BR122018076188A2 - ésteres de oxaborol e usos dos mesmos - Google Patents

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J Plattner Jacob
S Halladay Jason
John Witty Michael
T Jacobs Robert
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Liu Yang
Zhang Yong-Kang
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Abstract

ésteres de oxaborol e usos dos mesmos a presente invenção fornece compostos éster de oxaborol e composições dos mesmos, os quais são úteis para tratar doenças associadas a parasitas, tais como a doença de chagas e tripanossomose animal africana.

Description

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO [001] Os tripanossomatídeos são um grupo de protozoários cinetoplastídeos que se distinguem por terem apenas um único flagelo. Os tripanossomatídeos são responsáveis por doenças tais como a tripanossomíase Sul-Americana (doença de Chagas) e a Tripanossomose Animal Africana (AAT).
[002] A doença de Chagas, causada pelo parasita protozoário Trypanosoma cruzi, é endêmica em muitos países da América Latina. A Organização Mundial da Saúde estimou que 16-18 milhões de pessoas estão atualmente infectadas e 90 milhões estão em risco de contrair a infecção (WHO 2002, Schofield et al, 2006). A carga global estimada da doença é de 649.000 anos de vida ajustados por incapacidade (o número de anos de vida saudáveis perdidos devido à morte prematura e incapacidade). Causando cerca de 14.000 mortes por ano, a doença de Chagas mata mais pessoas na América Latina do que qualquer outra doença parasitária, incluindo a malária.
[003] O T. cruzi é transmitido por vários vetores de insetos pertencentes à família Reduviidae. A transmissão para os seres humanos depende das condições de vida, uma vez que esses insetos habitam casas de barro e colmo que são comuns em áreas socioeconômicas mais baixas. A infecção também pode ser adquirida consumindo alimentos contaminados, congenitamente ou via transfusão de sangue ou transplante de órgãos. A fase aguda da infecção pelo T. cruzi é geralmente controlada pela resposta imune emergente e é leve ou assintomática e, portanto, muitas vezes não detectada. No entanto, a grande maioria dos indivíduos infectados não consegue eliminar a infecção
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2/236 e, portanto, permanece cronicamente infectada; 30-40% destes irão eventualmente desenvolver doenças cardíacas ou gastrointestinais com risco de vida. Chagas crônica continua sendo uma doença incurável que causa incapacidade grave a longo prazo ou morte em aproximadamente um terço dos indivíduos infectados. Além disso, a incapacidade causada pela doença de Chagas crônica tem um grande impacto social e econômico, incluindo desemprego e diminuição da capacidade de ganho. De uma estimativa de 2012 pela Organização Mundial de Saúde, mais de 500.000 Anos de Vida Ajustados por Incapacidade (DALYs) foram atribuíveis à doença de Chagas (Moncayo A, Ortiz Yanine M. Ann Trop Med Parasitol. 2006; 100: 663-677). Além da perda de produtividade, os custos médicos para tratar indivíduos infectados que desenvolvem problemas digestivos cardíacos ou crônicos graves são altos.
[004] Há muito se estabeleceu que o T. cruzi pode infectar cães, particularmente aqueles que estão alojados ao ar livre nas regiões Sul dos EUA, América Central e América do Sul. Um estudo recente no Texas sugeriu que os cães de abrigo servem como um bom sentinela para todos os cães, e descobriu que -9% dos cães de abrigo avaliados em todo o Texas abrigavam T. cruzi. No Texas, a infecção por T. cruzi em cães é considerada uma condição notificável - qualquer cão encontrado para abrigar o parasita deve ser relatado ao Departamento de Serviços de Saúde do Estado do Texas. Como não há tratamento aprovado para a doença de Chagas em cães, os animais podem sofrer eutanásia.
[005] A tripanossomose de animais africanos é endêmica em 37 países Africanos, afetando o gado em 10 milhões de km2 de terra arável e continua a ser um grande constrangimento à produção agrícola, em particular a produção pecuária nestas áreas. A tripanossomose é
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3/236 também prevalente na América Central e na América do Sul. A doença é causada principalmente por três parasitas protozoários: Trypanosoma congolense (T. congolense), T. vivax e T. evansi, e é vetorizado pela mosca tsé-tsé e, para T. evansi, também transferido mecanicamente de hospedeiro para hospedeiro pelo tabanus spp. da mosca mordente. A doença é caracterizada por anemia progressiva, perda da condição e cansaço com episódios recorrentes de febre e parasitemia. A gravidade da doença varia com as espécies de Trypanosoma, raça, idade e estado de saúde do animal infectado. Em bovinos, esta infecção causa maior mortalidade e morbidade, com efeitos negativos significativos no crescimento, lactação, idade de desmame e peso. Em animais de tração, a força, velocidade e distância percorrida por dia também são afetadas. A tripanossomose tem um grande impacto econômico na produção de gado na África e, se não tratada, geralmente resulta em doença crônica com alta mortalidade. Calcula-se que a tripanossomose tenha custado aos criadores de gado Africanos entre 2 e 5 bilhões de dólares por ano. Na ausência de vacinas, o controle desta doença há muito tempo se concentra na quimioterapia e no controle de vetores. Por muitas décadas, apenas três compostos, diminazeno, isometamídio e homídio, têm sido amplamente usados como tripanocidas, e consequentemente a resistência a fármacos nos patógenos alvo tornou-se uma grande preocupação. Novas entidades químicas com novos mecanismos de ação são urgentemente necessárias para combater estas doenças.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [006] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I:
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4/236
Figure BR122018076188A2_D0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada dentre R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, e L é como definido e descrito nas classes e subclasses aqui.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES [007] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I:
Figure BR122018076188A2_D0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é hidrogênio ou C1-6 alifático;
R1a é hidrogênio ou C1-6 alifático; ou
R1 e R1a são empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um anel espiro carbocílico de 3 a 6 membros opcionalmente substituído;
cada R2 é independentemente hidrogênio, -halogênio, -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 alifático e carbociclila monocíclica de 3 a 6 membros saturada ou parcialmente insaturada;
R3 é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído;
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5/236
R4 é hidrogênio, um grupo de cadeia lateral de aminoácido natural ou não natural ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 alifático, carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros saturada ou parcialmente insaturada, e fenila; ou
R3 e R4 são empregados juntamente com o átomo de carbono ligado a R4 e o átomo de nitrogênio ligado a R3 para formar um anel heterocíclico de 3 a 6 membros opcionalmente substituído tendo 0-1 heteroátomo adicional selecionado a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R5 é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído; ou
R4 e R5 são empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um anel opcionalmente substituído selecionado a partir de um anel espiro heterocíclico de 3 a 6 membros tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, e um anel espiro carbocíclico monocíclico de 3 a 6 membros saturado ou parcialmente insaturado ;
L é uma ligação covalente ou uma cadeia de hidrocarboneto, linear ou ramificada, de C1-10 saturada ou insaturada, bivalente, opcionalmente substituída, em que uma, duas ou três unidades de metileno de L são opcionalmente e independentemente substituídas por -Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2- ou -SO2N(R)-;
em que cada -Cy- é independentemente um anel bivalente opcionalmente substituído selecionado a partir do grupo que consiste em fenileno, carbociclileno monocíclico de 3 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado, heterociclileno monocíclico de 3 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, heteroarileno de 5 a
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6/236 membros tendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, carbociclileno bicíclico de 7 a 10 membros saturado ou parcialmente insaturado, arileno bicíclico de 8 a 10 membros, heterociclileno bicíclico de 7 a 10 membros saturado ou parcialmente insaturado tendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, e heteroarileno bicíclico de 7 a 10 membros tendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R6 é hidrogênio, -halogênio, -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 alifático, fenila, carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros saturada ou parcialmente insaturada, heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros saturada ou parcialmente insaturada tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, carbociclila bicíclica de 7 a 10 membros saturada ou parcialmente insaturada, arila bicíclica de 8 a 10 membros, heterociclila bicíclica de 7 a 10 membros saturada ou parcialmente insaturada tendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, heteroarila bicíclica de 7 a 10 membros tendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, e bicíclico em ponte;
cada R é independentemente hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído;
em que quando L for uma ligação covalente R6 será diferente de -OR, -halogênio, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -S(O)R, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R ou -OC(O)N(R)2; e
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7/236 em que quando L for diferente de uma ligação covalente, ele incluirá um átomo de carbono ligado ao oxigênio da carboxila denotado O*.
Definições [008] Os compostos desta invenção incluem aqueles descritos geralmente acima, e são adicionalmente ilustrados pelas classes, subclasses e espécies aqui descritas. Quando aqui usado, as seguintes definições devem ser aplicadas, a menos que de outra maneira indicado. Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente, princípios gerais da química orgânica são descritos em Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e March's Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, todo o conteúdo dos quais são aqui incorporados por referência.
[009] As abreviaturas usadas aqui têm o seu significado convencional dentro das técnicas químicas e biológicas. As estruturas químicas e fórmulas aqui mencionadas são construídas de acordo com as regras padrão de valência química conhecida nas técnicas químicas. [0010] O termo, alifático ou grupo alifático, quando aqui usado, significa uma cadeia de hidrocarboneto substituído ou não substituído, ramificada ou de cadeia linear (isto é, não ramificada) que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação ou um hidrocarboneto monocíclico ou hidrocarboneto bicíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático (da mesma forma referido aqui como carbociclila, cicloalifático ou cicloalquila), que tem um único ponto de ligação ao restante da molécula. A menos que de outra maneira especificado, grupos alifáticos contêm 1-6 átomos de carbono
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8/236 alifáticos. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contêm 1-5 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contêm 1-4 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contêm 1-3 átomos de carbono alifáticos, e em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1-2 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, cicloalifático (ou carbociclila ou cicloalquila) refere-se a um C3-C7 hidrocarboneto monocíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém, que não é aromático, que tem um único ponto de ligação ao restante da molécula. Grupos alifáticos adequados incluem, porém, não estão limitados a, grupos alquila, alquenila, alquinila lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos e híbridos dos mesmos tal como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila.
[0011] Quando aqui usado, o termo bicíclico em ponte refere-se a qualquer sistema de anel bicíclico, isto é, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado, tendo pelo menos uma ponte. Como definido por IUPAC, uma ponte é uma cadeia não ramificada de átomos ou um átomo ou uma ligação de valência conectando duas cabeças de ponte, onde uma cabeça de ponte é qualquer átomo esquelético do sistema de anel que é ligado a três ou mais átomos esqueléticos (excluindo hidrogênio). Em algumas modalidades, um grupo bicíclico em ponte tem 7-12 membros no anel e 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Tais grupos bicíclicos em ponte são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles onde o grupo é ligado ao restante da molécula em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio. A menos que de outra maneira especificado, um grupo bicíclico em ponte é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como mencionado para grupos alifáticos. Adicionalmente ou alternativamente, qualquer
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9/236 nitrogênio substituível de um grupo bicíclico em ponte é opcionalmente substituído.
[0012] O termo, heteroátomo significa um ou mais dentre oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício (incluindo, qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR+ (como em pirrolidinila Nsubstituída)).
[0013] O termo, insaturado, quando aqui usado, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação.
[0014] Quando aqui usado, o termo cadeia de hidrocarboneto bivalente de C1-10 (ou C1-6, etc.) saturada ou insaturada, linear ou ramificada, refere-se às cadeias de alquileno, alquenileno, e alquinileno bivalentes que são lineares ou ramificadas como definido aqui.
[0015] O termo, alquileno refere-se a um grupo alquila bivalente. Uma cadeia de alquileno é um grupo polimetileno, isto é, -(CH2)n-, em que n é um número inteiro positivo, preferivelmente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 ou de 2 a 3. Uma cadeia de alquileno substituída é um grupo polimetileno em que um ou mais átomos de metileno hidrogênio são substituídos por um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[0016] O termo alquenileno refere-se a um grupo alquenila bivalente. Uma cadeia de alquenileno substituída é um grupo polimetileno contendo pelo menos uma ligação dupla na qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[0017] O termo halogênio significa F, Cl, Br ou I.
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10/236 [0018] O termo arila usado isoladamente ou como parte de uma porção maior como em aralquila, aralcóxi ou ariloxialquila, referese a sistemas de anel monocíclicos e bicíclicos tendo um total de cinco a 10 membros no anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém três a sete membros no anel. O termo arila pode ser usado alternadamente com o termo anel de arila. Em algumas modalidades, um grupo arila bicíclico de 810 membros é um anel de naftila opcionalmente substituído. Em certas modalidades da presente invenção, arila refere-se a um sistema de anel aromático que inclui, porém, não limitado a, fenila, bifenila, naftila, antracila e similares, que pode conter um ou mais substituintes. Da mesma forma incluído dentro do escopo do termo arila, como é usado aqui, é um grupo no qual um anel aromático é fundido a um ou mais anéis não aromáticos, tal como indanila, ftalimidila, naftimidila, fenantridinila ou tetra-hidronaftila, e similares.
[0019] Os termos heteroarila e heteroar-, usados isoladamente ou como parte de uma porção maior, por exemplo, heteroaralquila ou heteroaralcóxi, referem-se a grupos tendo 5 a 10 átomos no anel, preferivelmente 5, 6 ou 9 átomos no anel; tendo 6, 10 ou 14 π elétrons compartilhados em um arranjo cíclico; e tendo, além de átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila e pteridinila. Os termos heteroarila e heteroar-, quando aqui usados, da mesma forma incluem grupos nos quais um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis de arila, cicloalifático ou heterociclila, onde o radical ou ponto de ligação está no anel heteroaromático. Exemplos não limitantes incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benzo
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11/236 tiazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4H-quinolizinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila e pirido[2,3-b]-,4-oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarila pode ser mono ou bicíclico. O termo heteroarila pode ser usado alternadamente com os termos anel heteroarila, grupo heteroarila ou heteroaromático, qualquer um dos quais inclui anéis que são opcionalmente substituídos. O termo heteroaralquila refere-se a um grupo alquila substituído por uma heteroarila, em que as porções alquila e heteroarila são independentemente substituídas.
[0020] Quando aqui usado, os termos heterociclila, radical heterocíclico e anel heterocíclico são usados alternadamente e referemse a uma porção heterocíclica estável de 5 a 7 membros monocíclica ou de 7 a 10 membros bicíclica que é saturada ou parcialmente insaturada, e tendo, além dos átomos de carbono, um ou mais, preferivelmente um a quatro, heteroátomos, como definido acima. Quando usado neste contexto em referência a um átomo do anel, o termo nitrogênio inclui um nitrogênio substituído. Como um exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado tendo 0-3 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou +NR (como em pirrolidinila ^-substituída).
[0021] Um anel heterocíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável e qualquer um dos átomos no anel pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetrahidrofuranila, tetra-hidrotiofenil pirrolidinila, piperidinila, pirrolinila, tetrahidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, deca-hidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tia
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12/236 zepinila, morfolinilo e quinuclidinila. Os termos heterociclila, anel heterocíclico, grupo heterocíclico, porção heterocíclica e radical heterocíclico são aqui usados alternadamente, e da mesma forma incluem grupos em que um anel heterociclilo é fundido a um ou mais anéis de arila, heteroarila ou cicloalifáticos, tal como indolinila, 3H-indolila, cromanila, fenantridinila ou tetra-hidroquinolinila, em que o radical ou ponto de ligação está no anel heterocíclico. Um grupo heterociclila pode ser mono ou bicíclico. O termo heterociclilalquila refere-se a um grupo alquila substituído por uma heterociclila, em que as porções alquila e heterociclila são independentemente opcionalmente substituídas.
[0022] Quando aqui usado, o termo parcialmente insaturado refere-se a uma porção de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo parcialmente insaturado destina-se a abranger anéis tendo múltiplos sítios de insaturação, porém, não pretende incluir porções arila ou heteroarila, como aqui definido.
[0023] Quando aqui usado, a frase grupo de cadeia lateral de aminoácido natural refere-se ao grupo de cadeia lateral de qualquer um dos 20 aminoácidos de ocorrência natural nas proteínas. Tais aminoácidos naturais incluem os aminoácidos não polares ou hidrofílicos, glicina, alanina, valina, leucina isoleucina, metionina, fenilalanina, triptofano e prolina. A cisteína é, por vezes, classificada como não polar ou hidrofóbica e outras vezes como polar. Aminoácidos naturais da mesma forma incluem aminoácidos polares ou hidrofílicos, tais como tirosina, serina, treonina, ácido aspártico (da mesma forma conhecido como aspartato, quando carregado), ácido glutâmico (da mesma forma conhecido como glutamato, quando carregado), asparagina e glutamina. Certos aminoácidos polares ou hidrofílicos podem ter cadeias laterais carregadas. Tais aminoácidos carregados incluem lisina, arginina e histidina. Alguém de experiência ordinária na técnica reconhecerá
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13/236 que a proteção de uma cadeia lateral de aminoácido polar ou hidrofílica pode tornar esse aminoácido não polar. Por exemplo, um grupo tirosina hidroxila adequadamente protegido pode tornar essa tirosina não polar e hidrofóbica em virtude de um grupo protetor de hidroxila. [0024] Quando aqui usado, a frase grupo de cadeia lateral de aminoácido não natural refere-se ao grupo de aminoácidos de cadeia lateral não incluídos na lista de 20 aminoácidos de ocorrência natural em proteínas, como descrito acima. Tais aminoácidos incluem o Disômero de qualquer um dos 20 aminoácidos de ocorrência natural. Aminoácidos não naturais também incluem homosserina, ornitina, norleucina e tiroxina. Outras cadeias laterais de aminoácidos não naturais são bem conhecidas por alguém de experiência na técnica e incluem cadeias laterais alifáticas não naturais. Outros aminoácidos não naturais incluem aminoácidos modificados, incluindo aqueles que são Nalquilados, ciclizados, fosforilados, acetilados, amidados, azidilados, marcados e similares. Em algumas modalidades, um aminoácido não natural é um isômero D. Em algumas modalidades, um aminoácido não natural é um isômero L.
[0025] Como aqui descrito, os compostos da invenção podem, quando especificados, conter porções opcionalmente substituídas. Em geral, o termo substituído, precedido ou não do termo opcionalmente ou não, significa que um ou mais hidrogênios da porção designada são substituídos por um substituinte adequado. A menos que de outra maneira indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer determinada estrutura pode ser substituída por mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser igual ou diferente em todas as posições. Combinações de substituintes previstos por esta invenção são preferencialmente aquelas que resultam na formação de compos
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14/236 tos estáveis ou quimicamente viáveis. O termo estável, quando aqui usado, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições para permitir a sua produção, detecção e, em certas modalidades, a sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos objetivos aqui descritos.
[0026] Substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo opcionalmente substituído são independentemente halogênio; -(CH2)o-4R°; -(CH2)o-4OR°; -O(CH2)o-4Ro, -O-(CH2)o-4C(O)OR° -(CH 2)o-4CH(OR°)2; -(CH2)o-4SR°; -(CH2)o-4Ph, que podem be substituídos com R° -(CH 2)o-4O(CH2)o-iPh que pode ser substituído com R° -CH=CHPh, que pode ser substituído com R° -(CH2)o-4O(CH2)o-i-piridila que pode ser substituído com R°; -NO 2; -CN; -N3; -(CH2)o-4N(R°)2; -(CH2)o-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)o-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)o-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)o-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)o-4C(O)OR°; -(CH2)o-4C(O)SR°; -(CH2)o-4C(O)OSiR°3; -(CH2)o-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)o-4SR°; -SC(S)SR°; -(CH 2)o-4SC(O)R°; -(CH2)o-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH 2)o-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)o-4SSR°; -(CH2)o-4S(O)2R°; -(CH2)o-4S(O)2OR°; -(CH2)o-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)o-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)O-N(R°)2; ou -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)O-N(R°)2, em que cada R° pode ser substituído como definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o-iPh, -CH2-(anel heteroarila de 5-6 membros) ou um anel de 5 - 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou de arila tendo o-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou, não obstante, a definição
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15/236 acima, duas ocorrências independentes de R°, empregados juntamente com seu(s) átomo(s) interveniente(s), formam um anel de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou de arila mono ou bicíclico tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, que pode ser substituído como definido abaixo.
[0027] Substituintes monovalentes adequados em R° (ou o anel formado empregando-se duas ocorrências independentes de R° juntamente com seus átomos intervenientes), são independentemente halogênio, -(CH2)o-2R·, -(haloR·), -(CH2)o-2OH, -(CH2)o-2OR·, -(CH2)o-2CH(OR*)2; -O(haloR·), -CN, -N3, -(CH2)o-2C(O)R·, -(CH2)o-2 C(O)OH, -(CH2)o-2C(O)OR·, -(CH2)o-2SR·, -(CH2)o-2SH, -(CH2)o-2NH2, -(CH2)o-2NHR·, -(CH2)o-2NR% -NO2, -SiR% -OSiR% -C(O)SR· -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)OR· ou -SSR· em que cada R· é não substituído ou onde precedido por halo é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente selecionado a partir de C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o-iPh ou um anel de 5 - 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou de arila tendo o-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de R° incluem =O e =S.
[oo28] Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de um grupo opcionalmente substituído incluem os seguintes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- ou -S(C(R*2))2-3S-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo ou um anel não substituído de 5 -6 membros saturado, parcialmente insaturado ou de arila tendo o-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes
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16/236 divalentes adequados que são ligados aos carbonos substituíveis vicinais de um grupo opcionalmente substituído incluem: -O(CR*2)2-3O-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo ou um anel não substituído de 5 -6 membros saturado, parcialmente insaturado ou de arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0029] Substituintes adequados no grupo alifático de R* incluem halogênio, -R·, -(haloR·), -OH, -OR·, -O(haloR·), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR·, -NH2, -NHR·, -NR^2 ou -NO2, em que cada R· é não substituído ou onde precedido por halo é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o-iPh ou um anel de 5 - 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou de arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0030] Substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo opcionalmente substituído incluem -Rt, -NRé, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)C(O)R7, -C(O)CH2C(O)R+ -S(O)2Rf, -S(O)2NRÉ, -C(S)NRÉ, -C(NH)NRÉ ou -N(R^)S(O)2R7; em que cada Rt é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo,-OPh não substituído ou um anel não substituído de 5 -6 membros saturado, parcialmente insaturado ou de arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou, não obstante, a definição acima, duas ocorrências independentes de Rt, empregadas juntamente com seu(s) átomo(s) interveniente(s) formam um anel não substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou de arila mono ou bicíclico tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
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17/236 [0031] Substituintes adequados no gruopo alifático de Rt são independentemente halogênio, -R·, -(haloR·), -OH, -OR·, -O(haloR·), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR·, -NH2, -NHR·, -NR^ ou -NO2, em que cada R· é não substituído ou onde precedido por halo é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o-iPh ou um anel de 5 - 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou de arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0032] Quando aqui usado, o termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se aos sais que, dentro do diagnóstico médico seguro, são adequados para uso em contato com tecidos humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, reação alérgica e similares, e são forneceis a uma relação benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporados aqui por referência.
[0033] Em certas modalidades, as formas neutras dos compostos são regeneradas por contato do sal com uma base ou ácido e isolamento do composto de origem da maneira convencional. Em algumas modalidades, a forma de origem do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tal como a solubilidade em solventes polares.
[0034] A menos que de outra maneira declarado, as estruturas aqui ilustradas também pretendem incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, os isômeros de ligação dupla Z e E e os isômeros conformacionais Z e E. Por conseguinte, os isômeros estereoquímicos únicos bem como as misturas enantioméricas, diastereo
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18/236 méricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. A menos que de outra maneira declarado, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Adicionalmente, menos que de outra maneira declarado, as estruturas aqui descritas também pretendem incluir os compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos tendo as presentes estruturas incluindo a substituição de hidrogênio por deutério ou trício ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido em 13C ou 14C estão dentro do escopo desta invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas, como sondas em ensaios biológicos ou como agentes terapêuticos de acordo com a presente invenção.
[0035] O termo oxo, quando aqui usado, significa um oxigênio que é duplamente ligado a um átomo de carbono, formando assim um carbonila.
[0036] O símbolo —, exceto quando usado como uma ligação para representar a estereoquímica desconhecida ou mista, denota o ponto de ligação de uma porção química ao restante de uma molécula ou fórmula química.
Compostos [0037] Como descrito acima, em certas modalidades, os compostos fornecidos são de fórmula I:
Figure BR122018076188A2_D0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada dentre R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, e L é como definido acima
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19/236 e descrito nas classes e subclasses aqui, tanto individualmente quanto em combinação.
[0038] Quando aqui usado, a menos que de outra maneira declarado, referências à formula I da mesma forma incluem todos os subgêneros de fórmula I definidos e descritos aqui (por exemplo, fórmulas II, III, IlI-a, IV, V, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VI-c, Vl-d, Vl-e, Vl-f, VlI-a, VlI-b, VII-c, Vlll-a, Vlll-b, VIII-c, IX-a, e IX-b).
[0039] Será apreciado que o O* usado na fórmula I é um átomo de oxigênio, e o é usado aqui para referir-se à conectividade com o grupo L.
[0040] Em algumas modalidades, R1 e R1a são hidrogênio. Em algumas modalidades, R1 e R1a são metila.
[0041] Em algumas modalidades, R1 e R1a são empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um anel espiro carboxílico de 3 a 6 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R1 e R1a são empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um anel espiro carbocíclico de 6 membros. Em algumas modalidades, R1 e R1a são empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um anel espiro carbocíclico de 5 membros. Em algumas modalidades, R1 e R1a são empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um anel espiro carbocíclico de 4 membros. Em algumas modalidades, R1 e R1a são empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um anel espiro carbocíclico de 3 membros.
[0042] Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R2 é C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R2 é C1-6 alifático. Em algumas modalidades, R2 é metila. Em algumas modalidades, R2 é etila, propila ou isopropila. Em algumas modalidades, R2 é metóxi ou etóxi.
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20/236 [0043] Em certas modalidades, um R2 está presente. Em certas modalidades, dois R2 estão presentes. Em certas modalidades, três R2 estão presentes.
[0044] Em algumas modalidades, R2 é carbociclila monocíclica de 3 a 6 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R2 é carbociclila monocíclica de 3 a 6 membros saturada. Em algumas modalidades, R2 é ciclopropila.
[0045] Em algumas modalidades, R2 é halogênio. Em algumas modalidades, R2 é flúor.
[0046] Em algumas modalidades, R2 é Ci-6 alifático substituído com halogênio. Em algumas modalidades, R2 é -CH2F2 ou -CF3. Em algumas modalidades, R2 é C1-6 alifático substituído com hidrogênio.
[0047] Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R3 é C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R3 é metila.
[0048] Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R4 é um grupo de cadeia lateral de aminoácido natural ou não natural.
[0049] Em algumas modalidades, R4 é grupo opcionalmente substituído selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 alifático. Em algumas modalidades, R4 é metila, etila, isopropila, t-butila, -C(CH3)2OH ou -(CH2)2OH. Em algumas modalidades, R4 é metila. Em algumas modalidades, R4 é isopropila. Em algumas modalidades, R4 é t-butila.
[0050] Em algumas modalidades, R4 é -(CH2)mSR, -(CH2)mOH, -(CH2)mF, -(CH2)mC(O)N(R)2 ou -C(O)OR, em que m é 1, 2, 3, 4, 5 ou
6. Em algumas modalidades, R4 é -(CH2)2SCH3. Em algumas modalidades, R4 é -CH2OH. Em algumas modalidades, R4 é -CH2C(O)NH2 ou -(CH2)2C(O)NH2.
[0051] Em algumas modalidades, m é 0, 1, 2 ou 3.
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21/236 [0052] Em algumas modalidades, R4 é fenila. Em algumas modalidades, R4 é fenila opcionalmente substituída com -OH.
[0053] Em algumas modalidades, R4 é carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R4 é carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros saturada ou parcialmente insaturada. Em algumas modalidades, R4 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R4 é ciclobutila. Em algumas modalidades, R4 é ciclopentila.
ΗΟγ [0054] Em algumas modalidades, R4 é 'Τ' . Em algumas moda-
Figure BR122018076188A2_D0004
Figure BR122018076188A2_D0005
lidades, R4 é 'Τ' . Em algumas modalidades, R4 é •r . Em algumas
HO O modalidades,
R4 é
Figure BR122018076188A2_D0006
Em algumas modalidades, R4 é
Figure BR122018076188A2_D0007
Figure BR122018076188A2_D0008
. Em algumas modalidades, R4 é
Figure BR122018076188A2_D0009
[0055] Em algumas modalidades, R4 é -(CH2)mR7 ou
-CH(CH3)OCH2R7, em que R7 é R7 é um anel opcionalmente substituí do selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, arila bicíclica de 8 a 10 membros, carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros satu rada ou parcialmente insaturada, heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros saturada ou parcialmente insaturada tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R4 é -CH2R7, em que R7 é fenila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R4 é -(CH2)2R7, em que R7 é fenila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R4 é -(CH2)3R7, em que R7 é fenila opcionalmente substituída.
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22/236 [0056] Em algumas modalidades, R7 é um anel opcionalmente substituído selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 alifático, fenila, carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros saturada ou parcialmente insaturada, heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros saturada ou parcialmente insaturada tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, carbociclila bicíclica de 7 a 10 membros saturada ou parcialmente insaturada, arila bicíclica de 8 a 10 membros, heterociclila bicíclica de 7 a 10 membros saturada ou parcialmente insaturada tendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, e heteroarila bicíclica de 7 a 10 membros tendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre.
[0057] Em algumas modalidades, R4 é -(CH2)nSR, -(CH2)nOH, -(CH2)nF, -(CH2)nC(O)N(R)2, -C(O)OR, -(CH2)nR7 ou -CH(CH3)OCH2R7,
R7 é um anel opcionalmente substituído selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 alifático, fenila, carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros saturada ou parcialmente insaturada, heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros saturada ou parcialmente insaturada tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, carbociclila bicíclica de 7 a 10 membros saturada ou parcialmente insaturada, arila bicíclica de 8 a 10 membros, heterociclila bicíclica de 7 a 10 membros saturada ou parcialmente insaturada tendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, e heteroarila bicíclica de 7 a 10 membros tendo 1-4 heteroátomos selecionados a
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23/236 partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; e m é selecionado a partir de 0, 1,2 ou 3.
[0058] Em algumas modalidades, R7 é C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R7 é isopropila.
[0059] Em algumas modalidades, R7 é fenila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R7 é fenila substituída com um ou mais halogênios. Em algumas modalidades, R7 é fenila substituída com um flúor.
[0060] Em algumas modalidades, R7 é carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R7 é heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre.
[0061] Em algumas modalidades, R7 é heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída tendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R7 é uma heteroarila de 6 membros tendo um nitrogênio. Em algumas modalidades, R7 é piridila.
[0062] Em algumas modalidades, R7 é heteroarila bicíclica de 7 a 10 membros opcionalmente substituída tendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R7 é heteroarila bicíclica de 10 membros opcionalmente substituída tendo um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio.
[0063] Em certas modalidades, R3 e R4 são empregados juntamente com o átomo de carbono ligado a R4 e o átomo de nitrogênio ligado a R3 formam o anel heterocíclico de 3 a 6 membros opcionalmente substituído tendo 0-1 heteroátomo adicional selecionado a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R3 e R4 juntamente com o átomo de carbono ligado a R4 e o átomo de nitrogê
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24/236 nio ligado a R3 formam um heterociclo monocíclico de 5 membros. Por exemplo, no composto do Exemplo 6-012, R3 e R4 formam um heterociclo monocíclico de 5 membros tendo um nitrogênio:
Figure BR122018076188A2_D0010
[0064] Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5 é C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R5 é metila.
[0065] Em algumas modalidades, R4 e R5 são empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um anel espiro heterocíclico de 3 a 6 membros opcionalmente substituído tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R4 e R5 são empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um anel espiro heterocíclico de 4 membros tendo um oxigênio. Por exemplo, no composto do Exemplo 6-224, R4 e R5 formam um anel espiro heterocíclico de 4 membros tendo um oxigênio:
Figure BR122018076188A2_D0011
[0066] Em algumas modalidades, R4 e R5 são empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar anel espiro carbocíclico monocíclico de 3 a 6 membros saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R4 e R5 são empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um anel espiro carbocíclico monocíclico de 3 membros saturado ou parcialmente insaturado. Em
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25/236 algumas modalidades, R4 e R5 são empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um anel espiro carbocíclico monocíclico de 4 membros saturado ou parcialmente insaturado.
[0067] Em algumas modalidades, L é uma ligação covalente. Em algumas modalidades, L é cadeia de hidrocarboneto, linear ou ramificada, de C1-10 saturada ou insaturada, bivalente, opcionalmente substituída, em que uma, duas ou três unidades de metileno de L são opcionalmente e independentemente substituídas por -O-, -SO-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)S(O)2- ou -S(O)2N(R)-. Em algumas modalidades, L é uma cadeia linear de C1-10 saturada ou insaturada, bivalente, opcionalmente substituída, substituída com um ou mais halogênio, -CF3 ou -OH. Em algumas modalidades, L é -CH2-opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L é -CH2-, em que -CH2- é substituído com um ou dois grupos metila. Em algumas modalidades, L é -CH2-, em que -CH2é substituído com dois grupos metila. Em algumas modalidades, L é -CH2-, em que -CH2- é substituído com metila.
[0068] Em algumas modalidades, L é -CH2CH2-opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L é -CH2CH2- substituído com um ou mais grupos metila. Em algumas modalidades, L é -CH2CH2substituído com metila. Em algumas modalidades, L é -CH2CH2- substituído com -OH. Em algumas modalidades, L é -CH2CH2- substituído com halogênio. Em algumas modalidades, L é -CH2CH2- substituído com flúor.
[0069] Em algumas modalidades, L é -CH2CH2CH2-opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L é -CH2CH2CH2- substituído com -OH. Em algumas modalidades, L é -CH2CH2CH2- substituído com -CH2OH.
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26/236 [0070] Em algumas modalidades, L é cadeia de hidrocarboneto, linear ou ramificada, de C1-10 saturada ou insaturada, bivalente, opcionalmente substituída, em que uma, duas ou três unidades de metileno de L são opcionalmente e independentemente substituídas por -Cy-. Em algumas modalidades, uma ou duas unidades de metileno de L são independentemente substituídas por -Cy- em que -Cy- é heterociclileno monocíclico de 4 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitro,0.
gênio ou enxofre. Em algumas modalidades, L é algumas modalidades, L é [0071] Em algumas modalidades, L é cadeia de hidrocarboneto, linear ou ramificada, de C1-6 saturada ou insaturada, bivalente, opcionalmente substituída, em que uma, duas ou três unidades de metileno de L são opcionalmente e independentemente substituídas por -Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2- ou -SO2N(R)-.
[0072] Em algumas modalidades, L é cadeia de hidrocarboneto, linear ou ramificada, de C1-5 saturada ou insaturada, bivalente, opcionalmente substituída, em que uma, duas ou três unidades de metileno de L são opcionalmente e independentemente substituídas por -Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2- ou -SO2N(R)-.
[0073] Em algumas modalidades, L é cadeia de hidrocarboneto, linear ou ramificada, de C1-4 saturada ou insaturada, bivalente, opcionalmente substituída, em que uma ou duas unidades de metileno de L são opcionalmente e independentemente substituídas por -Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2- ou -SO2N(R)-.
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27/236 [0074] Em algumas modalidades, L é cadeia de hidrocarboneto, linear ou ramificada, de C1-3 saturada ou insaturada, bivalente, opcionalmente substituída, em que uma ou duas unidades de metileno de L são opcionalmente e independentemente substituídas por -Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2- ou -SO2N(R)-.
[0075] Em algumas modalidades, L é cadeia de hidrocarboneto, linear ou ramificada, de C2-6 saturada ou insaturada, bivalente, opcionalmente substituída, em que uma, duas ou três unidades de metileno de L são opcionalmente e independentemente substituídas por -Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2- ou -SO2N(R)-.
[0076] Em algumas modalidades, L é cadeia de hidrocarboneto, linear ou ramificada, de C2-4 saturada ou insaturada, bivalente, opcionalmente substituída, em que uma ou duas unidades de metileno de L são opcionalmente e independentemente substituídas por -Cy-, -O-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S-, -N(R)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2- ou -SO2N(R)-.
[0077] Em algumas modalidades, uma ou duas unidades de metileno de Lare substituídas por -Cy-. Em algumas modalidades, -Cy- é selecionado a partir de:
[0078] Em algumas modalidades, L é selecionado a partir de:
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Figure BR122018076188A2_D0013
Figure BR122018076188A2_D0014
[0079] Em algumas modalidades, R6 é fenila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é fenila. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R ou -OC(O)N(R)2. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com -CN. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com -OCF3.
[0080] Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com -S(O)CH3. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com -S(O)CH2CH3. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com -S(O)2CH3. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com -S(O)2CH2CH3. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com -S(O)2CH(CH3)2. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com -S(O)2CH2CH3. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com -S(O)2NH2. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com -NHS(O)2CH3. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída comPetição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 44/255
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CH2NH(CH3). Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com -S(O)2CH3 e -CH2N(CH3)2.
[0081] Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com um ou mais grupos halogênio. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com um ou mais grupos flúor. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com um ou mais grupos cloro. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com um flúor. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com um cloro. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com dois grupos flúor. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com três grupos flúor. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com -CF3. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com -CF3 e um flúor. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com um flúor e um cloro.
[0082] Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com um ou mais C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R6 é fenila substituída com um ou mais grupos metila.
[0083] Em algumas modalidades, R6 é heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída tendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R6 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R6 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio ou nitrogênio. Em algumas modalidades, R6 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio. Em algumas modalidades, R6 é
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30/236 [0084] Em algumas modalidades, R6 é piridila, pirimidinila ou pirazinila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é piridila. Em algumas modalidades, R6 é piridila substituída com -CN ou -CF3. Em algumas modalidades, R6 é piridila substituída com halogênio. Em algumas modalidades, R6 é piridila substituída com flúor. Em algumas modalidades, R6 é piridila substituída com flúor e -CF3. Em algumas modalidades, R6 é . Em algumas modalidades, R6 é piridila substituída com morfolinila. Em algumas modalidades, R6 é piridila substituída com piperazinila.
[0085] Em algumas modalidades, R6 é pirimidinila substituída com halogênio. Em algumas modalidades, R6 é pirimidinila substituída com flúor. Em algumas modalidades, R6 é pirimidinila substituída com -CF3. Em algumas modalidades, R6 é pirimidinila substituída com -NH2.
[0086] Em algumas modalidades, R6 é pirazinila substituída com morfolinila. Em algumas modalidades, R6 é pirazinila substituída com piperazinila. Em algumas modalidades, R6 é pirazinila substituída com [0087] Em algumas modalidades, R6 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída tendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R6 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída tendo 2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R6 é tiazolila ou imidazolila opcionalmente substituída.
[0088] Em algumas modalidades, R6 é heteroarila bicíclica de 7 a 10 membros opcionalmente substituída tendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Em algumas mo
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31/236 dalidades, R6 é heteroarila bicíclica de 10 membros opcionalmente substituída tendo 2 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio. Em algumas modalidades, R6 é heteroarila bicíclica de 10 membros opcionalmente substituída tendo 1 heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio. Em algumas modalidades, R6 é heteroarila bicíclica de 9 membros opcionalmente substituída tendo 1 heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio.
[0089] Em algumas modalidades, R6 é heterociclila bicíclica de 7 a 10 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída tendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R6 é heterociclila bicíclica de 9 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída tendo um heteroátomo selecionado a partir de enxofre.
[0090] Em algumas modalidades, R6 é heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R6 é heterociclila monocíclica de 6 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R6 é heterociclila monocíclica de 6 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio ou nitrogênio. Em algumas modalidades, R6 é heterociclila monocíclica de 6 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída tendo um oxigênio e um nitrogênio. Em algumas modalidades, R6 é heterociclila monocíclica de 6 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída tendo dois nitrogênios. Em algumas modalidades, R6 é morfolinila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é piperazina opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é morfolinila subs
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32/236 tituída com um ou mais grupos metila. Em algumas modalidades, R6 é heterociclila monocíclica de 6 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída tendo um heteroátomo selecionado a partir de oxigênio. Em algumas modalidades, R6 é y .
[0091] Em algumas modalidades, R6 é heterociclila monocíclica de 5 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída tendo 2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R6 é heterociclila monocíclica de 5 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída tendo 2 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio ou nitrogênio. Em algumas modalidades, R6 é oxazolidinila ou dioxolanila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é dioxolanila substituída com dois grupos metila.
