Figure imgf000139_0001
Compuesto 203.1. 5-(4-ciano-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.6, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) y se usó 5-yodo-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-4-carbonitrilo (compuesto 202.3) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5). m/z (ES+) 326 (M+H)+.
Figure imgf000139_0002
Compuesto 203.2. Ácido 5-(4-ciano-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 5-(4-ciano-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 203.1) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (ES+) 312 (M+H)+.
Figure imgf000139_0003
Compuesto 203. 5-(5-(3-(4-cianofeml)azetidm-1-carbonM)-2,4-dimetNfeml)-2-(3-metNoxetan-3-M)-1H-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 5-(4-ciano-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 203.2) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (ES+) 452 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 13,01 (a, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,94 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,53-4,32 (m, 4H), 4,09-3,96 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,68 (s, 3H).
Figure imgf000139_0004
Compuesto 204. 5-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-2-ciclopropil-1H-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó ciclopropanocarbaldehído en lugar de acetaldehído y se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (ES+) 408 (M+H)+.
Figure imgf000140_0001
Compuesto 205. 5-(5-(4-(4-cianofeml)piperidm-1-carboml)-2-metNfenM)-2-ciclopropiMH-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó ciclopropanocarbaldehído en lugar de acetaldehído. m/z (ES+) 436 (M+H)+.
Figure imgf000140_0002
Compuesto 206. 5-(5-(3-(4-cianofenM)-3-fluoroazetidm-1-carboml)-2,4-dimetMfenM)-2-ciclopropiMH-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó ciclopropanocarbaldehído en lugar de acetaldehído y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 440 (M+H)+.
Figure imgf000140_0003
Compuesto 207. 5-(5-(3-(4-cianofenM)azetidm-1-carboml)-2,4-dimetMfenM)-2-ciclopropiMH-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó ciclopropanocarbaldehído en lugar de acetaldehído, se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 422 (M+H)+.
Figure imgf000140_0004
Compuesto 208. 5-(5-(3-(4-cianofenM)-3-fluoroazetidm-1-carboml)-2,4-dimetNfenM)-2-metiMH-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) y se usó 2,4 dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 414 (M+H)+.
Figure imgf000141_0001
Compuesto 209. 5-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-2-metil-1H-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 396 (M+H)+.
Figure imgf000141_0002
Compuesto 210. 5-(5-(3-(4-cianofenM)-3-fluoroazetidm-1-carbonM)-2,4-dimetNfeml)-2-isopropiMH-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2), se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo y se usó isobutiraldehído en lugar de acetaldehído. m/z (ES+) 442 (M+H)+.
Figure imgf000141_0003
Compuesto 211. 5-(5-(3-(4-cianofeml)azetidm-1-carbonM)-2-metNfenM)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) y se usó tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído en lugar de acetaldehído. m/z (ES+) 452 (M+H)+.
Figure imgf000141_0004
Compuesto 212. 5-(5-(3-(4-cianofeml)azetidm-1-carbonM)-2,4-dimetMfenM)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2), se usó tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído en lugar de acetaldehído y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 466 (M+H)+.
Figure imgf000142_0001
Compuesto 213. 5-(5-(3-(4-cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metMfeml)-2-(tetramdrofuran-2-N)-1H-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16, se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) y se usó tetrahidrofuran-2-carbaldehído en lugar de acetaldehído. m/z (e S+) 438 (M+H)+.
Figure imgf000142_0002
Compuesto 214. 5-(5-(3-(4-cianofenM)azetidm-1-carboml)-2-metNfenM)-2-(tetrahidrofuran-3-M)-1H-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) y se usó tetrahidrofuran-3-carbaldehído en lugar de acetaldehído. m/z (ES+) 438 (M+H)+.
Figure imgf000142_0003
Compuesto 215. 5-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-im idazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó clorhidrato 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo de (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) y se usó 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (compuesto 188.3) en lugar de acetaldehído. m/z (ES+) 466 (M+H)+.
Figure imgf000142_0004
Compuesto 216.1. 4-(trifluorometil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se puso una solución de 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanal (143 ml, 111,1 mmol) en un disolvente mezcla de metanol y agua (200/200 ml). Se añadió una solución acuosa de formaldehído (350 ml, 116,67 mmol, 35 %) e hidróxido de amonio (30 ml, 25 %) a la reacción. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. Los sólidos se recogieron por filtración para dar 2 g (13 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000143_0001
Compuesto 216.2. 4-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 216.1, 5 g, 36,74 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). A esto le siguió la adición de hidruro sódico (1.6 g, 40,00 mmol, 60 %) en porciones a 0 °C y se agitó durante 1 h a 0 °C. A esto se le añadió SEMCl (7,1 ml, 40,36 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 4 h a 0 °C, después se inactivó cuidadosamente con 100 ml de salmuera. El pH de la solución se ajustó a 7-8 con cloruro de hidrógeno (1 M). La fase acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyente para formar 6 g (61 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000143_0002
Compuesto 216.3. 4-(4-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (compuesto 216.2, 5 g, 18,77 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). A esto le siguió la adición de n-butillitio (9 ml, 22,5 mmol, 2,5 N en hexano) gota a gota a -78 °C y se agitó durante 1 h a -60 °C. A esto se le añadió dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (6 g, 59,93 mmol). La solución resultante se agitó durante 4 h a 0 °C en un baño de hielo/sal, después se inactivó con 10 ml de agua. La solución resultante se diluyó con 100 ml de NH4Cl (sat.). La fase acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) como eluyente para formar 6 g (87 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000143_0003
Compuesto 216.4. 4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso 4-(4-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoximetil)-1H-imidazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol (compuesto 216.3, 2 g, 5,46 mmol), EtaSiH (2 ml) y ácido trifluoroacético (4 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó a 8 con hidróxido sódico (1 M). La solución resultante se diluyó con 100 ml de salmuera. La fase acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 1,2 g (93 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000143_0004
Compuesto 216. 5-(5-(3-(4-cianofenM)azetidm-1-carbonM)-2-metNfenM)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-im idazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó 4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol (compuesto 216.4) en lugar de 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 16.2) y se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (ES+) 468 (M+H)+.
Figure imgf000144_0001
Compuesto 217.1. 2-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-M)-4-(tNfluorometM)-1-((2-(trimetMsilN)etoxi)metM)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-(4-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol (compuesto 216.3, 2 g, 5,46 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). A esto le siguió la adición de hidruro sódico (262 mg, 6,55 mmol, 60 %) a -70 °C y se agitó durante 30 min. A esto se le añadió MeI (930 mg, 6,55 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente con 10 ml de agua. La mezcla resultante se diluyó con 50 ml de salmuera. La fase acuosa se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1 x 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) como eluyente para formar 1.6 g (77 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro.
Figure imgf000144_0002
Compuesto 217.2. 2-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 2-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (compuesto 217.1, 1,3 g, 3,42 mmol), ácido trifluoroacético (4 ml), EtaSiH (2 ml). La solución resultante se agitó durante una noche a 20 °C, después se inactivó mediante la adición de 20 ml de agua. El pH de la solución se ajustó a 8 con hidróxido sódico (1 M). La fase acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 1 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000144_0003
Compuesto 217. 5-(5-(3-(4-cianofenM)azetidm-1-carboml)-2-metNfenM)-2-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-im idazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó 2-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 217.2) en lugar de 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 16.2) y se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2 ).m/z (ES+) 482 (M+H)+.
Figure imgf000144_0004
Compuesto 218.1.5-yodo-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 16.2, 1,72 g, 11,46 mmol) en CH3CN (25 ml). Se añadió NIS (3,87 g, 17,20 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 85 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de H2O y se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 20 ml de Na2S2O3(Sat.) y 2 x 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 4,32 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
Figure imgf000145_0001
Compuesto 218. 4-(1-(4-metil-3-(2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó 5-yodo-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 218.1) en lugar de 2-metil-1H-imidazol-4-carbonitrilo (Compuesto 16.3). m/z (ES+) 425 (M+H)+.
Figure imgf000145_0002
Compuesto 219.1. 2-((benciloxi)metil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanal (2 g, 15,87 mmol) en metanol (30 ml). Se añadieron 2-(benciloxi)acetaldehído (2,8 g, 18,64 mmol) e hidróxido de amonio (25 %) (36 ml, 63,48 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a 20 °C, después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 20 ml de H2O. La fase acuosa se extrajo con 2 x 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 4,2 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo en bruto.
Figure imgf000145_0003
Compuesto 219.2. 2-((benciloxi)metil)-5-yodo-4-(trifluorometil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 2-((benciloxi)metil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 219.1, 1,5 g, 5,85 mmol) en CH3CN (18 ml). Se añadió NIS (1,6 g, 7,02 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a 85 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de H2O. La fase acuosa se extrajo con 2 x 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 20 ml de Na2S2O3(Sat.) y 2 x 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:2) como eluyente para formar 0,7 g (31 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000145_0004
Compuesto 219.3. 5-(2-((benciloxi)metil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 2-((benciloxi)metil)-5-yodo-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 219.2, 500 mg, 1,31 mmol) en dioxano (8 ml). Se añadieron 2,4-dimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1, 450 mg, 1,55 mmol), Pd(dppf)Ch (0,1 g) y una solución acuosa de carbonato potásico (2 M) (3,25 ml) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 80 °C, después se diluyó con 20 ml de H2O. La fase acuosa se extrajo con 2 x 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 30 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/20-1/4) como eluyente para producir 0,2 g (37 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000146_0001
Compuesto 219.4. 5-(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, en una atmósfera de nitrógeno, se puso una solución de 5-(2-((benciloxi)metil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 219.3, 150 mg, 0,36 mmol) en metanol (8 ml). Se añadieron paladio sobre carbono (150 mg, 1,00 equiv.) y HCl (4 M, 2 ml) a la reacción en atmósfera de nitrógeno. A lo anterior se le introdujo hidrógeno (101,325 kPa). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El sistema se purgó con nitrógeno, después se eliminaron los sólidos por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 100 mg (85 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000146_0002
Compuesto 219.5. 5-(4-ciano-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 5-(2-((benciloxi)metil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 219.4, 100 mg, 0,30 mmol) en hidróxido de amonio (5 % ) (30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 60 °C . La mezcla de reacción se extrajo con 2 x 50 ml de diclorometano, las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 80 mg (92 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000146_0003
Compuesto 219.6. Ácido 5-(4-ciano-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de 5-(4-ciano-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 219.6, 100 mg, 0,35 mmol) en metanol (10 ml) y una solución de NaOH (0,14 g, 3,5 mmol) en agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El pH de la solución se ajustó a 1 -2 con cloruro de hidrógeno (4 M). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (5 ml) al residuo. Se eliminó la sal por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 200 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000146_0004
Compuesto 219. 5-(5-(3-(4-cianofenM)-3-fluoroazetidm-1-carboml)-2,4-dimetMfenM)-2-(hidroximetM)-1H-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5 , excepto porque se usó ácido 5-(4-ciano-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 219.6) en lugar de ácido 3-(2,4-dim etil-1H-im idazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m /z (ES+) 430 (m H)+.
Figure imgf000147_0001
Compuesto 220. 5-(5-(3-(4-cianofenM)azetidm-1-carbonM)-2,4-dimetMfenM)-2-(hidroximetM)-1H-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 5-(4-ciano-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 219.6) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (e S+) 412 (M+H)+.
Figure imgf000147_0002
Compuesto 221.1. 3-(4-ciano-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 219.6, excepto porque se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1).
Figure imgf000147_0003
Compuesto 221. 4-(1-(4-metil-3-(4-metil-2-(pirrolidin-1-il)-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 3-(4-ciano-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 221.1) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (ES+) 398 (M+H)+.
Figure imgf000147_0004
Compuesto 222.1. 2-(metoximetil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de ácido 2-metoxiacético (20 g, 222,0 mmol) en tolueno (200 ml). Se añadió propan-1,2-diamina (50 g, 674,5 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 130 °C, después se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 25 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000147_0005
Compuesto 222.2. 2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de 2-(metoximetil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol (compuesto 222.1, 19 g, 148,4 mmol) en acetonitrilo (200 ml). Se añadió AhO3 (19 g, 182,7 mmol) a la reacción. A esto le siguió la adición de permanganato de potasio (58 g, 367,1 mmol) en varios lotes a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0 °C, después se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactivó con 20 ml de sulfito sódico (sat.). Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 19 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000148_0001
Compuesto 222.3. 5-yodo-2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol (compuesto 222.2, 1,9 g, 15,06 mmol) en solución acuosa de hidróxido sódico (30 ml, 2 M). A esto le siguió la adición de una solución de yodo (7,7 g, 30,34 mmol) en diclorometano (30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La fase acuosa se recogió y el pH se ajustó a 4 con cloruro de hidrógeno (2 M). La mezcla de reacción se extrajo con 4 x 30 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2 x 20 ml de sulfito sódico (sat.) y 3 x 30 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 1,2 g (32 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000148_0002
Compuesto 222.4. 5-(2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 5-yodo-2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol (compuesto 222.3, 400 mg, 1,59 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml). Se añadieron 2,4-dimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1, 510 mg, 1,76 mmol), una solución de carbonato potásico (662 mg, 4,79 mmol) en agua (1 ml) y Pd(dppf)Ch (234 mg, 0,32 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 90 °C. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo (1:1) como eluyente para formar 220 mg (48 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000148_0003
Compuesto 222.5. Ácido 5-(2-(hidroximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 5-(2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 222.4, 220 mg, 0,76 mmol) y HBr (20 ml, 40 % en HOAc). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 80 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 190 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
Figure imgf000148_0004
Compuesto 222.6. Ácido 5-(2-(cianometil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de trimetilsilanocarbonitrilo (376 mg, 3,79 mmol) en acetonitrilo (20 ml). Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (3,8 ml, 1 M en THF) a la reacción. A esto le siguió la adición de ácido 5-(2-(hidroximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 222.5, 190 mg, 0,73 mmol), en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) como eluyente para formar 190 mg (97 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000149_0001
Compuesto 222. 4-(1-(5-(2-(cianometM)-4-metiMH-imidazol-5-M)-2,4-dimetNbenzoN)-3-fluoroazetidm-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de ácido 5-(2-(cianometil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 222.6, 190 mg, 0,71 mmol) y HBTU (538 mg, 1,42 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml). A lo anterior se le añadió una solución de clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4, 160 mg, 0,75 mmol) y trietilamina (197 pl, 1,42 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El producto en bruto (150 mg) se purificó por CLAR prep. con las condiciones siguientes (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 5 pm, 19*150 mm; fase móvil, agua con NH4HCO350 mmol y acetonitrilo (30 % de acetonitrilo hasta el 44 % en 7 min, parada al 44 % en 1 min, hasta el 100 % en 1 min, reducción al 30 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 45,9 mg 15 % del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 428 (M+H)+.
Figure imgf000149_0002
Compuesto 223. 4-(1-(3-(2-(cianometil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 222, excepto porque se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) y se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4). m/z (ES+) 396 (M+H)+.
Figure imgf000149_0003
Compuesto 224. 4-(1-(5-(2-(hidroximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 222, excepto porque se usó ácido 5-(2-(hidroximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 222.5) en lugar de ácido 5-(2-(cianometil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 222.6) y se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4). m/z (e S+) 401 (M+H)+.
Figure imgf000149_0004
Compuesto 225. 4-(3-fluoro-1-(5-(2-(hidroximetM)-4-metiMH-imidazol-5-M)-2,4-dimetNbenzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 222, excepto porque se usó ácido 5-(2-(hidroximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 222.5) en lugar de ácido 5-(2-(cianometil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 222.6). m/z (ES+) 419 (M+H)+.
Figure imgf000150_0001
Compuesto 226.1. Ácido 3-(2-(hidroximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación de ácido 5-(2-(hidroximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 222.5), excepto porque se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1).
Figure imgf000150_0002
Compuesto 226. 4-(1-(3-(2-(hidroximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 222, excepto porque se usó ácido 3-(2-(hidroximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 226.1) en lugar de ácido 5-(2-(cianometil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 222.6). m/z (ES+) 387 (M+H)+.
Figure imgf000150_0003
Compuesto 227.1. 3-(benciloxi)propanal. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso DMSO (5,1 ml, 71,79 mmol) en diclorometano (40 ml). A esto le siguió la adición de cloruro de oxalilo (3,1 ml, 54,16 mmol) gota a gota a -78 °C y se agitó durante 30 min a -78 °C. A esto se le añadió una solución de 3-(benciloxi)propan-1-ol (4,8 ml, 30,08 mmol) en diclorometano (10 ml) gota a gota a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C, después se añadió trietilamina (16,5 ml, 118,59 mmol) a la reacción. La solución resultante se agitó durante 1 h a -78 a -20 °C, después se inactivó con 50 ml de NH4Cl (sat.). La fase acuosa se extrajo con 2 x 50 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc:PE (1:5) como eluyente para formar 2,0 g (40 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000150_0004
Compuesto 227.2.2-(2-(benciloxi)etil)-5-yodo-4-metil-1H-imidazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 160.2, excepto porque se usó 3-(benciloxi)propanal (compuesto 227.1) en lugar de ciclopropanocarbaldehído.
Figure imgf000150_0005
Compuesto 227.3. 3-(2-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.6, excepto porque se usó 2-(2-(benciloxi)etil)-5-yodo-4-metil-1H-imidazol (compuesto 227.2) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5).
Figure imgf000151_0001
Compuesto 227.4. 3-(2-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 3-(2-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 227.3, 100 mg, 0.27 mmol) en metanol (10 ml). Se añadieron paladio sobre carbono (100 mg), cloruro de hidrógeno (4 M) (2,5 ml) a la reacción en atmósfera de N2. A lo anterior se le introdujo hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El pH de la solución se ajustó a 7 con bicarbonato sódico (sat.). La solución resultante se extrajo con 4 x 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 60 mg (80 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000151_0002
Compuesto 227. 4-(1-(3-(2-(2-mdroxietM)-4-metil-1H-imidazol-5-M)-4-metMbenzoM)azetidm-3-M)benzomtmo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 3-(2-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 227.4) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (ES+) 401 (M+H)+.
Figure imgf000151_0003
Compuesto 228. 5-(5-(3-(4-cianofeml)-3-fmoroazetidm-1-carboml)-2,4-dimetMfeml)-4-metil-1H-imidazol-2-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 14, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 414 (M+H)+.
Figure imgf000151_0004
Compuesto 229. 5-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-4-metil-1H-imidazol-2-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 14, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 396 (M+H)+.
Figure imgf000151_0005
Compuesto 230.1.2-(metoximetil)-4,5-dihidro-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de ácido 2-metoxiacético (20 g, 222,03 mmol) en tolueno (60 ml). Se añadió etan-1,2-diamina (133 g, 2.22 mol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a 130 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 20 g (79 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo en bruto.
Figure imgf000152_0001
Compuesto 230.2. 2-(metoximetil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se puso una solución de 2-(metoximetil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (compuesto 230.1, 20 g, 175,21 mmol) en ACN (150 ml). Se añadieron AhO3 (9 g, 87,6 mmol), KMnO4 (27,7 g, 175,21 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a temperatura ambiente, después se inactivó con 30 ml de Na2SO3(Sat). Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 15 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000152_0002
Compuesto 230.3. 4,5-diyodo-2-(metoximetil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de 2-(metoximetil)-1H-imidazol (compuesto 230.2, 15 g, 133,77 mmol) en solución acuosa de hidróxido sódico (100 ml, 2 M). Se añadió una solución de I2 (60 g, 236,22 mmol) en diclorometano (100 ml) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 25 °C. La fase acuosa se recogió y se diluyó con 50 ml de Na2SO3(ac.). El pH de la solución se ajustó a 6-7 con cloruro de hidrógeno (2 M). La mezcla de reacción se extrajo con 3 x 50 ml de diclorometano. Las capas acuosas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1:2) como eluyente para formar 4 g (8 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000152_0003
Compuesto 230.4. 5-yodo-2-(metoximetil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 4,5-diyodo-2-(metoximetil)-1H-imidazol (compuesto 230.3, 2 g, 5,50 mmol) en etanol (40 ml). Se añadió una solución de Na2SO3 (5,9 g, 46,83 mmol) en agua (80 ml) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 90 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 1 g (76 %) de los compuestos del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000152_0004
Compuesto 230.5. 5-(2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 5-yodo-2-(metoximetil)-1H-imidazol (compuesto 230.4, 70 mg, 0,29 mmol) en dioxano (10 ml). Se añadieron Pd(dppf)Ch (22 mg, 0,029 mmol), una solución de carbonato potásico (160 mg, 1,16 mmol) en agua (2 ml), 2,4-dimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1, 168 mg, 0,58 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 90 °C, después se inactivó con 10 ml de H2O. La fase acuosa se extrajo con 3 x 10 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1 x 10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) como eluyente para formar 70 mg (87 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000153_0001
Compuesto 230.6. 5-(4-cloro-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 5-(2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 230.5, 70 mg, 0,26 mmol) en cloroformo (6 ml). Se añadió NCS (35 mg, 0,26 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se inactivó con 1 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 2 x 5 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó en una cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para producir 30 mg (38 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en bruto.
