CN109928906B - 1，6-烯炔类化合物区域选择性叠氮化/环化反应方法 - Google Patents
1，6-烯炔类化合物区域选择性叠氮化/环化反应方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种1，6‑烯炔类化合物在无过渡金属催化剂和配体体系下的区域选择性叠氮化/环化反应方法。该方法通过向Schlenk反应瓶中加入1，6‑烯炔类化合物、叠氮化试剂、氧化剂和有机溶剂，在一定温度、空气气氛条件下搅拌反应，得到叠氮化/环化产物2‑吡咯烷酮类化合物。
Description
技术领域
本申请属于有机合成领域，具体涉及一种1，6-烯炔化合物区域选择性叠氮化/环化反应方法。
背景技术
2-吡咯烷酮类化合物是一类具有一个五元内酰胺环的氮杂环化合物，广泛存在于天然产物和各类人工合成的化合物当中，也由于吡咯烷酮类化合物具有多种生物活性而被广泛用于医药领域。发明人发现，现有技术中合成制备2-吡咯烷酮核心结构的常用方法包括通过先前形成的三元环或四元环类化合物的环扩张反应、六元环类化合物的环收缩反应、两个组分之间的环化反应等。尽管该类骨架的合成方法已经有一些报道，但在温和条件下发展绿色、经济、高选择性的合成策略来制备2-吡咯烷酮类化合物仍然具有挑战性。
以往的合成方法通常都需要额外的添加剂，例如过渡金属催化剂、配体等用于叠氮自由基的引发和促进，因此实现无任何过渡金属催化剂和配体体系下的叠氮化/环化反应由于具有经济和环境友好的特点，被认为是极具前途的合成策略之一。此外，以往报道的烯炔叠氮化反应通常伴随着分子内的氨化反应，这极大限制了有机分子的多样性构建。发明人对于无过渡金属催化剂和配体体系下的自由基反应进行了深入的研究，在本发明中，我们提出了一种以1，6-烯炔类化合物和叠氮化试剂为反应原料，在氧化剂的促进下，经自由基叠氮化/环化高区域选择性制备叠氮基取代的2-吡咯烷酮类化合物的新方法。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种绿色高效、低成本、高选择性的1，6-烯炔叠氮化/环化反应制备2-吡咯烷酮类化合物的方法，该方法以廉价易得、绿色无污染的叠氮基三甲基硅烷为叠氮化试剂，无需使用过渡金属催化剂和配体，温和条件下高区域选择性的以较高产率制备获得2-吡咯烷酮类化合物。
本发明提供的2-吡咯烷酮类化合物的制备方法，该方法以1，6-烯炔和叠氮化试剂为原料，通过下列步骤进行制备获得：
向Schlenk反应瓶中加入式1所示的1，6-烯炔化合物、式2所示的叠氮化试剂、氧化剂和有机溶剂，将反应瓶置于一定温度、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全，经后处理得到叠氮化/环化产物2-吡咯烷酮类化合物(I)。
本发明提供的1，6-烯炔高区域选择性叠氮化/环化反应方法，其化学反应式可表述为(见式一)：
上述式一的反应中，所述的反应气氛为1atm的空气气氛，也可以替换为1atm的氮气气氛或其它惰性气体气氛，从经济成本等方面考虑，优选为空气气氛。
所述的后处理操作如下：将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物2-吡咯烷酮类化合物(I)。
式1及式I表示的化合物中，R1选自氢、C5-C14芳基、C1-C10烷基、C1-C6酰基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C5-C14芳基；
R3选自C1-C6烷基、C5-C14芳基；
R4选自氢、C1-C6烷基、C5-C14芳基；
以及上述各芳基、烷基和酰基任选地被取代基取代，所述的取代基选自卤素、C1-C6的烷基、卤素取代C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C5-C14芳基。
式2所示的R5N3化合物选自TMSN3、NaN3、TfN3、TsN3、或
中的任意一种。
优选地，R1选自C1-C10烷基、C5-C10芳基；其中所述C1-C10烷基、C5-C10芳基任选地被取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6的烷基、卤素取代C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C5-C14芳基。
R2选自氢。
R3选自C1-C6烷基、C5-C14芳基，其中所述C1-C6烷基、C5-C14芳基任选地被取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6的烷基、卤素取代C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C5-C14芳基。
R4选自氢。
优选地，式2所示的R5N3化合物选自TMSN3。
在本发明的反应中，所述的氧化剂选自过氧化二叔丁基、过氧化叔丁醇、碳酸银、醋酸碘苯、过硫酸钾中的任意一种或几种的混合物。优选为过硫酸钾。
在本发明的反应中，以有机溶剂作为反应溶剂，其用量不作特别的限定，本领域的技术人员可以根据反应的实际情况而进行常规选择和/或调整其用量。所述的有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中的任意一种或几种的混合物。优选地，所述有机溶剂为乙腈。并且其中，所述乙腈优选选择含水量以重量比例计在0.2％～0.3％(w/w)的乙腈。
在本发明的反应中，所述的一定温度为60-100℃，温度最优选为85℃。
在本发明的反应中，所述反应至原料完全需要的时间为12-36小时，优选为24小时。
