TWI629279B - 氧硼環戊烷酯類和彼等之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供氧硼環戊烷酯化合物類和彼等之組成物，該等化合物和組成物係用於治療與寄生蟲有關之疾病，諸如查加斯症和非洲動物錐蟲病。

Description

氧硼環戊烷酯類和彼等之用途
本發明關於氧硼環戊烷酯類和彼等之用途。
錐蟲係一群動質體原生動物，其區別在於僅具有單一鞭毛。錐蟲係疾病之成因，該疾病係諸如南美錐蟲病(查加斯(Chagas)症)和非洲動物錐蟲病(AAT)。
由原生動物寄生蟲克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)引起之查加斯症流行於拉丁美洲之許多國家。世界衛生組織(WHO)估計現今1千6百萬至1千8百萬人感染查加斯症且9千萬人正處於感染查加斯症之風險(WHO 2002,Schofield et al,2006)。該疾病之全球估計損失係649,000失能調整生命年(DALY；因過早死亡和失能導致損失之健康生命年數)。每年導致約14,000人死亡，查加斯症比任何其他寄生蟲疾病(包括瘧疾)殺死更多拉丁美洲人。
克氏錐蟲(T.cruzi)係由屬於食蟲樁象(Reduviidae)科之多種不同的昆蟲載體所傳遞。當該等昆蟲棲息於社會經 濟較低之區域常見之泥和茅草房子時，傳遞給人係取決於居住條件。經攝食受污染之食物、先天地或經輸血或器官移植，亦可發生感染。克氏錐蟲感染之急性期通常受到出現之免疫反應控制且係溫和或無症狀並因此一般未被偵測。然而，絕大多數受感染之個體未能清除該感染並因此停留於受慢性感染之狀態；該等受感染之個體的30至40%最終將會發展具威脅生命之心臟或胃腸疾病。慢性查加斯症仍然是一種不治之症，其於受感染個體之約1/3引起長期嚴重失能或死亡。此外，由慢性查加斯症引起之失能對社會和經濟顯現重大的衝擊，其包括失業和收入能力下降。WHO之2012年報告估計，超過500,000失能調整生命年係歸因於查加斯症(Moncayo A,Ortiz Yanine M.Ann Trop Med Parasitol.2006；100：663-677)。除了生產力喪失外，治療發展嚴重之心臟或慢性消化障礙的受感染個體之醫療成本很高。
為長期已知的是，克氏錐蟲可感染狗，特別是於美國南方和中南美洲眷養於戶外之狗。美國德州之近期研究顯示：庇護犬可作為所有狗之良好哨兵且發現估計整個德州之達9%的庇護犬患有克氏錐蟲。於德州，狗受克氏錐蟲感染被認為是“申報條件”-即任何被發現患有該寄生蟲克氏錐蟲之狗必須通報德州州衛生局。因為無核准之處置以治療狗之查加斯症，動物可能被處以安樂死。
非洲動物錐蟲病流行於37個非洲國家，影響1千萬km2可耕地上的家畜且仍為農業生產(特別是此地區家畜生產) 之主要限制。錐蟲病亦盛行於中南美洲。此疾病主要係由3種原生動物寄生蟲引起：剛果錐蟲(T.congolense)、活潑錐蟲(T.vivax)及伊凡氏錐蟲(T.evansi)，並經采采蠅傳播，且對伊凡氏錐蟲而言，該疾病亦藉由牛虻屬(tabanus)螫蠅於宿主之間機械性轉移。該疾病之特徵為進行性貧血、體質衰弱及疲勞且伴隨發燒之反復發作和寄生蟲血症。該疾病之嚴重程度隨錐蟲(Trypanosoma)種和受感染動物之品種、年齡及健康狀態而有所不同。對於牛，該感染導致主要死亡率和發病率且對生長、泌乳、斷奶年齡及體重產生顯著負面影響。耕作動物之動力、速度及每天履行距離亦受影響。於非洲，錐蟲病是牛生產之主要經濟衝擊，且如未處理，通常導致具有高死亡率之慢性疾病。估計錐蟲病已造成非洲家畜業者每年20至50億美元之損失。在缺少疫苗之情況下，該疾病之控制已長期聚焦於化學治療和載體控制。數十年來，僅有3種化合物被廣泛使用作為殺錐蟲劑：重氮胺苯脒(diminazene)、異甲脒(isometamidium)及乙菲啶(homidium)，並因此該標的病原之抗藥性已成為主要關注問題。迫切需要具有新穎作用機轉之新穎化學實體以對抗該等疾病。
發明簡述
於某些實施態樣中，本發明提供式I化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽，其中每個R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6及L係如本文記載之類型和次類型所定義和描述者。
某些實施態樣之詳細說明
於某些實施態樣中，本發明提供式I化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽，其中：R1係氫或C1-6脂肪族基；R1a係氫或C1-6脂肪族基；或R1和R1a及與彼等連接之碳原子一起形成可選擇地經取代之3至6員螺碳環；每個R2獨立地為氫、-鹵素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2或可選擇地經取 代之基團，該基團選自C1-6脂肪族基或3至6員飽和或部分未飽和之單環碳環基；R3係氫或可選擇地經取代之C1-6脂肪族基；R4係氫、天然或非天然之胺基酸側鏈基或可選擇地經取代之基團，該基團選自C1-6脂肪族基、3至7員飽和或部分未飽和之單環碳環基或苯基；或R3和R4及與R4連接之碳原子和與R3連接之氮原子一起形成可選擇地經取代之3至6員具有0至1個選自O、N或S之額外雜原子的雜環基；R5係氫或可選擇地經取代之C1-6脂肪族基；或R4和R5及與彼等連接之碳原子一起形成可選擇地經取代之環，該環選自3至6員具有1至2個選自O、N或S之雜原子的螺雜環基或3至6員飽和或部分未飽和之單環螺碳環基；L係共價鍵或可選擇地經取代之二價C1-10飽和或未飽和的直鏈或支鏈烴鏈，其中L之1、2或3個伸烷基單位係可選擇地且獨立地經-Cy-、-O-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S-、-N(R)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-替代；其中每個-Cy-獨立地為可選擇地經取代之二價環，該二價環選自伸苯基、3至7員飽和或部分未飽和之單環伸碳環基、具有1至2個選自O、N或S之雜原子的3至7員飽和或部分未飽和之單環伸雜環基、具有1至4個選自O、N或S之雜原子的5至6員伸雜芳基、7至10員飽和或部分未飽和之 雙環伸碳環基、8至10員雙環伸芳基、具有1至4個選自O、N或S之雜原子的7至10員飽和或部分未飽和之雙環伸雜環基或具有1至4個選自O、N或S之雜原子的7至10員雙環伸雜芳基；R6係氫、-鹵素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2或可選擇地經取代之基團，該基團選自C1-6脂肪族基、苯基、3至7員飽和或部分未飽和之單環碳環基、具有1至2個選自O、N或S之雜原子的3至7員飽和或部分未飽和之單環雜環基、具有1至4個選自O、N或S之雜原子的5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分未飽和之雙環碳環基、8至10員雙環芳基、具有1至4個選自O、N或S之雜原子的7至10員飽和或部分未飽和之雙環雜環基、具有1至4個選自O、N或S之雜原子的7至10員雙環雜芳基、或橋連雙環基；每個R獨立地為氫或可選擇地經取代之C1-6脂肪族基；其中當L係共價鍵時，R6不為-OR、-鹵素、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R或-OC(O)N(R)2；且其中當L不為共價鍵時，L包括與以O*表示之羧基氧鍵結之碳原子。
定義
本發明之化合物包括如上一般描述者且進一步藉由本文揭露之類型、次類型及種類加以說明。如本文使用者，除非另有指明，使用下述之定義。對本發明之目的而言，化學元素係依據元素週期表(CAS版),Handbook of Chemistry and Physics，第75版認定。此外，有機化學之一般原則係描述於“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999和“March’s Advanced Organic Chemistry”，第5版，Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York：2001，彼等之全部內容係併入本發明作為參考。
本文使用之簡稱具有化學和生物領域之習知意義。本文所示之化學結構和化學式係依據化學技術領域習知之化學價的標準規則建構。
本文使用之“脂肪族”或“脂肪族基”表示直鏈(即非支鏈)或支鏈之經取代或未經取代的烴鏈或單環烴或雙環烴，該烴鏈係完全飽和或含有一或多個不飽和單元且該單環烴或雙環烴係完全飽和或含有一或多個不飽和單元且非屬芳香族(本文亦稱為“碳環基”、“環脂肪族基”或“環烷基”)，該“脂肪族”或“脂肪族基”具有單一連接點與分子之其餘部分連接。除非另有指明，脂肪族基含有1至6個脂肪族碳原子。於某些實施態樣中，脂肪族基含有1至5個脂肪族碳原子。於某些實施態樣中，脂肪族基含有1至4個脂肪 族碳原子。於某些實施態樣中，脂肪族基含有1至3個脂肪族碳原子，且於其他實施態樣中，脂肪族基含有1至2個脂肪族碳原子。於某些實施態樣中，“環脂肪族基”(或“碳環基”或“環烷基”)係指C3-C7單環烴，該單環烴係完全飽和或含有一或多個不飽和單元且非屬芳香族且該單環烴具有單一連接點與分子之其餘部分連接。適當之脂肪族基包括但不限於直鏈或支鏈之經取代或未經取代的烷基、烯基、炔基及彼等之雜合體，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
本文使用之“橋連雙環基”係指具有至少一個橋連之任何雙環系統，即碳環或雜環且飽和或部分未飽和。IUPAC定義之“橋連”係連接2個橋頭之多個原子的非支鏈或原子或共價鍵，其中“橋頭”係與環系統之3或多個骨架原子(排除氫)鍵結的該環系統之任何骨架原子。於某些實施態樣中，橋連雙環基具有7至12個環員和0至4個獨立選自N、O或S之雜原子。該等橋連雙環基為此技術領域所習知且包括其中橋連基經任何可經取代之碳或氮原子與分子之其餘部分連接的基團。除非另有指明，橋連雙環基係可選擇地經一或多個取代基取代，該等取代基係如脂肪族基所示之取代基。額外或可替代地，橋連雙環基之任何可經取代之氮係可選擇地經取代。
“雜原子”表示O、S、N、P或Si之一或多者(其包括N、S、P或Si之任何氧化形式；任何鹼性氮之季胺化形式；或，雜環之可經取代的氮，例如N(如於3,4-二氫-2H- 吡咯基)、NH(如於吡咯啶基)或NR+(如於N-經取代之吡咯啶基))。
本文使用之“未(不)飽和”表示基團具有一或多個不飽和單元。
本文使用之“二價C1-10(或C1-6等)飽和或未飽和的直鏈或支鏈烴鏈”係指如本文定義之直鏈或支鏈二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
“伸烷基”係指二價烷基。“伸烷基鏈”係聚伸甲基(即-(CH2)n-)，其中n係正整數，較佳地1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈係聚伸甲基，其中一或多個伸甲基氫原子係經取代基替代。適當之取代基包括如下述經取代之脂肪族基的取代基。
“伸烯基”係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈係含有至少一個雙鍵之聚伸甲基，其中一或多個氫原子係經取代基替代。適當之取代基包括如下述經取代之脂肪族基的取代基。
“鹵素”表示F、Cl、Br或I。
單獨使用或作為較大基團(如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)之一部分的“芳基”係指具有全部為5至10個環員之單環和雙環系統，其中該系統之至少一個環係芳香族且其中該系統之每個環含有3至7個環員。“芳基”可與“芳(基/族)環”相互替代地使用。於某些實施態樣中，8至10員雙環芳基係可選擇地經萘環取代。於本發明之某些實施態樣中，“芳基”係指芳香族環系統，其包括但不限於苯 基、聯苯基、萘基、蒽基及類似基團，該等基團可含有一或多個取代基。如本文使用者，該“芳基”之範圍亦包括芳香族環與一或多個非芳香族環稠合之基團，諸如二氫茚基、酞醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及類似基。
單獨使用或作為較大基團(例如“雜芳烷基”或“雜芳烷氧基”)之一部分的“雜芳基”和“雜芳-”係指具有5至10個環原子(較佳地5、6或9個環原子)、具有於環列共有之6、10或14個π電子及具有除了碳原子以外1至5個雜原子之基團。雜芳基包括且未限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基及蝶啶基。本文使用之“雜芳基”和“雜芳-”亦包括其中雜芳香族環與一或多個芳基、環脂肪族基或雜環基稠合之基團，其中該(等)基團或連接點係位於該雜芳香族環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹嗪啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶並[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可呈單環或雙環。“雜芳基”可與“雜芳(基)環”、“雜芳基”或“雜芳香族”相互替換使用，任何該等術語包括可選擇地經取代之環。“雜芳烷基”係指經雜芳基 取代之烷基，其中該烷基和雜芳基部分獨立地係可選擇地經取代。
本文使用之“雜環基”、“雜環基團”及“雜環”可相互替換使用且係指安定之5至7員單環或7至10員雙環雜環部分，該雜環部分係飽和或部分未飽和且具有除了碳原子之外一或多個(較佳地1至4個)如上述定義之雜原子。當於本文中用於指環原子時，該"氮(N)"包括經取代之氮。於含有0至3個選自O、S或N之雜原子的飽和或部分未飽和之環中，該氮之實例可為N(如於3,4-二氫-2H-吡咯基)、NH(如於吡咯啶基)或+NR(如於N-經取代之吡咯啶基)。
雜環可於任何雜原子或碳原子連接懸垂基，該懸垂基產生安定之結構且任何環原子可選擇地經取代。該等飽和或部分未飽和之雜環基的實例包括且未限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二噁茂烷基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、嗎啉基及奎寧環基。該等“雜環基”、“雜環”、“雜環基團”、“雜環部分”及“雜環環”於本文可相互替代使用且亦包括其中雜環與一或多個芳基、雜芳基或環脂肪族環稠合之基團，諸如吲哚啉基、3H-吲哚基、色滿基、啡啶基或四氫喹啉基，其中該基團或連接點係位於該雜環上。雜環基可為單環或雙環。“雜環烷基”係指經雜環基取代之烷基，其中該烷基和雜環基部分各別可選擇地經取代。
本文使用之“部分未飽和”係指包括至少一個雙鍵或三 鍵之環部分。該“部分未飽和”欲包含具有多個不飽和部位之環但不欲包括如本文定義之芳基或雜芳基部分。
本文使用之“天然胺基酸側鏈基(團)”係指天然存在於蛋白質中之20個胺基酸中任一者的側鏈基。該等天然胺基酸包括非極性或疏水性胺基酸：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、色胺酸及脯胺酸。半胱胺酸有時被歸類為非極性或疏水性且於其他情況被歸類為極性。天然胺基酸亦包括極性或親水性胺基酸，諸如酪胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬胺酸(當帶電荷時亦稱為天冬胺酸鹽)、麩胺酸(當帶電荷時亦稱為麩胺酸鹽)、天冬醯胺酸及麩醯胺酸。某些極性或親水性胺基酸可含有帶電荷之側鏈。該等帶電荷之胺基酸包括離胺酸、精胺酸及組胺酸。熟習此技術之人士當能瞭解：保護極性或親水性胺基酸側鏈可使該胺基酸呈非極性。例如，藉由使用羥基保護基，適當地保護酪胺酸羥基可使酪胺酸呈非極性和疏水性。
本文使用之“非天然胺基酸側鏈基(團)”係指不為如上述天然存在於蛋白質中之20個胺基酸所包括之胺基酸的側鏈基(團)。該等胺基酸包括該20個天然存在之胺基酸的任一者之D異構物。非天然胺基酸亦包括高絲胺酸、鳥胺酸、正白胺酸及甲狀腺素。其他非天然胺基酸側鏈係為熟習此技術之人士所習知且包括非天然脂肪族側鏈。其他非天然胺基酸包括經修飾之胺基酸，其包括經N-烷基化、環化、磷酸化、乙醯化、醯胺化、重氮化、標記及類似者之 胺基酸。於某些實施態樣中，非天然胺基酸係D異構物。於某些實施態樣中，非天然胺基酸係L異構物。
如本文描述者，本發明之化合物當被特定時可含有“可選擇地經取代”之部分。通常，“經取代”一詞，無論之前是否存在“可選擇地”一詞，表示所指定之基團的一或多個氫被適當之取代基替代。除非另有指明，“可選擇地經取代”之基團於該基團之每一個可被取代的位置上可含有適當之取代基，且當任何給定之結構的超過1個位置可經超過1個選自特定基團之取代基取代時，於每個位置之取代基可為相同或不同。藉由本發明所能想像之取代基的組合較佳地為能生成安定或化學上可行之化合物者。本文使用之“安定”係指化合物當經彼等之製備、偵測及於某些實施態樣中彼等之回收、純化及供本文揭露之一或多個目的的用途之條件處理時實質上不會被改變。
於“可選擇地經取代”之基團的可經取代之碳原子上的適當單價取代基獨立地為鹵素、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4ORo、-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo、-(CH2)0-4CH(ORo)2、-(CH2)0-4SRo、可經Ro取代之-(CH2)0-4Ph、可經Ro取代之-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph、可經Ro取代之-CH=CHPh、可經Ro取代之-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基、-NO2、-CN、-N3、-(CH2)0-4N(Ro)2、-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro、-N(Ro)C(S)Ro、-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2、-N(Ro)C(S)NRo 2、-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo、-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro、 -N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2、-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo、-(CH2)0-4C(O)Ro、-C(S)Ro、-(CH2)0-4C(O)ORo、-(CH2)0-4C(O)SRo、-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3、-(CH2)0-4OC(O)Ro、-OC(O)(CH2)0-4SRo、-SC(S)SRo、-(CH2)0-4SC(O)Ro、-(CH2)0-4C(O)NRo 2、-C(S)NRo 2、-C(S)SRo、-SC(S)SRo、-(CH2)0-4OC(O)NRo 2、-C(O)N(ORo)Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-C(NORo)Ro、-(CH2)0-4SSRo、-(CH2)0-4S(O)2Ro、-(CH2)0-4S(O)2ORo、-(CH2)0-4OS(O)2Ro、-S(O)2NRo 2、-(CH2)0-4S(O)Ro、-N(Ro)S(O)2NRo 2、-N(Ro)S(O)2Ro、-N(ORo)Ro、-C(NH)NRo 2、-P(O)2Ro、-P(O)Ro 2、-OP(O)Ro 2、-OP(O)(ORo)2、SiRo 3、-(C1-4直鏈或支鏈伸烷基)O-N(Ro)2或-(C1-4直鏈或支鏈伸烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每個Ro可如下述定義般經取代且獨立地為氫、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5至6員雜芳基環)或含有0至4個獨立選自N、O或S之雜原子的5至6員飽和環、部分未飽和環或芳基環，或雖有上述之定義，2個獨立出現之Ro與彼等之插入原子可一起形成含有0至4個獨立選自N、O或S之雜原子的3至12員飽和、部分未飽和或芳基單環或雙環，該等環可如下述定義般經取代。
Ro(或2個獨立出現之Ro與彼等之插入原子所一起形成之環)上適當之單價取代基獨立地為鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(鹵素R˙)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2、-O(鹵素R˙)、-CN、-N3、 -(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、-NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、-C(O)SR˙、-(C1-4直鏈或支鏈伸烷基)C(O)OR˙或-SSR˙，其中每個R˙係未經取代或其中前記之“鹵素”僅經一或多個鹵素取代，且係獨立選自C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或含有0至4個獨立選自N、O或S之雜原子的5至6員飽和環、部分未飽和環或芳基環。Ro之飽和碳原子上的適當二價取代基包括=O和=S。
於“可選擇地經取代”之基團的飽和碳原子上之適當二價取代基包括下述者：=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中R*於每次獨立出現時係選自氫、可如下述定義般經取代之C1-6脂肪族基或含有0至4個獨立選自N、O或S之雜原子的未經取代之5至6員飽和環、部分未飽和環或芳基環。與鄰近“可選擇地經取代”之基團的可經取代的碳原子鍵結之適當二價取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中R*於每次獨立出現時係選自氫、可如下述定義般經取代之C1-6脂肪族基或含有0至4個獨立選自N、O或S之雜原子的未經取代之5至6員飽和環、部分未飽和環或芳基環。
於R*之脂肪族基上的適當取代基包括鹵素、-R˙、-(鹵素R˙)、-OH、-OR˙、-O(鹵素R˙)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR˙、-NH2、-NHR˙、-NR˙ 2或-NO2，其中每個R˙係 未經取代或其中前記“鹵素”係僅經一或多個鹵素取代且獨立地為C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或含有0至4個獨立選自N、O或S之雜原子的5至6員飽和環、部分未飽和環或芳基環。
於“可選擇地經取代”之基團的可經取代之氮上的適當取代基包括-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2或-N(R†)S(O)2R†，其中每個R†獨立地為氫、可如下述定義般經取代之C1-6脂肪族基、未經取代之-OPh或含有0至4個獨立選自N、O或S之雜原子的未經取代之5至6員飽和環、部分未飽和環或芳基環，或雖有上述之定義，2個獨立出現之R†與彼等之插入原子可一起形成含有0至4個獨立選自N、O或S之雜原子的未經取代之3至12員飽和、部分未飽和或芳基單環或雙環。
於R†之脂肪族基上的適當取代基獨立地為鹵素、-R˙、-(鹵素R˙)、-OH、-OR˙、-O(鹵素R˙)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR˙、-NH2、-NHR˙、-NR˙ 2或-NO2，其中每個R˙係未經取代或其中前記“鹵素”係僅經一或多個鹵素取代且獨立地為C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或含有0至4個獨立選自N、O或S之雜原子的5至6員飽和環、部分未飽和環或芳基環。
本文使用之“醫藥上可接受之鹽”係指在正常醫療判斷之範圍內，適合與人和低等動物之組織接觸而無過度毒 性、刺激性、過敏反應及類似者且具有相稱合理之利益/風險比例的鹽。醫藥上可接受之鹽係為此技術領域所習知。例如，S.M.Berge等人於文獻J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19詳細描述醫藥上可接受之鹽，該文獻併入本文作為參考。
於某些實施態樣中，藉由令該鹽與鹼或酸接觸並以慣用之方式分離母化合物以使該化合物之中性型式再生。於某些實施態樣中，該化合物之原型於某些物理性質(諸如於極性溶劑之溶解度)上不同於多種不同之鹽型式。
除非另有說明，本文所示之結構亦指包括該結構之所有異構(例如鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形))型式；例如，對每個非對稱中心之R和S組態、Z和E雙鍵異構物及Z和E構形異構物。因此，本發明之化合物的單一立體化學異構物及鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何(或構形)異構物之混合物係屬本發明之範圍。除非另有說明，本發明之化合物的所有互變異構形式係屬本發明之範圍。此外，除非另有說明，本文所示之結構亦指包括僅不同於存有一或多個同位素富含原子之化合物。例如，具有包括氫經氘或氚替代或碳經富含13C或14C之碳替代之本發明的結構之化合物係屬本發明之範圍。依據本發明，該等化合物係用於例如作為分析工具、生物檢測探針或治療劑。
本文使用之“側氧(基)”表示與碳原子雙鍵鍵結並因而形成羰基之氧。
除非當作為表示未知或混合之立體化學的鍵結，符號 “”表示分子或化學式之化學基團與其餘部分之連接點。
化合物
如上述，於某些實施態樣中，提供式I化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽，其中每個R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6及L，單獨或彼等之組合，係如上述定義和本文記載之類型和次類型所描述者。
如本文使用者，除非另有說明，式I亦包括本文所定義和描述之式I的所有子集(例如式II、III、III-a、IV、V、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VI-c、VI-d、VI-e、VI-f、VII-a、VII-b、VII-c、VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX-a及IX-b)。
應當瞭解的是，式I使用之“O*”係氧原子且本文使用之“*”係指與L基團連接。
於某些實施態樣中，R1和R1a係氫。於某些實施態樣中，R1和R1a係甲基。
於某些實施態樣中，R1和R1a及與彼等連接之碳原子一起形成可選擇地經取代之3至6員螺碳環。於某些實施態樣中，R1和R1a及與彼等連接之碳原子一起形成6員螺碳環。於某些實施態樣中，R1和R1a及與彼等連接之碳原子 一起形成5員螺碳環。於某些實施態樣中，R1和R1a及與彼等連接之碳原子一起形成4員螺碳環。於某些實施態樣中，R1和R1a及與彼等連接之碳原子一起形成3員螺碳環。
於某些實施態樣中，R2係氫。於某些實施態樣中，R2係可選擇地經取代之C1-6脂肪族基。於某些實施態樣中，R2係C1-6脂肪族基。於某些實施態樣中，R2係甲基。於某些實施態樣中，R2係乙基、丙基或異丙基。於某些實施態樣中，R2係甲氧基或乙氧基。
於某些實施態樣中，存在1個R2。於某些實施態樣中，存在2個R2。於某些實施態樣中，存在3個R2。
於某些實施態樣中，R2係可選擇地經取代之3至6員飽和或部分未飽和之單環碳環基。於某些實施態樣中，R2係3至6員飽和單環碳環基。於某些實施態樣中，R2係環丙基。
於某些實施態樣中，R2係鹵素。於某些實施態樣中，R2係氟。
於某些實施態樣中，R2係經鹵素取代之C1-6脂肪族基。於某些實施態樣中，R2係-CH2F2或-CF3。於某些實施態樣中，R2係經氫取代之C1-6脂肪族基。
於某些實施態樣中，R3係氫。於某些實施態樣中，R3係可選擇地經取代之C1-6脂肪族基。於某些實施態樣中，R3係甲基。
於某些實施態樣中，R4係氫。於某些實施態樣中，R4係天然或非天然之胺基酸側鏈基。
於某些實施態樣中，R4係可選擇地經取代之基團，該基團選自C1-6脂肪族基。於某些實施態樣中，R4係甲基、乙基、異丙基、三級丁基、-C(CH3)2OH或-(CH2)2OH。於某些實施態樣中，R4係甲基。於某些實施態樣中，R4係異丙基。於某些實施態樣中，R4係三級丁基。
於某些實施態樣中，R4係-(CH2)mSR、-(CH2)mOH、-(CH2)mF、-(CH2)mC(O)N(R)2或-C(O)OR，其中m係1、2、3、4、5或6。於某些實施態樣中，R4係-(CH2)2SCH3。於某些實施態樣中，R4係-CH2OH。於某些實施態樣中，R4係-CH2C(O)NH2或-(CH2)2C(O)NH2。
於某些實施態樣中，m係0、1、2或3。
於某些實施態樣中，R4係苯基。於某些實施態樣中，R4係可選擇地經-OH取代之苯基。
於某些實施態樣中，R4係可選擇地經取代之3至7員飽和或部分未飽和之單環碳環基。於某些實施態樣中，R4係3至7員飽和或部分未飽和之單環碳環基。於某些實施態樣中，R4係環丙基。於某些實施態樣中，R4係環丁基。於某些實施態樣中，R4係環戊基。
於某些實施態樣中，R4係。於某些實施態樣中， R4係。於某些實施態樣中，R4係。於某些實施態 樣中，R4係。於某些實施態樣中，R4係。於 某些實施態樣中，R4係。
於某些實施態樣中，R4係-(CH2)mR7或-CH(CH3)OCH2R7，其中R7係可選擇地經取代之環，該環選自苯基、8至10員雙環芳基、3至7員飽和或部分未飽和之單環碳環基、具有1至2個選自O、N或S之雜原子的3至7員飽和或部分未飽和之單環雜環基或具有1至4個獨立選自N、O或S之雜原子的5至10員單環或雙環雜芳基。於某些實施態樣中，R4係-CH2R7，其中R7係可選擇地經取代之苯基。於某些實施態樣中，R4係-(CH2)2R7，其中R7係可選擇地經取代之苯基。於某些實施態樣中，R4係-(CH2)3R7，其中R7係可選擇地經取代之苯基。
於某些實施態樣中，R7係可選擇地經取代之環，該環選自可選擇地經取代之基團，該基團選自C1-6脂肪族基、苯基、3至7員飽和或部分未飽和之單環碳環基、具有1至2個選自O、N或S之雜原子的3至7員飽和或部分未飽和之單環雜環基、具有1至4個選自O、N或S之雜原子的5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分未飽和之雙環碳環基、8至10員雙環芳基、具有1至4個選自O、N或S之雜原子的7至10員飽和或部分未飽和之雙環雜環基或具有1至4個選自O、N或S之雜原子的7至10員雙環雜芳基。
於某些實施態樣中，R4係-(CH2)nSR、-(CH2)nOH、-(CH2)nF、-(CH2)nC(O)N(R)2、-C(O)OR、-(CH2)nR7或 -CH(CH3)OCH2R7。
R7係可選擇地經取代之環，該環選自可選擇地經取代之基團，該基團選自C1-6脂肪族基、苯基、3至7員飽和或部分未飽和之單環碳環基、具有1至2個選自O、N或S之雜原子的3至7員飽和或部分未飽和之單環雜環基、具有1至4個選自O、N或S之雜原子的5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分未飽和之雙環碳環基、8至10員雙環芳基、具有1至4個選自O、N或S之雜原子的7至10員飽和或部分未飽和之雙環雜環基或具有1至4個選自O、N或S之雜原子的7至10員雙環雜芳基，且m係選自0、1、2或3。
於某些實施態樣中，R7係可選擇地經取代之C1-6脂肪族基。於某些實施態樣中，R7係異丙基。
於某些實施態樣中，R7係可選擇地經取代之苯基。於某些實施態樣中，R7係經一或多個鹵素取代之苯基。於某些實施態樣中，R7係經1個氟取代之苯基。
於某些實施態樣中，R7係可選擇地經取代之3至7員飽和或部分未飽和之單環碳環基。於某些實施態樣中，R7係具有1至2個選自O、N或S之雜原子的可選擇地經取代之3至7員飽和或部分未飽和之單環雜環基。
於某些實施態樣中，R7係具有1至4個選自O、N或S之雜原子的可選擇地經取代之5至6員雜芳基。於某些實施態樣中，R7係含有1個氮之6員雜芳基。於某些實施態樣中，R7係吡啶基。
於某些實施態樣中，R7係具有1至4個選自O、N或S之 雜原子的可選擇地經取代之7至10員雙環雜芳基。於某些實施態樣中，R7係含有1個選自氮之雜原子的可選擇地經取代之10員雙環雜芳基。
於某些實施態樣中，R3和R4及與R4連接之碳原子和與R3連接之氮原子一起形成可選擇地經取代之3至6員具有0至1個選自O、N或S之額外雜原子的雜環基。於某些實施態樣中，R3和R4及與R4連接之碳原子和與R3連接之氮原子一起形成5員單環雜環。例如，於實施例6-012之化合物中，R3和R4形成含有1個氮之5員單環雜環：
於某些實施態樣中，R5係氫。於某些實施態樣中，R5係可選擇地經取代之C1-6脂肪族基。於某些實施態樣中，R5係甲基。
於某些實施態樣中，R4和R5及與彼等連接之碳原子一起形成具有1至2個選自O、N或S之雜原子的可選擇地經取代之3至6員螺雜環。於某些實施態樣中，R4和R5及與彼等連接之碳原子一起形成含有1個氧之4員螺雜環。例如，於實施例6-224之化合物中，R4和R5形成含有1個氧之4員螺雜環：
於某些實施態樣中，R4和R5及與彼等連接之碳原子一起形成可選擇地經取代之3至6員飽和或部分未飽和之單環螺碳環。於某些實施態樣中，R4和R5及與彼等連接之碳原子一起形成3員飽和或部分未飽和之單環螺碳環。於某些實施態樣中，R4和R5及與彼等連接之碳原子一起形成4員飽和或部分未飽和之單環螺碳環。
於某些實施態樣中，L係共價鍵。於某些實施態樣中，L係可選擇地經取代之二價C1-10飽和或未飽和的直鏈或支鏈烴鏈，其中L之1、2或3個伸烷基單位係可選擇地且獨立地經-O-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S-、-N(R)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-替代。於某些實施態樣中，L係可選擇地經取代之二價C1-10飽和或未飽和直鏈，該直鏈係經一或多個鹵素、-CF3或-OH取代。於某些實施態樣中，L係可選擇地經取代之-CH2-。於某些實施態樣中，L係-CH2-，其中-CH2-係經1或2個甲基取代。於某些實施態樣中，L係-CH2-，其中-CH2-係經2個甲基取代。於某些實施態樣中，L係-CH2-，其中-CH2-係經甲基取代。
於某些實施態樣中，L係可選擇地經取代之-CH2CH2-。於某些實施態樣中，L係經一或多個甲基取代之-CH2CH2-。於某些實施態樣中，L係經甲基取代之 -CH2CH2-。於某些實施態樣中，L係經-OH取代之-CH2CH2-。於某些實施態樣中，L係經鹵素取代之-CH2CH2-。於某些實施態樣中，L係經氟取代之-CH2CH2-。
於某些實施態樣中，L係可選擇地經取代之-CH2CH2CH2-。於某些實施態樣中，L係經-OH取代之-CH2CH2CH2-。於某些實施態樣中，L係經-CH2OH取代之-CH2CH2CH2-。
於某些實施態樣中，L係可選擇地經取代之二價C1-10飽和或未飽和的直鏈或支鏈烴鏈，其中L之1、2或3個伸烷基單位係可選擇地且獨立地經-Cy-替代。於某些實施態樣中，L之1或2個伸烷基單位係獨立地經-Cy-替代，其中-Cy-係具有1至2個選自O、N或S之雜原子的4至7員飽和或部分未飽和之單環伸雜環基。於某些實施態樣中，L係 。於某些實施態樣中，L係。
於某些實施態樣中，L係可選擇地經取代之二價C1-6飽和或未飽和的直鏈或支鏈烴鏈，其中L之1、2或3個伸烷基單位係可選擇地且獨立地經-Cy-、-O-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S-、-N(R)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-替代。
於某些實施態樣中，L係可選擇地經取代之二價C1-5飽和或未飽和的直鏈或支鏈烴鏈，其中L之1、2或3個伸烷基單位係可選擇地且獨立地經-Cy-、-O-、-SO-、-SO2-、 -C(O)-、-C(O)N(R)-、-S-、-N(R)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-替代。
於某些實施態樣中，L係可選擇地經取代之二價C1-4飽和或未飽和的直鏈或支鏈烴鏈，其中L之1或2個伸烷基單位係可選擇地且獨立地經-Cy-、-O-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S-、-N(R)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-替代。
於某些實施態樣中，L係可選擇地經取代之二價C1-3飽和或未飽和的直鏈或支鏈烴鏈，其中L之1或2個伸烷基單位係可選擇地且獨立地經-Cy-、-O-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S-、-N(R)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-替代。
於某些實施態樣中，L係可選擇地經取代之二價C2-6飽和或未飽和的直鏈或支鏈烴鏈，其中L之1、2或3個伸烷基單位係可選擇地且獨立地經-Cy-、-O-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S-、-N(R)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-替代。
於某些實施態樣中，L係可選擇地經取代之二價C2-4飽和或未飽和的直鏈或支鏈烴鏈，其中L之1或2個伸烷基單位係可選擇地且獨立地經-Cy-、-O-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S-、-N(R)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-替代。
於某些實施態樣中，L之1或2個伸烷基單位係經-Cy-替代。於某些實施態樣中，-Cy-選自：
於某些實施態樣中，L選自：
於某些實施態樣中，R6係可選擇地經取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係苯基。於某些實施態樣中，R6係經一或多個基團取代之苯基，該(等)基團選自-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R或-OC(O)N(R)2。於某些實施態樣中，R6係經-CN取代之苯基。於某些實施 態樣中，R6係經-OCF3取代之苯基。
於某些實施態樣中，R6係經-S(O)CH3取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係經-S(O)CH2CH3取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係經-S(O)2CH3取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係經-S(O)2CH2CH3取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係經-S(O)2CH(CH3)2取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係經-S(O)2CH2CH3取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係經-S(O)2NH2取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係經-NHS(O)2CH3取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係經-CH2NH(CH3)取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係經-S(O)2CH3和-CH2N(CH3)2取代之苯基。
於某些實施態樣中，R6係經一或多個鹵素取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係經一或多個氟取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係經一或多個氯取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係經1個氟取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係經1個氯取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係經2個氟取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係經3個氟取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係經-CF3取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係經-CF3和1個氟取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係經1個氟和1個氯取代之苯基。
於某些實施態樣中，R6係經一或多個可選擇地經取代之C1-6脂肪族基取代之苯基。於某些實施態樣中，R6係經一或多個甲基取代之苯基。
於某些實施態樣中，R6係具有1至4個選自O、N或S之雜原子的可選擇地經取代之5至6員雜芳基。於某些實施態樣中，R6係具有1至2個選自O、N或S之雜原子的可選擇地經取代之6員雜芳基。於某些實施態樣中，R6係具有1至2個選自O或N之雜原子的可選擇地經取代之6員雜芳基。於某些實施態樣中，R6係具有1至2個選自N之雜原子的可選擇地經取代之6員雜芳基。於某些實施態樣中，R6係
於某些實施態樣中，R6係可選擇地經取代之吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。於某些實施態樣中，R6係吡啶基。於某些實施態樣中，R6係經-CN或-CF3取代之吡啶基。於某些實施態樣中，R6係經鹵素取代之吡啶基。於某些實施態樣中，R6係經氟取代之吡啶基。於某些實施態樣中，R6係經氟和-CF3取代之吡啶基。於某些實施態樣中，R6係 。於某些實施態樣中，R6係經嗎啉基取代之吡啶 基。於某些實施態樣中，R6係經哌嗪基取代之吡啶基。
於某些實施態樣中，R6係經鹵素取代之嘧啶基。於某些實施態樣中，R6係經氟取代之嘧啶基。於某些實施態樣中，R6係經-CF3取代之嘧啶基。於某些實施態樣中，R6係經-NH2取代之嘧啶基。
於某些實施態樣中，R6係經嗎啉基取代之吡嗪基。於某些實施態樣中，R6係經哌嗪基取代之吡嗪基。於某些實 施態樣中，R6係經取代之吡嗪基。
於某些實施態樣中，R6係具有1至3個選自O、N或S之雜原子的可選擇地經取代之5員雜芳基。於某些實施態樣中，R6係具有2個選自O、N或S之雜原子的可選擇地經取代之5員雜芳基。於某些實施態樣中，R6係可選擇地經取代之噻唑基或咪唑基。
於某些實施態樣中，R6係具有1至4個選自O、N或S之雜原子的可選擇地經取代之7至10員雙環雜芳基。於某些實施態樣中，R6係具有2個選自N之雜原子的可選擇地經取代之10員雙環雜芳基。於某些實施態樣中，R6係具有1個選自N之雜原子的可選擇地經取代之10員雙環雜芳基。於某些實施態樣中，R6係具有1個選自N之雜原子的可選擇地經取代之9員雙環雜芳基。
於某些實施態樣中，R6係具有1至4個選自O、N或S之雜原子的可選擇地經取代之7至10員飽和或部分未飽和之雙環雜環基。於某些實施態樣中，R6係具有1個選自S之雜原子的可選擇地經取代之9員飽和或部分未飽和之雙環雜環基。
於某些實施態樣中，R6係具有1至2個選自O、N或S之雜原子的可選擇地經取代之3至7員飽和或部分未飽和之單環雜環基。於某些實施態樣中，R6係具有1至2個選自O、N或S之雜原子的可選擇地經取代之6員飽和或部分未飽和之單環雜環基。於某些實施態樣中，R6係具有1至2個選自 O或N之雜原子的可選擇地經取代之6員飽和或部分未飽和之單環雜環基。於某些實施態樣中，R6係具有1個氧和1個氮的可選擇地經取代之6員飽和或部分未飽和之單環雜環基。於某些實施態樣中，R6係具有2個氮的可選擇地經取代之6員飽和或部分未飽和之單環雜環基。於某些實施態樣中，R6係可選擇地經取代之嗎啉基。於某些實施態樣中，R6係可選擇地經取代之哌嗪。於某些實施態樣中，R6係經一或多個甲基取代之嗎啉基。於某些實施態樣中，R6係具有1個選自O之雜原子的可選擇地經取代之6員飽和或部分未飽和之單環雜環基。於某些實施態樣中，R6係
於某些實施態樣中，R6係具有2個選自O、N或S之雜原子的可選擇地經取代之5員飽和或部分未飽和之單環雜環基。於某些實施態樣中，R6係具有2個選自O或N之雜原子的可選擇地經取代之5員飽和或部分未飽和之單環雜環基。於某些實施態樣中，R6係可選擇地經取代之噁唑啶基或二噁茂烷基。於某些實施態樣中，R6係經2個甲基取代之二噁茂烷基。
於某些實施態樣中，R6係具有1個選自O、N或S之雜原子的可選擇地經取代之5員飽和或部分未飽和之單環雜環基。於某些實施態樣中，R6係具有1個選自氧之雜原子的可選擇地經取代之5員飽和或部分未飽和之單環雜環基。於某些實施態樣中，R6係具有1個選自氮之雜原子的 可選擇地經取代之5員飽和或部分未飽和之單環雜環基。於某些實施態樣中，R6係可選擇地經取代之吡咯啶基或四氫呋喃基。於某些實施態樣中，R6係吡咯啶基或四氫呋喃基。
於某些實施態樣中，R6係具有1個選自O、N或S之雜原子的可選擇地經取代之4員飽和或部分未飽和之單環雜環基。於某些實施態樣中，R6係具有1個選自氧之雜原子的可選擇地經取代之4員飽和或部分未飽和之單環雜環基。於某些實施態樣中，R6係可選擇地經取代之氧呾基。於某些實施態樣中，R6係氧呾基。
於某些實施態樣中，R6係可選擇地經取代之3至7員飽和或部分未飽和的單環碳環基。於某些實施態樣中，R6係可選擇地經取代之6員飽和或部分未飽和的單環碳環基。於某些實施態樣中，R6係可選擇地經取代之環己基。於某些實施態樣中，R6係環己基。於某些實施態樣中，R6係經一或多個鹵素取代之環己基。於某些實施態樣中，R6係經 2個氟取代之環己基。於某些實施態樣中，R6係。
於某些實施態樣中，R6係可選擇地經取代之5員飽和或部分未飽和的單環碳環基。於某些實施態樣中，R6係可選擇地經取代之環戊基。於某些實施態樣中，R6係環戊基。
於某些實施態樣中，R6係可選擇地經取代之4員飽和或部分未飽和的單環碳環基。於某些實施態樣中，R6係可 選擇地經取代之環丁基。於某些實施態樣中，R6係環丁基。
於某些實施態樣中，R6係-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2R或-OC(O)N(R)2。於某些實施態樣中，R6係-OH。於某些實施態樣中，R6係-CN。於某些實施態樣中，R6係-OCF3。於某些實施態樣中，R6係-SOCH3。於某些實施態樣中，R6係-S(O)CH2CH3。於某些實施態樣中，R6係-S(O)2CH3。於某些實施態樣中，R6係-S(O)2CH2CH3。於某些實施態樣中，R6係-S(O)2CH(CH3)2。於某些實施態樣中，R6係-S(O)2NH2。於某些實施態樣中，R6係-NHS(O)2CH3。於某些實施態樣中，R6係-CH2NH(CH3)。
於某些實施態樣中，R6係鹵素。於某些實施態樣中，R6係氟。於某些實施態樣中，R6係氯。
於某些實施態樣中，R6係氫。
於某些實施態樣中，R6係選自下列可選擇地經取代之基團：
於某些實施態樣中，R6係經一或多個基團取代，該(等)基團選自-鹵素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2R、-OC(O)N(R)2或可選擇地經鹵素取代之C1-6脂肪族基。於某些實施態樣中，R6係經一或多個基團取代，該(等)基團選自甲基、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)CH3、-CF3、-CN、-OCF3、-S(O)2CH3或-NHS(O)2CH3。
於某些實施態樣中，R6係可選擇地經取代之C1-6脂肪族基。於某些實施態樣中，R6係C1-6脂肪族基。
於某些實施態樣中，R6係-CF3。
於某些實施態樣中，R6選自：
於某些實施態樣中，L係共價鍵且R6係氫。
於某些實施態樣中，L係共價鍵且R6係苯基。於某些實施態樣中，L係-CH2-且R6係苯基。於某些實施態樣中，L係-CH2(CH3)-且R6係苯基。
於某些實施態樣中，L係-CH2-且R6係經一個氟取代之苯基。於某些實施態樣中，L係-CH2-且R6係經2個氟取代 之苯基。於某些實施態樣中，L係-CH2-且R6係。 於某些實施態樣中，L係-CH2-且R6係。於某些實施 態樣中，L係共價鍵且R6係環己基。於某些實施態樣中，L係共價鍵且R6係環戊基。於某些實施態樣中，L係共價鍵且R6係環丁基。於某些實施態樣中，L係共價鍵且R6係
於某些實施態樣中，L係共價鍵且R6係四氫哌喃基。於某些實施態樣中，L係共價鍵且R6係四氫呋喃基。於某些實施態樣中，L係共價鍵且R6係氧呾基。
於某些實施態樣中，本發明提供式II化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽，其中每個R2、R4、R5、R6及L，單獨或彼等之組合，係如上述定義和本文記載之類型和次類型所描述者。
於某些實施態樣中，本發明提供式III化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽，其中每個R4、R5、R6及L，單獨或彼等之組合，係如上述定義和本文記載之類型和次類型所描述者。
於某些實施態樣中，本發明提供式III-a化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽，其中每個R4、R5、R6及L，單獨或彼等之組合，係如上述定義和本文記載之類型和次類型所描述者。於式III-a化合物之某些實施態樣中， L係共價鍵且R6係、、、或
於某些實施態樣中，本發明提供式IV化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽，其中每個R1、R1a、Rb、Rb1、Ra、R4、R5及R6，單獨或彼等之組合，係如上述定義和本文記載之類型和次類型所描述者。於某些實施態樣中，每個Ra獨立地為-氫、-鹵素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2R或-OC(O)N(R)2。於某些實施態樣中，每個Ra獨立地為氫、甲基、-F、-Cl、-CF3、-CN、-OCF3或-S(O)2CH3。於某些實施態樣中，Ra獨立地為氟或氯。
於某些實施態樣中，Rb和Rb1係氫。於某些實施態樣中，Rb和Rb1係甲基。於某些實施態樣中，Rb係甲基且Rb1係氫。於式IV化合物之某些實施態樣中，R6係氟且1個Ra係氟。於式IV化合物之某些實施態樣中，R6係氟且2個Ra係氟。
於某些實施態樣中，本發明提供式V化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽，其中每個Rb、Rb1、Ra及R6，單獨或彼等之組合，係如上述定義和本文記載之類型和次類型所描述者。於式V化合物之某些實施態樣中，R6係-S(O)2CH3且Ra係-CH2N(CH3)2。
於某些實施態樣中，本發明提供式V-a和V-b化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽，其中每個Ra和R6，單獨或彼等之組合，係如上述定義和本文記載之類型和次類型所描述者。
於某些實施態樣中，本發明提供式VI-a、VI-b、VI-c、VI-d、VI-e或VI-f化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽，其中每個n、Ra及R6，單獨或彼等之組合，係如上述定義和本文記載之類型和次類型所描述者。於式VI-a-f化合物之某些實施態樣中，n係1、2及3。於式VI-a-f化合物之某些實施態樣中，R6係-F、-CF3、-CN、-N(CH3)2、-NH(CH3)或-NH2且Ra係氫。於式VI-a-f化合物之某些實施態樣中，R6係氫且Ra係氫。
於某些實施態樣中，本發明提供式VII-a、VII-b或VII-c化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽，其中每個n、Ra及R6，單獨或彼等之組合，係如上述定義和本文記載之類型和次類型所描述者。於式VII-a-c化合物之某些實施態樣中，n係0、1、2及3。
於某些實施態樣中，本發明提供式VIII-a、VIII-b或VIII-c化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽，其中每個R2、R6及L，單獨或彼等之組合，係如上述定義和本文記載之類型和次類型所描述者。
於某些實施態樣中，本發明提供式IX-a或IX-b化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R係氫或甲基且L係如上述定義和本文記載之類型和次類型所描述者。於某些實施態樣中，本發明提供式IX-a或IX-b化合物且L選自：
提供本發明之化合物的一般方法
藉由一般習知之合成方法的適當組合可合成本發明之化合物。對於熟習相關技術之人士，用於合成本發明之化合物的技術係顯而易見且易於取得者。提供下述之討論以 說明用於合成本發明之化合物的某些可取得之不同方法。然而，該討論非欲界定用於製備本發明之化合物的反應或反應順序之範圍。
於某些實施態樣中，通常依據下述之反應圖A製備本發明之化合物：
其中每個R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6及L係如上述定義和本文記載之類型和次類型所描述者，且PG和LG係說明如下。
反應圖A中，基團“LG”係適當之離去基，即受親核性置換之基團。“適當之離去基”係可輕易地被所欲進入之化學基團(諸如胺)置換的化學基團。適當之離去基係為此技術領域所習知，參閱例如文獻"Advanced Organic Chemistry",Jerry March,5th Ed.,pp.351-357,John Wiley and Sons,N.Y.。該等離去基包括但不限於鹵素、烷氧基、磺醯氧基、可選擇地經取代之烷基磺醯氧基、可選擇 地經取代之烯基磺醯氧基、可選擇地經取代之芳基磺醯氧基、醯基及重氮鎓。適當之離去基的實例包括氯、碘、溴、氟、乙醯氧基、甲氧基、甲烷磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、硝基苯基磺醯氧基及溴苯基磺醯氧基。
反應圖A中，基團“PG”係如上述定義和本文描述之適當保護基。熟習此技術之人士應當熟習各種不同之保護基和可使用之保護基策略。適當之羥基和胺基保護基係為此技術領域所習知且包括文獻Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999所詳細描述者，該文獻之全部內容係併入本文作為參考。
於步驟S-1，於適當之條件下令胺基酸A與化合物B偶合以生成化合物C。於某些實施態樣中，步驟S-1使用適當之鹼。該適當之鹼和適當之條件係為此技術所習知且可依所選擇之LG而變化。於某些實施態樣中，適當之鹼係無機鹼。於某些實施態樣中，適當之鹼係K2CO3。
熟習此技術之人士當能瞭解：可使用化合物B之多種不同的適當離去基LG以促進步驟S-1所描述之反應且本發明包括所有該等適當之離去基。於某些實施態樣中，LG係鹵素。於某些實施態樣中，LG係氯。於某些實施態樣中，LG係三氯乙醯亞胺酸酯。
步驟S-1可選擇地使用適當之溶劑。該適當之溶劑包括例如極性非質子溶劑(即THF、DMF、二噁烷、乙腈及彼 等之組合)。
於步驟S-2，於如上述Greene and Wuts文獻所描述之適當條件下令化合物C去保護以生成胺D。該適當條件係為此技術所習知且可依所選擇之保護基而變化。於某些實施態樣中，PG係Boc基團且適當條件包含適當酸。於某些實施態樣中，適當酸係無機酸或Lewis氏酸。於某些實施態樣中，該酸係HCl。
於步驟S-3，令胺D於適當條件下與羧酸E偶合以生成式I化合物。步驟S-3可使用肽偶合反應劑。於某些實施態樣中，肽偶合反應劑選自FDPP、PFPOH、BOP-Cl、EDC、EDCA、DCC、DIC、HOBt、HOAt、HBTU、HATU、HCTU、TBTU、PyBOP或彼等之組合。於某些實施態樣中，適當條件包含於熟習此技術之人士所熟習的鹼之存在下及於適當之溶劑中選自EDCI/HOBt、PyBOP、HATU或BEM之適當偶合反應劑(參閱文獻Carpino,L.A.,J.Am.Chem.Soc.1993,115,4397；Carpino,L.A.,El-Faham,A.,J.Am.Chem.Soc.1995,117,5401；Li,P.,Xu,J.,C.J.Pept.Res.2001,58,129)。於某些實施態樣中，適當鹼係胺鹼。於某些實施態樣中，該胺鹼係DIPEA。於某些實施態樣中，用於步驟S-3之適當溶劑包括例如極性非質子溶劑(即THF、DMF、二噁烷、乙腈及彼等之組合)。
