JP2019520326A - オキサボロールエステル及びその使用 - Google Patents

オキサボロールエステル及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、オキサボロールエステル化合物及びその組成物を提供し、これらは、寄生虫に関連する疾病、例えばシャーガス病及びアフリカ動物トリパノソーマ症を治療するために有用である。

Description

トリパノソーマ類は、単一の鞭毛のみを有することによって識別されるキネトブラスト類原虫の一つの集団である。トリパノソーマ類は、南アメリカトリパノソーマ症（シャーガス病）及びアフリカ動物トリパノソーマ症（ＡＡＴ）のような疾病の原因である。
寄生性原虫Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉによって起こされるシャーガス病は、ラテンアメリカの多くの国に対して固有である。世界保健機関は、１６００−１８００万人の人々が現時点で感染し、そして９千万人が感染しつつあることを推定している（ＷＨＯ ２００２，Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ，２００６）。疾病の推定された世界的負担は、６４９，０００障害調整生存年（早死及び障害のために失われた健康寿命数）である。年間約１４，０００人の死亡を起こしながら、シャーガス病は、マラリアを含むいずれもの他の寄生病より多くの人々をラテンアメリカで殺している。
Ｔ．ｃｒｕｚｉは、サシガメ科に属する各種の昆虫のベクターによって伝染される。ヒトへの伝染は、これらの昆虫が低い社会経済の地域で普通である泥及び草の家に存在するために、生活条件に依存する。感染は、更に先天的に、又は輸血、或いは器官移植によって汚染した食物を摂取することによって獲得し得る。Ｔ．ｃｒｕｚｉ感染の急性期は、一般的に免疫反応が現れることによって制御され、そして軽度又は無症状であり、そして従ってしばしば検出されない。然しながら、圧倒的多数の感染した個体は、感染を排除することに失敗し、そして従って慢性的に感染されたままである；これらの３０−４０％は、最終的に生命を脅かす心臓又は消化管の疾病を起こすものである。慢性のシャーガスは、不治の病気のままであり、これは感染した患者の概略３分の１に、長期の重篤な障害又は死を起こす。更に、慢性のシャーガス病によって起こされる障害は、失業及び減少した収益能力を含む大きな社会的及び経済的影響を有する。世界保健機関による２０１２年の推定から、５００，０００を超える障害調整生存年（ＤＡＬＹ）が、シャーガス病に起因し得る（Ｍｏｎｃａｙｏ Ａ，Ｏｒｔｉｚ Ｙａｎｉｎｅ Ｍ．Ａｎｎ Ｔｒｏｐ Ｍｅｄ Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００６；１００：６６３−６７７）。生産性の損失に加えて、重度の心臓又は慢性の消化性の問題を持つ感染された個体を治療するための医療費は高価である。
特に、米国南部、中央及び南アメリカで、Ｔ．ｃｒｕｚｉが屋外で飼育されたイヌに感染することができることは久しく証明されている。テキサスにおける最近の研究は、収容施設のイヌが、全てのイヌの良好な番人として役立ち、そしてテキサス中の評価された収容施設のイヌの−９％が、Ｔ．ｃｒｕｚｉを宿していることが見いだされていることを示唆した。テキサスでは、イヌのＴ．ｃｒｕｚｉ感染は、“届出症状”と考えられ、寄生虫を宿すことが見いだされたいずれものイヌは、テキサス州ヘルスサービスに報告しなければならない。イヌのシャーガス病に対する認可された治療法がないために、イヌは安楽死させることができる。
アフリカの動物のトリパノソーマ症は、３７のアフリカの国に対して固有であり、１千万ｋｍ２の耕地上の家畜に影響し、そしてこれらの地域における家畜の生産における農業生産に対する主要な制約のままである。トリパノソーマ症は、更に中央及び南アメリカにおいて蔓延している。疾病は、主として三つの寄生性原虫Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ（Ｔ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ）、Ｔ．ｖｉｖａｘ及びＴ．ｅｖａｎｓｉによって起こされ、そしてツェツェバエによって媒介され、そしてＴ．ｅｖａｎｓｉに対しては更にサシバエのアブ種よって宿主から宿主へ機械的に伝達される。疾病は、進行性貧血、発熱及び寄生虫血症の再発のエピソードを伴う健康状態の悪化及び倦怠感によって特徴づけられる。疾病の重篤度は、トリパノソーマ種、品種、感染された動物の年齢及び健康状態に伴い変化する。ウシにおいて、この感染は、成長、乳汁分泌、離乳年齢、及び体重に対して有意な負の効果を伴う主要な死亡率及び罹患率を起こす。役畜においては、馬力、一日当たり速度及び対照とする距離も更に影響される。トリパノソーマ症は、アフリカのウシの生産に対して大きい経済的影響を有し、そして未処理の場合、一般的に高い死亡率を伴う慢性の疾病をもたらす。トリパノソーマ症は、アフリカの家畜農家において、年間２０ないし５０億ＵＳドルの経費が掛かると推定される。ワクチンの非存在において、この疾病の制御は、長い間化学療法及びベクター制御に焦点があてられていた。数十年の間、三つの化合物、ジミナゼン、イソメタミジウム、及びホミジウムのみが殺トリパノソーマ剤として広く使用され、そして従って、標的病原の薬物耐性が、主要な関心事となっている。新規な作用の機構を伴う新規な化学的成分が、これらの疾病と戦うために迅速に必要とされる。
ＷＨＯ ２００２，Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ，２００６； Ｍｏｎｃａｙｏ Ａ，Ｏｒｔｉｚ Ｙａｎｉｎｅ Ｍ．Ａｎｎ Ｔｒｏｐ Ｍｅｄ Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００６；１００：６６３−６７７。
ある態様において、本発明は、以下の式Ｉ：
Figure 2019520326
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＬのそれぞれは、定義されたとおりであり、そして本明細書中の綱及び亜綱中に記載される。
幾つかの態様において、本発明は、以下の式Ｉ：
Figure 2019520326
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、式中：
Ｒ１は、水素又はＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ１ａは、水素又はＣ１−６脂肪族であるか；或いは
Ｒ１及びＲ１ａは、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、所望により置換された３−ないし６員のスピロ炭素環式環を形成し；
それぞれのＲ２は、独立に水素、−ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であるか、又はＣ１−６脂肪族、及び３−ないし６員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリルからなる群から選択される所望による置換基であり；
Ｒ３は、水素又は所望により置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ４は、水素、天然又は非天然のアミノ酸側鎖基であるか、或いはＣ１−６脂肪族、３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及びフェニルからなる群から選択される所望により置換された基であるか；或いは
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ４に接続した炭素原子及びＲ３に接続した窒素原子と一緒に選択されて、所望により置換された、酸素、窒素、又は硫黄から選択される０−１個の更なる異種原子を有する３−ないし６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５は、水素又は所望により置換されたＣ１−６脂肪族であるか；或いは
Ｒ４及びＲ５は、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−２個の異種原子を有する３−ないし６員のスピロ複素環式環、並びに３−ないし６員の飽和の又は部分的に不飽和の単環式スピロ炭素環式環から選択される、所望により置換された環を形成し；
Ｌは、共有結合であるか、又は所望により置換された、二価のＣ１−１０飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここにおいて、Ｌの一つ、二つ又は三つのメチレン単位は、所望により、そして独立に−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって置換され；
ここにおいて、それぞれの−Ｃｙ−は、フェニレン、３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−２個の異種原子を有する３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する５−ないし６員のへテロアリーレン、７−ないし１０員の飽和又は部分的に不飽和の二環式カルボシクリレン、８−ないし１０員の二環式アリーレン、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する７−ないし１０員の飽和又は部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、及び酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する７−ないし１０員の二環式へテロアリーレンからなる群から選択される独立に所望により置換された二価の環であり；
Ｒ６は、水素、−ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−２個の異種原子を有する３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−２個の異種原子を有する３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する５−ないし６員のヘテロアリール、
７−ないし１０員の飽和又は部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、８−ないし１０員の二環式アリール、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する７−ないし１０員の飽和又は部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する７−ないし１０員の二環式ヘテロアリール、並びに架橋された二環式からなる群から選択される所望により置換された基であり；
それぞれのＲは、独立に水素又は所望により置換されたＣ１−６脂肪族であり；
ここにおいて、Ｌが共有結合である場合、Ｒ６は、−ＯＲ、−ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２以外であり；そして
ここにおいて、Ｌが共有結合以外である場合、これは、Ｏ＊と表示されたカルボキシルの酸素に結合する炭素原子を含む。
定義
本発明の化合物は、一般的に先に記載したものを含み、そして更に本明細書中に開示される綱、亜綱、及び種によって例示される。本明細書中で使用する場合、他に示されない限り、以下の定義が適用されるべきである。本発明の目的のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ ＥｄのＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎの元素周期表により規定される。更に、有機化学の一般的な原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，ａｎｄ “Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．： Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１中に記載され、これらの全ての内容は、本明細書中に参考文献として援用される。
本明細書中に使用される略語は、化学及び生物学の技術内のその慣用的な意味を有する。本明細書中に記載される化学構造及び式は、化学の技術において既知の化学的原子価の標準的規則に従って構築される。
用語、“脂肪族”又は“脂肪族基”は、本明細書中で使用する場合、完全に飽和の又は一つ又はそれより多い不飽和の単位を含有する、直鎖（即ち、非分枝）又は分枝鎖の置換された又は非置換の炭化水素鎖、或いは完全に飽和の又は一つ又はそれより多い不飽和の単位を含有するが、しかし芳香族ではない（更に本明細書中で“カルボシクリル”、“脂環式”又は“シクロアルキル”と呼ばれる）単環式炭化水素又は二環式炭化水素を意味し、これは分子の残りに対する接続の一つの点を有する。他に規定しない限り、脂肪族基は、１−６個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの態様において、脂肪族基は、１−５個の脂肪族炭素原子を有する。幾つかの態様において、脂肪族基は、１−４個の脂肪族炭素原子を有する。幾つかの態様において、脂肪族基は、１−３個の脂肪族炭素原子を有し、そしてなお他の態様において、脂肪族基は、１−２個の脂肪族炭素原子を有する。幾つかの態様において、“脂環式”（又は“カルボシクリル”又は“シクロアルキル”）は、単環式Ｃ３−Ｃ７炭化水素を指し、これは、完全に飽和であるか、又はこれは。一つ又はそれより多い不飽和の単位を含有するが、しかしこれは、芳香族ではなく、これは、分子の残りへの接続の一つの点を有する。適した脂肪族基は、制約されるものではないが、直鎖又は分枝鎖の、置換された又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基及びこれらの複合型、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、又は（シクロアルキル）アルケニルを含む。
本明細書中で使用する場合、用語“架橋された二環式”は、いずれもの二環式環系、即ち、飽和又は部分的に不飽和の少なくとも一つの架橋を有する炭素環又は複素環を指す。ＩＵＰＡＣによって定義されるように、“架橋”は、二つの橋頭を接続する複数の原子又は原子或いは原子価結合の非分枝化鎖であり、ここで、“橋頭”は、三つ又はそれより多い骨格原子（水素を除く）に結合する環系のいずれもの骨格原子である。幾つかの態様において、架橋された二環式基は、７−１２個の環のメンバー、及び窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する。このような架橋された二環式基は、当技術において公知であり、そして基が、残りの分子にいずれもの置換可能な炭素又は窒素原子において接続されたものを含む。他に規定しない限り、架橋された二環式基は、脂肪族基のために記載した一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。更に又は別に、架橋された二環式基のいずれもの置換可能な窒素は、所望により置換される。
用語“異種原子”は、一つ又はそれより多い酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素（窒素、硫黄、リン又はケイ素のいずれもの酸化された形態；いずれもの塩基性窒素の四級化された形態又は；複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のような）を含む）を意味する。
用語“不飽和”は、本明細書中で使用する場合、部分が一つ又はそれより多い不飽和の単位を有することを意味する
本明細書中で使用する、用語“二価のＣ１−１０（又はＣ１−６、等）の飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖”は、本明細書中に定義される直鎖又は分枝鎖である二価のアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン鎖を指す。
用語“アルキレン”は、二価のアルキル基を指す。“アルキレン鎖”は、ポリメチレン基、即ち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいて、ｎは、好ましくは１ないし６、１ないし４、１ないし３、１ないし２又は２ないし３の正の整数である。置換されたアルキレン鎖は、一つ又はそれより多いメチレンの水素原子が、置換基で置換されたポリメチレン基である。適した置換基は、置換された脂肪族基のために以下に記載されるものを含む。
用語“アルケニレン”は、二価のアルケニル基を指す。置換されたアルケニレン鎖は、一つ又はそれより多い水素原子が、置換基で置換された少なくとも一つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適した置換基は、置換された脂肪族基のために以下に記載されるものを含む。
用語“ハロゲン”は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
単独で或いは“アラルキル”、“アラルコキシ”、又は“アリールオキシアルキル”中のような大きい部分の一部として使用される用語“アリール”は、合計５から１０個の環のメンバーを有する単環式及び二環式環系を指し、ここにおいて、系の少なくとも一つの環は、芳香族であり、そしてここにおいて、系のそれぞれの環は、３から７個の環のメンバーを含有する。用語“アリール”は、用語“アリール環”と互換的に使用することができる。幾つかの態様において、８−１０員の二環式アリール基は、所望により置換されたナフチル環である。本発明のある態様において、“アリール”は、制約されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等を含む芳香族環系を指し、これらは、一つ又はそれより多い置換基を保有することができる。用語“アリール”の範囲内に更に含まれるものは、本明細書中で使用する場合、芳香族環が一つ又はそれより多い非芳香族環、例えばインダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチル、等に縮合した基である。
単独で、或いは大きい部分、例えば、“ヘテロアルキル”、又は“ヘテロアルコキシ”の一部として使用される用語“ヘテロアリール”及び“ヘテロアル−”は、５から１０個の環の原子、好ましくは５、６、又は９個の環の原子を有し；環の配列中で共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて、１から５個の異種原子を有する基を指す。ヘテロアリール基は、制約されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルを含む。用語“ヘテロアリール”及び“ヘテロアル−”は、本明細書中で使用する場合、更に、ヘテロ芳香族環が一つ又はそれより多いアリール、脂環式、又はヘテロシクリル環に縮合された基を含み、ここで、ラジカル又は接続の点は、ヘテロ芳香族環上にある。非制約的例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを含む。ヘテロアリール基は、一又は二環式であることができる。用語“ヘテロアリール”は、用語“ヘテロアリール環”、“ヘテロアリール基”、又は“ヘテロ芳香族”と互換的に使用することができ、これらの用語の何れもは、所望により置換された環を含む。用語“ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、ここにおいて、アルキル及びヘテロアリール部分は独立に、所望により置換される。
本明細書中で使用する場合、用語“ヘテロシクリル”、“複素環式ラジカル”、及び“複素環式環”は互換的に使用され、そして安定な５−から７員の単環式、又は７−１０員の二環式複素環部分を指し、これは、飽和の又は部分的に不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、一つ又はそれより多い、好ましくは１から４個の先に定義したような異種原子を有する。環の原子に対する言及の文脈中で使用される場合、用語“窒素”は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄又は窒素から選択される０−３個の異種原子を有する飽和又は部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）又は＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニル中のような）であることができる。
複素環式環は、安定した構造をもたらすそのペンダント基に、いずれもの異種原子又は炭素原子において接続することができ、そしていずれもの環の原子は、所望により置換されることができる。このような飽和の又は部分的に不飽和の複素環ラジカルの例は、制約されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルを含む。用語“ヘテロシクリル”、“ヘテロシクリル環”、“複素環基”、“複素環部分”、及び“複素環ラジカル”は、本明細書中で互換的に使用され、そして更に、ヘテロシクリル環が、一つ又はそれより多いアリール、ヘテロアリール、或いは脂環式環、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロキノリニルに縮合された基を含み、ここで、ラジカル又は接続の点は、ヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、一又は二環式であることができる。用語“ヘテロシクリルアルキル”は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、ここにおいて、アルキル及びヘテロシクリル部分は、独立に、そして所望により置換される。
本明細書中で使用する場合、用語“部分的に不飽和”は、少なくとも一つの二重又は三重結合を含む環の部分を指す。用語“部分的に不飽和”は、複数の不飽和の部位を有する環を包含することを意図するが、しかし本明細書中で定義されるようなアリール又はヘテロアリール部分を含むことは意図していない。
本明細書中で使用する場合、語句“天然のアミノ酸側鎖基”は、タンパク質中に天然に存在するいずれもの２０個のアミノ酸の側鎖基を指す。このような天然のアミノ酸は、非極性、又は疎水性のアミノ酸、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、及びプロリンを含む。システインは、時に非極性又は疎水性として、そしてある時には極性と分類される。天然のアミノ酸は、更に、極性、又は親水性アミノ酸、例えばチロシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸（更に荷電した場合、アスパラギン酸塩としても知られる）、グルタミン酸（荷電した場合、グルタミン酸塩としても知られる）、アスパラギン、及びグルタミンを含む。ある種の極性、又は親水性のアミノ酸は、荷電した側鎖を有することができる。このような荷電アミノ酸は、リシン、アルギニン、及びヒスチジンを含む。当業者は、極性又は親水性のアミノ酸側鎖の保護は、このアミノ酸を非極性にすることを認識するものである。例えば、適当に保護されたチロシンのヒドロキシル基は、このチロシンを、ヒドロキシル保護基によって非極性に、そして疎水性にすることができる。
本明細書中で使用する場合、語句“非天然のアミノ酸側鎖基”は、先に記載したようにタンパク質中に天然に存在する２０個のアミノ酸のリストに含まれないアミノ酸の側鎖基を指す。このようなアミノ酸は、いずれもの２０個の天然に存在するアミノ酸のＤ−異性体を含む。非天然のアミノ酸は、更に、ホモセリン、オルニチン、ノルロイシン、及びチロキシンを含む。他の非天然のアミノ酸側鎖は、当業者にとって公知であり、そして非天然の脂肪族側鎖を含む。他の非天然のアミノ酸は、Ｎ−アルキル化された、環化された、リン酸化された、アセチル化された、アミド化された、ａｚｉｄｙｌａｔｅｄ、標識化された、等のものを含む修飾されたアミノ酸を含む。幾つかの態様において、非天然のアミノ酸は、Ｄ−異性体である。幾つかの態様において、非天然のアミノ酸は、Ｌ−異性体である。
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、規定された場合、“所望により置換された”部分を含有することができる。一般的に、用語“置換された”は、用語“所望により”によって先行されるか否かに関わらず、規定された部分の一つ又はそれより多い水素が、適当な置換基によって置換されることを意味する。他に示さない限り、“所望により置換された”基は、基のそれぞれの置換可能な位置において適した置換基を有することができ、そしていずれもの与えられた構造中の一つより多い位置が、規定された基から選択される一つより多い置換基で置換することができる場合、置換基は、それぞれの位置で同一であるか又は異なることができるかのいずれかである。本発明において想定される置換基の組合せは、好ましくは安定な又は化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものである。用語“安定な”は、本明細書中で使用する場合、その製造、検出、そしてある態様において、その回収、精製、並びに本明細書中に開示される目的の一つ又はそれより多くのための使用を可能にする条件にかけられた場合、実質的に変化しない化合物を指す。
“所望により置換された”基の置換可能な炭素原子上の適した一価の置換基は、独立に、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒ°，−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲ°；Ｒ°で置換されることができる−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ；Ｒ°で置換されることができる−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ；Ｒ°で置換されることができる−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されることができる−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°，−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；−（Ｃ１−４直鎖又は分枝鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；又は−（Ｃ１−４直鎖又は分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり、ここにおいて、それぞれのＲ°は以下に定義するように置換され、そして独立に水素であり、
Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５−６員のヘテロアリール環）、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する５−６員の飽和、部分的に不飽和、又はアリール環、或いは上記の定義に関わらず、その介在する原子（類）と一緒に選択されるＲ°の二つの独立の出現は、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する３−１２員の飽和、部分的に不飽和、又はアリールのモノ−又は二環式環を形成し、これらは、以下に定義ように置換されることができる。
Ｒ°上の適した一価の置換基（又はＲ°のその介在する原子と一緒の、二つの独立の出現の選択によって形成される環）は、独立にハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒl、−（ハロＲl）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲl、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲl）２；−Ｏ（ハロＲl）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒl、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲl、−（ＣＨ２）０−２ＳＲl、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲl、−（ＣＨ２）０−２ＮＲl ２、−ＮＯ２、−ＳｉＲl ３、−ＯＳｉＲl ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲl、−（Ｃ１−４直鎖又は分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲl、又は−ＳＳＲlであり、ここにおいて、それぞれのＲlは、非置換であるか、又は“ハロ”によって先行される場合、一つ又はそれより多いハロゲンによってのみ置換され、そしてＣ１−４ 脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、或いは５−６員の飽和、部分的に不飽和、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有するアリール環から独立に選択される。Ｒ°の飽和の炭素原子上の適した二価の置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
“所望により置換された”基の飽和の炭素原子上の適した二価の置換基は、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２−３Ｏ−、又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２−３Ｓ−を含み、ここにおいて、Ｒ＊のそれぞれの独立の出現は、水素、以下に定義されるように置換されることができるＣ１−６脂肪族、或いは非置換の５−６員の飽和、部分的に不飽和、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有するアリール環から選択される。“所望により置換された”基の隣接する置換可能な炭素に結合される好適な二価の置換基は、−Ｏ（ＣＲ＊ ２）２−３Ｏ−を含み、ここにおいて、Ｒ＊のそれぞれの独立の出現は、水素、以下に定義されるように置換されることができるＣ１−６脂肪族、或いは非置換の５−６員の飽和、部分的に不飽和、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有するアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適した置換基は、ハロゲン、−Ｒl、−（ハロＲl）、−ＯＨ、−ＯＲl、−Ｏ（ハロＲl）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲl、−ＮＨ２、−ＮＨＲl、−ＮＲl ２、又は−ＮＯ２を含み、ここにおいて、それぞれのＲlは、非置換であるか、又は“ハロ”によって先行される場合、一つ又はそれより多いハロゲンでのみ置換され、そして独立にＣ１−４ 脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、或いは５−６員の飽和、部分的に不飽和、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有するアリール環である。
“所望により置換された”基の置換可能な窒素上の適した置換基は、−Ｒ†、−ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、又は−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†を含み；ここにおいて、それぞれのＲ†は、独立に、水素、以下に定義されるように置換されることができるＣ１−６脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、或いは非置換の５−６員の飽和、部分的に不飽和、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有するアリール環であるか、或いは先の定義に関わらず、Ｒ†の二つの独立の出現は、介在する原子（類）と一緒に選択されて、非置換の３−１２員の飽和、部分的に不飽和、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有するアリールの一又は二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の適した置換基は、独立にハロゲン、−Ｒl、−（ハロＲl）、−ＯＨ、−ＯＲl、−Ｏ（ハロＲl）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲl、−ＮＨ２、−ＮＨＲl、−ＮＲl ２、又は−ＮＯ２であり、ここにおいて、それぞれのＲlは、非置換であるか、又は“ハロ”によって先行される場合、一つ又はそれより多いハロゲンでのみ置換され、そして独立にＣ１−４ 脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、或いは５−６員の飽和、部分的に不飽和、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有するアリール環である。
本明細書中で使用する場合、用語“医薬的に受容可能な塩”は、健全な医学的判断の範囲で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、等を伴わない、ヒト及び下等動物の組織との接触において、妥当な損益比と釣り合って使用するために適した塩を指す。医薬的に受容可能な塩は、当技術において公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、医薬的に受容可能な塩を、本明細書中に参考文献として援用される、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９中に詳細に記載している。
ある態様において、化合物の中性の形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、そして親化合物を慣用的な様式で単離することによって再生される。幾つかの態様において、化合物の親の形態は、極性溶媒中の溶解度のようなある種の物理的特性中の各種の塩の形態により異なる。
他に記述しない限り、本明細書中に記載される構造は、更に、構造の全ての異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体（又は配座異性体））の形態；例えば、それぞれの不斉中心に対するＲ及びＳ立体配置、Ｚ及びＥの二重結合異性体、及びＺ及びＥの配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、並びに鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体（又は配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内である。更に、他に記述しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体の形態は、本発明の範囲内である。更に、他に記述しない限り、本明細書中に記載される構造は、更に一つ又はそれより多い同位体的に富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換え、或いは１３Ｃ−又は１４Ｃ−富化炭素による炭素の置換えを含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析の道具として、生物学的アッセイのプローブとして、又は本発明による治療剤として有用である。
用語“オキソ”は、本明細書中で使用する場合、炭素原子に二重結合し、これによってカルボニルを形成する酸素を意味する。
以下の記号：
Figure 2019520326
は、未知の又は混合された立体化学を記載する結合として使用する場合を除き、分子又は化学式の残部に対する化学的部分の接続の点を示す。
化合物
先に記載したように、ある態様において、提供される化合物は、以下の式Ｉ：
Figure 2019520326
のもの、又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＬのそれぞれは、先に定義されたとおりであり、そして本明細書中の綱及び亜綱中に単独並びに組合せの両方で記載される。
本明細書中で使用する場合、他に記述しない限り、式Ｉに対する言及は、更に本明細書中で定義され、そして記載される式Ｉの全ての亜属を含む（例えば、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＶ、Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＩＸ−ａ、及びＩＸ−ｂ）。
式Ｉ中で使用される“Ｏ＊”は酸素原子であり、そして“＊”は、Ｌ基との結合性を指すために本明細書中で使用されることは認識されるものである。
幾つかの態様において、Ｒ１及びＲ１ａは、水素である。幾つかの態様において、Ｒ１及びＲ１ａは、メチルである。
幾つかの態様において、Ｒ１及びＲ１ａは、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、所望により置換された３−ないし６員のスピロ炭素環式環を形成する。幾つかの態様において、Ｒ１及びＲ１ａは、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、６員のスピロ炭素環式環を形成する。幾つかの態様において、Ｒ１及びＲ１ａは、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、５員のスピロ炭素環式環を形成する。幾つかの態様において、Ｒ１及びＲ１ａは、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、４員のスピロ炭素環式環を形成する。幾つかの態様において、Ｒ１及びＲ１ａは、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、３員のスピロ炭素環式環を形成する。
幾つかの態様において、Ｒ２は、水素である。幾つかの態様において、Ｒ２は、所望により置換されたＣ１−６脂肪族である。幾つかの態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６脂肪族である。幾つかの態様において、Ｒ２は、メチルである。幾つかの態様において、Ｒ２は、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。幾つかの態様において、Ｒ２は、メトキシ又はエトキシである。
ある態様において、一つのＲ２が存在する。ある態様において、二つのＲ２が存在する。ある態様において、三つのＲ２が存在する。
幾つかの態様において、Ｒ２は、所望により置換された３−ないし６員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ２は、３−ないし６員の飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ２は、シクロプロピルである。
幾つかの態様において、Ｒ２は、ハロゲンである。幾つかの態様において、Ｒ２は、フッ素である。
幾つかの態様において、Ｒ２は、ハロゲンで置換されたＣ１−６脂肪族である。幾つかの態様において、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｆ２又は−ＣＦ３である。幾つかの態様において、Ｒ２は、水素で置換されたＣ１−６脂肪族である。
幾つかの態様において、Ｒ３は、水素である。幾つかの態様において、Ｒ３は、所望により置換されたＣ１−６脂肪族である。幾つかの態様において、Ｒ３は、メチルである。
幾つかの態様において、Ｒ４は、水素である。幾つかの態様において、Ｒ４は、天然の又は非天然のアミノ酸側鎖基である。
幾つかの態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６脂肪族からなる群から選択される所望により置換された基である。幾つかの態様において、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、又は−（ＣＨ２）２ＯＨである。幾つかの態様において、Ｒ４は、メチルである。幾つかの態様において、Ｒ４は、イソプロピルである。幾つかの態様において、Ｒ４は、ｔ−ブチルである。
幾つかの態様において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｍＳＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＦ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、ここにおいて、ｍは１、２、３、４、５、又は６である。幾つかの態様において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３である。幾つかの態様において、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＨである。幾つかの態様において、Ｒ４は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
幾つかの態様において、ｍは、０、１、２、又は３である。
幾つかの態様において、Ｒ４は、フェニルである。幾つかの態様において、Ｒ４は、−ＯＨで所望により置換されたフェニルである。
幾つかの態様において、Ｒ４は、所望により置換された３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ４は、３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ４は、シクロプロピルである。幾つかの態様において、Ｒ４は、シクロブチルである。幾つかの態様において、Ｒ４は、シクロペンチルである。
幾つかの態様において、Ｒ４は：
Figure 2019520326
である。幾つかの態様において、Ｒ４は：
Figure 2019520326
である。幾つかの態様において、Ｒ４は：
Figure 2019520326
である。幾つかの態様において、Ｒ４は：
Figure 2019520326
である。幾つかの態様において、Ｒ４は：
Figure 2019520326
である。幾つかの態様において、Ｒ４は：
Figure 2019520326
である。
幾つかの態様において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｍＲ７又は−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２Ｒ７であり、ここにおいて、Ｒ７は、フェニル、８−ないし１０員の二環式アリール、３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−２個の異種原子を有する３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、及び窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−ないし１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールからなる群から選択される所望により置換された環である。幾つかの態様において、Ｒ４は、−ＣＨ２Ｒ７であり、ここにおいて、Ｒ７は、所望により置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）２Ｒ７であり、ここにおいて、Ｒ７は、所望により置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）３Ｒ７であり、ここにおいて、Ｒ７は、所望により置換されたフェニルである。
幾つかの態様において、Ｒ７は、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−２個の異種原子を有する３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−ないし６員のヘテロアリール、７−ないし１０員の飽和又は部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、８−ないし１０員の二環式アリール、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する７−ないし１０員の飽和又は部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、及び酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する７−ないし１０員の二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリールからなる群から選択される所望により置換された基からなる基から選択される所望により置換された環である。
幾つかの態様において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＦ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＲ７、又は−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２Ｒ７であり、
Ｒ７は、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−２個の異種原子を有する３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する５−ないし６員のヘテロアリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−ないし６員のヘテロアリール、７−ないし１０員の飽和又は部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、８−ないし１０員の二環式アリール、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する７−ないし１０員の飽和又は部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、及び酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する７−ないし１０員の二環式ヘテロアリールからなる群から選択される所望により置換された群からなる群から選択される所望により置換された環であり、そしてｍは、０、１、２、又は３から選択される。
幾つかの態様において、Ｒ７は、所望により置換されたＣ１−６脂肪族である。幾つかの態様において、Ｒ７は、イソプロピルである。
幾つかの態様において、Ｒ７は、所望により置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ７は、一つ又はそれより多いハロゲンで置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ７は、一つのフッ素で置換されたフェニルである。
幾つかの態様において、Ｒ７は、所望により置換された３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ７は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−２個の異種原子を有する所望により置換された３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルである。
幾つかの態様において、Ｒ７は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する所望により置換された５−ないし６員のヘテロアリールである。幾つかの態様において、Ｒ７は、一つの窒素を有する６員のヘテロアリールである。幾つかの態様において、Ｒ７は、ピリジルである。
幾つかの態様において、Ｒ７は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する所望により置換された７−ないし１０員の二環式ヘテロアリールである。幾つかの態様において、Ｒ７は、窒素から選択される一つの異種原子を有する所望により置換された１０員の二環式ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ４に接続した炭素原子及びＲ３に接続した窒素原子と一緒に選択されて、酸素、窒素、又は硫黄から選択される０−１個の更なる異種原子を有する所望により置換された３−ないし６員のヘテロシクリル環を形成する。いくつかの態様において、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ４に接続した炭素原子及びＲ３に接続した窒素原子と一緒に、５員の単環式複素環を形成する。例えば、実施例６−０１２の化合物において、Ｒ３及びＲ４は、一つの窒素を有する５員の単環式複素環を形成する：
Figure 2019520326
幾つかの態様において、Ｒ５は、水素である。幾つかの態様において、Ｒ５は、所望により置換されたＣ１−６脂肪族である。幾つかの態様において、Ｒ５は、メチルである。
幾つかの態様において、Ｒ４及びＲ５は、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−２個の異種原子を有する所望により置換された３−ないし６員のスピロ複素環式環を形成する。一つの態様において、Ｒ４及びＲ５は、これらが接続する炭素原子と一緒に選択されて、一つの酸素を有する４員のスピロ複素環を形成する。例えば、実施例６−２２４の化合物において、Ｒ４及びＲ５は、一つの酸素を有する４員のスピロ複素環式環を形成する：
Figure 2019520326
幾つかの態様において、Ｒ４及びＲ５は、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、所望により置換された３−ないし６員の飽和又は部分的に不飽和の単環式スピロ炭素環式環を形成する。幾つかの態様において、Ｒ４及びＲ５は、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、３員の飽和又は部分的に不飽和の単環式のスピロ炭素環式環を形成する。幾つかの態様において、Ｒ４及びＲ５は、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、４員の飽和又は部分的に不飽和の単環式のスピロ炭素環式環を形成する。
幾つかの態様において、Ｌは、共有結合である。幾つかの態様において、Ｌは、所望により置換された二価のＣ１−１０の飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここにおいて、Ｌの一つ、二つ、又は三つのメチレン単位は、所望により、そして独立に、−Ｏ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−によって置換される。幾つかの態様において、Ｌは、所望により置換された、一つ又はそれより多いハロゲン、−ＣＦ３、又は−ＯＨで置換された二価のＣ１−１０の飽和又は不飽和の直鎖である。幾つかの態様において、Ｌは、所望により置換された−ＣＨ２−である。幾つかの態様において、Ｌは、−ＣＨ２−であり、ここにおいて、−ＣＨ２−は、一つ又は二つのメチル基で置換される。幾つかの態様において、Ｌは、−ＣＨ２−であり、ここにおいて、−ＣＨ２−は、二つのメチル基で置換される。幾つかの態様において、Ｌは、−ＣＨ２−であり、ここにおいて、−ＣＨ２−は、メチルで置換される。
幾つかの態様において、Ｌは、所望により置換された−ＣＨ２ＣＨ２−である。幾つかの態様において、Ｌは、一つ又はそれより多いメチル基で置換された−ＣＨ２ＣＨ２−である。幾つかの態様において、Ｌは、メチルで置換された−ＣＨ２ＣＨ２−である。幾つかの態様において、Ｌは、−ＯＨで置換された−ＣＨ２ＣＨ２−である。幾つかの態様において、Ｌは、ハロゲンで置換された−ＣＨ２ＣＨ２−である。幾つかの態様において、Ｌは、フッ素で置換された−ＣＨ２ＣＨ２−である。
幾つかの態様において、Ｌは、所望により置換された−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。幾つかの態様において、Ｌは、−ＯＨで置換された−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。幾つかの態様において、Ｌは、−ＣＨ２ＯＨで置換された−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
幾つかの態様において、Ｌは、所望により置換された二価のＣ１−１０の飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここにおいて、Ｌの一つ、二つ、又は三つのメチレン単位は、所望により、そして独立に−Ｃｙ−によって置換される。幾つかの態様において、Ｌの一つ又は二つのメチレン単位は、独立に−Ｃｙ−によって置換され、ここにおいて、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−２個の異種原子を有する４−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレンである。幾つかの態様において、Ｌは：
Figure 2019520326
である。幾つかの態様において、Ｌは：
Figure 2019520326
である。
幾つかの態様において、Ｌは、所望により置換された二価のＣ１−６の飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここにおいて、Ｌの一つ、二つ、又は三つのメチレン単位は、所望により、そして独立に、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって置換される。
