JP2017505291A - 脂質合成の複素環式モジュレータ及びその組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)項の下で、2013年12月20日に出願された米国特許出願第61/919,235号の利益を主張する。上述の出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
L3が、−CH2−、−CHR50−、−O−、−NR50−、−NC(O)R50−、または−NC(O)OR50−であり、式中、R50が、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
nが、1、2、または3であり、
mが、1または2であるが、但し、n+m≧3であることを条件とし、
L−Arが、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、または−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
L−Arが、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、または−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルであり、
R24が、H、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキル)−OH、−(C1−C4アルキル)t−N(R241)2、−(C1−C4アルキル)t−Ot−(C3−C5シクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)t−Ot−(4〜6員複素環)、または−(C1−C4アルキル)t−O−(C1−C4アルキル)であり、式中、
各tが独立して、0または1であり、
各R241が独立して、HまたはC1−C2アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
L−Arが、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、または−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルであり、
R24が、H、−CN、−(C1−C4アルキル)−CN、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキル)−OH、−(C1−C4アルキル)−N(R241)2、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(4〜6員複素環)、または−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)であり、式中、
tが、0または1であり、
uが、0または1であるが、
但し、uが1である場合、tは1であることを条件とし、
各R241が独立して、HまたはC1−C2アルキルであり、
R25が、ハロゲン、−CN、−(C1−C4アルキル)−CN、C1−C2アルキル、またはシクロプロピルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
L−Arが、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、または−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルであり、
各々のR24及びR25が独立して、H、ハロゲン、−CN、−(C1−C4アルキル)−CN、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキル)−OH、−(C1−C4アルキル)−N(R241)2、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(C3−C5シクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(4〜6員複素環)、または−(C1−C4アルキル)t−O−(C1−C4アルキル)であり、式中、
各tが独立して、0または1であり、
各uが独立して、0または1であり、
各R241が独立して、HまたはC1−C2アルキルであり、
本化合物が、
L−Arが、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、または−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルであり、
R24及びR25の各々が独立して、H、−C1−C4アルキル、またはハロゲンである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
L−Arが、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、または−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルであり、
R24が、H、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキル)−OH、−(C1−C4アルキル)−N(R241)2、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(C3−C5シクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(4〜6員複素環)、または−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)であり、式中、
tが、0または1であり、
uが、0または1であるが、
但し、uが1である場合、tは1であることを条件とし、
R241が、HまたはC1−C2アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
L−Arが、
Arが、
L2が、−NHR35または−C(O)NHR351であり、式中、R351が、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル、4〜6員複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルであり、
R35が、−C(O)R351、−C(O)NHR351、C(O)OR351、またはS(O)2R351であり、式中、R351が、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル、4〜6員複素環、アリール、またはヘテロアリールである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
各々のW、X、Y、及びZが独立して、−N−または−CR26−であるが、但し、W、X、Y、及びZのうちの2つ以下が−N−であることを条件とし、
各R26が独立して、H、C1−C4アルキル、−O−(C1−C4アルキル)、−N(R27)2、−S(O)2−(C1−C4アルキル)、または−C(O)−(C1−C4アルキル)であり、
各R27が独立して、HまたはC1−C4アルキルであるか、または両方のR27が、C1−C4アルキルであり、連結して、それらが結合するNと一緒に3〜6員環を形成し、当該環は、当該環の員のうちの1つとして1個の酸素原子を任意に含み、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
一価化学部分(例えば、アルキル、アリール等)と称される化学部分はまた、当業者によって理解される通り、構造上許容される多価部分を包含する。例えば、「アルキル」部分は、一般的には、一価ラジカル(例えば、CH3CH2−)を指すが、適切な状況では、「アルキル」部分は、二価ラジカル(例えば、「アルキレン」基と同等である、−CH2CH2−)も指し得る。同様に、二価部分が必要とされる状況下では、当業者には、「アリール」という用語が対応する二価のアリーレン基を指すことが理解されよう。
上述のように、本開示は、脂質合成の複素環式モジュレータ、ならびにそのような化合物及びそのような化合物と他の治療剤との組み合わせを投与するによってウイルス感染症及び癌等の脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする状態を治療する方法を提供する。
L3が、−CH2−、−CHR50−、−O−、−NR50−、−NC(O)R50−、または−NC(O)OR50−であり、式中、R50が、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
nが、1、2、または3であり、
mが、1または2であるが、但し、n+m≧3であることを条件とし、
L−Arが、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、または−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
L3が、−CH2−、CHR50、−O−、−NR50−、−NC(O)R50−、または−NC(O)OR50−であり、式中、R50が、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C5シクロアルキル、または任意に置換された4〜6員複素環であり、
nが、1、2、または3であり、
mが、1または2であるが、但し、n+m≧3であることを条件とし、
L−Arが、
Arが、
Hetが、任意に置換された5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、任意に置換されたC1−C4アルキル、−O−(任意に置換されたC3−C5シクロアルキル)、−O−(任意に置換された4〜6員複素環)、または−O−(任意に置換されたC1−C4アルキル)であり、R1がH、−CN、またはハロゲンでない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されたC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、任意に置換されたC1−C4アルキル、任意に置換されたC3−C5シクロアルキル、または任意に置換された4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、または任意に置換されたC1−C2アルキルである、化合物を提供する。
L−Arが、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、または−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルであり、
R24が、H、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキル)−OH、−(C1−C4アルキル)t−N(R241)2、−(C1−C4アルキル)t−Ot−(C3−C5シクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)t−Ot−(4〜6員複素環)、または−(C1−C4アルキル)t−O−(C1−C4アルキル)であり、式中、
各tが独立して、0または1であり、
各R241が独立して、HまたはC1−C2アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
L−Arが、
Arが、
