CN109503575B - 无催化剂N-N偶联反应合成[1,2,3]三氮唑[1,5-a]吡啶类化合物的方法 - Google Patents

无催化剂N-N偶联反应合成[1,2,3]三氮唑[1,5-a]吡啶类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种无催化剂N‑N偶联反应合成[1,2,3]三氮唑[1,5‑a]吡啶类化合物的方法。本发明公开了一种以2‑吡啶胺类化合物，利用亚硝基叔丁酯作为温和的氮原子源，在温和条件下可一步合成产物的高效的无催化剂的方法。该方法不使用催化剂，减少反应步数条件极其温和，效率高，可以对生物活性分子进行后期修饰，便于产业化生产[1,2,3]三氮唑[1,5‑a]吡啶类化合物。

Description

无催化剂N-N偶联反应合成[1,2,3]三氮唑[1,5-a]吡啶类化 合物的方法
技术领域
本发明涉及一种无催化剂N-N偶联反应合成[1,2,3]三氮唑[1,5-a]吡啶类化合物的方法。
背景技术
[1,2,3]三氮唑[1,5-a]吡啶类化合物作为一种重要的化工原料，在吡啶衍生物及功能材料方面具有重要的应用价值((a)J.D.Bower and G.R.Ramage,J.Chem.Soc.,1957,4506；(b)G.Jones and B.Abarca,in Advances in Heterocyclic Chemistry,ed.A.R.Katritzky,Academic Press,Inc,London,2010,vol.100,p.195；(c)S.Liu,J.Sawicki and T.G.Driver,Org.Lett.,2012,14,3744；(d)X.Su,M.D.Liptak andI.Aprahamian,Chem.Commun.,2013,49,4160；(e)T.F.Robbins,H.Qian,X.Su,R.P.Hughesand I.Aprahamian,Org.Lett.,2013,15,2386)。
传统制备[1,2,3]三氮唑[1,5-a]吡啶类化合物，以[1,2,3]三氮唑[1,5-a]吡啶为例，以2-酰基吡啶为底物与肼水合缩合，然后氧化环化，反应式如下：
Figure GDA0002798626310000011
该反应路线需要苛刻的条件和至少一个化学计量氧化剂，如Pb(OAc)2(G.Maury,D.Meziane,D.Sra1¨ri,J.-P.Paugan,R.Paugam,Bull.Soc.Chim.Belg.1982,91,153–161)，铜盐(a)J.Xiang,Y.G.Yin,P.Mei,Inorg.Chem.Commun.2007,10,1168–1171；(b)L.P.Battaglia,M.Carcelli,F.Ferraro,L.Mavilla,C.Pelizzi,G.Pelizzi,J.Chem.Soc.Dalton Trans.1994,2651–2654)，MnO2(a)V.Niel,A.B.Gaspar,M.C.
