JP2019081770A - オキサボロールエステル及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Parasitol.2006;100:663−677)。生産性の損失に加えて、重度の心臓又は慢性の消化性の問題を持つ感染された個体を治療するための医療費は高価である。
特徴づけられる。疾病の重篤度は、トリパノソーマ種、品種、感染された動物の年齢及び健康状態に伴い変化する。ウシにおいて、この感染は、成長、乳汁分泌、離乳年齢、及び体重に対して有意な負の効果を伴う主要な死亡率及び罹患率を起こす。役畜においては、馬力、一日当たり速度及び対照とする距離も更に影響される。トリパノソーマ症は、アフリカのウシの生産に対して大きい経済的影響を有し、そして未処理の場合、一般的に高い死亡率を伴う慢性の疾病をもたらす。トリパノソーマ症は、アフリカの家畜農家において、年間20ないし50億USドルの経費が掛かると推定される。ワクチンの非存在において、この疾病の制御は、長い間化学療法及びベクター制御に焦点があてられていた。数十年の間、三つの化合物、ジミナゼン、イソメタミジウム、及びホミジウムのみが殺トリパノソーマ剤として広く使用され、そして従って、標的病原の薬物耐性が、主要な関心事となっている。新規な作用の機構を伴う新規な化学的成分が、これらの疾病と戦うために迅速に必要とされる。
R1は、水素又はC1−6脂肪族であり;
R1aは、水素又はC1−6脂肪族であるか;或いは
R1及びR1aは、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、所望により置換された3−ないし6員のスピロ炭素環式環を形成し;
それぞれのR2は、独立に水素、−ハロゲン、−OR、−NO2、−CN、−SR、−N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2であるか、又はC1−6脂肪族、及び3−ないし6員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリルからなる群から選択される所望による置換基であり;
R3は、水素又は所望により置換されたC1−6脂肪族であり;
R4は、水素、天然又は非天然のアミノ酸側鎖基であるか、或いはC1−6脂肪族、3−ないし7員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及びフェニルからなる群から選択される所望により置換された基であるか;或いは
R3及びR4は、R4に接続した炭素原子及びR3に接続した窒素原子と一緒に選択されて、所望により置換された、酸素、窒素、又は硫黄から選択される0−1個の更なる異種原子を有する3−ないし6員のヘテロシクリルを形成し;
R5は、水素又は所望により置換されたC1−6脂肪族であるか;或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−2個の異種原子を有する3−ないし6員のスピロ複素環式環、並びに3−ないし6員の飽和の又は部分的に不飽和の単環式スピロ炭素環式環から選択される、所望により置換された環を形成し;
Lは、共有結合であるか、又は所望により置換された、二価のC1−10飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここにおいて、Lの一つ、二つ又は三つのメチレン単位は、所望により、そして独立に−Cy−、−O−、−SO−、−SO2−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−S−、−N(R)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−N(R)SO2−、又は−SO2N(R)−によって置換され;
ここにおいて、それぞれの−Cy−は、フェニレン、3−ないし7員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−2個の異種原子を有する3−ないし7員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−4個の異種原子を有する5−ないし6員のへテロアリーレン、7−ないし10員の飽和又は部分的に不飽和の二環式カルボシクリレン、8−ないし10員の二環式アリーレン、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−4個の異種原子を有する7−ないし10員の飽和又は部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、及び酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−4個の異種原子を有する7−ないし10員の二環式へテロアリーレンからなる群から選択される独立に所望により置換された二価の環であり;
R6は、水素、−ハロゲン、−OR、−NO2、−CN、−SR、−N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、C1−6脂肪族、フェニル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−2個の異種原子を有する3−ないし7員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−2個の異種原子を有する3−ないし7員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−4個の異種原子を有する5−ないし6員のヘテロアリール、
7−ないし10員の飽和又は部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、8−ないし10員の二環式アリール、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−4個の異種原子を有する7−ないし10員の飽和又は部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、又は硫
黄から選択される1−4個の異種原子を有する7−ないし10員の二環式ヘテロアリール、並びに架橋された二環式からなる群から選択される所望により置換された基であり;
それぞれのRは、独立に水素又は所望により置換されたC1−6脂肪族であり;
ここにおいて、Lが共有結合である場合、R6は、−OR、−ハロゲン、−NO2、−CN、−SR、−N(R)2、−S(O)R、−S(O)2R、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)SO2R、又は−OC(O)N(R)2以外であり;そして
ここにおいて、Lが共有結合以外である場合、これは、O*と表示されたカルボキシルの酸素に結合する炭素原子を含む。
本発明の化合物は、一般的に先に記載したものを含み、そして更に本明細書中に開示される綱、亜綱、及び種によって例示される。本明細書中で使用する場合、他に示されない限り、以下の定義が適用されるべきである。本発明の目的のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics,75th EdのCAS versionの元素周期表により規定される。更に、有機化学の一般的な原理は、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and “March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.: Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001中に記載され、これらの全ての内容は、本明細書中に参考文献として援用される。
おいて、架橋された二環式基は、7−12個の環のメンバー、及び窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される0−4個の異種原子を有する。このような架橋された二環式基は、当技術において公知であり、そして基が、残りの分子にいずれもの置換可能な炭素又は窒素原子において接続されたものを含む。他に規定しない限り、架橋された二環式基は、脂肪族基のために記載した一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている。更に又は別に、架橋された二環式基のいずれもの置換可能な窒素は、所望により置換される。
本明細書中で使用する、用語“二価のC1−10(又はC1−6、等)の飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖”は、本明細書中に定義される直鎖又は分枝鎖である二価のアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン鎖を指す。
単独で或いは“アラルキル”、“アラルコキシ”、又は“アリールオキシアルキル”中のような大きい部分の一部として使用される用語“アリール”は、合計5から10個の環のメンバーを有する単環式及び二環式環系を指し、ここにおいて、系の少なくとも一つの環は、芳香族であり、そしてここにおいて、系のそれぞれの環は、3から7個の環のメンバーを含有する。用語“アリール”は、用語“アリール環”と互換的に使用することができる。幾つかの態様において、8−10員の二環式アリール基は、所望により置換されたナフチル環である。本発明のある態様において、“アリール”は、制約されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等を含む芳香族環系を指し、これらは、一つ又はそれより多い置換基を保有することができる。用語“アリール”の範囲内に更に含まれるものは、本明細書中で使用する場合、芳香族環が一つ又はそれより多い非芳香族環、例えばインダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチル、等に縮合した基である。
イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルを含む。用語“ヘテロアリール”及び“ヘテロアル−”は、本明細書中で使用する場合、更に、ヘテロ芳香族環が一つ又はそれより多いアリール、脂環式、又はヘテロシクリル環に縮合された基を含み、ここで、ラジカル又は接続の点は、ヘテロ芳香族環上にある。非制約的例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オンを含む。ヘテロアリール基は、一又は二環式であることができる。用語“ヘテロアリール”は、用語“ヘテロアリール環”、“ヘテロアリール基”、又は“ヘテロ芳香族”と互換的に使用することができ、これらの用語の何れもは、所望により置換された環を含む。用語“ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、ここにおいて、アルキル及びヘテロアリール部分は独立に、所望により置換される。
極性、又は疎水性のアミノ酸、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、及びプロリンを含む。システインは、時に非極性又は疎水性として、そしてある時には極性と分類される。天然のアミノ酸は、更に、極性、又は親水性アミノ酸、例えばチロシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸(更に荷電した場合、アスパラギン酸塩としても知られる)、グルタミン酸(荷電した場合、グルタミン酸塩としても知られる)、アスパラギン、及びグルタミンを含む。ある種の極性、又は親水性のアミノ酸は、荷電した側鎖を有することができる。このような荷電アミノ酸は、リシン、アルギニン、及びヒスチジンを含む。当業者は、極性又は親水性のアミノ酸側鎖の保護は、このアミノ酸を非極性にすることを認識するものである。例えば、適当に保護されたチロシンのヒドロキシル基は、このチロシンを、ヒドロキシル保護基によって非極性に、そして疎水性にすることができる。
0−4OC(O)R°;−OC(O)(CH2)0−4SR°;−SC(S)SR°;−(CH2)0−4SC(O)R°;−(CH2)0−4C(O)NR°2;−C(S)NR°2;−C(S)SR°;−SC(S)SR°,−(CH2)0−4OC(O)NR°2;−C(O)N(OR°)R°;−C(O)C(O)R°;−C(O)CH2C(O)R°;−C(NOR°)R°;−(CH2)0−4SSR°;−(CH2)0−4S(O)2R°;−(CH2)0−4S(O)2OR°;−(CH2)0−4OS(O)2R°;−S(O)2NR°2;−(CH2)0−4S(O)R°;−N(R°)S(O)2NR°2;−N(R°)S(O)2R°;−N(OR°)R°;−C(NH)NR°2;−P(O)2R°;−P(O)R°2;−OP(O)R°2;−OP(O)(OR°)2;SiR°3;−(C1−4直鎖又は分枝鎖アルキレン)O−N(R°)2;又は−(C1−4直鎖又は分枝鎖アルキレン)C(O)O−N(R°)2であり、ここにおいて、それぞれのR°は以下に定義するように置換され、そして独立に水素であり、