[0092] Em algumas modalidades, R6 é heterociclila monocíclica de 5 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída tendo um heteroátomo selecionado a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R6 é heterociclila monocíclica de 5 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída tendo um heteroátomo selecionado a partir de oxigênio. Em algumas modalidades, R6 é heterociclila monocíclica de 5 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída tendo um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio. Em algumas modalidades, R6 é pirrolidinila ou tetra-hidrofuranila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é pirrolidinila ou tetrahidrofuranila.
[0093] Em algumas modalidades, R6 é heterociclila monocíclica de 4 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída tendo um heteroátomo selecionado a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R6 é heterociclila monocícli
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33/236 ca de 4 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída tendo um heteroátomo selecionado a partir de oxigênio. Em algumas modalidades, R6 é oxetanila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é oxetanila.
[0094] Em algumas modalidades, R6 é carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é carbociclila monocíclica de 6 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é ciclo-hexila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é ciclo-hexila. Em algumas modalidades, R6 é ciclo-hexila substituída com um ou mais grupos halogênio. Em algumas modalidades, R6 é ciclo-hexila substituída com dois grupos flúor. Em algumas modalidades, R6 é X .
[0095] Em algumas modalidades, R6 é carbociclila monocíclica de 5 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é ciclopentila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é ciclopentila.
[0096] Em algumas modalidades, R6 é carbociclila monocíclica de 4 membros saturada ou parcialmente insaturada opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é ciclobutila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R6 é ciclobutila.
[0097] Em algumas modalidades, R6 é -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2R ou -OC(O)N(R)2. Em algumas modalidades, R6 é -OH. Em algumas modalidades, R6 é -CN. Em algumas modalidades, R6 é -OCF3. Em algumas modalidades, R6 é -SOCH3. Em algumas modalidades, R6 é -S(O)CH2CH3. Em algumas modalidades, R6 é -S(O)2CH3. Em algumas modalidades, R6 é -S(O)2CH2CH3. Em algumas modalidades, R6 é -S(O)2CH(CH3)2.
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34/236
Em algumas modalidades, R6 é -S(O)2NH2. Em algumas modalidades, R6 é -NHS(O)2CH3. Em algumas modalidades, R6 é -CH2NH(CH3). [0098] Em algumas modalidades, R6 é halogênio. Em algumas modalidades, R6 é flúor. Em algumas modalidades, R6 é cloro.
[0099] Em algumas modalidades, R6 é hidrogênio.
[00100] Em algumas modalidades, R6 é grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de:
Figure BR122018076188A2_D0016
Figure BR122018076188A2_D0017
[00101] Em algumas modalidades, R6 é substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em -halogênio, -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2R, -OC(O)N(R)2, e C1-6 alifático opcionalmente substituído com halogênio. Em algumas modalidades, R6 é substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em metila, -F, -Cl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)CH3, -CF3, -CN, -OCF3, -S(O)2CH3, e -NHS(O)2CH3.
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35/236 [00102] Em algumas modalidades, R6 é C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R6 é C1-6 alifático.
[00103] Em algumas modalidades, R6 é -CF3.
[00104] Em algumas modalidades, R6 é selecionado a partir de:
Figure BR122018076188A2_D0018
[00105] Em algumas modalidades, L é uma ligação covalente e R6 é hidrogênio.
[00106] Em algumas modalidades, L é uma ligação covalente e R6 é fenila. Em algumas modalidades, L é um -CH2- e R6 é fenila. Em algumas modalidades, L é um -CH2(CH3)- e R6 é fenila.
[00107] Em algumas modalidades, L é -CH2- e R6 é fenila substituída com um flúor. Em algumas modalidades, L é -CH2- e R6 é fenila substituída com dois grupos flúor. Em algumas modalidades, L é -CH2e R6 é
Figure BR122018076188A2_D0019
. Em algumas modalidades, L é -CH2- e R6 é
Figure BR122018076188A2_D0020
[00108] Em algumas modalidades, L é uma ligação covalente e R6 é ciclo-hexila. Em algumas modalidades, L é uma ligação covalente e R6 é ciclopentila. Em algumas modalidades, L é uma ligação covalente e R6 é ciclobutila. Em algumas modalidades, L é uma ligação covalente e R6 é
Figure BR122018076188A2_D0021
[00109] Em algumas modalidades, L é uma ligação covalente e R6 é tetra-hidropiranila. Em algumas modalidades, L é uma ligação cova
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36/236 lente e R6 é tetra-hidrofuranila. Em algumas modalidades, L é uma ligação covalente e R6 é oxetanila.
[00110] Em algumas modalidades, compostos fornecidos são de fórmula II:
Figure BR122018076188A2_D0022
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada dentre R2, R4, R5, R6 e L é como definido acima e descrito nas classes e subclasses aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00111] Em algumas modalidades, compostos fornecidos são de fórmula III:
Figure BR122018076188A2_D0023
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada dentre R4, R5, R6 e L é como definido acima e descrito nas classes e subclasses aqui, tanto isoladamente quanto em combinação. [00112] Em algumas modalidades, compostos fornecidos são de fórmula IlI-a:
Figure BR122018076188A2_D0024
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada dentre R4, R5, R6 e L é como definido acima e descrito nas classes e subclasses aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
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Em algumas modalidades dos compostos de fórmula III-a, L é uma ligação covalente e R6 é
Figure BR122018076188A2_D0025
Figure BR122018076188A2_D0026
Figure BR122018076188A2_D0027
Figure BR122018076188A2_D0028
[00113] Em algumas modalidades, compostos fornecidos são de fórmula IV:
(Ra)l-3
Figure BR122018076188A2_D0029
IV ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada dentre R1, R1a, Rb, Rb1, Ra, R4, R5, e R6 é como definido acima e descrito nas classes e subclasses aqui, tanto isoladamente quanto em combinação. Em algumas modalidades, cada Ra é independentemente -hidrogênio, -halogênio, -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2R ou -OC(O)N(R)2. Em algumas modalidades, cada Ra é independentemente hidrogênio, metila, -F, -Cl, -CF3, -CN, -OCF3 ou -S(O)2CH3. Em algumas modalidades, Ra é independentemente flúor ou cloro.
[00114] Em algumas modalidades, Rb e Rb1 são hidrogênio. Em algumas modalidades, Rb e Rb1 são metila. Em algumas modalidades, Rb é metila e Rb1 é hidrogênio. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula IV, R6 é flúor e um Ra é flúor. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula IV, R6 é flúor e dois Ra são flúor.
[00115] Em algumas modalidades, compostos fornecidos são de fórmula V:
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Figure BR122018076188A2_D0030
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada dentre Rb, Rb1, Ra, e R6 é como definido acima e descrito nas classes e subclasses aqui, tanto isoladamente quanto em combinação. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula V, R6 é -S(O)2CH3 e Ra é -CH2N(CH3)2.
[00116] Em algumas modalidades, compostos fornecidos são de fórmula V-a e V-b:
Figure BR122018076188A2_D0031
V-a
V-b ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada dentre Ra e R6 é como definido acima e descrito nas classes e subclasses aqui, tanto isoladamente quanto em combinação. [00117] Em algumas modalidades, compostos fornecidos são de
Figure BR122018076188A2_D0032
e ou Vl-f:
Figure BR122018076188A2_D0033
Figure BR122018076188A2_D0034
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Figure BR122018076188A2_D0035
Figure BR122018076188A2_D0036
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada dentre n, Ra e R6 é como definido acima e descrito nas classes e subclasses aqui, tanto isoladamente quanto em combinação. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula Vl-a-f, n é 1, 2 e 3. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula Vl-a-f, R6 é -F, -CF3, -CN, -N(CH3)2, -NH(CH3) ou -NH2 e Ra é hidrogênio. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula Vl-a-f, R6 é hidrogênio e Ra é hidrogênio.
[00118] Em algumas modalidades, compostos fornecidos são de fórmula Vll-a, Vll-b ou VII-c:
Figure BR122018076188A2_D0037
Figure BR122018076188A2_D0038
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada dentre n, Ra e R6 é como definido acima e descrito nas classes e subclasses aqui, tanto isoladamente quanto em combinação. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula Vll-a-c, n é 0, 1, 2 e
3.
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40/236 [00119] Em algumas modalidades, compostos fornecidos são de fórmula VlII-a, VlII-b ou VIII-c:
Figure BR122018076188A2_D0039
Figure BR122018076188A2_D0040
Figure BR122018076188A2_D0041
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada dentre R2, R6 e L é como definido acima e descrito nas classes e subclasses aqui, tanto isoladamente quanto em combinação. [00120] Em algumas modalidades, compostos fornecidos são de fórmula IX-a ou IX-b:
Figure BR122018076188A2_D0042
Figure BR122018076188A2_D0043
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R é hidrogênio ou metila e L é como definido acima e descrito nas classes e subclasses aqui. Em algumas modalidades, compostos fornecidos são de fórmula IX-a ou IX-b e L é selecionado a partir de:
Figure BR122018076188A2_D0044
Métodos Gerais de Fornecer os Presentes Compostos [00121] Os compostos da invenção são sintetizados por uma combinação apropriada de métodos sintéticos geralmente bem conhecidos. Técnicas úteis na síntese dos compostos da invenção são igualmente facilmente aparentes e acessíveis àqueles de experiência na
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41/236 técnica relevante. A discussão abaixo é oferecida para ilustrar alguns dos diversos métodos disponíveis para uso na montagem dos compostos da invenção. Contudo, a discussão não pretende definir o escopo das reações ou sequências de reação que são úteis na preparação dos compostos da presente invenção.
[00122] Em certas modalidades, os presentes compostos são geralmente preparados de acordo com o Esquema A mencionado abaixo:
Esquema A
Figure BR122018076188A2_D0045
R5 R4
O
D em que cada dentre R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, e L é como definido e descrito nas classes e subclasses aqui, e PG e LG são des critos abaixo.
[00123] O grupo LG no Esquema A é um grupo de saída adequado, isto é, grupos que são submetidos ao deslocamento nucleofílico. Um grupo de saída adequado é um grupo químico que é facilmente deslocado por uma porção química de entrada desejada tal como uma amina. Grupos de saída adequados são bem conhecidos na técnica, por exemplo, veja, Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 5th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. Tais grupos de saída incluem, porém, não estão limitados a, halogênio, alcóxi, sulfonilóxi, alquilsulfonilóxi opcionalmente substituído, alquenilsulfonilóxi opcionalPetição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 57/255
42/236 mente substituído, arilsulfonilóxi opcionalmente substituído, acila, e porções de diazônio. Exemplos de grupo de saída adequados incluem cloro, iodo, bromo, flúor, acetóxi, metóxi, metanossulfonilóxi (mesiloxi), tosilóxi, triflilóxi, nitro-fenilsulfonilóxi (nosilóxi), e bromo-fenilsulfonilóxi (brosilóxi).
[00124] Os grupos PG no Esquema A é um grupo protetor adequado, como definido acima e descrito aqui. Alguém de experiência ordinária estará familiarizado com uma variedade de estratégias de grupos de proteção e grupos protetores que muitos podem ser empregados. Grupos protetores de hidroxila e amino são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, a totalidade dos quais está incorporada aqui por referência.
[00125] Na Etapa S-1, aminoácido A é acoplado sob condições adequadas com o composto B para formar o composto C. Em algumas modalidades, a Etapa S-1 emprega uma base adequada. Tais bases adequadas e condições adequadas são conhecidas na técnica e podem variar na escolha do LG. Em algumas modalidades, uma base adequada é uma base inorgânica. Em algumas modalidades, uma base adequada é K2CO3.
[00126] Alguém de experiência ordinária na técnica apreciará que uma variedade de grupos de saída adequados LG do composto B pode ser usada para facilitar a reação descrita na Etapa S-1, e todos os tais grupos de saída adequados são contemplados pela presente invenção. Em algumas modalidades, LG é halogênio. Em algumas modalidades, LG é cloro. Em algumas modalidades, LG é tricloroacetimidato.
[00127] Etapa S-1 pode opcionalmente empregar um solvente adequado. Tais solventes adequados incluem, por exemplo, solventes
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43/236 apróticos polares (isto é, THF, DMF, dioxano, acetonitrila, e combinações dos mesmos).
[00128] Na Etapa S-2, o composto C é desprotegido sob condições adequadas como descrito em Greene e Wuts (supra) para formar a amina D. Tais condições adequadas são conhecidas na técnica e podem variar na escolha do grupo protetor. Em algumas modalidades, PG é um grupo Boc e condições adequadas compreendem um ácido adequado. Em certas modalidades, um ácido adequado é um ácido inorgânico ou um ácido de Lewis. Em algumas modalidades, o ácido é HCl.
[00129] Na Etapa S-3, amina D é acoplada sob condições adequadas com ácido carboxílico E para formar um composto de fórmula I. Etapa S-3 pode empregar reagentes de acoplamento de peptídeo. Em algumas modalidades, um reagente de acoplamento de peptídeo é selecionado a partir de FDPP, PFPOH, BOP-Cl, EDC, EDCA, DCC, DIC, HOBt, HOAt, HBTU, HATU, HCTU, TBTU, PyBOP ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, condições adequadas compreendem um reagente de acoplamento adequado selecionado a partir de EDCI/HOBt, PyBOP, HATU ou BEM (Carpino, L. A. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397. Carpino, L. A.; El-Faham, A. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5401. Li, P.; Xu, J. C. J. Pept. Res. 2001, 58, 129.) na presença de uma base familiar à alguem versado na técnica e em um solvente apropriado. Em certas modalidades, uma base adequada é uma base de amina. Em algumas modalidades, uma base de amina é DIPEA. Em algumas modalidades, solventes adequados para Etapa
S-3 incluem, por exemplo, solventes apróticos polares (isto é, THF, DMF, dioxano, acetonitrila, e combinações dos mesmos).
[00130] Uma síntese exemplar de intermediários úteis tal como ácido carboxílico E é descrita no Esquema B. Sínteses adicionais são descritas nos Exemplos seguintes.
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Esquema B
Figure BR122018076188A2_D0046
Figure BR122018076188A2_D0047
[00131] Na Etapa S-4, ácido F é esterificado sob condições adequadas para formar o éster G, em que Re é um grupo adequado para formar um éster carboxílico. Em algumas modalidades, Re é C1-6 alifático. Reagentes adequados para a esterificação do ácido F incluem alcoóis. Etapa S-4 pode empregar um ácido adequado. Em certas modalidades, um ácido adequado é um ácido inorgânico ou um ácido de Lewis. Em algumas modalidades, o ácido é H2SO4.
[00132] Na Etapa S-5, éster G passa por formilação para formar salicilaldeído H. Condições adequadas para a orto-formulação de fenóis são conhecidas na técnica. Em algumas modalidades, condições adequadas compreendem MgCl2, uma base de amina, e paraformaldeído. Em algumas modalidades, uma base de amina é Et3N. Etapa S-5 pode opcionalmente empregar um solvente adequado. Solventes adequados para uso na Etapa S-5 incluem solventes apróticos polares (isto é, THF, metil-THF, dioxano, acetonitrila, e combinações dos mesmos).
[00133] Na Etapa S-6, salicilaldeído H é reagido para formar o composto J. Em algumas modalidades, XJ é -OTf. Condições adequadas para a introdução de um grupo triflato são conhecidas na técnica. Em algumas modalidades, a Etapa S-6 inclui uma base. Em algumas modalidades, a base é uma base de amina. Em certas modalidades, uma base de amina é piridina, DMAP ou uma combinação dos mesmos.
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45/236 [00134] Na Etapa S-7, o composto J é borilado sob condições adequadas para fornecer éster borônico K. Condições adequadas para a borilação de triflatos são conhecidas na técnica. Em algumas modalidades, condições adequadas compreendem bis(pinacolato)diboro, uma base, e um catalisador de paládio. Em algumas modalidades, uma base é acetato de potássio. Em algumas modalidades, um catalisador de paládio é [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II). Etapa S-7 pode opcionalmente empregar um solvente adequado. Solventes adequados para uso na Etapa S-7 incluem solventes apróticos (isto é, THF, metil-THF, dioxano, acetonitrila, tolueno, e combinações dos mesmos).
[00135] Será apreciado que grupos diferentes de triflato são adequados para o composto J e química de borilação. Por exemplo, o composto J pode ter um halogênio (por exemplo, cloro, bromo, iodo) em vez de um grupo -OTf. Condições adequadas para instalar um tal grupo halogênio do composto H ou outros precursores são conhecidas na técnica, bem como condições para borilação subsequente. Veja, por exemplo, WO 2015013318 A1 bem como os seguintes Exemplos.
[00136] Na Etapa S-8, éster borônico K é ciclizado sob condições adequadas para fornecer o oxaborol L. Em algumas modalidades, condições adequadas incluem um agente de redução. Agentes de redução adequados incluem hidretos de metal, por exemplo borohidretos. Em algumas modalidades, um agente de redução é borohidreto de sódio. Etapa S-8 opcionalmente emprega um ácido adequado seguindo a redução. Em certas modalidades, um ácido adequado é um ácido inorgânico ou um ácido de Lewis. Em algumas modalidades, o ácido é HCl. Etapa S-8 pode opcionalmente empregar um solvente adequado. Solventes adequados para uso na Etapa S-8 incluem, por meio de exemplo não limitante, THF, dioxano, methanol, etanol, e combinações dos mesmos.
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46/236 [00137] Na Etapa S-9, oxaborol L é hidrolisado para fornecer o ácido carboxílico E. Condições adequadas para hidrólise de éster são conhecidas na técnica e incluem uma reação catalisada por base ou ácido de um éster com água. Bases adequadas incluem hidróxidos alcalinos. Em algumas modalidades, uma base adequada é NaOH. Em algumas modalidades, a Etapa S-9 compreende uma solução aquosa de NaOH.
[00138] Em certas modalidades, cada dentre as etapas sintéticas supracitadas pode ser realizada sequencialmente com isolamento de cada intermediário realizado após cada etapa. Alternativamente, cada dentre as etapas S-1, S-2, S-3, S-4, S-5, S-6, S-7, S-8 e S-9 como descrito nos Esquemas A e B acima, pode be realizada de maneira que nenhum isolamento de um ou mais intermediários seja realizado. Além disso, ficará facilmente aparente para o técnico versado que etapas adicionais podem ser realizadas para realizar o grupo protetor e/ou estratégias de desproteção particulares.
[00139] Em certas modalidades, todos as etapas da síntese supracitada podem ser realizadas para preparar o produto final desejado. Em outras modalidades, duas, três, quatro, cinco ou mais etapas seqüenciais podem ser realizadas para preparar um intermediário ou o produto final desejado.
[00140] Será apreciado pelo técnico versado que certos materiais de partida representados nos Esquemas A e B podem ser facilmente permutados com outros materiais de partida ou reagentes para fornecer compostos adicionais de fórmula I. Tais substituições podem ser feitas com experimentação de rotina. Por exemplo, o nitrogênio da amida do produto de acoplamento da amina D e do ácido carboxílico E pode ser modificado para fornecer grupos R3 diferentes de hidrogênio. Além disso, grupos alquila podem ser instalados na posição R1 através da química de Grignard em aldeídos intermediários. A oxidação sub
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47/236 sequente à cetona seguida por introdução similar de um grupo R1a também pode ser realizada.
Métodos de Uso [00141] Em certas modalidades, os compostos da presente invenção são para uso em medicina. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de infecções parasitárias. O termo, infecção parasitária inclui doenças ou distúrbios envolvendo parasitas. Em algumas modalidades, uma infecção parasitária inclui doenças ou distúrbios envolvendo parasitas tais como Trypanosoma cruzi, Trypanosoma congolense, Trypanosoma vivax, e Trypanosoma evansi.
[00142] Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção são úteis como terapêuticos contra Trypanosomatids. Em algumas modalidades, os parasitas que podem ser tratados por compostos da presente invenção são Trypanosoma cruzi, Trypanosoma congolense, Trypanosoma vivax, e Trypanosoma evansi.
[00143] O termo, indivíduo, quando aqui usado, refere-se a um mamífero a quem uma composição farmacêutica é administrada. Exemplos de indivíduos incluem seres humanos, bem como animais veterinários e de laboratório, tais como cavalos, porcos, gados, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e mamíferos aquáticos.
[00144] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por T. congolense em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de um composto fornecido. Em algumas modalidades, a doença é tripanossomíase. Em algumas modalidades, a doença é Tripanossomose Animal Africana (AAT).
[00145] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por T. vivix em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo
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48/236 de um composto fornecido. Em algumas modalidades, a doença é tripanossomíase. Em algumas modalidades, a doença é Tripanossomose Animal Africana (AAT).
[00146] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de AAT, compreendendo a administração de um composto fornecido a um indivíduo que sofre de AAT. Em algumas modalidades, o indivíduo que sofre de AAT é um mamífero. Em algumas modalidades, o indivíduo que sofre de AAT é uma espécie de gado. Em algumas modalidades, o indivíduo que sofre de AAT é uma vaca.
[00147] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por T. cruzi em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de um composto fornecido. Em algumas modalidades, a doença é a doença de Chagas. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento da doença de Chagas, compreendendo a administração de um composto fornecido a um indivíduo que sofre da doença de Chagas. Em algumas modalidades, o indivíduo que sofre da doença de Chagas é um mamífero. Em algumas modalidades, o indivíduo que sofre da doença de Chagas é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo que sofre da doença de Chagas é um cão.
[00148] Em algumas modalidades, a concentração inibidora quase máxima (IC50) do composto contra um parasita é inferior a 1 μΜ. Em algumas modalidades, a IC50 do composto contra um parasita é inferior a 500 nM. Em algumas modalidades, a IC50 do composto contra um parasita é inferior a 100 nM. Em algumas modalidades, a IC50 do composto contra um parasita é inferior a 10 nM. Em algumas modalidades, a IC50 do composto contra um parasita é inferior a 1 nM. Em algumas modalidades, a IC50 do composto contra um parasita é inferior a 0,1
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49/236 nM. Em algumas modalidades, a IC50 do composto contra um parasita é inferior a 0,01 nM. Em algumas modalidades, a IC50 do composto contra um parasita é inferior a 0,001 nM. Em algumas modalidades, a IC50 do composto contra um parasita é de 0,01 nM a 1 uM. Em algumas modalidades, a IC50 do composto contra um parasita é de 0,01 nM a 10 uM. Em algumas modalidades, a IC50 do composto contra um parasita é de 0,1 nM a 10 uM. Em algumas modalidades, a IC50 do composto contra um parasita é de 0,1 nM a 1 pM. Em algumas modalidades, a IC50 do composto contra um parasita é de 0,1 nM a 100 nM. Em algumas modalidades, a IC50 do composto contra um parasita é de 0,1 nM a 10 nM.
[00149] O termo tratamento (também tratar ou tratando), quando aqui usado, refere-se a qualquer administração de uma substância (por exemplo, composição farmacêutica) que parcialmente ou completamente alivie, melhore, iniba, atrase o início de, reduza a gravidade de, e/ou reduza a incidência de um ou mais sintomas, aspectos e/ou causas de uma doença, distúrbio e/ou condição particular. Tal tratamento pode ser de um indivíduo que não exibe sinais da doença, distúrbio e/ou condição relevante(s) e/ou de um indivíduo que exibe apenas sinais precoces da doença, distúrbio e/ou condição. Alternativamente ou adicionalmente, tal tratamento pode ser de um indivíduo que exiba um ou mais sinais estabelecidos da doença, distúrbio e/ou condição relevante(s). Em algumas modalidades, o tratamento pode ser de um indivíduo que foi diagnosticado como sofrendo da doença, distúrbio e/ou condição relevante(s). Em algumas modalidades, o tratamento pode ser de um indivíduo conhecido por ter um ou mais fatores de suscetibilidade que está(ão) estatisticamente correlacionado(s) com risco aumentado de desenvolvimento da doença, distúrbio e/ou condição relevante(s).
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50/236 [00150] Aprovado há mais de quatro décadas, os dois fármacos disponíveis para o tratamento de Chagas --benznidazol e nifurtimox-exigem uma longa duração da terapia (60-90 dias), têm sérios problemas de segurança (20-30% dos efeitos colaterais resultam na descontinuação do tratamento), têm eficácia variável na infecção crônica e cardiomiopatia Chagásica, são contraindicados na gravidez e apresentam resistência ao fármaco associada. Em algumas modalidades, métodos fornecidos são usados para tratar um indivíduo previamente tratado para uma infecção parasitária. Em algumas modalidades, métodos fornecidos são usados para tratar um indivíduo previamente tratado com benzonidazol e/ou nifurtimox. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos são usados para tratar uma infecção parasítica refratária ao tratamento com benzonidazol e/ou nifurtimox.
Composições Farmacêuticas [00151] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula I ou um composto de fórmula I em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, veículo).
[00152] As composições farmacêuticas incluem isômeros óticos, diastereômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos inibidores aqui descritos. O composto de fórmula I incluído na composição farmacêutica pode ser covalentemente ligado a uma porção veículo, como descrito acima. Alternativamente, o composto de fórmula I incluído na composição farmacêutica não é covalentemente ligado a uma porção veículo.
[00153] Um veículo farmaceuticamente aceitável, quando aqui usado, refere-se a excipientes farmacêuticos, por exemplo, substâncias veículo orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente, fisiologicamente aceitáveis adequadas para aplicação enteral ou parenteral que não reajam prejudicialmente com o agente ativo. Os veículos farma
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51/236 ceuticamente aceitáveis adequados incluem água, soluções salinas (tal como a solução de Ringer), alcoóis, óleos, gelatinas e carboidratos, tal como lactose, amilose ou amido, ésteres de ácidos graxos, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidina. Tais preparações podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares tais como lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes de umectação, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, corantes e/ou substâncias aromáticas e similares que não reajam prejudicialmente com os compostos da invenção.
[00154] Os compostos da invenção podem ser administrados isoladamente ou podem ser coadministrados ao indivíduo. A coadministração pretende incluir a administração simultânea ou sequencial dos compostos individualmente ou em combinação (mais do que um composto). As preparações podem também ser combinadas, quando desejado, com outras substâncias ativas (por exemplo, para reduzir a degradação metabólica).
Combinações [00155] Os compostos da invenção podem também ser usados em combinação com agentes terapêuticos adicionais. A invenção fornece, assim, em um outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em conjunto com pelo menos um agente terapêutico adicional. Em uma modalidade exemplar, o agente terapêutico adicional é um composto da invenção. Em uma modalidade exemplar, o agente terapêutico adicional inclui um átomo de boro.
[00156] Quando um composto da invenção é usado em combinação com um segundo agente terapêutico ativo contra o mesmo estado de doença, a dose de cada composto pode diferir daquela quando o composto é usado sozinho. Doses apropriadas serão prontamente apreciadas por aqueles versados na técnica. Será apreciado que a quanti
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52/236 dade de um composto da invenção requerida para uso no tratamento irá variar com a natureza da condição a ser tratada e com a idade e condição do paciente e será, em última análise, a critério do médico ou veterinário assistente.
Formulações [00157] Os compostos da presente invenção podem ser preparados e administrados em uma ampla variedade de formas de dosagem orais, parenterais e tópicas. Assim, os compostos da presente invenção podem ser administrados por injeção (por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente, intracutaneamente, subcutaneamente, intraduodenalmente ou intraperitonealmente). Além disso, os compostos aqui descritos podem ser administrados por inalação, por exemplo, intranasalmente. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser administrados transdermicamente. Está também previsto que múltiplas rotinas de administração podem ser usadas (por exemplo, intramuscular, oral, transdérmica) para administrar os compostos da invenção. Consequentemente, a presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e um ou mais compostos da invenção.
[00158] Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, selos, supositórios e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem atuar como diluentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos ou um material encapsulante.
[00159] Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido em uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Nos comprimidos,
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53/236 o componente ativo é misturado com o veículo tendo as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados.
[00160] Os pós e comprimidos contêm preferivelmente de 5% a 70% do composto ativo. Os veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e similares. O termo preparação destina-se a incluir a formulação do composto ativo com o material de encapsulação como um veículo, fornecendo uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem outros veículos, é rodeado por um veículo, que está assim em associação com ele. Similarmente, os selos e as pastilhas estão incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, selos e pastilhas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral.
[00161] Para preparar os supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau, é primeiro fundida e o componente ativo é disperso homogeneamente nela, como por agitação. A mistura homogênea fundida é em seguida vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar e, desse modo, solidificar.
[00162] As preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água/propilenoglicol. Para injeção parenteral, as preparações líquidas podem ser formuladas em solução em solução aquosa de polietilenoglicol.
[00163] Quando a aplicação parenteral é necessária ou desejada, as misturas particularmente adequadas para os compostos da invenção são soluções estéreis injetáveis, preferivelmente soluções oleosas ou aquosas, bem como suspensões, emulsões ou implantes, incluindo
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54/236 supositórios. Em algumas modalidades, os veículos adequados para administração parenteral serão selecionados para administração humana. Em algumas modalidades, os veículos adequados para administração parenteral serão selecionados para administração veterinária. Em particular, os veículos para administração parenteral incluem soluções aquosas de dextrose, solução salina, água pura, etanol, glicerol, glicerol formal, polietilenoglicol, propilenoglicol, óleo de amendoim, óleo de gergelim, polímeros de bloco de polioxietileno, pirrolidina, N-metil pirrolidiona e similares. Ampolas são doses unitárias convenientes. Os compostos da invenção também podem ser incorporados em lipossomas ou administrados através de bombas ou adesivos transdérmicos. Aditivos farmacêuticos adequados para uso na presente invenção incluem aqueles descritos, por exemplo, em Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) e WO 96/05309, os ensinamentos de ambos os quais são aqui incorporados por referência.
[00164] Soluções aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando corantes, aromatizantes, estabilizadores e agentes espessantes adequados, quando desejado. As suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser feitas dispersando o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
[00165] Também estão incluídas preparações na forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes de serem usadas, em preparações na forma líquida para administração oral. Estas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, além do componente ativo, corantes, aromatizantes,
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55/236 estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes e similares.
[00166] A preparação farmacêutica é preferivelmente na forma de dosagem unitária. Nesta forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas de preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. Da mesma forma, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, selo ou pastilha em si ou pode ser o número apropriado de qualquer um destes em forma embalada.
[00167] A quantidade de componente ativo em uma preparação de dose unitária pode ser variada ou ajustada de 0,1 mg a 10000 mg, mais tipicamente 1,0 mg a 1000 mg, mais tipicamente 10 mg a 500 mg, de acordo com a aplicação particular e a potência do componente ativo. A composição pode, se desejado, também conter outros agentes terapêuticos compatíveis.
[00168] Alguns compostos podem ter solubilidade limitada em água e, portanto, podem requerer um tensoativo ou outro cossolvente apropriado na composição. Tais cossolventes incluem: Polisorbato 20, 60 e 80; Pluronic F-68, F-84 e P-103; ciclodextrina; e óleo de rícino de polioxila 35. Tais cossolventes são tipicamente empregados a um nível entre cerca de 0,01% e cerca de 2% em peso.
[00169] A viscosidade maior do que a das soluções aquosas simples pode ser desejável para diminuir a variabilidade na distribuição das formulações, diminuir a separação física de componentes de uma suspensão ou emulsão de formulação e/ou de outra maneira melhorar a formulação. Tais agentes de desenvolvimento de viscosidade incluem, por exemplo, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, hi
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56/236 droxipropilcelulose, sulfato de condroitina e sais dos mesmos, ácido hialurônico e sais dos mesmos, e combinações dos anteriores. Tais agentes são tipicamente empregados a um nível entre cerca de 0,01% e cerca de 2% em peso.
[00170] As composições da presente invenção podem adicionalmente incluir componentes para fornecer libertação prolongada e/ou conforto. Tais componentes incluem polímeros mucomiméticos aniônicos de peso molecular elevado, polissacarídeos gelificantes e substratos de veículo de fármaco finamente divididos. Estes componentes são discutidos em maiores detalhes na Pat. U.S. Nos. 4.911.920; 5.403.841; 5.212.162; e 4.861.760. Todo o conteúdo destas patentes está aqui incorporado por referência na sua totalidade para todos os propósitos.
[00171] Para administração a animais não humanos, a composição contendo o composto terapêutico pode ser adicionada ao alimento do animal ou água potável. Da mesma forma, será conveniente formular alimentos para animais e produtos para beber água de modo que o animal receba uma quantidade apropriada do composto em sua dieta. Será ainda conveniente apresentar o composto em uma composição como uma pré-mistura para adição ao alimento ou água potável. A composição também pode ser formulada como um suplemento alimentar ou de bebida para seres humanos.
Dosagem Eficaz [00172] As composições farmacêuticas fornecidas pela presente invenção incluem composições em que o ingrediente ativo está contido em uma quantidade terapeuticamente eficaz, isto é, em uma quantidade eficaz para atingir o seu objetivo pretendido. A quantidade efetiva real para uma aplicação particular dependerá, inter alia, da condição a ser tratada. Por exemplo, quando administrados em métodos para
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57/236 uma infecção parasítica, tais composições conterão uma quantidade de ingrediente ativo eficaz para alcançar o resultado desejado.
[00173] A dosagem e frequência (doses únicas ou múltiplas) do composto administrado podem variar dependendo de uma variedade de fatores, incluindo a rotina de administração; tamanho, idade, sexo, saúde, peso corporal, índice de massa corporal e dieta do recipiente; natureza e extensão dos sintomas da doença em tratamento; presença de outras doenças ou outros problemas relacionados à saúde; tipo de tratamento simultâneo; e complicações de qualquer doença ou regime de tratamento. Outros regimes terapêuticos ou agentes podem ser usados em conjunção com os métodos e compostos da invenção.
[00174] Para qualquer composto aqui descrito, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente extraída de ensaios de cultura de células. As concentrações alvo serão aquelas concentrações de composto(s) ativo(s) que são capazes de matar parasitas e/ou controlar o seu crescimento ou reprodução conforme medido, por exemplo, usando os métodos descritos.
[00175] Quantidades terapeuticamente eficazes para uso em humanos podem ser determinadas a partir de modelos animais. Por exemplo, uma dose para humanos pode ser formulada para conseguir uma concentração que tenha sido considerada eficaz em animais. A dosagem em humanos pode ser ajustada monitorando-se a inibição da cinase e ajustando-se a dosagem para cima ou para baixo, como descrito acima. Quantidades terapeuticamente eficazes para uso em animais (por exemplo, gado) podem ser determinadas a partir de modelos animais (por exemplo, modelos de camundongo).
[00176] As dosagens podem variar dependendo das necessidades do paciente e do composto a ser empregado. A dose administrada a um paciente, no contexto da presente invenção, deve ser suficiente para efetuar uma resposta terapêutica benéfica ao paciente ao longo
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58/236 do tempo. O tamanho da dose também será determinado pela existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos colaterais adversos. Geralmente, o tratamento é iniciado com doses menores, que são menores que a dose ideal do composto. Posteriormente, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até que o efeito ideal sob circunstâncias seja atingido. Em algumas modalidades, a faixa de dosagem é de 0,001% a 10% em p/v. Em algumas modalidades, a faixa de dosagem é de 0,1% a 5% em p/v.
[00177] As quantidades e intervalos de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis do composto administrado eficaz para a indicação clínica particular a ser tratada. Isto irá fornecer um regime terapêutico que seja proporcional à gravidade do estado de doença do indivíduo.
EXEMPLOS [00178] Os exemplos abaixo se destinam a ilustrar certas modalidades da invenção e não a limitar o escopo da invenção.
[00179] Será apreciado que quando um Exemplo se refere a outro Exemplo referindo-se ao Exemplo l-XX, a referência é à síntese do respectivo Composto 6-XX ou à porção relevante da síntese.
Exemplo A-1: Preparação de Ácido-04
Figure BR122018076188A2_D0048
PinpBj., AcOK
PdfdppfJCI^. din-KBn-n-
Figure BR122018076188A2_D0049
Figure BR122018076188A2_D0050
Figure BR122018076188A2_D0051
Ádd<s-04 [00180] A uma solução de 1 (1,65 kg, 10,8 mols) em EtOH (6,50 L) foi adicionado H2SO4 conc. (326 g, 3,25 mols). A mistura de reação foi aquecida 105Ό durante 24 h. TLC mostrou que 1 foi consumido completamente. A mistura foi resfriada a 15Ό e concentrada para produzir 0 produto bruto. O resíduo foi vertido em NaHCO3 a 2 M (aq., 3 L) e 0
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59/236 sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado para produzir 2 (1,75 kg, 90%) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,11 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,58 (br s, 1 H), 4,37 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
[00181] A uma solução de 2 (800 g, 4,44 mols) em THF (6,50 L) foram adicionados MgCl2 (634 g, 6,66 mols, 273 mL), TEA (1,80 kg, 17,8 mols) e (HCHO)n (600 g, 6,66 mols). A mistura foi imediatamente aquecida a 90°C durante 14 h. TLC mostrou que 2 foi completamente consumido. A mistura de reação foi resfriada a 15°C , adicionado H2O gelado (3 L) e lentamente adicionado HCl a 12 M (1,5 L). A mistura foi agitada durante meia-hora e em seguida extraída com EtOAc (2 L). A camada orgânica combinada foi lavada por NaHCO3 sat. até que neutra, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 3 (880 g, bruto) como óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,40 (s, 1 H), 9,93 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,40 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
[00182] A uma solução de 3 (900 g, 4,32 mols) em DCM (7,56 L) foram adicionados piridina (1,02 kg, 12,9 mols) e DMAP (27 g, 221 mmols) respectivamente. A mistura foi resfriada a 0°C e Tf2O (1,60 kg,
5,66 mols) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi aquecida a 15°C e agitada durante uma hora. TLC mostrou que 3 foi completamente consumido. A mistura foi extinguida com água (7,65 L) e em seguida extraída com DCM (7,65 L x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 L), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 4 (685 g, 47%) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 10,27 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,91 - 7,87 (m, 1 H), 4,43 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 1,43 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
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60/236 [00183] A uma solução de 4 (1,00 kg, 2,94 mois), bis(pinacolato)diboro (1,12 kg, 4,41 mol) e KOAc (573 g, 5,84 mols) em 1,4-dioxano (6,50 L) foi adicionado Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (150 g, 184 mmols). A mistura foi aquecida a 85°C durante 15 h sob atmosfera de N2. TLC mostrou que 4 foi consumido completamente. A mistura foi resfriada a 15°C, filtrada e concentrada para produzir o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 40/1 a 4:1) para produzir 5 (942 g, bruto) como um óleo amarelo.
[00184] A uma solução de 5 (1,20 kg, 3,77 mol) em MeOH (300 mL) e THF (6,00 L) foi adicionado NaBH4 (80 g, 2,11 mol) em porções a 0°C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 15°C durante uma hora. HPLC mostrou que 5 foi consumido completamente. A solução de reação foi ajustada em pH = 4 com HCl a 2 M, e em seguida a camada orgânica removida em vácuo. A mistura foi filtrada. A massa foi lavada com éter de petróleo (5 L) e secada em vácuo para produzir 6 (665 g, 80%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)
9,18 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,68 (s, 3 H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
[00185] A uma mistura de 6 (867 g, 3,94 mols) em H2O (5,00 L) foi adicionado NaOH (394 g, 9,85 mols) em uma porção. A solução foi aquecida a 40°C durante 3 horas. HPLC mostrou que 6 foi consumido completamente. Esta batelada foi preparada juntamente com as outras bateladas e acidificada com HCl a 2 M em pH = 2. O sólido foi filtrado e lavado com H2O (10 L). A massa foi secada para produzir o Ácido04 (2,00 kg, 87%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 9,13 (br s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
4,98 (s, 2 H), 2,68 (s, 3 H).
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Exemplo A-2: Preparação de Ácido-05
Figure BR122018076188A2_D0052
Figure BR122018076188A2_D0053
[00186] A uma solução de 1 (100 g, 465 mmols) em MeOH (1 L) foi adicionado H2SO4 conc. (20 mL). A solução foi aquecida a 80Ό duran te 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e 0 resíduo foi lentamente vertido em água (100 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aq. e salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 2 bruto (102 g) como um óleo amarelo. Ή RMN (400 MHz, CDCI3) 8,18 (d, J= 1,2 Hz, 1 H),
7,85 (d, J= 6,0, 1,76 Hz, 1 H), 7,28 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H),
2,44 (s, 3 H).
