ES2882782T3 - Derivados de benzoxaborol amida L-valinato para el tratamiento de enfermedades parasitarias - Google Patents

Derivados de benzoxaborol amida L-valinato para el tratamiento de enfermedades parasitarias Download PDF

Info

Publication number
ES2882782T3
ES2882782T3 ES19180969T ES19180969T ES2882782T3 ES 2882782 T3 ES2882782 T3 ES 2882782T3 ES 19180969 T ES19180969 T ES 19180969T ES 19180969 T ES19180969 T ES 19180969T ES 2882782 T3 ES2882782 T3 ES 2882782T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
mmol
methyl
nmr
mhz
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19180969T
Other languages
English (en)
Inventor
Tsutomu Akama
David Scott Carter
Jason S Halladay
Robert T Jacobs
Yang Liu
Jacob J Plattner
Yong-Kang Zhang
Michael John Witty
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anacor Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Anacor Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anacor Pharmaceuticals Inc filed Critical Anacor Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2882782T3 publication Critical patent/ES2882782T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo formado por: (6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato; 4-fluorobencil (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato; 4,4-difluorociclohexil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato; y tetrahidro-2H-piran-4-il(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de benzoxaborol amida L-valinato para el tratamiento de enfermedades parasitarias
Antecedentes de la invención
Los tripanosomátidos son un grupo de protozoos cinetoplástidos que se distinguen por tener un solo flagelo. Los tripanosomátidos son responsables de enfermedades como la tripanosomiasis sudamericana (enfermedad de Chagas) y la tripanosomiasis animal africana (AAT).
La enfermedad de Chagas, causada por el parásito protozoario Trypanosoma cruzi, es endémica de muchos países de Latinoamérica. La Organización Mundial de la Salud ha estimado que entre 16 y 18 millones de personas están actualmente infectadas y 90 millones corren el riesgo de contraer la infección (OMS 2002, Schofield et al, 2006). La carga mundial estimada de la enfermedad es de 649.000 años de vida ajustados por discapacidad (el número de años de vida saludables perdidos debido a muerte prematura y discapacidad). Al causar alrededor de 14.000 muertes al año, la enfermedad de Chagas mata a más personas en Latinoamérica que cualquier otra enfermedad parasitaria, incluida la malaria.
El T. cruzi es transmitido por varios insectos vectores que pertenecen a la familia Reduviidae. La transmisión a los humanos depende de las condiciones de vida, ya que estos insectos habitan en casas de barro y paja que son comunes en las áreas socioeconómicas más bajas. La infección también se puede adquirir al consumir alimentos contaminados, de forma congénita, o mediante transfusión de sangre o trasplante de órganos. La fase aguda de la infección por T. cruzi generalmente es controlada por la respuesta inmune emergente y es leve o asintomática y, por lo tanto, a menudo no se detecta. Sin embargo, la gran mayoría de las personas infectadas no logran eliminar la infección y, por lo tanto, permanecen infectadas de forma crónica; el 30-40% de estos eventualmente desarrollarán enfermedades cardíacas o gastrointestinales potencialmente mortales. El Chagas crónico sigue siendo una enfermedad incurable que causa una discapacidad grave a largo plazo o la muerte en aproximadamente un tercio de las personas infectadas. Además, la discapacidad causada por la enfermedad de Chagas crónica tiene un gran impacto social y económico, incluido el desempleo y la disminución de la capacidad de generar ingresos. Según una estimación de 2012 de la Organización Mundial de la Salud, más de 500.000 años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) eran atribuibles a la enfermedad de Chagas (Moncayo A, Ortiz Yanine M. Ann Trop Med Parasitol. 2006; 100: 663-677). Además de la pérdida de productividad, los costes médicos para tratar a las personas infectadas que desarrollan problemas cardíacos o digestivos crónicos graves son elevados.
Se ha establecido desde hace mucho tiempo que T. cruzi puede infectar a los perros, en particular a los que se alojan al aire libre, en el sur de Estados Unidos, Centro y Sudamérica. Un estudio reciente en Texas sugirió que los perros de refugio sirven como un buen indicador para todos los perros, y encontró que -9% de los perros de refugio evaluados en Texas albergaban T. cruzi. En Texas, la infección por T. cruzi en perros se considera una "condición de notificación obligatoria"; cualquier perro que se encuentre albergando el parásito debe ser informado al Texas Department of State Health Services. Como no existe un tratamiento aprobado para la enfermedad de Chagas en perros, los animales pueden ser sacrificados.
La tripanosomiasis animal africana es endémica en 37 países africanos, afecta al ganado en 10 millones de km2 de tierra cultivable y sigue siendo una limitación importante para la producción agrícola, en particular la ganadería en estas áreas. La tripanosomiasis también se puede prevenir en América Central y del Sur.La enfermedad es causada principalmente por tres parásitos protozoarios: Trypanosoma congolense (T. congolense), T. vivax y T. evansi, y es vectorizada por la mosca tsetsé y, para T. evansi, también es transferida mecánicamente de un huésped a otro por el Tabanus. spp. de picadura de mosca. La enfermedad se caracteriza por anemia progresiva, pérdida de la condición y lasitud con episodios recurrentes de fiebre y parasitemia. La gravedad de la enfermedad varía según la especie de Trypanosoma, la raza, la edad y el estado de salud del animal infectado. En el ganado bovino, esta infección causa una gran mortalidad y morbilidad con importantes efectos negativos sobre el crecimiento, la lactancia, la edad al destete y el peso. En los animales de tiro, la potencia, la velocidad y la distancia recorrida por día también se ven afectadas. La tripanosomiasis tiene un impacto económico importante en la producción de ganado en África y, si no se trata, generalmente resulta en una enfermedad crónica con una alta mortalidad. Se ha calculado que la tripanosomiasis cuesta a los ganaderos africanos entre 2000 y 5000 millones de dólares al año. En ausencia de vacunas, el control de esta enfermedad se ha centrado durante mucho tiempo en la quimioterapia y el control de vectores. Durante muchas décadas, solo tres compuestos, diminazeno, isometamidium y homidium, se han utilizado ampliamente como tripanocidas y, en consecuencia, la resistencia a los fármacos en los patógenos diana se ha convertido en una preocupación importante. Se necesitan urgentemente nuevas entidades químicas con nuevos mecanismos de acción para combatir estas enfermedades.
El documento WO2010/045503 describe compuestos útiles para tratar infecciones por protozoos.
Dazhong Ding, et al; "Discovery of Novel Benzoxaborol-Based Potent Antitrypanosomal Agents"; ACS Med Chem Lett.
8 de julio de 2010; 1(4): 165-169 divulgan agentes antitripanosomiales de benzoxaborol que tienen eficacia in vivo en modelos de infección murina aguda contra Tryapnosoma brucei.
El documento WO2015/097276 divulga compuestos que son útiles como infecciones microbianas, especialmente infecciones fúngicas en plantas.
Resumen de la invención
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de determinadas realizaciones
La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es hidrógeno o alifático C1-6 ;
R1a es hidrógeno o alifático C1-6 ; o
R1 y R1a se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo espirocarbocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
cada R2 es independientemente hidrógeno, -halógeno, -OR, -NO2 , -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2 , -SO2N(R)2 , -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2 , o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alifático C1-6 y carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros;
R3 es hidrógeno o alifático C1-6 opcionalmente sustituido;
R4 es hidrógeno, un grupo de cadena lateral de aminoácido natural o no natural, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alifático C1-6 , carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros y fenilo; o
R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono unido a R4 y el átomo de nitrógeno unido a R3 para formar un anillo heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre;
R5 es hidrógeno o alifático C1-6 opcionalmente sustituido; o
R4 y R5 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de un anillo espiroheterocíclico de 3 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, y un anillo espirocarbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros; L es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada C1-10 bivalente, opcionalmente sustituida, en la que una, dos o tres unidades de metileno de L se reemplazan opcional e independientemente por -Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2-, o -SO2N(R)-;
en donde cada -Cy- es independientemente un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenileno, carbociclileno monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclileno monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, heteroarileno de 5 a 6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, carbociclileno bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, bicíclico de 8 a 10 miembros arileno, heterociclileno bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, y heteroarileno bicíclico de 7 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
R6 es hidrógeno, -halógeno, -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2 , -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2 , -SO2N(R)2 , -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2 R, -Oc (O)n (r )2 , un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alifático C1-6, fenilo, carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, carbociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, heterociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, 7 a 10 miembros heteroarilo bicíclico que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, y bicíclico con puente;
cada R es independientemente hidrógeno o alifático C1-6 opcionalmente sustituido;
en donde cuando L es un enlace covalente, R6 es distinto de -OR, -halógeno, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -S(O)R, - S(O)2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, u -OC(O)N(R)2; y
en donde cuando L es distinto de un enlace covalente, incluye un átomo de carbono unido al oxígeno carboxilo denominado O*.
Definiciones
Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
Las abreviaturas utilizadas en este documento tienen su significado convencional dentro de las técnicas química y biológica. Las estructuras químicas y fórmulas establecidas en este documento se construyen de acuerdo con las reglas estándar de valencia química conocidas en las técnicas químicas.
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en este documento, significa una cadena de hidrocarburo de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado aquí como "carbociclilo", "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un solo punto de unión a la unidad estructural de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 5 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono alifáticos, y en otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-2 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, "cicloalifático" (o "carbociclilo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C3-C7 monocíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de unión a la unidad estructural de la molécula. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
Como se usa en este documento, el término "bicíclico con puente" se refiere a cualquier sistema de anillo bicíclico, es decir, carbocíclico o heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que tiene al menos un puente. Como lo define la IUPAC, un "puente" es una cadena no ramificada de átomos o un átomo o un enlace de valencia que conecta dos cabezas de puente, en donde una "cabeza de puente" es cualquier átomo del esqueleto del sistema de anillos que está unido a tres o más átomos del esqueleto (excluyendo hidrógeno). En algunas realizaciones, un grupo bicíclico con puente tiene 7-12 miembros de anillo y 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Dichos grupos bicíclicos con puentes son bien conocidos en la técnica e incluyen aquellos en los que el grupo está unido a la unidad estructural de la molécula en cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible. A menos que se especifique lo contrario, un grupo bicíclico con puente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se indica para los grupos alifáticos. Adicional o alternativamente, cualquier nitrógeno sustituible de un grupo bicíclico con puente está opcionalmente sustituido.
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un sustituible nitrógeno de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término "insaturado", como se usa en este documento, significa que una unidad estructural tiene una o más unidades de insaturación.
Como se usa en este documento, el término "cadena hidrocarburo C1-10 bivalente (o C1-6, etc.) saturada o insaturada, lineal o ramificada", se refiere a cadenas de alquileno, alquenileno y alquinileno bivalentes que son lineales o ramificadas como se define aquí.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una "cadena de alquileno" es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2 )n-, en donde n es un número entero positivo, preferiblemente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 o de 2 a 3. Una cadena de alquileno sustituida es un grupo polimetileno en donde uno o más átomos de hidrógeno de metileno están reemplazados por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término "alquenileno" se refiere a un grupo alquenilo bivalente. Una cadena de alquenileno sustituido es un grupo polimetileno que contiene al menos un doble enlace en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I.
El término "arilo" usado solo o como parte de una unidad estructural más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos y bicíclicos que tienen un total de cinco a 10 miembros del anillo, en los que al menos un anillo del sistema es aromático y cada anillo del sistema contiene de tres a siete miembros del anillo. El término "arilo" puede usarse indistintamente con el término "anillo de arilo". En algunas realizaciones, un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros es un anillo naftilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones de la presente invención, "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que incluye, pero no se limita а, fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que pueden tener uno o más sustituyentes. También se incluye dentro del alcance del término "arilo", como se usa en este documento, un grupo en donde un anillo aromático se fusiona con uno o más anillos no aromáticos, tales como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, y similares.
Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", usados solos o como parte de una unidad estructural más grande, por ejemplo, "heteroaralquilo" o "heteroaralcoxi", se refieren a grupos que tienen de 5 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente 5, б, o 9 átomos de anillo; tener 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica; y que tiene, además de los átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirizinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", como se usan en este documento, también incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático está condensado con uno o más anillos arilo, cicloalifático o heterociclilo, en donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridininilo, fenazililo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinilinilo, tetrahidroisoquinolilo, y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono o bicíclico. El término "heteroarilo" se puede usar indistintamente con los términos "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "heteroaromático", cualquiera de cuyos términos incluye anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heteroarilo, en donde las porciones alquilo y heteroarilo, independientemente, están opcionalmente sustituidas.
Como se usa en este documento, los términos "heterociclilo", "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se usan indistintamente y se refieren a una unidad estructural heterocíclico monocíclico estable de 5 a 7 miembros o bicíclica de 7-10 miembros que es saturado o parcialmente insaturado y que tiene, además de los átomos de carbono, uno o más, preferiblemente uno a cuatro, heteroátomos, como se definió anteriormente. Cuando se usa en este contexto en referencia a un átomo del anillo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo), o NR (como en pirrolidinilo N-sustituido).
Puede unirse un anillo heterocíclico a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de tales radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilpirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos "heterociclilo", "anillo heterociclilo", "grupo heterocíclico", "unidad estructural heterocíclica" y "radical heterocíclico" se usan indistintamente en este documento y también incluyen grupos en los que un anillo heterociclilo está fusionado con uno o más arilo, heteroarilo o anillos cicloalifáticos, tales como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, en donde el radical o punto de unión está en el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono o bicíclico. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, en donde las porciones alquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidas independientemente.
Como se usa en este documento, el término "parcialmente insaturado" se refiere a una unidad estructural de anillo que incluye al menos un enlace doble o triple. El término "parcialmente insaturado" pretende abarcar anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no pretende incluir unidades estructurales arilo o heteroarilo, como se define en el presente documento.
Como se usa en este documento, la expresión "grupo de cadena lateral de aminoácidos naturales" se refiere al grupo de cadena lateral de cualquiera de los 20 aminoácidos que se encuentran naturalmente en las proteínas. Dichos aminoácidos naturales incluyen los aminoácidos no polares o hidrófobos, glicina, alanina, valina, leucina isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano y prolina. La cisteína a veces se clasifica como no polar o hidrófoba y otras veces como polar. Los aminoácidos naturales también incluyen aminoácidos polares o hidrófilos, como tirosina, serina, treonina, ácido aspártico (también conocido como aspartato, cuando está cargado), ácido glutámico (también conocido como glutamato, cuando está cargado), asparagina y glutamina. Ciertos aminoácidos polares o hidrófilos pueden tener cadenas laterales cargadas. Dichos aminoácidos cargados incluyen lisina, arginina e histidina. Un experto en la técnica reconocería que la protección de una cadena lateral de aminoácidos polar o hidrófila puede convertir ese aminoácido en apolar. Por ejemplo, un grupo hidroxilo de tirosina adecuadamente protegido puede convertir esa tirosina en no polar e hidrófoba en virtud de un grupo protector de hidroxilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "grupo de cadena lateral de aminoácidos no naturales" se refiere al grupo de cadena lateral de aminoácidos no incluidos en la lista de 20 aminoácidos que se encuentran naturalmente en proteínas, como se describió anteriormente. Dichos aminoácidos incluyen el isómero D de cualquiera de los 20 aminoácidos naturales. Los aminoácidos no naturales también incluyen homoserina, ornitina, norleucina y tiroxina. Otras cadenas laterales de aminoácidos no naturales son bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen cadenas laterales alifáticas no naturales. Otros aminoácidos no naturales incluyen aminoácidos modificados, incluidos los que están N-alquilados, ciclados, fosforilados, acetilados, amidados, azidilados, marcados y similares. En algunas realizaciones, un aminoácido no natural es un isómero D. En algunas realizaciones, un aminoácido no natural es un isómero L.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden, cuando se especifique, contener unidades estructurales "opcionalmente sustituidas". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que uno o más hidrógenos de la unidad estructural designada se reemplazan con un sustituyente adecuado. A menos que se indique lo contrario, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser iguales o diferentes en cada puesto. Las combinaciones de sustituyentes contempladas por esta invención son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", como se usa en este documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y, en ciertas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos divulgados en este documento.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente halógeno; -(CH2 )0-4R°; -(CH2 )0-4OR°; -O(CH2 )0-4R°, -O-(CH2 )0-4C(O)Or °; -(CH2)0-4CH(OR°)2 ; -(CH2 )0-4SR°; -(CH2 )0-4Ph, que puede estar sustituido con R°; -(CH2 )0-4O(CH2 )0-1Ph que puede estar sustituido con R°; -CH=CHPh, que puede estar sustituido con R°; -(CH2)0-4O(CH2 )0-1-piridilo que puede estar sustituido con R°; -NO2 ; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -Op (O)(OR°)2 ; SiR°3 ; -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)O-N(R°)2 ; o -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)ON(R°)2, en donde cada R° puede estar sustituido como se define a continuación y es independientemente hidrógeno, alifático C1-6 , -CH2Ph, -O(CH2 )0-1Ph, -CH2-(anillo heteroarilo de 5-6 miembros), o un anillo arilo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, sin perjuicio de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, tomadas junto con su átomo(s) intervinientes, forman un anillo mono o bicíclico de arilo, saturado, parcialmente insaturado o de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, que puede estar sustituido como se define a continuación.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado tomando dos apariciones independientes de R° junto con sus átomos intermedios) son independientemente halógeno, -(CH2)0-2R^ , -(haloR^), -(CH2)0-2Oh , -(CH2)0-2OR ,^ -(CH2 )0-2CH(OR-)2; -O(haloR-), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R-, -(CH2 )0-2C(O)OH, -(CH2 )0-2C(O)OR-, -(CH2)0-2SR-, -(CH2 )0-2SH, -(CH2 )0-2NH2, -(CH2 )0-2NHR-, - (CH2)0-2NR-2 , -NO2, -SiRVj, -OSiRVj, -C(O)SR- -(alquileno -C1.4 lineal o ramificado)C(O)OR^, o-SSR^ en donde cada R^ no está sustituido o en donde está precedido por "halo" es sustituido solo con uno o más halógenos, y se selecciona independientemente entre alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo arilo, parcialmente insaturado o saturado de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen =O y =S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen los siguientes: =O, =S, =NNR*2 , =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2 ))m O-, o -S(C(R*2))2-3S-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6 que puede estar sustituido como se define a continuación, o un anillo arilo no sustituido, saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que están unidos a carbonos sustituibles vecinos de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen: -O(CR*2 )2-3O-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C ^q u e puede ser sustituido como se define a continuación, o un anillo arilo saturado, parcialmente insaturado o no sustituido de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R* incluyen halógeno, -R ,^ - (haloR^), -OH, -OR ,^ -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^, -NH2, -NHR^, -n R^ 2, o -NO2 , en donde cada R^ no está sustituido o cuando está precedido por "halo" está sustituido solo con uno o más halógenos, y es independientemente alifático C1-4 , -CH2Ph, -O(CH2 )0-1Ph, o un anillo arilo, parcialmente insaturado o saturado de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -Rf , -NRf 2 , -C(O)Rt, -C(O)ORt, -C(O)C(O)Rt, -C(O)CH2C(O)Rt, -S(O^Rf , -S(O)2NR^, -C(S)NR^, -C(NH)NR^, o -N(Rt)S(O)2Rf ; en donde cada Rf es independientemente hidrógeno, alifático C1-6 que puede estar sustituido como se define a continuación, -OPh no sustituido, o un anillo arilo, parcialmente insaturado o saturado de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de Rf , tomadas junto con su átomo(s) intermedio(s) forman un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-12 miembros insustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de Rf son independientemente halógeno, -R^ , -(haloR^), -OH, -OR ,^ -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^, -NH2 , -NHR^, -NR^, o -NO2 , en donde cada R^ no está sustituido o cuando está precedido por "halo" está sustituido solo con uno o más halógenos, y es independientemente alifático C1-4 , -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo arilo, parcialmente insaturado o saturado de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Como se usa en este documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del juicio médico sólido, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebidas y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19.
En determinadas realizaciones, las formas neutras de los compuestos se regeneran poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. En algunas realizaciones, la forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace Z y E e isómeros conformacionales Z y E. Por tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en este documento también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras que incluyen la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, como sondas en ensayos biológicos o como agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención.
El término "oxo", como se usa en el presente documento, significa un oxígeno que está doblemente unido a un átomo de carbono, formando así un carbonilo.
El símbolo -", excepto cuando se utiliza como enlace para representar una estereoquímica mixta o desconocida, indica el punto de unión de una unidad estructural química a la unidad estructural de una molécula o fórmula química.
Compuestos
Como se describió anteriormente, los compuestos de la presente divulgación son compuestos de fórmula I:
Figure imgf000008_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, y L es como se definió anteriormente y se describe en clases y subclases en este documento, tanto individualmente como en combinación.
Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, las referencias a la fórmula I también incluyen todos los subgéneros de fórmula I definidos y descritos en este documento (por ejemplo, fórmulas II, III, III-a, IV, V, V­ a, V-b, VI-a, VI-b, VI-c, VI-d, VI-e, VI-f, VII-a, VII-b, VII-c, VIII-a, VIII-b, VIII-c, IX-a y IX-B).
Se apreciará que el "O*" usado en la fórmula I es un átomo de oxígeno, y el "*" se usa aquí para referirse a la conectividad con el grupo L.
En algunas realizaciones, R1 y R1a son hidrógeno. En algunas realizaciones, R1 y R1a son metilo.
En algunas realizaciones, R1 y R1a se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo espirocarbocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 y R1a se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo espirocarbocíclico de 6 miembros. En algunas realizaciones, R1 y R1a se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo espirocarbocíclico de 5 miembros. En algunas realizaciones, R1 y R1a se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo espirocarbocíclico de 4 miembros. En algunas realizaciones, R1 y R1a se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo espirocarbocíclico de 3 miembros.
En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 es alifático C1-6. En algunas realizaciones, R2 es metilo. En algunas realizaciones, R2 es etilo, propilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R2 es metoxi o etoxi.
En determinadas realizaciones, está presente un R2. En determinadas formas de realización, están presentes dos R2. En determinadas formas de realización, están presentes tres R2.
En algunas realizaciones, R2 es carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 es carbociclilo monocíclico saturado de 3 a 6 miembros. En algunas realizaciones, R2 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R2 es halógeno. En algunas realizaciones, R2 es flúor.
En algunas realizaciones, R2 es alifático C1-6 sustituido con halógeno. En algunas realizaciones, R2 es -CH2F2 o -CF3. En algunas realizaciones, R2 es alifático C1-6 sustituido con hidrógeno.
En algunas realizaciones, R3 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R3 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R3 es metilo.
En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R4 es un grupo de cadena lateral de aminoácidos natural o no natural.
En algunas realizaciones, R4 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alifático C1-6. En algunas realizaciones, R4 es metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, -C(CH3)2OH, o -(CH2)2OH. En algunas realizaciones, R4 es metilo. En algunas realizaciones, R4 es isopropilo. En algunas realizaciones, R4 es t-butilo. En algunas realizaciones, R4 es -(CH2)mSR, -(CH2)mOH, -(CH2)mF, -(CH2)mC(O)N(R)2, o -C(O)OR, en donde m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En algunas realizaciones, R4 es -(CH2)2SCH3. En algunas realizaciones, R4 es -CH2OH. En algunas realizaciones, R4 es -CH2C(O)NH o -(CH2)2C(O)NH2.
En algunas realizaciones, m es 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, R4 es fenilo. En algunas realizaciones, R4 es fenilo opcionalmente sustituido con -OH. En algunas realizaciones, R4 es carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 es carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros. En algunas realizaciones, R4 es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R4 es ciclobutilo. En algunas realizaciones, R4 es ciclopentilo.
En algunas realizaciones, R4 es
Figure imgf000009_0001
En algunas realizaciones, R4 es
Figure imgf000009_0002
En algunas realizaciones, R4 es
Figure imgf000009_0003
En algunas realizaciones, R4 es
Figure imgf000009_0004
En algunas realizaciones, R4 es
Figure imgf000009_0005
En algunas realizaciones, R4 es
Figure imgf000009_0006
En algunas realizaciones, R4 es -(CH2)mR7 o -CH(CH3)OCH2R7, en donde R7 es R7 es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R4 es -CH2R7 , en donde R7 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 es -(CH2)2R7, en donde R7 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 es -(CH2 )3R7, en donde R7 es fenilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R7 es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alifático C1-6, fenilo, carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, carbociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, heterociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, y heteroarilo bicíclico de 7 a 10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre.
En algunas realizaciones, R4 es -(CH2)nSR, -(CH2)nOH, -(CH2)nF, -(CH2 )nC(O)N(R)2, -C(O)OR, - (CH2 )nR7, o -CH(CHa)OCH2R7,
R7 es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alifático C1-6 , fenilo, carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, carbociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, heterociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, y heteroarilo bicíclico de 7 a 10 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; y m se selecciona entre 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, R7 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R7 es isopropilo.
En algunas realizaciones, R7 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R7 es fenilo sustituido con uno o más halógenos. En algunas realizaciones, R7 es fenilo sustituido con un flúor.
En algunas realizaciones, R7 es carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R7 es heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre.
En algunas realizaciones, R7 es heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, R7 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene un nitrógeno. En algunas realizaciones, R7 es piridilo.
En algunas realizaciones, R7 es heteroarilo bicíclico de 7 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, R7 es heteroarilo bicíclico de 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado de nitrógeno.
En ciertas realizaciones, R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono unido a R4 y el átomo de nitrógeno unido a R3 forman un anillo heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno, o azufre. En algunas realizaciones, R3 y R4 junto con el átomo de carbono unido a R4 y el átomo de nitrógeno unido a R3 forman un heterociclo monocíclico de 5 miembros. Por ejemplo, en el compuesto del Ejemplo 6-012, R3 y R4 forman un heterociclo monocíclico de 5 miembros que tiene un nitrógeno:
Figure imgf000010_0001
En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R5 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es metilo.
En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo espiroheterocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo espiroheterocíclico de 4 miembros que tiene un oxígeno. Por ejemplo, en el compuesto del Ejemplo 6-224, R4 y R5 forman un anillo espiroheterocíclico de 4 miembros que tiene un oxígeno:
Figure imgf000011_0001
En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo espirocarbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo espirocarbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 miembros. En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo espirocarbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 miembros.
En algunas realizaciones, L es un enlace covalente. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada C1-10 bivalente, opcionalmente sustituida, en la que una, dos o tres unidades de metileno de L están opcional e independientemente reemplazadas por -O-, -SO-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)S(O)2-, o -S(O^N(R)-. En algunas realizaciones, L es una cadena lineal saturada o insaturada C1-10 bivalente, opcionalmente sustituida con uno o más halógenos, -CF3 u -OH. En algunas realizaciones, L está opcionalmente sustituido con -CH2-. En algunas realizaciones, L es -CH2-, en donde -CH2- está sustituido con uno o dos grupos metilo. En algunas realizaciones, L es -CH2-, en donde -CH2- está sustituido con dos grupos metilo. En algunas realizaciones, L es -CH2-, en donde -CH2- está sustituido con metilo.
En algunas realizaciones, L es -CH2CH2- opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, L es -CH2CH2- sustituido con uno o más grupos metilo. En algunas realizaciones, L es -CH2CH2- sustituido con metilo. En algunas realizaciones, L es -CH2CH2- sustituido con -OH. En algunas realizaciones, L es -CH2CH2- sustituido con halógeno. En algunas realizaciones, L es -CH2CH2- sustituido con flúor.
En algunas realizaciones, L es -CH2CH2CH2- opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, L es -CH2CH2CH2-sustituido con -OH. En algunas realizaciones, L es -CH2CH2CH2- sustituido con -CH2OH.
En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada C1-10 bivalente, opcionalmente sustituida, en la que una, dos o tres unidades de metileno de L se sustituyen opcional e independientemente por -Cy-. En algunas realizaciones, una o dos unidades de metileno de L se reemplazan independientemente por -Cy- en donde -Cy- es heterociclileno monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, L es
Figure imgf000011_0002
En algunas realizaciones, L es
Figure imgf000011_0003
En algunas realizaciones, L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada C1-10 bivalente, opcionalmente sustituida, en la que una, dos o tres unidades de metileno de L se reemplazan opcional e independientemente por -Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2-, o -SO2N(R)-.
En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada bivalente C1-5, opcionalmente sustituida, en la que una, dos o tres unidades de metileno de L se reemplazan opcional e independientemente por -Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2-, o -SO2N(R)-.
En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada bivalente C1-4, opcionalmente sustituida, en la que una o dos unidades de metileno de L se sustituyen opcional e independientemente por-Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2-, o -SO2N(R)-. En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada bivalente C1-3, opcionalmente sustituida, en la que una o dos unidades de metileno de L están opcional e independientemente reemplazadas por-Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2-, o -SO2N(R)-.
En algunas realizaciones, L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada C2-6 bivalente, opcionalmente sustituida, en la que una, dos o tres unidades de metileno de L se reemplazan opcional e independientemente por -Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2-, o -SO2N(R)-.
En algunas realizaciones, L es una cadena hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada C2-4 bivalente, opcionalmente sustituida, en la que una o dos unidades de metileno de L están opcional e independientemente reemplazadas por-Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2-, o -SO2N(R)-.
En algunas realizaciones, una o dos unidades de metileno de L se reemplazan por -Cy-. En algunas realizaciones, -Cy- se selecciona de:
Figure imgf000012_0001
En algunas realizaciones, L se selecciona de:
Figure imgf000012_0002
En algunas realizaciones, R6 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es fenilo. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2 , -S(O)2N(R)2 , -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, o OC(O)N(R)2.En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con -CN. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con -OCF3.
En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con -S(O)CH3. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con -S(O)CH2CH3. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con -S(O)2CH3. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con -S(O)2CH2CH3. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con -S(O)2CH(CH3)2. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con -S(O)2CH2CH3. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con -S(O)2NH2. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con -NHS(O)2CH3. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con CH2NH(CH3 ). En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con -S(O)2CH3 y -CH2N(CH3 )2.
En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con uno o más grupos halógeno. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con uno o más grupos flúor. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con uno o más grupos cloro. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con un flúor. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con un cloro. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con dos grupos flúor. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con tres grupos flúor. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con -CF3. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con -CF3 y un flúor. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con un flúor y un cloro.
En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con uno o más alifáticos C1-6 opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, R6 es fenilo sustituido con uno o más grupos metilo.
En algunas realizaciones, R6 es heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, R6 es heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, R6 es heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno o nitrógeno. En algunas realizaciones, R6 es heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno. En algunas realizaciones, R6 es
Figure imgf000013_0001
En algunas realizaciones, R6 es piridilo, pirimidinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es piridilo. En algunas realizaciones, R6 es piridilo sustituido con -CN o -CF3. En algunas realizaciones, R6 es piridilo sustituido con halógeno. En algunas realizaciones, R6 es piridilo sustituido con flúor. En algunas realizaciones, R6 es piridilo sustituido con flúor y -CF3. En algunas realizaciones, R6 es
Figure imgf000013_0002
En algunas realizaciones, R6 es piridilo sustituido con morfolinilo. En algunas realizaciones, R6 es piridilo sustituido con piperazinilo.