C1−6脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0−1Ph、−CH2−(5−6員のヘテロアリール環)、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される0−4個の異種原子を有する5−6員の飽和、部分的に不飽和、又はアリール環、或いは上記の定義に関わらず、その介在する原子(類)と一緒に選択されるR°の二つの独立の出現は、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される0−4個の異種原子を有する3−12員の飽和、部分的に不飽和、又はアリールのモノ−又は二環式環を形成し、これらは、以下に定義ように置換されることができる。
ロRl)、−(CH2)0−2OH、−(CH2)0−2ORl、−(CH2)0−2CH(ORl)2;−O(ハロRl)、−CN、−N3、−(CH2)0−2C(O)Rl、−
(CH2)0−2C(O)OH、−(CH2)0−2C(O)ORl、−(CH2)0−
2SRl、−(CH2)0−2SH、−(CH2)0−2NH2、−(CH2)0−2N
HRl、−(CH2)0−2NRl 2、−NO2、−SiRl 3、−OSiRl 3、−C(O)SRl、−(C1−4直鎖又は分枝鎖アルキレン)C(O)ORl、又は−SSRlであ
り、ここにおいて、それぞれのRlは、非置換であるか、又は“ハロ”によって先行され
る場合、一つ又はそれより多いハロゲンによってのみ置換され、そしてC1−4 脂肪族
、−CH2Ph、−O(CH2)0−1Ph、或いは5−6員の飽和、部分的に不飽和、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される0−4個の異種原子を有するアリール環から独立に選択される。R°の飽和の炭素原子上の適した二価の置換基は、=O及び=Sを含む。
Rl、−NRl 2、又は−NO2を含み、ここにおいて、それぞれのRlは、非置換である
か、又は“ハロ”によって先行される場合、一つ又はそれより多いハロゲンでのみ置換され、そして独立にC1−4 脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0−1Ph、或いは
5−6員の飽和、部分的に不飽和、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される0−4個の異種原子を有するアリール環である。
−NHRl、−NRl 2、又は−NO2であり、ここにおいて、それぞれのRlは、非置換
であるか、又は“ハロ”によって先行される場合、一つ又はそれより多いハロゲンでのみ置換され、そして独立にC1−4 脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0−1Ph、
或いは5−6員の飽和、部分的に不飽和、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される0−4個の異種原子を有するアリール環である。
以下の記号:
化合物
先に記載したように、ある態様において、提供される化合物は、以下の式I:
幾つかの態様において、R1及びR1aは、水素である。幾つかの態様において、R1及びR1aは、メチルである。
より置換されたC1−6脂肪族である。幾つかの態様において、R2は、C1−6脂肪族である。幾つかの態様において、R2は、メチルである。幾つかの態様において、R2は、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。幾つかの態様において、R2は、メトキシ又はエトキシである。
幾つかの態様において、R2は、所望により置換された3−ないし6員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの態様において、R2は、3−ないし6員の飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの態様において、R2は、シクロプロピルである。
幾つかの態様において、R2は、ハロゲンで置換されたC1−6脂肪族である。幾つかの態様において、R2は、−CH2F2又は−CF3である。幾つかの態様において、R2は、水素で置換されたC1−6脂肪族である。
幾つかの態様において、R4は、水素である。幾つかの態様において、R4は、天然の又は非天然のアミノ酸側鎖基である。
幾つかの態様において、R4は、フェニルである。幾つかの態様において、R4は、−OHで所望により置換されたフェニルである。
幾つかの態様において、R4は、−(CH2)mR7又は−CH(CH3)OCH2R7であり、ここにおいて、R7は、フェニル、8−ないし10員の二環式アリール、3−ないし7員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−2個の異種原子を有する3−ないし7員の飽和又は部分的に不飽和の単
環式ヘテロシクリル、及び窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される1−4個の異種原子を有する5−ないし10員の単環式又は二環式ヘテロアリールからなる群から選択される所望により置換された環である。幾つかの態様において、R4は、−CH2R7であり、ここにおいて、R7は、所望により置換されたフェニルである。幾つかの態様において、R4は、−(CH2)2R7であり、ここにおいて、R7は、所望により置換されたフェニルである。幾つかの態様において、R4は、−(CH2)3R7であり、ここにおいて、R7は、所望により置換されたフェニルである。
R7は、C1−6脂肪族、フェニル、3−ないし7員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−2個の異種原子を有する3−ないし7員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−4個の異種原子を有する5−ないし6員のヘテロアリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される1−4個の異種原子を有する5−ないし6員のヘテロアリール、7−ないし10員の飽和又は部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、8−ないし10員の二環式アリール、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−4個の異種原子を有する7−ないし10員の飽和又は部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、及び酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−4個の異種原子を有する7−ないし10員の二環式ヘテロアリールからなる群から選択される所望により置換された群からなる群から選択される所望により置換された環であり、そしてmは、0、1、2、又は3から選択される。
幾つかの態様において、R4及びR5は、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−2個の異種原子を有する所望により置換された3−ないし6員のスピロ複素環式環を形成する。一つの態様において、R4及びR5は、これらが接続する炭素原子と一緒に選択されて、一つの酸素を有する4員のスピロ複素環を形成する。例えば、実施例6−224の化合物において、R4及びR5は、一つの酸素を有する4員のスピロ複素環式環を形成する:
に、−O−、−SO−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−S−、−N(R)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−N(R)S(O)2−、又は−S(O)2N(R)−によって置換される。幾つかの態様において、Lは、所望により置換された、一つ又はそれより多いハロゲン、−CF3、又は−OHで置換された二価のC1−10の飽和又は不飽和の直鎖である。幾つかの態様において、Lは、所望により置換された−CH2−である。幾つかの態様において、Lは、−CH2−であり、ここにおいて、−CH2−は、一つ又は二つのメチル基で置換される。幾つかの態様において、Lは、−CH2−であり、ここにおいて、−CH2−は、二つのメチル基で置換される。幾つかの態様において、Lは、−CH2−であり、ここにおいて、−CH2−は、メチルで置換される。
幾つかの態様において、Lは、所望により置換された二価のC1−6の飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここにおいて、Lの一つ、二つ、又は三つのメチレン単位は、所望により、そして独立に、−Cy−、−O−、−SO−、−SO2−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−S−、−N(R)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−N(R)SO2−、又は−SO2N(R)−によって置換される。
幾つかの態様において、Lは:
幾つかの態様において、R6は、所望により置換されたフェニルである。幾つかの態様において、R6は、フェニルである。幾つかの態様において、R6は、−OR、−NO2、−CN、−SR、−N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)SO2R、又は−OC(O)N(R)2から選択される一つ又はそれより多い基で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、R6は、−CNで置換されたフェニルである。幾つかの態様において、R6は、−OCF3で置換されたフェニルである。
ルである。幾つかの態様において、R6は、一つ又はそれより多いフッ素基で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、R6は、一つ又はそれより多い塩素基で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、R6は、一つのフッ素で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、R6は、一つの塩素で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、R6は、二つのフッ素基で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、R6は、三つのフッ素基で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、R6は、−CF3で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、R6は、−CF3及び一つのフッ素で置換されたフェニルである。幾つかの態様において、R6は、一つのフッ素及び一つの塩素で置換されたフェニルである。
幾つかの態様において、R6は、所望により置換されたピリジル、ピリミジニル、又はピラジニルである。幾つかの態様において、R6は、ピリジルである。幾つかの態様において、R6は、−CN又は−CF3で置換されたピリジルである。幾つかの態様において、R6は、ハロゲンで置換されたピリジルである。幾つかの態様において、R6は、フッ素で置換されたピリジルである。幾つかの態様において、R6は、フッ素及び−CF3で置換されたピリジルである。幾つかの態様において、R6は:
幾つかの態様において、R6は、ハロゲンで置換されたピリミジニルである。幾つかの態様において、R6は、フッ素で置換されたピリミジニルである。幾つかの態様において、R6は、−CF3で置換されたピリミジニルである。幾つかの態様において、R6は、−NH2で置換されたピリミジニルである。
幾つかの態様において、R6は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−3個の異種原子を有する所望により置換された5員のヘテロアリールである。幾つかの態様において、R6は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される2個の異種原子を有する所望により置換された5員のヘテロアリールである。幾つかの態様において、R6は、所望により置換されたチアゾリル又はイミダゾリルである。
幾つかの態様において、R6は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される2個の異種原子を有する所望により置換された5員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの態様において、R6は、酸素又は窒素から選択される2個の異種原子を有する所望により置換された5員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの態様において、R6は、所望により置換されたオキサゾリジニル又はジオキソラニルである。幾つかの態様において、R6は、二つのメチル基で置換されたジオキソラニルである。
