CN109503637B - 用于治疗寄生虫疾病的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供某些氧杂硼杂环戊烷酯化合物类及其组合物，该化合物类和组合物用于治疗与寄生虫有关的疾病，诸如非洲动物锥虫病。
Description
本申请是中国专利申请号201780029103.2(PCT/IB2017/05 2522)，申请日2017年5月1日，发明名称为“氧杂硼杂环戊烷酯类及其用途”的分案申请。
【技术领域】
本发明关于氧杂硼杂环戊烷酯类及其用途。
【背景技术】
锥虫是一组动质体原生动物，其区别在于仅具有单一鞭毛。锥虫是疾病的成因，该疾病是诸如南美锥虫病(查加斯(Chagas)症)和非洲动物锥虫病(AAT)。
由原生动物寄生虫克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)引起的查加斯症是拉丁美洲的许多国家特有的地方病。世界卫生组织(WHO)估计现今 1千6百万至1千8百万人感染查加斯症且9千万人正处于感染查加斯症的风险(WHO 2002,Schofield等,2006)。该疾病的全球估计损失是649,000伤残调整生命年(因过早死亡和伤残导致损失的健康生命年数)。每年导致约14,000人死亡，查加斯症比任何其他寄生虫疾病(包括疟疾)杀死更多拉丁美洲人。
克氏锥虫(T.cruzi)是由属于猎蝽科(Reduviidae)的多种不同的昆虫载体所传递。当这些昆虫栖息于社会经济较低的区域常见的泥和茅草房子时，传递给人取决于居住条件。经摄食受污染的食物、先天地或经输血或器官移植，也可发生感染。克氏锥虫感染的急性期通常受到出现的免疫反应控制且是温和或无症状并因此一般未被发现。然而，绝大多数受感染的受试者未能清除该感染并因此停留于受慢性感染的状态；这些受感染的受试者的30至40％最终将会发展具威胁生命的心脏或胃肠疾病。慢性查加斯症仍然是一种不治的症，其对于受感染受试者的约1/3引起长期严重伤残或死亡。此外，由慢性查加斯症引起的伤残对社会和经济显现重大的冲击，其包括失业和收入能力下降。WHO的2012年报告估计，超过500,000伤残调整生命年(DALY) 是归因于查加斯症(Moncayo A,Ortiz YanineM.Ann Trop Med Parasitol.2006；100:663-677)。除了生产力丧失外，治疗发展严重的心脏或慢性消化障碍的受感染受试者的医疗成本很高。
已经长期确立的是，克氏锥虫可感染狗，特别是对于美国南方和中南美洲圈养于户外的狗。美国德州的近期研究显示：庇护犬可作为所有狗的良好哨兵且发现估计整个德州的达9％的庇护犬患有克氏锥虫。在德州，狗受克氏锥虫感染被认为是“申报条件”-即任何被发现患有该寄生虫克氏锥虫的狗必须通报德州州卫生局。因为无批准的处置以治疗狗的查加斯症，动物可能被处以安乐死。
非洲动物锥虫病流行于37个非洲国家，影响1千万km2可耕地上的家畜且仍为农业生产(特别是此地区家畜生产)的主要限制。锥虫病也盛行于中南美洲。此疾病主要是由3种原生动物寄生虫引起：刚果锥虫(T.congolense)、活泼锥虫(T.vivax)及伊凡氏锥虫(T.evansi)，并经采采蝇传播，且对伊凡氏锥虫而言，该疾病也通过牛虻属(tabanus)螫蝇在宿主到宿主机械性转移。该疾病的特征为进行性贫血、体质衰弱及疲劳且伴随发烧的反复发作和寄生虫血症。该疾病的严重程度随锥虫(Trypanosoma)种和受感染动物的品种、年龄及健康状态而有所不同。对于牛，该感染导致主要死亡率和发病率且对生长、泌乳、断奶年龄及体重产生显著负面影响。驮畜的动力、速度及每天履行距离也受影响。在非洲，锥虫病是牛生产的主要经济冲击，且如未处理，通常导致具有高死亡率的慢性疾病。估计锥虫病已造成非洲家畜业者每年20至50亿美元的损失。在缺少疫苗的情况下，该疾病的控制已长期聚焦于化学治疗和载体控制。数十年来，仅有3种化合物被广泛使用作为杀锥虫剂：二脒那嗪(diminazene)、氮氨菲啶 (isometamidium)及二胺乙基苯菲啶(homidium)，并因此该目标病原的抗药性已成为主要关注问题。迫切需要具有新颖作用机转的新颖化学实体以对抗这些疾病。
【发明内容】
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中每个R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6及 L是如本文记载的类型和次类型所定义和描述的那些。
某些实施方式的详细说明
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢或C1-6脂肪族基；
R1a是氢或C1-6脂肪族基；或
R1和R1a及与它们连接的碳原子一起形成任选地经取代的3至6元螺碳环；
每个R2独立地为氢、-卤素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、 -N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2或任选地经取代的基团，该基团选自C1-6脂肪族基和3至6元饱和或部分不饱和的单环碳环基；
R3是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基；
R4是氢、天然或非天然的氨基酸侧链基或任选地经取代的基团，该基团选自C1-6脂肪族基、3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基和苯基；或
R3和R4及与R4连接的碳原子和与R3连接的氮原子一起形成任选地经取代的3至6元具有0至1个选自O、N或S的另外杂原子的杂环基；
R5是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基；或
R4和R5及与它们连接的碳原子一起形成任选地经取代的环，该环选自3至6元具有1至2个选自O、N或S的杂原子的螺杂环基和3 至6元饱和或部分不饱和的单环螺碳环基；
L是共价键或任选地经取代的二价C1-10饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中L的1、2或3个亚甲基单元是任选地且独立地经-Cy-、 -O-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S-、-N(R)-、-C(O)O-、 -OC(O)-、-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-替代；
其中每个-Cy-独立地为任选地经取代的二价环，该二价环选自亚苯基、3至7元饱和或部分不饱和的单环亚碳环基、具有1至2个选自O、N或S的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环亚杂环基、具有1至4个选自O、N或S的杂原子的5至6元亚杂芳基、7至10 元饱和或部分不饱和的双环亚碳环基、8至10元双环亚芳基、具有1 至4个选自O、N或S的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和的双环亚杂环基和具有1至4个选自O、N或S的杂原子的7至10元双环亚杂芳基；
R6是氢、-卤素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、 -S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、 -N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2或任选地经取代的基团，该基团选自C1-6脂肪族基、苯基、3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基、具有1至2个选自O、N或S的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基、具有1至4个选自O、N或S的杂原子的5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和的双环碳环基、8至10元双环芳基、具有 1至4个选自O、N或S的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和的双环杂环基、具有1至4个选自O、N或S的杂原子的7至10元双环杂芳基、和桥连双环基；
每个R独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基；
其中当L是共价键时，R6不为-OR、-卤素、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、 -S(O)R、-S(O)2R、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、 -N(R)SO2R或-OC(O)N(R)2；且
其中当L不为共价键时，L包括与以O*表示的羧基氧键结的碳原子。
定义
本发明的化合物包括如上一般描述的那些且进一步通过本文揭露的类型、次类型及种类加以说明。如本文使用者，除非另有指明，使用下述的定义。对本发明的目的而言，化学元素是依据元素周期表(CAS 版),Handbook of Chemistry and Physics,第75版鉴定。此外，有机化学的一般原则是描述于“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell, UniversityScience Books,Sausalito:1999和“March’s Advanced Organic Chemistry”,第5版,Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001，它们的全部内容是并入本发明作为参考。
本文使用的简称具有化学和生物领域的通常意义。本文所示的化学结构和化学式是依据化学技术领域通常的化学价的标准规则建构。
本文使用的“脂肪族”或“脂肪族基”表示直链(即非支链)或支链的经取代或未经取代的烃链或单环烃或双环烃，该烃链是完全饱和或含有一或多个不饱和单元,该单环烃或双环烃是完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但其不是芳香族的(本文也称为“碳环基”、“环脂肪族基”或“环烷基”)，该“脂肪族”或“脂肪族基”具有单一连接点与分子的其余部分连接。除非另有指明，脂肪族基含有1至6个脂肪族碳原子。在某些实施方式中，脂肪族基含有1至5个脂肪族碳原子。在某些实施方式中，脂肪族基含有1至4个脂肪族碳原子。在某些实施方式中，脂肪族基含有1至3个脂肪族碳原子，且在其他实施方式中，脂肪族基含有1至2个脂肪族碳原子。在某些实施方式中，“环脂肪族基”(或“碳环基”或“环烷基”)是指C3-C7单环烃，该单环烃是完全饱和或含有一或多个不饱和单元且非属芳香族且该单环烃具有单一连接点与分子的其余部分连接。适当的脂肪族基包括但不限于直链或支链的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基及它们的杂合体，诸如(环烷基)烷基、 (环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
本文使用的“桥连双环基”是指具有至少一个桥连的任何双环系统，即碳环或杂环且饱和或部分不饱和。IUPAC定义的“桥连”是连接2 个桥头的多个原子的非支链或原子或共价键，其中“桥头”是与环系统的3或多个骨架原子(排除氢)键结的该环系统的任何骨架原子。在某些实施方式中，桥连双环基具有7至12个环元和0至4个独立选自N、 O或S的杂原子。这些桥连双环基为此技术领域所通常且包括其中桥连基经任何可经取代的碳或氮原子与分子的其余部分连接的基团。除非另有指明，桥连双环基是任选地经一或多个取代基取代，这些取代基是如脂肪族基所示的取代基。另外或可替代地，桥连双环基的任何可经取代的氮是任选地经取代。
“杂原子”表示O、S、N、P或Si的一个或多个(其包括N、S、P 或Si的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或，杂环的可经取代的氮，例如N(如于3,4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如于吡咯烷基)或 NR+(如于N-经取代的吡咯烷基))。
本文使用的“不饱和”表示基团具有一或多个不饱和单元。
本文使用的“二价C1-10(或C1-6等)饱和或不饱和的直链或支链烃链”是指如本文定义的直链或支链二价亚烷基、亚烯基及亚炔基链。
“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基(即-(CH2)n-)，其中n是正整数，优选地1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链是聚亚甲基，其中一或多个亚甲基氢原子是经取代基替代。适当的取代基包括如下述经取代的脂肪族基的取代基。
“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一或多个氢原子是经取代基替代。适当的取代基包括如下述经取代的脂肪族基的取代基。
“卤素”表示F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大基团(如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)的一部分的“芳基”是指具有全部为5至10个环元的单环和双环系统，其中该系统的至少一个环是芳香族且其中该系统的每个环含有3 至7个环元。“芳基”可与“芳(基/族)环”相互替代地使用。在某些实施方式中，8至10元双环芳基是任选地经萘环取代。在本发明的某些实施方式中，“芳基”是指芳香族环系统，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基及类似基团，这些基团可含有一或多个取代基。如本文使用者，该“芳基”的范围也包括芳香族环与一或多个非芳香族环稠合的基团，诸如二氢茚基、酞酰亚胺基、萘酰亚胺基、啡啶基或四氢萘基及类似基。
单独使用或作为较大基团(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分的“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5至10个环原子(优选地5、6或 9个环原子)、具有于环列共有的6、10或14个π电子及具有除了碳原子以外1至5个杂原子的基团。杂芳基包括且未限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基及蝶啶基。本文使用的“杂芳基”和“杂芳-”也包括其中杂芳香族环与一或多个芳基、环脂肪族基或杂环基稠合的基团，其中该基团或连接点是位于该杂芳香族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹嗪啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及吡啶并 [2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可呈单环或双环。“杂芳基”可与“杂芳(基)环”、“杂芳基”或“杂芳香族”相互替换使用，任何这些术语包括任选地经取代的环。“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中该烷基和杂芳基部分独立地是任选地经取代。
本文使用的“杂环基”、“杂环基团”及“杂环”可相互替换使用且是指稳定的5至7元单环或7至10元双环杂环部分，该杂环部分是饱和或部分不饱和且具有除了碳原子的外一或多个(优选地1至4个)如上述定义的杂原子。当于本文中用于指环原子时，该"氮(N)"包括经取代的氮。于含有0至3个选自O、S或N的杂原子的饱和或部分不饱和的环中，该氮的实例可为N(如于3,4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如于吡咯烷基)或+NR(如于N-经取代的吡咯烷基)。
杂环可在任何杂原子或碳原子连接于它的悬垂基(pendant group)，该悬垂基产生稳定的结构且任何环原子任选地经取代。这些饱和或部分不饱和的杂环基的实例包括且未限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基(oxazolidinyl)、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊烷基(dioxolanyl)、二氮杂
基、氧氮杂
基、噻氮杂
基、吗啉基及奎宁环基。这些“杂环基”、“杂环”、“杂环基团”、“杂环部分”及“杂环环”于本文可相互替代使用且也包括其中杂环与一或多个芳基、杂芳基或环脂肪族环稠合的基团，诸如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、啡啶基或四氢喹啉基，其中该基团或连接点是位于该杂环上。杂环基可为单环或双环。“杂环烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中该烷基和杂环基部分独立地任选地经取代。
本文使用的“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。该“部分不饱和”意欲包含具有多个不饱和部位的环但不意欲包括如本文定义的芳基或杂芳基部分。
本文使用的“天然氨基酸侧链基(团)”是指天然存在于蛋白质中的 20个氨基酸中任一者的侧链基。这些天然氨基酸包括非极性或疏水性氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸及脯氨酸。半胱氨酸有时被归类为非极性或疏水性且于其他情况被归类为极性。天然氨基酸也包括极性或亲水性氨基酸，诸如酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸(当带电荷时也称为天冬氨酸盐)、谷氨酸(当带电荷时也称为谷氨酸盐)、天冬酰氨及谷氨酰胺。某些极性或亲水性氨基酸可含有带电荷的侧链。这些带电荷的氨基酸包括赖氨酸、精氨酸及组氨酸。本领域技术人员当能了解：保护极性或亲水性氨基酸侧链可使该氨基酸呈非极性。例如，通过使用羟基保护基，适当地保护酪氨酸羟基可使该酪氨酸呈非极性和疏水性。
本文使用的“非天然氨基酸侧链基(团)”是指不为如上述天然存在于蛋白质中的20个氨基酸所包括的氨基酸的侧链基(团)。这些氨基酸包括该20个天然存在的氨基酸的任一者的D异构物。非天然氨基酸也包括高丝氨酸、鸟氨酸、正亮氨酸及甲状腺素。其他非天然氨基酸侧链是为本领域技术人员所通常且包括非天然脂肪族侧链。其他非天然氨基酸包括经修饰的氨基酸，其包括经N-烷基化、环化、磷酸化、乙酰化、酰胺化、重氮化、标记及类似者的氨基酸。在某些实施方式中，非天然氨基酸是D异构物。在某些实施方式中，非天然氨基酸是L异构物。
如本文描述的那些，本发明的化合物当被特定时可含有“任选地经取代”的部分。通常，“经取代”一词，无论之前是否存在“任选地”一词，表示所指定的基团的一或多个氢被适当的取代基替代。除非另有指明，“任选地经取代”的基团于该基团的每一个可被取代的位置上可含有适当的取代基，且当任何给定的结构的超过1个位置可经超过1个选自特定基团的取代基取代时，于每个位置的取代基可为相同或不同。通过本发明所能想象的取代基的组合优选地为能生成稳定或化学上可行的化合物者。本文使用的“稳定”是指化合物当经它们的制备、检测及在某些实施方式中它们的回收、纯化及供本文揭露的一或多个目的的用途的条件处理时实质上不会被改变。
在“任选地经取代”的基团的可经取代的碳原子上的适当单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo、-O(CH2)0-4Ro、 -O-(CH2)0-4C(O)ORo、-(CH2)0-4CH(ORo)2、-(CH2)0-4SRo、可经Ro取代的-(CH2)0-4Ph、可经Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph、可经Ro取代的 -CH＝CHPh、可经Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基、-NO2、-CN、-N3、 -(CH2)0-4N(Ro)2、
-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro、-N(Ro)C(S)Ro、
-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2、-N(Ro)C(S)NRo 2、
-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo、-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro、
-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2、-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo、
-(CH2)0-4C(O)Ro、-C(S)Ro、-(CH2)0-4C(O)ORo、
-(CH2)0-4C(O)SRo、-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3、
-(CH2)0-4OC(O)Ro、-OC(O)(CH2)0-4SRo、-SC(S)SRo、
-(CH2)0-4SC(O)Ro、-(CH2)0-4C(O)NRo 2、-C(S)NRo 2、
-C(S)SRo、-SC(S)SRo、-(CH2)0-4OC(O)NRo 2、
-C(O)N(ORo)Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、
-C(NORo)Ro、-(CH2)0-4SSRo、-(CH2)0-4S(O)2Ro、
-(CH2)0-4S(O)2ORo、-(CH2)0-4OS(O)2Ro、-S(O)2NRo 2、
-(CH2)0-4S(O)Ro、-N(Ro)S(O)2NRo 2、-N(Ro)S(O)2Ro、
-N(ORo)Ro、-C(NH)NRo 2、-P(O)2Ro、-P(O)Ro 2、
-OP(O)Ro 2、-OP(O)(ORo)2、SiRo 3、-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可如下述定义般经取代且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、 -O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5至6元杂芳基环)或含有0至4个独立选自N、O 或S的杂原子的5至6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或虽有上述的定义，2个独立出现的Ro与它们的插入原子可一起形成含有0至 4个独立选自N、O或S的杂原子的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，这些环可如下述定义般经取代。
Ro(或2个独立出现的Ro与它们的插入原子所一起形成的环)上适当的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤素R·)、-(CH2)0-2OH、 -(CH2)0-2OR·、
-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(卤素R·)、-CN、-N3、
-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、
-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、
-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、
-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·是未经取代或其中前记的“卤素”仅经一或多个卤素取代，且是独立选自C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或含有0至4个独立选自N、O或S的杂原子的5至6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。 Ro的饱和碳原子上的适当二价取代基包括＝O和＝S。
在“任选地经取代”的基团的饱和碳原子上的适当二价取代基包括下述者：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中R*于每次独立出现时是选自氢、可如下述定义般经取代的C1-6脂肪族基或含有0至4 个独立选自N、O或S的杂原子的未经取代的5至6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。与邻近“任选地经取代”的基团的可经取代的碳原子键结的适当二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中R*于每次独立出现时是选自氢、可如下述定义般经取代的C1-6脂肪族基或含有0至4个独立选自N、O或S的杂原子的未经取代的5至6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
在R*的脂肪族基上的适当取代基包括卤素、-R·、-(卤素R·)、-OH、 -OR·、-O(卤素R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·是未经取代或其中前记“卤素”是仅经一或多个卤素取代且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或含有0至4个独立选自N、O或S的杂原子的5至6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
在“任选地经取代”的基团的可经取代的氮上的适当取代基包括
在
的脂肪族基上的适当取代基独立地为卤素、-R·、-(卤素R·)、 -OH、-OR·、-O(卤素R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、 -NR· 2或-NO2，其中每个R·是未经取代或其中前记“卤素”是仅经一或多个卤素取代且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或含有0 至4个独立选自N、O或S的杂原子的5至6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
本文使用的“药学上可接受的盐”是指在正常医疗判断的范围内，适合与人和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应及类似者且具有相称合理的利益/风险比例的盐。药学上可接受的盐是为此技术领域所通常。例如，S.M.Berge等人于文献J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19详细描述药学上可接受的盐，该文献并入本文作为参考。
在某些实施方式中，通过使该盐与碱或酸接触并以惯用的方式分离母体化合物以使该化合物的中性形式再生。在某些实施方式中，该化合物的原型在某些物理性质(诸如于极性溶剂的溶解度)上不同于多种不同的盐型式。
除非另有说明，本文所示的结构也指包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构及几何(或构形))型式；例如，对每个非对称中心的R和S组态、Z和E双键异构物及Z和E构形异构物。因此，本发明的化合物的单一立体化学异构物及对映异构物、非对映异构物及几何(或构形)异构物的混合物是属本发明的范围。除非另有说明，本发明的化合物的所有互变异构形式是属本发明的范围。此外，除非另有说明，本文所示的结构也指包括仅不同于存有一或多个同位素富含原子的化合物。例如，具有包括氢经氘或氚替代或碳经富含13C或14C 的碳替代的本发明的结构的化合物是属本发明的范围。依据本发明，这些化合物用于例如作为分析工具、生物检测探针或治疗剂。
本文使用的“氧代(基)”表示与碳原子双键键结并因而形成羰基的氧。
除非当作为表示未知或混合的立体化学的键结，符号
表示分子或化学式的化学基团与其余部分的连接点。
化合物
如上述，在某些实施方式中，提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中每个R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6及 L，单独或它们的组合，是如上述定义和本文记载的类型和次类型所描述的那些。
如本文使用者，除非另有说明，式I也包括本文所定义和描述的式I的所有子集(例如式II、III、III-a、IV、V、V-a、V-b、VI-a、 VI-b、VI-c、VI-d、VI-e、VI-f、VII-a、VII-b、VII-c、VIII-a、 VIII-b、VIII-c、IX-a及IX-b)。
应当了解的是，式I使用的“O*”是氧原子且本文使用的“*”是指与 L基团连接。
在某些实施方式中，R1和R1a是氢。在某些实施方式中，R1和R1a是甲基。
在某些实施方式中，R1和R1a及与它们连接的碳原子一起形成任选地经取代的3至6元螺碳环。在某些实施方式中，R1和R1a及与它们连接的碳原子一起形成6元螺碳环。在某些实施方式中，R1和R1a及与它们连接的碳原子一起形成5元螺碳环。在某些实施方式中，R1和R1a及与它们连接的碳原子一起形成4元螺碳环。在某些实施方式中，R1和R1a及与它们连接的碳原子一起形成3元螺碳环。
在某些实施方式中，R2是氢。在某些实施方式中，R2是任选地经取代的C1-6脂肪族基。在某些实施方式中，R2是C1-6脂肪族基。在某些实施方式中，R2是甲基。在某些实施方式中，R2是乙基、丙基或异丙基。在某些实施方式中，R2是甲氧基或乙氧基。
在某些实施方式中，存在1个R2。在某些实施方式中，存在2个 R2。在某些实施方式中，存在3个R2。
在某些实施方式中，R2是任选地经取代的3至6元饱和或部分不饱和的单环碳环基。在某些实施方式中，R2是3至6元饱和单环碳环基。在某些实施方式中，R2是环丙基。
在某些实施方式中，R2是卤素。在某些实施方式中，R2是氟。
在某些实施方式中，R2是经卤素取代的C1-6脂肪族基。在某些实施方式中，R2是-CH2F2或-CF3。在某些实施方式中，R2是经氢取代的C1-6脂肪族基。
在某些实施方式中，R3是氢。在某些实施方式中，R3是任选地经取代的C1-6脂肪族基。在某些实施方式中，R3是甲基。
在某些实施方式中，R4是氢。在某些实施方式中，R4是天然或非天然的氨基酸侧链基。
在某些实施方式中，R4是任选地经取代的基团，该基团选自C1-6脂肪族基。在某些实施方式中，R4是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、 -C(CH3)2OH或-(CH2)2OH。在某些实施方式中，R4是甲基。在某些实施方式中，R4是异丙基。在某些实施方式中，R4是叔丁基。
在某些实施方式中，R4是-(CH2)mSR、-(CH2)mOH、-(CH2)mF、 -(CH2)mC(O)N(R)2或-C(O)OR，其中m是1、2、3、4、5或6。在某些实施方式中，R4是-(CH2)2SCH3。在某些实施方式中，R4是-CH2OH。在某些实施方式中，R4是-CH2C(O)NH2或-(CH2)2C(O)NH2。
在某些实施方式中，m是0、1、2或3。
在某些实施方式中，R4是苯基。在某些实施方式中，R4是任选地经-OH取代的苯基。
在某些实施方式中，R4是任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基。在某些实施方式中，R4是3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基。在某些实施方式中，R4是环丙基。在某些实施方式中，R4是环丁基。在某些实施方式中，R4是环戊基。
在某些实施方式中，R4是
在某些实施方式中，R4是
在某些实施方式中，R4是
在某些实施方式中，R4是
在某些实施方式中，R4是
在某些实施方式中，R4是
在某些实施方式中，R4是-(CH2)mR7或-CH(CH3)OCH2R7，其中R7是任选地经取代的环，该环选自苯基、8至10元双环芳基、3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基、具有1至2个选自O、N或S的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基或具有1至4个独立选自N、O或S的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基。在某些实施方式中，R4是-CH2R7，其中R7是任选地经取代的苯基。在某些实施方式中，R4是-(CH2)2R7，其中R7是任选地经取代的苯基。在某些实施方式中，R4是-(CH2)3R7，其中R7是任选地经取代的苯基。
在某些实施方式中，R7是任选地经取代的环，该环选自任选地经取代的基团，该基团选自C1-6脂肪族基、苯基、3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基、具有1至2个选自O、N或S的杂原子的3至7 元饱和或部分不饱和的单环杂环基、具有1至4个选自O、N或S的杂原子的5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和的双环碳环基、 8至10元双环芳基、具有1至4个选自O、N或S的杂原子的7至10 元饱和或部分不饱和的双环杂环基或具有1至4个选自O、N或S的杂原子的7至10元双环杂芳基。
在某些实施方式中，R4是-(CH2)nSR、-(CH2)nOH、-(CH2)nF、 -(CH2)nC(O)N(R)2、-C(O)OR、-(CH2)nR7或-CH(CH3)OCH2R7。
R7是任选地经取代的环，该环选自任选地经取代的基团，该基团选自C1-6脂肪族基、苯基、3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基、具有1至2个选自O、N或S的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基、具有1至4个选自O、N或S的杂原子的5至6元杂芳基、 7至10元饱和或部分不饱和的双环碳环基、8至10元双环芳基、具有 1至4个选自O、N或S的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和的双环杂环基或具有1至4个选自O、N或S的杂原子的7至10元双环杂芳基，且m是选自0、1、2或3。
在某些实施方式中，R7是任选地经取代的C1-6脂肪族基。在某些实施方式中，R7是异丙基。
在某些实施方式中，R7是任选地经取代的苯基。在某些实施方式中，R7是经一或多个卤素取代的苯基。在某些实施方式中，R7是经1 个氟取代的苯基。
在某些实施方式中，R7是任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基。在某些实施方式中，R7是具有1至2个选自O、N 或S的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基。
在某些实施方式中，R7是具有1至4个选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的5至6元杂芳基。在某些实施方式中，R7是含有1个氮的6元杂芳基。在某些实施方式中，R7是吡啶基。
在某些实施方式中，R7是具有1至4个选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的7至10元双环杂芳基。在某些实施方式中，R7是含有 1个选自氮的杂原子的任选地经取代的10元双环杂芳基。
在某些实施方式中，R3和R4及与R4连接的碳原子和与R3连接的氮原子一起形成任选地经取代的3至6元具有0至1个选自O、N或S 的另外杂原子的杂环基。在某些实施方式中，R3和R4及与R4连接的碳原子和与R3连接的氮原子一起形成5元单环杂环。例如，于实施例 6-012的化合物中，R3和R4形成含有1个氮的5元单环杂环：
在某些实施方式中，R5是氢。在某些实施方式中，R5是任选地经取代的C1-6脂肪族基。在某些实施方式中，R5是甲基。
在某些实施方式中，R4和R5及与它们连接的碳原子一起形成具有 1至2个选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的3至6元螺杂环。在某些实施方式中，R4和R5及与它们连接的碳原子一起形成含有1个氧的4元螺杂环。例如，于实施例6-224的化合物中，R4和R5形成含有1个氧的4元螺杂环：
在某些实施方式中，R4和R5及与它们连接的碳原子一起形成任选地经取代的3至6元饱和或部分不饱和的单环螺碳环。在某些实施方式中，R4和R5及与它们连接的碳原子一起形成3元饱和或部分不饱和的单环螺碳环。在某些实施方式中，R4和R5及与它们连接的碳原子一起形成4元饱和或部分不饱和的单环螺碳环。
在某些实施方式中，L是共价键。在某些实施方式中，L是任选地经取代的二价C1-10饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中L的1、2 或3个亚甲基单元是任选地且独立地经-O-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、 -C(O)N(R)-、-S-、-N(R)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)C(O)-、-N(R)SO2- 或-SO2N(R)-替代。在某些实施方式中，L是任选地经取代的二价C1-10饱和或不饱和直链，该直链是经一或多个卤素、-CF3或-OH取代。在某些实施方式中，L是任选地经取代的-CH2-。在某些实施方式中，L 是-CH2-，其中-CH2-是经1或2个甲基取代。在某些实施方式中，L是-CH2-，其中-CH2-是经2个甲基取代。在某些实施方式中，L 是-CH2-，其中-CH2-是经甲基取代。
在某些实施方式中，L是任选地经取代的-CH2CH2-。在某些实施方式中，L是经一或多个甲基取代的-CH2CH2-。在某些实施方式中，L是经甲基取代的-CH2CH2-。在某些实施方式中，L是经-OH取代的-CH2CH2-。在某些实施方式中，L是经卤素取代的-CH2CH2-。在某些实施方式中， L是经氟取代的-CH2CH2-。
在某些实施方式中，L是任选地经取代的-CH2CH2CH2-。在某些实施方式中，L是经-OH取代的-CH2CH2CH2-。在某些实施方式中，L 是经-CH2OH取代的-CH2CH2CH2-。
在某些实施方式中，L是任选地经取代的二价C1-10饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中L的1、2或3个亚甲基单元是任选地且独立地经-Cy-替代。在某些实施方式中，L的1或2个亚甲基单元是独立地经-Cy-替代，其中-Cy-是具有1至2个选自O、N或S的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和的单环亚杂环基。在某些实施方式中，L 是
在某些实施方式中，L是
在某些实施方式中，L是任选地经取代的二价C1-6饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中L的1、2或3个亚甲基单元是任选地且独立地经-Cy-、-O-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S-、-N(R)-、-C(O)O-、 -OC(O)-、-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-替代。
在某些实施方式中，L是任选地经取代的二价C1-5饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中L的1、2或3个亚甲基单元是任选地且独立地经-Cy-、-O-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S-、-N(R)-、-C(O)O-、 -OC(O)-、-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-替代。
在某些实施方式中，L是任选地经取代的二价C1-4饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中L的1或2个亚甲基单元是任选地且独立地经 -Cy-、-O-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S-、-N(R)-、-C(O)O-、 -OC(O)-、-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-替代。
在某些实施方式中，L是任选地经取代的二价C1-3饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中L的1或2个亚甲基单元是任选地且独立地经 -Cy-、-O-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S-、-N(R)-、-C(O)O-、 -OC(O)-、-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-替代。
在某些实施方式中，L是任选地经取代的二价C2-6饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中L的1、2或3个亚甲基单元是任选地且独立地经-Cy-、-O-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S-、-N(R)-、-C(O)O-、 -OC(O)-、-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-替代。
在某些实施方式中，L是任选地经取代的二价C2-4饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中L的1或2个亚甲基单元是任选地且独立地经 -Cy-、-O-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S-、-N(R)-、-C(O)O-、 -OC(O)-、-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-替代。
在某些实施方式中，L的1或2个亚甲基单元是经-Cy-替代。在某些实施方式中，-Cy-选自：
在某些实施方式中，L选自：
在某些实施方式中，R6是任选地经取代的苯基。在某些实施方式中，R6是苯基。在某些实施方式中，R6是经一或多个基团取代的苯基，该基团选自-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、 -S(O)2R、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、 -N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R或-OC(O)N(R)2。在某些实施方式中，R6是经 -CN取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经-OCF3取代的苯基。
在某些实施方式中，R6是经-S(O)CH3取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经-S(O)CH2CH3取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经 -S(O)2CH3取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经-S(O)2CH2CH3取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经-S(O)2CH(CH3)2取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经-S(O)2CH2CH3取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经-S(O)2NH2取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经-NHS(O)2CH3取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经-CH2NH(CH3)取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经-S(O)2CH3和-CH2N(CH3)2取代的苯基。
在某些实施方式中，R6是经一或多个卤素取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经一或多个氟取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经一或多个氯取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经1个氟取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经1个氯取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经2个氟取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经3个氟取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经-CF3取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经-CF3和1个氟取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经1个氟和1个氯取代的苯基。
在某些实施方式中，R6是经一或多个任选地经取代的C1-6脂肪族基取代的苯基。在某些实施方式中，R6是经一或多个甲基取代的苯基。
在某些实施方式中，R6是具有1至4个选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的5至6元杂芳基。在某些实施方式中，R6是具有1至 2个选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的6元杂芳基。在某些实施方式中，R6是具有1至2个选自O或N的杂原子的任选地经取代的 6元杂芳基。在某些实施方式中，R6是具有1至2个选自N的杂原子的任选地经取代的6元杂芳基。在某些实施方式中，R6是
在某些实施方式中，R6是任选地经取代的吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。在某些实施方式中，R6是吡啶基。在某些实施方式中，R6是经-CN 或-CF3取代的吡啶基。在某些实施方式中，R6是经卤素取代的吡啶基。在某些实施方式中，R6是经氟取代的吡啶基。在某些实施方式中，R6是经氟和-CF3取代的吡啶基。在某些实施方式中，R6是
在某些实施方式中，R6是经吗啉基取代的吡啶基。在某些实施方式中， R6是经哌嗪基取代的吡啶基。
在某些实施方式中，R6是经卤素取代的嘧啶基。在某些实施方式中，R6是经氟取代的嘧啶基。在某些实施方式中，R6是经-CF3取代的嘧啶基。在某些实施方式中，R6是经-NH2取代的嘧啶基。
在某些实施方式中，R6是经吗啉基取代的吡嗪基。在某些实施方式中，R6是经哌嗪基取代的吡嗪基。在某些实施方式中，R6是经
取代的吡嗪基。
在某些实施方式中，R6是具有1至3个选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的5元杂芳基。在某些实施方式中，R6是具有2个选自 O、N或S的杂原子的任选地经取代的5元杂芳基。在某些实施方式中， R6是任选地经取代的噻唑基或咪唑基。
在某些实施方式中，R6是具有1至4个选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的7至10元双环杂芳基。在某些实施方式中，R6是具有 2个选自N的杂原子的任选地经取代的10元双环杂芳基。在某些实施方式中，R6是具有1个选自N的杂原子的任选地经取代的10元双环杂芳基。在某些实施方式中，R6是具有1个选自N的杂原子的任选地经取代的9元双环杂芳基。
在某些实施方式中，R6是具有1至4个选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的7至10元饱和或部分不饱和的双环杂环基。在某些实施方式中，R6是具有1个选自S的杂原子的任选地经取代的9元饱和或部分不饱和的双环杂环基。
在某些实施方式中，R6是具有1至2个选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基。在某些实施方式中，R6是具有1至2个选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的6元饱和或部分不饱和的单环杂环基。在某些实施方式中，R6是具有1至2个选自O或N的杂原子的任选地经取代的6元饱和或部分不饱和的单环杂环基。在某些实施方式中，R6是具有1个氧和1个氮的任选地经取代的6元饱和或部分不饱和的单环杂环基。在某些实施方式中，R6是具有2个氮的任选地经取代的6元饱和或部分不饱和的单环杂环基。在某些实施方式中，R6是任选地经取代的吗啉基。在某些实施方式中，R6是任选地经取代的哌嗪。在某些实施方式中，R6是经一或多个甲基取代的吗啉基。在某些实施方式中，R6是具有1个选自O的杂原子的任选地经取代的6元饱和或部分不饱和的单环杂环基。在某些实施方式中，R6是
在某些实施方式中，R6是具有2个选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的5元饱和或部分不饱和的单环杂环基。在某些实施方式中， R6是具有2个选自O或N的杂原子的任选地经取代的5元饱和或部分不饱和的单环杂环基。在某些实施方式中，R6是任选地经取代的噁唑烷基或二氧戊烷基。在某些实施方式中，R6是经2个甲基取代的二氧戊烷基。
在某些实施方式中，R6是具有1个选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的5元饱和或部分不饱和的单环杂环基。在某些实施方式中， R6是具有1个选自氧的杂原子的任选地经取代的5元饱和或部分不饱和的单环杂环基。在某些实施方式中，R6是具有1个选自氮的杂原子的任选地经取代的5元饱和或部分不饱和的单环杂环基。在某些实施方式中，R6是任选地经取代的吡咯烷基或四氢呋喃基。在某些实施方式中，R6是吡咯烷基或四氢呋喃基。
在某些实施方式中，R6是具有1个选自O、N或S的杂原子的任选地经取代的4元饱和或部分不饱和的单环杂环基。在某些实施方式中， R6是具有1个选自氧的杂原子的任选地经取代的4元饱和或部分不饱和的单环杂环基。在某些实施方式中，R6是任选地经取代的环氧丙烷基(oxetanyl)。在某些实施方式中，R6是环氧丙烷基。
在某些实施方式中，R6是任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基。在某些实施方式中，R6是任选地经取代的6元饱和或部分不饱和的单环碳环基。在某些实施方式中，R6是任选地经取代的环己基。在某些实施方式中，R6是环己基。在某些实施方式中， R6是经一或多个卤素取代的环己基。在某些实施方式中，R6是经2个氟取代的环己基。在某些实施方式中，R6是
在某些实施方式中，R6是任选地经取代的5元饱和或部分不饱和的单环碳环基。在某些实施方式中，R6是任选地经取代的环戊基。在某些实施方式中，R6是环戊基。
在某些实施方式中，R6是任选地经取代的4元饱和或部分不饱和的单环碳环基。在某些实施方式中，R6是任选地经取代的环丁基。在某些实施方式中，R6是环丁基。
在某些实施方式中，R6是-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、 -C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、 -N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2R或-OC(O)N(R)2。在某些实施方式中，R6是-OH。在某些实施方式中，R6是-CN。在某些实施方式中，R6是-OCF3。在某些实施方式中，R6是-SOCH3。在某些实施方式中， R6是-S(O)CH2CH3。在某些实施方式中，R6是-S(O)2CH3。在某些实施方式中，R6是-S(O)2CH2CH3。在某些实施方式中，R6是-S(O)2CH(CH3)2。在某些实施方式中，R6是-S(O)2NH2。在某些实施方式中，R6是-NHS(O)2CH3。在某些实施方式中，R6是-CH2NH(CH3)。
在某些实施方式中，R6是卤素。在某些实施方式中，R6是氟。在某些实施方式中，R6是氯。
在某些实施方式中，R6是氢。
在某些实施方式中，R6是选自下列任选地经取代的基团：
在某些实施方式中，R6是经一或多个基团取代，该基团选自-卤素、 -OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、 -C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、 -N(R)S(O)2R、-OC(O)N(R)2或任选地经卤素取代的C1-6脂肪族基。在某些实施方式中，R6是经一或多个基团取代，该基团选自甲基、-F、-Cl、 -OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)CH3、-CF3、-CN、-OCF3、-S(O)2CH3或-NHS(O)2CH3。
在某些实施方式中，R6是任选地经取代的C1-6脂肪族基。在某些实施方式中，R6是C1-6脂肪族基。
在某些实施方式中，R6是-CF3。
在某些实施方式中，R6选自：
在某些实施方式中，L是共价键且R6是氢。
在某些实施方式中，L是共价键且R6是苯基。在某些实施方式中， L是-CH2-且R6是苯基。在某些实施方式中，L是-CH2(CH3)-且R6是苯基。
在某些实施方式中，L是-CH2-且R6是经一个氟取代的苯基。在某些实施方式中，L是-CH2-且R6是经2个氟取代的苯基。在某些实施方式中，L是-CH2-且R6是
在某些实施方式中，L是-CH2-且R6是
在某些实施方式中，L是共价键且R6是环己基。在某些实施方式中，L是共价键且R6是环戊基。在某些实施方式中，L是共价键且R6是环丁基。在某些实施方式中，L是共价键且R6是
在某些实施方式中，L是共价键且R6是四氢哌喃基。在某些实施方式中，L是共价键且R6是四氢呋喃基。在某些实施方式中，L是共价键且R6是环氧丙烷基。
在某些实施方式中，本发明提供式II化合物：
或其药学上可接受的盐，其中每个R2、R4、R5、R6及L，单独或它们的组合，是如上述定义和本文记载的类型和次类型所描述的那些。
在某些实施方式中，本发明提供式III化合物：
或其药学上可接受的盐，其中每个R4、R5、R6及L，单独或它们的组合，是如上述定义和本文记载的类型和次类型所描述的那些。
在某些实施方式中，本发明提供式III-a化合物：
或其药学上可接受的盐，其中每个R4、R5、R6及L，单独或它们的组合，是如上述定义和本文记载的类型和次类型所描述的那些。在式 III-a化合物的某些实施方式中，L是共价键且R6是
在某些实施方式中，本发明提供式IV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中每个R1、R1a、Rb、Rb1、Ra、R4、R5及 R6，单独或它们的组合，是如上述定义和本文记载的类型和次类型所描述的那些。在某些实施方式中，每个Ra独立地为-氢、-卤素、-OR、 -NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、 -S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2R或 -OC(O)N(R)2。在某些实施方式中，每个Ra独立地为氢、甲基、-F、-Cl、-CF3、-CN、-OCF3或-S(O)2CH3。在某些实施方式中，Ra独立地为氟或氯。
在某些实施方式中，Rb和Rb1是氢。在某些实施方式中，Rb和Rb1是甲基。在某些实施方式中，Rb是甲基且Rb1是氢。在式IV化合物的某些实施方式中，R6是氟且1个Ra是氟。在式IV化合物的某些实施方式中，R6是氟且2个Ra是氟。
在某些实施方式中，本发明提供式V化合物：
或其药学上可接受的盐，其中每个Rb、Rb1、Ra及R6，单独或它们的组合，是如上述定义和本文记载的类型和次类型所描述的那些。在式V化合物的某些实施方式中，R6是-S(O)2CH3且Ra是-CH2N(CH3)2。
在某些实施方式中，本发明提供式V-a和V-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中每个Ra和R6，单独或它们的组合，是如上述定义和本文记载的类型和次类型所描述的那些。
在某些实施方式中，本发明提供式VI-a、VI-b、VI-c、VI-d、VI-e 或VI-f化合物：
或其药学上可接受的盐，其中每个n、Ra及R6，单独或它们的组合，是如上述定义和本文记载的类型和次类型所描述的那些。在式 VI-a-f化合物的某些实施方式中，n是1、2及3。在式VI-a-f化合物的某些实施方式中，R6是-F、-CF3、-CN、-N(CH3)2、-NH(CH3)或-NH2且Ra是氢。在式VI-a-f化合物的某些实施方式中，R6是氢且Ra是氢。
在某些实施方式中，本发明提供式VII-a、VII-b或VII-c化合物：
或其药学上可接受的盐，其中每个n、Ra及R6，单独或它们的组合，是如上述定义和本文记载的类型和次类型所描述的那些。在式VII-a-c化合物的某些实施方式中，n是0、1、2及3。
在某些实施方式中，本发明提供式VIII-a、VIII-b或VIII-c化合物：
或其药学上可接受的盐，其中每个R2、R6及L，单独或它们的组合，是如上述定义和本文记载的类型和次类型所描述的那些。
在某些实施方式中，本发明提供式IX-a或IX-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R是氢或甲基且L是如上述定义和本文记载的类型和次类型所描述的那些。在某些实施方式中，本发明提供式IX-a或IX-b化合物且L选自：
提供本发明的化合物的一般方法
通过一般通常的合成方法的适当组合可合成本发明的化合物。对于本领域技术人员，用于合成本发明的化合物的技术是显而易见且易于取得的。提供下述的讨论以说明用于合成本发明的化合物的某些可取得的不同方法。然而，该讨论非意欲界定用于制备本发明的化合物的反应或反应顺序的范围。
在某些实施方式中，通常依据下述的反应图A制备本发明的化合物：
反应图A
其中每个R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6及L是如上述定义和本文记载的类型和次类型所描述的那些，且PG和LG是说明如下。