有用之中間產物(諸如羧酸E)的例示性合成係示於反應圖B。額外之合成係示於接續之實施例。
於步驟S-4，酸F於適當條件下經酯化以生成酯G，其中Re係生成羧酸酯之適當基團。於某些實施態樣中，Re係C1-6脂肪族基。用於酸F之酯化反應的適當反應劑包括醇。步驟S-4可使用適當酸。於某些實施態樣中，適當酸係無機酸或Lewis氏酸。於某些實施態樣中，該酸係H2SO4。
於步驟S-5，酯G進行甲醯化以生成柳醛H。酚之鄰位甲醯化的適當條件係為此技術所習知。於某些實施態樣中，適當條件包含MgCl2、胺鹼及聚甲醛。於某些實施態樣中，胺鹼係Et3N。步驟S-5可選擇地使用適當溶劑。用於步驟S-5之適當溶劑包括極性非質子溶劑(即THF、甲基-THF、二噁烷、乙腈及彼等之組合)。
於步驟S-6，令柳醛H經反應以生成化合物J。於某些實施態樣中，XJ係-OTf。用於導入三氟甲烷磺酸酯基之適當條件係為此技術所習知。於某些實施態樣中，步驟S-6包括鹼。於某些實施態樣中，該鹼係胺鹼。於某些實施態樣中，胺鹼係吡啶、DMAP或彼等之組合。
於步驟S-7，令化合物J於適當條件下經硼化以生成硼 酸酯K。三氟甲烷磺酸酯之硼化的適當條件係為此技術所習知。於某些實施態樣中，適當條件包含雙(1,1,2,2-四甲基-乙-1,2-二醇)二硼、鹼及鈀觸媒。於某些實施態樣中，鹼係乙酸鉀。於某些實施態樣中，鈀觸媒係[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)。步驟S-7可選擇地使用適當之溶劑。用於步驟S-7的適當之溶劑包括非質子溶劑(即THF、甲基-THF、二噁烷、乙腈、甲苯及彼等之組合)。
當能瞭解的是，非三氟甲烷磺酸酯之其他基團係適合化合物J和硼化化學。例如，化合物J可含有非-OTf基團之鹵素(例如氯、溴或碘)。自化合物H或其他前驅物導入該鹵素基團之適當條件和隨後硼化反應之條件係為此技術所習知。參閱例如WO 2015013318 A1和隨後之實施例。
於步驟S-8，令硼酸酯K於適當條件下經環化以生成氧硼環戊烷L。於某些實施態樣中，適當條件包括還原劑。適當還原劑包括金屬氫化物，例如氫硼化物。於某些實施態樣中，還原劑係氫硼化鈉。於該還原反應後，步驟S-8可選擇地使用適當酸。於某些實施態樣中，適當酸係無機酸或Lewis氏酸。於某些實施態樣中，該酸係HCl。步驟S-8可選擇地使用適當溶劑。用於步驟S-8之適當溶劑包括作為非限制性實例之THF、二噁烷、甲醇、乙醇及彼等之組合。
於步驟S-9，令氧硼環戊烷L經水解以生成羧酸E。酯水解之適當條件係為此技術所習知且包括酯與水之鹼催化或酸催化的反應。適當之鹼包括鹼金屬氫氧化物。於某些 實施態樣中，適當之鹼係NaOH。於某些實施態樣中，步驟S-9包含NaOH水溶液。
於某些實施態樣中，在依序分離每個步驟所製備之每個中間產物後，可進行每個上述合成步驟。可替代地，上述反應圖A和B所示之每一個步驟S-1、S-2、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8及S-9可以未分離一或多個中間產物之方式實施。再者，熟習此技術之人士當能瞭解：可實施額外之步驟以完成特定之保護基及/或去保護策略。
於某些實施態樣中，可實施上述合成之所有步驟以製備所欲之終產物。於其他實施態樣中，可實施2、3、4、5或超過5個依序步驟以製備中間產物或所欲之終產物。
熟習此技術之人士當能瞭解：反應圖A和B所示之某些起始物可方便地以其他起始物或反應劑替換以生成額外之式I化合物。該替換可以慣用之實驗實施。例如，胺D與羧酸E之偶合產物的醯胺氮可經修飾以提供非為氫之R3基團。此外，經由格任亞(Grignard)化學於中間產物醛之R1位置可導入烷基。亦可實施酮之隨後氧化和隨後類似地導入R1a基團。
使用方法
於某些實施態樣中，本發明之化合物可用於醫療。於某些實施態樣中，本發明之化合物可用於治療寄生蟲感染。“寄生蟲感染”包括涉及寄生蟲之疾病或病症。於某些實施態樣中，“寄生蟲感染”包括涉及寄生蟲之疾病或病 症，該寄生蟲係諸如克氏錐蟲、剛果錐蟲、活潑錐蟲及伊凡氏錐蟲。
於某些實施態樣中，本發明之化合物可用於作為抗錐蟲之治療劑。於某些實施態樣中，可藉由本發明之化合物處理的寄生蟲係克氏錐蟲、剛果錐蟲、活潑錐蟲及伊凡氏錐蟲。
本文使用之“個體”係指施予醫藥組成物之哺乳動物。例示性個體包括人及獸醫和實驗動物，諸如馬、豬、牛、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及水生哺乳動物。
於某些實施態樣中，本發明提供一種治療個體之剛果錐蟲媒介的疾病或病症之方法，其包含施予個體所提供之化合物。於某些實施態樣中，該疾病係錐蟲病。於某些實施態樣中，該疾病係非洲動物錐蟲病(AAT)。
於某些實施態樣中，本發明提供一種治療個體之活潑錐蟲媒介的疾病或病症之方法，其包含施予個體所提供之化合物。於某些實施態樣中，該疾病係錐蟲病。於某些實施態樣中，該疾病係非洲動物錐蟲病(AAT)。
於某些實施態樣中，本發明提供一種治療AAT之方法，其包含施予所提供之化合物給罹患AAT之個體。於某些實施態樣中，該罹患AAT之個體係哺乳動物。於某些實施態樣中，該罹患AAT之個體係牛種。於某些實施態樣中，該罹患AAT之個體係牛。
於某些實施態樣中，本發明提供一種治療個體之克氏錐蟲媒介的疾病或病症之方法，其包含施予個體所提供之 化合物。於某些實施態樣中，該疾病係查加斯症。於某些實施態樣中，本發明提供一種治療查加斯症之方法，其包含施予所提供之化合物給罹患查加斯症之個體。於某些實施態樣中，該罹患查加斯症之個體係哺乳動物。於某些實施態樣中，該罹患查加斯症之個體係人。於某些實施態樣中，該罹患查加斯症之個體係狗。
於某些實施態樣中，該化合物對抗寄生蟲之半最大抑制濃度(IC50)係低於1uM。於某些實施態樣中，該化合物對抗寄生蟲之IC50係低於500nM。於某些實施態樣中，該化合物對抗寄生蟲之IC50係低於100nM。於某些實施態樣中，該化合物對抗寄生蟲之IC50係低於10nM。於某些實施態樣中，該化合物對抗寄生蟲之IC50係低於1nM。於某些實施態樣中，該化合物對抗寄生蟲之IC50係低於0.1nM。於某些實施態樣中，該化合物對抗寄生蟲之IC50係低於0.01nM。於某些實施態樣中，該化合物對抗寄生蟲之IC50係低於0.001nM。於某些實施態樣中，該化合物對抗寄生蟲之IC50係自0.01nM至1uM。於某些實施態樣中，該化合物對抗寄生蟲之IC50係自0.01nM至10uM。於某些實施態樣中，該化合物對抗寄生蟲之IC50係自1.0nM至10uM。於某些實施態樣中，該化合物對抗寄生蟲之IC50係自0.1nM至1uM。於某些實施態樣中，該化合物對抗寄生蟲之IC50係自0.1nM至100nM。於某些實施態樣中，該化合物對抗寄生蟲之IC50係自0.1nM至10nM。
本文使用之“治療”(亦稱“處置”或“處理”)係指藥物(例 如醫藥組成物)之任何施予，其中對特定疾病、病症及/或症狀之一或多種徵候、特徵及/或病因，該藥物能部分地或完全地緩和、改善、減輕、抑制、遲延發生、降低嚴重性及/或減少發生。可施予該治療給未顯現相關疾病、病症及/或症狀之徵狀的個體及/或僅顯現該相關疾病、病症及/或症狀之早期徵狀的個體。可替代地或另外，可施予該治療給已顯現相關疾病、病症及/或症狀之一或多種確認徵狀的個體。於某些實施態樣中，可施予該治療給已被診斷罹患相關疾病、病症及/或症狀之徵狀的個體。於某些實施態樣中，可施予該治療給已知顯現統計上與相關疾病、病症及/或症狀之發展的增加風險有關之一或多種易感因子的個體。
超過40年前業已獲准之可用於治療查加斯症的2種藥物(即苄硝唑(benznidazole)和硝呋莫司(nifurtimox))需要長治療期間(60至90天)，具有嚴重之安全性顧慮(20%至30%副作用導致治療中斷)，於治療慢性感染和查加斯症心肌病上顯現不同之功效，懷孕期間禁用且顯現相關之抗藥性。於某些實施態樣中，所提供之方法係用於治療先前經治療寄生蟲感染之個體。於某些實施態樣中，所提供之方法係用於治療先前經苄硝唑及/或硝呋莫司治療之個體。於某些實施態樣中，所提供之方法係用於治療經苄硝唑及/或硝呋莫司治療而難以治療之寄生蟲感染。
醫藥組成物
於另一方面，本發明提供一種醫藥組成物，其包含式I化合物或式I化合物與醫藥上可接受之賦形劑(例如載劑)之組合。
該醫藥組成物包括所揭露之抑制劑的光學異構物、非鏡像異構物或醫藥上可接受之鹽。該醫藥組成物所包括之式I化合物可與如上述之載劑部分共價連接。可替代地，該醫藥組成物所包括之式I化合物不與載劑部分共價連接。
本文使用之“醫藥上可接受之載劑”係指醫藥賦形劑，例如不會有害地與活性劑反應且適合經腸或非經腸施予之醫藥上且生理上可接受之有機或無機載體材料。適當的醫藥上可接受之載劑包括水、鹽溶液(諸如林格(Ringer)氏溶液)、醇、油、明膠、碳水化合物(諸如乳糖、直鏈澱粉或澱粉)、脂肪酸酯、羥甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶。該等製劑可經無菌處理且如需要可與輔助劑混合，該輔助劑係諸如不會有害地與本發明之化合物反應的潤滑劑、保存劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳香材料及類似者。
本發明之化合物可經單獨施予或共同施予給個體。共同施予表示包括同時或依序施予各別或組合(超過1種)之化合物。當需要時，該等製劑亦可與其他活性劑(例如減少代謝性降解之藥劑)組合。
組合物
本發明之化合物亦可與其他治療劑組合。因此，於另一方面，本發明提供之組合包含本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽和至少一種其他治療劑。於一例示性實施態樣中，該其他治療劑係本發明之化合物。於一例示性實施態樣中，該其他治療劑包括硼原子。
當本發明之化合物係與對抗相同疾病狀態具有活性之第二治療劑組合時，該等化合物之每一者的劑量可與彼等每一者當單獨使用時之劑量不同。熟習此技術之人士當能輕易地瞭解適當劑量。亦當能瞭解的是，用於治療所需的本發明之化合物的劑量將會依欲治療之症狀的本性及病患之年齡和條件而有所變化且最終將會取決於在場醫師或獸醫之決定。
調製劑
本發明之化合物可以多種不同之口服、非經腸及局部劑型的方式製備和施予。因此，本發明之化合物可藉由注射(例如靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、十二指腸內或腹膜內)施予。本發明之化合物亦可藉由吸入(例如鼻內)施予。此外，本發明之化合物可經皮施予。可預見的是，可使用多重投藥途徑(例如肌肉內、口服、經皮等)以施予本發明之化合物。於是，本發明亦提供醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載劑或賦形劑及本發明之一或多種化合物。
為自本發明之化合物製備醫藥組成物，醫藥上可接受 之載劑可為固體或液體。固體型式製劑包括粉末、錠劑、丸、膠囊、扁膠囊製劑、栓劑及可分散之粒子。固體載劑可為一或多種物質，該等物質亦可作為稀釋劑、芳香劑、結合劑、保存劑、錠劑崩解劑或封裝材料。
於粉末中，該載劑係微細分開之固體，該微細分開之固體係與該微細分開之活性成分混合。於錠劑中，該活性成分係與適當比例之具有必要結合性的載劑混合且經壓製成所欲之形狀和大小。
該粉末和錠劑較佳地含有5%至70%之該活性化合物。適當之載劑係碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔蠟、可可脂及類似者。該“製劑”表示包括該活性化合物與作為提供膠囊的載劑之封裝材料的調製劑，其中該活性成分與或不與其他載劑係被該載劑包圍，因此該載劑係與該活性成分組合。同樣地，包括扁膠囊製劑和喉片。錠劑、粉末、膠囊、丸、扁膠囊製劑及喉片可作為適用於口服投藥之固體劑型。
為製備栓劑，首先熔融低熔蠟(諸如脂肪酸甘油酯之混合物)或可可脂並藉由諸如攪拌使活性成分均質地分散於其中。隨後將熔融均質混合物倒入慣用大小之模具，經冷卻並因此固化。
液體型式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液，例如水或水/丙二醇溶液。對於非經腸注射，液體製劑可於聚乙二醇水溶液中經調製成溶液。
當需要非經腸施予或非經腸施予係所欲時，本發明之化合物的特別適合之混合物係可注射之無菌溶液，較佳地油溶性或水溶性溶液及懸浮液、乳化液或移植物，彼等包括栓劑。於某些實施態樣中，將選擇用於非經腸投藥之適當載劑以用於人體投藥。於某些實施態樣中，將選擇用於非經腸投藥之適當載劑以用於獸醫投藥。特定地，用於非經腸投藥之載劑包括葡萄糖水溶液、鹽水、純水、乙醇、甘油、環亞甲基甘油醚、聚乙二醇、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯嵌段聚合物、吡咯啶、N-甲基吡咯啶酮及類似者。安瓿係慣用之單位劑量。本發明之化合物亦可併入脂質體或經由透皮泵或貼片施予。適用於本發明之醫藥混合物包括例如文獻Pharmaceutical Sciences(第17版，Mack Pub.Co.,Easton,PA)和WO 96/05309所描述者，該等文獻之教示係併入本文作為參考。
藉由溶解活性成分於水中並加入所欲之適當著色劑、香料、安定劑及增稠劑，可製備適用於口服之水溶液。藉由分散微細分開之活性成分於黏稠材料(諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他習知之懸浮劑)的水溶液中，可製備適用於口服之水溶性懸浮液。
亦包括固體型式製劑，該固體型式製劑於使用前可即時被轉化為用於口服施予之液體型式製劑。該等液體型式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。該等製劑可含有除了活性成分以外之著色劑、香料、安定劑、緩衝劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、溶解劑及類似者。
醫藥製劑較佳地呈單位劑型。於該劑型中，該製劑被次分開為含有適當量之活性成分的單位劑量。該單位劑型可為包裝製劑，該包裝含有多個分開量之製劑，諸如於小瓶或安瓿中的小包錠劑、膠囊及粉末。該單位劑型亦可為膠囊、錠劑、扁膠囊製劑或喉片本身或亦可為適當數量之任何該等劑型的包裝型式。
依據特定施予和活性成分之功效，單位劑量製劑內活性成分的量可於0.1mg至10000mg，較典型地1.0mg至1000mg且最典型地10mg至500mg之範圍內加以變化或調整。如所欲地，該組成物亦可含有其他可相容之治療劑。
某些化合物可能具有有限之水溶解性並因此於組成物中可能需要界面活性劑或其他適當之共溶劑。該等共溶劑包括聚山梨醇酯20、60及80；商品Pluronic F-68、F-84及P-103；環糊精；及，聚乙二醇35蓖麻油。該等共溶劑之典型使用量係介於約0.01重量%至約2重量%。
黏度大於簡單水溶液之黏度可能是所欲的，藉以減少分配調製劑之變化性、降低懸浮液或乳化液調製劑之成分的物理性分離及/或另一方面改善該調製劑。黏度建構劑包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、硫酸軟骨素和彼之鹽類、玻尿酸和彼之鹽類及上述之組合。該等黏度建構劑之典型使用量係介於約0.01重量%至約2重量%。
本發明之組成物可另外包括能提供持續釋出及/或舒 適之成分。該等成分包括高分子量之陰離子性黏膜模擬聚合物、凝膠多糖類及微細分開之藥物載劑受質。該等成分係更詳盡地描述於美國專利號4,911,920、5,403,841、5,212,162及4,861,760。考量所有目的，該等專利之全部內容係併入本文作為參考。
為施予非人之動物，可將含有治療性化合物之組成物加入至動物飼料或飲用水中。亦為方便的是調製動物飼料或飲用水產品，使得該動物於飲食中攝取適當量之該化合物。更為方便的是使組成物內之化合物成為預混料以利添加至飼料或飲用水中。該組成物亦可被調製成用於人體之食物或飲料補充劑。
有效劑量
本發明提供之醫藥組成物包括組成物，其包含治療有效量(即達成所欲目的之有效量)之活性成分。對某一特定施予之真正有效量將取決於特別是被治療之症狀。例如，當於針對寄生蟲感染之方法經施予時，該組成物將含有能達成所欲之結果的有效量之活性成分。
施予化合物之劑量和頻率(單一或多重劑量)可依據多種不同之因素而加以變化，該等因素包括投藥途徑、接受者之大小、年齡、性別、健康、體重、體重指數及飲食、欲治療之疾病的本性和徵候狀態、其他疾病或其他健康相關問題之存在、現行治療之類型及源自任何疾病或治療處置之併發症。其他治療處置或治療劑可與本發明之方法和 化合物併用。
對於本發明之任何化合物，治療有效量起初可由細胞培養檢測測定。標的濃度將是活性化合物能如使用例如本文描述之方法所測定的殺死寄生蟲及/或控制寄生蟲之生長或繁殖的濃度。
用於人體之治療有效量可由動物模式決定。例如，可調製用於人體之劑量以達到業已經發現於動物體有效之濃度。藉由監測激酶抑制作用並如上述般向上或向下調整劑量，可調整用於人體之劑量。用於動物(例如牛)之治療有效量可由動物模式(例如小鼠模式)決定。
取決於病患之需求和所使用之化合物，劑量可加以變化。於本發明中，施予病患之劑量應足夠於該病患體內達到有益之治療反應達一段時間。該劑量之大小亦將藉由任何不利之副作用的存在、本性及程度決定。通常，治療起始於使用低於化合物之最適劑量的較少劑量。隨後，藉由少量增加之方式以增加劑量直至達到於治療情況下的最佳效果。於某些實施態樣中，該劑量範圍係0.001%至10% w/v。於某些實施態樣中，該劑量範圍係0.1%至5% w/v。
可分別調整劑量和間隔以提供對欲治療之特定臨床適應症有效的施予化合物之濃度。該濃度將提供與個體之疾病狀態的嚴重性相稱之治療處置。
下述實施例將說明本發明之某些實施態樣而非限制本 發明之範圍。
當能瞭解的是，當實施例藉由記載“實施例I-XX”描述另一實施例時，該記載係指各別化合物6-XX之合成或該合成之相關部分。
實施例A-1：製備酸-04
對化合物1(1.65kg,10.8莫耳)之EtOH(6.50升)溶液加入濃H2SO4(326g,3.25莫耳)。令反應混合物經加熱至105℃達24小時。TLC顯示化合物1完全耗盡。令混合物經冷卻至15℃並經濃縮以生成粗產物。將殘餘物倒入至2M NaHCO3水溶液(3升)並令固體經過濾。令濾液經濃縮以生成呈褐色固體之化合物2(1.75kg,90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.11(t,J=7.9Hz,1H),6.94(d,J=7.9Hz,1H),4.58(br s,1H),4.37(q,J=7.4Hz,2H),2.46(s,3H),1.40(t,J=7.1Hz,3H)。
對化合物2(800g,4.44莫耳)之THF(6.50升)溶液加入MgCl2(634g,6.66莫耳，273ml)、TEA(1.80kg,17.8莫耳)及(HCHO)n(600g,6.66莫耳)。令混合物立即經加熱至90℃達14小時。TLC顯示化合物2完全耗盡。令反應混合 物經冷卻至15℃，加入冰水(3升)且緩慢加入12M HCl(1.5升)。令該混合物經攪拌半小時並隨後經EtOAc(2升)萃取。令結合之有機層經飽和NaHCO3溶液沖洗至中性，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和減壓下濃縮以生成呈褐色油之化合物3(880g，粗產物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.40(s,1H),9.93(s,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),4.40(q,J=7.4Hz,2H),2.44(s,3H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)。
對化合物3(900g,4.32莫耳)之DCM(7.56升)溶液分別加入吡啶(1.02kg,12.9莫耳)和DMAP(27g,221毫莫耳)。令混合物經冷卻至0℃並逐滴加入Tf2O(1.60kg,5.66莫耳)。令反應混合物經溫熱至15℃並經攪拌1小時。TLC顯示化合物3完全耗盡。令混合物經水(7.65升)驟冷並隨後經DCM(2×7.65升)萃取。令結合之有機層經水(2升)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成呈淡黃色油之化合物4(685g,47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)10.27(s,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),4.43(q,J=7.0Hz,2H),2.64(s,3H),1.43(t,J=7.3Hz,3H)。
對化合物4(1.00kg,2.94莫耳)、雙(1,1,2,2-四甲基-乙-1,2-二醇)二硼(1.12kg,4.41莫耳)及KOAc(573g,5.84莫耳)之1,4-二噁烷(6.50升)溶液加入Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(150g,184毫莫耳)。令混合物於85℃和氮氣下經加熱15小時。TLC顯示化合物4完全耗盡。令混合物經冷卻至15℃並經 過濾和濃縮以生成粗產物。令殘餘物經管柱層析(SiO2；石油醚/乙酸乙酯=40/1至4：1)純化以生成呈黃色油之化合物5(942g，粗產物)。
對化合物5(1.20kg,3.77莫耳)之MeOH(300ml)和THF(6.00升)溶液於0℃下分批加入NaBH4(80g,2.11莫耳)。隨後令反應混合物於15℃下經攪拌1小時。HPLC顯示化合物5完全耗盡。令反應溶液經2M HCl調整至pH 4並隨後於真空下除去有機層。令混合物經過濾。令濾餅經石油醚(5升)沖洗並經真空乾燥以生成呈白色固體之化合物6(665g,80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.18(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),5.00(s,2H),4.30(q,J=7.0Hz,2H),2.68(s,3H),1.33(t,J=7.0Hz,3H)。
對化合物6(867g,3.94莫耳)於H2O(5.00升)之混合物一批次加入NaOH(394g,9.85莫耳)。令溶液於40℃下經加熱3小時。HPLC顯示化合物6完全耗盡。令該批次與其他批次一起經處理並經2M HCl酸化至pH 2。令固體經過濾並經水(10升)沖洗。令濾餅經乾燥以生成呈白色固體之酸-04(2.00kg,87%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.13(br s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),4.98(s,2H),2.68(s,3H)。
實施例A-2：製備酸-05
對化合物1(100g,465毫莫耳)之MeOH(1升)溶液加入濃H2SO4(20ml)。令溶液於80℃下經加熱16小時。減壓下除去溶劑並令殘餘物緩慢倒入水(100ml)中。令水層經EtOAc(3×200ml)萃取。令結合之有機層經NaHCO3水溶液和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經減壓下濃縮以生成呈黃色油之粗化合物2(102g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.18(d,J=1.2Hz,1H),7.85(d,J=6.0,1.76Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),3.90(s,3H),2.44(s,3H)。
於-10℃和氮氣下對LiTMP(35.46g,251毫莫耳)之無水THF(200ml)溶液逐滴加入n-BuLi(2.5M,100ml,251毫莫耳)。經冷卻至-60℃後，於氮氣下逐滴加入化合物2(50.0g,218毫莫耳)之無水THF(50ml)溶液並令反應混合物於-60℃下再經攪拌30分鐘。於-60℃下對上述混合物一次加入I2(166.2g,654.8毫莫耳)。令所生成之溶液經1小時溫熱至0℃。令反應混合物經飽和NH4Cl水溶液驟冷並令水相經DCM(3×100ml)萃取。令結合之有機相經飽和Na2S2O3水溶液(3×100ml)沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥且經過濾和真空下濃縮。令殘餘物經矽膠層析(石油醚 /EtOAc=20/1)純化以生成呈黃色油之化合物3(20g,26%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.27(d,J=7.2Hz,1H),3.96(s,3H),2.59(s,3H)。
令化合物3(20.0g,56.3毫莫耳)、NBS(10.0g,56.3毫莫耳)及BPO(1.36g,5.63毫莫耳)於CCl4(200ml)之混合物於80℃和氮氣下經加熱12小時。隨後再次加入NBS(10.0g,56.3毫莫耳)和BPO(1.36g,5.63毫莫耳)。於80℃下再經加熱6小時後，減壓下除去溶劑以生成化合物4，該化合物未經進一步純化而用於下一個步驟。
令化合物4(24.0g,55.3毫莫耳)和AcOK(10.86g,110.6毫莫耳)於DMF(250ml)之混合物於80℃和氮氣下經加熱4小時。減壓下除去溶劑。令殘餘物經水(100ml)稀釋並令水層經MTBE(3×100ml)萃取。令結合之有機層經鹽水(500ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成殘餘物，令該殘餘物經管柱層析(SiO2；石油醚/乙酸乙酯=20/1至5/1)純化以生成呈黃色固體之化合物5(7.00g,31%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),5.24(s,2H),3.96(s,3 H),2.19(s,3H)。
對化合物5(1.65g,4.00毫莫耳)、三氟(乙烯基)-4-硼烷鉀鹽(696mg,5.20毫莫耳)及Cs2CO3(2.61g,8.00毫莫耳)於1,4-二噁烷(30ml)和水(0.4ml)之混合物加入Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(326mg,0.400毫莫耳)。令反應混合物於100℃和氮氣下經加熱18小時。減壓下除去溶劑。令 粗產物經製備性TLC(洗提液為石油醚：EtOAc=10：1)純化以生成呈黃色油之化合物6(0.60g,48%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),6.93(q,J=10.8Hz,J=6.8Hz,1H),5.49(d,J=10.0Hz,1H),5.27(m,1H),5.23(s,2H),3.84(s,3H),2.17(s,3H)。
對化合物6(0.63g,2.0毫莫耳)、AcOK(395mg,4.00毫莫耳)及BPD(1.0g,4.0毫莫耳)於二噁烷(12ml)之混合物加入Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(164mg,0.2毫莫耳)。令反應混合物於100℃和氮氣下經攪拌14小時。減壓下除去溶劑。令粗產物經製備性TLC(SiO2；石油醚/EtOAc=10/1)純化以生成呈淡黃色油之化合物7(0.40g,55.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=11.2Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),5.36(d,J=11.2Hz,1H),5.30(d,J=17.6Hz,1H),5.19(s,2H),3.85(s,3H),2.09(s,3H),1.36(s,12H)。
對化合物7(0.40g,1.1毫莫耳)於MeOH(10ml)和水(0.3ml)之溶液加入NaOH(133mg,3.33毫莫耳)。令溶液於50℃下經攪拌14小時。減壓下除去溶劑。令殘餘物經水(5ml)稀釋並經2M HCl調整至pH 2。經過濾後，得到呈黃色固體之化合物8(160mg,71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.98(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.22(t,J=6.8Hz,1H),5.70(d,J=12Hz,1H),5.42(d,J=11.6Hz,1H),5.00(s,1H)。
令化合物8(160mg,0.73毫莫耳)和10% Pd/C(0.2g)於MeOH(80ml)之混合物於20℃和H2(14psi)下經攪拌14小時。經過濾後，令濾液經減壓下濃縮以生成呈白色固體之酸-05(150mg,99%)。MS(ESI)質量：計算C10H11BO4 206.00,m/z發現205.2[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.74(s,1H),9.06(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),4.97(s,2H),3.12(m,2H),1.12(t,J=7.6Hz,1H)。
實施例A-3：製備酸-06
對化合物1(得自參考實施例2；1.65g,4.00毫莫耳)、環丙基硼酸(446mg,5.20毫莫耳)及Cs2CO3(2.61g,8毫莫耳)於1,4-二噁烷(30ml)和水(3ml)之混合物加入Pd(dppf)Cl2 ．CH2Cl2(326mg,0.40毫莫耳)。令反應混合物於100℃和氮氣下經加熱18小時。減壓下除去溶劑。令粗混合物經製備性TLC(洗提液為PE：EtOAc=10：1)純化以生成呈黃色油之化合物2(0.55g,43%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),5.22(s,2H),3.92(s,1H),5.27(m,3H),2.16(s,3H),2.03-1.99(m,1H),1.09(q,J=5.6Hz,J=8.4Hz,1H),0.49(q,J=5.2Hz,J=5.6Hz,1H)。
對化合物2(0.50g,1.5毫莫耳)、AcOK(300mg,3毫莫耳)及化合物3(1.38g,6.10毫莫耳)於二噁烷(8ml)之混合物加入Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(500mg,0.60毫莫耳)。令反應混合物於110℃和氮氣下經攪拌14小時。減壓下除去溶劑。令粗混合物經製備性TLC(SiO2；PE/EA=20/1)純化以生成呈無色油之化合物4(0.35g,64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),5.18(s,2H),3.88(s,3H),3.79(s,4H),2.40(m,1H),2.07(s,3H),1.26(s,6H),0.88(s,2H),0.50(t,J=4.4Hz,2H)。
對化合物4(0.32g,0.90毫莫耳)之MeOH(12ml)和水(4ml)溶液加入NaOH(106mg,2.67毫莫耳)。令溶液於80℃下經攪拌14小時。減壓下除去溶劑。令殘餘物經水(5ml)稀釋並經2M HCl調整至pH 2。經過濾後，得到呈淡黃色固體之酸-06(170mg,88%)。MS(ESI)質量：計算C11H11BO4 218.01,m/z發現219.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.82(s,1H),8.93(s,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),4.97(s,2H),2.27(m,1H),0.89(d,J=7.2Hz,2H),0.70(d,J=8.4Hz,2H)。
實施例A-4：製備酸-07
於-78℃下對化合物1(得自參考實施例1；50mg,157微莫耳)之THF(4ml)溶液加入MeMgBr(21mg,172微莫耳)。令混合物於-78℃下經攪拌1小時。令反應混合物於15℃下經飽和NH4Cl溶液(20ml)驟冷並隨後經EtOAc(2×5ml)萃取。令結合之有機層經飽和鹽水(2×5ml)沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成殘餘物。令殘餘物溶解於DCM(5ml)並隨後經1M HCl沖洗。令有機層經飽和鹽水(5ml)沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成殘餘物。令該殘餘物經製備性TLC(PE/EtOAc=5/1)純化以生成呈黃色固體之化合物2(20mg,54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),5.30(q,J=6.4Hz,1H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),2.80(s,3H),1.52(d,J=6.4Hz,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。
令化合物2(160mg,683微莫耳)和NaOH(82mg,2.0毫莫耳)於MeOH(10ml)和水(10ml)之混合物經脫氣並經氮氣清洗3次。令該混合物於50℃和氮氣下經攪拌4小時。減壓下除去溶劑。令溶液經1M HCl調整至pH 2至3。隨後白色固體沉澱並經過濾以生成呈白色固體之酸-07(100mg,71%)。MS(ESI)質量：計算C10H11BO4 206.00,m/z發 現207.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.74(s,1H),9.04(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),5.22-5.17(m,1H),2.67(s,3H),1.40(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例A-5：製備酸-08
類似於實施例A-2之方法，自實施例A-2得到之化合物1和三氟(2-丙烯基)-4-硼烷鉀鹽製備該化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.90(s,1H),9.26(s,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),4.99(s,2H),3.58(t,J=7.2Hz,1H),1.35(d,J=6.8Hz,6H)。
實施例A-6：製備酸-09
令化合物1(得自參考實施例2；200mg,484微莫耳)、烯丙基(三丁基)錫烷(160mg,0.484毫莫耳)及Pd(PPh3)4(56mg,48微莫耳)於二噁烷(5ml)之混合物經脫氣並經氮氣清洗3次且隨後令該混合物於80℃和氮氣下經攪拌12小時。 減壓下除去溶劑。令殘餘物經製備性TLC(PE/EtOAc=5/1)純化以生成呈黃色液體之化合物2(80mg,50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),6.00-5.91(m,1H),5.24(s,2H),5.08-4.99(m,2H),3.98(d,J=6.0Hz,2H),3.90(s,3H),2.19(s,3H)。類似於實施例A-2之方法得到酸-09。MS(ESI)質量：計算C11H13BO4 220.03,m/z發現221[M+H]+。
實施例A-7：製備酸-10
令化合物1(得自參考實施例2；300mg,726微莫耳)、CuI(276mg,1.5毫莫耳)、化合物2(139mg,726微莫耳)及HMPA(651mg,4毫莫耳)於DMF(5ml)之混合物於80℃和氮氣下經攪拌12小時。減壓下除去溶劑。令殘餘物經製備性HPLC(TFA條件)純化以生成呈白色固體之化合物3(30mg,12%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.93(s,3H),2.19(s,3H)。
令化合物3(100mg,281微莫耳)、Pd(dppf)Cl2(82mg,0.11毫莫耳)及2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(127mg,0.563毫莫耳)與AcOK(55mg,0.56毫莫耳)於二噁烷(5ml)之混合物於 100℃和氮氣下經攪拌12小時。令混合物經製備性TLC(石油醚/EtOAc=5/1)純化以生成呈黃色固體之粗化合物4(35mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.80(d,J=6.4Hz,1H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),5.25(s,2H),3.92(s,3H),3.80(s,4H),2.11(s,3H),1.18(s,6H)。
對化合物4(900mg,2.00毫莫耳)於MeOH(9ml)和H2O(10ml)之混合物加入NaOH(371mg,9.00毫莫耳)。令混合物於50℃下經攪拌12小時。於減壓下除去有機溶劑並令水層經1M HCl調整至pH 2至3。經過濾後收集固體。令粗產物先經製備性TLC(石油醚/EtOAc=1/1)純化並隨後經製備性HPLC(TFA條件)純化以生成呈白色固體之酸-10的混合物(150mg)。MS(ESI)質量：計算C9H6BF3O4 245.95,m/z發現247[M+H]+。
實施例A-8：製備酸-11
於0℃下對化合物1(15g,55毫莫耳)之DCM(100ml)溶液逐滴加入DAST(89.0g,553毫莫耳)。令混合物於0℃下經攪拌16小時。令反應混合物於0℃下緩慢倒入至飽和NaHCO3(200ml)中並隨後經DCM(2×100ml)萃取。令結 合之有機層經鹽水(2×50ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成呈淡黃色油之化合物2(11g，產率68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.26(t,J=35.6Hz,1H),4.38(q,J=8.0Hz,6.0Hz,2H),2.49(s,3H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。
令化合物2(9.0g,31毫莫耳)、NBS(6.0g,34毫莫耳)及BPO(744mg,3.00毫莫耳)於CCl4(100ml)之混合物經脫氣並經氮氣清洗3次。令反應混合物於80℃和氮氣下經攪拌16小時。減壓下除去溶劑以生成呈淡黃色固體之化合物3(11g，粗產物)，該化合物未經進一步純化而用於下一個步驟。
令化合物3(11g，粗產物)和AcOK(3.0g,33毫莫耳)於DMF(30ml)之混合物於60℃和氮氣下經攪拌2小時。令反應混合物經H2O(100ml)稀釋並隨後經MTBE(2×100ml)萃取。令結合之有機層經鹽水(100ml；2×50ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮。令殘餘物經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化以生成呈淡黃色油之化合物4(4.0g,39%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.26(t,J=54Hz,1H),5.25(s,2H),4.40(q,J=7.2Hz,2.8Hz,2H),2.18(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。
令化合物4(50.0mg,142微莫耳)、BPD(145mg,0.569毫莫耳)、AcOK(56.0mg,0.569毫莫耳)及 Pd(dppf)Cl2(21mg,0.028毫莫耳)於二噁烷(2ml)之混合物經脫氣並經氮氣清洗3次。令該混合物於90℃和氮氣下經攪拌12小時。令反應混合物直接經製備性TLC(石油醚/EtOAc=5/1)純化以生成呈白色固體之化合物5(5.0mg，產率8.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.72-7.37(m,2H),5.23(s,2H),4.39(d,J=7.2Hz,2H),2.12(s,3H),1.42(s,12H)。
令化合物5(240mg,0.603毫莫耳)和NaOH(96mg,2.0毫莫耳)於MeOH(2ml)和H2O(2ml)之混合物於50℃和氮氣下經攪拌12小時。令反應混合物經減壓下濃縮。令混合物經1M HCl調整至pH 4。令該混合物經減壓下濃縮以生成呈白色固體之酸-11(100mg)。MS(ESI)質量：計算C9H7BF2O4 227.96,m/z發現229[M+H]+。
實施例A-9：製備酸-12
步驟1：於室溫(RT)下對化合物1(10g,60.2毫莫耳) 之DCM(100ml)攪拌溶液逐滴加入TiCl4(1M DCM溶液，150ml,150毫莫耳)。隨後於室溫下對反應混合物加入Br2(3.09ml,60.2毫莫耳)。令該反應混合物於室溫下經攪拌15分鐘。藉由TLC監測反應進展。TLC顯示生成2個靠近之極性斑且化合物1完全耗盡。令反應物經冰冷水驟冷並經石油醚(3×500ml)萃取。令結合之有機層經水和鹽水沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。減壓下除去溶劑以生成粗產物。令粗化合物經矽膠管柱層析(100至200篩孔；100%石油醚)純化並分離化合物2(2.5g,12%)、化合物2A(8g)及化合物2與化合物2A之混合物(5.4g)。
步驟2：於室溫下對化合物2(2.4g,9.836毫莫耳)之DMF(48ml)攪拌溶液加入K2CO3(2.0g,14.75毫莫耳)並於室溫下經攪拌30分鐘。隨後於室溫下加入MeI(0.735ml,11.8毫莫耳)並於相同溫度下經攪拌2小時。藉由TLC監測反應進展。TLC顯示生成非極性斑且化合物2完全耗盡。令反應混合物經冰冷水驟冷並經EtOAc(2×200ml)萃取。令結合之有機層經水和鹽水沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。減壓下除去溶劑以生成粗產物。令粗化合物經矽膠管柱層析(100至200篩孔；2% EtOAc之石油醚溶液)純化以生成化合物3(2.5g,99%)。
步驟3：於室溫下對化合物3(2.5g,9.689毫莫耳)之CCl4(25ml)攪拌溶液加入AIBN(317mg,1.937毫莫耳)和NBS(2.06g,11.627毫莫耳)。令反應混合物經回流18小時。令該反應混合物經減壓下濃縮以生成粗殘餘物。令該 殘餘物經水和EtOAc稀釋。令有機層經分離並經水和鹽水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下除去溶劑以生成粗產物。令粗化合物經管柱層析(正常相；3% EtOAc之石油醚溶液)純化以生成呈黃色漿之化合物4(1.5g,46%)。
步驟4：於室溫下對化合物4(1.3g,3.869毫莫耳)之CH3CN(26ml)攪拌溶液加入KOAc(1.13g,11.607毫莫耳)。令反應混合物於回流溫度下經攪拌18小時。藉由TLC監測反應進展且TLC顯示生成極性斑且起始物完全耗盡。令反應混合物經減壓下濃縮以生成粗殘餘物。令該粗殘餘物經水和EtOAc稀釋。令有機層經分離並經水和鹽水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。減壓下除去溶劑以生成呈灰白色固體之化合物5(1.2g,98%)。
步驟5：於室溫下對化合物5(1.7g,5.379毫莫耳)之1,4-二噁烷(20倍體積)攪拌溶液加入KOAc(1.58g,16.13毫莫耳)和雙(新戊二醇)乙硼烷(2.43g,10.759毫莫耳)。令反應混合物經脫氣且填充氬氣達20分鐘。隨後於室溫下加入Pd(dppf)Cl2。於室溫下加入DCM(0.219g,0.268毫莫耳)。令反應混合物於80℃下經加熱3小時。藉由TLC監測反應進展。令反應混合物經冷卻至室溫並經通過寅氏鹽墊過濾。令濾液經減壓下濃縮以生成粗產物。令粗化合物經矽膠管柱層析(100至200篩孔；15%至20% EtOAc：石油醚)純化以生成呈黃色漿之化合物6(1.5g,80%)。
步驟6：於0℃下對化合物6(1.5g，半純物，4.285毫莫耳)之MeOH(10倍體積)攪拌溶液加入1N NaOH(0.514g, 12.857毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌5小時。藉由TLC監測反應進展且TLC顯示生成極性斑且起始物完全耗盡。令反應混合物經2N HCl酸化至pH 3.0並於室溫下持續攪拌30分鐘。令該反應混合物經水稀釋並經EtOAc(2×200ml)萃取。令結合之有機層經鹽水溶液沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。減壓下除去溶劑以生成粗化合物。令該粗化合物經逆相HPLC純化以生成呈淡黃色固體之化合物7(400mg,42%)。
步驟7：於0℃下對化合物7(400mg,1.8毫莫耳)之H2O(20倍體積)攪拌溶液加入NaOH(216mg,5.404毫莫耳)。令反應混合物回溫至室溫達5小時。藉由TLC監測反應進展且TLC顯示生成極性斑且起始物完全耗盡。於0℃下令反應混合物經2N HCl酸化至pH 4.0並經EtOAc(2×100ml)萃取。令結合之有機層經鹽水沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。減壓下除去溶劑以生成呈白色固體之化合物8(303mg,80%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.6(s,1H),9.34(s,1H),7.76(d,1H),7.10(d,1H),5.02(s,2H),4.0(s,3H)；LC-MS：m/z 209.01[M+H]+。
實施例A-10：製備酸-13
自碘乙烷與化合物2反應並隨後藉由如合成酸-12之相 同方法，製備酸-13。
步驟1：於室溫下對化合物2(3g,12.3毫莫耳)之DMF(30ml)攪拌溶液加入K2CO3(2.54g,18.4毫莫耳)並經攪拌30分鐘。隨後於室溫下加入EtI(2.92ml,36.9毫莫耳)並令反應混合物於室溫下經攪拌16小時。藉由TLC監測反應進展。TLC顯示生成非極性斑且起始物完全耗盡。令反應混合物經冰冷水驟冷並經EtOAc(2×100ml)萃取。令結合之有機層經水和鹽水沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。減壓下除去溶劑以生成粗產物。令粗化合物經矽膠管柱層析(100至200篩孔；2%至4% EtOAc之石油醚溶液)純化以生成呈無色液體之化合物3(2.2g,66%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.6(s,1H),9.25(s,1H),7.72(d,1H),7.10(d,1H),5.02(s,2H),4.32(qt,2H),1.28(t,3H)；LC-MS：m/z 223.33[M+H]+。
實施例A-11：製備酸-14
類似於實施例A-1之方法，自5-羥基-2-甲基苯甲酸製備該化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.22(s,1H),7.29(s,1H),4.96(s,2H),2.54(s,3H)。
實施例B-1：製備4-氟苄基-L-纈胺酸酯
對N-BOC-(S)-纈胺酸(500.00g,2.30莫耳，1.00當量)和4-氟苄醇(290g,2.30莫耳，248.10毫升)之乾DCM(6.0升)溶液加入DCC(854g,4.14莫耳，838毫升)和DMAP(39.36g,322.19毫莫耳)。令反應混合物於25℃下經攪拌15小時。令混合物經過濾並經DCM(2升)沖洗且經濃縮以生成粗產物。令殘餘物經管柱層析(SiO2；石油醚/EtOAc=50/1至10/1)純化以生成呈白色固體之(三級丁氧羰基)-L-纈胺酸4-氟苄基酯(708g,95%產率)。1H NMR(400MHz CDCl3)δ 7.35(dd,J=8.2,5.5Hz,2H),7.05(t,J=8.6Hz,2H),5.19-5.08(m,2H),5.01(d,J=8.4Hz,1H),4.25(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),2.13(dd,J=6.2,11.9Hz,1H),1.44(s,9H),0.93(d,J=7.1Hz,3H),0.84(d,J=7.1Hz,3H)。
令(三級丁氧羰基)-L-纈胺酸4-氟苄基酯(1.06kg,3.26莫耳)於EtOAc/HCl(6.0升)之混合物於25℃下經攪拌14小時。減壓下除去溶劑以生成呈白色固體之L-纈胺酸4-氟苄基酯氫氯化物(780g,91%)。1H NMR(400MHz CDCl3)δ 8.90(br s,3H),7.37(dd,J=8.2,5.5Hz,2H),7.03(t,J=8.4Hz,2H),5.29-5.10(m,2H),3.95(br s,1H),2.44(dd,J=11.0,6.6Hz,1H),1.08(dd,J=10.1,7.1Hz,6H)。
實施例1. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-丙胺酸2,6-二甲基苯基酯(6-001)
於0℃下對化合物1(1.22g,10.0毫莫耳)、化合物2(1.98g,10.5毫莫耳)及DMAP(122mg,1.00毫莫耳)之二氯甲烷(50ml)溶液緩慢加入DCC(2.26g,11.0毫莫耳)。令混合物於10℃下經隔夜攪拌。令反應混合物經濃縮並經矽膠管柱層析(PE：EA=10：1至5：1)純化以生成呈白色固體之化合物3(2.0g，產率68%)，其係用於隨後之步驟且經最終階段確認。
於0℃下對化合物3(1.0g,3.4毫莫耳)之乙酸乙酯(20ml)溶液緩慢加入HCl之乙酸乙酯溶液(4M,20ml)。令混合物於10℃下經攪拌1小時。TLC(PE/EA=10/1)顯示起始物完全耗盡。令反應混合物經濃縮至乾燥狀態以生成呈白色固體之化合物4(750mg，產率95%)。
對酸-01(ACS Med.Chem.Lett.,2010,1(4),165-169,178mg,1.00毫莫耳)、化合物4(230mg,1.00毫莫耳)、 EDC(384mg,2.00毫莫耳)及HOBt(270mg,2.00毫莫耳)之DMF(5ml)溶液加入DIPEA(387mg,3.00毫莫耳)。令反應混合物於10℃下經隔夜攪拌並隨後經濃縮且經製備性HPLC純化以生成呈白色固體之化合物6-001(270mg，產率76%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.31(s,1H),9.02(d,J=6.62Hz,1H),8.30(s,1H),8.00(dd,J=7.94Hz,1.32Hz,1H),7.51(d,J=8.38Hz,1H),7.13-6.99(m,3H),5.04(s,2H),4.74(t,J=6.84Hz,1H),2.10(s,6H),1.63(d,J=7.06Hz,3H)；ESI-MS：m/z 354[M+H]+；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例2. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-丙胺酸三級丁酯(6-002)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-丙胺酸三級丁酯和酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.30(s,1H),8.68(t,J=6.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.96-7.92(m,2H),5.01(s,2H),4.30(五重峰，J=6.1Hz,1H),1.37(s,9H),1.35(d,J=6.1Hz,3H)；ESI-MS：m/z 364[M+OAc]-；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例3. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(6-003)
自酸-04和L-纈胺酸三級丁酯，類似於實施例1之最後1個步驟並隨後藉由加入HCl且經製備性HPLC(管柱：Luna C8 100×30mm；液相：0.1%TFA-ACN；B%：10%至35%,12分鐘)純化，製備化合物6-003。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.53(s,1H),9.00(s,1H),8.34(d,J=8.4Hz,1H),7.43-7.13(m,2H),4.95(s,2H),4.27(dd,J=8.2Hz,6.4Hz,1H),2.46(s,3H),2.22-1.99(m,1H),0.94(t,J=6.8Hz,6H)；ESI-MS：m/z 292[M+H]+；HPLC純度：99.18%(220nm),100%(254nm)。
實施例4. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)甘胺酸苄酯(6-004)
類似於實施例1之方法，自甘胺酸苄酯和酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.32(s,1H),8.99(t,J=6.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.93(dd,J=7.9,1.32Hz,1H),7.49(d,J=7.94Hz,1H),7.41-7.21(m,5H), 5.14(s,2H),5.03(s,2H),4.06(d,J=5.7Hz,2H)；ESI-MS：m/z 326[M+H]+；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例5. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸苄酯(6-005)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-纈胺酸苄酯和酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.31(br s,1H),8.66(d,J=7.5Hz,1H),8.23(s,1H),7.95(dd,J=7.9,1.76Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.38-7.31(m,4H),5.24-5.09(m,2H),5.04(s,2H),4.33(t,J=7.5Hz,1H),2.29-2.11(m,1H),0.95(dd,J=18.96,6.62Hz,6H)。ESI-MS：m/z 368[M+H]+；HPLC純度：98.3%(220nm),100%(254nm)。
