CN108440447A - 1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2h)-二氧化物的制备方法 - Google Patents

1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2h)-二氧化物的制备方法 Download PDF

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杨烨翡
高文霞
刘妙昌
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李国兴
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Abstract

本发明公开了1,2,3,4‑苯并噁三嗪‑1,1(2H)‑二氧化物的制备方法，其特征在于，以2‑氨基苯磺酰胺和亚硝酸特丁脂为反应原料，在反应溶剂中通过重氮化反应得到1,2,3,4‑苯并噁三嗪‑1,1(2H)‑二氧化物，反应温度为0℃～50℃。本发明的有益之处在于：反应高效，收率高，操作简便，后处理简单；不需要加入氧化试剂和催化剂；反应条件温和，在室温下即可进行，容易制备；反应绿色、经济。

Description

1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法，属于有机化学合成技术领域。
背景技术
1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物类化合物是一类含氮杂环的化合物，具有杀菌、抗炎以及抑制病毒无序生长等生物活性，从而被广泛应用于有机合成中间体、染料、防腐剂，并且常见于激酶抑制剂的优势结构片中。
目前，文献报道的合成1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物类化合物的方法，主要是利用2-氨基苯磺酰胺类化合物作为底物，在酸性条件下通过重氮化反应合成重氮苯，然后调节溶液pH值，使得在碱性条件下发生分子内偶联反应得到目标产物，反应方程式如下：
在该反应中，由于重氮化反应涉及起始原料在酸性条件下进行，所以使得对酸敏感的官能团难以容忍，另外，由于采用分步策略，所以使得反应周期长、操作程序繁琐，提高了该反应工业化生产的难度。
可见，对于实验操作简便、易于后处理、反应条件温和的合成1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物类化合物的方法，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是医药中间体领域对1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物类化合物需求强烈所决定的，因此也是目前的研究热点之一。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种实验操作简便、易于后处理、反应条件温和的合成1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的方法。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法，其特征在于，以2-氨基苯磺酰胺和亚硝酸特丁脂为反应原料，在反应溶剂中通过重氮化反应得到1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物，反应温度为0℃～50℃，反应方程式如下：
前述的1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
Step1：向反应容器中加入原料2-氨基苯磺酰胺和亚硝酸特丁脂；
Step2：继续向反应容器中加入反应溶剂，在0℃～50℃的反应温度下搅拌进行反应，直至反应结束；
Step3：对反应所得的混合物进行分离纯化。
前述的1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法，其特征在于，前述反应溶剂为1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六环、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮、叔丁醇或正己烷。
前述的1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法，其特征在于，前述反应溶剂为乙腈。
前述的1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法，其特征在于，前述2-氨基苯磺酰胺与亚硝酸特丁脂的摩尔比为1:1-1:3。
前述的1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法，其特征在于，前述2-氨基苯磺酰胺与亚硝酸特丁脂的摩尔比为1:1.5。
前述的1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法，其特征在于，前述反应温度0℃-25℃。
前述的1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法，其特征在于，前述分离纯化的方法为：
反应结束后，将反应混合物冷却，加入乙酸乙酯进行萃取，然后用无水硫酸钠干燥，之后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，旋掉溶剂，最后经柱层析分离得到产物。
前述的1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法，其特征在于，以体积比算，前述洗脱剂为：
石油醚：乙酸乙酯＝3:1。
本发明的有益之处在于：
1、反应高效，收率高，操作简便，后处理简单；
2、不需要加入氧化试剂和催化剂；
3、反应条件温和，在室温下即可进行，容易制备；
4、反应绿色、经济。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
实施例1
1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的合成：
在室温下，将原料2-氨基苯磺酰胺(0.3mmol，1equiv)和亚硝酸特丁脂(0.45mmol，1.5equiv)加入到反应容器中，加入反应溶剂乙腈(CH3CN，2mL)，在25℃反应温度下搅拌，直至反应结束(大约需要3min)，在这个过程中，通过薄层色谱监测反应进程。
对反应后所得的混合物可以进行进一步的分离纯化，例如：萃取、柱层析、蒸馏、倾析、过滤、离心、洗涤、蒸发、汽提、吸附，以得到较纯的最终产品。