反应图A中，基团“LG”是适当的离去基，即受亲核性置换的基团。“适当的离去基”是可轻易地被所意欲进入的化学基团(诸如胺)置换的化学基团。适当的离去基是为此技术领域所通常，参阅例如文献"Advanced Organic Chemistry",Jerry March,5th Ed.,pp.351-357, John Wiley and Sons,N.Y.。这些离去基包括但不限于卤素、烷氧基、磺酰氧基、任选地经取代的烷基磺酰氧基、任选地经取代的烯基磺酰氧基、任选地经取代的芳基磺酰氧基、酰基及重氮鎓。适当的离去基的实例包括氯、碘、溴、氟、乙酰氧基、甲氧基、甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、硝基苯基磺酰氧基及溴苯基磺酰氧基。
反应图A中，基团“PG”是如上述定义和本文描述的适当保护基。本领域技术人员应当熟悉各种不同的保护基和可使用的保护基策略。适当的羟基和胺基保护基是为此技术领域所通常且包括文献 Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999所详细描述的那些，该文献的全部内容是并入本文作为参考。
在步骤S-1，于适当的条件下使氨基酸A与化合物B偶合以生成化合物C。在某些实施方式中，步骤S-1使用适当的碱。该适当的碱和适当的条件是为此技术所通常且可依所选择的LG而变化。在某些实施方式中，适当的碱是无机碱。在某些实施方式中，适当的碱是K2CO3。
本领域技术人员当能了解：可使用化合物B的多种不同的适当离去基LG以促进步骤S-1所描述的反应且本发明包括所有这些适当的离去基。在某些实施方式中，LG是卤素。在某些实施方式中，LG是氯。在某些实施方式中，LG是三氯乙酰亚氨酸酯(trichloroacetimidate)。
步骤S-1任选地使用适当的溶剂。该适当的溶剂包括例如极性非质子溶剂(即THF、DMF、二噁烷、乙腈及它们的组合)。
在步骤S-2，于如上述Greene and Wuts文献所描述的适当条件下使化合物C去保护以生成胺D。该适当条件是为此技术所通常且可依所选择的保护基而变化。在某些实施方式中，PG是Boc基团且适当条件包含适当酸。在某些实施方式中，适当酸是无机酸或Lewis氏酸。在某些实施方式中，该酸是HCl。
在步骤S-3，使胺D于适当条件下与羧酸E偶合以生成式I化合物。步骤S-3可使用肽偶合反应剂。在某些实施方式中，肽偶合反应剂选自FDPP、PFPOH、BOP-Cl、EDC、EDCA、DCC、DIC、HOBt、HOAt、 HBTU、HATU、HCTU、TBTU、PyBOP或它们的组合。在某些实施方式中，适当条件包含于本领域技术人员所熟悉的碱的存在下及于适当的溶剂中选自EDCI/HOBt、PyBOP、HATU或BEM的适当偶合反应剂(参阅文献 Carpino,L.A.,J.Am.Chem.Soc.1993,115,4397；Carpino,L. A.,El-Faham,A.,J.Am.Chem.Soc.1995,117,5401；Li,P., Xu,J.,C.J.Pept.Res.2001,58,129)。在某些实施方式中，适当碱是胺碱。在某些实施方式中，该胺碱是DIPEA。在某些实施方式中，用在步骤S-3的适当溶剂包括例如极性非质子溶剂(即THF、DMF、二噁烷、乙腈及它们的组合)。
有用的中间产物(诸如羧酸E)的例示性合成是示于反应图B。另外的合成是示于接续的实施例。
反应图B
在步骤S-4，酸F于适当条件下经酯化以生成酯G，其中Re是生成羧酸酯的适当基团。在某些实施方式中，Re是C1-6脂肪族基。用于酸F的酯化反应的适当反应剂包括醇。步骤S-4可使用适当酸。在某些实施方式中，适当酸是无机酸或Lewis氏酸。在某些实施方式中，该酸是H2SO4。
在步骤S-5，酯G进行甲酰化以生成水杨醛H。酚的邻位甲酰化的适当条件是为此技术所通常。在某些实施方式中，适当条件包含MgCl2、胺碱及聚甲醛。在某些实施方式中，胺碱是Et3N。步骤S-5任选地使用适当溶剂。用在步骤S-5的适当溶剂包括极性非质子溶剂(即THF、甲基-THF、二噁烷、乙腈及它们的组合)。
在步骤S-6，使水杨醛H经反应以生成化合物J。在某些实施方式中，XJ是-OTf。用于导入三氟甲烷磺酸酯基的适当条件是为此技术所通常。在某些实施方式中，步骤S-6包括碱。在某些实施方式中，该碱是胺碱。在某些实施方式中，胺碱是吡啶、DMAP或它们的组合。
在步骤S-7，使化合物J于适当条件下经硼化以生成硼酸酯K。三氟甲烷磺酸酯的硼化的适当条件是为此技术所通常。在某些实施方式中，适当条件包含双(1,1,2,2-四甲基-乙-1,2-二醇)二硼、碱及钯催化剂。在某些实施方式中，碱是乙酸钾。在某些实施方式中，钯催化剂是[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。步骤S-7任选地使用适当的溶剂。用在步骤S-7的适当的溶剂包括非质子溶剂(即THF、甲基-THF、二噁烷、乙腈、甲苯及它们的组合)。
当能了解的是，非三氟甲烷磺酸酯的其他基团是适合化合物J和硼化化学。例如，化合物J可含有非-OTf基团的卤素(例如氯、溴或碘)。自化合物H或其他前驱物导入该卤素基团的适当条件和随后硼化反应的条件是为此技术所通常。参阅例如WO 2015013318 A1和随后的实施例。
在步骤S-8，使硼酸酯K于适当条件下经环化以生成氧杂硼杂环戊烷L。在某些实施方式中，适当条件包括还原剂。适当还原剂包括金属氢化物，例如氢硼化物。在某些实施方式中，还原剂是氢硼化钠。于该还原反应后，步骤S-8任选地使用适当酸。在某些实施方式中，适当酸是无机酸或Lewis氏酸。在某些实施方式中，该酸是HCl。步骤S-8任选地使用适当溶剂。用在步骤S-8的适当溶剂包括作为非限制性实例的THF、二噁烷、甲醇、乙醇及它们的组合。
在步骤S-9，使氧杂硼杂环戊烷L经水解以生成羧酸E。酯水解的适当条件是为此技术所通常且包括酯与水的碱催化或酸催化的反应。适当的碱包括碱金属氢氧化物。在某些实施方式中，适当的碱是NaOH。在某些实施方式中，步骤S-9包含NaOH水溶液。
在某些实施方式中，在依序分离每个步骤所制备的每个中间产物后，可进行每个上述合成步骤。可替代地，上述反应图A和B所示的每一个步骤S-1、S-2、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8及S-9可以未分离一或多个中间产物的方式实施。再者，本领域技术人员当能了解：可实施另外的步骤以完成特定的保护基及/或去保护策略。
在某些实施方式中，可实施上述合成的所有步骤以制备所意欲的终产物。在其他实施方式中，可实施2、3、4、5或超过5个依序步骤以制备中间产物或所意欲的终产物。
本领域技术人员当能了解：反应图A和B所示的某些起始物可方便地以其他起始物或反应剂替换以生成另外的式I化合物。该替换可以惯用的实验实施。例如，胺D与羧酸E的偶合产物的酰胺氮可经修饰以提供非为氢的R3基团。此外，经由格林尼亚(Grignard)化学在中间产物醛的R1位置可导入烷基。也可实施酮的随后氧化和随后类似地导入R1a基团。
使用方法
在某些实施方式中，本发明的化合物可用于医疗。在某些实施方式中，本发明的化合物可用于治疗寄生虫感染。“寄生虫感染”包括涉及寄生虫的疾病或病症。在某些实施方式中，“寄生虫感染”包括涉及寄生虫的疾病或病症，该寄生虫是诸如克氏锥虫、刚果锥虫、活泼锥虫及伊凡氏锥虫。
在某些实施方式中，本发明的化合物可用于作为抗锥虫的治疗剂。在某些实施方式中，可通过本发明的化合物处理的寄生虫是克氏锥虫、刚果锥虫、活泼锥虫及伊凡氏锥虫。
本文使用的“受试者”是指施予药物组合物的哺乳动物。例示性受试者包括人及兽医和实验动物，诸如马、猪、牛、狗、猫、兔、大鼠、小鼠及水生哺乳动物。
在某些实施方式中，本发明提供一种治疗受试者的刚果锥虫媒介的疾病或病症的方法，其包含施予受试者所提供的化合物。在某些实施方式中，该疾病是锥虫病。在某些实施方式中，该疾病是非洲动物锥虫病(AAT)。
在某些实施方式中，本发明提供一种治疗受试者的活泼锥虫媒介的疾病或病症的方法，其包含施予受试者所提供的化合物。在某些实施方式中，该疾病是锥虫病。在某些实施方式中，该疾病是非洲动物锥虫病(AAT)。
在某些实施方式中，本发明提供一种治疗AAT的方法，其包含施予所提供的化合物给患病AAT的受试者。在某些实施方式中，该患病 AAT的受试者是哺乳动物。在某些实施方式中，该患病AAT的受试者是牛种。在某些实施方式中，该患病AAT的受试者是牛。
在某些实施方式中，本发明提供一种治疗受试者的克氏锥虫媒介的疾病或病症的方法，其包含施予受试者所提供的化合物。在某些实施方式中，该疾病是查加斯症。在某些实施方式中，本发明提供一种治疗查加斯症的方法，其包含施予所提供的化合物给患病查加斯症的受试者。在某些实施方式中，该患病查加斯症的受试者是哺乳动物。在某些实施方式中，该患病查加斯症的受试者是人。在某些实施方式中，该患病查加斯症的受试者是狗。
在某些实施方式中，该化合物对抗寄生虫的半最大抑制浓度(IC50) 是低于1uM。在某些实施方式中，该化合物对抗寄生虫的IC50是低于 500nM。在某些实施方式中，该化合物对抗寄生虫的IC50是低于100nM。在某些实施方式中，该化合物对抗寄生虫的IC50是低于10nM。在某些实施方式中，该化合物对抗寄生虫的IC50是低于1nM。在某些实施方式中，该化合物对抗寄生虫的IC50是低于0.1nM。在某些实施方式中，该化合物对抗寄生虫的IC50是低于0.01nM。在某些实施方式中，该化合物对抗寄生虫的IC50是低于0.001nM。在某些实施方式中，该化合物对抗寄生虫的IC50是自0.01nM至1uM。在某些实施方式中，该化合物对抗寄生虫的IC50是自0.01nM至10uM。在某些实施方式中，该化合物对抗寄生虫的IC50是自0.1nM至10uM。在某些实施方式中，该化合物对抗寄生虫的IC50是自0.1nM至1uM。在某些实施方式中，该化合物对抗寄生虫的IC50是自0.1nM至100nM。在某些实施方式中，该化合物对抗寄生虫的IC50是自0.1nM至10nM。
本文使用的“治疗”(也称“处置”或“处理”)是指药物(例如药物组合物)的任何施予，其中对特定疾病、病症及/或症状的一或多种征候、特征及/或病因，该药物能部分地或完全地缓和、改善、减轻、抑制、迟延发生、降低严重性及/或减少发生。可施予该治疗给未显现相关疾病、病症及/或症状的征状的受试者及/或仅显现该相关疾病、病症及/ 或症状的早期征状的受试者。可替代地或另外，可施予该治疗给已显现相关疾病、病症及/或症状的一或多种确认征状的受试者。在某些实施方式中，可施予该治疗给已被诊断患病相关疾病、病症及/或症状的征状的受试者。在某些实施方式中，可施予该治疗给已知显现统计上与相关疾病、病症及/或症状的发展的增加风险有关的一或多种易感因子的受试者。
超过40年前业已获准的可用于治疗查加斯症的2种药物(即苄硝唑(benznidazole)和硝呋莫司(nifurtimox))需要长治疗期间(60至 90天)，具有严重的安全性顾虑(20％至30％副作用导致治疗中断)，于治疗慢性感染和查加斯症心肌病上显现不同的功效，怀孕期间禁用且显现相关的抗药性。在某些实施方式中，所提供的方法用于治疗先前经治疗寄生虫感染的受试者。在某些实施方式中，所提供的方法用于治疗先前经苄硝唑及/或硝呋莫司治疗的受试者。在某些实施方式中，所提供的方法用于治疗经苄硝唑及/或硝呋莫司治疗而难以治疗的寄生虫感染。
药物组合物
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式I化合物或式I化合物与药学上可接受的赋形剂(例如载体)的组合。
该药物组合物包括所揭露的抑制剂的光学异构物、非对映异构物或药学上可接受的盐。该药物组合物所包括的式I化合物可与如上述的载体部分共价连接。可替代地，该药物组合物所包括的式I化合物不与载体部分共价连接。
本文使用的“药学上可接受的载体”是指药学赋形剂，例如不会有害地与活性剂反应且适合经肠或非经肠施予的药学上且生理上可接受的有机或无机载体材料。适当的药学上可接受的载体包括水、盐溶液 (诸如林格(Ringer)氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(诸如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷。这些制剂可经无菌处理且如需要可与辅助剂混合，该辅助剂是诸如不会有害地与本发明的化合物反应的润滑剂、保存剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂及/或芳香材料及类似者。
本发明的化合物可经单独施予或共同施予给受试者。共同施予表示包括同时或依序施予各自地或组合(超过1种)的化合物。当需要时，这些制剂也可与其他活性剂(例如减少代谢性降解的药剂)组合。
组合
本发明的化合物也可与其他治疗剂组合。因此，在另一方面，本发明提供的组合包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂。在一个例示性实施方式中，该其他治疗剂是本发明的化合物。在一个例示性实施方式中，该其他治疗剂包括硼原子。
当本发明的化合物是与对抗相同疾病状态具有活性的第二治疗剂组合时，这些化合物的每一者的剂量可与它们每一者当单独使用时的剂量不同。本领域技术人员当能轻易地了解适当剂量。也当能了解的是，用于治疗所需的本发明的化合物的剂量将会依欲治疗的症状的本性及病患的年龄和条件而有所变化且最终将会取决于在场医师或兽医的决定。
制剂
本发明的化合物可以多种不同的口服、非经肠及局部剂型的方式制备和施予。因此，本发明的化合物可通过注射(例如静脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内)施予。本发明的化合物也可通过吸入(例如鼻内)施予。此外，本发明的化合物可经皮施予。可预见的是，可使用多重给药途径(例如肌肉内、口服、经皮等)以施予本发明的化合物。于是，本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂及本发明的一或多种化合物。
用于从本发明的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可为固体或液体。固体型式制剂包括粉末、片剂、丸、胶囊、扁胶囊制剂、栓剂及可分散的粒子。固体载体可为一或多种物质，这些物质也可作为稀释剂、芳香剂、结合剂、保存剂、片剂崩解剂或封装材料。
在粉末中，该载体是微细分开的固体，该微细分开的固体是与该微细分开的活性成分混合。在片剂中，该活性成分是与适当比例的具有必要结合性的载体混合且经压制成所意欲的形状和大小。
该粉末和片剂优选地含有5％至70％的该活性化合物。适当的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔蜡、可可脂及类似者。该“制剂”表示包括该活性化合物与作为提供胶囊的载体的封装材料的制剂，其中该活性成分与或不与其他载体是被该载体包围，因此该载体是与该活性成分组合。同样地，包括扁胶囊制剂和喉片。片剂、粉末、胶囊、丸、扁胶囊制剂及喉片可作为适用于口服给药的固体剂型。
为制备栓剂，首先熔融低熔蜡(诸如脂肪酸甘油酯的混合物)或可可脂并通过诸如搅拌使活性成分均质地分散于其中。随后将熔融均质混合物倒入惯用大小的模具，经冷却并因此固化。
液体型式制剂包括溶液、悬浮液及乳化液，例如水或水/丙二醇溶液。对于非经肠注射，液体制剂可于聚乙二醇水溶液中经调制成溶液。
当需要非经肠施予或非经肠施予是所意欲时，本发明的化合物的特别适合的混合物是可注射的无菌溶液，优选地油溶性或水溶性溶液及悬浮液、乳化液或移植物，它们包括栓剂。在某些实施方式中，将选择用于非经肠给药的适当载体以用于人体给药。在某些实施方式中，将选择用于非经肠给药的适当载体以用于兽医给药。特定地，用于非经肠给药的载体包括葡萄糖水溶液、盐水、纯水、乙醇、甘油、环亚甲基甘油醚、聚乙二醇、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯嵌段聚合物、吡咯烷、N-甲基吡咯烷酮及类似者。安瓿是惯用的单位剂量。本发明的化合物也可并入脂质体或经由透皮泵或贴片施予。适用于本发明的药物混合物包括例如文献Pharmaceutical Sciences(第17版, Mack Pub.Co.,Easton,PA)和WO 96/05309所描述的那些，这些文献的教导并入本文作为参考。
通过溶解活性成分于水中并加入所意欲的适当着色剂、香料、稳定剂及增稠剂，可制备适用于口服的水溶液。通过分散微细分开的活性成分于粘稠材料(诸如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其他通常的悬浮剂)的水溶液中，可制备适用于口服的水溶性悬浮液。
也包括固体型式制剂，该固体型式制剂于使用前可实时被转化为用于口服施予的液体型式制剂。这些液体型式制剂包括溶液、悬浮液及乳化液。这些制剂可含有除了活性成分以外的着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、溶解剂及类似者。
药物制剂优选地呈单位剂型。在该剂型中，该制剂被次分开为含有适当量的活性成分的单位剂量。该单位剂型可为包装制剂，该包装含有多个分开量的制剂，诸如于小瓶或安瓿中的小包片剂、胶囊及粉末。该单位剂型也可为胶囊、片剂、扁胶囊制剂或喉片本身或也可为适当数量的任何这些剂型的包装型式。
依据特定施予和活性成分的功效，单位剂量制剂内活性成分的量可于0.1mg至10000mg，较典型地1.0mg至1000mg且最典型地 10mg至500mg的范围内加以变化或调整。如所意欲地，该组合物也可含有其他可兼容的治疗剂。
某些化合物可能具有有限的水溶解性并因此于组合物中可能需要界面活性剂或其他适当的共溶剂。这些共溶剂包括聚山梨醇酯20、60 及80；商品Pluronic F-68、F-84及P-103；环糊精；及，聚乙二醇 35蓖麻油。这些共溶剂的典型使用量是介于约0.01重量％至约2重量％。
粘度大于简单水溶液的粘度可能是所意欲的，藉以减少分配制剂的变化性、降低悬浮液或乳化液制剂的成分的物理性分离及/或另一方面改善该制剂。粘度建构剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、硫酸软骨素和其盐类、玻尿酸和其盐类及上述的组合。这些粘度建构剂的典型使用量是介于约0.01重量％至约2重量％。
本发明的组合物可另外包括能提供持续释出及/或舒适的成分。这些成分包括高分子量的阴离子性粘膜模拟聚合物、凝胶多糖类及微细分开的药物载体基质。这些成分是更详尽地描述于美国专利号 4,911,920、5,403,841、5,212,162及4,861,760。考虑所有目的，这些专利的全部内容是并入本文作为参考。
为施予非人的动物，可将含有治疗性化合物的组合物加入至动物饲料或饮用水中。此外，方便的是调制动物饲料或饮用水产品，使得该动物于饮食中摄取适当量的该化合物。更为方便的是使组合物内的化合物成为预混料以利添加至饲料或饮用水中。该组合物也可被调制成用于人体的食物或饮料补充剂。
有效剂量
本发明提供的药物组合物包括组合物，其包含治疗有效量(即达成所意欲目的的有效量)的活性成分。对某一特定施予的真正有效量将取决于特别是被治疗的症状。例如，当于针对寄生虫感染的方法经施予时，该组合物将含有能达成所意欲的结果的有效量的活性成分。
施予化合物的剂量和频率(单一或多重剂量)可依据多种不同的因素而加以变化，这些因素包括给药途径、接受者的大小、年龄、性别、健康、体重、体重指数及饮食、欲治疗的疾病的本性和征候状态、其他疾病或其他健康相关问题的存在、现行治疗的类型及源自任何疾病或治疗处置的并发症。其他治疗处置或治疗剂可与本发明的方法和化合物并用。
对于本发明的任何化合物，治疗有效量起初可由细胞培养检测测定。目标浓度将是活性化合物能如使用例如本文描述的方法所测定的杀死寄生虫及/或控制寄生虫的生长或繁殖的浓度。
用于人体的治疗有效量可由动物模式决定。例如，可调制用于人体的剂量以达到业已经发现于动物体有效的浓度。通过监测激酶抑制作用并如上述般向上或向下调整剂量，可调整用于人体的剂量。用于动物(例如牛)的治疗有效量可由动物模式(例如小鼠模式)决定。
取决于病患的需求和所使用的化合物，剂量可加以变化。在本发明中，施予病患的剂量应足够于该病患体内达到有益的治疗反应达一段时间。该剂量的大小还将通过任何不利的副作用的存在、本性及程度决定。通常，治疗起始于使用低于化合物的最适剂量的较少剂量。随后，通过少量增加的方式以增加剂量直至达到于治疗情况下的最佳效果。在某些实施方式中，该剂量范围是0.001％至10％w/v。在某些实施方式中，该剂量范围是0.1％至5％w/v。
可分别调整剂量和间隔以提供对欲治疗的特定临床适应症有效的施予化合物的浓度。该浓度将提供与受试者的疾病状态的严重性相称的治疗处置。
【实施方式】
下述实施例将说明本发明的某些实施方式而非限制本发明的范围。
当能了解的是，当实施例通过记载“实施例I-XX”描述另一实施例时，该记载是指各自化合物6-XX的合成或该合成的相关部分。
实施例A-1：制备酸-04
对化合物1(1.65kg,10.8摩尔)的EtOH(6.50升)溶液加入浓 H2SO4(326g,3.25摩尔)。使反应混合物经加热至105℃达24小时。 TLC显示化合物1完全耗尽。使混合物经冷却至15℃并经浓缩以生成粗产物。将残余物倒入至2M NaHCO3水溶液(3升)并使固体经过滤。使滤液经浓缩以生成呈褐色固体的化合物2(1.75kg,90％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(t,J＝7.9Hz,1H), 6.94(d,J＝7.9Hz,1H),4.58(br s,1H),4.37(q,J＝7.4Hz, 2H),2.46(s,3H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。
对化合物2(800g,4.44摩尔)的THF(6.50升)溶液加入MgCl2 (634g,6.66摩尔,273ml)、TEA(1.80kg,17.8摩尔)及(HCHO)n (600g,6.66摩尔)。使混合物立即经加热至90℃达14小时。TLC显示化合物2完全耗尽。使反应混合物经冷却至15℃，加入冰水(3升) 且缓慢加入12M HCl(1.5升)。使该混合物经搅拌半小时并随后经 EtOAc(2升)萃取。使结合的有机层经饱和NaHCO3溶液冲洗至中性，置于硫酸钠上干燥且经过滤和减压下浓缩以生成呈褐色油的化合物3 (880g,粗产物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.40(s,1H),9.93 (s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H), 4.40(q,J＝7.4Hz,2H),2.44(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz, 3H)。
对化合物3(900g,4.32摩尔)的DCM(7.56升)溶液分别加入吡啶(1.02kg,12.9摩尔)和DMAP(27g,221毫摩尔)。使混合物经冷却至0℃并逐滴加入Tf2O(1.60kg,5.66摩尔)。使反应混合物经温热至15℃并经搅拌1小时。TLC显示化合物3完全耗尽。使混合物经水(7.65升)骤冷并随后经DCM(7.65升×2)萃取。使结合的有机层经水(2升)冲洗，置于硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩以生成呈淡黄色油的化合物4(685g,47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)10.27(s, 1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),4.43(q,J ＝7.0Hz,2H),2.64(s,3H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H)。
对化合物4(1.00kg,2.94摩尔)、双(1,1,2,2-四甲基-乙-1,2- 二醇)二硼(1.12kg,4.41摩尔)及KOAc(573g,5.84摩尔)的1,4- 二噁烷(6.50升)溶液加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(150g,184毫摩尔)。使混合物于85℃和氮气下经加热15小时。TLC显示化合物4完全耗尽。使混合物经冷却至15℃并经过滤和浓缩以生成粗产物。使残余物经柱层析(SiO2；石油醚/乙酸乙酯＝40/1至4:1)纯化以生成呈黄色油的化合物5(942g,粗产物)。
对化合物5(1.20kg,3.77摩尔)的MeOH(300ml)和THF(6.00 升)溶液于0℃下分批加入NaBH4(80g,2.11摩尔)。随后使反应混合物于15℃下经搅拌1小时。HPLC显示化合物5完全耗尽。使反应溶液经2M HCl调整至pH＝4并随后于真空下除去有机层。使混合物经过滤。使滤饼经石油醚(5升)冲洗并经真空干燥以生成呈白色固体的化合物 6(665g,80％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.18(s,1H),7.89(d, J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),5.00(s,2H),4.30 (q,J＝7.0Hz,2H),2.68(s,3H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H)。
对化合物6(867g,3.94摩尔)于H2O(5.00升)的混合物一批次加入NaOH(394g,9.85摩尔)。使溶液于40℃下经加热3小时。HPLC 显示化合物6完全耗尽。使该批次与其他批次一起经处理并经2M HCl 酸化至pH＝2。使固体经过滤并经水(10升)冲洗。使滤饼经干燥以生成呈白色固体的酸-04(2.00kg,87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.13 (br s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H), 4.98(s,2H),2.68(s,3H)。
实施例A-2：制备酸-05
对化合物1(100g,465毫摩尔)的MeOH(1升)溶液加入浓H2SO4 (20ml)。使溶液于80℃下经加热16小时。减压下除去溶剂并使残余物缓慢倒入水(100ml)中。使水层经EtOAc(3×200ml)萃取。使结合的有机层经NaHCO3水溶液和盐水冲洗，置于硫酸钠上干燥并经减压下浓缩以生成呈黄色油的粗化合物2(102g)。1H NMR(400MHz,CDCl3) 8.18(d,J＝1.2Hz,1H),7.85(d,J＝6.0,1.76Hz,1H),7.28 (d,J＝8.0Hz,1H),3.90(s,3H),2.44(s,3H)。
于-10℃和氮气下对LiTMP(35.46g,251毫摩尔)的无水THF(200 ml)溶液逐滴加入n-BuLi(2.5M,100ml,251毫摩尔)。经冷却至-60℃后，于氮气下逐滴加入化合物2(50.0g,218毫摩尔)的无水THF(50 ml)溶液并使反应混合物于-60℃下再经搅拌30分钟。于-60℃下对上述混合物一次加入I2(166.2g,654.8毫摩尔)。使所生成的溶液经1 小时温热至0℃。使反应混合物经饱和NH4Cl水溶液骤冷并使水相经 DCM(3×100ml)萃取。使结合的有机相经饱和Na2S2O3水溶液(3×100 ml)冲洗，置于无水硫酸钠上干燥且经过滤和真空下浓缩。使残余物经硅胶层析(石油醚/EtOAc＝20/1)纯化以生成呈黄色油的化合物3(20g, 26％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d, J＝7.2Hz,1H),3.96(s,3H),2.59(s,3H)。
使化合物3(20.0g,56.3毫摩尔)、NBS(10.0g,56.3毫摩尔) 及BPO(1.36g,5.63毫摩尔)于CCl4(200ml)的混合物于80℃和氮气下经加热12小时。随后再次加入NBS(10.0g,56.3毫摩尔)和BPO (1.36g,5.63毫摩尔)。于80℃下再经加热6小时后，减压下除去溶剂以生成化合物4，该化合物未经进一步纯化而用于下一个步骤。
使化合物4(24.0g,55.3毫摩尔)和AcOK(10.86g,110.6毫摩尔)于DMF(250ml)的混合物于80℃和氮气下经加热4小时。减压下除去溶剂。使残余物经水(100ml)稀释并使水层经MTBE(3×100ml) 萃取。使结合的有机层经盐水(500ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩以生成残余物，使该残余物经柱层析(SiO2；石油醚 /乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化以生成呈黄色固体的化合物5(7.00g, 31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d, J＝8.0Hz,1H),5.24(s,2H),3.96(s,3H),2.19(s,3H)。
对化合物5(1.65g,4.00毫摩尔)、三氟(乙烯基)-4-硼烷钾盐 (696mg,5.20毫摩尔)及Cs2CO3(2.61g,8.00毫摩尔)于1,4-二噁烷(30ml)和水(0.4ml)的混合物加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(326mg, 0.400毫摩尔)。使反应混合物于100℃和氮气下经加热18小时。减压下除去溶剂。使粗产物经制备性TLC(洗脱液为石油醚：EtOAc＝10： 1)纯化以生成呈黄色油的化合物6(0.60g,48％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),6.93 (q,J＝10.8Hz,J＝6.8Hz,1H),5.49(d,J＝10.0Hz,1H), 5.27(m,1H),5.23(s,2H),3.84(s,3H),2.17(s,3H)。
对化合物6(0.63g,2.0毫摩尔)、AcOK(395mg,4.00毫摩尔) 及BPD(1.0g,4.0毫摩尔)于二噁烷(12ml)的混合物加入 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(164mg,0.2毫摩尔)。使反应混合物于100℃和氮气下经搅拌14小时。减压下除去溶剂。使粗产物经制备性TLC(SiO2；石油醚/EtOAc＝10/1)纯化以生成呈淡黄色油的化合物7(0.40g, 55.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.44 (d,J＝11.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),5.36(d,J＝11.2Hz,1H),5.30(d,J＝17.6Hz,1H),5.19(s,2H),3.85(s, 3H),2.09(s,3H),1.36(s,12H)。
对化合物7(0.40g,1.1毫摩尔)于MeOH(10ml)和水(0.3ml) 的溶液加入NaOH(133mg,3.33毫摩尔)。使溶液于50℃下经搅拌14 小时。减压下除去溶剂。使残余物经水(5ml)稀释并经2M HCl调整至 pH＝2。经过滤后，得到呈黄色固体的化合物8(160mg,71％)。1HNMR (400MHz,CDCl3)8.98(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.36 (d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝6.8Hz,1H),5.70(d,J＝12 Hz,1H),5.42(d,J＝11.6Hz,1H),5.00(s,1H)。
使化合物8(160mg,0.73毫摩尔)和10％Pd/C(0.2g)于MeOH (80ml)的混合物于20℃和H2(14psi)下经搅拌14小时。经过滤后，使滤液经减压下浓缩以生成呈白色固体的酸-05(150mg,99％)。MS (ESI)质量：计算C10H11BO4 206.00,m/z发现205.2[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.74(s,1H),9.06(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz, 1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),4.97(s,2H),3.12(m,2H),1.12 (t,J＝7.6Hz,1H)。
实施例A-3：制备酸-06
对化合物1(得自参考实施例2；1.65g,4.00毫摩尔)、环丙基硼酸(446mg,5.20毫摩尔)及Cs2CO3(2.61g,8毫摩尔)于1,4-二噁烷(30ml)和水(3ml)的混合物加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(326mg, 0.40毫摩尔)。使反应混合物于100℃和氮气下经加热18小时。减压下除去溶剂。使粗混合物经制备性TLC(洗脱液为PE：EtOAc＝10： 1)纯化以生成呈黄色油的化合物2(0.55g,43％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(s,2H),3.92(s,1H),5.27(m,3H),2.16(s,3H),2.03-1.99 (m,1H),1.09(q,J＝5.6Hz,J＝8.4Hz,1H),0.49(q,J＝5.2 Hz,J＝5.6Hz,1H)。
对化合物2(0.50g,1.5毫摩尔)、AcOK(300mg,3毫摩尔) 及化合物3(1.38g,6.10毫摩尔)于二噁烷(8ml)的混合物加入 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(500mg,0.60毫摩尔)。使反应混合物于110℃和氮气下经搅拌14小时。减压下除去溶剂。使粗混合物经制备性TLC (SiO2；PE/EA＝20/1)纯化以生成呈无色油的化合物4(0.35g,64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝ 7.2Hz,1H),5.18(s,2H),3.88(s,3H),3.79(s,4H),2.40(m,1H),2.07(s,3H),1.26(s,6H),0.88(s,2H),0.50(t,J＝4.4 Hz,2H)。
对化合物4(0.32g,0.90毫摩尔)的MeOH(12ml)和水(4ml) 溶液加入NaOH(106mg,2.67毫摩尔)。使溶液于80℃下经搅拌14 小时。减压下除去溶剂。使残余物经水(5ml)稀释并经2M HCl调整至 pH＝2。经过滤后，得到呈淡黄色固体的酸-06(170mg,88％)。MS(ESI)质量：计算C11H11BO4 218.01,m/z发现219.1[M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)12.82(s,1H),8.93(s,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H), 7.26(d,J＝8.0Hz,1H),4.97(s,2H),2.27(m,1H),0.89(d, J＝7.2Hz,2H),0.70(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例A-4：制备酸-07
于-78℃下对化合物1(得自参考实施例1；50mg,157微摩尔) 的THF(4ml)溶液加入MeMgBr(21mg,172微摩尔)。使混合物于-78℃下经搅拌1小时。使反应混合物于15℃下经饱和NH4Cl溶液(20ml) 骤冷并随后经EtOAc(2×5ml)萃取。使结合的有机层经饱和盐水(2 ×5ml)冲洗，置于无水硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩以生成残余物。使残余物溶解于DCM(5ml)并随后经1M HCl冲洗。使有机层经饱和盐水(5ml)冲洗，置于无水硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩以生成残余物。使该残余物经制备性TLC(PE/EtOAc＝5/1)纯化以生成呈黄色固体的化合物2(20mg,54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) 8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),5.30(q, J＝6.4Hz,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.80(s,3H),1.52 (d,J＝6.4Hz,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。
使化合物2(160mg,683微摩尔)和NaOH(82mg,2.0毫摩尔) 于MeOH(10ml)和水(10ml)的混合物经脱气并经氮气清洗3次。使该混合物于50℃和氮气下经搅拌4小时。减压下除去溶剂。使溶液经 1M HCl调整至pH＝2至3。随后白色固体沉淀并经过滤以生成呈白色固体的酸-07(100mg,71％)。MS(ESI)质量：计算C10H11BO4 206.00,m/z 发现207.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)12.74(s,1H),9.04 (s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H), 5.22-5.17(m,1H),2.67(s,3H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例A-5：制备酸-08
类似于实施例A-2的方法，自实施例A-2得到的化合物1和三氟 (2-丙烯基)-4-硼烷钾盐制备该化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 12.90(s,1H),9.26(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d, J＝8.0Hz,1H),4.99(s,2H),3.58(t,J＝7.2Hz,1H),1.35 (d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例A-6：制备酸-09
使化合物1(得自参考实施例2；200mg,484微摩尔)、烯丙基(三丁基)锡烷(160mg,0.484毫摩尔)及Pd(PPh3)4(56mg,48微摩尔) 于二噁烷(5ml)的混合物经脱气并经氮气清洗3次且随后使该混合物于80℃和氮气下经搅拌12小时。减压下除去溶剂。使残余物经制备性TLC(PE/EtOAc＝5/1)纯化以生成呈黄色液体的化合物2(80mg, 50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d, J＝8.0Hz,1H),6.00-5.91(m,1H),5.24(s,2H),5.08-4.99(m, 2H),3.98(d,J＝6.0Hz,2H),3.90(s,3H),2.19(s,3H)。类似于实施例A-2的方法得到酸-09。MS(ESI)质量：计算C11H13BO4 220.03,m/z发现221[M+H]+。
实施例A-7：制备酸-10
使化合物1(得自参考实施例2；300mg,726微摩尔)、CuI(276 mg,1.5毫摩尔)、化合物2(139mg,726微摩尔)及HMPA(651mg, 4毫摩尔)于DMF(5ml)的混合物于80℃和氮气下经搅拌12小时。减压下除去溶剂。使残余物经制备性HPLC(TFA条件)纯化以生成呈白色固体的化合物3(30mg,12％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.62(d,J ＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.93(s, 3H),2.19(s,3H)。
使化合物3(100mg,281微摩尔)、Pd(dppf)Cl2(82mg,0.11 毫摩尔)及2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(127mg,0.563毫摩尔)与AcOK(55mg, 0.56毫摩尔)于二噁烷(5ml)的混合物于100℃和氮气下经搅拌12小时。使混合物经制备性TLC(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化以生成呈黄色固体的粗化合物4(35mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.80(d,J＝ 6.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),5.25(s,2H),3.92(s, 3H),3.80(s,4H),2.11(s,3H),1.18(s,6H)。
对化合物4(900mg,2.00毫摩尔)于MeOH(9ml)和H2O(10ml) 的混合物加入NaOH(371mg,9.00毫摩尔)。使混合物于50℃下经搅拌12小时。在减压下除去有机溶剂并使水层经1M HCl调整至pH＝2 至3。经过滤后收集固体。使粗产物先经制备性TLC(石油醚/EtOAc＝1/1)纯化并随后经制备性HPLC(TFA条件)纯化以生成呈白色固体的酸 -10的混合物(150mg)。MS(ESI)质量：计算C9H6BF3O4 245.95,m/z 发现247[M+H]+。
实施例A-8：制备酸-11
于0℃下对化合物1(15g,55毫摩尔)的DCM(100ml)溶液逐滴加入DAST(89.0g,553毫摩尔)。使混合物于0℃下经搅拌16小时。使反应混合物于0℃下缓慢倒入至饱和NaHCO3(200ml)中并随后经 DCM(2×100ml)萃取。使结合的有机层经盐水(2×50ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩以生成呈淡黄色油的化合物2 (11g,产率68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.53(d,J＝8.0Hz, 1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,J＝35.6Hz,1H),4.38 (q,J＝8.0Hz,6.0Hz,2H),2.49(s,3H),1.38(t,J＝7.2Hz, 3H)。
使化合物2(9.0g,31毫摩尔)、NBS(6.0g,34毫摩尔)及BPO (744mg,3.00毫摩尔)于CCl4(100ml)的混合物经脱气并经氮气清洗3次。使反应混合物于80℃和氮气下经搅拌16小时。减压下除去溶剂以生成呈淡黄色固体的化合物3(11g,粗产物)，该化合物未经进一步纯化而用于下一个步骤。
使化合物3(11g,粗产物)和AcOK(3.0g,33毫摩尔)于DMF(30 ml)的混合物于60℃和氮气下经搅拌2小时。使反应混合物经H2O(100 ml)稀释并随后经MTBE(2×100ml)萃取。使结合的有机层经盐水(100 ml；2×50ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩。使残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化以生成呈淡黄色油的化合物4(4.0g,39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.65(d,J＝8.0Hz, 1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,J＝54Hz,1H),5.25 (s,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2.8Hz,2H),2.18(s,3H),1.39 (t,J＝7.2Hz,3H)。
使化合物4(50.0mg,142微摩尔)、BPD(145mg,0.569毫摩尔)、AcOK(56.0mg,0.569毫摩尔)及Pd(dppf)Cl2(21mg,0.028 毫摩尔)于二噁烷(2ml)的混合物经脱气并经氮气清洗3次。使该混合物于90℃和氮气下经搅拌12小时。使反应混合物直接经制备性TLC (石油醚/EtOAc＝5/1)纯化以生成呈白色固体的化合物5(5.0mg,产率8.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.96(d,J＝8.0Hz,1H), 7.72-7.37(m,2H),5.23(s,2H),4.39(d,J＝7.2Hz,2H),2.12 (s,3H),1.42(s,12H)。
使化合物5(240mg,0.603毫摩尔)和NaOH(96mg,2.0毫摩尔)于MeOH(2ml)和H2O(2ml)的混合物于50℃和氮气下经搅拌12 小时。使反应混合物经减压下浓缩。使混合物经1M HCl调整至pH＝4。使该混合物经减压下浓缩以生成呈白色固体的酸-11(100mg)。MS(ESI)质量：计算C9H7BF2O4 227.96,m/z发现229[M+H]+。
实施例A-9：制备酸-12
步骤1：于室温(RT)下对化合物1(10g,60.2毫摩尔)的DCM(100 ml)搅拌溶液逐滴加入TiCl4(1M DCM溶液,150ml,150毫摩尔)。随后于室温下对反应混合物加入Br2(3.09ml,60.2毫摩尔)。使该反应混合物于室温下经搅拌15分钟。通过TLC监测反应进展。TLC显示生成2个靠近的极性斑且化合物1完全耗尽。使反应物经冰冷水骤冷并经石油醚(3×500ml)萃取。使结合的有机层经水和盐水冲洗并置于硫酸钠上干燥。减压下除去溶剂以生成粗产物。使粗化合物经硅胶柱层析(100至200筛孔；100％石油醚)纯化并分离2.5g化合物2(2.5g,12％)、化合物2A(8g)及化合物2与化合物2A的混合物(5.4g)。
步骤2：于室温下对化合物2(2.4g,9.836毫摩尔)的DMF(48ml) 搅拌溶液加入K2CO3(2.0g,14.75毫摩尔)并于室温下经搅拌30分钟。随后于室温下加入MeI(0.735ml,11.8毫摩尔)并于相同温度下经搅拌2小时。通过TLC监测反应进展。TLC显示生成非极性斑且化合物2完全耗尽。使反应混合物经冰冷水骤冷并经EtOAc(2×200ml) 萃取。使结合的有机层经水和盐水冲洗并置于硫酸钠上干燥。减压下除去溶剂以生成粗产物。使粗化合物经硅胶柱层析(100至200筛孔； 2％EtOAc的石油醚溶液)纯化以生成化合物3(2.5g,99％)。
步骤3：于室温下对化合物3(2.5g,9.689毫摩尔)的CCl4(25 ml)搅拌溶液加入AIBN(317mg,1.937毫摩尔)和NBS(2.06g,11.627 毫摩尔)。使反应混合物经回流18小时。使该反应混合物经减压下浓缩以生成粗残余物。使该残余物经水和EtOAc稀释。使有机层经分离并经水和盐水冲洗且置于硫酸钠上干燥。减压下除去溶剂以生成粗产物。使粗化合物经柱层析(正常相；3％EtOAc的石油醚溶液)纯化以生成呈黄色浆的化合物4(1.5g,46％)。
步骤4：于室温下对化合物4(1.3g,3.869毫摩尔)的CH3CN(26 ml)搅拌溶液加入KOAc(1.13g,11.607毫摩尔)。使反应混合物于回流温度下经搅拌18小时。通过TLC监测反应进展且TLC显示生成极性斑且起始物完全耗尽。使反应混合物经减压下浓缩以生成粗残余物。使该粗残余物经水和EtOAc稀释。使有机层经分离并经水和盐水冲洗且置于硫酸钠上干燥。减压下除去溶剂以生成呈灰白色固体的化合物 5(1.2g,98％)。
步骤5：于室温下对化合物5(1.7g,5.379毫摩尔)的1,4-二噁烷(20倍体积)搅拌溶液加入KOAc(1.58g,16.13毫摩尔)和双(新戊二醇)乙硼烷(2.43g,10.759毫摩尔)。使反应混合物经脱气且填充氩气达20分钟。随后于室温下加入Pd(dppf)Cl2。于室温下加入DCM(0.219g,0.268毫摩尔)。使反应混合物于80℃下经加热3小时。通过TLC监测反应进展。使反应混合物经冷却至室温并经通过寅氏盐垫过滤。使滤液经减压下浓缩以生成粗产物。使粗化合物经硅胶柱层析 (100至200筛孔；15％至20％EtOAc：石油醚)纯化以生成呈黄色浆的化合物6(1.5g,80％)。
步骤6：于0℃下对化合物6(1.5g,半纯物,4.285毫摩尔)的 MeOH(10倍体积)搅拌溶液加入1N NaOH(0.514g,12.857毫摩尔)。使反应混合物于室温下经搅拌5小时。通过TLC监测反应进展且TLC 显示生成极性斑且起始物完全耗尽。使反应混合物经2N HCl酸化至pH 3.0并于室温下持续搅拌30分钟。使该反应混合物经水稀释并经 EtOAc(2×200ml)萃取。使结合的有机层经盐水溶液冲洗并置于硫酸钠上干燥。减压下除去溶剂以生成粗化合物。使该粗化合物经逆相 HPLC纯化以生成呈淡黄色固体的化合物7(400mg,42％)。
步骤7：于0℃下对化合物7(400mg,1.8毫摩尔)的H2O(20倍体积)搅拌溶液加入NaOH(216mg,5.404毫摩尔)。使反应混合物回温至室温达5小时。通过TLC监测反应进展且TLC显示生成极性斑且起始物完全耗尽。于0℃下使反应混合物经2N HCl酸化至pH 4.0并经EtOAc(2×100ml)萃取。使结合的有机层经盐水冲洗并置于硫酸钠上干燥。减压下除去溶剂以生成呈白色固体的化合物8(303mg, 80％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.6(s,1H),9.34(s,1H), 7.76(d,1H),7.10(d,1H),5.02(s,2H),4.0(s,3H)；LC-MS： m/z 209.01[M+H]+。
实施例A-10：制备酸-13
自碘乙烷与化合物2反应并随后通过如合成酸-12的相同方法，制备酸-13。
步骤1：于室温下对化合物2(3g,12.3毫摩尔)的DMF(30ml) 搅拌溶液加入K2CO3(2.54g,18.4毫摩尔)并经搅拌30分钟。随后于室温下加入EtI(2.92ml,36.9毫摩尔)并使反应混合物于室温下经搅拌16小时。通过TLC监测反应进展。TLC显示生成非极性斑且起始物完全耗尽。使反应混合物经冰冷水骤冷并经EtOAc(2×100ml) 萃取。使结合的有机层经水和盐水冲洗并置于硫酸钠上干燥。减压下除去溶剂以生成粗产物。使粗化合物经硅胶柱层析(100至200筛孔； 2％至4％EtOAc的石油醚溶液)纯化以生成呈无色液体的化合物3(2.2g,66％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.6(s,1H),9.25(s,1H), 7.72(d,1H),7.10(d,1H),5.02(s,2H),4.32(qt,2H),1.28 (t,3H)；LC-MS：m/z 223.33[M+H]+。
实施例A-11：制备酸-14
类似于实施例A-1的方法，自5-羟基-2-甲基苯甲酸制备该化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.22(s,1H),7.29(s,1H),4.96 (s,2H),2.54(s,3H)。
实施例B-1：制备4-氟苄基-L-缬氨酸酯
对N-BOC-(S)-缬氨酸(500.00g,2.30摩尔,1.00当量)和4-氟苄醇(290g,2.30摩尔,248.10毫升)的干DCM(6.0升)溶液加入DCC (854g,4.14摩尔,838毫升)和DMAP(39.36g,322.19毫摩尔)。使反应混合物于25℃下经搅拌15小时。使混合物经过滤并经DCM(2 升)冲洗且经浓缩以生成粗产物。使残余物经柱层析(SiO2；石油醚 /EtOAc＝50/1至10/1)纯化以生成呈白色固体的(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸4-氟苄基酯(708g,95％产率)。1H NMR(400MHzCDCl3)δ7.35 (dd,J＝8.2,5.5Hz,2H),7.05(t,J＝8.6Hz,2H),5.19-5.08 (m,2H),5.01(d,J＝8.4Hz,1H),4.25(dd,J＝8.4,4.4Hz, 1H),2.13(dd,J＝6.2,11.9Hz,1H),1.44(s,9H),0.93(d, J＝7.1Hz,3H),0.84(d,J＝7.1Hz,3H)。
使(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸4-氟苄基酯(1.06kg,3.26摩尔)于 EtOAc/HCl(6.0升)的混合物于25℃下经搅拌14小时。减压下除去溶剂以生成呈白色固体的L-缬氨酸4-氟苄基酯氢氯化物(780g,91％)。1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.90(br s,3H),7.37(dd,J＝8.2,5.5Hz,2H),7.03(t,J＝8.4Hz,2H),5.29-5.10(m,2H),3.95(br s,1H),2.44(dd,J＝11.0,6.6Hz,1H),1.08(dd,J＝10.1, 7.1Hz,6H)。
实施例1.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-丙氨酸2,6-二甲基苯基酯(6-001)
于0℃下对化合物1(1.22g,10.0毫摩尔)、化合物2(1.98g, 10.5毫摩尔)及DMAP(122mg,1.00毫摩尔)的二氯甲烷(50ml)溶液缓慢加入DCC(2.26g,11.0毫摩尔)。使混合物于10℃下经隔夜搅拌。使反应混合物经浓缩并经硅胶柱层析(PE：EA＝10：1至5：1) 纯化以生成呈白色固体的化合物3(2.0g,产率68％)，其用于随后的步骤且经最终阶段确认。
于0℃下对化合物3(1.0g,3.4毫摩尔)的乙酸乙酯(20ml)溶液缓慢加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,20ml)。使混合物于10℃下经搅拌1小时。TLC(PE/EA＝10/1)显示起始物完全耗尽。使反应混合物经浓缩至干燥状态以生成呈白色固体的化合物4(750mg,产率95％)。
对酸-01(ACS Med.Chem.Lett.,2010,1(4),165-169,178mg, 1.00毫摩尔)、化合物4(230mg,1.00毫摩尔)、EDC(384mg,2.00 毫摩尔)及HOBt(270mg,2.00毫摩尔)的DMF(5ml)溶液加入DIPEA (387mg,3.00毫摩尔)。使反应混合物于10℃下经隔夜搅拌并随后经浓缩且经制备性HPLC纯化以生成呈白色固体的化合物6-001(270mg, 产率76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),9.02(d,J ＝6.62Hz,1H),8.30(s,1H),8.00(dd,J＝7.94Hz,1.32Hz, 1H),7.51(d,J＝8.38Hz,1H),7.13-6.99(m,3H),5.04(s,2H), 4.74(t,J＝6.84Hz,1H),2.10(s,6H),1.63(d,J＝7.06Hz, 3H)；ESI-MS：m/z 354[M+H]+；HPLC纯度：100％(220nm),100％(254 nm)。
实施例2.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-丙氨酸叔丁酯(6-002)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-丙氨酸叔丁酯和酸-01 制备此化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.68(t, J＝6.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.96-7.92(m,2H),5.01(s,2H), 4.30(五重峰,J＝6.1Hz,1H),1.37(s,9H),1.35(d,J＝6.1 Hz,3H)；ESI-MS：m/z 364[M+OAc]-；HPLC纯度：100％(220nm),100％ (254nm)。
实施例3.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(6-003)
自酸-04和L-缬氨酸叔丁酯，类似于实施例1的最后1个步骤并随后通过加入HCl且经制备性HPLC(柱：Luna C8 100×30mm；液相： 0.1％TFA-ACN；B％：10％至35％,12分钟)纯化，制备化合物6-003。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),9.00(s,1H),8.34(d, J＝8.4Hz,1H),7.43-7.13(m,2H),4.95(s,2H),4.27(dd,J ＝8.2Hz,6.4Hz,1H),2.46(s,3H),2.22-1.99(m,1H),0.94 (t,J＝6.8Hz,6H)；ESI-MS：m/z 292[M+H]+；HPLC纯度：99.18％(220nm),100％(254nm)。
实施例4.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)甘氨酸苄酯(6-004)
类似于实施例1的方法，自甘氨酸苄酯和酸-01制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.99(t,J＝6.0Hz,1H), 8.23(s,1H),7.93(dd,J＝7.9,1.32Hz,1H),7.49(d,J＝7.94 Hz,1H),7.41-7.21(m,5H),5.14(s,2H),5.03(s,2H),4.06 (d,J＝5.7Hz,2H)；ESI-MS：m/z 326[M+H]+；HPLC纯度：100％(220 nm),100％(254nm)。
实施例5.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸苄酯(6-005)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-缬氨酸苄酯和酸-01制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(br s,1H),8.66 (d,J＝7.5Hz,1H),8.23(s,1H),7.95(dd,J＝7.9,1.76Hz, 1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.31(m,4H),5.24-5.09(m, 2H),5.04(s,2H),4.33(t,J＝7.5Hz,1H),2.29-2.11(m,1H), 0.95(dd,J＝18.96,6.62Hz,6H)。ESI-MS：m/z 368[M+H]+；HPLC 纯度：98.3％(220nm),100％(254nm)。
实施例6.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-亮氨酸酯(6-006)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-亮氨酸苄酯和酸-01制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.32(s,1H),8.79(d,J ＝7.94Hz,1H),8.23(s,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.48 (d,J＝7.9Hz,1H),7.38-7.25(m,5H),5.12(s,2H),5.03(s, 2H),4.52(dd,J＝6.8,3.31Hz,1H),1.90-1.42(m,3H),0.90 (d,J＝6.4Hz,3H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H),6.39Hz,6H)； ESI-MS：m/z 382[M+H]+；HPLC纯度：100％(220nm),100％(254nm)。