實施例6. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-白胺酸酯(6-006)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-白胺酸苄酯和 酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.32(s,1H),8.79(d,J=7.94Hz,1H),8.23(s,1H),7.93(d,J=7.9Hz,1H),7.48(d,J=7.9Hz,1H),7.38-7.25(m,5H),5.12(s,2H),5.03(s,2H),4.52(dd,J=6.8,3.31Hz,1H),1.90-1.42(m,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.87(d,J=6.4Hz,3H,6.39Hz,6H)；ESI-MS：m/z 382[M+H]+；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例7. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-絲胺酸苄酯(6-007)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-絲胺酸苄酯和酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.34(s,1H),8.67(d,1H),7.87(s,1H),7.80(d,2H),7.41-7.26(m,4H),5.14(s,2H),5.03(s,2H),4.58(m,1H),3.88-3.77(m,2H)；ESI-MS：m/z 356[M+H]+；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例8. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-甲硫胺酸苄酯(6-008)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-甲硫胺酸苄酯和酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.32(br s,1H)8.84(d,J=7.5Hz,1H),8.23(s,1H),7.94(d,J=7.9Hz,1H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),7.38-7.22(m,5H),5.14(d,J=4.0Hz,2H),5.03(s,2H),4.68-4.51(m,1H),2.68-2.51(m,2H),2.12-2.04(m,2H),2.01(s,3H)；ESI-MS：m/z 400[M+H]+；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例9. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-苯基丙胺酸苄酯(6-009)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-苯丙胺酸苄酯和酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.31(s,1H),8.92(d,J=8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.36-7.14(m, 9H),5.11(d,J=4.41Hz,2H),5.02(s,2H),4.65-4.77(m,1H),3.22-3.07(m,2H)；ESI-MS m/z 416[M+H]+；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例10. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-天冬醯胺酸苄酯(6-010)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-麩醯胺酸苄酯和酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.90(d,J=7.06Hz,1H),8.25(s,1H),7.96(dd,J=8.0,1.76Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.36-7.31(m,5H),6.82(br s,1H),5.19-5.10(m,2H),5.04(s,2H),4.47(br s,1H),2.28-2.19(m,2H),2.16-2.04(m,1H),2.03-1.90(m,1H)；ESI-MS m/z 397[M+H]+；HPLC純度：99.39%(220nm),100%(254nm)。
實施例11. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-麩醯胺酸苄酯(6-011)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-麩醯胺酸苄酯和酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.82(d,J=7.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.91(dd,J=8.2,1.54Hz,1H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),7.42(br s,1H),7.38-7.23(m,5H),6.97(br s,1H),5.13(s,2H),5.04(s,2H),4.78-4.90(m,1H),2.58-2.81(m,2H)；ESI-MS m/z 383[M+H]；HPLC純度：98.69%(220nm),97.33%(254nm)。
實施例12. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-脯胺酸苄酯(6-012)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-脯胺酸苄酯和酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.92(s,1H),7.66-7.53(m,1H),7.47(d,J=7.9Hz,1H),7.41-7.13(m,5H),5.16(s,2H),5.05-4.95(m,2H),4.55(dd,J=7.9,4.41Hz,1H),3.61-3.47(m,2H),2.36-2.24(m,1H),1.99-1.76(m,3H)；ESI-MS：m/z 366[M+H]；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例13. 2-(1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-2-甲基丙酸苄酯(6-013)
類似於實施例1之最後1個步驟，自2-胺基-2-甲基丙酸苄酯和酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.31(s,1H),8.71(s,1H),8.20(s,1H),7.90(dd,J=7.94,1.32Hz,1H),7.47(d,J=7.94Hz,1H),7.34-7.18(m,5H),5.04(d,J=13.67Hz,4H),1.48(s,6H)；ESI-MS m/z 354[M+H]；HPLC純度：99.78%(220nm),100%(254nm)。
實施例14. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-丙胺酸2,6-二甲基苄酯(6-014)
於10℃下令化合物5(775mg,5.00毫莫耳)、化合物2(1.00g,5.25毫莫耳)及K2CO3(1.38g,10.0毫莫耳)於DMF(20ml)之混合物經隔夜攪拌。令反應混合物經真空濃縮並經矽膠管柱層析(PE：EA=10：1至5：1)純化以生成呈白色固體之化合物6(1.3g，產率89%)。類似於實施例1之最後1個步驟，再經2個步驟，自化合物6得到化合物6-014。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.30(s,1H),8.82(d,J=6.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.47(d,J=7.9Hz,1H),7.15-7.07(m,1H),7.01(d,J=7.5Hz,2H),5.21-5.08(m,2H),5.05-4.96(m,2H),4.43(q,J=7.2Hz,1H),2.29(s,6H),1.37(d,J=7.1Hz,3H)；ESI-MS：m/z 390[M+Na]+；HPLC純度：98.83%(220nm),100%(254nm)。
實施例15. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-丙胺酸2-苯基丙-2-基酯(6-015)
於0℃下對化合物7(1.36g,10毫莫耳)之乾THF(20ml)溶液緩慢加入NaH(60%礦物油溶液，240mg,10毫莫耳)。令混合物於10℃下經攪拌0.5小時。隨後於0℃下逐滴加入CCl3CN(1.43g,10毫莫耳)並令所生成之混合物於10℃下經攪拌1小時。真空下除去有機溶劑並令殘餘物懸浮於己烷(20ml)和MeOH(1ml)。經過濾除去固體並令該固體經己烷(3×5ml)沖洗。令濾液經濃縮至乾燥狀態以生成呈黃色油之化合物8(2.4g，產率86%)。
令化合物8(837mg,3毫莫耳)和化合物9(622mg,2毫莫耳)之DCM(30ml)溶液於10℃下經攪拌1小時。TLC(PE：EA=5：1)顯示起始物完全耗盡。令懸浮液經過濾。令濾液經真空濃縮並經矽膠管柱層析(PE：EA=10：1至5：1)純化以生成呈黃色油之化合物10(850mg，產率98%)。
對化合物10(429mg,1毫莫耳)之DMF(5ml)溶液緩慢加入哌啶(85mg,1毫莫耳)並令反應混合物於10℃下經攪拌1小時。TLC(PE：EA=5：1)顯示起始物完全耗盡。令懸浮液經過濾。令濾液經真空濃縮至乾燥狀態以生成呈黃色油之化合物11(200mg，產率97%)。
對酸-01(178mg,1毫莫耳)、化合物11(207mg,1毫莫耳)、EDCI(384mg,2毫莫耳)及HOBT(270mg,2毫莫耳)之DMF(5ml)溶液加入DIPEA(387mg,3毫莫耳)。令混合物於10℃下經隔夜攪拌並隨後經製備性HPLC純化以生成呈白色固體之化合物6-015(50mg，產率14%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.28(s,1H),8.73(d,J=7.1Hz,1H,),8.24(s,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.48(d,J=7.9Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.29(t,J=7.5Hz,2H),7.24-7.18(m,1H),5.03(s,2H),4.46(q,J=7.3Hz,1H,),1.69(d,J=8.4Hz,6H),1.42(d,J=7.50Hz,3H)。ESI-MS m/z 390[M+Na]+；HPLC純度：98.55%(220nm),98.90%(254nm)。
實施例16. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-丙胺酸甲酯(6-016)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-丙胺酸甲酯和酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.30(s,1H),8.80(d,J=6.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),5.01(s,2H),4.45(五重峰,J=7.2Hz,1H),3.61(s,3H),1.37(d,J=7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z 264[M+H]+；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例17. (S)-2-(1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-3,3-二甲基丁酸苄酯(6-017)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸苄酯和酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.34(s,1H),8.44(d,J=8.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.40-7.29(m,5H),5.18(d,J=12.5Hz,1H),5.11(d,J=12.5Hz,1H),5.03(s,2H),4.44(d,J=8.4Hz,1H),1.02(s,9H)；ESI-MS m/z 382[M+H]+；HPLC純度：100%(220 nm),100%(254nm)。
實施例18. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-D-苯基丙胺酸甲酯(6-018)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-苯丙胺酸甲基苄酯和酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.31(s,1H),8.87(d,J=7.9Hz,1H),8.18(s,1H),7.89(dd,J=7.9,1.32Hz,1H),7.48(d,J=7.9Hz,1H),7.25-7.32(m,4H),7.16-7.22(m,1H),5.03(s,2H),4.68(ddd,J=9.7,7.7,5.5Hz,1H),3.64(s,3H),3.05-3.22(m,2H)；ESI-MS m/z 340[M+H]+；HPLC純度：96.83%(220nm),95.71%(254nm)。
實施例19. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-丙胺酸(R)-1-苯乙酯(6-019)
類似於實施例1之方法，自(R)-1-苯基乙-1-醇、化合物2及酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.28(s 1H),8.80(d,J=6.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.92(d, J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.37-7.30(m,5H),5.80(m,1H),5.02(s,2H),4.48(t,J=6.8Hz,1H),1.43-1.41(m,6H)；ESI-MS m/z 376[M+Na]+；HPLC純度：99.63%(220nm),100%(254nm)。
實施例20. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(R)-1-苯乙酯(6-020)
類似於實施例1之方法，自(R)-1-苯基乙-1-醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.28(s,1H),8.60(d,J=7.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.91(d,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.38-7.26(m,5H),5.83(m,1H),5.01(s,2H),4.29(t,J=8.0Hz,1H),2.23-2.18(m,3H),0.98(d,J=7.2Hz,3H),0.93(d,J=6.4Hz,3H)；ESI-MS m/z 404[M+Na]+；HPLC純度：99.80%(220nm),100%(254nm)。
實施例21. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-苯基丙胺酸(R)-1-苯乙酯(6-021)
類似於實施例1之方法，自(R)-1-苯基乙-1-醇、N-BOC-(S)-苯丙胺酸及酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.28(s,1H),8.86(d,J=7.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.24(m,10H),5.75(m,1H),5.00(s,2H),4.68(m,1H),3.14(d,J=7.6Hz,3H),1.30(d,J=6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z 452[M+Na]+；HPLC純度：99.22%(220nm),98.01%(254nm)。
實施例22. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-丙胺酸(S)-1-苯乙酯(6-022)
類似於實施例1之方法，自(S)-1-苯基乙-1-醇、N-BOC-(S)-丙胺酸及酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.28(s,1H),8.78(d,J=6.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.93(m,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.32-7.26(m,5H),5.79(m,1H),5.02(s,2H),4.49(t,J=6.8Hz,1H),1.45(d,J=6.8Hz,3H),1.36(d,J=7.6Hz,3H)；ESI-MS m/z 376[M+Na]+；HPLC純度：94.63%(220nm),91.44%(254nm)。
實施例23. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(S)-1-苯乙酯(6-023)
類似於實施例1之方法，自(S)-1-苯基乙-1-醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.33(s,1H),8.60(d,J=8.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.40-7.30(m,5H),5.87(m,1H),5.06(s,2H),4.35(m,1H),2.21(m,1H),1.51(d,J=6.8Hz,3H),0.91-0.89(m,6H)；ESI-MS m/z 404[M+Na]+；HPLC純度：98.86%(220nm),98.19%(254nm)。
實施例24. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-苯基丙胺酸(S)-1-苯乙酯(6-024)
類似於實施例1之方法，自(S)-1-苯基乙-1-醇、N-BOC-(S)-苯丙胺酸及酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.54(d,J=8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.17(m,10H),5.85(m,1H),5.02(s,2H),4.76(m, 1H),3.18(m,1H),3.17(m,1H),1.49(d,J=6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z 452[M+Na]+；HPLC純度：98.92%(220nm),98.77%(254nm)。
實施例25. (R)-2-(1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-4-苯基丁酸甲酯(6-025)
令化合物12(1g,5.6毫莫耳)之MeOH(40ml)溶液於0℃下經HCl氣體鼓泡30分鐘。隨後令混合物於35℃下經濃縮至乾燥狀態。令殘餘物經MTBE沖洗並經過濾以生成化合物13(0.80g,73%)，該化合物未經進一步純化而用於下一個步驟。
類似於實施例1之最後1個步驟，自化合物13和酸-01製備化合物6-025。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.33(br s,1H),8.86(d,J=7.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.99(dd,J=7.9,1.76Hz,1H),7.52(d,J=7.9Hz,1H),7.26-7.33(m,2H),7.16-7.25(m,3H),5.06(s,2H),4.36-4.47(m,1H),3.64(s,3H),2.62-2.83(m,2H),2.03-2.18(m,2H)；ESI-MS m/z 354[M+H]；HPLC純度：99.62%(220nm),100%(254nm)。
實施例26. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-苯基丙胺酸甲酯(6-026)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-苯丙胺酸甲酯和酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.31(s,1H),8.87(d,J=7.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.84-7.92(m,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.31(m,4H),7.16-7.22(m,1H),5.03(s,2H),4.62-4.74(m,1H),3.64(s,3H),3.05-3.22(m,2H)；ESI-MS m/z 340[M+H]+；HPLC純度：99.08%(220nm),99.48%(254nm)。
實施例27. (S)-2-(1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-4-苯基丁酸甲酯(6-027)
類似於實施例25之方法，自(S)-2-胺基-4-苯基丁酸和酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.33(s,1H),8.86(d,J=7.3Hz,1H),8.28(s,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.52(d,J=7.78Hz,1H),7.26-7.32(m,2H),7.17-7.25(m,3H),5.06(s,2H),4.35-4.47(m,1H),3.64(s,3H),2.61-2.83(m,2H),2.03-2.17(m,2H)；ESI-MS m/z 354[M+H]+；HPLC純度：99.39%(220nm)。
實施例28. (S)-2-(1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-5-苯基戊酸甲酯(6-028)
類似於實施例25之方法並隨後藉由手性HPLC進行手性分離，自(S)-2-胺基-5-苯基戊酸和酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.32(s,1H),8.78(d,J=7.3Hz,1H),8.25(s,1H),7.96(dd,J=7.9,1.13Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.24-7.31(m,2H),7.13-7.22(m,3H),5.05(s,2H),4.48(q,J=7.3Hz,1H),3.64(s,3H),2.61(t,J=6.65Hz,2H),1.83(q,J=7.53Hz,2H),1.60-1.75(m,2H)；ESI-MS m/z 389[M+Na]+；HPLC純度：98.89%(220nm),98.87%(254nm)。
實施例29. (R)-2-(1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-5-苯基戊酸甲酯(6-029)
類似於實施例25之方法並隨後藉由手性HPLC進行手性分離，自(R)-2-胺基-5-苯基戊酸和酸-01製備此化合 物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.31(s,1H),8.78(d,J=7.3Hz,1H),8.24(s,1H),7.96(dd,J=7.9,1.38Hz,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.24-7.30(m,2H),7.14-7.21(m,3H),5.05(s,2H),4.48(q,J=7.2Hz,1H),3.64(s,3H),2.61(t,J=6.7Hz,2H),1.82(q,J=7.7Hz,2H),1.60-1.76(m,2H)；ESI-MS m/z 368[M+H]+；HPLC純度：98.74%(220nm),98.50%(254nm)。
實施例30. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氟苄酯(6-030)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.34(s,1H),8.67(d,J=7.6Hz,1H),8.24(s,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.45(dd,J=8.4,5.6Hz,2H),7.21(t,J=9.6Hz,2H),5.19(d,J=12.4Hz,1H),5.13(d,J=12.4Hz,1H),5.06(s,2H),4.33(t,J=7.7Hz,1H),2.21(m,1H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),0.96(d,J=6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z 386[M+H]+；HPLC純度：99.85%(220nm),100%(254nm)。
實施例31. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2,4-二氟苄酯(6-031)
類似於實施例1之方法，自2,4-二氟苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-01製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.34(s,1H),8.63(d,J=7.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.55-7.46(m,4H),5.18(d,J=12.4Hz,1H),5.11(d,J=12.4Hz,1H),5.02(s,2H),4.28(t,J=7.7Hz,1H),2.15(m,1H),0.93(d,J=6.8Hz,3H),0.88(d,J=6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z 404[M+H]+；HPLC純度：99.32%(220nm),100%(254nm)。
實施例32. (1-羥基-3,3-二甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸苄酯(6-032)
類似於實施例1之最後1個步驟，自酸-02(WO 2012109164 A1)和(S)-纈胺酸苄酯製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.62(d,J=7.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.53-7.30(m,5H),5.19(d,J=12.4Hz,1H),5.15(d,J= 12.4Hz,1H),2.22(m,1H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z 396[M+H]；HPLC純度：98.56%(220nm),100%(254nm)。
實施例33. (1-羥基-3,3-二甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氟苄酯(6-033)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-02製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.62(d,J=7.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.45(m,2H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),5.20(d,J=12.4Hz,1H),5.10(d,J=12.4Hz,1H),4.34(t,J=7.6Hz,1H),2.20(t,J=5.6Hz,1H),1.47(s,6H),0.99(d,J=5.6Hz,3H),0.90(d,J=5.6Hz,3H)；ESI-MS m/z 414[M+H]+；HPLC純度：97.59%(220nm),100%(254nm)。
實施例34. (1-羥基-3,3-二甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2,4-二氟苄酯(6-034)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-02製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.61(d,J=8.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.56(q,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),5.16(q,J=12.4,26.8Hz,2H),4.31(t,J=7.6Hz,1H),2.17(m,1H),1.46(s,6H),0.98(d,J=7.2Hz,3H),0.88(d,J=7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z 432[M+H]+；HPLC純度：98.84%(220nm),100%(254nm)。
實施例35. (7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸苄酯(6-035)
類似於實施例1之方法，自苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-03製備此化合物。ESI-MS m/z 386[M+H]+；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例36. (7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氟苄酯(6-036)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-03製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.38(s,1H),8.58(d,J=7.6Hz,1H),7.65-7.47(m,1H),7.45-7.43(m,2H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.23-7.19(m,2H),5.20-5.11(m,2H),5.04(s,2H),4.38-4.35(m,1H),2.19-2.12(m,1H),0.94-.091(m,6H)；ESI-MS m/z 404[M+H]+；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例37. (7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2,4-二氟苄酯(6-037)
類似於實施例1之方法，自2,4-二氟苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-03製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.57(d,J=7.6Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.32-7.29(m,2H),7.28-7.12(m,1H),5.24-5.13(m,2H),5.04(s,2H),4.36-4.32(m,1H),2.18-2.09(m,1H),0.93-0.90(m,6H)；ESI-MS m/z 422[M+H]+；HPLC純度：95.88%(220nm),97.81%(254nm)。
實施例38. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸苄酯(6-038)
類似於實施例1之最後1個步驟，自酸-04和(S)-纈胺酸苄酯製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.57(d,J=8.0Hz,1H),7.41-7.23(m,7H),5.16(dd,J=12.4Hz,J=20.0Hz,2H),4.96(s,2H),4.35(t,J=7.2Hz,1H),2.43(s,3H),2.18-2.13(m,1H),0.94(d,J=5.6Hz,6H)；ESI-MS m/z 382[M+H]；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例39. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2,4-二氟苄酯(6-039)
類似於實施例1之方法，自2,4-二氟苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.57(d,J=7.6Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.32-7.29(m,2H),7.28-7.12(m,1H),5.24-5.13(m,2H),5.04(s,2H),4.36-4.32(m,1H),2.18-2.09(m,1H),0.93-0.90(m,6H)；ESI-MS m/z 418[M+H]+；HPLC純度：95.88%(220 nm),97.81%(254nm)。
實施例40. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氯苄酯(6-040)
類似於實施例1之方法，自4-氯苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.56(d,J=7.5Hz,1H),7.43(s,4H),7.32(d,J=7.9Hz,1H),7.22(d,J=7.9Hz,1H),5.15(d,J=4.0Hz,2H),4.95(s,2H),4.33(t,J=7.3Hz,1H),2.42(s,3 H),2.19-1.99(m,1H),0.92(d,J=6.6Hz,6H)；ESI-MS m/z 416[M+H]+；HPLC純度：97.85%(220nm),98.66%(254nm)。
實施例41. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-三氟甲基苄酯(6-041)
類似於實施例1之方法，自4-三氟甲基苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.59(d,J=7.5Hz,1H),7.74(d,J=7.9Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=7.5 Hz,1H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),5.27(s,2H),4.95(s,2H),4.36(t,J=7.3Hz,1H),2.41(s,3H),2.16(dq,J=13.56,6.65Hz,1H),1.00-0.88(m,6H)；ESI-MS m/z 450[M+H]+；HPLC純度：98.98%(220nm),100%(254nm)。
實施例42. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-氟苄酯(6-042)
類似於實施例1之方法，自3-氟苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.06(s,1H),8.63(d,J=7.8Hz,1H),7.44(q,J=7.36Hz,1H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.26(d,J=6.8Hz,3H),7.21-7.13(m,1H),5.21(s,2H),4.98(s,2H),4.37(t,J=7.2Hz,1H),2.44(s,3H),2.23-2.13(m,1H),0.97-0.94(m,6H)；ESI-MS m/z 400[M+H]+；HPLC純度：96.98%(220nm),100%(254nm)。
實施例43. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-氯苄酯(6-043)
類似於實施例1之方法，自3-氯苄醇、N-BOC-(S)-纈 胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.59(d,J=7.50Hz,1H),7.47(s,1H),7.43-7.30(m,4H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),5.17(d,J=1.8Hz,2H),4.95(s,2H),4.35(t,J=7.3Hz,1H),2.42(s,3H),2.21-2.09(m,1H),0.93(d,J=6.62)；ESI-MS m/z 416[M+H]+；HPLC純度：99.67%(220nm),100%(254nm)。
實施例44. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氰基苄酯(6-044)
類似於實施例1之方法，自4-氰基苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.06(s,1H),8.65(d,J=7.5Hz,1H),7.88(d,J=8.28Hz,2H),7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.98(s,2H),4.38(t,J=7.2Hz,1H),2.44(s,3H),2.24-2.12(m,1H),0.96(dd,J=6.7,1.63Hz,6H)；ESI-MS m/z 407[M+H]+；HPLC純度：97.14%(220nm),98.60%(254nm)。
實施例45. (S)-2-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-2-苯基乙酸4-氟苄酯(6-045)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-苯基甘胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.13(d,J=7.1Hz,1H),9.01(s,1H),7.45(d,J=6.2Hz,2H),7.39-7.29(m,6H),7.20(d,J=7.9Hz,1H),7.14(t,J=8.8Hz,2H),5.67(d,J=7.5Hz,1H),5.15(s,2H),4.95(s,2H),2.43(s,3H)；ESI-MS m/z 434[M+H]+；HPLC純度：99.70%(220nm),100%(254nm)。
實施例46. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-三氟甲基苄酯(6-046)
類似於實施例1之方法，自3-三氟甲基苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.59(d,J=7.5Hz,1H),7.56-7.83(m,4H),7.15-7.39(m,2H),5.27(d,J=1.8Hz,2H),4.95(s,2H),4.35(t,J=7.1Hz,1H),2.41(s,3H),2.15(dd,J=13.5,6.8Hz,1H),0.93(d,J=6.17Hz,6H)；ESI-MS m/z 450[M+H]+；HPLC純度：99.75%(220nm),100%(254nm)。
實施例47. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-氰基苄酯(6-047)
類似於實施例1之方法，自3-氰基苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.60(d,J=7.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.82-7.70(m,2H),7.63-7.56(m,1H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),7.22(d,J=7.9Hz,1H),5.22(s,2H),4.95(s,2H),4.35(t,J=7.3Hz,1H),2.41(s,3H),2.16(dq,J=13.45,6.69Hz,1H),0.94(d,J=6.6Hz,6H)；ESI-MS m/z 407[M+H]+；HPLC純度：96.71%(220nm),94.02%(254nm)。
實施例48. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2,4-二氟苄酯(6-048)
類似於實施例1之方法，自2,4-二氟苄醇、N-BOC-(S)- 纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.62(d,J=7.9Hz,1H),7.34(d,J=7.9Hz,1H),7.27-7.03(m,4H),5.19(s,2H),4.95(s,2H),4.36(t,J=7.3Hz,1H),2.42(s,3H),2.16(d,J=6.6Hz,1H),0.95(dd,J=6.84,2.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 418[M+H]+；HPLC純度：99.91%(220nm),100%(254nm)。
實施例49. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氟-3-(三氟甲基)苄酯(6-049)
類似於實施例1之方法，自4-氟-3-三氟甲基苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.58(d,J=7.5Hz,1H),7.93-7.76(m,2H),7.68-7.49(m,1H),7.38-7.16(m,2H),5.24(s,2H),4.95(s,2H),4.33(t,J=7.3Hz,1H),2.40(s,3H),2.14(d,J=6.6Hz,1H),0.93(d,J=7.1Hz,6H)；ESI-MS m/z 468[M+H]+；HPLC純度：96.57%(220nm),97.23%(254nm)。
實施例50. (S)-2-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-2-苯基乙酸4-氟苄酯(6-050)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-環丙基甘胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(d,J=5.3Hz,1H),8.83(s,1H),7.45(s,2H),7.36(d,J=7.1Hz,1H),7.28-7.14(m,3H),5.24-5.09(m,2H),4.97(d,J=4.4Hz,2H),3.79(s,1H),2.44(d,J=4.9Hz,3H),1.19(s,1H),0.60-0.35(m,4H)；ESI-MS m/z 398[M+H]+；HPLC純度：99.52%(220nm),100%(254nm)。
實施例51. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-氯-4-氟苄酯(6-051)
類似於實施例1之方法，自3-氯-4-氟苄醇、N-BOC-(S)-環丙基甘胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.58(d,J=7.5Hz,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.43(d,J=7.5Hz,2H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),7.22(d,J=7.9Hz,1H),5.16(s,2H), 4.96(s,2H),4.33(t,J=7.3Hz,1H),2.42(s,3H),2.23-2.07(m,1H),0.97-0.86(m,6H)；ESI-MS m/z 434[M+H]+；HPLC純度：95.56%(220nm),98.25%(254nm)。
實施例52. (7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氟苄酯(6-052)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-05製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.98(s,1H),8.58(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.23-7.18(m,3H),5.14(s,2H),4.96(s,2H),4.34(t,J=7.6Hz,1H),2.86-2.80(m,2H),2.13(t,J=6.8Hz,1H),1.06(t,J=6.8Hz,3H),0.92(d,J=4.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 414[M+H]+；HPLC純度：96.93%(220nm),95.38%(254nm)。
實施例53. (7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸苄酯(6-053)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-纈胺酸苄酯和酸-05製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.98(s,1H),8.58(d,J=8.0Hz,1H),7.40-7.30(m,5H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),5.16(s,2H),4.96(s,2H),4.36(t,J=7.6Hz,1H),2.84(q,J=7.2Hz,J=7.6Hz,2H),2.16(t,J=6.8Hz,1H),1.07(t,J=7.2Hz,3H),0.92(d,J=6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z 396[M+H]+；HPLC純度：97.21%(220nm),95.72%(254nm)。
實施例54. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-三氟甲氧基苄酯(6-054)
類似於實施例1之方法，自4-三氟甲氧基苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.57(d,J=7.9Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.44-7.30(m,3H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),5.36-5.08(m,2H),4.96(s,2H),4.34(t,J=7.3Hz,1H),2.41(s,3H),2.22-2.07(m,1H),0.93(d,J=6.17Hz,6H)；ESI-MS m/z 466[M+H]+；HPLC純度：99.63%(220nm),95.53%(254nm)。
實施例55. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-三氟甲氧基苄酯(6-055)
類似於實施例1之方法，自3-三氟甲氧基苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.59(d,J=7.50Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.46-7.38(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.33(d,J=7.50Hz,2H),7.21(d,J=7.9Hz,1H),5.29-5.17(m,2H),4.96(s,2H),4.35(t,J=7.3Hz,1H),2.42(s,3H),2.15(dq,J=13.51,6.82Hz,1H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.92(d,J=6.6Hz,3H)；ESI-MS m/z 466[M+H]+；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例56. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-(甲基磺醯基)苄酯(6-056)
類似於實施例1之方法，自4-(甲基磺醯基)苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.61(d,J=7.5Hz,1H),7.93(d,J=7.9Hz,2H),7.67(d,J=7.5Hz,2H),7.43- 7.19(m,2H),5.29(s,2H),4.96(s,2H),4.38(t,J=7.1Hz,1H),3.21(s,3H),2.43(s,3H),2.25-2.09(m,1H),0.96(d,J=6.2Hz,6H)；ESI-MS m/z 460[M+H]+；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例57. (7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氟苄酯(6-057)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-06製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.90(s,1H),8.62(d,J=7.2Hz,1H),7.47(t,J=6.0Hz,2H),7.23(d,J=8.0Hz,4H),5.19(s,2H),4.96(s,2H),4.34(t,J=7.2Hz,1H),2.15-2.13(m,2H),0.94(d,J=4.4Hz,6H),0.77(d,J=5.2Hz,4H)；ESI-MS m/z 426[M+H]+；HPLC純度：98.89%(220nm),99.55%(254nm)。
實施例58. (7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸苄酯(6-058)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-纈胺酸苄酯和酸-06製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.90(s,1H),8.62(d,J=7.6Hz,1H),7.41-7.35(m,5H),7.22(t,J=5.2Hz,2H),5.21-5.14(m,2H),4.96(s,2H),4.35(t,J=7.2Hz,1H),2.16-2.14(m,2H),0.96-0.94(m,6H),0.79-0.76(m,4H)；ESI-MS m/z 408[M+H]+；HPLC純度：99.97%(220nm),100%(254nm)。
實施例59. (S)-2-環丁基-2-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)乙酸4-氟苄酯(6-059)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-環丁基乙酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.55(d,J=7.5Hz,1H),7.42(dd,J=8.38,5.7Hz,2H),7.32(d,J=7.9Hz,1H),7.26-7.14(m,3H),5.23-5.02(m,2H),4.95(s,2H),4.39(dd,J=9.3,7.5Hz,1H),2.73-2.61(m,1H),2.42(s,3H),2.04-1.71(m,6H)；ESI-MS m/z 412[M+H]+；HPLC純度：98.85%(220nm),94.70%(254nm)。
實施例60. (S)-2-環戊基-2-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)乙酸4-氟苄酯(6-060)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-環戊基乙酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.64(d,J=7.5Hz,1H),7.44(dd,J=8.6,5.51Hz,2H),7.31(d,J=7.9Hz,1H),7.24-7.15(m,3H),5.19-5.07(m,2H),4.95(s,2H),4.29(t,J=8.2Hz,1H),2.41(s,3H),2.29-2.19(m,1H),1.80-1.38(m,8H)；ESI-MS m/z 426[M+H]+；HPLC純度：98.85%(220nm),94.70%(254nm)。
實施例61. (3,7-二甲基-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氟苄酯(6-061)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-07製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.98(s,1H),8.60(d,J=8.0Hz,1H),7.48-7.44(m,2H),7.33(d,J=6.0Hz,1H),7.23-7.20(m,3H),5.20-5.11(m,3H),4.32(s,1H),2.50(s,3H),2.16-2.11(m,1H),1.39(d, J=6.0Hz,3H),0.93(d,J=6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 414[M+H]+；HPLC純度：99.31%(220nm),99.01%(254nm)。
實施例62. (1-羥基-7-異丙基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氟苄酯(6-062)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-08製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.15(s,1H),8.58(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),7.22-7.16(m,4H),5.17-5.10(m,2H),4.96(s,2H),4.34(t,J=7.2Hz,1H),3.19(t,J=6.4Hz,1H),2.15-2.10(m,1H),1.29-1.24(m,6H),0.87(t,J=3.2Hz,6H)；ESI-MS m/z 428[M+H]+；HPLC純度：99.85%(220nm),100%(254nm)。
實施例63. (1-羥基-7-異丙基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸苄酯(6-063)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-纈胺酸苄酯和酸-08製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.15 (s,1H),8.58(d,J=7.6Hz,1H),7.40-7.34(m,5H),7.19(t,J=1.6Hz,2H),5.12(d,J=2.4Hz,1H),4.96(s,2H),4.35(t,J=6.8Hz,1H),3.24-3.17(m,1H),2.17-2.12(m,1H),1.29-1.23(m,6H),0.91(d,J=6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z 410[M+H]+；HPLC純度：99.91%(220nm),100%(254nm)。
