KR102231489B1 - 기생충 질병을 치료하기 위한 신규 화합물 - Google Patents

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데이비드 스콧 카터
제이슨 에스 할라데이
로버트 티 제이콥스
양 리우
제이콥 제이 플래트너
용-캉 장
마이클 존 위티
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아나코르 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 기생충과 관련된 질병, 예컨대 아프리카 동물 트리파노소마증을 치료하는 데 유용한 특정 옥사보롤 에스터 화합물 및 이의 조성물을 제공한다.

Description

기생충 질병을 치료하기 위한 신규 화합물{NOVEL COMPOUNDS FOR TREATING PARASITIC DISEASE}
트리파노소마티드(Trypanosomatid)는 단일 편모만을 가지는 것에 의해 구별되는 원생동물문 운동핵편모목의 군이다. 트리파노소마티드는 질병, 예컨대 남아메리카 트리파노소마증(South American Trypanosomiasis)(샤가스병(Chagas disease)) 및 아프리카 동물 트리파노소마증(African Animal Trypanosomosis, AAT)의 원인이다.
원생동물 기생충 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi)에 야기되는 샤가스병은 라틴 아메리카의 많은 나라에서 풍토성이다. 세계 보건 기구는 1600만 내지 1800만명의 사람들이 현재 감염되어 있고, 9000만명이 감염의 위험에 처해있는 것으로 추정하였다(문헌[WHO 2002, Schofield et al, 2006]). 상기 질병의 추정되는 전체적 부담은 649,000의 장애보정 생존 연수(disability adjusted life years)이다(조기 사망 및 장애로 인해 손실된 건강한 연수). 매해 약 14,000건의 사망을 야기하여, 샤가스병은 라틴 아프리카에서 다른 기생충 질환(말라리아를 포함함)보다 더 많은 사람을 사망케 했다.
트리파노소마 크루지는 침노린재과에 속하는 다양한 매개 곤충에 의해 전염된다. 인간으로의 전염은 생활 환경에 따르는데, 이는 이들 곤충이 사회경제적 수준이 낮은 지역에서 흔한 진흙 및 짚의 집에 살기 때문이다. 또한, 오염된 음식을 소비함으로써, 선천적으로, 또는 수혈 또는 장기 이식을 통해 감염될 수 있다. 트리파노소마 크루지 감염의 급성기는 일반적으로 생겨난 면역 반응에 의해 조절되고 경도이거나 무증상이고 따라서 감지되지 않는다. 그러나, 대다수의 감염된 개체는 감염을 제거하는 데 실패하여 만성적으로 감염된 상태로 남아 있고; 이중 30 내지 40%는 결국 생명을 위협하는 심장 또는 위장 질병으로 발달할 것이다. 만성 샤가스병은 감염된 개체의 약 3분의 1에서 장기간의 심각한 장애 또는 사망을 야기하는 난치병으로 남아 있다. 또한, 만성 샤가스병에 의해 야기된 장애는, 실업률 및 소득 감소를 포함하여 사회적으로 및 경제적으로 크게 영향을 미친다. 세계 보건 기구의 2012년 추정에서, 500,000 초과의 장애보정 생존 연수(DALY)가 샤가스병에 기인하였다(문헌[Moncayo A, Ortiz Yanine M. Ann Trop Med Parasitol. 2006;100:663-677]). 생산력 손실에 더하여, 중증의 심장 또는 만성 소화 장애를 일으키는 감염된 개체를 치료하는 데 드는 의료 비용이 높다.
트리파노소마 크루지가 미국 남부, 중앙 아프라카 및 남아프리카에서 개, 특히 야외에서 기르는 개를 감염시킬 수 있음이 오래전에 확립되었다. 텍사스의 최근 연구는 보호소 개가 모든 개에게 좋은 센티널(sentinel) 역할을 한다는 것을 제시하고 텍사스 전역에서 평가된 보호소 개 중 -9%가 트리파노소마 크루지를 보유하고 있는 것으로 밝혀졌다. 텍사스에서, 개의 트리파노소마 크루지 감염은 "신고해야 하는 질병"으로 간주된다 - 기생충이 번식한 것으로 발견된 임의의 개는 텍사스 주립 보건 서비스 부서에 보고되어야 한다. 개에서 샤가스병의 승인된 치료가 존재하지 않기 때문에, 동물은 안락사되어야 한다.
아프리카 동물 트리파노소마증은 아프리카 37개국에서 풍토적이어서 10000만 km2의 경지의 가축에 영향을 미치고, 이들 지역의 농업 생산, 특히 축산에 큰 제약으로 남아 있다. 또한, 트리파노소마증은 중앙 아프리카 및 남아프리카에서 일반적이다. 상기 질병은 주로 3개의 원생동물 기생충, 즉, 트리파노소마 콩골렌스(Trypanosoma congolense), 트리파노소마 바이백스(T. vivax) 및 트리파노소마 에반시(T. evansi)에 의해 야기되고, 체체파리에 의해 매개되고, 트리파노소마 에반시의 경우, 또한 타마누스(tabanus) 종의 흡혈파리에 의해 숙주에서 숙주로 기계적으로 옮겨진다. 상기 질병은 점진적 빈혈증, 열의 재발하는 에피소드에 의한 컨디션의 상실 및 무기력, 및 기생충혈증을 특징으로 한다. 질병의 중증도는 트리파노소마 종, 감염된 동물의 품종, 연령 및 건강 상태에 따라 다르다. 소에서, 이러한 감염은 주요 폐사율 및 이환율을 야기하고, 성장, 수유, 젖떼는 시기 및 체중에 상당히 부정적인 영향을 미친다. 짐을 끄는 동물에서, 힘, 속도 및 일일 주행 거리가 또한 영향을 받는다. 트리파노소마증은 아프리카의 가축 생산에 큰 경제적 영향을 미치며, 치료되지 않으면 일반적으로 높은 폐사율의 만성 질환을 야기한다. 트리파노소마증은 아프리카 축산업자가 연간 20억 내지 50억 달러를 소비하도록하는 것으로 추정된다. 백신이 없어서, 상기 질병의 통제는 오랫동안 화학 요법과 매개체 제어에 집중되어 왔다. 수십년 동안, 3개의 화합물, 즉, 디미나젠(diminazene), 이소메타미디움(isometamidium) 및 호미디움(homidium) 만이 트리파노모 마멸제(trypanocide)로 널리 사용되어 왔고, 결과적으로 표적 병원체의 약물 내성이 주요 관심사가 되었다. 이러한 질병을 퇴치하기 위한 새로운 작용 메커니즘을 갖는 새로운 화학 물질이 시급히 필요하다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112018123907263-pat00001
상기 식에서, 각각의 R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6 및 L은 본원에서 클래스 및 서브클래스에서 정의되고 기재되는 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112018123907263-pat00002
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-6 지방족이고,
R1a는 수소 또는 C1-6 지방족이거나,
R1 및 R1a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져, 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 스피로 탄소환형 고리를 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, -할로겐, -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2; 또는 C1-6 지방족 및 3- 내지 6-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이고;
R3은 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고,
R4는 수소, 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄 기; 또는 C1-6 지방족, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 카보사이클릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이거나,
R3 및 R4는 R4에 부착된 탄소 원자 및 R3에 부착된 질소 원자 함께 취해져, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가적 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
R5는 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 6-원 스피로 헤테로환형 고리, 및 3- 내지 6-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 스피로 탄소환형 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 고리를 형성하고;
L은 공유결합 또는 임의적으로 치환된 이가 C1-10 포화 또는 불포화 탄화수소 직쇄 또는 분지쇄이되, L의 1, 2 또는 3개의 메틸렌 단위는 임의적으로 독립적으로 -Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 대체되고;
각각의 -Cy-는 독립적으로 페닐렌, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 카보사이클릴렌, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴렌, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌, 7- 내지 10-원 포화 또는 부분적 불포화 이환형 카보사이클릴렌, 8- 내지 10-원 이환형 아릴렌, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화 또는 부분적 불포화 이환형 헤테로사이클릴렌, 및 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 이환형 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 이가 고리이고;
R6은 수소, -할로겐, -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2; 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 카보사이클릴, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 7- 내지 10-원 포화 또는 부분적 불포화 이환형 카보사이클릴, 8- 내지 10-원 이환형 아릴, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화 또는 부분적 불포화 이환형 헤테로사이클릴, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 이환형 헤테로아릴, 및 가교된 이환형으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이고;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이되;
L이 공유결합인 경우, R6은 -OR, -할로겐, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -S(O)R, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R 또는 -OC(O)N(R)2가 아니고,
L가 공유결합이 아닌 경우, 이는 O*로 표현되는 카복시 산소에 결합된 탄소 원자를 포함한다.
정의
본 발명의 화합물은 일반적으로 상기에 기재된 것을 포함하며, 본원에 개시된 클래스, 서브클래스 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 하기 정의가 적용된다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표(CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed)에 따라 확인된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있고, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용된 약어는 이의 화학 및 생물학 분야의 관례적 의미를 갖는다. 본원에 제공된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 직쇄(즉, 분지되지 않음) 또는 분지쇄, 또는 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는, 완전히 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유하나 방향족은 아닌 일환형 탄화수소 또는 이환형 탄화수소("카보사이클릴," "지환족" 또는 "사이클로알킬"로도 지칭됨)를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 지방족 기는 1 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 지방족 기는 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 지방족 기는 1 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1 내지 2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클릴" 또는 "사이클로알킬")은 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는, 완전히 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유하나 방향족은 아닌 일환형 C3-C7 탄화수소를 나타낸다. 적합한 지방족 기는 비제한적으로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 알킨일 기 및 이의 하이브리드, 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알켄일)알킬 또는 (사이클로알킬)알켄일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "가교된 이환형"은 하나 이상의 가교를 갖는, 임의의 포화 또는 부분적 불포화 이환형 고리 시스템(즉, 탄소환형 또는 헤테로환형)을 나타낸다. IUPAC에 정의된 바와 같이, "가교"는 2개의 가교헤드를 연결하는 원자의 비분지쇄, 원자 또는 원자가 결합이되, "가교헤드"는 3개 이상의 골격 원자(수소는 제외함)에 결합된 고리 시스템의 임의의 골격 원자이다. 일부 실시양태에서, 가교된 이환형 기는 7 내지 12개의 고리원, 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는다. 이러한 가교된 이환형 기는 당분야에 주지되어 있고, 상기 기가 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착된 것을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 가교된 이환형 기는 지방족 기에 대해 제시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 가교된 이환형 기의 임의의 치환가능한 질소는 임의적으로 치환된다.
용어 "헤테로 원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 사차화된 형태; 또는 헤테로환형 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 (3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이) N, (피롤리딘일에서와 같이) NH 또는 (N-치환된 피롤리딘일에서와 같이) NR+를 포함함) 중 하나 이상을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "불포화"는 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "이가 C1-10(또는 C1-6 등) 포화 또는 불포화 탄화수소 직쇄 또는 분지쇄"는 본원에 정의된 바와 같이 직쇄 또는 분지쇄인 이가 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌 쇄를 나타낸다.
용어 "알킬렌"은 이가 알킬 기를 나타낸다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 기, 즉, -(CH2)n-(여기서, n은 양의 정수, 바람직하게 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3의 양의 정수임)이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 대체된 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족 기에 대해 하기에 기재되는 것을 포함한다.
용어 "알켄일렌"은 이가 알켄일 기를 나타낸다. 치환된 알켄일렌 쇄는 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 대체된 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족 기에 대해 하기에 기재되는 것을 포함한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로, 또는 "아르알킬," "아르알콕시," 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 잔기에서 부분으로 사용되는 용어 "아릴"은 총 5 내지 10개의 고리원을 갖는 일환형 및 이환형 고리 시스템을 나타내되, 상기 시스템에서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 상기 시스템에서 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 8 내지 10-원 이환형 아릴 기는 임의적으로 치환된 나프틸 고리이다. 본 발명의 특정 실시양태에서, "아릴"은 방향족 고리 시스템을 나타내고, 이는 비제한적으로 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하고, 이는 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"의 범주 내에, 방향족 고리가 하나 이상의 비-방향족 고리에 융합된 기, 예컨대 인단일, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리딘일 또는 테트라하이드로나프틸 등이 포함된다.
단독으로, 또는 보다 큰 잔기, 예를 들어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 부분으로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게 5, 6 또는 9개의 고리 원자를 갖고; 환형 배열로 공유되는 6, 10 또는 14개의 π 전자를 갖고; 탄소 원자에 더하여, 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 기를 나타낸다. 헤테로아릴 기는 비제한적으로 티엔일, 퓨란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 인돌리진일, 푸린일, 나프티리딘일 및 프테리딘일을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합된 기를 포함하되, 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 고리 상에 존재한다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티엔일, 벤조퓨란일, 다이벤조퓨란일, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀린일, 프탈아진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 4H-퀴놀리진일, 카바졸릴, 아크리딘일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사진일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 기는 일환형 또는 이환형일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리," "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있고, 이들 용어 중 어느 하나는, 임의적으로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬 기를 나타내되, 상기 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴," "헤테로환형 라디칼" 및 "헤테로환형 고리"는 상호교환적으로 사용되고, 포화 또는 부분적 불포화되고 탄소 원자에 더하여 하나 이상, 바람직하게 1 내지 4개의 상기에 기재된 헤테로 원자를 갖는 안정한 5- 내지 7-원 일환형 또는 7 내지 10-원 이환형 헤테로환형 잔기를 나타낸다. 본원에서 고리 원자와 관련하여 사용시, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분적 불포화 고리에서, 질소는 (3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이) N, (피롤리딘일에서와 같이) NH 또는 (N-치환된 피롤리딘일에서와 같이) +NR일 수 있다.
헤테로환형 고리는, 안정한 구조를 야기하는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜턴트 기에 부착될 수 있고, 고리 원자 중 어느 하나는 임의적으로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분적 불포화 헤테로환형 라디칼의 예는 비제한적으로 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐 피롤리딘일, 피페리딘일, 피롤린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 옥사졸리딘일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이옥솔란일, 다이아제핀일, 옥사제핀일, 티아제핀일, 모폴린일 및 퀴누클리딘일을 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴," "헤테로사이클릴 고리," "헤테로환형 기," "헤테로환형 잔기" 및 "헤테로환형 라디칼"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 또한 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 지환족 고리에 융합된 기, 예컨대 인돌린일, 3H-인돌릴, 크로만일, 페난트리딘일 또는 테트라하이드로퀴놀린일을 포함하되, 라디칼 또는 부착점은 헤테로사이클릴 고리 상에 존재한다. 헤테로사이클릴 기는 일환형 또는 이환형일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴로 치환된 알킬 기를 나타내되, 상기 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "부분적 불포화"는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중결합을 포함하는 고리 잔기를 나타낸다. 용어 "부분적 불포화"는 다수의 불포화 부위를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되나, 본원에 정의된 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 어구 "천연 아미노산 측쇄 기"는 단백질에서 자연적으로 발생하는 20개의 아미노산 중 어느 하나의 측쇄 기를 나타낸다. 이러한 천연 아미노산는 비극성 또는 소수성 아미노산, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판 및 프롤린을 포함한다. 시스테인은 때때로 비극성 또는 소수성으로 분류되고 다른 때에는 극성으로 분류된다. 또한, 천연 아미노산은 극성 또는 친수성 아미노산, 예컨대 티로신, 세린, 트레오닌, 아스파르트산(하전시, 아스파르테이트로서도 공지됨), 글루탐산(하전시, 글루타메이트로서도 공지됨), 아스파라긴 및 글루타민을 포함한다. 특정 극성 또는 친수성 아미노산은 하전된 측쇄를 가질 수 있다. 이러한 하전된 아미노산은 리신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함한다. 당업자는 극성 또는 친수성 아미노산 측쇄의 보호가 아미노산을 비극성이 되게 만들 수 있음을 알 수 있다. 예를 들어, 적합하게 보호된 티로신 하이드록시 기는 하이드록시 보호기 때문에 티로신을 비극성 및 소수성이 되게 만들 수 있다.
본원에 사용된 어구 "비천연 아미노산 측쇄 기"는 상기에 기재된 단백질에서 자연적으로 발생하는 20개의 아미노산의 목록에 포함되지 않는 아미노산의 측쇄 기를 나타낸다. 이러한 아미노산은 20개의 자연적으로 발생하는 아미노산 중 어느 하나의 D-이성질체를 포함한다. 또한, 비천연 아미노산은 호모세린, 오르니틴, 노르류신 및 티록신을 포함한다. 다른 비천연 아미노산 측쇄는 당업자에게 주지되어 있고, 비천연 지방족 측쇄를 포함한다. 다른 비천연 아미노산은 N-알킬화되거나 환화되거나 인산화되거나 아세틸화되거나 아미드화되거나 아지딜화되거나 라벨링된 것 등을 포함하는 개질된 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비천연 아미노산은 D-이성질체이다. 일부 실시양태에서, 비천연 아미노산은 L-이성질체이다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 명시된 경우, "임의적으로 치환된" 잔기를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의적으로"가 선행되는 것에 관계 없이, 지정된 잔기의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "임의적으로 치환된" 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에서 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 제시된 구조에서 하나 초과의 위치가 명시된 군으로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있을 때, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구성되는 치환기의 조합은 바람직하게 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 야기하는 것이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 생산, 검출, 및 특정 실시양태에서, 회수, 정제 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 사용을 허용하는 조건 하에 놓일 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 나타낸다.
"임의적으로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 일가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0- 4R°; -(CH2)0- 4OR°; -O(CH2)0- 4R°, -O-(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0- 4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4O(CH2)0 - 1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4O(CH2)0 -1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0- 4N(R°)2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0- 4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0- 4SR°; -SC(S)SR°; -(CH2)0- 4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0- 4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0- 4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0- 4S(O)2OR°; -(CH2)0- 4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이되, 각각의 R°는 하기에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, -CH2-(5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고 개재 원자와 함께 취해진 2개의 독립적인 경우의 R°는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 12-원 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 일환형 또는 이환형 고리를 형성하되, 이는 하기에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있다.
R°(또는 개재 원자와 함께 2개의 독립적인 경우의 R°를 취함으로써 형성된 고리) 상의 적합한 일가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0- 2OR●, -(CH2)0- 2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0- 2C(O)R●, -(CH2)0- 2C(O)OH, -(CH2)0- 2C(O)OR●, -(CH2)0- 2SR●, -(CH2)0- 2SH, -(CH2)0- 2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0- 2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR● 또는 -SSR●이되, 각각의 R●는 불포화되거나, "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 부분적 불포화 또는 아릴로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 이가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의적으로 치환된" 기의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 이가 치환기는 하기를 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서, 각각의 독립적인 경우 R*는 수소, 하기에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환되지 않은 5- 내지 6-원 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의적으로 치환된" 기의 이웃자리 치환가능한 탄소에 결합하는 적합한 이가 치환기는 -O(CR* 2)2 -3O-를 포함하되, 각각의 독립적인 경우 R*는 수소, 하기에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환되지 않은 5- 내지 6-원 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2를 포함하되, 각각의 R●는 치환되지 않거나, "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 고리이다.
"임의적으로 치환된" 기의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하되; 각각의 R†는 독립적으로 수소, 하기에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환되지 않은 5- 내지 6-원 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, 개재 원자와 함께 취해진 2개의 독립적인 경우의 R†는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환되지 않은 3- 내지 12-원 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 일환형 또는 이환형 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2이되, 각각의 R●는 치환되지 않거나, "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 부분적 불포화 또는 아릴 고리이다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 타당한 의료 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이 인간 및 하등 동물의 조직에 대한 접촉에 사용하기 위해 적합하고 합당한 편익/위험 비에 적합한 염을 나타낸다. 약학적으로 허용되는 염은 당분야에 주지되어 있다. 예를 들어, 에스 엠 버지(S. M. Berge) 등은 약학적으로 허용되는 염을 본원에 참고로 포함된 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 상세히 기재하였다.
특정 실시양태에서, 화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산에 접촉시키고 모 화합물을 종래의 방법으로 단리시킴으로써 재생성된다. 일부 실시양태에서, 화합물의 모 형태는 특정 물리적 특성(예컨대 극성 용매에서의 용해도)에 있어서 다양한 염 형태와 상이하다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체(예를 들어 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체(또는 입체형태 이성질체)) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, Z 및 E 이중결합 이성질체, 및 Z 및 E 입체형태 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 단일 입체화학 이성질체, 및 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체(또는 입체형태 이성질체) 혼합물이 본 발명의 범주 내에 속한다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태가 본 발명의 범주 내에 속한다. 추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축된 원자의 존재에 대해서만 상이한 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하거나 탄소를 13C- 또는 14C-농축된 탄소로 대체한 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범주 내에 속한다. 이러한 화합물은 예를 들어 분석 도구로서, 생물학적 분석의 프로브로서 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.
본원에 사용된 용어 "옥소" 탄소 원자에 이중결합되어 카본일을 형성하는 산소를 의미한다.
공지되지 않거나 혼합된 입체화학을 도시하기 위해 결합으로서 사용된 경우를 제외하고, 기호 "
Figure 112018123907263-pat00003
"는 분자 또는 화학식의 나머지에 대한 화학적 잔기의 부착점을 나타낸다.
화합물
상기에 기재된 바와 같이, 특정 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112018123907263-pat00004
상기 식에서, 각각의 R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6 및 L은 상기에 정의되고 본원에서 클래스 및 서브클래스에 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I의 언급은 본원에 정의되고 기재된 화학식 I의 모든 아속(예를 들어 화학식 II, III, III-a, IV, V, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VI-c, VI-d, VI-e, VI-f, VII-a, VII-b, VII-c, VIII-a, VIII-b, VIII-c, IX-a 및 IX-b)을 포함한다.
화학식 I에서 사용된 "O*"는 산소 원자이고, "*"는 L 기와의 연결을 나타내는 것으로 본원에서 사용된다는 것이 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R1a는 수소이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R1a는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R1a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져, 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 스피로 탄소환형 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R1a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져, 6-원 스피로 탄소환형 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R1a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져, 5-원 스피로 탄소환형 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R1a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져, 4-원 스피로 탄소환형 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R1a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져, 3-원 스피로 탄소환형 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R2는 수소이다. 일부 실시양태에서, R2는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-6 지방족이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R2는 메톡시 또는 에톡시이다.
특정 실시양태에서, 하나의 R2가 존재한다. 특정 실시양태에서, 2개의 R2가 존재한다. 특정 실시양태에서, 3개의 R2가 존재한다.
일부 실시양태에서, R2는 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 카보사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 3- 내지 6-원 포화 일환형 카보사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 사이클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R2는 불소이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로겐으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH2F2 또는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, R2는 수소로 치환된 C1-6 지방족이다.
일부 실시양태에서, R3은 수소이다. 일부 실시양태에서, R3은 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시양태에서, R3은 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 수소이다. 일부 실시양태에서, R4는 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄 기이다.
일부 실시양태에서, R4는 C1-6 지방족으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, -C(CH3)2OH 또는 -(CH2)2OH이다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R4는 t-부틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 -(CH2)mSR, -(CH2)mOH, -(CH2)mF, -(CH2)mC(O)N(R)2 또는 -C(O)OR이되, m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 실시양태에서, R4는 -(CH2)2SCH3이다. 일부 실시양태에서, R4는 -CH2OH이다. 일부 실시양태에서, R4는 -CH2C(O)NH2 또는 -(CH2)2C(O)NH2이다.
일부 실시양태에서, m은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, R4는 페닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 -OH로 임의적으로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 임의적으로 치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 카보사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 카보사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R4는 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 사이클로펜틸이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure 112018123907263-pat00005
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112018123907263-pat00006
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112018123907263-pat00007
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112018123907263-pat00008
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112018123907263-pat00009
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112018123907263-pat00010
이다.
일부 실시양태에서, R4는 -(CH2)mR7 또는 -CH(CH3)OCH2R7이되, R7은 페닐, 8- 내지 10-원 이환형 아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 카보사이클릴, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 10-원 일환형 또는 이환형 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 고리이다. 일부 실시양태에서, R4는 -CH2R7이되, R7은 임의적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 -(CH2)2R7이되, R7은 임의적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 -(CH2)3R7이되, R7은 임의적으로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R7은 C1-6 지방족, 페닐, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 카보사이클릴, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 7- 내지 10-원 포화 또는 부분적 불포화 이환형 카보사이클릴, 8- 내지 10-원 이환형 아릴, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화 또는 부분적 불포화 이환형 헤테로사이클릴, 및 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 이환형 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 고리이다.
일부 실시양태에서, R4는 -(CH2)nSR, -(CH2)nOH, -(CH2)nF, -(CH2)nC(O)N(R)2, -C(O)OR, -(CH2)nR7 또는 -CH(CH3)OCH2R7이되, R7은 C1-6 지방족, 페닐, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 카보사이클릴, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 7- 내지 10-원 포화 또는 부분적 불포화 이환형 카보사이클릴, 8- 내지 10-원 이환형 아릴, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화 또는 부분적 불포화 이환형 헤테로사이클릴, 및 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 이환형 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 고리이고; m은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R7은 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시양태에서, R7은 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R7은 임의적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 하나의 불소로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R7은 임의적으로 치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 카보사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R7은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, R7은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R7은 하나의 질소를 갖는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R7은 피리딜이다.
일부 실시양태에서, R7은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 7- 내지 10-원 이환형 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R7은 질소로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 10-원 이환형 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R3 및 R4는 R4에 부착된 탄소 원자 및 R3에 부착된 질소 원자와 함께 취해져, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가적 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 R4에 부착된 탄소 원자 및 R3에 부착된 질소 원자와 함께 5-원 일환형 헤테로환을 형성한다. 예를 들어, 실시예 6-012의 화합물에서, R3 및 R4는 하나의 질소를 갖는 5-원 일환형 헤테로환을 형성한다:
Figure 112018123907263-pat00011
일부 실시양태에서, R5는 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시양태에서, R5는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 스피로 헤테로환형 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져, 하나의 산소를 갖는 4-원 스피로 헤테로환형 고리를 형성한다. 예를 들어, 실시예 6-224의 화합물에서, R4 및 R5는 하나의 산소를 갖는 4-원 스피로 헤테로환형 고리를 형성한다:
Figure 112018123907263-pat00012
일부 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져, 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 스피로 탄소환형 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져, 3-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 스피로 탄소환형 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져, 4-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 스피로 탄소환형 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, L은 공유결합이다. 일부 실시양태에서, L은 임의적으로 치환된 이가 C1-10 포화 또는 불포화 탄화수소 직쇄 또는 분지쇄이되, L의 1, 2 또는 3개의 메틸렌 단위가 임의적으로 독립적으로 -O-, -SO-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R)-로 대체된다. 일부 실시양태에서, L은 하나 이상의 할로겐, -CF3 또는 -OH로 임의적으로 치환된 이가 C1-10 포화 또는 불포화 직쇄이다. 일부 실시양태에서, L은 임의적으로 치환된 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, L은 -CH2-이되, -CH2-는 1 또는 2개의 메틸 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, L은 -CH2-이되, -CH2-는 2개의 메틸 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, L은 -CH2-이되, -CH2-는 메틸로 치환된다.
일부 실시양태에서, L은 임의적으로 치환된 -CH2CH2-이다. 일부 실시양태에서, L은 하나 이상의 메틸 기로 치환된 -CH2CH2-이다. 일부 실시양태에서, L은 메틸로 치환된 -CH2CH2-이다. 일부 실시양태에서, L은 -OH로 치환된 -CH2CH2-이다. 일부 실시양태에서, L은 할로겐으로 치환된 -CH2CH2-이다. 일부 실시양태에서, L은 불소로 치환된 -CH2CH2-이다.
일부 실시양태에서, L은 임의적으로 치환된 -CH2CH2CH2-이다. 일부 실시양태에서, L은 -OH로 치환된 -CH2CH2CH2-이다. 일부 실시양태에서, L은 -CH2OH로 치환된 -CH2CH2CH2-이다.
일부 실시양태에서, L은 임의적으로 치환된 이가 C1-10 포화 또는 불포화 탄화수소 직쇄 또는 분지쇄이되, L의 1, 2 또는 3개의 메틸렌 단위는 임의적으로 독립적으로 -Cy-로 대체된다. 일부 실시양태에서, L의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-로 대체되되, -Cy-는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴렌이다. 일부 실시양태에서, L은
Figure 112018123907263-pat00013
이다. 일부 실시양태에서, L은
Figure 112018123907263-pat00014
이다.
일부 실시양태에서, L은 임의적으로 치환된 이가 C1-6 포화 또는 불포화 탄화수소 직쇄 또는 분지쇄이되, L의 1, 2 또는 3개의 메틸렌 단위는 임의적으로 독립적으로 -Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체된다.
일부 실시양태에서, L은 임의적으로 치환된 이가 C1-5 포화 또는 불포화 탄화수소 직쇄 또는 분지쇄이되, L의 1, 2 또는 3개의 메틸렌 단위는 임의적으로 독립적으로 -Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체된다.
일부 실시양태에서, L은 임의적으로 치환된 이가 C1-4 포화 또는 불포화 탄화수소 직쇄 또는 분지쇄이되, L의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의적으로 독립적으로 -Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체된다.