Hetが、任意に置換された5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、任意に置換されたC1−C4アルキル、−O−(任意に置換されたC3−C5シクロアルキル)、−O−(任意に置換された4〜6員複素環)、または−O−(任意に置換されたC1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されたC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、任意に置換されたC1−C4アルキル、任意に置換されたC3−C5シクロアルキル、または任意に置換された4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、または任意に置換されたC1−C2アルキルであり、
R24が、H、任意に置換されたC1−C4アルキル、−(任意に置換されたC1−C4アルキル)−OH、−(任意に置換されたC1−C4アルキル)t−N(R241)2、−(任意に置換されたC1−C4アルキル)t−Ot−(任意に置換されたC3−C5シクロアルキル)、−(任意に置換されたC1−C4アルキル)t−Ot−(任意に置換された4〜6員複素環)、または−(任意に置換されたC1−C4アルキル)t−O−(任意に置換されたC1−C4アルキル)であり、式中、
tが、0または1であり、
R241が、Hまたは任意に置換されたC1−C2アルキルである、化合物を提供する。
L−Arが、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、または−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルであり、
R24が、H、−CN、−(C1−C4アルキル)−CN、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキル)−OH、−(C1−C4アルキル)−N(R241)2、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(4〜6員複素環)、または−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)であり、式中、
tが、0または1であり、
uが、0または1であるが、
但し、uが1である場合、tは1であることを条件とし、
各R241が独立して、HまたはC1−C2アルキルであり、
R25が、ハロゲン、−CN、−(C1−C4アルキル)−CN、C1−C2アルキル、またはシクロプロピルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
L−Arが、
Arが、
Hetが、任意に置換された5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、任意に置換されたC1−C4アルキル、−O−(任意に置換されたC3−C5シクロアルキル)、−O−(任意に置換された4〜6員複素環)、または−O−(任意に置換されたC1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されたC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、任意に置換されたC1−C4アルキル、任意に置換されたC3−C5シクロアルキルまたは任意に置換された4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、または任意に置換されたC1−C2アルキルであり、
R24が、H、−CN、−(任意に置換されたC1−C4アルキル)−CN、任意に置換されたC1−C4アルキル、−(任意に置換されたC1−C4アルキル)−OH、−(任意に置換されたC1−C4アルキル)−N(R241)2、−(任意に置換されたC1−C4アルキル)t−Ou−(任意に置換されたC3−C6シクロアルキル)、−(任意に置換されたC1−C4アルキル)t−Ou−(任意に置換された4〜6員複素環)、または−(任意に置換されたC1−C4アルキル)−O−(任意に置換されたC1−C4アルキル)であり、式中、
tが、0または1であり、
uが、0または1であるが、
但し、uが1である場合、tは1であることを条件とし、
R241が、Hまたは任意に置換されたC1−C2アルキルであり、
R25が、ハロゲン、−CN、−(任意に置換されたC1−C4アルキル)−CN、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、または任意に置換されたシクロプロピルである、化合物を提供する。
L−Arが、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、または−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルであり、
各々のR24及びR25が独立して、H、ハロゲン−CN、−(C1−C4アルキル)−CN、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキル)−OH、−(C1−C4アルキル)−N(R241)2、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(C3−C5シクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(4〜6員複素環)、または−(C1−C4アルキル)t−O−(C1−C4アルキル)であり、式中、
各tが独立して、0または1であり、
各uが独立して、0または1であり、
各R241が独立して、HまたはC1−C2アルキルであり、
本化合物が、
L−Arが、
Arが、
Hetが、任意に置換された5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、任意に置換されたC1−C4アルキル、−O−(任意に置換されたC3−C5シクロアルキル)、−O−(任意に置換された4〜6員複素環)、または−O−(任意に置換されたC1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されたC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、任意に置換されたC1−C4アルキル、任意に置換されたC3−C5シクロアルキルまたは任意に置換された4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、または任意に置換されたC1−C2アルキルであり、
各々のR24及びR25が独立して、H、ハロゲン、−CN、−(任意に置換されたC1−C4アルキル)−CN、任意に置換されたC1−C4アルキル、−(任意に置換されたC1−C4アルキル)−OH、−(任意に置換されたC1−C4アルキル)−N(R241)2、−(任意に置換されたC1−C4アルキル)t−Ou−(任意に置換されたC3−C5シクロアルキル)、−(任意に置換されたC1−C4アルキル)t−Ou−(任意に置換された4〜6員複素環)、または−(任意に置換されたC1−C4アルキル)t−O−(任意に置換されたC1−C4アルキル)であり、式中、
tが、0または1であり、
uが、0または1であり、
R241が、Hまたは任意に置換されたC1−C2アルキルであり、
本化合物が、
L−Arが、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、または−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルであり、
R24及びR25の各々が独立して、H、−C1−C4アルキル、またはハロゲンである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
L−Arが、
Arが、
Hetが、任意に置換された5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、任意に置換されたC1−C4アルキル、−O−(任意に置換されたC3−C5シクロアルキル)、−O−(任意に置換された4〜6員複素環)、または−O−(任意に置換されたC1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されたC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、任意に置換されたC1−C4アルキル、任意に置換されたC3−C5シクロアルキルまたは任意に置換された4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、または任意に置換されたC1−C2アルキルであり、
R24及びR25の各々が独立して、H、任意に置換されたC1−C4アルキル、またはハロゲンである、化合物を提供する。
L−Arが、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、または−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルであり、
R24が、H、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキル)−OH、−(C1−C4アルキル)−N(R241)2、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(C3−C5シクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(4〜6員複素環)、または−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)であり、式中、
tが、0または1であり、
uが、0または1であるが、
但し、uが1である場合、tは1であることを条件とし、
R241が、HまたはC1−C2アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
L−Arが、
Arが、
Hetが、任意に置換された5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、任意に置換されたC1−C4アルキル、−O−(任意に置換されたC3−C5シクロアルキル)、−O−(任意に置換された4〜6員複素環)、または−O−(任意に置換されたC1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されたC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、任意に置換されたC1−C4アルキル、任意に置換されたC3−C5シクロアルキルまたは任意に置換された4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、または任意に置換されたC1−C2アルキルであり、
R24が、H、任意に置換されたC1−C4アルキル、−(任意に置換されたC1−C4アルキル)−OH、−(任意に置換されたC1−C4アルキル)−N(R241)2、−(任意に置換されたC1−C4アルキル)t−Ou−(任意に置換されたC3−C5シクロアルキル)、−(任意に置換されたC1−C4アルキル)t−Ou−(任意に置換された4〜6員複素環)、または−(任意に置換されたC1−C4アルキル)−O−(任意に置換されたC1−C4アルキル)であり、式中、
tが、0または1であり、
uが、0または1であるが、
但し、uが1である場合、tは1であることを条件とし、
R241が、Hまたは任意に置換されたC1−C2アルキルである、化合物を提供する。
L−Arが、
Arが、
L2が、−NHR35または−C(O)NHR351であり、式中、R351が、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル、4〜6員複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルであり、