實施例64. (1-羥基-7-丙基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氟苄酯(6-064)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-09製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.97(s,1H),8.59(d,J=8.0Hz,1H),7.48-7.45(m,2H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.24-7.21(m,3H),5.12(s,2H),4.97(s,2H),4.35(t,J=7.2Hz,1H),2.86-2.80(m,2H),2.18-2.12(m,1H),1.50(s,2H),0.93(d,J=3.2Hz,6H),0.81(t,J=7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z 428[M+H]+；HPLC純度：96.59%(220nm),93.52%(254nm)。
實施例65. (1-羥基-7-異丙基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸苄酯(6-065)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-纈胺酸苄酯和酸-09製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.97(s,1H),8.59(d,J=7.6Hz,1H),7.41-7.24(m,7H),5.17(s,2H),4.97(s,2H),4.36(t,J=6.8Hz,1H),2.85(t,J=8.0Hz,2H),2.18-2.13(m,1H),1.50(s,2H),0.93(d,J=3.2Hz,6H),0.81(t,J=7.6Hz,3H)；ESI-MS m/z 410[M+H]+；HPLC純度：96.53%(220nm),94.89%(254nm)。
實施例66. 1-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)環丁烷-1-羧酸4-氟苄酯(6-066)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、1-((三級丁氧羰基)胺基)環丁烷-1-羧酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(d,J=5.7Hz,2H),7.43(dd,J=8.4,5.7Hz,2H),7.33(d,J=7.5Hz,1H),7.26-7.14(m,3H),5.14(s,2H),4.96(s,2H),2.60-2.54(m,2H),2.40(s, 3H),2.35-2.22(m,2H),2.04-1.78(m,2H)；ESI-MS m/z 398[M+H]+；HPLC純度：98.46%(220nm),97.78%(254nm)。
實施例67. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(5-氟吡啶-2-基)甲酯(6-067)
令化合物14(500mg,4毫莫耳)和LiAlH4(202mg,5毫莫耳)於THF(10ml)之混合物經脫氣並經氮氣清洗3次且隨後令該混合物於0℃和氮氣下經攪拌12小時。令反應混合物於15℃下經飽和酒石酸鈉鉀溶液(0.8ml)驟冷並隨後經過濾。令混合物經水(5ml)稀釋並經EtOAc(3×5ml)萃取。令結合之有機層經鹽水(2×5ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥，經過濾和減壓下濃縮以生成呈黃色固體之化合物15(236mg,52%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.43(d,J=2.8Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.31-7.27(m,1H),4.76(s,2H)。令化合物15(1g,8毫莫耳)、DCC(3g,16毫莫耳)、DMAP(96mg,786微莫耳)及N-BOC-(S)-纈胺酸(2g,9毫莫耳)於DCM(5ml)之混合物經脫氣並經氮氣清洗3次且隨後 令該混合物於25℃和氮氣下經攪拌12小時。令反應混合物經過濾並經減壓下濃縮。令殘餘物經管柱層析(SiO2；PE/EtOAc=5/1)純化以生成呈黃色液體之化合物16(1.3g,51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.55(s,1H),7.71-7.83(m,1H),7.54-7.51(m,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),5.22-5.13(m,2H),3.91(t,J=7.2Hz,1H),2.06-2.02(m,1H),1.38(s,9H),0.87(d,J=6.4Hz,6H)。
對化合物16(1.3g,4毫莫耳)於EtOAc(20ml)之混合物加入HCl/EtOAc(6M,10ml)。令混合物於15℃和氮氣下經攪拌2小時。令反應混合物經減壓下濃縮以生成呈黃色固體之化合物17(800mg,77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.58(d,J=2.4Hz,1H),8.51(s,2H),7.84-7.80(m,1H),7.65-7.61(m,1H),5.36-5.27(m,2H),4.04-4.00(m,1H),2.23-2.19(m,1H),0.99-0.94(m,6H)。
類似於實施例1之最後1個步驟，自化合物17和酸-04製備化合物6-067。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.96(s,1H),8.60(d,J=7.6Hz,1H),8.55(d,J=2.4Hz,1H),7.78(td,J=8.8,3.6Hz,1H),7.56(dd,J=8.4,4.0Hz,1H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),5.22(s,2H),4.95(s,2H),4.37(t,J=7.2Hz,1H),2.42(s,3H),2.21-2.12(m,1H),0.96(dd,J=6.8,2.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 401[M+H]+；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例68. 1-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)環丙烷-1-羧酸4-氟苄酯(6-068)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、1-((三級丁氧羰基)胺基)環丙烷-1-羧酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.83(s,1H),7.47-7.38(m,2H),7.31(d,J=7.5Hz,1H),7.20(t,J=7.7Hz,3H),5.12(s,2H),4.95(s,2H),2.39(s,3H),1.45(s,2H),1.17(s,2H)；ESI-MS m/z 384[M+H]+；HPLC純度：97.30%(220nm),98.64%(254nm)。
實施例69. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸甲酯(6-069)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-纈胺酸甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.52(d,J=7.5Hz,1H),7.35(d,J=7.5Hz,1H),7.23(d,J=7.5Hz,1H),4.96(s,2H),4.29(t,J=7.3Hz,1H),3.66(s,3H),2.45(s,3H),2.11(d,J=7.1Hz,1H),0.94(d,J=4.2Hz,3H),0.92(d,J=4.2Hz,3H)；ESI-MS m/z 306[M+H]+；HPLC純度：99.96%(220nm),100% (254nm)。
實施例70. (1-羥基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氟苄酯(6-070)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-10製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.23(s,1H),8.88(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.47(dd,J=8.4,6.4Hz,2H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.22(t,J=8.8Hz,2H),5.23-5.21(m,2H),5.08(s,2H),4.35(t,J=7.2Hz,1H),2.18-2.09(m,1H),0.98-0.81(m,6H)；ESI-MS m/z 454[M+H]+；HPLC純度：98.51%(220nm),98.43%(254nm)。
實施例71. (1-羥基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸苄酯(6-071)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-纈胺酸苄酯和酸-10製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.21(br s,1H),8.87(d,J=7.6Hz,1H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.40(s,6H),525-5.13(m,2H),5.08(s,2H),4.37(t,J =6.8Hz,1H),2.16-2.14(m,1H),0.92(d,J=3.6Hz,6H)；ESI-MS m/z 436[M+H]+；HPLC純度：98.07%(220nm),93.03%(254nm)。
實施例72. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄酯(6-072)
令化合物18(5.00g,19.1毫莫耳)、N-甲基哌嗪(5.73g,57.2毫莫耳)、Pd2(dba)3(3.49g,3.82毫莫耳)、Cs2CO3(12.4g,38.2毫莫耳)及2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(3.56g,5.72毫莫耳)於1,4-二噁烷(5ml)之混合物經脫氣並經氮氣清洗3次且隨後令該混合物於80℃和氮氣下經攪拌18小時。隨後令該混合物經冷卻至15℃並經過濾和真空下濃縮。令殘餘物經管柱層析(DCM/MeOH=20/1)純化以生成呈褐色油之化合物19(1.40g,31%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.60(s,1H),7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.12(dd,J=7.7,2.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.29-3.25(m,4H),2.62-2.65(m,4H),2.37(s,3H)。於0℃下對化合物19(1.40g,5.98毫莫耳)之THF(10ml)溶液加入LiAlH4(454mg,12.0毫莫耳)。令混合物於70℃下經攪拌2 小時。令該混合物經冷卻至0℃並經酒石酸鉀鈉飽和溶液(3ml)驟冷，收集所生成之沉澱物並經過濾以移除該沉澱物。令有機相經真空下濃縮。令殘餘物經管柱層析(DCM/MeOH=20/1)純化以生成呈褐色固體之化合物20(530mg,43%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.26(s,1H),6.96(s,1H),6.91-6.80(m,2H),4.66(s,2H),3.32-3.05(m,4H),2.66-2.48(m,4H),2.36(s,3H)。對化合物20(530mg,2.57毫莫耳)之DCM(10ml)溶液加入N-Boc-(S)-纈胺酸(670mg,3.08毫莫耳)、DCC(795mg,3.86毫莫耳)及DMAP(62.8mg,0.514毫莫耳)。令混合物於15℃下經攪拌24小時。令該混合物經過濾並經真空下濃縮。令殘餘物經管柱層析(DCM/MeOH=20/1)純化以生成呈褐色固體之化合物21(600mg,58%)。對化合物21(200mg,0.493毫莫耳)之EtOAc(5ml)溶液加入HCl/EtOAc(4M,2ml)。令混合物於15℃下經攪拌15小時。隨後令該混合物經真空下濃縮並藉由過濾收集所形成之沉澱物以生成呈黃色固體之化合物22(120mg,71%)。
類似於實施例1之最後1個步驟，自化合物22和酸-04製備化合物6-072。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),8.59(d,J=7.8Hz,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.27-7.15(m,2H),6.94(s,1H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),6.79(d,J=7.3Hz,1H),5.11(d,J=7.3Hz,2H),4.98(s,2H),4.35(t,J=7.3Hz,1H),3.16-3.07(m,4H),2.45(s,3H),2.43-2.38(m,4H),2.21(s,3H)2.17(br s,1H),1.00- 0.92(m,6H)；ESI-MS m/z 480[M+H]；HPLC純度：98.26%(220nm),99.95%(254nm)。
實施例73. (7-(二氟甲基)-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氟苄酯(6-073)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-11製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.18(s,1H),8.83(d,J=7.6Hz,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.54-7.39(m,3H),7.22(t,J=8.8Hz,2H),7.04(t,J=54.8Hz,1H),5.22-5.12(m,2H),5.07(s,2H),4.39-4.31(m,1H),2.15(td,J=13.6,6.4Hz,1H),0.97-0.83(m,6 H)；ESI-MS m/z 436[M+H]+；HPLC純度：98.74%(220nm),100%(254nm)。
實施例74. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-蘇胺酸4-氟苄酯(6-074)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(L)-蘇胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.06(s,1H),8.16(d,J=8.3Hz,1H),7.52-7.38(m,3H),7.30-7.15(m,3H),5.25-5.10(m,2H),4.98(s,2H),4.84(d,J=6.5Hz,1H),4.52(dd,J=3.6,8.2Hz,1H),4.20(br s,1H),2.46(s,3H),1.16(d,J=6.3Hz,3H)；ESI-MS m/z 402[M+H]+；HPLC純度：98.36%(220nm),97.90%(254nm)。
實施例75. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-(甲基磺醯胺基)苄酯(6-074)
於0℃和氮氣下對化合物23(5.0g,30毫莫耳)和吡啶(7.0g,91毫莫耳)之DCM(20ml)溶液逐滴加入MsCl(4.0g,36毫莫耳)。令反應混合物於0℃下經攪拌0.4小時。令該反應混合物於0℃下經水(50ml)驟冷並隨後經DCM(2×50ml)萃取。令結合之有機層經鹽水(2×50ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥，經過濾和減壓下濃縮以生成呈紅色固體之化合物24(7.0g,95%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=6.0Hz,2H),4.37(m,2H),3.08(s,3H),1.39(t,J=6.4Hz,3H)。對化合物24 (2.0g,8.0毫莫耳)於THF(30ml)之混合物於0℃下緩慢加入LiAlH4(468mg,12.0毫莫耳)並隨後令反應混合物於15℃和氮氣下經攪拌12小時。令該反應混合物經飽和酒石酸鈉鉀溶液(0.5ml)驟冷。經過濾後，令濾液經減壓下濃縮以生成呈白色固體之化合物25(300mg,18%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.62(s,1H),7.27(d,J=8.0Hz,2H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),5.12(s,1H),4.44(d,J=4.4Hz,2H),2.94(s,3H)。於15℃和氮氣下令化合物25(500mg,2.50毫莫耳)、N-Boc-(S)-纈胺酸(1.2g,5.5毫莫耳)、DCC(1g,5毫莫耳)及DMAP(30mg,0.25毫莫耳)於DCM(10ml)之混合物經攪拌12小時。經過濾後，令濾液經減壓下濃縮。令粗產物經管柱層析(石油醚/EtOAC=2/1)純化以生成呈白色固體之化合物26(600mg，粗產物)。對化合物26(600mg)之EtOAc(100ml)溶液逐滴加入HCl/EtOAc(6M,2ml)並隨後令混合物於15℃和氮氣下經攪拌2小時。令反應混合物經減壓下濃縮以生成呈白色固體之化合物27(400mg，粗產物)。
類似於實施例1之最後1個步驟，自化合物27和酸-04製備化合物6-075。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.80(s,1H),9.03(s,1H),8.55(d,J=8.0Hz,1H),7.41-7.30(m,3H),7.26-7.14(m,3H),5.19-5.05(m,2H),4.97(s,2H),4.33(t,J=7.2Hz,1H),3.01-2.94(m,3H),2.43(s,3H),2.14(q,J=13.6,6.8Hz,1H),1.00-0.89(m,6H)；ESI-MS m/z 475[M+H]；HPLC純度：97.85%(220nm),92.14% (254nm)。
實施例76. (7-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-(甲基磺醯基)苄酯(6-076)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-05製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.99(s,1H),8.64(d,J=8.0Hz,1H),7.91(d,J=8.0Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),5.32-5.25(m,2H),4.96(s,2H),4.38(t,J=7.2Hz,1H),3.20(s,3H),2.86-2.81(m,2H),2.20-2.15(s,1H),1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.00(d,J=7.2Hz,3H),0.95(d,J=7.0Hz,3H)；ESI-MS m/z 474[M+H]+；HPLC純度：98.27%(220nm),98.06%(254nm)。
實施例77. O-苄基-N-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-蘇胺酸4-氟苄酯(6-077)
於-15℃下對(三級丁氧羰基)-L-蘇胺酸(1.00g,4.56毫莫耳)之DMF(15ml)溶液加入NaH(401mg,10.0毫莫耳)。隨後加入溴甲基苯(858mg,5.02毫莫耳)。令混合物於15℃下經攪拌10小時。LCMS顯示偵測到所欲之物質。藉由加入1M HCl水溶液至pH 4使反應混合物驟冷並經EtOAc(15ml；3×5ml)萃取。令結合之有機層經鹽水(5ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成殘餘物。令殘餘物經製備性HPLC(管柱：Luna C8 100×30 5u；液相：[A-TFA/H2O=0.075% v/v；B-ACN]B%：35%-55%；12分鐘)純化。經製備性HPLC純化後，令洗提液經濃縮以除去有機溶劑。令殘餘之水溶液經冷凍乾燥以生成呈白色固體之化合物29(1.00g,71%)。於0℃下對化合物29(1.00g,3.23毫莫耳)之DMF(15ml)溶液加入Cs2CO3(1.16g,3.55毫莫耳)。隨後加入1-(溴甲基)-4-氟-苯(672mg,3.55毫莫耳)。令混合物於15℃下經攪拌8小時。HPLC顯示反 應完全並藉由LCMS偵測到所欲之物質。藉由加入水(15ml)使反應混合物驟冷並經EtOAc(45ml；3×15ml)萃取。令結合之有機層經鹽水(20ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成殘餘物。令殘餘物經製備性HPLC(管柱：Waters Xbridge 150×25 5u；液相：[A-10mM NH4HCO3水溶液；B-ACN]B%：45%-75%；20分鐘)純化。經製備性HPLC純化後，令洗提液經濃縮以除去有機溶劑。令殘餘之水溶液經冷凍乾燥以生成呈黃色油之化合物30(610mg,45%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.32-7.25(m,5H),7.18(d,J=7.5Hz,2H),6.97(t,J=8.6Hz,2H),5.30(d,J=9.7Hz,1H),5.08(s,2H),4.50(d,J=11.9Hz,1H),4.34(dd,J=1.8,9.7Hz,1H),4.26(d,J=11.9Hz,1H),4.18-4.10(m,1H),1.45(s,9H),1.26(d,J=6.2Hz,3H)。令化合物30(501mg,1.20毫莫耳)與HCl/EtOAc(4M,3.00ml)之混合物於15℃下經攪拌5小時。TLC顯示反應完全。令反應混合物經減壓下濃縮以生成呈黃色固體之化合物31(410mg,97%產率)。
類似於實施例1之最後1個步驟，自化合物31和酸-04製備化合物6-077。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.52(d,J=8.4Hz,1H),7.45-7.35(m,3H),7.32-7.20(m,6H),7.13(t,J=8.8Hz,2H),5.16(s,2H),4.97(s,2H),4.75(dd,J=7.09,4.0Hz,1H),4.53(d,J=11.9Hz,1H),4.37(d,J=11.9Hz,1H),4.17-4.09(m,1H),2.45(s,3H),1.23(d,J=6.2Hz,3H)；ESI-MS m/z 492[M+H]； HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例78. O-苄基-N-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-蘇胺酸甲酯(6-078)
於0℃下對化合物29(600mg,1.94毫莫耳)之DMF(3ml)溶液加入Cs2CO3(695mg,2.13毫莫耳)。隨後加入碘甲烷(303mg,2.13毫莫耳)。令混合物於15℃下經攪拌10小時。HPLC顯示反應完全並藉由LCMS偵測到所欲之物質。藉由加入水(15ml)使反應混合物驟冷並經EtOAc(3×15ml)萃取。令結合之有機層經鹽水(15ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成殘餘物。令殘餘物經製備性HPLC(管柱：Waters Xbridge 150×25 5u；液相：[A-10mM NH4HCO3水溶液；B-ACN]B%：30%-60%；20分鐘)純化。經製備性HPLC純化後，令洗提液經濃縮以除去有機溶劑。令殘餘之水溶液經冷凍乾燥以生成呈黃色油之化合物32(520mg,83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.36-7.24(m,5H),5.31(d,J=9.3Hz,1H),4.57(d,J=11.9Hz,1H),4.41-4.28(m,2H),4.16-4.09(m,1H),3.68(s,3H),1.46(s,9H),1.27(d,J=6.2Hz,3H)。
類似於實施例77之最後2個步驟，自化合物32和酸-04 製備化合物6-078。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(br s,1H),8.47(d,J=8.4Hz,1H),7.39(d,J=7.9Hz,1H),7.36-7.18(m,6H),4.97(s,2H),4.69(dd,J=4.2,8.2Hz,1H),4.59-4.53(m,1H),4.43(d,J=11.9Hz,1H),4.09(dd,J=4.4,6.2Hz,1H),3.66(s,3H),2.48(br s,3H),1.23(d,J=6.2Hz,3H)；ESI-MS m/z 398[M+H]；HPLC純度：99.60%(220nm),97.96%(254nm)。
實施例79. (7-(二氟甲基)-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸苄酯(6-079)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-纈胺酸苄酯和酸-11製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.18(s,1H),8.84(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.44-7.31(m,5H),7.05(t,J=54.8Hz,1H),5.23-5.14(m,2H),5.07(s,2H),4.37(t,J=7.2Hz,1H),2.17(dq,J=13.6,6.6Hz,1H),0.94(d,J=6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 418[M+H]+；HPLC純度：99.93%(220nm),100%(254nm)。
實施例80. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-(甲基磺醯基)苄酯(6-080)
於0℃下對化合物34(2.00g,9.99毫莫耳)之THF(10ml)溶液加入LiAlH4(758mg,20.0毫莫耳)。令混合物於15℃下經攪拌14小時。令該混合物經冷卻至0℃並經酒石酸鉀鈉飽和溶液(2ml)驟冷，收集所生成之沉澱物並經過濾以移除該沉澱物。令有機相經真空下濃縮以生成化合物35(1.40g,63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.97(s,1H),7.87(d,J=7.5Hz,1H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.63-7.53(m,1H),4.82(d,J=5.7Hz,2H),3.07(s,3H)。
對化合物35(1.03g,5.52毫莫耳)之DCM(10ml)溶液加入N-Boc-(S)-纈胺酸(1.00g,4.60毫莫耳)、DCC(1.42g,6.90毫莫耳)及DMAP(56.2mg,0.460毫莫耳)。令混合物於15℃下經攪拌14小時。令反應混合物經過濾和減壓(40℃)下濃縮以生成殘餘物。令該殘餘物經管柱層析(SiO2；石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化以生成呈黃色油之化合物36(1.20g,68%)。
對化合物36(400mg,1.04毫莫耳)之EtOAc(10ml)溶液加入HCl/EtOAc(4M,5.2ml)。令混合物於15℃下經攪 拌1.5小時。隨後令反應混合物經減壓(40℃)下濃縮以除去溶劑。隨後收集所形成之沉澱物，經過濾以生成呈白色固體之化合物37(280mg,84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.64(s,3H),8.00(s,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.80(d,J=7.9Hz,1H),7.72-7.65(m,1H),5.35(s,2H),3.94(d,J=4.4Hz,1H),3.22(s,3H),2.20(m,1H),0.97(d,J=7.2Hz,3H),0.93(d,J=7.2Hz,3H)。
類似於實施例1之最後1個步驟，自化合物37和酸-04製備化合物6-080。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.61(d,J=7.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.90(d,J=7.9Hz,1H),7.77(d,J=7.9Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),5.30(s,2 H),4.97(s,2H),4.37(t,J=7.1Hz,1H),3.21(s,3H),2.43(s,3H),2.17(dd,J=13.5,6.84Hz,1H),0.95(d,J=6.6Hz,6H)；ESI-MS m/z 460[M+H]+；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例81. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-((二甲基胺基)甲基)苄酯(6-081)
對化合物38(4.58g,20.0毫莫耳)和Me2NH．HCl(2.45g,30.0毫莫耳)之CH3CN(50ml)溶液加入K2CO3(11.1g,80.0毫莫耳)。令混合物於60℃下經攪拌12小時。令反應混合物經過濾並令殘餘物經EtOAc(20ml)沖洗且隨後令濾液經減壓下濃縮。令粗產物經矽膠管柱層析(DCM：MeOH=10：1)純化以生成呈黃色油之化合物39(1.6g,41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.96(s,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.38(t,J=7.2Hz,1H),3.90(s,3H),3.45(s,2H),2.23(s,6H)。於0℃下對化合物39(1.60g,8.28毫莫耳)之THF(30ml)溶液分批加入LiAlH4(471mg,12.0毫莫耳)。令混合物於15℃下經攪拌12小時。令反應混合物於0℃下經飽和酒石酸鈉鉀溶液(1.8ml)驟冷並隨後經過濾。令濾液經減壓下濃縮以生成呈黃色油之化合物40(1.32g,96%)。
類似於實施例1之方法，自化合物40和酸-04製備化合物6-081。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.81(s,1H),9.02(s,1H),8.56(d,J=7.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.48(s,2H),7.32(d,J=7.2Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),5.20(s,2H),4.95(s,2H),4.33(t,J=7.6Hz,1H),4.25(d,J=4.0Hz,3H),2.69(s,6H),2.41(s,3H),2.18-2.12(m,1H),0.94-0.92(m,6H)；ESI-MS m/z 439[M+H]+；HPLC純度：97.97%(220nm),98.89%(254nm)。
實施例82. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄酯(6-082)
類似於實施例81之方法，自化合物38、1-甲基哌嗪及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.57(d,J=8.0Hz,1H),7.44(s,2H),7.49(s,2H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),5.18(s,2H),4.95(s,2H),4.33(t,J=7.2Hz,1H),3.16(d,J=8.8Hz,2H),2.78(s,3H),2.31(s,3H),2.18-2.12(m,1H),0.95-0.92(m,6H)；ESI-MS m/z 494[M+H]+；HPLC純度：98.25%(220nm),100%(254nm)。
實施例83. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-(N-嗎啉基甲基)苄酯(6-083)
類似於實施例81之方法，自化合物38、1-甲基哌嗪及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.57(d,J=7.2Hz,1H),7.56(s,2H),7.49(s,2H),7.31(d,J=7.2Hz,1H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),5.19(s,2H),4.95(s,2H),4.35-4.31(m,3H),3.88(d,J= 12.8Hz,2H),3.66(s,2H),3.18(s,2H),3.04(s,2H),2.31(s,3H),2.18-2.13(m,1H),0.93-0.92(m,6H)；ESI-MS m/z 481[M+H]+；HPLC純度：96.43%(220nm),94.91%(254nm)。
實施例84. (1-羥基-7-異丙基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-(甲基磺醯基)苄酯(6-084)
類似於實施例1之方法，自4-(甲基磺醯基)苄醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-08製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.15(s,1H),8.64(d,J=8.0Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.21-7.18(m,2H),5.28(s,2H),4.96(s,2H),4.38(t,J=7.6Hz,1H),3.20-3.18(m,4H),2.19-2.14(m,1H),1.27(t,J=6.4Hz,6H),0.94(d,J=6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z 488[M+H]+；HPLC純度：98.60%(220nm),97.23%(254nm)。
實施例85. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)苄酯(6-085)
於0℃下對化合物41(1.0g,4.0毫莫耳)和Et3N(1.3g,13毫莫耳)之DCM(10ml)溶液加入1-甲基哌嗪(1.1g,11毫莫耳)。令反應混合物經攪拌1小時並隨後經水(4×10ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和減壓下濃縮以生成呈白色固體之化合物42(700mg,55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.19(d,J=8.4Hz,2H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),3.97(s,3H),3.07(br s,4H),2.48(t,J=4.8Hz,4H),2.27(s,3 H)。對化合物42(700mg,2.40毫莫耳)之THF(20ml)溶液加入LiAlH4(134mg,3.60毫莫耳)。令混合物於0℃下經攪拌12小時。對反應混合物加入飽和酒石酸鈉鉀溶液(0.5ml)並進行攪拌10分鐘。隨後令混合物經過濾和減壓下濃縮以生成呈白色固體之化合物43(300mg,48%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.74(d,J=8.0Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),4.78(s,2H),3.04(br s,4H),2.48(t,J=4.4Hz,4H),2.27(s,3H)。
類似於實施例1之方法，自化合物43和酸-04製備化合物6-085。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),8.65(d,J=7.6Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),5.39-5.27(m,2H),4.98(s,2H),4.38(t,J=7.2Hz,1H),3.79(d,J=12.4Hz,4H),3.15(d,J=9.2Hz,4H),2.76(s,3H),2.45(s,1H),2.22-2.15(m,1H),0.98(d,J=6.4,3.6Hz,6H)；ESI-MS m/z 544[M+H]+；HPLC純度：92.93%(220nm),88.77%(254nm)。
實施例86. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-(N-嗎啉基磺醯基)苄酯(6-086)
類似於實施例85之方法，使用嗎啉以替代1-甲基哌嗪，製備化合物6-086。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.60(d,J=7.6Hz,1H),7.73(d,J=7.6Hz,2H),7.67(d,J=8.0Hz,2H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),5.29(s,2H),4.95(s,2H),4.36(t,J=7.2Hz,1H),3.60(s,4H),2.83(s,4H),2.42(s,3H),2.19-2.14(m,1H),0.93(d,J=6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 531[M+H]+；HPLC純度：99.94%(220nm),100%(254 nm)。
實施例87. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-D-纈胺酸4-氟苄酯(6-087)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(R)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.56(d,J=7.5Hz,1H),7.46(dd,J=8.4,5.73Hz,2H),7.33(d,J=7.5Hz,1H),7.27-7.15(m,3H),5.16(d,J=7.5Hz,2H),4.97(s,2H),4.34(t,J=7.1Hz,1H),2.45-2.41(m,3H),2.14(dd,J=13.5,6.8Hz,1H),1.02-0.82(m,6H)；ESI-MS m/z 400[M+H]+；HPLC純度：98.94%(220nm),99.52%(254nm)。
實施例88. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-別蘇胺酸4-氟苄酯(6-088)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、N-BOC-(L)-別蘇胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.46(d,J=7.6Hz,1H),7.44(t,J=6.0Hz,2H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.23-7.16(m,3H),5.13 (d,J=3.2Hz,2H),5.04(d,J=5.6Hz,1H),4.95(s,2H),4.38(t,J=6.8Hz,1H),4.00(t,J=6.0Hz,1H),2.41(s,3H),1.16(d,J=6.0Hz,3H)；ESI-MS m/z 402[M+H]+；HPLC純度：96.86%(220nm),95.47%(254nm)。
實施例89. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-(異丙基亞磺醯基)苄酯(6-089)
對化合物43(5.00g,40.3毫莫耳)之DMSO(25ml)溶液加入丙烷-2-硫醇(3.38g,44.3毫莫耳)和K2CO3(11.1g,80.6毫莫耳)。令混合物於100℃下經攪拌16小時。令該混合物經冷卻至15℃並倒入至冰水(30ml)中且經攪拌20分鐘。令水相經EtOAc(3×20ml)萃取。令結合之有機相經鹽水(2×15ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和真空下濃縮以生成呈無色油之化合物44(6.3g,87%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.93(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),3.79-3.72(s,1H),1.31(d,J=7.6Hz,6H)。於0℃下對化合物44(3.00g,16.6毫莫耳)於THF(20ml)和MeOH(4ml)之溶液分批加入NaBH4(755mg,20.0毫莫耳)並隨後令混合物於15℃下經攪拌2小時。令反 應混合物於0℃下經水(20ml)驟冷並隨後經DCM(3×20ml)萃取。令結合之有機層置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成呈無色油之化合物45(2.99g,99%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.295(d,J=8.0Hz,2H),4.66(s,2H),3.39-3.32(m,1H),1.28(d,J=6.4Hz,6H)。
於15℃下令化合物45(2.9g,15.9毫莫耳)、DCC(5.91g,28.6毫莫耳)、DMAP(194mg,1.6微莫耳)及N-Boc-(S)-纈胺酸(3.46g,15.9毫莫耳)於DCM(20ml)之混合物經攪拌10小時。令反應混合物經過濾並令濾液經減壓下濃縮。令殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：EtOAc=5：1)純化以生成呈白色固體之化合物46(4.73g,78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),5.13(q,J=17.2,12.0Hz,2H),4.25(dd,J=4.0Hz,1H),3.43-3.35(m,1H),2.16-2.11(m,1H),1.43(s,9H),1.29(d,J=6.8Hz,6H),0.93(d,J=7.2Hz,3H),0.84(d,J=6.4Hz,3H)。對化合物46(1.00g,2.62毫莫耳)之DCM(20ml)溶液分批加入mCPBA(1.13g,6.55毫莫耳)並隨後令混合物於15℃下經攪拌10小時。令反應混合物經過濾並令濾液經減壓下濃縮。令殘餘物經製備性TLC(石油醚：EtOAc=2：1)純化以生成呈無色油之化合物47(0.82g，產率78.73%)。
類似於實施例1之最後2個步驟，自化合物47和酸-04製備化合物6-089。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.06(s, 1H),8.62(d,J=7.2Hz,1H),7.62(s,4H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),7.23(d,J=7.2Hz,1H),5.26(d,J=7.2Hz,2H),4.98(s,2H),4.36(t,J=6.8Hz,1H),2.98-2.92(m,1H),2.42(s,3H),2.20-2.15(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),0.95-0.91(m,9H)；ESI-MS m/z 472[M+H]+；HPLC純度：99.29%(220nm),99.18%(254nm)。
實施例90. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-(甲基亞磺醯基)苄酯(6-090)
類似於實施例89之最後2個步驟，自4-(甲硫基)苄醇和酸-04製備化合物6-090。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.58(d,J=7.5Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.62-7.55(m,2H),7.32(d,J=7.5Hz,1H),7.21(d,J=7.9Hz,1H),5.23(s,2H),4.95(s,2H),4.35(s,1H),2.72(s,3H),2.41(s,3H),2.19-2.12(m,1H),0.94(d,J=6.6Hz,6H)；ESI-MS m/z 444[M+H]+；HPLC純度：99.44%(220nm),100%(254nm)。
實施例91. 3-氟-2-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-3-甲基丁酸4-氟苄酯(6-091)
類似於實施例1之方法，自2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-氟-3-甲基丁酸、4-氟苄醇及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.82(d,J=7.9Hz,1H),7.46(dd,J=8.2,6.0Hz,2H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),7.26-7.16(m,3H),5.20(d,J=6.2Hz,2H),4.97(s,2H),4.76(dd,J=16.1,8.2Hz,1H),2.42(s,3H),1.54-1.38(m,6H)；ESI-MS m/z 418[M+H]+；HPLC純度：98.90%(220nm),95.67%(254nm)。
實施例92. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-(異丙基亞磺醯基)苄酯(6-092)
對化合物46(1.00g,2.62毫莫耳)之DCM(20ml)溶液分批加入mCPBA(2.13g,10.5毫莫耳)並隨後令混合物於15℃下經攪拌10小時。令反應混合物經過濾並令濾液經減壓下濃縮。令殘餘物經製備性TLC(石油醚：EtOAc=5：1)純化以生成呈無色油之化合物48(0.95g,88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),5.29(s,2H),4.14-4.09(m,1H),3.22-3.13(m,1H),2.20-2.13(m,1H),1.43(s,9H),1.28(d,J=6.4Hz,6H),0.96(d,J=6.8Hz,3H),0.87(d,J=6.4Hz,3H)。
類似於實施例1之最後2個步驟，自化合物48和酸-04製備化合物6-092。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.60(d,J=6.8Hz,1H),7.84(d,J=6.4Hz,2H),7.67(d,J=6.4Hz,2H),7.32(d,J=6.4Hz,1H),7.21(d,J=7.2Hz,1H),5.29(s,2H),4.95(s,2H),4.38-4.35(m,1H),3.43-3.37(m,1H),2.40(s,3H),2.19-2.14(m,1H),1.12(d,J=5.6Hz,6H),0.93(d,J=6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 488[M+H]+；HPLC純度：99.98%(220nm),100%(254nm)。
實施例93. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-(異丙基亞磺醯基)苄酯(6-093)
類似於實施例89和92之方法，使用乙硫醇以替代2-丙硫醇，製備化合物6-093。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.62(d,J=7.2Hz,1H),7.89(d,J=7.2Hz,2H),7.68(d,J=7.6Hz,2H),7.35(d,J=7.6Hz,1H), 7.23(d,J=7.2Hz,1H),5.30(s,2H),4.97(s,2H),4.38(m,1H),3.30(t,J=6.8Hz,2H),2.42(s,3H),2.19-2.07(m,1H),1.08(t,J=6.4Hz,3H),0.96(d,J=6.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 474[M+H]+；HPLC純度：99.86%(220nm),100%(254nm)。
實施例94. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-(乙基亞磺醯基)苄酯(6-094)
類似於實施例89之方法，使用乙硫醇以替代2-丙硫醇，製備化合物6-094。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.60(d,J=8.0Hz,1H),7.68-7.59(m,4H),7.33(d,J=7.2Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),5.28-5.21(m,2H),4.97(s,2H),4.38-4.34(m,1H),3.04-2.99(m,1H),2.78-2.74(m,1H),2.42(s,3H),2.18-2.16(m,1H),1.05(t,J=7.6Hz,3H),0.95-0.93(m,6H)；ESI-MS m/z 458[M+H]+；HPLC純度：99.56%(220nm),100%(254nm)。
實施例95. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2-(吡咯啶-1-基)乙酯(6-095)
類似於實施例1之方法，自2-吡咯啶乙醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.07(s,1H),8.67(br s,1H),7.40(br s,1H),7.26(br s,1H),4.97(s,2H),4.48(m,1H),4.40(m,2H),3.65-3.52(m,4H),3.07(m,2H),2.47(s,3H),2.21(m,1H),2.02-1.81(m,4H),0.97(s,6H)；ESI-MS m/z 389[M+H]+；HPLC純度：94.65%(220nm),94.92%(254nm)。
實施例96. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯(6-096)
類似於實施例1之方法，自2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇、N-BOC-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.09(s,1H),8.64(d,J=7.2Hz,1H),7.40(d,J=7.2Hz,1H),7.26(d,J=7.2Hz,1H),4.97(s,2H),4.48(s,1H),4.41(d,J=7.2Hz,2H),3.37(s,8H),2.80(s,3H),2.47(s,3H),2.22-2.18(m,1H),0.97(d, J=6.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 418[M+H]+；HPLC純度：99.13%(220nm),99.60%(254nm)。
實施例97. O-(4-氟苄基)-N-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-別蘇胺酸4-氟苄酯(6-097)
於0℃下對N-BOC-(L)-別蘇胺酸(300mg,1.37毫莫耳)之DMF(5ml)溶液加入NaHCO3(345mg,4.10毫莫耳)。隨後逐滴加入4-氟苄基溴(310mg,1.64毫莫耳)並令反應混合物於15℃下經攪拌12小時。令該反應混合物經水(20ml)稀釋並隨後經MTBE(2×15ml)萃取。令結合之有機層經鹽水(2×10ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成呈無色油之化合物49(400mg,89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.34(t,J=4.8Hz,2H),7.04(t,J=8.8Hz,2H),5.45(s,1H),5.20-5.12(m,2H),4.39(s,1H),4.13(s,1H),1.43(s,9H),1.14(s,3H)。對化合物49(600mg,1.83毫莫耳)之甲苯(15ml)溶液加入Ag2O(1.27g,5.50毫莫耳)和4-氟苄基溴(415mg,2.20毫莫耳)。令混合物於120℃下經攪拌12小時。經過濾後，令濾液經減壓下濃縮。令殘餘 物經製備性HPLC(TFA條件)純化以生成呈黃色油之化合物50(50mg,5.2%)。
類似於實施例1之最後2個步驟，自化合物50和酸-04製備化合物6-097。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.66(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=7.6Hz,2H),7.32-7.29(m,3H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.17-7.12(m,4H),5.14(d,J=2.8Hz,2H),4.95(s,2H),4.74(t,J=7.6Hz,1H),4.53-4.43(m,2H),3.95(t,J=6.0Hz,1H),2.40(s,3H),1.19(d,J=6.4Hz,3H)；ESI-MS m/z 510[M+H]+；HPLC純度：99.37%(220nm),100%(254nm)。