幾つかの態様において、Ｌは、所望により置換された二価のＣ１−５の飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここにおいて、Ｌの一つ、二つ、又は三つのメチレン単位は、所望により、そして独立に、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって置換される。
幾つかの態様において、Ｌは、所望により置換された二価のＣ１−４の飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここにおいて、Ｌの一つ又は二つのメチレン単位は、所望により、そして独立に、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって置換される。
幾つかの態様において、Ｌは、所望により置換された二価のＣ１−３の飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここにおいて、Ｌの一つ又は二つのメチレン単位は、所望により、そして独立に、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって置換される。
幾つかの態様において、Ｌは、所望により置換された二価のＣ２−６の飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここにおいて、Ｌの一つ、二つ又は三つのメチレン単位は、所望により、そして独立に−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって置換される。
幾つかの態様において、Ｌは、所望により置換された二価のＣ２−４の飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここにおいて、Ｌの一つ又は二つのメチレン単位は、所望により、そして独立に、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって置換される。
幾つかの態様において、Ｌの一つ又は二つのメチレン単位は、−Ｃｙ−によって置換される。幾つかの態様において、−Ｃｙ−は：
Figure 2019520326
から選択される。
幾つかの態様において、Ｌは：
Figure 2019520326
から選択される。
幾つかの態様において、Ｒ６は、所望により置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、フェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択される一つ又はそれより多い基で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、−ＣＮで置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、−ＯＣＦ３で置換されたフェニルである。
幾つかの態様において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたフェニルである。
幾つかの態様において、Ｒ６は、一つ又はそれより多いハロゲン基で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、一つ又はそれより多いフッ素基で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、一つ又はそれより多い塩素基で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、一つのフッ素で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、一つの塩素で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、二つのフッ素基で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、三つのフッ素基で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、−ＣＦ３で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、−ＣＦ３及び一つのフッ素で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、一つのフッ素及び一つの塩素で置換されたフェニルである。
幾つかの態様において、Ｒ６は、一つ又はそれより多い所望により置換されたＣ１−６脂肪族で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、一つ又はそれより多いメチル基で置換されたフェニルである。
幾つかの態様において、Ｒ６は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する所望により置換された５−ないし６員のヘテロアリールである。幾つかの態様において、Ｒ６は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−２個の異種原子を有する所望により置換された６員のヘテロアリールである。幾つかの態様において、Ｒ６は、酸素又は窒素から選択される１−２個の異種原子を有する所望により置換された６員のヘテロアリールである。幾つかの態様において、Ｒ６は、窒素から選択される１−２個の異種原子を有する所望により置換された６員のヘテロアリールである。幾つかの態様において、Ｒ６は：
Figure 2019520326
である。
幾つかの態様において、Ｒ６は、所望により置換されたピリジル、ピリミジニル、又はピラジニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、ピリジルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、−ＣＮ又は−ＣＦ３で置換されたピリジルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、ハロゲンで置換されたピリジルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、フッ素で置換されたピリジルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、フッ素及び−ＣＦ３で置換されたピリジルである。幾つかの態様において、Ｒ６は：
Figure 2019520326
である。幾つかの態様において、Ｒ６は、モルホリニルで置換されたピリジルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、ピペラジニルで置換されたピリジルである。
幾つかの態様において、Ｒ６は、ハロゲンで置換されたピリミジニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、フッ素で置換されたピリミジニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、−ＣＦ３で置換されたピリミジニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、−ＮＨ２で置換されたピリミジニルである。
幾つかの態様において、Ｒ６は、モルホリニルで置換されたピラジニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、ピペラジニルで置換されたピラジニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は：
Figure 2019520326
で置換されたピラジニルである。
幾つかの態様において、Ｒ６は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−３個の異種原子を有する所望により置換された５員のヘテロアリールである。幾つかの態様において、Ｒ６は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される２個の異種原子を有する所望により置換された５員のヘテロアリールである。幾つかの態様において、Ｒ６は、所望により置換されたチアゾリル又はイミダゾリルである。
幾つかの態様において、Ｒ６は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する所望により置換された７−ないし１０員の二環式のヘテロアリールである。幾つかの態様において、Ｒ６は、窒素から選択される２個の異種原子を有する所望により置換された１０員の二環式のヘテロアリールである。幾つかの態様において、Ｒ６は、窒素から選択される１個の異種原子を有する所望により置換された１０員の二環式のヘテロアリールである。幾つかの態様において、Ｒ６は、窒素から選択される１個の異種原子を有する所望により置換された９員の二環式のヘテロアリールである。
幾つかの態様において、Ｒ６は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する所望により置換された７−ないし１０員の飽和又は部分的に不飽和の二環式のヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、硫黄から選択される一つの異種原子を有する所望により置換された９員の飽和又は部分的に不飽和の二環式のヘテロシクリルである。
幾つかの態様において、Ｒ６は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−２個の異種原子を有する所望により置換された３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式のヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−２個の異種原子を有する所望により置換された６員の飽和又は部分的に不飽和の単環式のヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、酸素又は窒素から選択される１−２個の異種原子を有する所望により置換された６員の飽和又は部分的に不飽和の単環式のヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、一つの酸素及び一つの窒素を有する所望により置換された６員の飽和又は部分的に不飽和の単環式のヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、二つの窒素を有する所望により置換された６員の飽和又は部分的に不飽和の単環式のヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、所望により置換されたモルホリニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、所望により置換されたピペラジンである。幾つかの態様において、Ｒ６は、一つ又はそれより多いメチル基で置換されたモルホリニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、酸素から選択される一つの異種原子を有する所望により置換された６員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ６は：
Figure 2019520326
である。
幾つかの態様において、Ｒ６は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される２個の異種原子を有する所望により置換された５員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、酸素又は窒素から選択される２個の異種原子を有する所望により置換された５員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、所望により置換されたオキサゾリジニル又はジオキソラニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、二つのメチル基で置換されたジオキソラニルである。
幾つかの態様において、Ｒ６は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される一つの異種原子を有する所望により置換された５員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、酸素から選択される一つの異種原子を有する所望により置換された５員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、窒素から選択される一つの異種原子を有する所望により置換された５員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、所望により置換されたピロリジニル又はテトラヒドロフラニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、ピロリジニル又はテトラヒドロフラニルである。
幾つかの態様において、Ｒ６は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される一つの異種原子を有する所望により置換された４員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、酸素から選択される一つの異種原子を有する所望により置換された４員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、所望により置換されたオキセタニルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、オキセタニルである。
幾つかの態様において、Ｒ６は、所望により置換された３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、所望により置換された６員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、所望により置換されたシクロヘキシルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、シクロヘキシルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、一つ又はそれより多いハロゲン基で置換されたシクロヘキシルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、二つのフッ素基で置換されたシクロヘキシルである。幾つかの態様において、Ｒ６は：
Figure 2019520326
である。
幾つかの態様において、Ｒ６は、所望により置換された５員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、所望により置換されたシクロペンチルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、シクロペンチルである。
幾つかの態様において、Ｒ６は、所望により置換された４員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、所望により置換されたシクロブチルである。幾つかの態様において、Ｒ６は、シクロブチルである。
幾つかの態様において、Ｒ６は、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。幾つかの態様において、Ｒ６は、−ＯＨである。幾つかの態様において、Ｒ６は、−ＣＮである。幾つかの態様において、Ｒ６は、−ＯＣＦ３である。幾つかの態様において、Ｒ６は、−ＳＯＣＨ３である。幾つかの態様において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。幾つかの態様において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。幾つかの態様において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３である。幾つかの態様において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２である。幾つかの態様において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。幾つかの態様において、Ｒ６は、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。幾つかの態様において、Ｒ６は、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）である。
幾つかの態様において、Ｒ６は、ハロゲンである。幾つかの態様において、Ｒ６は、フッ素である。幾つかの態様において、Ｒ６は、塩素である。
幾つかの態様において、Ｒ６は、水素である。
幾つかの態様において、Ｒ６は：
Figure 2019520326
から選択される所望により置換された基である。
幾つかの態様において、Ｒ６は、−ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、及び所望によりハロゲンで置換されたＣ１−６脂肪族からなる群から選択される一つ又はそれより多い基で置換される。幾つかの態様において、Ｒ６は、メチル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から選択される一つ又はそれより多い基で置換される。
幾つかの態様において、Ｒ６は、所望により置換されたＣ１−６脂肪族である。幾つかの態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６脂肪族である。
幾つかの態様において、Ｒ６は、−ＣＦ３である。
幾つかの態様において、Ｒ６は：
Figure 2019520326
から選択される。
幾つかの態様において、Ｌは、共有結合であり、そしてＲ６は、水素である。
幾つかの態様において、Ｌは、共有結合であり、そしてＲ６は、フェニルである。幾つかの態様において、Ｌは、−ＣＨ２−であり、そしてＲ６は、フェニルである。幾つかの態様において、Ｌは、−ＣＨ２（ＣＨ３）−であり、そしてＲ６はフェニルである。
幾つかの態様において、Ｌは、−ＣＨ２−であり、そしてＲ６は、一つのフッ素で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｌは、−ＣＨ２−であり、そしてＲ６は、二つのフッ素基で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｌは、−ＣＨ２−であり、そしてＲ６は：
Figure 2019520326
である。幾つかの態様において、Ｌは、−ＣＨ２−であり、そしてＲ６は：
Figure 2019520326
である。幾つかの態様において、Ｌは、共有結合であり、そしてＲ６は、シクロヘキシルである。幾つかの態様において、Ｌは、共有結合であり、そしてＲ６は、シクロペンチルである。幾つかの態様において、Ｌは、共有結合であり、そしてＲ６は、シクロブチルである。幾つかの態様において、Ｌは、共有結合であり、そしてＲ６は：
Figure 2019520326
である。
幾つかの態様において、Ｌは、共有結合であり、そしてＲ６は、テトラヒドロピラニルである。幾つかの態様において、Ｌは、共有結合であり、そしてＲ６は、テトラヒドロフラニルである。幾つかの態様において、Ｌは、共有結合であり、そしてＲ６は、オキセタニルである。
幾つかの態様において、提供される化合物は、以下の式ＩＩ：
Figure 2019520326
のもの、又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＬのそれぞれは、先に定義されたとおりであり、そして本明細書中の綱及び亜綱中に単独並びに組合せの両方で記載される。
幾つかの態様において、提供される化合物は、以下の式ＩＩＩ：
Figure 2019520326
のもの、又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＬのそれぞれは、先に定義されたとおりであり、そして本明細書中の綱及び亜綱中に単独並びに組合せの両方で記載される。
幾つかの態様において、提供される化合物は、以下の式ＩＩＩ−ａ：
Figure 2019520326
のもの、又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＬのそれぞれは、先に定義されたとおりであり、そして本明細書中の綱及び亜綱中に単独並びに組合せの両方で記載される。式ＩＩＩ−ａの化合物の幾つかの態様において、Ｌは、共有結合であり、そしてＲ６は：
Figure 2019520326
である。
幾つかの態様において、提供される化合物は、以下の式ＩＶ：
Figure 2019520326
のもの、又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒｂ、Ｒｂ１、Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のそれぞれは、先に定義されたとおりであり、そして本明細書中の綱及び亜綱中に単独並びに組合せの両方で記載される。幾つかの態様において、それぞれのＲａは、独立に、−水素、−ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。幾つかの態様において、それぞれのＲａは、独立に、水素、メチル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。幾つかの態様において、Ｒａは、独立に、フッ素又は塩素である。
幾つかの態様において、Ｒｂ及びＲｂ１は、水素である。幾つかの態様において、Ｒｂ及びＲｂ１は、メチルである。幾つかの態様において、Ｒｂは、メチルであり、Ｒｂ１は、水素である。式ＩＶの化合物の幾つかの態様において、Ｒ６はフッ素であり、そして一つのＲａは、フッ素である。式ＩＶの化合物の幾つかの態様において、Ｒ６はフッ素であり、そして二つのＲａは、フッ素である。
幾つかの態様において、提供される化合物は、以下の式Ｖ：
Figure 2019520326
のもの、又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、Ｒｂ、Ｒｂ１、Ｒａ、及びＲ６のそれぞれは、先に定義されたとおりであり、そして本明細書中の綱及び亜綱中に単独並びに組合せの両方で記載される。式Ｖの化合物の幾つかの態様において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり、そしてＲａは、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
幾つかの態様において、提供される化合物は、以下の式Ｖ−ａ及びＶ−ｂ：
Figure 2019520326
のもの、又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、Ｒａ及びＲ６のそれぞれは、先に定義されたとおりであり、そして本明細書中の綱及び亜綱中に単独並びに組合せの両方で記載される。
幾つかの態様において、提供される化合物は、以下の式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、又はＶＩ−ｆ：
Figure 2019520326
のもの、又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、ｎ、Ｒａ及びＲ６のそれぞれは、先に定義されたとおりであり、そして本明細書中の綱及び亜綱中に単独並びに組合せの両方で記載される。式ＶＩ−ａ−ｆの化合物の幾つかの態様において、ｎは、１、２及び３である。式ＶＩ−ａ−ｆの化合物の幾つかの態様において、Ｒ６は、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）又は−ＮＨ２であり、そしてＲａは、水素である。式ＶＩ−ａ−ｆの化合物の幾つかの態様において、Ｒ６は、水素であり、そしてＲａは、水素である。
幾つかの態様において、提供される化合物は、以下の式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ又はＶＩＩ−ｃ：
Figure 2019520326
のもの、又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、ｎ、Ｒａ及びＲ６のそれぞれは、先に定義されたとおりであり、そして本明細書中の綱及び亜綱中に単独並びに組合せの両方で記載される。式ＶＩＩ−ａ−ｃの化合物の幾つかの態様において、ｎは、０、１、２及び３である。
幾つかの態様において、提供される化合物は、以下の式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ又はＶＩＩＩ−ｃ：
Figure 2019520326
のもの、又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、Ｒ２、Ｒ６及びＬのそれぞれは、先に定義されたとおりであり、そして本明細書中の綱及び亜綱中に単独並びに組合せの両方で記載される。
幾つかの態様において、提供される化合物は、以下の式ＩＸ−ａ又はＩＸ−ｂ：
Figure 2019520326
のもの、又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、Ｒは、水素又はメチルであり、そしてＬは、先に定義されたとおりであり、そして本明細書中の綱及び亜綱中に記載される。幾つかの態様において、提供される化合物は、式ＩＸ−ａ又はＩＸ−ｂのものであり、そしてＬは：
Figure 2019520326
から選択される。
本発明の化合物を提供する一般的方法
本発明の化合物は、一般的に公知の合成方法の適当な組合せによって合成される。本発明の化合物の合成において有用な技術は、当業者にとって容易に明白であり、そして到達可能の両方である。以下の考察は、本発明の化合物を構築することにおいて使用するために使用可能な多様な方法のあるものを例示するために提供する。然しながら、考察は、本発明の化合物の調製において有用である反応又は反応の配列の範囲を定義することは意図していない。
ある態様において、本発明の化合物は、一般的に、以下に記載するスキームＡによって調製される：
スキームＡ
Figure 2019520326
ここにおいて、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＬのそれぞれは、本明細書中の綱及び亜綱中に定義され、そして記載されるとおりであり、そしてＰＧ及びＬＧは、以下に記載される。
スキームＡ中の“ＬＧ”基は、適した脱離基、即ち、求核置換にかけられる基である。“適した脱離基”は、アミンのような所望の流入する化学部分によって容易に置換される化学基である。適した脱離基は、当技術において公知であり、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄ．，ｐｐ．３５１−３５７，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．を参照されたい。このような脱離基は、制約されるものではないが、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、所望により置換されたアルキルスルホニルオキシ、所望により置換されたアルケニルスルホニルオキシ、所望により置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、及びジアゾニウム部分を含む。適した脱離基の例は、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、アセトキシ、メトキシ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）、及びブロモ−フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）を含む。
スキームＡ中の“ＰＧ”基は、先に定義され、そして本明細書中に記載されるような適した保護基である。当業者は、使用することができる各種の保護基及び保護基戦術に精通しているものである。適したヒドロキシル及びアミン保護基は、当技術において公知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９中に詳細に記載されたものを含み、その全ては本明細書中に参考文献として援用される。
工程Ｓ−１において、アミノ酸Ａは、化合物Ｂと適した条件下でカップリングされて、化合物Ｃを形成する。幾つかの態様において、工程Ｓ−１は、適した塩基を使用する。このような適した塩基及び適した条件は、当技術において既知であり、そしてＬＧの選択によって変化することができる。幾つかの態様において、適した塩基は、無機塩基である。幾つかの態様において、適した塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。
当業者は、化合物Ｂの各種の適した脱離基ＬＧを、工程Ｓ−１に記載される反応を容易にするために使用することができることを認識するものであり、そして全てのこのような適した脱離基は、本発明によって意図されている。幾つかの態様において、ＬＧは、ハロゲンである。幾つかの態様において、ＬＧは、クロロである。幾つかの態様において、ＬＧは、トリクロロアセトイミデートである。
工程Ｓ−１は、所望により、適した溶媒を使用することができる。このような適した溶媒は、例えば、極性の非プロトン系溶媒（即ち、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、アセトニトリル、及びこれらの組合せ）を含む。
工程Ｓ−２において、化合物Ｃは、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ（上掲）に記載されるような適した条件下で脱保護されて、アミンＤを形成する。このような適した条件は、当技術において既知であり、そして保護基の選択によって変更することができる。幾つかの態様において、ＰＧは、Ｂｏｃ基であり、そして適した条件は、適した酸を含んでなる。ある態様において、適した酸は、無機酸又はルイス酸である。幾つかの態様において、酸は、ＨＣｌである。
工程Ｓ−３において、アミンＤは、適した条件下で、カルボン酸Ｅとカップリングされて、式Ｉの化合物を形成する。工程Ｓ−３は、ペプチドカップリング試薬を使用することができる。幾つかの態様において、ペプチドカップリング試薬は、ＦＤＰＰ、ＰＦＰＯＨ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＥＤＣ、ＥＤＣＡ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、又はこれらの組合せから選択される。幾つかの態様において、適した条件は、当業者にとって精通した塩基の存在及び適当な溶媒中の、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、又はＢＥＭ（Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｌ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３，１１５，４３９７．Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｌ．Ａ．；Ｅｌ−Ｆａｈａｍ，Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，５４０１．Ｌｉ，Ｐ．；Ｘｕ，Ｊ．Ｃ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．２００１，５８，１２９．）から選択される適したカップリング試薬を含んでなる。ある態様において、適した塩基は、アミン塩基である。幾つかの態様において、アミン塩基はＤＩＰＥＡである。幾つかの態様において、工程Ｓ−３のために適した溶媒は、例えば、極性の非プロトン性溶媒（即ち、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、アセトニトリル、及びこれらの組合せ）を含む。
カルボン酸Ｅのような有用な中間体の例示的合成は、スキームＢに示される。更なる合成は、確実化実施例中に示される。
スキームＢ
Figure 2019520326
工程Ｓ−４において、酸Ｆは、適した条件下でエステル化されて、エステルＧを形成し、ここにおいて、Ｒｅは、カルボン酸エステルを形成するために適した基である。幾つかの態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６脂肪族である。酸Ｆのエステル化のために適した試薬は、アルコールを含む。工程Ｓ−４は、適した酸を使用することができる。ある態様において、適した酸は、無機酸又はルイス酸である。幾つかの態様において、酸は、Ｈ２ＳＯ４である。
工程Ｓ−５において、エステルＧは、ホルミル化を受けて、サリチルアルデヒドＨを形成する。フェノールのオルト処方のために適した条件は、当技術において既知である。幾つかの態様において、適した条件は、ＭｇＣｌ２、アミン塩基、及びパラホルムアルデヒドを含んでなる。幾つかの態様において、アミン塩基は、Ｅｔ３Ｎである。工程Ｓ−５は、所望により、適した溶媒を使用することができる。工程Ｓ−５において使用するために適した溶媒は、極性の非プロトン系溶媒（即ち、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、及びこれらの組合せ）を含む。
工程Ｓ−６において、サリチルアルデヒドＨは、化合物Ｊを形成するために反応させられる。幾つかの態様において、ＸＪは、−ＯＴｆである。トルフレート基の導入のために適した条件は、当技術において既知である。幾つかの態様において、工程Ｓ−６は、塩基を含む。幾つかの態様において、塩基は、アミン塩基である。ある態様において、アミン塩基は、ピリジン、ＤＭＡＰ、又はこれらの組合せである。
工程Ｓ−７において、化合物Ｊは、適した条件下でホウ素化されて、ボロン酸エステルＫを提供する。トリフレートのホウ素化のために適した条件は、当技術において既知である。幾つかの態様において、適した条件は、ビス（ピナコラト）ジボロン、塩基、及びパラジウム触媒を含んでなる。幾つかの態様において、塩基は、酢酸カリウムである。幾つかの態様において、パラジウム触媒は、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。工程Ｓ−７は、所望により、適した溶媒を使用することができる。工程Ｓ−７における使用のために適した溶媒は、非プロトン系溶媒（即ち、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン及びこれらの組合せ）を含む。
トリフレート以外の基は、化合物Ｊ及びホウ素化化学のために適していることは認識されるものである。例えば、化合物Ｊは、−ＯＴｆ基よりむしろ、ハロゲン（即ち、クロロ、ブロモ、ヨード）を有することができる。化合物Ｈ又は他の前駆体からこのようなハロゲン基を設置するための条件、並びにその後のホウ素化に適した条件は、当技術において既知である。例えば、ＷＯ ２０１５０１３３１８ Ａ１、並びに確実化実施例を参照されたい。
工程Ｓ−８において、ボロン酸エステルＫは、適した条件下で環化されて、オキサボロールＬを提供する。幾つかの態様において、適した条件は還元剤を含む。適した還元剤は、水素化金属、例えば水素化ホウ素を含む。幾つかの態様において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。工程Ｓ−８は、還元後、所望により適した酸を使用する。ある態様において、適した酸は、無機酸又はルイス酸である。幾つかの態様において、酸は、ＨＣｌである。工程Ｓ−８は、所望により、適した溶媒を使用することができる。工程Ｓ−８において使用するために適した溶媒は、非制約的例として、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、及びこれらの組合せを含む。
工程Ｓ−９において、オキサボロールＬは、加水分解されて、カルボン酸Ｅを提供する。エステルの加水分解のために適した条件は、当技術において既知であり、そしてエステルの水との塩基又は酸で触媒された反応を含む。適した塩基は、水酸化アルカリを含む。幾つかの態様において、適した塩基は、ＮａＯＨである。幾つかの態様において、工程Ｓ−９は、ＮａＯＨの水溶液を含んでなる。
ある態様において、前述の合成行程のそれぞれは、それぞれの工程後に行われる、それぞれの中間体の単離を伴って連続的に行うことができる。別の方法として、上記スキームＡ及びＢ中に示された工程Ｓ−１、Ｓ−２、Ｓ−４、Ｓ−５、Ｓ−６、Ｓ−７、Ｓ−８、及びＳ−９のそれぞれは、それによって、一つ又はそれより多い中間体の単離が行われない様式で行うことができる。更に、特定の保護基及び／又は脱保護戦術を達成するために、更なる工程を行うことができることは当業者にとって容易に明白となるものである。
ある態様において、前述の合成の全ての工程を、所望の最終産物を調製するために行うことができる。他の態様において、二つ、三つ、四つ、五つ又はそれより多い連続した工程を、中間体又は所望の最終産物を調製するために行うことができる。
スキームＡ又はＢに示されたある出発物質を、式Ｉの更なる化合物を得るために、他の出発物質又は試薬と容易に交換することができることは当業者によって認識されるものである。このような置換は、日常的実験で行うことができる。例えば、アミンＤのカップリング産物のアミド窒素及びカルボン酸Ｅは、修飾されて、水素以外のＲ３基を提供する。更に、アルキル基は、中間体のアルデヒドのグリニャール反応によりＲ１位に設置することができる。Ｒ１ａ基の類似の導入によって追従されるケトンへのその後の酸化も、更に行うことができる。
使用の方法
ある態様において、本発明の化合物は、医薬において使用するためのものである。幾つかの態様において、本発明の化合物は、寄生虫感染症の治療において有用である。用語“寄生虫感染症”は、寄生虫に関係する疾病又は疾患を含む。幾つかの態様において、“寄生虫感染症”は、寄生虫、例えば、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｖｉｖａｘ、及びＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｅｖａｎｓｉに関係する疾病又は疾患を含む。
幾つかの態様において、本発明の化合物は、トリパノソーマ類に対する治療剤として有用である。幾つかの態様において、本発明の化合物によって治療することができる寄生虫は、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｖｉｖａｘ、及びＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｅｖａｎｓｉである。
用語“患者”は、本明細書中で使用する場合、医薬組成物が投与される哺乳動物を指す。例示的な患者は、ヒト、並びに獣医学及び実験室動物、例えばウマ、ブタ、ウシ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、及び水棲哺乳類を含む。
ある態様において、本発明は、提供される化合物を患者に投与することを含んでなる患者のＴ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ媒介の疾病又は疾患を治療する方法を提供する。幾つかの態様において、疾病は、トリパノソーマ症である。幾つかの態様において、疾病は、アフリカ動物トリパノソーマ症（ＡＡＴ）である。
ある態様において、本発明は、提供される化合物を患者に投与することを含んでなる患者のＴ．ｖｉｖａｘ媒介の疾病又は疾患を治療する方法を提供する。幾つかの態様において、疾病は、トリパノソーマ症である。幾つかの態様において、疾病は、アフリカ動物トリパノソーマ症（ＡＡＴ）である。
幾つかの態様において、本発明は、ＡＡＴに罹った患者に、提供される化合物を投与することを含んでなる、ＡＡＴを治療する方法を提供する。幾つかの態様において、ＡＡＴに罹っている患者は、哺乳動物である。幾つかの態様において、ＡＡＴに罹っている患者は、ウシ種である。幾つかの態様において、ＡＡＴに罹っている患者は、乳牛である。
ある態様において、本発明は、提供される化合物を患者に投与することを含んでなる患者のＴ．ｃｒｕｚｉ媒介の疾病又は疾患を治療する方法を提供する。幾つかの態様において、疾病はシャーガス病である。ある態様において、本発明は、シャーガス病に罹った患者に、提供される化合物を投与することを含んでなるシャーガス病を治療する方法を提供する。幾つかの態様において、シャーガス病に罹った患者は、哺乳動物である。幾つかの態様において、シャーガス病に罹った患者は、ヒトである。幾つかの態様において、シャーガス病に罹った患者は、イヌである。
幾つかの態様において、寄生虫に対する化合物の最大半量濃度（ＩＣ５０）は、１ｕＭより少ない。幾つかの態様において、寄生虫に対する化合物のＩＣ５０は、５００ｎＭより少ない。幾つかの態様において、寄生虫に対する化合物のＩＣ５０は、１００ｎＭより少ない。幾つかの態様において、寄生虫に対する化合物のＩＣ５０は、１０ｎＭより少ない。幾つかの態様において、寄生虫に対する化合物のＩＣ５０は、１ｎＭより少ない。幾つかの態様において、寄生虫に対する化合物のＩＣ５０は、０．１ｎＭより少ない。幾つかの態様において、寄生虫に対する化合物のＩＣ５０は、０．０１ｎＭより少ない。幾つかの態様において、寄生虫に対する化合物のＩＣ５０は、０．００１ｎＭより少ない。幾つかの態様において、寄生虫に対する化合物のＩＣ５０は、０．０１ｎＭないし１ｕＭである。幾つかの態様において、寄生虫に対する化合物のＩＣ５０は、０．０１ｎＭないし１０ｕＭである。幾つかの態様において、寄生虫に対する化合物のＩＣ５０は、０．１ｎＭないし１０ｕＭである。幾つかの態様において、寄生虫に対する化合物のＩＣ５０は、０．１ｎＭないし１ｕＭである。幾つかの態様において、寄生虫に対する化合物のＩＣ５０は、０．１ｎＭないし１００ｎＭである。幾つかの態様において、寄生虫に対する化合物のＩＣ５０は、０．１ｎＭないし１０ｎＭである。
用語“治療”（更に“治療する”又は“治療すること”）は、本明細書中で使用する場合、部分的に又は完全に緩和、寛解、蘇生、阻害、一つ又はそれより多い徴候、特徴、及び／又は特定の疾病、疾患及び／又は症状の原因の開始の遅延、重篤度の減少、及び／又は頻度を減少する物質（例えば、医薬組成物）のいずれもの投与を指す。このような治療は、関連する疾病、疾患、及び／又は症状の徴候を示さない患者、及び／又は疾病、疾患、及び／又は症状の初期の徴候のみを示す患者のものである。別に、又は更に、このような治療は、関連する疾病、疾患及び／又は症状の確立された徴候を示す患者のものであることができる。幾つかの態様において、治療は、関連する疾病、疾患及び／又は症状に罹ったとして診断された患者のものであることができる。幾つかの態様において、治療は、関連する疾病、疾患及び／又は症状の発症の、増加した危険度と統計的に相関された一つ又はそれより多い感受性因子を有することが知られた患者のものである。
長期の治療（６０−９０日）を要し、重大な安全性の懸念（２０−３０％の副作用が治療の中止をもたらす）を有し、慢性の感染及びシャーガス性心筋症に可変性の効力を有する、４０年以上前に認可されたシャーガス病を治療するために使用可能な二つの薬物−ベンズニダゾール及びニフルチモックス−は、妊娠に禁忌であり、そして関連する薬物耐性を有する。幾つかの態様において、提供される方法は、寄生虫感染症に対して以前に治療された患者を治療するために使用される。幾つかの態様において、提供される方法は、ベンズニダゾール及び／又はニフルチモックスで以前に治療された患者を治療するために使用される。幾つかの態様において、提供される方法は、ベンズニダゾール及び／又はニフルチモックスによる治療に対して抵抗性の寄生虫感染症を治療するために使用される。
医薬組成物
もう一つの側面において、本発明は、式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能な賦形剤（例えば、賦形剤）との組合せにおける式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、光学異性体、ジアステレオ異性体、又は本明細書中に開示される阻害剤の医薬的に受容可能な塩を含む。医薬組成物中に含まれる式Ｉの化合物は、先に記載したような担体部分に共有的に接続することができる。別の方法として、医薬組成物中に含まれる式Ｉの化合物は、担体部分に共有的にしない。
“医薬的に受容可能な担体”は、本明細書中で使用する場合、医薬的賦形剤、例えば、活性剤と有害に反応しない腸内又は非経口適用に適した、医薬的、生理学的に受容可能な有機又は無機の担体物質を指す。適した医薬的に受容可能な担体は、水、塩溶液（例えばリンゲル溶液）、アルコール、油、ゼラチン、及び炭水化物、例えばラクトース、アミロース又はデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、並びにポリビニルピロリドンを含む。このような製剤は、滅菌され、そして所望する場合、本発明の化合物と有害に反応しない補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝液、着色剤、及び／又は芳香性物質等と混合することができる。
本発明の化合物は、患者に単独で投与することができるか、又は同時投与することができる。同時投与は、化合物の個々の又は組合せ（一つより多い化合物）における、同時或いは連続投与を含むことを意味する。製剤は、更に、所望する場合、他の活性物質と組合せることができる（例えば、代謝生分解を減少するために）。
組合せ
本発明の化合物は、更に、更なる治療剤と併用して用いることができる。従って、本発明は、更なる側面において、本明細書中に記載される化合物又は医薬的に受容可能なその塩を少なくとも一つの更なる治療剤を一緒に含んでなる組合せを提供する。例示的な態様において、更なる治療剤は、本発明の化合物である。例示的な態様において、更なる治療剤は、ホウ素原子を含む。
本発明の化合物が、同一疾病状態に対して活性な第二の治療剤との組合せにおいて使用される場合、それぞれの化合物の投与量は、化合物が単独で使用される場合と異なることができる。適当な投与量は、当業者によって容易に認識されるものである。治療において使用するために必要な本発明の化合物の量は、治療される症状の特質、並びに年齢及び患者の状態により変更されるものであり、そして最終的には担当する医師又は獣医の慎重さによることは認識されるものである。
製剤
本発明の化合物は、幅広い各種の経口、非経口、及び局所投与形態で調製し、そして投与することができる。従って、本発明の化合物は、注射（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内的に）投与することができる。更に、本明細書中に記載される化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内的に投与することができる。更に、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。複数の投与の経路（例えば、筋肉内、経口、経皮）を、本発明の化合物を投与するために使用することができることも更に想定されている。従って、本発明は、更に医薬的に受容可能な担体又は賦形剤及び一つ又はそれより多い本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、医薬的に受容可能な担体は、固体又は液体のいずれかであることができる。固体の形態の製剤は、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェー、座薬、及び分散性顆粒を含む。固体の担体は、更に希釈剤、芳香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化物質として作用することができる一つ又はそれより多い物質であることができる。
粉末において、担体は、微細に分割された活性成分との混合物中の微細に分割された固体である。錠剤において、活性成分は、適した比率の必要な結合特性を有する担体と混合され、そして所望の形状及びサイズに圧縮される。
粉末及び錠剤は、好ましくは５％ないし７０％の活性化合物を含有する。適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター、等である。用語“製剤”は、他の担体を伴う又は伴わない活性成分が、担体によって包囲され、従ってそれに付随してカプセルを提供する担体としてのカプセル化物質との活性化合物の処方を含むことを意図する。同様に、カシェー及びロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェー、及びロゼンジは、経口投与のために適した固体投与形態として使用することができる。
座薬を調製するために、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物は、最初に溶融され、そして活性成分が、撹拌によるようにその中に均一に分散される。次いで溶融した均一な混合物を、好都合なサイズの鋳型に入れ、冷却させ、そしてこれによって固化する。
液体の形態の製剤は、溶液、懸濁液、及び乳液、例えば水又は水／プロピレングリコール溶液を含む。非経口の注射のために、液体の製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液に処方される。
非経口適用が必要、又は所望される場合、本発明の化合物のために特に適した混合物は、注射用、滅菌溶液、好ましくは油性又は水性溶液、並びに懸濁液、乳液又は座薬を含むインプラントである。幾つかの態様において、非経口投与のために適した担体は、ヒトの投与のために選択されるものである。幾つかの態様において、非経口投与のために適した担体は、獣医学的投与のために選択されるものである。特に、非経口投与のための担体は、デキストロースの水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、グリセロールホルマール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ピーナッツ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ブロックポリマー、ピロリジン、Ｎ−メチルピロリジオン、等を含む。アンプルは、好都合な単位剤形である。本発明の化合物は、更に、リポソームに組込むことができるか、又は経皮ポンプ又は貼布によって投与することができる。本発明における使用のために適した医薬混合物は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）及びＷＯ９６／０５３０９中に記載されるものを含み、これらの両者の教示は、本明細書中に参考文献として援用される。
経口使用のために適した水溶液は、活性成分を水中に溶解し、そして適した着色剤、芳香剤、安定剤、及び増粘剤を、所望によって加えることによって調製することができる。経口使用のために適した水性懸濁物は、粘性物質、例えば天然又は合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の公知の懸濁剤を伴う水中に微細に分割された活性化合物を分散することによって製造することができる。
更に含まれるものは、経口投与のための液体形態の製剤に、使用の直前に転換することが意図された固体の形態の製剤である。このような液体の形態は、溶液、懸濁液、及び乳液を含む。これらの製剤は、上記の成分に加えて、着色剤、芳香剤、安定剤、緩衝液、人工及び天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤、等を含有することができる。
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。このような形態において、製剤は、適当な量の活性成分を含有する単位投与量に細分される。単位剤形は、包装された製剤であることができ、包装は、製剤の分割した量、例えば小包にした錠剤、カプセル、及び粉末を、バイアル又はアンプル中に含有する。更に、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェー、又はロゼンジ自体であることができるか、或いはこれは、包装された形態のこれらのいずれもの適当な数であることができる。
単位投与量の製剤中の活性成分の量は、活性成分の特定の適用及び効力によって、０．１ｍｇないし１００００ｍｇに、更に典型的には１．０ｍｇないし１０００ｍｇに、最も典型的には１０ｍｇないし５００ｍｇに変化又は調節することができる。組成物は、所望する場合、更に、他の適合性の治療剤も含有することができる。
幾つかの化合物は、水中の制約された溶解性を有することができ、そして従って、界面活性剤又は他の適当な共溶媒を組成物中に必要とすることができる。このような共溶媒は：ポリソルベート２０、６０、及び８０；プルロニックＦ−６８、Ｆ−８４、及びＰ−１０３；シクロデキストリン；及びポリオキシ３５ヒマシ油を含む。このような共溶媒は、典型的には、約０．０１％ないし約２重量％間のレベルで使用される。
単純な水溶液のそれより大きい粘度は、処方の分散の変動性を減少し、処方の懸濁液又は乳液の成分の物理的分離を減少するために、及び／又は他の方法で処方を改良するために望ましいことであり得る。このような粘度増加剤は、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、硫酸コンドロイチン及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、並びに前述のものの組合せを含む。このような薬剤は、典型的には、約０．０１％ないし約２重量％間のレベルで使用される。
本発明の組成物は、更に、継続放出及び／又は癒しを提供する成分を含むことができる。このような成分は、高分子量のアニオン性のムコミメティックポリマー、ゲル化多糖類、及び微細に分割された薬物担体物質を含む。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０；５，４０３，８４１；５，２１２，１６２；及び４，８６１，７６０中で非常に詳細に考察される。これらの特許の全ての内容は、本明細書中に参考文献として、その全てが全ての目的のために援用される。
非ヒト動物への投与のために、治療化合物を含有する組成物は、動物の食事又は飲料水に加えることができる。更に、動物が適当な量の化合物をその食事中に摂取するように、動物の食事及び飲料水産物に処方することは好都合であるものである。組成物中の化合物を食事又は飲料水への添加のための予備混合物として与えることも更に好都合であるものである。組成物は、更に、ヒトのための食品又は飲料サプリメントとして処方することもできる。