在本发明的反应中，所述式1的化合物、式2的化合物与氧化剂过硫酸钾的摩尔比为1∶1～4∶2～5，优选地，式1的化合物、式2的化合物与氧化剂过硫酸钾的摩尔比为1∶1.5∶3。
本发明的有益效果是：提出了无过渡金属催化剂和配体体系下1，6-烯炔高区域选择性叠氮化/环化反应的新方法，该方法以廉价易得的过硫酸钾为氧化剂，以高收率得到一系列的目标产物。该方法具有反应底物适应范围广泛、简单高效、经济绿色的优点，特别适合于工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和原料，如无特殊说明，均可以从商业途径获得和/或根据已知的方法制备获得。
实施例1-15为反应条件优化试验。
实施例1
向Schlenk瓶中加入式1a所示的1，6-烯炔化合物(39.8mg，0.2mmol)，叠氮基三甲基硅烷(TMSN3，34.5mg，0.3mmol)，过氧化二叔丁基(DTBP，87.6mg，0.6mmol)，再加入溶剂乙腈(MeCN，2mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-1。(20％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(t，J＝7.2Hz，2H)，7.19(t，J＝6.8Hz，1H)，5.35(d，J＝6.4Hz，2H)，4.58-4.48(m，2H)，3.62(d，J＝3.6Hz，2H)，1.23(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：174.7，144.0，139.2，129.3，125.0，120.2，109.8，57.7，51.8，50.5，22.0；HRMSm/z(ESI)calcd for C13H15N4O([M+H]+)243.1240，found 243.1241。
实施例2
用氧化剂过氧化叔丁醇(TBHP，54.0mg，0.6mmol)代替过氧化二叔丁基，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为21％。
实施例3
用氧化剂碳酸银(Ag2CO3，164.3mg，0.6mmol)代替过氧化二叔丁基，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为5％。
实施例4
用氧化剂醋酸碘苯(PhI(OAc)2，193.1mg，0.6mmol)代替过氧化二叔丁基，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为41％。
实施例5
用氧化剂过硫酸钾(K2S2O8，161.9mg，0.6mmol)代替过氧化二叔丁基，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为81％。
实施例6
不添加氧化剂，其余条件同实施例5，得到目标产物I-1的收率为0％。
实施例7
氧化剂过硫酸钾用量为2当量(K2S2O8，107.9mg，0.4mmol)，其余条件同实施例5，得到目标产物I-1的收率为57％。
实施例8
氧化剂过硫酸钾用量为4当量(K2S2O8，215.8mg，0.8mmol)，其余条件同实施例5，得到目标产物I-1的收率为82％。
实施例9
用溶剂二氯甲烷(DCM)代替乙腈，其余条件同实施例5，得到目标产物I-1的收率为17％。
实施例10
用溶剂四氢呋喃(THF)代替乙腈，其余条件同实施例5，得到目标产物I-1的收率为5％。
实施例11
用溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)代替乙腈，其余条件同实施例5，得到目标产物I-1的收率为12％。
实施例12
反应温度降低至60℃，其余条件同实施例5，得到目标产物I-1的收率为28％。
实施例13
反应温度升高至100℃，其余条件同实施例5，得到目标产物I-1的收率为82％。
实施例14
添加20mol％醋酸铜(Cu(OAc)2，7.2mg，0.04mmol)，其余条件同实施例5，得到目标产物I-1的收率为79％。
实施例15
添加2当量三乙胺(Et3N，40.0mg，0.4mmol)，其余条件同实施例5，得到目标产物I-1的收率为81％。
由上述实施例1-15可以看出，最佳的反应条件为实施例5的反应条件，即氧化剂选择K2S2O8(3当量)、反应溶剂为乙腈、反应温度为85℃。在获得最佳反应条件的基础上，发明人进一步在该最佳反应条件下，选择不同取代基的1，6-烯炔和叠氮化试剂为原料以发展高区域选择性叠氮化/环化反应方法。
实施例16以高碘叠氮化合物为叠氮化试剂
向Schlenk瓶中加入式1a所示的1，6-烯炔化合物(39.8mg，0.2mmol)，叠氮化试剂2b(0.3mmol)，过硫酸钾(K2S2O8，161.9mg，0.6mmol)，再加入溶剂乙腈(MeCN，2mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-1(41％yield)。
实施例17以叠氮化钠为叠氮化试剂
向Schlenk瓶中加入式1a所示的1，6-烯炔化合物(39.8mg，0.2mmol)，叠氮化试剂2c(0.3mmol)，过硫酸钾(K2S2O8，161.9mg，0.6mmol)，再加入溶剂乙腈(MeCN，2mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-1(52％yield)。
实施例18以三氟甲磺酰叠氮为叠氮化试剂
