ES2582471T3 - Inhibidores polibásicos de la bomba de flujo de salida bacteriana que contienen boro y usos terapéuticos de los mismos - Google Patents
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Abstract
Compuesto que tiene la estructura de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en la que: R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, carbociclilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un halógeno, alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, carbociclilo C3-C7, -OR2, -SR2, -SO2R2, -SO2NHR2, -N(R2)2, -CN y -CO2-alquilo C1-C4; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; A es -C(O)- o CH2; Z se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)S-,-C(O)NH- y -S(O)2NH-; Q se selecciona del grupo que consiste en -NR3R4, -CHR3R4,**Fórmula** y ; R3 se selecciona del grupo que consiste en -CH2[CH(R5)]pCH(R6)NH2, -CH(CHR6NH2)2 y -CH2C(OH)(CH2NH2)2; R4 se selecciona del grupo que consiste en H y -CH2[CH(R5)]pCH(R6)NH2; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, halógeno y alquilo C1-C4 sustituido con uno o más -OH o halógeno; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 sustituido con uno o más - OH o halógeno; cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 sustituido con uno o más - OH o NH2, u opcionalmente, dos R7 pueden unirse mediante -(CH2)m- para formar un anillo bicíclico, en el que m es un número entero de 1 a 3; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -NH2, -CH2NH2,-OH y -CH2OH; Y se selecciona del grupo que consiste en CHR9, O, S, SO2 y NR2; W es CHR8; R9 se selecciona del grupo que consiste en H, -NH2, -OH y alquilo C1-C4 sustituido con uno o más -OH o NH2; T se selecciona del grupo que consiste en CH2, O, S y NR2; R10 se selecciona del grupo que consiste en H y OH, con la limitación de que cuando R10 es OH, T es CH2;
Description
El esquema 2 describe un método [3+1] para la preparación de derivados de EPI (IX). La primera mitad se prepara
5 haciendo reaccionar la amina VII con el aminoácido protegido con Boc I en condiciones de acoplamiento de TBTU convencionales. El grupo bencilo en XI se elimina por hidrogenación seguido por condiciones de acoplamiento de CDMT convencionales para unir la amina Q-H. Normalmente otros grupos amino presentes en Q-H están protegidos, por ejemplo, por un grupo t-butiloxicarbonilo (Boc). La desprotección de Boc mediada por ácido produce los derivados de EPI finales (IX).
10 Definiciones
A los términos y sustituyentes se les da su significado habitual a no ser que se defina otra cosa, y pueden definirse cuando se presentan y mantienen sus definiciones todo el tiempo a menos que se especifique otra cosa, y
15 mantienen sus definiciones ya estén solos o como parte de otro grupo a no ser que se especifique otra cosa.
Tal como se usa en el presente documento, “alquilo” significa un grupo químico ramificado, o de cadena lineal que contiene sólo carbono e hidrógeno, tal como metilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y pentilo. Normalmente, los grupos alquilo incluirán de 1 a 9 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6, y más preferiblemente de 1 a 4
20 átomos de carbono.
Tal como se usa en el presente documento, “carbociclilo” significa un sistema de anillos cíclico que contiene sólo átomos de carbono en la estructura principal del sistema de anillos, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. Los carbociclilos pueden incluir múltiples anillos condensados. Los carbociclilos pueden
25 tener cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo en el sistema de anillos no sea aromático. Los carbociclilos pueden incluir un “carbociclilo espirocíclico”, que se refiere a un carbociclilo dirradical unido al resto de la molécula a través de dos puntos de unión del mismo átomo de anillo.
Los ejemplos de carbociclilo espirocíclico incluyen 30
Los grupos carbociclilo pueden estar o bien no sustituidos o bien sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, halógeno, alcoxilo, aciloxilo, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxilo, carbonilo, benciloxilo, 35 arilo, heteroarilo, u otra funcionalidad que pueda bloquearse adecuadamente, en algunas realizaciones, con un grupo protector. Normalmente, los grupos carbociclilo incluirán de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a
6.
Tal como se usa en el presente documento, “alquilo inferior” significa un subconjunto de alquilo, y por tanto, es un
40 sustituyente hidrocarbonado, que es lineal, o ramificado. Alquilos inferiores preferidos son de 1 a aproximadamente 4 carbonos, y pueden ser ramificados o lineales. Los ejemplos de alquilo inferior incluyen butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo. Asimismo, los radicales que usan la terminología “inferior” se refieren a radicales preferiblemente con de 1 a aproximadamente 4 carbonos en la parte de alquilo del radical.
45 Tal como se usa en el presente documento, “amido” significa un grupo H-CON-o alquil-CON-, carbociclil-CON-, aril-CON-, heteroaril-CON-o heterociclil-CON donde el grupo alquilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo es tal como se describe en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, “arilo” significa un radical aromático que tiene un único anillo (por
50 ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) con sólo átomos de carbono presentes en la estructura principal del anillo. Los grupos arilo pueden estar o bien no sustituidos o bien sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxilo, nitro, halo, mercapto y otros sustituyentes. Un arilo preferido es fenilo.
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Claims (2)
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imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 Q se selecciona del grupo que consiste en -NR3R4,imagen6 5 cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, -CH2OH, halógeno y -CH2F; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -CH2OH y -CH2F; cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -CH2NH2 y -CH2OH, u opcionalmente, dos10 R7 pueden unirse mediante -(CH2)m-para formar un anillo bicíclico, en el que m es un número entero de 1 a 3;R9 se selecciona del grupo que consiste en H, -NH2, -CH2NH2, -OH y -CH2OH;U se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -C(CH3)2 y15imagen7 V se selecciona del grupo que consiste en carbociclilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C4, halógeno, alcoxilo C1-C4,-CF3, -OCF3 o -CN;20 R13 se selecciona del grupo que consiste en H; -(CH2)p-carbociclil C3-C7 espirocíclico-(CH2)p-; -(CH2)p-heterociclil espirocíclico de tres a siete miembros-(CH2)p-opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 y oxo;25 u opcionalmente, R13 es un enlace unido directamente a X para formar un anillo; yn es igual a1 ó2;siempre que cuando Y sea O, S, SO2 o NR2, R8 no sea NH2 u OH. 30 - 16. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura:
imagen8 35 en la que:R23 se selecciona del grupo que consiste en H, carbociclilo C3-C7 espirocíclico unido al anillo de fenilo al cual se une el boro, heterociclilo espirocíclico de tres a siete miembros unido al anillo de fenilo al cual se une el boro y alquilo C1-C4 unido al anillo de fenilo al cual se une el boro;40 R24, R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en ausente, hidrógeno, alquilo98imagen9 imagen10 100 101imagen11 imagen12 imagen13 imagen14 104imagen15 imagen16 imagen17
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