[00187] A uma solução de LiTMP (35,46 g, 251 mmols) em THF anidroso (200 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 100 mL, 251 mmols) gota a gota a - 10Ό sob N 2. Depois de resfriar a - 60Ό, uma solução de 2 (50,0 g, 218 mmols) em THF anidroso (50 mL) foi adicionada gota a gota sob N2, e a mistura de reação foi agitada durante outros 30 min a - 60Ό. À mistura anterior foi adicionado h (166,2 g,
654,8 mmols) em uma porção a - 60Ό. A solução resu Itante foi aquecida a 0Ό durante uma hora. A mistura de reação fo i extinguida por NH4CI aq. sat., e a fase aquosa foi extraída com DCM (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com Na2S2Ü3 aq. sat. (100 mL x 3), secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 20/1) para produzir 3 (20 g, 26%) como um óleo
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62/236 amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H).
[00188] A mistura de 3 (20,0 g, 56,3 mmols), NBS (10,0 g, 56,3 mmols) e BPO (1,36 g, 5,63 mmols) em CCl4 (200 mL) foi aquecida a 80°C durante 12 h sob atmosfera de N 2. Em seguida, NBS (10,0 g,
56,3 mmols) e BPO (1,36 g, 5,63 mmols) foram adicionados novamente. Depois de aquecer a 80°C durante outras 6 horas , o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 4 bruto, o qual foi usado para a próxima etapa sem outra purificação.
[00189] A mistura de 4 (24,0 g, 55,3 mmols) e AcOK (10,86 g, 110,6 mmols) em DMF (250 mL) foi aquecida a 80°C durante 4 horas sob atmosfera de N2. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (100 mL), e a camada aquosa foi extraída com MTBE (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo, o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/EtOAc = 20/1 a 5:1) para produzir 5 (7,00 g, 31%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H).
[00190] A uma mistura de 5 (1,65 g, 4,00 mmols), sal de potássio de trifluoro (vinil)- X4-borano (696 mg, 5,20 mmols) e Cs2CO3 (2,61 g, 8,00 mmols) em 1,4-dioxano (30 mL) e água (0,4 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (326 mg, 0,400 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 18 h sob atmosfera de N 2. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por TLC prep. com éter de petróleo:EtOAc = 10:1 como o eluente para obter 6 (0,60 g, 48%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,93 (q, J = 10,8 Hz, J = 6,8
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Hz, 1 H), 5,49 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H).
[00191] A uma mistura de 6 (0,63 g, 2,0 mmols), AcOK (395 mg, 4,00 mmols) e BPD (1,0 g, 4,0 mmols) em dioxano (12 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (164 mg, 0,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C durante 14 h sob atmosfera de N2. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por TLC prep. (SiO2, éter de petróleo/EtOAc = 10/1) para produzir 7 (0,40 g, 55,2%) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,87 (d, J =
7,6 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,36 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 5,30 (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 1,36 (s, 12 H).
[00192] A uma solução de 7 (0,40 g, 1,1 mmol) em MeOH (10 mL) e água (0,3 mL) foi adicionado NaOH (133 mg, 3,33 mmols). A solução foi agitada a 50°C durante 14 h. O solvente foi rem ovido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (5 mL) e ajustado em pH = 2 com HCl a 2 M. Depois de filtração, 8 (160 mg, 71%) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8,98 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J =8,0 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,70 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5,42 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 5,00 (s, 1 H).
[00193] A mistura de 8 (160 mg, 0,73 mmol) e Pd/C a 10% (0,2 g) em MeOH (80 mL) foi agitada a 20°C durante 14 h sob H2 (0,98 kg/cm2 (14 psi)). Depois de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar Ácjdo-05 (150 mg, 99%) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C10H11BO4 206,00, m/z encontrado 205,2 [M-H]-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 12,74 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,97 (s,2 H), 3,12 (m, 2 H), 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 1 H).
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Exemplo A-3: Preparação de Ácido-06
Figure BR122018076188A2_D0054
[00194] A uma mistura de 1 (obtida no Exemplo de Referência 2;
1,65 g, 4,00 mmols), ácido ciclopropilborônico (446 mg, 5,20 mmols) e CS2CO3 (2,61 g, 8 mmols) em 1,4-dioxano (30 mL) e água (3 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 CH2CI2 (326 mg, 0,40 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100Ό durante 18 h sob atmosfera de N2. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por meio de TLC prep. com PE:EtOAc =10:1 como 0 eluente para obter 2 (0,55 g, 43%) como um óleo amarelo. Ή RMN (400 MHz, CDCI3) 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 3,92 (s, 1 H), 5,27 (m, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,03-1,99 (m, 1 H), 1,09 (q, J = 5,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H), 0,49 (q, J = 5,2 Hz, J = 5,6 Hz, 1 H).
[00195] A uma mistura de 2 (0,50 g, 1,5 mmol), AcOK (300 mg, 3 mmols) e 3 (1,38 g, 6,10 mmols) em dioxano (8 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (500 mg, 0,60 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110Ό durante 14 h sob atmosfera de N 2. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por TLC prep. (S1O2, PE/EA = 20/1) para produzir 4 (0,35 g, 64%) como óleo incolor. Ή RMN (400 MHz, CDCh) 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,79 (s, 4 H), 2,40 (m, 1 H), 2,07 (s, 3 H), 1,26 (s, 6 H), 0,88 (s, 2 H), 0,50 (t, J = 4,4 Hz, 2 H).
[00196] A uma solução de 4 (0,32 g, 0,90 mmol) em MeOH (12 mL) e água (4 mL) foi adicionado NaOH (106 mg, 2,67 mmols). A solução foi agitada a 80Ό durante 14 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (5 mL) e ajustado em pH = 2 com HCl a 2 M. Depois de filtração, Ácido-06 (170 mg, 88%) foi obtido como um sólido amarelo pálido. MS (ESI): massa calculada para
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C11H11BO4 218,01, m/z encontrado 219,1 [M+H]+. Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12,82 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 7,59 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 2,27 (m, 1 H), 0,89 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 0,70 (d, 7=8,4 Hz, 2 H).
Exemplo A-4: Preparação de Ácido-07
Figure BR122018076188A2_D0055
Figure BR122018076188A2_D0056
[00197] A uma solução de 1 (obtida no Exemplo de Referência 1; 50 mg, 157 umol) em THF (4 mL) foi adicionado MeMgBr (21 mg, 172 umol) a - 78°C. A mistura foi agitada a - 78 Ό dur ante uma hora. A mistura de reação foi extinguida por solução de NH4CI saturada (20 mL) a 15Ό e em seguida extraída com EtOAc(5 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada (5 mL x 2), secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL), e em seguida lavado com HCI a 1 Μ. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (5 mL), secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC prep. (ΡΕ/EtOAc = 5/1) para produzir 2 (20 mg, 54%) obtido como um sólido amarelo.
[00198] Ή RMN (400 MHz, CDCh) 8,01 (d, 7= 8,0 Hz, 1 H), 7,16 (d, 7 = 8,0 Hz, 1 H), 5,30 (q, 7 = 6,4 Hz, 1 H), 4,38 (q, 7 = 7,2 Hz, 2 H),
2,80 (s, 3 H), 1,52 (d, 7 = 6,4 Hz, 3 H), 1,41 (t, 7 = 7,2 Hz, 3 H).
[00199] A mistura de 2 (160 mg, 683 umol) e NaOH (82 mg, 2,0 mmols) em MeOH (10 mL) e água (10 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. A mistura foi agitada a 50Ό durante 4 horas sob atmosfera de N2. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A solução foi ajustada com HCI a 1 M em pH = 2 - 3. Em seguida, sólido
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66/236 branco foi precipitado e filtrado para produzir Ácido-07 (100 mg, 71%) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C10H11BO4 206,00, m/z encontrado 207,1 [M+H]+. Ή RMN (400 MHz, DMSO-cfe)
12,74 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,22 - 5,17 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H), 1,40 (d, J= 6,8 Hz, 3 H).
Exemplo A-5: Preparação de Ácido-08
Figure BR122018076188A2_D0057
Figure BR122018076188A2_D0058
[00200] Este composto foi preparado a partir de composto 1 obtido no Exemplo A-2 e sal de potássio de trifluoro (2-propenil)- Á4-borano de uma maneira similar ao Exemplo A-2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)
12,90 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,99 (s,2 H), 3,58 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
Exemplo A-6: Preparação de Ácido-09
Figure BR122018076188A2_D0059
Figure BR122018076188A2_D0060
Figure BR122018076188A2_D0061
[00201] A mistura de 1 (obtida no Exemplo de Referência 2, 200 mg, 484 umol), alil(tributil)estanano (160 mg, 0,484 mmol,), Pd(PPh3)4 (56 mg, 48 umol) em dioxano (5 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 80Ό durante 12 horas sob atmosfera de N2. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC prep. (ΡΕ/EtOAc = 5/1) para produzir 2 (80 mg, 50%) como um líquido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,00 - 5,91 (m, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 5,08 - 4,99 (m, 2 H), 3,98 (d, J = 6,0 Hz, 2 H),
3,90 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H). Ácido-09 foi obtido de uma maneira similar
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67/236 ao Exemplo A-2. MS (ESI): massa calculada para C11H13BO4 220,03, m/z encontrado 221 [M+H]+.
Exemplo A-7: Preparação de Ácido-10
Figure BR122018076188A2_D0062
3 4 Ácido-10 [00202] A mistura de 1 (obtida no Exemplo de Referência 2, 300 mg, 726 umol), Cul (276 mg, 1,5 mmol), 2 (139 mg, 726 umol) e HMPA (651 mg, 4 mmols) em DMF (5 mL) foi agitada a 80Ό durante 12 h sob atmosfera de N2. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. (condição de TFA) para produzir 3 (30 mg, 12%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,62 (d, J= 7,6Hz, 1 H), 7,45 (d, J= 8,0Hz, 1 H), 5,28 (s, 2 H),
3,93 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H).
[00203] A mistura de 3 (100 mg, 281 umol), Pd(dppf)Ch (82 mg, 0,11 mmol) e 2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-5,5-dimetil-1,3,2dioxaborinano (127 mg, 0,563 mmol) e AcOK (55 mg, 0,56 mmol) em dioxano (5 mL) foi agitada a 100Ό durante 12 h sob atmosfera de N2. A mistura foi purificada por meio de TLC prep. (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para produzir 4 bruto (35 mg) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,80 (d, J = 6,4Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1 H),
5,25 (s, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,80 (s, 4 H), 2,11 (s, 3 H), 1,18 (s, 6 H).
[00204] A uma mistura de 4 (900 mg, 2,00 mmols) em MeOH (9 mL) e H2O (10 mL) foi adicionado NaOH (371 mg, 9,00 mmols). A mistura foi agitada a 50Ό durante 12 h. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida, e a camada aquosa foi ajustada em pH = 2-3 por HCI a 1 Μ. O sólido foi coletado depois de filtrado. O material bruto foi inicialmente purificado por meio de TLC prep. (éter de petróleo /EtOAc = 1/1) em seguida purificado por meio de HPLC prep. (condição de
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TFA) para produzir a mistura de Ácido-10 (150 mg) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C9H6BF3O4 245,95, m/z encontrado 247 [M+H]+.
Exemplo A-8: Preparação de Ácido-11
Figure BR122018076188A2_D0063
[00205] A uma solução de 1 (15 g, 55 mmols) em DCM (100 mL) foi adicionado DAST (89,0 g, 553 mmols) gota a gota a 0Ό. A mistura foi agitada a 0Ό durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em NaHCO3 saturado (200 mL) lentamente a 0Ό, e em seg uida extraída com DCM (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 2), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 2 (11 g, rendimento de 68%) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 35,6 Hz,1 H),
4,38 (q, J = 8,0 Hz, 6,0 Hz, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
[00206] A mistura de 2 (9,0 g, 31 mmols), NBS (6,0 g, 34 mmols) e BPO (744 mg, 3,00 mmols) em CCk (100 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 16 h sob atmosfera de N2. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 3(11 g, bruto) como um sólido amarelo pálido, 0 qual foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[00207] A mistura de 3 (11 g, bruto) e AcOK (3,0 g, 33 mmols) em DMF (30 mL) foi agitada a 60Ό durante duas horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi diluída com H2O (100 mL) e em seguida extraída com MTBE (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas
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69/236 foram lavadas com salmoura 100 mL (50 mL x 2), secadas em Na2SÜ4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (éter de petróleo/EtOAc = 10/1) para produzir 4 (4,0 g, 39%) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCH) 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 54 Hz, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2,8 Hz, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
[00208] A mistura de 4 (50,0 mg, 142 umol), BPD (145 mg, 0,569 mmol), AcOK (56,0 mg, 0,569 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0,028 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. A mistura foi agitada a 90°C durante 12 h so b atmosfera de N2. A mistura de reação foi diretamente purificada por meio de TLC prep. (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para produzir 5 (5,0 mg, rendimento de 8,8%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCH) 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,72 - 7,37 (m, 2 H), 5,23 (s, 2 H), 4,39 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 1,42 (s, 12 H).
[00209] A mistura de 5 (240 mg, 0,603 mmol) e NaOH (96 mg, 2,0 mmols) em MeOH (2 mL) e H2O (2 mL) foi agitada a 50°C durante 12 h sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi ajustada em pH = 4 com HCl a 1 M. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir Ácido-11 (100 mg) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C9H7BF2O4 227,96, m/z encontrado 229 [M+H]+.
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Figure BR122018076188A2_D0064
Exemplo A-9: Preparação de Ácido-12
Figure BR122018076188A2_D0065
KÜA*..
KOAt. GHjCN refluxo. 13 h
Mal.
DMF RT. 1 h
Etapa 2
O OMe
NBâ. AIEIN CC^.èO^C. 18 h
Etapa 3
Figure BR122018076188A2_D0066
Figure BR122018076188A2_D0067
B- ts [nec-perrti I gli col ato) diborcnD. Pd(dppf)Cl2. dic-XBnc, SÜ^C, 3 h
Figure BR122018076188A2_D0068
! WNnan, WdON, AT.
h, 2 W HCl. ΚΪ. Mirilh.
Etapa λ
Etapa 5
Etapa 6
Figure BR122018076188A2_D0069
NríQn, HjO, AT. 5 h
Figure BR122018076188A2_D0070
Âcido-12
EtBpa f [00210] Etapa-1: A uma solução agitada de composto-1 (10 g, 60,2 mmols) em DCM (100 ml) foi adicionado TiCk (1 M solução em DCM, 150 mL, 150 mmols) gota a gota em temperatura ambiente (RT). Em seguida, Br2 (3,09 mL, 60,2 mmols) foi adicionado à mistura de reação em RT. A mistura de reação foi agitada em RT durante 15 min. O progresso da reação foi monitorado por TLC. TLC mostrou a formação de dois pontos polares próximos com consumo completo do composto 1. A reação foi extinguida com água gelada e extraída em éter de petróleo (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, e secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o material bruto. O composto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (malha 100-200, 100% éter de petróleo) e 2,5 g do composto 2 (2,5 g, 12%), 8 g do composto 2A, e 5,4 g de uma mistura do composto 2 e composto 2A foram isolados.
[00211] Etapa 2: A uma solução agitada do composto 2 (2,4 g, 9,836 mmols) em DMF (48 mL) foi adicionado K2CO3 (2,0 g, 14,75 mmols) em RT e foi agitada em RT durante 30 min. Em seguida, Mel (0,735 mL, 11,8 mmols) foi adicionado em rt e agitada na mesma temperatura durante duas horas. O progresso da reação foi monitorado
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71/236 por TLC. TLC mostrou a formação de um ponto não polar com consumo completo do composto 2. A mistura de reação foi extinguida com água gelada e extraída em EtOAc (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, e secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o material bruto. O composto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (malha 100-200, 2% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar o composto 3 (2,5 g, 99%).
[00212] Etapa 3: A uma solução agitada do composto 3 (2,5 g, 9,689 mmols) em CCk (25 mL) foi adicionado AIBN (317 mg, 1,937 mmol) e NBS (2,06 g, 11,627 mmols) em RT. A mistura de reação foi refluxada durante 18 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo bruto. O resíduo foi diluído com água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para adquirir o material bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (fase normal, 3% de EtOAc : éter de pet.) para obter o composto 4 (1,5 g, 46%) como xarope amarelo.
[00213] Etapa 4: A uma solução agitada do composto 4 (1,3 g, 3,869 mmols) em CH3CN (26 ml) foi adicionado KOAc (1,13 g, 11,607 mmols) em RT. A mistura de reação foi agitada em temperatura de refluxo durante 18 h. O progresso da reação monitorado por TLC e TLC mostrou a formação de um ponto polar com consumo completo de material de partida. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo bruto. O resíduo bruto foi diluído com água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para adquirir o composto 5 (1,2 g, 98%) como um sólido esbranquiçado.
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72/236 [00214] Etapa 5: A uma solução agitada do composto 5 (1,7 g, 5,379 mmols) em 1,4-dioxano (20 vol) foi adicionado KOAc (1,58 g,
16,13 mmols) e bis-(neopentilglicolato) diborano (2,43 g, 10,759 mmols) em RT. A mistura de reação foi desgaseificada e carregada com argônio durante 20 min. Em seguida, Pd (dppf)Cl2. DCM (0,219 g, 0,268 mmol) foi adicionado em rt. A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi resfriada em rt e foi filtrado através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um material bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (malha 100-200, 15% - 20% de EtOAc: éter de petróleo) para proporcionar o composto-6 (1,5 g, 80%) como um xarope amarelo.
[00215] Etapa 6: A uma solução agitada do composto 6 (1,5 g, semipuro, 4,285 mmols) em MeOH (10 vol) foi adicionado NaOH a 1N (0,514 g, 12,857 mmols) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em RT durante 5 h. O progresso da reação monitorado por TLC e TLC mostrou a formação de ponto polar com consumo completo de material de partida. A mistura de reação foi acidificada com HCl a 2 N em pH 3,0 e continuou agitando em RT durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (2 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura solução e secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto bruto. O composto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para adquirir o composto 7 (400 mg, 42%) como sólido amarelo pálido.
[00216] Etapa 7: A uma solução agitada do composto 7 (400 mg,
1,8 mmol) em H2O (20 vol) foi adicionado NaOH (216 mg, 5,404 mmols) a 0°C. A mistura de reação foi deixada em RT durante 5 h. O progresso da reação monitorado por TLC e TLC mostrou a formação
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73/236 de um ponto polar com consumo completo de material de partida. A mistura de reação foi acidificada com HCl a 2 N em pH 4,0 a 0Ό e foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto 8 (303 mg, 80%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): δ
12,6 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,0 (s, 3 H); LC-MS: m/z 209,01 [M+H]+.
Exemplo A-10: Preparação de Ácido-13
Figure BR122018076188A2_D0071
Figure BR122018076188A2_D0072
Âcid-E-13 [00217] Ácido-13 foi preparado a partir de iodoetano com o composto 2 seguido pelo mesmo método como a síntese do Ácido-12.
[00218] Etapa 1: A uma solução agitada do composto 2 (3 g, 12,3 mmols) em DMF (30 mL) foi adicionado K2CO3 (2,54 g, 18,4 mmols) em RT e foi agitada durante 30 min. Em seguida, Eti (2,92 mL, 36,9 mmols) foi adicionado em RT, e a mistura de reação foi agitada em RT durante 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. TLC mostrou a formação de um ponto não polar com consumo completo de material de partida. A mistura de reação foi extinguida com água gelada e foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, e secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um material bruto. O composto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (malha 100-200: 2-4% de EtOAc em éter de pet.) para proporcionar 0 composto 3 (2,2 g, 66%) como um líquido incolor. Ή RMN (300 MHz, DMSO-de): δ 12,6 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,32 (qt, 2 H), 1,28 (t, 3 H); LC-MS: m/z 223,33 [M+H]+.
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Figure BR122018076188A2_D0073
Exemplo A-11: Preparação de Ácido-14 [00219] Este composto foi preparado a partir de ácido 5-hidróxi-2metilbenzoico de uma maneira similar ao Exemplo A-1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ch) 8,22 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 2,54 (s, 3 H).
Exemplo B-1: Preparação de 4-Fluorobenzil-L-valinato
Figure BR122018076188A2_D0074
Figure BR122018076188A2_D0075
[00220] A uma solução de /V-BOC-(S)-valina (500,00 g, 2,30 rnols, 1,00 eq) e álcool 4-fluorobenzílico (290 g, 2,30 mol, 248,10 mL) em DCM seco (6,0 L) foram adicionados DCC (854 g, 4,14 mol, 838 mL) e DMAP (39,36 g, 322,19 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25Ό durante 15 h. A mistura foi filtrada e lavada com DCM (2 L) e concentrada para produzir o produto bruto. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (S1O2, Éter de petróleo/Acetato de etila = 50/1 a 10:1) para produzir 4-fluorobenzil (terc-butoxicarbonil)-Lvalinato (708 g, 95% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz CDCh) δ 7,35 (dd, J = 8,2, 5,5, Hz, 2 H), 7,05 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 5,19 - 5,08 (m, 2 H), 5,01 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,25 (dd, J = 8,4, 4,4, Hz, 1 H), 2,13 (dd, J= 6,2, 11,9 Hz, 1 H), 1,44 (s, 9 H), 0,93 (d, J =
7,1 Hz, 3 H), 0,84 (d, J= 7,1 Hz, 3 H).
[00221] A mistura de 4-fluorobenzil (terc-butoxicarbonil)-L-valinato (1,06 kg, 3,26 rnols) em EtOAc/HCI (6,0 L) foi agitada a 25Ό durante 14 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir cloridrato de 4-fluorobenzil L-valinato (780 g, 91%) foi obtido como um sólido branco. Ή RMN (400 MHz CDCh) δ 8,90 (br s, 3 H), 7,37 (dd, J = 8,2, 5,5,Hz, 2 H), 7,03 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,29 - 5,10 (m, 2 H), 3,95
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75/236 (br s, 1 H), 2,44 (dd, J = 11,0, 6,6 Hz, 1 H), 1,08 (dd, J = 10,1, 7,1 Hz, 6 H).
Exemplo 1. 2,6-Dimetilfenil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-alaninato (6-001)
Figure BR122018076188A2_D0076
Figure BR122018076188A2_D0077
Figure BR122018076188A2_D0078
[00222] A uma solução do composto 1 (1,22 g, 10,0 mmols), com posto 2 (1,98 g, 10,5 mmols) e DMAP (122 mg, 1,00 mmol) em diclorometano (50 mL) foi lentamente adicionado DCC (2,26 g, 11,0 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 10°C durante a noite . A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílicagel (PE:EA = 10:1 a 5:1) para produzir o composto 3 (2,0 g, rendimento de 68%) como um sólido branco, o qual foi usado para as seguintes etapas e confirmado no estágio final.
[00223] A uma solução do composto 3 (1,0 g, 3,4 mmols) em acetato de etila (20 mL) foi lentamente adicionada uma solução de HCl em acetato de etila (4 M, 20 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 10°C durante uma hora. TLC (PE:EA = 10:1) mostrou que o material de partida foi completamente consumido. A mistura de reação foi concentrada até a secura para produzir o composto 4 (750 mg, rendimento de 95%) como um sólido branco.
[00224] A uma solução de Ácido-01 (ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1(4), 165-169, 178 mg, 1,00 mmol), composto 4 (230 mg, 1,00 mmol),
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EDC (384 mg, 2,00 mmols) e HOBt (270 mg, 2,00 mmols) em DMF (5 mL) foi adicionado DIPEA (387 mg, 3,00 mmols). A mistura de reação foi agitada a 10Ό durante a noite, e em seguida co ncentrada e purificada por HPLC prep. para produzir 6-001(270 mg, rendimento de 76%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,31 (s, 1 H), 9,02 (d, J = 6,62 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,00 (dd, J = 7,94 Hz,
1,32 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,38 Hz, 1 H), 7,13-6,99 (m, 3 H), 5,04 (s, 2 H), 4,74 (t, J = 6,84 Hz, 1 H), 2,10 (s, 6 H), 1,63 (d, J = 7,06 Hz, 3 H);
[00225] ESI-MS: m/z 354 [M+H]+; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 2. terc-butil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-alaninato (6-002)
OH
6-002 [00226] Este composto foi preparado a partir de (S)-alanina tercbutil éster e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,30 (s, 1 H), 8,68 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,96 - 7,92 (m, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 4,30 (quint., J =
6,1 Hz, 1 H), 1,37 (s, 9 H), 1,35 (d, J= 6,1 Hz, 3 H); ESI-MS: m/z 364 [M+OAc]-; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 3. (1-Hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-valina (6-003) [00227] O Composto 6-003 foi preparado a partir de Ácido-04 e terc-Butil L-valinato de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1 seguido pela adição de HCI e purificação por HPLC prep. (coluna:
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Luna C8 100 x 30 mm; fase líquida: 0,1% de TFA-ACN; B %: 10% 35%, 12 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) δ 12,53 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,43 - 7,13 (m, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,27 (dd, J = 8,2 Hz, 6,4 Hz, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,22 - 1,99 (m, 1 H), 0,94 (t, J = 6,8 Hz, 6 H); ESI-MS: m/z 292 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,18% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 4. Benzil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6 carbonil)glicinato (6-004)
Figure BR122018076188A2_D0079
6-004 [00228] Este composto foi preparado a partir de glicina benzil éster e Ácido-01 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) δ 9,32 (s, 1 H), 8,99 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,93 (dd, J = 7,9, 1,32 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 7,94 Hz, 1 H), 7,41 - 7,21 (m, 5 H), 5,14 (s, 2 H), 5,03 (s, 2 H), 4,06 (d, J = 5,7 Hz, 2 H); ESI-MS: m/z 326 [M+H]+; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 5. Benzil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-valinato (6-005)
Figure BR122018076188A2_D0080
[00229] Este composto foi preparado a partir de (S)-valina benzil éster e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,31 (br s, 1 H), 8,66 (d, J = 7,5 Hz, 1
H), 8,23 (s, 1 H), 7,95 (dd, J = 7,9, 1,76 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1
H), 7,38 - 7,31 (m, 4 H), 5,24 - 5,09 (m, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 4,33 (t, J =
7,5 Hz, 1 H), 2,29 - 2,11 (m, 1 H), 0,95 (dd, J = 18,96, 6,62 Hz, 6 H).
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ESI-MS: m/z 368 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,3% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 6. Benzil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-leucinato (6-006)
Figure BR122018076188A2_D0081
[00230] Este composto foi preparado a partir de (S)-leucina benzil éster e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,32 (s, 1 H), 8,79 (d, J = 7,94 Hz, 1 H),
8,23 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,38 -
7,25 (m, 5 H), 5,12 (s, 2 H), 5,03 (s, 2 H), 4,52 (dd, J = 6,8, 3,31 Hz, 1 H), 1,90-1,42 (m, 3 H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 6,39 Hz, 6 H); ESI-MS: m/z 382 [M+H]+; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 7. Benzil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-serinato (6-007)
Figure BR122018076188A2_D0082
[00231] Este composto foi preparado a partir de (S)-serina benzil éster e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,34 (s, 1 H), 8,67 (d, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,80 (d, 2 H), 7,41 - 7,26 (m, 4 H), 5,14 (s, 2 H), 5,03 (s, 2 H), 4,58 (m, 1 H), 3,88 - 3,77 (m, 2 H); ESI-MS: m/z 356 [M+H]+; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
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Exemplo 8. Benzil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-metioninato (6-008)
Figure BR122018076188A2_D0083
[00232] Este composto foi preparado a partir de (S)-metionina benzil éster e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo
1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,32 (br s, 1H) 8,84 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1 H),
7,38 - 7,22 (m, 5 H), 5,14 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 5,03 (s, 2 H), 4,68 - 4,51 (m, 1 H), 2,68 - 2,51 (m, 2 H), 2,12 - 2,04 (m, 2 H), 2,01 (s, 3 H); ESIMS: m/z 400 [M+H]+; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 9. Benzil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-fenilalaninato (6-009)
Figure BR122018076188A2_D0084
[00233] Este composto foi preparado a partir de (S)-fenilalanina benzil éster e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,31 (s, 1 H), 8,92 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H,), 7,36 - 7,14 (m, 9 H), 5,11 (d, J = 4,41 Hz, 2 H), 5,02 (s, 2 H),
4,65 - 4,77 (m, 1 H), 3,22 - 3,07 (m, 2 H);
[00234] ESI-MS m/z 416 [M+H]+; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
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Exemplo 10. Benzil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-asparaginato (6-010)
Figure BR122018076188A2_D0085
[00235] Este composto foi preparado a partir de (S)-glutamina benzil éster e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo
1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,90 (d, J = 7,06 Hz, 1H) 8,25 (s, 1 H), 7,96 (dd, J = 8,0, 1,76 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,36 -
7,31 (m, 5 H), 6,82 (br s, 1 H), 5,19 - 5,10 (m, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 4,47 (br s, 1 H), 2,28 - 2,19 (m, 2 H), 2,16 - 2,04 (m, 1 H), 2,03-1,90 (m, 1 H); ESI-MS m/z 397 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,39% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 11. Benzil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-glutaminato (6-011)
Figure BR122018076188A2_D0086
Figure BR122018076188A2_D0087
[00236] Este composto foi preparado a partir de (S)-glutamina benzil éster e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo
1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,82 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,2, 1,54 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,42 (br s, 1 H), 7,38 - 7,23 (m, 5 H), 6,97 (br s, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 4,78 - 4,90 (m, 1 H), 2,58 - 2,81 (m, 2 H); ESI-MS m/z 383 [M+H]; pureza de HPLC : 98,69% (220 nm), 97,33% (254 nm).
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Exemplo 12. Benzil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-prolinato (6-012)
Figure BR122018076188A2_D0088
[00237] Este composto foi preparado a partir de (S)-prolina benzil éster e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7,92 (s, 1 H), 7,66 - 7,53 (m, 1 H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,41 - 7,13 (m, 5 H), 5,16 (s, 2 H), 5,05 - 4,95 (m, 2 H), 4,55 (dd, J = 7,9, 4,41 Hz, 1 H), 3,61 - 3,47 (m, 2 H), 2,36 - 2,24 (m, 1 H), 1,99-1,76 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 366 [M+H]; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 13. Benzil 2-(1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6 carboxamido)-2-metilpropanoato (6-013)
Figure BR122018076188A2_D0089
[00238] Este composto foi preparado a partir de benzil 2-amino-2metilpropanoato e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,31 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H),
8,20 (s, 1 H), 7,90 (dd, J = 7,94, 1,32 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,94 Hz, 1 H), 7,34 - 7,18 (m, 5 H), 5,04 (d, J = 13,67 Hz, 4 H),1,48 (s, 6 H); ESIMS m/z 354 [M+H]; pureza de HPLC : 99,78% (220 nm), 100% (254 nm).
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Figure BR122018076188A2_D0090
Exemplo 14. 2,6-Dimetilbenzil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-alaninato (6-014)
Figure BR122018076188A2_D0091
K2CO3, DMF
Figure BR122018076188A2_D0092
Figure BR122018076188A2_D0093
[00239] A mistura do composto 5 (775 mg, 5,00 mmols), composto (1,00 g, 5,25 mmols) e K2CO3 (1,38 g, 10,0 mmols) em DMF (20 mL) foi agitada a 10Ό durante a noite. A mistura de re ação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel (PE:EA = 10:1 a 5:1) para produzir 0 composto 6 (1,3 g, rendimento de 89%) como um sólido branco. De uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1, 6-014 foi obtido em mais duas etapas a partir do composto 6. Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,30 (s, 1 H), 8,82 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1
H), 7,15 - 7,07 (m, 1 H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 5,21 - 5,08 (m, 2 H), 5,05 - 4,96 (m, 2 H), 4,43 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,29 (s, 6 H), 1,37 (d, J =
7,1 Hz, 3 H); ESI-MS: m/z 390 [M+Na]+; pureza de HPLC : 98,83% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 15. 2-Fenilpropan-2-il (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-alaninato (6-015)
Figure BR122018076188A2_D0094
[00240] A uma solução do composto 7 (1,36 g, 10 mmols) em THF seco (20 mL) foi lentamente adicionado NaH (60% em óleo mineral, 240 mg, 10 mmols) a 0Ό. A mistura foi agitada a 10 Ό durante 0,5 hoPetição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 98/255
83/236 ra. Em seguida, CCI3CN (1,43 g, 10 mmols) foi adicionado gota a gota a 0°C, a mistura resultante foi agitada a 10°C dura nte uma hora. O solvente orgânico foi removido sob vácuo, e o resíduo foi suspenso em hexano (20 mL) e MeOH (1 mL). O sólido foi removido por filtração e lavado com hexano (3x5 mL). O filtrado foi concentrado até a secura para produzir o composto 8 (2,4 g, rendimento de 86%) como um óleo amarelo.
[00241] A solução do composto 8 (837 mg, 3 mmols) e composto 9 (622 mg, 2 mmols) em DCM (30 mL) foi agitada a 10°C durante uma hora. TLC (PE:EA = 5:1) indicou que o material de partida foi completamente consumido. A suspensão foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (PE:EA = 10:1 a 5:1) para produzir o composto 10 (850 mg, rendimento de 98%) como um óleo amarelo.
[00242] A uma solução do composto 10 (429 mg, 1 mmol) em DMF (5 mL) foi lentamente adicionado piperidina (85 mg, 1 mmol), a mistura de reação foi agitada a 10°C durante uma hora. TLC (PE:EA = 5:1) indicou que o material de partida foi completamente consumido. A suspensão foi filtrada. O filtrado foi concentrado até a secura em vácuo para produzir o composto 11 (200 mg, rendimento de 97%) como um óleo amarelo.
[00243] A uma solução de Ácido-1 (178 mg, 1 mmol), composto 11 (207 mg, 1 mmol), EDCI (384 mg, 2 mmols) e HOBT (270 mg, 2 mmols) em DMF (5 mL) foi adicionado DIPEA (387 mg, 3 mmols). A mistura foi agitada a 10°C durante a noite, e em se guida purificada por HPLC prep. para produzir 6-015 (50 mg, rendimento de 14%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,28 (s, 1 H), 8,73 (d, J = 7,1 Hz, 1H,), 8,24 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,39 - 7,34 (m, 2 H), 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,24 - 7,18 (m, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 4,46 (q, J = 7,3 Hz, 1H,), 1,69 (d, J = 8,4 Hz, 6 H),
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1,42 (d, J = 7,50 Hz, 3 H). ESI-MS m/z 390 [M + Na]+; pureza de HPLC : 98,55% (220 nm), 98,90% (254 nm).
Exemplo 16. Metil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-alaninato (6-016)
6-016 [00244] Este composto foi preparado a partir de (S)-alanina metil éster e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,30 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 4,45 (quint., J = 7,2 Hz, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 264 [M+H] +; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 17. Benzil (S)-2-(1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol6-carboxamido)-3,3-dimetilbutanoato (6-017)
6-017 [00245] Este composto foi preparado a partir de benzil (S)-2-amino-
3,3-dimetilbutanoato e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-X) 9,34 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40 - 7,29 (m, 5 H), 5,18 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 5,11 (d, J =
12,5 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 4,44 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 1,02 (s, 9 H); ESI-MS m/z 382 [M+H]+; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
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Exemplo 18. Metil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-D-fenilalaninato (6-018)
6-018 [00246] Este composto foi preparado a partir de benzil (S)fenilalanina metil éster e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 9,31 (s, 1 H), 8,87 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,89 (dd, J = 7,9, 1,32 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,25 - 7,32 (m, 4 H), 7,16 - 7,22 (m, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 4,68 (ddd, J = 9,7, 7,7, 5,5 Hz, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 3,05 - 3,22 (m, 2 H); ESI-MS m/z 340 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,83% (220 nm), 95,71% (254 nm).
Exemplo 19. (R)-1-Feniletil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-alaninato (6-019)
6-019 [00247] Este composto foi preparado a partir de (R)-1-feniletan-1-ol, composto 2 e Ácido-01 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,28 (s 1 H), 8,80 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1
H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,37 - 7,30 (m, 5 H), 5,80 (m, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,48 (t, J = 6,8 Hz,1 H), 1,43-1,41 (m, 6
H); ESI-MS m/z 376 [M+Na]+; pureza de HPLC : 99,63% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 20. (R)-1-Feniletil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-020)
6-020
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86/236 [00248] Este composto foi preparado a partir de (R)-1-feniletan-1-ol, M-BOC-(S)-valina e Ácido-01 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,28 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 7,6 Hz,1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,38 - 7,26 (m, 5 H), 5,83 (m, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 4,29 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,23 -
2,18 (m, 3 H), 0,98 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); ESIMS m/z 404 [M+Na]+; pureza de HPLC : 99,80% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 21. (R)-1-feniletil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-fenilalaninato (6-021)
Figure BR122018076188A2_D0095
[00249] Este composto foi preparado a partir de (R)-1-feniletan-1-ol, M-BOC-(S)-fenilalanina e Ácido-01 de uma maneira similar ao Exemplo
1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,28 (s, 1 H), 8,86 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
7,31 - 7,24 (m, 10 H), 5,75 (m, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 4,68 (m, 1 H), 3,14 (d, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 452 [M+Na]+; pureza de HPLC : 99,22% (220 nm), 98,01% (254 nm).
Exemplo 22. (S)-1-feniletil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-alaninato (6-022)
Figure BR122018076188A2_D0096
[00250] Este composto foi preparado a partir de (S)-1-feniletan-1-ol, M-BOC-(S)-alanina e Ácido-01 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,28 (s, 1 H), 8,78 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,32 - 7,26 (m, 5
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H), 5,79 (m, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,49 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,45 (d, J =
6,8 Hz, 3 H), 1,36 (d, J = 7,6 Hz, 3 H);
[00251] ESI-MS m/z 376 [M+Na]+; pureza de HPLC : 94,63% (220 nm), 91,44% (254 nm).
Exemplo 23. (S)-1-Feniletil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-023)
6-023 [00252] Este composto foi preparado a partir de (S)-1-feniletan-1-ol, M-BOC-(S)-valina e Ácido-01 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,33 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40 - 7,30 (m, 5 H), 5,87 (m, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 4,35 (m, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,91 - 0,89 (m, 6 H); ESI-MS m/z 404 [M+Na]+; pureza de HPLC : 98,86% (220 nm), 98,19% (254 nm).
Exemplo 24. (S)-1-feniletil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-fenilalaninato (6-024)
6-024 [00253] Este composto foi preparado a partir de (S)-1-feniletan-1-ol, M-BOC-(S)-fenilalanina e Ácido-01 de uma maneira similar ao Exemplo
1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,02 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 8,0 Hz,1 H),
8.17 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,31 -
7.17 (m, 10 H), 5,85 (m, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,76 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 3,17 (m, 1 H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 452 [M+Na]+; pureza de HPLC : 98,92% (220 nm), 98,77% (254 nm).
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Exemplo 25. Metil (R)-2-(1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol6-carboxamido)-4-fenilbutanoato (6-025)
Figure BR122018076188A2_D0097
Figure BR122018076188A2_D0098
[00254] A uma solução do composto 12 (1 g, 5,6 mmold) em MeOH (40 mL) foi borbulhado gás HCl a 0°C durante 30 min. Em seguida, a mistura foi concentrada até a secura a 35°C. O resí duo foi lavado com
MTBE e filtrado para produzir o composto 13 (0,80 g, 73%), o qual foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[00255] O Composto 6-025 foi preparado a partir de 13 e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,33 (br s, 1 H), 8,86 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,76 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,26 -
7,33 (m, 2 H), 7,16 - 7,25 (m, 3 H), 5,06 (s, 2 H), 4,36 - 4,47 (m, 1 H),
3,64 (s, 3 H), 2,62 - 2,83 (m, 2 H), 2,03 - 2,18 (m, 2 H); ESI-MS m/z 354 [M+H]; pureza de HPLC : 99,62% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 26. Metil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-fenilalaninato (6-026)
Figure BR122018076188A2_D0099
[00256] Este composto foi preparado a partir de (S)-fenilalanina metil éster e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo
1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 9,31 (s, 1 H), 8,87 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,84 - 7,92 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 -
7,31 (m, 4 H), 7,16 - 7,22 (m, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 4,62 - 4,74 (m, 1 H),
3,64 (s, 3 H), 3,05 - 3,22 (m, 2 H);
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89/236 [00257] ESI-MS m/z 340 [M+H] +; pureza de HPLC : 99,08% (220 nm), 99,48% (254 nm).