实施例7.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-丝氨酸苄酯(6-007)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-丝氨酸苄酯和酸-01制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.34(s,1H),8.67(d,1H), 7.87(s,1H),7.80(d,2H),7.41-7.26(m,4H),5.14(s,2H), 5.03(s,2H),4.58(m,1H),3.88-3.77(m,2H)；ESI-MS：m/z 356 [M+H]+；HPLC纯度：100％(220nm),100％(254nm)。
实施例8.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-甲硫氨酸苄酯(6-008)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-甲硫氨酸苄酯和酸-01 制备此化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.32(br s,1H)8.84(d, J＝7.5Hz,1H),8.23(s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.49 (d,J＝7.9Hz,1H),7.38-7.22(m,5H),5.14(d,J＝4.0Hz, 2H),5.03(s,2H),4.68-4.51(m,1H),2.68-2.51(m,2H), 2.12-2.04(m,2H),2.01(s,3H)；ESI-MS：m/z400[M+H]+；HPLC 纯度：100％(220nm),100％(254nm)。
实施例9.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-苯基丙氨酸苄酯(6-009)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-苯丙氨酸苄酯和酸-01 制备此化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.31(s,1H),8.92(d, J＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.47 (d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.14(m,9H),5.11(d,J＝4.41Hz, 2H),5.02(s,2H),4.65-4.77(m,1H),3.22-3.07(m,2H)；ESI-MS m/z 416[M+H]+；HPLC纯度：100％(220nm),100％(254nm)。
实施例10.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-天冬酰氨苄酯(6-010)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-谷氨酰胺苄酯和酸-01 制备此化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.90(d,J＝7.06Hz, 1H),8.25(s,1H),7.96(dd,J＝8.0,1.76Hz,1H),7.50(d, J＝8.4Hz,1H),7.36-7.31(m,5H),6.82(br s,1H),5.19-5.10 (m,2H),5.04(s,2H),4.47(br s,1H),2.28-2.19(m,2H), 2.16-2.04(m,1H),2.03-1.90(m,1H)；ESI-MSm/z 397[M+H]+；HPLC纯度：99.39％(220nm),100％(254nm)。
实施例11.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-谷氨酰胺苄酯(6-011)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-谷氨酰胺苄酯和酸-01 制备此化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.82(d,J＝7.5Hz,1H), 8.21(s,1H),7.91(dd,J＝8.2,1.54Hz,1H),7.49(d,J＝7.9 Hz,1H),7.42(br s,1H),7.38-7.23(m,5H),6.97(br s,1H), 5.13(s,2H),5.04(s,2H),4.78-4.90(m,1H),2.58-2.81(m, 2H)；ESI-MS m/z 383[M+H]；HPLC纯度：98.69％(220nm),97.33％ (254nm)。
实施例12.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-脯氨酸苄酯(6-012)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-脯氨酸苄酯和酸-01制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.92(s,1H),7.66-7.53 (m,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.41-7.13(m,5H),5.16(s, 2H),5.05-4.95(m,2H),4.55(dd,J＝7.9,4.41Hz,1H), 3.61-3.47(m,2H),2.36-2.24(m,1H),1.99-1.76(m,3H)；ESI-MS： m/z 366[M+H]；HPLC纯度：100％(220nm),100％(254nm)。
实施例13.2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷 -6-甲酰氨基)-2-甲基丙酸苄酯(6-013)
类似于实施例1的最后1个步骤，自2-氨基-2-甲基丙酸苄酯和酸-01制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.31(s,1H),8.71 (s,1H),8.20(s,1H),7.90(dd,J＝7.94,1.32Hz,1H),7.47 (d,J＝7.94Hz,1H),7.34-7.18(m,5H),5.04(d,J＝13.67Hz, 4H),1.48(s,6H)；ESI-MS m/z 354[M+H]；HPLC纯度：99.78％(220 nm),100％(254nm)。
实施例14.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-丙氨酸2,6-二甲基苄酯(6-014)
于10℃下使化合物5(775mg,5.00毫摩尔)、化合物2(1.00g, 5.25毫摩尔)及K2CO3(1.38g,10.0毫摩尔)于DMF(20ml)的混合物经隔夜搅拌。使反应混合物经真空浓缩并经硅胶柱层析(PE：EA＝10： 1至5：1)纯化以生成呈白色固体的化合物6(1.3g,产率89％)。类似于实施例1的最后1个步骤，再经2个步骤，自化合物6得到化合物6-014。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.82(d,J ＝6.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d, J＝7.9Hz,1H),7.15-7.07(m,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,2H), 5.21-5.08(m,2H),5.05-4.96(m,2H),4.43(q,J＝7.2Hz,1H), 2.29(s,6H),1.37(d,J＝7.1Hz,3H)；ESI-MS：m/z 390[M+Na]+；HPLC纯度：98.83％(220nm),100％(254nm)。
实施例15.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-丙氨酸2-苯基丙-2-基酯(6-015)
于0℃下对化合物7(1.36g,10毫摩尔)的干THF(20ml)溶液缓慢加入NaH(60％矿物油溶液,240mg,10毫摩尔)。使混合物于10℃下经搅拌0.5小时。随后于0℃下逐滴加入CCl3CN(1.43g,10毫摩尔)并使所生成的混合物于10℃下经搅拌1小时。真空下除去有机溶剂并使残余物悬浮于己烷(20ml)和MeOH(1ml)。经过滤除去固体并使该固体经己烷(3×5ml)冲洗。使滤液经浓缩至干燥状态以生成呈黄色油的化合物8(2.4g,产率86％)。
使化合物8(837mg,3毫摩尔)和化合物9(622mg,2毫摩尔) 的DCM(30ml)溶液于10℃下经搅拌1小时。TLC(PE:EA＝5:1)显示起始物完全耗尽。使悬浮液经过滤。使滤液经真空浓缩并经硅胶柱层析(PE：EA＝10：1至5：1)纯化以生成呈黄色油的化合物10(850mg, 产率98％)。
对化合物10(429mg,1毫摩尔)的DMF(5ml)溶液缓慢加入哌啶(85mg,1毫摩尔)并使反应混合物于10℃下经搅拌1小时。TLC (PE:EA＝5:1)显示起始物完全耗尽。使悬浮液经过滤。使滤液经真空浓缩至干燥状态以生成呈黄色油的化合物11(200mg,产率97％)。
对酸-1(178mg,1毫摩尔)、化合物11(207mg,1毫摩尔)、 EDCI(384mg,2毫摩尔)及HOBT(270mg,2毫摩尔)的DMF(5ml) 溶液加入DIPEA(387mg,3毫摩尔)。使混合物于10℃下经隔夜搅拌并随后经制备性HPLC纯化以生成呈白色固体的化合物6-015(50mg, 产率14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.73(d,J ＝7.1Hz,1H,),8.24(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.48 (d,J＝7.9Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.29(t,J＝7.5Hz, 2H),7.24-7.18(m,1H),5.03(s,2H),4.46(q,J＝7.3Hz,1H,), 1.69(d,J＝8.4Hz,6H),1.42(d,J＝7.50Hz,3H)。ESI-MS m/z 390[M+Na]+；HPLC纯度：98.55％(220nm),98.90％(254nm)。
实施例16.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-丙氨酸甲酯(6-016)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-丙氨酸甲酯和酸-01制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.30(s,1H),8.80(d,J ＝6.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d, J＝8.0Hz,1H),5.01(s,2H),4.45(五重峰,J＝7.2Hz,1H), 3.61(s,3H),1.37(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z 264[M+H]+； HPLC纯度：100％(220nm),100％(254nm)。
实施例17.(S)-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酸苄酯(6-017)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸苄酯和酸-01制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.34(s,1H), 8.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.79(d,J＝7.6Hz, 1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.29(m,5H),5.18(d,J ＝12.5Hz,1H),5.11(d,J＝12.5Hz,1H),5.03(s,2H),4.44 (d,J＝8.4Hz,1H),1.02(s,9H)；ESI-MS m/z382[M+H]+；HPLC 纯度：100％(220nm),100％(254nm)。
实施例18.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-D-苯基丙氨酸甲酯(6-018)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-苯丙氨酸甲基苄酯和酸 -01制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.31(s,1H),8.87 (d,J＝7.9Hz,1H),8.18(s,1H),7.89(dd,J＝7.9,1.32Hz, 1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.25-7.32(m,4H),7.16-7.22(m, 1H),5.03(s,2H),4.68(ddd,J＝9.7,7.7,5.5Hz,1H),3.64 (s,3H),3.05-3.22(m,2H)；ESI-MS m/z340[M+H]+；HPLC纯度： 96.83％(220nm),95.71％(254nm)。
实施例19.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-丙氨酸(R)-1-苯乙酯(6-019)
类似于实施例1的方法，自(R)-1-苯基乙-1-醇、化合物2及酸-01 制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.28(s 1H),8.80(d, J＝6.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.46 (d,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.30(m,5H),5.80(m,1H),5.02(s, 2H),4.48(t,J＝6.8Hz,1H),1.43-1.41(m,6H)；ESI-MS m/z 376[M+Na]+；HPLC纯度：99.63％(220nm),100％(254nm)。
实施例20.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-缬氨酸(R)-1-苯乙酯(6-020)
类似于实施例1的方法，自(R)-1-苯基乙-1-醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-01制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.28(s,1H), 8.60(d,J＝7.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz, 1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.26(m,5H),5.83(m,1H), 5.01(s,2H),4.29(t,J＝8.0Hz,1H),2.23-2.18(m,3H),0.98 (d,J＝7.2Hz,3H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS m/z 404 [M+Na]+；HPLC纯度：99.80％(220nm),100％(254nm)。
实施例21.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-苯基丙氨酸(R)-1-苯乙酯(6-021)
类似于实施例1的方法，自(R)-1-苯基乙-1-醇、N-BOC-(S)-苯丙氨酸及酸-01制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.28(s,1H), 8.86(d,J＝7.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz, 1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.24(m,10H),5.75(m,1H), 5.00(s,2H),4.68(m,1H),3.14(d,J＝7.6Hz,3H),1.30(d, J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z 452[M+Na]+；HPLC纯度：99.22％(220 nm),98.01％(254nm)。
实施例22.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-丙氨酸(S)-1-苯乙酯(6-022)
类似于实施例1的方法，自(S)-1-苯基乙-1-醇、N-BOC-(S)-丙氨酸及酸-01制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.28(s,1H), 8.78(d,J＝6.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.93(m,1H),7.47(d, J＝8.4Hz,1H),7.32-7.26(m,5H),5.79(m,1H),5.02(s,2H), 4.49(t,J＝6.8Hz,1H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.36(d, J＝7.6Hz,3H)；ESI-MS m/z 376[M+Na]+；HPLC纯度：94.63％(220 nm),91.44％(254nm)。
实施例23.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-缬氨酸(S)-1-苯乙酯(6-023)
类似于实施例1的方法，自(S)-1-苯基乙-1-醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-01制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.33(s,1H), 8.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz, 1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.30(m,5H),5.87(m,1H), 5.06(s,2H),4.35(m,1H),2.21(m,1H),1.51(d,J＝6.8Hz, 3H),0.91-0.89(m,6H)；ESI-MS m/z 404[M+Na]+；HPLC纯度：98.86％ (220nm),98.19％(254nm)。
实施例24.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-苯基丙氨酸(S)-1-苯乙酯(6-024)
类似于实施例1的方法，自(S)-1-苯基乙-1-醇、N-BOC-(S)-苯丙氨酸及酸-01制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H), 8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H), 7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.17(m,10H),5.85(m,1H),5.02 (s,2H),4.76(m,1H),3.18(m,1H),3.17(m,1H),1.49(d,J ＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z 452[M+Na]+；HPLC纯度：98.92％(220 nm),98.77％(254nm)。
实施例25.(R)-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)-4-苯基丁酸甲酯(6-025)
使化合物12(1g,5.6毫摩尔)的MeOH(40ml)溶液于0℃下经 HCl气体鼓泡30分钟。随后使混合物于35℃下经浓缩至干燥状态。使残余物经MTBE冲洗并经过滤以生成化合物13(0.80g,73％)，该化合物未经进一步纯化而用于下一个步骤。
类似于实施例1的最后1个步骤，自化合物13和酸-01制备化合物6-025。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.33(br s,1H),8.86(d,J ＝7.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.99(dd,J＝7.9,1.76Hz,1H), 7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.26-7.33(m,2H),7.16-7.25(m,3H), 5.06(s,2H),4.36-4.47(m,1H),3.64(s,3H),2.62-2.83(m, 2H),2.03-2.18(m,2H)；ESI-MS m/z 354[M+H]；HPLC纯度：99.62％ (220nm),100％(254nm)。
实施例26.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-苯基丙氨酸甲酯(6-026)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-苯丙氨酸甲酯和酸-01 制备此化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.31(s,1H),8.87(d, J＝7.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.84-7.92(m,1H),7.48(d,J ＝8.0Hz,1H),7.25-7.31(m,4H),7.16-7.22(m,1H),5.03(s, 2H),4.62-4.74(m,1H),3.64(s,3H),3.05-3.22(m,2H)；ESI-MS m/z 340[M+H]+；HPLC纯度：99.08％(220nm),99.48％(254nm)。
实施例27.(S)-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)-4-苯基丁酸甲酯(6-027)
类似于实施例25的方法，自(S)-2-氨基-4-苯基丁酸和酸-01制备此化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.33(s,1H),8.86(d,J ＝7.3Hz,1H),8.28(s,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(d, J＝7.78Hz,1H),7.26-7.32(m,2H),7.17-7.25(m,3H),5.06 (s,2H),4.35-4.47(m,1H),3.64(s,3H),2.61-2.83(m,2H), 2.03-2.17(m,2H)；ESI-MS m/z 354[M+H]+；HPLC纯度：99.39％(220 nm)。
实施例28.(S)-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)-5-苯基戊酸甲酯(6-028)
类似于实施例25的方法并随后通过手性HPLC进行手性分离，自 (S)-2-氨基-5-苯基戊酸和酸-01制备此化合物。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)9.32(s,1H),8.78(d,J＝7.3Hz,1H),8.25(s,1H), 7.96(dd,J＝7.9,1.13Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H), 7.24-7.31(m,2H),7.13-7.22(m,3H),5.05(s,2H),4.48(q, J＝7.3Hz,1H),3.64(s,3H),2.61(t,J＝6.65Hz,2H),1.83 (q,J＝7.53Hz,2H),1.60-1.75(m,2H)；ESI-MS m/z 389[M+Na]+； HPLC纯度：98.89％(220nm),98.87％(254nm)。
实施例29.(R)-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)-5-苯基戊酸甲酯(6-029)
类似于实施例25的方法并随后通过手性HPLC进行手性分离，自 (R)-2-氨基-5-苯基戊酸和酸-01制备此化合物。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)9.31(s,1H),8.78(d,J＝7.3Hz,1H),8.24(s,1H), 7.96(dd,J＝7.9,1.38Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H), 7.24-7.30(m,2H),7.14-7.21(m,3H),5.05(s,2H),4.48(q, J＝7.2Hz,1H),3.64(s,3H),2.61(t,J＝6.7Hz,2H),1.82 (q,J＝7.7Hz,2H),1.60-1.76(m,2H)；ESI-MS m/z 368[M+H]+； HPLC纯度：98.74％(220nm),98.50％(254nm)。
实施例30.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-缬氨酸4-氟苄酯(6-030)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-01 制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.34(s,1H),8.67(d, J＝7.6Hz,1H),8.24(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.51 (d,J＝8.0Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.21(t, J＝9.6Hz,2H),5.19(d,J＝12.4Hz,1H),5.13(d,J＝12.4 Hz,1H),5.06(s,2H),4.33(t,J＝7.7Hz,1H),2.21(m,1H), 0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z 386[M+H]+；HPLC纯度：99.85％(220nm),100％(254nm)。
实施例31.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-缬氨酸2,4-二氟苄酯(6-031)
类似于实施例1的方法，自2,4-二氟苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-01制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.34(s,1H),8.63 (d,J＝7.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H), 7.55-7.46(m,4H),5.18(d,J＝12.4Hz,1H),5.11(d,J＝12.4 Hz,1H),5.02(s,2H),4.28(t,J＝7.7Hz,1H),2.15(m,1H), 0.93(d,J＝6.8Hz,3H),0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z 404[M+H]+；HPLC纯度：99.32％(220nm),100％(254nm)。
实施例32.(1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸苄酯(6-032)
类似于实施例1的最后1个步骤，自酸-02(WO 2012109164 A1) 和(S)-缬氨酸苄酯制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.62(d, J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.52 (d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.30(m,5H),5.19(d,J＝12.4Hz, 1H),5.15(d,J＝12.4Hz,1H),2.22(m,1H),0.98(d,J＝6.8 Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z396[M+H]；HPLC 纯度：98.56％(220nm),100％(254nm)。
实施例33.(1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟苄酯(6-033)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-02 制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.62(d,J＝7.6Hz,1H), 8.16(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz, 1H),7.45(m,2H),7.20(t,J＝8.8Hz,2H),5.20(d,J＝12.4 Hz,1H),5.10(d,J＝12.4Hz,1H),4.34(t,J＝7.6Hz,1H), 2.20(t,J＝5.6Hz,1H),1.47(s,6H),0.99(d,J＝5.6Hz, 3H),0.90(d,J＝5.6Hz,3H)；ESI-MS m/z 414[M+H]+；HPLC纯度：97.59％(220nm),100％(254nm)。
实施例34.(1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2,4-二氟苄酯(6-034)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-02 制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.61(d,J＝8.0Hz,1H), 8.14(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(q,J＝8.0Hz, 1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.29 (t,J＝8.0Hz,1H),5.16(q,J＝12.4,26.8Hz,2H),4.31(t, J＝7.6Hz,1H),2.17(m,1H),1.46(s,6H 0.98(d,J＝7.2Hz, 3H),0.88(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z 432[M+H]+；HPLC纯度：98.84％(220nm),100％(254nm)。
实施例35.(7-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸苄酯(6-035)
类似于实施例1的方法，自苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-03制备此化合物。ESI-MSm/z 386[M+H]+；HPLC纯度：100％(220nm),100％ (254nm)。
实施例36.(7-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟苄酯(6-036)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-03 制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.38(s,1H),8.58(d, J＝7.6Hz,1H),7.65-7.47(m,1H),7.45-7.43(m,2H),7.30(d, J＝7.6Hz,1H),7.23-7.19(m,2H),5.20-5.11(m,2H),5.04(s, 2H),4.38-4.35(m,1H),2.19-2.12(m,1H),0.94-.091(m,6H)； ESI-MS m/z 404[M+H]+；HPLC纯度：100％(220nm),100％(254nm)。
实施例37.(7-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2,4-二氟苄酯(6-037)
类似于实施例1的方法，自2,4-二氟苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-03制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.57(d,J＝7.6 Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.32-7.29(m,2H),7.28-7.12(m, 1H),5.24-5.13(m,2H),5.04(s,2H),4.36-4.32(m,1H), 2.18-2.09(m,1H),0.93-0.90(m,6H)；ESI-MS m/z 422[M+H]+； HPLC纯度：95.88％(220nm),97.81％(254nm)。
实施例38.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸苄酯(6-038)
类似于实施例1的最后1个步骤，自酸-04和(S)-缬氨酸苄酯制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.57(d,J ＝8.0Hz,1H),7.41-7.23(m,7H),5.16(dd,J＝12.4Hz,J＝20.0Hz,2H),4.96(s,2H),4.35(t,J＝7.2Hz,1H),2.43(s, 3H),2.18-2.13(m,1H),0.94(d,J＝5.6Hz,6H)；ESI-MS m/z 382[M+H]；HPLC纯度：100％(220nm),100％(254nm)。
实施例39.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2,4-二氟苄酯(6-039)
类似于实施例1的方法，自2,4-二氟苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.57(d,J＝7.6 Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.32-7.29(m,2H),7.28-7.12(m, 1H),5.24-5.13(m,2H),5.04(s,2H),4.36-4.32(m,1H), 2.18-2.09(m,1H),0.93-0.90(m,6H)；ESI-MS m/z 418[M+H]+； HPLC纯度：95.88％(220nm),97.81％(254nm)。
实施例40.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氯苄酯(6-040)
类似于实施例1的方法，自4-氯苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-04 制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.56(d, J＝7.5Hz,1H),7.43(s,4H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.22 (d,J＝7.9Hz,1H),5.15(d,J＝4.0Hz,2H),4.95(s,2H), 4.33(t,J＝7.3Hz,1H),2.42(s,3H),2.19-1.99(m,1H), 0.92(d,J＝6.6Hz,6H)；ESI-MS m/z 416[M+H]+；HPLC纯度： 97.85％(220nm),98.66％(254nm)。
实施例41.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-三氟甲基苄酯(6-041)
类似于实施例1的方法，自4-三氟甲基苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.59 (d,J＝7.5Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,2H),7.62(d,J＝8.4 Hz,2H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H), 5.27(s,2H),4.95(s,2H),4.36(t,J＝7.3Hz,1H),2.41(s, 3H),2.16(dq,J＝13.56,6.65Hz,1H),1.00-0.88(m,6H)； ESI-MS m/z 450[M+H]+；HPLC纯度：98.98％(220nm),100％(254nm)。
实施例42.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-氟苄酯(6-042)
类似于实施例1的方法，自3-氟苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-04 制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.06(s,1H),8.63(d, J＝7.8Hz,1H),7.44(q,J＝7.36Hz,1H),7.35(d,J＝7.8 Hz,1H),7.26(d,J＝6.8Hz,3H),7.21-7.13(m,1H),5.21(s, 2H),4.98(s,2H),4.37(t,J＝7.2Hz,1H),2.44(s,3H), 2.23-2.13(m,1H),0.97-0.94(m,6H)；ESI-MS m/z 400[M+H]+； HPLC纯度：96.98％(220nm),100％(254nm)。
实施例43.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-氯苄酯(6-043)
类似于实施例1的方法，自3-氯苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-04 制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.59(d, J＝7.50Hz,1H),7.47(s,1H),7.43-7.30(m,4H),7.22(d,J ＝7.5Hz,1H),5.17(d,J＝1.8Hz,2H),4.95(s,2H),4.35(t, J＝7.3Hz,1H),2.42(s,3H),2.21-2.09(m,1H),0.93(d,J ＝6.62)；ESI-MS m/z 416[M+H]+；HPLC纯度：99.67％(220nm),100％ (254nm)。
实施例44.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氰基苄酯(6-044)
类似于实施例1的方法，自4-氰基苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸 -04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.06(s,1H),8.65 (d,J＝7.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.28Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H), 5.29(s,2H),4.98(s,2H),4.38(t,J＝7.2Hz,1H),2.44(s, 3H),2.24-2.12(m,1H),0.96(dd,J＝6.7,1.63Hz,6H)；ESI-MS m/z 407[M+H]+；HPLC纯度：97.14％(220nm),98.60％(254nm)。
实施例45.(S)-2-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)-2-苯基乙酸4-氟苄酯(6-045)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-苯基甘氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.13(d,J＝7.1 Hz,1H),9.01(s,1H),7.45(d,J＝6.2Hz,2H),7.39-7.29(m, 6H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),5.67 (d,J＝7.5Hz,1H),5.15(s,2H),4.95(s,2H),2.43(s,3H)； ESI-MS m/z 434[M+H]+；HPLC纯度：99.70％(220nm),100％(254nm)。
实施例46.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-三氟甲基苄酯(6-046)
类似于实施例1的方法，自3-三氟甲基苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.59 (d,J＝7.5Hz,1H),7.56-7.83(m,4H),7.15-7.39(m,2H),5.27 (d,J＝1.8Hz,2H),4.95(s,2H),4.35(t,J＝7.1Hz,1H), 2.41(s,3H),2.15(dd,J＝13.5,6.8Hz,1H),0.93(d,J＝6.17 Hz,6H)；ESI-MS m/z 450[M+H]+；HPLC纯度：99.75％(220nm),100％ (254nm)。
实施例47.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-氰基苄酯(6-047)
类似于实施例1的方法，自3-氰基苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸 -04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.60 (d,J＝7.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.82-7.70(m,2H),7.63-7.56 (m,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H), 5.22(s,2H),4.95(s,2H),4.35(t,J＝7.3Hz,1H),2.41(s, 3H),2.16(dq,J＝13.45,6.69Hz,1H),0.94(d,J＝6.6Hz, 6H)；ESI-MS m/z 407[M+H]+；HPLC纯度：96.71％(220nm),94.02％(254nm)。
实施例48.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3,5-二氟苄酯(6-048)
类似于实施例1的方法，自3,5-二氟苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.62 (d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.27-7.03(m, 4H),5.19(s,2H),4.95(s,2H),4.36(t,J＝7.3Hz,1H),2.42 (s,3H),2.16(d,J＝6.6Hz,1H),0.95(dd,J＝6.84,2.4Hz, 6H)；ESI-MS m/z 418[M+H]+；HPLC纯度：99.91％(220nm),100％(254 nm)。
实施例49.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟-3-(三氟甲基)苄酯(6-049)
类似于实施例1的方法，自4-氟-3-三氟甲基苄醇、N-BOC-(S)- 缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s, 1H),8.58(d,J＝7.5Hz,1H),7.93-7.76(m,2H),7.68-7.49(m, 1H),7.38-7.16(m,2H),5.24(s,2H),4.95(s,2H),4.33(t, J＝7.3Hz,1H),2.40(s,3H),2.14(d,J＝6.6Hz,1H),0.93 (d,J＝7.1Hz,6H)；ESI-MS m/z 468[M+H]+；HPLC纯度：96.57％ (220nm),97.23％(254nm)。
实施例50.(S)-2-环丙基-2-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)乙酸4-氟苄酯(6-050)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-环丙基甘氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(d,J＝5.3 Hz,1H),8.83(s,1H),7.45(s,2H),7.36(d,J＝7.1Hz,1H), 7.28-7.14(m,3H),5.24-5.09(m,2H),4.97(d,J＝4.4Hz,2H), 3.79(s,1H),2.44(d,J＝4.9Hz,3H),1.19(s,1H),0.60-0.35 (m,4H)；ESI-MS m/z 398[M+H]+；HPLC纯度：99.52％(220nm),100％ (254nm)。
实施例51.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-氯-4-氟苄酯(6-051)
类似于实施例1的方法，自3-氯-4-氟苄醇、N-BOC-(S)-环丙基甘氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s, 1H),8.58(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.43 (d,J＝7.5Hz,2H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝7.9 Hz,1H),5.16(s,2H),4.96(s,2H),4.33(t,J＝7.3Hz,1H), 2.42(s,3H),2.23-2.07(m,1H),0.97-0.86(m,6H)；ESI-MS m/z 434[M+H]+；HPLC纯度：95.56％(220nm),98.25％(254nm)。
实施例52.(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟苄酯(6-052)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-05 制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.98(s,1H),8.58(d, J＝8.0Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H), 7.23-7.18(m,3H),5.14(s,2H),4.96(s,2H),4.34(t,J＝7.6 Hz,1H),2.86-2.80(m,2H),2.13(t,J＝6.8Hz,1H),1.06(t, J＝6.8Hz,3H),0.92(d,J＝4.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 414[M+H]+； HPLC纯度：96.93％(220nm),95.38％(254nm)。
实施例53.(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸苄酯(6-053)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-缬氨酸苄酯和酸-05制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.98(s,1H),8.58(d,J ＝8.0Hz,1H),7.40-7.30(m,5H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),5.16 (s,2H),4.96(s,2H),4.36(t,J＝7.6Hz,1H),2.84(q,J＝ 7.2Hz,J＝7.6Hz,2H),2.16(t,J＝6.8Hz,1H),1.07(t,J ＝7.2Hz,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,6H)；ESI-MSm/z 396[M+H]+； HPLC纯度：97.21％(220nm),95.72％(254nm)。
实施例54.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-三氟甲氧基苄酯(6-054)
类似于实施例1的方法，自4-三氟甲氧基苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H), 8.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.30 (m,3H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),5.36-5.08(m,2H),4.96(s, 2H),4.34(t,J＝7.3Hz,1H),2.41(s,3H),2.22-2.07(m,1H), 0.93(d,J＝6.17Hz,6H)；ESI-MS m/z 466[M+H]+；HPLC纯度： 99.63％(220nm),95.53％(254nm)。
实施例55.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-三氟甲氧基苄酯(6-055)
类似于实施例1的方法，自3-三氟甲氧基苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H), 8.59(d,J＝7.50Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.46-7.38(m,2H), 7.36-7.31(m,2H),7.33(d,J＝7.50Hz,2H),7.21(d,J＝7.9 Hz,1H),5.29-5.17(m,2H),4.96(s,2H),4.35(t,J＝7.3Hz, 1H),2.42(s,3H),2.15(dq,J＝13.51,6.82Hz,1H),0.94(d, J＝6.6Hz,3H),0.92(d,J＝6.6Hz,3H)；ESI-MS m/z 466[M+H]+；HPLC纯度：100％(220nm),100％(254nm)。
实施例56.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-(甲基磺酰基)苄酯(6-056)
类似于实施例1的方法，自4-(甲基磺酰基)苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H), 8.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,2H),7.67(d, J＝7.5Hz,2H),7.43-7.19(m,2H),5.29(s,2H),4.96(s,2H), 4.38(t,J＝7.1Hz,1H),3.21(s,3H),2.43(s,3H),2.25-2.09 (m,1H),0.96(d,J＝6.2Hz,6H)；ESI-MS m/z 460[M+H]+；HPLC 纯度：100％(220nm),100％(254nm)。
实施例57.(7-环丙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟苄酯(6-057)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-06 制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.90(s,1H),8.62(d, J＝7.2Hz,1H),7.47(t,J＝6.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz, 4H),5.19(s,2H),4.96(s,2H),4.34(t,J＝7.2Hz,1H), 2.15-2.13(m,2H),0.94(d,J＝4.4Hz,6H),0.77(d,J＝5.2 Hz,4H)；ESI-MS m/z 426[M+H]+；HPLC纯度：98.89％(220nm),99.55％ (254nm)。
实施例58.(7-环丙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸苄酯(6-058)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-缬氨酸苄酯和酸-06制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.90(s,1H),8.62(d,J ＝7.6Hz,1H),7.41-7.35(m,5H),7.22(t,J＝5.2Hz,2H), 5.21-5.14(m,2H),4.96(s,2H),4.35(t,J＝7.2Hz,1H), 2.16-2.14(m,2H),0.96-0.94(m,6H),0.79-0.76(m,4H)；ESI-MS m/z 408[M+H]+；HPLC纯度：99.97％(220nm),100％(254nm)。
实施例59.(S)-2-环丁基-2-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)乙酸4-氟苄酯(6-059)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、(S)-2-((叔丁氧羰基)胺基)-2-环丁基乙酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.02(s,1H),8.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(dd,J＝8.38,5.7 Hz,2H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.26-7.14(m,3H),5.23-5.02 (m,2H),4.95(s,2H),4.39(dd,J＝9.3,7.5Hz,1H),2.73-2.61 (m,1H),2.42(s,3H),2.04-1.71(m,6H)；ESI-MS m/z 412[M+H]+； HPLC纯度：98.85％(220nm),94.70％(254nm)。
实施例60.(S)-2-环戊基-2-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)乙酸4-氟苄酯(6-060)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、(S)-2-((叔丁氧羰基)胺基)-2-环戊基乙酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.01(s,1H),8.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,5.51 Hz,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.24-7.15(m,3H),5.19-5.07 (m,2H),4.95(s,2H),4.29(t,J＝8.2Hz,1H),2.41(s,3H), 2.29-2.19(m,1H),1.80-1.38(m,8H)；ESI-MS m/z 426[M+H]+； HPLC纯度：98.85％(220nm),94.70％(254nm)。
实施例61.(3,7-二甲基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟苄酯(6-061)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-07 制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.98(s,1H),8.60(d, J＝8.0Hz,1H),7.48-7.44(m,2H),7.33(d,J＝6.0Hz,1H), 7.23-7.20(m,3H),5.20-5.11(m,3H),4.32(s,1H),2.50(s, 3H),2.16-2.11(m,1H),1.39(d,J＝6.0Hz,3H),0.93(d,J ＝6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 414[M+H]+；HPLC纯度：99.31％(220nm), 99.01％(254nm)。
实施例62.(1-羟基-7-异丙基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟苄酯(6-062)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-08 制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.15(s,1H),8.58(d, J＝8.0Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),7.22-7.16(m,4H),5.17-5.10 (m,2H),4.96(s,2H),4.34(t,J＝7.2Hz,1H),3.19(t,J＝ 6.4Hz,1H),2.15-2.10(m,1H),1.29-1.24(m,6H),0.87(t,J ＝3.2Hz,6H)；ESI-MS m/z 428[M+H]+；HPLC纯度：99.85％(220nm), 100％(254nm)。
