CN109563043B - 作为dnmt1的抑制剂的取代的吡啶 - Google Patents

作为dnmt1的抑制剂的取代的吡啶 Download PDF

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Abstract

本发明涉及取代的吡啶衍生物。具体地，本发明涉及式(Iar)的化合物：其中Yar、X1ar、X2ar、R1ar、R2ar、R3ar、R4ar和R5ar如本文所定义；或其药学上可接受的盐或前药。本发明的化合物是DNMT1的选择性抑制剂并可用于治疗癌症、癌前综合征、β血红蛋白病、镰状细胞病、镰状细胞性贫血和β地中海贫血，以及与DNMT1抑制有关的疾病。因此，本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明进一步涉及使用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物来抑制DNMT1活性并治疗与其相关的病症的方法。

Description

作为DNMT1的抑制剂的取代的吡啶
技术领域
本发明涉及取代的吡啶衍生物，其为DNA甲基转移酶1(DNMT1)活性的选择性抑制剂。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物以及使用该化合物在治疗癌症、癌前综合征、β血红蛋白病、镰状细胞病、镰状细胞贫血和β地中海贫血和其他与DNMT1抑制有关的疾病中的方法。
背景技术
表观遗传学是一种独立于基础的DNA序列打开和关闭基因的方法。基因启动子中发生的DNA甲基化是抑制性表观遗传标记的一个例子，其导致染色质致密化和基因沉默。DNA甲基化由DNA甲基转移酶(DNMT)蛋白家族介导，该蛋白家族由四个家族成员组成。三个家族成员DNMT1、DNMT3A和DNMT3B含有DNA甲基转移酶活性。这三个成员负责建立从头DNA甲基化模式，而DNMT1主要负责维持DNA复制后子链中的甲基化模式。
在癌症中，DNA甲基化模式变得异常，导致启动子区域内的整体低甲基化和局部高甲基化。这可导致肿瘤抑制基因的下游沉默(Ting等人Genes Dev.2006；20：3215-3231)。另外，DNMT1的沉默导致DNA去甲基化和肿瘤抑制基因的再表达，导致肿瘤生长抑制(Zhou等人，Oncol.Lett.2014；5：2130–2134)。
DNA甲基化抑制剂(称为DNA低甲基化剂)是临床验证的用于治疗MDS、AML和CMML的抗癌疗法。虽然这些药剂是可用的，但在毒性、实体肿瘤的实用性和口服生物利用度方面仍有很大的改进机会。因此，新的DNMT抑制剂对于治疗癌症和/或由DNA甲基化介导的任何疾病或病症都是有意义的。本发明特别感兴趣的是特异性靶向DNMT1以防止在复制期间将异常甲基化模式(例如癌症中发生的那些)传播给子链。
US 2008/0132525和WO 2006/078752描述了DNA甲基转移酶的抑制剂。CA 2030875描述了用于检测核苷转运蛋白的方法和探针以及用于产生探针的方法。
血红蛋白病
血红蛋白病症，例如镰状细胞性贫血和β-地中海贫血，是世界上最常见的遗传性血液病。镰状细胞性贫血和β地中海贫血的特征在于血红蛋白障碍，血红蛋白是红细胞中的携氧蛋白复合物。在结构上，血红蛋白通常由两对蛋白质和四个血红素分子组成。成年人和大约四个月以上的儿童表达一种称为成人血红蛋白的血红蛋白形式，其主要由两个α-珠蛋白组成，与两个β-珠蛋白和四个血红素分子配对。然而，胎儿和婴儿通常主要表达胎儿血红蛋白，其由两个α-珠蛋白与两个γ-珠蛋白和四个血红素分子配对组成。注意，有两种形式的γ-珠蛋白，称为G-γ和A-γ，它们由两种不同的基因(HBG1和HBG2)编码，但功能上相当于很大程度；胎儿血红蛋白是指一对G-γ和/或A-γ加上一对α-珠蛋白加上四个血红素分子的任何组合。
在镰状细胞贫血症中，编码β-珠蛋白的基因含有导致异常血红蛋白结构的突变，并且在某些条件下使红细胞采用特征性的镰状形状。这种镰刀形状导致红细胞可塑性降低，毛细血管运输时间延长，以及频繁的血管闭塞过程，这些过程会损伤组织并导致患者发病。相反，β-地中海贫血的特征在于β-珠蛋白产生不足以与正常产生的α-珠蛋白结合。由此产生的α珠蛋白积累对红细胞前体有毒，并导致无效的红细胞生成和广泛的红细胞溶血。
目前尚无批准的药物治疗来治愈镰状细胞性贫血或β-地中海贫血。然而，已证实，产生胎儿血红蛋白的红细胞数量的增加并结合每个红细胞中胎儿血红蛋白水平的总体增加是通过降低急性血管闭塞性危险期的频率在镰状细胞贫血症和镰状细胞病患者中提供临床益处。此外，虽然没有经过临床证实，但β-地中海贫血的疾病生物学表明，将胎儿血红蛋白生成增加到高水平也可能是治疗这种疾病的可行策略。
该治疗方法的目的，即沉默的HBG1和HBG2基因的去抑制，可以通过干预红细胞生成中的表观遗传过程来靶向。DNA甲基化的改变是造血过程中的关键决定事件，标志着导致各种细胞谱系定型的分化里程碑。在红细胞生成期间，整体DNA甲基化的快速减少表明了对红细胞特异性调节因子GATA1和KLF1表达的定型点(commitment point)，以及对造血祖细胞调节因子GATA2和PU.1的抑制(1，2)。对于成人骨髓中的红系祖细胞，β-珠蛋白HBB基因的启动子区域中的DNA变为未甲基化，对应于β-珠蛋白的高水平表达。相反，HBG1和HBG2基因座的启动子高度甲基化，导致γ-球蛋白的表达大大减少(3)。虽然DNA甲基转移酶DNMT1、DNMT3A和DNMT3B各自在红系祖细胞中表达，但DNMT1的表达相对较高，特别是在红细胞分化的最后阶段表明它在珠蛋白基因调节中起主导作用(2)。5-氮杂胞苷和5-氮杂-2'-脱氧胞苷(地西他滨)是泛DNMT抑制剂，其是红系祖细胞中已知的胎儿血红蛋白诱导物。在红细胞样细胞培养基和胎儿血红蛋白诱导的体内模型中(4，5)，用这些试剂处理导致HBG启动子中CpG位点的甲基化降低，同时γ珠蛋白蛋白表达的相应增加。此外，在一组有限的临床研究中，两种药物均导致镰状细胞贫血、镰状细胞病和β-地中海贫血患者的胎儿血红蛋白增加(6-9)。虽然有效诱导胎儿血红蛋白，但由于担心长期安全性、剂量限制性毒性和不适合的给药途径，这些药物尚未广泛用于治疗镰状细胞性贫血、镰状细胞病或β-地中海贫血。
参考文献
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Figure BDA00019041249600000414
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本发明的一个目的是提供作为DNMT1的选择性抑制剂的新化合物。
本发明的另一个目的是提供增加γ珠蛋白产生的化合物，从而也增加人红系细胞中胎儿血红蛋白的产生。因此，本发明化合物可用于治疗镰状细胞性贫血和镰状细胞病。用这些化合物治疗也可以改善β-地中海贫血。
本发明的另一目的是提供药物组合物，其包含药物赋形剂和式(I)化合物。
本发明的另一目的是提供治疗癌症、癌前综合征、β血红蛋白病、例如镰状细胞病、镰状细胞贫血和β地中海贫血的方法，其包括给药DNMT1活性的新的选择性抑制剂。
发明内容
本发明涉及取代的吡啶衍生物。具体地，本发明涉及式(Iar)的化合物：
Figure BDA0001904124960000051
其中Yar、X1ar、X2ar、R1ar、R2ar、R3ar、R4ar和R5ar如下所定义；或其药学上可接受的盐或前药。
本发明还涉及以下发现：所述式(I)化合物作为DNMT1的抑制剂是有活性的且对DNMT3A和DNMT3B具有选择性。
本发明还涉及治疗癌症的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的式(I)的DNMT1抑制性化合物；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗癌前综合征的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的式(I)的DNMT1抑制性化合物；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗β血红蛋白病的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的式(I)的DNMT1抑制性化合物；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗镰状细胞病的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的式(I)的DNMT1抑制性化合物；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗镰状细胞性贫血的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的式(I)的DNMT1抑制性化合物；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗β地中海贫血的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的式(I)的DNMT1抑制性化合物；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌前综合征。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗β血红蛋白病。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗镰状细胞病。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗镰状细胞性贫血。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗β地中海贫血。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌前综合征的药物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗β血红蛋白病的药物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗镰状细胞病的药物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗镰状细胞性贫血的药物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗β地中海贫血的药物中的用途。
本发明包括的是药物组合物，其包含药物载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及如上所定义的药物组合物，其用于治疗。
本发明还包括的是将本发明的DNMT1抑制性化合物与一种或多种其他抗肿瘤剂共同给药的方法。
本发明还包括的是将本发明的DNMT1抑制性化合物与一种或多种其他的胎儿血红蛋白诱导剂共同给药的方法。
本发明还包括的是将本发明的DNMT1抑制性化合物与一种或多种其他的减轻β血红蛋白病的严重性的药物共同给药的方法。
本发明还包括的是将本发明的DNMT1抑制性化合物与一种或多种其他的减轻镰状细胞性贫血的严重性的药物共同给药的方法。
本发明还包括的是将本发明的DNMT1抑制性化合物与一种或多种其他的减轻镰状细胞病的严重性的药物共同给药的方法。
本发明还包括的是将本发明的DNMT1抑制性化合物与一种或多种其他的减轻β地中海贫血的严重性的药物共同给药的方法。
本发明还涉及用于治疗的组合，其包括治疗有效量的(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种抗肿瘤剂。
本发明还涉及用于治疗的组合，其包括治疗有效量的(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种其他的胎儿血红蛋白诱导剂。
本发明还涉及用于治疗的组合，其包括治疗有效量的(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种其他的减轻β血红蛋白病的严重性的药物。
本发明还涉及用于治疗的组合，其包括治疗有效量的(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种其他的减轻镰状细胞性贫血的严重性的药物。
本发明还涉及用于治疗的组合，其包括治疗有效量的(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种其他的减轻镰状细胞病的严重性的药物。
本发明还涉及用于治疗的组合，其包括治疗有效量的(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种其他的减轻β地中海贫血的严重性的药物。
附图描述
图1A描述了化合物A对红系祖细胞(EPC)的影响。用化合物A对胎儿血红蛋白(HbF)ELISA(空心圆圈)和细胞生长测定(实心圆圈)治疗5天的代表性结果(每组n＝3次研究)。
图1B描绘了化合物A对HBG1和HBG2DNA甲基化的影响。红系祖细胞(EPC)用媒介物(灰色条)或用5μM化合物A(黑色条)处理3天，提取基因组DNA，并在HBG1和HBG2的启动子区域中对9个基因座进行亚硫酸氢盐测序，它们之前被描述为DNMT1胞嘧啶甲基化的位点。甲基化位点标记为相对于各个起始位点的位置。
图2A描绘了化合物A对转基因小鼠模型中胎儿血红蛋白的影响。将化合物A以10或50mg/kg口服给予镰状细胞病(SCD)模型转基因小鼠，每日BID，通过HPLC测量引起％HbF蛋白的剂量依赖性增加。
图2B描绘了化合物A对转基因小鼠模型中胎儿血红蛋白的影响。将化合物A以10或50mg/kg口服给予SCD转基因小鼠，每日BID，通过流式细胞术测量引起％F-网状细胞和％F-RBC的剂量依赖性增加。
发明详述
本发明涉及式(Iar)化合物和式(Iar)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960000081
其中：
X1ar和X2ar独立地选自：
氢，
氰基，
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
-OC1-6烷基，
-ORe，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，
被Rd取代1-4次的杂环烷基，
-SH，和
-SRa；
Yar选自：S、NH、NRz、O、S(O)和S(O)2；
R1ar选自：
氨基，
-NHRa，
-NRbRc，
氰基，
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
-OC1-6烷基，
-ORe，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，
被Rd取代1-4次的杂环烷基，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基，
-SH，和
-SRa；
R2ar选自：
氢，
C1-6烷基，
Re，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，
被Rd取代1-4次的杂环烷基，
-C(O)ORa，
-C(O)NHRa，和
-C(O)NRbRc；
R3ar选自：
氢，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，和
被Rd取代1-4次的杂芳基；
R4ar选自：
氢，
C1-6烷基，
Re，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，
被Rd取代1-4次的杂环烷基，
-C(O)ORa，
-C(O)NHRa，和
-C(O)NRbRc；
R5ar选自：
氨基，
-NHRa，
-NRbRc，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
-OC1-6烷基，
-ORe，
-O芳基，
被Rd取代1-4次的-O芳基，
-O杂芳基，
被Rd取代1-4次的-O杂芳基，
-SH，和
-SRa；
其中：
各Ra独立地选自
C1-6烷基，
Re，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基；
Rb和Rc独立地选自：
C1-6烷基，
Re，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基；
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基，或
Rb和Rc与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基,
C1-4烷氧基,
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2,
-N(H)C1-4烷基，
-N(H)Re，
-N(C1-4烷基)2，
-NReRe，
SO2NH2,
SO2CH2CH3，和
SO2CH3；
各Rd独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
杂芳基，
被Rx取代1-4次的杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
环烷基，
被Rx取代1-4次的环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂环烷基，
被Rx取代1-4次的杂环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
芳基，
被Rx取代1-4次的芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
被氟取代1-4次的C1-4烷氧基，
-O芳基，
被Rx取代1-4次的-O芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)H，
-C(O)Rzz，
-C(O)芳基，
被Rzz取代1-4次的-C(O)芳基，
-C(O)杂芳基，
被Rzz取代1-4次的-C(O)杂芳基，
-OC(O)H，
-CO(O)Rzz，
-OC(O)芳基，
被Rzz取代1-4次的-CO(O)芳基，
-OC(O)杂芳基，
被Rzz取代1-4次的-OC(O)杂芳基，
巯基，
-SRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)H，
-S(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2H，
-S(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)H，
-NHC(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、
-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)OH，
-C(O)ORx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
硝基，
氰基，
-NHC(O)NH2，
-NHC(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
各Re独立地选自：
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
-OC1-6烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-OC1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，巯基，
-SRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)H，
-S(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2H，
-S(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRxx，
其中Rxx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-ORxy、-COOH、-CN、-OC1-5烷基、被氟和–NRxyRxz取代1-6次的-OC1-5烷基，其中Rxy和Rxz独立地选自：氢、芳基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和-COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
胍基，
-C(O)OH，
-C(O)ORx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRx，
其中Rx选自芳基，杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
芳基，
被Rx取代1-4次的芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-O芳基，
被Rx取代1-4次的-O芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂芳基，
被Rx取代1-4次的杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-O杂芳基，
被Rx取代1-4次的-O杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
环烷基，
被Rx取代1-4次的环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂环烷基，
被Rx取代1-4次的杂环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NRx1Rx2，
其中各Rx1和Rx2独立的选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NHRxp，
其中Rxp选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NRx3Rx4，
其中Rx3和Rx4各自独立地选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：-COOH、-NH2和-CN，
硝基和
氰基；
各Rf独立地为任选被Re取代1-6次的C1-6烷基；
各Rg独立地为任选被Rx取代1-5次的芳基，
其中Rx独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
各Rh独立地为任选被Rx取代1-5次的杂芳基，
其中Rx独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，和
Rz选自
C1-6烷基，
Re，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基；
Rzz选自
C1-6烷基，和
Re；
前提是：
R2ar、R3ar和R4ar的至少一个为氢，
R2ar、R3ar和R4ar不都为氢和
X1ar和X2ar不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(Iar)化合物中，R2ar为-C(O)NH2。
适当地，在式(Iar)化合物中，R3ar为任选被Rd取代1-4次的芳基。
包含在本发明化合物中并用于本发明方法中的是式(I)化合物：
Figure BDA0001904124960000231
其中：
X1和X2独立地选自：
氢，
氰基，
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
-OC1-6烷基，
-ORe，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，
被Rd取代1-4次的杂环烷基，
-SH，和
-SRa；
Y选自：S、NH、NRz、O、S(O)和S(O)2；
R1选自：
氨基，
-NHRa，
-NRbRc，
氰基，
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
-OC1-6烷基，
-ORe，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，
被Rd取代1-4次的杂环烷基，
-SH，和
-SRa；
R2选自：
氢,
C1-6烷基，
Re，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，
被Rd取代1-4次的杂环烷基，
-C(O)ORa，
-C(O)NHRa，和
-C(O)NRbRc；
R3选自：
氢，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，和
被Rd取代1-4次的杂芳基；
R4选自：
氢，
C1-6烷基，
Re，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，
被Rd取代1-4次的杂环烷基，
-C(O)ORa，
-C(O)NHRa，和
-C(O)NRbRc；
R5选自：
氨基，
-NHRa，
-NRbRc，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
-OC1-6烷基，
-ORe，
-O芳基，
被Rd取代1-4次的-O芳基，
-O杂芳基，
被Rd取代1-4次的-O杂芳基，
-SH，和
-SRa；
其中：
各Ra独立地选自
C1-6烷基，
Re，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基；
Rb和Rc独立地选自：
C1-6烷基，
Re，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基；
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基，或
Rb和Rc与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基,
C1-4烷氧基,
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2,
-N(H)C1-4烷基，
-N(H)Re，
-N(C1-4烷基)2，
-NReRe，
SO2NH2,
SO2CH2CH3，和
SO2CH3；
各Rd独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
杂芳基，
被Rx取代1-4次的杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
环烷基，
被Rx取代1-4次的环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂环烷基，
被Rx取代1-4次的杂环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
芳基，
被Rx取代1-4次的芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
被氟取代1-4次的C1-4烷氧基，
-O芳基，
被Rx取代1-4次的-O芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)H，
-C(O)Rzz，
-C(O)芳基，
被Rzz取代1-4次的-C(O)芳基，
-C(O)杂芳基，
被Rzz取代1-4次的-C(O)杂芳基，
-OC(O)H，
-CO(O)Rzz，
-OC(O)芳基，
被Rzz取代1-4次的-CO(O)芳基，
-OC(O)杂芳基，
被Rzz取代1-4次的-OC(O)杂芳基，
巯基，
-SRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)H，
-S(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2H，
-S(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)H，
-NHC(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)OH，
-C(O)ORx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
硝基，
氰基，
-NHC(O)NH2，
-NHC(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NRx1Rx2,
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
各Re独立地选自：
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
-OC1-6烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-OC1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，巯基,
-SRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)H，
-S(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2H，
-S(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRxx，
其中Rxx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-ORxy、-COOH、-CN、-OC1-5烷基、被氟和–NRxyRxz取代1-6次的-OC1-5烷基，其中Rxy和Rxz独立地选自：氢、芳基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，胍基，
-C(O)OH，
-C(O)ORx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH，-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH，-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，芳基，
被Rx取代1-4次的芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-O芳基，
被Rx取代1-4次的-O芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂芳基，
被Rx取代1-4次的杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-O杂芳基，
被Rx取代1-4次的-O杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
环烷基，
被Rx取代1-4次的环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂环烷基，
被Rx取代1-4次的杂环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NHRxp，
其中Rxp选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NRx3Rx4，
其中Rx3和Rx4各自独立地选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：-COOH、-NH2和-CN，
硝基和
氰基；
各Rf独立地为任选被Re取代1-6次的C1-6烷基；
各Rg独立地为任选被Rx取代1-5次的芳基，
其中Rx独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
各Rh独立地为任选被Rx取代1-5次的杂芳基，
其中Rx独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，和
Rz选自
C1-6烷基，
Re，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基；
Rzz选自
C1-6烷基，和
Re；
前提是：
R2、R3和R4中的至少一个为氢，
R2、R3和R4不都为氢和
X1和X2不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
包含在本发明化合物中并用于本发明方法中的是式(II)化合物：
Figure BDA0001904124960000381
其中：
X21和X22独立地选自：
氢，
氰基，
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
-OC1-6烷基，
-ORe，
环烷基，
杂环烷基，和
-SH；
Y1选自：S、NH、NRz、S(O)和S(O)2；
R21选自：
氨基，
氰基，
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
-OC1-6烷基，
-ORe，
-NHRa，
-NRbRc,
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，
-SH，和
-SRa；
R22选自：
氢,
C1-6烷基，
Re，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，
被Rd取代1-4次的杂环烷基，
-C(O)ORa，和
-C(O)NHRa；
R23选自：
氢，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，和
被Rd取代1-4次的杂芳基；
R24选自：
氢，
C1-6烷基，
Re，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，
被Rd取代1-4次的杂环烷基，
-C(O)ORa，和
-C(O)NHRa；
R25选自：
氨基，
-NHRa，
-NRbRc，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
-OC1-6烷基，
-ORe，
-O芳基，
-O杂芳基，
-SH，和
-SRa；
其中：
各Ra独立地选自
C1-6烷基，
Re，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基；
Rb和Rc独立地选自：
C1-6烷基，
Re，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基；
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基，或
Rb和Rc与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基，
C1-4烷氧基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2,
-N(H)C1-4烷基，
-N(H)Re，
-N(C1-4烷基)2，
SO2NH2,
SO2CH2CH3，和
SO2CH3；
各Rd独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
杂芳基，
被Rx取代1-4次的杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
环烷基，
被Rx取代1-4次的环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂环烷基，
被Rx取代1-4次的杂环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
芳基，
被Rx取代1-4次的芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
被氟取代1-4次的C1-4烷氧基，
-O芳基，
被Rx取代1-4次的-O芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)H，
-C(O)Rzz，
-C(O)芳基，
被Rzz取代1-4次的-C(O)芳基，
-C(O)杂芳基，
被Rzz取代1-4次的-C(O)杂芳基，
-OC(O)H，
-CO(O)Rzz，
-OC(O)芳基，
被Rzz取代1-4次的-CO(O)芳基，
-OC(O)杂芳基，
被Rzz取代1-4次的-OC(O)杂芳基，
巯基，
-SRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)H，
-S(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2H，
-S(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)H，
-NHC(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)OH，
-C(O)ORx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、
C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
硝基，
氰基，
-NHC(O)NH2，
-NHC(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
各Re独立地选自：
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
-OC1-6烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-OC1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，巯基,
-SRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)H，
-S(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2H，
-S(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRxx，
其中Rxx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-ORxy、-COOH、-CN、-OC1-5烷基、被氟和–NRxyRxz取代1-6次的-OC1-5烷基，其中Rxy和Rxz独立地选自：氢、芳基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和-COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，胍基，
-C(O)OH，
-C(O)ORx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，芳基，
被Rx取代1-4次的芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-O芳基，
被Rx取代1-4次的-O芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂芳基，
被Rx取代1-4次的杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-O杂芳基，
被Rx取代1-4次的-O杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
环烷基，
被Rx取代1-4次的环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂环烷基，
被Rx取代1-4次的杂环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NHRxp，
其中Rxp选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NRx3Rx4，
其中Rx3和Rx4各自独立地选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：-COOH、-NH2和-CN，
硝基和
氰基；
各Rf独立地为任选被Re取代1-6次的C1-6烷基；
各Rg独立地为任选被Rx取代1-5次的芳基，
其中Rx独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
各Rh独立地为任选被Rx取代1-5次的杂芳基，
其中Rx独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，和
Rz选自
C1-6烷基，
Re，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基；
Rzz选自
C1-6烷基，和
Re；
前提是：
R22、R23和R24的至少一个为氢，
R22、R23和R24不都为氢和
X21和X22不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
包含在本发明化合物中并用于本发明方法中的是式(III)化合物：
Figure BDA0001904124960000531
其中：
X31和X32独立地选自：
氢，
氰基，
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
-OC1-6烷基，
环烷基，和
-SH；
Y2选自：S、NH、NRz和S(O)；
R31选自：
C1-6烷基，
Re1，
-OC1-6烷基，
-ORe1，
-NHRa1，
-NRb1Rc1,
环烷基，
被Rd1取代1-4次的环烷基，
-SH，和
-SRa1；
R32选自：
氢，
C1-6烷基，
Re1，
环烷基，
被Rd1取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd1取代1-4次的杂环烷基；
R33选自：
氢，
芳基，
被Rd1取代1-4次的芳基，
杂芳基，和
被Rd1取代1-4次的杂芳基；
R34选自：
氢,
C1-6烷基，
Re1，
环烷基，
被Rd1取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd1取代1-4次的杂环烷基；
R35选自：
氨基，
-NHRa1，
-NRb1Rc1，
芳基，
被Rd1取代1-4次的芳基，
-OC1-6烷基，
-ORe1，
-SH，和
-SRa1；
其中：
各Ra1独立地选自
C1-6烷基，
Re1，
芳基，
杂芳基，
环烷基，和
杂环烷基；
Rb1和Rc1独立地选自：
C1-6烷基，
Re1，
芳基，
被Rd1取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd1取代1-4次的杂芳基；
环烷基，
被Rd1取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd1取代1-4次的杂环烷基，或
Rb1和Rc1与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被独立地选自以下的1-5个取代基取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re1，
芳基，
被Rd1取代1-4次的芳基，
环烷基，
被Rd1取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd1取代1-4次的杂环烷基，
C1-4烷氧基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2，
-N(H)C1-4烷基，
-N(H)Re1，
-N(C1-4烷基)2，
SO2NH2,
SO2CH2CH3，和
SO2CH3；
各Rd1独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re1，
杂芳基，
被Rxa取代1-4次的杂芳基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
环烷基，
被Rxa取代1-4次的环烷基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
杂环烷基，
被Rxa取代1-4次的杂环烷基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
芳基，
被Rxa取代1-4次的芳基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
C1-4烷氧基，
被氟取代1-4次的C1-4烷氧基，
-O芳基，
-C(O)H，
-C(O)Rzz，
-C(O)芳基，
-C(O)杂芳基，
-OC(O)H，
-CO(O)Rzz，
-OC(O)芳基，
-OC(O)杂芳基，
巯基，
-SRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-S(O)H，
-S(O)Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-S(O)2H，
-S(O)2Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-NHC(O)H，
-NHC(O)Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-C(O)OH，
-C(O)ORxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
硝基，
氰基，
-NHC(O)NH2，和
-NHC(O)NHRxa,
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基；
各Re1独立地选自：
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
-OC1-6烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-OC1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
巯基，
-SRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-S(O)H，
-S(O)Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-S(O)2H,
-S(O)2Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRxx，
其中Rxx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-ORxy、-COOH、-CN、-OC1-5烷基、被氟取代1-6次的-OC1-5烷基和–NRxyRxz，其中Rxy和Rxz独立地选自：氢、芳基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和-COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-NRx1xRx2x，
其中Rx1x和Rx2x各自独立地选自C1-4烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氟、氧代和–OH，
胍基，
-C(O)OH，
-C(O)ORxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-C(O)NHRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，
芳基，
被Rxa取代1-4次的芳基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-O芳基，
被Rxa取代1-4次的-O芳基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
杂芳基，
被Rxa取代1-4次的杂芳基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-O杂芳基，
-O被Rxa取代1-4次的杂芳基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
环烷基，
被Rx取代1-4次的环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂环烷基，
被Rx取代1-4次的杂环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-NHC(O)NHRxa，
其中Rxa选自杂芳基、环烷基和杂环烷基，
硝基和
氰基；
各Rf独立地为任选被Re1取代1-6次的C1-6烷基；
各Rg独立地为任选被Rx取代1-5次的芳基，
其中Rx独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
各Rh独立地为任选被Rx取代1-5次的杂芳基，
其中Rx独立地选自芳基、杂芳基，环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，和
Rz选自
C1-6烷基，
Re1，
环烷基，
被Rd1取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd1取代1-4次的杂环烷基；
Rzz选自
C1-6烷基，和
Re1；
前提是：
R32、R33和R34的至少一个为氢，
R32、R33和R34不都为氢和
X31和X32不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(III)化合物中，X31或X32都不为氢。
包含在本发明化合物中并用于本发明方法中的是式(IVar)化合物：
Figure BDA0001904124960000641
其中：
X41ar和X42ar独立地选自：-CN、氟、氯、溴和碘；
Y4ar选自：S和NH；
R41ar选自：
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、
溴、碘、氧代、C1-4烷基氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
C1-4烷基氧基，
被氟取代1-4次的C1-4烷基氧基，
-N(H)C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-SC1-4烷基，
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-NO2，和
-NH2,
杂芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-NO2，和
-NH2,
环烷基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-NO2，和
-NH2；
R42ar选自：
氢，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、
溴、碘、氧代、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
杂环烷基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
-NHC(O)H，
-NHC(O)Rxa1，
其中Rxa1选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-NO2，和
-NH2；
R43ar选自：
氢，
C1-6烷基，
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR49和–NR46R47，
其中R46和R47独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR48R49取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R48和R49独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和-COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，
-NO2，和
-NH2，
杂芳基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR49和–NR46R47，
其中R46和R47独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR48R49取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R48和R49独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和-COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，
-NO2，和
-NH2；和
R44ar和R45ar独立地选自：
氢，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、杂环烷基、C1-4烷氧基、氧代、-OH、-NH2和-CN，
杂环烷基和
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
芳基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2，和
SO2NH2，或
R44ar和R45ar与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
芳基，
环烷基，
杂环烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：C1-6烷基、-C1-6烷基OH、氟、-C1-6烷基NH2、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2，
-N(H)C1-4烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-N(H)C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，-N(C1-4烷基)2，
SO2NH2，
SO2CH2CH3，和
SO2CH3；
前提是：
R42ar和R43ar不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(IVar)化合物中，R44ar和R45ar都不为氢。
适当地，在式(IVar)化合物中，R42ar为-C(O)NH2。
适当地，在式(IVar)化合物中，R43ar为被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR49和–NR46R47，
其中R46和R47独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR48R49取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R48和R49独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基。
包含在本发明化合物中并用于本发明方法中的是式(IV)化合物：
Figure BDA0001904124960000721
其中：
X41和X42独立地选自：-CN、氟、氯、溴和碘；
Y4选自：S和NH；
R41选自：
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、C1-4烷基氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
C1-4烷基氧基，
被氟取代1-4次的C1-4烷基氧基，
-N(H)C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-SC1-4烷基，
环烷基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-NO2，和
-NH2；
R42选自：
氢，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、
溴、碘、氧代、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
杂环烷基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
-NHC(O)H，
-NHC(O)Rxa1，
其中Rxa1选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-NO2，和
-NH2；
R43选自：
氢，
C1-6烷基，
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR49和–NR46R47，
其中R46和R47独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR48R49取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R48和R49独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和-COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，
-NO2，和
-NH2，
杂芳基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR49和–NR46R47，
其中R46和R47独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR48R49取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R48和R49独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，
-NO2，和
-NH2；和
R44和R45独立地选自：
氢，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、
溴、碘、杂环烷基、C1-4烷氧基、氧代、-OH、-NH2和-CN，杂环烷基和
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
芳基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2，和
SO2NH2，或
R44和R45与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
芳基，
环烷基，
杂环烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：C1-6烷基、-C1-6烷基OH、氟、-C1-6烷基NH2、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2，
-N(H)C1-4烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-N(H)C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，-N(C1-4烷基)2，
SO2NH2，
SO2CH2CH3，和
SO2CH3；
前提是：
R42和R43不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(IV)化合物中，R44和R45都不为氢。
本发明涉及新的式(IVaar)化合物以及式(IVaar)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960000781
其中：
X41aar和X42aar独立地选自：-CN、氟、氯、溴和碘；
Y4aar选自：S和NH；
R41aar选自：
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、
溴、碘、氧代、C1-4烷基氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
C1-4烷基氧基，
被氟取代1-4次的C1-4烷基氧基，
-N(H)C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-SC1-4烷基，
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-NO2，和
-NH2，
杂芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-NO2，和
-NH2，
环烷基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-NO2，和
-NH2；
R42aar选自：
氢，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、
溴、碘、氧代、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
杂环烷基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
-NHC(O)H，
-NHC(O)Rxa1，
其中Rxa1选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-NO2，和
-NH2；
R43aar选自：
氢，
C1-6烷基，
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR49和–NR46R47，
其中R46和R47独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR48R49取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R48和R49独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，
-NO2，和
-NH2，
杂芳基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷
基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR49和–NR46R47，
其中R46和R47独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR48R49取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R48和R49独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，
-NO2，和
-NH2；和
R44aar和R45aar独立地选自：
氢，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、杂环烷基、C1-4烷氧基、氧代、-OH、-NH2和-CN，
杂环烷基和
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
芳基，
C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2，和
SO2NH2，或
R44aar和R45aar与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、氧代、苯基、
环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、
-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
芳基，
环烷基，
杂环烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：C1-6烷基、-C1-6烷基OH、氟、-C1-6烷基NH2、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2，
-N(H)C1-4烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-N(H)C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
-N(C1-4烷基)2，
SO2NH2，
SO2CH2CH3，和
SO2CH3；
前提是：
R42aar和R43aar不都是氢，和
R44aar和R45aar不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(IVaar)化合物中，R44aar和R45aar均不为氢。
适当地，在式(IVaar)化合物中，R42aar为-C(O)NH2。
适当地，在式(IVaar)化合物中，R43aar为被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR49和–NR46R47，
其中R46和R47独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR48R49取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R48和R49独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和-COOH取代1-6次的-OC1-5烷基。
本发明涉及新的式(IVa)化合物和式(IVa)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960000861
其中：
X41a和X42a独立地选自：-CN、氟、氯、溴和碘；
Y4a选自：S和NH；
R41a选自：
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、C1-4烷基氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
C1-4烷基氧基，
被氟取代1-4次的C1-4烷基氧基，
-N(H)C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-SC1-4烷基，
环烷基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-NO2，和
-NH2；
R42a选自：
氢，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
杂环烷基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
-NHC(O)H，
-NHC(O)Rxa1，
其中Rxa1选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-NO2，和
-NH2；
R43a选自：
氢，
C1-6烷基，
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR49和–NR46R47，
其中R46和R47独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR48R49取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R48和R49独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，
-NO2，和
-NH2，
杂芳基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR49和–NR46R47，
其中R46和R47独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR48R49取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R48和R49独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和-COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，
-NO2，和
-NH2；和
R44a和R45a独立地选自：
氢，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、杂环烷基、C1-4烷氧基、氧代、-OH、-NH2和-CN，杂环烷基和
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，芳基，
C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2，和
SO2NH2，或
R44a和R45a与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
芳基，
环烷基，
杂环烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：C1-6烷基、-C1-6烷基OH、氟、-C1-6烷基NH2、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2，
-N(H)C1-4烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-N(H)C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2，-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
-N(C1-4烷基)2，
SO2NH2，
SO2CH2CH3，和
SO2CH3；
前提是：
R42a和R43a不都是氢，和
R44a和R45a不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(IVa)化合物中，R44a和R45a都不为氢。
包含在本发明化合物中并用于本发明方法中的是式(V)化合物：
Figure BDA0001904124960000921
其中：
X51和X52独立地选自：-CN、氟和氯；
Y5选自：S和NH；
R50选自：
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟和氯，
-N(H)C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-SC1-4烷基，
C1-4烷基氧基，
环烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
-OH，
C1-6烷基，和
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟和氯；
R51选自：
氢，
C1-6烷基，
-C(O)NHR55，其中R55选自：氢、C1-6烷基、被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟和氯，
杂环烷基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、氧代、-OH、-NH2和-CN，
-NHC(O)H，
-NHC(O)Rxa2，
其中Rxa2选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，和
-NH2；
R52选自：
氢，
C1-6烷基，
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR59和–NR56R57，
其中R56和R57独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR58R59取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R58和R59独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和-COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
氧代，
-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，
-OH；
杂芳基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR59和–NR56R57，
其中R56和R57独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR58R59取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R58和R59独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和-COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
氧代，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，
-OH；和
R53和R54独立地选自：
氢，
C1-6烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、氧代、杂环烷基、C1-4烷氧基、-OH和-NH2，
杂环烷基，和
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟和氯，
C1-4烷氧基，和
-OH，或
R53和R54与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
杂环烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：C1-6烷基、-C1-6烷基OH、氟、-C1-6烷基NH2、氯、氧代和-OH，
C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NH2，
-N(H)C1-4烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-N(H)C1-6烷基：氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，和-N(C1-4烷基)2；
前提是：
R51和R52不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(V)化合物中，R53和R54都不为氢。
本发明涉及新的式(Vaar)化合物和式(Vaar)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960000971
其中：
X51aar和X52aar独立地选自：-CN、氟和氯；
Y5aar选自：S和NH；
R50aar选自：
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟和氯，
-N(H)C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-SC1-4烷基，
C1-4烷基氧基，
芳基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的烷基：
氟，
氯，
-OH，
C1-6烷基，和
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟和氯，
杂芳基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂烷基：
氟，
氯，
-OH，
C1-6烷基，和
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟和氯，
环烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
-OH，
C1-6烷基，和
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟和氯；
R51aar选自：
氢，
C1-6烷基，
-C(O)NHR55，其中R55选自：氢、C1-6烷基、被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟和氯，
杂环烷基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、氧代、-OH、-NH2和-CN，
-NHC(O)H，
-NHC(O)Rxa2，
其中Rxa2选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，和
-NH2；
R52aar选自：
氢，
C1-6烷基，
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR59和–NR56R57，
其中R56和R57独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR58R59取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R58和R59独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
氧代，
-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，
-OH，
杂芳基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR59和–NR56R57，
其中R56和R57独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR58R59取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R58和R59独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
氧代，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，
-OH；和
R53aar和R54aar独立地选自：
氢，
C1-6烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、氧代、杂环烷基、C1-4烷氧基、-OH和-NH2，
杂环烷基，和
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟和氯，
C1-4烷氧基，和
-OH，或
R53aar和R54aar与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2，-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
杂环烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：C1-6烷基、-C1-6烷基OH、氟、-C1-6烷基NH2、氯、氧代和-OH，
C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NH2，
-N(H)C1-4烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-N(H)C1-6烷基：氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，和-N(C1-4烷基)2；
前提是：
R51aar和R52aar不都是氢，和
R53aar和R54aar不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(Vaar)化合物中，R53aar和R54aar都不为氢。
适当地，在式(Vaar)化合物中，R51aar为-C(O)NH2。
适当地，在式(Vaar)化合物中，R52aar为被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR59和–NR56R57，
其中R56和R57独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR58R59取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R58和R59独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基。
本发明涉及新的式(Va)化合物和式(Va)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960001031
其中：
X51a和X52a独立地选自：-CN、氟和氯；
Y5a选自：S和NH；
R50a选自：
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟和氯，
-N(H)C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-SC1-4烷基，
C1-4烷基氧基，
环烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
-OH，
C1-6烷基，和
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟和氯；
R51a选自：
氢，
C1-6烷基，
-C(O)NHR55，其中R55选自：氢、C1-6烷基、被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟和氯，
杂环烷基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、氧代、-OH、-NH2和-CN，
-NHC(O)H，
-NHC(O)Rxa2，
其中Rxa2选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，和
-NH2；
R52a选自：
氢，
C1-6烷基，
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR59和–NR56R57，
其中R56和R57独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR58R59取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R58和R59独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和-COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
氧代，
-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，
-OH，
杂芳基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR59和–NR56R57，
其中R56和R57独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR58R59取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R58和R59独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
氧代，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，
-OH；和
R53a和R54a独立地选自：
氢，
C1-6烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、
氧代、杂环烷基、C1-4烷氧基、-OH和-NH2，
杂环烷基，和
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟和氯，
C1-4烷氧基，和
-OH，或
R53a和R54a与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2，和-CN，
杂环烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：C1-6烷基、-C1-6烷基OH、氟、-C1-6烷基NH2、氯、氧代和-OH，
C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NH2，
-N(H)C1-4烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-N(H)C1-6烷基：氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，和
-N(C1-4烷基)2；
前提是：
R51a和R52a不都是氢，和
R53a和R54a不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(Va)化合物中，R53a和R54a都不为氢。
包含在本发明化合物中并用于本发明方法中的是式(VI)化合物：
Figure BDA0001904124960001081
其中：
Y6选自：S和NH；
R60选自：
C1-3烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基：氟和氯，
-N(H)C1-3烷基，
-N(C1-3烷基)2，
-SC1-4烷基，
C1-3烷基氧基，
环烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
-OH，和
C1-3烷基；
R61选自：
氢，
-C(O)NH2，
杂环烷基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氧代，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氟，氧代和-NH2，
-NHC(O)H，和
-NHC(O)Rxa3，
其中Rxa3选自C1-6烷基和被氟取代1-6
次的C1-6烷基；
R62选自：
氢，
C1-3烷基，
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR69和–NR66R67，
其中R66和R67独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR68R69取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R68和R69独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和-COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-CN，
-S(O)2NH2，和
-S(O)2NHCH3，
杂芳基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR69和–NR66R67，其中R66和R67独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR68R69取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R68和R69独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-S(O)2NH2，和
-S(O)2NHCH3；和
R63和R64独立地选自：
氢，
C1-4烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氟、杂环烷基、氧代、-NH2、C1-4烷氧基和-OH，
杂环烷基，和
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
-OH，和
C1-6烷基，或
R63和R64与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
杂环烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：C1-6烷基、-C1-6烷基OH、氟、氯、氧代和-OH，
C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
氧代，
-NH2，
-N(H)C1-4烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-N(H)C1-6烷基：
氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2，-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2，和-CN，和
-N(C1-4烷基)2；
前提是：
R61和R62不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(VI)化合物中，R63和R64均不为氢。
本发明涉及新的式(VIaar)化合物和式(VIaar)化合物在本发明方法中用途：
Figure BDA0001904124960001121
其中：
Y6aar选自：S和NH；
R60aar选自：
C1-3烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基：氟和氯，
-N(H)C1-3烷基，
-N(C1-3烷基)2，
-SC1-4烷基，
C1-3烷基氧基，
芳基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
-OH，和
C1-3烷基，
杂芳基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
-OH，和
C1-3烷基，
环烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
-OH，和
C1-3烷基；
R61aar选自：
氢，
-C(O)NH2，
杂环烷基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氧代，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氟、氧代和-NH2，
-NHC(O)H，和
-NHC(O)Rxa3，
其中Rxa3选自C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基；
R62aar选自：
氢，
C1-3烷基，
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR69和–NR66R67，
其中R66和R67独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR68R69取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R68和R69独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和-COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-CN，
-S(O)2NH2，和
-S(O)2NHCH3，
杂芳基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR69和–NR66R67，
其中R66和R67独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR68R69取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R68和R69独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和-COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-S(O)2NH2，和
-S(O)2NHCH3；
R63aar和R64aar独立地选自：
氢，
C1-4烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氟、杂环烷基、氧代、-NH2，C1-4烷氧基和-OH，
杂环烷基，和
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
-OH，和
C1-6烷基，或
R63aar和R64aar与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
杂环烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：C1-6烷基、-C1-6烷基OH、氟、氯、氧代和-OH，
C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
氧代，
-NH2，
-N(H)C1-4烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-N(H)C1-6烷基：
氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，和
-N(C1-4烷基)2；
前提是：
R61aar和R62aar不都是氢，和
R63aar和R64aar不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(VIaar)化合物中，R63aar和R64aar均不为氢。
适当地，在式(VIaar)化合物中，R61aar为-C(O)NH2。
适当地，在式(VIaar)化合物中，R62aar为被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR69和–NR66R67，
其中R66和R67独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR68R69取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R68和R69独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基。
本发明涉及新的式(VIa)化合物和式(VIa)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960001171
其中：
Y6a选自：S和NH；
R60a选自：
C1-3烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基：氟和氯，
-N(H)C1-3烷基，
-N(C1-3烷基)2，
-SC1-4烷基，
C1-3烷基氧基，
环烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
-OH，和
C1-3烷基；
R61a选自：
氢，
-C(O)NH2，
杂环烷基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氧代，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氟、氧代和-NH2，
-NHC(O)H，和
-NHC(O)Rxa3，
其中Rxa3选自C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基；
R62a选自：
氢，
C1-3烷基，
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR69和–NR66R67，
其中R66和R67独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR68R69取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R68和R69独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和-COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-CN，
-S(O)2NH2，和
-S(O)2NHCH3，
杂芳基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR69和–NR66R67，
其中R66和R67独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR68R69取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R68和R69独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-S(O)2NH2，和
-S(O)2NHCH3；
R63a和R64a独立地选自：
氢，
C1-4烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氟、杂环烷基、氧代、-NH2、C1-4烷氧基和-OH，
杂环烷基，和
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
-OH，和
C1-6烷基，或
R63a和R64a与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
杂环烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：C1-6烷基、-C1-6烷基OH、氟、氯、氧代和-OH，
C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
氧代，
-NH2，
-N(H)C1-4烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-N(H)C1-6烷基：
氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2，-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，和
-N(C1-4烷基)2；
前提是：
R61a和R62a不都是氢，和
R63a和R64a不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(VIa)化合物中，R63a和R64a都不为氢。
包含在本发明化合物中并用于本发明方法中的是式(VII)化合物：
Figure BDA0001904124960001211
其中：
Y7选自：S和NH；
R70选自：
乙基，
-CH2CF3，
-NCH3，
-SCH3，
乙氧基，和
环丙基；
R71选自：
氢，
-C(O)NH2，
杂环烷基，和
被氧代、-C(O)CH3或-NHC(O)CH3取代的杂环烷基；
R77选自：
氢，
C1-3烷基，和
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR79和–NR76R77，
其中R76和R77独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR78R79取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R78和R79独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-CN，
S(O)2NH2，和
-S(O)2NHCH3，
吡啶基，
噻唑基，和
被-C(O)CH3或-NHC(O)CH3取代的噻唑基；
R72和R73独立地选自：
氢，
C1-3烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基：-OH、氧代、-NH2、吗啉代和甲氧基，
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，和
8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，或
R72和R73与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：
吡咯烷基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
六氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，
氮杂环丁烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，
它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氧代，
-OH，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2C(O)OCH3，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-OCH2CH2NH2，
-NH2，
-NHCH3，
-N(CH3)2，
-NHC(O)-CNH2(CH3)2，
-NHC(O)CH2NH2，
-NHC(O)CHCH3NH2，
-NHC(O)-CNH2(CH3)2，
-NHC(O)氨基四氢吡喃基，
-CH2NH2，
-CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NH2，
-CH2N(CH3)2，
-C(O)氨基氧杂环丁烷基，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
3-吡咯烷基丙基，
环丙基甲基，
哌啶基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
哌嗪基甲基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
R71和R77不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(VII)化合物中，R72和R73均不为氢。
本发明涉及新的式(VIIaar)化合物和式(VIIaar)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960001261
其中：
Y7aar选自：S和NH；
R70aar选自：
乙基，
-CH2CF3，
-NCH3，
-SCH3，
乙氧基，
甲氧基，
苯基，
呋喃基，和
环丙基；
R71aar选自：
氢，
-C(O)NH2，
杂环烷基，和
被氧代、-C(O)CH3或-NHC(O)CH3取代的杂环烷基；
R77aar选自：
氢，
C1-3烷基，和
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR79a和–NR76aR77a，
其中R76a和R77a独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR78aR79a取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R78a和R79a独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-CN，
S(O)2NH2，和
-S(O)2NHCH3，
吡啶基，
噻唑基，和
被-C(O)CH3或-NHC(O)CH3取代的噻唑基；
R72aar和R73aar独立地选自：
氢，
C1-3烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基：-OH、氧代、-NH2、吗啉代和甲氧基，
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，和
8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，或
R72aar和R73aar与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：
吡咯烷基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
六氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，
氮杂环丁烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，
它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氧代，
-OH，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2C(O)OCH3，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-OCH2CH2NH2，
-OCH2CH2OH，
-NH2，
-NHCH3，
-N(CH3)2，
-NHC(O)-CNH2(CH3)2，
-NHC(O)CH2NH2，
-NHC(O)CHCH3NH2，
-NHC(O)-CNH2(CH3)2，
-NHC(O)氨基四氢吡喃基，
-CH2NH2，
-CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NH2，
-CH2N(CH3)2，
-C(O)氨基氧杂环丁烷基，
-C(O)氨基四氢吡喃基，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
3-吡咯烷基丙基，
环丙基甲基，
哌啶基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
哌嗪基甲基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
R72aar和R73aar不都是氢和
R71aar和R77aar不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(VIIaar)化合物中，R72aar和R73aar均不为氢。
适当地，在式(VIIaar)化合物中，R71aar为-C(O)NH2。
适当地，在式(VIIaar)化合物中，R77aar为被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR79a和–NR76aR77a，
其中R76a和R77a独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR78aR79a取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R78a和R79a独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基。
本发明涉及新的式(VIIa)化合物和式(VIIa)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960001311
其中：
Y7a选自：S和NH；
R70a选自：
乙基，
-CH2CF3，
-NCH3，
-SCH3，
乙氧基，和
环丙基；
R71a选自：
氢，
-C(O)NH2，
杂环烷基，和
被氧代、-C(O)CH3或-NHC(O)CH3取代的杂环烷基；
R77a选自：
氢，
C1-3烷基，和
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR79a和–NR76aR77a，
其中R76a和R77a独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR78aR79a取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R78a和R79a独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和-COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-CN，
S(O)2NH2，和
-S(O)2NHCH3，
吡啶基，
噻唑基，和
被-C(O)CH3或-NHC(O)CH3取代的噻唑基；
R72a和R73a独立地选自：
氢，
C1-3烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基：-OH、氧代、-NH2、吗啉代和甲氧基，
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，和
8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，或
R72a和R73a与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起这些杂环烷基，其选自：
吡咯烷基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
六氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，
氮杂环丁烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，
它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氧代，
-OH，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2C(O)OCH3，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-OCH2CH2NH2，
-NH2，
-NHCH3，
-N(CH3)2，
-NHC(O)-CNH2(CH3)2，
-NHC(O)CH2NH2，
-NHC(O)CHCH3NH2，
-NHC(O)-CNH2(CH3)2，
-NHC(O)氨基四氢吡喃基，
-CH2NH2，
-CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NH2，
-CH2N(CH3)2，
-C(O)氨基氧杂环丁烷基，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
3-吡咯烷基丙基，
环丙基甲基，
哌啶基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
哌嗪基甲基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
R72a和R73a不都是氢和
R71a和R77a不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(VIIa)化合物中，R72a和R73a均不为氢。
包含在本发明化合物中并用于本发明方法中的是式(VIII)化合物：
Figure BDA0001904124960001351
其中：
Y8选自：S和NH；
R80选自：
乙基，
-CH2CF3，
-NCH3，
-SCH3，
乙氧基，和
环丙基；
R81选自：
氢，
-C(O)NH2，
杂环烷基，和
被氧代、-C(O)CH3或-NHC(O)CH3取代的杂环烷基；
R87选自：
氢，
CH3，
苯基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR89和–NR86R87，
其中R86和R87独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR88R89取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R88和R89独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和-COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-CN，
S(O)2NH2，和
-S(O)2NHCH3，
吡啶基，
噻唑基，和
被-C(O)CH3或-NHC(O)CH3取代的噻唑基；
R82和R83独立地选自：
氢，
C1-3烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基：-OH、氧代、-NH2、吗啉代和甲氧基，
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，和
8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，或
R82和R83与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：
吡咯烷基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
六氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，
氮杂环丁烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，
它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氧代，
-OH，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2C(O)OCH3，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-OCH2CH2NH2，
-NH2，
-NHCH3，
-N(CH3)2，
-NHC(O)-CNH2(CH3)2，
-NHC(O)CH2NH2，
-NHC(O)CHCH3NH2，
-NHC(O)-CNH2(CH3)2，
-NHC(O)氨基四氢吡喃基，
-CH2NH2，
-CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NH2，
-CH2N(CH3)2，
-C(O)氨基氧杂环丁烷基，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
3-吡咯烷基丙基，
环丙基甲基，
哌啶基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
哌嗪基甲基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
R81和R87不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(VIII)化合物中，R82a和R83a均不为氢。
本发明涉及新的式(VIIIaar)化合物和式(VIIIaar)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960001391
其中：
Y8aar选自：S和NH；
R80aar选自：
乙基，
-CH2CF3，
-NCH3，
-SCH3，
乙氧基，
甲氧基，
苯基，
呋喃基，和
环丙基；
R81aar选自：
氢，
-C(O)NH2，
杂环烷基，和
被氧代、-C(O)CH3或-NHC(O)CH3取代的杂环烷基；
R87aar选自：
氢，
CH3，
苯基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR89和–NR86R87，
其中R86和R87独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR88R89取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R88和R89独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-CN，
-S(O)2NH2，和
-S(O)2NHCH3，
吡啶基，
噻唑基，和
被-C(O)CH3或-NHC(O)CH3取代的噻唑基；
R82aar和R83aar独立地选自：
氢，
C1-3烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基：-OH、氧代、-NH2、吗啉代和甲氧基，
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，和
8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，或
R82aar和R83aar与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：
吡咯烷基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
六氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，
氮杂环丁烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，
它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氧代，
-OH，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2C(O)OCH3，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-OCH2CH2NH2，
-OCH2CH2OH，
-NH2，
-NHCH3，
-N(CH3)2，
-NHC(O)-CNH2(CH3)2，
-NHC(O)CH2NH2，
-NHC(O)CHCH3NH2，
-NHC(O)-CNH2(CH3)2，
-NHC(O)氨基四氢吡喃基，
-CH2NH2，
-CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NH2，
-CH2N(CH3)2，
-C(O)氨基氧杂环丁烷基，
-C(O)氨基四氢吡喃基，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
3-吡咯烷基丙基，
环丙基甲基，
哌啶基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
哌嗪基甲基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
R81aar和R87aar不都是氢，和
R82aar和R83aar不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(VIIIaar)化合物中，R82aar和R83aar均不为氢。
适当地，在式(VIIIaar)化合物中，R81aar为-C(O)NH2。
适当地，在式(VIIIaar)化合物中，R87aar为被1-4个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR89和–NR86R87，
其中R86和R87独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR88R89取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R88和R89独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基。
本发明涉及新的式(VIIIa)化合物以及式(VIIIa)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960001441
其中：
Y8a选自：S和NH；
R80a选自：
乙基，
-CH2CF3，
-NCH3，
-SCH3，
乙氧基，和
环丙基；
R81a选自：
氢，
-C(O)NH2，
杂环烷基，和
被氧代、-C(O)CH3或-NHC(O)CH3取代的杂环烷基；
R87a选自：
氢，
CH3，
苯基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR89和–NR86R87，
其中R86和R87独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR88R89取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R88和R89独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-CN，
-S(O)2NH2，和
-S(O)2NHCH3，
吡啶基，
噻唑基，和
被-C(O)CH3或-NHC(O)CH3取代的噻唑基；
R82a和R83a独立地选自：
氢，
C1-3烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基：-OH、氧代、-NH2、吗啉代和甲氧基，
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，和
8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，或
R82a和R83a与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：
吡咯烷基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
六氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，
氮杂环丁烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，
它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氧代，
-OH，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2C(O)OCH3，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-OCH2CH2NH2，
-NH2，
-NHCH3，
-N(CH3)2，
-NHC(O)-CNH2(CH3)2，
-NHC(O)CH2NH2，
-NHC(O)CHCH3NH2，
-NHC(O)-CNH2(CH3)2，
-NHC(O)氨基四氢吡喃基，
-CH2NH2，
-CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NH2，
-CH2N(CH3)2，
-C(O)氨基氧杂环丁烷基，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
3-吡咯烷基丙基，
环丙基甲基，
哌啶基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
哌嗪基甲基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
R81a和R87a不都是氢，和
R82a和R83a不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(VIIIa)化合物中，R82a和R83a均不为氢。
本发明涉及新的式(Q)化合物和式(Q)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960001481
其中：
Y7a’选自：S和NH；
R70a’选自：
乙基，
-CH2CF3，和
环丙基；
R71a’选自：
氢，
CH3，
苯基，
被氯取代的苯基和
吡啶，
R77a’选自：
-C(O)NH2和
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR79a’和–NR76a’R77a’，
其中R76a’和R77a’独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR78a’R79a’取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R78a’和R79a’独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，和
R72a’和R73a’独立地选自：
氢，
C1-3烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基：吗啉代和甲氧基，
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，和
8-氮杂双环[3.2.1]辛基，或
R72a’和R73a’与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：
吡咯烷基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
八氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛基，
氮杂环丁烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，
它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氧代，
-OH，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2C(O)OCH3，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-NH2，
-NHCH3，
-N(CH3)2，
-CH2NH2，
-CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NH2，
-CH2N(CH3)2，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
3-吡咯烷基丙基，
2-环丙基甲基，
哌啶基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
哌嗪基甲基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
R72a’和R73a’不都是氢；
或其药学上可接受的盐。
适当地，在式(Q)化合物中，R72a’和R73a’均不为氢。
本发明涉及新的式(T)化合物和式(T)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960001521
其中：
R80选自：
乙基，
-CH2CF3，和
环丙基；
R81选自：
苯基，和
被氯或氟取代的苯基和
R72a’和R73a’独立地选自：
C1-3烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基：氧代和NH2，或
R72a’和R73a’与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：
吡咯烷基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
八氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛基，
氮杂环丁烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，
它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氧代，
-OH，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2C(O)OCH3，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-NH2，
-NHCH3，
-N(CH3)2，
-NHCH2C(CH3)3，
-N(CH3)环丁烷基，
-CH2NH2，
-CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NH2，
-CH2N(CH3)2，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
3-吡咯烷基丙基，
2-环丙基甲基，
哌啶基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
哌嗪基甲基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(T)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。
本发明涉及新的式(Ta)化合物和式(Ta)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960001551
其中：
R80a选自：
乙基，
-CH2CF3，和
环丙基；
R81a选自：
苯基，和
被氯和氟取代的苯基和
R82a和R83a与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：
吡咯烷基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
八氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛基，
氮杂环丁烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，
它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氧代，
-OH，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2C(O)OCH3，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-NH2，
-NHCH3，
-N(CH3)2，
-NHCH2C(CH3)3，
-N(CH3)环丁烷基，
-CH2NH2，
-CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NH2，
-CH2N(CH3)2，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
3-吡咯烷基丙基，
2-环丙基甲基，
哌啶基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
哌嗪基甲基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(Ta)化合物中，所述化合物为磷酸酯前药的形式。
本发明涉及新的式(S)化合物和式(S)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960001571
其中：
R90选自：
乙基，
-CH2CF3，和
环丙基；
R91选自：
苯基，和
被1-2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
氟，
氯，
C1-4烷氧基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氯、氧代、-OH、-NH2、-NHCH3和–N(CH3)2，
C1-6烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-S(O)2CH3、-CN、-OR79a’和–NR76a’R77a’，
其中R76a’和R77a’独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR78a’R79a’取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R78a’和R79a’独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
四氢异噻唑基，
被氧代取代两次的四氢异噻唑基，
四氢-1,2-噻嗪基，
被氧代取代两次的四氢-1,2-噻嗪基，
-N(CH3)S(O)2CH3，
-N(CH3)S(O)2CFH2，
-N(CH3)S(O)2CF2H，
-N(CH3)S(O)2CF3，
-OS(O)2CH3，
-S(O)2NH2和
-S(O)2NHCH3，和
R92和R93独立地选自：
C1-3烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基：氧代、
-N(CH2CH3)3、-CH2CH2哌啶基和NH2，或
R92和R93与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：
吡咯烷基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
八氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛基，
氮杂环丁烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，
它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氧代，
-OH，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2C(O)OCH3，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2N(CH3)2，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-NH2，
-NHCH3，
-N(CH3)2，
-NHCH2C(CH3)3，
-NHCH(CH3)2，
-NHC(O)CH(CH3)(NH2)，
-NHC(O)C(CH3)3，
-N(CH3)环丁烷基，
-CH2NH2，
-CH2吡咯烷基，
-CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NH2，
-CH2N(CH3)2，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
3-吡咯烷基丙基，
2-环丙基甲基，
哌啶基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
哌嗪基甲基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(S)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。
本发明涉及新的式(Sa)化合物和式(Sa)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960001611
其中：
R90a选自：
乙基，
-CH2CF3，和
环丙基；
R91a选自：
苯基，和
被1-2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
氟，
氯，
C1-4烷氧基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氯、氧代、-OH、-NH2、-NHCH3和–N(CH3)2，
C1-6烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-S(O)2CH3、-CN、-OR79a’和–NR76a’R77a’，
其中R76a’和R77a’独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR78a’R79a’取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R78a’和R79a’独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
四氢异噻唑基，
被氧代取代两次的四氢异噻唑基，
四氢-1,2-噻嗪基，
被氧代取代两次的四氢-1,2-噻嗪基，
-N(CH3)S(O)2CH3，
-N(CH3)S(O)2CFH2，
-N(CH3)S(O)2CF2H，
-N(CH3)S(O)2CF3，
-OS(O)2CH3，
-S(O)2NH2和
-S(O)2NHCH3，和
R92a和R93a独立地选自：
C1-3烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基：氧代、-N(CH2CH3)3、-CH2CH2哌啶基和NH2，或
R92a和R93a与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：
吡咯烷基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
八氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛基，
氮杂环丁烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，
它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氧代，
-OH，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2C(O)OCH3，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2N(CH3)2，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-NH2，
-NHCH3，
-N(CH3)2，
-NHCH2C(CH3)3，
-NHCH(CH3)2，
-NHC(O)CH(CH3)(NH2)，
-NHC(O)C(CH3)3，
-N(CH3)环丁烷基，
-CH2NH2，
-CH2吡咯烷基，
-CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NH2，
-CH2N(CH3)2，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
3-吡咯烷基丙基，
2-环丙基甲基，
哌啶基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
哌嗪基甲基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(Sa)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。
伯酰胺
本发明涉及式(Ibr)化合物和式(Ibr)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960001651
其中：
X1br和X2br独立地选自：
氢，
-CN，
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
-OC1-6烷基，
-ORe，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，
被Rd取代1-4次的杂环烷基，
-SH，和
-SRa；
Ybr选自：S、NH、NRz、O、S(O)和S(O)2；
R1br选自：
-NH2，
-NHRa，
-NRbRc，
-CN，
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
-OC1-6烷基，
-ORe，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，
被Rd取代1-4次的杂环烷基，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基，
-SH，和
-SRa；
R3br选自：
氢，
C1-6烷基，
Re，
杂环烷基，
被Rd取代1-4次的杂环烷基，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，和
被Rd取代1-4次的杂芳基；和
R5br选自：
-NH2，
-NHRa，
-NRbRc，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
-C1-6烷基，
-OC1-6烷基，
-ORe，
-O芳基，
被Rd取代1-4次的-O芳基，
-O杂芳基，
被Rd取代1-4次的-O杂芳基，
-SH，和
-SRa；
其中：
各Ra独立地选自
C1-6烷基，
Re，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基；
Rb和Rc独立地选自：
C1-6烷基，
Re，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基；
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基，或
Rb和Rc与它们所连接的氮和任选的1-3个独立地选自O、N和S的额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
-ORe，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2，
-N(H)C1-5烷基，
-N(H)Re，
-N(C1-5烷基)2，
-NReRe，
-N(Re)C1-5烷基，
-ONHC(NH)NH2，
-O杂环烷基，
-NH环烷基，
-N(C1-5烷基)环烷基，
-NH杂环烷基，
-N(C1-5烷基)杂环烷基，
-S(O)2C1-4烷基，
-SO2NH2
-S(O)2苯基，
苯甲酰基，
2-甲基环丙基，
咪唑基，
(甲氧基吡啶基甲基)氨基，
(甲基环丙基甲基)氨基，
(氟苯基甲基)氨基，
(甲基氧杂环丁烷基甲基)氨基，和
(甲基环丁基甲基)氨基，
各Rd独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
杂芳基，
被Rx取代1-4次的杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
环烷基，
被Rx取代1-4次的环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂环烷基，
被Rx取代1-4次的杂环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
芳基，
被Rx取代1-4次的芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
被氟取代1-4次的C1-4烷氧基，
-O芳基，
被Rx取代1-4次的-O芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-ORe，
-C(O)H，
-C(O)Rzz，
-C(O)芳基，
被Rzz代1-4次的-C(O)芳基，
-C(O)杂芳基，
被Rzz代1-4次的-C(O)杂芳基，
-OC(O)H，
-CO(O)Rzz，
-OC(O)芳基，
被Rzz代1-4次的-CO(O)芳基，
-OC(O)杂芳基，
被Rzz代1-4次的-OC(O)杂芳基，
-SH，
-SRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)H，
-S(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2H，
-S(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-P(O)(CH3)2，
-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)H，
-NHC(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)OH，
-C(O)ORx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
氧代，
-OH，
-NH2，
-NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NH2，
-CN，
-NHC(O)NH2，
-NHC(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN，
-NHC(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
各Re独立地选自：
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OC1-6烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-OC1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-OC(O)C1-6烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-OC(O)C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-ONHC(NH)NH2，
-OP(O)(OH)2，
-SH，
-SRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN，
-S(O)H，
-S(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2H，
-S(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN，
氧代，
-OH，
-NH2，
-NHRxx，
其中Rxx选自芳基、杂芳基、环烷基、被C1-4烷氧基取代的环烷基、被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、三唑基、环丙基、氧代、-ORxy、-COOH、–CN和-NRxyRxz，
其中Rxy和Rxz独立地选自：氢、芳基、C1-5烷基杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-ORxy、-COOH、–CN和-NRxyRxz，
其中Rxy和Rxz独立地选自：氢、芳基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、三唑基、环丙基、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、C1-4烷氧基、三唑基、
环丙基、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，胍基，
-C(O)OH，
-C(O)ORx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、-OH、C1-4烷氧基、环烷基、被HO-(C1-4烷基)-取代的环烷基、杂环烷基、被HO-(C1-4烷基)-取代的杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、杂芳基、-NH2和-CN，
-C(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、被HO-(C1-4烷基)-取代的环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN，
或Rx1和Rx2与它们所连接的氮和任选的1-3个独立地选自O、N和S的额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：氟、氧代、-OH、
HO-(C1-4烷基)-、-COOH、-NH2和–CN，芳基，
被Rx取代1-4次的芳基，
其中Rx选自氟、氯、溴、碘、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)C1-4烷基和–CN，
-O芳基，
被Rx取代1-4次的-O芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2、-N(CH3)2和-CN，
杂芳基，
被Rx取代1-4次的杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN，-O杂芳基，
被Rx取代1-4次的-O杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2、-N(CH3)2和-CN，
环烷基，
被Rx取代1-4次的环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，-N(CH3)2和-CN，
杂环烷基，
被Rx取代1-4次的杂环烷基，
其中Rx选自氧代、-OH、-N(C1-4烷基)2、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2、-N(CH3)2和-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN，-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN，
-OC(O)NH2，
-NHC(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NHRxp，
其中Rxp选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NRx3Rx4，
其中Rx3和Rx4各自独立地选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：-COOH、-NH2
和-CN，
-NHC(O)C(O)NH2，
-NO2和
-CN；和
Rz选自
C1-6烷基，
Re，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基；
Rzz选自
C1-6烷基，和
Re；
前提是：
X1br和X2br不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(Ibr)化合物中，R3br为任选被Rd取代1-4次的芳基。
适当地，在式(Ibr)化合物中，X1br和X2br均不为氢。
适当地，在式(Ibr)化合物中，所述化合物为磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(Ibr)化合物中，所述化合物为–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
包含在本发明化合物中并用于本发明方法的是式(IIbr)化合物：
Figure BDA0001904124960001811
其中：
X21br和X22br独立地选自：
氢，
氰基，
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
-OC1-6烷基，
-ORe，
环烷基，
杂环烷基，和
-SH；
Y1br选自：S、NH和NRz；
R21br选自：
氨基，
氰基，
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
-OC1-6烷基，
-ORe，
-NHRa，
-NRbRc，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，
被Rd取代1-4次的杂环烷基，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基，
-SH，和
-SRa；
R23br选自：
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
杂环烷基，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，和
被Rd取代1-4次的杂芳基；和R25br选自：
氨基，
-NHRa，
-NRbRc，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
-OC1-6烷基，
-ORe，
-O芳基，
-O杂芳基，
-SH，和
-SRa；
其中：
各Ra独立地选自
C1-6烷基，
Re，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基；
Rb和Rc独立地选自：
C1-6烷基，
Re，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基；
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基，或
Rb和Rc与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被独立地选自以下的取代基取代1-5次：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
-ORe，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基，
C1-4烷氧基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2
和-CN，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2，
-N(H)C1-4烷基，
-N(H)Re，
-N(C1-4烷基)2，
-ONHC(NH)NH2，
-O杂环烷基，
-NH环烷基，
-NH杂环烷基，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH2CH2CH3，
-SO2NH2，
-S(O)2苯基，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
苄基氨基，
3-吡咯烷基丙基，
2-环丙基甲基，
环丁基氨基，
环丁基-N(CH3)-，
哌啶基，
咪唑基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
甲氧基吡啶基甲基氨基，
甲基吡咯烷基，
二氟吡咯烷基，
二甲基吡咯烷基，
甲基环丙基甲基氨基，
羟基甲基吡咯烷基，
氟吡咯烷基，
氟苯基甲基氨基，
哌嗪基甲基，
噁唑烷基，
甲基氧杂环丁烷基甲基氨基，
甲基环丁基甲基氨基，
氧代咪唑烷基和
2-羟基乙基哌啶基；
各Rd独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
杂芳基，
被Rx取代1-4次的杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
环烷基，
被Rx取代1-4次的环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂环烷基，
被Rx取代1-4次的杂环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
芳基，
被Rx取代1-4次的芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
被氟取代1-4次的C1-4烷氧基，
-O芳基，
被Rx取代1-4次的-O芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)H，
-C(O)Rzz，
-C(O)芳基，
被Rzz代1-4次的-C(O)芳基，
-C(O)杂芳基，
被Rzz代1-4次的-C(O)杂芳基，
-OC(O)H，
-CO(O)Rzz，
-OC(O)芳基，
被Rzz代1-4次的-CO(O)芳基，
-OC(O)杂芳基，
被Rzz代1-4次的-OC(O)杂芳基，
巯基，
-SRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)H，
-S(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2H，
-S(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-P(O)(CH3)2，
-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)H，
-NHC(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)OH，
-C(O)ORx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
硝基，
氰基，
-NHC(O)NH2，
-NHC(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
各Re独立地选自：
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
-OC1-6烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-OC1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
巯基，
-SRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)H，
-S(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2H，
-S(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRxx，
其中Rxx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-ORxy、-COOH、-CN、-OC1-5烷基、被氟和–NRxyRxz取代1-6次的-OC1-5烷基，其中Rxy和Rxz独立地选自：氢、芳基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，胍基，
-C(O)OH，
-C(O)ORx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、
-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，芳基，
被Rx取代1-4次的芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-O芳基，
被Rx取代1-4次的-O芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂芳基，
被Rx取代1-4次的杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-O杂芳基，
被Rx取代1-4次的-O杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
环烷基，
被Rx取代1-4次的环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂环烷基，
被Rx取代1-4次的杂环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NHRxp，
其中Rxp选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NRx3Rx4，
其中Rx3和Rx4各自独立地选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：-COOH、-NH2和-CN，
硝基和
氰基；和
Rz选自
C1-6烷基，
Re，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基；
Rzz选自
C1-6烷基，和
Re；
前提是：
X21br和X22br不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(IIbr)化合物中，R23br为任选被Rd取代1-4次的芳基。
适当地，在式(IIbr)化合物中，X21br和X22br均不为氢。
适当地，在式(IIbr)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(IIbr)化合物中，所述化合物是–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
包含在本发明化合物中并用于本发明方法的是式(IIIbr)化合物：
Figure BDA0001904124960001961
其中：
X31br和X32br独立地选自：
氢，
氰基，
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
-OC1-6烷基，
环烷基，和
-SH；
Y2br选自：S、NH和NRz；
R31br选自：
C1-6烷基，
Re1，
-OC1-6烷基，
-ORe1，
-NHRa1，
-NRb1Rc1，
环烷基，
被Rd1取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，
被Rd1取代1-4次的杂环烷基，
芳基，
被Rd1取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd1取代1-4次的杂芳基，
-SH，和
-SRa1；
R33br选自：
C1-6烷基，
杂环烷基，
芳基，
被Rd1取代1-4次的芳基，
杂芳基，和
被Rd1取代1-4次的杂芳基；和
R35br选自：
氨基，
-NHRa1，
-NRb1Rc1，
芳基，
被Rd1取代1-4次的芳基，
-OC1-6烷基，
-ORe1，
-SH，和
-SRa1；
其中：
各Ra1独立地选自
C1-6烷基，
Re1，
芳基，
杂芳基，
环烷基，和
杂环烷基；
Rb1和Rc1独立地选自：
C1-6烷基，
Re1，
-ORe1，
芳基，
被Rd1取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd1取代1-4次的杂芳基；
环烷基，
被Rd1取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd1取代1-4次的杂环烷基，或
Rb1和Rc1与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re1，
芳基，
被Rd1取代1-4次的芳基，
环烷基，
被Rd1取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd1取代1-4次的杂环烷基，C1-4烷氧基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2，
-N(H)C1-4烷基，
-N(H)Re1，
-N(C1-4烷基)2，
-ONHC(NH)NH2，
-O杂环烷基，
-NH环烷基，
-NH杂环烷基，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH2CH2CH3，
-SO2NH2，
-S(O)2苯基，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
苄基氨基，
3-吡咯烷基丙基，
2-环丙基甲基，
环丁基氨基，
环丁基-N(CH3)-，
哌啶基，
咪唑基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
甲氧基吡啶基甲基氨基，
甲基吡咯烷基，
二氟吡咯烷基，
二甲基吡咯烷基，
甲基环丙基甲基氨基，
羟基甲基吡咯烷基，
氟吡咯烷基，
氟苯基甲基氨基，
哌嗪基甲基，
噁唑烷基，
甲基氧杂环丁烷基甲基氨基，
甲基环丁基甲基氨基，
氧代咪唑烷基和
2-羟基乙基哌啶基；
各Rd1独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re1，
杂芳基，
被Rxa取代1-4次的杂芳基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
环烷基，
被Rxa取代1-4次的环烷基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
杂环烷基，
被Rxa取代1-4次的杂环烷基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
芳基，
被Rxa取代1-4次的芳基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
C1-4烷氧基，
被氟取代1-4次的C1-4烷氧基，
-O芳基，
-C(O)H，
-C(O)Rzz，
-C(O)芳基，
-C(O)杂芳基，
-OC(O)H，
-CO(O)Rzz，
-OC(O)芳基，
-OC(O)杂芳基，
巯基，
-SRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-S(O)H，
-S(O)Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-S(O)2H，
-S(O)2Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-P(O)(CH3)2，
-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-NHC(O)H，
-NHC(O)Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-C(O)OH，
-C(O)ORxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
硝基，
氰基，
-NHC(O)NH2，和
-NHC(O)NHRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基；
各Re1独立地选自：
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
-OC1-6烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-OC1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
巯基，
-SRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-S(O)H，
-S(O)Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-S(O)2H，
-S(O)2Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRxx，
其中Rxx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-ORxy、-COOH、-CN、-OC1-5烷基、被氟和–NRxyRxz取代1-6次的-OC1-5烷基，其中Rxy和Rxz独立地选自：氢、芳基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-NRx1xRx2x，
其中Rx1x和Rx2x各自独立地选自C1-4烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氟、氧代和–OH，
胍基，
-C(O)OH，
-C(O)ORxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-C(O)NHRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，
芳基，
被Rxa取代1-4次的芳基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-O芳基，
被Rxa取代1-4次的-O芳基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
杂芳基，
被Rxa取代1-4次的杂芳基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-O杂芳基，
-O被Rxa取代1-4次的杂芳基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
环烷基，
被Rx取代1-4次的环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂环烷基，
被Rx取代1-4次的杂环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-NHC(O)NHRxa，
其中Rxa选自杂芳基、环烷基和杂环烷基，
硝基和
氰基；和
Rz选自
C1-6烷基，
Re1，
环烷基，
被Rd1取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd1取代1-4次的杂环烷基；
Rzz选自
C1-6烷基，和
Re1；
前提是：
X31br和X32br不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(IIIbr)化合物中，X31br和X32br均不为氢。
适当地，在式(IIIbr)化合物中，R33br为任选被Rd1取代1-4次的芳基。
适当地，在式(IIIbr)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(IIIbr)化合物中，所述化合物是–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
本发明涉及新的式(IVbbr)化合物和式(IVbbr)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960002071
其中：
X41bbr和X42bbr独立地选自：-CN、甲基、氟、氯、溴和碘；
Y4bbr选自：S和NH；
R41bbr选自：
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、C1-4烷基氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
C1-4烷基氧基，
被氟取代1-4次的C1-4烷基氧基，
-N(H)C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-SC1-4烷基，
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和–CN，
C1-4烷氧基，
–CN，
氧代，
-OH，
-NO2，和
-NH2，
杂芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和–CN，
C1-4烷氧基，
–CN，
氧代，
-OH，
-NO2，和
-NH2，
环烷基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-NO2，和
-NH2；
R43bbr选自：
C1-4烷基，
苯基，
被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、-CH3、-CF3、氯、-C(O)苯基、吡咯烷基、-P(O)(CH3)2、-C(O)NH2、-S(O)2NHCH3、-OCH2CH2N(CH3)2和–CH2C(O)NH2，