實施例98. (S)-3-羥基-2-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-3-甲基丁酸3,4-二氟苄酯(6-098)
類似於實施例1之方法，自3,4-二氟苄醇、(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.07(s,1H),8.29(d,J=8.0Hz,1H),7.56-7.41(m,2H),7.37(d,J=7.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),5.17(s,2H),4.97(s,2H),4.87(s,1H),4.47(d,J=8.0Hz,1H),2.43(s,3H),1.25(s,3H),1.24(s,3H)；ESI-MS m/z 434[M+H]+； HPLC純度：96.90%(220nm),95.33%(254nm)。
實施例99. (S)-3-羥基-2-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-3-甲基丁酸3,5-二氟苄酯(6-099)
類似於實施例1之方法，自3,5-二氟苄醇、(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.07(s,1H),8.34(d,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=7.2Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,3H),5.23(s,2H),5.00(s,2H),4.92(s,1H),4.51(d,J=8.0Hz,1H),2.45(s,3H),1.27(d,J=5.6Hz,6H)；ESI-MS m/z 434[M+H]+；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例100. (S)-3-羥基-2-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-3-甲基丁酸3,4,5-三氟苄酯(6-100)
於0℃下對N-Boc-(S)-纈胺酸(300mg,1.38毫莫耳)和 NaHCO3(347mg,4.14毫莫耳)於DMF(3ml)之混合物加入化合物51(341mg,1.52毫莫耳)。令混合物於15℃下經攪拌14小時。隨後加入水(5ml)並令混合物經MTBE(3×5ml)萃取。令結合之有機相經鹽水(3×2ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和真空下濃縮以生成呈褐色油之粗化合物52(1.4g)。
類似於實施例1之最後2個步驟，自化合物52和酸-04製備化合物6-100。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.64-8.63(m,1H),7.42-7.36(m,3H),7.34-7.23(m,1H),5.21-5.14(m,2H),4.97(s,2H),4.38-4.36(m,1H),2.20-2.15(m,1H),2.43(s,3H),0.97(s,3H),0.95(s,3H)；ESI-MS m/z 436[M+H]+；HPLC純度：99.52%(220nm),100%(254nm)。
實施例101. (S)-3-羥基-2-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-3-甲基丁酸3,4,5-三氟苄酯(6-101)
類似於實施例100之方法，自3,4,5-三氟苄醇、(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),8.32-8.30(m,1H),7.43-7.37(m,3H),7.26-7.24(m,1H),5.19 (s,2H),4.98(s,2H),4.90(s,1H),4.50-4.48(m,1H),2.33(s,3H),1.26(s,3H),1.21(s,3H)；ESI-MS m/z 434[M+H]+；HPLC純度：96.90%(220nm),95.33%(254nm)。
實施例102. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-(哌嗪-1-羰基)苄酯(6-102)
於0℃下對N-Boc-(S)-纈胺酸(5.0g,23毫莫耳)之DMF(100ml)溶液加入NaHCO3(5.8g,69毫莫耳)。隨後於0℃下逐滴加入化合物53(5.27g,23毫莫耳)並隨後令反應混合物於15℃下經攪拌12小時。令該反應混合物經水(200ml)稀釋並隨後經MTBE(3×100ml)萃取。令結合之有機層經水(2×100ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成呈無色油之化合物54(7.5g，產率88.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.02(d,J=7.6Hz,2H),7.41(d,J=8.0Hz,2H),5.26-5.16(m,2H),5.01-4.99(m,1H),4.28-4.26(m,1H),3.92(s,3H),2.16-2.14(m,1H),1.43(s, 9H),0.94(d,J=6.4Hz,3H),0.85(d,J=6.8Hz,3H)。對化合物54(1.83g,5.00毫莫耳)之EtOAc(25ml)溶液加入HCl/EtOAc(4M,12.5ml)。令反應溶液於15℃下經攪拌12小時。減壓下除去溶劑以生成呈白色固體之化合物55(1.4g,93%)，其未經進一步純化而用於下一個步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.97(s,2H),8.00(d,J=8.0Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),5.31-5.21(m,2H),3.95(s,1H),3.90(s,3H),2.45-2.44(m,1H),1.11(s,J=7.2Hz,3H),1.07(d,J=6.8Hz,3H)。對化合物55(0.50g,2.6毫莫耳)之DMF(1ml)溶液加入HATU(1.49g,3.9毫莫耳)、TEA(1g,10.4毫莫耳)及酸-04(0.78g,2.6毫莫耳)。令反應混合物於15℃下經攪拌2小時。令混合物倒入至水(30ml)中並經EtOAc(3×30ml)萃取。令結合之有機層經鹽水(2×30ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經減壓下濃縮以生成呈白色固體之化合物56(1.14g,79%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.59(d,J=8.0Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=7.6Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),5.25-5.22(m,2H),4.95(s,2H),3.84(s,4H),2.42(s,3H),2.16-2.15(m,1H),0.94(d,J=6.4Hz,6H)。
對化合物56(440mg,1.00毫莫耳)之DMF(10ml)溶液加入LiCl(424mg,10.0毫莫耳)。令混合物於140℃下經攪拌12小時。減壓下除去溶劑並令殘餘物溶解於水(20ml)且經3M HCl酸化至pH 5。令水層經EtOAc(3×20ml)萃取。 令結合之有機層於減壓下經乾燥和濃縮。令殘餘物經製備性HPLC(於酸條件下)純化以生成呈白色固體之化合物57(30mg,7.1%)。對化合物57(30mg,0.07毫莫耳)之DMF(1ml)溶液加入HATU(40mg,0.10毫莫耳)、TEA(21mg,0.21毫莫耳)及N-Boc-哌嗪(14mg,0.077毫莫耳)並令反應混合物於15℃下經攪拌2小時。令混合物倒入至水(5ml)中並經EtOAc(3×5ml)萃取。令結合之有機層置於硫酸鈉上乾燥並經減壓下濃縮以生成呈白色固體之化合物88(40mg,96%)。MS(ESI)質量：計算C31H40BN3O8 593.29,m/z發現594.4[M+H]+。令化合物58(40mg,0.067毫莫耳)和HCl/EtOAc(4M,0.84ml)之EtOAc(1ml)溶液於15℃下經攪拌30分鐘。經過濾後，令殘餘物經製備性HPLC(於酸條件下)純化以生成呈白色固體之化合物6-102(11mg,29%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.95(s,2H),8.58(d,J=7.6Hz,1H),7.47(s,4H),7.33(d,J=7.6Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),5.22(s,2H),4.96(s,2H),4.35(t,J=7.2Hz,1H),3.62(s,4H),3.14(s,4H),2.43(s,3H),2.17-2.13(m,1H),0.95(d,J=6.4Hz,3H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z 494[M+H]+；HPLC純度：95.40%(220nm),96.27%(254nm)。
實施例103. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-((2-(二甲基胺基)乙基)胺甲醯基)苄酯(6-103)
類似於實施例102之第5個步驟，使用N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺以替代N-Boc-哌嗪，製備化合物6-103。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.56(d,J=7.6Hz,1H),8.37(t,J=5.6Hz,1H),7.80(d,J=8.0Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),5.23-5.16(m,2H),4.94(s,2H),4.34(t,J=7.2Hz,1H),3.35-3.30(m,2H),2.46-2.38(m,5H),2.19(s,6H),2.17-2.13(m,1H),0.94-0.88(m,6H)；ESI-MS m/z 496[M+H]+；HPLC純度：96.95%(220nm),98.33%(254nm)。
實施例104. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(1,1-二側氧基-3-側氧基-2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基)甲酯(6-104)
對化合物59(5.0g,28毫莫耳)之DMF(20ml)溶液加入MeSNa(13g,36毫莫耳)。令混合物於80℃下經攪拌14小時。令該混合物經冷卻至15℃並倒入至冰水(50ml)中且經攪拌30分鐘。收集所形成之沉澱物且經過濾後生成呈灰白色固體之化合物60(3.6g,62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.24(s,1H),8.17-8.14(m,1H),7.33-7.30(m,1H),3.94(s,3H)2.61(s,3H)。對化合物60(3.00g,14.5毫莫耳)之DCM(20ml)溶液加入mCPBA(7.4g,36毫莫耳)。令混合物於15℃下經攪拌24小時。對該混合物加入水(40ml)並進行攪拌20分鐘。令有機相經分離並經5% NaOH(20ml)沖洗。令結合之有機相經飽和Na2SO3溶液(3×20ml)和鹽水(2×20ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和真空下濃縮以生成呈白色固體之化合物61(2.9g,84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.58(s,1H),8.46(d,J=8.0Hz,1H),8.28(d,J=8.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.46(s,3H)。於0℃下對化合物61(2.00g,8.36毫莫耳)之THF(20ml)溶 液加入LiAlH4(634mg,16.7毫莫耳)。令混合物於15℃下經攪拌14小時。令該混合物經飽和酒石酸鈉鉀溶液(2ml)驟冷並經過濾。令濾液經真空下濃縮以生成呈黃色油之粗化合物62(1.2g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.3(s,1H),5.64(s,1H),4.65(s,2H),4.58(s,2H)。
類似於實施例1之方法，自化合物62、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備化合物6-104。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.64(d,J=7.6Hz,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),5.39(s,2H),4.97(s,2H),4.63(s,2H),4.44-4.38(m,1H),2.44(s,3H),2.21-2.16(m,1H),0.96(d,J=6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z 484[M+H]+；HPLC純度：98.53%(220nm),99.73%(254nm)。
實施例105. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄酯(6-105)
類似於實施例103之方法，使用N-甲基哌嗪以替代N-Boc-哌嗪，製備化合物6-105。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.57(d,J=7.2Hz,1H),7.48-7.43(m, 4H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),5.20(s,2H),4.94(s,2H),4.33(t,J=6.8Hz,1H),3.52(s,4H),3.05(m,4H),2.74(d,J=4.0Hz,3H),2.29(s,3H),2.13(m,1H),0.94-0.92(m,6H)；ESI-MS m/z 508[M+H]+；HPLC純度：95.08%(220nm),95.49%(254nm)。
實施例106. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺甲醯基)苄酯(6-106)
類似於實施例103之方法，使用N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺以替代N-Boc-哌嗪，製備化合物6-106。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.00(s,1H),8.55(d,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),5.22-5.13(m,2H),4.93(s,2H),4.33(t,J=7.2Hz,1H),3.49(s,1H),3.22(s,1H),2.92-2.86(m,3H),2.62(s,1H),2.42(s,3H),2.29(s,1H),2.17-2.14(m,4H),1.92(s,3H),0.90(d,J=6.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 510[M+H]+；HPLC純度：97.33%(220nm),97.78%(254nm)。
實施例107. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺甲醯基)苄酯(6-107)
對化合物6-003(300mg,1.03毫莫耳)之DMF(4ml)溶液加入2-氯乙基甲醚(116mg,1.24毫莫耳)和Cs2CO3(671mg,2.06毫莫耳)。令混合物於15℃下經攪拌6小時。令該混合物經製備性HPLC(TFA條件)純化以生成呈白色固體之化合物6-107(32mg,8.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.53-8.51(m,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.33-4.26(m,1H),4.25-4.14(m,2H),3.54(s,2H),3.28(s,3H),2.47(s,3H),2.16-2.11(m,1H),0.96(d,J=8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 350[M+H]+；HPLC純度：98.34%(220nm),96.76%(254nm)。
實施例108. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-胺磺醯基苄酯(6-108)
於0℃下經10分鐘對化合物63(5.0g,25毫莫耳)之THF(100ml)溶液逐滴加入BH3-Me2S(7.55g,100毫莫耳)。經加入後，令混合物於10℃下經攪拌12小時。令該混合物於0℃下經逐滴MeOH(100ml)驟冷並隨後經減壓下濃縮以生成呈白色固體之化合物64(3g，產率64.47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.29(s,2H),5.37(s,1H),4.57(s,2H)。令化合物64(1.5g,8.0毫莫耳)和NaH(705mg,32毫莫耳)於DMF(7ml)之混合物經脫氣並經氮氣清洗3次且經攪拌12分鐘並隨後對該混合物加入SEM-Cl(2.54g,15毫莫耳)且於20℃和氮氣下進行攪拌1小時。經於10℃下藉由加入NH4Cl(50ml)驟冷後，令混合物經MTBE(2×50ml)萃取並令結合之有機層經鹽水(2×50ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。令殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：EtOAc=2：1)純化以生成呈白色固體之化合物65(2.2g,61%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.80(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),5.43(t,J=5.2Hz,1H), 4.71(s,4H),4.57(d,J=4.8Hz,2H),3.34(t,J=8.4Hz,4H),0.74(t,J=8.0Hz,4H),-0.07(s,18H)。
令化合物65(1g,2.23毫莫耳)、N-Boc-(S)-纈胺酸(533mg,2.45毫莫耳)、DCC(920mg,4.46毫莫耳)及DMAP(27mg,223微莫耳)於DCM(20ml)之混合物經脫氣並經氮氣清洗3次且隨後令該混合物於15℃和氮氣下經攪拌12小時。經過濾和減壓下濃縮後，令所生成之殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：EtOAc=10：1)純化以生成呈淡黃色油之化合物66(1.2g,83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.24(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),5.26(d,J=7.6Hz,1H),5.15(d,J=7.6Hz,1H),4.77(s,4H),4.29(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),3.48(t,J=8.4Hz,4H),2.18-2.14(m,1H),1.45(s,9H),0.88-0.83(m,10H),-0.02(s,18H)。對化合物66(200mg,0.301毫莫耳)於MeOH(10ml)之混合物逐滴加入AcCl(49mg,0.62毫莫耳)並隨後令該混合物於0℃和氮氣下經攪拌1小時。令反應混合物經減壓下濃縮以生成呈無色油之化合物67(30mg,34%)，其未經進一步純化而用於下一個步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.52(s,2H),7.89-7.82(m,2H),7.62(d,J=7.6Hz,2H),5.34(s,2H),3.99(s,1H),2.21(s,1H),0.97(d,J=6.0Hz,3H),0.94(d,J=6.0Hz,3H)。
類似於實施例1之最後1個步驟，自化合物67和酸-04製備化合物6-108。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.06(br s,1H),8.62(d,J=6.8Hz,1H),7.84(d,J=7.6Hz,2H),7.60(d,J=7.6Hz,2H),7.38-7.26(m,3H),7.25(d,J=6.8Hz,1H),5.27(s,2H),4.99(s,2H),4.41-4.40(m,1H),2.48(s,3H),2.22-2.18(m,1H),0.97(d,J=6.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 461[M+H]+；HPLC純度：97.53%(220nm),93.64%(254nm)。
實施例109. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-(N,N-二(甲氧基甲基)胺磺醯基)苄酯(6-109)
對化合物66(100mg,154微莫耳)於MeOH(10ml)之混合物逐滴加入AcCl(24mg,0.31毫莫耳)並隨後令混合物於0℃和氮氣下經攪拌1小時。經於10℃下藉由加入水(1ml)驟冷後，令反應混合物經減壓下濃縮以生成呈無色油之化合物68(20mg,35%)，其未經進一步純化而用於下一個步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),5.24-5.17(m,2H),4.69(s,4H),3.60(t,J=6.0Hz,1H),3.13(s,6H),1.91-1.81(m,1H),0.89-0.79(m,6H)。
類似於實施例1之最後1個步驟，自化合物68和酸-04製備化合物6-109。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s, 1H),8.62(d,J=7.2Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),5.27(s,2H),4.97(s,2H),4.69(s,4H),4.37(t,J=7.2Hz,1H),3.12(s,6H),2.44(s,3H),2.20-2.13(m,1H),0.96-0.95(m,6H)；ESI-MS m/z 547[M+H]+；HPLC純度：83.51%(220nm),83.99%(254nm)。
實施例110. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-((二甲基胺基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苄酯(6-110)
於0℃和氮氣下對化合物61(2.39g,9.99毫莫耳)之THF(40ml)溶液逐滴加入BH3-Me2S(10M,5ml)。令混合物於50℃下經攪拌12小時。於0℃下令反應物緩慢地經水(30ml)驟冷。隨後令混合物經真空下濃縮以除去THF。令水相經EtOAc(2×15ml)和DCM：i-PrOH=3：1(3×20ml)沖洗以除去雜質並令該水相經真空下濃縮以生成呈白色固體之粗化合物69(2.7g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.42(br s,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),4.62(s,2H),4.40(d,J=5.6Hz,2H),3.30(s,3H)。對化合物69(1.4g,6.5毫莫耳)之MeOH(20ml)溶 液加入37% HCHO水溶液(4.8ml)。令混合物於15℃下經攪拌12小時。隨後於0℃下分批加入NaBH3CN(1.23g,19.5毫莫耳)。令混合物於15℃下經攪拌12小時。於0℃下令反應物緩慢地經水(5ml)驟冷，隨後經無水硫酸鈉乾燥且經過濾和真空下濃縮以生成呈黃色油之化合物70(2g，粗產物)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.53-7.51(m,2H),4.67(s,2H),3.85(s,2H),3.36(s,3H),2.25(s,6H)。
類似於實施例1之方法，自化合物70、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備化合物6-110。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.28(s,1H),8.66(d,J=7.6Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),5.39-5.29(m,2H),4.98(s,2H),4.61(s,2H),4.40(t,J=7.2Hz,1H),3.36(s,3H),2.79(s,6H),2.44(s,3H),2.23-2.18(m,1H),0.96(d,J=6.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 517[M+H]+；HPLC純度：95.11%(220nm),95.87%(254nm)。
實施例111. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄酯(6-111)
對化合物71(1.8g,10毫莫耳)之DMF(15ml)溶液加入HATU(5.7g,15毫莫耳)、TEA(3.04g,30毫莫耳)及1-甲基哌嗪(1.0g,10毫莫耳)。令混合物於15℃下經攪拌2小時。令反應混合物分佈於水(30ml)和EtOAc(60ml)。令有機相經分離且經鹽水(2×20ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成呈褐色油之化合物72(2.1g,80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.99(d,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),3.86(s,3H),3.61(s,2H),3.25(s,2H),2.37(s,2H),2.19(s,2H),1.97(s,3H)。於0℃下對化合物72(1.54g,5.87毫莫耳)於THF(20ml)之混合物加入LiAlH4(334mg,8.81毫莫耳)並隨後令混合物於0℃和氮氣下經攪拌1小時。令反應混合物經飽和酒石酸鈉鉀溶液(1.2ml)驟冷並經過濾和減壓下濃縮以生成呈淡黃色油之化合物73(1.2g，粗產物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.26-7.21(m,4H),5.10(t,J=6.0Hz,1H),4.46(d,J=5.6Hz,2H),3.41(s,2H),2.32(s,8H),2.13(s, 3H)。
類似於實施例1之方法，自化合物73、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備化合物6-111。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),8.61(d,J=7.2Hz,1H),7.49(s,4H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),5.22(s,2H),4.98(s,2H),4.35(s,1H),4.18(s,2H),3.20(s,8H),2.83(s,3H),2.44(s,3H),2.17(d,J=6.0Hz,1H),0.96(s,6H)；ESI-MS m/z 517[M+H]+；HPLC純度：95.11%(220nm),95.87%(254nm)。
實施例112. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸異丙酯(6-112)
類似於實施例107之方法，使用2-溴丙烷以替代2-氯乙基甲醚，製備化合物6-112。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.47(d,J=7.6Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),4.97-4.93(m,3H),4.25(t,J=7.2Hz,1H),2.47(s,3H),2.12-2.11(m,1H),1.22(t,J=5.6Hz,6H),0.95(d,J=6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 334[M+H]+；HPLC純度：95.58%(220nm),94.84%(254nm)。
實施例113. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-(吡咯啶-1-基甲基)苄酯(6-113)
類似於實施例81之方法，使用吡咯啶以替代二甲胺，製備化合物6-113。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),8.60(d,J=7.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.50(s,3H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),5.22(s,2H),4.97(s,2H),4.38-4.32(m,3H),3.33-3.23(m,2H),3.09(d,J=6.8Hz,2H),2.43(s,3H),2.22-2.12(m,1H),1.99(d,J=4.4Hz,2H),1.88-1.77(m,2H),0.95(dd,J=6.4Hz,4.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 465[M+H]+；HPLC純度：99.95%(220nm),99.05%(254nm)。
實施例114. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯(6-114)
類似於實施例1之方法，自(1-甲基哌啶-4-基)甲醇、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.41(s,1H),9.11(s,1H),8.57(d,J=7.6Hz,1H),7.37(d,J=7.6Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),4.98(s,2H),4.32(t,J=7.2Hz,1H),4.01-3.97(m, 2H),3.40(d,J=11.6Hz,2H),2.97-2.88(m,2H),2.70(d,J=4.4Hz,3H),2.48(s,3H),2.19-2.14(m,1H),1.88(d,J=11.6Hz,3H),1.56-1.50(m,2H),0.98(d,J=4.8Hz,6H)；ESI-MS m/z 416[M+H]+；HPLC純度：99.67%(220nm),100%(254nm)。
實施例115. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸環戊基甲酯(6-115)
類似於實施例107之方法，使用溴甲基環戊烷以替代2-氯乙基甲醚，製備化合物6-115。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.30(t,J=7.2Hz,1H),4.01-3.95(m,2H),2.47(s,3H),2.45-2.18(m,2H),1.70-1.58(m,2H)1.56-1.51(m,4H),1.30-1.25(m,2H),0.96(d,J=8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 374[M+H]+；HPLC純度：99.95%(220nm),100%(254nm)。
實施例116. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸異丁酯(6-116)
類似於實施例107之方法，使用異丁基溴以替代2-氯乙基甲醚，製備化合物6-116。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.06(s,1H),8.55(d,J=7.6Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=7.6Hz,1H),4.99(s,2H),4.33(d,J=7.6Hz,1H),3.89(q,J=3.6,2.4Hz,2H),2.50(d,J=9.6Hz,3H),2.19-2.14(m,1H),1.95-1.88(m,1H),0.97(d,J=5.2Hz,6H),0.92(d,J=6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z 348[M+H]+；HPLC純度：99.98%(220nm),100%(254nm)。
實施例117. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-(哌嗪-1-基甲基)苄酯(6-117)
令化合物74(1.50g,4.90毫莫耳)、N-Fmoc-(S)-纈胺酸(1.83g,5.39毫莫耳)、DCC(2.02g,9.79毫莫耳)及DMAP(60mg,0.49毫莫耳)於DCM(30ml)之混合物經脫氣並經氮氣清洗3次且隨後令該混合物於15℃下經攪拌12小時。經過濾和減壓下濃縮後，令該混合物經矽膠管柱層析(石油醚：EtOAc=2：1)純化以生成呈白色固體之化合物 75(1.0g,33%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.77(d,J=7.6Hz,2H),7.61(d,J=7.2Hz,2H),7.44-7.37(m,2H),735-7.27(m,6H),5.19(q,J=12.4Hz,2H),4.41(d,J=7.2Hz,2H),4.23(d,J=4.8Hz,1H),4.03(s,1H),3.50(s,2H),3.43(s,4H),2.38(s,4H),2.20(d,J=6.0Hz,1H),1.50-1.44(m,9H),0.97-0.92(m,3H),0.88(d,J=6.4Hz,3H)。對化合物75(1.00g,1.59毫莫耳)之THF(10ml)溶液加入哌啶(1.36g,15.9毫莫耳)。令混合物於15℃下經攪拌12小時。令反應混合物經水(100ml)稀釋並經EtOAc(2×50ml)萃取。令結合之有機層經鹽水(2×50ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。令殘餘物經矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1)純化以生成呈淡黃色油之化合物76(250mg,39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.38-7.22(m,4H),5.20-5.02(m,2H),3.47(s,2H),3.30(br s,4H),3.19-3.13(m,1H),2.29(t,J=4.4Hz,4H),1.88-1.80(m,1H),1.38(s,9H),0.86-0.78(m,6H)。令酸-04(120mg,0.625毫莫耳)、HATU(357mg,938微莫耳)及TEA(253mg,3.00毫莫耳)於DMF(2ml)之混合物於15℃下經攪拌10分鐘並隨後對該混合物加入化合物76(253mg,0.625毫莫耳)且於15℃和氮氣下經攪拌1小時。令反應混合物經H2O(10ml)稀釋並經EtOAc(2×10ml)萃取。令結合之有機層經鹽水(2×10ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成化合物77(250mg，粗產物，淡黃色油)，其未經進一步純化而用於下一個步驟。MS(ESI)質量：計算 C31H42BN3O7 579.31,m/z發現580.1[M+H]+。對化合物77(250mg,0.431毫莫耳)之EtOAc(10ml)溶液加入HCl/EtOAc(6M,1ml)。令混合物於15℃下經攪拌2小時。隨後某些白色固體沉澱。經過濾後，令該白色固體經製備性HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；液相：[A-HCl/H2O=0.040% v/v；B-ACN]B%：5%-45%；12分鐘)純化以生成呈白色固體之化合物6-117(93mg,45%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.07(s,1H),8.59(d,J=6.0Hz,1H),7.67(s,2H),7.49(s,2H),7.33(s,1H),7.24(s,1H),5.19(s,2H),4.97(s,2H),4.38(s,3H),3.42-3.01(m,8H),2.43(s,3H),2.19(s,1H),0.95(s,6H)；ESI-MS m/z 480[M+H]+；HPLC純度：99.91%(220nm),100%(254nm)。
實施例118. N-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-N-甲基-L-纈胺酸4-氟苄酯(6-118)
對化合物78(2.00g,6.15毫莫耳)和NaH(492mg,12.30毫莫耳)於THF(30ml)之混合物加入MeI(1.75g,12.30毫莫耳)並隨後令混合物於10℃和氮氣下經攪拌12小 時。令反應混合物於10℃下藉由加入飽和NH4Cl溶液(60ml)驟冷並經EtOAc(2×40ml)萃取。令結合之有機層經鹽水(2×20ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成呈淡黃色油之化合物79(400mg,19%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.41(br s,2H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),5.18-5.08(m,2H),4.28(d,J=10.8Hz,1H),2.73(d,J=9.2Hz,3H),2.15(m,1H),1.38(s,9H),0.91(br s,3H),0.81(br s,3H)。對化合物79(400mg,1.18毫莫耳)之EtOAc(10ml)溶液加入HCl/EtOAc(6M,1.97ml)。令混合物於15℃下經攪拌2小時。令反應混合物經過濾和減壓下濃縮以生成呈白色固體之化合物80(300mg,92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.63(br s,1H),7.44(dd,J=8.4,5.6Hz,2H),7.07(t,J=8.4Hz,2H),5.32-5.19(m,2H),3.58(d,J=4.0Hz,1H),2.72(s,3H),2.60(m,1H),1.13-1.06(m,6H)。
類似於實施例1之最後1個步驟，自化合物80和酸-04製備化合物6-118。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),7.47(dd,J=8.4,5.6Hz,2H),7.30-7.19(m,3H),7.06(br s,1H),5.26-5.12(m,2H),4.97(s,2H),4.86(br s,1H),3.00(d,J=8.4Hz,1H),2.61(s,2H),2.34-2.14(m,4H),1.02(d,J=6.0Hz,3H),0.93(d,J=6.4Hz,3H)；ESI-MS m/z 414[M+H]+；HPLC純度：99.60%(220nm),95.53%(254nm)。
實施例119. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸環己基甲酯(6-119)
類似於實施例1之方法，自環己基甲醇、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.52(d,J=7.6Hz,1H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),4.97(s,2H),4.31(t,J=7.0Hz,1H),3.90(br s,2H),2.47(s,3H),2.14(dd,J=12.8,6.0Hz,1H),1.78-1.56(m,6 H),1.29-1.01(m,4H),0.95(d,J=5.2Hz,6H)；ESI-MS m/z 388[M+H]+；HPLC純度：99.38%(220nm),100%(254nm)。
實施例120. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸噻唑-5-基甲酯(6-120)
類似於實施例107之方法，使用5-(氯甲基)噻唑以替代2-氯乙基甲醚，製備化合物6-120。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.13(s,1H),9.02(s,1H),8.57(d,J=7.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.35(d,J=7.2Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),5.45(q,J=13.2,16.0Hz,2H),4.98(s,2H),4.32(t,J=7.2Hz,1H),2.44(s,3H),2.16-2.11(m,1H),0.94- 0.91(m,6H)；ESI-MS m/z 389[M+H]+；HPLC純度：95.91%(220nm),94.63%(254nm)。
實施例121. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氟苯乙酯(6-121)
類似於實施例107之方法，使用1-(2-溴乙基)-4-氟苯以替代2-氯乙基甲醚，製備化合物6-121。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.48(d,J=7.2Hz,1H),7.35-7.33(m,3H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.11(t,J=8.4Hz,2H),4.99(s,2H),4.37-4.28(m,3H),2.95-2.92(m,2H),2.47(s,3H),2.11-2.06(m,1H),0.89(d,J=6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 414[M+H]+；HPLC純度：99.48%(220nm),99.10%(254nm)。
實施例122. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-((甲基胺基)甲基)苄酯(6-122)
於0℃下對三級丁基-N-甲基胺甲酸酯(3.00g,22.9毫莫耳)之THF(50ml)溶液分批加入NaH(1.37g,34.3毫莫耳)。令反應混合物於15℃下經攪拌1小時。隨後逐滴加入化合物81(5.24g,22.9毫莫耳)之THF(20ml)溶液。令反應混合物於15℃下經攪拌13小時。令反應物經冰水(10ml)緩慢驟冷並隨後經EtOAc(3×20ml)萃取。令結合之有機相經鹽水(2×10ml)沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥並經過濾和真空下濃縮。令殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=4/1)純化以生成呈無色油之化合物82(2.9g,45%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.95-7.91(m,2H),7.42-7.38(m,2H),4.45(s,2H),3.91(s,3H),2.85(s,3H),1.48(s,9H)。於0℃下對化合物82(2.8g,10毫莫耳)之THF(20ml)溶液分批加入LiAlH4(456mg,12.0毫莫耳)。令混合物於15℃下經攪拌2小時。令該混合物經冷卻至0℃並經酒石酸鉀鈉飽和溶液(0.5ml)驟冷，令混合物經真空(40℃)下濃縮以生成呈無色油之化合物83(1.8g,71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.32-7.29(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.15-7.14(m,1H),4.68(s,2H),4.42(s,2H),2.82(s,3H),1.48(s,9H)。對化合物83(1.5g,6.0毫莫耳)之DCM(20ml)溶液加入N-Fmoc-(S)-纈胺酸(2.23g,6.57毫莫耳)、DCC(1.6g,7.8毫莫耳)及DMAP(73mg,0.60毫莫耳)。令混合物於15℃下經攪拌12小時。隨後加入DCM(10ml)並令有機層經鹽水(3×10ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經真空下濃縮。令殘餘物經管柱層析(石油醚/EtOAc=4/1)純化 以生成呈無色油之化合物84(1.8g,53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.70-7.80(m,2H),7.54-7.62(m,2H),7.35-7.42(m,2H),7.23-7.33(m,4H),7.19(br s,2H),5.34-5.32(m,1H),5.29-5.14(m,2H),4.43-4.41(m,4H),4.40-4.14(m,4H),2.83(s,3H),2.12-2.23(m,1H),1.47(s,9H),0.86(dd,J=6.84,2.87Hz,6H)。對化合物84(1.00g,1.75毫莫耳)之THF(6ml)溶液加入哌啶(298mg,3.50毫莫耳)。令混合物於15℃下經攪拌12小時。令該混合物於40℃下經減壓下濃縮。令殘餘物經管柱層析(石油醚/EtOAc=1/4)純化以生成呈無色油之化合物85(400mg,65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.37-7.35(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.27-7.22(m,1H),7.18-7.17(m,1H),5.16-5.06(m,2H),4.37(s,2H),3.15(d,J=4.0Hz,1H),2.74(s,3H),1.99-1.84(m,1H),1.42-1.39(m,9H),0.85(d,J=6.8Hz,3H),0.79(s,J=6.4Hz,3H)。對酸-04(164mg,0.856毫莫耳)之DMF(3ml)溶液加入HATU(390mg,1.03毫莫耳)和TEA(260mg,2.57毫莫耳)。令混合物於20℃下經攪拌1小時。隨後一次加入化合物85(300mg,0.856毫莫耳)。令混合物於20℃下經攪拌11小時。令反應物於0℃下經水(10ml)緩慢驟冷並隨後經EtOAc(3×10ml)萃取。令結合之有機相經鹽水(1×10ml)沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥，經過濾且隨後加入HCl/EtOAc(4M,4ml)。令混合物於20℃下經攪拌12小時。令該混合物經真空下濃縮。令殘餘物經製備性HPLC(管柱：Luna C18 100×30mm；液相：0.1%TFA- ACN；B%：10%-40%；12分鐘)純化。經製備性HPLC純化後，於冷凍乾燥前加入3N HCl(2ml)。得到呈灰白色固體之化合物6-122(137mg,33%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.21(br s,2H),9.03(s,1H),8.59(d,J=8.0Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.46-7.45(m,2H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),5.19(s,2H),4.97(s,2H),4.37(t,J=8.0Hz,1H),4.10(s,2H),2.39(s,3H),2.21-2.16(m,1H),0.96(d,J=6.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 425[M+H]+；HPLC純度：94.93%(220nm),87.86%(254nm)。
實施例123. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸喹噁啉-2-基甲酯(6-123)
類似於實施例107之方法，使用2-(溴甲基)喹噁啉以替代2-氯乙基甲醚，製備化合物6-123。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),9.01(s,1H),8.63(d,J=8.0Hz,2H),8.14-8.12(m,1H),8.08-8.06(m,1H),7.90-7.88(m,2H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),5.57-5.49(m,2H),4.96(s,2H),4.46(t,J=4.5Hz,1H),2.45(s,3H),2.44-2.24(m,1H),1.00(d,J=6.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 434[M+H]+；HPLC純度：98.71%(220nm), 96.67%(254nm)。
實施例124. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸噻唑-2-基甲酯(6-124)
類似於實施例107之方法，使用2-(氯甲基)噻唑以替代2-氯乙基甲醚，製備化合物6-124。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.62(d,J=8.0Hz,1H),7.84(d,J=4.0Hz,1H),7.81(d,J=4.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),5.52-5.41(m,2H),4.97(s,2H),4.38(t,J=8.0Hz,1H),2.44(s,3H),2.32-2.15(m,1H),0.96(d,J=6.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 389[M+H]+；HPLC純度：99.65%(220nm),100%(254nm)。
實施例125. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸喹啉-2-基甲酯(6-125)
類似於實施例107之方法，使用2-(氯甲基)喹啉以替代2-氯乙基甲醚，製備化合物6-125。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.69(d,J=8.0Hz,1H),8.64(d,J=8.4Hz,1H),8.14-8.10(m,2H),7.90(t,J=8.0Hz,1H),7.78-7.72 (m,2H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),5.54(s,2H),4.98(s,2H),4.48(t,J=7.2Hz,1H),2.45(s,3H),2.29-2.24(m,1H),1.02(d,J=6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z 433[M+H]+；HPLC純度：97.79%(220nm),97.66%(254nm)。
實施例126. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-(哌嗪-1-基)苄酯(6-126)
令化合物86(3.00g,14.0毫莫耳)、N-Boc-哌嗪(2.73g,14.7毫莫耳)、Pd(OAc)2(313mg,1.40毫莫耳)、Cs2CO3(9.09g,27.9毫莫耳)及BINAP(869mg,1.40毫莫耳)於甲苯(20ml)之混合物經脫氣並經氮氣清洗3次且隨後令該混合物於100℃和氮氣下經攪拌12小時。令反應混合物經過濾和減壓下濃縮以生成呈淡黃色固體之化合物87(3.80g,85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.60(s,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.33(t,J=8.0Hz,1H),7.13(d,J=2.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.60(t,J=4.4Hz,4H),3.19(t,J=4.8Hz,4H),1.49(s,9H)。對化合物87(1.00g,3.12毫莫耳)之THF(20ml)溶液加入LiAlH4(118mg,3.12毫莫耳)。令混 合物於0℃下經攪拌1小時。令反應混合物於15℃下經酒石酸鈉鉀溶液(0.5ml)驟冷並隨後經過濾和減壓下濃縮以生成呈淡黃色油之化合物88(700mg,77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.28-7.25(m,1H),6.96(s,1H),6.89-6.84(m,2H),4.66(s,2H),3.58(t,J=4.8Hz,4H),3.15(t,J=4.8Hz,4H),1.49(s,9H)。對化合物88(293mg,1.00毫莫耳)和Et3N(304mg,3.00毫莫耳)之DCM(10ml)溶液加入MsCl(229mg,2.00毫莫耳)。令混合物於0℃下經攪拌2小時。令反應混合物於15℃下藉由加入水(20ml)驟冷並隨後經EtOAc(2×20ml)萃取。令結合之有機層經鹽水(2×10ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成粗化合物89(200mg，黃色固體)，其未經進一步純化而用於下一個步驟。MS(ESI)質量：計算C17H26N2O5S 370.16,m/z發現371.2[M+H]+。令化合物89(300mg,810微莫耳)、化合物6-003(236mg,0.810毫莫耳)及K2CO3(336mg,2.43毫莫耳)於DMF(5ml)之混合物於60℃和氮氣下經攪拌1小時。令反應混合物於15℃下經水(10ml)驟冷並隨後經EtOAc(2×20ml)萃取。令結合之有機層經鹽水(2×10ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成粗化合物90(400mg，淡黃色油)，其未經進一步純化而用於下一個步驟。MS(ESI)質量：計算C30H40BN3O7565.30,m/z發現566.3[M+H]+。對化合物90(400mg,0.707毫莫耳)之EtOAc(10ml)溶液加入HCl/EtOAc(6M,1.18ml)。令混合物於15℃下經攪拌1小時。經減壓下濃縮 後，令反應混合物經製備性HPLC(管柱：Luna C18 100×30mm；液相：[A-HCl/H2O=0.040% v/v；B-ACN]；B%：13%-43%；12分鐘)純化以生成呈白色固體之化合物6-126(102mg,28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.17(s,2H),8.58(d,J=7.2Hz,1H),7.34(d,J=7.2Hz,1H),7.28-7.22(m,2H),7.01(s,1H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),6.88(d,J=7.2Hz,1H),5.13(s,2H),4.97(s,2H),4.34(t,J=7.2Hz,1H),3.36(d,J=5.2Hz,4H),3.17(d,J=2.8Hz,4H),2.44(s,3H),2.20-2.11(m,6.8Hz,1H),0.958-0.942(m,6H)；ESI-MS m/z 466[M+H]+；HPLC純度：97.27%(220nm),96.92%(254nm)。
