ES2892550T3 - Compuestos útiles como inmunomoduladores - Google Patents

Compuestos útiles como inmunomoduladores Download PDF

Info

Publication number
ES2892550T3
ES2892550T3 ES16788857T ES16788857T ES2892550T3 ES 2892550 T3 ES2892550 T3 ES 2892550T3 ES 16788857 T ES16788857 T ES 16788857T ES 16788857 T ES16788857 T ES 16788857T ES 2892550 T3 ES2892550 T3 ES 2892550T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methoxy
methyl
chloro
biphenyl
propoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16788857T
Other languages
English (en)
Inventor
Kap-Sun Yeung
Timothy P Connolly
Davidb Frennesson
Katharine A Grant-Young
Piyasena Hewawasam
David R Langley
Zhaoxing Meng
Eric Mull
Kyle E Parcella
Mark George Saulnier
Li-Qiang Sun
Alan Xiangdong Wang
Ningning Xu
Juliang Zhu
Paul Michael Scola
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2892550T3 publication Critical patent/ES2892550T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/20—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: m es 0, 1 o 2; Z es -OR1; en donde R1 se selecciona de hidrógeno, C3-C6alquenilo, haloC1-C4alquilo, hidroxiC1-C4alquilo, -(CH2)nX y -(CH2)nAr; n es 1, 2, 3 o 4; X se selecciona de-CH3, -CF3, C1-C4alcoxi, -N(CH3)2, C3-C6cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halo, -CN, -CO2Rg, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, **(Ver fórmula)** morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidonilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de C1-C4alquilo, carboxi, hidroxi y C1-C4alcoxicarbonilo; Rg se selecciona de hidrógeno y C1-C4alquilo; y Ar se selecciona de benzodioxanilo, indazolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, naftilo, oxadiazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y quinolinilo; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-C4alcoxi, C1-C4alcoxicarbonilo, C1-C4alcoxicarbonilamino, C1- C4alquilo, C1-C4alquilcarbonilo, C1-C4alquilsulfonilo, amido, amidoC1-C4alquilo, -(CH2)qCO2C1-C4alquilo, - (CH2)qOH, carboxi, ciano, formilo, halo, haloC1-C4alquilo, haloC1-C4alcoxi, nitro, fenilo opcionalmente sustituido con un grupo ciano, feniloxi opcionalmente sustituido con un grupo halo, fenilcarbonilo, pirrol, tetrahidropirano y en donde q es 0, 1, 2, 3 o 4; A se selecciona de -CH2O-, -OCH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-, -C(O)NH- y -NHC(O)-, en donde cada grupo se representa con el lado izquierdo unido a R2 y el lado derecho unido al anillo de fenilo; R2 se selecciona de **(Ver fórmula)** en donde Rm se selecciona de hidrógeno, C1-C3alquilo, -C≡C-Ph, halo, haloC1-C3alquilo y **(Ver fórmula)** Rn se selecciona de hidrógeno, C1-C3alquilo, halo, haloC1-C3alquilo y **(Ver fórmula)** Y se selecciona de hidrógeno, C1-C3alcoxi, C1-C3alquilo, ciano y halo; R5 se selecciona de hidrógeno, C1-C3alquilo, ciano, halo, haloC1-C3alquilo y **(Ver fórmula)** RL se selecciona de hidrógeno, C1-C3alquilo, ciano, halo y haloC1-C3alquilo; R6 y R50 se seleccionan de hidrógeno, -(CH2)NRcRd, -C(O)NRcRd, -NHC(O)(CH2)tNRcRd, -O-(CH2)nC(O)NRcRd, -O-(CH2)nNRcRd, hidroxiC1-C6alcoxi, en donde C1-C6alcoxi se sustituye opcionalmente con 1 o 2 grupos hidroxi adicionales, **(Ver fórmula)** n es 1, 2, 3 o 4; t es 0, 1, 2, 3 o 4; w es 1, 2, 3 o 4, siempre que cuando Z sea -OCH3, w sea 3 o 4; z es 1, 2 o 3; R80 es hidrógeno o C1-C3alquilo; cada Rz se selecciona independientemente de C1-C4alcoxi, C1-C4alcoxicarbonilo, C1-C4alcoxicarbonilC1- C4alquilo, C1-C4alquilo, C1-C4alquilamido, C1-C4alquilamino, C1-C4alquilcarbonilo, amido, carboxi, carboxiC1- C4alquilo, di(C1-C4alquil)amido, di(C1-C4alquil)amino, halo, haloC1-C4alcoxi, haloC1-C4alquilo, hidroxi, hidroxiC1-C4alquilo, morfolinilo, -NRcRd, (NRcRd)C1-C4alquilo, -NReRf, (NReRf)C1-C4alquilo, oxo, fenilo y fenilC1- C4alquilo; en donde el fenilo y la parte fenilo de fenilC1-C4alquilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de C1-C3alquilo y halo; Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, C2-C4alquenilcarbonilo, C1-C4alcoxicarbonilo, C1- C6alquilo, C1-C4alquilcarbonilo, amidoC1-C4alquilo, aminoC1-C4alquilo, arilC1-C4alquilo, C3-C10cicloalquilo, (C3- C10cicloalquil)C1-C4alquilo, haloC1-C4alquilcarbonilo, heterociclilC1-C4alquilo, heterociclilC1-C4alquilcarbonilo, hidroxiC1-C6alquilo e hidroxiC1-C4alquilcarbonilo, en donde la parte alquilo de amidoC1-C4alquilo, aminoC1- C4alquilo, arilC1-C4alquilo, (C3-C10cicloalquil)C1-C4alquilo, heterociclilC1-C4alquilo y heterociclilC1- C4alquilcarbonilo se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de carboxi e hidroxi; en donde la parte alquilo de hidroxiC1-C4alquilo e hidroxiC1-C4alquilcarbonilo se sustituye opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de carboxi e hidroxi; y en donde la parte arilo de arilC1-C4alquilo, C3-C10cicloalquilo, la parte cicloalquilo de (C3-C10cicloalquil)C1-C4alquilo y la parte heterociclilo de heterociclilC1-C4alquilo y heterociclilC1-C4alquilcarbonilo cada una se sustituye opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de C1-C4alcoxicarbonilo, C1-C4alquilo y halo; Re y Rf, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo seleccionado de morfolina y **(Ver fórmula)** Q se selecciona de S, S(O)2, O y NRp; en donde Rp se selecciona de hidrógeno, C1-C4alquilo, C1- C4alquilamidoC1-C4alquilo, C1-C4alquilaminoC1-C4alquilo, amidoC1-C4alquilo, aminoC1-C4alquilo, di(C1- C4alquil)amidoC1-C4alquilo, di(C1-C4alquil)aminoC1-C3alquilo, hidroxiC1-C4alquilo, piridinilo y fenilo opcionalmente sustituido con metoxi; siempre que uno de R5, R6, R6 y R50 no sea hidrógeno; y R7 es hidrógeno o **(Ver fórmula)** en donde n, z, t y Rz son como se definieron anteriormente en R6; siempre que uno de RL y R7 no sea hidrógeno; cada R3 se selecciona independientemente de C2-C4alquenilo, C1-C4alcoxi, C1-C4alquilo, ciano, halo y haloC1- C4alquilo; y R4 se selecciona de -(CH2)pCHO, -(CH2)pCO2H, -(CH2)nOH, -C(O)NR100R101, -CH(CH3)NRqR8 y -(CH2)nNRqR8; en donde R100 y R101 se seleccionan de hidrógeno, C1-C6alquilo e hidroxi(C1-C6alquilo) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi adicional; o R100 y R101, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo carboxi; p es 0, 1, 2 o 3; n es 1, 2, 3 o 4; Rq se selecciona de hidrógeno, C1-C4alquilo, bencilo, (C3-C6cicloalquil)C1-C3alquilo, haloC1-C4alquilo, hidroxiC1-C6alquilo opcionalmente sustituido con un segundo grupo hidroxi y piridinil(C1-C3alquilo) opcionalmente sustituido con un grupo ciano; y R8 se selecciona de hidrógeno, C1-C4alquilo, -(CH2)nN(CH3)2, carboxiC2-C6alquenilo, carboxiC1-C6alquilo e hidroxiC1-C6alquilo, en donde la parte alquilo de carboxiC1-C6alquilo e hidroxiC1-C6alquilo se sustituye opcionalmente con un grupo hidroxi o fenilo, en donde el grupo fenilo también se sustituye opcionalmente con un grupo hidroxi; **(Ver fórmula)** y Rw es -CONH2, R9 se selecciona de hidrógeno, bencilo y metilo; cada R9' se selecciona independientemente de hidrógeno y C1-C3alquilo; R10 se selecciona de hidrógeno, C1-C3alquilo y bencilo; R11 se selecciona de C2-C4alquenilo y C1-C4alquilo; y R60 se selecciona de hidrógeno, C1-C6alquilo y C1-C6alcoxicarbonilo, o R8 y Rq, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado de **(Ver fórmula)** en donde s es 0, 1 o 2; z es 1, 2 o 3; Q' se selecciona de CHR13'', S, O, NH, NC(O)OC1-C6alquilo, N(CH2)2OH y NCH3; R12 y R12' se seleccionan independientemente de hidrógeno, -CO2H, hidroxiC1-C4alquilo, oxo y - C(O)NHSO2R16; R13 y R13' se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxiC1-C4alquilo, oxo y -CO2H; R13'' se selecciona de hidroxiC1-C3alquilo y -CO2H; cada R14 se selecciona independientemente de C1-C4alcoxicarbonilo, C1-C6alquilo, carboxi, halo, hidroxi, hidroxiC1-C4alquilo, -NRc'Rd' y feniloxicarbonilo, en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con un grupo nitro, en donde Rc' y Rd' se seleccionan independientemente de hidrógeno, C1-C4alcoxicarbonilo y C1- C4alquilcarbonilo; y R16 se selecciona de trifluorometilo, ciclopropilo, C1-C4alquilo, dimetilamino e imidazolilo sustituido con un grupo metilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos útiles como inmunomoduladores
La presente descripción se refiere, en general, a compuestos útiles como inhibidores de la interacción proteínaproteína PD-1/PD-L1 y CD80/PD-L1. En la presente se proporcionan compuestos, composiciones que comprenden estos compuestos y métodos de uso. La descripción también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la descripción que son útiles para el tratamiento de diversas enfermedades, que incluyen cáncer y enfermedades infecciosas.
Se demostró que la muerte programada-1 (CD279), un receptor en linfocitos T, inhibe señales de activación del receptor de linfocitos T cuando está unido por cualquiera de sus ligandos, ligando de muerte programada 1 (PD-L1, CD274, B7-H1) o PD-L2 (CD273, B7-DC) (Sharpe et al., Nat. Imm. 2007). Cuando los linfocitos T que expresan PD-1 entran en contacto con células que expresan sus ligandos, se reducen las actividades funcionales en respuesta a los estímulos antigénicos, incluida la proliferación, la secreción de citocina y la actividad citolítica. Las interacciones PD-1/PD-ligando regulan de manera descendente las respuestas inmunitarias durante la resolución de una infección o un tumor, o durante el desarrollo de la auto-tolerancia inmunológica (Keir Me, Butte MJ, Freeman GJ, et al. Annu. Rev. Immunol. 2008, 26 Epub). La estimulación crónica de antígenos, tal como la que ocurre durante la enfermedad tumoral o las infecciones crónicas, da como resultado linfocitos T que expresan niveles elevados de PD-1 y son disfuncionales con respecto a la actividad hacia el antígeno crónico (reseña en Kim and Ahmed, Curr Opin Imm, 2010). Esto se denomina "agotamiento de linfocitos T". Los linfocitos B también muestran inhibición y "agotamiento" de PD-1/PD-ligando.
También se demostró que PD-L1 interactúa con CD80 (Butte MJ et al, Immunity; 27:111-122 (2007)). Se demostró que la interacción de células inmunitarias que expresan PD-L1/CD80 es inhibidora. El bloqueo de esta interacción demostró la inactivación de esta interacción inhibidora (Paterson AM, et al., J Immunol., 187:1097-1105 (2011); Yang J, et al. J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011)).
El bloqueo de la interacción PD-1/PD-L1 por medio del uso de anticuerpos dirigidos a PD-L1 demostró la recuperación y el aumento de la activación de linfocitos T en muchos sistemas. Los pacientes que presentan cáncer avanzado se benefician de la terapia con un anticuerpo monoclonal dirigido a PD-L1 (Brahmer et al., New Engl J Med 2012). Los modelos de tumores preclínicos de animales dieron cuenta de que el bloqueo de la vía PD-1/PD-L1 por parte de anticuerpos monoclonales puede mejorar la respuesta inmunitaria y dar como resultado una respuesta inmunitaria a diversos tumores histológicos (Dong H, Chen L. J Mol Med. 2003; 81(5):281 287; Dong H, Strome SE, Salamoa DR, et al. Nat Med. 2002; 8(8):793-800).
La interferencia con la interacción PD-1/PD-L1 también demostró actividad de linfocitos T mejorada en los sistemas de infección crónicos. La infección por el virus de la coriomeningitis linfocítica crónica de ratones también demuestra una depuración de virus mejorada e inmunidad recuperada con bloqueo de PD-L1 (Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, et al. Nature 2006; 439(7077):682-687). Los ratones humanizados infectados por VIH-1 mostraron una mejora de la protección contra la viremia y una disminución viral de linfocitos T CD4+ (Palmer et al., J. Immunol2013). El bloqueo de PD-1/PD-L1 a través de anticuerpos monoclonales dirigidos a PD-L1 puede restaurar la funcionalidad específica del antígeno in vitro a los linfocitos T de pacientes con VIH (Day, Nature (2006); Petrovas, J. Exp. Med. 2006; Trautman, Nature Med. 2006; D'Souza, J. Immunol. 2007; Zhang, Blood 2007; Kaufmann, Nature Imm. 2007; Kasu, J. Immunol.
2010; Porichis, Blood 2011), pacientes con VHC [Golden-Mason, J. Virol. 2007; Jeung, J. Leuk. Biol. 2007; Urbani, J. Hepatol. 2008; Nakamoto, p LoS Path. 2009; Nakamoto, Gastroenterology 2008] o pacientes con VHB (Boni, J. Virol.
2007; Fisicaro, Gastro. 2010; Fisicaro et al., Gastroenterology, 2012; Boni et al., Gastro., 2012; Penna et al., J Hep, 2012; Raziorrough, Hepatology 2009; Liang, World J Gastro. 2010; Zhang, Gastro. 2008).
El bloqueo de la interacción PD-L1/CD80 también demostró que estimula la inmunidad (Yang J., et al., J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011)). Se demostró la mejora de la estimulación inmunitaria que resulta del bloqueo de la interacción PD-L1/CD80 a través de la combinación con el bloqueo de otras interacciones PD-1/PD-L1 o PD-1/PD-L2.
Se supone que las alteraciones en los fenotipos de células inmunitarias son un factor importante en el choque séptico (Hotchkiss, et al., Nat Rev Immunol (2013)). Estos incluyen mayores niveles de PD-1 y PD-L1 y apoptosis de linfocitos T (Guignant, et al., Crit. Care (2011)). Los anticuerpos dirigidos a PD-L1 pueden reducir el nivel de apoptosis de células inmunitarias (Zhang et al, Crit Care (2011)). Además, los ratones que carecen de expresión de PD-1 son más resistentes a los síntomas de choque séptico que los ratones de tipo silvestre (Yang J., et al., J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011)). Los estudios revelaron que el bloqueo de las interacciones de PD-L1 por medio de anticuerpos puede deprimir respuestas inmunitarias inadecuadas y mejorar los síntomas de la enfermedad.
Además de mejorar las respuestas inmunológicas a los antígenos crónicos, el bloqueo de la vía de PD-1/PD-L1 también demostró mejorar las respuestas a la vacunación, incluida la vacunación terapéutica en el contexto de infección crónica (S. J. Ha, S. N. Mueller, E. J. Wherry et al., The Journal of Experimental Medicine, vol. 205, no. 3, pp. 543-555, 2008.; A. C. Finnefrock, A. Tang, F. Li et al., The Journal of Immunology, vol. 182, no. 2, pp. 980-987, 2009; M. -Y. Song, S. -H. Park, H. J. Nam, D. -H. Choi y Y.-C. Sung, The Journal of Immunotherapy, vol. 34, no. 3, pp.
297-306, 2011).
La vía de PD-1 es una molécula inhibidora clave en el agotamiento de linfocitos T, que surge de la estimulación de antígenos crónica durante las infecciones crónicas y la enfermedad tumoral. El bloqueo de la interacción de PD-1/PD-L1 mediante el direccionamiento de la proteína PD-L1 demostró recuperar las funciones inmunitarias de linfocitos T específicos del antígeno in vitro e in vivo, incluidas las respuestas mejoradas a la vacunación ante una infección tumoral o crónica.
El documento WO 2015/034820 desvela inmunomoduladores.
En consecuencia, se prefieren los agentes que bloquean la interacción de PD-L1 con PD-1 o CD80.
Los solicitantes descubrieron compuestos potentes que tienen actividad como inhibidores de la interacción de PD-L1 con PD-1 y CD80 y, de este modo, pueden ser útiles para la administración terapéutica para mejorar la inmunidad contra tipos de cáncer o las infecciones, por ejemplo, la vacuna terapéutica. Estos compuestos se proporcionan por ser de utilidad como compuestos farmacéuticos con valores deseables de estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y toxicidad, que son importantes para su accesibilidad a fármacos.
En un primer aspecto, la presente descripción provee un compuesto de la Fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
m es 0, 1 o 2;
Z es -OR1; en donde
R1 se selecciona de hidrógeno, C3-C6alquenilo, haloC1-C4alquilo, hidroxiC1-C4alquilo, -(CH2)nX y -(CH2)nAr; n es 1, 2, 3 o 4;
X se selecciona de -C H 3, -CF3, C1-C4alcoxi, -N(CH3)2 , C3-C6cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halo, -CN, -CO2Rg, -C(O)NH2 , -C(O)N(CH)2,
Figure imgf000003_0002
morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidonilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de C1-C4alquilo, carboxi, hidroxi y C1-C4alcoxicarbonilo;
Rg se selecciona de hidrógeno y C1-C4alquilo; y
Ar se selecciona de benzodioxanilo, indazolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, naftilo, oxadiazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y quinolinilo; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-C4alcoxi, C1-C4alcoxicarbonilo, C1-C4alcoxicarbonilamino, C1-C4alquilo, C1-C4alquilcarbonilo, C1-C4alquilsulfonilo, amido, amidoC1-C4alquilo, -(CH2)qCO2C1-C4alquilo, -(CH2)qOH, carboxi, ciano, formilo, halo, haloC1-C4alquilo, haloC1-C4alcoxi, nitro, fenilo opcionalmente sustituido con un grupo ciano, feniloxi opcionalmente sustituido con un grupo halo, fenilcarbonilo, pirrol, tetrahidropirano y en donde q es 0, 1,2, 3 o 4;
A se selecciona de -CH2O-, -OCH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-, -C(O)NH- y -NHC(O)-, en donde cada grupo se representa con el lado izquierdo unido a R2 y el lado derecho unido al anillo de fenilo;
R2 se selecciona de
Figure imgf000004_0001
en donde
Rm se selecciona de hidrógeno, Ci-C3alquilo, -C=C-Ph, halo, haloCi-C3alquilo y
Figure imgf000004_0002
Rn se selecciona de hidrógeno, Ci-C3alquilo, halo, haloCi-C3alquilo y
Figure imgf000004_0003
Y se selecciona de hidrógeno, Ci-C3alcoxi, Ci-C3alquilo, ciano y halo;
R5 se selecciona de hidrógeno, Ci-C3alquilo, ciano, halo, haloCi-C3alquilo y
Figure imgf000004_0004
RL se selecciona de hidrógeno, Ci-C3alquilo, ciano, halo y haloCi-C3alquilo;
R6 y R50 se seleccionan de hidrógeno, -(CH2)NRcRd, -C(O)NRcRd, -NHC(O)(CH2)tNRcRd, -O-(CH2)nC(O)NRcRd, -O-(CH2)nNRcRd, hidroxiCi-C6alcoxi, en donde Ci-C6alcoxi se sustituye opcionalmente con i o 2 grupos hidroxi adicionales,
Figure imgf000005_0001
n es 1,2, 3 o 4;
t es 0, 1,2, 3 o 4;
w es 1,2, 3 o 4, siempre que cuando Z sea -OCH3, w sea 3 o 4;
z es 1,2 o 3;
R80 es hidrógeno o C1-C3alquilo;
cada Rz se selecciona independientemente de C1-C4alcoxi, C1-C4alcoxicarbonilo, C1-C4alcoxicarbonilC1 C4alquilo, Ci-C4alquilo, Ci-C4alquilamido, Ci-C4alquilamino, Ci-C4alquilcarbonilo, amido, carboxi, carboxiCi-C4alquilo, di(Ci-C4alquil)amido, di(Ci-C4alquil)amino, halo, haloCi-C4alcoxi, haloCi-C4alquilo, hidroxi, hidroxiCi-C4alquilo, morfolinilo, -NRcRd, (NRcRd)Ci-C4alquilo, -NReRf, (NReRf)Ci-C4alquilo, oxo, fenilo y fenilCi-C4alquilo; en donde el fenilo y la parte fenilo de fenilCi-C4alquilo se sustituyen opcionalmente con i, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de Ci-C3alquilo y halo;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, C2-C4alquenilcarbonilo, Ci-C4alcoxicarbonilo, Ci-C6alquilo, Ci-C4alquilcarbonilo, amidoCi-C4alquilo, aminoCi-C4alquilo, arilCi-C4alquilo, C3-C i0cicloalquilo, (C3-C i0cicloalquil)Ci-C4alquilo, haloCi-C4alquilcarbonilo, heterociclilCi-C4alquilo, heterociclilCi-C4alquilcarbonilo, hidroxiCi-C6alquilo e hidroxiCi-C4alquilcarbonilo, en donde la parte alquilo de amidoCi-C4alquilo, aminoCi-C4alquilo, arilCi-C4alquilo, (C3-C i0cicloalquil)Ci-C4alquilo, heterociclilCi-C4alquilo y heterociclilCi-C4alquilcarbonilo se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de carboxi e hidroxi; en donde la parte alquilo de hidroxiCi-C4alquilo e hidroxiCi-C4alquilcarbonilo se sustituye opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de carboxi e hidroxi; y en donde la parte arilo de arilCi-C4alquilo, C3-C i0 cicloalquilo, la parte cicloalquilo de (C3-C10cicloalquil)Ci-C4alquilo y la parte heterociclilo de heterociclilCi-C4alquilo y heterociclilCi-C4alquilcarbonilo cada una se sustituye opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de Ci-C4alcoxicarbonilo, Ci-C4alquilo y halo;
Re y Rf, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo seleccionado de morfolina y
Figure imgf000006_0001
Q se selecciona de S, S(O)2, O y NRp; en donde Rp se selecciona de hidrógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C4alquilamidoCi-C4alquilo, Ci-C4alquilaminoCi-C4alquilo, amidoCi-C4alquilo, aminoCi-C4alquilo, di(Ci-C4alquil)amidoCi-C4alquilo, di(Ci-C4alquil)aminoCi-C3alquilo, hidroxiCi-C4alquilo, piridinilo y fenilo opcionalmente sustituido con metoxi;
siempre que uno de R5, R6, R6 y R50 no sea hidrógeno; y
R7 es hidrógeno o
Figure imgf000006_0002
en donde n, z, t y Rz son como se definieron anteriormente en R6; siempre que uno de RL y R7 no sea hidrógeno;
cada R3 se selecciona independientemente de C2-C4alquenilo, Ci-C4alcoxi, Ci-C4alquilo, ciano, halo y haloCi-C4alquilo; y
R4 se selecciona de -(CH 2)pCHO, -(CH 2)pCO2H, -(CH2)nOH, -C(O)NR100R101, -CH(CH3)NRqR8 y -(CH2)nNRqR8; en donde
Ri00 y Ri °i se seleccionan de hidrógeno, Ci-C6alquilo e hidroxi(Ci-C6alquilo) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi adicional; o Ri00 y Rim, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo carboxi;
p es 0, i, 2 o 3;
n es i, 2, 3 o 4;
Rq se selecciona de hidrógeno, Ci-C4alquilo, bencilo, (C3-C6cicloalquil)Ci-C3alquilo, haloCi-C4alquilo, hidroxiCi-C6alquilo opcionalmente sustituido con un segundo grupo hidroxi y piridinil(Ci-C3alquilo) opcionalmente sustituido con un grupo ciano; y
R8 se selecciona de hidrógeno, Ci-C4alquilo, -(CH2)nN(CH3)2, carboxiC2-C6alquenilo, carboxiCi-C6alquilo e hidroxiCi-C6alquilo, en donde la parte alquilo de carboxiCi-C6alquilo e hidroxiCi-C6alquilo se sustituye opcionalmente con un grupo hidroxi o fenilo, en donde el grupo fenilo también se sustituye opcionalmente con un grupo hidroxi;
Figure imgf000007_0001
Rw es -CONH2 ,
R9 se selecciona de hidrógeno, bencilo y metilo;
cada R9’ se selecciona independientemente de hidrógeno y C1-C3alquilo;
R10 se selecciona de hidrógeno, Ci-C3alquilo y bencilo;
R11 se selecciona de C2-C4alquenilo y C1-C4alquilo; y
R60 se selecciona de hidrógeno, CrCealquilo y C1-Cealcoxicarbonilo,
o
R8 y Rq, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado de
Figure imgf000007_0002
en donde
s es 0, 1 o 2;
z es 1,2 o 3;
Q’ se selecciona de CHR13’’, S, O, NH, NC(O)OCr C6alquilo, N(CH2)2OH y NCH3;
R12 y R12’ se seleccionan independientemente de hidrógeno, -CO2H, hidroxiC1-C4alquilo, oxo y -C(O)NHSO2R16;
R13 y R13’ se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxiC1-C4alquilo, oxo y -CO 2H;
R13’’ se selecciona de hidroxiC1-C3alquilo y -CO 2H;
cada R14 se selecciona independientemente de C1-C4alcoxicarbonilo, C1-C6alquilo, carboxi, halo, hidroxi, hidroxiC1-C4alquilo, -NRc’Rd’ y feniloxicarbonilo, en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con un grupo nitro, en donde Rc’ y Rd’ se seleccionan independientemente de hidrógeno, C1-C4alcoxicarbonilo y C1-C4alquilcarbonilo; y
R16 se selecciona de trifluorometilo, ciclopropilo, C1-C4alquilo, dimetilamino e imidazolilo sustituido con un grupo metilo.
En una modalidad, m es 1 y R3 es halo. En otra modalidad, A es-CH2O-. En otra modalidad, R2 es
Figure imgf000008_0001
En otra modalidad, R1 es -(CH2)nAr, en donde n es 1 y Ar es piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de C1-C4alquilo, C rC 4alquilsulfonilo, amido, ciano y halo. EN otra modalidad, Y y R5 se seleccionan independientemente entre -CH3 y halo. EN otra modalidad, uno de R6 y R50 es hidrógeno y el otro se selecciona de -O-(CH2)nNRcRd y
Figure imgf000008_0002
En otra modalidad, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Z es -OR1; en donde
R1 se selecciona de hidrógeno, C3-C6alquenilo; haloC1-C4alquilo, hidroxiC1-C4alquilo, -(CH2)nX y -(CH2)nAr; n es 1,2, 3 o 4;
X se selecciona de -C H 3, -CF3, C1-C4alcoxi, -N(CH3)2 , C3-C6cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos halo, CN, -CO2Rg, -C(O)NH2, -C(O)N(CH)2 ,
Figure imgf000008_0003
morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidonilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y piperidinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de C1-C4alquilo, carboxi, hidroxi y C1-C4alcoxicarbonilo de hidrógeno, metoxi y -(CH 2)piridinilo sustituido con un grupo seleccionado de metilsulfonilo, amido y ciano,
Rg se selecciona de hidrógeno y C1-C4alquilo; y
Ar se selecciona de benzodioxanilo, indazolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, naftilo, oxadiazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y quinolinilo; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-C4alcoxi, C1-C4alcoxicarbonilo, C1-C4alcoxicarbonilamino, C1-C4alquilo, C1-C4alquilcarbonilo, C1-C4alquilsulfonilo, amido, amidoC1-C4alquilo, -(CH2)qCO2C1-C4alquilo, -(CH2)qOH, carboxi, ciano, formilo, halo, haloC1-C4alquilo, haloC1-C4alcoxi, nitro, fenilo opcionalmente sustituido con un grupo ciano, feniloxi opcionalmente sustituido con un grupo halo, fenilcarbonilo, pirrol y tetrahidropirano, en donde q es 0, 1,2, 3 o 4;
m es 1;
R3 es halo;
A es -CH2O-;
y R2 es
Figure imgf000009_0001
En un segundo aspecto, la presente invención provee un compuesto de la Fórmula (II)
Figure imgf000009_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
m es 0, 1 o 2;
R1 se selecciona de hidrógeno, haloC1-C4alquilo, hidroxiC1-C4alquilo, -(CH2)nX y -(CH2)nAr; en donde
n es 1,2, 3 o 4;
X se selecciona de -C H 3, -CF3, C1-C4alcoxi, -N(CH3)2, C3-C6cicloalquilo, CN, -CO2Rg, -C(O)NH2 ,
Figure imgf000009_0003
morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidonilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de C1-C4alquilo, carboxi, hidroxi y C1-C4alcoxicarbonilo,
Rg se selecciona de hidrógeno y C1-C4alquilo;
Ar se selecciona de benzodioxanilo, indazolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, naftilo, oxadiazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y quinolinilo; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-C4alcoxi, C1-C4alcoxicarbonilo, C1-C4alcoxicarbonilamino, C1-C4alquilo, C1-C4alquilcarbonilo, C1-C4alquilsulfonilo, amido, amidoC1-C4alquilo, -(CH2)qCO2C1-C4alquilo, -(CH2)qOH, carboxi, ciano, formilo, halo, haloC1-C4alquilo, haloC1-C4alcoxi, nitro, fenilo opcionalmente sustituido con un grupo ciano, feniloxi opcionalmente sustituido con un grupo halo, fenilcarbonilo, pirrol y tetrahidropirano, en donde q es 0, 1, 2, 3 o 4;
R2 se selecciona de
Figure imgf000010_0001
en donde
Rm y Rn se seleccionan de hidrógeno, Ci-C3alquilo, halo y haloCi-C3alquilo;
Y se selecciona de hidrógeno, C1-C3alcoxi, C1-C3alquilo, ciano y halo;
R5 y RL se seleccionan de hidrógeno, C1-C3alquilo, ciano, halo y haloC1-C3alquilo;
R6 se selecciona de hidrógeno, -O-(CH2)nNRcRd,
Figure imgf000010_0002
en donde
n es 1,2, 3 o 4;
t es 0, 1,2 o 3;
z es 1,2 o 3;
cada Rz se selecciona independientemente de C1-C4alcoxi, C1-C4alcoxicarbonilo, C1-C4alcoxicarbonilC1-C4alquilo, C1-C4alquilo, C1-C4alquilamido, C1-C4alquilamino, C1-C4alquilcarbonilo, amido, carboxi, carboxiCr C4alquilo, di(C1-C4alquil)amido, di(C1-C4alquil)amino, halo, haloC1-C4alcoxi, haloC1-C4alquilo, hidroxi, hidroxiC1-C4alquilo, -NRcRd, (NRcRd)C rC 4alquilo, -NReRf, (NReRf)C1-C4alquilo, fenilo y fenilC1-C4alquilo; Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, C2-C4alquenilcarbonilo, C rC 4alcoxicarbonilo, C1-C6alquilo, C1-C4alquilcarbonilo, amidoC1-C4alquilo, aminoC1-C4alquilo, arilC1-C4alquilo, C3-C10cicloalquilo, (C3-C10cicloalquil)C1-C4alquilo, haloC1-C4alquilcarbonilo, heteroarilC1-C4alquilo e hidroxiC1-C4alquilo; en donde la parte alquilo del amidoC1-C4alquilo, el aminoC1-C4alquilo, el arilC1-C4alquilo, el (C3-C10cicloalquil)C1-C4alquilo y el heteroarilC1-C4alquilo se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de carboxi e hidroxi; en donde la parte alquilo del hidroxiC1-C4alquilo se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de carboxi e hidroxi; y en donde cada uno de la parte arilo del arilCr C4alquilo, el C3-C10cicloalquilo, la parte cicloalquilo del (C3-C10cicloalquil)C1-C4alquilo y la parte heteroarilo del heteroarilC1-C4alquilo se sustituye opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de C1-C4alcoxicarbonilo, C1-C4alquilo y halo;
Re y Rf, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo seleccionado de morfolina y
Figure imgf000011_0001
Q se selecciona de S, O y NRp; en donde Rp se selecciona de hidrógeno, Ci-C4alquilo, C rC 4alquilamidoCr Ü4alquilo, C1-C4alquilaminoC1-C4alquilo, amidoC1-C4alquilo, aminoC1-C4alquilo, d i(C rC 4alquil)amidoCr C4alquilo, di(C1-C4alquil)aminoC1-C3alquilo, hidroxiC1-C4alquilo, piridinilo y fenilo opcionalmente sustituido con metoxi;
siempre que uno de R5 y R6 no sea hidrógeno; y
R7 es hidrógeno o
Figure imgf000011_0002
en donde n, z, t y Rz son como se definieron anteriormente en R6; siempre que uno de RL y R7 no sea hidrógeno;
cada R3 se selecciona independientemente de C2-C4alquenilo, C1-C4alcoxi, C1-C4alquilo, ciano, halo y haloCr C4alquilo; y
R4 se selecciona de -(CH 2)pCHO, -(CH2)nOH y -(CH2)nNRqR8, en donde
p es 0, 1, 2 o 3;
n es 1,2, 3 o 4;
Rq se selecciona de hidrógeno, C1-C4alquilo y bencilo; y
R8 se selecciona de
Figure imgf000011_0003
en donde
Rw es -CO2H o -CONH2,
R9 se selecciona de hidrógeno, bencilo y metilo;
cada R9' se selecciona independientemente de hidrógeno y metilo;
R10 se selecciona de hidrógeno, C1-C3alquilo y bencilo; y
R11 se selecciona de C2-C4alquenilo y C1-C4alquilo;
o
R8 y Rq, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado de
Figure imgf000011_0004
y
Figure imgf000012_0001
en donde
s es 0, 1 o 2;
z es 1,2 o 3;
Q’ se selecciona de CHR13’, S, O, -N(CH2)2OH y NCH3;
R12 se selecciona de hidrógeno, -CO2H, hidroxiC1-C4alquilo y -C(O)NHSO2R16;
R13 se selecciona de hidrógeno, hidroxiC1-C4alquilo y -C O 2H;
R13’ se selecciona de hidroxiC1-C3alquilo y -CO 2H;
R14 se selecciona de C1-C4alcoxicarbonilo, carboxi, halo, hidroxi, hidroxiC1-C4alquilo y -NRc’Rd’; en donde Rc’ y Rd’ se seleccionan independientemente de hidrógeno, C1-C4alcoxicarbonilo y C1-C4alquilcarbonilo; y R16 se selecciona de trifluorometilo, ciclopropilo, C1-C4alquilo, dimetilamino e imidazolilo sustituido con un grupo metilo.
En una primera modalidad del segundo aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona de hidrógeno, metoxi y -(CH 2)piridinilo sustituido con un grupo seleccionado de metilsulfonilo, amido y ciano.
En una segunda modalidad del segundo aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona de hidrógeno, metoxi y -(CH2)piridinilo sustituido con un grupo seleccionado de metilsulfonilo, amido y ciano; y R2 es
Figure imgf000012_0002
En una tercera modalidad del segundo aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona de hidrógeno, metoxi y -(CH 2)piridinilo sustituido con un grupo seleccionado de metilsulfonilo, amido y ciano; R2 es
Figure imgf000012_0003
y R5 es hidrógeno.
En una cuarta modalidad del segundo aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona de hidrógeno, metoxi y -(CH 2)piridinilo sustituido con un grupo seleccionado de metilsulfonilo, amido y ciano; R2 es
Figure imgf000012_0004
y R6 es hidrógeno.
En una quinta modalidad del segundo aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es
Figure imgf000013_0001
En una sexta modalidad del segundo aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es
Figure imgf000013_0002
y RL es hidrógeno.
En una séptima modalidad del segundo aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es
Figure imgf000013_0003
y R7 es hidrógeno.
En un tercer aspecto, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un cuarto aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en mejorar, estimular, modular y/o aumentar la respuesta inmunitaria en un sujeto que lo necesita. En una primera modalidad del cuarto aspecto, se administra un agente adicional antes, durante o después de la administración del compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una segunda modalidad, el agente adicional es un agente antimicrobiano, un agente antiviral, un agente citotóxico, un agente modulador de la expresión génica y/o un modificador de la respuesta inmunitaria.
En un quinto aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en inhibir el crecimiento, la proliferación o la metástasis de células cancerígenas en un sujeto que lo necesita. En una primera modalidad, el tipo de cáncer se selecciona de melanoma, carcinoma de células renales, cáncer pulmonar de células no pequeñas escamosas (NSCLC), NSCLC de células no escamosas, cáncer colorrectal, cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de ovario, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, carcinoma pancreático, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinomas de esófago, tubo gastrointestinal y mama, y cáncer hematológico.
En un sexto aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de una enfermedad infecciosa en un sujeto que lo necesite. En una primera modalidad del sexto aspecto, la enfermedad infecciosa es causada por un virus. En una segunda modalidad, el virus se selecciona de VIH, Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, Hepatitis D, virus del herpes, virus del papiloma e influenza.
En un séptimo aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento del choque séptico en un sujeto que lo necesite.
En un octavo aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como un medicamento.
En un noveno aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto seleccionado de 2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-((3-(hidroximetil)piperidin-1-il)(imino)metil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol; (s)-3-((5-cloro-4-((2,2'-dicloro-3-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)(imino)metil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)propan-1,2-diol; 2-((5-cloro-4-((2-cloro-3-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)(imino)metil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol; (R)-5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibenzaldehído; ácido (2S)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico; ácido (2R)-2-((5-cloro-4-((3-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico; ácido (2S)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibencil)amino)-3-hidroxipropanoico; ácido (2S)-1-(5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibencil)piperidin-2-carboxílico; ácido 2-((3-cloro-4-((3-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico; ácido (S)-1-(3-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1,-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico; ácido (S)-1-(5-cloro-4-((E)-2-(3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)vinil)-2-metoxibencil)piperidin-2-carboxílico; ácido (S)-1-(5-cloro-4-(2-(3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)etil)-2-metoxibencil)piperidin-2-carboxílico; ácido (S)-1-(5-cloro-4-(3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)-2-metoxibenzoil)piperidin-2-carboxílico; ácido (S)-1-(5-cloro-4-((3-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metilbencil)piperidin-2-carboxílico; y ácido (S)-1-(3-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metilbencil)piperidin-2-carboxílico o una sal de estos farmacéuticamente aceptable.
A menos que se especifique lo contrario en la presente, las referencias realizadas en singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, “un” y “uno/a” se pueden referir a uno/a o más.
Como se usa en la presente, la expresión “compuesto/s o sales de este/estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico” se refiere al menos a un compuesto, al menos una sal de los compuestos o una combinación de estos. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I) o las sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen un compuesto de la Fórmula (I); dos compuestos de la Formula (I); una sal de un compuesto de la Fórmula (I); un compuesto de la Fórmula (I) y una o más sales del compuesto de la Fórmula (I); y dos o más sales de un compuesto de la Fórmula (I).
A menos que se indique lo contrario, se asume que cualquier átomo con valencias no satisfechas tiene los suficientes átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
En toda la descripción, la persona del oficio de nivel medio puede elegir los grupos y sus sustituyentes para proporcionar compuestos y porciones estables.
A continuación se enumeran las definiciones de varios términos que se usan para describir la presente descripción. Estas definiciones se aplican a los términos como se usan en toda la descripción (a menos que se limiten en momentos específicos), ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande. Las definiciones que se establecen en la presente prevalecerán sobre las definiciones en cualquier otra patente, solicitud de patente.
El término “C2-C4alquenilo”, como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo de 2 a 4 átomos de carbono que contiene 1 o 2 enlaces dobles.
El término “C2-C6alquenilo”, como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo de 2 a 6 átomos de carbono que contiene 1 o 2 enlaces dobles.
El término “C2-C4alquenilcarbonilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo C2-C4alquenilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término “Ci-Caalcoxi”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo Ci-Caalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término “Ci-C4alcoxi”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo Ci-C4alquilo unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término “C1-C4alcoxicarbonilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo Ci-C4alcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término “C1-C6alcoxicarbonilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo C1-C6alcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término “C1-C4alcoxicarbonilC1-C4alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo C1-C4alcoxicarbonilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo C1-C4alquilo.
El término “C1-C4alcoxicarbonilamino”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo C1-C4alcoxicarbonilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo -NH.
El término “C1-C3alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a tres átomos de carbono.
El término “C1-C4alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono.
El término “C1-C6alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono.
El término “C1-C4alquilamido”, como se usa en la presente, se refiere a -C(O)NHR, en donde R es un grupo C1-C4alquilo.
El término “C1-C4alquilamidoC1-C4alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo C1-C4alquilamido unido a la porción molecular de origen a través de un grupo C1-C4alquilo.
El término “C1-C4alquilamino”, como se usa en la presente, se refiere a -NHR, en donde R es un grupo C1-C4alquilo. El término “C1-C4alquilaminoC1-C4alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo C1-C4alquilamino unido a la porción molecular de origen a través de un grupo C1-C4alquilo.
El término “C1-C4alquilcarbonilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo C1-C4alquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término “C1-C4alquilsulfonilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo C1-C4alquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo.
El término “amido”, como se usa en la presente, se refiere a -C(O)NH2.
El término “amidoC1-C4alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo amido unido a la porción molecular de origen a través de un grupo C1-C4alquilo.
El término “aminoC1-C4alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo amino unido a la porción molecular de origen a través de un grupo C1-C4alquilo.
Como se usa en la presente, el término “arilo” se refiere a un grupo fenilo o a un sistema de anillos bicíclicos fusionados, en donde uno o ambos anillos son un grupo fenilo. Los sistemas de anillos bicíclicos fusionados consisten en un grupo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico aromático o no aromático de 4 a 6 miembros. Los grupos arilo de la presente descripción se pueden unir a la porción molecular de origen mediante cualquier átomo de carbono sustituible en el grupo. Los ejemplos representativos de los grupos arilo incluyen, entre otros, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo.
El término “arilC1-C4alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo C1-C4alquilo.
El término “carbonilo”, como se usa en la presente, se refiere a -C(O)-.
El término “carboxi”, como se usa en la presente, se refiere a -C O 2H.
El término “carboxiC2-C6alquenilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo carboxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo C2-C6alquenilo.
El término “carboxiC1-C4alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo carboxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo C1-C4alquilo.
El término “carboxiCi-C6alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo carboxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo Ci-C6alquilo.
El término “ciano”, como se usa en la presente, se refiere a -CN.
El término “C3-C6cicloalquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de tres a seis átomos de carbono y cero heteroátomos. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término “C3-Ciocicloalquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y cero heteroátomos. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo que contienen de 7 a 10 átomos pueden ser estructuras monocíclicas o fusionadas, espirocíclicas o bicíclicas en puente. El término “(C3-C6cicloalquil)Ci-C3alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo Ci-C3alquilo sustituido con un grupo C3-C6cicloalquilo.
El término (C3-Ciocicloalquil)Ci-C4alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo C3-Ciocicloalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo Ci-C4alquilo.
El término “di(Ci-C4alquil)amido”, como se usa en la presente, se refiere a -C(O)NR2, en donde cada R es un grupo Ci-C4alquilo. Los grupos R pueden ser iguales o diferentes.
El término “di(Ci-C4alquil)amidoCi-C4alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo di(Ci-C4alquil)amido unido a la porción molecular de origen a través de un grupo Ci-C4alquilo.
El término “di(Ci-C4alquil)amino”, como se usa en la presente, se refiere a -NR2, en donde cada R es un grupo Ci-C4alquilo. Los grupos R pueden ser iguales o diferentes.
El término “di(Ci-C4alquil)aminoCi-C4alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo di(Ci-C4alquil)amino unido a la porción molecular de origen a través de un grupo Ci-C4alquilo.
El término “formilo”, como se usa en la presente, se refiere a -C(O)H.
Los términos “halo” y “halógeno”, como se usan en la presente, se refieren a F, Cl, Br o I.
El término “haloCi-C4alcoxi,” como se usa en la presente, se refiere a un grupo haloCi-C4alquilo unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término “haloCi-C3alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo Ci-C3alquilo sustituido con i, 2 o 3 átomos de halógeno.
El término “haloCi-C4alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo Ci-C4alquilo sustituido con i, 2 o 3 átomos de halógeno.
El término “haloCi-C4alquilcarbonilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo haloCi-C4alquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
Como se usa en la presente, el término “heteroarilo” se refiere a un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene i, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 5 miembros tiene dos enlaces dobles, y el anillo de 6 miembros tiene tres enlaces dobles. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, entre otros, furilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolilo, tiazolilo y tienilo.
El término “heteroarilCi-C4alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo Ci-C4alquilo.
Como se usa en la presente, el término “heterociclilo” se refiere a un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene i, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 4 miembros tiene 0 enlaces dobles, el anillo de 5 miembros tiene de 0 a 2 enlaces dobles, y los anillos de 6 y 7 miembros tienen de 0 a 3 enlaces dobles. El término “heterociclilo” también incluye grupos bicíclicos en los que el anillo heterociclilo se fusiona a otro grupo heterociclilo monocíclico, o un anillo carbociclilo aromático o no aromático de 4 a 6 miembros; así como grupos bicíclicos en puente, tales como 7-azabiciclo[2.2.i]hept-7-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.i]heptan-2-ilo y 2-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo. Los grupos heterociclilo de la presente descripción se pueden unir a la porción molecular de origen mediante cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno en el grupo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, entre otros, benzotienilo, furilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxetanilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo,
i6
pirrolidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, tienilo y tiomorfolinilo. El término “heterociclilCi-C4alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo Ci-C4alquilo sustituido con un grupo heterociclilo.
El término “heterociclilC1-C4alquilcarbonilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo heterociclilC1-C4alquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. El grupo heterociclilC1-C4alquilo está unido al grupo carbonilo a través del grupo Ci-C4alquilo.
El término “hidroxi”, como se usa en la presente, se refiere a -OH.
El término “hidroxiCi-C6alcoxi”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo Ci-C6alcoxi sustituido con un grupo hidroxi.
El término “hidroxiCi-C4alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidroxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo Ci-C4alquilo.
El término “hidroxiCi-C6alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidroxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo Ci-C6alquilo.
El término “hidroxiCi-C4alquilcarbonilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidroxiCi-C4alquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. El grupo hidroxiCi-C4alquilo está unido al grupo carbonilo a través del grupo Ci-C4alquilo.
El término “(NRcRd)Ci-C4alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo NRcRd unido a la porción molecular de origen a través de un grupo Ci-C4alquilo.
El término “(NReRf)Ci-C4alquilo,” como se usa en la presente, se refiere a un grupo NReRf unido a la porción molecular de origen a través de un grupo Ci-C4alquilo.
El término “nitro”, como se usa en la presente, se refiere a -N O 2.
Como se usa en la presente, el término “oxo” se refiere a =O.
El término “fenilCi-C4alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo fenilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo Ci-C4alquilo.
El término “fenilcarbonilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo fenilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término “feniloxi”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo fenilo unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
Como se usa en la presente, el término “feniloxicarbonilo” se refiere a un grupo feniloxi unido a la porción molecular de origen mediante un grupo carbonilo.
El término “piridinil(Ci-C3)alquilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo piridinilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo Ci-C3alquilo.
El término “sulfonilo”, como se usa en la presente, se refiere a -SO 2-.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden formar sales que también se encuentran dentro del alcance de la presente descripción. A menos que se indique lo contrario, la referencia a un compuesto de la invención pretende incluir la referencia a una o más sales de aquel. El término "sal(es)" indica sales ácidas y/o básicas formadas con bases y ácidos orgánicos y/o inorgánicos. Además, el término "sal(es)" puede incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de la Fórmula (I) contiene una porción básica, tal como una amina o un anillo de piridina o imidazol, y una porción ácida, tal como un ácido carboxílico. Se prefieren sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico (es decir, sales no tóxicas fisiológicamente aceptables), por ejemplo, sales de metal y de amina aceptables en donde el catión no contribuye considerablemente a la toxicidad ni a la actividad biológica de la sal. Sin embargo, otras sales también pueden ser útiles, por ejemplo, en las etapas de aislamiento o purificación que se pueden usar durante la preparación y, por ello, están contempladas dentro del alcance de la descripción. Las sales de los
i7
compuestos de la Fórmula (I) se pueden formar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso, y la posterior liofilización.
Las sales de adición ácida de ejemplo incluyen acetatos (tales como los que se forman con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro de hidrógeno), yodhidratos, maleatos (formados con ácido maleico), 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, metansulfonatos (formados con ácido metansulfónico), 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los que se forman con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los que se mencionan en la presente), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos, tales como tosilatos, undecanoatos y similares.
Los ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales álcali, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; sales de bario, zinc y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como trialquilaminas, tales como trietilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina, N,N-dibenciletilen-diamina, dehidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas y sales similares aceptables desde el punto de vista farmacéutico con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Las sales preferidas incluyen sales de monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metansulfonato, fosfato o nitrato.
En el estado de la técnica, se conocen varias formas de profármacos, y estas se describen en:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., capítulo 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, eds. Cap. 5, páginas 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); y
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa y Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
Además, los compuestos de la Fórmula (I), después de su preparación, se pueden aislar y purificar para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o superior a 99% de un compuesto de la Fórmula (I) ("sustancialmente puro"), que luego se usa o se formula como se describe en la presente. Los compuestos "sustancialmente puros" de la Fórmula (I) también se contemplan en la presente como parte de la presente descripción.
Un “compuesto estable” y una “estructura estable” indican un compuesto que es suficientemente potente para sobrevivir al aislamiento en una mezcla de reacción en grado útil de pureza y la formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente descripción pretende comprender compuestos estables.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente descripción solo o en una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados, o una cantidad de un compuesto de la presente descripción, en combinación con otros ingredientes activos eficaces para inhibir las interacciones proteína/proteína PD-1/PD-L1 y/o proteína/proteína CD80/PD-L1, o eficaces para el tratamiento o la prevención del cáncer o enfermedades infecciosas, tales como choque séptico, VIH o Hepatitis B, Hepatitis C y Hepatitis D.
Como se usan en la presente, "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una condición patológica en un mamífero, en particular, un ser humano, e incluyen: (a) evitar que ocurra la enfermedad en un mamífero, en particular, cuando el mamífero tiene predisposición a la enfermedad, pero aún no se le ha diagnosticado; (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo y/o (c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad.
Los compuestos de la presente descripción incluyen todos los isótopos de átomos que ocurren en estos compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Por lo general, los compuestos de la descripción etiquetados de manera isotópica se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por las personas del oficio de nivel medio o mediante procesos análogos a los que se describen en la presente, usando un reactivo adecuado etiquetado de manera isotópica en lugar de un reactivo no etiquetado. Por ejemplo, metilo (-CH3) también incluye grupos metilo deuterados, tales como -CD3.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) y/o las sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección que se desea tratar, que puede depender de la necesidad de un tratamiento específico del sitio o de la cantidad del compuesto de la Fórmula (I) que debe administrarse. Esta descripción también abarca una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la Fórmula (I) y/o sales de este aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos aceptables desde el punto de vista farmacéutico (denominados, en forma conjunta, materiales "vehículos") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden administrar mediante cualquier vía adecuada, preferentemente, en forma de una composición farmacéutica adaptada a la vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento que se desea realizar. Los compuestos y las composiciones de la presente descripción se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, mucosa, rectal o parenteral, que incluye las vías intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular e intrasternal en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Por ejemplo, el vehículo farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa, y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales, tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, y un agente de desintegración, tal como crospovidona. La mezcla del vehículo puede colocarse en una cápsula de gelatina o puede tener forma de comprimido. La composición farmacéutica se puede administrar como una forma de dosis oral o una infusión, por ejemplo.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, en forma de un comprimido, una cápsula, una cápsula líquida, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica se realiza, preferentemente, en forma de una dosis unitaria que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede proporcionarse como un comprimido o una cápsula que comprende una cantidad del ingrediente activo en el intervalo de alrededor de 0,1 a 1000 mg, preferentemente, de alrededor de 0,25 a 250 mg y, con mayor preferencia, de alrededor de 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente, en función de la afección del paciente y de otros factores, pero puede determinarse usando métodos de rutina.
Cualquier composición farmacéutica contemplada en la presente se puede administrar, por ejemplo, por vía oral mediante cualquier preparación oral adecuada y aceptable. Las preparaciones orales de ejemplo incluyen, entre otras, comprimidos, pastillas, caramelos, suspensiones acuosas y aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elíxires. Las composiciones farmacéuticas previstas para la administración oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en el estado de la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas previstas para la administración oral. Con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticas de sabor agradable, una composición farmacéutica de acuerdo con la descripción puede contener al menos un agente seleccionado de agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, demulcentes, antioxidantes y agentes conservantes.
Por ejemplo, un comprimido puede prepararse mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable, adecuado para la fabricación de comprimidos. Los excipientes de ejemplo incluyen, entre otros, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes de granulación y de desintegración, tales como celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina, polivinil-pirrolidona y acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Además, un comprimido puede no estar recubierto o puede estar recubierto mediante técnicas conocidas, a fin de disimular el sabor desagradable de un fármaco o retrasar la desintegración y la absorción del ingrediente activo en el tubo gastrointestinal y, de esa manera, prolongar los efectos del ingrediente activo durante más tiempo. Los ejemplos de materiales hidrosolubles para disimular el sabor incluyen, entre otros, hidroxipropil-metilcelulosa e hidroxipropil-celulosa. Los materiales retardadores de tiempo incluyen, entre otros, celulosa de etilo y acetato butirato de celulosa.
Las cápsulas de gelatina dura pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) y/o al menos una sal de este con al menos un diluyente sólido inerte, tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio y caolín.
Las cápsulas de gelatina blanda pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos un vehículo hidrosoluble, tal como polietilenglicol, y al menos un medio oleoso, tal como aceite de maní, parafina líquida y aceite de oliva.
Una suspensión acuosa puede prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una solución acuosa. Los ejemplos de excipientes adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa incluyen, entre otros, agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes, tales como un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como heptadecaetilen-oxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como monooleato de polioxietileno sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de polietileno sorbitán. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservante, tal como p-hidroxibenzoato de n-propilo y etilo; al menos un agente colorante; al menos un agente saborizante; y/o al menos un agente endulzante, que incluye, entre otros, sacarosa, sacarina y aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden prepararse, por ejemplo, suspendiendo al menos un compuesto de la Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un aceite vegetal, tal como aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo y aceite de coco; o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener, al menos, un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina sólida y alcohol de cetilo. A fin de obtener una suspensión oleosa de sabor agradable, puede agregarse, al menos, uno de los agentes endulzantes descritos anteriormente y/o, al menos, un agente saborizante a la suspensión oleosa. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un conservante, que incluye, entre otros, un antioxidante, tal como hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos un agente dispersante y/o humectante, al menos un agente de suspensión y/o al menos un conservante. Los agentes dispersantes adecuados, los agentes humectantes y los agentes de suspensión son como se ya se los describió anteriormente. Los conservantes de ejemplo incluyen, entre otros, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, que incluye, entre otros, agentes endulzantes; agentes saborizantes; y agentes colorantes.
Una emulsión de al menos un compuesto de la Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse, por ejemplo, como una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa de las emulsiones que comprenden compuestos de la Fórmula (I) puede formarse con ingredientes conocidos en una forma conocida. La fase oleosa se puede proporcionar mediante, por ejemplo, un aceite vegetal, tal como aceite de oliva y aceite de arachis; un aceite mineral, tal como parafina liquida; y mezclas de estos. Si bien la fase puede comprender solo un emulsionante, puede comprender una mezcla de, al menos, un emulsionante con una grasa o con un aceite, o con ambos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, entre otros, fosfátidos naturales, por ejemplo, lecitina de soya, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitán, y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietileno sorbitán. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipofílico que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsionante con o sin el estabilizador constituye la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones cremosas. Una emulsión también puede contener un agente endulzante, un agente saborizante, un conservante y/o un antioxidante. Los emulgentes y los estabilizantes de emulsión adecuados para usar en la formulación de la presente descripción incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearilo, alcohol miristilo, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales conocidos en el estado de la técnica.
Los compuestos de la Fórmula (I) y/o al menos una sal de estos farmacéuticamente aceptable también se pueden administrar, por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea y/o intramuscular mediante cualquier forma inyectable adecuada y farmacéuticamente aceptable. Las formas inyectables de ejemplo incluyen, entre otros, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos aceptables y solventes, tales como agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico; microemulsiones de aceite en agua estériles; y suspensiones acuosas u oleaginosas.
Las formulaciones para la administración parenteral pueden presentar la forma de soluciones o suspensiones inyectables isotónicas estériles acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse de polvos o gránulos estériles usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para usar en formulaciones para la administración oral o usando otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de maní, aceite de sésamo, bencilalcohol, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos amortiguadores. En las artes farmacéuticas, se conocen ampliamente otros adyuvantes y modos de administración. El ingrediente activo también puede administrarse mediante inyección como una composición con vehículos adecuados, que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización cosolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente aceptable para la administración parenteral no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden usar, se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean de manera convencional como un solvente o medio de suspensión. Con este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como el ácido oleico, pueden usarse en la preparación de inyectables.
Una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril se puede preparar, por ejemplo, mediante 1) la disolución de al menos un compuesto de la Fórmula (I) en una fase oleosa, tal como una mezcla de aceite de soja y lecitina; 2) la combinación de la Fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de glicerol y agua; y 3) el procesamiento de la combinación para formar una microemulsión.
Una suspensión acuosa u oleaginosa estéril se puede preparar de acuerdo con los métodos ya conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo, una solución o suspensión acuosa estéril puede prepararse con un diluyente o solvente no tóxico aceptable para la administración parenteral, tal como 1,3-butandiol; y una suspensión oleaginosa estéril puede prepararse con un solvente o medio de suspensión aceptable no tóxico estéril, tal como aceites fijos estériles, por ejemplo, monoglicéridos o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos, tales como ácido oleico.
Los portadores, adyuvantes y vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente descripción incluyen, entre otros, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas autoemulsionantes de administración de fármacos (SEDDS), tales como dalfa-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato, tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéutica, tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado, tal como tensioactivo CREMOPHOR (BASF), u otras matrices de administración polimérica similares, proteínas séricas, tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietilenopolioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Las ciclodextrinas, tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina, o los derivados químicamente modificados, tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluidas 2- y 3-hidroxipropilciclodextrinas, u otros derivados solubilizados, también pueden usarse de manera beneficiosa para mejorar la administración de compuestos de las fórmulas descritas en la presente.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente descripción pueden procesarse de acuerdo con métodos farmacéuticos convencionales, a fin de producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluidos los seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización, y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulgentes, amortiguadores, etc. Los comprimidos y las píldoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, endulzantes, saborizantes y perfumantes.
Las cantidades de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o las composiciones de la presente descripción dependen de varios factores, que incluyen la edad, el peso, el sexo, la afección médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y la frecuencia de administración y el compuesto particular que se emplea. Por ello, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse de forma rutinaria mediante métodos estándares. Puede ser adecuada una dosis diaria de alrededor de 0,001 a 100 mg/kg en peso corporal, preferentemente, de alrededor de 0,0025 a alrededor de 50 mg/kg en peso corporal y, con máxima preferencia, de alrededor de 0,005 a 10 mg/kg en peso corporal. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis por día. Otros cronogramas de dosificación incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.
Para efectos terapéuticos, los compuestos activos de la presente descripción se combinan de manera ordinaria con uno o más adyuvantes adecuados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos de pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquilésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, gelatina, goma acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y luego se comprimen o encapsulan para una administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada como se puede proporcionar en una dispersión de un componente activo en hidroxipropilmetilcelulosa.
Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I) y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, un agente adicional seleccionado de cualquier portador, adyuvante y vehículo aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Las composiciones alternativas de la presente descripción comprenden un compuesto de la Fórmula (I) que se describe en la presente, o un profármaco de este, y un portador, adyuvante o vehículo aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Los compuestos de la descripción inhiben la interacción proteína-proteína PD-1/PD-L1, lo que da como resultado el bloqueo de PD-L1. El bloqueo de PD-L1 puede mejorar la respuesta inmunitaria a células cancerosas y enfermedades infecciosas en mamíferos, incluidos los humanos.
En un aspecto, la presente descripción se refiere al tratamiento de un sujeto in vivo usando un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este de manera que se inhiba el crecimiento de tumores cancerosos. Un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este se pueden usar solos para inhibir el crecimiento de los tumores cancerígenos. De manera alternativa, un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este se pueden usar junto con otros agentes inmunógenos o tratamientos oncológicos estándares, como se describe a continuación.
En una modalidad, la descripción provee un compuesto de Fórmula (I) o una sal de este para usarse en el crecimiento de células tumorales en un sujeto.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este para usarse en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de tipos de cáncer incluyen aquellos cuyo crecimiento se puede inhibir usando compuestos de la descripción e incluyen tipos de cáncer generalmente sensibles a la inmunoterapia. Los ejemplos de tipos de cáncer preferidos para el tratamiento incluyen melanoma (por ejemplo, melanoma maligno metastásico), cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células claras), cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata resistente al tratamiento hormonal), cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas). Además, la descripción incluye tumores malignos recidivantes o resistentes al tratamiento, cuyo crecimiento puede inhibirse usando los compuestos de la descripción.
Los ejemplos de otros tipos de cáncer que se pueden tratar usando los métodos de la descripción incluyen cáncer óseo, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endócrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de las glándulas suprarrenales, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, leucemias crónicas o agudas, que incluyen leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, tumores sólidos de la infancia, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uretra, carcinoma de pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma del SNC primario, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de linfocitos T, tipos de cáncer provocados por el entorno, que incluyen los provocados por el amianto, y combinaciones de estos tipos de cáncer. La presente descripción también es útil para el tratamiento de tipos de cáncer metastásicos, en especial, tipos de cáncer metastásicos que expresan PD-L1 (Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144).
Opcionalmente, los compuestos de la Fórmula (I) o las sales de estos se pueden combinar con otro agente inmunógeno, tal como células cancerosas, antígenos tumorales purificados (que incluyen proteínas recombinantes, péptidos y moléculas de hidratos de carbono), células y células transfectadas con genes que codifican citocinas inmunoestimuladoras (He et al (2004) J. Immunol. 173:4919-28). Los ejemplos de vacunas antitumorales que se pueden usar incluyen péptidos de antígenos de melanoma, tales como péptidos de gp100, antígenos MAGE, Trp-2, MART1 y/o tirosinasa, o células tumorales transfectadas para expresar la citocina GM-CSF.
En los seres humanos, algunos tumores demostraron ser inmunógenos, tales como los melanomas. Se prevé que mediante el aumento del umbral de activación de linfocitos T a través del bloqueo de PD-L1, se espere que se activen las respuestas tumorales en el huésped.
El bloqueo de PD-L1 se puede combinar con un protocolo de vacunación. Se trazaron diversas estrategias experimentales para la vacunación contra los tumores (véanse Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D.
2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738; véase también Restifo, N. y Sznol, M., Cancer Vaccines, capítulo 61, pp. 3023-3043 en DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Quinta edición). En una de estas estrategias, se prepara una vacuna en la que se usan células tumorales autólogas o alogénicas. Estas vacunas celulares demostraron ser más eficaces cuando las células tumorales se transducen para expresar GM-CSF. GM-CSF demostró ser un activador potente de la presentación de antígenos para la vacunación contra los tumores (Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU.
90: 3539-43).
El estudio de los patrones de expresión génica y de expresión génica a gran escala en diversos tumores produjo la definición de los denominados antígenos específicos de tumores (Rosenberg, S A (1999) Immunity 10: 281-7). En varios casos, estos antígenos específicos de tumores son antígenos de diferenciación que se expresan en los tumores y en la célula donde se produjo el tumor, por ejemplo, antígenos melanocitos gp100, antígenos MAGE y Trp-2. Lo que es más importante, se puede demostrar que muchos de estos antígenos son las dianas de linfocitos T específicos del tumor en el huésped. El bloqueo de PD-L1 se puede usar en combinación con un conjunto de proteínas recombinantes y/o péptidos expresados en un tumor, a fin de generar una respuesta inmunitaria contra estas proteínas. En general, el sistema inmunitario considera estas proteínas como autoantígenos y, por lo tanto, son tolerantes a ellos. El antígeno tumoral también puede incluir la proteína telomerasa, que es necesaria para la síntesis de telómeros de cromosomas y que se expresa en más del 85 % de los tipos de cáncer en seres humanos y solo en una cantidad limitada de tejidos somáticos (Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013). (Estos tejidos somáticos pueden protegerse del ataque inmunitario de varias maneras). El antígeno tumoral también puede ser un "neoantígeno" expresado en células cancerígenas debido a las mutaciones somáticas que alteran la secuencia proteica o crean proteínas de fusión entre dos secuencias no relacionadas (es decir, bcr-abl en el cromosoma Philadelphia), o idiotipo de tumores de linfocitos B.
Otras vacunas antitumorales pueden incluir las proteínas de virus implicados en ciertos tipos de cáncer humano, tales como el virus del papiloma humano (HPV), el virus de la hepatitis (HBV, HDV y HCV) y el virus herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KHSV). Otra forma de antígeno específico contra tumores que se puede usar junto con el bloqueo de PD-L1 son las proteínas de choque térmico (HSP) purificadas aisladas del tejido tumoral en sí mismo. Estas proteínas de choque térmico contienen fragmentos de proteínas de las células tumorales, y estas HSP son altamente eficaces para el suministro a las células que presentan antígenos, a fin de provocar inmunidad tumoral (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120).
Las células dendríticas (DC) son células que presentan antígenos potentes que se pueden usar para cebar respuestas específicas del antígeno. Las DC se pueden producir ex vivo y cargar con varios antígenos de proteínas y péptidos, así como extractos de células tumorales (Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). Asimismo, las DC se pueden transducir por medios genéticos para que también expresen estos antígenos tumorales. Las DC también se fusionaron directamente a las células tumorales, a fin de lograr la inmunización (Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). Como método de vacunación, la inmunización de DC se puede combinar de manera eficaz con el bloqueo de PD-L1 para activar respuestas antitumorales más potentes.
El bloqueo de PD-L1 también se puede combinar con tratamientos oncológicos estándares. El bloqueo de PD-L1 se puede combinar de manera eficaz con regímenes quimioterapéuticos. En estos casos, es posible reducir la dosis de reactivos quimioterapéuticos administrados (Mokyr, M. et al. (1998) Cáncer Research 58: 5301-5304). Un ejemplo de tal combinación es un compuesto de la presente descripción en combinación con decarbazina para el tratamiento del melanoma. Otro ejemplo de tal combinación es un compuesto de la presente descripción en combinación con interleucina-2 (IL-2) para el tratamiento del melanoma. La razón científica del uso combinado del bloqueo de PD-L1 y la quimioterapia es que la muerte celular, que es una consecuencia de la acción citotóxica de la mayoría de los compuestos quimioterapéuticos, debería provocar el aumento de los niveles de antígenos tumorales en la vía de presentación de antígenos. Otros tratamientos conjuntos que pueden dar como resultado la sinergia con el bloqueo de PD-L1 mediante la muerte celular son la radiación, la cirugía y la privación hormonal. Cada uno de estos protocolos crea una fuente de antígeno tumoral en el huésped. Los inhibidores de la angiogénesis también se pueden combinar con el bloqueo de PD-L1. La inhibición de la angiogénesis produce la muerte de células tumorales que podrían alimentar el antígeno tumoral en las vías de presentación del antígeno del hospedero.
Los compuestos de la presente descripción también se pueden usar en combinación con compuestos biespecíficos que dirigen células efectoras que expresan el receptor Fc alfa o Fc gamma hacia células tumorales (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses Nos. 5,922,845 y 5,837,243). Los compuestos biespecíficos se pueden usar para dirigir dos antígenos separados. Por ejemplo, se usaron compuestos biespecíficos del receptor anti-Fc/antígeno antitumoral (por ejemplo, Her-2/neu) para dirigir macrófagos hacia los sitios tumorales. Este direccionamiento puede activar de manera más eficaz las repuestas específicas tumorales. El brazo de los linfocitos T de estas respuestas se podría aumentar mediante el uso del bloqueo de PD-L1. De manera alternativa, el antígeno se puede administrar directamente a las DC usando compuestos biespecíficos que se fijan al antígeno tumoral y un marcador de superficie celular específico de célula dendrítica.
Los tumores evaden la vigilancia inmunitaria del hospedero mediante una gran variedad de mecanismos. Varios de estos mecanismos se pueden lograr mediante la inactivación de proteínas expresadas por los tumores y que son inmunodepresoras. Estos incluyen, entre otros, TGF-beta (Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200) y el ligando Fas (Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365). Los inhibidores que se fijan y bloquean a cada una de estas entidades se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente descripción para contrarrestar los efectos del agente inmunodepresor y favorecer las respuestas inmunitarias tumorales por parte del hospedero.
Se pueden usar compuestos que activan la respuesta inmunitaria del hospedero en combinación con el bloqueo de PD-L1. Estos incluyen moléculas en la superficie de células dendríticas, que activan la función de DC y la presentación de antígenos. Los compuestos anti-CD40 pueden sustituir eficazmente la actividad de los linfocitos T colaboradores (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478) y se puede usar junto con el bloqueo de PD-L1 (Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40). Los compuestos de activación hacia las moléculas coestimulantes de linfocitos T, tales como CTLA-4 (por ejemplo, patente estadounidense No. 5,811,097), OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997) y ICOS (Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266) también puede proporcionar mayores niveles de activación de linfocitos T.
El trasplante de médula ósea se usa actualmente para tratar varios tumores de origen hematopoyético. Si bien la enfermedad del injerto contra el huésped es una consecuencia de este tratamiento, se puede obtener un beneficio terapéutico de las respuestas del injerto contra el tumor. El bloqueo de PD-L1 se puede usar para aumentar la eficacia de los linfocitos T específicos de tumor injertados en el donante.
Se usan otros métodos de la descripción para tratar pacientes que estuvieron expuestos a toxinas o patógenos particulares. En consecuencia, otro aspecto de la descripción proporciona un método para tratar una enfermedad infecciosa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) o sales de este.
De manera similar a su aplicación a tumores como se analizó anteriormente, el compuesto de la Fórmula (I) o las sales de este se pueden usar solos, o como adyuvantes, en combinación con vacunas para estimular la respuesta inmunitaria a patógenos, toxinas y autoantígenos. Los ejemplos de patógenos para los que este enfoque terapéutico puede ser particularmente útil incluyen patógenos para los que no hay en la actualidad una vacuna eficaz o patógenos para los cuales las vacunas convencionales no son totalmente eficaces. Estos incluyen, entre otros, VIH, hepatitis (A, B, C o D), influenza, herpes, giardia, malaria, leishmaniosis, Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa. El bloqueo de PD-L1 es particularmente útil contra infecciones establecidas por agentes, tales como el VIH, que presentan antígenos alterados durante el curso de las infecciones. Estos nuevos epítopos se reconocen como extraños al momento de la administración, y por lo tanto, provocan una fuerte respuesta de los linfocitos T que no disminuye por las señales negativas a través de PD-1.
Algunos ejemplos de virus patógenos que causan infecciones que se pueden tratar mediante los métodos de la descripción incluyen VIH, hepatitis (A, B, C o D), virus del herpes (por ejemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HHv-7, HHV-8, HSV-2, CMV y virus de Epstein Barr), adenovirus, virus de la influenza, flavivirus, virus ECHO, rinovirus, virus de Coxsackie, cornovirus, virus respiratorio sinsicial, virus de la parotiditis, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubeola, parvovirus, viruela vacunoide, virus de HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco contagioso, poliovirus, virus de la rabia, virus de John Cunningham y encefalitis causada por arbovirus.
Algunos ejemplos de bacterias patógenas que causan infecciones que se pueden tratar mediante los métodos de la descripción incluyen clamidia, bacterias rickettsias, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumonococos, meningococos y conococci, Klebsiella, próteo, Serratia, seudomonas, legionela, difteria, salmonela, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.
Algunos ejemplos de hongos patógenos que causan infecciones que se pueden tratar mediante los métodos de la descripción incluyen Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), género Mucorales (Mucor, Absidia, Rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
Algunos ejemplos de parásitos patógenos que causen infecciones que se pueden tratar mediante los métodos de la descripción incluyen Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi y Nippostrongylus brasiliensis.
En todos los métodos anteriores, el bloqueo de PD-L1 se puede combinar con otras formas de inmunoterapia, tales como tratamiento de citocinas (por ejemplo, interferones, GM-CSF, G-CSF, IL-2) o terapia con anticuerpos biespecíficos, que proporciona una presentación mejorada de antígenos tumorales (véase, por ejemplo, Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123), vacunas o agentes que modifican la expresión génica.
Los compuestos de la presente descripción pueden provocar y ampliar las respuestas autoinmunitarias. De hecho, la inducción de respuestas antitumorales mediante el uso de vacunas de péptidos y células tumorales revela que muchas respuestas antitumorales implican reactividad autoinmunitaria (despigmentación observada en melanoma B 16 modificado por anti-CTLA-4+GM-CSF en van Elsas et al. supra; despigmentación en ratones vacunados con Trp-2 (Overwijk, W. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 96: 2982-2987); prostatitis autoinmunitaria provocada por vacunas de células tumorales TRAMP (Hurwitz, A., supra (2000)), vacuna de antígenos peptídicos de melanoma y vitíligo observados en ensayos clínicos en seres humanos (Rosenberg, S A y White, D E (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19 (1): 81-4).
Por lo tanto, es posible considerar el uso del bloqueo de anti-PD-L1 junto con varias autoproteínas, a fin de elaborar protocolos de vacunación para generar eficazmente respuestas inmunitarias contra estas autoproteínas para el tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer abarca la acumulación inadecuada de péptido A.beta en depósitos de amiloide en el cerebro; las respuestas de los anticuerpos contra el amiloide pueden limpiar estos depósitos de amiloide (Schenk et al., (1999) Nature 400: 173-177).
También se pueden usar como dianas otras autoproteínas, tales como IgE, para el tratamiento de la alergia y el asma, y TNF.alfa para la artritis reumatoide. Finalmente, las respuestas del anticuerpo a distintas hormonas se pueden inducir mediante el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o sales de este. Las respuestas de los anticuerpos neutralizantes a las hormonas reproductoras se pueden usar para la anticoncepción. Las respuestas de los anticuerpos neutralizantes a las hormonas y otros factores solubles necesarios para el crecimiento de tumores particulares también se pueden considerar como posibles dianas de vacunación.
Los métodos análogos a los descritos anteriormente para el uso del anticuerpo anti-PD-L1 se pueden usar para la inducción de respuestas autoinmunitarias terapéuticas en el tratamiento de pacientes que tienen una acumulación inadecuada de otros autoantígenos, tales como depósitos de amiloide, incluidos A.beta. en la enfermedad de Alzheimer, citocinas, tales como TNF alfa, e IgE.
Los compuestos de la descripción se pueden usar para estimular respuestas inmunitarias específicas de antígenos, mediante la coadministración de un compuesto de la Fórmula (I), o las sales de este con un antígeno de interés (por ejemplo, una vacuna). En consecuencia, en otro aspecto, la descripción proporciona un método para mejorar una respuesta inmunitaria contra un antígeno en un sujeto, que comprende administrar al sujeto: (i) el antígeno; y (ii) un compuesto de la Fórmula (I) o sales de estos, de modo que se mejora la respuesta inmunitaria al antígeno en el sujeto. El antígeno puede ser, por ejemplo, un antígeno tumoral, un antígeno viral, un antígeno bacteriano o un antígeno de un patógeno. Los ejemplos no limitantes de esos antígenos incluyen los que se analizan en las secciones anteriores, tales como los antígenos tumorales (o vacunas contra tumores) analizados anteriormente, o los antígenos de virus, bacterias u otros patógenos descritos anteriormente.
Como se describió anteriormente, los compuestos de la descripción se pueden coadministrar con uno o más agentes terapéuticos distintos, por ejemplo, un agente citotóxico, un agente radiotóxico o un agente inmunodepresor. Los compuestos de la descripción se pueden administrar antes o después del otro agente terapéutico, o de manera simultánea con este, o se pueden coadministrar con otros tratamientos conocidos, por ejemplo, un tratamiento contra el cáncer, por ejemplo, radiación. Los agentes terapéuticos incluyen, entre otros, agentes antineoplásicos, como doxorrubicina (adriamicina), cisplatino, sulfato de bleomicina, carmustina, clorambucil, decarbazina y ciclofosfamida hidroxiurea que, por sí solos, son eficaces únicamente a niveles que son tóxicos o subtóxicos para un paciente. El cisplatino se administra por vía intravenosa en dosis de 100 mg una vez cada cuatro semanas, y la adriamicina se administra por vía intravenosa en una dosis de 60-75 mg/ml una vez cada 21 días. La coadministración de un compuesto de la Fórmula (I) o las sales de este con agentes quimioterapéuticos proporciona dos agentes contra el cáncer que funcionan mediante diferentes mecanismos que producen un efecto citotóxico en las células tumorales humanas. La coadministración puede solucionar problemas debidos al desarrollo de resistencia a los fármacos o a un cambio en la antigenicidad de las células tumorales, lo cual las volvería no reactivas con el anticuerpo.
También, dentro del alcance de la presente descripción, se encuentran kits que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) o sales de este e instrucciones de uso. Además, el kit puede contener al menos un reactivo adicional. En general, los kits incluyen una etiqueta que indica el uso previsto del contenido del kit. El término "etiqueta" incluye cualquier leyenda o material grabado suministrado sobre el kit o junto con él, o que acompaña de otro modo al kit.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se usan en combinación con los compuestos de la presente descripción, se pueden emplear, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el manual de referencia para médicos Physicians' Desk Reference (PDR) o según lo determine una persona del oficio de nivel medio. En los métodos de la presente descripción, los otros agentes terapéuticos se pueden administrar antes, durante o después de la administración de los compuestos de la invención.
En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) inhiben la interacción PD-1/PD-L1 con valores IC50 de 20 pM o menos, por ejemplo, de 0,48 a 20 pM, según se mide a través del ensayo de fijación de fluorescencia homogénea de resolución temporal (HTRF) PD-1/PD-L1.
Ejemplos
La invención también se define en los siguientes ejemplos. Cabe destacar que los ejemplos solo se proporcionan a modo ilustrativo. De la descripción anterior y los ejemplos, una persona del oficio de nivel medio puede realizar diversos cambios y modificaciones para adaptar a diversos usos y condiciones. Como resultado, la invención no se limita a los ejemplos establecidos a continuación, sino que se define mediante las reivindicaciones adjuntas a esta.
Como se usa en la presente descripción, los siguientes términos tienen los significados indicados: THF para tetrahidrofurano, min para minutos, rt o RT o Rt para temperatura ambiente o tiempo de retención (lo determinará el contexto), h para horas, EtOAc para acetato de etilo, DCM para diclorometano, Me para metilo, MeOH para metanol, DMF para N,N-dimetilformamida, DMSO para dimetilsulfóxido, TFA para ácido trifluoroacético, DIPEA para diisopropiletilamina, TBTU para tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-1,1,3,3-tetrametiluronio, hex para hexanos, Dibal-H o DIBAL-H para hidruro de diisobutilaluminio, Tf2O para anhídrido trifluorometansulfónico, p-TsOH para ácido para-tolisulfónico, DAST para trifluoruro de (dietilamino)azufre, EtOH para etanol, dppf para 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, Ph para fenilo, DIAD para dietilo azodicarboxilato, TBS para tri-butilsililo, ACN o MeCN para acetonitrilo, TEA para trietilamina, OAc para acetato, AcOH para ácido acético, sat. para saturado y DCE para dicloretano.
Los Ejemplos 1001 a 1087 se prepararon como se describe a continuación.
Métodos LC-MS
Condición N-1:
Columna = Phenomenex, 2,0 X 50 mm, 3 m
% de inicio de B = 0;% final de B = 100
Tiempo de gradiente = 4 min; tiempo de detención = 5 min
Velocidad de flujo = 0,8 ml/min; longitud de onda = 220 nm
Solvente A = 0,1 % de TFA en 10 % de metanol/90 % de agua
Solvente B = 0,1 % de TFA en 90 % de metanol/10 % de agua
Temperatura del horno = 40 °C
Intermediario: (2-metil-3'-(2-morfolinoetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanol
Figure imgf000026_0001
Una mezcla de 4-(2-(3-bromofenoxi)etil)morfolina (0,404 g, 1,411 mmol) y (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (0,35 g, 1,411 mmol) en THF (7 ml) y fosfato de potasio tribásico acuoso 0,5 M (7,08 ml, 3,54 mmol) se agitó en N2 , se roció durante 15 min, luego se agregó precatalizador XPhos de segunda generación (0,033 g, 0,042 mmol), el rociado continuó durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en N2 durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener un aceite oscuro, que se purificó en columna de gel de sílice (0-20 % DCM/MeOH) para obtener (2-metil-3'-(2-morfolinoetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanol (0,4 g, 1,222 mmol, 87 % de rendimiento). LC/MS (Cond. N-1):
[M+H]+ 328,3, RT (tiempo de retención) = 2,67 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,32 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,28 -7,23 (m, 1H), 7,22 -7,17 (m, 1H), 6,94 -6,87 (m, 2H), 6,85 (dd, J=2,3, 1,8 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,15 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,79 - 3,69 (m, 4H), 2,83 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,64 - 2,55 (m, 4H), 2,25 (s, 3H).
Intermediario: 5-cloro-2-hidroxi-4-((2-metil-3'-(2-morfolinoetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído
Figure imgf000026_0002
A una solución de (2-metil-3'-(2-morfolinoetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanol (0,2 g, 0,611 mmol), 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (0,116 g, 0,672 mmol) y trifenilfosfina (0,192 g, 0,733 mmol) en THF (5 ml) se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (0,144 ml, 0,733 mmol) en THF (2 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se diluyó con EtOAc y NaHCO3 saturado, la fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (0-10 % DCM/MeOH) para obtener 5-cloro-2-hidroxi-4-((2-metil-3'-(2-morfolinoetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído (0,15 g, 0,311 mmol, 51,0 % de rendimiento). LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 482,3, RT = 3,629 min.
Intermediario: 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3'-(2-morfolinoetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000026_0003
A una mezcla agitada de 5-cloro-2-hidroxi-4-((2-metil-3'-(2-morfolinoetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído (0,15 g, 0,311 mmol) y 5-(clorometil)nicotinonitrilo, HCl (0,118 g, 0,622 mmol) en DMF (5 ml) se agregaron Cs2CO3 (0,223 g, 0,685 mmol), NaI (4,67 mg, 0,031 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 3 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y agua, la fase orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (0-50 % de EtOAC en hexano) para obtener 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3'-(2-morfolinoetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,08 g, 0,134 mmol, 43,0 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (Cond. N-1): m/z 597,2, RT = 3,713 min.
Ejemplo 1001: ácido (R)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3'-(2-morfolinoetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000027_0001
A una mezcla de reacción de ácido (R)-2-amino-3-hidroxipropanoico (0,042 g, 0,401 mmol), 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3'-(2-morfolinoetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,08 g, 0,134 mmol) en DMF (1 ml) se agregaron triacetoxihidroborato de sodio (0,085 g, 0,401 mmol) y ácido acético (0,01 ml). Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga.
El rendimiento del producto fue de 10,5 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0­ 100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 687,25, RT = 1,59 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) ó ppm 9,01 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,89 - 6,83 (m, 2H), 5,41 - 5,31 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,13 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,01 (q, J=13,2 Hz, 2H), 3,74 - 3,67 (m, 1H), 3,62 (dd, J=11,2, 6,4 Hz, 1H), 3,57 (t, J=4,2 Hz, 4H), 3,15 (br. s., 1H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,70 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,47 (br. s., 4H), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 1002: ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3'-(2-morfolinoetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000027_0002
El Ejemplo 1002 se preparó de ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico, 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3'-(2-morfolinoetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo, de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1001. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 18,3 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 95 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100% de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 701,26, RT = 1,60 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,02 (d, J=8,1 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,97 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,90 - 6,83 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,13 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,60 - 3,53 (m, 5H), 3,53 - 3,48 (m, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,71 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,23 -1,18 (m, 3H).
Intermediario: terc-butil 2-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)acetato
Figure imgf000028_0001
Terc-butil 2-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)acetato se preparó de terc-butil 2-(3-bromofenoxi)acetato de acuerdo con el procedimiento descrito para 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3'-(2-morfolinoetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 10,28 (s, 1H), 8,91 (t, J=1,9 Hz, 2H), 8,11 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,44 (dd, J=6,1, 2,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 6,97 - 6,84 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 5,25 (d, J=3,0 Hz, 4H), 4,56 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,52 - 1,44 (m, 9H).
Intermediario: ácido 2-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)acético
Figure imgf000028_0002
Una mezcla de terc-butil 2-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)acetato (0,27 g, 0,451 mmol) y TFA (0,694 ml, 9,01 mmol) en d Cm (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse para obtener ácido 2-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)acético (0,3 g, 0,457 mmol, 100% de rendimiento). LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 542,2, RT = 4,13 min.
Intermediario: (S)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000029_0001
A una mezcla de ácido 2-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)acético (0,1 g, 0,184 mmol) y (S)-pirrolidin-3-ol, HCl (0,030 g, 0,239 mmol) en DCM (1 ml) se agregaron DIPEA (0,129 ml, 0,737 mmol) y TBTU (0,077 g, 0,239 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se diluyó con EtOAc, NaHCO3 saturado, la fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-15 % MeOH/DCM) para obtener (S)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,094 g, 0,154 mmol, 83% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 612,3, RT = 4,0 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 10,29 (s, 1H), 8,91 (d, J=2,0 Hz, 2H), 8,14 - 8,08 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,30 - 7,28 (m, 2H), 6,98 - 6,93 (m, 2H), 6,93 - 6,88 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,25 (d, J=3,5 Hz, 4H), 4,68 (d, J=11,3 Hz, 2H), 3,81 - 3,52 (m, 5H), 2,32 - 2,22 (m, 3H), 2,09 (td, J=5,8, 3,1 Hz, 1H), 1,98 (tt, J=8,7, 4,5 Hz, 1H).
Ejemplo 1003: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000029_0002
A una mezcla de reacción de ácido (R)-2-amino-3-hidroxipropanoico (0,019 g, 0,177 mmol), (S)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,031 g, 0,051 mmol) en DMF (1 ml) se agregó ácido acético (0,014 ml, 0,253 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se agregó cianoborohidruro de sodio (0,011 g, 0,177 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 7,2 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 97 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 701,23, RT = 1,34 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) ó ppm 9,01 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,40 - 5,32 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,01 - 3,89 (m, 2H), 3,68 - 3,08 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 1,97 - 1,77 (m, 2H).
Ejemplo 1004: ácido (S)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000030_0001
El Ejemplo 1004 se preparó de ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico, (S)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 16,3 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 97 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 715,25, RT = 1,37 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,03 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,38 -7,33 (m, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,85 (br. s., 1H), 5,36 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,65 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,61 - 3,51 (m, 3H), 3,46 - 3,27 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,93 - 1,75 (m, 2H), 1,25 (s, 3H).
Ejemplo 1005: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000030_0002
El Ejemplo 1005 se preparó de ácido (S)-piperidin-2-carboxílico, (S)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 11,8 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 96 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100% de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 725,3, RT = 1,41 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,02 - 8,96 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,39 - 7,32 (m, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,24 -7,19 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,93 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,85 (br. s., 1H), 5,38 - 5,32 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,93 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,79 - 3,74 (m, 1H), 3,61 -3,53 (m, 2H), 3,47 -3,28 (m, 4H), 2,96 (d, J=11,4 Hz, 1H), 2,43 -2,36 (m, 1H), 2,28 -2,21 (m, 3H), 1,94 - 1 - 1,63 (m, 8H).
Ejemplo 1006: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000031_0001
El Ejemplo 1006 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 10,8 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100%. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 701,23, RT = 1,31 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,03 (d, J=9,5 Hz, 2H), 8,53 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,93 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,37 (d, J=8,1 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,34 -4,26 (m, 1H), 4,04 -3,93 (m, 2H), 3,73 -3,67 (m, 1H), 3,64 - 3,27 (m, 5H), 3,15 (t, J=5,5 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,98 - 1,69 (m, 2H).
Ejemplo 1007: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000031_0002
El Ejemplo 1007 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 8,9 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 725,27, RT = 1,38 min.
Ejemplo 1008: ácido (2S,4S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000032_0001
El Ejemplo 1008 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 7,3 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 727,25, RT = 1,44 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,02 (br. s., 2H), 8,49 (s, 1H), 7,53 -7,47 (m, 2H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,41 - 5,31 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,99 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,83 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,61 - 3,53 (m, 1H), 3,47 - 3,27 (m, 4H), 2,94 (d, J=10,6 Hz, 1H), 2,78 -2,71 (m, 1H), 2,37 -2,28 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,93 (d, J=3,7 Hz, 1H), 1,84 (dd, J=13,0. 3,9 Hz, 2H).
Intermediario: (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-3-oxopropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000032_0002
Intermediario: (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-3-oxopropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-l)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo se preparó de terc-butil 3-(3-bromofenoxi)propanoato de acuerdo con el procedimiento descrito para (S)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo. LC/MS (Cond. N-1): [M+Na]+ 365,30. RT = 4,207 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 10,29 (s, 1H), 8,95 -8,87 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,46 -7,39 (m, 1H), 7,37 -7,29 (m, 2H), 6,96 - 6,83 (m, 3H), 6,68 - 6,61 (m, 1H), 5,25 (d, J=11,0 Hz, 4H), 4,42 - 4,32 (m, 2H), 3,78 - 3,51 (m, 5H), 3,50 (s, 1H), 2,85 - 2,77 (m, 2H), 2,30 - 2,23 (m, 3H), 2,12 -1,95 (m, 2H).
Ejemplo 1009: ácido (R)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-3-oxopropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000033_0001
El Ejemplo 1009 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 10,6 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 715,25, RT = 1,37 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,01 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,95 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,82 (br. s., 1H), 5,42 - 5,32 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,24 (br. s., 2H), 4,10 - 3,98 (m, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 3,63 (dd, J=11,2, 6,8 Hz, 1H), 3,59 - 3,43 (m, 3H), 3,36 - 3,25 (m, 2H), 3,18 (d, J=5,5 Hz, 1H), 2,79 - 2,67 (m, 2H), 2,27 - 2,20 (m, 3H), 1,98 - 1,77 (m, 2H).