向Schlenk瓶中加入式1a所示的1，6-烯炔化合物(39.8mg，0.2mmol)，叠氮化试剂2d(0.3mmol)，过硫酸钾(K2S2O8，161.9mg，0.6mmol)，再加入溶剂乙腈(MeCN，2mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-1(16％yield)。
实施例19以对甲苯磺酰叠氮为叠氮化试剂
向Schlenk瓶中加入式1a所示的1，6-烯炔化合物(39.8mg，0.2mmol)，叠氮化试剂2e(0.3mmol)，过硫酸钾(K2S2O8，161.9mg，0.6mmol)，再加入溶剂乙腈(MeCN，2mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-1(15％yield)。
实施例20
向Schlenk瓶中加入式1b所示的1，6-烯炔化合物(45.8mg，0.2mmol)，叠氮基三甲基硅烷(TMSN3，34.5mg，0.3mmol)，过硫酸钾(K2S2O8，161.9mg，0.6mmol)，再加入溶剂乙腈(MeCN，2mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-2(83％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝9.2Hz，2H)，5.33(d，J＝6.0Hz，2H)，4.53-4.43(m，2H)，3.76(s，3H)，3.60(d，J＝3.6Hz，2H)，1.21(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：174.1，156.6，144.3，132.4，122.0，114.4，109.7，57.8，55.7，52.1，50.2，22.0；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H17N4O2([M+H]+)273.1346，found 273.1347.。
实施例21
向Schlenk瓶中加入式1c所示的1，6-烯炔化合物(42.6mg，0.2mmol)，叠氮基三甲基硅烷(TMSN3，34.5mg，0.3mmol)，过硫酸钾(K2S2O8，161.9mg，0.6mmol)，再加入溶剂乙腈(MeCN，2mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-3(82％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.62(d，J＝7.6Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，5.34(d，J＝4.8Hz，2H)，4.55-4.46(m，2H)，3.60(d，J＝2.4Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.21(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：174.4，144.1，136.8，134.2，129.7，120.3，109.8，57.7，51.9，50.4，22.0，20.9；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H17N4O([M+H]+)257.1397，found 257.1399.。
实施例22
向Schlenk瓶中加入式1d所示的1，6-烯炔化合物(51.0mg，0.2mmol)，叠氮基三甲基硅烷(TMSN3，34.5mg，0.3mmol)，过硫酸钾(K2S2O8，161.9mg，0.6mmol)，再加入溶剂乙腈(MeCN，2mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-4(71％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(t，J＝14.0Hz，2H)，5.33(d，J＝1.6Hz，1H)，5.24(d，J＝2.4Hz，1H)，4.51-4.42(m，2H)，3.72(d，J＝12.0Hz，1H)，3.40(d，J＝11.6Hz，1H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，1.61-1.57(m，2H)，1.37-1.33(m，2H)，1.32(s，3H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ：174.3，143.9，139.9，136.3，128.9，120.1，109.4，58.7，52.2，35.1，33.6，29.7，22.3，21.7，13.9；HRMS m/z(ESI)calcd for C17H23N4O([M+H]+)299.1866，found 299.1865.。
实施例23
向Schlenk瓶中加入式1e所示的1，6-烯炔化合物(51.0mg，0.2mmol)，叠氮基三甲基硅烷(TMSN3，34.5mg，0.3mmol)，过硫酸钾(K2S2O8，161.9mg，0.6mmol)，再加入溶剂乙腈(MeCN，2mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-5(74％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，5.10(d，J＝4.4Hz，2H)，4.31-4.22(m，2H)，3.36(d，J＝4.4Hz，2H)，1.04(s，9H)，0.97(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：174.5，147.4，144.2，136.7，125.9，120.0，109.8，57.8，51.8，50.4，34.6，31.6，22.0；HRMS m/z(ESI)calcd for C17H23N4O([M+H]+)299.1866，found 299.1867.。