有効な投与量
本発明によって提供される医薬組成物は、活性成分が治療的に有効な量で、即ち、その意図する目的を達成するために有効な量で含有される組成物を含む。特定の適用のために有効な実際の量は、特に、治療される症状に依存するものである。例えば、寄生虫感染症の方法において投与される場合、このような組成物は、所望の結果を達成するために有効な活性成分の量を含有するものである。
投与される化合物の投与量及び頻度（一回又は多数回投与）は、投与の経路；受容者のサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、肥満度指数、及び食事；治療される疾病の徴候の性質及び程度；他の疾病又は他の健康関連問題の存在；同時治療の種類；並びにいずれもの疾病又は治療管理からの合併症を含む各種の因子によって変化することができる。他の治療管理、又は薬剤は、本発明の方法及び化合物に関係して使用することができる。
本明細書中に記載されるいずれもの化合物のために、治療的に有効な量は、最初に細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、寄生虫を殺す及び／又はその成長又は再生を、例えば、記載される方法を使用して測定されるように制御することが可能である活性化合物（類）の濃度であるものである。
ヒトにおいて使用するための治療的に有効な量は、動物モデルから決定することができる。例えば、ヒトのための投与は、動物において有効であることが見いだされている濃度を達成するために処方することができる。ヒトにおける投与量は、キナーゼ阻害をモニターすることによって調節し、そして先に記載したように投与量を上方又は下方に調節することができる。動物（例えば、ウシ）における使用のための治療的に有効な量は、動物モデルから決定することができる（例えば、マウスモデル）。
投与量は、患者の要求及び使用される化合物によって変化することができる。本発明の文脈における患者に投与される投与量は、時間をかけて患者において有益な治療反応をもたらすために十分でなければならない。投与量のサイズは、更にいずれもの有害な副作用の存在、性質、及び程度によって決定されるものである。一般的に、治療は、化合物の最適投与量より小さい、少量の投与量で開始される。その後、投与量は、状況下で最適な効果に達するまで、少量の増分によって増加される。幾つかの態様において、投与量の範囲は、０．００１％ないし１０重量／容量％である。幾つかの態様において、投与量の範囲は、０．１％ないし５重量／容量％である。
投与量及び間隔は、治療される特定の臨床的指示に対して有効に投与される化合物のレベルを得るために、個々に調節することができる。これは、個人の疾病状態の重篤度と釣り合った治療管理を提供するものである。
以下の実施例は、本発明のある態様を例示し、そして本発明の範囲を制約することは意味しない。
実施例が、“実施例Ｉ−ＸＸ”と言及することによってもう一つの実施例に言及する場合、この言及は、それぞれの化合物６−ＸＸの合成、又は合成の関連する部分に対するものであることは認識されるものである。
実施例Ａ−１：酸−０４の調製
Figure 2019520326
１（１．６５ｋｇ、１０．８ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．５０Ｌ）中の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（３２６ｇ、３．５２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５℃で２４時間加熱した。ＴＬＣは、１が完全に消費されたことを示した。混合物を１５℃に冷却し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。残渣を２ＭのＮａＨＣＯ３（水溶液、３Ｌ）中に注ぎ、そして固体を濾過した。濾液を濃縮して、２（１．７５ｋｇ、９０％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
２（８００ｇ、４．４４ｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５０Ｌ）中の溶液に、ＭｇＣｌ２（６３４ｇ、６．６６ｍｏｌ、２７３ｍＬ）、ＴＥＡ（１．８０ｋｇ、１７．８ｍｏｌ）及び（ＨＣＨＯ）ｎ（６００ｇ、６．６６ｍｏｌ）を加えた。混合物を直ちに９０℃で１４時間加熱した。ＴＬＣは、２が完全に消費されたことを示した。反応混合物を１５℃に冷却し、氷のＨ２Ｏ（３Ｌ）を加え、そして１２ＭのＨＣｌ（１．５Ｌ）をゆっくりと加えた。混合物を半時間撹拌し、そして次いでＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３によって中性まで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３（８８０ｇ、粗製）を、褐色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．４０（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
３（９００ｇ、４．３２ｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５６Ｌ）中の溶液に、ピリジン（１．０２ｋｇ、１２．９ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２７ｇ、２２１ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。混合物を０℃に冷却し、そしてＴｆ２Ｏ（１．６０ｋｇ、５．６６ｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を１５℃に温め、そして１時間撹拌した。ＴＬＣは、３が完全に消費されたことを示した。混合物を水（７．６５Ｌ）でクエンチし、そして次いでＤＣＭ（７．６５Ｌ×２）で抽出した。混合した有機層を水（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、４（６８５ｇ、４７％）を、明るい黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８７（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
４（１．００ｋｇ、２．９４ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１２ｋｇ、４．４１ｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５７３ｇ、５．８４ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．５０Ｌ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１５時間Ｎ２雰囲気下で加熱した。ＴＬＣは、４が完全に消費されたことを示した。混合物を１５℃に冷却し、濾過し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１から４：１へ）によって精製して、５（９４２ｇ、粗製）を、黄色に油状物として得た。
５（１．２０ｋｇ、３．７７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）及びＴＨＦ（６．００Ｌ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（８０ｇ、２．１１ｍｏｌ）を分割して０℃で加えた。次いで反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣは、５が完全に消費されたことを示した。反応溶液を２ＭのＨＣｌでｐＨ＝４に調節し、そして次いで有機層を真空中で除去した。混合物を濾過した。ケーキを石油エーテル（５Ｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥して、６（６６５ｇ、８０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
６（８６７ｇ、３．９４ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５．００Ｌ）中の混合物に、ＮａＯＨ（３９４ｇ、９．８５ｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を４０℃で３時間加熱した。ＨＰＬＣは、６が完全に消費されたことを示した。このバッチを他のバッチと一緒に仕上げ、そして２ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。固体を濾過し、そしてＨ２Ｏ（１０Ｌ）で洗浄した。ケーキを乾燥して、酸−０４（２．００ｋｇ、８７％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
実施例Ａ−２：酸−０５の調製
Figure 2019520326
１（１００ｇ、４６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）中の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）を加えた。溶液を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残渣を水（１００ｍＬ）中にゆっくりと注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層をＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗製の２（１０２ｇ）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
ＬｉＴＭＰ（３５．４６ｇ、２５１ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１００ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）を、−１０℃のＮ２下で滴下により加えた。−６０℃に冷却した後、２（５０．０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２下で滴下により加え、そして反応混合物を更に３０分間−６０℃で撹拌した。上記の混合物に、Ｉ２（１６６．２ｇ、６５４．８ｍｍｏｌ）を−６０℃で一度に加えた。得られた溶液を０℃に１時間で温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、そして水相をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、３（２０ｇ、２６％）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
３（２０．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１０．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（１．３６ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２００ｍＬ）中の混合物を、８０℃で１２時間Ｎ２雰囲気下で加熱した。次いでＮＢＳ（１０．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（１．３６ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を更に加えた。８０℃で更に６時間加熱した後、溶媒を減圧下で濃縮して、粗製の４を得て、これを更なる精製を伴わずに、次の工程で使用した。
４（２４．０ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（１０．８６ｇ、１１０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の混合物を、８０℃で４時間Ｎ２雰囲気下で加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして水層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から５：１へ）によって精製して、５（７．００ｇ、３１％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
５（１．６５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）−□４−ボランカリウム塩（６９６ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２６．１ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３２６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間Ｎ２雰囲気下で加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を分離用ＴＬＣによって、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１を溶出物として精製して、６（０．６０ｇ、４８％）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
６（０．６３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（３９５ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びＢＰＤ（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１４時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を分離用ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、７（０．４０ｇ、５５．２％）を、淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
７（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、そして２ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に調節した。濾過後、８（１６０ｍｇ、７１％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ）。
８（１６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の混合物を、２０℃で１４時間Ｈ２（１４ｐｓｉ）下で撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、酸−０５（１５０ｍｇ、９９％）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１１ＢＯ４に対する質量の計算値２０６．００，ｍ／ｚ実測値２０５．２［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例Ａ−３：酸−０６の調製
Figure 2019520326
１（参考実施例２中で得られた；１．６５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４４６ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．６１ｇ、８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３２６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間Ｎ２雰囲気下で加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗製の混合物を分離用ＴＬＣによって、溶出剤としてのＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で精製して、２（０．５５ｇ、４３％）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），０．４９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
２（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び３（１．３８ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１４時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製の混合物を、分離用ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製して、４（０．３５ｇ、６４％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，２Ｈ），０．５０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
４（０．３２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１０６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、そして２ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に調節した。濾過後、酸−０６（１７０ｍｇ、８８％）を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１１ＢＯ４ ２１８．０１に対する質量の計算値，ｍ／ｚ実測値２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．８２（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例Ａ−４：酸−０７の調製
Figure 2019520326
１（参考実施例１中で得られた；５０ｍｇ、１５７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２１ｍｇ、１７２ｕｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）によって１５℃でクエンチし、そして次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、そして次いで１ＭのＨＣｌで洗浄した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分離用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、２（２０ｍｇ、５４％）を、黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
２（１６０ｍｇ、６８３ｕｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の混合物を、脱ガスし、そしてＮ２で３回置換した。混合物を５０℃で４時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。溶液を１ＭのＨＣｌでｐＨ＝２−３に調節した。次いで白色の固体が沈殿し、そして濾過して、酸−０７（１００ｍｇ、７１％）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１１ＢＯ４に対する質量の計算値２０６．００，ｍ／ｚ実測値２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．７４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．１７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例Ａ−５：酸−０８の調製
Figure 2019520326
この化合物は、実施例Ａ−２で得られた化合物１及びトリフルオロ（２−プロペニル）−□４−ボランカリウム塩から、実施例Ａ−２と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９０（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ−６：酸−０９の調製
Figure 2019520326
１（参考実施例２中で得られた、２００ｍｇ、４８４ｕｍｏｌ）、アリル（トリブチル）スタンナン（１６０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６ｍｇ、４８ｕｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を、脱ガスし、そしてＮ２で３回置換し、そして次いで混合物を８０℃で１２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分離用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、２（８０ｍｇ、５０％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００−５．９１（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．０８−４．９９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。酸−０９は、実施例Ａ−２と類似の様式で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１３ＢＯ４に対する質量の計算値２２０．０３，ｍ／ｚ実測値２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ−７：酸−１０の調製
Figure 2019520326
１（参考実施例２中で得られた、３００ｍｇ、７２６ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２（１３９ｍｇ、７２６ｕｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（６５１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を、８０℃で１２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分離用ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製して、３（３０ｍｇ、１２％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
３（１００ｍｇ、２８１ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（１２７ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）並びにＡｃＯＫ（５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を、１００℃で１２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を分離用ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって調製して、粗製の４（３５ｍｇ）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）。
４（９００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（３７１ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、そして水層を１ＭのＨＣｌによってｐＨ＝２−３に調節した。固体を、濾過後収集した。粗製の物質を最初に分離用ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって、次いで分離用ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製して、酸−１０（１５０ｍｇ）の混合物を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ９Ｈ６ＢＦ３Ｏ４に対する質量の計算値２４５．９５，ｍ／ｚ実測値２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ−８：酸−１１の調製
Figure 2019520326
１（１５ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（８９．０ｇ、５５３ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下により加えた。混合物を０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）中にゆっくりと０℃で注ぎ、そして次いでＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２（１１ｇ、収率６８％）を、淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝３５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
２（９．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（６．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（７４４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の混合物を、脱ガスし、そしてＮ２で３回置換した。反応混合物を８０℃で１６時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、３（１１ｇ、粗製）を、淡黄色の固体として得て、これを更なる精製を伴わずに次の工程に使用した。
３（１１ｇ、粗製）及びＡｃＯＫ（３．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、６０℃で２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そして次いでＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水１００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、４（４．０ｇ、３９％）を、淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝５４ Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
４（５０．０ｍｇ、１４２ｕｍｏｌ）、ＢＰＤ（１４５ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（５６．０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の混合物を、脱ガスし、そしてＮ２で３回置換した。混合物を、９０℃で１２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を分離用ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって直接精製して、５（５．０ｍｇ、収率８．８％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ）。
５（２４０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物を、５０℃で１２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ＝４に調節した。混合物を減圧下で濃縮して、酸−１１（１００ｍｇ）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＢＦ２Ｏ４に対する質量の計算値２２７．９６，ｍ／ｚ実測値２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ−９：酸−１２の調製
Figure 2019520326
工程−１： 化合物−１（１０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の撹拌された溶液に、ＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、室温（ＲＴ）で滴下により加えた。次いでＢｒ２（３．０９ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）を反応混合物にＲＴで加えた。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。ＴＬＣは、化合物１の完全な消費を伴う二つの接近した極性のスポットの形成を示した。反応を氷冷の水でクエンチし、そして石油エーテル（３×５００ｍＬ）中に抽出した。混合した有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、粗製の物質を得た。粗製の化合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ、１００％石油エーテル）によって精製し、そして２．５ｇの化合物２（２．５ｇ、１２％）、８ｇの化合物２Ａ、並びに５．４ｇの化合物２及び化合物２Ａの混合物を単離した。
工程２： 化合物２（２．４ｇ、９．８３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４８ｍＬ）中の撹拌された溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、そしてＲＴで３０分間撹拌した。次いでＭｅＩ（０．７３５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。ＴＬＣは、化合物２の完全な消費を伴う非極性のスポットの形成を示した。反応混合物を氷冷の水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）中に抽出した。混合した有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、粗製の物質を得た。粗製の化合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ、石油エーテル中の２％ＥｔＯＡＣ）によって精製して、化合物３（２．５ｇ、９９％）を得た。
工程３： 化合物３（２．５ｇ、９．６８９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２５ｍＬ）中の撹拌された溶液に、ＡＩＢＮ（３１７ｍｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（２．０６ｇ、１１．６２７ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応混合物を１８時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得た。残渣を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、粗製の物質を得た。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（正常相、３％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製して、化合物４（１．５ｇ、４６％）を、黄色いシロップとして得た。
工程４： 化合物４（１．３ｇ、３．８６９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２６ｍｌ）中の撹拌された溶液に、ＫＯＡｃ（１．１３ｇ、１１．６０７ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応混合物を還流温度で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターし、そしてＴＬＣは、出発物質の完全な消費を伴う極性のスポットの形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得た。粗製の残渣を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、化合物５（１．２ｇ、９８％）を、オフホワイト色の固体を得た。
工程５： 化合物５（１．７ｇ、５．３７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０体積）中の撹拌された溶液に、ＫＯＡｃ（１．５８ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）及びビス−（ネオペンチルグリコラト）ジボラン（２．４３ｇ、１０．７５９ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応混合物を脱ガスし、そしてアルゴンで２０分間満たした。次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．２１９ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の物質を得た。粗製の化合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ、１５％−２０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製して、化合物−６（１．５ｇ、８０％）を、黄色のシロップとして得た。
工程６： 化合物６（１．５ｇ、半精製、４．２８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０体積）中の撹拌された溶液に、１ＮのＮａＯＨ（０．５１４ｇ、１２．８５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターし、そしてＴＬＣは出発物質の完全な消費を伴う極性のスポットの形成を示した。反応混合物を２ＮのＨＣｌでｐＨ３．０に酸性化し、そして撹拌をＲＴで３０分間続けた。反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を食塩水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物７（４００ｍｇ、４２％）を、淡黄色の固体として得た。
工程７： 化合物７（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０体積）中の撹拌された溶液に、ＮａＯＨ（２１６ｍｇ、５．４０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで５時間置いた。反応の進行をＴＬＣによってモニターし、そしてＴＬＣは、出発物質の完全な消費を伴う極性のスポットの形成を示した。反応混合物を２ＮのＨＣｌでｐＨ４．０に０℃で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、化合物８（３０３ｍｇ、８０％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．６（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０９．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ−１０：酸−１３の調製
Figure 2019520326
酸−１３は、ヨードエタンから化合物２と共に、酸−１２の合成と同じ方法に従って調製された。
工程１： 化合物２（３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．５４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、そして３０分間撹拌した。次いでＥｔＩ（２．９２ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、そして反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。ＴＬＣは出発物質の完全な消費を伴う非極性のスポットの形成を示した。反応混合物を氷冷の水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、粗製の物質を得た。粗製の化合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ；石油エーテル中の２−４％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物３（２．２ｇ、６６％）を、無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．６（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑｔ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２３．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ−１１：酸−１４の調製
Figure 2019520326
この化合物は、５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸から、実施例Ａ−１と類似の様式で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
実施例Ｂ−１：４−フルオロベンジル−Ｌ−バリンの調製
Figure 2019520326
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン（５００．００ｇ、２．３０ｍｏｌ、１．００当量）及び４−フルオロベンジルアルコール（２９０ｇ、２．３０ｍｏｌ、２４８．１０ｍＬ）の乾燥ＤＣＭ（６．０Ｌ）中の溶液に、ＤＣＣ（８５４ｇ、４．１４ｍｏｌ、８３８ｍＬ）及びＤＭＡＰ（３９．３６ｇ、３２２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、そしてＤＣＭ（２Ｌ）で洗浄し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１から１０：１へ）によって精製して、４−フルオロベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート（７０８ｇ、９５％収率）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．５，Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１９−５．０８（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４，Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
４−フルオロベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート（１．０６ｋｇ、３．２６ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（６．０Ｌ）中の混合物を、２５℃で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、４−フルオロベンジル−Ｌ−バリネート塩酸塩（７８０ｇ、９１％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ８．９０（ｂｒｓ，３Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．５，Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．２９−５．１０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１． ２，６−ジメチルフェニル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−アラニネート（６−００１）
Figure 2019520326
化合物１（１．２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、化合物２（１．９８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＣ（２．２６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から５：１へ）によって精製して、化合物３（２．０ｇ、収率６８％）を、白色の固体として得て、これを次の工程のために使用し、そして最終段階で確認した。
化合物３（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、酢酸エチル中のＨＣｌの溶液（４Ｍ、２０ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を乾燥状態まで濃縮して、化合物４（７５０ｍｇ、収率９５％）を、白色の固体として得た。
酸−０１（ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，１（４），１６５−１６９，１７８ ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、化合物４（２３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３８４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０℃で一晩撹拌し、そして次いで濃縮し、そして分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−００１（２７０ｍｇ、収率７６％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−６．９９（ｍ ３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例２． ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−アラニネート（６−００２）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．３０（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋ＯＡｃ］−；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例３． （１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリン（６−００３）
Figure 2019520326
化合物６−００３を、酸−０４及びｔｅｒｔ−ブチルＬ−バリネートから、実施例１の最終工程と類似の様式で、それに続くＨＣｌの添加及び分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ８ １００×３０ｍｍ；液相：０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ；Ｂ％：１０％−３５％、１２分）による精製によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５３（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２２−１．９９（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．１８％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例４． ベンジル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）グリシネート（６−００４）
Figure 2019520326
この化合物を、グリシンベンジルエステル及び酸−０１から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例５． ベンジル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−００５）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−バリンベンジルエステル及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，４Ｈ），５．２４−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．１１（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝１８．９６，６．６２Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．３％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例６． ベンジル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−ロイシネート（６−００６）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−ロイシンベンジルエステル及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．３１Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．４２（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），６．３９Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例７． ベンジル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−セリネート（６−００７）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−セリンベンジルエステル及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．４１−７．２６（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例８． ベンジル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−メチオニネート（６−００８）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−メチオニンベンジルエステル及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）８．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．５１（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４００［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例９． ベンジル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニネート（６−００９）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−フェニルアラニンベンジルエステル及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，），７．３６−７．１４（ｍ，９Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０７（ｍ，２Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１０． ベンジル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−アスパラギネート（６−０１０）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−グルタミンベンジルエステル及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９０（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１９−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．３９％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１１． ベンジル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−グルタミネート（６−０１１）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−グルタミンベンジルエステル及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．７８−４．９０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．８１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８３［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣ純度：９８．６９％（２２０ｎｍ），９７．３３％（２５４ｎｍ）。
実施例１２． ベンジル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−プロリネート（６−０１２）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−プロリンベンジルエステル及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．１３（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．０５−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７６（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１３． ベンジル２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−２−メチルプロパノエート（６−０１３）
Figure 2019520326
この化合物を、ベンジル２−アミノ−２−メチルプロパノエート及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．９４，１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ，４Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣ純度：９９．７８％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１４． ２，６−ジベンジル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−アラニネート（６−０１４）
Figure 2019520326
化合物５（７７５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、化合物２（１．００ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から５：１へ）によって精製して、化合物６（１．３ｇ、収率８９％）を、白色の固体として得た。実施例１の最終工程と類似の様式で、化合物６から二つの更なる工程で、６−０１４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２１−５．０８（ｍ，２Ｈ），５．０５−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．８３％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１５． ２−フェニルプロパン−２−イル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−アラニネート（６−０１５）
Figure 2019520326
化合物７（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％、２４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。次いでＣＣｌ３ＣＮ（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で加え、得られた混合物を１０℃で１時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、そして残渣をヘキサン（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に懸濁した。固体を濾過によって除去し、そしてヘキサン（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を乾燥状態まで濃縮して、化合物８（２．４ｇ、収率８６％）を、黄色い油状物として得た。