实施例63.(1-羟基-7-异丙基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸苄酯(6-063)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-缬氨酸苄酯和酸-08制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.15(s,1H),8.58(d,J ＝7.6Hz,1H),7.40-7.34(m,5H),7.19(t,J＝1.6Hz,2H),5.12 (d,J＝2.4Hz,1H),4.96(s,2H),4.35(t,J＝6.8Hz,1H), 3.24-3.17(m,1H),2.17-2.12(m,1H),1.29-1.23(m,6H),0.91 (d,J＝6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z 410[M+H]+；HPLC纯度：99.91％ (220nm),100％(254nm)。
实施例64.(1-羟基-7-丙基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟苄酯(6-064)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-09 制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.97(s,1H),8.59(d, J＝8.0Hz,1H),7.48-7.45(m,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H), 7.24-7.21(m,3H),5.12(s,2H),4.97(s,2H),4.35(t,J＝7.2 Hz,1H),2.86-2.80(m,2H),2.18-2.12(m,1H),1.50(s,2H), 0.93(d,J＝3.2Hz,6H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z 428[M+H]+；HPLC纯度：96.59％(220nm),93.52％(254nm)。
实施例65.(1-羟基-7-丙基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸苄酯(6-065)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-缬氨酸苄酯和酸-09制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.97(s,1H),8.59(d,J ＝7.6Hz,1H),7.41-7.24(m,7H),5.17(s,2H),4.97(s,2H), 4.36(t,J＝6.8Hz,1H),2.85(t,J＝8.0Hz,2H),2.18-2.13 (m,1H),1.50(s,2H),0.93(d,J＝3.2Hz,6H),0.81(t,J＝ 7.6Hz,3H)；ESI-MS m/z 410[M+H]+；HPLC纯度：96.53％(220nm), 94.89％(254nm)。
实施例66.1-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)环丁烷-1-羧酸4-氟苄酯(6-066)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、1-((叔丁氧羰基)胺基)环丁烷-1-羧酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02 (d,J＝5.7Hz,2H),7.43(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H),7.33(d, J＝7.5Hz,1H),7.26-7.14(m,3H),5.14(s,2H),4.96(s,2H), 2.60-2.54(m,2H),2.40(s,3H),2.35-2.22(m,2H),2.04-1.78 (m,2H)；ESI-MS m/z 398[M+H]+；HPLC纯度：98.46％(220nm),97.78％ (254nm)。
实施例67.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(5-氟吡啶-2-基)甲酯(6-067)
使化合物14(500mg,4毫摩尔)和LiAlH4(202mg,5毫摩尔) 于THF(10ml)的混合物经脱气并经氮气清洗3次且随后使该混合物于0℃和氮气下经搅拌12小时。使反应混合物于15℃下经饱和酒石酸钠钾溶液(0.8ml)骤冷并随后经过滤。使混合物经水(5ml)稀释并经EtOAc(3×5ml)萃取。使结合的有机层经盐水(2×5ml)冲洗并置于硫酸钠上干燥，经过滤和减压下浓缩以生成呈黄色固体的化合物15 (236mg,52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.43(d,J＝2.8Hz, 1H),7.45-7.41(m,1H),7.31-7.27(m,1H),4.76(s,2H)。使化合物15(1g,8毫摩尔)、DCC(3g,16毫摩尔)、DMAP(96mg,786 微摩尔)及N-BOC-(S)-缬氨酸(2g,9毫摩尔)于DCM(5ml)的混合物经脱气并经氮气清洗3次且随后使该混合物于25℃和氮气下经搅拌12小时。使反应混合物经过滤并经减压下浓缩。使残余物经柱层析(SiO2； PE/EtOAc＝5/1)纯化以生成呈黄色液体的化合物16(1.3g,51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.55(s,1H),7.71-7.83(m,1H),7.54-7.51 (m,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),5.22-5.13(m,2H),3.91(t, J＝7.2Hz,1H),2.06-2.02(m,1H),1.38(s,9H),0.87(d,J ＝6.4Hz,6H)。
对化合物16(1.3g,4毫摩尔)于EtOAc(20ml)的混合物加入 HCl/EtOAc(6M,10ml)。使混合物于15℃和氮气下经搅拌2小时。使反应混合物经减压下浓缩以生成呈黄色固体的化合物17(800mg, 77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.51 (s,2H),7.84-7.80(m,1H),7.65-7.61(m,1H),5.36-5.27(m, 2H),4.04-4.00(m,1H),2.23-2.19(m,1H),0.99-0.94(m,6H)。
类似于实施例1的最后1个步骤，自化合物17和酸-04制备化合物6-067。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.96(s,1H),8.60(d,J＝ 7.6Hz,1H),8.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(td,J＝8.8,3.6 Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz, 1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(s,2H),4.95(s,2H),4.37 (t,J＝7.2Hz,1H),2.42(s,3H),2.21-2.12(m,1H),0.96(dd, J＝6.8,2.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 401[M+H]+；HPLC纯度：100％(220 nm),100％(254nm)。
实施例68.1-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)环丙烷-1-羧酸4-氟苄酯(6-068)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、1-((叔丁氧羰基)胺基)环丙烷-1-羧酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02 (s,1H),8.83(s,1H),7.47-7.38(m,2H),7.31(d,J＝7.5Hz, 1H),7.20(t,J＝7.7Hz,3H),5.12(s,2H),4.95(s,2H),2.39 (s,3H),1.45(s,2H),1.17(s,2H)；ESI-MS m/z 384[M+H]+； HPLC纯度：97.30％(220nm),98.64％(254nm)。
实施例69.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸甲酯(6-069)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-缬氨酸甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.52(d,J ＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz, 1H),4.96(s,2H),4.29(t,J＝7.3Hz,1H),3.66(s,3H),2.45 (s,3H),2.11(d,J＝7.1Hz,1H),0.94(d,J＝4.2Hz,3H), 0.92(d,J＝4.2Hz,3H)；ESI-MS m/z 306[M+H]+；HPLC纯度： 99.96％(220nm),100％(254nm)。
实施例70.(1-羟基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟苄酯(6-070)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-10 制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.23(s,1H),8.88(d, J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4, 6.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝8.8Hz,2H), 5.23-5.21(m,2H),5.08(s,2H),4.35(t,J＝7.2Hz,1H), 2.18-2.09(m,1H),0.98-0.81(m,6H)；ESI-MS m/z 454[M+H]+； HPLC纯度：98.51％(220nm),98.43％(254nm)。
实施例71.(1-羟基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸苄酯(6-071)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-缬氨酸苄酯和酸-10制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.21(br s,1H),8.87(d, J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(s,6H),525-5.13 (m,2H),5.08(s,2H),4.37(t,J＝6.8Hz,1H),2.16-2.14(m, 1H),0.92(d,J＝3.6Hz,6H)；ESI-MS m/z 436[M+H]+；HPLC纯度：98.07％(220nm),93.03％(254nm)。
实施例72.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄酯(6-072)
使化合物18(5.00g,19.1毫摩尔)、N-甲基哌嗪(5.73g,57.2 毫摩尔)、Pd2(dba)3(3.49g,3.82毫摩尔)、Cs2CO3(12.4g,38.2 毫摩尔)及2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(3.56g,5.72毫摩尔)于 1,4-二噁烷(5ml)的混合物经脱气并经氮气清洗3次且随后使该混合物于80℃和氮气下经搅拌18小时。随后使该混合物经冷却至15℃并经过滤和真空下浓缩。使残余物经柱层析(DCM/MeOH＝20/1)纯化以生成呈褐色油的化合物19(1.40g,31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.60 (s,1H),7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.12(dd,J＝7.7,2.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.29-3.25(m,4H),2.62-2.65 (m,4H),2.37(s,3H)。于0℃下对化合物19(1.40g,5.98毫摩尔)的THF(10ml)溶液加入LiAlH4(454mg,12.0毫摩尔)。使混合物于70℃下经搅拌2小时。使该混合物经冷却至0℃并经酒石酸钾钠饱和溶液(3ml)骤冷，收集所生成的沉淀物并经过滤以移除该沉淀物。使有机相经真空下浓缩。使残余物经柱层析(DCM/MeOH＝20/1)纯化以生成呈褐色固体的化合物20(530mg,43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 7.26(s,1H),6.96(s,1H),6.91-6.80(m,2H),4.66(s,2H), 3.32-3.05(m,4H),2.66-2.48(m,4H),2.36(s,3H)。对化合物 20(530mg,2.57毫摩尔)的DCM(10ml)溶液加入N-Boc-(S)-缬氨酸(670mg,3.08毫摩尔)、DCC(795mg,3.86毫摩尔)及DMAP(62.8 mg,0.514毫摩尔)。使混合物于15℃下经搅拌24小时。使该混合物经过滤并经真空下浓缩。使残余物经柱层析(DCM/MeOH＝20/1)纯化以生成呈褐色固体的化合物21(600mg,58％)。对化合物21(200mg,0.493 毫摩尔)的EtOAc(5ml)溶液加入HCl/EtOAc(4M,2ml)。使混合物于15℃下经搅拌15小时。随后使该混合物经真空下浓缩并通过过滤收集所形成的沉淀物以生成呈黄色固体的化合物22(120mg,71％)。
类似于实施例1的最后1个步骤，自化合物22和酸-04制备化合物6-072。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),8.59(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.15(m,2H),6.94 (s,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(d,J＝7.3Hz,1H), 5.11(d,J＝7.3Hz,2H),4.98(s,2H),4.35(t,J＝7.3Hz, 1H),3.16-3.07(m,4H),2.45(s,3H),2.43-2.38(m,4H),2.21 (s,3H)2.17(br s,1H),1.00-0.92(m,6H)；ESI-MS m/z 480[M+H]； HPLC纯度：98.26％(220nm),99.95％(254nm)。
实施例73.(7-(二氟甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟苄酯(6-073)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-11 制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.18(s,1H),8.83(d, J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.39(m,3H), 7.22(t,J＝8.8Hz,2H),7.04(t,J＝54.8Hz,1H),5.22-5.12 (m,2H),5.07(s,2H),4.39-4.31(m,1H),2.15(td,J＝13.6, 6.4Hz,1H),0.97-0.83(m,6H)；ESI-MSm/z 436[M+H]+；HPLC 纯度：98.74％(220nm),100％(254nm)。
实施例74.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-苏氨酸4-氟苄酯(6-074)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(L)-苏氨酸及酸-04 制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.06(s,1H),8.16(d, J＝8.3Hz,1H),7.52-7.38(m,3H),7.30-7.15(m,3H),5.25-5.10 (m,2H),4.98(s,2H),4.84(d,J＝6.5Hz,1H),4.52(dd,J ＝3.6,8.2Hz,1H),4.20(br s,1H),2.46(s,3H),1.16(d,J ＝6.3Hz,3H)；ESI-MS m/z 402[M+H]+；HPLC纯度：98.36％(220nm), 97.90％(254nm)。
实施例75.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-(甲基磺酰胺基)苄酯(6-075)
于0℃和氮气下对化合物23(5.0g,30毫摩尔)和吡啶(7.0g,91 毫摩尔)的DCM(20ml)溶液逐滴加入MsCl(4.0g,36毫摩尔)。使反应混合物于0℃下经搅拌0.4小时。使该反应混合物于0℃下经水(50 ml)骤冷并随后经DCM(2×50ml)萃取。使结合的有机层经盐水(2× 50ml)冲洗并置于硫酸钠上干燥，经过滤和减压下浓缩以生成呈红色固体的化合物24(7.0g,95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.03(d, J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝6.0Hz,2H),4.37(m,2H),3.08 (s,3H),1.39(t,J＝6.4Hz,3H)。对化合物24(2.0g,8.0毫摩尔)于THF(30ml)的混合物于0℃下缓慢加入LiAlH4(468mg,12.0 毫摩尔)并随后使反应混合物于15℃和氮气下经搅拌12小时。使该反应混合物经饱和酒石酸钠钾溶液(0.5ml)骤冷。经过滤后，使滤液经减压下浓缩以生成呈白色固体的化合物25(300mg,18％)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)9.62(s,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d, J＝8.0Hz,2H),5.12(s,1H),4.44(d,J＝4.4Hz,2H),2.94 (s,3H)。于15℃和氮气下使化合物25(500mg,2.50毫摩尔)、 N-Boc-(S)-缬氨酸(1.2g,5.5毫摩尔)、DCC(1g,5毫摩尔)及DMAP (30mg,0.25毫摩尔)于DCM(10ml)的混合物经搅拌12小时。经过滤后，使滤液经减压下浓缩。使粗产物经柱层析(石油醚/EtOAC＝2/1) 纯化以生成呈白色固体的化合物26(600mg,粗产物)。对化合物26(600mg)的EtOAc(100ml)溶液逐滴加入HCl/EtOAc(6M,2ml)并随后使混合物于15℃和氮气下经搅拌2小时。使反应混合物经减压下浓缩以生成呈白色固体的化合物27(400mg,粗产物)。
类似于实施例1的最后1个步骤，自化合物27和酸-04制备化合物6-075。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.80(s,1H),9.03(s,1H), 8.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.30(m,3H),7.26-7.14(m,3H), 5.19-5.05(m,2H),4.97(s,2H),4.33(t,J＝7.2Hz,1H), 3.01-2.94(m,3H),2.43(s,3H),2.14(q,J＝13.6,6.8Hz,1H), 1.00-0.89(m,6H)；ESI-MS m/z 475[M+H]；HPLC纯度：97.85％(220 nm),92.14％(254nm)。
实施例76.(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-(甲基磺酰基)苄酯(6-076)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-05 制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.99(s,1H),8.64(d, J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz, 2H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),5.32-5.25 (m,2H),4.96(s,2H),4.38(t,J＝7.2Hz,1H),3.20(s,3H), 2.86-2.81(m,2H),2.20-2.15(s,1H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H), 1.00(d,J＝7.2Hz,3H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS m/z 474[M+H]+；HPLC纯度：98.27％(220nm),98.06％(254nm)。
实施例77.O-苄基-N-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-苏氨酸4-氟苄酯(6-077)
于-15℃下对(叔丁氧羰基)-L-苏氨酸(1.00g,4.56毫摩尔)的 DMF(15ml)溶液加入NaH(401mg,10.0毫摩尔)。随后加入溴甲基苯(858mg,5.02毫摩尔)。使混合物于15℃下经搅拌10小时。LCMS 显示检测到所意欲的物质。通过加入1M HCl水溶液至pH＝4使反应混合物骤冷并经EtOAc 15ml(3×5ml)萃取。使结合的有机层经盐水(5 ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩以生成残余物。使残余物经制备性HPLC(柱：Luna C8 100×305u；液相： [A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：35％-55％；12分钟)纯化。经制备性HPLC纯化后，使洗脱液经浓缩以除去有机溶剂。使残余的水溶液经冷冻干燥以生成呈白色固体的化合物29(1.00g,71％)。于0℃下对化合物29(1.00g,3.23毫摩尔)的DMF(15ml)溶液加入Cs2CO3 (1.16g,3.55毫摩尔)。随后加入1-(溴甲基)-4-氟-苯(672mg,3.55 毫摩尔)。使混合物于15℃下经搅拌8小时。HPLC显示反应完全并通过LCMS检测到所意欲的物质。通过加入水(15ml)使反应混合物骤冷并经EtOAc 45ml(3×15ml)萃取。使结合的有机层经盐水(20ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩以生成残余物。使残余物经制备性HPLC(柱：Waters Xbridge 150×25 5u；液相：[A-10mM NH4HCO3水溶液；B-ACN]B％：45％-75％；20分钟)纯化。经制备性HPLC 纯化后，使洗脱液经浓缩以除去有机溶剂。使残余的水溶液经冷冻干燥以生成呈黄色油的化合物30(610mg,45％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)7.32-7.25(m,5H),7.18(d,J＝7.5Hz,2H),6.97(t, J＝8.6Hz,2H),5.30(d,J＝9.7Hz,1H),5.08(s,2H),4.50 (d,J＝11.9Hz,1H),4.34(dd,J＝1.8,9.7Hz,1H),4.26(d, J＝11.9Hz,1H),4.18-4.10(m,1H),1.45(s,9H),1.26(d,J ＝6.2Hz,3H)。使化合物30(501mg,1.20毫摩尔)与HCl/EtOAc(4M, 3.00ml)的混合物于15℃下经搅拌5小时。TLC显示反应完全。使反应混合物经减压下浓缩以生成呈黄色固体的化合物31(410mg,97％产率)。
类似于实施例1的最后1个步骤，自化合物31和酸-04制备化合物6-077。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.52(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.45-7.35(m,3H),7.32-7.20(m,6H),7.13(t,J ＝8.8Hz,2H),5.16(s,2H),4.97(s,2H),4.75(dd,J＝7.09, 4.0Hz,1H),4.53(d,J＝11.9Hz,1H),4.37(d,J＝11.9Hz, 1H),4.17-4.09(m,1H),2.45(s,3H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H)； ESI-MS m/z 492[M+H]；HPLC纯度：100％(220nm),100％(254nm)。
实施例78.O-苄基-N-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-苏氨酸甲酯(6-078)
于0℃下对化合物29(600mg,1.94毫摩尔)的DMF(3ml)溶液加入Cs2CO3(695mg,2.13毫摩尔)。随后加入碘甲烷(303mg,2.13 毫摩尔)。使混合物于15℃下经搅拌10小时。HPLC显示反应完全并通过LCMS检测到所意欲的物质。通过加入水(15ml)使反应混合物骤冷并经EtOAc(3×15ml)萃取。使结合的有机层经盐水(15ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩以生成残余物。使残余物经制备性HPLC(柱：Waters Xbridge 150×25 5u；液相：[A-10mM NH4HCO3水溶液；B-ACN]B％：30％-60％；20分钟)纯化。经制备性HPLC纯化后，使洗脱液经浓缩以除去有机溶剂。使残余的水溶液经冷冻干燥以生成呈黄色油的化合物32(520mg,83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 7.36-7.24(m,5H),5.31(d,J＝9.3Hz,1H),4.57(d,J＝11.9 Hz,1H),4.41-4.28(m,2H),4.16-4.09(m,1H),3.68(s,3H), 1.46(s,9H),1.27(d,J＝6.2Hz,3H)。
类似于实施例77的最后2个步骤，自化合物32和酸-04制备化合物6-078。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(br s,1H),8.47(d, J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.36-7.18(m,6H), 4.97(s,2H),4.69(dd,J＝4.2,8.2Hz,1H),4.59-4.53(m,1H), 4.43(d,J＝11.9Hz,1H),4.09(dd,J＝4.4,6.2Hz,1H),3.66 (s,3H),2.48(br s,3H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI-MS m/z 398[M+H]；HPLC纯度：99.60％(220nm),97.96％(254nm)。
实施例79.(7-(二氟甲基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸苄酯(6-079)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-缬氨酸苄酯和酸-11制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.18(s,1H),8.84(d,J ＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz, 1H),7.44-7.31(m,5H),7.05(t,J＝54.8Hz,1H),5.23-5.14 (m,2H),5.07(s,2H),4.37(t,J＝7.2Hz,1H),2.17(dq,J ＝13.6,6.6Hz,1H),0.94(d,J＝6.4Hz,6H)；ESI-MSm/z 418 [M+H]+；HPLC纯度：99.93％(220nm),100％(254nm)。
实施例80.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-(甲基磺酰基)苄酯(6-080)
于0℃下对化合物34(2.00g,9.99毫摩尔)的THF(10ml)溶液加入LiAlH4(758mg,20.0毫摩尔)。使混合物于15℃下经搅拌14 小时。使该混合物经冷却至0℃并经酒石酸钾钠饱和溶液(2ml)骤冷，收集所生成的沉淀物并经过滤以移除该沉淀物。使有机相经真空下浓缩以生成化合物35(1.40g,63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.97(s, 1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.63-7.53 (m,1H),4.82(d,J＝5.7Hz,2H),3.07(s,3H)。
对化合物35(1.03g,5.52毫摩尔)的DCM(10ml)溶液加入 N-Boc-(S)-缬氨酸(1.00g,4.60毫摩尔)、DCC(1.42g,6.90毫摩尔)及DMAP(56.2mg,0.460毫摩尔)。使混合物于15℃下经搅拌14 小时。使反应混合物经过滤和减压(40℃)下浓缩以生成残余物。使该残余物经柱层析(SiO2；石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化以生成呈黄色油的化合物36(1.20g,68％)。
对化合物36(400mg,1.04毫摩尔)的EtOAc(10ml)溶液加入 HCl/EtOAc(4M,5.2ml)。使混合物于15℃下经搅拌1.5小时。随后使反应混合物经减压(40℃)下浓缩以除去溶剂。随后收集所形成的沉淀物，经过滤以生成呈白色固体的化合物37(280mg,84％)。1HNMR (400MHz,DMSO-d6)8.64(s,3H),8.00(s,1H),7.91(d,J＝7.9 Hz,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.72-7.65(m,1H),5.35(s, 2H),3.94(d,J＝4.4Hz,1H),3.22(s,3H),2.20(m,1H),0.97 (d,J＝7.2Hz,3H),0.93(d,J＝7.2Hz,3H)。
类似于实施例1的最后1个步骤，自化合物37和酸-04制备化合物6-080。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.61(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(d, J＝7.9Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.34(d,J＝7.5Hz,1H), 7.23(d,J＝7.9Hz,1H),5.30(s,2H),4.97(s,2H),4.37(t, J＝7.1Hz,1H),3.21(s,3H),2.43(s,3H),2.17(dd,J＝13.5, 6.84Hz,1H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H)；ESI-MS m/z 460[M+H]+； HPLC纯度：100％(220nm),100％(254nm)。
实施例81.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-((二甲基氨基)甲基)苄酯(6-081)
对化合物38(4.58g,20.0毫摩尔)和Me2NH.HCl(2.45g,30.0 毫摩尔)的CH3CN(50ml)溶液加入K2CO3(11.1g,80.0毫摩尔)。使混合物于60℃下经搅拌12小时。使反应混合物经过滤并使残余物经 EtOAc(20ml)冲洗且随后使滤液经减压下浓缩。使粗产物经硅胶柱层析(DCM：MeOH＝10：1)纯化以生成呈黄色油的化合物39(1.6g,41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.96(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H), 7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),3.90(s, 3H),3.45(s,2H),2.23(s,6H)。于0℃下对化合物39(1.60g, 8.28毫摩尔)的THF(30ml)溶液分批加入LiAlH4(471mg,12.0毫摩尔)。使混合物于15℃下经搅拌12小时。使反应混合物于0℃下经饱和酒石酸钠钾溶液(1.8ml)骤冷并随后经过滤。使滤液经减压下浓缩以生成呈黄色油的化合物40(1.32g,96％)。
类似于实施例1的方法，自化合物40和酸-04制备化合物6-081。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.81(s,1H),9.02(s,1H),8.56(d, J＝7.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.48(s,2H),7.32(d,J＝7.2 Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(s,2H),4.95(s,2H), 4.33(t,J＝7.6Hz,1H),4.25(d,J＝4.0Hz,3H),2.69(s, 6H),2.41(s,3H),2.18-2.12(m,1H),0.94-0.92(m,6H)；ESI-MS m/z 439[M+H]+；HPLC纯度：97.97％(220nm),98.89％(254nm)。
实施例82.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄酯(6-082)
类似于实施例81的方法，自化合物38、1-甲基哌嗪及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.57(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.44(s,2H),7.49(s,2H),7.32(d,J＝8.0Hz, 1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),5.18(s,2H),4.95(s,2H),4.33 (t,J＝7.2Hz,1H),3.16(d,J＝8.8Hz,2H),2.78(s,3H), 2.31(s,3H),2.18-2.12(m,1H),0.95-0.92(m,6H)；ESI-MS m/z 494[M+H]+；HPLC纯度：98.25％(220nm),100％(254nm)。
实施例83.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-(N-吗啉基甲基)苄酯(6-083)
类似于实施例81的方法，自化合物38、1-甲基哌嗪及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.57(d,J＝ 7.2Hz,1H),7.56(s,2H),7.49(s,2H),7.31(d,J＝7.2Hz, 1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),5.19(s,2H),4.95(s,2H), 4.35-4.31(m,3H),3.88(d,J＝12.8Hz,2H),3.66(s,2H),3.18 (s,2H),3.04(s,2H),2.31(s,3H),2.18-2.13(m,1H),0.93-0.92 (m,6H)；ESI-MS m/z 481[M+H]+；HPLC纯度：96.43％(220nm),94.91％(254nm)。
实施例84.(1-羟基-7-异丙基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-(甲基磺酰基)苄酯(6-084)
类似于实施例1的方法，自4-(甲基磺酰基)苄醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-08制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.15(s,1H), 8.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d, J＝8.0Hz,2H),7.21-7.18(m,2H),5.28(s,2H),4.96(s,2H), 4.38(t,J＝7.6Hz,1H),3.20-3.18(m,4H),2.19-2.14(m,1H), 1.27(t,J＝6.4Hz,6H),0.94(d,J＝6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z 488[M+H]+；HPLC纯度：98.60％(220nm),97.23％(254nm)。
实施例85.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苄酯(6-085)
于0℃下对化合物41(1.0g,4.0毫摩尔)和Et3N(1.3g,13 毫摩尔)的DCM(10ml)溶液加入1-甲基哌嗪(1.1g,11毫摩尔)。使反应混合物经搅拌1小时并随后经水(4×10ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥且经过滤和减压下浓缩以生成呈白色固体的化合物42(700mg,55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(d, J＝8.4Hz,2H),3.97(s,3H),3.07(br s,4H),2.48(t,J＝ 4.8Hz,4H),2.27(s,3H)。对化合物42(700mg,2.40毫摩尔) 的THF(20ml)溶液加入LiAlH4(134mg,3.60毫摩尔)。使混合物于0℃下经搅拌12小时。对反应混合物加入饱和酒石酸钠钾溶液(0.5 ml)并进行搅拌10分钟。随后使混合物经过滤和减压下浓缩以生成呈白色固体的化合物43(300mg,48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.74 (d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),4.78(s,2H), 3.04(br s,4H),2.48(t,J＝4.4Hz,4H),2.27(s,3H)。
类似于实施例1的方法，自化合物43和酸-04制备化合物6-085。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),8.65(d,J＝7.6Hz,1H), 7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d, J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),5.39-5.27(m,2H), 4.98(s,2H),4.38(t,J＝7.2Hz,1H),3.79(d,J＝12.4Hz, 4H),3.15(d,J＝9.2Hz,4H),2.76(s,3H),2.45(s,1H), 2.22-2.15(m,1H),0.98(d,J＝6.4,3.6Hz,6H)；ESI-MS m/z 544[M+H]+；HPLC纯度：92.93％(220nm),88.77％(254nm)。
实施例86.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-(N-吗啉基磺酰基)苄酯(6-086)
类似于实施例85的方法，使用吗啉以替代1-甲基哌嗪，制备化合物6-086。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.60(d,J ＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz, 2H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),5.29 (s,2H),4.95(s,2H),4.36(t,J＝7.2Hz,1H),3.60(s,4H), 2.83(s,4H),2.42(s,3H),2.19-2.14(m,1H),0.93(d,J＝6.4 Hz,6H)；ESI-MS m/z 531[M+H]+；HPLC纯度：99.94％(220nm),100％ (254nm)。
实施例87.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-D-缬氨酸4-氟苄酯(6-087)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(R)-缬氨酸及酸-04 制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.56(d, J＝7.5Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,5.73Hz,2H),7.33(d,J ＝7.5Hz,1H),7.27-7.15(m,3H),5.16(d,J＝7.5Hz,2H),4.97 (s,2H),4.34(t,J＝7.1Hz,1H),2.45-2.41(m,3H),2.14(dd, J＝13.5,6.8Hz,1H),1.02-0.82(m,6H)；ESI-MS m/z 400[M+H]+；HPLC纯度：98.94％(220nm),99.52％(254nm)。
实施例88.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-别苏氨酸4-氟苄酯(6-088)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(L)-别苏氨酸及酸 -04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.46 (d,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝6.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0 Hz,1H),7.23-7.16(m,3H),5.13(d,J＝3.2Hz,2H),5.04(d, J＝5.6Hz,1H),4.95(s,2H),4.38(t,J＝6.8Hz,1H),4.00 (t,J＝6.0Hz,1H),2.41(s,3H),1.16(d,J＝6.0Hz,3H)； ESI-MS m/z 402[M+H]+；HPLC纯度：96.86％(220nm),95.47％(254 nm)。
实施例89.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-(异丙基亚磺酰基)苄酯(6-089)
对化合物43(5.00g,40.3毫摩尔)的DMSO(25ml)溶液加入丙烷-2-硫醇(3.38g,44.3毫摩尔)和K2CO3(11.1g,80.6毫摩尔)。使混合物于100℃下经搅拌16小时。使该混合物经冷却至15℃并倒入至冰水(30ml)中且经搅拌20分钟。使水相经EtOAc(3×20ml)萃取。使结合的有机相经盐水(2×15ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥且经过滤和真空下浓缩以生成呈无色油的化合物44(6.3g,87％)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)9.93(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d, J＝8.4Hz,2H),3.79-3.72(s,1H),1.31(d,J＝7.6Hz,6H)。于0℃下对化合物44(3.00g,16.6毫摩尔)于THF(20ml)和MeOH(4 ml)的溶液分批加入NaBH4(755mg,20.0毫摩尔)并随后使混合物于 15℃下经搅拌2小时。使反应混合物于0℃下经水(20ml)骤冷并随后经DCM(3×20ml)萃取。使结合的有机层置于硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩以生成呈无色油的化合物45(2.99g,99％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.295(d,J＝8.0Hz,2H), 4.66(s,2H),3.39-3.32(m,1H),1.28(d,J＝6.4Hz,6H)。
于15℃下使化合物45(2.9g,15.9毫摩尔)、DCC(5.91g,28.6 毫摩尔)、DMAP(194mg,1.6微摩尔)及N-Boc-(S)-缬氨酸(3.46g, 15.9毫摩尔)于DCM(20ml)的混合物经搅拌10小时。使反应混合物经过滤并使滤液经减压下浓缩。使残余物经硅胶柱层析(石油醚：EtOAc＝5：1)纯化以生成呈白色固体的化合物46(4.73g,78％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.4Hz, 2H),5.13(q,J＝17.2,12.0Hz,2H),4.25(dd,J＝4.0Hz,1H), 3.43-3.35(m,1H),2.16-2.11(m,1H),1.43(s,9H),1.29(d, J＝6.8Hz,6H),0.93(d,J＝7.2Hz,3H),0.84(d,J＝6.4Hz, 3H)。对化合物46(1.00g,2.62毫摩尔)的DCM(20ml)溶液分批加入mCPBA(1.13g,6.55毫摩尔)并随后使混合物于15℃下经搅拌10 小时。使反应混合物经过滤并使滤液经减压下浓缩。使残余物经制备性TLC(石油醚：EtOAc＝2：1)纯化以生成呈无色油的化合物47(0.82 g,产率78.73％)。
类似于实施例1的最后2个步骤，自化合物47和酸-04制备化合物6-089。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.06(s,1H),8.62(d,J＝ 7.2Hz,1H),7.62(s,4H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d, J＝7.2Hz,1H),5.26(d,J＝7.2Hz,2H),4.98(s,2H),4.36 (t,J＝6.8Hz,1H),2.98-2.92(m,1H),2.42(s,3H),2.20-2.15 (m,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H),0.95-0.91(m,9H)；ESI-MS m/z 472[M+H]+；HPLC纯度：99.29％(220nm),99.18％(254nm)。
实施例90.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-(甲基亚磺酰基)苄酯(6-090)
类似于实施例89的最后2个步骤，自4-(甲硫基)苄醇和酸-04 制备化合物6-090。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.58 (d,J＝7.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.62-7.55(m, 2H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),5.23 (s,2H),4.95(s,2H),4.35(s,1H),2.72(s,3H),2.41(s,3H), 2.19-2.12(m,1H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H)；ESI-MS m/z 444[M+H]+； HPLC纯度：99.44％(220nm),100％(254nm)。
实施例91. 3-氟-2-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)-3-甲基丁酸4-氟苄酯(6-091)
类似于实施例1的方法，自2-((叔丁氧羰基)胺基)-3-氟-3-甲基丁酸、4-氟苄醇及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03 (s,1H),8.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(dd,J＝8.2,6.0Hz, 2H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.26-7.16(m,3H),5.20(d,J ＝6.2Hz,2H),4.97(s,2H),4.76(dd,J＝16.1,8.2Hz,1H), 2.42(s,3H),1.54-1.38(m,6H)；ESI-MSm/z 418[M+H]+；HPLC 纯度：98.90％(220nm),95.67％(254nm)。
实施例92.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-(异丙基磺酰基)苄酯(6-092)
对化合物46(1.00g,2.62毫摩尔)的DCM(20ml)溶液分批加入mCPBA(2.13g,10.5毫摩尔)并随后使混合物于15℃下经搅拌10 小时。使反应混合物经过滤并使滤液经减压下浓缩。使残余物经制备性TLC(石油醚：EtOAc＝5：1)纯化以生成呈无色油的化合物48(0.95 g,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.54 (d,J＝8.0Hz,2H),5.29(s,2H),4.14-4.09(m,1H),3.22-3.13 (m,1H),2.20-2.13(m,1H),1.43(s,9H),1.28(d,J＝6.4Hz,6H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H)。
类似于实施例1的最后2个步骤，自化合物48和酸-04制备化合物6-092。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.60(d,J＝ 6.8Hz,1H),7.84(d,J＝6.4Hz,2H),7.67(d,J＝6.4Hz,2H), 7.32(d,J＝6.4Hz,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),5.29(s, 2H),4.95(s,2H),4.38-4.35(m,1H),3.43-3.37(m,1H),2.40 (s,3H),2.19-2.14(m,1H),1.12(d,J＝5.6Hz,6H),0.93(d, J＝6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 488[M+H]+；HPLC纯度：99.98％(220 nm),100％(254nm)。
实施例93.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-(乙基磺酰基)苄酯(6-093)
类似于实施例89和92的方法，使用乙硫醇以替代2-丙硫醇，制备化合物6-093。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.62(d, J＝7.2Hz,1H),7.89(d,J＝7.2Hz,2H),7.68(d,J＝7.6Hz, 2H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),5.30 (s,2H),4.97(s,2H),4.38(m,1H),3.30(t,J＝6.8Hz,2H), 2.42(s,3H),2.19-2.07(m,1H),1.08(t,J＝6.4Hz,3H),0.96 (d,J＝6.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 474[M+H]+；HPLC纯度：99.86％ (220nm),100％(254nm)。
实施例94.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-(乙基亚磺酰基)苄酯(6-094)
类似于实施例89的方法，使用乙硫醇以替代2-丙硫醇，制备化合物6-093。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.60(d,J ＝8.0Hz,1H),7.68-7.59(m,4H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.22 (d,J＝7.6Hz,1H),5.28-5.21(m,2H),4.97(s,2H),4.38-4.34 (m,1H),3.04-2.99(m,1H),2.78-2.74(m,1H),2.42(s,3H), 2.18-2.16(m,1H),1.05(t,J＝7.6Hz,3H),0.95-0.93(m,6H)； ESI-MS m/z 458[M+H]+；HPLC纯度：99.56％(220nm),100％(254nm)。
实施例95.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2-(吡咯烷-1-基)乙酯(6-095)
类似于实施例1的方法，自2-吡咯烷乙醇、N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.07(s,1H),8.67 (br s,1H),7.40(br s,1H),7.26(br s,1H),4.97(s,2H),4.48 (m,1H),4.40(m,2H),3.65-3.52(m,4H),3.07(m,2H),2.47 (s,3H),2.21(m,1H),2.02-1.81(m,4H),0.97(s,6H)；ESI-MS m/z 389[M+H]+；HPLC纯度：94.65％(220nm),94.92％(254nm)。
实施例96.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯(6-096)
类似于实施例1的方法，自2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇、 N-BOC-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.09(s,1H),8.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz, 1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),4.97(s,2H),4.48(s,1H),4.41 (d,J＝7.2Hz,2H),3.37(s,8H),2.80(s,3H),2.47(s,3H), 2.22-2.18(m,1H),0.97(d,J＝6.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 418[M+H]+； HPLC纯度：99.13％(220nm),99.60％(254nm)。
实施例97.O-(4-氟苄基)-N-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-别苏氨酸4-氟苄酯(6-097)
于0℃下对N-BOC-(L)-别苏氨酸(300mg,1.37毫摩尔)的DMF(5 ml)溶液加入NaHCO3(345mg,4.10毫摩尔)。随后逐滴加入4-氟苄基溴(310mg,1.64毫摩尔)并使反应混合物于15℃下经搅拌12小时。使该反应混合物经水(20ml)稀释并随后经MTBE(2×15ml)萃取。使结合的有机层经盐水(2×10ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩以生成呈无色油的化合物49(400mg,89％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)7.34(t,J＝4.8Hz,2H),7.04(t,J＝8.8Hz,2H), 5.45(s,1H),5.20-5.12(m,2H),4.39(s,1H),4.13(s,1H), 1.43(s,9H),1.14(s,3H)。对化合物49(600mg,1.83毫摩尔) 的甲苯(15ml)溶液加入Ag2O(1.27g,5.50毫摩尔)和4-氟苄基溴 (415mg,2.20毫摩尔)。使混合物于120℃下经搅拌12小时。经过滤后，使滤液经减压下浓缩。使残余物经制备性HPLC(TFA条件)纯化以生成呈黄色油的化合物50(50mg,5.2％)。
类似于实施例1的最后2个步骤，自化合物50和酸-04制备化合物6-097。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.66(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,2H),7.32-7.29(m,3H),7.22 (d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.12(m,4H),5.14(d,J＝2.8Hz, 2H),4.95(s,2H),4.74(t,J＝7.6Hz,1H),4.53-4.43(m,2H), 3.95(t,J＝6.0Hz,1H),2.40(s,3H),1.19(d,J＝6.4Hz, 3H)；ESI-MS m/z 510[M+H]+；HPLC纯度：99.37％(220nm),100％(254 nm)。
实施例98.(S)-3-羟基-2-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)-3-甲基丁酸3,4-二氟苄酯 (6-098)