實施例127. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸喹啉-6-基甲酯(6-127)
類似於實施例107之方法，使用6-(氯甲基)喹啉以替代2-氯乙基甲醚，製備化合物6-127。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.00(s,1H),8.88(d,J=3.2Hz,1H),8.58(d,J=8.0Hz,1H),8.32(d,J=3.2Hz,1H),8.02-8.00(m,2H),7.55-7.52(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),5.37-5.36(m,2H),4.94(s,2H),4.38(t,J=7.2Hz,1H),2.41(s,3H),2.18-2.14(m, 1H),0.93(d,J=6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 433[M+H]+；HPLC純度：99.81%(220nm),100%(254nm)。
實施例128. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸噻唑-4-基甲酯(6-128)
類似於實施例107之方法，使用4-(氯甲基)噻唑以替代2-氯乙基甲醚，製備化合物6-128。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.09(s,1H),9.02(s,1H),8.55(d,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=1.2Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),5.30-5.21(m,2H),4.94(s,2H),4.32(t,J=7.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.14-2.09(m,1H),0.91(dd,J=4.0Hz,2.8Hz,6H)；ESI-MS m/z 389[M+H]+；HPLC純度：99.53%(220nm),100%(254nm)。
實施例129. (1-羥基-5-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氟苄酯(6-129)
類似於實施例1之方法，自4-氟苄醇、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-14製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.19(s,1H),8.60(d,J=7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.46- 7.42(m,2H),7.24(s,1H),7.19(d,J=8.8Hz,1H),5.14(q,J=12.4,5.6Hz,2H),4.95(s,2H),4.33(t,J=6.8Hz,1H),2.30(s,3H),2.16-2.11(m,1H),0.91(d,J=6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 400[M+H]+；HPLC純度：99.53%(220nm),100%(254nm)。
實施例130. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-(N-嗎啉基甲基)苄酯(6-130)
類似於實施例1之方法，自(4-(N-嗎啉基甲基)苯基)甲醇、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-14製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.06(br s,1H),8.62(d,J=6.8Hz,1H),7.61(d,J=7.2Hz,2H),7.50(d,J=7.2Hz,2H),7.36(d,J=7.2Hz,1H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),5.23(s,2H),4.98(s,2H),4.35(s,3H),3.94(d,J=11.6Hz,2H),3.75(t,J=11.2Hz,2H),3.21(d,J=10.4Hz,2H),3.10(s,2H),2.44(s,3H),2.18(d,J=6.0Hz,1H),0.97(s,6H)；ESI-MS m/z 481[M+H]+；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例131. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-(吡咯啶-1-基甲基)苄酯(6-131)
對化合物91(3.0g,13毫莫耳)和吡咯啶(1.21g,17.0毫莫耳)之CH3CN(10ml)溶液加入K2CO3(5.43g,39.0毫莫耳)。令混合物於80℃下經攪拌12小時。經過濾後，令殘餘物經CH3CN(3ml)沖洗並令結合之濾液經減壓下濃縮以生成呈無色油之化合物92(2.5g,87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.97(d,J=7.6Hz,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.65(s,2H),2.50(s,4H),1.78(s,4H)。於0℃下對化合物92(0.80g,3.6毫莫耳)之THF(50ml)溶液分批加入LiAlH4(208mg,5.00毫莫耳)並隨後令混合物於20℃下經攪拌12小時。令反應混合物於0℃下經飽和酒石酸鈉鉀溶液(1ml)驟冷並隨後經過濾。令濾液經減壓下濃縮以生成呈無色油之化合物93(0.51g，粗產物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.39-7.32(m,4H),4.70(s,2H),3.63(s,2H),2.52(s,4H),1.82-1.79(m,4H)。
類似於實施例1之方法，自化合物93、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備化合物6-131。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.05(s,1H),9.07(s,1H),8.62(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),5.23(s,2H), 4.98(s,2H),4.38-4.35(m,3H),3.35(s,2H),3.18-3.06(m,2H),2.44(s,3H),2.21-2.15(m,1H),2.04(m,2H),1.89-1.86(m,2H),0.98-0.95(m,6H)；ESI-MS m/z 465[M+H]+；HPLC純度：95.74%(220nm),92.57%(254nm)。
實施例132. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸環戊酯(6-132)
類似於實施例107之方法，使用溴環戊烷以替代2-氯乙基甲醚，製備化合物6-132。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.96(s,1H),8.49(d,J=7.2Hz,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.26(d,J=7.6Hz,1H),5.15(s,1H),4.99(s,2H),4.27(t,J=7.2Hz,1H),2.51(s,3H),2.18-2.10(m,1H),1.85(d,J=4.8Hz,2H),1.68-1.58(m,6H),0.96(d,J=6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 360[M+H]+；HPLC純度：99.59%(220nm),97.74%(254nm)。
實施例133. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸環己酯(6-133)
類似於實施例107之方法，使用溴環己烷以替代2-氯乙基甲醚，製備化合物6-133。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.48(d,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.75(s,1H),4.28(t,J=6.0Hz,1H),2.48(s,3H),2.15-2.13(m,1H),1.78(s,2H),1.68(s,2H),1.45-1.31(m,6H),0.95(d,J=4.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 374[M+H]+；HPLC純度：99.57%(220nm),100%(254nm)。
實施例134. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸四氫-2H-吡喃-4-基酯(6-134)
類似於實施例1之方法，自四氫-2H-吡喃-4-醇、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.53(d,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),4.97-4.94(m,3H),4.29(t,J=8.0Hz,1H),3.82-3.78(m,2H),3.49-3.36(m,2H),2.48(s,3H),2.18-2.13(m,1H),1.88-1.85(m,2H),1.57-1.53(m,2H),0.96(d,J=4.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 376[M+H]+；HPLC純度：98.56%(220nm),98.51%(254nm)。
實施例135. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸氧環丁烷-3-基酯(6-135)
類似於實施例1之方法，自氧環丁烷-3-醇、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),8.62(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),5.46-5.43(m,1H),4.98(s,2H),4.83(t,J=8.0Hz,2H),4.52-4.47(m,2H),4.32(t,J=4.0Hz,1H),2.32(s,3H),2.20-2.15(m,1H),0.99(dd,J=4.0Hz,8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 348[M+H]+；HPLC純度：95.11%(220nm),96.76%(254nm)。
實施例136. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸環丁酯(6-136)
類似於實施例1之方法，自環丁醇、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(br s,1H),8.51(d,J=7.2Hz,1H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),4.97-4.92(m,3H),4.25(t,J=7.2Hz,1H),2.48(s,3H),2.30(d,J=8.8Hz,2H), 2.14-2.12(m,1H),2.07-2.00(m,2H),1.76(q,J=10.0Hz,1H),1.63-1.58(m,1H),0.95(d,J=6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 346[M+H]+；HPLC純度：99.96%(220nm),100%(254nm)。
實施例137. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸喹唑啉-2-基甲酯(6-137)
令化合物94(5.00g,26.9毫莫耳)、乙脒(3.12g,53.8毫莫耳)、CuBr(385mg,2.69毫莫耳)及K2CO3(11.1g,80.6毫莫耳)於DMSO(50ml)之混合物經脫氣並經氮氣清洗3次且隨後令該混合物於100℃和氮氣下經攪拌14小時並再於25℃和空氣下經攪拌2小時。令反應物經水(50ml)緩慢驟冷並隨後經EtOAc(3×40ml)萃取。令結合之有機相經鹽水(2×20ml)沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥並經過濾和真空下濃縮。令殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1)純化以生成呈黃色油之化合物95(2.5g,65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.33(s,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.90-7.86(m,2H),7.60(t,J=8.0Hz,1H),2.91(s,3H)。對化合物95(1.40g,9.71毫莫耳)之CCl4(10ml)溶液加入NBS(1.56g,8.74毫莫耳)和BPO(470mg,1.94毫莫耳)。令混合物於80℃下經攪拌2小時。令反應物經過濾和真空 下濃縮。令殘餘物經製備性TLC(石油醚/EtOAc=4/1)純化以生成呈黃色固體之化合物96(150mg,6.9%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.46(s,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.98-7.95(m,2H),7.70(t,J=8.0Hz,1H),4.80(s,2H)。
類似於實施例107之方法，使用化合物96以替代2-氯乙基甲醚，製備化合物6-137。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.63(s,1H),8.58(d,J=8.0Hz,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),8.03(t,J=4.0Hz,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.77(t,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),5.54(d,J=16.0Hz,1H),5.43(d,J=16.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.53(t,J=8.0Hz,1H),2.47(s,3H),2.38-2.33(m,1H),1.08(d,J=8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 434[M+H]+；HPLC純度：97.45%(220nm),95.68%(254nm)。
實施例138. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(1H-咪唑-4-基)甲酯(6-138)
於0℃下對化合物97(3.00g,23.8毫莫耳)之DMF(5ml)溶液分批加入NaH(1.14g,28.6毫莫耳)。令混合物於0℃下經攪拌1小時。隨後於0℃下逐滴加入SEM-Cl(8.44ml,47.6毫莫耳)。令反應混合物於25℃下經攪拌13小時。 令反應物於0℃下經飽和NH4Cl水溶液(10ml)驟冷並隨後經EtOAc(3×20ml)萃取。令結合之有機相經鹽水(20ml)沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥並經過濾和真空下濃縮。令殘餘物經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/2)純化以生成呈黃色油之化合物98(2.00g，產率33%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.73(s,1H),7.62(s,1H),5.31(s,2H),3.91(s,3H),3.50(t,J=8.0Hz,2H),0.92(t,J=8.0Hz,2H),-0.01(s,9H)。於0℃下對化合物98(2.00g,7.80毫莫耳)之THF(20ml)溶液分批加入LiAlH4(355mg,9.36毫莫耳)。令混合物於25℃下經攪拌3小時。令反應物於0℃下經飽和酒石酸鉀鈉水溶液(1ml)驟冷並經過濾和真空下濃縮以生成呈無色油之化合物99(1.4g，產率79%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.56(s,1H),6.99(s,1H),5.23(s,2H),4.61(s,2H),3.48(t,J=8.0Hz,2H),0.91(t,J=8.0Hz,2H),0.01(s,9H)。
類似於實施例108之方法，自化合物99和酸-04製備化合物6-138。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.15(s,1H),8.60(d,J=8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),5.28(d,J=12.0Hz,1H),5.18(d,J=12.0Hz,1H),4.96(s,2H),4.33(t,J=8.0Hz 1H),2.47(s,3H),2.18-2.13(m,1H),0.92(dd,J=4.0Hz,8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 372[M+H]+；HPLC純度：96.31%(220nm),99.54%(254nm)。
實施例139. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸1,3-二甲氧基丙-2-基酯(6-139)
類似於實施例1之方法，自1,3-二甲氧基丙-2-醇、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=7.6Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),5.12-5.09(m,1H),4.97(s,2H),4.35-4.31(m,1H),3.51-3.46(m,4H),3.25(d,J=10.0Hz,6H),2.47(s,3H),2.17-2.12(m,1H),0.96(d,J=6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 394[M+H]+；HPLC純度：99.79%(220nm),100%(254nm)。
實施例140. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(S)-四氫呋喃-3-基酯(6-140)
類似於實施例1之方法，自(S)-四氫呋喃-3-醇、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(br s,1H),8.54(d,J=7.6Hz,1H),7.37(d,J=7.2Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),5.29(s,1H),4.98(s,2H),4.26(t,J=6.8Hz,1H),3.84-3.67(m,4H),2.48(s,3H),2.21-2.13(m,2H),1.94-1.92(m,1H),0.96 (d,J=6.4Hz,6 H)；ESI-MS m/z 362[M+H]+；HPLC純度：99.71%(220nm),98.22%(254nm)。
實施例141. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(R)-四氫呋喃-3-基酯(6-141)
類似於實施例1之方法，自(R)-四氫呋喃-3-醇、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(br s,1H),8.54(d,J=7.6Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),5.29(t,J=5.2Hz,1H),4.97(s,2H),4.26(t,J=7.2Hz,1H),3.81-3.72(m,4H),2.47(s,3H),2.19-2.11(m,2H),1.91-1.88(m,1H),0.96(d,J=6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 362[M+H]+；HPLC純度：99.83%(220nm),100%(254nm)。
實施例142. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸1-甲基哌啶-4-基酯(6-142)
類似於實施例1之方法，自1-甲基哌啶-4-醇、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.85(s,1H),9.10(s,1H),8.59(d,J=7.2Hz, 1H),7.38(t,J=7.2Hz,1H),7.49(q,J=2.8Hz,4.8Hz,1H),4.99(s,2H),5.10-4.92(m,1H),4.43-4.24(m,1H),3.43(d,J=12.4Hz,1H),3.34(s,1H),3.11-3.08(m,2H),2.74-2.71(m,3H),2.49(s,3H),2.15-2.14(m,1H),2.12-1.94(m,4H),0.98(t,J=6.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 389[M+H]+；HPLC純度：97.80%(220nm),96.87%(254nm)。
實施例143. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(1H-咪唑-2-基)甲酯(6-143)
類似於實施例138之方法，自1H-咪唑-2-羧酸甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.00(br s,1H),8.67(d,J=6.8Hz,1H),7.73(s,2H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.24(d,J=7.2Hz,1H),5.42(s,2H),4.97(s,2H),4.41(t,J=6.8Hz,1H),2.42(s,3H),2.23-2.18(m,1H),0.94(d,J=6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z 372[M+H]+；HPLC純度：93.06%(220nm),90.56%(254nm)。
實施例144. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基)甲酯(6-144)
類似於實施例1之方法，自(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基)甲醇、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.54(d,J=7.6Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),4.99(s,2H),4.34(t,J=7.6Hz,1H),4.30-4.27(m,1H),4.26-4.20(m,1H),4.11-4.02(m,2H),3.71(t,J=7.2Hz,1H),2.49(s,3H),2.19-2.13(m,1H),1.35(s,3H),1.29(s,3H),0.98(d,J=6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z 406[M+H]+；HPLC純度：98.83%(220nm),99.07%(254nm)。
實施例145. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基)甲酯(6-145)
類似於實施例1之方法，自(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧 戊烷-4-基)甲醇、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.54(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),4.98(s,2H),4.32-4.29(m,2H),4.15-4.12(m,2H),4.10-4.02(m,1H),3.71-3.69(m,1H),2.47(s,3H),2.18-2.13(m,1H),1.34(s,3H),1.28(s,3H),0.96(d,J=8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 406[M+H]+；HPLC純度：98.83%(220nm),99.07%(254nm)。
實施例146. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸哌啶-4-基酯(6-146)
類似於實施例117之方法，自4-羥基哌啶-1-羧酸三級丁酯、N-Fmoc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.96(s,2H),8.60(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),5.03-4.99(m,1H),4.98(s,2H),4.30(t,J=8.0Hz,1H),3.20-3.17(m,2H),3.10-3.08(m,2H),2.48(s,3H),2.17-2.15(m,1H),2.02-2.00(m,2H),1.82-1.80(m,2H),0.96(d,J=8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 375[M+H]+；HPLC純度：98.56%(220nm),96.69%(254nm)。
實施例147. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(R)-2,3-二羥基丙酯(6-147)
令化合物6-144和37% HCl(0.5ml)於DMF(5ml)之混合物於25℃下經攪拌12小時。令該混合物經過濾和真空下濃縮。令殘餘物經製備性HPLC(管柱：Luna C8 100×30mm；液相：水(0.1%TFA)-ACN；B%：10%至35%,12分鐘)純化以生成呈白色固體之化合物6-147(206mg,3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.45(d,J=8.0Hz,1H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),4.94(s,2H),4.83-4.75(m,1H),4.64(s,1H),4.34(t,J=7.2Hz,1H),4.14-4.10(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.65-3.63(m,1H),3.47-3.34(m,2H),2.44(s,3H),2.17-2.09(m,1H),0.92(t,J=4.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 366[M+H]+；HPLC純度：98.56%(220nm),96.69%(254nm)。
實施例148. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(S)-2,3-二羥基丙酯(6-148)
類似於實施例147之方法，自化合物6-145製備此化合 物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.47(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.39-4.36(m,1H),4.23-4.13(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.69-3.65(m,2H),3.39-3.37(m,2H),2.48(s,3H),2.38-2.33(m,1H),0.97-0.95(m,6H)；ESI-MS m/z 366[M+H]+；HPLC純度：99.66%(220nm),99.63%(254nm)。
實施例149. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-羥基-2-(羥基甲基)丙酯(6-149)
對化合物100(1.06g,12.0毫莫耳)之DCM(20ml)溶液加入N-Boc-(S)-纈胺酸(2.17g,9.99毫莫耳)、DCC(2.68g,13.0毫莫耳)及DMAP(122mg,0.999毫莫耳)。令混合物於25℃下經攪拌14小時。令該混合物經過濾和真空下濃縮。令殘餘物經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化以生成呈無色油之化合物101(2.1g,73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.99-4.83(m,1H),4.81-4.80(m,2H),4.48-4.46(m,2H),4.40-4.37(m,2H),4.14-4.12(m,1H),3.36-3.29(m,1H),2.14-2.11(m,1H),1.45(s,9H),0.97(d,J=8.0Hz,3H),0.90(d,J=8.0Hz,3H)。對化合物101(1.00g,3.48毫莫耳)之DCM(15ml)溶液加入TFA(5ml)。令混合 物於25℃下經攪拌2小時。令該混合物經真空下濃縮以生成呈無色油之化合物102(800mg,76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.40-4.55(m,1H),4.24-4.33(m,1H),3.95-4.03(m,1H),3.73-3.86(m,1H),2.32-2.44(m,1H),1.08(t,J=7.5Hz,6H)。對酸-04(200mg,1.04毫莫耳)之DMF(3ml)溶液加入HATU(474mg,1.25毫莫耳)和NMM(315mg,3.12毫莫耳)。令混合物於25℃下經攪拌0.5小時。隨後一次加入化合物102(344mg,1.14毫莫耳)。令混合物於25℃下經攪拌12小時。令混合物經製備性HPLC(管柱：Luna C8 100×30mm；液相：水(0.1%TFA)-ACN；B%：18%至48%,12分鐘)純化以生成呈白色固體之化合物6-149(101mg,26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.51(t,J=4.0Hz,2H),4.32(t,J=8.0Hz,1H),4.10-4.05(m,2H),3.47-3.42(m,4H),2.47(s,3H),1.88-1.85(m,1H),2.23-2.21(m,1H),0.95(d,J=8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 380[M+H]+；HPLC純度：99.75%(220nm),100%(254nm)。
實施例150. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸氧環丁烷-3-基甲酯(6-150)
類似於實施例117之方法，自氧環丁烷-3-基甲醇、N-Fmoc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),8.55(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),4.98(s,2H),4.64-4.38(m,2H),4.37-4.30(m,5H),3.30-3.27(m,1H),2.47(s,3H),2.17-2.12(m,1H),0.96(dd,J=4.0Hz,8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 362[M+H]+；HPLC純度：96.41%(220nm),97.05%(254nm)。
實施例151. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2,2,2-三氟乙酯(6-151)
類似於實施例117之方法，自2,2,2-三氟乙-1-醇、N-Fmoc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),8.55(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),4.98(s,2H),4.64-4.38(m,2H),4.37-4.30(m,5H),3.30-3.27(m,1H),2.47(s,3H),2.17-2.12(m,1H),0.96(dd,J=4.0Hz,8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 362[M+H]+；HPLC純度：96.41%(220nm),97.05%(254nm)。
實施例152. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(4-(甲氧基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)甲酯(6-152)
於-78℃下對化合物103(5.00g,34.7毫莫耳)之THF(50ml)溶液加入LDA(2M,17.3ml)。令混合物於0℃下經攪拌0.5小時。隨後於-78℃下一次加入MOMCl(4.19g,52.0毫莫耳)。令混合物於25℃下經攪拌1小時。令反應物經水(20ml)緩慢驟冷並隨後經EtOAc(3×20ml)萃取。令結合之有機相經鹽水(20ml)沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥並經過濾和真空下濃縮以生成呈黃色油之化合物104(5.6g，粗產物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)3.76-3.69(m,2H),3.67(s,3H),3.42-3.40(m,2H),3.39(s,2H),3.24(s,3H),2.01-1.98(m,2H),1.55-1.48(m,2H)。於0℃下對化合物104(2.00g,10.6毫莫耳)之THF(20ml)溶液一次加入LiAlH4(807mg,21.3毫莫耳)。令混合物於25℃下經攪拌12小時。令該混合物經冷卻至0℃並經酒石酸鉀鈉飽和溶液(3ml)驟冷，收集所生成之沉澱物並經過濾和真空下濃縮以生成呈無色油之粗化合物105(1.2g)且未經進一步純化而用於下一個步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)3.67-3.64(m,6H),3.40(s,2H),3.35(s,3H),1.53-1.48(m,4H)。
類似於實施例117之方法，自化合物105、N-Fmoc-(S)-纈胺酸及酸-04製備化合物6-152。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.54(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.34(t,J=8.0Hz,1H),4.04(q,J=8.0Hz,2H),3.56(t,J=8.0Hz,4H),3.30(s,2H),3.24(s,2H),2.47(s,3H),2.16-2.13(m,1H),1.45(s,4H),0.96(d,J=8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 434[M+H]+；HPLC純度：97.28%(220nm),97.90%(254nm)。
實施例153. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2,2,3,3,3-五氟丙酯(6-153)
類似於實施例117之方法，自2,2,3,3,3-五氟丙-1-醇、N-Fmoc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),8.68(d,J=7.2Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),4.98(s,2H),4.93-4.82(m,2H),4.40(t,J=7.2Hz,1H),2.47(s,3H),2.20-2.13(m,1H),0.98(dd,J=6.4Hz,2.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 424[M+H]+；HPLC純度：99.71%(220nm),100%(254nm)。
實施例154. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(4,4-二氟環己基)甲酯(6-154)
於0℃下對化合物106(4.00g,20.8毫莫耳)之THF(40ml)溶液分批加入LiAlH4(1.18g,31.2毫莫耳)。令混合物於25℃下經攪拌4小時。令該混合物經冷卻至0℃並經酒石酸鉀鈉飽和溶液(3ml)驟冷，收集所生成之沉澱物並經過濾和真空下濃縮以生成呈無色油之化合物107(2.6g,83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)3.45(J=4.0Hz,2H),2.07-2.03(m,2H),2.01-1.83(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.72-1.64(m,1H),1.28-1.24(m,2H)。
類似於實施例117之方法，自化合物107、N-Fmoc-(S)-纈胺酸及酸-04製備化合物6-154。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.53(d,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.31(t,J=8.0Hz,1H),3.99(d,J=8.0Hz,2H),2.47(s,3H),2.17-2.11(m,1H),2.07-2.01(m,2H),1.85-1.79(m,5H),1.28-1.25(m,2H),0.98(d,J=4.0Hz,3H),0.94(d,J=4.0Hz,3H)；ESI-MS m/z 424[M+H]+；HPLC純度：96.95%(220nm)。
實施例155. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4,4-二氟環己酯(6-155)
類似於實施例117之方法，自4,4-二氟環己-1-醇、N-Fmoc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.56(d,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),4.97(s,3H),4.30(t,J=8.0Hz,1H),2.47(s,3H),2.16-2.13(m,1H),2.07-1.99(m,4H),1.85-1.76(m,4H),0.96(d,J=8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 410[M+H]+；HPLC純度：99.28%(220nm),99.20%(254nm)。
實施例156. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(6-156)
類似於實施例117之方法，自1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇、N-Fmoc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.06(s,1H),8.84(d,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),6.93-6.86(m,1H),4.98(s,2H),4.42(t,J=8.0Hz,1H), 2.49(s,3H),2.20-2.07(m,1H),1.00(q,J=8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 442[M+H]+；HPLC純度：96.04%(220nm),93.40%(254nm)。
實施例157. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)甲酯(6-157)
令乙二醇(6.46g,104毫莫耳)和NaH(10.4g,260毫莫耳，60%純度)於DMF(50ml)之混合物於0℃下經攪拌0.5小時。隨後對該混合物加入化合物108(13.00g,104毫莫耳)並於15℃下經攪拌2.5小時。令反應混合物經水(100ml)稀釋並經MTBE(2×50ml)萃取。令結合之有機層經鹽水(2×30ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成化合物109(8.0g，粗產物，黃色油)，該化合物未經進一步純化而用於下一個步驟。
對化合物109(8.00g,70.1毫莫耳)之THF(50ml)溶液加入BH3-Me2S(10M,7.7ml)。令混合物於0℃下經攪拌1小時。隨後對該反應混合物逐滴加入H2O2(23.8g,210毫莫耳，30%純度)，於冰冷卻下加入NaOH水溶液(1M,210ml)且令混合物於0℃下經攪拌1小時。令該混合物經DCM/異丙醇(6/1；2×50ml)萃取。令有機層經飽和鹽水(50ml)沖洗並置於硫酸鈉上乾燥且於減壓下蒸發溶劑以生成呈淡 黃色油之化合物110(1.20g，粗產物)。
類似於實施例117之方法，自化合物110、N-Fmoc-(S)-纈胺酸及酸-04製備化合物6-157。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.53(d,J=7.6Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.30(t,J=7.2Hz,1H),4.05-4.03(m,2H),3.82(dd,J=12.4,5.2Hz,2H),3.64-3.61(m,6H),2.47(s,3H),2.31-2.28(m,1H),2.18-2.11(m,1H),0.95(dd,J=6.8,2.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 406[M+H]+；HPLC純度：99.36%(220nm),99.47%(254nm)。
實施例158. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(3-(甲氧基甲基)氧環丁烷-3-基)甲酯(6-158)
令化合物111(100g,734毫莫耳)、碳酸二乙酯(104g,881毫莫耳)及KOH(412mg,7.34毫莫耳)於EtOH(25ml)之混合物經脫氣並經氮氣清洗3次且隨後令該混合物於140℃和氮氣下經攪拌12小時。經藉由蒸餾除去EtOH和碳酸二乙酯後，令該混合物於減壓(0.019毫巴)下經蒸餾純化以生成呈白色膠之化合物112(20.0g,23%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.76(br s,1H),4.27(s,4H),3.54(s, 4H)。於0℃下對化合物112(5.00g,42.3毫莫耳)和NaOH(1.69g,42.3毫莫耳)之DMF(20ml)溶液逐滴加入MeI(5.41g,38.1毫莫耳)。令混合物於15℃下經攪拌12小時。於減壓下蒸發DMF並令反應混合物經水(50ml)稀釋且經EtOAc(2×30ml)萃取。令結合之有機層經鹽水(2×20ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成化合物113(1.00g，粗產物，褐色油)，該化合物未經進一步純化而用於下一個步驟。
類似於實施例117之方法，自化合物113、N-Fmoc-(S)-纈胺酸及酸-04製備化合物6-158。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.56(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),4.97(s,2H),4.39-4.33(m,5H),4.28(s,2H),3.56(s,2H),3.30(s,3H),2.47(s,3H),2.20-2.12(m,1H),0.96(d,J=6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 406[M+H]+；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例159. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲酯(6-159)
於0℃下對化合物114(500mg,2.84毫莫耳)之THF(10ml)溶液加入BH3-Me2S(10M,2.84ml)。令混合物於0℃下 經攪拌5小時。於0℃下藉由加入MeOH(5ml)使反應混合物驟冷並隨後經減壓下濃縮以生成殘餘物。令粗產物115(500mg，白色固體)經進一步純化而用於下一個步驟。
類似於實施例1之方法，自化合物115、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備化合物6-159。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.14(s,2H),9.05(br s,1H),8.66(d,J=7.6Hz,1H),7.36(d,J=7.2Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),5.42-5.36(m,2H),4.98(s,2H),4.39(t,J=7.0Hz,1H),2.41(s,3H),2.22-2.17(m,1H),0.98(d,J=6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 452[M+H]+；HPLC純度：98.44%(220nm),97.67%(254nm)。
實施例160. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲酯(6-160)
對化合物116(2.00g,11.0毫莫耳)之EtOH(50ml)溶液加入TEA(4.56ml,32.9毫莫耳)和Pd(dppf)Cl2(802mg,1.10毫莫耳)。令懸浮液於真空下經脫氣並經CO清洗數次。令混合物於60℃和CO(50psi)氛圍下經攪拌16小時。令反應混合物經過濾並令濾液經濃縮。令殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=30/1)純化以生成呈白色固體之化合物117(600mg,25%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.16(d, J=4.0Hz,1H),8.19(d,J=4.0Hz,1H),4.54(q,J=8.0Hz,2H),1.47(t,J=8.0Hz,3H)。於0℃下對化合物117(700mg,3.18毫莫耳)之THF(5ml)和EtOH(0.5ml)溶液加入NaBH4(241mg,6.36毫莫耳)。令混合物於0℃下經攪拌2小時。令反應物於0℃下經水(2ml)緩慢驟冷並隨後經EtOAc(3×5ml)萃取。令結合之有機相經鹽水(5ml)沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥且經過濾和真空下濃縮以生成呈無色油之化合物118(500mg，產率88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.90(d,J=4.0Hz,1H),7.63(d,J=4.0Hz,1H),4.90(s,2H)。
類似於實施例1之方法，自化合物117、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備化合物6-160。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.10(d,J=8.0Hz,1H),9.04(s,1H),8.69(d,J=8.0Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),5.40(s,2H),4.97(s,2H),4.44(t,J=8.0Hz,1H),2.45(s,3H),2.26-2.07(m,1H),1.01(dd,J=8.0Hz,4.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 452[M+H]+；HPLC純度：99.93%(220nm),99.54%(254nm)。
實施例161. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲酯(6-161)
類似於實施例160之方法，使用4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶以替代化合物116，製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.43(s,1H),9.04(s,1H),8.72(d,J=7.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),5.47-5.37(m,2H),4.97(s,2H),4.43(t,J=7.2Hz,1H),2.44(s,3H),2.23-2.19(m,1H),1.01(dd,J=6.8,3.2Hz,6H)；ESI-MS m/z 452[M+H]+；HPLC純度：99.09%(220nm),97.38%(254nm)。
實施例162. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲酯(6-162)
ESI-MS m/z 392[M+H]+；HPLC純度：99.78%(220nm),100%(254nm)。
實施例163. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苄酯(6-163)
於0℃下對化合物122(文獻J.Med.Chem.1984,27,1057；500mg,2.01毫莫耳)之THF(5.00ml)溶液加入LiAlH4(153mg,4.02毫莫耳)。令混合物於60℃下經攪拌2小時。隨後於0℃下對該混合物加入飽和酒石酸鉀鈉溶液(2ml)並經過濾和減壓下濃縮以生成呈白色固體之化合物123(390mg,1.76毫莫耳，88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.32-7.18(m,2H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),4.60(s,2H),4.08(t,J=6.2Hz,2H),2.88(t,J=6.0Hz,2H),2.61(s,4H),1.80(dt,J=6.8,3.2Hz,4H)。
類似於實施例1之方法，自化合物123、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備化合物6-163。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.52(d,J=7.9Hz,1H),7.37-7.28(m,3H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),5.17-5.01(m,2H),4.96(s,2H),4.31(t,J=7.3Hz,1H),4.05(t,J=5.7Hz,2H),2.76(t,J=5.7Hz,2H),2.43(s,3H),2.18-2.05(m,1H),1.67(dt,J=6.5,3.1Hz,4H),0.92(d,J=6.4Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H)；ESI-MS m/z 495[M+H]+；HPLC純度：95.47%(220nm),90.82%(254 nm)。
實施例164. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-丙胺酸(6-164)
令實施例2所得之化合物6-002(40mg,0.11毫莫耳)之TFA(2ml)和二氯甲烷(2ml)溶液於室溫下經攪拌1小時。減壓下除去溶劑以生成化合物6-164(27mg,100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.53(b,1H),9.32(s,1H),8.63(s,1H),8.22(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),5.01(s,2H),4.37(q,J=6.8Hz,2H),1.36(d,J=6.8Hz,3H)；ESI-MS：m/z 248[M-H]-；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例165. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氟苄酯(6-165)
對酸-04(150mg,0.77毫莫耳)、實施例B-1之化合物(203mg,0.77毫莫耳)及DIEA(0.4ml,2.33毫莫耳)於DMF之混合物加入HATU(325mg,0.86毫莫耳)。令混合物於室溫下經攪拌3小時。令粗產物經製備性HPLC和製備性TLC 純化以生成化合物6-165(125mg,40%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.57(d,J=7.2Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.33(d,J=7.6Hz,1H),7.23-7.18(m,3H),5.21(d,J=12.4Hz,1H),5.11(d,J=12.4Hz,1H),4.96(s,2H),4.33(t,J=7.2Hz,1H),2.42(s,3H),2.14-2.13(m,1H),0.94(d,J=6.8Hz,3H),0.92(d,J=6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z 400[M+H]+；HPLC純度：100%(220nm),100%(254nm)。