幾つかの態様において、R6は、所望により置換された5員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの態様において、R6は、所望により置換されたシクロペンチルである。幾つかの態様において、R6は、シクロペンチルである。
の単環式カルボシクリルである。幾つかの態様において、R6は、所望により置換されたシクロブチルである。幾つかの態様において、R6は、シクロブチルである。
幾つかの態様において、R6は、水素である。
幾つかの態様において、R6は、−ハロゲン、−OR、−NO2、−CN、−SR、−N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)S(O)2R、−OC(O)N(R)2、及び所望によ
りハロゲンで置換されたC1−6脂肪族からなる群から選択される一つ又はそれより多い基で置換される。幾つかの態様において、R6は、メチル、−F、−Cl、−OH、−OCH3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)CH3、−CF3、−CN、−OCF3、−S(O)2CH3、及び−NHS(O)2CH3からなる群から選択される一つ又はそれより多い基で置換される。
幾つかの態様において、R6は、−CF3である。
幾つかの態様において、Lは、共有結合であり、そしてR6は、水素である。
幾つかの態様において、Lは、共有結合であり、そしてR6は、フェニルである。幾つかの態様において、Lは、−CH2−であり、そしてR6は、フェニルである。幾つかの態様において、Lは、−CH2(CH3)−であり、そしてR6はフェニルである。
ある。幾つかの態様において、Lは、共有結合であり、そしてR6は:
幾つかの態様において、Lは、共有結合であり、そしてR6は、テトラヒドロピラニルである。幾つかの態様において、Lは、共有結合であり、そしてR6は、テトラヒドロフラニルである。幾つかの態様において、Lは、共有結合であり、そしてR6は、オキセタニルである。
幾つかの態様において、提供される化合物は、以下の式IV:
ぞれは、先に定義されたとおりであり、そして本明細書中の綱及び亜綱中に単独並びに組合せの両方で記載される。式VII−a−cの化合物の幾つかの態様において、nは、0、1、2及び3である。
本発明の化合物を提供する一般的方法
本発明の化合物は、一般的に公知の合成方法の適当な組合せによって合成される。本発明の化合物の合成において有用な技術は、当業者にとって容易に明白であり、そして到達可能の両方である。以下の考察は、本発明の化合物を構築することにおいて使用するために使用可能な多様な方法のあるものを例示するために提供する。然しながら、考察は、本発明の化合物の調製において有用である反応又は反応の配列の範囲を定義することは意図していない。
スキームA
り、そしてProtecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999中に詳細に記載されたものを含み、その全ては本明細書中に参考文献として援用される。
スキームB
ある態様において、本発明の化合物は、医薬において使用するためのものである。幾つかの態様において、本発明の化合物は、寄生虫感染症の治療において有用である。用語“寄生虫感染症”は、寄生虫に関係する疾病又は疾患を含む。幾つかの態様において、“寄生虫感染症”は、寄生虫、例えば、Trypanosoma cruzi、Trypanosoma congolense、Trypanosoma vivax、及びTrypanosoma evansiに関係する疾病又は疾患を含む。
、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、及び水棲哺乳類を含む。
関連する疾病、疾患及び/又は症状の発症の、増加した危険度と統計的に相関された一つ又はそれより多い感受性因子を有することが知られた患者のものである。
もう一つの側面において、本発明は、式Iの化合物又は医薬的に受容可能な賦形剤(例えば、賦形剤)との組合せにおける式Iの化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、更に、更なる治療剤と併用して用いることができる。従って、本発明は、更なる側面において、本明細書中に記載される化合物又は医薬的に受容可能なその塩を少なくとも一つの更なる治療剤を一緒に含んでなる組合せを提供する。例示的な態様において、更なる治療剤は、本発明の化合物である。例示的な態様において、更なる治療剤は、ホウ素原子を含む。
本発明の化合物は、幅広い各種の経口、非経口、及び局所投与形態で調製し、そして投与することができる。従って、本発明の化合物は、注射(例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内的に)投与することができる。更に、本明細書中に記載される化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内的に投与することができる。更に、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。複数の投与の経路(例えば、筋肉内、経口、経皮)を、本発明の化合物を投与するために使用することができることも更に想定されている。従って、本発明は、更に医薬的に受容可能な担体又は賦形剤及び一つ又はそれより多い本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
iences(17th Ed.,Mack Pub.Co.,Easton,PA)及びWO96/05309中に記載されるものを含み、これらの両者の教示は、本明細書中に参考文献として援用される。
に加えることができる。更に、動物が適当な量の化合物をその食事中に摂取するように、動物の食事及び飲料水産物に処方することは好都合であるものである。組成物中の化合物を食事又は飲料水への添加のための予備混合物として与えることも更に好都合であるものである。組成物は、更に、ヒトのための食品又は飲料サプリメントとして処方することもできる。
本発明によって提供される医薬組成物は、活性成分が治療的に有効な量で、即ち、その意図する目的を達成するために有効な量で含有される組成物を含む。特定の適用のために有効な実際の量は、特に、治療される症状に依存するものである。例えば、寄生虫感染症の方法において投与される場合、このような組成物は、所望の結果を達成するために有効な活性成分の量を含有するものである。
実施例が、“実施例I−XX”と言及することによってもう一つの実施例に言及する場合、この言及は、それぞれの化合物6−XXの合成、又は合成の関連する部分に対するものであることは認識されるものである。
に、n−BuLi(2.5M、100mL、251mmol)を、−10℃のN2下で滴下により加えた。−60℃に冷却した後、2(50.0g、218mmol)の無水のTHF(50mL)中の溶液を、N2下で滴下により加え、そして反応混合物を更に30分間−60℃で撹拌した。上記の混合物に、I2(166.2g、654.8mmol)を−60℃で一度に加えた。得られた溶液を0℃に1時間で温めた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液によってクエンチし、そして水相をDCM(100mL×3)で抽出した。混合した有機相を飽和Na2S2O3水溶液(100mL×3)で洗浄し、無水のNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=20/1)によって精製して、3(20g、26%)を、黄色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.27(d,J=7.2Hz,1H),3.96(s,3H),2.59(s,3H)。
H),5.30(d,J=17.6Hz,1H),5.19(s,2H),3.85(s,3H),2.09(s,3H),1.36(s,12H)。
,2H),3.88(s,3H),3.79(s,4H),2.40(m,1H),2.07(s,3H),1.26(s,6H),0.88(s,2H),0.50(t,J=4.4Hz,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),5.30(q,J=6.4Hz,1H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),2.80(s,3H),1.52(d,J=6.4Hz,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。
。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分離用HPLC(TFA条件)によって精製して、3(30mg、12%)を、白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.93(s,3H),2.19(s,3H)。
N2で3回置換した。反応混合物を80℃で16時間N2雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、3(11g、粗製)を、淡黄色の固体として得て、これを更なる精製を伴わずに次の工程に使用した。
工程1: 化合物2(3g、12.3mmol)のDMF(30mL)中の撹拌された溶液に、K2CO3(2.54g、18.4mmol)をRTで加え、そして30分間撹拌した。次いでEtI(2.92mL、36.9mmol)をRTで加え、そして反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。TLCは出発物質の完全な消費を伴う非極性のスポットの形成を示した。反応混合物を氷冷の水でクエンチし、そしてEtOAc(2×100mL)で抽出した。混合した有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、粗製の物質を得た。粗製の化合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(100−200メッシュ;石油エーテル中の2−4%EtOAc)によって精製して、化合物3(2.2g、66%)を、無色の液体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 12.6(s,1H),9.25(s,1H),7.72(d,1H),7.10(d,1H),5.02(s,2H),4.32(qt,2H),1.28(t,3H);LC−MS:m/z223.33[M+H]+。
,9H),0.93(d,J=7.1Hz,3H),0.84(d,J=7.1Hz,3H)。
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.31(s,1H),9.02(d,J=6.62Hz,1H),8.30(s,1H),8.00(dd,J=7.94Hz,1.32Hz,1H),7.51(d,J=8.38Hz,1H),7.13−6.99(m 3H),5.04(s,2H),4.74(t,J=6.84Hz,1H),2.10(s,6H),1.63(d,J=7.06Hz,3H);
ESI−MS:m/z354[M+H]+;HPLC純度:100%(220nm),100%(254nm)。
d,J=6.8,3.31Hz,1H),1.90−1.42(m,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.87(d,J=6.4Hz,3H),6.39Hz,6H);ESI−MS:m/z382[M+H]+;HPLC純度:100%(220nm),100%(254nm)。
ESI−MS m/z416[M+H]+;HPLC純度:100%(220nm),100%(254nm)。
終工程と類似の様式で調製した。1H NMR400MHz,DMSO−d6)8.82(d,J=7.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.91(dd,J=8.2,1.54Hz,1H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),7.42(brs,1H),7.38−7.23(m,5H),6.97(brs,1H),5.13(s,2H),5.04(s,2H),4.78−4.90(m,1H),2.58−2.81(m,2H);ESI−MS m/z383[M+H];HPLC純度:98.69%(220nm),97.33%(254nm)。
[1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−アラニネート(6−014)
DMSO−d6)δ 9.30(s,1H),8.82(d,J=6.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.47(d,J=7.9Hz,1H),7.15−7.07(m,1H),7.01(d,J=7.5Hz,2H),5.21−5.08(m,2H),5.05−4.96(m,2H),4.43(q,J=7.2Hz,1H),2.29(s,6H),1.37(d,J=7.1Hz,3H);ESI−MS:m/z 390[M+Na]+;HPLC純度:98.83%(220nm),100%(254nm)。