噻吩基，
哌啶基，
吡啶，和
被1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶：氟、-CH3、-CF3和-OCH3；
R44bbr和R45bbr独立地选自：
氢，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、吡咯烷基、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、氧代、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2环丙基、-NHCH2环丙基、-NH氧杂环丁烷基、-NCH2CH2三唑、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基和环丙基氨基，
其中所述苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、环丙基和吡唑基任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟、-NH2、-N(CH3)2、羟基甲基、氧代、-OH和–CH2NH2，
环烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
-OH，
C1-6烷基，和
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟和氯；
杂环烷基和
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
芳基，
C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2，和
SO2NH2，或
R44bbr和R45bbr与它们所连接的氮和任选的1-3个独立地选自O、N和S的额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基-、-OH、-NH2、-N(H)C1-5烷基、氨基杂环烷基-、-N(C1-5烷基)2、-CN、-N(C1-4烷基)(CH2OCH3)和被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-NHC1-4烷基：氧代、NH2和-OH，
芳基，
环烷基，
杂环烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：C1-6烷基、-C1-6烷基OH、氟、-C1-6烷基NH2、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和–CN，
C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-CN，
氧代，
-OH，
-OP(O)(OH)2，
-COOH，
-CONH2，
-NO2，
-NH2，
-N(H)C1-5烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-N(H)C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、氨基C1-4烷氧基、杂环烷基、甲基杂环烷基-、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
-O氧杂环丁烷基，
-ONHC(NH)NH2，
-NH环丙基，
-NH氧杂环丁烷基，
-N(C1-5烷基)2，
-S(O)2CH2CH3，
S(O)2CH2CH2CH3，
-S(O)2CH3，
-SO2NH2，
-S(O)2苯基，
苯甲酰基，
苄基氨基，
-丙基吡咯烷基，
-甲基环丙基，
环丁基氨基，
环丁基-N(CH3)-，
哌啶基，
咪唑基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
(甲氧基吡啶基甲基)氨基，
甲基吡咯烷基，
二氟吡咯烷基，
二甲基吡咯烷基，
(甲基环丙基甲基)氨基，
羟基甲基吡咯烷基，
氟吡咯烷基，
氟苯基甲基氨基，
哌嗪基甲基，
噁唑烷基，
(甲基氧杂环丁烷基甲基)氨基，
(甲基环丁基甲基)氨基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
X41bbr和X42bbr不都是氢，和
R44bbr和R45bbr不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(IVbbr)化合物中，R44bbr和R45bbr均不为氢。
适当地，在式(IVbbr)化合物中，R43br为苯基。
适当地，在式(IVbbr)化合物中，X41bbr和X42bbr均不为氢。
适当地，在式(IVbbr)化合物中，所述化合物为磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(IVbbr)化合物中，所述化合物为–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
本发明涉及新的式(Vbbr)化合物和式(Vbbr)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960002151
其中：
Y5bbr选自：S和NH；
R50bbr选自：
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟和氯，
-N(H)C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-SC1-4烷基，
C1-4烷基氧基，
芳基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的烷基：
氟，
氯，
-OH，
C1-6烷基，和
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟和氯，
杂芳基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂烷基：
氟，
氯，
-OH，
C1-6烷基，和
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟和氯，
环烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
-OH，
C1-6烷基，和
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟和氯；
R51bbr选自：
-CH3，
苯基，
被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、-CH3、-CF3、氯、-C(O)苯基、吡咯烷基、-C(O)NH2、-S(O)2NHCH3、-OCH2CH2N(CH3)2和-CH2C(O)NH2，
噻吩基，
哌啶基，
吡啶，和
被1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶：氟、-CH3、-CF3
和-OCH3；
R53bbr和R54bbr独立地选自：
氢，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、-CH2CH2吡咯烷基、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、氧代、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2环丙基、-NHCH2环丙基、-NH氧杂环丁烷基、-NCH2CH2三唑、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基和环丙基氨基，
其中所述苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、环丙基和吡唑基任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟、-NH2、-N(CH3)2、羟基甲基、氧代、-OH和-CH2NH2，
环烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
-OH，
C1-6烷基，和
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟和氯；
杂环烷基，和
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟和氯，
C1-4烷氧基，和
-OH，或
R53bbr和R54bbr与它们所连接的氮和任选的1-3个选自O、N和S的额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被独立地选自以下的取代基取代1-5次：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-5烷基、氨基杂环烷基、-N(C1-5烷基)2、-CN、-N(C1-4烷基)(CH2OCH3)和被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-NHC1-4烷基：氧代、NH2和-OH，
杂环烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：C1-6烷基、-C1-6烷基OH、氟、-C1-6烷基NH2、氯、氧代和-OH，C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-CN，
氧代，
-OH，
-OP(O)(OH)2，
-COOH，
-CONH2，
-NH2，
-N(H)C1-4烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-N(H)C1-6烷基：
氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、氨基C1-4烷氧基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
-O氧杂环丁烷基，
-ONHC(NH)NH2，
-NH环丙基，
-NH氧杂环丁烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-S(O)2CH2CH3，
S(O)2CH2CH2CH3，
-S(O)2CH3，
-S(O)2苯基，
苯甲酰基，
苄基氨基，
-丙基吡咯烷基，
-甲基环丙基，
环丁基氨基，
环丁基-N(CH3)-，
哌啶基，
咪唑基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
(甲氧基吡啶基甲基)氨基，
甲基吡咯烷基，
二氟吡咯烷基，
二甲基吡咯烷基，
(甲基环丙基甲基)氨基，
羟基甲基吡咯烷基，
氟吡咯烷基，
氟苯基甲基氨基，
哌嗪基甲基，
噁唑烷基，
(甲基氧杂环丁烷基甲基)氨基，
(甲基环丁基甲基)氨基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
R53bbr和R54bbr不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(Vbbr)化合物中，R53bbr和R54bbr均不为氢。
适当地，在式(Vbbr)化合物中，R51bbr为苯基。
适当地，在式(Vbbr)化合物中，所述化合物为磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(Vbbr)化合物中，所述化合物是–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
本发明涉及新的式(VIbbr)化合物和式(VIbbr)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960002211
其中：
R60bbr选自：
C1-3烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基：氟和氯，
-N(H)C1-3烷基，
-N(C1-3烷基)2，
-SC1-4烷基，
C1-3烷基氧基，
芳基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
-OH，和
C1-3烷基，
杂芳基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
-OH，和
C1-3烷基，
环烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
-OH，和
C1-3烷基；
R61bbr选自：
-CH3，
苯基，
被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
氟、-CH3、-CF3、氯、-C(O)苯基、吡咯烷基、-C(O)NH2、-S(O)2NHCH3、-OCH2CH2N(CH3)2和-CH2C(O)NH2，
噻吩基，
哌啶基，
吡啶，和
被1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶：
氟、-CH3、-CF3和-OCH3；
R63bbr和R64bbr独立地选自：
氢，
C1-4烷基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：
苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、-CH2CH2吡咯烷基、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、氧代、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2环丙基、-NHCH2环丙基、-NH氧杂环丁烷基、-NCH2CH2三唑、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基和环丙基氨基，
其中所述苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、环丙基和吡唑基任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟、-NH2、-N(CH3)2、羟基甲基、氧代、-OH和-CH2NH2，
环烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
-OH，和
C1-6烷基，
杂环烷基，和
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
-OH，和
C1-6烷基，或
R63bbr和R64bbr与它们所连接的氮和任选的1-3个独立地选自O、N和S额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
-OH，
-OP(O)(OH)2，
-CN，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-5烷基、氨基杂环烷基、-N(C1-5烷基)2、-CN、-N(C1-4烷基)(CH2OCH3)和被1或2个独立地选自以下取代基取代的-NHC1-4烷基：氧代、NH2和-OH，
杂环烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：C1-6烷基、-C1-6烷基OH、氟、氯、氧代和-OH，
C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
氧代，
-NH2，
-N(H)C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-N(H)C1-6烷基：
氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、氨基C1-4烷氧基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
-ONHC(NH)NH2，
-O氧杂环丁烷基，
-ONHC(NH)NH2，
-NH环丙基，
-NH氧杂环丁烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-S(O)2CH2CH3，
S(O)2CH2CH2CH3，
-S(O)2CH3，
-S(O)2苯基，
苯甲酰基，
苄基氨基，
-丙基吡咯烷基，
-甲基环丙基，
环丁基氨基，
环丁基-N(CH3)-，
哌啶基，
咪唑基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
(甲氧基吡啶基甲基)氨基，
甲基吡咯烷基，
二氟吡咯烷基，
二甲基吡咯烷基，
(甲基环丙基甲基)氨基，
羟基甲基吡咯烷基，
氟吡咯烷基，
(氟苯基甲基)氨基，
哌嗪基甲基，
噁唑烷基，
(甲基氧杂环丁烷基甲基)氨基，
(甲基环丁基甲基)氨基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
R63bbr和R64bbr不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(VIbbr)化合物中，R63bbr和R64bbr均不为氢。
适当地，在式(VIbbr)化合物中，R61bbr为苯基。
适当地，在式(VIbbr)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(VIbbr)化合物中，所述化合物是–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
本发明涉及新的式(VIIbbr)化合物和式(VIIbbr)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960002261
其中：
R70bbr选自：
乙基，
被氟取代1-4次的乙基，
-NCH3，
-SCH3，
乙氧基，
甲氧基，
丙氧基，
苯基，
呋喃基，
环丙基和
被氟取代1或2次的环丙基；
R71bbr选自：
苯基，
被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、-CH3、-CF3、氯、-C(O)苯基、吡咯烷基、-C(O)NH2、-S(O)2NHCH3、-OCH2CH2N(CH3)2和–CH2C(O)NH2，
噻吩基，
哌啶基，
吡啶，和
被1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶：氟、-CH3、-CF3和-OCH3；和
R72bbr和R73bbr独立地选自：
氢，
C1-4烷基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：
苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、-CH2CH2吡咯烷基、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、氧代、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2环丙基、-NHCH2环丙基、-NH氧杂环丁烷基、-NCH2CH2三唑、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基和环丙基氨基，
其中所述苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、环丙基和吡唑基任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟、-NH2、-N(CH3)2、羟基甲基、氧代、-OH和–CH2NH2，
环丁基，
氨基环丁基，
四氢呋喃，
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，和
8-氮杂双环[3.2.1]辛基，或
R72bbr和R73bbr与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：
吡咯烷基，
吡咯并[3,4-c]吡唑基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
6,7-二氢-三唑并[4,5-c]吡啶基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
八氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
氧杂-二氮杂螺[4.5]癸基，
噁唑基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，
氮杂环丁烷基，
六氢吡咯并[3,4-b]噁嗪基，
二氢二氮杂萘基，
二氮杂双环庚烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，
它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
氧代，
-OH，
-CN，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-C(O)NH2，
-OCH2CH2OH，
-OCH2CH2NH2，
-ONHC(NH)NH2，
-OC(O)NH2，
-O氧杂环丁烷基，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2CH(OH)CH2OH，
-CH2C(O)OCH3，
-CH2C(O)NH2，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2NHCH2CH3，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2NHCH2C(CH3)3，
-CH2CH2N(CH3)CH2OCH3，
-C(CH3)2CH2OH，
-CH2C(CH3)2OH，
-CH2C(CH3)2OCH3，
-C(O)CH2OH，
-CH2异噻唑基，
-CH2噻唑基，
-CH2吡唑基，
-CH2咪唑基，
-CH2吡啶基，
-CH2噁唑基，
-CH2吡咯基，
-CH2异噁唑基，
-CH2呋喃基，
-CH2CH2吗啉基，
-CH2CH2吡咯烷基，
-CH2CH2吡咯烷基CH3，
-CH2CH2CH2吡咯烷基，
-C(O)苯基，
-C(O)C(四氢吡喃基)NH2，
-NH2，
-NHCH3，
-N(CH3)2，
-NHC(O)CH3，
-NHCH2CHF2，
-NHCH2C(CH3)3，
-NHCH2CH(CH3)2，
-NHCH2CH2OCH3，
-NHCH2CH2OH，
-NHCH2CH2NH2，
-NHCH2C(O)OH，
-NHC(O)CH2NH2，
-NHC(O)CH2CH2CH2NH2，
-NHCH2C(O)NH2，
-NHCH2C(OH)(CH3)2，
-NHC(O)CH(CH3)NH2，
-NHC(O)OCH(CH3)NH2，
-NHC(O)CH(CH3)2，
-NHC(O)C(CH3)2NH2，
-NHC(O)CH2OH，
-NHC(O)CH(CH2OH)NH2，
-NHC(O)(氧杂环丁烷基)NH2，
-NHC(O)OC(CH3)3，
-NHC(CH3)2C(O)OCH3，
-NH环丙基，
-NH氧杂环丁烷基，
-CH2NH2，
-CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NH2，
-CH2NHCH2C(CH3)3，
-CH2NHC(O)C(CH3)3，
-CH2NHC(O)CH2NH2，
-CH2NHC(O)CH2OH，
-CH2N(CH3)2，
-CH2NHCH3，
-CH2N(CH2CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH2CH2CH3，
-S(O)2苯基，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
苄基氨基，
3-吡咯烷基丙基，
2-环丙基甲基，
环丁基氨基，
环丁基-N(CH3)-，
哌啶基，
咪唑基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
甲氧基吡啶基甲基氨基，
甲基吡咯烷基，
二氟吡咯烷基，
二甲基吡咯烷基，
甲基环丙基甲基氨基，
羟基甲基吡咯烷基，
氟吡咯烷基，
氟苯基甲基氨基，
哌嗪基甲基，
噁唑烷基，
甲基氧杂环丁烷基甲基氨基，
甲基环丁基甲基氨基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
R72bbr和R73bbr不都是氢，
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(VIIbbr)化合物中，R72bbr和R73bbr均不为氢。
适当地，在式(VIIbbr)化合物中，R71bbr为苯基。
适当地，在式(VIIbbr)化合物中，所述化合物为磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(VIIbbr)化合物中，所述化合物是–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
本发明涉及新的式(Qb)化合物和式(Qb)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960002341
其中：
R70a”选自：
乙基，
-OCH3，
-CH2CF3，和
环丙基；
R71a”选自：
苯基，
被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
氟、-CH3、-CF3和氯，
吡啶，和
被1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶：
氟、-CH3、-CF3和-OCH3；和
R72a”和R73a”独立地选自：
氢，
C1-4烷基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、-CH2CH2吡咯烷基、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、氧代、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2环丙基、-NHCH2环丙基、-NH氧杂环丁烷基、-NCH2CH2三唑、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基和环丙基氨基，
其中所述苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、环丙基和吡唑基任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟、-NH2、-N(CH3)2、羟基甲基、氧代、-OH和-CH2NH2，
环丁基，
氨基环丁基，
四氢呋喃，
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，和
8-氮杂双环[3.2.1]辛基，或
R72a”和R73a”与它们所连接的氮和任选的1-3个独立地选自O、N和S的额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：
吡咯烷基，
吡咯并[3,4-c]吡唑基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
6,7-二氢-三唑并[4,5-c]吡啶基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
八氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
氧杂-二氮杂螺[4.5]癸基，
噁唑基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，
氮杂环丁烷基，
六氢吡咯并[3,4-b]噁嗪基，
二氢二氮杂萘基，
二氮杂双环庚烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，
它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
氧代，
-OH，
-OP(O)(OH)2，
-CN，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-C(O)NH2，
-OCH2CH2OH，
-OCH2CH2NH2，
-ONHC(NH)NH2，
-OC(O)NH2，
-O氧杂环丁烷基，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2CH(OH)CH2OH，
-CH2C(O)OCH3，
-CH2C(O)NH2，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2NHCH2CH3，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2NHCH2C(CH3)3，
-CH2CH2N(CH3)CH2OCH3，
-C(CH3)2CH2OH，
-CH2C(CH3)2OH，
-CH2C(CH3)2OCH3，
-C(O)CH2OH，
-CH2异噻唑基，
-CH2噻唑基，
-CH2吡唑基，
-CH2咪唑基，
-CH2吡啶基，
-CH2噁唑基，
-CH2吡咯基，
-CH2异噁唑基，
-CH2呋喃基，
-CH2CH2吗啉基，
-CH2CH2吡咯烷基，
-CH2CH2吡咯烷基CH3，
-CH2CH2CH2吡咯烷基，
-C(O)苯基，
-C(O)C(四氢吡喃基)NH2，
-NH2，
-NHCH3，
-N(CH3)2，
-NHC(O)CH3，
-NHCH2CHF2，
-NHCH2C(CH3)3，
-NHCH2CH(CH3)2，
-NHCH2CH2OCH3，
-NHCH2CH2OH，
-NHCH2CH2NH2，
-NHCH2C(O)OH，
-NHC(O)CH2NH2，
-NHC(O)CH2CH2CH2NH2，
-NHCH2C(O)NH2，
-NHCH2C(OH)(CH3)2，
-NHC(O)CH(CH3)NH2，
-NHC(O)OCH(CH3)NH2，
-NHC(O)CH(CH3)2，
-NHC(O)C(CH3)2NH2，
-NHC(O)CH2OH，
-NHC(O)CH(CH2OH)NH2，
-NHC(O)(氧杂环丁烷基)NH2，
-NHC(O)OC(CH3)3，
-NHC(CH3)2C(O)OCH3，
-NH环丙基，
-NH氧杂环丁烷基，
-CH2NH2，
-CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NH2，
-CH2NHCH2C(CH3)3，
-CH2NHC(O)C(CH3)3，
-CH2NHC(O)CH2NH2，
-CH2NHC(O)CH2OH，
-CH2N(CH3)2，
-CH2NHCH3，
-CH2N(CH2CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH2CH2CH3，
-S(O)2苯基，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
苄基氨基，
-丙基吡咯烷基，
-甲基环丙基，
环丁基氨基，
环丁基-N(CH3)-，
哌啶基，
咪唑基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
(甲氧基吡啶基甲基)氨基，
甲基吡咯烷基，
二氟吡咯烷基，
二甲基吡咯烷基，
(甲基环丙基甲基)氨基，
羟基甲基吡咯烷基，
氟吡咯烷基，
(氟苯基甲基)氨基，
哌嗪基甲基，
噁唑烷基，
(甲基氧杂环丁烷基甲基)氨基，
(甲基环丁基甲基)氨基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
R72a”和R73a”不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(Qb)化合物中，R72a”和R73a”均不为氢。
适当地，在式(Qb)化合物中，R71a”为苯基。
适当地，在式(Qb)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(Qb)化合物中，所述化合物是–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
本发明涉及新的式(Qb1)化合物和式(Qb1)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960002411
其中：
R70b”选自：
乙基，
-OCH3，
-CH2CF3，和
环丙基；
R71b”选自：
苯基，
被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
氟、-CH3、-CF3和氯，
吡啶，和
被1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶：
氟、-CH3、-CF3和-OCH3；和
R72b”和R73b”独立地选自：
C1-4烷基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：
苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、-CH2CH2吡咯烷基、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、氧代、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2环丙基、-NHCH2环丙基、-NH氧杂环丁烷基、-NCH2CH2三唑、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基和环丙基氨基，
其中所述苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、环丙基和吡唑基任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟、-NH2、-N(CH3)2、羟基甲基、氧代、-OH和–CH2NH2，
环丁基，
氨基环丁基，
四氢呋喃，
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，和
8-氮杂双环[3.2.1]辛基，或
R72b”和R73b”与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：
吡咯烷基，
吡咯并[3,4-c]吡唑基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
6,7-二氢-三唑并[4,5-c]吡啶基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
八氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
氧杂-二氮杂螺[4.5]癸基，
噁唑基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，
氮杂环丁烷基，
六氢吡咯并[3,4-b]噁嗪基，
二氢二氮杂萘基，
二氮杂双环庚烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，
它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
氧代，
-OH，
-CN，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-C(O)NH2，
-OCH2CH2OH，
-OCH2CH2NH2，
-ONHC(NH)NH2，
-OC(O)NH2，
-O氧杂环丁烷基，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2CH(OH)CH2OH，
-CH2C(O)OCH3，
-CH2C(O)NH2，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2NHCH2CH3，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2NHCH2C(CH3)3，
-CH2CH2N(CH3)CH2OCH3，
-C(CH3)2CH2OH，
-CH2C(CH3)2OH，
-CH2C(CH3)2OCH3，
-C(O)CH2OH，
-CH2异噻唑基，
-CH2噻唑基，
-CH2吡唑基，
-CH2咪唑基，
-CH2吡啶基，
-CH2噁唑基，
-CH2吡咯基，
-CH2异噁唑基，
-CH2呋喃基，
-CH2CH2吗啉基，
-CH2CH2吡咯烷基，
-CH2CH2吡咯烷基CH3，
-CH2CH2CH2吡咯烷基，
-C(O)苯基，
-C(O)C(四氢吡喃基)NH2，
-NH2，
-NHCH3，
-N(CH3)2，
-NHC(O)CH3，
-NHCH2CHF2，
-NHCH2C(CH3)3，
-NHCH2CH(CH3)2，
-NHCH2CH2OCH3，
-NHCH2CH2OH，
-NHCH2CH2NH2，
-NHCH2C(O)OH，
-NHC(O)CH2NH2，
-NHC(O)CH2CH2CH2NH2，
-NHCH2C(O)NH2，
-NHCH2C(OH)(CH3)2，
-NHC(O)CH(CH3)NH2，
-NHC(O)OCH(CH3)NH2，
-NHC(O)CH(CH3)2，
-NHC(O)C(CH3)2NH2，
-NHC(O)CH2OH，
-NHC(O)CH(CH2OH)NH2，
-NHC(O)(氧杂环丁烷基)NH2，
-NHC(O)OC(CH3)3，
-NHC(CH3)2C(O)OCH3，
-NH环丙基，
-NH氧杂环丁烷基，
-CH2NH2，
-CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NH2，
-CH2NHCH2C(CH3)3，
-CH2NHC(O)C(CH3)3，
-CH2NHC(O)CH2NH2，
-CH2NHC(O)CH2OH，
-CH2N(CH3)2，
-CH2NHCH3，
-CH2N(CH2CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH2CH2CH3，
-S(O)2苯基，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
苄基氨基，
3-吡咯烷基丙基，
2-环丙基甲基，
环丁基氨基，
环丁基-N(CH3)-，
哌啶基，
咪唑基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
甲氧基吡啶基甲基氨基，
甲基吡咯烷基，
二氟吡咯烷基，
二甲基吡咯烷基，
甲基环丙基甲基氨基，
羟基甲基吡咯烷基，
氟吡咯烷基，
氟苯基甲基氨基，
哌嗪基甲基，
噁唑烷基，
甲基氧杂环丁烷基甲基氨基，
甲基环丁基甲基氨基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
R72b”和R73b”不都是未取代的烷基；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(Qb1)化合物中，R71b”为苯基。
适当地，在式(Qb1)化合物中，所述化合物为磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(Qb1)化合物中，所述化合物是–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
本发明涉及新的式(Qb2)化合物和式(Qb2)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960002481
其中：
R70c”选自：
乙基，
-OCH3，
-CH2CF3，和
环丙基；
R71c”选自：
苯基，
被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
氟、-CH3、-CF3和氯，
吡啶，和
被1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶：
氟、-CH3、-CF3和-OCH3；和
R72c”和R73c”与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：
吡咯烷基，
吡咯并[3,4-c]吡唑基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
6,7-二氢-三唑并[4,5-c]吡啶基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
八氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
氧杂-二氮杂螺[4.5]癸基，
噁唑基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，
氮杂环丁烷基，
六氢吡咯并[3,4-b]噁嗪基，
二氢二氮杂萘基，
二氮杂双环庚烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，
它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
氧代，
-OH，
-CN，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-C(O)NH2，
-OCH2CH2OH，
-OCH2CH2NH2，
-ONHC(NH)NH2，
-OC(O)NH2，
-O氧杂环丁烷基，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2CH(OH)CH2OH，
-CH2C(O)OCH3，
-CH2C(O)NH2，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2NHCH2CH3，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2NHCH2C(CH3)3，
-CH2CH2N(CH3)CH2OCH3，
-C(CH3)2CH2OH，
-CH2C(CH3)2OH，
-CH2C(CH3)2OCH3，
-C(O)CH2OH，
-CH2异噻唑基，
-CH2噻唑基，
-CH2吡唑基，
-CH2咪唑基，
-CH2吡啶基，
-CH2噁唑基，
-CH2吡咯基，
-CH2异噁唑基，
-CH2呋喃基，
-CH2CH2吗啉基，
-CH2CH2吡咯烷基，
-CH2CH2吡咯烷基CH3，
-CH2CH2CH2吡咯烷基，
-C(O)苯基，
-C(O)C(四氢吡喃基)NH2，
-NH2，
-NHCH3，
-N(CH3)2，
-NHC(O)CH3，
-NHCH2CHF2，
-NHCH2C(CH3)3，
-NHCH2CH(CH3)2，
-NHCH2CH2OCH3，
-NHCH2CH2OH，
-NHCH2CH2NH2，
-NHCH2C(O)OH，
-NHC(O)CH2NH2，
-NHC(O)CH2CH2CH2NH2，
-NHCH2C(O)NH2，
-NHCH2C(OH)(CH3)2，
-NHC(O)CH(CH3)NH2，
-NHC(O)OCH(CH3)NH2，
-NHC(O)CH(CH3)2，
-NHC(O)C(CH3)2NH2，
-NHC(O)CH2OH，
-NHC(O)CH(CH2OH)NH2，
-NHC(O)(氧杂环丁烷基)NH2，
-NHC(O)OC(CH3)3，
-NHC(CH3)2C(O)OCH3，
-NH环丙基，
-NH氧杂环丁烷基，
-CH2NH2，
-CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NH2，
-CH2NHCH2C(CH3)3，
-CH2NHC(O)C(CH3)3，
-CH2NHC(O)CH2NH2，
-CH2NHC(O)CH2OH，
-CH2N(CH3)2，
-CH2NHCH3，
-CH2N(CH2CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH2CH2CH3，
-S(O)2苯基，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
苄基氨基，
3-吡咯烷基丙基，
2-环丙基甲基，
环丁基氨基，
环丁基-N(CH3)-，
哌啶基，
咪唑基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
甲氧基吡啶基甲基氨基，
甲基吡咯烷基，
二氟吡咯烷基，
二甲基吡咯烷基，
甲基环丙基甲基氨基，
羟基甲基吡咯烷基，
氟吡咯烷基，
氟苯基甲基氨基，
哌嗪基甲基，
噁唑烷基，
甲基氧杂环丁烷基甲基氨基，
甲基环丁基甲基氨基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(Qb2)化合物中，R71c”为苯基。
适当地，在式(Qb2)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(Qb2)化合物中，所述化合物是–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
非伯酰胺：
本发明涉及式(Icr)化合物和式(Icr)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960002531
其中：
X1cr和X2cr独立地选自：
氢，
氰基，
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
-OC1-6烷基，
-ORe，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环，
被Rd取代1-4次的杂环，
-SH，和
-SRa；
Ycr选自：S、NH、NRz、O、S(O)和S(O)2；
R1cr选自：
氨基，
-NHRa，
-NRbRc，
氰基，
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
-OC1-6烷基，
-ORe，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环，
被Rd取代1-4次的杂环，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基，
-SH，和
-SRa；
R2cr选自：
氢，
C1-6烷基，和
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、-OH、-COOH；
R3cr选自：
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，和
被Rd取代1-4次的杂芳基；
R4cr选自：
氢，
C1-6烷基，和
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、-OH、-COOH；
R5cr选自：
氨基，
-NHRa，
-NRbRc，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
-C1-6烷基，
-OC1-6烷基，
-ORe，
-O芳基，
被Rd取代1-4次的-O芳基，
-O杂芳基，
被Rd取代1-4次的-O杂芳基，
-SH，和
-SRa；
其中：
各Ra独立地选自
C1-6烷基，
Re，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基；
Rb和Rc独立地选自：
C1-6烷基，
Re，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基；
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基，或
Rb和Rc与它们所连接的氮和任选的1-3个独立地选自O、N和S的额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
-ORe，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2，
-N(H)C1-5烷基，
-N(H)Re，
-N(C1-5烷基)2，
-NReRe，
-N(Re)C1-5烷基，
-ONHC(NH)NH2，
-O杂环烷基，
-NH环烷基，
-N(C1-5烷基)环烷基，
-NH杂环烷基，
-N(C1-5烷基)杂环烷基，
-S(O)2C1-4烷基，
-SO2NH2
-S(O)2苯基，
苯甲酰基，
2-甲基环丙基，
咪唑基，
(甲氧基吡啶基甲基)氨基，
(甲基环丙基甲基)氨基，
(氟苯基甲基)氨基，
(甲基氧杂环丁烷基甲基)氨基，和
(甲基环丁基甲基)氨基；
各Rd独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
杂芳基，
被Rx取代1-4次的杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
环烷基，
被Rx取代1-4次的环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂环烷基，
被Rx取代1-4次的杂环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氟、氧代、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
芳基，
被Rx取代1-4次的芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
-O芳基，
被Rx取代1-4次的-O芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-ORe，
-C(O)H，
-C(O)Rzz，
-C(O)芳基，
被Rzz代1-4次的-C(O)芳基，
-C(O)杂芳基，
被Rzz代1-4次的-C(O)杂芳基，
-OC(O)H，
-CO(O)Rzz，
-OC(O)芳基，
被Rzz代1-4次的-CO(O)芳基，
-OC(O)杂芳基，
被Rzz代1-4次的-OC(O)杂芳基，
巯基，
-SRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)H，
-S(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2H，
-S(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-OS(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基，和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-P(O)(CH3)2，
-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)H，
-NHC(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)OH，
-C(O)ORx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基、被1-6个独立地选自氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN
-NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-S(O)2C1-6烷基、被1-6个独立地选自氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN的取代基取代的-S(O)2C1-6烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
硼酸，
硝基，
氰基，
-NHC(O)NH2，
-NHC(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
各Re独立地选自：
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OC1-6烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-OC1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-OC(O)C1-6烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-OC(O)C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-ONHC(NH)NH2，
-OP(O)(OH)2，
巯基，
-SRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)H，
-S(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2H，
-S(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRxx，
其中Rxx选自芳基、杂芳基、环烷基、被C1-4烷氧基取代的环烷基、被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、三唑基、环丙基、氧代、-ORxy、-COOH、–CN和-NRxyRxz，
其中Rxy和Rxz独立地选自：氢、芳基、C1-5烷基杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-ORxy、-COOH、–CN和-NRxyRxz，其中Rxy和Rxz独立地选自：氢、芳基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、三唑基、环丙基、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
胍基，
-C(O)OH，
-C(O)ORx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、-OH、C1-4烷氧基、环烷基、被HO-(C1-4烷基)-取代的环烷基、杂环烷基、被HO-(C1-4烷基)-取代的杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、杂芳基、-NH2和-CN，
-C(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、被HO-(C1-4烷基)-取代的环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和–CN，
或Rx1和Rx2与它们所连接的氮和任选的1-3个独立地选自O、N和S的额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：氟、氧代、-OH、HO-(C1-4烷基)-、-COOH、-NH2和–CN，
芳基，
被Rx取代1-4次的芳基，
其中Rx选自氟、氯、溴、碘、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2、N(CH3)2、-NHC(O)C1-4烷基和-CN，
-O芳基，
被Rx取代1-4次的-O芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂芳基，
被Rx取代1-4次的杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-O杂芳基，
被Rx取代1-4次的-O杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
环烷基，
被Rx取代1-4次的环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂环烷基，
被Rx取代1-4次的杂环烷基，
其中Rx选自氧代、-OH、-N(C1-4烷基)2，芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，-N(CH3)2和-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-OC(O)NH2，
-NHC(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN
-NHC(O)NHRxp，
其中Rxp选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NRx3Rx4，
其中Rx3和Rx4各自独立地选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)C(O)NH2，
-NO2和
-CN；和
Rz选自
C1-6烷基，
Re，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基；和
Rzz选自
C1-6烷基，和
Re；
前提是：
X1cr和X2cr不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(Icr)化合物中，X1cr和X2cr均不为氢。
适当地，在式(Icr)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(Icr)化合物中，所述化合物是–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
包含在本发明化合物中并用于本发明方法的是式(IIcr)化合物：
Figure BDA0001904124960002701
其中：
X21cr和X22cr独立地选自：
氢，
氰基，
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
-OC1-6烷基，
-ORe，
环烷基，
杂环，和
-SH；
Y1cr选自：S、NH和NRz；
R21cr选自：
氨基，
氰基，
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
-OC1-6烷基，
-ORe，
-NHRa，
-NRbRc，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基，
环烷基，
被Rd取代的1-4次的环烷基，
杂环，
被Rd取代的1-4次的杂环，
-SH，和
-SRa；
R22cr选自：
氢，
C1-6烷基，和
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯和溴；
R23cr选自：
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，和
被Rd取代1-4次的杂芳基；
R24cr选自：
氢，
C1-6烷基，和
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯和溴；
R25cr选自：
氨基，
-NHRa，
-NRbRc，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
-OC1-6烷基，
-ORe，
-O芳基，
-O杂芳基，
-SH，和
-SRa；
其中：
各Ra独立地选自
C1-6烷基，
Re，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基；
Rb和Rc独立地选自：
C1-6烷基，
Re，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基；
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基，或
Rb和Rc与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
-ORe，
芳基，
被Rd取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd取代1-4次的杂芳基，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基，
C1-4烷氧基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2，
-N(H)C1-4烷基，
-N(H)Re，
-N(C1-4烷基)2，
-ONHC(NH)NH2，
-O杂环烷基，
-NH环烷基，
-NH杂环烷基，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH2CH2CH3，
-S(O)2苯基，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
苄基氨基，
3-吡咯烷基丙基，
2-环丙基甲基，
环丁基氨基，
环丁基-N(CH3)-，
哌啶基，
咪唑基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
甲氧基吡啶基甲基氨基，
甲基吡咯烷基，
二氟吡咯烷基，
二甲基吡咯烷基，
甲基环丙基甲基氨基，
羟基甲基吡咯烷基，
氟吡咯烷基，
氟苯基甲基氨基，
哌嗪基甲基，
噁唑烷基，
甲基氧杂环丁烷基甲基氨基，
甲基环丁基甲基氨基，
氧代咪唑烷基和
2-羟基乙基哌啶基；
各Rd独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re，
杂芳基，
被Rx取代1-4次的杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
环烷基，
被Rx取代1-4次的环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂环烷基，
被Rx取代1-4次的杂环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氟、氧代、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
芳基，
被Rx取代1-4次的芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：
氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-O芳基，
被Rx取代1-4次的-O芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)H，
-C(O)Rzz，
-C(O)芳基，
被Rzz代1-4次的-C(O)芳基，
-C(O)杂芳基，
被Rzz代1-4次的-C(O)杂芳基，
-OC(O)H，
-CO(O)Rzz，
-OC(O)芳基，
被Rzz代1-4次的-CO(O)芳基，
-OC(O)杂芳基，
被Rzz代1-4次的-OC(O)杂芳基，
巯基，
-SRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)H，
-S(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2H，
-S(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-OS(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)H，
-NHC(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)OH，
-C(O)ORx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-S(O)2C1-6烷基、被1-6个独立地选自氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN的取代基取代的-S(O)2C1-6烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
硼酸，
硝基，
氰基，
-NHC(O)NH2，
-NHC(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
各Re独立地选自：
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
-OC1-6烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-OC1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
巯基，
-SRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)H，
-S(O)Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2H，
-S(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRxx，
其中Rxx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-ORxy、-COOH、-CN、-OC1-5烷基、被氟和–NRxyRxz取代1-6次的-OC1-5烷基，其中Rxy和Rxz独立地选自：氢、芳基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和-COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，胍基，
-C(O)OH，
-C(O)ORx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
芳基，
被Rx取代1-4次的芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-O芳基，
被Rx取代1-4次的-O芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂芳基，
被Rx取代1-4次的杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-O杂芳基，
被Rx取代1-4次的-O杂芳基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
环烷基，
被Rx取代1-4次的环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂环烷基，
被Rx取代1-4次的杂环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rx，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NHRxp，
其中Rxp选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NRx3Rx4，
其中Rx3和Rx4各自独立地选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：-COOH、-NH2和-CN，
硝基和
氰基；
Rz选自
C1-6烷基，
Re，
环烷基，
被Rd取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd取代1-4次的杂环烷基；
Rzz选自
C1-6烷基，和
Re；
前提是：
X21cr和X22cr不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(IIcr)化合物中，X21cr和X22cr均不为氢。
适当地，在式(IIcr)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(IIcr)化合物中，所述化合物是–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
包含在本发明化合物中并用于本发明方法的是式(IIIcr)化合物：
Figure BDA0001904124960002851
其中：
X31cr和X32cr独立地选自：
氢，
氰基，
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
-OC1-6烷基，
环烷基，和
-SH；
Y2cr选自：S、NH和NRz；
R31cr选自：
C1-6烷基，
Re1，
-OC1-6烷基，
-ORe1，
-NHRa1，
-NRb1Rc1，
芳基，
被Rd1取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd1取代1-4次的杂芳基，
环烷基，
被Rd1取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，
被Rd1取代1-4次的杂环烷基，
-SH，和
-SRa1；
R32cr选自：
氢，
C1-3烷基，和
被氟取代1-4次的C1-3烷基；
R33cr选自：
芳基，
被Rd1取代1-4次的芳基，
杂芳基，和
被Rd1取代1-4次的杂芳基；
R34cr选自：
氢，
C1-3烷基，和
被氟取代1-4次的C1-3烷基；
R35cr选自：
氨基，
-NHRa1，
-NRb1Rc1，
芳基，
被Rd1取代1-4次的芳基，
-OC1-6烷基，
-ORe1，
-SH，和
-SRa1；
其中：
各Ra1独立地选自
C1-6烷基，
Re1，
芳基，
杂芳基，
环烷基，
杂环烷基，和
被Rd1取代1-4次的杂环烷基；
Rb1和Rc1独立地选自：
C1-6烷基，
Re1，
-ORe1，
芳基，
被Rd1取代1-4次的芳基，
杂芳基，
被Rd1取代1-4次的杂芳基；
环烷基，
被Rd1取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd1取代1-4次的杂环烷基，或
Rb1和Rc1与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re1，
芳基，
被Rd1取代1-4次的芳基，
环烷基，
被Rd1取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd1取代1-4次的杂环烷基，
C1-4烷氧基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2，
-N(H)C1-4烷基，
-N(H)Re1，
-N(C1-4烷基)2，
-ONHC(NH)NH2，
-O杂环烷基，
-NH环烷基，
-NH杂环烷基，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH2CH2CH3，
-S(O)2苯基，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
苄基氨基，
3-吡咯烷基丙基，
2-环丙基甲基，
环丁基氨基，
环丁基-N(CH3)-，
哌啶基，
咪唑基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
甲氧基吡啶基甲基氨基，
甲基吡咯烷基，
二氟吡咯烷基，
二甲基吡咯烷基，
甲基环丙基甲基氨基，
羟基甲基吡咯烷基，
氟吡咯烷基，
氟苯基甲基氨基，
哌嗪基甲基，
噁唑烷基，
甲基氧杂环丁烷基甲基氨基，
甲基环丁基甲基氨基，
氧代咪唑烷基和
2-羟基乙基哌啶基；
各Rd1独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
Re1，
杂芳基，
被Rxa取代1-4次的杂芳基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
环烷基，
被Rxa取代1-4次的环烷基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
杂环烷基，
被Rx取代1-4次的杂环烷基，
其中Rx选自：氟、氧代、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
芳基，
被Rxa取代1-4次的芳基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟和-NH2，
-O芳基，
-C(O)H，
-C(O)Rzz，
-C(O)芳基，
-C(O)杂芳基，
-OC(O)H，
-CO(O)Rzz，
-OC(O)芳基，
-OC(O)杂芳基，
巯基，
-SRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-S(O)H，
-S(O)Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-S(O)2H，
-S(O)2Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-OS(O)2Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-NHC(O)H，
-NHC(O)Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-C(O)OH，
-C(O)ORxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
氧代，
羟基，
氨基，
-NRx1aRx2a，
其中Rx1a和Rx2a各自独立地选自-S(O)2C1-6烷基和C1-6烷基，
-NHRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
硝基，
氰基，
硼酸，
-NHC(O)NH2，和
-NHC(O)NHRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基；
各Re1独立地选自：
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
-OC1-6烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的-OC1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
巯基，
-SRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-S(O)H，
-S(O)Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-S(O)2H，
-S(O)2Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRxx，
其中Rxx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-ORxy、-COOH、-CN、-OC1-5烷基、被氟和–NRxyRxz取代1-6次的-OC1-5烷基，其中Rxy和Rxz独立地选自：氢、芳基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-NRx1xRx2x，
其中Rx1x和Rx2x各自独立地选自C1-4烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氟、氧代和–OH，
胍基，
-C(O)OH，
-C(O)ORxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-C(O)NHRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，
芳基，
被Rxa取代1-4次的芳基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-O芳基，
被Rxa取代1-4次的-O芳基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
杂芳基，
被Rxa取代1-4次的杂芳基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-O杂芳基，
被Rxa取代1-4次的-O杂芳基，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
环烷基，
被Rx取代1-4次的环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
杂环烷基，
被Rx取代1-4次的杂环烷基，
其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rxa，
其中Rxa选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷基和被氟取代1-6次的C1-6烷基，
-NHC(O)NHRxa，
其中Rxa选自杂芳基、环烷基和杂环烷基，
硝基和
氰基；
Rz选自
C1-6烷基，
Re1，
环烷基，
被Rd1取代1-4次的环烷基，
杂环烷基，和
被Rd1取代1-4次的杂环烷基；
Rzz选自
C1-6烷基，和
Re1；
前提是：
X31cr和X32cr不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(IIIcr)化合物中，X31cr和X32cr均不为氢。
适当地，在式(IIIcr)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(IIIcr)化合物中，所述化合物是–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
本发明涉及新的式(IVccr)化合物和式(IVccr)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960002971
其中：
X41ccr和X42ccr独立地选自：-CN、甲基、氟、氯、溴和碘；
Y4ccr选自：S和NH；
R41ccr选自：
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、C1-4烷基氧基、-OH、-COOH、-NH2-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
C1-4烷基氧基，
被氟取代1-4次的C1-4烷基氧基，
-N(H)C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-SC1-4烷基，
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-NO2，和
-NH2，
杂芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-NO2，和
-NH2，
环烷基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-NO2，和
-NH2；
R43ccr选自：
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-4烷氧基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氯、氧代、-OH、-NH2，-NHCH3和–N(CH3)2，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-S(O)2C1-4烷基、-CN、-OR49和–NR46R47，
其中R46和R47独立地选自：氢、-S(O)2CH3、吡唑、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基，以及被氟、–COOH和–NR48R49取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R48和R49独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-CN，
氧代，
-OH，
杂环烷基，
被独立地选自以下的取代基取代一次或两次的杂环烷基：氟和氧代，
-N(CH3)S(O)2CFH2，
-N(CH3)S(O)2CF2H，
-N(CH3)S(O)2CF3，
-OS(O)2CH3，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，
–NR80a’R81a’，其中R80a’和R81a’独立地选自：氢、-S(O)2CH3、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-NH2、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
硼酸，
-NO2，和
-NH2，
杂芳基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR49和–NR46R47，
其中R46和R47独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR48R49取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R48和R49独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
C1-4烷氧基，
-CN，
氧代，
-OH，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，
-NO2，和
-NH2；和
R44ccr和R45ccr独立地选自：
氢，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、吡咯烷基、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、氧代、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2环丙基、-NHCH2环丙基、-NH氧杂环丁烷基、-NCH2CH2三唑、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基和环丙基氨基，
其中所述苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、环丙基和吡唑基任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟、-NH2、-N(CH3)2、羟基甲基、氧代、-OH和–CH2NH2，
环烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
-OH，
C1-6烷基，和
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟和氯；
杂环烷基和
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
芳基，
C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-CN，
氧代，
-OH，
-COOH，
-NO2，
-NH2，和
SO2NH2，或
R44ccr和R45ccr与它们所连接的氮和任选的1-3个独立地选自O、N和S的额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基-、-OH、-NH2、-N(H)C1-5烷基、氨基杂环烷基-、-N(C1-5烷基)2、-CN、-N(C1-4烷基)(CH2OCH3)和被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-NHC1-4烷基：氧代、NH2和-OH，
芳基，
环烷基，
杂环烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：C1-6烷基、-C1-6烷基OH、氟、-C1-6烷基NH2、氯、溴、碘、氧代、-OH、-NH2和-CN，
C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-CN，
氧代，
-OH，
-OP(O)(OH)2，
-COOH，
-NO2，
-NH2，
-N(H)C1-5烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-N(H)C1-6烷基：
氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、氨基C1-4烷氧基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
-O氧杂环丁烷基，
-ONHC(NH)NH2，
-NH环丙基，
-NH氧杂环丁烷基，
-N(C1-5烷基)2，
-S(O)2CH2CH3，
S(O)2CH2CH2CH3，
-S(O)2CH3，
-SO2NH2，
-S(O)2苯基，
苯甲酰基，
苄基氨基，
-丙基吡咯烷基，
-甲基环丙基，
环丁基氨基，
环丁基-N(CH3)-，
哌啶基，
咪唑基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
(甲氧基吡啶基甲基)氨基，
甲基吡咯烷基，
二氟吡咯烷基，
二甲基吡咯烷基，
(甲基环丙基甲基)氨基，
羟基甲基吡咯烷基，
氟吡咯烷基，
氟苯基甲基氨基，
哌嗪基甲基，
噁唑烷基，
(甲基氧杂环丁烷基甲基)氨基，
(甲基环丁基甲基)氨基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
R44ccr和R45ccr不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(IVccr)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(IVccr)化合物中，所述化合物是–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
适当地，在式(IVccr)化合物中，R44ccr和R45ccr均不为氢。
适当地，在式(IVccr)化合物中，R43ccr为被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
溴，
碘，
杂环烷基，
被独立地选自以下的取代基取代1或2次的杂环烷基：氟和氧代，
-OS(O)2CH3，
-N(CH3)S(O)2CH3，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-S(O)2C1-4烷基、-CN、-OR49和–NR46R47，
其中R46和R47独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR48R49取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R48和R49独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基。
本发明涉及新的式(Vccr)化合物和式(Vccr)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960003081
其中：
Y5ccr选自：S和NH；
R50ccr选自：
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟和氯，
-N(H)C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-SC1-4烷基，
C1-4烷基氧基，
芳基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
-OH，
C1-6烷基，和
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟和氯，
杂芳基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
-OH，
C1-6烷基，和
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟和氯，
环烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
-OH，
C1-6烷基，和
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟和氯；
R52ccr选自：
芳基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
C1-4烷氧基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氯、氧代、-OH、-NH2、-NHCH3和–N(CH3)2，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-S(O)2CH3、-CN、-OR59和–NR56R57，
其中R56和R57独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR58R59取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R58和R59独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5
烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
氧代，
-CN，
四氢异噻唑基，
被氧代取代两次的四氢异噻唑基，
四氢-1,2-噻嗪基，
被氧代取代两次的四氢-1,2-噻嗪基，
-N(CH3)S(O)2CH3，
-N(CH3)S(O)2CFH2，
-N(CH3)S(O)2CF2H，
-N(CH3)S(O)2CF3，
-OS(O)2CH3，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，
–NR80a’R81a’，其中R80a’和R81a’独立地选自：氢、-S(O)2CH3、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-NH2、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，和-OH；
杂芳基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、氧代、-CN、-OR59和–NR56R57，
其中R56和R57独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR58R59取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R58和R59独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
氧代，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，
-OH；和
R53ccr和R54ccr独立地选自：
氢，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、-CH2CH2吡咯烷基、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、氧代、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2环丙基、-NHCH2环丙基、-NH氧杂环丁烷基、-NCH2CH2三唑、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基和环丙基氨基，
其中所述苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、环丙基和吡唑基任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟、-NH2、-N(CH3)2、羟基甲基、氧代、-OH和–CH2NH2，
环烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
-OH，
C1-6烷基，和
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟和氯；
杂环烷基，和
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氟和氯，
C1-4烷氧基，和
-OH，或
R53ccr和R54ccr与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-5烷基、氨基杂环烷基、-N(C1-5烷基)2、-CN、-N(C1-4烷基)(CH2OCH3)和被1或2个独立地选自以下的取代基取代的-NHC1-4烷基：氧代、NH2和-OH，
杂环烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：C1-6烷基、-C1-6烷基OH、氟、-C1-6烷基NH2、氯、氧代和-OH，
C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-CN，
氧代，
-OH，
-OP(O)(OH)2，
-COOH，
-CONH2，
-NH2，
-N(H)C1-4烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-N(H)C1-6烷基：
氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、氨基C1-4烷氧基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2，-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
-O氧杂环丁烷基，
-ONHC(NH)NH2，
-NH环丙基，
-NH氧杂环丁烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-S(O)2CH2CH3，
S(O)2CH2CH2CH3，
-S(O)2CH3，
-S(O)2苯基，
苯甲酰基，
苄基氨基，
-丙基吡咯烷基，
-甲基环丙基，
环丁基氨基，
环丁基-N(CH3)-，
哌啶基，
咪唑基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
(甲氧基吡啶基甲基)氨基，
甲基吡咯烷基，
二氟吡咯烷基，
二甲基吡咯烷基，
(甲基环丙基甲基)氨基，
羟基甲基吡咯烷基，
氟吡咯烷基，
氟苯基甲基氨基，
哌嗪基甲基，
噁唑烷基，
(甲基氧杂环丁烷基甲基)氨基，
(甲基环丁基甲基)氨基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
R53ccr和R54ccr不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(Vccr)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(Vccr)化合物中，所述化合物是–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
适当地，在式(Vccr)化合物中，R53ccr和R54ccr都不为氢。
适当地，在式(Vccr)化合物中，R52ccr为被1-4个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
四氢噻唑基，
被氧代取代两次的四氢噻唑基，
四氢噻嗪基，
被氧代取代两次的四氢噻嗪基，
-N(CH3)S(O)2CH3，
-OS(O)2CH3，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟、氯、溴、碘、氧代、-S(O)2CH3、-CN、-OR59和–NR56R57，
其中R56和R57独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR58R59取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R58和R59独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基。
本发明涉及新的式(VIccr)化合物和式(VIccr)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960003161
其中：
Y6ccr选自：S和NH；
R60ccr选自：
C1-3烷基，
被1-6个独立地选自以下的取代基取代的C1-3烷基：氟和氯，
-N(H)C1-3烷基，
-N(C1-3烷基)2，
-SC1-4烷基，
C1-3烷基氧基，
芳基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的芳基：
氟，
氯，
-OH，和
C1-3烷基，
杂芳基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
-OH，和
C1-3烷基，
环烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
-OH，和
C1-3烷基；
R62ccr选自：
苯基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
氟，
氯，
-CN，
氧代，
C1-4烷氧基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：
氟、氯、氧代、-OH、-NH2、-NHCH3和–N(CH3)2，
C1-6烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟、氯、溴、碘、氧代、-S(O)2CH3、-CN、-OR69和–NR66R67，
其中R66和R67独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR68R69取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R68和R69独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
四氢异噻唑基，
被氧代取代两次的四氢异噻唑基，
四氢-1,2-噻嗪基，
被氧代取代两次的四氢-1,2-噻嗪基，
-N(CH3)S(O)2CH3，
-N(CH3)S(O)2CFH2，
-N(CH3)S(O)2CF2H，
-N(CH3)S(O)2CF3，
-OS(O)2CH3，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，和
–NR80a’R81a’，其中R80a’和R81a’独立地选自：氢、-S(O)2CH3、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-NH2、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
杂芳基，和
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：
氟，
氯，
C1-6烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟、氯、溴、碘、氧代、-S(O)2CH3、-CN、-OR69和–NR66R67，
其中R66和R67独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR68R69取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R68和R69独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
-S(O)2NH2，和
-S(O)2NHCH3；和
R63ccr和R64ccr独立地选自：
氢，
C1-4烷基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、-CH2CH2吡咯烷基、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、氧代、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2环丙基、-NHCH2环丙基、-NH氧杂环丁烷基、-NCH2CH2三唑、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基和环丙基氨基，
其中所述苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、环丙基和吡唑基任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟、-NH2、-N(CH3)2、羟基甲基、氧代、-OH和–CH2NH2，
环烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：
氟，
氯，
-OH，和
C1-6烷基，
杂环烷基，和
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：
氟，
氯，
-OH，和
C1-6烷基，或
R63ccr和R64ccr与它们所连接的氮和任选的独立地选自O、N和S的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
-OH，
-OP(O)(OH)2，
-CN，
C1-6烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-5烷基、氨基杂环烷基、-N(C1-5烷基)2、-CN、-N(C1-4烷基)(CH2OCH3)和被独立地选自以下的1或2个取代基取代的-NHC1-4烷基：氧代、NH2和-OH，
杂环烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的杂环烷基：C1-6烷基、-C1-6烷基OH、氟、氯、氧代和-OH，
C1-4烷氧基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，氧代，
-NH2，
-N(H)C1-4烷基，
被1-9个独立地选自以下的取代基取代的-N(H)C1-6烷基：
氟、氯、C1-4烷氧基、氧代、苯基、环烷基、氨基C1-4烷氧基、杂环烷基、甲基杂环烷基、-OH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和-CN，
-ONHC(NH)NH2，
-O氧杂环丁烷基，
-ONHC(NH)NH2，
-NH环丙基，
-NH氧杂环丁烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-S(O)2CH2CH3，
S(O)2CH2CH2CH3，
-S(O)2CH3，
-S(O)2苯基，
苯甲酰基，
苄基氨基，
-丙基吡咯烷基，
-甲基环丙基，
环丁基氨基，
环丁基-N(CH3)-，
哌啶基，
咪唑基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
(甲氧基吡啶基甲基)氨基，
甲基吡咯烷基，
二氟吡咯烷基，
二甲基吡咯烷基，
(甲基环丙基甲基)氨基，
羟基甲基吡咯烷基，
氟吡咯烷基，
(氟苯基甲基)氨基，
哌嗪基甲基，
噁唑烷基，
(甲基氧杂环丁烷基甲基)氨基，
(甲基环丁基甲基)氨基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
R63ccr和R64ccr不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(VIccr)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(VIccr)化合物中，所述化合物是–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
适当地，在式(VIccr)化合物中，R63ccr和R64ccr均不为氢。
适当地，在式(VIccr)化合物中，R62ccr为被1-4个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
氟，
氯，
四氢异噻唑基，
被氧代取代两次的四氢异噻唑基，
四氢-1,2-噻嗪基，
被氧代取代两次的四氢-1,2-噻嗪基，
-N(CH3)S(O)2CH3，
-OS(O)2CH3，
C1-6烷基，
被1-5个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟、氯、溴、碘、氧代、-S(O)2CH3、-CN、-OR69和–NR66R67，
其中R66和R67独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR68R69取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R68和R69独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基。
本发明涉及新的式(VIIccr)化合物和式(VIIccr)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960003251
其中：
R70ccr选自：
乙基，
被氟取代1-4次的乙基，
-NCH3，
-SCH3，
乙氧基，
甲氧基，
苯基，
呋喃基，
环丙基，
被氟取代1或2次的环丙基；
R77ccr选自：
苯基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
氟，
氯，
-CN，
氧代，
C1-4烷氧基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：
氟、氯、氧代、-OH、-NH2，-NHCH3和–N(CH3)2，
C1-6烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟、氯、溴、碘、氧代、-S(O)2CH3、-CN、-OR79a和–NR76aR77a，
其中R76a和R77a独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR78aR79a取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R78a和R79a独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
四氢异噻唑基，
被氧代取代两次的四氢异噻唑基，
四氢-1,2-噻嗪基，
被氧代取代两次的四氢-1,2-噻嗪基，
-N(CH3)S(O)2CH3，
-N(CH3)S(O)2CFH2，
-N(CH3)S(O)2CF2H，
-N(CH3)S(O)2CF3，
-OS(O)2CH3，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，和
–NR80a’R81a’，其中R80a’和R81a’独立地选自：
氢、-S(O)2CH3、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-NH2、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
二氢吡啶基，
氧代-二氢吡啶基，
四氢异喹啉基，
被–C(O)CH3取代的四氢异喹啉基，
噻唑基，和
被选自以下的取代基取代的噻唑基：-C(O)CH3和-NHC(O)CH3；R72ccr和R73ccr独立地选自：
氢，
C1-4烷基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：
苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、-CH2CH2吡咯烷基、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、氧代、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2环丙基、-NHCH2环丙基、-NH氧杂环丁烷基、-NCH2CH2三唑、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基和环丙基氨基，
其中所述苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、环丙基和吡唑基任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟、-NH2、-N(CH3)2、羟基甲基、氧代、-OH和–CH2NH2，
环丁基，
氨基环丁基，
四氢呋喃，
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，和
8-氮杂双环[3.2.1]辛基，或
R72ccr和R73ccr与它们所连接的氮和任选的1-3个独立地选自O、N和S的额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：
吡咯烷基，
吡咯并[3,4-c]吡唑基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
6,7-二氢-三唑并[4,5-c]吡啶基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
八氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
氧杂-二氮杂螺[4.5]癸基，
噁唑基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，
氮杂环丁烷基，
六氢吡咯并[3,4-b]噁嗪基，
二氢二氮杂萘基，
二氮杂双环庚烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，
它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
氧代，
-OH，
-OP(O)(OH)2，
-CN，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-C(O)NH2，
-OCH2CH2OH，
-OCH2CH2NH2，
-ONHC(NH)NH2，
-OC(O)NH2，
-O氧杂环丁烷基，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2CH(OH)CH2OH，
-CH2C(O)OCH3，
-CH2C(O)NH2，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2NHCH2CH3，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2NHCH2C(CH3)3，
-CH2CH2N(CH3)CH2OCH3，
-C(CH3)2CH2OH，
-CH2C(CH3)2OH，
-CH2C(CH3)2OCH3，
-C(O)CH2OH，
-CH2异噻唑基，
-CH2噻唑基，
-CH2吡唑基，
-CH2咪唑基，
-CH2吡啶基，
-CH2噁唑基，
-CH2吡咯基，
-CH2吡咯烷基，
-CH2异噁唑基，
-CH2呋喃基，
-CH2CH2吗啉基，
-CH2CH2吡咯烷基，
-CH2CH2吡咯烷基CH3，
-CH2CH2CH2吡咯烷基，
-C(O)苯基，
-C(O)C(四氢吡喃基)NH2，
-NH2，
-NHCH3，
-N(CH3)2，
-NHC(O)CH3，
-NHCH(CH3)2，
-NHCH2CHF2，
-NHCH2C(CH3)3，
-NHCH2CH(CH3)2，
-NHCH2CH2OCH3，
-NHCH2CH2OH，
-NHCH2CH2NH2，
-NHCH2C(O)OH，
-NHC(O)CH2NH2，
-NHC(O)CH2CH2CH2NH2，
-NHCH2C(O)NH2，
-NHCH2C(OH)(CH3)2，
-NHC(O)CH(CH3)NH2，
-NHC(O)OCH(CH3)NH2，
-NHC(O)CH(CH3)2，
-NHC(O)C(CH3)3，
-NHC(O)C(CH3)2NH2，
-NHC(O)CH2OH，
-NHC(O)CH(CH2OH)NH2，
-NHC(O)(氧杂环丁烷基)NH2，
-NHC(O)OC(CH3)3，
-NHC(CH3)2C(O)OCH3，
-NH环丙基，
-NH氧杂环丁烷基，
-CH2NH2，
-CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NH2，
-CH2NHCH2C(CH3)3，
-CH2NHC(O)C(CH3)3，
-CH2NHC(O)CH2NH2，
-CH2NHC(O)CH2OH，
-CH2N(CH3)2，
-CH2NHCH3，
-CH2N(CH2CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH2CH2CH3，
-S(O)2苯基，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
苄基氨基，
-丙基吡咯烷基，
-甲基环丙基，
环丁基氨基，
环丁基-N(CH3)-，
哌啶基，
咪唑基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
(甲氧基吡啶基甲基)氨基，
甲基吡咯烷基，
二氟吡咯烷基，
二甲基吡咯烷基，
(甲基环丙基甲基)氨基，
羟基甲基吡咯烷基，
氟吡咯烷基，
(氟苯基甲基)氨基，
哌嗪基甲基，
噁唑烷基，
(甲基氧杂环丁烷基甲基)氨基，
(甲基环丁基甲基)氨基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
R72ccr和R73ccr不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(VIIccr)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(VIIccr)化合物中，所述化合物是–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
适当地，在式(VIIccr)化合物中，R72ccr和R73ccr均不为氢。
适当地，在式(VIIccr)化合物中，R77ccr为被1-4个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
氟，
氯，
-CN，
氧代，
C1-4烷氧基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氯、氧代、-OH、-NH2、-NHCH3和
–N(CH3)2，
四氢异噻唑基，
被氧代取代两次的四氢异噻唑基，
四氢-1,2-噻嗪基，
被氧代取代两次的四氢-1,2-噻嗪基，
-N(CH3)S(O)2CH3，
-OS(O)2CH3，
C1-6烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟、氯、溴、碘，氧代、-S(O)2CH3、-CN、-OR79a和–NR76aR77a，
其中R76a和R77a独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR78aR79a取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R78a和R79a独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基。
本发明涉及新的式(Qc)化合物和式(Qc)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960003341
其中：
R70ca”选自：
乙基，
-OCH3，
-CH2CF3，和
环丙基；
R77ca”选自：
苯基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
氟，
氯，
-CN，
氧代，
C1-4烷氧基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氯、氧代、-OH、-NH2、-NHCH3和
–N(CH3)2，
C1-6烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟、氯、溴、碘、氧代、-S(O)2CH3、-CN、-OR79a’和–NR76a’R77a’，
其中R76a’和R77a’独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR78a’R79a’取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R78a’和R79a’独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
四氢异噻唑基，
被氧代取代两次的四氢异噻唑基，
四氢-1,2-噻嗪基，
被氧代取代两次的四氢-1,2-噻嗪基，
-N(CH3)S(O)2CFH2，
-N(CH3)S(O)2CF2H，
-N(CH3)S(O)2CF3，
-OS(O)2CH3，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，和
–NR80a’R81a’，其中R80a’和R81a’独立地选自：氢、-S(O)2CH3、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-NH2、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，和
R72ca”和R73ca”独立地选自：
氢，
C1-4烷基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、-CH2CH2吡咯烷基、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、氧代、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2环丙基、-NHCH2环丙基、-NH氧杂环丁烷基、-NCH2CH2三唑、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基和环丙基氨基，
其中所述苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、环丙基和任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代的吡唑基：甲基、氟、-NH2、-N(CH3)2、羟基甲基、氧代、-OH和–CH2NH2，
环丁基，
氨基环丁基，
四氢呋喃，
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，和
8-氮杂双环[3.2.1]辛基，或
R72a”和R73a”与它们所连接的氮和任选的1-3个独立地选自O、N和S的额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：
吡咯烷基，
吡咯并[3,4-c]吡唑基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
6,7-二氢-三唑并[4,5-c]吡啶基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
八氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
氧杂-二氮杂螺[4.5]癸基，
噁唑基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，
氮杂环丁烷基，
六氢吡咯并[3,4-b]噁嗪基，
二氢二氮杂萘基，
二氮杂双环庚烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，
它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
氧代，
-OH，
-OP(O)(OH)2，
-CN，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-C(O)NH2，
-OCH2CH2OH，
-OCH2CH2NH2，
-ONHC(NH)NH2，
-OC(O)NH2，
-O氧杂环丁烷基，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2CH(OH)CH2OH，
-CH2C(O)OCH3，
-CH2C(O)NH2，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2NHCH2CH3，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2NHCH2C(CH3)3，
-CH2CH2N(CH3)CH2OCH3，
-C(CH3)2CH2OH，
-CH2C(CH3)2OH，
-CH2C(CH3)2OCH3，
-C(O)CH2OH，
-CH2异噻唑基，
-CH2噻唑基，
-CH2吡唑基，
-CH2咪唑基，
-CH2吡啶基，
-CH2噁唑基，
-CH2吡咯基，
-CH2吡咯烷基，
-CH2异噁唑基，
-CH2呋喃基，
-CH2CH2吗啉基，
-CH2CH2吡咯烷基，
-CH2CH2吡咯烷基CH3，
-CH2CH2CH2吡咯烷基，
-C(O)苯基，
-C(O)C(四氢吡喃基)NH2，
-NH2，
-NHCH3，
-N(CH3)2，
-NHC(O)CH3，
-NHCH(CH3)2，
-NHCH2CHF2，
-NHCH2C(CH3)3，
-NHCH2CH(CH3)2，
-NHCH2CH2OCH3，
-NHCH2CH2OH，
-NHCH2CH2NH2，
-NHCH2C(O)OH，
-NHC(O)CH2NH2，
-NHC(O)CH2CH2CH2NH2，
-NHCH2C(O)NH2，
-NHCH2C(OH)(CH3)2，
-NHC(O)CH(CH3)NH2，
-NHC(O)OCH(CH3)NH2，
-NHC(O)CH(CH3)2，
-NHC(O)C(CH3)3，
-NHC(O)C(CH3)2NH2，
-NHC(O)CH2OH，
-NHC(O)CH(CH2OH)NH2，
-NHC(O)(氧杂环丁烷基)NH2，
-NHC(O)OC(CH3)3，
-NHC(CH3)2C(O)OCH3，
-NH环丙基，
-NH氧杂环丁烷基，
-CH2NH2，
-CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NH2，
-CH2NHCH2C(CH3)3，
-CH2NHC(O)C(CH3)3，
-CH2NHC(O)CH2NH2，
-CH2NHC(O)CH2OH，
-CH2N(CH3)2，
-CH2NHCH3，
-CH2N(CH2CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH2CH2CH3，
-S(O)2苯基，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
苄基氨基，
-丙基吡咯烷基，
-甲基环丙基，
环丁基氨基，
环丁基-N(CH3)-，
哌啶基，
咪唑基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
(甲氧基吡啶基甲基)氨基，
甲基吡咯烷基，
二氟吡咯烷基，
二甲基吡咯烷基，
(甲基环丙基甲基)氨基，
羟基甲基吡咯烷基，
氟吡咯烷基，
(氟苯基甲基)氨基，
哌嗪基甲基，
噁唑烷基，
(甲基氧杂环丁烷基甲基)氨基，
(甲基环丁基甲基)氨基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
R72a”和R73a”不都是氢；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(Qc)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(Qc)化合物中，所述化合物是–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
适当地，在式(Qc)化合物中，R72a”和R73a”均不为氢。
本发明涉及新的式(Qc1)化合物和式(Qc1)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960003431
其中：
R70ca1”选自：
乙基，
-OCH3，
-CH2CF3，和
环丙基；
R77ca1”选自：
苯基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
氟，
氯，
-CN，
氧代，
C1-4烷氧基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氯、氧代、-OH、-NH2、-NHCH3和
–N(CH3)2，
C1-6烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟、氯、溴、碘、氧代、-S(O)2CH3、-CN、-OR79a’和–NR76a’R77a’，
其中R76a’和R77a’独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR78a’R79a’取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R78a’和R79a’独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
四氢异噻唑基，
被氧代取代两次的四氢异噻唑基，
四氢-1,2-噻嗪基，
被氧代取代两次的四氢-1,2-噻嗪基，
-OS(O)2CH3，
-N(CH3)S(O)2CH3，
-N(CH3)S(O)2CFH2，
-N(CH3)S(O)2CF2H，
-N(CH3)S(O)2CF3，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，和
–NR80a’R81a’，其中R80a’和R81a’独立地选自：氢、-S(O)2CH3、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-NH2、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，和
R72ca1”和R73ca1”独立地选自：
C1-4烷基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、-CH2CH2吡咯烷基、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、氧代、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2环丙基、-NHCH2环丙基、-NH氧杂环丁烷基、-NCH2CH2三唑、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基和环丙基氨基，
其中所述苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、环丙基和任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代的吡唑基：甲基、氟、-NH2、-N(CH3)2、羟基甲基、氧代、-OH和–CH2NH2，
环丁基，
氨基环丁基，
四氢呋喃，
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，和
8-氮杂双环[3.2.1]辛基，或
R72ca1”和R73ca1”与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：
吡咯烷基，
吡咯并[3,4-c]吡唑基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
6,7-二氢-三唑并[4,5-c]吡啶基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
八氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
氧杂-二氮杂螺[4.5]癸基，
噁唑基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，
氮杂环丁烷基，
六氢吡咯并[3,4-b]噁嗪基，
二氢二氮杂萘基，
二氮杂双环庚烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，
它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
氧代，
-OH，
-CN，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-C(O)NH2，
-OCH2CH2OH，
-OCH2CH2NH2，
-ONHC(NH)NH2，
-OC(O)NH2，
-O氧杂环丁烷基，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2CH(OH)CH2OH，
-CH2C(O)OCH3，
-CH2C(O)NH2，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2NHCH2CH3，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2NHCH2C(CH3)3，
-CH2CH2N(CH3)CH2OCH3，
-C(CH3)2CH2OH，
-CH2C(CH3)2OH，
-CH2C(CH3)2OCH3，
-C(O)CH2OH，
-CH2异噻唑基，
-CH2噻唑基，
-CH2吡唑基，
-CH2咪唑基，
-CH2吡啶基，
-CH2噁唑基，
-CH2吡咯基，
-CH2吡咯烷基，
-CH2异噁唑基，
-CH2呋喃基，
-CH2CH2吗啉基，
-CH2CH2吡咯烷基，
-CH2CH2吡咯烷基CH3，
-CH2CH2CH2吡咯烷基，
-C(O)苯基，
-C(O)C(四氢吡喃基)NH2，
-NH2，
-NHCH3，
-N(CH3)2，
-NHC(O)CH3，
-NHCH(CH3)2，
-NHCH2CHF2，
-NHCH2C(CH3)3，
-NHCH2CH(CH3)2，
-NHCH2CH2OCH3，
-NHCH2CH2OH，
-NHCH2CH2NH2，
-NHCH2C(O)OH，
-NHC(O)CH2NH2，
-NHC(O)CH2CH2CH2NH2，
-NHCH2C(O)NH2，
-NHCH2C(OH)(CH3)2，
-NHC(O)CH(CH3)NH2，
-NHC(O)OCH(CH3)NH2，
-NHC(O)CH(CH3)2，
-NHC(O)C(CH3)3，
-NHC(O)C(CH3)2NH2，
-NHC(O)CH2OH，
-NHC(O)CH(CH2OH)NH2，
-NHC(O)(氧杂环丁烷基)NH2，
-NHC(O)OC(CH3)3，
-NHC(CH3)2C(O)OCH3，
-NH环丙基，
-NH氧杂环丁烷基，
-CH2NH2，
-CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NH2，
-CH2NHCH2C(CH3)3，
-CH2NHC(O)C(CH3)3，
-CH2NHC(O)CH2NH2，
-CH2NHC(O)CH2OH，
-CH2N(CH3)2，
-CH2NHCH3，
-CH2N(CH2CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH2CH2CH3，
-S(O)2苯基，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
苄基氨基，
3-吡咯烷基丙基，
2-环丙基甲基，
环丁基氨基，
环丁基-N(CH3)-，
哌啶基，
咪唑基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
甲氧基吡啶基甲基氨基，
甲基吡咯烷基，
二氟吡咯烷基，
二甲基吡咯烷基，
甲基环丙基甲基氨基，
羟基甲基吡咯烷基，
氟吡咯烷基，
氟苯基甲基氨基，
哌嗪基甲基，
噁唑烷基，
甲基氧杂环丁烷基甲基氨基，
甲基环丁基甲基氨基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
R72ca1”和R73ca1”不都是未取代的烷基；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(Qc1)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(Qc1)化合物中，所述化合物是–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
本发明涉及新的式(Qc2)化合物和式(Qc2)化合物在本发明方法中的用途：
Figure BDA0001904124960003511
其中：
R70ca2”选自：
乙基，
-OCH3，
-CH2CF3，和
环丙基；
R77ca2”选自：
苯基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
氟，
氯，
-CN，
氧代，
C1-4烷氧基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：氟、氯、氧代、-OH、-NH2、-NHCH3和
–N(CH3)2，
C1-6烷基，
被1-3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
氟、氯、溴、碘、氧代、-S(O)2CH3、-CN、-OR79a’和–NR76a’R77a’，
其中R76a’和R77a’独立地选自：氢、-S(O)2CH3、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟、–COOH和–NR78a’R79a’取代1-6次的-OC1-5烷基，其中R78a’和R79a’独立地选自：氢、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，
四氢异噻唑基，
被氧代取代两次的四氢异噻唑基，
四氢-1,2-噻嗪基，
被氧代取代两次的四氢-1,2-噻嗪基，
-N(CH3)S(O)2CH3，
-N(CH3)S(O)2CFH2，
-N(CH3)S(O)2CF2H，
-N(CH3)S(O)2CF3，
-OS(O)2CH3，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHCH3，和
–NR80a’R81a’，其中R80a’和R81a’独立地选自：氢、-S(O)2CH3、苯基、C1-5烷基和被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-5烷基：氟、氧代、-OH、-NH2、-OC1-5烷基、被氟和–COOH取代1-6次的-OC1-5烷基，和
R72ca2”和R73ca2”与它们所连接的氮和任选的1-3个额外的杂原子一起形成杂环烷基，其选自：
吡咯烷基，
吡咯并[3,4-c]吡唑基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
6,7-二氢-三唑并[4,5-c]吡啶基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
八氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
氧杂-二氮杂螺[4.5]癸基，
噁唑基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，
氮杂环丁烷基，
六氢吡咯并[3,4-b]噁嗪基，
二氢二氮杂萘基，
二氮杂双环庚烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，
它们所有任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
氧代，
-OH，
-CN，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-C(O)NH2，
-OCH2CH2OH，
-OCH2CH2NH2，
-ONHC(NH)NH2，
-OC(O)NH2，
-O氧杂环丁烷基，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2CH(OH)CH2OH，
-CH2C(O)OCH3，
-CH2C(O)NH2，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2NHCH2CH3，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2NHCH2C(CH3)3，
-CH2CH2N(CH3)CH2OCH3，
-C(CH3)2CH2OH，
-CH2C(CH3)2OH，
-CH2C(CH3)2OCH3，
-C(O)CH2OH，
-CH2异噻唑基，
-CH2噻唑基，
-CH2吡唑基，
-CH2咪唑基，
-CH2吡啶基，
-CH2噁唑基，
-CH2吡咯基，
-CH2吡咯烷基，
-CH2异噁唑基，
-CH2呋喃基，
-CH2CH2吗啉基，
-CH2CH2吡咯烷基，
-CH2CH2吡咯烷基CH3，
-CH2CH2CH2吡咯烷基，
-C(O)苯基，
-C(O)C(四氢吡喃基)NH2，
-NH2，
-NHCH3，
-N(CH3)2，
-NHC(O)CH3，
-NHCH(CH3)2，
-NHCH2CHF2，
-NHCH2C(CH3)3，
-NHCH2CH(CH3)2，
-NHCH2CH2OCH3，
-NHCH2CH2OH，
-NHCH2CH2NH2，
-NHCH2C(O)OH，
-NHC(O)CH2NH2，
-NHC(O)CH2CH2CH2NH2，
-NHCH2C(O)NH2，
-NHCH2C(OH)(CH3)2，
-NHC(O)CH(CH3)NH2，
-NHC(O)OCH(CH3)NH2，
-NHC(O)CH(CH3)2，
-NHC(O)C(CH3)3，
-NHC(O)C(CH3)2NH2，
-NHC(O)CH2OH，
-NHC(O)CH(CH2OH)NH2，
-NHC(O)(氧杂环丁烷基)NH2，
-NHC(O)OC(CH3)3，
-NHC(CH3)2C(O)OCH3，
-NH环丙基，
-NH氧杂环丁烷基，
-CH2NH2，
-CH2CH2NH2，
-CH2CH2CH2NH2，
-CH2NHCH2C(CH3)3，
-CH2NHC(O)C(CH3)3，
-CH2NHC(O)CH2NH2，
-CH2NHC(O)CH2OH，
-CH2N(CH3)2，
-CH2NHCH3，
-CH2N(CH2CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH2CH2CH3，
-S(O)2苯基，
-S(O)2CH3，
苯甲酰基，
苄基氨基，
3-吡咯烷基丙基，
2-环丙基甲基，
环丁基氨基，
环丁基-N(CH3)-，
哌啶基，
咪唑基，
吗啉基，
吗啉基甲基，
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基，
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基，
甲氧基吡啶基甲基氨基，
甲基吡咯烷基，
二氟吡咯烷基，
二甲基吡咯烷基，
甲基环丙基甲基氨基，
羟基甲基吡咯烷基，
氟吡咯烷基，
氟苯基甲基氨基，
哌嗪基甲基，
噁唑烷基，
甲基氧杂环丁烷基甲基氨基，
甲基环丁基甲基氨基，
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，在式(Qc2)化合物中，所述化合物是磷酸酯前药的形式。
适当地，在式(Qc2)化合物中，所述化合物是–C(O)CH(NH2)CH(CH3)2前药的形式。
在一个实施方案中，X51a选自：-CN、氟和氯。在一个实施方案中，X52a选自：-CN、氟和氯。在一个实施方案中，X51a为-CN。在一个实施方案中，X52a为-CN。
在一个实施方案中，Y5a选自：S和NH。在一个实施方案中，Y5a为S。
在一个实施方案中，Y5bbr为S。
在一个实施方案中，R50a选自：C1-6烷基、被1-9个独立地选自氟和氯的取代基取代的C1-6烷基，和环烷基。在一个实施方案中，R50a选自乙基、环丙基和2,2,2-三氟乙基。在一个实施方案中，R50a为乙基。
在一个实施方案中，R50bbr选自：C1-6烷基、被1-9个独立地选自氟和氯的取代基取代的C1-6烷基，和环烷基。在一个实施方案中，R50bbr选自乙基、环丙基和2,2,2-三氟乙基。在一个实施方案中，R50bbr为乙基。
在一个实施方案中，R50aar选自：苯基、呋喃基、C1-6烷基、被1-9个独立地选自氟和氯的取代基取代的C1-6烷基，和环烷基。在一个实施方案中，R50aar选自苯基、呋喃基、乙基、环丙基和2,2,2-三氟乙基。在一个实施方案中，R50aar为乙基。在一个实施方案中，R50aar为苯基。在一个实施方案中，R50aar为呋喃基。
在一个实施方案中，R51a选自：氢、C1-6烷基、芳基、氯苯基和杂芳基。在一个实施方案中，R51a选自：氢、甲基、苯基、氯苯基和吡啶。在一个实施方案中，R51a为苯基。在一个实施方案中，R51a为氢。
在一个实施方案中，R51bbr选自：氢、C1-6烷基、芳基、氯苯基和杂芳基。在一个实施方案中，R51bbr选自：氢、甲基、苯基、氯苯基、哌啶基和吡啶基。在一个实施方案中，R51bbr为苯基。在一个实施方案中，R51bbr为吡啶基。
在一个实施方案中，R52a选自：-C(O)NH2和–苯基CH2NHC(O)CH3。在一个实施方案中，R52a为-C(O)NH2。在一个实施方案中，R52a为–苯基CH2NHC(O)CH3。
在一个实施方案中，R53a和R54a独立地选自：氢、甲基、吗啉代乙基、甲氧基乙基、氧杂氮杂螺[3.4]辛基、5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基、氨基乙基、氨基-2-氧代乙基和羟基乙基。
在一个实施方案中，R53a和R54a与它们所连接的氮一起形成：吡咯烷基、羟基吡咯烷基、哌啶基、羟基哌啶基、1,4-二氮杂环庚烷基、甲基-1,4-二氮杂环庚烷基、甲氧基乙基-1,4-二氮杂环庚烷基、羟基丙基-1,4-二氮杂环庚烷基、甲基-1,4-二氮杂环庚烷基乙酸酯、(甲基)氧代-1,4-二氮杂环庚烷基、(甲基)氧代哌嗪基、丙基哌嗪基、氨基吡咯烷基、氧代-1,4-二氮杂环庚烷基、哌啶基哌嗪基、羟基甲基哌嗪基、氧代哌嗪基、吗啉基哌啶基、羟基乙基1,4-二氮杂环庚烷基、二甲基氨基丙基哌嗪基、吡咯烷基哌啶基、哌啶基哌啶基、吡咯烷基丙基-1,4-二氮杂环庚烷基、甲基哌嗪基、二甲基氨基哌啶基、二甲基哌嗪基、二甲基吗啉基、(氨基甲基)羟基哌啶基、氨基哌啶基、甲基氨基哌啶基、哌嗪基、氨基乙基哌嗪基、乙基哌嗪基、吗啉基甲基哌啶基、氨基丙基哌嗪基、甲基哌嗪基甲基哌啶基、吡咯烷基甲基哌啶基、甲基哌嗪基哌啶基、乙基1,4-二氮杂环庚烷基、咪唑啉基哌啶基、氧代咪唑啉基哌啶基、丙基-1,4-二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、甲氧基氮杂环丁烷基、乙酰基哌嗪基、羟基乙基哌嗪基、吗啉基、2-甲基丙酰基哌嗪基、乙烷磺酰基哌嗪基、甲烷磺酰基哌嗪基、苯甲酰基哌嗪基、氧代哌啶基、羟基乙基哌啶基哌啶基、羟基甲基吗啉基或二氟哌啶基。
在一个实施方案中，R53和R54与它们所连接的氮一起形成：二氮杂螺十一烷基、2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺癸基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基、六氢吡咯并-1,4-二氮杂环庚烷基、甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、环丙基甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、氧杂氮杂螺辛烷基、氧杂氮杂螺[3.4]辛烷基、二氮杂螺壬烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺辛烷基、二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、甲烷磺酰基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸基、氮杂双环并辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、4-氨基-4-甲基哌啶-1-基、NH2CH2C(O)NH-哌啶基、NH2CH(CH3)C(O)NH-哌啶基、3-氨基氧杂环丁烷-3-羰基)哌嗪基、4-氨基-(哌啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺、4-氨基-(哌嗪-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺、羟基乙基-1,4-二氮杂环庚烷基、氨基哌啶基、羟基氮杂环丁烷基、羟基吡咯烷基或羟基乙氧基哌啶基。
在一个实施方案中，R53bbr和R54bbr独立地选自：氢、甲基、吗啉代乙基、甲氧基乙基、氧杂氮杂螺[3.4]辛基、5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基、氨基乙基、氨基-2-氧代乙基和羟基乙基。
在一个实施方案中，R53bbr和R54bbr与它们所连接的氮一起形成：吡咯烷基、羟基吡咯烷基、哌啶基、羟基哌啶基、1,4-二氮杂环庚烷基、甲基-1,4-二氮杂环庚烷基、甲氧基乙基-1,4-二氮杂环庚烷基、羟基丙基-1,4-二氮杂环庚烷基、甲基-1,4-二氮杂环庚烷基乙酸酯、(甲基)氧代-1,4-二氮杂环庚烷基、(甲基)氧代哌嗪基、丙基哌嗪基、氨基吡咯烷基、氧代-1,4-二氮杂环庚烷基、哌啶基哌嗪基、羟基甲基哌嗪基、氧代哌嗪基、吗啉基哌啶基、羟基乙基1,4-二氮杂环庚烷基、二甲基氨基丙基哌嗪基、吡咯烷基哌啶基、哌啶基哌啶基、吡咯烷基丙基-1,4-二氮杂环庚烷基、甲基哌嗪基、二甲基氨基哌啶基、二甲基哌嗪基、二甲基吗啉基、(氨基甲基)羟基哌啶基、氨基哌啶基、甲基氨基哌啶基、哌嗪基、氨基乙基哌嗪基、乙基哌嗪基、吗啉基甲基哌啶基、氨基丙基哌嗪基、甲基哌嗪基甲基哌啶基、吡咯烷基甲基哌啶基、甲基哌嗪基哌啶基、乙基1,4-二氮杂环庚烷基、咪唑啉基哌啶基、氧代咪唑啉基哌啶基、丙基-1,4-二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、甲氧基氮杂环丁烷基、乙酰基哌嗪基、羟基乙基哌嗪基、吗啉基、2-甲基丙酰基哌嗪基、乙烷磺酰基哌嗪基、甲烷磺酰基哌嗪基、苯甲酰基哌嗪基、氧代哌啶基、羟基乙基哌啶基哌啶基、羟基甲基吗啉基或二氟哌啶基。
在一个实施方案中，R53bbr和R54bbr与它们所连接的氮一起形成：二氮杂螺十一烷基、2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺癸基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基、六氢吡咯并-1,4-二氮杂环庚烷基、甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、环丙基甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、氧杂氮杂螺辛烷基、氧杂氮杂螺[3.4]辛烷基、二氮杂螺壬烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺辛烷基、二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、甲烷磺酰基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸基、氮杂双环并辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、4-氨基-4-甲基哌啶-1-基、NH2CH2C(O)NH-哌啶基、NH2CH(CH3)C(O)NH-哌啶基、3-氨基氧杂环丁烷-3-羰基)哌嗪基、4-氨基-(哌啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺、4-氨基-(哌嗪-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺、羟基乙基-1,4-二氮杂环庚烷基、氨基哌啶基、羟基氮杂环丁烷基、羟基吡咯烷基或羟基乙氧基哌啶基。
在一个实施方案中，X41ccr选自：-CN、氟和氯。在一个实施方案中，X42ccr选自：-CN、氟和氯。在一个实施方案中，X41ccr为-CN。在一个实施方案中，X42ccr为-CN。
在一个实施方案中，Y4ccr选自：S和NH。在一个实施方案中，Y4ccr为S。
在一个实施方案中，R41ccr选自：C1-6烷基、被1-9个独立地选自氟和氯的取代基取代的C1-6烷基，和环烷基。在一个实施方案中，R41ccr选自乙基、环丙基和2,2,2,三氟乙基。在一个实施方案中，R41ccr为乙基。
在一个实施方案中，R43ccr选自：苯基、被独立地选自以下的1或2个取代基取代的苯基：-OS(O)2CH3、-N(CH3)S(O)2CH3、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)CH2NH2、-CH2NHC(O)CH3、四氢噻唑基、被氧代取代1或2次的四氢噻唑基、四氢噻嗪基、被氧代取代1或2次的四氢噻嗪基和-CH2S(O)2CH3。
在一个实施方案中，R44ccr和R45ccr独立地选自：氢、甲基和被1-9个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：-N(CH2CH3)2和
-NHOC(CH3)2NH2。
在一个实施方案中，R44ccr和R45ccr与它们所连接的氮一起形成：哌啶基、被1或2个独立地选自氨基、-NHCH(CH3)、吡咯烷基、-NHC(O)C(CH3)3、-NH(O)CH(CH3)(NH2)、氟、氯和CH2N(CH3)2的取代基取代的哌啶基、吗啉基、被CH2吡咯烷基取代的吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基和甲基1,4-二氮杂环庚烷基。
在一个实施方案中，X41bbr选自：-CN、氟和氯。在一个实施方案中，X42bbr选自：-CN、氟和氯。在一个实施方案中，X41bbr为-CN。在一个实施方案中，X42bbr为-CN。
在一个实施方案中，Y4bbr选自：S和NH。在一个实施方案中，Y4bbr为S。
在一个实施方案中，R41bbr选自：C1-6烷基、被1-9个独立地选自氟和氯的取代基取代的C1-6烷基，和环烷基。在一个实施方案中，R41bbr选自乙基、环丙基和2,2,2,三氟乙基。在一个实施方案中，R41bbr为乙基。
在一个实施方案中，R43bbr选自：苯基和被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟和氯。
在一个实施方案中，R44bbr和R45bbr独立地选自：甲基和-CH2C(O)NH2。
在一个实施方案中，R44bbr和R45bbr与它们所连接的氮一起形成：哌啶基、被1或2个独立地选自氨基、-NHCH2C(CH3)3、氟、氯和-N(CH3)环丁基的取代基取代的哌啶基、吡咯烷基和被羟基取代的吡咯烷基。
包括在式(I)化合物和本发明方法中的是：
2-[(6-氨基-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫烷基]-2-苯基乙酰胺；
(R)-[(6-氨基-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫烷基]-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-吗啉代吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-{甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}吡啶-2-基)硫烷基]-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-环丙基-6-[3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-环丙基-6-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((R)-3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-环丙基-6-((S)-3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1,7-二氮杂螺[3.5]壬-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺三氟乙酸盐；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺三氟乙酸盐；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)丙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[(6-氨基-3,5-二氰基-4-环丙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1'-(2-羟基乙基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
N-(4-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)甲基)苄基)乙酰胺三氟乙酸盐；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-(4-(氨基甲基)苄基硫基)-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯；
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯甲酰胺；
2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈二盐酸盐；
2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酸；
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯甲酸；
2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-(((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
(2-((4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)甲基磺酰胺；
2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(苄基硫基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈；
乙酸4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基酯；
2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基乙酰胺；
2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
4-乙基-2-((4-(羟基甲基)苄基)硫基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-2-羟基乙酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)异丁酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-3-甲基丁酰胺；
4-乙基-2-((4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苄基)硫基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
N-(4-(((3,5-二氰基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
2-(((2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)硫基)-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈；
2-((4-氰基苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
2-氨基-N-(1-(6-(苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺，三氟乙酸盐；
2-氨基-N-(1-(6-(苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺，甲酸盐；
3-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺；
(S)-2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺；
1-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-3-乙基脲；
1-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-3-苯基脲；
N-(4-(((3,5-二氰基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
(E)-3-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)丙烯酸，三氟乙酸盐；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(2-甲氧基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[4-(6-{[氨基甲酰基(苯基)甲基]硫烷基}-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙酸甲酯；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-6-[4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-4-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
(2R)-2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)-2-苯基乙酰胺；
2-({6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2(3H)-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(2-(环丙基甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-3-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸；
2-((6-([4,4'-联哌啶]-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸；
2-((6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺三氟乙酸盐；
2-((6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[(3,5-二氰基-4-环丙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
2-((6-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((5S,6S)-6-羟基-1-(甲基磺酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
2-((6-(4-(3-氨基氧杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺甲酸盐；
4-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
2-((6-(4-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
2-((6-(4-(2-氨基乙氧基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
N-(4-(((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；和
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺；
或其药学上可接受的盐或前药。
本发明式(I)的前药是：
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯；
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯；
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯；
磷酸二氢2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯；
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯；
或其药学上可接受的盐。
合适地，本发明的新的式(IVa)化合物选自：
2-{[3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-吗啉代吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-{甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}吡啶-2-基)硫烷基]-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-环丙基-6-[3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-环丙基-6-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((R)-3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-环丙基-6-((S)-3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1,7-二氮杂螺[3.5]壬-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺三氟乙酸盐；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺三氟乙酸盐；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)丙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1'-(2-羟基乙基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
N-(4-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)甲基)苄基)乙酰胺三氟乙酸盐；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-(4-(氨基甲基)苄基硫基)-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯；
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯甲酰胺；
2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈二盐酸盐；
2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酸；
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯甲酸；
2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-(((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
(2-((4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)甲基磺酰胺；
2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(苄基硫基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈；
乙酸4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基酯；
2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基乙酰胺；
2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
4-乙基-2-((4-(羟基甲基)苄基)硫基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-2-羟基乙酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)异丁酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-3-甲基丁酰胺；
4-乙基-2-((4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苄基)硫基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
N-(4-(((3,5-二氰基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
2-(((2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)硫基)-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈；
2-((4-氰基苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
2-氨基-N-(1-(6-(苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺，三氟乙酸盐；
2-氨基-N-(1-(6-(苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺，甲酸盐；
3-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺；
(S)-2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺；
1-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-3-乙基脲；
1-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-3-苯基脲；
N-(4-(((3,5-二氰基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
(E)-3-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)丙烯酸，三氟乙酸盐；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(2-甲氧基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[4-(6-{[氨基甲酰基(苯基)甲基]硫烷基}-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙酸甲酯；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-6-[4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-4-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
(2R)-2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)-2-苯基乙酰胺；
2-({6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2(3H)-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(2-(环丙基甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-3-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸；
2-((6-([4,4'-联哌啶]-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸；
2-((6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺三氟乙酸盐；
2-((6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[(3,5-二氰基-4-环丙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
2-((6-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((5S,6S)-6-羟基-1-(甲基磺酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
2-((6-(4-(3-氨基氧杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺甲酸盐；
4-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
2-((6-(4-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
2-((6-(4-(2-氨基乙氧基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
N-(4-(((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；和
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺；
或其药学上可接受的盐或前药。
本发明式(IVa)的前药是：
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯；