일부 실시양태에서, L은 임의적으로 치환된 이가 C1-3 포화 또는 불포화 탄화수소 직쇄 또는 분지쇄이되, L의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의적으로 독립적으로 -Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체된다.
일부 실시양태에서, L은 임의적으로 치환된 이가 C2-6 포화 또는 불포화 탄화수소 직쇄 또는 분지쇄이되, L의 1, 2 또는 3개의 메틸렌 단위는 임의적으로 독립적으로 -Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체된다.
일부 실시양태에서, L은 임의적으로 치환된 이가 C2-4 포화 또는 불포화 탄화수소 직쇄 또는 분지쇄이되, L의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의적으로 독립적으로 -Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체된다.
일부 실시양태에서, L의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 -Cy-로 대체된다. 일부 실시양태에서, -Cy-는 하기로부터 선택된다:
Figure 112018123907263-pat00015
Figure 112018123907263-pat00016
일부 실시양태에서, L은 하기로부터 선택된다:
Figure 112018123907263-pat00017
일부 실시양태에서, R6은 임의적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R 또는 -OC(O)N(R)2로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CN으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 -OCF3로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 -S(O)CH3로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 -S(O)CH2CH3로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 -S(O)2CH3로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 -S(O)2CH2CH3로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 -S(O)2CH(CH3)2로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 -S(O)2CH2CH3로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 -S(O)2NH2로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 -NHS(O)2CH3로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CH2NH(CH3)로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 -S(O)2CH3 및 -CH2N(CH3)2로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 불소 기로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 염소 기로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나의 불소로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나의 염소로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 2개의 불소 기로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 3개의 불소 기로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CF3로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CF3 및 하나의 불소로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나의 불소 및 하나의 염소로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 임의적으로 치환된 C1-6 지방족으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 메틸 기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R6은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 산소 또는 질소로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 질소로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R6은
Figure 112018123907263-pat00018
이다.
일부 실시양태에서, R6은 임의적으로 치환된 피리딜, 피리미딘일 또는 피라진일이다. 일부 실시양태에서, R6은 피리딜이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CN 또는 -CF3로 치환된 피리딜이다. 일부 실시양태에서, R6은 할로겐으로 치환된 피리딜이다. 일부 실시양태에서, R6은 불소로 치환된 피리딜이다. 일부 실시양태에서, R6은 불소 및 -CF3로 치환된 피리딜이다. 일부 실시양태에서, R6은
Figure 112018123907263-pat00019
이다. 일부 실시양태에서, R6은 모폴린일로 치환된 피리딜이다. 일부 실시양태에서, R6은 피페라진일로 치환된 피리딜이다.
일부 실시양태에서, R6은 할로겐으로 치환된 피리미딘일이다. 일부 실시양태에서, R6은 불소로 치환된 피리미딘일이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CF3로 치환된 피리미딘일이다. 일부 실시양태에서, R6은 -NH2로 치환된 피리미딘일이다.
일부 실시양태에서, R6은 모폴린일로 치환된 피라진일이다. 일부 실시양태에서, R6은 피페라진일로 치환된 피라진일이다. 일부 실시양태에서, R6은
Figure 112018123907263-pat00020
로 치환된 피라진일이다.
일부 실시양태에서, R6은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 2개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 임의적으로 치환된 티아졸릴 또는 이미다졸릴이다.
일부 실시양태에서, R6은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 7- 내지 10-원 이환형 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 질소로부터 선택된 2개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 10-원 이환형 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 질소로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 10-원 이환형 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 질소로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 9-원 이환형 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R6은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 7- 내지 10-원 포화 또는 부분적 불포화 이환형 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 황으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 9-원 포화 또는 부분적 불포화 이환형 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, R6은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 6-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 산소 또는 질소로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 6-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나의 산소 및 하나의 질소를 갖는 임의적으로 치환된 6-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 2개의 질소를 갖는 임의적으로 치환된 6-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 임의적으로 치환된 모폴린일이다. 일부 실시양태에서, R6은 임의적으로 치환된 피페라진이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 메틸 기로 치환된 모폴린일이다. 일부 실시양태에서, R6은 산소로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 6-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R6은
Figure 112018123907263-pat00021
이다.
일부 실시양태에서, R6은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 2개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 5-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 산소 및 질소로부터 선택된 2개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 5-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 임의적으로 치환된 옥사졸리딘일 또는 다이옥솔란일이다. 일부 실시양태에서, R6은 2개의 메틸 기로 치환된 다이옥솔란일이다.
일부 실시양태에서, R6은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 5-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 산소로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 5-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 질소로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 5-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 임의적으로 치환된 피롤리딘일 또는 테트라하이드로퓨란일이다. 일부 실시양태에서, R6은 피롤리딘일 또는 테트라하이드로퓨란일이다.
일부 실시양태에서, R6은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 4-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 산소로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 4-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 임의적으로 치환된 옥세탄일이다. 일부 실시양태에서, R6은 옥세탄일이다.
일부 실시양태에서, R6은 임의적으로 치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 카보사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 임의적으로 치환된 6-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 카보사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 임의적으로 치환된 사이클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R6은 사이클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R6은 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 사이클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R6은 2개의 불소 기로 치환된 사이클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R6은
Figure 112018123907263-pat00022
이다.
일부 실시양태에서, R6은 임의적으로 치환된 5-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 카보사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 임의적으로 치환된 사이클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 사이클로펜틸이다.
일부 실시양태에서, R6은 임의적으로 치환된 4-원 포화 또는 부분적 불포화 일환형 카보사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 임의적으로 치환된 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 사이클로부틸이다.
일부 실시양태에서, R6은 -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2R 또는 -OC(O)N(R)2이다. 일부 실시양태에서, R6은 -OH이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CN이다. 일부 실시양태에서, R6은 -OCF3이다. 일부 실시양태에서, R6은 -SOCH3이다. 일부 실시양태에서, R6은 -S(O)CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R6은 -S(O)2CH3이다. 일부 실시양태에서, R6은 -S(O)2CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R6은 -S(O)2CH(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R6은 -S(O)2NH2이다. 일부 실시양태에서, R6은 -NHS(O)2CH3이다. 일부 실시양태에서, R6은 -CH2NH(CH3)이다.
일부 실시양태에서, R6은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R6은 불소이다. 일부 실시양태에서, R6은 염소이다.
일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R6은 하기로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이다:
Figure 112018123907263-pat00023
일부 실시양태에서, R6은 -할로겐, -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2R, -OC(O)N(R)2, 및 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-6 지방족으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R6은 메틸, -F, -Cl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)CH3, -CF3, -CN, -OCF3, -S(O)2CH3 및 -NHS(O)2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다.
일부 실시양태에서, R6은 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시양태에서, R6은 C1-6 지방족이다.
일부 실시양태에서, R6은 -CF3이다.
일부 실시양태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
Figure 112018123907263-pat00024
일부 실시양태에서, L은 공유결합이고, R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, L은 공유결합이고, R6은 페닐이다. 일부 실시양태에서, L은 -CH2-이고, R6은 페닐이다. 일부 실시양태에서, L은 -CH2(CH3)-이고, R6은 페닐이다.
일부 실시양태에서, L은 -CH2-이고, R6은 하나의 불소로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, L은 -CH2-이고, R6은 2개의 불소 기로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, L은 -CH2-이고, R6은
Figure 112018123907263-pat00025
이다. 일부 실시양태에서, L은 -CH2-이고, R6은
Figure 112018123907263-pat00026
이다. 일부 실시양태에서, L은 공유결합이고, R6은 사이클로헥실이다. 일부 실시양태에서, L은 공유결합이고, R6은 사이클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, L은 공유결합이고, R6은 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, L은 공유결합이고, R6은
Figure 112018123907263-pat00027
이다.
일부 실시양태에서, L은 공유결합이고, R6은 테트라하이드로피란일이다. 일부 실시양태에서, L은 공유결합이고, R6은 테트라하이드로퓨란일이다. 일부 실시양태에서, L은 공유결합이고, R6은 옥세탄일이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112018123907263-pat00028
상기 식에서, 각각의 R2, R4, R5, R6 및 L은 상기에 정의되고 본원에서 클래스 및 서브클래스에 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112018123907263-pat00029
상기 식에서, 각각의 R4, R5, R6 및 L 상기에 정의되고 본원에서 클래스 및 서브클래스에 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 III-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112018123907263-pat00030
상기 식에서, 각각의 R4, R5, R6 및 L 상기에 정의되고 본원에서 클래스 및 서브클래스에 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같다. 화학식 III-a의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 공유결합이고, R6은
Figure 112018123907263-pat00031
Figure 112018123907263-pat00032
이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112018123907263-pat00033
상기 식에서, 각각의 R1, R1a, Rb, Rb1, Ra, R4, R5 및 R6은 상기에 정의되고 본원에서 클래스 및 서브클래스에 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -수소, -할로겐, -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2R 또는 -OC(O)N(R)2이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 메틸, -F, -Cl, -CF3, -CN, -OCF3 또는 -S(O)2CH3이다. 일부 실시양태에서, Ra는 독립적으로 불소 또는 염소이다.
일부 실시양태에서, Rb 및 Rb1은 수소이다. 일부 실시양태에서, Rb 및 Rb1은 메틸이다. 일부 실시양태에서, Rb는 메틸이고, Rb1은 수소이다. 화학식 IV의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 불소이고, 하나의 Ra는 불소이다. 화학식 IV의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 불소이고, 2개의 Ra는 불소이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112018123907263-pat00034
상기 식에서, 각각의 Rb, Rb1, Ra 및 R6은 상기에 정의되고 본원에서 클래스 및 서브클래스에 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같다. 화학식 V의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 -S(O)2CH3이고, Ra는 -CH2N(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 V-a 및 V-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112018123907263-pat00035
상기 식에서, 각각의 Ra 및 R6은 상기에 정의되고 본원에서 클래스 및 서브클래스에 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 VI-a, VI-b, VI-c, VI-d, VI-e 또는 VI-f의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112018123907263-pat00036
상기 식에서, 각각의 n, Ra 및 R6은 상기에 정의되고 본원에서 클래스 및 서브클래스에 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같다. 화학식 VI-a 내지 VI-f의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이다. 화학식 VI-a 내지 VI-f의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 -F, -CF3, -CN, -N(CH3)2, -NH(CH3) 또는 -NH2이고, Ra는 수소이다. 화학식 VI-a 내지 VI-f의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, Ra는 수소이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 VII-a, VII-b 또는 VII-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112018123907263-pat00037
상기 식에서, 각각의 n, Ra 및 R6은 상기에 정의되고 본원에서 클래스 및 서브클래스에 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같다. 화학식 VII-a 내지 VII-c의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 VIII-a, VIII-b 또는 VIII-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112018123907263-pat00038
상기 식에서, 각각의 R2, R6 및 L은 상기에 정의되고 본원에서 클래스 및 서브클래스에 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 IX-a 또는 IX-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112018123907263-pat00039
상기 식에서, R은 수소 또는 메틸이고, L은 상기에 정의되고 본원에서 클래스 및 서브클래스에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, L이 하기로부터 선택되는, 화학식 IX-a 또는 IX-b의 화합물이 제공된다:
Figure 112018123907263-pat00040
본 발명의 화합물의 일반적인 제조 방법
본 발명의 화합물은 일반적으로 주지된 합성 방법의 적절한 조합에 의해 합성된다. 본 발명의 화합물을 합성하는 데 유용한 기술은 관련 분야의 기술자에게 쉽게 분명하고 접근가능하다. 하기 논의는 본 발명의 화합물을 조립하는 데 사용하기 위해 이용가능한 다양한 방법을 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 이러한 논의는 본 발명의 화합물을 제조하는 데 유용한 반응의 범주 또는 반응 순서를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기에 제시된 반응식에 따라 제조된다:
[반응식 A]
Figure 112018123907263-pat00041
상기 식에서, 각각의 R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6 및 L은 본원에서 클래스 및 서브클래스에서 정의되고 기재된 바와 같고, PG 및 LG는 하기에 기재된다.
반응식 A에서 기 "LG"는 적합한 이탈기, 즉, 친핵성 치환될 수 있는 기이다. "적합한 이탈기"는 목적하는 들어오는 화학적 잔기(예컨대 아민)에 의해 용이하게 치환될 수 있는 화학적 기이다. 적합한 이탈기는 당분야에 주지되어 있고, 예를 들어 문헌["Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 5th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y]을 참조한다. 이러한 이탈기는 비제한적으로 할로겐, 알콕시, 설폰일옥시, 임의적으로 치환된 알킬설폰일옥시, 임의적으로 치환된 알켄일설폰일옥시, 임의적으로 치환된 아릴설폰일옥시, 아실 및 다이아조늄 잔기를 포함한다. 적합한 이탈기의 예는 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 아세톡시, 메톡시, 메탄설폰일옥시(메실옥시), 토실옥시, 트라이플릴옥시, 니트로-페닐설폰일옥시(노실옥시) 및 브로모-페닐설폰일옥시(브로실옥시)를 포함한다.
반응식 A에서 기 "PG"는 상기에 정의되고 본원에 기재된 적합한 보호기이다. 당업자는 사용될 수 있는 다양한 보호기 및 보호기 전략에 친숙할 것이다. 적합한 하이드록시 및 아미노 보호기는 당분야에 공지되어 있고, 그 전체가 본원에 참고로 포함된 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기재된 것을 포함한다.
단계 S-1에서, 아미노산 A는 적합한 조건 하에 화합물 B와 커플링되어 화합물 C를 형성한다. 일부 실시양태에서, 단계 S-1은 적합한 염기를 사용한다. 이러한 적합한 염기 및 적합한 조건은 당분야에 공지되어 있고 LG의 선택시 변할 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 무기 염기이다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 K2CO3이다.
당업자는, 화합물 B의 다양한 적합한 이탈기(LG)가 사용되어 단계 S-1에 기재된 반응을 가능하게 할 수 있고, 모든 이러한 적합한 이탈기가 본 발명에 고려될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시양태에서, LG는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, LG는 클로로이다. 일부 실시양태에서, LG는 트라이클로로아세트이미데이트이다.
단계 S-1은 임의적으로 적합한 용매를 사용할 수 있다. 이러한 적합한 용매는 예를 들어 극성 비양성자성 용매(즉, THF, DMF, 다이옥산, 아세토니트릴 및 이들의 조합)를 포함한다.
단계 S-2에서, 화합물 C는 문헌[Greene and Wuts (supra)]에 기재된 적합한 조건 하에 탈보호되어 아민 D를 형성한다. 이러한 적합한 조건은 당분야에 공지되어 있고 보호기의 선택시 변할 수 있다. 일부 실시양태에서, PG는 Boc 기이고, 적합한 조건은 적합한 산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 적합한 산은 무기 산 또는 루이스산이다. 일부 실시양태에서, 산은 HCl이다.
단계 S-3에서, 아민 D는 적합한 조건 하에 카복시산 E와 커플링되어 화학식 I의 화합물을 형성한다. 단계 S-3은 펩티드 커플링제를 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 펩티드 커플링제는 FDPP, PFPOH, BOP-Cl, EDC, EDCA, DCC, DIC, HOBt, HOAt, HBTU, HATU, HCTU, TBTU, PyBOP 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 적합한 조건은 당업자에게 친숙한 염기의 존재 하에 적절한 용매에서 EDCI/HOBt, PyBOP, HATU 또는 BEM으로부터 선택된 적합한 커플링제(문헌[Carpino, L. A. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397]; [Carpino, L. A.; El-Faham, A. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5401]; [Li, P.; Xu, J. C. J. Pept. Res. 2001, 58, 129])를 포함한다. 특정 실시양태에서, 적합한 염기는 아민 염기이다. 일부 실시양태에서, 아민 염기는 DIPEA이다. 일부 실시양태에서, 단계 S-3에 적합한 용매는 예를 들어 극성 비양성자성 용매(즉, THF, DMF, 다이옥산, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물)를 포함한다.
유용한 중간체, 예컨대 카복시산 E의 예시적 합성이 반응식 B에 도시된다. 추가적 합성은 하기 실시예에 도시된다.
[반응식 B]
Figure 112018123907263-pat00042
단계 S-4에서, 산 F는 적합한 조건 하에 에스터화되어 에스터 G를 형성하되, Re는 카복시산 에스터를 형성하는 데 적합한 기이다. 일부 실시양태에서, Re는 C1-6 지방족이다. 산 F의 에스터화를 위해 적합한 시약은 알코올을 포함한다. 단계 S-4는 적합한 산을 사용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 적합한 산은 무기 산 또는 루이스산이다. 일부 실시양태에서, 산은 H2SO4이다.
단계 S-5에서, 에스터 G는 포밀화되어 살리실알데하이드 H를 형성한다. 페놀의 오쏘-제형화에 적합한 조건이 당분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 조건은 MgCl2, 아민 염기 및 파라폼알데하이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아민 염기는 Et3N이다. 단계 S-5는 임의적으로 적합한 용매를 사용할 수 있다. 단계 S-5에 사용하기에 적합한 용매는 극성 비양성자성 용매(즉, THF, 메틸-THF, 다이옥산, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물)를 포함한다.
단계 S-6에서, 살리실알데하이드 H는 반응하여 화합물 J를 형성한다. 일부 실시양태에서, XJ는 -OTf이다. 트라이플레이트 기의 도입에 적합한 조건은 당분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 단계 S-6은 염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 아민 염기이다. 특정 실시양태에서, 아민 염기는 피리딘, DMAP 또는 이들의 조합이다.
단계 S-7에서, 화합물 J는 적합한 조건 하에 보릴화되어 보론산 에스터 K를 제공한다. 트라이플레이트의 보릴화에 적합한 조건은 당분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 조건은 비스(피나콜레이토)다이보론, 염기 및 팔라듐 촉매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 아세트산 칼륨이다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)이다. 단계 S-7은 임의적으로 적합한 용매를 사용할 수 있다. 단계 S-7에서 사용하기에 적합한 용매는 비양성자성 용매(즉, THF, 메틸-THF, 다이옥산, 아세토니트릴, 톨루엔 및 이들의 조합)를 포함한다.
트라이플레이트 이외의 기가 화합물 J 및 보릴화 화학에 적합함이 이해될 것이다. 예를 들어, 화합물 J는 -OTf 기 대신에 할로겐(예를 들어 클로로, 브로모, 요오도)을 가질 수 있다. 화합물 H 또는 다른 전구체로부터 이러한 할로겐 기를 장착하는 데 적합한 조건, 및 후속 보릴화를 위한 조건은 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어, WO 2015/013318 A1 및 하기 실시예를 참조한다.
단계 S-8에서, 보론산 에스터 K는 적합한 조건 하에 환화되어 옥사보롤 L을 제공한다. 일부 실시양태에서, 적합한 조건은 환원제를 포함한다. 적합한 환원제는 금속 수소화물, 예를 들어 수소화붕소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환원제는 수소화붕소 나트륨이다. 단계 S-8는 환원 후에 적합한 산을 임의적으로 사용한다. 특정 실시양태에서, 적합한 산은 무기 산 또는 루이스산이다. 일부 실시양태에서, 산은 HCl이다. 단계 S-8은 임의적으로 적합한 용매를 사용할 수 있다. 단계 S-8에서 사용하기에 적합한 용매는 비제한적으로 THF, 다이옥산, 메탄올, 에탄올 및 이들의 조합을 포함한다.
단계 S-9에서, 옥사보롤 L은 가수분해되어 카복시산 E를 제공한다. 에스터 가수분해에 적합한 조건은 당분야에 공지되어 있고, 염기 또는 산-촉매에 의한 에스터와 물의 반응을 포함한다. 적합한 염기는 알칼리 수산화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 NaOH이다. 일부 실시양태에서, 단계 S-9는 NaOH의 수용액을 포함한다.
특정 실시양태에서, 각각의 전술된 합성 단계는 각각의 단계 후에 각각의 중간체의 단리를 수행하면서 순차적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 상기 반응식 A 및 B에 도시된 각각의 단계 S-1, S-2, S-3, S-4, S-5, S-6, S-7, S-8 및 S-9는 하나 이상의 중간체의 단리가 수행되지 않는 방식으로 수행될 수 있다. 또한, 추가적 단계가 특정 보호기 및/또는 탈보호 전략을 완수하기 위해 수행될 수 있음이 숙련가에게 용이하게 명백할 것이다.
특정 실시양태에서, 모든 전술된 합성 단계는 수행되어 목적하는 최종 생성물을 제조할 수 있다. 다른 실시양태에서, 2, 3, 4, 5 이상의 순차적 단계가 수행되어 중간체 또는 목적하는 최종 생성물을 제조할 수 있다.
숙련가는, 반응식 A 및 B에 도시된 특정 출발 물질이 다른 출발 물질 또는 시약과 용이하게 상호교환되어 추가적 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 치환은 통상적인 실험에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 아민 D 및 카복시산 E의 커플링 생성물의 아미드 질소는 수소 이외의 R3 기로 변경될 수 있다. 또한, 알킬 기는 중간체 알데하이드 상에 그리냐르(Grignard) 화학을 통해 R1 위치에 위치할 수 있다. 케톤으로의 후속적 산화 후에, R1a 기의 유사한 도입이 또한 수행될 수 있다.
사용 방법
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약제에서 사용하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 기생충 감염의 치료에 유용하다. 용어 "기생충 감염"은 기생충을 수반하는 질병 또는 장애를 포함한다. 일부 실시양태에서, "기생충 감염"은 기생충, 예컨대 트리파노소마 크루지, 트리파노소마 콩골렌스, 트리파노소마 바이백스 및 트리파노소마 에반시를 수반하는 질병 또는 장애를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 트리파노소마티드에 대한 치료제로서 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 기생충은 트리파노소마 크루지, 트리파노소마 콩골렌스, 트리파노소마 바이백스 및 트리파노소마 에반시이다.
본원에 사용된 용어 "개체"는 약학 조성물을 투여받는 포유동물을 나타낸다. 예시적 개체는 인간, 뿐만 아니라 가축 및 실험용 동물, 예컨대 말, 돼지, 소, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 및 수생 포유동물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 개체에게 제공된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 트리파노소마 콩골렌스-매개된 질병 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 질병은 트리파노소마증이다. 일부 실시양태에서, 상기 질병은 아프리카 동물 트리파노소마증(AAT)이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 개체에게 제공된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 트리파노소마 바이백스-매개된 질병 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 질병은 트리파노소마증이다. 일부 실시양태에서, 상기 질병은 아프리카 동물 트리파노소마증(AAT)이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 AAT를 앓는 개체에게 제공된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 AAT의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, AAT를 앓는 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, AAT를 앓는 개체는 소 종이다. 일부 실시양태에서, AAT를 앓는 개체는 암소이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 개체에게 제공된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 트리파노소마 크루지-매개된 질병 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 질병은 샤가스병이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 샤가스병을 앓는 개체에게 제공된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 샤가스병의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 샤가스병을 앓는 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 샤가스병을 앓는 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 샤가스병을 앓는 개체는 개이다.
일부 실시양태에서, 기생충에 대한 화합물의 반최고치 억제 농도(IC50)는 1 uM 미만이다. 일부 실시양태에서, 기생충에 대한 화합물의 IC50은 500 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, 기생충에 대한 화합물의 IC50은 100 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, 기생충에 대한 화합물의 IC50은 10 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, 기생충에 대한 화합물의 IC50은 1 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, 기생충에 대한 화합물의 IC50은 0.1 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, 기생충에 대한 화합물의 IC50은 0.01 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, 기생충에 대한 화합물의 IC50은 0.001 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, 기생충에 대한 화합물의 IC50은 0.01 nM 내지 1 uM이다. 일부 실시양태에서, 기생충에 대한 화합물의 IC50은 0.01 nM 내지 10 uM이다. 일부 실시양태에서, 기생충에 대한 화합물의 IC50은 0.1 nM 내지 10 uM이다. 일부 실시양태에서, 기생충에 대한 화합물의 IC50은 0.1 nM 내지 1 uM이다. 일부 실시양태에서, 기생충에 대한 화합물의 IC50은 0.1 nM 내지 100 nM이다. 일부 실시양태에서, 기생충에 대한 화합물의 IC50은 0.1 nM 내지 10 nM이다.
본원에 사용된 용어 "치료"(또한 "치료하다" 또는 "치료함")는 부분적으로 또는 완전히 특정 질병, 장애 및/또는 질환을 완화시키고/시키거나 개선하고/하거나 경감시키고/시키거나 억제하고/하거나 그 발병을 지연하고/하거나, 그 중증도를 감소시키고/시키거나 그의 하나 이상의 증상, 특징 및/또는 원인의 발생을 감소시키는 물질(예를 들어 약학 조성물)의 임의의 투여를 나타낸다. 이러한 치료는 관련 질병, 장애 및/또는 질환의 징후를 나타내지 않는 개체 및/또는 상기 질병, 장애 및/또는 질환의 단지 초기 징후를 나타내는 개체를 위한 것일 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 이러한 치료는 관련 질병, 장애 및/또는 질환의 하나 이상의 자명한 징후를 나타내는 개체를 위한 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 관련 질병, 장애 및/또는 질환을 앓는 것으로 진단받는 개체를 위한 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 관련 질병, 장애 및/또는 질환의 발달의 증가된 위험과 통계적으로 상관성이 있는 하나 이상의 민감성 인자를 갖는 것으로 공지된 개체를 위한 것일 수 있다.
40년 이상 전에 승인된 샤가스병을 치료하는 데 이용가능한 두 가지 약물(벤즈니다졸(benznidazole) 및 니푸르티목스(nifurtimox))은 장기 치료(60 내지 90일)를 요구하고, 심각한 안전성 우려를 제기하며(20 내지 30% 부작용이 치료 중단을 야기함), 만성 감염 및 샤가스병 심근증에 있어서 가변적인 효능을 갖고, 임산부에게는 사용이 금지되고, 관련 약물 내성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 이전에 기생충 감염에 대해 치료받은 개체를 치료하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 이전에 벤즈니다졸 및/또는 니푸르티목스로 치료받은 개체를 치료하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 벤즈니다졸 및/또는 니푸르티목스을 사용한 치료로 치료하기 힘든 기생충 감염을 치료하는 데 사용된다.
약학 조성물
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 부형제(예를 들어 담체)와 조합된 화학식 I의 화합물을 포함하는, 약학 조성물을 제공한다.
약학 조성물은 본원에 개시된 억제제의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 약학 조성물에 포함된 화학식 I의 화합물은 상기에 기재된 바와 같이 담체 잔기에 공유결합으로 부착될 수 있다. 대안적으로, 약학 조성물에 포함된 화학식 I의 화합물은 담체 잔기에 공유결합으로 연결되지 않는다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 담체"는 약학 부형제, 예를 들어 활성제와 유해하게 반응하지 않는, 장관 또는 비경구 적용에 적합한 약학적으로 생리학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 담체 물질을 나타낸다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체는 물, 염 용액(예컨대 링거(Ringer) 용액), 알코올, 오일, 젤라틴, 및 탄수화물, 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스터, 하이드록시메틸셀룰로스, 및 폴리비닐 피롤리딘을 포함한다. 이러한 제제는 살균될 수 있고, 필요에 따라 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제, 예컨대 활택제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 착색제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 개체에게 단독으로 투여될 수 있거나 공동투여될 수 있다. 공동투여는 개별적 또는 조합된 화합물(하나 초과의 화합물)의 동시적 또는 순차적 투여를 포함하는 것을 의미한다. 또한, 제제는 바람직한 경우 (예를 들어 대사 저하를 감소시키기 위해) 다른 활성 물질과 조합될 수 있다.
조합
또한, 본 발명의 화합물은 추가적 치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 추가적 양상에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 추가적 치료제와 함께 포함하는 조합을 제공한다. 예시적 실시양태에서, 추가적 치료제는 본 발명의 화합물이다. 예시적 실시양태에서, 추가적 치료제는 붕소 원자를 포함한다.
본 발명의 화합물이 동일 질병 상태에 활성인 제2 치료제와 조합으로 사용될 때, 각각의 화합물의 투여량은 화합물이 단독으로 사용될 때와 상이할 수 있다. 적절한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 이해될 것이다. 치료에서 사용하기 위해 필요한 본 발명의 화합물의 양은 치료될 질환의 성질, 환자의 나이 및 상태에 의해 변할 수 있고, 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사의 재량에 달려 있음이 이해될 것이다.
제형
본 발명의 화합물은 다양한 경구, 비경구 및 국소 투여량 형태로 제조되고 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사에 의해(예를 들어 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내 또는 복강내) 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 흡입에 의해, 예를 들어 비강내로 투여될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 경피 투여될 수 있다. 또한, 다중 투여 경로(예를 들어 근육내, 경구, 경피)가 본 발명의 화합물을 투여하는 데 사용될 수 있음이 고려된다. 따라서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 및 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물로부터 약학 조성물을 제조하기 위해, 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 카세제, 좌제 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분을 갖는 혼합물 중의 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 목적하는 모양 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 바람직하게 5 내지 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는, 다른 담체의 유무 하에 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여 이에 회합되는 캡슐을 제공하는, 활성 화합물과 담체로서 캡슐화 물질의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 카세제 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여량 형태로서 사용된다.
좌제를 제조하기 위해, 저융점 왁스(예컨대 지방산 산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물)가 먼저 용융되고, 활성 성분이 그 안에 교반에 의해 균질하게 분산된다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 몰드에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액, 예를 들어 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사를 위해, 액체 제제가 폴리에틸렌 글리콜 수용액으로 용액으로 제형화될 수 있다.