En algunas realizaciones, R6 es pirimidinilo sustituido con halógeno. En algunas realizaciones, R6 es pirimidinilo sustituido con flúor. En algunas realizaciones, R6 es pirimidinilo sustituido con -CF3. En algunas realizaciones, R6 es pirimidinilo sustituido con -NH2.
En algunas realizaciones, R6 es pirazinilo sustituido con morfolinilo. En algunas realizaciones, R6 es pirazinilo sustituido con piperazinilo. En algunas realizaciones, R6 es pirazinilo sustituido con
Figure imgf000013_0003
En algunas realizaciones, R6 es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, R6 es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, R6 estiazolilo o imidazolilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R6 es heteroarilo bicíclico de 7 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, R6 es heteroarilo bicíclico de 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno. En algunas realizaciones, R6 es heteroarilo bicíclico de 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno. En algunas realizaciones, R6 es heteroarilo bicíclico de 9 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno.
En algunas realizaciones, R6 es heterociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, R6 es heterociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 9 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado de azufre.
En algunas realizaciones, R6 es heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, R6 es heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, R6 es heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1­ 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno o nitrógeno. En algunas realizaciones, R6 es heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un oxígeno y un nitrógeno. En algunas realizaciones, R6 es heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene dos nitrógenos. En algunas realizaciones, R6 es morfolinilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es piperazina opcionalmente sustituida. En algunas realizaciones, R6 es morfolinilo sustituido con uno o más grupos metilo. En algunas realizaciones, R6 es heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado de oxígeno. En algunas realizaciones, R6 es
Figure imgf000014_0001
En algunas realizaciones, R6 es heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, R6 es heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno o nitrógeno. En algunas realizaciones, R6 es oxazolidinilo o dioxolanilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es dioxolanilo sustituido con dos grupos metilo.
En algunas realizaciones, R6 es heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, R6 es heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado de oxígeno. En algunas realizaciones, R6 es heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado de nitrógeno. En algunas realizaciones, R6 es pirrolidinilo o tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es pirrolidinilo o tetrahidrofuranilo.
En algunas realizaciones, R6 es heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas realizaciones, R6 es heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 miembros opcionalmente sustituido que tiene un heteroátomo seleccionado de oxígeno. En algunas realizaciones, R6 es oxetanilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es oxetanilo.
En algunas realizaciones, R6 es carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es ciclohexilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es ciclohexilo. En algunas realizaciones, R6 es ciclohexilo sustituido con uno o más grupos halógeno. En algunas realizaciones, R6 es ciclohexilo sustituido con dos grupos flúor. En algunas realizaciones, R6 es
Figure imgf000015_0001
En algunas realizaciones, R6 es carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es ciclopentilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es ciclopentilo.
En algunas realizaciones, R6 es carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es ciclobutilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es ciclobutilo.
En algunas realizaciones, R6 es -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2 , -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2 , -S(O)2N(R)2 , -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2R, o -OC(O)N(R)2. En algunas realizaciones, R6 es -OH. En algunas realizaciones, R6 es -CN. En algunas realizaciones, R6 es -OCF3. En algunas realizaciones, R6 es -SOCH3. En algunas realizaciones, R6 es -S(O)CH2CH3. En algunas realizaciones, R6 es -S(O)2CH3. En algunas realizaciones, R6 es -S(O)2CH2CH3. En algunas realizaciones, R6 es -S(O)2CH(CH3)2. En algunas realizaciones, R6 es -S(O)2NH2. En algunas realizaciones, R6 es -NHS(O)2CH3. En algunas realizaciones, R6 es -CH2NHCH 3).
En algunas realizaciones, R6 es halógeno. En algunas realizaciones, R6 es flúor. En algunas realizaciones, R6 es cloro. En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R6 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de:
Figure imgf000015_0002
En algunas realizaciones, R6 está sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -halógeno, -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2 , -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2 , -S(O)2N(R)2 , -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2R, -OC(O)N(r )2 , y alifático C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno. En algunas realizaciones, R6 está sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en metilo, -F, -CI, -OH, -OCH3 , -NH2, -NHCH3 , -N(CH3)CH3, -CF3, -CN, -OCF3, -S(O)2CH3, y -NHS(O)2CH3.
En algunas realizaciones, R6 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es alifático C1-6. En algunas realizaciones, R6 es -CF3.
En algunas realizaciones, R6 se selecciona de:
Figure imgf000016_0001
En algunas realizaciones, L es un enlace covalente y R6 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, L es un enlace covalente y R6 es fenilo. En algunas realizaciones, L es un -CH2- y R6 es fenilo. En algunas realizaciones, L es un -CH2(CH3)- y R6 es fenilo.
En algunas realizaciones, L es -CH2- y R6 es fenilo sustituido con un flúor. En algunas realizaciones, L es -CH2- y R6 es fenilo sustituido con dos grupos flúor. En algunas realizaciones, L es -CH2- y R6 es
Figure imgf000016_0002
En algunas realizaciones, L es -CH2- y R6 es
Figure imgf000016_0003
En algunas realizaciones, L es un enlace covalente y R6 es ciclohexilo. En algunas realizaciones, L es un enlace covalente y R6 es ciclopentilo. En algunas realizaciones, L es un enlace covalente y R6 es ciclobutilo. En algunas realizaciones, L es un enlace covalente y R6 es
Figure imgf000016_0004
En algunas realizaciones, L es un enlace covalente y R6 es tetrahidropiranilo. En algunas realizaciones, L es un enlace covalente y R6 es tetrahidrofuranilo. En algunas realizaciones, L es un enlace covalente y R6 es oxetanilo.
En algunas realizaciones, siempre que los compuestos sean de fórmula II:
Figure imgf000016_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R2, R4, R5, R6 y L es como se definió anteriormente y se describe en clases y subclases en este documento, tanto individualmente como en combinación. En algunas realizaciones, los compuestos siempre que sean de fórmula III:
Figure imgf000017_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R4, R5, R6 y L es como se definió anteriormente y se describe en clases y subclases en este documento, tanto individualmente como en combinación.
En algunas realizaciones, siempre que los compuestos sean de fórmula III-a:
Figure imgf000017_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R4, R5, R6 y L es como se definió anteriormente y se describe en clases y subclases en este documento, tanto individualmente como en combinación. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula III-a, L es un enlace covalente y R6 es
Figure imgf000017_0003
En algunas realizaciones, siempre que los compuestos sean de fórmula IV:
Figure imgf000017_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R1, R1a, Rb, Rb1, Ra, R4, R5, y R6 es como se definió anteriormente y se describe en clases y subclases en este documento, tanto individualmente como en combinación. En algunas realizaciones, cada Ra es independientemente -hidrógeno, -halógeno, -OR, -NO2 , -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2R, u -OC(O)N(R)2. En algunas realizaciones, cada Ra es independientemente hidrógeno, metilo, -F, - Cl, -CF3 , -CN, -OCF3 , o -S(O)2CH3. En algunas realizaciones, Ra es independientemente flúor o cloro.
En algunas realizaciones, Rb y Rb1 son hidrógeno. En algunas realizaciones, Rb y Rb1 son metilo. En algunas realizaciones, Rb es metilo y Rb1 es hidrógeno. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula IV, R6 es flúor y un Ra es flúor. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula IV, R6 es flúor y dos Ra son flúor.
En algunas realizaciones, los compuestos siempre que sean de fórmula V:
Figure imgf000018_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de Rb, Rb1, Ra y R6 es como se definió anteriormente y se describe en clases y subclases en este documento, tanto individualmente como en combinación. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula V, R6 es -S(O)2CH3 y Ra es -CH2N(CH3)2.
En algunas realizaciones, los compuestos siempre que sean de fórmula V-a y V-b:
Figure imgf000018_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de Ra y R6 es como se definió anteriormente y se describe en clases y subclases en este documento, tanto individualmente como en combinación.
En algunas realizaciones, siempre que los compuestos sean de fórmula VI-a, VI-b, VI-c, VI-d, VI-e o VI-f:
Figure imgf000018_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de n, Ra y R6 es como se definió anteriormente y se describe en clases y subclases en este documento, tanto individualmente como en combinación. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula VI-a-f, n es 1,2 y 3. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula VI-a-f, R6 es -F, -CF3, -Cn , -N(CH3)2, -NH(CH3) o -NH2 y Ra es hidrógeno. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula VI-a-f, R6 es hidrógeno y Ra es hidrógeno.
En algunas realizaciones, siempre que los compuestos sean de fórmula VII-a, VII-b o VII-c:
Figure imgf000019_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de n, Ra y R6 es como se definió anteriormente y se describe en clases y subclases en este documento, tanto individualmente como en combinación. En algunas realizaciones de compuestos de fórmula VII-a-c, n es 0, 1, 2 y 3.
En algunas realizaciones, siempre que los compuestos sean de fórmula VIII-a, VIII-b o VIII-c:
Figure imgf000019_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R2, R6 y L es como se definió anteriormente y se describe en clases y subclases en este documento, tanto individualmente como en combinación.
En algunas realizaciones, siempre que los compuestos sean de fórmula IX-a o IX-b:
Figure imgf000019_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es hidrógeno o metilo y L es como se definió anteriormente y se describe en clases y subclases en este documento. En algunas realizaciones, siempre que los compuestos sean de fórmula IX-a o IX-b y L se selecciona de:
Figure imgf000019_0004
Métodos generales para proporcionar los presentes compuestos
Los compuestos de la invención se sintetizan mediante una combinación apropiada de métodos sintéticos generalmente bien conocidos. Las técnicas útiles para sintetizar los compuestos de la invención son fácilmente evidentes y accesibles para los expertos en la técnica relevante. La discusión a continuación se ofrece para ilustrar algunos de los diversos métodos disponibles para usar en el ensamblaje de los compuestos de la invención. Sin embargo, la discusión no pretende definir el alcance de las reacciones o secuencias de reacción que son útiles para preparar los compuestos de la presente invención.
En determinadas realizaciones, los presentes compuestos se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema A que se expone a continuación:
Figure imgf000020_0001
en donde cada uno de R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, y L es como se define y describe en clases y subclases en este documento, y PG y LG se describen a continuación.
El grupo "LG" en el esquema A es un grupo saliente adecuado, es decir, grupos que están sujetos a desplazamiento nucleofílico. Un "grupo saliente adecuado" es un grupo químico que se desplaza fácilmente por una unidad estructural química entrante deseada, tal como una amina. Los grupos salientes adecuados son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, véase, "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 5a Ed., Págs. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. Dichos grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, alcoxi, sulfoniloxi, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, unidades estructurales de arilsulfoniloxi, acilo y diazonio opcionalmente sustituidas. Ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen cloro, yodo, bromo, flúor, acetoxi, metoxi, metanosulfoniloxi (mesiloxi), tosiloxi, trifliloxi, nitro-fenilsulfoniloxi (nosiloxi) y bromo-fenilsulfoniloxi (brosiloxi).
Los grupos "PG" en el Esquema A son un grupo protector adecuado, como se definió anteriormente y se describe en el presente documento. Un experto en la materia estará familiarizado con una variedad de grupos protectores y estrategias de grupos protectores que se pueden emplear. Los grupos protectores de hidroxilo y amino adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.
En el Paso S-1, el aminoácido A se acopla en condiciones adecuadas con el compuesto B para formar el compuesto C. En algunas realizaciones, el Paso S-1 emplea una base adecuada. Tales bases adecuadas y condiciones adecuadas son conocidas en la técnica y pueden variar según la elección de LG. En algunas realizaciones, una base adecuada es una base inorgánica. En algunas realizaciones, una base adecuada es K2CO3.
Un experto en la técnica apreciará que se puede usar una variedad de grupos salientes LG adecuados del compuesto B para facilitar la reacción descrita en el Paso S-1, y todos estos grupos salientes adecuados se contemplan en la presente invención. En algunas realizaciones, LG es halógeno. En algunas realizaciones, LG es cloro. En algunas realizaciones, LG es tricloroacetimidato.
El paso S-1 puede emplear opcionalmente un disolvente adecuado. Dichos disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, disolventes apróticos polares (es decir, THF, DMF, dioxano, acetonitrilo y combinaciones de los mismos).
En el Paso S-2, el compuesto C se desprotege en condiciones adecuadas como se describe en Greene and Wuts (supra) para formar la amina D. Estas condiciones adecuadas son conocidas en la técnica y pueden variar según la elección del grupo protector. En algunas realizaciones, PG es un grupo Boc y las condiciones adecuadas comprenden un ácido adecuado. En determinadas realizaciones, un ácido adecuado es un ácido inorgánico o un ácido de Lewis. En algunas realizaciones, el ácido es HCl.
En el Paso S-3, la amina D se acopla en condiciones adecuadas con el ácido carboxílico E para formar un compuesto de fórmula I. El Paso S-3 puede emplear reactivos de acoplamiento de péptidos. En algunas realizaciones, un reactivo de acoplamiento de péptidos se selecciona de FDPP, PFPOH, BOP-CI, Ed C, EDCA, DCC, DIC, HOBt, HOAt, HBTU, HATU, HCTU, TBTU, PyBOP o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas comprenden un reactivo de acoplamiento adecuado seleccionado de EDCI/HOBt, PyBOP, HATU o BEM (Carpino, L.A.J Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397. Carpino, L.A; EI-Faham, A.J Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5401. Li, P.; Xu, J.C.J Pept. Res. 2001, 58, 129.) en presencia de una base familiar para un experto en la técnica y en un disolvente apropiado. En determinadas formas de realización, una base adecuada es una base de amina. En algunas realizaciones, una base de amina es DIPEA. En algunas realizaciones, los disolventes adecuados para el Paso S-3 incluyen, por ejemplo, disolventes apróticos polares (es decir, THF, DMF, dioxano, acetonitrilo y combinaciones de los mismos).
En el Esquema B se representa una síntesis ejemplar de intermedios útiles tales como el ácido carboxílico E. En los Ejemplos siguientes se representan síntesis adicionales.
Figure imgf000021_0001
En la Etapa S-4, el ácido F se esterifica en condiciones adecuadas para formar el éster G, en donde Re es un grupo adecuado para formar un éster carboxílico. En algunas realizaciones, Re es alifático C1-6. Los reactivos adecuados para la esterificación del ácido F incluyen alcoholes. El paso S-4 puede emplear un ácido adecuado. En determinadas realizaciones, un ácido adecuado es un ácido inorgánico o un ácido de Lewis. En algunas realizaciones, el ácido es H2SO4.
En la Etapa S-5, el éster G sufre formilación para formar salicilaldehído H. Se conocen en la técnica condiciones adecuadas para la orto-formulación de fenoles. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas comprenden MgCl2 , una base amina y paraformaldehído. En algunas realizaciones, una base amina es Et3N. El paso S-5 puede emplear opcionalmente un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para su uso en el Paso S-5 incluyen disolventes apróticos polares (es decir, THF, metil-THF, dioxano, acetonitrilo y combinaciones de los mismos).
En el Paso S-6, se hace reaccionar salicilaldehído H para formar el compuesto J. En algunas realizaciones, XJ es -OTf. Las condiciones adecuadas para la introducción de un grupo triflato se conocen en la técnica. En algunas realizaciones, el Paso S-6 incluye una base. En algunas realizaciones, una base es una base de amina. En determinadas realizaciones, una base de amina es piridina, DMAP o una combinación de los mismos.
En el Paso S-7, el compuesto J se borila en condiciones adecuadas para proporcionar el éster borónico K. Las condiciones adecuadas para la borilación de triflatos se conocen en la técnica. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas comprenden bis(pinacolato)diboro, una base y un catalizador de paladio. En algunas realizaciones, una base es acetato de potasio. En algunas realizaciones, un catalizador de paladio es [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II). El paso S-7 puede emplear opcionalmente un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para su uso en el Paso S-7 incluyen disolventes apróticos (es decir, THF, metil-THF, dioxano, acetonitrilo, tolueno y combinaciones de los mismos).
Se apreciará que grupos distintos del triflato son adecuados para el compuesto J y la química de borilación. Por ejemplo, el compuesto J puede tener un halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo) en lugar de un grupo - OTf. Las condiciones adecuadas para instalartal grupo halógeno del compuesto H u otros precursores se conocen en la técnica, así como las condiciones para la posterior borilación. Ver, por ejemplo, WO 2015013318 A1 así como los siguientes Ejemplos.
En el Paso S-8, el éster borónico K se cicla en condiciones adecuadas para proporcionar oxaborol L. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas incluyen un agente reductor. Los agentes reductores adecuados incluyen hidruros metálicos, por ejemplo borohidruros. En algunas realizaciones, un agente reductor es borohidruro de sodio. La etapa S-8 emplea opcionalmente un ácido adecuado después de la reducción. En determinadas realizaciones, un ácido adecuado es un ácido inorgánico o un ácido de Lewis. En algunas realizaciones, el ácido es HCl. La etapa S-8 puede emplear opcionalmente un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para su uso en el Paso S-8 incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, THF, dioxano, metanol, etanol y combinaciones de los mismos.
En la Etapa S-9, el oxaborol L se hidroliza para proporcionar ácido carboxílico E. Las condiciones adecuadas para la hidrólisis del éster se conocen en la técnica e incluyen una reacción catalizada por una base o un ácido de un éster con agua. Las bases adecuadas incluyen hidróxidos alcalinos. En algunas realizaciones, una base adecuada es NaOH. En algunas realizaciones, el Paso S-9 comprende una solución acuosa de NaOH.
En determinadas realizaciones, cada uno de los pasos sintéticos mencionados anteriormente se puede realizar secuencialmente con el aislamiento de cada intermedio realizado después de cada paso. Alternativamente, cada uno de los pasos S-1, S-2, S-3, S-4, S-5, S-6, S-7, S-8 y S-9 como se muestra en los Esquemas A y B anteriores, se puede realizar de una manera en la que no se realice el aislamiento de uno o más intermedios. Además, resultará fácilmente evidente para el experto en la técnica que se pueden realizar pasos adicionales para lograr un grupo de protección particular y/o estrategias de desprotección.
En determinadas realizaciones, todas las etapas de la síntesis mencionada anteriormente se pueden realizar para preparar el producto final deseado. En otras realizaciones, se pueden realizar dos, tres, cuatro, cinco o más etapas secuenciales para preparar un producto intermedio o final deseado.
El experto en la materia apreciará que ciertos materiales de partida representados en los Esquemas A y B pueden intercambiarse fácilmente con otros materiales de partida o reactivos para proporcionar compuestos adicionales de fórmula I. Tales sustituciones podrían realizarse con experimentación de rutina. Por ejemplo, el nitrógeno amídico del producto de acoplamiento de la amina D y el ácido carboxílico E puede modificarse para proporcionar grupos R3 distintos del hidrógeno. Además, los grupos alquilo se pueden instalar en la posición R1 a través de la química de Grignard en aldehídos intermedios. También se puede realizar la oxidación posterior a la cetona seguida de una introducción similar de un grupo R1a.
Compuestos para uso
En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente invención son para uso en medicina. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de infecciones parasitarias. El término "infección parasitaria" incluye enfermedades o trastornos que involucran parásitos. En algunas realizaciones, una "infección parasitaria" incluye enfermedades o trastornos que involucran parásitos tales como Trypanosoma cruzi, Trypanosoma congolense, Trypanosoma vivax y Trypanosoma evansi.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención son útiles como terapéuticos contra tripanosomátidos. En algunas realizaciones, los parásitos que pueden tratarse con compuestos de la presente invención son Trypanosoma cruzi, Trypanosoma congolense, Trypanosoma vivax y Trypanosoma evansi.
El término "sujeto", como se usa en este documento, se refiere a un mamífero al que se administra una composición farmacéutica. Los sujetos de ejemplo incluyen seres humanos, así como animales bajo control veterinario y de laboratorio tales como caballos, cerdos, ganado, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y mamíferos acuáticos.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por T. congolense en un sujeto que comprende administrar a un sujeto un compuesto proporcionado. En algunas realizaciones, la enfermedad es tripanosomiasis. En algunas realizaciones, la enfermedad es la tripanosomiasis animal africana (AAT).
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por T. vivix en un sujeto que comprende administrar a un sujeto un compuesto proporcionado. En algunas realizaciones, la enfermedad es tripanosomiasis. En algunas realizaciones, la enfermedad es la tripanosomiasis animal africana (AAT).
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de AAT que comprende administrar un compuesto proporcionado a un sujeto que padece AAT. En algunas realizaciones, el sujeto que padece AAT es un mamífero. En algunas realizaciones, el sujeto que padece AAT es una especie de ganado. En algunas realizaciones, el sujeto que padece AAT es una vaca.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por T. cruzi en un sujeto que comprende administrar a un sujeto un compuesto proporcionado. En algunas realizaciones, la enfermedad es la enfermedad de Chagas. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Chagas que comprende administrar un compuesto proporcionado a un sujeto que padece la enfermedad de Chagas. En algunas realizaciones, el sujeto que padece la enfermedad de Chagas es un mamífero. En algunas realizaciones, el sujeto que padece la enfermedad de Chagas es un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto que padece la enfermedad de Chagas es un perro.
En algunas realizaciones, la mitad de la concentración inhibidora máxima (IC50) del compuesto contra un parásito es menos de 1 pM. En algunas realizaciones, la IC50 del compuesto contra un parásito es menor de 500 nM. En algunas realizaciones, la IC50 del compuesto contra un parásito es menor de 100 nM. En algunas realizaciones, la IC50 del compuesto contra un parásito es menor de 10 nM. En algunas realizaciones, la IC50 del compuesto contra un parásito es menor de 1 nM. En algunas realizaciones, la IC50 del compuesto contra un parásito es menor de 0.1 nM. En algunas realizaciones, la IC50 del compuesto contra un parásito es menor de 0.01 nM. En algunas realizaciones, la IC50 del compuesto contra un parásito es menor de 0.001 nM. En algunas realizaciones, la IC50 del compuesto contra un parásito es de 0.01 nM a 1 uM. En algunas realizaciones, la IC50 del compuesto contra un parásito es de 0.01 nM a 10 uM. En algunas realizaciones, la IC50 del compuesto contra un parásito es de 0.1 nM a 10 uM. En algunas realizaciones, la IC50 del compuesto contra un parásito es de 0.1 nM a 1 uM. En algunas realizaciones, la IC50 del compuesto contra un parásito es de 0.1 nM a 100 nM. En algunas realizaciones, la IC50 del compuesto contra un parásito es de 0.1 nM a 10 nM.
El término "tratamiento" (también "tratar" o "que trata"), como se usa en este documento, se refiere a cualquier administración de una sustancia (por ejemplo, una composición farmacéutica) que alivia, mejora, revive, inhibe o retrasa el inicio parcial o completamente de, reduce la gravedad y/o reduce la incidencia de uno o más síntomas, características y/o causas de una enfermedad, trastorno y/o afección particular. Dicho tratamiento puede ser de un sujeto que no muestra signos de la enfermedad, trastorno y/o condición relevante y/o de un sujeto que exhibe solo signos tempranos de la enfermedad, trastorno y/o condición. Alternativa o adicionalmente, tal tratamiento puede ser de un sujeto que exhibe uno o más signos establecidos de la enfermedad, trastorno y/o condición relevante. En algunas realizaciones, el tratamiento puede ser de un sujeto al que se le ha diagnosticado que padece la enfermedad, trastorno y/o afección relevante. En algunas realizaciones, el tratamiento puede ser de un sujeto que se sabe que tiene uno o más factores de susceptibilidad que están correlacionados estadísticamente con un mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad, trastorno y/o condición relevante.
Aprobados hace más de cuatro décadas, los dos medicamentos disponibles para tratar el Chagas, benzinidazol y nifurtimox, requieren una terapia de larga duración (60-90 días), tienen serios problemas de seguridad (20-30% de efectos secundarios dan como resultado interrupción del tratamiento), tienen eficacia variable en infecciones crónicas y miocardiopatía chagásica, están contraindicadas en el embarazo y tienen farmacorresistencia asociada. En algunas realizaciones, los compuestos se utilizan en el tratamiento de un sujeto tratado previamente por una infección parasitaria. En algunas realizaciones, los compuestos se utilizan en el tratamiento de un sujeto tratado previamente con benzinidazol y/o nifurtimox. En algunas realizaciones, los compuestos se utilizan en el tratamiento de una infección parasitaria refractaria al tratamiento con benzinidazol y/o nifurtimox.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o un compuesto de fórmula I en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, vehículo).
Las composiciones farmacéuticas incluyen isómeros ópticos, diastereómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores descritos en este documento. El compuesto de fórmula I incluido en la composición farmacéutica puede unirse covalentemente a una unidad estructural vehicular, como se describió anteriormente. Alternativamente, el compuesto de fórmula I incluido en la composición farmacéutica no está unido covalentemente a una unidad estructural del vehículo.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a excipientes farmacéuticos, por ejemplo, sustancias vehículo orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente, fisiológicamente aceptables adecuadas para aplicación enteral o parenteral que no reaccionan perjudicialmente con el agente activo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, soluciones salinas (como la solución de Ringer), alcoholes, aceites, gelatinas y carbohidratos como lactosa, amilosa o almidón, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidina. Tales preparaciones se pueden esterilizar y, si se desea, mezclar con agentes auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, reguladores, colorantes y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionen de manera perjudicial con los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o se pueden coadministrar al sujeto. La coadministración pretende incluir la administración simultánea o secuencial de los compuestos individualmente o en combinación (más de un compuesto). Las preparaciones también se pueden combinar, cuando se desee, con otras sustancias activas (por ejemplo, para reducir la degradación metabólica).
Combinaciones
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos adicionales. Por tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con al menos un agente terapéutico adicional. En una realización de ejemplo, el agente terapéutico adicional es un compuesto de la invención. En una realización de ejemplo, el agente terapéutico adicional incluye un átomo de boro.
Cuando se usa un compuesto de la invención en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se usa cuando el compuesto se usa solo. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas. Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para su uso en el tratamiento variará con la naturaleza de la afección que se esté tratando y la edad y la condición del paciente y, en última instancia, quedará a discreción del médico o veterinario asistente.
Formulaciones
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar y administrar en una amplia variedad de formas de dosificación oral, parenteral y tópica. Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante inyección (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal). Además, los compuestos descritos en este documento se pueden administrar por inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía transdérmica. También se prevé que se puedan usar múltiples vías de administración (por ejemplo, intramuscular, oral, transdérmica) para administrar los compuestos de la invención. Por consiguiente, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de la invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes desintegradores de comprimidos o un material encapsulante.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente del 5% al 70% del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que por tanto está asociado con él. Del mismo modo, se incluyen sellos y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.
Para la preparación de supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y de ese modo solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua/propilenglicol. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas se pueden formular en solución en una solución acuosa de polietilenglicol.
Cuando se necesita o se desea una aplicación parenteral, las mezclas particularmente adecuadas para los compuestos de la invención son soluciones estériles inyectables, preferiblemente soluciones aceitosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones o implantes, incluidos supositorios. En algunas realizaciones, se seleccionarán vehículos adecuados para la administración parenteral para la administración humana. En algunas realizaciones, se seleccionarán vehículos adecuados para administración parenteral para administración veterinaria. En particular, los vehículos para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de dextrosa, solución salina, agua pura, etanol, glicerol, glicerol formal, polietilenglicol, propilenglicol, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, polímeros de bloques de polioxietileno, pirrolidina, N-metil pirrolidiona y similares. Las ampollas son dosis unitarias convenientes. Los compuestos de la invención también pueden incorporarse en liposomas o administrarse mediante bombas transdérmicas o parches. Las mezclas farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente invención incluyen las descritas, por ejemplo, en Pharmaceutical Sciences (17a edición, Mack Pub. Co., Easton, PA) y WO 96/05309.
Se pueden preparar soluciones acuosas adecuadas para uso oral disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, sabores, estabilizadores y agentes espesantes adecuados según se desee. Se pueden preparar suspensiones acuosas adecuadas para uso oral dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizadores, reguladores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosis unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello o pastilla en sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma empaquetada.
La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar de 0.1 mg a 10000 mg, más típicamente de 1.0 mg a 1000 mg, más típicamente de 10 mg a 500 mg, según la aplicación particular y la potencia del componente activo. Si se desea, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles.
Algunos compuestos pueden tener una solubilidad limitada en agua y, por lo tanto, pueden requerir un tensioactivo u otro codisolvente apropiado en la composición. Dichos codisolventes incluyen: Polisorbato 20, 60 y 80; Pluronic F-68, F-84 y P-103; ciclodextrina; y aceite de ricino polioxil 35. Dichos codisolventes se emplean típicamente a un nivel entre aproximadamente el 0.01% y aproximadamente el 2% en peso.
Puede ser deseable una viscosidad mayor que la de las soluciones acuosas simples para disminuir la variabilidad en la dispensación de las formulaciones, disminuir la separación física de los componentes de una suspensión o emulsión de formulación y/o de otra manera mejorar la formulación. Dichos agentes que aumentan la viscosidad incluyen, por ejemplo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sulfato de condroitina y sus sales, ácido hialurónico y sus sales, y combinaciones de los anteriores. Dichos agentes se emplean típicamente a un nivel entre aproximadamente el 0.01% y aproximadamente el 2% en peso.
Las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente componentes para proporcionar una liberación sostenida y/o comodidad. Dichos componentes incluyen polímeros mucomiméticos aniónicos de alto peso molecular, polisacáridos gelificantes y sustratos vehículo de fármacos finamente divididos. Estos componentes se discuten con mayor detalle en la Patente de los Estados Unidos No. 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; y 4,861,760.
Para la administración a animales no humanos, la composición que contiene el compuesto terapéutico se puede añadir al pienso o al agua de bebida del animal. Además, será conveniente formular alimentos para animales y productos de agua potable para que el animal ingiera una cantidad apropiada del compuesto en su dieta. Además, será conveniente presentar el compuesto en una composición como una premezcla para la adición al agua de alimentación o de bebida. La composición también se puede formular como complemento alimenticio o de bebida para seres humanos.
Dosis efectiva
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención incluyen composiciones en las que el ingrediente activo está contenido en una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, en una cantidad efectiva para lograr su propósito pretendido. La cantidad real efectiva para una aplicación particular dependerá, entre otras cosas, de la afección que se esté tratando. Por ejemplo, cuando se administran para tratar una infección parasitaria, tales composiciones contendrán una cantidad de ingrediente activo eficaz para lograr el resultado deseado.
La dosis y la frecuencia (dosis única o múltiples) del compuesto administrado pueden variar dependiendo de una variedad de factores, incluida la vía de administración; tamaño, edad, sexo, salud, peso corporal, índice de masa corporal y dieta del receptor; naturaleza y alcance de los síntomas de la enfermedad que se está tratando; presencia de otras enfermedades u otros problemas relacionados con la salud; tipo de tratamiento concurrente; y complicaciones de cualquier enfermedad o régimen de tratamiento. Se pueden usar otros regímenes o agentes terapéuticos junto con los compuestos de la invención y sus usos.