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯；
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯；
磷酸二氢2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯；
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯；
或其药学上可接受的盐。
伯酰胺：
包括在式(Ibr)化合物和本发明方法中的是：
2-[(6-氨基-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫烷基]-2-苯基乙酰胺；
(R)-[(6-氨基-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫烷基]-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-吗啉代吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-{甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}吡啶-2-基)硫烷基]-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-环丙基-6-[3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-环丙基-6-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((R)-3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-环丙基-6-((S)-3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1,7-二氮杂螺[3.5]壬-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)丙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[(6-氨基-3,5-二氰基-4-环丙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1'-(2-羟基乙基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(2-甲氧基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[4-(6-{[氨基甲酰基(苯基)甲基]硫烷基}-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙酸甲酯；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-6-[4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-4-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
(2R)-2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)-2-苯基乙酰胺；
2-({6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2(3H)-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(2-(环丙基甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-3-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-([4,4'-联哌啶]-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[(3,5-二氰基-4-环丙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
2-((6-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((5S,6S)-6-羟基-1-(甲基磺酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-(呋喃-2-基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺；
2-((6-(4-(3-氨基氧杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
4-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
2-((6-(4-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
2-((6-(4-(2-氨基乙氧基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯；
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯；
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯；
磷酸二氢2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯；
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氯-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(1,1-二氧化硫吗啉代)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((4-氰基-3-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-1-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基)乙酸；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-((1H-吡咯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(3,4-二氢-2,7-二氮杂萘-2(1H)-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺；
2-((6-(4-((1H-吡咯-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(异噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(噁唑-5-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(异噁唑-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
3-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
2-((6-(4-((1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-((1H-咪唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(噻唑-5-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(异噻唑-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-吗啉代乙基)硫基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氯-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(6-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)丙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-丙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺；
1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-(二甲基氨基)乙基)硫基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2-氟吡啶-3-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(6-氟吡啶-3-基)乙酰胺；
3-((6-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2-氟吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3-苯甲酰基苯基)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺；
2-(4-苯甲酰基苯基)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-氟吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,5-二氟吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,5-二氧代咪唑啉-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
4-氨基-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(异构体1)；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(异构体2)；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺；
氨基甲酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,4-二氧代噁唑烷-3-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
3-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-(噻吩-3-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)乙酰胺；
2-((6-(4-(3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯；
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯；
2,2'-((3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2,6-二基)双(硫烷二基))双(2-苯基乙酰胺)；
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4–乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基酯；
2-((6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-甲基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-羟基乙酰胺；
N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基乙酰胺；
2-((3-氰基-4-乙基-5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺-2-d；
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺-2-d；
2-((6-(4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-氰基哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(S)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氯-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
2-((6-(3-(2-氨基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(2R)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基((5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4,6-二乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(((1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(((1H-咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(((1H-咪唑-5-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺；
4-(2-氨基-1-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺；
2-((6-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
4-(2-氨基-1-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺；
2-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氰基-4-乙基-5-甲基吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(6-氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
2-((6-((3-氨基丙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
氨基甲酸2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯；
(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基丙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基丙酰胺；
2-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基硫基)乙酰胺；
2-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-2-(3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基硫基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基-d6)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基硫基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氟-4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；(单一对映体)
磷酸二氢(3S)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢(3R)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢(S)-1-(6-(((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(二甲基磷酰基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(二甲基磷酰基)苯基)乙酰胺；
磷酸二氢(R)-2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
(R)-2-(4-氯苯基)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
磷酸二氢(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,6-二氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,3-二氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丁基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丁基(甲基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(6-(4-(苄基氨基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-(乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(((1-甲基环丙基)甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((4-氟苄基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-6-((2-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-(乙基(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(新戊基氨基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(1-甲基环丙基氨基)乙基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((2-氟乙基)氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)乙酸；
2-((6-((3-氨基环丁基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
(S)-2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-吗啉代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
(R)-2-((6-((3S,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氟-4-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
rel-2-((6-(反式)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-((3R,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
(R)-2-((6-((3S,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-((3R,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-((3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
(R)-2-((6-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丙基氨基)-3-氟哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
3,5-二氰基-6-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
(S)-2-((6-((3S,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
((3S,4R)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
rel-(顺式)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
2-((6-((2-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
((3R,4S)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
rel-(顺式)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
2-((3,5-二氰基-6-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(S)-2-((6-((3R,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
((3R,4R)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
2-((3,5-二氰基-6-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
rel-2-((6-顺式-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(乙基(甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(甲基(新戊基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-((2,2-二氟乙基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-2-((新戊基氨基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(2-((二乙基氨基)甲基)吗啉代)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-((R)-2-(氨基甲基)吗啉代)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(2-(氨基甲基)吗啉代)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-((甲基氨基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((R)-2-(氨基甲基)吗啉代)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-2-((新戊基氨基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-((新戊基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(((2S)-4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-2-甲基丙酰胺；
2-((6-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((R)-2-((二乙基氨基)甲基)吗啉代)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(((2R)-4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-2-甲基丙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((6-((S)-2-(氨基甲基)吗啉代)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(((3S)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-(((3S)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)乙酰胺；
2-氨基-N-(((2R)-4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)乙酰胺；
2-((6-((R)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-((新戊基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-氨基-N-(((2S)-4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(((R)-4-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-2-羟基乙酰胺；
(S)-2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-羟基丙酰胺；
2-((6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-羟基丙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-N-甲基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(2-氨基乙基)乙酰胺盐酸盐；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-吗啉代-2-氧代乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-((S)-3-(氨基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-(胍基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)-2-甲基丙酰胺；
2-((6-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
4-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丁酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(2-氨基乙基)乙酰胺；
2-((6-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((R)-3-(氨基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(胍基氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；(单一立体异构体)
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((3R,4S)-3-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-((S)-3-(氨基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N,N-二(2-羟基乙基)乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-羟基乙基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-(胍基氧基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-((2-氨基乙基)氨基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((S)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((顺式)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((3S,4S)-3-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺；
2-((6-(4-(2-氨基乙氧基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-((2-羟基乙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((3R,5S)-3,5-二羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-羟基乙基)氨基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-甲氧基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((3R,4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(3-羟基丙基)-N-甲基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-((R)-2,3-二羟基丙基)乙酰胺；
2-((6-(4-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N,N-二(2-羟基乙基)乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
2-((6-((3-氨基丙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-(胍基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(3-羟基丙基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,3-二羟基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-羟基乙酰胺；
3-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((S)-3-(环丙基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)乙酰胺；
N-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)-2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酰胺；
N1-(2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)草酰胺；
2-((6-(3-(氨基甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((S)-3-((2,2-二氟乙基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-4-羟基异噁唑烷-2-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((3-羟基丙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-((R)-3-(氨基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丁基(甲基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；和
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，本发明新的式(IVbbr)化合物选自：
2-{[3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-吗啉代吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-{甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}吡啶-2-基)硫烷基]-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-环丙基-6-[3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-环丙基-6-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((R)-3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-环丙基-6-((S)-3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1,7-二氮杂螺[3.5]壬-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)丙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1'-(2-羟基乙基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(2-甲氧基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[4-(6-{[氨基甲酰基(苯基)甲基]硫烷基}-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙酸甲酯；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-6-[4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-4-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
(2R)-2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)-2-苯基乙酰胺；
2-({6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2(3H)-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(2-(环丙基甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-3-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-([4,4'-联哌啶]-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[(3,5-二氰基-4-环丙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
2-((6-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((5S,6S)-6-羟基-1-(甲基磺酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-(呋喃-2-基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺；
2-((6-(4-(3-氨基氧杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
4-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
2-((6-(4-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
2-((6-(4-(2-氨基乙氧基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯；
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯；
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯；
磷酸二氢2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯；
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氯-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(1,1-二氧化硫吗啉代)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((4-氰基-3-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-1-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基)乙酸；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-((1H-吡咯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(3,4-二氢-2,7-二氮杂萘-2(1H)-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺；
2-((6-(4-((1H-吡咯-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(异噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(噁唑-5-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(异噁唑-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
3-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
2-((6-(4-((1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-((1H-咪唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(噻唑-5-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(异噻唑-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-吗啉代乙基)硫基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氯-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(6-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)丙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-丙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺；
1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-(二甲基氨基)乙基)硫基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2-氟吡啶-3-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(6-氟吡啶-3-基)乙酰胺；
3-((6-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2-氟吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3-苯甲酰基苯基)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺；
2-(4-苯甲酰基苯基)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-氟吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,5-二氟吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,5-二氧代咪唑啉-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
4-氨基-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(异构体1)；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(异构体2)；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺；
氨基甲酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,4-二氧代噁唑烷-3-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
3-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-(噻吩-3-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)乙酰胺；
2-((6-(4-(3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯；
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯；
2,2'-((3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2,6-二基)双(硫烷二基))双(2-苯基乙酰胺)；
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4–乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基酯；
2-((6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-甲基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-羟基乙酰胺；
N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基乙酰胺；
2-((3-氰基-4-乙基-5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺-2-d；
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺-2-d；
2-((6-(4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-氰基哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(S)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氯-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
2-((6-(3-(2-氨基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(2R)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基((5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4,6-二乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(((1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(((1H-咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(((1H-咪唑-5-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺；
4-(2-氨基-1-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺；
2-((6-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
4-(2-氨基-1-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺；
2-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氰基-4-乙基-5-甲基吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(6-氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
2-((6-((3-氨基丙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
氨基甲酸2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯；
(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基丙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基丙酰胺；
2-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基硫基)乙酰胺；
2-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-2-(3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基硫基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基-d6)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基硫基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氟-4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；(单一对映体)
磷酸二氢(3S)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢(3R)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢(S)-1-(6-(((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(二甲基磷酰基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(二甲基磷酰基)苯基)乙酰胺；
磷酸二氢(R)-2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
(R)-2-(4-氯苯基)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
磷酸二氢(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,6-二氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,3-二氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丁基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丁基(甲基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(6-(4-(苄基氨基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-(乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(((1-甲基环丙基)甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((4-氟苄基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-6-((2-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-(乙基(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(新戊基氨基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(1-甲基环丙基氨基)乙基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((2-氟乙基)氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)乙酸；
2-((6-((3-氨基环丁基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
(S)-2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-吗啉代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
(R)-2-((6-((3S,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氟-4-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
rel-2-((6-(反式)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-((3R,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
(R)-2-((6-((3S,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-((3R,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-((3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
(R)-2-((6-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丙基氨基)-3-氟哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
3,5-二氰基-6-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
(S)-2-((6-((3S,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
((3S,4R)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
rel-(顺式)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
2-((6-((2-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
((3R,4S)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
rel-(顺式)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
2-((3,5-二氰基-6-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(S)-2-((6-((3R,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
((3R,4R)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
2-((3,5-二氰基-6-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
rel-2-((6-顺式-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(乙基(甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(甲基(新戊基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-((2,2-二氟乙基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-2-((新戊基氨基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(2-((二乙基氨基)甲基)吗啉代)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-((R)-2-(氨基甲基)吗啉代)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(2-(氨基甲基)吗啉代)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-((甲基氨基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((R)-2-(氨基甲基)吗啉代)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-2-((新戊基氨基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-((新戊基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(((2S)-4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-2-甲基丙酰胺；
2-((6-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((R)-2-((二乙基氨基)甲基)吗啉代)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(((2R)-4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-2-甲基丙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((6-((S)-2-(氨基甲基)吗啉代)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(((3S)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-(((3S)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)乙酰胺；
2-氨基-N-(((2R)-4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)乙酰胺；
2-((6-((R)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-((新戊基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-氨基-N-(((2S)-4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(((R)-4-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-2-羟基乙酰胺；
(S)-2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-羟基丙酰胺；
2-((6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-羟基丙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-N-甲基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(2-氨基乙基)乙酰胺盐酸盐；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-吗啉代-2-氧代乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-((S)-3-(氨基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-(胍基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)-2-甲基丙酰胺；
2-((6-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
4-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丁酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(2-氨基乙基)乙酰胺；
2-((6-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((R)-3-(氨基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(胍基氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；(单一立体异构体)
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((3R,4S)-3-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-((S)-3-(氨基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N,N-二(2-羟基乙基)乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-羟基乙基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-(胍基氧基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-((2-氨基乙基)氨基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((S)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((顺式)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((3S,4S)-3-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺；
2-((6-(4-(2-氨基乙氧基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-((2-羟基乙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((3R,5S)-3,5-二羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-羟基乙基)氨基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-甲氧基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((3R,4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(3-羟基丙基)-N-甲基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-((R)-2,3-二羟基丙基)乙酰胺；
2-((6-(4-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N,N-二(2-羟基乙基)乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
2-((6-((3-氨基丙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-(胍基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(3-羟基丙基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,3-二羟基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-羟基乙酰胺；
3-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((S)-3-(环丙基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)乙酰胺；
N-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)-2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酰胺；
N1-(2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)草酰胺；
2-((6-(3-(氨基甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((S)-3-((2,2-二氟乙基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-4-羟基异噁唑烷-2-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((3-羟基丙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；和
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，本发明新的式(IVbbr)化合物选自：
2-{[3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丁基(甲基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氟-4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丁基(甲基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；和
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，本发明新的式(IVbbr)化合物选自：
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丁基(甲基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；和
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，本发明新的式(Vbbr)化合物选自：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-吗啉代吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-{甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}吡啶-2-基)硫烷基]-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-环丙基-6-[3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-环丙基-6-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((R)-3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-环丙基-6-((S)-3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1,7-二氮杂螺[3.5]壬-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)丙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1'-(2-羟基乙基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
N-(4-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)甲基)苄基)乙酰胺三氟乙酸盐；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(2-甲氧基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[4-(6-{[氨基甲酰基(苯基)甲基]硫烷基}-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙酸甲酯；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-6-[4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-4-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
(2R)-2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)-2-苯基乙酰胺；
2-({6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2(3H)-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(2-(环丙基甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-3-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸；
2-((6-([4,4'-联哌啶]-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[(3,5-二氰基-4-环丙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
2-((6-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((5S,6S)-6-羟基-1-(甲基磺酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-(呋喃-2-基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺；
2-((6-(4-(3-氨基氧杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
4-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
2-((6-(4-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
2-((6-(4-(2-氨基乙氧基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
或其药学上可接受的盐或前药。
本发明式(Vbbr)的前药是：
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯；
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯；
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯；
磷酸二氢(S)-1-(6-(((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯；和
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯；
或其药学上可接受的盐。
非伯酰胺：
适当地，本发明新的式(Icr)化合物选自：
2-氨基-N-(1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苄基)硫基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-(1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苄基)硫基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-((4-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)苄基)硫基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈；
2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-((4-(1,1-二氧化-1,2-噻嗪-2-基)苄基)硫基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈；
2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-乙基-6-((4-((甲基磺酰基)甲基)苄基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈；
甲磺酸4-(((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基酯；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(异丙基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-6-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
rel-2-氨基-N-(4-(((6-(顺式-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；和
N-(4-(((3,5-二氰基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
或其药学上可接受的盐或前药。
适当地，本发明新的式(Icr)化合物选自：
N-(4-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
2-(4-(氨基甲基)苄基硫基)-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯；
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯甲酰胺；
2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酸；
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯甲酸；
2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-(((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺；
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
(2-((4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)甲基磺酰胺；
2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(苄基硫基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈；
乙酸4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基酯；
2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基乙酰胺；
2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
4-乙基-2-((4-(羟基甲基)苄基)硫基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-2-羟基乙酰胺；
实施例87N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)异丁酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-3-甲基丁酰胺；
4-乙基-2-((4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苄基)硫基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
N-(4-(((3,5-二氰基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
2-(((2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)硫基)-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈；
2-((4-氰基苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
2-氨基-N-(1-(6-(苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-(苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
3-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺；
(S)-2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺；
1-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-3-乙脲；
1-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-3-苯基脲；
N-(4-(((3,5-二氰基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
(E)-3-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)丙烯酸；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
N-(4-(((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
2-氨基-3-甲基丁酸(S)-2-((1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯；
2-氨基-3-甲基丁酸(S)-2-((6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯；
2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-((4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苄基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈；
2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈；
N-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-2-羟基乙酰胺；
3-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺；
2-氨基-3-甲基丁酸(S)-1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-甲基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
2-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)甲基磺酰胺；
2-氨基-3-甲基丁酸(S)-1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯；
N-(1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；
2-((4-(1H-咪唑-1-基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
2-((4-氰基-3-甲基苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯；
2-((4-氨基苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)甲基磺酰胺；
2-(((6-氨基吡啶-3-基)甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-2-羟基乙酰胺；
2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
N-(4-(1-(3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基硫基)丙基)苄基)乙酰胺；
N-(5-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)吡啶-2-基)甲基磺酰胺；
2-(6-(4-(乙酰氨基甲基)苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
4-乙基-2-((4-(吡啶-3-基)苄基)硫基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
4-乙基-2-((4-(吡啶-4-基)苄基)硫基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
2-氨基-N-(1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((4-氨磺酰基苄基)硫基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
2-(((1H-吲哚-5-基)甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
4-(((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯磺酰胺；
2-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
2-(((3,3-二甲氧基-2-氧代二氢吲哚-5-基)甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
2-(((2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
N-(4-(((6-(((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
4-乙基-2-((4-(吡啶-2-基)苄基)硫基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
4-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基硫基)甲基)苯基硼酸；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-2-(甲基氨基)乙酰胺；
2-((4-氨基-3-氟苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)-2-氟苯基)甲基磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)-2-氟苯基)乙酰胺；
2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-乙基-6-(((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-2-羟基乙酰胺；
N-(4-(((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-2-羟基乙酰胺；
2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-((4-(甲基磺酰基)苄基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈；
2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(((1-(2，3-二羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)硫基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈；
4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈；
4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-((4-(((2-氧代吡咯烷-3-基)氨基)甲基)苄基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈；
2-(((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-(4-(甲基磺酰基甲基)苄基硫基)吡啶-3,5-二甲腈；
2-{[3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(新戊基氨基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-((1-甲基环丙基)氨基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((6-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-乙基-6-((4-((甲基磺酰基)甲基)苄基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((2-氟乙基)氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-6-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)-N-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺；
rel-2-氨基-N-(4-(((6-(顺式-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(异丙基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-6-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
2-氨基-N-(1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苄基)硫基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-6-(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-6-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-6-(2-((二乙基氨基)甲基)吗啉代)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
(R)-2-氨基-N-(1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苄基)硫基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺；
(S)-2-氨基-N-(1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苄基)硫基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺；
N-(4-(((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
2-氨基-N-(1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苄基)硫基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺；
N-(4-(((6-(2-(氨基甲基)吗啉代)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-1-氟-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-((甲基氨基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((3,5-二氰基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-((4-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)苄基)硫基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈；
2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-((4-(1,1-二氧化-1,2-噻嗪-2-基)苄基)硫基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈；
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-1,1-二氟-N-甲基甲基磺酰胺；
2-((4-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
2-((4-(1,1-二氧化-1,2-噻嗪-2-基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈；
甲磺酸4-(((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基酯；
(R)-2-氨基-N-((1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苄基)硫基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺；
(S)-2-氨基-N-((1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苄基)硫基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺；
N-(4-(1-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)乙基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
N-(4-(((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；和
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-羟基乙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
或其药学上可接受的盐或前药。
本领域技术人员将理解可以制备式(I)化合物的药学上可接受的盐。实际上，在本发明的一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐可优于相应的游离或未盐化化合物。因此，本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的盐。本发明还涉及游离或未盐化式(I)化合物。
本发明的化合物的药学上可接受的盐由本领域技术人员容易地制备。
代表性的药学上可接受的酸加成盐包括但不限于4-乙酰氨基苯甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate，besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate，camsylate)、癸酸盐(十碳酸盐)、己酸盐(caproate，hexanoate)、辛酸盐(caprylate，octanoate)、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、二葡糖酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、二琥珀酸盐、十二烷基硫酸盐(dodecylsulfate，estolate)、乙二胺四乙酸盐(edetate，ethylenediaminetetraacetate)、月桂基硫酸盐(estolate，lauryl sulfate)、乙烷-1,2-二磺酸盐(乙二磺酸盐)、乙磺酸盐(ethanesulfonate，esylate)、甲酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐(粘酸盐)、龙胆酸盐(2,5-二羟基苯甲酸盐)、葡庚糖酸盐(glucoheptonate，gluceptate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、己基间苯二甲酸盐、马尿酸盐、哈胺(hydrabamine)(N,N'-二(去氢枞基)-乙二胺)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate，mesylate)、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘-1,5-二磺酸盐(萘二磺酸盐)、萘-2-磺酸盐(萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、对氨基苯磺酸盐、对氨基水杨酸盐、双羟萘酸盐(pamoate，embonate)、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、苯乙基巴比妥酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate，tosylate)、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate，8-chlorotheophyllinate)、硫氰酸盐、三乙基碘化物、十一酸盐、十一碳烯酸盐和戊酸盐。
代表性的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于铝、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇(TRIS，氨基丁三醇)、精氨酸、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、苄星(N,N’-二苄基乙二胺)、双-(2-羟基乙基)胺、铋、钙、氯普鲁卡因、胆碱、克立咪唑(1-对氯苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基苯并咪唑)、环己胺、二苯甲基乙二胺、二乙胺、二乙基三胺、二甲胺、二甲基乙醇胺、多巴胺、乙醇胺、乙二胺、L-组氨酸、铁、异喹啉、4-甲基喹啉、锂、赖氨酸、镁、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、哌嗪、哌啶、钾、普鲁卡因、奎宁、喹啉、钠、锶、叔丁胺和锌。
式(I)化合物可以含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，因此可以作为单独的对映异构体、非对映异构体或其他立体异构形式，或作为其混合物存在。手性中心，例如手性碳原子，可以存在于取代基如烷基中。当存在于式(I)化合物中或本文所示的任何化学结构中的手性中心的立体化学未指定时，该结构旨在涵盖所有单独的立体异构体及其所有混合物。因此，含有一个或多个手性中心的式(I)化合物可以用作外消旋混合物、对映体富集的混合物或作为对映体纯的单个立体异构体。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以含有同位素标记的化合物，其与式(I)和以下所述的那些相同，除了一个或多个原子被具有原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子代替。这种同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素如3H或14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。11C和18F同位素在PET(正电子发射断层扫描)中特别有用，并且125I同位素在SPECT(单光子发射计算机断层扫描)中特别有用，两者都可用于脑成像。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供一些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性，例如体内半衰期延长或剂量需求减少，因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的化合物通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
式(I)的化合物还可以包含双键或其他几何不对称中心。在没有规定式(I)中存在的几何不对称中心或本文所示的任何化学结构的立体化学的情况下，该结构旨在包括反式(E)几何异构体、顺式(Z)几何异构体及其所有混合物。同样地，所有互变异构形式也包括在式(I)中，无论这些互变异构体是平衡存在还是主要以一种形式存在。
本发明的化合物可以以固体或液体形式存在。在固体形式中，本发明的化合物可以以完全无定形到完全结晶的连续固态存在。术语“无定形”是指材料在分子水平上缺乏长程有序的状态，并且取决于温度，可以表现出固体或液体的物理性质。通常，这种材料不能提供独特的X射线衍射图，并且虽然表现出固体的性质，但更正式地描述为液体。在加热时，发生从固体到液体性质的变化，其特征在于状态的变化，通常是二阶(“玻璃化转变”)。术语“结晶”是指固相，其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构，并且给出具有确定峰的独特X射线衍射图。当充分加热时，这种材料也将表现出液体的性质，但是从固体到液体的变化的特征在于相变，通常为一级(“熔点”)。
本发明化合物可具有以多于一种形式结晶的能力，这是一种特征，称为多态性(“多晶型”)。多态性通常可以作为对温度或压力或两者的变化的响应而发生，并且还可以由结晶过程的变化引起。多晶型物可以通过本领域已知的各种物理特征来区分，例如X射线衍射图、溶解度和熔点。
式(I)化合物可以溶剂化和非溶剂化形式存在。如本文所用，术语“溶剂合物”是指由溶质(在本发明中，式(I)化合物或盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。出于本发明的目的，这些溶剂可能不会干扰溶质的生物活性。本领域技术人员将理解，药学上可接受的溶剂合物可以形成结晶化合物，其中溶剂分子在结晶期间结合到晶格中。掺入的溶剂分子可以是水分子或非水溶液，例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯分子。与水分子结合的结晶晶格结构通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量水的组合物。
还应注意，式(I)化合物可形成互变异构体。“互变异构体”是指特定化合物结构的可互换形式的化合物，并且氢原子和电子的位移不同。因此，两个结构可以通过π电子和原子(通常是H)的运动而处于平衡状态。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理而快速相互转化。应理解，本发明化合物的所有互变异构体和互变异构体的混合物都包括在本发明化合物的范围内。
虽然每个变量的各方面通常已在上面单独列出，但本发明包括其中式(I)中的几个或每个方面选自上面列出的每个方面的那些化合物。因此，本发明旨在包括每个变量的所有方面的组合。
定义
应当理解，除非上下文另有规定，否则以下定义适用于上述每个化学式和这些术语的所有实例。
“烷基”是指具有指定数目的“成员原子”的烃链。例如，C1-C6烷基是指具有1至6个成员原子的烷基。烷基可以是饱和的、不饱和的、直链或支链的。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个支链。烷基包括但不限于：甲基、乙基、乙烯基、丙基(正丙基和异丙基)、丁烯基、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基和己基。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中“烷基”如本文所定义。例如，C1-C4烷氧基是指具有1-4个碳原子的烷氧基。这类基团的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
“芳基”是指芳烃环系。芳基是具有总共五至十四个环成员原子的单环、双环和三环环系，其中至少一个环系是芳族的，并且其中系统中的每个环含有3至7个成员原子，例如但不限于：苯基、二氢茚、萘、四氢化萘和联苯。适当地，芳基是苯基。
除非另有定义，“环烷基”是指具有3-7个碳原子的饱和或不饱和的非芳族烃环。环烷基是单环或螺环系统。例如，C3-C7环烷基是指具有3至7个成员原子的环烷基。本文使用的环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、螺庚基和环庚基。适当地，环烷基选自：环丙基、环戊基和环己基。
“杂芳基”是指含有1至7个碳原子且含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的单环芳族4-8元环，条件是当碳原子数为3时，芳环含有至少两个杂原子，或是指这样的芳环与一个或多个环稠合，如杂芳基环、芳环、杂环或环烷基环。含有一个以上杂原子的杂芳基可含有不同的杂原子。杂芳基包括但不是仅限于：苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并吡嗪基、苯并三唑基、苯并三嗪基、苯并[1,4]二氧杂环己烷基、苯并呋喃基、9H-a-咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、异噻唑基、异喹啉基、异噁唑基、吲嗪基、二氮杂萘基、噁唑基、氧代噻二唑基、噁二唑基、酞嗪基、吡啶基、吡咯基、嘌呤基、碟啶基、吩嗪基、吡唑基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡咯嗪基(pyrrolizinyl)、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、噻吩基、苯硫基、三唑基、三嗪基、四唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、四唑基、噻二唑基、噻唑基和噻唑烷基。适当地，杂芳基选自：呋喃基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、三唑基、噻唑基和噻吩基。适当地，杂芳基是吡啶基或咪唑基。适当地，杂芳基是吡啶基。
除非另有定义，否则本文所用的“杂环”或“杂环烷基”是指含有4至12个成员原子的饱和或不饱和的非芳族环，其中1至11个是碳原子且1至6个是独立选自氮、氧和硫的杂原子。含有一个以上杂原子的杂环烷基可含有不同的杂原子。这种环可任选与一个或多个其他“杂环”环、芳环、杂芳基环或环烷基环稠合。这种环可以是桥连双环或螺环。“杂环”基团的实例包括但不限于：1,4-二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪-2,5-二酮基、吗啉基、二氢吡喃基、二氢噌啉基、二氢吡啶基、四氢吡喃基、2,3-二氢呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、二氢异噁唑基、四氢噁唑基、四氢呋喃基、四氢噻唑基、四氢噻嗪基、四氢噻喃基、四氢噻吩基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基、四氢咔啉基、2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、1,8-二氮杂螺[4.5]癸基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基、六氢吡咯并-1,4-二氮杂环庚烷基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基、1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、1,8-二氮杂螺[4.5]癸基和8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。适当地，杂环选自：1,4-二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、二氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、1,8-二氮杂螺[4.5]癸基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基、六氢吡咯并-1,4-二氮杂环庚烷基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基、1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、1,8-二氮杂螺[4.5]癸基和8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。
“杂原子”是指氮、硫或氧原子。
“卤素”和“卤”是指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所用术语“巯基”是指基团–SH。
如本文所用术语“氧代”是指基团＝O。
如本文所用术语“羟基”是指基团–OH。
如本文所用术语“氨基”是指基团–NH2。
如本文所用术语“氨基羰基”是指基团–C(O)NH2。
如本文所用术语“胍基”是指基团–NHC(＝NH)NH2。
如本文所用术语“羧基”是指基团–C(O)OH。
如本文所用术语“氰基”是指基团-CN.
如本文所用术语“前药”是指在体内代谢产生生物活性化合物的化合物。这种更具生物活性的化合物在本文中称为“活性化合物”。本发明的前药的实例是实施例151的化合物。相应的活性化合物的实例是实施例147的化合物。
如本文所用术语“活性化合物”是指化合物抑制DNMT1的活性，适当地，是指作为DNMT1的选择性抑制剂的化合物。
如本文所用，术语“选择性”，当提及化学化合物时，合适地，本发明的活性化合物，意指相比于DNMT3A或DNMT3B，所述化合物作为DNMT1的抑制剂在本文所述的Breaklight测定或类似的测定中表现出超过30倍活性，合适地超过50倍活性，合适地超过100倍活性的IC50。
如本文所用术语“化合物A”是指：2-{[3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺，实施例3的化合物。
如本文所用，这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯例与当代科学文献中使用的符号和惯例一致，例如，Journal of the American Chemical Society或Journal ofBiological Chemistry。标准单字母或三字母缩写通常用于表示氨基酸残基，除非另有说明，否则它们被假定为L-构型。除非另有说明，否则所有原料均得自商业供应商并且无需进一步纯化即可使用。具体地，以下缩写可以在实施例和整个说明书中使用：
Ac(乙酰基)；
Ac2O(乙酸酐)；
A-CN(乙腈)；
AIBN(偶氮双(异丁腈))；
BINAP(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)；
BMS(硼烷二甲基硫醚络合物)；
Bn(苄基)；
Boc(叔丁氧羰基)；
Boc2O(二碳酸二叔丁酯)；
BOP(苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)；
CAN(硝酸铈铵)；
Cbz(苄基氧基羰基)；
CSI(氯磺酰异氰酸酯)；
CSF(氟化铯)；
DABCO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)；
DAST((二乙基氨基)三氟化硫)；
DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)；
DCC(二环己基碳二亚胺)；
DCE(1,2-二氯乙烷)；
DCM(二氯甲烷)；
DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)；
ATP(三磷酸腺苷)；
双(频哪醇合)二硼(4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)；
BSA(牛血清白蛋白)；
C18(是指HPLC固定相中硅上的18-碳烷基)
CH3-CN(乙腈)Cy(环己基)；
DCM(二氯甲烷)；
DIEA(二异丙基乙胺)；
DIPEA(许尼希碱，N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺)；
二噁烷(1,4-二噁烷)；
DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；
DME(1,2-二甲氧基乙烷)；
DMEDA(N,N’-二甲基乙二胺)；
DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；
DMSO(二甲基亚砜)；
DPPA(叠氮磷酸二苯酯)；
EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐)；
EDTA(乙二胺四乙酸)；
EtOAc(乙酸乙酯)；
EtOH(乙醇)；
Et2O(乙醚)；
HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基乙磺酸)；
HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基
Figure BDA0001904124960004811
六氟磷酸盐)；
HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)；
HOBt(1-羟基苯并三唑)；
HOAc(乙酸)；
HPLC(高压液相色谱)；
HMDS(六甲基二硅基胺基)；
许尼希碱(N,N-二异丙基乙胺)；
IPA(异丙醇)；
二氢吲哚(2,3-二氢-1H-吲哚)；
KHMDS(六甲基二硅基胺基钾)；
LAH(氢化铝锂)；
LDA(二异丙基氨基锂)；
LHMDS(六甲基二硅基胺基锂)；
MeOH(甲醇)；
MTBE(甲基叔丁基醚)；
mcM(微摩尔浓度)；
mCPBA(间氯过氧苯甲酸)；
NaHMDS(六甲基二硅基胺基钠)；
NCS(N-氯琥珀酰亚胺)；
NBS(N-溴琥珀酰亚胺)；
PE(石油醚)；
Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；
Pd(dppf)Cl2.DCM络合物([1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).二氯甲烷络合物)；
PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)；
PyBrOP(三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐)；
RPHPLC(反相高压液相色谱)；
RT(室温)；
Sat.(饱和的)；
SFC(超临界流体色谱)；
SGC(硅胶色谱)；
SM(起始材料)；
TLC(薄层色谱)；
TEA(三乙胺)；
TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶基1-氧基，自由基)；
TFA(三氟乙酸)；
THF(四氢呋喃)；和
Ts-Cl(对甲苯磺酰氯)。
提及醚时均为乙醚，盐水是指饱和的NaCl水溶液。
化合物制备
使用常规有机合成方法制备式(I)化合物。合适的合成路线在下面的一般反应方案中描述。所有原料都是市售的，或者容易由本领域技术人员从市售原料制备。
本领域技术人员将理解，如果本文所述的取代基与本文所述的合成方法不一致，则可以用对反应条件稳定的合适保护基保护取代基。可以在反应顺序中的合适位置除去保护基团，以提供所需的中间体或目标化合物。合适的保护基团和使用这种合适的保护基团保护和去保护不同取代基的方法是本领域技术人员公知的。其实例可见于T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis(第4版)，John Wiley&Sons，NY(2006)。在一些情况下，可以特别选择取代基以在所用的反应条件下具有反应性。在这些情况下，反应条件将所选择的取代基转化为另一种取代基，该取代基可用作中间化合物或是目标化合物中的所需取代基。
方案1
Figure BDA0001904124960004841
在一些情况下，式13的中间体用于获得式4的中间体，如方案2中所示，并用于方案1和方案2中所示的后续步骤中。
方案2
Figure BDA0001904124960004842
在其他情况下，式13的中间体用于获得式16化合物，其在后续步骤中用于得到如方案3所述的式18化合物。
方案3
Figure BDA0001904124960004851
在一些情况下，式19和20化合物用于得到如方案4所述的式21化合物。
方案4
Figure BDA0001904124960004852
通过方案5中所示的合成路线制备式24的化合物。式22的中间体是可商购的化合物，其可以是或不是单一对映体。当式22化合物是单一对映体时，相应的式23和式24的化合物也是如此。
方案5
Figure BDA0001904124960004861
对于式26化合物，如方案6中所示，使用式14的中间体和式25的中间体。式25的中间体可商购获得或使用可由任何技术人员复制的常规有机合成方法合成。
方案6
Figure BDA0001904124960004862
或者对于式26的化合物，式14的中间体和式27的中间体已如方案7中那样使用。式27的中间体可商购获得或使用可由任何技术人员复制的常规有机合成方法合成。
方案7
Figure BDA0001904124960004863
通过方案8中所示的合成路线制备式33和34的化合物。中间体28和29是可商购的化合物。式31的中间体是商业的或使用可由任何技术人员复制的常规有机合成方法合成。
方案8
Figure BDA0001904124960004871
通过方案9中所示的合成路线制备式40化合物。中间体35和36是可商购的化合物。式31的中间体是商业的或使用可由任何技术人员复制的常规有机合成方法合成。
方案9
Figure BDA0001904124960004872
通过方案10中所示的合成路线制备式43化合物。中间体41是市售的。
方案10
Figure BDA0001904124960004881
通过方案11中所示的合成路线制备了式48化合物。中间体1和44是可商购的。
方案11
Figure BDA0001904124960004882
通过方案12中所示的合成路线制备了式52的化合物。中间体49是市售的，中间体46在上面的方案11中显示。
方案12
Figure BDA0001904124960004891
通过方案13中所示的合成路线制备式58化合物。中间体1和53可商购获得。
方案13
Figure BDA0001904124960004892
使用方法
式(I)化合物及其药学上可接受的盐是DNMT1的选择性抑制剂。这些化合物可能用于治疗对DNMT1的选择性抑制有反应的病症。这些包括但不限于癌症和癌前综合征和β血红蛋白病，例如镰状细胞病，镰状细胞贫血症和β地中海贫血。因此，在另一方面，本发明涉及治疗这些病症的方法。
适当地，本发明涉及治疗乳腺癌的方法，所述乳腺癌包括炎性乳腺癌、导管癌和小叶癌。
适当地，本发明涉及治疗结肠癌的方法。
适当地，本发明涉及治疗胰腺癌的方法，包括胰岛素瘤、腺癌、导管腺癌、腺鳞状癌、腺泡细胞癌和胰高血糖素瘤。
适当地，本发明涉及治疗皮肤癌的方法，所述皮肤癌包括黑素瘤，包括转移性黑素瘤。
适当地，本发明涉及治疗肺癌的方法，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌。
适当地，本发明涉及治疗选自以下癌症的方法：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头癌、颈癌、子宫癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、食道癌、小肠癌、肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、尿道癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、输尿管癌、膀胱癌、肾脏癌或肝癌；直肠癌；肛门区的癌症；输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肾盂癌、肾细胞癌；软组织肉瘤；粘液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤；畸胎瘤；胆管癌；肝母细胞瘤；血管肉瘤；血管瘤；肝细胞癌；纤维肉瘤；软骨肉瘤；骨髓瘤；慢性或急性白血病；淋巴细胞淋巴瘤；原发性-CNS淋巴瘤；CNS的肿瘤；脊柱轴肿瘤；鳞状细胞癌；滑膜肉瘤；恶性胸膜间皮瘤；脑干胶质瘤；垂体腺瘤；支气管腺瘤；软骨错构瘤(chondromatous hanlartoma)；间皮瘤(inesothelioma)和霍奇金病。
适当地，本发明涉及治疗选自以下疾病的方法：脑癌(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、威尔姆氏肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、头颈癌、肾癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞状癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性嗜中性白细胞白血病、急性淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌(buccal cancer)、口癌(cancer of the mouth)、GIST(胃肠道间质瘤)、神经内分泌癌和睾丸癌。
适当地，本发明涉及治疗哺乳动物(包括人)的癌前综合征的方法，其中所述癌前综合征选自：宫颈上皮内瘤形成、意义不明的单克隆丙种球蛋白(MGUS)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、宫颈病变、皮肤痣(前黑素瘤)、前列腺上皮内(导管内)肿瘤(PIN)、原位导管癌(DCIS)、结肠息肉和重症肝炎或肝硬化。
在一些实施方案中，本发明的化合物可用于克服T细胞耐受性。
在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗糖尿病性肾病、糖尿病、足细胞损伤、动脉粥样硬化、银屑病、特发性肺纤维化、硬皮病、肝硬化、类风湿性关节炎和阿尔茨海默病。
本发明化合物还可用于增加或增强免疫应答，包括增加对抗原的免疫应答；改善免疫，包括提高疫苗效力；并增加炎症。在一些实施方案中，本发明化合物可用于增强对疫苗的免疫应答，包括但不限于李斯特菌疫苗、溶瘤细胞性病毒疫苗和癌症疫苗，例如GV
Figure BDA0001904124960004911
(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CF)基因转染的肿瘤细胞疫苗)。
可用本发明化合物治疗的其他疾病和病症包括但不限于治疗β血红蛋白病，例如镰状细胞病、镰状细胞贫血症和β地中海贫血症。
本发明的治疗方法包括将有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予有此需要的患者。
本文所用的术语“治疗”及其衍生词汇，就病症而言是指：(1)改善病症或该病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)生物级联中的一个或多个导致该病症或对该病症负责的点或(b)该病症的一种或多种生物学表现，(3)减轻与该病症相关的一种或多种症状或影响，或(4)减缓病症的进展或病症的一种或多种生物学表现。
术语“治疗”及其衍生词汇是指治疗性治疗。治疗疗法适合于缓解症状或在疾病或其进展的早期症状下进行治疗。
本领域技术人员将理解“预防”不是绝对术语。在医学中，“预防”应理解为指预防性施用药物以显著降低病症或生物学表现的可能性或严重性，或延迟其发生这种病症或其生物学表现。
当受试者具有例如强烈的癌症家族史或者被认为具有患癌症的高风险，或者当受试者暴露于致癌物或受试者具有患β血红蛋白病，如镰状细胞病、镰状细胞贫血症或β-地中海贫血的强烈的家族史时，预防性治疗是合适的。
如本文所用，术语“有效量”及其衍生词汇是指药物或药剂的量，其将引起例如，研究人员或临床医生正在寻求的组织、系统、动物或人的生物或医学反应。此外，术语“治疗有效量”及其衍生词汇是指一定量，其与未接受该量的相应受试者相比导致疾病、病症或副作用的改善的治疗、愈合、预防或缓解，或疾病或病症的进展速度降低。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
如本文所用，“患者”或“受试者”是指人或其他哺乳动物。适当地，患者或受试者是人。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以通过任何合适的给药途径给药，包括全身给药。全身给药包括口服给药和胃肠外给药。胃肠外给药是指除肠内、透皮或吸入之外的给药途径，并且通常通过注射或输注。胃肠外给药包括静脉内、肌内和皮下注射或输注。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以一次给药或根据给药方案给药，其中在给定的一段时间内以不同的时间间隔给予多个剂量。例如，剂量可以每天施用一次、两次、三次或四次。可以施用剂量直至达到所需的治疗效果或无限期地维持所需的治疗效果。用于本发明化合物的合适的给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可由本领域技术人员确定。此外，对于本发明化合物，合适的给药方案，包括给予这些方案的持续时间，取决于所治疗的病症、所治疗病症的严重程度、所治疗患者的年龄和身体状况、病史、并行治疗的性质、所需的治疗效果以及在本领域技术人员的知识和专业知识范围内的类似因素。本领域技术人员将进一步理解，鉴于个体患者对给药方案的响应或随着个体患者需要改变随时间的变化，合适的给药方案可能需要调整。
典型的每日剂量可根据所选的特定给药途径而变化。口服给药的典型剂量范围为每人每剂1mg至1000mg。优选剂量为每人1-500mg每日一次或每日两次。
另外，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以作为前药给药。如本文所用，本发明化合物的“前药”是该化合物的功能性衍生物，其在给予患者后最终在体内释放本发明的化合物。施用作为前药的本发明化合物可以使技术人员能够进行以下一种或多种：(a)改变化合物在体内的起效；(b)改变化合物在体内的作用持续时间；(c)改变化合物在体内的运输或分布；(d)改变化合物在体内的溶解度；和(e)克服化合物的副作用或遇到的其他困难。用于制备前药的典型功能性衍生物包括在体内化学或酶促切割的化合物的修饰。这些修饰包括磷酸酯、酰胺、醚、酯、硫酯、碳酸酯和氨基甲酸酯的制备。当存在-COOH或-OH基团时，可以使用药学上可接受的酯，例如对于-COOH的甲基、乙基等，和对于-OH的乙酸酯、马来酸等，以及本领域已知的用于改变溶解度或水解特性的酯。
因此，本发明还涉及式(I)化合物的前药。合适地，前药是磷酸二氢酯。合适地，前药是2-氨基-3-甲基丁酸酯。
包括在式(I)的前药的是：
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯；
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯；
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯；
磷酸二氢2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯；和
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯；
其药学上可接受的盐。
本领域技术人员容易制备本发明化合物的前药。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可与至少一种已知可用于治疗癌症或癌前综合征的其它活性剂共同给药。
本文所用的术语“共同施用”是指同时施用或任何方式单独顺序施用如本文所述的DMNT1活性抑制剂和已知可用于治疗癌症，包括化疗和放射治疗的其他活性剂。如本文所用，术语“其他活性剂”包括当向需要治疗癌症的患者施用时已知或表现出有利性质的任何化合物或治疗剂。优选地，如果给药不是同时给药，则化合物在彼此接近的时间内给药。此外，化合物是否以相同的剂型给药无关紧要，例如，一种化合物可以通过注射给药，另一种化合物可以口服给药。
用于与本发明组合物组合或共同施用的其他活性成分(抗肿瘤剂)的实例如下所示。该列表是非限制性的。预期其他的抗肿瘤剂也与本发明化合物一起使用。
通常，在本发明的癌症治疗中可以共同施用任何对待治疗的易感肿瘤具有活性的抗肿瘤剂。这些药剂的实例可参见Cancer Principles and Practice of Oncology byV.T.Devita and S.Hellman(编辑)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&Wilkins Publishers。可用于本发明的典型抗肿瘤剂包括但不限于抗微管剂如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物；烷基化试剂如氮芥、Oxazaphosphorine、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯；抗生素制剂，如蒽环类抗生素、放线菌素和博来霉素；拓扑异构酶II抑制剂，如表鬼臼毒素；抗代谢物，如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂，如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导通路抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡剂；细胞周期信号转导抑制剂；蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢抑制剂。
用于与本发明的组合一起组合或共同施用的其他活性成分(抗肿瘤剂)的实例是化学治疗剂。
抗微管或抗有丝分裂剂是在细胞周期的M期或有丝分裂期对肿瘤细胞的微管有活性的相特异性药剂。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类化合物和长春花生物碱。衍生自天然来源的二萜类化合物是在细胞周期的G2/M期起作用的相特异性抗癌剂。据信二萜类化合物通过与该蛋白质结合而稳定微管的β-微管蛋白亚基。然后抑制蛋白质的分解，同时停止有丝分裂和随后的细胞死亡。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西紫杉醇。
紫杉醇，5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯(5β,20-epoxy-1,2α,4,7β,10β,13α-hexa-hydroxytax-11-en-9-one4,10-diacetate 2-benzoate 13-ester with(2R,3S)-N-benzoyl-3-phenylisoserine)；是一种从太平洋紫杉树短叶红豆杉中分离出来的天然二萜产品，可作为注射液
Figure BDA0001904124960004951
商购。它是萜类紫杉烷的成员。紫杉醇已在美国被批准用于临床使用来治疗难治性卵巢癌和乳腺癌。
多西他赛(Docetaxel)，5β-20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸N-叔丁基酯，三水合物，作为可注射的溶液
Figure BDA0001904124960004952
市售。多西他赛可用于治疗乳腺癌。多西他赛是适量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其利用天然前体即从欧洲浆果紫杉树的针叶中提取的10-去乙酰基浆果赤霉素III制备。多西他赛的剂量限制性毒性是嗜中性白细胞减少症。
长春花生物碱(Vinca alkaloids)是来源于长春花属植物的时相特异性的抗肿瘤药物。长春花生物碱通过特异性地结合微管蛋白而在细胞周期的M期(有丝分裂)起作用。因此，被结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。认为有丝分裂在中期被停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱，长春新碱和长春瑞滨。
长春碱(Vinblastine)，长春碱硫酸盐，以
Figure BDA0001904124960004962
注射液市售。尽管已经表明其有可能作为各种实体瘤的二线治疗，但是其最初表明用于治疗睾丸癌和各种淋巴瘤，包括霍奇金病以及淋巴细胞和组织细胞的淋巴瘤。骨髓抑制是长春碱的剂量限制性副作用。
长春新碱(Vincristine)，长春碱22-氧代-硫酸盐，以
Figure BDA0001904124960004963
注射溶液市售。长春新碱显示用于治疗急性白血病，还发现用于治疗霍奇金和非霍奇金恶性淋巴瘤。脱发和神经作用是长春新碱最常见的副作用，并产生较小程度的骨髓抑制和胃肠粘膜炎作用。
长春瑞滨(Vinorelbine)，3',4'-二脱氢-4'-脱氧-C'-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)[R-(R*,R*)-2,3-二羟基丁二酸二酯(1：2)(盐)]，以长春瑞滨酒石酸盐注射溶液
Figure BDA0001904124960004961
市售，是半合成的长春花生物碱。长春瑞滨可作为单独的药物或与其它化学治疗剂(如顺铂)组合，用于治疗各种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌和激素难治的前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。
铂配位络合物(Platinum coordination complex)是非时相特异性的抗癌剂，其与DNA相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，进行水合作用，并与DNA形成链内部和之间的交联，导致对肿瘤不利的生物学作用。铂配位络合物的实例包括但不限于顺铂和卡铂。
顺铂，顺式-二氨二氯合铂，以
Figure BDA0001904124960004964
注射溶液市售。顺铂最初用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期的膀胱癌。顺铂的主要剂量限制性副作用是肾毒性和耳毒性，所述肾毒性可通过水合和利尿来控制。
卡铂，二氨[1,1-环丁烷-二羧酸根(2-)-O,O']合铂，以
Figure BDA0001904124960004965
注射溶液市售。卡铂最初用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂的剂量限制性毒性。
烷化剂是非时相特异性的抗癌药物和强亲电试剂。通常，烷化剂借助于烷基化作用，通过DNA分子的亲核部分如磷酸基(phosphate)、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基，与DNA形成共价键。这种烷基化作用破坏核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂的实例包括但不限于氮芥(如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥)、磺酸烷基酯(如白消安、亚硝基脲如卡莫司汀)，以及三氮烯(如达卡巴嗪)。
环磷酰胺(Cyclophosphamide)，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己二烯2-氧化物一水合物(2-[bis(2-chloroethyl)amino]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine 2-oxide monohydrate)，以
Figure BDA0001904124960004971
注射溶液或片剂市售。环磷酰胺可作为单独的药物或与其它化学治疗剂组合，用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。脱发、恶心、呕吐和白细胞减少症是环磷酰胺最常见的剂量限制性副作用。
美法仑(Melphalan)，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸(4-[bis(2-chloroethyl)amino]-L-phenylalanine)，以
Figure BDA0001904124960004972
注射溶液或片剂市售。美法仑可用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息疗法。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。
苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸(4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzenebutanoic acid)，以
Figure BDA0001904124960004973
片剂市售。苯丁酸氮芥可用于慢性淋巴细胞性白血病，恶性淋巴瘤(如淋巴肉瘤、巨滤泡性淋巴瘤和霍奇金病)的姑息疗法。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性副作用。
白消安(Busulfan)，1,4-丁二醇二甲磺酸酯(1,4-butanedioldimethanesulfonate)，以
Figure BDA0001904124960004974
片剂市售。白消安用于慢性髓细胞性白血病的姑息疗法。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。
卡莫司汀(Carmustine)，1,3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(1,3-[bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea)，以Bi-
Figure BDA0001904124960004975
单瓶装的冻干产物市售。卡莫司汀可作为单独的药物或与其它药物组合，用于脑瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的姑息疗法。延迟的骨髓抑制是卡莫司汀最常见的剂量限制性副作用。
达卡巴嗪(Dacarbazine)，5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺(5-(3,3-dimethyl-1-triazeno)-imidazole-4-carboxamide)，以DTIC-
Figure BDA0001904124960004983
单瓶装的产物市售。达卡巴嗪可用于转移性恶性黑素瘤的治疗，并且可与其它药物组合，用于霍奇金病的二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴嗪最常见的剂量限制性副作用。
抗生素类抗癌剂(Antibiotic anti-neoplastics)是非时相特异性的药物，其结合或嵌入DNA中。通常，这种作用导致稳定的DNA复合物或链断裂，破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素类抗肿瘤药物的实例包括但不限于放线菌素(如放线菌素D)；蒽环类(anthrocyclins)(如柔红霉素和多柔比星)；以及博来霉素。
放线菌素D(Dactinomycin，也称为Actinomycin D)，以
Figure BDA0001904124960004984
注射液形式市售。放线菌素D可用于威尔姆斯肿瘤和横纹肌肉瘤的治疗。恶心、呕吐和厌食是放线菌素D最常见的剂量限制性副作用。
柔红霉素(Daunorubicin)，(8S-顺式-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧基α-L-来苏-己吡喃糖基)-氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐，以
Figure BDA0001904124960004985
脂质体可注射形式或
Figure BDA0001904124960004986
可注射形式市售。柔红霉素可在急性非淋巴细胞性白血病和晚期HIV相关的卡波西肉瘤的治疗中用于诱导缓解。骨髓抑制是柔红霉素最常见的剂量限制性副作用。
多柔比星(Doxorubicin)，(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐((8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-8-glycoloyl,7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-trihydroxy-1-methoxy-5,12naphthacenedione hydrochloride)，以
Figure BDA0001904124960004981
或ADRIAMYCIN
Figure BDA0001904124960004982
注射溶液市售。多柔比星主要用于急性成淋巴细胞性白血病和急性成髓细胞性白血病的治疗，但也是治疗某些实体瘤和淋巴瘤的有用组分。骨髓抑制是多柔比星最常见的剂量限制性副作用。
博来霉素(Bleomycin)，是从轮丝链霉菌(streptomyces verticilus)菌株中分离出来的细胞毒素糖肽类抗生素的混合物，以
Figure BDA0001904124960004991
市售。博来霉素可作为单独的药物或与其它药物组合，用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息疗法。肺部和皮肤毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。
拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼脂毒素。
表鬼臼脂毒素(Epipodophyllotoxins)是来源于曼德拉草(mandrake)植物的时相特异性的抗肿瘤药物。表鬼臼脂毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物，导致DNA链断裂来影响处于细胞周期的S和G2期的细胞。链断裂积聚，接着细胞死亡。表鬼臼脂毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷(Etoposide)，4'-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4,6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，以
Figure BDA0001904124960004992
注射溶液或胶囊市售，并且常称之为VP-16。依托泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常见的副作用。白细胞减少症的发生率(incidence)倾向于比血小板减少症的发生率更严重。
替尼泊苷(Teniposide)，4'-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，以
Figure BDA0001904124960004993
注射溶液市售，并且通常称之为VM-26。替尼泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗儿童急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常见的剂量限制性副作用。替尼泊苷可引起白细胞减少症和血小板减少症。
抗代谢肿瘤药物(Antimetabolite neoplasti)是时相特异性的抗肿瘤药物，其作用于细胞周期的S期(DNA合成)，通过抑制DNA的合成，或者通过抑制嘌呤或嘧啶碱基的合成进而限制DNA的合成。因此，S期不能继续下去，接着细胞死亡。抗代谢类抗肿瘤药物的实例包括但不限于氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤，以及吉西他滨(fluorouracil,methotrexate,cytarabine,mecaptopurine,thioguanine,andgemcitabine)。
5-氟尿嘧啶，5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，以氟尿嘧啶市售。5-氟尿嘧啶的给药导致胸苷酸合成的抑制，并且还掺入到RNA和DNA中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制性副作用。其它的氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿嘧啶核苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸。
阿糖胞苷(Cytarabine)，4-氨基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮(4-amino-1-β-D-arabinofuranosyl-2(1H)-pyrimidinone)，以
Figure BDA0001904124960005001
市售，并且通常称之为Ara-C。认为阿糖胞苷在S-期具有细胞时相特异性，其通过将阿糖胞苷末端掺入到生长的DNA链中而抑制DNA链的延长。阿糖胞苷作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。其它的胞苷类似物包括5-氮杂胞苷和2',2'-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)。阿糖胞苷引起白细胞减少症、血小板减少症和粘膜炎。
巯基嘌呤，1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物(1,7-dihydro-6H-purine-6-thione monohydrate)，以嘌呤
Figure BDA0001904124960005002
市售。巯基嘌呤在S-期通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成具有细胞时相特异性。巯基嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。预期骨髓抑制和胃肠粘膜炎是高剂量巯基嘌呤的副作用。可使用的巯基嘌呤类似物是硫唑嘌呤。
硫鸟嘌呤(Thioguanine)，2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮(2-amino-1,7-dihydro-6H-purine-6-thione)，以
Figure BDA0001904124960005003
市售。硫鸟嘌呤在S-期通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成具有细胞时相特异性。硫鸟嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药硫鸟嘌呤最常见的剂量限制性副作用。然而，还发生胃肠副作用，而且该副作用可能是剂量限制性的。其它的嘌呤类似物包括喷司他丁、赤式羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。
吉西他滨(Gemcitabine)，2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)，以
Figure BDA0001904124960005004
市售。吉西他滨通过阻断细胞通过G1/S边界的发展在S-期具有细胞时相特异性。吉西他滨可与顺铂组合，用于治疗局部的晚期非小细胞肺癌，也可以单独地用于治疗局部的晚期胰腺癌。骨髓抑制(包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血)是给药吉西他滨最常见的剂量限制性副作用。
甲氨蝶呤，N-[4[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，以甲氨蝶呤钠市售。甲氨蝶呤在S-期具有细胞时相特异性作用，其通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的脱氢叶酸还原酶来抑制DNA的合成、修复和/或复制。甲氨蝶呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗绒毛膜癌、脑膜白血病、非霍奇金淋巴瘤，以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。预期骨髓抑制(白细胞减少症、血小板减少症和贫血)和粘膜炎是给药甲氨蝶呤的副作用。
喜树碱(Camptothecins)，包括喜树碱和喜树碱衍生物，其可作为拓扑异构酶I抑制剂来使用或开发。认为喜树碱细胞毒素活性与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树碱的实例包括但不限于伊立替康、托泊替康，以及下述7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种旋光体。
盐酸伊立替康(Irinotecan HCl)，(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3',4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸盐，以
Figure BDA0001904124960005012
注射溶液市售。
伊立替康(Irinotecan)是喜树碱的衍生物，其与其活性代谢物SN-38一起结合在拓扑异构酶I-DNA复合物上。认为由于双链不可修复的(irreparable)断裂，导致出现细胞毒性，所述断裂是由拓扑异构酶I：DNA：伊立替康或SN-38三元复合物与复制酶之间的相互作用引起的。伊立替康可用于治疗结肠或直肠的转移癌。盐酸伊立替康的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括嗜中性白细胞减少症，以及包括腹泻的GI效应。
盐酸托泊替康(Topotecan HCl)，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3',4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮一盐酸盐((S)-10-[(dimethylamino)methyl]-4-ethyl-4,9-dihydroxy-1H-pyrano[3’,4’,6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14-(4H,12H)-dione monohydrochloride)，以
Figure BDA0001904124960005011
注射溶液市售。托泊替康是喜树碱的衍生物，其与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，并阻止单链断裂的再连接，所述单链断裂是拓扑异构酶I响应DNA分子的扭转张力(torsional strain)所引起的。托泊替康用于卵巢转移癌和小细胞肺癌的二线治疗。盐酸托泊替康的剂量限制性副作用是骨髓抑制，主要是嗜中性白细胞减少症。
同样令人感兴趣的是下面的式A的喜树碱衍生物，包括外消旋混合物(R,S)形式以及R和S对映体：
Figure BDA0001904124960005021
化学名称为“7-(4-甲基哌嗪子基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20(R,S)-喜树碱(外消旋混合物)或“7-(4-甲基哌嗪子基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20(R)-喜树碱(R对映体)或“7-(4-甲基哌嗪子基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(S对映体)。在美国专利6,063,923；5,342,947；5,559,235；和5,491,237中描述了这种化合物以及相关化合物，包括制备方法。
激素和激素类似物是对癌症治疗有用的化合物，其中激素与癌症生长和/或不生长之间有关系。用于癌症治疗的激素和激素类似物的实例包括但不限于：肾上腺皮质类固醇类，例如泼尼松和泼尼松龙，其有用于治疗恶性淋巴瘤和儿童急性白血病；氨鲁米特和其他芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑、来曲唑、伏罗唑(vorazole)和依西美坦，其有用于治疗肾上腺皮质癌和激素依赖的乳腺癌(涉及雌激素受体)；孕酮(progeserins)，例如乙酸甲地孕酮，其用于治疗激素依赖的乳腺癌和子宫内膜癌；雌激素、雄激素和抗雄激素药物，例如氟他米特，尼鲁米特，比卡鲁胺，醋酸环丙孕酮；和5α-还原酶例如非那雄胺和度他雄胺，其有用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素药物，例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬，以及美国专利号5,681,835、5,877,219和6,207,716中公开的选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，这些物质用于治疗激素依赖的乳腺癌和其他易感性癌症；和促性腺激素释放激素(GnRH)及其类似物，其刺激促黄体生成激素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的释放，用于治疗前列腺癌，这类物质为例如LHRH激动剂和拮抗剂，例如醋酸戈舍瑞林和亮丙瑞林。
信号传导途径抑制剂是这样的抑制剂，其阻断或抑制引发细胞内变化的化学过程。本文所述的这种变化是细胞增殖或分化。用于本发明的信号传导抑制剂包括受体酪氨酸激酶抑制剂、非受体酪氨酸激酶抑制剂、SH2/SH3结构域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶抑制剂、肌肉肌醇信号传导抑制剂和Ras致癌基因抑制剂。
几种蛋白酪氨酸激酶催化参与细胞生长调节的多种蛋白质中的特定酪氨酰残基的磷酸化。所述蛋白酪氨酸激酶广义上可分为受体激酶或非受体激酶。
受体酪氨酸激酶是具有细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和酪氨酸激酶结构域的跨膜蛋白。受体酪氨酸激酶参与细胞生长的调节，并且通常称为生长因子受体。许多这些激酶例如通过过表达或突变的不适当的活化或不受控制的活化(即异常的激酶生长因子受体活性)已被证明导致不受控制的细胞生长。因此，所述激酶的异常活性与恶性组织生长有关。因此，所述激酶的抑制剂可提供癌症治疗方法。生长因子受体包括例如表皮生长因子受体(EGFr)、来自血小板的生长因子受体(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管内皮生长因子受体(VEGFr)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源结构域的酪氨酸激酶(TIE-2，tyrosinekinase with immunoglobulin-like and epidermal growth factor homologydomains)、胰岛素生长因子-I(IGFI)受体、巨噬细胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、肝配蛋白(eph)受体和RET原癌基因。生长受体的几种抑制剂正在开发中，包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。生长因子受体和抑制生长因子受体功能的药物公开于例如以下文献中：Kath,John C.,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6):803-818；Shawver等，DDT，第2卷第2期，1997年2月；和Lofts,F.J.等，“Growth factor receptors as targets”,NewMolecular Targets for Cancer Chemotherapy,ed.Workman,Paul和Kerr,David,CRCpress 1994,London.
合适地，本发明的药物活性化合物与VEGFR抑制剂组合使用，合适地VEGFR抑制剂为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺，或其药学上可接受的盐，合适地为其单盐酸盐，其在国际申请号PCT/US01/49367中公开和要求保护，其国际申请日为2001年12月19日，国际公布号WO02/059110，其国际公开日期为2002年8月1日，其全部公开内容在此引入作为参考，并且是实施例69的化合物5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺可按国际申请号PCT/US01/49367所述制备。
合适地，5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺是单盐酸盐的形式。该盐形式可由本领域技术人员根据国际申请号PCT/US01/49367中的描述制备，其国际申请日为2001年12月19日。
5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺作为单盐酸盐市售，并且通用名为帕唑帕尼，商品名为
Figure BDA0001904124960005041
帕唑帕尼涉及癌症和眼部疾病/血管生成的治疗。适当地，本发明涉及癌症和眼部疾病/血管生成的治疗，适当地涉及年龄相关的黄斑变性，该方法包括单独或与帕唑帕尼组合施用式(I)化合物。
不属于生长因子受体激酶的酪氨酸激酶被称为非受体酪氨酸激酶。用于本发明中的作为抗癌药物的靶标或潜在靶标的非受体酪氨酸激酶包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(黏着斑激酶)、布鲁顿酪氨酸激酶(Brutons tyrosine kinase)和Bcr-Abl。所述非受体激酶和抑制非受体酪氨酸激酶功能的药物描述于以下文献中：Sinh,S.和Corey,S.J.,(1999)Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5):465–80；和Bolen,J.B.,Brugge,J.S.,(1997)Annual review of Immunology.15:371-404。
SH2/SH3结构域阻断剂是在多种酶或衔接蛋白中破坏SH2或SH3结构域结合的药物，所述酶或衔接蛋白包括PI3-Kp85亚单位、Src家族激酶、衔接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)和Ras-GAP。作为抗癌药物靶标的SH2/SH3结构域在以下文献中有所讨论：Smithgall，T.E.(1995)，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods.34(3)125-32。
丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括MAP激酶级联阻断剂，其包括Raf激酶(rafk)阻断剂、分裂素或细胞外调节激酶(MEK)阻断剂和细胞外调节激酶(ERKs)阻断剂；以及蛋白激酶C家族成员阻断剂，包括PKC阻断剂(PKC-α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ阻断剂)，IkB激酶家族(IKKa，IKKb)阻断剂，PKB家族激酶阻断剂，akt激酶家族成员阻断剂，PDK1和TGF-β受体激酶阻断剂。所述丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂描述于以下文献中：Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,(1999),Journal of Biochemistry.126(5)799-803；Brodt,P,Samani,A.和Navab,R.(2000),Biochemical Pharmacology,60.1101-1107；Massague,J.,Weis-Garcia,F.(1996)Cancer Surveys.27:41-64；Philip,P.A.和Harris,A.L.(1995),CancerTreatment and Research.78:3-27,Lackey,K.等Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters,(10),2000,223-226；美国专利号6,268,391；Pearce,L.R等Nature ReviewsMolecular Cell Biology(2010)11,9-22和Martinez-Iacaci,L.等，Int.J.Cancer(2000),88(1),44-52。
合适地，本发明的药物活性化合物与MEK抑制剂组合使用。合适地，N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，合适地是其二甲基亚砜溶剂合物，其在国际申请号PCT/JP2005/011082中公开并要求保护，国际申请日为2005年6月10日；国际公开号为WO 2005/121142和国际公布日为2005年12月22日，其全部公开内容通过引用结合到本文中。N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺可如2006年1月19日公开的美国专利公开号US 2006/0014768中所述制备，其全部公开内容在此引入作为参考。
合适地，本发明的药物活性化合物与B-Raf抑制剂组合使用。合适地，N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺或其药学上可接受的盐，其在国际申请号PCT/US2009/042682中公开并要求保护，其国际申请日为2009年5月4日，其全部公开内容通过引用结合到本文中。N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺可以如国际申请号PCT/US2009/042682中所述制备。
合适地，本发明的药物活性化合物与Akt抑制剂组合使用。合适地，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基))-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐，其在国际申请号PCT/US2008/053269中公开和要求保护，其国际申请日为2008年2月7日；国际公开号为WO 2008/098104和国际公开日为2008年8月14日，其全部公开内容通过引用结合到本文中。N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺是实施例224的化合物，并且可以如国际申请号PCT/US2008/053269中所述制备。
合适地，本发明的药物活性化合物与Akt抑制剂组合使用。合适地，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受的盐，其在国际申请号PCT/US2008/053269中公开并要求保护，其国际申请日为2008年2月7日；国际公开号为WO 2008/098104和国际公开日为2008年8月14日，其全部公开内容通过引用结合到本文中。N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺是实施例96的化合物，并且可以如国际申请号PCT/US2008/053269中所述制备。合适地，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺是盐酸盐的形式。盐形式可由本领域技术人员根据国际申请号PCT/US2010/022323中的描述制备，其国际申请日为2010年1月28日。
磷脂酰肌醇-3家族成员的抑制剂包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻断剂，它们也可用在本发明中。该激酶在以下文献中讨论：Abraham,R.T.(1996),Current Opinion inImmunology.8(3)412-8；Canman,C.E.,Lim,D.S.(1998),Oncogene 17(25)3301-3308；Jackson,S.P.(1997),International Journal of Biochemistry and Cell Biology.29(7):935-8；和Zhong,H.等,Cancer res,(2000)60(6),1541-1545。
本发明也关注的是肌肉-肌醇信号传导抑制剂，诸如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。所述信号传导抑制剂在下述文献中描述：Powis,G.和Kozikowski A.,(1994)NewMolecular Targets for Cancer Chemotherapy ed.,Paul Workman和David Kerr,CRCpress 1994,London。
另一组信号传导途径抑制剂为Ras致癌基因抑制剂。所述抑制剂包括下述物质的抑制剂：法尼基转移酶、香叶基-香叶基转移酶和CAAX蛋白酶，以及反义寡核苷酸、核酶和免疫治疗。所述抑制剂已被证明为在含有野生型突变体ras的细胞中阻断ras活化，因此作为抗增殖剂。Ras致癌基因抑制剂在下述文献中讨论：Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.(2000),Journal of Biomedical Science.7(4)292-8；Ashby,M.N.(1998),Current Opinion in Lipidology.9(2)99–102；和BioChim.Biophys.Acta,(19899)1423(3):19-30。
如上提及，针对受体激酶配体结合的抗体拮抗剂也作为信号传导抑制剂。该组信号传导途径抑制剂包括人源化抗体针对受体酪氨酸激酶的细胞外配体结合域的用途。例如Imclone C225EGFR特异性抗体(参见Green,M.C.等,Monoclonal Antibody Therapy forSolid Tumors,Cancer Treat.Rev.,(2000),26(4),269-286)；
Figure BDA0001904124960005071
erbB2抗体(参见Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor TyrosineKinases,Breast cancer Res.,2000,2(3),176-183)；以及2CB VEGFR2特异性抗体(参见Brekken,R.A.等,Selective Inhibition of VEGFR2Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice,Cancer Res.(2000)60,5117-5124)。
非受体激酶血管生成抑制剂也可用于本发明。上文关于信号转导抑制剂(两种受体均为受体酪氨酸激酶)讨论了血管生成相关的VEGFR和TIE2的抑制剂。血管生成通常与erbB2/EGFR信号传导相关，因为已显示erbB2和EGFR的抑制剂抑制血管生成，主要是VEGF表达。因此，非受体酪氨酸激酶抑制剂可以与本发明化合物组合使用。例如，抗VEGF抗体，其不识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但与配体结合；整合素(alphav beta3)的小分子抑制剂，可抑制血管生成；内皮抑素和血管抑制素(非-RTK)也可证实与所公开的化合物组合使用。(SeeBruns CJ等(2000)，Cancer Res.，60：2926-2935；Schreiber AB，Winkler ME和Derynck R.(1986)，Science，232：1250-1253；Yen L等(2000)，Oncogene 19：3460-3469)。
用于免疫治疗方案的药剂也可以与式(I)化合物组合使用。有许多免疫策略可以产生免疫反应。这些策略通常在肿瘤疫苗接种领域。通过使用小分子抑制剂联合抑制信号传导途径，可以大大增强免疫学方法的功效。关于针对erbB2/EGFR的免疫/肿瘤疫苗方法的讨论可在Reilly RT等(2000)，Cancer Res.60：3569-3576中找到。
用于促凋亡方案的药剂(例如，bcl-2反义寡核苷酸)也可以用于本发明的组合中。Bcl-2蛋白家族成员阻断细胞凋亡。因此，bcl-2的上调与化学抗性有关。研究表明，表皮生长因子(EGF)刺激bcl-2家族的抗细胞凋亡成员(即，mcl-1)。因此，旨在下调肿瘤中bcl-2表达的策略已经证明具有临床益处，并且现在处于II/III期试验中，即Genta的G3139bcl-2反义寡核苷酸。在Water JS等(2000)，J.Clin.Oncol.18：1812-1823中讨论了使用针对bcl-2的反义寡核苷酸策略的这种促凋亡策略。
细胞周期信号传导抑制剂抑制参与细胞周期控制的分子。称为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的蛋白激酶家族及其与称为细胞周期蛋白的蛋白质家族的相互作用控制通过真核细胞周期的进展。不同细胞周期蛋白/CDK复合物的协调激活和失活对于细胞周期的正常进展是必需的。多种细胞周期信号传导抑制剂正在开发中。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶(包括CDK2、CDK4和CDK6)及其抑制剂的实例描述于例如Rosania等，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2)：215-230。此外，p21WAF1/CIP1已被描述为细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)的有效且广泛的抑制剂(Ball等，Progress in Cell Cycle Res.，3：125(1997))。已知诱导p21WAF1/CIP1表达的化合物牵涉到细胞增殖的抑制和表现出肿瘤抑制活性(Richon等，Proc.Nat Acad.Sci.U.S.A.97(18)：10014-10019(2000))，并作为细胞周期信号传导抑制剂包括在内。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂涉及p21WAF1/CIP1的转录激活(Vigushin等，Anticancer Drugs，13(1)：1-13(2002年1月))，并且是适合的细胞周期信号传导抑制剂用于在本文中组合使用。
这种HDAC抑制剂的实例包括：
1.伏立诺他，包括其药学上可接受的盐。Marks等，Nature Biotechnology 25，84to 90(2007)；Stenger，Community Oncology 4，384-386(2007)。
伏立诺他具有以下的化学结构和名称：
Figure BDA0001904124960005091
N-羟基-N'-苯基-辛二酰胺
2.罗米地辛，包括其药学上可接受的盐。
Vinodhkumar等，Biomedicine&Pharmacotherapy 62(2008)85-93。
罗米地辛，具有以下的化学结构和名称：
Figure BDA0001904124960005092
(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-亚乙基-4,21-二(丙-2-基)-2-氧杂-12,13-二硫杂-5,8,20,23-四氮杂双环[8.7.6]二十三碳-16-烯-3,6,9,19,22-异戊烯炔
3.帕比司他，包括其药学上可接受的盐。Drugs of the Future 32(4)：315-322(2007).
帕比司他，具有以下的化学结构和名称：
Figure BDA0001904124960005101
(2E)-N-羟基-3-[4-({[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]丙烯酰胺
4.丙戊酸，包括其药学上可接受的盐。Gottlicher，et al.，EMBO J.20(24)：6969-6978(2001)。
丙戊酸，具有以下的化学结构和名称：
Figure BDA0001904124960005102
2-丙基戊酸
5.Mocetinostat(MGCD0103)，包括其药学上可接受的盐。Balasubramanian等，Cancer Letters 280：211-221(2009)。
Mocetinostat，具有以下的化学结构和名称：
Figure BDA0001904124960005103
N-(2-氨基苯基)-4-[[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]甲基]苯甲酰胺
此类HDAC抑制剂的其他实例包括在Bertrand European Journal of MedicinalChemistry 45，(2010)2095-2116中，特别是其中表3的化合物如下所示。
Figure BDA0001904124960005111
蛋白酶体抑制剂是阻断蛋白酶体作用的药物，所述蛋白酶体是分解蛋白质的细胞复合物，如p53蛋白。多种蛋白酶体抑制剂已上市或正在研究用于治疗癌症。用于本文组合的合适的蛋白酶体抑制剂包括：
1.硼替佐米
Figure BDA0001904124960005112
包括其药学上可接受的盐。Adams J，Kauffman M(2004)，Cancer Invest 22(2)：304–11。
硼替佐米具有以下的化学结构和名称。
Figure BDA0001904124960005121
[(1R)-3-甲基-1-({(2S)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)丁基]硼酸
2.双硫仑，包括其药学上可接受的盐。
Bouma等，(1998).J.Antimicrob.Chemother.42(6)：817–20.