实施例24
向Schlenk瓶中加入式1f所示的1，6-烯炔化合物(43.4mg，0.2mmol)，叠氮基三甲基硅烷(TMSN3，34.5mg，0.3mmol)，过硫酸钾(K2S2O8，161.9mg，0.6mmol)，再加入溶剂乙腈(MeCN，2mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-6(75％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.79-7.75(m，2H)，7.26(t，J＝8.8Hz，2H)，5.35(d，J＝8.0Hz，2H)，4.58-4.48(m，2H)，3.62(d，J＝1.6Hz，2H)，1.22(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：174.6，159.2(d，JC-F＝240.4Hz)，143.9，135.6，122.3(d，JC-F＝7.9Hz)，115.9(d，JC-F＝22.1Hz)，109.9，57.7，52.0，50.3，22.0；19F NMR(375MHz，DMSO-d6)δ：-117.7；HRMS m/z(ESI)calcd forC13H14FN4O([M+H]+)261.1146，found 261.1144.。
实施例25
向Schlenk瓶中加入式1g所示的1，6-烯炔化合物(46.6mg，0.2mmol)，叠氮基三甲基硅烷(TMSN3，34.5mg，0.3mmol)，过硫酸钾(K2S2O8，161.9mg，0.6mmol)，再加入溶剂乙腈(MeCN，2mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-7(76％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，5.35(d，J＝6.8Hz，2H)，4.58-4.48(m，2H)，3.62(d，J＝0.8Hz，2H)，1.23(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：174.9，143.7，138.1，129.2，128.8，121.7，110.0，57.7，51.7，50.5，21.9；HRMS m/z(ESI)calcd for C13H14ClN4O([M+H]+)277.0851，found 277.0852.。
实施例26
向Schlenk瓶中加入式1h所示的1，6-烯炔化合物(55.4mg，0.2mmol)，叠氮基三甲基硅烷(TMSN3，34.5mg，0.3mmol)，过硫酸钾(K2S2O8，161.9mg，0.6mmol)，再加入溶剂乙腈(MeCN，2mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-8(76％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.73(d，J＝9.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，5.35(d，J＝6.4Hz，2H)，4.57-4.48(m，2H)，3.62(d，J＝1.2Hz，2H)，1.23(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：175.0，143.6，138.5，132.1，122.1，116.9，110.0，57.7，51.7，50.5，21.9；HRMS m/z(ESI)calcd for C13H14BrN4O([M+H]+)321.0346，found 321.0342.。
实施例27
向Schlenk瓶中加入式1i所示的1，6-烯炔化合物(53.4mg，0.2mmol)，叠氮基三甲基硅烷(TMSN3，34.5mg，0.3mmol)，过硫酸钾(K2S2O8，161.9mg，0.6mmol)，再加入溶剂乙腈(MeCN，2mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-9(70％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，5.38(d，J＝4.8Hz，2H)，4.65-4.55(m，2H)，3.65(d，J＝2.4Hz，2H)，1.25(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：175.6，143.4，142.5，128.3，126.5(q，JC-F＝2.8Hz)，125.1(q，JC-F＝22.7Hz)，120.0，110.1，57.7，51.7，50.7，22.0；19F NMR(375MHz，DMSO-d6)δ：-60.5；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H14F3N4O([M+H]+)311.1114，found 311.1118.。
实施例28