Figure imgf000153_0002
Compuesto 230.7. Ácido 5-(4-cloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 5-(4-cloro-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 230.5, 20 mg, 0,06 mmol) en HBr (5 ml, 40 % en AcOH). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 90 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 10 mg (55 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en bruto.
Figure imgf000153_0003
Compuesto 230. 4-(1-(5-(4-cloro-2-(hidroximetM)-1H-imidazol-5-M)-2,4-dimetNbenzoN)-3-fluoroazetidm-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de ácido 5-(4-cloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 230.6, 180 mg, 0,64 mmol) en W,A/-dimetilformamida (15 ml). Se añadieron clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4, 165 mg, 0,78 mmol), EDCHCl (245 mg, 1,28 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (310 mg, 2,54 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 25 °C. Después, la reacción se inactivó con 5 ml de agua. La mezcla de reacción se extrajo con 3 x 10 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 5 x 10 ml de salmuera. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto en bruto (200 mg) se purificó por CLAR prep. con las condiciones siguientes (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, columna SunFire Prep C18 OBD, 5 pm, 19*150 mm; fase móvil, AGUA CON TFA al 0,05 % y ACN (26,0 % de ACN hasta el 39,0 % en 10 min, hasta el 100,0 % en 2 min, reducción al 26,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 84 mg (30 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (Es ) 439 (M+H)+.
Figure imgf000153_0004
Compuesto 231. 4-(1-(5-(4-cloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 230, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4). m/z (ES+) 421 (M+H)+.
Figure imgf000154_0001
Compuesto 232.1. 4-oxobutanoato de etilo. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-cloro-4-oxobutanoato de etilo (12 g, 72,91 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). El sistema se purgó con nitrógeno y se añadió paladio sobre carbono (2 g) a la reacción. A esto le siguió la adición de trietilsilano (16,5 ml, 103,20 mmol) gota a gota con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 18 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000154_0002
Compuesto 232.2. 3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)propanoatode metilo. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de 4-oxobutanoato de etilo (compuesto 232.1, 5,4 g, 41,49 mmol) en metanol (125 ml). Se añadió una solución acuosa de 2-oxopropanal (35 %) (28,5 ml, 49,96 mmol) e hidróxido de amonio (25 %) (100 ml, 165,9 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 50 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente para formar 600 mg (8 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000154_0003
Compuesto 232.3. 3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)propanamida. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de etil 3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)propanoato (compuesto 232.2, 500 mg, 2,97 mmol) en metanol (10 ml). A lo anterior se le burbujeó NH3(g) a través de la solución. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 50 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 346 mg (82 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000154_0004
Compuesto 232.4. 3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)propanonitrilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)propanamida (compuesto 232.3, 2 g, 13,06 mmol) en tolueno (100 ml) y P2O5 (2 g, 14,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 120 °C, después se inactivó con 100 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 2 x 200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 100 ml de carbonato sódico (sat.), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 1 g (57 %) de 3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)propanonitrilo en forma de un aceite de color amarillo claro
Figure imgf000154_0005
Compuesto 232. 4-(1-(5-(2-(2-cianoetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)-3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)propanonitrilo (compuesto 232.4) en lugar de 2,4-dimetil-1H-imidazol, se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2 ). m/z (ES+) 442 (M+H)+.
Los compuestos en la T A B L A 11 se prepararon usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación de los compuestos 222 , 223, 231 y 232.
T A B L A 11
Figure imgf000155_0003
Figure imgf000155_0001
Com puesto 233. 4 -(1-(3-(2-(2-ciano etil)-4 -m etil-1H -im id azo l-5 -il)-4 -m etilb enzo il)aze tid in -3 -il)b enzo nitrilo . El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5 , excepto porque se usó 3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)propanonitrilo (compuesto 232.4 ) en lugar de 2,4-dimetiMH-imidazol. m/z (ES+) 410 (M+H)+.
Figure imgf000155_0002
Compuesto 234.1. 1H-imidazol-2-carbonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 1 l, se puso una solución de 1H-imidazol-2-carbaldehído (5 g, 52,04 mmol) en W,W-dimetilformamida (200 ml). Se añadieron trietilamina (10,8 ml, 77,97 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (3,95 g, 56,84 mmol, 1,10 equiv.), solución de anhídrido 1-propanofosfónico y solución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinan-2,4,6-trióxido (T3P) (36,4 g, 114,40 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 100 °C, se enfrió y después se inactivó con 500 ml de agua/hielo. La fase acuosa se extrajo con 3 x 1 l de acetato de etilo, después las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 1 l de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2) como eluyente para formar 2 g (41 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Figure imgf000156_0001
Compuesto 234.2. 5-yodo-1H-imidazol-2-carbonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 1H-imidazol-2-carbonitrilo (compuesto 234.1, 3,39 g, 36,42 mmol) en hidróxido sódico (54,7 ml, 2 M). Se añadió yodo (9,26 g, 36,46 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó a 5 con HCl (2 M). La fase acuosa se extrajo con 3 x 80 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1,5) como eluyente para formar 1,02 g (13 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000156_0002
Compuesto 234.3. 3-(2-ciano-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 5-yodo-1H-imidazol-2-carbonitrilo (compuesto 234.2, 700 mg, 3,20 mmol) en un disolvente mezcla de DME y H2O (30/3 ml). Se añadieron 4-metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4, 1,06 g, 3,84 mmol), K3PO4 (2,71 g, 12,8 mmol), Xphos (152 mg, 0,32 mmol), Pd(PPh3)4 (369 mg, 0,32 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 90 °C, después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 50 ml de acetato de etilo, después se lavó con 3 x 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2) como eluyente para formar 160 mg (21 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000156_0003
Compuesto 234.4. 3-(4-cloro-2-ciano-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 3-(2-ciano-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 234.3, 290 mg, 1,20 mmol) en un disolvente mezcla de DMF y CHCh (4/20 ml). Se añadió NCS (161 mg, 1,21 mmol, 1,00 equiv.) a la mezcla de reacción anterior. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 30 ml de EtOAc, después se lavó con 3 x 15 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10-1/7) como eluyente para formar 160 mg (48 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000156_0004
Compuesto 234.5. Ácido 3-(4-cloro-2-ciano-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de 3-(4-cloro-2-ciano-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 234.4, 130 mg, 0,47 mmol) en metanol (4 ml). Después se añadió una solución de LiOH (45,4 mg, 1,90 mmol) en agua (2 ml) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 30 °C, después se concentró a presión reducida. El pH de la solución se ajustó a 3 con cloruro de hidrógeno (1 M) y se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (5 ml) al residuo. Se eliminó la sal por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 150 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000157_0001
Compuesto 234. 4-cloro-5-(5-(4-(4-cianofenM)piperidm-1-carbonM)-2-metMfenM)-1H-imidazol-2-carbomtrMo. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de ácido 3-(4-cloro-2-ciano-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 234.5, 60 mg, 0,23 mmol) en W,W-dimetilformamida (2 ml). Se añadieron clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2, 61 mg, 0,27 mmol), HBTU (131 mg, 0,35 mmol), DIEA (123 pl, 0,69 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 15 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 40 ml de EtOAc, después se lavó con 2 x 30 ml de salmuera y 2 x 30 ml de NH4Cl (sat.), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto (160 mg) se purificó por Prep-HPLC con las condiciones siguientes (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, columna SunFire Prep C18 OBD, 5 pm, 19*150 mm; fase móvil, AGUA CON TFA al 0,05 % y MeCN (49,0 % de MeCN hasta el 62,0 % en 7 min, hasta el 100,0 % en 3 min, reducción al 49,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 25,1 mg (25 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 430 (M+H)+.
Figure imgf000157_0002
Compuesto 235. 4-cloro-5-(5-(3-(4-cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metMfeml)-1H-imidazol-2-carbomtmo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 234, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (ES+) 402 (M+H)+.
Figure imgf000157_0003
Compuesto 236.1. 5-yodo-2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído (1,5 g, 13,6 mmol) en CH3CN (50 ml). Se añadió NIS (3,7 g, 16,4 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 80 °C, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (3:1) como eluyente para formar 2,11 g (66 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000157_0004
Compuesto 236.2. 5-(4-formil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 5-yodo-2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído (compuesto 236.1, 600 mg, 2,54 mmol) en dioxano (30 ml). Se añadieron 2,4-dimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1, 800 mg, 2,76 mmol), una solución de carbonato potásico (1,8 g, 13,0 mmol) en agua (10 ml) y Pd(dppf)Ch (400 mg, 0,55 mmol, 0,20 equiv.) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 80 °C, después se inactivó con 20 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (3:1) como eluyente para formar 400 mg (58 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000158_0001
Compuesto 236.3. 5-(4-(hidroximetil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 5-(4-formil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 236.2, 400 mg, 1,47 mmol) en metanol (20 ml). A esto le siguió la adición de NaBH4 (100 mg, 2,64 mmol) en varios lotes a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se usó directamente para la etapa siguiente.
Figure imgf000158_0002
Compuesto 236. 4-(1-(5-(4-(hidroximetil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-(4-(hidroximetil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 236.3) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (ES+) 401 (M+H)+.
Figure imgf000158_0003
Compuesto 237.1.3-(4-(hidroximetil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 236.3, excepto porque se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1).
Figure imgf000158_0004
Compuesto 237. 4-(1-(3-(4-(hidroximetil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 3-(4-(hidroximetil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 237.1) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (ES+) 387 (M+H)+.
Figure imgf000159_0001
Compuesto 238.1. 2-ciclopropil-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de ciclopropanocarbaldehído (10,7 ml, 142,7 mmol) en metanol (60 ml). Se añadió una solución acuosa de oxalaldehído (18,0 ml, 157,1 mmol, 40 %) a la reacción. A esto le siguió la adición de NH4OH (89 ml, 571,4 mmol) gota a gota a 0 °C en 30 min. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 12 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
Figure imgf000159_0002
Compuesto 238.2. 2-c¡cloprop¡l-W,W-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-1-sulfonam¡da En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de 2-ciclopropil-1H-imidazol (compuesto 238.1, 12 g, 110,9 mmol) en diclorometano (60 ml). Se añadieron trietilamina (31,4 ml, 225,3 mmol), cloruro de W,W-dimetilsulfamoílo (13,2 ml, 121,87 mmol, 1,10 equiv.) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, después se inactivó con 20 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 100 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) como eluyente para formar 16 g (67 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000159_0003
Compuesto 238.3. 2-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbaldehído. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 2-ciclopropil-W,A/-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (compuesto 238.2, 5 g, 23,23 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). A esto le siguió la adición de n-butillitio (11,2 ml, 2,5 M en THF) gota a gota a -78 °C durante un periodo de 30 min. A esto se le añadió DMF (11,8 ml, 152,55 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min a -50 °C, después se añadió cloruro de hidrógeno (50 ml, 1 M). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó a 7-8 con bicarbonato sódico (sat). La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2 x 10 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 3 g (97 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000159_0004
Compuesto 238. 4-(1-(3-(2-c¡cloprop¡l-4-(mdrox¡met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzon¡tr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 236, excepto porque se usó 2-ciclopropil-1H-imidazol-4-carbaldehído (compuesto 238.3) en lugar de 2-metil-lH-imidazol-4-carbaldehído y se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)benzoato de metilo (compuesto 160.I). m/z (E s ) 413 (M+H)+.
Figure imgf000160_0001
Compuesto 239.1. 4-metil-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 2-oxoacetato de etilo (400 mg, 3,92 mmol) en metanol (4 ml). Se añadió una solución acuosa de 2-oxopropanal (565 mg, 3,92 mmol, 50 %), amoniaco (25 %) (8,8 ml, 15,68 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) como eluyente para formar 200 mg (33 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000160_0002
Compuesto 239.2. 5-yodo-4-metil-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 4-metil-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo (compuesto 239.1, 100 mg, 0,65 mmol) en CH3CN (10 ml). Se añadió NIS (218 mg, 0,97 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió con 30 ml de EtOAc, después se lavó con 2 x 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 80 mg (44 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000160_0003
Compuesto 239.3. Ácido 5-yodo-4-metil-1H-imidazol-2-carboxílico. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 5-yodo-4-metil-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo (compuesto 239.2, 200 mg, 0,71 mmol) en metanol (4 ml). Se añadió una solución de hidróxido sódico (114 mg, 2,85 mmol) en agua (2 ml) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 60 °C. El pH de la solución se ajustó a 1-2 con cloruro de hidrógeno (1 M). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (5 ml) al residuo. Se eliminó la sal por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 290 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000160_0004
Compuesto 239.4. 5-yodo-W,W,4-trimetil-1H-imidazol-2-carboxamida. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de ácido 5-yodo-4-metil-1H-imidazol-2-carboxílico (compuesto 239.3, 200 mg, 0,79 mmol) en W,W-dimetilformamida (4 ml). Se añadieron HBTU (602 mg, 1,59 mmol), clorhidrato de dimetilamina (96 mg, 1,18 mmol) y trietilamina (552 pl, 3,96 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, después se diluyó con 50 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 2 x 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 150 mg (68 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000161_0001
Compuesto 239. 5-(5-(3-(4-cianofenM)azetidm-1-carboml)-2,4-dimetNfenM)-W,W,4-trimetil-1H-imidazol-2-carboxamida. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-W,W,4-trimetil-1H-imidazol--carboxamida (compuesto 239.4) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 442 (M+H)+.
Figure imgf000161_0002
Compuesto 240.1. 5-yodo-4-metil-2-(trifluorometil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 4-metil-2-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 14.1, 4,41 g, 29,38 mmol) en CH3CN (100 ml). Se añadió NIS (6,6 g, 29,34 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con 300 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 3 x 150 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/30-1/20) como eluyente para formar 2,125 g (26 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000161_0003
Compuesto 240. 4-(1-(4-metil-3-(4-metil-2-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-2-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 240.1) en lugar de 5-yodo-2-metil-1H-imidazol-4-carbonitrilo (compuesto 16.4). m/z (ES+) 425 (M+H)+.
Figure imgf000161_0004
Compuesto 241.1. 5-yodo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 44.3, excepto porque se usó tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído en lugar de ciclopropanocarbaldehído.
Figure imgf000161_0005
Compuesto 241.2. 4-metil-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 5-yodo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol (compuesto 241.1, 400 mg, 1,44 mmol) en dioxano (15 ml). SE añadieron 4-metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4, 397 mg, 1,44 mmol), carbonato potásico (993 mg, 7,18 mmol), agua (1,5 ml) y Pd(dppf)C12 (105 mg, 0,14 mmol, 0,10 equiv.) a la reacción.
La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 90 °C, después se diluyó con 120 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 3 x 40 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente para formar 260 mg (60 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color rojo.
Figure imgf000162_0001
Compuesto 241.3. 3-(4-cloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de 4-metil-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo (compuesto 241.2, 260 mg, 0,87 mmol) en cloroformo (3 ml). Se añadió NCS (116 mg, 0,87 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 25 °C, después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 50 ml de EtOAc, después se lavó con 3 x 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 313 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
Figure imgf000162_0002
Compuesto 241.4. Ácido 3-(4-cloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 3-(4-cloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 241.3, 290 mg, 0,87 mmol) en metanol (6 ml). Después se añadió una solución de hidróxido sódico (139 mg, 3,48 mmol) en agua (3 ml) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 60 °C, después se concentró a presión reducida. El pH de la solución se ajustó a 1 con cloruro de hidrógeno (2 M). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (10 ml) al residuo. La sal se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 300 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
Figure imgf000162_0003
Compuesto 241. 4-(1-(3-(4-cloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-imidazol-5-M)-4-metilbenzoil)azetidm-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de ácido 3-(4-cloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 241.4, 150 mg, 0,47 mmol) en W,W-dimetilformamida (3 ml). Se añadieron clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2, 91 mg, 0,47 mmol), EDCHCl (180 mg, 0,94 mmol), 4-dimetilaminopiridina (114 mg, 0,93 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 25 °C, después se diluyó con 80 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 3 x 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto (300 mg) se purificó por CLAR prep. con las condiciones siguientes (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, columna SunFire Prep C18 OBD, 5 pm, 19*150 mm; fase móvil, AGUA CON TFA al 0,05 % y ACN (25,0 % de ACN hasta el 39,0 % en 8 min, parada al 39,0 % en 1 min, hasta el 100,0 % en 3 min, reducción al 25,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 133,3 mg (62 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. m/z (ES+) 461 (M+H)+.
Figure imgf000162_0004
Compuesto 242.1.5-(3,4-dimetiMH-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 59.2, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 259 (M+H)+.
Figure imgf000163_0001
Compuesto 242.2. Ácido 5-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-M)-2,4-dimetilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 59.3, excepto porque se usó 5-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 242.1) en lugar de 3-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 59.2). m/z (ES+) 245 (M+H)+.
Figure imgf000163_0002
Compuesto 242. 4-(1-(5-(3,4-dimetiMH-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrílo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 59, excepto porque se usó ácido 5-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 242.2) en lugar de ácido 3-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 59.3). m/z (ES+) 385 (M+H)+.
Figure imgf000163_0003
Compuesto 243. 4-(1-(5-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)-3-fluoroazetidm-3-il)benzomtrílo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 60, excepto porque se usó ácido 5-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 242.2) en lugar de ácido 3-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 59.3). m/z (ES+) 403 (M+H)+.
Figure imgf000163_0004
Compuesto 244.1. 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml, se puso una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (3,60 g, 18,6 mmol) en THF (50 ml). Se añadió hidruro sódico (742 mg, 18,6 mmol, 60 % dispersión en aceite mineral) cuidadosamente en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C, después se añadió bromuro de bencilo (2,21 ml, 18,6 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente con agua (10 ml). El pH de la mezcla se ajustó a 9-10 con HCl acuoso (2 M) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 150 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (3,47 g, 66 %).
Figure imgf000164_0001
Compuesto 244.2. 1-benciMH-pirazol-4-ol. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml, se puso una solución de 1-benc¡l-4-(4,4,5,5-teíramet¡M,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (compuesto 244.1, 3,47 g, 12,2 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml). Se añadió hidróxido de sodio (980 mg, 24,5 mmol) y después la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió peróxido de hidrógeno (2,51 ml, 24,4 mmol) cuidadosamente gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó cuidadosamente con Na2S2O3 acuoso (sat.) (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (300 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 150 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) como eluyente para formar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,64 g, 77 %).
Figure imgf000164_0002
Compuesto 244.3. 1-bencN-4-metoxMH-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 1-bencil-1H-pirazol-4-ol (compuesto 244.2, 1,40 g, 8,04 mmol) en W.W-dimetilformamida (20 ml). Se añadieron yodometano (703 pl, 11,3 mmol) y Cs2CO3 (3,68 g, 11,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida, después se diluyó con EtOAc (200 ml). La mezcla se lavó con salmuera (3 x 80 ml) y la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,30 g, 86 %).