9.28(s,1H),8.73(d,J=7.1Hz,1H,),8.24(s,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.48(d,J=7.9Hz,1H),7.39−7.34(m,2H),7.29(t,J=7.5Hz,2H),7.24−7.18(m,1H),5.03(s,2H),4.46(q,J=7.3Hz,1H,),1.69(d,J=8.4Hz,6H),1.42(d,J=7.50Hz,3H).ESI−MS m/z390[M + Na]+;HPLC純度:98.55%(220nm),98.90%(254nm)。
d6)9.28(s1H),8.80(d,J=6.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.92(d,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.37−7.30(m,5H),5.80(m,1H),5.02(s,2H),4.48(t,J=6.8Hz,1H),1.43−1.41(m,6H);ESI−MS
m/z376[M+Na]+;HPLC純度:99.63%(220nm),100%(254nm)。
)
ESI−MS m/z376[M+Na]+;HPLC純度:94.63%(220nm),91.44%(254nm)。
62−4.74(m,1H),3.64(s,3H),3.05−3.22(m,2H);
ESI−MS m/z340[M+H]+;HPLC純度:99.08%(220nm),99.48%(254nm)。
m/z368[M+H]+;HPLC純度:98.74%(220nm),98.50%(254nm)。
及び酸−01から、実施例1と類似の様式で調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)9.34(s,1H),8.63(d,J=7.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.55−7.46(m,4H),5.18(d,J=12.4Hz,1H),5.11(d,J=12.4Hz,1H),5.02(s,2H),4.28(t,J=7.7Hz,1H),2.15(m,1H),0.93(d,J=6.8Hz,3H),0.88(d,J=6.8Hz,3H);ESI−MS m/z404[M+H]+;HPLC純度:99.32%(220nm),100%(254nm)。
,1H),7.23−7.19(m,2H),5.20−5.11(m,2H),5.04(s,2H),4.38−4.35(m,1H),2.19−2.12(m,1H),0.94−.091(m,6H);ESI−MS m/z404[M+H]+;HPLC純度:100%(220nm),100%(254nm)。
3(d,J=7.5Hz,1H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),5.27(s,2H),4.95(s,2H)4.36(t,J=7.3Hz,1H),2.41(s,3H),2.16(dq,J=13.56,6.65Hz,1H),1.00−0.88(m,6H);ESI−MS m/z450[M+H]+;HPLC純度:98.98%(220nm),100%(254nm)。
リン及び酸−04から、実施例1と類似の様式で調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)9.01(s,1H),8.59(d,J=7.5Hz,1H),7.56−7.83(m,4H),7.15−7.39(m,2H),5.27(d,J=1.8Hz,2H),4.95(s,2H),4.35(t,J=7.1Hz,1H),2.41(s,3H),2.15(dd,J=13.5,6.8Hz,1H),0.93(d,J=6.17Hz,6H);ESI−MS m/z450[M+H]+;HPLC純度:99.75%(220nm),100%(254nm)。
−7−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−バリネート(6−049)
MHz,DMSO−d6)9.03(d,J=5.3Hz,1H),8.83(s.,1 H),7.45(s.,2H),7.36(d,J=7.1Hz,1H),7.28−7.14(m,3H),5.24−5.09(m,2H),4.97(d,J=4.4Hz,2H),3.79(s,1H),2.44(d,J=4.9Hz,3H),1.19(s,1H),0.60−0.35(m,4H);ESI−MS m/z398[M+H]+;HPLC純度:99.52%(220nm),100%(254nm)。
バリン及び酸−04から、実施例1と類似の様式で調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)9.03(s,1H),8.61(d,J=7.5Hz,1H),7.93(d,J=7.9Hz,2H),7.67(d,J=7.5Hz,2H),7.43−7.19(m,2H),5.29(s,2H),4.96(s,2H),4.38(t,J=7.1Hz,1H),3.21(s,3H),2.43(s,3H),2.25−2.09(m,1H),0.96(d,J=6.2Hz,6H);ESI−MS m/z460[M+H]+;HPLC純度:100%(220nm),100%(254nm)。
m/z408[M+H]+;HPLC純度:99.97%(220nm),100%(254nm)。
キシアミド)アセテート(6−059)
ドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−バリネート(6−064)
J=4.2Hz,3H);ESI−MS m/z306[M+H]+;HPLC純度:99.96%(220nm),100%(254nm)。
480[M+H];HPLC純度:98.26%(220nm),99.95%(254nm)。
ン(672mg、3.55mmol)を加えた。混合物を15℃で8時間撹拌した。HPLCは、反応が完結し、そして所望の質量がLCMSによって検出されたことを示した。反応混合物を15mLの水の添加によってクエンチし、そして45mLのEtOAc(15mL×3)で抽出した。混合した有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分離用HPLC(カラム:Waters Xbridge 150×25 5u;液相:[A−H2O中の10mMのNH4HCO3;B−ACN]B%:45%−75%、20分)によって精製した。分離用HPLC後、溶出液を濃縮して、有機溶媒を除去した。残留水溶液を凍結乾燥して、30(610mg、45%)を、黄色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)7.32−7.25(m,5H),7.18(d,J=7.5Hz,2H),6.97(t,J=8.6Hz,2H),5.30(d,J=9.7Hz,1H),5.08(s,2H),4.50(d,J=11.9Hz,1H),4.34(dd,J=1.8,9.7Hz,1H),4.26(d,J=11.9Hz,1H),4.18−4.10(m,1H),1.45(s,9H),1.26(d,J=6.2Hz,3H)。30(501mg、1.20mmol)及びHCl/EtOAc(4M、3.00mL)を15℃で5時間撹拌した。TLCは、反応が完結したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、31(410mg、97%収率)を、黄色の固体として得た。
溶出液を濃縮して、有機溶媒を除去した。残留水溶液を凍結乾燥して、32(520mg、83%)を、黄色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)7.36−7.24(m,5H),5.31(d,J=9.3Hz,1H),4.57(d,J=11.9Hz,1H),4.41−4.28(m,2H),4.16−4.09(m,1H),3.68(s,3H),1.46(s,9H),1.27(d,J=6.2Hz,3H)。
NMR(400MHz,DMSO−d6)9.81(s,1H),9.02(s,1H),8.56(d,J=7.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.48(s,2H),7.32(d,J=7.2Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),5.20(s,2H),4.95(s,2H),4.33(t,J=7.6Hz,1H),4.25(d,J=4.0Hz,3H),2.69(s,6H),2.41(s,3H),2.18−2.12(m,1H),0.94−0.92(m,6H);ESI−MS m/z439[M+H]+;HPLC純度:97.97%(220nm),98.89%(254nm)。
5.18(s,2H),4.95(s,2H),4.33(t,J=7.2Hz,1H),3.16(d,J=8.8Hz,2H),2.78(s,3H),2.31(s,3H),2.18−2.12(m,1H),0.95−0.92(m,6H);ESI−MS
m/z494[M+H]+;HPLC純度:98.25%(220nm),100%(254nm)。
NMR(400MHz,DMSO−d6)9.05(s,1H),8.65(d,J=7.6Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1 H),5.39−5.27(m,2H),4.98(s,2H),4.38(t,J=7.2Hz,1H),3.79(d,J=12.4Hz,4H),3.15(d,J=9.2Hz,4H),2.76(s,3H),2.45(s,1H),2.22−2.15(m,1H),0.98(d,J=6.4,3.6Hz,6H);ESI−MS m/z544[M+H]+;HPLC純度:92.93%(220nm),88.77%(254nm)。
ン及び酸−04から、実施例1と類似の様式で調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)9.02(s,1H),8.46(d,J=7.6Hz,1H),7.44(t,J=6.0Hz,2H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.23−7.16(m,3H),5.13(d,J=3.2Hz,2H),5.04(d,J=5.6Hz,1H),4.95(s,2H),4.38(t,J=6.8Hz,1H),4.00(t,J=6.0Hz,1H),2.41(s,3H),1.16(d,J=6.0Hz,3H);ESI−MS m/z402[M+H]+;HPLC純度:96.86%(220nm),95.47%(254nm)。
),3.43−3.35(m,1H),2.16−2.11(m,1H),1.43(s,9H),1.29(d,J=6.8Hz,6H),0.93(d,J=7.2Hz,3H),0.84(d,J=6.4Hz,3H)。46(1.00g、2.62mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、mCPBA(1.13g、6.55mmol)を分割して加え、そして次いで混合物を15℃で10時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分離用TLC(石油エーテル:EtOAc=2:1)によって精製して、47(0.82g、収率78.73%)を、無色の油状物として得た。
)9.07(s,1H),8.67(brs,1,H),7.40(brs,1H),7.26(brs,1H),4.97(s,2H),4.48(m,1H),4.40(m,2H),3.65−3.52(m,4H),3.07(m,2H),2.47(s,3H),2.21(m,1H),2.02−1.81(m,4H),0.97(s,6H);ESI−MS m/z389[M+H]+;HPLC純度:94.65%(220nm),94.92%(254nm)。
m/z418[M+H]+;HPLC純度:99.13%(220nm),99.60%(254nm)。
g、89%)を、無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.34(t,J=4.8Hz,2H),7.04(t,J=8.8Hz,2H),5.45(s,1H),5.20−5.12(m,2H),4.39(s,1H),4.13(s,1H),1.43(s,9H),1.14(s,3H)。49(600mg、1.83mmol)のトルエン(15mL)中の溶液に、Ag2O(1.27g、5.50mmol)及び臭化4−フルオロベンジル(415mg、2.20mmol)を加えた。混合物を120℃で12時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分離用HPLC(TFA条件)によって精製して、50(50mg、5.2%)を、黄色の油状物として得た。