Para cualquier compuesto descrito en el presente documento, la cantidad terapéuticamente efectiva se puede determinar inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Las concentraciones objetivo serán aquellas concentraciones de compuesto(s) activo(s) que sean capaces de matar parásitos y/o controlar su crecimiento o reproducción como se mide, por ejemplo, usando los métodos descritos.
Las cantidades terapéuticamente efectivas para su uso en seres humanos se pueden determinar a partir de modelos animales. Por ejemplo, se puede formular una dosis para humanos para lograr una concentración que se ha encontrado que es efectiva en animales. La dosis en humanos se puede ajustar controlando la inhibición de la quinasa y ajustando la dosis hacia arriba o hacia abajo, como se describió anteriormente. Las cantidades terapéuticamente efectivas para su uso en animales (por ejemplo, ganado) pueden determinarse a partir de modelos animales (por ejemplo, modelos de ratón).
Las dosis se pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente y del compuesto que se esté empleando. La dosis administrada a un paciente, en el contexto de la presente invención, debería ser suficiente para lograr una respuesta terapéutica beneficiosa en el paciente a lo largo del tiempo. El tamaño de la dosis también estará determinado por la existencia, naturaleza y alcance de los efectos secundarios adversos. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas, que son menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. En algunas realizaciones, el intervalo de dosificación es del 0.001% al 10% p/v. En algunas realizaciones, el intervalo de dosificación es de 0.1% a 5% p/v.
Las cantidades e intervalos de dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles del compuesto administrado eficaces para la indicación clínica particular que se está tratando. Esto proporcionará un régimen terapéutico acorde con la gravedad del estado de enfermedad del individuo.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar determinadas realizaciones de la invención. Con el fin de proporcionar una descripción completa de cómo se elaboran los compuestos de la presente invención, la sección de Ejemplos que sigue incluye compuestos que caen dentro del alcance de las reivindicaciones y también compuestos que caen fuera del alcance de las reivindicaciones.
Se apreciará que cuando un Ejemplo se refiere a otro Ejemplo con referencia al "Ejemplo I-XX", la referencia es a la síntesis del respectivo Compuesto 6-XX, o la parte relevante de la síntesis.
Ejemplo A-1: Preparación de Ácido-04
Figure imgf000026_0001
A una solución de 1 (1.65 kg, 10.8 mol) en EtOH (6.50 l) se añadió HCl concentrado. H2SO4 (326 g, 3.25 mol). La mezcla de reacción se calentó a 105°C durante 24 h. La TLC mostró que 1 se consumió por completo. La mezcla se enfrió a 15°C y se concentró para dar el producto crudo. El residuo se vertió en NaHCO32 M (acuoso, 3 l) y el sólido se filtró. El filtrado se concentró para dar 2 (1.75 kg, 90%) en forma de un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.41 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.58 (br s, 1H), 4.37 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
A una solución de 2 (800 g, 4.44 mol) en THF (6.50 l) se añadió MgCh (634 g, 6.66 mol, 273 ml), TEA (1.80 kg, 17.8 mol) y (HCHO) n (600 g, 6.66 mol). La mezcla se calentó inmediatamente a 90°C durante 14 h. La TLC mostró que el 2 estaba completamente consumido. La mezcla de reacción se enfrió a 15°C, se añadió hielo H2O (3 l) y se añadió lentamente HCl 12 M (1.5 l). La mezcla se agitó durante media hora y luego se extrajo con EtOAc (2 l). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de NaHCO3 hasta neutralidad, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 3 (880 g, crudo) como un aceite marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 11.40 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
A una solución de 3 (900 g, 4.32 mol) en DCM (7.56 l) se añadió piridina (1.02 kg, 12.9 mol) y DMAP (27 g, 221 mmol) respectivamente. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota Tf2O (1.60 kg, 5.66 mol). La mezcla de reacción se calentó a 15°C y se agitó durante 1 h. La TLC mostró que 3 se consumió por completo. La mezcla se inactivó con agua (7.65 l) y luego se extrajo con DCM (7.65 l x 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 l), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 4 (685 g, 47%) como un aceite amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 10.27 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
A una solución de 4 (1.00 kg, 2.94 mol), bis(pinacolato)diboro (1.12 kg, 4.41 mol) y KOAc (573 g, 5.84 mol) en 1,4-dioxano (6.50 l) se añadió Pd(dppf)Ch^CH2Ch (150 g, 184 mmol). La mezcla se calentó a 85°C durante 15 h en atmósfera de N2. La TLC mostró que 4 se consumió por completo. La mezcla se enfrió a 15°C, se filtró y se concentró para dar el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 40/1 a 4:1) para dar 5 (942 g, crudo) como un aceite amarillo.
A una solución de 5 (1.20 kg, 3.77 mol) en MeOH (300 ml) y THF (6.00 l) se añadió NaBH4(80 g, 2.11 mol) en porciones a 0°C. Luego, la mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 1 h. La HPLC mostró que 5 se consumió por completo. La solución de reacción se ajustó a pH = 4 con HCl 2 M y luego la capa orgánica se eliminó al vacío. La mezcla se filtró. La torta se lavó con éter de petróleo (5 l) y se secó al vacío para dar 6 (665 g, 80%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)9.18 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
A una mezcla de 6 (867 g, 3.94 mol) en H2O (5.00 l) se añadió NaOH (394 g, 9.85 mol) en una porción. La solución se calentó a 40°C durante 3 horas. La HPLC mostró que 6 se consumió por completo. Este lote se trató junto con los otros lotes y se acidificó con HCl 2 M a pH = 2. El sólido se filtró y se lavó con H2O (10 l). La torta se secó para dar el Ácido-04 (2.00 kg, 87%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.13 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.68 (s, 3H).
Ejemplo A-2: Preparación de Ácido-05
Figure imgf000027_0001
A una solución de 1 (100 g, 465 mmol) en MeOH (1 l) se añadió H2SO4 concentrado. (20 ml). La solución se calentó a 80°C durante 16 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se vertió lentamente en agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para producir 2 crudo (102 g) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.0, 1.76 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
A una solución de LiTMP (35.46 g, 251 mmol) en THF anhidro (200 ml) se añadió n-BuLi (2.5 M, 100 ml, 251 mmol) gota a gota a -10°C bajo N2. Después de enfriar a -60°C, se añadió gota a gota una solución de 2 (50.0 g, 218 mmol) en THF anhidro (50 ml) bajo N2 y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 min a -60°C. A la mezcla anterior se añadió I2 (166.2 g, 654.8 mmol) en una porción a -60°C. La solución resultante se calentó a 0°C durante una hora. La mezcla de reacción se inactivó mediante una solución saturada de NH4Cl acuoso y la fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con una solución saturada de Na2S2O3 acuoso (100 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20/1) para dar 3 (20 g, 26%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
Se calentó una mezcla de 3 (20.0 g, 56.3 mmol), NBS (10.0 g, 56.3 mmol) y BPO (1.36 g, 5.63 mmol) en CCl4 (200 ml) a 80°C durante 12 h en atmósfera de N2. Luego se añadieron de nuevo NBS (10.0 g, 56.3 mmol) y BPO (1.36 g, 5.63 mmol). Después de calentar a 80°C durante otras 6 h, se eliminó el disolvente a presión reducida para dar 4 en crudo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Una mezcla de 4 (24.0 g, 55.3 mmol) y AcOK (10.86 g, 110.6 mmol) en DMF (250 ml) se calentó a 80°C durante 4 h bajo atmósfera de N2. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con MTBE (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/EtOAc = 20/1 a 5:1) para dar 5 (7.00 g, 31%) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.96 (s, 3 H), 2.19 (s, 3H).
A una mezcla de 5 (1.65 g, 4.00 mmol), trifluoro(vinilo)-^4-borano sal potásica (696 mg, 5.20 mmol) y Cs2CO3 (2.61 g, 8.00 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (0.4 ml) se añadió Pd(dppf)Ch^CH2Ch (326 mg, 0.400 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 h en atmósfera de N2. El disolvente se eliminó a presión reducida. El crudo se purificó mediante TLC preparativa con éter de petróleo:EtOAc = 10: 1 como eluyente para obtener 6 (0.60 g, 48%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.61 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (q, J =10.8 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
A una mezcla de 6 (0.63 g, 2.0 mmol), AcOK (395 mg, 4.00 mmol) y BPD (1.0 g, 4.0 mmol) en dioxano (12 ml) se añadió Pd(dppf)Ch^CH2Ch (164 mg, 0.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 14 h en atmósfera de N2. El disolvente se eliminó a presión reducida. El crudo se purificó mediante TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo/EtOAc = 10/1) para dar 7 (0.40 g, 55.2%) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J =11.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
A una solución de 7 (0.40 g, 1.1 mmol) en MeOH (10 ml) y agua (0.3 ml) se añadió NaOH (133 mg, 3.33 mmol). La solución se agitó a 50°C durante 14 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (5 ml) y se ajustó a pH = 2 con HCl 2 M. Después de la filtración, se obtuvo 8 (160 mg, 71%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8.98 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 6 .8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.42 (d, J =11.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H).
Se agitó una mezcla de 8 (160 mg, 0.73 mmol) y Pd/C al 10% (0.2 g) en MeOH (80 ml) a 20°C durante 14 h en H2 (14 psi). Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para producir Ácido-05 (150 mg, 99%) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada. para C10H11BO4206.00, m/z encontrada 205.2 [M-H]-.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 12.74 (s, 1 H), 9.06 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
Ejemplo A-3: Preparación de Ácido-06
Figure imgf000028_0001
A una mezcla de 1 (obtenida en el Ejemplo de referencia 2; 1.65 g, 4.00 mmol), ácido ciclopropilborónico (446 mg, 5.20 mmol) y Cs2CO3 (2.61 g, 8 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (3 ml) Pd se añadió (dppf)ChCH2Ch (326 mg, 0.40 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 h en atmósfera de N2. El disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla bruta se purificó mediante TLC preparativa con PE:EtOAc = 10:1 como eluyente para obtener 2 (0.55 g, 43%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 7.47 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 5.27 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.09 (q, J =5.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 0.49 (q, J = 5.2 Hz, J = 5.6 Hz, 1H).
A una mezcla de 2 (0.50 g, 1.5 mmol), AcOK (300 mg, 3 mmol) y 3 (1.38 g, 6.10 mmol) en dioxano ( 8 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2^CH2Ch (500 mg, 0.60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 14 h en atmósfera de N2. El disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla bruta se purificó mediante TLC preparativa (SiO2 , PE/EA = 20/1) para dar 4 (0.35 g, 64%) en forma de aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.26 (s, 6 H), 0.88 (s, 2H), 0.50 (t, J = 4.4 Hz, 2H).
A una solución de 4 (0.32 g, 0.90 mmol) en MeOH (12 ml) y agua (4 ml) se añadió NaOH (106 mg, 2.67 mmol). La solución se agitó a 80°C durante 14 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (5 ml) y se ajustó a pH = 2 con HCl 2 M. Después de la filtración, se obtuvo Ácido-06 (170 mg, 8 8 %) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI): masa calculada para C11H11BO4218.01, m/z encontrado 219.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12.82 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.27 (m, 1H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
Ejemplo A-4: Preparación de Ácido-07
Figure imgf000028_0002
A una solución de 1 (obtenida en el Ejemplo de referencia 1; 50 mg, 157 umol) en THF (4 ml) se añadió MeMgBr(21 mg, 172 umol) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl (20 ml) a 15°C y luego se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (5 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y luego se lavó con HCl 1 M. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (PE/EtOAc = 5/1) para dar 2 (20 mg, 54%) como un sólido amarillo.1H RMN (400 MHz, CDCh) 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.30 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
Se desgasificó una mezcla de 2 (160 mg, 683 umol) y NaOH (82 mg, 2.0 mmol) en MeOH (10 ml) y agua (10 ml) y se purgó con N23 veces. La mezcla se agitó a 50°C durante 4 h en atmósfera de N2. El disolvente se eliminó a presión reducida. La solución se ajustó con HCl 1 M a pH = 2-3. Luego precipitó un sólido blanco y se filtró para darÁcido-07 (100 mg, 71%) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C10H11BO4 206.00, m/z encontrada 207.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12.74 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J =8.0 Hz, 1 H), 5.22-5.17 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6 .8 Hz, 3H).
Ejemplo A-5: Preparación de Ácido-08
Figure imgf000029_0001
Este compuesto se preparó a partir del compuesto 1 obtenido en el Ejemplo A-2 y la sal potásica de trifluoro(2-propenil)- ^4-borano de una manera similar al Ejemplo A -2.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 12.90 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Ejemplo A-6: Preparación de Ácido-09
Figure imgf000029_0002
Una mezcla de 1 (obtenido en el Ejemplo de referencia 2, 200 mg, 484 umol), alil(tributil)estannano (160 mg, 0.484 mmol), Pd(PPh3)4 (56 mg, 48 umol) en dioxano (5 ml) se desgasificó y purgó con N2 3 veces, y luego la mezcla se agitó a 80°C durante 12 h en atmósfera de N2. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (PE/EtOAc = 5/1) para dar 2 (80 mg, 50%) como un líquido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00-5.91 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.08-4.99 (m, 2H), 3.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). Se obtuvo Ácido-09 de una manera similar al Ejemplo A-2. MS (ESI): masa calculada para C11H13BO4220.03, m/z encontrado 221 [M+H]+.
Ejemplo A-7: Preparación de Ácido-10
Figure imgf000029_0003
Una mezcla de 1 (obtenida en el Ejemplo de referencia 2, 300 mg, 726 umol), Cul (276 mg, 1.5 mmol), 2 (139 mg, 726 umol) y HMPA (651 mg, 4 mmol) en Dm F (5 ml) se agitó a 80°C durante 12 h en atmósfera de N2. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (condición de TFA) para dar 3 (30 mg, 12%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 7.62 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
Una mezcla de 3 (100 mg, 281 umol), Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0.11 mmol) y 2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano (127 mg, 0.563 mmol) y AcOK (55 mg, 0.56 mmol) en dioxano (5 ml) se agitaron a 100°C durante 12 h en atmósfera de N2. La mezcla se purificó mediante TLC preparativa (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para dar 4 crudo (35 mg) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.18 (s, 6H).
A una mezcla de 4 (900 mg, 2.00 mmol) en MeOH (9 ml) y H2O (10 ml) se añadió NaOH (371 mg, 9.00 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 12 h. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y la capa acuosa se ajustó a pH = 2-3 con HCl 1 M. El sólido se recogió después de filtrar. El material crudo se purificó inicialmente mediante TLC preparativa (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) luego se purificó mediante HPLC preparativa (condición TFA) para dar la mezcla de Ácido-10 (150 mg) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada. para C9H6BF3O4 245.95, m/z encontrada 247 [M+H]+.
Ejemplo A-8: Preparación de Ácido-11
Figure imgf000030_0001
A una solución de 1 (15 g, 55 mmol) en DCM (100 ml) se añadió DAST (89.0 g, 553 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 saturado (200 ml) lentamente a 0°C y luego se extrajo con DCM (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 2(11 g, rendimiento del 68%) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 35.6 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 8.0 Hz, 6.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.38 (t, J =7.2 Hz, 3H).
Se desgasificó una mezcla de 2 (9.0 g, 31 mmol), NBS (6.0 g, 34 mmol) y BPO (744 mg, 3.00 mmol) en CCl4 (100 ml) y se purgó con N23 veces. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 h en atmósfera de N2. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar 3 (11 g, crudo) en forma de un sólido amarillo pálido que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se agitó una mezcla de 3 (11 g, crudo) y AcOK (3.0 g, 33 mmol) en DMF (30 ml) a 60°C durante 2 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (100 ml) y luego se extrajo con MTBE (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera 100 ml (50 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 10/1) para dar 4 (4.0 g, 39%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Una mezcla de 4 (50.0 mg, 142 umol), BPD (145 mg, 0.569 mmol), AcOK (56.0 mg, 0.569 mmol) y Pd(dppf)Ch (21 mg, 0.028 mmol) en dioxano (2 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. La mezcla se agitó a 90°C durante 12 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante TLC preparativa (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para dar 5 (5.0 mg, rendimiento 8.8%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3 ) 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.37 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.39 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.42 (s, 12 H).
Se agitó una mezcla de 5 (240 mg, 0.603 mmol) y NaOH (96 mg, 2.0 mmol) en MeOH (2 ml) y H2O (2 ml) a 50°C durante 12 h en atmósfera de N2. La reacción de la mezcla fue concentrada a baja presión. La mezcla se ajustó a pH = 4 con HCl 1 M. La mezcla se concentró a presión reducida para dar Ácido-11 (100 mg) como un sólido blanco. Ms (ESI): masa calculada para C9H7BF2O4227.96, m/z encontrado 229 [M+H]+.
Ejemplo A-9: Preparación de Ácido-12
Figure imgf000031_0001
Etapa 1: A una solución en agitación del compuesto 1 (10 g, 60.2 mmol) en DCM (100 ml) se añadió TÍCI4 (solución 1 M en DCM, 150 ml, 150 mmol) gota a gota a temperatura ambiente (temperatura ambiente). Luego se añadió Br2 (3.09 ml, 60.2 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. La TLC mostró la formación de dos puntos polares cercanos con el consumo completo del compuesto 1. La reacción se inactivó con agua helada y se extrajo en éter de petróleo (3 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir el material crudo. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200, éter de petróleo al 100%) y 2.5 g del compuesto 2 (2.5 g, 12%), 8 g del compuesto 2A y 5.4 g de una mezcla del compuesto 2 y se aisló el compuesto 2A.
Etapa 2: A una solución en agitación del compuesto 2 (2.4 g, 9.836 mmol) en DMF (48 ml) se añadió K2CO3 (2.0 g, 14.75 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió Mel (0.735 ml, 11.8 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. La TLC mostró la formación de una mancha no polar con el consumo completo del compuesto 2. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo en EtOAc (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir el material crudo. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200, EtOAc al 2% en éter de petróleo) para producir el compuesto 3 (2.5 g, 99%).
Etapa 3: A una solución en agitación del compuesto 3 (2.5 g, 9.689 mmol) en CCl4 (25 ml) se añadió AIBN (317 mg, I . 937 mmol) y NBS (2.06 g, 11.627 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para producir un residuo crudo. El residuo se diluyó con agua y EtOAC. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el material crudo. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, EtOAc al 3%: éter de petróleo) para obtener el compuesto 4 (1.5 g, 46%) como un jarabe amarillo.
Etapa 4: A una solución en agitación del compuesto 4 (1.3 g, 3.869 mmol) en CH3CN (26 ml) se añadió KOAc (1.13 g, I I . 607 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 h. El progreso de la reacción controlado por TLC y la TLC mostró la formación de una mancha polar con el consumo completo de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para producir un residuo crudo. El residuo crudo se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el compuesto 5 (1.2 g, 98%) como un sólido blanquecino.
Etapa 5: A una solución en agitación del compuesto 5 (17 g, 5.379 mmol) en 1,4-dioxano (20 vol) se añadió KOAc (1.58 g, 16.13 mmol) y bis-(neopentilglicolato)diborano (243 g), 10.759 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó y se llenó con argón durante 20 min. Luego se añadió Pd(dppf)Ch. DCM (0.219 g, 0268 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para producir un material crudo. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200, EtOAc al 15%-20%: éter de petróleo) para producir el compuesto 6 (1.5 g, 80%) en forma de un jarabe amarillo.
Etapa 6: A una solución en agitación del compuesto 6 (1.5 g, semipuro, 4.285 mmol) en MeOH (10 vol) se añadió NaOH 1 N (0.514 g, 12.857 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y la TLC mostró la formación de una mancha polar con el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 N a pH 3.0 y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto 7 (400 mg, 42%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Etapa 7: A una solución en agitación del compuesto 7 (400 mg, 1.8 mmol) en H2O (20 vol) se añadió NaOH (216 mg, 5.404 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 5 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y la TLC mostró la formación de una mancha polar con el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 N a pH 4.0 a 0°Cy se extrajo con EtOAc (2x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto 8 (303 mg, 80%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSo-d6): 812.6 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.0 (s, 3H); LC-MS: m/z 209.01 [M+H]+.
Ejemplo A-10: Preparación de Ácido-13
Figure imgf000032_0001
Se preparó Acido-13 a partir de yodoetano con el compuesto 2 seguido por el mismo método que la síntesis de Acido-12.
Etapa 1: A una solución en agitación del compuesto 2 (3 g, 12.3 mmol) en DMF (30 ml) se añadió K2CO3 (2.54 g, 18.4 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Luego se añadió Etl (2.92 ml, 36.9 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. La TLC mostró la formación de una mancha no polar con un consumo completo de material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir un material crudo. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200: EtOAc al 2-4% en éter de petróleo) para producir el compuesto 3 (2.2 g, 66%) como un líquido incoloro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 812.6 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.32 (qt, 2H), 1.28 (t, 3H); LC-MS: m/z 223.33 [M+H]+.
Ejemplo A-11: Preparación de Ácido-14
Figure imgf000032_0002
Este compuesto se preparó a partir de ácido 5-hidroxi-2-metilbenzoico de una manera similar al Ejemplo A-1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8.22 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
Ejemplo B-1: Preparación de 4-fluorobencil-L-valinato
A una solución de N-BOC-(S)-valina (500.00 g, 2.30 mol, 1.00 eq) y alcohol 4-fluorobencílico (290 g, 2.30 mol, 248.10 ml) en DCM seco (6.0 l) se añadió DCC (854 g, 4.14 mol, 838 ml) y DMAP (39.36 g, 322.19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 15 h. La mezcla se filtró y se lavó con DCM (2 l) y se concentró para dar el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2 , éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 a 10:1) para dar 4-fluorobencil (tert-butoxicarbonil)-L-valinato (708 g, rendimiento del 95%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz CDCh) 67.35 (dd, J = 8.2, 5.5, Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.19-5.08 (m, 2H), 5.01 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 8.4, 4.4, Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 6.2, 11.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.93 (d, J =7.1 Hz,
3H), 0.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
La mezcla de 4-fluorobencil (tert-butoxicarbonil)-L-valinato (1.06 kg, 3.26 mol) en EtOAc/HCl (6.0 l) se agitó a 25°C durante 14 h. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar hidrocloruro de L-valinato de 4-fluorobencilo (780 g, 91%). Se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz CDCla) 68.90 (br s, 3H), 7.37 (dd, J = 8.2, 5.5,Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.29-5.10 (m, 2H), 3.95 (br s, 1H), 2.44 (dd, J =11.0, 6.6 Hz, 1H), 1.08 (dd, J =10.1, 7.1 Hz, 6H).
Ejemplo 1. 2,6-dimetilfenil (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil) -L-alaninato (6-001)
Figure imgf000033_0001
A una solución del compuesto 1 (1.22 g, 10.0 mmol), el compuesto 2 (1.98 g, 10.5 mmol) y DMAP (122 mg, 1.00 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió lentamente DCC (2.26 g, 11.0 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 10°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 5:1) para dar el compuesto 3 (2.0 g, rendimiento del 68%) como un sólido blanco, que se usó para los siguientes pasos y se confirmó en la etapa final.
A una solución del compuesto 3 (1.0 g, 3.4 mmol) en acetato de etilo (20 ml) se añadió lentamente una solución de HCl en acetato de etilo ( 4 M, 20 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 10°C durante 1 hora. La TLC (PE:EA= 10:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para dar el compuesto 4 (750 mg, rendimiento del 95%) como un sólido blanco.
A una solución de Ácido-01 (ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1(4), 165-169, 178 mg, 1.00 mmol), compuesto 4 (230 mg, 1.00 mmol), EDC (384 mg, 2.00 mmol) y HOBt (270 mg, 2.00 mmol) en DMF (5 ml) se añadió DIPEA (387 mg, 3.00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 10°C durante la noche y luego se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar 6-001 (270 mg, rendimiento 76%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 69.31 (s, 1H), 9.02 (d, J = 6.62 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (dd, J =7.94 Hz, 1.32 Hz, 1H), 7.51 (d, J =8.38 Hz, 1H), 7.13-6.99 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.74 (t, J = 6.84 Hz, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.63 (d, J = 7.06 Hz, 3H);
ESI-MS: m/z 354 [M+H]+; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 2. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-alaninato de tert-butilo (6-002)
Este compuesto se preparó a partir de (S)-alanina tert-butil éster y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 89.30 (s, 1H), 8.68 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.30 (quint., J = 6.1 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H); ESI-MS: m/z 364 [M+OAc]-; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 3. (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valina (6-003)
Figure imgf000034_0001
El compuesto 6-003 se preparó a partir de Ácido-04 y L-valinato de tert-butilo de una manera similar al último paso del Ejemplo 1 seguido de la adición de HCl y purificación por HPLC preparativa (columna: Luna C8 100 x 30 mm; fase líquida: TFA-ACN al 0.1%; B%: 10%-35%, 12 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812.53 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.13 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 8.2 Hz, 6.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.22 - 1.99 (m, 1H), 0.94 (t, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS: m/z 292 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.18% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 4. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)glicinato de bencilo (6-004)
Figure imgf000034_0002
Este compuesto se preparó a partir de glicina bencil éster y Ácido-01 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 89.32 (s, 1H), 8.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 1.32 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.41-7.21 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.06 (d, J = 5.7 Hz, 2H); ESI-MS: m/z 326 [M+H]+; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 5. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de bencilo (6-005)
Figure imgf000034_0003
Este compuesto se preparó a partir de (S)-valina bencil éster y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 89.31 (br s, 1H), 8.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.76 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 4H), 5.24-5.09 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.29­ 2.11 (m, 1H), 0.95 (dd, J = 18.96, 6.62 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 368 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.3% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 6. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-leuccinato de bencilo (6-006)
Figure imgf000034_0004
Este compuesto se preparó a partir de (S)-leucina bencil éster y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.32 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.52 (dd, J = 6.8, 3.31 Hz, 1H), 1.90-1.42 (m, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 6.39 Hz, 6H); ESI-MS: m/z 382 [M+H]+; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 7. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-serinato de bencilo (6-007)
Figure imgf000035_0001
Este compuesto se preparó a partir de (S)-serina bencil éster y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.34 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.41-7.26 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.88-3.77 (m, 2H); ESI-MS: m/z 356 [M+H]+; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 8. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-metioninato de bencilo (6-008)
Figure imgf000035_0002
Este compuesto se preparó a partir de (S)-metionina bencil éster y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.32 (br s, 1H)8.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.22 (m, 5H), 5.14 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.68-4.51 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.01 (s, 3H); ESI-MS: m/z 400 [M+H]+; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm). Ejemplo 9. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-fenilalaninato de bencilo (6-009)
Figure imgf000035_0003
Este compuesto se preparó a partir de (S)-fenilalanina bencil éster y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.31 (s, 1H), 8.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H,), 7.36-7.14 (m, 9H), 5.11 (d, J = 4.41 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.65-4.77 (m, 1H), 3.22-3.07 (m, 2H);
ESI-MS m/z 416 [M+H]+; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 10. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-asparaginato de bencilo (6-010)
Figure imgf000036_0001
Este compuesto se preparó a partir de (S)-glutamina bencil éster y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8.90 (d, J = 7.06 Hz, 1H) 8.25 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.0, 1.76 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 5H), 6.82(brs, 1H), 5.19-5.10(m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.47(brs, 1H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H); ESI-MS m/z 397 [M+H]+; pureza por HPLC: 99,39% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 11. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-glutaminato de bencilo (6-011)
Figure imgf000036_0002
Este compuesto se preparó a partir de (S)-glutamina bencil éster y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.2, 1.54 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.38-7.23 (m, 5H), 6.97 (br s, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.78-4.90 (m, 1H), 2.58-2.81 (m, 2H); ESI-MS m/z 383 [M+H]; pureza por HPLC: 98,69% (220 nm), 97.33% (254 nm).
Ejemplo 12. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-prolinato de bencilo (6-012)
Figure imgf000036_0003
Este compuesto se preparó a partir de (S)-prolina bencil éster y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 7.92 (s, 1H), 7.66-7.53 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41-7.13 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 5.05-4.95 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 7.9, 4.41 Hz, 1H), 3.61-3.47 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 1H), 1.99-1.76 (m, 3H); ESI-MS: m/z 366[M+H]; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 13. 2-(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-2-metilpropanoato de bencilo (6-013)
Figure imgf000036_0004
Este compuesto se preparó a partir de 2-amino-2-metilpropanoato de bencilo y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.31 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 7.94, 1.32 Hz, 1H), 7.47 (d, J =7.94 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 5H), 5.04 (d, J =13.67 Hz, 4H), 1.48 (s, 6H); ESI-MS m/z 354 [M+H]; pureza por HPLC: 99,78% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 14. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-alaninato de 2,6-dimetilbencilo (6-014)
Figure imgf000037_0001
Se agitó una mezcla de compuesto 5 (775 mg, 5.00 mmol), compuesto 2 (1.00 g, 5.25 mmol) y K2CO3 (1.38 g, 10.0 mmol) en DMF (20 ml) a 10°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 5:1) para dar el compuesto 6 (1.3 g, rendimiento del 89%) como un sólido blanco. De manera similar al último paso del Ejemplo 1, se obtuvo 6-014 en dos pasos más del compuesto 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 59.30 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.21-5.08 (m, 2H), 5.05-4.96 (m, 2H), 4.43 (q, J =7.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.37 (d, J =7.1 Hz, 3H); ESI-MS: m/z 390 [M+Na]+; pureza por HPLC: 98,83% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 15 (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-alaninato de 2-fenilpropan-2-ilo (6-015)
Figure imgf000037_0002
A una solución del compuesto 7 (1.36 g, 10 mmol) en THF seco (20 ml) se añadió lentamente NaH (60% en aceite mineral, 240 mg, 10 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 10°C durante 0.5 horas. Luego se añadió gota a gota CChCN (1.43 g, 10 mmol) a 0°C, la mezcla resultante se agitó a 10°C durante 1 hora. El disolvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo se suspendió en hexano (20 ml) y MeOH (1 ml). El sólido se eliminó por filtración y se lavó con hexano (3 x 5 ml). El filtrado se concentró a sequedad para dar el compuesto 8 (2.4 g, rendimiento del 86%) en forma de un aceite amarillo.
Se agitó una solución del compuesto 8 (837 mg, 3 mmol) y del compuesto 9 (622 mg, 2 mmol) en DCM (30 ml) a 10°C durante 1 hora. La TLC (PE:EA = 5:1) indicó que el material de partida se consumió por completo. Se filtró la suspensión. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 5:1) para dar el compuesto 10 (850 mg, rendimiento del 98%) en forma de un aceite amarillo.
A una solución del compuesto 10 (429 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml) se añadió lentamente piperidina (85 mg, 1 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 10°C durante 1 hora. La TLC (PE:EA = 5:1) indicó que el material de partida se consumió por completo. Se filtró la suspensión. El filtrado se concentró a sequedad al vacío para dar el compuesto 11 (200 mg, rendimiento del 97%) en forma de un aceite amarillo.