Figure imgf000164_0003
Compuesto 244.4. 4-metoxi-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 1-bencil-4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.3, 666 mg, 3,54 mmol) en metanol (10 ml). Se añadieron cloruro de hidrógeno (1 M, 1 ml) y Pd(OH)2/C (20 % en peso, 670 mg) y la mezcla se purgó con nitrógeno, después se cargó con hidrógeno. La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante una noche a temperatura ambiente, después se purgó con nitrógeno. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,36 g, en bruto).
Figure imgf000164_0004
Compuesto 244.5. 3-yodo-4-metoxMH-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso 4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.4, 360 mg, 3,67 mmol) en W,W-dimetilformamida (4 ml). Se añadió NIS (830 mg, 3,69 mmol) en porciones y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (40 ml), después se lavó con salmuera (3 x 10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,54 g, 66 %).
Compuesto 244.6. 3-(4-metoxMH-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 ml, purgado y mantenido con nitrógeno, se puso una solución de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (414 mg, 1,50 mmol) en dioxano (6 ml). Se añadieron carbonato potásico (2 M, 2,5 ml, 5,00 mmol), 3-yodo-4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.5, 224 mg, 1,00 mmol), Pd(dppf)Ch (73 mg, 0.10 mmol) a la reacción y la mezcla resultante se agitó durante una noche a 90 °C. La mezcla resultante se enfrió, después se diluyó con EtOAc (80 ml) y se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (180 mg, 73 %).
Figure imgf000165_0001
Compuesto 244.7. Ácido 3-(4-metoxMH-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 3-(4-metoxi-1 H-pirazol-5-il)-4-metil benzoato de metilo (compuesto 244,6, 180 mg, 0,73 mmol) en metanol (4 ml). Se añadió hidróxido sódico (117 mg, 2,92 mmol) en agua (2 ml) y la solución resultante se agitó durante 3 h a 60 °C, después se concentró a presión reducida. El pH del residuo se ajustó a 1 con cloruro de hidrógeno acuoso (1 M), después se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (5 ml) al residuo y los sólidos se filtraron de la solución. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (353 mg, en bruto).
Figure imgf000165_0002
Compuesto 244. 4-(1-(3-(4-metoxMH-pirazol-5-M)-4-metilbenzoN)azetidm-3-N)benzomtrilo. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de ácido 3-(4-metoxi-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 244.7, 60 mg, 0,26 mmol) en W,A/-dimetilformamida (2 ml). Se añadieron clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (75 mg, 0,39 mmol), EDC-HCl (99 mg, 0,52 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (63 mg, 0,52 mmol) y la solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con salmuera (3 x 15 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto (150 mg) se purificó por CLAR prep. con las condiciones siguientes (1#-Pre-HPLC-010(Waters)): Columna, columna SunFire Prep C18 OBD, 5 pm, 19*150 mm; fase móvil, agua con TFA al 0,05 % y CH3CN (35,0 % de CH3CN hasta el 50,0 % en 10 min, hasta el 100 % en 1 min, reducción al 35,0 % en 2 min); Detector, UV 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y liofilizaron para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (44,3 mg, 46 %). m/z (ES+) 373 (M+H+).
Figure imgf000165_0003
Compuesto 245. 4-(1-(3-(4-metoxMH-pirazol-5-M)-4-metilbenzoM)piperídm-4-N)benzomtrílo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 401 (M+H+).
Figure imgf000165_0004
Compuesto 246. 4-(3-fluoro-1-(3-(4-metox¡-1H-p¡razol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 391 (M+H+).
Figure imgf000166_0001
Compuesto 247. 4-(1-(5-(4-metox¡-1H-p¡razol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 387 (M+H+).
Figure imgf000166_0002
Compuesto 248.1. 1-benc¡l-4-bromo-3-met¡l-1H-p¡razol. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se puso una solución de 4-bromo-3-metil-1H-pirazol (20,0 g, 124 mmol) en W,A/-dimetilformamida (100 ml). El sistema se purgó con nitrógeno, después la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 10,0 g, 250 mmol) cuidadosamente en porciones y después la mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0 °C, después se añadió bromuro de bencilo (22,1 ml, 186 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de agua (40 ml), después la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (4 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (24,9 g, 80 %).
Figure imgf000166_0003
Compuesto 248.2. 1-benc¡l-3-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 1-bencil-4-bromo-3-metil-1H-pirazol (compuesto 248.1, 24,5 g, 97,6 mmol) en DMSO (160 ml). Se añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (29,9 g, 118 mmol), Pd(dppf)Ch (7,16 g, 9,79 mmol) y KOAc (28,8 g, 293 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 90 °C, después se enfrió y se inactivó con agua (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (4 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (10,64 g, 37 %).
Figure imgf000166_0004
Compuesto 248. 4-(1-(3-(4-metox¡-3-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 1-bencil-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (compuesto 248.2) en lugar de 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (compuesto 244.1). m/z (ES+) 387 (M+H+).
Figure imgf000167_0001
Compuesto 249.1. 2-metil-3-oxopropanoato de etilo. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de propionato de etilo (11,3 ml, 97,9 mmol) en tetrahidrofurano (160 ml). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadió hidruro sódico (4,1 g, 103 mmol, 60 % dispersión en aceite mineral) en porciones. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min, después se añadió formiato de etilo (7,92 ml, 98,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por destilación a presión reducida (6,666 kPa) y la fracción entre 70-80 °C se recogió para obtener el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (3,0 g, 24 %).
Figure imgf000167_0002
Compuesto 249.2. 1-bencil-4-metil-1H-pirazol-5-ol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 2-metil-3-oxopropanoato de etilo (compuesto 249.1, 500 mg, 3,84 mmol) en etanol (15 ml). Se añadió clorhidrato de bencilhidrazina (730 mg, 4,66 mmol) y la reacción se agitó durante 5 h a 80 °C, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (30:1) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (430 mg, 59 %).
Figure imgf000167_0003
Compuesto 249.3. 1-bencil-5-metoxi-4-metiMH-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 1-bencil-4-metil-1H-pirazol-5-ol (compuesto 249.2, 2,0 g, 10,6 mmol) en W,W-dimetilformamida (15 ml). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadió hidruro sódico (600 mg, 15,00 mmol, 60 % dispersión en aceite mineral) en porciones y la mezcla resultante se agitó durante 10 min a 0 °C. Se añadió yodometano (878 pl, 14,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de agua (10 ml). La mezcla se extrajo acetato de etilo (3 x 40 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:8) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (500 mg, 23 %).
Figure imgf000167_0004
Compuesto 249.4. 5-metoxi-4-metiMH-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 1-bencil-5-metoxi-4-metil-1H-pirazol (compuesto 249.3, 300 mg, 1,48 mmol) en DMSO (10 ml). Se añadió terc-butóxido de potasio (11 ml, 11 mmol, 1 M en THF) lentamente y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente en condiciones de aire seco. El pH de la solución se ajustó a 7-8 con HCl acuoso (2 M), se diluyó con más agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:8) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (150 mg, 90 %).
Figure imgf000168_0001
Compuesto 249. 4-(1-(5-(3-metox¡-4-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 5-metoxi-4-metil-1H-pirazol (compuesto 249.4) en lugar de 4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.4) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) m/z (ES+) 401 (M+H+).
Figure imgf000168_0002
Compuesto 250.1. 5-yodo-4-met¡l-1H-p¡razol. Se añadió NIS (5,62 g, 24,98 mmol) en porciones a una solución de 4-metil-1H-pirazol (Aldrich, 2,05 g, 24,97 mmol) en acetonitrilo (50 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 30 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre EtOAc (300 ml) y agua (80 ml). La capa orgánica se lavó con tiosulfato sódico saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc, 5:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,3 g, 45 %). m/z (ES+) 209 (M+H)+.
Figure imgf000168_0003
Compuesto 250.2. 5-yodo-4-met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razol. Se añadió NaH (0,48 g, 12,2 mmol, 60 %) a una solución de 5-yodo-4-metil-1H-pirazol (compuesto 250.1, 2,3 g, 11,1 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, después se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (2,15 ml, 12,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se inactivó cuidadosamente con una pequeña cantidad de agua y se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc, 10:1) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (3,15 g, 84 %). m/z (ES+) 339 (M+H)+.
Figure imgf000168_0004
Compuesto 250.3. 2,4-d¡met¡l-5-(4-met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡) met¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)benzoato de met¡lo. 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1, 2,7 g, 9,32 mmol), 5-yodo-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (compuesto 250.2, 3,15 g, 9,32 mmol), K2CO3 (6,42 g, 46,6 mmol) y PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,76 g, 0,93 mmol) se añadieron a un matraz de fondo redondo. El matraz se purgó con argón, después se añadieron dioxano (50 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se repartió entre EtOAc (300 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc, 10 :1 ) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro (3,0 g, 86 %). m/z (ES+) 375 (M+H)+.
Compuesto 250.4. 5-(3-cloro-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metM)-1H-pirazol-5-M)-2,4-d¡met¡lbenzoato de metilo. A una solución de 2,4-dimetil-5-(4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) meíil)-1H-pirazol-5-¡l)benzoato de metilo (compuesto 250.3, 3,0 g, 8,02 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió NCS (1,07 g, 8,02 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con tiosulfato sódico saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc, 20:1) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,0 g, 61 %). m/z (ES+) 409 (M+H)+.
Figure imgf000169_0001
Compuesto 250.5. 5-(3-cloro-4-metil-1H-pirazol-5-M)-2,4-dimetNbenzoato de metilo. Se añadió TFA (10 ml) cuidadosamente a una solución de 5-(3-cloro-4-met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzoato (compuesto 250.4, 2,0 g, 4,90 mmol) en CH2Ch (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc, 4:1) para producir el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (1,13 g, 83 %). m/z (ES+) 279 (M+H)+.
Figure imgf000169_0002
Compuesto 250.6. Ácido 5-(3-cloro-4-metil-1H-pirazol-5-N)-2,4-dimetMbenzoico. Se añadió NaOH (2 M en agua, 8 ml, 16 mmol) a una solución de 5-(3-cloro-4-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzoato de metilo (compuesto 250.5, 1,10 g, 3,96 mmol) en MeOH (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se enfrió a 0 °C y se acidificó a pH ~ 3-4 con HCl 1 M en agua. Los sólidos de color blanco resultantes se filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,07 g, 90 %). m/z (ES+) 265 (M+H)+.
Figure imgf000169_0003
Compuesto 250. 4-(1-(5-(3-cloro-4-metiMH-pirazol-5-M)-2,4-dimetilbenzoM)azetidm-3-N)benzomtrNo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 5-(3-cloro-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 250.6) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1 H-im idazol^-il^-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (ES+) 405 (M+H)+.
Figure imgf000169_0004
Compuesto 251. 4-(1-(5-(3-cloro-4-metil-1H-pirazol-5-M)-2,4-dimetMbenzoM)-3-fluoroazetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 5-(3-cloro-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 250.6) en lugar de ácido 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3 il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 423 (M+H)+.
Figure imgf000170_0001
Compuesto 252. 4-(1-(3-(3-cloro-4-met¡l-1H-p¡razol-5-M)-4-met¡lbenzoM)-3-fluoroazet¡dm-3-¡l)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 250, excepto porque se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 409 (M+H+).
Figure imgf000170_0002
Compuesto 253. 4-(1-(3-(3-cloro-4-metM-1H-p¡razol-5-¡l)-4-met¡lbenzoM)p¡peridm-4-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 250, excepto porque se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) y se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4­ (azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 419 (M+H+).
Figure imgf000170_0003
Compuesto 136. 4-(1-(5-(4-cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-5-M)-2,4-d¡met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 51, excepto porque se usó 5-bromo-3-metil-1H-pirazol en lugar de 5-yodo-1H-pirazol. m/z (ES+) 405 (M+H+).
Figure imgf000170_0004
Compuesto 255.1. Ác¡do 5-(metox¡carbon¡l)-2,4-d¡met¡lbenzo¡co. Se añadió una solución de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (5,0 g, 18,1 mmol) en metanol (45 ml) a un reactor de tanque de presión de 100 ml (4053 kPa). Se añadieron trietilamina (7,57 ml, 54,3 mmol) y Pd(dppf)Ch (1,3 g, 1,8 mmol) y el sistema se purgó con nitrógeno. Se introdujo CO (g) con mucho cuidado. Precauc¡ón: el monóxido de carbono es un gas muy tóxico. La reacción se calentó a 90 °C durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente y se evacuó con mucho cuidado. El disolvente se eliminó a presión reducida. El pH del residuo se ajustó a 1-2 con HCl ac (6 M), se diluyó con más agua, después se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1:1) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo (2,3 g, 61 %).
Figure imgf000171_0001
Compuesto 255.2. 5-(clorocarbonil)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de ácido 5-(metoxicarbonil)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 255.1, 100 mg, 0,48 mmol) en diclorometano (10 ml). Se añadió cloruro de oxalilo (80 pl, 0,95 mmol) y la solución resultante se agitó durante 1 h a 40 °C, después se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (80 mg, 74 %).
Figure imgf000171_0002
Compuesto 255.3. 5-(2-(difluorometileno)butanoil)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de argón, se puso una solución de 4-metilbencenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,00 g, 3,93 mmol) en THF (30 ml). La solución se enfrió a -78 °C, después se añadió n-BuLi (5,0 ml, 1,6 M en hexano, 8,0 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a -78 °C durante 40 min. Se añadió trietilborano (TEB) (5,0 ml, 1 M en THF, 5,0 mmol) lentamente y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, después a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se enfrió a 0 °C, después se añadieron hexametilfosforamida (HMPA) (6 ml) y Cul (1,5 g, 7,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió una solución de 5-(clorocarbonil)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 255.2, 530 mg, 2.34 mmol) en THF (30 ml) cuidadosamente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El pH de la mezcla se ajustó cuidadosamente a 7 con H3PO4 acuoso y la mezcla se repartió. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:40) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (250 mg, 38 %).
Figure imgf000171_0003
Compuesto 255.4. 5-(4-etil-3-fluoro-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 5-(2-(difluorometileno)butanoil)-2,4-dimetil benzoato de metilo (compuesto 255.3, 175 mg, 0,62 mmol) en THF (100 ml). A temperatura ambiente, se añadió hidrato de hidrazina (120 pl, 2,48 mmol) seguido de ácido trifluoroacético (144 pl, 1,88 mmol), después la solución se agitó a 50 °C durante 1.5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, cuidadosamente se diluyó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1:10) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (90 mg, 53 %).
Figure imgf000171_0004
Compuesto 255. 4-(1-(5-(4-etil-3-fluoro-1H-pirazol-5-M)-2,4-dimetilbenzoM)azetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 5-(4-etil-3-fluoro-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 255.4) en lugar de 3-(4-metoxi-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 244.6). m/z (ES+) 403 (M+H+).
Figure imgf000172_0001
Compuesto 256.1. 3-yodo-1H-pirazol-4-carbomtrilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml, se puso una solución de 3-amino-1H-pirazol-4-carbonitrilo (1,00 g, 9,25 mmol) en cloruro de hidrógeno (12 M, 8 ml). La solución de reacción se enfrió a 0 °C, después se añadió una solución de nitrito sódico (800 mg, 11,6 mmol) en agua (5,8 ml) cuidadosamente gota a gota y la mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C. Se añadió KI (1,91 g, 11,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó cuidadosamente a 10 con hidróxido sódico acuoso (3 M) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (700 mg, 35 %).
Figure imgf000172_0002
Compuesto 256.2. 3-yodo-1-((2-(tNmetMsMil)etoxi)metM)-1H-pirazol-4-carbomtrilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 3-yodo-1H-pirazol-4-carbonitrilo (compuesto 256.1, 5,00 g, 22,8 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). La solución se enfrió a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, después se añadió hidruro sódico (1,1 g, 27,4 mmol, 60 % dispersión en aceite mineral) en porciones. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min, después se añadió (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (6,05 ml, 34,2 mmol) a la reacción. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente con agua/hielo (30 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (20:1) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (7,2 g, 90 %).
Figure imgf000172_0003
Compuesto 256.3. 3-(4-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (compuesto 256.2, 2,73 g, 7,82 mmol, 1,00 equiv.) en dioxano (30 ml). Se añadieron 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (2,59 g, 9,38 mmol), Pd(dppf)Ch (570 mg, 0,78 mmol) y una solución de carbonato potásico (3,24 g, 23,4 mmol) en agua (3 ml) a la reacción. La mezcla resultante se agitó durante una noche a 90 °C, después se enfrió y se diluyó con EtOAc (500 ml). La mezcla resultante se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (40:1) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,9 g, 65 %).
Figure imgf000172_0004
Compuesto 256.4. 3-(4-ciano-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 3-(4-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 56.3, 1,9 g, 5,11 mmol) en trietilsilano (4 ml) y ácido trifluoroacético (8 ml). La solución resultante se agitó durante 4h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El pH del residuo se ajustó cuidadosamente a 7-8 con bicarbonato sódico acuoso (sat.), después la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (20/1) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (600 mg, 49 %).
Figure imgf000173_0001
Compuesto 256.5. Ácido 3-(4-ciano-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244.7, excepto porque se usó 3-(4-ciano-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 256.4) en lugar de 3-(4-metoxi-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 244.6).
Figure imgf000173_0002
Compuesto 256. 5-(5-(3-(4-cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metilfeml)-1H-pirazol-4-carbomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó ácido 3-(4-ciano-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 256.5) en lugar de ácido 3-(4-metoxi-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 244.7). m/z (ES+) 368 (M+H+).
Figure imgf000173_0003
Compuesto 257.1. 3-oxobutanonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso cuidadosamente (Z)-3-aminobut-2-enenitrilo (20,0 g, 244 mmol) y cloruro de hidrógeno acuoso (6 M) (80 ml). La mezcla se agitó durante 3 h a 80 °C, después los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (10 g, 49 %).
Figure imgf000173_0004
Compuesto 257.2. (Z)-2-(etoximetilen)-3-oxobutanonitrilo. En un matraz de fondo redondo, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-oxobutanonitrilo (compuesto 257.1, 16,0 g, 193 mmol) en anhídrido acético (48 ml). Se añadió ortoformiato de trietilo (96 ml, 577 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h a 130 °C, después se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo (10 g, 37 %).
Figure imgf000173_0005
Compuesto 257.3. 3-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de (Z)-2-(etoximetilen)-3-oxobutanonitrilo (compuesto 257.2, 5,00 g, 35,9 mmol) en etanol (10 ml). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadió hidrazina monohidrato (2,09 ml, 43,1 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h a 10 °C. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,0 g, 52 %).
Figure imgf000174_0001
Compuesto 257.4. 5-yodo-3-metil-1H-pirazol-4-carbomtrNo. En un tubo cerrado herméticamente de 10 ml, se puso una solución de 3-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo (compuesto 257.3, 2,0 g, 18,7 mmol) en DCE (6 ml). Se añadió NIS (4,20 g, 18,7 mmol) a la reacción y la mezcla se irradió con radiación con microondas durante 1 h a 150 °C. La reacción se enfrió, después se inactivó cuidadosamente con Na2S2O3 acuoso (sat., 20 ml). La mezcla se repartió y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 x 30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (900 mg, 21 %).
Figure imgf000174_0002
Compuesto 257.5. Ácido 3-(4-ciano-3-metil-1H-pirazol-5-M)-4-metNbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 256.5, excepto porque se usó 5-yodo-3-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo (compuesto 257.4) en lugar de 3-yodo-1H-pirazol-4-carbonitrilo (compuesto 256.1).
Figure imgf000174_0003
Compuesto 257. 5-(5-(3-(4-cianofenM)azetidm-1-carboml)-2-metNfenM)-3-metiMH-pirazol-4-carbomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó ácido 3-(4-ciano-3-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 257.5) en lugar de ácido 3-(4-metoxi-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 244.7). m/z (ES+) 382 (M+H+).