비경구 적용이 필요하거나 목적되는 경우, 본 발명의 화합물에 대해 특히 적합한 혼합물은 주시가능하고 살균된 용액, 바람직하게 오일성 또는 수성 용액, 뿐만 아니라 현탁액, 유화액 또는 임플란트(좌제를 포함함)이다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여에 적합한 담체는 인간 투여를 위해 선택될 것이다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여에 적합한 담체는 수의학적 투여를 위해 선택될 것이다. 특히, 비경구 투여용 담체는 덱스트로스의 수용액, 염수, 순수한 물, 에탄올, 글리세롤, 글리세롤 폼알, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 땅콩 오일, 참깨 오일, 폴리옥시에틸렌-블록 중합체, 피롤리딘, N-메틸 피롤리다이온 등을 포함한다. 앰플은 편리한 단위 투여량이다. 또한, 본 발명의 화합물은 리포좀에 혼입되거나 경피 펌프 또는 패치를 통해 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위해 적합한 약학 혼합물은 예를 들어 문헌[Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA)] 및 WO 96/05309에 기재된 것이고, 이 둘 모두의 교시내용은 본원에 참고로 포함된다.
경구 사용에 적합한 수용액은, 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점체를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 사용에 적합한 수성 현탁액은, 미분된 활성 성분을 물에 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시 메틸셀룰로스, 및 다른 주지된 현탁제와 함께 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 또한 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분에 더하여 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
약학 제제는 바람직하게 단위 투여량 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분될 수 있다. 단위 투여량 형태는 패키징된 제제일 수 있되, 패키지는 바이알 또는 앰플 내에 분리된 양의 제제, 예컨대 패킷화된 정제, 캡슐 및 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 이는 적절한 수의 이들 중 어느 하나의 패키징된 형태일 수 있다.
단위 투여량 제제에서 활성 성분의 양은 특정 적용례 및 활성 성분의 효능에 따라 0.1 내지 10000 mg, 보다 전형적으로 1.0 내지 1000 mg, 가장 전형적으로 10 내지 500 mg로 변할 수 있거나 조정될 수 있다. 조성물은 필요에 따라 또한 다른 양립성 치료제를 함유할 수 있다.
일부 화합물은 물에서의 제한된 가용성을 가질 수 있어 조성물에서 계면활성제 또는 다른 적절한 공용매를 필요로 할 수 있다. 이러한 공용매는 폴리소르베이트 20, 60 및 80; 플루오닉(Pluronic) F-68, F-84 및 P-103; 사이클로덱스트린; 및 폴리옥실 35 캐스터 오일을 포함한다. 이러한 공용매는 전형적으로 약 0.01 내지 약 2 중량%의 수준으로 사용된다.
단순한 수용액의 것보다 큰 점도는 제형을 조제함에 있어서 가변성을 감소시키고/시키거나 현탁액 또는 유화액의 성분의 물리적 분리를 감소시키고/시키거나 제형을 달리 개선하기 위해 바람직하다. 이러한 점도 형성제는 예를 들어 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 셀룰로스, 콘드로이틴 설페이트 및 이의 염, 히알우론산 및 이의 염, 및 전술된 것의 조합을 포함한다. 이러한 제제는 전형적으로 약 0.01 내지 약 2 중량% 수준으로 사용된다.
본 발명의 조성물은 지효성 및/또는 쾌적함을 제공하기 위한 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 성분은 고분자량, 음이온성 뮤코 모방 중합체, 겔화 폴리사카라이드 및 미분된 약물 담체 기재를 포함한다. 이들 성분은 US 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; 및 4,861,760에 보다 상세히 논의되어 있다. 상기 특허의 전체 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
비-인간 동물에 대한 투여를 위해, 치료 화합물을 함유하는 조성물을 동물의 먹이 또는 식수에 첨가할 수 있다. 또한, 동물이 이의 식단으로 적절한 양의 화합물을 섭취하도록 동물 먹이 및 식수를 제형화하는 것이 편리할 것이다. 먹이 또는 식수에 첨가될 프리믹스로서 제공하는 것이 추가로 편리할 것이다. 또한, 조성물은 인간용 음식 또는 음료로서 제형화될 수 있다.
효과 투여량
본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 활성 성분이 치료적 효과량(즉, 이의 의도된 목적을 달성하는 데 효과적인 양)으로 함유된 조성물을 포함한다. 특정 적용례에 효과적인 실제 양은 특히 치료될 질환에 좌우될 것이다. 예를 들어, 기생충 감염에 대한 방법으로 투여되는 경우, 상기 조성물은 목적하는 결과를 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 함유할 것이다.
투여되는 화합물의 투여량 및 빈도(단일 또는 다중 투여량)는 투여 경로; 수용자의 크기, 연령, 성별, 건강, 체중 및 체질량 지수, 및 식사; 치료될 질병의 증상의 성질 및 정도; 다른 질병 또는 건강-관련된 문제의 존재; 공존하는 치료의 종류; 및 임의의 질병으로부터의 합병증 또는 치료 양생법을 포함하는 다양한 인자에 따라 변할 수 있다. 다른 치료 양생법 또는 제제가 본 발명의 방법 및 화합물과 함께 사용될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 화합물의 경우, 치료적 효과량은 초기에 세포 배양 분석으로부터 결정될 수 있다. 표적 농도는, 예를 들어 기재된 방법을 사용하여 측정시, 기생충을 사멸하고/하거나 이의 성장 또는 생식을 제어할 수 있는 활성 화합물의 농도이다.
인간에서 사용하기 위한 치료적 효과량은 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간에 대한 투여량은 동물에서 효과적인 것으로 밝여진 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 인간 투여량은 상기에 기재된 바와 같이 키나제 억제를 모니터링하고 투여량을 위아래로 조정함으로써 조정될 수 있다. 동물(예를 들어 소)에서 사용하기 위한 치료적 효과량은 동물 모델(예를 들어 마우스 모델)로부터 결정될 수 있다.
투여량은 환자 및 사용된 화합물의 필요요건에 따라 변할 수 있다. 환자에게 투여되는 투여량은, 본 발명에 있어서, 시간이 흐름에 따라 환자에서 유익한 치료적 반응을 일으키기에 충분해야 한다. 또한, 투여량의 크기는 임의의 유해 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 치료는 보다 작은 투여량으로 개시되고, 이는 화합물의 최적 투여량 보다 적다. 이후, 투여량은 상황 하에 최적 효과가 달성될 때까지 작은 증분만큼 증가된다. 일부 실시양태에서, 투여량 범위는 0.001 내지 10% w/v이다. 일부 실시양태에서, 투여량 범위는 0.1 내지 5% w/v이다.
투여량 및 간격은 개별적으로 조정되어 치료될 특정 임상적 적응증에 효과적인 투여된 화합물의 수준을 제공할 수 있다. 이는 개인의 질병 상태의 중증도에 비례하는 치료 양생법을 제공할 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시양태를 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예가 "실시예 I-XX"를 참조하여 또 다른 실시예를 언급하는 경우, 각각의 화합물 6-XX의 합성 또는 상기 합성의 관련 부분을 참조하는 것이 이해될 것이다.
실시예 A-1: 산-04의 제조
Figure 112018123907263-pat00043
EtOH(6.50 L) 중의 화합물 1(1.65 kg, 10.8 mol)의 용액에 진한 H2SO4(326 g, 3.25 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 24시간 동안 가열하였다. TLC는 화합물 1이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 혼합물을 15℃로 냉각하고 농축하여 미가공 생성물을 제공하였다. 잔사를 2 M NaHCO3(aq., 3 L)에 붓고, 고체를 여과하였다. 여과액을 농축하여 화합물 2(1.75 kg, 90%)를 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.58 (br s, 1H), 4.37 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
THF(6.50 L) 중의 화합물 2(800 g, 4.44 mol)의 용액에 MgCl2(634 g, 6.66 mol, 273 mL), TEA(1.80 kg, 17.8 mol) 및 (HCHO)n(600 g, 6.66 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 즉시 90℃로 14시간 동안 가열하였다. TLC는 화합물 2가 완전히 소비되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각하고 얼음 H2O(3 L)를 첨가하고 서서히 12 M HCl(1.5 L)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, EtOAc(2 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3에 의해 중성으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 3(880 g, 미가공물)을 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.40 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
DCM(7.56 L) 중의 화합물 3(900 g, 4.32 mol)의 용액에 피리딘(1.02 kg, 12.9 mol) 및 DMAP(27 g, 221 mmol)를 각각 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 및 Tf2O(1.60 kg, 5.66 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 15℃로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. TLC는 화합물 3이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 혼합물을 물(7.65 L)로 켄칭한 후에, DCM(7.65 L x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 L)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 4(685 g, 47%)를 연황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 10.27 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
1,4-다이옥산(6.50 L) 중의 화합물 4(1.00 kg, 2.94 mol), 비스(피나콜레이토)다이보론(1.12 kg, 4.41 mol) 및 KOAc(573 g, 5.84 mol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(150 g, 184 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 15시간 동안 N2 대기 하에 가열하였다. TLC는 화합물 4가 완전히 소비되었음을 나타냈다. 혼합물을 15℃로 냉각하고 여과하고 농축하여 미가공 생성물을 제공하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 40/1 내지 4:1)로 정제하여 화합물 5(942 g, 미가공물)를 황색 오일로 수득하였다.
MeOH(300 mL) 및 THF(6.00 L) 중의 화합물 5(1.20 kg, 3.77 mol)의 용액에 0℃에서 NaBH4(80 g, 2.11 mol)를 나누어 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC는 화합물 5가 완전히 소비되었음을 나타냈다. 반응 용액을 2 M HCl에 의해 pH 4로 조정한 후에, 유기층을 진공에서 제거하였다. 혼합물을 여과하였다. 케이크를 페트롤륨 에터(5 L)로 세척하고 진공에서 건조하여 화합물 6(665 g, 80%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.18 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
H2O(5.00 L) 중의 화합물 6(867 g, 3.94 mol)의 혼합물에 NaOH(394 g, 9.85 mol)를 한번에 첨가하였다. 용액을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. HPLC는 화합물 6이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 이 배취를 다른 배취와 함께 후처리하고 2 M HCl로 pH 2로 산성화시켰다. 고체를 여과하고 H2O(10 L)로 세척하였다. 케이크를 건조하여 산-04(2.00 kg, 87%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.13 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.68 (s, 3H).
실시예 A-2: 산-05의 제조
Figure 112018123907263-pat00044
MeOH(1 L) 중의 화합물 1(100 g, 465 mmol)의 용액에 진한 H2SO4(20 mL)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 서서히 물(100 mL)에 부었다. 수층을 EtOAc(200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미가공물 2(102 g)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.0, 1.76 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
무수 THF(200 mL) 중의 LiTMP(35.46 g, 251 mmol)의 용액에 -10℃에서 N2 하에 n-BuLi(2.5 M, 100 mL, 251 mmol)를 적가하였다. -60℃로 냉각한 후에, 무수 THF(50 mL) 중의 화합물 2(50.0 g, 218 mmol)의 용액을 N2 하에 적가하고, 반응 혼합물을 추가적 30분 동안 -60℃에서 교반하였다. 상기 혼합물에 -60℃에서 I2(166.2 g, 654.8 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 0℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq.)로 켄칭하고, 수상을 DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 Na2S2O3(aq., 100 mL x 3)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc = 20/1)로 정제하여 화합물 3(20 g, 26%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
CCl4(200 mL) 중의 화합물 3(20.0 g, 56.3 mmol), NBS(10.0 g, 56.3 mmol) 및 BPO(1.36 g, 5.63 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2 대기 하에 가열하였다. 이어서, NBS(10.0 g, 56.3 mmol) 및 BPO(1.36 g, 5.63 mmol)를 다시 첨가하였다. 80℃에서 추가적 6시간 동안 가열한 후에, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공물 4를 수득하고, 이를 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
DMF(250 mL) 중의 화합물 4(24.0 g, 55.3 mmol) 및 AcOK(10.86 g, 110.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 N2 대기 하에 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 물(100 mL)로 희석하고, 수층을 MTBE(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 페트롤륨 에터/EtOAc = 20/1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 5(7.00 g, 31%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.96 (s, 3 H), 2.19 (s, 3H).
1,4-다이옥산(30 mL) 및 물(0.4 mL) 중의 화합물 5(1.65 g, 4.00 mmol), 트라이플루오로(비닐)-보란 칼륨 염(696 mg, 5.20 mmol) 및 Cs2CO3(2.61 g, 8.00 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 ·CH2Cl2(326 mg, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 N2 대기 하에 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 미가공물을 분취 TLC(용리제로서 페트롤륨 에터:EtOAc = 10:1)로 정제하여 화합물 6(0.60 g, 48%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (q, J = 10.8 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
다이옥산(12 mL) 중의 화합물 6(0.63 g, 2.0 mmol), AcOK(395 mg, 4.00 mmol) 및 BPD(1.0 g, 4.0 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 ·CH2Cl2(164 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 미가공물을 분취 TLC(SiO2, 페트롤륨 에터/EtOAc = 10/1)로 정제하여 화합물 7(0.40 g, 55.2%)을 담황색 오일로서 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
MeOH(10 mL) 및 물(0.3 mL) 중의 화합물 7(0.40 g, 1.1 mmol)의 용액에 NaOH(133 mg, 3.33 mmol)를 첨가하였다. 용액을 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 물(5 mL)로 희석하고 2 M HCl에 의해 pH 2로 조정하였다. 여과 후에, 화합물 8(160 mg, 71%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.98 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H).
MeOH(80 mL) 중의 화합물 8(160 mg, 0.73 mmol) 및 10% Pd/C(0.2 g)의 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 H2(14 psi) 하에 교반하였다. 여과 후에, 여과액을 감압 하에 농축하여 산-05(150 mg, 99%)를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): C10H11BO4에 대한 질량 계산치 206.00, m/z 측정치 205.2 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 12.74 (s, 1 H), 9.06 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
실시예 A-3: 산-06의 제조
Figure 112018123907263-pat00045
1,4-다이옥산(30 mL) 및 물(3 mL) 중의 화합물 1(참고 실시예 2에서 수득됨; 1.65 g, 4.00 mmol), 사이클로프로필보론산(446 mg, 5.20 mmol) 및 Cs2CO3(2.61 g, 8 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 ·CH2Cl2(326 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 N2 대기 하에 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 미가공 혼합물을 분취 TLC(용리제로서 PE:EtOAc = 10:1)로 정제하여 화합물 2(0.55 g, 43%)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 5.27 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.09 (q, J = 5.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 0.49 (q, J = 5.2 Hz, J = 5.6 Hz, 1H).
다이옥산(8 mL) 중의 화합물 2(0.50 g, 1.5 mmol), AcOK(300 mg, 3 mmol) 및 화합물 3(1.38 g, 6.10 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 ·CH2Cl2(500 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 미가공 혼합물을 분취 TLC(SiO2, PE/EA = 20/1)로 정제하여 화합물 4(0.35 g, 64%)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.26 (s, 6H), 0.88 (s, 2H), 0.50 (t, J = 4.4 Hz, 2H).
MeOH(12 mL) 및 물(4 mL) 중의 화합물 4(0.32 g, 0.90 mmol)의 용액에 NaOH(106 mg, 2.67 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 물(5 mL)로 희석하고 2 M HCl에 의해 pH 2로 조정하였다. 여과 후에, 산-06(170 mg, 88%)을 담황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): C11H11BO4에 대한 질량 계산치 218.01, m/z 실측치 219.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 12.82 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.27 (m, 1H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 A-4: 산-07의 제조
Figure 112018123907263-pat00046
THF(4 mL) 중의 화합물 1(참고 실시예 1에서 수득됨; 50 mg, 157 umol)의 용액에 -78℃에서 MeMgBr(21 mg, 172 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 포화 NH4Cl 용액(20 mL)으로 켄칭한 후에, EtOAc(5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(5 mL x 2)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 DCM(5 mL)에 용해시킨 후에, 1 M HCl로 세척하였다. 유기층을 포화 염수(5 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 분취 TLC(PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 화합물 2(20 mg, 54%)를 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.30 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
MeOH(10 mL) 및 물(10 mL) 중의 화합물 2(160 mg, 683 umol) 및 NaOH(82 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 용액을 1 M HCl에 의해 pH 2 내지 3으로 조정하였다. 이어서, 백색 고체를 침전시키고 여과하여 산-07(100 mg, 71%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): C10H11BO4에 대한 질량 계산치 206.00, m/z 실측치 207.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 12.74 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.22-5.17 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 A-5: 산-08의 제조
Figure 112018123907263-pat00047
본 화합물을, 실시예 A-2에서 수득된 화합물 1 및 트라이플루오로(2-프로펜일)-보란 칼륨 염으로부터 실시예 A-2와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 12.90 (s, 1 H), 9.26 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 A-6: 산-09의 제조
Figure 112018123907263-pat00048
다이옥산(5 mL) 중의 화합물 1(참고 실시예 2에서 수득됨, 200 mg, 484 umol), 알릴(트라이부틸)스탄난(160 mg, 0.484 mmol) 및 Pd(PPh3)4(56 mg, 48 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후에, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취 TLC(PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 화합물 2(80 mg, 50%)를 황색 액체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00-5.91 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.08-4.99 (m, 2H), 3.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). 산-09를 실시예 A-2와 유사한 방법으로 수득하였다. MS (ESI): C11H13BO4에 대한 질량 계산치 220.03, m/z 실측치 221 [M+H]+.
실시예 A-7: 산-10의 제조
Figure 112018123907263-pat00049
DMF(5 mL) 중의 화합물 1(참고 실시예 2에서 수득됨, 300 mg, 726 umol), CuI(276 mg, 1.5 mmol), 화합물 2(139 mg, 726 umol) 및 HMPA(651 mg, 4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(TFA 조건)로 정제하여 화합물 3(30 mg, 12%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
다이옥산(5 mL) 중의 화합물 3(100 mg, 281 umol), Pd(dppf)Cl2(82 mg, 0.11 mmol), 2-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난(127 mg, 0.563 mmol) 및 AcOK(55 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 혼합물을 분취 TLC(페트롤륨 에터/EtOAc = 5/1)로 정제하여 미가공물 4(35 mg)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.18 (s, 6H).
MeOH(9 mL) 및 H2O(10 mL) 중의 화합물 4(900 mg, 2.00 mmol)의 혼합물에 NaOH(371 mg, 9.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수층을 1 M HCl에 의해 pH 2 내지 3으로 조정하였다. 여과 후에, 고체를 수집하였다. 미가공물을 초기에 분취 TLC(페트롤륨 에터/EtOAc = 1/1)로 정제한 후에, 분취 HPLC(TFA 조건)로 정제하여 산-10의 혼합물(150 mg)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): C9H6BF3O4에 대한 질량 계산치 245.95, m/z 실측치 247 [M+H]+.
실시예 A-8: 산-11의 제조
Figure 112018123907263-pat00050
DCM(100 mL) 중의 화합물 1(15 g, 55 mmol)의 용액에 0℃에서 DAST(89.0 g, 553 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 서서히 0℃에서 포화 NaHCO3(200 mL)에 부은 후에, DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 2(11 g, 68% 수율)를 담황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 35.6 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 8.0 Hz, 6.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
CCl4(100 mL) 중의 화합물 2(9.0 g, 31 mmol), NBS(6.0 g, 34 mmol) 및 BPO(744 mg, 3.00 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 화합물 3(11 g, 미가공물)을 담황색 고체로 수득하고, 이를 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
DMF(30 mL) 중의 화합물 3(11 g, 미가공물) 및 AcOK(3.0 g, 33 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석한 후에, MTBE(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL = 50 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc = 10/1)로 정제하여 화합물 4(4.0 g, 39%)를 담황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
다이옥산(2 mL) 중의 화합물 4(50.0 mg, 142 umol), BPD(145 mg, 0.569 mmol), AcOK(56.0 mg, 0.569 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(21 mg, 0.028 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 TLC(페트롤륨 에터/EtOAc = 5/1)로 직접 정제하여 화합물 5(5.0 mg, 8.8% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.37 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.42 (s, 12 H).
MeOH(2 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 화합물 5(240 mg, 0.603 mmol) 및 NaOH(96 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 1 M HCl에 의해 pH 4로 조정하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 산-11(100 mg)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): C9H7BF2O4에 대한 질량 계산치 227.96, m/z 실측치 229 [M+H]+.
실시예 A-9: 산-12의 제조
Figure 112018123907263-pat00051
단계 1: DCM(100 ml) 중의 화합물 1(10 g, 60.2 mmol)의 교반된 용액에 실온(RT)에서 TiCl4(DCM 중의 1 M 용액, 150 mL, 150 mmol)를 적가하였다. 이어서, Br2(3.09 mL, 60.2 mmol)를 RT에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC는 2개의 가까운 극성 스팟의 형성 및 화합물 1의 완전한 소비를 나타냈다. 반응 생성물을 빙냉수로 켄칭하고 페트롤륨 에터(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 미가공물을 수득하였다. 미가공 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬, 100% 페트롤륨 에터)로 정제하고, 화합물 2(2.5 g, 12%), 화합물 2A(8 g), 및 화합물 2 및 화합물 2A의 혼합물(5.4 g)을 단리하였다.
단계 2: DMF(48 mL) 중의 화합물 2(2.4 g, 9.836 mmol)의 교반된 용액에 RT에서 K2CO3(2.0 g, 14.75 mmol)를 첨가하고 RT에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, MeI(0.735 mL, 11.8 mmol)를 RT에서 첨가하고 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC는 비극성 스팟의 형성 및 화합물 2의 완전한 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고 EtOAc(2 x 200 mL) 내로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 미가공물을 수득하였다. 미가공 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬, 페트롤륨 에터 중의 2% EtOAc)로 정제하여 화합물 3(2.5 g, 99%)을 수득하였다.
단계 3: CCl4(25 mL) 중의 화합물 3(2.5 g, 9.689 mmol)의 교반된 용액에 RT에서 AIBN(317 mg, 1.937 mmol) 및 NBS(2.06 g, 11.627 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미가공 잔사를 수득하였다. 잔사를 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 미가공물을 수득하였다. 미가공 화합물을 컬럼 크로마토그래피(정상, 3% EtOAc:pet 에터)로 정제하여 화합물 4(1.5 g, 46%)를 황색 시럽으로 수득하였다.
단계 4: CH3CN(26 ml) 중의 화합물 4(1.3 g, 3.869 mmol)의 교반된 용액에 RT에서 KOAc(1.13 g, 11.607 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, TLC는 극성 스팟의 형성 및 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미가공 잔사를 수득하였다. 미가공 잔사를 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물, 염수로 희석하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 화합물 5(1.2 g, 98%)를 회백색 고체로 수득하였다.
단계 5: 1,4-다이옥산(20 vol) 중의 화합물 5(1.7 g, 5.379 mmol)의 교반된 용액에 RT에서 KOAc(1.58 g, 16.13 mmol) 및 비스-(네오펜틸글리콜레이토) 다이보란(2.43 g, 10.759 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 아르곤으로 20분 동안 충전하였다. 이어서, Pd (dppf)Cl2 ·DCM(0.219 g, 0.268 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 미가공물을 수득하였다. 미가공 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬, 15 내지 20% EtOAc:페트롤륨 에터)로 정제하여 화합물 6(1.5 g, 80%)을 황색 시럽으로 수득하였다.
단계 6: MeOH(10 vol) 중의 화합물 6(1.5 g, 반-순수, 4.285 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 1 N NaOH(0.514 g, 12.857 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, TLC는 극성 스팟의 형성 및 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 2 N HCl에 의해 pH 3.0으로 산성화시키고 RT에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(2 x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 화합물을 수득하였다. 미가공 화합물을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 7(400 mg, 42%)을 담황색 고체로 수득하였다.
단계 7: H2O(20 vol) 중의 화합물 7(400 mg, 1.8 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaOH(216 mg, 5.404 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 5시간 동안 두었다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, TLC는 극성 스팟의 형성 및 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 N HCl에 의해 pH 4.0로 산성화시키고 EtOAc(2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 화합물 8(303 mg, 80%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.6 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.0 (s, 3H); LC-MS: m/z 209.01 [M+H]+.
실시예 A-10: 산-13의 제조
Figure 112018123907263-pat00052
산-13을 요오도에탄 및 화합물 2로부터 제조한 후에, 산-12의 합성과 동일한 방법이 뒤따랐다.
단계 1: DMF(30 mL) 중의 화합물 2(3 g, 12.3 mmol)의 교반된 용액에 RT에서 K2CO3(2.54 g, 18.4 mmol)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, EtI(2.92 mL, 36.9 mmol)를 RT에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC는 비극성 스팟의 형성 및 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 미가공물을 수득하였다. 미가공 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬: pet 에터 중 2 내지 4% EtOAc)로 정제하여 화합물 3(2.2 g, 66%)을 무색 액체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.6 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.32 (qt, 2H), 1.28 (t, 3H); LC-MS: m/z 223.33 [M+H]+.
실시예 A-11: 산-14의 제조
Figure 112018123907263-pat00053
본 화합물을 5-하이드록시-2-메틸벤조산으로부터 실시예 A-1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.22 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
실시예 B- 1: 4 - 플루오로벤질 -L- 발리네이트의 제조
Figure 112018123907263-pat00054
건조 DCM(6.0 L) 중의 N-BOC-(S)-발린(500.00 g, 2.30 mol, 1.00 eq) 및 4-플루오로벤질알코올(290 g, 2.30 mol, 248.10 mL)의 용액에 DCC(854 g, 4.14 mol, 838 mL) 및 DMAP(39.36 g, 322.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 DCM(2 L)으로 세척하고 농축하여 미가공 생성물을 제공하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 50/1 내지 10:1)로 정제하여 4-플루오로벤질 (tert-부톡시카본일)-L-발리네이트(708 g, 95% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 7.35 (dd, J = 8.2, 5.5, Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.19-5.08 (m, 2H), 5.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 8.4, 4.4, Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 6.2, 11.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.93 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
EtOAc/HCl(6.0 L) 중의 4-플루오로벤질 (tert-부톡시카본일)-L-발리네이트(1.06 kg, 3.26 mol)의 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 4-플루오로벤질 L-발리네이트 하이드로클로라이드(780 g, 91%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.90 (br s, 3H), 7.37 (dd, J = 8.2, 5.5,Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.29 - 5.10 (m, 2H), 3.95 (br s, 1H), 2.44 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 1.08 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 6H).
실시예 1: 2 ,6- 다이메틸페닐 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-알라니네이트(6-001)
Figure 112018123907263-pat00055
다이클로로메탄(50 mL) 중의 화합물 1(1.22 g, 10.0 mmol), 화합물 2(1.98 g, 10.5 mmol) 및 DMAP(122 mg, 1.00 mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 DCC(2.26 g, 11.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 3(2.0 g, 68% 수율)을 백색 고체로 수득하고, 이를 후속 단계를 위해 사용하고 최종 단계에서 확인하였다.