Figure GDA0002798626310000012
B.Abarca,R.Ballesteros,J.A.Real,Inorg.Chem.2003,42,4782–4788；b)a)B.Abarca,I.Alkorta,R.Ballesteros,F.Blanco,M.Chadlaoui,J.Elguero,F.Mojarrad,Org.Biomol.Chem.2005,3,3905–3910；b)J.Klingele,D.Kaase,J.Hilgert,G.Steinfeld,M.H.Klingele,J.Lach,Dalton Trans.2010,39,4495–4507；d)H.E.Zimmerman,A.Ignatchenko,J.Org.Chem.1999,64,6635–6645)，PhI(OAc)2(a)O.Prakash,H.K.Gujral,N.Rani,S.P.Singh,Synth.Commun.2000,30,417–425；b)K.Wang,X.Fu,J.Liu,Y.Liang,D.Dong,Org.Lett.2009,11,1015–1018.)，Ag2O(J.H.Boyer,R.Borgers,L.T.Wolford,J.Am.Chem.Soc.1957,79,678–680)和过氧化镍(a)H.Ogura,S.Mineo,K.Nakagawa,S.Shiba,Yakugaku Zasshi 1981,101,329–335；b)S.Mine,S.Kawamura,K.Nakagawa,Synth.Commun.1976,6,69–74.)。
基于上述反应路线合成[1,2,3]三氮唑[1,5-a]吡啶类化合物，成本高。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种无催化剂N-N偶联反应合成[1,2,3]三氮唑[1,5-a]吡啶类化合物的方法。
本发明所采取的技术方案如下：一种无催化剂N-N偶联反应合成[1,2,3]三氮唑[1,5-a]吡啶类化合物的方法，反应式如下：
Figure GDA0002798626310000021
具体反应过程如下：在反应容器中加入底物、溶剂、亚硝基叔丁酯，在氮气环境下，室温反应10-32h。
优选地，所述溶剂为苄醇。
具体后处理纯化过程如下：反应结束后，加乙酸乙酯稀释，减压浓缩，色谱柱分离，收集洗脱液，旋掉溶液得产物。
色谱柱分离采用石油醚和乙酸乙酯体积比为4:1混合液为洗脱液。
本发明的有益效果如下：本发明公开了一种以2-吡啶胺类化合物，利用亚硝基叔丁酯作为温和的氮原子源，在温和条件下可一步合成产物的高效的无催化剂的方法。该方法不使用催化剂，减少反应步数条件极其温和，效率高，可以对生物活性分子进行后期修饰，便于产业化生产[1,2,3]三氮唑[1,5-a]吡啶类化合物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，根据这些附图获得其他的附图仍属于本发明的范畴。
图1为本发明的反应式；
图2为实施例1-17产物的核磁氢谱谱图；
图3为实施例1-17产物的核磁碳谱谱图；
图4为实施例18产物的核磁氢谱谱图；
图5为实施例18产物的核磁碳谱谱图；
图6为实施例20产物的核磁氢谱谱图；
图7为实施例20产物的核磁碳谱谱图；
图8为实施例21产物的核磁氢谱谱图；
图9为实施例21产物的核磁碳谱谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。
一种无催化剂N-N偶联反应合成[1,2,3]三氮唑[1,5-a]吡啶类化合物的方法，反应式如下：
Figure GDA0002798626310000031
设想的反应机理是如下所示，2-吡啶胺和tBuONO经过重氮/1,3-h迁移/环化序列，然后脱水，在温和条件下一步合成所需产物：
Figure GDA0002798626310000041
实施例1-17：
在反应容器中加入2-氨甲基吡啶、溶剂和亚硝酸叔丁酯，对反应容器抽气-充氮气操作连续3次，在室温反应10-32h，反应结束后，加乙酸乙酯稀释，减压浓缩，将浓缩物通过柱色谱分离(其中硅胶为300-400目硅胶)，以石油醚和乙酸乙酯体积比为4:1混合液为洗脱剂，收集洗脱液，旋掉溶液得产物。
Figure GDA0002798626310000042
反应条件以及收率如表1所示：
表1实施例1-17的反应条件及收率
Figure GDA0002798626310000051
其中，除了标注为b(实施例15)和标注为c(实施例16)，其它所有实施例，2-氨甲基吡啶(1mmol)、溶剂(4mL)、亚硝酸叔丁酯(2mmol)，在氮气保护下反应；
标注为b(实施例15)，2-氨甲基吡啶(1mmol)、溶剂(4mL)、亚硝酸叔丁酯(1.5mmol)，在氮气保护下反应；
标注为c(实施例16)，2-氨甲基吡啶(1mmol)、溶剂(4mL)、亚硝酸叔丁酯(2mmol)，未充氮气，在空气氛围下反应。
综合实施例1-17，可以得到以下结论：
1.采用质子溶剂可以提高产物的收率，采用非质子溶剂只能得到微量产物；
2.质子溶剂中，采用iPrOH、C2H5OH和CH3OH所得产物的含量为微量，使用水作为溶剂只能得到10％的收率，同时还得到大量的水解产物2-甲基醇吡啶；
3.质子溶剂中，以苄醇为溶剂，反应收率为80％；
4.以苄醇为溶剂，减少亚硝酸叔丁酯的量是可行的，但需要稍微延长反应；
5.在空气氛围下反应，相比在氮气保护下反应，产率有所下降；
6.将温度提高到60℃，产率没有提供，还有少量下降。