Exemplo 27. Metil (S)-2-(1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol6-carboxamido)-4-fenilbutanoato (6-027)
6-027 [00258] Este composto foi preparado a partir de ácido (S)-2-amino-
4-fenilbutanoico e Ácido-01 de uma maneira similar ao Exemplo 25. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,33 (s, 1 H), 8,86 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 7,78 Hz, 1 H), 7,26 - 7,32 (m, 2 H), 7,17 - 7,25 (m, 3 H), 5,06 (s, 2 H), 4,35 - 4,47 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 2,61 - 2,83 (m, 2 H), 2,03 - 2,17 (m, 2 H); ESI-MS m/z 354 [M+H] +; pureza de HPLC : 99,39% (220 nm).
Exemplo 28. Metil (S)-2-(1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol6-carboxamido)-5-fenilpentanoato (6-028) [00259] Este composto foi preparado a partir de ácido (S)-2-amino-
5-fenilpentanoico e Ácido-01 de uma maneira similar ao Exemplo 25 seguido por separação quiral por HPLC quiral. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,32 (s, 1 H), 8,78 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,96 (dd, J = 7,9, 1,13 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 - 7,31 (m, 2 H), 7,13 - 7,22 (m, 3 H), 5,05 (s, 2 H), 4,48 (q, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 2,61 (t, J = 6,65 Hz, 2 H), 1,83 (q, J = 7,53 Hz, 2 H), 1,60-1,75 (m, 2 H); ESI-MS m/z 389 [M+Na] +; pureza de HPLC : 98,89% (220 nm), 98,87% (254 nm).
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Exemplo 29. Metil (R)-2-(1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol6-carboxamido)-5-fenilpentanoato (6-029)
Figure BR122018076188A2_D0100
[00260] Este composto foi preparado a partir de ácido (R)-2-amino5-fenilpentanoico e Ácido-01 de uma maneira similar ao Exemplo 25 seguido por separação quiral por HPLC quiral. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,31 (s, 1 H), 8,78 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,96 (dd, J = 7,9, 1,38 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,24 - 7,30 (m, 2 H), 7,14 - 7,21 (m, 3 H), 5,05 (s, 2 H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 2,61 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 1,82 (q, J = 7,7 Hz, 2 H), 1,60-1,76 (m, 2 H); ESI-MS m/z 368 [M+H] +; pureza de HPLC : 98,74% (220 nm), 98,50% (254 nm).
Exemplo 30. 4-Fluorobenzil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-030)
Figure BR122018076188A2_D0101
[00261] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, V-BOC-(S)-valina e Ácido-01 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,34 (s, 1 H), 8,67 (d, J =
7,6 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 2 H), 7,21 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 5,19 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 4,33 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 386 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,85% (220 nm), 100% (254 nm).
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Exemplo 31. 2,4-Difluorobenzil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-031)
Figure BR122018076188A2_D0102
[00262] Este composto foi preparado a partir de álcool 2,4difluorobenzílico, /V-BOC-(S)-valina e Ácido-01 de uma maneira similar ao Exemplo 1. Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,34 (s, 1 H), 8,63 (d, J =
7,6 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,55 - 7,46 (m, 4 H), 5,18 (d, J= 12,4 Hz, 1 H), 5,11 (d, J= 12,4 Hz, 1 H), 5,02 (s, 2 H),
4,28 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,88 (d, J= 6,8 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 404 [M+H]+; pureza de HPLC: 99,32% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 32. Benzil (1-hidróxi-3,3-dimetil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-032)
Figure BR122018076188A2_D0103
Áad-s-2 [00263] Este composto foi preparado a partir de Ácido-02 (WO 2012109164 A1) e (S)-valina benzil éster de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,62 (d, J =
7,6 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,53 - 7,30 (m, 5 H), 5,19 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 5,15 (d, J =
12,4 Hz, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 396 [M+H]; pureza de HPLC : 98,56% (220 nm), 100% (254 nm).
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 107/255
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Exemplo 33. 4-Fluorobenzil (1-hidróxi-3,3-dimetil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-033) [00264] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-02 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 8,62 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),
8,16 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,20 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,20 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 5,10 (d, J = 12,4 Hz, 1H)4,34 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 2,20 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 1,47 (s, 6 H), 0,99 (d, J = 5,6 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 5,6 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 414 [M+H]+; pureza de HPLC : 97,59% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 34. 2,4-Difluorobenzil (1-hidróxi-3,3-dimetil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-034) [00265] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-02 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 8,61 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
8,14 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,56 (q, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1 H),
5,16 (q, J = 12,4, 26,8 Hz, 2 H), 4,31 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 2,17 (m, 1 H),
1,46 (s, 6H 0,98 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 7,2 Hz, 3H)-; ESI-MS m/z 432 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,84% (220 nm), 100% (254 nm).
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 108/255
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Exemplo 35. Benzil (7-fluoro-1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-035)
Figure BR122018076188A2_D0104
[00266] Este composto foi preparado a partir de álcool benzílico, NBOC-(S)-valina e Ácido-03 de uma maneira similar ao Exemplo 1. ESIMS m/z 386 [M+H]+; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 36. 4-Fluorobenzil (7-fluoro-1-hidróxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-036)
Figure BR122018076188A2_D0105
[00267] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, N-BOC-(S)-valina e Ácido-03 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,38 (s, 1 H), 8,58 (d, J =
7,6 Hz, 1 H), 7,65 - 7,47 (m, 1 H), 7,45 - 7,43 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,23 - 7,19 (m, 2 H), 5,20 - 5,11 (m, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 4,38 -
4,35 (m, 1 H), 2,19 - 2,12 (m, 1 H), 0,94-,091 (m, 6 H); ESI-MS m/z 404 [M+H]+; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 37. 2,4-Difluorobenzil (7-fluoro-1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-037)
Figure BR122018076188A2_D0106
[00268] Este composto foi preparado a partir de álcool 2,4difluorobenzílico, N-BOC-(S)-valina e Ácido-03 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8,57 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),
7,66 - 7,57 (m, 2 H), 7,32 - 7,29 (m, 2 H), 7,28 - 7,12 (m, 1 H), 5,24 Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 109/255
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5,13 (m, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 4,36 - 4,32 (m, 1 H), 2,18 - 2,09 (m, 1 H), 0,93 - 0,90 (m, 6 H); ESI-MS m/z 422 [M+H]+; pureza de HPLC : 95,88% (220 nm), 97,81% (254 nm).
Exemplo 38. Benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-038)
6-038 [00269] Este composto foi preparado a partir de Ácido-04 e (S)valina benzil éster de uma maneira similar à última etapa do Exemplo
1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,03 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,41 - 7,23 (m, 7 H), 5,16 (dd, J = 12,4 Hz, J = 20,0 Hz, 2 H), 4,96 (s, 2 H), 4,35 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,18 - 2,13 (m, 1 H), 0,94 (d, J = 5,6 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 382 [M+H]; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 39. 2,4-Difluorobenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-039)
6-039 [00270] Este composto foi preparado a partir de álcool 2,4difluorobenzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8,57 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),
7,66 - 7,57 (m, 2 H), 7,32 - 7,29 (m, 2 H), 7,28 - 7,12 (m, 1 H), 5,24 -
5,13 (m, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 4,36 - 4,32 (m, 1 H), 2,18 - 2,09 (m, 1 H), 0,93 - 0,90 (m, 6 H); ESI-MS m/z 418 [M+H]+; pureza de HPLC : 95,88% (220 nm), 97,81% (254 nm).
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Exemplo 40. 4-Clorobenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-040)
6-040 [00271] Este composto foi preparado a partir de álcool 4clorobenzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 9,01 (s, 1 H), 8,56 (d, J =
7,5 Hz, 1 H), 7,43 (s, 4 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,15 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,33 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,19 -1,99 (m, 1 H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ESI-MS m/z 416 [M+H]+; pureza de HPLC : 97,85% (220 nm), 98,66% (254 nm).
Exemplo 41. 4-Trifluorometilbenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-041)
6-041 [00272] Este composto foi preparado a partir de álcool 4trifluorometilbenzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 9,01 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2 H),
7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H) 4,36 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,16 (dq, J = 13,56, 6,65 Hz, 1 H), 1,00 - 0,88 (m, 6 H); ESI-MS m/z 450 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,98% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 42. 3-Fluorobenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-042)
6-042
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96/236 [00273] Este composto foi preparado a partir de álcool 3fluorobenzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-X) 9,06 (s, 1 H), 8,63 (d, J =
7,8 Hz, 1 H), 7,44 (q, J = 7,36 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 7,21 - 7,13 (m, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 4,98 (s, 2 H),
4,37 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,23 - 2,13 (m, 1 H), 0,97 - 0,94 (m, 6 H); ESI-MS m/z 400 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,98% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 43. 3-Clorobenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-043)
Figure BR122018076188A2_D0107
[00274] Este composto foi preparado a partir de álcool 3clorobenzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-X) 9,01 (s, 1 H), 8,59 (d, J =
7,50 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,43 - 7,30 (m, 4 H), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,17 (d, J = 1,8 Hz, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,35 (t, J = 7,3 Hz, 1 H),
2,42 (s, 3 H), 2,21 - 2,09 (m, 1 H), 0,93 (d, J = 6,62,); ESI-MS m/z 416 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,67% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 44. 4-Cianobenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-044)
Figure BR122018076188A2_D0108
[00275] Este composto foi preparado a partir de álcool 4cianobenzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-X) 9,06 (s, 1 H), 8,65 (d, J =
7,5 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,28 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 4,38 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,24 - 2,12 (m, 1 H), 0,96
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97/236 (dd, J = 6,7, 1,63 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 407 [M+H]+; pureza de HPLC : 97,14% (220 nm), 98,60% (254 nm).
Exemplo 45. 4-Fluorobenzil (S)-2-(1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carboxamido)-2-fenilacetato (6-045)
6-045 [00276] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, M-BOC-(S)-fenilglicina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,13 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 7,39 - 7,29 (m, 6 H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,67 (d, J = 7,5 Hz, 1 H),
5,15 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 2,43 (s, 3 H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,70% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 46. 3-Trifluorometilbenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-046)
6-046 [00277] Este composto foi preparado a partir de álcool 3trifluorometilbenzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,01 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,56 - 7,83 (m, 4 H), 7,15 - 7,39 (m, 2 H), 5,27 (d, J = 1,8 Hz, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,35 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H),
2,15 (dd, J = 13,5, 6,8 Hz, 1 H), 0,93 (d, J = 6,17 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 450 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,75% (220 nm), 100% (254 nm).
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 113/255
98/236
Exemplo 47. 3-Cianobenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-047)
Figure BR122018076188A2_D0109
[00278] Este composto foi preparado a partir de álcool 3cianobenzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,01 (s, 1 H), 8,60 (d, J =
7,9 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,82 - 7,70 (m, 2 H), 7,63 - 7,56(m, 1 H),
7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,35 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,16 (dq, J = 13,45,
6,69 Hz, 1 H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 407 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,71% (220 nm), 94,02% (254 nm).
Exemplo 48. 2,4-Difluorobenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-048)
Figure BR122018076188A2_D0110
[00279] Este composto foi preparado a partir de álcool 2,4difluorobenzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,02 (s, 1 H), 8,62 (d, J =
7,9 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,27 - 7,03 (m, 4 H), 5,19 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,36 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,16 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 0,95 (dd, J = 6,84, 2,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 418 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,91% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 49. 4-Fluoro-3-(trifluorometil)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-049)
Figure BR122018076188A2_D0111
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99/236 [00280] Este composto foi preparado a partir de 4-fluoro-3trifluorometilbenzílico álcool, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,01 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,93 - 7,76 (m, 2 H), 7,68 - 7,49 (m, 1 H),
7,38 - 7,16 (m, 2 H), 5,24 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,33 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,14 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 0,93 (d, J = 7,1 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 468 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,57% (220 nm), 97,23% (254 nm).
Exemplo 50. 4-Fluorobenzil (S)-2-(1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-2-fenilacetato (6-050)
6-050 [00281] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, M-BOC-(S)-ciclopropilglicina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,03 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,83 (s., 1 H), 7,45 (s., 2 H), 7,36 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,28 -
7,14 (m, 3 H), 5,24 - 5,09 (m, 2 H), 4,97 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,79 (s, 1 H), 2,44 (d, J = 4,9 Hz, 3 H), 1,19 (s, 1 H), 0,60 - 0,35 (m, 4 H); ESI-MS m/z 398 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,52% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 51. 3-Cloro-4-fluorobenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-051)
6-051 [00282] Este composto foi preparado a partir de álcool 3-cloro-4fluorobenzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,02 (s, 1 H), 8,58 (d, J =
7,5 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 4,96 (s, 2
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H), 4,33 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,23 - 2,07 (m, 1 H), 0,97 0,86 (m, 6 H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; pureza de HPLC : 95,56% (220 nm), 98,25% (254 nm).
Exemplo 52. 4-Fluorobenzil (7-etil-1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-052)
6-052 [00283] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, V-BOC-(S)-valina e Ácido-05 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,98 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,47 - 7,43 (m, 2 H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,23 - 7,18 (m, 3 H), 5,14 (s,2 H), 4,96 (s, 2 H), 4,34 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 2,86 -
2,80 (m, 2 H), 2,13 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,06 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 4,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 414 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,93% (220 nm), 95,38% (254 nm).
Exemplo 53. Benzil (7-etil-1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-
6-carbonil)-L-valinato (6-053)
6-053 [00284] Este composto foi preparado a partir de (S)-valina benzil éster e Ácido-05 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,98 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
7,40 - 7,30 (m, 5 H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 4,96 (s,2 H), 4,36 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 2,84 (q, J = 7,2 Hz, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,16 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 396 [M+H]+; pureza de HPLC : 97,21% (220 nm), 95,72% (254 nm).
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Exemplo 54. 4-Trifluorometoxibenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-054)
6-054 [00285] Este composto foi preparado a partir de álcool 4trifluorometoxibenzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,01 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,44 - 7,30 (m, 3H) 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,36 - 5,08 (m, 2 H), 4,96 (s, 2 H), 4,34 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,22 - 2,07 (m, 1 H), 0,93 (d, J = 6,17 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 466 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,63% (220 nm), 95,53% (254 nm).
Exemplo 55. 3-Trifluorometoxibenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-055)
6-055 [00286] Este composto foi preparado a partir de álcool 3trifluorometoxibenzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,01 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 7,50Hz, 1 H), 7,54 - 7,49 (m, 1 H), 7,46 - 7,38 (m, 2 H) 7,36 -
7,31 (m, 2 H) 7,33 (d, J = 7,50Hz, 2 H) 7,21 (d, J = 7,9Hz, 1H) 5,29 -
5,17 (m, 2 H) 4,96 (s, 2 H) 4,35 (t, J = 7,3 Hz, 1H) 2,42 (s, 3H) 2,15 (dq, J = 13,51, 6,82 Hz, 1H) 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 466 [M+H]+; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
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Exemplo 56. 4-(Metilsulfonil)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-056)
Figure BR122018076188A2_D0112
[00287] Este composto foi preparado a partir de álcool 4(metilsulfonil)benzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,03 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 2 H),
7,43 - 7,19 (m, 2 H), 5,29 (s, 2 H), 4,96 (s, 2 H), 4,38 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,21 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 2,25 - 2,09 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 6,2 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 460 [M+H]+; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 57. 4-Fluorobenzil (7-etil-1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-057)
Figure BR122018076188A2_D0113
[00288] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-06 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8,90 (s, 1 H), 8,62 (d, J =
7,2 Hz, 1 H), 7,47 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 4 H), 5,19 (s, 2 H), 4,96 (s,2 H), 4,34 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,15 - 2,13 (m, 2 H), 0,94 (d, J = 4,4 Hz, 6 H), 0,77 (d, J = 5,2 Hz, 4 H); ESI-MS m/z 426 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,89% (220 nm), 99,55% (254 nm).
Exemplo 58. Benzil (7-etil-1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol6-carbonil)-L-valinato (6-058)
Figure BR122018076188A2_D0114
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103/236 [00289] Este composto foi preparado a partir de (S)-valina benzil éster e Ácido-06 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8,90 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),
7,41 - 7,35 (m, 5 H), 7,22 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 5,21 - 5,14 (m, 2 H), 4,96 (s,2 H), 4,35 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,16 - 2,14 (m, 2 H), 0,96 - 0,94 (m, 6 H), 0,79 - 0,76 (m, 4 H); ESI-MS m/z 408 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,97% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 59. 4-Fluorobenzil (S)-2-ciclobutil-2-(1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carboxamido)acetato (6-059)
Figure BR122018076188A2_D0115
[00290] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, ácido (S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2ciclobutilacético e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,02 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,38, 5,7 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,26 - 7,14 (m, 3 H), 5,23 - 5,02 (m, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,39 (dd, J = 9,3, 7,5 Hz, 1 H),
2,73 - 2,61 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,04 - 1,71 (m, 6 H); ESI-MS m/z 412 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,85% (220 nm), 94,70% (254 nm).
Exemplo 60. 4-Fluorobenzil (S)-2-ciclopentil-2-(1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carboxamido)acetato (6-060)
Figure BR122018076188A2_D0116
[00291] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2ciclopentilacético e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,01 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,6, 5,51 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,24 - 7,15 (m, 3
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H), 5,19 - 5,07 (m, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,29 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 2,41 (s,
H), 2,29 - 2,19 (m, 1 H), 1,80 - 1,38 (m, 8 H); ESI-MS m/z 426 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,85% (220 nm), 94,70% (254 nm).
Exemplo 61. 4-Fluorobenzil (3,7-dimetil-1-hidróxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-061)
Figure BR122018076188A2_D0117
[00292] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-07 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Y) 8,98 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,48 - 7,44 (m, 2 H), 7,33 (d, J =6,0 Hz, 1 H), 7,23 - 7,20 (m, 3 H), 5,20 - 5,11 (m,3 H), 4,32 (s, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 2,16 - 2,11(m, 1 H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 414 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,31% (220 nm), 99,01% (254 nm).
Exemplo 62. 4-Fluorobenzil (1-hidróxi-7-isopropil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-062)
Figure BR122018076188A2_D0118
[00293] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-08 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Y) 9,15 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,46 - 7,43 (m, 2 H), 7,22 - 7,16 (m, 4 H), 5,17 - 5,10 (m,2 H), 4,96 (s, 2 H), 4,34 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,19 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,15 - 2,10 (m, 1 H), 1,29-1,24 (m, 6 H), 0,87 (t, J = 3,2 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 428 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,85% (220 nm), 100% (254 nm).
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Exemplo 63. Benzil (1-hidróxi-7-isopropil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-063)
6-063 [00294] Este composto foi preparado a partir de (S)-valina benzil éster e Ácido-08 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,15 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,40 - 7,34 (m, 5 H), 7,19 (t, J = 1,6 Hz, 2 H), 5,12 (d, J = 2,4 Hz, 1 H);
4,96 (s,2 H), 4,35 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,24 - 3,17 (m, 1 H), 2,17 - 2,12 (m, 1 H), 1,29-1,23 (m, 6 H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 410 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,91% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 64. 4-fluorobenzil (1-hidróxi-7-propil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-064)
6-064 [00295] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, V-BOC-(S)-valina e Ácido-09 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,97 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,48 - 7,45 (m, 2 H), 7,31 (d, J =8,0 Hz, 1 H), 7,24 - 7,21 (m, 3 H), 5,12 (s,2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,35 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,86 -
2,80 (m, 2 H), 2,18 - 2,12 (m,1 H), 1,50 (s, 2 H), 0,93 (d, J =3,2 Hz, 6 H), 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 428 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,59% (220 nm), 93,52% (254 nm).
Exemplo 65. Benzil (1-hidróxi-7-isopropil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-065)
6-065
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106/236 [00296] Este composto foi preparado a partir de (S)-valina benzil éster e Ácido-09 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 8,97 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),
7,41 - 7,24 (m, 7 H), 5,17 (s,2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,36 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,85 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,18 - 2,13 (m,1 H), 1,50 (s, 2 H), 0,93 (d, J = 3,2 Hz, 6 H), 0,81 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 410 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,53% (220 nm), 94,89% (254 nm).
Exemplo 66. 4-Fluorobenzil 1-(1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carboxamido)ciclobutano-1-carboxilato (6-066)
Figure BR122018076188A2_D0119
[00297] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclobutano-1carboxílico e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 9,02 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 7,43 (dd, J = 8,4, 5,7 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,26 - 7,14 (m, 3 H), 5,14 (s, 2 H),
4,96 (s, 2 H), 2,60 - 2,54 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,35 - 2,22 (m, 2 H), 2,04 - 1,78 (m, 2 H); ESI-MS m/z 398 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,46% (220 nm), 97,78% (254 nm).
Exemplo 67. (5-Fluoropiridin-2-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-067)
Figure BR122018076188A2_D0120
[00298] A mistura de 14 (500 mg, 4 mmols) e LiAlH4 (202 mg, 5 mmols) em THF (10 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3
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107/236 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 0°C durante 12 h sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi extinguida por tartarato de potássio e sódio saturado (0,8 mL) a 15°C, e em segui da filtrada. A mistura foi diluída com H2O (5 mL) e extraída com EtOAc (5 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 mL x 2), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 15 (236 mg, 52%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 8,43 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,45 - 7,41 (m, 1 H), 7,31 -
7,27 (m, 1 H), 4,76 (s, 2 H). A mistura de 15 (1 g, 8 mmols), DCC (3 g, 16 mmols), DMAP (96 mg, 786 umol) e M-BOC-(S)-valina (2 g, 9 mmols) em DCM (5 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 25°C du rante 12 h sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, PE/EtOAc = 5:1) para produzir 16 (1,3 g, 51%) como um líquido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 8,55 (s, 1 H), 7,71 - 7,83 (m, 1 H), 7,54 - 7,51 (m, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,22 - 5,13 (m, 2 H),
3,91 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,06 - 2,02 (m, 1 H), 1,38 (s, 9 H), 0,87 (d, J =
6,4 Hz, 6 H).
[00299] A uma mistura de 16 (1,3 g, 4 mmols) em EtOAc (20 mL) foi adicionado HCl/EtOAc (6 M, 10 mL). A mistura foi agitada a 15°C durante duas horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 17 (800 mg, 77%) como um sólido amarelo.
[00300] 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1 H),
8,51 (s, 2 H), 7,84 - 7,80 (m, 1 H), 7,65 - 7,61 (m, 1 H), 5,36 - 5,27 (m, 2 H), 4,04 - 4,00 (m, 1 H), 2,23 - 2,19 (m, 1 H), 0,99 - 0,94 (m, 6 H).
[00301] A composto 6-067 foi preparado a partir de 17 e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,96 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 2,4
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Hz, 1H) 7,78 (td, J = 8,8, 3,6 Hz, 1H) 7,56 (dd, J = 8,4, 4,0 Hz, 1 H),
7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,37 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,21 - 2,12 (m, 1 H), 0,96 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 401 [M+H]+; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 68. 4-Fluorobenzil 1-(1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carboxamido)ciclopropano-1-carboxilato (6-068)
Figure BR122018076188A2_D0121
[00302] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropano-1carboxílico e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)9,02 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 7,47 - 7,38 (m, 2 H),
7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,20 (t, J = 7,7 Hz, 3 H), 5,12 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 1,45 (s, 2 H), 1,17 (s, 2 H); ESI-MS m/z 384 [M+H]+; pureza de HPLC : 97,30% (220 nm), 98,64% (254 nm).
Exemplo 69. Metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol6-carbonil)-L-valinato (6-069)
Figure BR122018076188A2_D0122
[00303] Este composto foi preparado a partir de (S)-valina metil éster e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,01 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4,29 (t, J =
7,3 Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,11 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 0,94 (d, J = 4,2 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 4,2 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 306 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,96% (220 nm), 100% (254 nm).
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Exemplo 70. 4-Fluorobenzil (1-hidróxi-7-(trifluorometil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-070)
6-070 [00304] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, N-BOC-(S)-valina e Ácido-10 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,23 (s, 1 H), 8,88 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,4, 6,4 Hz, 2 H),
7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,23 - 5,21 (m, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 4,35 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,18 - 2,09 (m, 1 H), 0,98 - 0,81 (m, 6 H); ESI-MS m/z 454 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,51% (220 nm), 98,43% (254 nm).
Exemplo 71. Benzil (1-hidróxi-7-(trifluorometil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-071)
6-071 [00305] Este composto foi preparado a partir de (S)-valina benzil éster e Ácido-10 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,21 (br s, 1 H), 8,87 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,40 (s, 6 H), 525 - 5,13 (m, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 4,37 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,16 - 2,14 (m, 1 H), 0,92 (d, J = 3,6 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 436 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,07% (220 nm), 93,03% (254 nm).
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 125/255
110/236
Exemplo 72. 3-(4-Metilpiperazin-1 -il)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-072)
Figure BR122018076188A2_D0123
1$
Figure BR122018076188A2_D0124
LiAlHi
Figure BR122018076188A2_D0125
NHBiW
Figure BR122018076188A2_D0126
Âcid-o-OA
Figure BR122018076188A2_D0127
«072 [00306] A mistura de 18 (5,00 g, 19,1 mmols), /V-metilpiperazina (5,73 g, 57,2 mmols), Pd2(dba)3 (3,49 g, 3,82 mmols), CS2CO3 (12,4 g,
38,2 mmols) e 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (3,56 g, 5,72 mmols) em 1,4-dioxano (5 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 80Ό durante 18 h sob atmosfera de N2. Em seguida, a mistura foi resfriada a 15Ό, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (DCM/MeOH = 20:1) para produzir 19 (1,40 g, 31%) como óleo marrom. Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) 7,60 (s, 1 H),
7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,34 - 7,30 (m, 1 H), 7,12 (dd, J = 7,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,29 - 3,25 (m, 4 H), 2,62 - 2,65 (m, 4 H), 2,37 (s, 3 Η). A uma solução de 19 (1,40 g, 5,98 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado L1AIH4 (454 mg, 12,0 mmols) a ΟΌ. A mistura foi agitada a 70Ό durante duas horas. A mistura foi resfriada a 0Ό e extinguida por solução saturada de tartarato de potássio e sódio (3 mL), 0 precipitado formado foi coletado, filtrado para remover 0 precipitado. A fase orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (DCM/MeOH = 20:1) para produzir 20 (530 mg, 43%) como sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 7,26 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,91 - 6,80 (m, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 3,32 - 3,05 (m, 4 H), 2,66 - 2,48 (m, 4 H), 2,36 (s, 3 Η). A uma solução de 20 (530 mg,
2,57 mmols) em DCM (10 mL) foram adicionados /V-Boc-(S)-valina (670 mg, 3,08 mmols), DCC (795 mg, 3,86 mmols) e DMAP (62,8 mg,
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0,514 mmol). A mistura foi agitada a 15°C durante 2 4 h. A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (DCM/MeOH = 20:1) para produzir 21 (600 mg, 58%) como um sólido marrom. A uma solução de 21 (200 mg, 0,493 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionado HCl/EtOAc (4 M, 2 mL). A mistura foi agitada a 15°C durante 15 h. Em seguida, a mistura foi concentrada em vácuo, o precipitado formado foi coletado por filtração para produzir 22 (120 mg, 71%) como um sólido amarelo.
[00307] O Composto 6-072 foi preparado a partir de 22 e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,05 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,27 - 7,15 (m, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 5,11 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 4,35 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,16 - 3,07 (m, 4 H), 2,45 (s, 3 H), 2,43 - 2,38 (m, 4 H), 2,21 (s, 3H) 2,17 (br s, 1 H), 1,00 - 0,92 (m, 6 H); ESI-MS m/z 480 [M+H]; pureza de HPLC : 98,26% (220 nm), 99,95% (254 nm).
Exemplo 73. 4-Fluorobenzil (7-(difluorometil)-1-hidróxi-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-073)
6-073 [00308] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-11 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,18 (s, 1 H), 8,83 (d, J =
7,6 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,54 - 7,39 (m, 3 H), 7,22 (t, J =
8,8 Hz, 2 H), 7,04 (t, J = 54,8 Hz, 1 H), 5,22 - 5,12 (m, 2 H), 5,07 (s, 2 H), 4,39 - 4,31 (m, 1 H), 2,15 (td, J = 13,6, 6,4 Hz, 1 H), 0,97 - 0,83 (m, 6 H); ESI-MS m/z 436 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,74% (220 nm), 100% (254 nm).
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Exemplo 74. 4-Fluorobenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-treoninato (6-074)
Figure BR122018076188A2_D0128
[00309] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, /V-BOC-(L)-treonina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. Ή RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,06 (s, 1 H), 8,16 (d, J =
8,3 Hz, 1 H), 7,52 - 7,38 (m, 3 H), 7,30 - 7,15 (m, 3 H), 5,25 - 5,10 (m, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 4,84 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,52 (dd, J = 3,6, 8,2 Hz, 1 H), 4,20 (brs, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 1,16 (d, J = 6,3 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 402 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,36% (220 nm), 97,90% (254 nm).
Exemplo 75. 4-(Metilsulfonamido)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-074)
Figure BR122018076188A2_D0129
Figure BR122018076188A2_D0130
LÍAIH4
Figure BR122018076188A2_D0131
DCC, DMAP/DCM
Figure BR122018076188A2_D0132
Figure BR122018076188A2_D0133
Figure BR122018076188A2_D0134
o
Figure BR122018076188A2_D0135
[00310] A uma solução de 23 (5,0 g, 30 mmols) e piridina (7,0 g, 91 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado MsCI (4,0 g, 36 mmols) gota a gota a 0Ό sob atmosfera de N 2. A mistura de reação foi agitada a 0Ό durante 0,4 h. A mistura de reação foi extinguida por H2O (50 mL) a 0Ό, e em seguida extraída com DCM (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 2), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 24 (7,0 g, 95%) como um sólido vermelho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,37 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 1,39 (t, J = 6,4 Hz, 3 Η). A uma mistura de 24 (2,0
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113/236 g, 8,0 mmols) em THF (30 mL) foi adicionado L1AIH4 (468 mg, 12,0 mmols) lentamente a 0°C e em seguida a mistura de reação foi agitada a 15°C durante 12 h sob atmosfera de N 2. A mistura de reação foi extinguida por 0,5 mL de potássio e sódio saturado. Depois de filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 25 (300 mg, 18%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,62 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,12 (s, 1 H), 4,44 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 2,94 (s, 3 H). A mistura de 25 (500 mg,
2,50 mmols), V-Boc-(S)-valina (1,2 g, 5,5 mmols), DCC (1 g, 5 mmols) e DMAP (30 mg, 0,25 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada a 15°C durante 12 h sob atmosfera de N2. Depois de filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (éter de petróleo/EtOAC = 2:1) para produzir 26 (600 mg, bruto) como um sólido branco. A uma solução de 26 (600 mg) em EtOAc (100 mL) foi adicionado HCl/EtOAc (6 M, 2 mL) gota a gota e em seguida a mistura foi agitada a 15°C dura nte duas horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 27 (400 mg, bruto) como um sólido branco.
[00311] O Composto 6-075 foi preparado a partir de 27 e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,80 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
7,41 - 7,30 (m, 3 H), 7,26 - 7,14 (m, 3 H), 5,19 - 5,05 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,33 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,01 - 2,94 (m, 3 H), 2,43 (s, 3H) 2,14 (q, J = 13,6, 6,8 Hz, 1 H), 1,00 - 0,89 (m, 6 H); ESI-MS m/z 475 [M+H]; pureza de HPLC : 97,85% (220 nm), 92,14% (254 nm).
Exemplo 76. 4-(Metilsulfonil)benzil (7-etil-1-hidróxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-076)
6-076
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114/236 [00312] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, /V-BOC-(S)-valina e Ácido-05 de uma maneira similar ao Exemplo 1. Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,99 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,32 - 5,25 (m,2 H), 4,96 (s, 2 H), 4,38 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 2,86 - 2,81 (m, 2 H), 2,20-2,15 (s, 1 H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,00 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 474 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,27% (220 nm), 98,06% (254 nm).
Exemplo 77. 4-Fluorobenzil O-benzil-/V-(1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-treoninato (6-077)
Figure BR122018076188A2_D0136
O
Figure BR122018076188A2_D0137
HCI.'E1OAo
Figure BR122018076188A2_D0138
O
Figure BR122018076188A2_D0139
Figure BR122018076188A2_D0140
[00313] A uma solução de (terc-butoxicarbonil)-L-treonina (1,00 g,
4,56 mmols) em DMF (15 mL) foi adicionado NaH (401 mg, 10,0 mmols) a - 15Ό. Em seguida, bromometilbenzeno (858 mg, 5,02 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada a 15Ό durante 10 h. LCMS mostrou que a massa desejada foi detectada. A mistura de reação foi extinguida por adição de HCI a 1 M aq. em pH = 4 e extraída com EtOAc 15 mL (5 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura 5 mL, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Luna C8 100 x 30 5u; fase líquida: [A-TFA/H20=0,075% v/v; B-ACN] B %: 35% - 55%, 12 min]). De
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115/236 pois de purificação por HPLC prep., o eluente foi concentrado para remover o solvente orgânico. A solução aquosa residual foi liofilizada para produzir 29 (1,00 g, 71%) como um sólido branco. A uma solução de 29 (1,00 g, 3,23 mmols) em DMF (15 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,16 g, 3,55 mmols) a 0°C. Em seguida, 1-(bromomet il)-4-fluorobenzeno (672 mg, 3,55 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada a 15°C durante 8 h. HPLC indicou que a reação foi con cluída e a massa desejada foi detectada de acordo com LCMS. A mistura de reação foi extinguida por adição de água 15 mL e extraída com EtOAc 45 mL (15 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura 20 mL, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Waters Xbridge 150 x 25 5u; fase líquida: [A-10 mM NH4HCO3 em H2O; B-ACN] B %: 45% - 75%, 20 min]). Depois de purificação por HPLC prep., o eluente foi concentrado para remover o solvente orgânico. A solução aquosa residual foi liofilizada para produzir 30 (610 mg, 45%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7,32 - 7,25 (m, 5 H), 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,97 (t, J =
8,6 Hz, 2 H), 5,30 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,50 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 4,34 (dd, J = 1,8, 9,7 Hz, 1 H), 4,26 (d, J = 11,9 Hz, 1 H),
4,18 - 4,10 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 3 H). A mistura de 30 (501 mg, 1,20 mmol) e HCl/EtOAc (4 M, 3,00 mL) foi agitada a 15°C durante 5 h. TLC mostrou que a reação foi con cluída. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 31 (410 mg, 97% de rendimento) como um sólido amarelo.
[00314] O Composto 6-077 foi preparado a partir de 31 e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,02 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,45 - 7,35 (m, 3 H), 7,32 - 7,20 (m, 6 H), 7,13 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,16 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,75 (dd, J = 7,09,4,0Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 4,37
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116/236 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 4,17 - 4,09 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 492 [M+H]; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 78. Metil O-benzil-/V-(1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-treoninato (6-078)
Figure BR122018076188A2_D0141
[00315] A uma solução de 29 (600 mg, 1,94 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado CS2CO3 (695 mg, 2,13 mmols) a 0Ό. Em seguida, iodometano (303 mg, 2,13 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada a 15Ό durante 10 h. HPLC indicou que a reação foi concluída e a massa desejada foi detectada de acordo com LCMS. A mistura de reação foi extinguida por adição de água 15 mL e extraída com EtOAc (15 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura 15 mL, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Waters Xbridge 150 x 25 5u; fase líquida: [A-10 mM NH4HCO3 em H2O; B-ACN] B %: 30% - 60%, 20 min]). Depois de purificação por HPLC prep., 0 eluente foi concentrado para remover 0 solvente orgânico. A solução aquosa residual foi liofilizada para produzir 32 (520 mg, 83%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 7,36 - 7,24 (m, 5 H), 5,31 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 4,41 - 4,28 (m, 2 H), 4,16 - 4,09 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 1,46 (s, 9 H), 1,27 (d, J=6,2 Hz, 3 H).
[00316] O Composto 6-078 foi preparado a partir de 32 e Ácido-04 de uma maneira similar às últimas duas etapas do Exemplo 77. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)9,03 (br s, 1 H), 8,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 H),
7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,36 - 7,18 (m, 6 H), 4,97 (s, 2 H), 4,69 (dd, J = 4,2, 8,2 Hz, 1 H), 4,59 - 4,53 (m, 1 H), 4,43 (d, J = 11,9 Hz, 1 H),
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4,09 (dd, J = 4,4, 6,2 Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 2,48 (br s, 3 H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 398 [M+H]; pureza de HPLC : 99,60% (220 nm), 97,96% (254 nm).
Exemplo 79. Benzil (7-(difluorometil)-1-hidróxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-079)
6-079 [00317] Este composto foi preparado a partir de (S)-valina benzil éster e Ácido-11 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. Ή RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,18 (s, 1 H), 8,84 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,44 - 7,31 (m, 5 H),
7,05 (t, J = 54,8 Hz, 1 H), 5,23 - 5,14 (m, 2 H), 5,07 (s, 2 H), 4,37 (t, J =
7,2 Hz, 1 H), 2,17 (dq, J = 13,6, 6,6 Hz, 1 H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 6 H);
ESI-MS m/z 418 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,93% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 80. 3-(Metilsulfonil)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-080)
Figure BR122018076188A2_D0142
[00318] A uma solução de 34 (2,00 g, 9,99 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado L1AIH4 (758 mg, 20,0 mmols) a 0Ό. A mistura foi agitada a 15Ό durante 14 h. A mistura foi resfriada aOíe extinguida por solução saturada de tartarato de potássio e sódio (2 mL), 0 precipitado formado foi coletado e filtrado para remover 0 precipitado. A fase orgânica foi concentrada em vácuo para produzir 35 (1,40 g, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,97 (s, 1 H), 7,87 (d, J= 7,5 Hz, 1 H), 7,67 (d,
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J = 7,9 Hz, 1 H), 7,63 - 7,53 (m, 1 H), 4,82 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,07 (s, 3 H).
[00319] A uma solução de 35 (1,03 g, 5,52 mmols) em DCM (10 mL) foram adicionados M-Boc-(S)-valina (1,00 g, 4,60 mmols), DCC (1,42 g, 6,90 mmols) e DMAP (56,2 mg, 0,460 mmol). A mistura foi agitada a 15°C durante 14 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida (40°C) para produzir um res íduo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 2:1) para produzir 36 (1,20 g, 68%) foi obtido como um óleo amarelo.
[00320] A uma solução de 36 (400 mg, 1,04 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado HCl/EtOAc (4 M, 5,2 mL). A mistura foi agitada a 15°C durante 1,5 h. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida (40°C) para remover o solvente . Em seguida, o precipitado formado foi coletado e filtrado para produzir 37 (280 mg, 84%) que foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,64 (s, 3 H), 8,00 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,72 - 7,65 (m, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 3,94 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 2,20 (m, 1 H), 0,97 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 7,2 Hz, 3 H).
[00321] O Composto 6-080 foi preparado a partir de 37 e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,04 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H),
7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,71 - 7,65 (m, 1 H),
7,34 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,37 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,21 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 2,17 (dd, J = 13,5, 6,84 Hz, 1 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 460 [M+H]+; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
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Figure BR122018076188A2_D0143
Exemplo 81. 3-((Dimetilamino)metil)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-081)
Figure BR122018076188A2_D0144
[00322]
A uma solução de 38 (4,58 g, 20,0 mmols) e Me2NH.HCl (2,45 g, 30,0 mmols) em CH3CN (50 mL) foi adicionado K2CO3 (11,1 g, 80,0 mmols). A mistura foi agitada a 60°C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada, o resíduo foi lavado com EtOAc (20 mL) e em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM:MeOH = 10:1) para produzir 39 (1,6 g, 41%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,96 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,51 (d, J =
7,6 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,45 (s, 2 H), 2,23 (s, 6 H). A uma solução de 39 (1,60 g, 8,28 mmols) em THF (30 mL) foi adicionado LiAlH4 (471 mg, 12,0 mmols) em porções a 0°C. A mistura foi agitada a 15°C durante 12 h. A mistura de reação foi extinguida por tartarato de potássio e sódio saturado (1,8 mL) a 0°C, e em seguida filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 40 (1,32 g, 96%) como um óleo amarelo.