化合物８（８３７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び化合物９（６２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液を、１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は出発物質が完全に消費されたことを示した。懸濁物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から５：１へ）によって精製して、化合物１０（８５０ｍｇ、収率９８％）を、黄色い油状物として得た。
化合物１０（４２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。懸濁液を濾過した。濾液を真空中で乾燥状態まで濃縮して、化合物１１（２００ｍｇ、収率９７％）を、黄色い油状物として得た。
酸−１（１７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物１１（２０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で一晩撹拌し、そして次いで分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−０１５（５０ｍｇ、収率１４％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，），１．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３９０［Ｍ ＋ Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．５５％（２２０ｎｍ），９８．９０％（２５４ｎｍ）。
実施例１６． メチル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−アラニネート（６−０１６）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−アラニンメチルエステル及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．４５（四重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１７． ベンジル（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−３，３−ジメチルブタノエート（６−０１７）
Figure 2019520326
この化合物を、ベンジル（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノエート及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１８． メチル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｄ−フェニルアラニネート（６−０１８）
Figure 2019520326
この化合物を、ベンジル（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，７．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．８３％（２２０ｎｍ），９５．７１％（２５４ｎｍ）。
実施例１９． （Ｒ）−１−フェニルエチル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−アラニネート（６−０１９）
Figure 2019520326
この化合物を、ベンジル（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−オール、化合物２及び酸−０１から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２８（ｓ１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．４１（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．６３％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例２０． （Ｒ）−１−フェニルエチル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０２０）
Figure 2019520326
この化合物を、ベンジル（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−オール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０１から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．８０％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例２１． （Ｒ）−１−フェニルエチル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニネート（６−０２１）
Figure 2019520326
この化合物を、ベンジル（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−オール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−フェニルアラニン及び酸−０１から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，１０Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５２［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．２２％（２２０ｎｍ），９８．０１％（２５４ｎｍ）。
実施例２２． （Ｓ）−１−フェニルエチル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−アラニネート（６−０２２）
Figure 2019520326
この化合物を、ベンジル（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−オール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−アラニン及び酸−０１から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ純度：９４．６３％（２２０ｎｍ），９１．４４％（２５４ｎｍ）。
実施例２３． （Ｓ）−１−フェニルエチル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０２３）
Figure 2019520326
この化合物を、ベンジル（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−オール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０１から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．８６％（２２０ｎｍ），９８．１９％（２５４ｎｍ）。
実施例２４． （Ｓ）−１−フェニルエチル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニネート（６−０２４）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−オール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−フェニルアラニン及び酸−０１から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１７（ｍ，１０Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５２［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．９２％（２２０ｎｍ），９８．７７％（２５４ｎｍ）。
実施例２５． メチル（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−４−フェニルブタノエート（６−０２５）
Figure 2019520326
化合物１２（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌガスを０℃で３０分間通気した。次いで混合物を乾燥状態まで３５℃で濃縮した。残渣をＭＴＢＥで洗浄し、そして濾過して、化合物１３（０．８０ｇ、７３％）を得て、これを更なる精製を伴わずに次の工程で使用した。
化合物６−０２５を、１３及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣ純度：９９．６２％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例２６． メチル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニネート（６−０２６）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，２Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．０８％（２２０ｎｍ），９９．４８％（２５４ｎｍ）。
実施例２７． メチル（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−４−フェニルブタノエート（６−０２７）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸及び酸−０１から、実施例２５と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．３９％（２２０ｎｍ）。
実施例２８． メチル（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−５−フェニルペンタノエート（６−０２８）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸及び酸−０１から、実施例２５と類似の様式で、それに続くキラルＨＰＬＣによるキラル分離によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋Ｎａ］；ＨＰＬＣ純度：９８．８９％（２２０ｎｍ），９８．８７％（２５４ｎｍ）。
実施例２９． メチル（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−５−フェニルペンタノエート（６−０２９）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｒ）−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸及び酸−０１から、実施例２５と類似の様式で、それに続くキラルＨＰＬＣによるキラル分離によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．７４％（２２０ｎｍ），９８．５０％（２５４ｎｍ）。
実施例３０． ４−フルオロベンジル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０３０）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０１から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．８５％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例３１． ２，４−ジフルオロベンジル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０３１）
Figure 2019520326
この化合物を、２，４−ジフルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０１から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．３２％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例３２． ベンジル（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０３２）
Figure 2019520326
この化合物を、酸−０２（ＷＯ２０１２１０９１６４Ａ１）及び（Ｓ）−バリンベンジルエステルから、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３９６［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣ純度：９８．５６％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例３３． ４−フルオロベンジル（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０３３）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−２から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９７．５９％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例３４． ２，４−ジフルオロベンジル（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０３４）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０２から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝１２．４，２６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ０．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）−；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．８４％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例３５． ベンジル（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０３５）
Figure 2019520326
この化合物を、ベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０３から、実施例１と類似の様式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例３６． ４−フルオロベンジル（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０３６）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０３から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．１１（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ），０．９４−．０９１（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例３７． ２，４−ジフルオロベンジル（７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０３７）
Figure 2019520326
この化合物を、２，４−ジフルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０３から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．１３（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．３２（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．９０（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９５．８８％（２２０ｎｍ），９７．８１％（２５４ｎｍ）。
実施例３８． ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０３８）
Figure 2019520326
この化合物を、酸−０４及び（Ｓ）−バリンベンジルエステルから、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２３（ｍ，７Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例３９． ２，４−ジフルオロベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０３９）
Figure 2019520326
この化合物を、２，４−ジフルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．１３（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．３２（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．９０（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９５．８８％（２２０ｎｍ），９７．８１％（２５４ｎｍ）。
実施例４０． ４−クロロベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０４０）
Figure 2019520326
この化合物を、４−クロロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９７．８５％（２２０ｎｍ），９８．６６％（２５４ｎｍ）。
実施例４１． ４−トリフルオロメチルベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０４１）
Figure 2019520326
この化合物を、４−トリフルオロメチルベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ）４．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄｑ，Ｊ＝１３．５６，６．６５Ｈｚ，１Ｈ），１．００−０．８８（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．９８％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例４２． ３−フルオロベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０４２）
Figure 2019520326
この化合物を、３−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｑ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９４（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４００［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．９８％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例４３． ３−クロロベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０４３）
Figure 2019520326
この化合物を、３−クロロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６２，）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．６７％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例４４． ４−シアノベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０４４）
Figure 2019520326
この化合物を、４−シアノベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．６３Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９７．１４％（２２０ｎｍ），９８．６０％（２５４ｎｍ）。
実施例４５． ４−フルオロベンジル（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−２−フェニルアセテート（６−０４５）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−フェニルグリシン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．７０％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例４６． ３−トリフルオロメチルベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０４６）
Figure 2019520326
この化合物を、３−トリフルオロメチルベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．８３（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．３９（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．７５％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例４７． ３−シアノベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０４７）
Figure 2019520326
この化合物を、３−シアノベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄｑ，Ｊ＝１３．４５，６．６９Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．７１％（２２０ｎｍ），９４．０２％（２５４ｎｍ）。
実施例４８． ２，４−ジフルオロベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０４８）
Figure 2019520326
この化合物を、２，４−ジフルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．０３（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．８４，２．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．９１％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例４９． ４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０４９）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．５７％（２２０ｎｍ），９７．２３％（２５４ｎｍ）。
実施例５０． ４−フルオロベンジル（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−２−フェニルアセテート（６−０５０）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−シクロプロピルグリシン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ．，１ Ｈ），７．４５（ｓ．，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，３Ｈ），５．２４−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，１Ｈ），０．６０−０．３５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．５２％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例５１． ３−クロロ−４−フルオロベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０５１）
Figure 2019520326
この化合物を、３−クロロ−４−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−シクロプロピルグリシン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.02 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 0.97 - 0.86 (m, 6H); ESI-MS m/z 434 [M+H]+; ＨＰＬＣ純度: 95.56% (220 nm), 98.25% (254 nm)。
実施例５２． ４−フルオロベンジル（７−エチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０５２）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０５から、実施例１と類似の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.98 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.13 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.06 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 4.4 Hz, 6H); ESI-MS m/z 414 [M+H]+; ＨＰＬＣ純度: 96.93% (220 nm), 95.38% (254 nm)。
実施例５３． ベンジル（７−エチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０５３）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−バリンベンジルエステル及び酸−０５から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９７．２１％（２２０ｎｍ），９５．７２％（２５４ｎｍ）。
実施例５４． ４−トリフルオロメトキシベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０５４）
Figure 2019520326
この化合物を、４−トリフルオロメトキシベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，３Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．６３％（２２０ｎｍ），９５．５３％（２５４ｎｍ）。
実施例５５． ３−トリフルオロメトキシベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０５５）
Figure 2019520326
この化合物を、３−トリフルオロメトキシベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．２９−５．１７（ｍ，２Ｈ）４．９６（ｓ，２Ｈ）４．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．１５（ｄｑ，Ｊ＝１３．５１，６．８２Ｈｚ，１Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例５６． ４−（メチルスルホニル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０５６）
Figure 2019520326
この化合物を、４−（メチルスルホニル）ベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．０９（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例５７． ４−フルオロベンジル（７−エチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０５７）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０６から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．１３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．８９％（２２０ｎｍ），９９．５５％（２５４ｎｍ）。
実施例５８． ベンジル（７−エチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０５８）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−バリンベンジルエステル及び酸−０６から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２１−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９４（ｍ，６Ｈ），０．７９−０．７６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．９７％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例５９． ４−フルオロベンジル（Ｓ）−２−シクロブチル−２−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）アセテート（６−０５９）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロブチル酢酸及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，３Ｈ），５．２３−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．７１（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．８５％（２２０ｎｍ），９４．７０％（２５４ｎｍ）。
実施例６０． ４−フルオロベンジル（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）アセテート（６−０６０）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロペンチル酢酸及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，３Ｈ），５．１９−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．３８（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．８５％（２２０ｎｍ），９４．７０％（２５４ｎｍ）。
実施例６１． ４−フルオロベンジル（３，７−ジメチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０６１）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０７から、実施例１と類似の様式で調製した。１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，３Ｈ），５．２０−５．１１（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．３１％（２２０ｎｍ），９９．０１％（２５４ｎｍ）。
実施例６２． ４−フルオロベンジル（１−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０６２）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０８から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，４Ｈ），５．１７−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．８５％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例６３． ベンジル（１−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０６３）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−バリンベンジルエステル及び酸−０８から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２３（ｍ，６Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．９１％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例６４． ４−フルオロベンジル（１−ヒドロキシ−７−プロピル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０６４）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０９から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．５９％（２２０ｎｍ），９３．５２％（２５４ｎｍ）。
実施例６５． ベンジル（１−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０６５）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−バリンベンジルエステル及び酸−０９から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２４（ｍ，７Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．５３％（２２０ｎｍ），９４．８９％（２５４ｎｍ）。
実施例６６． ４−フルオロベンジル１−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）シクロブタン−１−カルボキシレート（６−０６６）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン−１−カルボン酸及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．７８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．４６％（２２０ｎｍ），９７．７８％（２５４ｎｍ）。
実施例６７． （５−フルオロピリジン−２−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０６７）
Figure 2019520326
１４（５００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＬｉＡｌＨ４（２０２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、脱ガスし、そしてＮ２で３回置換し、そして次いで混合物を０℃で１２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム（０．８ｍＬ）によって１５℃でクエンチし、そして次いで濾過した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１５（２３６ｍｇ、５２％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）。１５（１ｇ、８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９６ｍｇ、７８６ｕｍｏｌ）及びＮ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン（２ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物を、脱ガスし、そしてＮ２で３回置換し、そして次いで混合物を、２５℃で１２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、１６（１．３ｇ、５１％）を、黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．１３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
１６（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１７（８００ｍｇ、７７％）を、黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９４（ｍ，６Ｈ）。
化合物６−０６７を、１７及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例６８． ４−フルオロベンジル１−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）シクロプロパン−１−カルボキシレート（６−０６８）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９７．３０％（２２０ｎｍ），９８．６４％（２５４ｎｍ）。
実施例６９． メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０６９）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−バリンメチルエステル及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝ ７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．９６％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例７０． ４−フルオロベンジル（１−ヒドロキシ−７−（フルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０７０）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−１０から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２３−５．２１（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．８１（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．５１％（２２０ｎｍ），９８．４３％（２５４ｎｍ）。
実施例７１． ベンジル（１−ヒドロキシ−７−（フルオロメチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０７１）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−バリンベンジルエステル及び酸−１０から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，６Ｈ），５２５−５．１３（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．０７％（２２０ｎｍ），９３．０３％（２５４ｎｍ）。
実施例７２． ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０７２）
Figure 2019520326
１８（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（５．７３ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．４９ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（３．５６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を、脱ガスし、そしてＮ２で３回置換し、そして次いで混合物を８０℃で１８時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。次いで混合物を１５℃で冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、１９（１．４０ｇ、３１％）を、褐色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。１９（１．４０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４５４ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、そして酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（３ｍＬ）によってクエンチし、形成した沈殿物を収集し、濾過して、沈殿物を除去した。有機相を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、２０（５３０ｍｇ、４３％）を、褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。２０（５３０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−バリン（６７０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（７９５ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６２．８ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で２４時間撹拌した。混合物を、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、２１（６００ｍｇ、５８％）を、褐色の固体として得た。２１（２００ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で１５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、形成した沈殿物を濾過によって収集して、２２（１２０ｍｇ、７１％）を、黄色の固体として得た。
化合物６−０７２を、２２及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．００−０．９２（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４８０［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣ純度：９８．２６％（２２０ｎｍ），９９．９５％（２５４ｎｍ）。
実施例７３． ４−フルオロベンジル（７−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０７３）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−１１から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．１２（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９７−０．８３（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．７４％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例７４． ４−フルオロベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−トリオニネート（６−０７４）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｌ）−トレオニン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，３Ｈ），５．２５−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．３６％（２２０ｎｍ），９７．９０％（２５４ｎｍ）。
実施例７５． ４−（メチルスルホンアミド）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０７４）
Figure 2019520326
２３（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びピリジン（７．０ｇ、９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（４．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を滴下により０℃でＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で０℃でクエンチし、そして次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２４（７．０ｇ、９５％）を、赤色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。２４（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（４６８ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で加え、そして次いで反応混合物を１５℃で１２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を０．５ｍＬの飽和カリウムナトリウムによってクエンチした。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、２５（３００ｍｇ、１８％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．６２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。２５（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−バリン（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を、１５℃で１２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、２６（６００ｍｇ、粗製）を、白色の固体として得た。２６（６００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６Ｍ、２ｍＬ）を滴下により加え、そして次いで混合物を１５℃で２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２７（４００ｍｇ、粗製）を、白色の固体として得た。
化合物６−０７５を、２７及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．８０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，３Ｈ），５．１９−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）２．１４（ｑ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．００−０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４７５［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣ純度：９７．８５％（２２０ｎｍ），９２．１４％（２５４ｎｍ）。
実施例７６． ４−（メチルスルホニル）ベンジル（７−エチル−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０７６）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０５から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１５（ｓ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．２７％（２２０ｎｍ），９８．０６％（２５４ｎｍ）。
実施例７７． ４−フルオロベンジルＯ−ベンジル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−トレオニネート（６−０７７）
Figure 2019520326
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トレオニン（１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（４０１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を−１５℃で加えた。次いでブロモメチルベンゼン（８５８ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液のｐＨ＝４への添加によってクエンチし、そして１５ｍＬのＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を５ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ８ １００×３０ ５ｕ；液相：［Ａ−ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＝０．０７５容量／容量％；Ｂ−ＡＣＮ］Ｂ％：３５％−５５％，１２分）によって精製した。分離用ＨＰＬＣ精製後、溶出液を濃縮して、有機溶媒を除去した。残留水溶液を凍結乾燥して、２９（１．００ｇ、７１％）を、白色の固体として得た。２９（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−ベンゼン（６７２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で８時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完結し、そして所望の質量がＬＣＭＳによって検出されたことを示した。反応混合物を１５ｍＬの水の添加によってクエンチし、そして４５ｍＬのＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５ｕ；液相：［Ａ−Ｈ２Ｏ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ−ＡＣＮ］Ｂ％：４５％−７５％、２０分）によって精製した。分離用ＨＰＬＣ後、溶出液を濃縮して、有機溶媒を除去した。残留水溶液を凍結乾燥して、３０（６１０ｍｇ、４５％）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３２−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。３０（５０１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３．００ｍＬ）を１５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完結したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３１（４１０ｍｇ、９７％収率）を、黄色の固体として得た。
化合物６−０７７を、３１及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．０９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４９２［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例７８． メチルＯ−ベンジル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−トレオニネート（６−０７８）
Figure 2019520326