Figure imgf000174_0004
Compuesto 258.1. 5-yodo-4-metiMH-pirazol-3-carboxilato de etilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (600 mg, 3,89 mmol) en W,A/-dimetilformamida (20 ml). Se añadió NIS (2,2 g, 9,78 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 6 h a 50 °C, después se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2S2O3 acuoso (sat., 2 x 30 ml) y salmuera (2 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (800 mg, 73 %).
Figure imgf000174_0005
Compuesto 258.2. 5-yodo-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 5-yodo-4-metiMH-pirazol-3-carbox¡lato de etilo (compuesto 258.1,500 mg, 1,79 mmol) en metanol (5 ml). Después se añadió hidróxido de amonio (15 ml, 25 % ac.) y la solución resultante se agitó durante una noche a 60 °C. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (400 mg, 89 %).
Figure imgf000175_0001
Compuesto 258.3. 5-yodo-4-metiMH-pirazol-3-carbomtrNo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 5-yodo-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (compuesto 258.2, 800 mg, 3,19 mmol) en diclorometano (10 ml). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadieron anhídrido trifluoroacético (1,32 ml, 9,5 mmol) y trietilamina (3,16 ml, 22,7 mmol) cuidadosamente gota a gota. La mezcla se agitó durante 2 h a 0 °C, después el pH se ajustó cuidadosamente a 7-8 con bicarbonato sódico acuoso (10 %). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2x10 ml de salmuera (2 x 10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (280 mg, 38 %).
Figure imgf000175_0002
Compuesto 258. 5-(5-(3-(4-cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metNfenM)-4-metiMH-pirazol-3-carbomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 5-yodo-4-met¡l-1H-p¡razol-3-carbon¡t^lo (compuesto 258.3) en lugar de 3-yodo-4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.5). m/z (ES+) 382 (M+H+).
Figure imgf000175_0003
Compuesto 259. 5-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 258, excepto porque se usó 2,4-d¡met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-met¡l-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 396 (M+H+).
Figure imgf000175_0004
Compuesto 260.1. 5-mtro-1H-pirazol-3-carboxNato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de ácido 5-n¡tro-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co (3,0 g, 19,1 mmol) en metanol (50 ml). Se añadió ácido sulfúrico (3 ml) cuidadosamente y la solución resultante se agitó durante una noche a 80 °C, después se concentró a presión reducida. El pH de la solución se ajustó cuidadosamente a 7 con bicarbonato sódico acuoso (sat.), después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,3 g, 70 %).
Figure imgf000176_0001
Compuesto 260.2. 5-amino-1H-pirazol-3-carboxNato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 5-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (compuesto 260.1, 2,5 g, 14,6 mmol) en metanol (10 ml). El sistema se purgó con nitrógeno, después se añadió paladio/carbono (10 % en peso de Pd, 0,8 g). El sistema se cargó con hidrógeno (101,325 kPa) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El sistema se purgó con nitrógeno, después los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,5 g, 73 %).
Figure imgf000176_0002
Compuesto 260.3. 5-yodo-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de metil-5-amino-1 H-pirazol-3-carboxilato (compuesto 260.2, 1,0 g, 7,1 mmol) en una solución preparada cuidadosamente de ácido sulfúrico (15 ml) en agua (30 ml)(Precaución: la adición de ácido sulfúrico a agua es exotérmica). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadió una solución de NaNO2 (0,53 g, 7,7 mmol) en agua (5 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 0 °C, después se añadió una solución de KI (1,4 g, 8,4 mmol) en agua (5 ml) gota a gota a 0 °C.
La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después el pH de la mezcla se ajustó cuidadosamente a 7 con bicarbonato sódico acuoso (sat.). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,6 g, 30 %).
Figure imgf000176_0003
Compuesto 260.4. 5-yodo-1H-pirazol-3-carboxamida. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 5-yodo-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (compuesto 260.3, 900 mg, 3,57 mmol) en metanol (5 ml). Se añadió amoniaco (25 % ac.) (15 ml) y la solución resultante se agitó durante una noche a 60 °C, después se enfrió y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g, 95 %).
Figure imgf000176_0004
Compuesto 260.5. 5-yodo-1H-pirazol-3-carbonitrMo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 5-yodo-1 H-pirazol-3-carboxamida (compuesto 260.4, 1,00 g, 4,22 mmol) en diclorometano (10 ml). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadieron anhídrido trifluoroacético (1,8 ml, 12,9 mmol) y trietilamina (4,11 ml, 29,5 mmol) cuidadosamente gota a gota. La mezcla se agitó durante 2 h a 0°C, después el pH se ajustó cuidadosamente a 7-8 con bicarbonato sódico acuoso (10 %). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (180 mg, 19 %).
Figure imgf000177_0001
Compuesto 260.6. 4-cloro-5-yodo-1H-pirazol-3-carbomtrilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 5-yodo-1H-pirazol-3-carbonitrilo (compuesto 260.5, 100 mg, 0,46 mmol) en W,A/-dimetilformamida (10 ml). Se añadió NCS (61,6 mg, 0,46 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a 50 °C, después se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (100 mg, 86 %).
Figure imgf000177_0002
Compuesto 260. 4-cloro-5-(5-(3-(4-cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metilfeml)-1H-pirazol-3-carbomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 4-cloro-5-yodo-1H-pirazol-3-carbonitrilo (compuesto 260.6) en lugar de 3-yodo-4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.5). m/z (ES+) 402 (M+H+).
Figure imgf000177_0003
Compuesto 261.1. (£)-4-etoxi-1,1,1-trifluoro-3-metilbut-3-en-2-ona. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de anhídrido trifluoroacético (3,31 ml, 23,8 mmol) y éter dietílico (20 ml). La solución se enfrió a -10 °C, después se añadió una solución mezcla de (E)-1-etoxiprop-1-eno (2,82 ml, 25,5 mmol) y piridina (1,94 ml, 24,0 mmol) gota a gota a -10 °C. La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se diluyó con éter dietílico (50 ml). Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl ac. (0,1 M, 3 x 100 ml) y agua (100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,6 g, 60 %).
Figure imgf000177_0004
Compuesto 261.2. 4-metil-3-(tnfluorometM)-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso (E)-4-etoxi-1,1,1-trifluoro-3-metilbut-3-en-2-ona (compuesto 261.1, 2,6 g, 14,3 mmol) en EtOH (20 ml). Se añadió hidrato de hidrazina (1,8 ml, 38 mmol) y la solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C. La reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (2 g, en bruto).
Figure imgf000177_0005
Compuesto 261. 4-(1-(2,4-dimetil-5-(4-metil-3-(trmuorometil)-1H-pirazol-5-il)benzoil)azetidm-3-il)benzomtnlo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (compuesto 261.2) en lugar de 4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.4) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 439 (M+H+).
Figure imgf000178_0001
Compuesto 262.1. (Z)-4-(dimetilamino)-3-(trifluorometil)but-3-en-2-ona. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 4,4,4-trifluorobutan-2-ona (1,7 ml, 15,86 mmol, 1,00 equiv.) en tolueno (45 ml). Se añadió 1,1-dimetoxi-W,W-dimetilmetanamina (4,21 ml, 31,7 mmol) y la solución resultante se agitó durante 4 h a 100 °C, después se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (2,0 g, en bruto).
Figure imgf000178_0002
Compuesto 262.2. 3-metil-4-(trifluorometM)-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de (Z)-4-(dimetilamino)-3-(trifluorometil)but-3-en-2-ona (compuesto 262.1, 2,0 g, 11,0 mmol) en etanol (30 ml). Se añadió hidrato de hidrazina (3,7 ml, 77 mmol) y la solución resultante se agitó durante una noche a 75 °C, después se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g, 61 %).
Figure imgf000178_0003
Compuesto 262. 4-(1-(2,4-dimetil-5-(3-metil-4-(trmuorometil)-1H-pirazol-5-il)benzoil)azetidm-3-il)benzomtnlo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 3-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol (compuesto 262.2) en lugar de 4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.4) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 439 (M+H+).
Figure imgf000178_0004
Compuesto 263.1. W-metoxi-W-metiltetrahidrofuran-3-carboxamida. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico (10 g, 86,1 mmol) en diclorometano (200 ml). Se añadieron EDC-HCl (18,2 g, 94,9 mmol), clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (10 g, 103 mmol) y trietilamina (24,0 ml, 172 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con HCl acuoso (1 M, 3 x 10 ml), bicarbonato sódico (sat., 2 x 30 ml) y salmuera (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (6,71 g, 49 %).
Figure imgf000178_0005
Compuesto 263.2. 1-(tetrahidrofuran-3-il)propan-1-ona. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se puso una solución de W-metoxi-W-metiltetrahidrofuran-3-carboxamida (compuesto 263.1, 6,71 g, 42,2 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). El sistema se purgó con nitrógeno, después se enfrió a 0 °C. Se añadió bromuro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico, 17 ml, 51 mmol) gota a gota a 0 °C durante 30 min. La solución resultante se agitó durante una noche a 40 °C, después se enfrió y se inactivó cuidadosamente con HCl acuoso (1 M, 10 ml). La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (4,5 g, 83 %).
Figure imgf000179_0001
Compuesto 263.3. 2-metil-3-oxo-3-(tetrahidrofuran-3-il)propanal. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 1-(tetrahidrofuran-3-il)propan-1-ona (compuesto 263.2, 2,5 g, 19,5 mmol), metóxido sódico (1,4 g, 25,9 mmol) y formiato de etilo (20 ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20 a 1:5) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,0 g, 66 %).
Figure imgf000179_0002
Compuesto 263.4. 4-metil-5-(tetrahidrofuran-3-M)-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 2-metil-3-oxo-3-(tetrahidrofuran-3-il)propanal (compuesto 263.3, 3,00 g, 19,2 mmol) en etanol (25 ml). Se añadió hidrato de hidrazina (1,16 ml, 24 mmol) y la solución resultante se agitó durante 3 h a 80 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3,5 g, en bruto).
Figure imgf000179_0003
Compuesto 263. 4-(1-(4-metM-3-(4-metil-3-(tetrahidrofuran-3-M)-1H-pirazol-5-M)benzoN)azetidm-3-N)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 4-metil-5-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol (compuesto 263.4) en lugar de 4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.4). m/z (ES+) 427 (M+H+).
Figure imgf000179_0004
Compuesto 264.1. 1-ciclopropilpropan-1-ona. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso ciclopropanocarbonitrilo (20,0 g, 22,0 ml, 298 mmol) en éter dietílico (100 ml). La solución se enfrió a 10 °C, después se añadió bromuro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico, 109 ml, 327 mmol) gota a gota durante 10 min. La solución resultante se agitó durante una noche a 40 °C, después se enfrió y se inactivó cuidadosamente con NH4Cl acuoso (sat., 100 ml). Las capas se repartieron y la fase acuosa se extrajo acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 200 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por destilación a presión reducida (6,666 kPa) y la fracción recogida a 50 °C era el compuesto del título (11 g, 38 %).
Figure imgf000180_0001
Compuesto 264. 4-(1-(3-(3-c¡cloprop¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 263, excepto porque se usó 1-ciclopropilpropan-1-ona (compuesto 264.1) en lugar de 1-(tetrahidrofuran-3-il)propan-1-ona (compuesto 263.2). m /z (ES+) 397 (M+H)+.
Figure imgf000180_0002
Compuesto 265. 4-(1-(5-(3-c¡cloprop¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtrílo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 263, excepto porque se usó 1-ciclopropilpropan-1-ona (compuesto 264.1) en lugar de 1-(tetrahidrofuran-3-il)propan-1-ona (compuesto 263.2) y se usó 2,4-dim etil-5-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-m etil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m /z (ES+) 411 (M+H+).
Figure imgf000180_0003
Compuesto 266.1. 2-c¡cloprop¡l-3-oxobutanon¡tr¡lo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de argón, se puso una solución de 2-ciclopropilacetonitrilo (3,70 ml, 40,1 mmol) en TH F (20 ml). La solución se enfrió a -78 °C , después se añadió LDA (2 M en T h F, 30 ml, 60 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó durante 1 h a -78 °C . Se añadió una solución de anhídrido acético (4,54 ml, 48,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) gota a gota a -78 °C . La mezcla se agitó durante 1 h a 15 °C , después se inactivó cuidadosamente con ácido cítrico (10 % ac., 200 ml). La mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x 70 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2 S O 4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título, que se usó en la etapa siguiente sin purificación.
Figure imgf000180_0004
Compuesto 266.2. 4-c¡cloprop¡l-3-met¡l-1H-p¡razol-5-amma. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 2-ciclopropil-3-oxobutanonitrilo (compuesto 266.1, 4,0 g, 32,5 mmol) en etanol (18 ml). Se añadieron AcOH (3 ml) e hidrato de hidrazina (3 ,15 ml, 65 mmol) y la reacción se agitó durante una noche a 80 °C . La reacción se enfrió, después el pH se ajustó cuidadosamente a 9 con N aH C O 3 (ac. sat.). La mezcla se diluyó con agua, después se extrajo con acetato de etilo (6 x 60 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (80 ml), se secaron (Na2 S O 4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (4 ,17 g, en bruto), que se usó en la etapa siguiente sin purificación.
Figure imgf000181_0001
Compuesto 266.3. 4-ciclopropil-5-yodo-3-metil-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se puso una solución de 4-c¡doprop¡l-3-met¡MH-pirazol-5-am¡na (compuesto 266.2, 3,8 g, 27,7 mmol) en ACN (40 ml). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadió AcOH (4,8 ml, 83 mmol) cuidadosamente, seguido de una adición gota a gota de una solución de Kl (11,5 g, 69,3 mmol) en agua (40 ml). La mezcla se agitó durante 10 min a 0 °C, después se añadió nitrito de tere-butilo (8,24 ml, 69,3 mmol) en ACN (40 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 min, después a temperatura ambiente durante 2 h. El pH de la reacción se ajustó cuidadosamente a 8 con bicarbonato sódico (ac. sat.) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2S2O3 (ac. sat., 80 ml) y salmuera (2 x 80 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,71 g, 25 %).
Figure imgf000181_0002
Compuesto 266. 4-(1-(5-(4-ciclopropil-3-metiMH-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrílo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 4-ciclopropil-5-yodo-3-metil-1 H-pirazol (compuesto 266.3.) en lugar de 3-yodo-4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.5) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 411 (M+H)+.
Figure imgf000181_0003
Compuesto 267.1. 4-ciclopropil-2-metilbenzoato de metilo. A una solución de 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo (5,00 g, 20,7 mmol, 1,00 equiv, 95 %) en una mezcla de tolueno y H2O (20 ml/1 ml) se le añadió carbonato potásico (6,10 g, 44,1 mmol, 2,00 equiv.), ácido ciclopropilborónico (2,30 g, 26.8 mmol, 1,20 equiv.), Pd(dppf)Ch (900 mg, 1,23 mmol, 0,05 equiv.) y Pd(OAc)2 (250 mg, 1,12 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50) como eluyente para producir 2,68 g (61 %) de 4-ciclopropil-2-metilbenzoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000181_0004
Compuesto 267.2. 4-ciclopropil-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo. A una solución de 4-ciclopropil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 267.1, 2,68 g, 13,4 mmol, 1,00 equiv, 95 %) en AcOH (50 ml) se le añadió NaIO4 (1,51 g, 7,08 mmol, 0,50 equiv.), I2 (3,58 g, 14,1 mmol, 1,00 equiv.) y ácido sulfúrico (201 mg, 2,01 mmol, 0,15 equiv, 98 %). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 100 ml de agua. La mezcla resultante se diluyó con 100 ml de acetato de etilo, después se lavó con 3 x 30 ml de Na2S2O3 (ac., sat.) y 1 x 30 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/50) como eluyente para producir 2,00 g (45 %) de 4-ciclopropil-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000182_0001
Compuesto 267.3. 4-ciclopropil-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5.4, excepto porque se usó 4-ciclopropil-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 267.2) en lugar de 3-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.3).
Figure imgf000182_0002
Compuesto 267. 4-(1-(4-ciclopropil-5-(3,4-dimetiMH-pirazol-5-il)-2-metilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrílo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 59, excepto porque se usó 4-ciclopropil-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 267.3) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 411 (M+H)+.
Figure imgf000182_0003
Compuesto 268.1. 1-bencil-4-metiMH-pirazol-3-carboxilato de etilo. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se puso una solución de 4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (1,0 g, 6,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadió hidruro sódico (360 mg, 9,00 mmol, 60 % dispersión en aceite mineral) en porciones y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió bromuro de bencilo (904 pl, 7,60 mmol) a 0 °C, después la mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó cuidadosamente con la adición gota a gota de agua (35 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20-1:2) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,0 g, 63 %).
Figure imgf000182_0004
Compuesto 268.2. (1-bencil-4-metil-1H-pirazol-3-il)metanol. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 1-bencil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (compuesto 268.1, 2,3 g, 9,42 mmol) en THF (30 ml). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadió LiAlH4 (360 mg, 9,49 mmol, 1,00 equiv.) cuidadosamente en porciones. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de agua (400 pl), después NaOH acuoso (10 %, 400 pl), seguido de más agua (1,2 ml). Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,7 g, 89 %).
Figure imgf000183_0001
Compuesto 268.3. 1-bencil-3-(metoximetil)-4-metil-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se puso una solución de (1-benc¡l-4-met¡MH-pirazol-3-¡l)metanol (compuesto 268.2, 1,7 g, 8,4 mmol) en THF (50 ml). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadió hidruro sódico (470 mg, 11,8 mmol, 60 % dispersión en aceite mineral) en porciones a 0 °C y después la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió yodometano (750 pl, 12 mmol) a 0 °C, después la mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,5 g, 83 %).
Figure imgf000183_0002
Compuesto 268.4. 3-(metoximetil)-4-metil-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 1-benc¡l-3-(metox¡met¡l)-4-met¡l-1H-p¡razol (compuesto 268.3, 700 mg, 3,24 mmol) en metanol (10 ml). El sistema se purgó con nitrógeno, después se añadió Pd(OH)2/C (70 mg, 20 % en peso) y HCl acuoso (2 M, 0,3 ml) cuidadosamente. Después el sistema se cargó con hidrógeno (101,325 kPa) y la mezcla resultante se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. El sistema se purgó con nitrógeno, después los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El pH del residuo se ajustó a 7 con bicarbonato sódico acuoso (sat.) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (500 mg, en bruto).
Figure imgf000183_0003
Compuesto 268. 4-(1-(5-(3-(metoximetil)-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetMbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrílo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 3-(metox¡met¡l)-4-met¡l-1H-p¡razol (compuesto 268.4) en lugar de 4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.4) y se usó 2,4-d¡met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-met¡l-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de metilo (compuesto 5.4) m/z (ES+) 415 (M+H)+.
Figure imgf000183_0004
Compuesto 269. 4-(1-(3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)benzoil)azetidm-3-il)benzomtrílo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 3-yodobenzoico en lugar de ácido 3-yodo-4-metilbenzoico y se usó 4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol en lugar de 5-yodo-2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol (compuesto 5.5). m/z (ES+) 357 (M+H)+.
Los compuestos en la T A B L A 12 se prepararon usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 263.
T A B L A 12
Figure imgf000184_0001
Los compuestos en la T A B L A 13 se prepararon usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 268.
T A B L A 13
Figure imgf000184_0002
continuación
Figure imgf000185_0001
Los compuestos en la TABLA 14 se prepararon usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 249.
T A B L A 14
Figure imgf000186_0003
Figure imgf000186_0001
Com puesto 279. 4 -(1-(5-(3-d o ro -4 -m eto xi-1H -p irazo l-5-il)-2 ,4 -d im etilb e n zo il)azetid in -3-il)b e n zo n itrilo . El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación de los compuestos 244 y 250. m/z (ES+) 421 M+H+.
Figure imgf000186_0002
Com puesto 281.1.3-(m eto xim e til)-1H -p ira zo l. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 268.4, excepto porque se usó 1H-pirazol-3-carboxilato de metilo en lugar de 4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo.