R35が、−C(O)R351、−C(O)NHR351、C(O)OR351、またはS(O)2R351であり、式中、R351が、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル、4〜6員複素環、アリール、またはヘテロアリールである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
L−Arが、
Arが、
L2が、−NHR35または−C(O)NHR351であり、式中、R351が、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C5シクロアルキル、任意に置換された4〜6員複素環、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Hetが、任意に置換された5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、任意に置換されたC1−C4アルキル、−O−(任意に置換されたC3−C5シクロアルキル)、−O−(任意に置換された4〜6員複素環)、または−O−(任意に置換されたC1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されたC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、任意に置換されたC1−C4アルキル、任意に置換されたC3−C5シクロアルキルまたは任意に置換された4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、または任意に置換されたC1−C2アルキルであり、
R35が、−C(O)R351、−C(O)NHR351、−C(O)OR351、または−S(O)2R351であり、式中、R351が、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C5シクロアルキル、任意に置換された4〜6員複素環、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである、化合物を提供する。
各々のW、X、Y、及びZが独立して、−N−または−CR26−であるが、但し、W、X、Y、及びZのうちの2つ以下は−N−であることを条件とし、
各R26が独立して、H、C1−C4アルキル、−O−(C1−C4アルキル)、−N(R27)2、−S(O)2−(C1−C4アルキル)、または−C(O)−(C1−C4アルキル)であり、
各R27が独立して、HまたはC1−C4アルキルであるか、または両方のR27が、C1−C4アルキルであり、連結して、それらが結合するNと一緒に3〜6員環を形成し、当該環は、当該環の員のうちの1つとして1個の酸素原子を任意に含み、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
各々のW、X、Y、及びZが独立して、−N−または−CR26−であるが、但し、W、X、Y、及びZのうちの2つ以下は−N−であることを条件とし、
R26が、H、任意に置換されたC1−C4アルキル、−O−(任意に置換されたC1−C4アルキル)、−N(R27)2、−S(O)2−(任意に置換されたC1−C4アルキル)、または−C(O)−(任意に置換されたC1−C4アルキル)であり、
各R27が独立して、Hまたは任意に置換されたC1−C4アルキルであるか、またはR27の両方が任意に置換されたC1−C4アルキルであり、連結して、それらが結合するNと一緒になり任意に置換された3〜6員環を形成し、当該環は、任意に、当該環の員のうちの1つとして1個の酸素原子を含み、
Arが、
Hetが、任意に置換された5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、任意に置換されたC1−C4アルキル、−O−(任意に置換されたC3−C5シクロアルキル)、−O−(任意に置換された4〜6員複素環)、または−O−(任意に置換されたC1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンでないとき、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されたC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、任意に置換されたC1−C4アルキル、任意に置換されたC3−C5シクロアルキル、または任意に置換された4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、または任意に置換されたC1−C2アルキルである、化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、構造VIの化合物であって、式中、Arは
本開示の化合物は、2013年7月1日に出願された国際PCT特許公開第US2013/048950号に開示される、以下に提供される合成スキームに従って合成され得る。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム6
スキーム8
スキーム9
様々な態様において、本開示は、対象におけるウイルス感染症を治療するための方法を提供し、本方法は、そのような治療を必要とする対象に有効量の構造I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V、及びVIの化合物、または表31に提供される化合物を投与することを含む。
イルス4型、パラミクソウイルス、パラポックスウイルス、パラワクシニアウイルス、パルボウイルス、パルボウイルスB19、パルボウイルス群、ペスチウイルス、フレボウイルス、アザラシジステンパーウイルス、ピコドナウイルス、ピコルナウイルス、ブタサイトメガロウイルス−ハトポックスウイルス、ピリーウイルス、ピクサナウイルス、マウス肺炎ウイルス、肺炎ウイルス、灰白髄炎ウイルス、ポリオウイルス、ポリドナウイルス、多面体ウイルス、ポリオーマウイルス、ポリオーマウイルス、ウシポリオーマウイルス、オナガザルポリオーマウイルス、ヒトポリオーマウイルス2型、マカク属サルポリオーマウイルス1型、マウスポリオーマウイルス1型、マウスポリオーマウイルス2型、ヒヒポリオーマウイルス1型、ヒヒポリオーマウイルス2型、ワタウサギポリオーマウイルス、ポンギンヘルペスウイルス1型、ブタ流行性下痢ウイルス、ブタ赤血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタパルボウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ブタC型ウイルス、ポックスウイルス、ポックスウイルス、痘瘡ポックスウイルス、プロスペクトヒルウイルス、プロウイルス、偽牛痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、オウムポックスウイルス、ウズラポックスウイルス、ウサギ線維腫ウイルス、ウサギ腎臓空胞化ウイルス、ウサギパピローマウイルス、狂犬病ウイルス、アライグマパルボウイルス、アライグマポックスウイルス、ラニケートウイルス、ラットサイトメガロウイルス、ラットパルボウイルス、ラットウイルス、ラウシャーウイルス、組換えワクシニアウイルス、組換えウイルス、レオウイルス、レオウイルス1型、レオウイルス2型、レオウイルス3型、爬虫類C型ウイルス、呼吸器感染ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、呼吸器ウイルス、細網内皮症ウイルス、ラブドウイルス、ラブドウイルスカルピア、ラディノウイルス、ライノウイルス、リジディオウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ライリーウイルス、牛疫ウイルス、RNA腫瘍ウイルス、ロスリバーウイルス、ロタウイルス、ルージョールウイルス、ラウス肉腫ウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、ルビウイルス、ロシア秋季脳炎ウイルス、SA11サルウイルス、SA2ウイルス、サビアウイルス、サギヤマウイルス、サイミリンヘルペスウイルス1型、唾液腺ウイルス、サシチョウバエ熱ウイルス群、サンジンバウイルス、SARSウイルス、SDAV(唾液腺涙腺炎ウイルス)、アザラシポックスウイルス、セムリキ森林ウイルス、ソウルウイルス、ヒツジポックスウイルス、ショープ線維腫ウイルス、ショープ乳頭腫ウイルス、サル泡沫状ウイルス、サルA型肝炎ウイルス、サルヒト免疫不全ウイルス、サル免疫不全ウイルス、サルパラインフルエンザウイルス、サルT細胞リンパ球指向性ウイルス、シミアンウイルス、シミアンウイルス40、シンプレックスウイルス、シンノンブレウイルス、シンドビスウイルス、天然痘ウイルス、南アメリカ出血熱ウイルス、スズメポックスウイルス、スプマウイルス、リス線維腫ウイルス、リスザルレトロウイルス、SSV1ウイルス群、STLV(サルTリンパ球指向性ウイルス)I型、STLV(サルTリンパ球指向性ウイルス)II型、STLV(サルTリンパ球指向性ウイルス)III型、丘疹口内炎ウイルス、下顎ウイルス、ブタアルファヘルペスウイルス1型、ブタヘルペスウイルス2型、スイポックスウイルス、沼地熱ウイルス、ブタポックスウイルス、スイスマウス白血病ウイルス、TACウイルス、タカリベウイルス群、タカリベウイルス、タナポックスウイルス、タテラポックスウイルス、テンチレオウイルス、タイラー脳脊髄炎ウイルス、タイラーウイルス、トゴトウイルス、トッタパレイヤンウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、チオマンウイルス、トガウイルス、トロウイルス、腫瘍ウイルス、ツパイアウイルス、シチメンチョウ鼻気管炎ウイルス、シチメンチョウポックスウイルス、C型レトロウイルス、D型オンコウイルス、D型レトロウイルス群、潰瘍性疾患ラブドウイルス、ウナウイルス、ウクニエミウイルス群、ワクシニアウイルス、空胞化ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、水痘ウイルス、バリコラウイルス、大痘瘡ウイルス、痘瘡ウイルス、バシンギシュー病ウイルス、VEEウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス、ベネズエラ出血熱ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ベシクロウイルス、ビリュイスクウイルス、毒ヘビレトロウイルス、ウイルス出血性敗血症ウイルス、ビスナマエディウイルス、ビスナウイルス、ハタネズミポックスウイルス、VSV(水疱性口内炎ウイルス)、ウォーラルウイルス、ウォリゴウイルス、イボウイルス、WEEウイルス、西ナイルウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳脊髄炎ウイルス、ワタロアウイルス、冬季嘔吐症ウイルス、ウッドチャックB型肝炎ウイルス、ウーリーモンキー肉腫ウイルス、創傷腫瘍ウイルス、WRSVウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス、ヤバウイルス、ヤタポックスウイルス、黄熱ウイルス、及びヤグボダノバックウイルスによって引き起こされる感染症を治療することができる。
様々な態様において、対象における癌を治療するための方法を提供し、本方法は、そのような治療を必要とする対象に有効量の構造I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V、及びVIの化合物、または表31に提供される化合物を投与することを含む。さらなる態様において、構造I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V、及びVIを有する化合物、または表31に提供される化合物を使用して、癌を治療するための薬剤を製造することができる。