A una solución deÁcido-1 (178 mg, 1 mmol), compuesto 11 (207 mg, 1 mmol), EDCI (384 mg, 2 mmol) y HOBT (270 mg, 2 mmol) en DMF (5 ml) se añadió DIPEA (387 mg, 3 mmol). La mezcla se agitó a 10°C durante la noche y luego se purificó mediante HPLC preparativa para dar 6-015 (50 mg, rendimiento 14%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) 59.28 (s, 1H), 8.73 (d, J =7.1 Hz, 1H,), 8.24 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.29 (t, J =7.5 Hz, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.46 (q, J = 7.3 Hz, 1H,), 1.69 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 1.42 (d, J =7.50 Hz, 3H). ESI-MS m/z 390 [M Na]+; pureza por HPLC: 98.55% (220 nm), 98.90% (254 nm).
Ejemplo 16. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-alaninato de metilo (6-016)
Figure imgf000038_0001
Este compuesto se preparó a partir del éster metílico de (S)-alanina y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.30 (s, 1H), 8.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.45 (quint., J = 7.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z 264 [M+H] ;pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 17. (S)-2-(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3,3-dimetilbutanoato de bencilo (6-017)
Figure imgf000038_0002
Este compuesto se preparó a partir de bencil (S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoato y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.34 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 5.18 (d, J =12.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.02 (s, 9H); ESI-MS m/z 382 [M+H]+; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 18. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-D-fenilalaninato de metilo (6-018)
Figure imgf000038_0003
Este compuesto se preparó a partir del éster metílico de bencil (S)-fenilalanina y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9.31 (s, 1H), 8.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.32 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.16-7.22 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.68 (ddd, J = 9.7, 7.7, 5.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.05-3.22 (m, 2H); ESI-MS m/z 340 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.83% (220 nm), 95.71% (254 nm).
Ejemplo 19 (R)-1-Feniletil(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil) -L-alaninato (6-019)
Figure imgf000038_0004
Este compuesto se preparó a partir de (R)-1-feniletan-1-ol, compuesto 2 y Ácido-01 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.28 (s 1H), 8.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 5H), 5.80 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.48 (t, J = 6.8 Hz ,1H), 1.43-1.41 (m, 6H); ESI-MS m/z 376 [M+Na]+; pureza por HPLC: 99.63% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 20. (R)-1-Feniletil(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil) -L-valinato (6-020)
Figure imgf000039_0001
Este compuesto se preparó a partir de (R)-1-feniletan-1-ol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-01 de manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 9.28 (s, 1H), 8.60 (d, J =7.6 Hz ,1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 5.83 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.23-2.18 (m, 3H), 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z 404 [M+Na]+; pureza por HPLC: 99.80% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 21 (R)-1-feniletil(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-fenilalaninato (6-021)
Figure imgf000039_0002
Este compuesto se preparó a partir de (R)-1-feniletan-1-ol, N-BOC-(S)-fenilalanina y Ácido-01 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.28 (s, 1H), 8.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 10H), 5.75 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 3.14 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z 452 [M+Na]+; pureza por HPLC: 99.22% (220 nm), 98.01% (254 nm).
Ejemplo 22 (S)-1-feniletil(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-alaninato (6-022)
Figure imgf000039_0003
Este compuesto se preparó a partir de (S)-1-feniletan-1-ol, N-BOC-(S)-alanina y Ácido-01 de manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.28 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.47 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 5H), 5.79 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.49 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7.6 Hz , 3H);
ESI-MS m/z 376 [M+Na]+; pureza por HPLC: 94.63% (220 nm), 91.44% (254 nm).
Ejemplo 23 (S)-1-Feniletil(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-023)
Figure imgf000039_0004
Este compuesto se preparó a partir de (S)-1-feniletan-1-ol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-01 de manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN(400 MHz, DMSO-cfe) 9.33 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.87 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91­ 0.89 (m, 6H); ESI-MS m/z 404 [M+Na]+; pureza por HPLC: 98.86% (220 nm), 98.19% (254 nm).
Ejemplo 24 (S)-1-feniletil(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-fenilalaninato (6-024)
Figure imgf000040_0001
Este compuesto se preparó a partir de (S)-1-feniletan-1-ol, N-BOC-(S)-fenilalanina y Ácido-01 de manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.02 (s, 1H), 8.54 (d, J =8.0 Hz ,1H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.17 (m, 10H), 5.85 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z 452 [M+Na]+; pureza por HPLC: 98.92% (220 nm), 98.77% (254 nm).
Ejemplo 25. (R)-2-(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-4-fenilbutanoato de metilo (6-025)
Figure imgf000040_0002
En una solución del compuesto 12(1 g, 5.6 mmol) en MeOH (40 ml) se burbujeó gas HCl a 0°C durante 30 min. Luego, la mezcla se concentró hasta sequedad a 35°C. El residuo se lavó con MTBE y se filtró para dar el compuesto 13 (0.80 g, 73%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El compuesto 6-025 se preparó a partir de 13 y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9.33 (br s, 1H), 8.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.76 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.36-4.47 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.62-2.83 (m, 2H), 2.03-2.18 (m, 2H); ESI-MS m/z 354 [M+H]; pureza por HPLC: 99.62% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 26. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-fenilalaninato de metilo (6-026)
Figure imgf000040_0003
Este compuesto se preparó a partir del éster metílico de (S)-fenilalanina y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.31 (s, 1H), 8.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.16-7.22 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.62-4.74 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.05­ 3.22 (m, 2H);
ESI-MS m/z 340 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.08% (220 nm), 99.48% (254 nm).
Ejemplo 27. (S)-2-(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-4-fenilbutanoato de metilo (6-027)
Figure imgf000041_0001
Este compuesto se preparó a partir de ácido (S)-2-amino-4-fenilbutanoico y Ácido-01 de manera similar al Ejemplo 25.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.33 (s, 1H), 8.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.35-4.47 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.61-2.83 (m, 2H), 2.03-2.17 (m, 2H); ESI-MS m/z 354 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.39% (220 nm).
Ejemplo 28. (S)-2-(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-5-fenilpentanoato de metilo (6-028)
Figure imgf000041_0002
Este compuesto se preparó a partir de ácido (S)-2-amino-5-fenilpentanoico y Ácido-01 de una manera similar al Ejemplo 25 seguido de separación quiral por HPLC quiral. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.32 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.13 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.61 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 1.83 (q, J = 7.53 Hz, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H); ESI-MS m/z 389 [M+Na]+; pureza por HPLC: 98.89% (220 nm), 98.87% (254 nm).
Ejemplo 29. (R)-2-(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-5-fenilpentanoato de metilo (6-029)
Figure imgf000041_0003
Este compuesto se preparó a partir de ácido (R)-2-amino-5-fenilpentanoico y Ácido-01 de una manera similar al Ejemplo 25 seguido de separación quiral por HPLC quiral. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.31 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.38 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.61 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.82 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.60-1.76 (m, 2H); ESI-MS m/z 368 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.74% (220 nm), 98.50% (254 nm).
Ejemplo 30. 4-fluorobencil(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-030)
Figure imgf000041_0004
Este compuesto se preparó a partir de 4-fluorobencilalcohol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-01 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.34 (s, 1H), 8.67 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J =8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.21 (t, J =9.6 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.33 (t, J =7.7 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z 386 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.85% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 31. 2,4-Difluorobencil(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-031)
Figure imgf000042_0001
Este compuesto se preparó a partir de 2,4-difluorobencilalcohol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-01 de manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.34 (s, 1H), 8.63 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 4H), 5.18 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z 404 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.32% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 32. (1-hidroxi-3,3-dimetil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de bencilo (6-032)
Figure imgf000042_0002
Este compuesto se preparó a partir de Ácido-02 (WO 2012109164 A1) y (S)-valina bencil éster de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.30 (m, 5H), 5.19 (d, J =12.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J =12.4 Hz, 1H), 2.22 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z 396 [M+H]; pureza por HPLC: 98.56% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 33. (1-hidroxi-3,3-dimetil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de 4-fluorobencilo (6-033)
Figure imgf000042_0003
Este compuesto se preparó a partir de 4-fluorobencilalcohol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-02 de manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 12.4 Hz, 1H) 4.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H), 0.99 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 5.6 Hz, 3H); ESI-MS m/z 414 [M+H]+; pureza por HPLC: 97.59% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 342,4-Difluorobencil(1-hidroxi-3,3-dimetil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-034) Este compuesto se preparó a partir de 4-fluorobencilalcohol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-02 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 12.4, 26.8 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.46 (s, 6H 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H)-; ESI-MS m/z 432 [M+H]+; HPLC pureza: 98.84% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 35. Bencil (7-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil) -L-valinato (6-035)
Figure imgf000043_0001
Este compuesto se preparó a partir de alcohol bencílico, N-BOC-(S)-valina y Ácido-03 de una manera similar al Ejemplo 1. ESI-MS m/z 386 [M+H]+; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 36. 4-fluorobencil (7-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-036)
Figure imgf000043_0002
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 4-fluorobencílico, N-BOC-(S)-valina y Ácido-03 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.38 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.47 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 5.20-5.11 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.38-4.35 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 0.94-.091 (m, 6H); ESI-MS m/z 404 [M+H]+; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 37. 2,4-Difluorobencil(7-fluoro-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-037)
Figure imgf000043_0003
Este compuesto se preparó a partir de 2,4-difluorobencilalcohol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-03 de forma similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.28-7.12 (m, 1H), 5.24-5.13 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.36-4.32 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 6H); ESI-MS m/z 422 [M+H]+; pureza por HPLC: 95.88% (220 nm), 97.81% (254 nm).
Ejemplo 38. (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de bencilo (6-038)
Este compuesto se preparó a partir del éster bencílico de ácido-04 y (S)-valina de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.03 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.23 (m, 7H), 5.16 (dd, J = 12.4 Hz, J = 20.0 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 0.94 (d, J = 5.6 Hz, 6H); ESI-MS m/z 382 [M+H]; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 39. 2,4-Difluorobencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-039)
Figure imgf000044_0001
Este compuesto se preparó a partir de 2,4-difluorobencilalcohol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.28-7.12 (m, 1H), 5.24-5.13 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.36-4.32 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 6H); ESI-MS m/z 418 [M+H]+; pureza por HPLC: 95.88% (220 nm), 97.81% (254 nm).
Ejemplo 40. (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de 4-clorobencilo (6-040)
Figure imgf000044_0002
Este compuesto se preparó a partir de 4-clorobencilalcohol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.01 (s, 1H), 8.56 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 4H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3 H), 2.19 -1.99 (m, 1 H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ESI-MS m/z 416 [M+H]+; pureza por HPLC: 97.85% (220 nm), 98.66% (254 nm).
Ejemplo 41. 4-trifluorometilbencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-041)
Figure imgf000044_0003
Este compuesto se preparó a partir de 4-trifluorometilbencilalcohol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.01 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.95 (s, 2H) 4.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.16 (dq, J = 13.56, 6.65 Hz, 1H), 1.00-0.88 (m, 6H); ESI-MS m/z 450 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.98% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 42. 3-fluorobencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-042)
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 3-fluorobencílico, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 9.06 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (q, J = 7.36 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.37 (t, J =7.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 1H), 0.97-0.94 (m, 6H); ESI-MS m/z 400 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.98% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 43. (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de 3-clorobencilo (6-043)
Figure imgf000045_0001
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 3-clorobencílico, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.01 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 4H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J =1.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.62,); ESI-MS m/z 416 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.67% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 44. 4-Cianobencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-044)
Figure imgf000045_0002
Este compuesto se preparó a partir de 4-cianobencilalcohol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.06 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7. 8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 0.96 (dd, J = 6.7, 1.63 Hz, 6H); ESI-MS m/z 407 [M+H]+; pureza por HPLC: 97.14% (220 nm), 98.60% (254 nm).
Ejemplo 45. (S)-2-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-2-fenilacetato de 4-fluorobencilo (6-045)
Figure imgf000045_0003
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 4-fluorobencílico, N-BOC- (S)-fenilglicina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)9.13 (d, J =7.1 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 6H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.70% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 46. 3-trifluorometilbencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-046)
Figure imgf000045_0004
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 3-trifluorometilbencílico, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 9.01 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.83 (m, 4H), 7.15 -7.39 (m, 2H), 5.27 (d, J =1.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.17 Hz, 6H); ESI-MS m/z 450 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.75% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 47. 3-Cianobencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-047)
Figure imgf000046_0001
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 3-cianobencílico, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.01 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.16 (dq, J = 13.45, 6.69 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI-MS m/z 407 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.71% (220 nm), 94.02% (254 nm).
Ejemplo 48. 3,5-Difluorobencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-048)
Figure imgf000046_0002
Este compuesto se preparó a partir de 3,5-difluorobencilalcohol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.02 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27-7.03 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 0.95 (dd, J = 6.84, 2.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 418 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.91% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 49. 4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-049)
Figure imgf000046_0003
Este compuesto se preparó a partir de 4-fluoro-3-trifluorometilbencilalcohol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.01 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93- 7.76 (m, 2H), 7.68 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 7.1 Hz, 6H); ESI-MS m/z 468 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.57% (220 nm), 97.23% (254 nm).
Ejemplo 50. (S)-2-ciclopropil-2-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)acetato de 4-fluorobencilo (6-050)
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 4-fluorobencílico, N-BOC-(S)-cidopropilglicina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.03 (d, J =5.3 Hz, 1H), 8.83 (s., 1 H), 7.45 (s., 2H), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28-7.14 (m, 3H), 5.24- 5.09 (m, 2H), 4.97 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 1H), 2.44 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.19 (s, 1H), 0.60-0.35 (m, 4H); ESI-MS m/z 398 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.52% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 51. 3-cloro-4-fluorobencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-051)
Figure imgf000047_0001
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 3-cloro-4-fluorobencílico, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9.02 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 0.97 - 0.86 (m, 6H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; pureza por HPLC: 95.56% (220 nm), 98.25% (254 nm).
Ejemplo 52. 4-fluorobencil(7-etil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-052)
Figure imgf000047_0002
Este compuesto se preparó a partir de 4-fluorobencilalcohol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-05 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8.98 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.13 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.06 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 4.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 414 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.93% (220 nm), 95.38% (254 nm).
Ejemplo 53. (7-etil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de bencilo (6-053)
Figure imgf000047_0003
Este compuesto se preparó a partir de (S)-valina bencil éster y Ácido-05 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8.98 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.84 (q, J = 7.2 Hz, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 396 [M+H]+; pureza por HPLC: 97.21% (220 nm), 95.72% (254 nm).
Ejemplo 54. 4-trifluorometoxibencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-054)
Figure imgf000048_0001
Este compuesto se preparó a partir de 4-trifluorometoxibencilalcohol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 9.01 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 3H) 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.36 - 5.08 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.22 -2.07 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.17 Hz, 6H); ESI-MS m/z 466 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.63% (220 nm), 95.53% (254 nm).
Ejemplo 55. 3-trifluorometoxibencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-055)
Figure imgf000048_0002
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 3-trifluorometoxibencílico, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.01 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.46 -7.38 (m, 2H) 7.36 - 7.31 (m, 2H) 7.33 (d, J = 7.50Hz, 2H) 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 5.29 - 5.17 (m, 2H) 4.96 (s, 2H) 4.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H) 2.42 (s, 3H)2.15 (dq, J =13.51, 6.82 Hz, 1H) 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ESI-MS m/z 466 [M+H]+; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 56. 4-(Metilsulfonil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-056)
Figure imgf000048_0003
Este compuesto se preparó a partir de 4-(metilsulfonil)bencilalcohol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9.03 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.19 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.38 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.25-2.09 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.2 Hz, 6H); ESI-MS m/z 460 [M+H]+; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 57. 4-fluorobencil(7-ciclopropil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-057)
Figure imgf000048_0004
Este compuesto se preparó a partir de 4-fluorobencilalcohol, N-BOC-(S)-valina y ácido-06 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.90 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 5.19 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.15-2.13 (m, 2H), 0.94 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 0.77 (d, J = 5.2 Hz, 4H); ESI-MS m/z 426 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.89% (220 nm), 99.55% (254 nm).
Ejemplo 58. (7-cidopropiM-hidroxM,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonN)-L-vaNnato de bencilo (6-058)
Figure imgf000049_0001
Este compuesto se preparó a partir de (S)-valina bencil éster y Ácido-06 de manera similar al último paso del Ejemplo 1.1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8.90 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 5H), 7.22 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.21­ 5.14 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.16-2.14 (m, 2H), 0.96-0.94 (m, 6H), 0.79-0.76 (m, 4H); ESI-MS m/z 408 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.97% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 59. (S)-2-ciclobutil-2-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)acetato de 4-fluorobencilo (6-059)
Figure imgf000049_0002
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 4-fluorobencílico, ácido (S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-2-ciclobutilacético y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.02 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.38, 5.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 5.23 - 5.02 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.39 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.04 -1.71 (m, 6H); ESI-MS m/z 412 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.85% (220 nm), 94.70% (254 nm).
Ejemplo 60. (S)-2-ciclopentil-2-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)acetato de 4-fluorobencilo (6-060)
Figure imgf000049_0003
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 4-fluorobencílico, ácido (S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-2-ciclopentilacético y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 m Hz , d Ms O-c^ ) 9.01 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 5.51 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 5.19-5.07 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.29 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.80- 1.38 (m, 8H); ESI-MS m/z 426 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.85% (220 nm), 94.70% (254 nm).
Ejemplo 61. 4-fluorobencil(3,7-dimetil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-061)
Figure imgf000050_0001
Este compuesto se preparó a partir de 4-fluorobencilalcohol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-07 de manera similar al Ejemplo 1.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8.98 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 3H), 5.20-5.11 (m, 3H), 4.32 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 3H ), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 414 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.31% (220 nm), 99.01% (254 nm).
Ejemplo 62. 4-fluorobencil(1-hidroxi-7-isopropil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-062)
Figure imgf000050_0002
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 4-fluorobencílico, N-BOC-(S)-valina y Ácido-08 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.15 (s, 1H), 8.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 4H), 5.17-5.10 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 6H), 0.87 (t, J = 3.2 Hz, 6H); ESI-MS m/z 428 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.85% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 63. (1-hidroxi-7-isopropil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de bencilo (6-063)
Figure imgf000050_0003
Este compuesto se preparó a partir de (S)-valina bencil éster y Ácido-08 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.15 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 5H), 7.19 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 4.96 (s, 2H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 6H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 410 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.91% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 64. 4-fluorobencil(1-hidroxi-7-propil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-064)
Figure imgf000050_0004
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 4-fluorobencílico, N-BOC-(S)-valina y Ácido-09 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8.97 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.50 (s, 2H), 0.93 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z 428 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.59% (220 nm), 93.52% (254 nm).
Ejemplo 65. Bencil(1-hidroxi-7-propil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-065)
Figure imgf000051_0001
Este compuesto se preparó a partir de (S)-valina bencil éster y ácido-09 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8.97 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.24 (m, 7H), 5.17 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.50 (s, 2H), 0.93 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ESI-MS m/z 410 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.53% (220 nm), 94.89% (254 nm).
Ejemplo 66. 1-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido) ciclobutano-1-carboxilato de 4-fluorobencilo (6-066)
Figure imgf000051_0002
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 4-fluorobencílico, Ácido 1-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclobutano-1-carboxílico y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 Mh z , DMSO-cfe) 9.02 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.04 - 1.78 (m, 2H); ESI-MS m/z 398 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.46% (220 nm), 97.78% (254 nm).
Ejemplo 67. (5-fluoropiridin-2-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-067)
Figure imgf000051_0003
Se desgasificó una mezcla de 14 (500 mg, 4 mmol) y LiAlH4 (202 mg, 5 mmol) en THF (10 ml) y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 0°C durante 12 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó con tartrato de sodio y potasio saturado (0.8 ml) a 15°C y luego se filtró. La mezcla se diluyó con H2O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 15 (236 mg, 52%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.76 (s, 2H). Una mezcla de 15 (1 g, 8 mmol), DCC (3 g, 16 mmol), DMAP (96 mg, 786 umol) y N-BOC-(S)-valina (2 g, 9 mmol) en DCM (5 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 25°C durante 12 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2 , PE/EtOAc = 5:1) para dar 16 (1.3 g, 51%) como un líquido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8.55 (s, 1H), 7.71-7.83 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22-5.13 (m, 2H), 3.91 (t, J =7.2 Hz, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
A una mezcla de 16 (1.3 g, 4 mmol) en EtOAc (20 ml) se añadió HCl/EtOAc (6 M, 10 ml). La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 17 (800 mg, 77%) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 5.36-5.27 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H), 0.99-0.94 (m, 6H).
El compuesto 6-067 se preparó a partir de 17 y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8.96 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.78 (td, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H) 7.56 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 1H), 0.96 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 401 [M+H]+; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 68 1-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)ciclopropano-1-carboxilato de 4-fluorobencilo (6-068)
Figure imgf000052_0001
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 4-fluorobencílico, ácido 1-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclopropano-1-carboxílico y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 Mh z , DMSO-cfe) 9.02 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.45 (s, 2H), 1.17 (s, 2H); ESI-MS m/z 384 [M+H]+; pureza por HPLC: 97.30% (220 nm), 98.64% (254 nm).
Ejemplo 69. (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de metilo (6-069)
Figure imgf000052_0002
Este compuesto se preparó a partir del éster metílico de (S)-valina y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.01 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 4.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z 306 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.96% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 70. (1-hidroxi-7-(trifluorometil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de 4-fluorobencilo (6­ 070)
Figure imgf000052_0003
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 4-fluorobencílico, N-BOC-(S)-valina y Ácido-10 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN(400 MHz, DMSO-cfe) 9.23 (s, 1H), 8.88 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.23-5.21 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 0.98-0.81 (m, 6H); ESI-MS m/z 454 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.51% (220 nm), 98.43% (254 nm).
Ejemplo 71. (1-hidroxi-7-(trifluorometil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de bencilo (6-071)
Figure imgf000053_0001
Este compuesto se preparó a partir de (S)-valina bencil éster y Ácido-10 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.21 (br s, 1H), 8.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 6H), 525-5.13 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 0.92 (d, J = 3.6 Hz, 6H); ESI-MS m/z 436 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.07% (220 nm), 93.03% (254 nm).
Ejemplo 72. 3-(4-Metilpiperazin-1-il)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 072)
Figure imgf000053_0002
Una mezcla de 18 (5.00 g, 19.1 mmol), N-metilpiperazina (5.73 g, 57.2 mmol), Pd2(dba)3 (3.49 g, 3.82 mmol), Cs2CO3 (12.4 g, 38.2 mmol) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (3.56 g, 5.72 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 80°C durante 18 h en atmósfera de N2. Luego, la mezcla se enfrió a 15°C, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH = 20:1) para dar 19(1.40 g, 31%) como un aceite marrón. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.29- 3.25 (m, 4H), 2.62-2.65 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). A una solución de 19 (1.40 g, 5.98 mmol) en THF (10 ml) se añadió LiAlH4 (454 mg, 12.0 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 70°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a 0°C y se inactivó con una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (3 ml), se recogió el precipitado formado y se filtró para eliminar el precipitado. La fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH =20:1) para dar 20 (530 mg, 43%) en forma de un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7.26 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 -6.80 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.32 - 3.05 (m, 4H), 2.66 - 2.48 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). A una solución de 20 (530 mg, 2.57 mmol) en DCM (10 ml) se añadió N-Boc-(S)-valina (670 mg, 3.08 mmol), DCC (795 mg, 3.86 mmol) y DMAP (62.8 mg, 0.514 mmol). La mezcla se agitó a 15°C durante 24 h. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH = 20:1) para dar 21 (600 mg, 58%) como un sólido marrón. A una solución de 21 (200 mg, 0.493 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadió HCl/EtOAc (4 M, 2 ml). La mezcla se agitó a 15°C durante 15 h. Luego, la mezcla se concentró al vacío, el precipitado formado se recogió por filtración para dar 22 (120 mg, 71%) como un sólido amarillo.
El compuesto 6-072 se preparó a partir de 22 y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.05 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, J =8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J =7.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.35 (t, J =7.3 Hz, 1H), 3.16-3.07 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.43-2.38 (m, 4H), 2.21 (s, 3H)2.17(brs, 1H), 1.00-0.92 (m, 6H); ESI-MS m/z 480 [M+H]; pureza por HPLC: 98.26% (220 nm), 99.95% (254 nm).
Ejemplo 73. (7-(difluorometil)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de 4-fluorobencilo (6­ 073)
Figure imgf000054_0001
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 4-fluorobencílico, N-BOC-(S)-valina y Ácido-11 de una manera similar al Ejemplo 1.1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 9.18 (s, 1H), 8.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 5.22-5.12 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.39-4.31 (m, 1H), 2.15 (td, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 0.97-0.83 (m, 6 H); ESI-MS m/z 436 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.74% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 74. (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-treoninato de 4-fluorobencilo (6-074)
Figure imgf000054_0002
Este compuesto se preparó a partir de 4-fluorobencilalcohol, N-BOC-(L)-treonina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.06 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 5.25-5.10 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.84 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 3.6, 8.2 Hz, 1H), 4.20 (brs, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H); ESI-MS m/z 402 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.36% (220 nm), 97.90% (254 nm).
Ejemplo 75. 4-(Metilsulfonamido)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 075)
Figure imgf000054_0003
A una solución de 23 (5.0 g, 30 mmol) y piridina (7.0 g, 91 mmol) en DCM (20 ml) se añadió gota a gota MsCl (4.0 g, 36 mmol) a 0°C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0.4 h. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (50 ml) a 0°C y luego se extrajo con DCM (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 24 (7.0 g, 95%) como un sólido rojo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.39 (t, J = 6.4 Hz, 3H). A una mezcla de 24 (2.0 g, 8.0 mmol) en THF (30 ml) se añadió lentamente LiAlH4 (468 mg, 12.0 mmol) a 0°C y luego la mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 12 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó con 0.5 ml de sodio potásico saturado. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar 25 (300 mg, 18%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.62 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.44 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H). Una mezcla de 25 (500 mg, 2.50 mmol), N-Boc-(S)-valina (1.2 g, 5.5 mmol), d Cc (1 g, 5 mmol) y DMAP (30 mg, 0.25 mmol) en DCM (10 ml) se agitó a 15°C durante 12 h en atmósfera de N2. Después de filtrado, el filtrado se concentró a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAC = 2:1) para dar 26 (600 mg, crudo) como un sólido blanco. A una solución de 26 (600 mg) en EtOAc (100 ml) se añadió gota a gota HCl/EtOAc (6 M, 2 ml) y luego la mezcla se agitó a 15°C durante 2 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 27 (400 mg, crudo) como un sólido blanco.
El compuesto 6-075 se preparó a partir de 27 y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1.1H RMN(400 MHz, DMSO-cfe) 9.80 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.26-7.14 (m, 3H), 5.19-5.05 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.01-2.94 (m, 3H), 2.43 (s, 3H)2.14 (q, J =13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.00-0.89 (m, 6H); ESI-MS m/z 475 [M+H]; pureza por HPLC: 97.85% (220 nm), 92.14% (254 nm).
Ejemplo 76. 4-(Metilsulfonil)bencil(7-etil-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-076)
Figure imgf000055_0001
Este compuesto se preparó a partir de 4-fluorobencilalcohol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-05 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8.99 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32-5.25 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.20-2.15 (s, 1H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z 474 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.27% (220 nm), 98.06% (254 nm).
Ejemplo 77. O-bencil-N-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-treoninato de 4-fluorobencilo (6-077)
Figure imgf000055_0002
A una solución de (tert-butoxicarbonil)-L-treonina (1.00 g, 4.56 mmol) en DMF (15 ml) se añadió NaH (401 mg, 10.0 mmol) a -15°C. Luego se añadió bromometilbenceno (858 mg, 5.02 mmol). La mezcla se agitó a 15°C durante 10 h. La LCMS mostró que se detectó la masa deseada. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa de HCl 1 M a pH = 4 y se extrajo con EtOAc 15 ml (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Luna C8 100 x 305u; fase líquida: [A-TFA/H2O = 0.075% v/v; B-ACN] B%: 35%-55%, 12 min]). Después de la purificación por HPLC preparativa, el eluyente se concentró para eliminar el disolvente orgánico. La solución acuosa residual se liofilizó para dar 29 (1.00 g, 71%) como un sólido blanco. A una solución de 29 (1.00 g, 3.23 mmol) en DMF (15 ml) se añadió Cs2CO3 (1.16 g, 3.55 mmol) a 0°C. Luego se añadió 1-(bromometil)-4-fluoro-benceno (672 mg, 3.55 mmol). La mezcla se agitó a 15°C durante 8 h. La HPLC indicó que la reacción se había completado y la masa deseada se detectó de acuerdo con LCMS. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 15 ml de agua y se extrajo con EtOAc 45 ml (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters Xbridge 150 x 25 5u; fase líquida: [A-NH4HCO3 10 mM en H2O; B-ACN] B%:45%-75%, 20 min]). Después de la purificación por HPLC preparativa, el eluyente se concentró para eliminar el disolvente orgánico. La solución acuosa residual se liofilizó para dar 30 (610 mg, 45%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7.32 - 7.25 (m, 5H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.50 (d, J =11.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J =1.8, 9.7 Hz, 1H), 4.26 (d, J =11.9 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H). Se agitó una mezcla de 30 (501 mg, 1.20 mmol) y HCl/EtOAc (4 M, 3.00 ml) a 15°C durante 5 h. La TLC mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 31 (410 mg, rendimiento del 97%) en forma de un sólido amarillo.
El compuesto 6-077 se preparó a partir de 31 y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9.02 (s, 1H), 8.52 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.45- 7.35 (m, 3H), 7.32 -7.20 (m, 6H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.75 (dd, J = 7.09, 4.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J =11.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J =11.9 Hz, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z 492 [M+H]; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 78. O-bencil-N-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-treoninato de metilo (6-078)
Figure imgf000056_0001
A una solución de 29 (600 mg, 1.94 mmol) en DMF (3 ml) se añadió Cs2CO3 (695 mg, 2.13 mmol) a 0°C. Luego se añadió yodometano (303 mg, 2.13 mmol). La mezcla se agitó a 15°C durante 10 h. La HPLC indicó que la reacción se había completado y la masa deseada se detectó de acuerdo con LCMS. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 15 ml de agua y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 15 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters Xbridge 150 x 255u; fase líquida: [A-NH4HCO3 10 mM en H2O; B-ACN] B%: 30%-60%, 20 min]). Después de la purificación por HPLC preparativa, el eluyente se concentró para eliminar el disolvente orgánico. La solución acuosa residual se liofilizó para dar 32 (520 mg, 83%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7.36 - 7.24 (m, 5H), 5.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J =11.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
El compuesto 6-078 se preparó a partir de 32 y Ácido-04 de una manera similar a las dos últimas etapas del Ejemplo 77. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.03 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 6H), 4.97 (s, 2H), 4.69 (dd, J = 4.2, 8.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.43 (d, J =11.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 4.4, 6.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.48 (br s, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z 398 [M+H]; pureza por HPLC: 99.60% (220 nm), 97.96% (254 nm).