[00323] O Composto 6-081 foi preparado a partir de 40 e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)
9,81 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,48 (s, 2 H), 7,32 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,33 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 4,0 Hz, 3 H),
2,69 (s, 6 H), 2,41 (s, 3 H), 2,18 - 2,12 (m, 1 H), 0,94 - 0,92 (m, 6 H);
ESI-MS m/z 439 [M+H]+; pureza de HPLC : 97,97% (220 nm), 98,89% (254 nm).
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Exemplo 82. 3-((4-Metilpiperazin-1-il)metil)benzil (1-hidróxi-7-metil-
1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-082)
Figure BR122018076188A2_D0145
[00324] Este composto foi preparado a partir de 38, 1metilpiperazina, e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 81. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,01 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,44 (s, 2 H), 7,49 (s, 2 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,33 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,16 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 2,78 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 - 2,12 (m, 1 H), 0,95 - 0,92 (m, 6 H); ESI-MS m/z 494 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,25% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 83. 3-(Morfolinometil)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-083)
Figure BR122018076188A2_D0146
6-083 [00325] Este composto foi preparado a partir de 38, 1metilpiperazina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 81. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,01 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,56 (s, 2 H), 7,49 (s, 2 H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),
5,19 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,35 - 4,31 (m, 3 H), 3,88 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 3,66 (s, 2 H), 3,18 (s, 2 H), 3,04 (s, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 - 2,13 (m, 1 H), 0,93 - 0,92 (m, 6 H); ESI-MS m/z 481 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,43% (220 nm), 94,91% (254 nm).
Exemplo 84. 4-(Metilsulfonil)benzil (1-hidróxi-7-isopropil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-084)
Figure BR122018076188A2_D0147
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121/236 [00326] Este composto foi preparado a partir de álcool 4(metilsulfonil)benzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-08 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-X) 9,15 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2 H),
7,21 - 7,18 (m, 2 H), 5,28 (s,2 H), 4,96 (s, 2 H), 4,38 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,20 - 3,18 (m, 4 H), 2,19 - 2,14 (m, 1 H), 1,27 (t, J = 6,4 Hz, 6 H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 488 [M+H]+; pureza de HPLC :
98,60% (220 nm), 97,23% (254 nm).
Exemplo 85. 4-((4-Metilpiperazin-1-il)sulfonil)benzil (1-hidróxi-7-metil-
1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-085) —N NH
Figure BR122018076188A2_D0148
LiAlH4
Figure BR122018076188A2_D0149
CO2Me
Figure BR122018076188A2_D0150
6-085 [00327] A uma solução de 41 (1,0 g, 4,0 mmols) e Et3N (1,3 g, 13 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado 1-metilpiperazina (1,1 g, 11 mmols) a 0°C. A mistura de reação foi agitada duran te uma hora e em seguida lavada com H2O (10 mL x 4), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 42 (700 mg, 55%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,07 (br s, 4 H), 2,48 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 2,27 (s, 3 H). A uma solução de 42 (700 mg, 2,40 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado LiAlH4 (134 mg, 3,60 mmols). A mistura foi agitada a 0°C durante 12 h. 0,5 mL de tartarato de potássio e sódio saturado foi adicionado à mistura de reação e agitada durante 10 min. Em seguida, a mistura filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 43 (300 mg, 48%) como um sólido branco. 1H
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RMN (400 MHz, CDCI3) 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,78 (s, 2 H), 3,04 (br s, 4 H), 2,48 (t, J = 4,4 Hz, 4 H), 2,27 (s, 3 H). [00328] O Composto 6-085 foi preparado a partir de 43 e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,05 (s, 1 H), 8,65 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),
5,39 - 5,27 (m, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 4,38 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,79 (d, J =
12,4 Hz, 4 H), 3,15 (d, J = 9,2 Hz, 4 H), 2,76 (s, 3 H), 2,45 (s, 1 H),
2,22 - 2,15 (m, 1 H), 0,98 (d, J = 6,4, 3,6 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 544 [M+H]+; pureza de HPLC : 92,93% (220 nm), 88,77% (254 nm).
Exemplo 86. 4-(Morfolinossulfonil)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-086)
6-086 [00329] O Composto 6-086 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 85 usando morfolina no lugar de 1-metilpiperazina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,01 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,36 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,60 (s, 4 H), 2,83 (s, 4 H), 2,42 (s, 3 H), 2,19 - 2,14 (m, 1 H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 531 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,94% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 87. 4-Fluorobenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-D-valinato (6-087)
6-087 [00330] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, M-BOC-(R)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar
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123/236 ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,03 (s, 1 H), 8,56 (d, J =
7,5 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,4, 5,73 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H),
7,27 - 7,15 (m, 3 H), 5,16 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,34 (t, J =
7,1 Hz, 1 H), 2,45 - 2,41(m, 3 H), 2,14 (dd, J = 13,5, 6,8 Hz, 1 H), 1,02 - 0,82 (m, 6 H); ESI-MS m/z 400 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,94% (220 nm), 99,52% (254 nm).
Exemplo 88. 4-Fluorobenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-alotreoninato (6-088)
Figure BR122018076188A2_D0151
6-088 [00331] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, M-BOC-(L)-alotreonina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 9,02 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
7,23 - 7,16 (m, 3 H), 5,13 (d, J = 3,2 Hz, 2 H), 5,04 (d, J = 5,6 Hz, 1 H),
4,95 (s,2 H), 4,38 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,00 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 1,16 (d, J = 6,0 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 402 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,86% (220 nm), 95,47% (254 nm).
Exemplo 89. 4-(Isopropilsulfinil)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-089)
Figure BR122018076188A2_D0152
Figure BR122018076188A2_D0153
[00332] A uma solução de 43 (5,00 g, 40,3 mmols) em DMSO (25 mL) foram adicionados propano-2-tiol (3,38 g, 44,3 mmols) e K2CO3 (11,1 g, 80,6 mmols). A mistura foi agitada a 100°C durante 16 h. A mistura foi resfriada a 15°C e vertida em água gela da (30 mL) e agita
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124/236 da durante 20 mins. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL x 2), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 44 (6,3 g, 87%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,93 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,79 - 3,72 (s, 1 H), 1,31 (d, J = 7,6 Hz, 6 H). A uma solução de 44 (3,00 g, 16,6 mmols) em THF (20 mL) e MeOH (4 mL) foi adicionado NaBH4 (755 mg, 20,0 mmols) em porções a 0°C, e em seguida a mi stura foi agitada a 15°C durante duas horas. A mistura de reação foi extinguida por água (20 mL) a 0°C, e em seguida extraída com DCM ( 20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 45 (2,99 g, 99%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,295 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 3,39 - 3,32 (m, 1 H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
[00333] A mistura de 45 (2,9 g, 15,9 mmols), DCC (5,91 g, 28,6 mmols), DMAP (194 mg, 1,6 umol) e M-Boc-(S)-valina (3,46 g, 15,9 mmols) em DCM (20 mL) foi agitada a 15°C durante 10 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (éter de petróleo:EtOAc = 5:1) para produzir 46 (4,73 g, 78%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2 H),
7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,13 (q, J = 17,2, 12,0, Hz, 2 H), 4,25 (dd, J = 4,0 Hz, 1 H), 3,43 - 3,35 (m, 1 H), 2,16 - 2,11 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H),
1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 0,93 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). A uma solução de 46 (1,00 g, 2,62 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado rnCPBA (1,13 g, 6,55 mmols) em porções, e em seguida a mistura foi agitada a 15°C durante 10 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi
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125/236 purificado por meio de TLC prep. (éter de petróleo:EtOAc = 2:1) para produzir 47 (0,82 g, rendimento de 78,73%) como um óleo incolor. [00334] O Composto 6-089 foi preparado a partir de 47 e Ácido-04 de uma maneira similar às últimas duas etapas do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,06 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,62 (s, 4 H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 4,36 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,98 - 2,92 (m, 1 H),
2,42 (s, 3 H), 2,20 - 2,15 (m, 1 H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,95 - 0,91 (m, 9 H); ESI-MS m/z 472 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,29% (220 nm), 99,18% (254 nm).
Exemplo 90. 4-(Metilsulfinil)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-090)
Figure BR122018076188A2_D0154
[00335] O Composto 6-090 foi preparado a partir de álcool 4(metiltio)benzílico e Ácido-04 de uma maneira similar às últimas duas etapas do Exemplo 89. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,01 (s, 1 H),
8,58 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,62 - 7,55 (m, 2 H),
7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 7,9- Hz, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,35 (s, 1 H), 2,72 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2,19 - 2,12 (m, 1 H), 0,94 (d, J = 6,6- Hz, 6 H); ESI-MS m/z 444 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,44% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 91. 4-Fluorobenzil 3-fluoro-2-(1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato (6-091)
Figure BR122018076188A2_D0155
[00336] Este composto foi preparado a partir de ácido 2-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-fluoro-3-metilbutanoico, álcool 4
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126/236 fluorobenzílico e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,03 (s, 1 H), 8,82 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,2, 6,0 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,26 - 7,16 (m, 3 H), 5,20 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,76 (dd, J = 16,1, 8,2 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 1,54 - 1,38 (m, 6 H); ESI-MS m/z 418 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,90% (220 nm), 95,67% (254 nm).
Exemplo 92. 4-(Isopropilsulfinil)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-092)
Figure BR122018076188A2_D0156
[00337] A uma solução de 46 (1,00 g, 2,62 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado rnCPBA (2,13 g, 10,5 mmols) em porções, e em seguida a mistura foi agitada a 15°C durante 10 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de TLC prep. (éter de petróleo:EtOAc= 5:1) para produzir 48 (0,95 g, 88%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2 H),
5,29 (s, 2 H), 4,14 - 4,09 (m, 1 H), 3,22 - 3,13 (m, 1 H), 2,20 - 2,13 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,87 (d, J 0= 6,4 Hz, 3 H).
[00338] O Composto 6-090 foi preparado a partir de 48 e Ácido-04 de uma maneira similar às últimas duas etapas do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)9,01 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,38 - 4,35 (m, 1 H),
3,43 - 3,37 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,19 - 2,14 (m, 1 H), 1,12 (d, J = 5,6 Hz, 6 H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 488 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,98% (220 nm), 100% (254 nm).
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Exemplo 93. 4-(Isopropilsulfinil)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-093)
Figure BR122018076188A2_D0157
[00339] O Composto 6-093 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplos 89 e 92 usando etanotiol no lugar de 2-propanotiol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,03 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,38 (m, 1 H), 3,30 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,19 - 2,07 (m, 1 H), 1,08 (t, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 474 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,86% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 94. 4-(Etilsulfinil)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-094)
Figure BR122018076188A2_D0158
[00340] O Composto 6-093 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 89 usando etanotiol no lugar de 2-propanotiol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,04 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,68 - 7,59 (m, 4 H), 7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,28 - 5,21 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,38 - 4,34 (m, 1 H), 3,04 - 2,99 (m, 1 H), 2,78 -
2,74 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,18 - 2,16 (m, 1 H), 1,05 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 0,95 - 0,93 (m, 6 H); ESI-MS m/z 458 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,56% (220 nm), 100% (254 nm).
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Exemplo 95. 2-(Pirrolidin-1-il)etil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-095)
6-095 [00341] Este composto foi preparado a partir de 2-pirrolidinoetanol, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,07 (s, 1 H), 8,67 (br s, 1, H), 7,40 (br s, 1 H), 7,26 ( br s, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,48 (m, 1 H), 4,40 (m, 2 H), 3,65 -
3,52 (m, 4 H), 3,07 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,21 (m, 1 H), 2,02-1,81 (m, 4 H), 0,97 (s, 6 H); ESI-MS m/z 389 [M+H]+; pureza de HPLC : 94,65% (220 nm), 94,92% (254 nm).
Exemplo 96. 2-(4-Metilpiperazin-1-il)etil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-096)
6-095 [00342] Este composto foi preparado a partir de 2-(4-metilpiperazin-
1-il)etan-1-ol, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,09 (s, 1 H), 8,64 (d, J =
7,2 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,48 (s, 1 H), 4,41 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,37 (s, 8 H), 2,80 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 2,22 - 2,18 (m, 1 H), 0,97 (d, J = 6,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 418 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,13% (220 nm), 99,60% (254 nm).
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Exemplo 97. 4-Fluorobenzil O-(4-fluorobenzil)-N-(1-hidróxi-7-metil-1,3di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-alotreoninato (6-097)
Figure BR122018076188A2_D0159
AgxO/Toluenc·
Figure BR122018076188A2_D0160
[00343] A uma solução de /V-BOC-(L)-alotreonina (300 mg, 1,37 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaHCO3 (345 mg, 4,10 mmols) a 0Ό. Em seguida, brometo de 4-fluorobenzila (310 mg , 1,64 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura de reação foi agitada a 15Ό durante 12 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e em seguida extraída com MTBE(15 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 49 (400 mg, 89%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,34 (t, J =
4,8 Hz, 2 H), 7,04 (t, J= 8,8 Hz, 2 H), 5,45 (s, 1 H), 5,20 - 5,12 (m, 2 H),
4,39 (s, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 1,43 (s, 9 H), 1,14 (s, 3 Η). A uma solução de 49 (600 mg, 1,83 mmol) em tolueno (15 mL) foram adicionados Ag2O (1,27 g, 5,50 mmols) e brometo de 4-fluorobenzila (415 mg, 2,20 mmols). A mistura foi agitada a 120Ό durante 12 h. Depois de filtrado, 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (condição de TFA) para produzir 50 (50 mg, 5,2%) como um óleo amarelo.
[00344] O Composto 6-097 foi preparado a partir de 50 e Ácido-04 de uma maneira similar às últimas duas etapas do Exemplo 1.1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,02 (s, 1 H), 8,66 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,32 - 7,29 (m, 3 H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,17 -
7,12 (m, 4 H), 5,14 (d, J = 2,8 Hz, 2 H), 4,95 (s,2 H), 4,74 (t, J= 7,6 Hz,
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H), 4,53 - 4,43 (m, 2 H), 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 510 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,37% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 98. 3,4-Difluorobenzil (S)-3-hidróxi-2-(1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato (6-098)
Figure BR122018076188A2_D0161
[00345] Este composto foi preparado a partir de álcool 3,4difluorobenzílico, ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-hidróxi-3metilbutanoico e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,07 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,56 - 7,41 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,87 (s, 1 H), 4,47 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,43 (s, 3H), 1,25 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,90% (220 nm), 95,33% (254 nm).
Exemplo 99. 3,5-Difluorobenzil (S)-3-hidróxi-2-(1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato (6-099)
Figure BR122018076188A2_D0162
[00346] Este composto foi preparado a partir de álcool 3,5difluorobenzílico, ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-hidróxi-3metilbutanoico e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,07 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 3 H),
5,23 (s, 2 H), 5,00 (s, 2 H), 4,92 (s, 1 H), 4,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 1,27 (d, J = 5,6 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
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Exemplo 100. 3,4,5-Trifluorobenzil (S)-3-hidróxi-2-(1-hidróxi-7-metil-
1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato (6-
100)
Figure BR122018076188A2_D0163
Figure BR122018076188A2_D0164
[00347] A uma mistura de M-Boc-(S)-valina (300 mg, 1,38 mmol) e NaHCO3 (347mg, 4,14 mmols) em DMF (3 mL) foi adicionado 51 (341 mg, 1,52 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 15°C durante 14 horas. Em seguida, água (5 mL) foi adicionada, a mistura foi extraída com MTBE (5 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 mL x 3), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 52 bruto (1,4 g) como um óleo marrom.
[00348] O Composto 6-100 foi preparado a partir de 52 e Ácido-04 de uma maneira similar às últimas duas etapas do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)9,04 (s, 1 H), 8,64-8,63 (m, 1 H), 7,42 - 7,36 (m, 3 H), 7,34 - 7,23 (m, 1 H), 5,21 - 5,14 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,38 - 4,36 (m, 1 H), 2,20 - 2,15 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H); ESI-MS m/z 436 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,52% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 101. 3,4,5-Difluorobenzil (S)-3-hidróxi-2-(1-hidróxi-7-metil-
1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato (6101)
Figure BR122018076188A2_D0165
[00349] Este composto foi preparado a partir de álcool 3,4,5trifluorobenzílico, ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-hidróxi-3metilbutanoico e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 100. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,05 (s, 1 H), 8,32-8,30 (m, 1 H), 7,43 Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 147/255
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7,37 (m, 3 Η), 7,26 - 7,24 (m, 1 Η), 5,19 (s, 2 Η), 4,98 (s, 2 Η), 4,90 (s, 1 Η), 4,50 - 4,48 (m, 1 Η), 2,33 (s, 3 Η), 1,26 (s, 3 Η), 1,21 (s, 3 H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,90% (220 nm), 95,33% (254 nm).
Exemplo 102. 4-(Piperazina-1-carbonil)benzil (1 -hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-102)
Figure BR122018076188A2_D0166
[00350] A uma solução de /V-Boc-(S)-valina (5,0 g, 23 mmols) em DMF (100 mL) foi adicionado NaHCO3 (5,8 g, 69 mmols) a 0Ό. Em seguida, 53 (5,27 g, 23 mmols) foi adicionado gota a gota a 0°C e em seguida a mistura de reação foi agitada a 15Ό dura nte 12 h. A mistura de reação foi diluída com água (200 mL) e em seguida extraída com MTBE(100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL x 2), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 54 (7,5 g, rendimento de 88,7%) como um óleo incolor. Ή RMN (400 MHz, CDCIs) 8,02 (d, J= 7,6 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,26 - 5,16 (m,2 H), 5,01 - 4,99 (m, 1 H),
4,28 - 4,26 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 2,16 - 2,14 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3 Η). A uma solução de 54 (1,83 g, 5,00 mmols) em EtOAc (25 mL) foi adicionado HCI/EtOAc (4 M, 12,5 mL). A solução de reação foi agitada a 15Ό durante 12 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 55 (1,4 g, 93%) como um sólido branco, o qual foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Ή RMN (400 MHz, CDCIs) 8,97 (s, 2 H), 8,00 (d, J =
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8,0 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,31 - 5,21 (m, 2 H), 3,95 (s, 1 H), 3,90 (s,3 H), 2,45 - 2,44 (m, 1 H), 1,11 (s, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). A uma solução de 55 (0,50 g, 2,6 mmols) em DMF (1 mL) foram adicionados HATU (1,49 g, 3,9 mmols), TEA (1 g, 10,4 mmols) e Ácido-04 (0,78 g, 2,6 mmols). A mistura de reação foi agitada a 15°C durante duas horas. A mistura foi vertida em água (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL x 2), secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para produzir 56(1,14 g, 79%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,02 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,25 - 5,22 (m, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 3,84 (s, 4 H), 2,42 (s, 3 H), 2,16 - 2,15 (m, 1 H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
[00351] A uma solução de 56 (440 mg, 1,00 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado LiCl (424 mg, 10,0 mmols). A mistura foi agitada a 140°C durante 12 h. O solvente foi removido sob pre ssão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em água (20 mL), e tornou o pH = 5 com HCl a 3 M. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep. sob condição ácida para produzir 57 (30 mg, 7,1%) como um sólido branco. A uma solução de 57 (30 mg, 0,07 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados HATU (40 mg, 0,10 mmol), TEA (21 mg, 0,21 mmol) e M-Boc-piperazina (14 mg, 0,077 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 15°C durante duas horas. A mistura foi vertida em água (5 mL) e extraída com EtOAc (5 mL x 3). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para produzir 88 (40 mg, 96%) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C31H40BN3O8 593,29, m/z encontrado 594,4 [M+H]+. A solução de 58 (40 mg, 0,067
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134/236 mmol) e HCl/EtOAc (4 M, 0,84 mL) em EtOAc (1 mL) foi agitada a 15°C durante 30 min. Depois de filtrado, o resíduo foi purificado por HPLC prep. sob condição ácida para produzir 6-102 (11 mg, 29%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,02 (s, 1 H), 8,95 (s, 2 H), 8,58 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,47 (s, 4 H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 4,96 (s, 2 H), 4,35 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,62 (s, 4 H), 3,14 (s, 4 H), 2,43 (s, 3 H), 2,17 - 2,13 (m, 1 H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 494 [M+H]+; pureza de HPLC : 95,40% (220 nm), 96,27% (254 nm).
Exemplo 103. 4-((2-(Dimetilamino)etil)carbamoil)benzil (1-hidróxi-7metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-103)
6-103 [00352] O Composto 6-103 foi preparado de uma maneira similar à 5a. etapa do Exemplo 102 usando M7,M7-dimetiletano-1,2-diamina no lugar de M-Boc-piperazina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,02 (s, 1
H), 8,56 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,37 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,23 - 5,16 (m, 2 H), 4,94 (s, 2 H), 4,34 (t, J = 7,2 Hz, 1
H), 3,35 - 3,30 (m, 2 H), 2,46 - 2,38 (m, 5 H), 2,19 (s, 6 H), 2,17 - 2,13 (m, 1 H), 0,94 - 0,88 (m, 6 H); ESI-MS m/z 496 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,95% (220 nm), 98,33% (254 nm).
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Exemplo 104. (1,1-Dióxido-3-oxo-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofen-5-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-Lvalinato (6-104)
Figure BR122018076188A2_D0167
Figure BR122018076188A2_D0168
6-104 [00353] A uma solução de 59 (5,0 g, 28 mmols) em DMF (20 mL) foi adicionado MeSNa (13 g, 36 mmols). A mistura foi agitada a 80°C durante 14 horas. A mistura foi resfriada a 15°C, vertida em água gelada (50 mL) e agitada durante 30 min. Houve precipitado formado, o qual foi coletado depois de filtrado para produzir 60 (3,6 g, 62%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8,24 (s, 1 H), 8,17-
8,14 (m, 1 H), 7,33 - 7,30 (m, 1 H), 3,94 (s, 3H) 2,61 (s, 3 H). A uma solução de 60 (3,00 g, 14,5 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado mCPBA (7,4 g, 36 mmols). A mistura foi agitada a 15°C durante 24 h. Água (40 mL) foi adicionada na mistura e agitada durante 20 min. A fase orgânica foi separada e lavada com NaOH a 5% (20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com Na2SO3 sat. (20 mL x 3) e salmoura (20 mL x 2), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 61 (2,9 g, 84%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8,58 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H). A uma solução de 61 (2,00 g,
8,36 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado LiAlH4 (634 mg, 16,7 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 15°C durante 14 h. A mistura foi extinguida por solução saturada de tartarato de potássio e sódio (2 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir 62 bruto (1,2 g) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)
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8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,58 (s, 2 H).
[00354] O Composto 6-104 foi preparado a partir de 62, M-Boc-(S)valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,03 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,63 (s, 2 H),
4,44 - 4,38 (m, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,21 - 2,16 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 484 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,53% (220 nm), 99,73% (254 nm).
Exemplo 105. 4-(4-Metilpiperazina-1-carbonil)benzil (1-hidróxi-7-metil-
1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-105)
Figure BR122018076188A2_D0169
[00355] O Composto 6-105 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 103 usando M-metilpiperazina no lugar de M-Boc-piperazina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,03 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 7,2 Hz, 1 H),
7,48 - 7,43 (m, 4 H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
5,20 (s, 2 H), 4,94 (s, 2 H), 4,33 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,52 (s, 4 H), 3,05 (m, 4 H), 2,74 (d, J = 4,0 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,13 (m, 1 H), 0,94 0,92 (m, 6 H); ESI-MS m/z 508 [M+H]+; pureza de HPLC : 95,08% (220 nm), 95,49% (254 nm).
Exemplo 106. 4-((2-(Dimetilamino)etil)(metil)carbamoil)benzil (1hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-106)
Figure BR122018076188A2_D0170
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137/236 [00356] O Composto 6-106 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 103 usando N7,N7,N2-trimetiletano-1,2-diamina no lugar de NBoc-piperazina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d/) 9,00 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,22 - 5,13 (m, 2 H), 4,93 (s, 2 H), 4,33 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,49 (s, 1 H), 3,22 (s, 1 H), 2,92 -
2,86 (m, 3 H), 2,62 (s, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,29 (s, 1 H), 2,17 - 2,14 (m, 4 H), 1,92 (s, 3 H), 0,90 (d, J = 6,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 510 [M+H]+; pureza de HPLC : 97,33% (220 nm), 97,78% (254 nm).
Exemplo 107. 4-((2-(Dimetilamino)etil)(metil)carbamoil)benzil (1hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-107)
Figure BR122018076188A2_D0171
Figure BR122018076188A2_D0172
[00357] A uma solução de 6-003 (300 mg, 1,03 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado 2-cloroetil metil éter (116 mg, 1,24 mmol) e Cs2CO3 (671 mg, 2,06 mmols). A mistura foi agitada a 15°C durante 6 h. A mistura foi purificada por HPLC prep. (condição de TFA) para produzir 6107 (32 mg, 8,8%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 9,04 (s, 1 H), 8,53-8,51 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,33 - 4,26 (m, 1 H), 4,25 - 4,14 (m, 2 H) 3,54 (s, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 2,16 - 2,11 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 8,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 350 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,34% (220 nm), 96,76% (254 nm).
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Exemplo 108. 4-Sulfamoilbenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-108)
Figure BR122018076188A2_D0173
64 65
Figure BR122018076188A2_D0174
[00358] A uma solução de 63 (5,0 g, 25 mmols) em THF (100 mL) foi adicionado BH3-Me2S (7,55 g, 100 mmols) gota a gota a 0Ό durante 10 min. Depois da adição, a mistura foi agitada a 10Ό durante 12 horas. A mistura foi extinguida por MeOH (100 mL) gota a gota a 0Ό e em seguida concentrada sob pressão reduzida para produzir 64 (3 g, rendimento de 64,47%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,29 (s, 2 H), 5,37 (s, 1 H), 4,57 (s, 2 H). Uma mistura de 64 (1,5 g, 8,0 mmols) e NaH (705 mg, 32 mmols) em DMF (7 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes e agitada durante 12 min, e em seguida SEM-CI (2,54 g, 15 mmols) foi adicionado à mistura e agitado a 20Ό durante uma hora sob atmosfera de N2. Depois de extinguida por adição de NH4CI 50 mL a 10Ό, a mistura foi extraída com MTBE (5 0 mL x 2), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 2), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 2:1) para produzir 65 (2,2 g, 61%) como um sólido branco. Ή RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7,80 (d, J= 8,0 Hz, 2 H),
7,49 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 5,43 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,71 (s, 4 H), 4,57 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,34 (t, J = 8,4 Hz,4 H), 0,74 (t, J = 8,0 Hz, 4 H), 0,07 (s, 18 H).
[00359] A mistura de 65 (1 g, 2,23 mmols), /V-Boc-(S)-valina (533 mg, 2,45 mmols), DCC (920 mg, 4,46 mmols) e DMAP (27 mg, 223
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139/236 umol) em DCM (20 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 15Ό durante 12 h sob atmosfera de N2. Depois de filtrada e concentrada sob pressão reduzida, 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para produzir 66 (1,2 g, 83%) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8,24 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,26 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,77 (s, 4 H), 4,29 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1 H), 3,48 (t, J = 8,4 Hz,4 H), 2,18 - 2,14 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 0,88 - 0,83(m, 10 H), - 0,02 (s, 18 Η). A uma mistura de 66 (200 mg, 0,301 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado AcCI (49 mg, 0,62 mmol) gota a gota, e em seguida a mistura foi agitada a 0Ό durante uma hora sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 67 (30 mg, 34%) como um óleo incolor, 0 qual foi usado na próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,52 (s, 2 H), 7,89 - 7,82 (m, 2 H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 3,99 (s, 1 H), 2,21 (s, 1 H), 0,97 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 3 H).
[00360] O Composto 6-108 foi preparado a partir de 67 e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) 9,06 (br s, 1 H), 8,62 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,84 (d, J =
7,6 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,38 - 7,26 (m, 3 H), 7,25 (d, J =
6,8 Hz, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 4,41 - 4,40 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,22 - 2,18(m, 1H),0,97 (d, J = 6,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 461 [M+H]+; pureza de HPLC : 97,53% (220 nm), 93,64% (254 nm).
Exemplo 109. 4-(/V,/V-bis(metoximetil)sulfamoil)benzil (1-hidróxi-7metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-109)
Figure BR122018076188A2_D0175
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140/236 [00361] A uma mistura de 66 (100 mg, 154 umol) em MeOH (10 mL) foi adicionado AcCl (24 mg, 0,31 mmol) gota a gota, e em seguida a mistura foi agitada a 0°C durante 1 h sob atmosfe ra de N2. Depois de extinguida por adição de H2O (1 mL) a 10°C, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 68 (20 mg, 35%, óleo incolor), o qual foi usado na próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,24 - 5,17 (m, 2 H), 4,69 (s, 4 H), 3,60 (t, J = 6,0 Hz, 1 H).
3,13 (s, 6 H), 1,91-1,81 (m, 1 H), 0,89 - 0,79 (m, 6 H).
[00362] O Composto 6-109 foi preparado a partir de 68 e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 9,02 (s., 1 H), 8,62 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,86 (d, J =
8,4 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,69 (s, 4 H), 4,37 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,12 (s, 6 H), 2,44 (s, 3 H), 2,20 - 2,13 (m, 1 H), 0,96 0,95 (m, 6 H); ESI-MS m/z 547 [M+H]+; pureza de HPLC : 83,51% (220 nm), 83,99% (254 nm).
Exemplo 110. 3-((Dimetilamino)metil)-4-(metilsulfonil)benzil (1-hidróxi-
7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-110)
Figure BR122018076188A2_D0176
Figure BR122018076188A2_D0177
[00363] A uma solução de 61 (2,39 g, 9,99 mmols) em THF (40 mL) foi adicionado BH3-Me2S (10 M, 5 mL) gota a gota a 0°C sob N 2. A mistura foi agitada a 50°C durante 12 h. A reação foi extinguida com água (30 mL) lentamente a 0°C. Em seguida, a mistura foi concentrada em vácuo para remover THF. A fase aquosa foi lavada com EtOAc (15 mL x 2), DCM:/-PrOH = 3:1 (20 mL x 3) para remover as impurezas, e a fase aquosa foi concentrada em vácuo para produzir 69 bruto (2,7 g) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,42 (br s, 1 H),
7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,62
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141/236 (s, 2 H), 4,40 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,30 (s, 3 H). A uma solução de 69 (1,4 g, 6,5 mmols) em MeOH (20 mL) foi adicionado HCHO a 37% aq. (4,8 mL). A mistura foi agitada a 15°C durante 12 horas. Em seguida, NaBH3CN (1,23 g, 19,5 mmols) foi adicionado em porções a 0°C. A mistura foi agitada a 15°C durante 12 horas. A reação foi extinguida por água (5 mL) lentamente a 0°C, em seguida secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 70 (2 g, bruto) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, MeOH-Ó4) 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,53 - 7,51 (m, 2 H), 4,67 (s, 2 H), 3,85 (s, 2 H), 3,36 (s, 3 H),
2,25 (s, 6 H).
[00364] O Composto 6-110 foi preparado a partir de 70, M-BOC-(S)valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,28 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,39 - 5,29 (m, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 4,40 (t, J = 7,2 Hz 1 H), 3,36 (s, 3 H), 2,79 (s, 6 H), 2,44 (s,3 H),
2,23 - 2,18 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 6,0 Hz, 6 H).; ESI-MS m/z 517 [M+H]+; pureza de HPLC : 95,11% (220 nm), 95,87% (254 nm).
Exemplo 111. 4-((4-Metilpiperazin-1-il)metil)benzil (1-hidróxi-7-metil-
1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-111)
Figure BR122018076188A2_D0178
Figure BR122018076188A2_D0179
[00365] A uma solução de 71 (1,8 g, 10 mmols) em DMF (15 mL) foi adicionado HATU (5,7 g, 15 mmols), TEA (3,04 g, 30 mmols) e 1metilpiperazina (1,0 g, 10 mmols). A mistura foi agitada a 15°C durante duas horas. A mistura de reação foi dividida entre água (30 mL) e EtOAc (60 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura(20
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142/236 mL x 2), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 72 (2,1 g, 80%) como um óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,61 (s, 2 H), 3,25 (s, 2 H), 2,37 (s, 2 H), 2,19 (s, 2 H), 1,97 (s, 3 H). A uma mistura de 72 (1,54 g, 5,87 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado LiAlH4 (334 mg, 8,81 mmols) a 0°C, e em seguida a mistura foi agitada a 0°C durante uma hora sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi extinguida por tartarato de potássio e sódio sat. (1,2 mL), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 73 (1,2 g, bruto) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,26 - 7,21 (m, 4 H), 5,10 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,46 (d, J =
5,6 Hz, 2 H), 3,41 (s, 2 H), 2,32 (s, 8 H), 2,13 (s, 3 H).
[00366] O Composto 6-111 foi preparado a partir de 73, M-BOC-(S)valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,05 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,49 (s, 4 H),
7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 4,35 (s, 1 H), 4,18 (s, 2 H), 3,20 (s, 8 H), 2,83 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 2,17 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 0,96 (s, 6 H); ESI-MS m/z 517 [M+H]+; pureza de HPLC : 95,11% (220 nm), 95,87% (254 nm).
Exemplo 112. Isopropil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-112)
Figure BR122018076188A2_D0180
[00367] O Composto 6-112 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 107 usando 2-bromopropano no lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,03 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 7,6 Hz, 1
H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,97 - 4,93 (m, 3 H), 4,25 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,12 - 2,11 (m, 1 H), 1,22 (t,
J = 5,6 Hz, 6 H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 334 [M+H]+; pureza de HPLC : 95,58% (220 nm), 94,84% (254 nm).
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Exemplo 113. 3-(Pirrolidin-1-ilmetil)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-113)
6-113 [00368] O Composto 6-113 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 81 usando pirrolidina no lugar de dimetilamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,05 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H),
7,50 (s, 3 H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,38 - 4,32 (m, 3 H), 3,33 - 3,23 (m, 2 H), 3,09 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,22 - 2,12 (m, 1 H), 1,99 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 1,88-1,77 (m, 2 H), 0,95 (dd, J = 6,4 Hz, 4,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 465 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,95% (220 nm), 99,05% (254 nm).
Exemplo 114. (1-Metilpiperidin-4-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-114)
6-114 [00369] Este composto foi preparado a partir de (1-metilpiperidin-4il)metanol, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 10,41 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H),
8,57 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,32 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,01 - 3,97 (m, 2 H), 3,40 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 2,97 - 2,88 (m, 2 H), 2,70 (d, J = 4,4 Hz, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,19 - 2,14 (m, 1 H), 1,88 (d, J = 11,6 Hz, 3 H), 1,56-1,50 (m, 2 H), 0,98 (d, J = 4,8 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 416 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,67% (220 nm), 100% (254 nm).
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Exemplo 115. Ciclopentilmetil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-115)
6-115 [00370] O Composto 6-115 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 107 usando bromometilciclopentano no lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,04 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,30 (t, J = 7,2 Hz 1 H), 4,01 - 3,95 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,45 -
2,18 (m, 2 H), 1,70-1,58 (m, 2 H) 1,56-1,51 (m, 4 H), 1,30-1,25 (m, 2 H), 0,96 (d, J = 8,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 374 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,95% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 116. Isobutil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-116)
6-116 [00371 ] O Composto 6-116 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 107 usando brometo de isobutila no lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,06 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 7,6 Hz, 1
H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,99 (s, 2 H),
4,33 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,89 (q, J = 3,6, 2,4 Hz, 2 H), 2,50 (d, J = 9,6
Hz, 3 H), 2,19 - 2,14 (m, 1 H), 1,95-1,88 (m, 1 H), 0,97 (d, J = 5,2 Hz, 6 H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 348 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,98% (220 nm), 100% (254 nm).
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Exemplo 117. 3-(Piperazin-1-ilmetil)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-117)
Figure BR122018076188A2_D0181
?4
Figure BR122018076188A2_D0182
DCC.DMAP/DCM
WXÇL
Q
7S
PipEridina
THF
Figure BR122018076188A2_D0183
Figure BR122018076188A2_D0184
5-117 [00372] A mistura de 74 (1,50 g, 4,90 mmols), /V-Fmoc-(S)-valina (1,83 g, 5,39 mmols), DCC (2,02 g, 9,79 mmols) e DMAP (60 mg, 0,49 mmol) em DCM (30 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 15Ό du rante 12 h. Depois de filtrada e concentrada sob pressão reduzida, a mistura foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 2:1) para produzir 75 (1,0 g, 33%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 2 H),
7,44 - 7,37 (m, 2 H), 735 - 7,27 (m, 6 H), 5,19 (q, J = 12,4 Hz, 2 H), 4,41 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,23 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 3,50 (s, 2 H), 3,43 (s, 4 H), 2,38 (s, 4 H), 2,20 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 1,50-1,44 (m, 9 H), 0,97 - 0,92 (m, 3 H), 0,88 (d, J = 6,4 Hz, 3 Η). A uma solução de 75 (1,00 g, 1,59 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado piperidina (1,36 g, 15,9 mmols). A mistura foi agitada a 15Ό durante 12 h. A mistura de reação foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 2), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH = 10/1) para produzir 76 (250 mg, 39%) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7,38 -
7,22 (m, 4 H), 5,20 - 5,02 (m, 2 H), 3,47 (s, 2 H), 3,30 (br s, 4 H), 3,19 Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 161/255
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3,13 (m, 1 Η), 2,29 (t, J = 4,4 Hz, 4 H), 1,88-1,80(m, 1 H), 1,38 (s, 9 H), 0,86 - 0,78 (m, 6 Η). A mistura de Ácido-04 (120 mg, 0,625 mmol), HATU (357 mg, 938 umol) e TEA (253 mg, 3,00 mmols) em DMF (2 mL) foi agitada a 15Ό durante 10 min, em seguida 76 (253 mg, 0,625 mmol) foi adicionada à mistura e agitada a 15Ό durante uma hora sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 77 (250 mg, bruto, óleo amarelo pálido), 0 qual foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS (ESI): massa calculada para C31H42BN3O7 579,31, m/z encontrado 580,1 [M+H]+. A uma solução de 77 (250 mg, 0,431 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado HCI/EtOAc (6 M, 1 mL). A mistura foi agitada a 15Ό durante duas horas. Em seguida, um pouco de sólido branco precipitou. Depois de filtração, 0 sólido branco foi purificado por HPLC prep. (coluna: Luna C18 100*30 5u; fase líquida: [AHCI/H20=0,040% v/v; B-ACN] B %: 5% - 45%, 12 min]) para produzir 6-117 (93 mg, 45%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,07 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,67 (s, 2 H), 7,49 (s, 2 H), 7,33 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,38 (s, 3 H), 3,42 - 3,01 (m, 8 H), 2,43 (s, 3 H), 2,19 (s, 1 H), 0,95 (s, 6 H); ESIMS m/z 480 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,91% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 118. 4-Fluorobenzil N-(1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-N-metil-L-valinato (6-118)
Figure BR122018076188A2_D0185
EtOAc
HCI.'EI0Ac
Figure BR122018076188A2_D0186
Figure BR122018076188A2_D0187
6-118
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147/236 [00373] A uma mistura de 78 (2,00 g, 6,15 mmols) e NaH (492 mg, 12,30 mmols) em THF (30 mL) foi adicionado MeI (1,75 g, 12,30 mmols), e em seguida a mistura foi agitada a 10°C d urante 12 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi extinguida por adição de NH4Cl sat. (60 mL) a 10°C, e extraída com EtOAc (40 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 2), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 79 (400 mg, 19%) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 7,41 (br s, 2 H), 7,20 (t, J = 8,8 Hz, 2 H),
5.18 - 5,08 (m, 2 H), 4,28 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 2,73 (d, J = 9,2 Hz, 3 H), 2,15 (m, 1 H), 1,38 (s, 9 H), 0,91 (br s, 3 H), 0,81 (br s, 3 H). A uma solução de 79 (400 mg, 1,18 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado HCl/EtOAc (6 M, 1,97 mL). A mistura foi agitada a 15°C durante duas horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 80 (300 mg, 92%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 9,63 (br s, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 2 H), 7,07 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,32 - 5,19 (m, 2 H), 3,58 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 2,72 (s, 3 H), 2,60 (m, 1 H), 1,13-1,06 (m, 6 H).
[00374] O Composto 6-118 foi preparado a partir de 80 e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 9,04 (s, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 2 H), 7,30 -
7.19 (m, 3 H), 7,06 (br s, 1 H), 5,26 - 5,12 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H) 4,86 (br s, 1 H), 3,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,61 (s, 2 H), 2,34 - 2,14 (m, 4 H), 1,02 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 414 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,60% (220 nm), 95,53% (254 nm).