Ejemplo 1010: ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-3-oxopropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000033_0002
El Ejemplo 1010 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 15,0 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 70 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 2,0 minutos a 100 % de B; flujo: 0,75 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters CSH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético; temperatura: 70 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 2,0 minutos a 100 % de B; flujo: 0,75 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 729,3, RT = 1,41 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,99 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,81 (br. s., 1H), 5,36 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,23 (br. s., 2H), 4,01 (br. s., 2H), 3,68 - 3,57 (m, 5H), 3,36 - 3,26 (m, 2H), 2,78 - 2,67 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,84 (br. s., 1H), 1,77 (s, 1H), 1,25 (s, 3H).
Ejemplo 1011: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-3-oxopropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000034_0001
El Ejemplo 1011 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 8,1 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 739,282, RT = 1,47 min.
Ejemplo 1012: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-3-oxopropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)azetidin-2-carboxílico
Figure imgf000034_0002
El Ejemplo 1012 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 10,7 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99%. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 70 °C; gradiente: 0% de B, 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 2,0 minutos a 100% de B; flujo: 0,75 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters CSH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético; temperatura: 70 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 2,0 minutos a 100 % de B; flujo: 0,75 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 711,25, RT = 1,44 min.
Intermediario: 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)benceno
Figure imgf000035_0001
A una solución de 3-bromofenol (0,625 ml, 5,78 mmol) en DMF (15 ml) se agregaron 1-bromo-3-cloropropano (0,569 ml, 5,78 mmol) y K2CO3 (0,959 g, 6,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, la fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, agua, NaCl saturado, se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (0-15% EtOAc/hexano) para obtener 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)benceno (1,2 g, 4,81 mmol, 83% de rendimiento) como un aceite transparente. RMN-1H (400 m Hz , ClOr Of o Rm O ^ ) 8 ppm 7,19 - 7,15 (m, 1H), 7,13 -7,09 (m, 2H), 6,87 (ddd, J=8,1, 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,14 -4,11 (m, 2H), 3,76 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,26 (quin, J=6,1 Hz, 2H).
Intermediario: (3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metanol
Figure imgf000035_0002
Una mezcla de 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)benceno (0,6 g, 2,405 mmol) y (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (0,597 g, 2,405 mmol) en THF (12 ml) y solución de fosfato de potasio tribásico acuoso 0,5 M (12,02 ml, 6,01 mmol) se agitó en N2 y se roció durante 15 min, luego se agregó precatalizador XPhos de segunda generación (0,057 g, 0,072 mmol), el rociado continuó durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en N2 durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (0-50 % EtOAc/hex) para obtener (3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metanol (0,58 g, 1,995 mmol, 83% de rendimiento). LC/MS (Cond. N-1): [M-o H]+ 273,15, RT = 4,073 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,45 -7,39 (m, 1H), 7,35 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 2H), 6 , 88 - 6,85 (m, 1H), 4,80 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,20 - 4,14 (m, 2H), 3,79 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,31 - 2,26 (m, 5H).
Intermediario: 5-cloro-4-((3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-hidroxibenzaldehído
Figure imgf000035_0003
A una solución de 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (0,379 g, 2,194 mmol), 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (0,379 g, 2,194 mmol) y trifenilfosfina (0,523 g, 1,995 mmol) en THF (10 ml) se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (0,393 ml, 1,995 mmol) en THF (1 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en DCM y se purificó mediante cromatografía de sílice (0-40 % EtOAc/hex) para obtener 5-cloro-4-((3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-hidroxibenzaldehído (0,46 g, 1,033 mmol, 51,8 % de rendimiento). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 11,47 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (dd, J=6,5, 2,3 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 3H), 7,00 - 6,84 (m, 3H), 6 , 66 (s, 1H), 5,30 - 5,21 (m, 2H), 4,21 -4,11 (m, 2H), 3,79 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,42 -2,25 (m, 5H).
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000036_0001
Una mezcla agitada de 5-doro-4-((3'-(3-doropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-hidroxibenzaldehído (0,3 g, 0,674 mmol), 5-(dorometil)nicotinonitrilo (0,154 g, 1,010 mmol) y CS2CO3 (0,263 g, 0,808 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 70 °C durante 3 h. A la mezcla de reacción se agregaron EtOAc y agua, luego la fase orgánica se secó (Na2SO4). El producto crudo se purificó mediante gel de sílice (0-50 %) para obtener el producto deseado 5-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,3 g, 0,534 mmol, 79% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 10,29 (s, 1H), 8,92 (dd, J=4,3, 2,0 Hz, 2H), 8,12 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), 7,46 (t, J=4,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 6,96 -6,90 (m, 2H), 6,89 -6,84 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,31 -5,21 (m, 4H), 4,21 -4,14 (m, 2H), 3,84 -3,71 (m, 2H), 2,33 -2,23 (m, 5H).
Intermediario: (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000036_0002
Una mezcla agitada de 5-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,2 g, 0,356 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol (0,037 g, 0,427 mmol) y K2CO3 (0,059 g, 0,427 mmol), Nal (0,053 g, 0,356 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 80 °C durante 16 h. A la mezcla de reacción se agregaron EtOAc y agua, luego la fase orgánica se secó (Na2SO4). El producto crudo se purificó mediante gel de sílice (0-20% MeOH/DCM) para obtener el producto deseado (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,13 g, 0,212 mmol, 59,6% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 612,3, RT = 3,711 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 10,28 (s, 1H), 8,92 (dd, J=3,4, 2,1 Hz, 2H), 8,11 (t, J=1,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,48 -7,42 (m, 1H), 7,34 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 6,95 - 6,84 (m, 3H), 6 , 68 (s, 1H), 5,25 (s, 4H), 4,36 (ddt, J=7,2, 4,9, 2,4 Hz, 1H), 4,07 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,95 (td, J=8 ,6 , 5,1 Hz, 1H), 2,76 (d, J=10,0 Hz, 1H), 2,68 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,56 (dd, J=10,0. 5,3 Hz, 1H), 2,37 -2,31 (m, 1H), 2,30 -2,27 (m, 3H), 2,26 -2,15 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 2H), 1,82 -1,72 (m, 1H).
Ejemplo 1013: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000037_0001
El Ejemplo 1013 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 7,4 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 95 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 725,303, RT = 1,36 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,01 (d, J=5,9 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,34 (br. s., 2H), 5,26 (s, 2H), 4,18 (br. s., 1H), 4,05 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,81 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,64 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,46 (br. s., 1H), 3,16 -3,11 (m, 1H), 2,90 (br. s., 1H), 2,73 (dd, J=9,5, 6,2 Hz, 1H), 2,64 -2,54 (m, 4H), 2,48 -2,42 (m, 2H), 2,39 - 2,28 (m, 2H), 2,26 - 2,20 (m, 3H), 1,97 (dd, J=13,0. 7,2 Hz, 1H), 1,89 - 1,85 (m, 2H), 1,82 - 1,66 (m, 2H), 1,54 (br. s., 1H), 1,49 (br. s., 3H), 1,37 (br. s., 1H).
Ejemplo 1014: ácido (S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000037_0002
El Ejemplo 1014 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 15,4 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 93 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 715,288, RT = 1,27 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,00 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,94 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,29 - 5,24 (m, 2H), 4,17 (d, J=6 , 6 Hz, 1H), 4,05 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,73 (d, J=5,1 Hz, 2H), 3,46 (br. s., 1H), 2,71 (dd, J=9,4, 6,4 Hz, 1H), 2,59 - 2,41 (m, 6 H), 2,39 - 2,30 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,22 - 2,20 (m, 1H), 2,01 -1,95 (m, 1H), 1,90 - 1,85 (m, 2H), 1,59 - 1,48 (m, 1H).
Ejemplo 1015: (R)-N-(2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida
Figure imgf000038_0001
El Ejemplo 1015 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 20,4 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 95 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100% de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 698,31, RT = 1,397 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,99 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,79 (br. s., 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,28 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6 , 86 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,17 (br. s., 1H), 4,05 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,12 (q, J=6,4 Hz, 2H), 2,70 (dd, J=9,5, 6,2 Hz, 1H), 2,60 - 2,53 (m, 5H), 2,45 - 2,40 (m, 1H), 2,31 (dd, J=9,5, 3,7 Hz, 1H), 2,26 - 2,21 (m, 3H), 2,01 - 1,93 (m, 1H), 1,89 - 1,85 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,53 (d, J=4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 1016: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000038_0002
El Ejemplo 1016 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 9,2 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 98 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 701,27, RT = 1,338 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 9,00 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,51 (br. s., 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,94 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6 , 86 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,41 - 5,32 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,19 (br. s., 1H), 4,09 - 3,94 (m, 4H), 3,71 (d, J=6 , 6 Hz, 1H), 3,61 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,15 (br. s., 1H), 2,80 -2,71 (m, 1H), 2,68 -2,55 (m, 3H), 2,39 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,93 - 1,83 (m, 2H), 1,55 (br. s., 1H).
Ejemplo 1017: ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000039_0001
El Ejemplo 1017 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 15,9 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 715,282, RT = 1,29 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,00 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,50 (br. s., 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,94 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,81 (br. s., 1H), 5,36 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,18 (br. s., 1H), 4,04 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,96 (br. s., 2H), 3,61 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,54 (br. s., 1H), 2,75 - 2,68 (m, 1H), 2,61 - 2,53 (m, 3H), 2,48 - 2,42 (m, 1H), 2,33 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,97 (dd, J=13,2, 7,3 Hz, 1H), 1,88 (dd, J=12,7, 5,7 Hz, 2H), 1,54 (br. s., 1H), 1,23 (s, 3H).
Intermediario: (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000040_0001
Una mezcla agitada de 5-((4-doro-5-((3'-(3-doropropoxi)-2-metN-[1,1'-bifenN]-3-N)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,075 g, 0,134 mmol), (R)-piperidin-3-ol, HCl (0,022 g, 0,160 mmol) y K2CO3 (0,022 g, 0,160 mmol) y NaI (0,020 g, 0,134 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 70 °C durante 16 h. A la mezcla de reacción se agregaron EtOAc y agua, luego la fase orgánica se secó en Na2SO anhidro). El crudo se purificó mediante columna de gel de sílice (0-20 % MeOH/DCM) para obtener (R)-5-((4-doro-2-formN-5-((3'-(3-(3-hidroxipiperidin-1-N)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,025 g, 0,040 mmol, 29,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 626,3, RT = 2,949 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 10,29 (s, 1H), 8,92 (t, J=2,3 Hz, 2H), 8,11 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,96 - 7,92 (m, 1H), 7,48 -7,41 (m, 1H), 7,37 -7,29 (m, 3H), 6,94 -6,83 (m, 3H), 6 , 66 (s, 1H), 5,28 -5,21 (m, 4H), 4,06 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,84 (br. s., 1H), 2,60 -2,52 (m, 3H), 2,35 -2,25 (m, 4H), 2,06 - 1,96 (m, 2H), 1,88 - 1,23 (m, 6 H).
Ejemplo 1018: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000040_0002
El Ejemplo 1018 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 17,7 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 95 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 739,318, RT = 1,46 min.
Ejemplo 1019: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((S)-3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000041_0001
El Ejemplo 1019 se preparó de acuerdo con las condiciones descritas para el Ejemplo 1018. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 23,7 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 96%. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 739,318, RT = 1,47 min.
Intermediario: (3'-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metanol
Figure imgf000041_0002
Una mezcla de (3-bromofenoxi)(terc-butil)dimetilsilano (1,2 g, 4,18 mmol) y (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (1,036 g, 4,18 mmol) en THF (25 ml) y fosfato de potasio tribásico acuoso 0,5 M (25,06 ml, 12,53 mmol) se agitó en N2, se roció durante 15 min, luego se agregó precatalizador XPhos de segunda generación (0,099 g, 0,125 mmol), el rociado continuó durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en N2 durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener un aceite oscuro, que se purificó en gel de sílice (0-70 % EtOAc/hex) para obtener (3'-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metanol (1,33 g, 97% de rendimiento). LC/MS (Cond. N-1): [M-OH]+ 311,3, RT = 4,74 min.
Intermediario: 4-((3'-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído
Figure imgf000041_0003
A una solución de 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (0,699 g, 4,05 mmol), (3'-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metanol (1,33 g, 4,05 mmol) y trifenilfosfina (1,168 g, 4,45 mmol) en THF (10 ml), se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (0,877 ml, 4,45 mmol) en THF (1 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en DCM y se purificó mediante cromatografía de sílice (0-30 % EtOAc/hex) para obtener 4-((3'-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (1,03 g, 2,132 mmol, 52,7% de rendimiento). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 11,52 - 11,38 (m, 1H), 9,77 -9,50 (m, 1H), 7,58 -7,54 (m, 1H), 7,48 (dd, J=6,9, 2,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 3H), 6,91 (dt, J=7,8, 1,1 Hz, 1H), 6 , 86 (ddd, J=8,2, 2,4, 0,8 Hz, 1H), 6,83 - 6,79 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,24 - 5,18 (m, 2H), 2,29 - 2,22 (m, 3H), 1,02 - 1,00 (m, 9H), 0,25 - 0,22 (m, 6 H).
Intermediario: 5-((4-doro-2-formil-5-((3'-hidroxi-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000042_0001
Una mezcla agitada de 4-((3'-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-doro-2-hidroxibenzaldehído (1,02 g, 2,111 mmol), 5-(clorometil)nicotinonitrilo (0,322 g, 2,111 mmol) y CS2CO3 (0,826 g, 2,53 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a 75 °C durante 2 h. Luego la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregaron EtOAc y agua, luego la fase orgánica se secó (Na2SO4). El aislado crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0-100 % de EtOAc en hexano) para obtener 5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-hidroxi-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,5 g, 1,031 mmol, 48,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 485,14, RT = 3,933 min. RMN-1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 10,23 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,04 (t, J=1,9 Hz, 2H), 8,56 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,50 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,33 - 7,16 (m, 4H), 6,80 - 6,61 (m, 3H), 5,49 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
Intermediario: terc-butil (3-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)carbamato
Figure imgf000042_0002
A una solución de 5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-hidroxi-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,2 g, 0,412 mmol) en DMF (5 ml) se agregaron terc-butil (3-bromopropil)carbamato (0,108 g, 0,454 mmol) y K2CO3 (0,074 g, 0,536 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se calentó hasta 80 °C durante 2 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, la fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, agua, NaCl saturado, se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0-100% EtOAc/hexano) para obtener terc-butil (3-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)carbamato (0,2 g, 0,311 mmol, 76% de rendimiento) como un sólido blanco. r Mn -1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 10,29 (s, 1H), 8,99 - 8,82 (m, 2H), 8,11 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 2H), 6,95 - 6 , 88 (m, 2H), 6,87 -6,83 (m, 1H), 6 , 68 -6,63 (m, 1H), 5,25 (d, J=5,8 Hz, 4H), 4,11 -4,03 (m, 2H), 3,35 (q, J=6,3 Hz, 2H), 2,34 - 2,25 (m, 3H), 2,01 (t, J=6,3 Hz, 2H), 1,50 - 1,38 (m, 9H).
Intermediario: 5-((5-((3'-(3-aminopropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000043_0001
A una solución de terc-butil (3-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)carbamato (0,08 g, 0,125 mmol) en DCM (1 ml) se agregó TFA (0,5 ml, 6,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc y NaHCO3 saturado, la fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener 5-((5-((3'-(3-aminopropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,053 g) como un sólido amarillo pálido. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 542,3, RT = 3,673 min.
Intermediario: N-(3-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)acrilamida
Figure imgf000043_0002
A una mezcla de 5-((5-((3'-(3-aminopropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,06 g, 0,111 mmol) y ácido acrílico (9,87 pl, 0,144 mmol) en DCM (1 ml), se agregaron DIPEA (0,058 ml, 0,332 mmol) y TBTU (0,046 g, 0,144 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc, NaHCO3 saturado, la fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener N-(3-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)acrilamida (0,066 g, 0,111 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 596,24, RT = 4,17 min.
Ejemplo 1020: ácido (S)-1-(4-((3'-(3-acrilamidopropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2 -carboxílico
Figure imgf000043_0003
El Ejemplo 1020 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 35 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 4,0 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 96 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final.
Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100% de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 709,28, RT = 1,684 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,00 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,22 (br. s., 1H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,20 (dd, J=17,1, 10,1 Hz, 1H), 6,07 (d, J=17,2 Hz, 1H), 5,57 (d, J=10,3 Hz, 1H), 5,38 - 5,32 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,03 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,94 - 3,86 (m, 2H), 3,74 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,30 (q, J=6,4 Hz, 2H), 3,17 (br. s., 1H), 2,93 (br. s., 1H), 2,40 (br. s., 1H), 2,24 (s, 3H), 1,90 - 1,84 (m, 2H), 1,70 (d, J=9,5 Hz, 1H), 1,51 (br. s., 3H), 1,36 (br. s., 1H).
Ejemplo 1021: ácido (R)-2-((4-((3'-(3-acrilamidopropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000044_0001
El Ejemplo 1021 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 4,2 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 94 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100% de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 685,24, RT = 1,605 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,01 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,22 (br. s., 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,24 -6,17 (m, 1H), 6,11 -6,04 (m, 1H), 5,57 (dd, J=10,3, 1,8 Hz, 1H), 5,42 - 5,32 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,10 -3,97 (m, 4H), 3,90 (s, 1H), 3,73 (dd, J=11,2, 4,6 Hz, 1H), 3,63 (dd, J=11,4, 6 , 6 Hz, 1H), 3,30 (q, J=6,4 Hz, 2H), 3,17 (t, J=5,3 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,94 - 1,86 (m, 2H).
Intermediario: (5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metanol
Figure imgf000044_0002
Una mezcla agitada de (5-bromopiridin-3-il)metanol (451 mg, 2,399 mmol), metansulfinato de sodio (294 mg, 2,88 mmol), CuI (45,7 mg, 0,240 mmol), L-PROLINA (55,2 mg, 0,480 mmol) y NaOH (0,480 ml, 0,480 mmol) en DMSO (4 ml) se calentó a 90 °C en irradiación de microondas durante 18 h. La mezcla enfriada se dividió en acetato de etilo y NaCl saturado. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en NaSO4 y se concentraron al vacío. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna flash (FCC) de gel de sílice (0-15% MeOH/DCM) para obtener (5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metanol (0,45 g, 2,404 mmol, 100% de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 9,00 (br. s., 1H), 8,81 (br. s., 1H), 8,25 (s, 1H), 4,76 (br. s., 2H), 4,43 (br. s., 1H), 3,15 -3,02 (m, 3H). LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 188,10. RT = 0,54 min.
Intermediario: 3-(clorometil)-5-(metilsulfonil)piridina
Figure imgf000045_0001
Una solución de (5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metanol (0,45 g, 2,404 mmol) en DCM (10 ml) se trató con SOCh (0,877 ml, 12,02 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se evaporó hasta secarse para obtener 3-(clorometil)-5-(metilsulfonil)piridina como un sólido amarillo. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 206,05, RT = 1,775 min.
Intermediario: 5-cloro-4-((3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
Figure imgf000045_0002
Una mezcla agitada de 5-cloro-4-((3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-hidroxibenzaldehído (0,166 g, 0,373 mmol), 3-(clorometil)-5-(metilsulfonil)piridina, HCl (0,117 g, 0,485 mmol) y Cs2CO3 (0,267 g, 0,820 mmol), Nal (5,59 mg, 0,037 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h. Luego la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregaron EtOAc y agua, luego la fase orgánica se secó (Na2SO4). El aislado crudo se purificó mediante gel de sílice (0-100 % de EtOAC en hexano) para obtener 5-cloro-4-((3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído (0,18 g, 0,293 mmol, 79% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS (Cond. N-1): [M+Na]+= 636,19, r T = 4,534 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 10,28 (s, 1H), 9,19 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,98 (d, J=1,8Hz, 1H), 8,38 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,46 (t, J=4,5 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 2H), 6,95 - 6,89 (m, 2H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,31 -5,23 (m, 4H), 4,20 -4,12 (m, 2H), 3,77 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,35 -2,21 (m, 5H).
Intermediario: (R)-5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
Figure imgf000045_0003
Una mezcla agitada de 5-cloro-4-((3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3il)metoxi)benzaldehído (0,18 g, 0,293 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol (0,033 g, 0,381 mmol) y K2CO3 (0,053 g, 0,381 mmol) y Nal (0,044 g, 0,293 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 70 °C durante 16 h. A la mezcla de reacción se agregaron EtOAc y agua, luego la fase orgánica se secó (Na2SO4). El aislado crudo se purificó mediante gel de sílice (0-20 % MeOH/DCM) para obtener (R)-5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído (0,11 g, 0,165 mmol, 56,5% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+= 665,25, RT = 3,586 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 10,28 (s, 1H), 9,19 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,99 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,38 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,46 (t, J=4,5 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 3H), 6,95 -6,84 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 5,28 (d, J=3,3 Hz, 4H), 4,35 (td, J=4,8, 2,5 Hz, 1H), 4,11 -4,05 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,94 (td, J=8 ,6 , 5,1 Hz, 1H), 2,75 (d, J=9,8 Hz, 1H), 2,67 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,54 (dd, J=10,0. 5,3 Hz, 1H), 2,34 -2,26 (m, 4H), 2,24 -2,14 (m, 1H), 2,04 - 1,97 (m, 2H), 1,81 -1,71 (m, 1H).
Ejemplo 1022: ácido (S)-1-(5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000046_0001
El Ejemplo 1022 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 45-85 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 18,2 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100% de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 778,0. RT = 1,400 min.
Ejemplo 1023: ácido (R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000046_0002
El Ejemplo 1023 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 45-85 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 6,7 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 96 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 754,2, RT = 1,275 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,07 (d, J=9,9 Hz, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 6,94 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,47 - 5,37 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,19 (br. s., 1H), 4,08 - 3,96 (m, 4H), 3,72 - 3,66 (m, 1H), 3,60 (dd, J=11,2, 6,4 Hz, 2H), 3,5-3,4 (m, 3H), 3,12 (t, J=5,5 Hz, 1H), 2,76 - 2,71 (m, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 3H), 2,49 - 2,45 (m, 1H), 2,40 - 2,34 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,88 (d, J=6 , 6 Hz, 2H), 1,55 (br. s., 1H).
Ejemplo 1024: ácido (S)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000047_0001
El Ejemplo 1024 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 16,6 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100% de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 768,2, RT = 1,323 min. La Rm N protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,07 (d, J=8,1 Hz, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6 , 86 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,82 (br. s., 1H), 5,42 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,18 (br. s., 1H), 4,05 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,60 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,53 -3,51 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,75 -2,70 (m, 1H), 2,63 -2,54 (m, 3H), 2,48 -2,42 (m, 1H), 2,35 (dd, J=9,5, 3,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,97 (dd, J=13,0.
7,2 Hz, 1H), 1,88 (d, J=6 , 6 Hz, 2H), 1,53 (d, J=8,4 Hz, 1H), 1,26 -1,18 (m, 3H).
Intermediario: 5-cloro-4-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
Figure imgf000048_0001
5-doro-4-((3'-(3-doropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído se preparó de 3-bromo-2-metilfenol, de acuerdo con los procedimientos descritos para 5-cloro-4-((3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 10,29 - 10,26 (m, 1H), 9,19 (br. s., 1H), 8,99 (br. s., 1H), 8,38 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,47 (d, J=6 , 8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 6,89 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,31 - 5,25 (m, 4H), 4,22 - 4,16 (m, 2H), 3,80 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,19 - 3,13 (m, 3H), 2,31 (quin, J=6,1 Hz, 2H), 2,13 - 2,09 (m, 3H), 2,07 -2,01 (m, 3H).
Intermediario: (R)-5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
Figure imgf000048_0002
Una mezcla agitada de 5-cloro-4-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído (0,2 g, 0,318 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol (0,036 g, 0,414 mmol) y K2CO3 (0,057 g, 0,414 mmol) y Nal (0,048 g, 0,318 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 70 °C durante 16 h. A la mezcla de reacción se agregaron EtOAc y agua, luego la fase orgánica se secó (Na2SO4). El aislado crudo se purificó mediante gel de sílice (0-20 % MeOH/DcM) para obtener (R)-5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído (0,14 g, 0,206 mmol, 64,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 679,15, RT = 3,586 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 10,28 (s, 1H), 9,19 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,99 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,38 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,96 -7,91 (m, 1H), 7,46 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,18 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J=6 , 8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,27 (d, J=8 , 8 Hz, 4H), 4,37 (td, J=4,8, 2,5 Hz, 1H), 4,12 -4,08 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,00 -2,91 (m, 1H), 2,78 -2,67 (m, 2H), 2,58 (dt, J=9,0. 4,7 Hz, 1H), 2,40 - 2,32 (m, 1H), 2,26 - 2,17 (m, 1H), 2,13 - 2,10 (m, 3H), 2,08 (s, 1H), 2,04 - 2,00 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,82 - 1,72 (m, 2H).
Ejemplo 1025: ácido (R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000049_0001
El Ejemplo 1025 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 13,8 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 96 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 768,0. RT = 1,472 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,07 (d, J=7,3 Hz, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,28 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6 , 68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,47 - 5,35 (m, 2H), 5,34 - 5,21 (m, 2H), 4,20 (br. s., 1H), 4,09 - 4,02 (m, 2H), 3,94 (d, J=3,7 Hz, 2H), 3,8-3,68 (br. s., 3H), 3,66 - 3,62 (m, 1H), 3,58 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,08 (t, J=5,9 Hz, 1H), 2,76 - 2,72 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,37 (d, J=7,7 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 2.01 -1,91 (m, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,56 (m, 1H).
Ejemplo 1026: ácido (R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000049_0002
El Ejemplo 1026 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 16,4 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 95 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 782,1, RT = 1,497 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,07 (d, J=5,1 Hz, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,28 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 7,08 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6 , 68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,34 - 5,25 (m, 2H), 4,19 (br. s., 1H), 4,05 (d, J=9,5 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,68 (br. s., 3H), 3,59 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,51 (d, J=11,4 Hz, 1H), 2,77 -2,69 (m, 1H), 2,64 - 2,53 (m, 3H), 2,46 (d, J=8,4 Hz, 1H), 2,38 - 2,31 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,01 -1,91 (m, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,55 (d, J=4,0 Hz, 1H), 1,22 (s, 3H).
Ejemplo 1027: ácido (S)-1-(5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenM]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000050_0001
El Ejemplo 1027 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 7,8 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 94 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 792,3, RT = 1,596 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,05 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 2H), 7,28 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6 , 68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,32 - 5,21 (m, 2H), 4,20 (br. s., 1H), 4,05 (d, J=9,5 Hz, 2H), 3,84 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,69 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,14 (d, J=4,4 Hz, 1H), 2,92 (br. s., 1H), 2,81 - 2,73 (m, 1H), 2,64 (d, J=7,3 Hz, 4H), 2,45 - 2,38 (m, 1H), 2,34 (br. s., 1H), 2,03 (s, 3H), 2,00 (d, J=5,9 Hz, 1H), 1,94 (d, J=6 , 6 Hz, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,71 (br. s., 1H), 1,56 (br. s., 1H), 1,50 (br. s., 3H), 1,36 (br. s., 1H).
Intermediario: metil 1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-carboxilato
Figure imgf000050_0002
Una mezcla agitada de 1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-carbonitrilo (2 g, 9,25 mmol) en MeOH (12 ml) y HCl concentrado (12 ml, 144 mmol) se calentó a 85 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se concentró y se neutralizó con NaOH 1 N, se extrajo con EtOAc 2 x, luego la fase orgánica combinada se lavó con NaCl saturado, se secó (Na2SO4). El producto crudo se purificó mediante gel de sílice (0-100 % de EtOAC en hexano) para obtener metil 1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-carboxilato (1,44 g, 5,78 mmol, 62,5 % de rendimiento). LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 250,15, RT = 1,70 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,37 -7,29 (m, 4H), 7,28 -7,22 (m, 1H), 3,82 - 3,73 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,78 - 2,68 (m, 2H), 2,40 (td, J=11,9, 2,6 Hz, 2H), 2,12 (td, J=12,7, 4,6 Hz, 2H), 1,62 (dq, J=13,8, 2,8 Hz, 2H).
Intermediario: metil 4-hidroxipiperidin-4-carboxilato
Figure imgf000051_0001
Una mezcla agitada de metil 1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-carboxilato (1,24 g, 4,97 mmol) y Pd(OH)2 sobre carbón (0,140 g, 0,199 mmol) en etanol (25 ml) se hidrogenó a 45 psi (3,16 kg/cm2) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de tierra diatomácea (Celite®), luego se lavó con MeOH, el filtrado se concentró para obtener metil 4-hidroxipiperidin-4-carboxilato (0,72 g, 4,52 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 160,03, RT = 0,48 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 3,80 - 3,76 (m, 3H), 3,02 (td, J=12,0. 3,0 Hz, 2H), 2,91 (dt, J=12,2, 4,0 Hz, 2H), 2,02 -1,91 (m, 2H), 1,64 - 1,53 (m, 2H).
Intermediario: metil 1-(3-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxilato
Figure imgf000051_0002
Metil 1-(3-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxilato se preparó de metil 4-hidroxipiperidin-4-carboxilato, de acuerdo con el procedimiento descrito en el intermediario (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 684,3, RT = 3,688 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 10,29 (s, 1H), 8,91 (t, J=2,3 Hz, 2H), 8,10 (t, J=2,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,43 (dd, J=5,5, 3,5 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 6,94 - 6,84 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,28 - 5,19 (m, 4H), 4,07 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,82 - 3,77 (s, 3H), 2,81 - 2,74 (m, 2H), 2,58 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,46 - 2,36 (m, 2H), 2,32 - 2,27 (m, 3H), 2,15 -1,97 (m, 4H), 1,64 (dd, J=13,8, 2,5 Hz, 2H).
Ejemplo 1028: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-hidroxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000051_0003
El Ejemplo 1028 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna: Phenomenex-Luna 30 x 100 mm S 10; fase móvil A: 10:90 MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 MeOH: agua con 0,1 % de TFA; gradiente: 10-90 % de B en 22 minutos; flujo: 40 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-hidroxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 773,3, RT = 3,263 min.
Ejemplo 1029: ácido (R)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-hidroxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000052_0001
El Ejemplo 1029 se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 1028. El material crudo se purificó mediante HpLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna: Phenomenex-LUNA, 30 x 100 mm S10; fase móvil A: 10:90 MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 MeOH: agua con 0,1 % de TFA; gradiente: 10­ 80 % de B en 22 minutos; flujo: 40 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-hidroxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico como un sólido blanco. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 787,3, RT = 3,24 min. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d) 8 ppm 8,97 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,42 - 8,37 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,25 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,40 - 5,35 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,39 -4,27 (m, 2H), 4,17 (t, J=5,0 Hz, 2H), 4,04 -3,98 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,59 (d, J=12,0 Hz, 2H), 3,45 - 3,38 (m, 2H), 3,38 -3,32 (m, 3H), 2,36 -2,20 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,06 - 1,99 (m, 2H), 1,91 (s, 3H).
Ejemplo 1030: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-hidroxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000052_0002
El Ejemplo 1030 se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 1028. El material crudo se purificó mediante HpLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna: Phenomenex-LUNA, 30 x 100 mm S10; fase móvil A: 10:90 MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 MeOH: agua con 0,1 % de TFA; gradiente: 10­ 80 % de B en 22 minutos; flujo: 40 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-hidroxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico como un sólido blanco. LC/Ms (Cond. N-1): [M+H]+ 801,25, r T = 3,256 min. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d) 8 ppm 8,99 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,91 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,42 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,24 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 2H), 6,95 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,17 (t, J=5,0 Hz, 2H), 4,02 (d, J=12,3 Hz, 1H), 3,82 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,59 (d, J=12,0 Hz, 2H), 3,45 - 3,39 (m, 2H), 3,37 - 3,32 (m, 2H), 2,35 - 2,22 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,02 (d, J=14,3 Hz, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,55 (s, 3H).
Intermediario: terc-butil (2-acrilamidoetil)carbamato
A una mezcla de terc-butil (2-aminoetil)carbamato, HCl (1,24 g, 6,30 mmol) y ácido acrílico (0,476 ml, 6,94 mmol) en DCM (1 ml) se agregaron DIPEA (4,40 ml, 25,2 mmol) y TBTU (2,227 g, 6,94 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc, NaHCO3 saturado, la fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener un sólido amarillo, que se purificó mediante gel de sílice (0-100 % EtOAc/hex) para obtener terc-butil (2-acrilamidoetil)carbamato (0,9 g, 4,20 mmol, 66 , 6 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (Cond. N-1): [M+Na]+ 237,15, RT = 2,556 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 6,48 (br. s., 1H), 6,26 (dd, J=17,1, 1,3 Hz, 1H), 6,10 (dd, J=17,1, 10,3 Hz, 1H), 5,63 (dd, J=10,2, 1,4 Hz, 1H), 5,00 (br. s., 1H), 3,50 - 3,39 (m, 2H), 3,31 (q, J=5,7 Hz, 2H), 1,50 - 1,37 (m, 9H).
Intermediario: N-(2-aminoetil)acrilamida
Figure imgf000053_0001
A una mezcla de terc-butil (2-acrilamidoetil)carbamato (0,36 g, 1,680 mmol) en DCM (10 ml) se agregó HCl (4 M en éter, 2,100 ml, 8,40 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró para obtener N-(2-aminoetil)acrilamida, HCl (0,2 g) como un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 6,28 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,73 (dd, J=6,5, 5,3 Hz, 1H), 3,54 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,10 (t, J=5,9 Hz, 2H).
Ejemplo 1031: (R)-N-(2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acrilamida
Figure imgf000053_0002
El Ejemplo 1031 se preparó de N-(2-aminoetil)acrilamida, de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 35-75 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 5,7 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 98 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 724,1, RT = 1,782 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,05 - 8,96 (m, 2H), 8,46 - 8,41 (m, 1H), 8,07 (br. s., 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6 , 68 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,20 (dd, J=17,2, 10,3 Hz, 1H), 6,05 (d, J=17,2 Hz, 1H), 5,55 (d, J=9,9 Hz, 1H), 5,34 - 5,27 (m, 2H), 5,25 (br. s., 2H), 4,19 (br. s., 1H), 4,05 (d, J=9,2 Hz, 2H), 3,63 - 3,53 (br. s., 2H), 3,23 (q, J=6,0 Hz, 2H), 2,75 - 2,67 (m, 2H), 2,56 (d, J=6,2 Hz, 4H), 2,47 - 2,40 (m, 1H), 2,33 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,01 - 1,91 (m, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,54 (br. s., 1H).
Ejemplo 1032: ácido (R)-1-(3-((3'-((5-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-(((1-carboxi-2-hidroxietil)amino)metil)-2-clorofenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico
Figure imgf000054_0001
Ejemplo 1033: ácido (R)-1-(3-((3'-((4-(((1-carboxi-2-hidroxietN)amino)metN)-2-doro-5-((5-danopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico
Figure imgf000054_0002
El Ejemplo 1032 y el Ejemplo 1033 se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento: a una mezcla de ácido (R)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-hidroxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico (0,017 g, 0,015 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (0,2 ml) se agregó hidróxido de litio 1N (0,038 ml, 0,038 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se concentró, luego se agregaron algunas gotas de TFA y MeOH, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna: Phenomenex-LUNA, 30 x 100 mm S10; fase móvil A: 10:90 MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 MeOH: agua con 0,1 % de TFA; gradiente: 10­ 80 % de B en 20 minutos; flujo: 40 ml/min. Las fracciones que contenían los productos deseados se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener ácido (R)-1-(3-((3'-((5-((5-carbamoNpiridin-3-N)metoxi)-4-(((1-carboxi-2-hidroxietil)amino)metil)-2-clorofenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico y ácido (R)-1-(3-((3'-((4-(((1-carboxi-2-hidroxietN)amino)metN)-2-doro-5-((5-danopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico.
Ejemplo 1032: LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 777,25, RT = 3,178 min. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 9,05 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8 , 88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,50 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (dd, J=7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,28 -7,17 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,97 (dd, J=7,9, 2,1 Hz, 1H), 6,93 - 6 , 86 (m, 2H), 5,46 -5,37 (m, 2H), 5,34 - 5,25 (m, 2H), 4,41 - 4,28 (m, 2H), 4,17 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,00 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,60 (d, J=12,3 Hz, 2H), 3,43 -3,33 (m, 3H), 2,36 - 2,19 (m, 9H), 2,02 (d, J=13,6 Hz, 2H).
Ejemplo 1033: LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 759,25, RT = 3,191 min. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 9,01 -8 , 88 (m, 2H), 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,45 (d, J=6 , 8 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,93 - 6 , 86 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 5,34 - 5,29 (m, 2H), 4,40 - 4,29 (m, 2H), 4,17 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,00 - 3,98 (m, 2H), 3,59 (d, J=11,8 Hz, 2H), 3,44 - 3,36 (m, 4H), 3,14 (dt, J=3,3, 1,6 Hz, 1H), 2,37 -2,21 (m, 7H), 2,07 - 1,99 (m, 2H).
Ejemplo 1034: (R)-N-(2-((5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acrilamida
Figure imgf000055_0001
El Ejemplo 1034 se preparo de (R)-5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído y N-(2-aminoetN)acrilamida, de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 22,7 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 777,1, RT = 1,456 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,08 (br. s., 1H), 9,03 (br. s., 1H), 8,45 (br. s., 1H), 8,07 (br. s., 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,42 -7,36 (m, 1H), 7,27 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,14 (br. s., 1H), 7,08 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6 , 68 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,25 - 6,16 (m, 1H), 6,05 (d, J=16,9 Hz, 1H), 5,55 (d, J=9,9 Hz, 1H), 5,42 - 5,34 (m, 2H), 5,26 (br. s., 2H), 4,18 (br. s., 1H), 4,04 (m, 2H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,23 (d, J=5,5 Hz, 1H), 3,18 (s, 1H), 2,71 (br. s., 1H), 2,57 (d, J=5,5 Hz, 4H), 2,45 (br. s., 1H), 2,33 (d, J=9,2 Hz, 1H), 2,04 (br. s., 3H), 1,97 (d, J=13,6 Hz, 3H), 1,83 (br. s., 3H), 1,53 (br. s., 1H).
Ejemplo 1035: ácido (R)-1-(3-((3'-((5-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-(((1-carboxi-2-hidroxietil)amino)metil)-2-clorofenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico
Figure imgf000055_0002
Ejemplo 1036: ácido (R)-1-(3-((3'-((4-(((1-carboxi-2-hidroxietil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico
Figure imgf000056_0001
El Ejemplo 1035 y el Ejemplo 1036 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1032 y el Ejemplo 1033.
Ejemplo 1035: LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 791,25, RT = 3,114 min. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 9,05 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8 , 88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,49 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,22 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,25 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,41 - 4,27 (m, 2H), 4,18 (t, J=5,0 Hz, 2H), 4,02 - 3,99 (m, 3H), 3,60 (d, J=11,5 Hz, 2H), 3,46 - 3,40 (m, 2H), 3,39 -3,34 (m, 2H), 2,37 -2,23 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,06 - 1,98 (m, 2H), 1,92 (s, 3H).
Ejemplo 1036: LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 773,3, RT = 3,20 min. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 8,97 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,29 -7,20 (m, 2H), 7,11 -7,05 (m, 2H), 6,97 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,33 (q, J=13,1 Hz, 2H), 4,18 (t, J=4,8 Hz, 2H), 4,03 - 3,97 (m, 2H), 3,96 - 3,93 (m, 1H), 3,60 (d, J=11,5 Hz, 2H), 3,51 - 3,36 (m, 4H), 2,38 - 2,26 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,02 (d, J=13,6 Hz, 2H), 1,92 (s, 3H).
Ejemplo 1037: ácido (R)-1-(3-((3'-((4-(((2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico
Figure imgf000056_0002
El Ejemplo 1037 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1032 y el Ejemplo 1033. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 787,3, RT = 3,273 min. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 8,99 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,43 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (d, J=6 , 8 Hz, 1H), 7,22 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,25 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,10 -7,06 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,18 (t, J=5,1 Hz, 2H), 4,00 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,82 (d, J=12,3 Hz, 1H), 3,60 (d, J=12,0 Hz, 2H), 3,46 -3,39 (m, 2H), 3,38 -3,33 (m, 2H), 2,37 -2,23 (m, 4H), 2,11 -2,07 (m, 3H), 2,05 - 1,97 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,55 (s, 3H).
Ejemplo 1038: ácido (R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-(4-hidroxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000057_0001
El Ejemplo 1038 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 16,6 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 95 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 840,3, RT = 1,443 min.
Ejemplo 1039: ácido (S)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-(4-hidroxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000057_0002
El Ejemplo 1039 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 8,0 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UpLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 854,3, RT = 1,466 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,07 (d, J=6,2 Hz, 2H), 8,57 (br. s., 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,24 -7,16 (m, 2H), 7,08 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6 , 68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,41 (br. s., 2H), 5,37 -5,24 (m, 2H), 4,04 (d, J=7,7 Hz, 2H), 3,96 (br. s., 2H), 3,60 (d, J=11,7 Hz, 2H), 3,59 (s., 3H), 3,52 (d, J=11,0 Hz, 2H), 3,40 (s., 3H), 2,55 (br. s., 2H), 2,48 -2,42 (m, 2H), 2,31 (t, J=10,6 Hz, 2H), 2,07 -2,00 (m, 3H), 1,89 - 1,78 (m, 5H), 1,59 (d, J=12,5 Hz, 2H), 1,27 -1,17 (m, 3H).
Ejemplo 1040: ácido (R)-1-(3-((3'-((4-(((1-carboxi-2-hidroxietil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenM]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxíMco
Figure imgf000058_0001
El Ejemplo 1040 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1032 y el Ejemplo 1033. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 826,25, RT = 3,158 min. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 9,12 (d, J=2,3 Hz, 1H), 9,05 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,55 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J=6 , 8 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,08 (dd, J=7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,77 -6,71 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,40 -4,29 (m, 2H), 4,18 (t, J=5,1 Hz, 2H), 4,05 - 3,99 (m, 3H), 3,61 (d, J=12,0 Hz, 2H), 3,46 - 3,39 (m, 2H), 3,38 - 3,33 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,33 (dd, J=10,2, 4,9 Hz, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,02 (d, J=14,8 Hz, 2H), 1,92 (s, 3H).
Ejemplo 1041: ácido (S)-1-(3-((3'-((4-(((2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico
Figure imgf000058_0002
El Ejemplo 1041 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1032 y el Ejemplo 1033. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 840,25, RT = 3,168 min. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 9,12 (d, J=2,0 Hz, 1H), 9,08 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,58 (t, J=1,9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J=6 , 8 Hz, 1H), 7,13 -7,07 (m, 2H), 6,97 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,19 (t, J=4,8 Hz, 2H), 4,04 - 3,98 (m, 1H), 3,81 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,62 (d, J=11,5 Hz, 2H), 3,47 - 3,41 (m, 2H), 3,39 - 3,35 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,37 -2,26 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,53 (s, 3H).
Ejemplo 1042: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(((1R,9aR)-octahidro-1H-quinolizin-1-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000059_0001
El Ejemplo 1042 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 35-75 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 7 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 7,2 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 98 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 739,3, RT = 1,625 min.
Ejemplo 1043: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(((1R,9aR)-octahidro-1H-quinolizin-1-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000059_0002
El Ejemplo 1043 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 35 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 20,0 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 97 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 763,4, RT = 1,700 min.
Intermediario: 1 -terc-butil 3-etil 3-((benciloxi)metil)pirroMdin-1,3-dicarboxilato
Figure imgf000060_0001
A una solución de 1 -terc-butil 3-etil pirrolidin-1,3-dicarboxilato (1,5 g, 6,17 mmol) en THF (10 ml) se agrego por goteo diisopropilamida de litio (2,0 M en THF) (3,70 ml, 7,40 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1,5 h. La solución de ((clorometoxi)metil)benceno (1,255 g, 8,01 mmol) se agregó por goteo a -78 °C. Luego la solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso, luego se diluyó con EtOAc. Luego la fase orgánica se lavó con agua, NaCl saturado, se secó en Na2SO4 anhidro y se concentró para obtener un aceite. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de sílice (0-60 % EtOAc/Hex) para obtener 1 -terc-butil 3-etil 3-((benciloxi)metil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato (1,9 g, 5,23 mmol, 85% de rendimiento) como un aceite transparente. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 386,20. RT = 3,993 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,41 - 7,23 (m, 5H), 4,58 - 4,46 (m, 2H), 4,22 - 4,14 (m, 2H), 3,66 - 3,53 (m, 2H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 2,37 -2,18 (m, 1H), 2,02 - 1,89 (m, 1H), 1,49 -1,41 (m, 9H), 1,29 - 1,24 (m, 3H).
Intermediario: 1 -terc-butil 3-etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato
Figure imgf000060_0002
Una mezcla agitada de 1 -terc-butil 3-etil 3-((benciloxi)metil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato (1,8 g, 4,95 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbón (0,209 g, 0,297 mmol) en MeOH se hidrogenó a 50 psi (3,5 kg/cm2) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de tierra diatomácea (Celite®), luego se lavó con MeOH, el filtrado se concentró para obtener 1 -terc-butil 3-etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato (1,25 g, 4,57 mmol, 92% de rendimiento). LC/MS (Cond. N-1): [M+Na]+ 386,20. RT = 3,177 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 4,21 -4,11 (m, 2H), 3,75 -3,60 (m, 3H), 3,49 -3,31 (m, 3H), 2,26 -2,16 (m, 1H), 2,03 -1,88 (m, 1H), 1,45 - 1,37 (m, 9H), 1,28 -1,18 (m, 3H).
Intermediario: etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxilato
Figure imgf000060_0003
A una mezcla de 1 -terc-butil 3-etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato (1,25 g, 4,57 mmol) en DCM (10 ml) se agregó HCl (2,0 M en éter) (4,57 ml, 9,15 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se concentró hasta secarse para obtener etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxilato, HCl (0,7 g, 4,04 mmol, 88 % de rendimiento). LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+= 174,15, RT = 2,01 min.
Intermediario: etil 1-(3-((3'-((2-cloro-4-formil-5-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxilato
Figure imgf000061_0001
Una mezcla agitada de 5-doro-4-((3'-(3-doropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído (0,1 g, 0,159 mmol), etil 3-(hidroximetil)pirroMdin-3-carboxilato, HCl (0,050 g, 0,239 mmol), Nal (0,024 g, 0,159 mmol) y K2CO8 (0,066 g, 0,477 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron EtOAc y agua, luego la fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (Na2SO4). El material crudo se purificó mediante gel de sílice (0-100 % EtOAc/hex, luego 0-10 % MeOH/DCM) para obtener etil 1-(3-((3'-((2-doro-4-formN-5-((5-(metNsulfonN)piridin-3-N)metoxi)fenoxi)metN)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxilato (0,07 g, 0,091 mmol, 57,5% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+=765,25, RT = 3,599 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 10,28 (s, 1H), 9,20 (d, J=2,3 Hz, 1H), 9,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,40 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 2H), 6,87 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,79 - 6,73 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,33 - 5,25 (m, 4H), 4,26 -4,17 (m, 2H), 4,13 -4,05 (m, 2H), 3,84 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,70 (d, J=10,5 Hz, 1H), 3,22 -3,16 (m, 3H), 3,05 -2,98 (m, 2H), 2,79 -2,66 (m, 2H), 2,54 -2,42 (m, 1H), 2,31 -2,14 (m, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,06 - 2,02 (m, 1H), 1,98 (dd, J=7,8, 6,0 Hz, 1H), 1,95 - 1,90 (m, 3H), 1,29 (d, J=6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 1044: ácido (2R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-(3-(etoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000061_0002
El Ejemplo 1044 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-65 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 12,7 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 95 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 868,3, RT = 2,168 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,07 (d, J=7,0 Hz, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6 , 68 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,41 (br. s., 2H), 5,36 - 5,23 (m, 2H), 4,06 (q, J=7,0 Hz, 4H), 3,97 (m, 2H), 3,61 (d, J=11,0 Hz, 2H), 3,54 - 3,49 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,76 (d, J=9,2 Hz, 2H), 2,54 - 2,41 (m, 6 H), 2,12 - 2,01 (m, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,70 - 1,63 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,17 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 1045: ácido (2R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-(3-(etoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000062_0001
El Ejemplo 1045 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-65 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 5,4 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 93 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 854,3, RT = 2,116 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,07 (d, J=9,2 Hz, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 7,28 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,24 -7,18 (m, 2H), 7,08 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6 , 68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,49 - 5,35 (m, 2H), 5,33 - 5,22 (m, 2H), 4,09 - 3,98 (m, 6 H), 3,74 - 3,68 (m, 1H), 3,64 - 3,58 (m, 1H), 3,53 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,16 (t, J=5,5 Hz, 1H), 2,76 (d, J=10,3 Hz, 2H), 2,54 -2,41 (m, 6 H), 2,12 -1,99 (m, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,71 -1,62 (m, 1H), 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Intermediario: terc-butil 3-ciano-3-((trimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-carboxilato
Figure imgf000062_0002
Intermediario: terc-butil 3-ciano-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato
Figure imgf000062_0003
A una solución de terc-butil 3-oxopirrolidin-1-carboxilato (1 g, 5,40 mmol) en DCM (10 ml) se agregaron cianuro de trimetilsililo (0,724 ml, 5,40 mmol), KCN (0,035 g, 0,540 mmol) y 18-CORONA-6 (0,143 g, 0,540 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se inactivó con NaHCO3 saturado, luego se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con NaCl saturado, se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0-100% EtOAc/hex) para obtener terc-butil 3-ciano-3-((trimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-carboxilato (0,5 g, 1,758 mmol, 32,6 % de rendimiento) y terc-butil 3-ciano-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato (0,306 g, 1,442 mmol, 26,7 % de rendimiento).
Terc-butil 3-ciano-3-((trimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-carboxilato: LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 213,2, RT = 4,359 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 3,83 - 3,72 (m, 1H), 3,72 - 3,43 (m, 3H), 2,33 (q, J=6 , 8 Hz, 2H), 1,52 - 1,42 (m, 9H), 0,19 -0,10 (m, 9H).
Terc-butil 3-ciano-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato: LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 235,15, RT = 2,834 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 4,80 -4,63 (br. m., 1H), 3,84 -3,68 (m, 2H), 3,68 -3,47 (m, 2H), 2,39 -2,29 (m, 2H), 1,52 - 1,43 (m, 9H).
Intermediario: metil 3-hidroxipirrolidin-3-carboxilato
Figure imgf000063_0001
A una solución de terc-butil 3-ciano-3-((trimetilsilil)oxi)pirrolidin-1 -carboxilato (0,5 g, 1,758 mmol) y terc-butil 3-ciano-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato (0,373 g, 1,758 mmol) en MeOH (10 ml) se agregó HCl (4 N en dioxano) (5 ml, 20,00 mmol), la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se concentró hasta secarse para obtener metil 3-hidroxipirrolidin-3-carboxilato, HCl (0,6 g). RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 3,84 (s, 3H), 3,71 - 3,50 (m, 3H), 3,47 - 3,39 (m, 1H), 2,57 -2,37 (m, 1H), 2,31 -2,19 (m, 1H).
Intermediario: metil 1-(3-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-hidroxipirrolidin-3-carboxilato
Figure imgf000063_0002
Una mezcla agitada de 5-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0 , 12 g, 0,209 mmol), metil 3-hidroxipirrolidin-3-carboxilato, HCl (0,057 g, 0,313 mmol), Nal (0,031 g, 0,209 mmol) y K2CO3 (0,086 g, 0,626 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron EtOAc y agua, luego la fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (Na2SO4). El material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0-100% EtOAc/hex, luego 0-10% MeOH/DCM) para obtener metil 1-(3-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-hidroxipirrolidin-3-carboxilato (0,035 g, 0,051 mmol, 24,53 % de rendimiento). LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ = 684,25, RT = 3,646 min.
Ejemplo 1046: ácido (2R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxi-3-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000063_0003
El Ejemplo 1046 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-65 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 1,7 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 97 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 787,3, RT = 2,127 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,03 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6 , 68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,39 - 5,25 (m, 4H), 4,05 (d, J=8 , 8 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,72 - 3,57 (m, 4H), 3,53 (d, J=11,4 Hz, 1H), 2,92 (d, J=9,9 Hz, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,63 -2,55 (m, 4H), 2,26 -2,14 (m, 2H), 2,06 -2,01 (m, 3H), 1,86 - 1,75 (m, 5H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 1047: ácido (2R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-(etoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000064_0001
El Ejemplo 1047 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-75 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 12,1 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 96 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 801,1, RT = 2,13 min.
Ejemplo 1048: ácido 1-(3-((3'-((4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000064_0002
El Ejemplo 1048 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1032 y el Ejemplo 1033. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 5,9 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UpLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 840,1, RT = 1,779 min. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,03 (d, J=9,2 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6 , 68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,35 - 5,22 (m, 4H), 4,05 (d, J=8,1 Hz, 4H), 3,94 (br. s., 2H), 3,60 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,52 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,78 (d, J=8 , 8 Hz, 1H), 2,65 -2,56 (m, 5H), 2,11 - 2,00 (m, 4H), 1,93 (d, J=6,2 Hz, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,65 - 1,57 (m, 1H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 1049: ácido (2R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-(etoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000065_0001
El Ejemplo 1049 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 17,4 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UpLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 815,3, RT = 1,743 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,03 (d, J=7,3 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6 , 68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,39 - 5,27 (m, 4H), 4,10 -4,02 (m, 4H), 3,96 -3,89 (m, 2H), 3,64 -3,44 (m, 4H), 2,79 -2,73 (m, 2H), 2,57 -2,53 (m, 3H), 2,47 -2,41 (m, 1H), 2,12 -2,00 (m, 5H), 1,83 (m, 4H), 1,70 - 1,62 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,17 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 1050: ácido 1-(3-((3'-((4-((((R)-1-carboxi-2-hidroxietil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000066_0001
El Ejemplo 1050 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1032 y el Ejemplo 1033. Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 2,6 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100%. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 826,3, RT = 1,619 min.
Ejemplo 1051: ácido 1-(3-((3'-((4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000066_0002
El Ejemplo 1051 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1032 y el Ejemplo 1033. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 5-40 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 3,4 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 98 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 787,3, RT = 1,443 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,08 (d, J=6,6 Hz, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,24 -7,18 (m, 2H), 7,09 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6 , 68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,37 -5,27 (m, 2H), 4,05 (d, J=8,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,61 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,52 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,82 (d, J=9,2 Hz, 1H), 2,66 -2,54 (m, 5H), 2,11 -2,00 (m, 4H), 1,96 -1,91 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,69 -1,61 (m, 1H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 1052: ácido 1-(3-((3'-((4-((((R)-1-carboxi-2-hidroxietil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000067_0001
Ejemplo 1053: ácido 1-(3-((3'-((5-((5-carbamoNpiridin-3-N)metoxi)-4-((((R)-1-carboxi-2-hidroxietN)amino)metN)-2-clorofenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirroMdin-3-carboxílico
Figure imgf000067_0002
El Ejemplo 1052 y el Ejemplo 1053 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1032 y el Ejemplo 1033. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 5-45 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos inyecciones de Lc /MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLc BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Ejemplo 1052: LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 773,3, RT = 1,424 min. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,03 (d, J=5,1 Hz, 2H), 8,53 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,52 -7,45 (m, 2H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,23 -7,18 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6 , 68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,40 - 5,25 (m, 4H), 4,05 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,97 -3,88 (m, 2H), 3,68 -3,54 (m, 4H), 3,09 (t, J=5,3 Hz, 1H), 2,67 -2,55 (m, 5H), 2,11 -2,00 (m, 4H), 1,96 -1,91 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,66 - 1,57 (m, 1H)
Ejemplo 1053: LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 791,36, RT = 3,199 min. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 9,04 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,82 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,24 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,42 - 5,28 (m, 4H), 4,32 (q, J=13,3 Hz, 2H), 4,17 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,99 (dd, J=11,9, 3,9 Hz, 1H), 3,89 -3,81 (m, 2H), 3,77 (d, J=10,5 Hz, 1H), 3,69 (d, J=10,8 Hz, 1H), 3,55 (dd, J=6,9, 3,9 Hz, 1H), 3,48 - 3,40 (m, 3H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 2,40 - 2,25 (m, 3H), 2,21 -2,11 (m, 1H), 2,10 -2,04 (m, 3H), 1,90 (s, 3H).
Ejemplo 1054: ácido 1-(3-((3'-((4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-hidroxipirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000068_0001
Ejemplo 1057: ácido 1-(3-((3'-((5-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-clorofenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-hidroxipirroMdin-3-carboxílico
Figure imgf000068_0002
El Ejemplo 1054 y el Ejemplo 1057 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1032 y el Ejemplo 1033. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos inyecciones de Lc /MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLc BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente-e: 0100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Ejemplo 1054: LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 773,3, RT = 1,454 min. Ejemplo 1057: LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ 791,36, RT = 3,308 min.
Ejemplo 1055: ácido (2R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxi-3-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000068_0003
El Ejemplo 1055 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 4,5 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 84 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 840,3, RT = 1,667 min.
Ejemplo 1056: ácido (2R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxi-3-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000069_0001
El Ejemplo 1056 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 5-40 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 7 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 2,0 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 826,3, RT = 1,646 min.
Ejemplo 1058: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000069_0002
El Ejemplo 1058 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 14,5 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 97 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 753,3, RT = 1,586 min.
Ejemplo 1059: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000070_0001
El Ejemplo 1059 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 16,8 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 743,1, RT = 1,629 min.
Ejemplo 1060: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000070_0002
El Ejemplo 1060 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 16,4 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 97 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 729,3, RT = 1,615 min.
Ejemplo 1061: ácido (S)-1-(4-((3'-(3-(4-carboxi-4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000071_0001
El Ejemplo 1061 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1033. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 45-85 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 0,9 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 96%. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ = 797,3, RT = 1,516 min. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 9,00 - 8,91 (m, 2H), 8,40 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 2H), 6,97 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,45 (d, J=13,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J=13,0 Hz, 1H), 4,19 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,59 -3,48 (m, 3H), 3,40 -3,35 (m, 3H), 3,31 -3,22 (m, 2H), 2,90 (d, J=18,3 Hz, 1H), 2,37 -2,17 (m, 6 H), 2,12 -2,05 (m, 3H), 1,91 (d, J=4,9 Hz, 3H), 1,87 - 1,78 (m, 6 H).
Intermediario: 1-bencil 3-etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato (enantiómero 1, eluido en primer lugar mediante HPLC quiral)
Figure imgf000071_0002
Intermediario: 1-bencil 3-etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato (enantiómero 2, eluido en segundo lugar mediante HPLC quiral)
Figure imgf000072_0001
Una mezcla agitada de etil 3-(hidroximetil)pirroMdin-3-carboxilato, HCl (0,48 g, 2,289 mmol) y Na2CO3 (0,631 g, 5,95 mmol) en éter (2 ml) y agua (1 ml) se enfrió hasta 0 °C, luego se agregó carbonoclorhidrato de bencilo (0,523 ml, 3,66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A la mezcla de reacción se agregaron EtOAc y agua, y luego la fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (Na2SO4). El aislado crudo se purificó mediante gel de sílice (0-100 % EtOAc/hex) para obtener 1 -bencil 3-etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato. LC/MS (Cond. N-1): [M+Na]+ = 330,1, RT = 3,28 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,43 - 7,30 (m, 5H), 5,19 - 5,09 (m, 2H), 4,22 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,84 - 3,73 (m, 2H), 3,73 - 3,65 (m, 1H), 3,65 - 3,46 (m, 2H) 2,46 (dt, J=16,8, 6,7 Hz, 1H), 2,35 - 2,19 (m, 1H), 2,13 - 1,91 (m, 1H), 1,32 - 1,23 (m, 3H). El racemato se resolvió de acuerdo con la siguiente condición: ChiralPak AD-H, 30 x 250 mm, 5Dm; fase móvil: 30 % de EtOH/70 % de CO2; presión: 150 bar; temperatura: 40DC; velocidad de flujo: 80 ml/min; UV: 205 nm. El enantiómero 1 (1 -bencil 3-etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato) se eluyó a los 3,15 - 5,00 min. El enantiómero 2 (1 -bencil 3-etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato) se eluyó a los 5,75 - 8,50 min.
Intermediario: etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxilato (enantiómero 1)
Figure imgf000072_0002
Una mezcla agitada de enantiómero 1 (1 -bencil 3-etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato) (0,18 g, 0,586 mmol) y Pd-C (0,062 g, 0,059 mmol) en metanol (2 ml) se agitó a temperatura ambiente en H2 durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de tierra diatomácea (Celite®), se lavó con MeOH, el filtrado se concentró para obtener el enantiómero 1, etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxilato (0,1 g, 0,577 mmol, 99 % de rendimiento). LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ = 174,15, RT = 0,413 min.
Intermediario: etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxilato (enantiómero 2)
Figure imgf000072_0003
Una mezcla agitada de enantiómero 2 (1 -bencil 3-etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato) (0,17 g, 0,553 mmol) y Pd-C (0,059 g, 0,055 mmol) en metanol (2 ml) se agitó a temperatura ambiente en H2 durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de tierra diatomácea (Celite®), se lavó con MeOH, el filtrado se concentró para obtener el producto deseado etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxilato (0,077 g, 0,445 mmol, 80 % de rendimiento). LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ = 174,15, RT = 0,413 min.
Ejemplo 1062: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(3-carboxi-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (diastereómero 1)
Figure imgf000073_0001
El Ejemplo 1062 se preparó de 1 -bencil 3-etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato (enantiómero 1, eluido en primer lugar mediante HPLC quiral), de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1033. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ = 870,25, RT = 3,368 min.
Ejemplo 1063: ácido 1-(3-((3'-((4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxílico (diastereómero 1 )
Figure imgf000073_0002
El Ejemplo 1063 se preparó de 1 -bencil 3-etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato (enantiómero 1, eluido en primer lugar mediante HPLC quiral), de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1033. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ = 860,25, RT = 3,318 min.
Ejemplo 1064: ácido 1-(3-((3'-((4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxílico (diastereómero 2 )
Figure imgf000073_0003
El Ejemplo 1064 se preparó de 1 -bencil 3-etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato (enantiómero 2, eluido en segundo lugar mediante HPLC quiral), de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1033. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 45-85 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 9,5 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ = 860,2, RT = 1,34 min.
Ejemplo 1065: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(3-carboxi-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2'-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-doro-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (diastereómero 2)
Figure imgf000074_0001
El Ejemplo 1065 se preparó de 1 -bencil 3-etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato (enantiómero 2, eluido en segundo lugar mediante HPLC quiral), de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1033. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 45-85 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: Waters Xbridge c-18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 2,2 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ = 870,3, RT = 1,327 min.
Ejemplo 1066: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(3-carboxi-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (diastereómero 1)
Figure imgf000074_0002
El Ejemplo 1066 se preparó de 1 -bencil 3-etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato (enantiómero 1, eluido en primer lugar mediante HpLC quiral), de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1033. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 30-70 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 2,9 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 96 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ = 797,3, RT = 1,474 min.
Ejemplo 1067: ácido (2S)-1 -(4-((3'-(3-(3-carboxi-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (diastereómero 1)
Figure imgf000075_0001
El Ejemplo 1067 se preparó de 1 -bencil 3-etil 3-(hidroximetil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato (enantiómero 1, eluido en primer lugar mediante HPLC quiral), de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1033. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: Waters Xbridge C-18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 40-80 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 7,8 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ = 787,2, RT = 1,332 min.
Ejemplo 1068: ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((2S,4R)-4-hidroxi-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000075_0002
El Ejemplo 1068 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ = 860,25, RT = 3,038 min.
Ejemplo 1069: ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((2S,4R)-4-hidroxi-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
El Ejemplo 1069 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. LC/MS (Cond. N-1): [M+Na]+ = 892,25, RT = 3,043 min.
Ejemplo 1070: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000076_0001
El Ejemplo 1070 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 9,9 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 91 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ = 715,3, RT = 1,356 min. La r Mn protónica se adquirió en DMSO deuterado. Rm N-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,02 (d, J=5,9 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,25 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,81 (d, J=8 , 8 Hz, 1H), 5,41 - 5,22 (m, 4H), 4,21 (br. s., 1H), 4,07 - 3,97 (m, 4H), 3,71 (dd, J=11,0. 4,4 Hz, 1H), 3,62 (dd, J=11,2, 6 , 8 Hz, 1H), 3,19 -3,13 (m, 1H), 2,77 (dd, J=9,5, 6,2 Hz, 1H), 2,70 - 2,57 (m, 4H), 2,42 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 3H), 1,95 (m, 3H), 1,93 - 1,86 (m, 3H), 1,58 (br. s., 1H).
Ejemplo 1071: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000076_0002
El Ejemplo 1071 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 6,4 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 98 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ = 739,3, RT = 1,447 min.
Ejemplo 1072: ácido (2S)-1-(5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxi-4-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencM)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000077_0001
El Ejemplo 1072 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna: Phenomenex-LUNA, 30 x 100 mm S10; fase móvil A: 10:90 MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 MeOH: agua con 0,1 % de TFA; gradiente: 10-80 % de B en 20 minutos; flujo: 40 ml/min. Las fracciones que contenían los productos deseados se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener ácido (2S)-1-(5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxi-4-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ = 850,35, Rt = 3,369 min.
Ejemplo 1073: ácido (2R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxi-4-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000077_0002
El Ejemplo 1073 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna: Phenomenex-LUNA, 30 x 100 mm S10; fase móvil A: 10:90 MeOH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 MeOH: agua con 0,1 % de TFA; gradiente: 10-80 % de B en 20 minutos; flujo: 40 ml/min. Las fracciones que contenían los productos deseados se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener ácido (2R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxi-4-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ = 840,35, RT = 3,4 min.
Ejemplo 1074: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(3-carboxi-4-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000077_0003
El Ejemplo 1074 se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 1033. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 45-85 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 5,0 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 98 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ = 836,2, RT = 1,336 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,10 - 9,02 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,50 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,28 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6 , 68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,31 - 5,20 (m, 2H), 4,37 -4,32 (m, 1H), 4,05 (d, J=5,9 Hz, 2H), 3,83 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,68 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,17 - 3,09 (m, 1H), 2,97 - 2,85 (m, 2H), 2,73 - 2,65 (m, 2H), 2,63 - 2,58 (m, 2H), 2,52 - 2,45 (m, 2H), 2,33 (br. s., 1H), 2,06 - 1,99 (m, 3H), 1,95 - 1,90 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,71 (br. s., 1H), 1,50 (br. s., 3H), 1,35 (br. s., 1H).
Ejemplo 1075: ácido 1-(3-((3'-((4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000078_0001
El Ejemplo 1075 se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 1033. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-45 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 6,3 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ = 826,2, RT = 1,351 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,10 - 9,05 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 7,08 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6 , 68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,36 - 5,25 (m, 2H), 4,34 (br. s., 1H), 4,10 -4,01 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,62 (br. s., 1H), 3,53 (br. s., 1H), 2,92 -2,87 (m, 1H), 2,73 -2,66 (m, 2H), 2,61 (d, J=8,4 Hz, 2H), 2,50 -2,44 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,94 -1,91 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 1076: ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-2-metil-3'-(3-(4-(metilcarbamoil)piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
El Ejemplo 1076 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 11,5 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 98 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ = 804,2, RT = 1,423 min.
Ejemplo 1077: ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2'-cloro-2-metil-3'-(3-(4-(metilcarbamoil)piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000079_0001
El Ejemplo 1077 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 4,4 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ = 814,2, RT = 1,469 min.
Ejemplo 1078: ácido (S)-1-(4-((3'-(3-(4-acetamidopiperidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
El Ejemplo 1078 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 8,7 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 96 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ = 814,2, RT = 1,488 min.
Ejemplo 1079: ácido (R)-2-((4-((3'-(3-(4-acetamidopiperidin-1 -il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000080_0001
El Ejemplo 1079 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 8,3 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 97 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ = 804,2, RT = 1,448 min. La r Mn protónica se adquirió en DMSO deuterado. Rm N-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,06 - 8,99 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,75 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,29 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,15 -7,10 (m, 2H), 6,85 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,39 -5,26 (m, 4H), 4,19 - 4,09 (m, 2H), 3,92 - 3,86 (m, 2H), 3,56 -3,51 (m, 3H), 2,80 (d, J=9,5 Hz, 2H), 2,48 - 2,41 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,00 - 1,92 (m, 4H), 1,80 - 1,75 (m, 3H), 1,70 (d, J=12,1 Hz, 2H), 1,41 - 1,31 (m, 2H), 1,20 (s, 3H).
Ejemplo 1080: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxiazetidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000080_0002
El Ejemplo 1080 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos inyecciones de LC/Ms analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ = 701,2, RT = 1,384 min.
Ejemplo 1081: ácido (S)-1-(4-((3'-(3-((2S,4R)-2-carboxi-4-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000081_0001
El Ejemplo 1081 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1033. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-50 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 2,1 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 97 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 70 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 2,0 minutos a 100% de B; flujo: 0,75 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters CSH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 70 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 2,0 minutos a 100 % de B; flujo: 0,75 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ = 856,23, RT = 1,271 min.
Ejemplo 1082: ácido (R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000081_0002
El Ejemplo 1082 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna: Phenomenex-LUNA, 30 x 100 mm S10; fase móvil A: 10:90 MeoH:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 MeOH: agua con 0,1 % de TFA; gradiente: 10-80 % de B en 20 minutos; flujo: 40 ml/min. Las fracciones que contenían los productos deseados se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener ácido (R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico. LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ = 824,35, r T = 3,188 min.
Ejemplo 1083: ácido (R)-1-(3-((3'-((4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000082_0001
El Ejemplo 1083 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1033. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 6,4 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ = 810,2, RT = 1,708 min. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,07 (dd, J=3,9, 2,0 Hz, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 7,09 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6 , 68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,46 - 5,39 (m, 2H), 5,35 - 5,28 (m, 2H), 4,06 (d, J=6 , 6 Hz, 2H), 3,99 - 3,93 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,60 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,52 (d, J=11,4 Hz, 1H), 2,93 (t, J=7,5 Hz, 1H), 2,79 (d, J=8 , 8 Hz, 1H), 2,70 - 2,57 (m, 5H), 2,05 (s, 3H), 2,00 - 1,92 (m, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 1084: ácido (S)-1-(4-((3'-(3-((R)-3-carboxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000082_0002
El Ejemplo 1084 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1033. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 1,5 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usaron dos LCMS para determinar la pureza. Inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 ACN:H2O con 10 mM de NH4OAc; fase móvil B: 95:5 ACN:H2O con 10 mM de NH4OAc; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min a 100% de B; flujo: 1 ml/min. Inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 MeOH:H2O con 10 mM de NH4OAc; fase móvil B: 95:5 MeOH:H2O con 10 mM de NH4OAc; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 100% de B; flujo: 0,5 ml/min. LC/MS (Cond. Inyección 1, condiciones):
[M+H]+ = 820,2, RT = 1,739 min.
Ejemplo 1085: ácido (S)-1-(4-((3'-(3-((2S,4R)-2-carbamoil-4-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000083_0001
El Ejemplo 1085 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 10-100 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 5,5 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ = 802,2, RT = 1,918 min.
Ejemplo 1086: ácido (R)-2-((4-((3'-(3-((2S,4R)-2-carbamoil-4-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000083_0002
El Ejemplo 1086 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 5,7 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ = 792,2, RT = 1,875 min. La r Mn protónica se adquirió en DMSO deuterado. Rm N-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,03 (dd, J=9,5, 1,8 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,16 - 7,09 (m, 2H), 6,98 (br. s., 1H), 6,85 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,39 -5,24 (m, 4H), 4,22 -4,12 (m, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,62 -3,52 (m, 2H), 3,06 (t, J=8,1 Hz, 1H), 2,78 (d, J=11,7 Hz, 1H), 2,61 -2,54 (m, 1H), 2,28 - 2,22 (m, 1H), 2,10 - 2,04 (m, 3H), 1,93 - 1,87 (m, 4H), 1,85 - 1,76 (m, 1H), 1,24 (s, 3H).
Intermediario: (E)-5-((4-cloro-5-((3'-((4-clorobut-2-en-1-il)oxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000084_0001
A una solución de 5-((4-doro-2-formil-5-((3'-hidroxi-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,1 g, 0,206 mmol) en acetona ( 6 ml) se agregaron (E)-1,4-diclorobut-2-eno (0,130 ml, 1,237 mmol) y K2CO3 (0,034 g, 0,247 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 16 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, la fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, agua, NaCl saturado, se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (0-100 % EtOAc/hexano) para obtener (E)-5-((4-cloro-5-((3'-((4-clorobut-2-en-1-il)oxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,03 g, 0,052 mmol, 25,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LC/m S (Cond. N-1): [M+H]+ 573,25, RT = 4,56 min. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 10,31 (s, 1H), 9,01 - 8 , 88 (m, 2H), 8,12 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,46 (t, J=4,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J=4,3 Hz, 2H), 6,99 -6,81 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 6,11 -6,00 (m, 2H), 5,27 (d, J=3,8 Hz, 4H), 4,62 (d, J=3,0 Hz, 2H), 4,21 - 4,02 (m, 2H), 2,36 - 2,22 (m, 3H).
Intermediario: (R,E)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-((4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)but-2-en-1-il)oxi)-2-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000084_0002
Una mezcla agitada de (E)-5-((4-cloro-5-((3'-((4-clorobut-2-en-1-il)oxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,03 g, 0,052 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol (5,47 mg, 0,063 mmol) y K2CO3 (8 , 68 mg, 0,063 mmol), Nal (7,84 mg, 0,052 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 76 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se agregaron EtOAc y agua, luego la fase orgánica se lavó con agua, NaCl saturado, se secó (Na2SO4) para obtener (R,E)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-((4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2-en-1-il)oxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,033 g, 0,053 mmol, 101 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 10,33 - 10,27 (m, 1H), 8,96 - 8,87 (m, 2H), 8,10 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,95 - 7,89 (m, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,28 (d, J=4,3 Hz, 2H), 6,94 - 6 , 88 (m, 2H), 6,87 - 6,82 (m, 1H), 6,69 -6,65 (m, 1H), 5,95 (d, J=3,5 Hz, 2H), 5,28 - 5,13 (m, 4H), 4,58 (d, J=3,8 Hz, 2H), 4,38 (ddt, J=7,1, 4,8, 2,3 Hz, 1H), 3,25 (d, J=5,0 Hz, 2H), 3,02 -2,94 (m, 1H), 2,79 (d, J=10,3 Hz, 1H), 2,64 (dd, J=10,4, 5,1 Hz, 1H), 2,50 -2,38 (m, 1H), 2,31 -2,26 (m, 3H), 2,24 -2,12 (m, 1H), 1,84 - 1,75 (m, 1H). LC/MS (Cond. N-1): [M+H]+ = 626,25, RT = 3,719 min.
Ejemplo 1087: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(((E)-4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2-en-1-il)oxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000084_0003
El Ejemplo 1087 se preparó de acuerdo con las condiciones de aminación reductora descritas para el Ejemplo 1003. Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 40 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 13,0 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 92%. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 737,31, RT = 1,498 min.
Los siguientes métodos de LC-MS se usaron para el Ejemplo 1088 hasta el Ejemplo 1119.
Condición N-1:
Columna = Phenomenex, 2,0 X 50 mm, 3 m
% de inicio de B = 0; % final de B = 100
Tiempo de gradiente = 4 min; tiempo de detención = 5 min
Velocidad de flujo = 0,8 ml/min; longitud de onda = 220 nm
Solvente A = 0,1 % de TFA en 10 % de metanol/90 % de agua
Solvente B = 0,1 % de TFA en 90 % de metanol/10 % de agua
Temperatura del horno = 40 °C
Inyección 1, condiciones:
Columna: Waters Acquity UPLC BEH C182,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm;
Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio;
Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio;
Temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 min;
Flujo: 1,0 ml/min;
Detección: UV a 220 nm.
Ejemplo 1088: ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((3R,4R)-4-(4-clorofenil)-3,4-dihidroxi-3-metilpiperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000085_0001
El Ejemplo 1088 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1003. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 913,1, RT = 2,3 min.
Ejemplo 1089: (5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((3R,4R)-4-(4-clorofenil)-3,4-dihidroxi-3-metilpiperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)-D-serina
Figure imgf000085_0002
El Ejemplo 1089 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1003. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 889,1, RT = 1,944 min.
Ejemplo 1090: ácido (S)-1-(5-cloro-4-((3'-(3-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenM]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000086_0001
El Ejemplo 1090 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1003. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 792,1, RT = 1,78 min.
Ejemplo 1091: metil 1-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-N)metoxi)-4-((3'-(3-(4-hidroxi-4-(metoxicarbonN)pipendin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxilato
Figure imgf000086_0002
El Ejemplo 1091 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1003. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 841,2, RT = 1,92 min.
Ejemplo 1092: (5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4'-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-D-serina
Figure imgf000086_0003
El Ejemplo 1092 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1003. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 792,2, RT = 1,395 min.
Ejemplo 1093: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4'-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)butoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000087_0001
El Ejemplo 1093 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1003. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 753,2, RT = 1,45 min.
Ejemplo 1094: ácido (R)-1-(3-((3'-((5-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-(((2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-clorofenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico
Figure imgf000087_0002
El Ejemplo 1094 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1057. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 805,2, RT = 1,4 min.
Ejemplo 1095: (5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-(4-(etoxicarbonil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)-L-serina
Figure imgf000087_0003
El Ejemplo 1095 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1003. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 822,1, RT = 1,495 min.
Ejemplo 1097: ácido (S)-1-(4-((3'-(3-(4-carboxi-4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000088_0001
El Ejemplo 1097 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1057. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 817,4, RT = 1,38 min.
Ejemplo 1098: ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-(4-(etoxicarbonil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000088_0002
El Ejemplo 1098 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1003. LC/MS (Cond. N-1):
[M+H]+ 835,4, RT = 3,046 min. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 835,2, RT = 1,52 min. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 9,00 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,44 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,50 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,05 (m, 3H), 6,90 (dd, J=7,5, 1,3 Hz, 1H), 5,35 (d, J=13,1 Hz, 4H), 4,33 - 4,19 (m, 6 H), 4,03 (d, J=12,3 Hz, 1H), 3,83 (d, J=12,3 Hz, 1H), 3,64 (d, J=12,3 Hz, 2H), 3,51 -3,41 (m, 2H), 3,39 - 3,34 (m, 1H), 2,41 -2,21 (m, 4H), 2,17 -2,09 (m, 3H), 2,02 (d, J=14,6 Hz, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,32 - 1,22 (m, 3H).
Ejemplo 1099: ácido (R)-1-(3-((3'-((4-(((2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico
Figure imgf000088_0003
El Ejemplo 1099 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1057. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 807,3, RT = 1,24 min.
Ejemplo 1100: ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-(4-(etoxicarbonil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1' bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000089_0001
El Ejemplo 1100 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1003. LC/MS (Cond. N-1):
[M+H]+ 845,4, RT = 3,286 min.
Ejemplo 1101: ácido (2S)-1-(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-(3-(etoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000089_0002
El Ejemplo 1101 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1003. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 845,2, RT = 1,596 min.
Ejemplo 1102: etil 1-(3-((2-cloro-3-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(etoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxilato
Figure imgf000089_0003
El Ejemplo 1102 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1003. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 889,2, RT = 1,967 min.
Ejemplo 1103: ácido (2R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-(3-(etoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000090_0001
El Ejemplo 1103 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1003. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 835,0. RT = 1,67 min.
Ejemplo 1104: etil 1-(3-((2-cloro-3-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(etoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)fenoxi)metil)-2'-metM-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirroMdin-3-carboxilato
Figure imgf000090_0002
El Ejemplo 1104 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1003. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 889,0. RT = 2,27 min.
Ejemplo 1105: ácido (S)-1-(4-((3'-(3-(4-acetamidopiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000090_0003
El Ejemplo 1105 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1003. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 794,1, RT = 1,56 min.
Ejemplo 1106: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(3-carboxi-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000091_0001
El Ejemplo 1106 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1057. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 817,0. RT = 1,36 min.
Ejemplo 1107: ácido (2S)-1-(2-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-carboxi-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-clorobencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000091_0002
El Ejemplo 1107 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1057. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 835,0. RT = 1,2 min.
Ejemplo 1108: ácido 1-(3-((3'-((4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000091_0003
El Ejemplo 1108 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1057. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 807,0. RT = 1,3 min.
Ejemplo 1109: ácido 1-(3-((3'-((5-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-clorofenoxi)metil)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000092_0001
El Ejemplo 1109 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1057. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 825,0. RT = 1,24 min.
Ejemplo 1110: ácido (S)-1 -(4-((3'-(3-(4-carboxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000092_0002
El Ejemplo 1110 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1057. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 811,3, RT = 1,35 min.
Ejemplo 1111: ácido (S)-1-(2-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(3-(4-carboxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-clorobencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000092_0003
El Ejemplo 1111 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1057. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 829,2, RT = 1,26 min.
Ejemplo 1112: ácido (R)-1-(3-((3'-((4-(((2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-(hidroximetil)piperidin-4-carboxílico
Figure imgf000093_0001
El Ejemplo 1112 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1057. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 801,3, RT = 1,3 min.
Ejemplo 1113: ácido (R)-1-(3-((3'-((5-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-(((2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-clorofenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-(hidroximetM)piperidin-4-carboxílico
Figure imgf000093_0002
El Ejemplo 1113 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1057. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 819,2, RT = 1,2 min.
Ejemplo 1114: ácido (S)-1-(2-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(3-(4-carboxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-clorobencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000093_0003
El Ejemplo 1114 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1057. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 849,3, RT = 1,2 min.
Ejemplo 1115: ácido (R)-1-(3-((3'-((4-(((2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-(hidroximetil)piperidin-4-carboxílico
Figure imgf000094_0001
El Ejemplo 1115 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1057. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 821,1, RT = 1,28 min.
Ejemplo 1116: ácido (R)-1-(3-((3'-((5-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-(((2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-clorofenoxi)metil)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-(hidroximetil)piperidin-4-carboxílico
Figure imgf000094_0002
El Ejemplo 1116 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1057. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 839,1, RT = 1,17 min.
Ejemplo 1117: etil 1-(3-((2-cloro-3-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxilato
Figure imgf000094_0003
El Ejemplo 1117 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1003. LC/MS (Cond. N-1): m/z 821,2, RT = 3,0 min.
Ejemplo 1118: ácido 1-(3-((2-cloro-3-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000095_0001
El Ejemplo 1118 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1057. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 793,0. RT = 1,37 min.
Ejemplo 1119: ácido (R)-2-((4-((3'-(3-(4-acetamidopiperidin-1 -il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000095_0002
El Ejemplo 1119 se preparó de manera similar al Ejemplo 1105. LC/MS (Inyección 1, condiciones): [M+H]+ 784,1, RT = 1,50 min.
Intermediario: 1-bromo-2-cloro-3-(3-cloropropoxi)benceno
Figure imgf000095_0003
Una solución agitada de 3-bromo-2-clorofenol (3,730 g, 17,98 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (2,123 ml, 21,58 mmol) en DMF seca (36,0 ml) se trató con carbonato de potasio anhidro (2,98 g, 21,58 mmol), y la suspensión se agitó con calentamiento (baño de aceite a 40 °C) durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con éter y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, lo que produjo el producto (4,71 g, 16,59 mmol, 92% de rendimiento) como un aceite móvil transparente. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 : 7,25 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,09 (t, J=8,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J=8,3, 1,3 Hz, 1H), 4,19 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,82 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,30 (quin, J=6,0 Hz, 2H). (El material contenía aproximadamente 10 % del subproducto de bromopropoxi)
Intermediario: (2-cloro-3-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metanol
Figure imgf000095_0004
Una mezcla de 1-bromo-2-cloro-3-(3-cloropropoxi)benceno (4,71 g, 16,59 mmol) y (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (4,20 g, 16,92 mmol) en tetrahidrofurano (75 ml) y fosfato de potasio tribásico acuoso 0,5 M (83 ml, 41,5 mmol) se agitó con nitrógeno, que se esparció durante 15 min, luego se trató con precatalizador XPhos de segunda generación (0,290 g, 0,369 mmol). La mezcla se roció durante 10 min, luego se agitó en nitrógeno durante 16 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener un aceite verde. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Biotage (Premium de 220 g de SiO2, 10-60% (20 volúmenes de columna (CV)) de acetato de etilo en hexanos). Las fracciones del producto se agruparon y se concentraron a presión reducida, lo que produjo el producto (5,29 g, 16,27 mmol, 98 % de rendimiento) como un aceite viscoso verde pálido que se cristalizó en reposo. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 8 : 7,44 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 2H), 7,11 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,79 (d, J=5,1 Hz, 2H), 4,25 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,84 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,33 (quin, J=6,0 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H). (El producto contenía un poco de subproducto de bromopropoxi).
Intermediario: (R)-1 -(3-((2-cloro-3'-(hidroximetil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000096_0001
Una solución de (2'-cloro-3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metanol (0,061 g, 0,188 mmol) y (R)-pirrolidin-3-ol (0,028 g, 0,321 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2,0 ml) se trató con carbonato de potasio (0,031 g, 0,225 mmol) y yoduro de sodio (0,028 g, 0,188 mmol), y luego la mezcla se calentó (baño de aceite a 70 °C) durante 16 horas. La reacción se enfrió, se filtró (filtro de punta de jeringa de 0,45 pm), y el material crudo se purificó mediante LCMS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50% de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga, lo que produjo el producto (0,0664 g, 0,177 mmol, 94 % de rendimiento). La pureza calculada fue de 100 % (Condición ACN-Aa , e S+) M+H = 376,0. 1,27 minutos, masa exacta calculada = 375,15. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,41 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,35 -7,28 (m, 1H), 7,22 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,17 (d, J=6,4 Hz, 1H), 4,14 -4,08 (m, 2H), 2,70 (d, J=6,1 Hz, 1H), 2,62 -2,52 (m, 3H), 2,43 (d, J=6,7 Hz, 1H), 2,33 (dd, J=9,5, 3,1 Hz, 1H), 2,01 -1,94 (m, 1H), 1,93 - 1,87 (m, 7H), 1,58 - 1,48 (m, 1H). Condición ACN-AA: Columna Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Estas condiciones también se usaron para el Ejemplo 1120 y el Ejemplo 1121.
Intermediario: 1-bromo-2-(3-cloropropoxi)benceno
Figure imgf000096_0002
Una solución de 2-bromofenol (0,303 g, 1,751 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (15 ml) se trató con carbonato de potasio (0,359 g, 2,60 mmol) y luego con 1-bromo-3-cloropropano (0,190 ml, 1,912 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera, luego se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Biotage (RediSep de 12 g de SiO2, 0 % (3 CV), 0-60 % (30 CV), 25 % (2 CV) de acetato de etilo en hexanos). Las fracciones del producto se agruparon y se concentraron a presión reducida, lo que produjo el producto (0,420 g, 1,683 mmol, 96 % de rendimiento) como un aceite transparente. RMN-1H (400 MHz, Cd CI3) 8 : 7,55 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 6,85 (td, J=7,6, 1,4 Hz, 1H), 4,19 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,84 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,33 -2,26 (m, 2H). (El material contenía el subproducto de bromopropoxi, y se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa).
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((2'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000097_0001
Una solución de 1-bromo-2-(3-cloropropoxi)benceno (0,200 g, 0,802 mmol) y 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,297 g, 0,573 mmol) en THF (8,18 ml) se trató con solución acuosa de fosfato de potasio tribásico 0,5 M (2,86 ml, 1,431 mmol), y la mezcla se roció con nitrógeno durante 15 minutos. La mezcla luego se trató con precatalizador Xphos de segunda generación (0,023 g, 0,029 mmol) y se roció adicionalmente durante 5 minutos, luego se tapó y se agitó durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, luego con salmuera. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Biotage (RediSep de 12 g de SiO2, 0 % (3 CV), 0-100 % (15 CV), 100 % (2 CV) de acetato de etilo en hexanos). Las fracciones del producto se agruparon y se concentraron a presión reducida, lo que produjo el producto (0,270 g, 0,481 mmol, 84 % de rendimiento). lCm S (ES+) M+Na = 583,2. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 : 10,29 (s, 1H), 8,93 (d, J=2,0 Hz, 2H), 8,11 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,44 (dd, J=7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J=8,2, 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 7,18 (dd, J=7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 1H), 7,01 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,33 - 5,18 (m, 4H), 4,18 - 3,99 (m, 2H), 3,38 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (quin, J=6,0 Hz, 2H).
Intermediario: (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((2'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000097_0002
Una solución de 5-((4-cloro-5-((2'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,270 g, 0,481 mmol) y (R)-pirrolidin-3-ol (0,071 g, 0,818 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (5,0 ml) se trató con carbonato de potasio (0,080 g, 0,577 mmol) y yoduro de sodio (7,21 mg, 0,048 mmol), y la mezcla se calentó (baño de aceite a 70 °C) durante 16 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó sucesivamente con agua (2 x 25 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con dietiléter, luego se secó en bomba de vacío. El material era lo suficientemente puro como para usarse en la siguiente etapa. Una muestra pequeña se purificó mediante Biotage (24 g de SiO2, columna Commodity, 0-30 % (20 CV) de metanol en diclorometano), lo que produjo 36 mg de producto. Producto aislado total (0,180 g, 0,294 mmol, 61,1 % de rendimiento). LCMS (ES+) M+H = 612,0.
Ejemplo 1120: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000098_0001
Una solución de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((2'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,050 g, 0,082 mmol) y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (0,026 g, 0,204 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (1,5 ml) se trató con ácido acético (0,023 ml, 0,408 mmol), se agitó durante 1 hora, luego se trató con cianoborohidruro de sodio (0,013 g, 0,204 mmol). La mezcla se agitó durante 3 días. El material crudo se purificó mediante LCMS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: Waters CSH C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 5-45 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga, lo que produjo el producto (0,0036 g, 4,96 |jmol, 6,08 % de rendimiento). La pureza calculada fue de 100 % (Condición a Cn -AA, e S+) M+H = 725,1, 1,57 minutos, masa exacta calculada = 724,30.