当然，如果有需要，也可以对反应后所得的混合物进行预处理，例如：浓缩、萃取、减压蒸馏，然后引入到其他工序反应生产其他产品，或者不进行预处理直接引入到其他工序。
在本实施例中，我们使用的分离纯化的方法具体如下：
反应结束后，将反应混合物冷却，加入10mL乙酸乙酯进行萃取，然后用无水硫酸钠干燥，5min后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×3次)，之后旋掉溶剂，最后经柱层析分离得到产物，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3:1(以体积比计算)。
经分离纯化后，得白色固体，收率为95％。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(1H,d),7.72(1H,t),7.60(1H,t),7.50(1H,d),7.21(1H,s)。
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ147.6,132.1,131.2,127.5,125.6,120.8。
对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C6H5N3O2S:C,39.34；H,2.75；N,22.94；O,17.47；S,17.50；
Found:C,39.33；H,2.74；N,22.93；O,17.46；S,17.49。
实施例2
1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的放大反应
在室温下，将2-氨基苯磺酰胺(3mmol，1equiv)、亚硝酸特丁脂(4.5mmol，1.5equiv)加入到反应容器中，加入反应溶剂CH3CN(20mL)，在25℃反应温度下搅拌15min；通过薄层色谱监测反应结束后，加入10mL乙酸乙酯萃取操作，然后加入无水硫酸钠干燥，5min后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×3次)，然后旋掉溶剂，经柱层析分离后得到产物(洗脱剂(体积比)：石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，产物为白色固体，收率91％。
由上述实施例1-2可看出，当采用本发明的制备方法时，能够以较高的产率得到1,2,3-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物，为该类化合物的高效便捷合成提供了全新的合成路线。
实施例3至实施例12：使用不同的反应溶剂
除了使用的反应溶剂不同以外，实施例3至实施例12与实施例1的其他操作完全相同，各实施例所使用的反应溶剂和相应产物的收率如下表所示：
编号 反应溶剂 产物产率
实施例3 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮 41％
实施例4 N,N-二甲基甲酰胺 77％
实施例5 甲苯 64％
实施例6 四氢呋喃 53％
实施例7 乙酸乙酯 47％
实施例8 1,4-二氧六环 33％
实施例9 二氯乙烷 69％
实施例10 N-甲基吡咯烷酮 60％
实施例11 叔丁醇 70％
实施例12 正己烷 74％
由上表可以看出，当使用其它有机溶剂时，比如使用强极性溶剂1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，使用非极性溶剂甲苯、正己烷，使用弱配位有机溶剂1,4-二氧六环，反应均能发生，但是在乙腈中的反应效果较好，这说明了反应溶剂的合适选择对反应的产率有着显著的影响。
实施例13至实施例19：使用不同的反应温度
除了反应温度不同以外，实施例13至实施例19与实施例1的其他操作完全相同，各实施例所使用的反应温度和相应产物的收率如下表所示：
编号 反应温度 产物产率
实施例13 0℃ 95％
实施例14 10℃ 95％
实施例15 20℃ 95％
实施例16 30℃ 92％
实施例17 40℃ 86％
实施例18 45℃ 83％
实施例19 50℃ 80％
由上表可以看出，当温度高于室温(25℃)时，产率开始下降，这说明了温度的合适选择对反应的产率有着显著的影响。
需要说明的是，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法，其特征在于，以2-氨基苯磺酰胺和亚硝酸特丁脂为反应原料，在反应溶剂中通过重氮化反应得到1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物，反应温度为0℃～50℃，反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
Step1：向反应容器中加入原料2-氨基苯磺酰胺和亚硝酸特丁脂；
Step2：继续向反应容器中加入反应溶剂，在0℃～50℃的反应温度下搅拌进行反应，直至反应结束；
Step3：对反应所得的混合物进行分离纯化。
3.根据权利要求1或2所述的1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六环、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮、叔丁醇或正己烷。
4.根据权利要求3所述的1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为乙腈。
5.根据权利要求1或2所述的1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法，其特征在于，所述2-氨基苯磺酰胺与亚硝酸特丁脂的摩尔比为1:1-1:3。
6.根据权利要求5所述的1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法，其特征在于，所述2-氨基苯磺酰胺与亚硝酸特丁脂的摩尔比为1:1.5。
7.根据权利要求1或2所述的1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法，其特征在于，所述反应温度0℃-25℃。
8.根据权利要求2所述的1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法，其特征在于，所述分离纯化的方法为：
反应结束后，将反应混合物冷却，加入乙酸乙酯进行萃取，然后用无水硫酸钠干燥，之后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，旋掉溶剂，最后经柱层析分离得到产物。
9.根据权利要求8所述的1,2,3,4-苯并噁三嗪-1,1(2H)-二氧化物的制备方法，其特征在于，以体积比算，所述洗脱剂为：
石油醚：乙酸乙酯＝3:1。
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