ずに次の工程で使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.97(s,2H),8.00(d,J=8.0Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),5.31−5.21(m,2H),3.95(s,1H),3.90(s,3H),2.45−2.44(m,1H),1.11(s,J=7.2Hz,3H),1.07(d,J=6.8Hz,3H)。55(0.50g、2.6mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、HATU(1.49g、3.9mmol)、TEA(1g、10.4mmol)及び酸−04(0.78g、2.6mmol)を加えた。反応混合物を15℃で2時間撹拌した。混合物を水(30mL)中に注ぎ、そしてEtOAc(30mL×3)で抽出した。混合した有機層を食塩水(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、56(1.14g、79%)を、白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)9.02(s,1H),8.59(d,J=8.0Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=7.6Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),5.25−5.22(m,2H),4.95(s,2H),3.84(s,4H),2.42(s,3H),2.16−2.15(m,1H),0.94(d,J=6.4Hz,6H)。
撹拌した。混合物を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液(2mL)によってクエンチし、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の62(1.2g)を、黄色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.3(s,1H),5.64(s,1H),4.65(s,2H),4.58(s,2H)。
NMR(400MHz,DMSO−d6)9.00(s,1H),8.55(d,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),5.22−5.13(m,2H),4.93(s,2H),4.33(t,J=7.2Hz,1H),3.49(s,1H),3.22(s,1H),2.92−2.86(m,3H),2.62(s,1H),2.42(s,3H),2.29(s,1H),2.17−2.14(m,4H),1.92(s,3H),0.90(d,J=6.0Hz,6H);ESI−MS m/z510[M+H]+;HPLC純度:97.33%(220nm),97.78%(254nm)。
S(7.55g、100mmol)を滴下により0℃で10分かけて加えた。添加後、混合物を10℃で12時間撹拌した。混合物をMeOH(100mL)によって滴下により0℃でクエンチし、そして次いで減圧下で濃縮して、64(3g、収率64.47%)を、白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.29(s,2H),5.37(s,1H),4.57(s,2H)。64(1.5g、8.0mmol)及びNaH(705mg、32mmol)のDMF(7mL)中の混合物に、脱ガスし、そしてN2で3回置換し、そして12分間撹拌し、そして次いでSEM−Cl(2.54g、15mmol)を混合物に加え、そして20℃で1時間N2雰囲気下で撹拌した。50mLのNH4Clの10℃における添加によってクエンチした後、混合物をMTBE(50mL×2)で抽出し、混合した有機層を食塩水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2:1)によって精製して、65(2.2g、61%)を、白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)7.80(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),5.43(t,J=5.2Hz,1H),4.71(s,4H),4.57(d,J=4.8Hz,2H),3.34(t,J=8.4Hz,4H),0.74(t,J=8.0Hz,4H),−0.07(s,18H)。
−6−カルボニル)−L−バリネート(6−109)
g、6.5mmol)のMeOH(20mL)中の溶液に、37%のHCHO水溶液(4.8mL)を加えた。混合物を15℃で12時間撹拌した。次いでNaBH3CN(1.23g、19.5mmol)を分割して0℃で加えた。混合物を15℃で12時間撹拌した。反応を水(5mL)によってゆっくりと0℃でクエンチし、次いで無水のNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、70(2g、粗製)を、黄色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.53−7.51(m,2H),4.67(s,2H),3.85(s,2H),3.36(s,3H),2.25(s,6H)。
1(s,2H),2.32(s,8H),2.13(s,3H)。
20nm),99.05%(254nm)。
m/z416[M+H]+;HPLC純度:99.67%(220nm),100%(254nm)。
Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)によって精製して、76(250mg、39%)を、淡黄色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)7.38−7.22(m,4H),5.20−5.02(m,2H),3.47(s,2H),3.30(brs,4H),3.19−3.13(m,1H),2.29(t,J=4.4Hz,4H),1.88−1.80(m,1H),1.38(s,9H),0.86−0.78(m,6H)。酸−04(120mg、0.625mmol)、HATU(357mg、938umol)及びTEA(253mg、3.00mmol)のDMF(2mL)中の混合物を、15℃で10分間撹拌し、次いで76(253mg、0.625mmol)を混合物に加え、そして15℃で1時間N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、そしてEtOAc(10mL×2)で抽出した。混合した有機層を食塩水(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、77(250mg、粗製、淡黄色の油状物)を得て、これを更なる精製を伴わずに次の工程で使用した。MS(ESI):質量C31H42BN3O7に対する計算値579.31、m/z実測値580.1[M+H]+。77(250mg、0.431mmol)のEtOAc(10mL)中の溶液に、HCl/EtOAc(6M、1mL)を加えた。混合物を15℃で2時間撹拌した。次いである程度の白色の固体が沈殿した。濾過後、白色の固体を分離用HPLC(カラム:Luna C18 100×30 5u;液相:[A−HCl/H2O=0.040容量/容量%;B−ACN]B%:5%−45%、12分])によって精製して、6−117(93mg、45%)を、白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)9.07(s,1H),8.59(d,J=6.0Hz,1H),7.67(s,2H),7.49(s,2H),7.33(s,1H),7.24(s,1H),5.19(s,2H),4.97(s,2H),4.38(s,3H),3.42−3.01(m,8H),2.43(s,3H),2.19(s,1H),0.95(s,6H);ESI−MS m/z480[M+H]+;HPLC純度:99.91%(220nm),100%(254nm)。
),4.28(d,J=10.8Hz,1H),2.73(d,J=9.2Hz,3H),2.15(m,1H),1.38(s,9H),0.91(brs,3H),0.81(brs,3H)。79(400mg、1.18mmol)のEtOAc(10mL)中の溶液に、HCl/EtOAc(6M、1.97mL)を加えた。混合物を15℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、80(300mg、92%)を、白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.63(brs,1H),7.44(dd,J=8.4,5.6Hz,2H),7.07(t,J=8.4Hz,2H),5.32−5.19(m,2H),3.58(d,J=4.0Hz,1H),2.72(s,3H),2.60(m,1H),1.13−1.06(m,6H)。
m/z414[M+H]+;HPLC純度:99.48%(220nm),99.10%(254nm)。
した。反応を氷水(10mL)によってゆっくりとクエンチし、そして次いでEtOAc(20mL×3)で抽出した。混合した有機相を食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水のNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)によって精製して、82(2.9g、45%)を、無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.95−7.91(m,2H),7.42−7.38(m,2H),4.45(s,2H),3.91(s,3H),2.85(s,3H),1.48(s,9H)。82(2.8g、10mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、LiAlH4(456mg、12.0mmol)を分割して0℃で加えた。混合物を15℃で2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、そして酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液(0.5mL)によってクエンチし、混合物を真空中(40℃)で濃縮して、83(1.8g、71%)を、無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.32−7.29(m,2H),7.27−7.23(m,1H),7.15−7.14(m,1H),4.68(s,2H),4.42(s,2H),2.82(s,3H),1.48(s,9H)。83(1.5g、6.0mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、N−Fmoc−(S)−バリン(2.23g、6.57mmol)、DCC(1.6g、7.8mmol)及びDMAP(73mg、0.60mmol)を加えた。混合物を15℃で12時間撹拌した。次いでDCM(10mL)を加え、そして有機層を食塩水(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)によって精製して、84(1.8g、53%)を、無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.70−7.80(m,2H),7.54−7.62(m,2H),7.35−7.42(m,2H),7.23−7.33(m,4H),7.19(brs,2H),5.34−5.32(m,1H),5.29−5.14(m,2H),4.43−4.41(m,4H),4.40−4.14(m,4H),2.83(s,3H),2.12−2.23(m,1H),1.47(s,9H),0.86(dd,J=6.84,2.87Hz,6H)。84(1.00g、1.75mmol)のTHF(6mL)中の溶液に、ピペリジン(298mg、3.50mmol)を加えた。混合物を15℃で12時間撹拌した。混合物を減圧中の40℃で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:4)によって精製して、85(400mg、65%)を、無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)7.37−7.35(m,1H),7.34−7.29(m,1H),7.27−7.22(m,1H),7.18−7.17(m,1H),5.16−5.06(m,2H),4.37(s,2H),3.15(d,J=4.0Hz,1H),2.74(s,3H),1.99−1.84(m,1H),1.42−1.39(m,9H),0.85(d,J=6.8Hz,3H),0.79(s,J=6.4Hz,3H)。酸−04(164mg、0.856mmol)のDMF(3mL)中の溶液に、HATU(390mg、1.03mmol)及びTEA(260mg、2.57mmol)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで85(300mg、0.856mmol)を一度に加えた。混合物を20℃で11時間撹拌した。反応を水(10mL)によってゆっくりと0℃でクエンチし、そして次いでEtOAc(10mL×3)で抽出した。混合した有機相を食塩水(10mL×1)で洗浄し、無水のNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして次いでHCl/EtOAc(4M、4mL)を加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を分離用HPLC(カラム:Luna C18 100×30mm;液相:0.1%TFA−ACN;B%:10%−40%,12分)によって精製した。分離用HPLC後、3NのHCl(2mL)を加えてから、冷凍乾燥した。6−122(137mg、33%)を、オフホワイト色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)9.21(brs,2H),9.03(s,1H),8.59(d,J=8.0Hz,1H),7.55−7.51(m,2H),7.46−7.45(m,2H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),5.19(s,2H),