类似于实施例1的方法，自3,4-二氟苄醇、(S)-2-((叔丁氧羰基) 胺基)-3-羟基-3-甲基丁酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)9.07(s,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.41(m, 2H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.25(d,J＝7.2 Hz,1H),5.17(s,2H),4.97(s,2H),4.87(s,1H),4.47(d,J ＝8.0Hz,1H),2.43(s,3H),1.25(s,3H),1.24(s,3H)；ESI-MS m/z 434[M+H]+；HPLC纯度：96.90％(220nm),95.33％(254nm)。
实施例99.(S)-3-羟基-2-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)-3-甲基丁酸3,5-二氟苄酯 (6-099)
类似于实施例1的方法，自3,5-二氟苄醇、(S)-2-((叔丁氧羰基) 胺基)-3-羟基-3-甲基丁酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)9.07(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝ 7.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,3H), 5.23(s,2H),5.00(s,2H),4.92(s,1H),4.51(d,J＝8.0Hz, 1H),2.45(s,3H),1.27(d,J＝5.6Hz,6H)；ESI-MS m/z 434[M+H]+； HPLC纯度：100％(220nm),100％(254nm)。
实施例100.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3,4,5-三氟苄酯(6-100)
于0℃下对N-Boc-(S)-缬氨酸(300mg,1.38毫摩尔)和NaHCO3 (347mg,4.14毫摩尔)于DMF(3ml)的混合物加入化合物51(341mg, 1.52毫摩尔)。使混合物于15℃下经搅拌14小时。随后加入水(5ml) 并使混合物经MTBE(3×5ml)萃取。使结合的有机相经盐水(3×2ml) 冲洗，置于硫酸钠上干燥且经过滤和真空下浓缩以生成呈褐色油的粗化合物52(1.4g)。
类似于实施例1的最后2个步骤，自化合物52和酸-04制备化合物6-100。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.64-8.63(m, 1H),7.42-7.36(m,3H),7.34-7.23(m,1H),5.21-5.14(m,2H), 4.97(s,2H),4.38-4.36(m,1H),2.20-2.15(m,1H),2.43(s, 3H),0.97(s,3H),0.95(s,3H)；ESI-MS m/z 436[M+H]+；HPLC 纯度：99.52％(220nm),100％(254nm)。
实施例101.(S)-3-羟基-2-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)-3-甲基丁酸3,4,5-三氟苄酯 (6-101)
类似于实施例100的方法，自3,4,5-三氟苄醇、(S)-2-((叔丁氧羰基)胺基)-3-羟基-3-甲基丁酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),8.32-8.30(m,1H),7.43-7.37(m,3H), 7.26-7.24(m,1H),5.19(s,2H),4.98(s,2H),4.90(s,1H),4.50-4.48(m,1H),2.33(s,3H),1.26(s,3H),1.21(s,3H)； ESI-MS m/z 434[M+H]+；HPLC纯度：96.90％(220nm),95.33％(254 nm)。
实施例102.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-(哌嗪-1-羰基)苄酯(6-102)
于0℃下对N-Boc-(S)-缬氨酸(5.0g,23毫摩尔)的DMF(100ml) 溶液加入NaHCO3(5.8g,69毫摩尔)。随后于0℃下逐滴加入化合物53(5.27g,23毫摩尔)并随后使反应混合物于15℃下经搅拌12小时。使该反应混合物经水(200ml)稀释并随后经MTBE(3×100ml)萃取。使结合的有机层经水(2×100ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩以生成呈无色油的化合物54(7.5g,产率88.7％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)8.02(d,J＝7.6Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz, 2H),5.26-5.16(m,2H),5.01-4.99(m,1H),4.28-4.26(m,1H), 3.92(s,3H),2.16-2.14(m,1H),1.43(s,9H),0.94(d,J＝6.4 Hz,3H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H)。对化合物54(1.83g,5.00 毫摩尔)的EtOAc(25ml)溶液加入HCl/EtOAc(4M,12.5ml)。使反应溶液于15℃下经搅拌12小时。减压下除去溶剂以生成呈白色固体的化合物55(1.4g,93％)，其未经进一步纯化而用于下一个步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.97(s,2H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.43 (d,J＝8.4Hz,2H),5.31-5.21(m,2H),3.95(s,1H),3.90(s, 3H),2.45-2.44(m,1H),1.11(s,J＝7.2Hz,3H),1.07(d,J ＝6.8Hz,3H)。对化合物55(0.50g,2.6毫摩尔)的DMF(1ml) 溶液加入HATU(1.49g,3.9毫摩尔)、TEA(1g,10.4毫摩尔)及酸 -04(0.78g,2.6毫摩尔)。使反应混合物于15℃下经搅拌2小时。使混合物倒入至水(30ml)中并经EtOAc(3×30ml)萃取。使结合的有机层经盐水(2×30ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥并经减压下浓缩以生成呈白色固体的化合物56(1.14g,79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.02(s,1H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz, 2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.21 (d,J＝8.0Hz,1H),5.25-5.22(m,2H),4.95(s,2H),3.84(s, 4H),2.42(s,3H),2.16-2.15(m,1H),0.94(d,J＝6.4Hz,6H)。
对化合物56(440mg,1.00毫摩尔)的DMF(10ml)溶液加入LiCl (424mg,10.0毫摩尔)。使混合物于140℃下经搅拌12小时。减压下除去溶剂并使残余物溶解于水(20ml)且经3M HCl酸化至pH＝5。使水层经EtOAc(3×20ml)萃取。使结合的有机层在减压下经干燥和浓缩。使残余物经制备性HPLC(于酸条件下)纯化以生成呈白色固体的化合物57(30mg,7.1％)。对化合物57(30mg,0.07毫摩尔)的DMF(1 ml)溶液加入HATU(40mg,0.10毫摩尔)、TEA(21mg,0.21毫摩尔) 及N-Boc-哌嗪(14mg,0.077毫摩尔)并使反应混合物于15℃下经搅拌2小时。使混合物倒入至水(5ml)中并经EtOAc(3×5ml)萃取。使结合的有机层置于硫酸钠上干燥并经减压下浓缩以生成呈白色固体的化合物88(40mg,96％)。MS(ESI)质量：计算C31H40BN3O8 593.29, m/z发现594.4[M+H]+。使化合物58(40mg,0.067毫摩尔)和 HCl/EtOAc(4M,0.84ml)的EtOAc(1ml)溶液于15℃下经搅拌30 分钟。经过滤后，使残余物经制备性HPLC(于酸条件下)纯化以生成呈白色固体的化合物6-102(11mg,29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.02(s,1H),8.95(s,2H),8.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(s, 4H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),5.22 (s,2H),4.96(s,2H),4.35(t,J＝7.2Hz,1H),3.62(s,4H), 3.14(s,4H),2.43(s,3H),2.17-2.13(m,1H),0.95(d,J＝6.4 Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z 494[M+H]+；HPLC 纯度：95.40％(220nm),96.27％(254nm)。
实施例103.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-((2-(二甲基氨基)乙基)胺甲酰基)苄酯 (6-103)
类似于实施例102的第5个步骤，使用N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺以替代N-Boc-哌嗪，制备化合物6-103。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.02(s,1H),8.56(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(t,J＝5.6Hz, 1H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.31 (d,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),5.23-5.16(m, 2H),4.94(s,2H),4.34(t,J＝7.2Hz,1H),3.35-3.30(m,2H), 2.46-2.38(m,5H),2.19(s,6H),2.17-2.13(m,1H),0.94-0.88 (m,6H)；ESI-MS m/z 496[M+H]+；HPLC纯度：96.95％(220nm),98.33％ (254nm)。
实施例104.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(1,1-二氧代基-3-氧代基-2,3-二氢苯并[b] 噻吩-5-基)甲酯(6-104)
对化合物59(5.0g,28毫摩尔)的DMF(20ml)溶液加入MeSNa (13g,36毫摩尔)。使混合物于80℃下经搅拌14小时。使该混合物经冷却至15℃并倒入至冰水(50ml)中且经搅拌30分钟。收集所形成的沉淀物且经过滤后生成呈灰白色固体的化合物60(3.6g,62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.24(s,1H),8.17-8.14(m,1H),7.33-7.30 (m,1H),3.94(s,3H)2.61(s,3H)。对化合物60(3.00g,14.5 毫摩尔)的DCM(20ml)溶液加入mCPBA(7.4g,36毫摩尔)。使混合物于15℃下经搅拌24小时。对该混合物加入水(40ml)并进行搅拌20 分钟。使有机相经分离并经5％NaOH(20ml)冲洗。使结合的有机相经饱和Na2SO3溶液(3×20ml)和盐水(2×20ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥并经过滤和真空下浓缩以生成呈白色固体的化合物61(2.9g,84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.58(s,1H),8.46(d,J＝8.0 Hz,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.46(s,3H)。于0℃下对化合物61(2.00g,8.36毫摩尔)的THF(20ml)溶液加入LiAlH4(634mg,16.7毫摩尔)。使混合物于15℃下经搅拌14小时。使该混合物经饱和酒石酸钠钾溶液(2ml)骤冷并经过滤。使滤液经真空下浓缩以生成呈黄色油的粗化合物62(1.2g)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.3 (s,1H),5.64(s,1H),4.65(s,2H),4.58(s,2H)。
类似于实施例1的方法，自化合物62、N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04 制备化合物6-104。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.64 (d,J＝7.6Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.0 Hz,1H),8.04(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝ 8.0Hz,1H),5.39(s,2H),4.97(s,2H),4.63(s,2H),4.44-4.38 (m,1H),2.44(s,3H),2.21-2.16(m,1H),0.96(d,J＝6.8Hz, 6H)；ESI-MS m/z 484[M+H]+；HPLC纯度：98.53％(220nm),99.73％(254nm)。
实施例105.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄酯(6-105)
类似于实施例103的方法，使用N-甲基哌嗪以替代N-Boc-哌嗪，制备化合物6-105。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.57 (d,J＝7.2Hz,1H),7.48-7.43(m,4H),7.31(d,J＝7.6Hz, 1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(s,2H),4.94(s,2H),4.33 (t,J＝6.8Hz,1H),3.52(s,4H),3.05(m,4H),2.74(d,J＝ 4.0Hz,3H),2.29(s,3H),2.13(m,1H),0.94-0.92(m,6H)； ESI-MS m/z 508[M+H]+；HPLC纯度：95.08％(220nm),95.49％(254 nm)。
实施例106.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)胺甲酰基) 苄酯(6-106)
类似于实施例103的方法，使用N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺以替代N-Boc-哌嗪，制备化合物6-106。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.00(s,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz, 2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.19 (d,J＝8.0Hz,1H),5.22-5.13(m,2H),4.93(s,2H),4.33(t, J＝7.2Hz,1H),3.49(s,1H),3.22(s,1H),2.92-2.86(m,3H), 2.62(s,1H),2.42(s,3H),2.29(s,1H),2.17-2.14(m,4H), 1.92(s,3H),0.90(d,J＝6.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 510[M+H]+； HPLC纯度：97.33％(220nm),97.78％(254nm)。
实施例107.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2-甲氧基乙酯(6-107)
对化合物6-003(300mg,1.03毫摩尔)的DMF(4ml)溶液加入 2-氯乙基甲醚(116mg,1.24毫摩尔)和Cs2CO3(671mg,2.06毫摩尔)。使混合物于15℃下经搅拌6小时。使该混合物经制备性HPLC(TFA条件)纯化以生成呈白色固体的化合物6-107(32mg,8.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.53-8.51(m,1H),7.37(d,J＝8.0 Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.33-4.26(m, 1H),4.25-4.14(m,2H),3.54(s,2H),3.28(s,3H),2.47(s,3H),2.16-2.11(m,1H),0.96(d,J＝8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 350[M+H]+；HPLC纯度：98.34％(220nm),96.76％(254nm)。
实施例108.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-胺磺酰基苄酯(6-108)
于0℃下经10分钟对化合物63(5.0g,25毫摩尔)的THF(100ml) 溶液逐滴加入BH3-Me2S(7.55g,100毫摩尔)。经加入后，使混合物于10℃下经搅拌12小时。使该混合物于0℃下经逐滴MeOH(100ml) 骤冷并随后经减压下浓缩以生成呈白色固体的化合物64(3g,产率64.47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.49 (d,J＝8.4Hz,2H),7.29(s,2H),5.37(s,1H),4.57(s,2H)。使化合物64(1.5g,8.0毫摩尔)和NaH(705mg,32毫摩尔)于DMF (7ml)的混合物经脱气并经氮气清洗3次且经搅拌12分钟并随后对该混合物加入SEM-Cl(2.54g,15毫摩尔)且于20℃和氮气下进行搅拌 1小时。经于10℃下通过加入NH4Cl50ml骤冷后，使混合物经MTBE(2 ×50ml)萃取并使结合的有机层经盐水(2×50ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥且经过滤和减压下浓缩。使残余物经硅胶柱层析(石油醚： EtOAc＝2：1)纯化以生成呈白色固体的化合物65(2.2g,61％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.0 Hz,2H),5.43(t,J＝5.2Hz,1H),4.71(s,4H),4.57(d,J＝4.8Hz,2H),3.34(t,J＝8.4Hz,4H),0.74(t,J＝8.0Hz,4H), -0.07(s,18H)。
使化合物65(1g,2.23毫摩尔)、N-Boc-(S)-缬氨酸(533mg, 2.45毫摩尔)、DCC(920mg,4.46毫摩尔)及DMAP(27mg,223微摩尔)于DCM(20ml)的混合物经脱气并经氮气清洗3次且随后使该混合物于15℃和氮气下经搅拌12小时。经过滤和减压下浓缩后，使所生成的残余物经硅胶柱层析(石油醚：EtOAc＝10：1)纯化以生成呈淡黄色油的化合物66(1.2g,83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.24(s, 1H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),5.26 (d,J＝7.6Hz,1H),5.15(d,J＝7.6Hz,1H),4.77(s,4H), 4.29(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),3.48(t,J＝8.4Hz,4H),2.18-2.14 (m,1H),1.45(s,9H),0.88-0.83(m,10H),-0.02(s,18H)。对化合物66(200mg,0.301毫摩尔)于MeOH(10ml)的混合物逐滴加入AcCl(49mg,0.62毫摩尔)并随后使该混合物于0℃和氮气下经搅拌1小时。使反应混合物经减压下浓缩以生成呈无色油的化合物67 (30mg,34％)，其未经进一步纯化而用于下一个步骤。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)8.52(s,2H),7.89-7.82(m,2H),7.62(d,J＝7.6Hz, 2H),5.34(s,2H),3.99(s,1H),2.21(s,1H),0.97(d,J＝6.0 Hz,3H),0.94(d,J＝6.0Hz,3H)。
类似于实施例1的最后1个步骤，自化合物67和酸-04制备化合物6-108。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.06(br s,1H),8.62(d,J ＝6.8Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,2H),7.60(d,J＝7.6Hz, 2H),7.38-7.26(m,3H),7.25(d,J＝6.8Hz,1H),5.27(s,2H), 4.99(s,2H),4.41-4.40(m,1H),2.48(s,3H),2.22-2.18(m, 1H),0.97(d,J＝6.0Hz,6H)；ESI-MS m/z461[M+H]+；HPLC纯度：97.53％(220nm),93.64％(254nm)。
实施例109.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-(N,N-二(甲氧基甲基)胺磺酰基)苄酯 (6-109)
对化合物66(100mg,154微摩尔)于MeOH(10ml)的混合物逐滴加入AcCl(24mg,0.31毫摩尔)并随后使混合物于0℃和氮气下经搅拌1小时。经于10℃下通过加入水(1ml)骤冷后，使反应混合物经减压下浓缩以生成呈无色油的化合物68(20mg,35％)，其未经进一步纯化而用于下一个步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.85(d,J＝ 8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),5.24-5.17(m,2H),4.69 (s,4H),3.60(t,J＝6.0Hz,1H),3.13(s,6H),1.91-1.81(m,1H),0.89-0.79(m,6H)。
类似于实施例1的最后1个步骤，自化合物68和酸-04制备化合物6-109。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.62(d,J＝ 7.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H), 7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),5.27(s, 2H),4.97(s,2H),4.69(s,4H),4.37(t,J＝7.2Hz,1H),3.12 (s,6H),2.44(s,3H),2.20-2.13(m,1H),0.96-0.95(m,6H)； ESI-MS m/z 547[M+H]+；HPLC纯度：83.51％(220nm),83.99％(254 nm)。
实施例110.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-((二甲基氨基)甲基)-4-(甲基磺酰基)苄酯(6-110)
于0℃和氮气下对化合物61(2.39g,9.99毫摩尔)的THF(40ml) 溶液逐滴加入BH3-Me2S(10M,5ml)。使混合物于50℃下经搅拌12 小时。于0℃下使反应物缓慢地经水(30ml)骤冷。随后使混合物经真空下浓缩以除去THF。使水相经EtOAc(2×15ml)和DCM:i-PrOH＝3:1(3×20ml)冲洗以除去杂质并使该水相经真空下浓缩以生成呈白色固体的粗化合物69(2.7g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.42(br s, 1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.61(d,J＝8.0 Hz,1H),4.62(s,2H),4.40(d,J＝5.6Hz,2H),3.30(s,3H)。对化合物69(1.4g,6.5毫摩尔)的MeOH(20ml)溶液加入37％HCHO 水溶液(4.8ml)。使混合物于15℃下经搅拌12小时。随后于0℃下分批加入NaBH3CN(1.23g,19.5毫摩尔)。使混合物于15℃下经搅拌 12小时。于0℃下使反应物缓慢地经水(5ml)骤冷，随后经无水硫酸钠干燥且经过滤和真空下浓缩以生成呈黄色油的化合物70(2g,粗产物)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)8.02(d,J＝8.0Hz,1H), 7.53-7.51(m,2H),4.67(s,2H),3.85(s,2H),3.36(s,3H), 2.25(s,6H)。
类似于实施例1的方法，自化合物70、N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04 制备化合物6-110。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.28(s,1H),8.66 (d,J＝7.6Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(s,1H), 7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d, J＝8.0Hz,1H),5.39-5.29(m,2H),4.98(s,2H),4.61(s,2H), 4.40(t,J＝7.2Hz,1H),3.36(s,3H),2.79(s,6H),2.44(s,3H), 2.23-2.18(m,1H),0.96(d,J＝6.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 517[M+H]+；HPLC纯度：95.11％(220nm),95.87％(254nm)。
实施例111.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄酯(6-111)
对化合物71(1.8g,10毫摩尔)的DMF(15ml)溶液加入HATU (5.7g,15毫摩尔)、TEA(3.04g,30毫摩尔)及1-甲基哌嗪(1.0g, 10毫摩尔)。使混合物于15℃下经搅拌2小时。使反应混合物分布于水(30ml)和EtOAc(60ml)。使有机相经分离且经盐水(2×20ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩以生成呈褐色油的化合物72(2.1g,80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.99(d,J＝8.0 Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),3.86(s,3H),3.61(s,2H), 3.25(s,2H),2.37(s,2H),2.19(s,2H),1.97(s,3H)。于0℃下对化合物72(1.54g,5.87毫摩尔)于THF(20ml)的混合物加入 LiAlH4(334mg,8.81毫摩尔)并随后使混合物于0℃和氮气下经搅拌 1小时。使反应混合物经饱和酒石酸钠钾溶液(1.2ml)骤冷并经过滤和减压下浓缩以生成呈淡黄色油的化合物73(1.2g,粗产物)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)7.26-7.21(m,4H),5.10(t,J＝6.0Hz,1H), 4.46(d,J＝5.6Hz,2H),3.41(s,2H),2.32(s,8H),2.13(s,3H)。
类似于实施例1的方法，自化合物73、N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04 制备化合物6-111。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),8.61 (d,J＝7.2Hz,1H),7.49(s,4H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H), 7.24(d,J＝7.6Hz,1H),5.22(s,2H),4.98(s,2H),4.35(s, 1H),4.18(s,2H),3.20(s,8H),2.83(s,3H),2.44(s,3H), 2.17(d,J＝6.0Hz,1H),0.96(s,6H)；ESI-MSm/z 517[M+H]+； HPLC纯度：95.11％(220nm),95.87％(254nm)。
实施例112.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸异丙酯(6-112)
类似于实施例107的方法，使用2-溴丙烷以替代2-氯乙基甲醚，制备化合物6-112。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.47 (d,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0 Hz,1H),4.97-4.93(m,3H),4.25(t,J＝7.2Hz,1H),2.47(s, 3H),2.12-2.11(m,1H),1.22(t,J＝5.6Hz,6H),0.95(d,J ＝6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 334[M+H]+；HPLC纯度：95.58％(220nm), 94.84％(254nm)。
实施例113.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-(吡咯烷-1-基甲基)苄酯(6-113)
类似于实施例81的方法，使用吡咯烷以替代二甲胺，制备化合物 6-113。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),8.60(d,J＝7.6 Hz,1H),7.55(s,1H),7.50(s,3H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H), 7.24(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(s,2H),4.97(s,2H),4.38-4.32 (m,3H),3.33-3.23(m,2H),3.09(d,J＝6.8Hz,2H),2.43(s, 3H),2.22-2.12(m,1H),1.99(d,J＝4.4Hz,2H),1.88-1.77(m, 2H),0.95(dd,J＝6.4Hz,4.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 465[M+H]+；HPLC纯度：99.95％(220nm),99.05％(254nm)。
实施例114.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯(6-114)
类似于实施例1的方法，自(1-甲基哌啶-4-基)甲醇、N-Boc-(S)- 缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.41(s, 1H),9.11(s,1H),8.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.6 Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),4.98(s,2H),4.32(t,J＝ 7.2Hz,1H),4.01-3.97(m,2H),3.40(d,J＝11.6Hz,2H), 2.97-2.88(m,2H),2.70(d,J＝4.4Hz,3H),2.48(s,3H), 2.19-2.14(m,1H),1.88(d,J＝11.6Hz,3H),1.56-1.50(m,2H), 0.98(d,J＝4.8Hz,6H)；ESI-MS m/z 416[M+H]+；HPLC纯度： 99.67％(220nm),100％(254nm)。
实施例115.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸环戊基甲酯(6-115)
类似于实施例107的方法，使用溴甲基环戊烷以替代2-氯乙基甲醚，制备化合物6-115。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.51 (d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0 Hz,1H),4.97(s,2H),4.30(t,J＝7.2Hz,1H),4.01-3.95(m, 2H),2.47(s,3H),2.45-2.18(m,2H),1.70-1.58(m,2H) 1.56-1.51(m,4H),1.30-1.25(m,2H),0.96(d,J＝8.0Hz,6H)； ESI-MS m/z 374[M+H]+；HPLC纯度：99.95％(220nm),100％(254nm)。
实施例116.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸异丁酯(6-116)
类似于实施例107的方法，使用异丁基溴以替代2-氯乙基甲醚，制备化合物6-116。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.06(s,1H),8.55 (d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.6 Hz,1H),4.99(s,2H),4.33(d,J＝7.6Hz,1H),3.89(q,J＝ 3.6,2.4Hz,2H),2.50(d,J＝9.6Hz,3H),2.19-2.14(m,1H), 1.95-1.88(m,1H),0.97(d,J＝5.2Hz,6H),0.92(d,J＝6.8 Hz,6H)；ESI-MS m/z 348[M+H]+；HPLC纯度：99.98％(220nm),100％ (254nm)。
实施例117.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-(哌嗪-1-基甲基)苄酯(6-117)
使化合物74(1.50g,4.90毫摩尔)、N-Fmoc-(S)-缬氨酸(1.83 g,5.39毫摩尔)、DCC(2.02g,9.79毫摩尔)及DMAP(60mg,0.49 毫摩尔)于DCM(30ml)的混合物经脱气并经氮气清洗3次且随后使该混合物于15℃下经搅拌12小时。经过滤和减压下浓缩后，使该混合物经硅胶柱层析(石油醚：EtOAc＝2：1)纯化以生成呈白色固体的化合物75(1.0g,33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.77(d,J＝7.6 Hz,2H),7.61(d,J＝7.2Hz,2H),7.44-7.37(m,2H),735-7.27 (m,6H),5.19(q,J＝12.4Hz,2H),4.41(d,J＝7.2Hz,2H), 4.23(d,J＝4.8Hz,1H),4.03(s,1H),3.50(s,2H),3.43(s, 4H),2.38(s,4H),2.20(d,J＝6.0Hz,1H),1.50-1.44(m,9H), 0.97-0.92(m,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H)。对化合物75(1.00 g,1.59毫摩尔)的THF(10ml)溶液加入哌啶(1.36g,15.9毫摩尔)。使混合物于15℃下经搅拌12小时。使反应混合物经水(100ml)稀释并经EtOAc(2×50ml)萃取。使结合的有机层经盐水(2×50ml)冲洗并置于硫酸钠上干燥且经过滤和减压下浓缩。使残余物经硅胶柱层析 (DCM/MeOH＝10/1)纯化以生成呈淡黄色油的化合物76(250mg,39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.38-7.22(m,4H),5.20-5.02(m,2H), 3.47(s,2H),3.30(br s,4H),3.19-3.13(m,1H),2.29(t,J ＝4.4Hz,4H),1.88-1.80(m,1H),1.38(s,9H),0.86-0.78(m, 6H)。使酸-04(120mg,0.625毫摩尔)、HATU(357mg,938微摩尔) 及TEA(253mg,3.00毫摩尔)于DMF(2ml)的混合物于15℃下经搅拌10分钟并随后对该混合物加入化合物76(253mg,0.625毫摩尔) 且于15℃和氮气下经搅拌1小时。使反应混合物经H2O(10ml)稀释并经EtOAc(2×10ml)萃取。使结合的有机层经盐水(2×10ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩以生成化合物77(250mg, 粗产物,淡黄色油)，其未经进一步纯化而用于下一个步骤。MS(ESI) 质量：计算C31H42BN3O7 579.31,m/z发现580.1[M+H]+。对化合物77(250 mg,0.431毫摩尔)的EtOAc(10ml)溶液加入HCl/EtOAc(6M,1ml)。使混合物于15℃下经搅拌2小时。随后某些白色固体沉淀。经过滤后，使该白色固体经制备性HPLC(柱：Luna C18 100×30 5u；液相： [A-HCl/H2O＝0.040％v/v；B-ACN]B％：5％-45％；12分钟)纯化以生成呈白色固体的化合物6-117(93mg,45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.07(s,1H),8.59(d,J＝6.0Hz,1H),7.67(s,2H),7.49(s, 2H),7.33(s,1H),7.24(s,1H),5.19(s,2H),4.97(s,2H), 4.38(s,3H),3.42-3.01(m,8H),2.43(s,3H),2.19(s,1H), 0.95(s,6H)；ESI-MS m/z 480[M+H]+；HPLC纯度：99.91％(220nm),100％(254nm)。
实施例118.N-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸4-氟苄酯(6-118)
对化合物78(2.00g,6.15毫摩尔)和NaH(492mg,12.30毫摩尔)于THF(30ml)的混合物加入MeI(1.75g,12.30毫摩尔)并随后使混合物于10℃和氮气下经搅拌12小时。使反应混合物于10℃下通过加入饱和NH4Cl溶液(60ml)骤冷并经EtOAc(2×40ml)萃取。使结合的有机层经盐水(2×20ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩以生成呈淡黄色油的化合物79(400mg,19％)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)7.41(br s,2H),7.20(t,J＝8.8Hz,2H),5.18-5.08 (m,2H),4.28(d,J＝10.8Hz,1H),2.73(d,J＝9.2Hz,3H), 2.15(m,1H),1.38(s,9H),0.91(br s,3H),0.81(br s,3H)。对化合物79(400mg,1.18毫摩尔)的EtOAc(10ml)溶液加入 HCl/EtOAc(6M,1.97ml)。使混合物于15℃下经搅拌2小时。使反应混合物经过滤和减压下浓缩以生成呈白色固体的化合物80(300mg, 92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.63(br s,1H),7.44(dd,J＝8.4, 5.6Hz,2H),7.07(t,J＝8.4Hz,2H),5.32-5.19(m,2H),3.58 (d,J＝4.0Hz,1H),2.72(s,3H),2.60(m,1H),1.13-1.06(m, 6H)。
类似于实施例1的最后1个步骤，自化合物80和酸-04制备化合物6-118。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),7.47(dd,J＝ 8.4,5.6Hz,2H),7.30-7.19(m,3H),7.06(brs,1H),5.26-5.12 (m,2H),4.97(s,2H),4.86(br s,1H),3.00(d,J＝8.4Hz, 1H),2.61(s,2H),2.34-2.14(m,4H),1.02(d,J＝6.0Hz,3H), 0.93(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS m/z 414[M+H]+；HPLC纯度： 99.60％(220nm),95.53％(254nm)。
实施例119.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸环己基甲酯(6-119)
类似于实施例1的方法，自环己基甲醇、N-Boc-(S)-缬氨酸及酸 -04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.52 (d,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(d,J＝7.6 Hz,1H),4.97(s,2H),4.31(t,J＝7.0Hz,1H),3.90(br s, 2H),2.47(s,3H),2.14(dd,J＝12.8,6.0Hz,1H),1.78-1.56 (m,6H),1.29-1.01(m,4H),0.95(d,J＝5.2Hz,6H)；ESI-MS m/z 388[M+H]+；HPLC纯度：99.38％(220nm),100％(254nm)。
实施例120.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸噻唑-5-基甲酯(6-120)
类似于实施例107的方法，使用5-(氯甲基)噻唑以替代2-氯乙基甲醚，制备化合物6-120。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.13(s,1H), 9.02(s,1H),8.57(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.35(d, J＝7.2Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),5.45(q,J＝13.2, 16.0Hz,2H),4.98(s,2H),4.32(t,J＝7.2Hz,1H),2.44(s, 3H),2.16-2.11(m,1H),0.94-0.91(m,6H)；ESI-MSm/z 389[M+H]+； HPLC纯度：95.91％(220nm),94.63％(254nm)。
实施例121.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟苯乙酯(6-121)
类似于实施例107的方法，使用1-(2-溴乙基)-4-氟苯以替代2- 氯乙基甲醚，制备化合物6-121。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s, 1H),8.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.35-7.33(m,3H),7.25(d,J ＝8.0Hz,1H),7.11(t,J＝8.4Hz,2H),4.99(s,2H),4.37-4.28 (m,3H),2.95-2.92(m,2H),2.47(s,3H),2.11-2.06(m,1H), 0.89(d,J＝6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z414[M+H]+；HPLC纯度： 99.48％(220nm),99.10％(254nm)。
实施例122.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-((甲基氨基)甲基)苄酯(6-122)
于0℃下对叔丁基-N-甲基胺甲酸酯(3.00g,22.9毫摩尔)的THF (50ml)溶液分批加入NaH(1.37g,34.3毫摩尔)。使反应混合物于 15℃下经搅拌1小时。随后逐滴加入化合物81(5.24g,22.9毫摩尔) 的THF(20ml)溶液。使反应混合物于15℃下经搅拌13小时。使反应物经冰水(10ml)缓慢骤冷并随后经EtOAc(3×20ml)萃取。使结合的有机相经盐水(2×10ml)冲洗，置于无水硫酸钠上干燥并经过滤和真空下浓缩。使残余物经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝4/1)纯化以生成呈无色油的化合物82(2.9g,45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.95-7.91(m,2H),7.42-7.38(m,2H),4.45(s,2H),3.91(s, 3H),2.85(s,3H),1.48(s,9H)。于0℃下对化合物82(2.8g,10 毫摩尔)的THF(20ml)溶液分批加入LiAlH4(456mg,12.0毫摩尔)。使混合物于15℃下经搅拌2小时。使该混合物经冷却至0℃并经酒石酸钾钠饱和溶液(0.5ml)骤冷，使混合物经真空(40℃)下浓缩以生成呈无色油的化合物83(1.8g,71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3) 7.32-7.29(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.15-7.14(m,1H),4.68 (s,2H),4.42(s,2H),2.82(s,3H),1.48(s,9H)。对化合物 83(1.5g,6.0毫摩尔)的DCM(20ml)溶液加入N-Fmoc-(S)-缬氨酸 (2.23g,6.57毫摩尔)、DCC(1.6g,7.8毫摩尔)及DMAP(73mg,0.60 毫摩尔)。使混合物于15℃下经搅拌12小时。随后加入DCM(10ml) 并使有机层经盐水(3×10ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥且经真空下浓缩。使残余物经柱层析(石油醚/EtOAc＝4/1)纯化以生成呈无色油的化合物84(1.8g,53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.70-7.80(m,2H), 7.54-7.62(m,2H),7.35-7.42(m,2H),7.23-7.33(m,4H),7.19 (br s,2H),5.34-5.32(m,1H),5.29-5.14(m,2H),4.43-4.41(m, 4H),4.40-4.14(m,4H),2.83(s,3H),2.12-2.23(m,1H),1.47 (s,9H),0.86(dd,J＝6.84,2.87Hz,6H)。对化合物84(1.00g, 1.75毫摩尔)的THF(6ml)溶液加入哌啶(298mg,3.50毫摩尔)。使混合物于15℃下经搅拌12小时。使该混合物于40℃下经减压下浓缩。使残余物经柱层析(石油醚/EtOAc＝1/4)纯化以生成呈无色油的化合物 85(400mg,65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.37-7.35(m,1H), 7.34-7.29(m,1H),7.27-7.22(m,1H),7.18-7.17(m,1H), 5.16-5.06(m,2H),4.37(s,2H),3.15(d,J＝4.0Hz,1H),2.74 (s,3H),1.99-1.84(m,1H),1.42-1.39(m,9H),0.85(d,J＝6.8 Hz,3H),0.79(s,J＝6.4Hz,3H)。对酸-04(164mg,0.856毫摩尔)的DMF(3ml)溶液加入HATU(390mg,1.03毫摩尔)和TEA(260 mg,2.57毫摩尔)。使混合物于20℃下经搅拌1小时。随后一次加入化合物85(300mg,0.856毫摩尔)。使混合物于20℃下经搅拌11小时。使反应物于0℃下经水(10ml)缓慢骤冷并随后经EtOAc(3×10ml) 萃取。使结合的有机相经盐水(1×10ml)冲洗，置于无水硫酸钠上干燥，经过滤且随后加入HCl/EtOAc(4M,4ml)。使混合物于20℃下经搅拌12小时。使该混合物经真空下浓缩。使残余物经制备性HPLC(柱： Luna C18 100×30mm；液相：0.1％TFA-ACN；B％：10％-40％；12分钟) 纯化。经制备性HPLC纯化后，于冷冻干燥前加入3N HCl(2ml)。得到呈灰白色固体的化合物6-122(137mg,33％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)9.21(br s,2H),9.03(s,1H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H), 7.55-7.51(m,2H),7.46-7.45(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H), 7.24(d,J＝8.0Hz,1H),5.19(s,2H),4.97(s,2H),4.37(t, J＝8.0Hz,1H),4.10(s,2H),2.39(s,3H),2.21-2.16(m,1H), 0.96(d,J＝6.0Hz,6H)；ESI-MSm/z 425[M+H]+；HPLC纯度： 94.93％(220nm),87.86％(254nm)。
实施例123.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸喹噁啉-2-基甲酯(6-123)
类似于实施例107的方法，使用2-(溴甲基)喹噁啉以替代2-氯乙基甲醚，制备化合物6-123。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H), 9.01(s,1H),8.63(d,J＝8.0Hz,2H),8.14-8.12(m,1H), 8.08-8.06(m,1H),7.90-7.88(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H), 7.22(d,J＝8.0Hz,1H),5.57-5.49(m,2H),4.96(s,2H),4.46 (t,J＝4.5Hz,1H),2.45(s,3H),2.44-2.24(m,1H),1.00(d, J＝6.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 434[M+H]+；HPLC纯度：98.71％(220nm),96.67％(254nm)。
实施例124.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸噻唑-2-基甲酯(6-124)
类似于实施例107的方法，使用2-(氯甲基)噻唑以替代2-氯乙基甲醚，制备化合物6-124。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H), 8.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝4.0Hz,1H),7.81(d, J＝4.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz, 1H),5.52-5.41(m,2H),4.97(s,2H),4.38(t,J＝8.0Hz,1H), 2.44(s,3H),2.32-2.15(m,1H),0.96(d,J＝6.0Hz,6H)； ESI-MS m/z 389[M+H]+；HPLC纯度：99.65％(220nm),100％(254nm)。
实施例125.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸喹啉-2-基甲酯(6-125)
类似于实施例107的方法，使用2-(氯甲基)喹啉以替代2-氯乙基甲醚，制备化合物6-125。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.69(d,J＝ 8.0Hz,1H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),8.14-8.10(m,2H),7.90 (t,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.39(d,J＝7.6Hz, 1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),5.54(s,2H),4.98(s,2H),4.48 (t,J＝7.2Hz,1H),2.45(s,3H),2.29-2.24(m,1H),1.02(d, J＝6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z 433[M+H]+；HPLC纯度：97.79％(220 nm),97.66％(254nm)。
实施例126.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-(哌嗪-1-基)苄酯(6-126)
使化合物86(3.00g,14.0毫摩尔)、N-Boc-哌嗪(2.73g,14.7 毫摩尔)、Pd(OAc)2(313mg,1.40毫摩尔)、Cs2CO3(9.09g,27.9 毫摩尔)及BINAP(869mg,1.40毫摩尔)于甲苯(20ml)的混合物经脱气并经氮气清洗3次且随后使该混合物于100℃和氮气下经搅拌12 小时。使反应混合物经过滤和减压下浓缩以生成呈淡黄色固体的化合物87(3.80g,85％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)7.60(s,1H),7.55 (d,J＝7.6Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝2.4 Hz,1H),3.91(s,3H),3.60(t,J＝4.4Hz,4H),3.19(t,J＝ 4.8Hz,4H),1.49(s,9H)。对化合物87(1.00g,3.12毫摩尔) 的THF(20ml)溶液加入LiAlH4(118mg,3.12毫摩尔)。使混合物于0℃下经搅拌1小时。使反应混合物于15℃下经酒石酸钠钾溶液(0.5 ml)骤冷并随后经过滤和减压下浓缩以生成呈淡黄色油的化合物88 (700mg,77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.28-7.25(m,1H),6.96 (s,1H),6.89-6.84(m,2H),4.66(s,2H),3.58(t,J＝4.8Hz, 4H),3.15(t,J＝4.8Hz,4H),1.49(s,9H)。对化合物88(293 mg,1.00毫摩尔)和Et3N(304mg,3.00毫摩尔)的DCM(10ml)溶液加入MsCl(229mg,2.00毫摩尔)。使混合物于0℃下经搅拌2小时。使反应混合物于15℃下通过加入水(20ml)骤冷并随后经EtOAc(2× 20ml)萃取。使结合的有机层经盐水(2×10ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩以生成粗化合物89(200mg,黄色固体)，其未经进一步纯化而用于下一个步骤。MS(ESI)质量：计算C17H26N2O5S370.16,m/z发现371.2[M+H]+。使化合物89(300mg,810微摩尔)、化合物6-003(236mg,0.810毫摩尔)及K2CO3(336mg,2.43毫摩尔)于DMF(5ml)的混合物于60℃和氮气下经搅拌1小时。使反应混合物于15℃下经水(10ml)骤冷并随后经EtOAc(2×20ml)萃取。使结合的有机层经盐水(2×10ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩以生成粗化合物90(400mg,淡黄色油)，其未经进一步纯化而用于下一个步骤。MS(ESI)质量：计算C30H40BN3O7 565.30,m/z发现566.3[M+H]+。对化合物90(400mg,0.707毫摩尔)的EtOAc(10 ml)溶液加入HCl/EtOAc(6M,1.18ml)。使混合物于15℃下经搅拌1 小时。经减压下浓缩后，使反应混合物经制备性HPLC(柱：Luna C18 100×30mm；液相：[A-HCl/H2O＝0.040％v/v；B-ACN]B％：13％-43％，12分钟)纯化以生成呈白色固体的化合物6-126(102mg,28％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)9.17(s,2H),8.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.34 (d,J＝7.2Hz,1H),7.28-7.22(m,2H),7.01(s,1H),6.95(d, J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),5.13(s,2H),4.97 (s,2H),4.34(t,J＝7.2Hz,1H),3.36(d,J＝5.2Hz,4H), 3.17(d,J＝2.8Hz,4H),2.44(s,3H),2.20-2.11(m,6.8Hz, 1H),0.958-0.942(m,6H)；ESI-MS m/z 466[M+H]+；HPLC纯度：97.27％(220nm),96.92％(254nm)。
实施例127.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸喹啉-6-基甲酯(6-127)
类似于实施例107的方法，使用6-(氯甲基)喹啉以替代2-氯乙基甲醚，制备化合物6-127。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.00(s,1H), 8.88(d,J＝3.2Hz,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.32(d, J＝3.2Hz,1H),8.02-8.00(m,2H),7.55-7.52(m,1H),7.33-7.31 (m,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H), 5.37-5.36(m,2H),4.94(s,2H),4.38(t,J＝7.2Hz,1H),2.41 (s,3H),2.18-2.14(m,1H),0.93(d,J＝6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 433[M+H]+；HPLC纯度：99.81％(220nm),100％(254nm)。