双硫仑具有以下的化学结构和名称。
Figure BDA0001904124960005122
1,1',1”,1”'-[二硫烷二基双(硫羰基次氮基)]四乙烷
3.表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)，包括其药学上可接受的盐。Williamson等，(2006年12月)，The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118(6)：1369–74。
表没食子儿茶素没食子酸酯具有以下的化学结构和名称。
Figure BDA0001904124960005123
[(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯
4.Salinosporamide A，包括其药学上可接受的盐。Feling等，(2003)，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.42(3)：355–7。
Salinosporamide A具有以下的化学结构和名称。
Figure BDA0001904124960005131
(4R,5S)-4-(2-氯乙基)-1-((1S)-环己-2-烯基(羟基)甲基)-5-甲基-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3,7-二酮
5.卡非佐米，包括其药学上可接受的盐。Kuhn DJ等，Blood，2007，110：3281-3290。
卡非佐米具有以下的化学结构和名称。
Figure BDA0001904124960005132
(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)-4-苯基丁酰氨基)戊酰烷
70千道尔顿热休克蛋白(Hsp70)和90千道尔顿热休克蛋白(Hsp90)是普遍表达的热休克蛋白的家族。Hsp70s和Hsp90s在某些癌症类型中过度表达。正在研究一些Hsp70s和Hsp90s抑制剂来治疗癌症。合适的Hsp70s和Hsp90s抑制剂在本文中组合使用，其包括：
1.17-AAG(格尔德霉素)，包括其药学上可接受的盐。Jia W等，Blood.2003Sep 1；102(5)：1824-32。
17-AAG(格尔德霉素)具有以下的化学结构和名称。
Figure BDA0001904124960005141
17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素
2.根赤壳菌素，包括其药学上可接受的盐。(Lee等，Mol Cell Endocrinol.2002，188,47-54)
根赤壳菌素具有以下的化学结构和名称。
Figure BDA0001904124960005142
(1aR,2Z,4E,14R,15aR)-8-氯-9,11-二羟基-14-甲基-15,15a-二氢-1aH-苯并[c]环氧乙烯并[2,3-k][1]氧杂环十四烯-6,12(7H,14H)-二酮
癌症代谢抑制剂-许多肿瘤细胞显示出与正常组织明显不同的代谢。例如，糖酵解的速率(将葡萄糖转化为丙酮酸的代谢过程)增加，并且产生的丙酮酸被还原为乳酸，而不是通过三羧酸(TCA)循环在线粒体中进一步氧化。即使在需氧条件下也经常观察到这种效应，并且被称为Warburg效应。
乳酸脱氢酶A(LDH-A)是肌肉细胞中表达的乳酸脱氢酶的同种型，通过将丙酮酸还原成乳酸盐，然后可以将其输出细胞，在肿瘤细胞代谢中起关键作用。该酶已被证明在许多肿瘤类型中被上调。Warburg效应中描述的葡萄糖代谢的改变对于癌细胞的生长和增殖是至关重要的，并且已经显示使用RNA-i敲低LDH-A导致异种移植模型中细胞增殖和肿瘤生长的减少。
D.A.Tennant等，Nature Reviews，2010，267.
P.Leder等，Cancer Cell，2006，9，425.
已经在癌症前体病变中发现了高水平的脂肪酸合酶(FAS)。FAS的药理学抑制影响癌症发展和维持中涉及的关键癌基因的表达。Alli等人,Oncogene(2005)24，39–46.doi：10.1038。
癌症代谢抑制剂，包括LDH-A抑制剂和脂肪酸生物合成抑制剂(或FAS抑制剂)，适合与本发明化合物联合使用。
用于与本发明的CD73抑制化合物组合或共同给药的另外的一种或多种活性成分(抗肿瘤剂)的其它实例是抗PD-L1剂。
抗PD-L1抗体及其制备方法是本领域已知的。
这种针对PD-L1的抗体可以是多克隆的或单克隆的，和/或重组的，和/或人源化的。
示例性的PD-L1抗体公开于：
美国专利8,217,149；12/633,339；
美国专利8,383,796；13/091,936；
美国专利8,552,154；13/120,406；
美国专利申请20110280877；13/068337；
美国专利申请20130309250；13/892671；
WO2013019906；
WO2013079174；
US申请13/511,538(2012年8月7日提交)，其为国际申请号PCT/US10/58007的美国国家阶段(2010年提交)；
和
US申请13/478,511(2012年5月23日提交)。
PD-L1的另外的示例性抗体(也称为CD274或B7-H1)和使用方法公开于美国专利号7,943,743；US20130034559、WO2014055897、美国专利8,168,179；和美国专利号7,595,048。PD-L1抗体作为用于治疗癌症的免疫调节剂正在开发中。
在一个实施方案中，针对PD-L1的抗体是美国专利号8,217,149中公开的抗体。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体包含美国专利号8,217,149中公开的抗体的CDR。
在另一个实施方案中，针对PD-L1的抗体是美国申请号13/511,538中公开的抗体。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体包含美国申请号13/511,538中公开的抗体的CDR。
在另一个实施方案中，PD-L1的抗体是申请号13/478,511中公开的抗体。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体包含美国申请号13/478,511中公开的抗体的CDR。
在一个实施方案中，抗PD-L1抗体是BMS-936559(MDX-1105)。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体是MPDL3280A(RG7446)。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体是MEDI4736。
用于与本发明的CD73抑制化合物组合或共同施用的另外的一种或多种活性成分(抗肿瘤剂)的其它实例是PD-1拮抗剂。
“PD-1拮抗剂”是指阻断在癌细胞上表达的PD-L1与在免疫细胞(T细胞、B细胞或NKT细胞)上表达的PD-1结合的任何化合物或生物分子，并且优选还阻断在癌细胞上表达的PD-L2与免疫细胞表达的PD-1的结合。PD-1及其配体的替代名称或同义词包括：针对PD-1的PDCD1、PD1、CD279和SLEB2；针对PD-L1的PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274和B7-H；针对PD-L2的PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc和CD273。在其中待治疗人类个体的本发明方面或实施方案的任何实施方案中，PD-1拮抗剂阻断人PD-L1与人PD-1的结合，并且优选阻断人PD-L1和PD-L2与人PD-1的结合。人PD-1氨基酸序列可以在NCBI基因座编号：NP_005009中找到。人PD-L1和PD-L2氨基酸序列可分别在NCBI基因座编号：NP_054862和NP_079515中找到。
可用于本发明任何方面的PD-1拮抗剂包括单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段，其特异性结合PD-1或PD-L1，并且优选特异性结合人PD-1或人PD-L1。mAb可以是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，并且可以包括人恒定区。在一些实施方案中，所述人恒定区选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定区，并且在优选的实施方案中，人恒定区是IgG1或IgG4恒定区。在一些实施方案中，抗原结合片段选自Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv和Fv片段。
结合人PD-1并且可用于本发明的各方面和实施方案的mAb的实例描述于US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875和US2011/0271358。
在本发明的任何方面和实施方案中用作PD-1拮抗剂的特异性抗人PD-1mAb包括：MK-3475，具有WHO Drug Information，Vol.27，第2期，第161-162页(2013)中描述的结构的人源化IgG4mAb并且其包含图6中所示的重链和轻链氨基酸序列；纳武单抗，一种人IgG4单克隆抗体，具有WHO Drug Information，Vol.27，No.1，第68-69页(2013)中描述的结构，其包含图7中所示的重链和轻链氨基酸序列；人源化抗体h409A11、h409A16和h409A17，其描述于WO2008/156712，以及AMP-514，其由Medimmune开发。
可用于本发明任何方面和实施方案的其他PD-1拮抗剂包括特异性结合PD-1的免疫粘附素，并且优选特异性结合人PD-1，例如一种融合蛋白，其含有PD-1或PD-L2的细胞外或PD-L1的结合部分，与恒定区融合，例如免疫球蛋白分子的Fc区。在WO2010/027827和WO2011/066342中描述了特异性结合PD-1的免疫粘附分子的实例。在本发明的治疗方法、药物和用途中用作PD-1拮抗剂的特异性融合蛋白包括AMP-224(也称为B7-DCIg)，其是PD-L2-FC融合蛋白并且与人PD结合。
结合人PD-L1并且可用于本发明的治疗方法、药物和用途的mAb的其他实例描述于WO2013/019906、WO2010/077634A1和US8383796中。在本发明的治疗方法、药物和用途中用作PD-1拮抗剂的特异性抗人PD-L1mAb包括MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C。
KEYTRUDA/派姆单抗(pembrolizumab)是一种抗PD-1抗体，由Merck销售用于治疗肺癌。派姆单抗的氨基酸序列和使用方法公开于美国专利号8,168,757中。
Opdivo/纳武单抗(nivolumab)是由Bristol Myers Squibb销售的针对具有免疫增强活性的阴性免疫调节人细胞表面受体PD-1(程序性死亡-1或程序性细胞死亡-1/PCD-1)的完全人单克隆抗体。纳武单抗通过其配体PD-L1和PD-L2结合并阻断PD-1(Ig超家族跨膜蛋白)的活化，导致T细胞的活化和针对肿瘤细胞或病原体的细胞介导的免疫应答。活化的PD-1通过抑制P13k/Akt途径激活负调节T细胞活化和效应器功能。纳武单抗的其他名称包括：BMS-936558、MDX-1106和ONO-4538。纳武单抗的氨基酸序列以及使用和制备方法公开于美国专利US8,008,449中。
用于与本发明的CD73抑制化合物组合或共同施用的另外的一种或多种活性成分(抗肿瘤剂)的其它实例是免疫调节剂。
如本文所用“免疫调节剂”是指包括影响免疫系统的单克隆抗体的任何物质。本发明的ICOS结合蛋白可以被认为是免疫调节剂。免疫调节剂可用作用于治疗癌症的抗肿瘤剂。例如，免疫调节剂包括但不限于抗-CTLA-4抗体，例如伊匹单抗(ipilimumab，YERVOY)和抗PD-1抗体(Opdivo/纳武单抗和Keytruda/派姆单抗)。其他免疫调节剂包括但不限于OX-40抗体、PD-L1抗体、LAG3抗体、TIM-3抗体、41BB抗体和GITR抗体。
Yervoy(伊匹单抗)是由Bristol Myers Squibb销售的完全人CTLA-4抗体。伊匹单抗的蛋白质结构和使用的方法描述于美国专利号6,984,720和7,605,238中。
CD134，也称为OX40抗体(ANTIBODIES TO OX40)，是受体的TNFR-超家族的成员，与CD28不同，其在静息的幼稚T细胞上不是组成型表达的。OX40抗体是次级共刺激分子，在激活后24至72小时后表达；其配体，OX40L抗体，也不在静息抗原呈递细胞上表达，但在其活化后表达。OX40抗体的表达依赖于T细胞的完全激活；没有CD28，OX40抗体的表达被延迟并且水平降低了四倍。OX-40抗体、OX-40融合蛋白及其使用方法公开于美国专利号：US 7,504,101；US 7,758,852；US 7,858,765；US 7,550,140；US 7,960,515；WO2012027328；WO2013028231。
用于与本发明的CD73抑制化合物组合或共同施用的另外的一种或多种活性成分(抗肿瘤剂)的其它实例是Toll样受体4(TLR4)拮抗剂。
已知氨基烷基氨基葡糖苷磷酸盐(AGP)可用作疫苗佐剂和免疫刺激剂，用于刺激细胞因子产生、激活巨噬细胞、促进先天免疫应答并增强免疫动物中的抗体产生。氨基烷基氨基葡萄糖磷酸盐(AGP)是Toll样受体4(TLR4)的合成配体。通过TLR4的AGP及其免疫调节作用在专利公开中公开，例如WO 2006/016997、WO 2001/090129和/或美国专利6,113,918，并且已在文献中报道。另外的AGP衍生物公开在美国专利7,129,219、美国专利6,525,028和美国专利6,911,434中。一些AGP充当TLR4的激动剂，而其他AGP被认为是TLR4拮抗剂。
用于与本发明的CD73抑制化合物组合或共同施用的另外的一种或多种活性成分(抗肿瘤剂)的其它实例是ICOS的抗体。
具有激动剂活性的针对人ICOS的鼠抗体的CDR显示在PCT/EP2012/055735(WO2012/131004)中。ICOS的抗体也公开在WO2008/137915、WO2010/056804、EP1374902、EP1374901和EP1125585中。
用于与本发明的式(I)化合物组合或共同给药的其它活性成分(抗肿瘤剂)的其它实例是STING调节化合物、CD39抑制剂和A2a和A2a腺苷拮抗剂。
在一个实施方案中，要求保护的发明的癌症治疗方法包括共同施用式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和至少一种抗肿瘤剂，例如选自下组的一种：抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号传导抑制剂；蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢的抑制剂。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可与至少一种已知可用于治疗β血红蛋白病的其它活性剂共同给药，所述β血红蛋白病例如镰状细胞病、镰状细胞性贫血和β地中海贫血。
用于与本发明组合物组合或共同施用的其他活性成分的实例是羟基脲。
组合物
本发明范围内的药物活性化合物可用作在有此需要的哺乳动物(特别是人类)中的选择性DNMT1抑制剂。
本发明提供含有药学上可接受的赋形剂和有效量的如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明提供了制备药物组合物的方法，该药物组合物含有药学上可接受的赋形剂和有效量的如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，该方法包括使式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂结合。
因此，本发明提供治疗癌症、癌前综合征和需要DNMT1抑制的其他病症的方法，其包括给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。式(I)化合物还提供了治疗上述疾病状态的方法，因为它们具有作为DNMT1抑制剂的能力。可以通过任何常规给药途径将药物给予有需要的患者，包括但不限于静脉内、肌内、口服、局部、皮下、皮内、眼内和肠胃外。
将本发明的药物活性化合物掺入方便的剂型中，例如胶囊、片剂或可注射制剂。使用固体或液体药物载体。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。类似地，载体或稀释剂可包括任何延长释放材料，例如单独或与蜡一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。固体载体的量变化很大，但优选每剂量单位约25mg至约1g。当使用液体载体时，制剂将呈糖浆、酏剂、乳剂、软明胶胶囊、无菌可注射液体如安瓿或水性或非水性液体悬浮液的形式。
药物组合物按照药物化学家的常规技术制备，包括在必要时针对片剂形式的混合、制粒和压制，或适当时混合、填充和溶解成分，得到所需的口服或肠胃外产品。
如上所述的本发明药物活性化合物在药物剂量单位中的剂量是有效的、无毒的量，优选选自0.001-500mg/kg活性化合物，优选0.01-100mg/kg。当治疗需要DNMT1抑制剂的人类患者时，所选剂量优选每天1-6次，口服或胃肠外给药。肠胃外给药的优选形式包括局部、直肠、透皮、注射和连续输注。用于人类给药的口服剂量单位优选含有0.5至3500mg活性化合物。适合人类给药的口服剂量单位优选含有0.5至1,000mg活性化合物。使用较低剂量的口服给药是优选的。然而，当对患者安全和方便时，也可以使用高剂量的肠胃外给药。
本领域技术人员可以容易地确定待施用的最佳剂量，并且随使用的特定DMNT1抑制剂、制剂的强度、施用方式和疾病病症的进展而变化。取决于所治疗的特定患者的其他因素将导致需要调整剂量，所述因素包括患者年龄、体重、饮食和给药时间。
在哺乳动物(包括人)中诱导DNMT1抑制活性的本发明方法包括给需要这种活性的受试者施用有效的DNMT1抑制量的本发明的药物活性化合物。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用作DNMT1抑制剂的药物中的用途。
本发明还提供用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗治疗癌症和癌前综合征。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症和癌症前期综合征的药物中的用途。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗β-血红蛋白病如镰状细胞病、镰状细胞贫血或β-地中海贫血的药物中的用途。
本发明还提供用作DNMT1抑制剂的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗癌症的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
此外，本发明的药物活性化合物可以与其他活性成分共同给药，例如已知治疗癌症的其他化合物，或与DNMT1抑制剂组合使用时已知具有效用的化合物。
本发明还提供药物组合物，其包含0.5至1,000mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐和0.5至1,000mg药学上可接受的赋形剂。
无需进一步详细说明，相信本领域技术人员可以使用前面的描述最大限度地利用本发明。因此，以下实施例仅被解释为说明性的，而不是以任何方式限制本发明的范围。
实施例
以下实施例说明了本发明。这些实施例不是为了限制本发明的范围，而是为本领域技术人员提供制备和使用本发明化合物、组合物和方法的指导。虽然描述了本发明的特定实施例，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变和修改。
实施例1：
2-[(6-氨基-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫烷基]-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005221
该化合物购自商业来源；CAS184530-72-1。该化合物也可以按照V.D.Dyachenko，S.G.Krivokolysko，V.P.Litvinov，Chemistry of Heterocyclic Compounds，第32卷，第8期，1996年的方法制备。
实施例2：
(R)-[(6-氨基-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫烷基]-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005231
将外消旋的2-[(6-氨基-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫烷基]-2-苯基乙酰胺(39mg)溶于1000份体积的4mg部分，使用1.30mL沸腾的甲醇并超声处理，然后针对各4mg加入1.30mL乙醇，然后加入1.30mL正庚烷。每4毫克(每4mL)进行约10次手性制备。使用Chiralpack，IC，5微米，(21mm x 250mm)，用70:30正庚烷:甲醇(20mL/min)洗脱，通过手性HPLC分离样品。收集总共约300mL产物溶液，将其浓缩至接近干燥，然后将产物在40℃高真空下干燥，得到(R)-2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(18mg)，为白色固体。LCMS m/z＝338.3[M+H]+。98％ee手性纯度。旋光性：–336°(C＝0.1，DMSO-d6，23℃)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.91(br.s.，2H)，7.75(s，1H)，7.59(d，J＝6.8Hz，2H)，7.27-7.40(m，4H)，5.56(s，1H)，2.69(q，J＝7.4Hz，2H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例3：
2-{[3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺
步骤1：3,5-二氰基-4-乙基-6-羟基吡啶-2-醇铵
Figure BDA0001904124960005232
向2-氰基乙酰胺(28.6g，0.34mol)在水(190mL)中的溶液中加入氢氧化铵(25％，水性的，10mL)和丙醛(10g，0.17mol)。然后将该反应溶液搅拌在室温过夜。将该固体过滤并用冷甲醇洗涤，然后减压干燥，得到3,5-二氰基-4-乙基-6-羟基吡啶-2-醇铵(12g，34.3％)，其为白色固体。LCMS m/z＝187.9[M]–。
步骤2：2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005241
将3,5-二氰基-4-乙基-6-羟基吡啶-2-醇铵(12g，58.2mmol)缓慢加至在密闭管中的POCl3(100mL)。将该混合物在150℃搅拌15小时。该溶剂减压除去。将该残余物倒至冰水中。将该固体过滤和干燥得到2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(10.8g，83％)，其为亮黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.13(d，J＝7.7Hz，2H)，1.42(t，J＝7.7Hz，3H)。
步骤3：2-氯-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005242
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(1g，4.44mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入二甲胺(2M的四氢呋喃溶液，2.2mL，4.44mmol)和三乙胺(0.62mL，4.44mmol)。将该反应在室温搅拌5分钟。将水加至该反应中。将该固体过滤和用快速柱色谱纯化，用石油醚:乙酸乙酯＝3:1洗脱，得到2-氯-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(900mg，87％)。LCMS m/z＝234.9[M+H]+。
步骤4：2-羟基-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005251
向2-羟基-2-苯基乙酸(20g，0.13mol)在MeOH(140mL)中的的溶液中滴加CH3COCl(27.9g，0.36mol)。然后将该溶液在室温搅拌20小时。将所得溶液浓缩得到固体，将其溶于MeOH(60mL)。加入NH3·H2O(140mL)。将该混合物在4℃搅拌18小时。将该混合物浓缩得到2-羟基-2-苯基乙酰胺(20g，100％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝152.0[M+H]+。
步骤5：甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯
Figure BDA0001904124960005252
向2-羟基-2-苯基乙酰胺(20g，0.13mmol)在CH3-CN(400mL)中的的溶液中加入三乙胺(36mL，0.26mmol)和MsCl(18.2g，0.16mol)。然后将该混合物在40℃搅拌6小时。除去该溶剂并将该残余物用DCM和H2O溶解，有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩，得到甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(15g)，其为白色固体。LCMS m/z＝247[M+Na]+。
步骤6：2-{[3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005253
将2-氯-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(450mg，1.92mmol)和KSAc(263mg，2.31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(528mg，1.06mmol)和三乙胺(0.53mL，3.84mmol)加至该溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水(20mL)稀释。将析出的固体通过过滤收集和通过硅胶柱色谱纯化(用DCM:MeOH＝20:1洗脱)，得到2-{[3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺(400mg，57％)。LCMS m/z＝365.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.47–7.43(m，2H)，7.42–7.34(m，3H)，6.55(b r s，1H)，5.60(br s，1H)，5.43(s，1H)，3.40(s，6H)，2.92(q，J＝7.6Hz，2H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例4：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯 基乙酰胺
步骤1：3,5-二氰基-4-环丙基-6-羟基吡啶-2-醇铵
Figure BDA0001904124960005261
向环丙烷甲醛(47.3g，562mmol)在H2O(320mL)中的混合物中加入NH3·H2O(16mL)和2-氰基乙酰胺(20g，285mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该固体过滤并用冷MeOH洗涤，得到3,5-二氰基-4-环丙基-6-羟基吡啶-2-醇铵，其为白色固体(20g，32％)。LCMS m/z＝199.9[M]–。
步骤2：2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005262
将3,5-二氰基-4-环丙基-6-羟基吡啶-2-醇铵(20g，91.7mmol)加至POCl3(500mL)中，然后将该混合物在150℃在密闭管中搅拌过夜。该溶剂真空除去。将该残余物倒至冰水中。将所形成的固体过滤，用水洗涤，干燥得到2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(21g)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.36–2.27(m，1H)，1.51–1.44(m，4H)。
步骤3：4-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005271
向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(2.37g，10mmol)在N.N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(2g，10mmol)和三乙胺(1.4mL，10mmol)。然后将该混合物在室温搅拌5分钟。将水加至该反应中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥，浓缩并用快速柱色谱纯化(用石油醚:乙酸乙酯＝5:1洗脱)，得到4-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(3.4g，85％)，其为白色固体。LCMS m/z＝424.0[M+H]+。
步骤4：4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005272
将4-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.5mmol)和KSAc(205mg，1.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，377mg，1.6mmol)，然后加入三乙胺(0.42mL，3mmol)，然后将该混合物在室温搅拌2小时。加入水，将该固体搅拌、过滤和用快速柱色谱纯化(用石油醚:乙酸乙酯＝2:3洗脱)，得到4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，38％)，其为白色固体。LCMS m/z＝533.0[M+H]+.
步骤5：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005281
向4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.56mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将该反应溶液在室温搅拌过夜。该溶剂用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，浓缩并用快速柱色谱纯化(用DCM:MeOH＝10:1洗脱)，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(170mg，70％)，其为白色固体。LCMS m/z＝433.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.46–7.33(m，5H)，6.66(br s，1H)，5.78(br s，1H)，5.34(s，1H)，4.10–3.88(m，4H)，3.19(t，J＝5.3Hz，2H)，2.99–2.91(m，2H)，2.12–1.94(m，4H)，1.33–1.24(m，2H)，1.15–1.06(m，2H)。
实施例5：
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫 烷基}-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005291
向2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例4，步骤5中描述了合成，120mg，0.28mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入CH3CHO(37mg，0.84mmol)和NaBH(OAc)3(119mg，0.56mmol)。将该反应在室温搅拌过夜。将所得溶液用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将该溶剂除去并将该残余物用快速柱色谱纯化(用DCM:MeOH＝10:1洗脱)，得到2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺(17mg，13％)，其为白色固体。LCMS m/z＝460.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.48–7.31(m，5H)，6.64(br s，1H)，5.91(br s，1H)，5.36(s，1H)，4.08–3.84(m，4H)，2.97–2.83(m，2H)，2.75–2.58(m，4H)，2.15–2.01(m，3H)，1.31–1.24(m，2H)，1.15-1.04(m，5H)。
实施例6：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺
Figure BDA0001904124960005292
将2-[(6-氨基-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例2中描述了合成，150mg，0.44mmol)在无水乙腈(8mL)中的搅拌的混悬液用溴化铜(II)(168mg，0.75mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.09mL，0.78mmol)处理，然后在70℃氮气气氛下加热15分钟。将该产品混合物冷却至环境温度，干法上样至SiO2(1g)和在SiO2上进行色谱纯化(4g RediSep柱)，用20-100％EtOAc/异己烷洗脱，得到2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(55mg，31％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝401.0[M–H]–。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005301
将2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(31mg，0.08mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用1-丙基-1,4-二氮杂环庚烷基(0.03mL，0.19mmol)处理并在室温搅拌2小时。将该产品混合物浓缩并上样至SiO2(0.9g)并在SiO2上进行色谱纯化(4g RediSep柱，用0-10％MeOH，0-0.1％NH3/CH2Cl2洗脱)和用乙醚研磨，得到2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(27mg，76％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝461.2[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.92(s，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.43-7.30(m，4H)，5.51(s，1H)，3.89(br s，4H)，2.77(q，J＝7.4Hz，4H)，2.68-2.53(m，2H)，2.47-2.17(m，2H)，1.91(br s，2H)，1.42(br s，2H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)，0.83(br t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例7：
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷 基}-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005311
将2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6，步骤1中描述了合成，32mg，0.08mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用N-乙基高哌嗪(0.03mL，0.20mmol)处理和在环境温度搅拌2小时。将该产品混合物上样至SiO2(0.9g)并在SiO2上进行色谱纯化(4g RediSep柱用0-10％MeOH，0-0.1％NH3/CH2Cl2洗脱)，得到2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(33mg，94％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝447.2[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.93(s，1H)，7.54-7.42(m，2H)，7.47-7.30(m，4H)，5.51(s，1H)，4.09-3.79(m，4H)，3.02-2.64(m，8H)，2.02(br s，2H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.08(br t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例8：
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷 基}-2-苯基乙酰胺
步骤1：氯-4-乙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005312
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，225mg，1mmol)和三乙胺(202mg，2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中滴加1,4-二氮杂环庚烷-5-酮(114mg，1mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。将该反应用HCl溶液(6N)淬灭，然后用二氯甲烷(40mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。将该残余物用硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到氯-4-乙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(150mg，50％).LCMS m/z＝304[M+H]+。
步骤2：2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005321
在0℃，向硫代乙酸钾(114mg，1.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中滴加氯-4-乙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(150mg，0.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。将所得溶液在环境温度搅拌2小时，然后加入碳酸钾(138mg，1.0mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，344mg，3.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将该反应用HCl溶液(1N，60mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(40mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤并浓缩至干。将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺(85mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝435[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(m，3H)，2.68(s，2H)，2.79(m，2H)，3.35(s，2H)，4.00(s，4H)，5.53(s，1H)，7.40(m，3H)，7.51(m，2H)，7.74(s，1H)，7.93(s，1H)。
实施例9：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-吗啉代吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
步骤1：2-(吡啶-4-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈
Figure BDA0001904124960005331
将吡啶-4-甲醛(3.5g，32.7mmol)、TMS-CN(163.3mmol)在CHCl3(50mL)中的混合物在50℃搅拌12小时。将所得混合物浓缩。将该残余物用硅胶柱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝20/1洗脱，得到2-(吡啶-4-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(1.8g，22％产率)，其为无色油。LCMS m/z＝207[M+H]+。
步骤2：2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960005332
向浓H2SO4的搅拌溶液中(90％，10mL)加入2-(吡啶-4-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(1.8g，8.72mmol)。将所得混合物在室温搅拌5小时。然后倒入冰水中并用NH3·H2O碱化至pH 9。将该溶液浓缩，将该残余物用硅胶柱纯化，用CH2Cl2/MeOH(30/1)洗脱，得到2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙酰胺(900mg，53％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝153[M+H]+。
步骤3：甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-4-基)乙基酯
Figure BDA0001904124960005341
在0℃，向2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙酰胺(900mg，5.91mmol)，Et3N(1.79g，17.7mmol)在四氢呋喃(25mL)中的搅拌混合物中加入MsCl(745mg，6.5mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物浓缩。将该残余物用硅胶柱纯化，用CH2Cl2/MeOH(70/10)洗脱，得到甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-4-基)乙基酯(800mg，59％产率)，其为棕色油。LCMS m/z＝231[M+H]+。
步骤4：2-氯-4-环丙基-6-吗啉代吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005342
向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(10g，42.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中加入吗啉(3.7g，42.2mmol)和三乙胺(4.3g，42.2mmol)。将该反应溶液在室温搅拌5分钟。将水加至该反应中并将所得固体过滤，用水洗涤并干燥得到2-氯-4-环丙基-6-吗啉代吡啶-3,5-二甲腈，其为黄色固体(9.3g，77％产率).LCMS m/z＝289[M+H]+.
步骤5：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-吗啉代吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960005351
将2-氯-4-环丙基-6-吗啉代吡啶-3,5-二甲腈(200mg，0.69mmol)、KSAc(788mg，0.69mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-4-基)乙基酯(191mg，0.83mmol)和三乙胺(209mg，202mmol)。将所得混合物在室温搅拌12小时。将该反应混合物倒至水(50mL)中，然后用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩并将该残余物用硅胶柱纯化，用CH2Cl2/MeOH(50/1)洗脱，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-吗啉代吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺(100mg，34％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝421[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 8.58(dd，J＝4.6，1.4Hz，2H)，8.04(br s，1H)，7.55–7.45(m，3H)，5.57(s，1H)，3.80(m，4H)，3.71–3.56(m，4H)，2.16–2.08(m，1H)，1.16–1.07(m，2H)，1.02–0.93(m，2H)。
实施例10
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2- (吡啶-4-基)乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005352
将2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，226mg，1.000mmol)、1-甲基哌嗪-2-酮(114mg，1.000mmol)和三乙胺(0.167mL，1.200mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。将该反应混合物倒至水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，将合并的有机层干燥，浓缩得到所需产物(270mg，89％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝304.0[M+H]+.
步骤2：2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960005361
将硫代乙酸钾(122mg，1.067mmol)、2-氯-4-乙基-6-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例9步骤3中描述了合成，270mg，0.889mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-4-基)乙基酯(246mg，1.067mmol)和三乙胺(0.248mL，1.778mmol)加至该溶液。将该反应混合物在室温搅拌12小时。将该反应混合物倒至水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，将合并的有机层干燥，浓缩，将该残余物用硅胶柱纯化，用DCM/MeOH(30/1)洗脱，得到2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-(吡啶-4-基)乙酰胺(50mg，13％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝435.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.64(d，J＝3.8Hz，2H)，7.47(d，J＝5.3Hz，2H)，7.25(br s，1H)，6.14(br s，1H)，5.50(s，1H)，4.43(dd，J＝56.9，17.3Hz，2H)，4.26–4.17(m，1H)，4.18–4.08(m，1H)，3.58–3.47(m，2H)，3.03(s，3H)，2.96(q，J＝7.6Hz，2H)，1.34(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例11
2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-{甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}吡啶-2-基)硫烷 基]-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(甲基(2-吗啉代乙基)氨基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005371
在室温，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，300mg，1.327mmol)和N-甲基-2-吗啉代乙胺(191mg，1.327mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入Et3N(0.185mL，1.327mmol)并将所得混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物倒至水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，将合并的有机层干燥并浓缩，得到所需产物(320mg，72％产率)为苍白固体。LCMS m/z＝334[M+H]+.
步骤2：2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-{甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}吡啶-2-基)硫烷基]-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005372
将硫代乙酸钾(82mg，0.719mmol)、2-氯-4-乙基-6-(甲基(2-吗啉代乙基)氨基)吡啶-3,5-二甲腈(200mg，0.599mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，165mg，0.719mmol)和三乙胺(0.167mL，1.198mmol)加至该溶液。将该反应混合物在室温搅拌12小时。将该反应混合物倒至水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，将合并的有机层干燥，浓缩，将该残余物用硅胶柱纯化，用DCM/MeOH(30/1)洗脱，得到2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-{甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}吡啶-2-基)硫烷基]-2-苯基乙酰胺(75mg，27％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝465.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.48–7.32(m，5H)，6.98(br s，1H)，5.84(br s，1H)，5.41(s，1H)，4.20–4.06(m，1H)，3.78–3.60(m，5H)，3.45(s，3H)，2.91(q，J＝7.6Hz，2H)，2.80–2.65(m，2H)，2.62–2.45(m，4H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例12
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰 胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005381
将2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，300mg，1.32mmol)、1-丙基哌嗪盐酸盐(217.8mg，1.32mmol)和Et3N(133.3mg，1.32mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室温搅拌1小时。将所得混合物倒至水(50mL)中，然后用EtOAc(50mL x2)萃取，将合并的有机层干燥并浓缩得到2-氯-4-乙基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(310mg，74％)，其为棕色油。LCMS m/z＝318.0[M+H]+。
步骤2：2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005391
将2-氯-4-乙基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(310mg，0.97mmol)和KSAc(134mg，1.17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，268mg，0.97mmol)和Et3N(196mg，1.94mmol)在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。将该混合物在室温搅拌12小时。将该反应混合物倒至水(50mL)中，然后用EtOAc(50mL x 2)萃取，将合并的有机层干燥并浓缩。将该残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2：MeOH 20:1)，得到2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺(100mg，23％)，其为白色固体。LCMSm/z＝488.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.48–7.42(m，2H)，7.41–7.35(m，3H)，6.51(br s，1H)，5.68(br s，1H)，5.36(s，1H)，4.04–3.91(m，4H)，2.91(q，J＝7.6Hz，2H)，2.65–2.50(m，4H)，2.41–2.31(m，2H)，1.61–1.47(m，2H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例13：
2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2- 苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005392
向2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6步骤1中描述了合成，28mg，0.0700mmol)和4-哌嗪-1-基哌啶基-1-甲酸叔丁酯(20.68mg，0.0800mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入三乙胺(19.4μL，0.1400mmol)。将该混合物搅拌6小时。加入额外的4-哌嗪-1-基哌啶基-1-甲酸叔丁酯(4.6mg.0.25当量)和Et3N(9.7μL，1当量)并将该混合物进一步搅拌16小时。将该混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3x20mL)、盐水(25mL)洗涤，通过疏水玻璃漏斗过滤并将该溶剂减压除去。将该残余物溶于DCM并在SiO2上进行色谱纯化(4g RediSep柱)，使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂，得到25mg的无色残余物。将该残余物溶于DCM(2mL)并加入三氟乙酸(0.5mL，6.73mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，将该溶剂减压除去，将该残余物用Et2O研磨并在50℃真空干燥，得到灰白色粉末，将其溶于DMSO中并用制备型HPLC纯化，得到2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(12mg，0.0245mmol，35％)，其为白色粉末。LCMS m/z＝488.3[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.37(s，1H)，7.94(s，1H)，7.52(d，J＝6.7Hz，2H)，7.45-7.29(m，4H)，5.53(s，1H)，3.90-3.82(m，4H)，3.18-3.04(m，2H)，2.96-2.61(m，6H)，2.61-2.53(m，2H)，2.48-2.16(m，1H)，1.81(br d，J＝12.4Hz，2H)，1.54(br s，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例14
2-({3,5-二氰基-4-环丙基-6-[3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2- 苯基乙酰胺
步骤1：4-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-2-(羟基甲基)哌嗪基-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005411
在室温，向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，238mg，1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中加入2-(羟基甲基)哌嗪基-1-甲酸叔丁酯(216mg，1mmol)，然后加入Et3N(101mg，1mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物倒至水(50mL)中并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，然后将该残余物用硅胶柱纯化，用CH2Cl2:MeOH 50:1洗脱，得到4-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-2-(羟基甲基)哌嗪基-1-甲酸叔丁酯(260mg，82％)，其为棕色油。LCMS m/z＝318.0[M+H–Boc]+。
步骤2：4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-2-(羟基甲基)哌嗪基-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005412
将4-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-2-(羟基甲基)哌嗪基-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.62mmol)和KSAc(85mg，0.74mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，170mg，0.74mmol)和Et3N(125mg，1.24mmol)加至该溶液中。将该混合物在室温搅拌12小时，然后倒入水(50mL)中并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2:MeOH 40:1)，得到4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-2-(羟基甲基)哌嗪基-1-甲酸叔丁酯(280mg，82％)，其为白色固体。LCMS m/z＝570.7[M+Na]+。
步骤3：2-({3,5-二氰基-4-环丙基-6-[3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005421
在室温，向4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-2-(羟基甲基)哌嗪基-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.61mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将该混合物在室温搅拌12小时，然后真空浓缩，用饱和NaHCO3溶液碱化并用DCM(50mL x2)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2:MeOH30:1)，得到2-({3,5-二氰基-4-环丙基-6-[3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺(90mg，32％)，其为白色固体。LCMS m/z＝448.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.60–7.50(m，2H)，7.50–7.31(m，3H)，5.54(s，1H)，4.69–4.44(m，2H)，3.72–3.55(m，2H)，3.32–3.25(m，1H)，3.21–2.89(m，4H)，2.20–2.10(m，1H)，1.28–1.20(m，2H)，1.15–1.05(m，2H)。
实施例15：
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙 酰胺
步骤1：2-氯-4-环丙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005431
在室温，向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，237mg，1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入哌嗪-2-酮(100mg，1mmol)，然后加入Et3N(0.14mL，1mmol)。将该混合物在室温搅拌5分钟，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩得到2-氯-4-环丙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(290mg，96％).LCMS m/z＝301.9[M+H]+。
步骤2：2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005432
将2-氯-4-环丙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(290mg，0.96mmol)和KSAc(132mg，1.16mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，265mg，1.16mmol)和Et3N(0.27mL，1.92mmol)加至该溶液。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水(20mL)稀释。将析出的固体通过过滤收集并通过硅胶柱色谱纯化(MeOH:DCM＝10:1)，得到2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺(48mg，12％).LCMSm/z＝432.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.56(d，J＝6.8Hz，2H)，7.45–7.35(m，3H)，5.57(s，1H)，4.48(q，J＝17.8Hz，2H)，4.21–4.04(m，2H)，3.50(t，J＝5.2Hz，2H)，2.21–2.11(m，1H)，1.30–1.22(m，2H)，1.14–1.06(m，2H)。
实施例16
2-({3,5-二氰基-4-环丙基-6-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)- 2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-环丙基-6-(4-吗啉代哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005441
将2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，238mg，1mmol)4-(哌啶-4-基)吗啉二盐酸盐(115mg，1mmol)和Et3N(303mg，3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。将该反应混合物倒至水(50mL)中并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩得到2-氯-4-环丙基-6-(4-吗啉代哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(320mg，86％)，其为棕色固体。LCMS m/z＝372.1[M+H]+。
步骤2：2-({3,5-二氰基-4-环丙基-6-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005442
将2-氯-4-环丙基-6-(4-吗啉代哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(320mg，0.86mmol)和KSAc(117mg,1.03mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，236mg，1.03mmol)和Et3N(174mg，1.72mmol)。将所得混合物在室温搅拌12小时。将该混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩，然后将该残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2:MeOH＝50:1)，得到2-({3,5-二氰基-4-环丙基-6-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺(130mg，30％)，其为白色固体。LCMS m/z＝502.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.50–7.43(m，2H)，7.43–7.35(m，3H)，6.57(br s，1H)，5.68(br s，1H)，5.37(s，1H)，4.65(d，J＝14.1Hz，2H)，3.82–3.70(m，4H)，3.19(t，J＝12.7Hz，2H)，2.66–2.45(m，5H)，2.13–2.02(m，3H)，1.70–1.59(m，2H)，1.32–1.27(m，2H)，1.19–1.14(m，2H)。
实施例17
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0001904124960005451
向2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6步骤1中描述了合成，30mg，0.07mmol)和2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-甲酸叔丁酯盐酸盐(23mg，0.08mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入三乙胺(0.03mL，0.25mmol)。将该反应混合物搅拌1小时。将该混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3x 20mL)，饱和氯化钠(25mL)洗涤，通过疏水玻璃漏斗过滤并将该溶剂减压除去。将该粗产物在SiO2上进行色谱纯化(4gRediSep柱)，其使用0-10％MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱剂。将所得残余物溶于CH2Cl2(2mL)，然后加入三氟乙酸(0.5mL，6.73mmol)，然后将随后的混合物在环境温度搅拌1小时。将该溶剂减压除去并将该产物用乙醚研磨，在50℃真空干燥，得到2-[[3,5-二氰基-6-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸(38mg，88％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝459.3[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.79(br s，2H)，7.92(s，1H)，7.57-7.47(m，2H)，7.44-7.30(m，4H)，5.53(s，1H)，4.30-3.98(m，2H)，3.91-3.60(m，2H)，3.43-3.12(m，4H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，2.11-1.81(m，6H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例18：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺
步骤1：3-(二甲基氨基)哌啶基-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005461
向3-氧代哌啶基-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入二甲胺的四氢呋喃溶液(3.8mL，2M，7.5mmol)。在室温搅拌5分钟后，将NaBH(OAc)3(1.06g，5mmol)加至该混合物。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2:MeOH＝10:1)，得到3-(二甲基氨基)哌啶基-1-甲酸叔丁酯(500mg，88％)，其为白色固体。LCMS m/z＝229.0[M+H]+。
步骤2：N,N-二甲基哌啶-3-胺
Figure BDA0001904124960005462
向3-(二甲基氨基)哌啶基-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.19mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(4mL)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，用饱和NaHCO3水溶液碱化并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到N,N-二甲基哌啶-3-胺(250mg)。LCMS m/z＝129.1[M+H]+。
步骤3：2-氯-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005471
在室温，向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，236mg，1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入N,N-二甲基哌啶-3-胺(128mg，1mmol)，然后加入三乙胺(0.14mL1mmol)。将该混合物在室温搅拌5分钟，然后用水稀释。将析出的固体通过过滤收集并通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2:乙酸乙酯＝1:1)，得到2-氯-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(190mg，58％).LCMS m/z＝329.8[M+H]+。
步骤4：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005472
将2-氯-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(190mg，0.58mmol)和KSAc(80mg，0.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，159mg，0.7mmol)和三乙胺(0.16mL，1.16mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。将析出的固体通过过滤收集，然后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(132mg，49％)。LCMS m/z＝460.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.49–7.44(m，2H)，7.40–7.34(m，3H)，5.54(s，1H)，5.42(s，1H)，4.89–4.76(m，1H)，4.55(d，J＝13.6Hz，1H)，3.16–3.06(m，1H)，3.00–2.92(m，1H)，2.75–2.64(m，1H)，2.41(s，6H)，2.12–2.03(m，2H)，2.00–1.93(m，1H)，1.68–1.45(m，3H)，1.30–1.24(m，2H)，1.19–1.07(m，2H)。
实施例19：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰 胺
步骤1：4-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪基-1-甲酸酯
Figure BDA0001904124960005481
向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，236mg，1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的的溶液中加入2-甲基哌嗪基-1-甲酸叔丁酯(200mg，1mmol)，然后加入三乙胺(0.14mL,1mmol)。将该混合物在室温搅拌5分钟，然后用水稀释。将析出的固体通过过滤收集，在烘箱中干燥，得到4-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪基-1-甲酸酯(330mg，82％).LCMS m/z＝301.9[M+H–Boc]+。
步骤2：4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪基-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005491
将4-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪基-1-甲酸叔丁酯(330mg，0.82mmol)和KSAc(113mg，0.99mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，226mg，0.99mmol)和三乙胺(0.23mL，1.64mmol)加至该溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。将析出的固体通过过滤收集并通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得到4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪基-1-甲酸叔丁酯(280mg，64％).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.49–7.45(m，2H)，7.44–7.36(m，3H)，6.58–6.48(m，1H)，5.62(br s，1H)，5.40–5.35(m，1H)，4.49–4.27(m，3H)，4.03–3.95(m，1H)，3.62–3.53(m，1H)，3.43–3.27(m，2H)，2.16–2.08(m，1H)，1.50(s，9H)，1.35–1.28(m，2H)，1.27–1.22(m，3H)，1.21–1.11(m，2H)。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005492
在室温，向4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪基-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.53mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(4mL)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，用饱和NaHCO3溶液碱化并用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(194.5mg，86％).LCMS m/z＝432.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.48–7.42(m，2H)，7.41–7.31(m，3H)，6.53(s，1H)，5.82–5.72(m，1H)，5.34(s，1H)，4.58–4.46(m，2H)，3.26–3.12(m，2H)，2.99–2.78(m，3H)，2.15–2.03(m，2H)，1.33–1.24(m，2H)，1.20–1.09(m，5H)。
实施例20：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基 乙酰胺
步骤1：2-氯-4-环丙基-6-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005501
向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，237mg，1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入2,6-二甲基哌嗪(114mg，1mmol)，然后加入三乙胺(0.14mL，1mmol)。将该混合物在室温搅拌5分钟，然后用水稀释。将析出的固体通过过滤收集并在烘箱中干燥，得到2-氯-4-环丙基-6-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(280mg，89％)，其为白色固体。LCMS m/z＝316.0[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005511
将2-氯-4-环丙基-6-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(280mg，0.89mmol)和KSAc(122mg，1.07mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，245mg，1.07mmol)和三乙胺(0.25mL，1.78mmol)加至该溶液。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。将析出的固体通过过滤收集并通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2：MeOH 10:1)，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(43mg，11％)，其为灰色固体。LCMS m/z＝446.6[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.49–7.42(m，2H)，7.41–7.32(m，3H)，6.55(br s，1H)，5.65(br s，1H)，5.34(s，1H)，4.61–4.49(m，2H)，3.10–2.75(m，4H)，2.12–2.04(m，1H)，1.37–1.18(m，8H)，1.18–1.11(m，2H)。1H未观测到。
实施例21：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙 酰胺
步骤1：2-氯-4-环丙基-6-(2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005512
将2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，238mg，1mmol)2,6-二甲基吗啉(115mg，1mmol)和三乙胺(101mg，1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。将该反应倒至水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥并真空浓缩，得到2-氯-4-环丙基-6-(2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3,5-二甲腈(280mg，89％)，其为白色固体。LCMS m/z＝317.0[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005521
将2-氯-4-环丙基-6-(2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3,5-二甲腈(280mg，0.88mmol)和KSAc(121mg,1.06mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，242mg，1.06mmol)和三乙胺(178mg，1.76mmol)加至该溶液。将该混合物在室温搅拌12小时，然后用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2:MeOH 50:1)，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(120mg，30％)，其为白色固体。LCMS m/z＝447.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.49–7.42(m，2H)，7.42–7.33(m，3H)，6.51(br s，1H)，5.52(br s，1H)，5.31(s，1H)，4.56–4.45(m，2H)，3.75–3.60(m，2H)，2.94–2.81(m，2H)，2.14–2.04(m，1H)，1.36–1.22(m，8H)，1.18–1.12(m，2H)。
实施例22：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-环丙基-6-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005531
在室温，将2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，238mg，1mmol)1-甲基哌嗪-2-酮(114mg，1mmol)和三乙胺(121mg，1.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液搅拌30分钟，然后用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥并真空浓缩，得到2-氯-4-环丙基-6-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(260mg，83％)，其为棕色固体。LCMS m/z＝315.8[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005532
将2-氯-4-环丙基-6-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(260mg，0.82mmol)和KSAc(122mg,1.07mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，244mg，1.07mmol)和三乙胺(166mg，1.64mmol)加至该溶液。将该混合物在室温搅拌12小时，然后用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥，真空浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2:MeOH 40:1)，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(110mg，30％)，其为白色固体。LCMS m/z＝446.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.53–7.44(m，2H)，7.44–7.33(m，3H)，6.87(br s，1H)，5.76(br s，1H)，5.41(s，1H)，4.52(d，J＝17.4Hz，1H)，4.34(d，J＝17.4Hz，1H)，4.25–4.15(m，1H)，4.12–3.99(m，1H)，3.50(s，2H)，3.03(s，3H)，2.15–2.06(m，1H)，1.36–1.27(m，2H)，1.23–1.12(m，2H)。
实施例23：
2-((6-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：4-(氨基甲基)-1-苄基哌啶-4-醇
Figure BDA0001904124960005541
向1-苄基哌啶-4-酮(1.0g，5.3mmol)和三乙胺(0.15mL 1.1mmol)的预冷却溶液(20℃)中加入TMS-CN(0.63g，6.4mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时，然后小心地向该混合物中加入LiAlH4(0.23g，6.1mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。将该混合物回流1.5小时，然后冷却至室温，用水(0.23mL)淬灭，然后用NaOH溶液(1N，0.23mL)和水(0.46mL)淬灭。将该混合物搅拌过夜，然后过滤，将该滤液真空浓缩，得到4-(氨基甲基)-1-苄基哌啶-4-醇(1.2g)。LCMS m/z＝221.0[M+H]+。
步骤2：((1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005542
向4-(氨基甲基)-1-苄基哌啶-4-醇(1.2g，粗制的)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入(Boc)2O(1.4g，6.4mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯(2:1)，得到((1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.38–7.31(m，4H)，7.28–7.24(m，1H)，4.92(brs，1H)，3.56(s，2H)，3.20–3.10(m，2H)，2.69–2.57(m，2H)，2.49–2.29(m，3H)，1.72–1.57(m，4H)，1.46(s，9H)。
步骤3：((4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005551
向((1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.5mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中加入水合肼(0.25mL，5mmol)和Pd/C(280mg)。将该混合物回流3小时。将该混合物通过
Figure BDA0001904124960005553
过滤并将该滤液真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2:MeOH 20:1)，得到((4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，70％).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.08(br s，1H)，3.17–3.08(m，2H)，3.01–2.92(m，2H)，2.90–2.82(m，2H)，2.45(br s，2H)，1.61–1.50(m，4H)，1.45(s，9H)。
步骤4：((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005552
向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，237mg，1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入((4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，1mmol)，然后加入Et3N(0.14mL 1mmol)。将该混合物在室温搅拌5分钟，然后用水稀释。将析出的固体通过过滤收集并通过硅胶柱色谱纯化(DCM:乙酸乙酯1:1)，得到300mg的残余物。将该残余物和KSAc(96mg，0.84mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，191mg，0.84mmol)和Et3N(0.19mL，1.4mmol)加至该溶液。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。将析出的固体通过过滤收集，然后通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2:MeOH20:1)，得到((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(233mg)，其为黄色固体。LCMS m/z＝562.8[M+H]+。
步骤5：2-((6-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005561
在室温，向((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(233mg，0.41mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，用饱和NaHCO3水溶液碱化并用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。将合并的有机层真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(DCM:MeOH 10:1)，得到2-((6-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(62.2mg，33％)。LCMS m/z＝462.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.54(d，J＝6.8Hz，2H)，7.44–7.35(m，3H)，5.51(s，1H)，4.44(dd，J＝17.5，14.3Hz，2H)，3.56(dd，J＝24.0，10.7Hz，2H)，2.63(s，2H)，2.17–2.07(m，1H)，1.77–1.60(m，4H)，1.27–1.20(m，2H)，1.11–1.05(m，2H)。5H未观测到。
实施例24
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯 基乙酰胺
步骤1:1-苄基-N-甲基哌啶-3-胺
Figure BDA0001904124960005571
向1-苄基哌啶-3-酮(1.0g，5.3mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入甲胺的四氢呋喃溶液(5.3mL，2M，10.6mmol)。将该混合物在室温搅拌5分钟，然后将NaBH(OAc)3(2.2g，10.6mmol)加至该溶液。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并真空浓缩，得到1-苄基-N-甲基哌啶-3-胺(1.0g，粗制的)。LCMS m/z＝205.1[M+H]+。
步骤2：(1-苄基哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005572
向1-苄基-N-甲基哌啶-3-胺(1.0g)和三乙胺(1.36mL，9.8mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入(Boc)2O(1.26g，5.9mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯4:1)，得到(1-苄基哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g).LCMS m/z＝305.0[M+H]+。
步骤3：(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005581
向((1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，4.3mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入Pd/C(130mg)。将该混合物在室温H2气氛(1个大气压)下搅拌过夜，然后过滤。将该滤液真空浓缩，得到粗制的甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，其为残余物。向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，236mg，1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(214mg的粗制的上述残余物)，然后加入三乙胺(0.14mL 1mmol)。将该混合物在室温搅拌5分钟，然后用水稀释。将析出的固体通过过滤收集并通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:乙酸乙酯1:1)，得到(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，77％)。LCMS m/z＝315.8[M+H–Boc]+。
步骤4：(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005591
将(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.77mmol)和KSAc(106mg，0.93mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，212mg，0.93mmol)和三乙胺(0.21mL，1.54mmol)加至该溶液。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。将析出的固体通过过滤收集并通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇20:1)，得到(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，60％)。LCMS m/z＝446.8[M+H–Boc]+。
步骤5：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005592
向(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.46mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入三氟乙酸(3mL)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，用饱和NaHCO3水溶液碱化并用DCM萃取。将有机层真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(DCM:MeOH 20:1)，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(180mg，88％)。LCMSm/z＝446.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.48–7.42(m，2H)，7.36–7.26(m，3H)，5.45(s，1H)，4.54–4.45(m，1H)，4.41–4.27(m，1H)，3.19–3.11(m，1H)，3.02–2.93(m，1H)，2.72–2.60(m，1H)，2.41(d，J＝5.6Hz，3H)，2.11–2.01(m，2H)，1.87–1.78(m，1H)，1.65–1.52(m，1H)，1.42–1.31(m，1H)，1.19–1.11(m，2H)，1.05–0.94(m，2H)。3H未观测到。
实施例25
2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰 胺
步骤1：(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005601
向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，236mg，1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，1mmol)和三乙胺(0.14mL，1mmol)。将该混合物在室温搅拌5分钟。将水加至该反应中并将所得混合物过滤，得到粗制固体。将粗制固体(401mg)和KSAc(137mg，1.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，275mg，1.2mmol)和三乙胺(0.28mL，2mmol)加至该反应。将所得溶液在室温搅拌过夜。将水加至该反应中。将该固体过滤并用快速柱色谱纯化(二氯甲烷:乙酸乙酯1:1)，得到(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，43％)。LCMS m/z＝554.8[M+Na]+。
步骤2：2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005611
向(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.43mL)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(4mL)。将该反应在室温搅拌过夜。将所得溶液浓缩并用饱和NaHCO3水溶液中和，用二氯甲烷萃取，将有机层用盐水洗涤，浓缩并用快速柱色谱纯化(用DCM:MeOH 10:1洗脱)，得到2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(180.5mg，92％)。LCMS m/z＝432.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.55(d，J＝7.0Hz，2H)，7.45–7.35(m，3H)，5.50(d，J＝6.4Hz，1H)，4.61–4.47(m，1H)，4.46–4.38(m，1H)，3.31–3.23(m，1H)，3.07–2.84(m，2H)，2.18–2.03(m，2H)，1.94–1.85(m，1H)，1.73–1.60(m，1H)，1.52–1.41(m，1H)，1.28–1.20(m，2H)，1.15–1.04(m，2H)。4H未观测到。
实施例26：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙 酰胺
步骤1：2-氯-4-环丙基-6-(二甲基氨基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005612
向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，4.8g，20.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入二甲胺(2M的四氢呋喃溶液，10mL，20.3mmol)和三乙胺(2.8mL，20.3mmol)。将该反应在室温搅拌5分钟。将水加至该反应中。将该固体过滤并用水洗涤并干燥得到2-氯-4-环丙基-6-(二甲基氨基)吡啶-3,5-二甲腈(4.6g，92％)，其为粉色固体。LCMS m/z＝246.9[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960005621
将2-氯-4-环丙基-6-(二甲基氨基)吡啶-3,5-二甲腈(400mg，1.62mL)、KSAc(221mg，1.94mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-4-基)乙酯(在实施例9步骤3中描述了合成，448mg，1.94mmol)、Et3N(327mg，3.24mmol)。将所得混合物在室温搅拌12小时。将该反应混合物倒至水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将该残余物用硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(60/1)洗脱，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺(220mg，36％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝378.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 8.57(d，J＝4.9Hz，2H)，8.07(s，1H)，7.53(d，J＝4.9Hz，2H)，7.49(s，1H)，5.65(s，1H)，3.27(s，6H)，2.15–2.03(m，1H)，1.19–1.08(m，2H)，0.98–0.88(m，2H)。
实施例27：
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰 胺
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960005631
将2-氯-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤3中描述了合成，234.7mg，1mmol)、KSAc(137mg，1.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-4-基)乙酯(在实施例9步骤3中描述了合成，276mg，1.2mmol)三乙胺(202mg，20mmol)。将所得混合物在室温搅拌12小时。将该反应混合物倒至水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将该残余物用硅胶柱纯化，用二氯甲烷:甲醇40:1洗脱，得到2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺(120mg，33％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝366.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 8.57(dd，J＝4.5，1.5Hz，2H)，8.07(brs，1H)，7.53(dd，J＝4.5，1.5Hz，2H)，7.49(br s，1H)，5.66(s，1H)，3.30(s，6H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例28：
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰 胺
步骤1：(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005641
向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，236mg，1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，1mmol)和三乙胺(0.14mL，1mmol)。将该混合物在室温搅拌5分钟。将水加至该反应中。将该固体过滤并干燥，得到(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(390mg，97％)。LCMS m/z＝423.7[M+Na]+。
步骤2：(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005642
向甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，390mg，0.97mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入KSAc(133mg，117mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，然后将(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(267mg，1.17mmol)和三乙胺(0.27mL，1.94mmol)加至该反应。将该反应在室温搅拌过夜。将水加至该反应中，将该固体过滤并用快速柱色谱纯化(用DCM:MeOH＝20:1洗脱)，得到(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(36mg)。LCMS m/z＝476.7[M+H–异丁烯]+(主要)，554.7[M+Na]+(次要)。
步骤3：2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005651
将(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(360mg，0.68mmol)在DCM(7mL)中的混合物中加入三氟乙酸(4mL)。将该反应在室温搅拌过夜。将该溶剂除去并将该残余物用饱和NaHCO3水溶液中和并用DCM萃取。将有机层浓缩并用快速柱色谱纯化(用DCM:MeOH＝10:1洗脱)，得到产物(200mg，68％)。LCMS m/z＝432.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.48–7.42(m，2H)，7.41–7.32(m，3H)，6.54(br s，1H)，5.75(br s，1H)，5.35(s，1H)，4.57–4.46(m，2H)，3.30–3.19(m，2H)，3.10–3.00(m，1H)，2.12–2.04(m，1H)，2.04–1.94(m，2H)，1.79(br s，2H)，1.52–1.39(m，2H)，1.33–1.24(m，2H)，1.18–1.11(m，2H)。
实施例29：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)- 2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-环丙基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005661
向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，200mg，0.85mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中的溶液中加入N,N-二甲基哌啶-4-胺(108mg，0.85mmol)和三乙胺(0.12mL，0.85mmol)。将该混合物在室温搅拌5分钟。将水加至该反应中。将该固体过滤并干燥得到2-氯-4-环丙基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(210mg，75％产率)。LCMS m/z＝330.3[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005662
将2-氯-4-环丙基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(210mg，0.64mmol)和KSAc(88mg，0.77mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，176mg，0.77mmol)和三乙胺(0.81mL，1.28mmol)加至该反应中。将该混合物在室温搅拌过夜。将水加至该反应中，将该固体过滤并用快速柱色谱纯化(用DCM:MeOH＝20:1洗脱)，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(180mg，61％产率)。LCMS m/z＝460.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.50–7.45(m，2H)，7.44–7.35(m，3H)，6.54(br s，1H)，5.57(br s，1H)，5.39(s，1H)，4.69–4.62(m，2H)，3.19(t，J＝12.6Hz，2H)，2.52–2.43(m，1H)，2.36(s，6H)，2.14–2.01(m，3H)，1.65–1.58(m，2H)，1.34–1.27(m，2H)，1.20–1.13(m，2H)。
实施例30：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙 酰胺
步骤1：4-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌嗪基-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005671
将2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，1.0g，4.2mmol)、哌嗪基-1-甲酸叔丁酯(782mg，4.2mmol)和Et3N(424mg，1.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。将该反应混合物倒至水(100mL)中并用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到4-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌嗪基-1-甲酸叔丁酯(1.3g，80％)，其为白色固体。LCMS m/z＝288.0[M+H-Boc]+。
步骤2：4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-4-基)乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌嗪基-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005681
将4-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌嗪基-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.03mmol)和硫代乙酸钾(142mg，1.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-4-基)乙酯(在实施例9步骤3中描述了合成，285mg，1.24mmol)和Et3N(208mg，2.06mmol)加至该反应。将该混合物在室温搅拌12小时，然后倒入水(50mL)中并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将剩余残余物通过硅胶柱色谱纯化(MeOH:CH2Cl2 1:70)，得到4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-4-基)乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌嗪基-1-甲酸叔丁酯(380mg，71％)，其为白色固体。LCMS m/z＝519.9[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960005682
将4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-4-基)乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌嗪基-1-甲酸叔丁酯(5)(380mg，0.73mmol)和三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(8mL)中的混合物在室温搅拌12小时。将该反应混合物浓缩后，将剩余的残余物倒至水(50mL)中，用NaHCO3溶液进行碱化并用二氯甲烷(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱纯化(MeOH:DCM 1:30)，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺(110mg，36％)，其为白色固体。LCMS m/z＝442.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 8.57(d，J＝5.3Hz，2H)，8.09(br s，1H)，7.60–7.42(m，3H)，5.59(s，1H)，3.81–3.65(m，4H)，3.34(br s，1H)，2.89–2.68(m，4H)，2.19–2.04(m，1H)，1.18–1.07(m，2H)，1.00–0.93(m，2H)。
实施例31：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2- (吡啶-4-基)乙酰胺
步骤1：4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-4-基)乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005691
将4-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(在实施例4步骤3中描述了合成，402mg，1.0mmol)和硫代乙酸钾(137mg，1.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-4-基)乙酯(在实施例9步骤3中描述了合成，345mg，1.5mmol)和Et3N(202mg，2.0mmol)加至该反应。将该混合物在室温搅拌12小时，然后倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱纯化(MeOH:CH2Cl2 1:80)，得到4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-4-基)乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(380mg，71％)，其为棕色固体。LCMS m/z＝533.9[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960005701
将4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-4-基)乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(380mg，0.71mmol)和三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温搅拌12小时。将该反应混合物浓缩后，将剩余的残余物倒至水(50mL)中，用NaHCO3溶液进行碱化并用二氯甲烷(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱纯化(MeOH:DCM 1:30)，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺(120mg，40％)，其为白色固体。LCMS m/z＝433.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.58(d，J＝5.6Hz，2H)，8.10(br s，1H)，7.55–7.47(m，3H)，5.56(s，1H)，3.92–3.75(m，4H)，3.33(br s，1H)，2.98–2.84(m，2H)，2.80–2.73(m，2H)，2.15–2.07(m，1H)，1.85–1.70(m，2H)，1.18–1.09(m，2H)，0.98–0.92(m，2H)。
实施例32：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((R)-3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯 基乙酰胺
步骤1：(R)-2-氯-4-环丙基-6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005711
向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，237mg，0.995mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入(R)-哌啶-3-醇(101mg，0.995mmol)和Et3N(0.139mL，0.995mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌过夜。将该反应用水稀释后，将析出的固体通过过滤收集并在烘箱中干燥，得到(R)-2-氯-4-环丙基-6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(275mg，91％)。LCMS m/z＝303.1[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((R)-3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005712
将(R)-2-氯-4-环丙基-6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(275mg，0.908mmol)和硫代乙酸钾(124mg，1.09mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。然后加入三乙胺(0.253mL，1.817mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，250mg，1.09mmol)并将该反应混合物在25℃搅拌过夜。将该反应用水稀释后，将析出的固体通过过滤收集并通过硅胶柱色谱纯化(MeOH:DCM 1：20)，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((R)-3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(80mg，20％).LCMS m/z＝434.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.52–7.43(m，2H)，7.43–7.32(m，3H)，6.93–6.79(m，1H)，5.83–5.68(m，1H)，5.28–5.20(m，1H)，4.65–4.44(m，1H)，4.05–3.98(m，0.5H)，3.94–3.87(m，1.5H)，3.81–3.75(m，0.5H)，3.66–3.55(m，0.5H)，3.48–3.38(m，0.5H)，3.07–2.99(m，0.5H)，2.29(br s，1H)，2.12–1.89(m，3H)，1.78–1.48(m，2H)，1.34–1.23(m，2H)，1.20–1.08(m，2H)。
实施例33：
2-(3,5-二氰基-4-环丙基-6-((S)-3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基 乙酰胺
步骤1：(S)-2-氯-4-环丙基-6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005721
向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，237mg，0.995mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入(S)-哌啶-3-醇(101mg，0.995mmol)和三乙胺(0.139mL，0.995mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌过夜。将该反应用水稀释后，将析出的固体通过过滤收集并干燥得到(S)-2-氯-4-环丙基-6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(275mg，91％).LCMS m/z＝303.1[M+H]+。
步骤2：2-(3,5-二氰基-4-环丙基-6-((S)-3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005722
将(S)-2-氯-4-环丙基-6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(275mg，0.908mmol)和硫代乙酸钾(124mg，1.09mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。然后加入三乙胺(0.253mL，1.817mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，250mg，1.09mmol)并将该反应混合物在25℃搅拌过夜。将该反应用水稀释后，将析出的固体通过过滤收集并通过硅胶柱色谱纯化(MeOH:DCM 1：20)，得到2-(3,5-二氰基-4-环丙基-6-((S)-3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺(110mg，28％).LCMS m/z＝434.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.50–7.43(m，2H)，7.42–7.34(m，3H)，6.92–6.79(m，1H)，5.77–5.64(m，1H)，5.28–5.21(m，1H)，4.63–4.46(m，1H)，4.05–3.98(m，0.5H)，3.95–3.88(m，1.5H)，3.81–3.75(m，0.5H)，3.65–3.56(m，0.5H)，3.49–3.39(m，0.5H)，3.07–2.99(m，0.5H)，2.12–2.03(m，2H)，2.00–1.88(m，2H)，1.79–1.54(m，2H)，1.32–1.24(m，2H)，1.20–1.08(m，2H)。
实施例34：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2- (吡啶-4-基)乙酰胺
步骤1：(S)-2-氯-4-环丙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005731
将2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，400mg，1.68mmol)、(S)-吡咯烷-3-醇(146mg，1.68mmol)和三乙胺(170mg，1.68mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。将该反应混合物倒至水(50mL)中并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱纯化(MeOH:CH2Cl2 1:80)，得到(S)-2-氯-4-环丙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(320mg，66％)，其为白色固体。LCMS m/z＝288.9[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960005741
将(S)-2-氯-4-环丙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(320mg，1.11mmol)和硫代乙酸钾(152mg，1.33mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-4-基)乙酯(在实施例3步骤5中描述了合成，306mg，1.33mmol)和Et3N(224mg，2.22mmol)加至该反应中。将该混合物在室温搅拌12小时，然后倒入水(50mL)并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱纯化(MeOH:CH2Cl2 1:40)，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺(180mg，38％)，其为白色固体。LCMS m/z＝420.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.57(d，J＝5.1Hz，2H)，7.63(d，J＝5.6Hz，2H)，5.70(s，1H)，4.53(s，1H)，4.10–3.72(m，4H)，2.16–2.02(m，3H)，1.27–1.18(m，2H)，1.12–1.00(m，2H)。3H未观测到。
实施例35：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰 胺
Figure BDA0001904124960005742
将2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6步骤1中描述了合成，16mg，0.04mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用1-乙基哌嗪(0.011mL，0.089mmol)处理并在室温搅拌16小时。将该反应混合物干法上样至SiO2(0.9g)并用硅胶色谱纯化(4g RediSep柱；0-10％MeOH，0-1％NH3/CH2Cl2)，得到2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(14mg，81％)，其为白色固体。LCMSm/z＝435[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(s，1H)，7.52(br d，J＝6.9Hz，2H)，7.46-7.29(m，4H)，5.53(s，1H)，3.37-3.30(m，4H)，2.84-2.54(m，2H)，2.48-2.32(m，6H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.04(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例36：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：3-羟基吡咯烷基-1-甲酸苄酯
Figure BDA0001904124960005751
向吡咯烷-3-醇(10.45g，120.1mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中加入氯甲酸苄基酯(24.6g，144mmol)和三乙胺(24.3g，240.2mmol)。将所得溶液在室温搅拌12小时。浓缩该反应后，将剩余物质分配于乙酸乙酯(100mL)和水(60mL)之间。分离各层。将有机层用水(60mL)、饱和氯化钠水溶液(60mL)洗涤，干燥并浓缩。将该残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯2:1)，得到3-羟基吡咯烷基-1-甲酸苄酯(15.2g，57％)，其为无色胶。LCMS m/z＝222.1[M+H]+。
步骤2：3-氧代吡咯烷基-1-甲酸苄酯
Figure BDA0001904124960005761
将3-羟基吡咯烷基-1-甲酸苄酯(14g，63.3mmol)和IBX(21.3g，76mmol)在乙腈(200mL)中的混合物在70℃搅拌2小时。将该混合物过滤并将该滤液浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯1:1)，得到3-氧代吡咯烷基-1-甲酸苄酯(11g，79％)，其为无色油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.46-7.25(m，5H)，5.13(s，2H)，3.83-3.64(m，4H)，2.57(s，2H)。
步骤3：1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸苄酯
Figure BDA0001904124960005762
向三甲基碘化亚砜(25.86g，117.5mmol)在叔丁醇(78mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(11.6g，103.4mmol)。将该混合物在50℃搅拌1小时，然后加入3-氧代吡咯烷基-1-甲酸苄酯(10.3g，47mmol)。将该混合物在50℃再搅拌48小时。将该反应用饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，干燥并浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯3:1)，得到1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸苄酯(1.5g，12％)，其为浅黄色油。LCMS m/z＝248.0[M+H]+。
步骤4：1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷
Figure BDA0001904124960005763
将1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸苄酯(1g，4mmol)和10％钯/碳(100mg)在甲醇(20mL)中的混合物在室温氢气氛下搅拌12小时。将该混合物过滤并将该滤液浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇20:1)，得到1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(700mg，粗制)，其为无色油。LCMS m/z＝114.0[M+H]+。
步骤5：2-氯-4-乙基-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005771
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(678mg，3.01mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(340mg，3.01mmol)，然后加入三乙胺(303mg，3.01mmol)。将该溶液在室温搅拌12小时。将该反应分配于二氯甲烷(40mL)和水(30mL)之间。分离各层。将有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩，得到2-氯-4-乙基-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-3,5-二甲腈(910mg，粗制)，其为棕色油。LCMS m/z＝303.0[M+H]+。
步骤6：4-乙基-2-巯基-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005772
将2-氯-4-乙基-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，910mg，3.01mmol)和硫代乙酸钾(514mg，4.51mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室温搅拌1.5小时并直接用于下一步。LCMS m/z＝300.8[M+H]+。
步骤7：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005781
向上述混合物中加入碳酸钾(826mg，6.00mmol)并将该反应在室温搅拌1小时，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙酯(在实施例3步骤5中描述了合成，825mg，3.60mmol)。将所得混合物在室温再搅拌12小时，然后浓缩。将该残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2:甲醇30:1)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(107mg，8％)，其为苍白固体。LCMS m/z＝433.8[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，2.17-2.06(m，1H)，2.41-2.33(m，1H)，2.85-2.63(m，4H)，4.05-3.71(m，3H)，4.13(dd，J＝28.3，12.7Hz，1H)，4.52-4.40(m，2H)，5.61(d，J＝4.9Hz，1H)，7.45-7.31(m，4H)，7.54(d，J＝7.5Hz，2H)，7.93(d，J＝6.6Hz，1H)。
实施例37：
2-((6-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺
步骤1：(3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005782
向1-苄基哌嗪(500mg，2.84mmol)在CH3-CN(30mL)中的溶液中加入(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.26mmol)和K2CO3(784mg，5.68mmol)。将该反应在70℃搅拌12小时后，将该混合物浓缩并将剩余物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2:甲醇10:1)，得到(3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，95％)。LCMS m/z＝334[M+H].