Compuesto 281.2. 4-cloro-3-(metoximetil)-1H-pirazol. A una solución de 3-(metoximetil)-1H-pirazol (compuesto 281.1, 200 mg, 1,78 mmol) en cloroformo (20 ml) se le añadió NCS (237 mg, 1,77 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se inactivó con 20 ml de H2O. La fase acuosa se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc:PE (1:2) como eluyente para formar 50 mg (19 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000187_0001
Compuesto 281.3. 5-(4-cloro-3-(metoximetil)-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244.6, excepto porque se usó 4-cloro-3-(metoximetil)-1H-pirazol (compuesto 281.2) en lugar de 4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.4).
Figure imgf000187_0002
Compuesto 281. 4-(1-(5-(4-doro-3-(metoximetM)-1H-pirazol-5-M)-2,4-dimetMbenzoM)azetidm-3-M)benzomtnlo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 5-(4-cloro-3-(metoximetil)-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 281.3) en lugar de 3-(4-metoxi-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 244.6). m/z (ES+) 435 (M+H)+.
Figure imgf000187_0003
Compuesto 304.1. Ácido 5-(3-(bromometil)-4-cloro-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico. Una mezcla de 5-(4-cloro-3-(metoximetil)-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 281.3, 20 mg, 0,06 mmol) y HBr-HOAc (5 ml) se agitó durante una noche a 80 °C, después se concentró a presión reducida para producir 20 mg (90 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000187_0004
Compuesto 304.2. Ácido 5-(4-cloro-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico. Una mezcla de ácido 5-(3-(bromometil)-4-cloro-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 304.1,200 mg, 0,58 mmol) y NaHCO3 (0,3 M, 10 ml) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 200 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000188_0001
Compuesto 304. 4-(1-(5-(4-cloro-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó ácido 5-(4-cloro-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 304.2) en lugar de ácido 3-(4-metoxi-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 244.7). m/z (ES+) 421 (M+H)+.
Figure imgf000188_0002
Compuesto 280.1. 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (5,82 g, 30,0 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml). A esto le siguió la adición de NaH (70 %) (2,05 g, 85,4 mmol) en porciones a 0 °C. A esto se le añadió SEMCl (6,4 ml, 36,1 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se inactivó con 50 ml de NH4Cl (sat). La fase acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 7 g (72 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000188_0003
Compuesto 280.2. 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-ol. A una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (compuesto 280.1, 9,7 g, 30,0 mmol) en THF (100 ml) se le añadió hidróxido sódico 2 M (ac.) (30 ml) gota a gota. A esto se le añadió H2O2 (30 %) (22,7 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se inactivó con 50 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 2 x 150 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 4,3 g (67 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000188_0004
Compuesto 280.3. 4-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol. A una solución de 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-ol (compuesto 280.2, 2,14 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió Cs2COa (6,5 g, 20,0 mmol) en porciones. A esto se le añadió CH3I (1,25 ml, 20,0 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 100 ml de EtOAc. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 2,1 g (92 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000189_0001
Compuesto 280.4. Ácido 4-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxílico. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (compuesto 280.3, 4,6 g, 20,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). A esto le siguió la adición de n-BuLi (2,5 M en hexano) (10 ml) gota a gota a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -60 °C. A esto se le añadió CO 2 (sólido) (5 g) con agitación a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, después se inactivó con 10 ml de NH4Cl (sat.). El valor del pH de la solución se ajustó a 5-6 con HCl (1 M). La fase acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 5 g (92 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000189_0002
Compuesto 280.5. 4-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida. A una solución de ácido 4-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxílico (compuesto 280.4, 5 g, 18,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añadió EDC-HCl (7 g, 36,5 mmol), NH4O (1,97 g, 36,8 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,95 g, 73,3 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se calentó a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con 30 ml de NH4Cl (sat). La fase acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 100 ml de NH4Cl (sat), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyente para formar 1,3 g (26 %) del compuesto del título.
Figure imgf000189_0003
Compuesto 280.6. 4-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo. A una solución de 4-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida (compuesto 280.5, 1,08 g, 4,0 mmol) en tolueno (25 ml) se le añadió POCh (1,86 ml, 20,0 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C, después se inactivó con 30 ml de bicarbonato sódico (sat.). La fase acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :6) como eluyente para producir 500 mg (49 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000189_0004
Compuesto 280.7. 4-metoxi-1H-pirazol-3-carbonitrilo. Una mezcla de 4-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo (compuesto 280.6, 500 mg, 1,97 mmol) y ácido trifluoroacético (10 ml) en TES (5 ml) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :2 ) como eluyente para formar 210 mg (86 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000190_0001
Compuesto 280.8. 5-yodo-4-metoxi-1H-pirazol-3-carbonitrilo. A una solución de 4-metoxi-1H-pirazol-3-carbonitrilo (compuesto 280.7, 200 mg, 1,62 mmol) en W,W-dimetilformamida (15 ml) se le añadió NIS (549 mg, 2,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 70 °C, después se inactivó con 20 ml de Na2S2O3 (sat.). La fase acuosa se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6) como eluyente para formar 330 mg (82 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000190_0002
Compuesto 280. 5-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-4-metoxi-1H-pirazol-3-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 5-yodo-4-metoxi-1H-pirazol-3-carbonitrilo (compuesto 280.8) en lugar de 4-cloro-5-yodo-1H-pirazol-3-carbonitrilo (compuesto 260.6) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 412 (M+H+).
Figure imgf000190_0003
Compuesto 294.1. (E)-3-(dimetilamino)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)prop-2-en-1-ona. A un tubo cerrado herméticamente se le añadió 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanona (3,00 g, 23,4 mmol) y DMF-DMA (6,2 ml, 46,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para proporcionar 4,00 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000190_0004
Compuesto 294.2. 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol. A una solución de (E)-3-(dimetilamino)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 294.1, 4,3 g, 23,4 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió NH2NH2 H2O (1,41 g, 28,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 80 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para producir 4,45 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
pirazol (compuesto 294.2, 3,5 g, 23,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió NCS (3,4 g, 25,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 40 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 4,75 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000191_0001
Compuesto 294.4. 4-cloro-5-yodo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol. A una solución de 4-cloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (compuesto 294.3, 3,00 g, 16,1 mmol) en W,A/-dimetilformamida (20 ml) se le añadió NIS (7,26 g, 32,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 80 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml Na2S2O3 (sat.). La fase acuosa se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/8-1/5) como eluyente para formar 4,05 g (81 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000191_0002
Compuesto 294. 4-(1-(5-(4-cloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-5-M)-2,4-dimetNbenzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 4-cloro-5-yodo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (compuesto 294.4) en lugar de 4-metoxMH-pirazol (compuesto 244.4) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 475 (M+H)+.
Figure imgf000191_0003
Compuesto 293.1.4-cloro-3-ciclopropil-5-yodo-1H-pirazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 294.4, excepto porque se usó 1-ciclopropiletanona en lugar de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanona.
Figure imgf000191_0004
Compuesto 293. 4-(1-(5-(4-cloro-3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 294, excepto porque se usó 4-cloro-3-ciclopropil-5-yodo-1H-pirazol (compuesto 293.1) en lugar de 4-cloro-5-yodo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (compuesto 294.4). m/z (ES+) 431 (M+H)+.
Figure imgf000192_0001
Compuesto 305.1. W,W,4-tnmetiMH-pirazoM-sulfonamida. En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-metiMH-pirazol (10,4 g, 127,2 mmol) en CH2CI2 (200 ml). Se añadieron cloruro de N,N-dimetilsulfamoílo (17,14 ml, 167,1 mmol) y trietilamina (35 ml, 251,1 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 °C en un baño de agua/hielo y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con NaHCO3 (sat.) (40 ml) y la fase acuosa se extrajo con 3 x 200 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos (1:6) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (22,2 g, 92 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000192_0002
Compuesto 305.2. 3-(2-hidroxietM)-W,W,4-tnmetiMH-pirazoM-sulfonamida. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de N,N,4-trimetil-1H-pirazol-1-sulfonamida (compuesto 305.1, 1,19 g, 6,26 mmol) en THF (24 ml). Se añadió n-BuLi (3 ml, 7,5 mmol, 2,5 M en hexanos) a la reacción gota a gota a -78 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a -78 °C. A esto le siguió la adición de una solución de oxirano (5,6 ml, 113,51 mmol) en THF (4 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se llevó después a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción se inactivó con 10 ml de NH4O (sat.) y la fase acuosa se extrajo con 3 x 50 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/EtOAc (3:1) como eluyente para formar 636 mg (44 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000192_0003
Compuesto 305.3. 3-(2-metoxietM)-W,W,4-tnmetiMH-pirazoM-sulfonamida. En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-(2-hidroxietil)-N,N,4-trimetil-1H-pirazol-1-sulfonamida (compuesto 305.2, 636 mg, 2,73 mmol) en THF (10 ml). Se añadió hidruro sódico (131 mg, 60 % en aceite mineral, 3,27 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 min a 0 °C. A esto le siguió la adición de CH3I (204 pl, 3,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con 10 ml de NH4Cl (sat.) y la fase acuosa se extrajo con 3 x 50 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/EtOAc (15:1-8:1) como eluyente para dar 452 mg (67 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000193_0001
Compuesto 305.4. 3-(2-metoxietil)-4-metil-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-(2-metoxietil)-W,A/,4-trimetil-1H-pirazol-1-sulfonamida (compuesto 305.3, 440 mg, 1,78 mmol) en dioxano (10 ml). Se añadió HCl (10 ml, 6 M, 30 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 85 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó cuidadosamente con NaHCO3 ac. (sat.) a pH~8. La fase acuosa se extrajo con 3 x 50 ml de EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Figure imgf000193_0002
Compuesto 305.5. 5-yodo-3-(2-metoxietil)-4-metil-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 50 ml (101,325 kPa) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-(2-metoxietil)-4-metil-1H-pirazol (compuesto 305.4, 249 mg, 1,78 mmol) en W,A/-dimetilformamida (10 ml). Se añadió NlS (482 mg, 2,14 mmol, 1,20 equiv.) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 60 °C, después se enfrió y se inactivó con 5 ml de NH4C (sat.). La fase acuosa se extrajo con 3 x 30 ml de EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/EtoAc (5:1) como eluyente para producir 328 mg (69 % en dos etapas) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
Figure imgf000193_0003
Compuesto 305. 4-(1-(5-(3-(2-metoxietM)-4-metil-1H-pirazol-5-M)-2,4-dimetMbenzoM)azetidm-3-M)benzomtnlo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 5-yodo-3-(2-metoxietil)-4-metil-1H-pirazol (compuesto 305.5) en lugar de 3-yodo-4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.5) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 429 (M+H)+.
Figure imgf000193_0004
Compuesto 307.1. 3-(2-metoxietil)-1H-pirazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 305.4, excepto porque se usó IH-pirazol en lugar de 4-metiMH-pirazol.
Figure imgf000194_0001
Compuesto 307.2. 4-cloro-5-yodo-3-(2-metoxietil)-1H-pirazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 294.4, excepto porque se usó 3-(2-metoxietil)-1H-pirazol (compuesto 307.1) en lugar de 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (compuesto 294.2).
Figure imgf000194_0002
Compuesto 307. 4-(1-(5-(4-doro-3-(2-metoxietM)-1H-pirazol-5-M)-2,4-dimetMbenzoM)azetidm-3-M)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 4-cloro-5-yodo-3-(2-metoxietil)-1H-pirazol (compuesto 307.2) en lugar de 3-yodo-4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.5) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 449 (M+H)+.
Figure imgf000194_0003
Compuesto 357.1. 2-((dimetilamino)metilen)-3-oxobutanoato de (Z)-metilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso 3-oxobutanoato de metilo (10,8 g, 92,6 mmol) y (dimetoximetil)dimetilamina (12,7 ml, 95,3 mmol). La solución resultante se agitó durante 2,5 h a 80 °C, después se concentró a presión reducida para producir 14,5 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color rojo.
Figure imgf000194_0004
Compuesto 357.2. 1-bencil-3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo. A una solución de 2-((dimetilamino)metilen)-3-oxobutanoato de (Z)-metilo (15,8 g, 92,5 mmol) en etanol (50 ml) se le añadió diclorhidrato de 1-bencilhidrazina (18 g, 92,3 mmol). La solución resultante se agitó durante 3,5 h a 80 °C, después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 200 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 x 40 ml de agua y 2 x 40 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) como eluyente para formar 12,4 g (58 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000195_0001
Compuesto 357. 4-(1-(5-(4-(metoximetil)-3-metil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 268, excepto porque se usó 1-bencil-3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (compuesto 357.2) en lugar de 1-bencil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (compuesto 268.1). m/z (ES+) 415 (M+H)+.
Figure imgf000195_0002
Compuesto 314.1. 1-bencil-3-metil-1H-pirazol. A una solución de 3-metil-IH-pirazol (5,00 g, 60,9 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió hidruro sódico (60 %) (4,88 g, 203 mmol) en porciones a 0 °C y se agitó durante 30 min en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla anterior se le añadió bromuro de bencilo (8,7 ml, 73,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente con 150 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 30 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5,66 g (54 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000195_0003
Compuesto 314.2. 1-bencil-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehido. A una solución de 1-bencil-3-metil-1H-pirazol (compuesto 314.1, 1,00 g, 5,81 mmol) en Ñ,A/-dimetilformamida (3 ml) se le añadió POCh (493 pl, 5,28 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 90 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de H2O. El pH de la solución se ajustó a 7 con hidróxido sódico (2 M). La fase acuosa se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para producir 1,42 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
Figure imgf000195_0004
Compuesto 314.3. 1-(1-bencil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetanol. A una solución de 1-bencil-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (compuesto 314.2, 1,20 g, 5,99 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió CF3SiMe3 (1,33 ml, 9,01 mmol) y TBAF (0,11 ml, 0,11 mmol, solución 1 M en THF). La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. A esto le siguió la adición de HCl acuoso (6 M) (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante otros 10 min a temperatura ambiente, después se diluyó con 50 ml de H2O. La fase acuosa se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5-1/2) como eluyente para formar 1,15 g (71 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000196_0001
Compuesto 314.4. Carbotioato de O-(1-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetil) O-fenilo. A una solución de 1-(1-bencil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetanol (compuesto 314.3, 1,15 g, 4,26 mmol) en tolueno (15 ml) se le añadió 4-dimetilaminopiridina (1,47 g, 12,0 mmol) y clorometanotioato de fenilo (1,04 g, 6,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 60 °C en atmósfera de nitrógeno, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/15) como eluyente para producir 1,34 g (77 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000196_0002
Compuesto 314.5. 1-bencil-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol. A una solución de carbotioato de O-(1-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetil) O-fenilo (compuesto 314.4, 1,34 g, 3,30 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadió BnaSnH (3,84 ml, 13,2 mmol), AIBN (320 mg, 1,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 80 °C en atmósfera de nitrógeno, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20) como eluyente para formar 650 mg (78 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000196_0003
Compuesto 314.6. 3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol. A una solución de 1 -bencil-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol (compuesto 314.5, 700 mg, 2,75 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió paladio sobre carbono (700 mg, 10 % en peso) y HCl (4 M) (3 ml). La mezcla de reacción se hidrogenó durante 48 h a temperatura ambiente en 101,325 kPa de hidrógeno. Los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida y se diluyó con 50 ml de agua. El pH de la solución se ajustó a 7 con NaOH (2 M). La fase acuosa se extrajo con 5 x 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 230 mg (51 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000196_0004
Compuesto 314. 4-(1-(2,4-dimetM-5-(3-metM-4-(2,2,2-trifmoroetM)-1H-pirazol-5-M)benzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol (compuesto 314.6) en lugar de 4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.4) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 453 (M+H)+.
Figure imgf000197_0001
Compuesto 313.1. 1-bencil-4-metil-1H-pirazol-3-carbaldehído. A una solución de (1-bencil-4-metil-1H-pirazol-3-il)metanol (compuesto 268.2, 3 g, 14,8 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió PDC (11,3 g, 30,1 mmol), se añadieron tamices moleculares (3 g) y NaOAc (300 mg) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10) como eluyente para producir 1 g (34 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000197_0002
Compuesto 313. 4-(1-(2,4-dimetM-5-(4-metM-3-(2,2,2-trifluoroetM)-1H-pirazol-5-M)benzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 314, excepto porque se usó 1-bencil-4-metil-1H-pirazol-3-carbaldehído (compuesto 313.1) en lugar de 1-bencil-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (compuesto 314.2). m/z (ES+) 453 (M+H)+.
Figure imgf000197_0003
Compuesto 374.1. N,N,4-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida. A una mezcla de ácido 4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (1,00 g, 7,93 mmol), HOBT (1,07 g, 7,93 mmol) y EDCI (2,27 g, 11,89 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió DIEA (2,74 ml, 15,86 mmol). Después de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 16 horas, se añadió dimetilamina (2 M en THF, 11,89 ml, 23,79 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se repartió entre EtOAc (300 ml) y agua (30 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (3 x 30 ml) y el material acuoso combinado se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 50 ml). Todos los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 % MeOH en CH2Ch) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (1,1 g, 92 %). m/z (ES+) 154 (M+H)+.
Figure imgf000197_0004
Compuesto 374.2. 5-yodo-N,N,4-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida. A una solución de N,N,4-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida (compuesto 374.1,0,98 g, 6,40 mmol) en CH3CN (10 ml) se le añadió NIS (1,59 g, 7,04 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas después se inactivó con solución sat. de Na2SO3 (5 ml). La mezcla se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (30 ml). La capa de EtOAc se lavó con salmuera (30 ml), se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía en columna (EtOAc al 50 % en hexanos a EtOAc al 100 %) para dar el producto en forma de un sólido de color pardo (1,79 g, 100 %). m/z (ES+) 280 (M+H)+.
Figure imgf000198_0001
Compuesto 374. 5-(5-(3-(4-cianofenM)azetidm-1-carbonM)-2,4-dimetMfenM)-N,N,4-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida. El compuesto del título se preparó usando las manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-N,N,4-trimetiMH-pirazol-3-carboxamida (compuesto 374.2) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetiMH-imidazol (compuesto 5.5) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (ES+) 442 (M+H)+.
Figure imgf000198_0002
Compuesto 375. 5-(5-(3-fluoro-3-(p-tolil)azetidin-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-N,N,4-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida. El compuesto del título se preparó usando las manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-N,N,4-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida (compuesto 374.2) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5), se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 460 (M+H)+.
Figure imgf000198_0003
Compuesto 329. (3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilfenil)(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)metanona. El compuesto del título se preparó usando las manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó sal de ácido 4-(4-metoxifenil)piperidin clorhídrico en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (ES+) 404 (M+H)+.
Figure imgf000198_0004
Compuesto 284.1. 3-(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 219.4, excepto porque se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1).
Figure imgf000199_0001
Com puesto 284.2. Á c id o 3 -(2-(h idroxim etil)-4-(trifluorom etil)-1H -im idazol-5-il)-4 -m etilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 3-(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 284.1,2 g, 6,36 mmol), HBr (40 % en AcOH) (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 80 °C. El producto en bruto (100 ml) se purificó por CLAR ultrarrápida prep. con las condiciones siguientes (IntelFlash-1): fase móvil, CH3CN:H2O=1:1; Detector, UV 254 nm para producir 1 g (52 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000199_0002
Com puesto 284. 4 -(1-(3-(2-(h idroxim etil)-4 -(trifluorom etil)-1H -im idazol-5-il)-4-m etilbenzoil)azetid in -3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 3-(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 284.2) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7 ). m/z (ES+) 441 (M+H)+.
Los compuestos en la T A B L A 15 se prepararon usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 284.
T A B L A 15
Figure imgf000199_0003
continuación
Figure imgf000200_0004
Figure imgf000200_0001
Com puesto 287.1. 5 -yod o-2-(tetrahid ro-2H -piran-4 -il)-4 -(trifluorom etil)-1H -im id azol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 202.2, excepto porque se usó tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído en lugar de 3-metiloxetan-3-carbaldehído.