２９（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６９５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いでヨードメタン（３０３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１０時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完結し、そして所望の質量がＨＰＬＣによって検出されたことを示した。反応混合物を１５ｍＬの水の添加によってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を１５ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５ｕ；液相：［Ａ−Ｈ２Ｏ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ−ＡＣＮ］Ｂ％：３０％−６０％、２０分］）によって精製した。分離用ＨＰＬＣ精製後、溶出液を濃縮して、有機溶媒を除去した。残留水溶液を凍結乾燥して、３２（５２０ｍｇ、８３％）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３６−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物６−０７８を、３２及び酸−０４から、実施例７７の最後の２工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．１８（ｍ，６Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｂｒｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３９８［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣ純度：９９．６０％（２２０ｎｍ），９７．９６％（２５４ｎｍ）。
実施例７９． ベンジル（７−（ジフルオロメチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０７９）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−バリンベンジルエステル及び酸−１１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．９３％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例８０． ３−（メチルスルホニル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０８０）
Figure 2019520326
３４（２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７５８ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１４時間撹拌した。混合物を、０℃に冷却し、そして酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（２ｍＬ）によってクエンチし、形成された沈殿物を収集し、濾過して、沈殿物を除去した。有機相を真空中で濃縮して、３５（１．４０ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ）。
３５（１．０３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−バリン（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．４２ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５６．２ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして減圧下（４０℃）で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって精製して、３６（１．２０ｇ、６８％）を、黄色の油状物として得た。
３６（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５．２ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下（４０℃）で濃縮して、溶媒を除去した。次いで形成された沈殿物を収集し、濾過して、３７（２８０ｍｇ、８４％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６４（ｓ，３Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物６−０８０を、３７及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８４Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例８１． ３−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０８１）
Figure 2019520326
３８（４．５８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＭｅ２ＮＨ ＨＣｌ（２．４５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．１ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして次いで濾液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、３９（１．６ｇ、４１％）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）。３９（１．６０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４７１ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を分割して０℃で加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和の酒石酸カリウムナトリウム（１．８ｍＬ）で０℃でクエンチし、そして次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４０（１．３２ｇ、９６％）を、黄色の油状物として得た。
化合物６−０８１を、４０及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．８１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｓ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．９２（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９７．９７％（２２０ｎｍ），９８．８９％（２５４ｎｍ）。
実施例８２． ３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０８２）
Figure 2019520326
この化合物を、３８、１−メチルピペラジン、及び酸−０４から、実施例８１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．９２（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．２５％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例８３． ３−（モルホリノメチル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０８３）
Figure 2019520326
この化合物を、３８、１−メチルピペラジン、及び酸−０４から、実施例８１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．９２（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．４３％（２２０ｎｍ），９４．９１％（２５４ｎｍ）。
実施例８４． ４−（メチルスルホニル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０８４）
Figure 2019520326
この化合物を、４−（メチルスルホニル）ベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０８から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．６０％（２２０ｎｍ），９７．２３％（２５４ｎｍ）。
実施例８５． ４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０８５）
Figure 2019520326
４１（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、１−メチルピペラジン（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、そして次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、４２（７００ｍｇ、５５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｂｒｓ，４Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。４２（７００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１３４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１２時間撹拌した。０．５ｍＬの飽和の酒石酸カリウムナトリウムを反応混合物に加え、そして１０分間撹拌した。次いで混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、４３（３００ｍｇ、４８％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｂｒｓ，４Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
化合物６−０８５を、４３及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ Ｈ），５．３９−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，４Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４，３．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９２．９３％（２２０ｎｍ），８８．７７％（２５４ｎｍ）。
実施例８６． ４−（モルホリノスルホニル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０８６）
Figure 2019520326
化合物６−０８６を、実施例８５と類似の様式で、１−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），２．８３（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．９４％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例８７． ４−フルオロベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｄ−バリネート（６−０８７）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０２−０．８２（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４００［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．９４％（２２０ｎｍ），９９．５２％（２５４ｎｍ）。
実施例８８． ４−フルオロベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−アロトレオニネート（６−０８８）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｌ）−アロトレオニン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．８６％（２２０ｎｍ），９５．４７％（２５４ｎｍ）。
実施例８９． ４−（イソプロピルスルフィニル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０８９）
Figure 2019520326
４３（５．００ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の溶液に、プロパン−２−チオール（３．３８ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．１ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を１５℃に冷却し、そしてそして氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、そして２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を食塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、４４（６．３ｇ、８７％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．７２（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）。４４（３．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（７５５ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を分割して０℃で加え、そして次いで混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）によって０℃でクエンチし、そして次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、４５（２．９９ｇ、９９％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
４５（２．９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５．９１ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１９４ｍｇ、１．６ｕｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−バリン（３．４６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物を、１５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、４６（４．７３ｇ、７８％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝１７．２，１２．０，Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。４６（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．１３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を分割して加え、そして次いで混合物を１５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分離用ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、４７（０．８２ｇ、収率７８．７３％）を、無色の油状物として得た。
化合物６−０８９を、４７及び酸−０４から、実施例１の最後の二つの工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．９１（ｍ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．２９％（２２０ｎｍ），９９．１８％（２５４ｎｍ）。
実施例９０． ４−（メチルスルフィニル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０９０）
Figure 2019520326
化合物６−０９０を、４−（メチルチオ）ベンジルアルコール及び酸−０４から、実施例８９の最後の２工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９−Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６−Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．４４％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例９１． ４−フルオロベンジル３−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−３−メチルブタノエート（６−０９１）
Figure 2019520326
この化合物を、２（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロ−３−メチルブタン酸、４−フルオロベンジルアルコール及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．３８（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．９０％（２２０ｎｍ），９５．６７％（２５４ｎｍ）。
実施例９２． ４−（イソプロピルスルフィニル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０９２）
Figure 2019520326
４６（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．１３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を分割して加え、そして次いで混合物を１５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分離用ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、４８（０．９５ｇ、８８％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ０＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物６−０９０を、４８及び酸−０４から、実施例１の最後の２工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．９８％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例９３． ４−（イソプロピルスルフィニル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０９３）
Figure 2019520326
化合物６−０９３を、２−プロパンチオールの代わりに、エタンチオールを使用して、実施例８９及び９２と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．８６％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例９４． ４−（エチルスルフィニル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０９４）
Figure 2019520326
化合物６−０９３を、２−プロパンチオールの代わりに、エタンチオールを使用して、実施例８９と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．２１（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．９３（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．５６％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例９５． ２−（ピロリジン−１−イル）エチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０９５）
Figure 2019520326
この化合物を、２−ピロリジノエタノール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｌ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒｓ，１，Ｈ），７．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８１（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９４．６５％（２２０ｎｍ），９４．９２％（２５４ｎｍ）。
実施例９６． ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−０９６）
Figure 2019520326
この化合物を、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，８Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．１３％（２２０ｎｍ），９９．６０％（２５４ｎｍ）。
実施例９７． ４−フルオロベンジルＯ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−アロトレオニネート（６−０９７）
Figure 2019520326
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｌ）−アロトレオニン（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３４５ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで臭化４−フルオロベンジル（３１０ｍｇ、１．６４ｍｍｏ）を滴下により加え、そして反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そして次いでＭＴＢＥ（１５ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、４９（４００ｍｇ、８９％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），５．２０−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）。４９（６００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ａｇ２Ｏ（１．２７ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及び臭化４−フルオロベンジル（４１５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製して、５０（５０ｍｇ、５．２％）を、黄色の油状物として得た。
化合物６−０９７を、５０及び酸−０４から、実施例１の最後の２工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．３７％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例９８． ３，４−ジフルオロベンジル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−３−メチルブタノエート（６−０９８）
Figure 2019520326
この化合物を、３，４−ジフルオロベンジルアルコール、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．９０％（２２０ｎｍ），９５．３３％（２５４ｎｍ）。
実施例９９． ３，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−３−メチルブタノエート（６−０９９）
Figure 2019520326
この化合物を、３，５−ジフルオロベンジルアルコール、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１００． ３，４，５−トリフルオロベンジル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−３−メチルブタノエート（６−１００）
Figure 2019520326
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−バリン（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３４７ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、５１（３４１ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１４時間撹拌した。次いで水（５ｍＬ）を加え、混合物をＭＴＢＥ（５ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を食塩水（２ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の５２（１．４ｇ）を、褐色の油状物として得た。
化合物６−１００を、５２及び酸−０４から、実施例１の最後の２工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．６３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．５２％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１０１． ３，４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−３−メチルブタノエート（６−１０１）
Figure 2019520326
この化合物を、３，４，５−トリフルオロベンジルアルコール、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸及び酸−０４から、実施例１００と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０５（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．４８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．９０％（２２０ｎｍ），９５．３３％（２５４ｎｍ）。
実施例１０２． ４−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１０２）
Figure 2019520326
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−バリン（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（５．８ｇ、６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで５３（５．２７ｇ、２３ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で加え、そして次いで反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そして次いでＭＴＢＥ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、５４（７．５ｇ、収率８８．７％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２６−５．１６（ｍ，２Ｈ），５．０１−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。５４（１．８３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１２．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を１５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、５５（１．４ｇ、９３％）を、白色の固体として得て、これを更なる精製を伴わずに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９７（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３１−５．２１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。５５（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１．４９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及び酸−０４（０．７８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、５６（１．１４ｇ、７９％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１５（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
５６（４４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＣｌ（４２４ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を水（２０ｍＬ）中に溶解し、３ＭのＨＣｌでｐＨ＝５にした。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酸性条件下の分離用ＨＰＬＣによって精製して、５７（３０ｍｇ、７．１％）を、白色の固体として得た。５７（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、８８（４０ｍｇ、９６％）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ３１Ｈ４０ＢＮ３Ｏ８に対する計算値５９３．２９、ｍ／ｚ実測値５９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。５８（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、０．８４ｍＬ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の溶液を、１５℃で３０分間撹拌した。濾過後、残渣を酸性条件下の分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−１０２（１１ｍｇ、２９％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，４Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．１４（ｓ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９５．４０％（２２０ｎｍ），９６．２７％（２５４ｎｍ）。
実施例１０３． ４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１０３）
Figure 2019520326
化合物６−１０３を、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンの代わりに、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを使用して、実施例１０２の５番目の工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８８（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．９５％（２２０ｎｍ），９８．３３％（２５４ｎｍ）。
実施例１０４． （１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１０４）
Figure 2019520326
５９（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＳＮａ（１３ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１４時間撹拌した。混合物を１５℃に冷却し、氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そして３０分間撹拌した。形成した沈殿物があり、これを濾過後に収集して、６０（３．６ｇ、６２％）を、オフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）。６０（３．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で２４時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を混合物に加え、そして２０分間撹拌した。有機相を分離し、そして５％のＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機相を飽和Ｎａ２ＳＯ３で（２０ｍＬ×３）及び食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、６１（２．９ｇ、８４％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。６１（２．００ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（６３４ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１４時間撹拌した。混合物を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（２ｍＬ）によってクエンチし、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の６２（１．２ｇ）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ）。
化合物６−１０４を、６２、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．４４−４．３８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．５３％（２２０ｎｍ），９９．７３％（２５４ｎｍ）。
実施例１０５． ４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１０５）
Figure 2019520326
化合物６−１０５を、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンの代わりに、Ｎ−メチルピペラジンを使用して、実施例１０３と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．９２（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９５．０８％（２２０ｎｍ），９５．４９％（２５４ｎｍ）。
実施例１０６． ４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１０６）
Figure 2019520326
化合物６−１０６を、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンの代わりに、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミンを使用して、実施例１０３と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．００（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９７．３３％（２２０ｎｍ），９７．７８％（２５４ｎｍ）。
実施例１０７． ４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１０７）
Figure 2019520326
６−００３（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、２−クロロエチルメチルエーテル（１１６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６７１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で６時間撹拌した。混合物を分離用ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製して、６−１０７（３２ｍｇ、８．８％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１４（ｍ，２Ｈ）３．５４（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．３４％（２２０ｎｍ），９６．７６％（２５４ｎｍ）。
実施例１０８． ４−スルファモイルベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１０８）
Figure 2019520326
６３（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（７．５５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で１０分かけて加えた。添加後、混合物を１０℃で１２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）によって滴下により０℃でクエンチし、そして次いで減圧下で濃縮して、６４（３ｇ、収率６４．４７％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ）。６４（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（７０５ｍｇ、３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中の混合物に、脱ガスし、そしてＮ２で３回置換し、そして１２分間撹拌し、そして次いでＳＥＭ−Ｃｌ（２．５４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、そして２０℃で１時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌの１０℃における添加によってクエンチした後、混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ×２）で抽出し、混合した有機層を食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、６５（２．２ｇ、６１％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，４Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），−０．０７（ｓ，１８Ｈ）。
６５（１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−バリン（５３３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（９２０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２７ｍｇ、２２３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物を、脱ガスし、そしてＮ２で３回置換し、そして次いで混合物を、１５℃で１２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。濾過及び減圧下の濃縮後、得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、６６（１．２ｇ、８３％）を、淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），，４．７７（ｓ，４Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．８８−０．８３（ｍ，１０Ｈ），−０．０２（ｓ，１８Ｈ）。６６（２００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＡｃＣｌ（４９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして次いで混合物を０℃で１時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、６７（３０ｍｇ、３４％）を、無色の油状物として得て、これを更なる精製を伴わずに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５２（ｓ，２Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物６−１０８を、６７及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．４０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９７．５３％（２２０ｎｍ），９３．６４％（２５４ｎｍ）。
実施例１０９． ４−（Ｎ，Ｎ−ビス（メトキシメチル）スルファモイル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１０９）
Figure 2019520326
６６（１００ｍｇ、１５４ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＡｃＣｌ（２４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして次いで混合物を０℃で１時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）の１０℃における添加によるクエンチ後、反応混合物を減圧下で濃縮して、６８（２０ｍｇ、３５％、無色の油状物）を得て、これを更なる精製を伴わずに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２４−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．３．１３（ｓ，６Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．７９（ｍ，６Ｈ）。
化合物６−１０９を、６８及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０２（ｓ．，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，４Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９５（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：８３．５１％（２２０ｎｍ），８３．９９％（２５４ｎｍ）。
実施例１１０． ３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（メチルスルホニル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１１０）
Figure 2019520326
６１（２．３９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、５ｍＬ）を滴下により０℃のＮ２下で加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応を水（３０ｍＬ）でゆっくりと０℃でクエンチした。次いで混合物を真空中で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）、ＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨ＝３：１（２０ｍＬ×３）で洗浄して、不純物を除去し、そして水相を真空中で濃縮して、粗製の６９（２．７ｇ）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）。６９（１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、３７％のＨＣＨＯ水溶液（４．８ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１．２３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を分割して０℃で加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応を水（５ｍＬ）によってゆっくりと０℃でクエンチし、次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、７０（２ｇ、粗製）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）。
化合物６−１１０を、７０、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．２９（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ １Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９５．１１％（２２０ｎｍ），９５．８７％（２５４ｎｍ）。
実施例１１１． ４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１１１）
Figure 2019520326
７１（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．０４ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）間に分配した。有機相を分離し、食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、７２（２．１ｇ、８０％）を、褐色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ ３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。７２（１．５４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（３３４ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして次いで混合物を０℃で１時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を飽和の酒石酸カリウムナトリウム（１．２ｍＬ）によってクエンチし、濾過し、そして減圧下で濃縮して、７３（１．２ｇ、粗製）を、淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．２６−７．２１（ｍ，４Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，８Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
化合物６−１１１を、７３、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，８Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９５．１１％（２２０ｎｍ），９５．８７％（２５４ｎｍ）。
実施例１１２． イソプロピル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１１２）
Figure 2019520326
化合物６−１１２を、２−クロロエチルメチルエーテルの代わりに、２−ブロモプロパンを使用して、実施例１０７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９３（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９５．５８％（２２０ｎｍ），９４．８４％（２５４ｎｍ）。
実施例１１３． ３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１１３）
Figure 2019520326
化合物６−１１３を、ジメチルアミンの代わりに、ピロリジンを使用して、実施例８１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３２（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．９５％（２２０ｎｍ），９９．０５％（２５４ｎｍ）。
実施例１１４． （１−メチルピペリジン−４−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１１４）
Figure 2019520326
この化合物を、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．６７％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１１５． シクロペンチルメチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１１５）
Figure 2019520326
化合物６−１１５を、２−クロロエチルメチルエーテルの代わりに、ブロモメチルシクロペンタンを使用して、実施例１０７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ １Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，２Ｈ）１．５６−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．９５％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１１６． イソブチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１１６）
Figure 2019520326
化合物６−１１６を、２−クロロエチルメチルエーテルの代わりに、臭化イソブチルを使用して、実施例１０７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝３．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．９８％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１１７． ３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１１７）
Figure 2019520326