步骤2：(3-(哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005791
将(3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，2.7mmol)和钯/碳(90mg)在甲醇(30mL)中的混合物在室温氢气氛下搅拌过夜。将该反应混合物过滤，将该滤液浓缩并将剩余的残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2:甲醇5:1)，得到(3-(哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(460mg，70％产率)。LCMS m/z＝244[M+H]+。
步骤3：(3-(4-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005792
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，426mg，1.89mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入(3-(哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(460mg，1.89mmol)和三乙胺(0.26mL，1.89mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5分钟，然后分配于乙酸乙酯和水之间。分离各层。将有机层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯40:60)，得到(3-(4-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，74％)。LCMS m/z＝433[M+H]+。
步骤4：(3-(4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005801
向(3-(4-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.69mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(95mg，0.83mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，191mg，0.83mmol)和三乙胺(0.19mL，1.38mmol)加至该反应。将该混合物在室温搅拌过夜。将水加至该反应后，将析出的固体通过过滤收集并通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2:甲醇20:1)，得到(3-(4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(280mg，72％)，其为黄色固体。LCMS m/z＝564[M+H]+。
步骤5：2-((6-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005802
将(3-(4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.50mmol)和三氟乙酸(3mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将该溶剂除去，将剩余物质用饱和NaHCO3水溶液中和并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并浓缩。将该粗制材料通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2:甲醇5:1)，得到2-((6-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(91mg，39％)，其为白色固体。LCMS m/z＝464[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.55(d，J＝6.7Hz，2H)，7.45-7.36(m，3H)，5.49(s，1H)，4.05-3.94(m，4H)，3.09(t，J＝7.1Hz，2H)，2.92(q，J＝7.6Hz，2H)，2.68-2.53(m，6H)，1.94-1.85(m，2H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)。4H未观测到。
实施例38：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1,7-二氮杂螺[3.5]壬-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺三氟乙酸盐
步骤1：4-亚甲基哌啶基-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005811
向甲基三苯基溴化鏻(9.5g，26.7mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，1.07g，26.7mmol)，然后加入二甲基亚砜(33mL)。将所得混合物在环境温度搅拌10分钟，然后用4-氧代哌啶基-1-甲酸叔丁酯(5g，25mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液滴加处理。将所得混合物在环境温度搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(60mL)稀释。将该混合物用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)，得到标题化合物(4g，80％)，其为黄色油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.48(s，9H)，2.23-2.14(m，4H)，3.47-3.38(m，4H)，4.75(s，2H)。
步骤2:1,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005812
在0℃，向4-亚甲基哌啶基-1-甲酸叔丁酯(4g，20mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入氯磺酰异氰酸酯(3.4g，24mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌过夜，然后用乙醚(100mL)稀释并冷却至0℃。在0℃，将该混合物用硫代硫酸钠(9.5g，60mmol)和氢氧化钾(2.24g，40mmol)在水(50mL)中的溶液处理。将所得混合物在0℃搅拌3小时并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到黄色油(4.1g粗制)。将该油溶于四氢呋喃(30mL)中并加入硼烷-二甲基硫醚络合物(2M，15mL，30mmol)。将所得混合物在70℃搅拌过夜。将该混合物冷却至环境温度并减压浓缩得到标题化合物(4.5g，粗制)，其为黄色油，将其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS m/z＝227.1[M+H]+。
步骤3：1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005821
在0℃，将1,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(1.5g，粗制)和2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，1g，4.5mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中并加入三乙胺(1.14g，11.25mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(60mL)稀释。将该混合物用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物(2.1g，粗制)，其为黄色油，将其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS m/z＝437.8[M+Na]+。
步骤4：1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005831
向1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(2.1g，粗制)在无水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(0.7g，6mmol)。将所得混合物在室温搅拌3小时然后加入碳酸钾(1.65g，12mmol)并将该反应在室温搅拌2小时。然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，2.75g，12mmol)并将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤。将该有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1–1：2)，得到标题化合物(1g，粗制)。LCMS m/z＝546.8[M+H]+。
步骤5：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1,7-二氮杂螺[3.5]壬-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960005832
在0℃，向1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(0.9g，粗制)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中鼓泡HCl(g)10分钟。将所得混合物在减压下浓缩，然后将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(120mg，15％)，其为白色固体。LCMS m/z＝447.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.2(t，J＝6Hz，3H)，2.36-2.18(m，4H)，2.70(q，J＝6Hz，2H)，3.18-3.12(m，2H)，3.54-3.46(m，4H)，3.65-3.57(m，2H)，5.55-5.44(m，2H)，7.53-7.35(m，4H)，7.95-7.88(m，1H)，8.71-8.59(br，2H)。
实施例39：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶基-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005841
向4-甲酰基哌啶基-1-甲酸叔丁酯(1g，4.69mmol)和吡咯烷(0.3g，4.22mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入2滴乙酸。将该混合物搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1g，4.7mmol)。将该混合物搅拌1小时，然后用氢氧化钠水溶液(2M，2x 50mL)和HCl水溶液(2M，2x 50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1g，80％产率)。LCMS m/z＝269[M+H]+。
步骤2：4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶盐酸盐
Figure BDA0001904124960005842
向盐酸在二噁烷(4M，20mL，80mmol)中的溶液中加入4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶基-1-甲酸叔丁酯(1g，3.73mmol)。将该混合物搅拌2小时并将所得固体通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并干燥得到粗制的标题化合物(0.8g，>100％粗产率)。LCMS m/z＝169[M+H]+。
步骤3：2-氯-4-环丙基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005851
向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，500mg，2.1mmol)和4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶盐酸盐(500mg，2.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三乙胺(750mg，7.5mmol)。将该混合物搅拌1小时，然后用盐水(2x 100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后将该残余物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚(1:3)洗脱，得到标题化合物(750mg，96％产率)。LCMS m/z＝370[M+H]+。
步骤4：4-环丙基-2-巯基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005852
向2-氯-4-环丙基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(750mg，2.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(250mg，2.2mmol)。将该混合物搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释，用盐水(2x 100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制的标题化合物(700mg，95％粗产率)。LCMS m/z＝368[M+H]+。
步骤5：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005853
向4-环丙基-2-巯基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(700mg，1.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，500mg，2.2mmol)和碳酸钾(300mg，2.2mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌过夜。将该混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用盐水(2x100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(15mg，1.5％产率)。LCMS m/z＝501[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(s，1H)，7.52(d，J＝7.0Hz，2H)，7.41-7.34(m，3H)，5.53(s，1H)，4.53(t，J＝12.2Hz，2H)，3.60(brs，3H)，3.17–3.10(m，3H)，3.04(br s，2H)，2.18–1.99(m，4H)，1.93–1.86(m，3H)，1.34–1.22(m，3H)，1.18–1.09(m，2H)，0.98(dt，J＝10.2，5.2Hz，2H)。
实施例40：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005861
向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，300mg，1.26mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪盐酸盐(243mg，1.10mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三乙胺(300mg，2.75mmol)。将该混合物搅拌1小时，然后浓缩。向该残余物在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(144mg，1.26mmol)并将该混合物搅拌过夜。向该混合物中加入碳酸钾(500mg，3.62mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，1g，4.46mmol)。将该反应在环境温度搅拌过夜，然后用水(30mL)稀释。将所得固体通过过滤收集，然后用制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(200mg，37％产率)。LCMS m/z＝516[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.94(s，1H)，7.53(d，J＝7.1Hz，2H)，7.43-7.30(m，4H)，5.54(s，1H)，4.61(s，4H)，3.36-2.98(m，8H)，2.83(s，3H)，2.08–1.95(m，4H)，1.54(dd，J＝24.5，11.2Hz，2H)，1.14(dt，J＝8.6，3.1Hz，2H)，1.04-0.92(m，2H)。
实施例41：
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)氨基)- 2-苯基乙酰胺
步骤1：(R)-2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005871
在20℃，将溶于四氢呋喃(10mL)的2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，148.5mg，0.657mmol)的搅拌溶液用(R)-2-氨基-2-苯基乙酰胺(118mg，0.788mmol)一次性处理。2小时后，将该混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(3x50mL)，盐水洗涤，干燥，然后浓缩，得到(R)-2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺(177mg，0.521mmol，79％产率)，其为浅黄色固体。LCMS m/z＝340[M+H]+。
步骤2：(R)-2-((3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005881
在室温，将(R)-2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺(39mg，0.115mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液用1,4-二氮杂环庚烷(184mg，1.836mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液一次性处理。将所得混悬液在室温搅拌1小时，然后将该反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(2x 20mL)，盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，得到粗制产物。将该材料在24g Analogix柱上纯化，该柱用二氯甲烷预处理，然后用100％DCM(4分钟)洗脱，然后用0-100％梯度的(甲醇，含10％氢氧化铵)/二氯甲烷洗脱25分钟。将所需级分合并，真空浓缩，然后真空干燥，得到(R)-2-((3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺(23mg，0.057mmol，50％产率)，其为白色固体。LCMSm/z＝404[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.83(s，1H)，7.49-7.42(m，3H)，7.38-7.31(m，2H)，7.31-7.25(m，1H)，7.07(d，J＝6.1Hz，1H)，5.42(d，J＝6.1Hz，1H)，3.86-3.61(m，5H)，2.90-2.79(m，1H)，2.71(q，J＝7.7Hz，3H)，2.61(t，J＝5.7Hz，2H)，1.72(dd，J＝13.3，7.5Hz，1H)，1.65-1.55(m，1H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例42：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)- 2-苯基乙酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960005891
向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，500mg，2.10mmol)和4-(吡咯烷-1-基)哌啶基(325mg，2.11mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三乙胺(230mg，2.28mmol)。将该反应在室温搅拌直至LCMS显示该产物。将该混合物浓缩得到浅黄色固体，将其溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)并加入硫代乙酸钾(144mg，1.26mmol)。将该混合物在25℃搅拌6小时，然后加入碳酸钾(500mg，3.60mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，1.0g，4.36mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL)萃取。将该有机相浓缩，然后将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(120mg，22％产率)。LCMS m/z＝487[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.25(s，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.44–7.34(m，3H)，6.95(s，1H)，6.88(s，1H)，5.30(s，1H)，4.72(t，J＝12.3Hz，2H)，3.92(d，J＝38.7Hz，2H)，3.32(t，J＝13.1Hz，1H)，3.12(s，1H)，3.06–2.94(m，1H)，2.84(s，4H)，2.24–2.12(m，6H)，1.92(d，J＝8.3Hz，1H)，1.36-1.14(m，4H)。
实施例43：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺
步骤1：7-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005901
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，452mg，2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯(452mg，2mmol)，然后加入三乙胺(202mg，2mmol)。将该反应搅拌12小时并用二氯甲烷(40mL)稀释并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制的标题化合物(820mg)，其为黄色固体。LCMS m/z＝438[M+Na]+。
步骤2：7-(3,5-二氰基-4-乙基-6-巯基吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005902
向粗制的7-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯(820mg，假定1.97mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(271mg，2.36mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌2小时。然后将该混合物用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL)萃取。将有机相用盐水(25mL)洗涤，干燥，并浓缩，得到粗制的标题化合物(890mg)，其为棕色油。LCMS m/z＝414[M+H]+。
步骤3：7-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005911
向粗制的7-(3,5-二氰基-4-乙基-6-巯基吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯(890mg)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中加入碳酸钾(594mg，4.3mmol)。将该混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，741mg，3.23mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌12小时。然后将该混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。将该残余物用硅胶色谱纯化，用石油醚-乙酸乙酯(2:1)洗脱，得到标题化合物(600mg，55％产率，经3步)，其为棕色固体。LCMS m/z＝547[M+H]+。
步骤4：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005912
向7-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯(600mg，1.1mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在环境温度搅拌5小时并减压浓缩。将该残余物用乙酸乙酯(60mL)稀释并用碳酸氢钠水溶液(40mL)洗涤，干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷-甲醇(10:1)洗脱，得到固体，将其用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(90.8mg，18％产率)，其为浅黄色固体。LCMS m/z＝447[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.09(br s，2H)，7.99(s，1H)，7.53(d，J＝7.1Hz，2H)，7.45-7.26(m，4H)，5.55(s，1H)，3.81(t，J＝5.3Hz，4H)，3.77(s，4H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，1.97-1.82(m，4H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例44：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺
步骤1：6-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005921
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，900mg，4mmol)和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(840mg，4mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入三乙胺(400mg，4mmol)。将该反应搅拌30分钟，然后用盐水(2x 100mL)洗涤并将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将该残余物用硅胶色谱纯化，用石油醚–乙酸乙酯(3:1)洗脱，得到标题化合物(1.3g，81％产率)。LCMS m/z＝346[M+H–异丁烯]+。
步骤2：6-(3,5-二氰基-4-乙基-6-巯基吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2–甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005922
向6-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(1.3g，3.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(554mg，4.8mmol)。将该反应搅拌3小时并然后将该混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用盐水(2x100mL)洗涤。将该有机相浓缩，得到粗制的标题化合物(1g，78％粗产率)。LCMS m/z＝344[M+H–异丁烯]+。
步骤3：6-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005931
向粗制的6-(3,5-二氰基-4-乙基-6-巯基吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(1g，假定2.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，0.572g，2.5mmol)和碳酸钾(1.0g，7.2mmol)。将该反应搅拌过夜然后用乙酸乙酯(200mL)稀释并用盐水(2x 100mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制的标题化合物(0.8g，60％粗产率)。LCMSm/z＝477[M+H–异丁烯]+。
步骤4：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005932
向粗制的6-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(0.8g，假定1.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将该反应搅拌过夜然后浓缩。将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(520mg，80％产率)。LCMS m/z＝433[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.48(s，1H)，8.08(s，1H)，7.54(d，J＝7.3Hz，2H)，7.42-7.31(m，4H)，5.63(s，1H)，4.22–3.77(m，8H)，2.75(q，J＝7.4Hz，2H)，2.26(s，2H)，1.29-1.10(m，3H)。
实施例46：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)丙酰 胺
步骤1：4-(6-((1-氨基-1-氧代丙-2-基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960005941
将4-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(在实施例4步骤3中描述了合成，300mg，0.74mmol)、KSAc(93mg，0.81mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物在室温搅拌30分钟，然后加入2-溴丙酰胺(136mg，0.89mmol)。将所得混合物在室温搅拌12小时。将该反应混合物倒至水(50mL)中，然后用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩，将该残余物用硅胶色谱纯化，使用CH2Cl2:MeOH(100:1)，得到标题化合物(290mg，83％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝371.0[M+H–Boc]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)丙酰胺
Figure BDA0001904124960005951
将4-(6-((1-氨基-1-氧代丙-2-基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(在实施例6步骤1中描述了合成，260mg，0.55mmol)和三氟乙酸(1mL)在CH2Cl2(6mL)中的混合物在室温搅拌12小时。将所得混合物浓缩。将该残余物倒至水(50mL)中并通过加入NaHCO3水溶液进行碱化，然后用CH2Cl2(2x 50mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将该残余物用硅胶色谱纯化，用CH2Cl2:MeOH(30:1)洗脱，得到标题化合物(80mg，39％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝371[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm6.44(br s，1H)，5.35(br s，1H)，4.22(q，J＝7.6Hz，1H)，4.06–3.97(m，1H)，3.97–3.87(m，3H)，3.16–3.10(m，2H)，2.97–2.85(m，2H)，2.10–2.02(m，1H)，2.01–1.94(m，2H)，1.86(brs，2H)，1.64(d，J＝7.6Hz，3H)，1.35–1.23(m，2H)，1.15–1.05(m，2H)。
实施例47：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005952
将2-((6-溴-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例6步骤1中描述了合成，15mg，0.04mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用1-(哌啶-4-基)咪唑啉-2-酮盐酸盐(12mg，0.06mmol)和三乙胺(0.013mL，0.09mmol)处理并在环境温度搅拌72小时。将该产物混合物干法上样至SiO2(0.9g)并在SiO2上进行色谱纯化(4g RediSep柱，用0-15％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物(15mg，82％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝490[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.93(br s，1H)，7.52(br d，J＝6.8Hz，2H)，7.46-7.30(m，4H)，6.32(s，1H)，5.54(s，1H)，4.67(br d，J＝12.9Hz，2H)，3.93-3.64(m，2H)，3.30-3.06(m，7H)，2.76(q，J＝7.0Hz，2H)，1.82-1.50(m，2H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例48：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰 胺
Figure BDA0001904124960005961
将2-((6-溴-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例6步骤1中描述了合成，16mg，0.04mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用4-羟基哌啶基(14mg，0.14mmol)处理并在环境温度搅拌3小时。然后将该反应上样至SiO2(0.9g)并在SiO2上进行色谱纯化(4g RediSep柱，用0-15％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物(15mg，88％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝420[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(s，1H)，7.57-7.46(m，2H)，7.44-7.28(m，4H)，5.53(s，1H)，4.85(d，J＝4.1Hz，1H)，4.24-4.05(m，2H)，3.91-3.70(m，1H)，3.65-3.47(m，2H)，2.75(q，J＝7.4Hz，2H)，1.84(br s，2H)，1.61-1.34(m，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例49：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯 基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005971
将2-((6-溴-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例6步骤1中描述了合成，17mg，0.04mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用(S)-3-吡咯烷醇(0.009mL，0.11mmol)处理，在环境温度搅拌3小时。然后将该反应上样至SiO2(0.9g)并在SiO2上进行色谱纯化(4g RediSep柱，用0-15％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物(12mg，70％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝408[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(brs，1H)，7.52(br d，J＝7.2Hz，2H)，7.44-7.26(m，4H)，5.61(s，1H)，5.15(br s，1H)，4.42(brs，1H)，3.90(br s，2H)，3.85-3.64(m，2H)，2.89-2.56(m，2H)，1.95(br s，2H)，1.20(br t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例50：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰 胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005972
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，2.26g，10.00mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入哌嗪-2-酮(1.001g，10.00mmol)和三乙胺(1.012g，10.00mmol)。将该混合物在25℃搅拌12小时。将该反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩得到标题化合物(2.4g，83％产率)，其为浅黄色固体。LCMS m/z＝290[M+H]+。
步骤2：4-乙基-2-巯基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960005981
向2-氯-4-乙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(290mg，1.001mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(229mg，2.002mmol)。将该混合物在室温搅拌12小时，用乙酸乙酯(60mL)稀释并用饱和氯化铵水溶液(60mL)洗涤。将有机相用盐水(60mL)洗涤，干燥并浓缩得到粗制的4-乙基-2-巯基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(300mg)，其为棕色固体。LCMS m/z＝288[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005982
向粗制的4-乙基-2-巯基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(300mg，1.044mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中加入碳酸钾(在实施例3步骤5中描述了合成，289mg，2.088mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，287mg，1.253mmol)。将该混合物在室温搅拌12小时。将该反应溶液用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，干燥，浓缩并用制备型-HPLC纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(35mg，8％产率)，其为淡棕色固体。LCMS m/z＝421.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.30(s，1H)，7.95(s，1H)，7.54(d，J＝7.1Hz，2H)，7.46-7.24(m，4H)，5.57(s，1H)，4.39(s，2H)，4.07-3.97(m，2H)，2.78(dd，J＝8Hz，7.5Hz，2H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例51：
2-[(6-氨基-3,5-二氰基-4-环丙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺
步骤1：2-氨基-4-环丙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈；4-甲基吗啉
Figure BDA0001904124960005991
将2-氰基硫代乙酰胺(860mg，8.56mmol)、N-甲基吗啉(2.2mL，20mmol)和环丙烷甲醛(0.32mL，4.28mmol)混合和溶于乙醇(10mL)。将所得溶液在环境温度搅拌16小时。将所形成的沉淀用乙醇洗涤并减压干燥，得到标题化合物(322mg，24％产率)，其为膏状有色固体。LCMS m/z＝217[M+H]+。
步骤2：2-((6-氨基-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960005992
将2-氨基-4-环丙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈；4-甲基吗啉，(316mg，1mmol)和2-氯-2-苯基-乙酰胺(174mg，1.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)并将该反应混合物在环境温度搅拌16小时。将该混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(3x 10mL)，饱和氯化钠(10mL)，然后水(10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗制产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(7mg，2％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝348[M–H]–.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.80(br s，2H)，7.73(s，1H)，7.58(dd，J＝1.6,7.9Hz，2H)，7.39-7.26(m，4H)，5.54(s，1H)，2.15-2.00(m，1H)，1.25-0.95(m，4H)。
实施例52：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006001
将2-((6-氨基-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例1中描述了合成,74mg，0.22mmol)在无水乙腈(10mL)中的搅拌的混悬液用氯化铜(II)(52mg，0.39mmol)和亚硝酸异戊酯(0.052mL，0.39mmol)处理，然后在氮气气氛下加热至70℃持续45分钟。然后加入更多的氯化铜(II)(52mg，0.39mmol)和亚硝酸异戊酯(0.052mL，0.39mmol)。40分钟后，进行第三次连续添加：氯化铜(II)(52mg，0.39mmol)，然后亚硝酸异戊酯(0.052mL，0.39mmol)。1小时后，将该反应混合物真空蒸发至干，得到粗制的标题化合物，将其使用而无需进一步纯化。LCMS m/z＝355[M–H]–.
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006002
将粗制的2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，(39.25mg，0.11mmol)在四氢呋喃(3mL)和乙醇(1.5mL)中的溶液用甲胺溶液(2M的四氢呋喃溶液，0.44mL，0.88mmol)处理，然后在65℃加热。45分钟后，加入更多的甲胺溶液(2M的四氢呋喃溶液，0.11mL，0.22mmol)并再继续加热45分钟。然后将该反应混合物冷却并将其上样至SiO2(1g)。SiO2上色谱(12g RediSep柱，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到14mg材料，然后将其溶于DMSO(0.4mL)，用50％CH3-CN/H2O(0.4mL)稀释并将所得固体收集并用50％CH3-CN/H2O(5mL)洗涤得到标题化合物(7mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝350[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(br d，J＝4.3Hz，1H)，7.91(br s，1H)，7.64-7.46(m，2H)，7.45-7.29(m，4H)，5.64(s，1H)，2.99(br d，J＝4.5Hz，3H)，2.69(d，J＝7.4Hz，2H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例53：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006011
将2-((6-溴-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例6步骤1中描述了合成，20mg，0.05mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用(2-甲氧基乙基)-甲胺(0.012mL，0.11mmol)在环境温度处理18小时，上样至SiO2(4g)并在SiO2上进行色谱纯化(4gRediSep柱，用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物(16mg，78％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝410[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(s，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.43-7.30(m，4H)，5.53(s，1H)，4.00(s，1H)，3.93(s，1H)，3.56(t，J＝5.2Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.26(s，3H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例54：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006021
将2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6步骤1中描述了合成，20mg，0.05mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(16mg，0.13mmol)和三乙胺(0.02mL，0.13mmol)处理。将所得溶液在环境温度搅拌45分钟，干法上样至SiO2(0.9g)并在SiO2(4g RediSep柱)上进行色谱纯化，用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(20mg，100％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝408[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(s，1H)，7.57-7.46(m，2H)，7.44-7.28(m，4H)，5.55(s，1H)，4.60(br s，2H)，4.39-4.09(m，3H)，3.28(br s，3H)，2.69(q，J＝7.5Hz，2H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例55：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006022
将2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6步骤1中描述了合成，137mg，0.34mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液用哌嗪(350mg，4.06mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液处理，温热以溶解，然后在环境温度再冷却。将所得混悬液搅拌20分钟。将该产物混合物用EtOAc(80mL)稀释，用水(3x 50mL)，饱和氯化钠洗涤并通过通过疏水玻璃漏斗干燥，得到2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-哌嗪-1-基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(123mg，88％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝407[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(s，1H)，7.62-7.46(m，2H)，7.44-7.30(m，4H)，5.52(s，1H)，3.79(br s，4H)，3.43-3.37(m，1H)，2.88-2.67(m，6H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例56：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006031
将2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6步骤1中描述了合成，467mg，1.16mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液用N-甲基高哌嗪基(0.36mL，2.91mmol)处理并在环境温度在氮气气氛下搅拌1.5小时。将该产物混合物干法上样至SiO2(2g)并在SiO2上进行色谱纯化(12g RediSep柱，用0-10％MeOH，0-1％NH3/CH2Cl2洗脱)，得到2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(445mg，88％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝435[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(s，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.43-7.29(m，4H)，5.51(s，1H)，4.01-3.79(m，4H)，2.84-2.55(m，6H)，2.26(s，3H)，2.08-1.79(m，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例57：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006041
将2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6步骤1中描述了合成，28mg，0.07mmol)在四氢呋喃(1mL)和乙醇(0.5mL)中的溶液用吗啉(0.009mL，0.1mmol)处理，同时在环境温度搅拌1小时。将该产物混合物干法上样至SiO2(0.8g)，在SiO2上进行色谱纯化(4g RediSep柱，用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脱)，然后用乙醚研磨，得到2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(19mg，0.0466mmol，67％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝408[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(br s，1H)，7.65-7.46(m，2H)，7.46-7.31(m，4H)，5.76-5.49(m，1H)，3.99-3.78(m，4H)，3.77-3.39(m，4H)，2.76(q，J＝7.3Hz，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例58：
2-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙 酰胺
Figure BDA0001904124960006042
将2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6步骤1中描述了合成，23mg，0.06mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用氮杂环丁烷盐酸盐(11.8mg，0.13mmol)和三乙胺(0.02mL，0.15mmol)处理。将所得溶液在环境温度搅拌16小时，干法上样至SiO2(0.9g)并在SiO2上进行色谱纯化(4g RediSep柱，用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到2-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(19mg，0.0503mmol，86％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝376[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(s，1H)，7.55-7.39(m，2H)，7.39-7.25(m，4H)，5.55(s，1H)，4.56-4.28(m，4H)，2.68(q，J＝7.5Hz，2H)，2.47-2.26(m，2H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例59：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰 胺
Figure BDA0001904124960006051
将2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6步骤1中描述了合成，20mg，0.05mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用4-哌啶酮盐酸盐水合物(11mg，0.07mmol)和三乙胺(0.017mL，0.12mmol)处理，然后在环境温度搅拌72小时。将该产物混合物干法上样至SiO2(0.9g)并在SiO2上进行色谱纯化(4g RediSep柱，用0-15％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(15mg，0.0358mmol，73％)，其为白色固体。LCMS m/z＝418[M–H]–。1H NMR(300MHz，CD3OD with a drop of CDCl3)δppm 7.55-7.41(m，4H)，7.41-7.31(m，3H)，5.40(s，1H)，3.99-3.80(m，4H)，2.88(q，J＝7.6Hz，2H)，1.95-1.77(m，4H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例60：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1'-(2-羟基乙基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)吡啶-2- 基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006061
向2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6步骤1中描述了合成，25mg，0.06mmol)和2-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]乙醇二盐酸盐(20mg，0.07mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入三乙胺(0.035mL，0.25mmol)。将该反应混合物搅拌90小时。将该产物混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3x 20mL)、盐水(25mL)洗涤，通过疏水玻璃漏斗过滤并将该溶剂减压除去。将该残余物溶于DMSO并用制备型HPLC纯化，得到2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]-1-哌啶基]-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(10mg，30％产率)，其为白色粉末。LCMS m/z＝531[M–H]–。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.22(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57-7.46(m，2H)，7.44-7.28(m，4H)，5.53(s，1H)，4.62(br d，J＝11.6Hz，2H)，3.74(br s，4H)，3.53(br t，J＝6.1Hz，2H)，3.31-2.94(m，3H)，2.75(q，J＝7.3Hz，2H)，2.48-2.36(m，1H)，2.27(br s，1H)，2.07(br t，J＝11.0Hz，2H)，1.80(br d，J＝11.5Hz，2H)，1.67(br d，J＝12.2Hz，2H)，1.41(br s，1H)，1.25-1.15(m，5H)。
实施例61：
2-((3,5-二氰基-6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006071
向2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6步骤1中描述了合成，30mg，0.07mmol)和三乙胺(0.02mL，0.15mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入顺式-2,6-二甲基哌嗪(9mg，0.08mmol)。将该反应混合物搅拌1.5小时。将该产物混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3x 20mL)、饱和氯化钠(25mL)洗涤，通过疏水玻璃漏斗过滤并将该溶剂减压除去。将所得固体用乙醚研磨并在50℃真空干燥，得到2-[[3,5-二氰基-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(27mg，83％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝433[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.94(s，1H)，7.58-7.46(m，2H)，7.44-7.31(m，4H)，5.50(s，1H)，4.46(br d，J＝12.4Hz，2H)，2.75(q，J＝7.4Hz，4H)，2.67-2.53(m，3H)，1.20(t，J＝7.8Hz，3H)，1.10-0.96(m，6H)。
实施例62：
2-((6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2- 基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：(1R,3r,5S)-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006072
将(1R,3r,5S)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1g，4.42mmol)溶于二氯甲烷(15mL)并加入三乙胺(1.23mL，8.84mmol)。将该溶液冷却至0℃并滴加氯甲酸苄基酯(0.662mL，4.64mmol)。将该反应温热至室温过夜。将该溶剂蒸发并将剩余物质通过硅胶柱色谱纯化(10-75％乙酸乙酯-己烷)，得到(1R,3r,5S)-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.3g，82％).LCMS m/z＝383[M+Na]+。
步骤2：(1R,3r,5S)-3-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006081
将(1R,3r,5S)-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(700mg，1.94mmol)溶于四氢呋喃(15mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入氢化钠(51.5mg，2.039mmol)。将该溶液搅拌15分钟。冒泡停止，然后滴加碘甲烷(0.158mL，2.52mmol)。将该反应在25℃搅拌2小时。将该溶剂蒸发并将该粗物质溶于乙酸乙酯，用水洗涤并用硫酸钠干燥。将该粗质化合物用硅胶色谱纯化(10-75％乙酸乙酯-己烷)，得到(1R,3r,5S)-3-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(600mg，83％)。LCMS m/z＝397[M+Na]+。
步骤3：(1R,3r,5S)-3-(甲基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006082
将(1R,3r,5S)-3-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(350mg，0.935mmol)溶于乙醇(20mL)并加入10％Pd/C(5mg)并将该反应混合物暴露于30psi氢气3小时。将该混合物过滤并将该滤液浓缩得到(1R,3r,5S)-3-(甲基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(215mg，96％)。LCMS m/z＝241[M+H]+。
步骤4：3-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006091
将2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，200mg，0.885mmol)溶于四氢呋喃(20mL)并加入3-(甲基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(213mg，0.885mmol)，然后加入二异丙基乙胺(0.308mL，1.77mmol)。将该溶液在40℃搅拌4小时。将该反应浓缩，将该残余物溶于水并将不溶固体通过过滤收集(135mg所需产物)。将该滤液浓缩得到固体，将其通过硅胶柱色谱纯化(20-75％乙酸乙酯-己烷)，得到另一份115mg的所需产物。将两份合并，得到3-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(250mg，66％).LCMS m/z＝452[M+Na]+。
步骤5：硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酯
Figure BDA0001904124960006092
向2-氯-2-苯基-乙酰胺(6g，35mmol)在丙酮(120mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(4.08g，36mmol)并将该反应搅拌并在氮气气氛下加热回流2小时。将该混合物冷却并将该溶剂减压除去。将所得固体分配于水(200mL)和EtOAc(200mL)之间，过滤和分离各相。将有机相用盐水(200mL)洗涤，通过疏水玻璃漏斗过滤，该溶剂减压除去。将所得固体用乙醚研磨，过滤，用最小量的乙醚洗涤并风干，得到硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酯(2.8g，38％产率)，其为米色粉末。LCMS m/z＝208.0[M-H]–。
步骤6：2-((6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006101
将硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酯(在实施例3步骤5中描述了合成，120mg，0.575mmol)溶于乙醇(10mL)并加入NaBH4(27.2mg，0.719mmol)。将该溶液在70℃搅拌6分钟。将该反应冷却并将3-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(206mg，0.479mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液加入并将该反应混合物在70℃加热4分钟。将该反应混合物在减压下浓缩并将该粗制材料通过硅胶柱色谱纯化(12-70％乙酸乙酯-己烷)。将该纯化的材料溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)并将该反应在室温搅拌1小时。将该反应在减压下浓缩。将剩余的残余物溶于二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层浓缩，得到2-((6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(63mg，28％)。LCMS m/z＝461[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.58Hz，3H)1.57(t，J＝11.75Hz，2H)1.78-2.00(m，4H)2.18-2.37(m，2H)2.78(q，J＝7.58Hz，2H)3.16(s，4H)3.86(br.s.，2H)5.00(t，J＝7.83Hz，1H)5.49(s，1H)7.34-7.48(m，3H)7.54(d，J＝7.07Hz，2H)7.66(br.s.，1H)8.12(s，1H)。
实施例63：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基 乙酰胺
步骤1：2-氯-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006111
向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，237mg，1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入吗啉-2-基甲醇(117mg，1mmol)，然后加入Et3N(0.14mL，1mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，然后用水(20mL)稀释。将析出的固体通过过滤收集并在烘箱中干燥，得到2-氯-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-3,5-二甲腈(280mg，88％)。LCMS m/z＝319[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006112
将2-氯-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-3,5-二甲腈(280mg，0.88mmol)和硫代乙酸钾(121mg，1.06mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，242mg，1.06mmol)和Et3N(0.25mL，1.76mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水(20mL)稀释。将析出的固体通过过滤收集并通过硅胶柱色谱纯化(MeOH:DCM1:20)，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(102mg，26％).LCMS m/z＝450[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.50–7.33(m，5H)，6.75(d，J＝22.0Hz，1H)，5.91(d，J＝38.7Hz，1H)，5.31(d，J＝7.3Hz，1H)，4.73(dd，J＝35.2，13.5Hz，1H)，4.45(t，J＝14.5Hz，1H)，4.02(d，J＝11.5Hz，1H)，3.77–3.56(m，4H)，3.52–3.42(m，1H)，3.07–2.95(m，1H)，2.19(br s，1H)，2.13–2.05(m，1H)，1.35–1.26(m，2H)，1.22–1.11(m，2H)。
实施例64：
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006121
将2-[[3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例3步骤6中描述了合成，496mg)溶于30mg部分的300体积的沸腾甲醇(9mL)中并用手性HPLC在Lux-2cellulose，5微米柱上拆分(30mm x 250mm)并用100％甲醇(50mL/min)洗脱。收集到总量约为900mL的产物溶液，将其浓缩至干。将该固体在40℃高真空下干燥至最终恒定重量，得到(R)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(232mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝366[M+H]+。Chiral HPLC：>99.8％ee手性纯度。旋光度：-316°(C＝0.2，氯仿-d，21℃)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.91(s，1H)，7.52(d，J＝7.1Hz，2H)，7.29-7.42(m，4H)，5.59(s，1H)，3.34(s，J＝7.8Hz，6H)，2.76(q，J＝7.4Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例64(a)另一种路线
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006131
向(S)-4-甲基苯磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例418步骤3中描述了合成，65.7mg，0.215mmol)、2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例92步骤3中描述了合成，50mg，0.215mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.060mL，0.430mmol)。将该反应在室温搅拌6小时。将该混合物倒入H2O(5mL)并搅拌10分钟，然后过滤并用另外的H2O(5mL)洗涤，在泵中干燥过夜，得到67mg的粗产物。将该样品用快速色谱纯化(0-100％EtOAc的CHCl3溶液)。将该产物级分浓缩，然后将该残余物用DCM研磨并过滤，得到(R)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(40mg，0.109mmol，51％产率)，其为白色固体。LCMS(ES)m/z＝388.0[M+Na]+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.93(s，1H)，7.46-7.56(m，2H)，7.27-7.44(m，4H)，5.59(s，1H)，3.32-3.36(m，6H)，2.76(q，J＝7.4Hz，2H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)。手性HPLC指示99.5％ee。
实施例65
(R)-2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-吗啉代吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006132
在室温，向2,6-二氯-4-乙基-吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，1.0g，4.42mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中加入吗啉(0.386mL，4.42mmol)。将该混合物搅拌15分钟，然后加入额外的1当量的吗啉(0.386mL，4.42mmol)。然后将该混合物搅拌75分钟，然后加入0.5当量额外的吗啉(0.19mL，2.21mmol)。30分钟后，将该反应混合物过滤，将收集的固体用四氢呋喃(2x 25mL)洗涤并将该滤液减压浓缩。将所得固体溶于乙酸乙酯(25mL)，通过疏水玻璃漏斗过滤，干法上样至SiO2，然后通过硅胶柱色谱纯化(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到2-氯-4-乙基-6-吗啉代-吡啶-3,5-二甲腈(926mg，76％)，其为白色粉末。LCMS m/z＝275[M–H]–。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006141
在70℃，将硼氢化钠(114mg，3.01mmol)，持续5分钟分批加至硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酯(在实施例3步骤5中描述了合成，0.46g，2.2mmol)在乙醇(20mL)中的溶液。将该反应混合物在70–80℃搅拌15分钟。将该反应除去热源并加入2-氯-4-乙基-6-吗啉代-吡啶-3,5-二甲腈(590mg，2.13mmol)。将所得混合物在80℃加热15分钟，冷却至室温，然后进一步用冰/水浴冷却。将存在的固体通过过滤收集并用冰冷的乙醇(5mL)，冷的乙醇水溶液(50％水溶液，10mL)、水(2x 15mL)洗涤并真空干燥。然后将该固体用乙醚/己烷(1:1，10mL)、己烷(10mL)洗涤并在50℃真空干燥，得到外消旋的2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(542mg，62％)，其为白色固体。LCMS m/z＝408[M+H]+。
步骤3：(R)-2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺
Figure BDA0001904124960006151
将外消旋的2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(232mg)溶于20mg部分的400体积的(8mL)沸腾甲醇中并过滤。将该样品通过手性HPLC，使用Chromega Chiral，CC4,5微米柱拆分(30mm x 250mm)，用100％甲醇(42mL/min)洗脱。收集到总量约为400mL的产物溶液，将其浓缩至基本干，得到白色浆料。将该将该浆料过滤，用最小量的甲醇淋洗并在40℃高真空下干燥至最终恒定重量，得到(R)-2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(102mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝408[M+H]+。99.2％ee手性纯度。旋光度：–285°(C＝0.20，DMSO-d6，23℃)。1H NMR(DMSO-d6)δppm7.89(s，1H)，7.47-7.56(m，2H)，7.28-7.44(m，4H)，5.52(s，1H)，3.90(t，J＝4.7Hz，4H)，3.60-3.75(m，4H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例66
N-(4-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基) 甲基)苄基)乙酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960006152
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006161
在0℃，将4-(吡咯烷-1-基)哌啶基(1.5g，9.72mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加至2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，2.198g，9.72mmol)和三乙胺(1.355mL，9.72mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中。将所得混合物温热至25℃并搅拌12小时。将该反应混合物用水(30mL)分配并分离各层。将有机层浓缩并将剩余的残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯2:1)，得到2-氯-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(3.6g).LCMS m/z＝344[M+H]+。
步骤2：4-(氨基甲基)苯基)甲醇
Figure BDA0001904124960006162
在0℃，向氢化铝锂(5.79g，153mmol)在四氢呋喃(50mL)中的冷却混悬液中加入4-甲酰基苄腈(5g，38.1mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后再冷却至0℃并用氢氧化钠水溶液(5N，32.1mL)处理。然后将所得混合物过滤并将该滤液真空浓缩，得到(4-(氨基甲基)苯基)甲醇(4.5g，73％)，其为白色固体。LCMS m/z＝138.1[M+H]+。
Figure BDA0001904124960006163
步骤3：N-(4-(羟基甲基)苄基)乙酰胺
将(4-(氨基甲基)苯基)甲醇(0.96g，7.00mmol)和乙酸酐(7.14g，70.0mmol)在乙酸(20mL)中的溶液在110℃密闭管中搅拌6小时。冷却至室温后，将该反应真空浓缩。将该残余物用甲醇(15mL)稀释，用氢氧化锂(0.838g，35.0mmol)处理并在室温搅拌过夜。将该反应浓缩并将剩余物质分配于乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)之间。分离各层并将有机层用饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到该粗产物。将粗制产物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇15:1)，得到N-(4-(羟基甲基)苄基)乙酰胺(0.23g，17％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.32(br.s，1H)，7.23(dd，J＝24.5，8.0Hz，4H)，5.14(t，J＝5.7Hz，1H)，4.47(d，J＝5.6Hz，2H)，4.22(d，J＝5.9Hz，2H)，1.86(s，3H)。
步骤4：N-(4-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)甲基)苄基)乙酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960006171
在0℃，向N-(4-(羟基甲基)苄基)乙酰胺(180mg，1.004mmol)和三乙胺(305mg，3.01mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(173mg，1.507mmol)。将所得混合物在0℃搅拌0.5小时并在室温再搅拌1小时。将该反应分配于乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)之间。分离各层，有机层用饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗制的甲磺酸4-(乙酰氨基甲基)苄基酯(0.27g)，其为棕色固体。向2-氯-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(0.361g，1.049mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(0.180g，1.574mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后用碳酸钾(0.145g，1.049mmol)处理。在室温搅拌1小时后，加入粗制的甲磺酸4-(乙酰氨基甲基)苄基酯(0.27g，1.049mmol)并将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应真空浓缩，然后将该残余物分配于乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)之间。分离各层。将有机层用饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗制产物，其为棕色固体。将粗制产物用制备型-HPLC纯化，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺三氟乙酸盐(120mg).LCMS m/z＝503[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.66(dd，J＝21.2，12.2Hz，2H)，1.87(s，5H)，2.02(s，2H)，2.21(d，J＝10.7Hz，2H)，2.79(q，J＝7.5Hz，2H)，3.25-3.04(m，4H)，3.60-3.40(m，3H)，4.22(d，J＝5.9Hz，2H)，4.50(s，2H)，4.61(d，J＝13.6Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，8.37(t，J＝5.7Hz，1H)，9.92(s，1H)。
实施例67
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷 基}-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006181
向2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6步骤1中描述了合成，30mg，0.07mmol)和三乙胺(0.02mL，0.16mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入5-甲基-[1,4]二氮杂环庚三烯(9mg，0.08mmol)。将该混合物在环境温度搅拌17小时。将该产物混合物用水(7.5mL)稀释，过滤，用水(2x 10mL)洗涤并在50℃真空干燥，得到2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺，其为非对映异构体的复杂混合物(24mg，74％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(br s，1H)，7.54-7.44(m，2H)，7.44-7.28(m，4H)，5.52(d，J＝2.3Hz，1H)，4.19-4.03(m，1H)，4.01-3.85(m，1H)，3.84-3.58(m，2H)，3.22-3.03(m，1H)，2.89(br d，J＝10.5Hz，1H)，2.84-2.69(m，3H)，1.89(br s，1H)，1.45(br d，J＝13.7Hz，1H)，1.36(s，1H)，1.28-1.09(m，3H)，1.09-0.87(m，3H)。LCMS m/z＝433[M–H]–.
实施例68
2-(4-(氨基甲基)苄基硫基)-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3, 5-二甲腈2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006191
在0℃，将4-(吡咯烷-1-基)哌啶(1.5g，9.72mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加至2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，2.19g，9.72mmol)和三乙胺(1.355mL，9.72mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中。将该混合物温热至25℃并搅拌12小时。将该混合物用水(30mL)洗涤，将有机相浓缩并用柱色谱(PE:EA＝2:1)纯化，得到2-氯-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(3.6g)。LCMS m/z＝344.1[M+H]+。
步骤2：(4-(氨基甲基)苯基)甲醇
Figure BDA0001904124960006192
在0℃，向LiAlH4(5.79g，153mmol)在四氢呋喃(50mL)中的冷却混悬液中加入4-甲酰基苄腈(5g，38.1mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后冷却并用氢氧化钠水溶液(5N，32.1mL)在0℃处理。将所得混合物过滤并减压浓缩得到(4-(氨基甲基)苯基)甲醇(4.5g，27.9mmol，73％产率)，其为灰色固体。LCMS m/z＝138.1[M+H]+。
步骤3：4-(羟基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006201
将(4-(氨基甲基)苯基)甲醇(1g，7.29mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.59g，7.29mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩并将粗制产物加至硅胶柱中并用二氯甲烷:乙酸乙酯(1:1)洗脱，得到4-(羟基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.8g，2.28mmol，31％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.37(s，1H)，7.22(dd，J＝27.8，8.0Hz，4H)，5.13(t，J＝5.7Hz，1H)，4.46(d，J＝5.7Hz，2H)，4.10(d，J＝6.1Hz，2H)，1.36(s，9H)。
步骤4：4-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006202
在0℃，向4-(羟基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.47mmol)和三乙胺(448mg，4.42mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(253mg，2.212mmol)。将所得混合物在0℃搅拌0.5小时并在室温搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。将该有机相用水(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到粗制的甲磺酸4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苄基酯(500mg)，其为棕色固体。向2-氯-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(545mg)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(272mg，2.37mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后用碳酸钾(438mg，3.17mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后用粗制的甲磺酸4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苄基酯(500mg)棕色固体处理。将该混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩。将该残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机相用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到粗制的4-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.8g)，其为棕色固体，将其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS m/z＝561.2[M+H]+。
步骤6：2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈，三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960006211
在室温，向粗制的4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.78g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(1.58g，13.9mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩并将粗制产物用制备型-HPLC纯化，得到2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈，三氟乙酸盐(150mg，0.261mmol)，其为白色固体。LCMS m/z＝460.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 10.30(s，1H)，8.28(s，2H)，7.45(q，J＝8.2Hz，4H)，4.62(d，J＝13.5Hz，2H)，4.53(s，2H)，4.03(q，J＝5.6Hz，2H)，3.63-3.41(m，3H)，3.25-3.05(m，4H)，2.79(q，J＝7.5Hz，2H)，2.22(d，J＝10.4Hz，2H)，2.02(s，2H)，1.93-1.81(m，2H)，1.70(td，J＝12.0，8.9Hz，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例69
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯步骤1：4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006221
在–20℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，3.0g，13.27mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(1.82mL，14.66mmol)在乙醇(20mL)中的溶液。然后将该反应混合物在–20℃搅拌2小时。然后向该反应混合物中加入硫代乙酸钾(2.3g，20.14mmol)和三乙胺(4.62mL，33.2mmol)。然后将该反应混合物温热至20℃并在相同温度搅拌同时用LCMS监测进程。在20℃搅拌过夜后，将该非均相反应混合物过滤并将固体用乙醇和乙醚洗涤。将该固体在真空烘箱中干燥，得到4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(5.2g，130％)。LCMS m/z＝302[M+H]+。
步骤2：4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006222
在0℃，向4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(500mg，1.659mmol)和三乙胺(0.185mL，1.327mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的混悬液中的加入4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(398mg，1.327mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液。然后将该反应混合物在0℃搅拌过周末，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并将该混合物用水(3x)洗涤。然后将合并的水层用乙酸乙酯(1x)反萃取。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到所需的粗制产物。将该所需的粗产物用正相色谱纯化(Biotage Isolera，25g SNAP ULTRA柱，二氯甲烷/甲醇0-5％)，得到4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(404mg，47％)，其为橙色胶。LCMS m/z＝521[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.39(t，J＝6.08Hz，1H)，7.34(d，J＝8.11Hz，2H)，7.19(d，J＝8.11Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.09(d，J＝5.83Hz，2H)，3.81-3.94(m，4H)，2.78(q，J＝7.60Hz，2H)，2.62-2.69(m，2H)，2.24(s，3H)，1.87-1.97(m，2H)，1.39(s，9H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)，(2H被DMSO遮蔽)。
实施例70
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001904124960006231
在室温，向4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，60mg，0.199mmol)和4-(溴甲基)苯甲酰胺(42mg，0.196mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混悬液中加入三乙胺(0.055mL，0.398mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物过滤并将该滤液用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到纯化的所需产物。将所分离的材料用反相HPLC再纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯甲酰胺(8mg，9％)，其为白色固体。LCMS m/z＝435[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.96(br.s.，1H)，7.65-7.90(m，J＝8.36Hz，2H)，7.42-7.65(m，J＝8.36Hz，2H)，7.37(s，1H)，4.55(s，2H)，3.81-3.90(m，4H)，2.78(q，J＝7.60Hz，2H)，2.55-2.62(m，2H)，2.43-2.48(m，2H)，2.21(s，3H)，1.84-1.98(m，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例71
2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡 啶-3,5-二甲腈二盐酸盐
Figure BDA0001904124960006241
将4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(在实施例69，步骤2中描述了合成，393mg，0.755mmol)在HCl(4M，4mL，16.0mmol)的二噁烷溶液中的混悬液在室温搅拌2小时。然后将该反应混合物浓缩。将所得材料混悬于乙酸乙酯，超声处理。将该固体过滤，随后用乙酸乙酯和乙醚洗涤。将该固体在真空烘箱中干燥，得到2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈二盐酸盐(288mg，77％产率)，其为淡粉色固体。LCMSm/z＝421[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.09(br.s.，1H)，8.42(br.s.，3H)，7.42-7.50(m，4H)，4.52(d，J＝1.77Hz，2H)，4.31(d，J＝12.42Hz，1H)，3.83-4.04(m，4H)，3.43-3.53(m，2H)，3.14-3.32(m，2H)，2.82(q，J＝7.44Hz，2H)，2.73(br.s.，3H)，2.22(br.s.，1H)，1.24(t，J＝7.60Hz，3H)(2H被DMSO遮蔽)。
实施例72
2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)苯基)乙酸
Figure BDA0001904124960006251
在0℃，向4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，75mg，0.249mmol)和三乙胺(0.062mL，0.448mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混悬液中加入2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸(46mg，0.201mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液。在0℃搅拌过夜后，将该反应混合物温热至室温，过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酸(48mg，43％产率)，其为橙色胶。LCMS m/z＝450[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.26(d，J＝8.11Hz，2H)，7.16(d，J＝8.11Hz，2H)，4.45(s，2H)，3.82-3.96(m，4H)，3.30(s，2H)，2.78(q，J＝7.60Hz，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.24(s，3H)，1.84-1.99(m，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)，(2H被DMSO遮蔽，酸H未观测到).
实施例73
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0001904124960006252
在0℃，向4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，75mg，0.249mmol)和三乙胺(0.062mL，0.448mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混悬液中加入4-(溴甲基)苯甲酸(43mg，0.200mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液。在0℃搅拌过夜后，将该反应混合物温热至室温，过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯甲酸(47mg，43％产率)，其为浅黄色固体。LCMS m/z＝436[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(d，J＝8.36Hz，2H)，7.43(d，J＝8.11Hz，2H)，4.55(s，2H)，3.74-3.92(m，4H)，2.78(q，J＝7.44Hz，2H)，2.56-2.63(m，2H)，2.44-2.49(m，2H)，2.21(s，3H)，1.86-1.96(m，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)，(羧基质子未观测到)。
实施例74
2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-(((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)硫基)吡啶- 3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006261
在0℃，将48％氢溴酸(3mL，26.5mmol)加至5-(羟基甲基)吡啶-2(1H)-酮(400mg，3.20mmol)，然后在110℃加热16小时。将该混合物浓缩，得到粗制黑色液体(400mg)。向2-氯-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤3中描述了合成，200mg，0.823mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(188mg，1.646mmol)并将该反应混合物在室温搅拌2小时。2小时后，将该反应混合物冷却至0℃，然后加入碳酸钾(228mg，1.646mmol)和粗制黑色液体(400mg)并将该混合物在室温搅拌1小时。将该反应物质用乙酸乙酯(100mL)稀释并用HCl水溶液(1N，2x 100mL)洗涤。将有机层通过无水Na2SO4干燥，过滤并将该滤液真空蒸发，得到粗制的化合物。将该粗质化合物通过硅胶柱色谱纯化(100-200目，用3-4％甲醇的DCM溶液洗脱)，得到2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-(((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈(115mg，41％)，其为棕色固体。LCMS m/z＝340.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.5(s，1H)，7.4(dd，J＝2.4Hz，J＝2.8Hz，1H)，7.4(s，1H)，6.2(d，J＝9.2Hz，1H)，4.2(s，2H)，3.2-3.4(2s，6H)，2.7(q，J＝7.6Hz，2H)，1.2(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例75
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺
步骤1：N-(4-(氯甲基)噻唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960006271
将4-(氯甲基)噻唑-2-胺盐酸盐(249mg，1.345mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液在冰浴中冷却，然后加入乙酰氯(0.115mL，1.614mmol)。然后缓慢加入三乙胺(0.375mL，2.69mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液。将该反应在冰浴中搅拌30分钟，然后将该反应用EtOAc(10mL)稀释，然后用水洗涤。分离有机层并将水层用EtOAc(2x 10mL)萃取。将该有机物合并并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到白色固体。然后将该固体用DCM和己烷研磨，然后通过过滤分离，得到N-(4-(氯甲基)噻唑-2-基)乙酰胺(175mg，0.918mmol，68％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝190.9[M+H]+。
步骤2：N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960006272
向4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，52mg，0.138mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中加入N-(4-(氯甲基)噻唑-2-基)乙酰胺(26.3mg，0.138mmol)和三乙胺(0.038mL，0.276mmol)。然后将该反应在50℃加热0.5小时。将该反应冷却至室温，然后加入水(10mL)。然后将该混合物用EtOAc(3x 10mL)萃取。将该有机物合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥，然后过滤并减压浓缩，然后上样至双层堆填的2×10g Biotage Ultra柱，用己烷调节，然后在100％己烷下运行2分钟，然后在100％DCM下运行2分钟，然后用0-10％梯度的MeOH的DCM溶液运行28分钟，得到所需产物级分。将含有所需产物的级分合并，然后减压浓缩，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺(19mg，0.042mmol，30％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝456.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.16(s，1H)，7.03(s，1H)，4.47(s，2H)，3.83-3.92(m，4H)，2.78(q，J＝7.52Hz，2H)，2.60(br.s.，2H)，2.46(br.s.，2H)，2.22(s，3H)，2.12(s，3H)，1.93(br.s.，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例76
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)甲基)苯磺酰胺
Figure BDA0001904124960006281
将4-(溴甲基)苯磺酰胺的溶液通过以下步骤制备。将4-甲基苯磺酰胺(0.5g，2.92mmol)溶于氯仿(10mL)和N-溴琥珀酰亚胺(0.546g，3.07mmol)并加入过氧化苯甲酰(0.035g，0.146mmol)并将该反应在63℃加热过夜。将该琥珀酰亚胺在室温结晶，得到4-(溴甲基)苯磺酰胺的粗制溶液。将4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，180mg，0.597mmol)溶于氯仿并加入二异丙基乙胺(209μl，1.194mmol)，然后分批加入4-(溴甲基)苯磺酰胺的氯仿溶液(总过约1当量)直至所有的起始硫醇在LCMS中消失。在室温搅拌1小时后，将该溶剂蒸发并将该粗物质残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤并干燥。将该乙酸乙酯真空除去并将粗制产物上样至12g硅胶柱并用硅胶色谱纯化(用25-100％乙酸乙酯的己烷溶液，然后10-70％(含26％乙醇的乙酸乙酯和0.1％氢氧化铵的乙酸乙酯溶液)，得到60mg87％纯材料。将这个87％纯的材料溶于1mLDMSO中并用反相色谱纯化(10-90％乙腈的水溶液，含有0.1％TFA)，得到4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯磺酰胺(25mg，0.053mmol，8.9％产率)。LCMS m/z＝472.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.78(d，J＝8.36Hz，2H)，7.60(s，2H)，7.36(s，2H)，4.58(s，2H)，3.77-3.89(m，4H)，2.72-2.83(m，2H)，2.57-2.65(m，2H)，2.41-2.48(m，2H)，2.22(s，3H)，1.84-1.95(m，2H)，1.22(s，3H)。
实施例77
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960006291
向2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈二盐酸盐(在实施例71中描述了合成，131mg，0.265mmol)和三乙胺(0.111mL，0.796mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温加入乙酸酐(0.025mL，0.265mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。在室温搅拌2小时后，将该反应混合物浓缩，得到将该粗产物。将粗制产物用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(47mg，38％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝463[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.34(t，J＝5.70Hz，1H)，7.34(d，J＝8.11Hz，2H)，7.21(d，J＝8.36Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.21(d，J＝5.83Hz，2H)，3.82-3.94(m，4H)，2.78(q，J＝7.60Hz，2H)，2.61-2.68(m，2H)，2.45-2.49(m，J＝5.60Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.89-1.97(m，2H)，1.86(s，3H)，1.22(t，J＝7.48Hz，3H)。
实施例78
(2-((4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2- 基)硫基)甲基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006301
在室温，向Boc-甘氨酸(47.2mg，0.270mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.3mL)中的溶液加入HATU(102mg，0.270mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌15分钟，此时加入2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈二盐酸盐(在实施例71中描述了合成，133mg，0.270mmol)和三乙胺(0.038mL，0.270mmol)。在室温搅拌过夜后，将该反应过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到纯化的所需产物。然后将所分离的材料溶于乙酸乙酯并用水洗涤。然后将有机层用硫酸镁干燥并浓缩，得到(2-((4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(129mg，83％)，其为淡棕色胶体。LCMS m/z＝578[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.28(t，J＝5.83Hz，1H)，7.33(d，J＝8.36Hz，2H)，7.21(d，J＝7.86Hz，2H)，7.01(t，J＝6.08Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.25(d，J＝5.83Hz，2H)，3.83-3.95(m，4H)，3.55(d，J＝6.08Hz，2H)，2.78(q，J＝7.60Hz，2H)，2.62-2.70(m，2H)，2.24(s，3H)，1.88-1.98(m，2H)，1.39(s，9H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)。2H被DMSO遮蔽。
实施例79
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)苄基)甲基磺酰胺
Figure BDA0001904124960006311
在25℃，将4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(在实施例69步骤2中描述了合成，100mg，0.192mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。加入三氟乙酸(1.480mL，19.21mmol)并将该反应搅拌1小时。将该混合物浓缩，然后将该残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥，浓缩。在室温，将该残余物溶于DCM并加入DIEA(0.067mL，0.384mmol)，然后滴加甲烷磺酰氯(0.015mL，0.192mmol)在1mL DCM中的溶液。15分钟后，将该溶剂和DIEA蒸发。将该残余物溶于DCM，用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤并将该有机物干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化该残余物(用10-100％(26％乙醇在乙酸乙酯，含有氢氧化铵1％)的乙酸乙酯洗脱)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)甲基磺酰胺(40mg)。LCMS m/z＝499.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.55(t，J＝6.46Hz，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.30-7.34(m，2H)，4.49(s，2H)，4.13-4.15(d，J＝6.34Hz，2H)，3.8-3.98(m，4H)，2.85(s，3H)，2.75-2.8(m，2H)，2.64(d，J＝4.56Hz，2H)，2.45-2.5(m，2H)，2.24(s，3H)，1.84-1.99(m，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例80
2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡 啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960006321
将(2-((4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(在实施例69，步骤2中描述了合成，105mg，0.182mmol)在HCl的二噁烷溶液(4M，2mL，8.0mmol)中的混悬液在室温搅拌2小时。将该反应混合物浓缩。将所得材料混悬于甲醇并用异丙胺处理。将该混合物用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(39mg，45％)，其为粘性淡橙色油。LCMS m/z＝478[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.29(s，1H)，7.34(d，J＝8.11Hz，2H)，7.23(d，J＝8.36Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.27(d，J＝6.08Hz，2H)，3.82-3.95(m，4H)，3.12(s，2H)，2.78(q，J＝7.52Hz，2H)，2.60-2.69(m，2H)，2.24(s，3H)，1.88-1.97(m，2H)，1.80(br.s.，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)，(2H被DMSO遮蔽)。
实施例81
2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(苄基硫基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
步骤1：(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006331
在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，1g，4.19mmol)在四氢呋喃(15mL)中搅拌溶液中加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.839g，4.19mmol)，然后加入三乙胺(1.168mL，8.38mmol)。将该混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物真空浓缩，将得到的粗制残余物用水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并将该滤液在减压下浓缩，得到(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1g，60.1％)，其为灰白色固体。LCMSm/z＝390.3[M+H]+。
步骤2：(1-(6-(苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006332
在0℃，向(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.763mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中搅拌溶液中加入苯基甲硫醇(219mg，1.763mmol)，然后加入碳酸钾(268mg，1.939mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用冷水淬灭(30mL)并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并将该滤液真空浓缩，得到粗制的(1-(6-(苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)。LCMS m/z＝478.2[M+H]+(通过LCMS检测为81％纯度)。
步骤3：2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(苄基硫基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006341
在0℃，向粗制的(1-(6-(苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(430mg)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入HCl(4M的二噁烷溶液，3mL，12mmol)并在室温搅拌4小时。将该反应混合物真空浓缩，将该粗物质残余物用水(30mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)调节至pH8，然后用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩，得到粗制的化合物。将该粗质化合物通过硅胶柱色谱纯化(100-200目，用4-5％甲醇的DCM溶液洗脱)，得到2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(苄基硫基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(170mg)，其为棕色胶。LCMS m/z＝378.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.38(d，J＝6.8Hz，2H)，7.3(t，J＝7.2Hz，2H)，7.26(d，J＝6.8Hz，1H)，4.5(s，2H)，4.4(d，J＝12.8Hz，2H)，3.2-3.4(m，2H)，2.9-3.0(m，1H)，2.7(q，J＝8Hz，2H)，1.8-1.9(m，2H)，1.2-1.4(m，2H)，1.2(t，J＝8Hz，3H)。
实施例82
乙酸4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2- 基)硫基)甲基)苄基酯
Figure BDA0001904124960006342
将对苯二甲醇(1.0g，7.24mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，然后先后加入三乙胺(2.018mL，14.48mmol)和乙酸酐(0.683mL，7.24mmol)在2mL四氢呋喃中的溶液。将该反应搅拌过夜，然后在60℃加热1小时。将该反应冷却至10℃并加入甲烷磺酰氯(0.564mL，7.24mmol)，同时加入三乙胺(2.018mL，14.48mmol)。将该反应温热至25℃并搅拌1小时并温热至60℃持续30分钟，得到乙酸4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苄基酯的粗制溶液。将4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成,250mg，0.829mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，然后将DIEA(0.435mL，2.488mmol)分批加入乙酸4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苄基酯的溶液(总共约1当量)直到所有的起始硫醇在LCMS中消失。将该反应搅拌1小时并加热至60℃持续30分钟。将该四氢呋喃蒸发并将粗制产物溶于二氯甲烷并上样至12g硅胶柱和纯化(用乙酸乙酯洗脱7分钟，然后进行0-45％的梯度(26％乙醇的乙酸乙酯溶液，含有0.1％氢氧化铵)乙酸乙酯溶液)。将醇的产物级分合并，得到乙酸4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基酯(180mg，0.378mmol，46％产率。LCMS m/z＝464.4[M+H]+。1H NMR(氯仿-d)δppm 7.33-7.42(m，4H)，5.12(s，2H)，4.43(s，2H)，4.18(br.s.，2H)，3.97(t，J＝6.2Hz，2H)，2.77-3.16(m，6H)，2.64(br.s.，3H)，2.26-2.55(m，2H)，2.15(s，3H)，1.37(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例83
2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006351
在室温，向2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酸(在实施例72中描述了合成，51mg，0.113mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)中的溶液中加入HATU(43mg，0.113mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌30分钟，此时加入0.05mL的氨水(7M，0.05mL，0.350mmol)的甲醇溶液。然后将该反应混合物温热至40℃，在该温度搅拌6小时。将该反应混合物冷却，在室温搅拌过夜。将该混合物过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酰胺(35mg，69％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝449[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.39(d，J＝8.11Hz，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，5.43(br.s.，2H)，4.44(s，2H)，3.99-4.06(m，2H)，3.96(t，J＝5.96Hz，2H)，3.62(s，2H)，2.96(q，J＝7.60Hz，2H)，2.80(br.s.，2H)，2.66(br.s.，2H)，2.44(s，3H)，2.11(br.s.，2H)，1.36(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例84
2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006361
在室温，向2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酸(在实施例72中描述了合成，51mg，0.113mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)中的溶液中加入HATU(43mg，0.113mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌30分钟，此时加入甲胺(2M，0.170mL，0.340mmol)在乙醇中的溶液。然后将该反应混合物温热至40℃并在该温度搅拌6小时。将该反应混合物冷却至室温并搅拌过夜。将该混合物过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺(37mg，71％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝463[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91-7.99(m，1H)，7.32(d，J＝8.11Hz，2H)，7.21(d，J＝8.11Hz，2H)，4.47(s，2H)，3.83-3.95(m，4H)，3.36(s，2H)，2.78(q，J＝7.60Hz，2H)，2.62-2.69(m，2H)，2.56(d，J＝4.82Hz，3H)，2.45-2.49(m，2H)，2.23(s，3H)，1.87-1.97(m，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例85
4-乙基-2-((4-(羟基甲基)苄基)硫基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡 啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006371
将乙酸4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基酯(在实施例82中描述了合成，120mg，0.259mmol)溶于四氢呋喃:乙醇的1:2混合物中并加入1mL 1N NaOH并将该反应搅拌3小时。将该溶液的pH用1N HCl调节至7并将该溶剂蒸发。将该残余物分配于水和DCM之间。将该DCM层用硫酸钠干燥，过滤并将该溶剂蒸发，得到4-乙基-2-((4-(羟基甲基)苄基)硫基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(63mg，0.149mmol，17.9％产率.LCMS m/z＝422.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.21-7.41(m，4H)，5.19(t，J＝5.58Hz，1H)，4.45-4.52(m，4H)，3.85-3.96(m，4H)，3.3-3.35(m，2H)，2.75-2.8(q，J＝7.60Hz，2H)，2.66-2.65(br.s.，2H)，2.20-2.30(m，3H)，1.86-2.01(m，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例86
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)苄基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006381
在室温，向2-羟基乙酸(8mg，0.105mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)中的溶液中加入HATU(39mg，0.103mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌30分钟，此时加入2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈二盐酸盐(在实施例71中描述了合成，50mg，0.101mmol)，加入三乙胺(0.042mL，0.304mmol)。2.5小时后，将该混合物过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-2-羟基乙酰胺(24mg，50％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝479[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.28(t，J＝6.21Hz，1H)，7.33(d，J＝8.11Hz，2H)，7.23(d，J＝8.11Hz，2H)，5.52(t，J＝5.83Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.27(d，J＝6.34Hz，2H)，3.78-3.95(m，6H)，2.78(q，J＝7.44Hz，2H)，2.61-2.68(m，2H)，2.44-2.49(m，2H)，2.24(s，3H)，1.83-1.97(m，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例87
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)苄基)丙酰胺
Figure BDA0001904124960006391
在0℃，向2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈二盐酸盐(在实施例71中描述了合成，50mg，0.101mmol)和三乙胺(42.4μl，0.304mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中加入丙酰氯(8.80μl，0.101mmol)。然后将该反应混合物在0℃搅拌2小时。温热至室温后，将该反应混合物过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺(31mg，64％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝477[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.26(t，J＝5.96Hz，1H)，7.34(d，J＝8.11Hz，2H)，7.20(d，J＝8.11Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.22(d，J＝5.83Hz，2H)，3.80-3.96(m，4H)，2.78(q，J＝7.35Hz，2H)，2.60-2.68(m，2H)，2.43-2.49(m，2H)，2.24(s，3H)，2.13(q，J＝7.60Hz，2H)，1.86-2.00(m，2H)，1.18-1.26(m，3H)，1.01(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例88
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)苄基)异丁酰胺
Figure BDA0001904124960006392
在0℃，向2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈二盐酸盐(在实施例71中描述了合成，50mg，0.101mmol)和三乙胺(42.4μl，0.304mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中加入异丁酰氯(10.7μl，0.102mmol)。然后将该反应混合物在0℃搅拌2小时。温热至室温后，将该反应混合物过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)异丁酰胺(30mg，60％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝491[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.25(t，J＝5.96Hz，1H)，7.30-7.38(m，J＝8.36Hz，2H)，7.15-7.23(m，J＝8.36Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.22(d，J＝5.83Hz，2H)，3.81-3.98(m，4H)，2.78(q，J＝7.60Hz，2H)，2.67(br.s.，2H)，2.34-2.46(m，1H)，2.25(s，3H)，1.83-2.01(m，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)，1.02(d，J＝6.84Hz，6H)。2H被DMSO遮蔽.