向Schlenk瓶中加入式1j所示的1，6-烯炔化合物(42.6mg，0.2mmol)，叠氮基三甲基硅烷(TMSN3，34.5mg，0.3mmol)，过硫酸钾(K2S2O8，161.9mg，0.6mmol)，再加入溶剂乙腈(MeCN，2mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-10(73％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.57(s，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，5.34(d，J＝2.0Hz，1H)，5.24(d，J＝2.4Hz，1H)，4.53-4.42(m，2H)，3.72(d，J＝11.6Hz，1H)，3.41(d，J＝11.6Hz，1H)，2.38(s，3H)，1.32(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：174.5，143.8，138.9，138.6，128.8，125.9，120.9，117.2，109.4，58.7，52.2，50.3，21.7，21.6；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H17N4O([M+H]+)257.1397，found 257.1399.。
实施例29
向Schlenk瓶中加入式1k所示的1，6-烯炔化合物(46.6mg，0.2mmol)，叠氮基三甲基硅烷(TMSN3，34.5mg，0.3mmol)，过硫酸钾(K2S2O8，161.9mg，0.6mmol)，再加入溶剂乙腈(MeCN，2mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-11(68％yield)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.79(s，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17-7.15(m，1H)，5.37(t，J＝2.0Hz，1H)，5.27(t，J＝2.5Hz，1H)，4.52-4.49(m，1H)，4.45-4.42(m，1H)，3.73(d，J＝11.5Hz，1H)，3.42(d，J＝12.0Hz，1H)，1.33(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：174.9，143.1，139.8，134.8，130.0，125.0，120.0117.8，109.9，58.8，52.0，50.4，21.7；HRMS m/z(ESI)calcd for C13H14ClN4O([M+H]+)277.0851，found 277.0847.。
实施例30
向Schlenk瓶中加入式11所示的1，6-烯炔化合物(52.2mg，0.2mmol)，叠氮基三甲基硅烷(TMSN3，34.5mg，0.3mmol)，过硫酸钾(K2S2O8，161.9mg，0.6mmol)，再加入溶剂乙腈(MeCN，2mL)，然后将反应器在空气气氛、85℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为24小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物I-12(72％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47(d，J＝7.6Hz，2H)，7.44-7.36(m，4H)，7.34-7.31(m，2H)，5.60(d，J＝1.6Hz，1H)，5.48(d，J＝2.0Hz，1H)，4.61-4.57(m，2H)，4.15-4.07(m，2H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ：172.6，141.8，139.0，138.6，129.4，129.2，128.2，127.0，125.3，120.3，112.7，58.8，55.7，52.0；HRMS m/z(ESI)calcd for C18H17N4O([M+H]+)305.1397，found 305.1399.。
实施例31产物应用实验
为了进一步增强该1，6-烯炔高区域选择性叠氮化/环化反应方法的实用性，将该方法下得到的产物I-1和I-3分别做了还原实验和Click环化实验，分别以43％和72％的收率得到II-1及II-3.向Schlenk瓶中加入式1-1所示的叠氮化合物(24.2mg，0.1mmol)，三苯基磷(PPh3，78.6mg，0.3mmol)，再加入溶剂乙腈和水(MeCN，1mL；H2O，1mL)，然后将反应器在空气气氛、25℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物II-1(43％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.95(s，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43-7.38(m，2H)，7.31(s，1H)，7.20-7.15(m，1H)，5.30(s，1H)，5.17(s，1H)，4.54(s，2H)，4.31(s，1H)，4.18(s，1H)，1.43(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：173.1，147.7，139.3，129.3，125.0，120.2，110.2，52.1，51.6，50.8，20.5.