Figure imgf000200_0002
Com puesto 287.2. 4 -m etil-3-(2-(tetrah idro-2H -p iran-4-il)-4-(trifluorom etil)-1H -im idazol-5-il)b enzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 202.4, excepto porque se usó 5-yodo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 287.1) en lugar de 5-yodo-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-4-carbonitrilo (compuesto 202.3 ).
Figure imgf000200_0003
Com puesto 287.3. Á c id o 4-m etil-3-(2-(tetrah idro-2H -p iran-4 -il)-4-(trifluorom etil)-1H -im idazol-5-il)b enzoico. Una solución de 4-metil-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo (compuesto 287.2, 50 mg, 0,14 mmol) en HCl (6 M) (2 ml) se agitó durante 5 h a 80 °C, después se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 200 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Figure imgf000201_0001
Compuesto 287. 4-(1-(4-metil-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 202, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 287.3) en lugar de ácido 3-(4-ciano-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 202.5). m/z (ES+) 495 (M+H)+.
Los compuestos en la TABLA 16 se prepararon usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación de los compuestos 287 y 202.
TABLA 16
Figure imgf000201_0002
Figure imgf000202_0001
Los compuestos en la TABLA 17 se prepararon usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación de los compuestos 230 y 231.
TABLA 17
Figure imgf000202_0002
Figure imgf000203_0001
Com puesto 283. Acetato de (4-doro-5-(5-(3-(4-cianofenM )-3-fluoroazetidm -1-carbom l)-2-m etNfenM )-1H-im idazol-2-il)m etilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 4-(1-(3-(4-cloro-2-(h¡drox¡met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 29 , 40 mg, 0,09 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (3 ml). Se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (14 pl, 0,10 mmol) a la reacc¡ón a 0 °C, segu¡do de anhídr¡do acét¡co (10 pl, 0,10 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h a temperatura amb¡ente, después se d¡luyó con 10 ml de acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con 3 x 5 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto (35 mg) se pur¡f¡có por CLAR prep. con las cond¡c¡ones s¡gu¡entes (Prep-HPLC-020): Columna, columna SunF¡re Prep C18 OBD, 5 um, 19*100 mm; fase móv¡l, AGUA CON TFA al 0,05 % y MeCN (10 % de MeCN hasta el 70 % en 6 m¡n, hasta el 95 % en 1 m¡n, reducc¡ón al 10 % en 1 m¡n); Detector, Waters 2489254 y 220 nm. Esto d¡o como resultado 15 mg (34 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. m/z (ES+) 467 (M+H)+.
Los compuestos en la T A B L A 18 se prepararon usando man¡pulac¡ones y proced¡m¡entos quím¡cos hab¡tuales s¡m¡lares a los usados para la preparac¡ón de los compuestos 185, 192 y 194.
T A B L A 18
Figure imgf000203_0002
Los compuestos en la T A B L A 19 se prepararon usando man¡pulac¡ones y proced¡m¡entos quím¡cos hab¡tuales s¡m¡lares a los usados para la preparac¡ón de los compuestos 185 y 241.
T A B L A 19
Figure imgf000203_0003
continuación
Figure imgf000204_0001
Los compuestos en la T A B L A 20 se prepararon usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 14.
T A B L A 20
Figure imgf000204_0002
continuación
Figure imgf000205_0001
Los compuestos en la T A B L A 21 se prepararon usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 218.
T A B L A 21
Figure imgf000205_0002
Figure imgf000206_0001
Compuesto 282.1. W,W,2-tr¡met¡l-1H-¡m¡dazol-1-sulfonam¡da. A una solución de 2-metiMH-imidazol (10 g, 121,8 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió cloruro de W,W-dimetilsulfamoílo (14,4 ml, 133,7 mmol) y trietilamina (34 ml, 244,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se inactivó con 10 ml de agua y se extrajo con 1 x 50 ml de DCM. La capa orgánica se lavó con 2 x 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente para formar 20 g (87 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000206_0002
Compuesto 282.2. 4-(2-mdrox¡et¡l)-w,w,2-tr¡met¡l-1H-¡m¡dazol-1-sulfonam¡da. En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de W,W,2-trimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (compuesto 282.1, 6,4 g, 33,8 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). A esto le siguió la adición de n-BuLi (2,5 M en hexano) (16,3 ml, 40,6 mmol) gota a gota con agitación a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78 °C. Se añadió oxirano (12,1 ml, 242,89 mmol) gota a gota a -30 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se inactivó con 10 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc:MeOH (40:1) como eluyente para producir 3,4 g (43 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000206_0003
Compuesto 282.3. 2-(2-metil-1H-imidazol-4-il)etanol. A una solución de 4-(2-mdroxietil)-W,A/,2-trimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (compuesto 282.2, 1 g, 4,29 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se le añadió HCl (6 M, 30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 85 °C, después se concentró a presión reducida. El pH de la solución se ajustó a 7-8 con NaHCO3 (sat.). La mezcla resultante se concentró a presión reducida para proporcionar 3 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000206_0004
Compuesto 282. 4-(1-(3-(4-(2-mdrox¡et¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 2-(2-metil-1H-imidazol-4-il)etanol (compuesto 282.3) en lugar de 2,4-dimetil-1H-imidazol. m/z (ES+) 401 (M+H)+.
Figure imgf000207_0001
Compuesto 295.1. 4-(1-(3-(4-formil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído (compuesto 36.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5).
Figure imgf000207_0002
Compuesto 295. 4-(1-(3-(4-(difluorometil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. A una solución de 4-(1-(3-(4-formil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 295.1, 100 mg, 0,26 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió DAST (103 pl, 0,78 mmol) a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó a 7 con bicarbonato sódico (sat.). La fase acuosa se extrajo con 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20-1:2) como eluyente. El producto en bruto (100 mg) se purificó por CLAR prep. con las condiciones siguientes (Prep-HPLC-020): Columna, columna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19*100 mm; fase móvil, AGUA CON TFA al 0,05 % y ACN (16,0 % hasta el 30,0 % en 7 min, hasta el 95,0% en 1 min, reducción al 16,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489254 y 220 nm. Esto dio como resultado 48,7 mg (36 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 407 (M+H)+.
Figure imgf000207_0003
Compuesto 300.1. 4-metoxiciclohexanocarboxilato de etilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 4-hidroxiciclohexan-1-carboxilato de etilo (1 g, 5,81 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Se añadió hidruro sódico (349 mg, 8,72 mmol, 60 %) a la reacción a 0 °C en porciones, después se agitó durante 20 min. A esto le siguió la adición de CH3I (865 pl, 11,6 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se inactivó con 6 ml de salmuera y se extrajo con 3 x 40 ml de éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 800 mg (74 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000207_0004
Compuesto 300.2. 4-metoxiciclohexanocarbaldehído. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-metoxiciclohexan-1-carboxilato de etilo (1,3 g, 6,98 mmol) en diclorometano (30 ml). A esto le siguió la adición de DIBAL-H (1 M en hexanos) (9 ml, 9 mmol) gota a gota a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a -78 °C, después se inactivó con 10 ml de NH4Cl (sat.). La fase acuosa se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 1 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000208_0001
Compuesto 300.2. 3-(2-(4-metoxiciclohexil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 160.3, excepto porque se usó 4-metoxiddohexanocarbaldehído (compuesto 300.2) en lugar de ciclopropanocarbaldehído y se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1).
Figure imgf000208_0002
Compuesto 300.3. Ácido 3-(2-(4-metoxiciclohexil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 3-(2-(4-metoxiciclohexil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 300.2, 150 mg, 0,44 mmol) en metanol (4 ml). Se añadió una solución de NaOH (70 mg, 1,75 mmol) en agua (2 ml) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 50 °C, después se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con 2 ml de agua. El pH de la solución se ajustó a 1 con HCl (2 M) y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 240 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000208_0003
Compuestos 300.A y 300.B. 4-(1-(3-(2-(4-metoxicidohexM)-4-metiMH-imidazol-5-M)-4-metNbenzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de ácido 3-(2-(4-metoxiciclohexil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 300.3, 140 mg, 0,43 mmol) en W,W-dimetilformamida (3 ml). Se añadieron clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2, 82,8 mg, 0,43 mmol), HBTU (242,6 mg, 0,64 mmol) y DIEA (228 pl, 1,28 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 noche a temperatura ambiente, después se diluyó con 60 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 3 x 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto (150 mg) se purificó por CLAR prep. con las condiciones siguientes (Prep-HPLC-020): Columna, columna SunFire Prep C18 OBD, 5 pm, 19*100 mm; fase móvil y (20,0 % hasta el 27,0 % en 10 min, hasta el 95,0 % en 3 min, reducción al 20,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489254 y 220 nm. Esto dio como resultado 18,4 mg (9 %) de compuesto 300.A en forma de un sólido de color blanco y 59,2 mg (30 %) de compuesto 300.B en forma de un sólido de color blanquecino. m/z (ES+) 469 (M+H)+.
Figure imgf000208_0004
Compuesto 332.1. Ácido 3-(2-(4-hidroxiciclohexil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico. Una solución de 3­ (2-(4-metoxiciclohexil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 300.2, 300 mg, 0,88 mmol) en HI (45 % en agua) (3 ml) se agitó durante 2 h a 60 °C, después se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 500 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo que se usó en la etapa siguientes sin más purificación.
Compuesto 332. 4-(3-(3-(2-(4-hidroxiddohexM)-4-metM-1H-imidazol-5-M)-4-metMbenzoM)ddobutM)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 3-(2-(4-hidroxiciclohexil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 332.1) en lugar de clorhidrato de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Figure imgf000209_0001
Compuesto 355.1. 4-(1-(3-(2-acetil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 1-(4-metil-lH-imidazol-2-il)etanona en lugar de 2,4-dimetil-IH-imidazol.
Figure imgf000209_0002
Compuesto 355. 4-(1-(3-(2-(1,1-difmoroetM)-4-metiMH-imidazol-5-M)-4-metMbenzoM)azetidm-3-M)benzomtmo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-(1-(3-(2-acetil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 355.1, 85 mg, 0,21 mmol) en diclorometano (15 ml). A esto le siguió la adición de DAST (82 pl, 0,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 días a temperatura ambiente, mientras se añadían quince equivalentes más de DAST durante 4 días. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 10 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 50 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos (6:1) como eluyente. El producto en bruto (54 mg) se purificó por CLAR prep. con las condiciones siguientes (Prep-HPLC-020): Columna, columna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19*100 mm; fase móvil, AGUA CON TFA al 0,05 % y MeCN (24,0 % de MeCN hasta el 38,0 % en 5 min, hasta el 95,0 % en 1 min, reducción al 34,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489254 y 220 nm. Esto dio como resultado 42,8 mg (38 %) del compuesto del título (sal de ácido trifluoroacético) en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES+) 421 (M+H)+.
Figure imgf000209_0003
Compuesto 371.1. N,2-dimetil-1H-imidazol-4-carboxamida. Ácido 2-metil-1H-imidazol-4-carboxílico (378 mg, 3 mmol), EDCI (745 mg, 3,9 mmol), HOBt (253 mg, 1,5 mmol), DIEA (1,6 ml, 9 mmol) y metil amina (2 M en THF) (3,6 ml, 7,2 mmol) se disolvieron en DMF (10 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de eliminar el DMF, el residuo se cargó en seco y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SO 2; 0-10 % de metanol en DCM y NH4OH al 1 %) para dar 280 mg (67 %) del compuesto del título. m/z (ES+) 140 (M+H)+.
Figure imgf000209_0004
Compuesto 371. 5-(5-(3-(4-cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metMfeml)-N,2-dimetil-1H-imidazol-4-carboxamida. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó N,2-dim etil-1H-imidazol-4-carboxam ida (compuesto 371.1 ) en lugar de 2,4-dim etil-1H-imidazol. m /z (ES+) 414 (M+H)+.
Figure imgf000210_0001
Compuesto 349.1. 4,4,4-trifluoro-2-oxobutanal. A una solución de S e O 2 (4,23 g, 38,1 mmol) en dioxano (25 ml) se le añadió AcO H /H 2O (1 ml/1 ml). Se añadió 4,4,4-trifluorobutan-2-ona (3,81 ml, 31,7 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción anterior. La solución resultante se agitó durante una noche a 100 °C . La solución se usó en la siguiente etapa sin ningún tratamiento o purificación más.
Figure imgf000210_0002
Compuesto 349.2. 2-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol. El compuesto del titulo se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 159.1, excepto porque se usó 4,4,4-trifluoro-2-oxobutanal (compuesto 349.1) en lugar de metilglioxal.
Figure imgf000210_0003
Compuesto 349. 4-(1-(2,4-dimetM-5-(2-metM-4-(2,2,2-tNfmoroetN)-1H-imidazol-5-M)benzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 159, excepto porque se usó 2-m etil-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol (compuesto 349.2) en lugar de 2-isopropil-4-metil-1H-im idazol (compuesto 159.1). m /z (ES+) 453 (M+H)+.
Figure imgf000210_0004
Compuesto 296. 4-(1-(4-metM-3-(2-metM-4-(2,2,2-trifmoroetM)-1H-imidazol-5-M)benzoM)azetidm-3-M)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 159, excepto porque se usó 2-m etil-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol (compuesto 349.2) en lugar de 2-isopropil-4-metil-1H-im idazol (compuesto 159.1) y se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dim etil-5-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1). m /z (E s ) 439 (M+H)+.
Figure imgf000210_0005
Compuesto 377.1.4-fluoro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo . en un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4fluoro-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 101.2, 5,04 g, 17 ,1 mmol) en DM SO (50 ml). 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (5,23 g, 20,6 mmol), KOAc (5,04 g, 51,4 mmol), Pd(dppf)Ch (2,51 g, 3,43 mmol) se añadieron a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 90 °C , después se enfrió y se diluyó con 300 ml de EtOAc. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se lavó con 3 x 30 ml de salmuera (sat.). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/30) como eluyente para formar 3,97 g (79 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Figure imgf000211_0001
Compuesto 377.2. 4-(1-(5-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-fluoro-2-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 59, excepto porque se usó 4-fluoro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 377.1) en lugar de 4-m etil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m /z (ES+) 389 (M+H)+.
Figure imgf000211_0002
Compuesto 377. 4-(1-(4-(azetidin-1-il)-5-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. En un tubo de 5 ml cerrado herméticamente, se puso una solución de 4-(1 -(5-(3,4-dim etil-1H-pirazol-5-il)-4-fluoro-2-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 377.2, 120 mg, 0,31 mmol) en dioxano (3 ml). Se añadieron azetidina (833 | jl, 12 ,4 mmol) y C s 2C O 3 (1,01 g, 3,09 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a 120 °C , después se enfrió con un baño de agua/hielo. La solución resultante se diluyó con 30 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 3 x 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto (200 mg) se purificó por C L A R prep. con las condiciones siguientes (Prep-HPLC-020): Columna, columna SunFire Prep C 18 O b D, 5 um, 19*100 mm; fase móvil, agua con NH4H C O 310 mmol y MeCN (36,0 % de MeCN hasta el 50,0 % en 6 min, hasta el 95,0 % en 2 min, reducción al 36,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 56 mg (43 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m /z (ES+) 426 (M+H)+.
Figure imgf000211_0003
Compuesto 376.1. 4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de m etilo . El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 377.1, excepto porque se usó 4-fluoro-3-yodobenzoato de metilo (compuesto 132.1) en lugar de 4-fluoro-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 101.2).
Figure imgf000211_0004
Compuesto 376.2. 4-(1-(3-(2,4-dimetiMH-imidazol-5-M)-4-fmorobenzoM)azetidm-3-M)benzomtmo.
El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 376.1) en lugar de 4-m etil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4).
Figure imgf000212_0001
Compuesto 376. 4-(1-(4-(azetidin-1-il)-3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 377, excepto porque se usó 4-(1-(3-(2,4-dim etil-1H -im idazol-5-il)-4-fluorobenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 376.2) en lugar de 4-(1-(5-(3,4-dim etil-1H-pirazol-5-il)-4-fluoro-2-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 377.2). m /z (ES+) 412 (M+H)+.
Los compuestos en la TABLA 22 se prepararon usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación de los compuestos 14, 101, 375 y 376.
TABLA 22
Figure imgf000212_0002
Figure imgf000213_0001
Compuesto 378. 4-(1-(4-cloro-3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación del compuesto 50, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (ES+) 391 (M+H)+.
Figure imgf000213_0002
Compuesto 379. 4-(1-(3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-(trifluorometil)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación de los compuestos 50 y 378. m/z (ES+) 425 (M+H)+.
Figure imgf000213_0003
Compuesto 380. 4-(1-(3-(2-((ds)-4-metoxidclohexM)-4-(trifluorometM)-1H-imidazol-5-M)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación de los compuestos 202, 287, 300A y 300B. m/z (ES+) 523 (M+H)+.
Figure imgf000213_0004
Compuesto 381. 4-(1-(3-(2-((trans)-4-metoxiddohexil)-4-(trifluorometM)-1H-imidazol-5-M)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los usados para la preparación de los compuestos 202, 287, 300A y 300B. m/z (ES+) 523 (M+H)+.
Los compuestos de la presente divulgación en la TABLA 31 a continuación fueron preparados o se podían preparar usando los procedimientos anteriores, así como manipulaciones y procedimientos químicos habituales similares a los procedimientos anteriores.
EJEMPLO 2
Actividad del compuesto de la presente divulgación
Actividad antivírica
Las actividades antivíricas de los compuestos se evaluaron usando el sistema de replicón HCVlb. El replicón se construyó usando la línea celular ET (luc-ubi-neo/ET), una línea celular de hepatoma humano Huh7 que alberga un replicón del VHC con un indicador de luciferasa estable (Luc) y tres mutaciones adaptativas del cultivo celular (Pietschmann, y col. (2002) J. Virol. 76:4008-4021). El ensayo de evaluación antivírica del replicón del VHC examinó los efectos de los compuestos a diez diluciones triples. Los cultivos subconfluentes de la línea ET se colocaron en placas de 96 pocilios que se dedicaron al análisis de la viabilidad celular (citotoxicidad) o la actividad antivírica y al día siguiente se añadieron los fármacos a los pocillos apropiados. Las células se procesaron 72 h más tarde cuando las células aún eran subconfluentes. Se determinaron los valores CE50 (concentraciones que inhiben el replicón de ARN del VHC en un 50 %), CC50 (concentración que disminuye la viabilidad celular en un 50 %) e IS (índice selectivo: CC50/CE50). Los niveles de replicón de ARN del VHC se evaluaron usando el sistema de ensayo de luciferasa Bright-Glo™ (Promega) para medir la actividad Luc derivada del replicón. Se usó el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo™ (Promega) para estimar la viabilidad celular. La inhibición del VHC para compuestos seleccionados se desvela en la TABLA 31. Ninguno de los compuestos en la TABLA 31 provocó citotoxicidad del material a las concentraciones más altas probadas.
Inhibición de FASN por compuestos de la presente divulgación
Determinación de la actividad bioquímica de FASN: La enzima FASN se aisló de células SKBr3. SKBr3 es una línea celular de cáncer de mama humano con altos niveles de expresión de FASN. Se estima que FASN comprende aproximadamente el 25 % de las proteínas citosólicas en esta línea celular. Las células SKBr3 se homogeneizaron en un homogeneizador Dounce y después se centrifugaron durante 15 minutos a 4 °C para retirar la materia particulada. A continuación, se analizó el contenido de proteína del sobrenadante, se diluyó a la concentración apropiada y se usó para medir la actividad de FASN. La presencia de FASN se confirmó mediante análisis de transferencia Western. Un procedimiento similar para el aislamiento de FASN a partir de células SKBr3 se describe en Teresa, P. y col. (Clin. Cancer Res. 2009; 15(24), 7608-7615).
La actividad FASN del extracto de células SKBr3 se determinó midiendo la oxidación de NADPH o la cantidad de coenzima A (CoA) que contiene tiol liberada durante la reacción de ácido graso sintasa. El colorante CPM (7-dietilamino-3-(4'-maleimidil-fenil)-4-metilcumarina) contiene un grupo reactivo tiol que aumenta su emisión de fluorescencia al reaccionar con el grupo sulfhidrilo de CoA. Las actividades bioquímicas mostradas en la TABLA 31 se determinaron usando la medición de fluorescencia de la liberación de CoA mediante un procedimiento descrito en Chung C.C. y col. (Assay and Drug Development Technologies, 2008, 6(3), 361-374).