实施例89
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)苄基)-3-甲基丁酰胺
Figure BDA0001904124960006401
在0℃，向2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈二盐酸盐(在实施例71中描述了合成，50mg，0.101mmol)和三乙胺(42.4μl，0.304mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中加入3-甲基丁酰氯(12.4μl，0.102mmol)。然后将该反应混合物在0℃搅拌2小时。温热至室温后，将该反应混合物过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-3-甲基丁酰胺(32mg，63％)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝505[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.29(t，J＝5.96Hz，1H)，7.31-7.36(m，J＝8.11Hz，2H)，7.17-7.24(m，J＝8.11Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.23(d，J＝6.08Hz，2H)，3.82-3.95(m，4H)，2.78(q，J＝7.60Hz，2H)，2.61-2.69(m，2H)，2.45-2.49(m，2H)，2.24(s，3H)，1.98-2.03(m，3H)，1.89-1.96(m，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)，0.87(d，J＝6.34Hz，6H)。
实施例90
4-乙基-2-((4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苄基)硫基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂 环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006411
在0℃，向2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈二盐酸盐(在实施例71中描述了合成，50mg，0.101mmol)和三乙胺(16.57μl，0.119mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的溶液加入2-溴乙醇(8.5μl，0.120mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)中的溶液。在0℃搅拌过夜后，然后将该反应在40℃再加热24小时。将额外的8.5uL 2-溴乙醇和16.6uL三乙胺加至该反应混合物并将其在40℃搅拌过周末。将该反应混合物冷却至室温，过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mmGemini柱，NH4OH改性剂)，得到4-乙基-2-((4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苄基)硫基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(6mg，11％产率)，其为淡棕色胶体。LCMS m/z＝465[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.33(d，J＝8.11Hz，2H)，7.28(d，J＝8.11Hz，2H)，4.43-4.51(m，3H)，3.81-3.95(m，4H)，3.67(s，2H)，3.45(q，J＝5.66Hz，2H)，2.78(q，J＝7.60Hz，2H)，2.63-2.68(m，2H)，2.53-2.56(m，2H)，2.47(d，J＝5.58Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.03(br.s.，1H)，1.85-1.98(m，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例91
N-(4-(((3,5-二氰基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(甲基氨基)吡 啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺
步骤1：2-氨基-6-巯基-4-(甲基硫基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006421
将2-(双(甲基硫基)亚甲基)丙二腈(10g，58.7mmol)和氰基硫代乙酰胺(7.06g，70.5mmol)加至圆底烧瓶并溶于N,N-二甲基甲酰胺(21mL)中。将三乙胺(16.37mL，117mmol)在室温滴加并将该混合物搅拌18小时。将该反应混合物加至300mL 3N盐酸。将所得沉淀过滤掉，用水洗涤并用通过抽滤干燥，得到2-氨基-6-巯基-4-(甲基硫基)吡啶-3,5-二甲腈(13.5g，54.7mmol，93％产率)。LCMS m/z＝222.9[M+H]+。
步骤2：4-(((6-氨基-3,5-二氰基-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006422
将2-氨基-6-巯基-4-(甲基硫基)吡啶-3,5-二甲腈(1g，4.50mmol)和碳酸氢钠水溶液(1g，11.90mmol)加至圆底烧瓶，混悬于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)。将该混合物搅拌并将4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(1.5g，5.00mmol)缓慢加至该混合物。将该溶液在室温搅拌1小时。将饱和NaHCO3水溶液加至该混合物中并将该水相用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩成黄色油。将该残余物用DCM/庚烷研磨并过滤掉该沉淀物，得到4-(((6-氨基-3,5-二氰基-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(1.65g，3.74mmol，83％产率)。LCMS m/z＝442.2[M+H]+。
步骤3：N-(4-(((6-氨基-3,5-二氰基-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960006431
将4-(((6-氨基-3,5-二氰基-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(414mg，0.938mmol)和HCl(12mL，48.0mmol；4M的1,4-二噁烷溶液)加至圆底烧瓶并在室温搅拌15分钟。将该混合物真空浓缩，混悬于EtOAc/乙醚中并将该固体过滤掉并用乙醚/庚烷洗涤。将该沉淀物混悬于DCM(10mL)并加入三乙胺(0.392mL，2.81mmol)和乙酸酐(0.088mL，0.938mmol)。将该混合物在室温搅拌15分钟，LCMS分析指示所需产物。将该混悬液冷却至0℃并将该沉淀物通过过滤收集。将该沉淀物用乙醚/庚烷洗涤，得到N-(4-(((6-氨基-3,5-二氰基-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(402mg)的粗材料，将其直接进行而无需纯化。LCMS m/z＝384.2[M+H]+。
步骤4：N-(4-(((3,5-二氰基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960006441
将N-(4-(((6-氨基-3,5-二氰基-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(290mg；从上一步得到的粗制材料)和氯化铜(II)(200mg，1.488mmol)加至圆底烧瓶并混悬于乙腈(10mL)。将该混合物加热至40℃持续5分钟。将亚硝酸叔丁酯(0.15mL，1.266mmol)缓慢加至该混合物并将该混合物在45℃搅拌60分钟。通过LCMS分析反应停止，因此向该加热的混合物中加入0.05mL亚硝酸叔丁酯和50mg CuCl2并每20分钟通过LCMS继续监测。加入亚硝酸叔丁酯(0.05mL)和CuCl2(50mg)直至LCMS分析表明起始材料几乎被完全消耗。将该混合物通过小硅胶垫/
Figure BDA0001904124960006442
过滤并用EtOAc:EtOH 4:1洗涤。将该滤液用1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.235mL，1.891mmol)和DIPEA(1mL)处理。该溶液变蓝，通过LCMS监测反应直至氯中间体耗尽。将该溶液浓缩，然后将该残余物使用反相柱色谱纯化(0-50-100％0.1％NH4OH水溶液的乙腈溶液)。将所需级分合并并浓缩，得到残余物。将甲胺(4mL，51.5mmol；40％的H2O溶液)加至该残余物并在50℃搅拌2小时。浓缩得到残余物，然后将其在C18Aq.柱上纯化。使用反相Isco色谱柱(0-40-50-100％0.1％NH4OH水溶液/乙腈)，将所需级分合并，通过氮气流浓缩，得到N-(4-(((3,5-二氰基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(24mg，0.05mmol，6％产率)。LCMSm/z＝464.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.32(s，1H)7.32(d，J＝8.11Hz，2H)7.16-7.26(m，3H)4.40(s，2H)4.21(d，J＝5.83Hz，2H)3.69-3.85(m，4H)3.13(s，3H)2.58-2.66(m，2H)2.42-2.47(m，2H)2.22(s，3H)1.92(d，J＝4.82Hz，2H)1.85(s，3H)。
实施例92
2-(((2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)硫基)-6-(二甲基氨基)-4-乙 基吡啶-3,5-二甲腈
步骤1：6-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006451
在环境温度，氩气氛下，在密闭烧瓶中，将硼烷-四氢呋喃复合物在四氢呋喃中的溶液(1.0M，15.87mL，15.87mmol)滴加至2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸(2.0g，7.21mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中。搅拌3小时后，将该混合物小心地用水淬灭并加入碳酸氢钠溶液。将该混合物用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的粗取物用盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)和蒸发，得到6-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(2.0g)。LCMS m/z＝207.9[M+H–异丁烯]+。
步骤2：6-(溴甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006452
在0℃，将6-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(2.0g，7.59mmol)在氯仿(25mL)中的溶液和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.045mL，11.39mmol)用二溴三苯基膦(4.81g，11.39mmol)处理，搅拌1小时，然后蒸发。快速色谱(硅胶40g，0-30％二氯甲烷的庚烷溶液)，得到6-(溴甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.33g，4.08mmol，54％产率)。LCMS m/z＝270.0，272.0[M+H–异丁烯]+。
步骤3：2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006453
在–20℃，向二甲胺盐酸盐(9.02g，111mmol)和2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，25g，111mmol)在乙醇(100mL)中的混悬液中缓慢滴加三乙胺(30.8mL，221mmol)在乙醇(20mL)中的溶液。然后将该反应混合物在–20℃搅拌15分钟，然后加热至0℃。然后将该反应混合物在0℃搅拌，逐渐温热至室温1小时。然后向该反应混合物中加入三乙胺(15.41mL，111mmol)和硫代乙酸钾(20.21g，177mmol)。然后将该非均相反应混合物温热至40℃，在该温度搅拌同时用LCMS监测进程。4小时后，LCMS指示残留的中间体很少且存在所需产物。因此将该粗制反应浓缩，然后分配于1NHCl水溶液和氯仿之间。随后将有机层用盐水、水洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤以除去该干燥剂。将该溶液真空浓缩，然后将该残余物用乙醚研磨并在真空干燥箱中干燥，得到2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈(22.2g，96mmol，86％产率)，为棕色固体。LCMS m/z＝233.1[M+H]+。
步骤4：6-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006461
将6-(溴甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(256mg，0.785mmol)在氯仿(20mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.211mL，1.177mmol)中的溶液用2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈(182mg，0.785mmol)处理，然后搅拌1小时。由于所述巯基吡啶不纯，因此将更多的部分加入以推动该反应完成。将该混合物进行硅胶色谱和快速色谱(硅胶40g，0-30％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到6-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(290mg，0.607mmol，77％产率)。LCMS m/z＝378.2[M+H–Boc]+。
步骤5：2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006471
将6-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(290mg，0.607mmol)在氯仿(10mL)中的溶液用三氟乙酸(1.00mL，12.98mmol)处理并搅拌1小时。将该混合物蒸发并用氯仿共沸两次。将该残余物溶于乙醇并加入碳酸钾，加热以确保除去所述三氟乙酸。将该混合物冷却，通过
Figure BDA0001904124960006474
过滤并蒸发。将该残余物溶于氯仿和再过滤以除去任何残留的碳酸钾。将该残余物从醚中重结晶，收集固体，用乙醚和庚烷洗涤，然后干燥(50℃，高真空)，得到2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈(60mg，0.159mmol，26.2％产率)。将母液蒸发，得到残余物(～100mg)，将其用于下一步。LCMS m/z＝378.2[M+H]+。
步骤6：2-(((2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)硫基)-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006472
将2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈(100mg，0.265mmol)在丙酮(10mL)中的溶液和碳酸钾(183mg，1.324mmol)用乙酰氯(0.023mL，0.318mmol)处理并搅拌1小时。将该混合物蒸发，将该残余物在氯仿中浆化并通过
Figure BDA0001904124960006473
过滤并用氯仿洗涤。将该溶液蒸发成胶状，将其在乙醚中搅拌，收集所得固体，用乙醚和庚烷洗涤，然后干燥(50℃，高真空)，得到2-(((2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)硫基)-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(60mg，0.143mmol，54％产率)。LCMS m/z＝420.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.20-7.27(m，2H)，7.11-7.17(m，1H)，4.61(s，1H)，4.56(s，1H)，4.47(s，2H)，3.63(t，J＝6.0Hz，2H)，3.35(s，6H)，2.84(t，J＝5.8Hz，1H)，2.69-2.80(m，3H)，2.07(s，3H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例93
2-((4-氰基苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3, 5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006481
将4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成,200mg，0.664mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中并将该溶液冷却至0℃。加入Et3N(0.185mL，1.327mmol)，然后滴加溶于N,N-二甲基甲酰胺中的4-(溴甲基)苄腈(104mg，0.531mmol)。该反应迅速，然后进行LCMS直至起始硫醇消失。将该N,N-二甲基甲酰胺蒸发并将该粗物质残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤并用硫酸钠干燥。将该粗制材料使用12g硅胶柱纯化(用0-47％梯度的(26％乙醇的乙酸乙酯溶液，其含有0.1％氢氧化铵)乙酸乙酯溶液洗脱)，得到2-((4-氰基苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(250mg，0.600mmol，90％产率)。LCMS m/z＝417.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4)δppm 7.72-7.77(m，2H)，7.61-7.67(m，2H)，4.62(s，2H)，4.03-4.13(m，2H)，3.99(t，J＝6.2Hz，2H)，3.28(m，4H)，2.96(q，J＝7.6Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.22-2.33(m，2H)，1.34(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例94
2-氨基-N-(1-(6-(苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰 胺，三氟乙酸盐
步骤1：4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0001904124960006491
向2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸(300mg，1.71mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入CDI(417mg，2.57mmol)。将该混合物在60℃搅拌2小时，然后冷却至室温，然后加入4-氨基哌啶-1-甲酸苄酯(401mg，1.71mmol)并将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物在减压下浓缩，然后将该残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(3x 20mL)洗涤，然后将有机层在减压下浓缩，得到粗制的4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(500mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝414.1[M+Na]+。
步骤2：(2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006492
向4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(500mg)在甲醇(20mL)中的溶液中加入钯/碳(15wt％，40.8mg，0.383mmol)。将该混合物在室温氢气氛下搅拌过夜，然后过滤并减压浓缩，得到粗制的(2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝258.1[M+H]+。
步骤3：(2-((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006501
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，264mg，1.16mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入(2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.16mmol)和三乙胺(0.162mL，1.16mmol)。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后用盐水(2x 50mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩，得到粗制的(2-((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)，其为黄色固体。LCMS m/z＝469.0[M+Na]+。
步骤4：(2-((1-(6-(苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006502
向(2-((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入苯基甲硫醇(139mg，1.1mmol)和碳酸铯(729mg，2.2mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩。将该残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用盐水(3x 50mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩，得到粗制的(2-((1-(6-(苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)，其为红色固体。LCMS m/z＝557.1[M+Na]+。
步骤5：2-氨基-N-(1-(6-(苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺，三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960006511
向粗制的(2-((1-(6-(苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(4mL，51.9mmol)。将该混合物搅拌过夜并减压浓缩，得到粗制产物，将其用制备型-HPLC进一步纯化，得到2-氨基-N-(1-(6-(苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺，三氟乙酸盐(120mg，0.219mmol)，其为白色固体。LCMS m/z＝435.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.42(d，J＝7.4Hz，1H)，8.02(s，3H)，7.42(d，J＝7.1Hz，2H)，7.32(dt，J＝25.0，7.1Hz，3H)，4.51(s，2H)，4.39(d，J＝13.5Hz，2H)，3.99(m，1H)，3.55(s，2H)，3.41(t，J＝11.3Hz，2H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，1.93(d，J＝10.4Hz，2H)，1.49(dd，J＝20.6，10.2Hz，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例95
2-氨基-N-(1-(6-(苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲 基丙酰胺，甲酸盐
步骤1：3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸
Figure BDA0001904124960006512
将3-氨基-3-甲基丁酸(2.06g，17.5mmol)溶于水(40mL)和(Boc)2O(4.08mL，17.5mmol)并在0℃加入氢氧化钠(0.703g，17.5mmol)的水(20mL)溶液。将该混合物在室温搅拌12小时。将该溶液用饱和NH4Cl溶液(200mL)和乙酸乙酯(60mL)稀释，将有机相分离，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥并减压浓缩，得到产物3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(2.1g，9.67mmol，55％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.17(s，1H)，7.03(s，1H)，1.37(s，9H)，1.30(s，6H)。
步骤2：4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙酰胺基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0001904124960006521
向2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙酸(300mg，1.47mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入4-氨基哌啶-1-甲酸苄酯(346mg，1.47mmol)、HATU(842mg，2.21mmol)和DIPEA(0.773mL，4.43mmol)。将所得混合物在80℃搅拌过夜，然后减压浓缩得到该粗产物。将粗制产物加至硅胶柱并用二氯甲烷/甲醇洗脱，得到4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙酰胺基)哌啶-1-甲酸苄酯(500mg，1.192mmol，81％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝442.1[M+Na]+。
步骤3：(2-甲基-1-氧代-1-(哌啶-4-基氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006522
向4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙酰胺基)哌啶-1-甲酸苄酯(500mg，1.192mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入钯/碳(15wt％，38.1mg，0.358mmol)。将该混合物在室温氢气氛下搅拌过夜，然后过滤并减压浓缩，得到(2-甲基-1-氧代-1-(哌啶-4-基氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(340mg，1.19mmol，100％产率)，其为灰色固体。LCMS m/z＝286.1[M+H]+。
步骤4：(1-((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006531
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，238mg，1.05mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入(2-甲基-1-氧代-1-(哌啶-4-基氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.05mmol)和三乙胺(0.207mL，1.48mmol)，将该混合物在室温搅拌30分钟，然后用盐水(2x 50mL)洗涤。然后将有机层在减压下浓缩，得到粗制的(1-((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)，其为黄色固体。LCMS m/z＝497.1[M+Na]+。
步骤5：2-氨基-N-(1-(6-(苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺，甲酸盐
Figure BDA0001904124960006532
向(1-((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入苯基甲硫醇(131mg，1.1mmol)和碳酸铯(686mg，2.1mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩。将该混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用盐水(3x 50mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩，得到500mg的红色油。将该油溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(4mL，51.9mmol)。将该混合物搅拌过夜，然后减压浓缩，得到粗制产物，将其用制备型-HPLC纯化，得到2-氨基-N-(1-(6-(苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺，甲酸盐(120mg，0.23mmol)。LCMS m/z＝463.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 8.16(s，3H)，8.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.3Hz，2H)，7.38-7.24(m，3H)，4.51(s，3H)，4.47(s，1H)，4.00(d，J＝6.8Hz，1H)，3.32(t，J＝12.0Hz，2H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，1.88(d，J＝10.3Hz，2H)，1.54(dd，J＝21.1，11.4Hz，2H)，1.45(s，6H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。2H未观测到。
实施例96
3-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡 啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺
步骤1：(3-((4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006541
在室温，向3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(32mg，0.169mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.3mL)中的溶液中加入HATU(102mg，0.270mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌30分钟，此时加入2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈二盐酸盐(在实施例71中描述了合成，133mg，0.270mmol)和三乙胺(0.038mL，0.270mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到(3-((4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，67％)，其为淡橙色胶。LCMS m/z＝592[M+H]+。
步骤2:3-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺
Figure BDA0001904124960006551
将(3-((4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(34mg，0.057mmol)在HCl(4M，1.5mL，6.0mmol)的二噁烷溶液中的混悬液在室温搅拌2小时。然后将该反应混合物浓缩。将所得材料混悬于MeOH中并用异丙胺游离碱化(free based)。将该混合物用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到3-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺(20mg，70.8％)，其为淡橙色胶。LCMS m/z＝492[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.40(t，J＝5.83Hz，1H)，7.30-7.38(m，J＝8.11Hz，2H)，7.17-7.25(m，J＝8.11Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.24(d，J＝6.08Hz，2H)，3.83-3.94(m，4H)，2.71-2.83(m，4H)，2.61-2.69(m，2H)，2.48(d，J＝5.83Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.21(t，J＝6.59Hz，2H)，1.86-1.99(m，2H)，1.50(br.s.，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例97
(S)-2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1- 基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺
步骤1：(S)-(1-((4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006561
在20℃，向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(20mg，0.106mmol))在N,N-二甲基甲酰胺(1.3mL)中的溶液中加入HATU(39mg，0.103mmol)。将该反应混合物在相同温度搅拌30分钟，此时加入2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈二盐酸盐(在实施例71中描述了合成，50mg，0.101mmol)和三乙胺(0.042mL，0.304mmol)。在20℃搅拌过夜后，将该反应混合物过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到(S)-(1-((4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-l)硫基)甲基)苄基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(52mg，87％)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝592[M+H]+。
步骤2：(S)-2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺
Figure BDA0001904124960006562
将(S)-(1-((4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.051mmol)在HCl(4M，1.5mL，6.0mmol)的二噁烷溶液中的混悬液在室温搅拌2小时。然后将该反应混合物浓缩。将所得材料混悬于甲醇，用异丙胺游离碱化。将该混合物用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到(S)-2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-l)硫基)甲基)苄基)丙酰胺(23mg，92％)，其为白色固体。LCMS m/z＝492[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.29(t，J＝6.08Hz，1H)，7.30-7.38(m，J＝8.11Hz，2H)，7.17-7.25(m，J＝8.11Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.25(d，J＝5.83Hz，2H)，3.81-3.94(m，4H)，3.28(q，J＝6.84Hz，1H)，2.78(q，J＝7.44Hz，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.45-2.49(m，2H)，2.24(s，3H)，1.89-1.97(m，2H)，1.83(br.s.，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)，1.14(d，J＝7.10Hz，3H)。
实施例98
(R)-2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1- 基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺
步骤1：(R)-(1-((4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006571
在20℃，向(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(20mg，0.106mmol))在N,N-二甲基甲酰胺(1.3mL)中的溶液中加入HATU(39mg，0.103mmol)。将该反应混合物在相同温度搅拌30分钟，此时加入2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈二盐酸盐(在实施例71中描述了合成，50mg，0.101mmol)和三乙胺(0.042mL，0.304mmol)。然后将该反应混合物在20℃搅拌过夜。将该反应混合物过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到(R)-(1-((4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-l)硫基)甲基)苄基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(54mg，90％)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝592[M+H]+。
步骤2：(R)-2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺
Figure BDA0001904124960006581
将(R)-(1-((4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(34mg，0.054mmol)在HCl(4M，1.5mL，6.0mmol)的二噁烷溶液中的混悬液在室温搅拌2小时。然后将该反应混合物浓缩。将所得材料混悬于甲醇并用异丙胺游离碱化。将该混合物用反相HPLC纯化(Gilson，30mmx50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到(R)-2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-l)硫基)甲基)苄基)丙酰胺(19mg，72％)，其为白色固体。LCMS m/z＝492[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.29(t，J＝5.96Hz，1H)，7.30-7.38(m，J＝8.11Hz，2H)，7.17-7.25(m，J＝8.11Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.25(d，J＝5.83Hz，2H)，3.82-3.94(m，4H)，3.28(q，J＝6.84Hz，1H)，2.78(q，J＝7.60Hz，2H)，2.60-2.69(m，2H)，2.45-2.48(m，2H)，2.24(s，3H)，1.89-1.99(m，2H)，1.83(br.s.，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)，1.14(d，J＝6.84Hz，3H)。
实施例99
1-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)苄基)-3-乙脲
Figure BDA0001904124960006591
在室温，向2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈二盐酸盐(在实施例71中描述了合成，50mg，0.101mmol)和三乙胺(0.028mL，0.203mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中加入异氰酸乙酯(8.02μl，0.101mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物用甲醇稀释，过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到1-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-3-乙脲(27mg，54％)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝492[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.30-7.37(m，J＝8.11Hz，2H)，7.16-7.23(m，J＝8.11Hz，2H)，6.28(t，J＝5.96Hz，1H)，5.88(t，J＝5.70Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.16(d，J＝6.08Hz，2H)，3.82-3.94(m，4H)，3.02(dq，J＝5.70，7.14Hz，2H)，2.78(q，J＝7.60Hz，2H)，2.60-2.69(m，2H)，2.44-2.49(m，2H)，2.24(s，3H)，1.89-1.97(m，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)，0.99(t，J＝7.10Hz，3H)。
实施例100
1-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)苄基)-3-苯基脲
1-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-3-苯基脲
Figure BDA0001904124960006601
在室温，向2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈二盐酸盐(在实施例71中描述了合成，50mg，0.101mmol)和三乙胺(0.028mL，0.203mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液加入异氰酸苯酯(0.011mL，0.101mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物用甲醇稀释，过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到1-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-3-苯基脲(32mg，59％)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝540[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(s，1H)，7.33-7.43(m，4H)，7.15-7.30(m，4H)，6.85-6.93(m，1H)，6.61(t，J＝5.96Hz，1H)，4.48(s，2H)，4.27(d，J＝6.08Hz，2H)，3.80-3.94(m，4H)，2.77(q，J＝7.60Hz，2H)，2.59-2.68(m，2H)，2.44-2.49(m，2H)，2.22(s，3H)，1.85-1.96(m，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例101
N-(4-(((3,5-二氰基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(甲基硫基)吡 啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960006602
将N-(4-(((6-氨基-3,5-二氰基-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(在实施例91中描述了合成，步骤3，940mg，2.451mmol)和氯化铜(II)(515mg，3.83mmol)加至圆底烧瓶并混悬于乙腈(100mL)中。将该混合物加热至40℃持续5分钟。将亚硝酸叔丁酯(0.5mL，4.22mmol)在乙腈(20mL)中的溶液缓慢加至该混合物中并将该混合物在50℃搅拌60分钟。LCMS分析指示该反应停止；将亚硝酸叔丁酯(0.05mL)和CuCl2(50mg)加至该加热的混合物中并每20min通过LCMS继续监测。加入亚硝酸叔丁酯(0.05mL)和CuCl2(50mg)直至LCMS分析指示起始材料基本完全耗尽(～10重复)。将该混合物通过小硅胶垫/
Figure BDA0001904124960006612
过滤并用EtOAc:EtOH 4:1洗涤。将该滤液用1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.761mL，6.13mmol)和DIPEA(1mL)处理。该溶液变蓝，通过LCMS监测反应直至氯中间体耗尽。将该溶液浓缩，然后将该残余物用反相柱色谱纯化(0-50-100％的0.1％NH4OH水溶液在乙腈中的溶液)。将所需级分合并，浓缩，然后冻干，得到N-(4-(((3,5-二氰基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(365mg，0.759mmol，31.0％产率)。LCMS m/z＝481.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.33(t，J＝5.83Hz，1H)7.34(d，J＝8.11Hz，2H)7.21(d，J＝8.11Hz，2H)4.47(s，2H)4.21(d，J＝5.83Hz，2H)3.76-3.90(m，4H)2.76(s，3H)2.64(br.s.，2H)2.42-2.49(m，2H)2.23(s，3H)1.94(d，J＝4.82Hz，2H)1.85(s，3H)。
实施例102
(E)-3-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯 基)丙烯酸，三氟乙酸盐
步骤1：(E)-3-(4-(羟基甲基)苯基)丙烯酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006611
向100mL圆底烧瓶中按顺序加入(4-溴苯基)甲醇(2.12g，11.33mmol)、三苯基膦(0.268g，1.020mmol)、乙酸钯(II)(0.102g，0.453mmol)、三乙胺(20mL，143mmol)和丙烯酸叔丁酯(4.98mL，34.0mmol)。然后将该反应在90℃加热。4小时后，将该反应用LCMS检查并观察到没有起始材料和产物。将该反应冷却至室温，然后通过
Figure BDA0001904124960006623
垫过滤，然后减压浓缩，然后先后上样至双层堆填的25g和10g Biotage Ultra柱，用己烷调节，然后在100％己烷运行2分钟，然后在0-50％梯度的EtOAc的己烷溶液运行30分钟，分离出(E)-3-(4-(羟基甲基)苯基)丙烯酸叔丁酯(2.29g，9.77mmol，86％产率)，其为深琥珀色油。LCMS m/z＝179.0[M+H–异丁烯]+。
步骤2：(E)-3-(4-(氯甲基)苯基)丙烯酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006621
将(E)-3-(4-(羟基甲基)苯基)丙烯酸叔丁酯(502mg，2.143mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在冰浴中冷却，然后加入亚硫酰氯(0.172mL，2.357mmol)，然后缓慢加入DIEA(0.412mL，2.357mmol)在DCM(5mL)中的稀溶液。将该反应在室温搅拌1小时。将该反应减压浓缩，然后直接上样至10g Biotage Ultra柱，用己烷调节，然后在100％己烷运行2分钟，然后用0-25％梯度的EtOAc的己烷溶液运行28分钟，分离出(E)-3-(4-(氯甲基)苯基)丙烯酸叔丁酯(416mg，1.646mmol，77％产率)，其为油，将其静置固化。LCMS m/z＝197.0[M+H–异丁烯]+。
步骤3：(E)-3-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)丙烯酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006622
向2-氯-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤3中描述了合成，105mg，0.447mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(66.4mg，0.582mmol)和三乙胺(0.187mL，1.342mmol)。然后将该反应在50℃加热0.5小时。然后加入(E)-3-(4-(氯甲基)苯基)丙烯酸叔丁酯(113mg，0.447mmol)并在50℃继续加热1小时。将该反应冷却至室温，然后加入水(10mL)并形成固体。将该固体通过过滤分离，然后溶于1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，然后上样至25g Biotage Ultra柱，用己烷调节，然后在100％己烷运行2分钟，然后在0-35％EtOAc的己烷溶液运行28分钟，得到所需产物级分。将含有所需产物的级分合并，然后减压浓缩，得到(E)-3-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)丙烯酸叔丁酯(168mg，0.375mmol，84％产率)，其为油。LCMS m/z＝449.3[M+H]+。
步骤4：(E)-3-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)丙烯酸，三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960006631
向(E)-3-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)丙烯酸叔丁酯(46mg，0.103mmol)中加入三氟乙酸(200μl，2.60mmol)在二氯甲烷(1.8mL)中的预混合溶液。然后将该溶液在室温搅拌。4小时后，观察不到起始材料。然后将该反应减压浓缩，得到固体，然后加入乙腈(3mL)以混悬该固体。然后将该固体通过过滤分离，得到(E)-3-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)丙烯酸，三氟乙酸盐(28mg，0.055mmol，53.9％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝393.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.43(b，1H)，7.65(d，J＝8.11Hz，2H)，7.56(d，J＝15.97Hz，1H)，7.45(d，J＝8.11Hz，2H)，6.51(d，J＝15.97Hz，1H)，4.55(s，2H)，3.32(s，6H)，2.77(q，J＝7.60Hz，2H)，1.21(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例103
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基) 甲基)苄基)乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006641
在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，2.25g，9.99mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(4.18mL，30mmol)，然后加入2-(甲基氨基)乙醇(750mg，9.99mmol)。将该混合物温热至25℃并搅拌16小时。将该混合物倒入水中并用二氯甲烷(2x 25mL)萃取。将该有机相在减压下浓缩，然后将该残余物用柱色谱纯化(用二氯甲烷:甲醇100:1洗脱)，得到2-氯-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3,5-二甲腈(2.3g，8.69mmol，87％产率)。LCMS m/z＝265.0[M+H]+。
步骤2：乙酸4-(乙酰氨基甲基)苄基酯
Figure BDA0001904124960006642
在0℃，向(4-(氨基甲基)苯基)甲醇(19g，139mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液中加入三乙胺(57.9mL，416mmol)，然后滴加乙酰氯(21.6mL，305mmol)。然后将该混合物温热至25℃并搅拌16小时。将该混合物减压浓缩，然后将该残余物分配于水(40mL)和乙酸乙酯(60mL)之间。将该有机相分离并浓缩得到粗制乙酸4-(乙酰氨基甲基)苄基酯(26g).LCMSm/z＝443.1[2M+H]+，222.1[M+H]+(次要)。
步骤3：N-(4-(羟基甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960006651
在0℃，向乙酸4-(乙酰氨基甲基)苄基酯(26g，118mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液中加入水(40mL)和氢氧化锂(8.44g，353mmol)。将该混合物在25℃搅拌16小时。将该混合物蒸发以除去四氢呋喃并将该残余物用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将该有机相浓缩并用乙酸乙酯洗涤，得到N-(4-(羟基甲基)苄基)乙酰胺(8.7g，48.5mmol，41％产率)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.33(brs，1H)，7.26(d，J＝8Hz，2H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，5.16(t，J＝6Hz，1H)，4.47(d，J＝8Hz，2H)，4.22(d，J＝4Hz，2H)，1.87(s，3H)。
步骤4：N-(4-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960006652
在0℃，向N-(4-(羟基甲基)苄基)乙酰胺(930mg，5.19mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混悬液中加入四溴化碳(1893mg，5.71mmol)，然后加入三苯基膦(1497mg，5.71mmol)。将该混合物温热至25℃并搅拌16小时。将该混合物倒入水(20mL)中。分离有机相并将减压浓缩，得到粗制产物，将其用柱色谱纯化，然后用石油醚:乙酸乙酯(3:1，50mL)洗涤，得到粗制的N-(4-(溴甲基)苄基)乙酰胺(1.4g)。向2-氯-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3,5-二甲腈(264mg，0.997mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(171mg，1.496mmol)，然后加入碳酸钾(414mg，2.99mmol)。将该混合物在25℃搅拌16小时，然后加入碳酸钾(474mg，1.144mmol)和粗制的N-(4-(溴甲基)苄基)乙酰胺(435mg)。将该混合物在25℃搅拌16小时。将该混合物倒入水(15mL)并用乙酸乙酯(2x 25mL)萃取。将该有机相在减压下浓缩，得到粗制产物，将其用柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇30:1)，然后从甲醇中重结晶，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(300mg，0.708mmol).LCMS m/z＝424.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.33(brs，1H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.21(d，J＝8Hz，2H)，4.88(t，J＝6Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.22(d，J＝4Hz，2H)，3.86(t，J＝4Hz，2H)，3.64(d，J＝4Hz，2H)，3.41(s，3H)，2.77(m，2H)，1.86(s，3H)，1.21(t，J＝8Hz，3H)。
实施例104
4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001904124960006661
向N,4-二甲基苯磺酰胺(1g，5.40mmol)在四氯化碳(10mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.961g，5.40mmol)和苯甲酰基过氧化物(0.065g，0.270mmol)。将小瓶盖上盖子，在110℃加热5小时。将该反应冷却至室温，得到4-(溴甲基)-N-甲基苯磺酰胺粗制溶液。然后将4-(溴甲基)-N-甲基苯磺酰胺的粗物质溶液分批加至4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，180mg，0.597mmol)和DIEA(209μl，1.194mmol)在氯仿中的单独制备的溶液，直至通过LCMS分析确定所有的起始硫醇均被耗尽。将该反应搅拌1小时，浓缩并将剩余的粗制混合物分配于乙酸乙酯和水之间。分离各层并将有机层干燥并减压浓缩。将粗制产物用硅胶色谱纯化(12g硅胶柱，用100％乙酸乙酯洗脱，然后用10-70％梯度的(26％乙醇/乙酸乙酯，含有0.1％氢氧化铵)的乙酸乙酯溶液洗脱，得到4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺(60mg，20％产率)LCMS m/z＝485.6[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，4.61(s，2H)，3.84-4.02(m，4H)，2.93(q，J＝7.6Hz，2H)，2.68-2.75(m，2H)，2.58-2.65(m，2H)，2.53(s，3H)，2.36(s，3H)，1.97-2.11(m，2H)，1.33(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例105
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2- 基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺
步骤1：2-(二乙氧基亚甲基)丙二腈
Figure BDA0001904124960006671
将乙烯-1,1,2,2-四甲腈(6.1g，47.6mmol)和脲(0.858g，14.29mmol)加至圆底烧瓶并混悬于乙醇(40mL，773mmol)中。将该混合物在40℃加热50分钟。将该溶液冷却至室温，然后冷却至-78℃并搅拌30分钟，其为形成的灰白色沉淀。将冷却的混悬液过滤，将该沉淀通过过滤收集并用冷的乙醚洗涤，得到2-(二乙氧基亚甲基)丙二腈(2.5g，15.04mmol，31％产率)。LCMS m/z＝166.9[M+H]+。
步骤2：2-氨基-6-氯-4-乙氧基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006672
将丙二腈(1.10g，16.65mmol)和叔丁醇钾(2.0g，17.82mmol)加至圆底烧瓶并混悬于乙醇(100mL)中。将该混合物在45℃加热5分钟。将2-(二乙氧基亚甲基)丙二腈(2.5g，15.04mmol)在EtOH(10mL)中的溶液缓慢加至该混合物中并将该反应加热回流1.5小时。然后将该反应混合物过滤并将该滤液真空浓缩。随后向剩余材料中先后加入丙酮(100mL)和浓盐酸(15mL)。将该混合物在50℃搅拌2小时，冷却至室温，然后进一步冷却至0℃。将形成的沉淀通过过滤收集，得到2-氨基-6-氯-4-乙氧基吡啶-3,5-二甲腈(2.3g，10.33mmol，69％产率)。LCMS m/z＝223.0，225.0[M+H]+。
步骤3：2-氨基-4-乙氧基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006681
将2-氨基-6-氯-4-乙氧基吡啶-3,5-二甲腈(767mg，3.45mmol)和硫代乙酸钾(600mg，5.25mmol)加至圆底烧瓶并混悬于乙醇(50mL)中。加入三乙胺(1.5mL，10.76mmol)并将该混合物在室温搅拌4小时。加入额外的硫代乙酸钾(201mg)并将该反应搅拌1小时。然后加入最后一份硫代乙酸钾(311mg)并将该反应搅拌过夜。形成沉淀并将该混合物冷却至0℃。将该固体通过过滤收集并用乙醚/庚烷洗涤，得到2-氨基-4-乙氧基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈(1.26g)，其为粗制固体。使用该材料而无需进一步纯化。LCMS m/z＝221.0[M+H]+。
步骤4：4-(((6-氨基-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006682
将2-氨基-4-乙氧基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈(1.275g；由上一步得到的粗制材料)和碳酸氢钠水溶液(1.05g，12.50mmol)加至圆底烧瓶并混悬于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中。向该混合物中缓慢加入4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(2g，6.66mmol)并将该反应在室温搅拌1小时。将该混合物分配于乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液之间。分离各层并将水层用乙酸乙酯(3x)反萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得黄色油用DCM/庚烷研磨并将该沉淀通过过滤收集，得到4-(((6-氨基-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(2.54g，3.47mmol，60％).LCMS m/z＝440.3[M+H]+。
步骤5：2-氨基-6-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙氧基吡啶-3,5-二甲腈盐酸盐
Figure BDA0001904124960006691
将4-(((6-氨基-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(2.54g，3.47mmol)和盐酸盐溶液(18mL，72.0mmol；4N的1,4-二噁烷溶液)加至圆底烧瓶并在50℃搅拌15分钟。将该混合物真空浓缩，混悬于乙酸乙酯/乙醚中并将固体通过过滤收集。然后将该固体用乙醚/庚烷洗涤，得到粗制的2-氨基-6-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙氧基吡啶-3,5-二甲腈盐酸盐(2.4g)。使用该材料而无需进一步纯化。LCMS m/z＝340.2[M+H]+。
步骤6：N-(4-(((6-氨基-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960006692
将2-氨基-6-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙氧基吡啶-3,5-二甲腈盐酸盐(900mg，由上一步得到的粗制材料)混悬于二氯甲烷(20mL)中并加入三乙胺(0.831mL，5.96mmol)和乙酸酐(0.197mL，2.087mmol)。将该混合物在室温搅拌15分钟。将该混悬液冷却至0℃，过滤并将收集的固体用乙醚/庚烷洗涤，得到粗制的N-(4-(((6-氨基-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(999mg)。使用该材料而无需进一步纯化。LCMS m/z＝382.2[M+H]+。
步骤7：N-(4-(((6-氯-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960006701
将N-(4-(((6-氨基-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(999mg，从上一步得到的粗制材料)和氯化铜(II)(600mg，4.46mmol)加至圆底烧瓶并混悬于乙腈(100mL)。将该混合物加热至40℃持续5min。将亚硝酸叔丁酯(0.575mL，4.85mmol)缓慢加至该混合物并将该混合物在50℃搅拌4小时。将额外量的亚硝酸叔丁酯(0.1mL)和CuCl2(150mg)加至该加热的混合物并搅拌1小时。加入最后一部分的亚硝酸叔丁酯(0.15mL)和CuCl2(220mg)。1小时后，将该反应通过LCMS分析判断是否完成。将该混合物通过小硅胶垫/
Figure BDA0001904124960006702
过滤并用乙酸乙酯:乙醇4:1洗涤。将该滤液浓缩，得到N-(4-(((6-氯-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(660mg，1.399mmol，53％产率)，其为焦橙色/棕色固体。LCMS m/z＝401.1,403.1[M+H]+。
步骤8：N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960006711
将N-(4-(((6-氯-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(60mg，0.127mmol)和1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.1mL，0.806mmol)加至小瓶中。加入四氢呋喃(12mL)和DIPEA(0.1mL，0.573mmol)并将该混合物在室温搅拌15分钟。将该反应混合物浓缩。将剩余的残余物用反相柱色谱纯化(0-40-50-100％0.1％NH4OH水溶液/乙腈)并冻干，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(19mg，0.039mmol，30％)，其为白色固体。LCMS m/z＝479.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.33(t，J＝6.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，4.55(q，J＝6.8Hz，2H)，4.46(s，2H)，4.21(d，J＝6.1Hz，2H)，3.92-3.78(m，4H)，2.70-2.58(m，2H)，2.46-2.38(m，2H)，2.23(s，3H)，1.98-1.87(m，2H)，1.86(s，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例106
2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(2-甲氧基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]吡 啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-((3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006712
向2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(如实施例6，步骤1中描述的那样合成，500mg，1.25mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中加入1,4-二氮杂环庚烷(1.57g，15.64mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15分钟。将该溶剂浓缩，得到浆液，将其分配于EtOAc(100mL)和水(100mL)之间。分离各相并将水相用EtOAc(100mL)洗涤。将合并的有机物用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤，通过疏水玻璃漏斗过滤并将该溶剂减压除去。将所得残余物用乙醚研磨，过滤，用乙醚(25mL)洗涤并干燥。将粗制产物溶于10％MeOH/CH2Cl2，吸附于SiO2(3g)并用硅胶色谱纯化(12g RediSep柱，使用20％(MeOH含5％NH3)的CH2Cl2溶液作为洗脱剂，得到2-[[3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(339mg，65％产率)，其为浅黄色固体。LCMS m/z＝419.2[M–H]–。
步骤2：2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(2-甲氧基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006721
向2-[[3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(30mg，0.07mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入2-溴乙基甲基醚(0.013mL，0.14mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.035mL，0.21mmol)。将该反应混合物在65℃搅拌5小时，然后进一步加入2-溴乙基甲基醚(0.033mL，0.36mmol)并在65℃再加热17小时。将该产物混合物冷却，然后加入水(7.5mL)并将该混合物搅拌30分钟，过滤，用水(2x 10mL)洗涤并在50℃真空干燥。将粗制产物吸附于SiO2(0.7g)并用硅胶色谱纯化(4g RediSep柱，使用20％(MeOH，含有5％NH3)的DCM溶液)，得到2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(2-甲氧基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(25mg，73％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝477.3[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(s，1H)，7.52-7.31(m，6H)，5.51(s，1H)，3.97-3.81(m，4H)，3.43-3.38(m，2H)，3.23(s，3H)，2.87-2.68(m，4H)，2.67-2.56(m，4H)，1.89(m，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例107
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶- 2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006731
向2-[[3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例106，步骤1中描述了合成，30mg，0.07mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入1-溴丙-2-醇(0.013mL，0.14mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.035mL，0.21mmol)。将该反应混合物在65℃搅拌5小时，然后进一步加入1-溴丙-2-醇(0.064mL，0.70mmol)并在65℃再加热17小时。将该产物混合物冷却至环境温度，加入水(7.5mL)，搅拌30分钟，过滤，用水(2x 10mL)洗涤并在50℃真空干燥。将粗制产物吸附于SiO2(0.7g)并用硅胶色谱纯化(4g RediSep柱)，使用10％(MeOH，含5％NH3)的CH2Cl2溶液作为洗脱剂，得到2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(2-羟基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(21mg，62％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝477.3[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(s，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.43-7.30(m，4H)，5.51(s，1H)，4.27(d，J＝3.9Hz，1H)，4.01-3.80(m，4H)，3.79-3.58(m，1H)，2.90-2.69(m，4H)，2.68-2.53(m，2H)，2.47-2.22(m，2H)，1.89(br s，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.01(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例108
2-[4-(6-{[氨基甲酰基(苯基)甲基]硫烷基}-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)- 1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙酸甲酯
Figure BDA0001904124960006741
向2-[[3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例106，步骤1中描述了合成，30mg，0.07mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入氯乙酸甲酯(0.013mL，0.14mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.035mL，0.21mmol)。将该反应混合物在65℃搅拌1小时并加入额外的氯乙酸甲酯(0.013mL，0.14mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.035mL，0.21mmol)。将该混合物再加热2小时，然后加入额外的氯乙酸甲酯(0.013mL，0.14mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.035mL，0.21mmol)。总共加热10小时后，将该反应混合物冷却至环境温度，加入水(7.5mL)并将该混合物搅拌30分钟，过滤，用水(2x 10mL)洗涤并在50℃真空干燥。将粗制产物上样至SiO2，使用二氯甲烷和少量的甲醇并用硅胶色谱纯化(4g RediSep柱)，使用5％(MeOH，含5％NH3)的CH2Cl2溶液作为洗脱剂，得到2-[4-[6-(2-氨基-2-氧代-1-苯基-乙基)硫烷基-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙酸甲酯(23mg，65％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝491.3[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(s，1H)，7.52-7.30(m，6H)，5.51(s，1H)，3.97-3.84(m，4H)，3.62(s，3H)，3.49–3.35(m，2H)，2.96-2.84(m，2H)，2.81-2.71(m，4H)，1.88(br s，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例109
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶- 2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-环丙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006751
向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4，步骤2中描述了合成，300mg，1.260mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮(162mg，1.260mmol)和三乙胺(0.176mL，1.260mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将水加至该反应中，将该固体过滤并干燥，得到2-氯-4-环丙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(350mg)，其为固体。LCMS m/z＝329.8[M+H]+。
步骤2：2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006752
将2-氯-4-环丙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(350mg，1.061mmol)和硫代乙酸钾(145mg，1.274mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中在室温搅拌30分钟。然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(292mg，1.274mmol)和Et3N(0.296mL，2.123mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将水加至该反应中并将所得固体过滤并用快速柱色谱纯化(用DCM:MeOH 20:1洗脱)，得到2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺(192.5mg)，其为固体。LCMS m/z＝460.6[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.52–7.45(m，2H)，7.44–7.36(m，3H)，6.75(br s，1H)，5.79(br s，1H)，5.44(s，1H)，4.10–3.90(m，4H)，3.75–3.62(m，2H)，3.08–2.91(m，5H)，2.18–2.06(m，1H)，1.37–1.28(m，2H)，1.23–1.13(m，2H)。
实施例110
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫 烷基}-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-环丙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006761
在室温，向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4，步骤2中描述了合成，237mg，1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入1,4-二氮杂环庚烷-5-酮(114mg，1mmol)，然后加入Et3N(0.14mL，1mmol)。将该混合物在室温搅拌50分钟，然后用水稀释。将析出的固体通过过滤收集并通过硅胶柱色谱纯化(DCM:MeOH 20:1)，得到2-氯-4-环丙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(200mg，55％).LCMS m/z＝316.0[M+H]+。
步骤2：2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006771
将2-氯-4-环丙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(200mg，0.55mmol)和KSAc(75mg，0.66mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(151mg，0.66mmol)和Et3N(0.15mL，1.1mmol)加至该溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。将析出的固体通过过滤收集并通过硅胶柱色谱纯化(DCM:MeOH 10:1)，得到2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺(76mg，31％).LCMS m/z＝446.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(s，1H)，7.74–7.69(m，1H)，7.55–7.46(m，2H)，7.44–7.30(m，4H)，5.50(s，1H)，4.03–3.83(m，4H)，3.36–3.32(m，2H)，2.74–2.61(m，2H)，2.17–2.08(m，1H)，1.19–1.08(m，2H)，1.02–0.91(m，2H)。
实施例111
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2- 基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006772
向2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6，步骤1中描述了合成，35mg，0.09mmol)和三乙胺(0.03mL，0.19mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐(16mg，0.10mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1.5小时。将该混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)洗涤，将水相用EtOAc(20mL)洗涤并将合并的粗取物用盐水(2x 25mL)洗涤，通过疏水玻璃漏斗过滤并将该溶剂减压除去。将该残余物用乙醚研磨并在50℃真空干燥，得到2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(17mg，43％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝447.2[M–H]–.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.93(s，1H)，7.54-7.31(m，6H)，5.54(s，1H)，4.13-3.90(m，4H)，3.64(br s，2H)，2.89-2.74(m，7H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例112
2-{[3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2- 苯基乙酰胺
步骤1：4-[6-(2-氨基-2-氧代-1-苯基-乙基)硫烷基-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001904124960006781
将2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6，步骤1中描述了合成，117mg，0.29mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液用N1-Boc-1,4-二氮杂环庚烷(0.12mL，0.64mmol)处理并在室温搅拌3小时。将该产物混合物上样至SiO2(0.9g)并用硅胶色谱纯化(12g RediSep柱，用0-10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱)，得到4-[6-(2-氨基-2-氧代-1-苯基-乙基)硫烷基-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(118mg，77％产率)，其为无色玻璃状物。LCMS m/z＝519[M–H]–。
步骤2：2-{[3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺，盐酸盐
Figure BDA0001904124960006791
将4-[6-(2-氨基-2-氧代-1-苯基-乙基)硫烷基-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(111mg，0.21mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液用2MHCl的乙醚溶液(0.3mL，0.6mmol)和MeOH(2mL)处理，然后用另外一部分的2M HCl的乙醚溶液(0.7mL，1.4mmol)处理并在室温搅拌18小时。将该溶液通过在45℃蒸发浓缩至1mL体积，然后用3M HCl的甲醇溶液(1mL)处理30分钟，然后浓缩。将该残余物用乙醚研磨并蒸发至干，得到2-[[3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐(87mg，89％产率)，其为淡黄色固体。LCMS m/z＝419.2[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(br s，2H)，8.01(s，1H)，7.55-7.31(m，6H)，5.51(s，1H)，4.23-4.10(m，2H)，4.10-3.87(m，2H)，3.30-3.12(m，3H)，2.93-2.68(m，2H)，2.18(br s，2H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例113
2-({3,5-二氰基-6-[4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-4-(2,2,2-三 氟乙基)吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-((6-氨基-3,5-二氰基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006801
将3,3,3-三氟丙醛水合物(0.31mL，3.08mmol)、N-甲基吗啉(0.68mL，6.15mmol)和2-氰基硫代乙酰胺(0.62g，6.15mmol)混合并溶于乙醇(10mL)中。将所得橙色溶液在环境温度搅拌72小时。将该产物混合物在减压下浓缩并尝试用乙醇/异己烷/乙醚混合物结晶失败，得到所需产物，其为固体，得到橙色油(282mg)，将其使用而无需进一步纯化。将该油(250mg)和2-氯-2-苯基-乙酰胺(121mg，0.72mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在环境温度搅拌72小时。将该混合物用水淬灭并萃取到EtOAc中，然后用饱和氯化钠水溶液进一步洗涤，然后用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到红色油，将其分成两份。将大约60mg用制备型HPLC纯化，得到2-[[6-氨基-3,5-二氰基-4-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(4.5mg)，其为膏状固体。LCMS m/z＝390[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(br s，1H)，7.85-7.66(m，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.41-7.27(m，5H)，5.57(s，1H)，3.78(q，J＝10.5Hz，2H)。
将剩余的粗制油用异己烷研磨，在减压下过滤并用异己烷洗涤，得到2-[[6-氨基-3,5-二氰基-4-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(180mg)，其为棕色结晶固体。
步骤2：2-((3,5-二氰基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006811
将2-[[6-氨基-3,5-二氰基-4-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺，(180mg，0.46mmol)在无水乙腈(10mL)中的搅拌混悬液用溴化铜(II)(175mg，0.78mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.1mL，0.8mmol)处理，然后在70℃氮气气氛下加热20分钟。将该混合物冷却至环境温度，用EtOAc(20mL)稀释并用盐水(10mL)洗涤，然后用水(10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到深绿色油。用异己烷:乙醚(1:1，约50mL)搅拌，得到固体沉淀。将该混合物过滤，然后将该溶液真空浓缩，得到绿色油(54mg)。向48mg该油和三乙胺(0.03mL，0.23mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙醇(17mg，0.12mmol)。将该混合物在环境温度搅拌1h。将该混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3x 20mL)、饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型HPLC纯化，得到2-[[3,5-二氰基-6-[4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-4-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(5.7mg)，其为黄色的膜。LCMS m/z＝517.3[M–H]–。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δppm 7.62-7.33(m，5H)，5.50(s，1H)，4.21-3.99(m，4H)，3.95-3.80(m，4H)，3.45-3.35(m，2H)，3.30-3.14(m，2H)，3.07(t，J＝5.5Hz，2H)，2.43-2.22(m，2H)。
实施例114
(2R)-2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基] 吡啶-2-基}氨基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：(R)-2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006821
在20℃，将2,6-二氯-4-乙基-吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，333mg，1.47mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液用(R)-2-氨基-2-苯基乙酰胺(446mg，2.97mmol)一次性处理。2小时后，将该混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(3x100mL)、饱和氯化钠水溶液洗涤，通过疏水玻璃漏斗干燥并减压浓缩，得到粗制的(R)-2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺(511mg)，其为白色固体。LCMSm/z＝338[M–H]–。
步骤2：(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006822
将2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙醇(44mg，0.31mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液用(R)-2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺(48mg，0.14mmol)处理并在室温搅拌1小时。将该混合物上样至SiO2(1g)并用硅胶色谱纯化(4g RediSep柱，用0-25％(甲醇，含5％NH3)的CH2Cl2洗脱)，然后用乙醚研磨，得到(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺(56mg，89％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝446[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.84(s，1H)，7.51-7.25(m，6H)，7.11(br d，J＝5.7Hz，1H)，5.44(d，J＝6.0Hz，1H)，4.52(brs，1H)，3.74(br s，4H)，3.50(br s，2H)，3.21-2.52(m，8H)，2.05-1.75(m，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例115
2-({6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基}硫烷基)- 2-苯基乙酰胺
步骤1：(S)-(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006831
在室温，向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4，步骤2中描述了合成，238mg，1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(186mg，1mmol)，然后加入三乙胺(101mg，1mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥并真空浓缩，得到(S)-(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，77％)，其为棕色油。LCMS m/z＝409.9[M+Na]+。
步骤2：((3S)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006832
将(S)-(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.77mmol)和KSAc(106mg，0.92mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(212mg，0.92mmol)和Et3N(155mg，1.54mmol)加至该溶液。将该混合物在室温搅拌12小时，然后用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(0-2％MeOH的DCM溶液)，得到((3S)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(280mg，70％)，其为白色固体。LCMS m/z＝518.8[M+H]+。
步骤3：2-({6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006841
在室温，向((3S)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.54mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将该混合物在室温搅拌12小时，然后浓缩，倒入水(50mL)，用饱和NaHCO3溶液碱化(至pH＝9)并用DCM(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩，然后将该残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2:MeOH 20:1)，得到2-({6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺(80mg，36％)，其为白色固体。LCMS m/z＝418.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 7.90(br s，1H)，7.55–7.47(m，2H)，7.43–7.25(m，4H)，5.58(s，1H)，4.01–3.70(m，3H)，3.65–3.44(m，3H)，2.16–1.92(m，3H)，1.80–1.65(m，1H)，1.17–1.08(m，2H)，0.96–0.90(m，2H)。
实施例116
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006851
向2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6，步骤1中描述了合成，30mg，0.07mmol)和2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯盐酸盐(24mg，0.08mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入三乙胺(0.03mL，0.22mmol)。将所得混合物搅拌2小时，然后用EtOAc(20mL)稀释，用水(3x 20mL)洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤，通过疏水玻璃漏斗过滤并将该溶剂减压除去。将该材料上样至SiO2(0.5g)并用硅胶色谱纯化(4g RediSep柱，使用0-10％MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱剂)，得到无色油。将该油溶于CH2Cl2(2mL)并加入三氟乙酸(0.5mL，6.73mmol)。将该反应混合物在室温搅拌0.5小时，将该溶剂减压除去并将该残余物用乙醚研磨，在50℃真空干燥。通过制备型HPLC进一步纯化，得到2-[[3,5-二氰基-6-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(13mg，37％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝473[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.30(s，1H)，7.94(s，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.42-7.29(m，4H)，5.53(s，1H)，4.05-3.67(m，4H)，3.38(br s，2H)，2.78-2.71(m，4H)，1.61(br s，2H)，1.56-1.45(m，6H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例117
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯基- 2(3H)-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006861
向2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6，步骤1中描述了合成，30mg，0.07mmol)和2,3,4,5,7,8,9,9a-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯(12mg，0.08mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入三乙胺(0.02mL，0.16mmol)并将所得混合物搅拌1小时。加入水(5mL)并继续搅拌30分钟，然后将该沉淀过滤，用水(3x 10mL)洗涤并在50℃真空干燥，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯基-2(3H)-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺的非对映异构体混合物(29mg，84％产率)，其为灰白色粉末。LCMS m/z＝459[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.99-7.86(m，1H)，7.48-7.25(m，6H)，5.50-5.40(m，1H)，4.72-4.47(m，1H)，4.37-3.99(m，2H)，3.96-3.67(m，2H)，3.69-3.40(m，3H)，3.14-2.90(m，2H)，2.85-2.65(m，2H)，2.30-2.15(m，1H)，2.10(br s，2H)，2.02-1.60(m，2H)，1.20-1.13(m，3H)。
实施例118
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-2- 基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006862
向2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6，步骤1中描述了合成，30mg，0.07mmol)和2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐(17mg，0.08mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入三乙胺(0.03mL，0.22mmol)并将所得混合物搅拌18小时。将该混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3x 20mL)、饱和氯化钠(25mL)洗涤，通过疏水玻璃漏斗过滤并将该溶剂减压除去。将粗制产物用制备型HPLC纯化，得到2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺的非对映异构体混合物(15mg，41％产率)，其为白色粉末。LCMS m/z＝487.3[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(s，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.42-7.29(m，4H)，5.53(s，1H)，3.95-3.84(m，2H)，3.84-3.70(m，2H)，2.80-2.70(m，2H)，2.32-2.19(m，4H)，2.15(s，3H)，1.73-1.43(m，6H)，1.33(br s，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例119
2-((3,5-二氰基-6-(2-(环丙基甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-4-乙 基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0001904124960006871
向2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6，步骤1中描述了合成,27mg，0.07mmol)和2-(环丙基甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐(21mg，0.07mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入三乙胺(0.04mL，0.27mmol)。将该反应混合物搅拌18小时，然后用EtOAc(20mL)稀释，用水(3x 20mL)、饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤，通过疏水玻璃漏斗过滤并将该溶剂在减压下除去。将粗制产物用制备型HPLC纯化并将所得残余物溶于DCM，通过疏水玻璃漏斗过滤将该溶剂减压除去。将随后的残余物溶于MeOH(2mL)中并加入甲醇HCl(3M，0.4mL)。将该溶剂除去并将所需产物用乙醚研磨并在50℃真空干燥，得到2-[[3,5-二氰基-6-[2-(环丙基甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐(18mg，47％产率)，其为白色粉末。LCMS m/z＝527.4[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.35(br s，1H)，7.96(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.47-7.27(m，4H)，5.54(s，1H)，4.06-3.88(m，2H)，3.88-3.71(m，2H)，3.60-3.43(m，2H)，3.17-3.01(m，1H)，2.93-2.71(m，5H)，2.06-1.74(m，6H)，1.48(br s，2H)，1.36-1.27(m，1H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，0.66(br d，J＝7.8Hz，2H)，0.54-0.30(m，2H)。
实施例120
2-((3,5-二氰基-6-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)-4-乙基吡啶-2-基) 硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006881
向2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6，步骤1中描述了合成，30mg，0.07mmol)和N,N-二甲基-3-哌嗪-1-基-丙-1-胺(15mg，0.09mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入三乙胺(0.02mL，0.16mmol)并将该反应混合物在室温搅拌72小时。将该产物混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(3x 20mL)、饱和氯化钠(25mL)洗涤，通过疏水玻璃漏斗过滤并将该溶剂减压除去。将粗制产物用硅胶色谱纯化(4g RediSep柱，使用0-10％(甲醇，其含有5％氨水)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)，然后用乙醚研磨分离的产物，随后真空干燥，得到2-((3,5-二氰基-6-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(20mg，54％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝490.3[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.42-7.31(m，4H)，5.53(s，1H)，3.92-3.81(m，4H)，2.80-2.71(m，2H)，2.47-2.45(m，2H)，2.40-2.24(m，6H)，2.22(s，6H)，1.67-1.57(m，2H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例121
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-3-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0001904124960006891
向2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6，步骤1中描述了合成，27mg，0.07mmol)和3-(4-哌啶基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(19mg，0.07mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入三乙胺(0.02mL，0.15mmol)。将该反应混合物搅拌1小时。将该混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(3x 20mL)、饱和氯化钠(25mL)洗涤，通过疏水玻璃漏斗过滤，将该溶剂减压除去。将粗制产物用硅胶色谱纯化(4g RediSep柱，使用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)。将所得残余物溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(0.5mL，6.73mmol)并将随后的混合物在环境温度搅拌0.5小时。将该溶剂减压除去并将该产物用乙醚研磨，在50℃真空干燥，得到2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-吡咯烷-3-基-1-哌啶基)-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸(34mg，86％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝473.3[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.67(br s，2H)，7.92(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.43-7.30(m，4H)，5.53(s，1H)，4.69-4.47(m，2H)，3.42-3.17(m，3H)，3.24-2.95(m，4H)，2.85-2.71(m，3H)，2.15-1.88(m，2H)，1.87-1.71(m，2H)，1.63-1.47(m，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例122
2-((6-([4,4'-联哌啶]-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙 酰胺；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0001904124960006901
向2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6，步骤1中描述了合成，25mg，0.06mmol)和4-(4-哌啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(18mg，0.07mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入三乙胺(0.02mL，0.12mmol)。将所得混合物搅拌3小时。将该产物混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(3x 20mL)、饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤，通过疏水玻璃漏斗过滤，将该溶剂减压除去。将粗制产物溶于二氯甲烷，吸附于硅胶(0.5g)并用硅胶色谱纯化(4g RediSep柱，使用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)。将回收的残余物溶于二氯甲烷(2mL)并加入三氟乙酸(0.5mL，6.73mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟并浓缩。将所得残余物用乙醚研磨并在50℃真空干燥，得到2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；2,2,2-三氟乙酸(30mg，80％产率)，其为白色固体。LCMS：487.3[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.44(br s，1H)，8.25-8.04(m，1H)，7.92(s，1H)，7.57-7.47(m，2H)，7.45-7.27(m，4H)，5.54(s，1H)，4.73-4.53(m，2H)，3.30-3.22(m，2H)，3.21-2.97(m，2H)，2.88-2.68(m，4H)，1.90-1.75(m，4H)，1.62-1.40(m，2H)，1.42-1.25(m，4H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例123
2-((6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺
步骤1：(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006911
向1-苄基哌嗪(500mg，2.84mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(950mg，4.26mmol)和K2CO3(784mg，5.68mmol)。将该混合物在70℃搅拌12小时，然后真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(DCM:MeOH 20:1)，得到(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(730mg，81％)，其为油。LCMS m/z＝320.0[M+H]+。
步骤2：(2-(4-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006912
向(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(730mg，2.3mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(73mg)。将该混合物在室温氢气氛下搅拌过夜。将该混合物过滤并将该滤液真空浓缩，得到400mg的残余物。在室温，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，393mg，1.75mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液加入上述残余物和Et3N(0.24mL 1.75mmol)。将该混合物在室温搅拌5分钟，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，真空浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯40:60)，得到(2-(4-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(560mg，77％)。LCMS m/z＝419.0[M+H]+。
步骤3：(2-(4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006921
将(2-(4-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.72mmol)和KSAc(98mg，0.86mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，197mg，0.86mmol)和Et3N(0.2mL，1.44mmol)加至该溶液。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。将析出的固体通过过滤收集并通过硅胶柱色谱纯化(DCM:MeOH 20:1)，得到(2-(4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，53％)。LCMS m/z＝549.8[M+H]+。
步骤4：2-((6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006922
在室温，向(2-(4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.38mmol)在DCM(4mL)中的溶液加入三氟乙酸(3mL)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，用饱和水碳酸氢钠水溶液中和并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(DCM:MeOH 5:1)，得到2-((6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(135mg，79％)。LCMS m/z＝449.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.57–7.53(m，2H)，7.45–7.37(m，3H)，5.50(s，1H)，4.06–3.96(m，4H)，3.12–3.06(m，2H)，2.92(q，J＝7.6Hz，2H)，2.70–2.62(m，6H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)。4H未观测到。
实施例124
2-((6-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)- 2-苯基乙酰胺
步骤1：4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006931
将4-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(在实施例30，步骤1中描述了合成，1.2g，3.1mmol)和硫代乙酸钾(423mg，3.71mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，850mg，3.71mmol)和Et3N(939mg，9.3mmol)加至该反应。将该混合物在室温搅拌12小时，然后倒入水(100mL)并用EtOAc(100mL x2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱纯化(MeOH:CH2Cl2 1:80)，得到4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.45g，90％)，其为棕色油。LCMS m/z＝518.9[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006941
将4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.45g，2.79mmol)和三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(6mL)中的混合物在室温搅拌12小时。将该反应混合物浓缩后，将剩余的残余物倒至水(100mL)中，用饱和NaHCO3溶液碱化至pH 9并用DCM(100mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(1.0g，85％)，其为白色固体。LCMS m/z＝419.0[M+H]+。
步骤3：(3-(4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960006942
将2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(500mg，1.19mmol)、(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(341mg，1.43mmol)、K2CO3(328mg，2.38mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在70℃搅拌12小时。将该反应混合物浓缩并将剩余的残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2:甲醇30:1)，得到(3-(4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，29％产率)，其为棕色油。LCMS m/z＝576.0[M+H]+。
步骤4：2-((6-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006951
将(3-(4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.34mmol)和三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温搅拌12小时。将该反应混合物浓缩。将该残余物倒至水(50mL)，通过加入饱和水碳酸氢钠水溶液进行碱化并用CH2Cl2(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将剩余的残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2:甲醇30:1)，得到2-((6-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(80mg，48％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝475.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.63–7.55(m，2H)，7.46–7.36(m，3H)，5.57(s，1H)，4.55–3.55(m，4H)，3.33–2.99(m，8H)，2.25–2.10(m，3H)，1.30–1.23(m，2H)，1.16–1.07(m，2H)。4H未观测到。
实施例125
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶- 2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺三氟乙酸盐
步骤1：2-氯-4-环丙基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006952
将2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4，步骤2中描述了合成，500mg，2.1mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪(500mg，2.5mmol)溶于二氯甲烷(100mL)并加入三乙胺(250mg，2.5mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌1小时。将该混合物用盐水(2x 100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物(700mg，1.8mmol)。LCMS m/z＝398.8[M+H]+。
步骤2：4-环丙基-2-巯基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960006961
向2-氯-4-环丙基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(700mg，1.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(208mg，1.8mmol)。将该混合物搅拌3小时，然后将该混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用盐水(2x100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物(700mg，1.8mmol)。LCMS m/z＝396.9[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960006962
将4-环丙基-2-巯基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(700mg，1.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，500mg，1.9mmol)和碳酸钾(300mg，1.9mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后将该混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用盐水(2x100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(200mg，17.3％)。LCMS m/z＝529.8[M+H]+。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.54(dd，J＝7.9，1.4Hz，2H)，7.45-7.35(m，3H)，5.51(s，1H)，4.66(t，J＝14.1Hz，2H)，3.41(s，4H)，3.18(td，J＝12.4，6.2Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.92(s，3H)，2.64(d，J＝7.1Hz，2H)，2.16-1.92(m，4H)，1.43-1.29(m，3H)，1.28-1.21(m，2H)，1.14-1.03(m，2H)。2H未观测到。
实施例126
2-((6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙 酰胺
Figure BDA0001904124960006971
将2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6，步骤1中描述了合成，21mg，0.05mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液用1-乙酰基哌嗪(20mg，0.16mmol)处理并在环境温度搅拌18小时。将该反应混合物干燥上样至硅胶(0.9g)并用硅胶色谱纯化(4g RediSep柱，用0-5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱)，得到2-[[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(22mg，0.049mmol，94％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝449[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(s，1H)，7.55-7.30(m，6H)，5.54(s，1H)，4.05-3.79(m，4H)，3.67-3.53(m，4H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例127
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960006981
将2-[(6-氨基-3,5-二氰基-4-环丙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例51，步骤2中描述了合成，200mg，0.57mmol)在无水乙腈(10mL)中的搅拌的混悬液用溴化铜(II)(217mg，0.97mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.12mL，1mmol)处理，然后在70℃氮气气氛下加热20分钟。然后将该反应混合物冷却，直接上样至硅胶(1.2g)并用硅胶色谱纯化(4gRediSep柱，用20-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱)，得到92mg的粗制淡绿色固体，其出现降解并且不稳定。将该粗制固体(35mg)在四氢呋喃(4mL)和乙醇(1mL)中的溶液用二甲胺溶液处理(2M的甲醇溶液，0.01mL，0.21mmol)并在环境温度搅拌30分钟。将该产物混合物在减压下浓缩并将剩余的残余物用制备型HPLC纯化，得到2-[[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(二甲基氨基)-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(7.2mg)，其为膏状固体。LCMS m/z＝376.1[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(s，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.47-7.22(m，4H)，5.58(s，1H)，3.31(s，6H)，2.28-1.95(m，1H)，1.24-0.87(m，4H)。
实施例128
2-(4-氯苯基)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)乙酰 胺
Figure BDA0001904124960006991
在环境温度，向2-(4-氯苯基)-2-羟基-乙酸(250mg，1.34mmol)在DCE(10mL)中的混悬液中加入亚硫酰氯(0.29mL，4.02mmol)并将该反应混合物加热回流1小时。将该产物混合物在减压下浓缩，得到粗制的2-氯-2-(4-氯苯基)乙酰氯(244mg)，其为膏状固体，其是未纯化的。在环境温度，将该膏状固体(240mg)溶于氢氧化铵溶液(10mL，157.66mmol)并将该反应混合物加热回流，直至HCl气体停止逸出。将该产物混合物在减压下浓缩并用乙醚研磨，得到2-氯-2-(4-氯苯基)乙酰胺(78mg)，其为膏状固体，由于其不稳定性没有得到充分表征。将2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-硫烷基-吡啶-3,5-二甲腈(在实施例92，步骤3中描述了合成，25mg，0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入2-氯-2-(4-氯苯基)乙酰胺(24mg，0.12mmol)，然后加入碳酸氢钠(20mg，0.24mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌16小时。将该产物混合物用水稀释并将所得沉淀在减压下用水洗涤，然后用乙醚洗涤，得到2-(4-氯苯基)-2-[[3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]乙酰胺(13mg，0.0325mmol)，其为膏状固体。LCMS m/z＝398.1[M–H]–。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.44-7.36(m，4H)，6.58(br s，1H)，5.48(br s，1H)，5.43(s，1H)，3.42(s，6H)，2.94(q，J＝7.7Hz，2H)，1.34(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例129
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007001
将2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6，步骤1中描述了合成，15mg，0.04mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用1-(2-羟基乙基)哌嗪(0.012mL，0.09mmol)处理并在环境温度搅拌18小时。将该产物混合物干燥上样至SiO2(0.9g)并用硅胶色谱纯化(4g RediSep柱，用0-10％MeOH，0-1％NH3/CH2Cl2洗脱)，得到2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(12mg，0.0266mmol，71％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝451[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(s，1H)，7.52(d，J＝6.7Hz，2H)，7.45-7.28(m，4H)，5.53(s，1H)，4.59-4.40(m，1H)，3.98-3.76(m，4H)，3.66-3.44(m，2H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，2.48-2.40(m，6H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例130
2-[(3,5-二氰基-4-环丙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺
Figure BDA0001904124960007002
将2-[(6-氨基-3,5-二氰基-4-环丙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例51，步骤2中描述了合成，200mg，0.57mmol)在无水乙腈(10mL)中搅拌的混悬液用溴化铜(II)(217mg，0.97mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.12mL，1mmol)处理，然后在70℃氮气气氛下加热20分钟。然后将该反应混合物冷却，直接上样至硅胶(1.2g)并用硅胶色谱纯化(4gRediSep柱，用20-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱)，得到92mg的粗制淡绿色固体，其出现降解并且不稳定。将该粗制固体(50mg)在四氢呋喃(1mL)和乙醇(0.5mL)中的溶液用吗啉(0.03mL，0.29mmol)处理并在环境温度搅拌30分钟。将该产物混合物在减压下浓缩并用制备型HPLC纯化(高pH)，得到2-[(3,5-二氰基-4-环丙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(8.8mg，0.0210mmol)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝418.1[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.88(s，1H)，7.64-7.47(m，2H)，7.44-7.20(m，4H)，5.51(s，1H)，3.93-3.81(m，4H)，3.74-3.66(m，4H)，2.15-2.07(m，1H)，1.17-1.10(m，2H)，1.01-0.94(m，2H)。
实施例131
2-((6-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基 乙酰胺
Figure BDA0001904124960007011
将2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6，步骤1中描述了合成，15mg，0.04mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用N-苯甲酰基哌嗪(17.78mg，0.09mmol)处理并在环境温度搅拌18小时。将该产物混合物干燥上样至SiO2(0.9g)并用硅胶色谱纯化(4g RediSep柱，用0-10％MeOH，0-1％NH3/CH2Cl2洗脱)，然后用乙醚研磨，得到2-[[6-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(13mg，0.0255mmol，68％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝509.1[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.87(br s，1H)，7.56-7.43(m，7H)，7.43-7.30(m，4H)，5.52(s，1H)，3.98(br s，4H)，3.77(br s，2H)，3.52(br s，2H)，2.78(q，J＝7.3Hz，2H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例132
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((5S,6S)-6-羟基-1-(甲基磺酰基)-1,8-二氮杂螺 [4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007021
向2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6，步骤1中描述了合成，27mg，0.07mmol)和(5S,6S)-1-甲基磺酰基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-6-醇(17.34mg，0.07mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入三乙胺(0.02mL，0.15mmol)。将该反应混合物搅拌72小时。将该混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3x 20mL)、盐水(25mL)洗涤，通过疏水玻璃漏斗过滤并将该溶剂减压除去。将该残余物溶于DMSO并用制备型HPLC纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((5S,6S)-6-羟基-1-(甲基磺酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(4mg，11％产率)，其为白色粉末。LCMS m/z＝533.3[M–H]–。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.55-7.30(m，6H)，7.07(br s，1H)，5.80(brs，1H)，5.30(s，1H)，4.81(dd，J＝4.5，10.8Hz，1H)，4.45-4.32(m，1H)，4.23-4.08(m，1H)，4.08-3.83(m，1H)，3.70-3.52(m，1H)，3.45-3.26(m，2H)，3.05(s，3H)，3.01-2.91(m，2H)，2.91-2.78(m，1H)，2.56-2.21(m，2H)，2.07-1.70(m，3H)，1.37(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例133
2-((3,5-二氰基-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙 酰胺
Figure BDA0001904124960007031
向2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6，步骤1中描述了合成，30mg，0.070mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(13mg，0.08mmol)，然后加入三乙胺(0.023mL，0.16mmol)。将该反应混合物搅拌17小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(3x 20mL)、饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤，通过疏水玻璃漏斗过滤并将该溶剂减压除去。所得固体用乙醚研磨并在50℃真空干燥，得到2-[[3,5-二氰基-6-(4,4-二氟-1-哌啶基)-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(22mg，67％)，其为黄色固体。LCMS m/z＝440.2[M–H]–。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.91(s，1H)，7.59-7.47(m，2H)，7.46-7.30(m，4H)，5.53(s，1H)，3.96(br t，J＝5.5Hz，4H)，2.86-2.70(m，2H)，2.29-2.03(m，4H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例134
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)- 2-苯基乙酰胺
步骤1：(R)-2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960007032
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，600mg，2.65mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(231mg，2.65mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入三乙胺(0.370mL，2.65mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟。将该混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到(R)-2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(560mg，76％产率)，其为淡色固体。LCMSm/z＝277.0[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007041
在室温，将(R)-2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(500mg，1.81mmol)和硫代乙酸钾(248mg，2.17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，497mg，2.17mmol)和三乙胺(0.504mL，3.61mmol)加至该溶液。将该混合物在室温搅拌12小时，然后倒入水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩并将剩余的残余物通过硅胶柱色谱纯化(MeOH:DCM 1:50)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(400mg，54％)，其为白色固体。LCMS m/z＝408.0[M+H]+。
步骤3：(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007042
将2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(300mg，0.736mmol)通过手性制备型-HPLC分离(柱chiralpak-IB，洗脱剂己烷-EtOH(含二乙胺))，得到(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(80mg)。LCMS m/z＝408.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.92(br s，1H)，7.53(br s，1H)，7.52–7.49(m，1H)，7.44–7.23(m，4H)，5.61(s，1H)，5.15(s，1H)，4.41(s，1H)，4.01–3.66(m，4H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.05–1.86(m，2H)，1.21(q，J＝7.4Hz，3H)。
实施例135
2-((3,5-二氰基-4-(呋喃-2-基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2- 基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：3,5-二氰基-4-(呋喃-2-基)-6-羟基吡啶-2-甲醇铵
Figure BDA0001904124960007051
向呋喃-2-甲醛(13.9g，145mmol)和2-氰基乙酰胺(12.16g，145mmol)在水(150mL)中的溶液中加入氢氧化铵(7.99mL，25％，水溶液)。将该反应在室温搅拌18小时。将该混合物过滤并将滤饼用冷的甲醇洗涤。将该固体用甲醇研磨并在烘箱中干燥，得到3,5-二氰基-4-(呋喃-2-基)-6-羟基吡啶-2-甲醇铵(13g，粗制)，其为淡黄色固体。LCMS m/z＝226.1[M]–.
步骤2：2,6-二氯-4-(呋喃-2-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960007052
在密闭管中，将3,5-二氰基-4-(呋喃-2-基)-6-羟基吡啶-2-甲醇铵(9g，36.8mmol)缓慢加至POCl3(90mL)。将该混合物在150℃搅拌过夜。该溶剂减压除去。将该残余物倒至冰水。将该固体通过过滤收集，干燥并通过硅胶柱色谱纯化(用DCM-己烷0-10％洗脱)，得到2,6-二氯-4-(呋喃-2-基)吡啶-3,5-二甲腈(500mg，5％)，其为浅黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.90–7.88(m，2H)，6.79(dd，J＝3.7，1.7Hz，1H)。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-(呋喃-2-基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007061
向2,6-二氯-4-(呋喃-2-基)吡啶-3,5-二甲腈(200mg，0.76mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(82mg，0.72mmol)，然后滴加三乙胺(0.105mL，0.76mmol)。将该反应在室温搅拌1小时。将KSAc(104mg，0.91mmol)加至该混合物。将该反应在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，208mg，0.91mmol)和三乙胺(0.21mL，1.52mmol)加至该溶液。将该混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(用MeOH-DCM 0-10％洗脱)并用乙醚研磨，得到2-{[3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺(26mg，7.12％)，其为淡黄色固体。LCMS m/z＝473.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.72(s，1H)，7.48–7.35(m，6H)，6.65(s，2H)，5.63(br s，1H)，5.39(s，1H)，4.15–3.82(m，4H)，3.01–2.83(m，2H)，2.79–2.58(m，2H)，2.46(s，3H)，2.25–2.07(m，2H)。
实施例136：
2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯 基乙酰胺
步骤1：(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007071
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，316mg，1.400mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加入(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.400mmol)和三乙胺(142mg 1.400mmol)。将该混合物在室温搅拌12小时。将该混合物用DCM(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，干燥，浓缩得到(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，57％产率)，其为棕色油。LCMS m/z＝426.0[M+Na]+。
步骤2：(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007072
向(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.792mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(136mg，1.188mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时并与进行的类似反应合并，使用123mg(0.305mmol)的(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯作为起始材料。向合并的反应中加入碳酸钾(303mg，2.192mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时并加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，377mg，1.644mmol)。将该混合物在室温搅拌12小时。将该混合物用水(60mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将该有机相用水和盐水洗涤，干燥，浓缩并在硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(540mg，1.010mmol)。LCMS m/z＝535.2[M+H]+。
步骤3：2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007081
将(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.430mmol)加至三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将该溶液在室温搅拌6小时。将pH调节至7-8。将该混合物浓缩，然后将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到该产物2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(130mg，70％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝435.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.93(s，3H)，7.52(d，J＝7.0Hz，2H)，7.44-7.31(m，4H)，5.53(s，1H)，4.36-4.09(m，2H)，3.79-3.61(m，2H)，2.78(q，J＝7.4Hz，2H)，1.86-1.71(m，4H)，1.39(s，3H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例137：
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡 啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺，三氟乙酸盐
步骤1：(2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007091
将2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，1.212g，5.36mmol)、(2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.38g，5.36mmol)和三乙胺(1.085g，10.73mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将该残余物在硅胶柱上纯化，用己烷/EtOAc(1/1)洗脱，得到1.5g的残余物。向该残余物(0.9g)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(0.276g，2.416mmol)并将该混合物在室温搅拌过夜，然后用K2CO3(0.557g，4.03mmol)在室温处理。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后用甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯处理(在实施例3步骤5中描述了合成，0.699g，3.02mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将该有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩，然后将该残余物用EtOAc/己烷(1/1)研磨，得到(2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g)。LCMS m/z＝578.3[M+H]+。
步骤3：2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960007092
在0℃，向(2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.55g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(868mg，7.62mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩，然后将该残余物用制备型-HPLC纯化(用Me-CN/TFA 0.1％洗脱)，得到2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(120mg)。LCMS m/z＝478.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.43(d，J＝7.4Hz，1H)，8.03(s，2H)，7.95(s，1H)，7.52(d，J＝7.0Hz，2H)，7.43-7.31(m，4H)，5.54(s，1H)，4.42(m，2H)，4.00(m，1H)，3.56(q，J＝5.6Hz，2H)，3.41(t，J＝12.4Hz，2H)，2.77(m，2H)，1.94(d，J＝10.4Hz，2H)，1.57-1.41(m，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例138：
(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙 基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺，三氟乙酸盐
步骤1：4-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0001904124960007101
将4-氨基哌啶-1-甲酸苄酯(6.4g，27.3mmol)、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(5.17g，27.3mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-醇(4.43g，32.8mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺(5.09g，32.8mmol)和4-甲基吗啉(5.53g，54.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将该残余物用EtOAc稀释并用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将该有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将该残余物用硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到(S)-4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸苄酯(8.6g，58％产率)。LCMS m/z＝428.1[M+Na]+。
步骤2：(S)-1-氧代-1-(哌啶-4-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007111
在室温，向(S)-4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.34g，5.77mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.7g)。将该混合物在室温H2下搅拌过夜，然后过滤并真空浓缩，得到粗制的(S)-(1-氧代-1-(哌啶-4-基氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.56g)。LCMS m/z＝272.2[M+H]+。
步骤3：(S)-1-(1-(6-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007112
将2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，1.300g，5.75mmol)、(S)-(1-氧代-1-(哌啶-4-基氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.56g，5.75mmol)和三乙胺(1.163g，11.50mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，将该残余物用硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1/1)洗脱得到(S)-(1-((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，3.90mmol，68％产率)。向(S)-(1-((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(920mg，1.996mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(274mg，2.395mmol)并将该混合物在室温搅拌过夜，然后在室温用K2CO3(552mg，3.99mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后用甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯处理(在实施例3步骤5中描述了合成，692mg，2.99mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将该有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。将该残余物用EtOAc/己烷(1/1)研磨，得到((2S)-1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g)。LCMS m/z＝592.3[M+H]+。
步骤4：(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺，三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960007121
在0℃，向((2S)-1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.65g，1.098mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(1.253g，10.98mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将该残余物用制备型-HPLC柱纯化(用Me-CN/TFA0.1％洗脱)，得到(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺，三氟乙酸盐(110mg，17％产率)。LCMS m/z＝492.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.44(d，J＝7.2Hz，1H)，8.13(s，2H)，7.96(s，1H)，7.53(d，J＝7.1Hz，2H)，7.45-7.28(m，4H)，5.55(s，1H)，4.44(t，J＝11.2Hz，2H)，3.98(m，1H)，3.89-3.76(m，1H)，3.40(m，2H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，1.93(m，2H)，1.50(m，2H)，1.36(d，J＝6.9Hz，3H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例139：
2-((6-(4-(3-氨基氧杂环丁烷基-3-羰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡 啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，甲酸盐
步骤1：3-((叔丁氧羰基)氨基)氧杂环丁烷基-3-甲酸
Figure BDA0001904124960007131
将3-氨基氧杂环丁烷基-3-甲酸(800mg，6.83mmol)、四甲基氢氧化铵(507mg，5.56mmol)、二碳酸二叔丁酯(1640mg，7.51mmol)在乙腈(30mL)中的混合物在50℃搅拌12小时。将该混合物浓缩，然后将该残余物用快速柱色谱纯化，得到3-((叔丁氧羰基)氨基)氧杂环丁烷基-3-甲酸(1.3g，88％产率)。LCMS m/z＝218.1[M+H]+。
步骤2：(3-(4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)氧杂环丁烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007132
将3-((叔丁氧羰基)氨基)氧杂环丁烷基-3-甲酸(120mg，0.552mmol)、2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例55中描述了合成，247mg，0.608mmol)、N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙-1,3-二胺(103mg，0.663mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中并在30℃搅拌4小时。然后加入水(30mL)并将该混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将该有机相用硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱纯化，得到(3-(4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)氧杂环丁烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，69％产率)。LCMS m/z＝628.2[M+Na]+。
步骤3：2-((6-(4-(3-氨基氧杂环丁烷基-3-羰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，甲酸盐
Figure BDA0001904124960007141
将(3-(4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)氧杂环丁烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.380mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，然后加入2,2,2-三氟乙酸(3mL，39.5mmol)。将该混合物在25℃搅拌3小时，然后用水(30mL x 2)洗涤。将该有机相用硫酸钠干燥，浓缩并用制备型-HPLC纯化，得到2-((6-(4-(3-氨基氧杂环丁烷基-3-羰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，甲酸盐(100mg，48％产率)。LCMS m/z＝506.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.44(s，1H)，7.95(s，1H)，7.52(d，J＝7.1Hz，2H)，7.43–7.32(m，3H)，5.55(s，1H)，4.90(d，J＝6.1Hz，2H)，4.41(d，J＝6.1Hz，2H)，4.00-3.85(m，4H)，3.64-3.58(m，2H)，3.49-3.44(m，2H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例140
4-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡 啶-2-基)哌啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960007142
向2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例143，步骤2中描述了合成，1g，2.378mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入HATU(0.904g，2.378mmol)、三乙胺(0.241g，2.378mmol)和4-((叔丁氧羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(0.583g，2.378mmol)。将该混合物在25℃搅拌过夜。然后将其在减压下浓缩，然后将该残余物在硅胶柱上纯化，将其用己烷/EtOAc洗脱。将所得Boc衍生物溶于DCM(20mL)并加入TFA(2g)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，然后将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到4-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，三氟乙酸盐(120mg，0.181mmol，8％产率)。LCMS m/z＝548[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.42(s，3H)，8.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.53(d，J＝7.0Hz，2H)，7.43-7.32(m，4H)，5.54(s，1H)，4.53(t，J＝14.9Hz，2H)，4.05(s，1H)，3.73(s，4H)，3.33(dd，J＝11.5，6.3Hz，2H)，2.77(q，J＝7.4Hz，2H)，2.33-2.20(m，2H)，1.89(d，J＝13.5Hz，2H)，1.68(d，J＝13.0Hz，2H)，1.62-1.47(m，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例141
2-((6-(4-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡 啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960007151
向2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例55中描述了合成，800mg，1.968mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入HATU(748mg，1.968mmol)、三乙胺(199mg，1.968mmol)和4-((叔丁氧羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(483mg，1.968mmol)。将该混合物在25℃搅拌过夜，减压浓缩，然后将该残余物加载至硅胶柱上，将其用己烷/EtOAc洗脱，得到所述Boc衍生物。将该Boc衍生物溶于DCM(5mL)和TFA(2g)中并将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物浓缩并用制备型-HPLC纯化，得到2-((6-(4-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐(120mg，9％产率)。LCMS m/z＝534[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.53(s，3H)，7.97(s，1H)，7.53(d，J＝7.0Hz，2H)，7.46-7.31(m，4H)，5.57(s，1H)，4.01(s，4H)，3.94-3.65(m，8H)，2.79(q，J＝7.5Hz，2H)，2.35(m，2H)，1.77(d，J＝14.6Hz，2H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例142
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-甲氧基吡 啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：(2-(二甲氧基亚甲基)丙二腈)
Figure BDA0001904124960007161
将乙烯-1,1,2,2-四甲腈(10.23g，80mmol)、脲(1.439g，23.96mmol)和甲醇(30.7ml，759mmol)的反应混合物搅拌50分钟。将乙醚(150mL)加至该反应混合物中，然后冷却至-78℃，同时搅拌60分钟。将该固体过滤并用冷的乙醚/己烷洗涤，得到2-(二甲氧基亚甲基)丙二腈(8.35g，60.5mmol，76％产率)，其为淡黄色固体。LCMS m/z＝138.9[M+H]+。
步骤2：2-氨基-6-氯-4-甲氧基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960007162
将丙二腈(0.488g，7.38mmol)和叔丁醇钾(0.870g，7.60mmol)在甲醇(15mL)中的反应混合物在50℃搅拌30分钟，然后将2-(二甲氧基亚甲基)丙二腈(1g，7.24mmol)在甲醇(15mL)中的溶液缓慢加至该混合物中。将该反应混合物在50℃再加热100分钟。将该溶剂减压除去，然后先后加入丙酮(20mL)和浓HCl(5mL，165mmol)，立即形成沉淀。将该反应混合物在45℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，将该固体过滤，然后用水研磨，得到2-氨基-6-氯-4-甲氧基吡啶-3,5-二甲腈(322mg，1.544mmol，21％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝209.1[M+H]+。
步骤3：2-((6-氨基-3,5-二氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007171
将硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酯(在实施例62步骤5中描述了合成，385mg，1.841mmol)和NaBH4(87mg，2.301mmol)在乙醇(10mL)中的反应混合物在50℃加热25分钟(起泡停止)。将该反应混合物冷却至室温并加至2-氨基-6-氯-4-甲氧基吡啶-3,5-二甲腈(320mg，1.534mmol)在乙醇(15mL)中的浆化溶液中。将该反应混合物在室温搅拌3小时。将该固体过滤，得到2-((6-氨基-3,5-二氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(517mg，1.417mmol，92％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝340.2[M+H]+。
步骤4：2-((6-氯-3,5-二氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007172
向2-((6-氨基-3,5-二氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(515mg，1.518mmol)在乙腈(60mL)中的浆化溶液中加入氯化铜(II)(377mg，2.81mmol)。将该混合物在50℃加热5分钟并滴加亚硝酸叔丁酯(0.334mL，2.81mmol)。将该反应混合物在50℃加热4小时，然后降至室温。将该固体过滤。将该滤液浓缩，然后将该残余物与EtOAc和水混合并分离各层。将水层用EtOA萃取两次。将合并的有机物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将该残余物用硅胶纯化(40g柱，使用0-100％EtOAc/己烷)。将所得级分浓缩并用EtOAc研磨，得到2-((6-氯-3,5-二氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(192mg，0.503mmol，33％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝359.1[M+H]+。
步骤5：2-((3,5-二氰基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007181