實施例166. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3,4-二氟苄酯(6-166)
對N-Boc-(S)-纈胺酸(2.6g,12.15毫莫耳，1.00當量)和(3,4-二氟苯基)甲醇(2.8g,19.44毫莫耳)之乾DCM(65ml)溶液加入DCC(4.45g,21.56毫莫耳)和DMAP(0.219g,1.797毫莫耳)。令反應混合物於25℃下經攪拌18小時。令該混合物經過濾並經DCM(100ml)沖洗且經濃縮以生成粗產物。令殘餘物經管柱層析(SiO2；石油醚/乙酸乙酯=50/1至10/1)純化以生成呈黃色膠黏固體之(三級丁氧羰基)-L-纈胺酸3,4-二氟苄酯(3.7g,88%產率)。於相同規模重複該反應以提供額外量而用於下一個步驟。
對(三級丁氧羰基)-L-纈胺酸3,4-二氟苄酯(5g,14.57 毫莫耳)於二噁烷(25ml)之攪拌溶液加入HCL-二噁烷(3N,25ml)。令反應混合物於室溫下經攪拌18小時。經處置後，令粗化合物經二乙醚碾製以生成呈白色固體之L-纈胺酸3,4-二氟苄酯氫氯化物(2.65g,63%產率)。
對酸-04(0.7g,3.64毫莫耳)之DMF(20ml)溶液加入L-纈胺酸3,4-二氟苄酯氫氯化物(1.06g,4.37毫莫耳)、EDCI(1.04g,5.47毫莫耳)、HOBt(738mg,5.47毫莫耳)及DIPEA(2.01ml,10.93毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌18小時。令反應混合物經快速色層層析(逆相)純化以生成呈白色固體之化合物6-166(350mg,23%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(s,1H),8.58(d,J=7.94Hz,1H),7.54-7.39(m,2H),7.35-7.17(m,3H),5.15(s,2H),4.95(s,2H),4.33(t,J=7.1Hz,1H),2.41(s,3H),2.20-2.08(m,1H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.92(d,J=6.6Hz,3H)；ESI-MS m/z 418[M+H]+；HPLC純度：98.35%(220nm),98.15%(254nm)。
實施例167. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氯-3-(2-N-嗎啉基乙氧基)苄酯(6-167)
類似於實施例163之方法，製備此化合物。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 9.43(s,1H),9.04(s,1H),8.72(d,J=7.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),5.47-5.37(m,2H),4.97(s,2H),4.43(t,J=7.2Hz,1H),2.44(s,3H),2.23-2.19(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.99(d,J=6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z 545[M+H]+；HPLC純度：96.16%(220nm),95.23%(254nm)。
實施例168. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酯(6-168)
類似於實施例1之方法，自(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.01(s,1H),8.82(s,1H),8.61(d,J=7.5Hz,1H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),7.95(d,J=7.9Hz,1H),7.45-7.15(m,2H),5.35(s,2H),4.97(s,2H),4.38(t,J=7.3Hz,1H),2.42(s,3H),2.27-2.10(m,1H),0.96(d,J=6.6Hz,6H)；ESI-MS m/z 451[M+H]+；HPLC純度：95.79%(220nm),92.56%(254nm)。
實施例169. (S)-3-羥基-2-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-3-甲基丁酸4-氟苄酯(6-169)
對(3,4-二氟苯基)甲醇(2.43g,19.31毫莫耳)和(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁酸(3g,12.87毫莫耳，1.00當量)之乾DCM(35ml)溶液加入DCC(4.77g,23.16毫莫耳)和DMAP(0.471g,3.85毫莫耳)。令反應混合物於25℃下經攪拌16小時。令該混合物經過濾並經DCM(100ml)沖洗且經濃縮以生成粗產物。令殘餘物經快速色層層析(逆相)純化以生成呈黃色漿液之(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁酸4-氟苄酯(2.8g,64%產率)。
於0℃下對(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-羥基-3-甲基丁酸4-氟苄酯(2.8g,5.27毫莫耳)之DCM(5ml)攪拌溶液加入TFA(2ml)。令反應混合物於室溫下經攪拌2小時。隨後藉由旋轉蒸發除去溶劑和TFA，令殘餘物溶解於DCM並隨後調整pH至7，置於硫酸鈉上乾燥且經濃縮以生成呈黃色漿液之粗(S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁酸4-氟苄酯(2.77g)，其未經進一步純化而用於下一個步驟。
於室溫下對酸-04(67.7mg,0.352毫莫耳)之DMF(2ml)溶液加入(S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁酸4-氟苄酯(85mg,0.352毫莫耳)、EDCI(101g,0.529毫莫耳)、HOBt (71.4mg,0.529毫莫耳)及DIPEA(0.25ml,1.41毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌18小時。令該反應混合物經快速色層層析(逆相)純化以生成呈白色固體之化合物6-169(52mg,35%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.06(s,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.29-7.18(m,3H),5.17(d,J=3.8Hz,2H),4.98(s,2H),4.82(s,1H),4.47(d,J=8.0Hz,1H),2.46-2.44(m,3H),1.24(s,6H)；ESI-MS m/z 416[M+H]+；HPLC純度：96.10%(220nm),93.44%(254nm)。
實施例170. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2-N-嗎啉基乙酯(6-170)
類似於實施例1之方法，自2-N-嗎啉基乙-1-醇、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.63(d,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),4.96(s,2H),4.57-4.54(m,1H),4.47-4.44(m,1H),4.40-4.36(m,1H),3.89(s,2H),3.80(s,2H),3.43(s,4H),3.15(s,2H),2.43(s,3H),2.21-2.16(m,1H),0.95(d,J=6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 405[M+H]+；HPLC純度：99.93%(220nm),100%(254nm)。
實施例171. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯(6-171)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯和酸-01製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.96(s,1H),8.64(d,J=7.7Hz,1H),8.27(dd,J=8.20,2.0Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=7.7Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),5.35(s,2H),4.97(s,2H),4.43(t,J=7.3Hz,1H),2.44(s,3H),2.28-2.13(m,1H),0.99(d,J=6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 451.37[M+H]+。HPLC純度：97.38%(220nm)；手性HPLC純度：94.17%(210nm)。
實施例172. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酯(6-172)
令(三級丁氧羰基)-L-纈胺酸(3.64g,16.75毫莫耳)、4-(溴甲基)四氫-2H-哌喃(3.00g,16.75毫莫耳)及NaHCO3(2.81g,33.50毫莫耳)於DMF(30ml)之混合物於70℃和氮氣下經攪拌12小時。令反應混合物經水(100ml)稀釋並經 MTBE(2×50ml)萃取。令結合之有機層經鹽水(2×20ml)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮以生成(三級丁氧羰基)-L-纈胺酸(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酯(5g，產率94.63%，淡黃色油)，其未經進一步純化而用於下一個步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.01(d,J=8.4Hz,1H),4.22(dd,J=8.8Hz,4.8Hz,1H),4.00-3.97(m,4H),3.40(t,J=11.2Hz,2H),2.16-2.11(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.63(d,J=13.2Hz,2H),1.45(s,9H),0.97(d,J=6.4Hz,3H),0.90(d,J=7.2Hz,3H)。
對(三級丁氧羰基)-L-纈胺酸(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酯(5.00g,15.85毫莫耳)之EtOAc(50ml)溶液加入HCl/EtOAc(6M,26.42ml)。經於15℃下經攪拌2小時後，令混合物經減壓下濃縮以生成呈白色固體之L-纈胺酸(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酯氫氯化物(3.80g，產率95.23%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.53(br.s.,2H),4.04(d,J=6.0Hz,2H),3.88-3.84(m,3H),3.29(t,J=11.2Hz,2H),2.21-2.17(m,1H),1.91-1.86(m,1H),1.59(d,J=13.65Hz,2H),1.29-1.34(m,2H),0.97(dd,J=16.4,7.2Hz,6H)。
令酸-04(2.00g,10.42毫莫耳)、TEA(3.16g,31.26毫莫耳)及HATU(4.75g,12.50毫莫耳)於DMF(10ml)之混合物經脫氣並經氮氣清洗3次且於15℃下經攪拌10分鐘。隨後對該反應混合物加入L-纈胺酸(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酯氫氯化物(2.75g,10.94毫莫耳)並於15℃和氮氣下經攪拌20分鐘。經過濾後，令混合物經製備性HPLC(管柱： Phenomenex Synergi Max-RP 250×80 10u；液相：[A-TFA/H2O=0.075% v/v；B-ACN]B%：10%至40%,20分鐘])純化以生成呈白色固體之化合物6-172(1.300g，產率24.98%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(br s,1H),8.54(d,J=7.6Hz,1 H),7.37(d,J=7.6Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),4.97(s,2H),4.31(t,J=7.0Hz,1H),3.96(d,J=6.0Hz,2H),3.85(d,J=9.2Hz,2H),3.29(t,J=11.6Hz,2H),2.47(s,3H),2.14(dd,J=13.2,6.4Hz,1H),1.87(br s,1H),1.59(d,J=12.0Hz,2H),1.31-1.23(m,2H),0.96(d,J=4.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 390[M+H]+；HPLC純度：98.49%(220nm),89.53%(254nm)。
實施例173. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2-(吡啶-2-基)乙酯(6-173)
類似於實施例1之方法，自2-(吡啶-2-基)乙-1-醇、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.79(d,J=5.6Hz,1H),8.52-8.47(m,2H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.91(t,J=6.4Hz,1H),7.30-7.28(m,1H),7.24-7.22(m,1H),4.97(s,2H),4.61-4.51(m,2H),4.24(t,J=7.2Hz,1H),3.46(t,J=6.0Hz,2H),2.41(s,3H),2.08-1.99(m,1H),0.83(t,J=6.4Hz,6H)；ESI- MS m/z 397[M+H]+；HPLC純度：96.77%(220nm),98.73%(254nm)。
實施例174. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-丙胺酸苄酯(6-174)
類似於實施例1之方法，自L-丙胺酸苄酯和酸-01製備此化合物。ESI-MS m/z 340[M+H]+；HPLC純度：94.51%(220nm),97.57%(254nm)。
實施例175. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-D-丙胺酸苄酯(6-175)
類似於實施例1之方法，自D-丙胺酸苄酯和酸-01製備此化合物。ESI-MS m/z 340[M+H]+；HPLC純度：91.01%(220nm),100%(254nm)。
實施例176. (S)-2-(1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸甲酯(6-176)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-2-胺基-3-(吡啶-4-基)丙酸甲酯和酸-01製備此化合物。ESI-MS m/z 341[M+H]+。
實施例177. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-天門冬胺酸二甲酯(6-177)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-天門冬胺酸二甲酯和酸-01製備此化合物。ESI-MS m/z 322[M+H]+。
實施例178. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-白胺酸甲酯(6-178)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-白胺酸甲酯和酸 -01製備此化合物。ESI-MS m/z 306[M+H]+。
實施例179. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸甲酯(6-179)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸甲酯和酸-01製備此化合物。ESI-MS m/z 292[M+H]+。
實施例180. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-別異白胺酸甲酯(6-180)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-別異白胺酸甲酯和酸-01製備此化合物。ESI-MS m/z 306[M+H]+。
實施例181. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-苯基丙胺酸甲酯(6-181)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-苯基丙胺酸甲酯 和酸-01製備此化合物。ESI-MS m/z 340[M+H]+。
實施例182. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-酪胺酸甲酯(6-182)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-酪胺酸甲酯和酸-01製備此化合物。ESI-MS m/z 356[M+H]+。
實施例183. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-色胺酸甲酯(6-183)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-色胺酸甲酯和酸-01製備此化合物。ESI-MS m/z 379[M+H]+。
實施例184. (S)-3-環丙基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)丙酸甲酯(6-184)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-2-胺基-3-環丙 基丙酸甲酯和酸-01製備此化合物。ESI-MS m/z 304[M+H]+。
實施例185. (1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3,4-二氟苄酯(6-185)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸3,4-二氟苄酯和酸-01製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.31(s,1H),8.69(d,J=7.7Hz,1H),8.24(s,1H),7.95(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.53-7.37(m,3H),7.30-7.20(m,1H),5.15(s,2H),5.05(s,2H),4.34(t,J=7.5Hz,1H),2.22(qd,J=13.8Hz,1H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H)；LC-MS：m/z 404.40[M+H]+ HPLC純度：98.78%(220nm),97.43%(254nm)；手性HPLC純度：96.73%(232nm)。
實施例186. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸吡嗪-2-基甲酯(6-186)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸吡嗪-2-基甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.03(s,1H),8.77(d,J=1.5Hz,1H),8.69-8.52(m,3H),7.36(d,J=7.3Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),5.41-5.24(m,2H),4.97(s,2H),4.47-4.30(m,1H),2.43(s,3H),2.19(qd,J=13.3,6.8Hz,1H),0.97(dd,J=6.8,2.4Hz,6H)；LC-MS：m/z 384.05[M+H]+。HPLC純度：95.93%(220nm),95.25%(254nm)；手性HPLC純度：97.38%(220nm)。
實施例187. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸吡啶-3-基甲酯(6-187)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸吡啶-3-基甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.70-8.46(m,3H),7.82(br d,J=7.8Hz,1H),7.42(dd,J=7.8,4.9Hz,1H),7.33(d,J=7.8Hz,1H),7.23(d,J=7.3Hz,1H),5.31-5.16(m,2H),4.97(s,2H),4.35(br t,J=7.3Hz,1H),2.42(s,3H),2.21-2.09(m,1H),0.93(dd,J=2.0,6.8Hz,6H)；LC-MS：m/z 383.35[M+H]+。HPLC純度：98.95%(220nm),98.46%(254nm)；手性HPLC純度：95.05%(215nm)。
實施例188. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸三級丁酯(6-188)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-纈胺酸三級丁酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.39(d,J=7.8Hz,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.18(dd,J=7.8,6.8Hz,1H),2.49-2.42(m,3H),2.11(qd,J=13.7,6.8Hz,1H),1.44(s,9H),0.95(d,J=5.9Hz,6H)；LC-MS：m/z 348.19[M+H]+。HPLC純度：98.79%(220nm)；手性HPLC純度：96.91%(211nm)。
實施例189. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(6-氰基吡啶-2-基)甲酯(6-189)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(6-氰基吡啶-2-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.69-8.54(m,1H),8.17-8.08(m,1H),8.01(d,J=7.3Hz,1H),7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),5.39- 5.20(m,2H),4.97(s,2H),4.41(t,J=7.1Hz,1H),2.44(s,3H),2.28-2.14(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.98(d,J=6.8Hz,3H)；LC-MS：m/z 408.46[M+H]+。HPLC純度：98.89%(220nm),97.41%(254nm)；手性HPLC純度：99.44%(210nm)。
實施例190. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸吡啶-4-基甲酯(6-190)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸吡啶-4-基甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.04(br s,1H),8.65(br d,J=7.7Hz,1H),8.57(d,J=5.9Hz,2H),7.46-7.33(m,3H),7.24(d,J=7.7Hz,1H),5.24(s,2H),4.97(s,2H),4.40(t,J=7.2Hz,1H),2.44(s,3H),2.20(br dd,J=13.4,6.8Hz,1H),0.99(d,J=6.6Hz,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H)；LC-MS：m/z 383.32[M+H]+。HPLC純度：97.2%(220nm)；手性HPLC純度：95.08%(212nm)。
實施例191. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸吡啶-2-基甲酯(6-191)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸吡啶-2-基甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.61(d,J=7.8Hz,1H),8.56(br d,J=3.9Hz,1H),7.83(dt,J=7.6,1.5Hz,1H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),5.33-5.13(m,2H),4.97(s,2H),4.41(t,J=7.3Hz,1H),2.44(s,3H),2.20(qd,J=13.5,6.8Hz,1H),0.97(dd,J=6.8,1.5Hz,6H)；LC-MS：m/z 383.45[M+H]+。HPLC純度：99.25%(220nm),98.10%(254nm)；手性HPLC純度：98.92%(210nm)。
實施例192. (7-乙氧基-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸苄酯(6-192)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸苄酯和酸-13製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.36(s,1H),8.71(d,J=8.1Hz,1H),7.97(d,J=7.7Hz,1H), 7.53-7.27(m,5H),7.16(d,J=7.7Hz,1H),5.30-5.10(m,2H),5.01(s,2H),4.62-4.30(m,3H),2.31-2.03(m,1H),1.32(t,J=7.0Hz,3H),0.93(d,J=7.0Hz,6H)；LC-MS：m/z 412.01[M+H]+。HPLC純度：99.77%(220nm),99.36%(254nm)；手性HPLC純度：99.73%(210nm)。
實施例193. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(6-N-嗎啉基吡嗪-2-基)甲酯(6-193)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(6-N-嗎啉基吡嗪-2-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.07(s,1H),8.63(br d,J=8.1Hz,1H),8.28(s,1H),7.96(s,1H),7.35(d,J=7.7Hz,1H),7.24(d,J=7.7Hz,1H),5.19-5.03(m,2H),4.97(s,2H),4.39(br t,J=7.2Hz,1H),3.81-3.63(m,4H),3.59-3.47(m,4H),2.44(s,3H),2.18(br dd,J=13.4,6.4Hz,1H),0.97(br d,J=6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 468.99[M+H]+。HPLC純度：97.87%(220nm),97.59%(254nm)；手性HPLC純度：98.56%(252nm)。
實施例194. (1-羥基-7-甲氧基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸苄酯(6-194)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸苄酯和酸-12製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.39(s,1H),8.62(d,J=8.1Hz,1H),7.87(d,J=7.7Hz,1H),7.57-7.30(m,5H),7.16(d,J=7.7Hz,1H),5.29-5.09(m,2H),5.02(s,2H),4.49(dd,J=8.1,5.5Hz,1H),4.07(s,3H),2.20(dt,J=13.0,6.6Hz,1H),0.93(dd,J=4.0,6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 398.40[M+H]+。HPLC純度：99.03%(220nm)；手性HPLC純度：99.71%(215nm)。
實施例195. (1-羥基-7-甲氧基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氟苄酯(6-195)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸4-氟苄酯和酸-12製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.39(s,1H),8.62(d,J=8.1Hz,1H),7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.46(dd,J=8.6,5.7Hz,2H),7.30-7.02(m,3H),5.27-5.09(m,2H),5.02(s,2H),4.48(dd,J=7.7,5.5Hz, 1H),4.07(s,3H),2.30-2.07(m,1H),0.93(d,J=6.6Hz,3H),0.91(d,J=6.6Hz,3H)；0.92(dd,J=4.0,6.6Hz,6H)。LC-MS：m/z 416.38[M+H]+。HPLC純度：99.3%(220nm)；手性HPLC純度：98.89%(217nm)。
實施例196. (7-乙氧基-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氟苄酯(6-196)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸4-氟苄酯和酸-13製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.70(d,J=8.3Hz,1H),7.96(d,J=7.8Hz,1H),7.54-7.41(m,2H),7.30-7.07(m,3H),5.27-5.12(m,2H),5.01(s,2H),4.61-4.33(m,3H),2.23-2.08(m,1H),1.32(t,J=7.1Hz,3H),0.92(d,J=5.9Hz,6H)；LC-MS：m/z 430.38[M+H]+。HPLC純度：99.23%(220nm)；手性HPLC純度：97.74%(218nm)。
實施例197. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(6-N-嗎啉基吡啶-2-基)甲酯(6-197)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(6-N-嗎啉基吡啶-2-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),8.59(br d,J=7.7Hz,1H),7.61-7.51(m,1H),7.36(d,J=7.7Hz,1H),7.24(d,J=7.7Hz,1H),6.83-6.69(m,2H),5.11-5.02(m,2H),4.97(s,2H),4.40(t,J=7.3Hz,1H),3.72-3.62(m,4H),3.49-3.38(m,4H),2.45(s,3H),2.24-2.13(m,1H),0.97(d,J=6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 468.43[M+H]+。HPLC純度：97.75%(220nm),99.50%(254nm)；手性HPLC純度：98.07%(248nm)。
實施例198. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(R)-1-苯乙酯(6-198)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(R)-1-苯乙酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.58(d,J=8.1Hz,1H),7.48-7.28(m,6H),7.28-7.19(m,1H),5.89(q,J=6.6Hz,1H),4.97(s,2H),4.33(t,J=7.5Hz,1H),2.46(s,3H),2.16(qd,J=13.6,6.7Hz,1H),1.49(d,J=6.6Hz,3H),0.96(d,J=6.8Hz,1H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)；LC-MS：m/z 396.45[M+H]+。HPLC純度：98.07%(220nm),96.63%(254 nm)；手性HPLC純度：97.84%(214nm)。
實施例199. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(S)-1-苯乙酯(6-199)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(S)-1-苯乙酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.51(d,J=8.1Hz,1H),7.52-7.30(m,6H),7.28-7.17(m,1H),5.87(q,J=6.6Hz,1H),4.97(s,2H),4.36(dd,J=7.9,6.4Hz,1H),2.44(s,3H),2.17(qd,J=6.7,13.4Hz,1H),1.51(d,J=6.6Hz,3H),0.89(dd,J=13.8,6.8Hz,6H)；LC-MS：m/z 396[M+H]+。HPLC純度：99.08%(220nm)；手性HPLC純度：98.31%(210nm)。
實施例200. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(5-氰基吡啶-2-基)甲酯(6-200)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(5-氰基吡啶-2-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.08-8.94(m,2H),8.66(d,J=7.3Hz,1H),8.38(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.37(d,J=7.7Hz,1H),7.25(d,J=7.7Hz,1H),5.50-5.21(m,2H),4.97(s,2H),4.42(t,J=7.2Hz,1H),2.47(d,J=13.2Hz,3H),2.21(qd,J=13.7,7.0Hz,1H),0.99(dd,J=6.8,1.3Hz,6H)；LC-MS：m/z 408.36[M+H]+。HPLC純度：97.57%(220nm)；手性HPLC純度：98.17%(215nm)。
實施例201. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲酯(6-201)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.05(br s,1H),8.61(br d,J=7.7Hz,1H),7.75-7.57(m,1H),7.36(d,J=7.7Hz,1H),7.29-7.19(m,1H),6.98-6.74(m,2H),5.09(s,2H),4.98(s,2H),4.56-4.29(m,3H),3.50(br d,J=8.8Hz,2H),3.08(br d,J=10.6Hz,4H),2.90-2.69(m,3H),2.45(s,3H),2.27-2.10(m,1H),0.98(d,J=6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 481.46[M+H]+。HPLC純度：98.11%(220nm),98.54% (254nm)；手性HPLC純度：98.33%(245nm)。
實施例202. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(5-氟嘧啶-2-基)甲酯(6-202)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(5-氟嘧啶-2-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),8.92(d,J=0.7Hz,2H),8.58(d,J=8.1Hz,1H),7.38(d,J=7.7Hz,1H),7.24(d,J=7.7Hz,1H),5.33(m,2H),4.97(s,2H),4.47(dd,J=6.4,7.9Hz,1H),2.45(s,3H),2.25(qd,J=6.7,13.3Hz,1H),1.00(dd,J=6.6,2.2Hz,6H)；LC-MS：m/z 402.39[M+H]+。HPLC純度：98.58%(220nm)；手性HPLC純度：98.47%(210nm)。
實施例203. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲酯(6-203)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.20(d,J=5.1Hz,1H),9.03(s,1H), 8.58(d,J=8.1Hz,1H),7.99(d,J=5.1Hz,1H),7.38(d,J=7.7Hz,1H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),5.57-5.28(m,2H),4.97(s,2H),4.62-4.38(m,1H),2.46(s,3H),2.27(qd,J=6.7,13.3Hz,1H),1.03(dd,J=2.8,6.8Hz,6H)；LC-MS：m/z 452.36[M+H]+。HPLC純度：96.72%(220nm)；手性HPLC純度：95.23%(215nm)。
實施例204. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酯(6-204)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.06(s,1H),8.62(br d,J=7.7Hz,1H),8.27(s,1H),7.91(s,1H),7.35(d,J=7.7Hz,1H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),5.22-5.03(m,2H),4.97(s,2H),4.46-4.31(m,1H),3.56(br s,4H),2.50-2.33(m,7H),2.30-1.97(m,4H),0.96(d,J=6.6Hz,6H)。LC-MS：m/z 482[M+H]+。HPLC純度：98.14%(220nm),99.12%(254nm)；手性HPLC純度：99.11%(210nm)。
實施例205. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(6-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酯(6-205)
於室溫下對化合物124(1.5g,8.72毫莫耳)之NMP(10倍體積)攪拌溶液加入DIPEA(7.6ml,43.60毫莫耳)和N-Boc-哌嗪(3.24g,17.44毫莫耳)。令反應混合物於100℃下經攪拌16小時。藉由TLC監測反應進展。令反應混合物經水驟冷並經EtOAc(3×100ml)萃取。令結合之有機層於減壓下經濃縮以生成粗產物。令粗化合物經矽膠管柱層析(100至200篩孔，15至20% EtOAc：石油醚)純化以生成呈無色液體之化合物125(1g,35%)。於-20℃下對化合物125(1g,3.10毫莫耳)之乾THF(10ml)攪拌溶液逐滴加入LiAlH4溶液(2M THF溶液，0.776ml,1.55毫莫耳)並於相同溫度下經攪拌2小時。藉由TLC監測反應進展。TLC顯示生成極性斑且起始物完全耗盡。令反應物經飽和硫酸鈉溶液驟冷並令反應混合物經通過寅氏鹽墊過濾。減壓下蒸發濾液以生成粗殘餘物。令該粗化合物經矽膠管柱層析(100至200篩孔，25至28% EtOAc：石油醚)純化以生成呈淡黃色固體之化合物126(500mg,54%)。於0℃下對化合物126(500mg,1.70毫莫耳)之DCM(10倍體積)攪拌溶液逐滴加入TEA(0.715ml,5.10毫莫耳)和甲烷磺醯氯(0.197ml,2.55毫莫 耳)。令反應物於室溫下經攪拌2小時。TLC顯示生成非極性斑且起始物完全耗盡。令反應混合物經減壓下濃縮以生成呈黃色漿液之粗化合物127(400mg)。該粗化合物未經任何進一步純化而用於下一個步驟。於室溫下對化合物6-103(375.4mg,1.29毫莫耳)之DMF(20ml)攪拌溶液加入K2CO3(355.6mg,2.57毫莫耳)並於室溫下經攪拌10分鐘。隨後於室溫下逐滴加入化合物127(400mg，粗產物，1.075毫莫耳)之DMF溶液。令反應物經加熱至90℃達16小時。令反應混合物經冰冷水驟冷並經EtOAc(2×100ml)萃取。令結合之有機層經水和鹽水沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。減壓下除去溶劑以生成粗產物。令該粗化合物經C-18管柱(0.01% HCOOH水溶液和乙腈)純化以生成呈白色固體之化合物128(95mg,10%)。於0℃下對化合物128(90mg,0.158毫莫耳)之1,4-二噁烷(10倍體積)攪拌溶液加入HCl-二噁烷(4M,10ml)。令反應混合物於室溫下經攪拌2小時。減壓下除去溶劑以生成殘餘物，該殘餘物經乙醚碾製以生成呈HCl鹽之化合物6-205(85mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.14(br s,3H),8.61(br d,J=7.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.02(s,1H),7.40-7.31(m,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),5.24-5.06(m,2H),4.97(s,2H),4.47-4.35(m,1H),3.90-3.76(m,4H),3.17(br s,4H),2.49-2.37(m,3H),2.22-2.11(m,1H),0.97(br d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS：m/z 468.34[M+H]+。HPLC純度：95.10%(220nm),96.29%(254nm)；手性HPLC純度：95.97%(247nm)。
實施例206. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2-(2,6-二甲基-N-嗎啉基)乙酯(6-206)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸2-(2,6-二甲基-N-嗎啉基)乙酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.49(d,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.25-7.16(m,1H),4.97(s,2H),4.33-4.22(m,2H),4.15(td,J=11.5,5.5Hz,1H),3.51(br dd,J=3.7,6.1Hz,2H),2.76(br d,J=10.3Hz,2H),2.51(br s,2H),2.47(s,3H),2.14(qd,J=13.7,6.8Hz,1H),1.67(br d,J=8.3Hz,2H),1.07-0.90(m,12H)。LC-MS：m/z 433.38[M+H]+。HPLC純度：95.98%(220nm)；手性HPLC純度：95.04%(211nm)。
實施例207. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2-N-嗎啉基丙酯(6-207)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸2-(3-甲基-N-嗎啉基)乙酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.04(br s,1H),8.50(br d,J=7.7Hz,1H),7.38(d,J=7.7Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),4.97(s,2H),4.42-4.13(m,2H),4.06-3.85(m,1H),3.67-3.44(m,4H),2.89-2.69(m,1H),2.48-2.36(m,7H),2.23-2.06(m,1H),0.96-0.94(m，重疊，9H)；LC-MS：m/z 419.32[M+H]+。HPLC純度：99.11%(220nm)。
實施例208. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-N-嗎啉基丙酯(6-208)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸3-N-嗎啉基丙酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.04(br s,1H),8.51(br d,J=7.7Hz,1H),7.37(d,J=7.7Hz,1H),7.28-7.16(m,1H),4.97(s,2H),4.35-4.25(m,1H),4.19-4.04(m,2H),3.72-3.49(m,4H),2.48(d,J=5.5Hz,3H),2.42-2.27(m,6H),2.21-2.05(m,1H),1.76(q,J=6.7Hz,2H),0.96(d,J=6.6Hz,6H)。LC-MS：m/z：419.29[M+H]+。HPLC純度：97.20%(220nm)；手性HPLC純度：95.25%(218nm)。
實施例209. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-羥基-3-甲基丁酯(6-209)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸3-羥基-3-甲基丁酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),8.50(d,J=8.1Hz,1H),7.37(d,J=7.7Hz,1H),7.24(d,J=7.7Hz,1H),4.97(s,2H),4.38(s,1H),4.32-4.25(m,1H),4.22-4.14(m,2H),2.50-2.42(m,3H),2.23-2.02(m,1H),1.72(t,J=7.5Hz,2H),1.12(s,6H),0.95(d,J=7.0Hz,6H)。LC-MS：m/z 378.29[M+H]+。HPLC純度：97%(220nm)；手性HPLC純度：97.9%(219nm)。
實施例210. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(四氫呋喃-2-基)甲酯(6-210)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸環戊基甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.61-8.45(m,1H),7.38(d,J=7.7Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),4.97(s,2H),4.32(t,J=7.2Hz,1H),4.17-3.95(m,3H),3.83-3.54(m,2H),2.47(s,3H), 2.14(qd,J=13.5,6.9Hz,1H),2.00-1.73(m,3H),1.60(br dd,J=9.0,6.1Hz,1H),0.96(d,J=6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 376.24[M+H]+。HPLC純度：96.93%(220nm)。
實施例211. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2-羥基-2-甲基丙酯(6-211)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸2-羥基-2-甲基丙酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),8.51(d,J=8.1Hz,1H),7.38(d,J=7.7Hz,1H),7.25(d,J=7.7Hz,1H),4.98(s,2H),4.58(br s,1H),4.40(dd,J=6.4,7.9Hz,1H),3.86(s,2H),2.47(s,3H),2.18(qd,J=6.7,13.5Hz,1H),1.13(s,6H),0.99(d,J=7.0Hz,3H),0.98(d,J=7.0Hz,3H)；LC-MS：m/z 364.28[M+H]+。HPLC純度：99.4%(220nm)；手性HPLC純度：97.03%(212nm)。
實施例212. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙酯(6-212)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸2-(2-側氧 基吡咯啶-1-基)乙酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.04(br s,1H),8.50(d,J=8.1Hz,1H),7.38(d,J=7.7Hz,1H),7.24(d,J=7.7Hz,1H),4.97(s,2H),4.36-4.27(m,1H),4.20(t,J=5.5Hz,2H),3.50-3.33(m,4H),2.48(d,J=5.5Hz,3H),2.29-2.06(m,3H),1.89(quin,J=7.4Hz,2H),0.94(d,J=6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 403.28[M+H]+。HPLC純度：96.7%(220nm)；手性HPLC純度：98.12%(215nm)。
實施例213. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲酯(6-213)
類似於實施例205之方法，自6-氯-2-吡啶甲酸甲酯製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(br s,2H),8.60(br d,J=7.8Hz,1H),7.72-7.60(m,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),6.87(d,J=8.3Hz,1H),6.81(d,J=7.3Hz,1H),5.09(s,2H),4.97(s,2H),4.57-4.29(m,1H),3.79-3.66(m,4H),3.15(br s,4H),2.49-2.39(m,3H),2.20(qd,J=13.6,Hz,1H),0.98(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS：m/z 467.35[M+Na]+。HPLC純度：97.48%(220nm)；手性HPLC純度：96.58%(246nm)。
實施例214. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙酯(6-214)
於室溫下對化合物6-003(1.00g,3.43毫莫耳)之DMF(10ml)攪拌溶液加入K2CO3(948mg,6.87毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌10分鐘。隨後於室溫下加入1,2-二溴乙烷(2.9ml,34.36毫莫耳)。令反應混合物於80℃下經微波照射30分鐘。藉由TLC監測反應進展。令該反應混合物經冰冷水驟冷並經EtOAc(2×100ml)萃取。令結合之有機層經水和鹽水沖洗並置於硫酸鈉上乾燥。減壓下除去溶劑以生成呈灰白色固體之化合物129(800mg,59%)。於室溫下對1,4-氧氮雜環庚烷氫氯化物(200mg,1.98毫莫耳)之DMF(10倍體積)攪拌溶液加入化合物129(786mg,1.98毫莫耳)和碳酸鉀(819mg,5.94毫莫耳)。令反應混合物於80℃下經攪拌1小時。藉由TLC監測反應進展。TLC顯示生成非極性斑且該2個起始物完全耗盡。減壓下除去溶劑以生成粗產物。令該粗化合物經C-18管柱(0.1% HCOOH水溶液和乙腈)純化以生成呈灰白色膠狀固體之化合物6-214(181mg,22%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.52(br d,J=7.3Hz,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.38-4.07(m,3H),3.71-3.47(m,4H),2.97-2.63(m,6H),2.47(s,3H),2.15 (qd,J=13.3,6.8Hz,1H),1.86-1.76(m,2H),0.97(d,J=6.8Hz,6H)；LC-MS：m/z 419.35[M+H]+。HPLC純度：97.02%(220nm)；手性HPLC純度：97.7%(215nm)。
實施例215. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸((R)-四氫呋喃-2-基)甲酯(6-215)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸((R)-四氫呋喃-2-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.52(d,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.36-4.27(m,1H),4.20-4.09(m,1H),4.06-3.95(m,2H),3.80-3.72(m,1H),3.70-3.60(m,1H),2.47(s,3H),2.21-2.08(m,1H),2.01-1.74(m,3H),1.61(ddd,J=11.9,8.4,6.6Hz,1H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)；LC-MS：m/z 376.28[M+H]+。HPLC純度：97.39%(220nm)；手性HPLC純度：96.76%(225nm)。