７４（１．５０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−バリン（１．８３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２．０２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物を、脱ガスし、そしてＮ２で３回置換し、そして次いで混合物を１５℃で１２時間撹拌した。濾過及び減圧下での濃縮後、混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、７５（１．０ｇ、３３％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７３５−７．２７（ｍ，６Ｈ），５．１９（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，４Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．４４（ｍ，９Ｈ），０．９７−０．９２（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。７５（１．００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（１．３６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、７６（２５０ｍｇ、３９％）を、淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３８−７．２２（ｍ，４Ｈ），５．２０−５．０２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．８６−０．７８（ｍ，６Ｈ）。酸−０４（１２０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５７ｍｇ、９３８ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（２５３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、１５℃で１０分間撹拌し、次いで７６（２５３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、そして１５℃で１時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、７７（２５０ｍｇ、粗製、淡黄色の油状物）を得て、これを更なる精製を伴わずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ３１Ｈ４２ＢＮ３Ｏ７に対する計算値５７９．３１、ｍ／ｚ実測値５８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。７７（２５０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６Ｍ、１ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。次いである程度の白色の固体が沈殿した。濾過後、白色の固体を分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ ５ｕ；液相：［Ａ−ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ＝０．０４０容量／容量％；Ｂ−ＡＣＮ］Ｂ％：５％−４５％、１２分］）によって精製して、６−１１７（９３ｍｇ、４５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．０１（ｍ，８Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．９１％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１１８． ４−フルオロベンジルＮ−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリネート（６−１１８）
Figure 2019520326
７８（２．００ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（４９２ｍｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＭｅＩ（１．７５ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）を加え、そして次いで混合物を１０℃で１２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）の１０℃における添加によってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、７９（４００ｍｇ、１９％）を、淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１８−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｂｒｓ，３Ｈ），０．８１（ｂｒｓ，３Ｈ）。７９（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６Ｍ、１．９７ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、８０（３００ｍｇ、９２％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３２−５．１９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．０６（ｍ，６Ｈ）。
化合物６−１１８を、８０及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２６−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）４．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），２．３４−２．１４（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．６０％（２２０ｎｍ），９５．５３％（２５４ｎｍ）。
実施例１１９． シクロヘキシルメチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１１９）
Figure 2019520326
この化合物を、シクロヘキシルメタノール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．２９−１．０１（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．３８％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１２０． チアゾール−５−イルメチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１２０）
Figure 2019520326
化合物６−１２０を、２−クロロエチルメチルエーテルの代わりに、５−（クロロメチル）チアゾールを使用して、実施例１０７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１３（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝１３．２，１６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．９１（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９５．９１％（２２０ｎｍ），９４．６３％（２５４ｎｍ）。
実施例１２１． ４−フルオロフェネチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１２１）
Figure 2019520326
化合物６−１２１を、２−クロロエチルメチルエーテルの代わりに、１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼンを使用して、実施例１０７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．２８（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．４８％（２２０ｎｍ），９９．１０％（２５４ｎｍ）。
実施例１２２． ３−（（メチルアミノ）メチル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１２２）
Figure 2019520326
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルカルバメート（３．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．３７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を分割して０℃で加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。次いでＴＨＡ（２０ｍＬ）中の８１（５．２４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を１５℃で１３時間撹拌した。反応を氷水（１０ｍＬ）によってゆっくりとクエンチし、そして次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）によって精製して、８２（２．９ｇ、４５％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。８２（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４５６ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を分割して０℃で加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、そして酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（０．５ｍＬ）によってクエンチし、混合物を真空中（４０℃）で濃縮して、８３（１．８ｇ、７１％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。８３（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−バリン（２．２３ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、そして有機層を食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）によって精製して、８４（１．８ｇ、５３％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），５．３４−５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．４１（ｍ，４Ｈ），４．４０−４．１４（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．８４，２．８７Ｈｚ，６Ｈ）。８４（１．００ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（２９８ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧中の４０℃で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：４）によって精製して、８５（４００ｍｇ、６５％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３９（ｍ，９Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｓ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。酸−０４（１６４ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２６０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで８５（３００ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２０℃で１１時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）によってゆっくりと０℃でクエンチし、そして次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして次いでＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、４ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ；液相：０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ；Ｂ％：１０％−４０％，１２分）によって精製した。分離用ＨＰＬＣ後、３ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加えてから、冷凍乾燥した。６−１２２（１３７ｍｇ、３３％）を、オフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９４．９３％（２２０ｎｍ），８７．８６％（２５４ｎｍ）。
実施例１２３． キノキサリン−２−イルメチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１２３）
Figure 2019520326
化合物６−１２３を、２−クロロエチルメチルエーテルの代わりに、２−（ブロモメチル）キノキサリンを使用して、実施例１０７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０５（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１４−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５７−５．４９（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．７１％（２２０ｎｍ），９６．６７％（２５４ｎｍ）。
実施例１２４． チアゾール−２−イルメチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１２４）
Figure 2019520326
化合物６−１２４を、２−クロロエチルメチルエーテルの代わりに、２−（クロロメチル）チアゾールを使用して、実施例１０７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．４１（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１５（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．６５％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１２５． キノリン−２−イルメチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１２５）
Figure 2019520326
化合物６−１２５を、２−クロロエチルメチルエーテルの代わりに、２−（クロロメチル）キノリンを使用して、実施例１０７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９７．７９％（２２０ｎｍ），９７．６６％（２５４ｎｍ）。
実施例１２６． ３−（ピペラジン−１−イル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１２６）
Figure 2019520326
８６（３．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．７３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．０９ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（８６９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物を、脱ガスし、そしてＮ２で３回置換し、そして次いで混合物を１００℃で１２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、８７（３．８０ｇ、８５％）を、淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。８７（１．００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１１８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酒石酸カリウムナトリウム（０．５ｍＬ）によって１５℃でクエンチし、そしてついで濾過し、そして減圧下で濃縮して、８８（７００ｍｇ、７７％）を、淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。８８（２９３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３０４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（２２９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の１５℃における添加によってクエンチし、そして次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製の８９（２００ｍｇ、黄色の固体）を得て、これを更なる精製を伴わずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値３７０．１６，ｍ／ｚ実測値３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。８９（３００ｍｇ、８１０ｕｍｏｌ）、６−００３（２３６ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３３６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を、６０℃で１時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）によって１５℃でクエンチし、そして次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製の９０（４００ｍｇ、淡黄色の油状物）を得て、これを更なる精製を伴わずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ３０Ｈ４０ＢＮ３Ｏ７に対する計算値５６５．３０，ｍ／ｚ実測値５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。９０（４００ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６Ｍ、１．１８ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。減圧下の濃縮後、反応混合物を分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ；液相：［Ａ−ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ＝０．０４０容量／容量％；Ｂ−ＡＣＮ］Ｂ％：１３％−４３％、１２分］）によって精製して、６−１２６（１０２ｍｇ、２８％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１７（ｓ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９５８−０．９４２（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９７．２７％（２２０ｎｍ），９６．９２％（２５４ｎｍ）。
実施例１２７． キノリン−６−イルメチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１２７）
Figure 2019520326
化合物６−１２７を、２−クロロエチルメチルエーテルの代わりに、６−（クロロメチル）キノリンを使用して、実施例１０７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．００（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．００（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．３６（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．８１％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１２８． チアゾール−４−イルメチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１２８）
Figure 2019520326
化合物６−１２８を、２−クロロエチルメチルエーテルの代わりに、４−（クロロメチル）チアゾールを使用して、実施例１０７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．２１（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．５３％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１２９． ４−フルオロベンジル（１−ヒドロキシ−５−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１２９）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルアルコール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−１４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｑ，Ｊ＝１２．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４００［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．５３％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１３０． ４−（モルホリノメチル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１３０）
Figure 2019520326
この化合物を、（４−（モルホリノメチル）フェニル）メタノール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−１４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１３１． ４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１３１）
Figure 2019520326
９１（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１．２１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．４３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。濾過後、残渣をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）で洗浄し、そして混合した濾液を減圧下で濃縮して、９２（２．５ｇ、８７％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，４Ｈ），１．７８（ｓ，４Ｈ）。９２（０．８０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２０８ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を分割して０℃で加え、そして次いで混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和の酒石酸カリウムナトリウム（１ｍＬ）によって０℃でクエンチし、そして次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、９３（０．５１ｇ、粗製）を、無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３９−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，４Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，４Ｈ）。
化合物６−１３１を、９３、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．０５（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３５（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９５（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９５．７４％（２２０ｎｍ），９２．５７％（２５４ｎｍ）。
実施例１３２． シクロペンチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１３２）
Figure 2019520326
化合物６−１３２を、２−クロロエチルメチルエーテルの代わりに、ブロモシクロペンタンを使用して、実施例１０７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．５９％（２２０ｎｍ），９７．７４％（２５４ｎｍ）。
実施例１３３． シクロヘキシル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１３３）
Figure 2019520326
化合物６−１３３を、２−クロロエチルメチルエーテルの代わりに、ブロモシクロヘキサンを使用して、実施例１０７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ １Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．４５−１．３１（ｍ，６Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．５７％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１３４． テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１３４）
Figure 2019520326
この化合物を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９４（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），３．８２−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．５６％（２２０ｎｍ），９８．５１％（２５４ｎｍ）。
実施例１３５． オキセタン−３−イル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１３５）
Figure 2019520326
この化合物を、オキセタン−３−オール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５２−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９５．１１％（２２０ｎｍ），９６．７６％（２５４ｎｍ）。
実施例１３６． シクロブチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１３６）
Figure 2019520326
この化合物を、シクロブタノール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９２（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．５８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．９６％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１３７． キナゾリン−２−イルメチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１３７）
Figure 2019520326
９４（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、アセトアミジン（３．１２ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（３８５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．１ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の混合物を、脱ガスし、そしてＮ２で３回置換し、そして次いで混合物をＮ２雰囲気下の１００℃で１４時間、そして次いで空気中で２時間２５℃で撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）によってゆっくりとクエンチし、そして次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、９５（２．５ｇ、６５％）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）。９５（１．４０ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（１．５６ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（４７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を分離用ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）によって精製して、９６（１５０ｍｇ、６．９％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．４６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９５（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ）。
化合物６−１３７を、２−クロロエチルメチルエーテルの代わりに、９６を使用して、実施例１０７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．６３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９７．４５％（２２０ｎｍ），９５．６８％（２５４ｎｍ）。
実施例１３８． （１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１３８）
Figure 2019520326
９７（３．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．１４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を分割して０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでＳＥＭ−Ｃｌ（８．４４ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１３時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）によって０℃でクエンチし、そして次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）によって精製して、９８（２．００ｇ、収率３３％）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），−０．０１（ｓ，９Ｈ）。９８（２．００ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３５５ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を分割して０℃で加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（１ｍＬ）によって０℃でクエンチし、濾過し、そして真空中で濃縮して、９９（１．４ｇ、収率７９％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）。
化合物６−１３８を、９９及び酸−０４から、実施例１０８と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．３１％（２２０ｎｍ），９９．５４％（２５４ｎｍ）。
実施例１３９． １，３−ジメトキシプロパン−２−イル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１３９）
Figure 2019520326
この化合物を、１，３−ジメトキシプロパン−２−オール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．７９％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１４０． （Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１４０）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）２．２１−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９２（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．７１％（２２０ｎｍ），９８．２２％（２５４ｎｍ）。
実施例１４１． （Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１４１）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）４．９７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．８３％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１４２． １−メチルピペリジン−４−イル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１４２）
Figure 2019520326
この化合物を、１−メチルピペリジン−４−オール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），５．１０−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９４（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９７．８０％（２２０ｎｍ），９６．８７％（２５４ｎｍ）。
実施例１４３． （１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１４３）
Figure 2019520326
この化合物を、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチル及び酸−０４から、実施例１３８と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９３．０６％（２２０ｎｍ），９０．５６％（２５４ｎｍ）。
実施例１４４． （（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１４４）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．８３％（２２０ｎｍ），９９．０７％（２５４ｎｍ）。
実施例１４５． （（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１４５）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．８３％（２２０ｎｍ），９９．０７％（２５４ｎｍ）。
実施例１４６． ピペリジン−４−イル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１４６）
Figure 2019520326
この化合物を、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１１７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９６（ｓ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．５６％（２２０ｎｍ），９６．６９％（２５４ｎｍ）。
実施例１４７． （Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１４７）
Figure 2019520326
６−１４４及び３７％ＨＣｌ（０．５ｍＬ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の混合物を、２５℃で更に１２時間撹拌した。混合物を濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ８ １００×３０ｍｍ；液相：水 水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ；Ｂ％：１０％−３５％，１２分）によって精製して、６−１４７（２０６ｍｇ、３％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．８３−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．５６％（２２０ｎｍ），９６．６９％（２５４ｎｍ）。
実施例１４８． （Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１４８）
Figure 2019520326
この化合物を、６−１４５から、実施例１４７と類似の様式で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９５（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．６６％（２２０ｎｍ），９９．６３％（２５４ｎｍ）。
実施例１４９． ３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１４９）
Figure 2019520326
１００（１．０６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−バリン（２．１７ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２．６８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物を濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、１０１（２．１ｇ、７３％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．９９−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。１０１（１．００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、１０２（８００ｍｇ、７６％）を、無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．４０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。酸−０４（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（４７４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（３１５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで１０２（３４４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ８ １００×３０ｍｍ；液相：水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ；Ｂ％：１８％−４８％，１２分）によって精製して、６−１４９（１０１ｍｇ、２６％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２１（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．７５％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１５０． オキセタン−３−イルメチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１５０）
Figure 2019520326
この化合物を、オキセタン−３−イルメタノール、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１１７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．６４−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，５Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．４１％（２２０ｎｍ），９７．０５％（２５４ｎｍ）。
実施例１５１． ２，２，２−トリフルオロエチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１５１）
Figure 2019520326
この化合物を、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１１７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．６４−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，５Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．４１％（２２０ｎｍ），９７．０５％（２５４ｎｍ）。
実施例１５２． （４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１５２）
Figure 2019520326
１０３（５．００ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、１７．３ｍＬ）を−７８℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いでＭＯＭＣｌ（４．１９ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、そして次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、１０４（５．６ｇ、粗製）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．７６−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，２Ｈ）。１０４（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（８０７ｍｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を分割して０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、そして酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（３ｍＬ）によってクエンチし、形成された沈殿物を収集し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の１０５（１．２ｇ）を、無色の油状物として得て、そして更なる精製を伴わずに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．６７−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，４Ｈ）。
化合物６−１５２を、１０５、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１１７と類似の様式で調製した。９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，４Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ純度：９７．２８％（２２０ｎｍ），９７．９０％（２５４ｎｍ）。
実施例１５３． ２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１５３）
Figure 2019520326
この化合物を、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン−１−オール、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１１７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．９３−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ ２．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．７１％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１５４． （４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１５４）
Figure 2019520326
１０６（４．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．１８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を分割して０℃で加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、そして酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（３ｍｌ）でクエンチし、形成された沈殿物を収集し、濾過し、そして真空中で濃縮して、１０７（２．６ｇ、８３％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．４５（Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２４（ｍ，２Ｈ）。
化合物６−１５４を、１０７、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１１７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．２８−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．９５％（２２０ｎｍ）。
実施例１５５． ４，４−ジフルオロシクロヘキシル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１５５）
Figure 2019520326
この化合物を、４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−オール、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１１７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．２８％（２２０ｎｍ），９９．２０％（２５４ｎｍ）。
実施例１５６． １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１５６）
Figure 2019520326
この化合物を、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１１７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．００（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．０４％（２２０ｎｍ），９３．４０％（１，４−ジオキセパン−６−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（２５４ｎｍ）。
実施例１５７． （１，４−ジオキセパン−６−イル）（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１５７）
Figure 2019520326
エチレングリコール（６．４６ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１０．４ｇ、２６０ｍｍｏｌ、６０％純度）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。次いで１０８（１３．００ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、そして１５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＭＴＢＥ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、更なる精製を伴わずに次の工程で使用されるべき１０９（８．０ｇ、粗製、黄色の油状物）を得た。
１０９（８．００ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、７．７ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでＨ２Ｏ２（２３．８ｇ、２１０ｍｍｏｌ、３０％純度）を反応混合物に滴下により加え、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２１０ｍＬ）を氷冷下で加え、そして混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ／イソプロパノール（６／１、５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発して、１１０（１．２０ｇ、粗製）を、淡黄色の油状物として得た。
化合物６−１５７を、１１０、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１１７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．３６％（２２０ｎｍ），９９．４７％（２５４ｎｍ）。
実施例１５８． （３−（メトキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１５８）
Figure 2019520326
１１１（１００ｇ、７３４ｍｍｏｌ）、炭酸ジエチル（１０４ｇ、８８１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（４１２ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の混合物を、脱ガスし、そしてＮ２で３回置換し、そして次いで混合物を１４０℃で１２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＥｔＯＨ及び炭酸ジエチルを蒸留によって除去した後、混合物を減圧下（０．０１９ｍｂａｒ）の蒸留によって精製して、１１２（２０．０ｇ、２３％）を、白色のゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，４Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ）。１１２（５．００ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１．６９ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＩ（５．４１ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で加えた。混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発し、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、更なる精製を伴わずに次の工程で使用されるべき１１３（１．００ｇ、粗製、褐色の油状物）を得た。
化合物６−１５８を、１１３、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１１７と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３３（ｍ，５Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ ６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：１００％ （２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１５９． （２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１５９）
Figure 2019520326
１１４（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、２．８４ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）の０℃における添加によってクエンチし、そして次いで減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗製の１１５（５００ｍｇ、白色の固体）を、更なる精製を伴わずに次の工程で使用した。