Exemplo 119. Ciclo-hexilmetil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-119)
6-119
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148/236 [00375] Este composto foi preparado a partir de ciclo-hexilmetanol, V-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d/) 9,04 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),
7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,31 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,90 (br s, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,14 (dd, J = 12,8, 6,0 Hz, 1 H), 1. 78-1,56 (m, 6 H), 1,29-1,01 (m, 4 H), 0,95 (d, J = 5,2 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 388 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,38% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 120. Tiazol-5-ilmetil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-120)
Figure BR122018076188A2_D0188
6-120 [00376] O Composto 6-120 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 107 usando 5-(clorometil)tiazol no lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,13 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,45 (q, J = 13,2, 16,0 Hz, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 4,32 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,16 - 2,11 (m, 1 H), 0,94 - 0,91 (m, 6 H); ESIMS m/z 389 [M+H]+; pureza de HPLC : 95,91% (220 nm), 94,63% (254 nm).
Exemplo 121. 4-Fluorofenetil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-121)
Figure BR122018076188A2_D0189
[00377] O Composto 6-121 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 107 usando 1-(2-bromoetil)-4-fluorobenzeno no lugar de 2cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)9,03 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,35 - 7,33 (m, 3 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,11 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 4,37 - 4,28 (m, 3 H), 2,95 - 2,92 (m, 2
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Η), 2,47 (s, 3 Η), 2,11 - 2,06 (m, 1 Η), 0,89 (d, J= 6,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 414 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,48% (220 nm), 99,10% (254 nm).
Exemplo 122. 3-((Metilamino)metil)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-122)
Figure BR122018076188A2_D0190
[00378] A uma solução de terc-butil-N-metilcarbamato (3,00 g, 22,9 mmols) em THF (50 mL) foi adicionado NaH (1,37 g, 34,3 mmols) em porções a 0Ό. A mistura de reação foi agitada a 15Ό durante uma hora. Em seguida, 81 (5,24 g, 22,9 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 15Ό durante 13 h.
A reação foi extinguida por água gelada (10 mL) lentamente e em seguida extraída com EtOAc (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL x 2), secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila = 4:1) para produzir 82 (2,9 g, 45%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCb)7,95 - 7,91 (m, 2 H), 7,42 - 7,38 (m, 2 H), 4,45 (s, 2 H),
3,91 (s, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 1,48 (s, 9 Η). A uma solução de 82 (2,8 g, 10 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado L1AIH4 (456 mg, 12,0 mmols) em porções a 0Ό. A mistura foi agitada a 15Ό durante duas horas. A mistura foi resfriada aOOe extinguida por solução saturada de tartarato de potássio e sódio (0,5 mL), a mistura foi concentrada em vácuo (40Ό) para produzir 83 (1,8 g, 71%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 7,32 - 7,29 (m, 2 H), 7,27 - 7,23 (m, 1 H), 7,15 - 7,14 (m, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 4,42 (s, 2 H), 2,82 (s, 3 H), 1,48 (s, 9 H). A uma solução de 83 (1,5 g, 6,0 mmols) em DCM (20 mL) foram adici
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150/236 onados M-Fmoc-(S)-valina (2,23 g, 6,57 mmols), DCC (1,6 g, 7,8 mmols) e DMAP (73 mg, 0,60 mmol). A mistura foi agitada a 15°C durante 12 h. Em seguida, DCM (10 mL) foi adicionado, e a camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL x 3), secada em Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 4:1) para produzir 84 (1,8 g, 53%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,70 - 7,80 (m, 2 H), 7,54 - 7,62 (m, 2 H), 7,35 - 7,42 (m, 2 H), 7,23 - 7,33 (m, 4 H),
7,19 (br s, 2 H), 5,34 - 5,32 (m, 1 H), 5,29 - 5,14 (m, 2 H), 4,43 - 4,41 (m, 4 H), 4,40 - 4,14 (m, 4 H), 2,83 (s, 3 H), 2,12 - 2,23 (m, 1 H), 1,47 (s, 9 H), 0,86 (dd, J = 6,84, 2,87 Hz, 6 H). A uma solução de 84 (1,00 g, 1,75 mmol) em THF (6 mL) foi adicionado piperidina (298 mg, 3,50 mmols). A mistura foi agitada a 15°C durante 12 horas. A mistura foi concentrada em pressão reduzida a 40°C. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 1:4) para produzir 85 (400 mg, 65%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 7,37 - 7,35 (m, 1 H), 7,34 - 7,29 (m, 1 H), 7,27 - 7,22 (m, 1 H), 7,18 - 7,17 (m, 1 H), 5,16 - 5,06 (m, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 3,15 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 2,74 (s, 3 H), 1,99-1,84 (m, 1 H), 1,42-1,39 (m, 9 H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,79 (s, J = 6,4 Hz, 3 H). A uma solução de Ácido04 (164 mg, 0,856 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados HATU (390 mg, 1,03 mmol) e TEA (260 mg, 2,57 mmols). A mistura foi agitada a 20°C durante uma hora. Em seguida, 85 (300 mg, 0,856 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada a 20°C durante 11 horas. A reação foi extinguida por água (10 mL) lentamente a 0°C e em seguida extraída com EtOAc (10 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL x 1), secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e em seguida HCl/EtOAc (4 M, 4 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20°C durante 12 h. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Luna C18 100 x
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151/236 mm; fase líquida: 0,1% de TFA-ACN; B %: 10% - 40%, 12 min). Depois de HPLC prep., 3N HCl (2 mL) foi adicionado antes de secagem por congelamento. 6-122 (137 mg, 33%) foi obtido como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,21 (brs, 2 H), 9,03 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,55 - 7,51 (m, 2 H), 7,46 - 7,45 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,19 (s, 2 H),
4,97 (s, 2 H), 4,37 (t, J = 8,0 Hz 1 H), 4,10 (s, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,21 -
2,16 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 6,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 425 [M+H]+; pureza de HPLC : 94,93% (220 nm), 87,86% (254 nm).
Exemplo 123. Quinoxalin-2-ilmetil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-123)
6-123 [00379] O Composto 6-123 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 107 usando 2-(bromometil)quinoxalina no lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,05 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 8,14-8,12 (m, 1 H), 8,08-8,06 (m, 1 H), 7,90 7,88 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,57 -
5,49 (m, 2 H), 4,96 (s, 2 H), 4,46 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,45 (s,3 H), 2,44 - 2,24 (m, 1 H), 1,00 (d, J = 6,0 Hz, 6 H);
[00380] ESI-MS m/z 434 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,71% (220 nm), 96,67% (254 nm).
Exemplo 124. Tiazol-2-ilmetil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-124)
6-124 [00381] O Composto 6-124 foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 107 usando 2-(clorometil)tiazol no lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,04 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 8,0 Hz, 1
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Η), 7,84 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,52 - 5,41 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H),
4,38 (t, J = 8,0 Hz 1 H), 2,44 (s,3 H), 2,32 - 2,15 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 6,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 389 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,65% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 125. Quinolin-2-ilmetil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-125)
Figure BR122018076188A2_D0191
6-125 [00382] O Composto 6-125 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 107 usando 2-(clorometil)quinolina no lugar de 2-cloroetil metil éter. Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,69 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,14-8,10 (m, 2 H), 7,90 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,78 7,72 (m, 2 H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,54 (s, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 4,48 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,29 -
2,24 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 433 [M+H]+; pureza de HPLC : 97,79% (220 nm), 97,66% (254 nm).
Exemplo 126. 3-(Piperazin-1-il)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-126)
Figure BR122018076188A2_D0192
[00383] A mistura de 86 (3,00 g, 14,0 mmols), /V-Boc-piperazina (2,73 g, 14,7 mmols), Pd(OAc)2 (313 mg, 1,40 mmol), CS2CO3 (9,09 g, 27,9 mmols) e BINAP (869 mg, 1,40 mmol) em tolueno (20 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 100Ό durante 12 h sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir
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153/236 (3,80 g, 85%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,60 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1 H),
7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,60 (t, J = 4,4 Hz, 4 H), 3,19 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 1,49 (s, 9 H). A uma solução de 87 (1,00 g, 3,12 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado LiAlH4 (118 mg, 3,12 mmols). A mistura foi agitada a 0°C durante uma hora. A mistu ra de reação foi extinguida por tartarato de potássio e sódio (0,5 mL) a 15°C, e em seguida filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 88 (700 mg, 77%) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,28 - 7,25 (m, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,89-6,84 (m, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 3,58 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,15 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 1,49 (s, 9 H). A uma solução de 88 (293 mg, 1,00 mmol) e Et3N (304 mg, 3,00 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado MsCl (229 mg, 2,00 mmols). A mistura foi agitada a 0°C durante duas horas. A mistura de reação foi extinguida por adição de H2O (20 mL) a 15°C, e em seguida extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 89 bruto (200 mg, sólido amarelo), o qual foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS (ESI): massa calculada para C17H26N2O5S 370,16, m/z encontrado
371.2 [M+H]+. A mistura de 89 (300 mg, 810 umol), 6-003 (236 mg, 0,810 mmol) e K2CO3 (336 mg, 2,43 mmols) em DMF (5 mL) foi agitada a 60°C durante uma hora sob atmosfera de N 2. A mistura de reação foi extinguida por H2O (10 mL) a 15°C, e em seguida extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 90 bruto (400 mg, óleo amarelo pálido), o qual foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS (ESI): massa calculada para C30H40BN3O7 565,30, m/z encontrado
566.3 [M+H]+. A uma solução de 90 (400 mg, 0,707 mmol) em EtOAc
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154/236 (10 mL) foi adicionado HCl/EtOAc (6 M, 1,18 mL). A mistura foi agitada a 15°C durante uma hora. Depois de concentrada sob pressão reduzida, a mistura de reação foi purificada por HPLC prep. (coluna: Luna C18 100 x 30 mm; fase líquida: [A-HCl/H2O=0,040% v/v; B-ACN] B %: 13% - 43%, 12 min]) para produzir 6-126(102 mg, 28%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 9,17 (s, 2 H), 8,58 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,28 - 7,22 (m, 2 H), 7,01 (s, 1 H),
6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,34 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,36 (d, J = 5,2 Hz, 4 H), 3,17 (d, J =
2,8 Hz, 4 H), 2,44 (s, 3 H), 2,20 - 2,11 (m, 6,8 Hz, 1 H), 0,958 - 0,942 (m, 6 H); ESI-MS m/z 466 [M+H]+; pureza de HPLC : 97,27% (220 nm), 96,92% (254 nm).
Exemplo 127. Quinolin-6-ilmetil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-127)
6-127 [00384] O Composto 6-127 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 107 usando 6-(clorometil)quinolina no lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,00 (s, 1 H), 8,88 (d, J = 3,2 Hz,
H), 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,02-8,00 (m,
H), 7,55 - 7,52 (m, 1 H), 7,33 - 7,31 (m, 1 H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,37 - 5,36 (m, 2 H), 4,94 (s, 2 H), 4,38 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,18 - 2,14 (m, 1 H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 433 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,81% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 128. Tiazol-4-ilmetil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-128)
6-128
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155/236 [00385] O Composto 6-128 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 107 usando 4-(clorometil)tiazol no lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,09 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,30 - 5,21 (m, 2 H), 4,94 (s, 2 H), 4,32 (t, J =
7,6 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,14 - 2,09 (m, 1 H), 0,91 (dd, J = 4,0 Hz,
2,8 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 389 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,53% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 129. 4-Fluorobenzil (1-hidróxi-5-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-129)
Figure BR122018076188A2_D0193
[00386] Este composto foi preparado a partir de álcool 4fluorobenzílico, M-BOC-(S)-valina e Ácido-14 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)9,19 (s, 1 H), 8,60 (d, J =
7,6 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,46 - 7,42 (m, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,14 (q, J = 12,4, 5,6 Hz, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,33 (t, J =
6,8 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,16 - 2,11 (m, 1 H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 400 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,53% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 130. 4-(Morfolinometil)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-130)
Figure BR122018076188A2_D0194
[00387] Este composto foi preparado a partir de (4(morfolinometil)fenil)metanol, M-BOC-(S)-valina e Ácido-14 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,06 (br s, 1 H), 8,62 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,50 (d, J =
7,2 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,23
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156/236 (s, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 4,35 (s, 3 H), 3,94 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,75 (t, J = 11,2 Hz, 2 H), 3,21 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 3,10 (s, 2 H), 2,44 (s, 3 H),
2,18 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 0,97 (s, 6 H); ESI-MS m/z 481 [M+H]+; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 131. 4-(Pirrolidin-1-ilmetil)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-131)
Figure BR122018076188A2_D0195
[00388] A uma solução de 91 (3,0 g, 13 mmols) e pirrolidina (1,21 g, 17,0 mmols) em CH3CN (10 mL) foi adicionado K2CO3 (5,43 g, 39,0 mmols). A mistura foi agitada a 80°C durante 12 h. Depois de filtrado, o resíduo foi lavado com CH3CN (3 mL), e o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 92 (2,5 g, 87%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 2 H),
7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,65 (s, 2 H), 2,50 (s, 4 H), 1,78 (s, 4 H). A uma solução de 92 (0,80 g, 3,6 mmols) em THF (50 mL) foi adicionado LiAlH4 (208 mg, 5,00 mmols) em porções a 0°C, e em seguida a mistura foi agitada a 20°C durante 12 h. A mistura de reação foi extinguida por tartarato de potássio e sódio saturado (1 mL) a 0°C, e em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 93 (0,51 g, bruto) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,39 - 7,32 (m, 4 H), 4,70 (s, 2 H), 3,63 (s, 2 H), 2,52 (s, 4 H), 1,82-1,79 (m, 4 H).
[00389] O Composto 6-131 foi preparado a partir do 93, M-BOC-(S)valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 10,05 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 4,38 - 4,35 (m, 3 H), 3,35 (s, 2 H), 3,18 - 3,06 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 2,21 - 2,15 (m, 1 H), 2,04 (m, 2 H), 1,89-1,86 (m, 2 H), 0,98 - 0,95 (m, 6 H); ESI
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MS m/z 465 [M+H]+; pureza de HPLC : 95,74% (220 nm), 92,57% (254 nm).
Exemplo 132. Ciclopentil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-132)
6-132 [00390] O Composto 6-132 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 107 usando bromociclopentano no lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,96 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H),
4,99 (s, 2 H), 4,27 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,51 (s, 3 H), 2,18 - 2,10 (m, 1 H), 1,85 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 1,68-1,58 (m, 6 H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 360 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,59% (220 nm), 97,74% (254 nm).
Exemplo 133. Ciclo-hexil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-133)
6-133 [00391] O Composto 6-133 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 107 usando bromociclo-hexano no lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,04 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 8,0 Hz, 1
H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H),
4,75 (s, 1 H), 4,28 (t, J = 6,0 Hz 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,15 - 2,13 (m, 1
H), 1,78 (s, 2 H), 1,68 (s, 2 H),1,45-1,31 (m, 6 H), 0,95 (d, J = 4,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 374 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,57% (220 nm), 100% (254 nm).
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Exemplo 134. Tetra-hidro-2 H-piran-4-il (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-134)
6-134 [00392] Este composto foi preparado a partir de tetra-hidro-2 Hpiran-4-ol, N-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)9,04 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,97 - 4,94 (m, 3 H), 4,29 (t, J = 8,0 Hz 1 H), 3,82 - 3,78 (m, 2 H), 3,49 - 3,36 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,18 - 2,13 (m, 1 H), 1,88-1,85 (m, 2 H), 1,57-1,53 (m, 2 H), 0,96 (d, J = 4,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 376 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,56% (220 nm), 98,51% (254 nm).
Exemplo 135. Oxetan-3-il (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-135) [00393] Este composto foi preparado a partir de oxetan-3-ol, NBOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,05 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,46 - 5,43 (m, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,83 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,52 - 4,47 (m, 2 H), 4,32 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,20 - 2,15 (m, 1 H), 0,99 (dd, J = 4,0 Hz, 8,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 348 [M+H]+; pureza de HPLC : 95,11% (220 nm), 96,76% (254 nm).
Exemplo 136. Ciclobutil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-136)
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159/236 [00394] Este composto foi preparado a partir de ciclobutanol, NBOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,05 (br s, 1 H), 8,51 (d, J = 7,2 Hz, 1 H),
7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,97 - 4,92 (m, 3 H),
4,25 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,30 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 2,14 -
2,12 (m, 1 H), 2,07 - 2,00 (m, 2 H), 1,76 (q, J = 10,0 Hz, 1 H), 1,63-1,58 (m, 1 H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 346 [M+H]+; pureza de
HPLC : 99,96% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 137. Quinazolin-2-ilmetil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-137)
Figure BR122018076188A2_D0196
[00395]
Figure BR122018076188A2_D0197
CuBr
K2CO3
DMSO
Figure BR122018076188A2_D0198
Figure BR122018076188A2_D0199
A mistura de 94 (5,00 g, 26,9 mmols), acetamidina (3,12 g,
53,8 mmols), CuBr (385 mg, 2,69 mmols) e K2CO3 (11,1 g, 80,6 mmols) em DMSO (50 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 100°C d urante 14 h sob atmosfera de N2 e em seguida sob ar durante duas horas a 25°C. A reação foi extinguida por água (50 mL) lentamente e em seguida extraída com EtOAc (40 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL x 2), secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5:1) para produzir 95 (2,5 g, 65%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)9,33 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,90 - 7,86 (m, 2 H) 7,60 (t, J = 8,0
Hz, 1 H), 2,91 (s, 3 H). A uma solução de 95 (1,40 g, 9,71 mmols) em
CCl4 (10 mL) foi adicionado NBS (1,56 g, 8,74 mmols) e BPO (470 mg,
1,94 mmol). A mistura foi agitada a 80°C durante 2 h. A reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC prep. (éter de petróleo/acetato de etila = 4:1) para produzir 96 (150 mg, 6,9%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 9,46 (s, 1
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H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,98 - 7,95 (m, 2 H) 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,80 (s, 2 H).
[00396] O Composto 6-137 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 107 usando 96 no lugar de 2-cloroetil metil éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 9,63 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,03 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,77 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,54 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 5,43 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,53 (t, J = 8,0 Hz 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,38 - 2,33 (m, 1 H), 1,08 (d, J = 8,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; pureza de HPLC : 97,45% (220 nm), 95,68% (254 nm).
Exemplo 138. (1H-Imidazol-4-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-138)
SEM
Figure BR122018076188A2_D0200
[00397] A uma solução de 97 (3,00 g, 23,8 mmols) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (1,14 g, 28,6 mmols) em porções a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante uma hora. Em seguida, SEM-Cl (8,44 mL,
47,6 mmols) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 13 horas. A reação foi extin guida por NH4Cl aq. sat. (10 mL) a 0°C e em seguida extraída com EtOAc (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 1:2) para produzir 98 (2,00 g, rendimento de 33%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,73 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,50 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 0,92 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 0,01 (s, 9 H). A uma solução de 98 (2,00 g, 7,80 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado LiAlH4 (355 mg, 9,36 mmols) em porções a 0°C. A
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161/236 mistura foi agitada a 25°C durante 3 horas. A reaçã o foi extinguida por tartarato de potássio e sódio aq. sat. (1 mL) a 0°C, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 99 (1,4 g, rendimento de 79%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,56 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H),
5,23 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 3,48 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 0,91 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 0,01 (s, 9 H).
[00398] O Composto 6-138 foi preparado a partir de 99 e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 108. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 9,15 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,28 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 5,18 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4,33 (t, J = 8,0 Hz 1 H), 2,47 (s, 3 H),
2,18 - 2,13 (m, 1 H), 0,92 (dd, J = 4,0 Hz, 8,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 372 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,31% (220 nm), 99,54% (254 nm).
Exemplo 139. 1,3-Dimetoxipropan-2-il (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-139)
6-139 [00399] Este composto foi preparado a partir de 1,3dimetoxipropan-2-ol, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,03 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),
5,12 - 5,09 (m, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,35 - 4,31 (m, 1 H), 3,51 - 3,46 (m, 4 H), 3,25 (d, J = 10,0 Hz, 6 H), 2,47 (s, 3 H), 2,17 - 2,12 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 394 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,79% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 140. (S)-Tetra-hidrofuran-3-il (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-140)
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162/236 [00400] Este composto foi preparado a partir de (S)-tetra-hidrofuran3-ol, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo
1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,04 (br s, 1 H), 8,54 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,29 (s, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,26 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,84 - 3,67 (m, 4 H), 2,48 (s, 3H) 2,21 - 2,13 (m, 2 H), 1,94-1,92 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 362 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,71% (220 nm), 98,22% (254 nm).
Exemplo 141. (R)-Tetra-hidrofuran-3-il (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-141)
6-141 [00401] Este composto foi preparado a partir de (R)-tetrahidrofuran-3-ol, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,05 (br s, 1 H), 8,54 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,29 (t, J = 5,2 Hz, 1H) 4,97 (s, 2 H), 4,26 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,81 - 3,72 (m, 4 H), 2,47 (s, 3 H), 2,19 - 2,11 (m, 2 H), 1,91-1,88 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 362 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,83% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 142. 1-Metilpiperidin-4-il (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-142)
6-142 [00402] Este composto foi preparado a partir de 1-metilpiperidin-4ol, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 10,85 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,59 (d, J =
7,2 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,49 (q, J = 2,8 Hz, 4,8 Hz, 1 H),
4,99 (s, 2 H), 5,10 - 4,92 (m, 1 H), 4,43 - 4,24 (m, 1 H), 3,43 (d, J =
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12,4 Hz, 1 H), 3,34 (s, 1 H), 3,11 - 3,08 (m, 2 H), 2,74 - 2,71 (m, 3 H),
2,49 (s, 3 H), 2,15 - 2,14 (m, 1 H), 2,12-1,94 (m, 4 H), 0,98 (t, J = 6,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 389 [M+H]+; pureza de HPLC : 97,80% (220 nm), 96,87% (254 nm).
Exemplo 143. (1H-Imidazol-2-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-143)
HCI O
6-143 [00403] Este composto foi preparado a partir de metil 1H-imidazol-
2-carboxilato e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 138. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 9,00 (br s, 1 H), 8,67 (d, J = 6,8 Hz, 1 H),
7,73 (s, 2 H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,41 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,23 -
2,18 (m, 1 H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 372 [M+H]+; pureza de HPLC : 93,06% (220 nm), 90,56% (254 nm).
Exemplo 144. ((R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil (1-hidróxi-7-metil-
1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-144)
6-144 [00404] Este composto foi preparado a partir de (S)-(2,2-dimetil-1,3dioxolan-4-il)metanol, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 9,03 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),
4,99 (s, 2 H), 4,34 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,30 - 4,27 (m, 1 H), 4,26 - 4,20 (m, 1 H), 4,11 - 4,02 (m, 2 H), 3,71 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,49 (s, 3 H),
2,19 - 2,13 (m, 1 H), 1,35 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 406 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,83% (220 nm), 99,07% (254 nm).
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Exemplo 145. ((S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil (1-hidróxi-7-metil-
1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-145)
Figure BR122018076188A2_D0201
[00405] Este composto foi preparado a partir de (R)-(2,2-dimetil-1,3dioxolan-4-il)metanol, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,03 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
4,98 (s, 2 H), 4,32 - 4,29 (m, 2 H), 4,15 - 4,12 (m, 2 H), 4,10 - 4,02 (m, 1 H), 3,71 - 3,69 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,18 - 2,13 (m, 1 H), 1,34(s, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 0,96 (d, J = 8,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 406 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,83% (220 nm), 99,07% (254 nm).
Exemplo 146. Piperidin-4-il (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-146)
Figure BR122018076188A2_D0202
[00406] Este composto foi preparado a partir de ferc-butil 4hidroxipiperidina-1-carboxilato, M-Fmoc-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,96 (s, 2 H), 8,60 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,03 - 4,99 (m, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,30 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,20 - 3,17 (m, 2 H), 3,10 - 3,08 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,17 - 2,15 (m, 1 H), 2,02 - 2,00 (m, 2 H), 1,82-1,80 (m, 2 H), 0,96 (d, J = 8,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 375 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,56% (220 nm), 96,69% (254 nm).
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Exemplo 147. (R)-2,3-di-hidroxipropil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-147) [00407] A mistura de 6-144 e 37% HCl (0,5 mL) em DMF (5 mL) foi agitada a 25°C durante outros 12 h. A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Luna C8 100 x 30 mm; fase líquida:água (0,1% de TFA)-ACN; B %: 10% - 35%, 12 mins) para produzir 6-147 (206 mg, 3%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Y) 9,01 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,94 (s, 2 H), 4,83 - 4,75 (m, 1 H), 4,64 (s, 1 H), 4,34 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,14 - 4,10 (m, 1 H),
3,95 - 3,92 (m, 1 H), 3,65 - 3,63 (m, 1 H), 3,47 - 3,34 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 2,17 - 2,09 (m, 1 H), 0,92 (t, J = 4,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 366 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,56% (220 nm), 96,69% (254 nm).
Exemplo 148. (S)-2,3-di-hidroxipropil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-148)
HO.'Y·-.
6-148 [00408] Este composto foi preparado a partir de 6-145 de uma maneira similar ao Exemplo 147.
[00409] 1H RMN (400 MHz, DMSO-Y) 9,02 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 8,0
Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,39 - 4,36 (m, 1 H), 4,23 - 4,13 (m, 1 H), 4,03 - 3,99 (m, 1 H), 3,69 - 3,65 (m, 2 H), 3,39 - 3,37 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,38 - 2,33 (m, 1 H), 0,97 - 0,95 (m, 6 H); ESI-MS m/z 366 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,66% (220 nm), 99,63% (254 nm).
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Exemplo 149. 3-hidróxi-2-(hidroximetil)propil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-149)
Figure BR122018076188A2_D0203
10D
101 [00410] A uma solução de 100 (1,06 g, 12,0 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado /V-Boc-(S)-valina (2,17 g, 9,99 mmols), DCC (2,68 g, 13,0 mmols) e DMAP (122 mg, 0,999 mmol). A mistura foi agitada a 25Ό durante 14 horas. A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 5:1) para produzir 101 (2,1 g, 73%) como um óleo incolor. Ή RMN (400 MHz, CDCb)4,99 - 4,83 (m, 1 H), 4,81 - 4,80 (m, 2 H), 4,48 - 4,46 (m, 2 H), 4,40 - 4,37 (m, 2 H),4,14 - 4,12 (m, 1 H), 3,36-3,29 (m, 1 H), 2,14-2,11 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 0,97 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 8,0 Hz, 3 Η). A uma solução de 101 (1,00 g, 3,48 mmols) em DCM (15 mL) foi adicionado TFA (5 mL). A mistura foi agitada a 25Ό durante duas horas. A mistura foi conce ntrada em vácuo para produzir 102 (800 mg, 76%) como um óleo incolor.
[00411] Ή RMN (400 MHz, CDCb) 4,40 - 4,55 (m, 1 H), 4,24 - 4,33 (m, 1 H), 3,95 - 4,03 (m, 1 H), 3,73 - 3,86 (m, 1 H), 2,32 - 2,44 (m, 1 H), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 6 Η). A uma solução de Ácido-04 (200 mg, 1,04 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado HATU (474 mg, 1,25 mmol) e NMM (315 mg, 3,12 mmols). A mistura foi agitada a 25Ό durante 0,5
h. Em seguida, 102 (344 mg, 1,14 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada a 25Ό durante 12 horas. A mistura foi purificada por HPLC prep. (coluna: Luna C8 100 x 30 mm; fase líquida: água (0,1% de TFA)-ACN; B %: 18% - 48%, 12 mins) para produzir 6149 (101 mg, 26%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 9,04 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,51 (t, J = 4,0 Hz, 2 H),
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4,32 (t, J = 8,0 Hz 1 H), 4,10 - 4,05 (m, 2 H), 3,47 - 3,42 (m, 4 H), 2,47 (s, 3 H), 1,88-1,85 (m, 1 H), 2,23 - 2,21 (m, 1 H), 0,95 (d, J = 8,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 380 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,75% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 150. Oxetan-3-ilmetil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-150) [00412] Este composto foi preparado a partir de oxetan-3-ilmetanol, V-Fmoc-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,05 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H),
4,64 - 4,38 (m, 2 H), 4,37 - 4,30 (m, 5 H), 3,30 - 3,27 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,17 - 2,12 (m, 1 H), 0,96 (dd, J = 4,0 Hz, 8,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 362 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,41% (220 nm), 97,05% (254 nm).
Exemplo 151. 2,2,2-Trifluoroetil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-151)
6-151 [00413] Este composto foi preparado a partir de 2,2,2-trifluoroetan1-ol, V-Fmoc-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,05 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,64 - 4,38 (m, 2 H), 4,37 - 4,30 (m, 5 H), 3,30 - 3,27 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,17 - 2,12 (m, 1 H), 0,96 (dd, J = 4,0 Hz, 8,0 Hz, 6 H); ESIMS m/z 362 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,41% (220 nm), 97,05% (254 nm).
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Exemplo 152. (4-(Metoximetil)tetra-hidro-2 H-piran-4-il)metil (1-hidróxi7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-152)
103
LDA MOMCI
THF
Figure BR122018076188A2_D0204
LAH /O -O
104
105
Figure BR122018076188A2_D0205
A uma solução de 103 (5,00 g, 34,7 mmols) em THF (50 [00414] mL) foi adicionado LDA (2 M, 17,3 mL) at -78°C. A m istura foi agitada a 0°C durante 0,5 h. Em seguida, MOMCl (4,19 g, 52, 0 mmols) foi adicionado em uma porção a - 78°C. A mistura foi agita da a 25°C durante uma hora. A reação foi extinguida com água (20 mL) lentamente e em seguida extraída com EtOAc (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 104 (5,6 g, bruto) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 3,76 - 3,69 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H),
3,42 - 3,40 (m, 2 H), 3,39 (s, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 2,01-1,98 (m, 2 H),
1,55-1,48 (m, 2 H). A uma solução de 104 (2,00 g, 10,6 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado LiAlH4 (807 mg, 21,3 mmols) em porções a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. A mi stura foi resfriada a 0°C e extinguida por solução saturada de tartarato de potássio e sódio (3 mL), o precipitado formado foi coletado, filtrado e concentrado em vácuo para produzir bruto 105 (1,2 g) como um óleo incolor e usado na próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCF) 3,67 -
3,64 (m, 6 H), 3,40 (s, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 1,53-1,48 (m, 4 H).
[00415] O Composto 6-152 foi preparado a partir de 105, M-Fmoc(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,04 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,34 (t, J =
8,0 Hz, 1 H), 4,04 (q, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,56 (t, J = 8,0 Hz, 4 H), 3,30 (s,
H), 3,24 (s, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,16 - 2,13 (m, 1 H), 1,45 (s, 4 H),
0,96 (d, J = 8,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+;
[00416] pureza de HPLC : 97,28% (220 nm), 97,90% (254 nm).
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Exemplo 153. 2,2,3,3,3-Pentafluoropropil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-153)
Figure BR122018076188A2_D0206
153
Figure BR122018076188A2_D0207
[00417] Este composto foi preparado a partir de 2,2,3,3,3pentafluoropropan-1-ol, M-Fmoc-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,05 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,93 - 4,82 (m, 2 H), 4,40 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,20 - 2,13 (m, 1 H), 0,98 (dd, J = 6,4 Hz 2,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 424 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,71% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 154. (4,4-Difluorociclo-hexil)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-154)
Figure BR122018076188A2_D0208
Figure BR122018076188A2_D0209
107
Figure BR122018076188A2_D0210
[00418] A uma solução de 106 (4,00 g, 20,8 mmols) em THF (40 mL) foi adicionado LiAlH4 (1,18 g, 31,2 mmols) em porções a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 4 horas. A mistu ra foi resfriada a 0°C e extinguida por solução saturada de tartarato de potássio e sódio (3 mL) o precipitado formado foi coletado, filtrado e concentrado em vácuo para produzir 107 (2,6 g, 83%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 3,45 (J = 4,0 Hz, 2 H), 2,07 - 2,03 (m, 2 H), 2,01
1,83 (m, 2 H), 1,82-1,79 (m, 2 H), 1,72-1,64 (m, 1 H), 1,28-1,24 (m, 2 H).
[00419] O Composto 6-154 foi preparado a partir de 107, M-Fmoc(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 9,03 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,31 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,99 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,17 - 2,11 (m, 1
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H), 2,07 - 2,01 (m, 2 H), 1,85-1,79 (m, 5 H), 1,28-1,25 (m, 2 H), 0,98 (d, J = 4,0 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 4,0 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 424 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,95% (220 nm).
Exemplo 155. 4,4-Difluorociclo-hexil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-155)
6-155 [00420] Este composto foi preparado a partir de 4,4-difluorociclohexan-1-ol, M-Fmoc-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,04 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,97 (s, 3 H), 4,30 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,16 - 2,13 (m, 1 H), 2,07-1,99 (m, 4 H), 1,85-1,76 (m, 4 H), 0,96 (d, J = 8,0 Hz, 6 H); ESIMS m/z 410 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,28% (220 nm), 99,20% (254 nm).
Exemplo 156. 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il (1-hidróxi-7-metil-1,3di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-156) [00421] Este composto foi preparado a partir de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ol, M-Fmoc-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,06 (s, 1 H), 8,84 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,93-6,86 (m, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,42 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 2,20 - 2,07 (m, 1 H), 1,00 (q, J = 8,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 442 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,04% (220 nm), 93,40% (1,4-dioxepan-6il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)L-valinato (254 nm).
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Exemplo 157. (1,4-Dioxepan-6-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-157)
Figure BR122018076188A2_D0211
Cl Cl
108
Figure BR122018076188A2_D0212
NaH/DMF
Figure BR122018076188A2_D0213
109 bh3 h2o2
NaOH
THF
H2O
Figure BR122018076188A2_D0214
Figure BR122018076188A2_D0215
Figure BR122018076188A2_D0216
[00422]
A mistura de etileno glicol (6,46 g, 104 mmols) e NaH (10,4 g, 260 mmols, 60% de pureza) em DMF (50 mL) foi agitada a 0°C du rante 0,5 h. Em seguida, 108 (13,00 g, 104 mmols) foi adicionado à mistura e agitado a 15°C durante 2,5 h. A mistura d e reação foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com MTBE (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 109 (8,0 g, bruto, óleo amarelo) a ser usado na próxima etapa sem outra purificação.
[00423] A uma solução de 109 (8,00 g, 70,1 mmols) em THF (50 mL) foi adicionado BH3-Me2S (10 M, 7,7 mL). A mistura foi agitada a
0°C durante uma hora. Em seguida, H2O2 (23,8 g, 210 mmols, 30% de pureza) foi adicionado gota a gota à mistura de reação, um NaOH aquoso (1 M, 210 mL) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada a 0°C durante uma hora. A mis tura foi extraída com DCM/isopropanol (6/1, 50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com saturada salmoura (50 mL) e secada em Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 110 (1,20 g, bruto) co mo um óleo amarelo pálido.
[00424] O Composto 6-157 foi preparado a partir de 110, M-Fmoc(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,53 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,30 (t, J = 7,2 Hz, 1
H), 4,05 - 4,03 (m, 2 H), 3,82 (dd, J = 12,4, 5,2 Hz, 2 H), 3,64 - 3,61 (m,
H), 2,47 (s, 3 H), 2,31 - 2,28 (m, 1 H), 2,18 - 2,11 (m, 1 H), 0,95 (dd,
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J = 6,8, 2,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 406 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,36% (220 nm), 99,47% (254 nm).
Exemplo 158. (3-(Metoximetil)oxetan-3-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-158)
Figure BR122018076188A2_D0217
Figure BR122018076188A2_D0218
112
Figure BR122018076188A2_D0219
[00425] A mistura de 111 (100 g, 734 mmols), carbonato de dietila (104 g, 881 mmols) e KOH (412 mg, 7,34 mmols) em EtOH (25 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes, e em seguida a mistura foi agitada a 140°C durante 12 h sob atmosfera de N2. Depois de EtOH e carbonato de dietila terem sido removidos por destilação, a mistura foi purificada por destilação sob pressão reduzida (0,019 mbar) para produzir 112 (20,0 g, 23%) como uma goma branca. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 4,76 (br s, 1 H), 4,27 (s, 4 H), 3,54 (s, 4 H). A uma solução de 112 (5,00 g, 42,3 mmols) e NaOH (1,69 g, 42,3 mmols) em DMF (20 mL) foi adicionado MeI (5,41 g, 38,1 mmols) gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada a 15°C durante 12 horas. DMF foi evaporado sob pressão reduzida, a mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 2), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 113 (1,00 g, bruto, óleo marrom) a ser usado na próxima etapa sem outra purificação.
[00426] O Composto 6-158 foi preparado a partir de 113, V-Fmoc(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)9,04 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,39 - 4,33 (m, 5 H), 4,28 (s, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 2,20 Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 188/255
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2,12 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 406 [M+H]+; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 159.(2-(T rifluorometil)pirimidin-5-il)metil (1-hidróxi-7-metil-
1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-159)
Figure BR122018076188A2_D0220
[00427] A uma solução de 114 (500 mg, 2,84 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado BH3-Me2S (10 M, 2,84 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 5 h. A mistura de reação foi ext inguida por adição de MeOH (5 mL) a 0°C, e em seguida concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O bruto 115 (500 mg, sólido branco) foi usado na próxima etapa com outra purificação.
[00428] O Composto 6-159 foi preparado a partir de 115, N-BOC(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,14 (s, 2 H), 9,05 (brs, 1 H), 8,66 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,42 - 5,36 (m,
H), 4,98 (s, 2 H), 4,39 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,22 - 2,17 (m, 1 H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 452 [M+H]+; pureza de
HPLC : 98,44% (220 nm), 97,67% (254 nm).
Exemplo 160.(2-(T rifluorometil)pirimidin-4-il)metil (1-hidróxi-7-metil-
1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-160)
Figure BR122018076188A2_D0221
[00429] A uma solução de 116 (2,00 g, 11,0 mmols) em EtOH (50 mL) foi adicionado TEA (4,56 mL, 32,9 mmols) e Pd(dppf)Cl2 (802 mg,
1,10 mmol). A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com CO várias vezes. A mistura foi agitada sob CO (3,51 kg/cm2 (50 psi)) atmosfera a 60°C durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromato
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174/236 grafia de coluna em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila = 30:1) para produzir 117 (600 mg, 25%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 9,16 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,54 (q, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,47 (t, J = 8,0 Hz, 3 H). A uma solução de 117 (700 mg, 3,18 mmols) em THF (5 mL) e EtOH (0,5 mL) foi adicionado NaBH4 (241 mg, 6,36 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante duas horas. A reação foi extinguida com água (2 mL) lentamente a 0°C e em seguida extraída com EtOAc (5 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 mL), secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 118 (500 mg, rendimento de 88%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)
8,90 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,90 (s, 2 H).
[00430] O Composto 6-160 foi preparado a partir de 117, N-BOC(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) 9,10 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,44 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,26 - 2,07 (m, 1 H), 1,01 (dd, J = 8,0 Hz, 4,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 452 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,93% (220 nm), 99,54% (254 nm).
Exemplo 161. (6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil (1-hidróxi-7-metil-
1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-161)
6-160 [00431] Este composto foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 160 usando 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina no lugar de 116. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)9,43 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,72 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,47 - 5,37 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,43 (t, J = 7,2 Hz, 1 H),
2,44 (s, 3 H), 2,23 - 2,19(m, 1 H), 1,01 (dd, J = 6,8, 3,2 Hz, 6 H); ESI
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MS m/z 452 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,09% (220 nm), 97,38% (254 nm).
Exemplo 162. (6-(Trifluorometil)pirimidin-4-il)metil (1-hidróxi-7-metil-
1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-162)
6-162 [00432] ESI-MS m/z 392 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,78% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 163. 4-(2-(Pirrolidin-1-il)etóxi)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-163)
6-163 [00433] A uma solução de 122 (J. Med. Chem. 1984, 27, 1057; 500 mg, 2,01 mmols) em THF (5,00 mL) foi adicionado LiAlH4 (153 mg, 4,02 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 60°C dur ante duas horas. Em seguida, a solução saturada de tartarato de potássio e sódio (2 mL) foi adicionada na mistura a 0°C, filtrada e con centrada sob pressão reduzida para produzir 123 (390 mg, 1,76 mmol, 88%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,32 - 7,18 (m, 2 H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,88 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,61 (s., 4 H), 1,80 (dt, J = 6,8, 3,2 Hz, 4 H).