实施例128.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸噻唑-4-基甲酯(6-128)
类似于实施例107的方法，使用4-(氯甲基)噻唑以替代2-氯乙基甲醚，制备化合物6-128。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.09(s,1H), 9.02(s,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝1.2Hz, 1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),5.30-5.21 (m,2H),4.94(s,2H),4.32(t,J＝7.6Hz,1H),2.41(s,3H), 2.14-2.09(m,1H),0.91(dd,J＝4.0Hz,2.8Hz,6H)；ESI-MS m/z 389[M+H]+；HPLC纯度：99.53％(220nm),100％(254nm)。
实施例129.(1-羟基-5-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟苄酯(6-129)
类似于实施例1的方法，自4-氟苄醇、N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-14 制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.19(s,1H),8.60(d, J＝7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.46-7.42(m,2H),7.24(s,1H), 7.19(d,J＝8.8Hz,1H),5.14(q,J＝12.4,5.6Hz,2H),4.95 (s,2H),4.33(t,J＝6.8Hz,1H),2.30(s,3H),2.16-2.11(m, 1H),0.91(d,J＝6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z400[M+H]+；HPLC纯度：99.53％(220nm),100％(254nm)。
实施例130.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-(N-吗啉基甲基)苄酯(6-130)
类似于实施例1的方法，自(4-(N-吗啉基甲基)苯基)甲醇、 N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-14制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.06(br s,1H),8.62(d,J＝6.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz, 2H),7.50(d,J＝7.2Hz,2H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.25 (d,J＝7.2Hz,1H),5.23(s,2H),4.98(s,2H),4.35(s,3H), 3.94(d,J＝11.6Hz,2H),3.75(t,J＝11.2Hz,2H),3.21(d, J＝10.4Hz,2H),3.10(s,2H),2.44(s,3H),2.18(d,J＝6.0 Hz,1H),0.97(s,6H)；ESI-MS m/z 481[M+H]+；HPLC纯度：100％ (220nm),100％(254nm)。
实施例131.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-(吡咯烷-1-基甲基)苄酯(6-131)
对化合物91(3.0g,13毫摩尔)和吡咯烷(1.21g,17.0毫摩尔) 的CH3CN(10ml)溶液加入K2CO3(5.43g,39.0毫摩尔)。使混合物于80℃下经搅拌12小时。经过滤后，使残余物经CH3CN(3ml)冲洗并使结合的滤液经减压下浓缩以生成呈无色油的化合物92(2.5g, 87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.97(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(d, J＝8.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.65(s,2H),2.50(s,4H),1.78 (s,4H)。于0℃下对化合物92(0.80g,3.6毫摩尔)的THF(50ml)溶液分批加入LiAlH4(208mg,5.00毫摩尔)并随后使混合物于20℃下经搅拌12小时。使反应混合物于0℃下经饱和酒石酸钠钾溶液(1ml) 骤冷并随后经过滤。使滤液经减压下浓缩以生成呈无色油的化合物93 (0.51g,粗产物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.39-7.32(m,4H),4.70(s,2H),3.63(s,2H),2.52(s,4H),1.82-1.79(m,4H)。
类似于实施例1的方法，自化合物93、N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04 制备化合物6-131。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.05(s,1H),9.07 (s,1H),8.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H), 7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d, J＝7.6Hz,1H),5.23(s,2H),4.98(s,2H),4.38-4.35(m,3H), 3.35(s,2H),3.18-3.06(m,2H),2.44(s,3H),2.21-2.15(m, 1H),2.04(m,2H),1.89-1.86(m,2H),0.98-0.95(m,6H)；ESI-MS m/z 465[M+H]+；HPLC纯度：95.74％(220nm),92.57％(254nm)。
实施例132.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸环戊酯(6-132)
类似于实施例107的方法，使用溴环戊烷以替代2-氯乙基甲醚，制备化合物6-132。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.96(s,1H),8.49 (d,J＝7.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.6 Hz,1H),5.15(s,1H),4.99(s,2H),4.27(t,J＝7.2Hz,1H), 2.51(s,3H),2.18-2.10(m,1H),1.85(d,J＝4.8Hz,2H), 1.68-1.58(m,6H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 360[M+H]+； HPLC纯度：99.59％(220nm),97.74％(254nm)。
实施例133.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸环己酯(6-133)
类似于实施例107的方法，使用溴环己烷以替代2-氯乙基甲醚，制备化合物6-133。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.48 (d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0 Hz,1H),4.97(s,2H),4.75(s,1H),4.28(t,J＝6.0Hz,1H), 2.48(s,3H),2.15-2.13(m,1H),1.78(s,2H),1.68(s,2H), 1.45-1.31(m,6H),0.95(d,J＝4.0Hz,6H)；ESI-MSm/z 374[M+H]+； HPLC纯度：99.57％(220nm),100％(254nm)。
实施例134.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(6-134)
类似于实施例1的方法，自四氢-2H-吡喃-4-醇、N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H), 8.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d, J＝8.0Hz,1H),4.97-4.94(m,3H),4.29(t,J＝8.0Hz,1H), 3.82-3.78(m,2H),3.49-3.36(m,2H),2.48(s,3H),2.18-2.13 (m,1H),1.88-1.85(m,2H),1.57-1.53(m,2H),0.96(d,J＝4.0 Hz,6H)；ESI-MS m/z 376[M+H]+；HPLC纯度：98.56％(220nm),98.51％(254nm)。
实施例135.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸氧环丁烷-3-基酯(6-135)
类似于实施例1的方法，自氧环丁烷-3-醇、N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),8.62 (d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0 Hz,1H),5.46-5.43(m,1H),4.98(s,2H),4.83(t,J＝8.0Hz, 2H),4.52-4.47(m,2H),4.32(t,J＝4.0Hz,1H),2.32(s,3H), 2.20-2.15(m,1H),0.99(dd,J＝4.0Hz,8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 348[M+H]+；HPLC纯度：95.11％(220nm),96.76％(254nm)。
实施例136.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸环丁酯(6-136)
类似于实施例1的方法，自环丁醇、N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04 制备此化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(br s,1H),8.51 (d,J＝7.2Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(d,J＝7.6 Hz,1H),4.97-4.92(m,3H),4.25(t,J＝7.2Hz,1H),2.48(s, 3H),2.30(d,J＝8.8Hz,2H),2.14-2.12(m,1H),2.07-2.00(m, 2H),1.76(q,J＝10.0Hz,1H),1.63-1.58(m,1H),0.95(d,J ＝6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 346[M+H]+；HPLC纯度：99.96％(220nm),100％(254nm)。
实施例137.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸喹唑啉-2-基甲酯(6-137)
使化合物94(5.00g,26.9毫摩尔)、乙脒(3.12g,53.8毫摩尔)、CuBr(385mg,2.69毫摩尔)及K2CO3(11.1g,80.6毫摩尔) 于DMSO(50ml)的混合物经脱气并经氮气清洗3次且随后使该混合物于100℃和氮气下经搅拌14小时并再于25℃和空气下经搅拌2小时。使反应物经水(50ml)缓慢骤冷并随后经EtOAc(3×40ml)萃取。使结合的有机相经盐水(2×20ml)冲洗，置于无水硫酸钠上干燥并经过滤和真空下浓缩。使残余物经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化以生成呈黄色油的化合物95(2.5g,65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.33 (s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.86(m,2H),7.60(t, J＝8.0Hz,1H),2.91(s,3H)。对化合物95(1.40g,9.71毫摩尔)的CCl4(10ml)溶液加入NBS(1.56g,8.74毫摩尔)和BPO(470 mg,1.94毫摩尔)。使混合物于80℃下经搅拌2小时。使反应物经过滤和真空下浓缩。使残余物经制备性TLC(石油醚/EtOAc＝4/1)纯化以生成呈黄色固体的化合物96(150mg,6.9％)。1HNMR(400MHz,CDCl3) 9.46(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.98-7.95(m,2H),7.70 (t,J＝8.0Hz,1H),4.80(s,2H)。
类似于实施例107的方法，使用化合物96以替代2-氯乙基甲醚，制备化合物6-137。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.63(s,1H),8.58 (d,J＝8.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(t,J＝4.0 Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H), 7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),5.54(d, J＝16.0Hz,1H),5.43(d,J＝16.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.53 (t,J＝8.0Hz,1H),2.47(s,3H),2.38-2.33(m,1H),1.08(d, J＝8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 434[M+H]+；HPLC纯度：97.45％(220 nm),95.68％(254nm)。
实施例138.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(1H-咪唑-4-基)甲酯(6-138)
于0℃下对化合物97(3.00g,23.8毫摩尔)的DMF(5ml)溶液分批加入NaH(1.14g,28.6毫摩尔)。使混合物于0℃下经搅拌1小时。随后于0℃下逐滴加入SEM-Cl(8.44ml,47.6毫摩尔)。使反应混合物于25℃下经搅拌13小时。使反应物于0℃下经饱和NH4Cl水溶液(10ml)骤冷并随后经EtOAc(3×20ml)萃取。使结合的有机相经盐水(20ml)冲洗，置于无水硫酸钠上干燥并经过滤和真空下浓缩。使残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化以生成呈黄色油的化合物98(2.00g,产率33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.73(s,1H), 7.62(s,1H),5.31(s,2H),3.91(s,3H),3.50(t,J＝8.0Hz, 2H),0.92(t,J＝8.0Hz,2H),-0.01(s,9H)。于0℃下对化合物98(2.00g,7.80毫摩尔)的THF(20ml)溶液分批加入LiAlH4(355 mg,9.36毫摩尔)。使混合物于25℃下经搅拌3小时。使反应物于0℃下经饱和酒石酸钾钠水溶液(1ml)骤冷并经过滤和真空下浓缩以生成呈无色油的化合物99(1.4g,产率79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.56(s,1H),6.99(s,1H),5.23(s,2H),4.61(s,2H),3.48 (t,J＝8.0Hz,2H),0.91(t,J＝8.0Hz,2H),0.01(s,9H)。
类似于实施例108的方法，自化合物99和酸-04制备化合物 6-138。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.15(s,1H),8.60(d,J＝8.0 Hz,1H),7.75(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝ 8.0Hz,1H),5.28(d,J＝12.0Hz,1H),5.18(d,J＝12.0Hz, 1H),4.96(s,2H),4.33(t,J＝8.0Hz 1H),2.47(s,3H), 2.18-2.13(m,1H),0.92(dd,J＝4.0Hz,8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 372[M+H]+；HPLC纯度：96.31％(220nm),99.54％(254nm)。
实施例139.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸1,3-二甲氧基丙-2-基酯(6-139)
类似于实施例1的方法，自1,3-二甲氧基丙-2-醇、N-Boc-(S)- 缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s, 1H),8.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.24 (d,J＝7.6Hz,1H),5.12-5.09(m,1H),4.97(s,2H),4.35-4.31 (m,1H),3.51-3.46(m,4H),3.25(d,J＝10.0Hz,6H),2.47(s, 3H),2.17-2.12(m,1H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 394[M+H]+；HPLC纯度：99.79％(220nm),100％(254nm)。
实施例140.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(S)-四氢呋喃-3-基酯(6-140)
类似于实施例1的方法，自(S)-四氢呋喃-3-醇、N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(br s,1H), 8.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.25(d, J＝7.6Hz,1H),5.29(s,1H),4.98(s,2H),4.26(t,J＝6.8 Hz,1H),3.84-3.67(m,4H),2.48(s,3H),2.21-2.13(m,2H), 1.94-1.92(m,1H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 362 [M+H]+；HPLC纯度：99.71％(220nm),98.22％(254nm)。
实施例141.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(R)-四氢呋喃-3-基酯(6-141)
类似于实施例1的方法，自(R)-四氢呋喃-3-醇、N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(br s,1H), 8.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d, J＝8.0Hz,1H),5.29(t,J＝5.2Hz,1H),4.97(s,2H),4.26 (t,J＝7.2Hz,1H),3.81-3.72(m,4H),2.47(s,3H),2.19-2.11 (m,2H),1.91-1.88(m,1H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 362[M+H]+；HPLC纯度：99.83％(220nm),100％(254nm)。
实施例142.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸1-甲基哌啶-4-基酯(6-142)
类似于实施例1的方法，自1-甲基哌啶-4-醇、N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.85(s,1H), 9.10(s,1H),8.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(t,J＝7.2Hz, 1H),7.49(q,J＝2.8Hz,4.8Hz,1H),4.99(s,2H),5.10-4.92 (m,1H),4.43-4.24(m,1H),3.43(d,J＝12.4Hz,1H),3.34(s, 1H),3.11-3.08(m,2H),2.74-2.71(m,3H),2.49(s,3H), 2.15-2.14(m,1H),2.12-1.94(m,4H),0.98(t,J＝6.0Hz,6H)； ESI-MS m/z 389[M+H]+；HPLC纯度：97.80％(220nm),96.87％(254 nm)。
实施例143.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(1H-咪唑-2-基)甲酯(6-143)
类似于实施例138的方法，自1H-咪唑-2-羧酸甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.00(br s,1H),8.67(d, J＝6.8Hz,1H),7.73(s,2H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.24 (d,J＝7.2Hz,1H),5.42(s,2H),4.97(s,2H),4.41(t,J＝ 6.8Hz,1H),2.42(s,3H),2.23-2.18(m,1H),0.94(d,J＝6.8 Hz,6H)；ESI-MS m/z 372[M+H]+；HPLC纯度：93.06％(220nm),90.56％ (254nm)。
实施例144.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基)甲酯 (6-144)
类似于实施例1的方法，自(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4- 基)甲醇、N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)9.03(s,1H),8.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),4.99(s,2H),4.34(t, J＝7.6Hz,1H),4.30-4.27(m,1H),4.26-4.20(m,1H),4.11-4.02 (m,2H),3.71(t,J＝7.2Hz,1H),2.49(s,3H),2.19-2.13(m, 1H),1.35(s,3H),1.29(s,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z 406[M+H]+；HPLC纯度：98.83％(220nm),99.07％(254 nm)。
实施例145.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基)甲酯 (6-145)
类似于实施例1的方法，自(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4- 基)甲醇、N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)9.03(s,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),4.98(s,2H),4.32-4.29 (m,2H),4.15-4.12(m,2H),4.10-4.02(m,1H),3.71-3.69(m, 1H),2.47(s,3H),2.18-2.13(m,1H),1.34(s,3H),1.28(s, 3H),0.96(d,J＝8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 406[M+H]+；HPLC纯度：98.83％(220nm),99.07％(254nm)。
实施例146.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸哌啶-4-基酯(6-146)
类似于实施例117的方法，自4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯、 N-Fmoc-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 8.96(s,2H),8.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz, 1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),5.03-4.99(m,1H),4.98(s,2H), 4.30(t,J＝8.0Hz,1H),3.20-3.17(m,2H),3.10-3.08(m,2H), 2.48(s,3H),2.17-2.15(m,1H),2.02-2.00(m,2H),1.82-1.80 (m,2H),0.96(d,J＝8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 375[M+H]+；HPLC 纯度：98.56％(220nm),96.69％(254nm)。
实施例147.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(R)-2,3-二羟基丙酯(6-147)
使化合物6-144和37％HCl(0.5ml)于DMF(5ml)的混合物于 25℃下经搅拌12小时。使该混合物经过滤和真空下浓缩。使残余物经制备性HPLC(柱：Luna C8 100×30mm；液相：水(0.1％TFA)-ACN； B％：10％至35％,12分钟)纯化以生成呈白色固体的化合物6-147(206mg,3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.45(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H), 4.94(s,2H),4.83-4.75(m,1H),4.64(s,1H),4.34(t,J＝7.2Hz,1H),4.14-4.10(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.65-3.63(m, 1H),3.47-3.34(m,2H),2.44(s,3H),2.17-2.09(m,1H),0.92 (t,J＝4.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 366[M+H]+；HPLC纯度：98.56％ (220nm),96.69％(254nm)。
实施例148.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(S)-2,3-二羟基丙酯(6-148)
类似于实施例147的方法，自化合物6-145制备此化合物。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.38 (d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),4.97(s,2H), 4.39-4.36(m,1H),4.23-4.13(m,1H),4.03-3.99(m,1H), 3.69-3.65(m,2H),3.39-3.37(m,2H),2.48(s,3H),2.38-2.33 (m,1H),0.97-0.95(m,6H)；ESI-MS m/z 366[M+H]+；HPLC纯度： 99.66％(220nm),99.63％(254nm)。
实施例149.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-羟基-2-(羟基甲基)丙酯(6-149)
对化合物100(1.06g,12.0毫摩尔)的DCM(20ml)溶液加入 N-Boc-(S)-缬氨酸(2.17g,9.99毫摩尔)、DCC(2.68g,13.0毫摩尔)及DMAP(122mg,0.999毫摩尔)。使混合物于25℃下经搅拌14 小时。使该混合物经过滤和真空下浓缩。使残余物经柱层析(石油醚/ 乙酸乙酯＝5/1)纯化以生成呈无色油的化合物101(2.1g,73％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)4.99-4.83(m,1H),4.81-4.80(m,2H),4.48-4.46 (m,2H),4.40-4.37(m,2H),4.14-4.12(m,1H),3.36-3.29(m, 1H),2.14-2.11(m,1H),1.45(s,9H),0.97(d,J＝8.0Hz,3H), 0.90(d,J＝8.0Hz,3H)。对化合物101(1.00g,3.48毫摩尔) 的DCM(15ml)溶液加入TFA(5ml)。使混合物于25℃下经搅拌2小时。使该混合物经真空下浓缩以生成呈无色油的化合物102(800mg,76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.40-4.55(m,1H),4.24-4.33(m, 1H),3.95-4.03(m,1H),3.73-3.86(m,1H),2.32-2.44(m,1H), 1.08(t,J＝7.5Hz,6H)。对酸-04(200mg,1.04毫摩尔)的DMF (3ml)溶液加入HATU(474mg,1.25毫摩尔)和NMM(315mg,3.12 毫摩尔)。使混合物于25℃下经搅拌0.5小时。随后一次加入化合物 102(344mg,1.14毫摩尔)。使混合物于25℃下经搅拌12小时。使混合物经制备性HPLC(柱：Luna C8 100×30mm；液相：水 (0.1％TFA)-ACN；B％：18％至48％,12分钟)纯化以生成呈白色固体的化合物6-149(101mg,26％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H), 8.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d, J＝8.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.51(t,J＝4.0Hz,2H),4.32 (t,J＝8.0Hz,1H),4.10-4.05(m,2H),3.47-3.42(m,4H),2.47 (s,3H),1.88-1.85(m,1H),2.23-2.21(m,1H),0.95(d,J＝8.0 Hz,6H)；ESI-MS m/z 380[M+H]+；HPLC纯度：99.75％(220nm),100％ (254nm)。
实施例150.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸氧环丁烷-3-基甲酯(6-150)
类似于实施例117的方法，自氧环丁烷-3-基甲醇、N-Fmoc-(S)- 缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(s, 1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.25 (d,J＝8.0Hz,1H),4.98(s,2H),4.64-4.38(m,2H),4.37-4.30 (m,5H),3.30-3.27(m,1H),2.47(s,3H),2.17-2.12(m,1H), 0.96(dd,J＝4.0Hz,8.0Hz,6H)；ESI-MSm/z 362[M+H]+；HPLC 纯度：96.41％(220nm),97.05％(254nm)。
实施例151.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2,2,2-三氟乙酯(6-151)
类似于实施例117的方法，自2,2,2-三氟乙-1-醇、N-Fmoc-(S)- 缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(s, 1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.25 (d,J＝8.0Hz,1H),4.98(s,2H),4.64-4.38(m,2H),4.37-4.30 (m,5H),3.30-3.27(m,1H),2.47(s,3H),2.17-2.12(m,1H), 0.96(dd,J＝4.0Hz,8.0Hz,6H)；ESI-MSm/z 362[M+H]+；HPLC 纯度：96.41％(220nm),97.05％(254nm)。
实施例152.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(4-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯 (6-152)
于-78℃下对化合物103(5.00g,34.7毫摩尔)的THF(50ml) 溶液加入LDA(2M,17.3ml)。使混合物于0℃下经搅拌0.5小时。随后于-78℃下一次加入MOMCl(4.19g,52.0毫摩尔)。使混合物于25℃下经搅拌1小时。使反应物经水(20ml)缓慢骤冷并随后经EtOAc(3×20ml)萃取。使结合的有机相经盐水(20ml)冲洗，置于无水硫酸钠上干燥并经过滤和真空下浓缩以生成呈黄色油的化合物104(5.6g, 粗产物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)3.76-3.69(m,2H),3.67(s,3H), 3.42-3.40(m,2H),3.39(s,2H),3.24(s,3H),2.01-1.98(m, 2H),1.55-1.48(m,2H)。于0℃下对化合物104(2.00g,10.6毫摩尔)的THF(20ml)溶液一次加入LiAlH4(807mg,21.3毫摩尔)。使混合物于25℃下经搅拌12小时。使该混合物经冷却至0℃并经酒石酸钾钠饱和溶液(3ml)骤冷，收集所生成的沉淀物并经过滤和真空下浓缩以生成呈无色油的粗化合物105(1.2g)且未经进一步纯化而用于下一个步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)3.67-3.64(m,6H),3.40 (s,2H),3.35(s,3H),1.53-1.48(m,4H)。
类似于实施例117的方法，自化合物105、N-Fmoc-(S)-缬氨酸及酸-04制备化合物6-152。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H), 8.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d, J＝8.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.34(t,J＝8.0Hz,1H),4.04 (q,J＝8.0Hz,2H),3.56(t,J＝8.0Hz,4H),3.30(s,2H), 3.24(s,2H),2.47(s,3H),2.16-2.13(m,1H),1.45(s,4H), 0.96(d,J＝8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 434[M+H]+；HPLC纯度： 97.28％(220nm),97.90％(254nm)。
实施例153.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2,2,3,3,3-五氟丙酯(6-153)
类似于实施例117的方法，自2,2,3,3,3-五氟丙-1-醇、N-Fmoc-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.05(s,1H),8.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz, 1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),4.98(s,2H),4.93-4.82(m,2H), 4.40(t,J＝7.2Hz,1H),2.47(s,3H),2.20-2.13(m,1H),0.98 (dd,J＝6.4Hz,2.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 424[M+H]+；HPLC纯度：99.71％(220nm),100％(254nm)。
实施例154.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(4,4-二氟环己基)甲酯(6-154)
于0℃下对化合物106(4.00g,20.8毫摩尔)的THF(40ml)溶液分批加入LiAlH4(1.18g,31.2毫摩尔)。使混合物于25℃下经搅拌4小时。使该混合物经冷却至0℃并经酒石酸钾钠饱和溶液(3ml) 骤冷，收集所生成的沉淀物并经过滤和真空下浓缩以生成呈无色油的化合物107(2.6g,83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)3.45(J＝4.0 Hz,2H),2.07-2.03(m,2H),2.01-1.83(m,2H),1.82-1.79(m, 2H),1.72-1.64(m,1H),1.28-1.24(m,2H)。
类似于实施例117的方法，自化合物107、N-Fmoc-(S)-缬氨酸及酸-04制备化合物6-154。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H), 8.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d, J＝8.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.31(t,J＝8.0Hz,1H),3.99 (d,J＝8.0Hz,2H),2.47(s,3H),2.17-2.11(m,1H),2.07-2.01 (m,2H),1.85-1.79(m,5H),1.28-1.25(m,2H),0.98(d,J＝4.0 Hz,3H),0.94(d,J＝4.0Hz,3H)；ESI-MS m/z 424[M+H]+；HPLC 纯度：96.95％(220nm)。
实施例155.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4,4-二氟环己酯(6-155)
类似于实施例117的方法，自4,4-二氟环己-1-醇、N-Fmoc-(S)- 缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s, 1H),8.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.25 (d,J＝8.0Hz,1H),4.97(s,3H),4.30(t,J＝8.0Hz,1H), 2.47(s,3H),2.16-2.13(m,1H),2.07-1.99(m,4H),1.85-1.76 (m,4H),0.96(d,J＝8.0Hz,6H)；ESI-MSm/z 410[M+H]+；HPLC 纯度：99.28％(220nm),99.20％(254nm)。
实施例156.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(6-156)
类似于实施例117的方法，自1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇、 N-Fmoc-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.06(s,1H),8.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz, 1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.93-6.86(m,1H),4.98(s,2H), 4.42(t,J＝8.0Hz,1H),2.49(s,3H),2.20-2.07(m,1H),1.00 (q,J＝8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 442[M+H]+；HPLC纯度：96.04％ (220nm),93.40％(254nm)。
实施例157.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(1,4-二氧杂环庚烷-6-基)甲酯(6-157)
使乙二醇(6.46g,104毫摩尔)和NaH(10.4g,260毫摩尔,60％纯度)于DMF(50ml)的混合物于0℃下经搅拌0.5小时。随后对该混合物加入化合物108(13.00g,104毫摩尔)并于15℃下经搅拌2.5 小时。使反应混合物经水(100ml)稀释并经MTBE(2×50ml)萃取。使结合的有机层经盐水(2×30ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩以生成化合物109(8.0g,粗产物,黄色油)，该化合物未经进一步纯化而用于下一个步骤。
对化合物109(8.00g,70.1毫摩尔)的THF(50ml)溶液加入 BH3-Me2S(10M,7.7ml)。使混合物于0℃下经搅拌1小时。随后对该反应混合物逐滴加入H2O2(23.8g,210毫摩尔,30％纯度)，于冰冷却下加入NaOH水溶液(1M,210ml)且使混合物于0℃下经搅拌1小时。使该混合物经DCM/异丙醇(6/1；2×50ml)萃取。使有机层经饱和盐水(50ml)冲洗并置于硫酸钠上干燥且在减压下蒸发溶剂以生成呈淡黄色油的化合物110(1.20g,粗产物)。
类似于实施例117的方法，自化合物110、N-Fmoc-(S)-缬氨酸及酸-04制备化合物6-157。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.53(d,J＝ 7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H), 4.97(s,2H),4.30(t,J＝7.2Hz,1H),4.05-4.03(m,2H),3.82 (dd,J＝12.4,5.2Hz,2H),3.64-3.61(m,6H),2.47(s,3H), 2.31-2.28(m,1H),2.18-2.11(m,1H),0.95(dd,J＝6.8,2.4 Hz,6H)；ESI-MS m/z 406[M+H]+；HPLC纯度：99.36％(220nm),99.47％(254nm)。
实施例158.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(3-(甲氧基甲基)氧环丁烷-3-基)甲酯 (6-158)
使化合物111(100g,734毫摩尔)、碳酸二乙酯(104g,881毫摩尔)及KOH(412mg,7.34毫摩尔)于EtOH(25ml)的混合物经脱气并经氮气清洗3次且随后使该混合物于140℃和氮气下经搅拌12小时。经通过蒸馏除去EtOH和碳酸二乙酯后，使该混合物于减压(0.019 毫巴)下经蒸馏纯化以生成呈白色胶的化合物112(20.0g,23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.76(br s,1H),4.27(s,4H),3.54(s, 4H)。于0℃下对化合物112(5.00g,42.3毫摩尔)和NaOH(1.69g, 42.3毫摩尔)的DMF(20ml)溶液逐滴加入MeI(5.41g,38.1毫摩尔)。使混合物于15℃下经搅拌12小时。在减压下蒸发DMF并使反应混合物经水(50ml)稀释且经EtOAc(2×30ml)萃取。使结合的有机层经盐水(2×20ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩以生成化合物113(1.00g,粗产物,褐色油)，该化合物未经进一步纯化而用于下一个步骤。
类似于实施例117的方法，自化合物113、N-Fmoc-(S)-缬氨酸及酸-04制备化合物6-158。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H), 8.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d, J＝7.6Hz,1H),4.97(s,2H),4.39-4.33(m,5H),4.28(s,2H), 3.56(s,2H),3.30(s,3H),2.47(s,3H),2.20-2.12(m,1H), 0.96(d,J＝6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 406[M+H]+；HPLC纯度： 100％(220nm),100％(254nm)。
实施例159.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲酯(6-159)
于0℃下对化合物114(500mg,2.84毫摩尔)的THF(10ml)溶液加入BH3-Me2S(10M,2.84ml)。使混合物于0℃下经搅拌5小时。于0℃下通过加入MeOH(5ml)使反应混合物骤冷并随后经减压下浓缩以生成残余物。使粗产物115(500mg,白色固体)经进一步纯化而用于下一个步骤。
类似于实施例1的方法，自化合物115、N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04制备化合物6-159。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.14(s,2H),9.05 (br s,1H),8.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H), 7.25(d,J＝7.6Hz,1H),5.42-5.36(m,2H),4.98(s,2H),4.39 (t,J＝7.0Hz,1H),2.41(s,3H),2.22-2.17(m,1H),0.98(d, J＝6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 452[M+H]+；HPLC纯度：98.44％(220 nm),97.67％(254nm)。
实施例160.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲酯(6-160)
对化合物116(2.00g,11.0毫摩尔)的EtOH(50ml)溶液加入TEA (4.56ml,32.9毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(802mg,1.10毫摩尔)。使悬浮液于真空下经脱气并经CO清洗数次。使混合物于60℃和CO(50 psi)氛围下经搅拌16小时。使反应混合物经过滤并使滤液经浓缩。使残余物经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝30/1)纯化以生成呈白色固体的化合物117(600mg,25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.16(d,J＝ 4.0Hz,1H),8.19(d,J＝4.0Hz,1H),4.54(q,J＝8.0Hz,2H), 1.47(t,J＝8.0Hz,3H)。于0℃下对化合物117(700mg,3.18 毫摩尔)的THF(5ml)和EtOH(0.5ml)溶液加入NaBH4(241mg,6.36 毫摩尔)。使混合物于0℃下经搅拌2小时。使反应物于0℃下经水(2ml) 缓慢骤冷并随后经EtOAc(3×5ml)萃取。使结合的有机相经盐水(5ml) 冲洗，置于无水硫酸钠上干燥且经过滤和真空下浓缩以生成呈无色油的化合物118(500mg,产率88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.90(d, J＝4.0Hz,1H),7.63(d,J＝4.0Hz,1H),4.90(s,2H)。
类似于实施例1的方法，自化合物117、N-Boc-(S)-缬氨酸及酸 -04制备化合物6-160。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.10(d,J＝8.0 Hz,1H),9.04(s,1H),8.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H), 5.40(s,2H),4.97(s,2H),4.44(t,J＝8.0Hz,1H),2.45(s, 3H),2.26-2.07(m,1H),1.01(dd,J＝8.0Hz,4.0Hz,6H)； ESI-MS m/z 452[M+H]+；HPLC纯度：99.93％(220nm),99.54％(254 nm)。
实施例161.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲酯(6-161)
类似于实施例160的方法，使用4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶以替代化合物116，制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.43(s,1H), 9.04(s,1H),8.72(d,J＝7.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.39(d, J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),5.47-5.37(m,2H), 4.97(s,2H),4.43(t,J＝7.2Hz,1H),2.44(s,3H),2.23-2.19 (m,1H),1.01(dd,J＝6.8,3.2Hz,6H)；ESI-MS m/z 452[M+H]+； HPLC纯度：99.09％(220nm),97.38％(254nm)。
实施例162.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸1,4-二氧杂环庚烷-6-基酯(6-162)
ESI-MS m/z 392[M+H]+；HPLC纯度：99.78％(220nm),100％(254 nm)。
实施例163.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄酯(6-163)
于0℃下对化合物122(文献J.Med.Chem.1984,27,1057； 500mg,2.01毫摩尔)的THF(5.00ml)溶液加入LiAlH4(153mg,4.02 毫摩尔)。使混合物于60℃下经搅拌2小时。随后于0℃下对该混合物加入饱和酒石酸钾钠溶液(2ml)并经过滤和减压下浓缩以生成呈白色固体的化合物123(390mg,1.76毫摩尔,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.32-7.18(m,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),4.60(s,2H),4.08 (t,J＝6.2Hz,2H),2.88(t,J＝6.0Hz,2H),2.61(s,4H), 1.80(dt,J＝6.8,3.2Hz,4H)。
类似于实施例1的方法，自化合物123、N-Boc-(S)-缬氨酸及酸 -04制备化合物6-163。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.52 (d,J＝7.9Hz,1H),7.37-7.28(m,3H),7.22(d,J＝7.5Hz, 1H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),5.17-5.01(m,2H),4.96(s,2H), 4.31(t,J＝7.3Hz,1H),4.05(t,J＝5.7Hz,2H),2.76(t, J＝5.7Hz,2H),2.43(s,3H),2.18-2.05(m,1H),1.67(dt,J ＝6.5,3.1Hz,4H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(d,J＝6.4 Hz,3H)；ESI-MSm/z 495[M+H]+；HPLC纯度：95.47％(220nm),90.82％ (254nm)。
实施例164.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-丙氨酸(6-164)
使实施例2所得的化合物6-002(40mg,0.11毫摩尔)的TFA(2 ml)和二氯甲烷(2ml)溶液于室温下经搅拌1小时。减压下除去溶剂以生成化合物6-164(27mg,100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53 (b,1H),9.32(s,1H),8.63(s,1H),8.22(s,1H),7.94(d,J ＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),5.01(s,2H),4.37(q, J＝6.8Hz,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS：m/z 248[M-H]-； HPLC纯度：100％(220nm),100％(254nm)。
实施例165.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟苄酯(6-165)
对酸-04(150mg,0.77毫摩尔)、实施例B-1的化合物(203mg, 0.77毫摩尔)及DIEA(0.4ml,2.33毫摩尔)于DMF的混合物加入HATU (325mg,0.86毫摩尔)。使混合物于室温下经搅拌3小时。使粗产物经制备性HPLC和制备性TLC纯化以生成化合物6-165(125mg,40％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.57(d,J＝7.2 Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.18 (m,3H),5.21(d,J＝12.4Hz,1H),5.11(d,J＝12.4Hz,1H),4.96(s,2H),4.33(t,J＝7.2Hz,1H),2.42(s,3H),2.14-2.13 (m,1H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H)； ESI-MS m/z 400[M+H]+；HPLC纯度：100％(220nm),100％(254nm)。
实施例166.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3,4-二氟苄酯(6-166)
对N-Boc-(S)-缬氨酸(2.6g,12.15毫摩尔,1.00当量)和(3,4- 二氟苯基)甲醇(2.8g,19.44毫摩尔)的干DCM(65ml)溶液加入DCC (4.45g,21.56毫摩尔)和DMAP(0.219g,1.797毫摩尔)。使反应混合物于25℃下经搅拌18小时。使该混合物经过滤并经DCM(100ml)冲洗且经浓缩以生成粗产物。使残余物经柱层析(SiO2；石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化以生成呈黄色胶粘固体的(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸3,4-二氟苄酯(3.7g,88％产率)。于相同规模重复该反应以提供另外量而用于下一个步骤。
对(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸3,4-二氟苄酯(5g,14.57毫摩尔)于二噁烷(25ml)的搅拌溶液加入HCL-二噁烷(3N,25ml)。使反应混合物于室温下经搅拌18小时。经处置后，使粗化合物经二乙醚碾制以生成呈白色固体的L-缬氨酸3,4-二氟苄酯氢氯化物(2.65g,63％产率)。
对酸-04(0.7g,3.64毫摩尔)的DMF(20ml)溶液加入L-缬氨酸3,4-二氟苄酯氢氯化物(1.06g,4.37毫摩尔)、EDCI(1.04g,5.47 毫摩尔)、HOBt(738mg,5.47毫摩尔)及DIPEA(2.01ml,10.93毫摩尔)。使反应混合物于室温下经搅拌18小时。使反应混合物经快速色层层析(逆相)纯化以生成呈白色固体的化合物6-166(350mg,23％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.58(d,J＝7.94 Hz,1H),7.54-7.39(m,2H),7.35-7.17(m,3H),5.15(s,2H), 4.95(s,2H),4.33(t,J＝7.1Hz,1H),2.41(s,3H),2.20-2.08 (m,1H),0.94(d,J＝6.6Hz,3H),0.92(d,J＝6.6Hz,3H)； ESI-MS m/z 418[M+H]+；HPLC纯度：98.35％(220nm),98.15％(254 nm)。
实施例167.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氯-3-(2-N-吗啉基乙氧基)苄酯(6-167)
类似于实施例163的方法，制备此化合物。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.43(s,1H),9.04(s,1H),8.72(d,J＝7.2Hz,1H), 8.12(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz, 1H),5.47-5.37(m,2H),4.97(s,2H),4.43(t,J＝7.2Hz,1H), 2.44(s,3H),2.23-2.19(m,1H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H),0.99 (d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z 545[M+H]+；HPLC纯度：96.16％ (220nm),95.23％(254nm)。