Ejemplo 1121: ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000098_0002
Una solución de (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,102 g, 0,158 mmol) y ácido (R)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico (0,056 g, 0,473 mmol) se trató con ácido acético (0,045 ml, 0,789 mmol), se agitó durante 45 minutos, luego se trató con cianoborohidruro de sodio (0,030 g, 0,473 mmol) y se agitó durante 16 horas. La reacción se filtró (filtro de punta de jeringa de 0,45 jm ) y se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 5-45% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga, lo que produjo el producto (0,0036 g, 4,71 jm , 3,0 % de rendimiento). La pureza calculada mediante análisis de LCMS fue de 98 %. Lc MS (Condición ACN-AA, ES+) M+H = 749,1, 1,44 minutos, masa exacta calculada = 748,24. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 : 9,03 (s, 1H), 9,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,41 -7,35 (m, 1H), 7,29 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6 , 88 (d, J=6 , 6 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,31 (br. s., 2H), 4,42 (br. s., 1H), 4,24 -4,12 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,79 -3,50 (m, 1H), 2,56-2,52 (m, 6 H), 2,17 (d, J=6 , 6 Hz, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,89 (d, J=11,4 Hz, 1H), 1,27 (s, 3H).
Los Ejemplos 1501 a 1528 se prepararon como se describe a continuación.
Condiciones de LC-MS:
Método P-1:
% de inicio de B = 0, % final de B = 100
Tiempo de gradiente = 2 min, velocidad de flujo = 1 ml/min, longitud de onda = 254 nm
Par solvente = acetonitrilo: agua: Acetato de amonio
Solvente A = 5 % de acetonitrilo: 95 % de agua : 10 mM de acetato de amonio
Solvente B = 95 % de acetonitrilo: 5 % de agua: 10 mM de acetato de amonio
Columna: Phenomenex LUNA C18, 30 x 2, 3u, temperatura del horno = 40
Preparación de intermediarios:
Figure imgf000099_0001
Se agregó anhídrido trifluorometansulfónico puro (2,68 ml, 15,91 mmol) a una solución agitada fría (-40 °C) de (7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metanol (3,0 g, 12,24 mmol, preparada como se describe en la referencia: Henning,R., Lattrell,R., Gerhards,H.J., Leven, M. J.Med.Chem. 1987, 30. 814-819.) y piridina (1,287 ml, 15,91 mmol) en DCM (50 ml), y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente (~2 h). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con HCl 1N frío, agua, salmuera y se secó (MgSO4). La evaporación de los solventes produjo (7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metil trifluorometansulfonato como un aceite viscoso amarillo claro (4,7 g). El triflato crudo se disolvió en DMF (10 ml) y se agregó cianuro de sodio (0,150 g, 3,06 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El producto crudo se aisló mediante preparación acuosa y se purificó mediante FCC de gel de sílice (0 -1 0 % de EtOAc en DCM) para obtener 2-(7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)acetonitrilo como un aceite transparente (2,15 g). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,08 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8 , 8 Hz, 1H), 4,45 -4,38 (m, 1H), 4,34 (dd, J=11,5, 2,5 Hz, 1H), 4,18 (dd, J=11,5, 6,0 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=11,5, 5,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J=11,5, 7,3 Hz, 1H).
Una solución de DIBAL-H en THF (4,72 ml, 4,72 mmol) se agregó a una solución agitada fría (-78 °C) de 2-(7-bromo-2.3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)acetonitrilo (1,0 g, 3,94 mmol) en tolueno (12 ml) en nitrógeno, y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h. Luego la mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de tartrato de sodio y potasio ( 6 ml) y se calentó hasta temperatura ambiente y luego se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para obtener 2-(7-bromo-2.3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)acetaldehído (0,4 g, ~40 %).
Una solución agitada de ortoformiato de trimetilo (2 ml, 18,09 mmol), 2-(7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)acetaldehído (1 g, 3,89 mmol) y ácido 4-metilbencensulfónico (0,033 g, 0,194 mmol) en MeOH (10 ml) se calentó a 65 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y se absorbió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado, agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para obtener 7-bromo-2-(2,2-dimetoxietil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (1,1 g, 3,63 mmol, 93% de rendimiento) como un aceite viscoso. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,09 - 7,01 (m, 1H), 7,02 - 6,91 (m, 2H), 6,81 - 6,71 (m, 2H), 4,68 (dd, J=7,2, 4,0 Hz, 1H), 4,37 -4,21 (m, 3H), 3,91 (dd, J=11,4, 7,5 Hz, 2H), 3,40 (d, J=16,6 Hz, 6 H), 2,05 - 1,83 (m, 3H).
Figure imgf000100_0001
Se agregó carbonato de potasio (0,722 g, RT = 3, 5,22 mmol) a una solución agitada de 2-bromo-6-hidroxibenzaldehído (0,875 g, 4,35 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (0,857 ml, 8,71 mmol) en DMF (10 ml) y se calentó a 65 °C durante la noche (dn). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con éter y se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0-10 % EtOAc/hexano) para obtener una mezcla de 2-bromo-6-(3-cloropropoxi)benzaldehído y 2-bromo-6-(3-bromopropoxi)benzaldehído en una relación ~7:3 como un aceite viscoso transparente (~1,1 g).
El DAST puro (0,491 ml, 3,72 mmol) se agregó a una solución agitada fría (-20 °C) de 2-bromo-6-(3-cloropropoxi)benzaldehído (0,43 g, 1,549 mmol) y EtOH (0,063 jl, 1,085 jmol) en DCM an. (5 ml), y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se inactivó con hielo y se neutralizó con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna flash (FCC) de gel de sílice (0-10 % EtOAc-hexanos) para obtener una mezcla de 1 -bromo-3-(3-cloropropoxi)-2-(difluorometil)benceno y 1 -bromo-3-(3-bromopropoxi)-2-(difluorometil)benceno en una relación ~7:3 como un aceite transparente (0,394 g, 1,315 mmol, 85 % de rendimiento), que se disolvió en DMF (3 ml), y se agregaron (R)-pirrolidin-3-ol (0,174 g, 2,0 mmol), carbonato de potasio (0,3 g, 2,2 mmol) y yoduro de sodio (30 mg, 0,2 mmol) y se calentó a 65 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante FCC de gel de sílice (0-20 % MeOH-DCM) para obtener (R)-1-(3-(3-bromo-2-(difluorometil)fenoxi) propil)pirrolidin-3-ol (0,42 g, 91 %) como un aceite transparente.
Una mezcla de (R)-1-(3-(3-bromo-2-(difluorometil)fenoxi)propil)pirrolidin-3-ol (0,074 g, 0,210 mmol) y 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,11 g, 0,212 mmol) en THF (2 ml) y fosfato de potasio tribásico acuoso 0,5 M (1,272 ml, 0,636 mmol) se agitó en N2. que se roció durante 15 min, luego se agregó precatalizador XPhos de segunda generación (5,0 mg, 6,36 jmol), el rociado continuó durante 10 min más. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en N2 durante 16 h y se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante FCC de gel de sílice (0-25 % EtOAc-DCM) para obtener 5-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2'-(difluorometil)-2-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,1 g, 0,164 mmol, 77 % de rendimiento).
Figure imgf000100_0002
Se agregó PdCh(dppf) puro (0,367 g, 0,501 mmol) a una solución agitada de (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (2,488 g, 10,03 mmol), 7-bromo-2-(2,2-dimetoxietil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (3,2 g, 10,03 mmol) y Cs2CO3 (8,17 g, 25,07 mmol) en dioxano (25 ml) y agua (15 ml) rociada con nitrógeno durante 10-15 min, y la mezcla se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El aislado crudo se purificó mediante FCC de gel de sílice (10-50% EtOAc/hexanos) para obtener (3-(3-(2,2-dimetoxietil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilfenil)metanol (3,23 g, 9,38 mmol, 94 % de rendimiento) como un aceite viscoso. LC-MS (Método P-1): tiempo de retención 0,98 min; m/z 327 (M-OH)+. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 57,38 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,24 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=7,6. 1,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, J=8,2. 2,0 Hz, 1H), 4,78 (d, J=4,9 Hz, 2H), 4,72 (dd, J=7,3. 4,0 Hz, 1H), 4,38 - 4,34 (m, 1H), 4,34 - 4,30 (m, 1H), 3,98 (dd, J=11,2. 7,6 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,06 - 2,01 (m, 1H), 1,94 (ddd, J=14,3. 7,3.
4.8 Hz, 1H), 1,70 (t, J=5,4 Hz, 1H).
Se agregó por goteo DIAD puro (0,373 ml, 1,916 mmol) a una solución agitada fría (0 °C) de (3-(3-(2,2-dimetoxietil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilfenil)metanol (0,66 g, 1,916 mmol), 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (0,331 g, 1,916 mmol) y trifenilfosfina (0,503 g, 1,916 mmol) en THF (9 ml). La solución amarilla resultante se calentó hasta temperatura ambiente con agitación durante la noche. El exceso de solvente se evaporó mediante evaporador giratorio, y el residuo se purificó mediante FCC de gel de sílice (0-45 % de acetato de etilo en hexanos) para obtener 5-cloro-4-((3-(3-(2,2-dimetoxietil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (0,68 g, 71 %) como un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 11,47 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 7,43 (dd, J=6,1.
2.9 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28 - 7,26 (m, 2H), 6,94 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6 , 86 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,80 (dd, J=8,2. 2,1 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,73 (dd, J=7,2. 4,0 Hz, 1H), 4,41 - 4,30 (m, 2H), 3,99 (dd, J=11,4. 7,5 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,06 - 1,91 (m, 2H).
Se agregaron carbonato de cesio puro (0,435 g, 1,335 mmol) y yoduro de sodio (0,017 g, 0,111 mmol) a una solución agitada de 5-cloro-4-((3-(3-(2,2-dimetoxietil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (0,555 g, 1,112 mmol) y 5-(clorometil)nicotinonitrilo (0,221 g, 1,446 mmol) en DMF ( 6 ml), y se calentó a 75 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El aislado crudo se purificó mediante FCC de gel de sílice (10-20 % de EtOAc en DCM) para obtener 5-((4-cloro-5-((3-(3-(2,2-dimetoxietil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,715 g, 1,116 mmol, 100% de rendimiento) como un sólido blancuzco. LC-MS (Método P-1): Rt 1,20 min.,(M-OMe)+583,2. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 510,28 (s, 1H), 8,91 (d, J=2,0 Hz, 2H), 8,10 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,41 (dd, J=6,1.3,1 Hz, 1H), 7,30 -7,23 (m, 2H), 6,93 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=8,2. 2,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,71 (dd, J=7,2. 4,0 Hz, 1H), 4,39 -4,30 (m, 2H), 3,98 (dd, J=11,3. 7,6 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,03 (td, J=7,1. 4,0 Hz, 1H), 1,95 (ddd, J=14,3. 7,2. 5,0 Hz, 1H).
Figure imgf000101_0001
Se agregó por goteo DIAD puro (0,583 ml, 3,00 mmol) a una solución agitada fría (0 °C) de (R)-4-((tercbutildimetilsilil)oxi)butan-2-ol (0,613 g, 3,0 mmol), 3-bromo-2-clorofenol (0,622 g, 3,00 mmol) y trifenilfosfina (0,787 g, 3,00 mmol) en THF ( 6 ml). La solución amarilla resultante se calentó hasta temperatura ambiente con agitación durante la noche. El exceso de solvente se evaporó mediante evaporador giratorio y se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice de 40 g, y se eluyó con 0-25 % de acetato de etilo en hexanos para obtener (S)-(3-(3-bromo-2-clorofenoxi)butoxi)(terc-butil)dimetilsilano como un aceite transparente (0,82 g, 69 %).
Se agregó por goteo HF acuoso 1 M a una solución de (S)-(3-(3-bromo-2-clorofenoxi)butoxi)(terc-butil)dimetilsilano (1,14 g, 2,89 mmol) en acetonitrilo (15 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El acetonitrilo se evaporó, y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado, agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para obtener (S)-3-(3-bromo-2-clorofenoxi)butan-1-ol (0,754 g, 2,70 mmol, 93 % de rendimiento) como un aceite transparente. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,25 (dd, J=8,0. 1,5 Hz, 1H), 7,09 (t, J=8,2 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=8,3. 1,0 Hz, 1H), 4,74 -4,63 (m, 1H), 3,96 -3,88 (m, 1H), 3,87 -3,79 (m, 1H), 2,14 -1,92 (m, 3H), 1,39 (d, J=6,0 Hz, 3H).
Se agregó cloruro de metansulfonilo puro (0,107 ml, 1,374 mmol) a una solución agitada fría (-20 °C) de (S)-3-(3-bromo-2-clorofenoxi)butan-1-ol (0,32 g, 1,145 mmol) y TEA (0,191 ml, 1,374 mmol) en THF (5 ml), y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter, se lavó consecutivamente con agua, HCl 1N frío, agua, salmuera y se secó (MgSO4). La evaporación de solventes produjo (S)-3-(3-bromo-2-clorofenoxi)butil trifluorometansulfonato como un aceite transparente (0,42 g, 100%). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,11 (t, J=8,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=8,4. 0,9 Hz, 1H), 4,67 - 4,57 (m, 1H), 4,52 -4,40 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,27 -2,11 (m, 2H), 1,40 (d, J=6,3 Hz, 3H).
A una solución agitada de mesilato crudo (0,42 g) en DMF (3 ml) se agregaron (R)-pirrolidin-3-ol (0,120 g, 1,374 mmol), carbonato de potasio (0,190 g, 1,374 mmol) y yoduro de sodio (0,172 g, 1,145 mmol), y luego se calentó a 65 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para obtener (R)-1-((S)-3-(3-bromo-2-clorofenoxi)butil)pirrolidin-3-ol (0,36 g, 1,033 mmol, 90% de rendimiento) como un aceite viscoso transparente. RMN-1H (400 m Hz , CLOROFORMO-d) 6 7,22 (dd, J=8,0. 1,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J=8,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=8,3. 1,3 Hz, 1H), 4,58 -4,45 (m, 1H), 4,39 -4,30 (m, 1H), 2,89 -2,85 (m, 1H), 2,72 (d, J=9,0 Hz, 1H), 2,63 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,53 (dd, J=10,0. 5,0 Hz, 1H), 2,41 (br. s., 1H), 2,31 (td, J=8 ,8.6,4 Hz, 1H), 2,25 -2,13 (m, 1H), 2,08 - 1,96 (m, 1H), 1,91 -1,80 (m, 1H), 1,79 - 1,69 (m, 1H), 1,37 (d, J=6,0 Hz, 3H).
Una mezcla de (R)-1-((S)-3-(3-bromo-2-clorofenoxi)butil)pirrolidin-3-ol (0,104 g, 0,298 mmol) y 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,103 g, 0,199 mmol) en THF (3 ml) y fosfato de potasio tribásico acuoso 0,5 M (1,191 ml, 0,596 mmol) se agitó en N2, que se roció durante 15 min y luego se agregó precatalizador XPhos de segunda generación (4,7 mg, 5,96 pmol), y el rociado continuó durante 10 min más. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en N2 durante 16 h y se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El aislado crudo se purificó mediante FCC de gel de sílice (0-20% MeOH-DCM) para obtener 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(((S)-4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butan-2-il)oxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,104 g, 0,157 mmol, 79% de rendimiento). LC-MS (Método P-1): Rt 0,89 min, m/z 660,1.
Condiciones de purificación mediante HPLC:
Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga.
Condiciones de LC-MS 1:
Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm.
Condiciones de LC-MS 2:
Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.
Ejemplo 1501 y Ejemplo 1502
Figure imgf000103_0001
Se agregó por goteo TFA puro a una solución bifásica de 5-((4-cloro-5-((3-(3-(2,2-dimetoxietil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (25 mg, 0,041 mmol) en cloroformo y agua, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se volvió a extraer con DCM, los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, agua, salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para obtener el producto de aldehído deseado 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(3-(2-oxoetil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo como un aceite viscoso: RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 6 10,30 (s, 1H), 9,95 - 9,88 (m, 1H), 8,92 (dd, J=6,3. 1,8 Hz, 2H), 8,15 - 8,04 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 7,28 - 7,27 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 1H), 6,87 - 6,77 (m, 2H), 6 , 68 - 6,60 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,84 - 4,76 (m, 1H), 4,38 (dd, J=11,3. 2,3 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=11,4. 7,0 Hz, 1H), 2,97 (ddd, J=17,5. 7,1. 1,8 Hz, 1H), 2,80 (ddd, J=17,5. 5,8. 1,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H).
El intermediario de di-aldehído anterior se disolvió en DMF (1 ml) y se agregaron (S)-3-hidroxipirrolidina clorhidrato (20 mg, 0,163mmol) y acetato de sodio (14 mg, 0,163mmol) y luego triacetoxiborohidruro de sodio (35mg, 0,163 mmol) y una gota de AcOH, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se inactivó con NaHCO3 saturado (2 ml), la capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 ml), se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 5-((4-cloro-5-((3-(3-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 1501): Lc Ms (Condición 2): Rt 2,71 min, m/z 709,6 [M+H]- y 5-((4-cloro-2-formil-5-((3-(3-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 1502): LCMS (Condición 1): Rt 1,822 min, m/z 640,0 [M+H]- como mezclas de diastereómeros.
Ejemplo 1503
Figure imgf000104_0001
(S)-metil piperidin-2-carboxilato, HCl (66 , 6 mg, 0,371 mmol) y TEA (0,052 ml, 0,371 mmol) se agregaron consecutivamente a una solución de 5-((4-cloro-5-((3-(3-(2,2-dimetoxietil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (76 mg, 0,124 mmol) en DMF (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó AcOH (0,021 ml, 0,371 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (24 mg, 0,371 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se inactivó con MeOH (1 ml), se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado, agua, salmuera, se secó (MgSO4), se concentró y se purificó mediante FCC de gel de sílice (10-20% de EtOAc en DCM) para obtener (2S)-metil 1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(3-(2,2-dimetoxietil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxilato (56 mg, 58,0 % de rendimiento) como un aceite viscoso.
Se agregó 50 % de TFA en agua (4 ml) a una solución de (2S)-metil 1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(3-(2,2-dimetoxietil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxilato (56 mg, 0,074 mmol) en CHCh (4 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La capa orgánica se separó, la capa acuosa se volvió a extraer con DCM (2x), y los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para obtener el producto de aldehído deseado como una película transparente (46 mg). A una solución del aldehído en DMF (1 ml) se agregaron (S)-pirrolidin-3-ol, HCl (27,5 mg, 0,222 mmol) y TEA (0,031 ml, 0,222 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h y se agregó AcOH (0,013 ml, 0,222 mmol). Después de 2 h, se agregó cianoborohidruro de sodio (14 mg, 0,222 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con 5 % de TFA en MeOH y se evaporó hasta secarse para obtener (2S)-metil 1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(3-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxilato, que se saponificó (UOH.H2O, THF-MeOH-H2O) para obtener ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(3-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico como una mezcla de diastereómeros. LC-MS (Condición 2): Rt 2,44 min 753,2 (MH+).
Ejemplo 1504
Figure imgf000105_0001
Se agregó AcOH (10 |jl, 0,162 mmol) a una mezcla agitada de (2S)-bencil 1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3-(3-(2-oxoetil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxilato (25 mg, 0,032 mmol) y (R)-pirrolidin-3-ol (9 mg, 0,097 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (6,10 mg, 0,097 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con 5 % de TFA en MeOH y se evaporó hasta secarse para obtener (2S)-bencil 1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(3-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxilato, que se saponificó (UOH.H2O, THF-MeOH-H2O) para obtener ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(3-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico como una mezcla de diastereómeros. LC-m S (Condición 2 ): Rt 2,46 min 753,3 (MH+).
Ejemplo 1505 y Ejemplo 1506
Figure imgf000105_0002
Una mezcla de (2S)-metil 1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(3-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxilato (69 mg, 0,090 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (38 mg, 0,899 mmol) en THF (1 ml), MeOH (1 ml) y agua (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se neutralizó con TFA y se evaporó hasta secarse. La mezcla diastereomérica cruda se purificó y se resolvió mediante HPLC preparativa quiral para obtener diastereómero-1/eluido-1: LCMS (Condición 1): Rt 1,310 min, m/z 753,29 [M+H]+. y diastereómero-2/eluido-2: LCMS (Condición 1): Rt 1,408 min, m/z 753,30 [M+H]+.
Ejemplo 1507
Figure imgf000106_0001
Se agregaron carbonato de cesio (0,307 g, 0,942 mmol) y yoduro de sodio (7,84 mg, 0,052 mmol) a una solución agitada de 5-cloro-4-((3-(3-(2,2-dimetoxietil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (0,131 g, 0,262 mmol) y 3-(clorometil)-5-(metilsulfonil)piridina, HCl (0,114 g, 0,471 mmol) en DMF (4 ml), y se calentó a 75 °C durante 3 h. La reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se concentró y se purificó mediante FCC de gel de sílice (30-40 % de EtOAc en DCM) para obtener 5-cloro-4-((3-(3-(2,2-dimetoxietil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído (0,167 g, 96 %) como un sólido beige. LC-MS (Condición P-1 ): m/z 636 (M-OMe)+.
Se agregaron (S)-metil piperidin-2-carboxilato puro, HCl (0,076 g, 0,425 mmol) y TEA (0,059 ml, 0,425 mmol) consecutivamente a una solución de 5-cloro-4-((3-(3-(2,2-dimetoxietil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído (0,167 g, 0,250 mmol) en DMF (2 ml). Después de ~1 h, se agregó AcOH (0,036 ml, 0,625 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 h, y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (0,039 g, 0,625 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se inactivó con MeOH (1 ml), se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado, agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El aislado crudo se purificó mediante FCC de gel de sílice (5-10 % de MeOH en DCM) para obtener (2S)-metil 1-(5-cloro-4-((3-(3-(2,2-dimetoxietil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxilato (0,166 g, 0,209 mmol, 84 % de rendimiento) como un aceite viscoso. Lc -MS (Condición P-1 ): Rt 2,168 min, m/z 795,25 [M+H]+. El acetal anterior (0,166 g) se disolvió en DCM (12 ml) y se agitó con TFA acuoso al 50 % ( 6 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La capa de DCM se separó, y la capa acuosa se volvió a extraer (2x), y los extractos de DCM combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, agua, salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para obtener (2S)-metil 1-(5-cloro-4-((2-metil-3-(3-(2-oxoetil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxilato (0,145 g, 0,194 mmol, 77 % de rendimiento) como un aceite viscoso transparente. LC-MS (Condición P-1): Rt 1,89 min, m/z 749,2[M+H]+.
Se agregó TEA (0,027 ml, 0,192mmol) a una solución de (2S)-metil 1-(5-cloro-4-((2-metil-3-(3-(2-oxoetil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxilato (48 mg, 0,064 mmol) y (R)-pirrolidin-3-ol, HCl (24 mg, 0,192 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se agregaron ácido acético (0,011 ml, 0,192 mmol) y cianoborohidruro de sodio (12,08 mg, 0,192 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó con NaHCO3 saturado, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró y se purificó mediante FCC de gel de sílice (0-10 % de MeOH en DCM) para obtener (2S)-metil 1-(5-cloro-4-((3-(3-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2 carboxilato como un aceite viscoso, LC-MS (Condición P-1): Rt 1,924 min, m/z 820,25 [M+H]+, que se saponificó (LÍOH.H2O, THF-MeOH-H2O, rt-16 h) y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido (2S)-1-(5-cloro-4-((3-(3-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico como una mezcla de diastereómeros. LCMS (Condición 1): Rt 1,471 min, m/z 806,1 [M+H]+.
Ejemplo 1508
Figure imgf000107_0001
Se agregó TEA pura (0,023 ml, 0,166 mmol) a una solución de (2S)-metil 1-(5-cloro-4-((2-metil-3-(3-(2-oxoetil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxilato (41,4 mg, 0,055 mmol) y etil 2-(3-hidroxipirrolidin-3-il)acetato, TFA (48 mg, 0,166 mmol) en d Mf (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se agregaron ácido acético (9,49 |jl, 0,166 mmol) y cianoborohidruro de sodio (10,42 mg, 0,166 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se neutralizó con NaHCO3 saturado, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4), se concentró y se purificó mediante FCC de gel de sílice (5-10 % de MeOH en DCM) para obtener (2S)-metil 1-(5-cloro-4-((3-(3-(2-(3-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxilato como un aceite viscoso que se saponificó (UOH.H2O, THF-MeOH-H2O, rt-16 h) y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido (2S)-1-(4-((3-(3-(2-(3-(carboximetil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-5-cloro-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico como una mezcla de diastereómeros. LCMS (Condición 1): Rt 1,265 min, m/z 864,1 [M+H]+.
Ejemplo 1509
Figure imgf000107_0002
Una mezcla agitada de 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,163 g, 0,274 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol (0,029 g, 0,328 mmol) y K2CO3 (0,045 g, 0,328 mmol), yoduro de sodio (0,041 g, 0,274 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 75 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante FCC de gel de sílice (0-20% MeOH-DCM) para obtener (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,12 g, 63 %) como un sólido espumoso beige. LCMS (Condición 2): Rt 2,123 min, m/z 646,2 [M+H]+.
Ejemplo 1510
Figure imgf000108_0001
Se agregó ácido acético puro (0,014 ml, 0,250 mmol) a una solución agitada de (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1,-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metM)nicotinonitrilo (32,3 mg, 0,050 mmol) y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (22,58 mg, 0,175 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 h, y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (10,99 mg, 0,175 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 5 % de TFA en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico. LCMS (Condición 1): Rt 1,425 min, m/z 759,2 [M+H]+.
Ejemplo 1511
Figure imgf000108_0002
Se agregó ácido acético puro (0,017 ml, 0,292 mmol) a una solución agitada de (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (37,7 mg, 0,058 mmol) y ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico (24,31 mg, 0,204 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (10,99 mg, 0,175 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 5 % de TFA en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido (S)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico. LCMS (Condición 1): Rt 1,391 min, m/z 749,2 [M+H]+.
Ejemplo 1512
Figure imgf000109_0001
Se agregó ácido acético puro (0,018 ml, 0,310 mmol) a una solución agitada de (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1,-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metM)nicotinonitrilo (40,1 mg, 0,062 mmol) y D-serina (22,8 mg, 0,217 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (11 mg, 0,175 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 5 % de TFA en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico. LCMS (Condición 1): Rt 1,369 min, m/z 735,1 [M+H]+.
Ejemplo 1513
Figure imgf000109_0002
Se agregó ácido acético puro (0,015 ml, 0,261 mmol) a una solución agitada de (R)-5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído (36,5 mg, 0,052 mmol) y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (23,6 mg, 0,183 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (11,5 mg, 0,183 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 5 % de TFA en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico. LCMS (Condición 1): Rt 1,428 min, m/z 811,9 [M+H]+.
Ejemplo 1514 y Ejemplo 1515
Figure imgf000110_0001
Se agregó ácido acético puro (0,024 ml, 0,415 mmol) a una solución agitada de (R)-5-((4-cloro-5-((2-(difluorometN)-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (55 mg, 0,083 mmol) y ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico (29,7 mg, 0,249 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (10,99 mg, 0,175 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 5 % de TFA en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-N)metoxi)-4-((2-(difluorometil)-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (Ejemplo 1514). LCMS (Condición 1): Rt 1,391 min, m/z 765,1 [M+H]+ y (R)-5-((4-cloro-5-((2'-(difluorometil)-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 1515). LCMS (Condición 1): Rt 1,689 min, m/z 664,1 [M+H]+.
Ejemplo 1516
Figure imgf000110_0002
Se agregó ácido acético puro (0,021 ml, 0,359 mmol) a una solución agitada de etil 2-(1-(3-((3-((2-cloro-4-formN-5-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-hidroxipirrolidin-3-il)acetato (55 mg, 0,072 mmol) y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (32,5 mg, 0,252 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 h, y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (16 mg, 0,252 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto de aminación reductora crudo se aisló mediante preparación acuosa y se saponificó (LOH.H2O, THF-MeOH-H2O) y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(3-(carboximetil)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico como una mezcla de distereómeros. LCMS (Condición 1): Rt 1,455 min, m/z 850,0 [M+H]+.
Ejemplo 1517
Figure imgf000111_0001
Se agregó ácido acético puro (0,014 ml, 0,253 mmol) a una solución agitada de etil 2-(1-(3-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-hidroxipirrolidin-3-il)acetato (45 mg, 0,063 mmol) y ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico (15,05 mg, 0,126 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 h, y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (11,91 mg, 0,190 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto de aminación reductora crudo se aisló mediante preparación acuosa y se saponificó (LOH.H2O, THF-MeOH-H2O) y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido (2S)-2-((4-((3'-(3-(3-(carboximetil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico como una mezcla de diastereómeros. LCMS (Condición 1): Rt 1,437 min, m/z 787,1 [M+H]+.
Ejemplo 1518
Figure imgf000111_0002
Se agregó ácido acético puro (0,021 ml, 0,375 mmol) a una solución agitada de etil 2-(1-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-hidroxipirrolidin-3-il)acetato (55 mg, 0,075 mmol) y ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico (26,8 mg, 0,225 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (10,99 mg, 0,175 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH y luego se evaporó hasta secarse para obtener el producto de aminación reductora deseado, que se saponificó (UOH.H2O, THF-MeOH-H2O, rt-16 h). La mezcla de reacción se acidificó con 10 % de AcOH en MeOH y se evaporó hasta secarse y luego se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido (2S)-2-((2-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-(carboximetil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-clorobencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico. LCMS (Condición 1): Rt 1,287 min, m/z 825,0 [M+H]+.
Ejemplo 1519
Figure imgf000112_0001
Se agregó ácido acético puro (0,017 ml, 0,302 mmol) a una solución agitada de etil 2-(1-(3-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-hidroxipirrolidin-3-il)acetato (43 mg, 0,060 mmol) y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (27,3 mg, 0,211 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 h, y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (13,28 mg, 0 ,211 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se inactivó con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para obtener ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico como una mezcla de diastereómeros que se saponificó (LOH.H2O, THF-MeOH-H2O, 23 °C) y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(3-(carboximetil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenM]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico como una mezcla de diastereómeros. LCMS (Condición 1): Rt 1,134 min, m/z 815,2 [M+H]+.
Ejemplo 1520
Figure imgf000112_0002
Se agregó ácido acético puro (0,025 ml, 0,428 mmol) a una solución agitada de (R)-5-((4-cloro-5-((2'-fluoro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (54 mg, 0,086 mmol) y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (33,2 mg, 0,257 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 h, y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (16,2 mg, 0,257 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 5 % de TFA en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2'-fluoro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico. LCMS (Condición 1): Rt 1,360 min, m/z 743,1 [M+H]+.
Ejemplo 1521
Figure imgf000113_0001
Se agregó ácido acético puro (0,018 ml, 0,318 mmol) a una solución agitada de 5-((4-cloro-5-((2'-doro-3'-(((S)-4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butan-2-il)oxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (42 mg, 0,064 mmol) y ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico (22,72 mg, 0,191 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (10,99 mg, 0,175 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 5 % de TFA en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido (S)-2-((5-cloro-4-((2'-doro-3'-(((S)-4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)butan-2-il)oxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico. LCMS (Condición 1): Rt 1,570 min, m/z 763 , 2 [M+H]+.
Ejemplo 1522
Figure imgf000113_0002
Se agregó ácido acético puro (0,014 ml, 0,252 mmol) a una solución agitada de 5-((4-doro-5-((2'-doro-3'-(((S)-4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butan-2-il)oxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (33,3 mg, 0,050 mmol) y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (19,53 mg, 0,151 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 h, y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (9,50 mg, 0,151 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 5 % de TFA en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(((S)-4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butan-2-il)oxi)-2-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico. LCMS (Condición 1): Rt 1,584 min, m/z 773,0 [M+H]+.
Ejemplo 1523
Figure imgf000114_0001
Se agregó ácido acético puro (0,018 ml, 0,319 mmol) a una solución agitada de 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(((R)-4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butan-2-il)oxi)-2-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (42,1 mg, 0,064 mmol) y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (24,69 mg, 0,191 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 h, y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (12,02 mg, 0,191 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 5 % de TFA en MeOH y luego se sometió a purificación. LCMS (Condición 1): Rt 1,575 min, m/z 773,1 [M+H]+.
Ejemplo 1524
Figure imgf000114_0002
Se agregó ácido acético puro (0,018 ml, 0,322 mmol) a una solución agitada de 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(((R)-4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butan-2-il)oxi)-2-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (42,5 mg, 0,064 mmol) y ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico (22,99 mg, 0,193 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (10,99 mg, 0,175 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 5 % de TFA en MeOH y luego se sometió a purificación. LCMS (Condición 1): Rt 1,547 min, m/z 763,1 [M+H]+.
Ejemplo 1525
Figure imgf000114_0003
Se agregó ácido acético puro (0,023 ml, 0,401 mmol) a una solución agitada de 5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(((R)-4-((R)-3- hidroxipirrolidin-1-il)butan-2-il)oxi)-2,2’-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (51,3 mg, 0,080 mmol) y ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico (28,6 mg, 0,240 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (11 mg, 0,175 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 5 % de TFA en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(((R)-4- ((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butan-2-il)oxi)-2,2’-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico. LCMS (Condición 1): Rt 1,661 min, m/z 743,2 [M+H]+.
Ejemplo 1526
Figure imgf000115_0001
Se agregó ácido acético puro (0,032 ml, 0,553 mmol) a una solución agitada de 5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(((R)-4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butan-2-il)oxi)-2,2,-dimetM-[1,1,-bifenil]-3-M)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (70,8 mg, 0,111 mmol) y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (42,9 mg, 0,332 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 h, y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (20,85 mg, 0,332 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 5 % de TFA en MeOH y se purificó mediante HPLC praparativa para obtener ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(((R)-4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butan-2-il)oxi)-2,2’-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico. lCm S (Condición 1): Rt 1,721 min, m/z 753,2 [M+H]+.
Ejemplo 1527
Figure imgf000115_0002
Se agregó TEA pura (0,044 ml, 0,316 mmol) a una solución de (2S)-metil 1-(5-cloro-4-((2-metil-3-(3-(2-oxoetil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxilato (79 mg, 0,105 mmol) y etil 2-(3-hidroxipirrolidin-3-il)acetato, HCI (66,3 mg, 0,316 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se agregaron ácido acético (0,018 ml, 0,316 mmol) y cianoborohidruro de sodio (20 mg, 0,316 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se inactivó con NaHCO3 saturado, se lavó con agua, salmuera, se secó (Mg2SO4), se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener (2S)-metil 1-(5-cloro-4-((3-(3-(2-(3-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilbencil)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxilato como una mezcla de diastereómeros. LC-MS (Condición 2): Rt 2,428 min; m/z 906,1 [M+H]+.
Ejemplo 1528
Figure imgf000115_0003
Se agregó ácido acético puro (0,028 ml, 0,487 mmol) a una solución agitada de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((5'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,061 g, 0,097 mmol) y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (0,044 g, 0,341 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y luego se agregó cianoborohidruro de sodio (0,021 g, 0,341 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con 5 % de TFA en MeOH, y el aislado crudo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((5'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencM)piperidin-2-carboxílico (26 mg). lCm S (Condición 1 ): Rt 1,870 min, m/z 739,1 [M+H]+
Los Ejemplos 1529 a 1535 se prepararon de manera similar a la descrita. Los datos de LCMS se obtuvieron en las siguientes condiciones.
Condiciones de LC-MS 1:
Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm.
Ejemplo 1529: ácido (S)-1 -(5-cloro-2-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000116_0001
LCMS (Condición 1): Rt = 1,313 min, m/z = 750,2 [M+H]+.
Ejemplo 1530: (5-cloro-2-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-serina
Figure imgf000116_0002
LCMS (Condición 1): Rt = 1,223 min, m/z = 726,3 [M+H]+.
Ejemplo 1531: ácido (R)-2-((5-cloro-2-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000117_0001
LCMS (Condición 1): Rt = 1,463 min, m/z = 740,2 [M+H]+.
Ejemplo 1532: (R)-2-((5-doro-4-((2'-doro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol
Figure imgf000117_0002
LCMS (Condición 1): Rt = 1,588 min, m/z = 788,1 [M+H]+.
Ejemplo 1533: (R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol
Figure imgf000117_0003
LCMS (Condición 1): Rt = 1,345 min, m/z = 768,2[M+H]+.
Ejemplo 1534: 5-((4-cloro-5-((2'-fluoro-3'-(3-((R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2 -(((R)-2 -(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000117_0004
LCMS (Condición 1): Rt = 1,524 min, m/z = 729,1 [M+H]+.
Ejemplo 1535: ácido (S)-1 -(5-cloro-4-(((2'-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)metil)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000118_0001
LCMS (Condición 1): Rt = 1,482 min, m/z = 759,1 [M+H]+.
Los Ejemplos 2001 a 2034 y los Ejemplos 2201 a 2277 se prepararon como se describe a continuación, y las condiciones de HPLC LC/MS empleadas para estos ejemplos se enumeran a continuación:
Condición A de LC/MS:
Columna = Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 pm
% de inicio de B = 2;% final de B = 98
Tiempo de gradiente = 1,5 min; tiempo de detención = 2 o 2,5 min
Velocidad de flujo = 0,8 ml/min; longitud de onda = 220 nm o 254 nm
Solvente A = 100 % de agua/0,05 % de TFA
Solvente B = 100 % de ACN/0,05 % de TFA (ACN = acetonitrilo)
Temperatura del horno = 40 °C
Condición B de LC/MS:
Columna = Phenomenex-Luna C18, 2,0 X 50 mm, 3 pm
% de inicio de B = 0;% final de B = 100
Tiempo de gradiente = 4 min; tiempo de detención = 5 o 6 min
Velocidad de flujo = 0,8 ml/min; longitud de onda = 220 nm o 254 nm
Solvente A = 5 % de ACN/95 % de agua/10 mM de NH4OAc
Solvente B = 95 % de ACN/5 % de agua/10 mM de NH4OAc
Temperatura del horno = 40 °C
Condición C de LC/MS:
Columna = Phenomenex-Luna C18, 2,0 X 50 mm, 3 pm
% de inicio de B = 0;% final de B = 100
Tiempo de gradiente = 4 min; tiempo de detención = 5 o 6 min
Velocidad de flujo = 0,8 ml/min; longitud de onda = 220 nm o 254 nm
Solvente A = 10 % de MeOH/90 % de H2O/0 ,1 % de TFA
Solvente B = 90 % de MeOH/10 % de H2O/0 ,1 % de TFA
Temperatura del horno = 40 °C
Condición D de LC/MS:
Columna = Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 pm
% de inicio de B = 2;% final de B = 98
Tiempo de gradiente = 1,5 min; tiempo de detención = 1,6 min
Velocidad de flujo = 0,8 ml/min; longitud de onda = 220 nm o 254 nm
Solvente A = 100 % de agua/0,05 % de TFA
Solvente B = 100 % de ACN/0,05 % de TFA
Temperatura del horno = 50 °C
Condición E de LC/MS:
Columna = Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 pm
% de inicio de B = 0;% final de B = 100
Tiempo de gradiente = 3 min; tiempo de detención = 3,75 min
Velocidad de flujo = 1,0 ml/min; longitud de onda = 220 nm
Solvente A = 5 % de ACN/95 % de agua/10 mM de NH4OAc
Solvente B = 95 % de ACN/5 % de agua/10 mM de NH4Oac
Temperatura del horno = 50 °C
Condición F de LC/MS:
Columna = Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 |jm
% de inicio de B = 0;% final de B = 100
Tiempo de gradiente = 3 min; tiempo de detención = 3,75 min
Velocidad de flujo = 1,0 ml/min; longitud de onda = 220 nm
Solvente A = 5 % de ACN/95 % de agua/0,1 % de TFA
Solvente B = 95 % de ACN/5 % de agua/0,1 % de TFA
Temperatura del horno = 50 °C
Intermediario: 1-bromo-3-(3-bromopropoxi)-2-metilbenceno
Figure imgf000119_0001
Una solución magnéticamente agitada de 1,3-dibromopropano (61 g, 302 mmol) y 3-bromo-2-metilfenol (5,00 g, 26,7 mmol) en acetona ( 200 ml) se trató con carbonato de potasio (9,8 g, 70,9 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante siete días. Los sólidos se filtraron y se lavaron con acetona (800 ml), y el filtrado se evaporó al vacío y luego en alto vacío para retirar el exceso de 1,3-dibromopropano. El líquido crudo se aplicó a la cabeza de una columna flash de sílice Teledyne Isco de 330 g (algunos hexanos, muy poco DCM mezclado mayormente con hexanos usados para aplicar) y se purificó en Biotage usando un gradiente de 100 % de hexanos a 100 % de CH2Ch en 10 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron al vacío, luego se secaron en alto vacío para obtener 13,35 g (92 %) del compuesto del título puro como un líquido incoloro.
RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,18 (dd, J=8,0. 0,8 Hz, 1H), 7,02 (t, J=8,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,11 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,64 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,36 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H).
Intermediario: 2-(3-(3-bromopropoxi)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000119_0002
Una botella de presión de 150 ml secada en horno se cargó con 2-(3-(3-bromopropoxi)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (5,30 g, 17,2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (7,3 g, 28,7 mmol) y acetato de potasio (5,3 g, 54,0 mmol). Se agregó dioxano (100 ml), se hizo burbujear en argón durante 10 min y se agregó [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (825 mg, 1,128 mmol). La reacción se selló y se calentó en un baño de aceite a 80 °C durante 21 h. La reacción se trató con agua (300 ml) y EtOAc (250 l) y se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) para retirar algunos sólidos oscuros. La almohadilla se lavó con acetato de etilo (300 ml), y las capas se dividieron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se evaporó hasta obtener un sólido oleoso oscuro. Se aplicó en CH2Ch/hex (hexanos) a la cabeza de una columna flash de sílice Teledyne Isco de 330 g y se purificó en Biotage usando un gradiente de 100 % de hexanos a 100 % de CH2Ch en 11 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron al vacío y se secaron en alto vacío para obtener 4,36 g (71 %) del compuesto del título puro como un sólido blanco. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,38 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,16 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,11 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,66 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,36 (quin, J=6,1 Hz, 2H), 1,37 (s, 12H).
Intermediario: 4-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído
Figure imgf000119_0003
Se agregó por goteo (E)-diisopropil diazen-1,2-dicarboxilato (3,02 g, 14,92 mmol) a una solución magnéticamente agitada de (3-bromo-2-metilfenil)metanol (3,00 g, 14,92 mmol), 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (2,57 g, 14,92 mmol) y trifenilfosfina (3,91 g, 14,92 mmol) en THF (80 ml) a 0°C en N2. La solución amarilla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 días en nitrógeno. La mezcla de reacción (apenas turbia) se concentró, y el residuo se trituró con THF frío, se filtró para recolectar 2,49 g (45 %) del compuesto del título puro como un sólido blanco: RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 11,44 (s, 1H), 9,71 (d, J=0,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=8,0. 0,8 Hz, 1H), 7,55 -7,51 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,11 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,46 (s, 3H). LCMS: M-1 = 353. 355.
357. Condición B de LC/MS: tiempo de retención 3,68 min; m/e =353. 355 (M-H)-. (tiempo de ret. = tiempo de retención)
Intermediario: 5-((5-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-4-doro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000120_0001
Una mezcla magnéticamente agitada de 4-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (2,48 g, 6,97 mmol), 5-(clorometil)nicotinonitrilo (1,277 g, 8,37 mmol) y carbonato de cesio (2,73 g, 8,37 mmol), yoduro de sodio (0,105 g, 0,697 mmol) en DMF seco (25 ml) se calentó en N2 a 75 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en 150 ml de agua helada y se agitó durante 20 min. El precipitado se recolectó mediante filtración, la torta se lavó con una cantidad mínima de EtOAc frío y se secó al vacío para obtener 3,17 g, 96 %) del compuesto del título como un sólido blancuzco: RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,23 (s, 1H), 9,03 (dd, J=5,6. 2,1 Hz, 2H), 8,54 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 1H), 7,52 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (t, J=7,8 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 2,42 (s, 3H). Condición B de LC/MS: tiempo de retención 3,71 min; m/e =471. 473 (M+H)+.
Intermediario: 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000120_0002
Una solución magnéticamente agitada de 2-(3-(3-bromopropoxi)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,403 g, 1,134 mmol) en THF recién destilado (15 ml) se trató con 5-((5-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,5 g, 1,060 mmol), fosfato de potasio tribásico desgasificado 0,5 M (2,12 ml, 1,060 mmol) y precatalizador XPhos de segunda generación (0,042 g, 0,053 mmol) a temperatura ambiente en N2. La mezcla resultante se purgó con N2 durante dos minutos, el matraz de reacción se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con EtOAc y agua. El filtrado combinado se dividió en EtOAc/bicarbonato de sodio acuoso. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a ultrasonido con 10 ml de MeOH, y el precipitado se recolectó para obtener 0,15 g del compuesto del título como un sólido amarillo claro. Se obtuvieron 0,37 g adicionales de compuesto del título mediante cromatografía de gel de sílice (Biotage Horizon System; columna RediSepRf de 80 40 24 12 g; EtOAc/hexano, gradiente: 0 % ~ 50 %) para obtener un total de 0,52 g (79 %) : RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 10,29 (s, 1H), 8,92 (dd, J=3,6. 2,1 Hz, 2H), 8,11 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,45 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,32 -7,28 (m, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 6,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,79 - 6,73 (m, 1H), 6 , 66 (s, 1H), 5,25 (d, J=14,8 Hz, 4H), 4,25 -4,14 (m, 2H), 3,67 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,25 (s, 2H) LCMS: M+1 = 619. Condición B de LC/MS: tiempo de retención 4,13 min; m/e =619. 621 (m -H)‘.
Intermediario: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2 -carboxílico
Figure imgf000121_0001
A una mezcla de 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,3 g, 0,484 mmol) y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico/ácido L-pipecolínico (0,125 g, 0,968 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 ml) y etanol (7 ml), se agregó ácido acético (0,055 ml, 0,968 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0,968 ml, 0,968 mmol, 1,0 M en THF) diluido con THF (3 ml) a través de una jeringa durante 16 h. La LCMS (M+1 = 732,1) mostró el producto deseado con una pureza de ~38 %. La mezcla de reacción cruda se subdividió y se usó para la preparación del Ejemplo 2202 y otros derivados similares. Condición D de LC/MS: tiempo de retención 1,03 min; m/e = 732,1 (M+H)+.
Intermediario: ácido (2S)-2-(4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000121_0002
A una mezcla de 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,3 g, 0,484 mmol) y ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico/2-metil-L-serina (0,115 g, 0,968 mmol) en 1 ,2 -dicloroetano (5 ml) y EtOH ( 10 ml) se agregaron ácido acético (0,055 ml, 0,968 mmol) y ~0,05 g de tamices moleculares 4A, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0,581 ml, 0,581 mmol, 1,0 M en THF) diluido con THF (2,5 ml) a través de una jeringa durante 18 h. La LCMS mostró un pico de ~18 % con M+1 = 722, consistente con el producto deseado. La mezcla de reacción se subdividió y se usó para la preparación del Ejemplo 2260 y otros derivados similares. Condición D de LC/MS: tiempo de retención 0,98 min; m/e = 722 (M+H)+.
Intermediario: 1-bromo-3-(3-bromopropoxi)-2-clorobenceno
Figure imgf000121_0003
Usando el mismo método descrito en la presente para la preparación de 1-bromo-3-(3-bromopropoxi)-2-metilbenceno, se usaron 3-bromo-2-clorofenol (10 g, 48,2 mmol) y 1,3-dibromopropano (166 g, 822 mmol) para preparar 13,3 g (84 %) del compuesto del título puro como un líquido incoloro: r Mn -1H (500 MHz, CLOROF0RMO-d) ¿ 7,29 - 7,25 (m, 1H), 7,11 (t, J=8,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J=8,2. 1,2 Hz, 1H), 4,20 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,69 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,39 (quin, J=6,0 Hz, 2H).
Intermediario: 2-(3-(3-bromopropoxi)-2-clorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Usando el mismo método descrito en la presente para la preparación de 2-(3-(3-bromopropoxi)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, se usaron 1-bromo-3-(3-bromopropoxi)-2-clorobenceno (11,30 g, 34,4 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (14,9 g, 58,7 mmol) y acetato de potasio (10,5 g, 107 mmol) para preparar 7,4 g (57 %) del compuesto del título puro como un sólido incoloro: RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 7,05 - 7,01 (m, 1H), 4,18 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,69 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,37 (quin, J=6,0 Hz, 2H), 1,40 (s, 12H).
Intermediario: 5-cloro-2-hidroxi-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)benzaldehído
Figure imgf000122_0001
Una solución magnéticamente agitada de (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (8,0 g, 32,2 mmol), 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (5,56 g, 32,2 mmol) y trifenilfosfina (11,4 g, 43,5 mmol) en THF anhidro recién destilado (250 ml) se enfrió en un baño de hielo/agua y se trató lentamente (durante 30 min) con DIAD (8,0 ml, 41,1 mmol). La reacción se purgó con Ar, se selló y se agitó durante la noche mientras se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente. La reacción se evaporó al vacío hasta obtener un aceite espeso, y luego se aplicó en CH2Ch/hex a la cabeza de una columna flash de sílice Teledyne Isco de 120 g y se purificó en Biotage usando un gradiente de 100 % de hexanos a 40 % de EtOAc en hexanos en 12 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron al vacío y se secaron en alto vacío para obtener 5,5 g (42 %) del compuesto del título puro como un sólido blanco: RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 11,43 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 2H), 7,25 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,39 (s, 12H).
Intermediario: 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000122_0002
A una solución magnéticamente agitada de 5-cloro-2-hidroxi-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)benzaldehído (2,76 g, 6,85 mmol) en DMF anhidra (40 ml) se agregó 5-(clorometil)nicotinonitrilo (1,26 g, 8,26 mmol), y luego carbonato de cesio (3,35 g, 10,28 mmol). La reacción se purgó exhaustivamente con N2, se tapó de manera segura y se colocó en un baño de aceite a 75 °C. Después de 2,75 h, la reacción se enfrió y se dividió en EtOAc (200 ml) y agua (150 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron en Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en CH2Ch (15 ml) y se aplicó a la cabeza de una columna flash de sílice Teledyne Isco de 80 g y se purificó en Biotage usando un gradiente de 100 % de CH2CE a 25 % de EtOAc/CH2Ch en 8 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron al vacío, luego se secaron en alto vacío para obtener 1,92 g (54 %) del compuesto del título puro como un sólido blancuzco: RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 10,29 (s, 1H), 8,91 (dd, J=11,7. 2,1 Hz, 2H), 8,07 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81 (dd, J=7,5. 1,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J=6 , 6 Hz, 1H), 7,24 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,39 (s, 12H).
Intermediario: 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Usando el método descrito en la presente para la preparación de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-doro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo, se usaron 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (1,92 g, 3,70 mmol) y 1-bromo-3-(3-bromopropoxi)-2-clorobenceno (1,3 g, 3,96 mmol) para preparar 2,0 g (84 %) del compuesto del título puro como un sólido incoloro: RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 10,29 (s, 1H), 8,92 (dd, J=9,6. 2,0 Hz, 2H), 8,09 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 7,02 (dd, J=8,2. 1,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J=7,6.
1,4 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,36 - 5,26 (m, 2H), 5,23 - 5,16 (m, 2H), 4,31 - 4,22 (m, 2H), 3,71 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,43 (quin, J=6,1 Hz, 2 H), 2,17 (s, 3H). Condición C de LC/MS: tiempo de retención 5,00 min; m/e = 639 (M+H)+.
Intermediario: (3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metanol
Figure imgf000123_0001
Usando el método descrito en la presente para la preparación de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo, se usaron 2-(3-(3-bromopropoxi)-2-clorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,56 g, 6,82 mmol) y (3-bromo-2-clorofenil)metanol (1,510 g, 6,82 mmol) para preparar 2,44 g (92 %) del compuesto del título puro como un aceite viscoso: RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7 , 60 - 7,55 (m, 1H), 7,38 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,23 (dd, J=7,6. 1,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=8,2. 1,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J=7,8. 1,4 Hz, 1H), 4,88 (d, J=6,4 Hz, 2H), 4,25 (td, J=5,8. 2,4 Hz, 2H), 3,71 (td, J=6,4. 1,4 Hz, 2H), 2,52 - 2,33 (m, 2H), 2,01 (t, J=6,4 Hz, 1H).
Intermediario: 4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído
Figure imgf000123_0002
Una solución magnéticamente agitada de (3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metanol (1,33 g, 3,41 mmol), 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (0,588 g, 3,41 mmol) y trifenilfosfina (985 mg, 3,76 mmol) en THF anhidro recién destilado (50 ml) en purga constante con argón se enfrió en un baño de hielo. Lentamente, durante 2 h, se agregó DIAD (690 pl, 3,55 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en CH2Ch y se aplicó a la cabeza de una columna flash de sílice Teledyne Isco de 120 g y se purificó en Biotage usando un gradiente de 100 % de hexanos a 100 % de CH2Ch en 12 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron al vacío, luego se secaron en alto vacío para obtener 950 mg (51 %) del compuesto del título puro como un sólido blanco:RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 11,43 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,04 (dd, J=8,3. 1,3 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=7,6. 1,4 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,26 (td, J=5,8. 2,6 Hz, 2H), 3,71 (td, J=6,3. 1,5 Hz, 2H), 2,48 - 2,39 (m, 2H). Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,59 min; m/e = 545 (M+H)+.
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-cloropropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000123_0003
Una mezcla magnéticamente agitada de 4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (580 mg, 1,07 mmol), 5-(clorometil)nicotinonitrilo (195 mg, 1,28 mmol) y carbonato de cesio (520 mg, 1,60 mmol) en DMF seco (ml) se calentó en N2 a 75 °C durante 3,5 h. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua helada y se agitó durante 20 min. El precipitado se recolectó mediante filtración, la torta se lavó con una cantidad mínima de EtOAc frío y se secó al vacío para obtener 465 mg (96 %) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido como una mezcla de análogos de cloro y bromo alifáticos (predominantemente cloro): RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 10,29 (s, 1H), 8,91 (dd, J=7,7. 2,1 Hz, 2H), 8,06 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 7,68 (m, 1H), 7,44 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,06 (dd, J=8,2. 1,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J=7,6. 1,2 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,54 -5,43 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,30 -4,23 (m, 2H), 3,84 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,40 -2,28 (m, 2H). Condición A de LC/m S: tiempo de retención 1,54 min; m/e = 617 (M+H)+.
Ejemplo 2001: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)fenoxi)metM)nicotinonitrilo
Figure imgf000124_0001
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (50 mg, 0,078 mmol) y (R)-3-hidroxipirrolidina clorhidrato (30 mg, 0,243 mmol) en una mezcla de DCE (0,75 ml) y EtOH (1,5 ml) se agregaron ácido acético (9 pl, 0,157 mmol) y tamices moleculares 4A (2 piezas). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, luego se trató por goteo (durante 15 min) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (156 pl, 0,156 mmol). Después de que se completó la adición, la reacción se agitó suavemente a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retiró en un flujo de N2, y el residuo se volvió a disolver en MeOH (1,5 ml). La solución resultante se trató con (R)-3-hidroxipirrolidina HCl (103 mg, 0,833 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (225 pl, 1,288 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó de manera segura, se sometió a ultrasonido durante 10 segundos y se colocó en un baño de arena a 65 °C con agitación durante 18 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título puro: (11,2 mg, 18 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,00 (d, J=13,9 Hz, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,53 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 3H), 7,17 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,14 -7,07 (m, 2H), 6,85 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,26 (br d, J=4,4 Hz, 2H), 4,23 -4,11 (m, 4H), 2,71 -2,64 (m, 2H), 2,57 (br s, 4H), 2,48 -2,40 (m, 2H), 2,32 (td, J=9,2. 3,7 Hz, 2H), 2,03 - 1,96 (m, 2H), 1,91 (s, 8 H), 1,54 (br s, 2H)
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,52 min; m/e = 717 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,37 min; m/e = 717 (M+h )+.
Ejemplo 2002: (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000124_0002
Del Ejemplo 2001. el producto anterior también se aisló mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título puro: (12,4 mg, 25 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,08 - 8,92 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,29 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 2H), 6,85 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,26 (d, J=4,4 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,26 - 4,09 (m, 4H), 2,70 (dd, J=9,9. 6,2 Hz, 1H), 2,62 - 2,55 (m, 3H), 2,43 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 2,32 (dd, J=9,5. 3,3 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,02 - 1,93 (m, 2H), 1,60 - 1,47 (m, 1H).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,68 min; m/e = 648 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,64 min; m/e = 648 (M+h )+.
Ejemplo 2003: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000125_0001
De acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 2001, excepto por el uso de (S)-3-aminopropan-1,2-diol, el producto anterior se aisló mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título puro: (35,7 mg, 59 %). Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,35 min; m/e = 725 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,38 min; m/e = 725 (M+h )+.
Ejemplo 2004: ácido (S)-2-((5-cloro-4-((2-cloro-3-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000125_0002
A una solución de 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (50 mg, 0,078 mmol) y L-serina (24 mg, 0,228 mmol) en una mezcla de DCE (0,8 ml) y EtOH (1,6 ml), se agregaron ácido acético (9 pl, 0,157 mmol) y tamices moleculares 4A (2 piezas). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, luego se trató por goteo (durante 40 min) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (156 pl, 0,156 mmol). Después de que se completó la adición, la reacción se agitó suavemente a temperatura ambiente durante la noche. La mayor parte del solvente se retiró en un flujo de N2, y el residuo se volvió a disolver en MeOH (1,5 ml). La solución resultante se trató con (S)-3-aminopropan-1,2-diol, (120 mg, 1,32 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (250 pl, 1,43 mmol) y se colocó en un baño de aceite a 65 °C con agitación durante 28 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título puro como una sal de TFA: (1,3 mg, 1,7 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,70 min; m/e = 739 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,88 min; m/e = 739 (M+h )+.
Ejemplo 2005: (S)-5-((4-cloro-5-((2-cloro-3-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000126_0001
Del Ejemplo 2004, el producto anterior también se aisló mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-70 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min, para obtener el compuesto del título puro (3,8 mg, 5,3 %) como una sal de TFA.
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,6 min; m/e = 652 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,59 min; m/e = 652 (M+H)+.
Ejemplo 2006: ácido (S)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000126_0002
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (50 mg, 0,078 mmol) y 2-metil-L-serina (27 mg, 0,227 mmol) en una mezcla de DCE (0,8 ml) y EtOH (1,6 ml), se agregaron ácido acético (9 pl, 0,157 mmol) y tamices moleculares 4A. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, luego se trató por goteo (durante 40 min) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (156 pl, 0,156 mmol). Después de que se completó la adición, la reacción se agitó suavemente a temperatura ambiente durante la noche. La mayor parte del solvente se retiró en un flujo de N2, y el residuo se volvió a disolver en MeOH (1,5 ml). La solución resultante se trató con (S)-3-aminopropan-1,2-diol, (120 mg, 1,32 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (250 pl, 1,43 mmol) y se colocó en un baño de aceite a 65 °C con agitación durante 28 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título puro como una sal de TFA: (1,9 mg, 2,5 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,03 (dd, J=9,2. 1,8 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,39 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,30 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,07 (m, 3H), 6 , 88 (dd, J=7,7. 1,1 Hz, 1H), 5,38 - 5,34 (m, 2H), 5,32 (br d, J=3,3 Hz, 2H), 4,32 -3,68 (m, 6 H), 3,38 -2,70 (m, 8 H), 2,17 (br s, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,32 (s, 3H)
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,32 min; m/e = 753 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,32 min; m/e = 753 (M+h )+.
Ejemplo 2007: ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3 il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000127_0001
A una solución de 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (50 mg, 0,078 mmol) y ácido L-pipecólico (30 mg, 0,232 mmol) en una mezcla de DCE (0,8 ml) y EtOH (1,6 ml) se agregaron ácido acético (9 pl, 0,157 mmol) y tamices moleculares 4A. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, luego se trató por goteo (durante 40 min) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (156 pl, 0,156 mmol). Después de que se completó la adición, la reacción se agitó suavemente a temperatura ambiente durante la noche. La mayor parte del solvente se retiró en un flujo de N2, y el residuo se volvió a disolver en MeOH (1,5 ml). La solución resultante se trató con (S)-3-aminopropan-1,2-diol, (120 mg, 1,32 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (250 pl, 1,43 mmol) y se colocó en un baño de aceite a 65 °C con agitación durante 28 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (10,7 mg, 16,5 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,38 min; m/e = 763 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,46 min; m/e = 763 (M+h )+.
Ejemplo 2008: ácido (S)-1-(3-((3'-((4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2-cloro-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)oxi)propil)piperidin-3-carboxílico
Figure imgf000127_0002
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (50 mg, 0,078 mmol) y 2-metil-D-serina (30 mg, 0,252 mmol) en una mezcla de DCE (0,75 ml) y EtOH (1,5 ml), se agregaron ácido acético (9 pl, 0,157 mmol) y tamices moleculares 4A (2 piezas). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 75 min, luego se trató por goteo (durante 4,5 h) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (156 pl, 0,156 mmol). Después de que se completó la adición, la reacción se agitó suavemente a temperatura ambiente durante la noche. La mayor parte del solvente se retiró en un flujo de N2, y el residuo se volvió a disolver en MeOH (1,5 ml). La solución resultante se trató con ácido (S)-(+)-nipecótico (90 mg, 0,697 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (250 pl, 1,43 mmol) y se colocó en un baño de arena a 65 °C con agitación durante 28 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (1,7 mg, 2,5 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,36 min; m/e = 791 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,4 min; m/e = 791 (M+H)+.
Ejemplo 2009: ácido (S)-1-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(hidroximetil)fenoxi)metil)-2'-metil
[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propM)piperidin-3-carboxílico
Figure imgf000128_0001
Del Ejemplo 2008, el producto anterior también se aisló mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-70 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para producir el compuesto del título puro (5,4 mg, 9,7 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,62 min; m/e = 690 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,68 min; m/e = 690 (M+h )+.
Ejemplo 2010: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-2-metil-3'-(3-((2-(piridin-4-il)etil)amino)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2-(piridin-4-il)etil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000128_0002
De acuerdo con el procedimiento general que se describió en el Ejemplo 2001, excepto por el uso de 4-(2-aminoetil)piridina, el producto anterior se aisló mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título puro: (21 mg, 33,3 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,96 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J=5,1 Hz, 5H), 7,52 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,29 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J=5,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J=5,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 6,87 - 6,84 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,25 (d, J=3,7 Hz, 2H), 4,22 - 4,10 (m, 2H), 2,86 - 2,79 (m, 2H), 2,78 - 2,68 (m, 9H), 1,91 (s, 6 H).
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 1,65 min; m/e = 787 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,17 min; m/e = 787 (M+h )+.
Ejemplo 2011: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(4-(2-hidroxietil)piperazina-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((4-(2-hidroxietil)piperazina-1-il)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000129_0001
De acuerdo con el procedimiento general que se describió en el Ejemplo 2001, excepto por el uso de N-(2-hidroxietil)piperazina, el producto anterior se aisló mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título puro: (33,8 mg, 77 %)
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,64 min; m/e = 803 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,20 min; m/e = 803 (M+h )+.
Intermediario: ácido (R)-2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000129_0002
A una solución de 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (400 mg, 0,625 mmol) y 2-metil-D-serina (225 mg, 1,89 mmol) en una mezcla de DCE (6,4 ml) y EtOH (12,8 ml), se agregaron ácido acético (72 pl, 1,26 mmol) y tamices moleculares 4A. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se trató por goteo (durante 5 h) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (1,25 ml, 1,25 mmol). Después de que se completó la adición, la reacción se agitó suavemente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se trató con cianoborohidruro de sodio adicional, 1,0 M en THF (150 pl, 0,125 mmol) durante 1,5 h. Después de que se completó la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se retiró en un flujo de N2, y el producto crudo se usó directamente “en el estado en que se encontraba” sin purificación en ejemplos posteriores. Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,21 min; m/e = 742 (M+H)+.
Ejemplo 2013: ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2-cloro-3-(3-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000130_0001
A una solución de ácido (R)-2-((4-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (11,5 mg, 0,015 mmol) en MeOH (1,2 ml), se agregaron N,N-dimetilazetidin-3-amina, HCl 2 (30 mg, 0,173 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (80 pl, 0,458 mmol), y la reacción se calentó a 65 °C durante 18. El material crudo se purificó mediante lC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (7,5 mg).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,83 min; m/e = 762 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,72 min; m/e = 762 (M+h )+.
Ejemplo 2014: 4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenol
Figure imgf000130_0002
Del Ejemplo 2013, el producto anterior también se aisló mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-70 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título puro (7,1 mg). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,51 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,30 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6 , 86 -6,82 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,11 (q, J=6,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,18 (s, 1H), 2,78 (br s, 3H), 2,59 (br t, J=7,0 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,91 (s, 6 H), 1,78 (br t, J=6 , 8 Hz, 2H)
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,98 min; m/e = 545 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,80 min; m/e = 545 (M+h )+.
Ejemplo 2015: 5-((4-cloro-5-((2-cloro-3-(3-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000131_0001
Del Ejemplo 2013, el producto anterior también se aisló mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-70 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título puro (7,1 mg).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,77 min; m/e = 661 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,49 min; m/e = 661 (M+h )+.
Ejemplo 2016: ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-2-metil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000131_0002
A una solución de ácido (R)-2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (11,5 mg, 0,015 mmol) en MeOH (1,2 ml), se agregó piperidina (18 mg, 0,211 mmol), y la reacción se calentó a 65 °C durante 18. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (5,7 mg). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,03 (dd, J=8,8. 1,8 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,29 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 2H), 6,85 (dd, J=7,5. 1,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,30 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,22 - 4,07 (m, 2H), 3,65 - 3,50 (m, 1H), 2,90 (s, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,55 (s, 2H), 2,45 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,36 (br s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,93 (s, 1H), 1,50 (quin, J=5,5 Hz, 4H), 1,39 (br d, J=4,8 Hz, 2H), 1,23 (s, 3H).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,5 min; m/e = 747 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,44 min; m/e = 747 (M+H)+.
Ejemplo 2017: 4-cloro-5-((2'-cloro-2-metil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenol
Figure imgf000131_0003
Del Ejemplo 2016, el producto anterior también se aisló mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-70 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título puro (3,2 mg).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,67 min; m/e = 530 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,6 min; m/e = 530 (M+H)+.
Ejemplo 2018: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-2-metil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000132_0001
Del Ejemplo 2016, el producto anterior también se aisló mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-70 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título puro (9,1 mg).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,85 min; m/e = 646 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,75 min; m/e = 646 (M+h )+.
Ejemplo 2019: ácido (2R)-2-((4-((3'-(3-(3-acetamidopirrolidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000132_0002
A una solución de ácido (R)-2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (11,5 mg, 0,015 mmol) en MeOH (1,2 ml), se agregaron 3-acetamidopirrolidina (27 mg, 0,211 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (15 pl, 0,086 mmol), y la reacción se calentó a 65 °C durante 18. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título puro ( 8 mg, 64 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,42 min; m/e = 790 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,37 min; m/e = 790 (M+H)+.
Ejemplo 2020: N-(1-(3-((2-doro-3-((2-doro-5-hidroxi-4-(hidroximetil)fenoxi)metil)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-il)acetamida
Figure imgf000133_0001
Del Ejemplo 2019, el producto anterior también se aisló mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-70 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título puro (7,8 mg).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,58 min; m/e = 573 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,48 min; m/e = 573 (M+h )+.
Ejemplo 2021: N-(1-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(hidroximetil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-il)acetamida
Figure imgf000133_0002
Del Ejemplo 2019, el producto anterior también se aisló mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-70 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título puro (11 , 8 mg).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,76 min; m/e = 689 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,64 min; m/e = 689 (M+h )+.
Ejemplo 2022: ácido (R)-2-((4-((3-(3-((R)-3-acetamidopirrolidin-1-il)propoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000133_0003
A una solución de ácido (R)-2-((4-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5 cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (11,5 mg, 0,015 mmol) en MeOH (1,2 ml), se agregaron (3R)-(+)-3-acetamidopirrolidina (27 mg, 0,211 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (15 pl, 0,086 mmol), y la reacción se calentó a 65 °C durante 18. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (9,9 mg, 79 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,48 min; m/e = 790 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 2,83 min; m/e = 790 (M+h )+.
Ejemplo 2023: ácido (R)-2-((3-((3'-((4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2-cloro-2'-metil-[1,1-bifenil]-3-il)oxi)propil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000134_0001
A una solución de ácido (R)-2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (11,5 mg, 0,015 mmol) en MeOH (1,2 ml), se agregaron 2 -metil-D-serina (25 mg, 0 , 210 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (15 pl, 0,086 mmol), y la reacción se calentó a 65 °C durante 18. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (1,3 mg, 8 , 6 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,67 min; m/e = 781 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,73 min; m/e = 781 (M+h )+.
Ejemplo 2024: ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)(metil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000134_0002
A una solución de ácido (R)-2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (11,5 mg, 0,015 mmol) en MeOH (1,2 ml), se agregaron (S)-3-(metilamino)propan-1,2-diol (22 mg, 0,209 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (15 pl, 0,086 mmol), y la reacción se calentó a 65 °C durante 18. El material crudo se purificó mediante Lc /MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (2,4 mg, 19,8%). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,03 (dd, J=8,1. 1,8 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,57 -7,49 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 7,29 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 6,85 (dd, J=7,7. 1,5 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,30 (d, J=5,9 Hz, 2H), 4,15 (br d, J=5,5 Hz, 2H), 3,92 (d, J=12,1 Hz, 2H), 3,65 - 3,48 (m, 2H), 2,41 (dd, J=12,5. 5,5 Hz, 1H), 2,28 (dd, J=12,8. 6 , 6 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,91 (s, 9H), 1,23 (s, 3H).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,73 min; m/e = 767 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,73 min; m/e = 767 (M+h )+.
Ejemplo 2025: (S)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)(metil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2 -(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000135_0001
Del Ejemplo 2024, el producto anterior también se aisló mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-70 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título puro como una sal de TFA (9,1 mg).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 2,00 min; m/e = 666 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,99 min; m/e = 666 (M+h )+.
Intermediario: (S)-5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000135_0002
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (120 mg, 0,187 mmol) y (S)-3-aminopropan-1,2-diol (51 mg, 0,560 mmol) en una mezcla de DCE (1,8 ml) y EtOH (3,6 ml), se agregaron ácido acético (21,5 pl, 0,376 mmol) y tamices moleculares 4A (2 piezas). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 75 min, luego se trató por goteo (durante 5 h) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (374 pl, 0,374 mmol). Después de que se completó la adición, la reacción se agitó suavemente a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retiró en un flujo de N2, y el producto crudo se usó directamente “en el estado en que se encontraba” sin purificación en ejemplos posteriores. Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,19 min; m/e = 714 (M+H)+.
Ejemplo 2027: (S)-metil 1-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)piperidin-4-carboxilato
Figure imgf000136_0001
A una solución de (S)-5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (16,75 mg, 0,023 mmol) en MeOH (1,2 ml), se agregaron metil 4-piperidincarboxilato (45,3 pl, 0,335 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (20 pl, 0,115 mmol), y la reacción se calentó a 65 °C durante 18. El material crudo se purificó mediante lC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (7,3 mg, 40 %). Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,69 min; m/e = 777 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,41 min; m/e = 777 (M+h )+.
Ejemplo 2028: (S)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000136_0002
A una solución de (S)-5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (16,75 mg, 0,023 mmol) en MeOH (1,2 ml), se agregaron 3-(dimetilamino)azetidina diclorhidrato (57 mg, 0,329 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (100 pl, 0,573 mmol), y la reacción se calentó a 65 °C durante 18. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (9,1 mg, 51 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 9,01 (dd, J=17,4. 2,0 Hz, 2H), 8,46 - 8,37 (m, 1H), 7,53 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,41 -7,33 (m, 2H), 7,30 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,13 -7,09 (m, 2H), 6,85 (d, J=6,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,26 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,17 -4,05 (m, 2H), 3,67 (d, J=4,0 Hz, 2H), 3,59 -3,50 (m, 1H), 3,38 (s, 1H), 2,78 - 2,68 (m, 4H), 2,62 - 2,52 (m, 5H), 2,43 (dd, J=11,7. 7,3 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 6 H), 1,77 (quin, J=6 , 6 Hz, 2H).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,87 min; m/e = 734 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,69 min; m/e = 734 (M+h )+.
Ejemplo 2029: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)(metil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000137_0001
A una solución de (S)-5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (16,75 mg, 0,023 mmol) en MeOH (1,2 ml), se agregaron (S)-3-(metilamino)propan-1,2-diol (33 mg, 0,314 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (20 pl, 0,115 mmol), y la reacción se calentó a 65 °C durante 18. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (6,1 mg, 35%).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,83 min; m/e = 739 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,75 min; m/e = 739 (M+h )+.
Ejemplo 2030: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((3S,4S)-3,4-dihidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000137_0002
A una solución de (S)-5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1 -bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (16,75 mg, 0,023 mmol) en MeOH (1,2 ml), se agregaron (3S,4S)-piperidin-3,4-diol, HCl (49 mg, 0,319 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (100 pl, 0,573 mmol), y la reacción se calentó a 65 °C durante 18. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (16,4 mg, 90%).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,87 min; m/e = 751 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,76 min; m/e = 751 (M+h )+.
Ejemplo 2031: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((3S,4R)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000138_0001
A una solución de (S)-5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (16,75 mg, 0,023 mmol) en MeOH (1,2 ml), se agregaron (3S,4R)-4-(hidroximetil)piperidin-3-ol, Hcí (53 mg, 0,316 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (100 pl, 0,573 mmol), y la reacción se calentó a 65 °C durante 18. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 40-85 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (6,7 mg, 37 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 2,00 min; m/e = 765 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,33 min; m/e = 765 (M+h )+.
Ejemplo 2032: (S)-3-((3-((2-doro-3'-((2-doro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)(metil)amino)propanamida
Figure imgf000138_0002
A una solución de (S)-5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (16,75 mg, 0,023 mmol) en MeOH (1,2 ml), se agregaron 3-(metilamino)propanamida (35 mg, 0,343 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (22 pl, 0,126 mmol), y la reacción se calentó a 65 °C durante 18. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (4,4 mg, 25 %). Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,84 min; m/e = 736 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,79 min; m/e = 736 (M+h )+.
Intermediario: (S)-5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-cloropropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000139_0001
A una solución de 5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-cloropropoxiH1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (45 mg, 0,073 mmol) y (S)-3-aminopropan-1,2-diol (23,8 mg, 0,261 mmol) en una mezcla de DCE (1,0 ml) y EtOH (0,7 ml), se agregaron ácido acético (14 pl, 0,245 mmol) y tres tamices moleculares 4A. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente en N2 durante 60 min, luego se trató por goteo (durante 2,75 h) con cianoborohidruro de sodio (1,0 M en THF; 0,15 ml, 0,150 mmol). Después de que se completó la adición, la reacción se evaporó en un flujo de nitrógeno. El producto crudo se disolvió en metanol (2 ml), y la mitad de este material se usó directamente “en el estado en que se encontraba” sin purificación en cada uno de los Ejemplos 2033 y 2034.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,16 min; m/e = 690 (M+H)+.
Ejemplo 2033: 5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000139_0002
A una solución de (S)-5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-cloropropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (25 mg, 0,023 mmol) en MeOH (1 ml), se agregaron (S)-3-aminopropan-1,2-diol (55 mg, 0,604 mmol), yoduro de sodio (12 mg) y N,N-diisopropiletilamina (40 pl, 0,229 mmol), y la reacción se calentó a 65 °C durante 24 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (1,7 mg, 6 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,59 min; m/e = 745 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,50 min; m/e = 745 (M+h )+.
Ejemplo 2034: 5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000140_0001
A una solución de (S)-5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-cloropropoxiH1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (25 mg, 0,023 mmol) en MeOH (1 ml), se agregaron (R)-pirrolidin-3-ol, HCl (60 mg, 0,486 mmol), yoduro de sodio (12 mg) y N,N-diisopropiletilamina (90 pl, 0,515 mmol), y la reacción se calentó a 65 °C durante 24 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (5,3 mg, 18 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,97 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,72 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,50 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,33 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,93 - 6 , 86 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,23 - 4,07 (m, 4H), 3,69-3,66 (m, 2H), 2,70 (dd, J=9,6. 6,3 Hz, 1H), 2,61 -2,50 (m, 6 H), 2,46 -2,39 (m, 2H), 2,32 (dd, J=9,5. 3,7 Hz, 1H), 2,02 -1,91 (m, 3H), 1,91 (s, 6 H), 1,58 - 1,49 (m, 1H).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,63 min; m/e = 741 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,53 min; m/e = 741 (M+h )+.
Los Ejemplos 2035 a 2123 y los Ejemplos 2278 a 2385 se prepararon como se describe a continuación. Las condiciones A a F enumeradas para los Ejemplos 2001 a 2034 y la Condición G de LC/MS se usaron para estos ejemplos.
Condición G de LC/MS:
Columna = Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 pm
% de inicio de B = 0;% final de B = 100
Tiempo de gradiente = 2 min; tiempo de detención = 3 min
Velocidad de flujo = 0,8 ml/min; longitud de onda = 220 nm o 254 nm
Solvente A = 10 % de MeOH/90 % de agua/0,1 % de TFA
Solvente B = 90 % de MeOH/10 % de agua/0,1 % de TFA
Temperatura del horno = 0 °C
Intermediario: 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000140_0002
A un matraz de fondo redondo seco de 25 ml en N2 se agregaron 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (80 mg, 0,125 mmol), 2-amino-1,3-propandiol (34 mg, 0,373 mmol), 1,2-dicloroetano (1,2 ml), EtOH (2,4 ml) y 2-3 piezas de tamices 4A. La reacción se trató con ácido acético (14,3 pl, 0,250 mmol), se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, luego se trató por goteo (durante 2,5 h) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (250 pl, 0,250 mmol). Después de que la adición se completó, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, y el solvente se retiró en un flujo de N2. El producto crudo se disolvió en metanol (4,0 ml) y se usó directamente “en el estado en que se encontraba” sin purificación en las reacciones posteriores.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,19 min; m/e = 714 (M+H)+.
Ejemplo 2035: (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000141_0001
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2 -il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (22,25 mg, 0,031 mmol) en MeOH (1,1 ml) se agregaron (R)-3-hidroxipirrolidina clorhidrato (55 mg, 0,445 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (100 pl, 0,573 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 18 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (16,1 mg, 71 %).
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 1,45 min; m/e = 721 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,64 min; m/e = 721 (M+h )+.
Ejemplo 2036: (S)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000141_0002
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2 -il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (22,25 mg, 0,031 mmol) en MeOH, se agregaron (S)-3-aminopropan-1,2-diol (40 mg, 0,439 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (25 pl, 0,143 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C en un baño de arena durante 18 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (8,9 mg, 39 %).
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 1,38 min; m/e = 725
Figure imgf000141_0003
(M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,58 min; m/e = 725 (M+h )+.
Ejemplo 2037: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-2-metil-3'-(3-((2-(piridin-3-il)etil)amino)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2 -il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000142_0001
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-doro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (22,25 mg, 0,031 mmol) en MeOH, se agregaron 3-(2-aminoetil)piridina (55 |d, 0,468 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (25 pl, 0,143 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2. se tapó y se calentó a 65 °C en un baño de arena durante 18 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (16,6 mg, 68 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,52 min; m/e = 756 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,50 min; m/e = 756 (M+h )+.
Ejemplo 2038: ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2-cloro-3-(3-((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000142_0002
A una solución de ácido (R)-2-((4-((3-(3-bromopropoxi)-2-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (11,5 mg, 0,015 mmol) en MeOH (1,1 ml) se agregaron 2-amino-1,3-propandiol (22 mg, 0,241 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (20 pl, 0,115 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 18 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-75 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; gradiente: 10-50% de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título como una sal de TFA (2,7 mg, 17%).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,33 min; m/e = 753 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,57 min; m/e = 753 (M+h )+.
Ejemplo 2039: 5-((4-cloro-5-((2-cloro-3-(3-((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)propoxi)-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000143_0001
Del Ejemplo 2038, el producto anterior también se aisló mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-75% de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (6,1 mg, 58%).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,62 min; m/e = 652 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,60 min; m/e = 652 (M+h )+.
Ejemplo 2040: ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000143_0002
A una solución de ácido (R)-2-((4-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (11,5 mg, 0,015 mmol) en MeOH se agregaron tris(hidroximetil)aminometano (24 pl, 0,267 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (20 pl, 0,115 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 36 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-70 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min (1,7 mg, 13%).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,62 min; m/e = 652 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,60 min; m/e = 652 (M+h )+.
Ejemplo 2041: 5-((4-cloro-5-((2-cloro-3-(3-((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)propoxi)-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000143_0003
Del Ejemplo 2040, el producto anterior también se aisló mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-70 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (8 , 6 mg, 77 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,60 min; m/e = 682 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,59 min; m/e = 682 (M+h )+.
Ejemplo 2042: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000144_0001
A una solución de 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (22,25 mg, 0,031 mmol) en MeOH (1,1 ml) se agregaron 2-amino-1,3-propandiol (40 mg, 0,439 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (25 pl, 0,143 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 18 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (8 , 6 mg, 35 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,34 min; m/e = 725 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,31 min; m/e = 725 (M+h )+.
Ejemplo 2043: ácido (2R)-2-((5-cloro-4-((2-cloro-3-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000144_0002
A una solución de ácido (R)-2-((4-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (11,5 mg, 0,015 mmol) en MeOH (1,1 ml) se agregó 3-piperidinmetanol (25 mg, 0,217 mmol) y luego N,N-diisopropiletilamina (20 pl, 0,115 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C en un baño de arena durante 18 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-80 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (9,4 mg, 70 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,41 min; m/e = 777 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,69 min; m/e = 777 (M+h )+.
Ejemplo 2044: 5-((4-cloro-5-((2-cloro-3-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000145_0001
Del Ejemplo 2043, el producto anterior también se aisló mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-80 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (14,2 mg).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,74 min; m/e = 676 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 2,00 min; m/e = 676 (M+h )+.
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-yodopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000145_0002
Una solución de 5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3-(3-cloropropoxiH1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (115 mg, 0,187 mmol) en acetona-d6 (2 ml) se trató con yoduro de sodio (200 mg, 1,334 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se calentó a 65 °C durante 1 h. La reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, luego se agregó más yoduro de sodio (235 mg, 1,57 mmol), y la reacción se calentó a 65 °C durante 3 h. La reacción se retiró del baño y se agitó a temperatura ambiente durante 80 h. La reacción luego se calentó a 65 °C durante 7 h, luego se enfrió, se filtró, y el solvente se retiró en un flujo de N2. El residuo se absorbió en diclorometano ( 10 ml), se agitó durante 1 h, se filtró y se evaporó hasta secarse para obtener el compuesto del título (135 mg) que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación en reacciones posteriores.
Condición A de lC/MS: tiempo de retención 1,6 min; m/e = 707 (M+H)+.
Intermediario: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-yodopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2 -carboxílico
Figure imgf000145_0003
Una mezcla de 5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-yodopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (135 mg, 0,191 mmol) y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (50 mg, 0,387 mmol) en dicloroetano (2 ml) y etanol (1,4 ml) se trató con ácido acético glacial (20 pl, 0,349 mmol), tamices moleculares 4 A activados y se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción luego se trató por goteo (durante 3 h) con cianoborohidruro de sodio, 1 M en THF (400 pl, 0,400 mmol). El solvente se retiró en un flujo suave de N2. y el compuesto del título crudo se volvió a disolver en MeOH (4 ml) y se usó directamente “en el estado en que se encontraba” sin purificación en reacciones posteriores.
Condición A de Lc /MS: tiempo de retención 1,26 min; m/e = 822 (M+H)+.
Ejemplo 2045: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000146_0001
A una solución de ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-yodopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (37 mg, 0,045 mmol) en MeOH (1,0 ml) se agregó piperidina (75 pl, 0,759 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 75 min. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 28-78 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (8,4 mg, 22 %)
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,49 min; m/e = 777 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,62 min; m/e = 777 (M+h )+.
Ejemplo 2046: 5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000146_0002
Del Ejemplo 2045, el producto anterior también se aisló mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 28-78 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (5,2 mg, 16%)
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,80 min; m/e = 666 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,88 min; m/e = 666 (M+h )+.
Ejemplo 2047: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(3-acetamidopirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000147_0001
A una solución de ácido (S)-1-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-didoro-3'-(3-yodopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (37 mg, 0,045 mmol) en MeOH (1,0 ml), se agregaron N-(pirrolidin-3-il)acetamida (40 mg, 0,312 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (40 pl, 0,229 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 3 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con l0 mM de acetato de amonio; gradiente: 22-62 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (10,9 mg, 28 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,43 min; m/e = 820 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,54 min; m/e = 820 (M+h )+.
Ejemplo 2048: ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-danopindin-3-il)metoxi)bendl)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000147_0002
A una solución de ácido (R)-2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (29 mg, 0,039 mmol) en MeOH (1,1 ml) se agregaron (S)-3-amino-1,2-propandiol (65 mg, 0,713 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (40 pl, 0,229 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se colocó en un baño de arena a 65 °C durante 8,75 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 5-45 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (7,4 mg, 23 %)
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,47 min; m/e = 753 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,44 min; m/e = 753 (M+h )+.
Ejemplo 2049: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000148_0001
Una solución de ácido (S)-1-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-didoro-3'-(3-yodopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (37 mg, 0,045 mmol), (S)-3-aminopropan-1,2-diol (35 mg, 0,384 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (40 pl, 0,229 mmol) se calentó a 65 °C durante 3,5 h, luego se calentó a 45 °C durante l 8 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (5,6 mg, 15 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,91 min; m/e = 783 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 2,12 min; m/e = 783 (M+h )+.
Ejemplo 2050: (S)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)(metil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000148_0002
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (22,3 mg, 0,031 mmol) en MeOH (1,1 ml) se agregaron (S)-3-(metilamino)propan-1,2-diol (45 mg, 0,428 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (25 pl, 0,143 mmol). La reacción se purgó con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 18 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título puro (15,6 mg, 67 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,45 min; m/e = 739 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,43 min; m/e = 739 (M+h )+.
Ejemplo 2051: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-2-metil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2 -il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000149_0001
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-doro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (22,3 mg, 0,031 mmol) en MeOH (1,1 ml) se agregó piperidina (0,081 ml, 0,822 mmol). La reacción se purgó con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 18 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (4,9 mg, 21 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,59 min; m/e = 719 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,54 min; m/e = 719 (M+h )+.
Ejemplo 2052: N-(1-(3-((2-cloro-3-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-il)acetamida
Figure imgf000149_0002
A una solución de 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (22,3 mg, 0,031 mmol) en MeOH (1,1 ml) se agregaron 3-acetamidopirrolidina (52 mg, 0,406 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (25 pl, 0,143 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a °C durante 18 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (8,7 mg, 37 %).
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 1,53 min; m/e = 762 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,45 min; m/e = 762 (M+h )+.
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-yodopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2 -il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000150_0001
A una solución de 5-((4-doro-5-((2,2'-didoro-3'-(3-yodopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (50 mg, 0,071 mmol) en una mezcla de CICH2CH2C1 (550 |jl) y EtOH (385 |jl) se agregaron 2-amino-2-metilpropan-1,3-diol (24 mg, 0,228 mmol), ácido acético (12 jl, 0,210 mmol) y tamices moleculares 4A activados. La reacción se purgó rápidamente con N2. se tapó, se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se trató por goteo (durante 4 h) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (140 jl, 0,140 mmol). Después de que la adición se completó, el solvente se retiró en un flujo suave de N2, y el compuesto del título crudo se volvió a disolver en MeOH (4 ml) y se usó directamente “en el estado en que se encontraba” sin purificación en reacciones posteriores.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,23 min; m/e = 796 (M+H)+.
Ejemplo 2053 (R)-5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2 -metilpropan-2 -il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000150_0002
A una solución de 5-((4-doro-5-((2,2'-didoro-3'-(3-yodopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (28,2 mg, 0,035 mmol) en metanol (1,0 ml), se agregaron (R)-3-hidroxipirrolidina clorhidrato (65 mg, 0,526 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (120 jl, 0,687 mmol). La reacción se purgó con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 3 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (11,7 mg, 43 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,46 min; m/e = 755 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,45 min; m/e = 755 (M+h )+.
Ejemplo 2054: (S)-5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000151_0001
A una solución de 5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3-(3-yodopropoxiH1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (28,2 mg, 0,035 mmol) en metanol (1,0 ml), se agregaron (S)-3-amino-1,2-propandiol (45 mg, 0,494 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (30 pl, 0,172 mmol). La reacción se purgó con N2, se tapó y se calentó a 65 °C en un baño de aceite durante 3 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (9,4 mg, 34 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,46 min; m/e = 755 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,45 min; m/e = 755 (M+h )+.
Intermediario: 3-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)-4-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000151_0002
A un vial de reacción seco de 2 dram en N2 se agregaron 4-((3-(3-bromopropoxi)-2,2-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (45 mg, 0,083 mmol), carbonato de cesio (54 mg, 0,166 mmol) y DMF (500 pl). La solución amarilla resultante se purgó rápidamente con N2, se tapó, se agitó a temperatura ambiente durante 2 min, luego se trató con 3-(bromometil)-4-fluorobenzonitrilo (23 mg, 0,107 mmol). La reacción se purgó con N2, se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se retiró en un flujo suave de N2, y el residuo se trató con 1,2-dicloroetano. Los sólidos insolubles se filtraron, y el filtrado que contenía el compuesto del título se usó directamente “en el estado en que se encontraba” sin purificación en reacciones posteriores.
Condición A de lC/MS: tiempo de retención 1,64 min; m/e = 676 (M+H)+.
Intermediario: 3-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-4-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000152_0001
A una solución de 3-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2-dicloro-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)-4-fluorobenzonitrilo (56 mg, 0,083 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml), se agregaron 2-amino-2-metil-1,3-propandiol (26 mg, 0,247 mmol), etanol (1,0 ml), ácido acético (15 pl, 0,262 mmol) y tamices moleculares 4A. La reacción se purgó con N2, se tapó, se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se trató por goteo (durante 2,75 h) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (216 pl, 0,216 mmol). Después de que la adición se completó, el solvente se evaporó en un flujo suave de N2 para obtener el compuesto del título, que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación en reacciones posteriores.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,26 min; m/e = 765 (M+H)+.
Ejemplo 2055: (R)-3-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-4-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000152_0002
A una solución de 3-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-4-fluorobenzonitrilo en MeOH se agregaron (R)-3-hidroxipirrolidina clorhidrato (125 mg, 1,011 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (225 pl, 1,288 mmol). La mezcla de reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 2,5 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 18 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (41,4 mg, 64 %).
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 1,57 min; m/e = 772 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,51 min; m/e = 772 (M+h )+.