様々な態様において、本開示の化合物は、代謝性疾患の治療に有用である。FASNは、グルコース、脂質、及びコレステロール代謝の調節に関与することが実証されている。FASNの肝臓特異的不活性化を有するマウスは、ゼロ脂肪食を与えられない限り、正常な生理機能を有し、この場合、低血糖症及び脂肪肝を発症するが、これら両方ともに食事性脂肪で改善される(Chakravarthy,M.V.,et al.(2005)Cell Metabolism 1:309−322)。高フルクトース食を与えられたdb/+マウスは、FASNの共有結合性阻害剤であるプラテンシマイシンで28日間処置されたときに、肝臓トリグリセリド濃度の低下及びインスリン感受性の改善を呈する(Wu,M.et al.(2011)PNAS 108(13):5378−5383)。環境グルコース濃度もプラテンシマイシンでの処置後にdb/dbマウスにおいて低下する。これらの結果は、FASNを阻害することにより、糖尿病及び関連代謝性障害の動物モデル治療的に関連性のある利益をもたらし得るという証拠を提供する。したがって、開示されるFASN阻害剤は、これらの系の調節不全を特徴とする障害の治療に有用である。例としては、脂肪症及び糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の化合物を含む薬学的組成物も本明細書に提供される。
上述のように、本開示は、脂質合成の複素環式モジュレータを他の治療剤と組み合わせて投与することによって、脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする状態(ウイルス感染症及び癌等)を治療する方法を提供する。
本開示の化合物の合成
概要:記載されるすべての反応及び操作をよく換気されたヒュームフード内で実行した。高圧下または減圧下で実行される動作及び反応をブラストシールドの背後で実行した。略語:ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、AIBN(アゾビスイソブチロニトリル)、BF3−Et2O(三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート)、(Boc)2O(ジ−tert−ブチルジカーボネート)、BuLi(ブチルリチウム)、CDI(1,1’−カルボニルジイミダゾール)、DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン)、DCE(1,2−ジクロロエタン)、DCM(ジクロロメタンまたは塩化メチレン)、DIEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン)、DMA(N,N−ジメチルアセトアミド)、DMAP(4−ジメチルアミノピリジン)、DME(1,2−ジメトキシエタン)、DMEDA(N,N’−ジメチルエチレンジアミン)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DPPP(1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン)、EDC(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)、EDCI(塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)、EtOAc(酢酸エチル)、EtOH(エタノール)、HATU(2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、HBTU(O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェートまたは2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート)、HMPA(ヘキサメチルホスホロアミド)、HOAc(酢酸)、HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、LDA(リチウムジイソプロピルアミン)、m−CPBA(3−クロロ過安息香酸)、MeOH(メタノール)、MsCl(塩化メタンスルホニル)、MsOH(メタンスルホン酸)、NaHMDS(ヘキサメチルジシラザンナトリウム)、NBS(N−ブロモスクシンイミド)、NCS(N−クロロスクシンイミド)、NIS(N−ヨードスクシンイミド)、Pd(dppf)Cl2([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II))、PE(石油エーテル)、PPA(ポリリン酸)、PTAT(三臭化フェニルトリメチルアンモニウム)、PTSA(p−トルエンスルホン酸)、Py(ピリジン)、Pyr(ピリジン)、TBAF(フッ化テトラブチルアンモニウム)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、TFAA(トリフルオロ酢酸無水物)、THF(テトラヒドロフラン)、TMSCl(クロロトリメチルシラン)、TMSCN(シアン化トリメチルシリル)、TsOH(p−トルエンスルホン酸)。
tert−ブチル4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物1.1)の代わりにtert−ブチル4−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物39.4)を使用したことを除いては、化合物1.2の調製のために使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して、表題化合物を調製した。
本開示の化合物の活性
抗ウイルス活性
HCV1bレプリコン系を用いて、化合物の抗ウイルス活性を評価した。ET(luc−ubi−neo/ET)細胞株、安定したルシフェラーゼ(Luc)レポーター及び3つの細胞培養適応突然変異を有するHCVレプリコンを持つHuh7ヒト肝臓癌細胞株を用いて、レプリコンを構築した(Pietschmann,et al(2002)J.Virol.76:4008−4021)。HCVレプリコン抗ウイルス評価アッセイは、10回の3倍希釈で化合物の効果を試験した。ET株のサブコンフルエント培養物を、細胞の生存率(細胞毒性)または抗ウイルス活性の分析専用の96ウェルプレートにプレートアウトし、翌日、薬物を適切なウェルに添加した。細胞が依然としてサブコンフルエントである場合、72時間後に細胞を処理した。EC50(HCV RNAレプリコンを50%阻害する濃度)、CC50(細胞の生存率を50%減少させる濃度)、及びSI(選択的指数:CC50/EC50)値を決定した。Bright−Glo(商標)Luciferase Assay System(Promega)を用いて、レプリコン誘導Luc活性を測定して、HCV RNAレプリコンレベルを評価した。CellTiter−Glo(商標)発光細胞生存率アッセイ(Promega)を用いて、細胞の生存率を推定した。選択された化合物のHCV阻害を表31中に開示する。表31中の化合物のいずれも試験した最大濃度で物質の細胞毒性を引き起こさなかった。
FASN生化学活性の決定:FASN酵素をSKBr3細胞から単離した。SKBr3は、FASNを高発現するヒト乳癌細胞株である。FASNがこの細胞株中に約25%の細胞質タンパク質を含むことが推定される。SKBr3細胞をダウンス型ホモジナイザー中で均質化し、次いで、4℃で15分間遠心分離して、粒子状物質を除去した。次いで、上清をタンパク質含有量について分析し、適切な濃度に希釈し、それを用いてFASN活性を測定した。FASNの存在をウェスタンブロット分析により確認した。SKBr3細胞からFASNを単離するための同様の方法が、Teresa,Pら(Clin.Cancer Res.2009;15(24),7608−7615)に記載されている。
実験手順
細胞生存アッセイ:薬物処置のために、PANC−1細胞を、培地(1%または10%FBSを含有するAdvanced MEM)中で1ウェル当たり1.0×103の濃度で96ウェルプレートに播種した。化合物160、161、242、または164の連続3倍希釈をDMSO中で調製し、アッセイ溶液への添加のためにAdvanced MEM中で1:10にさらに希釈した。細胞のプレートから24時間後、advanced MEMで希釈した化合物を添加して、1ウェル当たり100ulの最終反応体積を作製した。アッセイウェルにおける最終薬物濃度は、10,000、3,300、1,100、370、123、41、14、5、及び0nmol/Lであった。化合物の添加から10日後、各薬物濃度でアッセイを三重に行った。製造業者の取扱説明書に従ってCell Titer−Gloアッセイ(Promega)を用いて、生存細胞の数を測定した。1ウェル当たりの光度を決定し、薬物濃度に対するシグナル強度を分析した。各FASN阻害剤については、最大シグナルの50%阻害をもたらす薬物の濃度を決定し、この値をIC50として報告した。
FASN阻害は、腫瘍細胞成長を阻害し、細胞死を誘発する:腫瘍細胞生存におけるFASN阻害の効果について試験するために、膵臓腫瘍細胞株(PANC−1)を複数のFASN阻害剤で処理し、9つの時点の投与反応の細胞生存アッセイからIC50値を決定した。FASN阻害剤化合物を腫瘍細胞に添加してから10日後に、細胞生存のIC50値を決定した(表23)。FASN細胞生存のIC50値は、パルミチン酸合成及びHCVレプリコンアッセイにおいて、これまでに決定したFASN生化学的及び細胞に基づいたIC50値と一致した。表現型(細胞生存)及び機構的(パルミチン酸合成)アッセイにおけるIC50値のアライメントは、FASN阻害剤処置により誘発した腫瘍細胞死がFASN阻害の直接的な結果であることを示す。
異なる時点での各処置群の腫瘍サイズを表24に示す。
研究終了時(32日目)における各処置群の腫瘍成長阻害(TGI)及び統計的分析を表25に要約する。
実験手順
異種移植片の腫瘍発達及び薬物処置について、6〜7週齢の雌BALB/cヌードマウスに、0.1mLのPBS中のPANC−1、CALU−6、OVCAR−8、またはCOLO−205腫瘍細胞(5×106)を、右脇腹から皮下接種した。腫瘍細胞接種日を0日目として示す。接種後、動物を、罹患率及び死亡率について毎日確認した。日常的モニタリング時に、動物を、腫瘍成長及び処置が及ぼすあらゆる効果、例えば、運動性等の正常な挙動、食餌及び水の目視的消費、体重増加/減少(体重を週2回測定した)、目やに/毛のもつれ(eye/hair matting)、及び任意の他の異常徴候について確認した。化合物242、本研究に含まれる腫瘍型における標準的な処置の化学療法薬剤、または化合物242と標準的な処置の薬剤との併用処置による薬物処置を、平均腫瘍サイズが約140mm3に達したときに開始した。担腫瘍マウスへの薬物投与は、表26の通りであった。マウスを、それらの腫瘍容積に基づいたランダム化ブロック設計を用いて、処置群に割り当てた。これにより、すべての群が処置開始時に同程度であることを確実にした。腫瘍サイズを、週2回、キャリパーを用いて二次元で測定し、その容積を、式:V=0.5*(a*b2)(a及びbはそれぞれ、腫瘍の長直径及び短直径であった)を用いて、mm3で示した。この研究は、処置開始から17〜28日後の最後の投与から6時間後に終了した。ビヒクル処置群と比較した薬物処置群における処置開始時の腫瘍サイズと比較した腫瘍成長のパーセンテージとして、腫瘍成長阻害(TGI)を算出した。マンホイットニーU検定を用いて、薬物処置群とビヒクル処置群との間の平均腫瘍サイズの統計的有意性を評価した。
パクリタキセルを用いたCALU−6の肺腫瘍モデル