에틸 아세테이트(20 mL) 중의 화합물 3(1.0 g, 3.4 mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 에틸 아세테이트 중의 HCl의 용액(4 M, 20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(PE:EA = 10:1)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 건조 상태로 농축하여 화합물 4(750 mg, 95% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
DMF(5 mL) 중의 산-01(문헌[ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1(4), 165-169], 178 mg, 1.00 mmol), 화합물 4(230 mg, 1.00 mmol), EDC(384 mg, 2.00 mmol) 및 HOBt(270 mg, 2.00 mmol)의 용액에 DIPEA(387 mg, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 밤새 교반한 후에, 농축하고 분취 HPLC로 정제하여 화합물 6-001(270 mg, 76% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 9.02 (d, J = 6.62 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 7.94 Hz, 1.32 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 7.13-6.99 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.74 (t, J = 6.84 Hz, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.63 (d, J = 7.06 Hz, 3H);
ESI-MS: m/z 354 [M+H]+; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 2: tert -부틸 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-알라니네이트(6-002)
Figure 112018123907263-pat00056
본 화합물을 (S)-알라닌 tert-부틸 에스터 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.30 (s, 1H), 8.68 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.30 (quint., J = 6.1 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H); ESI-MS: m/z 364 [M+OAc]-; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 3: (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발린(6-003)
Figure 112018123907263-pat00057
화합물 6-003을 산-04 및 tert-부틸 L-발리네이트로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조한 후에, HCl을 첨가하고 분취 HPLC(컬럼: 루나(Luna) C8 100 x 30 mm; 액체 상: 0.1% TFA-ACN; B%: 10%-35%, 12분)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.53 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.13 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 8.2 Hz, 6.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.22 - 1.99 (m, 1H), 0.94 (t, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS: m/z 292 [M+H]+; HPLC 순도: 99.18% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 4: 벤질 (1-하이드록시-1,3-다이하이드로벤조[c] [1, 2]옥사보롤 -6-카본일)글리시네이트(6-004)
Figure 112018123907263-pat00058
본 화합물을 글리신 벤질 에스터 및 산-01로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 1.32 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.41-7.21 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.06 (d, J = 5.7 Hz, 2H); ESI-MS: m/z 326 [M+H]+; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 5: 벤질 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-005)
Figure 112018123907263-pat00059
본 화합물을 (S)-발린 벤질 에스터 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (br s, 1H), 8.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.76 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 4H), 5.24-5.09 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.29-2.11 (m, 1H), 0.95 (dd, J = 18.96, 6.62 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 368 [M+H]+; HPLC 순도: 98.3% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 6: 벤질 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-류시네이트(6-006)
Figure 112018123907263-pat00060
본 화합물을 (S)-류신 벤질 에스터 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.32 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.52 (dd, J = 6.8, 3.31 Hz, 1H), 1.90-1.42 (m, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 6.39 Hz, 6H); ESI-MS: m/z 382 [M+H]+; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 7: 벤질 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-세리네이트(6-007)
Figure 112018123907263-pat00061
본 화합물을 (S)-세린 벤질 에스터 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.34 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.41-7.26 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.88-3.77 (m, 2H); ESI-MS: m/z 356 [M+H]+; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 8.: 벤질 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-메티오니네이트(6-008)
Figure 112018123907263-pat00062
본 화합물을 (S)-메티오닌 벤질 에스터 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.32 (br s, 1H) 8.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.22 (m, 5H), 5.14 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.68-4.51 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.01 (s, 3H); ESI-MS: m/z 400 [M+H]+; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 9: 벤질 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-페닐알라니네이트(6-009)
Figure 112018123907263-pat00063
본 화합물을 (S)-페닐알라닌 벤질 에스터 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.31 (s, 1H), 8.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H,), 7.36-7.14 (m, 9H), 5.11 (d, J = 4.41 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.65-4.77 (m, 1H), 3.22-3.07 (m, 2H);
ESI-MS m/z 416 [M+H]+; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 10: 벤질 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-아스파라기네이트(6-010)
Figure 112018123907263-pat00064
본 화합물을 (S)-글루타민 벤질 에스터 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.90 (d, J = 7.06 Hz, 1H) 8.25 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.0, 1.76 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 5H), 6.82 (br s, 1H), 5.19-5.10 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.47 (br s, 1H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H); ESI-MS m/z 397 [M+H]+; HPLC 순도: 99.39% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 11: 벤질 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-글루타미네이트(6-011)
Figure 112018123907263-pat00065
본 화합물을 (S)-글루타민 벤질 에스터 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.2, 1.54 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.38-7.23 (m, 5H), 6.97 (br s, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.78-4.90 (m, 1H), 2.58-2.81 (m, 2H); ESI-MS m/z 383 [M+H]; HPLC 순도: 98.69% (220 nm), 97.33% (254 nm).
실시예 12: 벤질 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-프롤리네이트(6-012)
Figure 112018123907263-pat00066
본 화합물을 (S)-프롤린 벤질 에스터 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.92 (s, 1H), 7.66-7.53 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41-7.13 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 5.05-4.95 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 7.9, 4.41 Hz, 1H), 3.61-3.47 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 1H), 1.99-1.76 (m, 3H); ESI-MS: m/z 366 [M+H]; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 13: 벤질 2-(1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카복스아미도)-2-메틸프로파노에이트(6-013)
Figure 112018123907263-pat00067
본 화합물을 벤질 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.31 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 7.94, 1.32 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 5H), 5.04 (d, J = 13.67 Hz, 4H), 1.48 (s, 6H); ESI-MS m/z 354 [M+H]; HPLC 순도: 99.78% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 14: 2 ,6- 다이메틸벤질 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-알라니네이트(6-014)
Figure 112018123907263-pat00068
DMF(20 mL) 중의 화합물 5(775 mg, 5.00 mmol), 화합물 2(1.00 g, 5.25 mmol) 및 K2CO3(1.38 g, 10.0 mmol)의 혼합물을 10℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 6(1.3 g, 89% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로, 화합물 6-014를 화합물 6으로부터 추가적 2개의 단계에서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.30 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.21-5.08 (m, 2H), 5.05-4.96 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H); ESI-MS: m/z 390 [M+Na]+; HPLC 순도: 98.83% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 15: 2 - 페닐프로판 -2-일 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-알라니네이트(6-015)
Figure 112018123907263-pat00069
건조 THF(20 mL) 중의 화합물 7(1.36 g, 10 mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 NaH(미네랄 오일 중 60%, 240 mg, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, CCl3CN(1.43 g, 10 mmol)을 0℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 헥산(20 mL) 및 MeOH(1 mL)에 현탁시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고 헥산(3×5 mL)으로 세척하였다. 여과액을 건조 상태로 농축하여 화합물 8(2.4 g, 86% 수율)을 황색 오일로 수득하였다.
DCM(30 mL) 중의 화합물 8(837 mg, 3 mmol) 및 화합물 9(622 mg, 2 mmol)의 용액을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(PE:EA = 5:1)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 지시하였다. 현탁액을 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 10(850 mg, 98% 수율)을 황색 오일로 수득하였다.
DMF(5 mL) 중의 화합물 10(429 mg, 1 mmol)의 용액에 서서히 피페리딘(85 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(PE:EA = 5:1)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 지시하였다. 현탁액을 여과하였다. 여과액을 진공에서 건조 상태로 농축하여 화합물 11(200 mg, 97% 수율)을 황색 오일로 수득하였다.
DMF(5 mL) 중의 산-1(178 mg, 1 mmol), 화합물 11(207 mg, 1 mmol), EDCI(384 mg, 2 mmol) 및 HOBT(270 mg, 2 mmol)의 용액에 DIPEA(387 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 밤새 교반한 후에, 분취 HPLC로 정제하여 화합물 6-015(50 mg, 14% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H,), 8.24 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.46 (q, J = 7.3 Hz, 1H,), 1.69 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 7.50 Hz, 3H). ESI-MS m/z 390 [M + Na]+; HPLC 순도: 98.55% (220 nm), 98.90% (254 nm).
실시예 16: 메틸 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-알라니네이트(6-016)
Figure 112018123907263-pat00070
본 화합물을 (S)-알라닌 메틸 에스터 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.30 (s, 1H), 8.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.45 (quint., J = 7.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z 264 [M+H] +; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 17: 벤질 (S)-2-(1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카복스아미도)-3,3-다이메틸부타노에이트(6-017)
Figure 112018123907263-pat00071
본 화합물을 벤질 (S)-2-아미노-3,3-다이메틸부타노에이트 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.34 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 5.18 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.02 (s, 9H); ESI-MS m/z 382 [M+H]+; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 18: 메틸 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-D-페닐알라니네이트(6-018)
Figure 112018123907263-pat00072
본 화합물을 벤질 (S)-페닐알라닌 메틸 에스터 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.31 (s, 1H), 8.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.32 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.16-7.22 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.68 (ddd, J = 9.7, 7.7, 5.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.05-3.22 (m, 2H); ESI-MS m/z 340 [M+H]+; HPLC 순도: 96.83% (220 nm), 95.71% (254 nm).
실시예 19: (R)-1- 페닐에틸 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-알라니네이트(6-019)
Figure 112018123907263-pat00073
본 화합물을 (R)-1-페닐에탄-1-올, 화합물 2 및 산-01로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.28 (s 1H), 8.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 5H), 5.80 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.48 (t, J = 6.8 Hz ,1H), 1.43-1.41 (m, 6H); ESI-MS m/z 376 [M+Na]+; HPLC 순도: 99.63% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 20: (R)-1- 페닐에틸 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-020)
Figure 112018123907263-pat00074
본 화합물을 (R)-1-페닐에탄-1-올, N-BOC-(S)-발린 및 산-01로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.28 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.6 Hz ,1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 5.83 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.23-2.18 (m, 3H), 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z 404 [M+Na]+; HPLC 순도: 99.80% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 21: (R)-1- 페닐에틸 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-페닐알라니네이트(6-021)
Figure 112018123907263-pat00075
본 화합물을 (R)-1-페닐에탄-1-올, N-BOC-(S)-페닐알라닌 및 산-01로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.28 (s, 1H), 8.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 10H), 5.75 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 3.14 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z 452 [M+Na]+; HPLC 순도: 99.22% (220 nm), 98.01% (254 nm).
실시예 22: (S)-1- 페닐에틸 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-알라니네이트(6-022)
Figure 112018123907263-pat00076
본 화합물을 (S)-1-페닐에탄-1-올, N-BOC-(S)-알라닌 및 산-01로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.28 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 5H), 5.79 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.49 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7.6 Hz , 3H);
ESI-MS m/z 376 [M+Na]+; HPLC 순도: 94.63% (220 nm), 91.44% (254 nm).
실시예 23: (S)-1- 페닐에틸 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-023)
Figure 112018123907263-pat00077
본 화합물을 (S)-1-페닐에탄-1-올, N-BOC-(S)-발린 및 산-01로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.33 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.87 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91-0.89 (m, 6H); ESI-MS m/z 404 [M+Na]+; HPLC 순도: 98.86% (220 nm), 98.19% (254 nm).
실시예 24: (S)-1- 페닐에틸 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-페닐알라니네이트(6-024)
Figure 112018123907263-pat00078
본 화합물을 (S)-1-페닐에탄-1-올, N-BOC-(S)-페닐알라닌 및 산-01로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.02 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz ,1H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.17 (m, 10H), 5.85 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z 452 [M+Na]+; HPLC 순도: 98.92% (220 nm), 98.77% (254 nm).
실시예 25: 메틸 (R)-2-(1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카복스아미도)-4-페닐부타노에이트(6-025)
Figure 112018123907263-pat00079
MeOH(40 mL) 중의 화합물 12(1 g, 5.6 mmol)의 용액에 0℃에서 30분 동안 HCl 기체로 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 35℃에서 건조 상태로 농축하였다. 잔사를 MTBE로 세척하고 여과하여 화합물 13(0.80 g, 73%)을 수득하고, 이를 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
화합물 6-025를 화합물 13 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.33 (br s, 1H), 8.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.76 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.36-4.47 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.62-2.83 (m, 2H), 2.03-2.18 (m, 2H); ESI-MS m/z 354 [M+H]; HPLC 순도: 99.62% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 26: 메틸 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-페닐알라니네이트(6-026)
Figure 112018123907263-pat00080
본 화합물을 (S)-페닐알라닌 메틸 에스터 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.31 (s, 1H), 8.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.16-7.22 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.62-4.74 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.05-3.22 (m, 2H);
ESI-MS m/z 340 [M+H] +; HPLC 순도: 99.08% (220 nm), 99.48% (254 nm).
실시예 27: 메틸 (S)-2-(1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카복스아미도)-4-페닐부타노에이트(6-027)
Figure 112018123907263-pat00081
본 화합물을 (S)-2-아미노-4-페닐부탄산 및 산-01로부터 실시예 25와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.33 (s, 1H), 8.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.35-4.47 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.61-2.83 (m, 2H), 2.03-2.17 (m, 2H); ESI-MS m/z 354 [M+H] +; HPLC 순도: 99.39% (220 nm).
실시예 28: 메틸 (S)-2-(1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카복스아미도)-5-페닐펜타노에이트(6-028)
Figure 112018123907263-pat00082
본 화합물을 (S)-2-아미노-5-페닐펜탄산 및 산-01로부터 실시예 25와 유사한 방법으로 제조한 후에, 키랄 HPLC에 의한 키랄 분리를 수행하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.32 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.13 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.61 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 1.83 (q, J = 7.53 Hz, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H); ESI-MS m/z 389 [M+Na] +; HPLC 순도: 98.89% (220 nm), 98.87% (254 nm).
실시예 29: 메틸 (R)-2-(1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카복스아미도)-5-페닐펜타노에이트(6-029)
Figure 112018123907263-pat00083
본 화합물을 (R)-2-아미노-5-페닐펜탄산 및 산-01로부터 실시예 25와 유사한 방법으로 제조한 후에, 키랄 HPLC에 의한 키랄 분리를 수행하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.31 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.38 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.61 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.82 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.60-1.76 (m, 2H); ESI-MS m/z 368 [M+H] +; HPLC 순도: 98.74% (220 nm), 98.50% (254 nm).
실시예 30: 4 - 플루오로벤질 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-030)
Figure 112018123907263-pat00084
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-01로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.34 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z 386 [M+H]+; HPLC 순도: 99.85% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 31: 2 ,4- 다이플루오로벤질 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-031)
Figure 112018123907263-pat00085
본 화합물을 2,4-다이플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-01로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.34 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 4H), 5.18 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z 404 [M+H]+; HPLC 순도: 99.32% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 32: 벤질 (1- 하이드록시 -3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-032)
Figure 112018123907263-pat00086
본 화합물을 산-02(WO 2012/109164 A1) 및 (S)-발린 벤질 에스터로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.30 (m, 5H), 5.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.22 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z 396 [M+H]; HPLC 순도: 98.56% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 33: 4 - 플루오로벤질 (1- 하이드록시 -3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-033)
Figure 112018123907263-pat00087
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-02로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 12.4 Hz, 1H) 4.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H), 0.99 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 5.6 Hz, 3H); ESI-MS m/z 414 [M+H]+; HPLC 순도: 97.59% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 34: 2 ,4- 다이플루오로벤질 (1- 하이드록시 -3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-034)
Figure 112018123907263-pat00088
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-02로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 12.4, 26.8 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.46 (s, 6H 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H)-; ESI-MS m/z 432 [M+H]+; HPLC 순도: 98.84% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 35: 벤질 (7- 플루오로 -1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-035)
Figure 112018123907263-pat00089
본 화합물을 벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-03으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. ESI-MS m/z 386 [M+H]+; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 36: 4 - 플루오로벤질 (7- 플루오로 -1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-036)
Figure 112018123907263-pat00090
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-03으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.38 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.47 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 5.20-5.11 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.38-4.35 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 0.94-.091 (m, 6H); ESI-MS m/z 404 [M+H]+; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 37: 2 ,4- 다이플루오로벤질 (7- 플루오로 -1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-037)
Figure 112018123907263-pat00091
본 화합물을 2,4-다이플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-03으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.28-7.12 (m, 1H), 5.24-5.13 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.36-4.32 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 6H); ESI-MS m/z 422 [M+H]+; HPLC 순도: 95.88% (220 nm), 97.81% (254 nm).
실시예 38: 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-038)
Figure 112018123907263-pat00092
본 화합물을 산-04 및 (S)-발린 벤질 에스터로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.03 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.23 (m, 7H), 5.16 (dd, J = 12.4 Hz, J = 20.0 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 0.94 (d, J = 5.6 Hz, 6H); ESI-MS m/z 382 [M+H]; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 39: 2 ,4- 다이플루오로벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-039)
Figure 112018123907263-pat00093
본 화합물을 2,4-다이플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.28-7.12 (m, 1H), 5.24-5.13 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.36-4.32 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 6H); ESI-MS m/z 418 [M+H]+; HPLC 순도: 95.88% (220 nm), 97.81% (254 nm).
실시예 40: 4 - 클로로벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-040)
Figure 112018123907263-pat00094
본 화합물을 4-클로로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.01 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 4H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3 H), 2.19 -1.99 (m, 1 H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ESI-MS m/z 416 [M+H]+; HPLC 순도: 97.85% (220 nm), 98.66% (254 nm).
실시예 41: 4 - 트라이플루오로메틸벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-041)
Figure 112018123907263-pat00095
본 화합물을 4-트라이플루오로메틸벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.01 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.95 (s, 2H) 4.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.16 (dq, J = 13.56, 6.65 Hz, 1H), 1.00-0.88 (m, 6H); ESI-MS m/z 450 [M+H]+; HPLC 순도: 98.98% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 42: 3 - 플루오로벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-042)
Figure 112018123907263-pat00096
본 화합물을 3-플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.06 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (q, J = 7.36 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 0.97 - 0.94 (m, 6H); ESI-MS m/z 400 [M+H]+; HPLC 순도: 96.98% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 43: 3 - 클로로벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-043)
Figure 112018123907263-pat00097
본 화합물을 3-클로로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.01 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 4H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.62,); ESI-MS m/z 416 [M+H]+; HPLC 순도: 99.67% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 44: 4 - 시아노벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-044)
Figure 112018123907263-pat00098
본 화합물을 4-시아노벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.06 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7. 8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 0.96 (dd, J = 6.7, 1.63 Hz, 6H); ESI-MS m/z 407 [M+H]+; HPLC 순도: 97.14% (220 nm), 98.60% (254 nm).
실시예 45: 4 - 플루오로벤질 (S)-2-(1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카복스아미도)-2-페닐아세테이트(6-045)
Figure 112018123907263-pat00099
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-페닐글리신 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 6H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; HPLC 순도: 99.70% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 46: 3 - 트라이플루오로메틸벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-046)
Figure 112018123907263-pat00100
본 화합물을 3-트라이플루오로메틸벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.01 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.83 (m, 4H), 7.15 - 7.39 (m, 2H), 5.27 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.17 Hz, 6H); ESI-MS m/z 450 [M+H]+; HPLC 순도: 99.75% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 47: 3 - 시아노벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-047)
Figure 112018123907263-pat00101
본 화합물을 3-시아노벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.01 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.16 (dq, J = 13.45, 6.69 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI-MS m/z 407 [M+H]+; HPLC 순도: 96.71% (220 nm), 94.02% (254 nm).
실시예 48: 3,5-다이플루오로벤질 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-048)
Figure 112018123907263-pat00102
본 화합물을 3,5-다이플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 9.02 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.03 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 0.95 (dd, J = 6.84, 2.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 418 [M+H]+; HPLC 순도: 99.91% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 49: 4 - 플루오로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-049)
Figure 112018123907263-pat00103
본 화합물을 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.01 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.76 (m, 2H), 7.68 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 7.1 Hz, 6H); ESI-MS m/z 468 [M+H]+; HPLC 순도: 96.57% (220 nm), 97.23% (254 nm).
실시예 50: 4-플루오로벤질 (S)-2-사이클로프로필-2-(1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카복스아미도)아세테이트(6-050)
Figure 112018123907263-pat00104
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-사이클로프로필글리신 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.83 (s., 1 H), 7.45 (s., 2H), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 3H), 5.24 - 5.09 (m, 2H), 4.97 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 1H), 2.44 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.19 (s, 1H), 0.60 - 0.35 (m, 4H); ESI-MS m/z 398 [M+H]+; HPLC 순도: 99.52% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 51: 3 - 클로로 -4- 플루오로벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-051)
Figure 112018123907263-pat00105
본 화합물을 3-클로로-4-플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.02 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 0.97 - 0.86 (m, 6H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; HPLC 순도: 95.56% (220 nm), 98.25% (254 nm).
실시예 52: 4 - 플루오로벤질 (7-에틸-1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-052)
Figure 112018123907263-pat00106
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-05로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.98 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.13 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.06 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 4.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 414 [M+H]+; HPLC 순도: 96.93% (220 nm), 95.38% (254 nm).
실시예 53: 벤질 (7-에틸-1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-053)
Figure 112018123907263-pat00107
본 화합물을 (S)-발린 벤질 에스터 및 산-05로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.98 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.84 (q, J = 7.2 Hz, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 396 [M+H]+; HPLC 순도: 97.21% (220 nm), 95.72% (254 nm).
실시예 54: 4 - 트라이플루오로메톡시벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-054)
Figure 112018123907263-pat00108
본 화합물을 4-트라이플루오로메톡시벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.01 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 3H) 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.36 - 5.08 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.17 Hz, 6H); ESI-MS m/z 466 [M+H]+; HPLC 순도: 99.63% (220 nm), 95.53% (254 nm).
실시예 55: 3 - 트라이플루오로메톡시벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-055)
Figure 112018123907263-pat00109
본 화합물을 3-트라이플루오로메톡시벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.01 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H) 7.36 - 7.31 (m, 2H) 7.33 (d, J = 7.50Hz, 2H) 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 5.29 - 5.17 (m, 2H) 4.96 (s, 2H) 4.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H) 2.42 (s, 3H) 2.15 (dq, J = 13.51, 6.82 Hz, 1H) 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ESI-MS m/z 466 [M+H]+; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 56: 4 -( 메틸설폰일 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-056)
Figure 112018123907263-pat00110
본 화합물을 4-(메틸설폰일)벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.03 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.19 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.38 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.2 Hz, 6H); ESI-MS m/z 460 [M+H]+; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 57: 4-플루오로벤질 (7-사이클로프로필-1-하이드록시-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-057)
Figure 112018123907263-pat00111
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-06으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.90 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 5.19 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.15-2.13 (m, 2H), 0.94 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 0.77 (d, J = 5.2 Hz, 4H); ESI-MS m/z 426 [M+H]+; HPLC 순도: 98.89% (220 nm), 99.55% (254 nm).
실시예 58: 벤질 (7-사이클로프로필-1-하이드록시-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-058)
Figure 112018123907263-pat00112
본 화합물을 (S)-발린 벤질 에스터 및 산-06으로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.90 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 5H), 7.22 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.21-5.14 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.16-2.14 (m, 2H), 0.96-0.94 (m, 6H), 0.79-0.76 (m, 4H); ESI-MS m/z 408 [M+H]+; HPLC 순도: 99.97% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 59: 4 - 플루오로벤질 (S)-2- 사이클로부틸 -2-(1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카복스아미도)아세테이트(6-059)
Figure 112018123907263-pat00113
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, (S)-2-((tert- 부톡시카본일)아미노)-2-사이클로부틸아세트산 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.02 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.38, 5.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 5.23 - 5.02 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.39 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.04 - 1.71 (m, 6H); ESI-MS m/z 412 [M+H]+; HPLC 순도: 98.85% (220 nm), 94.70% (254 nm).
실시예 60: 4 - 플루오로벤질 (S)-2- 사이클로펜틸 -2-(1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카복스아미도)아세테이트(6-060)
Figure 112018123907263-pat00114
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, (S)-2-((tert-부톡시카본일)아미노)-2-사이클로펜틸아세트산 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.01 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 5.51 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 5.19 - 5.07 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.29 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.80 - 1.38 (m, 8H); ESI-MS m/z 426 [M+H]+; HPLC 순도: 98.85% (220 nm), 94.70% (254 nm).
실시예 61: 4 - 플루오로벤질 (3,7- 다이메틸 -1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-061)
Figure 112018123907263-pat00115
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-07로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.98 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 3H), 5.20-5.11 (m, 3H), 4.32 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 414 [M+H]+; HPLC 순도: 99.31% (220 nm), 99.01% (254 nm).
실시예 62: 4 - 플루오로벤질 (1- 하이드록시 -7-이소프로필-1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-062)
Figure 112018123907263-pat00116
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-08로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.15 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 4H), 5.17-5.10 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 6H), 0.87 (t, J = 3.2 Hz, 6H); ESI-MS m/z 428 [M+H]+; HPLC 순도: 99.85% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 63: 벤질 (1- 하이드록시 -7-이소프로필-1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-063)
Figure 112018123907263-pat00117
본 화합물을 (S)-발린 벤질 에스터 및 산-08로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.15 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 5H), 7.19 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 4.96 (s, 2H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 6H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 410 [M+H]+; HPLC 순도: 99.91% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 64: 4 - 플루오로벤질 (1- 하이드록시 -7-프로필-1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-064)
Figure 112018123907263-pat00118
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-09로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.97 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.50 (s, 2H), 0.93 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z 428 [M+H]+; HPLC 순도: 96.59% (220 nm), 93.52% (254 nm).
실시예 65: 벤질 (1- 하이드록시 -7-이소프로필-1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-065)
Figure 112018123907263-pat00119
본 화합물을 (S)-발린 벤질 에스터 및 산-09로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.97 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.24 (m, 7H), 5.17 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.50 (s, 2H), 0.93 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ESI-MS m/z 410 [M+H]+; HPLC 순도: 96.53% (220 nm), 94.89% (254 nm).
실시예 66: 4 - 플루오로벤질 1-(1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카복스아미도)사이클로부탄-1-카복시레이트(6-066)
Figure 112018123907263-pat00120
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, 1-((tert-부톡시카본일)아미노)사이클로부탄-1-카복시산 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.02 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.04 - 1.78 (m, 2H); ESI-MS m/z 398 [M+H]+; HPLC 순도: 98.46% (220 nm), 97.78% (254 nm).
실시예 67: (5- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-067)
Figure 112018123907263-pat00121
THF(10 mL) 중의 화합물 14(500 mg, 4 mmol) 및 LiAlH4(202 mg, 5 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후에, 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 포화 나트륨 칼륨 타르트레이트(0.8 mL)로 켄칭한 후에, 여과하였다. 혼합물을 H2O(5 mL)로 희석하고 EtOAc(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 15(236 mg, 52%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.76 (s, 2H). DCM(5 mL) 중의 화합물 15(1 g, 8 mmol), DCC(3 g, 16 mmol), DMAP(96 mg, 786 umol) 및 N-BOC-(S)-발린(2 g, 9 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후에, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 5:1)로 정제하여 화합물 16(1.3 g, 51%)을 황색 액체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.55 (s, 1H), 7.71-7.83 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22-5.13 (m, 2H), 3.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
EtOAc(20 mL) 중의 화합물 16(1.3 g, 4 mmol)의 혼합물에 HCl/EtOAc(6 M, 10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 화합물 17(800 mg, 77%)을 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 5.36-5.27 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H), 0.99-0.94 (m, 6H).
화합물 6-067을 화합물 17 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.96 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.78 (td, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H) 7.56 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 1H), 0.96 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 401 [M+H]+; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 68: 4 - 플루오로벤질 1-(1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카복스아미도)사이클로프로판-1-카복시레이트(6-068)
Figure 112020123544892-pat00313
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, 1-((tert-부톡시카본일)아미노)사이클로프로판-1-카복시산 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.02 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.45 (s, 2H), 1.17 (s, 2H); ESI-MS m/z 384 [M+H]+; HPLC 순도: 97.30% (220 nm), 98.64% (254 nm).
실시예 69: 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-069)
Figure 112018123907263-pat00123
본 화합물을 (S)-발린 메틸 에스터 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.01 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 4.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z 306 [M+H]+; HPLC 순도: 99.96% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 70: 4 - 플루오로벤질 (1- 하이드록시 -7-( 트라이플루오로메틸 )-1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-070)
Figure 112018123907263-pat00124
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-10으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.23 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.23-5.21 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 0.98-0.81 (m, 6H); ESI-MS m/z 454 [M+H]+; HPLC 순도: 98.51% (220 nm), 98.43% (254 nm).
실시예 71: 벤질 (1- 하이드록시 -7-( 트라이플루오로메틸 )-1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-071)
Figure 112018123907263-pat00125
본 화합물을 (S)-발린 벤질 에스터 및 산-10으로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.21 (br s, 1H), 8.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 6H), 525-5.13 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 0.92 (d, J = 3.6 Hz, 6H); ESI-MS m/z 436 [M+H]+; HPLC 순도: 98.07% (220 nm), 93.03% (254 nm).
실시예 72: 3 -(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-072)
Figure 112018123907263-pat00126
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 화합물 18(5.00 g, 19.1 mmol), N-메틸피페라진(5.73 g, 57.2 mmol), Pd2(dba)3(3.49 g, 3.82 mmol), Cs2CO3(12.4 g, 38.2 mmol) 및 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(3.56 g, 5.72 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후에, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 15℃로 냉각하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 화합물 19(1.40 g, 31%)를 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 4H), 2.62 - 2.65 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). THF(10 mL) 중의 화합물 19(1.40 g, 5.98 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4(454 mg, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 칼륨 나트륨 타르트레이트의 포화 용액(3 mL)으로 켄칭하고, 형성된 침전물을 수집하고 여과하여 침전물을 제거하였다. 유기상을 진공에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 화합물 20(530 mg, 43%)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.26 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.32 - 3.05 (m, 4H), 2.66 - 2.48 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). DCM(10 mL) 중의 화합물 20(530 mg, 2.57 mmol)의 용액에 N-Boc-(S)-발린(670 mg, 3.08 mmol), DCC(795 mg, 3.86 mmol) 및 DMAP(62.8 mg, 0.514 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 화합물 21(600 mg, 58%)을 갈색 고체로 수득하였다. EtOAc(5 mL) 중의 화합물 21(200 mg, 0.493 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc(4 M, 2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 화합물 22(120 mg, 71%)를 황색 고체로 수득하였다.
화합물 6-072를 화합물 22 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.05 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.43 - 2.38 (m, 4H), 2.21 (s, 3H) 2.17 (br s, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 6H); ESI-MS m/z 480 [M+H]; HPLC 순도: 98.26% (220 nm), 99.95% (254 nm).
실시예 73: 4 - 플루오로벤질 (7-( 다이플루오로메틸 )-1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-073)
Figure 112018123907263-pat00127
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-11로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.18 (s, 1H), 8.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 5.22-5.12 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.39-4.31 (m, 1H), 2.15 (td, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 0.97-0.83 (m, 6 H); ESI-MS m/z 436 [M+H]+; HPLC 순도: 98.74% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 74: 4 - 플루오로벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-트레오니네이트(6-074)
Figure 112018123907263-pat00128
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, N-BOC-(L)-트레오닌 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.06 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 5.25 - 5.10 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.84 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 3.6, 8.2 Hz, 1H), 4.20 (br s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H); ESI-MS m/z 402 [M+H]+; HPLC 순도: 98.36% (220 nm), 97.90% (254 nm).