Ejemplo 79. (7-(difluorometil)-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de bencilo (6-079)
Figure imgf000056_0002
Este compuesto se preparó a partir de (S)-valina bencil éster y Ácido-11 de manera similar al último paso de Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.18 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.05 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 5.23-5.14 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.17 (dq, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 418 [M+H]+; ureza por HPLC: 99.93% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 80. 3-(Metilsulfonil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-080)
Figure imgf000057_0001
A una solución de 34 (2.00 g, 9.99 mmol) en THF (10 ml) se añadió LÍAIH4 (758 mg, 20.0 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 14 h. La mezcla se enfrió a 0°C y se inactivó con una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (2 ml), el precipitado formado se recogió y se filtró para eliminar el precipitado. La fase orgánica se concentró al vacío para dar 35 (1.40 g, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 4.82 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H).
A una solución de 35 (1.03 g, 5.52 mmol) en DCM (10 ml) se añadió N-Boc-(S)-valina (1.00 g, 4.60 mmol), DCC (1.42 g, 6.90 mmol) y DMAP (56.2 mg, 0.460 mmol). La mezcla se agitó a 15°C durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida (40°C) para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2, éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1) para dar 36 (1.20 g, 68%) y se obtuvo como un aceite amarillo.
A una solución de 36 (400 mg, 1.04 mmol) en EtOAc(10 ml) se añadió HCl/EtOAc(4 M, 5.2 ml). La mezcla se agitó a 15°C durante 1.5 h. Luego, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida (40°C) para eliminar el disolvente. Luego se recogió el precipitado formado, se filtró para dar 37 (280 mg, 84%) y se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.64 (s, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
El compuesto 6-080 se preparó a partir de 37 y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9.04 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.30 (s, 2 H), 4.97 (s, 2H), 4.37 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (dd, J = 13.5, 6.84 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI-MS m/z 460 [M+H]+; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 81. 3-((dimetilamino)metil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 081)
Figure imgf000057_0002
A una solución de 38 (4.58 g, 20.0 mmol) y Me2NH HCl (2.45 g, 30.0 mmol) en CH3CN (50 ml) se añadió K2CO3 (11.1 g, 80.0 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró, el residuo se lavó con EtOAc (20 ml) y luego el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM:MeOH = 10:1) para dar 39 (1.6 g, 41%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.23 (s, 6H). A una solución de 39 (1.60 g, 8.28 mmol) en THF (30 ml) se añadió LiAlH4 (471 mg, 12.0 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con tartrato de sodio y potasio saturado (1.8 ml) a 0°C y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 40 (1.32 g, 96%) en forma de un aceite amarillo.
El compuesto 6-081 se preparó a partir de 40 y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.81 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.56 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.69 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 0.94-0.92 (m, 6H); ESI-MS m/z 439 [M+H]+; pureza por HPLC: 97.97% (220 nm), 98.89% (254 nm).
Ejemplo 82. 3-((4-Metilpiperazin-1-il)metil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-082)
Figure imgf000058_0001
Este compuesto se preparó a partir de 38, 1-metilpiperazina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 81 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.01 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.16 (d, J =8.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 0.95-0.92 (m, 6H); ESI-MS m/z 494 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.25% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 83. 3-(Morfolinometil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-083)
Figure imgf000058_0002
Este compuesto se preparó a partir de 38, 1-metilpiperazina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 81.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.01 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.35-4.31 (m, 3H), 3.88 (d, J =12.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 0.93-0.92 (m, 6H); ESI-MS m/z 481 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.43% (220 nm), 94.91% (254 nm).
Ejemplo 84. 4-(Metilsulfonil)bencil(1-hidroxi-7-isopropil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-084)
Figure imgf000058_0003
Este compuesto se preparó a partir de 4-(metilsulfonil)bencilalcohol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-08 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)9.15 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.20-3.18 (m, 4H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.27 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 488 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.60% (220 nm), 97.23% (254 nm).
Ejemplo 85. 4-((4-Metilpiperazin-1-il)sulfonil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-085)
Figure imgf000059_0001
A una solución de 41 (1.0 g, 4.0 mmol) y Et3N (1.3 g, 13 mmol) en DCM (10 ml) se añadió 1-metilpiperazina (1.1 g, 11 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante una hora y luego se lavó con H2O (10 ml x 4), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida para dar 42 (700 mg, 55%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.07 (br s, 4H), 2.48 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.27 (s, 3 h ). A una solución de 42 (700 mg, 2.40 mmol) en THF (20 ml) se añadió LiAlH4 (134 mg, 3.60 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 12 h. Se añadieron 0.5 ml detartrato de sodio y potasio saturado a la mezcla de reacción y se agitó durante 10 min. Luego, la mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para dar 43 (300 mg, 48%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.04 (br s, 4H), 2.48 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H).
El compuesto 6-085 se preparó a partir de 43 y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.05 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.39-5.27 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J =12.4 Hz, 4H), 3.15 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 0.98 (d, J =6.4, 3.6 Hz, 6H); ESI-MS m/z 544 [M+H]+; pureza por HPLC: 92.93% (220 nm), 88.77% (254 nm).
Ejemplo 86. 4-(Morfolinosulfonil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 086)
Figure imgf000059_0002
El compuesto 6-086 se preparó de una manera similar al Ejemplo 85 usando morfolina en lugar de 1-metilpiperazina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.01 (s, 1H), 8.60 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.36 (t, J =7.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 4H), 2.83 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 0.93 (d, J =6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 531 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.94% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 87. 4-fluorobencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-D-valinato (6-087)
Figure imgf000059_0003
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 4-fluorobencílico, N-BOC-(R)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cC6) 9.03 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 5.73 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 3H), 5.16 (d, J =7.5 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.45- 2.41(m, 3H), 2.14 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.02 - 0.82 (m, 6H); ESI-MS m/z400 [M+H]+; pureza porHPLC: 98.94% (220 nm), 99.52% (254 nm).
Ejemplo 88. (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-alotreoninato de 4-fluorobencilo (6-088)
Figure imgf000060_0001
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 4-fluorobencílico, N-BOC-(L)-alotreonina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 9.02 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 3H), 5.13 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 5.04 (d, J =5.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z 402 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.86% (220 nm), 95.47% (254 nm).
Ejemplo 89. 4-(isopropilsulfinil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-089)
Figure imgf000060_0002
A una solución de 43 (5.00 g, 40.3 mmol) en DMSO (25 ml) se añadió propano-2-tiol (3.38 g, 44.3 mmol) y K2CO3 (11.1 g, 80.6 mmol). La mezcla se agitó a 100°C durante 16 h. La mezcla se enfrió a 15°C y se vertió en agua helada (30 ml) y se agitó durante 20 minutos. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (15 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar 44 (6.3 g, 87%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, D M S O d) 9.93 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79-3.72 (s, 1H), 1.31 (d, J =7.6 Hz, 6H). A una solución de 44 (3.00 g, 16.6 mmol) en THF (20 ml) y MeOH (4 ml) se añadió NaBH4 (755 mg, 20.0 mmol) en porciones a 0°C y luego la mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml) a 0°C y luego se extrajo con DCM (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 45 (2.99 g, 99%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.295 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
Una mezcla de 45 (2.9 g, 15.9 mmol), DCC (5.91 g, 28.6 mmol), DMAP (194 mg, 1.6 umol) y N-Boc-(S)-valina (3.46 g, 15.9 mmol) en DCM (20 ml) se agitó a 15°C durante 10 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 5:1) para dar 46 (4.73 g, 78%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh ) 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.13 (q, J = 17.2, 12.0, Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 4.0 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H). A una solución de 46 (1.00 g, 2.62 mmol) en DCM (20 ml) se añadió mCPBA (1.13 g, 6.55 mmol) en porciones y luego la mezcla se agitó a 15°C durante 10 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (éter de petróleo:EtOAc = 2:1) para dar 47 (0.82 g, rendimiento 78.73%) como un aceite incoloro.
El compuesto 6-089 se preparó a partir de 47 y Ácido-04 de una manera similar a las dos últimas etapas del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9.06 (s, 1H), 8.62 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 4H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.20­ 2.15 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95-0.91 (m, 9H); ESI-MS m/z 472 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.29% (220 nm), 99.18% (254 nm).
Ejemplo 90. 4-(Metilsulfinil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-090)
Figure imgf000061_0001
El compuesto 6-090 se preparó a partir de 4-(metiltio)bencilalcohol y Ácido-04 de una manera similar a las dos últimas etapas del Ejemplo 89. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.01 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9- Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6- Hz, 6H); ESI-MS m/z 444 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.44% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 91. 3-fluoro-2-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato de 4-fluorobencilo (6-091)
Figure imgf000061_0002
Este compuesto se preparó a partir de ácido 2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-fluoro-3-metilbutanoico, alcohol 4-fluorobencílico y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 Mh z , DMSO-cfe) 9.03 (s, 1H), 8.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 6.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 3H), 5.20 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.76 (dd, J = 16.1, 8.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.54 - 1.38 (m, 6H); ESI-MS m/z 418[M+H]+; pureza por HPLC: 98.90% (220 nm), 95.67% (254 nm).
Ejemplo 92. 4-(isopropilsulfonil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-092)
Figure imgf000061_0003
A una solución de 46 (1.00 g, 2.62 mmol) en DCM (20 ml) se añadió mCPBA (2.13 g, 10.5 mmol) en porciones y luego la mezcla se agitó a 15°C durante 10 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (éter de petróleo:EtOAc = 5:1) para dar 48 (0.95 g, 88%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCfe) 7.87 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J 0=6.4 Hz, 3H).
El compuesto 6-092 se preparó a partir de 48 y Ácido-04 de una manera similar a las dos últimas etapas del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.01 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.12 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 488 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.98% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 93. 4-(etilsulfonil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-093)
Figure imgf000062_0001
El compuesto 6-093 se preparó de una manera similar a los Ejemplos 89 y 92 usando etanotiol en lugar de 2-propanotiol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.03 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J =7.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.08 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 474 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.86% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 94. 4-(Etilsulfinil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-094)
Figure imgf000062_0002
El compuesto 6-093 se preparó de una manera similar al Ejemplo 89 usando etanotiol en lugar de 2-propanotiol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.04 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 4H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28-5.21 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.38-4.34 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.95-0.93 (m, 6H); ESI-MS m/z 458 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.56% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 95. 2-(pirrolidin-1-il)etil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-095)
Figure imgf000062_0003
Este compuesto se preparó a partir de 2-pirrolidinoetanol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.07 (s, 1H), 8.67 (br s, 1,H), 7.40 (br s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.02-1.81 (m, 4H), 0.97 (s, 6H); ESI-MS m/z 389 [M+H]+; pureza por HPLC: 94.65% (220 nm), 94.92% (254 nm).
Ejemplo 96. 2-(4-metilpiperazin-1-il)etil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 096)
Figure imgf000062_0004
Este compuesto se preparó a partir de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-ol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9.09 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 8H), 2.80 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.22­ 2.18 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 418 [M+H]+; pureza porHPLC: 99.13% (220 nm), 99.60% (254 nm).
Ejemplo 97. 4-fluorobencil O-(4-fluorobencN)-N-(1-hidroxi-7-metiM,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonN)-L-alotreoninato (6-097)
Figure imgf000063_0001
A una solución de N-BOC-(L)-alotreonina (300 mg, 1.37 mmol) en DMF (5 ml) se añadió NaHCO3 (345 mg, 4.10 mmol) a 0°C. Luego se añadió gota a gota bromuro de 4-fluorobencilo (310 mg, 1.64 mmo) y la mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y luego se extrajo con MTBE (15 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 49 (400 mg, 89%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.34 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.04 (t, J =8.8 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 5.20-5.12 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.14 (s, 3H). A una solución de 49 (600 mg, 1.83 mmol) en tolueno (15 ml) se añadió Ag2O (1.27 g, 5.50 mmol) y bromuro de 4-fluorobencilo (415 mg, 2.20 mmol). La mezcla se agitó a 120°C durante 12 h. Después de filtrado, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (condición TFA) para dar 50 (50 mg, 5.2%) como un aceite amarillo.
El compuesto 6-097 se preparó a partir de 50 y Ácido-04 de una manera similar a las dos últimas etapas del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9.02 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 4H), 5.14 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.53-4.43 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z 510 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.37% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 98. (S)-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato de 3,4-difluorobencilo (6-098)
Figure imgf000063_0002
Este compuesto se preparó a partir de 3,4-difluorobencilalcohol, ácido (S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-3-metilbutanoico y Ácido-04 de manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-cfe) 9.07 (s, 1h ), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.90% (220 nm), 95.33% (254 nm).
Ejemplo 99. 3,5-difluorobencil (S)-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato (6-099)
Figure imgf000064_0001
Este compuesto se preparó a partir de 3,5-difluorobencilalcohol, ácido (S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-3-metilbutanoico y Ácido-04 de manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.07 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 5.23 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.27 (d, J = 5.6 Hz, 6H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 100. 3,4,5-trifluorobencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-100)
Figure imgf000064_0002
A una mezcla de N-Boc-(S)-valina (300 mg, 1.38 mmol) y NaHCO3 (347 mg, 4.14 mmol) en DMF (3 ml) se añadió 51 (341 mg, 1.52 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 14 h. Luego se añadió agua (5 ml), la mezcla se extrajo con MTBE (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar 52 crudo (1.4 g) como un aceite marrón.
El compuesto 6-100 se preparó a partir de 52 y Ácido-04 de una manera similar a las dos últimas etapas del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.04 (s, 1H), 8.64-8.63 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.34-7.23 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.38-4.36 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); ESI-MS m/z 436 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.52% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 101. 3,4,5-Trifluorobencil (S)-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato (6-101)
Figure imgf000064_0003
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 3,4,5-trifluorobencílico, ácido (S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-3-metilbutanoico y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 100.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.05 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.50-4.48 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.90% (220 nm), 95.33% (254 nm).
Ejemplo 102. 4-(Piperazina-1-carbonil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo [c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-102)
Figure imgf000065_0001
A una solución de N-Boc-(S)-valina (5.0 g, 23 mmol) en DMF (100 ml) se añadió NaHCO3 (5.8 g, 69 mmol) a 0°C. Luego se añadió gota a gota 53 (5.27 g, 23 mmol) a 0°C y luego la mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y luego se extrajo con MTBE (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua ( 10 0 ml x 2 ), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 54 (7.5 g, rendimiento 88.7%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J =8.0 Hz, 2H), 5.26-5.16 (m, 2H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.16-2.14 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6 .8 Hz, 3H). A una solución de 54 (1.83 g, 5.00 mmol) en EtOAc (25 ml) se añadió HCl/EtOAc (4 M, 12.5 ml). La solución de reacción se agitó a 15°C durante 12 h. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar 55 (1.4 g, 93%) como un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8.97 (s, 2H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.31­ 5.21 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.45-2.44 (m, 1H), 1.11 (s, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6 .8 Hz, 3H). A una solución de 55 (0.50 g, 2.6 mmol) en DMF (1 ml) se añadió HAt U (1.49 g, 3.9 mmol), TEA (1 g, 10.4 mmol) y Ácido-04 (0.78 g, 2.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 2 h. La mezcla se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar 56 (1.14 g, 79%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.02 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25-5.22 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.84 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.16-2.15 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6 H).
A una solución de 56 (440 mg, 1.00 mmol) en DMF (10 ml) se añadió LiCl (424 mg, 10.0 mmol). La mezcla se agitó a 140°C durante 12 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (20 ml), se hizo pH = 5 con HCl 3 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en condiciones ácidas para dar 57 (30 mg, 7.1%) como un sólido blanco. A una solución de 57 (30 mg, 0.07 mmol) en DMF (1 ml) se añadió HATU (40 mg, 0.10 mmol), TEA (21 mg, 0.21 mmol) y N-Boc-piperazina (14 mg, 0.077 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 15°C durante dos horas. La mezcla se vertió en agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar 88 (40 mg, 96%) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C31H40BN3O8593.29, m/z encontrado 594.4 [M+H]+. Se agitó una solución de 58 (40 mg, 0.067 mmol) y HCl/EtoAc (4 M, 0.84 ml) en EtOAc (1 ml) a 15°C durante 30 min. Después de filtrar, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en condiciones ácidas para dar 6-102 (11 mg, 29%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.02 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 4H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.14 (s, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6 .8 Hz, 3H); ESI-MS m/z 494 [M+H]+; pureza por HPLC: 95.40% (220 nm), 96.27% (254 nm).
Ejemplo 103. 4-((2-(Dimetilamino)etil)carbamoil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato ( 6-103)
Figure imgf000066_0001
El compuesto 6-103 se preparó de una manera similar a la 5a etapa del Ejemplo 102 usando N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina en lugar de N-Boc-piperazina. 1H RMN (400 MHz, DIVISOR) 9.02 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.23­ 5.16 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 5H), 2.19 (s, 6H), 2.17-2.13 (m, 1H), 0.94-0.88 (m, 6H); ESI-MS m/z 496 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.95% (220 nm), 98.33% (254 nm).
Ejemplo 104. (1,1-Dióxido-3-oxo-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-104)
Figure imgf000066_0002
A una solución de 59 (5.0 g, 28 mmol) en DMF (20 ml) se añadió MeSNa (13 g, 36 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 14 h. La mezcla se enfrió a 15°C, se vertió en agua helada (50 ml) y se agitó durante 30 min. Se formó un precipitado que se recogió después de filtrar para dar 60 (3.6 g, 62%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8.24 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 3.94 (s, 3H)2.61 (s, 3H). A una solución de 60 (3.00 g, 14.5 mmol) en DCM (20 ml) se añadió mCPBA (7.4 g, 36 mmol). La mezcla se agitó a 15°C durante 24 h. Se añadió agua (40 ml) a la mezcla y se agitó durante 20 min. La fase orgánica se separó y se lavó con NaOH al 5% (20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución saturada de Na2SO3 (20 ml x 3) y salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron al vacío para dar 61 (2.9 g, 84%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.46 (s, 3H). A una solución de 61 (2.00 g, 8.36 mmol) en THF (20 ml) se añadió LiAlH4 (634 mg, 16.7 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 14 h. La mezcla se inactivó con una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (2 ml) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar 62 crudo (1.2 g) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.3 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.58 (s, 2H).
El compuesto 6-104 se preparó a partir de 62, N-Boc-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.03 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.44-4.38 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 484 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.53% (220 nm), 99.73% (254 nm).
Ejemplo 105. 4-(4-Metilpiperazina-1-carbonil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-105)
El compuesto 6-105 se preparó de una manera similar al Ejemplo 103 usando N-metilpiperazina en lugar de N-Bocpiperazina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.03 (s, 1H), 8.57 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.31 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.33 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.74 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 0.94-0.92 (m, 6H); ESI-MS m/z 508[M+H]+; pureza por HPLC: 95.08% (220 nm), 95.49% (254 nm).
Ejemplo 106. 4-((2-(Dimetilamino)etil)(metil)carbamoil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-106)
Figure imgf000067_0001
El compuesto 6-106 se preparó de una manera similar al Ejemplo 103 usando N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina en lugar de N-Boc-piperazina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.00 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22-5.13 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.92-2.86 (m, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 1H), 2.17-2.14 (m, 4H), 1.92 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 510[M+H]+; pureza por HPLC: 97.33% (220 nm), 97.78% (254 nm).
Ejemplo 107. (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de 2-metoxietilo (6-107)
Figure imgf000067_0002
A una solución de 6-003 (300 mg, 1.03 mmol) en DMF (4 ml) se añadió 2-cloroetil metil éter (116 mg, 1.24 mmol) y Cs2COa (671 mg, 2.06 mmol). La mezcla se agitó a 15°C durante 6 h. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (condición TFA) para dar 6-107 (32 mg, 8.8%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.04 (s, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H) 3.54 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 1H), 0.96 (d, J = 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 350[M+H]+; pureza por HPLC: 98.34% (220 nm), 96.76% (254 nm).
Ejemplo 108. 4-Sulfamoilbencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-108)
Figure imgf000067_0003
A una solución de 63 (5.0 g, 25 mmol) en THF (100 ml) se añadió gota a gota BH3-Me2S (7.55 g, 100 mmol) a 0°C durante 10 min. Después de la adición, la mezcla se agitó a 10°C durante 12 h. La mezcla se inactivó mediante MeOH (100 ml) gota a gota a 0°C y luego se concentró a presión reducida para dar 64 (3 g, rendimiento 64.47%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.57 (s, 2H). A una mezcla de 64 (1.5 g, 8.0 mmol) y NaH (705 mg, 32 mmol) en DMF (7 ml) se desgasificó y se purgó con N2 3 veces y se agitó durante 12 min, y luego SEM-Cl (2.54 g, 15 mmol) a la mezcla y se agitó a 20°C durante 1 h en atmósfera de N2. Después de inactivar mediante la adición de 50 ml de NH4CI a 10°C, la mezcla se extrajo con MTBE (50 ml x 2), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 2:1) para dar 65 (2.2 g, 61%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 4H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 8.4 Hz ,4H), 0.74 (t, J = 8.0 Hz, 4H), -0.07 (s, 18 H).
Una mezcla de 65 (1 g, 2.23 mmol), N-Boc-(S)-valina (533 mg, 2.45 mmol), DCC (920 mg, 4.46 mmol) y DMAP (27 mg, 223 umol) en DCM (20 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 15°C durante 12 h en atmósfera de N2. Después de filtrar y concentrar a presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para dar 6 6 (1.2 g, 83%) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (d, J =7.6 Hz, 1H), , 4.77 (s, 4H), 4.29 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 3.48 (t, J =8.4 Hz ,4H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.88-0.83(m, 10H), -0.02 (s, 18 H). A una mezcla de 66 (200 mg, 0.301 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió gota a gota AcCl (49 mg, 0.62 mmol) y luego la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 67 (30 mg, 34%) como un aceite incoloro que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, d Ms O-cC6) 8.52 (s, 2H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 2.21 (s, 1H), 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
El compuesto 6-108 se preparó a partir de 67 y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.06 (br s, 1H), 8.62 (d, J = 6 .8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.25 (d, J = 6 .8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.41-4.40 (m, 1H), 2.48 (s, 3 H), 2.22-2.18(m, 1H) ,0.97 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 461 [M+H]+; pureza por HPLC: 97.53% (220 nm), 93.64% (254 nm).
Ejemplo 109. 4-(N,N-bis(metoximetil)sulfamoil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-109)
Figure imgf000068_0001
A una mezcla de 6 6 (100 mg, 154 umol) en MeOH (10 ml) se añadió gota a gota AcCl (24 mg, 0.31 mmol) y luego la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h en atmósfera de N2. Después de inactivar mediante la adición de H2O (1 ml) a 10°C, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 6 8 (20 mg, 35%, aceite incoloro) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.24-5.17 (m, 2H), 4.69 (s, 4H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H). 3.13 (s, 6 H), 1.91-1.81 (m, 1H), 0.89-0.79 (m, 6 H).
El compuesto 6-109 se preparó a partir de 6 8 y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.02 (s., 1H), 8.62 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.69 (s, 4H), 4.37 (t, J =7.2 Hz, 1H), 3.12 (s, 6 H), 2.44 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 0.96-0.95 (m, 6 H); ESI-MS m/z 547 [M+H]+; pureza por HPLC: 83.51% (220 nm), 83.99% (254 nm).
Ejemplo 110. 3-((dimetilamino)metil)-4-(metilsulfonil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-110)
Figure imgf000068_0002
A una solución de 61 (2.39 g, 9.99 mmol) en THF (40 ml) se añadió gota a gota BH3-Me2S (10 M, 5 ml) a 0°C bajo N2. La mezcla se agitó a 50°C durante 12 h. La reacción se inactivó con agua (30 ml) lentamente a 0°C. Luego, la mezcla se concentró al vacío para eliminar el THF. La fase acuosa se lavó con EtOAc (15 ml x 2), DCM:i-PrOH = 3:1 (20 ml x 3) para eliminar las impurezas y la fase acuosa se concentró al vacío para dar 69 (2.7 g) en crudo como un sólido blanco 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8.42 (brs, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H). A una solución de 69 (1.4 g, 6.5 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió una solución acuosa HCHO al 37% (4.8 ml). La mezcla se agitó a 15°C durante 12 h. Luego se añadió NaB^C N (1.23 g, 19.5 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 12 h. La reacción se inactivó con agua (5 ml) lentamente a 0°C, luego se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 70 (2 g, crudo) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.25 (s, 6H).
El compuesto 6-110 se preparó a partir de 70, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9.28 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39-5.29 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.40 (t, J = 7.2 Hz 1H), 3.36 (s, 3H), 2.79 (s, 6H), 2.44 (s,3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 6H).; ESI-MS m/z 517 [M+H]+; pureza por HPLC: 95.11% (220 nm), 95.87% (254 nm).
Ejemplo 111. 4-((4-Metilpiperazin-1-il)metil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-111)
Figure imgf000069_0001
A una solución de 71 (1.8 g, 10 mmol) en DMF (15 ml) se añadió HATU (5.7 g, 15 mmol), TEA (3.04 g, 30 mmol) y 1-metilpiperazina (1.0 g, 10 mmol). La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua (30 ml) y EtOAc (60 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida para dar 72 (2.1 g, 80%) como un aceite marrón. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.97 (s, 3H). A una mezcla de 72 (1.54 g, 5.87 mmol) en THF (20 ml) se añadió LiAlH4 (334 mg, 8.81 mmol) a 0°C y luego la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó mediante una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (1.2 ml), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 73 (1.2 g, crudo) como un aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.26-7.21 (m, 4H), 5.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.32 (s, 8H), 2.13 (s, 3H).
El compuesto 6-111 se preparó a partir de 73, N-BOC-(S)-valina y ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9.05 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 4H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.20 (s, 8H), 2.83 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.96 (s, 6H); ESI-MS m/z 517[M+H]+; pureza por HPLC: 95.11% (220 nm), 95.87% (254 nm).
Ejemplo 112. (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de isopropilo (6-112)
Figure imgf000069_0002
El compuesto 6-112 se preparó de una manera similar al Ejemplo 107 usando 2-bromopropano en lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9.03 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97-4.93 (m, 3H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.12-2.11 (m, 1H), 1.22 (t, J = 5.6 Hz, 6H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 334 [M+H]+; pureza por HPLC: 95.58% (220 nm), 94.84% (254 nm).
Ejemplo 113. 3-(Pirrolidin-1-ilmetil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 113)
Figure imgf000070_0001
El compuesto 6-113 se preparó de manera similar al Ejemplo 81 usando pirrolidina en lugar de dimetilamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.05 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (s, 3H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.38-4.32 (m, 3H), 3.33-3.23 (m, 2H), 3.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.99 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 0.95 (dd, J = 6.4 Hz, 4.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 465 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.95% (220 nm), 99.05% (254 nm).
Ejemplo 114. (1-Metilpiperidin-4-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 114)
Figure imgf000070_0002
Este compuesto se preparó a partir de (1-metilpiperidin-4-il) metanol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 10.41 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.40 (d, J =11.6 Hz, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.70 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.88 (d, J =11.6 Hz, 3H), 1.56-1.50 (m, 2H), 0.98 (d, J = 4.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 416 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.67% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 115. Ciclopentilmetil (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-115)
Figure imgf000070_0003
El compuesto 6-115 se preparó de una manera similar al Ejemplo 107 usando bromometilciclopentano en lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.04 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz 1H), 4.01-3.95 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.45-2.18 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H) 1.56-1.51 (m, 4H), 1.30-1.25 (m, 2H), 0.96 (d, J = 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 374 [M+H]+; pureza por HPLC:
99.95% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 116. (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de isobutilo (6-116)
Figure imgf000070_0004
El compuesto 6-116 se preparó de una manera similar al Ejemplo 107 usando bromuro de isobutilo en lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.06 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 3.6, 2.4 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 2.19­ 2.14 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.97 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 348 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.98% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 117. 3-(Piperazin-1-ilmetil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 117)
Figure imgf000071_0001
Una mezcla de 74 (1.50 g, 4.90 mmol), N-Fmoc-(S)-valina (1.83 g, 5.39 mmol), DCC (2.02 g, 9.79 mmol) y DMAP (60 mg, 0.49 mmol) en DCM (30 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 15°C durante 12 h. Después de filtrar y concentrar a presión reducida, la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 2:1) para dar 75 (1.0 g, 33%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 735-7.27 (m, 6H), 5.19 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.43 (s, 4H), 2.38 (s, 4H), 2.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.50-1.44 (m, 9H), 0.97-0.92 (m, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H). A una solución de 75 (1.00 g, 1.59 mmol) en THF (10 ml) se añadió piperidina (1.36 g, 15.9 mmol). La mezcla se agitó a 15°C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 10/1) para dar 76 (250 mg, 39%) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7.38-7.22 (m, 4H), 5.20-5.02 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.30 (br s, 4H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.29 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 1.88-1.80(m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.86-0.78 (m, 6H). Una mezcla de Ácido-04 (120 mg, 0.625 mmol), HATU (357 mg, 938 umol) y TEA (253 mg, 3.00 mmol) en Dm F (2 mL) se agitó a 15°C durante 10 min, luego 76 (253 mg, 0.625 mmol) se añadió a la mezcla y se agitó a 15°C durante 1 hora en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 77 (250 mg, crudo, aceite amarillo pálido) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C31H42BN3O7579.31, m/z encontrada 580.1 [M+H]+. A una solución de 77 (250 mg, 0.431 mmol) en EtOAc (10 ml) se añadió HCl/EtOAc (6 M, 1 ml). La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. Luego se precipitó un poco de sólido blanco. Después de la filtración, el suelo blanco se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Luna C18 100*30 5u; fase líquida: [A-HCl/H2O = 0.040% v/v; B-ACN] B%: 5%-45%, 12 min]) para dar 6-117 (93 mg, 45%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.07 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.38 (s, 3H), 3.42-3.01 (m, 8H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (s, 1H), 0.95 (s, 6H); ESI-MS m/z 480 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.91% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 118. N-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-N-metil-L-valinato de 4-fluorobencilo (6­ 118)
Figure imgf000072_0001
A una mezcla de 78 (2.00 g, 6.15 mmol) y NaH (492 mg, 12.30 mmol) en THF (30 ml) se añadió Mel (1.75 g, 12.30 mmol) y luego la mezcla se agitó a 10°C durante 12 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó mediante adición de NH4Cl saturado (60 ml) a 10°C y se extrajo con EtOAc (40 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 79 (400 mg, 19%) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 7.41 (br s, 2H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.18-5.08 (m, 2H), 4.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.73 (d, J =9.2 Hz, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.91 (brs, 3H), 0.81 (br s, 3H). A una solución de 79 (400 mg, 1.18 mmol) en EtOAc (10 ml) se añadió HCl/EtOAc (6 M, 1.97 ml). La mezcla se agitó a 15°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar 80 (300 mg, 92%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 9.63 (brs, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.32-5.19 (m, 2H), 3.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 1.13-1.06 (m, 6H).
El compuesto 6-118 se preparó a partir de 80 y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.04 (s, 1H), 7.47 (dd, J= 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.30-7.19 (m, 3H), 7.06 (brs, 1H), 5.26-5.12 (m, 2H), 4.97 (s, 2H) 4.86 (brs, 1H), 3.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.34-2.14 (m, 4H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z 414 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.60% (220 nm), 95.53% (254 nm).