向Schlenk瓶中加入式1-3所示的叠氮化合物(25.6mg，0.1mmol)，苯乙炔(12.2mg，0.12mmol)，硫酸铜(0.8mg，0.005mmol)，抗坏血酸钠(1.0mg，0.005mmol)，再加入溶剂叔丁醇和水(t-BuOH，1mL；H2O，0.5mL)，然后将反应器在空气气氛、25℃条件下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为4小时)，反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物II-3(72％yield)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.73(s，1H)，7.67-7.66(m，2H)，7.37-7.34(m，4H)，7.30-7.27(m，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，5.38(d，J＝2.0Hz，1H)，5.34(d，J＝2.0Hz，1H)，4.72(d，J＝14.0Hz，1H)，4.63(d，J＝13.5Hz，1H)，4.25-4.22(m，1H)，3.87-3.84(m，1H)，2.32(s，3H)，1.50(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：174.1，147.8，141.6，135.5，135.4，130.3，129.6，128.7，128.1，125.7，120.7，120.2，111.2，56.6，52.0，51.1，22.3，20.9；HRMS m/z(ESI)calcd for C22H23N4O([M+H]+)359.1866，found 359.1870.。
实施例32反应机理控制实验
向实施例5的反应中加入3.2当量的四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)，(2，6-二叔丁基)-4-甲基苯酚或对苯二酚作为自由基清除剂，该反应的目标产物收率都急剧降低。向实施例5的反应中加入无水乙腈作为反应溶剂，该反应的目标产物收率降低为11％，表明微量水在该反应中扮演着极其重要的作用。
由此可知，本发明的可能的反应机理可以推导如下式所示：
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (6)
1.一种1，6-烯炔类化合物区域选择性叠氮化/环化反应方法，其特征在于，包括如下步骤：
向Schlenk反应瓶中加入式1所示的1，6-烯炔化合物、式2所示的叠氮化试剂、氧化剂和有机溶剂，将反应瓶置于一定温度、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全，经后处理得到叠氮化/环化产物2-吡咯烷酮类化合物(I)；
式1及式I表示的化合物中，R1选自氢、C5-C14芳基、C1-C10烷基、C1-C6酰基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C5-C14芳基；
R3选自C1-C6烷基、C5-C14芳基；
R4选自氢、C1-C6烷基、C5-C14芳基；
其中，上述各芳基、烷基和酰基任选地被取代基取代，所述的取代基选自卤素、C1-C6的烷基、卤素取代C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C5-C14芳基；
式2所示的R5N3化合物选自TMSN3、NaN3、TfN3、TsN3、或
中的任意一种；
其中，所述的氧化剂为过硫酸钾；
所述的有机溶剂选自含水量以重量比例计在0.2％～0.3％(w/w)的乙腈；
式1的化合物、式2的化合物与氧化剂的摩尔比为1∶1.5∶3；
所述的一定温度为85-100℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1选自C1-C10烷基、C5-C10芳基；
其中所述C1-C10烷基、C5-C10芳基任选地被取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6的烷基、卤素取代C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C5-C14芳基；
R2选自氢；
R3选自C1-C6烷基、C5-C14芳基，其中所述C1-C6烷基、C5-C14芳基任选地被取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6的烷基、卤素取代C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C5-C14芳基；
R4选自氢。
3.根据权利要求1-2任意一项所述的方法，其特征在于，所述的一定温度为85℃。
4.根据权利要求1-2任意一项所述的方法，其特征在于，所述原料完全反应需要的时间为12-36小时。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述原料反应完全需要的时间为24小时。
6.根据权利要求1-2任意一项所述的方法，其特征在于，所述的后处理操作如下：将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到目标产物2-吡咯烷酮类化合物(I)。
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