실시예 75: 4 -( 메틸설폰아미도 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-074)
Figure 112018123907263-pat00129
DCM(20 mL) 중의 화합물 23(5.0 g, 30 mmol) 및 피리딘(7.0 g, 91 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 대기 하에 MsCl(4.0 g, 36 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 H2O(50 mL)로 켄칭한 후에, DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 24(7.0 g, 95%)를 적색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.39 (t, J = 6.4 Hz, 3H). THF(30 mL) 중의 화합물 24(2.0 g, 8.0 mmol)의 혼합물에 0℃에서 LiAlH4(468 mg, 12.0 mmol)를 서서히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 칼륨(0.5 mL)으로 켄칭하였다. 여과 후에, 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 25(300 mg, 18%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.62 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.44 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H). DCM(10 mL) 중의 화합물 25(500 mg, 2.50 mmol), N-Boc-(S)-발린(1.2 g, 5.5 mmol), DCC(1 g, 5 mmol) 및 DMAP(30 mg, 0.25 mmol)의 혼합물 15℃에서 12시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 여과 후에, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAC = 2:1)로 정제하여 화합물 26(600 mg, 미가공물)을 백색 고체로 수득하였다. EtOAc(100 mL) 중의 화합물 26(600 mg)의 용액에 HCl/EtOAc(6 M, 2 mL)를 적가한 후에, 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 화합물 27(400 mg, 미가공물)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 6-075를 화합물 27 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.80 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.26-7.14 (m, 3H), 5.19-5.05 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.01-2.94 (m, 3H), 2.43 (s, 3H) 2.14 (q, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.00-0.89 (m, 6H); ESI-MS m/z 475 [M+H]; HPLC 순도: 97.85% (220 nm), 92.14% (254 nm).
실시예 76: 4 -( 메틸설폰일 ) 벤질 (7-에틸-1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-076)
Figure 112018123907263-pat00130
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-05로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.99 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32-5.25 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.20-2.15 (s, 1H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z 474 [M+H]+; HPLC 순도: 98.27% (220 nm), 98.06% (254 nm).
실시예 77: 4 - 플루오로벤질 O- 벤질 -N-(1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-트레오니네이트(6-077)
Figure 112018123907263-pat00131
DMF(15 mL) 중의 (tert-부톡시카본일)-L-트레오닌(1.00 g, 4.56 mmol)의 용액에 -15℃에서 NaH(401 mg, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 브로모메틸벤젠(858 mg, 5.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 질량이 검출되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 pH 4까지 수성 1 M HCl의 첨가에 의해 켄칭하고 EtOAc(15 mL = 5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: 루나 C8 100 x 30 5u; 액체 상: [A-TFA/H2O=0.075% v/v; B-ACN] B%: 35%-55%, 12분])로 정제하였다. 분취 HPLC 정제 후에, 용리제를 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 잔여 수용액을 동결건조하여 화합물 29(1.00 g, 71%)를 백색 고체로 수득하였다. DMF(15 mL) 중의 화합물 29(1.00 g, 3.23 mmol)의 용액에 0℃에서 Cs2CO3(1.16 g, 3.55 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 1-(브로모메틸)-4-플루오로-벤젠(672 mg, 3.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 8시간 동안 교반하였다. HPLC는 LCMS에 따라 반응이 완료됨 및 목적하는 질량이 검출되었음을 지시하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고 EtOAc(45 mL = 15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브릿지(Waters Xbridge) 150 x 25 5u; 액체 상: [A-H2O 중 10 mM NH4HCO3; B-ACN] B%: 45%-75%, 20분])로 정제하였다. 분취 HPLC 정제 후에, 용리제를 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 잔여 수용액을 동결건조하여 화합물 30(610 mg, 45%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.32 - 7.25 (m, 5H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.50 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 1.8, 9.7 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 화합물 30(501 mg, 1.20 mmol) 및 HCl/EtOAc(4 M, 3.00 mL)의 혼합물을 15℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 화합물 31(410 mg, 97% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 6-077을 화합물 31 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.02 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.32 - 7.20 (m, 6H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.75 (dd, J = 7.09, 4.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z 492 [M+H]; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 78: 메틸 O- 벤질 -N-(1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-트레오니네이트(6-078)
Figure 112018123907263-pat00132
DMF(3 mL) 중의 화합물 29(600 mg, 1.94 mmol)의 용액에 0℃에서 Cs2CO3(695 mg, 2.13 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 요오도메탄(303 mg, 2.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 10시간 동안 교반하였다. HPLC는 LCMS에 따라 반응이 완료됨 및 목적하는 질량이 검출되었음을 지시하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고 EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브릿지 150 x 25 5u; 액체 상: [A-H2O 중 10 mM NH4HCO3; B-ACN] B%: 30%-60%, 20분])로 정제하였다. 분취 HPLC 정제 후에, 용리제를 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 잔여 수용액을 동결건조하여 화합물 32(520 mg, 83%)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.36 - 7.24 (m, 5H), 5.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
화합물 6-078을 화합물 32 및 산-04로부터 실시예 77의 마지막 2개의 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.03 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 6H), 4.97 (s, 2H), 4.69 (dd, J = 4.2, 8.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.43 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 4.4, 6.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.48 (br s, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z 398 [M+H]; HPLC 순도: 99.60% (220 nm), 97.96% (254 nm).
실시예 79: 벤질 (7-( 다이플루오로메틸 )-1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-079)
Figure 112018123907263-pat00133
본 화합물을 (S)-발린 벤질 에스터 및 산-11로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.18 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.05 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 5.23-5.14 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.17 (dq, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 418 [M+H]+; HPLC 순도: 99.93% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 80: 3 -( 메틸설폰일 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-080)
Figure 112018123907263-pat00134
THF(10 mL) 중의 화합물 34(2.00 g, 9.99 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4(758 mg, 20.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 14시간 동안 교반하고. 혼합물을 0℃로 냉각하고 칼륨 나트륨 타르트레이트의 포화 용액(2 mL)으로 켄칭하고, 형성된 침전물을 수집하고 여과하여 침전물을 제거하였다. 유기상을 진공에서 농축하여 화합물 35(1.40 g, 63%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 4.82 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H).
DCM(10 mL) 중의 화합물 35(1.03 g, 5.52 mmol)의 용액에 N-Boc-(S)-발린(1.00 g, 4.60 mmol), DCC(1.42 g, 6.90 mmol) 및 DMAP(56.2 mg, 0.460 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에(40℃) 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 화합물 36(1.20 g, 68%)을 황색 오일로 수득하였다.
EtOAc(10 mL) 중의 화합물 36(400 mg, 1.04 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc(4 M, 5.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에(40℃) 농축하여 용매를 제거하였다. 이어서, 형성된 침전물을 수집하고 여과하여 화합물 37(280 mg, 84%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.64 (s, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 6-080을 화합물 37 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.04 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.30 (s, 2 H), 4.97 (s, 2H), 4.37 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (dd, J = 13.5, 6.84 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI-MS m/z 460 [M+H]+; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 81: 3 -(( 다이메틸아미노 ) 메틸 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-081)
Figure 112018123907263-pat00135
CH3CN(50 mL) 중의 화합물 38(4.58 g, 20.0 mmol) 및 Me2NH·HCl(2.45 g, 30.0 mmol)의 용액에 K2CO3(11.1 g, 80.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔사를 EtOAc(20 mL)로 세척한 후에, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 미가공 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH =10:1)로 정제하여 화합물 39(1.6 g, 41%)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.23 (s, 6H). THF(30 mL) 중의 화합물 39(1.60 g, 8.28 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4(471 mg, 12.0 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 나트륨 칼륨 타르트레이트(1.8 mL)로 켄칭한 후에, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 40(1.32 g, 96%)을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 6-081을 화합물 40 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.81 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.69 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 0.94-0.92 (m, 6H); ESI-MS m/z 439 [M+H]+; HPLC 순도: 97.97% (220 nm), 98.89% (254 nm).
실시예 82: 3 -((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-082)
Figure 112018123907263-pat00136
본 화합물을 화합물 38, 1-메틸피페라진 및 산-04로부터 실시예 81과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.01 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 0.95-0.92 (m, 6H); ESI-MS m/z 494 [M+H]+; HPLC 순도: 98.25% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 83: 3 -( 모폴리노메틸 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-083)
Figure 112018123907263-pat00137
본 화합물을 화합물 38, 1-메틸피페라진 및 산-04로부터 실시예 81과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.01 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.35-4.31 (m, 3H), 3.88 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 0.93-0.92 (m, 6H); ESI-MS m/z 481 [M+H]+; HPLC 순도: 96.43% (220 nm), 94.91% (254 nm).
실시예 84: 4 -( 메틸설폰일 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7-이소프로필-1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-084)
Figure 112018123907263-pat00138
본 화합물을 4-(메틸설폰일)벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-08로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.15 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.20-3.18 (m, 4H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.27 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 488 [M+H]+; HPLC 순도: 98.60% (220 nm), 97.23% (254 nm).
실시예 85: 4 -((4- 메틸피페라진 -1-일) 설폰일 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-085)
Figure 112018123907263-pat00139
DCM(10 mL) 중의 화합물 41(1.0 g, 4.0 mmol) 및 Et3N(1.3 g, 13 mmol)의 용액에 0℃에서 1-메틸피페라진(1.1 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, H2O(10 mL x 4)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 42(700 mg, 55%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.07 (br s, 4H), 2.48 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.27 (s, 3 H). THF(20 mL) 중의 화합물 42(700 mg, 2.40 mmol)의 용액에 LiAlH4(134 mg, 3.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 나트륨 칼륨 타르트레이트(0.5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 43(300 mg, 48%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.04 (br s, 4H), 2.48 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H).
화합물 6-085를 화합물 43 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.05 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.39-5.27 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.4 Hz, 4H), 3.15 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.4, 3.6 Hz, 6H); ESI-MS m/z 544 [M+H]+; HPLC 순도: 92.93% (220 nm), 88.77% (254 nm).
실시예 86: 4 -( 모폴리노설폰일 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-086)
Figure 112018123907263-pat00140
1-메틸피페라진 대신에 모폴린을 사용하여 실시예 85와 유사한 방법으로 화합물 6-086을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.01 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 4H), 2.83 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 531 [M+H]+; HPLC 순도: 99.94% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 87: 4 - 플루오로벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-D-발리네이트(6-087)
Figure 112018123907263-pat00141
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, N-BOC-(R)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.03 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 5.73 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 3H), 5.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.41(m, 3H), 2.14 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.02 - 0.82 (m, 6H); ESI-MS m/z 400 [M+H]+; HPLC 순도: 98.94% (220 nm), 99.52% (254 nm).
실시예 88: 4 - 플루오로벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-알로트레오니네이트(6-088)
Figure 112018123907263-pat00142
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, N-BOC-(L)-알로트레오닌 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.02 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 3H), 5.13 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z 402 [M+H]+; HPLC 순도: 96.86% (220 nm), 95.47% (254 nm).
실시예 89: 4 -( 이소프로필설핀일 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-089)
Figure 112018123907263-pat00143
DMSO(25 mL) 중의 화합물 43(5.00 g, 40.3 mmol)의 용액에 프로판-2-티올(3.38 g, 44.3 mmol) 및 K2CO3(11.1 g, 80.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15℃로 냉각하고 빙수(30 mL)에 붓고 20분 동안 교반하였다. 수상을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(15 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 화합물 44(6.3 g, 87%)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.93 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79-3.72 (s, 1H), 1.31 (d, J = 7.6 Hz, 6H). THF(20 mL) 및 MeOH(4 mL) 중의 화합물 44(3.00 g, 16.6 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4(755 mg, 20.0 mmol)를 나누어 첨가한 후에, 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물(20 mL)로 켄칭한 후에, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 45(2.99 g, 99%)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.295 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
DCM(20 mL) 중의 화합물 45(2.9 g, 15.9 mmol), DCC(5.91 g, 28.6 mmol), DMAP(194 mg, 1.6 umol) 및 N-Boc-(S)-발린(3.46 g, 15.9 mmol)의 혼합물을 15℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터:EtOAc = 5:1)로 정제하여 화합물 46(4.73 g, 78%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.13 (q, J = 17.2, 12.0, Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 4.0 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H). DCM(20 mL) 중의 화합물 46(1.00 g, 2.62 mmol)의 용액에 mCPBA(1.13 g, 6.55 mmol)를 나누어 첨가한 후에, 혼합물을 15℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취 TLC(페트롤륨 에터:EtOAc = 2:1)로 정제하여 화합물 47(0.82 g, 78.73% 수율)을 무색 오일로 수득하였다.
화합물 6-089를 화합물 47 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 2개의 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.06 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 4H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95-0.91 (m, 9H); ESI-MS m/z 472 [M+H]+; HPLC 순도: 99.29% (220 nm), 99.18% (254 nm).
실시예 90: 4 -( 메틸설핀일 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-090)
Figure 112018123907263-pat00144
화합물 6-090을 4-(메틸티오)벤질알코올 및 산-04로부터 실시예 89의 마지막 2개의 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.01 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9- Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6- Hz, 6H); ESI-MS m/z 444 [M+H]+; HPLC 순도: 99.44% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 91: 4 - 플루오로벤질 3- 플루오로 -2-(1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카복스아미도)-3-메틸부타노에이트(6-091)
Figure 112018123907263-pat00145
본 화합물을 2-((tert-부톡시카본일)아미노)-3-플루오로-3-메틸부탄산, 4-플루오로벤질 알코올 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.03 (s, 1H), 8.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 6.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 5.20 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.76 (dd, J = 16.1, 8.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.54 - 1.38 (m, 6H); ESI-MS m/z 418[M+H]+; HPLC 순도: 98.90% (220 nm), 95.67% (254 nm).
실시예 92: 4-(이소프로필설폰일)벤질 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-092)
Figure 112020123544892-pat00314
DCM(20 mL) 중의 화합물 46(1.00 g, 2.62 mmol)의 용액에 mCPBA(2.13 g, 10.5 mmol)를 나누어 첨가한 후에, 혼합물을 15℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취 TLC(페트롤륨 에터:EtOAc= 5:1)로 정제하여 화합물 48(0.95 g, 88%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J 0= 6.4 Hz, 3H).
화합물 6-092를 화합물 48 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 2개의 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 9.01 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.12 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 488 [M+H]+; HPLC 순도: 99.98% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 93: 4-(에틸설폰일)벤질 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-093)
Figure 112018123907263-pat00147
2-프로판티올 대신에 에탄티올을 사용하여 실시예 89 및 92와 유사한 방법으로 화합물 6-093을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.03 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.08 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 474 [M+H]+; HPLC 순도: 99.86% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 94: 4 -( 에틸설핀일 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-094)
Figure 112018123907263-pat00148
2-프로판티올 대신에 에탄티올을 사용하여 실시예 89와 유사한 방법으로 화합물 6-093을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.04 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 4H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28-5.21 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.38-4.34 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.95-0.93 (m, 6H); ESI-MS m/z 458 [M+H]+; HPLC 순도: 99.56% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 95: 2 -( 피롤리딘 -1-일)에틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-095)
Figure 112018123907263-pat00149
본 화합물을 2-피롤리디노에탄올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.07 (s, 1H), 8.67 (br s, 1,H), 7.40 (br s, 1H), 7.26 ( br s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.02-1.81 (m, 4H), 0.97 (s, 6H); ESI-MS m/z 389 [M+H]+; HPLC 순도: 94.65% (220 nm), 94.92% (254 nm).
실시예 96: 2 -(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-096)
Figure 112020123544892-pat00315
본 화합물을 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.09 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 8H), 2.80 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 418 [M+H]+; HPLC 순도: 99.13% (220 nm), 99.60% (254 nm).
실시예 97: 4 - 플루오로벤질 O-(4- 플루오로벤질 )-N-(1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-알로트레오니네이트(6-097)
Figure 112018123907263-pat00151
DMF(5 mL) 중의 N-BOC-(L)-알로트레오닌(300 mg, 1.37 mmol)의 용액에 0℃에서 NaHCO3(345 mg, 4.10 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 4-플루오로벤질 브로마이드(310 mg, 1.64 mmo)를 적가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석한 후에, MTBE(15 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 49(400 mg, 89%)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.34 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 5.20-5.12 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.14 (s, 3H). 톨루엔(15 mL) 중의 화합물 49(600 mg, 1.83 mmol)의 용액에 Ag2O(1.27 g, 5.50 mmol) 및 4-플루오로벤질 브로마이드(415 mg, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 여과 후에, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC(TFA 조건)로 정제하여 화합물 50(50 mg, 5.2%)을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 6-097을 화합물 50 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 2개의 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.02 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 4H), 5.14 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.53-4.43 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z 510 [M+H]+; HPLC 순도: 99.37% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 98: 3 ,4- 다이플루오로벤질 (S)-3-하이드록시-2-(1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카복스아미도)-3-메틸부타노에이트(6-098)
Figure 112018123907263-pat00152
본 화합물을 3,4-다이플루오로벤질알코올, (S)-2-((tert-부톡시카본일)아미노)-3-하이드록시-3-메틸부탄산 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.07 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; HPLC 순도: 96.90% (220 nm), 95.33% (254 nm).
실시예 99: 3 ,5- 다이플루오로벤질 (S)-3-하이드록시-2-(1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카복스아미도)-3-메틸부타노에이트(6-099)
Figure 112018123907263-pat00153
본 화합물을 3,5-다이플루오로벤질알코올, (S)-2-((tert-부톡시카본일)아미노)-3-하이드록시-3-메틸부탄산 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.07 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 5.23 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.27 (d, J = 5.6 Hz, 6H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 100: 3,4,5-트라이플루오로벤질(1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카보닐)-L-발리네이트(6-100)
Figure 112018123907263-pat00154
DMF(3 mL) 중의 N-Boc-(S)-발린(300 mg, 1.38 mmol) 및 NaHCO3(347 mg, 4.14 mmol)의 혼합물에 0℃에서 화합물 51(341 mg, 1.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 MTBE(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 미가공물 52(1.4 g)를 갈색 오일로 수득하였다.
화합물 6-100을 화합물 52 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 2개의 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.04 (s, 1H), 8.64-8.63 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.34-7.23 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.38-4.36 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); ESI-MS m/z 436 [M+H]+; HPLC 순도: 99.52% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 101: 3,4,5-트라이플루오로벤질 (S)-3-하이드록시-2-(1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카복스아미도)-3-메틸부타노에이트(6-101)
Figure 112018123907263-pat00155
본 화합물을 3,4,5-트라이플루오로벤질알코올, (S)-2-((tert-부톡시카본일)아미노)-3-하이드록시-3-메틸부탄산 및 산-04로부터 실시예 100과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.05 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.50-4.48 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; HPLC 순도: 96.90% (220 nm), 95.33% (254 nm).
실시예 102: 4 -(피페라진-1-카본일) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-102)
Figure 112018123907263-pat00156
DMF(100 mL) 중의 N-Boc-(S)-발린(5.0 g, 23 mmol)의 용액에 0℃에서 NaHCO3(5.8 g, 69 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 화합물 53(5.27 g, 23 mmol)을 0℃에서 적가한 후에, 반응 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석한 후에, MTBE(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 54(7.5 g, 88.7% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.26-5.16 (m, 2H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.16-2.14 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H). EtOAc(25 mL) 중의 화합물 54(1.83 g, 5.00 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc(4 M, 12.5 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 화합물 55(1.4 g, 93%)를 백색 고체로 수득하고, 이를 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.97 (s, 2H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.31-5.21 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.45-2.44 (m, 1H), 1.11 (s, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H). DMF(1 mL) 중의 화합물 55(0.50 g, 2.6 mmol)의 용액에 HATU(1.49 g, 3.9 mmol), TEA(1 g, 10.4 mmol) 및 산-04(0.78 g, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 화합물 56(1.14 g, 79%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.02 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25-5.22 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.84 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.16-2.15 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
DMF(10 mL) 중의 화합물 56(440 mg, 1.00 mmol)의 용액에 LiCl(424 mg, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 물(20 mL)에 용해시키고 3 M HCl에 의해 pH 5로 만들었다. 수층을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 산 조건 하에 분취 HPLC로 정제하여 화합물 57(30 mg, 7.1%)을 백색 고체로 수득하였다. DMF(1 mL) 중의 화합물 57(30 mg, 0.07 mmol)의 용액에 HATU(40 mg, 0.10 mmol), TEA(21 mg, 0.21 mmol) 및 N-Boc-피페라진(14 mg, 0.077 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)에 붓고 EtOAc(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 화합물 88(40 mg, 96%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): C31H40BN3O8에 대한 질량 계산치 593.29, m/z 실측치 594.4 [M+H]+. EtOAc(1 mL) 중의 화합물 58(40 mg, 0.067 mmol) 및 HCl/EtOAc(4 M, 0.84 mL)의 용액을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 여과 후에, 잔사를 산 조건 하에 분취 HPLC로 정제하여 화합물 6-102(11 mg, 29%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.02 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 4H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.14 (s, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z 494 [M+H]+; HPLC 순도: 95.40% (220 nm), 96.27% (254 nm).
실시예 103: 4 -((2-( 다이메틸아미노 )에틸) 카바모일 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-103)
Figure 112018123907263-pat00157
N-Boc-피페라진 대신에 N1,N1-다이메틸에탄-1,2-다이아민을 사용하여 실시예 102의 5번째 단계와 유사한 방법으로 화합물 6-103을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.02 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.23-5.16 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 5H), 2.19 (s, 6H), 2.17-2.13 (m, 1H), 0.94-0.88 (m, 6H); ESI-MS m/z 496 [M+H]+; HPLC 순도: 96.95% (220 nm), 98.33% (254 nm).
실시예 104: (1,1- 다이옥시도 -3-옥소-2,3- 다이하이드로벤조[b]티오펜 -5-일)메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L- 발리네이트 (6-104)
Figure 112018123907263-pat00158
DMF(20 mL) 중의 화합물 59(5.0 g, 28 mmol)의 용액에 MeSNa(13 g, 36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15℃로 냉각하고 빙수(50 mL)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전물이 존재하였고, 이를 여과 후에 수집하여 화합물 60(3.6 g, 62%)을 회백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.24 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 3.94 (s, 3H) 2.61 (s, 3H). DCM(20 mL) 중의 화합물 60(3.00 g, 14.5 mmol)의 용액에 mCPBA(7.4 g, 36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물(40 mL)을 혼합물 내로 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고 5% NaOH(20 mL)로 세척하였다. 합한 유기상을 포화 Na2SO3(20 mL x 3) 및 염수(20 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 화합물 61(2.9 g, 84%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.46 (s, 3H). THF(20 mL) 중의 화합물 61(2.00 g, 8.36 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4(634 mg, 16.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 칼륨 나트륨 타르트레이트의 포화 용액(2 mL)으로 켄칭하고 여과하였다. 여과액을을 진공에서 농축하여 미가공물 62(1.2 g)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.3 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.58 (s, 2H).
화합물 6-104를 화합물 62, N-Boc-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.03 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.44-4.38 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 484 [M+H]+; HPLC 순도: 98.53% (220 nm), 99.73% (254 nm).
실시예 105: 4 -(4- 메틸피페라진 -1-카본일) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-105)
Figure 112018123907263-pat00159
N-Boc-피페라진 대신에 N-메틸피페라진을 사용하여 실시예 103과 유사한 방법으로 화합물 6-105를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.03 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.33 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.74 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 0.94-0.92 (m, 6H); ESI-MS m/z 508[M+H]+; HPLC 순도: 95.08% (220 nm), 95.49% (254 nm).
실시예 106: 4 -((2-( 다이메틸아미노 )에틸)( 메틸 ) 카바모일 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-106)
Figure 112018123907263-pat00160
N-Boc-피페라진 대신에 N1,N1,N2-트라이메틸에탄-1,2-다이아민을 사용하여 실시예 103과 유사한 방법으로 화합물 6-106을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.00 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22-5.13 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.92-2.86 (m, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 1H), 2.17-2.14 (m, 4H), 1.92 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 510[M+H]+; HPLC 순도: 97.33% (220 nm), 97.78% (254 nm).
실시예 107: 2-메톡시에틸 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-107)
Figure 112018123907263-pat00161
DMF(4 mL) 중의 화합물 6-003(300 mg, 1.03 mmol)의 용액에 2-클로로에틸 메틸 에터(116 mg, 1.24 mmol) 및 Cs2CO3(671 mg, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취 HPLC(TFA 조건)로 정제하여 화합물 6-107(32 mg, 8.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.04 (s, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H) 3.54 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 1H), 0.96 (d, J = 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 350[M+H]+; HPLC 순도: 98.34% (220 nm), 96.76% (254 nm).
실시예 108: 4 - 설파모일벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-108)
Figure 112018123907263-pat00162
THF(100 mL) 중의 화합물 63(5.0 g, 25 mmol)의 용액에 0℃에서 BH3-Me2S(7.55 g, 100 mmol)를 10분 동안 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 MeOH(100 mL)의 적가에 의해 켄칭한 후에, 감압 하에 농축하여 화합물 64(3 g, 64.47% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.57 (s, 2H). DMF(7 mL) 중의 화합물 64(1.5 g, 8.0 mmol) 및 NaH(705 mg, 32 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하고 12분 동안 교반한 후에, SEM-Cl(2.54 g, 15 mmol)을 혼합물에 첨가하고 20℃에서 1시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 10℃에서 NH4Cl(50 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 후에, 혼합물을 MTBE(50 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc = 2:1)로 정제하여 화합물 65(2.2 g, 61%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 4H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 8.4 Hz ,4H), 0.74 (t, J = 8.0 Hz, 4H), -0.07 (s, 18 H).
DCM(20 mL) 중의 화합물 65(1 g, 2.23 mmol), N-Boc-(S)-발린(533 mg, 2.45 mmol), DCC(920 mg, 4.46 mmol) 및 DMAP(27 mg, 223 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후에, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 여과하고 감압 하에 농축한 후에, 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc = 10:1)로 정제하여 화합물 66(1.2 g, 83%)을 담황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), , 4.77 (s, 4H), 4.29 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 8.4 Hz ,4H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.88-0.83(m, 10H), -0.02 (s, 18 H). MeOH(10 mL) 중의 화합물 66(200 mg, 0.301 mmol)의 혼합물에 AcCl(49 mg, 0.62 mmol)을 적가한 후에, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 화합물 67(30 mg, 34%)을 무색 오일로 수득하고, 이를 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.52 (s, 2H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 2.21 (s, 1H), 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
화합물 6-108을 화합물 67 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.06 (br s, 1H), 8.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.41-4.40 (m, 1H), 2.48 (s, 3 H), 2.22-2.18(m, 1H) ,0.97 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 461 [M+H]+; HPLC 순도: 97.53% (220 nm), 93.64% (254 nm).
실시예 109: 4 -( N,N - 비스(메톡시메틸)설파모일 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-109)
Figure 112018123907263-pat00163
MeOH(10 mL) 중의 화합물 66(100 mg, 154 umol)의 혼합물에 AcCl(24 mg, 0.31 mmol)을 적가한 후에, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 10℃에서 H2O(1 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 화합물 68(20 mg, 35%, 무색 오일)을 수득하고, 이를 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.24-5.17 (m, 2H), 4.69 (s, 4H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H). 3.13 (s, 6H), 1.91-1.81 (m, 1H), 0.89-0.79 (m, 6H).
화합물 6-109를 화합물 68 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.02 (s., 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.69 (s, 4H), 4.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.12 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 0.96-0.95 (m, 6H); ESI-MS m/z 547 [M+H]+; HPLC 순도: 83.51% (220 nm), 83.99% (254 nm).
실시예 110: 3 -(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-4-( 메틸설폰일 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-110)
Figure 112018123907263-pat00164
THF(40 mL) 중의 화합물 61(2.39 g, 9.99 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에 BH3-Me2S(10 M, 5 mL)를 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 0℃에서 물 (30 mL)에 의해 서서히 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축하여 THF를 제거하였다. 수상을 EtOAc(15 mL x 2), DCM:i-PrOH(3:1, 20 mL x 3)로 세척하여 불순물을 제거하고, 수상을 진공에서 농축하여 미가공물 69(2.7 g)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.42 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H). MeOH(20 mL) 중의 화합물 69(1.4 g, 6.5 mmol)의 용액에 수성 37% HCHO(4.8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(1.23 g, 19.5 mmol)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 0℃에서 물(5 mL)에 의해 서서히 켄칭한 후에, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 화합물 70(2 g, 미가공물)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.25 (s, 6H).
화합물 6-110을 화합물 70, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.28 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39-5.29 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.40 (t, J = 7.2 Hz 1H), 3.36 (s, 3H), 2.79 (s, 6H), 2.44 (s,3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 6H).; ESI-MS m/z 517 [M+H]+; HPLC 순도: 95.11% (220 nm), 95.87% (254 nm).
실시예 111: 4 -((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-111)
Figure 112018123907263-pat00165
DMF(15 mL) 중의 화합물 71(1.8 g, 10 mmol)의 용액에 HATU(5.7 g, 15 mmol), TEA(3.04 g, 30 mmol) 및 1-메틸피페라진(1.0 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)과 EtOAc(60 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 염수(20 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 72(2.1 g, 80%)를 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.97 (s, 3H). THF(20 mL) 중의 화합물 72(1.54 g, 5.87 mmol)의 혼합물에 0℃에서 LiAlH4(334 mg, 8.81 mmol)를 첨가한 후에, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 칼륨 타르트레이트(1.2 mL)로 켄칭하고 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 73(1.2 g, 미가공물)을 담황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.26-7.21 (m, 4H), 5.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.32 (s, 8H), 2.13 (s, 3H).