[00434] O Composto 6-163 foi preparado a partir de 123, N-BOC(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,03 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,37 -
7,28 (m, 3 H), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,17 5,01 (m, 2 H), 4,96 (s, 2 H), 4,31 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,05 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,76 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,18 - 2,05 (m, 1 H), 1,67 (dt, J = 6,5, 3,1 Hz, 4 H), 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz,
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H); ESI-MS m/z 495 [M+H]+; pureza de HPLC : 95,47% (220 nm), 90,82% (254 nm).
Exemplo 164. (1-Hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-
Figure BR122018076188A2_D0222
[00435] A solução de 6-002 (40 mg, 0,11 mmol) obtida no Exemplo 2 em TFA (2 mL) e diclorometano (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para produzir 6-164 (27 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 12,53 (b, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 4,37 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); ESI-MS: m/z 248 [M-H]-; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 165. 4-Fluorobenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-165)
Figure BR122018076188A2_D0223
[00436] À mistura de Ácido-04 (150 mg, 0,77mmol), composto do Exemplo B-1 (203 mg, 0,77 mmol) e DIEA (0,4 mL, 2,33 mmols) em DMF foi adicionado HATU (325 mg, 0,86 mmol). A mistura foi agitada em rt durante 3 hrs. O produto bruto foi purificado por HPLC prep. e TLC prep. para adquirir 6-165 (125 mg, 40% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 9,03 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,47 -
7,43 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,23 - 7,18 (m, 3 H), 5,21 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 5,11 (d, J = 12,4 Hz, 1 H);), 4,96 (s, 2 H), 4,33 (t, J =
7,2 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,14 - 2,13 (m, 1 H),0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 400 [M+H]+; pureza de HPLC : 100% (220 nm), 100% (254 nm).
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Exemplo 166. 3,4-Difluorobenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-166)
6-166 [00437] A uma solução de V-BOC-(S)-valina (2,6 g, 12,15 mmols, 1,00 eq) e (3,4-difluorofenil)metanol (2,8 g, 19,44 mmols) em DCM seco (65 ml) foi adicionado DCC (4,45 g, 21,56 mmols) e DMAP (0,219 g, 1,797 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 18 horas. A mistura foi filtrada e lavada com DCM (100 ml) e concentrada para produzir o produto bruto. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (SiO2, Éter de petróleo/Acetato de etila = 50/1 a 10:1) para produzir 3,4-difluorobenzil (terc-butoxicarbonil)-L-valinato (3,7 g, 88% de rendimento) como um sólido pegajoso amarelo. A reação foi repetida na mesma escala para fornecer uma quantidade adicional para uso na próxima etapa.
[00438] A uma solução agitada de 3,4-difluorobenzil (tercbutoxicarbonil)-L-valinato (5 g, 14,57 mmols) em dioxano (25 ml) foi adicionado HCL a 3 V-dioxano (25 ml). A mistura de reação foi agitada em RT durante 18h. Depois da preparação, o composto bruto foi triturado em dietil éter para adquirir cloridrato de 3,4-difluorobenzil Lvalinato (2,65 g, 63% de rendimento) como sólido branco.
[00439] A uma solução de Ácido-04 (0,7 g, 3,64 mmols) em DMF (20 ml) foi adicionado cloridrato de 3,4-difluorobenzil L-valinato (1,06 g,
4,37 mmols), EDCI (1,04 g, 5,47 mmols), HOBt (738 mg, 5,47 mmols) e DIPEA (2,01 ml, 10,93 mmols). A mistura de reação foi agitada em RT durante 18 horas. A mistura de reação foi purificada por combiflash (fase reversa) para adquirir 6-166 (350 mg, 23% de rendimento) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,02 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 7,94 Hz, 1 H), 7,54 - 7,39 (m, 2 H), 7,35 - 7,17 (m, 3 H), 5,15 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,33 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,20 - 2,08
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178/236 (m, 1 H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz,3 H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 418 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,35% (220 nm), 98,15% (254 nm).
Exemplo 167. 4-Cloro-3-(2-morfolinoetóxi)benzil (1-hidróxi-7-metil-1,3di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-167)
6-167 [00440] Este composto foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 163. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,43 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,72 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,47 - 5,37 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,43 (t, J =
7,2 Hz, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,23 - 2,19(m, 1 H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3
H), 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 545 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,16% (220 nm), 95,23% (254 nm).
Exemplo 168. (6-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-168)
6-168 [00441] Este composto foi preparado a partir de (6(trifluorometil)piridin-3-il)metanol, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,01 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1 H),
7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,45 - 7,15 (m, 2 H), 5,35 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,38 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,27 - 2,10 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 451 [M+H]+; pureza de HPLC : 95,79% (220 nm), 92,56% (254 nm).
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Exemplo 169. 4-Fluorobenzil (S)-3-hidróxi-2-(1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato (6-169)
Figure BR122018076188A2_D0224
[00442] A uma solução de (3,4-difluorofenil)metanol (2,43 g, 19,31 mmols) e ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-hidróxi-3metilbutanoico (3 g, 12,87 mmols, 1,00 eq) e em DCM seco (35 ml) foi adicionado DCC (4,77 g, 23,16 mmols) e DMAP (0,471 g, 3,85 mmols). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 16 h oras. A mistura foi filtrada e lavada com DCM (100 ml) e concentrada para produzir o produto bruto. O resíduo foi purificado por combi-flash (fase reversa) para produzir 4-fluorobenzil (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3hidróxi-3-metilbutanoato (2,8 g, 64% de rendimento) como um xarope amarelo.
[00443] A uma solução agitada de 4-fluorobenzil (S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-hidróxi-3-metilbutanoato (2,8 g, 5,27 mmols) em DCM (5 ml) a 0oC foi adicionado TFA (2 ml). A mistura de reação foi agitada em RT durante duas horas. Depois da remoção de solvente e TFA por evaporação giratória, o resíduo foi dissolvido em DCM em seguida ajustado em pH 7, secado em Na2SO4 e concentrado para produzir 4-fluorobenzil (S)-2-amino-3-hidróxi-3-metilbutanoato bruto (2,77 g) como um xarope amarelo, o qual foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[00444] A uma solução de Ácido-04 (67,7 mg, 0,352 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado 4-fluorobenzil (S)-2-amino-3-hidróxi-3metilbutanoato (85 mg, 0,352 mmol ), EDCI (101 g, 0,529 mmol), HOBt (71,4 mg, 0,529 mmol) e DIPEA (0,25 ml, 1,41 mmol) em RT. A mistura de reação foi agitada em RT durante 18 horas. A mistura de reação foi purificada por combi-flash (fase reversa) para adquirir 6-169 (52
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180/236 mg, 35% de rendimento) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,06 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,53 - 7,44 (m, 2 H),
7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,29 - 7,18 (m, 3 H), 5,17 (d, J = 3,8 Hz, 2 H),
4,98 (s, 2 H), 4,82 (s, 1 H), 4,47 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,46 - 2,44 (m, 3 H), 1,24 (s, 6 H); ESI-MS m/z 416 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,10% (220 nm), 93,44% (254 nm).
Exemplo 170. 2-Morfolinoetil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-170)
Figure BR122018076188A2_D0225
[00445] Este composto foi preparado a partir de 2-morfolinoetan-1ol, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,63 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4,57 - 4,54 (m, 1 H),
4,47 - 4,44 (m, 1 H), 4,40 - 4,36 (m, 1 H), 3,89 (s, 2 H), 3,80 (s, 2 H),
3,43 (s, 4 H), 3,15 (s, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,21 - 2,16 (m, 1 H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 405 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,93% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 171. (5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-171) [00446]
Figure BR122018076188A2_D0226
Este composto foi preparado a partir de (5(trifluorometil)piridin-2-il)metil L-valinato e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ
9,03 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,27 (dd, J = 8,20,
2,0Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,24 (d,
J = 8,0 Hz, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,43 (t, J = 7,3 Hz, 1 H),
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2,44 (s, 3 H), 2,28 - 2,13 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6 H); LC-MS: m/z 451,37 [M+H]+.Pureza de HPLC : 97,38% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 94,17% (210 nm).
Exemplo 172. (Tetra-hidro-2 H-piran-4-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-172)
6-172 [00447] A mistura de (terc-butoxicarbonil)-L-valina (3,64 g, 16,75 mmols), 4-(bromometil)tetra-hidro-2 H-pirano (3,00 g, 16,75 mmols) e NaHCO3 (2,81 g, 33,50 mmols) em DMF (30 mL) foi agitada a 70°C durante 12 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com MTBE (50 mL x2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x2), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir (tetra-hidro-2 H-piran-4-il)metil (terc-butoxicarbonil)-L-valinato (5 g, rendimento de 94,63%, óleo amarelo pálido), o qual foi usado na próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 5,01 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,22 (dd, J = 8,8 Hz, 4,8 Hz, 1 H), 4,00 - 3,97 (m, 4 H), 3,40 (t, J = 11,2 Hz, 2 H), 2,16 - 2,11 (m, 1 H), 1,96-1,90 (m, 1 H), 1,63 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 7,2 Hz, 3 H).
[00448] A uma solução de (tetra-hidro-2 H-piran-4-il)metil (tercbutoxicarbonil)-L-valinato (5,00 g, 15,85 mmols) em EtOAc (50 mL) foi adicionado HCl/EtOAc (6 M, 26,42 mL). Depois de agitada a 15°C durante duas horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir cloridrato de (tetra-hidro-2 H-piran-4-il)metil L-valinato (3,80 g, rendimento de 95,23%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8,53 (br. s., 2 H), 4,04 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,88 - 3,84 (m, 3 H), 3,29 (t, J = 11,2 Hz, 2 H), 2,21 - 2,17 (m, 1 H), 1,91-1,86 (m, 1 H),
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182/236
1,59 (d, J = 13,65 Hz, 2 H), 1,29-1,34 (m, 2 H), 0,97 (dd, J = 16,4, 7,2 Hz, 6 H).
[00449] A mistura de Ácido-04 (2,00 g, 10,42 mmols), TEA (3,16 g, 31,26 mmols) e HATU (4,75 g, 12,50 mmols) em DMF (10 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes e agitada a 15°C durante 10 mins. Em seguida, cloridrato de (tetra-hidro-2 H-piran-4-il)metil Lvalinato (2,75 g, 10,94 mmols) foi adicionado à mistura de reação e agitada a 15°C durante 20 mins sob atmosfera de N2. Depois de filtrada, a mistura foi purificada por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 10u; fase líquida: [A-TFA/H2O = 0,075% v/v; B-ACN] B %: 10% - 40%, 20 mins]) para produzir 6-172 (1,300 g, rendimento de 24,98%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,04 (br s, 1 H), 8,54 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,31 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,85 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 3,29 (t, J = 11,6 Hz, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,14 (dd, J = 13,2, 6,4 Hz, 1 H), 1,87 (br s, 1 H),
1,59 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 1,31-1,23 (m, 2 H), 0,96 (d, J = 4,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 390 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,49% (220 nm), 89,53% (254 nm).
Exemplo 173.2-(Piridin-2-il)etil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-173)
6-173 [00450] Este composto foi preparado a partir de 2-(piridin-2-il)etan1-ol, M-BOC-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo
1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,79 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,52-8,47 (m, 2 H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H). 7,91 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,30 - 7,28 (m, 1 H), 7,24 - 7,22 (m, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,61 - 4,51 (m, 2 H), 4,24 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,46 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,08-1,99
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183/236 (m, 1 H), 0,83 (t, J = 6,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 397 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,77% (220 nm), 98,73% (254 nm).
Exemplo 174. Benzil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-alaninato (6-174)
Figure BR122018076188A2_D0227
[00451] Este composto foi preparado a partir de benzil L-alaninato e Ácido-01 de uma maneira similar ao Exemplo 1. ESI-MS m/z 340 [M+H]+; pureza de HPLC : 94,51% (220 nm), 97,57% (254 nm).
Exemplo 175. Benzil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-D-alaninato (6-175)
Figure BR122018076188A2_D0228
[00452] Este composto foi preparado a partir de benzil D-alaninato e Ácido-01 de uma maneira similar ao Exemplo 1. ESI-MS m/z 340 [M+H]+; pureza de HPLC : 91,01% (220 nm), 100% (254 nm).
Exemplo 176.Metil (S)-2-(1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol6-carboxamido)-3-(piridin-4-il)propanoato (6-176)
Figure BR122018076188A2_D0229
[00453] Este composto foi preparado a partir de metil (S)-2-amino-
3-(piridin-4-il)propanoato e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. ESI-MS m/z 341 [M+H]+;
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184/236
Exemplo 177.Dimetil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-aspartato (6-177)
Figure BR122018076188A2_D0230
[00454] Este composto foi preparado a partir de dimetil L-aspartato e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. ESIMS m/z 322 [M+H]+;
Exemplo 178. Metil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-leucinato (6-178)
Figure BR122018076188A2_D0231
[00455] Este composto foi preparado a partir de metil L-leucinato e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. ESI-MS m/z 306 [M+H]+;
Exemplo 179. Metil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-valinato (6-179)
Figure BR122018076188A2_D0232
[00456] Este composto foi preparado a partir de metil L-valinato e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. ESI-MS m/z 292 [M+H]+;
Exemplo 180.Metil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-aloisoleucinato (6-180)
Figure BR122018076188A2_D0233
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185/236 [00457] Este composto foi preparado a partir de metil Laloisoleucinato e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. ESI-MS m/z 306 [M+H]+;
Exemplo 181. Metil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-fenilalaninato (6-181)
Figure BR122018076188A2_D0234
[00458] Este composto foi preparado a partir de metil Lfenilalaninato e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. ESI-MS m/z 340 [M+H]+;
Exemplo 182.Metil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-tirosinato (6-182)
Figure BR122018076188A2_D0235
[00459] Este composto foi preparado a partir de metil L-tirosinato e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. ESI-MS m/z 356 [M+H]+;
Exemplo 183.Metil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6carbonil)-L-triptofanato (6-183)
Figure BR122018076188A2_D0236
[00460] Este composto foi preparado a partir de metil L-triptofanato e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. ESIMS m/z 379 [M+H]+;
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186/236
Exemplo 184. Metil (S)-3-ciclopropil-2-(1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carboxamido)propanoato (6-184)
Figure BR122018076188A2_D0237
[00461] Este composto foi preparado a partir de metil (S)-2-amino3-ciclopropilpropanoato e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. ESI-MS m/z 304 [M+H]+;
Exemplo 185.3,4-difluorobenzil (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-185)
Figure BR122018076188A2_D0238
[00462] Este composto foi preparado a partir de 3,4-difluorobenzil Lvalinato e Ácido-01 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo
1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,31 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,95 (dd, J = 7,9, 1,7Hz, 1 H), 7,53 - 7,37 (m, 3 H),
7,30 - 7,20 (m, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 5,05 (s, 2 H), 4,34 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 2,22 (qd, J = 13,8 Hz, 1 H), 0,98 (d, J = 6,6Hz, 3 H), 0,96(d, J = 6,6 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 404,40 [M+H]+pureza de HPLC : 98,78% (220 nm), 97,43% (254 nm), pureza de HPLC quiral é 96,73% (232 nm).
Exemplo 186. Pirazin-2-ilmetil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-186)
Figure BR122018076188A2_D0239
[00463] Este composto foi preparado a partir de pirazin-2-ilmetil Lvalinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo
1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1 H), 8,77 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,69 - 8,52 (m, 3 H), 7,36 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 202/255
187/236
H), 5,41 - 5,24 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,47 - 4,30 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,19 (qd, J = 13,3, 6,8, Hz, 1 H), 0,97 (dd, J = 6,8, 2,4Hz, 6 H); LCMS: m/z 384,05 [M+H]+.Pureza de HPLC : 95,93% (220 nm), 95,25% (254 nm) e pureza de HPLC quiral é 97,38% (220 nm).
Exemplo 187.Piridin-3-ilmetil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di hidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-187)
Figure BR122018076188A2_D0240
[00464] Este composto foi preparado a partir de piridin-3-ilmetil Lvalinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo
1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1 H), 8,70 - 8,46 (m, 3 H),
7,82 (br d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 7,8, 4,9Hz, 1 H), 7,33 (d, J =
7,8 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,31 - 5,16 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,35 (br t, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,21 - 2,09 (m, 1 H), 0,93 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 6 H); LC-MS: m/z 383,35 [M+H]+.Pureza de HPLC : 98,95% (220 nm), 98,46% (254 nm) e pureza de HPLC quiral é 95,05% (215 nm).
Exemplo 188. Terc-butil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-188 )
Figure BR122018076188A2_D0241
[00465] Este composto foi preparado a partir de (s)-Valina t-butil éster e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H),
4,18 (dd, J = 7,8, 6,8Hz, 1 H), 2,49 - 2,42 (m, 3 H), 2,11 (qd, J = 13,7,
6,8 Hz, 1 H), 1,44 (s, 9 H), 0,95 (d, J = 5,9 Hz, 6 H); LC-MS: m/z
348,19 [M+H]+.Pureza de HPLC : 98,79% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 96,91 % (211 nm).
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 203/255
188/236
Exemplo 189. (6-cianopiridin-2-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-189)
Figure BR122018076188A2_D0242
189
Figure BR122018076188A2_D0243
[00466] Este composto foi preparado a partir de (6-cianopiridin-2il)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1 H), 8,69 - 8,54 (m, 1 H), 8,17 - 8,08 (m, 1 H), 8,01 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,39 - 5,20 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,41 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,28 -
2,14 (m, 1 H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); LCMS: m/z 408,46 [M+H]+.Pureza de HPLC : 98,89% (220 nm), 97,41% (254 nm) e pureza de HPLC quiral é 99,44% (210 nm).
Exemplo 190. Piridin-4-ilmetil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-190)
Figure BR122018076188A2_D0244
[00467] Este composto foi preparado a partir de piridin-4-ilmetil Lvalinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo
1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (br s, 1 H), 8,65 (br d, J =7,7 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 7,46 - 7,33 (m, 3 H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,40 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,20 (br dd, J = 13,4, 6,8Hz, 1 H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 383,32 [M+H]+.Pureza de HPLC : 97,2% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 95,08% (212 nm).
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 204/255
189/236
Exemplo 191. Piridin-2-ilmetil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-191) [00468] Este composto foi preparado a partir de piridin-2-ilmetil Lvalinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo
1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,56 (br d, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,83 (dt, J = 7,6, 1,5Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,41 - 7,31 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,33 -
5,13 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,41 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,20 (qd, J = 13,5, 6,8Hz, 1 H), 0,97 (dd, J = 6,8, 1,5Hz, 6 H);
[00469] LC-MS: m/z 383,45 [M+H]+.Pureza de HPLC : 99,25% (220 nm), 98,10% (254 nm) e pureza de HPLC quiral é 98,92% (210 nm).
Exemplo 192. Benzil (7-etóxi-1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-192)
6-192 [00470] Este composto foi preparado a partir de L-Valina benzil éster e Ácido-13 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ9,36 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 8,1 Hz, 1 H),
7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,53 - 7,27 (m, 5 H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1 H),
5,30 - 5,10 (m, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 4,62 - 4,30 (m, 3 H), 2,31 - 2,03 (m, 1 H), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 7,0 Hz, 6 H); LC-MS: m/z 412,01 [M+H]+.Pureza de HPLC : 99,77% (220 nm) e 99,36% (254nm) e pureza de HPLC quiral é 99,73% (210 nm).
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 205/255
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Exemplo 193. (6-morfolinopirazin-2-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-193)
6-193 [00471] Este composto foi preparado a partir de (6-morfolinopirazin-
2-il)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,07 (s, 1 H), 8,63 (br d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,19 - 5,03 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,39 (br t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,81 - 3,63 (m, 4 H), 3,59 - 3,47 (m, 4 H), 2,44 (s, 3 H), 2,18 (br dd, J = 13,4, 6,4 Hz, 1 H), 0,97 (br d, J = 6,6 Hz, 6 H); LCMS: m/z 468,99 [M+H]+.Pureza de HPLC : 97,87% (220 nm), 97,59% (254 nm) e pureza de HPLC quiral é 98,56% (252 nm).
Exemplo 194. Benzil (1-hidróxi-7-metóxi-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-194)
6-194 [00472] Este composto foi preparado a partir de L-Valina benzil éster e Ácido-12 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 8,1 Hz, 1 H),
7,87 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,57 - 7,30 (m, 5 H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1 H),
5,29 - 5,09 (m, 2 H), 5,02 (s, 2 H), 4,49 (dd, J = 8,1, 5,5 Hz, 1 H), 4,07 (s, 3 H), 2,20 (dt, J = 13,0, 6,6 Hz, 1 H), 0,93 (dd, J = 4,0, 6,6 Hz, 6 H); LC-MS: m/z 398,40 [M+H]+.Pureza de HPLC : 99,03% (220 nm), pureza de HPLC quiral é 99,71% (215 nm).
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 206/255
191/236
Exemplo 195. 4-fluorobenzil (1-hidróxi-7-metóxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-195)
Figure BR122018076188A2_D0245
[00473] Este composto foi preparado a partir de 4-fluorobenzil Lvalinato e Ácido-12 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo
1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,6, 5,7 Hz, 2 H), 7,30 - 7,02 (m, 3 H), 5,27 - 5,09 (m, 2 H), 5,02 (s, 2 H), 4,48 (dd, J = 7,7, 5,5 Hz, 1 H), 4,07 (s, 3 H), 2,30 - 2,07 (m, 1 H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz,3 H); 0,92 (dd, J = 4,0, 6,6 Hz, 6 H); LC-MS: m/z 416,38 [M+H]+.Pureza de HPLC : 99,3% (220 nm), pureza de HPLC quiral é 98,89% (217 nm).
Exemplo 196.4-Fluorobenzil (7-etóxi-1-hidróxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-196)
Figure BR122018076188A2_D0246
[00474] Este composto foi preparado a partir de 4-fluorobenzil Lvalinato e Ácido-13 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo
1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,35 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,54 - 7,41 (m, 2 H), 7,30 - 7,07 (m, 3 H), 5,27 - 5,12 (m, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 4,61 - 4,33 (m, 3 H), 2,23 - 2,08 (m, 1 H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 5,9 Hz, 6 H); LC-MS: m/z
430,38 [M+H]+.Pureza de HPLC : 99,23% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 97,74% (218 nm).
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 207/255
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Exemplo 197. (6-Morfolinopiridin-2-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-197)
6-197 [00475] Este composto foi preparado a partir de (6-morfolinopiridin2-il)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1 H), 8,59 (br d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,61 - 7,51 (m, 1 H), 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,83 - 6,69 (m, 2 H), 5,11 - 5,02 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,40 (t, J =7,3 Hz, 1 H), 3,72 - 3,62 (m, 4 H), 3,49 - 3,38 (m, 4 H),
2,45 (s, 3 H), 2,24 - 2,13 (m, 1 H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 6 H); LC-MS: m/z 468,43 [M+H]+.Pureza.Pureza de HPLC : 97,75% (220 nm) e 99,50% (254nm); pureza de HPLC quiral é 98,07% (248 nm).
Exemplo 198. (R)-1-feniletil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-198)
6-198 [00476] Este composto foi preparado a partir de (R)-1-feniletil Lvalinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo
1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,48 - 7,28 (m, 6 H), 7,28 - 7,19 (m, 1 H), 5,89 (q, J = 6,6 Hz, 1 H),
4,97 (s, 2 H), 4,33 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,16 (qd, J = 13,6, 6,7Hz, 1 H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 0,94 (d, J = 6,8Hz, 3 H); LC-MS: m/z 396,45 [M+H]+.Pureza de HPLC : 98,07% (220 nm) e 96,63% (254 nm); pureza de HPLC quiral é 97,84% (214 nm).
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 208/255
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Exemplo 199. (S)-l-feniletil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-199)
6-199 [00477] Este composto foi preparado a partir de (S)-1-feniletil Lvalinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo
1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,52 - 7,30 (m, 6 H), 7,28 - 7,17 (m, 1 H), 5,87 (q, J = 6,6 Hz, 1 H),
4,97 (s, 2 H), 4,36 (dd, J = 7,9, 6,4 Hz, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,17 (qd, J = 6,7, 13,4 Hz, 1 H), 1,51 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,89 (dd, J = 13,8, 6,8Hz, 6 H); LC-MS: m/z 396 [M+H]+.Pureza de HPLC : 99,08% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 98,31% (210 nm).
Exemplo 200. (5-cianopiridin-2-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-200)
NC
6-200 [00478] Este composto foi preparado a partir de (5-cianopiridin-2il)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,08 - 8,94 (m, 2 H), 8,66 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,38 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz,
H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,50 - 5,21 (m,
H), 4,97 (s, 2 H), 4,42 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,47 (d, J = 13,2 Hz, 3 H),
2,21 (qd, J = 13,7, 7,0 Hz, 1 H), 0,99 (dd, J = 6,8, 1,3Hz, 6 H); LC-MS: m/z 408,36 [M+H]+.Pureza de HPLC : 97,57% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 98,17% (215 nm).
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 209/255
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Exemplo 201. (6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)metil (1-hidróxi-7metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-201)
6-201 [00479] Este composto foi preparado a partir de (6-(4metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (br s, 1 H), 8,61 (br d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,75 - 7,57 (m, 1 H), 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,29 - 7,19 (m, 1 H), 6,98 - 6,74 (m, 2 H), 5,09 (s, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 4,56 - 4,29 (m, 3 H), 3,50 (br d, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,08 (br d, J = 10,6 Hz, 4 H), 2,90 - 2,69 (m, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,27 - 2,10 (m, 1 H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6 H); LC-MS: m/z 481,46 [M+H]+pureza de HPLC : 98,11% (220 nm), 98,54% (254 nm) e pureza de HPLC quiral é 98,33% (245 nm).
Exemplo 202. (5-Fluoropirimidin-2-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-202) [00480] Este composto foi preparado a partir de (5-fluoropirimidin-2il)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1 H), 8,92 (d, J = 0,7 Hz, 2 H), 8,58 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,33 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,47 (dd, J = 6,4, 7,9 Hz, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,25 (qd, J = 6,7, 13,3 Hz, 1 H), 1,00 (dd, J =
6,6, 2,2 Hz, 6 H); LC-MS: m/z 402,39 [M+H]+.Pureza de HPLC : 98,58% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 98,47% (210 nm).
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 210/255
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Exemplo 203.(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-203)
Figure BR122018076188A2_D0247
[00481] Este composto foi preparado a partir de (4(trifluorometil)pirimidin-2-il)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,20 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1 H),
5,57 - 5,28 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,62 - 4,38 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,27 (qd, J = 6,7, 13,3 Hz, 1 H), 1,03 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 6 H); LC-MS: m/z 452,36 [M+H]+.Pureza de HPLC : 96,72% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 95,23% (215 nm).
Exemplo 204. (6-(4-metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)metil (1-hidróxi-7metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-204)
Figure BR122018076188A2_D0248
[00482] Este composto foi preparado a partir de (6-(4metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6): δ 9,06 (s, 1 H), 8,62 (br d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,22 - 5,03 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,46 - 4,31 (m, 1 H), 3,56 (br s, 4 H), 2,50 - 2,33 (m, 7 H), 2,30 - 1,97 (m, 4 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). LC-MS: m/z 482 [M+H]+.Pureza de HPLC : 98,14% (220 nm), 99,12% (254 nm) e pureza de HPLC quiral é 99,11% (210 nm).
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 211/255
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Exemplo 205. (6-(piperazin-1 -il)pirazin-2-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-205)
Figure BR122018076188A2_D0249
DIPEA. NMP,
Figure BR122018076188A2_D0250
100:C. 16 h
Figure BR122018076188A2_D0251
Figure BR122018076188A2_D0252
LflHi.lHF. 3ΰ T-, ί h 5í %
Figure BR122018076188A2_D0253
IM-Bc-C ρίρΕΓΞΖίΠΒ
Figure BR122018076188A2_D0254
M HCl em
DIccoto. ’lT r%
EoYN<^·
Figure BR122018076188A2_D0255
[00483] A uma solução agitada de 124 (1,5 g, 8,72 mmols) em NMP (10 vol) foram adicionados DIPEA (7,6 ml, 43,60 mmols) e /V-Bocpiperazina (3,24 g, 17,44 mmols) em RT. A mistura de reação foi agitada a 100°C durante 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi extinguida com água e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida para adquirir o material bruto. O composto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (malha 100-200, 15-20% de EtOAc:Éter de pet.) para proporcionar 125 (1 g, 35%) como um líquido incolor. A uma solução agitada de 125 (1 g, 3,10 mmols) em THF seco (10 mL) foi adicionado solução de LiAlFL (2M em THF, 0,776 ml, 1,55 mmol) gota a gota a -20°C e agitada na mesma temperatura durante duas horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC. TLC mostrou a formação de um ponto polar com consumo completo de material de partida. A reação foi extinguida com sulfato de sódio saturado e a mistura de reação filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para adquirir o resíduo bruto. O composto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (malha 100-200, 25 -28% de EtOAc: Éter de pet.) para proporcionar 126 (500 mg, 54%) como um sólido amarelo pálido. A uma solução agitada de 126 (500 mg, 1,70 mmol) em DCM (10 vol) foram adicionados TEA (0,715 mL, 5,10 mmols) e cloreto de metanossulfonila (0,197 mL, 2,55 mmols) gota a gota a 0Ό. A massa de reação foi agitada em RT durante duas horas.
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 212/255
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TLC mostrou a formação de um ponto não polar com consumo completo de material de partida. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para adquirir 400 mg de 127 bruto como um xarope amarelo. O composto bruto foi como tal usado na próxima etapa sem qualquer outra purificação. A uma solução agitada de 6-103 (375,4 mg,
1,29 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado K2CO3 (355,6 mg, 2,57 mmols) em RT e foi agitada em RT durante 10 min. Em seguida, 127 (400 mg, bruto, 1,075 mmol) em DMF foi adicionado gota a gota em RT. A massa de reação foi aquecida a 90°C durante 1 6 h. A mistura de reação foi extinguida com água gelada e extraída em EtOAc (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para adquirir o material bruto. O composto bruto foi purificado por coluna C-18 com 0,01% de HCOOH em água e acetonitrila] e para proporcionar 128 (95 mg, 10%) como um sólido branco. A uma solução agitada de 128 (90 mg, 0,158 mmol) em 1,4- dioxano (10 vol) foi adicionado HCl a 4 M-dioxano (10 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em RT durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para adquirir o resíduo, o qual foi triturado com éter para adquirir 85 mg de 6-205 como sal de HCl. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ
9,14 (br s, 3 H), 8,61 (br d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H),
7,40 - 7,31 (m, 1 H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,24 - 5,06 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,47 - 4,35 (m, 1 H), 3,90 - 3,76 (m, 4 H), 3,17 (br s, 4 H), 2,49 - 2,37 (m, 3 H), 2,22 - 2,11 (m, 1 H), 0,97 (br d, J = 6,8 Hz, 6 H). LCMS: m/z 468,34 [M+H]+.Pureza de HPLC : 95,10% (220 nm), 96,29% (254 nm) e pureza de HPLC quiral é 95,97% (247 nm).
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 213/255
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Exemplo 206.2-(2,6-dimetilmorfolino)etil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-206) [00484] Este composto foi preparado a partir de 2-(2,6dimetilmorfolino)etil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,25 - 7,16 (m, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,33 - 4,22 (m, 2 H), 4,15 (td, J = 11,5, 5,5Hz, 1 H),
3,51 (br dd, J = 3,7, 6,1 Hz, 2 H), 2,76 (br d, J = 10,3 Hz, 2 H), 2,51 (br s, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,14 (qd, J = 13,7, 6,8Hz, 1 H), 1,67 (br d, J = 8,3 Hz, 2 H), 1,07 - 0,90 (m, 12 H). LC-MS: m/z 433,38 [M+H]+.Pureza de HPLC : 95,98% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 95,04% (211 nm).
Exemplo 207. 2-morfolinopropil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-207)
6-207 [00485] Este composto foi preparado a partir de 2-(3metilmorfolino)etil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (br s, 1 H), 8,50 (br d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,24 (d, J =
8,1 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,42 - 4,13 (m, 2 H), 4,06 - 3,85 (m, 1 H),
3,67 - 3,44 (m, 4 H), 2,89 - 2,69 (m, 1 H), 2,48 - 2,36 (m, 7 H), 2,23 2,06 (m, 1 H), 0,96 - 0,94 (m, sobreposição, 9 H); LC-MS: m/z 419,32 [M+H]+pureza de HPLC é 99,11% (220 nm).
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 214/255
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Exemplo 208.3-morfolinopropil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-208)
Figure BR122018076188A2_D0256
[00486] Este composto foi preparado a partir de 3-morfolinopropil Lvalinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo
1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (br s, 1 H), 8,51 (br d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,28 - 7,16 (m, 1 H), 4,97 (s, 2 H),
4,35 - 4,25 (m, 1 H), 4,19 - 4,04 (m, 2 H), 3,72 - 3,49 (m, 4 H), 2,48 (d, J = 5,5 Hz, 3 H), 2,42 - 2,27 (m, 6 H), 2,21 - 2,05 (m, 1 H), 1,76 (q, J =
6,7 Hz, 2 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). LC-MS: m/z: 419,29 [M+H]+ pureza de HPLC : 97,20% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 95,25% (218 nm).
Exemplo 209.3-hidróxi-3-metilbutil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-209)
Figure BR122018076188A2_D0257
[00487] Este composto foi preparado a partir de 3-hidróxi-3metilbutil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H),
4,97 (s, 2 H), 4,38 (s, 1 H), 4,32 - 4,25 (m, 1 H), 4,22 - 4,14 (m, 2 H),
2,50 - 2,42 (m, 3 H), 2,23 - 2,02 (m, 1 H), 1,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,12 (s, 6 H), 0,95 (d, J = 7,0 Hz, 6 H). LC-MS: m/z 378,29 [M+H]+.Pureza de HPLC : 97% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 97,9% (219 nm).
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 215/255
200/236
Exemplo 210. (tetra-hidrofuran-2-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-210)
Figure BR122018076188A2_D0258
[00488] Este composto foi preparado a partir de ciclopentilmetil Lvalinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo
1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1 H), 8,61 - 8,45 (m, 1 H),
7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,32 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,17 - 3,95 (m, 3 H), 3,83 - 3,54 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,14 (qd, J = 13,5, 6,9Hz, 1 H), 2,00 - 1,73 (m, 3 H), 1,60 (br dd, J = 9,0, 6,1Hz, 1 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6 H); LC-MS: m/z 376,24 [M+H]+ pureza de HPLC : 96,93% (220 nm).
Exemplo 211. 2-hidróxi-2-metilpropil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-211)
Figure BR122018076188A2_D0259
[00489] Este composto foi preparado a partir de 2-hidróxi-2metilpropil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1 H),
4,98 (s, 2 H), 4,58 (br s, 1 H), 4,40 (dd, J = 6,4, 7,9 Hz, 1 H), 3,86 (s, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,18 (qd, J = 6,7, 13,5 Hz, 1 H), 1,13 (s, 6 H), 0,99 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,98 (d, J = 7,0 Hz, 3 H);. LC-MS: m/z 364,28 [M+H]+.Pureza de HPLC : 99,4% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 97,03% (212 nm).
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 216/255
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Exemplo 212. 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-212)
Figure BR122018076188A2_D0260
[00490] Este composto foi preparado a partir de 2-(2-oxopirrolidin-1il)etil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (br s, 1 H), 8,50 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,36 - 4,27 (m, 1 H), 4,20 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,50 - 3,33 (m, 4 H), 2,48 (d, J = 5,5 Hz, 3 H), 2,29 - 2,06 (m, 3 H), 1,89 (quin, J = 7,4 Hz, 2 H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6 H); LC-MS: m/z 403,28 [M+H]+.Pureza de HPLC : 96,7% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 98,12% (215 nm).
Exemplo 213. (6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-213)
Figure BR122018076188A2_D0261
[00491] Este composto foi preparado a partir de metil 6cloropicolinato de uma maneira similar ao Exemplo 205. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,10 (br s, 2 H), 8,60 (br d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,72 -
7,60 (m, 1 H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,57 - 4,29 (m, 1 H), 3,79 - 3,66 (m, 4 H), 3,15 (br s, 4 H), 2,49 -
2,39 (m, 3 H), 2,20 (qd, J = 13,6, Hz, 1 H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 6 H). LC-MS: m/z 467,35 [M+Na]+.Pureza de HPLC : 97,48% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 96,58% (246 nm).
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 217/255
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Exemplo 214. 2-(1,4-oxazepan-4-il)etil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-214)
Figure BR122018076188A2_D0262
[00492] A uma solução agitada de 6-003 (1,00 g, 3,43 mmols) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (948 mg, 6,87 mmols) em RT. A mistura de reação foi agitada em RT durante 10 min. Em seguida, 1,2dibromoetano (2,9 mL, 34,36 mmols) foi adicionado em RT. A mistura de reação foi irradiada sob micro-ondas a 80Ό dura nte 30 min. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi extinguida com água gelada e extraída em EtOAc (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para adquirir 129(800 mg, 59%) como um sólido esbranquiçado. A uma solução agitada de cloridrato de 1,4-oxazepano (200 mg, 1,98 mmol) em DMF (10 vol) foram adicionados 129 (786 mg, 1,98 mmol) e carbonato de potássio (819 mg, 5,94 mmols) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80Ό durante uma hora. O progresso da reação foi monitorado por TLC. TLC mostrou a formação de um ponto não polar com consumo completo de ambos os materiais de partida. O solvente foi removido sob pressão reduzida para adquirir 0 material bruto. O composto bruto foi purificado por meio de coluna [C-18 com 0,1% de HCOOH em água e acetonitrila] para proporcionar 6-214 (181 mg, 22%) como uma sólido gomoso esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 9,03 (s, 1 H), 8,52 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,38 - 4,07 (m, 3 H), 3,71 - 3,47 (m, 4 H), 2,97 - 2,63 (m, 6 H), 2,47 (s, 3 H), 2,15 (qd, J = 13,3, 6,8Hz, 1 H), 1,86 - 1,76 (m, 2 H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); LC
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 218/255
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MS: m/z 419,35 [M+H]+.Pureza de HPLC : 97,02% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 97,7% (215 nm).
Exemplo 215.((R)-tetra-hidrofuran-2-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-215)
6-215 [00493] Este composto foi preparado a partir de ((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,36 - 4,27 (m, 1 H), 4,20 - 4,09 (m, 1 H), 4,06 -
3,95 (m, 2 H), 3,80 - 3,72 (m, 1 H), 3,70 - 3,60 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H),
2,21 - 2,08 (m, 1 H), 2,01 - 1,74 (m, 3 H), 1,61 (ddd, J = 11,9, 8,4, 6,6Hz, 1 H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H) LC-MS: m/z 376,28 [M+H]+.Pureza de HPLC : 97,39% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 96,76% (225 nm).
Exemplo 216.2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)etil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-216)
6-216 [00494] Este composto foi preparado a partir de 2-(2-oxooxazolidin-
3-il)etil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1 H), 8,52 (d, J =
7,8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,34 - 4,29 (m, 1 H), 4,28 - 4,17 (m, 4 H), 3,60 (t, J = 8,1 Hz, 2 H), 3,50 - 3,39 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,14 (dd, J = 13,5, 6,6 Hz, 1 H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); LC-MS: m/z 405,26 [M+H]+.Pureza de HPLC : 99,25% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 98,99% (211 nm)
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 219/255
204/236
Exemplo 217. 2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)etil (1-hidróxi-7metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-217)
Figure BR122018076188A2_D0263
[00495] Este composto foi preparado a partir de 2-oxa-7azaespiro[3.5]nonano de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 214. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1 H), 8,53 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,25 (br d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,40 - 4,08 (m, 7 H), 2,95 - 2,51 (m, 6 H), 2,47 (br s, 3 H), 2,14 (br dd, J = 13,8, 6,8 Hz, 1 H), 1,79 (br s, 4 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). LC-MS: m/z 445,4 [(M+H)+].Pureza de HPLC : 93,46% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 96,16% (211 nm).
Exemplo 218. 2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)etil (1-hidróxi-7metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-218)
Figure BR122018076188A2_D0264
[00496] Este composto foi preparado a partir de 2-oxa-6azaespiro[3,3]heptano de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 214. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (br s, 1 H), 8,52 (br d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,58 (s, 4 H), 4,32 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,06 (br t, J =
5,3 Hz, 2 H), 3,50 (br s, 4 H), 2,73 (br s, 2 H), 2,48 (br s, 3 H), 2,24 2,04 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 6 H). LC-MS: 417,31 [M+H]+.Pureza de HPLC : 97,53% e pureza de HPLC quiral é 99,04% (212 nm).