Ejemplo 2056: ácido 1-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico
Figure imgf000153_0001
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-doro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (22,3 mg, 0,031 mmol) en MeOH (1,2 ml) se agregaron ácido 4-hidroxipiperidin-4-carboxílico clorhidrato (70 mg, 0,385 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (100 pl, 0,573 mmol). La reacción se purgó con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 3 h. Se agregaron cantidades adicionales de N,N-diisopropiletilamina (35 pl, 0,197 mmol), agua de grado HPLC (150 pl) y DMF (500 pl), y la reacción se calentó a 70 °C durante 18 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 10-50% de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título como una sal de TFA (3,4 mg, 14 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,43 min; m/e = 779 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,40 min; m/e = 779 (M+h )+.
Intermediario: 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)(metil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000153_0002
A una solución de 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (22,3 mg, 0,031 mmol) en MeOH (1,1 ml) se agregó N,N-diisopropiletilamina (22 pl, 0,126 mmol) y luego yodometano (4 pl, 0,064 mmol). La reacción se purgó con N2, se tapó y se calentó a 45 °C durante 75 min. Se agregaron cantidades adicionales de N,N-diisopropiletilamina (11 pl, 0,063 mmol) y yodometano (12 pl, 0,192 mmol), y la reacción se calentó a 65 °C durante 1 h, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se retiró en un flujo suave de N2. y el compuesto del título crudo se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación adicional en reacciones posteriores.
Condición A de LC/m S: tiempo de retención 1,21 min; m/e = 728 (M+H)+.
Ejemplo 2057 (S)-5-((4-cloro-5-((2-cloro-3-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)(metil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000154_0001
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-doro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)(metil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (22,7 mg, 0,031 mmol) en MeOH (1,1 ml) se agregaron (S)-3-amino-1,2-propandiol (35 mg, 0,384 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (30 pl, 0,172 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 3 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (10,6 mg, 46 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,43 min; m/e = 739 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,37 min; m/e = 739 (M+h )+.
Intermediario: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-yodopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000154_0002
A una solución de 5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-yodopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (182,2 mg, 0,257 mmol) en ClCH2CH2Cl (2,7 ml) y etanol (5,4 ml) se agregaron 2-metild-serina (92 mg, 0,772 mmol), ácido acético (30 pl, 0,524 mmol) y tamices moleculares 4A. La reacción se purgó exhaustivamente con N2, se tapó, se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se trató por goteo (durante 6,5 h) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (515 pl, 0,515 mmol). Durante el curso de la adición, se agregó DMF (1,6 ml) a la reacción. Después de que la adición se completó, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción luego se trató por goteo (durante 7 h) sin cianoborohidruro de sodio adicional, 1,0 M en THF (260 pl, 0,260 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mayor parte del solvente se retiró en un flujo suave de N2, y el compuesto del título crudo luego se disolvió en MeOH (2 ml) y se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación en las reacciones posteriores.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,23 min; m/e = 810 (M+H)+.
Ejemplo 2058: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000155_0001
A una solución de ácido (R)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-didoro-3'-(3-yodopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (26,1 mg, 0,032 mmol) en MeOH (50o |jl) se agregó piperidina (73,3 jl, 0,740 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 45 min. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (5,6 mg, 22 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,52 min; m/e = 767 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,51 min; m/e = 767 (M+h )+.
Intermediario: 3-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000155_0002
A un vial de reacción seco de 2 dram en N2 se agregaron 4-((3-(3-bromopropoxi)-2,2-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (45 mg, 0,083 mmol), carbonato de cesio (54 mg, 0,166 mmol) y DMF (500 jl). La solución amarilla resultante se purgó rápidamente con N2, se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 2 min. Se agregó bromuro de 3-cianobencilo sólido (21 mg, 0,107 mmol) en una sola porción, y la reacción se purgó nuevamente con N2, se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. El solvente se retiró en un flujo suave de N2, y el producto crudo se disolvió en 1,2-dicloroetano (2 ml), se filtró a través de una frita de 45 p. El solvente se retiró en un flujo suave de N2 para obtener el compuesto del título que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación en reacciones posteriores.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,65 min; m/e = 658 (M+H)+.
Intermediario: 3-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2 -il)amino)metil)fenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000155_0003
A una mezcla de 3-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo (54,5 mg, 0,083 mmol) en CH2Ch (1,5 ml) y etanol (1,0 ml) se agregaron 2-amino-2 metil-1,3-propandiol (26 mg, 0,247 mmol), ácido acético (15 pl, 0,262 mmol) y tamices moleculares 4A. La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó, se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y luego se trató por goteo (durante 3 h) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (216 pl, 0,216 mmol). El solvente se retiró en un flujo suave de N2 para obtener el compuesto del título que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación en reacciones posteriores.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,26 min; m/e = 747 (M+H)+.
Ejemplo 2059: (R)-3-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2 -metilpropan-2 -il)amino)metil)fenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000156_0001
A una suspensión de 3-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)benzonitrilo (30,95 mg, 0,041 mmol) en MeOH (1,1 ml) se agregaron (R)-3-hidroxipirrolidina clorhidrato (65 mg, 0,526 mmol), N,N-diisopropiletilamina ( 120 pl, 0,687 mmol) y DMF ( 100 plit). La reacción se tapó y se calentó a 65 °C durante 3,5 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (6 , 6 mg, 21 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,58 min; m/e = 754 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,52 min; m/e = 754 (M+h )+.
Ejemplo 2060: (S)-3-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000156_0002
A una suspensión fina de 3-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)benzonitrilo (61,9 mg, 0,083 mmol) en MeOH (1,1 ml) se agregaron (S)-3-amino-1,2-propandiol (95 mg, 1,043 mmol), N,N-diisopropiletilamina (60 pl, 0,344 mmol) y DMF (100 plit). La reacción se tapó y se calentó a 65 °C durante 3,5 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-65 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (6 ,1 mg, 1 0 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,50 min; m/e = 758 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,48 min; m/e = 758 (M+h )+.
Ejemplo 2061: ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000157_0001
A una solución de ácido (R)-2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (29 mg, 0,039 mmol) en MeOH (1,1 ml), se agregaron 4-hidroxi-4-hidroximetilpiperidina clorhidrato (82 mg, 0,489 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (110 pl, 0,630 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 3,5 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (7,6 mg, 24 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,47 min; m/e = 793 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,40 min; m/e = 793 (M+h )+.
Ejemplo 2062: N-(1-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)piperidin-4-il)acetamida
Figure imgf000157_0002
A una solución de 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (22,3 mg, 0,031 mmol) en MeOH (1,1 ml) se agregaron 4-acetamidopiperidina (55 mg, 0,387 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (30 pl, 0,172 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 7,5 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (22,8 mg, 94 %).
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 1,69 min; m/e = 776 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,38 min; m/e = 776 (M+h )+.
RMN-1H (500 MHz, METANOL-d4) 8 8,97 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,94 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,41 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 2H), 7,34 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,87 (dd, J=7,6. 1,3 Hz, 1H), 5,35 - 5,30 (m, 4H), 4,24 - 4,17 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,80 (s, 1H), 3,74 (dd, J=11,7. 4,8 Hz, 3H), 3,65 (dd, J=11,7.
6,3 Hz, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,15 (br d, J=12,1 Hz, 2H), 3,10 - 3,03 (m, 1H), 2,88 - 2,82 (m, 2H), 2,43 (br t, J=11,3 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,61 (br d, J=11,1 Hz, 2H).
Ejemplo 2063: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000158_0001
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-doro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (22,3 mg, 0,031 mmol) en MeOH (1,1 ml) se agregaron 4-hidroxi-4-hidroximetilpiperidina clorhidrato (65 mg, 0,388 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (85 pl, 0,487 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 7,5 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60% de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título como una sal de TFA (34,2 mg, 99 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,61 min; m/e = 765 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,38 min; m/e = 765 (M+h )+.
RMN-1H (500 MHz, METANOL-d4) 8 8,98 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,95 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,43 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,40 -7,35 (m, 1H), 7,28 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=8,4. 1,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,93 -6,89 (m, 1H), 6,91 (dd, J=7,6. 1,4 Hz, 1H), 5,38 (d, J=2,3 Hz, 2H), 5,33 (d, J=2,0 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,32 - 4,24 (m, 2H), 3,86 - 3,79 (m, 2H), 3,73 (dd, J=11,9. 6,4 Hz, 2H), 3,58 (br s, 2H), 3,48 - 3,41 (m, 4H), 3,30 - 3,25 (m, 2H), 2,35 (br d, J=5,2 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,03 -1,91 (m, 2H), 1,81 (br d, J=14,5 Hz, 2H).
Ejemplo 2064: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)(metil)amino)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000158_0002
A una solución de ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-yodopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (25,9 mg, 0,032 mmol) en MeOH (1,4 ml) se agregaron (S)-3-(metilamino)propan-1,2-diol (35 mg, 0,333 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (35 pl, 0,200 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 65 min. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (4,2 mg, 16 %).
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 1,52 min; m/e = 787 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,41 min; m/e = 787 (M+h )+.
Ejemplo 2065: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000159_0001
A una solución de ácido (R)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-didoro-3'-(3-yodopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (26,1 mg, 0,032 mmol) en MeOH (1,4 ml) se agregaron 4-hidroxi-4-hidroximetMpiperidina clorhidrato (55 mg, 0,328 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (80 pl, 0,458 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 65 min. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (5 mg, 19 %).
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 1,50 min; m/e = 813 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,42 min; m/e = 813 (M+h )+.
Intermediario: 4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((3-clorobencil)oxi)benzaldehído
Figure imgf000159_0002
A un vial de centelleo seco de 2 ml que contenía 4-((3-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (29,6 mg, 0,054 mmol) se agregaron carbonato de cesio (36 mg, 0,110 mmol) y bromuro de 3-clorobencilo (9,58 pl, 0,073 mmol), e inmediatamente después, DMF (500 pl). La solución amarilla resultante se purgó rápidamente con Ar, se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. El solvente se evaporó en un flujo suave de N2. El residuo crudo se disolvió en 1,2-dicloroetano (2,5 ml) y se filtró a través de una frita de 45 p para obtener el compuesto del título que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación adicional en reacciones posteriores.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,76 min; m/e = 667 (M+H)+.
Intermediario: 2-((4-((3-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((3-clorobencil)oxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol
Figure imgf000159_0003
A una solución de 4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((3-dorobendl)oxi)benzaldehído (36,1 mg, 0,054 mmol) en una mezcla de 1,2-dicloroetano (980 |jl) y EtOH (650 |jl) se agregaron 2-amino-2-metil-1,3-propandiol (17 mg, 0,162 mmol), ácido acético (10 jl, 0,175 mmol) y tamices moleculares 4A activados. La solución resultante se purgó rápidamente con N2, se tapó, se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h, luego se trató por goteo (durante varias horas) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (140 jl, 0,140 mmol). Después de que la adición se completó, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, y luego el solvente se evaporó en un flujo suave de N2 durante la noche para obtener el compuesto del título que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación adicional en reacciones posteriores.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,33 min; m/e = 756 (M+H)+.
Ejemplo 2066: (R)-2-((5-cloro-2-((3-clorobencil)oxi)-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol
Figure imgf000160_0001
Al vial que contenía 2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((3-clorobencil)oxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol crudo (41,0 mg, 0,054 mmol), se agregaron (R)-3-hidroxipirrolidina clorhidrato (80 mg, 0,647 mmol), MeOH (1,1 ml) y N,N-diisopropiletilamina (150 jl, 0,859 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 4 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65% de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (34 mg, 79 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,91 min; m/e = 763 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,63 min; m/e = 763 (M+h )+.
Intermediario: 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1-hidroxi-2-metilpropan-2 -il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000160_0002
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (27 mg, 0,042 mmol) en una mezcla de 1,2-dicloroetano (0,8 ml) y EtOH (0,5 ml) se agregaron 2-amino-2-metil-1-propanol (12,5 jl, 0,130 mmol), ácido acético (7 j l, 0,122 mmol) y tamices moleculares 4A. La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó, se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se trató por goteo (durante 2 h) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (90 jl, 0,090 mmol). Después de que la adición se completó, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 min, y el solvente se evaporó en un flujo suave de N2 para obtener el compuesto del título que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación en reacciones posteriores.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,23 min; m/e = 712 (M+H)+.
Ejemplo 2067: (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1-hidroxi-2 -metilpropan-2 -il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000161_0001
Al vial que contenía 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo crudo (30,0 mg, 0,042 mmol), se agregaron (R)-3-hidroxipirrolidina clorhidrato (65 mg, 0,526 mmol), MeOH y N,N-diisopropiletilamina (125 pl, 0,716 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 4 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (18 mg, 53 %).
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 1,67 min; m/e = 719 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,48 min; m/e = 719 (M+h )+.
Intermediario: 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((2-hidroxi-2-metilpropil)(metil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000161_0002
A una solución de 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1 -bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (27 mg, 0,042 mmol) en una mezcla de 1,2-dicloroetano (0,8 ml) y EtOH (0,5 ml), se agregaron 2-metil-1-(metilamino)propan-2-ol (13 mg, 0,126 mmol), ácido acético (7 pl, 0,122 mmol) y tamices moleculares 4A. La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción luego se trató por goteo (durante 3,5 h) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (90 pl, 0,090 mmol). Después de que la adición se completó, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 min, y el solvente se evaporó en un flujo suave de N2 para obtener el compuesto del título que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación en reacciones posteriores.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,26 min; m/e = 726 (M+H)+.
Ejemplo 2068: (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2-hidroxi-2 -metilpropil)(metil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000162_0001
Al vial que contenía 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-meti41,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((2-hidroxi-2-metilpropil)(metil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo crudo (30,6 mg, 0,042 mmol) se agregaron (R)-3-hidroxipirrolidina clorhidrato (65 mg, 0,526 mmol), MeOH (1,1 ml) y N,N-diisopropiletilamina (120 pl, 0,687 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 5 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 38-78 % de B en 18 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (8 , 2 mg, 26 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,76 min; m/e = 733 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,39 min; m/e = 733 (M+h )+.
Ejemplo 2069: (S)-N-(1-(3-((2-cloro-3-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-il)acetamida
Figure imgf000162_0002
A una solución de 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (22,25 mg, 0,031 mmol) en MeOH (1,1 ml) en MeOH (1,1 ml) se agregaron (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida, HCl 1,0 (55 mg, 0,334 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (90 pl, 0,515 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 4,5 h, luego a 45 °C durante 18 h. La reacción luego se calentó adicionalmente a 65 °C durante varias horas más. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (14,8 mg, 60 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,42 min; m/e = 762 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,29 min; m/e = 762 (M+h )+.
Ejemplo 2070: ácido (R)-2-((4-((3-(3-((S)-3-acetamidopirrolidin-1-il)propoxi)-2,2-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000163_0001
A una solución de ácido (R)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-didoro-3'-(3-yodopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (25,9 mg, 0,032 mmol) en MeOH (1,1 ml), se agregaron (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida, HCl 1,0 (60 mg, 0,364 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (100 pl, 0,573 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 4,5 h, luego se calentó a 45 °C durante 18 h. El material crudo se purificó mediante Lc /MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 18 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (4,0 mg, 15 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,66 min; m/e = 790 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,44 min; m/e = 790 (M+h )+.
Ejemplo 2071: ácido (R)-2-((4-((3'-(3-((S)-3-acetamidopirrolidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000163_0002
A una solución de ácido (R)-2-((4-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-meti41,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (29 mg, 0,039 mmol) en MeOH (1,1 ml) se agregaron (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida, HCl 1,0 (70 mg, 0,425 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (100 pl, 0,573 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 4,5 h, luego se calentó a 45 °C durante 18 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 18-58 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (3,8 mg, 11 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,66 min; m/e = 810 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,44 min; m/e = 810 (M+h )+.
Intermediario: ácido (R)-2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)(etil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000164_0001
Al vial que contenía ácido (R)-2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (29 mg, 0,039 mmol) se agregaron 1,2-dicloroetanol (1,5 ml), EtOH (1,0 ml), acetaldehído (22 pl, 0,392 mmol) y ácido acético (7 pl, 0,122 mmol). La solución resultante se purgó rápidamente con N2, se tapó, se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y luego se trató por goteo (durante 40 min) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (78 pl, 0,078 mmol). Después de que la adición se completó, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y el solvente se retiró en un flujo suave de N2 para obtener el compuesto del título que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación en reacciones posteriores. Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,25 min; m/e = 770 (M+H)+.
Ejemplo 2072: ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)(etil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000164_0002
A una solución de ácido (R)-2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)(etil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (30,1 mg, 0,039 mmol) en MeOH, se agregaron (R)-3-hidroxipirrolidina clorhidrato (60 mg, 0,486 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (110 pl, 0,630 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 6 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (7,2 mg, 23 %).
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 1,43 min; m/e = 777 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,51 min; m/e = 777 (M+h )+.
Ejemplo 2073: N-(1-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)(3,3,3-trifluoropropil)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)piperidin-4-il)acetamida
Figure imgf000165_0001
A una solución de N-(1-(3-((2-doro-3'-((2-doro-5-((5-danopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propM)piperidin-4-il)acetamida (7,9 mg, 10,17 |jmol) en 1,2-dicloroetano (500 j l) y EtOH (335 jl), se agregaron 3,3,3-trifluoropropanal (9 jl, 0,104 mmol), ácido acético (2 jl, 0,035 mmol) y tamices moleculares 4A activados. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, luego se trató por goteo (durante 30 min) con cianoborohidruro de sodio, 1,0M en THF (21 jl, 0,021 mmol). Después de que la adición se completó, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 75 min (durante ese tiempo, se agregaron más 3,3,3-trifluoropropanal (5 mg, 0,04 mmol) y cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (varias gotas)), luego el solvente se retiró en un flujo suave de N2. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 35-75 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (1,2 mg, 13 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,91 min; m/e = 872 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,55 min; m/e = 872 (M+h )+.
RMN-1H (500 MHz, METANOL-d4) 8 8,93 (dd, J=7,5. 1,8 Hz, 2H), 8,34 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,37 -7,30 (m, 1H), 7,26 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,14 -7,09 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6 , 86 (dd, J=7,6. 1,4 Hz, 1H), 5,29 -5,23 (m, 4H), 4,22 -4,16 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,75 - 3,69 (m, 1H), 3,66 -3,56 (m, 4H), 3,09 - 3,02 (m, 2H), 2,93 (br d, J=7,5 Hz, 2H), 2,88 (br t, J=6,5 Hz, 2H), 2,76 - 2,71 (m, 2H), 2,68 (s, 4H), 2,33 - 2,18 (m, 4H), 2,15 - 2,07 (m, 6 H), 1,91 (br s, 1H), 1,57 (br d, J=10,1 Hz, 2H).
Ejemplo 2074: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1 -il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)(3,3,3-trifluoropropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000165_0002
A una solución de 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo, 3 TFA (8,0 mg, 7,22 jm ol) en 1,2-dicloroetanel (500 j l) y EtOH (330 j l) se agregaron 3,3,3-trifluoropropanal ( 12 mg, 0,107 mmol), ácido acético ( 10 plit) y tamices moleculares 4A activados. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, luego se trató por goteo (durante 30 min) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (20 plit) durante 30 min y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 35-75 % de B en 22 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (1,7 mg, 27%).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,76 min; m/e = 861 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,48 min; m/e = 861 (M+h )+.
Ejemplo 2075: 5-((4-doro-5-((2'-doro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)(etil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((((S)-2,3-dihidroxipropil)(etil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000166_0001
Al vial que contenía 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (15 mg, 0,021 mmol) se agregaron 1,2-dicloroetano (600 jl), EtOH (400 |jl), acetaldehído (12 jl, 0,214 mmol), ácido acético (4 jl, 0,070 mmol) y tamices moleculares 4A. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, luego se trató por goteo (durante 1 h) con cianoborohidruro de sodio (41 jl, 0,041 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55 % de B en 21 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (2 mg, 10 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,55 min; m/e = 781 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,38 min; m/e = 781 (M+h )+.
Intermediario: 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2 -il)(metil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000166_0002
A una solución de 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1 -bifeml]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dimdroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,028 g, 0,039 mmol) en MeOH (1,1 ml) se agregaron N,N-diisopropiletilamina (45 jl, 0,258 mmol), y luego yodometano (15 jl, 0,240 mmol). La reacción se tapó de manera segura y se calentó a 65 °C durante 2h 50 min. El solvente se retiró en un flujo suave de N2 para obtener el compuesto del título que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación en reacciones posteriores.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,18 min; m/e = 742 (M+H)+.
Ejemplo 2076: (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)(metil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000167_0001
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-doro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)(metil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (29,0 mg, 0,039 mmol) en MeOH (1,1 ml) se agregaron (R)-3-hidroxipirrolidina clorhidrato (50 mg, 0,405 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (100 pl, 0,573 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó, se calentó a 65 °C durante 3 h, y el material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (14,7 mg, 46 %).
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 1,56 min; m/e = 749 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,47 min; m/e = 749 (M+h )+.
Intermediario: 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1-(hidroximetil)ciclopropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000167_0002
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (20 mg, 0,031 mmol) en una mezcla de 1,2-dicloroetanel (0,8 ml) y EtOH (0,5 ml) se agregaron (1-aminociclopropil)metanol, HCl (12 mg, 0,097 mmol), ácido acético (3 pl, 0,052 mmol) y tamices moleculares 4A. La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó, se agitó a temperatura ambiente durante 90 min, luego se trató por goteo (durante 1 h) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (65 pl, 0,065 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregó por goteo más cianoborohidruro de sodio (15 plit), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó N,N-diisopropiletilamina (15 pl), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El solvente se retiró en un flujo suave de N2 para obtener el compuesto del título que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación en reacciones posteriores.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,18 min; m/e = 710 (M+H)+.
Ejemplo 2077: (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1 -(hidroximetil)ciclopropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000168_0001
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1-(hidroximetil)cidopropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (22,06 mg, 0,031 mmol) en MeOH (1,1 ml) se agregaron (R)-3-hidroxipirrolidina clorhidrato (40 mg, 0,324 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (80 pl, 0,458 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó de manera segura y se colocó en[omisión en el texto fuente] a 65 °C durante 3 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 35-75 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (1,9 mg, 7 %).
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 1,76 min; m/e = 717 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,48 min; m/e = 717 (M+h )+.
Ejemplo 2078: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-((3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000168_0002
A un vial de reacción en N2, se agregaron (3R,4R)-pirrolidin-3,4-diol, TFA 1,0 (80 mg, 0,368 mmol) y ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-yodopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (26,1 mg, 0,032 mmol) y MeOH (1,3 ml). La reacción se purgó con N2, se trató con N,N-diisopropiletilamina (200 pl, 1,145 mmol), se purgó nuevamente con N2 y se calentó a 70 °C durante 1,5 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (4,6 mg, 18 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,38 min; m/e = 785 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,41 min; m/e = 785 (M+h )+.
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-hidroxi-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000169_0001
A un matraz de fondo redondo seco de 100 ml en N2 se agregaron 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (400 mg, 0,771 mmol), 3-bromo-2-clorofenol (170 mg, 0,819 mmol) y THF (20 ml). La reacción se purgó con argón y luego se trató con fosfato de potasio tribásico, 0,5 M en agua (3,85 ml, 1,925 mmol). La reacción se purgó nuevamente con argón, se trató con precatalizador X-Phos de segunda generación (39 mg, 0,050 mmol), se purgó nuevamente con argón, se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con agua (25 ml), HCl 1,0 M (5,2 ml) y EtOAc (200 ml). El pH de la capa de agua se ajustó a pH ~7 con la adición de NaHCO3 saturado. La capa orgánica se extrajo con agua (3 x 25 ml), salmuera (1 x 25 ml), se secó en Na2SO4. se filtró y se evaporó hasta secarse al vacío. El material crudo se disolvió en CH2Ch (10 ml), se aplicó a la cabeza de una columna flash de sílice Teledyne Isco de 80 g, y la columna se eluyó con un gradiente lineal de 100 % de CH2Ch a 20 % de EtOAc/CH2Ch en 18 volúmenes de columna, un mantenimiento a 20 % de EtOAc/CH2Cl2 en 1 volumen de columna, luego 20 % de EtOAc/CH2Ch a 100 % de EtOAc en 5 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se evaporaron hasta secarse para obtener el compuesto del título (123 mg, 31 %).
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,29 min; m/e = 519 (M+H)+.
RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 10,24 (s, 2H), 9,04 (t, J=2,0 Hz, 2H), 8,56 (t, J=1,9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,55 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,20 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=8,1. 1,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J=7,6. 1,3 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,46 - 5,39 (m, 2H), 2,09 (s, 3H)
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000169_0002
A una suspensión de 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-hidroxi-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (30 mg, 0,058 mmol), 2-(hidroximetil)-1,3-propandiol (20 mg, 0,188 mmol) y trifenilfosfina (31 mg, 0,118 mmol) en THF (1,0 ml), se agregó DIAD (17 pl, 0,087 mmol) durante 1-2 min. La reacción se purgó con Ar y se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. El solvente se retiró en un flujo suave de N2, y el residuo se volvió a disolver en 1,2-dicloroetano. El solvente se retiró nuevamente en un flujo suave de N2 para obtener el compuesto del título que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación en reacciones posteriores. Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,22 min; m/e = 607 (M+H)+.
Ejemplo 2079: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2 -metilpropan-2 -il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000170_0001
A un vial que contenía 5-((4-doro-5-((2'-doro-3'-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (35,1 mg, 0,058 mmol), se agregaron 1,2-dicloroetano (1,2 ml), EtOH (800 |jl), 2-amino-2-metil-1,3-propandiol (20 mg, 0,190 mmol), ácido acético (10 jl, 0,175 mmol) y tamices moleculares 4a . La reacción se purgó exhaustivamente con N2, se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 75 min, luego se trató lentamente (durante 1 h 45 min) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (145 jl, 0,145 mmol). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (14,8 mg, 35 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,54 min; m/e = 696 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,55 min; m/e = 696 (M+h )+.
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((2-cloro-3-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000170_0002
A un vial de reacción seco en N2 se agregaron 5-((4-doro-5-((2-doro-3-hidroxi-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (30 mg, 0,058 mmol), 4-bromo-2-metilbutan-2-ol (30 mg, 0,180 mmol) y DMF anhidra (1,1 ml). La solución resultante luego se trató con carbonato de cesio (95 mg, 0,292 mmol), se purgó rápidamente con N2, se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se retiró en un flujo suave de N2. El residuo se absorbió en 1,2-dicloroetano, se filtró a través de una frita de 45 j , y el solvente se evaporó nuevamente en un flujo suave de N2 para obtener el compuesto del título que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación en reacciones posteriores.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,41 min; m/e = 605 (M+H)+.
Ejemplo 2080: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2 -il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000171_0001
A una solución de 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (35,1 mg, 0,058 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) se agregaron 2-amino-2-metil-1,3-propandiol (20 mg, 0,190 mmol), etanol (1,0 ml), ácido acético (10 pl, 0,175 mmol) y tamices 4A. La reacción se purgó con N2. se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se trató por goteo (durante 1 h) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (150 pl, 0,150 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y el material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 30-70 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (31,4 mg, 59 %) como una sal de TFA.
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,93 min; m/e = 694 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,83 min; m/e = 694 (M+h )+.
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-2-metil-3'-(2-(piridin-2-il)etoxi)-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000171_0002
A una suspensión de 5-((4-cloro-5-((2-cloro-3-mdroxi-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (30 mg, 0,058 mmol), carbonato de cesio (42 mg, 0,129 mmol) en acetona (1,0 ml), se agregaron 2-(2-bromoetil)piridina, bromhidrato 1,0 (17 mg, 0,064 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2 y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregaron más 2-(2-bromoetil)piridina (50 mg, 0,187 mmol) y Cs2CO3 (155 mg, 0,475 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La acetona se evaporó en un flujo suave de N2, y el residuo se volvió a disolver en DMF anhidra (1,5 ml). Se agregaron más 2-(2-bromoetil)piridina (50 mg, 0,187 mmol) y Cs2CO3(155 mg, 0,475 mmol), y la reacción se calentó a 70 °C durante varias horas, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 90 h. La reacción se filtró a través de una frita de 45 p, y el material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 50-90 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (13,6 mg, 37 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 2,45 min; m/e = 624 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,90 min; m/e = 624 (M+h )+.
Ejemplo 2081: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-2-metil-3'-(2-(piridin-2-il)etoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2 -il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000172_0001
A una solución de 5-((4-cloro-5-((2-cloro-2-metil-3-(2-(piridin-2-il)etoxiH1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (13,6 mg, 0,022 mmol) en una mezcla de 1,2-dicloroetano (1 ml) y etanol (665 |jl), se agregaron 2-amino-2-metil-1,3-propandiol (15 mg, 0,143 mmol), ácido acético (5 j l, 0,087 mmol) y tamices 4a . La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó, se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se trató por goteo (durante 45 min) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (55 jl, 0,055 mmol) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 40-80 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (15,8 mg, cuant.).
Condición E de Lc /MS: tiempo de retención 1,96 min; m/e = 713 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,43 min; m/e = 713 (M+h )+.
Intermediario: 3-(3-bromo-2-clorofenoxi)propan-1,2-diol
Figure imgf000172_0002
A una solución de 3-bromo-2-clorofenol (500 mg, 2,410 mmol) en DMF anhidra ( 8 ml) se agregó carbonato de cesio (4,0 g, 2,28 mmol) y luego 3-bromo-1,2-propandiol (650 jl, 7,42 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2 y se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. La reacción se calentó hasta 70 °C durante 3,5 h, luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregó más 3-bromo-1,2-propandiol (200 pl, 2,284 mmol), y la reacción se calentó hasta 70 °C durante varias horas. El solvente se evaporó en un flujo suave de N2, y el residuo se disolvió en una mezcla de EtOAc (200 ml) y NaOH acuoso helado 1N (20 ml). La capa orgánica se extrajo con agua (2 x 20 ml), salmuera (1 x 20 ml) y se secó en Na2SO4. se filtró y se evaporó hasta secarse para obtener el compuesto del título (530 mg, 78 %) que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación adicional en reacciones posteriores. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,32 -7,29 (m, 1H), 7,12 (t, J=8,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,22 -4,07 (m, 3H), 3,96 -3,80 (m, 2H), 2,74 (d, J=4,7 Hz, 1H), 2,11 (t, J=6,1 Hz, 1H)
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((2-cloro-3-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000172_0003
A un vial de reacción seco en N2 se agregaron 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (100 mg, 0,193 mmol), 3-(3-bromo-2-clorofenoxi)propan-1,2-diol (60 mg, 0,213 mmol) y THF anhidro (5 ml). La reacción se purgó con argón, se trató con fosfato de potasio tribásico, 0,5 M en agua (965 jl, 0,483 mmol), luego con precatalizador X-phos de segunda generación (14 mg, 0,018 mmol). La reacción se purgó nuevamente con Ar, se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (175 ml) y agua (15 ml). La capa de agua se extrajo nuevamente con CH2Ch (25 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se extrajeron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron en Na2SO4. se filtraron y se evaporaron hasta secarse. El residuo se disolvió en CH2Ch (5 ml), se aplicó a la cabeza de una columna flash de sílice Teledyne Isco de 12 g, y la columna se eluyó con un gradiente lineal de 100 % de CH2Ch a 100 % de EtOAc en 12 volúmenes de columna, con un mantenimiento a 100 % de EtAOc para 7 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se evaporaron hasta secarse para obtener el compuesto del título (60 mg, 53 %). Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,20 min; m/e = 593 (M+H)+.
Ejemplo 2082: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2 -il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000173_0001
A una solución de 5-((4-cloro-5-((2-cloro-3-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (21 mg, 0,035 mmol) y 2-amino-2-metilpropan-1,3-diol (25 mg, 0,238 mmol) en una mezcla de 1,2-dicloroetano (700 j l) y EtOH (450 j l) se agregaron ácido acético (9 jl, 0,157 mmol) y tamices moleculares 4A. La reacción se purgó con N2. se agitó a temperatura ambiente durante 90 min, se trató por goteo (durante 1 h) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (90 jl, 0,090 mmol), luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El material crudo se purificó mediante LC/m S preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (17,6 mg, 73 %). Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,64 min; m/e = 682 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,52 min; m/e = 682 (M+h )+.
Ejemplo 2083: ácido (2S)-1-(5-cloro-4-((2-cloro-3-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000173_0002
A una solución de 5-((4-cloro-5-((2-cloro-3-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (39 mg, 0,066 mmol) y ácido L-pipecólico (57 mg, 0,441 mmol) en una mezcla de 1,2-dicloroetano (1,3 ml) y EtOH (870 pl) se agregaron ácido acético (16 pl, 0,279 mmol) y tamices moleculares 4A. La reacción se purgó rápidamente con N2, se agitó a temperatura ambiente durante 90 min, se trató por goteo (durante 1 h) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (90 pl, 0,090 mmol) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (18,2 mg, 39 %). Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,59 min; m/e = 706 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,57 min; m/e = 706 (M+h )+.
Intermediario: 2-((3-bromo-2-dorofenoxi)metil)-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol
Figure imgf000174_0001
A una solución de 3-bromo-2-clorofenol (500 mg, 2,410 mmol), pentaeritritol (1 ml, 7,35 mmol) y trifenilfosfina (1,3 g, 4,96 mmol) en THF anhidro ( 8 ml) se agregó diamida (625 mg, 3,63 mmol). La reacción se tornó de color amarillo brillante. La reacción se purgó con N2, se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se trató con TMAD adicional (155 mg, 0,9 mmol) y trifenilfosfina (250 mg, 0,95 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El sólido blanco se filtró a través de una frita descartable, se lavó con THF, y el filtrado se evaporó hasta secarse al vacío. El residuo se disolvió en CH2Ch (35 ml) y se aplicó a la cabeza de una columna flash de sílice Teledyne Isco de 80 g. La columna se eluyó con un gradiente lineal de 100 % de CH2Ch a 100 % de EtOAc en 12 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se evaporaron hasta secarse para obtener el compuesto del título (194 mg, 25 %).
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 0,920 min; m/e = 325 (M+H)+.
RMN-1H (500 MHz, METANOL-d4) 8 7,27 (dd, J=8,1. 1,4 Hz, 1H), 7,18 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=8,2. 1,4 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,76 (s, 6 H)
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-hidroxi-2,2-bis(hidroximetil)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000174_0002
A un vial de reacción seco en N2 se agregaron 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (100 mg, 0,193 mmol), 2-((3-bromo-2-clorofenoxi)metil)-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol (70 mg, 0,215 mmol) y THF (5 ml). La reacción se purgó con argón, se trató con fosfato de potasio tribásico, 0,5 M en agua (965 pl, 0,483 mmol) y luego con precatalizador X-Phos de segunda generación ( 8 mg, 10,17 pmol). La mezcla de reacción se purgó nuevamente con Ar, se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 42 h. La reacción se diluyó con CH2Ch (200 ml) y agua (25 ml), y la capa de agua se volvió a extraer con CH2Cl2 adicional (25 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron en Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta secarse. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 35-75 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (52,7 mg, 39 %).
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,22 min; m/e = 637 (M+H)+.
Ejemplo 2084: ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2-cloro-3-(3-hidroxi-2,2-bis(hidroximetil)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000175_0001
A una solución de 5-((4-doro-5-((2'-doro-3'-(3-hidroxi-2,2-bis(hidroximetil)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (26,4 mg, 0,041 mmol) y ácido L-pipecólico (32 mg, 0,248 mmol) en una mezcla de 1,2-dicloroetano (800 j l ) y EtOH (530 |jl) se agregaron ácido acético (10 jl, 0,175 mmol) y tamices moleculares 4A activados. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se trató por goteo (durante varias horas) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en t Hf (105 jl, 0,105 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 18-48 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (9,2 mg, 30 %)
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,49 min; m/e = 750 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,55 min; m/e = 750 (M+h )+.
Ejemplo 2085: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-hidroxi-2,2-bis(hidroximetil)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000175_0002
A una solución de 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-hidroxi-2,2-bis(hidroximetil)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (26,4 mg, 0,041 mmol) y 2-amino-2-metil-1,3-propandiol (30 mg, 0,285 mmol) en una mezcla de 1,2-dicloroetano (800 j l) y EtOH (530 j l) se agregaron ácido acético (10 jl, 0,175 mmol) y tamices moleculares 4A activados. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se trató por goteo (durante varias horas) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (105 jl, 0,105 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (26,2 mg, 84 %). Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,56 min; m/e = 726 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,49 min; m/e = 726 (M+h )+.
Intermediario: (3R)-1-(3-(3-bromo-2-clorofenoxi)-2-hidroxipropil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000175_0003
A una mezcla de 3-bromo-2-clorofenol (494 mg, 2,381 mmol) y carbonato de cesio (1,9 g, 5,83 mmol) se agregó DMF seca (4 ml). La reacción se purgó con argón, se trató con 1,3-dibromopropan-2-ol (1,16 g, 5,32 mmol), se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción luego se diluyó con DMF (4,5 ml), se trató con (R)-pirrolidin-3-ol, HCl (1,58 g, 12,79 mmol), N,N-diisopropiletilamina (2,4 ml, 13,74 mmol) y se calentó a 65 °C durante 18 h. La reacción se dividió con acetato de etilo (150 ml) y NaOH acuoso 1 N (20 ml). La capa orgánica se extrajo con NaOH acuoso 1 N (10 ml), agua ( 3 x 20 ml) y salmuera (50 ml), se secó en Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta secarse. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 50 x 250 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 5-60 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 7 minutos a 100 % de B; flujo: 100 ml/min para obtener el compuesto del título (64 mg, 8 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,32 min; m/e = 350 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,18 min; m/e = 350 (M+h )+.
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(2-hidroxi-3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2 -formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000176_0001
A una solución de (3R)-1-(3-(3-bromo-2-clorofenoxi)-2-hidroxipropil)pirrolidin-3-ol (64 mg, 0,183 mmol) y 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (95 mg, 0,183 mmol) en THF (4 ml) en argón se agregó fosfato de potasio tribásico 0,5 M en agua (0,95 ml, 0,75 mmol), y luego precatalizador X-Phos de segunda generación (9,8 mg, 0,012 mmol). La reacción se purgó con argón, se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 66 h. La reacción luego se trató con más precatalizador X-Phos de segunda generación ( 8 mg, 0,01 mmol), se purgó con argón y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se dividió con EtOAc (40 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se extrajo con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta secarse. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 35-75 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (7,3 mg, 6 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,80 min; m/e = 662 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,83 min; m/e = 662 (M+h )+.
Ejemplo 2086: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(2-hidroxi-3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000176_0002
A una solución de 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(2-hidroxi-3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (7,3 mg, 0,011 mmol) en una mezcla de 1,2-dicloroetano (500 pl) y etanol (330 pl) se agregaron 2-amino-2-metil-1,3-propandiol (9,1 mg, 0,087 mmol), ácido acético (2,5 pl, 0,044 mmol) y tamices moleculares 4A. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se trató por goteo (durante 30 min) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (30 pl, 0,030 mmol) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se agregó más 2-amino-2-metil-1,3-propandiol ( 6 mg, 0,06 mmol) y cianoborohidruro de sodio (10 plit, 0,010 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 7-47% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (2,2 mg, 23 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,58 min; m/e = 751 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,32 min; m/e = 751 (M+h )+.
Intermediario: terc-butil (3-(3-bromo-2-clorofenoxi)propil)carbamato
Figure imgf000177_0001
A una solución de terc-butil (3-bromopropil)carbamato (4,29 g, 18,02 mmol) y 3-bromo-2-clorofenol (3,74 g, 18,02 mmol) en DMF (25 ml) en argón se agregó carbonato de potasio (5 g, 36,2 mmol), y la reacción se calentó a 50 - 55 °C durante 19 h. La reacción se diluyó con EtOAc (600 ml). La capa orgánica se lavó con agua (4 x 150 ml), salmuera ( 100 ml), se secó en Na2SO4, se filtró, y el solvente se retiró al vacío para obtener el compuesto del título (6,5 g, 94 %) que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación adicional.
RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,26 (dd, J=8,1. 1,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J=8,2 Hz, 1H), 6 , 88 (dd, J=8,3. 1,1 Hz, 1H), 5,17(br.s., 1H), 4,13 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,40 (q, J=5,8 Hz, 2H), 2,10 -2,04 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Intermediario: 3-(3-bromo-2-clorofenoxi)propan-1-amina
Figure imgf000177_0002
A una solución de terc-butil (3-(3-bromo-2-clorofenoxi)propil)carbamato (750 mg, 2,057 mmol) en CH2W2 anhidro (50 ml) se agregó TFA (15 ml, 195 mmol), y la reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó al vacío, y el residuo se disolvió en EtOAc (425 ml). La mezcla orgánica se extrajo con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 30 ml), agua (1 x 30 ml), salmuera (1 x 30 ml), se secó en Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta secarse para obtener el compuesto del título (530 mg, 97 %) que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación adicional.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 0,805 min; m/e = 264 (M+H)+.
RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,35 -7,30 (m, 1H), 7,25 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,20 -7,15 (m, 1H), 4,15 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,76 (t, J=6 , 8 Hz, 2H), 1,85 (quin, J=6,5 Hz, 2H)
Intermediario: N-(3-(3-bromo-2-clorofenoxi)propil)-2,3-dihidroxipropanamida
Figure imgf000177_0003
A una suspensión de 3-(3-bromo-2-clorofenoxi)propan-1-amina (125 mg, 0,473 mmol) en CH2W2 anhidro (10 ml), se agregaron ácido DL-glicérico, 20 % en agua (~ 2 mol/l) (2,0 g, 3,77 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (110 mg, 0,808 mmol). La reacción de 2 fases resultante se purgó rápidamente con N2. y se trató con EDC (360 mg, 1,878 mmol) y luego con N,N-diisopropiletilamina (500 pl, 2,86 mmol). La reacción se purgó con N2, se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregaron más ácido DL-glicérico (500 mg, 0,943 mmol), EDC (50 mg, 0,26 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (150 plit, 0,859 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. La reacción se diluyó con EtOAc (450 ml). La capa orgánica se extrajo con HCl 1,0 M acuoso (1 x 20 ml), NaHCO3 acuoso saturado (1 x 20 ml), agua (1 x 20 ml) y salmuera (2 x 15 ml), se secó en Na2SO4 y se filtró. El solvente se retiró al vacío para obtener el compuesto del título que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación adicional en reacciones posteriores.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 0,905 min; m/e = 352 (M+H)+.
Intermediario: N-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-2,3-dihidroxipropanamida
Figure imgf000178_0001
A una solución de 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrMo (61 mg, 0,118 mmol) y N-(3-(3-bromo-2-clorofenoxi)propil)-2,3-dihidroxipropanamida (41,6 mg, 0,118 mmol) en THF (7 ml) se agregó fosfato de potasio tribásico, 0,5 M en agua (590 |j|, 0,295 mmol). La reacción se purgó exhaustivamente con argón, luego se trató con precatalizador X-Phos de segunda generación (5 mg, 6,35 jmol). La reacción se purgó nuevamente con argón, se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 66 h. La reacción se diluyó con EtOAc (200 ml), y la capa orgánica se extrajo con agua (2 x 20 ml), salmuera (1 x 10 ml), se secó en Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 35-75 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (13,8 mg, 16 %)
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 1,92 min; m/e = 664 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 2,01 min; m/e = 664 (M+h )+.
Ejemplo 2088: N-(3-((2-cloro-3-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-2,3-dihidroxipropanamida
Figure imgf000178_0002
Al vial que contenía N-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-2,3-dihidroxipropanamida (13,8 mg, 0,021 mmol) se agregaron 2-amino-2-metil-1,3-propandiol (16 mg, 0,152 mmol), 1,2-dicloroetano (600 jl), etanol (400 jl), ácido acético (5 jl, 0,087 mmol) y tamices moleculares 4A. La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó, se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se trató por goteo (durante 1,5 h) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (60 jl, 0,060 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (13 mg, 83 %). Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,63 min; m/e = 753 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,47 min; m/e = 753 (M+h )+.
Intermediario: N-(3-(3-bromo-2-clorofenoxi)propil)-2-(piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000178_0003
A una solución de 3-(3-bromo-2-clorofenoxi)propan-1-amina (125 mg, 0,473 mmol) y 2-(piridin-2-il)acetato, sal de litio 1,0 (300 mg, 2,097 mmol) en CH2CI2 anhidro ( 8 ml) se agregó 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (100 mg, 0,735 mmol), y luego HCl, 1,0 M en agua (2,1 ml, 2,100 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2. luego se trató con EDC (410 mg, 2,139 mmol), se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con CH2Ch (225 ml), y la capa orgánica se extrajo con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 20 ml), salmuera (1 x 10 ml), se secó en Na2SO4. se filtró y se evaporó hasta secarse al vacío. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 28-68 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (129 mg, 71 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,83 min; m/e = 385 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,27 min; m/e = 385 (M+h )+.
RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 8,50 - 8,44 (m, 1H), 7,65 (td, J=7,7. 1,8 Hz, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,28 -7,24 (m, 2H), 7,17 (ddd, J=7,5. 4,9. 1,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J=8,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=8,3. 1,3 Hz, 1H), 4,05 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,54 (q, J=6,4 Hz, 2H), 2,14 - 2,02 (m, 2H)
Intermediario: N-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-2 -(piridin-2 -il acetamida
Figure imgf000179_0001
A una solución de 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (50 mg, 0,096 mmol) y N-(3-(3-bromo-2-clorofenoxi)propil)-2-(piridin-2-il)acetamida (40 mg, 0,104 mmol) en THF (5 ml), se agregó fosfato de potasio tribásico, 0,5 M en agua (485 pl, 0,243 mmol). La reacción se purgó con argón, se trató con precatalizador X-Phos de segunda generación (5 mg, 6,35 pmol), se purgó nuevamente con argón, se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregó más precatalizador X-Phos (10 mg, 0,013 mmol), y la mezcla de reacción se purgó con Ar, se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con EtOAc (125 ml), y la capa orgánica se extrajo con agua (1 x 40 ml). La capa de agua se volvió a extraer con EtOAc (1 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se extrajeron con salmuera (1 x 40 ml), se secaron en Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta secarse. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 40-80 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (9,4 mg, 14 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 2,19 min; m/e = 695 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,94 min; m/e = 695 (M+h )+.
Ejemplo 2089: N-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-2-(piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000179_0002
A una solución de N-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-2-(piridin-2-il)acetamida (9,4 mg, 0,014 mmol) y 2-amino-2-metilpropan-1,3-diol (10 mg, 0,095 mmol) en una mezcla de 1,2-dicloroetano (600 pl) y EtOH (400 pl) se agregaron ácido acético (4 pl, 0,070 mmol) y tamices moleculares 4A. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se trató por goteo con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (35 pl, 0,035 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (2,3 mg, 14 %)
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,75 min; m/e = 784 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,40 min; m/e = 784 (M+h )+.
Intermediario: N-(3-bromo-2-clorobencil)-2-morfolinoetan-1-amina
Figure imgf000180_0001
A un matraz de fondo redondo seco de 100 ml en N2 se agregaron 3-bromo-2-clorobenzaldehído (300 mg, 1,367 mmol), 4-(2-aminoetil)morfolina (215 mg, 1,651 mmol), 1,2-dicloroetano (20 ml), EtOH (13 ml), ácido acético (200 pl, 3,49 mmol) y tamices moleculares 4A. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se trató por goteo (durante 1 h) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (3,0 ml, 3,00 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 40 min, y el solvente se retiró en un flujo suave de N2. El material crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa en las siguientes condiciones: Columna: Waters Sunfire Prep C18 OBD 50 x 300 mm S10; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente de 10-100 % de B en 30 min; velocidad de flujo = 150 ml/min, A = 220 nM. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se evaporaron hasta secarse para obtener el compuesto del título (163 mg, 36 %).
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 0,640 min; m/e = 333 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,57 (dd, J=8,0. 1,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=7,5. 1,5 Hz, 1H), 7,13 (t, J=7,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,73 - 3,66 (m, 4H), 2,78 - 2,69 (m, 2H), 2,57 - 2,49 (m, 2H), 2,43 - 2,36 (m, 4H)
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-2-metil-3'-(((2-morfolinoetil)amino)metil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000180_0002
A una solución de N-(3-bromo-2-clorobencil)-2-morfolinoetanamina (50 mg, 0,150 mmol) y 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (82 mg, 0,158 mmol) en THF ( 6 ml), se agregó fosfato de potasio tribásico, 0,5 M en agua (750 pl, 0,375 mmol). La reacción se purgó con Ar, se trató con precatalizador X-Phos de segunda generación (12 mg, 0,015 mmol), se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 66 h. La reacción se cargó con más catalizador (4,5 mg, 0,006 mmol), se purgó con argón, se tapó y se calentó a 45 °C durante 5 h. La reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (10 ml), y la capa orgánica se extrajo con salmuera (1 x 10 ml), se secó en Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta secarse para obtener el compuesto del título que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación en reacciones posteriores.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 0,940 min; m/e = 645 (M+H)+.
Ejemplo 2092: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-2-metil-3'-(((2-morfolinoetil)amino)metil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2 -metilpropan-2 -il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000181_0001
A una solución de 5-((4-cloro-5-((2-cloro-2-metil-3-(((2-morfolinoetil)amino)metilH1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (40 mg, 0,062 mmol) y 2-amino-2-metil-1,3-propandiol (28 mg, 0,266 mmol) en una mezcla de 1,2-dicloroetano (800 |jl) y EtOH (500 |jl) se agregaron ácido acético (14 jl, 0,245 mmol) y tamices moleculares 4A. La reacción se purgó con N2, se tapó, se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se trató por goteo (durante 2,5 h) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en t Hf (217 jl, 0,217 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 10-50% de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (16,5 mg, 25 %) como una sal de TFA.
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,59 min; m/e = 734 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,28 min; m/e = 734 (M+h )+.
Intermediario: (2,4-dicloro-3-yodofenil)metanol
Figure imgf000181_0002
A un matraz seco de 500 ml en N2 se agregaron (2,4-diclorofenil)metanol (7,5 g, 42,4 mmol) y THF (250 ml). La reacción se tapó, se purgó exhaustivamente con Ar, se trató con diisopropilamina (3 ml, 21,05 mmol) y se enfrió hasta -78 °C. La reacción luego se trató lentamente (durante 20 min) con n-butil litio, 2,5 M en hexanos (34 ml, 85 mmol). Después de 90 min, la reacción se inactivó con una solución de yodo (12,4 g, 48,9 mmol) en THF (15 ml) a -78 °C y se agitó durante 18 h mientras se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con Na2S2O3 acuoso (73 g, 0,462 mmol, y se trató con agua (150 ml) y EtOAc (800 ml). La capa orgánica se extrajo con agua (1 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml), se secó en Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta secarse. El material crudo se disolvió en CH2Ch (40 ml), se aplicó a la cabeza de una columna flash de sílice Teledyne Isco de 220 g, y la columna se eluyó con un gradiente lineal de 100 % de CH2Ch a 25 % de EtOAc/CH2Ch en 10 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon, se evaporaron hasta secarse y se volvieron a aplicar a la cabeza de una columna flash de sílice Teledyne Isco de 120 g. La columna se eluyó con un gradiente lineal de 100 % de hexanos a 35 % de EtOAc/hexanos en 15 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se evaporaron hasta secarse para obtener el compuesto del título (3,11 g, 24 %).
RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,64 - 7,52 (m, 2H), 5,58 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,54 (d, J=5,8 Hz, 2H).
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((2,4-dicloro-3-yodobencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000182_0001
A un vial seco en N2 se agregaron (2,4-dicloro-3-yodofenil)metanol (150 mg, 0,495 mmol), 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (85 mg, 0,495 mmol), trifenilfosfina (136 mg, 0,519 mmol) y THF (2,5 ml). La reacción se purgó con argón, se trató con DIAD (100 pl, 0,514 mmol), se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se cargó con más Pph3 (27 mg, 0,103 mmol) y DIAD (20 plit, 0,103 mmol), se purgó con argón, se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción luego se trató con trifenilfosfina (170 mg, 0,648 mmol), 5-(hidroximetil)nicotinitrilo (83 mg, 0,619 mmol), TMAD (107,3 mg, 0,617 mmol), THF (4,5 ml). La mezcla se purgó con N2, se tapó y se calentó a 65 °C en un baño de aceite durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se filtró, y el filtrado se evaporó hasta secarse al vacío. El residuo se aplicó a la cabeza de una columna flash de sílice Teledyne Isco de 40 g, y la columna se eluyó con un gradiente lineal de 100 % de hexanos a 100 % de EtOAc en 15 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se evaporaron hasta secarse para obtener el compuesto del título (91,5 mg, 32 %).
RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 10,31 (s, 1H), 8,93 (br d, J=6,4 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,25 (s, 2H).
Intermediario: 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2,6-dicloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000182_0002
A una suspensión de 5-((4-cloro-5-((2,4-dicloro-3-yodobencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (90 mg, 0,157 mmol) y 2-(3-(3-bromopropoxi)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (61,3 mg, 0,173 mmol) en THF (6,3 ml), se agregó fosfato de potasio tribásico, 0,5 M en agua (785 pl, 0,393 mmol). La reacción se purgó con argón, se trató con precatalizador X-Phos de segunda generación ( 12 mg, 0,015 mmol), se purgó nuevamente con argón, se tapó y se calentó a 45 °C durante 18 h. La reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (10 ml), y la capa orgánica se extrajo con salmuera (1 x 10 ml), se secó en Na2SO4. se filtró y se evaporó hasta secarse. El residuo se disolvió en CH2Ch, se aplicó a la cabeza de una columna flash de sílice Teledyne Isco de 24 g, y la columna se eluyó con un gradiente lineal de 100 % de hexanos a 100 % de EtOAc en 15 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se evaporaron hasta secarse para obtener el compuesto del título (72,4 mg, 68 %).
Condición G de LC/MS: tiempo de retención 1,65 min; m/e = 673 (M+H)+.
RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 10,31 (s, 1H), 8,93 (dd, J=7,6. 1,7 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,98 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,20 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,67 (t, J=6,4 Hz, 1H), 3,43 (t, J=6,7 Hz, 1H), 2,40 (dt, J=19,8. 6,2 Hz, 2H), 1,95 (s, 3H).
Intermediario: 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2,6-dicloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2 -il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000183_0001
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,6-dicloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (36,2 mg, 0,054 mmol) y 2-amino-2-metil-1,3-propandiol (17 mg, 0,162 mmol) en una mezcla de 1,2-dicloroetano (800 j l) y EtOH (500 |jl) se agregaron ácido acético (12,5 jl, 0,218 mmol) y tamices moleculares 4A (activados). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó, se agitó a temperatura ambiente durante 35 min, luego se trató por goteo (durante 1,5 h) con cianoborohidruro de sodio, 1,0 M en THF (185 jl, 0,185 mmol) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se retiró en un flujo suave de N2 para obtener el compuesto del título que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación adicional en reacciones posteriores.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,10 min; m/e = 762 (M+H)+.
Ejemplo 2093: 5-((4-cloro-5-((2,6-dicloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000183_0002
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,6-dicloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (20,63 mg, 0,027 mmol) en MeOH (2 ml), se agregaron (R)-3-hidroxipirrolidina clorhidrato (50 mg, 0,405 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (120 jl, 0,687 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 5 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (7,7 mg, 36 %).
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 1,62 min; m/e = 769 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,43 min; m/e = 769 (M+h )+.
Ejemplo 2094: N-((3S)-1-(3-((2',6'-dicloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-il)acetamida
Figure imgf000184_0001
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,6-didoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-doro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (20,63 mg, 0,027 mmol) en MeOH (2 ml), se agregaron (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida clorhidrato (67 mg, 0,407 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (120 pl, 0,687 mmol). La reacción se purgó rápidamente con N2, se tapó y se calentó a 65 °C durante 5 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (15,3 mg, 59 %).
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 1,75 min; m/e = 810 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,41 min; m/e = 810 (M+h )+.
Intermediario: 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2 -il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000184_0002
Una mezcla de 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (82 mg, 0,128 mmol) y 2-amino-2-metilpropan-1,3-diol (47 mg, 0,447 mmol) en ClCH2CH2Cl (1 ml) y etanol (0,7 ml) se trató con ácido acético ( 22 pl, 0,384 mmol) y se agitó en argón durante 2 min. A la mezcla se agregaron tamices moleculares 4 A activados, y se agitó a temperatura ambiente durante 50 min, y luego se agregaron lentamente cianoborohidruro de sodio 1 M en THF (0,25 ml, 0,250 mmol) con agitación durante 3,5 h. Después de algunas horas, el solvente se evaporó en un flujo de N2 muy lentamente durante la noche, el residuo se disolvió en metanol, y la mezcla cruda se subdividió y se usó para la preparación del Ejemplo 2097 y otros derivados similares.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,20 min; m/e = 730 (M+H)+.
Ejemplo 2097: (S)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000185_0001
Una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-doro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (23 mg, 0,032 mmol), (S)-3-aminopropan-1,2-diol (62 mg, 0,681 mmol) y base de Hunig (30 pl, 0,172 mmol) en MeOH (1 ml) se calentó a 65 °C en un agitador de baño de arena durante la noche. El material se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min, para obtener el compuesto del título puro como su sal de TFA (10,7 mg, 29%).
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 1,56 min; m/e = 739 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,55 min; m/e = 739 (M+h )+.
Ejemplo 2098: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000185_0002
Una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (23 mg, 0,032 mmol), piperidin-3-ilmetanol (64 mg, 0,556 mmol) y base de Hunig (50 pl, 0,286 mmol) en MeOH (1 ml) se calentó a 65 °C en un agitador de baño de arena durante la noche. El material se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min, para obtener el compuesto del título puro como su sal de TFA (10,8 mg, 31 %).
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 1,82 min; m/e = 763 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,57 min; m/e = 763 (M+h )+.
Ejemplo de referencia 2099: 2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1 -il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-((3-(hidroximetil)piperidin-1-il)(imino)metil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol
Figure imgf000186_0001
Durante la purificación del material del Ejemplo 2098, el compuesto del título puro también se obtuvo como su sal de TFA (13,1 mg, 30%).
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 1,64 min; m/e = 878 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,39 min; m/e = 878 (M+h )+.
Ejemplo 2100: 5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000186_0002
Una solución de (S)-5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-cloropropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (25 mg, 0,036 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol, HCl (60 mg, 0,486 mmol), yoduro de sodio (2 mg, 0,013 mmol) y base de Hunig (90 pl, 0,515 mmol) en metanol (1 ml) se calentó a 65 °C en un agitador de baño de arena durante la noche. Se agregaron más (R)-pirrolidin-3-ol, HCl (24 mg), base de Hunig (50 pl) y yoduro de sodio (10 mg), y el calentamiento continuó a 65 °C durante 24 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (5,3 mg, 18 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,97 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,72 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,50 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,33 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,93 - 6 , 86 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,23 -4.07 (m, 4H), 3,69-3,66 (m, 2H), 2,70 (dd, J=9,6. 6,3 Hz, 1H), 2,61 - 2,50 (m, 6 H), 2,46 - 2,39 (m, 2H), 2,32 (dd, J=9,5.
3.7 Hz, 1H), 2,02 -1,91 (m, 3H), 1,91 (s, 6 H), 1,58 - 1,49 (m, 1H).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,63 min; m/e = 741 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,53 min; m/e = 741 (M+h )+.
Ejemplo de referencia 2101: (S)-3-((5-cloro-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)(imino)metil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)propan-1,2-diol
Figure imgf000187_0001
Durante la purificación del material del Ejemplo 2100, el compuesto del título puro también se obtuvo (2,4 mg, 7 %). Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,41 min; m/e = 828 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,34 min; m/e = 828 (M+h )+.
Ejemplo 2102: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000187_0002
Una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (23 mg, 0,032 mmol), 2-amino-2-metilpropan-1,3-diol (63,6 mg, 0,605 mmol) y base de Hunig (50 pl, 0,286 mmol) en MeOH (1 ml) se calentó a 65 °C en un agitador de baño de arena durante 24 h. El material se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min, para obtener el compuesto del título puro como su sal de TFA (8,0 mg, 23%).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,63 min; m/e = 753 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,54 min; m/e = 753 (M+h )+.
Ejemplo 2103: 5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000187_0003
Una solución de (S)-5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-cloropropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (25 mg, 0,036 mmol), (S)-3-aminopropan-1,2-diol (55 mg, 0,604 mmol), yoduro de sodio (12 mg) y base de Hunig (40 pl, 0,229 mmol) en MeOH (1 ml) se calentó a 65 °C en un agitador de baño de arena durante 48 h. El material se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min, para obtener el compuesto del título puro como su sal de TFA (1,7 mg, 4 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,56 min; m/e = 745 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,50 min; m/e = 745 (M+h )+.
Ejemplo 2104: (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000188_0001
Una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (23 mg, 0,032 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol (50 mg, 0,574 mmol) y base de Hunig (90 pl, 0,515 mmol) en MeOH (1 ml) se calentó a 65 °C en un agitador de baño de arena durante la noche. El material se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min, para obtener el compuesto del título puro como su sal de TFA (15,0 mg, 43%).
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 1,74 min; m/e = 735 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,54 min; m/e = 735 (M+h )+.
Ejemplo de referencia 2105: 2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)(imino)metil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol
Figure imgf000188_0002
Durante la purificación del material del Ejemplo 2104, el compuesto del título puro también se obtuvo (6,9 mg, 17 %). Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,50 min; m/e = 822 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,34 min; m/e = 822 (M+h )+.
Ejemplo 2106: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000189_0001
Una solución de ácido (S)-1-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-didoro-3'-(3-yodopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (37 mg, 0,045 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol, HCl (58 mg, 0,469 mmol) y base de Hunig (90 pl, 0,515 mmol) en metanol (1 ml) se calentó a 65 °C en un agitador de baño de arena durante 3,5 h y luego a 45 °C durante la noche. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (10,3 mg, 27%).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,97 min; m/e = 779 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 2,18 min; m/e = 779 (M+h )+.
Intermediario: 4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-doro-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzaldehído
Figure imgf000189_0002
Una mezcla de 4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (44 mg, 0,081 mmol) y carbonato de cesio (102 mg, 0,313 mmol) se trató con DMF seca (0,5 ml) en purga de argón. La solución amarilla inmediatamente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 min, y se agregó 3,3,3-trifluoropropil trifluorometansulfonato puro (60 pl, 0,434 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y luego se evaporó en N2 durante la noche. Al residuo se agregaron 3 ml de 1,2-dicloroetano, se filtró a través de una frita de 0,45 uM, y el producto resultante, 4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzaldehído, se usó directamente en la siguiente reacción.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,64 min; m/e = 641 (M+H)+.
Intermediario: 2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-doro-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol
Figure imgf000189_0003
Una mezcla de 4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-doro-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzaldehído (50 mg, 0,078 mmol) y 2-amino-2-metilpropan-1,3-diol (25 mg, 0,238 mmol) en CH2Ch (1,5 ml) y etanol (1 ml) se trató en purga de argón con ácido acético (14 pl, 0,245 mmol), se agregaron 3 tamices moleculares 4 A, y se agitó en un vial sellado en argón a temperatura ambiente durante 30 min. Luego, lentamente con agitación durante 2,5 h, se agregó a la mezcla cianotrihidroborato de sodio 1M en THF (0,2 ml, 0,200 mmol). El solvente se evaporó en un flujo de N2, y el residuo se usó directamente en el Ejemplo 2107.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,26 min; m/e = 730 (M+H)+.
Ejemplo 2107: (R)-2-((5-cloro-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol
Figure imgf000190_0001
Una solución de 2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol (57 mg, 0,078 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol, HCl (163 mg, 1,319 mmol) y base de Hunig (260 pl, 1,489 mmol) en metanol (3 ml) se calentó a 65 °C en un aceite durante 24 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (24,6 mg, 39 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,55 min; m/e = 735 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,56 min; m/e = 735 (M+h )+.
Ejemplo 2108: (R)-2-((5-cloro-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol
Figure imgf000190_0002
2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-(2-(dimetilamino)etoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol (50 mg, 0,071 mmol) se obtuvo de manera similar a la descrita anteriormente para transformar 4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzaldehído en 2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol. El material de inicio 2 -(dimetilamino)etoxi se trató con (R)-pirrolidin-3-ol, HCl (162 mg, 1,311 mmol) y base de Hunig (250 pl, 1,431 mmol) en metanol (3 ml), y se calentó a 65 °C durante la noche. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (1,3 mg, 2,5 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,36 min; m/e = 710 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,21 min; m/e = 710 (M+h )+.
Ejemplo 2109: (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dimetoxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000191_0001
5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-doro-2-(((1,3-dimetoxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (30 mg, 0,040 mmol) se obtuvo de manera similar a la descrita anteriormente para 2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-didoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-doro-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol y se trató con (R)-pirrolidin-3-ol, HCl (70 mg, 0,566 mmol) y base de Hunig (100 pl, 0,573 mmol) en metanol (1 ml) y se calentó a 65 °C durante la noche. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (8,4 mg, 28 %).
Condición E de LC/Ms : tiempo de retención 2,00 min; m/e = 749 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,55 min; m/e = 749 (M+h )+.
Ejemplo 2110: (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000191_0002
5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (30 mg, 0,041 mmol) se obtuvo de manera similar, usando el protocolo descrito anteriormente de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (27 mg, 0,042 mmol), y se trató con (R)-pirrolidin-3-ol, HCl (70 mg, 0,566 mmol) y base de Hunig (100 pl, 0,573 mmol) en metanol (1 ml), y la mezcla se calentó a 65 °C durante 6 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título 16,3 mg, 52 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,75 min; m/e = 733 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,41 min; m/e = 733 (M+h )+.
Intermediario: 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000192_0001
Una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-doro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (22,3 mg, 0,031 mmol) en metanol (1 ml) se trató con yodoetano (20 pl, 0,247 mmol) y base de Hunig (30 pl, 0,172 mmol) y se calentó a 65 °C durante la noche. Se agregó más cantidad de yodoetano (20 pl) y base de Hunig (40 pl), y la reacción se mantuvo a 65 pl durante 5 h. El solvente se evaporó, y el producto crudo, 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2 -il)(etil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo, se usó directamente como se describe a continuación en el Ejemplo 2111.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,22 min; m/e = 744 (M+H)+.
Ejemplo 2111: (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)(etil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000192_0002
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2035, 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)(etil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (22 mg, 0,030 mmol) se transformó en el compuesto del título crudo que se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (5,0 mg, 22%).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,78 min; m/e = 749 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,46 min; m/e = 749 (M+h )+.
Intermediario: 4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((2,5-diclorobencil)oxi)benzaldehído
Figure imgf000192_0003
Una mezcla de 4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (30,8 mg, 0,057 mmol), 2-(bromometil)-1,4-diclorobenceno (20 mg, 0,083 mmol) y carbonato de cesio (84 mg, 0,258 mmol) se trató con DMF seca (0,5 ml) en purga de argón. La solución amarilla inmediatamente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se evaporó en N2 durante la noche. Se agregó dicloroetano (3 ml) a la mezcla, que luego se filtró. El filtrado se evaporó en alrededor de 1/2 volumen en un flujo de N2, y luego el producto crudo se usó directamente como se describe a continuación.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,83 min; m/e = 703 (M+H)+.
Intermediario: 2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((2,5-diclorobencil)oxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol
Figure imgf000193_0001
Una mezcla de 4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((2,5-diclorobencil)oxi)benzaldehído (39 mg, 0,055 mmol) y 2-amino-2-metilpropan-1,3-diol (22 mg, 0,209 mmol) en CH2Ch (1,5 ml) y etanol (1 ml) se trató en una purga de argón con ácido acético (8 pl, 0,140 mmol), se agregaron 3 tamices moleculares 4 A, y se agitó en argón a temperatura ambiente durante 55 min. Se agregó lentamente cianotrihidroborato de sodio 1 M en THF (0,12 ml, 0,120 mmol) durante 1 h a través de una jeringa a la mezcla mientras se agitaba. La mezcla se agitó durante 1 h, y el solvente se evaporó en un flujo de N2 durante la noche. 2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((2,5-diclorobencil)oxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol crudo se usó directamente en el Ejemplo 2112
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,35 min; m/e = 792 (M+H)+.
Ejemplo 2112: (R)-2-((5-cloro-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((2,5-diclorobencil)oxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol
Figure imgf000193_0002
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2035, 2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((2,5-diclorobencil)oxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol (43 mg, 0,054 mmol) se transformó en el compuesto del título crudo que se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (18,3 mg, 42 %). Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,97 min; m/e = 797 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,67 min; m/e = 797 (M+h )+.
Intermediario: 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((ciclopropilmetil)(1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000194_0001
Una mezcla de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1 -bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (26,1 mg, 0,041 mmol) y 2-aminopropan-1,3-diol (13,2 mg, 0,145 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) y etanol (1 ml) se trató con ácido acético (7 pl, 0,122 mmol) y se agitó en argón durante 2 min. Se agregaron 3 tamices moleculares 4 A activados, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Luego se agregó lentamente cianotrihidroborato de sodio 1 M en THF (0,09 ml, 0,090 mmol) durante 30 min a través de una jeringa a la mezcla, mientras se agitaba. La mezcla se agitó durante 1 h, y luego se agregó ciclopropancarbaldehído (35 pl, 0,468 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min más, luego se agregó lentamente más cianoborohidruro de sodio 1 M en THF (0,20 ml) durante 1 h. El solvente se evaporó en un flujo de N2 durante la noche.
5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((ciclopropilmetil)(1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo crudo se usó directamente en el Ejemplo 2113
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,63 min; m/e = 770 (M+H)+.
Ejemplo 2113: (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((ciclopropilmetil)(1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000194_0002
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2035, 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((ciclopropilmetil)(1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (30 mg, 0,039 mmol) se transformó en el compuesto del título crudo que se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (15,4 mg, 51 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,73 min; m/e = 775 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,42 min; m/e = 775 (M+h )+.
Ejemplo 2114: (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((ciclopropilmetil)(1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000195_0001
Se usó el mismo método de aminación y alquilación reductora doble en tándem usado para la preparación del compuesto en el Ejemplo 2113 para convertir 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-doro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (26,1 mg, 0,041 mmol) en el compuesto del título deseado. Después de la purificación mediante el mismo método que se usó en el Ejemplo 2113, se obtuvo el compuesto del título puro (7,0 mg, 22 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,64 min; m/e = 789 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,50 min; m/e = 789 (M+h )+.
Ejemplo 2115: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((R)-3-(hidroximetil)morfolino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000195_0002
Se usó el mismo método de aminación y alquilación reductora usado para la preparación del compuesto en el Ejemplo 2113 para convertir 5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (27 mg, 0,042 mmol) en el compuesto del título deseado. Después de la purificación mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 30-70 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min, el compuesto del título puro se obtuvo como una sal de TFA (0,9 mg, 2 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,72 min; m/e = 747 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,44 min; m/e = 747 (M+h )+.
Ejemplo 2116: (S)-5-((4-cloro-5-((2-cloro-3-(3-hidroxipropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000195_0003
Una solución de (S)-5-((5-((3-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((2,3 dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (16,7 mg, 0,023 mmol) en metanol se evaporó hasta secarse en N2, luego se agregaron acetato de potasio sólido (70 mg, 0,713 mmol) y DMF (1 ml), y se calentó a 65 °C durante 1,5 h. El solvente se evaporó en N2 durante la noche, y el residuo se disolvió en MeOH (1,5 ml) y se trató con carbonato de potasio (26 mg, 0,188 mmol) y agua (180 mg), y se calentó a 65 °C durante 25 min. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (2,2 mg, 14 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,66 min; m/e = 652 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,65 min; m/e = 652 (M+h )+.
Ejemplo 2117: (S)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3-(3-hidroxipropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinamida
Figure imgf000196_0001
Durante la purificación del producto del Ejemplo 2116. también se obtuvo el compuesto del título anterior (5,1 mg, 32 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,40 min; m/e = 670 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,41 min; m/e = 670 (M+h )+.
Intermediario: ácido 3-(3-bromo-2-clorofenoxi)propanoico
Figure imgf000196_0002
A una suspensión agitada de ácido 3-bromopropanoico (2,25 g, 14,71 mmol) y 3-bromo-2-clorofenol (3,00 g, 14,46 mmol) en agua (23 ml) se agregó hidróxido de sodio sólido (1,21 g, 30,3 mmol), y la reacción se calentó a 105 °C durante 18 h. La reacción se trató con HCl 1 N (27 ml, 27 mmol), y el sólido resultante se recolectó mediante filtración para obtener el compuesto del título (1,22 g, 30 %) que se usó en reacciones posteriores.
RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 87,30 - 7,27 (m, 1H), 7,10 (t, J=8,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=8,2. 1,2 Hz, 1H), 4,34 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,95 (t, J=6,3 Hz, 2H).
Intermediario: (S)-3-(3-bromo-2-clorofenoxi)-N-(2,3-dihidroxipropil)propanamida
Figure imgf000196_0003
A una mezcla de ácido 3-(3-bromo-2-clorofenoxi)propanoico (204 mg, 0,730 mmol), (S)-3-aminopropan-1,2-diol (90 mg, 0,988 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (33,5 mg, 0,246 mmol) en CH2Ch (5 ml) se agregó e Dc (175 mg, 0,913 mmol), y después de 1 min, base de Hunig (250 pl, 1,431 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 75 min, y el solvente se retiró en un flujo suave de N2. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 5-40 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (44,2 mg, 17 %) que se usó en reacciones posteriores.
Condición B de LC/Ms : tiempo de retención 2,24 min; m/e =352 (M-H)-.
Intermediario: (S)-3-((2-doro-3'-((2-doro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)-N-(2,3-dihidroxipropil)propanamida
Figure imgf000197_0001
A una solución de (S)-3-(3-bromo-2-dorofenoxi)-N-(2,3-dihidroxipropil)propanamida (44,2 mg, 0,125 mmol) y 5-((4-doro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (66,4 mg,
0,128 mmol) en THF ( 6 ml) en argón, se agregaron fosfato de potasio tribásico 0,5 M en agua (640 pl, 0,320 mmol) y precatalizador X-Phos de segunda generación (5 mg, 6,35 pmol). La reacción se purgó con argón, se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 45 h. La reacción se dividió con EtOAc (40 ml) y agua (20 ml), y la capa orgánica extrajo con salmuera, se secó en sulfato de sodio, y el solvente se retiró al vacío. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil
A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 35-75 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo:
20 ml/min para obtener el compuesto del título (19,1 mg, 16 %) que se usó en reacciones posteriores.
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,97 min; m/e = 664 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,93 min; m/e = 664 (M+h )+.
Ejemplo 2118: (S)-3-((2-cloro-3-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)-N-(2,3-dihidroxipropil)propanamida
Figure imgf000197_0002
A una solución de (S)-3-((2-cloro-3-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)oxi)-N-(2,3-dihidroxipropil)propanamida (19,1 mg, 0,029 mmol) y 2-amino-2-metilpropan-1,3-diol (12 mg,
0,114 mmol) en CH2Ch (1 ml) y etanol (0,7 ml) se agregaron ácido acético (5 pl, 0,087 mmol) y tamices moleculares
4A activados. La reacción se purgó rápidamente con argón, se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, luego se trató por goteo (durante 3 h) con cianotrihidroborato de sodio 1 M en THF (0,08 ml, 0,080 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (12,3 mg, 57%).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,56 min; m/e = 753 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,46 min; m/e = 753 (M+h )+.
Intermediario: terc-butil (S)-3-((3-bromo-2-clorofenoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato
Figure imgf000197_0003
A una mezcla de terc-butiléster del ácido (R)-3-hidroximetil-pirrolidin-1 -carboxílico (500 mg, 2,48 mmol), 3-bromo-2 clorofenol (532 mg, 2,56 mmol) y trifenilfosfina (841 mg, 3,21 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) en un flujo suave de argón se agregó TMAD sólida (500 mg, 2,90 mmol). La reacción se tapó, se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se calentó hasta 45 °C durante 2,5 h, luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se cargó con más trifenilfosfina (420 mg, 1,6 mmol) y TMAD (250 mg, 1,45 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 94 h. La reacción se filtró, el filtrado se evaporó hasta secarse al vacío, y el producto crudo se aplicó a la cabeza de una columna flash de sílice Teledyne Isco de 80 g. La columna se eluyó con un gradiente lineal de 100 % de hexanos a 100 % de EtOAc en 12 volúmenes de columna, y las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se evaporaron hasta secarse para obtener el compuesto del título (830 mg, 86 %).
RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 87,27 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 7,09 (t, J=8,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=8,2. 1,1 Hz, 1H), 3,99 (br dd, J=14,3. 6,5 Hz, 2H), 3,74 - 3,35 (m, 3H), 3,27 (br d, J=5,3 Hz, 1H), 2,76 (br s, 1H), 2,13 (br d, J=6,1 Hz, 1H), 1,96 - 1,80 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
Intermediario: (S)-3-((3-bromo-2-clorofenoxi)metil)pirrolidina
Figure imgf000198_0001
Una solución de (S)-terc-butil 3-((3-bromo-2-clorofenoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato (530 mg, 1,357 mmol) en CH2Ch (10 ml) se trató con TFA (10 ml), se dejó reposar 2 h a temperatura ambiente, luego se evaporó lentamente en un flujo suave de N2 para obtener el compuesto del título (589 mg, cuant.) como una sal de TFA.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 0,85 min; m/e = 290 (m H)+.
Intermediario: 3-((S)-3-((3-bromo-2-clorofenoxi)metil)pirrolidin-1-il)propan-1,2-diol
Figure imgf000198_0002
A una mezcla de (S)-3-((3-bromo-2-clorofenoxi)metil)pirrolidina, TFA (147,7 mg, 0,365 mmol) y 3-bromopropan-1,2-diol (200 mg, 1,290 mmol) en DMF seca (1,5 ml) en argón se agregó base de Hunig, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, luego se calentó hasta 40 °C durante 48 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 8-48% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (91,2 mg, 51 %) como una sal de TFA que se usó en reacciones posteriores.
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,27 min; m/e = 364 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,24 min; m/e = 364 (M+h )+.
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(((3S)-1-(2,3-dihidroxipropil)pirrolidin-3-il)metoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000198_0003
A una solución de 3-((S)-3-((3-bromo-2-clorofenoxi)metil)pirrolidin-1-il)propan-1,2-diol, TFA (91,2 mg, 0,191 mmol) y 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (100 mg, 0,193 mmol) en THF (6 ml) en argón se agregaron fosfato de potasio tribásico 0,5 M en agua (950 pl, 0,475 mmol) y precatalizador xphos de segunda generación (29 mg, 0,037 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 66 h. La reacción se dividió con EtOAc (40 ml) y agua (20 ml), y la capa orgánica se extrajo con salmuera, se secó en sulfato de sodio y se evaporó al vacío hasta secarse. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 35-75 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (54,8 mg, 33 %) que se usó en reacciones posteriores.
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 2,00 min; m/e = 676 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 2,53 min; m/e = 676 (M+h )+.
Ejemplo 2119: 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(((3S)-1-(2,3-dihidroxipropil)pirrolidin-3-il)metoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000199_0001
A una solución de 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(((3S)-1-(2,3-dihidroxipropil)pirrolidin-3-il)metoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (15,1 mg, 0,022 mmol) y 2-amino-2-metilpropan-1,3-diol (11,5 mg, 0,109 mmol) en CH2Ch (1 ml) y etanol (0,7 ml) se agregaron ácido acético (5 pl, 0,087 mmol) y tamices moleculares 4A activados. La reacción se purgó rápidamente con argón, se agitó a temperatura ambiente durante 40 min, se trató por goteo (durante 3 h) con cianotrihidroborato de sodio 1 M en THF (0,07 ml, 0,070 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (5,5 mg, 32%)
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,56 min; m/e = 765 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,51 min; m/e = 765 (M+h )+.
Ejemplo 2120: ácido (2S)-1-(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(((3S)-1-(2,3-dihidroxipropil)pirrolidin-3-il)metoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000199_0002
A una solución de 5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(((3S)-1-(2,3-dihidroxipropil)pirrolidin-3-il)metoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (39,6 mg, 0,059 mmol) y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (32,6 mg, 0,252 mmol) en CH2Ch (1,5 ml) y etanol (1 ml) se agregaron ácido acético (12 pl, 0,210 mmol) y tamices moleculares 4A activados. La reacción se purgó rápidamente con argón, se agitó a temperatura ambiente durante 70 min, se trató por goteo (durante 3,5 h) con cianotrihidroborato de sodio 1 M en THF (0,15 ml, 0,150 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (3,7 mg, 8 %).
Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,36 min; m/e = 789 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,34 min; m/e = 789 (M+h )+.
Intermediario: 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((2-morfolinoetil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000200_0001
A una solución de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (79 mg, 0,127 mmol) y 2-morfolinoetanamina (48 mg, 0,369 mmol) en DCE (1,5 ml) y etanol (1 ml) se agregaron ácido acético (23 pl, 0,402 mmol) y tamices moleculares 4A activados. La reacción se purgó rápidamente con argón, se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, se trató por goteo (durante 3 h) con cianoborohidruro de sodio 1 M en THF (0,39 ml, 0,390 mmol) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se retiró en un flujo suave de N2, y el compuesto del título crudo se usó “en el estado en que se encontraba” en reacciones posteriores sin purificación.
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 1,00 min; m/e = 733 (M+H)+.
Ejemplo 2122: (R)-5-((4-cloro-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2-morfolinoetil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000200_0002
A una mezcla de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((2-morfolinoetil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (94 mg, 0,128 mmol) y (R)-pirrolidin-3-ol, HCl (170 mg, 1,376 mmol) en MeOH (4 ml) se agregó base de Hunig (350 pl, 2,004 mmol), y la reacción se calentó hasta 65 °C durante 66 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (34,8 mg, 34 %). Condición E de LC/MS: tiempo de retención 1,61 min; m/e = 740 (M+H)+.
Condición F de LC/MS: tiempo de retención 1,27 min; m/e = 740 (M+h )+.
Intermediario: 3-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-4-clorofenil acetato
Figure imgf000200_0003
A una mezcla de 3-(bromometil)-4-clorofenil acetato (880 mg, 3,34 mmol), 3-bromo-2-metilfenol (631 mg, 3,37 mmol) y carbonato de cesio (2,21 g, 6,78 mmol) se agregó acetona (30 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El material crudo se aplicó a la cabeza de una columna flash de sílice Teledyne Isco de 80 g, y la columna se eluyó con un gradiente lineal de 100 % de hexanos a 100 % de CH2Ch en 9 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se evaporaron hasta secarse para obtener el compuesto del título (150 mg, 12%). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,42 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,08 -6,98 (m, 2H), 6,84 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Intermediario: 3-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-4-clorofenol
Figure imgf000201_0001
A una solución de 3-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-4-clorofenil acetato (137,1 mg, 0,371 mmol) en MeOH (17 ml) se agregó carbonato de potasio (151 mg, 1,09 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El material crudo se aplicó a la cabeza de una columna flash de sílice Teledyne Isco de 24 g, y la columna se eluyó con un gradiente lineal de 100 % de CH2Ch a 100 % de acetato de etilo en 12 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se evaporaron hasta secarse para obtener el compuesto del título (120 mg, 99 %). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,27 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,07 - 6,98 (m, 2H), 6,83 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J=8,5. 3,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,93 (s, 1H), 2,43 (s, 3H).
Intermediario: 5-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-4-cloro-2-((dimetilamino)metil)fenol
Figure imgf000201_0002
A un vial de presión en N2 se agregaron 3-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-4-clorofenol (15 mg, 0,046 mmol), dimetilamina, 40 % en agua (7,8 pl, 0,062 mmol), formaldehído, 37 % en agua (4,0 pl, 0,054 mmol), agua (400 j l) y MeOH (400 jl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y luego se trató con dimetilamina adicional, 40 % en agua (78 jlit) y formaldehído (40 jlit), y se agitó a temperatura ambiente durante 18h. La reacción luego se calentó hasta 80 °C durante 2,5 h, y el solvente se retiró en un flujo suave de N2 para obtener el compuesto del título que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación en reacciones posteriores.
Condición B de LC/MS: tiempo de retención 3,95 min; m/e = 384 (M+H)+.
Intermediario: 5-(((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)metil)-4-cloro-2-((dimetilamino)metil)fenol
Figure imgf000201_0003
A una solución de 5-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-4-cloro-2-((dimetilamino)metil)fenol (17,6 mg, 0,046 mmol) y 2-(3-(3-bromopropoxi)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (16,5 mg, 0,046 mmol) en THF anhidro (600 pl), se agregó fosfato de potasio tribásico, 0,5 M en agua (241 pl, 0,121 mmol). La reacción se purgó exhaustivamente con argón, luego se trató con precatalizador X-Phos de segunda generación (2,5 mg, 3,18 pmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se trató con más catalizador (4,5 mg, 0,006 mmol) y se calentó a 40 °C durante 3 h, y luego a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se retiró en un flujo suave de N2 para obtener el compuesto del título que se usó “en el estado en que se encontraba” sin purificación en reacciones posteriores.
Condición B de LC/MS: tiempo de retención 4,64 min; m/e = 534 (M+H)+.
Ejemplo 2123: (R)-1-(3-((3'-((2-cloro-4-((dimetilamino)metil)-5-hidroxibencil)oxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000202_0001
A una solución de 5-(((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)metil)-4-doro-2-((dimetilamino)metil)fenol (24 mg, 0,045 mmol) en metanol (1,0 ml) se agregaron (R)-3-hidroxipirrolidina clorhidrato (55 mg, 0,445 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (175 pl, 1,002 mmol), y la reacción se calentó a 70 °C durante 24 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 45-85 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título puro (0,3 mg).
Condición A de LC/MS: tiempo de retención 0,872 min; m/e = 539 (M+H)+.
Ejemplo 2201: 5-((4-cloro-2-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-5-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirroMdin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000202_0002
A una mezcla de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (40 mg, 0,065 mmol),(R)-pirrolidin-3-ol, HCl (15,95 mg, 0,129 mmol) en dicloroetano (0,3 ml) y etanol (0,7 ml), se agregó ácido acético (7,39 pl, 0,129 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0,129 ml, 0,129 mmol) a través de una jeringa durante 16 h. Se agregó más (R)-pirrolidin-3-ol (60 mg, 0,50 mmol) y luego DIPEA (0,113 ml, 0,645 mmol). La mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 18 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título puro: (9,4 mg, 20 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,19 (br. s., 2H), 4,10 - 3,99 (m, 2H), 3,53 - 3,40 (m, 6H), 2,89 (s, 2H), 2,72 - 2,63 (m, 2H), 2,62 - 2,53 (m, 6H), 2,47 - 2,37 (m, 2H), 2,37 - 2,27 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,01 -1,93 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,54 (d, J=5,1 Hz, 2H). Condición E de LC/MS: RT (tiempo de retención) = 1,48 min; m/e = 697,1 (M+H)+.
Ejemplo 2202: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000202_0003
A una solución de ácido (S)-1-(4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (20 mg, 0,027 mmol) en DCE (0,2 ml)/EtOH(0,5 ml)/THF( 0,2 ml), se agregaron piperidin-2-ilmetanol (31,4 mg, 0,273 mmol) y DIPEA (0,048 ml, 0,273 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 16 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título puro: (9,2 mg, 39 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,01 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,11 (br. s., 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,33 (br. s., 2H), 5,26 (br. s., 2H), 4,02 (br. s., 2H), 3,81 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,63 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,50 (d, J=11,7 Hz, 6H), 3,12 (br. s., 1H), 2,97 -2,89 (m, 2H), 2,83 (d, J=11,4 Hz, 1H), 2,28 (br. s., 2H), 2,25 -2,14 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,42 -1,21 (m, 6H), 0,87 (br. s., 1H). La RMN-1H de la región alifática mostró algunas impurezas. Condición E de lC/MS: RT = 1,56 min; m/e = 767,2 (M+H)+.
Ejemplo 2203: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((3S,4R)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000203_0001
A una solución de ácido (S)-1-(4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (25 mg, 0,034 mmol) en DCE(0,2 ml)/EtoH(0,5 ml)/THF(0,2 ml), se agregaron (3S,4R)-4-(hidroximetil)piperidin-3-ol (44,7 mg, 0,341 mmol) y DIp Ea (0,060 ml, 0,341 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 16 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título puro: (17,2 mg, 60 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,41 min; m/e = 783,2 (M+H)+.
Ejemplo 2204: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-((S)-3-carboxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000203_0002
A una solución de ácido (S)-1-(4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (25 mg, 0,034 mmol) en DCE(0,2 ml)/EtOH(0,5 ml)/THF( 0,2 ml), se agregaron ácido (S)-piperidin-3-carboxílico (44,0 mg, 0,341 mmol) y DIPEA (0,060 ml, 0,341 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 16 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título puro: (9,6 mg, 36 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,40 min; m/e = 781,2 (M+H)+.
Ejemplo 2205: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-((R)-3-carboxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000204_0001
A una solución de ácido (R)-1-(4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (25 mg, 0,034 mmol) en DCE(0,2 ml)/EtoH(0,5 ml)/THF(0,2 ml), se agregaron ácido (S)-piperidin-3-carboxílico (44,0 mg, 0,341 mmol) y DIPEA (0,060 ml, 0,341 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 16 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título puro: (10,1 mg, 38 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,50 min; m/e = 781,2 (M+H)+.
Ejemplo 2206: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000204_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (9,1 mg, 34 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,54 min; m/e = 767,1 (M+H)+.
Ejemplo 2207: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(3-carbamoilpiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000204_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (9,8 mg, 36 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,47 min; m/e = 780,2 (M+H)+.
Ejemplo 2208: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-(dietilcarbamoil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000205_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (19,0 mg, 67 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,63 min; m/e = 836,3 (M+H)+.
Ejemplo 2209: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-((S)-1-carboxi-2-(piridin-4-il)etilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000205_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (1,9 mg, 7 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,49 min; m/e = 818,2 (M+H)+.
Ejemplo 2210: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(2-(piridin-4-il)etilamino)propoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000205_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (4,4 mg, 17 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,47 min; m/e = 774,2 (M+H)+.
Ejemplo 2211: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-(2-hidroxietil)piperazina-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000206_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (22,0 mg, 66 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,52 min; m/e = 782,1 (M+H)+.
Ejemplo 2212: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-morfolinopropoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000206_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (15,8 mg, 52 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,62 min; m/e = 739,2 (M+H)+.
Ejemplo 2213: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(piperidin-1 -il)propoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000206_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (9,3 mg, 37 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,64 min; m/e = 737,2 (M+H)+.
Ejemplo 2214: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000207_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (7,6 mg, 29 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,50 min; m/e = 767,2 (M+H)+.
Ejemplo 2215: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(3-acetamidopirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000207_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (12,4 mg, 47 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,58 min; m/e = 780,2 (M+H)+.
Ejemplo 2216: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(4-(piridin-2-il)piperazina-1-il)propoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000207_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (2,4. 47 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,01 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,10 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,24 -7,17 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,64 - 6,59 (m, 1H), 5,35 - 5,25 (m, 4H), 4,08 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,78 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,60 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,47 (d, J=4,4 Hz, 4H), 3,37 (br. s., 4H), 3,12 (br. s., 1H), 2,89 (br. s., 1H), 2,27 (br. s., 1H), 2,04 (s, 3H), 2,00 - 1,94 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,82 - 1,66 (m, 2H), 1,48 (br. s., 3H), 1,36 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,48 min; m/e = 815,2 (M+H)+.