Ejemplo 119. Ciclohexilmetil (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-119)
Figure imgf000072_0002
Este compuesto se preparó a partir de ciclohexilmetanol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.04 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.90 (br s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 12.8, 6.0 Hz, 1H), 1. 78­ 1.56 (m, 6 H), 1.29-1.01 (m, 4H), 0.95 (d, J = 5.2 Hz, 6H); ESI-MS m/z 388 [M+H]+; ureza por HPLC: 99.38% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 120. Tiazol-5-ilmetil (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-120)
Figure imgf000072_0003
El compuesto 6-120 se preparó de una manera similar al Ejemplo 107 usando 5-(clorometil)tiazol en lugar de 2-cloroetilmetiléter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.13 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.35 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45 (q, J =13.2, 16.0 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 1H), 0.94-0.91 (m, 6H); ESI-MS m/z 389 [M+H]+; pureza por HPLC: 95.91% (220 nm), 94.63% (254 nm).
Ejemplo 121. (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de 4-fluorofenetilo (6-121)
Figure imgf000073_0001
El compuesto 6-121 se preparó de manera similar al Ejemplo 107 usando 1-(2-bromoetil)-4-fluorobenceno en lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.03 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.37-4.28 (m, 3H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z414 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.48% (220 nm), 99.10% (254 nm).
Ejemplo 122. 3-((Metilamino)metil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 122)
Figure imgf000073_0002
A una solución de tert-butil-N-metilcarbamato (3.00 g, 22.9 mmol) en THF (50 ml) se añadió NaH (1.37 g, 34.3 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 15°C durante una hora. Luego se añadió gota a gota 81 (5.24 g, 22.9 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 13 h. La reacción se inactivó con agua helada (10 ml) lentamente y luego se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1) para dar 82 (2.9 g, 45%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.95-7.91 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). A una solución de 82 (2.8 g, 10 mmol) en THF (20 ml) se añadió LiAlH4 (456 mg, 12.0 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y se inactivó con una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (0.5 ml), la mezcla se concentró al vacío (40°C) para dar 83 (1.8 g, 71%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 7.32-7.29 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). A una solución de 83 (1.5 g, 6.0 mmol) en DCM (20 ml) se añadió N-Fmoc-(s)-valina (2.23 g, 6.57 mmol), Dc C (1.6 g, 7.8 mmol) y DMAP (73 mg, 0.60 mmol). La mezcla se agitó a 15°C durante 12 h. Luego se añadió DCM (10 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1) para dar 84 (1.8 g, 53%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.70-7.80 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.19 (br s, 2H), 5.34-5.32 (m, 1H), 5.29-5.14 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 4H), 4.40­ 4.14 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.12-2.23 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.86 (dd, J = 6.84, 2.87 Hz, 6H). A una solución de 84(1.00 g, 1.75 mmol) en THF (6 ml) se añadió piperidina (298 mg, 3.50 mmol). La mezcla se agitó a 15°C durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida a 40°C. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:4) para dar 85 (400 mg, 65%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 7.37-7.35 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 5.16-5.06 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2 .7 4 (s, 3H), 1.99-1.84 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 9H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (s, J = 6.4 Hz, 3H). A una solución deÁcido-04 (164 mg, 0.856 mmol) en DMF (3 ml) se añadió HATU (390 mg, 1.03 mmol) y TEA (260 mg, 2.57 mmol). La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. Luego se añadió 85 (300 mg, 0.856 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a 20°C durante 11 h. La reacción se inactivó con agua (10 ml) lentamente a 0°C y luego se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 1), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se añadió HCl/EtOAc (4 M, 4 ml). La mezcla se agitó a 20°C durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Luna C18 100 x 30 mm; fase líquida: TFA-ACN al 01%; B%: 10%-40%, 12 min). Después de la HPLC preparativa se añadió HCl 3N (2 ml) antes de liofilizar. Se obtuvo 6-122(137 mg, 33%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.21 (brs, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.37 (t, J = 8.0 Hz 1H), 4.10 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 425 [M+H]+; pureza por HPLC: 94.93% (220 nm), 87.86% (254 nm).
Ejemplo 123. Quinoxalin-2-ilmetil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-123)
Figure imgf000074_0001
El compuesto 6-123 se preparó de una manera similar al Ejemplo 107 usando 2- (bromometil)quinoxalina en lugar de 2-cloroetilmetiléter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.05 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.57-5.49 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.46 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.45 (s,3H), 2.44-2.24 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 6H);
ESI-MS m/z 434 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.71% (220 nm), 96.67% (254 nm).
Ejemplo 124. Tiazol-2-ilmetil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-124)
Figure imgf000074_0002
El compuesto 6-124 se preparó de una manera similar al Ejemplo 107 usando 2-(clorometil)tiazol en lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.04 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52-5.41 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.38 (t, J = 8.0 Hz 1H), 2.44 (s,3H), 2.32-2.15 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 389 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.65% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 125. Quinolin-2-ilmetil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-125)
Figure imgf000074_0003
El compuesto 6-125 se preparó de una manera similar al Ejemplo 107 usando 2-(clorometil)quinolina en lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 433 [M+H]+; pureza por HPLC: 97.79% (220 nm), 97.66% (254 nm).
Ejemplo 126. 3-(Piperazin-1-il)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-126) Una mezcla de 86 (3.00 g, 14.0 mmol), N-Boc-piperazina (2.73 g, 14.7 mmol), Pd(OAc)2 (313 mg, 1.40 mmol), CS2CO3 (9.09 g, 27.9 mmol) y BINAP (869 mg, 1.40 mmol) en tolueno (20 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 100°C durante 12 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar 87 (3.80 g, 85%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.49 (s, 9H). A una solución de 87 (1.00 g, 3.12 mmol) en THF (20 ml) se añadió LiA lH (118 mg, 3.12 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con tartrato de sodio y potasio (0.5 ml) a 15°C, y luego se filtró y se concentró a presión reducida para dar 88 (700 mg, 77%) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.28-7.25 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.49 (s, 9H). A una solución de 88 (293 mg, 1.00 mmol) y EtaN (304 mg, 3.00 mmol) en DCM (10 ml) se añadió MsCl (229 mg, 2.00 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de H2O (20 ml) a 15°C y luego se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 89 crudo (200 mg, sólido amarillo) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C17H26N2O5S 370.16, m/z encontrada 371.2 [M+H]+. Una mezcla de 89 (300 mg, 810 umol), 6-003 (236 mg, 0.810 mmol) y K2CO3 (336 mg, 2.43 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a 60°C durante 1 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (10 ml) a 15°C y luego se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 90 crudo (400 mg, aceite amarillo pálido) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C30H40BN3O7565.30, m/z encontrada 566.3 [M+H]+. A una solución de 90 (400 mg, 0.707 mmol) en EtOAc (10 ml) se añadió HCl/EtOAc (6 M, 1.18 ml). La mezcla se agitó a 15°C durante 1 h. Después de concentrar a presión reducida, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Luna C18 100 x 30 mm; fase líquida: [A-HCl/H2O = 0.040% v/v; B-ACN] B%:13%-43%, 12 min]) para dar 6-126 (102 mg, 28%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.17 (s, 2H), 8.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.17 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 6.8 Hz, 1H), 0.958-0.942 (m, 6 H); ESI-MS m/z 466 [M+H]+; pureza por HPLC: 97.27% (220 nm), 96.92% (254 nm).
Ejemplo 127. Quinolin-6-ilmetil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-127)
Figure imgf000075_0001
El compuesto 6-127 se preparó de manera similar al Ejemplo 107 usando 6-(clorometil)quinolina en lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.00 (s, 1H), 8.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.37-5.36 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 433 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.81% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 128. Tiazol-4-ilmetil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-128)
Figure imgf000075_0002
El compuesto 6-128 se preparó de una manera similar al Ejemplo 107 usando 4-(clorometil)tiazol en lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.09 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30-5.21 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 1H), 0.91 (dd, J = 4.0 Hz, 2.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 389 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.53% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 129. 4-fluorobencil(1-hidroxi-5-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-129)
Figure imgf000076_0001
Este compuesto se preparó a partir de alcohol 4-fluorobencílico, N-BOC-(S)-valina y Ácido-14 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.19 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J =8.8 Hz, 1H), 5.14 (q, J =12.4, 5.6 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.33 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.16­ 2.11 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 400 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.53% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 130. 4-(Morfolinometil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-130)
Figure imgf000076_0002
Este compuesto se preparó a partir de (4-(morfolinometil)fenil)metanol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-14 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.06 (br s, 1H), 8.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.35 (s, 3H), 3.94 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J =11.2 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.97 (s, 6H); ESI-MS m/z 481 [M+H]+; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 131. 4-(Pirrolidin-1-ilmetil)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 131)
Figure imgf000076_0003
A una solución de 91 (3.0 g, 13 mmol) y pirrolidina (1.21 g, 17.0 mmol) en CH3CN (10 ml) se añadió K2CO3 (5.43 g, 39.0 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 12 h. Después de filtrar, el residuo se lavó con CH3CN (3 ml) y el filtrado combinado se concentró a presión reducida para dar 92 (2.5 g, 87%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.97 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J =8.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.50 (s, 4H), 1.78 (s, 4H). A una solución de 92 (0.80 g, 3.6 mmol) en THF (50 ml) se añadió LiAlH4 (208 mg, 5.00 mmol) en porciones a 0°C y luego la mezcla se agitó a 20°C durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con tartrato de sodio y potasio saturado (1 ml) a 0°C y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 93 (0.51 g, crudo) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.39-7.32 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.52 (s, 4H), 1.82-1.79 (m, 4H).
El compuesto 6-131 se preparó a partir de 93, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 10.05 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.38-4.35 (m, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 0.98-0.95 (m, 6H); ESI-MS m/z 465 [M+H]+; pureza por HPLC: 95.74% (220 nm), 92.57% (254 nm).
Ejemplo 132. Ciclopentil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-132)
El compuesto 6-132 se preparó de manera similar al Ejemplo 107 usando bromociclopentano en lugar de 2-cloroetilmetiléter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8.96 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.85 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.68-1.58 (m, 6H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 360 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.59% (220 nm), 97.74% (254 nm).
Ejemplo 133. Cidohexil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-133)
Figure imgf000077_0001
El compuesto 6-133 se preparó de manera similar al Ejemplo 107 usando bromociclohexano en lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.04 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz 1H), 2.48 (s, 3H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.68 (s, 2H),1.45-1.31 (m, 6H), 0.95 (d, J = 4.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 374 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.57% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 134. Tetrahidro-2H-piran-4-il(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-134)
Figure imgf000077_0002
Este compuesto se preparó a partir de tetrahidro-2H-piran-4-ol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.04 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97-4.94 (m, 3H), 4.29 (t, J = 8.0 Hz 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.49-3.36 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 0.96 (d, J = 4.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 376 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.56% (220 nm), 98.51% (254 nm).
Ejemplo 135. Oxetan-3-il(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-135)
Figure imgf000077_0003
Este compuesto se preparó a partir de oxetan-3-ol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.05 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46-5.43 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.52-4.47 (m, 2H), 4.32 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20­ 2.15 (m, 1H), 0.99 (dd, J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 348 [M+H]+; pureza por HPLC: 95.11% (220 nm), 96.76% (254 nm).
Ejemplo 136. Ciclobutil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-136)
Este compuesto se preparó a partir de ciclobutanol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.05 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97-4.92 (m, 3H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (d, J = 8 .8 Hz, 2H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.76 (q, J =10.0 Hz, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 346 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.96% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 137. Quinazolin-2-ilmetil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-137)
Figure imgf000078_0001
Se desgasificó una mezcla de 94 (5.00 g, 26.9 mmol), acetamidina (3.12 g, 53.8 mmol), CuBr (385 mg, 2.69 mmol) y K2CO3 (11.1 g, 80.6 mmol) en DMSO (50 ml) y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 100°C durante 14 h bajo atmósfera de N2 y luego bajo aire durante 2 h a 25°C. La reacción se inactivó con agua (50 ml) lentamente y luego se extrajo con EtoAc (40 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera ( 2 0 ml x 2 ), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1) para dar 95 (2.5 g, 65%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 9.33 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H) 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H). A una solución de 95 (1.40 g, 9.71 mmol) en CCl4 (10 ml) se añadió NBS (1.56 g, 8.74 mmol) y BPO (470 mg, 1.94 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 2 h. La reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1) para dar 96 (150 mg, 6.9%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 9.46 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H) 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H).
El compuesto 6-137 se preparó de una manera similar al Ejemplo 107 usando 96 en lugar de 2-cloroetilmetiléter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.63 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.54 (d, J =16.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J =16.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.53 (t, J =8.0 Hz 1H), 2.47 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.08 (d, J =8.0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; pureza por HPLC: 97.45% (220 nm), 95.68% (254 nm).
Ejemplo 138. (1H-imidazol-4-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-138)
Figure imgf000078_0002
A una solución de 97 (3.00 g, 23.8 mmol) en DMF (5 ml) se añadió NaH (1.14 g, 28.6 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Luego se añadió gota a gota SEM-Cl (8.44 ml, 47.6 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 13 h. La reacción se inactivó mediante NH4Cl acuoso saturado (10 ml) a 0°C y luego se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:2) para dar 98 (2.00 g, rendimiento 33%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.73 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.01 (s, 9H). A una solución de 98 (2.00 g, 7.80 mmol) en THF (20 ml) se añadió LiAlH4 (355 mg, 9.36 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 3 h. La reacción se inactivó mediante tartrato de sodio y potasio acuoso saturado (1 ml) a 0°C, se filtró y se concentró al vacío para dar 99 (1.4 g, rendimiento del 79%) como un aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.56 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.48 (t, J =8.0 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H).
El compuesto 6-138 se preparó a partir de 99 y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 108. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.15 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.33 (t, J = 8.0 Hz 1H), 2.47 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 0.92 (dd, J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 372 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.31% (220 nm), 99.54% (254 nm).
Ejemplo 139. 1,3-dimetoxipropan-2-il(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-139)
Figure imgf000079_0001
Este compuesto se preparó a partir de 1,3-dimetoxipropan-2-ol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.03 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 4H), 3.25 (d, J =10.0 Hz, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 394 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.79% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 140. (S)-Tetrahidrofuran-3-il(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-140)
Figure imgf000079_0002
Este compuesto se preparó a partir de (S)-tetrahidrofuran-3-ol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.04 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 4H), 2.48 (s, 3H) 2.21-2.13 (m, 2H), 1.94­ 1.92 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 362 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.71% (220 nm), 98.22% (254 nm).
Ejemplo 141. (R)-Tetrahidrofuran-3-il(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo [c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-141)
Figure imgf000079_0003
Este compuesto se preparó a partir de (R)-tetrahidrofuran-3-ol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.05 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 5.2 Hz, 1H)4.97 (s, 2H), 4.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.81-3.72 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 362 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.83% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 142. 1-metilpiperidin-4-il(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-142)
Figure imgf000079_0004
Este compuesto se preparó a partir de 1-metilpiperidin-4-ol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 10.85 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (q, J = 2.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.10-4.92 (m, 1H), 4.43-4.24 (m, 1H), 3.43 (d, J =12.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.113.08 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.15-2.14 (m, 1H), 2.12-1.94 (m, 4H), 0.98 (t, J = 6.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 389 [M+H]+; pureza por HPLC: 97.80% (220 nm), 96.87% (254 nm).
Ejemplo 143. (1H-imidazol-2-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-143)
Figure imgf000080_0001
Este compuesto se preparó a partir de 1H-imidazol-2-carboxilato de metilo y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 138. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.00 (brs, 1H), 8.67 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 372 [M+H]+; pureza por HPLC: 93.06% (220 nm), 90.56% (254 nm).
Ejemplo 144. ((R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6 -carbonil)-L-valinato (6-144)
Figure imgf000080_0002
Este compuesto se preparó a partir de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.03 (s, 1H), 8.54 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 406 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.83% (220 nm), 99.07% (254 nm).
Ejemplo 145. ((S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6 -carbonil)-L-valinato (6-145)
Figure imgf000080_0003
Este compuesto se preparó a partir de (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.03 (s, 1H), 8.54 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.15-4.12 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.71-3.69 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.96 (d, J = 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 406 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.83% (220 nm), 99.07% (254 nm).
Ejemplo 146 Piperidin-4-il(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-146) Este compuesto se preparó a partir de 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de tert-butilo, N-Fmoc-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8.96 (s, 2H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03-4.99 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.20-3.17 (m, 2H), 3.10­ 3.08 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.17-2.15 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 0.96 (d, J = 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 375 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.56% (220 nm), 96.69% (254 nm).
Ejemplo 147. (R)-2,3-dihidroxipropil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-147)
Figure imgf000081_0001
Se agitó una mezcla de 6-144 y HCl al 37% (0.5 ml) en DMF (5 ml) a 25°C durante otras 12 h. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Luna C8 100 x 30 mm; fase líquida: agua agua (0.1% TFA)-ACN; B%:10%-35%, 12 min) para dar 6-147 (206 mg, 3%) como sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.01 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.47­ 3.34 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 1H), 0.92 (t, J = 4.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 366 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.56% (220 nm), 96.69% (254 nm).
Ejemplo 148. (S)-2,3-dihidroxipropil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-148)
Figure imgf000081_0002
Este compuesto se preparó a partir de 6-145 de una manera similar al Ejemplo 147. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.02 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.39-4.36 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.39-3.37 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 0.97-0.95 (m, 6H); ESI-MS m/z 366 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.66% (220 nm), 99.63% (254 nm).
Ejemplo 149. 3-hidroxi-2-(hidroximetil)propil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo [c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-149)
Figure imgf000081_0003
A una solución de 100 (1.06 g, 12.0 mmol) en DCM (20 ml) se añadió N-Boc-(S)-valina (2.17 g, 9.99 mmol), DCC (2.68 g, 13.0 mmol) y DMAp. (122 mg, 0.999 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 14 h. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1) para dar 101 (2.1 g, 73%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCfe) 4.99-4.83 (m, 1H), 4.81-4.80 (m, 2H), 4.48-4.46 (m, 2H), 4.40-4.37 (m, 2H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.97 (d, J = 8.0 Hz, 3h ), 0.90 (d, J = 8.0 Hz, 3H). A una solución de 101 (1.00 g, 3.48 mmol) en DCM (15 ml) se añadió TFA (5 ml). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío para dar 102 (800 mg, 76%) como un aceite incoloro.1H RMN (400 MHz, CDCla) 4.40-4.55 (m, 1H), 4.24-4.33 (m, 1H), 3.95-4.03 (m, 1H), 3.73-3.86 (m, 1H), 2.32-2.44 (m, 1H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 6H). A una solución de Ácido-04 (200 mg, 1.04 mmol) en DMF (3 ml) se añadió HATU (474 mg, 1.25 mmol) y NMM (315 mg, 3.12 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 0.5 h. Luego se añadió 102 (344 mg, 1.14 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a 25°C durante 12 h. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Luna C8100 x 30 mm; fase líquida: agua (0.1% TFA)-ACN; B%:18%-48%, 12 min) para dar 6-149 (101 mg, 26%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.04 (s, 1H), 8.51 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.51 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 8.0 Hz 1H), 4.10­ 4.05 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.88-1.85 (m, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 0.95 (d, J = 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 380 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.75% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 150. Oxetan-3-ilmetil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-150)
Figure imgf000082_0001
Este compuesto se preparó a partir de oxetan-3-ilmetanol, N-Fmoc-(S)-valina y Ácido-04 de manera similar al Ejemplo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.05 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.64-4.38 (m, 2H), 4.37-4.30 (m, 5H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 1H), 0.96 (dd, J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 362 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.41% (220 nm), 97.05% (254 nm).
Ejemplo 151. 2,2,2-trifluoroetil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-151)
Figure imgf000082_0002
Este compuesto se preparó a partir de 2,2,2-trifluoroetan-1-ol, N-Fmoc-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.05 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.64-4.38 (m, 2H), 4.37-4.30 (m, 5H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 1H), 0.96 (dd, J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 362 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.41% (220 nm), 97.05% (254 nm).
Ejemplo 152. (4-(metoximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-152)
Figure imgf000082_0003
A una solución de 103 (5.00 g, 34.7 mmol) en THF (50 ml) se añadió LDA (2 M, 17.3 ml) a -78°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 h. Luego se añadió MOMCI (4.19 g, 52.0 mmol) en una porción a -78°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. La reacción se inactivó con agua (20 ml) lentamente y luego se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 104 (5.6 g, crudo) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 3.76-3.69 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.42­ 3.40 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H). A una solución de 104 (2.00 g, 10.6 mmol) en THF (20 ml) se añadió LiAlH4 (807 mg, 21.3 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 12 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y se inactivó con una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (3 ml), el precipitado formado se recogió, se filtró y se concentró al vacío para dar 105 en crudo (1.2 g) como un aceite incoloro y se utilizó en paso sin más purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 3.67-3.64 (m, 6H), 3.40 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.53­ 1.48 (m, 4H).
El compuesto 6-152 se preparó a partir de 105, N-Fmoc-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 117.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.04 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.45 (s, 4H), 0.96 (d, J = 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; pureza por HPLC: 97.28% (220 nm), 97.90% (254 nm).
Ejemplo 153. 2,2,3,3,3-pentafluoropropN(1-hidroxi-7-metiM,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonN)-L-vaNnato (6­ 153 )
Figure imgf000083_0001
Este compuesto se preparó a partir de 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol, N-Fmoc-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.05 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.93-4.82 (m, 2H), 4.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 0.98 (dd, J = 6.4 Hz 2.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 424 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.71% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 154. (4,4-Difluorocidohexil)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 154)
Figure imgf000083_0002
A una solución de 106 (4.00 g, 20.8 mmol) en THF (40 ml) se añadió LiAlH4 (1.18 g, 31.2 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 4 h. La mezcla se enfrió a 0°C y se inactivó con una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (3 ml), el precipitado formado se recogió, se filtró y se concentró al vacío para dar 107 (2.6 g, 83%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 3.45 (J = 4.0 Hz, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.82­ 1.79 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 2H).
El compuesto 6-154 se preparó a partir de 107, N-Fmoc-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 117.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.03 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.85­ 1.79 (m, 5H), 1.28-1.25 (m, 2H), 0.98 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 4.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z 424 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.95% (220 nm).
Ejemplo 155. 4,4-Difluorociclohexil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-155)
Figure imgf000083_0003
Este compuesto se preparó a partir de 4,4-difluorociclohexan-1-ol, N-Fmoc-(S)-valina y Ácido-04 de manera similar al Ejemplo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.04 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 3H), 4.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16-2.13 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 4H), 1.85-1.76 (m, 4H), 0.96 (d, J = 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 410 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.28% (220 nm), 99.20% (254 nm).
Ejemplo 156. 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo [c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-156)
Figure imgf000084_0001
Este compuesto se preparó a partir de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol, N-Fmoc- (S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.06 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.20-2.07 (m, 1H), 1.00 (q, J = 8.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 442 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.04% (220 nm), 93.40% (254 nm).
Ejemplo 157. (1,4-dioxepan-6-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-157)
Figure imgf000084_0002
Se agitó una mezcla de etilenglicol (6.46 g, 104 mmol) y NaH (10.4 g, 260 mmol, pureza del 60%) en DMF (50 ml) a 0°C durante 0.5 h. Luego se añadió 108 (13.00 g, 104 mmol) a la mezcla y se agitó a 15°C durante 2.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con MTBE (50 m lx 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 109 (8.0 g, aceite amarillo crudo) para usar en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 109 (8.00 g, 70.1 mmol) en THF (50 ml) se añadió BH3-Me2S (10 M, 7.7 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Luego se añadió gota a gota H2O2 (23.8 g, 210 mmol, 30% de pureza) a la mezcla de reacción, se añadió NaOH acuoso (1 M, 210 ml) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. La mezcla se extrajo con DCM/isopropanol (6/1,50 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (50 ml) y se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 110 (120 g, crudo) como un aceite amarillo pálido.
El compuesto 6-157 se preparó a partir de 110, N-Fmoc-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 117.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 2H), 3.64-3.61 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 0.95 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 406 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.36% (220 nm), 99.47% (254 nm).
Ejemplo 158. (3-(metoximetil)oxetan-3-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-158)
Figure imgf000084_0003
Se desgasificó una mezcla de 111 (100 g, 734 mmol), carbonato de dietilo (104 g, 881 mmol) y KOH (412 mg, 7.34 mmol) en EtOH (25 ml) y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 140°C durante 12 h bajo atmósfera de N2. Después de eliminar por destilación el EtOH y el carbonato de dietilo, la mezcla se purificó por destilación a presión reducida (0.019 mbar) para dar 112 (20.0 g, 23%) como una goma blanca. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 4.76 (br s, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.54 (s, 4H). A una solución de 112 (5.00 g, 42.3 mmol) y NaOH (1.69 g, 42.3 mmol) en DMF (20 ml) se añadió Mel (5.41 g, 38.1 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 12 h. La DMF se evaporó a presión reducida, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 113 (1.00 g, aceite crudo, marrón) para usaren la siguiente etapa sin purificación adicional.
El compuesto 6-158 se preparó a partir de 113, N-Fmoc-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 117.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.04 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.39-4.33 (m, 5H), 4.28 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 406 [M+H]+; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 159. (2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-159)
Figure imgf000085_0001
A una solución de 114 (500 mg, 2.84 mmol) en THF (10 ml) se añadió BH3-Me2S (10 M, 2.84 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de MeOH (5 ml) a 0°C y luego se concentró a presión reducida para dar un residuo. El 115 crudo (500 mg, sólido blanco) se usó en el siguiente paso con purificación adicional.
El compuesto 6-159 se preparó a partir de 115, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1.1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.14 (s, 2H), 9.05 (brs, 1H), 8.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.42-5.36 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.39 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 452 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.44% (220 nm), 97.67% (254 nm).
Ejemplo 160. (2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-160)
Figure imgf000085_0002
A una solución de 116 (2.00 g, 11.0 mmol) en EtOH (50 ml) se añadió TEA (4.56 ml, 32.9 mmol) y Pd(dppf)Ch (802 mg, 1.10 mmol). La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con CO varias veces. La mezcla se agitó en atmósfera de CO (50 psi) a 60°C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 30:1) para dar 117 (600 mg, 25%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 9.16 (d, J =4.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 8.0 Hz, 3H). A una solución de 117 (700 mg, 3.18 mmol) en THF (5 ml) y EtOH (0.5 ml) se añadió NaBH4 (241 mg, 6.36 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. La reacción se inactivó con agua (2 ml) lentamente a 0°C y luego se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 118 (500 mg, rendimiento del 88%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H).
El compuesto 6-160 se preparó a partir de 117, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1.1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.26­ 2.07 (m, 1H), 1.01 (dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 452 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.93% (220 nm), 99.54% (254 nm).
Ejemplo 161. (6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-161)
Este compuesto se preparó de manera similar al Ejemplo 160 usando 4-doro-6-(trifluorometil)pirimidina en lugar de 116. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.43 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.72 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47-5.37 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.23-2.19(m, 1H), 1.01 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 6H); ESI-MS m/z 452 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.09% (220 nm), 97.38% (254 nm).
Ejemplo 162. 1,4-dioxepan-6-il(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-162)
Figure imgf000086_0001
ESI-MS m/z 392 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.78% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 163. 4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-163)
Figure imgf000086_0002
A una solución de 122 (J. Med. Chem. 1984, 27, 1057; 500 mg, 2.01 mmol) en THF (5.00 ml) se añadió LiAlH4 (153 mg, 4.02 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 2 h. Luego se añadió una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (2 ml) a la mezcla a 0°C, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 123 (390 mg, 1.76 mmol, 88%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCfe) 7.32 - 7.18 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (s., 4H), 1.80 (dt, J = 6.8, 3.2 Hz, 4H).
El compuesto 6-163 se preparó a partir de 123, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9.03 (s, 1H), 8.52 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.17 - 5.01 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.67 (dt, J = 6.5, 3.1 Hz, 4H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J =6.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z 495 [M+H]+; pureza por HPLC: 95.47% (220 nm), 90.82% (254 nm).
Ejemplo 164. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-alanina(6-164)
Figure imgf000086_0003
Se agitó una solución de 6-002 (40 mg, 0.11 mmol) obtenida en el Ejemplo 2 en TFA (2 ml) y diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida para dar 6-164 (27 mg, 100%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 12.53 (b, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.94 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.37 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS: m/z 248 [M-H]-; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 165. 4-fluorobencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-165) A la mezcla de Ácido-04 (150 mg, 0.77 mmol), compuesto del Ejemplo B-1 (203 mg, 0.77 mmol) y DIEA (0.4 ml, 2.33 mmol) en DMF se añadió HATU (325 mg, 0.86 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El producto crudo se purificó mediante pre-HPLC y pre-TLC para obtener 6-165 (125 mg, 40% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.03 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 5.21 (d, J =12.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J =12.4 Hz, 1H);), 4.96 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.14-2.13 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z 400 [M+H]+; pureza por HPLC: 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 166. 3,4-difluorobencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-166)
Figure imgf000087_0001
A una solución de N-BOC-(S)-valina (2.6 g, 12.15 mmol, 1.00 eq) y (3,4-difluorofenil)metanol (2.8 g, 19.44 mmol) en DCM seco (65 ml) se añadió DCC (4.45 g, 21.56 mmol) y DMa P (0.219 g, 1.797 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 18 horas. La mezcla se filtró y se lavó con DCM (100 ml) y se concentró para dar el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2 , éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 a 10:1) para dar 3,4-difluorobencil (tert-butoxicarbonil)-L-valinato (3.7 g, rendimiento del 88%) como un sólido amarillo pegajoso. La reacción se repitió a la misma escala para proporcionar una cantidad adicional para usar en el siguiente paso.
A una solución en agitación de 3,4-difluorobencil (tert-butoxicarbonil)-L-valinato (5 g, 14.57 mmol) en dioxano (25 ml) se añadió HCL-dioxano 3 N (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperature ambiente durante 18 h. Después del tratamiento, el compuesto crudo se trituró en éter dietílico para obtener clorhidrato de L-valinato de 3,4-difluorobencilo (2.65 g, rendimiento del 63%) como un sólido blanco.
A una solución de Ácido-04 (0.7 g, 3.64 mmol) en DMF (20 ml) se añadió clorhidrato de 3,4-difluorobencilo-L-valinato (1.06 g, 4.37 mmol), EDCI(1.04g, 5.47 mmol), HOBt (738 mg, 5.47 mmol) y DIPEA (2.01 ml, 10.93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía instantánea combinada (fase inversa) para obtener 6-166 (350 mg, rendimiento del 23%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.02 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m, 2H), 7.35-7.17 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20-2.08 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ESI-MS m/z 418 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.35% (220 nm), 98.15% (254 nm).
Ejemplo 167. 4-cloro-3-(2-morfolinoetoxi)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-167)
Figure imgf000087_0002
Este compuesto se preparó de manera similar al Ejemplo 163. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 89.43 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.72 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.47-5.37 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.43 (t, J =7.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.23-2.19(m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z 545 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.16% (220 nm), 95.23% (254 nm).