화합물 6-111을 화합물 73, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.05 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 4H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.20 (s, 8H), 2.83 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.96 (s, 6H); ESI-MS m/z 517 [M+H]+; HPLC 순도: 95.11% (220 nm), 95.87% (254 nm).
실시예 112: 이소프로필 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-112)
Figure 112018123907263-pat00166
2-클로로에틸 메틸 에터 대신에 2-브로모프로판을 사용하여 실시예 107과 유사한 방법으로 화합물 6-112를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.03 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97-4.93 (m, 3H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.12-2.11 (m, 1H), 1.22 (t, J = 5.6 Hz, 6H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 334 [M+H]+; HPLC 순도: 95.58% (220 nm), 94.84% (254 nm).
실시예 113: 3 -( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-113)
Figure 112018123907263-pat00167
다이메틸아민 대신에 피롤리딘을 사용하여 실시예 81과 유사한 방법으로 화합물 6-113을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.05 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (s, 3H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.38-4.32 (m, 3H), 3.33-3.23 (m, 2H), 3.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.99 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 0.95 (dd, J = 6.4 Hz, 4.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 465 [M+H]+; HPLC 순도: 99.95% (220 nm), 99.05% (254 nm).
실시예 114: (1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-114)
Figure 112018123907263-pat00168
본 화합물을 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 10.41 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.40 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.70 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.88 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 1.56-1.50 (m, 2H), 0.98 (d, J = 4.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 416 [M+H]+; HPLC 순도: 99.67% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 115: 사이클로펜틸메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-115)
Figure 112018123907263-pat00169
2-클로로에틸 메틸 에터 대신에 브로모메틸사이클로펜탄을 사용하여 실시예 107과 유사한 방법으로 화합물 6-115를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.04 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz 1H), 4.01-3.95 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.45-2.18 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H) 1.56-1.51 (m, 4H), 1.30-1.25 (m, 2H), 0.96 (d, J = 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 374 [M+H]+; HPLC 순도: 99.95% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 116: 이소부틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-116)
Figure 112018123907263-pat00170
2-클로로에틸 메틸 에터 대신에 이소부틸 브로마이드를 사용하여 실시예 107과 유사한 방법으로 화합물 6-116을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.06 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 3.6, 2.4 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.97 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 348 [M+H]+; HPLC 순도: 99.98% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 117: 3 -(피페라진-1- 일메틸 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-117)
Figure 112018123907263-pat00171
DCM(30 mL) 중의 화합물 74(1.50 g, 4.90 mmol), N-Fmoc-(S)-발린(1.83 g, 5.39 mmol), DCC(2.02 g, 9.79 mmol) 및 DMAP(60 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후에, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압 하에 농축한 후에, 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc = 2:1)로 정제하여 화합물 75(1.0 g, 33%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 735-7.27 (m, 6H), 5.19 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.43 (s, 4H), 2.38 (s, 4H), 2.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.50-1.44 (m, 9H), 0.97-0.92 (m, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H). THF(10 mL) 중의 화합물 75(1.00 g, 1.59 mmol)의 용액에 피페리딘(1.36 g, 15.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 화합물 76(250 mg, 39%)을 담황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.38-7.22 (m, 4H), 5.20-5.02 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.30 (br s, 4H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.29 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 1.88-1.80(m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.86-0.78 (m, 6H). DMF(2 mL) 중의 산-04(120 mg, 0.625 mmol), HATU(357 mg, 938 umol) 및 TEA(253 mg, 3.00 mmol)의 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반한 후에, 화합물 76(253 mg, 0.625 mmol)을 혼합물에 첨가하고 15℃에서 1시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 77(250 mg, 미가공물, 담황색 오일)을 수득하고, 이를 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C31H42BN3O7에 대한 질량 계산치 579.31, m/z 실측치 580.1 [M+H]+. EtOAc(10 mL) 중의 화합물 77(250 mg, 0.431 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc(6 M, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 일부 백색 고체가 침전하였다. 여과 후에, 백색 고체를 분취 HPLC(컬럼: 루나 C18 100*30 5u; 액체 상: [A-HCl/H2O=0.040% v/v; B-ACN] B%: 5%-45%, 12분])로 정제하여 화합물 6-117(93 mg, 45%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.07 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.38 (s, 3H), 3.42-3.01 (m, 8H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (s, 1H), 0.95 (s, 6H); ESI-MS m/z 480 [M+H]+; HPLC 순도: 99.91% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 118: 4 - 플루오로벤질 N-(1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-N-메틸-L-발리네이트(6-118)
Figure 112018123907263-pat00172
THF(30 mL) 중의 화합물 78(2.00 g, 6.15 mmol) 및 NaH(492 mg, 12.30 mmol)의 혼합물에 MeI(1.75 g, 12.30 mmol)를 첨가한 후에, 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 포화 NH4Cl(60 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고 EtOAc(40 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 79(400 mg, 19%)를 담황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.41 (br s, 2H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.18-5.08 (m, 2H), 4.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.91 (br s, 3H), 0.81 (br s, 3H). EtOAc(10 mL) 중의 화합물 79(400 mg, 1.18 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc(6 M, 1.97 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 80(300 mg, 92%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.63 (br s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.32-5.19 (m, 2H), 3.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 1.13-1.06 (m, 6H).
화합물 6-118을 화합물 80 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.04 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.30-7.19 (m, 3H), 7.06 (br s, 1H), 5.26-5.12 (m, 2H), 4.97 (s, 2H) 4.86 (br s, 1H), 3.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.34-2.14 (m, 4H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z 414 [M+H]+; HPLC 순도: 99.60% (220 nm), 95.53% (254 nm).
실시예 119: 사이클로헥실메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-119)
Figure 112018123907263-pat00173
본 화합물을 사이클로헥실메탄올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.04 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.90 (br s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 12.8, 6.0 Hz, 1H), 1. 78-1.56 (m, 6 H), 1.29-1.01 (m, 4H), 0.95 (d, J = 5.2 Hz, 6H); ESI-MS m/z 388 [M+H]+; HPLC 순도: 99.38% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 120: 티아졸-5- 일메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-120)
Figure 112018123907263-pat00174
2-클로로에틸 메틸 에터 대신에 5-(클로로메틸)티아졸을 사용하여 실시예 107과 유사한 방법으로 화합물 6-120을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.13 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45 (q, J = 13.2, 16.0 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 1H), 0.94-0.91 (m, 6H); ESI-MS m/z 389 [M+H]+; HPLC 순도: 95.91% (220 nm), 94.63% (254 nm).
실시예 121: 4 - 플루오로페네틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-121)
Figure 112018123907263-pat00175
2-클로로에틸 메틸 에터 대신에 1-(2-브로모에틸)-4-플루오로벤젠을 사용하여 실시예 107과 유사한 방법으로 화합물 6-121을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.03 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.37-4.28 (m, 3H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 414 [M+H]+; HPLC 순도: 99.48% (220 nm), 99.10% (254 nm).
실시예 122: 3 -(( 메틸아미노 ) 메틸 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-122)
Figure 112018123907263-pat00176
THF(50 mL) 중의 tert-부틸-N-메틸카바메이트(3.00 g, 22.9 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(1.37 g, 34.3 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(20 mL) 중의 화합물 81(5.24 g, 22.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 빙수(10 mL)로 서서히 켄칭한 후에, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10 mL x 2)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 화합물 82(2.9 g, 45%)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.95-7.91 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). THF(20 mL) 중의 화합물 82(2.8 g, 10 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4(456 mg, 12.0 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 칼륨 나트륨 타르트레이트 포화 용액(0.5 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 진공에서(40℃) 농축하여 화합물 83(1.8 g, 71%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.32-7.29 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). DCM(20 mL) 중의 화합물 83(1.5 g, 6.0 mmol)의 용액에 N-Fmoc-(S)-발린(2.23 g, 6.57 mmol), DCC(1.6 g, 7.8 mmol) 및 DMAP(73 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM(10 mL)을 첨가하고, 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 화합물 84(1.8 g, 53%)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.70-7.80 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.19 (br s, 2H), 5.34-5.32 (m, 1H), 5.29-5.14 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 4H), 4.40-4.14 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.12-2.23 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.86 (dd, J = 6.84, 2.87 Hz, 6H). THF(6 mL) 중의 화합물 84(1.00 g, 1.75 mmol)의 용액에 피페리딘(298 mg, 3.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압에서 40℃에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 1:4)로 정제하여 화합물 85(400 mg, 65%)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.37-7.35 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 5.16-5.06 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.99-1.84 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 9H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (s, J = 6.4 Hz, 3H). DMF(3 mL) 중의 산-04(164 mg, 0.856 mmol)의 용액에 HATU(390 mg, 1.03 mmol) 및 TEA(260 mg, 2.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 화합물 85(300 mg, 0.856 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 11시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 0℃에서 물(10 mL)로 서서히 켄칭한 후에, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10 mL x 1)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후에, HCl/EtOAc(4 M, 4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: 루나 C18 100 x 30 mm; 액체 상: 0.1%TFA-ACN; B%: 10%-40%, 12분)로 정제하였다. 분취 HPLC 후에, 3 N HCl(2 mL)을 첨가한 후에, 냉동 건조하였다. 화합물 6-122(137 mg, 33%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.21 (br s, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.37 (t, J = 8.0 Hz 1H), 4.10 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 425 [M+H]+; HPLC 순도: 94.93% (220 nm), 87.86% (254 nm).
실시예 123: 퀴녹살린-2- 일메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-123)
Figure 112018123907263-pat00177
2-클로로에틸 메틸 에터 대신에 2-(브로모메틸)퀴녹살린을 사용하여 실시예 107과 유사한 방법으로 화합물 6-123을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.05 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.57-5.49 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.46 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.45 (s,3H), 2.44-2.24 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 6H);
ESI-MS m/z 434 [M+H]+; HPLC 순도: 98.71% (220 nm), 96.67% (254 nm).
실시예 124: 티아졸-2- 일메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-124)
Figure 112018123907263-pat00178
2-클로로에틸 메틸 에터 대신에 2-(클로로메틸)티아졸을 사용하여 실시예 107과 유사한 방법으로 화합물 6-124를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.04 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52-5.41 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.38 (t, J = 8.0 Hz 1H), 2.44 (s,3H), 2.32-2.15 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 389 [M+H]+; HPLC 순도: 99.65% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 125: 퀴놀린-2- 일메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-125)
Figure 112018123907263-pat00179
2-클로로에틸 메틸 에터 대신에 2-(클로로메틸)퀴놀린을 사용하여 실시예 107과 유사한 방법으로 화합물 6-125를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 433 [M+H]+; HPLC 순도: 97.79% (220 nm), 97.66% (254 nm).
실시예 126: 3 -(피페라진-1-일) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-126)
Figure 112018123907263-pat00180
톨루엔(20 mL) 중의 화합물 86(3.00 g, 14.0 mmol), N-Boc-피페라진(2.73 g, 14.7 mmol), Pd(OAc)2(313 mg, 1.40 mmol), Cs2CO3(9.09 g, 27.9 mmol) 및 BINAP(869 mg, 1.40 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후에, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 87(3.80 g, 85%)을 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.49 (s, 9H). THF(20 mL) 중의 화합물 87(1.00 g, 3.12 mmol)의 용액에 LiAlH4(118 mg, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 나트륨 칼륨 타르트레이트(0.5 mL)로 켄칭한 후에, 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 88(700 mg, 77%)을 담황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.28-7.25 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.49 (s, 9H). DCM(10 mL) 중의 화합물 88(293 mg, 1.00 mmol) 및 Et3N(304 mg, 3.00 mmol)의 용액에 MsCl(229 mg, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 H2O(20 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 후에, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 미가공물 89(200 mg, 황색 고체)를 수득하고, 이를 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C17H26N2O5S에 대한 질량 계산치 370.16, m/z 실측치 371.2 [M+H]+. DMF(5 mL) 중의 화합물 89 (300 mg, 810 umol), 화합물 6-003(236 mg, 0.810 mmol) 및 K2CO3(336 mg, 2.43 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 H2O(10 mL)로 켄칭한 후에, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 미가공물 90(400 mg, 담황색 오일)을 수득하고, 이를 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C30H40BN3O7에 대한 질량 계산치 565.30, m/z 실측치 566.3 [M+H]+. EtOAc(10 mL) 중의 화합물 90(400 mg, 0.707 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc(6 M, 1.18 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축한 후에, 반응 혼합물을 분취 HPLC(컬럼: 루나 C18 100 x 30 mm; 액체 상: [A-HCl/H2O=0.040% v/v; B-ACN] B%: 13%-43%, 12분])로 정제하여 화합물 6-126(102 mg, 28%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.17 (s, 2H), 8.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.17 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 6.8 Hz, 1H), 0.958-0.942 (m, 6 H); ESI-MS m/z 466 [M+H]+; HPLC 순도: 97.27% (220 nm), 96.92% (254 nm).
실시예 127: 퀴놀린-6- 일메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-127)
Figure 112018123907263-pat00181
2-클로로에틸 메틸 에터 대신에 6-(클로로메틸)퀴놀린을 사용하여 실시예 107과 유사한 방법으로 화합물 6-127을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.00 (s, 1H), 8.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37-5.36 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 433 [M+H]+; HPLC 순도: 99.81% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 128: 티아졸-4- 일메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-128)
Figure 112018123907263-pat00182
2-클로로에틸 메틸 에터 대신에 4-(클로로메틸)티아졸을 사용하여 실시예 107과 유사한 방법으로 화합물 6-128을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.09 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30-5.21 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 1H), 0.91 (dd, J = 4.0 Hz, 2.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 389 [M+H]+; HPLC 순도: 99.53% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 129: 4 - 플루오로벤질 (1- 하이드록시 -5- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-129)
Figure 112018123907263-pat00183
본 화합물을 4-플루오로벤질알코올, N-BOC-(S)-발린 및 산-14로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.19 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.14 (q, J = 12.4, 5.6 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.33 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 400 [M+H]+; HPLC 순도: 99.53% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 130: 4 -( 모폴리노메틸 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-130)
Figure 112018123907263-pat00184
본 화합물을 (4-(모폴리노메틸)페닐)메탄올, N-BOC-(S)-발린 및 산-14로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.06 (br s, 1H), 8.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.35 (s, 3H), 3.94 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.97 (s, 6H); ESI-MS m/z 481 [M+H]+; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 131: 4 -( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-131)
Figure 112018123907263-pat00185
CH3CN(10 mL) 중의 화합물 91(3.0 g, 13 mmol) 및 피롤리딘(1.21 g, 17.0 mmol)의 용액에 K2CO3(5.43 g, 39.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 여과 후에, 잔사를 CH3CN(3 mL)으로 세척하고, 합한 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 92(2.5 g, 87%)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.50 (s, 4H), 1.78 (s, 4H). THF(50 mL) 중의 화합물 92(0.80 g, 3.6 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4(208 mg, 5.00 mmol)를 나누어 첨가한 후에, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 나트륨 칼륨 타르트레이트(1 mL)로 켄칭한 후에, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 93(0.51 g, 미가공물)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.39-7.32 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.52 (s, 4H), 1.82-1.79 (m, 4H).
화합물 6-131을 화합물 93, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 10.05 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.38-4.35 (m, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 0.98-0.95 (m, 6H); ESI-MS m/z 465 [M+H]+; HPLC 순도: 95.74% (220 nm), 92.57% (254 nm).
실시예 132: 사이클로펜틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-132)
Figure 112018123907263-pat00186
2-클로로에틸 메틸 에터 대신에 브로모사이클로펜탄을 사용하여 실시예 107과 유사한 방법으로 화합물 6-132를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.96 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.85 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.68-1.58 (m, 6H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 360 [M+H]+; HPLC 순도: 99.59% (220 nm), 97.74% (254 nm).
실시예 133: 사이클로헥실 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-133)
Figure 112018123907263-pat00187
2-클로로에틸 메틸 에터 대신에 브로모사이클로헥산을 사용하여 실시예 107과 유사한 방법으로 화합물 6-133을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.04 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz 1H), 2.48 (s, 3H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.68 (s, 2H),1.45-1.31 (m, 6H), 0.95 (d, J = 4.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 374 [M+H]+; HPLC 순도: 99.57% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 134: 테트라하이드로 -2H-피란-4-일 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-134)
Figure 112018123907263-pat00188
본 화합물을 테트라하이드로-2H-피란-4-올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.04 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97-4.94 (m, 3H), 4.29 (t, J = 8.0 Hz 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.49-3.36 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 0.96 (d, J = 4.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 376 [M+H]+; HPLC 순도: 98.56% (220 nm), 98.51% (254 nm).
실시예 135: 옥세탄 -3-일 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-135)
Figure 112018123907263-pat00189
본 화합물을 옥세탄-3-올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.05 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46-5.43 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.52-4.47 (m, 2H), 4.32 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 1H), 0.99 (dd, J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 348 [M+H]+; HPLC 순도: 95.11% (220 nm), 96.76% (254 nm).
실시예 136: 사이클로부틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-136)
Figure 112018123907263-pat00190
본 화합물을 사이클로부탄올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.05 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97-4.92 (m, 3H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.76 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 346 [M+H]+; HPLC 순도: 99.96% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 137: 퀴나졸린 -2- 일메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-137)
Figure 112018123907263-pat00191
DMSO(50 mL) 중의 화합물 94(5.00 g, 26.9 mmol), 아세트아미딘(3.12 g, 53.8 mmol), CuBr(385 mg, 2.69 mmol) 및 K2CO3(11.1 g, 80.6 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후에, 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 N2 대기 하에 교반한 후에, 공기 하에 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 생성물을 물(50 mL)로 서서히 켄칭한 후에, EtOAc(40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20 mL x 2)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 화합물 95(2.5 g, 65%)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.33 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H) 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H). CCl4(10 mL) 중의 화합물 95(1.40 g, 9.71 mmol)의 용액에 NBS(1.56 g, 8.74 mmol) 및 BPO(470 mg, 1.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취 TLC(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 화합물 96(150 mg, 6.9%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.46 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H) 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H).
2-클로로에틸 메틸 에터 대신에 화합물 96을 사용하여 실시예 107과 유사한 방법으로 화합물 6-137을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.63 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.53 (t, J = 8.0 Hz 1H), 2.47 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.08 (d, J = 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; HPLC 순도: 97.45% (220 nm), 95.68% (254 nm).
실시예 138: (1H-이미다졸-4-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-138)
Figure 112018123907263-pat00192
DMF(5 mL) 중의 화합물 97(3.00 g, 23.8 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(1.14 g, 28.6 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, SEM-Cl(8.44 mL, 47.6 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl(10 mL)로 켄칭한 후에, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 1:2)로 정제하여 화합물 98(2.00 g, 33% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.73 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.01 (s, 9H). THF(20 mL) 중의 화합물 98(2.00 g, 7.80 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4(355 mg, 9.36 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 0℃에서 포화 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트(1 mL)로 켄칭하고 여과하고 진공에서 농축하여 화합물 99(1.4 g, 79% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.56 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H).
화합물 6-138을 화합물 99 및 산-04로부터 실시예 108과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.15 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.33 (t, J = 8.0 Hz 1H), 2.47 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 0.92 (dd, J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 372 [M+H]+; HPLC 순도: 96.31% (220 nm), 99.54% (254 nm).
실시예 139: 1 ,3- 다이메톡시프로판 -2-일 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-139)
Figure 112018123907263-pat00193
본 화합물을 1,3-다이메톡시프로판-2-올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.03 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 4H), 3.25 (d, J = 10.0 Hz, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 394 [M+H]+; HPLC 순도: 99.79% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 140: (S)- 테트라하이드로퓨란 -3-일 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-140)
Figure 112018123907263-pat00194
본 화합물을 (S)-테트라하이드로퓨란-3-올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.04 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 4H), 2.48 (s, 3H) 2.21-2.13 (m, 2H), 1.94-1.92 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 362 [M+H]+; HPLC 순도: 99.71% (220 nm), 98.22% (254 nm).
실시예 141: (R)- 테트라하이드로퓨란 -3-일 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-141)
Figure 112018123907263-pat00195
본 화합물을 (R)-테트라하이드로퓨란-3-올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.05 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 5.2 Hz, 1H) 4.97 (s, 2H), 4.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.81-3.72 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 362 [M+H]+; HPLC 순도: 99.83% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 142: 1 - 메틸피페리딘 -4-일 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-142)
Figure 112018123907263-pat00196
본 화합물을 1-메틸피페리딘-4-올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 10.85 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (q, J = 2.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.10-4.92 (m, 1H), 4.43-4.24 (m, 1H), 3.43 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.15-2.14 (m, 1H), 2.12-1.94 (m, 4H), 0.98 (t, J = 6.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 389 [M+H]+; HPLC 순도: 97.80% (220 nm), 96.87% (254 nm).
실시예 143: (1H-이미다졸-2-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-143)
Figure 112018123907263-pat00197
본 화합물을 메틸 1H-이미다졸-2-카복시레이트 및 산-04로부터 실시예 138과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.00 (br s, 1H), 8.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 372 [M+H]+; HPLC 순도: 93.06% (220 nm), 90.56% (254 nm).
실시예 144: ((R)-2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔란 -4-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-144)
Figure 112018123907263-pat00198
본 화합물을 (S)-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메탄올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.03 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 406 [M+H]+; HPLC 순도: 98.83% (220 nm), 99.07% (254 nm).
실시예 145: ((S)-2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔란 -4-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-145)
Figure 112018123907263-pat00199
본 화합물을 (R)-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메탄올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.03 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.15-4.12 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.71-3.69 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.96 (d, J = 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 406 [M+H]+; HPLC 순도: 98.83% (220 nm), 99.07% (254 nm).
실시예 146: 피페리딘-4-일 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-146)
Figure 112018123907263-pat00200
본 화합물을 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복시레이트, N-Fmoc-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.96 (s, 2H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03-4.99 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.20-3.17 (m, 2H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.17-2.15 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 0.96 (d, J = 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 375 [M+H]+; HPLC 순도: 98.56% (220 nm), 96.69% (254 nm).
실시예 147: (R)-2,3- 다이하이드록시프로필 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-147)
Figure 112018123907263-pat00201
DMF(5 mL) 중의 화합물 6-144 및 37% HCl(0.5 mL)의 혼합물을 25℃에서 추가적 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: 루나 C8 100 x 30 mm; 액체 상: 물 물 (0.1%TFA)-ACN; B%: 10%-35%, 12 분)로 정제하여 화합물 6-147(206 mg, 3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.01 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.47-3.34 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 1H), 0.92 (t, J = 4.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 366 [M+H]+; HPLC 순도: 98.56% (220 nm), 96.69% (254 nm).
실시예 148: (S)-2,3- 다이하이드록시프로필 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-148)
Figure 112018123907263-pat00202
본 화합물을 화합물 6-145로부터 실시예 147과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.02 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.39-4.36 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.39-3.37 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 0.97-0.95 (m, 6H); ESI-MS m/z 366 [M+H]+; HPLC 순도: 99.66% (220 nm), 99.63% (254 nm).
실시예 149: 3 - 하이드록시 -2-( 하이드록시메틸 )프로필 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-149)
Figure 112018123907263-pat00203
DCM(20 mL) 중의 화합물 100(1.06 g, 12.0 mmol)의 용액에 N-Boc-(S)-발린(2.17 g, 9.99 mmol), DCC(2.68 g, 13.0 mmol) 및 DMAP(122 mg, 0.999 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 화합물 101(2.1 g, 73%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.99-4.83 (m, 1H), 4.81-4.80 (m, 2H), 4.48-4.46 (m, 2H), 4.40-4.37 (m, 2H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.97 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 8.0 Hz, 3H). DCM(15 mL) 중의 화합물 101(1.00 g, 3.48 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 화합물 102(800 mg, 76%)를 무색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.40-4.55 (m, 1H), 4.24-4.33 (m, 1H), 3.95-4.03 (m, 1H), 3.73-3.86 (m, 1H), 2.32-2.44 (m, 1H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 6H). DMF(3 mL) 중의 산-04(200 mg, 1.04 mmol)의 용액에 HATU(474 mg, 1.25 mmol) 및 NMM(315 mg, 3.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 화합물 102(344 mg, 1.14 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취 HPLC(컬럼: 루나 C8 100 x 30 mm; 액체 상: 물 (0.1%TFA)-ACN; B%: 18%-48%, 12분)로 정제하여 화합물 6-149(101 mg, 26%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.04 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 8.0 Hz 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.88-1.85 (m, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 0.95 (d, J = 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 380 [M+H]+; HPLC 순도: 99.75% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 150: 옥세탄 -3- 일메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-150)
Figure 112018123907263-pat00204
본 화합물을 옥세탄-3-일메탄올, N-Fmoc-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.05 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.64-4.38 (m, 2H), 4.37-4.30 (m, 5H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 1H), 0.96 (dd, J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 362 [M+H]+; HPLC 순도: 96.41% (220 nm), 97.05% (254 nm).
실시예 151: 2 ,2,2- 트라이플루오로에틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-151)
Figure 112018123907263-pat00205
본 화합물을 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-올, N-Fmoc-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.05 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.64-4.38 (m, 2H), 4.37-4.30 (m, 5H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 1H), 0.96 (dd, J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 362 [M+H]+; HPLC 순도: 96.41% (220 nm), 97.05% (254 nm).
실시예 152: (4-( 메톡시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-152)
Figure 112018123907263-pat00206
THF(50 mL) 중의 화합물 103(5.00 g, 34.7 mmol)의 용액에 LDA(2 M, 17.3 mL)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, MOMCl(4.19 g, 52.0 mmol)을 -78℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물(20 mL)로 서서히 켄칭한 후에, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 화합물 104(5.6 g, 미가공물)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.76-3.69 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H). THF(20 mL) 중의 화합물 104(2.00 g, 10.6 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4(807 mg, 21.3 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 칼륨 나트륨 타르트레이트 포화 용액(3 mL)으로 켄칭하고, 형성된 침전물을 수집하고 여과하고 진공에서 농축하여 미가공물 105(1.2 g)를 무색 오일로 수득하고 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.67-3.64 (m, 6H), 3.40 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.53-1.48 (m, 4H).
화합물 6-152를 화합물 105, N-Fmoc-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.04 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.45 (s, 4H), 0.96 (d, J = 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+;
HPLC 순도: 97.28% (220 nm), 97.90% (254 nm).
실시예 153: 2 ,2,3,3,3- 펜타플루오로프로필 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-153)
Figure 112018123907263-pat00207
본 화합물을 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-올, N-Fmoc-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.05 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.93-4.82 (m, 2H), 4.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 0.98 (dd, J = 6.4 Hz 2.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 424 [M+H]+; HPLC 순도: 99.71% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 154: (4,4- 다이플루오로사이클로헥실 ) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-154)
Figure 112018123907263-pat00208
THF(40 mL) 중의 화합물 106(4.00 g, 20.8 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4(1.18 g, 31.2 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 칼륨 나트륨 타르트레이트 포화 용액(3 mL)으로 켄칭하고, 형성된 침전물을 수집하고 여과하고 진공에서 농축하여 화합물 107(2.6 g, 83%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.45 (J = 4.0 Hz, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 2H).
화합물 6-154를 화합물 107, N-Fmoc-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.03 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 5H), 1.28-1.25 (m, 2H), 0.98 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 4.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z 424 [M+H]+; HPLC 순도: 96.95% (220 nm).
실시예 155: 4 ,4- 다이플루오로사이클로헥실 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-155)
Figure 112018123907263-pat00209
본 화합물을 4,4-다이플루오로사이클로헥산-1-올, N-Fmoc-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.04 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 3H), 4.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16-2.13 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 4H), 1.85-1.76 (m, 4H), 0.96 (d, J = 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 410 [M+H]+; HPLC 순도: 99.28% (220 nm), 99.20% (254 nm).
실시예 156: 1 ,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-156)
Figure 112018123907263-pat00210
본 화합물을 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올, N-Fmoc-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 9.06 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.20-2.07 (m, 1H), 1.00 (q, J = 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 442 [M+H]+; HPLC 순도: 96.04% (220 nm), 93.40% (254 nm).
실시예 157: (1,4- 다이옥세판 -6-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-157)
Figure 112018123907263-pat00211
DMF(50 mL) 중의 에틸렌 글리콜(6.46 g, 104 mmol) 및 NaH(10.4 g, 260 mmol, 60% 순도)의 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 화합물 108(13.00 g, 104 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 15℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고 MTBE(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 109(8.0 g, 미가공물, 황색 오일)를 수득하고, 이를 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
THF(50 mL) 중의 화합물 109(8.00 g, 70.1 mmol)의 용액에 BH3-Me2S(10 M, 7.7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O2(23.8 g, 210 mmol, 30% 순도)를 반응 혼합물에 적가하고, 수성 NaOH(1 M, 210 mL)를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM/이소프로판올(6/1, 50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 포화 염수(50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 화합물 110(1.20 g, 미가공물)을 담황색 오일로 수득하였다.
화합물 6-157을 화합물 110, N-Fmoc-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 2H), 3.64-3.61 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 0.95 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 406 [M+H]+; HPLC 순도: 99.36% (220 nm), 99.47% (254 nm).