4.97(s,2H),4.37(t,J=8.0Hz 1H),4.10(s,2H),2.39(s,3H),2.21−2.16(m,1H),0.96(d,J=6.0Hz,6H);ESI−MS m/z425[M+H]+;HPLC純度:94.93%(220nm),87.86%(254nm)。
ESI−MS m/z434[M+H]+;HPLC純度:98.71%(220nm),96.67%(254nm)。
1H),2.44(s,3H),2.32−2.15(m,1H),0.96(d,J=6.0Hz,6H); ESI−MS m/z389[M+H]+;HPLC純度:99.65%(220nm),100%(254nm)。
撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)の15℃における添加によってクエンチし、そして次いでEtOAc(20mL×2)で抽出した。混合した有機層を食塩水(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製の89(200mg、黄色の固体)を得て、これを更なる精製を伴わずに次の工程で使用した。MS(ESI):質量C17H26N2O5Sに対する計算値370.16,m/z実測値371.2[M+H]+。89(300mg、810umol)、6−003(236mg、0.810mmol)及びK2CO3(336mg、2.43mmol)のDMF(5mL)中の混合物を、60℃で1時間N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物をH2O(10mL)によって15℃でクエンチし、そして次いでEtOAc(20mL×2)で抽出した。混合した有機層を食塩水(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製の90(400mg、淡黄色の油状物)を得て、これを更なる精製を伴わずに次の工程で使用した。MS(ESI):質量C30H40BN3O7に対する計算値565.30,m/z実測値566.3[M+H]+。90(400mg、0.707mmol)のEtOAc(10mL)中の溶液に、HCl/EtOAc(6M、1.18mL)を加えた。混合物を15℃で1時間撹拌した。減圧下の濃縮後、反応混合物を分離用HPLC(カラム:Luna C18 100×30mm;液相:[A−HCl/H2O=0.040容量/容量%;B−ACN]B%:13%−43%、12分])によって精製して、6−126(102mg、28%)を、白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)9.17(s,2H),8.58(d,J=7.2Hz,1H),7.34(d,J=7.2Hz,1H),7.28−7.22(m,2H),7.01(s,1H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),6.88(d,J=7.2Hz,1H),5.13(s,2H),4.97(s,2H),4.34(t,J=7.2Hz,1H),3.36(d,J=5.2Hz,4H),3.17(d,J=2.8Hz,4H),2.44(s,3H),2.20−2.11(m,6.8Hz,1H),0.958−0.942(m,6H);ESI−MS m/z466[M+H]+;HPLC純度:97.27%(220nm),96.92%(254nm)。
−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−バリネート(6−128)
MHz,DMSO−d6)9.06(brs,1H),8.62(d,J=6.8Hz,1H),7.61(d,J=7.2Hz,2H),7.50(d,J=7.2Hz,2H),7.36(d,J=7.2Hz,1H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),5.23(s,2H),4.98(s,2H),4.35(s,3H),3.94(d,J=11.6Hz,2H),3.75(t,J=11.2Hz,2H),3.21(d,J=10.4Hz,2H),3.10(s,2H),2.44(s,3H),2.18(d,J=6.0Hz,1H),0.97(s,6H);ESI−MS m/z481[M+H]+;HPLC純度:100%(220nm),100%(254nm)。
DMSO−d6)9.04(s,1H),8.53(d,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),4.97−4.94(m,3H),4.29(t,J=8.0Hz 1H),3.82−3.78(m,2H),3.49−3.36(m,2H),2.48(s,3H),2.18−2.13(m,1H),1.88−1.85(m,2H),1.57−1.53(m,2H),0.96(d,J=4.0Hz,6H);ESI−MS m/z376[M+H]+;HPLC純度:98.56%(220nm),98.51%(254nm)。
次いでSEM−Cl(8.44mL、47.6mmol)を滴下により0℃で加えた。反応混合物を25℃で13時間撹拌した。反応をNH4Clの飽和水溶液(10mL)によって0℃でクエンチし、そして次いでEtOAc(20mL×3)で抽出した。混合した有機相を食塩水(20mL)で洗浄し、無水のNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:2)によって精製して、98(2.00g、収率33%)を、黄色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.73(s,1H),7.62(s,1H),5.31(s,2H),3.91(s,3H),3.50(t,J=8.0Hz,2H),0.92(t,J=8.0Hz,2H),−0.01(s,9H)。98(2.00g、7.80mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、LiAlH4(355mg、9.36mmol)を分割して0℃で加えた。混合物を25℃で3時間撹拌した。反応を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液(1mL)によって0℃でクエンチし、濾過し、そして真空中で濃縮して、99(1.4g、収率79%)を、無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.56(s,1H),6.99(s,1H),5.23(s,2H),4.61(s,2H),3.48(t,J=8.0Hz,2H),0.91(t,J=8.0Hz,2H),0.01(s,9H)。
,4.8Hz,1H),4.99(s,2H),5.10−4.92(m,1H),4.43−4.24(m,1H),3.43(d,J=12.4Hz,1H),3.34(s,1H),3.11−3.08(m,2H),2.74−2.71(m,3H),2.49(s,3H),2.15−2.14(m,1H),2.12−1.94(m,4H),0.98(t,J=6.0Hz,6H);ESI−MS m/z389[M+H]+;HPLC純度:97.80%(220nm),96.87%(254nm)。
ロール−6−カルボニル)−L−バリネート(6−145)
NMR(400MHz,DMSO−d6)8.96(s,2H),8.60(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),5.03−4.99(m,1H),4.98(s,2H),4.30(t,J=8.0Hz,1H),3.20−3.17(m,2H),3.10−3.08(m,2H),2.48(s,3H),2.17−2.15(m,1H),2.02−2.00(m,2H),1.82−1.80(m,2H),0.96(d,J=8.0Hz,6H);ESI−MS m/z375[M+H]+;HPLC純度:98.56%(220nm),96.69%(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)9.02(s,1H),8.47(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.39−4.36(m,1H),4.23−4.13(m,1H),4.03−3.99(m,1H),3.69−3.65(m,2H),3.39−3.37(m,2H),2.48(s,3H),2.38−2.33(m,1H),0.97−0.95(m,6H);ESI−MS m/z366[M+H]+;HPLC純度:99.66%(220nm),99.63%(254nm)。
[M+H]+;HPLC純度:96.41%(220nm),97.05%(254nm)。
1.53−1.48(m,4H)。
HPLC純度:97.28%(220nm),97.90%(254nm)。
;HPLC純度:96.04%(220nm),93.40%(1,4−ジオキセパン−6−イル)メチル(1−ヒドロキシ−7−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−バリネート(254nm)。
36(d,J=7.2Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),5.42−5.36(m,2H),4.98(s,2H),4.39(t,J=7.0Hz,1H),2.41(s,3H),2.22−2.17(m,1H),0.98(d,J=6.4Hz,6H);ESI−MS m/z452[M+H]+;HPLC純度:98.44%(220nm),97.67%(254nm)。
m/z452[M+H]+;HPLC純度:99.09%(220nm),97.38%(254nm)。
実施例163. 4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンジル(1−ヒドロキシ−7−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−バリネート(6−163)
s,1H),8.52(d,J=7.9Hz,1H),7.37−7.28(m,3H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),5.17−5.01(m,2H),4.96(s,2H),4.31(t,J=7.3Hz,1H),4.05(t,J=5.7Hz,2H),2.76(t,J=5.7Hz,2H),2.43(s,3H),2.18−2.05(m,1H),1.67(dt,J=6.5,3.1Hz,4H),0.92(d,J=6.4Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H);ESI−MS m/z495[M+H]+;HPLC純度:95.47%(220nm),90.82%(254nm)。
.85mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、そしてDCM(100ml)で洗浄し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。残渣をcombi−flash(逆相)によって精製して、4−フルオロベンジル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタノエート(2.8g、64%収率)を、黄色のシロップとして得た。
ドロキシ−7−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−バリネート(6−171)
後、混合物を減圧下で濃縮して、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル−L−バリネート塩酸塩(3.80g、収率95.23%)を、白色の固体として得た。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.53(br.s.,2H),4.04(d,J=6.0Hz,2H),3.88−3.84(m,3H),3.29(t,J=11.2Hz,2H),2.21−2.17(m,1H),1.91−1.86(m,1H),1.59(d,J=13.65Hz,2H),1.29−1.34(m,2H),0.97(dd,J=16.4,7.2Hz,6H)。
]オキサボロール−6−カルボニル)−L−アラニネート(6−174)
実施例177. ジメチル(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−アスパルテート(6−177)
実施例178. メチル(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−ロイシネート(6−178)