化合物６−１５９を、１１５、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１４（ｓ，２Ｈ），９．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．３６（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．４４％（２２０ｎｍ），９７．６７％（２５４ｎｍ）。
実施例１６０． （２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１６０）
Figure 2019520326
１１６（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４．５６ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を真空下で脱ガスし、そしてＣＯで数回置換した。混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）雰囲気下の６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）によって精製して、１１７（６００ｍｇ、２５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．１６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。１１７（７００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２４１ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応を水（２ｍＬ）でゆっくりと０℃でクエンチし、そして次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、１１８（５００ｍｇ、収率８８％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ）。
化合物６−１６０を、１１７、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．９３％（２２０ｎｍ），９９．５４％（２５４ｎｍ）。
実施例１６１． （６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１６１）
Figure 2019520326
この化合物を、１１６の代わりに、４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して、実施例１６０と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．４３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．３７（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．０９％（２２０ｎｍ），９７．３８％（２５４ｎｍ）。
実施例１６２． （６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１６２）
Figure 2019520326
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．７８％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１６３． ４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１６３）
Figure 2019520326
１２２（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，１０５７；５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１５３ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（２ｍＬ）を混合物に０℃で加え、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１２３（３９０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、８８％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ．，４Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝６．８，３．２Ｈｚ，４Ｈ）。
化合物６−１６３を、１２３、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１７−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄｔ，Ｊ＝６．５，３．１Ｈｚ，４Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９５．４７％（２２０ｎｍ），９０．８２％（２５４ｎｍ）。
実施例１６４． （１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−アラニン（６−１６４）
Figure 2019520326
実施例２で得た６−００２（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、６−１６４（２７ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５３（ｂ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４８［Ｍ−Ｈ］−；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１６５． ４−フルオロベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１６５）
Figure 2019520326
酸−０４（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、実施例Ｂ−１の化合物（２０３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．４ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の混合物を、ＨＡＴＵ（３２５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。粗製の生成物を、分離用ＨＰＬＣ及び分離用ＴＬＣによって精製して、６−１６５（１２５ｍｇ、４０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，３Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）；），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４００［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１６６． ３，４−ジフルオロベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１６６）
Figure 2019520326
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン（２．６ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（２．８ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（６５ｍｌ）中の溶液に、ＤＣＣ（４．４５ｇ、２１．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２１９ｇ、１．７９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、そしてＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１から１０：１へ）によって精製して、３，４−ジフルオロベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート（３．７ｇ、８８％収率）を、黄色の粘着性の固体として得た。反応を同じ規模で繰返して、次の工程において使用するための更なる量を得た。
３，４−ジフルオロベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート（５ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍｌ）中の撹拌された溶液に、３ＮのＨＣＬ−ジオキサン（２５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。仕上げ後、粗製の化合物をジエチルエーテル中で摩砕して、３，４−ジフルオロベンジルＬ−バリネート塩酸塩（２．６５ｇ、６３％収率）を、白色の固体として得た。
酸−０４（０．７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、３，４−ジフルオロベンジルＬ−バリネート塩酸塩（１．０６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１．０４ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７３８ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０１ｍｌ、１０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（逆相）によって精製して、６−１６６（３５０ｍｇ、２３％収率）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．１７（ｍ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．３５％（２２０ｎｍ），９８．１５％（２５４ｎｍ）。
実施例１６７． ４−クロロ−３−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１６７）
Figure 2019520326
この化合物を、実施例１６３と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．３７（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．１６％（２２０ｎｍ），９５．２３％（２５４ｎｍ）。
実施例１６８． （６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１６８）
Figure 2019520326
この化合物を、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．１５（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１０（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９５．７９％（２２０ｎｍ），９２．５６％（２５４ｎｍ）。
実施例１６９． ４−フルオロベンジル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−３−メチルブタノエート（６−１６９）
Figure 2019520326
（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（２．４３ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（３ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び乾燥ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＣ（４．７７ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．４７１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、そしてＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（逆相）によって精製して、４−フルオロベンジル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート（２．８ｇ、６４％収率）を、黄色のシロップとして得た。
４−フルオロベンジル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート（２．８ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の０℃で撹拌された溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。回転蒸発による溶媒及びＴＦＡの除去後、残渣をＤＣＭ中に溶解し、次いでｐＨを７に調節し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製の４−フルオロベンジル（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート（２．７７ｇ）を、黄色のシロップとして得て、これを更なる精製を伴わずに次の工程で使用した。
酸−０４（６７．７ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液に、４−フルオロベンジル（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート（８５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１０１ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７１．４ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（逆相）によって精製して、６−１６９（５２ｍｇ、３５％収率）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．４４（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．１０％（２２０ｎｍ），９３．４４％（２５４ｎｍ）。
実施例１７０． ２−モルホリノエチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１７０）
Figure 2019520326
この化合物を、２−モルホリノエタン−１−オール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．５７−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，４Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．９３％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１７１． （５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１７１）
Figure 2019520326
この化合物を、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度９７．３８％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９４．１７％（２１０ｎｍ）である。
実施例１７２． （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１７２）
Figure 2019520326
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（３．６４ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．００ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．８１ｇ、３３．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、７０℃で１２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＭＴＢＥ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート（５ｇ、収率９４．６３％、淡黄色の油状物）を得て、これを更なる精製を伴わずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート（５．００ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６Ｍ、２６．４２ｍＬ）を加えた。１５℃で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル−Ｌ−バリネート塩酸塩（３．８０ｇ、収率９５．２３％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．６５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９−１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
酸−０４（２．００ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．１６ｇ、３１．２６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．７５ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、脱ガスし、そしてＮ２で３回置換し、そして１５℃で１０分間撹拌した。次いで（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル−Ｌ−バリネート塩酸塩（２．７５ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、そして１５℃で２０分間Ｎ２の雰囲気下で撹拌した。濾過後、混合物を、分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×８０ １０ｕ；液相：［Ａ−ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＝０．０７５容量／容量％；Ｂ−ＡＣＮ］Ｂ％：１０％−４０％、２０分］）によって精製して、６−１７２（１．３００ｇ、収率２４．９８％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．４９％（２２０ｎｍ），８９．５３％（２５４ｎｍ）。
実施例１７３． ２−（ピリジン−２−イル）エチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１７３）
Figure 2019520326
この化合物を、２−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オール、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．７．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６１−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．７７％（２２０ｎｍ），９８．７３％（２５４ｎｍ）。
実施例１７４． ベンジル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−アラニネート（６−１７４）
Figure 2019520326
この化合物を、ベンジルＬ−アラニネート及び酸−０１から、実施例１と類似の様式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９４．５１％（２２０ｎｍ），９７．５７％（２５４ｎｍ）。
実施例１７５． ベンジル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｄ−アラニネート（６−１７５）
Figure 2019520326
この化合物を、ベンジルＤ−アラニネート及び酸−０１から、実施例１と類似の様式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９１．０１％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例１７６． メチル（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−３−（ピリジン−４−イル）プロパノエート（６−１７６）
Figure 2019520326
この化合物を、メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）プロパノエート及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋；
実施例１７７． ジメチル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−アスパルテート（６−１７７）
Figure 2019520326
この化合物を、ジメチルＬ−アスパルテート及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋；
実施例１７８． メチル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−ロイシネート（６−１７８）
Figure 2019520326
この化合物を、メチルＬ−ロイシネート及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。ESI-MS m/z 306 [M+H]+；
実施例１７９． メチル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１７９）
Figure 2019520326
この化合物を、メチルＬ−バリネート及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋；
実施例１８０． メチル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−アロイソロイシネート（６−１８０）
Figure 2019520326
この化合物を、メチルＬ−アロイソロイシネート及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋；
実施例１８１． メチル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニネート（６−１８１）
Figure 2019520326
この化合物を、メチルＬ−フェニルアラニネート及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋；
実施例１８２． メチル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−チロシネート（６−１８２）
Figure 2019520326
この化合物を、メチルＬ−チロシネート及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋；
実施例１８３． メチル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−トリプトファネート（６−１８３）
Figure 2019520326
この化合物を、メチルＬ−トリプトファネート及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋；
実施例１８４． メチル（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）プロパノエート（６−１８４）
Figure 2019520326
この化合物を、メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロパノエート及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋；
実施例１８５． ３，４−ジフルオロベンジル（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１８５）
Figure 2019520326
この化合物を、３，４−ジフルオロベンジルＬ−バリネート及び酸−０１から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｑｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋ＨＰＬＣ純度：９８．７８％（２２０ｎｍ），９７．４３％（２５４ｎｍ），キラルＨＰＬＣ純度は９６．７３％（２３２ｎｍ）である。
実施例１８６． ピラジン−２−イルメチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１８６）
Figure 2019520326
この化合物を、ピラジン−２−イルメチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６９−８．５２（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．３０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｑｄ，Ｊ＝１３．３，６．８，Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９５．９３％（２２０ｎｍ），９５．２５％（２５４ｎｍ） 、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９７．３８％（２２０ｎｍ）である。
実施例１８７． ピリジン−３−イルメチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１８７）
Figure 2019520326
この化合物を、ピリジン−３−イルメチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．４６（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｂｒｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８３．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９８．９５％（２２０ｎｍ），９８．４６％（２５４ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９５．０５％（２１５ｎｍ）である。
実施例１８８． ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１８８）
Figure 2019520326
この化合物を、（ｓ）−バリンｔ−ブチルエステル及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｑｄ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９８．７９％（２２０ｎｍ）そしてＨＰＬＣ純度は９６．９１％（２１１ｎｍ）。
実施例１８９． （６−シアノピリジン−２−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１８９）
Figure 2019520326
この化合物を、（６−シアノピリジン−２−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０８．４６［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９８．８９％（２２０ｎｍ），９７．４１％（２５４ｎｍ）そしてＨＰＬＣ純度は９９．４４％（２１０ｎｍ）。
実施例１９０． ピリジン−４−イルメチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１９０）
Figure 2019520326
この化合物を、ピリジン−４−イルメチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８３．３２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９７．２％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９５．０８％（２１２ｎｍ）である。
実施例１９１． ピリジン−２−イルメチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１９１）
Figure 2019520326
この化合物を、ピリジン−２−イルメチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｑｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ，６Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８３．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９９．２５％（２２０ｎｍ），９８．１０％（２５４ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９８．９２％（２１０ｎｍ）である。
実施例１９２． ベンジル（７−エトキシ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１９２）
Figure 2019520326
この化合物を、Ｌ−バリンベンジルエステル及び酸−１３から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．３０（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１２．０１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９９．７７％（２２０ｎｍ）及び９９．３６％（２５４ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９９．７３％（２１０ｎｍ）である。
実施例１９３． （６−モルホリノピラジン−２−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１９３）
Figure 2019520326
この化合物を、（６−モルホリノピラジン−２−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６８．９９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９７．８７％（２２０ｎｍ），９７．５９％（２５４ｎｍ）そしてＨＰＬＣ純度は９８．５６％（２５２ｎｍ）である。
実施例１９４． ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１９４）
Figure 2019520326
この化合物を、Ｌ−バリンベンジルエステル及び酸−１２から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９８．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９９．０３％（２２０ｎｍ），キラルＨＰＬＣ純度は９９．７１％（２１５ｎｍ）である。
実施例１９５． ４−フルオロベンジル（１−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１９５）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルＬ−バリネート及び酸−１２から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．０２（ｍ，３Ｈ），５．２７−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．０７（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；０．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１６．３８［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９９．３％（２２０ｎｍ），キラルＨＰＬＣ純度は９８．８９％（２１７ｎｍ）である。
実施例１９６． ４−フルオロベンジル（７−エトキシ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１９６）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジルＬ−バリネート及び酸−１３から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．０７（ｍ，３Ｈ） ５．２７−５．１２（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．６１−４．３３（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３０．３８［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９９．２３％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９７．７４％（２１８ｎｍ）である。
実施例１９７． （６−モルホリノピリジン−２−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１９７）
Figure 2019520326
この化合物を、（６−モルホリノピリジン−２−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．６９（ｍ，２Ｈ），５．１１−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６８．４３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９７．７５％（２２０ｎｍ）及び９９．５０％（２５４ｎｍ）；キラルＨＰＬＣ純度は９８．０７％（２４８ｎｍ）である。
実施例１９８． （Ｒ）−１−フェニルエチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１９８）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｒ）−１−フェニルエチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｑｄ，Ｊ＝１３．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９８．０７％（２２０ｎｍ）及び９６．６３％（２５４ｎｍ）；キラルＨＰＬＣ純度は９７．８４％（２１４ｎｍ）である。
実施例１９９． （Ｓ）−１−フェニルエチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−１９９）
Figure 2019520326
この化合物を、（Ｓ）−１−フェニルエチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｑｄ，Ｊ＝６．７，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９９．０８％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９８．３１％（２１０ｎｍ）である。
実施例２００． （５−シアノピリジン−２−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２００）
Figure 2019520326
この化合物を、（５−シアノピリジン−２−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０８−８．９４（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．２１（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｑｄ，Ｊ＝１３．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０８．３６［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９７．５７％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９８．１７％（２１５ｎｍ）である。
実施例２０１． （６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２０１）
Figure 2019520326
この化合物を、（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．２９（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４Ｈ），２．９０−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１０（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８１．４６［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ純度：９８．１１％ ２２０ｎｍ），９８．５４％（２５４ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９８．３３％（２４５ｎｍ）である。
実施例２０２． （５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２０２）
Figure 2019520326
この化合物を、（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｑｄ，Ｊ＝６．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０２．３９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９８．５８％（２２０ｎｍ）そしてＨＰＬＣ純度は９８．４７％（２１０ｎｍ）である。
実施例２０３． （４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２０３）
Figure 2019520326
この化合物を、（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５７−５．２８（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．３８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｑｄ，Ｊ＝６．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５２．３６［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９６．７２％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９５．２３％（２１５ｎｍ）である。
実施例２０４． （６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２０４）
Figure 2019520326
この化合物を、（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４６−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，４Ｈ），２．５０−２．３３（ｍ，７Ｈ），２．３０−１．９７（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９８．１４％（２２０ｎｍ），９９．１２％（２５４ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９９．１１％（２１０ｎｍ）である。
実施例２０５． （６−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２０５）
Figure 2019520326
１２４（１．５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０体積）中の撹拌された溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．６ｍｌ、４３．６０ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（３．２４ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製の化合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ、１５−２０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製して、１２５（１ｇ、３５％）を、無色の液体として得た。１２５（１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、ＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中の２Ｍ、０．７７６ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）を滴下により−２０℃で加え、そして同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を伴う極性のスポットの形成を示した。反応を飽和の硫酸ナトリウムでクエンチし、そして反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発して、粗製の残渣を得た。粗製の化合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ、２５−２８％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製して、１２６（５００ｍｇ、５４％）を、淡黄色の固体として得た。１２６（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０体積）中の撹拌された溶液に、ＴＥＡ（０．７１５ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．１９７ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で加えた。反応質量を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を伴う非極性のスポットの形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、４００ｍｇの粗製の１２７を、黄色のシロップとして得た。粗製の化合物をいずれもの更なる精製を伴わずに次の工程でそのまま使用した。６−１０３（３７５．４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の撹拌された溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５５．６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして室温で１０分間撹拌した。次いでＤＭＦ中の１２７（４００ｍｇ、粗製、１．０７５ｍｍｏｌ）を、滴下により室温で加えた。反応質量を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷冷の水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）中に抽出した。混合した有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、粗製の物質を得た。粗製の化合物をＣ−１８カラムによって水中の０．０１％のＨＣＯＯＨ及びアセトニトリルで精製し］、そして１２８（９５ｍｇ、１０％）を、白色の固体として得た。１２８（９０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０体積）中の撹拌された溶液に、４ＭのＨＣｌ−ジオキサン（１０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、これをエーテルで摩砕して、８５ｍｇの６−２０５を、ＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．１４（ｂｒｓ，３Ｈ），８．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｂｒｓ，４Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６８．３４［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９５．１０％（２２０ｎｍ），９６．２９％（２５４ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９５．９７％（２４７ｎｍ）である。
実施例２０６． ２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２０６）
Figure 2019520326
この化合物を、２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝３．７，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｑｄ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０７−０．９０（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３３．３８［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９５．９８％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９５．０４％（２１１ｎｍ）である。
実施例２０７． ２−モルホリノプロピル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２０７）
Figure 2019520326
この化合物を、２−（３−メチルモルホリノ）エチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４２−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．４４（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，７Ｈ），２．２３−２．０６（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９４（ｍ，重複，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１９．３２［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ純度は９９．１１％（２２０ｎｍ）である。
実施例２０８． ３−モルホリノプロピル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２０８）
Figure 2019520326
この化合物を、３−モルホリノプロピルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，６Ｈ），２．２１−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４１９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ純度：９７．２０％（２２０ ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９５．２５％（２１８ｎｍ）である。
実施例２０９． ３−ヒドロキシ−３−メチルブチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２０９）
Figure 2019520326
この化合物を、３−ヒドロキシ−３−メチルブチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９７％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９７．９％（２１９ｎｍ）である。
実施例２１０． （テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２１０）
Figure 2019520326
この化合物を、シクロペンチルメチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｑｄ，Ｊ＝１３．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝９．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ純度：９６．９３％（２２０ｎｍ）。
実施例２１１． ２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２１１）
Figure 2019520326
この化合物を、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｑｄ，Ｊ＝６．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９９．４％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９７．０３％（２１２ｎｍ）である。
実施例２１２． ２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２１２）
Figure 2019520326
この化合物を、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２９−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．８９（五重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９６．７％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９８．１２％（２１５ｎｍ）である。
実施例２１３． （６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２１３）
Figure 2019520326
この化合物を、メチル６−クロロピコリネートから、実施例２０５と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．６０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．５７−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｑｄ，Ｊ＝１３．６，Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６７．３５［Ｍ＋Ｎａ］＋．ＨＰＬＣ純度：９７．４８％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９６．５８％（２４６ｎｍ）である。
実施例２１４． ２−（１，４−オキサゼパン−１−イル）エチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２１４）
Figure 2019520326