インビボでの卵巣腫瘍成長における、単剤として及びパクリタキセルと組み合わせたFASN阻害の効果について試験するために、CALU−6の異種移植片腫瘍を、雌BALB/cヌードマウスに皮下接種した。異種移植片腫瘍が、平均149mm3まで成長したときに(腫瘍細胞接種から8日後)、薬物処置を化合物242で開始した。この研究は、処置の開始から21日後に終了した。4日毎に1回、10mg/kgのパクリタキセルと組み合わせて、1日1回60mg/kgでの化合物242の投与が、ビヒクル処置マウスと比較して、83%の腫瘍退縮(183%の腫瘍成長阻害)をもたらした(p<0.0001)。研究終了時に、10の腫瘍のうちの5つが化合物242/パクリタキセルの併用処置群において検出不能であった。4日毎に1回の10mg/kgの同じ投与量での単剤としてのパクリタキセルの投与より、63%の腫瘍成長阻害がもたらされた(p=0.0001)。大いに改善された腫瘍成長阻害が、化合物242と比較して、化合物242/パクリタキセルの併用群において観察され、パクリタキセルの単剤活性は、統計的に有意であった(p値<0.0001)。30、60、または100mg/kgで1日1回の21日間単剤としての化合物242の投与より、ビヒクル処置マウスと比較して、軽度の有意ではない腫瘍成長阻害がもたらされ、この腫瘍成長阻害は、異なる投与群において0〜19%の範囲に及んだ。
インビボでの卵巣腫瘍成長における、単剤として及びパクリタキセルと組み合わせたFASN阻害の効果について試験するために、OVCAR−8の異種移植片腫瘍を、雌BALB/cヌードマウスに皮下接種した。異種移植片腫瘍が、平均145mm3まで成長したときに(腫瘍細胞接種から11日後)、薬物処置を化合物242で開始した。この研究は、処置の開始から28日後に終了した。21日後、ビヒクルで処置した腫瘍のさらなる成長がなく、むしろ、ビヒクルで処置した腫瘍サイズは、処置から21日目〜28日目の間に退縮した。したがって、すべての処置群における21日目の腫瘍測定を、分析及び報告のために使用した。1日1回30、60、または100mg/kgでの化合物242の投与が、ビヒクル処置と比較して、有意な腫瘍成長阻害をもたらした。TGI値は、用量反応関係を示し、投与から21日後に、30、60、または100mg/kgの投与群において、それぞれ、46、59、及び74%であった(図2、表28)。4日毎に1回、10mg/kgのパクリタキセルと組み合わせて、1日1回60mg/kgでの化合物242の投与が、ビヒクル処置マウスと比較して、30%の腫瘍退縮(130%の腫瘍成長阻害)をもたらした(p<0.0001)。4日毎に1回の10mg/kgの同じ投与量での単剤としてのパクリタキセルの投与により、83%の腫瘍成長阻害がもたらされた(p=0.0001)。改善された腫瘍成長阻害が、化合物242と比較して、化合物242/パクリタキセルの併用群において観察され、パクリタキセルの単剤活性は、統計的に有意であった(p値=0.0089)。
インビボでの膵臓腫瘍成長における、ゲムシタビンと組み合わせたFASN阻害の効果について試験するために、PANC−1の異種移植片腫瘍を、雌BALB/cヌードマウスに皮下接種した。異種移植片腫瘍が、平均141mm3まで成長したときに(腫瘍細胞接種から15日後)、薬物処置を化合物242で開始した。ゲムシタビンと組み合わせた30または60mg/kgでの化合物242の投与が、ビヒクル処置マウスと比較して、それぞれ、35及び47パーセントの腫瘍成長阻害を示した(図3、表29)。単剤として10mg/kgの同じ投与量で投与したゲムシタビンは、31%の腫瘍成長阻害をもたらした。ゲムシタビンと組み合わせた60mg/kgの化合物242により、または単剤としてゲムシタビンにより処置された群において観察された腫瘍成長阻害は、ビヒクル処置マウスと比較して、統計的に有意であり、p値がそれぞれ、0.001未満及び0.01未満であった。ゲムシタビンと組み合わせた化合物242のより強い抗腫瘍活性は、単剤としてのゲムシタビンの活性と比較して、統計的有意性に達しなかった(P=0.260)。単剤として1日1回18日間の30または60mg/kgでの化合物242の投与が、ビヒクル処置マウスと比較して、それぞれ、9及び17%の腫瘍成長阻害をもたらした。
インビボでの結腸腫瘍成長における、単剤として及びイリノテカンと組み合わせたFASN阻害の効果について試験するために、COLO−205の異種移植片腫瘍を、雌BALB/cヌードマウスに皮下接種した。異種移植片腫瘍が、平均136mm3まで成長したときに(腫瘍細胞接種から7日後)、薬物処置を、単剤としてまたは現行の結腸癌の標準的な処置の化学療法薬剤化合物のイリノテカンと組み合わせて加工物242で開始した。4日毎に1回、10mg/kgのイリノテカンと組み合わせた、1日1回60mg/kgで20日間の化合物242の投与が、ビヒクル処置マウスと比較して、77%の腫瘍成長阻害をもたらした(P<0.0001)(図4、表30)。4日毎に1回、10mg/kgの同じ投与量で単剤として投与されたイリノテカンは、57%の腫瘍成長阻害をもたらした(P=0.0015)。改善された腫瘍成長阻害が、化合物242と比較して、化合物242/イリノテカンの併用群において観察され、イリノテカンの単剤活性は、相加であった(p値=0.0522)。30、60、または100mg/kgでの1日1回20日間単剤としての化合物242の投与が、ビヒクル処置マウスと比較して、軽度の有意ではない腫瘍成長阻害をもたらし、この腫瘍成長阻害は、30mg/kgの投与群では6%から100mg/kgの投与群では18%の範囲に及んだ。
Claims (161)
- 対象における脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする状態を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、
(i)第1の治療剤またはその薬学的に許容される塩であって、当該第1の治療剤は、構造IIIを有する化合物であって、
L−Arが、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、または−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルであり、
R24は、H、−CN、−(C1−C4アルキル)−CN、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキル)−OH、−(C1−C4アルキル)−N(R241)2、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(4〜6員複素環)、または−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)であり、式中、
tが、0または1であり、
uが、0または1であるが、
但し、uが1である場合、tは1であることを条件とし、
各R241が独立して、HまたはC1−C2アルキルであり、
R25が、ハロゲン、−CN、−(C1−C4アルキル)−CN、C1−C2アルキル、またはシクロプロピルである、
(ii)第2の治療剤と、を投与することによって治療する、前記方法。 - 構造IIIを有する前記化合物において、L−Arが
- 構造IIIを有する前記化合物において、L−Arが、
- 構造IIIを有する前記化合物において、L−Arが
- 構造IIIを有する前記化合物において、Arが
- 構造IIIを有する前記化合物において、R1が、ハロゲン、−CN、またはC1−C2ハロアルキルである、請求項1〜5のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R1が−CNである、請求項6に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R2がHである、請求項1〜7のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R21が、ハロゲン、C1−C4アルキル、またはC3−C5シクロアルキルである、請求項1〜8のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R21が、C1−C4アルキルまたはC3−C5シクロアルキルである、請求項9に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R21が、C1−C2アルキルまたはC3−C5シクロアルキルである、請求項10に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R21がC1−C2アルキルである、請求項11に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R21が−CH3である、請求項12に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R22が、HまたはC1−C2アルキルである、請求項1〜13のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R22が、Hまたは−CH3である、請求項14に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R22が−CH3である、請求項15に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R24が、H、−CN、−(C1−C4アルキル)−CN、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキル)−OH、−(C1−C4アルキル)−N(R241)2、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(4〜6員複素環)、または−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)である、請求項1〜16のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R24が、H、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキル)−OH、−(C1−C4アルキル)−N(R241)2、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(4〜6員複素環)、または−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)である、請求項17に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R24が、C1−C4アルキルまたは−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)である、請求項18に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R24が−(C1−C2アルキル)−O−(C1−C2アルキル)である、請求項19に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R24が−CH2−O−CH3である、請求項20に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R24がC1−C2アルキルである、請求項19に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R24が−CH3である、請求項22に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R24がC3−C6シクロアルキルである、請求項18に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R24が、−CNまたは−(C1−C2アルキル)−CNである、請求項17に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R24が−CNである、請求項25に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R24が