Ejemplo 2217: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)piperazina-1 -il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000208_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (10,9 mg, 38 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,59 min; m/e = 837,4 (M+H)+.
Ejemplo 2218: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(metil(fenetil)amino)propoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000208_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (4,2 mg, 16 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,78 min; m/e = 787,2 (M+H)+.
Ejemplo 2219: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000208_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (6,4 mg, 22 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,68 min; m/e = 844,2 (M+H)+.
Ejemplo 2220: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-2-hidroxi-2-feniletilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000209_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (6,6 mg, 25 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,65 min; m/e = 789,2 (M+H)+.
Ejemplo 2221: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((S)-2-hidroxi-2-feniletilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencM)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000209_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (5,6 mg, 20 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,70 min; m/e = 789,1 (M+H)+.
Ejemplo 2222: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(2-hidroxi-2-(piridin-2-il)etilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000209_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (8,6 mg, 30 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,60 min; m/e = 790,4 (M+H)+.
Ejemplo 2223: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000210_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (10,9 mg, 32 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,59 min; m/e = 753,2 (M+H)+.
Ejemplo 2224: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((S)-3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000210_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (13,3 mg, 51 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,57 min; m/e = 753,1 (M+H)+.
Ejemplo 2225: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(2-(piridin-2-il)etilamino)propoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000210_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (4,3 mg, 16 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,03 (d, J=11,7 Hz, 2H), 8,47 (s, 2H), 7,77 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,35 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 3H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,41 - 5,26 (m, 4H), 4,23 - 4,05 (m, 4H), 3,22 (br. s., 3H), 3,14 - 3,08 (m, 2H), 2,94 (br. s., 1H), 2,74 (s, 1H), 2,20 -2,11 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,84 (d, J=2,9 Hz, 3H), 1,79 - 1,39 (m, 5H).
Condición E de LC/MS: RT = 1,61 min; m/e = 774,2 (M+H)+.
Ejemplo 2226: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(metil(piridin-3-ilmetil)amino)propoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000211_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (2,2 mg, 8 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,01 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,21 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,37 -5,21 (m, 4H), 4,11 -3,98 (m, 2H), 3,81 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,65 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,55 (br. s., 1H), 3,16 (br. s., 1H), 2,90 (s, 2H), 2,61 - 2,56 (m, 1H), 2,32 (br. s., 1H), 2,25 -2,13 (m, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,96 (br. s., 1H), 1,82 (br. s., 1H), 1,76 - 1,66 (m, 3H), 1,49 (br. s., 2H), 1,37 (br. s., 1H)
Condición E de LC/MS: RT = 1,43 min; m/e = 774,2 (M+H)+.
Ejemplo 2227: ácido (S)-1-(4-((3'-(3-((3s,5s,7s)-adamantan-1-ilamino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000211_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (5,3 mg, 19 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,78 min; m/e = 803,2 (M+H)+.
Ejemplo 2228: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(metil(piridin-2-ilmetil)amino)propoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000211_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (8,6 mg, 31 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (d, J=7,7 Hz, 2H), 8,49 - 8,41 (m, 2H), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,39 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,38 - 5,21 (m, 4H), 4,11 - 4,00 (m, 2H), 3,79 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,14 (br. s., 1H), 2,90 (s, 1H), 2,30 (br. s., 1H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,95 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,79 (br. s., 1H), 1,68 - 1,67 (m, 1H), 1,49 (br. s., 3H), 1,36 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,85 min; m/e = 774,2 (M+H)+.
Ejemplo 2229: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((1r,4r)-4-(metoxicarbonil)ciclohexilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000212_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (5,0 mg, 18 %). RMN-1H (500 MHz, METANOL-d4) 88,96 (d, J=15,0 Hz, 2H), 8,41 (br. s., 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,42 -5,28 (m, 4H), 4,86 (br. s., 1H), 4,45 (d, J=14,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J=12,5 Hz, 1H), 4,20 (br. s., 2H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (br. s., 1H), 3,17 (t, J=11,6 Hz, 1H), 3,02 -2,88 (m, 1H), 2,39 (t, J=11,9 Hz, 1H), 2,25 (br. s., 5H), 2,15 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,91 (d, J=7,7 Hz, 3H), 1,81 (br. s., 3H), 1,71 (br. s., 1H), 1,61 -1,37 (m, 6H). Condición E de LC/MS: RT = 1,64 min; m/e = 809,2 (M+H)+.
Ejemplo 2230: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-2-hidroxi-1-feniletilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencM)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000212_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (8,3 mg, 28 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,78 min; m/e = 789,1 (M+H)+.
Ejemplo 2231: ácido (2S)-1-(5-cloro-4-((3'-(3-(2-(5-cloro-1-metil-1H-imidazol-4-il)etilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000212_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (2,4 mg, 8 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,00 (d, J=9,2 Hz, 2H), 8,45 (br. s., 1H), 7,63 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 6,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,35 - 5,23 (m, 4H), 4,12 -4,00 (m, 2H), 3,79 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,60 (dd, J=12,8. 6,6 Hz, 1H), 3,09 (br. s., 1H), 2,80 (q, J=7,5 Hz, 4H), 2,59 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,25 (br. s., 1H), 2,02 (s, 3H), 1,96 - 1,86 (m, 5H), 1,79 (d, J=10,3 Hz, 4H), 1,72 (br. s., 1H), 1,49 (br. s., 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,60 min; m/e = 811,1 (M+H)+.
Ejemplo 2232: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000213_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (4,4 mg, 16 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,00 (d, J=8,1 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,39 - 5,22 (m, 4H), 4,07 - 3,96 (m, 2H), 3,81 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,64 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,39 (br. s., 2H), 3,13 (br. s., 1H), 2,94 -2,90 (m, 1H), 2,78 -2,74 (m, 1H), 2,30 (br. s., 1H), 1,99 (s, 6H), 1,91 (s, 6H), 1,85 - 1,68 (m, 7H), 1,49 (br. s., 3H), 1,37 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,40 min; m/e = 752,1 (M+H)+.
Ejemplo 2233: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((2-hidroxietil)(metil)amino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000213_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (9,5 mg, 38 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,34 (br. s., 2H), 5,28 (s, 2H), 4,13 -4,05 (m, 2H), 3,86 (br. s., 1H), 3,74 (br. s., 3H), 3,31 - 3,11 (m, 4H), 2,94 (br. s., 1H), 2,83 (s, 3H), 2,18 (br. s., 2H), 2,03 (s, 3H), 1,84 (d, J=4,0 Hz, 4H), 1,73 (br. s., 1H), 1,51 (br. s., 3H), 1,38 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,45 min; m/e = 727,2 (M+H)+.
Ejemplo 2234: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000213_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (9,6 mg, 35 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,00 (d, J=7,0 Hz, 2H), 8,45 (br. s., 1H), 7,51 - 7,43 (m, 2H), 7,27 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,12 -7,02 (m, 2H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,34 - 5,23 (m, 4H), 4,06 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,84 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,66 (br. s., 1H), 3,20 (s, 2H), 3,10 (br. s., 1H), 2,96 - 2,90 (m, 1H), 2,89 (s, 2H), 2,81 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,30 (br. s., 1H), 2,01 (s, 3H), 1,99 - 1,93 (m, 2H), 1,89 (s, 12H), 1,80 (d, J=7,7 Hz, 4H), 1,71 (br. s., 2H), 1,49 (br. s., 4H), 1,35 (br. s., 1H), 0,83 (s, 6H). Condición E de LC/MS: RT = 1,53 min; m/e = 755,2 (M+H)+.
Ejemplo 2235: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopindin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(2,3-dihidroxipropilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencM)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000214_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (4,7 mg, 19 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,01 (d, J=7,0 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,28 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,38 - 5,22 (m, 4H), 4,18 - 4,02 (m, 2H), 3,85 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,78 (br. s., 1H), 3,70 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,33 (dd, J=10,8. 6,4 Hz, 1H), 3,24 - 3,12 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,37 (br. s., 1H), 2,14 (br. s., 2H), 2,03 (s, 3H), 1,84 (d, J=4,4 Hz, 4H), 1,72 (br. s., 1H), 1,51 (br. s., 3H), 1,37 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,42 min; m/e = 743,1 (M+H)+.
Ejemplo 2236: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(bencil(2-hidroxietil)amino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000214_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (5,2 mg, 19 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 (d, J=9,2 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,55 (br. s., 2H), 7,50 (s, 2H), 7,44 (d, J=5,1 Hz, 3H), 7,33 - 7,25 (m, 1H), 7,22 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,39 -5,27 (m, 4H), 4,40 (br. s., 2H), 4,08 (dd, J=11,6. 6,1 Hz, 4H), 3,77 (br. s., 2H), 3,34 - 3,07 (m, 5H), 2,65 (br. s., 1H), 2,24 (br. s., 2H), 2,03 (s, 3H), 2,00 - 1,95 (m, 1H), 1,74 (d, J=2,2 Hz, 4H), 1,60 (br. s., 3H), 1,45 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 2,01 min; m/e = 803,2 (M+H)+.
Ejemplo 2237: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-ilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000214_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (4,6 mg, 18 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 - 8,96 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,09 -7,03 (m, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,36 -5,23 (m, 4H), 4,14 -4,04 (m, 2H), 3,79 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,61 (d, J=10,6 Hz, 1H), 3,34 - 3,26 (m, 1H), 3,10 (br. s., 1H), 2,90 (s, 2H), 2,85 - 2,77 (m, 1H), 2,29 (d, J=4,8 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,90 (s, 5H), 1,79 - 1,64 (m, 3H), 1,49 (br. s., 3H), 1,36 (br. s., 1H), 0,87 - 0,81 (m, 6H). Condición E de LC/MS: RT = 1,57 min; m/e = 755,2 (M+H)+.
Ejemplo 2238: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-ilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000215_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (7,6 mg, 28 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 - 8,96 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,09 -7,03 (m, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,36 -5,23 (m, 4H), 4,14 -4,04 (m, 2H), 3,79 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,61 (d, J=10,6 Hz, 1H), 3,34 - 3,26 (m, 1H), 3,10 (br. s., 1H), 2,90 (s, 2H), 2,85 - 2,77 (m, 1H), 2,29 (d, J=4,8 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,90 (s, 5H), 1,79 - 1,64 (m, 3H), 1,49 (br. s., 3H), 1,36 (br. s., 1H), 0,87 - 0,81 (m, 6H). Condición E de LC/MS: RT = 1,58 min; m/e = 755,2 (M+H)+.
Ejemplo 2239: ácido (3R)-1-(3-(3'-((4-(((S)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetilbifenil-3-iloxi)propil)piperidin-3-carboxílico
Figure imgf000215_0002
A una mezcla de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,06 g, 0,097 mmol) y ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico (2-metil-L-serina) (0,023 g, 0,194 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,4 ml) y etanol (0,6 ml), se agregaron ácido acético (0,011 ml, 0,194 mmol) y ~0,03 g de tamices moleculares 4A. Cianoborohidruro de sodio (0,194 ml, 0,194 mmol) diluido con THF (0,2 ml) se agregó a través de una jeringa durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró, y al filtrado se agregaron ácido (R)-piperidin-3-carboxílico (0,125 g, 0,968 mmol) y DIPEA (0,169 ml, 0,968 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-75 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título (7,7 mg, 10 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,04 (d, J=2,9 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,24 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,38 -5,31 (m, 4H), 4,17 -4,01 (m, 4H), 3,78 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,69 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,27 (br. s., 2H), 2,82 - 2,75 (m, 1H), 2,19 (br. s., 2H), 2,04 (s, 3H), 2,01 -1,94 (m, 1H), 1,85 (s, 4H), 1,74 (br. s., 1H), 1,53 (br. s., 1H), 1,34 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,41 min; m/e = 771,2 (M+H)+.
Ejemplo 2240: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-((2S,4S)-2-carboxi-4-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000216_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (9,3 mg, 28 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,02 (d, J=9,5 Hz, 2H), 8,46 (br. s., 1H), 7,95 (s, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 2H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,23 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J=4,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,40 -5,26 (m, 4H), 4,38 (br. s., 1H), 4,27 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,13 -3,98 (m, 4H), 3,59 (br. s., 1H), 3,37 (br. s., 1H), 3,30 (br. s., 1H), 3,20 (br. s., 1H), 3,12 (br. s., 1H), 2,64 (br. s., 1H), 2,57 (d, J=4,4 Hz, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,98 (br. s., 1H), 1,83 (d, J=12,8 Hz, 3H), 1,72 (d, J=9,9 Hz, 1H), 1,59 (br. s., 3H), 1,43 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,43 min; m/e = 783,2 (M+H)+.
Ejemplo 2241: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-((2S,4R)-2-carboxi-4-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000216_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (3,8 mg, 13 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,05 - 8,99 (m, 2H), 8,46 (br. s., 1H), 7,95 (s, 1H), 7,52 -7,44 (m, 2H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,38 - 5,28 (m, 4H), 4,36 (br. s., 1H), 4,20 - 3,99 (m, 5H), 3,71 (dd, J=11,9. 5,0 Hz, 1H), 3,64 - 3,56 (m, 1H), 3,26 (br. s., 1H), 3,12 (br. s., 1H), 3,01 (d, J=11,4 Hz, 1H), 2,64 (br. s., 1H), 2,27 -2,18 (m, 1H), 2,16 - 2,08 (m, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,98 (br. s., 1H), 1,81 (d, J=17,6 Hz, 4H), 1,72 (d, J=11,7 Hz, 1H), 1,59 (br. s., 3H), 1,44 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,42 min; m/e = 783,1 (M+H)+.
Ejemplo 2242: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-((S)-2-carboxi-2-hidroxietilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000216_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (2,9 mg, 10 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,02 (d, J=9,9 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,30 -7,21 (m, 2H), 7,16 (br. s., 1H), 7,07 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,39 -5,27 (m, 4H), 4,33 (d, J=6,6 Hz, 1H), 4,13 - 4,04 (m, 2H), 3,97 (br. s., 1H), 3,36 - 3,28 (m, 3H), 3,23 -2,97 (m, 5H), 2,15 (br. s., 2H), 2,04 (s, 3H), 1,91 (br. s., 1H), 1,84 (d, J=4,0 Hz, 3H), 1,72 (br. s., 1H), 1,56 (br. s., 3H), 1,43 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,49 min; m/e = 757,2 (M+H)+.
Ejemplo 2243: ácido (2S)-1-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-N)metoxi)-4-((3'-(3-((S)-2-(metoxicarbonN)pipendin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000217_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (1,7 mg, 8 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,01 (d, J=6,6 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,36 - 5,24 (m, 4H), 4,09 - 3,96 (m, 2H), 3,78 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,61 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,18 -3,10 (m, 2H), 2,96 (d, J=5,5 Hz, 1H), 2,89 -2,85 (m, 1H), 2,71 -2,60 (m, 1H), 2,43 (dd, J=12,8. 6,2 Hz, 1H), 2,32 - 2,18 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,88 (t, J=6,6 Hz, 2H), 1,80 (s, 4H), 1,67 (d, J=13,6 Hz, 3H), 1,50 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,36 (br. s., 2H). Condición E de LC/MS: RT = 2,21 min; m/e = 795,2 (M+H)+.
Ejemplo 2244: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(2-carbamoilpiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000217_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (3,4 mg, 10 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,00 (d, J=4,0 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 3H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,91 (br. s., 1H), 6,67 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,10 - 3,96 (m, 2H), 3,81 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,62 (br. s., 1H), 3,06 (d, J=9,9 Hz, 2H), 2,70 (br. s., 1H), 2,59 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,26 (d, J=5,9 Hz, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,94 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,79 - 1,75 (m, 1H), 1,73 - 1,62 (m, 3H), 1,61 - 1,39 (m, 7H), 1,34 (br. s., 1H), 1,22 (d, J=13,2 Hz, 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,52 min; m/e = 780,2 (M+H)+.
Ejemplo 2245: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(2-metilpiperidin-1-il)propoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000217_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (13 mg, 32 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (d, J=9,5 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,50 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,14 (br. s., 1H), 7,07 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,21 - 4,04 (m, 2H), 3,89 - 3,80 (m, 1H), 3,73 (br. s., 1H), 3,23 (br. s., 2H), 2,93 (d, J=7,3 Hz, 1H), 2,39 (d, J=19,1 Hz, 1H), 2,16 (br. s., 2H), 2,03 (s, 3H), 1,84 (d, J=3,7 Hz, 6H), 1,71 (br. s., 4H), 1,51 (br. s., 5H), 1,39 (br. s., 1H), 1,28 (br. s., 4H). Condición E de LC/MS: RT = 1,63 min; m/e = 751,2 (M+H)+.
Ejemplo 2246: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(4-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000218_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (15,3 mg, 42 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,00 (d, J=8,1 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,32 (br. s., 2H), 5,26 (s, 2H), 4,04 (d, J=10,3 Hz, 3H), 3,76 (br. s., 11H), 3,56 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,05 (br. s., 1H), 2,94 (d, J=11,7 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,89 - 2,83 (m, 1H), 2,47 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,21 (br. s., 1H), 2,03 (s, 3H), 1,97 - 1,89 (m, 4H), 1,82 (s, 3H), 1,76 (d, J=5,5 Hz, 1H), 1,72 - 1,60 (m, 4H), 1,48 (br. s., 5H), 1,39 (s, 9H), 1,37 -1,31 (m, 1H). Condición E de LC/MS: RT = 2,08 min; m/e = 866,3 (M+H)+.
Ejemplo 2247: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000218_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (8,0 mg, 26 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,00 (d, J=7,7 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,36 -5,25 (m, 4H), 5,25 -5,10 (m, 1H), 4,13 -3,99 (m, 2H), 3,79 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,60 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,09 (d, J=3,7 Hz, 1H), 2,88 -2,76 (m, 3H), 2,66 -2,57 (m, 3H), 2,34 -2,22 (m, 2H), 2,20 -2,07 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,98 -1,91 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,49 (br. s., 3H), 1,36 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,56 min; m/e = 741,2 (M+H)+.
Ejemplo 2248: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)propoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000219_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (12,1 mg, 25 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,35 min; m/e = 822,3 (M+H)+.
Ejemplo 2249: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000219_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (10,4 mg, 30 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,02 - 8,98 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,32 (s, 1H), 4,13 - 4,02 (m, 2H), 3,88 - 3,78 (m, 3H), 3,64 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,10 (br. s., 1H), 2,80 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,72 - 2,60 (m, 2H), 2,40 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,31 (br. s., 1H), 2,03 (s, 3H), 1,88 - 1,83 (m, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,72 (d, J=9,2 Hz, 3H), 1,56 (d, J=9,2 Hz, 1H), 1,49 (br. s., 4H), 1,35 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,64 min; m/e = 751,2 (M+H)+.
Ejemplo 2250: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-((R)-3-acetamidopirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000219_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (12,9 mg, 40 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,99 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,33 (br. s., 2H), 5,26 (s, 2H), 4,17 - 4,02 (m, 3H), 3,79 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,60 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,10 (br. s., 1H), 2,89 -2,83 (m, 1H), 2,68 -2,55 (m, 4H), 2,42 -2,31 (m, 2H), 2,27 (br. s., 1H), 2,13 -2,05 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,96 -1,91 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,72 (br. s., 1H), 1,58 -1,43 (m, 5H), 1,36 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,55 min; m/e = 780,2 (M+H)+.
Ejemplo 2251: ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(2-(carboximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000220_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (2,2 mg, 7 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,03 - 8,97 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,27 (br. s., 2H), 4,10 - 4,00 (m, 2H), 3,84 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,67 (br. s., 1H), 3,11 (br. s., 1H), 2,98 (br. s., 3H), 2,72 -2,64 (m, 1H), 2,49 -2,42 (m, 2H), 2,32 (br. s., 1H), 2,22 (dd, J=15,4. 6,6 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,95 (br. s., 2H), 1,81 (d, J=3,3 Hz, 4H), 1,70 (br. s., 2H), 1,61 - 1,30 (m, 10H). Condición E de LC/MS: RT = 1,57 min; m/e = 795,2 (M+H)+.
Ejemplo 2252: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000220_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (4,2 mg, 10 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 (d, J=8,1 Hz, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 2H), 7,28 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,38 (d, J=4,4 Hz, 2H), 5,31 (br. s., 2H), 4,19 - 4,04 (m, 5H), 3,48 (br. s., 6H), 3,35 (br. s., 3H), 3,26 (s, 3H), 3,17 (br. s., 2H), 2,17 (br. s., 2H), 2,04 (s, 5H), 1,85 (d, J=1,8 Hz, 3H), 1,78 - 1,44 (m, 5H). Condición E de LC/MS: RT = 1,53 min; m/e = 753,2 (M+H)+.
Ejemplo 2253: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(dimetilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000220_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (5,9 mg, 15 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,04 - 9,00 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,50 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,28 (t, J=7,7 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,36 (br. s., 2H), 5,29 (s, 2H), 4,17 -4,03 (m, 2H), 3,94 (br. s., 1H), 3,84 (br. s., 1H), 3,30 -3,23 (m, 2H), 3,01 (br. s., 1H), 2,83 (s, 6H), 2,20 -2,11 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,91 (br. s., 1H), 1,85 (d, J=2,6 Hz, 3H), 1,71 (br. s., 1H), 1,54 (br. s., 3H), 1,41 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,51 min; m/e = 697,2 (M+H)+.
Ejemplo 2254: 5-((4-doro-2-(((2,3-dihidroxipropil)(metil)amino)metil)-5-((3'-(3-((2,3-dihidroxipropil) (metil)amino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000221_0001
A una mezcla de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,03 g, 0,048 mmol) y 3-metilamino-1,2-propandiol (10,18 mg, 0,097 mmol) en DCE (0,3 ml) y EtOH (0,7 ml), se agregaron ácido acético (5,54 pl, 0,097 mmol) y ~0,01 g de tamices moleculares 4A y cianoborohidruro de sodio (0,073 ml, 0,073 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregaron 8 equivalentes adicionales de 3-metilamino-1,2-propandiol (40 mg, 0,4 mmol) y DIPEA (0,085 ml, 0,484 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 4 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título puro: (18,6 mg, 52 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 69,01 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,25 (br. s., 2H), 4,05 (d, J=7,3 Hz, 2H), 3,60 (d, J=5,1 Hz, 2H), 3,35 - 3,25 (m, 4H), 2,61 (br. s., 2H), 2,44 (dd, J=12,5. 5,1 Hz, 2H), 2,38 - 2,30 (m, 2H), 2,28 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,93 (br. s., 2H), 1,83 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,35 min; m/e = 733,2 (M+H)+.
Ejemplo 2255: 5-((4-cloro-2-((3-(hidroximetil)piperidin-1-il)metil)-5-((3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000221_0002
El compuesto se preparó con el mismo método que para el Ejemplo 2254. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 30-70% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título puro como sal de TFA: (18,5 mg, 34 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 69,06 (d, J=7,7 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,30 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 3H), 7,16 (br. s., 1H), 7,09 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,06 (br. s., 1H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,36 - 5,30 (m, 2H), 4,23 (br. s., 2H), 4,16 - 4,03 (m, 2H), 3,53 (d, J=11,0 Hz, 2H), 3,36 (d, J=6,6 Hz, 3H), 3,28 (br. s., 3H), 3,21 (br. s., 1H), 2,84 (br. s., 2H), 2,67 (d, J=10,6 Hz, 2H), 2,19 (br. s., 2H), 2,05 (s, 3H), 1,94 - 1,77 (m, 8H), 1,75 - 1,57 (m, 5H), 1,22 - 1,06 (m, 2H). Condición E de LC/MS: RT = 1,72 min; m/e = 753,3 (M+H)+.
Ejemplo 2256: 5-((4-cloro-2-((2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metil)-5-((3'-(3-(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000222_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2254 para obtener el compuesto del título puro: (8,3 mg, 23 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,01 (d, J=2,6 Hz, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,21 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,33 (d, J=4,4 Hz, 2H), 5,25 (br. s., 2H), 4,07 - 3,97 (m, 3H), 3,61 - 3,53 (m, 3H), 3,35 (br. s., 2H), 3,21 (d, J=14,3 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,81 (d, J=10,6 Hz, 1H), 2,64 (d, J=12,1 Hz, 1H), 2,26 (br. s., 2H), 2,19 (t, J=10,8 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 1,88 (br. s., 2H), 1,83 (s, 3H), 1,64 (br. s., 5H), 1,54 -1,16 (m, 9H). Condición E de LC/MS: RT = 1,74 min; m/e = 753,3 (M+H)+.
Ejemplo 2257: 5-((4-cloro-2-(((3S,4R)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)metil)-5-((3'-(3-((3S,4R)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000222_0002
El compuesto se preparó con el mismo método que para el Ejemplo 2254. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65% de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título puro como sal de TFA: (5,8 mg, 10 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,05 (d, J=7,0 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,51 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,33 - 7,21 (m, 6H), 7,17 (s, 3H), 7,12 - 7,05 (m, 4H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,33 (br. s., 2H), 4,29 -4,03 (m, 5H), 3,99 (br. s., 1H), 3,48 -3,19 (m, 9H), 3,15 -3,07 (m, 2H), 3,00 (d, J=11,0 Hz, 3H), 2,30 - 2,08 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,64 (br. s., 6H). Condición E de LC/MS: RT = 1,58 min; m/e = 785,2 (M+H)+.
Ejemplo 2258: 5-((4-cloro-2-((4-(2-hidroxietil)piperazina-1-il)metil)-5-((3'-(3-(4-(2-hidroxietil)piperazina-1 -il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000223_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2254 para obtener el compuesto del título puro: (19,4 mg, 50 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,01 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,26 (br. s., 2H), 4,10 - 3,98 (m, 2H), 3,48 (br. s., 2H), 3,41 (s, 2H), 2,48 - 2,27 (m, 22H), 2,03 (s, 3H), 1,91 -1,86 (m, 4H), 1,82 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,25 min; m/e = 783,3 (M+H)+.
Ejemplo 2259: ácido (3S)-1-(3-(3'-((4-(((S)-3-carboxipiperidin-1-il)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetilbifenil-3-iloxi)propil)piperidin-3-carboxílico
Figure imgf000223_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2254 para obtener el compuesto del título puro: (9,3 mg, 23 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,00 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,08 - 4,00 (m, 2H), 3,45 (d, J=3,7 Hz, 2H), 2,85 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,79 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,67 (br. s., 1H), 2,61 (br. s., 1H), 2,45 -2,33 (m, 3H), 2,16 (d, J=11,3 Hz, 2H), 2,06 (br. s., 2H), 2,03 (s, 3H), 1,93 (d, J=6,7 Hz, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,80 - 1,73 (m, 2H), 1,63 (br. s., 2H), 1,51 - 1,28 (m, 5H). Condición E de LC/MS: RT = 1,47 min; m/e = 781,2 (M+H)+.
Ejemplo 2260: ácido (2S)-2-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000223_0003
A una solución de ácido (S)-2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (30 mg, 0,041 mmol) en DCE (0,3 ml), EtOH (0,8 ml) y THF (0,3 ml), se agregaron piperidin-3-ilmetanol (47,8 mg, 0,415 mmol), yoduro de sodio (18,66 mg, 0,124 mmol) en 0,1 ml de agua y DIPEA (0,072 ml, 0,415 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C en nitrógeno durante 16 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título puro: (8,0 mg, 25%). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,02 (d, J=9,2 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,30 (d, J=2,6 Hz, 2H), 4,08 - 4,01 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,59 (br. s., 1H), 3,52 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,29 (dd, J=10,3.
4,8 Hz, 1H), 3,24 -3,19 (m, 1H), 2,93 -2,90 (m, 1H), 2,77 (d, J=9,9 Hz, 1H), 2,46 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,90 -1,86 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,69 -1,54 (m, 5H), 1,44 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,23 (s, 3H), 0,88 (d, J=9,9 Hz, 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,43 min; m/e = 757,2 (M+H)+.
Ejemplo 2261: ácido (2S)-2-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((3S,4R)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000224_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2260 para obtener el compuesto del título puro: (8,0 mg, 23 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 (dd, J=8,6. 1,7 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,30 (d, J=2,9 Hz, 2H), 4,06 (d, J=7,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,74 (br. s., 1H), 3,60 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,52 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,47 - 3,44 (m, 1H), 3,26 (dd, J=10,3. 6,6 Hz, 1H), 2,80 (br. s., 2H), 2,49 -2,40 (m, 2H), 2,07 (d, J=11,4 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,01 -1,92 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,55 - 1,34 (m, 4H), 1,22 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,42 min; m/e = 773,2 (M+H)+.
Ejemplo 2262: ácido (2S)-2-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((S)-3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000224_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2260 para obtener el compuesto del título puro: (9,6 mg, 31 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,30 (br. s., 2H), 4,04 (m, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,63 - 3,59 (m, 1H), 3,52 (d, J=11,7 Hz, 1H), 2,84 (d, J=10,6 Hz, 1H), 2,68 (d, J=8,1 Hz, 1H), 2,48 -2,41 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,86 - 1,83 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,80 - 1,68 (m, 3H), 1,61 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,40 (d, J=13,2 Hz, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,07 (d, J=13,2 Hz, 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,51 min; m/e = 743,2 (M+H)+.
Ejemplo 2263: ácido (2S)-2-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-(2-hidroxietil)piperazina-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000225_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2260 para obtener el compuesto del título puro: (9,3 mg, 28 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,02 (dd, J=9,0. 1,7 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,29 (d, J=3,3 Hz, 2H), 4,09 - 3,99 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,60 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,52 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,49 -3,46 (m, 2H), 2,48 -2,29 (m, 12H), 2,03 (s, 3H), 1,92 (br. s., 2H), 1,82 (s, 3H), 1,22 (s, 3H). LCMS: Condición E de LC/MS: RT = 1,51 min; m/e = 772,2 (M+H)+.
Ejemplo 2264: ácido (3S)-1-(3-(3'-((4-(((S)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetilbifenil-3-iloxi)propil)piperidin-3-carboxílico
Figure imgf000225_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2260 para obtener el compuesto del título puro: (5,0 mg, 16 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,02 (d, J=10,6 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 7,20 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,29 (d, J=2,9 Hz, 2H), 4,11 -4,02 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,60 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,51 (d, J=11,4 Hz, 1H), 2,84 (br. s., 1H), 2,66 (br. s., 1H), 2,50 - 2,44 (m, 2H), 2,38 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,17 (br. s., 1H), 2,03 (s, 4H), 1,92 (d, J=6,6 Hz, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,79 - 1,74 (m, 1H), 1,63 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,51 - 1,34 (m, 2H), 1,22 (s, 3H). LCMS: Condición E de LC/MS: RT = 1,37 min; m/e = 771,2 (M+H)+.
Ejemplo 2265: 5-((4-cloro-2-(((S)-2,3-dihidroxipropilamino)metil)-5-((3'-(3-((S)-2,3-dihidroxipropilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000225_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2254 para obtener el compuesto del título puro: (9,1 mg, 26 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,02 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,25 (br. s., 2H), 4,08 (q, J=6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,44 - 3,29 (m, 8H), 2,81 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,58 (t, J=5,5 Hz, 1H), 2,53 (d, J=5,9 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,95 - 1,91 (m, 2H), 1,83 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,45 min; m/e = 705,2 (M+H)+.
Ejemplo 2266: 3-((3-(3'-((4-(((3-amino-3-oxopropil)(metil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetilbifenil-3-iloxi)propil)(metil)amino)propanamida
Figure imgf000226_0001
El compuesto se preparo y se purifico con el mismo método que para el Ejemplo 2254 para obtener el compuesto del título puro: (7,5 mg, 19 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,01 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,36 (br. s., 2H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,74 (br. s., 2H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,25 (br. s., 2H), 4,10 -3,96 (m, 2H), 2,60 - 2,54 (m, 5H), 2,50 (br. s., 2H), 2,25 - 2,18 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,90 -1,85 (m, 3H), 1,83 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,63 min; m/e = 727,2 (M+H)+.
Ejemplo 2267: N-((3R)-1-(3-(3'-((4-(((R)-3-acetamidopirrolidin-1-il)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetilbifenil-3-iloxi)propil)pirrolidin-3-il)acetamida
Figure imgf000226_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2254 para obtener el compuesto del título puro: (14,9 mg, 39 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,99 (t, J=6,2 Hz, 2H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,25 (br. s., 2H), 4,16 - 4,02 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,69 - 2,55 (m, 6H), 2,40 (d, J=7,0 Hz, 2H), 2,33 (dd, J=9,0. 4,6 Hz, 1H), 2,29 - 2,23 (m, 1H), 2,07 (d, J=6,2 Hz, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,93 (br. s., 2H), 1,82 (s, 3H), 1,77 (d, J=4,4 Hz, 6H), 1,53 (br. s., 2H). Condición E de LC/MS: RT = 1,74 min; m/e = 779,2 (M+H)+.
Ejemplo 2268: ácido (2S)-1-(3-(3'-((4-(((S)-2-carboxipiperidin-1-il)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetilbifenil-3-iloxi)propil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000226_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2254 para obtener el compuesto del título puro: (10,8 mg, 33 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (d, J=7,7 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,33 (br. s., 2H), 5,27 (br. s., 2H), 4,10 - 3,99 (m, 2H), 3,78 (d, J=16,9 Hz, 1H), 3,24 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,17 - 3,02 (m, 3H), 2,89 - 2,76 (m, 2H), 2,57 (br. s., 1H), 2,24 (br. s., 1H), 2,03 (s, 5H), 1,88 - 1,74 (m, 5H), 1,74 - 1,54 (m, 5H), 1,48 (br. s., 3H), 1,36 (br. s., 2H). Condición E de LC/MS: RT = 1,41 min; m/e = 781,2 (M+H)+.
Ejemplo 2269: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(4-(metilamino)piperidin-1-il)propoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000227_0001
Una solución de (Ejemplo 2246) ácido (S)-1-(4-((3'-(3-(4-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (8 mg, 9,23 |jmol) en CH2Cl2 (0,3 ml) y TFA (0,021 ml, 0,277 mmol) se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en 1 ml de MeOH y luego se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título puro: (1,8 mg, 25 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (dd, J=7,3. 1,8 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,05 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,83 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,67 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,10 -2,90 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,35 (br. s., 1H), 2,03 (s, 3H), 2,00 - 1,87 (m, 8H), 1,82 (d, J=2,9 Hz, 4H), 1,73 (br. s., 1H), 1,50 (br. s., 5H), 1,37 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,44 min; m/e = 766,2 (M+H)+.
Ejemplo 2270: ácido (2S)-2-(4-((3'-(3-((R)-3-acetamidopirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000227_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2260 para obtener el compuesto del título puro: (9,8 mg, 30%). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,02 (dd, J=9,4. 2,0 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,98 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, J=6,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,29 (d, J=2,9 Hz, 2H), 4,21 - 4,01 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 2,70 -2,55 (m, 4H), 2,43 -2,29 (m, 2H), 2,12 -2,05 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,93 (s, 4H), 1,82 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,60 - 1,46 (m, 1H), 1,23 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,48 min; m/e = 770,2 (M+H)+.
Ejemplo 2271: 5-((4-cloro-2-((((S)-2,3-dihidroxipropil)(metil)amino)metil)-5-((3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)(metil)amino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000228_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2254 para obtener el compuesto del título puro: (9,1 mg, 17 %). RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) 88,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,89 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 7,08 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,19 - 4,13 (m, 2H), 4,07 - 3,94 (m, 2H), 3,63 -3,45 (m, 6H), 3,18 (br. s., 1H), 2,97 (s, 3H), 2,82 (br. s., 3H), 2,64 (s, 5H), 2,31 (d, J=6,0 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,53 min; m/e = 733,3 (M+H)+.
Ejemplo 2272: ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000228_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2260 para obtener el compuesto del título puro: (9,4 mg, 22 %) RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,04 (s, 1H), 9,02 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,35 (d, J=3,3 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,16 - 4,05 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,68 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,59 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,20 (d, J=6,6 Hz, 1H), 2,22 - 2,13 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,83 (d, J=2,6 Hz, 3H), 1,74 (br. s., 5H), 1,54 (br. s., 2H), 1,28 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 2,00 min; m/e = 727,2 (M+H)+.
Ejemplo 2273: ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-morfolinopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000228_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2260 para obtener el compuesto del título puro: (13,7 mg, 31 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,02 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,50 (br. s., 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,34 (br. s., 2H), 5,29 (d, J=2,9 Hz, 2H), 4,12 - 3,99 (m, 2H), 3,58 (t, J=4,6 Hz, 3H), 2,47 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,38 (br. s., 4H), 2,04 (s, 3H), 1,97 - 1,88 (m, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,21 (br. s., 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,91 min; m/e = 729,2 (M+H)+.
Ejemplo 2274: ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(3-(2,2,2-trifluoroacetamido)pirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000229_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2260 para obtener el compuesto del título puro: (7,2 mg, 16 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,02 (dd, J=9,5. 1,8 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,29 (d, J=2,6 Hz, 2H), 4,24 (br. s., 1H), 4,06 (td, J=9,4. 6,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,59 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,54 -3,48 (d, 1H), 2,79 -2,74 (m, 1H), 2,70 -2,56 (m, 3H), 2,48 (dd, J=9,4.
5,3 Hz, 2H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,96 - 1,91 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,22 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,92 min; m/e = 824,1 (M+H)+.
Ejemplo 2275: ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000229_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2260 para obtener el compuesto del título puro: (17,1 mg, 40 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 (d, J=2,2 Hz, 1H), 9,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,09 -3,99 (m, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,60 (d, J=11,4 Hz, 2H), 3,52 (d, J=11,0 Hz, 2H), 3,24 (d, J=6,6 Hz, 2H), 2,88 (br. s., 1H), 2,47 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,63 (d, J=12,5 Hz, 2H), 1,34 (br. s., 1H), 1,23 (s, 3H), 1,18 -1,07 (m, 2H). Condición E de LC/MS: RT = 1,41 min; m/e = 757,2 (M+H)+.
Ejemplo 2276: N-((3R)-1-(3-(3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(hidroximetil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetilbifenil-3-iloxi)propil)pirrolidin-3-il)acetamida
Figure imgf000229_0003
A una solución de ácido (S)-1-(4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (30 mg, 0,041 mmol) que contenía ~30 % de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo en DCE (0,3 ml), EtOH (0,8 ml) y THF (0,3 ml) (véase el Ejemplo 2250), se agregaron (3R)-(+)-3-acetamidaopirrolina [sic] (52,5 mg, 0,409 mmol), yoduro de sodio (18,40 mg, 0,123 mmol) en 0,1 ml de agua y DlPEA (0,071 ml, 0,409 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C en nitrógeno durante 16 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-70 % de B en 22 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían los productos deseados se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El Ejemplo 2250 y el Ejemplo 2276 del compuesto del título (12,9 mg, 5,5 mg, 19 %) se obtuvieron en la misma reacción. Rm N-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,02 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,98 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6 ,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,26 (br. s., 2H), 4,48 (s, 2H), 4,16 - 4,03 (m, 3H), 2,68 - 2,56 (m, 3H), 2,43 - 2,28 (m, 2H), 2,13 -2,04 (m, 3H), 2,05 - 2,01 (m, 4H), 1,93 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,57 - 1,44 (m, 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,75 min; m/e = 669,1 (M+H)+.
Ejemplo 2277: 5-((4-cloro-2-(hidroximetil)-5-((3'-(3-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000230_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2276 para obtener el compuesto del título puro: (3,3 mg, 12 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,26 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,11 -7,04 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6 ,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,11 - 3,99 (m, 2H), 3,91 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,82 (br. s., 1H), 2,73 (s, 4H), 2,61 (br. s., 1H), 2,03 (s, 3H), 2,02 - 1,92 (m, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,72 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,84 min; m/e = 642,1 (M+H)+.
Ejemplo 2278: 5-((4-cloro-2-(((1-hidroxi-2-(hidroximetil)butan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-((1-hidroxi-2-(hidroximetil)butan-2-il)amino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000230_0002
A una mezcla de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,15 g, 0,242 mmol) y 2-amino-2-etil-1,3-propandiol (0,058 g, 0,484 mmol) se agregó ácido acético (0,028 ml, 0,484 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó cianoborohidruro de sodio (1,0 M en THF) (0,363 ml, 0,363 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción cruda se subdividió en 4 porciones (alrededor de 44 mg cada una). A una porción de la mezcla de reacción cruda de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1-hidroxi-2-(hidroximetil)butan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (44 mg, 0,037 mmol) en DCM (0,5 ml) y MeOH (0,5 ml), se agregaron 2-amino-2-etilpropan-1,3-diol (43,5 mg, 0,365 mmol) y DIPEA (0 ,064 ml, 0,365 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-100 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga (8 ,6 mg, 30 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,99 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,26 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,09 (d, J=9,2 Hz, 2H), 3,22 (d, J=2,2 Hz, 2H), 2,63 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,36 - 1,21 (m, 4H), 0,74 (t, J=7,0 Hz, 6H). Condición E de LC/MS: RT = 1,44 min; m/e = 761,2 (M+H)+.
Ejemplo 2279: (S)-5-((4-doro-5-((3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1-hidroxi-2-(hidroximetil)butan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000231_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (8,5 mg, 32 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,99 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,26 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,26 (br. s., 2H), 4,15 -4,02 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,80 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,72 (dd, J=11,9. 4,2 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,99 - 1,93 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,32 (q, J=7,3 Hz, 2H), 0,74 (t, J=7,5 Hz, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,40 min; m/e = 733,2 (M+H)+.
Ejemplo 2280: (R)-5-((4-cloro-2-(((1-hidroxi-2-(hidroximetil)butan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000231_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (14,0 mg, 36 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,04 (t, J=2,2 Hz, 2H), 8,53 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,9 Hz, 2H), 7,19 (s, 2H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,37 - 5,31 (m, 4H), 4,44 (br. s., 1H), 4,19 - 4,03 (m, 4H), 3,62 - 3,47 (m, 2H), 2,17 (d, J=5,5 Hz, 3H), 2,04 (s, 4H), 1,94 - 1,87 (m, 1H), 1,86 (s, 4H), 1,62 (q, J=7,1 Hz, 2H), 0,79 (t, J=7,5 Hz, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,43 min; m/e = 729,2 (M+H)+.
Ejemplo 2281: 5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000231_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (4,1 mg, 9 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,00 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,13 -7,04 (m, 2H), 6,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,25 (br. s., 2H), 4,09 (d, J=9,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,89 (d, J=2,6 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,98 -1,92 (m, 2H), 1,84 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,34 min; m/e = 765,2 (M+H)+.
Ejemplo 2282: (S)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000232_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (23,2 mg, 51 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,00 (dd, J=8,1. 1,8 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,26 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 6,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,25 (d, J=1,8 Hz, 2H), 4,15 - 3,99 (m, 2H), 3,37 - 3,27 (m, 2H), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,74 - 2,69 (m, 1H), 2,04 (s, 2H), 1,96 (t, J=6,6 Hz, 1H), 1,84 (s, 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,34 min; m/e = 735,2 (M+H)+.
Ejemplo 2283: 5-((4-cloro-2-(((1-hidroxi-2-(hidroximetil)butan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000232_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (13,3 mg, 33%). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,04 (t, J=2,4 Hz, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,15 (br. s., 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,24 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,41 - 5,28 (m, 4H), 4,19 -4,06 (m, 4H), 3,62 -3,45 (m, 3H), 3,41 - 3,21 (m, 1H), 2,84 (br. s., 1H), 2,71 -2,61 (m, 1H), 2,19 (d, J=5,1 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,91 (d, J=9,5 Hz, 2H), 1,74 - 1,55 (m, 4H), 0,79 (t, J=7,5 Hz, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,56 min; m/e = 757,3 (M+H)+.
Ejemplo 2284: 5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1 -il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000232_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (4,1 mg, 9 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 59,00 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,13 -7,04 (m, 2H), 6,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,25 (br. s., 2H), 4,09 (d, J=9,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,89 (d, J=2,6 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,98 -1,92 (m, 2H), 1,84 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,34 min; m/e = 765,2 (M+H)+.
Ejemplo 2285: (R)-5-((4-doro-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000233_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (33,9 mg, 72%). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,01 (dd, J=6,4. 2,0 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,50 -7,43 (m, 2H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,36 - 5,25 (m, 4H), 4,23 (br. s., 1H), 4,06 (d, J=9,2 Hz, 2H), 3,51 - 3,34 (m, 1H), 2,85 - 2,63 (m, 3H), 2,04 (s, 4H), 1,95 (br. s., 2H), 1,83 (s, 3H), 1,60 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,57 min; m/e = 731,2 (M+H)+.
Ejemplo 2286: ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000233_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (8,3 mg, 19 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,02 (dd, J=5,5. 1,8 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,14 -4,02 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,42 -3,27 (m, 1H), 2,81 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,75 - 2,70 (m, 2H), 2,60 - 2,56 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,96 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,20 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,38 min; m/e = 733,2 (M+H)+.
Ejemplo 2287: 5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000233_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (5,6 mg, 24%). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 5 9,01 (dd, J=6,4. 2,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,26 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,27 (d, J=2,2 Hz, 2H), 4,10 - 3,95 (m, 2H), 2,46 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,37 (br. s., 3H), 2,04 (s, 3H), 1,94 - 1,87 (m, 4H), 1,82 (s, 3H), 1,50 (quin, J=5,6 Hz, 4H), 1,39 (d, J=4,8 Hz, 2H), 0,94 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,58 min; m/e = 713,2 (M+H)+.
Ejemplo 2288: 5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000234_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (7,7 mg, 31 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,01 (dd, J=7,9. 2,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,26 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,10 -4,01 (m, 2H), 3,24 (d, J=6,2 Hz, 1H), 2,93 -2,81 (m, 2H), 2,45 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,87 (br. s., 2H), 1,82 - 1,80 (m, 1H), 1,63 (d, J=12,8 Hz, 2H), 1,33 (br. s., 1H), 1,19 -1,05 (m, 2H), 0,91 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,51 min; m/e = 743,2 (M+H)+.
Ejemplo 2289: (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000234_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (5,0 mg, 19%). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,01 (dd, J=8,1. 2,2 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,26 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,26 (d, J=2,6 Hz, 2H), 4,05 (d, J=6,6 Hz, 2H), 2,93 -2,67 (m, 2H), 2,44 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,70 - 1,56 (m, 4H), 1,44 (d, J=11,7 Hz, 1H), 0,91 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,52 min; m/e = 743,2 (M+H)+.
Ejemplo 2290: (R)-N-(1-(3-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-il)acetamida
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (7,2 mg, 28 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 88,99 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,00 (br. s., 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,26 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,20 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 2H), 6,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,19 -3,96 (m, 3H), 2,69 -2,54 (m, 5H), 2,40 (d, J=8,8 Hz, 1H), 2,32 (dd, J=9,5. 4,8 Hz, 1H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,95 - 1,90 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,52 (d, J=6,2 Hz, 1H), 0,92 (s, 3H). Se mostraron todos los H aromáticos. Condición E de LC/MS: RT = 1,58 min; m/e = 756,2 (M+H)+.
Ejemplo 2291: 5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000235_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (11,5 mg, 49 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,02 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,99 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,08 (d, J=6,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,26 (d, J=2,2 Hz, 2H), 4,13 - 3,95 (m, 2H), 2,58 -2,52 (m, 2H), 2,44 - 2,39 (m, 2H), 2,34 (br. s., 3H), 2,04 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,54 - 1,45 (m, 4H), 1,39 (d, J=5,1 Hz, 2H). Condición E de LC/MS: RT = 1,56 min; m/e = 699,2 (M+H)+.
Ejemplo 2292: (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000235_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (8,1 mg, 33 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,02 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,99 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,26 (d, J=2,6 Hz, 2H), 4,05 (d, J=6,6 Hz, 2H), 3,30 -3,15 (m, 1H), 2,89 (d, J=11,4 Hz, 1H), 2,79 - 2,68 (m, 1H), 2,59 - 2,53 (m, 1H), 2,44 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,68 - 1,55 (m, 4H), 1,44 (d, J=12,5 Hz, 1H), 0,89 (d, J=11,0 Hz, 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,50 min; m/e = 729,2 (M+H)+.
Ejemplo 2293: (S)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000236_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (5,9 mg, 25 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,02 (d, J=1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,26 (d, J=2,2 Hz, 2H), 4,14 -4,01 (m, 2H), 3,57 (d, J=5,9 Hz, 1H), 3,43 - 3,33 (m, 1H), 2,79 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,74 - 2,66 (m, 1H), 2,59 - 2,53 (m, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,98 -1,92 (m, 2H), 1,84 (s, 3H).
Condición E de LC/MS: RT = 1,43 min; m/e = 705,1 (M+H)+.
Ejemplo 2294: 5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000236_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (7,3 mg, 29 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,02 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,99 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,26 (d, J=2,2 Hz, 2H), 4,11 - 3,98 (m, 2H), 3,38 -3,30 (m, 1H), 3,24 (d, J=6,2 Hz, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 2H), 2,45 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,87 (br. s., 2H), 1,83 (s, 3H), 1,63 (d, J=11,7 Hz, 2H), 1,33 (br. s., 1H), 1,20 -1,04 (m, 2H). Condición E de LC/MS: RT = 1,49 min; m/e = 729,2 (M+H)+.
Ejemplo 2295: (S)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000236_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (10,8 mg, 45%). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (dd, J=8,1. 1,8 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,26 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,26 (d, J=2,2 Hz, 2H), 4,05 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,24 -3,15 (m, 1H), 2,92 -2,69 (m, 2H), 2,45 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,68 - 1,52 (m, 4H), 1,44 (d, J=11,7 Hz, 1H), 0,92 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,49 min; m/e = 743,3 (M+H)+.
Ejemplo 2296: (S)-5-((4-doro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000237_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (8,2 mg, 33 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,02 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,99 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,26 (d, J=2,6 Hz, 2H), 4,05 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,38 -3,18 (m, 2H), 2,90 - 2,84 (m, 1H), 2,45 - 2,40 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,61 (d, J=9,9 Hz, 4H), 1,44 (d, J=11,7 Hz, 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,50 min; m/e = 729,2 (M+H)+.
Ejemplo 2297: (S)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000237_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (3,0 mg, 9 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,04 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,24 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,44 -5,28 (m, 5H), 4,19 -4,03 (m, 4H), 3,79 (br. s., 1H), 3,58 -3,46 (m, 2H), 3,42 -3,36 (m, 4H), 3,19 - 3,10 (m, 2H), 2,92 - 2,82 (m, 1H), 2,15 (d, J=7,3 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,12 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,42 min; m/e = 719,2 (M+H)+.
Ejemplo 2298: 5-((4-cloro-5-((2-cloro-3'-(3-((3S,4R)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000237_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (18,2 mg, 67 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,68 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,28 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,01 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,32 (d, J=9,5 Hz, 4H), 4,07 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,50 3,19 (m, 1H), 2,82 - 2,70 (m, 2H), 2,58 - 2,52 (m, 3H), 2,46 (d, J=12,8 Hz, 2H), 2,04 (d, J=10,6 Hz, 1H), 1,91 (s, 7H), 1,88 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,41 min; m/e = 765,1 (M+H)+.
Ejemplo 2299: (S)-5-((4-doro-5-((2-doro-3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000238_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (3,1 mg, 12 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,45 -8,41 (m, 1H), 7,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,23 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,32 (d, J=7,3 Hz, 4H), 4,14 -4,01 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,60 -3,52 (m, 1H), 3,37 - 3,27 (m, 1H), 2,75 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,70 - 2,61 (m, 1H), 1,98 - 1,90 (m, 2H), 1,89 (br. s., 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,40 min; m/e = 725,2 (M+H)+.
Ejemplo 2300: (R)-5-((4-cloro-5-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000238_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (6,0 mg, 15 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,68 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,23 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,32 (d, J=9,2 Hz, 4H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 4,09 - 4,00 (m, 2H), 2,70 (dd, J=9,5. 6,2 Hz, 1H), 2,60 - 2,55 (m, 7H), 2,46 - 2,39 (m, 1H), 2,33 - 2,27 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 4H), 1,88 (br. s., 3H), 1,61 -1,46 (m, 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,45 min; m/e = 721,1 (M+H)+.
Ejemplo 2301: 5-((4-cloro-5-((2-cloro-2'-metil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000238_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (12,2 mg, 48%). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,98 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,44 8,41 (m, 1H), 7,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,28 (dd, J=7,5. 1,7 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,12 -3,99 (m, 2H), 2,45 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,37 (br. s., 3H), 1,97 - 1,90 (m, 4H), 1,88 (s, 3H), 1,50 (quin, J=5,5 Hz, 4H), 1,39 (d, J=6,2 Hz, 2H). Condición E de LC/MS: RT = 1,52 min; m/e = 719,1 (M+H)+.
Ejemplo 2302: ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirroMdin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000239_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (8,7 mg, 30 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,00 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,28 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,22 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,32 (d, J=8,4 Hz, 4H), 4,18 (d, J=2,9 Hz, 1H), 4,11 -4,01 (m, 2H), 3,78 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,58 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,07 (br. s., 1H), 2,87 (br. s., 1H), 2,71 (dd, J=9,5. 6,2 Hz, 1H), 2,62 -2,55 (m, 3H), 2,48 - 2,38 (m, 1H), 2,33 (dd, J=9,5. 3,7 Hz, 1H), 2,24 (br. s., 1H), 2,05 - 1,90 (m, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,83 -1,65 (m, 2H), 1,58 - 1,43 (m, 4H), 1,35 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,52 min; m/e = 759,1 (M+H)+.
Ejemplo 2303: ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000239_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (6,8 mg, 68 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,02 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,26 (dd, J=16,3. 7,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,35 (s, 4H), 4,12 (dd, J=10,8. 5,3 Hz, 2H), 3,78 (br. s., 2H), 3,21 -3,10 (m, 3H), 3,06 -2,83 (m, 2H), 2,16 (br. s., 2H), 1,90 (s, 3H), 1,74 (br. s., 1H), 1,55 (br. s., 3H), 1,42 (br. s., 1H), 1,26 (d, J=7,7 Hz, 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,49 min; m/e = 763,1 (M+H)+.
Ejemplo 2304: ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (3,8 mg, 22 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,02 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,27 (br. s., 1H), 7,70 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,53 -7,41 (m, 2H), 7,33 -7,21 (m, 2H), 7,12 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,35 (s, 4H), 4,32 (br. s., 1H), 4,18 - 4,01 (m, 2H), 3,99 - 3,69 (m, 1H), 3,07 - 2,87 (m, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,20 - 2,07 (m, 2H), 1,90 (s, 5H), 1,83 (s, 3H), 1,75 (br. s., 1H), 1,54 (br. s., 3H), 1,42 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,53 min; m/e = 800,2 (M+H)+.
Ejemplo 2305: (R)-5-((4-cloro-5-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metM-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000240_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (12,3 mg, 65 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,99 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,67 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,28 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,32 (d, J=7,7 Hz, 4H), 4,19 (br. s., 1H), 4,10 - 3,97 (m, 2H), 3,66 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 2,72 (dd, J=9,5. 6,6 Hz, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 3H), 2,48 - 2,30 (m, 2H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,91 (s, 4H), 1,59 -1,46 (m, 1H), 0,92 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,38 min; m/e = 735,1 (M+H)+.
Ejemplo 2306: ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2-cloro-2'-metil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000240_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (8,9 mg, 74 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,26 - 7,26 (m, 1H), 7,28 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 7,08 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,33 (d, J=9,2 Hz, 4H), 4,10 -3,98 (m, 2H), 3,77 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,60 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,13 (d, J=4,8 Hz, 1H), 2,87 (br. s., 1H), 2,47 - 2,23 (m, 7H), 1,99 - 1,88 (m, 3H), 1,84 - 1,64 (m, 2H), 1,56 - 1,42 (m, 7H), 1,38 (br. s., 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,52 min; m/e = 757,2 (M+H)+.
Ejemplo 2307: (S)-5-((4-cloro-5-((2-cloro-3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000241_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (9,4 mg, 52 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,99 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,67 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,42 (m, 2H), 7,28 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,32 (d, J=4,0 Hz, 4H), 4,14 - 3,99 (m, 2H), 3,57 (d, J=4,8 Hz, 1H), 2,79 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,72 - 2,66 (m, 1H), 1,95 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,91 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,34 min; m/e = 739,1 (M+H)+.
Ejemplo 2308: 5-((4-cloro-5-((2-cloro-2'-metil-3'-(3-(piperidin-1 -il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000241_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (14,7 mg, 79 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,00 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,98 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,67 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,27 (dd, J=7,5. 1,7 Hz, 1H), 7,22 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,32 (d, J=7,7 Hz, 4H), 4,11 - 3,96 (m, 2H), 2,43 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,35 (br. s., 4H), 1,94 - 1,89 (m, 4H), 1,50 (quin, J=5,6 Hz, 4H), 1,38 (d, J=5,1 Hz, 2H), 0,92 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 2,01 min; m/e = 733,2 (M+H)+.
Ejemplo 2309: ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2-cloro-2'-metil-3'-(3-morfolinopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000241_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (8,8 mg, 57 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,55 -7,44 (m, 2H), 7,29 -7,22 (m, 2H), 7,14 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,36 (s, 4H), 4,19 - 3,95 (m, 3H), 3,81 (br. s., 1H), 3,33 - 3,01 (m, 2H), 2,15 (d, J=6,2 Hz, 2H), 1,94 (br. s., 1H), 1,90 (s, 3H), 1,74 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,58 (br. s., 3H), 1,43 (br. s., 1H), 1,31 - 1,19 (m, 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,55 min; m/e = 759,1 (M+H)+.
Ejemplo 2310: ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-(1,1-dioxidotiomorfolino)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi) 2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000242_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (3,0 mg, 23 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,00 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,98 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,39 (m, 2H), 7,33 - 7,20 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,01 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,33 (d, J=4,4 Hz, 4H), 4,15 - 3,99 (m, 2H), 3,83 - 3,57 (m, 1H), 3,18 - 3,13 (m, 1H), 3,08 (d, J=5,1 Hz, 3H), 2,96 - 2,83 (m, 5H), 2,67 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,30 (br. s., 1H), 1,97 - 1,89 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,84 - 1,66 (m, 2H), 1,59 - 1,32 (m, 4H). Condición E de LC/MS: RT = 1,57 min; m/e = 807,1 (M+H)+.
Ejemplo 2311: (S)-N-(1-(3-((2'-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-il)acetamida
Figure imgf000242_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (6,9 mg, 33 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,97 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,42 (m, 2H), 7,28 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,32 (d, J=9,2 Hz, 4H), 4,20 - 3,98 (m, 3H), 3,75 (s, 2H), 2,73 -2,56 (m, 4H), 2,45 -2,28 (m, 2H), 2,12 -2,03 (m, 1H), 1,91 (s, 4H), 1,78 (s, 3H), 1,59 - 1,45 (m, 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,31 min; m/e = 762,2 (M+H)+.
Ejemplo 2312: (R)-5-(2-((5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)(1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)etil)nicotinonitrilo
Figure imgf000242_0003
Una mezcla de (R)-5-((4-cloro-5-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (20 mg, 0,016 mmol)/Ejemplo 2300, 5-(2-yodoetil)nicotinonitrilo (20,38 mg, 0,079 mmol) y carbonato de potasio (4,37 mg, 0,032 mmol) en MeCN (1 ml) se agitó a 80 °C en nitrógeno durante 22 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 40-80 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título puro: (2,4 mg, 12 %). RMN-1H(500 MHz, DMSO-da) 88,99 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,96 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,57 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=11,4. 7,3 Hz, 3H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 7,47 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 2H), 6,73 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,38 - 5,24 (m, 4H), 4,25 - 4,16 (m, 1H), 4,10 - 3,98 (m, 2H), 2,87 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,81 - 2,64 (m, 4H), 2,46 - 2,26 (m, 3H), 2,04 - 1,90 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,54 (d, J=4,0 Hz, 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,53 min; m/e = 851,6 (M+H)+.
Ejemplo 2313: (R)-2-((2-(aliloxi)-5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2’-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)propan-1,3-diol
Figure imgf000243_0001
Una mezcla de 4-((3'-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2’-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (50 mg, 0,095 mmol), 3-bromoprop-1-eno (23,08 mg, 0,191 mmol), carbonato de cesio (37,3 mg, 0,114 mmol) y yoduro de sodio (1,430 mg, 9,54 pmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se bombeó durante la noche para obtener 2-(aliloxi)-4-((3'-(3-bromopropoxi)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-clorobenzaldehído crudo (0,48 g). El crudo se disolvió en DCE (1 ml), y se agregaron EtOH (1 ml), 2-aminopropan-1,3-diol (17,38 mg, 0,191 mmol) y ácido acético (10,92 pl, 0,191 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0,134 ml, 0,134 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se bombeó durante 30 min. El residuo se disolvió en 1,5 ml de DMF, (R)-pirrolidin-3-ol, HCl (94 mg, 0,763 mmol), y se agregaron DIPEA (0,200 ml, 1,145 mmol) y yoduro de sodio (1,430 mg, 9,54 pmol), y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título puro (15,4 mg, 24 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,67 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,47 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,27 (dd, J=7,7. 1,5 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,72 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,10 - 6,00 (m, 1H), 5,41 (dd, J=17,4. 1,7 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,26 (dd, J=10,6. 1,5 Hz, 1H), 4,62 (d, J=5,1 Hz, 2H), 4,25 -4,18 (m, 1H), 4,11 -4,01 (m, 2H), 2,80 - 2,72 (m, 1H), 2,71 - 2,55 (m, 4H), 2,40 (d, J=7,3 Hz, 1H), 2,07 - 1,92 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,57 (dd, J=8,3. 4,6 Hz, 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,50 min; m/e = 645,2 (M+H)+.
Ejemplo 2314: (R)-2-(4-cloro-5-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2’-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)acetonitrilo
Figure imgf000243_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2313 para obtener el compuesto del título puro: (8,1 mg, 13 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,71 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,22 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,21 - 4,14 (m, 1H), 4,10 - 3,99 (m, 2H), 2,72 - 2,67 (m, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 5H), 2,43 (d, J=8,4 Hz, 1H), 2,32 (dd, J=9,5. 3,7 Hz, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 3H), 1,89 (s, 4H), 1,58 - 1,48 (m, 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,40 min; m/e = 644,2 (M+H)+.
Ejemplo 2315: 2-((5-doro-4-((2-doro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-iminoetoxi)bencil)amino)propan-1,3-diol
Figure imgf000244_0001
El compuesto se aisló y se purificó de la mezcla de reacción para el Ejemplo 2314 para obtener el compuesto del título puro: (9,1 mg, 9 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 87,73 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,62 (m, 1H), 7,51 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,23 -7,20 (m, 1H), 7,01 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,43 - 5,33 (m, 2H), 5,29 - 5,23 (m, 1H), 4,55 - 4,38 (m, 2H), 4,28 (br. s., 2H), 4,15 - 4,01 (m, 2H), 3,71 (br. s., 4H), 2,17 (d, J=3,7 Hz, 2H), 2,10 - 1,93 (m, 2H), 1,91 (s, 3H). LCMS: Condición E de LC/MS: RT = 1,23 min; m/e = 731,1 (M+H)+.
Ejemplo 2316: (R)-2-(4-cloro-5-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)acetamida
Figure imgf000244_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2314 para obtener el compuesto del título puro: (36,3 mg, 56 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,84 (br. s., 1H), 7,69 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,27 (dd, J=7,7. 1,5 Hz, 1H), 7,22 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,01 -6,95 (m, 2H), 6,72 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 4,10 - 3,99 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,72 (dd, J=9,5. 6,2 Hz, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 4H), 2,48 - 2,28 (m, 2H), 2,04 - 1,92 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,58 - 1,49 (m, 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,34 min; m/e = 622,1 (M+H)+.
Ejemplo 2317: (R)-2-(4-cloro-5-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)-N,N-dimetilacetamida
Figure imgf000244_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2314 para obtener el compuesto del título puro: (48,9 mg, 73 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,67 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,30 -7,26 (m, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 6,99 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,72 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,24 - 4,16 (m, 1H), 4,10 - 3,98 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,71 (dd, J=9,5. 6,2 Hz, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 9H), 2,47 -2,28 (m, 2H), 1,98 (dd, J=12,8. 7,0 Hz, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,54 (d, J=3,7 Hz, 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,35 min; m/e = 690,2 (M+H)+.
Ejemplo 2318: (R)-2-((5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(2,2-difluoroetoxi)bencN)amino)propan-1,3-diol
Figure imgf000245_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2314 para obtener el compuesto del título puro: (42,6 mg, 65 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,70 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 2H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,23 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,54 - 6,25 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,48 -4,35 (m, 2H), 4,23 (br. s., 1H), 4,13 -3,97 (m, 2H), 3,74 (s, 1H), 2,87 -2,55 (m, 5H), 2,06 - 1,93 (m, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,59 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,35 min; m/e = 669,3 (M+H)+.
Ejemplo 2319: (R)-2-((5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(ciclopropilmetoxi)bencil)amino)propan-1,3-diol
Figure imgf000245_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2314 para obtener el compuesto del título puro: (33,4 mg, 53 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,66 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,27 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,71 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,19 (br. s., 1H), 4,11 - 3,98 (m, 2H), 3,87 (d, J=6,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,71 (dd, J=9,5. 6,2 Hz, 1H), 2,64 -2,53 (m, 8H), 2,47 - 2,29 (m, 2H), 2,08 - 1,92 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,54 (dd, J=8,4. 4,8 Hz, 1H), 1,22 (br. s., 1H), 0,63 - 0,50 (m, 2H), 0,33 (d, J=5,9 Hz, 2H). Condición E de LC/MS: RT = 1,43 min; m/e = 659,1 (M+H)+.
Ejemplo 2320: 2-((5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((2,2-difluorociclopropil)metoxi)bencil)amino)propan-1,3-diol
Figure imgf000245_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2314 para obtener el compuesto del título puro: (21,7 mg, 32 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,68 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,72 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,25 -4,16 (m, 2H), 4,14 -3,96 (m, 3H), 3,70 (d, J=3,7 Hz, 2H), 2,72 (dd, J=9,5. 6,2 Hz, 1H), 2,67 -2,54 (m, 8H), 2,48 - 2,31 (m, 2H), 2,24 (d, J=6,6 Hz, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,78 - 1,66 (m, 1H), 1,59 - 1,39 (m, 2H). Condición E de LC/MS: RT = 1,51 min; m/e = 695,2 (M+H)+.
Ejemplo 2321: (R)-2-((5-doro-4-((2-doro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((3-metilbut-2-en-1-il)oxi)bencil)amino)propan-1,3-diol
Figure imgf000246_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2314 para obtener el compuesto del título puro: (43 mg, 67 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 87,66 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,48 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,23 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,72 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,41 (br. s., 1H), 5,34 (s, 2H), 4,58 (d, J=6,6 Hz, 2H), 4,20 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,12 -4,01 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,76 -2,56 (m, 4H), 2,54 -2,52 (m, 1H), 2,46 (d, J=8,1 Hz, 1H), 2,36 (dd, J=9,9. 3,7 Hz, 1H), 2,12 -1,93 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,63 - 1,48 (m, 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,76 min; m/e = 673,1 (M+H)+.
Ejemplo 2322: terc-butil (S)-3-(((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)metil)pirrolidin-1 -carboxilato
Figure imgf000246_0002
Una mezcla de (S)-terc-butil 3-(((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)metil)pirrolidin-1 -carboxilato (141 mg, 0,201 mmol), 2-aminopropan-1,3-diol (36,6 mg, 0,401 mmol) y ácido acético (0,023 ml, 0,401 mmol) en DCE (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0,221 ml, 0,221 mmol), y la agitación continuó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 45-90 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título puro: (5,4 mg, 4 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,02 (d, J=2,2 Hz, 1H), 9,00 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,53 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,30 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 2H), 6,87 (d, J=6,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,26 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,19 - 3,98 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,54 - 3,43 (m, 1H), 3,32 - 3,09 (m, 2H), 2,68 (d, J=4,8 Hz, 1H), 2,54 - 2,43 (m, 6H), 2,08 (s, 3H), 2,04 (br. s., 1H), 1,78 (br. s., 1H), 1,40 (s, 9H). Condición E de LC/MS: RT = 2,10 min; m/e = 777,1 (M+H)+.
Ejemplo 2323: (S)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-3'-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000247_0001
A una suspensión de (S)-terc-butM 3-(((2-doro-3'-((2-doro-5-((5-danopiridin-3-N)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)metil)pirrolidin-1 -carboxilato (40 mg, 0,051 mmol) en DCM (1 ml) se agregó TFA (0,198 ml, 2,57 mmol) para generar una solución transparente que se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 5-45 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título puro: (2,7 mg, 8 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,01 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 -7,33 (m, 1H), 7,29 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,14 -7,07 (m, 3H), 6,86 (d, J=6,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,25 (d, J=4,0 Hz, 2H), 4,14 - 3,94 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,44 - 3,27 (m, 2H), 3,07 - 2,70 (m, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,93 (br. s., 1H), 1,57 (br. s., 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,44 min.; m/e = 677,1 (M+H)+.
Ejemplo 2324: (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000247_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2278 para obtener el compuesto del título puro: (26 mg, 53 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,05 (dd, J=3,7. 2,2 Hz, 2H), 8,56 - 8,49 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,42 - 5,30 (m, 4H), 4,46 (br. s., 1H), 4,26 - 4,00 (m, 4H), 3,53 (q, J=11,4 Hz, 2H), 2,18 (d, J=3,7 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,12 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,46 min.; m/e = 715,1 (M+H)+.
Ejemplo 2325: (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)(metil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000247_0003
Una mezcla de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2 il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (30 mg, 0,043 mmol), yodometano (12,25 mg, 0,086 mmol) y carbonato de potasio (11,93 mg, 0,086 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 17 h. Se agregaron (R)-pirrolidin-3-ol, HCl (53,3 mg, 0,432 mmol) y DIPEA (0,090 ml, 0,518 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título: (18,2 mg, 55%). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,11 -7,05 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,25 (d, J=1,8 Hz, 2H), 4,19 (br. s., 1H), 4,10 - 3,99 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,59 - 3,42 (m, 2H), 2,78 -2,56 (m, 5H), 2,48 -2,31 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,02 - 1,92 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,90 (br. s., 1H), 1,83 (s, 3H), 1,59 - 1,48 (m, 1H). Condición E de LC/MS: RT = 1,46 min.; m/e = 715,1 (M+H)+.
Ejemplo 2326: (R)-5-((2-((terc-butilamino)metil)-4-cloro-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000248_0001
Una mezcla de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (40 mg, 0,065 mmol), 2-metilpropan-2-amina (9,44 mg, 0,129 mmol), ácido acético (7,39 pl, 0,129 mmol) y ~10 mg de tamices moleculares 4A en DCE (0,5 ml) y EtOH (1 ml) se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 1 h. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0,129 ml, 0,129 mmol), y la agitación continuó durante 17 h. La LCMS mostró un pico de ~21 % con M+1 = 676/ 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((terc-butilamino)metil)-4-clorofenoxi)metil)nicotinonitrilo. La mezcla de reacción se secó por soplado con N2, y el residuo se disolvió en DMF (1 ml). Luego se agregaron a la mezcla (R)-pirrolidin-3-ol, HCl (63,8 mg, 0,516 mmol) y DIPEA (0,113 ml, 0,645 mmol). La mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título como sal de TFA (7,7 mg, 11 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,44 min.; m/e = 638,2 (M+H)+.
Ejemplo 2327: ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3,5-dioxopiperazina-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000248_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2260 para obtener el compuesto del título puro: (2,1 mg, 6 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,75 min.; m/e = 756,0 (M+H)+.
Ejemplo 2328: ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(4-metil-3-oxopiperazina-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000249_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2260 para obtener el compuesto del título puro: (2,0 mg, 6 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,73 min.; m/e = 756,1 (M+H)+.
Ejemplo 2329: (R)-5-((4-cloro-2-((3,5-dioxopiperazina-1-il)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000249_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2326 para obtener el compuesto del título puro: (6,7 mg, 28 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,80 min.; m/e = 724,1 (M+H)+.
Ejemplo 2330: (R)-5-((4-cloro-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((4-metil-3-oxopiperazina-1-il)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000249_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2326 para obtener el compuesto del título puro: (2,9 mg, 12 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,82 min.; m/e = 724,1 (M+H)+.
Ejemplo 2331: (R)-5-((4-cloro-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((3-oxopiperazina-1-il)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000250_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2326 para obtener el compuesto del título puro: (24,2 mg, 68 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,82 min.; m/e = 724,1 (M+H)+.
Ejemplo 2332: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)(metil)amino) propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000250_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (11 mg, 42 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,34 min; m/e = 757,3 (M+H)+.
Ejemplo 2333; ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000250_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (14 mg, 49 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,33 min; m/e = 743,2 (M+H)+.
Ejemplo 2334: 5-((4-cloro-2-((2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metil)-5-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000251_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (2,8 mg, 44 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,41 min; m/e = 725,2 (M+H)+.
Ejemplo 2335: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(((3R)-1-(2,3-dihidroxipropil)piperidin-3-il)metoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000251_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2205 para obtener el compuesto del título puro: (1,4 mg, 30 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,46 min; m/e = 783,1 (M+H)+.
Intermediario: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000251_0003
RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,95 (s, 1H), 8,88 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,38 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=7,5. 1,3 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 7,16 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,92 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,72 (d, J=11,8 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,38 (s, 12H). Hubo ~ 6 equivalentes de AcONH en función de RMN H
Ejemplo 2336: (R)-4-(3-((3-((4-(((2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-metilmorfolin-4-io
Figure imgf000252_0001
A una suspensión de ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico, (0,115 g, 0,118 mmol, en función de 6 equivalentes de acetato), 4-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)-4-metilmorfolin-4-io (0,047 g, 0,141 mmol) en THF (10 ml) (recién destilado antes de usarse) se agregó fosfato de potasio tribásico (1,178 ml, 0,589 mmol) (se sopló con N2 durante 1 h antes de usarse). La mezcla resultante se sopló con un flujo de N2 durante 10 min, y se agregó precatalizador XPhos de segunda generación (0,026 g, 0,035 mmol) a la mezcla. El vial se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregaron 1,5 ml más de la solución de fosfato 0,5 M y 25 mg más del catalizador de Pd. La mezcla se purgó exhaustivamente con argón y se agitó a 40 °C durante la noche. La LCMS mostró el producto previsto. La mezcla de reacción se dividió en EtOAc/bicarbonato de sodio acuoso. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso (5 ml) y salmuera (5 ml), se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 5-45 % de B en 22 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título puro: (2,4 mg, 3 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,41 min; m/e = 743,1 (M+H)+.
Ejemplo 2340: N-(3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(hidroximetil)picolinamida
Figure imgf000252_0002
Una mezcla de N-(3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-(hidroximetil)nicotinamida (0,1 g, 0,032 mmol), 2-aminopropan-1,3-diol (8,63 mg, 0,095 mmol), ácido acético (3,62 pl, 0,063 mmol) y un poco de tamices moleculares (MS) 4A en DCE/EtOH se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 2 h. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0,063 ml, 0,063 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 5-45 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título puro: (6,7 mg, 30 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,45 min; m/e = 708,0 (M+H)+.
Intermediario: 1-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)ciclopropan-1-carbaldehído
Figure imgf000253_0001
A una solución de (1-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)ciclopropil)metanol (0,5 g, 1,844 mmol), n-óxido de 4-metilmorfolina (0,259 g, 2,213 mmol) y 100 mg de MS 4A en CH2Ch (5 ml), se agregó perrutenato de tetrapropilamonio (0,032 g, 0,092 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se cargó directamente a una columna de 80 g mediante cromatografía de gel de sílice (Biotage Horizon System, EtOAc/hexano, gradiente: 0% ~ 40% ) para obtener el producto como un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 9,04 (s, 1H), 7,18 (dd, J=8,0. 0,8 Hz, 1H), 7,01 (t, J=8,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,40 - 1,34 (m, 2H), 1,33 - 1,27 (m, 2H).
Intermediario: (R)-1-((1-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)ciclopropil)metil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000253_0002
Una mezcla de 1-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)ciclopropancarbaldehído (0,287 g, 1,066 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol, HCl (0,264 g, 2,133 mmol), ácido acético (0,122 ml, 2,133 mmol) y ~100mg de MS 4A en 8 ml de EtOH se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó cianoborohidruro de sodio (2,133 ml, 2,133 mmol). La agitación continuó durante 16 h. La mezcla de reacción se dividió en EtOAc/bicarbonato de sodio acuoso. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener ~300 mg de un aceite incoloro. El material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Biotage Horizon System; columna RediSepRf de 12 g; NH32,0 M en metanol/EtOAc, gradiente: 0 % ~ 10 %) para obtener (R)-1-((1-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)ciclopropil)metil)pirrolidin-3-ol (120 mg, 0,335 mmol, 31,4% de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,11 (dd, J=8,2. 0,9 Hz, 1H), 7,01 (t, J=8,2 Hz, 1H), 6 ,88 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,38 - 4,28 (m, 1H), 4,00 - 3,84 (m, 2H), 2,83 (dd, J=10,3. 6,0 Hz, 1H), 2,80 - 2,69 (m, 1H), 2,66 - 2,46 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,19 - 2,07 (m, 1H), 1,68 (dddd, J=13,5. 8,1. 5,3. 3,0 Hz, 1H), 0,69 - 0,63 (m, 2H), 0,54 - 0,48 (m, 2H). Condición C de LC/MS: RT = 1,71 min; m/e = 340,2 (M+H)+.
Ejemplo 2341: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((1-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclopropil)metoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000253_0003
A una suspensión de ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (0,03 g, 0,048 mmol) y (R)-1-((1-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)ciclopropil)metil)pirrolidin-3-ol (0,020 g, 0,058 mmol) en THF (3 ml) (soplado con N2 antes de usarse) se agregó fosfato de potasio tribásico (0,241 ml, 0,121 mmol) (soplado con N2 durante 1 h antes de usarse). La mezcla resultante se sopló con N2 durante 10 min, y se agregó precatalizador XPhos de segunda generación (1,796 mg, 2,412 |jmol). El vial se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se agitó a 45 °C durante 16 h. La reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 10-50 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título puro: (12 mg, 24 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,60 min; m/e = 755,1 (M+H)+.
Intermediario: (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-((1 -((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclopropil)metoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000254_0001
A una suspensión de 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (0,168 g, 0,323 mmol), (R)-1-((1-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)ciclopropil)metil)pirrolidin-3-ol (0,1 g, 0,294 mmol) en THF (3 ml) (soplada con N2 antes de usarse) se agregó fosfato de potasio tribásico (1,469 ml, 0,735 mmol) (soplado con N2 durante 1 h antes de usarse). La mezcla resultante se sopló con N2 durante 10 min y luego se agregó precatalizador XPhos de segunda generación (10,94 mg, 0,015 mmol). El vial se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se dividió en EtOAc/bicarbonato de sodio acuoso. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso (2 x 20 ml) y salmuera ( 20 ml), se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Biotage Horizon System; columna RediSepRf de 24 g; NH32,0 M en metanol/EtOAc, gradiente: 0 % ~ 20 %) para obtener (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-((1-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclopropil)metoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (124 mg, 0,133 mmol, 45,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. Condición E de LC/MS: RT = 2,07 min; m/e = 652,3 (M+H)+.
Ejemplo 2342: (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-((1-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclopropil)metoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000254_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2340 para obtener el compuesto del título puro: (25 mg, 90 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,44 min; m/e = 727,0 (M+H)+.
Ejemplo 2343: 1-(3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(ciclopropilmetil)urea
Figure imgf000255_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el método usando fosfato de potasio tribásico, precatalizador XPhos de segunda generación en THF a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título puro: (11 mg, 9%). Condición E de LC/MS: RT = 1,84 min; m/e = 595,0 (M+H)+.
Ejemplo 2346: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((1 -(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclopropil)metoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000255_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2340 para obtener el compuesto del título puro: (9 mg, 34 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,66 min; m/e = 765,1 (M+H)+.
Ejemplo 2347: N-(3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(ciclopropilamino)acetamida
Figure imgf000255_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2340 para obtener el compuesto del título puro: (5 mg, 45 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,70 min; m/e = 670,0 (M+H)+.
Ejemplo 2348: ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-((1-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclopropil)metoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000256_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2340 para obtener el compuesto del título puro: (12 mg, 25 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,60 min; m/e = 755,1 (M+H)+.
Ejemplo 2349: 5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-4'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000256_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2340 para obtener el compuesto del título puro: (25 mg, 85 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,64 min; m/e = 671,0 (M+H)+.
Ejemplo 2350: 5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-3'-((6-morfolinopirimidin-4-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000256_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2340 para obtener el compuesto del título puro: (16 mg, 52 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,46 min; m/e = 736,2 (M+H)+.
Ejemplo 2351: 1-(3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(piridin-2-il)urea
Figure imgf000257_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2341 para obtener el compuesto del título puro: (7 mg, 5 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,94 min; m/e = 618,0 (M+H)+.
Ejemplo 2352: 5-((4-cloro-5-((2,2'-dimetil-3'-((1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000257_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2341 para obtener el compuesto del título puro: (11 mg, 9 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,94 min; m/e = 618,0 (M+H)+.
Ejemplo 2354: 5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-3'-((1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000257_0003
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2340 para obtener el compuesto del título puro: (24 mg, 90 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,93 min; m/e = 719,0 (M+H)+.
Ejemplo 2364: ácido (S)-1-(4-((3'-(3-(4-carboxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000258_0001
Una mezcla de ácido (S)-1-(4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (20 mg, 0,016 mmol), ácido piperidin-4-carboxílico (8,46 mg, 0,065 mmol) y carbonato de potasio (11,31 mg, 0,082 mmol) en MeOH (1 ml) y agua (0,5 ml) se agitó a 80 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en DMF y se filtró. El filtrado se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título puro: (2 mg, 11 %).. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,98 (s, 2h ), 8,41 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,32 (br. s., 2H), 5,26 (s, 2H), 4,06 (d, J=7,0 Hz, 2H), 3,90 (d, J=5,1 Hz, 1H), 3,84 - 3,71 (m, 1H), 3,66 - 3,55 (m, 1H), 3,28 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,81 (br. s., 2H), 2,37 (s, 1H), 2,32 - 2,15 (m, 2H), 2,04 (s, 4H), 1,92 (s, 4H), 1,65 - 1,44 (m, 6H). Condición E de LC/MS: RT = 1,62 min; m/e = 781,0 (M+H)+.
Ejemplo 2370: 4-nitrofenil (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxilato
Figure imgf000258_0002
Una mezcla de 4-nitrofenol (2,258 mg, 0,016 mmol), ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (10 mg, 0,014 mmol), DCC (4,19 mg, 0,020 mmol), una cantidad mínima de d Ma P y algunas piezas de MS 4A en CH2Ch (1 ml) y THF (1 ml) (el ácido no era soluble en DCM) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 55-95 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 35-75 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título puro: (4 mg 26 %). Condición E de LC/MS: RT = 2,49 min; m/e = 860,1 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,97 (d, J=9,9 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,44 (d, J=6,6 Hz, 3H), 7,32 - 7,21 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,35 (br. s., 2H), 5,29 (s, 2H), 4,54 - 4,37 (m, 1H), 4,12 (d, J=7,7 Hz, 3H), 4,02 - 3,83 (m, 2H), 3,71 (s, 1H), 3,04 (br. s., 1H), 2,19 (br. s., 3H), 2,06 (s, 3H), 2,02 (br. s., 2H), 1,87 (s, 4H), 1,61 (br. s., 6H).
Intermediario: ácido (R)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzoico
Figure imgf000259_0001
Una mezcla de ácido 4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopindin-3-il)metoxi)benzoico (100 mg, 0,157 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol, HCl (97 mg, 0,786 mmol) y DIPEA (0,165 ml, 0,943 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (% de inicio de B =0.% final de B = 100. tiempo de gradiente = 12 min, velocidad de flujo = 40 ml/min, longitud de onda = 220. solvente A = 0,1 % de TFA en 90:10 agua/MeOH, solvente B = 0,1 % de TfA en 10:90 agua/MeOH, columna 1 = Phenomenex-Luna 30 x 100 mm S10 Axia). Las fracciones recolectadas se combinaron y se concentraron para obtener ácido (R)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzoico (98 mg, 0,113 mmol, 71,8 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,96 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,19 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,91 -6,84 (m, 2H), 6,75 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,29 (d, J=4,8 Hz, 4H), 4,60 - 4,54 (m, 1H), 4,22 - 4,06 (m, 2H), 3,79 (d, J=6,3 Hz, 2H), 3,56 - 3,40 (m, 3H), 3,20 - 3,03 (m, 1H), 2,28 (dd, J=8,8.
4,5 Hz, 2H), 2,16 - 2,09 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). LCMS: M+1 = 642,10 min; RT = 0,98 min. ). Condición E de LC/MS: RT = 0,98 min; m/e = 642,1 (M+H)+.
Ejemplo 2378: (R)-5-cloro-2-((5-cianopindin-3-il)metoxi)-N-(1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzamida
Figure imgf000259_0002
Se agregó DIPEA (5,94 pl, 0,034 mmol) a una solución agitada de 3-((dimetilamino)(dimetiliminio)metil)-3H-[1.2.3]triazolo[4,5-b]piridino 1-óxido hexafluorofosfato(V) (HATU, 3,88 mg, 10,20 pmol), ácido (R)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzoico, 2 TFA (10 mg, 8,50 pmol), 2-amino-2-metilpropan-1,3-diol (1,788 mg, 0,017 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 23-63% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título. (5,1 mg, 75 %) RMN-1H (500 Mh z , DMSO-d6) 8 9,01 (d, J=1,8 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 2H), 7,51 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 7,09 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,23 -4,16 (m, 1H), 4,08 (q, J=6,6 Hz, 2H), 3,51 (d, J=10,6 Hz, 2H), 3,44 - 3,36 (m, 1H), 2,72 (dd, J=9,5. 6,2 Hz, 1H), 2,63 - 2,56 (m, 3H), 2,48 -2,41 (m, 1H), 2,35 (dd, J=9,5. 3,7 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,02 - 1,89 (m, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,64 - 1,44 (m, 1H), 1,18 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 1,76 min; m/e = 729,1 (M+H)+.
Ejemplo 2379: (R)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-N-(2-hidroxietil)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzamida
Figure imgf000260_0001
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2378 para obtener el compuesto del título puro:sal: (3 mg, 14 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,58 min; m/e = 685,0 (M+H)+.
Ejemplo 2380: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzoil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000260_0002
El compuesto se preparó y se purificó con el mismo método que para el Ejemplo 2378 para obtener el compuesto del título puro:sal: (2,6 mg, 11 %). Condición E de LC/MS: RT = 1,73 min; m/e = 753,1 (M+H)+.
Ejemplo 2385: ácido 1-(3-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico
Figure imgf000260_0003
Una mezcla de 5-((5-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (60 mg, 0,097 mmol), metil 4-hidroxipiperidin-4-carboxilato (30,8 mg, 0,194 mmol) (el reactivo era una sal de HCl y se hizo pasar por una columna corta y se lavó con una mezcla ~1/1 de NH32,0 M en MeOH y DCM), yoduro de sodio (43,5 mg, 0,290 mmol) y DIPEA (0,051 ml, 0,290 mmol) en MeOH (5 ml) y THF (3 ml) se agitó a 60 °C durante 16 h. La reacción se agitó a 80 °C durante 7 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó hidróxido de litio (0,182 ml, 0,484 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en DMF y se filtró. El filtrado se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 14,3 mg (22 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,24 (s, 1H), 9,07 -8,98 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,53 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,11 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 4,08 (q, J=6,5 Hz, 2H), 2,72 (d, J=10,3 Hz, 2H), 2,61 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,01 -1,89 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 1,53 (d, J=13,2 Hz, 2H). Condición E de LC/MS: RT = 1,87 min; m/e = 648,0 (M+H)+.
Ejemplo 2386: ácido (S)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000261_0001
A una solución de ácido (S)-2-((4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (40 mg, 0,055 mmol) en DCM (0,3 ml) y MeOH (0,8 ml) se agregaron piperidina (47,1 mg, 0,553 mmol), yoduro de sodio (24,88 mg, 0,166 mmol) en 0,1 ml de agua y DIPEA (0,097 ml, 0,553 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C en nitrógeno durante 16 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener 5,2 mg (12 % de rendimiento) del compuesto del título. r Mn-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,07 - 8,99 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,36 (br. s., 2H), 5,32 (s, 2H), 4,16 -4,02 (m, 4H), 3,73 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,64 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,28 -3,19 (m, 1H), 2,24 -2,14 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,84 (d, J=1,5 Hz, 3H), 1,76 (br. s., 6 H), 1,31 (s, 3H). Condición E de LC/MS: RT = 2,00 min; m/e = 727,2 (M+H)+.
Los Ejemplos 3001 a 3044 se prepararon como se describe a continuación.
Intermediario: 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)benceno y 1-bromo-3-(3-bromopropoxi)benceno
Figure imgf000261_0002
A una solución de 3-bromofenol (2 g, 1,250 ml, 11,56 mmol) en DMF (30 ml), se agregaron 1-bromo-3-cloropropano (1,82 g, 1,138 ml, 11,56 mmol) y K2CO3 (1,917 g, 13,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, agua, salmuera, se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (120 g, 0-15 % EtOAc/hexano; el producto se eluyó a ~10-15 % EtOAc/hexano) para obtener 2,58 g de una mezcla de 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)benceno (80 %) y 1-bromo-3-(3-bromopropoxi)benceno (20 %). RMN-1H para 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)benceno (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,19 - 7,15 (m, 1H), 7,13 -7,09 (m, 2H), 6,87 (ddd, J=8,1. 2,4. 1,3 Hz, 1H), 4,14 -4,11 (m, 2H), 3,76 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,26 (quin, J=6,1 Hz, 2H).
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000261_0003
Una mezcla de 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (150 mg, 0,289 mmol), 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)benceno (87 mg, 0,347 mmol, la mezcla 4:1 preparada anteriormente y 0,347 mmol asumidos), precatalizador XPhos de segunda generación (11,37 mg, 0,014 mmol) y fosfato de potasio tribásico (1,446 ml, 0,723 mmol) en THF (4,5 ml) se desgasificó y luego se selló. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana. El solvente se retiró. El residuo se dividió en diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo una vez con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con salmuera y luego se secó en sulfato de sodio. El agente de secado se retiró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage 25s, 0-35 % EtOAc/hexano) para obtener 5-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (125 mg, 77 %) como un sólido blanco (solo el producto de cloro se observó y se aisló). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 10,31 (s, 1H), 8,93 (dd, J=3,8. 2,0 Hz, 2H), 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,49 -7,44 (m, 1H), 7,40 -7,34 (m, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 2H), 6,98 -6,91 (m, 2H), 6,88 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,27 (d, J=5,3 Hz, 4H), 4,18 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,79 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,41 - 2,24 (m, 2H),2,31 (s, 3H).