６−００３（１．００ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９４８ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで１，２−ジブロモエタン（２．９ｍＬ、３４．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をマイクロ波下で８０℃で３０分間照射した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を氷冷の水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）中に抽出した。混合した有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、１２９（８００ｍｇ、５９％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＤＭＦ（１０体積）中の１，４−オキサゼパン塩酸塩（２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１２９（７８６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８１９ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。ＴＬＣは、両方の出発物質の完全な消費を伴う非極性のスポットの形成を示した。溶媒を減圧下で除去して、粗製の物質を得た。粗製の化合物を［水中の０．１％のＨＣＯＯＨ及びアセトニトリルを伴うＣ−１８カラム］によって精製して、６−２１４（１８１ｍｇ、２２％）を、オフホワイト色のゴム状の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．６３（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｑｄ，Ｊ＝１３．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１９．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９７．０２％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９７．７％（２１５ｎｍ）である。
実施例２１５． （（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２１５）
Figure 2019520326
この化合物を、（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９７．３９％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９６．７６％（２２５ｎｍ）である。
実施例２１６． ２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２１６）
Figure 2019520326
この化合物を、２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１７（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９９．２５％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９８．９９％（２１１ｎｍ）である。
実施例２１７． ２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）エチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２１７）
Figure 2019520326
この化合物を、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンから、実施例２１４の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．０８（ｍ，７Ｈ），２．９５−２．５１（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｂｒｓ，３Ｈ），２．１４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｂｒｓ，４Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．ＨＰＬＣ純度：９３．４６％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９６．１６％（２１１ｎｍ）である。
実施例２１８． ２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２１８）
Figure 2019520326
この化合物を、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンから、実施例２１４の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，４Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４８（ｂｒｓ，３Ｈ），２．２４−２．０４（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：４１７．３１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９７．５３％、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９９．０４％（２１２ｎｍ）である。
実施例２１９． ２−（３−メチルモルホリノ）エチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２１９）
Figure 2019520326
この化合物を、２−（３−メチルモルホリノ）エチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６９−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．５３−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１２−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３２−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．８４（ｍ，７Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１９．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９９．６１％（２２０ｎｍ）。
実施例２２０． （１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２２０）
Figure 2019520326
この化合物を、（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．９４（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｑｄ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｂｒｓ，６Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８７．８２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９７．９４％（２２０ ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９７．８６％（２１３ｎｍ）である。
実施例２２１． ４−フルオロベンジル３−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）オキセタン−３−カルボキシレート（６−２２１）
Figure 2019520326
この化合物を、４−フルオロベンジル３−アミノオキセタン−３−カルボキシレート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．０２（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．０４−４．８４（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４００．２７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９５．０８％（２２０ｎｍ）。
実施例２２２． ２−モルホリノエチル３−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）オキセタン−３−カルボキシレート（６−２２２）
Figure 2019520326
この化合物を、２−モルホリノエチル３−アミノオキセタン−３−カルボキシレート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−４．８７（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｒｓ，４Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，６Ｈ），２．４７−２．１７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０４．８［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ純度：９７．２％（２２０ｎｍ）。
実施例２２３． ピリジン−２−イルメチル３−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）オキセタン−３−カルボキシレート（６−２２３）
Figure 2019520326
この化合物を、ピリジン−２−イルメチル３−アミノオキセタン−３−カルボキシレート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．０４−４．９３（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９９．２７％（２２０ｎｍ）。
実施例２２４． シクロペンチルメチル３−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）オキセタン−３−カルボキシレート（６−２２４）
Figure 2019520326
この化合物を、シクロペンチルメチル３−アミノオキセタン−３−カルボキシレート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｂｒｓ，３Ｈ），２．２６−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９７．３２％（２２０ｎｍ）。
実施例２２５． （２−アミノピリミジン−５−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２２５）
Figure 2019520326
１３０（５００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ）を滴下により０℃で加えた。添加の完了後、反応混合物を室温に１６時間置いた。反応混合物を減圧下で濃縮して、２９０ｍｇの粗製の１３１をＨＣｌ塩として得た。粗製の化合物を、いずれもの更なる精製を伴わずに次の工程のためにそのまま取り込んだ。６−００３（５８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、１３１（２９０ｍｇ、粗製、２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をマイクロ波下で８０℃で１時間照射した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。溶媒を減圧下で除去して、粗製の物質を得た。粗製の化合物をＧｒａｃｅ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ装置［水中の０．０１％のＨＣＯＯＨ及びアセトニトリルを伴うＣ−１８カラム］によって精製して、５００ｍｇの粗製の６−２２５を得た。粗製の化合物を、分離用ＨＰＬＣ精製によって精製して、６−２２５（６０ｍｇ、２工程で４％）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．８４（ｍ，２Ｈ），５．１３−４．８５（ｍ，４Ｈ），４．３７−４．２２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｑｄ，Ｊ＝１３．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３ＨＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９４．０３％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９８．９９％（２２９ｎｍ）である。
実施例２２６． （４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２２６）
Figure 2019520326
この化合物を、（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｑｄ，Ｊ＝１３．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．６９（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０８．２３［Ｍ＋Ｈ）＋ ＨＰＬＣ純度：９９．４０％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９８．３７％（２１０ｎｍ）である。
実施例２２７． （１，４−ジオキサン−２−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２２７）
Figure 2019520326
この化合物を、（１，４−ジオキサン−２−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１７−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９９．１７％（２２０ｎｍ）。
実施例２２８． シクロペンチルメチル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−３−メチルブタノエート（６−２２８）
Figure 2019520326
この化合物を、シクロペンチルメチル（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．７７（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２４−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度は９８．８７％（２２０ｎｍ）であり、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９９．５％（２２７ｎｍ）である。
実施例２２９． （１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２２９）
Figure 2019520326
この化合物を、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．８，Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．３２（ｍ，９Ｈ），１．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋ ＨＰＬＣ純度：９９．１９％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９６．９１％（２１０ｎｍ）である。
実施例２３０． ピリジン−２−イルメチル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−３−メチルブタノエート（６−２３０）
Figure 2019520326
この化合物を、ピリジン−２−イルメチル（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．１６（ｍ，２Ｈ），５．０４−４．８２（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９３．９８％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９６．７％（２１０ｎｍ）である。
実施例２３１． ２−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）エチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２３１）
Figure 2019520326
この化合物を、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンから、実施例２１４の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．０２（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１７．３１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９５．６％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９５．１７％（２１５ｎｍ）である。
実施例２３２． （６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２３２）
Figure 2019520326
この化合物を、（６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９８．４６％（２２０ｎｍ），９８．３２％（２５４ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９９．６１％（２４４ｎｍ）である。
実施例２３３． （３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２３３）
Figure 2019520326
この化合物を、（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０１−０．８４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９６．４％（２２０ｎｍ）。
実施例２３４． （（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２３４）
Figure 2019520326
この化合物を、（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｑｄ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９６．３％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９７．６６％（２１０ｎｍ）である。
実施例２３５． （（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２３５）
Figure 2019520326
この化合物を、（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｑｄ，Ｊ＝１３．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．２９％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９７．７９％（２１５ｎｍ）である。
実施例２３６． （５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２３６）
Figure 2019520326
この化合物を、（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．２９（ｓ，２Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｑ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｑｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９８．９７％（２２０ ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９９．７４％（２１５ｎｍ）である。
実施例２３７． （２−アミノピリミジン−４−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２３７）
Figure 2019520326
この化合物を、（２−アミノピリミジン−４−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．５７（ｍ，３Ｈ），５．１１−４．９１（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｂｒｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９７．３５％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９９．９７％（２２２ｎｍ）である。
実施例２３８． ２−モルホリノエチル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−３−メチルブタノエート（６−２３８）
Figure 2019520326
この化合物を、２−モルホリノエチル（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），２．６０−２．３２（ｍ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２１．２７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９６．８３％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９８．１０％（２１０ｎｍである。
実施例２３９． （（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−３−メチルブタノエート（６−２３９）
Figure 2019520326
この化合物を、（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９８．７１％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９４．９７％（２１０ｎｍ）である。
実施例２４０． （２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）メチル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２４０）
Figure 2019520326
この化合物を、（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９８．３７％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９６．６％（２１０ｎｍ）である。
実施例２４１． （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−３−メチルブタノエート（６−２４１）
Figure 2019520326
この化合物を、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９８．２８％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９９．４８％（２１０ｎｍ）である。
実施例２４２． ３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２４２）
Figure 2019520326
この化合物を、メチル３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１６３と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６６（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．２０％（２２０ｎｍ），９４．２５％（２５４ｎｍ）。
実施例２４３． ３−クロロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２４３）
Figure 2019520326
この化合物を、メチル３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾエート、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１６３と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｑ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．３８％（２２０ｎｍ），９４．９０％（２５４ｎｍ）。
実施例２４４． ４−クロロ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２４４）
Figure 2019520326
この化合物を、メチル４−クロロ−３−ヒドロキシベンゾエート、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１６３と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９８ （ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，３．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．５２％（２２０ｎｍ），９５．９１％（２５４ｎｍ）。
実施例２４５． ４−フルオロ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２４５）
Figure 2019520326
この化合物を、メチル４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾエート、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１６３と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９７−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９８．７２％（２２０ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
実施例２４６． ３−フルオロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２４６）
Figure 2019520326
この化合物を、メチル４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾエート、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１６３と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１５（ｍ，２Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．１９％（２２０ｎｍ），９１．５７％（２５４ｎｍ）。
実施例２４７． ３−フルオロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２４７）
Figure 2019520326
この化合物を、メチル４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾエート、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１６３と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１４−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．９１（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９５．９４％（２２０ｎｍ），９７．３７％（２５４ｎｍ）。
実施例２４８． （４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボキシアミド）−３−メチルブタノエート（６−２４８）
Figure 2019520326
この化合物を、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４０．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９９．５９％（２２０ｎｍ）、そしてキラルＨＰＬＣ純度は９９．５４％（２１０ｎｍ）である。
実施例２４９． ３−フルオロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２４９）
Figure 2019520326
この化合物を、メチルメチル４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンゾエート、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１６３と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１３−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４１（ｍ，７Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９６．０８％（２２０ｎｍ），９６．６８％（２５４ｎｍ）。
実施例２５０． （３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２５０）
Figure 2019520326
この化合物を、（３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）メチルＬ−バリネート及び酸−０４から、実施例１の最終工程と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，１Ｈ）， ０．９６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９８．１％（２２０ｎｍ）。
実施例２５１． （５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート（６−２５１）
Figure 2019520326
５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン（１７．０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．３Ｍ、６０ｍＬ）を滴下により０℃で３０分の時間をかけてＮ２下で加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。次いでギ酸メチル（１５．４ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で３０分の時間をかけて加えた。混合物を１５℃で１１時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）によってゆっくりとクエンチし、そして次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１から５０：１へ）によって精製して、メチル６−クロロ−５−フルオロニコチネート（５．００ｇ、３２％）を、白色の固体として得た。
６−クロロ−５−フルオロニコチネート（５．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣｌ（５．７３ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で５５分間撹拌した。次いで混合物を１５℃に冷却し、そしてＮａＩ（３９．５４ｇ、２６３．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液中に一度に注いだ。混合物を１５℃で５分間撹拌した。混合物を濾過し、そして飽和のＮａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）によってクエンチし、そして次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）からの再結晶化によって精製して、５−フルオロ−６−ニコチネート（３．００ｇ、４０％）を、黄色の固体として得た。
５−フルオロ−６−ヨードニコチネート（１．５０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル−アセテート（５．１３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（２．８７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３．０５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を、８０℃で１２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応を水（３０ｍＬ）によってゆっくりとクエンチし、そして次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１から２０／１へ）によって精製して、５−フルオロ−６−トリフルオロメチルニコチネート（４７０ｍｇ、３５％）を、オフホワイト色の固体として得た。
メチル５−フルオロ−６−トリフルオロメチルニコチネート（４４０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（７５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。混合物を−２０℃で５分間撹拌した。反応を飽和の酒石酸ナトリウムカリウム（１ｍＬ）によってクエンチし、濾過し、そして真空中で濃縮して、（５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２８０ｍｇ、７３％）を、無色の油状物として得た。
（５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネートを、（５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−バリン及び酸−０４から、実施例１と類似の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．６５（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．１０％（２２０ｎｍ），９７．７４％（２５４ｎｍ）。
実施例２５２． Ｔ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅに対するｉｎ ｖｉｔｒｏのアラマーブルーの７２時間薬物感受性アッセイ
化合物を、ＩＬ３０００のＴ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ（薬物感受性）株に対する化学療法的効力に対して、幾つかの改変を伴うアラマーブルーアッセイを使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した。試験化合物を、それぞれのアッセイ実行のための１０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ原液として調製した。化合物を少なくとも３回別個の独立の試験実行で分析し、そして１１点の希釈曲線を、ＩＣ５０値を決定するために使用した。血流型のトリパノソーマを、２０％のウシ血清を含有するＨＭＩ培地中に支持し、そして試験化合物と共に、５％のＣＯ２を含有する加湿された雰囲気中で９６時間３４℃でインキュベートした。その後、１０μＬのレサズリン染料（１００ｍＬのリン酸緩衝食塩水中の１２．５ｍｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を更に３時間加えた。次いでプレートを蛍光プレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ，Ｇｅｍｉｎｉ ＸＳ，Ｂｕｃｈｅｒ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、５３６ｎｍの励起波長及び５８８ｎｍの発光波長を使用して読取った。データの点を平均して、Ｓ字型の用量反応曲線を発生し、そしてＩＣ５０値をＳｏｆｔｍａｘＰｒｏ５．２ソフトウェアを使用して決定した。
結果を表１に示す。 “Ａ”と命名された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦０．５ｎＭを与え；“Ｂ”と命名された活性を有する化合物は、０．５１−９．９９ｎＭのＩＣ５０を与え；そして“Ｃ”と命名された活性を有する化合物は、１０−５，０００ｎＭのＩＣ５０を与えた。
実施例２５３． Ｔ．ｖｉｖａｘに対するｅｘ ｖｉｖｏのアラマーブルーの４８時間薬物感受性アッセイ
化合物を、ＳＴＩＢ７１９／ＩＬＲＡＤ５６０のＴ．ｖｉｖａｘ（薬物感受性）株に対する化学療法的効力に対して、幾つかの改変を伴うアラマーブルーアッセイを使用して、ｅｘ ｖｉｖｏで試験した。試験化合物を、それぞれのアッセイ実行のための１０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ原液として調製した。化合物を少なくとも３回別個の独立の試験実行で分析し、そして１１点の希釈曲線を、ＩＣ５０値を決定するために使用した。血流型のトリパノソーマを、高度に寄生虫血症のマウスから増殖し、そして回収し（心穿刺により）、そして２０％のウシ血清を含有するＨＭＩ培地中に支持して、試験化合物と共に、５％のＣＯ２を含有する加湿された雰囲気中で４５時間３７℃でインキュベートした。その後、１０μＬのレサズリン染料（１００ｍＬのリン酸緩衝食塩水中の１２．５ｍｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を更に３時間加えた。次いでプレートを蛍光プレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ，Ｇｅｍｉｎｉ ＸＳ，Ｂｕｃｈｅｒ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、５３６ｎｍの励起波長及び５８８ｎｍの発光波長を使用して読取った。データの点を平均して、Ｓ字型の用量反応曲線を発生し、そしてＩＣ５０値をＳｏｆｔｍａｘＰｒｏ５．２ソフトウェアを使用して決定した。
結果を表１に示す。 “Ａ”と命名された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦０．５ｎＭを与え；“Ｂ”と命名された活性を有する化合物は、０．５１−４９．９ｎＭのＩＣ５０を与え；“Ｃ”と命名された活性を有する化合物は、５０−２，０００ｎＭのＩＣ５０を与え；そして“Ｄ”と命名された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≧２，０００ｎＭを与えた。
実施例２５４． ＴｄＴｏｍａｔｏで改変されたＴ．ｃｒｕｚｉを使用するＴ．ｃｒｕｚｉ無鞭毛型死滅のｉｎ ｖｉｔｒｏのＩＣ ５０ の測定
このアッセイに使用されたＴ．ｃｒｕｚｉ寄生虫を、遺伝子的に改変して、ＴｄＴｏｍａｔｏ蛍光タンパク質を発現させた。ベロ細胞（アフリカミドリザル腎臓上皮細胞）を、トリプシンを使用する連続培養から回収し、そして９６ウェルのＧｒｅｉｎｅｒのバイオオープンプレート（プレートカタログ＃６５５０９０）の内側の６０個のウェルに２．５×１０６細胞／ｍＬで２００ｕｌ／ウェルで加えた。細胞を１時間付着させてから、Ｔ．ｃｒｕｚｉで感染した。感染のためのＴ．ｃｒｕｚｉを、予備感染させたベロ細胞から回収し、洗浄し、ペレット化し、そして５×１０６／ｍＬで再懸濁した。５０ｕＬの寄生虫を、ベロ細胞を含有するそれぞれのウェルに加えた。化合物を、ＤＭＳＯ中の５ｍＭの原液濃度から、５ｕＭから５ｎＭの範囲のウェル中の最終濃度に調製した。ウェルは化合物を欠く負の対照に対して用意した。プレートを３７℃のインキュベーターに２０分間置き、次いで“０日目”の読取りをＳｙｎｅｒｇｙＨ４プレートリーダーで採取して、５４４（励起）及び６１２ｎｍ（発光）における初期の蛍光のレベルを記録した。９６ウェルプレートを、湿ったペーパータオルを伴うタッパーウェア容器に入れ、そして３７℃のインキュベーターで７２時間インキュベートとした。７２時間後、プレートを再度読取り（３日目の読取り）、そしてデータをＥｘｃｅｌ及び／又はＧｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用して解析した。１日目の蛍光を３日目から差し引いて、インプットされた寄生虫の蛍光を除去した。増殖曲線を発生し、そして５０％及び９０％阻害濃度を、非線形回帰分析によって決定した。
結果を表１に示す。“Ａ”と命名された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦２０ｎＭを与え；“Ｂ”と命名された活性を有する化合物は、２１−９９９ｎＭのＩＣ５０を与え；そして“Ｃ”と命名された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≧１，０００のを与えた。
表１は、実施例２５２−２５４中で考察されたアッセイ中の本発明の選択された化合物の活性を示し、ここにおいて、それぞれの化合物番号は、上掲の本明細書中の実施例１−２５１に記載された化合物番号に対応する。
Figure 2019520326
Figure 2019520326
Figure 2019520326
Figure 2019520326
Figure 2019520326
Figure 2019520326
Figure 2019520326
Figure 2019520326
均等物
本開示はその詳細な説明に関連して記載されてきたが、前記の説明は例示であり、そして付属する特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を制約するものではないことを意図することは理解されるべきである。他の側面、利益、及び改変は、以下の特許請求の範囲の内である。

Claims (21)

  1. 以下の式Ｉ：
    Figure 2019520326
     ［式中：
    Ｒ１は、水素又はＣ１−６脂肪族であり；
    Ｒ１ａは、水素又はＣ１−６脂肪族であるか；或いは
    Ｒ１及びＲ１ａは、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、所望により置換された３−ないし６員のスピロ炭素環式環を形成し；
    それぞれのＲ２は、独立に水素、−ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であるか、又はＣ１−６脂肪族、及び３−ないし６員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリルからなる群から選択される所望による置換基であり；
    Ｒ３は、水素又は所望により置換されたＣ１−６脂肪族であり；
    Ｒ４は、水素、天然又は非天然のアミノ酸側鎖基であるか、或いはＣ１−６脂肪族、３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及びフェニルからなる群から選択される所望により置換された基であるか；或いは
    Ｒ３及びＲ４は、Ｒ４に接続した炭素原子及びＲ３に接続した窒素原子と一緒に選択されて、所望により置換された、酸素、窒素、又は硫黄から選択される０−１個の更なる異種原子を有する３−ないし６員のヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ５は、水素又は所望により置換されたＣ１−６脂肪族であるか；或いは
    Ｒ４及びＲ５は、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−２個の異種原子を有する３−ないし６員のスピロ複素環式環、並びに３−ないし６員の飽和の又は部分的に不飽和の単環式スピロ炭素環式環から選択される、所望により置換された環を形成し；
    Ｌは、共有結合であるか、又は所望により置換された、二価のＣ１−１０飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここにおいて、Ｌの一つ、二つ又は三つのメチレン単位は、所望により、そして独立に−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって置換され；
    ここにおいて、それぞれの−Ｃｙ−は、フェニレン、３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−２個の異種原子を有する３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する５−ないし６員のへテロアリーレン、７−ないし１０員の飽和又は部分的に不飽和の二環式カルボシクリレン、８−ないし１０員の二環式アリーレン、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する７−ないし１０員の飽和又は部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、及び酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する７−ないし１０員の二環式へテロアリーレンからなる群から選択される独立に所望により置換された二価の環であり；
    Ｒ６は、水素、−ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−２個の異種原子を有する３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−２個の異種原子を有する３−ないし７員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する５−ないし６員のヘテロアリール、
    ７−ないし１０員の飽和又は部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、８−ないし１０員の二環式アリール、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する７−ないし１０員の飽和又は部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１−４個の異種原子を有する７−ないし１０員の二環式ヘテロアリール、並びに架橋された二環式からなる群から選択される所望により置換された基であり；
    それぞれのＲは、独立に水素又は所望により置換されたＣ１−６脂肪族であり；
    ここにおいて、Ｌが共有結合である場合、Ｒ６は、−ＯＲ、−ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２以外であり；そして
    ここにおいて、Ｌが共有結合以外である場合、これは、Ｏ＊と表示されたカルボキシルの酸素に結合する炭素原子を含む］
    の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
  2. Ｌが、以下の式：
    Figure 2019520326
     から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ６が、以下の式：
    Figure 2019520326
     から選択される所望により置換された基である、請求項１ないし２のいずれか１項に記載の化合物。
  4. 化合物が、以下の式ＩＩ：
    Figure 2019520326
     のものである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
  5. 化合物が、以下の式ＩＩＩ：
    Figure 2019520326
     のものである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
  6. 化合物が、以下の式ＩＩＩ−ａ：
    Figure 2019520326
     のものである、請求項５に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
  7. 化合物が、以下の式ＩＶ：
    Figure 2019520326
     ［式中：
    それぞれのＲａは、独立にＲ、−ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
    Ｒｂは、水素又はメチルであり；そして
    Ｒｂ１は、水素又はメチルである；］
    のものである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
  8. 化合物が、以下の式Ｖ：
    Figure 2019520326
     ［式中：
    それぞれのＲａは、独立にＲ、−ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
    Ｒｂは、水素又はメチルであり；そして
    Ｒｂ１は、水素又はメチルである；］
    のものである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
  9. 化合物が、以下の式Ｖ−ａ又はＶ−ｂ：
    Figure 2019520326
     ［式中：
    それぞれのＲａは、独立にＲ、−ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である；］
    のものである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
  10. 化合物が、以下の式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、又はＶＩ−ｆ：
    Figure 2019520326
     ［式中：
    それぞれのＲａは、独立にＲ、−ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；そして
    ｎは、０、１、２又は３である；］
    のものである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
  11. 化合物が、以下の式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ：
    Figure 2019520326
     ［式中：
    それぞれのＲａは、独立にＲ、−ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；そして
    ｎは、０、１、２又は３である；］
    のものである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
  12. 化合物が、以下の式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、又はＶＩＩＩ−ｃ：
    Figure 2019520326
     のものである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
  13. 化合物が、以下の式ＩＸ−ａ又はＩＸ−ｂ：
    Figure 2019520326
     ［式中、Ｒは、水素又はメチルである；］
    のものである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
  14. Ｌが、以下の式：
    Figure 2019520326
     から選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. 化合物が、化合物６−００１ないし６−２５１からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
  16. 化合物が、３，４−ジフルオロベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート；
    （（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート；及び
    （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネート；
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
  17. 化合物が、４−フルオロベンジル（１−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−カルボニル）−Ｌ−バリネートである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
  18. 請求項１−１７のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与することを含んでなる、患者のＴ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ媒介又はＴ．ｖｉｖａｘ媒介の疾病又は疾患を治療する方法。
  19. 疾病又は疾患が、トリパノソーマ症である、請求項１８に記載の方法。
  20. 請求項１−１７のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与することを含んでなる、患者のＴ．ｃｒｕｚｉ媒介の疾病又は疾患を治療する方法。
  21. 疾病又は疾患が、シャーガス病である、請求項２０に記載の方法。
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