실시예 158: (3-( 메톡시메틸 ) 옥세탄 -3-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-158)
Figure 112018123907263-pat00212
EtOH(25 mL) 중의 화합물 111(100 g, 734 mmol), 다이에틸 카보네이트(104 g, 881 mmol) 및 KOH(412 mg, 7.34 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후에, 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. EtOH 및 다이에틸 카보네이트를 증류에 의해 제거한 후에, 혼합물을 감압 하에(0.019 mbar) 증류에 의해 정제하여 화합물 112(20.0 g, 23%)를 백색 검으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 4.76 (br s, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.54 (s, 4H). DMF(20 mL) 중의 화합물 112(5.00 g, 42.3 mmol) 및 NaOH(1.69 g, 42.3 mmol)의 용액에 0℃에서 MeI(5.41 g, 38.1 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. DMF를 감압 하에 증발시키고, 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 113(1.00 g, 미가공물, 갈색 오일)을 수득하고, 이를 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
화합물 6-158을 화합물 113, N-Fmoc-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.04 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.39-4.33 (m, 5H), 4.28 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 406 [M+H]+; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 159: (2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-5-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-159)
Figure 112018123907263-pat00213
THF(10 mL) 중의 화합물 114(500 mg, 2.84 mmol)의 용액에 0℃에서 BH3-Me2S(10 M, 2.84 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 MeOH(5 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 후에, 감압 하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 미가공물 115(500 mg, 백색 고체)를 후속 단계에 추가적 정제와 함께 사용하였다.
화합물 6-159를 화합물 115, N-BOC-(S)-발린 및 산-04 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.14 (s, 2H), 9.05 (br s, 1H), 8.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.42-5.36 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.39 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 452 [M+H]+; HPLC 순도: 98.44% (220 nm), 97.67% (254 nm).
실시예 160: (2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-160)
Figure 112018123907263-pat00214
EtOH(50 mL) 중의 화합물 116(2.00 g, 11.0 mmol)의 용액에 TEA(4.56 mL, 32.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(802 mg, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고 CO로 여러 차례 퍼징하였다. 혼합물을 CO(50 psi) 대기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 30:1)로 정제하여 화합물 117(600 mg, 25%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 8.0 Hz, 3H). THF(5 mL) 및 EtOH(0.5 mL) 중의 화합물 117(700 mg, 3.18 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4(241 mg, 6.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 0℃에서 물(2 mL)로 서서히 켄칭한 후에, EtOAc(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 화합물 118(500 mg, 88% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H).
화합물 6-160을 화합물 117, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.26-2.07 (m, 1H), 1.01 (dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 452 [M+H]+; HPLC 순도: 99.93% (220 nm), 99.54% (254 nm).
실시예 161: (6-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-161)
Figure 112020123544892-pat00316
화합물 116 대신에 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘을 사용하여 실시예 160과 유사한 방법으로 본 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.43 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47-5.37 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.23-2.19(m, 1H), 1.01 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 6H); ESI-MS m/z 452 [M+H]+; HPLC 순도: 99.09% (220 nm), 97.38% (254 nm).
실시예 162: 1,4-다이옥세판-6-일 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-162)
Figure 112018123907263-pat00216
ESI-MS m/z 392 [M+H]+; HPLC 순도: 99.78% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 163: 4 -(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-163)
Figure 112018123907263-pat00217
THF(5.00 mL) 중의 화합물 122(문헌[J. Med. Chem. 1984, 27, 1057]; 500 mg, 2.01 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4(153 mg, 4.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 칼륨 나트륨 타르트레이트 포화 용액(2 mL)을 0℃에서 혼합물 내로 첨가하고 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 123(390 mg, 1.76 mmol, 88%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.32 - 7.18 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (s., 4H), 1.80 (dt, J = 6.8, 3.2 Hz, 4H).
화합물 6-163을 화합물 123, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.03 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.17 - 5.01 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.67 (dt, J = 6.5, 3.1 Hz, 4H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z 495 [M+H]+; HPLC 순도: 95.47% (220 nm), 90.82% (254 nm).
실시예 164: (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-알라닌(6-164)
Figure 112018123907263-pat00218
TFA(2 mL) 및 다이클로로메탄(2 mL) 중의 실시예 2에서 수득한 화합물 6-002(40 mg, 0.11 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 화합물 6-164(27 mg, 100%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.53 (b, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.37 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS: m/z 248 [M-H]-; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 165: 4 - 플루오로벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-165)
Figure 112018123907263-pat00219
DMF 중의 산-04(150 mg, 0.77 mmol), 실시예 B-1의 화합물(203 mg, 0.77 mmol) 및 DIEA(0.4 mL, 2.33 mmol)의 혼합물에 HATU(325 mg, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 미가공 생성물을 분취 HPLC 및 분취 TLC로 정제하여 화합물 6-165(125 mg, 40% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.03 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 5.21 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.4 Hz, 1H);), 4.96 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.14-2.13 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z 400 [M+H]+; HPLC 순도: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 166: 3 ,4- 다이플루오로벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-166)
Figure 112018123907263-pat00220
건조 DCM(65 ml) 중의 N-BOC-(S)-발린(2.6 g, 12.15 mmol, 1.00 eq) 및 (3,4-다이플루오로페닐)메탄올(2.8 g, 19.44 mmol)의 용액에 DCC(4.45 g, 21.56 mmol) 및 DMAP(0.219 g, 1.797 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 DCM(100 ml)으로 세척하고 농축하여 미가공 생성물을 제공하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 50/1 내지 10:1)로 정제하여 3,4-다이플루오로벤질 (tert-부톡시카본일)-L-발리네이트(3.7 g, 88% 수율)를 황색 점착성 고체로 수득하였다. 반응을 동일한 규모로 반복하여 후속 단계에서 사용하기 위한 추가적 수량을 수득하였다.
다이옥산(25 ml) 중의 3,4-다이플루오로벤질 (tert-부톡시카본일)-L-발리네이트(5 g, 14.57 mmol)의 교반된 용액에 3 N HCL-다이옥산(25 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리 후에, 미가공 화합물을 다이에틸 에터에서 마쇄하여 3,4-다이플루오로벤질 L-발리네이트 하이드로클로라이드(2.65 g, 63% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
DMF(20 ml) 중의 산-04(0.7 g, 3.64 mmol)의 용액에 3,4-다이플루오로벤질 L-발리네이트 하이드로클로라이드(1.06 g, 4.37 mmol), EDCI(1.04 g, 5.47 mmol), HOBt(738 mg, 5.47 mmol) 및 DIPEA(2.01 ml, 10.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 콤비-플래쉬(combi-flash, 역상)로 정제하여 화합물 6-166(350 mg, 23% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.02 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.17 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ESI-MS m/z 418 [M+H]+; HPLC 순도: 98.35% (220 nm), 98.15% (254 nm).
실시예 167: 4 - 클로로 -3-(2- 모폴리노에톡시 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-167)
Figure 112018123907263-pat00221
본 화합물을 실시예 163과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47-5.37 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.23-2.19(m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z 545 [M+H]+; HPLC 순도: 96.16% (220 nm), 95.23% (254 nm).
실시예 168: (6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-168)
Figure 112018123907263-pat00222
본 화합물을 (6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.01 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.15 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI-MS m/z 451 [M+H]+; HPLC 순도: 95.79% (220 nm), 92.56% (254 nm).
실시예 169: 4 - 플루오로벤질 (S)-3- 하이드록시 -2-(1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카복스아미도)-3-메틸부타노에이트(6-169)
Figure 112018123907263-pat00223
건조 DCM(35 ml) 중의 (3,4-다이플루오로페닐)메탄올(2.43 g, 19.31 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카본일)아미노)-3-하이드록시-3-메틸부탄산(3 g, 12.87 mmol, 1.00 eq)의 용액에 DCC(4.77 g, 23.16 mmol) 및 DMAP(0.471 g, 3.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 DCM(100 ml)으로 세척하고 농축하여 미가공 생성물을 제공하였다. 잔사를 콤비-플래쉬(역상)로 정제하여 4-플루오로벤질 (S)-2-((tert-부톡시카본일)아미노)-3-하이드록시-3-메틸부타노에이트(2.8 g, 64% 수율)을 황색 시럽으로 수득하였다.
0℃에서 DCM(5 ml) 중의 4-플루오로벤질 (S)-2-((tert-부톡시카본일)아미노)-3-하이드록시-3-메틸부타노에이트(2.8 g, 5.27 mmol)의 교반된 용액에 TFA(2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 회전 증발에 의해 용매 및 TFA를 제거한 후에, 잔사를 DCM에 용해시킨 후에, pH를 7로 조정하고 Na2SO4로 건조하고 농축하여 미가공 4-플루오로벤질 (S)-2-아미노-3-하이드록시-3-메틸부타노에이트(2.77 g)를 황색 시럽으로 수득하고, 이를 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다.
DMF(2 ml) 중의 산-04(67.7 mg, 0.352 mmol)의 용액에 RT에서 4-플루오로벤질 (S)-2-아미노-3-하이드록시-3-메틸부타노에이트(85 mg, 0.352 mmol), EDCI(101 g, 0.529 mmol), HOBt(71.4 mg, 0.529 mmol) 및 DIPEA(0.25 ml, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 콤비-플래쉬(역상)로 정제하여 화합물 6-169(52 mg, 35% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.06 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 3H), 5.17 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.44 (m, 3H), 1.24 (s, 6H); ESI-MS m/z 416 [M+H]+; HPLC 순도: 96.10% (220 nm), 93.44% (254 nm).
실시예 170: 2 - 모폴리노에틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-170)
Figure 112018123907263-pat00224
본 화합물을 2-모폴리노에탄-1-올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.43 (s, 4H), 3.15 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 405 [M+H]+; HPLC 순도: 99.93% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 171: (5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-171)
Figure 112018123907263-pat00225
본 화합물을 (5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸 L-발리네이트 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.20, 2.0Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.43 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 451.37 [M+H]+. HPLC 순도: 97.38% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 94.17% (210 nm).
실시예 172: ( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-172)
Figure 112018123907263-pat00226
DMF(30 mL) 중의 (tert-부톡시카본일)-L-발린(3.64 g, 16.75 mmol), 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(3.00 g, 16.75 mmol) 및 NaHCO3(2.81 g, 33.50 mmol)의 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고 MTBE(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 (tert-부톡시카본일)-L-발리네이트(5 g, 94.63% 수율, 담황색 오일)를 수득하고, 이를 후속 단계에 추가적 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.00-3.97 (m, 4H), 3.40 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.63 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
EtOAc(50 mL) 중의 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 (tert-부톡시카본일)-L-발리네이트(5.00 g, 15.85 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc(6 M, 26.42 mL)를 첨가하였다. 15℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 감압 하에 농축하여 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 L-발리네이트 하이드로클로라이드(3.80 g, 95.23% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (br. s., 2H), 4.04 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88-3.84 (m, 3H), 3.29 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.59 (d, J = 13.65 Hz, 2H), 1.29-1.34 (m, 2H), 0.97 (dd, J = 16.4, 7.2 Hz, 6H).
DMF(10 mL) 중의 산-04(2.00 g, 10.42 mmol), TEA(3.16 g, 31.26 mmol) 및 HATU(4.75 g, 12.50 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하고 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 L-발리네이트 하이드로클로라이드(2.75 g, 10.94 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 15℃에서 20분 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 여과 후에, 혼합물을 분취 HPLC(컬럼: 페노메넥스 시너지 맥스-알피(Phenomenex Synergi Max-RP) 250*80 10u; 액체 상: [A-TFA/H2O = 0.075% v/v; B-ACN] B%: 10%-40%, 20분])로 정제하여 화합물 6-172(1.300 g, 24.98% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.04 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.87 (br s, 1H), 1.59 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H), 0.96 (d, J = 4.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 390 [M+H]+; HPLC 순도: 98.49% (220 nm), 89.53% (254 nm).
실시예 173: 2 -(피리딘-2-일)에틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-173)
Figure 112018123907263-pat00227
본 화합물을 2-(피리딘-2-일)에탄-1-올, N-BOC-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52-8.47 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 7.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.61-4.51 (m, 2H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 0.83 (t, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 397 [M+H]+; HPLC 순도: 96.77% (220 nm), 98.73% (254 nm).
실시예 174: 벤질 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-알라니네이트(6-174)
Figure 112018123907263-pat00228
본 화합물을 벤질 L-알라니네이트 및 산-01로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. ESI-MS m/z 340 [M+H]+; HPLC 순도: 94.51% (220 nm), 97.57% (254 nm).
실시예 175: 벤질 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-D-알라니네이트(6-175)
Figure 112018123907263-pat00229
본 화합물을 벤질 D-알라니네이트 및 산-01로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. ESI-MS m/z 340 [M+H]+; HPLC 순도: 91.01% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 176: 메틸 (S)-2-(1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카복스아미도)-3-(피리딘-4-일)프로파노에이트(6-176)
Figure 112018123907263-pat00230
본 화합물을 메틸 (S)-2-아미노-3-(피리딘-4-일)프로파노에이트 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. ESI-MS m/z 341 [M+H]+;
실시예 177: 다이메틸 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-아스파르테이트(6-177)
Figure 112018123907263-pat00231
본 화합물을 다이메틸 L-아스파르테이트 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. ESI-MS m/z 322 [M+H]+;
실시예 178: 메틸 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-류시네이트(6-178)
Figure 112018123907263-pat00232
본 화합물을 메틸 L-류시네이트 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. ESI-MS m/z 306 [M+H]+;
실시예 179: 메틸 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-179)
Figure 112018123907263-pat00233
본 화합물을 메틸 L-발리네이트 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. ESI-MS m/z 292 [M+H]+;
실시예 180: 메틸 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-알로이소류시네이트(6-180)
Figure 112018123907263-pat00234
본 화합물을 메틸 L-알로이소류시네이트 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. ESI-MS m/z 306 [M+H]+;
실시예 181: 메틸 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-페닐알라니네이트(6-181)
Figure 112018123907263-pat00235
본 화합물을 메틸 L-페닐알라니네이트 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. ESI-MS m/z 340 [M+H]+;
실시예 182: 메틸 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-티로시네이트(6-182)
Figure 112018123907263-pat00236
본 화합물을 메틸 L-티로시네이트 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. ESI-MS m/z 356 [M+H]+;
실시예 183: 메틸 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-트립토파네이트(6-183)
Figure 112018123907263-pat00237
본 화합물을 메틸 L-트립토파네이트 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. ESI-MS m/z 379 [M+H]+;
실시예 184: 메틸 (S)-3- 사이클로프로필 -2- (1-하이드록시-1,3-다이하이드로벤조 [c][1,2]옥사보롤-6-카복스아미도)프로파노에이트(6-184)
Figure 112018123907263-pat00238
본 화합물을 메틸 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필프로파노에이트 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. ESI-MS m/z 304 [M+H]+;
실시예 185: 3 ,4- 다이플루오로벤질 (1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-185)
Figure 112018123907263-pat00239
본 화합물을 3,4-다이플루오로벤질 L-발리네이트 및 산-01로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.31 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.7Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.05 (s, 2 H), 4.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.22 (qd, J = 13.8 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96(d, J = 6.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 404.40 [M+H]+ HPLC 순도: 98.78% (220 nm), 97.43% (254 nm), 키랄 HPLC 순도: 96.73% (232 nm).
실시예 186: 피라진 -2- 일메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-186)
Figure 112018123907263-pat00240
본 화합물을 피라진-2-일메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.69 - 8.52 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.41 - 5.24 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.47 - 4.30 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (qd, J = 13.3, 6.8, Hz, 1H), 0.97 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 6H); LC-MS: m/z 384.05 [M+H]+. HPLC 순도: 95.93% (220 nm), 95.25% (254 nm); 키랄 HPLC 순도: 97.38% (220 nm).
실시예 187: 피리딘-3- 일메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-187)
Figure 112018123907263-pat00241
본 화합물을 피리딘-3-일메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.70 - 8.46 (m, 3H), 7.82 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 4.9Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.31 - 5.16 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.35 (br t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 0.93 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 6H); LC-MS: m/z 383.35 [M+H]+. HPLC 순도: 98.95% (220 nm), 98.46% (254 nm); 키랄 HPLC 순도: 95.05% (215 nm).
실시예 188: Tert -부틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-188)
Figure 112018123907263-pat00242
본 화합물을 (s)-발린 t-부틸 에스터 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 7.8, 6.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 3H), 2.11 (qd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.95 (d, J = 5.9 Hz, 6H); LC-MS: m/z 348.19 [M+H]+. HPLC 순도: 98.79% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 96.91% (211 nm).
실시예 189: (6- 시아노피리딘 -2-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조 [c][1,2] 옥사보롤 -6-카본일)-L- 발리네이트 (6-189)
Figure 112018123907263-pat00243
본 화합물을 (6-시아노피리딘-2-일)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.69 - 8.54 (m, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.39 - 5.20 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.41 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 408.46 [M+H]+.HPLC 순도: 98.89% (220 nm), 97.41% (254 nm); 키랄 HPLC 순도: 99.44% (210 nm).
실시예 190: 피리딘-4- 일메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-190)
Figure 112018123907263-pat00244
본 화합물을 피리딘-4-일메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (br s, 1H), 8.65 (br d, J =7.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.20 (br dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 383.32 [M+H]+. HPLC 순도: 97.2% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 95.08% (212 nm).
실시예 191: 피리딘-2- 일메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-191)
Figure 112018123907263-pat00245
본 화합물을 피리딘-2-일메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.56 (br d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.33 - 5.13 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.20 (qd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 0.97 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 6H);
LC-MS: m/z 383.45 [M+H]+. HPLC 순도: 99.25% (220 nm), 98.10% (254 nm); 키랄 HPLC 순도: 98.92% (210 nm).
실시예 192: 벤질 (7- 에톡시 -1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-192)
Figure 112018123907263-pat00246
본 화합물을 L-발린 벤질 에스터 및 산-13으로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ9.36 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.27 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.10 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.62 - 4.30 (m, 3H), 2.31 - 2.03 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 6H); LC-MS: m/z 412.01 [M+H]+. HPLC 순도: 99.77% (220 nm) 및 99.36% (254nm); 키랄 HPLC 순도: 99.73% (210 nm).
실시예 193: (6- 모폴리노피라진 -2-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-193)
Figure 112018123907263-pat00247
본 화합물을 (6-모폴리노피라진-2-일)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.07 (s, 1H), 8.63 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.19 - 5.03 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.39 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 4H), 3.59 - 3.47 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.18 (br dd, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 0.97 (br d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 468.99 [M+H]+. HPLC 순도: 97.87% (220 nm), 97.59% (254 nm); 키랄 HPLC 순도: 98.56% (252 nm).
실시예 194: 벤질 (1- 하이드록시 -7- 메톡시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-194)
Figure 112018123907263-pat00248
본 화합물을 L-발린 벤질 에스터 및 산-12로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.39 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.30 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.29 - 5.09 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.20 (dt, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 0.93 (dd, J = 4.0, 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 398.40 [M+H]+. HPLC 순도: 99.03% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 99.71% (215 nm).
실시예 195: 4 - 플루오로벤질 (1- 하이드록시 -7- 메톡시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-195)
Figure 112018123907263-pat00249
본 화합물을 4-플루오로벤질 L-발리네이트 및 산-12로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.39 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.30 - 7.02 (m, 3H), 5.27 - 5.09 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.30 - 2.07 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 0.92 (dd, J = 4.0, 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 416.38 [M+H]+. HPLC 순도: 99.3% (220 nm), 키랄 HPLC 순도: 98.89% (217 nm).
실시예 196: 4 - 플루오로벤질 (7- 에톡시 -1- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-196)
Figure 112018123907263-pat00250
본 화합물을 4-플루오로벤질 L-발리네이트 및 산-13으로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.35 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.30 - 7.07 (m, 3H), 5.27 - 5.12 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.61 - 4.33 (m, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 5.9 Hz, 6H); LC-MS: m/z 430.38 [M+H]+. HPLC 순도: 99.23% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 97.74% (218 nm).
실시예 197: (6- 모폴리노피리딘 -2-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-197)
Figure 112018123907263-pat00251
본 화합물을 (6-모폴리노피리딘-2-일)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (s, 1H), 8.59 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.69 (m, 2H), 5.11 - 5.02 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 4H), 3.49 - 3.38 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 468.43 [M+H]+. HPLC 순도: 97.75% (220 nm) 및 99.50% (254 nm); 키랄 HPLC 순도: 98.07% (248 nm).
실시예 198: (R)-1- 페닐에틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-198)
Figure 112018123907263-pat00252
본 화합물을 (R)-1-페닐에틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 6H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 5.89 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.16 (qd, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 396.45 [M+H]+. HPLC 순도: 98.07% (220 nm) and 96.63% (254 nm); 키랄 HPLC 순도: 97.84% (214 nm).
실시예 199: (S)-1- 페닐에틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-199)
Figure 112018123907263-pat00253
본 화합물을 (S)-1-페닐에틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 6H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 5.87 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.36 (dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (dd, J = 13.8, 6.8Hz, 6H); LC-MS: m/z 396 [M+H]+. HPLC 순도: 99.08% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 98.31% (210 nm).
실시예 200: (5- 시아노피리딘 -2-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-200)
Figure 112018123907263-pat00254
본 화합물을 (5-시아노피리딘-2-일)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.08 - 8.94 (m, 2H), 8.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.50 - 5.21 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 2.21 (qd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 0.99 (dd, J = 6.8, 1.3 Hz, 6H); LC-MS: m/z 408.36 [M+H]+. HPLC 순도: 97.57% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 98.17% (215 nm).
실시예 201: (6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-201)
Figure 112018123907263-pat00255
본 화합물을 (6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.05 (br s, 1H), 8.61 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 6.98 - 6.74 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.56 - 4.29 (m, 3H), 3.50 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.08 (br d, J = 10.6 Hz, 4H), 2.90 - 2.69 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 481.46 [M+H]+ HPLC 순도: 98.11% (220 nm), 98.54% (254 nm); 키랄 HPLC 순도: 98.33% (245 nm).
실시예 202: (5- 플루오로피리미딘 -2-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-202)
Figure 112018123907263-pat00256
본 화합물을 (5-플루오로피리미딘-2-일)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (s, 1H), 8.92 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.33 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.47 (dd, J = 6.4, 7.9 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 1.00 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 6H); LC-MS: m/z 402.39 [M+H]+. HPLC 순도: 98.58% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 98.47% (210 nm).
실시예 203: (4-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-203)
Figure 112018123907263-pat00257
본 화합물을 (4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.57 - 5.28 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.62 - 4.38 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 1.03 (dd, J = 2.8, 6.8 Hz, 6H); LC-MS: m/z 452.36 [M+H]+. HPLC 순도: 96.72% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 95.23% (215 nm).
실시예 204: (6-(4- 메틸피페라진 -1-일) 피라진 -2-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-204)
Figure 112018123907263-pat00258
본 화합물을 (6-(4-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.06 (s, 1H), 8.62 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.22 - 5.03 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 3.56 (br s, 4H), 2.50 - 2.33 (m, 7H), 2.30 - 1.97 (m, 4H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS: m/z 482 [M+H]+. HPLC 순도: 98.14% (220 nm), 99.12% (254 nm); 키랄 HPLC 순도: 99.11% (210 nm).
실시예 205: (6-(피페라진-1-일) 피라진 -2-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-205)
Figure 112018123907263-pat00259
NMP(10 vol) 중의 화합물 124(1.5 g, 8.72 mmol)의 교반된 용액에 RT에서 DIPEA(7.6 ml, 43.60 mmol) 및 N-Boc-피페라진(3.24 g, 17.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축하여 미가공물을 수득하였다. 미가공 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬, 15 내지 20% EtOAc: Pet 에터)로 정제하여 화합물 125(1 g, 35%)를 무색 액체로 수득하였다. 건조 THF(10 mL) 중의 화합물 125(1 g, 3.10 mmol)의 교반된 용액에 -20℃에서 LiAlH4 용액(THF 중 2 M, 0.776 ml, 1.55 mmol)을 적가하고 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC는 극성 스팟의 형성 및 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 반응 생성물을 포화 나트륨 설페이트로 켄칭하고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 증발시켜 미가공 잔사를 수득하였다. 미가공 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬, 25 내지 28% EtOAc: Pet 에터)로 정제하여 화합물 126(500 mg, 54%)을 담황색 고체로 수득하였다. DCM(10 vol) 중의 화합물 126(500 mg, 1.70 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 TEA(0.715 mL, 5.10 mmol) 및 메탄 설폰일 클로라이드(0.197 mL, 2.55 mmol)를 적가하였다. 반응 덩어리를 RT에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 비극성 스팟의 형성 및 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미가공물 127(400 mg)을 황색 시럽으로 수득하였다. 미가공 화합물을 임의의 추가적 정제 없이 그대로 후속 단계에 사용하였다. DMF(20 ml) 중의 화합물 6-103(375.4 mg, 1.29 mmol)의 교반된 용액에 RT에서 K2CO3(355.6 mg, 2.57 mmol)를 첨가하고 RT에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, DMF 중의 화합물 127(400 mg, 미가공물, 1.075 mmol)을 RT에서 적가하였다. 반응 덩어리를 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고 EtOAc(2 x 100 ml) 내로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 미가공물을 수득하였다. 미가공 화합물을 C-18 컬럼(수중 0.01% HCOOH 및 아세토니트릴)으로 정제하여 화합물 128(95 mg, 10%)을 백색 고체로 수득하였다. 1,4-다이옥산(10 vol) 중의 화합물 128(90 mg, 0.158 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 4 M HCl-다이옥산(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 에터로 마쇄하여 화합물 6-205(85 mg)를 HCl 염으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.14 (br s, 3H), 8.61 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.24 - 5.06 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 4H), 3.17 (br s, 4H), 2.49 - 2.37 (m, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 0.97 (br d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS: m/z 468.34 [M+H]+. HPLC 순도: 95.10% (220 nm), 96.29% (254 nm); 키랄 HPLC 순도: 95.97% (247 nm).
실시예 206: 2 -(2,6- 다이메틸모폴리노 )에틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-206)
Figure 112018123907263-pat00260
본 화합물을 2-(2,6-다이메틸모폴리노)에틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 4.15 (td, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 3.51 (br dd, J = 3.7, 6.1 Hz, 2H), 2.76 (br d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.51 (br s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (qd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.67 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.07 - 0.90 (m, 12H). LC-MS: m/z 433.38 [M+H]+. HPLC 순도: 95.98% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 95.04% (211 nm).
실시예 207: 2 - 모폴리노프로필 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-207)
Figure 112018123907263-pat00261
본 화합물을 2-(3-메틸모폴리노)에틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (br s, 1H), 8.50 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.42 - 4.13 (m, 2H), 4.06 - 3.85 (m, 1H), 3.67 - 3.44 (m, 4H), 2.89 - 2.69 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 7H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 0.96-0.94 (m, overlapping, 9H); LC-MS: m/z 419.32 [M+H]+; HPLC 순도: 99.11% (220 nm).
실시예 208: 3 - 모폴리노프로필 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-208)
Figure 112018123907263-pat00262
본 화합물을 3-모폴리노프로필 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (br s, 1H), 8.51 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.72 - 3.49 (m, 4H), 2.48 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.42 - 2.27 (m, 6H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 1.76 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS: m/z: 419.29 [M+H]+ HPLC 순도: 97.20% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 95.25% (218 nm).
실시예 209: 3 - 하이드록시 -3- 메틸부틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-209)
Figure 112018123907263-pat00263
본 화합물을 3-하이드록시-3-메틸부틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 3H), 2.23 - 2.02 (m, 1H), 1.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LC-MS: m/z 378.29[M+H]+. HPLC 순도: 97% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 97.9% (219 nm).
실시예 210: ( 테트라하이드로퓨란 -2-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-210)
Figure 112018123907263-pat00264
본 화합물을 사이클로펜틸메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.61 - 8.45 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 - 3.95 (m, 3H), 3.83 - 3.54 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (qd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.73 (m, 3H), 1.60 (br dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 376.24 [M+H]+ HPLC 순도: 96.93% (220 nm).
실시예 211: 2 - 하이드록시 -2- 메틸프로필 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-211)
Figure 112018123907263-pat00265
본 화합물을 2-하이드록시-2-메틸프로필 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.58 (br s, 1H), 4.40 (dd, J = 6.4, 7.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (qd, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 1.13 (s, 6H), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H); . LC-MS: m/z 364.28 [M+H]+. HPLC 순도: 99.4% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 97.03% (212 nm).
실시예 212: 2 -(2- 옥소피롤리딘 -1-일)에틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-212)
Figure 112018123907263-pat00266
본 화합물을 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (br s, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.50 - 3.33 (m, 4H), 2.48 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.29 - 2.06 (m, 3H), 1.89 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 403.28 [M+H]+. HPLC 순도: 96.7% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 98.12% (215 nm).
실시예 213: (6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-213)
Figure 112018123907263-pat00267
본 화합물을 메틸 6-클로로피콜리네이트로부터 실시예 205와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.10 (br s, 2H), 8.60 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.57 - 4.29 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 4H), 3.15 (br s, 4H), 2.49 - 2.39 (m, 3H), 2.20 (qd, J = 13.6, Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS: m/z 467.35 [M+Na]+. HPLC 순도: 97.48% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 96.58% (246 nm).