−(C1−C2アルキル)−CNである、請求項25に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R24が、H、−CH3、−CH2OH、−CH2OCH3、−(CH2)2OH、−(CH2)2OCH3、または−(CH2)2N(CH3)2である、請求項17に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R24が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、−CN、または−(C1−C2アルキル)−CNである、請求項17に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R24が、C1−C2アルキル、オキソ、−CN、ハロゲン、アルカノイル、アルコキシカルボニル、−OH、及びC1−C2アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項1〜20、22、24〜25、27、及び29のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R24が、メチル、−F、メトキシ、−C(=O)CH3、及び−C(=O)−OCH3から選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項30に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R24が、同じまたは異なる2つの置換基で置換される、請求項30または31に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R24が、同じまたは異なる3つの置換基で置換される、請求項30または31に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R25が、ハロゲン、−CN、C1−C2アルキル、またはシクロプロピルである、請求項1〜33のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R25が、ハロゲン、C1−C2アルキル、またはシクロプロピルである、請求項34に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R25が、−CN、−Cl、または−CH3である、請求項34に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R25が−Clである、請求項36に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R25が−CH3である、請求項36に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R25が、−OH、ハロゲン、C1−C2アルキル、及びアルキルカルボニルオキシから選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項1〜35のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R25が、−F、メチル、及び−O−C(=O)−CH3から選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項39に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R25が、同じまたは異なる2つの置換基で置換される、請求項39または40に記載の前記方法。
- 構造IIIを有する前記化合物において、R25が、同じまたは異なる3つの置換基で置換される、請求項39または40に記載の前記方法。
- 対象における脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする状態を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、
(i)第1の治療剤またはその薬学的に許容される塩であって、当該第1の治療剤は、構造IIIbの化合物であって、
L−Arが、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、または−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルであり、
各々のR24及びR25が独立して、H、ハロゲン、−CN、−(C1−C4アルキル)−CN、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキル)−OH、−(C1−C4アルキル)−N(R241)2、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(C3−C5シクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(4〜6員複素環)、または−(C1−C4アルキル)t−O−(C1−C4アルキル)であり、式中、
各tが独立して、0または1であり、
各uが独立して、0または1であり、
各R241が独立して、HまたはC1−C2アルキルであり、
前記化合物が、
(ii)第2の治療剤と、を投与することによって治療する、前記方法。 - 構造IIIbを有する前記化合物において、L−Arが
- 構造IIIbを有する前記化合物において、L−Arが、
- 構造IIIbを有する前記化合物において、L−Arが
- 構造IIIbを有する前記化合物において、Arが
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R1が、ハロゲン、−CN、またはC1−C2ハロアルキルである、請求項43〜47のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R1が−CNである、請求項48に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R2がHである、請求項43〜49のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R21が、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環である、請求項43〜50のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R21が、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環である、請求項51に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R21が、C1−C2アルキルまたはC3−C5シクロアルキルである、請求項52に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R21がC1−C2アルキルである、請求項53に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R21が−CH3である、請求項54に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R22が、HまたはC1−C2アルキルである、請求項43〜55のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R22が、Hまたは−CH3である、請求項56に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R22が−CH3である、請求項57に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、各々のR24及びR25が独立して、H、−CN、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキル)−OH、−(C1−C4アルキル)−N(R241)2、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(C3−C5シクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(4〜6員複素環)、または−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)である、請求項43〜58のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、各々のR24及びR25が独立して、H、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(4〜6員複素環)、または−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)である、請求項59に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R24が、H、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキル)−OH、−(C1−C4アルキル)−N(R241)2、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(C3−C5シクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(4〜6員複素環)、または−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)である、請求項43〜58のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R24が、−CN、−Cl、C1−C4アルキル、または−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)である、請求項43〜58のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R24が、C1−C4アルキルまたは−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)である、請求項62に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R24が−(C1−C2アルキル)−O−(C1−C2アルキル)である、請求項63に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R24がC1−C4アルキルである、請求項63に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R24が−CH3である、請求項65に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R24が水素である、請求項43〜58のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R24が、ハロゲン、C3−C5シクロアルキル、及びC1−C2アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項43〜65のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R24が、−F、シクロプロピル、及び−OCH3から選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項68に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R24が、同じまたは異なる2つの置換基で置換される、請求項68または