実施例179. メチル(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−バリネート(6−179)
実施例180. メチル(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−アロイソロイシネート(6−180)
実施例181. メチル(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−フェニルアラニネート(6−181)
実施例182. メチル(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−チロシネート(6−182)
実施例183. メチル(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−トリプトファネート(6−183)
実施例184. メチル(S)−3−シクロプロピル−2−(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボキシアミド)プロパノエート(6−184)
[M+H]+;
実施例185. 3,4−ジフルオロベンジル(1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−バリネート(6−185)
SO−d6):δ 9.03(s,1H),8.69−8.54(m,1H),8.17−8.08(m,1H),8.01(d,J=7.3Hz,1H),7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),5.39−5.20(m,2H),4.97(s,2H),4.41(t,J=7.1Hz,1H),2.44(s,3H),2.28−2.14(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.98(d,J=6.8Hz,3H);LC−MS:m/z408.46[M+H]+.HPLC純度:98.89%(220nm),97.41%(254nm)そしてHPLC純度は99.44%(210nm)。
LC−MS:m/z383.45[M+H]+.HPLC純度:99.25%(220n
m),98.10%(254nm)、そしてキラルHPLC純度は98.92%(210nm)である。
5.27−5.12(m,2H),5.01(s,2H),4.61−4.33(m,3H),2.23−2.08(m,1H),1.32(t,J=7.1Hz,3H),0.92(d,J=5.9Hz,6H);LC−MS:m/z430.38[M+H]+.HPLC純度:99.23%(220nm)、そしてキラルHPLC純度は97.74%(218nm)である。
.6Hz,3H),0.96(d,J=6.8Hz,1H),0.94(d,J=6.8Hz,3H);LC−MS:m/z396.45[M+H]+.HPLC純度:98.07%(220nm)及び96.63%(254nm);キラルHPLC純度は97.84%(214nm)である。
NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 9.05(brs,1H),8.61(brd,J=7.7Hz,1H),7.75−7.57(m,1H),7.36(d,J=7.7Hz,1H),7.29−7.19(m,1H),6.98−6.74(m,2H),5.09(s,2H),4.98(s,2H),4.56−4.29(m,3H),3.50(brd,J=8.8Hz,2H),3.08(brd,J=10.6Hz,4H),2.90−2.69(m,3H),2.45(s,3H),2.27−2.10(m,1H),0.98(d,J=6.6Hz,6H);LC−MS:m/z481.46[M+H]+ HPLC純度:98.11% 220nm),98.54%(254nm)、そしてキラルHPLC純度は98.33%(245nm)である。
NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 9.06(s,1H),8.62(brd,J=7.7Hz,1H),8.27(s,1H),7.91(s,1H),7.35(d,J=7.7Hz,1H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),5.22−5.03(m,2H),4.97(s,2H),4.46−4.31(m,1H),3.56(brs,4H),2.50−2.33(m,7H),2.30−1.97(m,4H),0.96(d,J=6.6Hz,6H).LC−MS:m/z482[M+H]+.HPLC純度:98.14%(220nm),99.12%(254nm)、そしてキラルHPLC純度は99.11%(210nm)である。
g、17.44mmol)を室温で加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製の化合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(100−200メッシュ、15−20%EtOAc:石油エーテル)によって精製して、125(1g、35%)を、無色の液体として得た。125(1g、3.10mmol)の乾燥THF(10mL)中の撹拌された溶液に、LiAlH4溶液(THF中の2M、0.776ml、1.55mmol)を滴下により−20℃で加え、そして同じ温度で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。TLCは、出発物質の完全な消費を伴う極性のスポットの形成を示した。反応を飽和の硫酸ナトリウムでクエンチし、そして反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発して、粗製の残渣を得た。粗製の化合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(100−200メッシュ、25−28%EtOAc:石油エーテル)によって精製して、126(500mg、54%)を、淡黄色の固体として得た。126(500mg、1.70mmol)のDCM(10体積)中の撹拌された溶液に、TEA(0.715mL、5.10mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.197mL、2.55mmol)を滴下により0℃で加えた。反応質量を室温で2時間撹拌した。TLCは、出発物質の完全な消費を伴う非極性のスポットの形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、400mgの粗製の127を、黄色のシロップとして得た。粗製の化合物をいずれもの更なる精製を伴わずに次の工程でそのまま使用した。6−103(375.4mg、1.29mmol)のDMF(20ml)中の撹拌された溶液に、K2CO3(355.6mg、2.57mmol)を室温で加え、そして室温で10分間撹拌した。次いでDMF中の127(400mg、粗製、1.075mmol)を、滴下により室温で加えた。反応質量を90℃で16時間加熱した。反応混合物を氷冷の水でクエンチし、そしてEtOAc(2×100ml)中に抽出した。混合した有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、粗製の物質を得た。粗製の化合物をC−18カラムによって水中の0.01%のHCOOH及びアセトニトリルで精製し]、そして128(95mg、10%)を、白色の固体として得た。128(90mg、0.158mmol)の1,4−ジオキサン(10体積)中の撹拌された溶液に、4MのHCl−ジオキサン(10mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、これをエーテルで摩砕して、85mgの6−205を、HCl塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.14(brs,3H),8.61(brd,J=7.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.02(s,1H),7.40−7.31(m,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),5.24−5.06(m,2H),4.97(s,2H),4.47−4.35(m,1H),3.90−3.76(m,4H),3.17(brs,4H),2.49−2.37(m,3H),2.22−2.11(m,1H),0.97(brd,J=6.8Hz,6H).LC−MS:m/z468.34[M+H]+.HPLC純度:95.10%(220nm),96.29%(254nm)、そしてキラルHPLC純度は95.97%(247nm)である。
9.04(brs,1H),8.51(brd,J=7.7Hz,1H),7.37(d,J=7.7Hz,1H),7.28−7.16(m,1H),4.97(s,2H),4.35−4.25(m,1H),4.19−4.04(m,2H),3.72−3.49(m,4H),2.48(d,J=5.5Hz,3H),2.42−2.27(m,6H),2.21−2.05(m,1H),1.76(q,J=6.7Hz,2H),0.96(d,J=6.6Hz,6H).LC−MS:m/z:419.29[M+H]+
HPLC純度:97.20%(220 nm)、そしてキラルHPLC純度は95.25%(218nm)である。
9.03(s,1H),8.61−8.45(m,1H),7.38(d,J=7.7Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),4.97(s,2H),4.32(t,J=7.2Hz,1H),4.17−3.95(m,3H),3.83−3.54(m,2H),2.47(s,3H),2.14(qd,J=13.5,6.9Hz,1H),2.00−1.73(m,3H),1.60(brdd,J=9.0,6.1Hz,1H),0.96(d,J=6.6Hz,6H);LC−MS:m/z376.24[M+H]+ HPLC純度:96.93%(220nm)。
215nm)である。
d,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.38−4.07(m,3H),3.71−3.47(m,4H),2.97−2.63(m,6H),2.47(s,3H),2.15(qd,J=13.3,6.8Hz,1H),1.86−1.76(m,2H),0.97(d,J=6.8Hz,6H);LC−MS:m/z419.35[M+H]+.HPLC純度:97.02%(220nm)、そしてキラルHPLC純度は97.7%(215nm)である。
11nm)である。
9.04(brs,1H),8.52(brd,J=8.1Hz,1H),7.39(d,J=7.7Hz,1H),7.25(d,J=7.7Hz,1H),4.98(s,2H),4.58(s,4H),4.32(t,J=7.2Hz,1H),4.06(brt,J=5.3Hz,2H),3.50(brs,4H),2.73(brs,2H),2.48(brs,3H),2.24−2.04(m,1H),0.96(d,J=7.0Hz,6H).LC−MS:417.31[M+H]+.HPLC純度:97.53%、そしてキラルHPLC純度は99.04%(212nm)である。
3−カルボキシレート(6−224)
−ヒドロキシ−7−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−バリネート(6−226)
HPLC純度:99.40%(220nm)、そしてキラルHPLC純度は98.37%(210nm)である。
LC−MS:m/z399.25[M+H]+.HPLC純度:93.98%(220nm)、そしてキラルHPLC純度は96.7%(210nm)である。
(m,2H),3.82−3.54(m,3H),3.45(dd,J=8.6,5.7Hz,1H),2.57−2.51(m,1H),2.47(s,3H),2.14(qd,J=13.5,6.6Hz,1H),2.01−1.85(m,1H),1.58(dt,J=13.1,6.8Hz,1H),0.96(dd,J=6.8,1.7Hz,6H);LC−MS:m/z376.24[M+H]+.HPLC純度:96.3%(220nm)、そしてキラルHPLC純度は97.66%(210nm)である。
:98.97%(220 nm)、そしてキラルHPLC純度は99.74%(215nm)である。
z,1H),7.47(d,J=1.6Hz,1H),7.35−7.33(m,1H),7.33−7.31(m,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),5.14−5.06(m,2H),4.97(s,2H),4.33(t,J=7.2Hz,1H),4.15(t,J=6.0Hz,2H),2.81(t,J=5.6Hz,2H),2.56−2.52(m,4H),2.44(s,3H),2.14(q,J=6.8,13.6Hz,1H),1.72−1.64(m,4H),0.93(dd,J=1.2Hz,7.2Hz,6H);ESI−MS m/z529[M+H]+;HPLC純度:98.38%(220nm),94.90%(254nm)。