實施例216. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2-(2-側氧基噁唑啶-3-基)乙酯(6-216)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸2-(2-側氧基噁唑啶-3-基)乙酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.52(d,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.34-4.29(m,1H),4.28-4.17(m,4H),3.60(t,J=8.1Hz,2H),3.50-3.39(m,2H),2.47(s,3H),2.14(dd,J=13.5,6.6Hz,1H),0.95(d,J=6.8Hz,6H)；LC-MS：m/z 405.26[M+H]+。HPLC純度：99.25%(220nm)；手性HPLC純度：98.99%(211nm)。
實施例217. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2-(2-氧雜-7-氮雜[3.5]壬-7-基)乙酯(6-217)
類似於實施例214之最後1個步驟，自2-氧雜-7-氮雜[3.5]壬烷製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),8.53(br d,J=7.3Hz,1H),7.38(d,J=7.7 Hz,1H),7.25(br d,J=7.7Hz,1H),4.98(s,2H),4.40-4.08(m,7H),2.95-2.51(m,6H),2.47(br s,3H),2.14(br dd,J=13.8,6.8Hz,1H),1.79(br s,4H),0.96(d,J=6.6Hz,6H)。LC-MS：m/z 445.4[(M+H)+]。HPLC純度：93.46%(220nm)；手性HPLC純度：96.16%(211nm)。
實施例218. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2-(2-氧雜-6-氮雜[3.3]庚-6-基)乙酯(6-218)
類似於實施例214之最後1個步驟，自2-氧雜-6-氮雜[3.3]庚烷製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.04(br s,1H),8.52(br d,J=8.1Hz,1H),7.39(d,J=7.7Hz,1H),7.25(d,J=7.7Hz,1H),4.98(s,2H),4.58(s,4H),4.32(t,J=7.2Hz,1H),4.06(br t,J=5.3Hz,2H),3.50(br s,4H),2.73(br s,2H),2.48(br s,3H),2.24-2.04(m,1H),0.96(d,J=7.0Hz,6H)。LC-MS：417.31[M+H]+。HPLC純度：97.53%；手性HPLC純度：99.04%(212nm)。
實施例219. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2-(3-甲基-N-嗎啉基)乙酯(6-219)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸2-(3-甲基-N-嗎啉基)乙酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.04(br s,1H),8.69-8.41(m,1H),7.38(d,J=7.3Hz,1H),7.25(br d,J=7.8Hz,1H),4.98(s,2H),4.53-3.96(m,4H),3.77-3.34(m,4H),3.12-2.86(m,2H),2.75(br s,1H),2.48(s,3H),2.41-2.24(m,2H),2.15(br s,1H),1.32-1.11(m,1H),1.03-0.84(m,7H)；LC-MS：m/z 419.35[M+H]+。HPLC純度：99.61%(220nm)。
實施例220. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(1-羥基環戊基)甲酯(6-220)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(1-羥基環戊基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.49(d,J=8.2Hz,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.25(d,J=7.9Hz,1H),4.97(s,2H),4.49(s,1H),4.39(dd,J=7.9,6.4Hz,1H),4.09-3.94(m,2H),2.47(s,3H),2.18(qd,J=13.4,6.7Hz,1H),1.71(br d,J=4.0Hz,2H),1.55(br s,6H),0.98(d,J=7.0Hz,3H),0.94(d,J=7.0Hz,3H)；LC-MS：m/z 387.82[M+H]+。HPLC純度：97.94%(220nm)；手性HPLC純度：97.86%(213nm)。
實施例221. 3-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)氧環丁烷-3-羧酸4-氟苄酯(6-221)
類似於實施例1之最後1個步驟，自3-胺基氧環丁烷-3-羧酸4-氟苄酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.48(s,1H),9.07(br s,1H),7.57-7.35(m,3H),7.32-7.02(m,3H),5.22(s,2H),5.04-4.84(m,4H),4.67(d,J=6.6Hz,2H),2.42(s,3H)；LCMS：m/z 400.27[M+H]+。HPLC純度：95.08%(220nm)。
實施例222. 3-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)氧環丁烷-3-羧酸2-N-嗎啉基乙酯(6-222)
類似於實施例1之最後1個步驟，自3-胺基氧環丁烷-3-羧酸2-N-嗎啉基乙酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.47(s,1H),9.08(s,1H),7.51(d,J= 7.7Hz,1H),7.29(br d,J=7.7Hz,1H),5.09-4.87(m,4H),4.67(br d,J=6.6Hz,2H),4.31(br s,2H),3.54(br s,4H),2.52(br s,6H),2.47-2.17(m,3H)；LC-MS：m/z 404.8[M+H]+。HPLC純度：97.2%(220nm)。
實施例223. 3-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)氧環丁烷-3-羧酸吡啶-2-基甲酯(6-223)
類似於實施例1之最後1個步驟，自3-胺基氧環丁烷-3-羧酸吡啶-2-基甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.54(s,1H),9.07(s,1H),8.56(d,J=4.0Hz,1H),7.92-7.77(m,1H),7.49-7.42(m,2H),7.35(dd,J=7.2,5.3Hz,1H),7.26(d,J=7.7Hz,1H),5.31(s,2H),5.04-4.93(m,4H),4.71(d,J=6.6Hz,2H),2.44(s,3H)；LC-MS：m/z 383.24[M+H]+。HPLC純度：99.27%(220nm)。
實施例224. 3-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)氧環丁烷-3-羧酸環戊基甲酯(6-224)
類似於實施例1之最後1個步驟，自3-胺基氧環丁烷-3- 羧酸環戊基甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.44(s,1H),9.08(s,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.29(d,J=7.7Hz,1H),4.99(s,2H),4.91(d,J=6.6Hz,2H),4.66(d,J=6.6Hz,2H),4.06(d,J=7.0Hz,2H),2.47(br s,3H),2.26-2.11(m,1H),1.77-1.61(m,2H),1.60-1.40(m,4H),1.25(br dd,J=6.8,11.9Hz,2H)；LC-MS：m/z 374.3[M+H]+。HPLC純度：97.32%(220nm)。
實施例225. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(2-胺基嘧啶-5-基)甲酯(6-225)
於0℃下對化合物130(500mg,4毫莫耳)之DCM(10ml)攪拌懸浮液逐滴加入SOCl2(1ml)。經加入完成後，令反應混合物回溫至室溫達16小時。令該反應混合物經減壓下濃縮以生成呈HCl鹽之粗化合物131(290mg)。該粗化合物未經任何進一步純化而用於下一個步驟。於室溫下對化合物6-003(582mg,2毫莫耳)之DMF(10ml)攪拌溶液加入化合物131(290mg，粗產物，2毫莫耳)和K2CO3(828mg,6毫莫耳)。令反應混合物於80℃下經微波照射1小時。藉由TLC監測反應進展。減壓下除去溶劑以生成粗產物。令該粗化合物經Grace純化系統(C-18管柱；0.01% HCOOH水溶液和乙腈)純化以生成粗化合物6-225(500mg)。令該粗化合物經製備性HPLC純化以生成呈白色固體之化合物6-225(60mg,4%，經2步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(br s,1H),8.53(br d,J=7.8Hz,1H),8.31(s,2H),7.35-7.30(d,J=7.3Hz,1H),7.23(d,J=7.3Hz,1H),7.09-6.84(m,2H),5.13-4.85(m,4H),4.37-4.22(m,1H),2.43(s,3H),2.11(qd,J=13.3,6.3Hz,1H),0.92(d,J=6.8Hz,3H),0.90(d,J=6.8Hz,3H)。LC-MS：m/z 399.22[M+H]+。HPLC純度：94.03%(220nm)；手性HPLC純度：98.99%(229nm)。
實施例226. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲酯(6-226)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.58(d,J=7.3Hz,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.25(d,J=7.3Hz,1H),4.97(s,2H),4.35(t,J=7.3Hz,1H),4.29-4.14(m,2H),3.73(td,J=11.5,3.8Hz,2H),3.56(dt,J=3.9,10.8Hz,2H),2.47(s,3H),2.16(qd,J=13.6,6.7Hz,1H),1.91-1.69(m,4H),0.97(dd,J=6.8,3.4Hz,6H)；LC-MS：m/z 408.23[M+H]+。HPLC純度：99.40%(220nm)；手性HPLC純度：98.37%(210nm)。
實施例227. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(1,4-二噁烷-2-基)甲酯(6-227)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(1,4-二噁烷-2-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.54(d,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=7.3Hz,1H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),4.98(s,2H),4.36-4.27(m,1H),4.17-3.98(m,2H),3.78-3.69(m,3H),3.66-3.52(m,2H),3.51-3.40(m,1H),3.38-3.33(m,1H),2.47(s,3H),2.21-2.08(m,1H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H)；LC-MS：m/z 392.22[M+H]+。HPLC純度：99.17%(220nm)。
實施例228. (S)-3-羥基-2-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-3-甲基丁酸環戊基甲酯(228)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁酸環戊基甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.05(s,1H),8.12(d,J=8.3Hz,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),4.98(s,2H),4.74(s,1H),4.40(d,J=7.8Hz,1H),4.06-3.77(m,2H),2.49(d,J=5.4Hz,3H),2.24-2.02(m,1H),1.78-1.65(m,2H),1.62-1.45(m,4H),1.25(d,J=2.9Hz,8H)；LC-MS：m/z 390.24[M+H]+。HPLC純度：98.87%(220nm)；手性HPLC純度：99.5%(227nm)。
實施例229. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(1-羥基環己基)甲酯(6-229)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(1-羥基環己基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),8.50(d,J=8.1Hz,1H),7.38(d,J=7.7Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),4.97(s,2H),4.40(dd,J=6.6,8.1Hz,1H),4.32(s,1H),3.87(s,2H),2.47(s,3H),2.18(br dd,J=13.4,6.8,Hz,1H),1.67-1.32(m,9H),1.17(br d,J=11.0Hz,1H),0.97(d,J=7.0Hz,3H),0.96(d,J=7.0Hz,3H)；LC-MS：m/z 404.27[M+H]+。HPLC純度：99.19%(220nm)；手性HPLC純度： 96.91%(210nm)。
實施例230. (S)-3-羥基-2-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-3-甲基丁酸吡啶-2-基甲酯(6-230)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁酸吡啶-2-基甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.05(br s,1H),8.55(br d,J=4.4Hz,1H),8.29(d,J=8.1Hz,1H),7.82(dt,J=7.7,1.8Hz,1H),7.60-7.47(m,1H),7.45-7.32(m,2H),7.25(d,J=7.7Hz,1H),5.37-5.16(m,2H),5.04-4.82(m,3H),4.53(d,J=8.1Hz,1H),2.45(s,3H),1.27(d,J=4.4Hz,6H)。LC-MS：m/z 399.25[M+H]+。HPLC純度：93.98%(220nm)；手性HPLC純度：96.7%(210nm)。
實施例231. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸2-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)乙酯(6-231)
類似於實施例214之最後1個步驟，自6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.03(br s,1H),8.51(d,J=7.7Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),7.24(d,J=7.7Hz,1H),4.97(s,2H),4.40(d,J=5.9Hz,2H),4.35-4.28(m,2H),4.25-4.15(m,1H),3.06(br d,J=11.0Hz,2H),2.87-2.76(m,3H),2.74-2.61(m,2H),2.47(s,3H),2.24-2.02(m,2H),0.96(d,J=6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 417.31[M+H]+。HPLC純度：95.6%(220nm)；手性HPLC純度：95.17%(215nm)。
實施例232. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(6-(二甲基胺基)吡嗪-2-基)甲酯(6-232)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(6-(二甲基胺基)吡嗪-2-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),8.64(br d,J=7.7Hz,1H),8.33(d,J=4.8Hz,1H),7.37(d,J=7.7Hz,1H),7.24(d,J=7.7Hz,1H),6.63(d,J=4.8Hz,1H),5.04(s,2H),4.97(s,2H),4.44(t,J=7.3Hz,1H),3.10(s,6H),2.46(s,3H),2.22(br dd,J=6.8,13.4Hz,1H),0.99(d,J=6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 427.27[M+H]+。HPLC純度： 98.46%(220nm),98.32%(254nm)；手性HPLC純度：99.61%(244nm)。
實施例233. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(3-甲基四氫呋喃-3-基)甲酯(6-233)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(3-甲基四氫呋喃-3-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),8.55(br d,J=7.7Hz,1H),7.37(d,J=7.7Hz,1H),7.25(d,J=7.7Hz,1H),4.97(s,2H),4.37-4.27(m,1H),4.05-3.92(m,2H),3.75(t,J=7.2Hz,2H),3.57(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),3.29-3.22(m,1H),2.48(s,3H),2.22-2.06(m,1H),1.89-1.71(m,1H),1.66-1.50(m,1H),1.10(s,3H),1.01-0.84(m,6H)；LC-MS：m/z 390.3[M+H]+。HPLC純度：96.4%(220nm)。
實施例234. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸((R)-四氫呋喃-3-基)甲酯(6-234)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸((S)-四氫呋喃-2-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),8.54(d,J=7.7Hz,1H),7.37(d,J=7.7Hz,1H),7.25(d,J=7.7Hz,1H),4.98(s,2H),4.30(t,J=7.2Hz,1H),4.15-3.91(m,2H),3.82-3.54(m,3H),3.45(dd,J=8.6,5.7Hz,1H),2.57-2.51(m,1H),2.47(s,3H),2.14(qd,J=13.5,6.6Hz,1H),2.01-1.85(m,1H),1.58(dt,J=13.1,6.8Hz,1H),0.96(dd,J=6.8,1.7Hz,6H)；LC-MS：m/z 376.24[M+H]+。HPLC純度：96.3%(220nm)；手性HPLC純度：97.66%(210nm)。
實施例235. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸((S)-四氫呋喃-3-基)甲酯(6-235)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸((R)-四氫呋喃-2-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),8.53(d,J=7.3Hz,1H),7.37(d,J=7.3Hz,1H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.34-4.27(m,1H),4.11-3.95(m,2H),3.79-3.69(m,2H),3.65-3.58(m,1H),3.44(dd,J=8.8,5.9Hz,1H),2.57-2.51(m,1H),2.47(s,3H),2.14(qd,J=13.3,6.8Hz,1H),2.02-1.90(m,1H),1.64-1.53(m,1H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)；LC-MS：m/z 376.24[M+H]+；HPLC純度：99.29%(220nm)；手性HPLC純度： 97.79%(215nm)。
實施例236. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲酯(6-236)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.29(s,2H),9.02(s,1H),8.58(d,J=7.8Hz,1H),7.39(d,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=7.3Hz,1H),5.44(q,J=15.2Hz,2H),4.97(s,2H),4.51(dd,J=7.8,6.4Hz,1H),2.46(s,3H),2.28(qd,J=13.5,6.8Hz,1H),1.03(dd,J=6.6,4.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 452.16[M+H]+。HPLC純度：98.97%(220nm)；手性HPLC純度：99.74%(215nm)。
實施例237. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(2-胺基嘧啶-4-基)甲酯(6-237)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(2-胺基嘧啶-4-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.64(br d,J=7.8Hz,1H),8.23 (d,J=5.4Hz,1H),7.38(d,J=7.3Hz,1H),7.25(br d,J=7.3Hz,1H),6.76-6.57(m,3H),5.11-4.91(m,4H),4.42(br t,J=7.1Hz,1H),2.46(s,3H),2.29-2.15(m,1H),0.99(br d,J=6.4Hz,6H)；LC-MS：m/z 399.22[M+H]+。HPLC純度：97.35%(220nm)；手性HPLC純度：99.97%(222nm)。
實施例238. (S)-3-羥基-2-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-3-甲基丁酸2-N-嗎啉基乙酯(6-238)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁酸2-N-嗎啉基乙酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.05(s,1H),8.13(s,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),4.98(s,2H),4.42(m,2H),4.20(br s,1H),4.18(br s,1H),3.54(s,4H),2.60-2.32(m,9H),1.26(d,J=6.4Hz,6H)；LC-MS：m/z 421.27[M+H]+。HPLC純度：96.83%(220nm)；手性HPLC純度：98.10%(210nm)。
實施例239. (S)-3-羥基-2-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-3-甲基丁酸((R)-四氫呋喃-2-基)甲酯(6-239)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁酸((R)-四氫呋喃-2-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.05(s,1H),8.13(d,J=7.6Hz,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.26(d,J=8Hz,1H),4.98(s,2H),4.74(s,1H),4.42(d,J=8.4Hz,1H),4.12(m,1H),4.08-3.98(m,2H),3.76(m,1H),3.65(m,1H),2.50(m,3H),1.95-1.75(m,3H),1.61(m,1H),1.20(m,6H)；LC-MS：m/z 392.22[M+H]+。HPLC純度：98.71%(220nm)；手性HPLC純度：94.97%(210nm)。
實施例240. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(2-(甲基胺基)嘧啶-4-基)甲酯(6-240)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(2-(甲基胺基)嘧啶-4-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),8.64(d,J=7.8Hz,1H), 8.27(br d,J=4.2Hz,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),7.11(m,1H),6.61(d,J=4.8Hz,1H),5.01(s,2H),4.97(s,2H),4.42(t,J=7.2Hz,1H),2.78(d,J=4.8Hz,3H),2.46(s,3H),2.22(m,1H),0.98(d,J=6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z 413.18[M+H]+。HPLC純度：98.37%(220nm)；手性HPLC純度：96.6%(210nm)。
實施例241. (S)-3-羥基-2-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-3-甲基丁酸(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酯(6-241)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁酸(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.05(s,1H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),4.98(s,2H),4.75(s,1H),4.42(d,J=8.7Hz,1H),3.96(d,J=6.6Hz,2H),3.84(m,2H),3.26(d,J=10.5Hz,2H),2.45(m,3H),1.87(m,1H),1.62-1.58(m,2H),1.33-1.20(m,8H)；LC-MS：m/z 406.22[M+H]+。HPLC純度：98.28%(220nm)；手性HPLC純度：99.48%(210nm)。
實施例242. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-氟-4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苄酯(6-242)
類似於實施例163之方法，自3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.56(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.27-7.18(m,2H),7.17-7.16(m,2H),5.10(dd,J=12.0Hz,20.0Hz,2H),4.97(s,2H),4.33(t,J=8.0Hz,1H),4.14(t,J=4.0Hz,2H),2.79(t,J=8.0Hz,2H),2.50(s,3H),2.49-2.13(m,1H),1.69-1.66(m,4H),0.95(d,J=8.0Hz,3H),0.91(d,J=8.0Hz,3H)；ESI-MS m/z 513[M+H]+；HPLC純度：98.20%(220nm),94.25%(254nm)。
實施例243. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-氯-4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苄酯(6-243)
類似於實施例163之方法，自3-氯-4-羥基苯甲酸甲 酯、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.56(d,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=1.6Hz,1H),7.35-7.33(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),5.14-5.06(m,2H),4.97(s,2H),4.33(t,J=7.2Hz,1H),4.15(t,J=6.0Hz,2H),2.81(t,J=5.6Hz,2H),2.56-2.52(m,4H),2.44(s,3H),2.14(q,J=6.8,13.6Hz,1H),1.72-1.64(m,4H),0.93(dd,J=1.2Hz,7.2Hz,6H)；ESI-MS m/z 529[M+H]+；HPLC純度：98.38%(220nm),94.90%(254nm)。
實施例244. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氯-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苄酯(6-244)
類似於實施例163之方法，自4-氯-3-羥基苯甲酸甲酯、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.05(s,1H),8.61(d,J=7.6Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.00-6.98(m,1H),5.18(s,2H),4.98(s,2H),4.35(t,J=7.2Hz,1H),4.12(t,J=4.2Hz,2H),2.79(t,J=5.6Hz,2H),2.54-2.53(m, 4H),2.45(s,3H),2.20-2.14(m,1H),1.68-1.65(m,4H),0.96(dd,J=3.6,3.2Hz,6H)；ESI-MS m/z 529[M+H]+；HPLC純度：96.52%(220nm),95.91%(254nm)。
實施例245. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氟-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苄酯(6-245)
類似於實施例163之方法，自4-氟-3-羥基苯甲酸甲酯、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.58(d,J=7.6Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.24-7.17(m,3H),6.97-6.96(m,1H),5.14(d,J=2.0Hz,2H),4.97(s,2H),4.35-4.31(m,1H),4.09(t,J=6.0Hz,2H),2.76(t,J=6.0Hz,2H),2.49-2.46(m,4H),2.43(s,3H),2.19-2.10(m,1H),1.66-1.64(m,4H),0.95(dd,J=3.2,6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z 513[M+H]+；HPLC純度：98.72%(220nm),100%(254nm)。
實施例246. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-氟-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苄酯(6-246)
類似於實施例163之方法，自4-氟-3-羥基苯甲酸甲酯、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.05(s,1H),8.56(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),7.16-7.15(m,2H),5.00(q,J=12.0Hz,2H),4.97(s,2H),4.33(t,J=8.0Hz,1H),4.09(t,J=8.0Hz,2H),2.43(s,3H),2.16-2.11(m,1H),1.90(t,J=4.0Hz,2H),1.68(s,4H),0.93(dd,J=8.0,4.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 527[M+H]+；HPLC純度：96.19%(220nm),91.57%(254nm)。
實施例247. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-氟-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苄酯(6-247)
類似於實施例163之方法，自4-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯甲酸甲酯、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(s,1H),8.53(d,J=8.0Hz,1H),7.34-7.31(m,3H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,2H),5.14-5.04(m,2H),4.97(s,2H),4.32(t,J=7.2Hz,1H),4.08(t,J=6.0Hz,2H),3.57(t,J=4.0Hz,4H),2.68(t,J=5.6Hz,2H),2.45(d,J=4.4Hz,4H),2.43(s,3H),2.15-2.07(m,1H),0.92-0.91(m,6H)；ESI-MS m/z 511[M+H]+；HPLC純度：95.94%(220nm),97.37%(254nm)。
實施例248. (S)-3-羥基-2-(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羧醯胺基)-3-甲基丁酸(4,4-二氟環己基)甲酯(6-248)
類似於實施例1之最後1個步驟，自(S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁酸(4,4-二氟環己基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.41(d,J=8Hz,1H),7.27(d,J=8Hz,1H),4.98(s,2H),4.41(s,1H),3.99(d,J=5.6Hz,2H),2.48(s,3H),2.1-1.95(m,3H),1.90-1.70(m,6H),1.32-1.23(m,8H)；LC-MS：m/z 440.35[M+H]+。HPLC純度：99.59%(220nm)；手性HPLC純度：99.54%(210nm)。
實施例249. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3-氟-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苄酯(6-249)
類似於實施例163之方法，自4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),8.52(d,J=7.6Hz,1H),7.34-7.30(m,3H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),5.13-5.04(m,2H),4.97(s,2H),4.33-4.30(m,1H),4.02-3.99(m,2H),2.53-2.52(m,2H),2.43-2.41(m,7H),2.15-2.10(m,1H),1.90-1.85(m,2H),1.69-1.65(m,4H),0.92(d,J=6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z 509[M+H]+；HPLC純度：96.08%(220nm),96.68%(254nm)。
實施例250. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(3-羥基四氫呋喃-3-基)甲酯(6-250)
類似於實施例1之最後1個步驟，自L-纈胺酸(3-羥基四氫呋喃-3-基)甲酯和酸-04製備此化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.05(s,1H),8.51(d,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),5.07(s,1H),4.98(s,2H),4.39(m,1H),4.12(m,2H),3.90-3.70(m,2H),3.63(dd,J=8.8Hz,1H),3.5(d,J=8.0Hz,1H),2.50(m,3H),2.23-2.1(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.84-1.75(m,1H),0.96(m,6H)；LC-MS：m/z 392.25[M+H]+。HPLC純度：98.1%(220nm)。
實施例251. (1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酯(6-251)
於0℃和氮氣下對5-溴-2-氯-3-氟吡啶(17.0g,65.3毫莫耳)之THF(200ml)溶液經30分鐘逐滴加入i-PrMgCl．LiCl(1.3M,60ml)。令混合物於15℃下經攪拌2小時。隨後於0℃下經30分鐘逐滴加入氯甲酸甲酯(15.4g,163毫莫耳)。令混合物於15℃下經攪拌11小時。令反應物經水(100ml)緩慢驟冷並隨後經EtOAc(3×100ml)萃取。令結合之有機相經鹽水(2×100ml)沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥且經過濾和真空下濃縮。令殘餘物經管柱層析(SiO2；石油醚/乙酸乙酯=100/1至50/1)純化以生成呈白色固體之6-氯-5-氟菸鹼酸甲酯(5.00g,32%)。
對6-氯-5-氟菸鹼酸甲酯(5.00g,26.4毫莫耳)之乙腈(100ml)溶液加入TMSCl(5.73g,52.8毫莫耳)。令混合物於50℃下經攪拌55分鐘。隨後令該混合物經冷卻至15℃並一次倒入至NaI(39.54g,263.8毫莫耳)之乙腈(100ml)溶液。令混合物於15℃下經攪拌5分鐘。令該混合物經過濾並經飽和Na2S2O3溶液(100ml)驟冷且隨後經EtOAc(3×100ml)萃取。令結合之有機相經鹽水(100ml)沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥且經過濾和真空下濃縮。令殘餘物經由MTBE(30ml)再結晶純化以生成呈黃色固體之5-氟-6-碘菸鹼酸酯(3.00g,40%)。
於80℃和氮氣下令5-氟-6-碘菸鹼酸酯(1.50g,5.34毫莫耳)、2,2-二氟-2-氟磺醯基-乙酸甲酯(5.13g,26.7毫莫耳)、HMPA(2.87g,16.0毫莫耳)及CuI(3.05g,16.0毫莫耳)於DMF(15ml)之混合物經攪拌12小時。令反應物經水(30ml)緩慢驟冷並隨後經EtOAc(3×50ml)萃取。令結合之有機相經鹽水(50ml)沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥且經過濾和真空下濃縮。令殘餘物經管柱層析(SiO2；石油醚/乙酸乙酯=50/1至20/1)純化以生成呈灰白色固體之5-氟-6-三氟甲基菸鹼酸甲酯(470mg,35%)。
於-20℃下對5-氟-6-三氟甲基菸鹼酸甲酯(440mg,1.97毫莫耳)之THF(2ml)溶液加入LAH(75mg,1.97毫莫耳)。令混合物於-20℃下經攪拌5分鐘。令反應物經飽和酒石酸鈉鉀溶液(1ml)驟冷並經過濾和真空下濃縮以生成呈無色油之(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(280mg, 73%)。
類似於實施例1之方法，自(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇、N-Boc-(S)-纈胺酸及酸-04製備(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.67-8.65(m,2H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),5.38(q,J=8.0Hz,2H),4.97(s,2H),4.39(t,J=8.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.22-2.17(m,1H),0.97(d,J=8.0Hz,6H)；ESI-MS m/z 469[M+H]+；HPLC純度：99.10%(220nm),97.74%(254nm)。
實施例252. 剛果錐蟲之試管內阿拉瑪藍(Alamar Blue)72小時藥物敏感性分析
使用經幾處修改之阿拉瑪藍檢測，測試化合物於試管內對抗IL3000剛果錐蟲(藥物敏感性)株之化學治療功效。對每次檢測製備測試化合物之10mg/ml DMSO儲存液。利用至少3次各別獨立之檢測測試化合物並使用11點稀釋曲線測定IC50值。將血流型錐蟲置入含有20%牛血清之HMI培養基並於34℃和含有5% CO2之潮濕大氣下與測試化合物培育69小時。隨後加入刃天青色素(10μl,12.5mg於磷酸鹽緩衝液(100ml),Sigma-Aldrich,Buchs，瑞士)並歷時3小時。隨後使用螢光盤讀數計(Spectramax,Gemini XS,Bucher Biotec,Basel，瑞士)於激發波長536nm和發射波長 588nm下讀取盤之數據。平均數據點以產生S形劑量反應曲線並使用Softmax Pro 5.2軟體測定IC50值。
結果示於表1。若IC50值0.5nM，化合物之活性記為“A”；若IC50值介於0.51至9.99nM，化合物之活性記為“B”；且，若IC50值介於10至5000nM，化合物之活性記為“C”。
實施例253. 活潑錐蟲之活體外阿拉瑪藍48小時藥物敏感性分析
使用經幾處修改之阿拉瑪藍檢測，測試化合物於活體外對抗STIB719/ILRAD560活潑錐蟲(藥物敏感性)株之化學治療功效。對每次檢測製備測試化合物之10mg/ml DMSO儲存液。利用至少3次各別獨立之檢測測試化合物並使用11點稀釋曲線測定IC50值。自高度寄生蟲血癥小鼠繁殖並收取(經由心臟穿刺)血流型錐蟲並於含有20%牛血清之HMI培養基中且於37℃和含有5% CO2之潮濕大氣下與測試化合物培育45小時。隨後加入刃天青色素(10μl,12.5mg於磷酸鹽緩衝液(100ml),Sigma-Aldrich,Buchs，瑞士)並歷時3小時。隨後使用螢光盤讀數計(Spectramax,Gemini XS,Bucher Biotec,Basel，瑞士)於激發波長536nm和發射波長588nm下讀取盤之數據。平均數據點以產生S形劑量反應曲線並使用Softmax Pro 5.2軟體測定IC50值。
結果示於表1。若IC50值0.5nM，化合物之活性記為“A”；若IC50值介於0.51至49.9nM，化合物之活性記為 “B”；若IC50值介於50至2000nM，化合物之活性記為“C”；且，若IC50值>2,000nM，化合物之活性記為“D”。
實施例254. 使用經Td番茄改值之克氏錐蟲進行殺死克氏錐蟲無鞭毛體之試管內IC50值測量
本檢測使用之克氏錐蟲寄生蟲係經基因修飾以表現Td番茄螢光蛋白。自使用胰蛋白酶之連續培養收取Vero細胞(非洲綠猴腎表皮細胞)並將該Vero細胞加入至96孔槽Greiner Bio One盤(盤產品編號#655090)之內部60個孔槽(200ul/孔槽且2.5×106細胞/ml)。令細胞經1小時附著並隨後經克氏錐蟲感染。自先前經感染之Vero細胞收取用於感染之克氏錐蟲並經沖洗、沉降及再懸浮(5×106個/ml)。對含有Vero細胞之每個孔槽加入寄生蟲(50ul)。自化合物儲存濃度5mM之DMSO溶液製備化合物於孔槽內之最終濃度介於5uM至5nM。缺少化合物之孔槽作為陰性對照組。將盤置入37℃恆溫箱達20分鐘並隨後使用Synergy H4盤讀數計於激發波長544nm和發射波長612nm下讀取“第0天”之數據以記錄起始螢光值。將96孔槽盤置入含有濕紙巾之Tupperware容器內並於37℃恆溫箱內經培育72小時。經72小時後，再讀取盤(第3天讀取)並使用Excel及/或Graphpad軟體分析數據。第3天讀取之螢光數據減去第0天讀取之螢光數據以除去輸入之寄生蟲螢光。產生生長曲線並藉由非線性回歸分析測定50%和90%抑制濃度。
結果示於表1。若IC50值20nM，化合物之活性記為“A”；若IC50值介於21至999nM，化合物之活性記為“B”；且，若IC50值1000nM，化合物之活性記為“C”。
表1顯示經選擇之本發明之化合物於實施例252至254之檢測的活性，其中每個化合物編號對應實施例1至251之化合物編號。
均等說明
應當瞭解：雖然本發明業已經本說明書詳細說明，但是上述說明係用於闡釋本發明而非限制本發明之範圍，本發明之範圍係由附隨之申請專利範圍界定。其他方面、優點及修改屬於附隨之申請專利範圍的範疇。

Claims (21)

  1. 一種式I的化合物：
    Figure TWI629279B_C0001
    或彼之醫藥上可接受之鹽，其中：R1係氫或C1-6脂肪族基；R1a係氫或C1-6脂肪族基；或R1和R1a及與彼等連接之碳原子一起形成可選擇地經取代之3至6員螺碳環；每個R2獨立地為氫、-鹵素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2或可選擇地經取代之基團，該基團選自C1-6脂肪族基或3至6員飽和或部分未飽和之單環碳環基；R3係氫或可選擇地經取代之C1-6脂肪族基；R4係氫、天然或非天然之胺基酸側鏈基或可選擇地經取代之基團，該基團選自C1-6脂肪族基、3至7員飽和或部分未飽和之單環碳環基或苯基；或R3和R4及與R4連接之碳原子和與R3連接之氮原子一起形成可選擇地經取代之3至6員具有0至1個選自O、N或S之額外雜原子的雜環基；R5係氫或可選擇地經取代之C1-6脂肪族基；或R4和R5及與彼等連接之碳原子一起形成可選擇地經取代之環，該環選自3至6員具有1至2個選自O、N或S之雜原子的螺雜環基或3至6員飽和或部分未飽和之單環螺碳環基；L係共價鍵或可選擇地經取代之二價C1-10飽和或未飽和的直鏈或支鏈烴鏈，其中L之1、2或3個伸烷基單位係可選擇地且獨立地經-Cy-、-O-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S-、-N(R)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-替代；其中每個-Cy-獨立地為可選擇地經取代之二價環，該二價環選自伸苯基、3至7員飽和或部分未飽和之單環伸碳環基、具有1至2個選自O、N或S之雜原子的3至7員飽和或部分未飽和之單環伸雜環基、具有1至4個選自O、N或S之雜原子的5至6員伸雜芳基、7至10員飽和或部分未飽和之雙環伸碳環基、8至10員雙環伸芳基、具有1至4個選自O、N或S之雜原子的7至10員飽和或部分未飽和之雙環伸雜環基或具有1至4個選自O、N或S之雜原子的7至10員雙環伸雜芳基；R6係氫、-鹵素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2或可選擇地經取代之基團，該基團選自C1-6脂肪族基、苯基、3至7員飽和或部分未飽和之單環碳環基、具有1至2個選自O、N或S之雜原子的3至7員飽和或部分未飽和之單環雜環基、具有1至4個選自O、N或S之雜原子的5至6員雜芳基、7至10員飽和或部分未飽和之雙環碳環基、8至10員雙環芳基、具有1至4個選自O、N或S之雜原子的7至10員飽和或部分未飽和之雙環雜環基、具有1至4個選自O、N或S之雜原子的7至10員雙環雜芳基、或橋連雙環基；每個R獨立地為氫或可選擇地經取代之C1-6脂肪族基；其中當L係共價鍵時，R6不為-OR、-鹵素、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R或-OC(O)N(R)2；且其中當L不為共價鍵時，L包括與以O*表示之羧基氧鍵結之碳原子。
  2. 如請求項1之化合物，其中L選自：
    Figure TWI629279B_C0002
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R6係可選擇地經取代之基團，該基團選自：
    Figure TWI629279B_C0003
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物係式II：
    Figure TWI629279B_C0004
    或彼之醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中該化合物係式III：
    Figure TWI629279B_C0005
    或彼之醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項5之化合物，其中該化合物係式III-a：
    Figure TWI629279B_C0006
    或彼之醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其中該化合物係式IV：
    Figure TWI629279B_C0007
    或彼之醫藥上可接受之鹽，其中：每個Ra各別為R、-鹵素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R或-OC(O)N(R)2；Rb係氫或甲基；且Rb1係氫或甲基。
  8. 如請求項1之化合物，其中該化合物係式V：
    Figure TWI629279B_C0008
    或彼之醫藥上可接受之鹽，其中：每個Ra各別為R、-鹵素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R或-OC(O)N(R)2；Rb係氫或甲基；且Rb1係氫或甲基。
  9. 如請求項1之化合物，其中該化合物係式V-a或V-b：
    Figure TWI629279B_C0009
    或彼之醫藥上可接受之鹽，其中：每個Ra各別為R、-鹵素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R或-OC(O)N(R)2。
  10. 如請求項1之化合物，其中該化合物係式VI-a、VI-b、VI-c、VI-d、VI-e或VI-f：
    Figure TWI629279B_C0010
    或彼之醫藥上可接受之鹽，其中：每個Ra各別為R、-鹵素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R或-OC(O)N(R)2；且n係0、1、2或3。
  11. 如請求項1之化合物，其中該化合物係式VII-a、VII-b或VII-c：
    Figure TWI629279B_C0011
    或彼之醫藥上可接受之鹽，其中：每個Ra各別為R、-鹵素、-OR、-NO2、-CN、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R或-OC(O)N(R)2；且n係0、1、2或3。
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物係式VIII-a、VIII-b或VIII-c：
    Figure TWI629279B_C0012
    或彼之醫藥上可接受之鹽。
  13. 如請求項1之化合物，其中該化合物係式IX-a或IX-b：
    Figure TWI629279B_C0013
    或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R係氫或甲基。
  14. 如請求項13之化合物，其中L選自：
    Figure TWI629279B_C0014
  15. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自化合物6-001至化合物6-251或彼等之醫藥上可接受之鹽。
  16. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自：(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸3,4-二氟苄酯；(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸((S)-四氫呋喃-3-基)甲酯；及(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酯，或彼等之醫藥上可接受之鹽。
  17. 如請求項1之化合物，其中該化合物係(1-羥基-7-甲基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼環戊烷-6-羰基)-L-纈胺酸4-氟苄酯或彼之醫藥上可接受之鹽。
  18. 一種如請求項1至17中任一項之化合物於製備藥物之用途，該藥物用於治療個體之剛果錐蟲媒介或活潑錐蟲媒介的疾病或病症。
  19. 如請求項18之用途，其中該疾病或病症係錐蟲病。
  20. 一種如請求項1至17中任一項之化合物於製備藥物之用途，該藥物用於治療個體之克氏錐蟲媒介的疾病或病症。
  21. 如請求項20之用途，其中該疾病或病症係查加斯症。
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