实施例168.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酯(6-168)
类似于实施例1的方法，自(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇、 N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.01(s,1H),8.82(s,1H),8.61(d,J＝7.5Hz,1H),8.13(d, J＝7.9Hz,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.45-7.15(m,2H), 5.35(s,2H),4.97(s,2H),4.38(t,J＝7.3Hz,1H),2.42(s, 3H),2.27-2.10(m,1H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H)；ESI-MS m/z 451[M+H]+；HPLC纯度：95.79％(220nm),92.56％(254nm)。
实施例169.(S)-3-羟基-2-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)-3-甲基丁酸4-氟苄酯 (6-169)
对(3,4-二氟苯基)甲醇(2.43g,19.31毫摩尔)和(S)-2-((叔丁氧羰基)胺基)-3-羟基-3-甲基丁酸(3g,12.87毫摩尔,1.00当量) 的干DCM(35ml)溶液加入DCC(4.77g,23.16毫摩尔)和DMAP(0.471 g,3.85毫摩尔)。使反应混合物于25℃下经搅拌16小时。使该混合物经过滤并经DCM(100ml)冲洗且经浓缩以生成粗产物。使残余物经快速色层层析(逆相)纯化以生成呈黄色浆液的(S)-2-((叔丁氧羰基) 胺基)-3-羟基-3-甲基丁酸4-氟苄酯(2.8g,64％产率)。
于0℃下对(S)-2-((叔丁氧羰基)胺基)-3-羟基-3-甲基丁酸4-氟苄酯(2.8g,5.27毫摩尔)的DCM(5ml)搅拌溶液加入TFA(2ml)。使反应混合物于室温下经搅拌2小时。随后通过旋转蒸发除去溶剂和 TFA，使残余物溶解于DCM并随后调整pH至7，置于硫酸钠上干燥且经浓缩以生成呈黄色浆液的粗(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸4-氟苄酯(2.77g)，其未经进一步纯化而用于下一个步骤。
于室温下对酸-04(67.7mg,0.352毫摩尔)的DMF(2ml)溶液加入(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸4-氟苄酯(85mg,0.352毫摩尔)、EDCI(101g,0.529毫摩尔)、HOBt(71.4mg,0.529毫摩尔) 及DIPEA(0.25ml,1.41毫摩尔)。使反应混合物于室温下经搅拌18 小时。使该反应混合物经快速色层层析(逆相)纯化以生成呈白色固体的化合物6-169(52mg,35％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.06 (s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.37(d, J＝7.8Hz,1H),7.29-7.18(m,3H),5.17(d,J＝3.8Hz,2H), 4.98(s,2H),4.82(s,1H),4.47(d,J＝8.0Hz,1H),2.46-2.44 (m,3H),1.24(s,6H)；ESI-MS m/z 416[M+H]+；HPLC纯度：96.10％ (220nm),93.44％(254nm)。
实施例170.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2-N-吗啉基乙酯(6-170)
类似于实施例1的方法，自2-N-吗啉基乙-1-醇、N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.63(d,J ＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz, 1H),4.96(s,2H),4.57-4.54(m,1H),4.47-4.44(m,1H), 4.40-4.36(m,1H),3.89(s,2H),3.80(s,2H),3.43(s,4H), 3.15(s,2H),2.43(s,3H),2.21-2.16(m,1H),0.95(d,J＝6.4 Hz,6H)；ESI-MS m/z 405[M+H]+；HPLC纯度：99.93％(220nm),100％ (254nm)。
实施例171.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯(6-171)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯和酸-01制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.96(s,1H),8.64(d,J＝7.7Hz,1H),8.27(dd, J＝8.20,2.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝ 7.7Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),5.35(s,2H),4.97(s, 2H),4.43(t,J＝7.3Hz,1H),2.44(s,3H),2.28-2.13(m,1H), 0.99(d,J＝6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 451.37[M+H]+。HPLC纯度： 97.38％(220nm)；手性HPLC纯度：94.17％(210nm)。
实施例172.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(6-172)
使(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(3.64g,16.75毫摩尔)、4-(溴甲基) 四氢-2H-哌喃(3.00g,16.75毫摩尔)及NaHCO3(2.81g,33.50毫摩尔)于DMF(30ml)的混合物于70℃和氮气下经搅拌12小时。使反应混合物经水(100ml)稀释并经MTBE(2×50ml)萃取。使结合的有机层经盐水(2×20ml)冲洗，置于硫酸钠上干燥并经过滤和减压下浓缩以生成(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(5g,产率94.63％,淡黄色油)，其未经进一步纯化而用于下一个步骤。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ5.01(d,J＝8.4Hz,1H),4.22(dd,J＝8.8 Hz,4.8Hz,1H),4.00-3.97(m,4H),3.40(t,J＝11.2Hz,2H), 2.16-2.11(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.63(d,J＝13.2Hz,2H), 1.45(s,9H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(d,J＝7.2Hz,3H)。
对(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(5.00g, 15.85毫摩尔)的EtOAc(50ml)溶液加入HCl/EtOAc(6M,26.42ml)。经于15℃下经搅拌2小时后，使混合物经减压下浓缩以生成呈白色固体的L-缬氨酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯氢氯化物(3.80g,产率95.23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(br.s.,2H),4.04(d, J＝6.0Hz,2H),3.88-3.84(m,3H),3.29(t,J＝11.2Hz,2H), 2.21-2.17(m,1H),1.91-1.86(m,1H),1.59(d,J＝13.65Hz, 2H),1.29-1.34(m,2H),0.97(dd,J＝16.4,7.2Hz,6H)。
使酸-04(2.00g,10.42毫摩尔)、TEA(3.16g,31.26毫摩尔) 及HATU(4.75g,12.50毫摩尔)于DMF(10ml)的混合物经脱气并经氮气清洗3次且于15℃下经搅拌10分钟。随后对该反应混合物加入 L-缬氨酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯氢氯化物(2.75g,10.94毫摩尔)并于15℃和氮气下经搅拌20分钟。经过滤后，使混合物经制备性HPLC (柱：PhenomenexSynergi Max-RP 250×80 10u；液相： [A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：10％至40％,20分钟])纯化以生成呈白色固体的化合物6-172(1.300g,产率24.98％)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)9.04(br s,1H),8.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.37 (d,J＝7.6Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),4.97(s,2H), 4.31(t,J＝7.0Hz,1H),3.96(d,J＝6.0Hz,2H),3.85(d, J＝9.2Hz,2H),3.29(t,J＝11.6Hz,2H),2.47(s,3H),2.14 (dd,J＝13.2,6.4Hz,1H),1.87(brs,1H),1.59(d,J＝12.0 Hz,2H),1.31-1.23(m,2H),0.96(d,J＝4.4Hz,6H)；ESI-MS m/z390[M+H]+；HPLC纯度：98.49％(220nm),89.53％(254nm)。
实施例173.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2-(吡啶-2-基)乙酯(6-173)
类似于实施例1的方法，自2-(吡啶-2-基)乙-1-醇、N-Boc-(S)- 缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.79(d, J＝5.6Hz,1H),8.52-8.47(m,2H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H), 7.91(t,J＝6.4Hz,1H),7.30-7.28(m,1H),7.24-7.22(m,1H), 4.97(s,2H),4.61-4.51(m,2H),4.24(t,J＝7.2Hz,1H),3.46 (t,J＝6.0Hz,2H),2.41(s,3H),2.08-1.99(m,1H),0.83(t, J＝6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 397[M+H]+；HPLC纯度：96.77％(220 nm),98.73％(254nm)。
实施例174.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-丙氨酸苄酯(6-174)
类似于实施例1的方法，自L-丙氨酸苄酯和酸-01制备此化合物。 ESI-MS m/z 340[M+H]+；HPLC纯度：94.51％(220nm),97.57％(254 nm)。
实施例175.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-D-丙氨酸苄酯(6-175)
类似于实施例1的方法，自D-丙氨酸苄酯和酸-01制备此化合物。ESI-MS m/z 340[M+H]+；HPLC纯度：91.01％(220nm),100％(254nm)。
实施例176.(S)-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸甲酯(6-176)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-2-氨基-3-(吡啶-4-基) 丙酸甲酯和酸-01制备此化合物。ESI-MS m/z 341[M+H]+。
实施例177.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-天门冬氨酸二甲酯(6-177)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-天门冬氨酸二甲酯和酸-01 制备此化合物。ESI-MS m/z 322[M+H]+。
实施例178.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-亮氨酸甲酯(6-178)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-亮氨酸甲酯和酸-01制备此化合物。ESI-MSm/z 306[M+H]+。
实施例179.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-缬氨酸甲酯(6-179)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸甲酯和酸-01制备此化合物。ESI-MSm/z 292[M+H]+。
实施例180.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-别异亮氨酸甲酯(6-180)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-别异亮氨酸甲酯和酸-01 制备此化合物。ESI-MS m/z 306[M+H]+。
实施例181.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-苯基丙氨酸甲酯(6-181)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-苯基丙氨酸甲酯和酸-01 制备此化合物。ESI-MS m/z 340[M+H]+。
实施例182.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-酪氨酸甲酯(6-182)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-酪氨酸甲酯和酸-01制备此化合物。ESI-MSm/z 356[M+H]+。
实施例183.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-色氨酸甲酯(6-183)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-色氨酸甲酯和酸-01制备此化合物。ESI-MSm/z 379[M+H]+。
实施例184.(S)-3-环丙基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2] 氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)丙酸甲酯(6-184)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-2-氨基-3-环丙基丙酸甲酯和酸-01制备此化合物。ESI-MS m/z 304[M+H]+。
实施例185.(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6- 羰基)-L-缬氨酸3,4-二氟苄酯(6-185)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸3,4-二氟苄酯和酸 -01制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.69 (d,J＝7.7Hz,1H),8.24(s,1H),7.95(dd,J＝7.9,1.7Hz, 1H),7.53-7.37(m,3H),7.30-7.20(m,1H),5.15(s,2H),5.05 (s,2H),4.34(t,J＝7.5Hz,1H),2.22(qd,J＝13.8Hz,1H), 0.98(d,J＝6.6Hz,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H)；LC-MS： m/z 404.40[M+H]+HPLC纯度：98.78％(220nm),97.43％(254nm)；手性HPLC纯度：96.73％(232nm)。
实施例186.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸吡嗪-2-基甲酯(6-186)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸吡嗪-2-基甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.77 (d,J＝1.5Hz,1H),8.69-8.52(m,3H),7.36(d,J＝7.3Hz, 1H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),5.41-5.24(m,2H),4.97(s,2H), 4.47-4.30(m,1H),2.43(s,3H),2.19(qd,J＝13.3,6.8Hz, 1H),0.97(dd,J＝6.8,2.4Hz,6H)；LC-MS：m/z384.05[M+H]+。 HPLC纯度：95.93％(220nm),95.25％(254nm)；手性HPLC纯度： 97.38％(220nm)。
实施例187.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸吡啶-3-基甲酯(6-187)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸吡啶-3-基甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H), 8.70-8.46(m,3H),7.82(br d,J＝7.8Hz,1H),7.42(dd,J＝ 7.8,4.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.3 Hz,1H),5.31-5.16(m,2H),4.97(s,2H),4.35(br t,J＝7.3 Hz,1H),2.42(s,3H),2.21-2.09(m,1H),0.93(dd,J＝2.0, 6.8Hz,6H)；LC-MS：m/z 383.35[M+H]+。HPLC纯度：98.95％(220 nm),98.46％(254nm)；手性HPLC纯度：95.05％(215nm)。
实施例188.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸叔丁酯(6-188)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-缬氨酸叔丁酯和酸-04 制备此化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.39(d, J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.8Hz, 1H),4.97(s,2H),4.18(dd,J＝7.8,6.8Hz,1H),2.49-2.42 (m,3H),2.11(qd,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.44(s,9H),0.95 (d,J＝5.9Hz,6H)；LC-MS：m/z 348.19[M+H]+。HPLC纯度：98.79％ (220nm)；手性HPLC纯度：96.91％(211nm)。
实施例189.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(6-氰基吡啶-2-基)甲酯(6-189)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(6-氰基吡啶-2-基) 甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s, 1H),8.69-8.54(m,1H),8.17-8.08(m,1H),8.01(d,J＝7.3Hz, 1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.24 (d,J＝7.8Hz,1H),5.39-5.20(m,2H),4.97(s,2H),4.41(t, J＝7.1Hz,1H),2.44(s,3H),2.28-2.14(m,1H),1.00(d,J ＝6.8Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS：m/z 408.46[M+H]+。HPLC纯度：98.89％(220nm),97.41％(254nm)；手性HPLC纯度： 99.44％(210nm)。
实施例190.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸吡啶-4-基甲酯(6-190)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸吡啶-4-基甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04(br s,1H), 8.65(br d,J＝7.7Hz,1H),8.57(d,J＝5.9Hz,2H),7.46-7.33 (m,3H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),5.24(s,2H),4.97(s,2H), 4.40(t,J＝7.2Hz,1H),2.44(s,3H),2.20(br dd,J＝13.4, 6.8Hz,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H)； LC-MS：m/z 383.32[M+H]+。HPLC纯度：97.2％(220nm)；手性HPLC纯度：95.08％(212nm)。
实施例191.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸吡啶-2-基甲酯(6-191)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸吡啶-2-基甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.61 (d,J＝7.8Hz,1H),8.56(br d,J＝3.9Hz,1H),7.83(dt,J ＝7.6,1.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.41-7.31(m,2H), 7.24(d,J＝7.8Hz,1H),5.33-5.13(m,2H),4.97(s,2H),4.41 (t,J＝7.3Hz,1H),2.44(s,3H),2.20(qd,J＝13.5,6.8Hz, 1H),0.97(dd,J＝6.8,1.5Hz,6H)；LC-MS：m/z 383.45[M+H]+。 HPLC纯度：99.25％(220nm),98.10％(254nm)；手性HPLC纯度： 98.92％(210nm)。
实施例192.(7-乙氧基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸苄酯(6-192)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸苄酯和酸-13制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.71(d,J ＝8.1Hz,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.53-7.27(m,5H),7.16 (d,J＝7.7Hz,1H),5.30-5.10(m,2H),5.01(s,2H),4.62-4.30 (m,3H),2.31-2.03(m,1H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H),0.93(d, J＝7.0Hz,6H)；LC-MS：m/z 412.01[M+H]+。HPLC纯度：99.77％(220 nm),99.36％(254nm)；手性HPLC纯度：99.73％(210nm)。
实施例193.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(6-N-吗啉基吡嗪-2-基)甲酯(6-193)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(6-N-吗啉基吡嗪 -2-基)甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.07 (s,1H),8.63(br d,J＝8.1Hz,1H),8.28(s,1H),7.96(s, 1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),5.19-5.03 (m,2H),4.97(s,2H),4.39(br t,J＝7.2Hz,1H),3.81-3.63 (m,4H),3.59-3.47(m,4H),2.44(s,3H),2.18(br dd,J＝13.4, 6.4Hz,1H),0.97(br d,J＝6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 468.99[M+H]+。 HPLC纯度：97.87％(220nm),97.59％(254nm)；手性HPLC纯度： 98.56％(252nm)。
实施例194.(1-羟基-7-甲氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸苄酯(6-194)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸苄酯和酸-12制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.62(d,J ＝8.1Hz,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.57-7.30(m,5H),7.16 (d,J＝7.7Hz,1H),5.29-5.09(m,2H),5.02(s,2H),4.49(dd, J＝8.1,5.5Hz,1H),4.07(s,3H),2.20(dt,J＝13.0,6.6Hz, 1H),0.93(dd,J＝4.0,6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 398.40[M+H]+。 HPLC纯度：99.03％(220nm)；手性HPLC纯度：99.71％(215nm)。
实施例195.(1-羟基-7-甲氧基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟苄酯(6-195)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸4-氟苄酯和酸-12 制备此化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.62(d, J＝8.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6, 5.7Hz,2H),7.30-7.02(m,3H),5.27-5.09(m,2H),5.02(s,2H), 4.48(dd,J＝7.7,5.5Hz,1H),4.07(s,3H),2.30-2.07(m,1H), 0.93(d,J＝6.6Hz,3H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H)；0.92(dd, J＝4.0,6.6Hz,6H)。LC-MS：m/z 416.38[M+H]+。HPLC纯度：99.3％(220nm)；手性HPLC纯度：98.89％(217nm)。
实施例196.(7-乙氧基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟苄酯(6-196)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸4-氟苄酯和酸-13 制备此化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.70(d, J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.54-7.41(m,2H), 7.30-7.07(m,3H),5.27-5.12(m,2H),5.01(s,2H),4.61-4.33 (m,3H),2.23-2.08(m,1H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(d, J＝5.9Hz,6H)；LC-MS：m/z 430.38[M+H]+。HPLC纯度：99.23％(220 nm)；手性HPLC纯度：97.74％(218nm)。
实施例197.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(6-N-吗啉基吡啶-2-基)甲酯(6-197)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(6-N-吗啉基吡啶 -2-基)甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04 (s,1H),8.59(br d,J＝7.7Hz,1H),7.61-7.51(m,1H),7.36 (d,J＝7.7Hz,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),6.83-6.69(m, 2H),5.11-5.02(m,2H),4.97(s,2H),4.40(t,J＝7.3Hz,1H), 3.72-3.62(m,4H),3.49-3.38(m,4H),2.45(s,3H),2.24-2.13 (m,1H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 468.43[M+H]+。 HPLC纯度：97.75％(220nm),99.50％(254nm)；手性HPLC纯度： 98.07％(248nm)。
实施例198.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(R)-1-苯乙酯(6-198)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(R)-1-苯乙酯和酸 -04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.58 (d,J＝8.1Hz,1H),7.48-7.28(m,6H),7.28-7.19(m,1H),5.89 (q,J＝6.6Hz,1H),4.97(s,2H),4.33(t,J＝7.5Hz,1H), 2.46(s,3H),2.16(qd,J＝13.6,6.7Hz,1H),1.49(d,J＝6.6 Hz,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,1H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H)； LC-MS：m/z 396.45[M+H]+。HPLC纯度：98.07％(220nm),96.63％(254nm)；手性HPLC纯度：97.84％(214nm)。
实施例199.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(S)-1-苯乙酯(6-199)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(S)-1-苯乙酯和酸 -04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.51 (d,J＝8.1Hz,1H),7.52-7.30(m,6H),7.28-7.17(m,1H),5.87 (q,J＝6.6Hz,1H),4.97(s,2H),4.36(dd,J＝7.9,6.4Hz, 1H),2.44(s,3H),2.17(qd,J＝6.7,13.4Hz,1H),1.51(d, J＝6.6Hz,3H),0.89(dd,J＝13.8,6.8Hz,6H)；LC-MS：m/z 396[M+H]+。HPLC纯度：99.08％(220nm)；手性HPLC纯度：98.31％(210nm)。
实施例200.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(5-氰基吡啶-2-基)甲酯(6-200)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(5-氰基吡啶-2-基) 甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08-8.94 (m,2H),8.66(d,J＝7.3Hz,1H),8.38(dd,J＝2.2,8.4Hz, 1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.25 (d,J＝7.7Hz,1H),5.50-5.21(m,2H),4.97(s,2H),4.42(t, J＝7.2Hz,1H),2.47(d,J＝13.2Hz,3H),2.21(qd,J＝13.7, 7.0Hz,1H),0.99(dd,J＝6.8,1.3Hz,6H)；LC-MS：m/z 408.36 [M+H]+。HPLC纯度：97.57％(220nm)；手性HPLC纯度：98.17％(215 nm)。
实施例201.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲酯 (6-201)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(6-(4-甲基哌嗪-1- 基)吡啶-2-基)甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ9.05(br s,1H),8.61(br d,J＝7.7Hz,1H),7.75-7.57(m, 1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.29-7.19(m,1H),6.98-6.74(m,2H),5.09(s,2H),4.98(s,2H),4.56-4.29(m,3H),3.50(br d,J＝8.8Hz,2H),3.08(br d,J＝10.6Hz,4H),2.90-2.69(m, 3H),2.45(s,3H),2.27-2.10(m,1H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 481.46[M+H]+。HPLC纯度：98.11％(220nm),98.54％(254 nm)；手性HPLC纯度：98.33％(245nm)。
实施例202.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(5-氟嘧啶-2-基)甲酯(6-202)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(5-氟嘧啶-2-基) 甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04(s, 1H),8.92(d,J＝0.7Hz,2H),8.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.38 (d,J＝7.7Hz,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),5.33(m,2H), 4.97(s,2H),4.47(dd,J＝6.4,7.9Hz,1H),2.45(s,3H),2.25 (qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),1.00(dd,J＝6.6,2.2Hz,6H)； LC-MS：m/z 402.39[M+H]+。HPLC纯度：98.58％(220nm)；手性HPLC 纯度：98.47％(210nm)。
实施例203.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲酯(6-203)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.20(d,J＝5.1Hz,1H),9.03(s,1H),8.58(d,J＝8.1Hz, 1H),7.99(d,J＝5.1Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.23 (d,J＝7.7Hz,1H),5.57-5.28(m,2H),4.97(s,2H),4.62-4.38 (m,1H),2.46(s,3H),2.27(qd,J＝6.7,13.3Hz,1H),1.03 (dd,J＝2.8,6.8Hz,6H)；LC-MS：m/z 452.36[M+H]+。HPLC纯度：96.72％(220nm)；手性HPLC纯度：95.23％(215nm)。
实施例204.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酯 (6-204)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(6-(4-甲基哌嗪-1- 基)吡嗪-2-基)甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ9.06(s,1H),8.62(br d,J＝7.7Hz,1H),8.27(s,1H),7.91 (s,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H), 5.22-5.03(m,2H),4.97(s,2H),4.46-4.31(m,1H),3.56(br s,4H),2.50-2.33(m,7H),2.30-1.97(m,4H),0.96(d,J＝6.6 Hz,6H)。LC-MS：m/z 482[M+H]+。HPLC纯度：98.14％(220nm),99.12％(254nm)；手性HPLC纯度：99.11％(210nm)。
实施例205.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(6-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酯(6-205)
于室温下对化合物124(1.5g,8.72毫摩尔)的NMP(10倍体积) 搅拌溶液加入DIPEA(7.6ml,43.60毫摩尔)和N-Boc-哌嗪(3.24g, 17.44毫摩尔)。使反应混合物于100℃下经搅拌16小时。通过TLC 监测反应进展。使反应混合物经水骤冷并经EtOAc(3×100ml)萃取。使结合的有机层在减压下经浓缩以生成粗产物。使粗化合物经硅胶柱层析(100至200筛孔,15至20％EtOAc：石油醚)纯化以生成呈无色液体的化合物125(1g,35％)。于-20℃下对化合物125(1g,3.10毫摩尔)的干THF(10ml)搅拌溶液逐滴加入LiAlH4溶液(2M THF溶液,0.776ml,1.55毫摩尔)并于相同温度下经搅拌2小时。通过TLC监测反应进展。TLC显示生成极性斑且起始物完全耗尽。使反应物经饱和硫酸钠溶液骤冷并使反应混合物经通过寅氏盐垫过滤。减压下蒸发滤液以生成粗残余物。使该粗化合物经硅胶柱层析(100至200筛孔,25至28％EtOAc：石油醚)纯化以生成呈淡黄色固体的化合物126(500mg, 54％)。于0℃下对化合物126(500mg,1.70毫摩尔)的DCM(10倍体积)搅拌溶液逐滴加入TEA(0.715ml,5.10毫摩尔)和甲烷磺酰氯 (0.197ml,2.55毫摩尔)。使反应物于室温下经搅拌2小时。TLC显示生成非极性斑且起始物完全耗尽。使反应混合物经减压下浓缩以生成呈黄色浆液的粗化合物127(400mg)。该粗化合物未经任何进一步纯化而用于下一个步骤。于室温下对化合物6-103(375.4mg,1.29 毫摩尔)的DMF(20ml)搅拌溶液加入K2CO3(355.6mg,2.57毫摩尔) 并于室温下经搅拌10分钟。随后于室温下逐滴加入化合物127(400mg, 粗产物,1.075毫摩尔)的DMF溶液。使反应物经加热至90℃达16小时。使反应混合物经冰冷水骤冷并经EtOAc(2×100ml)萃取。使结合的有机层经水和盐水冲洗并置于硫酸钠上干燥。减压下除去溶剂以生成粗产物。使该粗化合物经C-18柱(0.01％HCOOH水溶液和乙腈)纯化以生成呈白色固体的化合物128(95mg,10％)。于0℃下对化合物 128(90mg,0.158毫摩尔)的1,4-二噁烷(10倍体积)搅拌溶液加入 HCl-二噁烷(4M,10ml)。使反应混合物于室温下经搅拌2小时。减压下除去溶剂以生成残余物，该残余物经乙醚碾制以生成呈HCl盐的化合物6-205(85mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(br s,3H), 8.61(br d,J＝7.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.02(s,1H),7.40-7.31 (m,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),5.24-5.06(m,2H),4.97(s, 2H),4.47-4.35(m,1H),3.90-3.76(m,4H),3.17(br s,4H), 2.49-2.37(m,3H),2.22-2.11(m,1H),0.97(br d,J＝6.8Hz, 6H)。LC-MS：m/z 468.34[M+H]+。HPLC纯度：95.10％(220nm),96.29％ (254nm)；手性HPLC纯度：95.97％(247nm)。
实施例206.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2-(2,6-二甲基-N-吗啉基)乙酯(6-206)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸2-(2,6-二甲基-N- 吗啉基)乙酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03 (s,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H), 7.25-7.16(m,1H),4.97(s,2H),4.33-4.22(m,2H),4.15(td, J＝11.5,5.5Hz,1H),3.51(br dd,J＝3.7,6.1Hz,2H),2.76 (br d,J＝10.3Hz,2H),2.51(br s,2H),2.47(s,3H),2.14 (qd,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.67(br d,J＝8.3Hz,2H),1.07-0.90 (m,12H)。LC-MS：m/z 433.38[M+H]+。HPLC纯度：95.98％(220nm)；手性HPLC纯度：95.04％(211nm)。
实施例207.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2-N-吗啉基丙酯(6-207)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸2-(3-甲基-N-吗啉基)乙酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04(br s,1H),8.50(br d,J＝7.7Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H), 7.24(d,J＝8.1Hz,1H),4.97(s,2H),4.42-4.13(m,2H), 4.06-3.85(m,1H),3.67-3.44(m,4H),2.89-2.69(m,1H), 2.48-2.36(m,7H),2.23-2.06(m,1H),0.96-0.94(m,重迭,9H)； LC-MS：m/z 419.32[M+H]+。HPLC纯度：99.11％(220nm)。
实施例208.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-N-吗啉基丙酯(6-208)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸3-N-吗啉基丙酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04(br s,1H), 8.51(br d,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.28-7.16 (m,1H),4.97(s,2H),4.35-4.25(m,1H),4.19-4.04(m,2H), 3.72-3.49(m,4H),2.48(d,J＝5.5Hz,3H),2.42-2.27(m,6H), 2.21-2.05(m,1H),1.76(q,J＝6.7Hz,2H),0.96(d,J＝6.6 Hz,6H)。LC-MS：m/z：419.29[M+H]+。HPLC纯度：97.20％(220nm)；手性HPLC纯度：95.25％(218nm)。
实施例209.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-羟基-3-甲基丁酯(6-209)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸3-羟基-3-甲基丁酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H), 8.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(d, J＝7.7Hz,1H),4.97(s,2H),4.38(s,1H),4.32-4.25(m,1H), 4.22-4.14(m,2H),2.50-2.42(m,3H),2.23-2.02(m,1H),1.72 (t,J＝7.5Hz,2H),1.12(s,6H),0.95(d,J＝7.0Hz,6H)。 LC-MS：m/z 378.29[M+H]+。HPLC纯度：97％(220nm)；手性HPLC 纯度：97.9％(219nm)。
实施例210.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(四氢呋喃-2-基)甲酯(6-210)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸环戊基甲酯和酸-04 制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.61-8.45 (m,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H), 4.97(s,2H),4.32(t,J＝7.2Hz,1H),4.17-3.95(m,3H), 3.83-3.54(m,2H),2.47(s,3H),2.14(qd,J＝13.5,6.9Hz, 1H),2.00-1.73(m,3H),1.60(br dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),0.96 (d,J＝6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 376.24[M+H]+。HPLC纯度：96.93％(220nm)。
实施例211.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2-羟基-2-甲基丙酯(6-211)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸2-羟基-2-甲基丙酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H), 8.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(d, J＝7.7Hz,1H),4.98(s,2H),4.58(br s,1H),4.40(dd,J＝ 6.4,7.9Hz,1H),3.86(s,2H),2.47(s,3H),2.18(qd,J＝6.7, 13.5Hz,1H),1.13(s,6H),0.99(d,J＝7.0Hz,3H),0.98(d, J＝7.0Hz,3H)；LC-MS：m/z 364.28[M+H]+。HPLC纯度：99.4％(220 nm)；手性HPLC纯度：97.03％(212nm)。
实施例212.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2-(2-氧代基吡咯烷-1-基)乙酯(6-212)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸2-(2-氧代基吡咯烷-1-基)乙酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.04(br s,1H),8.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz, 1H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),4.97(s,2H),4.36-4.27(m,1H), 4.20(t,J＝5.5Hz,2H),3.50-3.33(m,4H),2.48(d,J＝5.5 Hz,3H),2.29-2.06(m,3H),1.89(五重峰,J＝7.4Hz,2H),0.94 (d,J＝6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 403.28[M+H]+。HPLC纯度：96.7％(220nm)；手性HPLC纯度：98.12％(215nm)。
实施例213.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲酯(6-213)
类似于实施例205的方法，自6-氯吡啶甲酸甲酯制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(br s,2H),8.60(br d,J＝7.8 Hz,1H),7.72-7.60(m,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(d, J＝7.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝7.3Hz, 1H),5.09(s,2H),4.97(s,2H),4.57-4.29(m,1H),3.79-3.66 (m,4H),3.15(br s,4H),2.49-2.39(m,3H),2.20(qd,J＝13.6, Hz,1H),0.98(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS：m/z 467.35[M+Na]+。 HPLC纯度：97.48％(220nm)；手性HPLC纯度：96.58％(246nm)。
实施例214.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙酯(6-214)
于室温下对化合物6-003(1.00g,3.43毫摩尔)的DMF(10ml) 搅拌溶液加入K2CO3(948mg,6.87毫摩尔)。使反应混合物于室温下经搅拌10分钟。随后于室温下加入1,2-二溴乙烷(2.9ml,34.36毫摩尔)。使反应混合物于80℃下经微波照射30分钟。通过TLC监测反应进展。使该反应混合物经冰冷水骤冷并经EtOAc(2×100ml)萃取。使结合的有机层经水和盐水冲洗并置于硫酸钠上干燥。减压下除去溶剂以生成呈灰白色固体的化合物129(800mg,59％)。于室温下对1,4- 氧氮杂环庚烷氢氯化物(200mg,1.98毫摩尔)的DMF(10倍体积)搅拌溶液加入化合物129(786mg,1.98毫摩尔)和碳酸钾(819mg,5.94 毫摩尔)。使反应混合物于80℃下经搅拌1小时。通过TLC监测反应进展。TLC显示生成非极性斑且该2个起始物完全耗尽。减压下除去溶剂以生成粗产物。使该粗化合物经C-18柱(0.1％HCOOH水溶液和乙腈)纯化以生成呈灰白色胶状固体的化合物6-214(181mg,22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.52(br d,J＝7.3Hz, 1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),4.97 (s,2H),4.38-4.07(m,3H),3.71-3.47(m,4H),2.97-2.63(m, 6H),2.47(s,3H),2.15(qd,J＝13.3,6.8Hz,1H),1.86-1.76 (m,2H),0.97(d,J＝6.8Hz,6H)；LC-MS：m/z 419.35[M+H]+。 HPLC纯度：97.02％(220nm)；手性HPLC纯度：97.7％(215nm)。
实施例215.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸((R)-四氢呋喃-2-基)甲酯(6-215)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸((R)-四氢呋喃-2- 基)甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s, 1H),8.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.24 (d,J＝7.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.36-4.27(m,1H),4.20-4.09 (m,1H),4.06-3.95(m,2H),3.80-3.72(m,1H),3.70-3.60(m, 1H),2.47(s,3H),2.21-2.08(m,1H),2.01-1.74(m,3H),1.61 (ddd,J＝11.9,8.4,6.6Hz,1H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.94 (d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS：m/z 376.28[M+H]+。HPLC纯度：97.39％ (220nm)；手性HPLC纯度：96.76％(225nm)。
实施例216.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2-(2-氧代基噁唑烷-3-基)乙酯(6-216)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸2-(2-氧代基噁唑烷-3-基)乙酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz, 1H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.34-4.29(m,1H), 4.28-4.17(m,4H),3.60(t,J＝8.1Hz,2H),3.50-3.39(m,2H), 2.47(s,3H),2.14(dd,J＝13.5,6.6Hz,1H),0.95(d,J＝6.8 Hz,6H)；LC-MS：m/z 405.26[M+H]+。HPLC纯度：99.25％(220nm)；手性HPLC纯度：98.99％(211nm)。
实施例217.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2-(2-氧杂-7-氮杂[3.5]壬-7-基)乙酯 (6-217)
类似于实施例214的最后1个步骤，自2-氧杂-7-氮杂[3.5]壬烷制备此化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.53(br d,J＝7.3Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(br d,J＝7.7Hz,1H),4.98(s,2H),4.40-4.08(m,7H),2.95-2.51(m,6H), 2.47(br s,3H),2.14(br dd,J＝13.8,6.8Hz,1H),1.79(br s,4H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS：m/z445.4[(M+H)+]。 HPLC纯度：93.46％(220nm)；手性HPLC纯度：96.16％(211nm)。
实施例218.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2-(2-氧杂-6-氮杂[3.3]庚-6-基)乙酯 (6-218)
类似于实施例214的最后1个步骤，自2-氧杂-6-氮杂[3.3]庚烷制备此化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04(br s,1H),8.52 (br d,J＝8.1Hz,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(d,J ＝7.7Hz,1H),4.98(s,2H),4.58(s,4H),4.32(t,J＝7.2Hz, 1H),4.06(br t,J＝5.3Hz,2H),3.50(br s,4H),2.73(br s, 2H),2.48(br s,3H),2.24-2.04(m,1H),0.96(d,J＝7.0Hz, 6H)。LC-MS：417.31[M+H]+。HPLC纯度：97.53％；手性HPLC纯度：99.04％(212nm)。