H),2.76(t,J=6.0Hz,2H),2.49−2.46(m,4H),2.43(s,3H),2.19−2.10(m,1H),1.66−1.64(m,4H),0.95(dd,J=3.2,6.4Hz,6H);ESI−MS m/z513[M+H]+;HPLC純度:98.72%(220nm),100%(254nm)。
0.96(m,6H);LC−MS:m/z392.25[M+H]+.HPLC純度:98.1%(220nm)。
して得た。
ESI−MS m/z469[M+H]+;HPLC純度:99.10%(220nm),97.74%(254nm)。
化合物を、IL3000のT.congolense(薬物感受性)株に対する化学療法的効力に対して、幾つかの改変を伴うアラマーブルーアッセイを使用して、in vitroで試験した。試験化合物を、それぞれのアッセイ実行のための10mg/mLのDMSO原液として調製した。化合物を少なくとも3回別個の独立の試験実行で分析し、そして11点の希釈曲線を、IC50値を決定するために使用した。血流型のトリパノソーマを、20%のウシ血清を含有するHMI培地中に支持し、そして試験化合物と共に、5%のCO2を含有する加湿された雰囲気中で96時間34℃でインキュベートした。その後、10μLのレサズリン染料(100mLのリン酸緩衝食塩水中の12.5mg、Sigma−Aldrich,Buchs,Switzerland)を更に3時間加えた。次いでプレートを蛍光プレートリーダー(Spectramax,Gemini XS,Bucher Biotec,Basel,Switzerland)を使用して、536nmの励起波長及び588nmの発光波長を使用して読取った。データの点を平均して、S字型の用量反応曲線を発生し、そしてIC50値をSoftmaxPro5.2ソフトウェアを使用して決定した。
Mを与え;“B”と命名された活性を有する化合物は、0.51−9.99nMのIC50を与え;そして“C”と命名された活性を有する化合物は、10−5,000nMのIC50を与えた。
化合物を、STIB719/ILRAD560のT.vivax(薬物感受性)株に対する化学療法的効力に対して、幾つかの改変を伴うアラマーブルーアッセイを使用して、ex vivoで試験した。試験化合物を、それぞれのアッセイ実行のための10mg/mLのDMSO原液として調製した。化合物を少なくとも3回別個の独立の試験実行で分析し、そして11点の希釈曲線を、IC50値を決定するために使用した。血流型のトリパノソーマを、高度に寄生虫血症のマウスから増殖し、そして回収し(心穿刺により)、そして20%のウシ血清を含有するHMI培地中に支持して、試験化合物と共に、5%のCO2を含有する加湿された雰囲気中で45時間37℃でインキュベートした。その後、10μLのレサズリン染料(100mLのリン酸緩衝食塩水中の12.5mg、Sigma−Aldrich,Buchs,Switzerland)を更に3時間加えた。次いでプレートを蛍光プレートリーダー(Spectramax,Gemini XS,Bucher Biotec,Basel,Switzerland)を使用して、536nmの励起波長及び588nmの発光波長を使用して読取った。データの点を平均して、S字型の用量反応曲線を発生し、そしてIC50値をSoftmaxPro5.2ソフトウェアを使用して決定した。
Mを与え;“B”と命名された活性を有する化合物は、0.51−49.9nMのIC50を与え;“C”と命名された活性を有する化合物は、50−2,000nMのIC50を与え;そして“D”と命名された活性を有する化合物は、IC50≧2,000nMを与えた。
このアッセイに使用されたT.cruzi寄生虫を、遺伝子的に改変して、TdTomato蛍光タンパク質を発現させた。ベロ細胞(アフリカミドリザル腎臓上皮細胞)を、トリプシンを使用する連続培養から回収し、そして96ウェルのGreinerのバイオオープンプレート(プレートカタログ#655090)の内側の60個のウェルに2.5×106細胞/mLで200ul/ウェルで加えた。細胞を1時間付着させてから、T.cruziで感染した。感染のためのT.cruziを、予備感染させたベロ細胞から回収し、洗浄し、ペレット化し、そして5×106/mLで再懸濁した。50uLの寄生虫を、ベロ細胞を含有するそれぞれのウェルに加えた。化合物を、DMSO中の5mMの原液濃度から、5uMから5nMの範囲のウェル中の最終濃度に調製した。ウェルは化合物を欠く負の対照に対して用意した。プレートを37℃のインキュベーターに20分間置き、次いで“0日目”の読取りをSynergyH4プレートリーダーで採取して、544(励起)及び612nm(発光)における初期の蛍光のレベルを記録した。96ウェルプレートを、湿ったペーパータオルを伴うタッパーウェア容器に入れ、そして37℃のインキュベーターで72時間インキュベートとした。72時間後、プレートを再度読取り(3日目の読取り)、そしてデータをExcel及び/又はGraphpadソフトウェアを使用して解析した。1日目の蛍光を3日目から差し引いて、インプットされた寄生虫の蛍光を除去した。増殖曲線を発生し、そして50%及び90%阻害濃度を、非線形回帰分析によって決定した。
本開示はその詳細な説明に関連して記載されてきたが、前記の説明は例示であり、そして付属する特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を制約するものではないことを意図することは理解されるべきである。他の側面、利益、及び改変は、以下の特許請求の範囲の内である。
Claims (21)
- 以下の式I:
R1は、水素又はC1−6脂肪族であり;
R1aは、水素又はC1−6脂肪族であるか;或いは
R1及びR1aは、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、所望により置換された3−ないし6員のスピロ炭素環式環を形成し;
それぞれのR2は、独立に水素、−ハロゲン、−OR、−NO2、−CN、−SR、−N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2であるか、又はC1−6脂肪族、及び3−ないし6員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリルからなる群から選択される所望による置換基であり;
R3は、水素又は所望により置換されたC1−6脂肪族であり;
R4は、水素、天然又は非天然のアミノ酸側鎖基であるか、或いはC1−6脂肪族、3−ないし7員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及びフェニルからなる群から選択される所望により置換された基であるか;或いは
R3及びR4は、R4に接続した炭素原子及びR3に接続した窒素原子と一緒に選択されて、所望により置換された、酸素、窒素、又は硫黄から選択される0−1個の更なる異種原子を有する3−ないし6員のヘテロシクリルを形成し;
R5は、水素又は所望により置換されたC1−6脂肪族であるか;或いは
R4及びR5は、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−2個の異種原子を有する3−ないし6員のスピロ複素環式環、並びに3−ないし6員の飽和の又は部分的に不飽和の単環式スピロ炭素環式環から選択される、所望により置換された環を形成し;
Lは、共有結合であるか、又は所望により置換された、二価のC1−10飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここにおいて、Lの一つ、二つ又は三つのメチレン単位は、所望により、そして独立に−Cy−、−O−、−SO−、−SO2−、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−S−、−N(R)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−N(R)SO2−、又は−SO2N(R)−によって置換され;
ここにおいて、それぞれの−Cy−は、フェニレン、3−ないし7員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−2個の異種原子を有する3−ないし7員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−4個の異種原子を有する5−ないし6員のへテロアリーレン、7−ないし10員の飽和又は部分的に不飽和の二環式カルボシクリレン、8−ないし10員の二環式アリーレン、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−4個の異種原子を有する7−ないし10員の飽和又は部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、及び酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−4個の異種原子を有する7−ないし10員の二環式へテロアリーレンからなる群から選択される独立に所望により置換された二価の環であり;
R6は、水素、−ハロゲン、−OR、−NO2、−CN、−SR、−N(R)2、−C
(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)SO2R、−OC(O)N(R)2、C1−6脂肪族、フェニル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−2個の異種原子を有する3−ないし7員の飽和又は部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−2個の異種原子を有する3−ないし7員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−4個の異種原子を有する5−ないし6員のヘテロアリール、
7−ないし10員の飽和又は部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、8−ないし10員の二環式アリール、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−4個の異種原子を有する7−ないし10員の飽和又は部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、又は硫黄から選択される1−4個の異種原子を有する7−ないし10員の二環式ヘテロアリール、並びに架橋された二環式からなる群から選択される所望により置換された基であり;
それぞれのRは、独立に水素又は所望により置換されたC1−6脂肪族であり;
ここにおいて、Lが共有結合である場合、R6は、−OR、−ハロゲン、−NO2、−CN、−SR、−N(R)2、−S(O)R、−S(O)2R、−SO2N(R)2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)SO2R、又は−OC(O)N(R)2以外であり;そして
ここにおいて、Lが共有結合以外である場合、これは、O*と表示されたカルボキシルの酸素に結合する炭素原子を含む]
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。 - 化合物が、化合物6−001ないし6−251からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
- 化合物が、3,4−ジフルオロベンジル(1−ヒドロキシ−7−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−バリネート;
((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)メチル(1−ヒドロキシ−7−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−バリネート;及び
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル(1−ヒドロキシ−7−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−バリネート;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。 - 化合物が、4−フルオロベンジル(1−ヒドロキシ−7−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール−6−カルボニル)−L−バリネートである、請求項1に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
- 請求項1−17のいずれか1項に記載の化合物を患者に投与することを含んでなる、患者のT.congolense媒介又はT.vivax媒介の疾病又は疾患を治療する方法。
- 疾病又は疾患が、トリパノソーマ症である、請求項18に記載の方法。
- 請求項1−17のいずれか1項に記載の化合物を患者に投与することを含んでなる、患者のT.cruzi媒介の疾病又は疾患を治療する方法。
- 疾病又は疾患が、シャーガス病である、請求項20に記載の方法。
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