Ejemplo 168. (6-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-168)
Figure imgf000087_0003
Este compuesto se preparó a partir de (6-(trifluorometil)piridin-3-il) metanol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1.1HRMN (400 MHz, DMSO-de) 9.01 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.15 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI-MS m/z 451 [M+H]+; pureza por HPLC: 95.79% (220 nm), 92.56% (254 nm).
Ejemplo 169. 4-fluorobencil (S)-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato (6-169)
Figure imgf000088_0001
A una solución de (3,4-difluorofenil)metanol (2.43 g, 19.31 mmol) y ácido (S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-3-metilbutanoico (3 g, 12.87 mmol, 1.00 eq) y en DCM seco (35 ml) se añadió DCC (4.77 g, 23.16 mmol) y DMAP (0.471 g, 3.85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla se filtró y se lavó con DCM (100 ml) y se concentró para dar el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea combinada (fase inversa) para dar 4-fluorobencil (S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-3-metilbutanoato (2.8 g, rendimiento del 64%) como un jarabe color amarillo.
A una solución en agitación de 4-fluorobencil (S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-3-metilbutanoato (2.8 g, 5.27 mmol) en DCM (5 ml) a 0°C se añadió TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de eliminar el disolvente y el TFA por evaporación rotatoria, el residuo se disolvió en DCM, luego se ajustó el pH a 7, se secó sobre Na2SO4 , se concentró para dar 4-fluorobencil (S)-2-amino-3-hidroxi-3-metilbutanoato (2.77 g) como un jarabe amarillo que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
A una solución de Ácido-04 (67.7 mg, 0.352 mmol) en DMF (2 ml) se añadió (S)-2-amino-3-hidroxi-3-metilbutanoato de 4-fluorobencilo (85 mg, 0.352 m m ol), EDCI (101 g, 0.529 mmol), HOBt (71.4 mg, 0.529 mmol) y DIPEA (0.25 ml, 1.41 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía instantánea combinada (fase inversa) para obtener 6-169 (52 mg, 35% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.06 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 3H), 5.17 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.44 (m, 3H), 1.24 (s, 6H); ESI-MS m/z 416 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.10% (220 nm), 93.44% (254 nm).
Ejemplo 170. (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de 2-morfolinoetilo (6-170)
Figure imgf000088_0002
Este compuesto se preparó a partir de 2-morfolinoetan-1-ol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.43 (s, 4H), 3.15 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 405 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.93% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 171. (5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo [c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-171)
Figure imgf000089_0001
Este compuesto se preparó a partir de (5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil-L-alinato y Ácido-01 de manera similar al último paso del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 89.03 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.64 (d, J =7.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.20, 2.0Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.43 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.13 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 451.37 [M+H]+. Pureza por HPLC: 97.38% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 94.17% (210 nm).
Ejemplo 172. (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-172)
Figure imgf000089_0002
Una mezcla de (tert-butoxicarbonil)-L-valina (3.64 g, 16.75 mmol), 4-(bromometil) tetrahidro-2H-pirano (3.00 g, 16.75 mmol) y NaHcOa (2.81 g, 33.50 mmol) en Dm F (30 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con MTBE (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil(tert-butoxicarbonil)-L-valinato (5 g, rendimiento 94.63%, aceite amarillo pálido) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 85.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.00-3.97 (m, 4H), 3.40 (t, J =11.2 Hz, 2H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.63 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J =7.2 Hz, 3H).
A una solución de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil(tert-butoxicarbonil)-L-valinato (5.00 g, 15.85 mmol) en EtOAc (50 ml) se añadió HCl/EtOAc (6 M, 26.42 ml). Después de agitar a 15°C durante 2 horas, la mezcla se concentró a presión reducida para dar clorhidrato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil-L-valinato (3.80 g, rendimiento 95.23%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88.53 (br. s., 2H), 4.04 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88-3.84 (m, 3H), 3.29 (t, J =11.2 Hz, 2H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.59 (d, J = 13.65 Hz, 2H), 1.29-1.34 (m, 2H), 0.97 (dd, J = 16.4, 7.2 Hz, 6H).
Se desgasificó una mezcla de Ácido-04 (2.00 g, 10.42 mmol), TEA (3.16 g, 31.26 mmol) y HATU (4.75 g, 12.50 mmol) en DMF (10 ml) y se purgó con N23 veces y se agitó a 15°C durante 10 minutos. A continuación, se añadió hidrocloruro de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil-L-valinato (2.75 g, 10.94 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 15°C durante 20 minutos en atmósfera de N2. Después de filtrar, la mezcla se purificó por prep-HPLC (columna: Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 10u; fase líquida: [A-TFA/H2O = 0.075% v/v; B-ACN] B%:10%-40%, 20 min]) para dar 6-172 (1.300 g, rendimiento 24.98%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.04 (brs, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (dd, J =13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.87 (brs, 1H), 1.59 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H), 0.96 (d, J = 4.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 390 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.49% (220 nm), 89.53% (254 nm).
Ejemplo 173. 2-(Piridin-2-il)etil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-173) Este compuesto se preparó a partir de 2-(piridin-2-il)etan-1-ol, N-BOC-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)8.79(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52-8.47(m, 2H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 7.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.61 -4.51 (m, 2H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 0.83 (t, J = 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 397 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.77% (220 nm), 98.73% (254 nm).
Ejemplo 174. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-alaninato de bencilo (6-174)
Figure imgf000090_0001
Este compuesto se preparó a partir de L-alaninato de bencilo y Ácido-01 de una manera similar al Ejemplo 1. ESI-MS m/z 340 [M+H]+; pureza por HPLC: 94.51% (220 nm), 97.57% (254 nm).
Ejemplo 175. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-D-alaninato de bencilo (6-175)
Figure imgf000090_0002
Este compuesto se preparó a partir de D-alaninato de bencilo y Ácido-01 de una manera similar al Ejemplo 1. ESI-MS m/z 340 [M+H]+; pureza por HPLC: 91.01% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 176. (S)-2-(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-(piridin-4-il)propanoato de metilo (6­ 176)
Figure imgf000090_0003
Este compuesto se preparó a partir de (S)-2-amino-3-(piridin-4-il)propanoato de metilo y Ácido-01 de manera similar al último paso del Ejemplo 1. ESI-MS m/z 341 [M+H]+;
Ejemplo 177. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-aspartato de dimetilo (6-177)
Este compuesto se preparó a partir de L-aspartato de dimetilo y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. ESI-MS m/z 322 [M+H]+;
Ejemplo 178. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-leuccinato de metilo (6-178)
Figure imgf000091_0001
Este compuesto se preparó a partir de L-leucinato de metilo y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. ESI-MS m/z 306 [M+H]+;
Ejemplo 179. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de metilo (6-179)
Figure imgf000091_0002
Este compuesto se preparó a partir de L-valinato de metilo y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. ESI-MS m/z 292 [M+H]+;
Ejemplo 180. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-aloisoleuccinato de metilo (6-180)
Figure imgf000091_0003
Este compuesto se preparó a partir de L-aloisoleuccinato de metilo y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. ESI-MS m/z 306 [M+H]+;
Ejemplo 181. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-fenilalaninato de metilo (6-181)
Figure imgf000091_0004
Este compuesto se preparó a partir de L-fenilalaninato de metilo y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. ESI-MS m/z 340 [M+H]+;
Ejemplo 182. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-tirosinato de metilo (6-182)
Figure imgf000092_0001
Este compuesto se preparó a partir de L-tirosinato de metilo y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. ESI-MS m/z 356 [M+H]+;
Ejemplo 183. (1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-triptofanato de metilo (6-183)
Figure imgf000092_0002
Este compuesto se preparó a partir de L-triptofanato de metilo y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. ESI-MS m/z 379 [M+H]+;
Ejemplo 184. (S)-3-ciclopropil-2-(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)propanoato de metilo (6­ 184)
Figure imgf000092_0003
Este compuesto se preparó a partir de (S)-2-amino-3-ciclopropilpropanoato de metilo y Ácido-01 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. ESI-MS m/z 304 [M+H]+;
Ejemplo 185. 3,4-difluorobencil(1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-185)
Figure imgf000092_0004
Este compuesto se preparó a partir de L-valinato de 3,4-difluorobencilo y Ácido-01 de manera similar al último paso del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.31 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.7Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.05 (s, 2 H), 4.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.22 (qd, J =13.8 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96(d, J = 6.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 404.40 [M+H]+ pureza por HPLC: 98.78% (220 nm), 97.43% (254 nm), la pureza por Hp LC quiral es 96.73% (232 nm).
Ejemplo 186. Pirazin-2-ilmetil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-186)
Figure imgf000093_0001
Este compuesto se preparó a partir de L-valinato de pirazin-2-ilmetilo y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 59.03 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.69-8.52 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.41 - 5.24 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.47 - 4.30 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (qd, J =13.3, 6.8, Hz, 1H), 0.97 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 6H); LC-MS: m/z 384.05 [M+H]+. Pureza por HPLC: 95.93% (220 nm), 95.25% (254 nm) y la pureza por HPLC quiral es 97.38% (220 nm).
Ejemplo 187. Piridin-3-ilmetil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-187)
Figure imgf000093_0002
Este compuesto se preparó a partir de L-valinato de piridin-3-ilmetilo y Ácido-04 de manera similar al último paso del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.03 (s, 1H), 8.70 - 8.46 (m, 3H), 7.82 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 4.9Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.31 - 5.16 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.35 (brt, J = 7.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 0.93 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 6H); LC-MS: m/z 383.35 [M+H]+. Pureza por HPLC: 98.95% (220 nm), 98.46% (254 nm) y la pureza por HPLC quiral es 95.05% (215 nm).
Ejemplo 188. (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de tert-butilo (6-188)
Figure imgf000093_0003
Este compuesto se preparó a partir de (s)-éster t-butílico de valina y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 59.03 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 7.8, 6.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 3H), 2.11 (qd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.95 (d, J = 5.9 Hz, 6H); LC-MS: m/z 348.19 [M+H]+. Pureza por HPLC: 98.79% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 96.91% (211 nm).
Ejemplo 189. (6-cianopiridin-2-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-189)
Figure imgf000093_0004
Este compuesto se preparó a partir de (6-cianopiridin-2-il)metil L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 59.03 (s, 1H), 8.69 - 8.54 (m, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.39 - 5.20 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.41 (t, J =7.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 408.46 [M+H]+. Pureza por HPLC: 98.89% (220 nm), 97.41% (254 nm) y pureza por HPLC quiral es 99.44% (210 nm).
Ejemplo 190. Piridin-4-ilmetil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-190)
Figure imgf000094_0001
Este compuesto se preparó a partir de L-valinato de piridin-4-ilmetilo y Ácido-04 de manera similar al último paso del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 89.04 (brs, 1H), 8.65 (brd, J =7.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.46­ 7.33 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.20 (br dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 383.32 [M+H]+. Pureza por HPLC: 97.2% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 95.08% (212 nm).
Ejemplo 191. Piridin-2-ilmetil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-191)
Figure imgf000094_0002
Este compuesto se preparó a partir de L-valinato de piridin-2-ilmetilo y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89.03 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.56 (brd, J = 3.9 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 -7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.33-5.13 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.20 (qd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 0.97 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 6H); LC-MS: m/z 383.45 [M+H]+. Pureza por HPLC: 99.25% (220 nm), 98.10% (254 nm)y la pureza por HPLC quiral es 98.92% (210 nm).
Ejemplo 192. (7-etoxi-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de bencilo (6-192)
Figure imgf000094_0003
Este compuesto se preparó a partir de éster bencílico de L-valina y Ácido-13 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.36 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 -7.27 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.10 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.62 - 4.30 (m, 3H), 2.31 - 2.03 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 6H); LC-MS: m/z 412.01 [M+H]+. Pureza por HPLC: 99.77% (220 nm) y 99.36% (254 nm) y la pureza por HPLC quiral es 99.73% (210 nm).
Ejemplo 193. (6-morfolinopirazin-2-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 193)
Figure imgf000094_0004
Este compuesto se preparó a partir de (6-morfolinopirazin-2-il)metil-L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.07 (s, 1H), 8.63 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.19-5.03 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.39 (brt, J = 7.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 4H), 3.59 - 3.47 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.18 (br dd, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 0.97 (br d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 468.99 [M+H]+. Pureza por HPLC: 97.87% (220 nm), 97.59% (254 nm) y la pureza por HPLC quiral es 98.56% (252 nm).
Ejemplo 194. (1-hidroxi-7-metoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de bencilo (6-194)
Figure imgf000095_0001
Este compuesto se preparó a partir de éster bencílico de L-valina y Ácido-12 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 89.39 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 -7.30 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.29 - 5.09 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.20 (dt, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 0.93 (dd, J = 4.0, 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 398.40 [M+H]+. Pureza por HPLC: 99.03% (220 nm), pureza por HPLC quiral es 99.71% (215 nm).
Ejemplo 195. (1-hidroxi-7-metoxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de 4-fluorobencilo (6-195)
Figure imgf000095_0002
Este compuesto se preparó a partir de L-valinato de 4-fluorobencilo y Ácido-12 de manera similar al último paso del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.39 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.30 - 7.02 (m, 3H), 5.27 - 5.09 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.30-2.07 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 0.92 (dd, J = 4.0, 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 416.38 [M+H]+. Pureza por HPlC: 99.3% (220 nm), pureza por HPLC quiral es 98.89% (217 nm).
Ejemplo 196. 4-fluorobencil(7-etoxi-1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-196)
Figure imgf000095_0003
Este compuesto se preparó a partir de L-valinato de 4-fluorobencilo y Ácido-13 de manera similar al último paso del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89.35 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.41 (m, 2H), 7.30-7.07 (m, 3H), 5.27-5.12 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.61 -4.33 (m, 3H), 2.23-2.08 (m, 1H), 1.32 (t, J =7.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 5.9 Hz, 6H); LC-MS: m/z 430.38 [M+H]+. Pureza por HPLC: 99.23% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 97.74% (218 nm).
Ejemplo 197. (6-morfolinopiridin-2-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 197)
Figure imgf000095_0004
Este compuesto se preparó a partir de (6-morfolinopiridin-2-il)metil L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.04 (s, 1H), 8.59 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83-6.69 (m, 2H), 5.11 - 5.02 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 4H), 3.49- 3.38 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 468.43 [M+H]+. Pureza por HPLC: 97.75% (220 nm) y 99.50% (254 nm); la pureza por HPLC quiral es del 98.07% (248 nm).
Ejemplo 198. (R)-1-feniletil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-198)
Figure imgf000096_0001
Este compuesto se preparó a partir de (R)-1-feniletil L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.03 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 6H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 5.89 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.16 (qd, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 396.45 [M+H]+. Pureza por HPLC: 98.07% (220 nm) y 96.63% (254 nm); la pureza por HPLC quiral es del 97.84% (214 nm).
Ejemplo 199. (S)-1-feniletil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-199)
Figure imgf000096_0002
Este compuesto se preparó a partir de (S)-1 -feniletil L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.03 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 6H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 5.87 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.36 (dd, J =7.9, 6.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (qd, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (dd, J = 13.8, 6.8Hz, 6H); LC-MS: m/z 396 [M+H]+. Pureza por HPLC: 99.08% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 98.31% (210 nm).
Ejemplo 200. (5-cianopiridin-2-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-200)
Figure imgf000096_0003
Este compuesto se preparó a partir de (5-cianopiridin-2-il)metil L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.08-8.94 (m, 2H), 8.66 (d, J =7.3 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.50 - 5.21 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.47 (d, J =13.2 Hz, 3H), 2.21 (qd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 0.99 (dd, J = 6.8, 1.3 Hz, 6H); LC-MS: m/z 408.36 [M+H]+. Pureza por HPLC: 97.57% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 98.17% (215 nm).
Ejemplo 201. (6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonilo)-L-valinato (6-201)
Figure imgf000096_0004
Este compuesto se preparó a partir de (6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)metil L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 89.05 (br s, 1H), 8.61 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75-7.57 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 6.98-6.74 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.56 ­ 4.29 (m, 3H), 3.50 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.08 (br d, J = 10.6 Hz, 4H), 2.90 - 2.69 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 481.46 [M+H]+ pureza por HPLC: 98.11% (220 nm), 98.54% (254 nm) y pureza por HPLC quiral es 98.33% (245 nm).
Ejemplo 202. (5-fluoropirimidin-2-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 202)
Figure imgf000097_0001
Este compuesto se preparó a partir de (5-fluoropirimidin-2-il)metil L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.04 (s, 1H), 8.92 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.33 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.47 (dd, J = 6.4, 7.9 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 1.00 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 6H); LC-MS: m/z 402.39 [M+H]+. Pureza por HPLC: 98.58% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 98.47% (210 nm).
Ejemplo 203. (4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-203)
Figure imgf000097_0002
Este compuesto se preparó a partir de (4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)metil L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.57 - 5.28 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.62 - 4.38 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (qd, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 1.03 (dd, J = 2.8, 6.8 Hz, 6H); LC-MS: m/z 452.36 [M+H]+. Pureza por HPLC: 96.72% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 95.23% (215 nm).
Ejemplo 204. (6-(4-metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonilo)-L-valinato (6-204)
Figure imgf000097_0003
Este compuesto se preparó a partir de (6-(4-metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il) metil L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.06 (s, 1H), 8.62 (brd, J = 7.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.22 - 5.03 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 3.56 (br s, 4H), 2.50 - 2.33 (m, 7H), 2.30 - 1.97 (m, 4H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS: m/z 482 [M+H]+. Pureza por HPLC: 98.14% (220 nm), 99.12% (254 nm) y la pureza por HPLC quiral es 99.11% (210 nm).
Ejemplo 205. (6-(piperazin-1-il)pirazin-2-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-205)
Figure imgf000098_0001
A una solución en agitación de 124 (1.5 g, 8.72 mmol) en NMP (10 vol) se añadió DIPEA (7.6 ml, 43.60 mmol) y N-Boc-piperazina (3.24 g, 17.44 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se concentró a presión reducida para obtener el material crudo. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200, EtOAc al 15-20%: éter de petróleo) para producir 125 (1 g, 35%) como un líquido incoloro. A una solución en agitación de 125 (1 g, 3.10 mmol) en THF seco (10 ml) se añadió una solución de LiAlH4 (2 M en THF, 0.776 ml, 1.55 mmol) gota a gota a -20°C y se agitó a la misma temperatura durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. La TLC mostró la formación de una mancha polar con un consumo completo de material de partida. La reacción se inactivó con sulfato de sodio saturado y se filtró la mezcla de reacción a través de una capa de celite. El filtrado se evaporó a presión reducida para obtener el residuo crudo. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200, EtOAc al 25-28%: éter de petróleo) para producir 126 (500 mg, 54%) en forma de un sólido amarillo pálido. A una solución en agitación de 126 (500 mg, 1.70 mmol) en DCM (10 vol) se añadió TEA (0.715 ml, 5.10 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.197 ml, 2.55 mmol) gota a gota a 0°C. La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La TLC mostró la formación de una mancha no polar con un consumo completo de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener 400 mg de 127 crudo como un jarabe amarillo. El compuesto crudo se usó como tal en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. A una solución en agitación de 6-103 (375.4 mg, 1.29 mmol) en DMF (20 ml) se añadió K2CO3 (355.6 mg, 2.57 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego se añadió gota a gota a temperatura ambiente 127 (400 mg, crudo, 1.075 mmol) en DMF. La masa de reacción se calentó a 90°C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo en EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2¿O4. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el material crudo. El compuesto crudo se purificó mediante una columna C-18 con HCOOH al 0.01% en agua y acetonitrilo] y se obtuvo 128 (95 mg, 10%) en forma de un sólido blanco. A una solución en agitación de 128 (90 mg, 0.158 mmol) en 1,4-dioxano (10 vol) se añadió HCl-dioxano 4 M (10 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el residuo, que se trituró con éter para obtener 85 mg de 6-205 en forma de sal HCl. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 9.14 (br s, 3h ), 8.61 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.24 - 5.06 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 4H), 3.17 (br s, 4H), 2.49-2.37 (m, 3H), 2.22-2.11 (m, 1H), 0.97 (br d, J = 6 . 8 Hz, 6 H). LC-MS: m/z 468.34 [M+H]+. Pureza por HPLC: 95.10% (220 nm), 96.29% (254 nm) y la pureza por HPLC quiral es 95.97% (247 nm).
Ejemplo 206. 2-(2,6-dimetilmorfolino)etil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6 ­ 206)
Figure imgf000098_0002
Este compuesto se preparó a partir de L-valinato de 2-(2,6-dimetilmorfolino)etilo y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 9.03 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.33-4.22 (m, 2H), 4.15 (td, J =11.5, 5.5 Hz, 1H), 3.51 (br dd, J =3.7, 6.1 Hz, 2H), 2.76 (br d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.51 (br s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (qd, J = 13.7, 6 .8 Hz, 1H), 1.67 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.07 - 0.90 (m, 12H). LC-MS: m/z 433.38 [M+H]+. Pureza por HPLC: 95.98% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 95.04% (211 nm).
Ejemplo 207. (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de 2-morfolinopropilo (6-207)
Figure imgf000099_0001
Este compuesto se preparó a partir de L-valinato de 2-(3-metilmorfolino) etilo y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300MHz, DMSO-da): 89.04 (br s, 1H), 8.50 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.42 - 4.13 (m, 2H), 4.06 - 3.85 (m, 1H), 3.67 - 3.44 (m, 4H), 2.89 -2.69 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 7H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 0.96-0.94 (m, superpuesto, 9H); LC-MS: m/z 419.32 [M+H]+ la pureza por Hp LC es 99.11% (220 nm).
Ejemplo 208. (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato de 3-morfolinopropilo (6-208)
Figure imgf000099_0002
Este compuesto se preparó a partir de L-valinato de 3-morfolinopropilo y Ácido-04 de manera similar al último paso del Ejemplo 1. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6): 89.04 (br s, 1H), 8.51 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.19-4.04 (m, 2H), 3.72-3.49 (m, 4H), 2.48 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.42-2.27 (m, 6H), 2.21 -2.05(m , 1H), 1.76 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS: m/z: 419.29 [M+H]+ pureza por HPLC: 97.20% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 95.25% (218 nm)
Ejemplo 209. 3-hidroxi-3-metilbutil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-209)
Figure imgf000099_0003
Este compuesto se preparó a partir de L-valinato de 3-hidroxi-3-metilbutilo y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1.1H RMN (300MHz, DMSO-d6): 89.04 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.22-4.14 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 3H), 2.23­ 2.02 (m, 1H), 1.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LC-MS: m/z 378.29[M+H]+. Pureza por HPLC: 97% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 97.9% (219 nm).
Ejemplo 210. (tetrahidrofuran-2-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 210)
Figure imgf000099_0004
Este compuesto se preparó a partir de L-valinato de ciclopentilmetilo y Ácido-04 de manera similar al último paso del Ejemplo 1.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.03 (s, 1H), 8.61 -8.45 (m, 1H), 7.38 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17-3.95 (m, 3H), 3.83 - 3.54 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (qd, J =13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.00- 1.73 (m, 3H), 1.60 (brdd, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 376.24 [M+H]+ pureza por HPLC: 96.93% (220 nm).
Ejemplo 211. 2-hidroxi-2-metilpropil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-211)
Figure imgf000100_0001
Este compuesto se preparó a partir de L-valinato de 2-hidroxi-2-metilpropilo y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 89.04 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.58 (br s, 1H), 4.40 (dd, J = 6.4, 7.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (qd, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 1.13 (s, 6H), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H); . LC-MS: m/z 364.28 [M+H]+. Pureza por HPLC: 99.4% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 97.03% (212 nm).
Ejemplo 212. 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 212)
Figure imgf000100_0002
Este compuesto se preparó a partir de L-valinato de 2-(2-oxopirrolidin-1 -il) etilo y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 89.04 (br s, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.50 - 3.33 (m, 4H), 2.48 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.29 - 2.06 (m, 3H), 1.89 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 403.28 [M+H]+. Pureza por HPLC: 96.7% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 98.12% (215 nm).
Ejemplo 213. (6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-213)
Figure imgf000100_0003
Este compuesto se preparó a partir de 6-cloropicolinato de metilo de una manera similar al Ejemplo 205. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89.10 (br s, 2H), 8.60 (br d, J =7.8 Hz, 1H), 7.72- 7.60 (m, 1H), 7.36 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.57 - 4.29 (m, 1H), 3.79 -3.66 (m, 4H), 3.15 (br s, 4H), 2.49 - 2.39 (m, 3H), 2.20 (qd, J = 13.6, Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS: m/z 467.35 [M+Na]+. Pureza por HPLC: 97.48% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 96.58% (246 nm).
Ejemplo 214. 2-(1,4-oxazepan-4-il)etil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato ( 6­ 214)
Figure imgf000100_0004
A una solución en agitación de 6-003 (1.00 g, 3.43 mmol) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (948 mg, 6.87 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego se añadió 1,2-dibromoetano (2.9 ml, 34.36 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se irradió en microondas a 80°C durante 30 min. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo en EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 129 (800 mg, 59%) como un sólido blanquecino. A una solución en agitación de clorhidrato de 1,4-oxazepano (200 mg, 1.98 mmol) en DMF (10 vol) se añadió 129 (786 mg, 1.98 mmol) y carbonato de potasio (819 mg, 5.94 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. La TLC mostró la formación de una mancha no polar con el consumo completo de ambos materiales de partida. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el material crudo. El compuesto crudo se purificó mediante [columna C-18 con HCOOH al 0.1% en agua y acetonitrilo] para producir 6-214 (181 mg, 22%) en forma de un sólido gomoso blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89.03 (s, 1H), 8.52 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.38 - 4.07 (m, 3H), 3.71 - 3.47 (m, 4H), 2.97 - 2.63 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.15 (qd, J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.86 -1.76 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC-MS: m/z 419.35 [M+H]+. Pureza por HPLC: 97.02% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 97.7% (215 nm).
Ejemplo 215. ((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 215)
Figure imgf000101_0001
Este compuesto se preparó a partir de ((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 89.03 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.21 -2.08 (m, 1H), 2.01 - 1.74 (m, 3H), 1.61 (ddd, J = 11.9, 8.4, 6.6 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H) LC-MS: m/z 376.28 [M+H]+. Pureza por HPLC: 97.39% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 96.76% (225 nm).
Ejemplo 216. 2-(2-oxooxazolidin-3-il)etil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 216)
Figure imgf000101_0002
Este compuesto se preparó a partir de L-valinato de 2-(2-oxooxazolidin-3-il)etilo y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89.03 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.28-4.17 (m, 4H), 3.60 (t, J =8.1 Hz, 2H), 3.50­ 3.39 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (dd, J =13.5, 6.6 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC-MS: m/z 405.26 [M+H]+. Pureza por HPLC: 99.25% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 98.99% (211 nm).
Ejemplo 217. 2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)etil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonilo)-L-valinato (6-217)
Este compuesto se preparó a partir de 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano de manera similar al último paso del Ejemplo 214. 1H RMN (300MHz, DMSO-da): 89.04 (s, 1H), 8.53 (brd, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.40 - 4.08 (m, 7H), 2.95 - 2.51 (m, 6H), 2.47 (br s, 3H), 2.14 (br dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.79 (br s, 4H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS: m/z 445.4 [(M+H)+].Pureza por HPLC: 93.46% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 96.16% (211 nm).
Ejemplo 218. 2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)etil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonilo)-L-valinato (6-218)
Figure imgf000102_0001
Este compuesto se preparó a partir de 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 214. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.04 (br s, 1H), 8.52 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.58 (s, 4H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.06 (br t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.50 (br s, 4H), 2.73 (brs, 2H), 2.48 (brs, 3H), 2.24-2.04 (m, 1H), 0.96 (d, J =7.0 Hz, 6H). LC-MS: 417.31 [M+H]+. Pureza por HPLC: 97.53% y pureza por HPLC quiral es 99.04% (212 nm).
Ejemplo 219. 2-(3-metilmorfolino)etil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-219)
Figure imgf000102_0002
Este compuesto se preparó a partir de L-valinato de 2-(3-metilmorfolino)etilo y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 89.04 (br s, 1H), 8.69 - 8.41 (m, 1H), 7.38 (d, J =7.3 Hz, 1H), 7.25 (brd, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.53 - 3.96 (m, 4H), 3.77 - 3.34 (m, 4H), 3.12-2.86 (m, 2H), 2.75 (brs, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.15 (br s, 1H), 1.32 - 1.11 (m, 1H), 1.03 - 0.84 (m, 7H); LC-MS: m/z 419.35[M+H]+. Pureza por HPLC: 99.61% (220 nm).
Ejemplo 220. (1-hidroxiciclopentil)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo [c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 220)
Figure imgf000102_0003
Este compuesto se preparó a partir de (1-hidroxiciclopentil) metil L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 89.03 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (qd, J =13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.71 (brd, J = 4.0 Hz, 2H), 1.55 (brs, 6H), 0.98 (d, J =7.0 Hz, 3H); 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS: m/z 387.82[M+H]+. Pureza por HPLC: 97.94% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 97.86% (213 nm).
Ejemplo 221. 3-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)oxetano-3-carboxilato de 4-fluorobencilo (6-221)
Figure imgf000103_0001
Este compuesto se preparó a partir de 4-fluorobencil 3-aminooxetano-3-carboxilato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1.1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 89.48 (s, 1H), 9.07 (brs, 1H), 7.57-7.35 (m, 3H), 7.32 - 7.02 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.04 - 4.84 (m, 4H), 4.67 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); LCMS: m/z 400.27[M+H]+. Pureza por HPLC: 95.08% (220 nm).
Ejemplo 222. 3-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)oxetano-3-carboxilato de 2-morfolinoetilo (6-222)
Figure imgf000103_0002
Este compuesto se preparó a partir de 3-aminooxetano-3-carboxilato de 2-morfolinoetilo y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.47 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.09 - 4.87 (m, 4H), 4.67 (br d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.31 (br s, 2H), 3.54 (br s, 4H), 2.52 (br s, 6H), 2.47 - 2.17 (m, 3H); LC-MS: m/z 404.8 [M+H]+ Pureza por HPLC: 97.2% (220 nm).
Ejemplo 223. 3-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)oxetano-3-carboxilato de piridin-2-ilmetilo (6-223)
Figure imgf000103_0003
Este compuesto se preparó a partir de piridin-2-ilmetil 3-aminooxetano-3-carboxilato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.54 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.77 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 7.2, 5.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.04 -4.93 (m, 4H), 4.71 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H): LC-MS: m/z 383.24 [M+H]+. Pureza por HPLC: 99.27% (220 nm).
Ejemplo 224. 3-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)oxetano-3-carboxilato de ciclopentilmetilo (6-224)
Figure imgf000103_0004
Este compuesto se preparó a partir de 3-aminooxetano-3-carboxilato de ciclopentilmetilo y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89.44 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.06 (d, J =7.0 Hz, 2H), 2.47 (br s, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 1.77 -1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 4H), 1.25 (br dd, J = 6.8, 11.9 Hz, 2H); LC-MS: m/z 374.3 [M+H]+.Pureza por HPLC: 97.32% (220 nm).