实施例219.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2-(3-甲基-N-吗啉基)乙酯(6-219)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸2-(3-甲基-N-吗啉基)乙酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(br s,1H),8.69-8.41(m,1H),7.38(d,J＝7.3Hz,1H),7.25(br d,J＝7.8Hz,1H),4.98(s,2H),4.53-3.96(m,4H),3.77-3.34 (m,4H),3.12-2.86(m,2H),2.75(br s,1H),2.48(s,3H), 2.41-2.24(m,2H),2.15(br s,1H),1.32-1.11(m,1H),1.03-0.84 (m,7H)；LC-MS：m/z 419.35[M+H]+。HPLC纯度：99.61％(220nm)。
实施例220.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(1-羟基环戊基)甲酯(6-220)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(1-羟基环戊基)甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H), 8.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d, J＝7.9Hz,1H),4.97(s,2H),4.49(s,1H),4.39(dd,J＝7.9, 6.4Hz,1H),4.09-3.94(m,2H),2.47(s,3H),2.18(qd,J＝13.4, 6.7Hz,1H),1.71(br d,J＝4.0Hz,2H),1.55(br s,6H),0.98 (d,J＝7.0Hz,3H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS：m/z 387.82 [M+H]+。HPLC纯度：97.94％(220nm)；手性HPLC纯度：97.86％(213 nm)。
实施例221.3-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)氧环丁烷-3-羧酸4-氟苄酯(6-221)
类似于实施例1的最后1个步骤，自3-氨基氧环丁烷-3-羧酸4- 氟苄酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.48(s, 1H),9.07(br s,1H),7.57-7.35(m,3H),7.32-7.02(m,3H),5.22 (s,2H),5.04-4.84(m,4H),4.67(d,J＝6.6Hz,2H),2.42(s, 3H)；LCMS：m/z 400.27[M+H]+。HPLC纯度：95.08％(220nm)。
实施例222. 3-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)氧环丁烷-3-羧酸2-N-吗啉基乙酯(6-222)
类似于实施例1的最后1个步骤，自3-氨基氧环丁烷-3-羧酸2-N- 吗啉基乙酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.47 (s,1H),9.08(s,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(br d, J＝7.7Hz,1H),5.09-4.87(m,4H),4.67(br d,J＝6.6Hz,2H),4.31(br s,2H),3.54(br s,4H),2.52(br s,6H),2.47-2.17 (m,3H)；LC-MS：m/z 404.8[M+H]+。HPLC纯度：97.2％(220nm)。
实施例223. 3-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)氧环丁烷-3-羧酸吡啶-2-基甲酯(6-223)
类似于实施例1的最后1个步骤，自3-氨基氧环丁烷-3-羧酸吡啶-2-基甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.54 (s,1H),9.07(s,1H),8.56(d,J＝4.0Hz,1H),7.92-7.77(m, 1H),7.49-7.42(m,2H),7.35(dd,J＝7.2,5.3Hz,1H),7.26 (d,J＝7.7Hz,1H),5.31(s,2H),5.04-4.93(m,4H),4.71(d, J＝6.6Hz,2H),2.44(s,3H)；LC-MS：m/z 383.24[M+H]+。HPLC 纯度：99.27％(220nm)。
实施例224. 3-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)氧环丁烷-3-羧酸环戊基甲酯(6-224)
类似于实施例1的最后1个步骤，自3-氨基氧环丁烷-3-羧酸环戊基甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44 (s,1H),9.08(s,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝ 7.7Hz,1H),4.99(s,2H),4.91(d,J＝6.6Hz,2H),4.66(d, J＝6.6Hz,2H),4.06(d,J＝7.0Hz,2H),2.47(br s,3H), 2.26-2.11(m,1H),1.77-1.61(m,2H),1.60-1.40(m,4H),1.25(br dd,J＝6.8,11.9Hz,2H)；LC-MS：m/z 374.3[M+H]+。HPLC 纯度：97.32％(220nm)。
实施例225.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(2-氨基嘧啶-5-基)甲酯(6-225)
于0℃下对化合物130(500mg,4毫摩尔)的DCM(10ml)搅拌悬浮液逐滴加入SOCl2(1ml)。经加入完成后，使反应混合物回温至室温达16小时。使该反应混合物经减压下浓缩以生成呈HCl盐的粗化合物131(290mg)。该粗化合物未经任何进一步纯化而用于下一个步骤。于室温下对化合物6-003(582mg,2毫摩尔)的DMF(10ml)搅拌溶液加入化合物131(290mg,粗产物,2毫摩尔)和K2CO3(828mg,6 毫摩尔)。使反应混合物于80℃下经微波照射1小时。通过TLC监测反应进展。减压下除去溶剂以生成粗产物。使该粗化合物经Grace纯化系统(C-18柱；0.01％HCOOH水溶液和乙腈)纯化以生成粗化合物 6-225(500mg)。使该粗化合物经制备性HPLC纯化以生成呈白色固体的化合物6-225(60mg,4％,经2步骤)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.03(br s,1H),8.53(br d,J＝7.8Hz,1H),8.31(s,2H), 7.35-7.30(d,J＝7.3Hz,1H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.09-6.84 (m,2H),5.13-4.85(m,4H),4.37-4.22(m,1H),2.43(s,3H), 2.11(qd,J＝13.3,6.3Hz,1H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.90 (d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS：m/z 399.22[M+H]+。HPLC纯度：94.03％ (220nm)；手性HPLC纯度：98.99％(229nm)。
实施例226.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(6-226)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03 (s,1H),8.58(d,J＝7.3Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H), 7.25(d,J＝7.3Hz,1H),4.97(s,2H),4.35(t,J＝7.3Hz, 1H),4.29-4.14(m,2H),3.73(td,J＝11.5,3.8Hz,2H),3.56 (dt,J＝3.9,10.8Hz,2H),2.47(s,3H),2.16(qd,J＝13.6, 6.7Hz,1H),1.91-1.69(m,4H),0.97(dd,J＝6.8,3.4Hz,6H)； LC-MS：m/z 408.23[M+H]+。HPLC纯度：99.40％(220nm)；手性HPLC 纯度：98.37％(210nm)。
实施例227.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(1,4-二噁烷-2-基)甲酯(6-227)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(1,4-二噁烷-2-基) 甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s, 1H),8.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.3Hz,1H),7.25 (d,J＝7.8Hz,1H),4.98(s,2H),4.36-4.27(m,1H),4.17-3.98 (m,2H),3.78-3.69(m,3H),3.66-3.52(m,2H),3.51-3.40(m, 1H),3.38-3.33(m,1H),2.47(s,3H),2.21-2.08(m,1H),0.97 (d,J＝6.6Hz,3H),0.95(d,J＝6.6Hz,3H)；LC-MS：m/z 392.22 [M+H]+。HPLC纯度：99.17％(220nm)。
实施例228.(S)-3-羟基-2-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)-3-甲基丁酸环戊基甲酯(228)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸环戊基甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.05(s,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H), 7.26(d,J＝7.8Hz,1H),4.98(s,2H),4.74(s,1H),4.40(d, J＝7.8Hz,1H),4.06-3.77(m,2H),2.49(d,J＝5.4Hz,3H), 2.24-2.02(m,1H),1.78-1.65(m,2H),1.62-1.45(m,4H),1.25 (d,J＝2.9Hz,8H)；LC-MS：m/z 390.24[M+H]+。HPLC纯度：98.87％(220nm)；手性HPLC纯度：99.5％(227nm)。
实施例229.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(1-羟基环己基)甲酯(6-229)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(1-羟基环己基)甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H), 8.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(d, J＝8.1Hz,1H),4.97(s,2H),4.40(dd,J＝6.6,8.1Hz,1H), 4.32(s,1H),3.87(s,2H),2.47(s,3H),2.18(br dd,J＝13.4, 6.8,Hz,1H),1.67-1.32(m,9H),1.17(br d,J＝11.0Hz,1H), 0.97(d,J＝7.0Hz,3H),0.96(d,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS： m/z 404.27[M+H]+。HPLC纯度：99.19％(220nm)；手性HPLC纯度： 96.91％(210nm)。
实施例230.(S)-3-羟基-2-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)-3-甲基丁酸吡啶-2-基甲酯 (6-230)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸吡啶-2-基甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ9.05(br s,1H),8.55(br d,J＝4.4Hz,1H),8.29(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.82(dt,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.60-7.47(m,1H),7.45-7.32(m,2H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),5.37-5.16(m,2H), 5.04-4.82(m,3H),4.53(d,J＝8.1Hz,1H),2.45(s,3H),1.27 (d,J＝4.4Hz,6H)。LC-MS：m/z 399.25[M+H]+。HPLC纯度：93.98％ (220nm)；手性HPLC纯度：96.7％(210nm)。
实施例231.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸2-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)乙酯(6-231)
类似于实施例214的最后1个步骤，自6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1] 庚烷制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.03(br s,1H), 8.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(d, J＝7.7Hz,1H),4.97(s,2H),4.40(d,J＝5.9Hz,2H),4.35-4.28 (m,2H),4.25-4.15(m,1H),3.06(br d,J＝11.0Hz,2H), 2.87-2.76(m,3H),2.74-2.61(m,2H),2.47(s,3H),2.24-2.02 (m,2H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 417.31[M+H]+。 HPLC纯度：95.6％(220nm)；手性HPLC纯度：95.17％(215nm)。
实施例232.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(6-(二甲基氨基)吡嗪-2-基)甲酯(6-232)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(6-(二甲基氨基) 吡嗪-2-基)甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),8.64(br d,J＝7.7Hz,1H),8.33(d,J＝4.8Hz, 1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),6.63 (d,J＝4.8Hz,1H),5.04(s,2H),4.97(s,2H),4.44(t,J＝ 7.3Hz,1H),3.10(s,6H),2.46(s,3H),2.22(br dd,J＝6.8, 13.4Hz,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 427.27[M+H]+。HPLC纯度：98.46％(220nm),98.32％(254nm)；手性HPLC纯度： 99.61％(244nm)。
实施例233.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲酯(6-233)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(3-甲基四氢呋喃 -3-基)甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04 (s,1H),8.55(br d,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H), 7.25(d,J＝7.7Hz,1H),4.97(s,2H),4.37-4.27(m,1H), 4.05-3.92(m,2H),3.75(t,J＝7.2Hz,2H),3.57(dd,J＝8.4, 5.1Hz,1H),3.29-3.22(m,1H),2.48(s,3H),2.22-2.06(m,1H), 1.89-1.71(m,1H),1.66-1.50(m,1H),1.10(s,3H),1.01-0.84 (m,6H)；LC-MS：m/z 390.3[M+H]+。HPLC纯度：96.4％(220nm)。
实施例234.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸((R)-四氢呋喃-3-基)甲酯(6-234)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸((R)-四氢呋喃-2- 基)甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04(s, 1H),8.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.25 (d,J＝7.7Hz,1H),4.98(s,2H),4.30(t,J＝7.2Hz,1H), 4.15-3.91(m,2H),3.82-3.54(m,3H),3.45(dd,J＝8.6,5.7 Hz,1H),2.57-2.51(m,1H),2.47(s,3H),2.14(qd,J＝13.5, 6.6Hz,1H),2.01-1.85(m,1H),1.58(dt,J＝13.1,6.8Hz,1H), 0.96(dd,J＝6.8,1.7Hz,6H)；LC-MS：m/z 376.24[M+H]+。HPLC 纯度：96.3％(220nm)；手性HPLC纯度：97.66％(210nm)。
实施例235.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸((S)-四氢呋喃-3-基)甲酯(6-235)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸((S)-四氢呋喃-2- 基)甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s, 1H),8.53(d,J＝7.3Hz,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H),7.25 (d,J＝7.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.34-4.27(m,1H),4.11-3.95 (m,2H),3.79-3.69(m,2H),3.65-3.58(m,1H),3.44(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H),2.57-2.51(m,1H),2.47(s,3H),2.14(qd, J＝13.3,6.8Hz,1H),2.02-1.90(m,1H),1.64-1.53(m,1H), 0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS： m/z 376.24[M+H]+；HPLC纯度：99.29％(220nm)；手性HPLC纯度： 97.79％(215nm)。
实施例236.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲酯(6-236)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.29(s,2H),9.02(s,1H),8.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(d, J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.3Hz,1H),5.44(q,J＝15.2 Hz,2H),4.97(s,2H),4.51(dd,J＝7.8,6.4Hz,1H),2.46(s, 3H),2.28(qd,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.03(dd,J＝6.6,4.6 Hz,6H)；LC-MS：m/z 452.16[M+H]+。HPLC纯度：98.97％(220nm)；手性HPLC纯度：99.74％(215nm)。
实施例237.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(2-氨基嘧啶-4-基)甲酯(6-237)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(2-氨基嘧啶-4-基) 甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s, 1H),8.64(br d,J＝7.8Hz,1H),8.23(d,J＝5.4Hz,1H),7.38 (d,J＝7.3Hz,1H),7.25(br d,J＝7.3Hz,1H),6.76-6.57(m, 3H),5.11-4.91(m,4H),4.42(br t,J＝7.1Hz,1H),2.46(s, 3H),2.29-2.15(m,1H),0.99(br d,J＝6.4Hz,6H)；LC-MS： m/z 399.22[M+H]+。HPLC纯度：97.35％(220nm)；手性HPLC纯度：99.97％(222nm)。
实施例238.(S)-3-羟基-2-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)-3-甲基丁酸2-N-吗啉基乙酯 (6-238)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸2-N-吗啉基乙酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.05(s,1H),8.13(s,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d, J＝7.8Hz,1H),4.98(s,2H),4.42(m,2H),4.20(br s,1H), 4.18(brs,1H),3.54(s,4H),2.60-2.32(m,9H),1.26(d,J ＝6.4Hz,6H)；LC-MS：m/z 421.27[M+H]+。HPLC纯度：96.83％(220 nm)；手性HPLC纯度：98.10％(210nm)。
实施例239.(S)-3-羟基-2-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)-3-甲基丁酸((R)-四氢呋喃 -2-基)甲酯(6-239)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸((R)-四氢呋喃-2-基)甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(d, J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝8Hz,1H),4.98(s,2H),4.74(s, 1H),4.42(d,J＝8.4Hz,1H),4.12(m,1H),4.08-3.98(m,2H), 3.76(m,1H),3.65(m,1H),2.50(m,3H),1.95-1.75(m,3H), 1.61(m,1H),1.20(m,6H)；LC-MS：m/z 392.22[M+H]+。HPLC纯度：98.71％(220nm)；手性HPLC纯度：94.97％(210nm)。
实施例240.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)甲酯(6-240)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),8.64(d,J＝7.8Hz,1H),8.27(brd,J＝4.2Hz, 1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.11 (m,1H),6.61(d,J＝4.8Hz,1H),5.01(s,2H),4.97(s,2H), 4.42(t,J＝7.2Hz,1H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.46(s, 3H),2.22(m,1H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 413.18 [M+H]+。HPLC纯度：98.37％(220nm)；手性HPLC纯度：96.6％(210 nm)。
实施例241.(S)-3-羟基-2-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)-3-甲基丁酸(四氢-2H-吡喃 -4-基)甲酯(6-241)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(d, J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),4.98(s,2H),4.75 (s,1H),4.42(d,J＝8.7Hz,1H),3.96(d,J＝6.6Hz,2H), 3.84(m,2H),3.26(d,J＝10.5Hz,2H),2.45(m,3H),1.87(m, 1H),1.62-1.58(m,2H),1.33-1.20(m,8H)；LC-MS：m/z 406.22 [M+H]+。HPLC纯度：98.28％(220nm)；手性HPLC纯度：99.48％(210 nm)。
实施例242.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄酯 (6-242)
类似于实施例163的方法，自3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯、 N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.03(s,1H),8.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz, 1H),7.27-7.18(m,2H),7.17-7.16(m,2H),5.10(dd,J＝12.0 Hz,20.0Hz,2H),4.97(s,2H),4.33(t,J＝8.0Hz,1H),4.14 (t,J＝4.0Hz,2H),2.79(t,J＝8.0Hz,2H),2.50(s,3H), 2.49-2.13(m,1H),1.69-1.66(m,4H),0.95(d,J＝8.0Hz,3H), 0.91(d,J＝8.0Hz,3H)；ESI-MS m/z 513[M+H]+；HPLC纯度： 98.20％(220nm),94.25％(254nm)。
实施例243.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄酯 (6-243)
类似于实施例163的方法，自3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯、 N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.03(s,1H),8.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝1.6Hz, 1H),7.35-7.33(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.23(d,J＝7.6Hz, 1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),5.14-5.06(m,2H),4.97(s,2H), 4.33(t,J＝7.2Hz,1H),4.15(t,J＝6.0Hz,2H),2.81(t, J＝5.6Hz,2H),2.56-2.52(m,4H),2.44(s,3H),2.14(q,J ＝6.8,13.6Hz,1H),1.72-1.64(m,4H),0.93(dd,J＝1.2Hz, 7.2Hz,6H)；ESI-MS m/z 529[M+H]+；HPLC纯度：98.38％(220nm), 94.90％(254nm)。
实施例244.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氯-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄酯 (6-244)
类似于实施例163的方法，自4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯、 N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.05(s,1H),8.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz, 1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.19 (s,1H),7.00-6.98(m,1H),5.18(s,2H),4.98(s,2H),4.35 (t,J＝7.2Hz,1H),4.12(t,J＝4.2Hz,2H),2.79(t,J＝5.6 Hz,2H),2.54-2.53(m,4H),2.45(s,3H),2.20-2.14(m,1H), 1.68-1.65(m,4H),0.96(dd,J＝3.6,3.2Hz,6H)；ESI-MS m/z 529[M+H]+；HPLC纯度：96.52％(220nm),95.91％(254nm)。
实施例245.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄酯 (6-245)
类似于实施例163的方法，自4-氟-3-羟基苯甲酸甲酯、 N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.03(s,1H),8.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz, 1H),7.24-7.17(m,3H),6.97-6.96(m,1H),5.14(d,J＝2.0Hz, 2H),4.97(s,2H),4.35-4.31(m,1H),4.09(t,J＝6.0Hz,2H), 2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.49-2.46(m,4H),2.43(s,3H), 2.19-2.10(m,1H),1.66-1.64(m,4H),0.95(dd,J＝3.2,6.4 Hz,6H)；ESI-MS m/z513[M+H]+；HPLC纯度：98.72％(220nm),100％ (254nm)。
实施例246.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3-氟-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苄酯 (6-246)
类似于实施例163的方法，自4-氟-3-羟基苯甲酸甲酯、 N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.05(s,1H),8.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz, 1H),7.27-7.21(m,2H),7.16-7.15(m,2H),5.00(q,J＝12.0 Hz,2H),4.97(s,2H),4.33(t,J＝8.0Hz,1H),4.09(t,J＝ 8.0Hz,2H),2.43(s,3H),2.16-2.11(m,1H),1.90(t,J＝4.0 Hz,2H),1.68(s,4H),0.93(dd,J＝8.0,4.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 527[M+H]+；HPLC纯度：96.19％(220nm),91.57％(254nm)。
实施例247.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-(2-吗啉基乙氧基)苄酯(6-247)
类似于实施例163的方法，自4-(2-N-吗啉基乙氧基)苯甲酸甲酯、 N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.03(s,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.31(m,3H), 7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),5.14-5.04 (m,2H),4.97(s,2H),4.32(t,J＝7.2Hz,1H),4.08(t,J＝ 6.0Hz,2H),3.57(t,J＝4.0Hz,4H),2.68(t,J＝5.6Hz,2H), 2.45(d,J＝4.4Hz,4H),2.43(s,3H),2.15-2.07(m,1H), 0.92-0.91(m,6H)；ESI-MS m/z 511[M+H]+；HPLC纯度：95.94％(220 nm),97.37％(254nm)。
实施例248.(S)-3-羟基-2-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-甲酰氨基)-3-甲基丁酸(4,4-二氟环己基) 甲酯(6-248)
类似于实施例1的最后1个步骤，自(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸(4,4-二氟环己基)甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ7.41(d,J＝8Hz,1H),7.27(d,J＝8Hz,1H),4.98 (s,2H),4.41(s,1H),3.99(d,J＝5.6Hz,2H),2.48(s,3H), 2.1-1.95(m,3H),1.90-1.70(m,6H),1.32-1.23(m,8H)；LC-MS： m/z 440.35[M+H]+。HPLC纯度：99.59％(220nm)；手性HPLC纯度： 99.54％(210nm)。
实施例249.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苄酯(6-249)
类似于实施例163的方法，自4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯、N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.30(m, 3H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),5.13-5.04(m,2H),4.97(s,2H),4.33-4.30(m,1H),4.02-3.99(m,2H), 2.53-2.52(m,2H),2.43-2.41(m,7H),2.15-2.10(m,1H), 1.90-1.85(m,2H),1.69-1.65(m,4H),0.92(d,J＝6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z 509[M+H]+；HPLC纯度：96.08％(220nm),96.68％(254 nm)。
实施例250.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(3-羟基四氢呋喃-3-基)甲酯(6-250)
类似于实施例1的最后1个步骤，自L-缬氨酸(3-羟基四氢呋喃 -3-基)甲酯和酸-04制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05 (s,1H),8.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H), 7.24(d,J＝8.0Hz,1H),5.07(s,1H),4.98(s,2H),4.39(m, 1H),4.12(m,2H),3.90-3.70(m,2H),3.63(dd,J＝8.8Hz,1H), 3.5(d,J＝8.0Hz,1H),2.50(m,3H),2.23-2.1(m,1H),1.97-1.87 (m,1H),1.84-1.75(m,1H),0.96(m,6H)；LC-MS：m/z 392.25 [M+H]+。HPLC纯度：98.1％(220nm)。
实施例251.(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酯(6-251)
于0℃和氮气下对5-溴-2-氯-3-氟吡啶(17.0g,65.3毫摩尔)的 THF(200ml)溶液经30分钟逐滴加入i-PrMgCl.LiCl(1.3M,60ml)。使混合物于15℃下经搅拌2小时。随后于0℃下经30分钟逐滴加入氯甲酸甲酯(15.4g,163毫摩尔)。使混合物于15℃下经搅拌11小时。使反应物经水(100ml)缓慢骤冷并随后经EtOAc(3×100ml)萃取。使结合的有机相经盐水(2×100ml)冲洗，置于无水硫酸钠上干燥且经过滤和真空下浓缩。使残余物经柱层析(SiO2；石油醚/乙酸乙酯＝100/1 至50/1)纯化以生成呈白色固体的6-氯-5-氟烟碱酸甲酯(5.00g, 32％)。
对6-氯-5-氟烟碱酸甲酯(5.00g,26.4毫摩尔)的乙腈(100ml) 溶液加入TMSCl(5.73g,52.8毫摩尔)。使混合物于50℃下经搅拌 55分钟。随后使该混合物经冷却至15℃并一次倒入至NaI(39.54g, 263.8毫摩尔)的乙腈(100ml)溶液。使混合物于15℃下经搅拌5分钟。使该混合物经过滤并经饱和Na2S2O3溶液(100ml)骤冷且随后经EtOAc (3×100ml)萃取。使结合的有机相经盐水(100ml)冲洗，置于无水硫酸钠上干燥且经过滤和真空下浓缩。使残余物经由MTBE(30ml)再结晶纯化以生成呈黄色固体的5-氟-6-碘烟碱酸酯(3.00g,40％)。
于80℃和氮气下使5-氟-6-碘烟碱酸酯(1.50g,5.34毫摩尔)、 2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸甲酯(5.13g,26.7毫摩尔)、HMPA(2.87 g,16.0毫摩尔)及CuI(3.05g,16.0毫摩尔)于DMF(15ml)的混合物经搅拌12小时。使反应物经水(30ml)缓慢骤冷并随后经EtOAc(3×50ml)萃取。使结合的有机相经盐水(50ml)冲洗，置于无水硫酸钠上干燥且经过滤和真空下浓缩。使残余物经柱层析(SiO2；石油醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)纯化以生成呈灰白色固体的5-氟-6-三氟甲基烟碱酸甲酯(470mg,35％)。
于-20℃下对5-氟-6-三氟甲基烟碱酸甲酯(440mg,1.97毫摩尔) 的THF(2ml)溶液加入LAH(75mg,1.97毫摩尔)。使混合物于-20℃下经搅拌5分钟。使反应物经饱和酒石酸钠钾溶液(1ml)骤冷并经过滤和真空下浓缩以生成呈无色油的(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(280mg,73％)。
类似于实施例1的方法，自(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇、 N-Boc-(S)-缬氨酸及酸-04制备(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并 [c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.67-8.65 (m,2H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H), 7.24(d,J＝8.0Hz,1H),5.38(q,J＝8.0Hz,2H),4.97(s, 2H),4.39(t,J＝8.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.22-2.17(m,1H), 0.97(d,J＝8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 469[M+H]+；HPLC纯度： 99.10％(220nm),97.74％(254nm)。
实施例252.刚果锥虫的体外阿拉玛蓝(Alamar Blue)72小时药物敏感性分析
使用经几处修改的阿拉玛蓝检测，体外测试化合物对抗IL3000 刚果锥虫(药物敏感性)株的化学治疗功效。对每次检测试验制备测试化合物的10mg/ml DMSO储存液。利用至少3次分别的独立的检测试验测试化合物并使用11点稀释曲线测定IC50值。将血流型锥虫供养于含有20％牛血清的HMI培养基并于34℃和含有5％CO2的潮湿大气下与测试化合物培育69小时。随后加入刃天青染料(10μl,12.5mg于磷酸盐缓冲盐水(100ml),Sigma-Aldrich,Buchs,瑞士)并历时3小时。随后使用荧光盘读数计(Spectramax,Gemini XS,BucherBiotec, Basel,瑞士)使用激发波长536nm和发射波长588nm读取盘的数据。平均数据点以产生S形剂量反应曲线并使用Softmax Pro 5.2软件测定IC50值。
结果示于表1。若IC50值≤0.5nM，化合物的活性记为“A”；若 IC50值介于0.51至9.99nM，化合物的活性记为“B”；且，若IC50值介于10至5000nM，化合物的活性记为“C”。
实施例253.活泼锥虫(T.vivax)的体外阿拉玛蓝48小时药物敏感性分析
使用经几处修改的阿拉玛蓝检测，离体测试化合物对抗STIB719/ILRAD560活泼锥虫(药物敏感性)株的化学治疗功效。对每次检测试验制备测试化合物的10mg/ml DMSO储存液。利用至少3次分别的独立的检测试验测试化合物并使用11点稀释曲线测定IC50值。从高度寄生虫血症(parasitemic)小鼠繁殖并收取(经由心脏穿刺)血流型锥虫并供养于含有20％牛血清的HMI培养基中且于37℃和含有5％ CO2的潮湿大气下与测试化合物培育45小时。随后加入刃天青染料(10 μl,12.5mg于磷酸盐缓冲液(100ml),Sigma-Aldrich,Buchs,瑞士)并历时3小时。随后使用荧光盘读数计(Spectramax,Gemini XS, Bucher Biotec,Basel,瑞士)使用激发波长536nm和发射波长588nm 读取盘的数据。平均数据点以产生S形剂量反应曲线并使用Softmax Pro 5.2软件测定IC50值。
结果示于表1。若IC50值≤0.5nM，化合物的活性记为“A”；若 IC50值介于0.51至49.9nM，化合物的活性记为“B”；若IC50值介于 50至2000nM，化合物的活性记为“C”；且，若IC50值>2,000nM，化合物的活性记为“D”。
实施例254.使用经Td西红柿修饰的克氏锥虫(T.cruzi)进行杀死克氏锥虫无鞭毛体的体外IC50值测量
本检测使用的克氏锥虫寄生虫是经基因修饰以表现Td西红柿荧光蛋白。从使用胰蛋白酶的连续培养收取Vero细胞(非洲绿猴肾上皮细胞)并将该Vero细胞加入至96孔Greiner Bio One盘(盘产品编号#655090)的内部60个孔(200ul/孔且2.5×106细胞/ml)。使细胞经1小时附着并随后经克氏锥虫感染。自先前经感染的Vero 细胞收取用于感染的克氏锥虫并经冲洗、沉降及再悬浮(5×106个 /ml)。对含有Vero细胞的每个孔加入寄生虫(50ul)。从储存浓度 5mM的DMSO溶液制备化合物于孔内的最终浓度介于5uM至5nM。缺少化合物的孔作为阴性对照组。将盘置入37℃恒温箱达20分钟并随后使用Synergy H4盘读数计于激发波长544nm和发射波长 612nm下读取“第0天”的数据以记录起始荧光值。将96孔盘置入含有湿纸巾的Tupperware容器内并于37℃恒温箱内经培育72小时。经72小时后，再读取盘(第3天读取)并使用Excel及/或 Graphpad软件分析数据。第3天读取的荧光数据减去第0天读取的荧光数据以除去输入的寄生虫荧光。产生生长曲线并通过非线性回归分析测定50％和90％抑制浓度。
结果示于表1。若IC50值≤20nM，化合物的活性记为“A”；若 IC50值介于21至999nM，化合物的活性记为“B”；且，若IC50值≥1000 nM，化合物的活性记为“C”。
表1显示经选择的本发明的化合物在实施例252至254讨论的检测中的活性，其中每个化合物编号对应本文前面实施例1至251的化合物编号。
表1
等价物
应当了解：虽然本公开已经结合本公开的详细说明书进行详细说明，但是上述说明用于阐释本发明而非限制本发明的范围，本发明的范围是由附随的权利要求书界定。其他方面、优点及修改属于附随的权利要求书的范畴。
本申请涉及如下项的技术方案。
1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢或C1-6脂肪族基；
R1a是氢或C1-6脂肪族基；或
R1和R1a及与它们连接的碳原子一起形成任选地经取代的3至6元螺碳环；
每个R2独立地为氢、-卤素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、 -N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2或任选地经取代的基团，该基团选自C1-6脂肪族基和3至6元饱和或部分不饱和的单环碳环基；
R3是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基；
R4是氢、天然或非天然的氨基酸侧链基或任选地经取代的基团，该基团选自C1-6脂肪族基、3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基和苯基；或
R3和R4及与R4连接的碳原子和与R3连接的氮原子一起形成任选地经取代的3至6元具有0至1个选自O、N或S的另外杂原子的杂环基；
R5是氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基；或
R4和R5及与它们连接的碳原子一起形成任选地经取代的环，该环选自3至6元具有1至2个选自O、N或S的杂原子的螺杂环基和3 至6元饱和或部分不饱和的单环螺碳环基；
L是共价键或任选地经取代的二价C1-10饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中L的1、2或3个亚甲基单元是任选地且独立地经-Cy-、 -O-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S-、-N(R)-、-C(O)O-、 -OC(O)-、-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-替代；
其中每个-Cy-独立地为任选地经取代的二价环，该二价环选自亚苯基、3至7元饱和或部分不饱和的单环亚碳环基、具有1至2个选自O、N或S的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环亚杂环基、具有1至4个选自O、N或S的杂原子的5至6元亚杂芳基、7至10 元饱和或部分不饱和的双环亚碳环基、8至10元双环亚芳基、具有1 至4个选自O、N或S的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和的双环亚杂环基和具有1至4个选自O、N或S的杂原子的7至10元双环亚杂芳基；
R6是氢、-卤素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、 -S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、 -N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2或任选地经取代的基团，该基团选自C1-6脂肪族基、苯基、3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基、具有1至2个选自O、N或S的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基、具有1至4个选自O、N或S的杂原子的5至6元杂芳基、7至10元饱和或部分不饱和的双环碳环基、8至10元双环芳基、具有 1至4个选自O、N或S的杂原子的7至10元饱和或部分不饱和的双环杂环基、具有1至4个选自O、N或S的杂原子的7至10元双环杂芳基、和桥连双环基；
每个R独立地为氢或任选地经取代的C1-6脂肪族基；
其中当L是共价键时，那么R6不为-OR、-卤素、-NO2、-CN、-SR、 -N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、 -N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R或-OC(O)N(R)2；且
其中当L不为共价键时，L包括与以O*表示的羧基氧键结的碳原子。
2.如项1的化合物，其中L选自：
3.如前述项中任一项的化合物，其中R6是任选地经取代的基团，该基团选自：
4.如项1的化合物，其中该化合物是式II：
或其药学上可接受的盐。
5.如项1的化合物，其中该化合物是式III：
或其药学上可接受的盐。
6.如项5的化合物，其中该化合物是式III-a：
或其药学上可接受的盐。
7.如项1的化合物，其中该化合物是式IV：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个Ra独立地为R、-卤素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、 -C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、 -N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R或-OC(O)N(R)2；
Rb是氢或甲基；且
Rb1是氢或甲基。
8.如项1的化合物，其中该化合物是式V：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个Ra独立地为R、-卤素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、 -N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R或-OC(O)N(R)2；
Rb是氢或甲基；且
Rb1是氢或甲基。
9.如项1的化合物，其中该化合物是式V-a或V-b：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个Ra独立地为R、-卤素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、 -C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、 -N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R或-OC(O)N(R)2。
10.如项1的化合物，其中该化合物是式VI-a、VI-b、VI-c、VI-d、 VI-e或VI-f：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个Ra独立地为R、-卤素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、 -C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R或-OC(O)N(R)2；且
n是0、1、2或3。
11.如项1的化合物，其中该化合物是式VII-a、VII-b或VII-c：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个Ra独立地为R、-卤素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、 -C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、 -N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R或-OC(O)N(R)2；且
n是0、1、2或3。
12.如项1的化合物，其中该化合物是式VIII-a、VIII-b或 VIII-c：
或其药学上可接受的盐。
13.如项1的化合物，其中该化合物是式IX-a或IX-b：
或其药学上可接受的盐，其中R是氢或甲基。
14.如项13的化合物，其中L选自：
15.如项1的化合物，其中该化合物选自化合物6-001至化合物 6-251或其药学上可接受的盐。
16.如项1的化合物，其中该化合物选自：
(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸3,4-二氟苄酯；
(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸((S)-四氢呋喃-3-基)甲酯；及
(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯，
或其药学上可接受的盐。
17.如项1的化合物，其中该化合物是(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟苄酯或其药学上可接受的盐。
18.治疗受试者的刚果锥虫媒介或活泼锥虫媒介的疾病或病症的方法，包括对受试者给药如项1至17中任一项的化合物。
19.如项18的方法，其中该疾病或病症是锥虫病。
20.治疗受试者的克氏锥虫媒介的疾病或病症的方法，包括对受试者给药如项1至17中任一项的化合物。
21.如项20的方法，其中该疾病或病症是查加斯症。
Claims (13)
1.化合物，选自：
(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酯；
(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟苄酯；
(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4,4-二氟环己酯；及
(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸四氢-2H-吡喃-4-基酯，
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1的化合物，其中该化合物是(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酯；或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1的化合物，其中该化合物是(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟苄酯；或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1的化合物，其中该化合物是(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4,4-二氟环己酯；或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1的化合物，其中该化合物是(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸四氢-2H-吡喃-4-基酯；或其药学上可接受的盐。
6.化合物在制备用于治疗受试者的寄生虫的疾病的药物中的用途， 所述化合物选自如下的化合物：
(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酯；
(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟苄酯；
(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4,4-二氟环己酯；及
(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸四氢-2H-吡喃-4-基酯，
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6的用途，其中该寄生虫的疾病涉及选自如下的寄生虫：克氏锥虫、刚果锥虫、活泼锥虫及伊凡氏锥虫。
8.如权利要求6的用途，其中该寄生虫的疾病是锥虫病。
9.如权利要求6的用途，其中该寄生虫的疾病是非洲动物锥虫病。
10.如权利要求6的用途，其中该化合物是(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酯；或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求6的用途，其中该化合物是(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4-氟苄酯；或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求6的用途，其中该化合物是(1-羟基-7-甲基-1,3- 二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸4,4-二氟环己酯；或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求6的用途，其中该化合物是(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-6-羰基)-L-缬氨酸四氢-2H-吡喃-4-基酯；或其药学上可接受的盐。
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