Intermediario: (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000262_0001
Una mezcla agitada de 5-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (125 mg, 0,223 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol, sal de HCl (41,3 mg, 0,334 mmol), K2CO3 (46,2 mg, 0,334 mmol) y yoduro de sodio (33,4 mg, 0,223 mmol) en DMF (4 ml) se calentó a 80 °C durante 16 h. El solvente se retiró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando una columna corta (0-20 % MeOH/DCM) (DCM = diclorometano) para obtener 82 mg del compuesto diana crudo, que se usó directamente para la siguiente reacción sin purificación adicional. MS: ESI(+) m/z 612 (M H).
Ejemplo 3001: (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000262_0002
A una suspensión de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (41 mg, 0,067 mmol) en MeOH (1 ml) y ácido acético (0,1 ml), se agregó N,N-dimetil-1,3-propandiamina (8,21 mg, 0,080 mmol) y luego complejo borano-2-picolina (8,60 mg, 0,080 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 55-95 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga (17,5 mg, 37 % de rendimiento, 99 % de pureza). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,00 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,35 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,70 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,94 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,20 (br. s., 1H), 4,11 (br. s., 1H), 4,04 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,78 (dd, J=9,7. 6,1 Hz, 1H), 2,70 - 2,57 (m, 5H), 2,56 - 2,49 (m, 1H), 2,42 (dd, J=9,9. 2,6 Hz, 1H), 2,32 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 2,03 - 1,88 (m, 3H), 1,65 - 1,52 (m, 2H). Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final.
Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,49min, ESI m/z 698 (M H)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =2,66min, ESI m/z 698 (m h )
Ejemplo 3002: ácido (S)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-5-guanidinopentanoico
Figure imgf000263_0001
El ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metM-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-5-guanidinopentanoico (29,9 mg, 55,6 %) se obtuvo de (R)-5-((4-cloro-2-formN-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (S)-2-amino-5-guanidinopentanoico usando el procedimiento descrito para (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetNamino)propN)amino)metN)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3001). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 55-95 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 m Hz , DMSO-d6) 89,01 (s, 1H), 8,97 (S, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,34 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,25 (t, J=7,70 Hz, 1H), 7,20 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,93 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,37-5,29 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,21-4,10 (m, 3H), 4,03 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,82 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,74(d, J=13,6 Hz, 1H), 303 (br, s 2H), 2,75 (dd, J=9,7. 6,1 Hz, 1H), 2,69 - 2,55 (m, 3H), 2,56 - 2,49 (m, 1H), 2,39 (dd, J=9,9. 2,6 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,03 - 1,85 (m, 3H), 1,65 - 1,52 (m, 4H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final.
Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,22min, ESI m/z 770 (M H), 768 (M-H)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =2,43min, ESI m/z 698 (m h ), 768 (m -H).
Intermediario: 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)-2-metilbenceno y 1-bromo-3-(3-bromopropoxi)-2-metilbenceno
Figure imgf000263_0002
La mezcla (1,058 g, 75%) de 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)-2-metilbenceno (75%) y 1-bromo-3-(3-bromopropoxi)-2-metilbenceno (25 %) se obtuvo de 3-bromo-2-metilfenol y 1-bromo-3-cloropropano usando el procedimiento descrito para 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)benceno. RMN-1H para 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)-2-metilbenceno (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,23 - 7,16 (m, 1H), 7,03 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,17 - 4,12 (m, 2H), 3,79 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,33 - 2,25 (m, 2H).
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000263_0003
(5-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (89 mg, 54% ) se obtuvo de 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrMo y 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)-2-metilbenceno (la mezcla 3:1 preparada anteriormente) usando el procedimiento descrito para 5-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo. (Solo el producto de cloro se observó y se aisló). RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 810,23 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 7,23 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,42 (br. s., 2H), 4,19 -4,09 (m, 2H), 3,84 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,22 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,84 (s, 3H).
Intermediario: (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000264_0001
(R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (96 mg, 59% ) se obtuvo de 5-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (9) y (R)-pirrolidin-3-ol, sal de HCl usando el procedimiento descrito para (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 10,29 (s, 1H), 8,93 (d, J=1,3 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,93(s,1H), 7,46 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 2H), 6,87 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,52 (br, s, 1H), 4,19 -4,07 (m, 2H), 3,37 -3,27 (m, 1H), 3,13 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,05 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,98 (br, s, 1H), 2,82 (br, s, 1H), 2,38 -2,21 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (br, s, 1H), 1,91 (s, 3H).
Ejemplo 3003: ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000264_0002
El ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (13,7 mg, 36,8%) se obtuvo de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico usando el procedimiento descrito para (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3001). El material crudo se purificó mediante Lc /MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 (dd, J=4,9. 2,0 Hz, 2H), 8,52 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,08 (dd, J=7,6. 1,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,1 Hz, 1H), 5,39 - 5,32 (m, 2H), 5,32 - 5,26 (m, 2H), 4,19 (tt, J=6,9. 3,5 Hz, 1H), 4,11 - 4,00 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,58 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,51 (d, J=11,2 Hz, 1H), 2,75 -2,68 (m, 1H), 2,63 -2,54 (m, 3H), 2,48-2,40 (m,1H),2,34 (dd, J=9,5. 3,7 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,02 - 1,96 (m, 1H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,22 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,409min, ESI m/z 729 (M H), 727 (M-H)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =2,939min, ESI m/z 729 (m h ), 727 (m -h )
Ejemplo 3004: ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000265_0001
El ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico (25,6 mg, 70 %) se obtuvo de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (S)-2-amino-3-hidroxipropanoico usando el procedimiento descrito para (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3001). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 50-100 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 (d, J=1,7 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 2H), 7,27 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,20 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, J=6,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,31 (m, 2H), 5,31 - 5,25 (m, 2H), 4,23 - 4,16 (m, 1H), 4,11 -3 ,89 (m, 4H), 3,68 -3,64 (m, 1H), 3,64 -3,56 (m, 1H), 3,11 (t, J=5,6 Hz, 1H), 2,76 -2,70 (m, 1H), 2,66 -2,54 (m, 3H), 2,49 -2,42 (m, 1H), 2,39 -2,33 (m, 1H), 2,03 (S, 3H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 1,95 - 1,88 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,59 -1,51 (m, 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final.
Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,393min, ESI m/z 715 (M H), 713 (M-H)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =2,928min, ESI m/z 715 (m h ), 713 (m -h )
Ejemplo 3005: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000265_0002
El ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (7 mg, 20 %) se obtuvo de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (R)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico usando el procedimiento descrito para (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3001). El material crudo se purificó mediante Lc /MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 55-100 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 10 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 (d, J=7,3 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,32 5,24 (m, 2H), 4,19 (br. s., 1H), 4,11 -3,98 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,59 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,52 (d, J=11,3 Hz, 1H), 2,75­ 2,69 (m, 1H), 2,66 - 2,54 (m, 3H), 2,53- 2,42 (m, 1H), 2,36-2,31 (m, 1H), 2,03 (s, 3H),2,02-1,95(m, 1H), 1,95 - 1,88 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,54 (br,s, 1H), 1,22(s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final.
Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,419min, ESI m/z 729 (M H), 727 (M-H)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =2,937min, ESI m/z 729 (M H), 727 (M-H)
Ejemplo 3006: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000266_0001
El ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (10,6 mg, 28,1 %) se obtuvo de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico usando el procedimiento descrito para (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3001). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,00 (d, J=5,9 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,28 -5,24 (m, 2H), 4,19 (br. s., 1H), 4,11 -3,98 (m, 2H), 3,84 (d, J=14,7 Hz, 1H), 3,66 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,89 (br,s, 1H), 2,77 - 2,70 (m, 1H), 2,66 - 2,54 (m, 3H), 2,53- 2,42 (m, 1H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 2,06 - 1,95 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,95 - 1,88 (m, 2H), 1,81 (s, 4H), 1,71 (d, J=9,2 Hz, 1H), 1,60 - 1,44 (m, 4H), 1,36 (br. s., 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final.
Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 2,0 minutos a 100 % de B; flujo: 0,75 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters CSH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,05% de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,05 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 2,0 minutos a 100 % de B; flujo: 0,75 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,455min, ESI m/z 739 (M H), 737 (M-H)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =1,235min, ESI m/z 739 (M h )
Ejemplo 3007: (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000267_0001
(R)-5-((4-doro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metM)nicotinonitrilo (l5 ,2m g, 33% ) se obtuvo de (R)-5-((4-cloro-2-formN-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metM)nicotinonitrilo y N,N-dimetil-1,3-propandiamina usando el procedimiento descrito para (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3001). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: xBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 50-90 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 69,03 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,30 - 5,22 (m, 2H), 4,19 (br. s., 1H), 4,05 (br, s, 2H), 3,66 (br, s, 2H), 2,73 -2,67 (m, 1H), 2,62-2,54 (m, 3H), 2,54-2,47 (m,1H), 2,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 2,33 (dd, J=9,5. 3,3 Hz, 1H), 2,23 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,09 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,98 (dd, J=13,0. 7,2 Hz, 1H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,59 - 1,50 (m, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final.
Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,428min, ESI m/z 712 (M H)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =2,43min, ESI m/z 712 (M H)
Intermediario: 2-bromo-6-(3-cloropropoxi)benzonitrilo
Figure imgf000267_0002
2-bromo-6-(3-cloropropoxi)benzonitrilo (1,293 g, 93%) se obtuvo de 2-bromo-6-hidroxibenzonitrilo y 1-bromo-3-cloropropano usando el procedimiento descrito para 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)benceno. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 67,40 (t, J=8,28 Hz, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 6,97 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,28 (t, 5,77 Hz, 2H), 3,83 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,33 (quin, J=5,9 Hz, 2H).
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2'-ciano-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000267_0003
5-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2'-ciano-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (175 mg, 100%) se obtuvo de 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y 2-bromo-6-(3-cloropropoxi)benzonitrilo usando el procedimiento descrito para 5-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo. Rm N-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 810,30 (s, 1H), 8,90 (dd, J=6,9. 2,1 Hz, 2H), 8,07 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,67 -7,59 (m, 1H), 7,42 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,32 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 7,06 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,47 - 5,30 (m, 2H), 5,17 - 5,04 (m, 2H), 4,34 (td, J=5,8. 3,6 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,37 (quin, J=5,9 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H).
(R)-5-((4-doro-5-((2'-ciano-3'-(3-(3-hidroxipirroNdin-1-N)propoxi)-2-metN-[1,1'-bifenN]-3-N)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000268_0001
(R)-5-((4-doro-5-((2'-ciano-3'-(3-(3-hidroxipirroNdin-1-N)propoxi)-2-metN-[1,1'-bifenN]-3-N)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (96 mg, 51,4 %) se obtuvo de 5-((4-doro-5-((3'-(3-doropropoxi)-2'-ciano-2-metN-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y (R)-pirrolidin-3-ol, sal de HCl usando el procedimiento descrito para (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 10,29 (s, 1H), 8,90 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,08 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,40 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,03 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,47 - 5,40 (m, 1H), 5,37 - 5,29 (m, 1H), 5,17 - 5,10 (m, 1H), 5,08 - 5,02 (m, 1H), 4,38 (td, J=4,8. 2,5 Hz, 1H), 4,31 - 4,18 (m, 2H), 2,95 (td, J=8,6. 5,4 Hz, 1H), 2,75 (t, J=6,9 Hz, 3H), 2,68 - 2,60 (m, 1H), 2,44 - 2,35 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,23 - 2,17 (m, 1H), 2,12 (quin, J=6,7 Hz, 2H), 1,85 - 1,73 (m, 1H).
Ejemplo 3008: ácido (S)-2-((5-cloro-4-((2'-ciano-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000268_0002
El ácido (S)-2-((5-cloro-4-((2'-ciano-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (16,1 mg, 64 %) se obtuvo de (R)-5-((4-cloro-5-((2'-ciano-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico usando el procedimiento descrito para (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3001). El material crudo se purificó mediante Lc /MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,70 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,34 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,97 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,38 - 5,28 (m, 4H), 4,23 (d, J=5,5 Hz, 3H), 3,98 (br. s., 2H), 3,66 - 3,50 (m, 2H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,66 - 2,55 (m, 3H), 2,50-2,43(m,1H), 2,39 -2,33 (m, 1H), 2,17 -2,09 (m, 3H), 2,03 -1,91 (m, 3H), 1,55 (br, s, 1H), 1,24 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final.
Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,557min, ESI m/z 740 (M H), 738 (M-H)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =1,344min, ESI m/z 740 (m h ), 738 (m -h )
Ejemplo 3009: ácido (S)-2-((5-doro-4-((2'-ciano-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000269_0001
El ácido (S)-2-((5-doro-4-((2'-ciano-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico (4,7 mg, 27 %) se obtuvo de (R)-5-((4-cloro-5-((2'-ciano-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2-metM-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (S)-2-amino-3-hidroxipropanoico usando el procedimiento descrito para (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3001). El material crudo se purificó mediante Lc /MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con l0 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,03 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,70 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,34 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,99 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,39 -5,26 (m, 4H), 4,28 -4,16 (m, 3H), 4,01 -3,92 (m, 2H), 3,66 (dd, J=10,8. 5,0 Hz, 1H), 3,60 (dd, J=10,8.5,7 Hz, 1H), 3,11 (t, J=5,5 Hz, 1H), 2,76 - 2,69 (m, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 3H), 2,46 (d, J=7,0 Hz, 1H), 2,35 (d, J=6,6 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,01 - 1,91 (m, 3H), 1,55 (d, J=4,0 Hz, 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,599min, ESI m/z 726 (M H), 724 (M-H)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =1,296min, ESI m/z 726 (M H), 724 (M-H)
Ejemplo 3010: ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-ciano-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000269_0002
El ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-ciano-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (3,4 mg 20 %) se obtuvo de (R)-5-((4-cloro-5-((2'-ciano-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (R)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico usando el procedimiento descrito para (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3001). El material crudo se purificó mediante Lc /MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,02 (d, J=11,4 Hz, 2H), 8,50 (br. s., 1H), 7,76 -7,70 (m, 1H), 7,61 -7,54 (m, 2H), 7,34 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,39 -5,28 (m, 4H), 4,43 (br. s., 1H), 4,27 (d, J=6,2 Hz, 2H), 4,08 (br. s., 2H), 3,72 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,63 (d, J=11,7 Hz, 2H), 3,39-3,07 (m, 5H), 2,27 -2,00 (m, 3H),2,15 (s, 3H), 1,88 (br. s., 1H), 1,30 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,677min, ESI m/z 740 (M H), 738 (M-H)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =1,344min, ESI m/z 740 (m h ), 738 (m -h )
Intermediario: 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)-2-(trifluorometil)benceno
Figure imgf000270_0001
1-bromo-3-(3-cloropropoxi)-2-(trifluorometil)benceno (560 mg, 85 %) se obtuvo de 3-bromo-2-(trifluorometil)fenol y 1-bromo-3-cloropropano usando el procedimiento descrito para 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)benceno. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,37 - 7,26 (m, 2H), 7,00 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,21 (t, J=5,52 Hz, 2H), 3,79 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,29 (quin, J=5,9 Hz, 2H).
Intermediario: (R)-1-(3-(3-bromo-2-(trifluorometil)fenoxi)propil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000270_0002
Una mezcla agitada de 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)-2-(trifluorometil)benceno (560 mg, 1,764 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol, sal de HCl (327 mg, 2,65 mmol) y K2CO3 ( 366 mg, 2,65 mmol), y yoduro de sodio (264 mg, 1,764 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a 80 °C durante 16 h. El solvente se retiró. El residuo se dividió en EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, y luego se secaron en sulfato de sodio. El agente de secado se retiró mediante filtración, y el solvente se retiró al vacío. El producto crudo resultante (640 mg, 99 %) se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,49 - 7,32 (m, 2H), 7,27 - 7,16 (m, 1H), 4,39 (br. s., 1H), 4,25 - 4,11 (m, 2H), 3,41 - 3,30 (m, 2H), 2,96 -2,48 (m, 4H), 2,25 -2,11 (m, 1H), 2,04 (br. s., 2H), 1,76 (br. s., 1H).
(R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000270_0003
(R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (170 mg, 65% ) se obtuvo de 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y (R)-1-(3-(3-bromo-2-(trifluorometil)fenoxi)propil)pirrolidin-3-ol usando el procedimiento descrito para 5-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 10,29 (s, 1H), 8,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,90 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,50 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,15 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,40 -5,26 (m, 2H), 5,18 - 5,05 (m, 2H), 4,44 - 4,35 (m, 1H), 4,27 - 4,17 (m, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 3,06 - 2,94 (m, 1H), 2,86 -2,74 (m, 2H), 2,71 (t, J=7,2 Hz, 1H), 2,17 -1,98 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,91 -1,67 (m, 4H).
Ejemplo 3011: ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000271_0001
El ácido (S)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (9 mg, 20 %) se obtuvo de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2-metM-2'-(trifluorometM)-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico usando el procedimiento descrito para (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3001). El material crudo se purificó mediante Lc /MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 9,04 (d, J=2,9 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,65 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,40 - 5,27 (m, 4H), 4,45 (br. s., 1H), 4,23 (br. s., 2H), 4,19 - 4,08 (m, 2H), 3,83 - 3,76 (m, 1H), 3,71-3,62 (m, 2H), 3,29 (br. s., 4H), 3,15 (br, s, 1H), 2,17 (br. s., 2H), 2,06 -1,81 (m, 2H),2,04 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,440min, ESI m/z 783 (M H), 781 (M-H)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =1,448min, ESI m/z 783 (m h ), 781 (m -h )
Ejemplo 3012: ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000271_0002
El ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico (2,9 mg, 6 %) se obtuvo de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (S)-2-amino-3-hidroxipropanoico usando el procedimiento descrito para (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3001). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 50­ 90 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 (br. s., 2H), 8,53 (s, 1H), 7,61 (t, J=8,3 Hz, 1H), 7,53 -7,47 (m, 2H), 7,32 -7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,39 - 5,22 (m, 4H), 4,18 (d, J=5,5 Hz, 3H), 4,01 - 3,91 (m, 2H), 3,72­ 3,53 (m, 3H), 3,14 - 3,08 (m, 1H), 2,73 - 2,68 (m, 1H), 2,58 (dt, J=12,9. 6,6 Hz, 3H), 2,44 (d, J=7,3 Hz, 1H), 2,34 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,98 (dd, J=13,0. 7,2 Hz, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,55 (br, s, 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,787min, ESI m/z 769 (M H), 767 (M-H)
LCMS (inyección 2, condiciones) Rt =1,398min, ESI m/z 769 (M h )
Ejemplo 3013: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000272_0001
El ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (6,6 mg, 14%) se obtuvo de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2-metil-2'-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (R)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico usando el procedimiento descrito para (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3001). El material crudo se purificó mediante Lc /MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,02 (d, J=6,6 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,61 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,38 - 5,23 (m, 4H), 4,23 - 4,12 (m, 4H), 3,95 - 3,90 (m, 2H), 3,63 - 3,47 (m, 2H), 2,70 (dd, J=9,4. 6,4 Hz, 1H), 2,63 - 2,55 (m, 3H), 2,43 (d, J=7,0 Hz, 1H), 2,33 (d, J=6,6 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,98 (dd, J=13,2. 6,6 Hz, 1H), 1,92 - 1,83 (m, 1H), 1,54 (br, s, 1H), 1,22 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,404min, ESI m/z 783 (M H), 781 (M-H)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =1,422min, ESI m/z 783 (m h )
Ejemplo 3014: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000272_0002
El ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (17,3 mg, 35%) se obtuvo de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico usando el procedimiento descrito para (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3001). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,01 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,46 (br. s., 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,43 (br. s., 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 6,75 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,32 (br. s., 2H), 5,29 - 5,20 (m, 2H), 4,23 - 4,11 (m, 4H), 3,80 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,62 (d, J=14,7 Hz, 1H), 3,12 (br. s., 1H), 2,89 (br. s., 1H), 2,70 (br. s.,1H), 2,56 (br. s., 3H), 2,42 (br. s., 1H), 2,39 - 2,24 (m, 3H), 2,13 (s, 1H), 2,03 (br. s., 3H), 1,99 (d, J=13,9 Hz, 1H), 1,84 - 1,65 (m, 2H), 1,49 (br. s., 3H), 1,36 (br. s., 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,743min, ESI m/z 793 (M H), 791 (M-H)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =1,494min, ESI m/z 793 (m h ), 791 (m -h )
Intermediario: (R)-1-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000273_0001
A una solución de 3-bromo-2-metilfenol (2 g, 10,69 mmol, 1 eq.) en DMF (30 ml) se agregaron 1-bromo-3-cloropropano (1,052 ml, 10,69 mmol, 1 eq.) y K2CO3 (1,773 g, 12,83 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con NaHCO3 saturado, agua, salmuera, y se secaron en Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho Isco de 220 g) usando 20 volúmenes de columna de 0-20% EtOAc/hexano para obtener 2,16 g (40%) de una mezcla de 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)-2-metilbenceno y 1-bromo-3-(3-bromopropoxi)-2-metilbenceno como un aceite incoloro. RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 7,20 - 7,15 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,77 (t, J = 6,2 Hz, 1,70H), 3,63 (t, J = 6,2 Hz, 0,30H), 2,36 -2,23 (m, 5H).
A un tubo sellado se agregaron (R)-3-hidroxipirrolidina, sal de HCl (1,153 g, 9,33 mmol, 1,5 eq.), DMF (20 ml), la mezcla de 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)-2-metilbenceno/1-bromo-3-(3-bromopropoxi)-2-metilbenceno (2,05 g, 6.22 mmol) preparada anteriormente, yoduro de sodio (1,399 g, 9,33 mmol, 1,5 eq.) y K2CO3 (2,150 g, 15,56 mmol, 2,5 eq.). El recipiente se selló, y la mezcla se agitó durante la noche a 50 °C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó para obtener una pasta. La mezcla se absorbió en 30 ml de DCM, se lavó con 10 ml de agua tres veces, y luego salmuera. La capa orgánica se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se diluyó con 10 ml de metanol y luego se presionó a través de un cartucho Waters MCX de 5 g. El cartucho se purgó con 20 ml de metanol, y el producto se eluyó con 20 ml de amoníaco 2M en metanol. La evaporación de la solución de amoníaco 2M produjo 1,15 g (59 %) de (R)-1-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)pirrolidin-3-ol como un polvo amarillo claro. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,22 -7,17 (m, 1H), 7,12 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,51 (d, J=3,8 Hz, 1H), 4,46 -4,37 (m, 1H), 4,08 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,32 -3,24 (m, 5H), 3,17 (d, J=4,4 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2.22 -2,13 (m, 3H), 1,90 (m, 1H). LCMS Rt = 1,328min., m/z 316,2 (M H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 pm C18, 2 x 50 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10% de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto.
Intermediario: (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000274_0001
A un tubo sellado se agregaron tetrahidrofurano (5 ml), agua (1 ml), fosfato de potasio tribásico (83 mg, 0,391 mmol, 3 eq.), 5-((4-doro-2-formil-5-((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (82,2 mg, 0,130 mmol), (R)-1-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)pirrolidin-3-ol (57,3 mg, 0,182 mmol, 1,4 eq.) y precatalizador XPhos de segunda generación (3,08 mg, 3,91 pmol, 0,03 eq.). El recipiente se selló, la mezcla se desgasificó/se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y luego se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, el producto crudo resultante se diluyó con EtOAC y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en sulfato de magnesio anhidro, se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) y se evaporó para obtener un aceite amarillo. El residuo resultante se absorbió en 15 ml de metanol y se presionó a través de un cartucho Waters MCX (5 g, 35 cc). El cartucho se purgó con 50 ml de metanol, y luego el producto se eluyó con 50 ml de amoníaco 2M en metanol para obtener 80,8 mg (73 % de rendimiento) de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo como un sólido amarillo. RMN-1H(400 MHz, THF-da) 810,28 (s, 1H), 8,93 -8,89 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 - 6,95 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,79 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,27 - 4,16 (m, 1H), 4,13 -4,00 (m, 2H), 2,74 -2,57 (m, 2H), 2,48 -2,36 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,10 (s, 3 H), 2,08 - 1,88 (m, 3H), 1,61 (m, 1H). LCMS Rt = 2,147min, m/z 612,4 (M H), 615,4 (M H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3pm C18, 2 x 50 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10% de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto.
Ejemplo 3015: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000274_0002
A un vial pequeño se agregaron (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (49,4 mg, 0,058 mmol), DMF (1,4 ml), ácido acético (0,140 ml), 2-metil-D-serina (17,30 mg, 0,145 mmol, 2,5 eq.) y complejo borano-2-picolina (7,46 mg, 0,070 mmol, 1,2 eq.). El vial se selló, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 15-60 % de B en 30 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a un gradiente de 20-60% de B en 15 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 6,0 mg (13 %), y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,98 (br. s., 2H), 8,44 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,43 (m., 1H), 4,05 (m, 4H), 3,76 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,93 (m, 3H), 2,15 (m, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,34 -1,21 (m, 4H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 |jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de
50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity
UPLC BEH 1,7 jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de
50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 1,416 min; ESI-MS(+) m/z = 716,0 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,392 min; ESI-MS(+) m/z = 716,0 (m h )
Ejemplo 3016: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000275_0001
El ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico se sintetizó de manera análoga al Ejemplo 3015. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters xBridge 5 jm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 15-60% de B en 30 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 jm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:
agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a un gradiente de 10-50 % de B en 25 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 7,1 mg (15,0 %), y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,00 (s, 1H), 8,97 (s,
1H), 8,43 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,4 Hz,
1H), 6,82 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,30 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,08 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,87 - 3,74
(m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,34 (m, 3H), 3,29 - 3,21 (m, 1H), 2,83 (s, 2H), 2,16 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,91 (m, 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de
50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity
UPLC BEH 1,7 jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura d 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 1,393 min; ESI-MS(+) m/z = 702,0 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,398 min; ESI-MS(+) m/z = 702,0 (m h )
Intermediario: 5-cloro-4-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído
Figure imgf000276_0001
Una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (219 mg, 1,084 mmol, 1,2 eq.) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó por goteo a una solución de (2-doro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) metanol (242 mg, 0,903 mmol,1 eq.), 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (187 mg, 1,084 mmol, 1,2 eq.) y trifenilfosfina (284 mg, 1,084 mmol, 1,2 eq.) en tetrahidrofurano (6 ml) a 0 °C. La solución amarilla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche en nitrógeno. El solvente se retiró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cartucho Isco de 80 g) usando 20 volúmenes de columna de 0 a 25 % EtOAc/hexano para obtener 140 mg (33%) de 5-cloro-4-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído como un sólido blanco. LCMS Rt = 2,187min., m/z 423,2 (M H), 426,2 (M H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3pm C18, 2 x 50 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10% de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto.
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000276_0002
A 5-cloro-4-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (140 mg, 0,331 mmol) en DMF (5 ml), se agregaron carbonato de cesio (156 mg, 0,480 mmol, 1,45 eq.) y 5-(clorometil)nicotinonitrilo (65,6 mg, 0,430 mmol, 1,3 eq). El matraz se selló, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se retiró, el residuo se diluyó con diclorometano y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (cartucho Isco de 40 g) usando 20 volúmenes de columna de 0 a 60 % EtOAc/hexanos para obtener 53,2 mg (30%) de 5-((4-cloro-5-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo como un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, THF-da) 810,29 (s, 1H), 8,94 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,89 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,30 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,33 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 1,42 -1,30 (m, 12H). LCMS Rt = 2,212min, m/z 539,3 (M H), 542,2 (M H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3pm C18, 2 x 50 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto.
Intermediario: (R)-5-((4-cloro-5-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000277_0001
A un tubo sellado se agregaron tetrahidrofurano (3 ml), agua (600 |jl), fosfato de potasio tribásico (62,8 mg, 0,296 mmol, 3 eq.), 5-((4-cloro-5-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (53,2 mg, 0,099 mmol, 1 eq.), (R)-1-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)pirrolidin-3-ol (43,4 mg, 0,138 mmol, 1,4 eq.) y precatalizador XPhos de segunda generación (2,33 mg, 2,96 jmol, 0,03 eq.). El recipiente se selló, la mezcla se desgasificó/se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y luego se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, el producto crudo resultante se diluyó con EtOAC y agua, y se extrajo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó en sulfato de magnesio anhidro, se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) y se evaporó para obtener un aceite amarillo. El residuo resultante se absorbió en 15 ml de metanol y se presionó a través de un cartucho Waters MCX (5 g, 35 cc). El cartucho se purgó con 50 ml de metanol, y luego el producto se eluyó con 50 ml de amoníaco 2M en metanol para obtener 46,9 mg (74 % de rendimiento) de (R)-5-((4-cloro-5-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo como un sólido amarillo. RMN-1H (400 MHz, THF-da) 8 10,30 (s, 1H), 8,93 - 8,88 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,33 -7,22 (m, 1H), 7,18 -7,11 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 -6,95 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,70 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 2,74 - 2,57 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,28 (s, 3 H), 2,19 (m, 2H), 2,02 - 1,90 (m, 3H), 1,60 (m, 1H). LCMS Rt = 1,648min, m/z 646,4 (M H), 649,3 (M H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 jm C18, 2 x 50 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto.
Ejemplo 3017: ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000277_0002
A un vial pequeño se agregaron (R)-5-((4-cloro-5-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (46,9 mg, 0,044 mmol, 1 eq.), DMF (1,4 ml), ácido acético (0,140 ml), 2-metil-D-serina (12,96 mg, 0,109 mmol, 2,5 eq.) y complejo borano-2-picolina (5,59 mg, 0,052 mmol, 1,2 eq.). El vial se selló, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 metanol: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 metanol: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 50-90 % de B en 20 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 3 mg (8 %), y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 89 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,00 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,09 (s,1H), 6,99 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 5,35 (m, 4H), 4,18 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,90 (m, 3H), 3,56 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,95 (m, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,20 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 |jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 1,660 min; ESI-MS(+) m/z = 750,0 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,421 min; ESI-MS(+) m/z = 750,1 (m H)
Ejemplo 3018: ácido 2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000278_0001
A un vial se agregaron DMF (1,0 ml), ácido 2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico racémico (19,82 mg, 0,166 mmol), 5-((4-cloro-5-((3'-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (40 mg, 0,067 mmol) y complejo borano-2-picolina (8,54 mg, 0,080 mmol). El vial se selló, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 jm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 35-75 % de B en 15 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener 10,3 mg (21 % de rendimiento, 95 % de pureza UV) de ácido 2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico racémico. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,99 (m, 4H), 8,49 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,40 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 7,20 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 1H), 6,96 (br. s., 1H), 6,91 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,27 (m, 4H), 3,97 (s, 2H), 3,63 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención= 1,76 min; ESI-MS(+) m/z = 704,1 (M H), 705,4 (M H).
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención= 2,72 min; ESI-MS(+) m/z = 704,3 (m h ), 705,4 (m h ).
Intermediario: (1R,3R,5S)-8-(3-(3-bromofenoxi)propil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol
Figure imgf000278_0002
A una solución de 3-bromofenol (1 g, 5,78 mmol) en DMF (15 ml), se agregaron 1-bromo-3-cloropropano (0,569 ml, 5,78 mmol) y K2CO3 (0,959 g, 6,94 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La solución orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, agua, salmuera, se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó en gel de sílice (cartucho Isco de 220 g) usando 20 volúmenes de columna de 0-20 % EtOAc/hexano para obtener 1,24 g ( 86 %) de una mezcla de 1-bromo-3-(3-cloropropoxi) benceno y 1-bromo-3-(3-bromopropoxi) benceno como un aceite incoloro. RMN-1H(400 MHz, CDCh) 8 7,19 -7 ,05 (m, 3H), 6,89 -6 ,82 (m, 1H), 4,14 -4 ,08 (m, 2H), 3,74 (t, J = 6,4 Hz, 1,60H), 3,60 (t, J = 6,4 Hz, 0,40H), 2,32 (m, 0,40H), 2,24 (m, 1,60H).
A un tubo sellado se agregaron nortropina (0,632 g, 4,97 mmol), DMF (49,7 ml), 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)benceno
(1,24 g, 4,97 mmol, usando la mezcla obtenida anteriormente y asumiendo que el cloropropoxi era el compuesto principal), yoduro de sodio (1,117 g, 7,45 mmol, 1,5 eq.) y carbonato de potasio (1,717 g, 12,42 mmol, 2,5 eq.). El recipiente se selló, y la mezcla se agitó durante la noche a 50 °C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó para obtener una pasta. La mezcla se absorbió en 30 ml de EtOAc, se lavó con 10 ml de agua tres veces, salmuera, se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se diluyó con 10 ml de metanol y luego se presionó a través de un cartucho Waters MCX de 5 g. El cartucho se purgó con 20 ml de metanol, y el producto se eluyó con 20 ml de amoníaco 2M en metanol. La evaporación de la solución de amoníaco 2M produjo 0,835 g (42%) de (1R,3R,5S)-8-(3-(3-bromofenoxi)propil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol como un aceite de color tostado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 87,27 - 7,20 (m, 1H), 7,15 - 7,12 (m, 1H), 7,12 - 7,08 (m, 1H), 6,94 (m, 1H),
4,25 (d, J=1,6 Hz, 1H), 4,05 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,80 (t, J=4,6 Hz, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,38 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,05 - 1,99 (m, 2H), 1,86 (dt, J=13,9. 4,2 Hz, 2H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,54 (m, 2H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de
B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. LCMS Rt = 1,285min., m/z 341,2 (M H).
Ejemplo 3019: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopindin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((1R,3R,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000279_0001
El ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((1R,3R,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico se sintetizó de manera análoga al Ejemplo 3015. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 20-60 % de B en 15 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 15,8 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,02 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J=7,3 Hz, 1H),
7,21 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,94 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,07 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,59 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,51 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,21 (m, 2H),
2,54 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,07 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,88 - 1,77 (m, 4H), 1,58 (d, J=13,6 Hz, 2H), 1,22 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de
50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 1,686 min; ESI-MS(+)
Figure imgf000279_0002
m/z = 756,1 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,429 min; ESI-MS(+)
Figure imgf000279_0003
m/z = 756,1 (m h )
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000280_0001
Se obtuvo 5-((4-doro-5-((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (98,8 mg, 70 %) de 5-((4-doro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y 1-bromo-2-metilbenceno usando el procedimiento descrito para 5-((4-doro-5-((3'-(3-doropropoxi)-2-metN-[1,1'-bifenN]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 810,30 (s, 1H), 8,93 (t, J=1,5 Hz, 2H), 8,12 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,47 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,23 (m, 4H), 7,20 (dd, J=7,5. 1,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Ejemplo 3020: ácido (S)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-N)metoxi)-4-((2,2'-dimetN-[1,1'-bifenN]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000280_0002
Se obtuvo ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (6,4 mg, 21% ) de 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido 2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico usando el procedimiento descrito para (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3001). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 35-75 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 (d, J=6,6 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 4H), 7,14 (s, 1H), 7,09 (t, J=6,8 Hz, 2H), 5,35(s, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,58 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,51 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =2,463min, ESI m/z 586 (M 1), 584(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =2,040min, ESI m/z 586 (m 1 ), 584(m -1)
Ejemplo 3021: ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000281_0001
Se obtuvo ácido (S)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico (4,6 mg, 15%) de 5-((4-cloro-5-((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (S)-2-amino-3-hidroxipropanoico usando el procedimiento descrito para (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3001). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con l0 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 7 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,03 (br. s., 2H), 8,53 (s, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 7,34 - 7,24 (m, 4H), 7,15 (s, 1H),47,12 - 7,07 (m, 2H), 5,28 - 5,27 (m, 4H), 3,98 - 3,90 (m, 2H), 3,65 - 3,62 (m, 1H), 3,62 - 3,57 (m, 1H), 3,12 - 3,07 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,91 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =2,151min, ESI m/z 572 (M 1), 570(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =1,998min, ESI m/z 572 (m 1 ), 570(m -1)
Ejemplo 3022: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000281_0002
Se obtuvo ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (7,5 mg, 25% ) de 5-((4-cloro-5-((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (R)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico usando el procedimiento descrito para (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3001). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 35-75 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 (d, J=6,6 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,35-7,24 (m, 4H), 7,14 (s, 1H), 7,09 (t, J=6,8 Hz, 2H), 5,36 (s,2H), 5,30 (br. s., 2H), 3,92 (s, 2H), 3,59 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,51 (d, J=11,4 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =2,211min, ESI m/z 586 (M 1), 584(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =2,025min, ESI m/z 586 (m 1 ), 584(m -1)
Ejemplo 3023: ácido (S)-1 -(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2’-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000282_0001
Se obtuvo ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (7,7 mg, 25% ) de 5-((4-cloro-5-((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico usando el procedimiento descrito para (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3001). El material crudo se purificó mediante Lc /MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 45-85 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,01 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,50 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,35 - 7,22 (m, 4H), 7,15 - 7,05 (m, 3H), 5,39 - 5,22 (m, 4H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 3,60 (br. s., 1H), 3,14 (br. s., 1H), 2,90 (br, s, 1H), 2,28 (br. s., 1H), 2,04 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,85 - 1,66 (m, 2H), 1,49 (br. s., 3H), 1,37 (br. s., 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =2,217min, ESI m/z 596 (M 1), 594(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =2,094min, ESI m/z 596 (m 1 ), 594(m -1)
Intermediario: 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
Figure imgf000282_0002
A un tubo sellado se agregó 3-bromo-2-metilfenol (501 mg, 2,68 mmol) en dioxano (15,0 ml) junto con acetato de potasio (789 mg, 8,04 mmol), bis(pinacolato)diboro (1089 mg, 4,29 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (255 mg, 0,348 mmol). El recipiente se selló, el contenido se evacuó/se purgó con nitrógeno x3 y luego se calentó durante 24 horas a 90 °C. Los volátiles se retiraron en un flujo de nitrógeno. El residuo resultante se diluyó con 30 ml de acetato de etilo y se presionó a través de tierra diatomácea (CeliteD), la almohadilla luego se lavó con 2 x 10 ml de acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con 10 ml de agua, salmuera, se secaron en sulfato de sodio, luego se evaporaron para obtener un sólido oleoso oscuro. La purificación se realizó usando cromatografía en columna que se hizo correr usando un cartucho de gel de sílice Thomson de 40 g, 20 volúmenes de columna de 0-9% de MeOH/DCM para obtener un rendimiento de 96% de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol como un sólido de color tostado claro. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,19 (s, 1H), 7,06 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,97 (t, J=7,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J=7,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,33 - 1,25 (m, 12H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. LCMS Rt = 1,650 min., m/z 235,2 (M H).
Intermediario: 2-(3-(3-cloropropoxi)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 2-(3-(3-bromopropoxi)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000283_0001
A una mezcla de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (707 mg, 2,57 mmol) en DMF ( 8 ml), se agregaron carbonato de potasio (426 mg, 3,08 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (0,253 ml, 2,57 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregaron 1 eq. de 1-bromo-3-cloropropano (0,253 ml, 2,57 mmol), 0,5 eq. (178 mg, 1,29 mmol) de carbonato de potasio, y la agitación continuó a temperatura ambiente durante cuatro días. El producto resultante se absorbió en 50 ml de DCM, se lavó con 5 ml de agua, 20 ml de salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó en un flujo de nitrógeno. El producto oleoso oscuro crudo se purificó en un cartucho de gel de sílice Isco de 40 g con 20 volúmenes de columna de 0 a 20 % de acetato de etilo/hexano para obtener una mezcla de 2-(3-(3-cloropropoxi)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 2-(3-(3-bromopropoxi)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como un aceite incoloro transparente (55 % de rendimiento). RMN-1H (500 MHz, CDCh) 8 7,37 (m, 1H), 7,15 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=7,5. 1,0 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,79 (t, J=6,5 Hz, 1,8H), 3,65 (t, J=6,5 Hz, 0,2H), 2,43 (s, 3H), 2,27 (quin, J=6,1 Hz, 2H), 1,36 (s, 12H).
Intermediario: (R)-1-(3-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000283_0002
A un matraz sellado se agregaron (R)-3-hidroxipirrolidina clorhidrato (223 mg, 1,804 mmol, 1,3 eq.), 2-(3-(3-cloropropoxi)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (574,7 mg, 1,388 mmol, usando la mezcla obtenida anteriormente y asumiendo que el cloropropoxi era el compuesto principal), DMF ( 8 ml), yoduro de sodio (312 mg, 2,081 mmol, 1,5 eq.) y carbonato de potasio (479 mg, 3,47 mmol, 2,5 eq.). El matraz se selló, y la mezcla se agitó durante la noche a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregó (R)-3-hidroxipirrolidina clorhidrato (223 mg, 1,804 mmol, 1,3 eq.) junto con carbonato de potasio (479 mg, 3,47 mmol, 2,5 eq.) y yoduro de sodio (312 mg, 2,081 mmol, 1,5 eq.). La mezcla se calentó durante la noche a 50 °C. El producto crudo se diluyó con 70 ml de DCM, se lavó con 10 ml de agua, salmuera, se secó en sulfato de sodio y se evaporó en un flujo de nitrógeno durante la noche. El aceite crudo se absorbió en 10 ml de metanol y se presionó a través de 5 g de resina SCX (intercambio catiónico fuerte). La resina se lavó con 50 ml de metanol. El producto deseado luego se eluyó con 50 ml de NH32M en metanol. La evaporación de los volátiles produjo 320 mg (60 % de rendimiento) de (R)-1-(3-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propil)pirrolidin-3-ol como un aceite viscoso espeso de color amarillo claro. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 7,34 (dd, J=7,5. 1,0 Hz, 1H), 7,17 -7,11 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J=7,5. 1,0Hz, 1H), 4,38 -4,29 (m, 1H), 4,05 -3,97 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,75 -2,63 (m, 2H), 2,58 -2,45 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,35 - 2,28 (m, 1H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 2,08 - 1,95 (m, 2H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,35 (s, 12H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. LCMS Rt = 1,338 min., m/z 362,3 (M H).
Intermediario: 4-((3-bromo-2-metoxibencN)oxi)-5-doro-2-hidroxibenzaldehído
Figure imgf000284_0001
Una solución de diazen-1,2-dicarboxilato de (E)-diisopropilo (335 mg, 1,659 mmol) en THF (5 ml) se agregó por goteo a la solución de (3-bromo-2-metoxifenil)metanol (300 mg, 1,382 mmol), 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (286 mg, 1,659 mmol) y trifenilfosfina (435 mg, 1,659 mmol) en THF (7 ml) a 0 °C. La solución amarilla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche en nitrógeno. El solvente se retiró, y el residuo resultante se absorbió en acetato de etilo y se purificó en un cartucho de gel de sílice Thomson de 90 g usando 20 volúmenes de columna de 0 a 40 % de acetato de etilo/hexano para obtener un rendimiento de 60 % de rendimiento de 4-((3-bromo-2-metoxibencil)oxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído como un sólido blanco. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,05 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,69 (dd, J=7,8. 1,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=7,8. 1,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,85 (s, 3H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 |jm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. LCMS Rt = 2,000 min., m/z 373,0 (M H).
Intermediario: 5-((5-((3-bromo-2-metoxibencil)oxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000284_0002
A 4-((3-bromo-2-metoxibencil)oxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (316 mg, 0,850 mmol) en DMF (8 ml) se agregaron 5-(clorometil)nicotinonitrilo (169 mg, 1,105 mmol) y carbonato de cesio (402 mg, 1,233 mmol). El matraz se selló, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto crudo se diluyó adicionalmente con 70 ml de DCM, se lavó con 10 ml de agua, salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó en un flujo de nitrógeno. El sólido resultante se trituró con 15 ml de agua para obtener 390 mg de 5-((5-((3-bromo-2-metoxibencil)oxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo como un sólido de color amarillo claro (89 % de rendimiento). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,24 (s, 1H), 9,04 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,71 (dd, J=7,8. 1,3 Hz, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,19 (t, J=7,8 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 jm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10% de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. LCMS Rt = 1,978 min., m/z 488,0 (M H).
Ejemplo 3024: (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metoxi-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000285_0001
A un tubo sellado se agregaron (R)-1-(3-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propil)pirrolidin-3-ol (76 mg, 0,200 mmol), 5-((5-((3-bromo-2-metoxibencil)oxi)-4-doro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (103 mg, 0,20 mmol), THF (7 ml), agua (2,3 ml), fosfato de potasio tribásico (85 mg, 0,400 mmol) y precatalizador X-Phos de segunda generación (7,87 mg, 10,00 |jmol). El matraz se selló, la mezcla se desgasificó/se purgó con nitrógeno y luego se calentó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró hasta obtener un aceite, se diluyó con 50 ml de DCM, se extrajo, se lavó con 5 ml de agua, salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para obtener un aceite amarillo. El producto crudo resultante se absorbió en 10 ml de metanol y se presionó a través de 2 g de resina SCX. El producto se eluyó con 15 ml de NH32M en metanol. Los volátiles se retiraron, y el producto impuro se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa de Shimadzu usando acetonitrilo/agua/TFA, en donde el solvente A era 10 % de acetonitrilo/90 % de agua/0,1 % de ácido trifluoroacético, y el solvente B era 10 % de agua/90 % de acetonitrilo/0,1 % de ácido trifluoroacético con una columna XTERRA 5pm C18 30x100 mm a un gradiente de 30-100 % de B y una velocidad de flujo de 40 ml/min durante 15 minutos con un mantenimiento de 10 minutos para obtener 55 mg (30 % de rendimiento) de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metoxi-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo, como un sólido amarillo. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 10,25 (s, 1H), 9,04 (m, 2H), 8,56 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,58 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 4H), 6,98 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,50 (s., 2H), 5,43 (d, J=10,6 Hz, 1H), 5,36 (d, J=10,6 Hz, 1H), 4,18 (br. s., 1H), 4,10 - 3,99 (m, 2H), 2,74 - 2,65 (m, 1H), 2,57 - 2,48 (m, 6 H), 2,41 (m, 1H), 2,36 - 2,27 (m, 1H), 2,01 - 1,87 (m, 6 H), 1,53 (m, 1H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 |jm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. LCMS Rt = 1,575 min., m/z 643,3 (M H).
Ejemplo 3025: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metoxi-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000285_0002
A un vial con tapa a rosca se agregaron DMF (1ml), ácido acético (0,10 ml), (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metoxi-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (20 mg, 0,031 mmol), ácido (R)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico (9,28 mg, 0,078 mmol) y complejo borano-2-picolina (4,0 mg, 0,037 mmol). El vial se selló, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 jm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 metanol: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 metanol: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 50-90 % de B en 20 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 5,2 mg (22 %), y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 95 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,02 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,29 - 7,14 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,32 - 5,20 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,11 - 3,97 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,61 - 3,42 (m, 2H), 2,74 - 2,69 (m, 1H), 2,60 - 2,49 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,34 (m, 6 H), 1,54 (m, 1H), 1,19 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 |jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 1,574 min; ESI-MS(+) m/z = 746,0 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,439 min; ESI-MS(+) m/z = 746,0 (m h )
Intermediario: 4-((3-bromo-2,5-dimetilbencil)oxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído
Figure imgf000286_0001
Una solución de diazen-1,2-dicarboxilato de (E)-diisopropilo (207 mg, 1,025 mmol) en THF (3 ml) se agregó por goteo a una solución de (3-bromo-2,5-dimetilfenil)metanol (183,7 mg, 0,854 mmol), 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldehído (177 mg, 1,025 mmol) y trifenilfosfina (269 mg, 1,025 mmol) en THF (7 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción amarilla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche en nitrógeno. Los volátiles se retiraron, y el residuo crudo se absorbió en acetato de etilo y se purificó en un cartucho de gel de sílice Thompson de 40 g usando 20 volúmenes de columna de 0 a 30 % de acetato de etilo/hexano para obtener 190 mg de 4-((3-bromo-2,5-dimetilbencil)oxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído como un sólido blanco (54% de rendimiento). RMN-1H (500 MHz, THF-da) 89,74 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Se sintetizó (3-bromo-2,5-dimetilfenil)metanol de ácido 2,5-dimetilbenzoico mediante brominación usando NBS y luego reducción de borano.
Intermediario: 5-((5-((3-bromo-2,5-dimetilbencil)oxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000286_0002
A un matraz de fondo redondo pequeño se agregaron 4-((3-bromo-2,5-dimetilbencil)oxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (190 mg, 0,514 mmol), DMF (4,2 ml), 5-(clorometil)nicotinonitrilo (102 mg, 0,668 mmol) y carbonato de cesio (243 mg, 0,745 mmol). El matraz se selló, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó adicionalmente con 50 ml de DCM, se lavó con 10 ml de agua, salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró en un flujo de nitrógeno durante la noche. El sólido oleoso crudo resultante se trituró con 10 ml de agua, luego con 1:1 éter/hexano, y luego se secó adicionalmente para obtener (68 % de rendimiento, 212 mg) de 5-((5-((3-bromo-2,5-dimetilbencil)oxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo como un sólido de color tostado claro. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,24 (s, 1H), 9,04 (m, 2H), 8,55 (br. s., 1H), 7,74 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 |jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 2,590 min; ESI-MS(+) m/z = 486,8 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 2,514 min; ESI-MS(+) m/z = 486,8 (m h )
Intermediario: (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',5-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil) nicotinonitrilo, TFA
Figure imgf000287_0001
A un tubo sellado se agregaron (R)-1-(3-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propil)pirrolidin-3-ol (94,0 mg, 0,247 mmol), 5-((5-((3-bromo-2,5-dimetilbencil)oxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (120 mg, 0,247 mmol), THF (7 ml), agua (2,3 ml), fosfato de potasio tribásico (105 mg, 0,494 mmol) y precatalizador X-Phos de segunda generación (9,72 mg, 12,0 pmol). El matraz se selló, la mezcla se desgasificó/se purgó con nitrógeno y luego se calentó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó y se extrajo con 30 ml de DCM (x2 ), se lavó con agua, salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para obtener un aceite amarillo. El aceite se absorbió en 10 ml de metanol y se presionó a través de 2,5 g de resina SCX. El producto se eluyó con 20 ml de NH32M en metanol. El producto impuro se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa de Shimadzu usando acetonitrilo/agua/TFA, en donde el solvente A era 10% de acetonitrilo/90 % de agua/0,1 % de ácido trifluoroacético, y el solvente B era 10 % agua/90 % de acetonitrilo/0,1 % de ácido trifluoroacético con una columna XTERRA 5 jm C18 30x100 mm a un gradiente de 30-100 % de B y una velocidad de flujo de 40 ml/min en 15 minutos con un mantenimiento de 10 minutos para obtener 62 mg de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',5-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil) nicotinonitrilo, sal de TFA (30 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN-1H (500 MHz, THF-da) 810,29 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,15 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,70 (d, J=7,4 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,31 -3,23 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,42 -2,27 (m, 6H), 2,09 - 1,98 (m, 4H), 1,97 -1,87 (m, 4H), 1,84 (m, 1H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 jm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. LCMS Rt = 1,625 min., m/z 640,3 (M H).
Ejemplo 3026: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',5-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico, 2TFA
Figure imgf000287_0002
A un vial con tapa a rosca se agregaron (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',5-trimetil
[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metM)nicotinonitrilo (20 mg, 0,031 mmol), DMF (1 ml), ácido acético (0,1 ml), ácido (R)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico (9,30 mg, 0,078 mmol) y complejo borano-2-picolina (4,01 mg, 0,037 mmol). El vial se selló, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 metanol: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 metanol: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 30-70 % de B en 20 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El compuesto se volvió a purificar usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 0,1 % de TFA, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 0,1 % de TFA a un gradiente de 15-55% de B en 15 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto, ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',5-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico, 2 TFA, fue de 3,0 mg (1 0 %) y su pureza estimada mediante análisis de LCMS fue de 100 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 9,02 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,29 -7,14 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,32 - 5,20 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,11 - 3,97 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,61 - 3,42 (m, 2H), 2,74 -2,69 (m, 1H), 2,60 -2,49 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,34 (m, 6 H), 1,54 (m, 1H), 1,19 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 1,571 min; ESI-MS(+) m/z = 744,1 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,540 min; ESI-MS(+) m/z = 744,1 (m H)
Intermediario: 3-bromo-2,4-dimetilfenol
Figure imgf000288_0001
A una suspensión agitada de 3-bromo-2,4-dimetilanilina (500 mg, 2,499 mmol) en 10 % de H2SO4 (5 ml) a 0 °C en un baño de hielo se agregó por goteo una solución de nitrito de sodio (179 mg, 2,60 mmol) en agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se agregó una solución de H2SO4 al 50 % (5 ml), y la mezcla se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (50 ml), se agitó durante 30 min. El agua se retiró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage 25s, EtOAc/hexano 0-20 %) para obtener el compuesto diana (231 mg). Este compuesto crudo se usó directamente en la reacción de la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermediario: 2-bromo-4-(3-cloropropoxi)-1,3-dimetilbenceno y 2-bromo-4-(3-bromopropoxi)-1,3-dimetilbenceno
Figure imgf000288_0002
A una solución de 3-bromo-2,4-dimetilfenol (231 mg, 1,149 mmol) en DMF (7 ml) se agregaron 1-bromo-3-cloropropano (0,113 ml, 1,149 mmol) y K2CO3 (191 mg, 1,379 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 19 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, agua, NaCl saturado, se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Biotage 25 m, 0-15 % de EtOAc/hexano) para obtener 184 mg del compuesto diana como un aceite transparente que contenía una mezcla de 2-bromo-4-(3-cloropropoxi)-1,3-dimetilbenceno (72 %) y 2-bromo-4-(3-bromopropoxi)-1,3-dimetilbenceno (28%). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,06 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,14 -4,09 (m, 2H), 3,79 (t, J=6,3 Hz, 1,43H), 3,65 (t, J=6,5 Hz, 0,57H), 2,39 (s, 3H), 2,38 - 2,35 (m, 3H), 2,40-2,34 (m, 0,34), 2,28 (quin, J=6,1 Hz, 1,46H).
Intermediario: (R)-1-(3-(3-bromo-2,4-dimetilfenoxi)propil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000289_0001
Una mezcla agitada de 2-bromo-4-(3-cloropropoxi)-1,3-dimetilbenceno (184 mg, 0,663 mmol, se usó la mezcla 72:28 obtenida anteriormente), (R)-pirrolidin-3-ol, HCl (123 mg, 0,994 mmol) y K2CO3(137 mg, 0,994 mmol), yoduro de sodio (99 mg, 0,663 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 80 °C durante 16 h. El solvente se retiró. El residuo se dividió en EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, luego se secaron en sulfato de sodio. El agente de secado se retiró mediante filtración, y el solvente se retiró al vacío. El producto crudo resultante (262 mg) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 3027: 5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000289_0002
Una mezcla de 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (262 mg, 0,505 mmol), (R)-1-(3-(3-bromo-2,4-dimetilfenoxi)propil)pirrolidin-3-ol (199 mg, 0,606 mmol), precatalizador XPhos de segunda generación (19,87 mg, 0,025 mmol) y fosfato de potasio tribásico 0,5 M (2,53 ml, 1,263 mmol) en THF (7,5 ml) se desgasificó y luego se selló. La mezcla se agitó a temperatura ambiente (rt = temperatura ambiente) durante 19 h. El solvente se retiró. El residuo se dividió en diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, y luego se secaron en Na2SO4. El agente de secado se retiró, y el filtrado se evaporó y se purificó mediante columna (Biotage 25s, 0-20 % MeOH/DCM) para obtener 240 mg (74 %) del compuesto diana. r Mn -1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,23 (s, 1H), 9,04 (d, J=4,0 Hz, 2H), 8,56 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,33 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,18 (br. s., 1H), 4,06-3,96(m, 2H), 2,73 -2,67 (m, 1H), 2,62 -2,53 (m, 3H), 2,48-2,40(m, 1H), 2,33 (dd, J=9,0. 3,1 Hz, 1H), 2,02 - 1,95 (m, 1H) 1,96 (s, 3H), 1,92 - 1,85 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,53 (br,s, 1H).
Ejemplo 3028: ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000289_0003
A una suspensión de 5-((4-cloro-2-formil-5-((3-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3027. 40 mg, 0,062 mmol) y ácido acético (0,1 ml) en DMF (1ml) se agregó ácido 2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico (8,93 mg, 0,075 mmol) y luego complejo borano-2-picolina (17,1 mg, 0,144 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó otra cantidad de complejo borano-2-picolina (8,55 mg, 0,072 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 5-40 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 22,8 mg. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 (d, J=8,9 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,20 (br. s., 1H), 4,01 (d, J=6,4 Hz, 3H), 3,95 (br. s., 2H), 3,64-3,58(m, 1H), 3,53 (d, J=11,3 Hz, 1H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,67 -2,56 (m, 4H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,38 (d, J=10,1 Hz, 1H), 2,03 - 1,92 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,55 (br. s., 1H), 1,23 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,635 min, ESI m/z 743 (M+1), 741(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =1,524min, ESI m/z 743 (M+1), 741(M-1)
Ejemplo 3029: ácido (2R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000290_0001
El ácido (2R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (25,6 mg, 55 %) se obtuvo de 5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3027) y ácido (R)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico usando el procedimiento descrito para el ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (Ejemplo 3028).
El material crudo se purificó mediante LC/Ms preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 (d, J=6,6 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,30 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,19 (br. s., 1H), 4,01 (d, J=7,0 Hz, 3H), 3,95 - 3,90 (m, 2H), 3,60 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,52 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,76 - 2,69 (m, 1H), 2,66 - 2,54 (m, 4H), 2,47 (d, J=8,1 Hz, 1H), 2,36 (d, J=6,2 Hz, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,54 (br. s., 1H), 1,22 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,617min, ESI m/z 743 (M+1), 741(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =1,512min, ESI m/z 743 (m 1), 741(m -1)
Ejemplo 3030: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000291_0001
El ácido (2S)-1 -(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2',6’-trimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)bencM)piperidin-2-carboxílico (11,7 mg, 23% ) se obtuvo de 5-((4-cloro-2-formN-5-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3027) y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico usando el procedimiento descrito para ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (Ejemplo 3028). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,02 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,29 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,16 -7,05 (m, 2H), 6,97 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,86 -6,83 (m, 1H), 5,30 (d, J=17,4 Hz, 4H), 4,19 (br. s., 1H), 4,05 -3,95 (m, 3H), 3,80 (d, J=14,0 Hz, 2H), 3,12 (br. s., 1H), 2,90 (br, s, 1H), 2,76 - 2,69 (m, 1H), 2,65 - 2,53 (m, 4H), 2,47 (d, J=7,0 Hz, 1H), 2,41 - 2,32 (m, 1H), 2,03 - 1,92 (m, 1H),1,94 (s, 3H), 1,92-1,85 (m,1H), 1,85-1,76 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,60 - 1,42 (m, 4H), 1,35 (br. s., 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,737min, ESI m/z 753 (M+1), 751(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =1,560min, ESI m/z 753 (M+1), 751(m -1)
Ejemplo 3031: ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3’-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6’-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000291_0002
El ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3’-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6’-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico (8,7 mg,19%) se obtuvo de 5-((4-cloro-2-formil-5-((3’-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6’-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3027) y ácido (S)-2-amino-3-hidroxipropanoico usando el procedimiento descrito para ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3’-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6’-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (Ejemplo 3028). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-65 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 (s, 2H), 8,53 (br. s., 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,30 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 7,08 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 5,38 - 5,30 (m, 4H), 4,19 (br. s., 1H), 4,00 (br. s., 2H), 3,90 (br. s., 2H), 3,59 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,76 - 2,66 (m, 1H), 2,64 - 2,53 (m, 4H), 2,55- 2,38 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,54 (br. s., 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,546min, ESI m/z 729 (M+1), 727(M-1)
LCMS (inyección 2, condiciones) Rt =1,488min, ESI m/z 729 (m 1), 727(m -1)
Intermediario: 5-cloro-2-metoxi-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)benzaldehído
Figure imgf000292_0001
Una suspensión de 5-cloro-2-hidroxi-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)benzaldehído (300 mg, 0,745 mmol), yodometano (211 mg, 1,490 mmol) y carbonato de potasio (237 mg, 1,714 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retiró, y el residuo (315 mg, crudo) se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Intermediario: 5-cloro-4-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibenzaldehído y 4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-metoxibenzaldehído
Figure imgf000292_0002
Una mezcla de 5-cloro-2-metoxi-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)benzaldehído (310 mg, 0,744 mmol, crudo), 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)-2-metilbenceno (235 mg, 0,893 mmol, la mezcla 3:1 preparada anteriormente y 0,893 mmol asumidos), precatalizador XPhos de segunda generación (29,3 mg, 0,037 mmol) y fosfato de potasio tribásico 0,5 M (3,72 ml, 1,860 mmol) en THF (11 ml) se desgasificó y luego se selló. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla luego se agitó a 60 °C durante 6 h. El solvente se retiró. El residuo se dividió en diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, y luego se secaron en sulfato de sodio. El agente de secado se retiró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage 25s, EtOAc/hexano = 0 a 35%) para obtener 180 mg de una mezcla de 5-cloro-4-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibenzaldehído y 4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-metoxibenzaldehído en una relación 75:25. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 810,31 -10,29 (m, 1H), 7,91 -7,89 (m, 1H), 7,50 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,22 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 6,93 - 6,88 (m, 1H), 6,78 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,63 - 6,60 (m, 1H), 5,31 - 5,28 (m, 2H), 4,27 - 4,16 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,82 (t, J=6,4 Hz, 1,5H), 3,45 (t, J=6,7 Hz, 0,5H), 2,40 -2,29 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,93 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 3032: (R)-5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibenzaldehído
Figure imgf000292_0003
Una mezcla agitada de 5-cloro-4-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibenzaldehído (180 mg, 0,380 mmol, se usó la mezcla 75:25 obtenida anteriormente), (R)-pirrolidin-3-ol, HCl (70,5 mg, 0,570 mmol) y carbonato de potasio (79 mg, 0,570 mmol), yoduro de sodio (57,0 mg, 0,380 mmol) en DMF (4 ml) se calentó a 80 °C durante 16 h. El solvente se retiró. El residuo se dividió en EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, luego se secaron en sulfato de sodio. El agente de secado se retiró mediante filtración, y el solvente se retiró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice (Biotage 25s, 0-20 % MeOH/DCM) para obtener 179 mg (90 %) del compuesto diana. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,17 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,14 -7,09 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,48 -5,41 (m, 2H), 4,18 (br. s., 1H), 4,05 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,73 - 2,67 (m, 1H), 2,56-2,52 (m, 3H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,35-2,29 (d, J=8,9 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,98 (dd, J=13,4. 6,7 Hz, 1H), 1,95-1,87 (s, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,54 (br. s., 1H).
Ejemplo de referencia 3033: ácido (2S)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirroNdin-1-N)propoxi)-2,2'-dimetN-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000293_0001
El ácido (2S)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (9,1 mg, 18 %) se obtuvo de (R)-5-doro-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1- il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibenzaldehído (Ejemplo 3032) y ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2- metilpropanoico usando el procedimiento descrito para ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-N)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (Ejemplo 3028). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,52 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,28 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,24 -7,17 (m, 1H), 7,08 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,01 -6,92 (m, 2H), 6,67 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,19 (br. s., 1H), 4,05 (d, J=9,2 Hz, 3H), 3,84 (br,s,1H) 3,87 ( s, 3H), 3,59 (d, J=11,0 Hz, 2H), 3,52 (d, J=11,0 Hz, 2H), 2,75-2,67 (m, 1H), 2,63 - 2,50 (m, 3H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,37 -2,30 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,98 (dd, J=13,2. 7,0 Hz, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,54 (br. s., 1H), 1,24 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,491min, ESI m/z 627 (M+1), 625(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt=1,464 min, ESI m/z 627 (m 1).
Ejemplo de referencia 3034: ácido (2R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000293_0002
El ácido (2R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (2,2 mg, 4,6 %) se obtuvo de (R)-5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibenzaldehído (Ejemplo 3032) y ácido (R)- 2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico usando el procedimiento descrito para ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (Ejemplo 3028). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,52 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,29 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,00 -6,93 (m, 2H), 6,72 -6,65 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,19 (br. s., 1H), 4,06 (br. s., 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (d, J=14,7 Hz, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,56 - 3,50 (m, 2H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,65 - 2,53 (m, 3H), 2,49 -2,41 (m, 1H), 2,35 (d, J=12,1 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,01 - 1,95 (m, 1H), 1,82 (s, 3H) 1,55 (d, J=4,8 Hz, 1H), 1,26 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,458min, ESI m/z 627 (M+1), 625(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt=1,410min, ESI m/z 627 (M+1).
Ejemplo de referencia 3035: ácido (2S)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000294_0001
Se obtuvo ácido (2S)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibencil)amino)-3-hidroxipropanoico (2,4 mg, 5,0 %) de (R)-5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibenzaldehído (Ejemplo 3032) y ácido (S)-2-amino-3-hidroxipropanoico usando el procedimiento descrito para ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (Ejemplo 3028). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55% de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,52 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,28 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 2H), 6,68 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,34 - 5,27 (m, 2H), 4,20 (br. s., 1H), 4,05 (d, J=9,2 Hz, 2H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,68-2,56 (m, 2H), 3,09 (br. s., 1H), 2,74 (br. s., 1H), 2,59 (d, J=6,4 Hz, 3H), 2,47 (d, J=5,8 Hz, 1H), 2,37 (d, J=7,9 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,98 (dd, J=13,7. 7,3 Hz, 1H), 1,95 - 1,88 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,56 (br. s., 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,428min, ESI m/z 613 (M+1), 611(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt=1,380min, ESI m/z 613 (M+1).
Ejemplo de referencia 3036: ácido (2S)-1-(5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000295_0001
Se obtuvo ácido (2S)-1 -(5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibencil)piperidin-2-carboxílico (9,3 mg, 19 %) de (R)-5-doro-4-((3'-(3-(3-hidroxipirroNdin-1-N)propoxi)-2,2'-dimetN-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxibenzaldehído (Ejemplo 3032) y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico usando el procedimiento descrito para ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (Ejemplo 3028). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,52 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,29 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,99 - 6,90 (m, 2H), 6,68 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,19 (br. s., 1H), 4,05 (d, J=9,2 Hz, 2H), 3,82(s, 3H), 3,74 (d, J=14,6 Hz, 1H), 3,61 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,07 (br. s., 1H), 2,95-2..86 (m, 1H), 2,75 -2,69 (m, 1H), 2,63 -2,54 (m, 3H), 2,45 (d, J=7,0 Hz, 1H), 2,37 -2,31 (m, 1H), 2,26 (br. s., 1H), 2,04 (s, 3H), 2,01 - 1,94 (m, 1H), 1,94 - 1,86 (m, 2H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,70 (d, J=9,2 Hz, 1H), 1,51 (br. s., 4H), 1,35 (br. s., 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,548min, ESI m/z 637 (M+1), 635(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt=1,524 min, ESI m/z 637 (m 1).
Intermediario: 5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxi-3-fenilpirrolidin-1-il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000295_0002
Una mezcla agitada de 5-((4-doro-5-((3'-(3-doropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenN]-3-N)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (15. 125 mg, 0,217 mmol), 3-fenilpirrolidin-3-ol (35,5 mg, 0,217 mg), K2CO3 (45,0 mg, 0,326 mmol) y yoduro de sodio (32,6 mg, 0,217 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 80 °C durante 16 h. El solvente se retiró. El residuo se dividió en EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, y luego se secaron en sulfato de sodio. El agente de secado se retiró mediante filtración, y el solvente se retiró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage 25s, 0-20 % MeOH/DCM) para obtener 66,4 mg (43,5 %) del compuesto diana. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 10,30 (s, 1H), 8,91 (s, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,47 -7,34 (m, 4H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 6,90 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,95 -3,84 (m, 1H), 3,83 -3,74 (m, 2H), 3,29 (br. s., 1H), 3,15 -3,05 (m, 1H), 2,95-2,81 (m, 2H), 2,51 -2,38 (m, 1H), 2,37 -2,21 (m, 2H), 2,19 -2,05 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,94 (s, 3H).
Ejemplo 3037: ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxi-3-fenilpirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000296_0001
El ácido (2S)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxi-3-fenilpirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (5,3 mg, 6,3 %) se obtuvo de 5-((4-doro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxi-3-fenilpirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico usando el procedimiento descrito para ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (Ejemplo 3028). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,02 (d, J=9,2 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 4H), 7,32 - 7,16 (m, 5H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,32 -5,24 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,61 -3,54 (m, 1H), 3,50 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,90 (d, J=9,9 Hz, 1H), 2,82 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,76 -2,62 (m, 3H), 2,16 -2,06 (m, 1H), 2,06­ 1,99 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,95 (t, J=6,2 Hz, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,794min, ESI m/z 805 (M+1), 803(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt=1,608min, ESI m/z 805 (M+1).
Ejemplo 3038: ácido (2R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxi-3-fenilpirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000296_0002
El ácido (2R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxi-3-fenilpirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (5,2 mg, 26% ) se obtuvo de 5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxi-3-fenilpirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (R)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico usando el procedimiento descrito para ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (Ejemplo 3028). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,02 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 3H), 7,32 - 7,24 (m, 3H), 7,20 (dt, J=14,7. 7,3 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,33 -5,25 (m, 2H), 4,10 (d, J=8,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,61 -3,55 (m, 1H), 3,51 (d, J=11,4 Hz, 1H), 2,90 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,82 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,76 -2,62 (m, 3H), 2,16 -2,08 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,98 - 1,92 (m, 2H),, 1,83 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,788min, ESI m/z 805 (M+1), 803(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt=1,614min, ESI m/z 805 (M+1).
Ejemplo 3039: ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxi-3-fenilpirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000297_0001
El ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxi-3-fenilpirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico (5 mg, 24% ) se obtuvo de 5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxi-3-fenilpirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (S)-2-amino-3-hidroxipropanoico usando el procedimiento descrito para ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (Ejemplo 3028). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: xBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 (br. s., 2H), 8,53 (s, 1H), 7,50 (d, J=7,0 Hz, 4H), 7,33 - 7,25 (m, 3H), 7,24 - 7,17 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,39 - 5,24 (m, 4H), 4,10 (d, J=9,2 Hz, 2H), 3,96 (br. s., 2H), 3,70 - 3,64 (m, 1H), 3,63 -3,57 (m, 1H), 3,12 (br. s., 1H), 2,93 (d, J=7,0 Hz, 1H), 2,85 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,80 -2,66 (m, 3H), 2,18 -2,10 (m, 1H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 2,03(s, 3H), 1,96 (t, J=6,2 Hz, 2H), 1,83 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt=1,758min, ESI m/z 791 (M+1).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt=1,584min, ESI m/z 791 (m 1).
Ejemplo 3040: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxi-3-fenilpirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000298_0001
El ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxi-3-fenilpirroMdin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencM)piperidin-2-carboxíMco (5,5 mg, 28 %) se obtuvo de 5-((4-cloro-2-formN-5-((3'-(3-(3-hidroxi-3-fenilpirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico usando el procedimiento descrito para ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-N)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (Ejemplo 3028). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 40-80 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,00 (d, J=7,0 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (q, J=7,2 Hz, 3H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,29 (br. s., 2H), 4,10 (dd, J=7,2. 0,9 Hz, 2H), 3,77 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,58 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,10 (d, J=1,8 Hz, 1H), 2,95 - 2,85 (m, 2H), 2,82 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,77 -2,62 (m, 3H), 2,24 (br. s., 1H), 2,16 -2,09 (m, 1H), 2,06-1,99 (m,1H), 2,03 (s, 3H), 1,99 - 1,92 (m, 2H), 1,86 - 1,66 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,48 (d, J=1,5 Hz, 3H), 1,35 (d, J=1,1 Hz, 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,824min, ESI m/z 815 (M+1), 813(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt=1,650min, ESI m/z 815 (M+1).
Intermediario: 5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina
Figure imgf000298_0002
Una mezcla de 3-metilbencen-1,2-diol (4 g, 32,2 mmol), 1,2-dibromoetano (24,21 g, 129 mmol), carbonato de potasio (8,91 g, 64,4 mmol) en etilenglicol (160 ml) se calentó hasta 130 °C en N2 durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en salmuera (320 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en Mg2SO4, y el solvente se retiró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage 40m, EtOAc/hexano = 0 a 40 %) para obtener 1,02 g (21,8 %) del compuesto diana. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 86,79 - 6,71 (m, 3H), 4,34 - 4,30 (m, 2H), 4,29 - 4,25 (m, 2H), 2,23 (s, 3H).
Intermediario: 6-bromo-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina
Figure imgf000298_0003
Se disolvió 5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (500 mg, 3,33 mmol) en acetonitrilo (6,5 ml), y se agregó N-bromosuccinimida (711 mg, 4,00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se vertió en Na2CO3. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage 25s, EtOAc/hexano = 0 a 30 %) para obtener (525 mg, 69 %) del compuesto diana. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,03 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=8,8. 0,5 Hz, 1H), 4,32 - 4,28 (m, 2H), 4,27 - 4,22 (m, 2H), 2,29 (s, 3H).
Intermediario: 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000299_0001
Una mezcla de 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrMo (200 mg, 0,386 mmol), 6-bromo-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (106 mg, 0,463 mmol), precatalizador XPhos de segunda generación (15,17 mg, 0,019 mmol) y fosfato de potasio tribásico 0,5 M (1,928 ml, 0,964 mmol) en THF (6 ml) se desgasificó y luego se selló. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días. El solvente se retiró. El residuo se dividió en diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, luego se secaron en sulfato de sodio. El agente de secado se retiró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage 25s, metanol/CH2Cl2 = 0 a 20% ) para obtener el compuesto diana (210 mg). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,24 (s, 1H), 9,04 (d, J=2,9 Hz, 2H), 8,56 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,51 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,36 -7,21 (m, 2H), 7,10 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,42 (d, J=2,9 Hz, 2H), 4,41 -4,22 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 1,81 (s, 3H).
Ejemplo 3041: ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000299_0002
El ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (6,3 mg, 14%) se obtuvo de 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico usando el procedimiento descrito para ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (Ejemplo 3028). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: xBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 (d, J=7,7 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,24 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,32 - 5,25 (m, 2H), 4,37 - 4,24 (m, 4H), 3,94 (s, 2H), 3,62 - 3,57 (m, 1H), 3,52 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,983min, ESI m/z 644 (M+1), 642(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt=1,650min, ESI m/z 642 (M+1).
Ejemplo 3042: ácido (2R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3-(5-metil-2,3dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000300_0001
El ácido (2R)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (6,3 mg, 14%) se obtuvo de 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (R)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico usando el procedimiento descrito para ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (Ejemplo 3028). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,02 (d, J=8,1 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,24 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,06 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,28 (br. s., 2H), 4,37 - 4,30 (m, 2H), 4,29 - 4,23 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,62 -3,56 (m, 1H), 3,52 (d, J=11,4 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,977min, ESI m/z 644 (M+1), 642(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =1,896min, ESI m/z 644 (M+1), 642(m -1)
Ejemplo 3043: ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000300_0002
El ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico (2 mg, 4,5 %) se obtuvo de 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (S)-2-amino-3-hidroxipropanoico usando el procedimiento descrito para ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (Ejemplo 3028). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65% de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: waters CSH c-18. 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60% de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,04 (d, J=5,9 Hz, 2H), 8,49 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,25 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,40 -5,26 (m, 4H), 4,38 -4,23 (m, 4H), 4,19 -4,09 (m, 2H), 3,86 -3,74 (m, 2H), 3,67 (br. s., 1H), 2,05 (s, 3H), 1,81 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt=1,851min, ESI m/z 630 (M+1).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt=1,872min, ESI m/z 630 (m 1).
Ejemplo 3044: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000301_0001
El ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (1,4 mg, 2,9%) se obtuvo de 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico usando el procedimiento descrito para ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (Ejemplo 3028). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 45-85 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,37 - 5,29 (m, 2H), 5,29 - 5,22 (m, 2H), 4,37 - 4,23 (m, 4H), 3,79 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,61 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,11 (br. s., 1H), 2,88 (br. s., 1H), 2,28 (br. s., 1H), 2,05 (s, 3H), 1,83-1,76 (m,1H), 1,81 (s, 3H), 1,72 (br. s., 1H), 1,49 (br. s., 3H), 1,36 (br. s., 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =2,031min, ESI m/z 654 (M+1), 652(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt=1,962min, ESI m/z 654 (M+1).
Los Ejemplos 3045 al Ejemplo 3070 y los Ejemplos de referencia 3071 y 3072 se prepararon como se describe a continuación.
Intermediario: 1,3-dibromo-5-(3-cloropropoxi)benceno y 1,3-dibromo-5-(3-bromopropoxi)benceno
Figure imgf000301_0002
A 3,5-dibromofenol (2 g, 7,94 mmol) en DMF (27 ml) se agregaron 1-bromo-3-cloropropano (0,781 ml, 7,94 mmol) y carbonato de potasio (1,097 g, 7,94 mmol). El matraz se selló, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó adicionalmente con 60 ml de DCM, se lavó con 6 ml de agua, salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó en un flujo de nitrógeno para obtener un aceite. El producto crudo se purificó mediante Biotage (0 a 10 % DCM/hexano, 20 CV; cartucho de gel de sílice Isco de 80 g) para obtener 1,98 g (63% de rendimiento) de una mezcla 5,6:1 de 1,3-dibromo-5-(3-cloropropoxi)benceno y 1,3-dibromo-5-(3-bromopropoxi)benceno. RMN-1H (500 MHz, CDCI3) 8 7,27 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 4,13 - 4,08 (m, 2H), 3,73 (t, J = 6,15 Hz, 1,7H), 3,59 (t, J = 6,15 Hz, 0,3H), 2,34 -2,29 (m, 0,3H), 2,26 -2,21 (m, 1,7H). (CV = volumen de columna)
Intermediario: 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)-5-(feniletinil)benceno y 1-bromo-3-(3-bromopropoxi)-5-(feniletinil)benceno
Figure imgf000302_0001
A un tubo sellado se agregaron THF (4,0 ml), la mezcla anterior de 1,3-dibromo-5-(3-cloropropoxi) benceno y 1,3-dibromo-5-(3-bromopropoxi)benceno (300 mg, 0,913 mmol (la cantidad de mmol se basó en el producto principal, el cloruro), etinilbenceno (70,2 pl, 0,639 mmol), yoduro de cobre(I) (3,48 mg, 0,018 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (21,1 mg, 0,018 mmol) y trietilamina (1,4 ml, 9,96 mmol). La mezcla se desgasificó/se purgó con nitrógeno y luego se calentó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró hasta obtener un aceite, luego se absorbió en 6 ml de acetonitrilo y se purificó mediante HPLC preparativa de Shimadzu usando acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético, en donde el solvente A era 10 % de acetonitrilo/90 % de agua/ 0,1 % de ácido trifluoroacético, y el solvente B era 10 % de agua/90 % de acetonitrilo/ 0,1 % de ácido trifluoroacético con una columna XTERRA 5pm C18 30x100 mm a un gradiente de 30-100 % de B y una velocidad de flujo de 40 ml/min en 15 minutos con un mantenimiento de 10 minutos para obtener 143 mg (34% de rendimiento) de una mezcla de 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)-5-(feniletinil)benceno y 1-bromo-3-(3-bromopropoxi)-5-(feniletinil)benceno como un aceite incoloro transparente. RMN-1H (500 MHz, CDCh) 8 7,53 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,30 (t, J=1,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,75 (m, 1,7H), 3,61 (m, 0,3H), 2,33 (m, 0,3H), 2,25 (m, 1,7H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. LCMS Rt = 2,410 min., m/z 351,0 (M H), m/z 701.1 (2M H).
Intermediario: (R)-1-(3-(3-bromo-5-(feniletinil)fenoxi)propil) pirrolidin-3-ol
Figure imgf000302_0002
A un tubo sellado pequeño se agregaron la mezcla de producto anterior, 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)-5-(feniletinil)benceno y 1-bromo-3-(3-bromopropoxi)-5-(feniletinil)benceno (143 mg, 0,409 mmol, en función del compuesto de cloruro), DMF ( 8 ml), (R)-pirrolidin-3-ol clorhidrato (197,1 mg, 1,60 mmol), yoduro de sodio (92 mg, 0,613 mmol) y carbonato de potasio (141 mg, 1,022 mmol). El tubo se selló, y la mezcla se calentó a 50 °C durante 4 días. La mezcla se enfrió, se concentró hasta obtener un residuo oleoso amarillo, se absorbió en 50 ml de 1:1 EtOAc/DCM, se lavó con agua, salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para obtener 196 mg (96 % de rendimiento) de (R)-1-(3-(3-bromo-5-(feniletinil)fenoxi)propil) pirrolidin-3-ol como un sólido amarillo. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 7,52 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,72 (d, J=9,8 Hz, 1H), 2,64 (t, J=7,3 Hz, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,45 (t, J=7,2 Hz, 1H), 2,37 - 2,29 (m, 1H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 2,08 - 1,92 (m, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 1H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10% de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. LCMS Rt = 1,522 min., m/z 402,2 (M H).
Intermediario; (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-5'-(feniletinil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi) metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000303_0001
A un tubo sellado se agregaron (R)-1-(3-(3-bromo-5-(feniletinil)fenoxi)propM)pirrolidin-3-ol (100 mg, 0,250 mmol), 5-((4-doro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (130 mg, 0,250 mmol), THF (9,0 ml), agua (3,0 ml), fosfato de potasio tribásico (106 mg, 0,500 mmol) y precatalizador X-Phos de segunda generación (9,83 mg, 0,012 mmol). El tubo se selló, la mezcla de reacción se desgasificó/se purgó con nitrógeno y luego se calentó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 40 ml de DCM, se lavó con agua, salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta obtener un aceite amarillo. El producto crudo se absorbió en 6 ml de acetonitrilo y se purificó mediante HPLC preparativa de Shimadzu usando acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético, en donde el solvente A era 10 % de acetonitrilo/90 % de agua/ 0,1 % de ácido trifluoroacético, y el solvente B era 10 % de agua/90 % de acetonitrilo/ 0,1 % de ácido trifluoroacético con una columna XTERRA 5um C18, 30x100 mm a un gradiente de 40-100 % de B y una velocidad de flujo de 40 ml/min en 15 minutos con un mantenimiento de 10 minutos para obtener 103,1 mg (48%) de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-5'-(feniletinil)-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi) metil)nicotinonitrilo, TFA, como un sólido blanco. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 10,25 (s, 1H), 9,05 (m, 2H), 8,56 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,45 (m, 3H), 7,40 - 7,27 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,51 -4,38 (m, 1H), 4,16 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,44 - 3,06 (m, 5H), 2,84 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,05 - 1,85 (m, 1H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. LCMS Rt = 1,803 min., m/z 712,3 (M H).
Ejemplo 3045: ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-5'-(feniletinil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000303_0002
A un vial con tapa a rosca se agregaron DMF (1,0 ml), ácido acético (50 jl), (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-5'-(feniletinil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo, TFA (25,0 mg, 0,030 mmol), ácido (R)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico (9,01 mg, 0,076 mmol) y complejo borano-2-picolina (3,88 mg, 0,036 mmol). El vial se tapó, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 35-75% de B en 15 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 4,6 mg (17 % de rendimiento), y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 92 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,09 - 8,93 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,63 - 7,40 (m, 7H), 7,37 - 7,20 (m, 2H), 7,13 (d, J=5,1 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,11 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,95 - 3,82 (m, 3H), 3,54 - 3,44 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,61 -2,53 (m, 1H), 2,49 -2,40 (m, 2H), 2,32 (d, J=8,8 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,20 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 |jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 1,850 min; ESI-MS(+) m/z = 815,1 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,784 min; ESI-MS(+) m/z = 815,1 (m h )
Intermediario: (1R,5S)-3-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano
Figure imgf000304_0001
A un tubo sellado pequeño se agregaron 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano clorhidrato (77 mg, 0,512 mmol), DMF (5,0 ml), la mezcla de 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)-2-metilbenceno y 1-bromo-3-(3-bromopropoxi)-2-metilbenceno (90 mg, 0,341 mmol, en función del peso molecular del cloruro), yoduro de sodio (77 mg, 0,512 mmol) y carbonato de potasio (118 mg, 0,854 mmol). El recipiente se selló, y la mezcla se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se diluyó adicionalmente con 10 ml de agua y se presionó a través de un cartucho de extracción HLB Waters de 1 g. El cartucho se purgó con 30 ml de agua, el producto se eluyó con 30 ml de metanol. La mezcla de metanol se presionó a través de un cartucho Waters MCX de 1 g. El cartucho se purgó con 30 ml de metanol, el producto se eluyó con 30 ml de amoníaco 2M en metanol. Los volátiles se retiraron en un flujo de nitrógeno para obtener 80 mg (62 % de rendimiento) de (1R,5S)-3-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano como un sólido de color tostado. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 87,15 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,00 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,02 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,59 (d, J=10,9 Hz, 2H), 2,48 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,36 - 2,29 (m, 5H), 2,00 - 1,79 (m, 6H).
Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Columna Waters Aquity BEH 1,7 jm C18, 2,1 x 50 mm, con un gradiente de 2-98% de B (B = 100% de acetonitrilo de grado HPlC/0,05 % de ácido trifluoroacético), (A = 100% de agua de grado HPLC/0,05 % de ácido trifluoroacético) en 1,5 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 0,8 ml/minuto. Rt de LCMS = 1,154 min., m/z 340,00 y 341,85 (M H).
Intermediario: 5-((5-((3'-(3-((1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil) nicotinonitrilo.TFA
Figure imgf000304_0002
A un tubo sellado se agregaron (1R,5S)-3-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (36,1 mg, 0,106 mmol), THF (6,0 ml), 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (50 mg, 0,096 mmol), fosfato de potasio tribásico (51,1 mg, 0,241 mmol), agua (2,0 ml) y precatalizador X-Phos de segunda generación (3,79 mg, 4,82 pmol). El recipiente se selló, la mezcla se desgasificó/se purgó con nitrógeno, luego se calentó durante la noche a 80 °C. La mezcla cruda se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se concentró en un flujo de nitrógeno. El producto crudo se diluyó con 25 ml de acetato de etilo, se extrajo, se lavó con agua, salmuera, se secó en sulfato de magnesio, se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) y se evaporó hasta obtener un aceite amarillo. La mezcla de reacción cruda se absorbió en 3,8 ml de acetonitrilo y 200 ul de DMF, y se purificó mediante HPLC preparativa de Shimadzu usando acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético, en donde el solvente A era 10 % de acetonitrilo/90 % de agua/0,1 % de ácido trifluoroacético, y el solvente B era 10 % de agua/90 % de acetonitrilo/0,1 % de ácido trifluoroacético con una columna Waters Sunfire 5um C18 19 x 50 mm a un gradiente de 30-100 % de B y a velocidad de flujo de 25 ml/min en 10 minutos con un mantenimiento de 5 minutos para obtener 35,0 mg (40% de rendimiento) de 5-((5-((3'-(3-((1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil) nicotinonitrilo, sal de TFA como un sólido de color tostado. RMN-1H (500 MHz, CDCh) 8 10,28 (s, 1H), 8,94 (br. s., 2H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,45 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,32 -7,28 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,79 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,69 (dd, J=11,8. 3,8 Hz, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,37 - 2,20 (m, 4H), 2,20 -2,10 (m, 2H), 2,08 (s, 3h ), 1,87 (s, 3H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. Rt de LCMS = 1,557 min., m/z 653,35 (M H).
Ejemplo 3046: ácido (S)-1-(4-((3'-(3-((1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000305_0001
A un matraz de fondo redondo pequeño se agregaron 5-((5-((3'-(3-((1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil) nicotinonitrilo, sal de TFA (35 mg, 0,046 mmol), DMF (90 ul), ácido acético (100 ul), ácido L-pipecólico (8,85 mg, 0,069 mmol) y complejo borano-2-picolina (9,77 mg, 0,091 mmol). El matraz se selló, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se agregó nuevamente ácido l-pipecólico (8,85 mg, 0,069 mmol) y luego complejo borano-2-picolina (9,77 mg, 0,091 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cuatro días. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 45-85 % de B en 20 minutos con un mantenimiento de 3 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 10,8 mg (29%), y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 95 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,00 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 6,97 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,33 (br. s., 2H), 5,27 (s, 2H), 4,20 (br. s., 2H), 4,06 (q, J=6,1 Hz, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,40 (m, 3H), 3,14 - 3,09 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,61 - 2,53 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,33 - 2,23 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,93 - 1,84 (m, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 5H), 1,69 (m, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,40 - 1,31 (m, 1H). Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 1,996 min; ESI-MS(+) m/z = 766,1 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,850 min; ESI-MS(+) m/z = 766,1 (m h )
Los Ejemplos 3047 a 3052 se sintetizaron de manera similar al Ejemplo 3046.
Intermediario: (R)-(4-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)morfolin-2-il)metanol
Figure imgf000306_0001
(R)-(4-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)morfolin-2-il)metanol se obtuvo (90,8 mg, 63 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 7,15 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,99 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,01 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,96 - 3,90 (m, 1H), 3,75 - 3,63 (m, 3H), 3,62 - 3,56 (m, 1H), 2,81 - 2,70 (m, 2H), 2,60 - 2,51 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,18 (td, J=11,3. 3,3 Hz, 2H), 2,05 - 1,96 (m, 2H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10% de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. Rt de LCMS = 1,195 min., m/z 343,95 y 346,00 (M H).
Intermediario: (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(2-(hidroximetil)morfolino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo, TFA
Figure imgf000306_0002
(R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(2-(hidroximetil)morfolino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo, sal de TFA se obtuvo (39,4 mg, 32 % de rendimiento) como un sólido de color tostado. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 10,27 (s, 1H), 8,93 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,15 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,86 -6,76 (m, 2H), 6,65 (br. s., 1H), 5,32 -5,19 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,12 - 2,08 (m, 4H), 1,89 (m, 4H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: Columna Waters Aquity BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, con un gradiente de 2-98 % de B (B = 100 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,05 % de ácido trifluoroacético), (A = 100% de agua de grado HPLC/0,05 % de ácido trifluoroacético) en 1,5 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 0,8 ml/minuto. Rt de LCMS = 1,489 min., m/z 657,35 (M H).