실시예 214: 2 -(1,4-옥사제판-4-일)에틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-214)
Figure 112018123907263-pat00268
DMF(10 mL) 중의 화합물 6-003(1.00 g, 3.43 mmol)의 교반된 용액에 RT에서 K2CO3(948 mg, 6.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 1,2-다이브로모에탄(2.9 mL, 34.36 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 하에 80℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고 EtOAc(2 x 100 ml) 내로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 화합물 129(800 mg, 59%)를 회백색 고체로 수득하였다. DMF(10 vol) 중의 1,4-옥사제판 하이드로클로라이드(200 mg, 1.98 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 화합물 129(786 mg, 1.98 mmol) 및 칼륨 카보네이트(819 mg, 5.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC는 비극성 스팟의 형성, 및 둘 모두의 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 용매를 감압 하에 제거하여 미가공물을 수득하였다. 미가공 화합물을 C-18 컬럼(수중 0.1% HCOOH 및 아세토니트릴)으로 정제하여 화합물 6-214(181 mg, 22%)를 회백색 고무질 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.52 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.38 - 4.07 (m, 3H), 3.71 - 3.47 (m, 4H), 2.97 - 2.63 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.15 (qd, J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC-MS: m/z 419.35 [M+H]+. HPLC 순도: 97.02% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 97.7% (215 nm).
실시예 215: ((R)- 테트라하이드로퓨란 -2-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-215)
Figure 112018123907263-pat00269
본 화합물을 ((R)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.01 - 1.74 (m, 3H), 1.61 (ddd, J = 11.9, 8.4, 6.6 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H) LC-MS: m/z 376.28 [M+H]+. HPLC 순도: 97.39% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 96.76% (225 nm).
실시예 216: 2 -(2- 옥소옥사졸리딘 -3-일)에틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-216)
Figure 112018123907263-pat00270
본 화합물을 2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 3.60 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC-MS: m/z 405.26 [M+H]+. HPLC 순도: 99.25% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 98.99% (211 nm)
실시예 217: 2 -(2-옥사-7- 아자스피로[3.5]노난 -7-일)에틸 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-217)
Figure 112018123907263-pat00271
본 화합물을 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난으로부터 실시예 214의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (s, 1H), 8.53 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.40 - 4.08 (m, 7H), 2.95 - 2.51 (m, 6H), 2.47 (br s, 3H), 2.14 (br dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.79 (br s, 4H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS: m/z 445.4 [(M+H)+]. HPLC 순도: 93.46% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 96.16% (211 nm).
실시예 218: 2 -(2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일)에틸 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-218)
Figure 112018123907263-pat00272
본 화합물을 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄으로부터 실시예 214의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (br s, 1H), 8.52 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.58 (s, 4H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.06 (br t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.50 (br s, 4H), 2.73 (br s, 2H), 2.48 (br s, 3H), 2.24 - 2.04 (m, 1H), 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LC-MS: 417.31 [M+H]+. HPLC 순도: 97.53%; 키랄 HPLC 순도: 99.04% (212 nm).
실시예 219: 2 -(3- 메틸모폴리노 )에틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-219)
Figure 112018123907263-pat00273
본 화합물을 2-(3-메틸모폴리노)에틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (br s, 1H), 8.69 - 8.41 (m, 1H), 7.38 (d, J =7.3 Hz, 1H), 7.25 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.53 - 3.96 (m, 4H), 3.77 - 3.34 (m, 4H), 3.12 - 2.86 (m, 2H), 2.75 (br s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.15 (br s, 1H), 1.32 - 1.11 (m, 1H), 1.03 - 0.84 (m, 7H); LC-MS: m/z 419.35[M+H]+. HPLC 순도: 99.61% (220 nm).
실시예 220: (1- 하이드록시사이클로펜틸 ) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-220)
Figure 112018123907263-pat00274
본 화합물을 (1-하이드록시사이클로펜틸)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (qd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.71 (br d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.55 (br s, 6H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS: m/z 387.82[M+H]+. HPLC 순도: 97.94% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 97.86% (213 nm).
실시예 221: 4 - 플루오로벤질 3-(1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카복스아미도)옥세탄-3-카복시레이트(6-221)
Figure 112018123907263-pat00275
본 화합물을 4-플루오로벤질 3-아미노옥세탄-3-카복시레이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.48 (s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 7.57 - 7.35 (m, 3H), 7.32 - 7.02 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.04 - 4.84 (m, 4H), 4.67 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); LCMS: m/z 400.27[M+H]+. HPLC 순도: 95.08% (220 nm).
실시예 222: 2 - 모폴리노에틸 3-(1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카복스아미도)옥세탄-3-카복시레이트(6-222)
Figure 112018123907263-pat00276
본 화합물을 2-모폴리노에틸 3-아미노옥세탄-3-카복시레이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.47 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.09 - 4.87 (m, 4H), 4.67 (br d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.31 (br s, 2H), 3.54 (br s, 4H), 2.52 (br s, 6H), 2.47 - 2.17 (m, 3H); LC-MS: m/z 404.8 [M+H]+ HPLC 순도: 97.2% (220 nm).
실시예 223: 피리딘-2- 일메틸 3-(1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카복스아미도)옥세탄-3-카복시레이트(6-223)
Figure 112018123907263-pat00277
본 화합물을 피리딘-2-일메틸 3-아미노옥세탄-3-카복시레이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.54 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.77 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 7.2, 5.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.04 - 4.93 (m, 4H), 4.71 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H): LC-MS: m/z 383.24 [M+H]+. HPLC 순도: 99.27% (220 nm).
실시예 224: 사이클로펜틸메틸 3-(1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카복스아미도)옥세탄-3-카복시레이트(6-224)
Figure 112018123907263-pat00278
본 화합물을 사이클로펜틸메틸 3-아미노옥세탄-3-카복시레이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.44 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.06 (d, J =7.0 Hz, 2H), 2.47 (br s, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 4H), 1.25 (br dd, J = 6.8, 11.9 Hz, 2H); LC-MS: m/z 374.3 [M+H]+. HPLC 순도: 97.32% (220 nm).
실시예 225: (2- 아미노피리미딘 -5-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-225)
Figure 112018123907263-pat00279
DCM(10 mL) 중의 화합물 130(500 mg, 4 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 SOCl2(1 mL)를 적가하였다. 첨가 완료 후에, 반응 혼합물을 RT로 16시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미가공물 131(290 mg)을 HCl 염으로 수득하였다. 미가공 화합물을 임의의 추가적 정제 없이 그대로 후속 단계를 위해 사용하였다. DMF(10 mL) 중의 화합물 6-003(582 mg, 2 mmol)의 교반된 용액에 RT에서 화합물 131(290 mg, 미가공물, 2 mmol) 및 K2CO3(828 mg, 6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 하에 80℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 미가공물을 수득하였다. 미가공 화합물을 그레이스(Grace) 정제 시스템[C-18 컬럼, 수중 0.01% HCOOH 및 아세토니트릴]으로 정제하여 미가공물 6-225(500 mg)를 수득하였다. 미가공 화합물을 분취 HPLC 정제로 정제하여 화합물 6-225(60 mg, 4% 2개의 단계)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (br s, 1H), 8.53 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.35 - 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 - 6.84 (m, 2H), 5.13 - 4.85 (m, 4H), 4.37 - 4.22 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.11 (qd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3HLC-MS: m/z 399.22 [M+H]+. HPLC 순도: 94.03% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 98.99% (229 nm).
실시예 226: (4- 플루오로테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-226)
Figure 112018123907263-pat00280
본 화합물을 (4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 3.73 (td, J = 11.5, 3.8 Hz, 2H), 3.56 (dt, J = 3.9, 10.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (qd, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.91 - 1.69 (m, 4H), 0.97 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz, 6H); LC-MS: m/z 408.23 [M+H)+ HPLC 순도: 99.40% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 98.37% (210 nm).
실시예 227: (1,4- 다이옥산 -2-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-227)
Figure 112018123907263-pat00281
본 화합물을 (1,4-다이옥산-2-일)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 392.22 [M+H]+. HPLC 순도: 99.17% (220 nm).
실시예 228: 사이클로펜틸메틸 (S)-3- 하이드록시 -2-(1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카복스아미도)-3-메틸부타노에이트(228)
Figure 112018123907263-pat00282
본 화합물을 사이클로펜틸메틸 (S)-2-아미노-3-하이드록시-3-메틸부타노에이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.05 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.77 (m, 2H), 2.49 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.24 - 2.02 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.45 (m, 4H), 1.25 (d, J = 2.9 Hz, 8H); LC-MS: m/z 390.24 [M+H]+. HPLC 순도: 98.87% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 99.5% (227 nm).
실시예 229: (1- 하이드록시사이클로헥실 ) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-229)
Figure 112018123907263-pat00283
본 화합물을 (1-하이드록시사이클로헥실)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 6.6, 8.1 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (br dd, J = 13.4, 6.8, Hz, 1H), 1.67 - 1.32 (m, 9H), 1.17 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS: m/z 404.27 [M+H]+ HPLC 순도: 99.19% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 96.91% (210 nm).
실시예 230: 피리딘-2- 일메틸 (S)-3-하이드록시-2-(1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카복스아미도)-3-메틸부타노에이트(6-230)
Figure 112018123907263-pat00284
본 화합물을 피리딘-2-일메틸 (S)-2-아미노-3-하이드록시-3-메틸부타노에이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.05 (br s, 1H), 8.55 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.16 (m, 2H), 5.04 - 4.82 (m, 3H), 4.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.27 (d, J = 4.4 Hz, 6H)
LC-MS: m/z 399.25 [M+H]+. HPLC 순도: 93.98% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 96.7% (210 nm).
실시예 231: 2 -(6-옥사-3- 아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 -3-일)에틸 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-231)
Figure 112018123907263-pat00285
본 화합물을 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄으로부터 실시예 214의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.06 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 3H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.24 - 2.02 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 417.31 [M+H]+. HPLC 순도: 95.6% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 95.17% (215 nm).
실시예 232: (6-( 다이메틸아미노 ) 피라진 -2-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-232)
Figure 112018123907263-pat00286
본 화합물을 (6-(다이메틸아미노)피라진-2-일)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (s, 1H), 8.64 (br d, J =7.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.10 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (br dd, J = 6.8, 13.4 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 427.27 [M+H]+. HPLC 순도: 98.46% (220 nm), 98.32% (254 nm); 키랄 HPLC 순도: 99.61% (244 nm).
실시예 233: (3- 메틸테트라하이드로퓨란 -3-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-233)
Figure 112018123907263-pat00287
본 화합물을 (3-메틸테트라하이드로퓨란-3-일)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (s, 1H), 8.55 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 1.89 - 1.71 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.01 - 0.84 (m, 6H); LC-MS: m/z 390.3 [M+H]+. HPLC 순도: 96.4% (220 nm).
실시예 234: ((R)- 테트라하이드로퓨란 -3-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-234)
Figure 112018123907263-pat00288
본 화합물을 ((R)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.04 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15 - 3.91 (m, 2H), 3.82 - 3.54 (m, 3H), 3.45 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (qd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1.58 (dt, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 0.96 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 6H); LC-MS: m/z 376.24 [M+H]+. HPLC 순도: 96.3% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 97.66% (210 nm).
실시예 235: ((S)- 테트라하이드로퓨란 -3-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-235)
Figure 112018123907263-pat00289
본 화합물을 ((S)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.04 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (qd, J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 376.24 [M+H]+; HPLC 순도: 99.29% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 97.79% (215 nm).
실시예 236: (5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-236)
Figure 112018123907263-pat00290
본 화합물을 (5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.29 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.44 (q, J = 15.2 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 7.8, 6.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (qd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.03 (dd, J = 6.6, 4.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 452.16 [M+H]+. HPLC 순도: 98.97% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 99.74% (215 nm).
실시예 237: (2- 아미노피리미딘 -4-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -6-카본일)-L-발리네이트(6-237)
Figure 112018123907263-pat00291
본 화합물을 (2-아미노피리미딘-4-일)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.64 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 - 6.57 (m, 3H), 5.11 - 4.91 (m, 4H), 4.42 (br t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 0.99 (br d, J = 6.4 Hz, 6H); LC-MS: m/z 399.22 [M+H]+. HPLC 순도: 97.35% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 99.97% (222 nm).
실시예 238: 2 - 모폴리노에틸 (S)-3- 하이드록시 -2-(1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카복스아미도)-3-메틸부타노에이트(6-238)
Figure 112018123907263-pat00292
본 화합물을 2-모폴리노에틸 (S)-2-아미노-3-하이드록시-3-메틸부타노에이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.05 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.41 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.20 (br s, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.54 (s, 4H), 2.60 - 2.32 (m, 9H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LC-MS: m/z 421.27 [M+H]+. HPLC 순도: 96.83% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 98.10% (210 nm).
실시예 239: ((R)- 테트라하이드로퓨란 -2-일) 메틸 (S)-3-하이드록시-2-(1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카복스아미도)-3-메틸부타노에이트(6-239)
Figure 112018123907263-pat00293
본 화합물을 ((R)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 (S)-2-아미노-3-하이드록시-3-메틸부타노에이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.05 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.50 (m, 3H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.20 (m, 6H); LC-MS: m/z 392.22 [M+H]+. HPLC 순도: 98.71% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 94.97% (210 nm).
실시예 240: (2-( 메틸아미노 )피리미딘-4-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-240)
Figure 112018123907263-pat00294
본 화합물을 (2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (s, 1H), 8.64 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.27 (br d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 413.18 [M+H]+. HPLC 순도: 98.37% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 96.6% (210 nm).
실시예 241: ( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 (S)-3-하이드록시-2-(1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카복스아미도)-3-메틸부타노에이트(6-241)
Figure 112018123907263-pat00295
본 화합물을 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 (S)-2-아미노-3-하이드록시-3-메틸부타노에이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.05 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J =6.6 Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.26 (d, J =10.5 Hz, 2H), 2.45 (m, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.62 - 1.58 (m, 2H), 1.33 - 1.20 (m, 8H); LC-MS: m/z 406.22 [M+H]+. HPLC 순도: 98.28% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 99.48% (210 nm)
실시예 242: 3 - 플루오로 -4-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-242)
Figure 112018123907263-pat00296
본 화합물을 메틸 3-플루오로-4-하이드록시벤조에이트, N-Boc-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 163과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.17-7.16 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 12.0 Hz, 20.0 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.49-2.13 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 4H), 0.95 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 8.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z 513 [M+H]+; HPLC 순도: 98.20% (220 nm), 94.25% (254 nm).
실시예 243: 3 - 클로로 -4-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-243)
Figure 112018123907263-pat00297
본 화합물을 메틸 3-클로로-4-하이드록시벤조에이트, N-Boc-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 163과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14-5.06 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56-2.52 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.14 (q, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.72-1.64 (m, 4H), 0.93 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 6H); ESI-MS m/z 529 [M+H]+; HPLC 순도: 98.38% (220 nm), 94.90% (254 nm).
실시예 244: 4 - 클로로 -3-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-244)
Figure 112018123907263-pat00298
본 화합물을 메틸 4-클로로-3-하이드록시벤조에이트, N-Boc-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 163과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.05 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.54-2.53 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 4H), 0.96 (dd, J = 3.6, 3.2 Hz, 6H); ESI-MS m/z 529 [M+H]+; HPLC 순도: 96.52% (220 nm), 95.91% (254 nm).
실시예 245: 4 - 플루오로 -3-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-245)
Figure 112018123907263-pat00299
본 화합물을 메틸 4-플루오로-3-하이드록시벤조에이트, N-Boc-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 163과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 3H), 6.97-6.96 (m, 1H), 5.14 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49-2.46 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.66-1.64 (m, 4H), 0.95 (dd, J = 3.2, 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 513 [M+H]+; HPLC 순도: 98.72% (220 nm), 100% (254 nm).
실시예 246: 3 - 플루오로 -4-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 ) 벤질 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-246)
Figure 112018123907263-pat00300
본 화합물을 메틸 4-플루오로-3-하이드록시벤조에이트, N-Boc-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 163과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.05 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.16-7.15 (m, 2H), 5.00 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.90 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.68 (s, 4H), 0.93 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 527 [M+H]+; HPLC 순도: 96.19% (220 nm), 91.57% (254 nm).
실시예 247: 4-(2-모폴리노에톡시)벤질 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-247)
Figure 112018123907263-pat00301
본 화합물을 메틸 4-(2-모폴리노에톡시)벤조에이트, N-Boc-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 163과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.14-5.04 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 0.92-0.91 (m, 6H); ESI-MS m/z 511 [M+H]+; HPLC 순도: 95.94% (220 nm), 97.37% (254 nm).
실시예 248:(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸 (S)-3-하이드록시-2-(1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카복스아미도)-3-메틸부타노에이트(6-248)
Figure 112018123907263-pat00302
본 화합물을 (4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸 (S)-2-아미노-3-하이드록시-3-메틸부타노에이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.41 (d, J =8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.99 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.1-1.95 (m, 3H), 1.90 - 1.70 (m, 6H), 1.32 - 1.23 (m, 8H); LC-MS: m/z 440.35 [M+H]+. HPLC 순도: 99.59% (220 nm); 키랄 HPLC 순도: 99.54% (210 nm).
실시예 249: 4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)벤질 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-249)
Figure 112018123907263-pat00303
본 화합물을 메틸 메틸 4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)벤조에이트, N-Boc-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 163과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.13-5.04 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 2.53-2.52 (m, 2H), 2.43-2.41 (m, 7H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 4H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 509 [M+H]+; HPLC 순도: 96.08% (220 nm), 96.68% (254 nm).
실시예 250: (3- 하이드록시테트라하이드로퓨란 -3-일) 메틸 (1- 하이드록시 -7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-250)
Figure 112018123907263-pat00304
본 화합물을 (3-하이드록시테트라하이드로퓨란-3-일)메틸 L-발리네이트 및 산-04로부터 실시예 1의 마지막 단계와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.05 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 3.5 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.50 (m, 3H), 2.23 - 2.1 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 0.96 (m, 6H); LC-MS: m/z 392.25 [M+H]+.HPLC 순도: 98.1% (220 nm).
실시예 251: (5- 플루오로 -6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메틸 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트(6-251)
Figure 112018123907263-pat00305
THF(200 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘(17.0 g, 65.3 mmol)의 용액에 0℃에서 30분 동안 N2 하에 i-PrMgCl·LiCl(1.3 M, 60 mL)을 적가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 클로로포메이트(15.4 g, 163 mmol)를 0℃에서 30분 동안 적가하였다. 혼합물을 15℃에서 11시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물(100 mL)로 서서히 켄칭한 후에, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL x 2)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트=100:1 내지 50:1)로 정제하여 메틸 6-클로로-5-플루오로니코티네이트(5.00 g, 32%)를 백색 고체로 수득하였다.
아세토니트릴(100 mL) 중의 6-클로로-5-플루오로니코티네이트(5.00 g, 26.4 mmol)의 용액에 TMSCl(5.73 g, 52.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 55분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 15℃로 냉각하고, 아세토니트릴(100 mL) 중의 NaI(39.54 g, 263.8 mmol)의 용액에 한번에 부었다. 혼합물을 15℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 포화 Na2S2O3(100 mL)로 켄칭한 후에, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하였다 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 MTBE(30 mL)로부터 재결정화에 의해 정제하여 5-플루오로-6-요오도니코티네이트(3.00 g, 40%)를 황색 고체로 수득하였다.
DMF(15 mL) 중의 5-플루오로-6-요오도니코티네이트(1.50 g, 5.34 mmol), 메틸 2,2-다이플루오로-2-플루오로설폰일-아세테이트(5.13 g, 26.7 mmol), HMPA(2.87 g, 16.0 mmol) 및 CuI(3.05 g, 16.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응 생성물을 물(30 mL)로 서서히 켄칭한 후에, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트=50:1 내지 20/1)로 정제하여 5-플루오로-6-트라이플루오로메틸니코티네이트(470 mg, 35%)를 회백색 고체로 수득하였다.
THF(2 mL) 중의 메틸 5-플루오로-6-트라이플루오로메틸니코티네이트(440 mg, 1.97 mmol)의 용액에 -20℃에서 LAH(75 mg, 1.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트(1 mL)로 켄칭하고 여과하고 진공에서 농축하여 (5-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올(280 mg, 73%)을 무색 오일로 수득하였다.
(5-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트를 (5-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올, N-Boc-(S)-발린 및 산-04로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.03 (s, 1H), 8.67-8.65 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 1H), 0.97 (d, J = 8.0 Hz, 6H);
ESI-MS m/z 469 [M+H]+; HPLC 순도: 99.10% (220 nm), 97.74% (254 nm).
실시예 252: 트리파노소마 콩골렌스에 대한 시험관내 알라마 블루 ( Alamar Blue) 72시간 약물 민감성 분석
알라마 블루 분석을 여러 변경과 함께 사용하여, 화합물을 IL3000 트리파노소마 콩골렌스 (약물 민감성) 균주에 대한 화학요법 효능에 대해 시험관내 시험하였다. 시험 화합물을, 각각의 분석 실행을 위해 10 mg/mL DMSO 스톡으로서 제조하였다. 화합물을 3개 이상의 별개의 독립적인 시험 실행으로 분석하고, 11-포인트 희석 곡선을 사용하여 IC50 값을 결정하였다. 혈류 형태 트리파노소마를 20% 소 혈청을 함유하는 HMI 배지에 지지시키고, 시험 화합물과 함께 69시간 동안 34℃에서 5% CO2를 함유하는 가습된 대기에서 항온처리하였다. 이후, 레자주린(Resazurin) 염료(10 μL; 100 mL의 포스페이트 완충된 염수 중 12.5 mg; 시그마 알드리치(Sigma-Aldrich, 스위스 북스 소재))를 추가적 3시간 동안 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 536 nm의 여기 파장 및 588 nm의 방출 파장을 사용하여 형광 플레이트 판독기(스펙트라맥스(Spectramax), 제미니(Gemini) XS, 부쳐 바이오텍(Bucher Biotec, 스위스 바젤 소재))를 사용하여 판독하였다. 데이터 포인트를 평균 내어 S자형 투여량-응답 곡선을 형성하고, IC50 값을 소프트맥스 프로(Softmax Pro) 5.2 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.
결과를 표 1에 나타냈다. IC50 ≤ 0.5 nM인 경우 화합물은 "A"로 지정된 활성을 갖고; IC50이 0.51 내지 9.99 nM인 경우 화합물은 "B"로 지정된 활성을 갖고; IC50이 10 내지 5,000 nM인 경우 화합물은 "C"로 지정된 활성을 갖는다.
실시예 253: 트리파노소마 바이백스에 대한 생체외 알라마 블루 48시간 약물 민감성 분석
알라마 블루 분석을 여러 변경과 함께 사용하여, 화합물을 STIB719/ILRAD560 트리파노소마 바이백스 (약물 민감성) 균주에 대한 화학요법 효능에 대해 생체외 시험하였다. 시험 화합물을, 각각의 분석 실행을 위해 10 mg/mL DMSO 스톡으로서 제조하였다. 화합물을 3개 이상의 별개의 독립적인 시험 실행으로 분석하고, 11-포인트 희석 곡선을 사용하여 IC50 값을 결정하였다. 혈류 형태 트리파노소마를 번식시키고 고도로 기생충혈증인 마우스로부터 (심장 천자를 통해) 채취하고 시험 화합물과 함께 45시간 동안 37℃에서 5% CO2를 함유하는 가습된 대기에서 항온처리하고 20% 소 혈청을 함유하는 HMI 배지에 지지시켰다. 이후, 레자주린 염료(10 μL; 100 mL의 포스페이트 완충된 염수 중 12.5 mg, 시그마 알드리치(스위스 북스 소재))를 추가적 3시간 동안 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 536 nm의 여기 파장 및 588 nm의 방출 파장을 사용하여 형광 플레이트 판독기(스펙트라맥스, 제미니 XS, 부쳐 바이오텍(스위스 바젤 소재))를 사용하여 판독하였다. 데이터 포인트를 평균 내어 S자형 투여량-응답 곡선을 형성하고, IC50 값을 소프트맥스 프로 5.2 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.
결과를 표 1에 나타냈다. IC50 ≤ 0.5 nM인 경우 화합물은 "A"로 지정된 활성을 갖고; IC50이 0.51 내지 49.9 nM인 경우 화합물은 "B"로 지정된 활성을 갖고; IC50이 50 내지 2,000 nM인 경우 화합물은 "C"로 지정된 활성을 갖고; IC50 > 2,000 nM인 경우 화합물은 "D"로 지정된 활성을 갖는다.
실시예 254: Td토마토 -변경된 트리파노소마 크루지를 사용한 트리파노소마 크루지 아마스티고트(amastigote) 사멸의 시험관내 IC 50 측정
본 분석에 사용된 트리파노소마 크루지 기생충을 유전자 변경하여 Td토마토 형광 단백질을 발현시켰다. 베로(Vero) 세포(아프리카 그린 원숭이(African green monkey) 신장 상피 세포)를, 트립신을 사용한 연속 배양물로부터 채취하고 2.5 x 106 세포 /mL의 200 ul/웰로 96-웰 그라이너 바이오 원 플레이트(Greiner Bio One plates, 플레이트 카탈로그 번호 655090)의 내부 60개의 웰에 첨가하였다. 세포를 트리파노소마 크루지로 감염시키기 전에 1시간 동안 부착시켰다. 감염을 위해 트리파노소마 크루지를 이전에 감염된 베로 세포로부터 채취하고 세척하고 펠릿화시키고 5 x 106/mL로 재현탁시켰다. 기생충(50 uL)을 베로 세포를 함유하는 각각의 웰에 첨가하였다. 화합물을, DMSO 중 5 mM 스톡 농도에서 5 uM 내지 5 nM 범위의 웰 중 최종 농도로 제조하였다. 화합물이 없는 웰을 음성 대조군으로서 제공하였다. 플레이트를 37℃ 항온처리기에 20분 동안 둔 후에, "제0일" 판독을 544 nm(여기) 및 612 nm(방출)에서 시너지(Synergy) H4 플레이트 판독기 상에서 수행하여 초기 형광 수준을 기록하였다. 96-웰 플레이트를 젖은 종이 타월을 갖춘 터퍼웨어(Tupperware) 용기에 두고 37℃에서 항온처리기에 72시간 동안 항온처리하였다. 72시간 후에, 플레이트를 재판독하고(제3일 판독), 데이터를 엑셀(Excel) 및/또는 그래프패드(Graphpad) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 제0일 형광을 제3일로부터 감하여 인풋 기생충 형광을 제거하였다. 성장 곡선을 생성하고, 50% 및 90% 억제 정도를 비선형 회귀 분석에 의해 결정하였다.
결과를 표 1에 나타냈다. IC50 ≤ 20 nM인 경우 화합물은 "A"로 지정된 활성을 갖고; IC50이 21 내지 999 nM인 경우 화합물은 "B"로 지정된 활성을 갖고; IC50 ≥ 1,000 nM인 경우 화합물은 "C"로 지정된 활성을 갖는다.
표 1은 실시예 252 내지 254에서 논의된 분석에서 선택된 본 발명의 화합물의 활성을 나타내되, 각각의 화합물 번호는 본원 상기 실시예 1 내지 251에 제시된 화합물 넘버링에 상응한다.
Figure 112018123907263-pat00306
Figure 112018123907263-pat00307
Figure 112018123907263-pat00308
Figure 112018123907263-pat00309
Figure 112018123907263-pat00310
Figure 112018123907263-pat00311
Figure 112018123907263-pat00312
균등론
본원은 이의 상세한 설명과 함께 설명되었지만, 전술된 설명은 예시하기 위한 것으로서, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 다른 양태, 유리점 및 변형은 하기 특허청구범위의 범주 내에 속한다.

Claims (13)

  1. (6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트;
    4-플루오로벤질 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트;
    4,4-다이플루오로사이클로헥실 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트; 및
    테트라하이드로-2H-피란-4-일 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서,
    (6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    4-플루오로벤질 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    4,4-다이플루오로사이클로헥실 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    테트라하이드로-2H-피란-4-일 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. (6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트;
    4-플루오로벤질 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트;
    4,4-다이플루오로사이클로헥실 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트; 및
    테트라하이드로-2H-피란-4-일 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 기생충 질병의 치료를 위한 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    기생충 질병이 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 트리파노소마 콩골렌스(Trypanosoma congolense), 트리파노소마 바이백스(Trypanosoma vivax) 및 트리파노소마 에반시(Trypanosoma evansi)로부터 선택된 기생충을 수반하는, 약학 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    기생충 질병이 트리파노소마증인, 약학 조성물.
  9. 제6항에 있어서,
    기생충 질병이 아프리카 동물 트리파노소마증인, 약학 조성물.
  10. 제6항에 있어서,
    화합물이 (6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학 조성물.
  11. 제6항에 있어서,
    화합물이 4-플루오로벤질 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학 조성물.
  12. 제6항에 있어서,
    화합물이 4,4-다이플루오로사이클로헥실 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학 조성물.
  13. 제6항에 있어서,
    화합물이 테트라하이드로-2H-피란-4-일 (1-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-카본일)-L-발리네이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학 조성물.
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