Los inhibidores de FASN tienen efectividad oncológica
Procedimientos experimentales
Ensayo de viabilidad celular: Para el tratamiento de fármacos, las células PANC-1 se sembraron en placas de 96 pocillos a una concentración de 1,0 x 103 por pocillo en medio (MEM avanzado que contiene 1 % o 10 % de FBS). Diluciones seriadas triples de compuestos 160, 161, 242 o 164 se prepararon en DMSO y se diluyeron adicionalmente 1:10 en MEM avanzado para su adición a la solución de ensayo. 24 horas después de colocar en placa las células, se añadió compuesto diluido con MEM avanzado para obtener un volumen de reacción final de 100 ul por pocillo. Las concentraciones finales de fármaco en los pocillos de ensayo fueron 10.000, 3.300, 1.100, 370, 123, 41, 14, 5 y 0 nmol/l. Los ensayos se realizaron por triplicado a cada concentración de fármaco 10 días después de la adición del compuesto. El número de células viables se midió usando el ensayo Cell Titer-Glo (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se determinó la luminosidad por pocillo y se analizó la intensidad de la señal frente a la concentración de fármaco. Para cada inhibidor de FASN, se determinó la concentración de fármaco que resultó en un 50 % de inhibición de la señal máxima, y este valor se informó como CI50.
Estudio de eficacia de la inhibición del crecim iento tumoral del xenoinjerto: Para el desarrollo de tumores de xenoinjerto y el tratamiento farmacológico, ratones hembra BALB/c-desnudos, 8-9 semanas de edad, se inocularon por vía subcutánea en el flanco derecho con células tumorales PANC-1 (5 x 106) en 0,1 ml de PBS. El día de la inoculación de las células tumorales se indica como día 0. El tratamiento de fármaco se inició cuando el tamaño medio del tumor alcanzó 149 mm3 (día 15). La administración de fármacos a ratones portadores de tumores (n=10 por grupo) se realizó de acuerdo con el siguiente régimen: compuesto 161: 30 o 60 mg/kg una vez al día (Qd); compuesto 242: 30 o 60 mg/kg una vez al día (Qd); C75 (ácido trans-4-metilen-2-octil-5-oxotetrahidrofuran-3-carboxílico): 30 mg/kg una vez cada 5 días (Q5d); gemcitabina 40 mg/kg una vez cada 3 días (Q3d). La dosis administrada de C75 se redujo a 20 mg/kg una vez cada 5 días después de la primera dosis, debido a la pérdida de peso y la toxicidad inducidas por fármacos. Los ratones se asignaron a grupos de tratamiento usando un diseño de bloques al azar basado en sus volúmenes tumorales. Esto aseguró que todos los grupos fueran comparables al inicio del tratamiento. Los tamaños de los tumores se midieron dos veces por semana en dos dimensiones usando un calibre y los volúmenes se expresaron en mm3 usando la fórmula: V = 0,5 a x b2 donde a y b eran los diámetros largo y corto del tumor, respectivamente. El estudio se terminó 6 horas después de la 18a dosis Qd el día 32 después de la inoculación del tumor. La inhibición del crecimiento tumoral (TGI) se calculó como el porcentaje de crecimiento tumoral, en relación con el tamaño del tumor al inicio del tratamiento, en grupos tratados con fármaco en comparación con los grupos tratados con vehículo. Se usó la prueba U de Mann-Whitney para evaluar la significación estadística del tamaño medio del tumor entre los grupos tratados con fármaco y vehículo.
Resultados
La inhibición de FASN inhibe el crecim iento de células tumorales e induce la muerte celular: Para probar los efectos de la inhibición de FASN sobre la supervivencia de las células tumorales, una línea celular de tumor pancreático (P A N C -1) se trató con múltiples inhibidores de FA SN y los valores de C I50 se determinaron a partir de un ensayo de viabilidad celular de respuesta a la dosis de 9 puntos. Los valores de C I50 de supervivencia celular se determinaron 10 días después de la adición de compuestos inhibidores de FASN a las células tumorales (T A B L A 23). Los valores de C I50 de supervivencia de células FASN estaban de acuerdo con los valores de C I50 basados en bioquímica FA SN y en células previamente determinados en la síntesis de palmitato y ensayos de replicón del V H C. La alineación de los valores de CI50 en ensayos fenotípicos (supervivencia celular) y mecanicistas (síntesis de palmitato) demuestra que la muerte de las células tumorales inducida por el tratamiento con inhibidor de FASN es un resultado directo de la inhibición de FASN.
T A B L A 23. V a lo re s C I50 de e n sayo ce lu lar in v itr o de inh ib ido r de FA SN Tratam iento S u p e rv ive n cia P A N C -1 (nM) H C V HeLa Palm itato HeLa FA SN B ioauím .
(nM) (nM) (nM) Compuesto
160 16 a 7 24 17 Compuesto
161 112 a 34 51 32 Compuesto
242 42b 77 74 42 Compuesto 1,2 b 2 27 19
164
a -Medio celular MEM avanzado con FB S al 10 %
b -Medio celular MEM avanzado con FB S al 1 %
La inhib ición de FA SN inhibe el crecim iento tum oral de xenoinjerto in v iv o : Para probar los efectos de la inhibición de FASN en el crecimiento tumoral in vivo, se inocularon subcutáneamente tumores de xenoinjerto de P A N C -1 en ratones desnudos BALB/c hembra. Cuando los tumores del xenoinjerto crecieron a un promedio de 149 mm3 (día 15 después de la inoculación de células tumorales), el tratamiento farmacológico se inició con inhibidores reversibles de FASN 3 -V Biosciences (compuesto 161 o 242) o compuestos de control (C75 o gemcitabina) para determinar la actividad de inhibición del crecimiento tumoral de los diferentes compuestos en el modelo de tumor de xenoinjerto P A N C -1. Los grupos de tratamiento farmacológico consistieron en 10 ratones portadores de tumores por grupo. Los inhibidores de FASN, compuestos 161 y 242 demostraron ambos actividad inhibidora del crecimiento tumoral de una manera dependiente de la dosis. El compuesto 161 dosificado a 60 mg/kg una vez al día durante 18 días dio como resultado una inhibición del crecimiento tumoral del 52 % en comparación con los ratones tratados con vehículo, y el compuesto 242 dosificado a 100 mg/kg una vez al día durante 18 días dio como resultado una inhibición del crecimiento tumoral del 57 % en comparación con los ratones tratados con vehículo (T A B L A S 24 y 25). Las dosis de 30 mg/kg una vez al día de los compuestos 161 y 242 dieron como resultado un 31 % y un 19 % de inhibición del crecimiento tumoral, respectivamente. C75, el compuesto de control del inhibidor de FASN irreversible se dosificó inicialmente a 30 mg/kg una vez cada 5 días; sin embargo, la toxicidad de este compuesto requirió un ajuste de dosis a 20 mg/kg una vez cada 5 días. El grupo de tratamiento con C 75 después de 18 días (3 dosis) mostró una inhibición del crecimiento tumoral del 65 % . Se is de los diez ratones en el grupo de tratamiento con C 75 murieron por toxicidad relacionada con C 75 durante el estudio de 18 días. Los ratones portadores de tumores P A N C -1 tratados con gemcitabina (40 mg/kg una vez cada 3 días) mostraron una inhibición del crecimiento tumoral del 96 por ciento. La inhibición del crecimiento tumoral inducida por los compuestos 161 y 242, C 75 y gemcitabina fue estadísticamente significativa en comparación con los ratones tratados con vehículo. Los resultados de este estudio demuestran que los inhibidores reversibles de FASN descubiertos en 3 -V Biosciences son bien tolerados en ratones portadores de tumores con xenoinjerto P A N C -1, y que la dosificación una vez al día de los inhibidores como agente terapéutico único contra el cáncer se asocia a inhibición del crecimiento tumoral estadísticamente significativa en comparación con los ratones tratados con vehículo. Se están persiguiendo estudios adicionales para investigar los niveles de dosificación, las pautas y en combinación con las quimioterapias de tratamiento habitual existentes.
Vo lú m e n es tum orales
Los tamaños de los tumores de cada grupo de tratamiento en diferentes momentos se muestran en la T A B L A 24.
T A B L A 24. T am a ñ o s m edios de los tum ores en los diferentes g rup os de tratamiento Tratam iento Volum en tum oral (mm3)a
15 19 22 26 29 32 Compuesto 161 (30 mg/kg) 150 ± 13 159 ± 10 211 ± 17 297±31 379±53 479±69 Compuesto 161 (60 mg/kg) 150 ± 13 178±23 213 ± 32 207±33 261± 51 413±83 Compuesto 242 (30 mg/kg) 149 ± 12 219 ±24 240±18 304±21 394±24 543±38 Compuesto 242 (100 mg/kg) 149 ± 13 157 ± 15 187±22 247±29 300±39 378±59 C 75 (30/20 mg/kg) 150 ± 15 164±22 156±26 213 ± 43 367±77 403±83 Gemcitabina (40 mg/kg) 149 ± 12 144±16 152 ± 14 177±20 172 ± 21 165±27 Vehículo 1 (0,5 % CM C) 148 ± 11 200±23 242±32 423±57 491±57 638±108 Vehículo 2 (20 % DMSO, 80 %
PBS) 146 ± 11 212 ± 11 277 ± 18 409±18 474±24 614±29 ______(continuación)________________________________________ Tratam iento Volum en tum oral (mm3)a
15 19 22 26 29 32 Nota: a. Media ± SEM .
Inhib ición del crecim iento tum oral
La inhibición del crecimiento tumoral (ICT) y el análisis estadístico de cada grupo de tratamiento al final del estudio (día 32) se resumen en la T A B L A 25.
T A B L A 25. A ctivid ad antitum oral de los com puestos 161 y 242 com o agente ú nico en el tratam iento del ______________ m odelo de xenoinjerto de cán ce r de páncreas hum ano P A N C -1 sub cutáneo ______________ V a lo r de P
Tratam iento TG I frente a frente a TG I frente a V e h ícu lo V a lo r de P frente a
V e h ícu lo 1 (% ) V e h ícu lo 1 2 (% ) V e h ícu lo 2 Compuesto 161 (30 mg/kg) 31 0,310 29 0,052 Compuesto 161 (60 mg/kg) 52 0,188 51 0,014 Compuesto 242 (30 mg/kg) 19 0,950 16 0,244 Compuesto 242 57 0,043 56 0,002 (100 mg/kg)
C 75 (30/20 mg/kg) 65 0,024 64 0,002 Gemcitabina (40 mg/kg) 96 <0,001 96 <0,001 Vehículo 1 (0,5 % CM C) -- - - - - 1,000 Vehículo 2 (20 % DMSO,
80 % PBS) -- 1,000 -- - -
Inhib idores de FA SN útiles en terapias de com binación
Procedim ientos experim entales
Para el desarrollo de tumores de xenoinjerto y el tratamiento farmacológico, ratones hembra BALB/c-desnudos, 6-7 sem anas de edad, se inocularon por vía subcutánea en el flanco derecho con células tumorales P A N C -1, CALU-6, O V C A R -8 o C O LO -205 (5 x 106) en 0,1 ml de P B S. El día de la inoculación de las células tumorales se indica como día 0. Después de la inoculación, los animales fueron controlados diariamente por morbilidad y mortalidad. En el momento del seguimiento de rutina, los animales fueron revisados para detectar cualquier efecto del crecimiento tumoral y tratamientos sobre el comportamiento normal, tales como la movilidad, la estimación visual del consumo de alimentos y agua, la ganancia/pérdida de peso corporal (los pesos corporales se midieron dos veces por semana), la pérdida de brillo de ojos/cabello y cualquier otro signo anormal. El tratamiento farmacológico con el Compuesto 242, un agente de quimioterapia de tratamiento habitual para el tipo de tumor incluido en el estudio, o el tratamiento de combinación del Compuesto 242 con el agente de tratamiento habitual se inició cuando el tamaño medio del tumor alcanzó aproximadamente 140 mm3. La administración de fármacos a ratones portadores de tumores se realizó de acuerdo con la T A B L A 26. Los ratones se asignaron a grupos de tratamiento usando un diseño de bloques al azar basado en sus volúmenes tumorales. Esto aseguró que todos los grupos fueran comparables al inicio del tratamiento. Los tamaños de los tumores se midieron dos veces por semana en dos dimensiones usando un calibre y los volúmenes se expresaron en mm3 usando la fórmula: V = 0,5*(a * b2) donde a y b eran los diámetros largo y corto del tumor, respectivamente. El estudio finalizó 6 horas después de la última dosis 17 -28 días después del inicio del tratamiento. La inhibición del crecimiento tumoral (TGI) se calculó como el porcentaje de crecimiento tumoral, en relación con el tamaño del tumor al inicio del tratamiento, en grupos tratados con fármaco en comparación con los grupos tratados con vehículo. Se usó la prueba U de Mann-Whitney para evaluar la significación estadística del tamaño medio del tumor entre los grupos tratados con fármaco y vehículo.
T A B L A 26. D ise ño del estudio
Figure imgf000216_0001
_______ _______
R esultado s
M O D E L O D E T U M O R P U L M O N A R C A L U -6 C O N P A C L IT A X E L
Para probar los efectos de la inhibición de FASN como agente único y en combinación con paclitaxel en crecimiento de tumores de ovario in vivo, se inocularon subcutáneamente tumores de xenoinjerto de CALU-6 en ratones desnudos BALB/c hembra. Cuando los tumores del xenoinjerto crecieron a un promedio de 149 mm3 (día 8 después de la inoculación de células tumorales), se inició el tratamiento de fármaco con el Compuesto 242. El estudio finalizó 21 días después del inicio del tratamiento. El compuesto 242 dosificado a 60 mg/kg una vez al día en combinación con paclitaxel a 10 mg/kg una vez cada 4 días dio como resultado una regresión del tumor del 83% (inhibición del crecimiento del tumor del 183 %) en comparación con los ratones tratados con vehículo (p<0,0001). Al concluir el estudio, 5 de 10 tumores fueron indetectables en el grupo de tratamiento de combinación Compuesto 242/paclitaxel. El paclitaxel dosificado como agente único a la misma dosis de 10 mg/kg una vez cada 4 días dio como resultado una inhibición del crecimiento tumoral del 63 % (p=0,0001). La inhibición del crecimiento tumoral muy mejorada observada en el grupo de combinación de Compuesto 242/paclitaxel en comparación con el Compuesto 242 y la actividad del agente único de paclitaxel fue estadísticamente significativa (valor de p<0,0001). El Compuesto 242 dosificado como agente único a 30, 60 o 100 mg/kg una vez al día durante 21 días dio como resultado una inhibición moderada, no significativa del crecimiento tumoral en comparación con los ratones tratados con vehículo, que varía del 0 al 19 % para los diferentes grupos de dosis.
T A B L A 27. Inhib ición del crecim iento tum oral C A LU -6 y a n á lis is estad ístico de grup os de tratamiento Tratam iento TG I frente V a lo r de C am b io de peso Com puesto 242 en Com puesto 242 en a V e h ícu lo p corporal (% ) plasm a (ng/ml)2 tum or (ng/g)2 1 ÍO/\
Compuesto 242 19 0,4204 9,4 3088 2106
(30 mg/kg)
Compuesto 242 14 0,7207 11,7 6799 5006
(60 mg/kg)
Compuesto 242 0 0,8881 8,0 8699 8031
(100 mg/kg)
Compuesto 242 1833 <0,0001 1,7 8651 4628
Paclitaxel
Paclitaxel 63 0,0012 3,5
Vehículo -- 1,000 11,3 -- --1 Día 21 después del inicio del tratamiento
2 6 horas después de la última dosis
31 Compuesto 242 Paclitaxel frente a Paclitaxel: p<0,0001
Las concentraciones del compuesto 242 en plasma sanguíneo de ratón y los tumores del xenoinjerto se determinaron 6 horas después de la administración de la última dosis (T A B L A 27 ). Las concentraciones en plasma del compuesto 242 fueron 3088, 6799 y 8699 ng/ml en los grupos de dosis de 30, 60 y 100 mg/kg de agente único, respectivamente. Las concentraciones en tumor correspondientes del Compuesto 242 fueron 2106, 5006 y 8031 ng/g, respectivamente. El grupo de combinación de Compuesto 242 paclitaxel de 60 mg/kg tenía concentraciones en plasma y en tumor de Compuesto 242 comparables en comparación con el grupo de agente único de compuesto 242 de 60 mg/kg.
Los cambios de peso corporal de los ratones portadores de tumores tratados con el Compuesto 242 como agente único o de combinación fueron comparables a los observados para los ratones tratados con vehículo (T A B L A 27 ). Después de 21 días de administración de la dosis, se observó un aumento de peso corporal en todos los grupos. El grupo de tratamiento de combinación del Compuesto 242 más paclitaxel mostró una ganancia de peso corporal del 1,7 %. Los resultados de este estudio demuestran que la inhibición de FASN con el Compuesto 242 se tolera bien como agente único o de combinación en ratones portadores de tumores de xenoinjerto CALU-6 y, además, que la dosificación una vez al día del Compuesto 242 en combinación con paclitaxel está asociada a la regresión tumoral y la inhibición sinérgica del crecimiento tumoral en comparación con el tratamiento con paclitaxel como agente único.
M O D E L O D E T U M O R D E O V A R IO O V C A R -8 C O N P A C L IT A X E L
Para probar los efectos de la inhibición de FASN como agente único y en combinación con paclitaxel en crecimiento de tumores de ovario in vivo, se inocularon subcutáneamente tumores de xenoinjerto de OVCAR-8 en ratones desnudos BALB/c hembra. Cuando los tumores del xenoinjerto crecieron a un promedio de 145 mm3(día 11 después de la inoculación de células tumorales), se inició el tratamiento de fármaco con el Compuesto 242. El estudio finalizó 28 días después del inicio del tratamiento. Después del día 21 no hubo crecimiento adicional de tumores tratados con vehículo; en su lugar, el tamaño del tumor tratado con vehículo retrocedió entre el día 21 y el día 28 de tratamiento. Por lo tanto, para el análisis y el informe se usaron las medidas del tumor del día 21 para todos los grupos de tratamiento. El Compuesto 242 dosificado a 30, 60 o 100 mg/kg una vez al día dio como resultado una inhibición significativa del crecimiento tumoral en comparación con el tratamiento con vehículo. Los valores de TGI mostraron una relación dosis-respuesta y después de 21 días de dosificación fueron 46, 59 y 74 %, respectivamente para los grupos de dosis de 30, 60 y 100 mg/kg (Figura 2, T A B L A 28 ). El compuesto 242 dosificado a 60 mg/kg una vez al día en combinación con paclitaxel a 10 mg/kg una vez cada 4 días dio como resultado una regresión del tumor del 30 % (inhibición del crecimiento del tumor del 130 %) en comparación con los ratones tratados con vehículo (p<0,0001). El paclitaxel dosificado como agente único a la misma dosis de 10 mg/kg una vez cada 4 días dio como resultado una inhibición del crecimiento tumoral del 83 % (p=0,0001). La inhibición del crecimiento tumoral mejorada observada en el grupo de combinación de Compuesto 242/paclitaxel en comparación con el Compuesto 242 y la actividad del agente único de paclitaxel fue estadísticamente significativa (valor de p = 0,0089).