向2-((6-氯-3,5-二氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(195mg，0.511mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙烷-1-醇(88mg，0.613mmol)。将该混合物在室温搅拌4小时。将该反应混合物浓缩并用RP-HPLC纯化(30-50％乙腈/水，0.1％NH4OH的水溶液)，得到2-((3,5-二氰基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(148mg，0.317mmol，62％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝467.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d)δppm 1.84-1.92(m，2H)，2.52-2.56(m，2H)，2.58-2.70(m，2H)，2.70-2.89(m，2H)，3.47(q，J＝6.2Hz，2H)，3.78-3.94(m，4H)，4.24(s，3H)，6 4.39(t，J＝5.3Hz，1H)，5.51(s，1H)，7.29-7.43(m，4H)，7.45-7.53(m，2H)，7.91(s，1H)。
实施例143
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰 胺
步骤1：(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007191
在-20℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，300mg，1.327mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液中加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(292mg，1.460mmol)在乙醇(2.5mL)中的溶液。然后将该反应混合物在–20℃搅拌30分钟。然后向该反应混合物中温热至0℃，然后将该硫代乙酸钾(227mg，1.991mmol)和Et3N(0.462mL，3.32mmol)加至该反应混合物，以及加入额外的乙醇(5mL)。然后将该非均相反应混合物温热至20℃并在相同温度搅拌过夜。向该反应混合物中加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，608mg，2.65mmol)。在20℃搅拌2.5小时后，将该反应温度升至40℃。在40℃搅拌2.5小时后，将该非均质混合物冷却至室温并过滤。将该固体用EtOH、水、EtOH然后用Et2O洗涤。然后将所分离的材料真空干燥箱干燥，得到(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯520mg，其为灰白色固体。LCMS m/z＝521.4[M+H]+。
步骤2：2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007192
将(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(505mg，0.970mmol)混悬于20mL的4M HCl(80mmol)在二噁烷中的溶液中。然后将该反应混合物在室温搅拌2小时。然后将该反应混合物浓缩并将该粗物质混悬于二噁烷中并将该混合物过滤。将固体用二噁烷洗涤并干燥，得到白色固体，将其混悬于MeOH中并用异丙胺游离碱化。将该混合物用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(149mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝421.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.94(s，1H)，7.50-7.54(m，2H)，7.31-7.41(m，4H)，5.53(s，1H)，4.41(d，J＝13.43Hz，2H)，3.25-3.31(m，2H)，2.87-2.96(m，1H)，2.75(q，J＝7.60Hz，2H)，1.84(d，J＝12.42Hz，2H)，1.24-1.38(m，2H)，1.20(t，J＝7.60Hz，3H)。(2H被水遮蔽)。
实施例144
2-((6-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯 基乙酰胺，三氟乙酸盐
步骤1：(2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007201
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，1g，4.42mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.771g，4.42mmol)和三乙胺(0.448g，4.42mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌过夜，然后浓缩，得到(2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，87％产率)。LCMS m/z＝386.1[M+Na]+。
步骤2：(2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-巯基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007211
向(2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，3.85mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(0.714g，6.25mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，然后将该残余物加载至硅胶柱上，将其用DCM/MeOH洗脱，得到(2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-巯基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，50％产率)。LCMS m/z＝384.1[M+Na]+。
步骤3：(2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007212
向(2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-巯基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.937mmol)在DMF(150mL)中的溶液中加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，1g，4.36mmol)和乙酸钾(190mg，1.937mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌过夜，并加入水(100mL)，然后用EA(100mL x 3)萃取。将该有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到(2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.011mmol，52％产率)。LCMS m/z＝517.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.82(s，1H)，7.45(m，6H)，6.93(s，1H)，5.58(s，1H)，3.81(s，2H)，3.40(s，3H)，3.21(s，2H)，2.76(s，2H)，1.34(s，9H)，1.20(s，3H)。
步骤4：2-((6-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960007221
向(2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.404mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(46.1mg，0.404mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌过夜。将该混合物浓缩，然后将该残余物用制备型-HPLC进一步纯化，得到2-((6-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐(100mg，48％产率)。LCMS m/z＝395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(s，1H)，7.93(s，3H)，7.56-7.46(m，3H)，7.45-7.33(m，3H)，5.49(s，1H)，4.00(t，J＝6.1Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.12(dt，J＝11.4,5.8Hz，2H)，2.80(q，J＝7.5Hz，2H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例145
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007222
在-20℃，在机械搅拌下，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，1.7g，7.52mmol)在乙醇(30mL)中的混悬液中加入2-(甲基氨基)乙酰胺，盐酸盐(1.0g，8.03mmol)和Et3N(2.17mL，15.57mmol)在乙醇(30mL)中的溶液。然后将该反应混合物在-20℃搅拌45分钟。然后向该反应混合物中加入硫代乙酸钾(1.3g，11.38mmol)和Et3N(2.62mL，18.80mmol)。然后将该非均相反应混合物温热至40℃并在相同温度搅拌。在40℃搅拌过夜后，将该反应混合物冷却至室温。向该室温反应混合物中加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，2.6g，11.34mmol)。将该反应温热至40℃并在该温度搅拌3.5小时。将该反应混合物冷却至20℃，然后过滤。然后将该固体用300mL EtOH洗涤，然后用300mL水洗涤。然后将所得白色固体再次用EtOH(200mL)洗涤，然后用100mL Et2O洗涤。然后将该固体在真空烘箱中真空干燥过夜，得到2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(1.53g，3.75mmol，50％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝409.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.83(s，1H)，7.62(s，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.32-7.42(m，5H)，5.59(s，1H)，4.52(d，J＝17.49Hz，1H)，4.29(d，J＝17.24Hz，1H)，3.39(s，3H)，2.77(q，J＝7.60Hz，2H)，1.21(t，J＝7.48Hz，3H)。
实施例146
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯 基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960007231
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，300mg，1.31mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.366mL，2.63mmol)，然后加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(144mg，1.31mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟。将该反应混合物用DCM(30mL)稀释。将有机层用水(20mL)和饱和盐水溶液(20mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到2-氯-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(300mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝263.0[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007241
将2-氯-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(300mg，0.994mmol)和硫代乙酸钾(227mg，1.987mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)并在室温搅拌2小时。然后在0℃将碳酸钾(275mg，1.987mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，485mg，1.987mmol)加至该反应混合物。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用HCl溶液(1N，100mL)和乙酸乙酯(80mL)稀释。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将粗制产物使用硅胶纯化(100-200目，用3-4％甲醇的DCM溶液洗脱)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(120mg)，其为棕色固体。LCMS m/z＝394.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.84(br s，1H)，7.51(d，J＝6.80Hz，2H)，7.41-7.16(m，4H)，5.87(br d，J＝5.70Hz，1H)，5.55(s，1H)，4.74-4.37(m，3H)，4.16(m，2H)，2.69(q，J＝7.45Hz，2H)，1.18(t，J＝7.56Hz，3H)。
实施例147
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基 乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960007251
在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，4.3g，19.02mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三乙胺(7.95mL，57.1mmol)，然后加入2-(甲基氨基)乙醇(1.43g，19.02mmol)。将该混合物温热至25℃并搅拌16小时。将该混合物倒入水(30mL)中并用DCM(25mL x 2)萃取。将有机相浓缩，然后将该残余物用柱色谱纯化，使用DCM/MeOH(100/1)，得到2-氯-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3,5-二甲腈，其为棕色固体(5.1g，86％产率)。LCMS m/z＝265.0[M+H]+。
步骤2：2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007252
向2-氯-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3,5-二甲腈(2.1g，7.93mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(1.359g，11.90mmol)，然后加入K2CO3(3.29g，23.80mmol)。将该混合物在25℃搅拌16小时，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，1.923g，8.39mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。将该混合物在25℃搅拌16小时。将该混合物倒入水(40mL)中并用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。将该有机相浓缩至干并将该残余物用柱色谱纯化，使用DCM/MeOH(50/1)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(600mg，1.517mmol，18％产率)，其为浅黄色固体。LCMS m/z＝396.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.94(s，1H)，7.51(d，J＝8Hz，2H)，7.31-7.40(m，4H)，5.55(s，1H)，4.86(m，1H)，3.86(m，2H)，3.62(m，2H)，3.40(s，3H)，2.75(m，2H)，1.21(m，3H)。
实施例148：
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡 啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺
步骤1：(1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007261
将2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙酸(410mg，2.017mmol)和HATU(1151mg，3.03mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)并加入三乙胺(408mg，4.03mmol)。然后加入2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例143，步骤2中描述了合成，848mg，2.017mmol)。将该溶液在室温搅拌12小时。将该溶液用水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)稀释。将有机相用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥，浓缩，然后将该残余物在硅胶柱上纯化，使用乙酸乙酯，得到(1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，74％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝628.2[M+Na]+。
步骤2：2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0001904124960007271
将(1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(850mg，1.403mmol)溶于三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将该溶液在室温搅拌3小时。将该溶液用饱和NaHCO3溶液(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL)萃取。将该有机相用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥，浓缩，然后将该残余物在硅胶柱上纯化，使用DCM/MeOH(10/1)，得到2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺(129mg，18％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝506.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.93(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.45-7.28(m，4H)，5.54(s，1H)，4.49(t，J＝13.4Hz，2H)，3.97-3.78(m，1H)，3.37-3.24(m，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，2.02(s，2H)，1.87(d，J＝12.1Hz，2H)，1.64-1.42(m，2H)，1.28-1.14(m，9H)。
实施例149
2-((6-(4-(2-氨基乙氧基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)- 2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐
步骤1：(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007272
将(2-(吡啶-4-基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g，7.97mmol)溶于乙酸(20mL)并加入氧化铂(IV)(0.030g，0.132mmol)。将该混合物在H2(0.4MPa)下搅拌12小时。将该混合物过滤并将该滤液浓缩，得到(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2g，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.84(s，1H)，3.49-3.45(m，1H)，3.39-3.36(m，2H)，3.36-3.33(m，4H)，2.79-2.73(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)，1.56(m，2H)，1.37(s，9H)。
步骤2：(2-((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007281
将2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，925mg，4.09mmol)和(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1000mg，0.409mmol)溶于DCM(20mL)并加入三乙胺(0.507mL，4.09mmol)。将该溶液在室温搅拌12小时。加入水(20mL)并将分离的有机相用盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩得到(2-((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1360mg，77％产率)。LCMS：m/z＝456.1[M+Na]+。
步骤3：(2-((1-(5-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-2,4-二氰基-3-乙基苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007282
将(2-((1-(5-氯-2,4-二氰基-3-乙基苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.691mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)并加入硫代乙酸钾(118mg，1.037mmol)。将该溶液在室温搅拌1小时，然后加入K2CO3(191mg，1.383mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，238mg，1.037mmol)。将该混合物在室温搅拌12小时。将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯(40mL)萃取。将该有机相用盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩，然后将该残余物在硅胶柱上纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)，得到(2-((1-(5-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-2,4-二氰基-3-乙基苯基)哌啶-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，77％产率)。LCMS：m/z＝586.8[M+Na]+。
步骤4：2-((6-(4-(2-氨基乙氧基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960007291
将(2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.531mmol)加至二氯甲烷(20mL)中并在0℃加入2,2,2-三氟乙酸(100mg，0.877mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液。将该混合物搅拌过夜，然后浓缩。将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到2-((6-(4-(2-氨基乙氧基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐(100mg，33％产率)。LCMS m/z＝465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.93(s，1H)，7.82(s，2H)，7.53(d，J＝7.2Hz，2H)，7.41-7.34(m，4H)，5.53(s，1H)，4.12(m，2H)，3.70-3.62(m，5H)，3.03(m，2H)，2.75(m，2H)，1.95(m，2H)，1.61(m，2H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例150
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶- 2-基)吡咯烷-3-基酯
Figure BDA0001904124960007301
向2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例370，步骤2中描述了合成，400mg，0.911mmol)在三乙胺(0.190mL，1.367mmol)中的搅拌混悬液中加入磷酸三乙酯(4mL，0.911mmol)并将该反应混合物冷却至0℃。5分钟后，加入POCl3(0.127mL，1.367mmol)并将该反应混合物在0℃剧烈搅拌1.5小时。将该反应混合物用水(1.5mL)淬灭并搅拌10分钟。将该反应混合物用Grace装置纯化并将纯的级分浓缩，得到110mg(其中两个LC峰对应于具有65％和14％丰度的两个非对映异构体)。将上述110mg产物与300mg以类似方式制备的来自单独批次的物质混合(其中两个LC峰对应于具有14％和19％丰度的两个非对映异构体)并进行制备型-HPLC纯化。将该纯的级分冻干，得到70mg的灰白色固体，其显示磷酸三乙酯残留峰。将该固体用5％EtOAc的己烷(6mL)研磨，然后用10％EtOAc的己烷溶液(2x 5mL)研磨，最后用20％EtOAc的己烷溶液(6mL)研磨。将该固体真空干燥，得到磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯(62mg)，其为灰色固体。LCMS m/z＝486.3[M–H]–.1HNMR(D2O-Exchange)(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.58-7.51(m，2H)，7.44-7.32(m，3H)，5.68-5.58(m，1H)，4.80-4.76(m，1H)，4.09-3.86(m，4H)，2.76-2.72(m，2H)，2.20-2.16(m，1H)，2.07-1.99(m，1H)，1.29-1.11(m，3H)。
实施例151
磷酸二氢2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡 啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯
Figure BDA0001904124960007311
向2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例147步骤2中描述了合成，300mg，0.759mmol)在三乙胺(159μL，1.138mmol)中的混悬液中加入磷酸三乙酯(2583μL，15.17mmol)并将该混合物冷却至0℃。然后加入磷酰三氯(174mg，1.138mmol)并将该混合物在0℃剧烈搅拌1.5小时。将该反应混合物用水(1.5mL)淬灭并搅拌10分钟。然后将其用NaOH(1M，20mL)碱化，用乙酸乙酯(40mL)稀释并搅拌10分钟。分离各层并将水层用HCl(1N，50mL)酸化并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到90mg的粗制化合物，将其用制备型-HPLC纯化。将该纯的级分冻干，得到15mg，其为灰白色固体。将该材料与7mg单独批次的产物合并。将该合并的材料溶于乙腈(2mL)和水(5mL)中。将该溶液冷冻和冻干，得到磷酸二氢2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯(15mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝474.3[M-H]-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.87(brs，1H)，7.96–7.60(m，2H)，7.31–7.27(m，3H)，6.94(br s，1H)，6.52(br s，1H)，6.24(br s，1H)，6.10(s，1H)，4.00–3.88(m，2H)，3.86–3.72(m，2H)，3.40(s，3H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例152
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶- 2-基)氮杂环丁烷-3-基酯
Figure BDA0001904124960007321
在0℃，将POCl3(0.067mL，0.716mmol)滴加至2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例146步骤2中描述了合成，200mg，0.477mmol)、三乙胺(0.100mL，0.716mmol)和磷酸三乙酯(0.5mL，0.477mmol)的混合物中。将该反应混合物在相同温度搅拌1小时。将该反应混合物用并冷水(50mL)淬灭并将该反应混合物的pH通过缓慢加入NaOH(1N，40mL)调节至pH～11。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(2x 30mL)洗涤。然后将水层用HCl(1N，30mL)缓慢地酸化至pH～1并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用制备型-HPLC纯化。然后将该纯的级分冻干和干燥，得到磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯(54mg，24％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝472.3[M–H]–.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.25(s，1H)，7.72–7.52(m，2H)，7.44–7.26(m，3H)，7.20(s，1H)，6.75(bs，2H)，5.63(s，1H)，4.89–4.77(m，1H)，4.77–4.56(m，2H)，4.41–4.24(m，2H)，2.66(q，J＝7.7Hz，2H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例153：
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5- 二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯
步骤1：(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯
Figure BDA0001904124960007331
在室温，向1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-醇(0.058g，0.430mmol)、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(0.560g，2.58mmol)和EDC(0.494g，2.58mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.261g，2.58mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后用2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例224，步骤4中描述了合成，0.2g，0.430mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将该残余物用硅胶柱纯化，使用DCM/MeOH(50/1)，得到(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸-2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯(250mg)。LCMS m/z＝687.2[M+Na]+。
步骤2：(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯
Figure BDA0001904124960007332
在室温，向(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸-2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯(230mg，0.346mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(394mg，3.46mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，然后将该残余物用EtOAc(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)、水(10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。将粗制产物加至硅胶柱并用DCM/MeOH(30/1)洗脱，得到(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯(120mg，59％产率)。LCMS m/z＝565.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.93(s，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.44-7.30(m，4H)，5.53(s，1H)，4.26(m，1H)，4.19-4.05(m，3H)，3.74-3.55(m，5H)，3.16(s，1H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，2.03-1.77(m，5H)，1.62-1.48(m，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，0.88(dd，J＝15.8，6.8Hz，6H)。
实施例154：
磷酸二氢2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基 吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯
Figure BDA0001904124960007341
在0℃，将磷酸三乙酯(58.7mg，0.322mmol)和磷酰三氯(148mg，0.967mmol)的混合物在0℃搅拌并在10分钟后将所得混合物用2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例224，步骤4中描述了合成，150mg，0.322mmol)处理。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时，然后用碎冰淬灭。将所得混合物溶于Me-CN(10mL)中并用制备型HPLC纯化(用Me-CN/甲酸0.1％洗脱)，得到磷酸二氢2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯(90mg，0.163mmol，51％产率)。LCMS m/z＝546.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.55-10.42(br，2H)，7.94(s，1H)，7.52(d，J＝7.3Hz，2H)，7.43-7.31(m，4H)，5.53(s，1H)，4.17-4.07(m，2H)，3.94(m，2H)，3.72-3.56(m，5H)，2.76(m，2H)，1.99-1.89(m，2H)，1.63-1.51(m，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例155
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶- 2-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0001904124960007351
在0℃，将POCl3(0.130mL，1.392mmol)滴加至2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例48中描述了合成，400mg，0.928mmol)、三乙胺(0.194mL，1.392mmol)和磷酸三乙酯(4mL，23.50mmol)的混合物中并将该反应混合物在相同温度搅拌1小时。1小时后，在0℃滴加额外的三乙胺(0.194mL，1.392mmol)和POCl3(0.130mL，1.392mmol)并在相同温度搅拌1小时。将该反应混合物用冰冷水(70mL)淬灭并将该反应混合物的pH通过缓慢加入NaOH(1N，50mL)调节至pH～11。将该溶液用EtOAc(2x 30mL)洗涤。然后将水层用HCl(1N，30mL)缓慢地酸化至pH～1并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩和干燥，得到该粗产物。将该粗制材料进行制备型HPLC并将该纯的级分冻干和干燥，得到磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯(90mg，19％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝500.1[M–H]–.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.03(br s，1H)，7.58-7.44(m，2H)，7.40-7.25(m，4H)，5.56(s，1H)，4.36-4.27(m，1H)，4.04-3.93(m，2H)，3.81-3.71(m，2H)，2.74(q，J＝7.67Hz，2H)，1.99-1.83(m，2H)，1.70(m，2H)，1.19(t，J＝7.56Hz，3H)。
实施例156
N-(4-(((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄 基)乙酰胺，三氟乙酸盐
步骤1：(1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007361
向(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(在实施例81步骤1中描述了合成，3g，7.69mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入K2CO3(1.063g，7.69mmol)，然后加入硫代乙酸钾(0.879g，7.69mmol)。将该混合物在25℃搅拌2小时，并用于下一步，而无需进一步纯化。LCMS m/z＝410.1[M+Na]+。
步骤2：(1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007362
向上述混合物中(实施例156，步骤1)加入N-(4-(溴甲基)苄基)乙酰胺(6g，12.39mmol)。将该混合物在25℃搅拌16小时。将该混合物过滤并浓缩。将该残余物用乙酸乙酯(40mL)稀释并用水(20mL)洗涤。将该有机相浓缩，然后将该残余物用柱色谱纯化，使用DCM-MeOH(50/1)，然后将该产物用乙酸乙酯-石油醚(1/1)重结晶，得到(1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3.3g，6.01mmol)，其为黄色固体。LCMS m/z＝549.2[M+H]+。
步骤3：N-(4-(((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺，三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960007371
在0℃，向(1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.9g，5.29mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入TFA(3.26mL，42.3mmol)。将该混合物温热至25℃并搅拌4小时。将该混合物浓缩，然后将该残余物用叔丁基甲基醚(30mL)稀释。将该混合物搅拌1小时并过滤，得到N-(4-(((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺，三氟乙酸盐(2g)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝449.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.37(br，1H)，8.10(s，3H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，7.21(d，J＝8Hz，2H)，4.49–4.56(m，4H)，4.22(m，2H)，3.27(m，2H)，2.77(m，2H)，2.04(m，2H)，1.87(s，3H)，1.54(m，2H)，1.22(m，3H)。
实施例157：
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(哌啶-4-基)乙 酰胺
步骤1：4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007372
将三乙胺(6.44g，63.6mmol)加至2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯(4.0g，25.4mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中。然后在0℃滴加二碳酸二叔丁酯(8.33g，38.2mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌3小时，然后在室温搅拌过夜。用水(3x 50mL)洗涤后，真空浓缩，得到4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.7g，22mmol，87％产率)，其为白色固体。LCMSm/z＝158.1[M+H-100]+。
步骤2：4-(1-溴-2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007381
在-78℃，将4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，19.43mmol)在THF(5mL)中的溶液加至LHMDS(1.0M在THF中)(35.0mL,35.0mmol)并将该反应混合物在-78℃搅拌3小时。滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(5.86g，35mmol)并将该混合物在-78℃搅拌1小时，然后滴加溴(3.76g，23.5mmol)。将该混合物在-78℃搅拌2小时，然后温热至0℃并再搅拌30分钟。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用H2O洗涤。将该有机物用Na2SO4干燥，然后将干燥剂过滤并真空除去溶剂，得到4-(1-溴-2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.7g，10mmol，52％产率)，其为黄色油。LCMS m/z＝358.1[M+Na]+。
步骤3：4-(2-氨基-1-溴-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007382
将氢氧化锂(0.236g，9.81mmol)在水(7.0mL)中的溶液加至4-(1-溴-2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.2g，6.5mmol)在MeOH(21mL)和THF(7mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌3小时。将该溶剂真空除去，得到白色固体，将其用1N HCl酸化。将粗制产物用乙酸乙酯萃取并将该有机物用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将干燥剂过滤并将该溶剂真空除去，得到2-溴-2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)乙酸(1.0g)，其为黄色油。将该材料用于下一步而无需进一步纯化。将三乙胺(0.471g，4.66mmol)和氯甲酸异丁酯(0.636g，4.66mmol)加至2-溴-2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)乙酸(1.0g，3.10mmol)在25mL二氯甲烷中的冷却(0℃)溶液中。将该反应混合物温热至室温并在氮气氛下搅拌15分钟。加入氢氧化铵(7.01g，200mmol)。将该反应混合物搅拌5分钟。将该反应混合物用碳酸氢钠水溶液(1x10mL)，1N HCl溶液(15mL)和盐水(10mL)洗涤。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到4-(2-氨基-1-溴-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，1.87mmol)，其为黄色油。LCMS m/z＝343.0[M+Na]+。
步骤4：4-(2-氨基-1-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007391
向2-氯-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤3中描述了合成，0.482g，2.06mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(0.256g，2.24mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后将4-(2-氨基-1-溴-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，1.9mmol)和三乙胺(0.473g，4.67mmol)加至该反应中。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倒入30mL水中。将所得溶液用3x 20mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗制产物，其为黄色油。将该残余物上样至硅胶柱并用乙酸乙酯/己烷(1:2)洗脱，得到4-(2-氨基-1-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.74mmol)，其为黄色固体。LCMS m/z＝495.1[M+Na]+。
步骤5：2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960007401
向4-(2-氨基-1-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.74mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3.0mL)，然后将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该溶剂和TFA减压除去，得到黄色固体。将该固体用制备型-TLC纯化，得到2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺(220mg，0.57mmol，76％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝373.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 4.49(d，J＝6.7Hz，1H)，3.42(s，6H)，3.18–3.11(m，2H)，2.91(q，J＝7.6Hz，2H)，2.72-2.60(m，2H)，2.23-2.12(m，1H)，1.96-1.90(m，1H)，1.88-1.80(m，1H)，1.65-1.53(m，1H)，1.51-1.40(m，1H)，1.31(t，J＝7.6Hz，4H)。
实施例158：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007402
在室温，将2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-哌嗪-1-基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例55中描述了合成，36mg，0.09mmol)在DCM(5mL)中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(0.02mL，0.11mmol)处理，然后用1-丙烷磺酰氯(0.01mL，0.11mmol)处理。20小时后加入额外的N,N-二异丙基乙胺(0.004mL，0.02mmol)和1-丙烷磺酰氯(0.003mL，0.02mmol)。再2小时后，将该混合物用EtOAc(15mL)稀释，用NaOH水溶液(1M，5mL)、水(5mL)、HCl水溶液(2M，5mL)、水(5mL)和盐水洗涤，然后通过疏水玻璃漏斗干燥并浓缩。将所得固体用乙醚研磨，得到2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-丙基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(33mg，73％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝513.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，D2O交换)δppm 7.55-7.46(m，2H)，7.44-7.32(m，3H)，5.50(s，1H)，4.01-3.86(m，4H)，3.35-3.22(m，4H)，3.03(br t，J＝8.8Hz，2H)，2.76(q，J＝7.4Hz，2H)，1.77-1.61(m，2H)，1.19(br t，J＝7.5Hz，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例159：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007411
在室温，将2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-哌嗪-1-基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例55中描述了合成，25mg，0.06mmol)在DCM(2mL)中的混悬液用N,N-二异丙基乙胺(0.013mL，0.080mmol)处理，然后用苯磺酰氯(0.009mL，0.07mmol)处理。20小时后，将该混合物用EtOAc(10mL)稀释，用NaOH水溶液(0.5M，5mL)、水(5mL)、HCl水溶液(2M，5mL)、水(5mL)和盐水洗涤，然后通过疏水玻璃漏斗干燥并浓缩。将该残余物用乙醚研磨，得到2-[[6-[4-(苯磺酰基)哌嗪-1-基]-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(31mg，92％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝547.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(s，1H)，7.79-7.64(m，5H)，7.51-7.31(m，6H)，5.48(s，1H)，4.05-3.89(m，4H)，3.09-2.94(m，4H)，2.72(q，J＝7.3Hz，2H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例160：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯 基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007421
将2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6，步骤1中描述了合成，17mg，0.04mmol)在THF(1mL)中的溶液用(R)-3-吡咯烷醇(0.009mL，0.11mmol)处理并在室温搅拌3小时，然后上样至SiO2(0.9g)并在SiO2(4g RediSep柱)上进行色谱纯化，用0-15％MeOH/DCM洗脱，得到2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(12mg，70％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝408.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.91(br s，1H)，7.57-7.48(m，2H)，7.43-7.27(m，4H)，5.61(s，1H)，5.21-5.10(m，1H)，4.42(br s，1H)，4.01-3.72(m，4H)，2.74(q，J＝7.3Hz，2H)，2.03-1.84(m，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例161：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960007431
在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，680mg，3mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷，草酸盐(480mg，1.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入Et3N(610mg，6mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤。将该有机相后处理，得到粗制的2-氯-4-乙基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-3,5-二甲腈(860mg)，将其直接用于下一步而无需进一步纯化。LCMS m/z＝303.0[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007432
向粗制的2-氯-4-乙基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-3,5-二甲腈(860mg)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入KSAc(460mg，4mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后在室温加入K2CO3(1.24g，9mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后用甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯处理(在实施例3，步骤5中描述了合成，2.06g，9mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc(60mL)稀释并用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤。将有机相后处理，然后用梯度色谱使用石油醚/EA(1/1-1/2)纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(200mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝434.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.93(s，1H)，7.55–7.51(m，2H)，7.43–7.31(m，4H)，5.60(s，1H)，4.65–4.60(m，2H)，4.55–4.52(m，2H)，4.08–3.80(m，4H)，2.75(q，J＝6.0Hz，2H)，2.27(t，J＝6.0Hz，2H)，1.20(t，J＝6Hz，3H)。
实施例162：
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 氨基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007441
将(2R)-2-[(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)氨基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例41，步骤1中描述了合成，33mg，0.10mmol)在THF(1mL)中的溶液用N-乙基高哌嗪(0.04mL，0.24mmol)处理并在室温搅拌19小时，然后上样至SiO2(0.9g)并在SiO2(4gRediSep柱)上进行色谱纯化，用0-15％梯度的(5％NH3的MeOH溶液)/DCM洗脱。将该纯化产物用乙醚研磨，得到(2R)-2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-吡啶基]氨基]-2-苯基-乙酰胺(38mg，91％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝432.4[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.80(s，1H)，7.49-7.25(m，6H)，7.07(d，J＝5.9Hz，1H)，5.43(d，J＝6.0Hz，1H)，3.85-3.61(m，4H)，2.78-2.60(m，3H)，2.49-2.33(m，5H)，1.89-1.68(m，2H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)，0.93(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例163：
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,4-二氮杂环庚 烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007451
将(2R)-2-[(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)氨基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例41，步骤1中描述了合成，23mg，0.07mmol)和1-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷(16mg，0.08mmol)在THF(1mL)中的混合物用三乙胺(0.02mL，0.15mmol)处理并搅拌18小时。将该混合物用DCM稀释，上样至SiO2(1g)，在纯化SiO2(4g RediSep柱)上进行色谱，用0-40％MeOH，0-2％NH3/DCM洗脱，然后用Et2O研磨，得到(2R)-2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-2-吡啶基]氨基]-2-苯基-乙酰胺(26mg，75％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝515.4[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(s，1H)，7.53-7.25(m，6H)，7.08(d，J＝6.0Hz，1H)，5.44(d，J＝6.0Hz，1H)，3.89-3.61(m，6H)，2.93-2.55(m，10H)，2.42-2.34(m，2H)，1.87-1.69(m，6H)，1.66-1.53(m，2H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例164：
2-(3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰 胺
步骤1：3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007452
向3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，5mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中加入NaBH4(360mg，10mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2小时。该溶剂减压除去并将该残余物溶于二氯甲烷且过滤。将该滤液浓缩得到3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，99％)，将其用于下一步而无需进一步纯化.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.81–3.70(m，2H)，3.60–3.51(m，1H)，3.18–3.02(m，2H)，1.95(s,1H)，1.91–1.86(m，1H)，1.82–1.72(m，1H)，1.59–1.42(m，11H)。
步骤2：2-氯-4-环丙基-6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960007461
将3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，5mmol)和HCl(2.0M在EtOAc中，5mL)在室温搅拌过夜。该溶剂减压除去。将该残余物用饱和NaHCO3(aq)中和并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并用柱色谱纯化，用MeOH/DCM洗脱，0-10％，得到哌啶-3-醇(450mg)。
向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4，步骤2中描述了合成，236mg，1mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入哌啶-3-醇(101mg，1mmol)和三乙胺(0.14mL，1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5分钟。将水加至该反应混合物中。将该固体过滤并用柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(0-33％)洗脱，得到2-氯-4-环丙基-6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(210mg，70％)。LCMS m/z＝303.0[M+H]+。
步骤3：2-(3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007462
将硫代乙酸钾(95mg，0.83mmol)和2-氯-4-环丙基-6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(210mg，0.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(7mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，191mg，0.83mmol)和三乙胺(0.19mL，1.4mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将水加至该反应混合物中。将该固体过滤并用柱色谱纯化，用DCM/MeOH(0-5％)洗脱，得到2-(3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺(110mg，36％)。LCMSm/z＝433.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.48–7.43(m，2H)，7.42–7.33(m，3H)，6.91–6.80(m，1H)，5.80–5.65(m，1H)，5.29–5.20(m，1H)，4.64–4.45(m，1H)，4.04–3.98(m，0.5H)，3.94–3.87(m，1.5H)，3.81–3.75(m，0.5H)，3.65–3.56(m，0.5H)，3.48–3.39(m，0.5H)，3.07–2.98(m，0.5H)，2.32(br s，1H)，2.12–1.88(m，3H)，1.79–1.69(m，0.5H)，1.64–1.49(m，1.5H)，1.33–1.24(m，2H)，1.21–1.06(m，2H)。
实施例165
2-((3,5-二氯-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)- 2-苯基乙酰胺
步骤1：3,5-二氯-4-乙基-2,6-二氟吡啶
Figure BDA0001904124960007471
将3,5-二氯-2,4,6-三氟吡啶(2.32g，11.49mmol)溶于四氢呋喃(18mL)并冷却至-78℃。将乙基氯化镁(6.32mL，12.64mmol)滴加至合并的溶液中并在20分钟后，将该反应用饱和水碳酸氢钠水溶液淬灭。将该反应用EtOAc稀释，其形成乳液样混合物。加入HCl直至pH～6，其也打碎该乳液并形成溶液。用EtOAc(3x)萃取并将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到3,5-二氯-4-乙基-2,6-二氟吡啶(1.76g，8.3mmol)。LCMS m/z＝211.9[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氯-4-乙基-6-氟吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007481
将硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酯(在实施例62步骤5中描述了合成，401mg，1.916mmol)和NaBH4(75mg，1.982mmol)加至小瓶中并将其混悬于乙醇(30mL)中。将该混合物加热至60℃持续5分钟(鼓泡/气体释放停止)。将3,5-二氯-4-乙基-2,6-二氟吡啶(346mg，1.632mmol)在EtOH(15mL)中的溶液加至该混合物并将该材料在室温搅拌15分钟。将该混合物浓缩，用Et2O/庚烷研磨并过滤掉胶体并将该滤液浓缩，得到2-((3,5-二氯-4-乙基-6-氟吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(445mg，1.078mmol，66％产率)。LCMS m/z＝359.0[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氯-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007482
将2-((3,5-二氯-4-乙基-6-氟吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(440mg，1.225mmol)和1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.228mL，1.837mmol)加至小瓶中并混悬于四氢呋喃(12mL)。将该混合物在80℃回流16小时，然后在100℃再加热8小时。析出褐色固体，将其过滤掉。将该材料在硅胶上纯化(40g柱；EtOAc to 3:1EtOAc：EtOH w/1.5％NH4OH)。将所需级分合并并浓缩，得到2-((3,5-二氯-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(160mg，0.353mmol，29％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝453.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.44-7.51(m，2H)7.31-7.43(m，3H)6.80(br.s.，1H)5.66(br.s.，1H)5.45(s，1H)3.54-3.78(m，4H)2.92(q，J＝7.58Hz，2H)2.81-2.87(m，2H)2.60-2.77(m，2H)2.43(s，3H)1.96-2.15(m，2H)1.18(t，J＝7.58Hz，3H)。
实施例166：
2-((3,5-二氰基-6-(1,1-二氧化硫吗啉代)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙 酰胺
Figure BDA0001904124960007491
向2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6，步骤1中描述了合成，30mg，0.07mmol)和三乙胺(0.02mL，0.16mmol)在THF(2mL)中的混合物中加入硫吗啉二氧化物(11mg，0.08mmol)。将该反应混合物在室温搅拌17小时。加入水(5mL)并将该混合物搅拌30分钟，过滤并用水(3x 10mL)洗涤。试图将粘性固体溶于EtOAc，形成白色蓬松固体，将其在50℃真空干燥，得到2-[[3,5-二氰基-6-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪-4-基)-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(8mg，23％产率)，其为白色粉末。LCMS m/z＝454.2[M-H]-。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，D2O交换)δppm 7.50-7.28(m，5H)，5.47(s，1H)，4.32-4.27(m，2H)，4.20-4.11(m，2H)，3.35-3.18(m，4H)，2.76(q，J＝7.4Hz，2H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例167：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：4-(2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007501
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(558mg，3.00mmol)和甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯(621mg，3.00mmol)在二氯甲烷(DCM)(30mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1270mg，5.99mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层干燥，浓缩并用柱色谱纯化，用EtOAc-己烷(0-33％)洗脱，得到4-(2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(950mg，84％)。LCMS m/z＝378.0[M+H]+。
步骤2：4-(2-(甲基氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007502
向4-(2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(950mg，2.52mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中加入钯/碳(10％，27mg，10mol％)。将该反应混合物在室温氢气氛下搅拌过夜。将该混合物过滤并将该滤液浓缩得到4-(2-(甲基氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(490mg，80％)，其为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.48–3.42(m，4H)，2.72(t，J＝6.0Hz，2H)，2.53(t，J＝6.1Hz，2H)，2.48(d，J＝5.9Hz，3H)，2.44–2.38(m，4H)，1.48(s，9H)。
步骤3：4-(2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007503
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，455mg，2.01mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入4-(2-(甲基氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(490mg，2.01mmol)和三乙胺(0.281mL，2.01mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟。将水加至该反应中。将该固体过滤和干燥得到4-(2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(640mg)。
将硫代乙酸钾(203mg，1.77mmol)和4-(2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(640mg，1.48mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，407mg，1.77mmol)和三乙胺(0.41mL，2.96mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将水加至该反应中。将该固体过滤并用柱色谱纯化，用MeOH/DCM(0-5％)洗脱，得到4-(2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg，54％)。LCMS m/z＝564.3[M+H]+。
步骤4：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007511
向4-(2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg，0.80mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.12mL，1.60mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该溶剂除去并将该残余物用水再溶解，用饱和NaHCO3溶液中和，用DCM萃取。将有机层浓缩并用柱色谱纯化，用MeOH/DCM(0-20％)洗脱，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(236mg，64％)。LCMS m/z＝464.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.48–7.42(m，2H)，7.41–7.32(m，3H)，7.23(br s，1H)，5.80(br s，1H)，5.40(s，1H)，4.17–4.08(m，1H)，3.76–3.66(m，1H)，3.45(s，3H)，2.98–2.83(m，6H)，2.80–2.72(m，1H)，2.71–2.63(m，1H)，2.61–2.50(s，4H)，2.40(br s，1H),1.32(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例168：
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)- 2-苯基乙酰胺
步骤1：(S)-2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960007521
在室温，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(如实施例3，步骤2所述，678mg，3.00mmol)和(S)-吡咯烷-3-醇(261mg，3.00mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入三乙胺(0.418mL，3.00mmol)，将所得混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到(S)-2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(620mg，75％产率)，其为淡色固体。LCMS m/z＝276.9[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007522
将(S)-2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(500mg，1.81mmol)、硫代乙酸钾(248mg，2.17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，497mg，2.17mmol)和三乙胺(0.50mL，3.6mmol)加至该溶液。将该反应混合物在室温搅拌12小时。将该反应混合物倒至水(100mL)中并用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩并用硅胶柱纯化(用MeOH/DCM 0-2％洗脱)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(380mg，51％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝407.9[M+H]+。
步骤3：(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007531
将2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(250mg，0.62mmol)用手性HPLC分离(chiralpak-IC柱，HEX-EtOH(FA)，得到(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺。与硫相邻的手性中心的绝对构型通过VCD分析证实(30mg)。LCMS m/z＝408.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(br s，1H)，7.52(vbr s，1H)，7.52–7.49(m，1H)，7.44–7.22(m，4H)，5.61(s，1H)，5.14(d，J＝3.4Hz，1H)，4.41(s，1H)，4.05–3.65(m，4H)，2.74(q，J＝7.4Hz，2H)，2.07–1.85(m，2H)，1.21(q，J＝7.6Hz，3H)。
实施例170：
2-((6-((2-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基- 4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：((4-羟基-1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007541
向((4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，1.39mmol)和甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯(288mg，1.39mmol)在二氯甲烷(14mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(589mg，2.78mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层干燥，浓缩并用快速柱色谱纯化(用石油醚/EtOAc，3:1洗脱)，得到400mg残余物。将该残余物溶于甲醇(10mL)并加入钯/碳(10％，10mg，0.1mmol)。将该反应混合物在室温H2气氛下搅拌过夜。将该混合物过滤并将该滤液浓缩，得到((4-羟基-1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，0.939mmol，68％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.07(br.s，1H)，3.19–3.10(m，2H)，2.71(t，J＝6.1Hz，2H)，2.66–2.58(m，2H)，2.56–2.50(m，2H)，2.46(s，3H)，2.44–2.36(m，2H)，1.69–1.57(m，4H)，1.45(s，9H)。1个质子未观测到。
步骤2：((1-(2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007542
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，212mg，0.94mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入((4-羟基-1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，0.94mmol)和三乙胺(0.13mL，0.94mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟。将水加至该反应混合物中并将该固体过滤并用快速柱色谱纯化(用DCM/MeOH洗脱，20:1)，得到((1-(2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，67％产率)。LCMS m/z＝477.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.95(s，1H)，3.92(t，J＝6.3Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.19–3.11(m，2H)，2.98(q，J＝7.6Hz，2H)，2.83–2.48(m，6H)，1.71–1.56(m，4H)，1.46(s，9H)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H)。两个质子未观测到。
步骤3：((1-(2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007551
将((1-(2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.413mL，0.63mmol)和硫代乙酸钾(86mg，0.76mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。将三乙胺(0.175mL，1.26mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，173mg，0.76mmol)加至该反应。将该反应混合物在25℃搅拌过夜。加入水并将该固体过滤并用快速柱色谱纯化(用DCM/MeOH，20:1洗脱)，得到((1-(2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.48(d，J＝6.0Hz，2H)，7.45–7.35(m，3H)，5.82(s，1H)，5.46(s，1H)，4.93(s，1H)，4.31–4.20(m，1H)，3.81–3.67(m，1H)，3.47(s，3H)，3.18–3.09(m，2H)，2.93(q，J＝7.6Hz，2H)，2.90–2.51(m，6H)，1.70–1.53(m，5H)，1.46(s，9H)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H)。1个质子未观测到。
步骤4：2-((6-((2-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007561
向((1-(2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.41mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.06mL，0.8mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该溶剂除去并将该残余物用水再溶解，用饱和NaHCO3溶液中和并用DCM萃取。将有机层干燥，浓缩和用快速柱色谱纯化(用DCM/MeOH，5:1洗脱)，得到2-((6-((2-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(122mg，59％)。LCMS m/z＝508.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.62(br s，1H)，7.49–7.42(m，2H)，7.42–7.31(m，3H)，5.62(br s，1H)，5.40(s，1H)，4.28–4.19(m，1H)，3.67–3.57(m，1H)，3.46(s，3H)，2.91(q，J＝7.6Hz，2H)，2.86–2.80(m，1H)，2.78–2.65(m，3H)，2.62–2.45(m，4H)，1.65(br s，3H)，1.56–1.50(m，2H)，1.45–1.36(m，2H)，1.31(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例171
2-((4-氰基-3-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 1-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1:1,3-二氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲腈
Figure BDA0001904124960007562
将2-氧代环戊烷甲酸乙酯(3.90g，25.00mmol)溶于甲醇(20mL)并加入2-氰基乙酰胺(2.102g，25mmol)和KOH(1.473g，26.3mmol)，将该反应回流18小时。18小时后，将该反应冷却并将白色固体过滤掉并用甲醇洗涤。将甲醇抽吸掉，得到2.78g的残余物。将1g残余物置于大的微波小瓶中并加入苄基三甲基氯化铵(3.16g，17.03mmol)。然后边搅拌边滴加POCl3(10.58ml，114mmol)(观察到鼓泡和放热)。将小瓶密封并在165℃微波加热5.5小时。冷却至室温，将该反应缓慢加至冰/水/DCM。分离各层并将水层用DCM洗涤两次。将合并的有机物用硫酸钠洗涤，过滤，蒸发DCM。正相硅胶色谱纯化(24g柱，用0-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到1,3-二氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲腈(0.650g，3.05mmol，54％产率)。LCMS m/z＝212.8[M+H]+。
步骤2：2-((3-氯-4-氰基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-1-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007571
将硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酯(在实施例62步骤5中描述了合成，216mg，1.033mmol)溶于15ml乙醇并在65℃分批加入硼氢化钠(46.2mg，1.22mmol)并在该温度搅拌15分钟。将该混合物除去加热源，冷却并加入1,3-二氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲腈(200mg，0.939mmol)并再次将该反应在75℃加热3分钟。将该反应浓缩成固体，将其在12g硅胶柱上纯化(用15-70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到2-((3-氯-4-氰基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-1-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(182mg，0.529mmol，56％产率)。LCMS m/z＝343.9[M+H]+。
步骤3：2-((4-氰基-3-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-1-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007581
将2-((3-氯-4-氰基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-1-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(180mg，0.524mmol)溶于1,4-二噁烷(20mL)中并加入1,4-二氮杂环庚烷基-1-甲酸叔丁酯(189mg，0.942mmol)和DIEA(0.091mL，0.524mmol)。将该微波小瓶盖上盖子并在120℃加热板上加热48小时，同时搅拌。将该二噁烷蒸发并将该粗物质溶于DCM并在12g硅胶柱上纯化，用12-70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到4-(1-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-4-氰基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(120mg)LCMS m/z＝508.4[M+H]+。将该产物用DCM/TFA1:1在室温处理1小时。将该溶剂蒸发并将该残余物在高真空下抽滤，得到固体，将其溶于水，用过量的饱和碳酸氢钠水溶液中和并萃取到DCM中，得到2-((4-氰基-3-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-1-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(80mg，0.196mmol，38％产率)。LCMS m/z＝408.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.74-1.92(m，2H)1.99-2.17(m，2H)2.57-2.71(m，2H)2.77(t，J＝5.45Hz，2H)2.83-3.00(m，4H)3.74-3.93(m，4H)6-5.52(s，1H)7.19-7.43(m，4H)7.44-7.54(m，2H)7.85(s，1H)8.3(s,1H)。
实施例172
2-((6-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)- 2-苯基乙酰胺
步骤1：2-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960007591
将4-(1H-咪唑-1-基)哌啶(343mg，2.27mmol)溶于DCM(5mL)中并将该混合物加入2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，0.513g，2.270mmol)和三乙胺(0.230g，2.270mmol)中。将该混合物在室温搅拌12小时。将该混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到2-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(380mg)。将该粗产物和硫代乙酸钾(259mg，2.27mmol)加至N,N-二甲基甲酰胺(10mL)并将该混合物在25℃搅拌4小时。将该混合物用1N HCl调节至pH 5，用水(30mL)稀释并用DCM(30mL x 3)萃取。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到2-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈(220mg，29％产率)。LCMS m/z＝339.1[M+H]+。
步骤2：2-((6-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007592
将2-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈(180mg，0.532mmol)、甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(244mg，1.064mmol)和碳酸钾(73.5mg，0.532mmol)加至N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。将该混合物在40℃搅拌4小时。然后将水(20mL)加至该混合物中并将所得混合物用DCM(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，然后将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到2-((6-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(20mg，8％产率)。LCMS m/z＝471.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.26(s，1H)，8.11(s，1H)，7.65–7.50(m，2H)，7.46–7.32(m，3H)，7.16(s，1H)，5.54(s，1H)，4.87(m，2H)，4.63–4.48(m，1H)，3.47–3.29(m，2H)，2.94(q，J＝7.6Hz，2H)，2.27(d，J＝12.4Hz，2H)，2.08(tt，J＝12.7，6.3Hz，2H)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例173：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)- 2-苯基乙酰胺
步骤1：4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007601
向4-(溴甲基)吡啶(300mg，1.74mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(362mg，2.62mmol)，然后加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(325mg，1.74mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。然后加入EtOAc和H2O。分离各层并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(378mg)。LCMS m/z＝278.1[M+H]+。
步骤2:1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪
Figure BDA0001904124960007602
将4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(332mg，1.20mmol)在3.0mL二氯甲烷和3.0mL三氟乙酸中的溶液在环境温度搅拌过夜。将所有的挥发物真空除去，得到1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪(212mg)，将其用于下一步而无需纯化。LCMS m/z＝177.9[M+H]+。
步骤3：2-氯-4-乙基-6-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960007611
向1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪(180mg)在乙腈(10.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.637mL，4.57mmol)，然后加入2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，230mg，1.02mmol)。将该反应在室温搅拌3小时。将该混合物倒入20mL水中。将所得溶液用3x 20mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗制产物，其为黄色油。将该残余物置于硅胶柱上并用乙酸乙酯/己烷(1:2-1:0)洗脱，得到2-氯-4-乙基-6-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(166mg，0.45mmol)。LCMS m/z＝366.7[M+H]+。
步骤4：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007612
将硫代乙酸钾(60mg，0.52mmol)加至2-氯-4-乙基-6-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(160mg，0.44mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液中。30分钟后，将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，100mg，0.44mmol)加至该反应混合物中，然后加入三乙胺(0.122mL，0.872mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将水加至该反应中并将形成的固体过滤。然后将该固体用制备型-HPLC纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(30mg，0.059mmol，14％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝497.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.54(d，J＝5.7Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.48(d，J＝6.7Hz，2H)，7.41–7.30(m，5H)，5.50(s，1H)，3.90(s，4H)，3.60(s，2H)，2.79–2.71(m，2H)，1.21-1.16(m，6.7Hz，3H)。5H未观测到。
实施例174：
2-((3,5-二氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基 乙酰胺
步骤1：2-氯-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960007621
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，300mg，1.33mmol)和2-(二甲基氨基)乙醇(118mg，1.33mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.185mL，1.32mmol)，将该反应混合物在20℃氮气下搅拌3小时。将该反应混合物蒸发并将该残余物分配于乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间。将该有机相用水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到粗制产物2-氯-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(300mg)，其为棕色油。LCMS m/z＝279.1[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007622
将2-氯-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(300mg，1.08mmol)、硫代乙酸钾(148mg，1.29mmol)和三乙胺(0.450mL，3.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在20℃氮气下搅拌2小时。然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，247mg，1.08mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温并分配于二氯甲烷(50mL)和水(50mL)之间。将该有机相用水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到将该粗产物。将该粗产物用硅胶柱纯化(用CH2Cl2/MeOH，20:1洗脱)，得到2-((3,5-二氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(50mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝410.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δppm 7.54–7.52(m，2H)，7.44–7.38(m，3H)，5.62(s，1H)，4.92–4.79(m，2H)，3.60–3.55(m，2H)，2.90–2.84(m，8H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例175
2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2- 基)哌啶-3-基)氨基)乙酸
Figure BDA0001904124960007631
向2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例25，步骤2中描述了合成，500mg，1.156mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(225mg，1.156mmol)和碳酸钾(320mg，2.312mmol)。将该混合物在70℃搅拌过夜。将该反应混合物浓缩。将该残余物加至硅胶柱并用己烷/EtOAc(1:1)洗脱，得到2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基)乙酸叔丁酯(500mg，79％产率)。向2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基)乙酸叔丁酯(500mg，0.915mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(521mg，4.57mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，然后将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基)乙酸的两种未知的非对映异构体(非对映异构体2，45mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.22(s，2H)，7.96(s，1H)，7.55–7.36(m，6H)，5.50(s，1H)，4.59(d，J＝9.7Hz，1H)，4.33(d，J＝13.3Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.39-3.19(m，2H)，3.17(t，J＝11.2Hz，1H)，2.25-2.10(m，2H)，1.90(d，J＝12.9Hz，1H)，1.72-1.55(m，2H)，1.17(d，J＝8.8Hz，2H)，1.04-0.94(m，2H)。LCMSm/z＝491.1[M+H]+。
实施例176
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)- 2-苯基乙酰胺
步骤1：4-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007641
将2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，4.0g，17.69mmol)溶于四氢呋喃(50mL)并加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.30g，17.69mmol)。将该反应在50℃搅拌0.5小时。将THF过滤，然后冷却并形成晶体，将其在数小时后过滤出。干燥过夜，该固体结晶称重5.6g。将该滤液THF蒸发掉并将剩余的固体分配于乙酸乙酯和水之间。更多的产物不溶于任何一种并过滤掉。将乙酸乙酯干燥，浓缩并加入己烷，得到晶体，得到4-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.4g，17.03mmol，96％产率)。LCMSm/z＝276.0[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960007651
将硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酯(在实施例62步骤5中描述了合成，2.171g，10.38mmol)溶于乙醇(50mL)中，加热至70℃并分批加入NaBH4(0.423g，11.17mmol)。30分钟后，鼓泡停止，然后将4-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3g，7.98mmol)溶于温热的乙醇混合物(120mL)中并缓慢加入50mL四氢呋喃并将该反应在70℃加热30分钟。将溶剂蒸发并将该粗物质溶于DCM中并用水洗涤。将DCM用硫酸钠干燥并蒸发，得到3.5g的粗产物，将其溶于DCM并上样至80g硅胶柱。当压力关闭仪器时，用乙酸乙酯/己烷12-75％的洗脱结束。将该柱锯开(sawed open)并通过用DCM/1％甲醇搅拌分离结晶带并滤出硅胶，得到4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.85g，3.65mmol，46％产率)。LCMS m/z＝507.2[M+H]+。将该醇的产物溶于30mL DCM中并加入20mL TFA。将其在室温搅拌1小时并将TFA蒸发并用DCM处理和抽空。用DCM研磨导致晶体形成。得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐(1.9g，3.65mmol)。该中间体未表征为三氟乙酸盐。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007652
将2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐(在实施例176步骤2中描述了合成，215mg，0.413mmol)溶于二氯甲烷(15mL)并加入DIEA(0.144mL，0.826mmol)，然后加入乙酸(0.047mL，0.826mmol)，然后加入噁唑-2-甲醛(80mg，0.826mmol)。将该反应搅拌30分钟并加入三乙酰氧基硼氢化钠(448mg，2.116mmol)。将该反应在25℃搅拌18小时。将该DCM溶液用水洗涤，干燥并上样至12克硅胶柱并用乙酸乙酯/乙醇4-25％洗脱，然后用25％乙醇的乙酸乙酯溶液洗脱，1％总量的氢氧化铵洗脱，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(150mg，0.308mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.28(m，3H)2.59(t，J＝4.69Hz，4H)2.68-2.85(m，2H)3.76(s，2H)3.89(d，J＝4.82Hz，4H)5.53(s，1H)7.21(s，1H)7.38(s，4H)7.50 6(s，2H)7.84-7.95(m，1H)8.11(d，J＝0.76Hz，1H)。LCMS m/z＝488.2[M+H]+。
实施例177
2-((6-(4-((1H-吡咯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基) 硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007661
将2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(在实施例176步骤2中描述了合成，215mg，0.413mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和DIEA(0.144mL，0.826mmol)。然后加入乙酸(0.047mL，0.826mmol)，然后加入1H-吡咯-2-甲醛(79mg，0.826mmol)。将该反应搅拌30分钟并加入三乙酰氧基硼氢化钠(350mg，1.652mmol)。将该反应在25℃搅拌18小时。将该DCM溶液用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将其上样至12g硅胶柱并用乙酸乙酯/乙醇4-25％洗脱，然后用25％乙醇的乙酸乙酯(其含有1％氢氧化铵)溶液洗脱。得到2-((6-(4-((1H-吡咯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(75mg，0.154mmol，37％产率)。LCMS m/z＝486.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.33(t，3H)2.4-2.46(t，2H)2.75(q，J＝7.52Hz，2H)2.9-3.3(t，2H)3.41-3.56(m，2H)3.87(br.s.，4H)5.52(s，1H)5.84-6.04(m，2H)6 6.67(d，J＝1.52Hz，1H)7.21-7.44(m，4H)7.45-7.57(m，2H)7.88(s，1H)10.71(br.s.，1H)。
实施例178
2-((3,5-二氰基-6-(3,4-二氢-2,7-二氮杂萘-2(1H)-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007671
将2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例52，步骤1中描述了合成，60.5mg，0.170mmol)和1,2,3,4-四氢-2,7-二氮杂萘盐酸盐(40mg，0.234mmol)加至小瓶并混悬于四氢呋喃(6mL)。加入DIPEA(0.044mL，0.254mmol)并将该混合物加热至65℃持续2小时，然后在55℃加热3小时。将该混合物浓缩并将材料通过硅胶垫(EtOAc；1:1EtOAc:IPA，然后3:1EtOAc:EtOH w/1％NH4OH)，然后在碱性HPLC RP纯化(30x50柱；20-80％水w/0.1％NH4OH/乙腈)，然后冷冻干燥，得到2-((3,5-二氰基-6-(3,4-二氢-2,7-二氮杂萘-2(1H)-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(15mg，0.032mmol，19％产率)。LCMS m/z＝455.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.50(s，1H)8.40(d，J＝5.07Hz，1H)8.00(s，1H)7.56(d，J＝7.10Hz，2H)7.31-7.50(m，4H)7.29(d，J＝4.82Hz，1H)5.63(s，1H)5.00(q，J＝16.73Hz，2H)3.99-4.12(m，2H)3.03(t，J＝5.70Hz，2H)2.80(q，J＝7.60Hz，2H)1.23(t，J＝7.48Hz，3H)。
实施例181：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡 啶-3-基)乙酰胺
步骤1：甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-3-基)乙基酯
Figure BDA0001904124960007681
在室温，向2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙酰胺(400mg，2.63mmol)和Et3N(0.733mL，5.26mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中加入甲烷磺酰氯(361mg，3.15mmol)并将所得混合物在室温搅拌5小时。将该反应混合物浓缩，然后将该残余物用硅胶色谱纯化(用DCM/MeOH，50:1洗脱)，得到甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-3-基)乙基酯(300mg，50％产率)，其为棕色固体。LCMS m/z＝230.9[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960007682
将(S)-2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例168，步骤1中描述了合成，300mg，1.08mmol)、硫代乙酸钾(149mg，1.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后在室温加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-3-基)乙基酯(300mg，1.30mmol)和Et3N(0.302mL，2.17mmol)。将所得混合物在室温搅拌12小时。将该反应混合物倒至水(50mL)并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，然后将该残余物用硅胶柱纯化(用DCM/MeOH，100:1洗脱)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺(120mg，27％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝409.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 8.85–8.65(m，1H)，8.62–8.42(m，1H)，8.15–7.98(m，1H)，7.95–7.80(m，1H)，7.60–7.25(m，2H)，5.70(s，1H)，5.30–5.05(m，1H)，4.50–4.30(m，1H)，4.10–3.60(m，4H)，2.85–2.65(m，2H)，2.10–1.82(m，2H)，1.30–1.10(m，3H)。
实施例182
2-((6-(4-((1H-吡咯-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基) 硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007691
将2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(在实施例176步骤2中描述了合成，215mg，0.413mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和DIEA(0.144mL，0.826mmol)。将乙酸(0.047mL，0.826mmol)加入，然后加入1H-吡咯-3-甲醛(79mg，0.826mmol)。将该反应搅拌30分钟并加入三乙酰氧基硼氢化钠(350mg，1.652mmol)。将该反应在25℃搅拌18小时。将该DCM溶液用水洗涤，干燥并蒸发。将其上样至12g硅胶柱，该柱含5mL DCM，并用乙酸乙酯/乙醇4-25％洗脱，然后用25％乙醇的乙酸乙酯溶液(含1％氢氧化铵)洗脱。得到2-((6-(4-((1H-吡咯-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(70mg，0.142mmol，35％产率)LCMS m/z＝486.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10-1.29(m，3H)2.45(br.s.，4H)2.76(br.s.，2H)3.4-3.5(m，2H)3.86(br.s.，4H)5.52(s,1H)5.95-6.05(m，1H)6.65(m，2H)7.37(d，J＝7.86Hz，4H)7.45-7.60(m，2H)7.91(s，1H)10.59-10.73(m，1H)。
实施例183
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(异噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007701
将2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(在实施例176步骤2中描述了合成，215mg，0.413mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和DIEA(0.144mL，0.826mmol)中。加入乙酸(0.047mL，0.826mmol)，然后加入异噁唑-3-甲醛(80mg，0.826mmol)。将该反应搅拌30分钟并加入三乙酰氧基硼氢化钠(350mg，1.652mmol)。将该反应在25℃搅拌18小时。将该DCM溶液用水洗涤。将该DCM溶液用硫酸钠干燥并蒸发。将该粗物质上样至12g硅胶柱，其含有25mL DCM，并用乙酸乙酯/乙醇4-25％洗脱，然后用25％乙醇的乙酸乙酯溶液(含1％氢氧化铵)洗脱。得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(异噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(130mg，0.267mmol，65％产率)。LCMS m/z＝488.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.53-2.56(m，4H)2.61-2.88(m，2H)3.61-3.77(m，2H)3.8-3.9(m，4,H)5.51(s，1H)6.60(d，J＝1.77Hz，1H)7.19-7.42(m，5H)7.49-7.51(m，1H)7.90(s，1H)8.91(d，J＝1.52Hz，1H)。
实施例184
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(噁唑-5-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)- 2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007711
将2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(在实施例176步骤2中描述了合成，215mg，0.413mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和DIEA(0.144mL，0.826mmol)。加入乙酸(0.047mL，0.826mmol)，然后加入噁唑-5-甲醛(80mg，0.826mmol)。将该反应搅拌30分钟并加入三乙酰氧基硼氢化钠(350mg，1.652mmol)。将该反应在25℃搅拌18小时。将该DCM溶液用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将其上样至12g硅胶柱，其含15mL DCM，并用乙酸乙酯/乙醇洗脱(4-25％乙醇)，然后用25％乙醇的乙酸乙酯溶液(含1％氢氧化铵)洗脱。将纯化的产物在Gilson反相HPLC上进一步纯化，用0.1％氢氧化铵在水和乙腈(10-90％)中的梯度洗脱，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(噁唑-5-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(45mg，0.092mmol)。LCMSm/z＝488.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(t，J＝7.60Hz，4H)2.75(d，J＝7.60Hz，2H)3.32(s，1H)3.68(s，2H)3.88(br.s.，5H)5.52(s，1H)7.12(s，1H)7.30-7.43(m，5H)7.44-7.57(m，2H)7.91(s，1H)8.35(s，1H)。
实施例185
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(异噁唑-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007712
将2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(在实施例176步骤2中描述了合成，215mg，0.413mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和DIEA(0.161mL，0.826mmol)。加入乙酸(0.047mL，0.826mmol)，然后加入异噁唑-4-甲醛(80mg，0.826mmol)。将该反应搅拌30分钟并加入三乙酰氧基硼氢化钠(350mg，1.652mmol)。将该反应在25℃搅拌18小时。用水洗涤该DCM溶液。将该DCM溶液用硫酸钠干燥，蒸发，在12g硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/乙醇(4-25％)洗脱，然后用25％乙醇的乙酸乙酯(含1％氢氧化铵)洗脱。将得到的部分纯化的产物用Gilson HPLC进一步纯化，用0.1％氢氧化铵在水和乙腈(10-90％)的梯度洗脱。得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(异噁唑-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(150mg，0.308mmol，75％产率)LCMS m/z＝488.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.39(m，3H)1.46-1.48(m，4H)2.70-2.76(m，2H)3.46-3.48(s，2H)3.86-3.88(t，J＝4.82Hz，4H)5.51(s，1H)7.17-7.46(m，4H)7.61(m，2H)7.90(s，1H)8.60(m，1H)8.90(s，1H)。
实施例186：
3-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡 啶-2-基)哌啶-4-基)氧杂环丁烷基-3-甲酰胺
步骤1：4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)氧杂环丁烷基-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0001904124960007721
将3-((叔丁氧羰基)氨基)氧杂环丁烷基-3-甲酸(500mg，2.302mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸苄酯(593mg，2.53mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(373mg，2.76mmol)加至N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中。将该混合物在25℃搅拌12小时，然后加入水(30mL)。将该混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，用硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱纯化，得到4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)氧杂环丁烷基-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(630mg，63％产率)。LCMS m/z＝456.1[M+Na]+。
步骤2：(3-(哌啶-4-基氨基甲酰基)氧杂环丁烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007731
将4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)氧杂环丁烷基-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(750mg，1.730mmol)和Pd/C(10％，75mg)加至甲醇(25mL)中。将该混合物在25℃在氢填充的气球下搅拌2小时。将该混合物过滤，浓缩并用快速柱色谱纯化，得到(3-(哌啶-4-基氨基甲酰基)氧杂环丁烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯(460mg，89％产率)。LCMS m/z＝299.8[M+H]+。
步骤3：(3-((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)氧杂环丁烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007732
将(3-(哌啶-4-基氨基甲酰基)氧杂环丁烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯(460mg，1.537mmol)、2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，347mg，1.537mmol)和三乙胺(311mg，3.07mmol)加至二氯甲烷(30mL)中。将该混合物在25℃搅拌6小时，然后用水(30mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将该残余物用快速柱色谱纯化，得到(3-((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)氧杂环丁烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯(540mg，72％产率)。LCMS m/z＝511.1[M+Na]+。
步骤4：(3-((1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-巯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)氧杂环丁烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007741
将(3-((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)氧杂环丁烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.450mmol)和硫代乙酸钾(61.7mg，0.540mmol)加至N,N-二甲基甲酰胺(12mL)。将该混合物在20℃搅拌4小时，用水(20mL)洗涤并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将有机层浓缩，得到(3-((1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-巯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)氧杂环丁烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，69％产率)。LCMS m/z＝509.1[M+Na]+。
步骤5：(3-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)氧杂环丁烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007742
将(3-((1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-巯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)氧杂环丁烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.308mmol)、甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，106mg，0.462mmol)和碳酸钾(85mg，0.617mmol)加至N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中。将该混合物在40℃搅拌12小时，然后加入水(30mL)。将该混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机层用硫酸钠干燥，浓缩并用快速柱色谱纯化，得到(3-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)氧杂环丁烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，94％产率)。LCMS m/z＝620[M+H]+。
步骤6：3-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧杂环丁烷基-3-甲酰胺
Figure BDA0001904124960007751
向2,2,2-三氟乙酸(2mL，0.387mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中加入(3-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)氧杂环丁烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.387mmol)。将该混合物在25℃搅拌3小时，然后加入水(20mL)。将该混合物用DCM(20mL x 3)萃取。将该有机相用硫酸钠干燥，浓缩并用制备型-HPLC纯化，得到3-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧杂环丁烷基-3-甲酰胺(78mg，39％产率)。LCMS m/z＝520.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(dd，J＝45.0，37.2Hz，2H)，7.52(d，J＝7.1Hz，2H)，7.45–7.22(m，3H)，5.53(s，1H)，5.17(br.s，1H)，4.77(d，J＝6.2Hz，2H)，4.51(t，J＝14.1Hz，2H)，4.38(d，J＝6.3Hz，2H)，4.09–3.85(m，1H)，3.46–3.19(m，2H)，2.89–2.65(m，2H)，1.89(d，J＝12.6Hz，2H)，1.65–1.42(m，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例187
2-((6-(4-((1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基) 硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007752
将2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(在实施例176步骤2中描述了合成，215mg，0.413mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和DIEA(0.144mL，0.826mmol)。加入乙酸(0.047mL，0.826mmol)，然后加入1H-吡唑-4-甲醛(79mg，0.826mmol)，将该反应搅拌30分钟并加入三乙酰氧基硼氢化钠(350mg，1.652mmol)。将该反应在25℃搅拌18小时。将该DCM溶液用水，饱和碳酸氢钠水溶液，然后用水洗涤。将该DCM溶液干燥，然后蒸发并将所得固体用乙酸乙酯研磨，过滤后得到醇的产物。将该固体在真空烘箱中干燥过夜，得到2-((6-(4-((1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(75mg，0.149mmol，36％产率)LCMS m/z＝487.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(t，J＝7.60Hz，3H)2.44(br.s.，4H)2.75(d，J＝7.60Hz，2H)3.44(s，2H)3.86(d，J＝4.82Hz，4H)5.52(s，1H)7.28-7.44(m，4H)7.46-7.61(m，5H)7.91(s，1H)。
实施例188
2-((6-(4-((1H-咪唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基) 硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007761
将2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(在实施例176步骤2中描述了合成，215mg，0.413mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和DIEA(0.144mL，0.826mmol)。加入乙酸(0.047mL，0.826mmol)，然后加入1H-咪唑-5-甲醛(79mg，0.826mmol)。将该反应搅拌30分钟并加入三乙酰氧基硼氢化钠(438mg，2.065mmol)。将该反应在25℃搅拌18小时。将DCM(15mL)加至该反应中并该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将该分离的DCM用硫酸钠干燥并蒸发，得到粗制的产物，将其在Gilson反相HPLC上纯化，用0.1％氢氧化铵的水和乙腈溶液洗脱(10-90％梯度)。得到2-((6-(4-((1H-咪唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(45mg，0.092mmol，22％产率)LCMS m/z＝487.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.37(m，3H)2.5-2.6(m，2H)2.73-2.74(m，2H)3.31-3.33(m，2H)3.50-3.56(m，2H)3.86(4H，m)3.8(2H，m)5.52(s，1H)6.99-7.19(m，1H)7.25-7.41(m，3H)7.48-7.49(m，1H)7.56-7.57(m，1H)7.91(s，1H)11.91(s，1H)。
实施例189：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2- 基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-(4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0001904124960007771
向2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐(在实施例176步骤2中描述了合成，1040mg，2.00mmol)和K2CO3(552mg，4.00mmol)在乙腈(20mL)中的溶液在室温氮气下一次性加入2-溴-2-甲基丙酸(667mg，4.00mmol)在乙腈(20mL)中的溶液，持续1分钟。将该反应混合物在25℃搅拌15小时，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(50mL)洗涤。将水层用3N HCl溶液酸化并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层用饱和盐水(25mL)和水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到将粗制产物(600mg，61％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝493[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007781
向在室温氮气下搅拌的2-(4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸(400mg，0.812mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中一次性加入1,1’-羰基二咪唑(263mg，1.62mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，持续1分钟。将该反应混合物在25℃搅拌5小时。然后将该反应混合物在0℃滴加至NaBH4(61.4mg)在水(5mL)中的溶液。然后将该反应在氮气下搅拌5小时。将该反应用乙酸乙酯(50mL)萃取，用2M盐酸(10mL)、水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将该粗物质用制备型-HPLC纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(11mg，3％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝479.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.56(d，J＝6.4Hz，2H)，7.47-7.35(m，3H)，5.51(s，1H)，4.11(s，4H)，3.58(s，2H)，3.06(s，4H)，2.93(q，J＝7.6Hz，2H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，1.22(s，6H)。
实施例190
2-((6-(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基) 硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007791
将2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，2,2,2-三氟乙酸酯(在实施例176步骤2中描述了合成，215mg，0.413mmol)溶于二氯甲烷(25mL)并加入N,N-二异丙基乙胺(0.144mL，0.826mmol)。向该溶液中加入乙酸(0.061mL，1.058mmol)，然后加入1H-咪唑-2-甲醛(79mg，0.826mmol)。将该混合物搅拌3小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(438mg，2.065mmol)。将该反应在25℃搅拌18小时。将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用1N氢氧化钠搅拌2小时。分离各层并将有机相用硫酸钠干燥。将该溶剂蒸发并将所得的白色固体用乙酸乙酯研磨。将该固体收集，用乙酸乙酯洗涤，然后用己烷洗涤并在40℃真空干燥箱中干燥，得到2-((6-(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(105mg，51％产率)。LCMS m/z＝487.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(t，J＝7.60Hz，3H)，2.52-2.55(m，4H)，2.75(d，J＝7.60Hz，2H)，3.58(d，J＝1.01Hz，2H)，3.88(d，J＝3.04Hz，4H)，5.52(s，1H)，6.83(s，1H)，7.07(s，1H)，7.30-7.42(m，4H)，7.46-7.54(m，2H)，7.91(s，1H)，11.90-11.99(m，1H)。
实施例191
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007792
将2-((6-氨基-3,5-二氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例142，步骤3中描述了合成，100mg，0.206mmol)和氯化铜(II)(70mg，0.521mmol)加至小瓶中并混悬于乙腈(10mL)。将该混合物加热至50℃持续5分钟。将亚硝酸叔丁酯(0.06mL，0.506mmol)缓慢加至该混合物并将材料在50℃搅拌60分钟。1小时后，将0.03mL亚硝酸叔丁酯和40mg CuCl2加至该加热的混合物。通过小硅胶垫/
Figure BDA0001904124960007802
过滤并用EtOAc/EtOH(4:1)洗涤，该滤液用二甲胺盐酸盐处理(80mg，0.981mmol)并将3mL DIPEA加至该混合物。溶液变蓝。浓缩溶液；将残余物在C18反相isco纯化(0-50-100％0.1％NH4OH水溶液/乙腈)并将所需级分合并并用EtOAc(3x)和盐水萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(28mg，0.076mmol，37％产率)。LCMS m/z＝368.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85-7.99(m，1H)7.46-7.59(m，2H)7.24-7.46(m，4H)5.58(s，1H)4.23(s，3H)3.31(s，6H)。
实施例192：
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氨基-6-氯-4-乙氧基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960007801
在氮气下，向四氰基乙烯(3g，23mmol)和脲(478mg，7.96mmol)的混合物中加入乙醇(10mL)。将该深紫色混合物加热至35℃持续15分钟，冷却至室温并用Et2O(40mL)稀释。将该混合物冷却至-78℃持续3小时并将固体用冷的Et2O洗涤并风干，得到2.59g的白色粉末。在氮气下，将该粉末(2.59g)作为在乙醇中的溶液(5mL)加至丙二腈(0.99mL，15.59mmol)和叔丁醇钾(1.75g，15.59mmol)在乙醇(5mL)中的60℃混合物中。将该混合物加热回流2小时，冷却并将该溶剂减压除去。将所得固体用Et2O研磨并在50℃真空干燥，得到3.5g的浅棕色粉末。向该粉末(1.5g)在丙酮(25mL)中的混合物中滴加浓盐酸(6mL，194mmol)。将所得混合物在50℃加热17小时，然后冷却，倒入水(50mL)中并搅拌15分钟。将该固体用水(2x 25mL)洗涤并在50℃真空干燥，得到2-氨基-6-氯-4-乙氧基吡啶-3,5-二甲腈(672mg，45％产率)，其为棕色粉末。LCMS m/z＝221.0[M-H]-。
步骤2：2-((6-氨基-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007811
在75℃，向硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基-乙基)酯(在实施例62步骤5中描述了合成，493mg，2.36mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入硼氢化钠(127mg，3.37mmol)。将该混合物搅拌15分钟并将所得溶液加至2-氨基-6-氯-4-乙氧基-吡啶-3,5-二甲腈(500mg，2.25mmol)在乙醇(10mL)中的热的混悬液中并在75℃加热15分钟。将该混合物冷却至室温，然后在冰冷水浴中冷却。将所得混合物过滤，用水(2x 10mL)、Et2O(2x 10mL)洗涤并在50℃真空干燥，得到2-[(6-氨基-3,5-二氰基-4-乙氧基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(491mg，62％产率)，其为白色粉末，将其用于随后的步骤而不用进一步纯化。LCMS m/z＝352.2[M-H]-。
步骤3：2-((6-溴-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007812
在氮气下，向2-[(6-氨基-3,5-二氰基-4-乙氧基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(460mg，1.30mmol)在乙腈(40mL)中的混悬液中加入亚硝酸叔丁酯(0.27mL，2.28mmol)，然后加入溴化铜(II)(494mg，2.21mmol)并将该混合物加热至75℃持续30分钟。将该混合物冷却，吸附于SiO2(2.5g)并在SiO2上进行色谱纯化(12g RediSep柱)，使用0-25％EtOAc:DCM，得到2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙氧基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(254mg 47％产率)，其为黄色粉末。LCMS m/z＝417.1[M-H]-。
步骤4：2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007821
向2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙氧基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(40mg，0.10mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入二甲胺(0.24mL，0.48mmol)并将该混合物在室温搅拌1小时。将该混合物用水(10mL)稀释，搅拌15分钟，过滤，用水(2x 10mL)、Et2O(10mL)洗涤并在50℃真空干燥，得到2-[[3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙氧基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(30mg，82％产率)，其为灰白色粉末。LCMS m/z＝380.2[M-H]-。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(s，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.42-7.30(m，4H)，5.58(s，1H)，4.53(q，J＝7.0Hz，2H)，3.31(s，6H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例193
2-((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡 啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007831
将2-((6-氨基-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例192，步骤2中描述了合成，355mg，1.005mmol)溶于乙腈(45mL)并加入氯化铜(II)(250mg，1.859mmol)。将该混合物搅拌并加热至50℃持续5分钟并滴加亚硝酸叔丁酯(0.22mL，1.856mmol)。将该混合物加热至50℃持续1.5小时。冷却至室温并过滤掉少量的残余物。将该滤液用EtOAc(3x)和盐水后处理。将该合并的有机物用MgSO4干燥，过滤和浓缩，在硅胶上纯化(80g柱，100％DCM->5％IPA在DCM w/1％NH4OH中)。将所需级分合并和浓缩，得到2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(206mg，0.553mmol，55％产率)。LCMS m/z＝373.1[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007832
将2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(102mg，0.274mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中并加入2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙醇(59mg，0.409mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时。将该材料浓缩并在硅胶上纯化(40g柱，100％DCM->7％IPA在DCM w/1％NH4OH中)。将所需级分合并和浓缩，得到2-((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(76mg，0.158mmol，58％产率)。LCMS m/z＝481.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(s，1H)7.45-7.53(m，2H)7.29-7.44(m，4H)5.50(s，1H)4.54(q，J＝6.93Hz，2H)4.40(t，J＝5.20Hz，1H)3.78-3.95(m，4H)3.47(q，J＝6.08Hz，2H)2.70-2.91(m，2H)2.52-2.69(m，4H)1.88(br.s.，2H)1.36(t，J＝6.97Hz，3H)。
实施例194
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1- 基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960007841
在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，1g，4.42mmol)在二氯甲烷(10mL)中搅拌溶液中加入三乙胺(1.233mL，8.85mmol)，2分钟后，在0℃加入1-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇(0.838g，4.87mmol)。将该反应在相同温度搅拌10分钟，然后用水(20mL)稀释并用DCM(2x 10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩至干，得到将该粗产物。将该粗制材料与单独批次的材料合并(150mg，LCMS纯度约90％)并用柱色谱纯化，使用硅胶(100-200目，用30-40％石油醚/乙酸乙酯洗脱)。将收集的级分减压浓缩，得到2-氯-4-乙基-6-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(1.5g)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝362.1[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007851
在室温，向2-氯-4-乙基-6-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(500mg，1.382mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(316mg，2.76mmol)并将该溶液在相同温度搅拌2小时。在室温，向该反应混合物中加入碳酸钾(382mg，2.76mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，317mg，1.382mmol)并将所得混合物在室温搅拌12小时。将该反应混合物用冰水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩至干，得到该粗产物。将该粗制材料用柱色谱纯化，使用硅胶(100-200目，用70-80％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)。将该纯的级分减压浓缩，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(300mg，44％产率)，为棕色固体。LCMS m/z＝493.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.88(s，1H)，7.57-7.46(m，2H)，7.41-7.19(m，4H)，5.51(s，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.95-3.57(m，4H)，3.00-2.84(m，2H)，2.82-2.59(m，4H)，2.41-2.27(m，2H)，1.87(br s，2H)，1.29-1.13(m，3H)，1.08-0.62(m，6H)。
实施例195
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(噻唑-5-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)- 2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007861
将2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，2,2,2-三氟乙酸酯(在实施例176步骤2中描述了合成，215mg，0.413mmol)溶于二氯甲烷(15mL)并加入N,N-二异丙基乙胺(0.144mL，0.826mmol)。向该溶液中加入乙酸(0.047mL，0.826mmol)，然后加入噻唑-5-甲醛(93mg，0.826mmol)。将该反应搅拌30分钟并加入三乙酰氧基硼氢化钠(350mg，1.652mmol)。将该反应在25℃搅拌18小时，然后加入二氯甲烷(30mL)。然后将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。然后将该有机相用硫酸钠干燥和浓缩。将该残余物用乙酸乙酯研磨并将所得固体通过过滤收集并在真空烘箱中干燥过夜，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(噻唑-5-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(100mg，46％产率)。LCMS m/z＝504.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.10-1.25(m，3H)，2.55-2.56(4protons likely被DMSO遮蔽)，2.74-2.77(m，2H)，3.84-3.90(m，6H)，5.52(s，1H)，7.31-7.38(m，4H)，7.49-7.51(m，2H)，7.81-7.83(m，1H)，7.89(d，J＝1.77Hz，1H)，9.08(d，J＝1.77Hz，1H)。
实施例196
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰 胺，三氟乙酸盐
步骤1：4-(3,5-二氰基-4-乙基-6-巯基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007862
向4-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(在实施例176步骤1中描述了合成，500mg，1.330mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(304mg，2.66mmol)。将该混合物在25℃搅拌过夜。将该残余物上样至硅胶柱，将其用己烷/EtOAc洗脱，得到4-(3,5-二氰基-4-乙基-6-巯基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，81％产率)。LCMS m/z＝396[M+Na]+。
步骤2：4-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007871
向4-(3,5-二氰基-4-乙基-6-巯基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.071mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入2-溴-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯(265mg，1.071mmol)和三乙胺(108mg，1.071mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌过夜。将该反应浓缩，然后将该残余物上样至硅胶柱，将其用己烷/EtOAc洗脱，得到4-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，74％产率)。LCMS m/z＝407[M-Boc+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺，三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960007872
向4-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)硫基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.741mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中鼓泡氨水(505mg，29.7mmol)。将该混合物在25℃搅拌过夜，然后将其蒸发。将该残余材料溶于DCM(50mL)和2,2,2-三氟乙酸(845mg，7.41mmol)的混合物。将该混合物在25℃搅拌过夜，然后蒸发。将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺，三氟乙酸盐(90mg，23％产率)。LCMS m/z＝425[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.12(s，2H)，7.95(s，1H)，7.63-7.39(m，3H)，7.36-7.20(m，2H)，5.78(s，1H)，4.17-4.01(m，4H)，3.25(s，4H)，2.81(q，J＝7.5Hz，2H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例197
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(异噻唑-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007881
将2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，2,2,2-三氟乙酸酯(在实施例176步骤2中描述了合成，215mg，0.413mmol)溶于二氯甲烷(15mL)并加入N,N-二异丙基乙胺(0.144mL，0.826mmol)。向该溶液中加入乙酸(0.047mL，0.826mmol)，然后加入异噻唑-4-甲醛(93mg，0.826mmol)。将该反应搅拌30分钟并加入三乙酰氧基硼氢化钠(350mg，1.652mmol)。将该反应在25℃搅拌18小时，然后加入二氯甲烷(30mL)。将该溶液用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。在该过程中，观察到有白色固体形成且该固体通过过滤收集。将该溶液通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到不纯的产物。先前分离的白色固体确定为纯的2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(异噻唑-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(130mg，62％产率)。LCMS m/z＝504.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.91(s，1H)，8.51-8.56(m，1H)，7.89(s，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.26-7.42(m，4H)，5.51(s，1H)，3.89(t，J＝4.82Hz，4H)，3.69(s，2H)，2.75(q，J＝7.60Hz，2H)，1.20(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例198
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰 胺
步骤1：2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960007891
向2-氯-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤3中描述了合成，700mg，2.98mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(700mg，6.13mmol)。将该混合物在25℃搅拌过夜并不经纯化使用。LCMS m/z＝233[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0001904124960007892
向2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈(692mg，2.98mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入2-溴-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯(736mg，2.98mmol)和三乙胺(302mg，2.98mmol)。将该反应在25℃搅拌过夜。将该混合物部分蒸发并将该残余物加至冰水中。将所得固体通过过滤收集，得到2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯(400mg，34％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝399[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960007901
向2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯(400mg，1.004mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中鼓泡氨水(17.1mg，1.004mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌过夜。将该混合物蒸发并将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(300mg，78％产率)。LCMS m/z＝384[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(s，1H)，7.53(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.45(d，J＝4.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝17.2,9.7Hz，2H)，5.84(s，1H)，3.33(s，6H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例199
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(5-氟吡啶-2- 基)乙酰胺
步骤1：2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007902
在-20℃，向2-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(2.7g，13.69mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中加入NaBH4(0.570g，15.06mmol)。将该反应混合物在-20℃搅拌1小时。将该反应通过加入饱和NH4Cl淬灭并用DCM萃取。将该有机相浓缩并用快速柱色谱纯化，用石油醚/EtOAc以0％-100％的梯度洗脱，得到2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙酸乙酯(1.7g，62％产率)，其为黄色油。在室温，向2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙酸乙酯(1.7g，8.54mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入NH3(7N的甲醇溶液，8mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，浓缩，然后将该残余物用快速柱色谱纯化，用DCM/甲醇0％-10％洗脱，得到2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺(1g，69％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝171.0[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960007911
在0℃，向2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺(1g，5.88mmol)和三乙胺(1.065mL，7.64mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中滴加甲烷磺酰氯(0.741g，6.47mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应用水洗涤并浓缩。将该残余物用快速柱纯化，用DCM/甲醇洗脱(0-10％)，得到甲磺酸2-氨基-1-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯(600mg，41％产率)，其为白色固体。向2-氯-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(156mg，0.665mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(83mg，0.725mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入K2CO3(100mg，0.725mmol)和甲磺酸2-氨基-1-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯(150mg，0.604mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入水(50mL)并将所得混合物过滤，得到该粗产物，将其用快速柱色谱纯化，用DCM/甲醇洗脱(0-10％)，得到2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(60.5mg，26％产率)，其为棕色固体。LCMS m/z＝385[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.56(d，J＝2.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.81-7.70(m，2H)，7.42(s，1H)，5.76(s，1H)，3.30(s，6H)，2.76(q，J＝7.7Hz，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例200
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)- 2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007921
将2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，2,2,2-三氟乙酸酯(在实施例176步骤2中描述了合成，215mg，0.413mmol)溶于二氯甲烷(15mL)并加入N,N-二异丙基乙胺(0.144mL，826mmol)。向该溶液中加入乙酸(0.047mL，0.826mmol)，然后加入呋喃-3-甲醛(79mg，0.826mmol)。将该反应搅拌30分钟并加入三乙酰氧基硼氢化钠(350mg，1.652mmol)。将该反应在25℃搅拌18小时并加入二氯甲烷(30mL)。将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将该有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将该残余物用二氯甲烷研磨，通过过滤收集并在真空烘箱中干燥，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(100mg，48％产率)。LCMS m/z＝487.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(t，J＝7.60Hz，3H)，2.47(br.s.，4H)，2.75(q，J＝7.43Hz，2H)，3.40(s，2H)，3.88(t，J＝4.82Hz，4H)，5.52(s，1H)，6.44-6.50(m，1H)，7.29-7.43(m，4H)，7.47-7.54(m，2H)，7.62(s，1H)，7.63-7.68(m，1H)，7.91(s，1H)。
实施例201：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-吗啉代乙基)硫基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙 酰胺
Figure BDA0001904124960007931
将2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例52，步骤1中描述了合成，240mg，0.67mmol)和硫代乙酸钾(77mg，0.67mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在20℃搅拌0.5小时。然后加入4-(2-氯乙基)吗啉(201mg，1.35mmol)和三乙胺(0.375mL，2.69mmol)。将该混合物搅拌15小时。然后将该混合物真空浓缩，得到该粗产物并通过柱色谱进一步纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-吗啉代乙基)硫基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(25mg，8％产率)。LCMS m/z＝468.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.60–7.52(m，2H)，7.49–7.37(m，3H)，5.71(s，1H)，3.68(dd，J＝10.0，5.4Hz，4H)，3.64(dd，J＝13.7，6.8Hz，1H)，3.54(dd，J＝13.7，6.7Hz，1H)，2.95(q，J＝7.6Hz，2H)，2.81(dd，J＝13.1，6.3Hz，1H)，2.73(dd，J＝13.4，6.3Hz，1H)，2.56(s，4H)，1.34(d，J＝7.6Hz，3H)。
实施例202
2-((3,5-二氰基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(甲基硫基)吡啶-2- 基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氨基-6-巯基-4-(甲基硫基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960007932
起初将2-(双(甲基硫基)亚甲基)丙二腈(10g，58.7mmol)和氰基硫代乙酰胺(7.06g，70.5mmol)加至N,N-二甲基甲酰胺(21mL)中并在室温滴加三乙胺(16.37mL，117mmol)。将该混合物在室温搅拌18小时。将该反应混合物加至300mL的3N盐酸中。将所得沉淀通过抽滤过滤，用水洗涤并干燥。得到2-氨基-6-巯基-4-(甲基硫基)吡啶-3,5-二甲腈(13.5g，54.7mmol，93％产率)。LCMS m/z＝222.9[M+H]+。
步骤2：2-((6-氨基-3,5-二氰基-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007941
将2-氨基-6-巯基-4-(甲基硫基)吡啶-3,5-二甲腈(3g，12.15mmol)、碳酸氢钠(4g，47.6mmol)和2-氯-2-苯基乙酰胺(2.5g，14.74mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中合并，在室温氮气下搅拌24小时。加入水并将该沉淀过滤，得到2-((6-氨基-3,5-二氰基-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(4.02g，10.63mmol，88％产率)LCMS m/z＝356.1[M+H]+。
步骤3：2-((6-氯-3,5-二氰基-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007942