69に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R24が、同じまたは異なる3つの置換基で置換される、請求項68または69に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R25が、ハロゲン、メチル、エチル、またはシクロプロピルである、請求項43〜58または61〜71のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R25が、−CN、−Cl、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキル)t−O−(C3−C5シクロアルキル)、または−(C1−C4アルキル)t−O−(C1−C4アルキル)である、請求項43〜58または61〜71のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R25が、−CN、−Cl、−CH3、−O−(C3−C5シクロアルキル)、または−O−(C1−C2アルキル)である、請求項73に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R25が、−CN、−Cl、またはC1−C4アルキルである、請求項73に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R25が−CH3である、請求項75に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R25が−Clである、請求項75に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R25が1つ以上のハロゲンで置換される、請求項43〜75のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R25が1つ以上の−Fで置換される、請求項78に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R25が2つの置換基で置換される、請求項78または79に記載の前記方法。
- 構造IIIbを有する前記化合物において、R25が3つの置換基で置換される、請求項78または79に記載の前記方法。
- 対象における脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする状態を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、
(i)第1の治療剤またはその薬学的に許容される塩であって、当該第1の治療剤は構造IIを有する化合物であって、
L−Arが、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、または−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルであり、
R24が、H、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキル)−OH、−(C1−C4アルキル)t−N(R241)2、−(C1−C4アルキル)t−Ot−(C3−C5シクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)t−Ot−(4〜6員複素環)、または−(C1−C4アルキル)t−O−(C1−C4アルキル)であり、式中、
各tが独立して、0または1であり、
各R241が独立して、HまたはC1−C2アルキルである、(ii)第2の治療剤と、を投与することによって治療する、前記方法。 - 構造IIを有する前記化合物において、L−Arが、
- 構造IIを有する前記化合物において、L−Arが
- 構造IIを有する前記化合物において、Arが
- 構造IIを有する前記化合物において、R1が、ハロゲン、−CN、またはC1−C2ハロアルキルである、請求項82〜85のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIを有する前記化合物において、R1が−CNである、請求項86に記載の前記方法。
- 構造IIを有する前記化合物において、R2がHである、請求項82〜87のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIを有する前記化合物において、R21が、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環である、請求項82〜88のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIを有する前記化合物において、R21が、H、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環である、請求項82〜88のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIを有する前記化合物において、R21が、C1−C2アルキルまたはC3−C5シクロアルキルである、請求項89または90に記載の前記方法。
- 構造IIを有する前記化合物において、R21がC1−C2アルキルである、請求項91に記載の前記方法。
- 構造IIを有する前記化合物において、R21がC3−C5シクロアルキルである、請求項91に記載の前記方法。
- 構造IIを有する前記化合物において、R22が、HまたはC1−C2アルキルである、請求項82〜93のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIを有する前記化合物において、R22がHである、請求項94に記載の前記方法。
- 構造IIを有する前記化合物において、R22がC1−C2アルキルである、請求項94に記載の前記方法。
- 構造IIを有する前記化合物において、R22が−CH3である、請求項96に記載の前記方法。
- 構造IIを有する前記化合物において、R24が、C1−C4アルキルまたは−(C1−C4アルキル)t−O−(C1−C4アルキル)である、請求項82〜97のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIを有する前記化合物において、R24が−(C1−C2アルキル)t−O−(C1−C2アルキル)である、請求項98に記載の前記方法。
- 対象における脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする状態を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、
(i)第1の治療剤またはその薬学的に許容される塩であって、当該第1の治療剤は、構造Iの化合物であって、
L3が、−CH2−、−CHR50−、−O−、−NR50−、−NC(O)R50−、または−NC(O)OR50−であり、式中、R50が、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
nが、1、2、または3であり、
mが、1または2であるが、但し、n+m≧3であることを条件とし、
L−Arが、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、または−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルである、(ii)第2の治療剤と、を投与することによって治療する、前記方法。 - 構造Iを有する前記化合物において、L−Arが、
- 構造Iを有する前記化合物において、L−Arが
- 構造Iを有する前記化合物において、R1が、H、−CN、−C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、または−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、Hまたは−CNではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換される、請求項100〜102のいずれかに記載の前記方法。
- 構造Iを有する前記化合物において、R1が、ハロゲン、−CN、またはC1−C2ハロアルキルである、請求項100〜102のいずれかに記載の前記方法。
- 構造Iを有する前記化合物において、R1が、−CNまたはC1−C2ハロアルキルである、請求項104に記載の前記方法。
- 構造Iを有する前記化合物において、R1が−CNである、請求項105に記載の前記方法。
- 構造Iを有する前記化合物において、R1が−Clである、請求項104に記載の前記方法。
- 構造Iを有する前記化合物において、R2がHである、請求項100〜107のいずれかに記載の前記方法。
- 構造Iを有する前記化合物において、R21が、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環である、請求項100〜108のいずれかに記載の前記方法。
- 構造Iを有する前記化合物において、R21が、C1−C2アルキルまたはC3−C5シクロアルキルである、請求項109に記載の前記方法。
- 構造Iを有する前記化合物において、R21がC3−C5シクロアルキルである、請求項110に記載の前記方法。
- 構造Iを有する前記化合物において、R22が、HまたはC1−C2アルキルである、請求項100〜111のいずれかに記載の前記方法。
- 構造Iを有する前記化合物において、R22がHである、請求項112に記載の前記方法。
- 構造Iを有する前記化合物において、R22がC1−C2アルキルである、請求項112に記載の前記方法。
- 構造Iを有する前記化合物において、R22が−CH3である、請求項114に記載の前記方法。
- 構造Iを有する前記化合物において、L3が−N(CH3)−である、請求項100〜115のいずれかに記載の前記方法。
- 構造Iを有する前記化合物において、nが2であり、mが2である、請求項100〜116のいずれかに記載の前記方法。
- 構造Iを有する前記化合物において、nが、1または2である、請求項100〜116のいずれかに記載の前記方法。
- 構造Iを有する前記化合物において、nが1であり、mが2である、請求項100〜116のいずれかに記載の前記方法。
- 対象における脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする状態を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、
(i)第1の治療剤またはその薬学的に許容される塩であって、当該第1の治療剤は、構造IIIcを有する化合物であって、
L−Arが、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、または−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルであり、
R24及びR25の各々が独立して、H、−C1−C4アルキル、またはハロゲンである、(ii)第2の治療剤と、を投与することによって治療する、前記方法。 - 構造IIIcを有する前記化合物において、L−Arが
- 構造IIIcを有する前記化合物において、L−Arが、
- 構造IIIcを有する前記化合物において、L−Arが
- 構造IIIcを有する前記化合物において、R1が、ハロゲン、−CN、またはC1−C2ハロアルキルである、請求項120〜123のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIcを有する前記化合物において、R21が、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環である、請求項120〜124のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IIIcを有する前記化合物において、R21が−CH3である、請求項125に記載の前記方法。