Exemplo 219. 2-(3-metilmorfolino)etil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-219)
Figure BR122018076188A2_D0265
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205/236 [00497] Este composto foi preparado a partir de 2-(3metilmorfolino)etil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (br s, 1 H), 8,69 - 8,41 (m, 1 H), 7,38 (d, J =7,3 Hz, 1 H), 7,25 (br d, J =7,8 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,53 - 3,96 (m, 4 H), 3,77 - 3,34 (m, 4 H), 3,12 2,86 (m, 2 H), 2,75 (br s, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,41 - 2,24 (m, 2 H), 2,15 (br s, 1 H), 1,32 - 1,11 (m, 1 H), 1,03 - 0,84 (m, 7 H); LC-MS: m/z 419,35[M+H]+.Pureza de HPLC : 99,61% (220 nm).
Exemplo 220. (1-hidroxiciclopentil)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-220)
6-220 [00498] Este composto foi preparado a partir de (1hidroxiciclopentil)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,49 (s, 1 H), 4,39 (dd, J = 7,9, 6,4Hz, 1 H), 4,09 - 3,94 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,18 (qd, J = 13,4, 6,7Hz, 1 H), 1,71 (br d, J = 4,0 Hz, 2 H), 1,55 (br s, 6 H), 0,98 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); 0,94 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 387,82 [M+H]+.Pureza de HPLC : 97,94% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 97,86% (213 nm).
Exemplo 221. 4-fluorobenzil 3-(1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)oxetano-3-carboxilato (6221 )
6-221 [00499] Este composto foi preparado a partir de 4-fluorobenzil 3amino-oxetano-3-carboxilato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,48 (s, 1
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H), 9,07 (br s, 1 H), 7,57 - 7,35 (m, 3 H), 7,32 - 7,02 (m, 3 H), 5,22 (s, 2 H), 5,04 - 4,84 (m, 4 H), 4,67 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,42 (s, 3 H); LCMS: m/z 400,27[M+H]+.Pureza de HPLC : 95,08% (220 nm).
Exemplo 222. 2-Morfolinoetil 3-(1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carboxamido)oxetano-3-carboxilato (6-222)
6-222 [00500] Este composto foi preparado a partir de 2-morfolinoetil 3amino-oxetano-3-carboxilato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,47 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,29 (br d, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,09 - 4,87 (m, 4 H), 4,67 (br d, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,31 (br s, 2 H), 3,54 (br s, 4 H), 2,52 (br s, 6 H), 2,47 - 2,17 (m, 3 H); LC-MS: m/z 404,8 [M+H]+ pureza de HPLC : 97,2% (220 nm).
Exemplo 223. Piridin-2-ilmetil 3-(1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)oxetano-3-carboxilato (6223)
6-223 [00501] Este composto foi preparado a partir de piridin-2-ilmetil 3amino-oxetano-3-carboxilato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,54 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,92 - 7,77 (m, 1 H), 7,49 -
7,42 (m, 2 H), 7,35 (dd, J = 7,2, 5,3Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1 H),
5,31 (s, 2 H), 5,04 - 4,93 (m, 4 H), 4,71 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,44 (s, 3H): LC-MS: m/z 383,24 [M+H]+.Pureza de HPLC : 99,27% (220 nm).
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Exemplo 224. Ciclopentilmetil 3-(1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamido)oxetano-3-carboxilato (6224)
Figure BR122018076188A2_D0266
6-224 [00502] Este composto foi preparado a partir de ciclopentilmetil 3amino-oxetano-3-carboxilato e Ácido-04 de uma maneira similar à úl tima etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,44 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1 H),
4,99 (s, 2 H), 4,91 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,66 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,06 (d, J =7,0 Hz, 2 H), 2,47 (br s, 3 H), 2,26 - 2,11 (m, 1 H), 1,77 - 1,61 (m, 2 H), 1,60 - 1,40 (m, 4 H), 1,25 (br dd, J = 6,8, 11,9 Hz, 2 H); LC-
MS: m/z 374,3 [M+H]+.Pureza de HPLC : 97,32% (220 nm).
Exemplo 225. (2-aminopirimidin-5-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-225)
Figure BR122018076188A2_D0267
SOCI2, DCM, RT, 16 h
130
Figure BR122018076188A2_D0268
Figure BR122018076188A2_D0269
[00503] A uma agitada suspensão de 130 (500 mg, 4 mmols) em
DCM (10 mL) foi adicionado SOCl2 (1 mL) gota a gota a 0°C. Depois da conclusão da adição, a mistura de reação foi deixada em RT durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para adquirir 290 mg de 131 bruto como sal de HCl. O composto bruto foi como tal levado para a próxima etapa sem qualquer outra purificação. A uma solução agitada de 6-003 (582 mg, 2 mmols) em DMF (10 mL) foram adicionados 131 (290 mg, bruto, 2 mmols) e K2CO3 (828 mg, 6 mmols) em RT. A mistura de reação foi irradiada sob micro-ondas a 80°C durante uma hora. O progresso da reação foi mo nitorado por TLC. O solvente foi removido sob pressão reduzida para adquirir o material bruto. O composto bruto foi purificado pelo sistema de purificação
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Grace [coluna C-18 com 0,01% de HCOOH em água e acetonitrila] para proporcionar 500 mg de 6-225 bruto. O composto bruto foi purificado por purificação por HPLC prep. para adquirir 6-225 (60 mg, 4% duas etapas) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (br s, 1 H), 8,53 (br d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,31 (s, 2 H), 7,35 - 7,30 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,09 - 6,84 (m, 2 H), 5,13 - 4,85 (m, 4 H), 4,37 - 4,22 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,11 (qd, J = 13,3,
6,3 Hz, 1 H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 3HLC-MS: m/z 399,22 [M+H]+.Pureza de HPLC : 94,03% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 98,99% (229 nm).
Exemplo 226. (4-fluorotetra-hidro-2 H-piran-4-il)metil (1-hidróxi-7metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-226)
6-226 [00504] Este composto foi preparado a partir de (4-fluorotetra-hidro-
H-piran-4-il)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,35 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,29 - 4,14 (m, 2 H),
3,73 (td, J = 11,5, 3,8Hz, 2 H), 3,56 (dt, J = 3,9, 10,8 Hz, 2 H), 2,47 (s,
H), 2,16 (qd, J = 13,6, 6,7Hz, 1 H), 1,91 - 1,69 (m, 4 H), 0,97 (dd, J = 6,8, 3,4 Hz, 6 H); LC-MS: m/z 408,23 [M+H)+ pureza de HPLC : 99,40% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 98,37% (210 nm).
Exemplo 227. (1,4-dioxan-2-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-227)
6-227 [00505] Este composto foi preparado a partir de (1,4-dioxan-2il)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do
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Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 9,03 (s, 1 H), 8,54 (d, J =
7,8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,36 - 4,27 (m, 1 H), 4,17 - 3,98 (m, 2 H), 3,78 - 3,69 (m, 3 H),
3,66 - 3,52 (m, 2 H), 3,51 - 3,40 (m, 1 H), 3,38 - 3,33 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,21 - 2,08 (m, 1 H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 392,22 [M+H]+.Pureza de HPLC : 99,17% (220 nm).
Exemplo 228. Ciclopentilmetil (S)-3-hidróxi-2-(1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato (228)
OH [00506] Este composto foi preparado a partir de ciclopentilmetil (S)2-amino-3-hidróxi-3-metilbutanoato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,41 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,74 (s, 1 H), 4,40 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,06 3,77 (m, 2 H), 2,49 (d, J = 5,4 Hz, 3 H), 2,24 - 2,02 (m, 1 H), 1,78 - 1,65 (m, 2 H), 1,62 - 1,45 (m, 4 H), 1,25 (d, J = 2,9 Hz, 8 H); LC-MS: m/z
390,24 [M+H]+.Pureza de HPLC é 98,87% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 99,5% (227 nm).
Exemplo 229.(1-hidroxiciclo-hexil)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-229)
6-229 [00507] Este composto foi preparado a partir de (1-hidroxiciclohexil)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1 H),
4,97 (s, 2 H), 4,40 (dd, J = 6,6, 8,1 Hz, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 3,87 (s, 2 H),
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2,47 (s, 3 H), 2,18 (br dd, J = 13,4, 6,8, Hz, 1 H), 1,67 - 1,32 (m, 9 H),
1,17 (br d, J = 11,0 Hz, 1 H), 0,97 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 404,27 [M+H]+ pureza de HPLC : 99,19% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 96,91% (210 nm).
Exemplo 230. Piridin-2-ilmetil (S)-3-hidróxi-2-(1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato (6-230)
Figure BR122018076188A2_D0270
[00508] Este composto foi preparado a partir de piridin-2-ilmetil (S)2-amino-3-hidróxi-3-metilbutanoato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (br s, 1 H), 8,55 (br d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,82 (dt, J = 7,7, 1,8Hz, 1 H), 7,60 - 7,47 (m, 1 H), 7,45 - 7,32 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,37 - 5,16 (m, 2 H), 5,04 - 4,82 (m, 3 H), 4,53 (d, J =
8,1 Hz, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 1,27 (d, J = 4,4 Hz, 6H) [00509] LC-MS: m/z 399,25 [M+H]+.Pureza de HPLC : 93,98% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 96,7% (210 nm).
Exemplo 231. 2-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)etil (1-hidróxi-7metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-231)
Figure BR122018076188A2_D0271
[00510] Este composto foi preparado a partir de 6-oxa-3azabiciclo[3.1.1]heptano de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 214. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (br s, 1 H), 8,51 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H),
4,97 (s, 2 H), 4,40 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 4,35 - 4,28 (m, 2 H), 4,25 - 4,15 (m, 1 H), 3,06 (br d, J = 11,0 Hz, 2 H), 2,87 - 2,76 (m, 3 H), 2,74 - 2,61 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,24 - 2,02 (m, 2 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6 H);
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LC-MS: m/z 417,31 [M+H]+.Pureza de HPLC : 95,6% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 95,17% (215 nm).
Exemplo 232. (6-(dimetilamino)pirazin-2-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-232)
Figure BR122018076188A2_D0272
[00511] Este composto foi preparado a partir de (6(dimetilamino)pirazin-2-il)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1 H), 8,64 (br d, J =7,7 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,44 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,10 (s, 6 H), 2,46 (s, 3 H), 2,22 (br dd, J = 6,8, 13,4 Hz, 1 H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6 H); LC-MS: m/z 427,27 [M+H]+.Pureza de HPLC : 98,46% (220 nm), 98,32% (254 nm) e pureza de HPLC quiral é 99,61% (244 nm).
Exemplo 233. (3-metiltetra-hidrofuran-3-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-233)
Figure BR122018076188A2_D0273
[00512] Este composto foi preparado a partir de (3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1 H), 8,55 (br d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,25 (d, J =
7,7 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,37 - 4,27 (m, 1 H), 4,05 - 3,92 (m, 2 H),
3,75 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,57 (dd, J = 8,4, 5,1Hz, 1 H), 3,29 - 3,22 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,22 - 2,06 (m, 1 H), 1,89 - 1,71 (m, 1 H), 1,66 -
1,50 (m, 1 H), 1,10 (s, 3 H), 1,01 - 0,84 (m, 6 H); LC-MS: m/z 390,3 [M+H]+.Pureza de HPLC : 96,4% (220 nm).
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Exemplo 234.((R)-tetra-hidrofuran-3-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-234)
6-234 [00513] Este composto foi preparado a partir de ((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,30 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,15 - 3,91 (m, 2 H),
3,82 - 3,54 (m, 3 H), 3,45 (dd, J = 8,6, 5,7Hz, 1 H), 2,57 - 2,51 (m, 1 H),
2,47 (s, 3 H), 2,14 (qd, J = 13,5, 6,6Hz, 1 H), 2,01 - 1,85 (m, 1 H), 1,58 (dt, J = 13,1, 6,8Hz, 1 H), 0,96 (dd, J = 6,8, 1,7Hz, 6 H); LC-MS: m/z
376,24 [M+H]+.Pureza de HPLC : 96,3% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 97,66% (210 nm).
Exemplo 235. ((S)-tetra-hidrofuran-3-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-235)
6-235 [00514] Este composto foi preparado a partir de ((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,34 - 4,27 (m, 1 H), 4,11 - 3,95 (m, 2 H), 3,79 -
3,69 (m, 2 H), 3,65 - 3,58 (m, 1 H), 3,44 (dd, J = 8,8, 5,9 Hz, 1 H), 2,57 - 2,51 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,14 (qd, J = 13,3, 6,8 Hz, 1 H), 2,02 -
1,90 (m, 1 H), 1,64 - 1,53 (m, 1 H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 376,24 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,29% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 97,79% (215 nm).
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Exemplo 236. (5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)metil (1-hidróxi-7-metil1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-236)
6-236 [00515] Este composto foi preparado a partir de (5(trifluorometil)pirimidin-2-il)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ
9,29 (s, 2 H), 9,02 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,44 (q, J = 15,2 Hz, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,51 (dd, J = 7,8, 6,4Hz, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,28 (qd, J = 13,5, 6,8 Hz, 1 H), 1,03 (dd, J = 6,6, 4,6 Hz, 6 H); LC-MS: m/z 452,16 [M+H]+.Pureza de HPLC : 98,97% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 99,74% (215 nm).
Exemplo 237. (2-aminopirimidin-4-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-237)
6-237 [00516] Este composto foi preparado a partir de (2-aminopirimidin-
4-il)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1 H), 8,64 (br d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,3 Hz, 1 H),
7,25 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,76 - 6,57 (m, 3 H), 5,11 - 4,91 (m, 4 H),
4,42 (br t, J = 7,1 Hz, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,29 - 2,15 (m, 1 H), 0,99 (br d, J = 6,4 Hz, 6 H); LC-MS: m/z 399,22 [M+H]+.Pureza de HPLC : 97,35% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 99,97% (222 nm).
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Exemplo 238. 2-morfolinoetil (S)-3-hidróxi-2-(1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-metilbutanoato (6-238)
Figure BR122018076188A2_D0274
[00517] Este composto foi preparado a partir de 2-morfolinoetil (S)2-amino-3-hidróxi-3-metilbutanoato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,41 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1 H),
4,98 (s, 2 H), 4,42 (m, 2 H), 4,20 (br s, 1 H), 4,18 (br s, 1 H), 3,54 (s, 4 H), 2,60 - 2,32 (m, 9 H), 1,26 (d, J =6,4 Hz, 6 H); LC-MS: m/z 421,27 [M+H]+.Pureza de HPLC : 96,83% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 98,10% (210 nm).
Exemplo 239. ((R)-tetra-hidrofuran-2-il)metil (S)-3-hidróxi-2-(1-hidróxi7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3-
Figure BR122018076188A2_D0275
[00518] Este composto foi preparado a partir de ((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil (S)-2-amino-3-hidróxi-3-metilbutanoato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,41 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,74 (s, 1 H), 4,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 4,08 - 3,98 (m, 2 H), 3,76 (m, 1 H),
3,65 (m, 1 H), 2,50 (m, 3 H), 1,95 - 1,75 (m, 3 H), 1,61 (m, 1 H), 1,20 (m, 6 H); LC-MS: m/z 392,22 [M+H]+.Pureza de HPLC : 98,71% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 94,97% (210 nm).
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Exemplo 240. (2-(metilamino)pirimidin-4-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-240)
Figure BR122018076188A2_D0276
[00519] Este composto foi preparado a partir de (2(metilamino)pirimidin-4-il)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1 H), 8,64 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 8,27 (br d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,11 (m, 1 H), 6,61 (d, J =
4,8 Hz, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,42 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,78 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,22 (m, 1 H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6 H); LC-MS: m/z 413,18 [M+H]+.Pureza de HPLC : 98,37% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 96,6% (210 nm).
Exemplo 241. (tetra-hidro-2 H-piran-4-il)metil (S)-3-hidróxi-2-(1-hidróxi7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3metilbutanoato (6-241)
Figure BR122018076188A2_D0277
[00520] Este composto foi preparado a partir de (tetra-hidro-2 Hpiran-4-il)metil (S)-2-amino-3-hidróxi-3-metilbutanoato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,41 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,75 (s, 1 H), 4,42 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 3,96 (d, J =6,6 Hz, 2 H), 3,84 (m, 2 H), 3,26 (d, J = 10,5 Hz, 2 H), 2,45 (m, 3 H), 1,87 (m, 1 H), 1,62 - 1,58 (m, 2 H), 1,33 - 1,20 (m, 8 H); LC-MS: m/z 406,22 [M+H]+.Pureza de HPLC : 98,28% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 99,48% (210 nm)
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Exemplo 242. 3-Fluoro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzil (1-hidróxi-7metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-242)
6-242 [00521] Este composto foi preparado a partir de metil 3-fluoro-4hidroxibenzoato, V-Boc-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 163. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 9,03 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,27-7,18 (m, 2 H), 7,17 -
7,16 (m, 2 H), 5,10 (dd, J = 12,0 Hz, 20,0 Hz, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,33 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,14 (t, J = 4,0 Hz, 2 H), 2,79 (t, J = 8,0 Hz, 2 H),
2,50 (s, 3 H), 2,49-2,13 (m, 1 H), 1,69-1,66 (m, 4 H), 0,95 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 8,0 Hz, 3 H); ESI-MS m/z 513 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,20% (220 nm), 94,25% (254 nm).
Exemplo 243. 3-Cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzil (1-hidróxi-7metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-243)
6-243 [00522] Este composto foi preparado a partir de metil 3-cloro-4hidroxibenzoato, V-Boc-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 163. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 9,03 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,35-7,33 (m, 1 H), 7,33 -
7,31 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,145,06 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,33 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,15 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,81 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,56-2,52 (m, 4 H), 2,44 (s, 3 H), 2,14 (q, J = 6,8, 13,6 Hz, 1 H), 1,72-1,64 (m, 4 H), 0,93 (dd, J = 1,2 Hz, 7,2 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 529 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,38% (220 nm), 94,90% (254 nm).
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Exemplo 244. 4-Cloro-3-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzil (1-hidróxi-7metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-244)
6-244 [00523] Este composto foi preparado a partir de metil 4-cloro-3hidroxibenzoato, M-Boc-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 163. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 9,05 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,00-6,98 (m, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 4,35 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,12 (t, J = 4,2 Hz, 2 H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,54-2,53 (m, 4 H), 2,45 (s, 3 H), 2,20-2,14 (m, 1 H), 1,68-1,65 (m, 4 H), 0,96 (dd, J = 3,6, 3,2 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 529 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,52% (220 nm), 95,91% (254 nm).
Exemplo 245. 4-Fluoro-3-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)benzil (1-hidróxi-7metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-245)
6-245 [00524] Este composto foi preparado a partir de metil 4-fluoro-3hidroxibenzoato, M-Boc-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 163. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 9,03 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24-7,17 (m, 3 H), 6,97-
6,96 (m, 1 H), 5,14 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,35-4,31 (m, 1 H), 4,09 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,76 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,49-2,46 (m, 4 H), 2,43 (s, 3 H), 2,19-2,10 (m, 1 H), 1,66-1,64 (m, 4 H), 0,95 (dd, J = 3,2, 6,4 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 513 [M+H]+; pureza de HPLC : 98,72% (220 nm), 100% (254 nm).
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Exemplo 246. 3-Fluoro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)benzil (1-hidróxi-7metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-246)
Figure BR122018076188A2_D0278
[00525] Este composto foi preparado a partir de metil 4-fluoro-3hidroxibenzoato, M-Boc-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 163. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 9,05 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,27-7,21 (m, 2 H), 7,16-
7,15 (m, 2 H), 5,00 (q, J = 12,0 Hz, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,33 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,09 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,16-2,11 (m, 1 H),
1,90 (t, J = 4,0 Hz, 2 H), 1,68 (s, 4 H), 0,93 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 527 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,19% (220 nm), 91,57% (254 nm).
Exemplo 247. 3-Fluoro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)benzil (1-hidróxi-7metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-247)
Figure BR122018076188A2_D0279
[00526] Este composto foi preparado a partir de metil 4-(2morfolinoetóxi)benzoato, M-Boc-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 163. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 9,03 (s, 1 H),
8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,34-7,31 (m, 3 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,14-5,04 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,32 (t, J =
7,2 Hz, 1 H), 4,08 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,57 (t, J = 4,0 Hz, 4 H), 2,68 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,45 (d, J = 4,4 Hz, 4 H), 2,43 (s, 3 H), 2,15-2,07 (m, 1 H), 0,92-0,91 (m, 6 H); ESI-MS m/z 511 [M+H]+; pureza de HPLC : 95,94% (220 nm), 97,37% (254 nm).
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Exemplo 248. (4,4-difluorociclo-hexil)metil (S)-3-hidróxi-2-(1-hidróxi-7metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carboxamido)-3- metilbutanoato (6-248)
Figure BR122018076188A2_D0280
[00527] Este composto foi preparado a partir de (4,4-difluorociclohexil)metil (S)-2-amino-3-hidróxi-3-metilbutanoato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz,
DMSO-d6): δ 7,41 (d, J =8 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2
H), 4,41 (s, 1 H), 3,99 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,1-1,95 (m, 3
H), 1,90 - 1,70 (m, 6 H), 1,32 - 1,23 (m, 8 H); LC-MS: m/z 440,35 [M+H]+.Pureza de HPLC : 99,59% (220 nm) e pureza de HPLC quiral é 99,54% (210 nm).
Exemplo 249. 3-Fluoro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)benzil (1-hidróxi-7metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-249)
Figure BR122018076188A2_D0281
[00528] Este composto foi preparado a partir de metil metil 4-(3(pirrolidin-1-il)propóxi)benzoato, M-Boc-(S)-valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 163. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 9,04 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,34-7,30 (m, 3 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,13-5,04 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H),4,33-4,30 (m, 1 H), 4,02-3,99 (m, 2 H), 2,53-2,52 (m, 2 H), 2,43-2,41 (m, 7 H), 2,15-2,10 (m, 1 H), 1,90-1,85 (m, 2 H),1,69-1,65 (m, 4 H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); ESI-MS m/z 509 [M+H]+; pureza de HPLC : 96,08% (220 nm), 96,68% (254 nm).
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Exemplo 250. (3-hidroxitetra-hidrofuran-3-il)metil (1-hidróxi-7-metil1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-250)
Figure BR122018076188A2_D0282
[00529] Este composto foi preparado a partir de (3-hidroxitetrahidrofuran-3-il)metil L-valinato e Ácido-04 de uma maneira similar à última etapa do Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,39 (m, 1 H), 4,12 (m, 2 H), 3,90 - 3,70 (m, 2 H), 3,63 (dd, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,5 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,50 (m, 3 H), 2,23 - 2,1 (m, 1 H), 1,97 - 1,87 (m, 1 H), 1,84 - 1,75 (m, 1 H), 0,96 (m, 6 H); LC-MS: m/z 392,25 [M+H]+.Pureza de HPLC : 98,1% (220 nm).
Exemplo 251. (5-Fluoro-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil (1-hidróxi-7metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato (6-251)
Figure BR122018076188A2_D0283
[00530] A uma solução de 5-bromo-2-cloro-3-fluoropiridina (17,0 g,
65,3 mmols) em THF (200 mL) foi adicionado /-PrMgCl· LiCl (1,3 M, 60 mL) gota a gota a 0°C durante um período de 30 minu tos sob N2. A mistura foi agitada a 15°C durante duas horas. Em s eguida, cloroformiato de metila (15,4 g, 163 mmols) foi adicionado gota a gota a 0°C durante um período de 30 minutos. A mistura foi agitada a 15°C durante 11 horas. A reação foi extinguida por água (100 mL) lentamente e em seguida extraída com EtOAc (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL x 2), secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de
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221/236 etila= 100:1 para 50:1) para produzir metil 6-cloro-5-fluoronicotinato (5,00 g, 32%) como um sólido branco.
[00531] A uma solução de 6-cloro-5-fluoronicotinato (5,00 g, 26,4 mmols) em acetonitrila (100 mL) foi adicionado TMSCI (5,73 g, 52,8 mmols). A mistura foi agitada a 50Ό durante 55 min utos. Em seguida, a mistura foi resfriada a 15Ό, e vertida em uma so lução de Nal (39,54 g, 263,8 mmols) em acetonitrila (100 mL) em uma porção. A mistura foi agitada a 15Ό durante 5 minutos. A mistura foi filtrada e extinguida por Na2S2O3sat. (100 mL), e em seguida extraída com EtOAc (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por recristalização a partir de MTBE (30 mL) para produzir 5-fluoro-6-iodonicotinato (3,00 g, 40%) como um sólido amarelo.
[00532] A mistura de 5-fluoro-6-iodonicotinato (1,50 g, 5,34 mmols), metil 2,2-difluoro-2-fluorossulfonil-acetato (5,13 g, 26,7 mmols), HMPA (2,87 g, 16,0 mmols) e Cul (3,05 g, 16,0 mmols) em DMF (15 mL) foi agitada a 80Ό durante 12 h sob atmosfera de N2. A reação foi extinguida por água (30 mL) lentamente e em seguida extraída com EtOAc (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (S1O2, éter de petróleo/acetato de etila=50:1 para 20/1) para produzir 5-fluoro-6trifluorometilnicotinato (470 mg, 35%) como um sólido esbranquiçado.
[00533] A uma solução de metil 5-fluoro-6-trifluorometilnicotinato (440 mg, 1,97 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado LAH (75 mg, 1,97 mmol) a - 20Ό. A mistura foi agitada a - 20Ό dura nte 5 min. A reação foi extinguida por tartarato de potássio e sódio sat. (1 mL), filtrada e concentrada em vácuo para produzir (5-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-3il)metanol (280 mg, 73%) um óleo incolor.
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222/236 [00534] (5-Fluoro-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil (1-hidróxi-7-metil-
1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato foi preparado a partir de (5-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol, M-Boc-(S)valina e Ácido-04 de uma maneira similar ao Exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,03 (s, 1 H), 8,67-8,65 (m, 2 H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,38 (q, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,39 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,22-2,17 (m, 1 H), 0,97 (d, J = 8,0 Hz, 6 H);
[00535] ESI-MS m/z 469 [M+H]+; pureza de HPLC : 99,10% (220 nm), 97,74% (254 nm).
Exemplo 252. Ensaio de sensibilidade a fármacos de 72 h Alamar Blue in vitro para T. congolense [00536] Os compostos foram testados in vitro quanto à potência quimioterapêutica contra a cepa IL3000 T. congolense (sensível aos fármacos), usando o ensaio Alamar Blue com várias modificações. Os compostos teste foram preparados como 10 mg/mL de matériasprimas de DMSO para cada ensaio. Os compostos foram ensaiados em, pelo menos, três ensaios separados e independentes, e utilizou-se uma curva de diluição de 11 pontos para determinar os valores de IC50. Os tripanossomas formados na corrente sanguínea foram suportados em meios HMI contendo 20% de soro bovino e foram incubados com os compostos teste durante 69 h a 34°C em uma a tmosfera umidificada contendo CO2 a 5%. Posteriormente, 10 pL de corante Resazurina (12,5 mg em 100 mL de solução salina tamponada com fosfato, Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland) foram adicionados por um período adicional de 3 horas. As placas foram então lidas utilizando um leitor de placas fluorescentes (Spectramax, Gemini XS, Bucher Biotec, Basileia, Switzerland) utilizando um comprimento de ondas de excitação de 536 nm e um comprimento de ondas de emissão de 588 nm. Os pontos de dados foram calculados em média para gerar curvas dose
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223/236 resposta sigmoidais, e os valores de IC50 foram determinados utilizando o software Softmax Pro 5.2.
[00537] Os resultados são mostrados na Tabela 1. Os compostos têm uma atividade designada como A desde uma IC50 0,5 nM; compostos com uma atividade designada por B proporcionaram uma IC50 de 0,51-9,99 nM; e compostos tendo uma atividade designada como C proporcionaram uma IC50 de 10-5.000 nM.
Exemplo 253. Ensaio de sensibilidade a fármacos de 48 h Alamar Blue ex vivo para T. vivax [00538] Os compostos foram testados ex vivo quanto à potência quimioterapêutica contra a cepa STIB719/ILRAD560 T. vivax (sensível a fármacos), utilizando o ensaio Alamar Blue com várias modificações. Os compostos teste foram preparados como 10 mg/mL de matériasprimas de DMSO para cada ensaio. Os compostos foram ensaiados em, pelo menos, três ensaios separados e independentes, e utilizou-se uma curva de diluição de 11 pontos para determinar os valores de IC50. Os tripanossomas formados na corrente sanguínea foram propagados e colhidos de um camundongo altamente parasitêmico (via punção cardíaca) e foram incubados com compostos teste durante 45 horas a 37°C em uma atmosfera umidificada contendo CO 2 a 5%, suportada em meio HMI contendo 20% de soro bovino. Posteriormente, 10 pL de corante Resazurina (12,5 mg em 100 mL de solução salina tamponada com fosfato, Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland) foram adicionados por mais 3 horas. As placas foram então lidas utilizando um leitor de placas fluorescentes (Spectramax, Gemini XS, Bucher Biotec, Basileia, Switzerland) utilizando um comprimento de ondas de excitação de 536 nm e um comprimento de ondas de emissão de 588 nm. Os pontos de dados foram calculados em média para gerar curvas dose-resposta sigmoidais e os valores de IC50 foram determinados utilizando o software Softmax Pro 5.2.
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224/236 [00539] Os resultados são mostrados na Tabela 1. Os compostos têm uma atividade designada como A desde uma IC50 0,5 nM; compostos com uma atividade designada por B proporcionaram uma IC50 de 0,51-49,9 nM; compostos tendo uma atividade designada como C proporcionaram uma IC50 de 50-2.000 nM; e compostos tendo uma atividade designada como D proporcionaram uma IC50> 2.000 nM.
Exemplo 254. Medição in vitro da IC50 da morte de amastigotas de T. cruzi usando T. cruzi modificado com TdTomato [00540] Os parasitas T. cruzi utilizados neste ensaio foram geneticamente modificados para expressar a proteína fluorescente TdTomato. Células Vero (células epiteliais de rim de macaco verde Africano) foram colhidas de culturas contínuas utilizando tripsina e adicionadas às 60 cavidades internas de placas Greiner Bio One de 96 cavidades (catálogo de placas # 655090) a 200 pl/cavidade de 2,5 x 106 células/mL. As células foram deixadas aderir por 1 h antes da infecção pelo T. cruzi. O T. cruzi para infecção foi coletado de células Vero previamente infectadas, lavadas, sedimentadas e ressuspensas a 5 x 106/mL. 50 ul de parasitas foram adicionados a cada cavidade contendo células Vero. Os compostos foram preparados de concentrações de matéria-prima de 5 mM em DMSO para concentrações finais em cavidades variando de 5 a 5 nM. As cavidades foram fornecidas para controles negativos, sem compostos. As placas foram colocadas em uma incubadora a 37°C durante 20 min, depois foi feita uma leitura do Dia 0 em um leitor de placas Synergy H4 para registrar os níveis iniciais de fluorescência, a 544 (excitação) e 612 nm (emissão). Placas de 96 cavidades foram colocadas em recipientes Tupperware com toalhas de papel úmidas e incubadas em incubadora a 37°C durante 72 h. Após 72 horas, as placas foram relidas (dia 3 de leitura) e os dados analisados utilizando o software Excel e/ou Graphpad. A fluorescência do Dia 0 foi subtraída do Dia 3 para remover a fluorescência do parasita de
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225/236 entrada. As curvas de crescimento são geradas e as concentrações inibidoras de 50% e 90% são determinadas por análise de regressão não linear.
[00541] Os resultados são mostrados na Tabela 1. Os compostos têm uma atividade designada como A desde uma IC50 20 nM; os compostos tendo uma atividade designada como B proporcionaram uma IC50 de 21-999 nM; e os compostos com uma atividade designada por C proporcionaram uma IC50 1.000 nM.
[00542] A Tabela 1 mostra a atividade de compostos selecionados desta invenção nos ensaios discutidos nos Exemplos 252-254, em que cada número de composto corresponde à numeração do composto apresentada nos Exemplos 1-251, supra.
Tabela 1
Comp#
6-001
6-002
6-003
6-004
6-005
6-006
6-007
6-008
6-009
6-010
6-011
6-012
6-013
IC50: I Org. Growth T. IC50: I Hypoxanthine In- IC50: I Org. amascongolense 3 d [uM] corporation T. vivax 2 d tigote Growth T.
[uM] cruzi 3 d [uM]
C
C
C
BBB
BB
CC
B BB
B CC
CC
C
C
C
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226/236
IC50: I Org. Growth T. congolense 3 d [uM] IC50: I Hypoxanthine Incorporation T. vivax 2 d [uM] IC50: I Org. amastigote Growth T. cruzi 3 d [uM]
C
C
C D
C B C
C C
B C
C C C
B B
C C
C C C
B C
C D
B C
C C
C
C
B B B
B B
C D
C C
C
C B C
C B
C
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227/236
Comp# IC50: I Org. Growth T. congolense 3 d [uM] IC50: I Hypoxanthine Incorporation T. vivax 2 d [uM] IC50: I Org. amastigote Growth T. cruzi 3 d [uM]
6-038 A A A
6-039 B A
6-040 A B A
6-041 A B A
6-042 B A
6-043 A C A
6-044 A A
6-045 A A
6-046 A B A
6-047 A A A
6-048 A A
6-049 A A A
6-050 A A B
6-051 A A
6-052 A A
6-053 A A B
6-054 A A A
6-055 A B A
6-056 B A B
6-057 B A
6-058 A B C
6-059 B A B
6-060 B B B
6-061 B B B
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 243/255
228/236
Comp# IC50: I Org. Growth T. congolense 3 d [uM] IC50: I Hypoxanthine Incorporation T. vivax 2 d [uM] IC50: I Org. amastigote Growth T. cruzi 3 d [uM]
6-062 B A
6-063 B B C
6-064 B B
6-065 B B B
6-066 A B A
6-067 A A A
6-068 B B
6-069 B B B
6-070 C C
6-071 C C B
6-072 A A A
6-073 B A A
6-074 A B B
6-075 C C C
6-076 B A B
6-077 B B A
6-078 C B
6-079 B B
6-080 B A B
6-081 A A B
6-082 B A B
6-083 A A A
6-084 C B
6-085 B A B
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229/236
Comp# IC50: I Org. Growth T. congolense 3 d [uM] IC50: I Hypoxanthine Incorporation T. vivax 2 d [uM] IC50: I Org. amastigote Growth T. cruzi 3 d [uM]
6-086 A A B
6-087 C C C
6-088 B B
6-089 A B
6-090 B B B
6-091 A A A
6-092 A A B
6-093 B A B
6-094 B A B
6-095 B B C
6-096 B C
6-097 B B B
6-098 A A A
6-099 A A B
6-100 A A A
6-101 A A A
6-102 C B C
6-103 C B C
6-104 C B
6-105 B B
6-106 B C
6-107 A A A
6-108 B C
6-109 B A B
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230/236
Comp# IC50: I Org. Growth T. congolense 3 d [uM] IC50: I Hypoxanthine Incorporation T. vivax 2 d [uM] IC50: I Org. amastigote Growth T. cruzi 3 d [uM]
6-110 B A B
6-111 B A A
6-112 B B A
6-113 A A A
6-114 B B B
6-115 A A
6-116 A A
6-117 C B C
6-118 C C C
6-119 A A A
6-120 B A B
6-121 A A A
6-122 C B C
6-123 A A A
6-124 A A B
6-125 A A B
6-126 B B C
6-127 A B
6-128 A B
6-129 A B
6-130 A A B
6-131 A A B
6-132 A A A
6-133 A A A
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231/236
Comp# IC50: I Org. Growth T. congolense 3 d [uM] IC50: I Hypoxanthine Incorporation T. vivax 2 d [uM] IC50: I Org. amastigote Growth T. cruzi 3 d [uM]
6-134 A B A
6-135 A B B
6-136 A A A
6-137 A A A
6-138 C C C
6-139 C C B
6-140 B B B
6-141 A B B
6-142 A B B
6-143 C C C
6-144 B A A
6-145 B A A
6-146 C C C
6-147 C C C
6-148 C C C
6-149 C C C
6-150 B B B
6-151 A A A
6-152 A A B
6-153 A A A
6-154 A A A
6-155 A A
6-156 C B C
6-157 A B
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232/236
IC50: I Org. Growth T. congolense 3 d [uM]
A
A
A
B
A
C
A
A
A
A
A
B
A
A
A
B
C
IC50: I Hypoxanthine In- IC50: I Org. amascorporation T. vivax 2 d tigote Growth T. [uM] cruzi 3 d [uM]
D
B
A
C
B
C
B
A
A
A
C
C
A
A
A
A
A
B
A
A
A
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233/236
IC50: I Org. Growth T. congolense 3 d [uM]
C
C
B
C
A
B
B
A
B
A
A
A
A
A
A
IC50: I Hypoxanthine In- IC50: I Org. amascorporation T. vivax 2 d tigote Growth T. [uM] cruzi 3 d [uM]
A
A
C
A
A
A
B
A
B
B
B
A
A
A
A
A
A
B
B
A
C
A
B
A
C
A
B
B
C
A
A
B
A
B
A
A
A
C
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IC50: I Org. Growth T. congolense 3 d [uM] IC50: I Hypoxanthine Incorporation T. vivax 2 d [uM] IC50: I Org. amastigote Growth T. cruzi 3 d [uM]
A A B
B B B
B B B
B B B
A B A
B B B
C B B
C
B A C
A A A
C C C
B C
C C C
A A B
B A
B B
C C C
C C B
B B A
C B
A A
A
A B
A A A
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235/236
Comp# IC50: I Org. Growth T. IC50: I Hypoxanthine In- IC50: I Org. amascongolense 3 d [uM] corporation T. vivax 2 d tigote Growth T.
[uM] cruzi 3 d[uM]
6-230 BB
6-231B
6-232A
6-233A
6-234A
6-235A
6-236
6-237
6-238
6-239
6-240
6-241
6-242 BA
6-243 B
6-245 B
6-246 BA
6-247 BB
6-248
6-249 BB
6-250
6-251 [00543] Deve ser entendido que, embora a descrição tenha sido descrita em conjunção com a sua descrição detalhada, a descrição anterior é usada para ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é
Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 251/255
236/236 definido pelo escopo das reivindicações anexas. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações a seguir.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (6-(T rifluorometil)piridin-3-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
    4-Fluorobenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di- hidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
    4,4-Difluorociclo-hexil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di- hidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
    Tetra-hidro-2H-piran-4-il(1-hidróxi-7-metil-1,3-di-hidrobenzo [c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato; e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 6-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil (1-hidróxi-7metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 4-Fluorobenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 4,4-Difluorociclo-hexil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é Tetra-hidro-2H-piran-4-il (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  6. 6. Uso de um composto selecionado a partir do grupo que consiste em:
    Petição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 253/255
    2/3
    6-(T rifluorometil)piridin-3-il)metil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
    4-Fluorobenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
    4,4-Difluorociclo-hexil (1-hidróxi-7-metil-1,3-di- hidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato;
    Tetra-hidro-2H-piran-4-il) (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato; e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo o referido uso caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um uma composição farmacêutica ou um medicamento para tratar uma infecção parasitária em um indivíduo.
  7. 7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a doença parasitária envolve um parasita selecionado de Trypanosoma cruzi, Trypanosoma congolense, Trypanosoma vivax e Trypanosoma evansi mediada por T. congolense ou uma doença mediada por T. vivax ou T. congolense distúrbio tripanossomíase.
  8. 8. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a doença parasitária é tripanossomíase.
  9. 9. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a doença parasitária é Tripanossomose Animal Africana.
  10. 10. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto é 6-(Trifluorometil)piridin-3-il)metil (1-hidróxi7-metil-1,3-di-hidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  11. 11. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto é 4-Fluorobenzil (1-hidróxi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  12. 12. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pePetição 870180163768, de 17/12/2018, pág. 254/255
    3/3 lo fato de que o composto é 4,4-Difluorociclo-hexil (1-hidróxi-7-metil1,3-di-hidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  13. 13. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto é tetra-hidro-2H-piran-4-il (1-hidróxi-7-metil1,3-di-hidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carbonil)-L-valinato; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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