实施例18-21：
在反应容器中加入反应底物(0.3mmol)、苄醇(2mL)和亚硝酸叔丁酯(1.5equiv)，对反应容器抽气-充氮气操作连续3次，在室温反应，反应结束后，加乙酸乙酯稀释，减压浓缩，将浓缩物通过柱色谱分离(其中硅胶为300-400目硅胶)，以石油醚和乙酸乙酯体积比为4:1混合液为洗脱剂，收集洗脱液，旋掉溶液得产物。
Figure GDA0002798626310000061
表2实施例18-21反应条件及收率
Figure GDA0002798626310000071
以下为上述各实施例产物的核磁分析结果：
[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridine
Figure GDA0002798626310000072
White solid(76％overall isolated yield).1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.09(d,J＝7Hz,1H),8.23(S,1H),7.98(d,8.9Hz,1H),7.40-7.43(m,1H),7.17-7.20(m,1H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ133.3,125.7,125.4,125.3,118.0,115.7.
7-methyl-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridine
Figure GDA0002798626310000081
Yellow solid(76％overall isolated yield).1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.26(S,1H),7.87(d,J＝10Hz,2H),7.35-7.38(m,2H),7.05-7.06(m,1H),2.83(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ135.2,133.6,125.8,125.7,115.5,114.3,16.8
3-phenyl-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridine
Figure GDA0002798626310000082
White solid(76％overall isolated yield).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.16(d,J＝7.0Hz,1H),8.29-8.32(d,J＝9Hz,1H),8.02-8.05(m,2H),7.51-7.59(m,3H),7.41-7.46(m,1H),7.25-7.28(m,1H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ136.3,131.1,129.8,129.0,127.6,126.8,126.1,126.0,118.2,116.0.
3-(4-chlorophenyl)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridine
Figure GDA0002798626310000083
Yellow solid(76％overall isolated yield).1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.13(d,J＝6.8Hz,1H),8.26-8.28(m,1H),8.02-8.04(m,2H),7.51-7.58(m,3H),7.24-7.26(m,1H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ135.2,132.1,130.0,129.9,129.0,127.6,127.1,126.1,118.1,116.2
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (5)

1.一种无催化剂N-N偶联反应合成[1,2,3]三氮唑[1,5-a]吡啶类化合物的方法，其特征在于，反应式如下：
Figure FDA0002798626300000011
R1为H、甲基、Br；R2为H、苯基、4-氯苯基；
反应在氮气氛围下进行；
溶剂采用二氧六环、苄醇。
2.根据权利要求1所述的无催化剂N-N偶联反应合成[1,2,3]三氮唑[1,5-a]吡啶类化合物的方法，其特征在于，具体反应过程如下：在反应容器中加入底物、溶剂、亚硝基叔丁酯，室温反应10-32h。
3.根据权利要求2所述的无催化剂N-N偶联反应合成[1,2,3]三氮唑[1,5-a]吡啶类化合物的方法，其特征在于：所述溶剂为苄醇。
4.根据权利要求2所述的无催化剂N-N偶联反应合成[1,2,3]三氮唑[1,5-a]吡啶类化合物的方法，其特征在于，具体后处理纯化过程如下：反应结束后，加乙酸乙酯稀释，减压浓缩，色谱柱分离，收集洗脱液，旋掉溶液得产物。
5.根据权利要求4所述的无催化剂N-N偶联反应合成[1,2,3]三氮唑[1,5-a]吡啶类化合物的方法，其特征在于：色谱柱分离采用石油醚和乙酸乙酯体积比为4:1混合液为洗脱液。
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