T A B L A 28. Inhib ición del crecim iento tum oral O V C A R -8 y a n á lis is estad ístico de grup os de tratamiento Tratam iento TG I V a lo r de p C am b io de peso Com puesto 242 en Com puesto 242 en frente corporal (% ) p lasm a (ng/ml)2 tum or (ng/g)2 a
V e h ícu
lo 1 (% )
Compuesto 242
46 0,0288 3,5 155 171
(30 mg/kg)
Compuesto 242 (60
mg/kg) 59 0,0015 4,6 56 11 3402 Compuesto 242 (100 74 0,0052 4,7 6222 3660 mg/kg)
Compuesto 242 1303 <0,0001 3,2 4453 3142 Paclitaxel
Paclitaxel 83 0,0001 -0,9
Vehículo -- 1,000 1,4 -- - -1 Día 21 después del inicio del tratamiento
26 horas después de la última dosis
3 Compuesto 242 Paclitaxel frente a Paclitaxel: p=0,0089
Las concentraciones del compuesto 242 en plasma sanguíneo de ratón y los tumores del xenoinjerto se determinaron 6 horas después de la administración de la última dosis (T A B L A 28). Las concentraciones en plasma del compuesto 242 fueron 155, 5611 y 6222 ng/ml en los grupos de dosis de 30, 60 y 100 mg/kg de agente único, respectivamente. Las concentraciones en tumor correspondientes del Compuesto 242 fueron 171 , 3402 y 3660 ng/g, respectivamente. El grupo de combinación de Compuesto 242 paclitaxel de 60 mg/kg tenía concentraciones en plasma y en tumor de Compuesto 242 comparables en comparación con el grupo de agente único de compuesto 242 de 60 mg/kg.
Los cambios de peso corporal de los ratones portadores de tumores tratados con el Compuesto 242 como agente único o de combinación fueron comparables a los observados para los ratones tratados con vehículo (T A B L A 28). Después de 28 días de administración de la dosis, se observó un aumento de peso corporal en todos menos un grupo. El grupo de tratamiento de combinación del Compuesto 242 más paclitaxel mostró una pérdida de peso muy modesta del 0,9 % . Los resultados de este estudio demuestran que la inhibición de FASN con el Compuesto 242 se tolera bien como agente único o de combinación en ratones portadores de tumores de xenoinjerto O V C A R -8 y, además, que la dosificación una vez al día del Compuesto 242 como agente único o en combinación con paclitaxel está asociada a una inhibición significativa del crecimiento tumoral. En combinación con la regresión del tumor de paclitaxel, con inhibición aditiva del crecimiento tumoral en comparación con el tratamiento con paclitaxel como agente único, se observaron.
M O D E L O D E T U M O R P A N C R E Á T IC O P A N C -1 C O N G E M C IT A B IN A
Para probar los efectos de la inhibición de FASN en combinación con gemcitabina en el crecimiento del tumor pancreático in vivo, se inocularon subcutáneamente tumores de xenoinjerto de P A N C -1 en ratones desnudos BALB/c hembra. Cuando los tumores del xenoinjerto crecieron a un promedio de 141 mm3 (día 15 después de la inoculación de células tumorales), se inició el tratamiento de fármaco con el Compuesto 242. El Compuesto 242 dosificado a 30 o 60 mg/kg en combinación con gemcitabina demostró una inhibición del crecimiento tumoral del 35 y el 47 por ciento, respectivamente (Figura 3, T A B L A 29), en comparación con los ratones tratados con vehículo. La gemcitabina dosificada como agente único a la misma dosis de 10 mg/kg dio como resultado una inhibición del crecimiento tumoral del 31 % . La inhibición del crecimiento tumoral observada en los grupos tratados con el Compuesto 242 a 60 mg/kg en combinación con gemcitabina o con gemcitabina como agente único fue estadísticamente significativa en comparación con los ratones tratados con vehículo, con valores de p inferiores a 0,001 y 0,01, respectivamente. La actividad antitumoral más fuerte del Compuesto 242 en combinación con gemcitabina no alcanzó significación estadística en comparación con la actividad de gemcitabina como agente único (P=0,260). El compuesto 242 dosificado a 30 o 60 mg/kg como agente único una vez al día durante 18 días dio como resultado una inhibición no significativa del crecimiento tumoral, del 9 y el 17 % , respectivamente, en comparación con los ratones tratados con vehículo.
T A B L A 29. Inhib ición del crecim iento tum oral P A N C -1 y a n á lis is estad ístico de grup os de tratamiento Tratam iento TG I V a lo r de C am b io de peso Com puesto 242 en Com puesto 242 frente a P corporal (% ) p lasm a (ng/m l)1 en tum or (ng/g)1 V e h ícu lo
(% )
Compuesto 242 9 0,2392 -4,5 755 459 (30 mg/kg)
(continuación)
Tratam iento TG I V a lo r de C am b io de peso Com puesto 242 en Com puesto 242 frente a P corporal (% ) p lasm a (ng/m l)1 en tum or (ng/g)1 V e h ícu lo
(% )
Compuesto 242 (60 17 0,5678 -4,9 1945 1387 mg/kg)
Compuesto 242 Gem 35 0 ,1220 -7 ,7 745 388 (30/10 mg/kg)
Compuesto 242 Gem 47 0,0015 -11,9 4593 4133 (60/10 mg/kg)
Gemcitabina 31 0,0041 -5,5
Vehículo -- 1,000 -4,2 -- - -16 horas después de la
última dosis
Las concentraciones del compuesto 242 en plasma sanguíneo de ratón y los tumores del xenoinjerto se determinaron 6 horas después de la administración de la última dosis (T A B L A 29). Las concentraciones en plasma del Compuesto 242 fueron 755 y 1945 ng/ml en los grupos de dosis de 30 y 60 mg/kg de agente único, respectivamente. Las concentraciones en tumor correspondientes del Compuesto 242 fueron 459 y 1387 ng/g, respectivamente. En el grupo de tratamiento de combinación de Compuesto 242 30 mg/kg gemcitabina, las concentraciones en plasma y en tumor del Compuesto 242 fueron comparables a las concentraciones observadas en el grupo de agente único de Compuesto 242 30 mg/kg. El grupo de combinación de Compuesto 242 60 mg/kg gemcitabina tenía concentraciones en plasma y en tumor de Compuesto 242 elevadas en comparación con el grupo de agente único del Compuesto 242 (4593 ng/ml y 4133 ng/g, respectivamente).
Los cambios de peso corporal fueron comparables para los ratones portadores de tumores tratados con el Compuesto 242 en comparación con los observados para los ratones tratados con gemcitabina sola (T A B L A 29). La combinación del Compuesto 242 con gemcitabina fue bien tolerada. La pérdida de peso corporal en los grupos de terapia de combinación fue dependiente de la dosis con respecto al Compuesto 242 con valores de 7,7 y 11,9 % para los grupos de combinación de 30 mg/kg y 60 mg/kg, respectivamente. Los resultados de este estudio demuestran que la inhibición de FASN con el Compuesto 242 se tolera bien como agente único o de combinación en ratones portadores de tumores de xenoinjerto P A N C -1 y, además, que la dosificación una vez al día de los inhibidores en combinación con gemcitabina se asocia a una inhibición del crecimiento tumoral estadísticamente significativa en comparación con los ratones tratados con vehículo. La efectividad del crecimiento antitumoral con la combinación del Compuesto 242 y gemcitabina fue equivalente o moderadamente mejor que (sin significación estadística) la observada con gemcitabina como agente único.
M O D E L O D E T U M O R D E C O L O N C O L O -205 C O N IR IN O T E C Á N
Para probar los efectos de la inhibición de FA SN como agente único y en combinación con irinotecán en crecimiento de tumores de colon in vivo, se inocularon subcutáneamente tumores de xenoinjerto de CO LO -205 en ratones desnudos BALB/c hembra. Cuando los tumores del xenoinjerto crecieron a un promedio de 136 mm3 (día 7 después de la inoculación de células tumorales), el tratamiento farmacológico se inició con el Compuesto 242 como agente único o en combinación con un compuesto de agente de quimioterapia de tratamiento habitual actual para el cáncer de colon, irinotecán. El Compuesto 242 dosificado a 60 mg/kg una vez al día durante 20 días en combinación con irinotecán a 10 mg/kg una vez cada 4 días dio como resultado una inhibición del crecimiento tumoral del 77 % en comparación con los ratones tratados con vehículo (P<0,0001) (Figura 4, T A B L A 30). El irinotecán dosificado como agente único a la misma dosis de 10 mg/kg una vez cada 4 días dio como resultado una inhibición del crecimiento tumoral del 57 % (P=0,0015). La inhibición del crecimiento tumoral mejorada observada en el grupo de combinación de Compuesto 242/irinotecán en comparación con el Compuesto 242 y la actividad del agente único de irinotecán fue aditiva (valor de p = 0,0522). El Compuesto 242 dosificado como agente único a 30, 60 o 100 mg/kg una vez al día durante 20 días dio como resultado una inhibición moderada, no significativa del crecimiento tumoral en comparación con los ratones tratados con vehículo, variando del 6 % para el grupo de dosis de 30 mg/kg al 18 % para el grupo de dosis de 100 mg/kg.
T A B L A 30. Inhib ición del crecim iento tum oral C O L O -205 y a n á lis is estad ístico de g rup os de tratamiento Tratam iento TG I frente V a lo r de C am b io de peso Com puesto 242 en Com puesto 242 en a V e h ícu lo P corporal (% ) p lasm a (ng/m l)1 tum or (ng/g)1 (% )
Compuesto 242 6 0,5678 -11,2 2365 1807 (30 mg/kg)
Compuesto 242 15 0 ,2150 -10 ,6 9349 9428 (60 mg/kg)
Compuesto 242 18 0,2443 -12 ,0 13512 12314 (100 mg/kg)
(continuación)
Tratam iento T G I frente V a lo r de Ca m b io de peso Com puesto 242 en Com puesto 242 en a V e h ícu lo P corporal (% ) p lasm a (ng/m l)1 tum or (ng/g)1 (% )
Compuesto 242 772 <0,0001 -8,4 10854 9130 Irinotecán
Irinotecán 57 0,0015 -10 ,2
Vehículo -- 1,000 -8,5 - - --16 horas después de la última dosis
2 Compuesto 242 Irinotecán frente a Irinotecán: p=0,0522
Las concentraciones del compuesto 242 en plasma sanguíneo de ratón y los tumores del xenoinjerto se determinaron 6 horas después de la administración de la última dosis (T A B LA 30). Las concentraciones en plasma del compuesto 242 fueron 2365, 9349 y 13512 ng/ml en los grupos de dosis de 30, 60 y 100 mg/kg de agente único, respectivamente. Las concentraciones en tumor correspondientes del Compuesto 242 fueron 1807, 9428 y 12314 ng/g, respectivamente. El grupo de combinación de Compuesto 242 Irinotecán de 60 mg/kg tenía concentraciones en plasma y en tumor de Compuesto 242 comparables en comparación con el grupo de agente único de Compuesto 242 de 60 mg/kg.
Los cambios de peso corporal de los ratones portadores de tumores tratados con el Compuesto 242 como agente único o de combinación fueron comparables a los observados para los ratones tratados con vehículo (T A B LA 30). Se observó una pérdida de peso corporal del 8,5 % en ratones tratados con vehículo, en comparación con la pérdida del 8 ,4 -12,0 % para los ratones en los grupos de tratamiento con Compuesto 242 y/o irinotecán. En el grupo de tratamiento de combinación Compuesto 242/irinotecán, la pérdida de peso corporal fue del 8,4 % en comparación con el 10 ,2 % para el grupo de irinotecán como agente único. Los resultados de este estudio demuestran que la inhibición de FASN con el Compuesto 242 se tolera bien como agente único o de combinación en ratones portadores de tumores de xenoinjerto C O LO -205 y, además, que la dosificación una vez al día del Compuesto 242 en combinación con irinotecán está asociada a la inhibición aditiva del crecimiento tumoral en comparación con los ratones tratados con irinotecán como agente único.
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Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación para su uso en el tratamiento de un cáncer en un sujeto que lo necesita, en la que la combinación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de:
(i) un primer agente terapéutico, en la que el primer agente terapéutico es un compuesto que tiene
(a) la estructura III:
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o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que:
L-Ar es
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Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo Ci-C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
R24 es H, -CN, -(alquil C1-C4)-CN, alquilo C1-C4, -(alquil C rC 4)-OH, -(alquil C1-C4)-N(R241)2, -(alquil C1-C4V Ou-(cicloalquilo C3-C6), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), en los que:
t es 0 o 1 ;
u es 0 o 1 ;
con la condición de que cuando u es 1, t es 1 y
cada R241 es independientemente H o alquilo C1-C2 y
R25 es halógeno, -CN, -(alquil C1-C4)-CN, alquilo C1-C2 o ciclopropilo o
(b) la estructura II:
Figure imgf000278_0003
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que:
L-Ar es
Figure imgf000279_0001
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000279_0002
Ar no es
Figure imgf000279_0003
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 y
R24 es alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH-(alquil C1-C4)t-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t-Ot-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1-C4)t-Ot-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4), en los que:
cada t es independientemente 0 o 1 y
cada R241 es independientemente H o alquilo C1-C2 y
(ii) un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, gemcitabina e irinotecán.
2. La combinación para su uso de la reivindicación 1, en la que, en el compuesto que tiene la estructura III, cuando L­ Ar es
Figure imgf000279_0004
Ar no es
Figure imgf000280_0001
3. La combinación para su uso de la reivindicación 1, en la que, en el compuesto que tiene la estructura III, L-Ar
Figure imgf000280_0002
y Ar es
Figure imgf000280_0003
o en el compuesto que tiene la estructura II, L-Ar es
Figure imgf000280_0004
y Ar es
Figure imgf000280_0005
4. La combinación para su uso de la reivindicación 3, en la que Ar es
Figure imgf000280_0006
5. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la que (i) R1 es halógeno, -CN o haloalquilo
C1-C2 o (ii) R1 es -CN.
6. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la que R2 es H.
7. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en la que,
en el compuesto que tiene la estructura III, (i) R21 es halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5 o (ii) R21 es alquilo
C1-C4 o
cicloalquilo C3-C5; o (iii) R21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5; o (iv) R21 es cicloalquilo C3-C5; o (v) C1-C2; o (vi) R21 es -CH3 o
en el compuesto que tiene la estructura II, (i) R21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5; o (ii) R21 es cicloalquilo C3-C5; o (ii) R21 es alquilo C1-C2.
8. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la que,
en el compuesto que tiene la estructura III, (i) R22 es H o alquilo C1-C2; o (ii) R22 es H o -CH3; o (iii) R22 es -CH3 o en el compuesto que tiene la estructura II, (i) R22 es H o alquilo C1-C2; o (ii) R22 es H; o (iii) R22 es alquilo C1-C2; o (iv) R22 es CH3.
9. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la que, en el compuesto que tiene la estructura III, (i) R24 es H, alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH-(alquil C1-C4)-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C6), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4) o (ii) R24 es alquilo C1-C4 o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4); o (iii) R24 es -(alquil C1-C2)-O-(alquilo C1-C2); o (iv) R24 es -CH2-O-CH3; o (v) R24 es alquilo C1-C2; o (vi) R24 es -CH3; o (vii) R24 es cicloalquilo C3-C6; o (viii) R24 es -CN o -(alquil C1-C2)-CN; o (ix) R24 es -CN; o (x) R24 es -(alquil C1-C2)-CN; o (xi) R24 es H, -CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3 o -(CH2)2N(CH3)2; o (xii) R24 es metilo, isopropilo, ciclopropilo, -CN o -(alquil C1-C2)-CN.
10. La combinación para su uso de la reivindicación 9 en la que, en el compuesto que tiene la estructura III, (i) R24 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C2, oxo, -CN, halógeno, alcanoílo, alcoxicarbonilo, -OH y alcoxi C1-C2; o (ii) R24 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre metilo, -F, metoxi, -C(=O)CH3 y -C(=O)-OCH3; o (iii) R24 está sustituido con dos sustituyentes que son iguales o diferentes; o (iv) R24 está sustituido con tres sustituyentes que son iguales o diferentes.
11. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la que, en el compuesto que tiene la estructura III, (i) R25 es halógeno, -CN, alquilo C1-C2 o ciclopropilo; o (ii) R25 es halógeno, alquilo C1-C2 o ciclopropilo; o (iii) R25 es -CN, -Cl o -CH3; o (iv) R25 es -Cl; o (v) R25 es -CH3.
12. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en la que, en el compuesto que tiene la estructura III, (i) R25 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halógeno, alquilo C1-C2 y alquilcarboniloxi; o (ii) R25 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, metilo y -O-C(=O)-CH3; o (iii) R25 está sustituido con dos sustituyentes que son iguales o diferentes; o (iv) R25 está sustituido con tres sustituyentes que son iguales o diferentes.
13. Una combinación para su uso en el tratamiento de un cáncer en un sujeto que lo necesita, en la que la combinación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i)
(i) un primer agente terapéutico, en la que el primer agente terapéutico es un compuesto de estructura IIIb:
Figure imgf000281_0001
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
L-Ar es
Figure imgf000281_0002
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en los que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 y
R24 es halógeno, -CN, -(alquil C1-C4K N , alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4);
R25 es H, halógeno, -CN, -(alquil C1-C4K N , alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4);
cada t es independientemente 0 o 1 ;
cada u es independientemente 0 o 1 y
cada R241 es independientemente H o alquilo C1-C2,
en los que el compuesto no es:
Figure imgf000282_0001
y
(ii) un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, gemcitabina e irinotecán.
14. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la que, en el compuesto que tiene la estructura II, (i) R21 es halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros; o (ii) R21 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
15. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y 14 en la que, en el compuesto de estructura II, (i) R24 es alquilo C1-C4 o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4); o (ii) R24 es -(alquil C1-C2)t-O-(alquilo C1-C2).16*
16. Una combinación para su uso en el tratamiento de un cáncer en un sujeto que lo necesita, en la que la combinación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de:
(i) un primer agente terapéutico, en la que el primer agente terapéutico es un compuesto de
(a) Estructura I:
Figure imgf000282_0002
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que:
L3 es -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- o -NC(O)OR50-, en los que R50 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
n es 1,2 o 3;
m es 1 o 2 con la condición de que n+m > 3;
L-Ar es
Figure imgf000282_0003
Ar es
Figure imgf000283_0001
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000283_0002
Ar no es
Figure imgf000283_0003
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o un heterociclo de 4 a 6 miembros y
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 o
(b) la estructura IV:
Figure imgf000283_0004
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que:
L-Ar es
Figure imgf000283_0005
Ar es
Figure imgf000283_0006
o
Figure imgf000284_0001
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000284_0002
Ar no es
Figure imgf000284_0003
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5),
-O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2; y
R24 es H, alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), en los que:
t es 0 o 1 ;
u es 0 o 1 ;
con la condición de que cuando u es 1, t es 1; y R241 es H o alquilo C1-C2 y
(ii) un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, gemcitabina e irinotecán.
17. La combinación para su uso de la reivindicación 1, en la que el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de mama; linfoma de células del manto; carcinoma de células renales; leucemia mielógena aguda (LMA); leucemia mielógena crónica (LMC); linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG); sarcoma; rabdomiosarcoma; cáncer de ovario; tumores endometriales; carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM); microcítico, escamoso, macrocítico y adenocarcinoma; cáncer de pulmón; cáncer de colon; tumores colorrectales; tumores colorrectales con mutación de KRAS; carcinomas gástricos; tumores hepatocelulares; tumores hepáticos; melanomas primarios; cáncer de páncreas; carcinoma de próstata; carcinoma de tiroides; carcinoma tiroideo folicular; linfoma anaplásico de células grandes (LACG); hamaratomas, angiomielolipomas, linfangioleiomiomatosis esporádica y asociada a CET: enfermedad de Cowden (síndrome de hamaratoma múltiple); hemangioma esclerosante; síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ); cáncer de cabeza y cuello; neurofibromatosis; degeneración macular; edema macular; leucemia mieloide; lupus sistémico y síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS); o en la que el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de páncreas o cáncer de color; o en la que el cáncer es cáncer de páncreas.
18. La combinación para su uso de la reivindicación 1, en la que el segundo agente terapéutico es paclitaxel.
19. La combinación para su uso de la reivindicación 1, en la que el segundo agente terapéutico es gemcitabina.
20. La combinación para su uso de la reivindicación 1, en la que el segundo agente terapéutico es irinotecán.
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