- 構造IIIcを有する前記化合物において、R22がHである、請求項120〜126のいずれかに記載の前記方法。
- 対象における脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする状態を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、
(i)第1の治療剤またはその薬学的に許容される塩であって、当該第1の治療剤は、構造IVを有する化合物であって、
L−Arが、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、または−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルであり、
R24が、H、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキル)−OH、−(C1−C4アルキル)−N(R241)2、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(C3−C5シクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)t−Ou−(4〜6員複素環)、または−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)であり、式中、
tが、0または1であり、
uが、0または1であるが、
但し、uが1である場合、tは1であることを条件とし、
R241が、HまたはC1−C2アルキルである(ii)第2の治療剤と、を投与することによって治療する、前記方法。 - 構造IVを有する前記化合物において、L−Arが、
- 構造IVを有する前記化合物において、R1が、ハロゲン、−CN、またはC1−C2ハロアルキルである、請求項128または129に記載の前記方法。
- 構造IVを有する前記化合物において、R1が−CNである、請求項130に記載の前記方法。
- 構造IVを有する前記化合物において、R2がHである、請求項128〜131のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IVを有する前記化合物において、R21が、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環である、請求項128〜132のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IVを有する前記化合物において、R21が、C1−C2アルキルまたはC3−C5シクロアルキルである、請求項133に記載の前記方法。
- 構造IVを有する前記化合物において、R21がC1−C2アルキルである、請求項134に記載の前記方法。
- 構造IVを有する前記化合物において、R21がC3−C5シクロアルキルである、請求項134に記載の前記方法。
- 構造IVを有する前記化合物において、R22が、HまたはC1−C2アルキルである、請求項128〜136のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IVを有する前記化合物において、R22がHである、請求項137に記載の前記方法。
- 構造IVを有する前記化合物において、R22がC1−C2アルキルである、請求項137に記載の前記方法。
- 構造IVを有する前記化合物において、R22が−CH3である、請求項139に記載の前記方法。
- 構造IVを有する前記化合物において、R24が、C1−C4アルキルまたは−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)である、請求項128〜140のいずれかに記載の前記方法。
- 構造IVを有する前記化合物において、R24が−(C1−C2アルキル)−O−(C1−C2アルキル)である、請求項141に記載の前記方法。
- 対象における脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする状態を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、
(i)第1の治療剤またはその薬学的に許容される塩であって、当該第1の治療剤は、構造Vを有する化合物であって、
L−Arが、
Arが、
L2が、−NHR35または−C(O)NHR351であり、式中、R351が、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル、4〜6員複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルであり、
R35が、−C(O)R351、−C(O)NHR351、C(O)OR351、またはS(O)2R351であり、式中、R351が、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル、4〜6員複素環、アリール、またはヘテロアリールである、
(ii)第2の治療剤と、を投与することによって治療する、前記方法。 - 構造Vを有する前記化合物において、L−Arが
- 構造Vを有する前記化合物において、L2が−NHR35である、請求項143または144に記載の前記方法。
- 構造Vを有する前記化合物において、L2が−C(O)NHR351である、請求項143または144に記載の前記方法。
- 対象における脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする状態を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、
(i)第1の治療剤またはその薬学的に許容される塩であって、当該第1の治療剤は、構造VIを有する化合物であって、
各々のW、X、Y、及びZが独立して、−N−または−CR26−であるが、但し、W、X、Y、及びZのうちの2つ以下が−N−であることを条件とし、
各R26が独立して、H、C1−C4アルキル、−O−(C1−C4アルキル)、−N(R27)2、−S(O)2−(C1−C4アルキル)、または−C(O)−(C1−C4アルキル)であり、
各R27が独立して、HまたはC1−C4アルキルであるか、または両方のR27が、C1−C4アルキルであり、連結して、それらが結合するNと一緒に3〜6員環を形成し、前記環は、前記環の員のうちの1つとして1個の酸素原子を任意に含み、
Arが、
Hetが、5〜6員ヘテロアリールであり、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1−C4アルキル、−O−(C3−C5シクロアルキル)、−O−(4〜6員複素環)、−O−(C1−C4アルキル)であり、R1が、H、−CN、またはハロゲンではない場合、R1が、1つ以上のハロゲンで任意に置換され、
各R2が独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、
R3が、HまたはFであり、
R11が、Hまたは−CH3であり、
R21が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、または4〜6員複素環であり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1−C2アルキルである、(ii)第2の治療剤と、を投与することによって治療する、前記方法。 - 構造VIを有する前記化合物において、Arが
- 構造VIを有する前記化合物において、Yが−CR26−であり、式中、R26が−N(R27)2である、請求項147または148に記載の前記方法。
- 構造VIを有する前記化合物において、Xが−N−である、請求項147〜149のいずれかに記載の前記方法。
- 脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする前記状態が、ウイルス感染症である、請求項1〜150のいずれかに記載の前記方法。
- 前記ウイルス感染症が、C型肝炎感染症である、請求項151に記載の前記方法。
- 前記ウイルス感染症が、呼吸器ウイルス感染症である、請求項151に記載の前記方法。
- 前記呼吸器ウイルスが、RSV、CMV、Flu、PIV3、HSV1/2、HRV16、及びCox A24からなる群から選択される、請求項153に記載の前記方法。
- 脂肪酸シンターゼ経路の調節不全を特徴とする前記状態が、癌である、請求項1〜150のいずれかに記載の前記方法。
- 前記癌が、乳癌、アントル細胞リンパ腫(antle cell lymphoma)、腎細胞癌、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、肉腫、横紋筋肉腫、卵巣癌、子宮内膜腫瘍、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、扁平上皮癌、大細胞癌、及び腺癌、肺癌、結腸癌、大腸腫瘍、KRAS突然変異型大腸腫瘍、胃癌、肝細胞腫瘍、肝臓腫瘍、原発性黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、過誤腫(hamaratoma)、血管筋脂肪腫(angiomyelolipoma)、TSC関連及び孤発性リンパ管平滑筋腫症、カウデン病(多発性過誤腫症候群)、硬化性血管腫、ポイツ−ジェガース症候群(PJS)、頭頸部癌、神経線維腫症、黄斑変性症、黄斑浮腫、骨髄性白血病、全身性エリテマトーデス、及び自己免疫リンパ球増殖性症候群(ALPS)からなる群から選択される、請求項155に記載の前記方法。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、または結腸癌である、請求項156に記載の前記方法。
- 前記癌が、膵臓癌である、請求項157に記載の前記方法。
- 前記第2の治療剤が、パクリタキセル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、アクチノマイシンD、アルトレタミン、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトザントロン(mitozantrone)、オキサリプラチン、プロカルバジン、ステロイド、ストレプトゾシン、タキソテール、タマゾロミド(tamozolomide)、チオグアニン、チオテパ、トムデックス、トポテカン、トレオスルファン、ウラシル−テガフール(uracil−tegufur)、ビンブラスチン、ビンデシン、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、MPDL3280A、MEDI4736、オラパリブ、エルロチニブ、ネシツムマブ、トラスツズマブ(traztuzamab)、ペルツザマブ(pertuzamab)、ラパチニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、オナルツアマブ(onartuamab)、ラムシルマブ、ベバシズマブ、エンザルタミド、アビラテロン、タモキシフェン、コビメチニブ、ベムラフェニブ、エベロリムス、ラパチニブ、トラスツズマブ、カディズラ(Kadyzla)、シロリムス、アバスチン、ネクサバール、ステント、エキセメテサン(exemtesane)、フェモラ、エンザルタミド、ビカルタミド、Tafinlar、及びZelborafから選択される癌治療剤である、請求項155〜158のいずれかに記載の前記方法。
- 前記第1及び第2の治療剤が、同じ投薬単位で投与される、請求項1〜159のいずれかに記載の前記方法。
- 前記第1及び第2の治療剤が、別個の投薬単位で投与される、請求項1〜159のいずれかに記載の前記方法。
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