Ejemplo 3047 ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 |jm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 28-68 % de B en 17 minutos con un mantenimiento de 3 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 8,7 mg (22 %), y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 98 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,00 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 6,96 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 2,93 - 2,80 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,49 -2,43 (m, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,09 -1,96 (m, 4H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,87 - 1,66 (m, 5H), 1,49 (m, 3H), 1,36 (m, 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 1,621 min; ESI-MS(+) m/z = 770,2 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,425 min; ESI-MS(+) m/z = 770,4 (m h )
Intermediario: (1R,5S)-8-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol
Figure imgf000307_0001
(1R,5S)-8-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol se obtuvo (104,8 mg, 78% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN-1H(500 MHz, CDCh) 87,14 (dd, J=8,2. 0,8 Hz, 1H), 7,02 -6,96 (m, 1H), 6,78 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,07 -4,00 (m, 3H), 3,23 -3,15 (m, 2H), 2,56 -2,50 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,13 -2,05 (m, 4H), 2,00 -1,91 (m, 4H), 1,70 - 1,63 (m, 2H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 jm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. Rt de LCMS = 1,232 min., m/z 354,05 y 356,00 (M H).
Intermediario: 5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-((1R,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo, TFA
Figure imgf000307_0002
5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-((1R,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo, sal de TFA se obtuvo (49,7 mg, 40 % de rendimiento) como un sólido de color tostado. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 10,27 (s, 1H), 8,94 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,45 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,29(m, 1H), 7,21 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,86 -6,75 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,30 -5,23 (m, 4H), 4,26 - 3,89 (m, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,68 - 2,54 (m, 4H), 2,31 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,12 - 1,99 (m, 5H), 1,87 (s, 3H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 jm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. Rt de LCMS = 1,550 min., m/z 667,35 (M H).
Ejemplo 3048: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((1R,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1] octan-8-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000308_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 20-60 % de B en 17 minutos con un mantenimiento de 3 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 9,8 mg (20 %), y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,07 - 8,94 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,08 (m, 3H), 3,84 - 3,74 (m, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,18 -3,06 (m, 2H), 2,93 -2,85 (m, 1H), 2,30 -2,21 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 4H), 1,96 - 1,84 (m, 6H), 1,84 -1,75 (m, 6H), 1,75 - 1,67 (m, 1H), 1,64 - 1,29 (m, 5H), 1,35 (m, 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 1,455 min; ESI-MS(+) m/z = 780,2 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 2,783 min; ESI-MS(+) m/z = 780,2 (m h )
Intermediario: (2R,6S)-4-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)-2,6-dimetilmorfolina se obtuvo (91,8 mg, 66% de rendimiento) como un sólido de color tostado.
Figure imgf000308_0002
(2R,6S)-4-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)-2,6-dimetilmorfolina se obtuvo (91,8 mg, 66% de rendimiento) como un sólido de color tostado. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 87,15 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,87 - 1,50 (m, 2H), 1,18 (m, 6H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. Rt de LCMS = 1,915 min., m/z 342,00 y 344,00 (M H).
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((3'-(3-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo, TFA
Figure imgf000309_0001
5-((4-doro-5-((3'-(3-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo, sal de TFA se obtuvo (38,2 mg, 46 % de rendimiento) como un sólido de color tostado. RMN-1H (CDCla) 8 10,28 (s, 1H), 8,94 (br. s., 2H), 8,15 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,45 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J=7,1 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,62 (d, J=11,3 Hz, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,45 (t, J=10,4 Hz, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,27 (d, J=6,3 Hz, 6H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 |jm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. Rt de LCMS = 1,512 min., m/z 654,35 y 655,35 (M H).
Ejemplo 3049: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)propoxi) -2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000309_0002
El aceite crudo se absorbió en metanol y se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 jm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 40-80 % de B en 18 minutos con un mantenimiento de 3 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 4,4 mg (5 %) como la sal de bis-TFA, y su pureza calculada mediante análisis de LCMS fue de 97 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,00 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,11 -3,97 (m, 2H), 3,76 (d, J=14,0 Hz, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,76 (d, J=10,7 Hz, 2H), 2,44 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,96 - 1,89 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,63 - 1,55 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,36 - 1,26 (m, 2H), 1,04 (d, J=6,4 Hz, 6H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 2,146 min; ESI-MS(+) m/z = 768,1 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,642 min; ESI-MS(+) m/z = 768,1 (m h )
Intermediario: (4-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)morfolin-3-il)metanol
Figure imgf000310_0001
(4-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)morfolin-3-il)metanol se obtuvo (60,0 mg, 46 % de rendimiento) como un sólido de color tostado. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) 87,16 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 6,80 - 6,76 (m, 1H), 4,08 - 3,98 (m, 2H), 3,90 - 3,79 (m, 3H), 3,67 -3,57 (m, 2H), 3,45 (dd, J=11,4. 2,3 Hz, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,92 (dt, J=11,8. 2,8 Hz, 1H), 2,53 - 2,41 (m, 3h ), 2,35 - 2,30 (s, 3H), 2,02 (m, 2 H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. Rt de LCMS = 1,112 min., m/z 343,95 y 345,90 (M H).
Intermediario: 5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-(hidroximetil)morfolino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo, sal de TFA
Figure imgf000310_0002
5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-(hidroximetil)morfolino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo, sal de TFA se obtuvo (39,6 mg, 48 % de rendimiento) como un sólido de color tostado. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) 8 10,27 (s, 1H), 8,93 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,15 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,86 -6,76 (m, 2H), 6,65 (br. s., 1H), 5,32 -5,19 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,12 - 2,08 (m, 4H), 1,89 (m, 4H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. Rt de LCMS = 1,526 min., m/z 656,35 y 657,35 (M H).
Ejemplo 3050: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-(hidroximetil)morfolino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000310_0003
El aceite crudo se absorbió en metanol y se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 18-58 % de B en 20 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 12,9 mg (20 %) como la sal de bis-TFA, y su pureza calculada mediante análisis de LCMS fue de 94 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,01 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,83 - 3,70 (m, 2H), 3,70 - 3,57 (m, 5H), 3,16 (m, 3H), 3,03 - 2,85 (m, 2H), 2,81 - 2,68 (m, 1H), 2,44 -2,26 (m, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,87 - 1,70 (m, 5H), 1,49 (m, 3H), 1,38 (m, 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 |jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 1,812 min; ESI-MS(+) m/z = 770,1 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,554 min; ESI-MS(+) m/z = 770,0 (m H)
Intermediario: (1R,5S)-8-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano se obtuvo (80,7 mg, 62% de rendimiento) como un aceite incoloro.
Figure imgf000311_0001
(1R,5S)-8-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano se obtuvo (80,7 mg, 62 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN-1H (500 MHz, CDCh) 87,15 (dd, J=8,0. 0,6 Hz, 1H), 7,00 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,07 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,71 (d, J=10,2 Hz, 2H), 3,52 (dd, J=10,2. 1,8 Hz, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,47 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,01 - 1,84 (m, 6H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. Rt de LCMS = 1,335min., m/z 340,00 y 341,95 (M H).
Intermediario: 5-((5-((3'-(3-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo, sal de TFA
Figure imgf000311_0002
5-((5-((3'-(3-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo, sal de TFA se obtuvo (38,2 mg, 40 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 810,27 (s, 1H), 9,00 -8,87 (m, 2H), 8,19 (t, J=1,9 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,49 -7,39 (m, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,15 (dd, J=7,6. 1,1 Hz, 1H), 6,87 - 6,75 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,26 (m, 4H), 4,17 (d, J=12,8 Hz, 2H), 4,15 - 4,08 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,76 (d, J=12,3 Hz, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,37 - 2,28 (m, 4H), 2,24 -2,17 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,90 -1,85 (m, 3H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. Rt de LCMS = 1,672min., m/z 653,55 (M H).
Ejemplo 3051: ácido (S)-1-(4-((3'-(3-((1R,5S)-3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000312_0001
El aceite crudo se absorbió en metanol y se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 28-68 % de B en 20 minutos con un mantenimiento de 3 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 13,8 mg (33 %) como la sal de bis-TFA, y su pureza calculada mediante análisis de LCMS fue de 98 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,01 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,78 (d, J=13,4 Hz, 1H), 3,61 (d, J=13,7 Hz, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,13 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,41 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,93 - 1,86 (m, 4H), 1,82 (s, 3H), 1,76 - 1,66 (m, 2H), 1,49 (m, 3H), 1,37 (m, 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 1,872 min; ESI-MS(+) m/z = 766,1 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,583 min; ESI-MS(+) m/z = 766,1 (m h )
Intermediario: (1s,5s)-9-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)-3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano
Figure imgf000312_0002
(1s,5s)-9-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)-3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano (33,0 mg, 20% de rendimiento) se obtuvo como un aceite de color tostado. RMN-1H (500 MHz, CDCh) 87,16 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,01 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,17 - 4,03 (m, 6H), 3,88 (d, J=11,0 Hz, 4H), 3,05 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,47 (br. s., 2H), 2,31 (s, 3H), 1,94 (quin, J=6,4 Hz, 2H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. Rt de LCMS = 1,210min., m/z 356,00 y 358,00 (M H).
Intermediario: 5-((5-((3'-(3-((1s,5s)-3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo, sal de TFA
Figure imgf000313_0001
5-((5-((3'-(3-((1s,5s)-3,7-dioxa-9-azabicido[3.3.1]nonan-9-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-doro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo, sal de TFA se obtuvo (27,1 mg, 39 %) como un sólido amarillo. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 810,27 (s, 1H), 8,94 (m, 2H), 8,19 (t, J=1,9 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,45 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,22 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=7,6. 1,0 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,26 (m, 4H), 4,38 (m, 4H), 4,26 -4,09 (m, 6H), 3,85 - 3,72 (m, 2H), 3,53 (br. s., 2H), 2,32 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 mm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. Rt de LCMS = 1,574min., m/z 669,30 (M H).
Ejemplo 3052: ácido (S)-1-(4-((3'-(3-((1s,5s)-3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000313_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 40-90 % de B en 25 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 11,1 mg (41 %), y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. RMN-1H (500 m Hz , DMSO-d6) 89,00 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 4H), 3,79 (d, J=13,7 Hz, 1H), 3,69 (d, J=10,7 Hz, 4H), 3,62 (d, J=13,7 Hz, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,98 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,94 - 2,85 (m, 1H), 2,46 (br. s., 2H), 2,33 - 2,25 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,87 (t, J=6,6 Hz, 2H), 1,82 (m, 5H), 1,49 (m, 3H), 1,41 -1,31 (m, 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 1,835 min; ESI-MS(+) m/z = 782,1 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,492 min; ESI-MS(+) m/z = 782,1 (M H)
Intermediario: 4-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)morfolina
Figure imgf000314_0001
A un tubo sellado pequeño se agregaron morfolina (0,123 ml, 1,423 mmol), 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)-2-metilbenceno (250 mg, 0,949 mmol), DMF (5,0 ml), yoduro de sodio (213 mg, 1,423 mmol) y carbonato de potasio (328 mg, 2,371 mmol). El recipiente se selló, y la mezcla se agitó durante la noche a 65 °C. La mezcla se enfrió, se diluyó adicionalmente con 10 ml de agua y se presionó a través de un cartucho de extracción HLB Waters de 1 g. El cartucho se purgó con 30 ml de agua, el producto crudo se eluyó con 30 ml de metanol. La mezcla de metanol se presionó a través de un cartucho Biotage SCX-2 de 5 g. El cartucho SCX-2 se purgó con 30 ml de metanol, el producto se eluyó con 30 ml de amoníaco 2M en metanol para obtener 228,2 mg de 4-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)morfolina como un aceite incoloro claro (77 % de rendimiento). RMN-1H (500 MHz, CDCh) 87,15 (dd, J=8,0. 0,6 Hz, 1H), 7,00 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,02 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,79 -3,69 (m, 4H), 2,58 -2,52 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,04 - 1,93 (m, 2H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10% de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. Rt de LCMS = 1,235min., m/z 314,00 y 315,90 (M H).
Intermediario: 3-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000314_0002
A un matraz de fondo redondo que contenía 5-cloro-2-hidroxi-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)benzaldehído (500 mg, 1,242 mmol) en DMF (5,0 ml), se agregaron carbonato de cesio (587 mg, 1,800 mmol) y bromuro de 3-cianobencilo (316 mg, 1,614 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de agua y se presionó a través de un cartucho de extracción HLB Waters de 1 g. El cartucho se purgó con 20 ml de agua adicional, luego con 30 ml de metanol, el producto se eluyó con 50 ml de THF para obtener 650 mg (91 % de rendimiento) de 3-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)benzonitrilo. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,23 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 7,56 (dd, J=7,5. 1,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 5,36 (s, 2h ), 2,53 (s, 3H), 1,35 - 1,30 (m, 12h ). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una Lc (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. Rt de LCMS = 2,310min., m/z 518,30 (M H).
Intermediario: 3-((4-cloro-5-((2,2'-dimetil-3'-(3-morfolinopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil) benzonitrilo
Figure imgf000315_0001
A un tubo sellado se agregaron 3-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)benzonitrilo (407 mg, 0,786 mmol), THF (9,0 ml), 4-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)morfolina (224,4 mg, 0,714 mmol), fosfato de potasio tribásico (379 mg, 1,785 mmol), agua (3,0 ml) y precatalizador X-Phos de segunda generación (28,1 mg, 0,036 mmol). La mezcla se desgasificó/se purgó con nitrógeno y luego se calentó durante la noche a 80 °C. Los volátiles se retiraron en un flujo de nitrógeno para obtener una mezcla oleosa negra que se purificó en gel de sílice usando 20 CV de 0-10 % metanol/DCM para obtener 260 mg (58 % de rendimiento) de 3-((4-cloro-5-((2,2'-dimetil-3'-(3-morfolinopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil) benzonitrilo como un sólido amarillo. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 810,33 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77 - 7,62 (m, 3H), 7,61 - 7,48 (m, 2H), 7,43 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,24 - 7,10 (m, 2H), 6,87 (dd, J=8,3. 2,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,77 -3,69 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,92 (s, 3H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 jm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. Rt de LCMS = 1,735min., m/z 626,30 (M H).
Ejemplo 3053: (S)-metil 1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-morfolinopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxilato, 2 TFA
Figure imgf000315_0002
A un vial se agregaron 3-((4-cloro-5-((2,2'-dimetil-3'-(3-morfolinopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo (30 mg, 0,048 mmol), (S)-metil piperidin-2-carboxilato, HCl (12,93 mg, 0,072 mmol), DMF (1,0 ml), AcOH (111 |jl) y complejo borano-2-picolina (10,27 mg, 0,096 mmol). El vial se tapó, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 0,1 % de TFA, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 0,1 % de TFA a un gradiente de 15-100 % de B en 25 minutos con un mantenimiento de 7 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 3,9 mg (10,5 %), y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 97,6 %. RMN-1H (500 Mhz , DMSO-d6) 87,90 - 7,75 (m, 2H), 7,69 - 7,59 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,40 - 5,22 (m, 4H), 4,20 - 4,04 (m, 3H), 3,94 - 3,85 (m, 2H), 3,78 - 3,61 (m, 7H), 3,38 - 3,26 (m, 4H), 3,26 -2,98 (m, 2H), 2,26 -2,12 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,78 - 1,67 (m, 1H), 1,67 - 1,52 (m, 3H), 1,52 -1,33 (m, 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 2,952 min; ESI-MS(+) m/z = 753,1 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,691 min; ESI-MS(+) m/z = 753,1 (m h )
Ejemplo 3054: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-morfolinopropoxiH1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000316_0001
El Ejemplo 3054 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 3053. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 35-100 % de B en 25 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 4,2 mg (12 %), y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 93,3 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 87,95 (s, 1H), 7,82 (m 2H), 7,67 - 7,59 (m, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,27 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,26 (m, 4H), 4,11 -3,99 (m, 2H), 3,82 (d, J=14,0 Hz, 1H), 3,64 (d, J=14,0 Hz, 1H), 3,61 -3,55 (m, 4H), 3,10 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,46 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,37 (m, 4H), 2,29 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,98 - 1,89 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,71 (m, 1H), 1,49 (m, 3H), 1,35 (m, 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 1,963 min; ESI-MS(+) m/z = 739,1 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,602 min; ESI-MS(+) m/z = 739,2 (m h )
Intermediario: 3-((5-((3'-(3-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000316_0002
A un tubo sellado se agregaron 3-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)benzonitrilo (76 mg, 0,147 mmol), (1R,5S)-8-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (50 mg, 0,147 mmol), THF (6,0 ml), agua (2,0 ml), fosfato de potasio tribásico (78 mg, 0,367 mmol) y precatalizador X-Phos de segunda generación (5,78 mg, 7,35 pmol). El recipiente se selló, la mezcla se desgasificó/se purgó con nitrógeno, luego se calentó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de agua y se presionó a través de un cartucho de extracción HLB Waters de 1 g. El cartucho se purgó con 20 ml de agua adicional, luego con 30 ml de metanol; el producto se eluyó con 50 ml de THF para obtener 117 mg (85 % de rendimiento) de 3-((5-((3'-(3-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)metoxi)-4-doro-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo como un sólido amarillo. RMN-1H (500 MHz, CDCI3) 8 10,33 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 2H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,23 - 7,12 (m, 2H), 6,89 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=6,9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,13 - 4,04 (m, 2H), 3,74 - 3,68 (m, 2H), 3,56 -3,49 (m, 2H), 3,12 -3,00 (m, 2H), 2,56 -2,44 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,05 - 1,84 (m, 9H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. Rt de LCMS = 1,734min., m/z 652,30 (M H).
Ejemplo 3055: ácido (S)-1-(4-((3'-(3-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000317_0001
A un vial se agregaron 3-((5-((3'-(3-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo (35 mg, 0,054 mmol), ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (10,41 mg, 0,081 mmol), DMF (1,0 ml), AcOH (111 pl) y complejo borano-2-picolina (11,50 mg, 0,107 mmol). El vial se tapó, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 45-85 % de B en 25 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 10-75 % de B en 25 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 3,2 mg (7,4 %), y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 95,1 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,95 (s, 1H), 7,82 (t, J=7,9 Hz, 2H), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 2H), 7,27 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 6,97 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6 , 68 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,25 (m, 4H), 4,10 (m, 2H), 3,75 (d, J=14,0 Hz, 2H), 3,56 (m, 7H), 3,04 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,41 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,27 - 2,12 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,95 - 1,80 (m, 6 H), 1,75 (m, 1H), 1,70 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,33 (m, 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 1,838 min; ESI-MS(+) m/z = 765,1 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,656 min; ESI-MS(+) m/z = 765,1 (m h )
Ejemplo 3056: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(2-fenilmorfolino)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000318_0001
A un tubo sellado pequeño se agregaron DMF (2,0 ml), yoduro de sodio (4,35 mg, 0,030 mmol), carbonato de potasio (20,1 mg, 0,146 mmol), 2-fenilmorfolina (47,4 mg, 0,290 mmol) y una mezcla 1:4 de ácido (S)-1-(5-cloro-4-((3'-(3-bromopropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico y ácido (S)-1-(5-cloro-4-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (10 mg, 0,015 mmol) (preparada de manera similar a la descrita anteriormente). El vial se selló, y la mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó adicionalmente con metanol y se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 42-82 % de B en 20 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 8,9 mg (72 %), y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 96 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (dd, J=7,2. 2,0 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 4H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,22 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,33 (br.s., 2H), 5,26 (br.s., 2H), 4,49 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,14 - 4,02 (m, 2H), 3,95 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,77 (d, J=14,6 Hz, 1H), 3,68 (dd, J=11,4. 9,3 Hz, 1H), 3,60 (d, J=13,7 Hz, 1H), 3,14 (dd, J=7,2. 4,1 Hz, 2H), 2,97 - 2,79 (m, 4H), 2,32 - 2,23 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,01 -1,92 (m, 3H), 1,87 - 1,67 (m, 5H), 1,49 (m, 4H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 2,342 min; ESI-MS(+) m/z = 816,1 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,704 min; ESI-MS(+) m/z = 816,1 (m h )
Ejemplo 3057: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000318_0002
El Ejemplo 3057 se preparó de manera similar al Ejemplo 3056. El aceite crudo se absorbió en metanol y se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 35-75 % de B en 20 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 12,4 mg (56%), y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 97 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (dd, J=8,4. 2,0 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,40 -5,10 (m, 5H), 4,08 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,18 -3,10 (m, 2H), 2,93 -2,76 (m, 2H), 2,70 -2,58 (m, 2H), 2,36 -2,23 (m, 2H), 2,21 -2,07 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,98 - 1,87 (m, 2H), 1,87 - 1,67 (m, 5H), 1,57 - 1,29 (m, 4H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 |jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 1,934 min; ESI-MS(+) m/z = 742,1 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,550 min; ESI-MS(+) m/z = 742,1 (m h )
Ejemplo 3058: ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(2-(trifluorometil)morfolino)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000319_0001
El Ejemplo 3058 se preparó de manera similar al Ejemplo 3056. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 jm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 metanol: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 metanol: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 45-85 % de B en 20 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 3,6 mg (15 %), y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (dd, J=7,3. 1,8 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,33 (br. s., 2H), 5,26 (br. s., 2H), 4,19 -4,00 (m, 4H), 3,98 -3,89 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,68 -3,57 (m, 4H), 3,16 - 3,09 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,62 - 2,54 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,18 - 2,05 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,80 - 1,69 (m, 1H), 1,49 (m, 3H), 1,37 (m, 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 2,232 min; ESI-MS(+) m/z = 808,1 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,662 min; ESI-MS(+) m/z = 808,1 (m h )
Intermediario: ácido 3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
A un tubo sellado se agregaron ácido 3-bromo-2-metilbenzoico (45,6 mg, 0,212 mmol), 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil) nicotinonitrilo (100 mg, 0,193 mmol), THF (15,0 ml), fosfato de potasio tribásico (82 mg, 0,386 mmol), agua (3 ml) y precatalizador XPhos de segunda generación (7,58 mg, 9,64 |jmol). El recipiente se selló, la mezcla se desgasificó/se purgó con nitrógeno, luego se calentó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con 50 ml de DCM, se lavó con agua, salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) y se evaporó para obtener 144 mg (71 % de rendimiento) de ácido 3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico. Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 jm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 95 % de acetonitrilo de grado HPLC/ 10 Mm de acetato de amonio/ 5 % de agua de grado HPLC), (A = 95 % de agua de grado HPLC/10 Mm de acetato de amonio/ 5 % de acetonitrilo de grado HPLC) en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. LCMS Rt = 1,395min., m/z 527,1 (M H).
Intermediario: 5-((4-cloro-5-((2,2'-dimetil-3'-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000320_0001
A la mezcla cruda de ácido 3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico (144 mg, 0,273 mmol) en DMF (5,0 ml) se agregaron 1-metilpiperazina (36 jl, 0,328 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (95 jl, 0,547 mmol) y 2-(3H-[1.2.3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio hexafluorofosfato(V) (HATU) (208 mg, 0,547 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de Shimadzu usando acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético, en donde el solvente A era de 10 % de acetonitrilo/90 % de agua/ 0,1 % de ácido trifluoroacético, y el solvente B era 10 % de agua/90 % de acetonitrilo/ 0,1 % de ácido trifluoroacético con una columna XTERRA 5 jm C18 30x100 mm a un gradiente de 30-100 % de B y una velocidad de flujo de 40 ml/min en 15 minutos con un mantenimiento de 10 minutos para obtener 17 mg (10% de rendimiento) de 5-((4-cloro-5-((2,2'-dimetil-3'-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo, sal de TFA como un sólido blanco. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 10,27 (s, 1H), 8,96 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,40 -7,29 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,21 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,37 -5,20 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,07 - 2,87 (m, 4H), 2,19 - 1,87 (m, 6H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 jm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. LCMS Rt = 1,475min., m/z 610,30 (M H).
Ejemplo 3059: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(4-metilpiperazina-1-carbonil) -[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000320_0002
A un vial se agregaron ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (4,55 mg, 0,035 mmol), 5-((4-cloro-5-((2,2'-dimetil-3'-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi) metil)nicotinonitrilo, TFA (17 mg, 0,024 mmol), DMF (1,0 ml), AcOH (111 j l) y complejo borano-2-picolina (5,03 mg, 0,047 mmol). El vial se tapó, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 15-55 % de B en 20 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 7,2 mg (42 %), y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 98 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,05 -8,96 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32 (dd, J=18,2.
6,0 Hz, 2H), 7,23 - 7,07 (m, 4H), 5,33 (br. s., 2H), 5,28 (br. s., 2H), 3,78 (d, J=13,4 Hz, 1H), 3,74 - 3,58 (m, 3H), 3,22 -3,10 (m, 4H), 2,94 -2,84 (m, 1H), 2,44 -2,23 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,04 (d, J=5,8 Hz, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,83 - 1,67 (m, 2H), 1,49 (m, 3H), 1,42 - 1,32 (m, 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 |jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 jm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 1,596 min; ESI-MS(+) m/z = 723,1 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,390 min; ESI-MS(+) m/z = 723,1 (m h )
Intermediario: 3-bromo-N-(2-cloroetil)-2-metilbenzamida
Figure imgf000321_0001
A un vial grande se agregaron N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,6 ml, 9,30 mmol), ácido 3-bromo-2-metilbenzoico (1,00 g, 4,65 mmol), DMF (40 ml) y 2-cloroetilamina clorhidrato (539 mg, 4,65 mmol). El vial se selló, y los contenidos se agitaron rápidamente durante 10 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla luego se agregó HATU (5,30 g, 14,0 mmol), y el vial se volvió a tapar, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de agua y se presionó a través de un cartucho de resina de extracción HLB Waters de 5 g. El cartucho se purgó con 30 ml de agua, y el producto se eluyó con 30 ml de metanol. Los volátiles se evaporaron para obtener 1,42 g (40 % de rendimiento) de 3-bromo-N-(2-cloroetil)-2-metilbenzamida como un sólido rosa. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 87,62 (dd, J=8,0. 0,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=7,6. 0,9 Hz, 1H), 7,12 -7,05 (m, 1H), 6,20 (br. s., 1H), 3,83 - 3,72 (m, 4H), 2,48 (s, 3H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10% de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. LCMS Rt = 1,625min., m/z 275,85 y 277,85 (M H).
Intermediario: (R)-3-bromo-N-(2-(3-hidroxi pirrolidin-1-il)etil)-2-metilbenzamida
Figure imgf000321_0002
A un RBF se agregaron (R)-pirrolidin-3-ol clorhidrato (2,22 g, 17,9 mmol), DMF (20 ml), 3-bromo-N-(2-cloroetil)-2-metilbenzamida (496 mg, 1,79 mmol), yoduro de sodio (672 mg, 4,49 mmol) y carbonato de potasio (992 mg, 7,18 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 50 °C. La mezcla se enfrió, y los volátiles se retiraron durante la noche en un flujo de nitrógeno. El producto crudo se absorbió en metanol, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de Shimadzu usando acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético, en donde el solvente A era 10 % de acetonitrilo/90 % de agua/ 0,1 % de ácido trifluoroacético, y el solvente B era 10 % de agua/90 % de acetonitrilo/ 0,1 % de ácido trifluoroacético con una columna XTERRA 5pm C18 30x100 mm a un gradiente de 0-75 % de B y una velocidad de flujo de 40 ml/min en 15 minutos con un mantenimiento de 10 minutos para obtener 302,8 mg (32 % de rendimiento) de (R)-3-bromo-N-(2-(3-hidroxi pirrolidin-1-il)etil)-2-metilbenzamida, sal de TFA como un sólido oleoso amarillo claro. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 87,64 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,33 -7,28 (m, 1H), 7,11 -7,01 (m, 1H), 4,76 -4,61 (m, 1H), 4,09 - 3,78 (m, 3H), 3,66 - 3,50 (m, 1H), 3,50 - 3,27 (m, 2H), 3,20 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,13 - 2,99 (m, 1H), 2,51 - 2,38 (m, 4H), 2,29 - 2,11 (m, 1H). Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3 pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10% de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. LCMS Rt = 0,935min., m/z 326,90 y 328,95 (M H).
Intermediario: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)bencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000322_0001
A un vial se agregaron ácido acético (55 pl, 0,964 mmol), DCE (2,0 ml), etanol (6,0 ml), THF (2,0 ml), 20 mg de tamices moleculares 4Á secados en horno y molidos, ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (124 mg, 0,964 mmol), 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (250 mg, 0,482 mmol) y cianoborohidruro de sodio (60,6 mg, 0,964 mmol). El vial se tapó, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron, y la mezcla resultante se diluyó con 60 ml de DCM, se lavó con agua, salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para obtener 301,0 mg de ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico crudo (31 % de rendimiento en función de análisis UV/pureza) como un sólido amarillo. Los datos de LC/MS se obtuvieron en una LC (cromatografía de líquidos) analítica Shimadzu/LC de plataforma Micromass (ESI+) a 220 nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Phenomenex Luna 3pm C18, 2 x 30 mm, con un gradiente de 0-100 % de B (B = 90 % de acetonitrilo de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de agua de grado HPLC) (A = 90 % de agua de grado HPLC/0,1 % de ácido trifluoroacético/ 10 % de acetonitrilo de grado HPLC), en 2 minutos con un mantenimiento de 1 minuto a una velocidad de 1 ml/minuto. LCMS Rt = 1,632min., m/z 632,30 (M H).
Ejemplo 3060: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)carbamoil)-2,2’-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000322_0002
A un tubo sellado se agregaron THF (6,0 ml), agua (2,0 ml), (R)-3-bromo-N-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)-2-metilbenzamida, TFA (34,9 mg, 0,079 mmol), ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metN-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi) bencil)piperidin-2-carboxílico (50 mg, 0,079 mmol), fosfato de potasio tribásico (42,0 mg, 0,198 mmol) y precatalizador X-Phos de segunda generación (3,11 mg, 3,96 pmol). La mezcla se desgasificó/se purgó con nitrógeno y luego se calentó durante la noche a 70 °C. La mezcla de reacción se enfrió, se evaporó hasta casi secarse, se absorbió en 2 ml de metanol, se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Waters XBridge 5 pm C18, 19 x 200 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio, y la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio a un gradiente de 7-47 % de B en 27 minutos con un mantenimiento de 5 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 3,3 mg (5 %), y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 90 %. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,99 (dd, J=8,7. 1,7 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,90 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,91 (br.s., 1H), 3,77 (d, J=14,0 Hz, 2H), 3,18 (m, 3H), 2,98 (m, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,80 - 1,63 (m, 2H), 1,56 - 1,42 (m, 3H), 1,37 - 1,23 (m, 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm. Inyección 2, condiciones: Waters Acquity UPLC BEH 1,7 pm C18, 2,1 x 50 mm, en donde la fase móvil A era 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; la fase móvil B era 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a una temperatura de 50 °C a un gradiente de 0-100 % de B en 3 minutos con un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B a una velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto a una longitud de onda UV de 220 nm.
Condición 1 de análisis: Tiempo de retención = 1,205 min; ESI-MS(+) m/z = 752,2 (M H)
Condición 2 de análisis: Tiempo de retención = 1,252 min; ESI-MS(+) m/z = 752,2 (m h )
Intermediario: 5-((4-doro-2-formil-5-((3'-formil-2-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000323_0001
Una mezcla de 5-((4-doro-2-formN-5-((2-metN-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (150 mg, 0,289 mmol), 3-bromobenzaldehído (64,2 mg, 0,347 mmol), precatalizador XPhos de segunda generación (11,37 mg, 0,014 mmol) y fosfato de potasio tribásico (1,445 ml, 0,723 mmol) en THF (4,5 ml) se desgasificó y luego se selló. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. El solvente se retiró. El producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 810,24 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,94 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 3H), 7,57 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 3061: ácido (S)-2-(((3'-((4-((((S)-1-carboxi-4-guanidinobutN)amino)metN)-2-doro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)-5-guanidinopentanoico
Figure imgf000323_0002
A una suspensión de ácido (S)-2-amino-5-guanidinopentanoico (20,31 mg, 0,117 mmol) en MeOH (1 ml) y ácido acético (0,1 ml) se agregó 5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-formil-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (26,3 mg, 0,053 mmol, crudo) y luego complejo borano-2-picolina (12,47 mg, 0,117 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 12,6 mg (28 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,98 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,44 (br. s., 1H), 7,45 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,33 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 7,19 (br. s., 2H), 7,05 (s, 1H), 5,36 - 5,21 (m, 4H), 3,86(m,2H),3,05 -2,91 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 1,64 - 1,39 (m, 8H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B, 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,052min, ESI m/z 813 (M+1), 811(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =2,443min, ESI m/z 813 (m 1), 811(m -1)
Ejemplo 3062: 5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000324_0001
5-((4-doro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (18,9 mg, 52 %) se obtuvo de 5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-formil-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y N,N-dimetil-1,3-propandiamina usando el procedimiento descrito para ácido (S)-2-(((3'-((4-((((S)-1-carboxi-4-guanidinobutil)amino)metil)-2-doro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)-5-guanidinopentanoico, Ejemplo 3061. El material crudo se purificó mediante LC/m S preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50% de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se purificó adicionalmente mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,02 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,34 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 2H), 7,20 (dd, J=13,0.
7,5 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,70 - 3,50 (m, 2H), 2,57 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,55-2,47(m,2H), 2,29 - 2,20 (m, 7H), 2,10 (d, J=5,1 Hz, 12H), 1,62 -1,51 (m, 4H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt=1,383min, ESI m/z 669 (M+1).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt=2,762min, ESI m/z 669 (m 1).
Intermediario: (3R,3'R)-1,1'-(((5-bromo-1,3-fenilen)bis(oxi))bis(propan-3,1-diil))bis(pirrolidin-3-ol)
Figure imgf000324_0002
A una solución de 5-bromobenceno-1,3-diol (1 g, 5,29 mmol) en DMF (15 ml) se agregaron 1-bromo-3-cloropropano (1,145 ml, 11,64 mmol) y K2CO3 (2,194 g, 15,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 19 h. El solvente se retiró para obtener el compuesto crudo, 1-bromo-3,5-bis(3-cloropropoxi)benceno, como un aceite (1,83 g). El compuesto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 86,71 (d, J=2,2 Hz, 2H), 6,45 -6,40 (m, 1H), 4,15 -4,07 (m, 4H), 3,75 (t, J=6,3 Hz, 4H), 2,24 (quin, J=6,1 Hz, 4H).
Una mezcla agitada de 1-bromo-3,5-bis(3-cloropropoxi)benceno (330 mg, 0,965 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol, HCl (298 mg, 2,412 mmol) y K2CO3 (333 mg, 2,412 mmol), yoduro de sodio (289 mg, 1,930 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 80 °C durante 15 h. El solvente se retiró. El residuo se dividió en EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, luego se secaron en sulfato de sodio. El agente de secado se retiró mediante filtración, y el solvente se retiró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto diana (352 mg). RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 6,78 (d, J=2,3 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 4,61 (br. s., 2H), 4,10 (t, J=5,6 Hz, 4H), 3,92 - 3,75 (m, 3H), 3,64 (d, J=11,8 Hz, 1H), 3,55 -3,30 (m, 5H), 3,30 -3,12 (m, 3H), 2,48 -2,34 (m, 1H), 2,29 -2,01 (m, 7H).
Intermediario: 5-((5-((3',5'-bis(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000325_0001
5-((5-((3',5'-bis(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (201 mg, 92 %) se obtuvo de 5-((4-doro-2-formN-5-((2-metN-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y (3R,3'R)-1,1'-(((5-bromo-1,3-fenNen)bis(oxi))bis(propan-3,1-diil))bis(pirrolidin-3-ol) usando el procedimiento descrito para 5-((4-doro-2-formN-5-((3'-formN-2-metN[1,1'-bifenN]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo. RMN-1H (500 MHz, METANOL-d4) 8 10,25 (s, 1H), 8,98 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,92 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,49 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,76 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,61 - 6,57 (m, 1H), 6,55 - 6,48 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,58 (dq, J=5,1. 2,6 Hz, 3H), 4,22 - 4,05 (m, 5H), 3,70 -3,53 (m, 2H), 3,48 -3,35 (m, 9H), 2,39 -2,14 (m, 5H), 2,28(s, 3H), 2,11 - 1,98 (m, 2H),
Ejemplo 3063: 5-((5-((3',5'-bis(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000325_0002
5-((5-((3',5'-bis(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (10,1 mg, 19%) se obtuvo de 5-((5-((3',5'-bis(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo en las condiciones usando complejo borano-2-picolina en MeOH y ácido acético a temperatura ambiente. El material crudo se purificó mediante LC/Ms preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50% de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga.
El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,52 (br. s., 1H), 6,44 (s, 2H), 5,37 - 5,31 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,55 - 4,43 (m, 2H), 4,38 (br. s., 2H), 4,06 (t, J=5,7 Hz, 4H), 3,32 -2,96 (m, 13H), 2,24 (s, 3H), 2,17 -1,98 (m, 6H), 1,80 (br. s., 2H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt=1,548min, ESI m/z 757 (M+1).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt=2,958min, ESI m/z 757 (m 1).
Ejemplo 3064: ácido (S)-2-((4-((3',5'-bis(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000326_0001
El ácido (S)-2-((4-((3',5'-bis(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (3,6 mg, 15%) se obtuvo de 5-((5-((3',5'-bis(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico mediante reducción usando triacetoxiborohidruro de sodio en DMF a temperatura ambiente. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: Waters Xbridge c-18. 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 30-70 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,04 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 7,20 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,52 (br. s., 1H), 6,43 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,39 (d, J=2,2 Hz, 2H), 4,10-3,95 (d, J=0,7 Hz, 6H), 3,70 - 3,54 (m, 5H), 3,5-4,40 (m, 1H), 3,25-3,00 (m, 7H), 2,68 (br. s., 1H), 2,23 (s, 3H), 2,18-2,00 (m, 6H), 1,83 (d, J=1,5 Hz, 2H), 1,24 (S, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt=1,467min, ESI m/z 858 (M+1).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =1,143min, ESI m/z 858 (M+1), 856(M-1)
Ejemplo 3065: ácido (S)-2-((4-((3',5'-bis(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico
Figure imgf000326_0002
El ácido (S)-2-((4-((3',5'-bis(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico (0,9 mg, 3,6 %) se obtuvo de 5-((5-((3',5'-bis(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido (S)-2-amino-3-hidroxipropanoico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 3064. El material crudo se purificó mediante LC/m S preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-100% de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,03 (s, 2H), 8,55 -8,51 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,49 (t, J=2,1 Hz, 1H), 6,40 (d, J=2,2 Hz, 2H), 5,40 - 5,31 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,23 - 4,16 (m, 2H), 4,03 (t, J=6,3 Hz, 4H), 3,96 (d, J=1,9 Hz, 2H), 3,72 - 3,66 (m, 1H), 3,64 - 3,58 (m, 1H), 3,16 -3,12 (m, 1H), 2,73 (dd, J=9,3. 6,3 Hz, 2H), 2,67 -2,41 (m, 8H), 2,37 (d, J=1,9 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,02 -1,93 (m, 2H), 1,90 - 1,83 (m, 4H), 1,55 (dd, J=8,0. 4,7 Hz, 2H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,446min, ESI m/z 844 (M+1), 842(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt=1,143min, ESI m/z 844 (M+1).
Ejemplo 3066: (S)-etil 2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoato
Figure imgf000327_0001
(S)-etil 2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirroMdin-1-il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoato (6,0 mg, 20 %) se obtuvo de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y (S)-etil 2-amino-3-hidroxipropanoato, HCl usando el procedimiento descrito para ácido (S)-2-(((3'-((4-((((S)-1-carboxi-4-guanidinobutil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)amino)-5-guanidinopentanoico del Ejemplo 3061. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 40-80 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, METANOL-d4) 8 8,98 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 7,12 - 7,07 (m, 2H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,85 (br. s., 1H), 4,60 (br. s., 1H), 4,33 (d, J=5,1 Hz, 2H), 4,27 (dd, J=11,0. 7,3 Hz, 2H), 4,19 (br. s., 2H), 4,11 (br. s., 1H), 4,02 (d, J=3,3 Hz, 2H), 3,87 (br, s, 1H), 3,68-3,42 (m, 2H), 3,20(m,1H), 3,07 (m, 1H), 2,40 (br, s, 1H), 2,32 (br. s., 2H), 2,22-2,01 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt=2,358min, ESI m/z 743 (M+1).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt=1,560min, ESI m/z 743 (m 1).
Ejemplo 3067: metil (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxilato
Figure imgf000327_0002
Metil (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxilato se preparó de manera similar. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 45-85 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,02 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,99 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,46 -8,43 (m, 1H), 7,49 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,4 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,18 (br. s., 1H), 4,12 - 3,99 (m, 2H), 3,62 - 3,55 (m, 4H), 3,47 (d, J=13,7 Hz, 1H), 3,24 (t, J=5,5 Hz, 1H), 2,86 - 2,79 (m, 1H), 2,70 (dd, J=9,3. 6,3 Hz, 1H), 2,61 - 2,53 (m, 3H), 2,43 (dt, J=5,4.
2,6 Hz, 1H), 2,32 (dd, J=9,6. 3,8 Hz, 1H), 2,25 - 2,17 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,99 (dt, J=13,2. 6,9 Hz, 1H), 1,94 - 1,87 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,77 - 1,69 (m, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,50 - 1,35 (m, 4H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; Temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt= 2,224min, ESI m/z 753 (M+1), 775 (M+Na).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt= 1,545min, ESI m/z 753 (m 1), 775 (M+Na).
Ejemplo 3068: ácido 1 -(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-2-metilpiperidin-2-carboxílico
Figure imgf000328_0001
El ácido 1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-2-metilpiperidin-2-carboxílico (2,1 mg, 3,4%) se obtuvo de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y ácido 2-metilpiperidin-2-carboxílico, HCl usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 3064. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,03 - 8,97 (m, 2H), 8,46 (s, 0,28H), 8,41 (s, 0,72H), 7,52 - 7,41 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,12 -7,05 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,33 (br. s., 2H), 5,28 -5,20 (m, 2H), 4,23 -4,15 (m, 1H), 4,11 - 3,99 (m, 2H), 3,87 - 3,74 (m, 1H), 3,64 - 3,56 (m, 1H), 2,74 -2,62 (m, 1H), 2,61 -2,54 (m, 2H), 2,49-2,36 (m, 2H), 2,35 -2,29 (m, 1H), 2,16 (s, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,20-1,93 (m, 2H), 1,93 - 1,88 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,50 (d, J=5,5 Hz, 6H), 1,27 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,494min, ESI m/z 753 (M+1), 751(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt=1,476min, ESI m/z 753 (M+1).
Ejemplo 3069: metil 1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-2-metilpiperidin-2-carboxilato
Figure imgf000328_0002
Metil 1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-2-metilpiperidin-2-carboxilato (2,2 mg, 3,37 %) se obtuvo de (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo y metil 2-metilpiperidin-2-carboxilato usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 3064. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 50-90 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.
Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 89,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,97 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 2H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,38 - 5,28 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,22 - 4,15 (m, 1H), 4,10 - 3,99 (m, 2H), 3,82 (d, J=15,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,60-2,55(3H), 2,42 (d, J=10,6 Hz, 2H), 2,34 -2,28 (m, 1H), 2,06 - 1,93 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,93­ 1,86 (m, 2H), 1,85 - 1,74 (m, 2H), 1,81(s, 3H), 1,59 - 1,33 (m, 5H), 1,23 (br. s., 4H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; Temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt=2,520min, ESI m/z 767 (M+1).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt=1,614min, ESI m/z 767 (m 1).
Ejemplo 3070: metil 1-(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)-2-metilpiperidin-2-carboxilato
Figure imgf000329_0001
Metil 1-(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)-2-metilpiperidin-2-carboxilato (7,6 mg, 18,3 %) se obtuvo de metil 1-(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)-2-metilpiperidin-2-carboxilato y metil 2-metilpiperidin-2-carboxilato usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 3064. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 50-90 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,51 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,17 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,85 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,38-5,28 (m, 2H), 5,28-5,19 (m, 2H), 4,22-4,09 (m, 3H), 3,82 (d, J=15,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,72 - 2,67 (m, 1H), 2,62 - 2,53 (m,
Figure imgf000329_0002
3H), 2,46 - 2,38 (m, 2H), 2,32 (br. s., 1H), 2,07 (s, 3H), 2,03 - 1,83 (m, 5H), 1,59 - 1,35 (m, 6H), 1,28 (s, 4H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; Temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt=2,496min, ESI m/z 787 (M+1).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt=1,599min, ESI m/z 787 (m 1).
Intermediario: 3-cloro-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)benzaldehído
Figure imgf000329_0003
3-cloro-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)benzaldehído (1,95 g, 623%) se obtuvo de (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol y 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído usando diisopropil azodicarboxilato y trifenilfosfina en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 9,87 (s, 1H), 7,95 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,85 - 7,73 (m, 2H), 7,55 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,39 (s, 12H).
Intermediario: 3-doro-4-((3'-(3-doropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído
Figure imgf000330_0001
3- doro-4-((3'-(3-doropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído (382 mg, 56 %) se obtuvo de 3-cloro-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)benzaldehído y 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)-2-metilbenceno en las condiciones usando precatalizador XPhos de segunda generación y fosfato de potasio tribásico en THF a temperatura ambiente. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 89,89 (s, 1H), 7,97 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=8,4. 2,0 Hz, 1H), 7,55 -7,47 (m, 1H), 7,35 -7,27 (m, 1H), 7,26 -7,16 (m, 3H), 6,91 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,84 -6,77 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,27 - 4,14 (m, 2H), 3,83 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,38 - 2,27 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
Intermediario: (R)-3-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído
Figure imgf000330_0002
(R)-3-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído (273 mg, 64 %) se obtuvo de 3-cloro-4-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído y (R)-pirrolidin-3-ol, HCl en las condiciones usando K2CO3. yoduro de sodio en DMF con calentamiento a 60 °C. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 89,89 (s, 1H), 7,96 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=8,5. 1,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,33 -7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 3H), 6,86 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,29 (d, J=2,4 Hz, 2H), 4,74 (br. s., 1H), 4,23 - 4,11 (m, 2H), 3,69 - 3,31 (m, 6H), 2,55 - 2,47 (m, 2H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,29 - 2,20 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,92 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 3071: ácido 2-((3-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000330_0003
El ácido 2-((3-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (30,5 mg, 46 %) se obtuvo de (R)-3-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído y ácido 2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 3061. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55% de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,57 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,40 -7,35 (m, 1H), 7,34 -7,30 (m, 1H), 7,28 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,22 (br. s., 1H), 4,11 -4,00 (m, 2H), 3,93 - 3,82 (m, 2H), 3,67 - 3,60 (m, 1H), 3,58 - 3,53 (m, 1H), 2,84 - 2,76 (m, 1H), 2,74 - 2,61 (m, 3H), 2,60­ 2,50 (M, 1H), 2,47 (br. s., 1H), 2,06 - 1,90 (m, 6H), 1,83 (s, 3H), 1,64 - 1,54 (m, 1H), 1,28 (s, 3H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,305min, ESI m/z 597 (M+1), 595(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =1,296min, ESI m/z 597 (m 1), 595(m -1)
Ejemplo de referencia 3072: ácido (S)-1-(3-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000331_0001
El ácido (S)-1 -(3-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (28,9 mg, 43% ) se obtuvo de (R)-3-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxipirroNdin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído y ácido (S)-piperidin-2-carboxílico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 3061. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con l0 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 87,50 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 3H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 7,07 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,24 - 4,16 (m, 1H), 4,10 - 4,00 (m, 2H), 3,85 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,06 (dd, J=8,3. 3,9 Hz, 1H), 2,88 (br. s., 1H), 2,74 (dd, J=9,7. 6,4 Hz, 1H), 2,66 - 2,57 (m, 3H), 2,54-2,44 (m, 1H), 2,37 (dd, J=9,7. 3,5 Hz, 1H), 2,25 (br. s., 1H), 2,04 -1,96 (m, 1 H), 2,02 (s, 3H), 1,95 - 1,88 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,61 - 1,41 (m, 4H), 1,31 -1,30 (m, 1H).
Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,371min, ESI m/z 607 (M+1), 605(M-1)
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =1,296min, ESI m/z 607 (m 1), 605(m -1)
El Ejemplo 4001 al Ejemplo 4157 y el Ejemplo 4501 al Ejemplo 4516 se prepararon de manera análoga a aquella descrita anteriormente.
Preparación del Ejemplo 4001
Ácido (S)-1 -(4-((3'-(aziridin-1-carbonil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000331_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos inyecciones de LC/Ms analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LC/MS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,84 min, ESI m/z 665,0 (M H).
LC/MS (inyección 2, condiciones) Rt = 1,55 min, ESI m/z 665,0 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4002
Ácido (S)-1 -(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-((2-(pirroMdin-1-il)etil)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000332_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-65 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 0 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos inyecciones de LC/Ms analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,37 min, ESI m/z 736,1 (M H)
Preparación del Ejemplo 4003
3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-N-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
Figure imgf000332_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos inyecciones de LC/Ms analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt =1,42 min, ESI m/z 698,1 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt =1,38 min, ESI m/z 698,0 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4004
Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)carbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000333_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-65 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos inyecciones de LC/Ms analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,51 min, ESI m/z 800,0 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,47 min, ESI m/z 800,0 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4005
3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
Figure imgf000334_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 12-52 % de B en 23 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos inyecciones de LC/Ms analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,50 min, ESI m/z 762,1 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,40 min, ESI m/z 762,0 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4006
Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(etilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000334_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos inyecciones de LC/Ms analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,58 min, ESI m/z 667,0 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,72 min, ESI m/z 667,0 (M H).
Preparación del Ejemplo 4007
(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(etilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-prolina
Figure imgf000335_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos inyecciones de LC/Ms analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LC/MS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,59 min, ESI m/z 653,1 (M H).
LC/MS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,63 min, ESI m/z 653,0 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4008
Ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(etilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000335_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos inyecciones de LC/Ms analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,45 min, ESI m/z 669,0 (M H).
LCMS (inyección 2, condiciones) Rt = 1,55 min, ESI m/z 669,0 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4009
3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N-etil-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
Figure imgf000336_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100% de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0%; Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Xbridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,54 min, ESI m/z 629,1 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,52 min, ESI m/z 629,1 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4010
3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N-etil-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
Figure imgf000337_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Xbridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,53 min, ESI m/z 643,1 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,54 min, ESI m/z 643,1 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4011
Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000337_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: Waters Xbridge c-18. 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65% de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,44 min, ESI m/z 652,1 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,48 min, ESI m/z 652,3 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4012
(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-prolina
Figure imgf000338_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,42 min, ESI m/z 639,1 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,45 min, ESI m/z 639,1 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4013
Ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000338_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 1,2 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 95 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,42 min, ESI m/z 655,1 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,59 min, ESI m/z 655,0 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4014
Ácido (2S,4S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000339_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 35-75 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Xbridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,81 min, ESI m/z 542,1 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,93 min, ESI m/z 542,0 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4015
3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N,2,2'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
Figure imgf000339_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,48 min, ESI m/z 615,1 (M H).
LCMS (inyección 2, condiciones) Rt = 1,57 min, ESI m/z 615,0 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4016
3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N,2,2'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
Figure imgf000340_0001
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,49 min, ESI m/z 629,1 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,60 min, ESI m/z 629,0 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4017
Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((3-(etilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000340_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 35-75 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,80 min, ESI m/z 677,1 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,97 min, ESI m/z 677,1 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4018
(5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((3'-(etilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-prolina
Figure imgf000341_0001
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,80 min, ESI m/z 663,0 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,93 min, ESI m/z 663,0 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4019
Ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((3'-(etilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000341_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,72 min, ESI m/z 679,0 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,88 min, ESI m/z 679,0 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4020
Ácido (S)-4-(5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((3-(etilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)morfolin-3-carboxílico
Figure imgf000342_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 679,01; tiempo de retención: 1,92 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,77 min, ESI m/z 679,0 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,90 min, ESI m/z 679,0 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4021
3'-((2-cloro-5-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N-etil-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
Figure imgf000342_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 639,07; tiempo de retención: 1,87 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,83 min, ESI m/z 639,1 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,86 min, ESI m/z 639,1 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4022
3'-((2-cloro-5-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N-etil-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
Figure imgf000343_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. La LC/MS analítica se usó para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,83 min, ESI m/z 653,1 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,90 min, ESI m/z 653,1 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4023
Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000343_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,72 min, ESI m/z 663,1 (M H).
LCMS (inyección 2, condiciones) Rt = 1,89 min, ESI m/z 663,1 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4024
(5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-prolina
Figure imgf000344_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,71 min, ESI m/z 649,0 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,65 min, ESI m/z 649,0 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4025
Ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000344_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 664,94; tiempo de retención: 1,6 min.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,64 min, ESI m/z 665,1 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,60 min, ESI m/z 664,9 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4026
Ácido (2S,4S)-1-(5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000345_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,63 min, ESI m/z 665,0 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,81 min, ESI m/z 665,0 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4027
Ácido (S)-4-(5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)morfolin-3-carboxílico
Figure imgf000346_0001
Ejemplo 4027
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,81 min, ESI m/z 665,0 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,69 min, ESI m/z 665,0 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4028
3'-((2-cloro-5-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-formilfenoxi)metil)-N,2,2'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
Figure imgf000346_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 28-68 % de B en 18 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,66 min, ESI m/z 625,0 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,75 min, ESI m/z 625,1 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4029
3'-((2-doro-5-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N,2,2'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
Figure imgf000347_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,62 min, ESI m/z 639,1 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,68 min, ESI m/z 639,1 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4030
Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(dimetilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000347_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,86 min, ESI m/z 667,0 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,64 min, ESI m/z 667,1 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4031
(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(dimetilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-prolina
Figure imgf000348_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,73 min, ESI m/z 635,0 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,61 min, ESI m/z 635,1 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4032
Ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(dimetilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000348_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,65 min, ESI m/z 669,0 (M H).
LCMS (inyección 2, condiciones) Rt = 1,56 min, ESI m/z 669,0 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4033
Ácido (2S,4S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(dimetilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000349_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 18-58 % de B en 19 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,55 min, ESI m/z 669,0 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,67 min, ESI m/z 669,0 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4034
3-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N,N,2,2-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
Figure imgf000349_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 18 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,60 min, ESI m/z 629,0 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,63 min, ESI m/z 629,0 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4035
3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N,N,2,2'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
Figure imgf000350_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 22-62 % de B en 23 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 643,05; tiempo de retención: 1,67 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 643,07; tiempo de retención: 1,66 min.
Preparación del Ejemplo 4036
Ácido (S)-4-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(dimetilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)morfolin-3-carboxílico
Figure imgf000351_0001
Ejemplo 4036
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 97,0 %; masa observada: 669,05; tiempo de retención: 1,59 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 95,7 %; masa observada: 669,02; tiempo de retención: 1,7 min.
Preparación del Ejemplo 4037
Ácido (S)-1 -(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000351_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 693,07; tiempo de retención: 1,7 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 693,06; tiempo de retención: 1,88 min.
Preparación del Ejemplo 4038
5-((4-doro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-3'-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000352_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 655,07; tiempo de retención: 1,68 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 655,32; tiempo de retención: 1,59 min.
Preparación del Ejemplo 4039
5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2’-dimetil-3'-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000352_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 25-65 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 98,3 %; masa observada: 669,07. 669,07; tiempo de retención: 1,74. 1,78 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Xbridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100% de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 97,0 %; masa observada: 669,11; tiempo de retención: 1,75 min.
Preparación del Ejemplo 4040
Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(dietilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000353_0001
Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0%; masa observada: 695,1; tiempo de retención: 1,79 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 695,14; tiempo de retención: 1,89 min.
Preparación del Ejemplo 4041
(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(dietilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-prolina
Figure imgf000353_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 681,08; tiempo de retención: 1,79 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 98,8 %; masa observada: 681,1; tiempo de retención: 1,88 min.
Preparación del Ejemplo 4042
Ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(dietilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000354_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 697,04; tiempo de retención: 1,68 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 697,06; tiempo de retención: 1,67 min.
Preparación del Ejemplo 4043
Ácido (2S,4S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(dietilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000354_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 18 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 697,05; tiempo de retención: 1,85 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 697,06; tiempo de retención: 1,73 min.
Preparación del Ejemplo 4044
3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N,N-dietil-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
Figure imgf000355_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 35-75 % de B en 22 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 657,09; tiempo de retención: 1,85 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 657,06; tiempo de retención: 1,85 min.
Preparación del Ejemplo 4045
3-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N,N-dietil-2,2-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
Figure imgf000356_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 40-80 % de B en 18 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 671,09; tiempo de retención: 1,87 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 671,09; tiempo de retención: 1,86 min.
Preparación del Ejemplo 4046
Ácido (S)-4-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(dietilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)morfolin-3-carboxílico
Figure imgf000356_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 19 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 697,04; tiempo de retención: 1,86 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 697,03; tiempo de retención: 1,75 min.
Preparación del Ejemplo 4047
Ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonil)-1-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(dietilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperazina-2-carboxílico
Figure imgf000357_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 35-75 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 35-75 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 94,8 %; masa observada: 796,15; tiempo de retención: 1,9 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 91,5 %; masa observada: 796,13; tiempo de retención: 1,96 min.
Preparación del Ejemplo 4048
Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000357_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 12-52 % de B en 18 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 709,04; tiempo de retención: 1,58 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 709,05; tiempo de retención: 1,83 min.
Preparación del Ejemplo 4049
(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-prolina
Figure imgf000358_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 695,04; tiempo de retención: 1,69 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 695,07; tiempo de retención: 1,53 min.
Preparación del Ejemplo 4050
Ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 12-52 % de B en 19 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 711,05; tiempo de retención: 1,71 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM ml/min [SIC]; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 711,03; tiempo de retención: 1,51 min.
Preparación del Ejemplo 4051
Ácido (2S,4S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000359_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 12-52 % de B en 18 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 711,03; tiempo de retención: 1,48 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 711,04; tiempo de retención: 1,64 min.
Preparación del Ejemplo 4052
5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000360_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 18 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 671,04; tiempo de retención: 1,52 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 671,09; tiempo de retención: 1,62 min.
Preparación del Ejemplo 4053
5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000360_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 19 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 685,06; tiempo de retención: 1,63 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 685,05; tiempo de retención: 1,79 min.
Preparación del Ejemplo 4054
Ácido (S)-4-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)morfolin-3-carboxílico
Figure imgf000361_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 18 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 96,3 %; masa observada: 711,05; tiempo de retención: 1,55 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 98,0 %; masa observada: 711,02; tiempo de retención: 1,81 min.
Preparación del Ejemplo 4055
(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-serina
Figure imgf000361_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 18 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 97,6 %; masa observada: 684,98; tiempo de retención: 1,51 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 685,04; tiempo de retención: 1,76 min.
Preparación del Ejemplo 4056
Ácido (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)propanoico
Figure imgf000362_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 32-72 % de B en 22 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 99,1 %; masa observada: 784; tiempo de retención: 1,78 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0.
1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 784,03; tiempo de retención: 1,99 min.
Preparación del Ejemplo 4057
Ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonil)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperazina-2-carboxílico
Figure imgf000362_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 35-75 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 810,05; tiempo de retención: 1,8 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 810,03; tiempo de retención: 2 min.
Preparación del Ejemplo 4058
5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000363_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 19 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 701,03; tiempo de retención: 1,62 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 701,04; tiempo de retención: 1,74 min.
Preparación del Ejemplo 4059
Ácido (S)-3-amino-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)propanoico
Figure imgf000363_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 684,04; tiempo de retención: 1,45 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 684,01; tiempo de retención: 1,42 min.
Preparación del Ejemplo 4060
Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperazina-2-carboxílico
Figure imgf000364_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos inyecciones de LC/Ms analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,50 min, ESI m/z 710,1 (M H).
Preparación del Ejemplo 4061
Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butil)-2,2’-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 18 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 99,1 %; masa observada: 737,1; tiempo de retención: 1,55 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 97,2 %; masa observada: 737,07; tiempo de retención: 1,7 min. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,99 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,48 (d, J =8,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,11 - 7,03 (m, 2H), 6,91 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,32 (br. s., 2H), 5,26 (s, 2H), 4,19 (br. s., 1H), 3,75 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,14 (br. s., 1H), 2,89 (d, J=11,7 Hz, 1H), 2,77 - 2,22 (m, 7H), 2,06 - 1,88 (m, 10H), 1,77 (br. s., 2H), 1,66 - 1,31 (m, 10H).
Preparación del Ejemplo 4062
Ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000365_0001
Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 19 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 96,4%; masa observada: 739,07; tiempo de retención: 1,64 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 98,0 %; masa observada: 739,09; tiempo de retención: 1,48 min. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,99 (br. s., 2H), 8,46 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,13 - 7,03 (m, 2H), 6,91 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,41 - 5,22 (m, 4H), 4,29 -4,11 (m, 2H), 3,95 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,81 (d, J =13,6 Hz, 1H), 3,51 (t, J=7,7 Hz, 1H), 2,73 -2,26 (m, 11H), 2,07 - 1,87 (m, 12H), 1,66 - 1,48 (m, 4H).
Preparación del Ejemplo 4063
Ácido (2S,4S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000366_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 18 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 94,9 %; masa observada: 739,06; tiempo de retención: 1,67 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 99,0 %; masa observada: 739,06; tiempo de retención: 1,48 min. r Mn-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,99 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,52 - 7,40 (m, 2H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 6,91 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,19 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,99 - 3,87 (m, 1H), 3,77 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,90 (d, J=10,6 Hz, 1H), 2,76 -2,26 (m, 10H), 2,06 - 1,79 (m, 11H), 1,66 - 1,44 (m, 6H).
Preparación del Ejemplo 4064
(R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)butil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000366_0002
Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0%; masa observada: 699,07; tiempo de retención: 1,64 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 699,08; tiempo de retención: 1,56 min.
Preparación del Ejemplo 4065
(R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)butil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000367_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 120 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 97,9 %; masa observada: 713,1; tiempo de retención: 1,67 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 97,7 %; masa observada: 713,1; tiempo de retención: 1,56 min. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,98 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,26 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 3,3 Hz, 2H), 6,90 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,18 (br. s., 1H), 3,65 (s, 2H), 2,76 - 2,26 (m, 10H), 2,06 - 1,84 (m, 13H), 1,65 - 1,43 (m, 5H), 0,93 (s, 3H).
Preparación del Ejemplo 4066
(R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)butil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000367_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 98,4 %; masa observada: 729,12; tiempo de retención: 1,47 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 98,2 %; masa observada: 729,12; tiempo de retención: 1,55 min. r Mn-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,98 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,26 (t, J =7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,11 - 7,03 (m, 2H), 6,91 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,19 (br. s., 1H), 3,74 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,75 - 2,33 (m, 12H), 2,06 - 1,88 (m, 12H), 1,65 - 1,49 (m, 5H).
Preparación del Ejemplo 4067
Ácido (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)propanoico
Figure imgf000368_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 812,12; tiempo de retención: 1,72 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 812,1; tiempo de retención: 1,72 min. r Mn-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,99 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,26 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 7,10 - 7,01 (m, 2H), 6,91 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,21 (br. s., 1H), 3,86 - 3,70 (m, 2H), 3,18 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 2,82 - 2,76 (m, 1H), 2,72 -2,41 (m, 11H), 2,06 - 1,88 (m, 9H), 1,65 -1,51 (m, 5H), 1,36 (s, 9H).
Preparación del Ejemplo 4068
Ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonil)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperazina-2-carboxílico
Figure imgf000369_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 23 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 93,5 %; masa observada: 838,2; tiempo de retención: 1,64 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 94,1 %; masa observada: 838,19; tiempo de retención: 1,7 min.
Preparación del Ejemplo 4069
Ácido (S)-3-amino-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)propanoico
Figure imgf000369_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 712,15; tiempo de retención: 1,45 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 712,15; tiempo de retención: 1,24 min. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,01 (d, J =13,9 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,10 - 7,01 (m, 2H), 6,91 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 5,32 (br. s., 2H), 5,26 (s, 2H), 4,18 (br. s., 1H), 3,79 - 3,61 (m, 2H), 2,98 - 2,79 (m, 2H), 2,73 -2,27 (m, 8H), 2,06 - 1,87 (m, 13H), 1,64 - 1,46 (m, 5H)
Preparación del Ejemplo 4070
Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butM)-2,2’-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperazina-2-carboxílico
Figure imgf000370_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 96,7 %; masa observada: 738,21; tiempo de retención: 1,32 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 738,14; tiempo de retención: 1,45 min. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,07 - 8,92 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 2H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 6,91 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,19 (br. s., 1H), 3,67 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,07 (d, J=4,8 Hz, 2H), 2,96 -2,28 (m, 11H), 2,05 - 1,88 (m, 12H), 1,67 - 1,47 (m, 5H).
Preparación del Ejemplo 4079
Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)(metil)amino)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000370_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 96,1 %; masa observada: 800,07; tiempo de retención: 1,6 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 97,9 %; masa observada: 800,09; tiempo de retención: 1,43 min.
Preparación del Ejemplo 4080
5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)(metil)amino)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000371_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 5-45 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LC/MS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,55 min, ESI m/z 762,1 (M H).
LC/MS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,34 min, ESI m/z 762,1 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4081
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)(metil)amino)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000372_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 790,05; tiempo de retención: 1,56 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 98,4 %; masa observada: 790,01; tiempo de retención: 1,37 min.
Preparación del Ejemplo 4082
5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)(metil)amino)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000372_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 10-50 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 98,8 %; masa observada: 776,14; tiempo de retención: 1,35 min.
Preparación del Ejemplo 4083
5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-5-((3-(((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)(metil)amino)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000373_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 5-45 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min.
LC/MS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,56 min, ESI m/z 792,1 (M H).
LC/MS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,31 min, ESI m/z 792,1 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4084
5-((2-((bis(2-hidroxietil)amino)metil)-4-cloro-5-((3'-(((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)(metil)amino)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000373_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 5-45 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LC/MS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,64 min, ESI m/z 776,2 (M H).
LC/MS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,33 min, ESI m/z 776,2 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4085
5-((4-cloro-5-((3'-(((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)(metil)amino)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2-hidroxietil)(3-hidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000374_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 37-53 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 96,7 %; masa observada: 790,13; tiempo de retención: 1,56 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 96,4 %; masa observada: 790,13; tiempo de retención: 1,4 min.
Preparación del Ejemplo 4086
Ácido (S)-1-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-6-metilbencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000375_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 97,2 %; masa observada: 719,19; tiempo de retención: 1,36 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 95,0 %; masa observada: 719,16; tiempo de retención: 1,55 min.
Preparación del Ejemplo 4087
(R)-5-((2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000375_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 98,5%; masa observada: 681,2.
341,21; tiempo de retención: 1,26. 1,33 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Xbridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100% de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 96,5 %; masa observada: 681,23; tiempo de retención: 1,48 min.
Preparación del Ejemplo 4088
(R)-5-((2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirroMdin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000376_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 99,0 %; masa observada: 695,17; tiempo de retención: 1,52 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 98,5 %; masa observada: 695,19; tiempo de retención: 1,27 min.
Preparación del Ejemplo 4089
(R)-5-((2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000376_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 97,9 %; masa observada: 711,14; tiempo de retención: 1,41 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 711,13; tiempo de retención: 1,37 min.
Preparación del Ejemplo 4090
(R)-5-((2-((bis(2-hidroxietil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000377_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 22 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 97,2 %; masa observada: 695,17; tiempo de retención: 1,42 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 97,6 %; masa observada: 695,11; tiempo de retención: 1,32 min.
Preparación del Ejemplo 4091
Ácido (S)-2-((2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-6-metilbencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000377_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 99,0 %; masa observada: 709,15; tiempo de retención: 1,34 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 709,13; tiempo de retención: 1,37 min.
Preparación del Ejemplo 4100
Ácido (S)-2-((3-cloro-6-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metilbencil)(metil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000378_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 18-58 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 97,2 %; masa observada: 757,12; tiempo de retención: 1,5 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 97,6 %; masa observada: 757,1; tiempo de retención: 1,43 min.
Preparación del Ejemplo 4101
Ácido (S)-1-(3-cloro-6-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metilbencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000378_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 22-62 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos inyecciones de LC/Ms analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LC/MS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,42 min, ESI m/z 753,1 (M H).
LC/MS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,45 min, ESI m/z 753,2 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4102
(R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000379_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos inyecciones de LC/Ms analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
Preparación del Ejemplo 4103
(R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000380_0001
Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos inyecciones de LC/m S analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. 729,1
LC/MS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,51 min, ESI m/z 729,1 (M H).
LC/MS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,38 min, ESI m/z 729,1 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4104
(R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000380_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos inyecciones de LC/Ms analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
LC/MS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,51 min, ESI m/z 745,1 (M H).
LC/MS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,35 min, ESI m/z 745,1 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4105
(R)-5-((2-((bis(2-hidroxietil)amino)metil)-4-cloro-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000381_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 94,3 %; masa observada: 729,11; tiempo de retención: 1,59 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 97,6 %; masa observada: 729,13; tiempo de retención: 1,38 min.
Preparación del Ejemplo 4106
Ácido (S)-2-((3-cloro-6-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metilbencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000381_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 95,4 %; masa observada: 743,07; tiempo de retención: 1,46 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 96,1 %; masa observada: 743,13; tiempo de retención: 1,39 min.
Preparación del Ejemplo 4107
(R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)(metil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000382_0001
Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 93,7%; masa observada: 743,12; tiempo de retención: 1,53 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 92,2 %; masa observada: 743,12; tiempo de retención: 1,42 min.
Preparación del Ejemplo 4108
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)(metil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000382_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 95,5 %; masa observada: 743,14; tiempo de retención: 1,47 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 95,9 %; masa observada: 743,1; tiempo de retención: 1,38 min.
Preparación del Ejemplo 4109
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)(etil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000383_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 99,2 %; masa observada: 757,12.
757,12; tiempo de retención: 1,4. 1,43 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Xbridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 95,6 %; masa observada: 757,14; tiempo de retención: 1,5 min.
Preparación del Ejemplo 4110
Ácido (R)-1-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)ciclopropan-1-carboxílico
Figure imgf000383_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 98,2 %; masa observada: 711,09; tiempo de retención: 1,37 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 711,09. 711,09. 711,09; tiempo de retención: 1,41min.
Preparación del Ejemplo 4111
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)(2-hidroxietil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000384_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 5-45 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 99,1 %; masa observada: 773,11; tiempo de retención: 1,38 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 98,4 %; masa observada: 773,13; tiempo de retención: 1,34 min.
Preparación del Ejemplo 4112
Ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000385_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 90,5 %; masa observada: 759,09; tiempo de retención: 2,16 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 92,0 %; masa observada: 759,09; tiempo de retención: 1,54 min.
Preparación del Ejemplo 4113
5-((4-cloro-5-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2-hidroxietil)(3-hidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000385_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 50-90 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga.
Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 96,9 %; masa observada: 749,05; tiempo de retención: 2,33 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 97,6 %; masa observada: 749,06; tiempo de retención: 1,46 min.
Preparación del Ejemplo 4114
5-((4-cloro-5-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2 -dimetil-[1,1 -bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)(metil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000386_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55 % de B en 19 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 91,0 %; masa observada: 749,06; tiempo de retención: 2,31 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 94,9 %; masa observada: 749,06; tiempo de retención: 1,49 min.
Preparación del Ejemplo 4115
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)(metil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000386_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55 % de B en 19 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 90,3 %; masa observada: 763,04; tiempo de retención: 2,14 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 91,3 %; masa observada: 763,04; tiempo de retención: 1,49 min.
Preparación del Ejemplo 4116
5-((4-cloro-5-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000387_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 96,8 %; masa observada: 721,07; tiempo de retención: 1,45 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 96,4 %; masa observada: 721,09; tiempo de retención: 2,19 min.
Preparación del Ejemplo 4117
5-((4-cloro-5-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 95,5 %; masa observada: 735,07; tiempo de retención: 1,47 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 91,0 %; masa observada: 735,06; tiempo de retención: 2,2 min.
Preparación del Ejemplo 4118
5-((4-cloro-5-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000388_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 20,8 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 94 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 99,0 %; masa observada: 751,04; tiempo de retención: 1,44 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 93,6%; masa observada: 751,1; tiempo de retención: 2,19 min.
Preparación del Ejemplo 4119
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000389_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 94,3 %; masa observada: 749; tiempo de retención: 1,48 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 94,6 %; masa observada: 749,04; tiempo de retención: 2,07 min.
Preparación del Ejemplo 4120
5-((4-cloro-5-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)(metil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000389_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55 % de B en 19 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 47-87 % de B en 24 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 86,1 %; masa observada: 735,08; tiempo de retención: 1,47 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 735,04; tiempo de retención: 2,31 min.
Preparación del Ejemplo 4121
5-((4-cloro-5-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)(metil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000390_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55 % de B en 19 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 45-85 % de B en 23 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 96,7 %; masa observada: 765,04; tiempo de retención: 1,46 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 97,1 %; masa observada: 765,06; tiempo de retención: 2,25 min.
Preparación del Ejemplo 4122
(R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-((2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000390_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 96,0 %; masa observada: 701,12; tiempo de retención: 1,36 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 94,6 %; masa observada: 701,13; tiempo de retención: 1,3 min.
Preparación del Ejemplo 4123
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000391_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 97,0 %; masa observada: 729,08; tiempo de retención: 1,36 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 95,1 %; masa observada: 729,09; tiempo de retención: 1,33 min.
Preparación del Ejemplo 4124
Ácido (R)-1 -((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((2-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)etoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)ciclopropan-1-carboxílico
Figure imgf000392_0001
Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-55 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 94,4%; masa observada: 711,07; tiempo de retención: 1,36 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 92,7 %; masa observada: 711,07; tiempo de retención: 1,37 min.
Preparación del Ejemplo 4125
(R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-5-((3'-((2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000392_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 18-58 % de B en 22 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 96,7 %; masa observada: 731,14; tiempo de retención: 1,42 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 95,8 %; masa observada: 731,13; tiempo de retención: 1,44 min.
Preparación del Ejemplo 4126
Ácido (S)-1 -(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)etoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000393_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 90,8 %; masa observada: 739,09; tiempo de retención: 1,4 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 89,0 %; masa observada: 739,09; tiempo de retención: 1,38 min.
Preparación del Ejemplo 4127
(R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)(metil)amino)metil)-5-((3'-((2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000393_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 88,5 %; masa observada: 715,08; tiempo de retención: 1,46 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 99,2 %; masa observada: 715,14; tiempo de retención: 1,3 min. Inyección 3. condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 100% de B; flujo: 0,5 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 3. resultados: Pureza: 91,7 %; masa observada: 715,11; tiempo de retención: 2,98 min.
Preparación del Ejemplo 4128
(R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)(metil)amino)metil)-5-((3'-((2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000394_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 98,7 %; masa observada: 729,09.
729,09. 729,09; tiempo de retención: 1,34. 1,4. 1,43 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 96,0 %; masa observada: 729,13; tiempo de retención: 1,33 min.
Preparación del Ejemplo 4129
Ácido (R)-1 -((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((2-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)etoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)(metil)amino)ciclopropan-1-carboxílico
Figure imgf000394_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 90,4 %; masa observada: 725,09; tiempo de retención: 1,54 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 90,8 %; masa observada: 725,12; tiempo de retención: 1,37 min.
Preparación del Ejemplo 4130
N-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-N-metil-L-serina
Figure imgf000395_0001
Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 97,2%; masa observada: 729,08. 729,08; tiempo de retención: 1,36. 1,39 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Xbridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 97,2 %; masa observada: 729,09; tiempo de retención: 1,31 min.
Preparación del Ejemplo 4131
(R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-((2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)metil)-2,2-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000396_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usaron dos LCMS para determinar la pureza. Inyección 1: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 ACN:H2O con 10mM de NH4OAc; fase móvil B: 95:5 ACN:H2O con 10mM de NH4OAc; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min a 100 % de B; flujo: 1 ml/min. Inyección 2: Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 MeOH:H2O con 10 mM de NH4OAc; fase móvil B: 95:5 MeOH:H2O con 10 mM de NH4OAc; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 100 % de B; flujo: 0,5 ml/min.
LCMS (Inyección 1, condiciones) Rt = 1,46 min, ESI m/z 715,1 (M H).
LCMS (Inyección 2, condiciones) Rt = 1,39 min, ESI m/z 715,1 (m h ).
Preparación del Ejemplo 4132
N-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-N-metil-L-alanina
Figure imgf000396_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 12-52 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 3,5 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 713,1; tiempo de retención: 1,45 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 713,07; tiempo de retención: 1,43 min.
Preparación del Ejemplo 4133
Ácido (S)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)(metil)amino)butanoico
Figure imgf000397_0001
Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50 % de B en 28 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 94,8%; masa observada: 727,1; tiempo de retención: 1,53 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 98,2 %; masa observada: 727,11; tiempo de retención: 1,44 min.
Preparación del Ejemplo 4134
Ácido (R)-1-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)(metil)amino)ciclopropan-1-carboxílico
Figure imgf000397_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 18-58 % de B en 22 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 93,0 %; masa observada: 725,11; tiempo de retención: 1,61 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 89,8 %; masa observada: 725,08; tiempo de retención: 1,47 min.
Preparación del Ejemplo 4135
N-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-N-metil-L-homoserina
Figure imgf000398_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 96,2 %; masa observada: 743,11; tiempo de retención: 1,4 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 97,4 %; masa observada: 743,09; tiempo de retención: 1,42 min.
Preparación del Ejemplo 4136
N-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-N-metil-L-serina
Figure imgf000398_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 12-52 % de B en 22 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 98,1 %; masa observada: 729,05; tiempo de retención: 1,44 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 98,9 %; masa observada: 729,04; tiempo de retención: 1,41 min.
Preparación del Ejemplo 4137
5-((4-cloro-2-(1-((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)etil)-5-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000399_0001
Una mezcla de (R)-5-((2-acetil-4-cloro-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (25,6 mg, 0,04 mmol), 2-aminopropan-1,3-diol (14,58 mg, 0,160 mmol), ácido acético (0,016 ml, 0,280 mmol) en MeOH (4 ml) y cianoborohidruro de sodio (1M en THF) (0,160 ml, 0,160 mmol) se agitó durante 3 días a 60 °C. Después de que el solvente se retiró, el material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 22 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 18,5 mg. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 715,09; tiempo de retención: 1,6 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 99,1 %; masa observada: 715,07; tiempo de retención: 1,42 min.
Preparación del Ejemplo 4138
Ácido (2S,4R)-1-(1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)etil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 12-52 % de B en 23 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 755,11; tiempo de retención: 1,47 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 95,8 %; masa observada: 755,08; tiempo de retención: 1,43 min.
Preparación del Ejemplo 4139
N-(1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)etil)-N-metil-L-serina
Figure imgf000400_0001
Una mezcla de (R)-5-((2-acetil-4-cloro-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (25,6 mg, 0,04 mmol), ácido (S)-2-amino-3-hidroxipropanoico (16,81 mg, 0. 160 mmol), ácido acético (0,016 ml, 0,280 mmol) y cianoborohidruro de sodio (1M en THF) (0,160 ml, 0,160 mmol) en MeOH (4 ml) se agitó durante 3 días a 60 °C. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregaron 0,02 ml de solución de formaldehído en agua, luego se agitó durante 16 h. Después de la concentración, el material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 15,7 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 98 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 98,1 %; masa observada: 743,09; tiempo de retención: 1,51 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 743,09; tiempo de retención: 1,46 min.
Preparación del Ejemplo 4140
5-((4-cloro-2-(1-((1,3-dihidroxipropan-2-il)(metil)amino)etil)-5-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000401_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 23 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 14-54 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 729,13; tiempo de retención: 1,45 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 729,13; tiempo de retención: 1,66 min.
Preparación del Ejemplo 4141
(1 -(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)etil)-L-serina
Figure imgf000401_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 12-52 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 96,5 %; masa observada: 729,08; tiempo de retención: 1,45 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 99,0 %; masa observada: 729,08. 729,08; tiempo de retención: 1,42 min.
Preparación del Ejemplo 4147
(R)-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirroMdin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)glicina
Figure imgf000402_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 13-53 % de B en 19 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 94,3 %; masa observada: 685,07; tiempo de retención: 1,45 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 94,1 %; masa observada: 685,08; tiempo de retención: 1,43 min.
Preparación del Ejemplo 4148
(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-treonina
Figure imgf000402_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 13-53 % de B en 19 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 96,0 %; masa observada: 729,06; tiempo de retención: 1,45 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 95,7 %; masa observada: 729,08; tiempo de retención: 1,43 min.
Preparación del Ejemplo 4149
Ácido (R)-3-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)propanoico
Figure imgf000403_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 14-54 % de B en 19 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 699,07; tiempo de retención: 1,46 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 699,08; tiempo de retención: 1,44 min.
Preparación del Ejemplo 4150
(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-valina
Figure imgf000403_0002
Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 14-54 % de B en 22 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 94,6%; masa observada: 727,11; tiempo de retención: 1,49 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 95,0%; masa observada: 727,1; tiempo de retención: 1,5 min.
Preparación del Ejemplo 4151
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)hexanoico
Figure imgf000404_0001
Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 14-54 % de B en 22 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0%; masa observada: 741,15; tiempo de retención: 1,56 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 741,12; tiempo de retención: 1,58 min.
Preparación del Ejemplo 4152
(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-fenilalanina
Figure imgf000404_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 94,1 %; masa observada: 775,06; tiempo de retención: 1,58 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 98,8 %; masa observada: 775,06; tiempo de retención: 1,6 min.
Preparación del Ejemplo 4153
(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-leucina
Figure imgf000405_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 19 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 96,0 %; masa observada: 741,11; tiempo de retención: 1,55 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 96,7 %; masa observada: 741,12; tiempo de retención: 1,56 min.
Preparación del Ejemplo 4154
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirroMdin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)pentanoico
Figure imgf000406_0001
Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0%; masa observada: 727,16; tiempo de retención: 1,52 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 727,11; tiempo de retención: 1,52 min.
Preparación del Ejemplo 4155
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)pent-4-enoico
Figure imgf000406_0002
Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0%; masa observada: 725,09. 725,09; tiempo de retención: 1,45. 1,49 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Xbridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 725,12; tiempo de retención: 1,47 min.
Preparación del Ejemplo 4156
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1' bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-fenilacético
Figure imgf000407_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-60 % de B en 19 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 761,12; tiempo de retención: 1,56 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 99,3 %; masa observada: 761,11; tiempo de retención: 1,59 min.
Preparación del Ejemplo 4157
(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-tirosina
Figure imgf000407_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 12-52 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 92,3 %; masa observada: 791,25; tiempo de retención: 1,49 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 91,2%; masa observada: 791,14; tiempo de retención: 1,48 min.
Ejemplo 4501: (R)-2-((5-doro-2-((3,5-didorobencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-
Figure imgf000408_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 14,2 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 99,1 %; masa observada: 742,99; tiempo de retención: 1,79 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 99,1 %; masa observada: 742,99; tiempo de retención: 1,94 min.
Ejemplo 4502: (R)-2-((5-cloro-2-((3,5-diclorobencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol
Figure imgf000408_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 19,2 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0%; masa observada: 773; tiempo de retención: 1,93 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0. 1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 99,3 %; masa observada: 772,98; tiempo de retención: 1,75 min.
Ejemplo 4503: ácido (S)-1-(5-doro-2-((3,5-didorobencil)oxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000409_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 15,7 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 98 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 780,98; tiempo de retención: 1,87 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 98,4 %; masa observada: 780,95; tiempo de retención: 1,87 min.
Ejemplo 4504: (R)-2-((5-cloro-2-((3,5-diclorobencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol
Figure imgf000409_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 12,5 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 99,0 %; masa observada: 756,99; tiempo de retención: 1,8 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 99,0 %; masa observada: 756,99; tiempo de retención: 1,96 min.
Ejemplo 4505: (R)-2-((5-cloro-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirroMdin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)propan-1,3-diol
Figure imgf000410_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 18 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 16,7 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 98 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 703,12; tiempo de retención: 1,88 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 98,2 %; masa observada: 703,13; tiempo de retención: 1,73 min.
Ejemplo 4506: (R)-2-((5-cloro-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol
Figure imgf000410_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 28-68 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 17,3 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 717,16; tiempo de retención: 1,72 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 717,24; tiempo de retención: 1,62 min.
Ejemplo 4507: (R)-2-((5-cloro-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirroMdin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol
Figure imgf000411_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 22-62 % de B en 19 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 16,4 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 733,1; tiempo de retención: 1,72 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 733,12; tiempo de retención: 1,85 min.
Ejemplo 4508: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000411_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 28-68 % de B en 19 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 15,9 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 741,12; tiempo de retención: 1,68 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 99,5 %; masa observada: 741,16; tiempo de retención: 1,74 min.
Ejemplo 4509: (R)-2-((5-cloro-2-((3,4-difluorobencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)propan-1,3-diol
Figure imgf000412_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 18 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 12,4 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 711,12; tiempo de retención: 1,53 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 711,08; tiempo de retención: 1,62 min.
Ejemplo 4510: (R)-2-((5-cloro-2-((3,4-difluorobencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol
Figure imgf000412_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 18 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 20,8 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 725,11; tiempo de retención: 1,63 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 725,3; tiempo de retención: 1,56 min.
Ejemplo 4511: (R)-2-((5-cloro-2-((3,4-difluorobencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol
Figure imgf000413_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 22-62 % de B en 18 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 10,8 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 98 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 741,07; tiempo de retención: 1,76 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 97,7 %; masa observada: 741,09; tiempo de retención: 1,64 min.
Ejemplo 4512: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((3,4-difluorobencil)oxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000413_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 25-65 % de B en 19 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 13,2 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 92 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 97,0 %; masa observada: 749,1; tiempo de retención: 1,63 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 91,5 %; masa observada: 749,34; tiempo de retención: 1,62 min.
Ejemplo 4513: (R)-2-((5-cloro-2-((2,6-dimetilbencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)propan-1,3-diol
Figure imgf000414_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 19,4 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 98,7 %; masa observada: 703,14; tiempo de retención: 1,86 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 703,1; tiempo de retención: 1,73 min.
Ejemplo 4514: (R)-2-((5-cloro-2-((2,6-dimetilbencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol
Figure imgf000414_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 22,2 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 717,13; tiempo de retención: 1,87 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 717,13; tiempo de retención: 1,77 min.
Ejemplo 4515: (R)-2-((5-cloro-2-((2,6-dimetilbencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol
Figure imgf000415_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 19,1 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 99,3 %; masa observada: 733,11; tiempo de retención: 1,83 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 733,1; tiempo de retención: 1,71 min.
Ejemplo 4516: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((2,6-dimetilbencil)oxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000415_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 25-65 % de B en 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 17,7 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 741,12; tiempo de retención: 1,82 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 741,09; tiempo de retención: 1,85 min.
Ejemplo de referencia 4517: ácido (S)-1-(5-cloro-4-((E)-2-(3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)vinil)-2-metoxibencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000416_0001
Para los siguientes intermediarios preparados en la etapa 1 a la etapa 6, los datos de LC se registraron en un cromatógrafo de líquidos Nexera X2 LC-30AD equipado con una columna Waters Aquity BEH C18 2,1 x 50 mm 1,7 um usando un detector de UV-Vis de prominencia SPD-20AV a una longitud de onda de detector de 220 nm. Para las condiciones de elución se usaron velocidad de flujo de 0,8 ml/min, gradiente de 100 % de solvente A/0 % de solvente B a 0 % de solvente A/100 % de solvente B, tiempo de gradiente de 1,5 min, tiempo de mantenimiento de 0,5 min y tiempo de análisis de 2 min, en donde el solvente A fue H2O/0,05% de ácido trifluoroacético, y el solvente B fue acetonitrilo/0,05 % de ácido trifluoroacético. Los datos de MS se determinaron usando un método de ionización ESI Shimadzu LCMS 2020.
Etapa 1: preparación de metil 4-bromo-5-cloro-2-metoxibenzoato
Figure imgf000416_0002
A una mezcla de terc-butil nitrito (555 pl, 4,20 mmol) y bromuro cúprico (1,12 g, 5,04 mmol) en acetonitrilo (28 ml) a temperatura ambiente se agregó por goteo una solución de metil 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato (923 mg, 4,28 mmol) en acetonitrilo (28 ml). Luego, la reacción se agitó a 65 °C durante 1 h. La reacción luego se concentró, se adsorbió en tierra diatomácea (Celite®) y se purificó en gel de sílice (Biotage, gradiente de EtOAc/hexanos) para obtener metil 4-bromo-5-cloro-2-metoxibenzoato aislado (1,00 g, 3,58 mmol, 85 % de rendimiento) consistente según LCMS (M+H) = 278,80. 280,80, tiempo de retención = 1,229 min, y RMN: RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,90 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
Etapa 2: preparación de metil 5-cloro-2-metoxi-4-vinilbenzoato
Figure imgf000416_0003
Se combinaron metil 4-bromo-5-cloro-2-metoxibenzoato (950 mg, 3,40 mmol), trifluoro(vinil)borato de potasio (683 mg, 5,10 mmol), PdCh(dppf) (124 mg, 0,170 mmol) y base de Hunig (594 pl, 3,40 mmol) en dioxano (34 ml) en N2. y se agitó a 90 °C durante la noche. La reacción se concentró, se adsorbió en tierra diatomácea (Celite®) y se purificó en gel de sílice (Biotage, gradiente de 0-30% EtOAc/hexanos en 10 CV) para obtener metil 5-cloro-2-metoxi-4-vinilbenzoato (480 mg, 2,118 mmol, 62,3 % de rendimiento) como un sólido blancuzco consistente según LCMS: M+H = 226,95, tiempo de retención = 1,225 min, y RMN: RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 87,83 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,83 (dd, J=17,5. 0,8 Hz, 1H), 5,51 (dd, J=11,0. 0,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
Etapa 3: preparación de (E)-metil 4-(3-bromo-2-metilestiril)-5-doro-2-metoxibenzoato
Figure imgf000417_0001
Se combinó 1-bromo-3-yodo-2-metilbenceno (616 mg, 2,07 mmol), metil 5-cloro-2-metoxi-4-vinilbenzoato (470 mg, 2,07 mmol), Pd(Oac)2 (47 mg, 0,21 mmol), tri-o-tolilfosfina (126 mg, 0,415 mmol), base de Hunig (724 pl, 4,15 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (576 mg, 2,07 mmol) en N2 en acetonitrilo (21 ml) a temperatura ambiente, y se calentó hasta 70 °C. La reacción se agitó durante 6 h y luego se concentró, se adsorbió en tierra diatomácea (Celite®) y se purificó en gel de sílice (Biotage, gradiente de 0-50 % EtOAc/hexanos en 10 CV) para obtener (E)-metil 4-(3-bromo-2-metilestiril)-5-cloro-2-metoxibenzoato (550 mg, 67 % de rendimiento) como un sólido amarillo consistente según LCMS: M+H = 396,80, tiempo de retención = 1,625 min, y RMN: RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,88 (s, 1H), 7,55 (t, J=8,1 Hz, 2H), 7,37 -7,35 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
Etapa 4: preparación de (E)-(4-(3-bromo-2-metilestiril)-5-cloro-2-metoxifenil)metanol
Figure imgf000417_0002
LAH, 1M en THF (1,26 ml, 1,26 mmol) se agregó a una solución agitada de (E)-metil 4-(3-bromo-2-metilestiril)-5-cloro-2-metoxibenzoato (500 mg, 1,26 mmol) en THF (12 ml) a -78 °C. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla luego se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de sal de Rochelle. La fase orgánica se concentró, se adsorbió en tierra diatomácea (Celite®) y se purificó en gel de sílice (Biotage, gradiente de EtOAc/hexanos) para obtener (E)-(4-(3-bromo-2-metilestiril)-5-cloro-2-metoxifenil)metanol (398 mg, 1,083 mmol, 8 6 % de rendimiento) consistente según RMN: RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,53 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,30 -7,28 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,16 -7,06 (m, 2H), 4,71 -4,65 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,53 (s, 2H), 2,46 (s, 1H). Tiempo de retención de LCMS = 1,489 min.