Ejemplo 225. (2-aminopirimidin-5-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6 ­ 225)
Figure imgf000104_0001
A una suspensión en agitaciónde 130 (500 mg, 4 mmol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota SOCI2 (1 ml) a 0°C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener 290 mg de 131 crudo como sal de HCl. El compuesto crudo como tal se llevó al siguiente paso sin ninguna purificación adicional. A una solución en agitación de 6-003 (582 mg, 2 mmol) en DMF (10 ml) se añadió 131 (290 mg, crudo, 2 mmol) y K2CO3 (828 mg, 6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se irradió en microondas a 80°C durante 1 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el material crudo. El compuesto crudo se purificó mediante el sistema Grace Purification [columna C-18 con HCOOH al 0.01% en agua y acetonitrilo] para producir 500 mg de 6-225 crudo. El compuesto crudo se purificó mediante purificación por HPLC preparativa para obtener 6-225 (60 mg, 4% en dos etapas) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSo-d6 ): 8 9.03 (br s, 1h ), 8.53 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.35-7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09-6.84 (m, 2H), 5.13-4.85 (m, 4H), 4.37-4.22 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.11 (qd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6 .8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6 . 8 Hz, 3HLC-MS: m/z 399.22 [M+H]+. Pureza por HpLC: 94.03% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 98.99% (229 nm).
Ejemplo 226. (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-226)
Figure imgf000104_0002
Este compuesto se preparó a partir de (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metil L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 9.03 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.29-4.14 (m, 2H), 3.73 (td, J = 11.5, 3.8 Hz, 2H), 3.56 (dt, J =3.9, 10.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (qd, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.91 -1.69 (m, 4H), 0.97 (dd, J = 6.8 , 3.4 Hz, 6 H); LC-MS: m/z 408.23 [M+H)+ pureza por HPLC: 99.40% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 98.37% (210 nm).
Ejemplo 227. (1,4-dioxan-2-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-227)
Figure imgf000104_0003
Este compuesto se preparó a partir de L-valinato de (1,4-dioxan-2-il) metilo y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 9.03 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J =7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.17-3.98 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.21 -2.08(m , 1H), 0.97 (d, J = 6 . 6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6 .6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 392.22 [M+H]+. Pureza por HPLC: 99.17% (220 nm).
Ejemplo 228. Ciclopentilmetil (S)-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato (228)
Figure imgf000105_0001
Este compuesto se preparó a partir de ciclopentilmetil (S)-2-amino-3-hidroxi-3-metilbutanoato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89.05 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.77 (m, 2H), 2.49 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.24 - 2.02 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.45 (m, 4H), 1.25 (d, J = 2.9 Hz, 8H); LC-MS: m/z 390.24 [M+H]+. La pureza por HPLC es del 98.87% (220 nm) y la pureza por HPLC quiral es del 99.5% (227 nm).
Ejemplo 229. (1-hidroxiciclohexil)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-229)
Figure imgf000105_0002
Este compuesto se preparó a partir de (1-hidroxiciclohexil)metil L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6): 89.04 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 6.6, 8.1 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (br dd, J = 13.4, 6.8, Hz, 1H), 1.67 - 1.32 (m, 9H), 1.17 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 0.97 (d, J =7.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS: m/z 404.27 [M+H]+ pureza por HPLC: 99.19% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 96.91% (210 nm).
Ejemplo 230 Piridin-2-ilmetil(S)-3-hidroxi-2-1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato (6-230)
Figure imgf000105_0003
Este compuesto se preparó a partir de piridin-2-ilmetil (S)-2-amino-3-hidroxi-3-metilbutanoato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.05 (br s, 1H), 8.55 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.16 (m, 2H), 5.04 - 4.82 (m, 3H), 4.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.27 (d, J = 4.4 Hz, 6H) LC-MS: m/z 399.25 [M+H]+. Pureza por HPLC: 93.98% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 96.7% (210 nm).
Ejemplo 231.2-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)etil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-231)
Figure imgf000105_0004
Este compuesto se preparó a partir de 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 214. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.03 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.06 (br d, J =11.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 3H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.24 - 2.02 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 417.31 [M+H]+. Pureza por HPLC: 95.6% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 95.17% (215 nm).
Ejemplo 232. (6-(dimetilamino)pirazin-2-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-232)
Figure imgf000106_0001
Este compuesto se preparó a partir de (6-(dimetilamino)pirazin-2-il)metil-L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.04 (s, 1H), 8.64 (br d, J =7.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.10 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (br dd, J = 6.8, 13.4 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 427.27 [M+H]+. Pureza por HPLC: 98.46% (220 nm), 98.32% (254 nm) y la pureza por HPLC quiral es 99.61% (244 nm).
Ejemplo 233. (3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo [c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-233)
Figure imgf000106_0002
Este compuesto se preparó a partir de (3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil L-valinato y Ácido-04 de manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.04 (s, 1H), 8.55 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 1.89 -1.71 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.01 - 0.84 (m, 6H); LC-MS: m/z 390.3 [M+H]+. Pureza por HPLC: 96.4% (220 nm).
Ejemplo 234. ((R)-tetrahidrofuran-3-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 234)
Figure imgf000106_0003
Este compuesto se preparó a partir de ((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.04 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15-3.91 (m, 2H), 3.82-3.54 (m, 3H), 3.45 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (qd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1.58 (dt, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 0.96 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 6H); LC-MS: m/z 376.24 [M+H]+. Pureza por HPLC: 96.3% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 97.66% (210 nm).
Ejemplo 235. ((S)-tetrahidrofuran-3-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 235)
Figure imgf000107_0001
Este compuesto se preparó a partir de ((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89.04 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.11 -3.95 (m, 2H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (qd, J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 376.24 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.29% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 97.79% (215 nm).
Ejemplo 236. (5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-236)
Figure imgf000107_0002
Este compuesto se preparó a partir de (5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)metil L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.29 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.44 (q, J =15.2 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 7.8, 6.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (qd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.03 (dd, J = 6.6, 4.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 452.16 [M+H]+. Pureza por HPLC: 98.97% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 99.74% (215 nm).
Ejemplo 237. (2-aminopirimidin-4-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 237)
Figure imgf000107_0003
Este compuesto se preparó a partir de (2-aminopirimidin-4-il)metil L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89.03 (s, 1H), 8.64 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76-6.57 (m, 3H), 5.11 -4.91 (m, 4H), 4.42 (brt, J =7.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 0.99 (br d, J = 6.4 Hz, 6H); LC-MS: m/z 399.22 [M+H]+.Pureza por HPLC: 97.35% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 99.97% (222 nm).
Ejemplo 238. (S)-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato de 2-morfolinoetilo (6-238)
Figure imgf000107_0004
Este compuesto se preparó a partir de 2-morfolinoetil (S)-2-amino-3-hidroxi-3-metilbutanoato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1,1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 89.05 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.41 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.20 (br s, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.54 (s, 4H), 2.60 -2.32 (m, 9H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LC-MS: m/z 421.27 [M+H]+. Pureza por HPLC: 96.83% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 98.10% (210 nm).
Ejemplo 239. ((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil (S)-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato (6-239)
Figure imgf000108_0001
Este compuesto se preparó a partir de (S)-2-amino-3-hidroxi-3-metilbutanoato de ((R)-tetrahidrofuran-2-il)metilo y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 11H RMN (400 MHz, DMsO-d6): 89.05 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.50 (m, 3H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.20 (m, 6H); LC-MS: m/z 392.22 [M+H]+. Pureza por HPLC: 98.71% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 94.97% (210 nm).
Ejemplo 240. (2-(metilamino)pirimidin-4-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-240)
Figure imgf000108_0002
Este compuesto se preparó a partir de (2-(metilamino)pirimidin-4-il)metil-L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.04 (s, 1H), 8.64 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.27 (br d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 413.18 [M+H]+. Pureza por HPLC: 98.37% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 96.6% (210 nm).
Ejemplo 241. (S)-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo (6-241)
Figure imgf000108_0003
Este compuesto se preparó a partir de (S)-2-amino-3-hidroxi-3-metilbutanoato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 11H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.05 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J =6.6 Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.26 (d, J =10.5 Hz, 2H), 2.45 (m, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.62 - 1.58 (m, 2H), 1.33 -1.20 (m, 8H); LC-MS: m/z 406.22 [M+H]+. Pureza por HPLC: 98.28% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 99.48% (210 nm)
Ejemplo 242. 3-fluoro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonilo)-L-valinato (6-242)
Figure imgf000109_0001
Este compuesto se preparó a partir de 3-fluoro-4-hidroxibanzoato de metilo, N-Boc-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 163. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.03 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.17-7.16 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 12.0 Hz, 20.0 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.49-2.13 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 4H), 0.95 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 8.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z 513 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.20% (220 nm), 94.25% (254 nm).
Ejemplo 243. 3-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonilo)-L-valinato (6-243)
Figure imgf000109_0002
Este compuesto se preparó a partir de 3-cloro-4-hidroxibanzoato de metilo, N-Boc-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 163. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.03 (s, 1H), 8.56 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.23 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14-5.06 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56-2.52 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.14 (q, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.72-1.64 (m, 4H), 0.93 (dd, J =1.2 Hz, 7.2 Hz, 6H); ESI-MS m/z 529 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.38% (220 nm), 94.90% (254 nm).
Ejemplo 244. 4-cloro-3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonilo)-L-valinato (6-244)
Figure imgf000109_0003
Este compuesto se preparó a partir de 4-cloro-3-hidroxibanzoato de metilo, N-Boc-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 163. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.05 (s, 1H), 8.61 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.54-2.53 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.68­ 1.65 (m, 4H), 0.96 (dd, J = 3.6, 3.2 Hz, 6H); ESI-MS m/z 529 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.52% (220 nm), 95.91% (254 nm).
Ejemplo 245. 4-fluoro-3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonilo)-L-valinato (6-245)
Este compuesto se preparó a partir de 4-fluoro-3-hidroxibanzoato de metilo, N-Boc-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 163.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 59.03 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 3H), 6.97-6.96 (m, 1H), 5.14 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.09 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49-2.46 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.66-1.64 (m, 4H), 0.95 (dd, J = 3.2, 6.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 513 [M+H]+; pureza por HPLC: 98.72% (220 nm), 100% (254 nm).
Ejemplo 246. 3-fluoro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonilo)-L-valinato (6-246)
Figure imgf000110_0001
Este compuesto se preparó a partir de 4-fluoro-3-hidroxibanzoato de metilo, N-Boc-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 163.1H RMN (400 MHz, DMSOC): 59.05 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.16-7.15 (m, 2H), 5.00 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J =8.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.90 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.68 (s, 4H), 0.93 (dd, J =8.0, 4.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z 527 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.19% (220 nm), 91.57% (254 nm).
Ejemplo 247. 4-(2-Morfolinoetoxi)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6­ 247)
Figure imgf000110_0002
Este compuesto se preparó a partir de 4-(2-morfolinoetoxi)benzoato de metilo, N-Boc-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 163. 1H RMN (400 MHz, DMSOC): 59.03 (s, 1H), 8.53 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 3H), 7.23 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.14-5.04 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.32 (t, J =7.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 0.92-0.91 (m, 6H); ESI-MS m/z 511 [M+H]+; pureza por HPLC: 95.94% (220 nm), 97.37% (254 nm).
Ejemplo 248. (4,4-difluorociclohexil)metil(S)-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato (6-248)
Figure imgf000110_0003
Este compuesto se preparó a partir de (S)-2-amino-3-hidroxi-3-metilbutanoato de (4,4-difluorociclohexil)metilo y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 57.41 (d, J =8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.99 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.1-1.95 (m, 3H), 1.90 -1.70 (m, 6H), 1.32 - 1.23 (m, 8H); LC-MS: m/z 440.35 [M+H]+. Pureza por HPLC: 99.59% (220 nm) y pureza por HPLC quiral es 99.54% (210 nm).
Ejemplo 249. 4-(3-(Pirrolidin-1-il)propoxi)bencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-249)
Figure imgf000111_0001
Este compuesto se preparó a partir de 4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)benzoato de metilo, N-Boc-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 163. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 89.04 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.22 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.13-5.04 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 2.53-2.52 (m, 2H), 2.43-2.41 (m, 7H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 4H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z 509 [M+H]+; pureza por HPLC: 96.08% (220 nm), 96.68% (254 nm).
Ejemplo 250. (3-hidroxitetrahidrofuran-3-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-250)
Figure imgf000111_0002
Este compuesto se preparó a partir de (3-hidroxitetrahidrofuran-3-il)metil-L-valinato y Ácido-04 de una manera similar a la última etapa del Ejemplo 1.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89.05 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.90- 3.70 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 3.5 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.50 (m, 3H), 2.23-2.1 (m, 1H), 1.97- 1.87 (m, 1H), 1.84- 1.75 (m, 1H), 0.96 (m, 6H); LC-MS: m/z 392.25 [M+H]+. Pureza por HPLC: 98.1% (220 nm).
Ejemplo 251. (5-Fluoro-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-251)
Figure imgf000111_0003
A una solución de 5-bromo-2-cloro-3-fluoropiridina (17.0 g, 65.3 mmol) en THF (200 ml) se añadió i-PrMgClLiCl (1.3 M, 60 ml) gota a gota a 0°C durante un período de 30 minutos bajo N2. La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. Luego se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (15.4 g, 163 mmol) a 0°C durante un período de 30 minutos. La mezcla se agitó a 15°C durante 11 h. La reacción se inactivó con agua (100 ml) lentamente y luego se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2, éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 50:1) para dar 6-cloro-5-fluoronicotinato de metilo (5.00 g, 32%) como un sólido blanco.
A una solución de 6-cloro-5-fluoronicotinato (5.00 g, 26.4 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se añadió TMSCI (5.73 g, 52.8 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 55 minutos. Luego, la mezcla se enfrió a 15°C y se vertió en una solución de Nal (39.54 g, 263.8 mmol) en acetonitrilo (100 ml) en una porción. La mezcla se agitó a 15°C durante 5 minutos. La mezcla se filtró y se inactivó mediante una solución saturada de Na2S2O3 (100 ml) y luego se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante recristalización en MTBE (30 ml) para dar 5-fluoro-6-yodonicotinato (3.00 g, 40%) como un sólido amarillo.
Una mezcla de 5-fluoro-6-yodonicotinato (1.50 g, 5.34 mmol), 2,2-difluoro-2-fluorosulfonil-acetato de metilo (5.13 g, 26.7 mmol), HMPA (2.87 g, 16.0 mmol) y Cul (3.05 g, 16.0 mmol) en DMF (15 ml) se agitó a 80°C durante 12 h en una atmósfera de N2. La reacción se inactivó con agua (30 ml) lentamente y luego se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SÍO2 , éter de petróleo/acetato de etilo = 50:1 a 20/1) para dar 5-fluoro-6-trifluorometilnicotinato (470 mg, 35%) como un sólido blanquecino.
A una solución de 5-fluoro-6-trifluorometilnicotinato de metilo (440 mg, 1.97 mmol) en THF (2 ml) se añadió LAH (75 mg, 1.97 mmol) a -20°C. La mezcla se agitó a -20°C durante 5 min. La reacción se inactivó mediante tartrato de potasio y sodio saturado (1 ml), se filtró y se concentró al vacío para dar (5-fluoro-6- (trifluorometil)piridin-3-il)metanol (280 mg, 73%) un aceite incoloro.
(5-Fluoro-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato se preparó a partir de (5-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol, N-Boc-(S)-valina y Ácido-04 de una manera similar al Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9.03 (s, 1H), 8.67-8.65 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 1H), 0.97 (d, J = 8.0 Hz, 6H);
ESI-MS m/z 469 [M+H]+; pureza por HPLC: 99.10% (220 nm), 97.74% (254 nm).
Ejemplo 252. Ensayo de sensibilidad a fármacos de 72 h con Alamar Blue in vitro para T. congolense
Los compuestos se ensayaron in vitro para determinar la potencia quimioterapéutica contra la cepa IL3000 de T. congolense (sensible a fármacos), usando el ensayo Alamar Blue con varias modificaciones. Los compuestos de prueba se prepararon como reservas de DMSO de 10 mg/ml para cada ejecución del ensayo. Los compuestos se ensayaron en al menos tres ciclos de prueba independientes separados y se utilizó una curva de dilución de 11 puntos para determinar los valores de IC50. Los tripanosomas de la forma del torrente sanguíneo se apoyaron en medio HMI que contenía suero bovino al 20% y se incubaron con compuestos de prueba durante 69 h a 34°C en una atmósfera humidificada que contenía CO2 al 5%. A continuación, se añadieron 10 pl de colorante resazurina (12.5 mg en 100 ml de solución salina regulada con fosfato, Sigma-Aldrich, Buchs, Suiza) durante 3 h más. A continuación, se leyeron las placas usando un lector de placas fluorescentes (Spectramax, Gemini XS, Bucher Biotec, Basilea, Suiza) usando una longitud de onda de excitación de 536 nm y una longitud de onda de emisión de 588 nm. Los puntos de datos se promediaron para generar curvas de dosis-respuesta sigmoideas y los valores de IC50 se determinaron utilizando el software Softmax Pro 5.2.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Los compuestos tienen una actividad designada como "A" dada una IC50 ^ 0.5 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como "B" proporcionaron una IC50 de 0.51-9.99 nM; y los compuestos que tienen una actividad designada como "C" proporcionaron una IC50 de 10-5.000 nM.
Ejemplo 253. Ensayo de sensibilidad al fármaco de 48 h con Alamar Blue ex vivo para T. Vivax
Los compuestos se ensayaron ex vivo para determinar la potencia quimioterapéutica contra la cepa STIB719/ILRAD560 de T. vivax (sensible a fármacos), usando el ensayo Alamar Blue con varias modificaciones. Los compuestos de prueba se prepararon como reservas de DMSO de 10 mg/ml para cada ejecución del ensayo. Los compuestos se ensayaron en al menos tres ciclos de prueba independientes separados y se utilizó una curva de dilución de 11 puntos para determinar los valores de 1C50. Los tripanosomas en la forma en torrente sanguíneo se propagaron y recolectaron de un ratón altamente parasitémico (mediante punción cardíaca) y se incubaron con compuestos de prueba durante 45 horas a 37°C en una atmósfera humidificada que contenía 5% de CO2, soportado en medio HMI que contenía suero bovino al 20%. A continuación, se añadieron 10 pl de colorante Resazurina (12.5 mg en 100 ml de solución salina regulada con fosfato, Sigma-Aldrich, Buchs, Suiza) durante 3 horas más. A continuación, se leyeron las placas usando un lector de placas fluorescentes (Spectramax, Gemini XS, Bucher Biotec, Basilea, Suiza) usando una longitud de onda de excitación de 536 nm y una longitud de onda de emisión de 588 nm. Los puntos de datos se promediaron para generar curvas de dosis-respuesta sigmoideas y los valores de IC50 se determinaron utilizando el software Softmax Pro 5.2.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Los compuestos tienen una actividad designada como "A" dada una IC50 ^ 0.5 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como "B" proporcionaron una IC50 de 0.51-49.9 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como "C" proporcionaron una IC50 de 50-2.000 nM; y los compuestos que tienen una actividad designada como "D" proporcionaron una IC50 > 2.000 nM.
Ejemplo 254. Medición de la IC50 in vitro de muerte del amastigote de T. cruzi usando T. cruzi modificado con TdTomato
Los parásitos de T. cruzi usados en este ensayo se modificaron genéticamente para expresar la proteína fluorescente de TdTomato. Se recolectaron células Vero (células epiteliales de riñón de mono verde africano) de cultivos continuos usando tripsina y se agregaron a los 60 pozos internos de placas Greiner Bio One de 96 pozos (catálogo de placa # 655090) a 200 ul/pozo de 2.5 x 106 células/ml . Se permitió que las células se adhirieran durante 1 h antes de la infección con T. cruzi. Se recogieron T. cruzi para la infección a partir de células Vero previamente infectadas, se lavaron, se sedimentaron y se resuspendieron a 5 x 106/ml. Se añadieron 50 ul de parásitos a cada pozo que contenía células Vero. Los compuestos se prepararon a partir de concentraciones de reserva 5 mM en DMSO hasta concentraciones finales en pozos que variaban de 5 uM a 5 nM. Se proporcionaron pozos para los controles negativos, que carecían de compuestos. Las placas se colocaron en una incubadora a 37°C durante 20 min, luego se tomó una lectura del "Día 0" en un lector de placas Synergy H4 para registrar los niveles iniciales de fluorescencia, a 544 (excitación) y 612 nm (emisión). Se colocaron placas de 96 pozos en recipientes Tupperware con toallas de papel húmedas y se incubaron a 37°C en incubadora durante 72 h. Después de 72 h, se volvieron a leer las placas (lectura del día 3) y se analizaron los datos utilizando el software Excel y/o Graphpad. La fluorescencia del día 0 se restó del día 3 para eliminar la fluorescencia del parásito de entrada. Se generan curvas de crecimiento y se determinan concentraciones inhibidoras del 50% y 90% mediante análisis de regresión no lineal.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Los compuestos tienen una actividad designada como "A" dada una IC50 ^ 20 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como "B" proporcionaron una IC50 de 21-999 nM; y los compuestos que tienen una actividad designada como "C" proporcionaron una IC50 ^ 1.000 nM.
La Tabla 1 muestra la actividad de compuestos seleccionados de esta divulgación en los ensayos discutidos en los Ejemplos 252-254, en los que cada número de compuesto corresponde a la numeración de compuesto expuesta en los Ejemplos 1-251 de este documento, supra.
Tabla 1
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado del grupo formado por:
(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
4-fluorobencil (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
4.4- difluorocidohexil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato; y
tetrahidro-2H-piran-4-il(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es
(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es
4-fluorobencil (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es
4.4- difluorociclohexil (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es
tetrahidro-2H-piran-4-il (1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Un compuesto para uso en medicina, siendo el compuesto un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
8. Un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad parasitaria seleccionado del grupo que consiste en:
(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
4-fluorobencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
4.4- difluorociclohexil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato; y
tetrahidro-2H-piran-4-il(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto es
(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto es
4-fluorobencil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto es
4.4- difluorociclohexil(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto es
tetrahidro-2H-piran-4-il(1-hidroxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-12, en donde la enfermedad parasitaria implica un parásito seleccionado entre: Trypanosoma cruzi, Trypanosoma congolense, Trypanosoma vivax y Trypanosoma evansi.
14. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-12, en donde la enfermedad parasitaria es la tripanosomiasis.
15. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-12, en donde la enfermedad parasitaria es la tripanosomiasis animal africana.
ES19180969T 2016-05-12 2017-05-01 Derivados de benzoxaborol amida L-valinato para el tratamiento de enfermedades parasitarias Active ES2882782T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662335565P 2016-05-12 2016-05-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2882782T3 true ES2882782T3 (es) 2021-12-02

Family

ID=58699201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19180969T Active ES2882782T3 (es) 2016-05-12 2017-05-01 Derivados de benzoxaborol amida L-valinato para el tratamiento de enfermedades parasitarias

Country Status (31)

Country Link
US (4) US10562921B2 (es)
EP (2) EP3455227A1 (es)
JP (2) JP6715957B2 (es)
KR (2) KR102231489B1 (es)
CN (2) CN109503637B (es)
AR (2) AR108450A1 (es)
AU (2) AU2017263785B2 (es)
BR (2) BR122023022427A2 (es)
CA (1) CA3023490C (es)
CL (2) CL2018003187A1 (es)
CO (1) CO2018012077A2 (es)
CR (2) CR20180502A (es)
DK (1) DK3578562T3 (es)
EA (2) EA034415B1 (es)
EC (2) ECSP18091065A (es)
ES (1) ES2882782T3 (es)
HK (1) HK1258717A1 (es)
HU (1) HUE056320T2 (es)
IL (2) IL262453A (es)
MA (1) MA44968A (es)
MX (2) MX2018013743A (es)
NI (2) NI201801171A (es)
NZ (1) NZ746906A (es)
PE (2) PE20191077A1 (es)
PT (1) PT3578562T (es)
SG (1) SG11201809237RA (es)
TN (2) TN2019000106A1 (es)
TW (1) TWI629279B (es)
UA (2) UA120999C2 (es)
UY (2) UY37236A (es)
WO (1) WO2017195069A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11039617B2 (en) 2013-01-30 2021-06-22 Agrofresh Inc. Large scale methods of uniformly coating packaging surfaces with a volatile antimicrobial to preserve food freshness
US10070649B2 (en) 2013-01-30 2018-09-11 Agrofresh Inc. Volatile applications against pathogens
AU2017229098B2 (en) 2016-03-07 2021-05-27 Agrofresh Inc. Synergistic methods of using benzoxaborole compounds and preservative gases as an antimicrobial for crops
CN109503637B (zh) * 2016-05-12 2021-03-16 安纳考尔医药公司 用于治疗寄生虫疾病的化合物
JP2021505660A (ja) 2017-11-30 2021-02-18 ボラゲン，インコーポレーテッド ベンゾキサボロール化合物およびその配合物
JP2020180170A (ja) * 2019-04-23 2020-11-05 東ソー株式会社 ハロゲン含有ポリエーテルポリオール組成物

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
DK0495421T3 (da) 1991-01-15 1996-12-09 Alcon Lab Inc Anvendelse af carragenaner i topiske ophthalmiske sammensætninger
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
GB9411587D0 (en) 1994-06-09 1994-08-03 Zeneca Ltd Compound, composition and use
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
JO3396B1 (ar) 2007-06-20 2019-10-20 Anacor Pharmaceuticals Inc جزيئات صغيرة تحتوي على البورون
US9493489B2 (en) * 2008-10-15 2016-11-15 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents
WO2010045505A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Anacor Pharmaceuticals, Inc Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents
WO2011019618A1 (en) 2009-08-14 2011-02-17 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
US8933018B2 (en) 2011-02-07 2015-01-13 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boron containing polybasic bacterial efflux pump inhibitors and therapeutic uses thereof
AU2012320382B2 (en) 2011-10-07 2015-11-26 Syngenta Participations Ag Method for protecting useful plants or plant propagation material
AR088669A1 (es) 2011-11-21 2014-06-25 Lilly Co Eli Derivados de dihidrodibenzo[c][1,2]oxaborol y dihidroisoxazol utiles para el control de ectoparasitos
US8669207B1 (en) * 2013-01-30 2014-03-11 Dow Agrosciences, Llc. Compounds and compositions
WO2015013318A1 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
CN105492388B (zh) 2013-08-09 2018-12-21 葛兰素史克知识产权第二有限公司 三环苯并氧杂硼杂环戊烯化合物及其用途
US20170000133A1 (en) * 2013-12-23 2017-01-05 Syngenta Participations Ag Benzoxaborole fungicides
US20180244699A1 (en) * 2015-08-17 2018-08-30 Syngenta Participations Ag 1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborole derivatives and their use as microbiocides
CN109503637B (zh) * 2016-05-12 2021-03-16 安纳考尔医药公司 用于治疗寄生虫疾病的化合物

Also Published As

Publication number Publication date
TN2018000351A1 (en) 2020-06-15
EA201892203A1 (ru) 2019-04-30
IL262453A (en) 2018-12-31
PE20190119A1 (es) 2019-01-17
NZ746906A (en) 2020-06-26
WO2017195069A1 (en) 2017-11-16
MA44968A (fr) 2019-03-20
CN109153688A (zh) 2019-01-04
CR20180560A (es) 2019-01-25
UY37236A (es) 2018-01-02
PE20191077A1 (es) 2019-08-20
CL2018003377A1 (es) 2019-01-11
AR108450A1 (es) 2018-08-22
EA034415B1 (ru) 2020-02-05
KR102243775B1 (ko) 2021-04-22
AU2017263785A1 (en) 2018-10-25
CL2018003187A1 (es) 2019-01-11
BR112018071931A2 (pt) 2019-02-05
US20230132298A1 (en) 2023-04-27
PT3578562T (pt) 2021-08-05
EP3578562B1 (en) 2021-06-23
CA3023490A1 (en) 2017-11-16
HK1258717A1 (zh) 2019-11-15
CO2018012077A2 (es) 2018-11-22
US10882872B2 (en) 2021-01-05
JP2019520326A (ja) 2019-07-18
JP6715957B2 (ja) 2020-07-01
EA201892475A1 (ru) 2019-04-30
BR122023022427A2 (pt) 2023-12-26
NI201801172A (es) 2019-04-10
MX2018015410A (es) 2019-05-27
CN109503637A (zh) 2019-03-22
EP3578562A1 (en) 2019-12-11
TW201808968A (zh) 2018-03-16
CA3023490C (en) 2021-06-08
AU2018264116B2 (en) 2020-03-12
US20210101916A1 (en) 2021-04-08
ECSP18091065A (es) 2019-07-31
US11578087B2 (en) 2023-02-14
AU2018264116A1 (en) 2018-12-06
EP3455227A1 (en) 2019-03-20
UY37980A (es) 2020-06-30
HUE056320T2 (hu) 2022-02-28
UA120999C2 (uk) 2020-03-10
US20170327519A1 (en) 2017-11-16
KR20190002695A (ko) 2019-01-08
JP2019081770A (ja) 2019-05-30
BR122018076188A2 (pt) 2019-09-10
IL263161B (en) 2022-05-01
KR20190005982A (ko) 2019-01-16
US20200017531A1 (en) 2020-01-16
TWI629279B (zh) 2018-07-11
UA121354C2 (uk) 2020-05-12
DK3578562T3 (da) 2021-07-12
MX2018013743A (es) 2019-05-02
EA036661B1 (ru) 2020-12-04
CN109503637B (zh) 2021-03-16
SG11201809237RA (en) 2018-11-29
KR102231489B1 (ko) 2021-03-23
IL263161A (en) 2018-12-31
US10562921B2 (en) 2020-02-18
TN2019000106A1 (en) 2020-10-05
AR113543A2 (es) 2020-05-13
CR20180502A (es) 2018-12-21
JP6715966B2 (ja) 2020-07-01
NI201801171A (es) 2019-04-10
ECSP19026702A (es) 2019-06-30
AU2017263785B2 (en) 2019-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2882782T3 (es) Derivados de benzoxaborol amida L-valinato para el tratamiento de enfermedades parasitarias
ES2881395T3 (es) Composiciones y métodos para inhibir la actividad de la arginasa
ES2892550T3 (es) Compuestos útiles como inmunomoduladores
ES2738823T3 (es) Moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos
CN104136411A (zh) 治疗活性化合物及其使用方法
ES2689023T3 (es) Piperidinil-tetrahidroquinolinas sustituidas y su uso como antagonistas del receptor adrenérgico alfa-2c
WO2020161257A1 (en) 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors
JP2013545781A (ja) 二量体ｉａｐ阻害剤
ES2629729T3 (es) Derivados de espiro azetidina asoxazol y uso de los mismos como antagonistas de sstr5
BR112018071931B1 (pt) Ésteres de oxaborol e usos dos mesmos
OA19270A (en) Oxaborole esters and uses thereof.
OA19222A (en) Oxaborole esters and uses thereof.
KR20230017796A (ko) Tlr2 조절제 화합물, 약제학적 조성물 및 이들의 용도