Etapa 5: preparación de (E)-4-(3-bromo-2-metilestiril)-5-cloro-2-metoxibenzaldehído
Figure imgf000417_0003
Se agregó periodinano de Dess-Martin (505 mg, 1,19 mmol) a una solución agitada de (E)-(4-(3-bromo-2-metilestiril)-5-cloro-2-metoxifenil)metanol (398 mg, 1,08 mmol) en DCM (11 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 h. La reacción luego se concentró, se adsorbió en tierra diatomácea (Celite®) y se purificó en gel de sílice (Biotage, gradiente de EtOAc/hexanos) para obtener (E)-4-(3-bromo-2-metilestiril)-5-cloro-2-metoxibenzaldehído (298 mg, 0,815 mmol, 75 % de rendimiento) consistente según Lc MS: M+H = 364,85. 366,80, tiempo de retención = 1,145 min, y RMN: RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 10,40 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,67 -7,63 (m, 0,5H), 7,56 (dd, J=10,3. 7,8 Hz, 1,5H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J=1,6 Hz, 3H), 2,55 (s, 2H), 2,48 (s, 1H).
Etapa 6 : preparación de (S,E)-metil 1-(4-(3-bromo-2-metilestiril)-5-cloro-2-metoxibencil)piperidin-2-carboxilato
Figure imgf000418_0001
Se agregó (S)-metil piperidin-2-carboxilato clorhidrato (161 mg, 0,896 mmol) a una solución agitada de (E)-4-(3-bromo-2-metilestiril)-5-doro-2-metoxibenzaldehído (298 mg, 0,815 mmol) en DCM (16 ml) y ácido acético (49 pl, 0,86 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. Luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (432 mg, 2,037 mmol). La reacción se agitó durante 3 h. La mezcla luego se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado y NaCl acuoso saturado. La fase orgánica se concentró, se adsorbió en tierra diatomácea (Celite®) y se purificó en gel de sílice (Biotage, gradiente de EtOAc/hexanos) para obtener (S,E)-metil 1-(4-(3-bromo-2-metilestiril)-5-cloro-2-metoxibencil)piperidin-2-carboxilato (190 mg, 0,386 mmol, 47,3 % de rendimiento) consistente según LCMS: M+H = 492,00. 494,00, tiempo de retención = 1,260 min.
Etapa 7: preparación del Ejemplo de referencia 4517: ácido (S)-1-(5-cloro-4-((E)-2-(3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)vinil)-2-metoxibencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000418_0002
Se combinaron (R)-1-(3-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propil)pirrolidin-3-ol (33 mg, 0,091 mmol), (S,E)-metil 1-(4-(3-bromo-2-metilestiril)-5-cloro-2-metoxibencil)piperidin-2-carboxilato (45 mg, 0,091 mmol), precatalizador tBuXPhos Pd G3 (7,3 mg, 0,0091 mmol), fosfato de potasio tribásico (39 mg, 0,18 mmol) en THF (1 ml) y agua (2 ml), y se agitó a 60 °C. La reacción se agitó durante la noche. La reacción se concentró y se absorbió en MeOH (1,5 ml) y se agregó NaOH 1M acuoso (5 ml), y la reacción se agitó a 60 °C hasta que la hidrólisis se completó según se controló mediante LCMS. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 3,7 mg (6,4 % de rendimiento), y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 93 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0­ 100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Tiempo de retención: 1,594 min, M+H = 633,1. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Tiempo de retención 1,591 min, M+H = 633,2. La RMN protónica se adquirió en DMSO deuterado. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,62 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 7,20 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6 ,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,19 (br s, 1H), 4,07 (q, J=6 ,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3 H) 3,72 (br d, J=16,1 Hz, 1H), 3,58 (d, J=14,7 Hz, 1H), 2,71 (dd, J=9,5. 6,2 Hz, 1H), 2,60 - 2,56 (m, 3H), 2,48 -2,40 (m, 1H), 2,34 (dd, J=9,5. 3,7 Hz, 1H), 2,23 (br s, 1H), 2,10 (s, 3H), 2 ,0 -1 ,91 (m, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,76 (br s, 2H), 1,58 - 1,47 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 4518: ácido (S)-1-(5-cloro-4-(2-(3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)etil)-2-metoxibencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000419_0001
(S)-metil 1 -(5-cloro-4-((E)-2-(3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)vinil)-2-metoxibencil)piperidin-2-carboxilato (40 mg, 0,062 mmol) se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y MeOH (2 ml) en una manta de N2. Se agregó Pd-C (6,58 mg, 6,18 |jmol), y el matraz se purgó con N2 y luego se colocó en una manta de H2 mediante un globo. La reacción se agitó durante 2 h. La LCMS indicó que la reacción se había completado. N2 se hizo burbujear a través de la mezcla de reacción y luego se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) y se concentró al vacío. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Una solución de LiOH (2,434 mg, 0,102 mmol) en agua (0,5 ml) se agregó a una solución del material crudo anterior en MeOH (0,5 ml). La reacción se agitó a 50 °C durante 6 h. Después de la concentración, el material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 30-70 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 98,3 %; masa observada: 635,13; tiempo de retención: 1,54 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 635,15. 635,15; tiempo de retención: 1,5. 1,56 min.
Ejemplo de referencia 4519: ácido (S)-1-(5-cloro-4-(3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)-2-metoxibenzoil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000419_0002
Preparación de intermediarios: Se comenzó con un acoplamiento de amida de HATU estándar entre metil 4-amino-2-metoxibenzoato y ácido 3-bromo-2-metilbenzoico para obtener metil 4-(3-bromo-2-metilbenzamido)-2-metoxibenzoato. Una clorinación posterior con NCS produjo metil 4-(3-bromo-2-metilbenzamido)-5-cloro-2-metoxibenzoato. Luego, una borilación de Miyura estándar produjo metil 5-cloro-2-metoxi-4-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamido)benzoato que se acopló con (R)-1-(3-(3-bromo-2-metilfenoxi)propil)pirrolidin-3-ol mediante acoplamiento cruzado de Suzuki para obtener (R)-metil 5-cloro-4-(3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)-2-metoxibenzoato. Luego se hidrolizó para obtener ácido (R)-5-cloro-4-(3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)-2-metoxibenzoico.
Etapa final: Se agregó diisopropiletilamina (24 jl, 0,14 mmol) a una solución agitada de ácido (R)-5-cloro-4-(3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)-2-metoxibenzoico (25 mg, 0,045 mmol), (S)-metil piperidin-2-carboxilato clorhidrato (16 mg, 0,090 mmol) y hAt U (26 mg, 0,068 mmol) en DMF (0,5 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h y luego se concentró. El residuo se absorbió en 2 ml de MeOH, y se agregaron 0,5 ml de NaOH 1N. La mezcla se agitó a 70 °C durante 1 h. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 7-47 % de B en 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.
Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 3,7 mg (12 % de rendimiento), y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 98 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Tiempo de retención = 1,278, M+H = 664,0. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Tiempo de retención = 1,527. M+H = 664,0. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,92 (br d, J=10,6 Hz, 0,5H), 7,56 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,37 (br t, J=7,5 Hz, 1H), 7,30 -7,13 (m, 3H), 6,99 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,73 - 6 ,68 (m, 1H), 5,19 (br s, 0,5H), 4,44 (br s, 1H), 4,16 -4,06 (m, 2H), 3,82 (br s, 2H), 3,32 (br s, 1H), 2,54 (s, 10H), 2,22-2,14 (m, 3H), 2,11 (br s, 3H), 1,90 (s, 4H), 1,71-1,56 (m, 3H), 1,38 (br s, 1H), 1,35 - 1,21 (m, 2H).
Los Ejemplos 4520 a 4522 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema.
Figure imgf000420_0001
Ejemplo 4520: (R)-2-((5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol
Figure imgf000420_0002
Etapa 1. Un recipiente que contenía una mezcla de 5-cloro-2-hidroxi-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)benzaldehído (2,500 g, 6,21 mmol), carbonato de cesio (2,427 g, 7,45 mmol) y 1-(bromometil)-3,5-difluorobenceno (1,414 g, 6,83 mmol) en DMF (40 ml) se selló y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se tomó una alícuota para su análisis mediante LCMS, lo que sugirió que la reacción se había completado con la M+1 observada deseada. La mezcla se diluyó con agua (450 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó en MgSO4 , se filtró y se evaporó al vacío. El sólido residual se trituró con hexanos, se filtró y se secó al vacío para obtener el producto deseado de 5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)benzaldehído (2,76 g, 5,22 mmol, 84 % de rendimiento) como un sólido blanco y se usó para la siguiente reacción de acoplamiento sin purificación adicional. LC/MS: 529,10 (M+H), tiempo de retención: 1,70 min (condición A-1 de LC/MS: volumen de inyección: = 3 pl,% de inicio de B = 2.% final de B = 98. tiempo de gradiente = 1,5 min, velocidad de flujo 0,8 ml/min, longitud de onda = 220. par solvente = agua/acetonitrilo/TFA, solvente A = 100 % de agua/ 0,05 % de TFA, solvente B = 100 % de acetonitrilo/0,05 % de TFA, columna = Waters Aquity BEH C18 2,1 x 50 mm 1,7U, MW1 = 200 , temperatura del horno = 40); RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 10,35 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,00 -6,90 (m, 2H), 6,86 -6,77 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,39 (s, 12H).
Etapa 2. Una mezcla de 5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)benzaldehído (212 mg, 0,401 mmol), 1-bromo-3-(3-cloropropoxi)-2-metilbenceno (127 mg, 0,481 mmol), precatalizador XPhos de segunda generación (31,5 mg, 0,040 mmol) y fosfato de potasio tribásico (170 mg, 0,802 mmol) en THF (3 ml) y agua (0,750 ml) se selló y se calentó en un baño de aceite a 80 °C durante 6 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea (Celite®). El filtrado se dividió en agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó en MgSO4. se filtró y se evaporó al vacío. El residuo (300 mg) se absorbió en DCM y se purificó mediante cromatografía de columna flash (40 g de cartucho de gel de sílice), se eluyó con gradiente 10 %~40 % EtOAc-hexanos para obtener el producto deseado de 5-cloro-4-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((3,5-difluorobencil)oxi)benzaldehído (181 mg, 0,309 mmol, 77 % de rendimiento) como un vidrio incoloro. LC/MS: 585,10 (M+H), tiempo de retención: 1,73 min (condición A-1 de LC/MS); RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 810,37 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,44 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,33 -7,14 (m, 3H), 6,98 (dd, J=7,8. 2,3 Hz, 2H), 6,90 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,87 -6,80 (m, 1H), 6,80 -6,74 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,25 - 4,12 (m, 2H), 3,82 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,38 - 2,26 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,93 (s, 3H).
Etapa 3. Una mezcla de 5-cloro-4-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((3,5-difluorobencil)oxi)benzaldehído (175 mg, 0,299 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol HCl (48,0 mg, 0,389 mmol), carbonato de potasio (62,0 mg, 0,448 mmol) y yoduro de sodio (44,8 mg, 0,299 mmol) en d Mf (4 ml) se calentó a 80 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en K3PO4 1,5 M y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó en MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado (103 mg, 54% de rendimiento) como un vidrio blancuzco. LC/MS: 636,10 (M+H), tiempo de retención: 1,30 min (condición A-1 LC/MS); r Mn -1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 810,37 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,43 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 7,24 - 7,13 (m, 2H), 6,98 (dd, J=7,7. 2,1 Hz, 2H), 6,91 -6,80 (m, 2H), 6,76 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,44 (br. s., 1H), 4,19 - 4,06 (m, 3H), 3,17 - 3,08 (m, 1H), 2,95 - 2,92 (m, 1H), 2,85 - 2,82 (m, 2H), 2,75 - 2,45 (b, 2H), 2,33 - 2,21 (m, 2H), 2,18 -2,11 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,92 (s, 3H).
Etapa 4. A una solución de 2-amino-2-metilpropan-1,3-diol (16,53 mg, 0,157 mmol) y (R)-5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído (50 mg, 0,079 mmol) en DCE (0,5 ml) y etanol (0,500 ml) se agregó ácido acético (9,00 pl, 0,157 mmol). Después de que la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agregó cianoborohidruro de sodio (7,41 mg, 0,118 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La LC/MS sugirió que el producto deseado se había formado. La reacción se evaporó al vacío, el residuo se absorbió en DMF, y el material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55% de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el producto deseado como un sólido blanco. El rendimiento del producto fue de 40,1 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 98 %. LC/MS: 725,0 (M+H), tiempo de retención: 1,795 min en acetato de amonio y 1,536 min en TFA (se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm); RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,45 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 - 7,12 (m, 5H), 7,07 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,24 (s, 4H), 4,20 (br. s., 1H), 4,13 - 4,02 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,75 -2,71 (m, 1H), 2,62 -2,57 (m, 3H), 2,47 - 2,45 (m, 1H), 2,36 (dd, J=9,5. 3,7 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,94 -1,88 (m, 5H), 1,87 - 1,86 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,60 - 1,50 (m, 1H), 0,95 (s, 3H). 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) 8 -109,58 (s, 2F).
Ejemplo 4521: ácido (S)-1-(5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000422_0001
A una mezcla lechosa de ácido (S)-piperidin-2-carboxílico (10,15 mg, 0,079 mmol) y (R)-5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1'-bifenM]-3-il)metoxi)benzaldehído (50 mg, 0,079 mmol) en DCE (0,5 ml) y etanol (0,500 ml) se agregó ácido acético (9,00 pl, 0,157 mmol). Después de que la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agregó cianoborohidruro de sodio (7,41 mg, 0,118 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La LC/MS sugirió que el producto deseado se había formado. La reacción se evaporó al vacío, el residuo se absorbió en DMF, y el material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55% de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el producto deseado como un sólido blanco. El rendimiento del producto fue de 20,3 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. LC/MS: 749,0 (M+H), tiempo de retención: 1,639 min en TFA (se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm); RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 7,47 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,26 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,12 (m, 4H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6 ,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,24 (s 2H), 5,23 (s, 2H), 4,20 (br. s., 1H), 4,13 -3,99 (m, 3H), 3,75 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,61 (d, J=13,9 Hz, 1H), 2,96 -2,86 (m, 1H), 2,77 -2,70 (m, 1H), 2,66 -2,57 (m, 3H), 2,47 (d, J=7,3 Hz, 1H), 2,37 (dd, J=9,7. 3,5 Hz, 1H), 2,33 - 2,24 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,02 - 1,88 (m, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,78 (br. s., 2H), 1,61 -1,35 (m, 4H). RMN de 19F (471 MHz, DMSO-d6) 8 -109,54 (s, 2F).
Ejemplo 4522: (R)-1-(3-((3'-((2-cloro-5-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-(hidroximetil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000422_0002
El Ejemplo 4522 se aisló de la mezcla de reacción para el Ejemplo 4521. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 7,6 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 94 %. LC/MS: 638,0 (M+H), tiempo de retención: 2,111 min en acetato de amonio y 1,950 min en TFA (se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B en 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm).
Intermediario: 5-doro-4-hidroxi-2-metNbenzaldehído (A) y 3-doro-4-hidroxi-2-metNbenzaldehído (B)
Figure imgf000423_0001
Se agregó NCS (1,177 g, 8,81 mmol) a una solución agitada de 4-hidroxi-2-metilbenzaldehido (1 g, 7,34 mmol) en DCM (24,48 ml) y acetonitrilo (12,24 ml) a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se retiró al vacío, y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía flash de gel de sílice usando DCM. Las fracciones del producto se recolectaron, y el solvente se retiró al vacío para obtener una mezcla de regioisómeros 5-cloro-4-hidroxi-2-metilbenzaldehído (A) y 3-cloro-4-hidroxi-2-metilbenzaldehído (B) (923 mg, 74 % de rendimiento) que no se separaron. LCMS (M+H) = 171,03. 172,94.
Intermediario: 5-cloro-2-metil-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)benzaldehído (A) y 3-cloro-2-metil-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)benzaldehído (B)
Figure imgf000423_0002
Una solución de diisopropil azodicarboxilato (334 pl, 1,612 mmol) en THF (3053 pl) se agregó por goteo a la solución de (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (364 mg, 1,465 mmol), una mezcla de regioisómeros 5-cloro-4-hidroxi-2-metilbenzaldehído y 3-cloro-4-hidroxi-2-metilbenzaldehído (250 mg, 1,465 mmol), y trifenilfosfina (423 mg, 1,612 mmol) en THF (6106 pl) a 0 °C. La solución amarilla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. El solvente se retiró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando 5-50 % EtOAc/hex. Las fracciones del producto se recolectaron, y el solvente se retiró al vacío para obtener: 5-cloro-2-metil-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)benzaldehído (A) y 3-cloro-2-metil-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)benzaldehído (B). Los regioisómeros luego se separaron mediante cromatografía SFC.
Detalles experimentales para cromatografía SFC:
Columna: ChiralCel OD-H, 30 x 250 mm, 5pm
Fase móvil: 15 % de MeOH/85 % de CO2
Presión: 150 bar
Temperatura: 35 °C
Velocidad de flujo: 80 ml/min
UV: 220 nm
Inyección: 0,5 ml (~30 mg/ml en
MeOH: CHCl3. 1:1)
Recolección de la fracción: Pendiente y nivel -Ventana de pico 1: 6,00' -8 ,00 '
Ventana de pico 2: 7,50' -9,50'
El Pico 1 y el Pico 2 se concentraron al vacío. El Pico 1 correspondió al acetal de 5-cloro-2-metil-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)benzaldehído (A) mediante RMN que se formó en condiciones de SFC. El aldehído se volvió a formar disolviendo el Pico 1 en 2 ml de DCM y agregando 1 ml de agua y 1 ml de TFA. La mezcla se agitó durante 30 min. La capa orgánica se recolectó y se lavó con bicarbonato y salmuera, se secó en sulfato de sodio y se concentró para obtener 5-cloro-2-metil-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)benzaldehído (70 mg, 12% de rendimiento). LCMS (M+H) = 400,97. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,07 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,64 (dd, J=7,5. 1,5 Hz, 1H), 7,60 -7,55 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (t, J=7,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,31 (s, 11H). El mismo procedimiento se siguió para el Pico 2 para obtener 3-cloro-2metil-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)benzaldehído (B) (100 mg, 17% de rendimiento). LCMS (M+H) = 400,97.
El Ejemplo de referencia 4523 y el Ejemplo de referencia 4524 se prepararon de manera análoga a aquella descrita anteriormente.
Ejemplo de referencia 4523: ácido (S)-1-(5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirroMdin-1-il)propoxi)-2,2’-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metilbencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000424_0001
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 40,8 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 99 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0% de B a 100% de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 98,7 %; masa observada: 621,1; tiempo de retención: 1,49 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 98,8 %; masa observada: 621,09; tiempo de retención: 1,39 min.
Ejemplo de referencia 4524: ácido (S)-1-(3-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metilbencil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000424_0002
El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55 % de B en 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del producto fue de 24,6 mg, y su pureza calculada mediante el análisis de LCMS fue de 100 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final. Inyección 1, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 1, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 621,16; tiempo de retención: 1,48 min. Inyección 2, condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B en 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). Inyección 2, resultados: Pureza: 100,0 %; masa observada: 621,16; tiempo de retención: 1,55 min.
ENSAYO BIOLÓGICO
La capacidad de los compuestos de la Fórmula (I) para fijarse a PD-L1 se investigó mediante un ensayo de fijación de fluorescencia homogénea de resolución temporal (HTRF) PD-1/PD-L1.
Ensayo de fijación de fluorescencia homogénea de resolución temporal (HTRF).
La interacción de PD-1 y PD-L1 se puede analizar usando preparaciones solubles purificadas de los dominios extracelulares de las dos proteínas. Los dominios extracelulares de las proteínas PD-1 y PD-L1 se expresaron como proteínas de fusión con etiquetas de detección, para PD-1. la etiqueta era la porción Fc de inmunoglobulina (PD-1 -Ig) y para PD-L1, el motivo de histidina 6 (PD-L1-His). Todos los estudios de fijación se realizaron en un amortiguador de ensayo HTRF que consistía en dPBS enriquecido con 0,1 % (con) de albúmina de suero bovino y 0,05 % (v/v) de Tween-20. Para el ensayo de fijación de h/PD-L1-His, los inhibidores se incubaron previamente con PD-L1-His (10 nM final) durante 15 m en 4 pl de amortiguador de ensayo, y luego se agregó PD-1-Ig (20 nM final) en 1 pl de amortiguador de ensayo y se continuó la incubación durante 15 m. La detección mediante HTRF se logró usando anti-Ig etiquetado con criptato de europio (1 nM final) y anti-His etiquetado con aloficocianina (APC) (20 nM final). Los anticuerpos se diluyeron en amortiguador de detección de HTRF, y se colocaron 5 pl encima de la reacción de fijación. La mezcla de reacción se equilibró durante 30 minutos, y se obtuvo la señal resultante (relación 665nm/620nm) usando un fluorómetro EnVision. Se establecieron otros ensayos de fijación entre las proteínas humanas PD-1-Ig/PD-L2-His (20 y 5 nM, respectivamente) y CD80-His/PD-L1-Ig (100 y 10 nM, respectivamente).
Proteínas recombinantes: PD-1 humano (25-167) con una etiqueta de epítopo dominio Fc humano de inmunoglobulina G (Ig) del terminal C [hPD-1 (25-167)-3S-IG] y PD-L1 humano (18-239) con una etiqueta de epítopo His del terminal C [hPD-L1(18-239)-TVMV-His] se expresaron en células HEK293T y se purificaron secuencialmente mediante cromatografía de afinidad de proteína A y cromatografía de exclusión por tamaño. PD-L2-His y CD80-His humanos se obtuvieron a través de fuentes comerciales.
Secuencia de PD-1-Ig humana recombinante
hPD1(125-167)-3S-IG
1 LDSPDRPWNP PTFSPALLW TEGDNATPTC SFSNTSESFV LNWYRMSPSN
51 QTDKLAAFPE DRSQPGQDCR FRVTQLPNGR DFHMSWRAR RMDSGTYLCG
101 AXSLAPKAQX KESX.mEI.RV TERRAEVPTA HPSPSPRPAG QFQGSPGGGG
151 GREPKSSDKT HTSPPSPAPE LLGGSSVFLF PPKPKDTLMI SRTPBYTCW
201 VDVSHEDPEV KFNWYVDGVE VHNAKTKPRE EQYNSTYRW SVLTVLHQDW
251 LNGKEYKCKV SNKMjPAPIE KTXSKAKGQP REPQVYTLPP SRDELTKNQV
301 SLTCLVKGFY PSDIAVEWES NGQPENNYKT TPPVLDSDGS FFLYSKLTVD
351 KSRWQQGNVF SCSVMHEALH HHYTQKSLSL SPGK
(SEQ ID NO: 1)
Secuencia de PD-L1-His humana recombinante
hPDL1(18-238)-TVMV-His
1 AFTVTVPKDL YWEYGSNMT IECKFPVEKQ LDLAALIVYW EMEDKNIIQF
51 VHGEEDLKVQ HSSYRQRARL LKDQLSLGNA ALQITDVKLQ DAGVYRCMIS
101 YGGADYKRIT VKVNAPYNKI NQRILW DPV TSEHEIiTCQA EGYPKAEVIW
151 TSSraQYLSO KTTTTNSKRE EKLFNYTSTL R1OTTTNEIF YCTFRRLDPE
201 ENHTAELVIP ELPLAHPPNE RTGSSETVRF QGHHHHHH
(SEQ ID NO: 2)
En la tabla que se encuentra a continuación, se enumeran los valores IC50 de los ejemplos representativos de la presente descripción medidos en el ensayo de fijación de fluorescencia homogénea de resolución temporal (HTRF) PD-1/PD-L1. Los intervalos son los siguientes: A = 0,21 nM - 10 nM; B = 10,01 nM - 100 nM; C = 100,01 nM -2 ,0 pM y D = 2,01 pM - 10 pM.
Figure imgf000426_0001
(continuación)
Figure imgf000427_0001
(continuación)
Figure imgf000428_0001
(continuación)
Figure imgf000429_0001
(continuación)
Figure imgf000430_0001
(continuación)
Figure imgf000431_0001
(continuación)
Figure imgf000432_0001
(continuación)
Figure imgf000433_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula (I):
    Figure imgf000438_0001
    o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
    m es 0, 1 o 2;
    Z es -OR1; en donde
    R1 se selecciona de hidrógeno, C3-C6alquenilo, haloC1-C4alquilo, hidroxiC1-C4alquilo, -(CH2)nX y -(CH2)nAr; n es 1,2, 3 o 4;
    X se selecciona de-CH3, -CF3, C1-C4alcoxi, -N(CH3)2, C3-C6cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halo, -CN, -CO2Rg, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2,
    Figure imgf000438_0002
    morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidonilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de C1-C4alquilo, carboxi, hidroxi y C1-C4alcoxicarbonilo;
    Rg se selecciona de hidrógeno y C1-C4alquilo; y
    Ar se selecciona de benzodioxanilo, indazolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, naftilo, oxadiazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y quinolinilo; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-C4alcoxi, C1-C4alcoxicarbonilo, C1-C4alcoxicarbonilamino, C1-C4alquilo, C1-C4alquilcarbonilo, C1-C4alquilsulfonilo, amido, amidoC1-C4alquilo, -(CH2)qCO2C1-C4alquilo, -(CH2)qOH, carboxi, ciano, formilo, halo, haloC1-C4alquilo, haloC1-C4alcoxi, nitro, fenilo opcionalmente sustituido con un grupo ciano, feniloxi opcionalmente sustituido con un grupo halo, fenilcarbonilo, pirrol, tetrahidropirano y en donde q es 0, 1, 2, 3 o 4;
    A se selecciona de -CH2O-, -OCH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-, -C(O)NH- y -NHC(O)-, en donde cada grupo se representa con el lado izquierdo unido a R2 y el lado derecho unido al anillo de fenilo;
    R2 se selecciona de
    Figure imgf000438_0003
    en donde
    Rm se selecciona de hidrógeno, Ci-C3alquilo, -C=C-Ph, halo, haloCi-C3alquilo y
    Figure imgf000439_0001
    Rn se selecciona de hidrógeno, Ci-C3alquilo, halo, haloCi-C3alquilo y
    Figure imgf000439_0002
    Y se selecciona de hidrógeno, Ci-C3alcoxi, Ci-C3alquilo, ciano y halo;
    R5 se selecciona de hidrógeno, C1-C3alquilo, ciano, halo, haloC1-C3alquilo y
    Figure imgf000439_0003
    RL se selecciona de hidrógeno, Ci-C3alquilo, ciano, halo y haloCi-C3alquilo;
    R6 y R50 se seleccionan de hidrógeno, -(CH2)NRcRd, -C(O)NRcRd, -NHC(O)(CH2)tNRcRd, -O-(CH2)nC(O)NRcRd, -O-(CH2)nNRcRd, hidroxiC1-C6alcoxi, en donde C1-C6alcoxi se sustituye opcionalmente con 1 o 2 grupos hidroxi adicionales,
    Figure imgf000440_0001
    n es 1, 2, 3 o 4;
    t es 0, 1,2, 3 o 4;
    w es 1,2, 3 o 4, siempre que cuando Z sea -OCH3, w sea 3 o 4;
    z es 1,2 o 3;
    R80 es hidrógeno o CrCaalquilo;
    cada Rz se selecciona independientemente de C1-C4alcoxi, C1-C4alcoxicarbonilo, C1-C4alcoxicarbonilC1-C4alquilo, C1-C4alquilo, C1-C4alquilamido, C1-C4alquilamino, C1-C4alquilcarbonilo, amido, carboxi, carboxiC1-C4alquilo, di(C1-C4alquil)amido, di(C1-C4alquil)amino, halo, haloC1-C4alcoxi, haloC1-C4alquilo, hidroxi, hidroxiC1-C4alquilo, morfolinilo, -NRcRd, (NRcRd)C1-C4alquilo, -NReRf, (NReRf)C1-C4alquilo, oxo, fenilo y fenilC1-C4alquilo; en donde el fenilo y la parte fenilo de fenilC1-C4alquilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de C1-C3alquilo y halo;
    Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, C2-C4alquenilcarbonilo, C1-C4alcoxicarbonilo, C1-C6alquilo, C1-C4alquilcarbonilo, amidoC1-C4alquilo, aminoC1-C4alquilo, arilC1-C4alquilo, C3-C10cicloalquilo, (C3-C10cicloalquil)C1-C4alquilo, haloC1-C4alquilcarbonilo, heterociclilC1-C4alquilo, heterociclilC1-C4alquilcarbonilo, hidroxiC1-C6alquilo e hidroxiC1-C4alquilcarbonilo, en donde la parte alquilo de amidoC1-C4alquilo, aminoCr C4alquilo, arilC1-C4alquilo, (C3-C10cicloalquil)C1-C4alquilo, heterociclilC1-C4alquilo y heterociclilC1-C4alquilcarbonilo se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de carboxi e hidroxi; en donde la parte alquilo de hidroxiC1-C4alquilo e hidroxiC1-C4alquilcarbonilo se sustituye opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de carboxi e hidroxi; y en donde la parte arilo de arilC1-C4alquilo, C3-C10cicloalquilo, la parte cicloalquilo de (C3-C10cicloalquil)C1-C4alquilo y la parte heterociclilo de heterociclilC1-C4alquilo y heterociclilC1-C4alquilcarbonilo cada una se sustituye opcionalmente con 1,2 o 3 grupos seleccionados independientemente de C1-C4alcoxicarbonilo, C1-C4alquilo y halo;
    Re y Rf, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo seleccionado de morfolina y
    Figure imgf000440_0002
    Q se selecciona de S, S(O)2, O y NRp; en donde Rp se selecciona de hidrógeno, C1-C4alquilo, C1-C4alquilamidoC1-C4alquilo, C1-C4alquilaminoC1-C4alquilo, amidoC1-C4alquilo, aminoC1-C4alquilo, di(C1 C4alquil)amidoCi-C4alquilo, di(Ci-C4alquil)aminoCi-C3alquilo, hidroxiCi-C4alquilo, piridinilo y fenilo opcionalmente sustituido con metoxi;
    siempre que uno de R5, R6, R6 y R50 no sea hidrógeno; y
    R7 es hidrógeno o
    Figure imgf000441_0001
    en donde n, z, t y Rz son como se definieron anteriormente en R6; siempre que uno de RL y R7 no sea hidrógeno;
    cada R3 se selecciona independientemente de C2-C4alquenilo, Ci-C4alcoxi, Ci-C4alquilo, ciano, halo y haloCi-C4alquilo; y
    R4 se selecciona de -(CH 2)pCHO, -(CH 2)pCO2H, -(CH2)nOH, -C(O)NR100R101, -CH(CH3)NRqR8 y -(CH2)nNRqR8; en donde
    R100 y R101 se seleccionan de hidrógeno, C1-C6alquilo e hidroxi(C1-C6alquilo) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi adicional; o R100 y R101, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo carboxi;
    p es 0, 1,2 o 3;
    n es 1, 2, 3 o 4;
    Rq se selecciona de hidrógeno, C1-C4alquilo, bencilo, (C3-C6cicloalquil)C1-C3alquilo, haloC1-C4alquilo, hidroxiC1-C6alquilo opcionalmente sustituido con un segundo grupo hidroxi y piridinil(C1-C3alquilo) opcionalmente sustituido con un grupo ciano; y
    R8 se selecciona de hidrógeno, C1-C4alquilo, -(CH2)nN(CH3)2, carboxiC2-C6alquenilo, carboxiC1-C6alquilo e hidroxiC1-C6alquilo, en donde la parte alquilo de carboxiC1-C6alquilo e hidroxiC1-C6alquilo se sustituye opcionalmente con un grupo hidroxi o fenilo, en donde el grupo fenilo también se sustituye opcionalmente con un grupo hidroxi;
    Figure imgf000441_0002
    y
    Rw es -CONH2,
    R9 se selecciona de hidrógeno, bencilo y metilo;
    cada R9’ se selecciona independientemente de hidrógeno y C1-C3alquilo;
    R10 se selecciona de hidrógeno, C1-C3alquilo y bencilo;
    R11 se selecciona de C2-C4alquenilo y C1-C4alquilo; y
    R60 se selecciona de hidrógeno, C1-C6alquilo y C1-C6alcoxicarbonilo,
    o
    R8 y Rq, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado de
    Figure imgf000442_0001
    en donde
    s es 0 , 1 o 2 ;
    z es 1,2 o 3;
    Q' se selecciona de CHR13'', S, O, NH, NC(O)OCr C6alquilo, N(CH2)2OH y NCH3;
    R12 y R12' se seleccionan independientemente de hidrógeno, -CO2H, hidroxiC1-C4alquilo, oxo y -C(O)NHSO2R16;
    R13 y R13' se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxiC1-C4alquilo, oxo y -C O 2H;
    R13' se selecciona de hidroxiC1-C3alquilo y -C O 2H;
    cada R14 se selecciona independientemente de C1-C4alcoxicarbonilo, C1-C6alquilo, carboxi, halo, hidroxi, hidroxiC1-C4alquilo, -NRc'Rd' y feniloxicarbonilo, en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con un grupo nitro, en donde Rc' y Rd' se seleccionan independientemente de hidrógeno, C1-C4alcoxicarbonilo y C1-C4alquilcarbonilo; y
    R16 se selecciona de trifluorometilo, ciclopropilo, C1-C4alquilo, dimetilamino e imidazolilo sustituido con un grupo metilo.
    2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque m es 1 y R3 es halo.
    3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es -CH2O-.
    4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 es
    Figure imgf000442_0002
    5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es -(CH2)nAr, en donde n es 1, y Ar es piridinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de C1-C4alquilo, C1-C4alquilsulfonilo, amido, ciano y halo.
    6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Y y R5 se seleccionan independientemente de -CH3 y halo.
    7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque uno de R6 y R50 es hidrógeno, y el otro se selecciona de -O-(CH2)nNRcRd y
    Figure imgf000442_0003
    8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 es
    Figure imgf000443_0001
    9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de Fórmula (II)
    Figure imgf000443_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    m es 0 , 1 o 2 ;
    R1 se selecciona de hidrógeno, haloC1-C4alquilo, hidroxiC1-C4alquilo, -(CH2)nX y -(CH2)nAr; en donde
    n es 1, 2, 3 o 4;
    X se selecciona de -C H 3, -CF3, C1-C4alcoxi, -N(CH3)2, C3-C6cicloalquilo, CN, -CO2Rg, -C(O)NH2,
    j5 N NCH2CN ^ N NCH2C02H
    T o ^ 9 Y o ^ 9
    morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidonilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de C1-C4alquilo, carboxi, hidroxi y C1-C4alcoxicarbonilo,
    Rg se selecciona de hidrógeno y C1-C4alquilo;
    Ar se selecciona de benzodioxanilo, indazolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, naftilo, oxadiazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y quinolinilo; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-C4alcoxi, C1-C4alcoxicarbonilo, C1-C4alcoxicarbonilamino, C1-C4alquilo, C1-C4alquilcarbonilo, C1-C4alquilsulfonilo, amido, amidoC1-C4alquilo, -(CH2)qCO2C1-C4alquilo, -(CH2)qOH, carboxi, ciano, formilo, halo, haloC1-C4alquilo, haloC1-C4alcoxi, nitro, fenilo opcionalmente sustituido con un grupo ciano, feniloxi opcionalmente sustituido con un grupo halo, fenilcarbonilo, pirrol y tetrahidropirano, en donde q es 0, 1, 2, 3 o 4;
    R2 se selecciona de
    Figure imgf000443_0003
    en donde
    Rm y Rn se seleccionan de hidrógeno, C1-C3alquilo, halo y haloC1-C3alquilo;
    Y se selecciona de hidrógeno, C1-C3alcoxi, C1-C3alquilo, ciano y halo;
    R5 y RL se seleccionan de hidrógeno, C1-C3alquilo, ciano, halo y haloC1-C3alquilo;
    R6 se selecciona de hidrógeno, -O-(CH2)nNRcRd,
    Figure imgf000444_0003
    en donde
    n es 1, 2, 3 o 4;
    t es 0, 1, 2 o 3;
    z es 1,2 o 3;
    cada Rz se selecciona independientemente de Ci-C4alcoxi, Ci-C4alcoxicarbonilo, Ci-C4alcoxicarbonilCi-C4alquilo, C1-C4alquilo, C1-C4alquilamido, C1-C4alquilamino, C1-C4alquilcarbonilo, amido, carboxi, carboxiC-i-C4alquilo, di(C1-C4alquil)amido, di(C1-C4alquil)amino, halo, haloC1-C4alcoxi, haloC1-C4alquilo, hidroxi, hidroxiC1-C4alquilo, -NRcRd, (NRcRd)C1-C4alquilo, -NReRf, (NReRf)C1-C4alquilo, fenilo y fenilC1-C4alquilo; Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, C2-C4alquenilcarbonilo, C1-C4alcoxicarbonilo, C1-C6alquilo, C1-C4alquilcarbonilo, amidoC1-C4alquilo, aminoC1-C4alquilo, arilC1-C4alquilo, C3-C1ocicloalquilo, (C3-C1ocicloalquil)C1-C4alquilo, haloC1-C4alquilcarbonilo, heteroarilC1-C4alquilo e hidroxiC1-C4alquilo; en donde la parte alquilo del amidoC1-C4alquilo, el aminoC1-C4alquilo, el arilC1-C4alquilo, el (C3-C1ocicloalquil)C1-C4alquilo y el heteroarilC1-C4alquilo se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de carboxi e hidroxi; en donde la parte alquilo del hidroxiC1-C4alquilo se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de carboxi e hidroxi; y en donde cada uno de la parte arilo del arilC1-C4alquilo, el C3-C1ocicloalquilo, la parte cicloalquilo del (C3-C1ocicloalquil)C1-C4alquilo y la parte heteroarilo del heteroarilC1-C4alquilo se sustituye opcionalmente con 1,2 o 3 grupos seleccionados independientemente de C1-C4alcoxicarbonilo, C1-C4alquilo y halo;
    Re y Rf, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo seleccionado de morfolina y
    Figure imgf000444_0001
    Q se selecciona de S, O y NRp; en donde Rp se selecciona de hidrógeno, C1-C4alquilo, C1-C4alquilamidoC1-C4alquilo, C1-C4alquilaminoC1-C4alquilo, amidoC1-C4alquilo, aminoC1-C4alquilo, di(C1-C4alquil)amidoC1-C4alquilo, di(C1-C4alquil)aminoC1-C3alquilo, hidroxiC1-C4alquilo, piridinilo y fenilo opcionalmente sustituido con metoxi;
    siempre que uno de R5 y R6 no sea hidrógeno; y
    R7 es hidrógeno o
    Figure imgf000444_0002
    en donde n, z, t y Rz son como se definieron anteriormente en R6; siempre que uno de RL y R7 no sea hidrógeno; cada R3 se selecciona independientemente de C2-C4alquenilo, Ci-C4alcoxi, Ci-C4alquilo, ciano, halo y haloCi-C4alquilo; y
    R4 se selecciona de -(CH 2)pCHO, -(CH2)nOH y -(CH2)nNRqR8, en donde
    p es 0, 1,2 o 3;
    n es 1, 2, 3 o 4;
    Rq se selecciona de hidrógeno, C1-C4alquilo y bencilo; y
    R8 se selecciona de
    Figure imgf000445_0001
    en donde
    Rw es -CO2H o -CONH2,
    R9 se selecciona de hidrógeno, bencilo y metilo;
    cada R9' se selecciona independientemente de hidrógeno y metilo;
    R10 se selecciona de hidrógeno, C1-C3alquilo y bencilo; y
    R11 * se selecciona de C2-C4alquenilo y C1-C4alquilo; o
    R8 y Rq, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado de
    Figure imgf000445_0002
    en donde
    s es 0 , 1 o 2 ;
    z es 1,2 o 3;
    Q' se selecciona de CHR13', S, O, -N(CH2)2OH y NCH3;
    R12 *se selecciona de hidrógeno, -CO2H, hidroxiC1-C4alquilo y -C(O)NHSO2R16;
    R13 se selecciona de hidrógeno, hidroxiC1-C4alquilo y -C O 2H;
    R13' se selecciona de hidroxiC1-C3alquilo y -C O 2H;
    R14 se selecciona de C1-C4alcoxicarbonilo, carboxi, halo, hidroxi, hidroxiC1-C4alquilo y -NRc'Rd'; en donde Rc' y Rd' se seleccionan independientemente de hidrógeno, C1-C4alcoxicarbonilo y C1-C4alquilcarbonilo; y R16 se selecciona de trifluorometilo, ciclopropilo, C1-C4alquilo, dimetilamino e imidazolilo sustituido con un grupo metilo.
    10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado de
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3'-(2-morfolinoetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3'-(2-morfolinoetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-1 -(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S,4S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-3-oxopropoxi)-2-metil-[1,1'bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (S)-2-((5-doro-2-((5-cianopindin-3-N)metoxi)-4-((3-(3-((R)-3-hidroxipin'oNdin-1-N)-3-oxopropoxi)-2-metN-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-1-(5-doro-2-((5-cianopindin-3-N)metoxi)-4-((3-(3-((R)-3-hidroxipin'oNdin-1-N)-3-oxopropoxi)-2-metN-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (s)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)Tetoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxibutanoico;
    (R)-N-(2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acetamida;
    ácido (S)-2-((5-doro-2-((5-danopindin-3-N)metoxi)-4-((3-(3-((R)-3-hidroxipimdidin-1-N)propoxi)-2-metN-[1,1-bifeml]-3-il)Tetoxi)bencil)aTino)-3-hidroxi-2-Tetilpropanoico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)Tetoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((S)-3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)Tetoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(4-((3'-(3-acrilamidopropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2 -carboxílico;
    ácido (R)-2-((4-((3'-(3-acrilamidopropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (s)-1-(5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    (s)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)Tetoxi)bencil)aTino)-3-hidroxi-2-Tetilpropanoico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-hidroxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-hidroxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (R)-1-(3-((3'-((5-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-(((1-carboxi-2-hidroxietil)amino)metil)-2-dorofenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico ;
    (R) -N-(2-((5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acrilamida;
    ácido (R)-1-(3-((3-((4-(((1-carboxi-2-hidroxietN)amino)metN)-2-doro-5-((5-cianopindin-3-N)metoxi)fenoxi)metN)-2,2-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-(4-hidroxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    (S) -2-((5-cloro-4-((3'-(3-(4-hidroxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-ácido (metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    (R)-1-(3-((3'-((4-(((1-carboxi-2-hidroxietil)amino)metil)-2-doro-5-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico;
    ácido (S)-1-(3-((3'-((4-(((2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-doro-5-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(((1R,9aR)-octahidro-1H-quinolizin-1-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(((1R,9aR)-octahidro-1H-quinolizin-1-il)metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxi-3-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (2R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-(etoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (2R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-(etoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido 1-(3-((3'-((4-((((R)-1-carboxi-2-hidroxietil)amino)metil)-2-doro-5-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxílico;
    ácido 1-(3-((3'-((4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-doro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxílico;
    ácido 1-(3-((3'-((5-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-((((R)-1-carboxi-2-hidroxietil)amino)metil)-2-dorofenoxi)metil)2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxílico;
    ácido 1-(3-((3'-((4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-doro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-hidroxipirrolidin-3-carboxílico;
    ácido 1-(3-((3'-((5-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-dorofenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-hidroxipirrolidin-3-carboxílico;
    ácido (2R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxi-3-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (2R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxi-3-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2 -carboxílico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(3-carboxi-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (diastereómero 1);
    ácido 1-(3-((3'-((4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxílico (diastereómero 1) ;
    ácido 1-(3-((3'-((4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxílico (diastereómero 2 ) ;
    ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(3-carboxi-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (diastereómero 2);
    ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(3-carboxi-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (diastereómero 1);
    ácido (2s)-1-(4-((3'-(3-(3-carboxi-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico (diastereómero 1);
    ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((2S,4R)-4-hidroxi-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxi-4-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxi-4-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(3-carboxi-4-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido 1-(3-((3'-((4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipirrolidin-3-carboxílico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-2-metil-3'-(3-(4-(metilcarbamoil)piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2'-cloro-2-metil-3'-(3-(4-(metilcarbamoil)piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(4-((3'-(3-(4-acetamidopiperidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxiazetidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (S)-1-(4-((3'-(3-((2S,4R)-2-carboxi-4-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-((R)-3-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (R)-1-(3-((3'-((4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-carboxílico;
    ácido (S)-1-(4-((3'-(3-((R)-3-carboxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(4-((3'-(3-((2S,4R)-2-carbamoil-4-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (R)-2-((4-((3'-(3-((2S,4R)-2-carbamoil-4-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(((E)-4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)but-2-en-1-il)oxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-doro-5-((2'-doro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((((S)-2,3-dihidroxipropii)aiTimo)iTietil)fenoxi)iTietil)mcotmomtnlo;
    ácido (S)-2-((5-doro-4-((2'-doro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (S)-2-((5-doro-4-((2'-doro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-1-(3-((3'-((4-((((R)-2-carboxM-hidroxipropan-2-il)aiTiino)iTietil)-2-cloro-5-((5-cianopindin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)piperidin-3-carboxílico;
    ácido (s)-1-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(hidroximetil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)piperidin-3-carboxílico;
    5-((4-cloro-5-((2'-cloro-2-metil-3'-(3-((2-(piridin-4-il)etil)amino)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2-(piridin-4-il)etil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(4-(2-hidroxietil)piperazina-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((4-(2-hidroxietil)piperazina-1 -il)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    4- cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenol; 5- ((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    4- cloro-5-((2'-cloro-2-metil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenol;
    5- ((4-cloro-5-((2'-cloro-2-metil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (2R)-2-((4-((3'-(3-(3-acetamidopirrolidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    N-(1-(3-((2-cloro-3'-((2-doro-5-hidroxi-4-(hidroximetil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1"-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-il)acetamida;
    N-(1-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(hidroximetil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-il)acetamida;
    ácido (R)-2-((4-((3'-(3-((R)-3-acetamidopirrolidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (R)-2-((3-((3'-((4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2-cloro-2'-metil-[l,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)(metil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    (s)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)(metil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (S)-metil 1-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)piperidin-4-carboxilato;
    (S)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)(metil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((3S,4S)-3,4-dihidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((3S,4R)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-2-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-5-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2 -carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((3S,4R)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-((S)-3-carboxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2 -carboxílico;
    ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-((R)-3-carboxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2 -carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2 -carboxílico;
    ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(3-carbamoilpiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2 -carboxílico;
    ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-((S)-1-carboxi-2-(piridin-4-il)etilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(2-(piridin-4-il)etilamino)propoxi)bifenil-3il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-(2-hidroxietil)piperazina-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-morfolinopropoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(3-acetamidopirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)piperazina-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-2-hidroxi-2-feniletilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((S)-2-hidroxi-2-feniletilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(2-hidroxi-2-(piridin-2-il)etilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((S)-3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(2-(piridin-2-il)etilamino)propoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(4-((3'-(3-((3s,5s,7s)-adamantan-1-ilamino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(metil(piridin-2-ilmetil)amino)propoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((1r,4r)-4-(metoxicarbonil)ciclohexilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-4-((3'-(3-(2-(5-cloro-1-metil-1H-imidazol-4-il)etilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((2-hidroxietil)(metil)amino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(bencil(2-hidroxietil)amino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-ilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-ilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (3R)-1-(3-(3'-((4-(((S)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetilbifenil-3-iloxi)propil)piperidin-3-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-((2S,4S)-2-carboxi-4-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-((2S,4R)-2-carboxi-4-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-((S)-2-carboxi-2-hidroxietilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((S)-2-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(2-metilpiperidin-1-il)propoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)propoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-((R)-3-acetamidopirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(2-(carboximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(dimetilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    5-((4-cloro-2-(((2,3-dihidroxipropil)(metil)amino)metil)-5-((3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)(metil)amino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-2-((3-(hidroximetil)piperidin-1-il)metil)-5-((3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-2-((2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metil)-5-((3'-(3-(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-2-(((3S,4R)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)metil)-5-((3'-(3-((3S,4R)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-2-((4-(2-hidroxietil)piperazina-1-il)metil)-5-((3'-(3-(4-(2-hidroxietil)piperazina-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (2S)-2-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (2S)-2-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((3S,4R)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (2S)-2-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((S)-3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (2S)-2-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-(2-hidroxietil)piperazina-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    (3S)-1-(3-(3'-((4-(((S)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-ácido 2,2'-dimetilbifenil-3-iloxi)propil)piperidin-3-carboxílico;
    5-((4-cloro-2-(((S)-2,3-dihidroxipropilamino)metil)-5-((3'-(3-((S)-2,3-dihidroxipropilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    3-((3-(3'-((4-(((3-amino-3-oxopropil)(metil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetilbifenil-3-iloxi)propil)(metil)amino)propanamida;
    N-((3R)-1-(3-(3'-((4-(((R)-3-acetamidopirrolidin-1-il)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetilbifenil-3-iloxi)propil)pirrolidin-3-il)acetamida;
    ácido (2S)-1-(3-(3'-((4-(((S)-2-carboxipiperidin-1-il)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetilbifenil-3-iloxi)propil)piperidin-2-carboxílico;
    (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(4-(metilamino)piperidin-1-il)propoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    5-((4-cloro-2-((((S)-2,3-dihidroxipropil)(metil)amino)metil)-5-((3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)(metil)amino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-morfolinopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(3-(2,2,2-trifluoroacetamido)pirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    N-((3R)-1-(3-(3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(hidroximetil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetilbifenil-3-iloxi)propil)pirrolidin-3-il)acetamida;
    (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-5-guanidinopentanoico;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico ;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    (R)-5-((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-2-((5-cloro-4-((2'-ciano-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-2-((5-cloro-4-((2'-ciano-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-ciano-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-2'(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-2'-(trifluorometilH1,1-bifemi]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopindin-3-il)metoxi)-4-((3-(3-((R)-3-hidroxipin'olidin-1-il)propoxi)-2-metil-2-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (R)-2-((5-doro-2-((5-danopindin-3-il)metoxi)-4-((3-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1-bifeml]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido 2-((5-doro-2-((5-danopindin-3-il)metoxi)-4-((3-((5-danopindin-3-il)metoxi)-2-metil-[1,1-bifeml]-3-il)Tetoxi)bencil)aTino)-3-hidroxi-2-Tetilpropanoico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((1R,3R,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopindin-3-il)metoxi)-4-((2,2-dimetil-[1,1-bifeml]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (R)-5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metoxi-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metoxi-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    (ácido R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',5-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico, 2TFA;
    5-((4-cloro-2-formil-5-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    (2R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (2s)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2',6'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxi-3-fenilpirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (2R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxi-3-fenilpirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxi-3-fenilpirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxi-3-fenilpirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (2R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2-metil-3-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)bencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2-cloro-3-(3-((3R,4R)-4-(4-clorofeml)-3,4-dihidroxi-3-metilpiperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((3R,4R)-4-(4-clorofenil)-3,4-dihidroxi-3-metilpiperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)-D-serina;
    ácido (S)-1-(5-cloro-4-((3'-(3-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-hidroxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxilato de metilo;
    (5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4'-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)metoxi)bencil)-D-serina;
    (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopindin-3-il)iTietoxi)-4-((4-(4-((R)-3-hidroxipin'olidin-1-il)butoxi)-2,2-diiTieti41,1-bifeml]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (5-doro-4-((2'-doro-3'-(3-(4-(etoxicarbonil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)-L-serina;
    ácido (S)-1-(4-((3'-(3-(4-carboxi-4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2'-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (R)-2-((5-doro-4-((2'-doro-3'-(3-(4-(etoxicarbonil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (R)-1-(3-((3'-((4-(((2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2-cloro-2'-metil-[l,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-(4-(etoxicarbonil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2- ((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-(3-(etoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    1-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(etoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo;
    ácido (2R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-(3-(etoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    1- (3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3-(etoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo;
    ácido (S)-1-(4-((3'-(3-(4-acetamidopiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3- il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (2S)-1-(4-((3'-(3-(3-carboxi-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(2-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-carboxi-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1-bifeml]-3-il)irietoxi)-5-clorobencii)pipendin-2-carboxílico;
    ácido 1-(3-((3'-((4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2- cloro-2'-metil-[l,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxílico;
    ácido (S)-1-(4-((3'-(3-(4-carboxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(2-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-carboxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-clorobencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (R)-1-(3-((3'-((4-(((2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-(hidroximetil)piperidin-4-carboxílico;
    ácido (R)-1-(3-((3'-((S-((S-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-(((2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-clorofenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-(hidroximetil)piperidin-4-carboxílico;
    ácido (S)-1-(2-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-carboxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-clorobencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (R)-1-(3-((3'-((4-(((2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2- cloro-2'-metil-[l,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-(hidroximetil)piperidin-4-carboxílico;
    ácido (R)-1-(3-((3'-((5-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-(((2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-clorofenoxi)metil)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-(hidroximetil)piperidin-4-carboxílico;
    1-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((l,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo;
    ácido 1-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxílico;
    ácido (R)-2-((4-((3'-(3-(4-acetamidopiperidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (R)-2-((5-Cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    (5-cloro-2-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)metoxi)bencil)-L-serina;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    (R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol;
    (R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol;
    5-((4-cloro-5-((2'-fluoro-3'-(3-((R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-1-(5-cloro-4-(((2'-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)metil)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (R) -5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (S) -5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-doro-5-((2'-doro-2-metil-3'-(3-((2-(piridin-3-il)etil)amino)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2-cloro-3-(3-((1,3-dihidroxipropan-2-il)ammo)propoxi)-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    5-((4-doro-5-((2'-doro-3'-(3-((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (2R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopindin-3-il)metoxi)bencii)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (2S)-1-(4-((3-(3-(3-acetamidopin'olidin-1-il)propoxi)-2,2-dicloro-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (R)-2-((5-doro-4-((2'-cloro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopindin-3-il)metoxi)-4-((2,2-dicloro-3-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxiH1,1-bifenil]-3-il)Tetoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (S)-5-((4-cloro-5-((2-cloro-3-(3-((2,3-dihidroxipropilXmetil)amino)propoxi)-2-meti41,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((2'-doro-2-metil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    N-(1-(3-((2-doro-3'-((2-doro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-il)acetamida;
    (R)-5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R) -3-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-4-fluorobenzonitrilo;
    ácido 1-(3-((2-doro-3'-((2-doro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico;
    (S) -5-((4-doro-5-((2'-cloro-3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)(metil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)Tetoxi)bencil)aTino)-3-hidroxi-2-Tetilpropanoico;
    (R) -3-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)benzonitrilo;
    (S) -3-((4-cloro-5-((2,2'-didoro-3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)benzonitrilo;
    N-(1-(3-((2-doro-3'-((2-doro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)piperidin-4-il)acetamida;
    5-((4-cloro-5-((2-cloro-3-(3-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)pipendin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1-bifeml]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (R)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-didoro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)(metil)amino)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    (R)-2-((5-cloro-2-((3-clorobencil)oxi)-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol;
    (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R) -5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2-hidroxi-2-metilpropil)(metil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (S) -N-(1-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-il)acetamida;
    ácido (R)-2-((4-((3'-(3-((S)-3-acetamidopirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (R)-2-((4-((3'-(3-((S)-3-acetamidopirrolidin-1-il)propoxi)-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)(etil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    N-(1-(3-((2-doro-3'-((2-doro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)(3,3,3-trifluoropropil)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)piperidin-4-il)acetamida;
    5-((4-doro-5-((2'-doro-3'-(3-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)(3,3,3-trifluoropropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-doro-5-((2'-doro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)(etil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((((S)-2,3-dihidroxipropil)(etil)aiTiino)iTietil)fenoxi)iTietil)mcotmonitnlo;
    (R)-5-((4-doro-5-((2'-doro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)(metil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R) -5-((4-doro-5-((2'-doro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1-(hidroximetil)cidopropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (R)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-didoro-3'-(3-((3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    5-((4-doro-5-((2'-doro-3'-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((2'-cloro-2-metil-3'-(2-(piridin-2-il)etoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-hidroxi-2,2-bis(hidroximetil)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-hidroxi-2,2-bis(hidroximetil)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(2-hidroxi-3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    2088: N-(3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-2,3-dihidroxipropanamida;
    N-(3-((2-doro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-2-(piridin-2-il)acetamida;
    5-((4-cloro-5-((2'-cloro-2-metil-3'-(((2-morfolinoetil)amino)metil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((2,6-dicloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    N-((3s)-1-(3-((2',6'-dicloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-il)acetamida;
    (S) -5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((2-doro-3-(3-(3-(hidroxiiTietii)pipendin-1-il)propoxi)-2-iTietil-[1,1-bifeml]-3-il)iTietoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((2,2'-dicloro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (R)-2-((5-cloro-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol;
    (R)-2-((5-cloro-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol;
    (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dimetoxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)(etil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-2-((5-cloro-4-((2,2'-dicloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((2,5-diclorobencil)oxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol;
    (R)-5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2(((cidopropilmetil)(1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R) -5-((4-doro-5-((2-doro-3-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-ir ieti41,1-bifenil]-3-il)iT ietoxi)-2-(((cidopropilmetil)(1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-doro-5-((2'-doro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((R)-3-(hidroximetil)morfolino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (s)-5-((4-doro-5-((2'-doro-3-(3-hidroxipro poxi)-2-iT ieti41,1 - bifeml]-3-il)iT ietoxi)-2-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (S) -5-((4-doro-5-((2'-doro-3'-(3-hidroxipropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinamida;
    (S)-3-((2-doro-3'-((2-doro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)-N-(2,3-dihidroxipropil)propanamida;
    5-((4-doro-5-((2'-doro-3'-(((3S)-1-(2,3-dihidroxipropil)pirrolidin-3-il)metoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (2S)-1-(5-doro-4-((2'-doro-3'-(((3S)-1-(2,3-dihidroxipropil)pirrolidin-3-il)metoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (R)-5-((4-doro-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2-morfolinoetil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R) -1-(3-((3'-((2-doro-4-((dimetilamino)metil)-5-hidroxibencil)oxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-ol; 5-((4-doro-2-(((1-hidroxi-2-(hidroximetil)butan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-((1-hidroxi-2-(hidroximetil)butan-2-il)amino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (S) -5-((4-doro-5-((3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1-hidroxi-2-(hidroximetil)butan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R) -5-((4-doro-2-(((l-hidroxi-2-(hidroxii r ietii)butan-2-il)aiT iino)iT ietil)-5-((343-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-doro-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (S) -5-((4-doro-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-S-((3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-doro-2-(((l-hidroxi-2-(hidroximetil)butan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-doro-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((4-doro-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    5-((4-doro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-N-(1-(3-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-il)acetamida;
    5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R) -5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (S) -5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (S)-5-((4-cloro-2-(((l,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (S)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (s)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((2-cloro-3'-(3-((3S,4R)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (s)-5-((4-cloro-5-((2-cloro-3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((4-cloro-5-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((2-cloro-2'-metil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-1-(5-doro-4-((2-doro-3'-(3-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (R) -5-((4-doro-5-((2-doro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2-cloro-2'-metil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (S) -5-((4-cloro-5-((2-cloro-3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((2-cloro-2'-metil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2-cloro-2'-metil-3'-(3-morfolinopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-(1,1-dioxidotiomorfolino)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (S)-N-(1-(3-((2'-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-il)acetamida;
    (R)-5-(2-((5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)(1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)etil)nicotinonitrilo;
    (R)-2-((2-(aliloxi)-5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)propan-1,3-diol;
    2-((5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-iminoetoxi)bencil)amino)propan-1,3-diol;
    (R)-2-(4-cloro-5-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)acetamida;
    (R)-2-(4-cloro-5-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)-N,N-dimetilacetamida;
    (R)-2-((5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(2,2-difluoroetoxi)bencil)amino)propan-1,3-diol;
    (R)-2-((5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(ciclopropilmetoxi)bencil)amino)propan-1,3-diol;
    2- ((5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((2,2-difluorociclopropil)metoxi)bencil)amino)propan-1,3-diol;
    (R) -2-((5-cloro-4-((2-cloro-3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((3-metilbut-2-en-1-il)oxi)bencil)amino)propan-1,3-diol;
    terc-butil(S)-3-(((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato;
    (S) -5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-3'-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)(metil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((2-((terc-butilamino)metil)-4-cloro-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3,5-dioxopiperazina-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(4-metil-3-oxopiperazina-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    (R)-5-((4-cloro-2-((3,5-dioxopiperazina-1-il)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((4-cloro-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((4-metil-3-oxopiperazina-1-il)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((4-cloro-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((3-oxopiperazina-1-il)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)(metil)amino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(5-doro-2-((5-danopiridin-3-il)iTietoxi)-4-((3-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)aiTiino)propoxi)-2,2-diiTietil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    5-((4-cloro-2-((2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metil)-5-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    N-(3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(hidroximetil)picolinamida;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((1-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclopropil)metoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-((1-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclopropil)metoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-1-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((1-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)cidopropil)metoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    N-(3'-((2-doro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(cidopropilamino)acetamida;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((1-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)ciclopropil)metoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-4'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-3'-((6-morfolinopirimidin-4-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3- il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-3'-((1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-1-(4-((3'-(3-(4-carboxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    4- nitrofenil (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxilato;
    (R)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-N-(1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzamida;
    (R) -5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-N-(2-hidroxietil)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzamida;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzoil)piperidin-2-carboxílico;
    1- (3-((3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-5'-(feniletnil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-1-(4-((3'-(3-((lR,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2- ((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((1R,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-(hidroximetil)morfolino)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (s)-1-(4-((3'-(3-((lR,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(4-((3'-(3-((1s,5s)-3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (S) -metil 1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-morfolinopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxilato, 2 TFA;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((3-cianobencil)oxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-morfolinopropoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(4-((3'-(3-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2- ((3-cianobencil)oxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(2-fenilmorfolino)propoxi)-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(2-(trifluorometil)morfolino)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)carbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    5- ((4-cloro-2-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-5-((3'-(((3-(dimetilamino)propil)amino)metil)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((5-((3',5'-bis(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-2-((4-((35'-bis(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-2-((4-((3',5'-bis(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    (S)-etil 2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoato;
    (S)-1-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxilato de metilo;
    1-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-2-metilpiperidin-2-carboxilato de metilo;
    ácido (S)-1-(4-((3'-(aziridin-1-carbonil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)carbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(etilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(etilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-prolina; ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(etilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
    3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N-etil-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
    3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N-etil-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-prolina; ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3 (metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
    ácido (2S,4S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
    3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N,2,2'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
    3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N,2,2'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((3'-(etilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((3'-(etilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-prolina; ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((3'-(etilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-4-(5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((3'-(etilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)morfolin-3- carboxílico;
    3'-((2-cloro-5-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N-etil-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
    3'-((2-cloro-5-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N-etil-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-prolina; ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4- hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
    ácido (2s,4S)-1-(5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
    ácido (S)-4-(5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)morfolin-3-carboxílico;
    3'-((2-cloro-5-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-formilfenoxi)metil)-N,2,2'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
    3'-((2-cloro-5-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N,2,2'-trimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(dimetilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(dimetilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-prolina; ácido (2s,4R)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(dimetilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
    ácido (2S,4S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(dimetilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
    3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N,N,2,2'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
    3'-((2-doro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N,N,2,2'-tetrametil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
    ácido (S)-4-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(dimetilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)morfolin-3-carboxílico;
    ácido (S)-1-(5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-3'-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-3'-(pirrolidin-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(dietilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(dietilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-prolina; ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(dietilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
    ácido (2S,4s)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(dietilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
    3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((l,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N,N-dietil-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
    3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)-N,N-dietil-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
    ácido (S)-4-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(dietilcarbamoil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)morfolin-3-carboxílico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-prolina; ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
    ácido (2S,4S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
    5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-4-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)morfolin-3-carboxílico;
    (5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-serina; (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)propanoico;
    5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-5-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-3-amino-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)propanoico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperazina-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S,4R)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
    ácido (2S,4S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
    (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)butil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)butil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)butil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)propanoico;
    ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonil)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperazina-2-carboxílico;
    ácido (S)-3-amino-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)propanoico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)butil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperazina-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-(S-cloro-2-((S-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)(metil)amino)metil)-2,2' dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    5-((4-doro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)(metil)amino)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)(metil)amino)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-iT ietilpropan-2-il)aiT iino)iT ietil)-5-((3-(((2-(1,1-dioxidotiomorfolm o)etilXmetil)air im o)iT ietil)-2,2-diiT ietii-[1,1-bifem l]-3-il)iT ietoxi)fenoxi)iT ietil)m cotinom tnlo;
    5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroxiiT ietil)propan-2-il)aiT iino)iT ietil)-S-((3-(((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)(metil)amino)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((2-((bis(2-hidroxietil)amino)metil)-4-cloro-5-((3'-(((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)(metil)amino)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((3'-(((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)(metil)amino)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2-hidroxietil)(3-hidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-1-(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-6-metilbencil)piperidin-2-carboxílico;
    (R)-5-((2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((2-((bis(2-hidroxietil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-2-((2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-6-metilbencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-2-((3-cloro-6-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metilbencil)(metil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-1-(3-cloro-6-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metilbencil)piperidin-2-carboxílico;
    (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((2-((bis(2-hidroxietil)amino)metil)-4-cloro-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-2-((3-cloro-6-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metilbencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)(metil)amino)metil)-5-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-3-metilfenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)(metil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)(etil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (R)-1-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)ciclopropan-1-carboxílico;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)(2-hidroxietil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    5-((4-cloro-5-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2-hidroxietil)(3-hidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)(metil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)(metil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    5-((4-cloro-5-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-cloro-5-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    5-((4-cloro-5-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxipropan-2il)(metil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    5-((4-doro-5-((3'-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)(metil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((4-doro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-((2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-2-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (R)-1-((5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)cidopropan-1-carboxílico;
    (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-5-((3'-((2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)(metil)amino)metil)-5-((3'-((2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)(metil)amino)metil)-5-((3'-((2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (R)-1-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)(metil)amino)ciclopropan-1-carboxílico;
    N-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-((2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-N-metil-L-serina;
    (R)-5-((4-cloro-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)-5-((3'-((2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    N-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-N-metil-L-alanina;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)(metil)amino)butanoico;
    ácido (R)-1-((5-cloro-2-((5-cianopindin-3-il)metoxi)-4-((3-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2-dimetil-[1,1-bifeml]-3-il)metoxi)bencil)(metil)amino)ciclopropan-1-carboxílico;
    N-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-N-metil-L-homoserina;
    N-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)Tetoxi)bencil)-N-Tetil-L-serina;
    5-((4-cloro-2-(1-((1,3-dihidroxipropan-2-il)amino)etil)-5-((3-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (2S,4R)-1-(1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)etil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
    N-(1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)etil)-N-metil-L-serina;
    5-((4-cloro-2-(1-((1,3-dihidroxipropan-2-il)(metil)amino)etil)-5-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (l-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)etil)-L-serina;
    (R)-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)glicina;
    (5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-treonina;
    ácido (R)-3-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)propanoico;
    (5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-valina;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)hexanoico;
    (5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-fenilalanina;
    (5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)Tetoxi)bencil)-L-leucina;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)pentanoico;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)pent-4-enoico;
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-fenilacético;
    (5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-L-tirosina;
    (R)-2-((5-cloro-2-((3,5-diclorobencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)metoxi)bencil)amino)propan-1,3-diol;
    (R)-2-((5-doro-2-((3,5-didorobencN)oxi)-4-((3-(3-(3-hidroxipin'olidin-1-il)propoxi)-2,2-dimetil-[1,1-bifenN]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol;
    ácido (S)-1-(5-doro-2-((3,5-didorobencil)oxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (R)-2-((5-doro-2-((3,5-didorobencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol;
    (R)-2-((5-cloro-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)propan-1,3-diol;
    (R)-2-((5-cloro-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol;
    (R)-2-((5-cloro-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol;
    ácido (s)-1-(5-cloro-2-((3,4-dimetilbencil)oxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (R)-2-((5-cloro-2-((3,4-difluorobencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)propan-1,3-diol;
    (R)-2-((5-cloro-2-((3,4-difluorobencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol;
    (R)-2-((5-cloro-2-((3,4-difluorobencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((3,4-difluorobencil)oxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (R)-2-((5-cloro-2-((2,6-dimetilbencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol;
    ácido (s)-1-(5-cloro-2-((2,6-dimetilbencil)oxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (R)-2-((5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-2-metilpropan-1,3-diol;
    ácido (S)-1-(5-doro-2-((3,5-difluorobendl)oxi)-4-((3-(3-((R)-3-hidroxipirroNdin-1-il)propoxi)-2,2-diiTietil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (R) -1-(3-((3'-((2-cloro-5-((3,5-difluorobencil)oxi)-4-(hidroximetil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)pirrolidin-3-ol; y
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    o una sal de estos farmacéuticamente aceptable.
    11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado de
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-hidroxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (R)-1-(3-((3'-((4-(((1-carboxi-2-hidroxietil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico;
    (S) -5-((4-cloro-5-((2'-cloro-3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(hidroximetil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    (S)-3-((3-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((2,3-dihidroxipropil)amino)metil)fenoxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)(metil)amino)propanamida;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(4-(piridin-2-il)piperazina-1-il)propoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-2-hidroxi-1-feniletilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(4-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2- ((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (3S)-1-(3-(3'-((4-(((S)-3-carboxipiperidin-1-il)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetilbifenil-3-iloxi)propil)piperidin-3-carboxílico;
    ácido (2S)-2-(4-((3'-(3-((R)-3-acetamidopirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3- il)metoxi)bencilamino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico; y
    5-((4-cloro-2-(hidroximetil)-5-((3'-(3-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    o una sal de estos farmacéuticamente aceptable.
    12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado de
    ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (R)-1-(3-((3'-((4-(((2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico;
    1- (5-cloro-4-((2-cloro-3-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopindin-3-il)metoxi)bencil)-2-metilpiperidin-2-carboxilato de metilo;
    ácido 1-(5-cloro-2-((5-cianopindin-3-il)metoxi)-4-((3-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)-2-metilpiperidin-2-carboxílico;
    ácido (R)-1-(3-((3'-((5-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-(((2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-clorofenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico;
    ácido (R)-2-((5-doro-4-((2'-cloro-3'-(3-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2- ((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2-cloro-3-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (S)-5-((4-cloro-5-((2,2'-didoro-3'-(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((1,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo;
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopindin-3-il)metoxi)-4-((2,2-dicloro-3-(3-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)pipendin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (S)-1-(5-doro-4-((2'-cloro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico; y
    ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2-cloro-3-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-meti41,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    o una sal de estos farmacéuticamente aceptable.
    13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado de
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (2R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-(3-(etoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    ácido (R)-2-((4-((3'-(3-(4-acetamidopiperidin-1-il)propoxi)-2'-doro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-doro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-doro-2-metil-3'-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    5-((4-cloro-5-((2,2'-didoro-3'-(3-(((S)-2,3-dihidroxipropil)amino)propoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((((S)-2,3-dihidroxipropii)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitnlo;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-(dietilcarbamoil)piperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(metil(fenetil)amino)propoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2'-dimetil-3'-(3-(metil(piridin-3-ilmetil)amino)propoxi)bifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(2,3-dihidroxipropilamino)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    ácido (2S)-1-(4-((3'-(3-(2-carbamoilpiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico; y
    ácido (R)-2-((5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(3-((2S,4R)-4-hidroxi-2-(metoxi carbonil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3- il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    o una sal de estos farmacéuticamente aceptable.
    14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado de
    ácido (S)-1-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-3-oxopropoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)azetidin-2-carboxílico;
    ácido 1-(3-((3'-((4-((((R)-2-carboxi-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxílico;
    ácido (S)-1-(4-((3'-(3-(4-carboxi-4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)bencil)piperidin-2-carboxílico;
    (R)-N-(2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)etil)acrilamida;
    ácido (R)-1-(3-((3'-((5-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-4-(((1-carboxi-2-hidroxietil)amino)metil)-2-clorofenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico;
    ácido (2R)-2-((5-cloro-4-((3'-(3-(3-(etoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico;
    ácido 1-(3-((3'-((4-((((R)-1-carboxi-2-hidroxietil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)propil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-carboxílico; y
    ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3'-(3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)bencil)amino)-3-hidroxipropanoico;
    o una sal de estos farmacéuticamente aceptable.
    15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado de
    Figure imgf000464_0001
    Figure imgf000465_0001
    Figure imgf000466_0001
    o una sal de estos farmacéuticamente aceptable.
    16. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    17. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse como un medicamento.
    18. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en la mejora, estimulación, modulación y/o aumento de la respuesta inmunitaria en un sujeto que lo necesita.
    19. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse de conformidad con la reivindicación 18, en donde el método también comprende administrar un agente adicional antes, durante o después de la administración del compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    20. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse de conformidad con la reivindicación 19, en donde el agente adicional es un agente antimicrobiano, un agente antiviral, un agente citotóxico, un agente modulador de la expresión génica y/o un modificador de la respuesta inmunitaria.
    21. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en la inhibición del crecimiento, la proliferación o la metástasis de células cancerígenas en un sujeto que lo necesita.
    22. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 21, en donde el cáncer se selecciona de melanoma, carcinoma de células renales, cáncer pulmonar de células no pequeñas escamosas (NSCLC), NSCLC de células no escamosas, cáncer colorrectal, cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de ovario, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, carcinoma pancreático, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinomas de esófago, tubo gastrointestinal y mama, y cáncer hematológico.
    23. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de una enfermedad infecciosa en un sujeto que lo necesita.
    24. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse de conformidad con la reivindicación 23, en donde la enfermedad infecciosa es causada por un virus.
    25. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse de conformidad con la reivindicación 24, en donde el virus se selecciona de VIH, Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, Hepatitis D, virus del herpes, virus del papiloma e influenza.
    26. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de choque séptico en un sujeto que lo necesita.
ES16788857T 2015-10-15 2016-10-12 Compuestos útiles como inmunomoduladores Active ES2892550T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562242072P 2015-10-15 2015-10-15
US15/290,167 US10745382B2 (en) 2015-10-15 2016-10-11 Compounds useful as immunomodulators
PCT/US2016/056504 WO2017066227A1 (en) 2015-10-15 2016-10-12 Compounds useful as immunomodulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2892550T3 true ES2892550T3 (es) 2022-02-04

Family

ID=57219000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16788857T Active ES2892550T3 (es) 2015-10-15 2016-10-12 Compuestos útiles como inmunomoduladores

Country Status (20)

Country Link
US (1) US10745382B2 (es)
EP (1) EP3362443B1 (es)
JP (1) JP6916783B2 (es)
KR (1) KR20180061367A (es)
CN (1) CN108368090B (es)
AU (1) AU2016338874A1 (es)
BR (1) BR112018007381A2 (es)
CA (1) CA3002008A1 (es)
CL (1) CL2018000952A1 (es)
CO (1) CO2018004964A2 (es)
EA (1) EA201890857A1 (es)
ES (1) ES2892550T3 (es)
IL (1) IL258607A (es)
MA (1) MA42990A (es)
MX (1) MX2018004347A (es)
PE (1) PE20181045A1 (es)
TW (1) TW201726606A (es)
UY (1) UY36950A (es)
WO (1) WO2017066227A1 (es)
ZA (1) ZA201802450B (es)

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2923184A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
MX2018007774A (es) 2015-12-22 2018-11-09 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CN109890819B (zh) 2016-06-20 2022-11-22 因赛特公司 作为免疫调节剂的杂环化合物
CN109803651B (zh) 2016-06-27 2022-05-31 凯莫森特里克斯股份有限公司 免疫调节剂化合物
EP3483142A1 (en) * 2016-07-05 2019-05-15 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
EA201990221A1 (ru) 2016-07-08 2019-06-28 Бристол-Маерс Сквибб Компани 1,3-дигидроксифенильные производные, применимые в качестве иммуномодуляторов
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10144706B2 (en) * 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
KR102305215B1 (ko) 2016-10-14 2021-09-28 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
US10882844B2 (en) 2016-12-20 2021-01-05 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
LT3558990T (lt) 2016-12-22 2022-12-27 Incyte Corporation Tetrahidroimidazo[4,5-c]piridino dariniai kaip pd-l1 internalizavimo induktoriai
PE20191532A1 (es) 2016-12-22 2019-10-23 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
WO2018121560A1 (zh) * 2016-12-29 2018-07-05 深圳微芯生物科技有限责任公司 脲类化合物、其制备方法及其应用
JP7150745B2 (ja) 2017-03-27 2022-10-11 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調節剤としての置換イソキノリン誘導体
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
WO2018200571A1 (en) 2017-04-25 2018-11-01 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1h-indene analogs and methods using same
WO2019008156A1 (en) * 2017-07-07 2019-01-10 Rijksuniversiteit Groningen INHIBITORS OF PROTEIN / PROTEIN INTERACTION PD-1 / PD-L1
EP3658522B1 (en) * 2017-07-28 2021-12-22 ChemoCentryx, Inc. Immunomodulator compounds
US10392405B2 (en) 2017-08-08 2019-08-27 Chemocentryx, Inc. Macrocyclic immunomodulators
CN109678796B (zh) * 2017-10-19 2023-01-10 上海长森药业有限公司 Pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和用途
KR102162289B1 (ko) * 2017-11-28 2020-10-06 충남대학교 산학협력단 Golga2 유전자 넉아웃 폐 섬유화 마우스 모델
KR102162283B1 (ko) * 2017-11-28 2020-10-06 충남대학교 산학협력단 Golga2 유전자 넉아웃 간 섬유화 마우스 모델
JP7037667B2 (ja) 2017-12-20 2022-03-16 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する３’３’環状ジヌクレオチド
US11203610B2 (en) 2017-12-20 2021-12-21 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN109956898B (zh) * 2017-12-22 2021-03-26 上海海雁医药科技有限公司 免疫调节剂及其制法与医药上的用途
WO2019128918A1 (zh) * 2017-12-29 2019-07-04 广州再极医药科技有限公司 芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
WO2019147662A1 (en) * 2018-01-23 2019-08-01 Bristol-Myers Squibb Company 2,8-diacyl-2,8-diazaspiro[5.5]undecane compounds useful as immunomodulators
CN110092779B (zh) * 2018-01-29 2022-07-12 广州丹康医药生物有限公司 一种取代的苯基化合物及其应用
CR20200347A (es) 2018-02-13 2020-09-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
EP3755311A4 (en) 2018-02-22 2021-11-10 ChemoCentryx, Inc. USEFUL INDANE-AMINES AS AN AGONISTS OF PD-L1
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
EP3759093B1 (en) 2018-03-01 2022-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
CN111788193B (zh) * 2018-03-13 2023-04-04 广东东阳光药业有限公司 Pd-1/pd-l1类小分子抑制剂及其在药物中的应用
MX2020010321A (es) 2018-03-30 2021-01-08 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
CN112041311B (zh) 2018-04-19 2023-10-03 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
MX2020012045A (es) 2018-05-11 2021-03-29 Incyte Corp Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina como inmunomoduladores de ligando 1 de muerte programada (pd-l1).
KR20210018253A (ko) 2018-05-31 2021-02-17 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 면역 체크포인트 저해약의 유효성 판정 바이오마커
EP3810109A4 (en) 2018-05-31 2022-03-16 Peloton Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING CD73
KR20230159715A (ko) 2018-07-13 2023-11-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CN109305934A (zh) * 2018-08-07 2019-02-05 成都海博锐药业有限公司 苯醚类衍生物及可药用盐、医药上的用途
CN110872275A (zh) * 2018-08-31 2020-03-10 深圳微芯生物科技股份有限公司 作为免疫调节剂的联苯化合物及其用途
TW202028212A (zh) 2018-10-11 2020-08-01 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
LT3873903T (lt) 2018-10-31 2024-05-10 Gilead Sciences, Inc. Pakeistieji 6-azabenzimidazolo junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai
CN111138301B (zh) 2018-11-02 2024-01-05 上海再极医药科技有限公司 联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
CN109438263A (zh) * 2018-11-28 2019-03-08 南方医科大学 一种含取代联苯的萘及其应用
AU2020231115A1 (en) 2019-03-07 2021-08-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
WO2020178769A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CN113891748A (zh) 2019-03-28 2022-01-04 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
KR20210146348A (ko) 2019-03-28 2021-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
CN111747927B (zh) * 2019-03-29 2023-08-18 广州丹康医药生物有限公司 作为免疫调节剂的化合物及其应用
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US20210386721A1 (en) * 2019-05-10 2021-12-16 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Substituted phenylpropenyl pyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical applications
MA55974A (fr) 2019-05-15 2022-03-23 Chemocentryx Inc Composés triaryles pour le traitement de maladies pd-l1
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
CN111978287A (zh) * 2019-05-23 2020-11-24 中国科学院上海有机化学研究所 一类免疫检查点小分子抑制剂及其制备方法和用途
EP3976831A1 (en) 2019-05-30 2022-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures for suitability to immuno-oncology therapy
KR20220016155A (ko) 2019-05-30 2022-02-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역-종양학 (i-o) 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법
US20220233691A1 (en) 2019-05-30 2022-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and combination therapy
CN113557236B (zh) * 2019-06-10 2022-05-10 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种双功能免疫调节剂及其在药学上可接受的盐、药物组合物
CN111808086B (zh) * 2019-06-17 2021-12-14 上海海雁医药科技有限公司 杂环取代的苯乙烯基-4-苯基吡啶衍生物及其制法与医药上的用途
BR112021023750A2 (pt) 2019-06-20 2022-01-11 Chemocentryx Inc Compostos para tratamento de doenças pd-l1
CN114206338A (zh) 2019-07-10 2022-03-18 凯莫森特里克斯股份有限公司 作为pd-l1抑制剂的二氢化茚类
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
TW202120692A (zh) 2019-08-05 2021-06-01 日商小野藥品工業股份有限公司 免疫檢查點阻礙藥的有效性判定用生物標記
MX2022001671A (es) 2019-08-09 2022-05-13 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pd-1/pd-l1.
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
JP2022549273A (ja) 2019-09-22 2022-11-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌａｇ－３アンタゴニスト治療のための定量的空間プロファイリング
CN112574183B (zh) * 2019-09-29 2022-07-08 南京华威医药科技集团有限公司 一种pd-1抑制剂及其制备方法和用途
KR20220074917A (ko) 2019-09-30 2022-06-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 백신 및 hbv를 치료하는 방법
AR120109A1 (es) 2019-09-30 2022-02-02 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d]pirimidina como inmunomoduladores
JP2022552160A (ja) * 2019-10-04 2022-12-15 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調節剤として有用な化合物
EP4045036A4 (en) 2019-10-16 2023-11-15 ChemoCentryx, Inc. HETEROARYL-BIPHENYL AMIDES FOR THE TREATMENT OF PD-L1-ASSOCIATED DISEASES
KR20220083775A (ko) 2019-10-16 2022-06-20 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 질환의 치료를 위한 헤테로아릴-바이페닐 아민
US20220411499A1 (en) 2019-11-08 2022-12-29 Bristol-Myers Squibb Company LAG-3 Antagonist Therapy for Melanoma
CN114829366A (zh) 2019-11-11 2022-07-29 因赛特公司 Pd-1/pd-l1抑制剂的盐及结晶形式
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
AU2020418006A1 (en) 2020-01-03 2022-08-25 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Biphenyl derivative inhibitor, preparation method therefor and use thereof
CN111187172B (zh) * 2020-01-20 2021-10-29 中国药科大学 硝基苯醚类化合物、其制备方法和药物组合物与用途
CN111205196B (zh) * 2020-03-04 2021-04-02 中国科学院昆明植物研究所 一种苯酚类ab环结构化合物及其制备方法和应用
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
CN111320606B (zh) * 2020-04-10 2021-07-27 安徽实特医药科技有限公司 苯联吡唑并环类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
TW202200136A (zh) 2020-04-10 2022-01-01 日商小野藥品工業股份有限公司 癌治療方法
EP4134134A4 (en) 2020-04-10 2023-12-27 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. STING AGONIST COMPOUND
CN111559981B (zh) * 2020-04-15 2023-08-01 杭州庆正鸿科技有限公司 一种联苯-嘧啶偶联物及其制备方法和应用
KR20230041654A (ko) 2020-05-05 2023-03-24 테온 테라퓨틱스, 인크. 칸나비노이드 수용체 유형 2 (cb2) 조정제 및 그의 용도
WO2022047189A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma
JP2023538955A (ja) 2020-08-31 2023-09-12 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 細胞局在シグネチャーおよび免疫療法
EP4212511A1 (en) 2020-09-09 2023-07-19 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Aromatic ethylene compound and preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition, and application thereof
CN114276328B (zh) * 2020-09-28 2023-09-01 北京康辰药业股份有限公司 作为小分子免疫抑制剂的化合物、其制备方法及其应用
WO2022087402A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099071A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
CN112834643B (zh) * 2020-12-31 2022-03-18 郑州原理生物科技有限公司 测定2,6-二羟基-4-甲基吡啶及2,6-二羟基-3-氰基-4-甲基吡啶的方法
CN116981660A (zh) * 2021-03-22 2023-10-31 南京明德新药研发有限公司 氟代乙烯基联苯衍生物及其应用
BR112023019847A2 (pt) 2021-03-29 2023-11-07 Juno Therapeutics Inc Métodos para dosagem e tratamento com uma combinação de uma terapia com inibidor de ponto de verificação e uma terapia com célula t car
CN113135895A (zh) * 2021-04-30 2021-07-20 中国药科大学 一种新型联苯类衍生物及其制备方法与医药用途
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
TW202315637A (zh) 2021-06-11 2023-04-16 美商基利科學股份有限公司 Mcl-1抑制劑與抗癌劑之組合
JP2024521947A (ja) 2021-06-11 2024-06-04 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤と抗体薬物コンジュゲートとの組み合わせ
EP4359389A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023034530A1 (en) 2021-09-02 2023-03-09 Teon Therapeutics, Inc. Methods of improving growth and function of immune cells
CN118176214A (zh) 2021-10-29 2024-06-11 百时美施贵宝公司 血液癌症的lag-3拮抗剂疗法
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
CN114085184B (zh) * 2021-11-17 2023-08-29 中山大学 含环丙烷结构的联苯类衍生物及其制备方法和应用
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
WO2023104744A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf E.V. 3-((3-([1,1'-biphenyl]-3-ylmethoxy)phenoxy)methyl)benzonitrile derivatives and the use thereof
CN114181144B (zh) * 2021-12-06 2023-04-04 浙江工业大学 一种氟代联苯甲基间苯二酚醚类衍生物、其制备方法和应用
WO2023147371A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
US20230326022A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Machine Learning Identification, Classification, and Quantification of Tertiary Lymphoid Structures
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
CN115368277B (zh) * 2022-09-15 2024-03-29 华侨大学 一种含异羟肟酸结构的联苯类化合物及其应用
WO2024088036A1 (zh) * 2022-10-26 2024-05-02 西安新通药物研究股份有限公司 一种非对称性联苯衍生物及其制备方法与医药用途
WO2024137776A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for lung cancer

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410690B1 (en) 1995-06-07 2002-06-25 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
WO2004007439A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. ビアリール誘導体
AU2003277576A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
JP2006523196A (ja) * 2003-03-11 2006-10-12 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規ｋｃｎｑチャネルを調節する化合物及びその医薬用途
JP2005179281A (ja) 2003-12-19 2005-07-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ビフェニル化合物
JP4074616B2 (ja) * 2003-12-25 2008-04-09 武田薬品工業株式会社 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸誘導体
TW200523247A (en) * 2003-12-25 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives
WO2005080367A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Pharmagene Laboratories Limited Ep2 receptor agonists
WO2007017687A2 (en) 2005-08-09 2007-02-15 Asterand Uk Limited Ep2 receptor agonists
TW200815377A (en) * 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
US7572934B2 (en) 2007-04-16 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
US20130022629A1 (en) * 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
CA2923184A1 (en) * 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
PT3083554T (pt) * 2013-12-17 2019-06-11 Lilly Co Eli Compostos de ácido dimetilbenzóico
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
EA201990221A1 (ru) 2016-07-08 2019-06-28 Бристол-Маерс Сквибб Компани 1,3-дигидроксифенильные производные, применимые в качестве иммуномодуляторов
US10144706B2 (en) 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators

Also Published As

Publication number Publication date
US10745382B2 (en) 2020-08-18
KR20180061367A (ko) 2018-06-07
MA42990A (fr) 2021-03-31
WO2017066227A1 (en) 2017-04-20
ZA201802450B (en) 2020-01-29
MX2018004347A (es) 2018-05-01
JP2018534282A (ja) 2018-11-22
EP3362443A1 (en) 2018-08-22
CA3002008A1 (en) 2017-04-20
CO2018004964A2 (es) 2018-10-10
IL258607A (en) 2018-06-28
CL2018000952A1 (es) 2018-08-10
JP6916783B2 (ja) 2021-08-11
BR112018007381A2 (pt) 2018-10-23
CN108368090B (zh) 2022-04-12
EA201890857A1 (ru) 2018-09-28
EP3362443B1 (en) 2021-08-25
TW201726606A (zh) 2017-08-01
US20170107202A1 (en) 2017-04-20
UY36950A (es) 2017-04-28
PE20181045A1 (es) 2018-07-03
AU2016338874A1 (en) 2018-05-31
CN108368090A (zh) 2018-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2892550T3 (es) Compuestos útiles como inmunomoduladores
ES2919298T3 (es) Compuestos de biarilo útiles como inmunomoduladores
JP7150745B2 (ja) 免疫調節剤としての置換イソキノリン誘導体
ES2933601T3 (es) Compuestos útiles como inmunomoduladores
ES2891528T3 (es) Compuestos útiles como inmunomoduladores
EP3041822B1 (en) Compounds useful as immunomodulators
WO2019147662A1 (en) 2,8-diacyl-2,8-diazaspiro[5.5]undecane compounds useful as immunomodulators
JP2022552160A (ja) 免疫調節剤として有用な化合物
WO2023022231A1 (ja) ウイルス感染症を処置または予防するための可逆的共有結合阻害物質