将2-((6-氨基-3,5-二氰基-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(2.25g，6.33mmol)和氯化铜(II)(1.42g，10.56mmol)混悬于二氯甲烷(100mL)。将该混合物加热至40℃持续5分钟。将2-甲基-2-硝基丙烷(1.351mL，11.39mmol)在乙腈(30mL)中的溶液缓慢加至该混合物中并将该材料在45℃搅拌60分钟。然后在50℃搅拌1小时，然后在55℃搅拌1小时，然后在60℃搅拌并边搅拌边通过LCMS监控直至起始材料消失。冷却至室温且过滤出固体。浓缩滤液。用EtOAc(3x)和NaHCO3饱和水溶液萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到2-((6-氯-3,5-二氰基-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(2.6g，3.12mmol)，其为黄色油，无需进一步纯化。LCMS m/z＝375.0[M+H]+。
步骤4：2-((3,5-二氰基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007951
将2-((6-氯-3,5-二氰基-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(2.6g，3.12mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中并冷却至-40℃。加入1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(400μl，3.19mmol)并将该混合物在室温搅拌150分钟。用EtOAc(3x)和饱和NaHCO3水溶液后处理。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩成黄色油。在硅胶上纯化(80g柱，100％DCM-10％IPA在DCM w/1％NH4OH中)。将所需级分合并和浓缩，得到833mg残余物。将150mg该残余物在硅胶上纯化(80g柱：100％DCM->10％IPA在DCM w/1％NH4OH；很晚被洗脱)。将所需级分合并和浓缩，得到2-((3,5-二氰基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(99mg，0.219mmol)。LCMS m/z＝453.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(s，1H)7.45-7.57(m，2H)7.27-7.45(m，4H)5.50(s，1H)3.77-3.99(m，4H)2.57-2.78(m，5H)2.46(br.s.，1H)2.25(s，3H)1.87-2.02(m，2H)。1个质子未测到。
实施例203
2-((3,5-二氯-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2- 基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-((3,5-二氯-4-乙基-6-氟吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007961
将3,5-二氯-2,4,6-三氟吡啶(2.01g，9.95mmol)溶于四氢呋喃(40mL)并冷却至-78℃。将乙基氯化镁(6.2mL，12.40mmol)缓慢加至合并的溶液并搅拌30分钟。逐渐温热至0℃并通过LCMS监测，直至起始材料消失。用EtOAc(3x)和饱和NaHCO3水溶液萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并小心地浓缩，得到挥发性的黄色油。将硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酯(在实施例62，步骤5中描述了合成，2.291g，10.95mmol)溶于乙醇(40mL)并加入NaBH4(0.527g，13.93mmol)。将该混合物搅拌并加热至40℃持续30分钟，气体停止释放。将该混合物冷却至室温并将其加至向上述黄色油在乙醇中的溶液(10mL)。将该混合物在室温搅拌30分钟。冷却至0℃并过滤掉固体副产物。将滤液浓缩成黄色油。在硅胶上纯化(80g柱，100％DCM至5％IPA，在DCM w/1％NH4OH中)。将所需级分合并和浓缩，得到2-((3,5-二氯-4-乙基-6-氟吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(1.79g，4.98mmol，50％产率)。LCMS m/z＝359.0[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氯-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007971
将2-((3,5-二氯-4-乙基-6-氟吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(320mg，0.891mmol)加至小瓶中并溶于四氢呋喃(6mL)。加入2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙醇(167mg，1.158mmol)并将该混合物加热至70℃持续20小时。冷却至室温并将该材料浓缩。将该材料在Basic Gilson HPLC上纯化(C18柱，20-70％水w/0.1％NH4OH/乙腈)，将所需级分合并和浓缩，得到2-((3,5-二氯-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(120mg，0.248mmol，28％产率)。LCMS m/z＝483.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.83(s，1H)7.45-7.57(m，2H)7.17-7.43(m，4H)5.46(s，1H)4.37(t，J＝5.32Hz，1H)3.40-3.61(m，6H)2.62-2.89(m，6H)2.55(t，J＝6.46 6Hz，2H)1.78-1.95(m，2H)1.09(t，J＝7.48Hz，3H)。
实施例204
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)吡啶-2- 基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：6-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960007972
将2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(250mg，1.106mmol)溶于四氢呋喃(4mL)并加入六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯(252mg，1.106mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.386mL，2.212mmol)。将该反应在50℃搅拌4小时。将该溶剂蒸发并将所得固体溶于乙酸乙酯中并用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将该残余物溶于二氯甲烷(5mL)并用梯度硅胶色谱纯化，使用10-80％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到6-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯(412mg，89％产率)。LCMS m/z＝418.0[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960007981
将硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酯(在实施例62步骤5中描述了合成，268mg，1.282mmol)溶于乙醇(3mL)中，加热至70℃并分批加入NaBH4(52.2mg，1.380mmol)。3分钟后，将该溶液加至6-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯(412mg，0.986mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中。将该反应在70℃加热10分钟并将该溶剂蒸发。然后将该残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥、浓缩并用梯度硅胶色谱纯化，使用10-70％的乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱剂，得到6-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯(250mg，46％产率)。LCMSm/z＝549.3[M+H]+。然后在室温将该材料在二氯甲烷(5mL)和TFA(5mL)的混合物中搅拌1小时。将该溶液浓缩，然后将该残余物在二氯甲烷中的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，浓缩并在40℃干燥过夜，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(200mg，45％产率)。LCMS m/z＝449.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.35(m，3H)，2.50-2.61(m，2H)，2.70-2.80(m，2H)，2.85-2.96(m，1H)，3.40-4.05(m，8H)，5.67-5.65(m，1H)，7.21-7.45(m，4H)，7.50-7.57(m，2H)，7.94(d，J＝9.38Hz，1H)。
实施例205
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
步骤1：2-羟基-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960007991
向5-甲基吡啶-2-甲醛(1.00g，8.26mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入三甲基氰硅烷(1.446mL，11.56mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，得到棕色油，将其用浓硫酸(5mL，94mmol)处理4小时，然后将该反应混合物倒入冰中并使用NH4OH调节pH至9。将该混合物与二氧化硅浓缩，用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960007993
40g柱)，使用0-10％MeOH/DCM，得到2-羟基-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(1.04g，6.26mmol，76％产率)，其为黄色蜡状固体。LCMS m/z＝167.0[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-氨基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-2-氧代乙酯
Figure BDA0001904124960007992
向2-羟基-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(1.04g，6.26mmol)和TEA(1.745mL，12.52mmol)在THF(25mL)中的浆化溶液中滴加甲烷磺酰氯(0.585mL，7.51mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后用DCM稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到甲磺酸2-氨基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-2-氧代乙酯(1.49g，6.10mmol，97％产率)，其为橙色蜡状固体。LCMS m/z＝245.0[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008001
在冰水浴温度，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，150mg，0.664mmol)在DMF(5mL)中的溶液中滴加1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.094mL，0.730mmol)在DMF(2mL)中的溶液。搅拌10分钟后，将该混合物升温至室温并再搅拌30分钟。然后将硫代乙酸钾(99mg，0.863mmol)和TEA(0.277mL，1.991mmol)加至该反应混合物，将其在50℃再搅拌2小时。然后将甲磺酸2-氨基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-2-氧代乙酯(194mg，0.796mmol)加至该反应溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过周末。将该反应混合物用水(40mL)稀释，用EtOAc(4x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤并用Na2SO4干燥和浓缩。将该残余物用硅胶色谱纯化(
Figure BDA0001904124960008002
40g柱，0-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％DCM)/DCM)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，其为黄色固体。LCMS m/z＝450.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.91(br.s.，2H)，2.24(s，3H)，2.29(s，3H)，2.40-2.49(m，2H)，2.52-2.57(m，1H)，2.58-2.70(m，1H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，3.78-3.99(m，4H)，5.59(s，1H)，7.38(s，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.33-8.41(m，1H)。
实施例206
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-(6-氟吡啶-2-基)乙酰胺
步骤1：2-溴-2-(6-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008011
向2-(6-氟吡啶-2-基)乙酸(580mg，3.74mmol)在DCM(20mL)中轻微浆化的溶液中加入三溴化磷(1M在DCM，4.11mL，4.11mmol)，搅拌30分钟后，滴加溴(0.288mL，5.61mmol)的DCM(5mL)溶液并将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，然后将该残余物用DCM(10mL)稀释并滴加NH4OH(2.5mL)并搅拌1小时。将该混合物浓缩并用硅胶纯化，得到2-溴-2-(6-氟吡啶-2-基)乙酰胺(255mg，1.094mmol，29％产率)，其为棕色固体。LCMS m/z＝232.9[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(6-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008012
在冰水浴温度，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，150mg，0.664mmol)在DMF(5mL)中的溶液中滴加1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.094mL，0.730mmol)在DMF(2mL)中的溶液。搅拌10分钟后，将该混合物升温至室温并搅拌30分钟。然后将硫代乙酸钾(99mg，0.863mmol)和TEA(0.277mL，1.991mmol)加至该反应混合物，将其在50℃再搅拌1小时。然后将2-溴-2-(6-氟吡啶-2-基)乙酰胺(155mg，0.664mmol)加至该反应溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜，将该反应混合物用DCM稀释并用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该残余物用RP-HPLC纯化(20-50％A-CN/水，0.1％NH4OH在水中)并将所得级分浓缩，然后将该残余物用硅胶进一步纯化(
Figure BDA0001904124960008021
40g柱，0-100％(1％NH4OH+9％MeOH+90％DCM)/DCM)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(6-氟吡啶-2-基)乙酰胺(108mg，0.238mmol，36％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝454.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.17-1.28(m，3H)，1.78-1.99(m，2H)，2.23(s，3H)，2.35-2.50(m，3H)，2.59-2.69(m，1H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，3.75-3.96(m，4H)，5.62(s，1H)，7.17(dd，J＝8.1,2.5Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.58(dd，J＝7.5，2.2Hz，1H)，7.95-8.09(m，2H)。
实施例207
2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2- (4-氟苯基)乙酰胺
步骤1：2-氯-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960008022
在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，300mg，1.327mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.185mL，1.327mmol)和N,N-二甲基哌啶-4-胺(170mg，1.327mmol)。将该反应混合物在相同温度搅拌5分钟。将该反应混合物用冰冷水(50mL)淬灭并用二氯甲烷(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x100mL)洗涤并真空浓缩，得到(350mg，76％产率)，其为半固体。LCMS m/z＝318.2[M+H]+。
步骤2：2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008031
在0℃，向2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酸(1g，5.88mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中加入乙酰氯(1.254mL，17.63mmol)并将该反应混合物在室温搅拌5小时。将该反应混合物在减压下浓缩，以除去所有的挥发物。然后将甲醇(10mL)和氢氧化铵(7.0mL，44.9mmol)加至该反应混合物中并将该混合物在室温在氮气氛下搅拌16小时。将该反应混合物在减压下浓缩以除去所有的挥发物，然后将冷的乙醇(5mL)加至该粗材料。将所得混合物搅拌5分钟，然后过滤，得到2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺(620mg，62％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.49–7.39(m，2H)，7.37(bs，1H)，7.19–7.09(m，3H)，6.03(d，J＝4.7Hz，1H)，4.85(d，J＝4.7Hz，1H)。
步骤3：甲磺酸2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960008032
在0℃，向2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺(600mg，3.55mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌的混悬液中加入三乙胺(0.494mL，3.55mmol)并将该反应混合物在0℃搅拌10分钟。在0℃加入甲烷磺酰氯(0.276mL，3.55mmol)并将该反应混合物缓慢温热至室温并在室温搅拌6小时。将该反应混合物减压浓缩。将该残余物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将该粗制材料用乙醚(15mL)研磨并过滤，得到甲磺酸2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基酯(450mg，51％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.81(s，1H)，7.65–7.41(m，3H)，7.32–7.15(m，2H)，5.86(s，1H)，3.22(s，3H)。
步骤4：2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008041
在室温，向2-氯-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(350mg，1.005mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(230mg，2.010mmol)并将该混合物在相同温度搅拌2小时。然后加入碳酸钾(278mg，2.010mmol)和甲磺酸2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基酯(373mg，1.508mmol)并将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用冷水(50mL)稀释并用EtOAc(2x 35mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将该粗制材料用柱色谱纯化，使用硅胶(100-200目，用DCM/MeOH洗脱)，得到2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(134mg，27％产率)，其为浅棕色固体。LCMS m/z＝467.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.94(br s，1H)，7.56(dd，J＝8.55，5.26Hz，2H)，7.35(br s，1H)，7.22(t，J＝8.77Hz，2H)，5.57(s，1H)，4.60(d，J＝11.84Hz，2H)，3.17(t，J＝11.95Hz，2H)，2.84-2.66(m，3H)，2.37(br s，6H)，1.95(d，J＝12.28Hz，2H)，1.47(br d，J＝15.13Hz，2H)，1.17-1.23(m，3H)。
实施例208
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
步骤1：2-羟基-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008042
向4-甲基吡啶-2-甲醛(1.03g，8.50mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入三甲基氰硅烷(1.383mL，11.05mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，得到棕色油，将其用浓硫酸(5mL，94mmol)处理4小时，然后将该反应混合物倒入冰上并使用NH4OH调节pH至9。将该混合物用硅胶浓缩，用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960008053
40g柱，0-8％MeOH/DCM)，得到2-羟基-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(435mg，2.62mmol，31％产率)，其为黄色蜡状固体。LCMS m/z＝167.0[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-氨基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960008051
向2-羟基-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(435mg，2.62mmol)和TEA(0.730mL，5.24mmol)在THF(15mL)中的浆液中滴加甲烷磺酰氯(0.245mL，3.14mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用DCM和水稀释，分离各层。将水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到甲磺酸2-氨基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯(568mg，2.325mmol，89％产率)，其为棕色蜡状固体。LCMS m/z＝245.1[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008052
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，130mg，0.575mmol)在DMF(3.5mL)中的溶液中滴加1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.081mL，0.633mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液。搅拌60分钟后，然后将硫代乙酸钾(85mg，0.748mmol)和TEA(0.240mL，0 1.725mmol)加至该反应混合物，将其在50℃再搅拌2小时。然后将甲磺酸2-氨基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯(169mg，0.690mmol)加至该反应溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物上样至
Figure BDA0001904124960008062
并用硅胶纯化(
Figure BDA0001904124960008064
24g柱，100％己烷，持续3分钟，然后0-20％MeOH/DCM)。将所得级分浓缩并用乙醇研磨，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(77mg，0.171mmol，30％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝450.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.92(br.s.，2H)，2.25(s，3H)，2.33(s，3H)，2.46(br.s.，2H)，2.56(br.s.，1H)，2.66(d，J＝13.4Hz，1H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2 6H)，3.81-3.99(m，4H)，5.58(s，1H)，7.20(d，J＝4.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.45(s，1H)，7.84(s，1H)，8.40(d，J＝5.1Hz，1H)。
实施例209
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺
步骤1：2-羟基-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008061
向3-甲氧基吡啶-2-甲醛(1.07g，7.57mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入三甲基氰硅烷(1.231mL，9.84mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，得到棕色油，将其用浓硫酸(5mL，94mmol)处理4小时，然后将该反应混合物倒入冰中并使用NH4OH调节pH至9。将该混合物用
Figure BDA0001904124960008065
浓缩，用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960008063
40g柱，0-6％MeOH/DCM)，得到2-羟基-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(983mg，5.40mmol，71％产率)，其为米色固体。LCMS m/z＝183.0[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-氨基-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960008071
向2-羟基-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(980mg，5.38mmol)和TEA(1.500mL，10.76mmol)在THF(25mL)中的浆液中滴加甲烷磺酰氯(0.503mL，6.46mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时。将二氯甲烷(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)加至该反应混合物，将其再搅拌1小时。将该反应混合物用更多的DCM稀释并用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到甲磺酸2-氨基-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯(499mg，1.917mmol，36％产率)，其为浅黄色固体。LCMS m/z＝261.0[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008072
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，130mg，0.575mmol)在DMF(3mL)中的溶液中滴加1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.081mL，0.633mmol)在DMF(1mL)中的溶液。搅拌60分钟后，将硫代乙酸钾(92mg，0.805mmol)和TEA(0.240mL，1.725mmol)加至该反应混合物中，将其在50℃再搅拌2小时。然后将甲磺酸2-氨基-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯(150mg，0.575mmol)加至该反应溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物上样至
Figure BDA0001904124960008073
并用硅胶纯化(
Figure BDA0001904124960008083
24g柱)，使用100％己烷，持续5分钟，然后0-20％MeOH/DCM。将所得级分浓缩，然后将该残余物用乙醇研磨，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(84mg，0.180mmol，31％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝466.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.34(t，J＝7.6Hz，3H)，2.14-2.31(m.，2H)，2.59(br.s.，3H)，2.68-3.35(m，6H)，3.91(s，3H)，4.06(t，J＝5.7Hz，2H)，4.22(br.s.，2H)，5.55(br.s.，1H)，6.15(br.s.，1H)，7.10(br.s.，1H)，7.25-7.32(m，2H)，8.21(dd，J＝4.4，1.4Hz，1H)。
实施例210
2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2- (2,4-二氟苯基)乙酰胺
步骤1：2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008081
在0℃，向2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基乙酸(2g，10.63mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入乙酰氯(2.268mL，31.9mmol)并将该混合物在室温搅拌5小时。将该反应混合物在减压下浓缩，得到将该粗产物。在室温，向其中加入甲醇(20mL)和氢氧化铵(14mL，360mmol)并将该混合物搅拌15小时。将该反应混合物在减压下浓缩，然后将该残余物用冷冻乙醇(10mL)洗涤，得到2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基乙酰胺(1.8g，70％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝187.9[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960008082
在室温，向2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基乙酰胺(1.8g，9.62mmol)在二氯甲烷(18mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(4.02mL，28.9mmol)。5分钟后，在0℃加入甲磺酰氯(0.899mL，11.54mmol)并将所得混合物在室温搅拌1小时。加入水(20mL)并将该混合物用DCM(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到甲磺酸2-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-2-氧代乙基酯(1.6g，57％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.45(td，J＝8.39，6.25Hz，1H)，7.00-6.87(m，2H)，6.50(bs，1H)，6.08(s，1H)，5.78(bs，1H)，2.97(s，3H)。
步骤3：2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008091
在室温，向2-氯-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例207步骤1中描述了合成，600mg，1.888mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(431mg，3.78mmol)并将所得混合物在相同温度搅拌2小时。加入碳酸钾(522mg，3.78mmol)和甲磺酸2-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-2-氧代乙基酯(501mg，1.888mmol)并将该混合物在室温搅拌12小时。将该反应混合物用冰水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物用柱色谱纯化，使用硅胶(100-200目，用60-70％石油醚/乙酸乙酯洗脱)。将该纯的级分减压浓缩，得到2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺(120mg，13％产率)，其为淡棕色固体。LCMS m/z＝485.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(s，1H)，7.57(td，J＝8.77，6.58Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.39-7.30(m，1H)，7.13(td，J＝8.50，2.30Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.51(d，J＝14.69Hz，2H)，3.17(t，J＝12.61Hz，2H)，2.77(q，J＝7.53Hz，2H)，2.47-2.39(m，1H)，2.21(s，6H)，1.85(d，J＝12.28Hz，2H)，1.52-1.32(m，2H)，1.21(t，J＝7.78Hz，3H)。
实施例211：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2- (5-氟吡啶-2-基)乙酰胺，甲酸盐
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960008101
在0℃，将4-(吡咯烷-1-基)哌啶(1.5g，9.72mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加至2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，2.198g，9.72mmol)和三乙胺(4.07mL，29.2mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中。将该混合物温热至25℃并搅拌12小时。将该混合物用水(30mL)洗涤。将该有机相浓缩，然后将该残余物用柱色谱纯化，使用石油醚/EtOAc(2/1)，得到2-氯-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(3.6g，92％产率)。LCMS m/z＝344.1[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺，甲酸盐
Figure BDA0001904124960008102
在0℃，向2-氯-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(344mg，1.000mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(126mg，1.100mmol)。将该混合物温热至25℃并搅拌2小时。将该混合物浓缩，然后将该残余物用柱色谱纯化，使用DCM/MeOH(100/1)，得到4-乙基-2-巯基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(290mg，85％产率)。向甲磺酸2-氨基-1-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯(211mg，0.849mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入4-乙基-2-巯基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(290mg，0.849mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。将该混合物在25℃搅拌16小时。将该混合物浓缩，然后将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺，甲酸盐(110mg，24％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝494.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.57(s，1H)，8.19(s,1H)，7.94(s，1H)，7.71(m，2H)，7.45(s，1H)，5.70(s，1H)，4.40(d，J＝12Hz，2H)，3.26(t，J＝12Hz，2H)，2.76(m，2H)，2.62(m，4H)，2.51(m，1H)，1.93(m，2H)，1.72(s，4H)，1.49(m，1H)，1.37(m，1H)，1.21(m，3H)。
实施例212
2-((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡 啶-2-基)硫基)丙酰胺
步骤1：2-((6-氨基-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)丙酰胺
Figure BDA0001904124960008111
将硫代乙酸S-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)酯(356mg，2.419mmol)溶于乙醇(40mL)并加入NaBH4(111mg，2.93mmol)。将该混合物搅拌并加热至40℃持续30分钟且气体停止释放。将该混合物冷却至室温并加至2-氨基-6-氯-4-乙氧基吡啶-3,5-二甲腈(522mg，2.345mmol)在乙醇(20mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌5小时。冷却至0℃和过滤，得到2-((6-氨基-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)丙酰胺(749mg，2.262mmol，96％产率)。LCMS m/z＝292.1[M+H]+。
步骤2：2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)丙酰胺
Figure BDA0001904124960008121
将2-((6-氨基-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)丙酰胺(370mg，1.118mmol)溶于乙腈(20mL)并加入氯化铜(II)(270mg，2.012mmol)。将该混合物搅拌并加热至45℃持续5分钟并滴加亚硝酸叔丁酯(0.24mL，2.025mmol)。将该混合物加热至45℃持续1小时。冷却至室温并用EtOAc(3x)和饱和NaHCO3水溶液后处理。将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。用硅胶纯化(80g柱：100％DCM-5％IPA的DCM w/1％NH4OH溶液)。将所需级分合并和浓缩，得到2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)丙酰胺(180mg，0.527mmol，47％产率)。LCMS m/z＝311.1[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)丙酰胺
Figure BDA0001904124960008131
将2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)丙酰胺(100mg，0.283mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中并加入2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙醇(49.0mg，0.340mmol)。将该混合物搅拌30分钟。浓缩。在硅胶上纯化(80g柱：100％DCM->10％IPA在DCM w/1％NH4OH中)。将所需级分合并和浓缩，得到2-((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)丙酰胺(90mg，0.215mmol，76％产率)。LCMS m/z＝419.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.69(s，1H)7.24(s，1H)4.49-4.59(m，2H)4.35-4.45(m，2H)3.76-4.00(m，4H)3.47(q，J＝6.17Hz，2H)2.74-2.95(m，2H)2.64-2.74(m，1H)2.57-2.64(m，1H)2.54(t，J＝6.34Hz，2H)1.84-1.97(m，2H)1.50(d，J＝7.10Hz，3H)1.37(t，J＝7.10Hz，3H)。
实施例213
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-丙氧基吡 啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氨基-6-氯-4-丙氧基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960008132
将乙烯-1,1,2,2-四甲腈(4g，31.2mmol)和脲(0.563g，9.37mmol)混悬于丙-1-醇(40mL，535mmol)中。将该混合物加热至40℃持续120分钟。冷却至室温，然后冷却至-78℃并搅拌30分钟，形成灰白色沉淀。将合并的溶液过滤并将该残余物用冷的乙醚洗涤。将该滤液通过硅胶垫并用1:1Et2O:EtOAc洗脱。将该产物与该残余物合并，得到2-(二丙氧基亚甲基)丙二腈(3.3g)。将丙二腈(2210mg，33.5mmol)和叔丁醇钾(4.07g，36.3mmol)混悬于1-丙醇(175mL)中。将该混合物加热至45℃持续5分钟。将2-(二丙氧基亚甲基)丙二腈(2.2g，11.33mmol)的PrOH(10mL)溶液缓慢加至该混合物并将该材料回流3小时。形成固体，将其过滤掉并将滤液真空浓缩并加入丙酮(100mL)，然后加入20mL浓HCl。在50℃搅拌130分钟，然后冷却至室温并最终冷却至0℃。将该混合物过滤，得到2-氨基-6-氯-4-丙氧基吡啶-3,5-二甲腈(1.53g，6.47mmol)。LCMS m/z＝237.0[M+H]+。
步骤2：2-((6-氨基-3,5-二氰基-4-丙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008141
将硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酯(在实施例62，步骤5中描述了合成，760mg，3.63mmol)溶于乙醇(60mL)并加入NaBH4(164mg，4.33mmol)。将该混合物搅拌并加热至40℃持续30分钟，气体停止释放。将该混合物冷却至室温和加至2-氨基-6-氯-4-丙氧基吡啶-3,5-二甲腈(820mg，3.46mmol)在乙醇(10mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌3小时。冷却至0℃且过滤出产品，得到2-((6-氨基-3,5-二氰基-4-丙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(934mg，2.110mmol，61％产率)。LCMS m/z＝368.1[M+H]+。
步骤3：2-((6-氯-3,5-二氰基-4-丙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008151
将2-((6-氨基-3,5-二氰基-4-丙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(588mg，1.328mmol)溶于乙腈(25mL)并加入氯化铜(II)(351mg，2.61mmol)。将该混合物搅拌并加热至45℃持续5分钟并滴加亚硝酸叔丁酯(0.29mL，2.447mmol)。将该混合物加热至50℃持续5小时。冷却至室温并过滤掉橙色固体。将该滤液浓缩并在硅胶上纯化(80g柱：100％DCM-5％IPA在DCM中w/1％NH4OH)。将所需级分合并和浓缩，得到2-((6-氯-3,5-二氰基-4-丙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(129mg，0.293mmol，22％产率)。LCMS m/z＝387.1[M+H]+。
步骤4：2-((3,5-二氰基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-丙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008152
将2-((6-氯-3,5-二氰基-4-丙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(65mg，0.151mmol)溶于四氢呋喃(5mL)并加入2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙醇(26.2mg，0.181mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时。将材料浓缩并在硅胶上纯化(40g柱：100％DCM-7％IPA在DCM w/1％NH4OH中)。将所需级分合并和浓缩，得到2-((3,5-二氰基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-丙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(61mg，0.120mmol，79％产率)。LCMS m/z＝495.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(s，1H)7.45-7.54(m，2H)7.30-7.43(m，4H)5.50(s，1H)4.46(td，J＝6.27，1.39Hz，2H)4.40(t，J＝5.32Hz，1H)3.78-3.95(m，4H)3.47 6(q，J＝6.08Hz，2H)2.70-2.89(m，2H)2.57-2.70(m，2H)2.52-2.56(m，2H)1.89(d，J＝5.07Hz，2H)1.68-1.81(m，2H)0.94-1.04(m，3H)。
实施例214
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺
步骤1：2-羟基-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008161
向4-甲氧基吡啶-2-甲醛(1.01g，7.36mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入三甲基氰硅烷(1.106mL，8.84mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，得到浅棕色油，将其用浓硫酸(5mL，94mmol)处理4小时，然后将该反应混合物倒入冰中并使用NH4OH调节pH至9。将该混合物用
Figure BDA0001904124960008163
浓缩，用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960008164
40g柱)，使用0-10％MeOH/DCM，得到2-羟基-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(748mg，4.11mmol，55.7％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝183.0[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-氨基-1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960008162
向2-羟基-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(745mg，4.09mmol)和TEA(1.140mL，8.18mmol)在THF(25mL)中的浆液中滴加甲烷磺酰氯(0.382mL，4.91mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用DCM和水稀释，分离各层。将水层用DCM(4x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将该残余物用DCM研磨，得到甲磺酸2-氨基-1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯(237mg，0.911mmol，22％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝261.0[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008171
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，110mg，0.487mmol)在DMF(3mL)中的溶液中滴加1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.069mL，0.535mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液。搅拌60分钟后，将硫代乙酸钾(72.2mg，0.633mmol)和TEA(0.203mL，1.460mmol)加至该反应混合物，将其在50℃再搅拌1小时。然后将甲磺酸2-氨基-1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯(139mg，0.535mmol)加至该反应溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用反相HPLC纯化(20-50％A-CN/水，0.1％NH4ON在水中)。将所得级分浓缩，然后将该残余物用甲醇研磨，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(83mg，0.178mmol，37％产率)，其为浅黄色固体。LCMS m/z＝466.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.81-2.01(m，2H)，2.24(s，3H)，2.37-2.49(m，2H)，2.54-2.70(m，2H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，3.79-3.98(m，7H)，5.56(s，1H)，6.96(dd，J＝5.7，2.4Hz，1H)，7.18(d，J＝2.5Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.82(s，1H)，8.36(d，J＝5.8Hz，1H)。
实施例215
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基) 硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960008181
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，350mg，1.548mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(239mg，1.548mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.541mL，3.10mmol)。将该反应在50℃搅拌18小时。该溶剂蒸发并将所得固体用水研磨并通过过滤收集。将该湿固体溶于二氯甲烷(100mL)，用水洗涤并将有机相用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到2-氯-4-乙基-6-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3,5-二甲腈(350mg，66％产率)。LCMS m/z＝344.2[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008182
向硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酯(在实施例62，步骤5中描述了合成，276mg，1.32mmol)在乙醇(10mL)中的70℃溶液中分批加入NaBH4(53.9mg，1.425mmol)。3分钟后，将该溶液加至2-氯-4-乙基-6-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3,5-二甲腈(350mg，1.018mmol)在乙醇(10mL)和四氢呋喃(3.0mL)中的溶液中并将该反应在70℃加热60分钟。将材料用自动化梯度反相色谱纯化，用乙腈-水(含0.1％TFA)洗脱(10-90％乙腈)。将含所需产物的级分合并并将该溶液部分浓缩以除去乙腈。向该溶液中滴加碳酸氢钠饱和水溶液并将所得固体通过过滤收集并用硫酸钠干燥，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(100mg，19％产率)。LCMS m/z＝475.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(br.s.，1H)，7.47-7.54(m，2H)，7.27-7.43(m，5H)，5.52(s，1H)，3.66-3.98(m，4H)，2.75(q，J＝7.44Hz，2H)，2.23-2.34(m，3H)，1.53-1.75(m，6H)，1.20(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例216
2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2- (3,4-二氟苯基)乙酰胺
步骤1：2-(3,4-二氟苯基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008191
在0℃，向2-(3,4-二氟苯基)-2-羟基乙酸(2g，10.63mmol)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中加入乙酰氯(2.268mL，31.9mmol)并将该混合物在室温搅拌5小时。将该反应混合物减压浓缩，以除去所有的挥发物。加入甲醇(20mL)和氢氧化铵(14mL，360mmol)并将该反应混合物在室温氮气氛下搅拌16小时。将该反应混合物在减压下浓缩，然后加入冷乙醇(5mL)并将该混合物搅拌5分钟。将该混合物过滤，得到2-(3,4-二氟苯基)-2-羟基乙酰胺(1.6g)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝186.0[M-H]-。
步骤2：甲磺酸2-氨基-1-(3,4-二氟苯基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960008201
在0℃，向2-(3,4-二氟苯基)-2-羟基乙酰胺(1.6g，6.97mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌的混悬液中加入三乙胺(1.944mL，13.95mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌10分钟。然后加入甲烷磺酰氯(0.598mL，7.67mmol)。将该反应混合物缓慢温热至室温并搅拌6小时。将该反应混合物在减压下浓缩，用水(50mL)稀释并用EtOAc(2x 60mL)萃取。将合并的有机层通过无水Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将该粗制化合物用乙醚(25mL)研磨，过滤和干燥，得到甲磺酸2-氨基-1-(3,4-二氟苯基)-2-氧代乙基酯(1g，54％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.83(s，1H)，7.71–7.43(m，3H)，7.35(dt，J＝8.6，2.9Hz，1H)，5.88(s，1H)，3.26(s，3H)。
步骤3：2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008202
在室温，向2-氯-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例207步骤1中描述了合成，500mg，1.417mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(324mg，2.83mmol)并将该反应混合物在室温搅拌2小时。然后加入碳酸钾(392mg，2.83mmol)，然后加入甲磺酸2-氨基-1-(3,4-二氟苯基)-2-氧代乙基酯(413mg，1.558mmol)，将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用冷水(50mL)淬灭并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，使用硅胶(100-200目，用10％MeOH/DCM洗脱)。将得到的固体用50％乙酸乙酯的乙醚溶液洗涤，过滤和真空干燥，得到2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺(130mg，19％产率)。LCMS m/z＝485.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.98(s，1H)，7.62-7.53(m，1H)，7.51-7.36(m，3H)，5.59(s，1H)，4.55(br d，J＝10.74Hz，2H)，3.24-3.14(m，2H)，2.76(q，J＝7.60Hz，2H)，2.53-2.51(m，1H)，2.37-2.19(m，6H)，1.89(br s，2H)，1.49-1.30(m，2H)，1.20(t，J＝7.67Hz，3H)。
实施例217
1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌 啶-4-甲酰胺
步骤1:1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0001904124960008211
在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，1g，4.42mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中加入哌啶-4-甲酰胺(0.566g，4.42mmol)，然后加入三乙胺(1.847mL，13.25mmol)。将该反应混合物在室温搅拌8小时。将该反应混合物在减压下浓缩，用水(50mL)稀释并用DCM(2x 80mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得粗制材料用乙醚(25mL)研磨，过滤和干燥，得到1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(800mg，55％产率)，其为浅棕色固体。LCMS m/z＝318.0[M+H]+。
步骤2:1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0001904124960008221
在室温，向1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(500mg，1.496mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(342mg，2.99mmol)并将该反应混合物在室温搅拌2小时。加入碳酸钾(413mg，2.99mmol)，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，527mg，2.244mmol)并将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用冷水(50mL)淬灭并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将该粗制材料用柱色谱纯化，使用硅胶(100-200目，用DCM/MeOH洗脱)，得到1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(109mg，15％产率)，其为浅棕色固体。LCMSm/z＝449.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.42-7.27(m，5H)，6.82(br s，1H)，5.53(s，1H)，4.57-4.46(m，2H)，3.26-3.14(m，2H)，2.81-2.69(m，2H)，2.47-2.41(m，1H)，1.85(br d，J＝14.03Hz，2H)，1.68-1.56(m，2H)，1.24-1.17(m，3H)。
实施例218：
2-((3,5-二氰基-6-((2-(二甲基氨基)乙基)硫基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008222
将2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例52，步骤1中描述了合成，220mg，0.62mmol)和硫代乙酸钾(74mg，0.65mmol)在DMF(20mL)中的混合物在20℃搅拌0.5小时。然后加入2-氯-N,N-二甲基乙胺(332mg，3.08mmol)和三乙胺(0.344mL，2.47mmol)。将该混合物再搅拌13.5小时。将该反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。将该有机相用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到该粗产物并用柱色谱纯化，得到2-((3,5-二氰基-6-((2-(二甲基氨基)乙基)硫基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(110mg，42％产率)。LCMS m/z＝426.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.09(s，1H)，7.55–7.47(m，2H)，7.42–7.33(m，3H)，5.80(s，1H)，5.56(s，1H)，3.82–3.71(m，1H)，3.16(dd，J＝12.1，5.5Hz，1H)，2.93(m，3H)，2.60(d，J＝5.8Hz，1H)，2.37(s，6H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例219
2-((3,5-二氰基-6-((3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960008231
向在0℃氮气下搅拌的2,5-二氢-1H-吡咯(5g，72.4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混悬液中加入三乙胺(11.09mL，80mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(19.95mL，87mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌2小时。将该反应混合物倒至水(100mL)并用DCM(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发，得到粗制产物2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(10g)，其为淡黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.83–5.70(m，2H)，4.18–4.04(m，4H)，1.48(s，9H)。
步骤2：(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960008241
将2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(9g，38.7mmol)在丙酮(80mL)中的溶液滴加至NMO(4.98g，42.5mmol)、四氧化锇(0.607mL，1.933mmol)和水(80mL)的混合物中同时将温度保持在0℃。将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物浓缩以除去该丙酮，然后用乙酸乙酯萃取(3x 250mL)。将合并的有机层用水(2x 100mL)和盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将该粗制材料用硅胶色谱纯化(100-200目)，用100％EtOAc洗脱，得到(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8g)，其为浅棕色液体。LCMS m/z＝202.0[M-H]-。
步骤3：(3R,4S)-吡咯烷-3,4-二醇，盐酸盐
Figure BDA0001904124960008242
在0℃，向(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g，4.36mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液，1.1mL)。将该反应混合物在27℃搅拌2小时。将该溶剂蒸发并将所得固体用乙醚(2x 20mL)研磨，过滤和真空干燥，得到(3R,4S)-吡咯烷-3,4-二醇，盐酸盐(450mg，74.0％产率)，其为浅棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(bs，2H)，5.32(s，2H)，4.07(s，2H)，3.20(dd，J＝11.6，5.2Hz，2H)，2.95(dd，J＝11.7，4.7Hz，2H)。
步骤4：2-氯-6-((3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960008243
向在0℃氮气下搅拌的(3R,4S)-吡咯烷-3,4-二醇，盐酸盐(339mg，2.431mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.616mL，4.42mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌10分钟。然后在相同温度加入2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，500mg，2.210mmol)。将该反应在27℃搅拌2小时。将该反应混合物倒至冰冷水(50mL)并用DCM(3x 50mL)萃取，将合并的有机层用水(2x 50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到2-氯-6-((3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(600mg，91％产率)，其为浅棕色固体。LCMS m/z＝293.0[M+H]+。
步骤5：2-((3,5-二氰基-6-((3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008251
在氮气室温下，向2-氯-6-((3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(500mg，1.684mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(385mg，3.37mmol)。将该混悬液在室温搅拌2小时。然后在0℃加入碳酸钾(465mg，3.37mmol)，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，593mg，2.53mmol)。将该反应混合物在27℃搅拌16小时。将该反应混合物倒至冰冷水(25mL)并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。将粗制产物用硅胶色谱纯化(100-200目，用100％乙酸乙酯洗脱)，得到2-((3,5-二氰基-6-((3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(180mg，25％产率)，其为浅棕色固体。LCMS m/z＝424.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.91(s，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.42-7.28(m，3H)，7.26(s，1H)，5.60(s，1H)，5.12(br s，2H)，4.13(br s，2H)，4.05-3.86(m，2H)，3.78-3.59(m，2H)，2.74(q，J＝7.67Hz，2H)，1.20(t,J＝7.6Hz，3H)。
实施例220
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙酰胺
步骤1：2-(3-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008261
向3-氟吡啶-2-甲醛(1.0g，7.99mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入三甲基氰硅烷(1.300mL，10.39mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，得到棕色油，将其用浓H2SO4(5mL，94mmol)处理4小时，然后将该反应混合物倒入冰中并使用NH4OH调节pH至9。将该反应混合物用
Figure BDA0001904124960008264
浓缩，用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960008263
40g柱)，使用0-10％MeOH/DCM，得到2-(3-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺(1.21g，7.11mmol，89％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝171.0[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-氨基-1-(3-氟吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960008262
向2-(3-氟吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺(1.21g，7.11mmol)和TEA(1.982mL，14.22mmol)在THF(35mL)和二氯甲烷(15.0mL)中的浆液中滴加甲烷磺酰氯(0.665mL，8.53mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过周末。将该浆料反应混合物用DCM和水稀释，分离各层。将水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色固体。将该残余物用DCM研磨，得到甲磺酸2-氨基-1-(3-氟吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯(987mg，3.98mmol，56％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝249.0[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008271
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，110mg，0.487mmol)在DMF(3mL)中的溶液中滴加1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.069mL，0.535mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液。搅拌60分钟后，将硫代乙酸钾(72.2mg，0.633mmol)和TEA(0.203mL，1.460mmol)加至该反应混合物中，将其在50℃再搅拌1小时。然后将甲磺酸2-氨基-1-(3-氟吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯(133mg，0.535mmol)加至该反应溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用硅胶纯化(
Figure BDA0001904124960008272
24g柱，使用0-20％MeOH/DCM作为洗脱剂)。将所得级分浓缩，然后将该残余物用甲醇研磨，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙酰胺(67mg，0.148mmol，30％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝454.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，2.03(br.s，2H)，2.30(s，3H)，2.40(br.s，2H)，2.77-2.82(m，2H)，3.09(d，J＝6.6Hz，2H)，3.79-4.10(m，4H)，5.96(s，1H)，6 7.51(quin，J＝4.2Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.78-7.86(m，1H)，8.43(d，J＝4.8Hz，1H)。
实施例221
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺
步骤1：2-羟基-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008281
向5-甲氧基吡啶-2-甲醛(1.0g，7.29mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入三甲基氰硅烷(1.095mL，8.75mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，得到棕色油。将上述粗产物用浓H2SO4处理(5mL，94mmol)4小时，然后将该反应混合物倒入冰中并使用NH4OH调节pH至9。将该反应混合物用
Figure BDA0001904124960008283
浓缩，用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960008284
40g柱)，使用0-10％MeOH/DCM，得到2-羟基-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(1.09g，5.98mmol，82％产率)，其为米色固体。LCMS m/z＝183.0[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-氨基-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960008282
向2-羟基-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(1.09g，5.98mmol)和TEA(1.668mL，11.97mmol)在THF(35mL)中的浆化溶液中加入甲烷磺酰氯(0.559mL，7.18mmol)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用DCM和水稀释，分离各层。将水层用DCM(4x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将该残余物用DCM研磨，得到甲磺酸2-氨基-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯(533mg，2.048mmol，34％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝261.0[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008291
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，110mg，0.487mmol)在DMF(3mL)中的溶液滴加1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.069mL，0.535mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液。搅拌60分钟后，将硫代乙酸钾(72.2mg，0.633mmol)和TEA(0.203mL，1.460mmol)加至该反应混合物，将其再搅拌3小时。然后将甲磺酸2-氨基-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯(139mg，0.535mmol)加至该反应溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该浆料反应混合物用水(40mL)稀释并搅拌20分钟。将该固体过滤并用甲醇研磨，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(85mg，0.183mmol，38％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝466.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.87-1.98(m，2H)，2.24(s，3H)，2.41-2.49(m，2H)，2.54-2.59(m，1H)，2.60-2.69(m，1H)，2.77(q，J＝7.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.84-3.98(m，4H)，5.58(s，1H)，7.34-7.46(m，2H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.25(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例222：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2- 基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960008301
在0℃，向2-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙-1-醇盐酸盐(691mg，2.99mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三乙胺(1.136mL，8.15mmol)和2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，615mg，2.72mmol)。将该反应混合物在27℃搅拌2小时。将该反应混合物用冰冷水(50mL)淬灭并用DCM(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到2-氯-4-乙基-6-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(800mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝348.1[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008302
在室温，向甲磺酸2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基酯(在实施例207步骤3中描述了合成，604mg，2.150mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(327mg，2.87mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。然后在相同温度加入碳酸钾(396mg，2.87mmol)并将该反应搅拌2小时。此后，将2-氯-4-乙基-6-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(500mg，1.433mmol)在室温加入并将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用冰水(12mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL)萃取。将该合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将粗制产物用硅胶柱色谱纯化(100-200目，用2-3％甲醇的DCM溶液洗脱)，得到淡棕色固体，将其用70％乙酸乙酯在乙醚中的混合物(30mL)洗涤，过滤和干燥，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(250mg，34％产率)。LCMS m/z＝497.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(s，1H)，7.60-7.49(m，2H)，7.34(s，1H)，7.22(t，J＝8.77Hz，2H)，5.56(s，1H)，4.34(br s，1H)，3.85(br s，4H)，3.31(br d，J＝5.26Hz，2H)，2.75(q，J＝7.53Hz，2H)，2.69-2.52(m，4H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.09-0.78(m，6H)。
实施例223
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
步骤1：2-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008311
在20℃，向CDI(324mg，1.999mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液滴加2-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(220mg，0.999mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液。然后将该反应混合物在20℃搅拌1小时，此时将该混合物加至氢氧化铵(2.6mL，20.03mmol)同时在20℃搅拌。然后将该反应混合物在相同温度搅拌过夜。在室温搅拌过夜后，将该反应混合物浓缩并将所得材料用反相HPLC纯化(Gilson，30mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(95mg，0.433mmol)，其为淡黄色固体。LCMS m/z＝220[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基酯
Figure BDA0001904124960008321
在0℃，向2-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(95mg，0.433mmol)、DIEA(0.091mL，0.520mmol)和DMAP(5mg，0.041mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.034mL，0.433mmol)。然后将该反应混合物温热至20℃并在相同温度搅拌过夜。将该反应混合物用DCM稀释并用1N HCl(2x)、饱和盐水(1x)，然后水洗涤。然后将有机层干燥(MgSO4)和浓缩，得到甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基酯(128mg，0.431mmol)，其为橙色胶。LCMS m/z＝298[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008322
在室温，向4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，24mg，0.080mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基酯(49mg，0.165mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混悬液中加入Et3N(0.022mL，0.159mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物过滤。将该滤液用反相HPLC纯化(Gilson，30mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(13mg，0.026mmol)，其为浅褐色固体。LCMS m/z＝503[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(s，1H)，7.88(s，1H)，7.84(d，J＝7.86Hz，1H)，7.73(d，J＝7.86Hz，1H)，7.65(t，J＝7.73Hz，1H)，7.48(s，1H)，5.67(s，1H)，3.76-3.96(m，4H)，2.77(q，J＝7.35Hz，2H)，2.56-2.68(m，2H)，2.42-2.49(m，2H)，2.24(s，3H)，1.92(br.s.，2H)，1.21(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例224：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)- 2-苯基乙酰胺
步骤1：2-(吡啶-4-基氧基)乙醇
Figure BDA0001904124960008331
将吡啶-4(1H)-酮(10g，105mmol)、2-溴乙醇(15.77g，126mmol)和K2CO3(29.1g，210mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物在130℃搅拌过夜。将所得混合物冷却并真空浓缩。将该残余物用MeOH稀释(200mL)，将该混悬液过滤和真空浓缩。将该残余物用硅胶色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH洗脱，得到2-(吡啶-4-基氧基)乙醇(2g，12％产率)。LCMS m/z＝140.1[M+H]+。
步骤2：2-(哌啶-4-基氧基)乙醇
Figure BDA0001904124960008332
向2-(吡啶-4-基氧基)乙醇(1.5g，10.78mmol)在乙酸(30mL)中的溶液中加入PtO2(500mg)。将所得混合物在60℃ 0.4MPa H2搅拌过夜。将所得混合物过滤和真空浓缩，得到2-(哌啶-4-基氧基)乙醇(3g)，其为无色油。LCMS m/z＝146.2[M+H]+。
步骤3：2-氯-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960008341
向2-(哌啶-4-基氧基)乙醇(437mg，3.01mmol)和三乙胺(913mg，9.02mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3中描述了合成，步骤2，680mg，3.01mmol)。将所得混合物搅拌室温过夜，然后与以大约一半规格运行的之前的相似反应合并。将所合并的材料真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用DCM/EtOAc(1/1)洗脱，得到2-氯-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(600mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.61(t，J＝5.3Hz，1H)，4.08(m，2H)，3.72-3.61(m，3H)，3.49(m，4H)，2.84(q，J＝7.6Hz，2H)，2.02-1.89(m，2H)，1.68-1.52(m，2H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤4：2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008342
在室温，向2-氯-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(334mg，0.998mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(171mg，1.496mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时，然后用K2CO3(276mg，1.995mmol)处理。将所得混合物在室温再搅拌1小时，然后用甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，229mg，0.998mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，然后将该残余物用EtOAc(50mL)稀释。将该有机相用水(10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到粗制产物，其为棕色固体。将粗制产物加至制备型-HPLC柱并用Me-CN/TFA0.1％洗脱，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(110mg，23％产率)。LCMS m/z＝466.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(s，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.42-7.31(m，4H)，5.53(s，1H)，4.60(s，1H)，4.12(m，2H)，3.69-3.57(m，3H)，3.50(dt，J＝8.0，3.9Hz，4H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，1.93(s，2H)，1.64-1.50(m，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例225
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-(2-氟吡啶-3-基)乙酰胺
步骤1：2-(2-氟吡啶-3-基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008351
向2-氟吡啶-3-甲醛(1.1g，8.79mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三甲基氰硅烷(1.210mL，9.67mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，得到棕色油，将其用浓H2SO4(5mL，94mmol)处理4小时，然后将该反应混合物倒入冰中并使用NH4OH调节pH至9。将该反应混合物用
Figure BDA0001904124960008354
浓缩，用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960008353
40g柱)，使用0-15％MeOH/DCM，得到2-(2-氟吡啶-3-基)-2-羟基乙酰胺(911mg，5.35mmol，61％产率)，其为黄色蜡状固体。LCMS m/z＝171.0[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-氨基-1-(2-氟吡啶-3-基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960008352
向2-(2-氟吡啶-3-基)-2-羟基乙酰胺(899mg，5.28mmol)和TEA(1.473mL，10.57mmol)在THF(30mL)中的浆化溶液中滴加甲烷磺酰氯(0.494mL，6.34mmol)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用DCM和水稀释，分离各层。将水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将该残余物用DCM研磨，得到甲磺酸2-氨基-1-(2-氟吡啶-3-基)-2-氧代乙基酯(525mg，2.115mmol，40％产率)，其为米色固体。LCMS m/z＝249.0[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2-氟吡啶-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008361
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，110mg，0.487mmol)在DMF(3mL)中的溶液中滴加1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.069mL，0.535mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液。搅拌60分钟后，将硫代乙酸钾(72.2mg，0.633mmol)和TEA(0.203mL，1.460mmol)加至将该反应混合物，将其再搅拌3小时。然后将甲磺酸2-氨基-1-(2-氟吡啶-3-基)-2-氧代乙基酯(133mg，0.535mmol)加至该反应溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，浓缩并用硅胶纯化(
Figure BDA0001904124960008362
24g柱)，使用10-20％MeOH/DCM作为洗脱剂。将所得级分浓缩，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2-氟吡啶-3-基)乙酰胺(101mg，0.223mmol，46％产率)，其为浅黄色固体。LCMS m/z＝454.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.77-1.96(m，2H)，2.22(s，3H)，2.36-2.49(m，3H)，2.58-2.69(m，1H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，3.75-3.94(m，4H)，5.77(s，1H)，7.36-7.45(m，1H)，7.60(s，1H)，8.00-8.08(m，2H)，8.22(d，J＝4.8Hz，1H)。
实施例228
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-(6-氟吡啶-3-基)乙酰胺
步骤1：2-(6-氟吡啶-3-基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008371
向6-氟吡啶-3-甲醛(1.0g，7.99mmol)在二氯甲烷(40mL)中的浆化溶液中加入三甲基氰硅烷(1.200mL，9.59mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该浆料混合物浓缩，得到棕色蜡状油，将其用浓H2SO4(5mL，94mmol)处理4小时，然后将该浆料反应混合物倒入冰中并使用NH4OH调节pH至9。将该混合物过滤以除去固体，将母液用
Figure BDA0001904124960008374
浓缩，用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960008373
40g柱)，使用0-15％MeOH/DCM，得到2-(6-氟吡啶-3-基)-2-羟基乙酰胺(235mg，1.381mmol，17％产率)，其为黄色蜡。LCMS m/z＝170.9[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-氨基-1-(6-氟吡啶-3-基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960008372
向2-(6-氟吡啶-3-基)-2-羟基乙酰胺(235mg，1.381mmol)和TEA(0.385mL，2.76mmol)在THF(12mL)中的的浆化溶液中滴加甲烷磺酰氯(0.129mL，1.657mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物浓缩并用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960008375
24g柱，0-10％MeOH/DCM)，得到甲磺酸2-氨基-1-(6-氟吡啶-3-基)-2-氧代乙基酯(288mg，1.160mmol，84％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝249.0[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(6-氟吡啶-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008381
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，110mg，0.487mmol)在DMF(3mL)中的溶液中滴加1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.069mL，0.535mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液。搅拌60分钟后，将硫代乙酸钾(72.2mg，0.633mmol)和TEA(0.203mL，1.460mmol)加至该反应混合物，将其再搅拌3小时。然后将甲磺酸2-氨基-1-(6-氟吡啶-3-基)-2-氧代乙基酯(121mg，0.487mmol)加至该反应溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用硅胶纯化(
Figure BDA0001904124960008382
24g柱)，使用10-20％MeOH/DCM作为洗脱剂。将所得级分浓缩并用甲醇研磨，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(6-氟吡啶-3-基)乙酰胺(56mg，0.123mmol，25％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝454.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d)δppm 1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.84-2.00(m，2H)，2.25(s，3H)，2.42-2.49(m，2H)，2.53-2.62(m，1H)，2.62-2.73(m，1H)，2.77(q，J＝7.4Hz，2H)，6 3.79-3.99(m，4H)，5.64(s，1H)，7.24(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，7.52(s，1H)，8.00-8.13(m，2H)，8.36(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例230：
3-((6-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲 基)氨基)丙酰胺
步骤1：3-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙酸甲酯
Figure BDA0001904124960008391
在室温，向3-(甲基氨基)丙酸甲酯(1g)和三乙胺(3.46g，34.1mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，1.930g，8.54mmol)。将所得混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩。将该残余物加至硅胶柱并用己烷/EtOAc(1:1)洗脱，得到3-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙酸甲酯(350mg，0.685mmol)。LCMS m/z＝307.0[M+H]+。
步骤2：3-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙酸甲酯
Figure BDA0001904124960008392
向3-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙酸甲酯(350mg，1.141mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(195mg，1.712mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后用K2CO3(315mg，2.282mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后用甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯处理(在实施例3，步骤5中描述了合成，262mg，1.141mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将该残余物用EtOAc(50mL)稀释。将该有机相用水(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥和真空蒸发，得到将粗制产物，其为棕色固体。将粗制产物加至硅胶柱并用己烷/EtOAc(1:3)洗脱，得到3-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙酸甲酯(300mg，0.549mmol，48％产率)。LCMS m/z＝438.1[M+H]+。
步骤3：3-((6-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙酰胺
Figure BDA0001904124960008401
将3-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙酸甲酯(240mg，0.549mmol)和NH3在MeOH(7M，20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。在第二批中，将3-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙酸甲酯(30mg，0.069mmol)和NH3在MeOH(7M，2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将两个反应混合物合并和真空浓缩，然后将该残余物用硅胶色谱纯化(用DCM/MeOH，20:1洗脱)，得到3-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙酰胺(120mg)。LCMS m/z＝423.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm7.94(s，1H)，7.58(s，1H)，7.51(d，J＝7.0Hz，2H)，7.41-7.33(m，4H)，7.12(s，1H)，5.69(s，1H)，4.16-4.05(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.37(s，3H)，2.77(d，J＝7.6Hz，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例231
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(氧杂环丁烷基-3-基氧基)哌啶-1-基)吡啶-2- 基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(4-(氧杂环丁烷基-3-基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960008402
向4-甲基苯磺酸氧杂环丁烷基-3-基酯(800mg，3.50mmol)和吡啶-4-醇(367mg，3.86mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中加入K2CO3(1453mg，10.51mmol)。将该混合物加热至80℃并搅拌12小时。将该混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。将合并的有机层浓缩，得到粗制的4-(氧杂环丁烷基-3-基氧基)吡啶，将其与以类似方法制备的一批材料合并并用柱色谱(PE/EA＝2/1)纯化，得到4-(氧杂环丁烷基-3-基氧基)-吡啶。向4-(氧杂环丁烷基-3-基氧基)吡啶(600mg，3.97mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中加入氧化铂(IV)(270mg，1.191mmol)。将该混合物在60℃氢气氛(4atm)下加热并搅拌12小时。将该混合物过滤和浓缩，得到粗制的4-(氧杂环丁烷基-3-基氧基)哌啶(600mg)，其为黑色胶，将其使用而无需进一步纯化。在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，863mg，3.82mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入TEA(2.66mL，19.08mmol)，然后加入粗物质4-(氧杂环丁烷基-3-基氧基)哌啶(600mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将该混合物温热至25℃并搅拌16小时。将该混合物倒入水(30mL)并将所述有机相分离和浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(二氯甲烷)纯化，得到2-氯-4-乙基-6-(4-(氧杂环丁烷基-3-基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(700mg，2.018mmol)，其为棕色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 4.79-4.82(m，2H)，4.67-4.71(m，3H)，4.11-4.17(m，2H)，3.78-3.84(m，2H)，3.64-3.69(m，1H)，2.96-3.02(m，2H)，1.91-1.98(m，2H),1.72-1.80(m，2H)，1.35-1.39(m，3H)。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(氧杂环丁烷基-3-基氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008411
向2-氯-4-乙基-6-(4-(氧杂环丁烷基-3-基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(346mg，0.998mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(137mg，1.197mmol)。将该混合物在25℃搅拌2小时。然后加入三乙胺(0.486mL，3.48mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，266mg，1.161mmol)。将该混合物在25℃搅拌12小时。将该混合物浓缩得到残余物，将其用柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，100:1)。将所需级分浓缩并然后将所得固体从乙腈(15mL)重结晶，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(氧杂环丁烷基-3-基氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(100mg，0.209mmol)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝478.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.92(s，1H)，7.51-7.53(m，2H)，7.34-7.41(m，4H)，5.53(s，1H)，4.69-4.73(m，3H)，4.46(s，2H)，4.17-4.20(m，2H)，3.64-3.66(m，1H)，3.51-3.54(m，2H)，2.73-2.79(m，2H)，1.87-1.89(m，2H)，1.47-1.54(m，2H)，1.19-1.23(m，3H)。
实施例232
2-((3,5-二氰基-6-(4-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-乙基吡 啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：N-(2,2-二氟乙基)-4-甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0001904124960008421
向4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(400mg，1.611mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.844mL，4.83mmol)。将该混合物冷却至0℃并滴加三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(414mg，1.933mmol)同时搅拌20分钟，然后温热至室温并搅拌1小时。然后将该反应在50℃加热18小时。将该反应浓缩并向该残余物中加入乙酸乙酯，然后用水洗涤。将该有机相用硫酸钠干燥，浓缩，然后将该残余物用梯度硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(10-100％)洗脱，得到4-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(184mg，36％产率)。LCMS m/z＝313.3[M+H]+。向所述4-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(184mg，0.589mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入Pd/C(17mg)并将该混合物在30psi氢气下振荡2小时。将该混合物过滤和浓缩，得到N-(2,2-二氟乙基)-4-甲基哌啶-4-胺(80mg，28％产率)。LCMS m/z＝179.1[M+H]+。
步骤2：2-氯-6-(4-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960008431
将2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，95mg，0.421mmol)、N-(2,2-二氟乙基)-4-甲基哌啶-4-胺(75mg，0.421mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.147mL，0.842mmol)加至四氢呋喃(10mL)中并加热至55℃，同时搅拌2小时。将该溶剂蒸发并将该残余物用水研磨。将该残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤并用硫酸钠干燥，得到2-氯-6-(4-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(150mg，97％产率)，将其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS m/z＝368.3[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-6-(4-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008432
将硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酯(在实施例62，步骤5中描述了合成，0.111g，0.530mmol)在乙醇(8mL)中的溶液中加热至70℃并分批加入NaBH4(0.022g，0.571mmol)。10分钟后，将该溶液分批加至2-氯-6-(4-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(0.150g，0.408mmol)在乙醇(8mL)中的70℃溶液中。再过10分钟后，将该溶剂蒸发并将固体分配于乙酸乙酯和水之间。将该混合物过滤并将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将该残余物溶于少量的二氯甲烷中并用梯度硅胶色谱纯化，使用10-80％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到2-((3,5-二氰基-6-(4-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(25mg，12％产率)。LCMSm/z＝499.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(s，3H)，1.21(t，J＝8.00Hz，3H)，1.39-1.54(m，2H)，1.66(d，J＝12.93Hz，2H)，1.91-1.98(m，1H)，2.75(q，J＝7.35Hz，2H)，2.80-2.94(m，2H)，3.62-3.76(m，2H)，4.01-4.10(m，2H)，5.53(s，1H)，5.96(tt，J＝60.00，4.00Hz，1H)，7.30-7.42(m，4H)，7.48-7.56(m，2H)，7.93(s，1H)。
实施例233
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
步骤1：2-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008441
在20℃，向CDI(324mg，1.999mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中滴加2-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(220mg，0.999mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液。然后将该反应混合物在20℃搅拌1小时，此时将该混合物加至氢氧化铵(2.6mL，20.03mmol)中，同时在20℃搅拌。然后将该反应混合物在相同温度搅拌过夜。在20℃搅拌过夜后，将该反应混合物浓缩并将所得材料用反相HPLC纯化(Gilson，30mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(87mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝220[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基酯
Figure BDA0001904124960008451
在室温，向2-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(82mg，0.374mmol)、DIEA(0.078mL，0.449mmol)和DMAP(5mg，0.041mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.035mL，0.449mmol)。然后将该反应混合物在该温度搅拌过周末。将额外的0.5eq的甲烷磺酰氯加至该反应混合物中并将其在室温再搅拌24小时。将该反应混合物用DCM稀释并用1N HCl(2x)、饱和盐水(1x)，然后水洗涤。然后将有机层干燥(MgSO4)和浓缩，得到该粗产物。将粗制产物用正相色谱纯化(Biotage Isolera，10g SNAP ULTRA柱，DCM/MeOH 0-10％)，得到甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基酯(68mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝298[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008452
在室温，向4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，68mg，0.226mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基酯(49mg，0.165mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混悬液中加入Et3N(0.063mL，0.451mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌过夜(20小时)。将该反应混合物过滤并将该滤液用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(44mg，0.088mmol)，其为浅黄色固体。LCMS m/z＝503.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(s，1H)，7.76(q，J＝8.36Hz，4H)，7.50(s，1H)，5.66(s，1H)，3.76-3.96(m，4H)，2.77(q，J＝7.60Hz，2H)，2.61(d，J＝4.31Hz，2H)，2.38-2.48(m，2H)，2.22(s，3H)，1.82-2.00(m，2H)，1.21(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例234
2-((6-(4-氨基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰 胺，三氟乙酸盐
步骤1：(4-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960008461
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，2.246g，9.94mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入TEA(4.16mL，29.8mmol)，然后在0℃加入哌嗪-1-基氨基甲酸叔丁酯(2g，9.94mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。将该混合物温热至25℃并搅拌16小时。将该混合物倒入水(30mL)中。分离各层并将有机相浓缩。将该残余物用柱色谱纯化(用二氯甲烷洗脱)，得到(4-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g，6.40mmol，64％产率)，其为棕色固体。LCMS m/z＝413.1[M+Na]+。
步骤2：(4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960008471
向(4-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.279mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(219mg，1.919mmol)。将该混合物在25℃搅拌2小时。然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，275mg，1.200mmol)并将该混合物在25℃搅拌16小时。将该混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。将该有机相浓缩，将该残余物用柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，100:1)，得到(4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg)，其为浅黄色固体。LCMS m/z＝544.1[M+Na]+。
步骤3：2-((6-(4-氨基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960008472
向TFA(3mL，38.9mmol)和二氯甲烷(15mL)的混合物中加入(4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.575mmol)。将该混合物在25℃搅拌12小时。将该混合物浓缩，然后将该残余物用乙酸乙酯(5mL)洗涤，得到2-((6-(4-氨基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐(110mg，0.205mmol，36％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝422.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.45(br s，2H)，7.94(s，1H)，7.51-7.53(m，2H)，7.36-7.42(m，4H)，5.54(s，1H)，3.98(br s，4H)，3.01(br s，4H)，2.76-2.81(m，2H)，1.20-1.24(m，3H)。
实施例235：
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008481
将2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例52，步骤1中描述了合成，260mg，0.73mmol)和硫代乙酸钾(100mg，0.87mmol)在DMF(30mL)中的混合物在20℃搅拌0.5小时。然后加入2-氯乙酰胺(273mg，2.91mmol)和三乙胺(0.406mL，2.91mmol)，将该混合物在室温搅拌13.5小时。反应后，将该反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。将该有机相用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到该粗产物，将其用柱色谱纯化，得到2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(133mg，44％产率)。LCMS m/z＝412.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.80(m，2H)，7.70–7.35(m，7H)，5.84(s，1H)，4.22(d，J＝15.5Hz，1H)，4.09(d，J＝15.4Hz，1H)，2.83(q，J＝6.9Hz，2H)，1.24(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例236：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)吡啶-2-基) 硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960008491
在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，600mg，2.65mmol)在二氯甲烷(20mL)中搅拌溶液中加入1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑，2盐酸盐(531mg，2.92mmol)，然后加入三乙胺(1.108mL，7.95mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5小时。将该反应混合物在减压下浓缩，用水(60mL)稀释并用DCM(2x 80mL)萃取，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将该残余物用乙醚(30mL)研磨，过滤和干燥，得到2-氯-4-乙基-6-(吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)吡啶-3,5-二甲腈(500mg，62％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝299.1[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008492
在室温，向2-氯-4-乙基-6-(吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)吡啶-3,5-二甲腈(500mg，1.653mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(377mg，3.31mmol)并将该反应混合物搅拌2小时。然后加入碳酸钾(457mg，3.31mmol)，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，582mg，2.479mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用冷水(50mL)淬灭并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将该粗制材料用柱色谱纯化，使用硅胶(100-200目，用DCM/MeOH洗脱)，得到240mg的棕色固体。将该固体用制备型-HPLC进一步纯化。将纯的级分冻干，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(30mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝430.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.83(br s，1H)，7.99(br s，1H)，7.65(brs，1H)，7.60-7.49(m，2H)，7.47-7.14(m，4H)，5.71(s，1H)，5.14-4.72(m，4H)，2.87-2.72(m，2H)，1.30-1.16(m，3H)。
实施例237
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲氧基吡啶- 2-基)乙酰胺
步骤1：2-羟基-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008501
向5-甲氧基吡啶-2-甲醛(1.0g，7.29mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入三甲基氰硅烷(1.095mL，8.75mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，得到棕色油，将其用浓H2SO4(5mL，94mmol)处理4小时，然后将该反应混合物倒入冰中并使用NH4OH调节pH至9。将该反应混合物用
Figure BDA0001904124960008504
浓缩，用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960008503
40g柱，0-10％MeOH/DCM)，得到2-羟基-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(1.09g，5.98mmol，82％产率)，其为米色固体。LCMS m/z＝183.0[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-氨基-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960008502
向2-羟基-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(1.09g，5.98mmol)和TEA(1.668mL，11.97mmol)在THF(35mL)中的浆化溶液中加入甲烷磺酰氯(0.559mL，7.18mmol)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用DCM和水稀释，分离各层。将水层用DCM(4x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将该残余物用DCM研磨，得到甲磺酸2-氨基-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯(533mg，2.048mmol，34％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝261.0[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008511
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，100mg，0.442mmol)在DMF(3mL)中的溶液中滴加二甲胺(2M在THF，0.243mL，0.487mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液，然后加入TEA(0.154mL，1.106mmol)。搅拌2小时后，将硫代乙酸钾(65.7mg，0.575mmol)加至该反应混合物中，将其再搅拌3小时。然后将甲磺酸2-氨基-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-氧代乙基酯(127mg，0.487mmol)加至该反应溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用反相HPLC纯化(20-50％乙腈/水，0.1％NH4OH在水中)，得到2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(86mg，0.217mmol，49％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝397.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，2.76(q，J＝7.4Hz，2H)，3.32(s，6H)，3.83(s，3H)，5.66(s，1H)，7.34(s，1H)，7.43(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.24(d，J＝2.8Hz，1H)。
实施例238
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲基吡啶-2- 基)乙酰胺
步骤1：2-羟基-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008521
向5-甲基吡啶-2-甲醛(1.00g，8.26mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入三甲基氰硅烷(1.446mL，11.56mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，得到棕色油，将其用浓硫酸(5mL，94mmol)处理4小时，然后将该反应混合物倒至冰中并使用NH4OH调节pH至9。将该反应混合物用硅胶浓缩，用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960008523
40g柱)，使用0-10％MeOH/DCM，得到2-羟基-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(1.04g，6.26mmol，76％产率)，其为黄色蜡状固体。LCMS m/z＝167.0[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-氨基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-2-氧代乙酯
Figure BDA0001904124960008522
向2-羟基-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(1.04g，6.26mmol)和TEA(1.745mL，12.52mmol)在THF(25mL)中的浆化溶液中加入甲烷磺酰氯(0.585mL，7.51mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时。将该反应混合物用DCM稀释并用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到甲磺酸2-氨基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-2-氧代乙酯(1.49g，6.10mmol，97％产率)，其为橙色蜡状固体。LCMS m/z＝245.0[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008531
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，100mg，0.442mmol)在DMF(3mL)中的溶液中滴加二甲胺(2M在THF，0.243mL，0.487mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液和TEA(0.154mL，1.106mmol)。搅拌2小时后，然后将硫代乙酸钾(65.7mg，0.575mmol)加至该反应混合物中，将其再搅拌3小时。然后将甲磺酸2-氨基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-2-氧代乙酯(119mg，0.487mmol)加至该反应溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用RP-HPLC纯化(20-50％乙腈/水，0.1％NH4OH在水中)，得到灰白色固体，将其用甲醇研磨，得到2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(68mg，0.179mmol，40％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝381.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，3.31(s，6H)，5.67(s，1H)，7.35(s，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.35-8.40(m，1H)。
实施例239
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-(2-氟吡啶-4-基)乙酰胺
步骤1：2-(2-氟吡啶-4-基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008532
向2-氟吡啶-4-甲醛(1.0g，7.99mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三甲基氰硅烷(1.200mL，9.59mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，得到浅棕色油，将其用浓H2SO4(5mL，94mmol)处理4小时，然后将该反应混合物倒入冰中并使用NH4OH调节pH至9。将该反应混合物用硅胶浓缩，用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960008543
40g柱)，使用0-10％MeOH/DCM，得到2-(2-氟吡啶-4-基)-2-羟基乙酰胺(829mg，4.87mmol，61％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝171.0[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-氨基-1-(2-氟吡啶-4-基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960008541
向2-(2-氟吡啶-4-基)-2-羟基乙酰胺(829mg，4.87mmol)和TEA(1.358mL，9.74mmol)在THF(25mL)中的浆化溶液中加入甲烷磺酰氯(0.456mL，5.85mmol)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用硅胶浓缩并用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960008544
40g柱)，使用0-10％MeOH/DCM，得到甲磺酸2-氨基-1-(2-氟吡啶-4-基)-2-氧代乙基酯(925mg，3.73mmol，76％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝249.0[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2-氟吡啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008542
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，100mg，0.442mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中滴加1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.062mL，0.487mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液。搅拌60分钟后，将硫代乙酸钾(65.7mg，0.575mmol)和TEA(0.185mL，1.327mmol)加至该反应混合物，将其再搅拌3小时。然后将甲磺酸2-氨基-1-(2-氟吡啶-4-基)-2-氧代乙基酯(121mg，0.487mmol)加至该反应溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用硅胶纯化(
Figure BDA0001904124960008552
12g柱)，使用10-20％MeOH/DCM作为洗脱剂。将所得级分浓缩并用第二硅胶柱纯化(12g，20％MeOH/DCM)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2-氟吡啶-4-基)乙酰胺(50mg，0.110mmol，25％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝454.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.88(br.s.，2H)，2.22(s，3H)，2.31-2.49(m，3H)，2.57-2.69(m，1H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，3.71-3.96(m，4H)，5.66(s，1H)，7.30(s，1H)，7.50(d，J＝5.3Hz，1H)，7.61(s，1H)，8.12(s，1H)，8.27(d，J＝5.1Hz，1H)。
实施例240：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960008551
将2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，1.13g，5.00mmol)、4-(羟基甲基)哌啶-4-醇(0.656g，5.00mmol)和三乙胺(2.090mL，15.00mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。将该混合物搅拌12小时。将该混合物用DCM稀释并用盐水洗涤。将有机层干燥和浓缩，然后将该残余物用柱纯化，得到2-氯-4-乙基-6-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(1.2g，3.74mmol，75％产率)。LCMS m/z＝321[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008561
将2-氯-4-乙基-6-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(640mg，1.995mmol)和硫代乙酸钾(456mg，3.99mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。将该混合物在室温搅拌1小时。然后加入碳酸钾(551mg，3.99mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，915mg，3.99mmol)。将该混合物在室温搅拌12小时。将固体通过过滤除去并将该滤液浓缩并用制备型-HPLC纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(110mg，0.244mmol，12％产率)。LCMS m/z＝452[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.93(s，1H)，7.52(d，J＝7.3Hz，2H)，7.38-7.33(m，4H)，5.54(s，1H)，4.69(t，J＝5.7Hz，1H)，4.46(s，1H)，4.41-4.37(m，2H)，3.44(t，J＝13.2Hz，2H)，3.24(d，J＝5.7Hz，2H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，1.67(tt，J＝12.9，6.5Hz，2H)，1.53-1.49(m，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例241
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡 啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960008571
将2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，250mg，1.106mmol)、3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(173mg，1.106mmol)和三乙胺(112mg，1.106mmol)加至二氯甲烷(10mL)。将该混合物在25℃搅拌3小时，然后将挥发物真空蒸发。将DCM(50mL)和水(20mL)加至该残余物中。分离有机层并用盐水洗涤，干燥和浓缩。将该残余物用硅胶色谱纯化，得到2-氯-4-乙基-6-(2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3,5-二甲腈(100mg，0.289mmol，26％产率)。LCMS m/z＝345.9[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008572
将2-氯-4-乙基-6-(2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3,5-二甲腈(120mg，0.347mmol)和硫代乙酸钾(79mg，0.694mmol)加至N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。将该混合物搅拌2小时。然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，159mg，0.694mmol)加入并将该混合物搅拌15小时。将该溶剂真空蒸发。然后将DCM(20mL)和水(10mL)加至该残余物中并分离有机层并用盐水洗涤，干燥并浓缩。将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(70mg，0.147mmol，42％产率)。LCMS m/z＝477.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.29(s，1H)，7.92(s，1H)，7.52(d，J＝7.3Hz，2H)，7.41-7.33(m，4H)，5.53(s，1H)，4.14(s，2H)，4.04-4.00(m，2H)，3.91-3.79(m，2H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，1.88-1.67(m，4H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例242
2-((6-(4-氨基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐
步骤1：(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960008581
将2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，400mg，1.769mmol)、(4-(羟基甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(408mg，1.769mmol)和三乙胺(179mg，1.769mmol)加至二氯甲烷(30mL)中。将该混合物在25℃搅拌5小时。然后加入DCM(50mL)和水(30mL)。分离有机层并用盐水洗涤，干燥和浓缩。将该残余物用硅胶色谱纯化，得到(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.834mmol，47％产率)。LCMS m/z＝442.1[M+Na]+。
步骤2：(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960008591
将(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.714mmol)和硫代乙酸钾(163mg，1.429mmol)加至N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。将该混合物在25℃搅拌2小时，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，328mg，1.429mmol)。将该混合物搅拌15小时。将该溶剂真空蒸发。然后将DCM(50mL)和水(20mL)加至该残余物中。分离有机层并用盐水洗涤，干燥和浓缩。将该残余物用硅胶色谱纯化，得到(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.272mmol，38％产率)。LCMS m/z＝550.9[M+H]+。
步骤3：2-((6-(4-氨基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960008592
在0℃，将(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.272mmol)加至二氯甲烷(20mL)并将2,2,2-三氟乙酸(31.1mg，0.272mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液中加入。将该混合物搅拌过夜，然后将该溶剂除去。将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到2-((6-(4-氨基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐(38mg，0.067mmol，25％产率)。LCMS m/z＝451.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.06(bs，3H)，7.98(s，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.41-7.34(m，4H)，5.60(bs，1H)，5.54(s，1H)，4.21–3.99(m，2H)，3.92–3.68(m，2H)，3.62(s，2H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，1.92-1.89(m，2H)，1.86–1.59(m，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例243
2-((6-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐
步骤1：((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960008601
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，1g，4.42mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入((4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.019g，4.42mmol)和三乙胺(0.448g，4.42mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌15小时。将该溶剂除去并将水(50mL)和DCM(50mL)加至该残余物。将该有机相用Na2SO4干燥和浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝1:2)，得到产物((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，2.62mmol，59％产率)。LCMS m/z＝441.8[M+Na]+。
步骤2：((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960008611
向((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2g，4.76mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(1.088g，9.53mmol)。将该混合物在25℃搅拌2h，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，2.184g，9.53mmol)。将该混合物在25℃搅拌15小时。将该溶剂除去并将水(50mL)和DCM(50mL)加至该残余物中。将该有机相用Na2SO4干燥和浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝5:1)，得到((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2g，3.63mmol，76％产率)，其为淡黄色固体。LCMS m/z＝550.8[M+H]+。
步骤6：2-((6-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960008612
向((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1g，1.816mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.621g，5.45mmol)。将该混合物在25℃搅拌15小时。该溶剂减压除去，得到2-((6-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.444mmol，24％产率)，其为固体。LCMS m/z＝450.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.94(s，1H)，7.86(br s，3H)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.39-7.33(m，4H)，5.55(s，1H)，4.41-4.29(m，2H)，3.52(t，2H)，2.93-2.71(m，4H)，1.69-1.63(m，4H)，1.21(t，3H)。
实施例244：
2-(3-苯甲酰基苯基)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮 杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺
步骤1：(3-(溴甲基)苯基)(苯基)甲酮
Figure BDA0001904124960008621
将苯基(间-甲苯基)甲酮(2.0g，10mmol)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(2.0g，11mmol)和(E)-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)双(2-甲基丙腈)(0.167g，1.02mmol)在CCl4(60mL)中的溶液回流过夜。冷却至室温后，将该反应混合物用水(3x 20mL)洗涤，干燥和真空浓缩。将该残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/己烷，1:20洗脱，得到(3-(溴甲基)苯基)(苯基)甲酮(1.85g，6.73mmol，66％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝274.8[M+H]+。
步骤2：2-(3-苯甲酰基苯基)乙腈
Figure BDA0001904124960008622
向(3-(溴甲基)苯基)(苯基)甲酮(2.74g，9.96mmol)在乙腈(40.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.44g，24.9mmol)。在0℃，将三甲基氰硅烷(3.95g，39.8mmol)滴加至该反应混合物。然后将该混合物在80℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温。将所得溶液用50mL水稀释，然后用3x 40mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用碳酸钠(水溶液)和盐水洗涤，干燥和真空浓缩。将该残余物施加至硅胶柱并用乙酸乙酯/己烷，1:5洗脱，得到2-(3-苯甲酰基苯基)乙腈(800mg，3.62mmol，36％产率)。LCMS m/z＝222.1[M+H]+。
步骤3：2-(3-苯甲酰基苯基)-2-溴乙腈
Figure BDA0001904124960008631
向2-(3-苯甲酰基苯基)乙腈(800mg，3.62mmol)在四氯化碳(30
mL)中的溶液中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(772mg，4.34mmol)，然后加入(E)-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)双(2-甲基丙腈)(297mg，1.81mmol)。然后将该混合物回流2天。冷却至室温后，将该混合物用水洗涤。将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥和蒸发至干。将该粗制材料施加至硅胶柱，得到2-(3-苯甲酰基苯基)-2-溴乙腈(440mg，1.47mmol，41％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝300.0[M+H]+。
步骤4：2-(3-苯甲酰基苯基)-2-溴乙酰胺
Figure BDA0001904124960008632
向2-(3-苯甲酰基苯基)-2-溴乙腈(440mg，1.47mmol)在四氢呋喃(18mL)和水(6mL)中的溶液中加入氯化钯(II)(26mg，0.15mmol)，然后加入乙酰胺(260mg，4.40mmol)。然后将该混合物在室温搅拌2小时。将所得溶液用3x 20mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥和真空浓缩。将该残余物施加至硅胶柱并用乙酸乙酯/己烷，1:2洗脱，得到2-(3-苯甲酰基苯基)-2-溴乙酰胺(352mg，1.11mmol，75％产率)，其为黄色油。LCMS m/z＝318.0[M+H]+。
步骤5：4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960008641
向1,4-二氮杂环庚烷基-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.99mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入2-溴乙醇(0.936g，7.49mmol)。将该混合物在80℃搅拌过夜。将该溶剂在减压下除去。将乙酸乙酯(30mL)加入并将该混合物在室温搅拌2小时。将固体通过过滤收集。将所得混合物用2x 30mL乙酸乙酯洗涤，得到4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(900mg，3.68mmol)，其为白色固体。LCMS m/z＝245.0[M+H]+。
步骤6：2-氯-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960008642
向4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.64mmol)在DCM(6.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(6.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该溶剂和三氟乙酸减压除去，得到黄色油。向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，376mg，1.66mmol)和三乙胺(337mg，3.33mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入上述黄色油。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应通过加入60mL水淬灭。将所得溶液用3x 40mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥和真空浓缩，得到2-氯-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(400mg，1.20mmol)，其为黄色固体。LCMS m/z＝334.1[M+H]+。
步骤7：2-(3-苯甲酰基苯基)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008651
向2-氯-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(200mg，0.60mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(75mg，0.66mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后将2-(3-苯甲酰基苯基)-2-溴乙酰胺(191mg，0.599mmol)和三乙胺(152mg，1.50mmol)加至该反应中。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倒入20mL水中。将所得混合物用3x 20mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用碳酸钠(水溶液)和盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到将粗制产物，其为黄色油。将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到2-(3-苯甲酰基苯基)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺(40mg，0.07mmol)，其为黄色固体。LCMS m/z＝568.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.98(s，1H)，7.84(s，1H)，7.78(t，J＝8.1Hz，3H)，7.68(s，1H)，7.58(dt，J＝15.4，7.7Hz，3H)，5.66(s，1H)，4.01(dd，J＝15.9，10.1Hz，4H)，3.71(t，J＝5.7Hz，2H)，3.06(s，2H)，2.97–2.85(m，4H)，2.80(s，2H)，2.11(s，2H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例245：
2-(4-苯甲酰基苯基)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮 杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺
步骤1：(4-(溴甲基)苯基)(苯基)甲酮
Figure BDA0001904124960008661
将苯基(对-甲苯基)甲酮(5.0g，25.5mmol)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(4.99g，28.0mmol)和(E)-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)双(2-甲基丙腈)(0.209g，1.27mmol)在CCl4(80.0mL)中的溶液回流过夜。冷却至室温后，将该反应混合物用水(3x 50mL)洗涤，干燥和真空浓缩。将该残余物施加至硅胶柱并用乙酸乙酯/己烷，1:20洗脱，得到(4-(溴甲基)苯基)(苯基)甲酮(4.5g，16mmol，64％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝275.0[M+H]+。
步骤2：2-(4-苯甲酰基苯基)乙腈
Figure BDA0001904124960008662
向(4-(溴甲基)苯基)(苯基)甲酮(2.74g，9.96mmol)在乙腈(40.0ml)中的溶液中加入碳酸钾(3.44g，24.9mmol)。在0℃，将三甲基氰硅烷(3.95g，39.8mmol)滴加至该反应混合物。将该混合物在80℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温。将所得溶液用50mL水稀释并用乙酸乙酯(3x 40mL)萃取。将有机层合并，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥和真空浓缩。将该残余物施加至硅胶柱并用乙酸乙酯/己烷(1:5)洗脱，得到2-(4-苯甲酰基苯基)乙腈(820mg，3.71mmol，37％产率)。LCMS m/z＝222.1[M+H]+。
步骤3：2-(4-苯甲酰基苯基)-2-溴乙腈
Figure BDA0001904124960008663
向2-(4-苯甲酰基苯基)乙腈(820mg，3.71mmol)在四氯化碳(30mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(792mg，4.45mmol)和AIBN(304mg，1.85mmol)。将该混合物回流2天。冷却至室温后，将该混合物用水洗涤。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发至干。将该残余物用硅胶柱纯化，得到2-(4-苯甲酰基苯基)-2-溴乙腈(380mg，1.27mmol，34％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝300.0[M+H]+。
步骤4：2-(4-苯甲酰基苯基)-2-溴乙酰胺
Figure BDA0001904124960008671
将2-(4-苯甲酰基苯基)-2-溴乙腈(380mg，1.27mmol)在四氢呋喃(18mL)和水(6mL)中的溶液中加入氯化钯(II)(22mg，0.13mmol)，然后加入乙酰胺(224mg，3.80mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将有机层合并，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将该残余物施加至硅胶柱并用乙酸乙酯/己烷(1:2)洗脱，得到2-(4-苯甲酰基苯基)-2-溴乙酰胺(300mg，0.94mmol，74％产率)，其为黄色油。LCMS m/z＝318.0[M+H]+。
步骤5：2-(4-苯甲酰基苯基)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008672
向2-氯-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例244，步骤6中描述了合成，200mg，0.60mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(75mg，0.66mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟。然后将2-(4-苯甲酰基苯基)-2-溴乙酰胺(191mg，0.60mmol)和三乙胺(152mg，1.50mmol)加至该反应混合物并将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倒入20mL水中。将所得混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将有机层合并，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥和真空浓缩，得到粗制产物，其为黄色油。将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到2-(4-苯甲酰基苯基)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺(70mg，0.12mmol，20％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝568.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.83(m，J＝15.5，7.8Hz，4H)，7.76–7.66(m，3H)，7.57(t，J＝7.7Hz，2H)，5.60(s，1H)，4.09(bs，4H)，3.94–3.90(m，2H)，3.60(bs，6H)，2.97(q，J＝7.5Hz，2H)，2.41(bs，2H)，1.34(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例246
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)乙酰胺
步骤1：2-羟基-2-(2-甲基吡啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008681
向2-甲基吡啶-4-甲醛(1.0g，8.26mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入三甲基氰硅烷(1.239mL，9.91mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，得到浅棕色油，将其用浓H2SO4(5mL，94mmol)处理4小时，然后将该反应混合物倒入冰中并使用NH4OH调节pH至9。将该混合物用硅胶浓缩，用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960008682
40g柱)，使用0-10％MeOH/DCM，得到2-羟基-2-(2-甲基吡啶-4-基)乙酰胺(487mg，2.93mmol，36％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝167.0[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-氨基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960008691
向2-羟基-2-(2-甲基吡啶-4-基)乙酰胺(487mg，2.93mmol)和TEA(0.817mL，5.86mmol)在THF(20mL)中的浆化溶液中加入甲烷磺酰氯(0.274mL，3.52mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用硅胶浓缩并用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960008693
40g柱，使用0-10％MeOH/DCM)，得到甲磺酸2-氨基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-2-氧代乙基酯(520mg，2.129mmol，73％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝245.0[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008692
将4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，99mg，0.328mmol)、甲磺酸2-氨基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-2-氧代乙基酯(80mg，0.328mmol)和TEA(0.091mL，0.655mmol)在DMF(4mL)中的反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用硅胶纯化(
Figure BDA0001904124960008694
24g柱)，使用15-20％MeOH/DCM作为洗脱剂。将所得级分浓缩并用第二硅胶柱纯化(12g柱)，使用20％MeOH/DCM，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)乙酰胺(60mg，0.133mmol，41％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝450.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.92(br.s.，2H)，2.21-2.33(m，3H)，2.47(s，3H)，2.71-2.61(m，4H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，3.75-4.01(m，4H)，5.52(s，1H)，7.28-7.33(m，1H)，7.37(s，1H)，7.50(s，1H)，8.05(s，1H)，8.44(d，J＝5.1Hz，1H)。
实施例247
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)乙酰胺
步骤1：2-羟基-2-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008701
在20℃，向3-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(351mg，2.003mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三甲基氰硅烷(0.349mL，2.60mmol)。然后将该反应混合物在相同温度搅拌过夜。在20℃搅拌过夜后，LCMS指示产生的所需产物极少。将催化量的碘化锌(32.0mg，0.100mmol)加至该反应混合物中。然后将该反应混合物温热至40℃，在相同温度再搅拌24小时。然后将该混合物通过旋转蒸发浓缩。然后将所得棕色油用浓硫酸(1.1mL，20.64mmol)处理并将该混合物在室温搅拌4小时，此时LCMS指示无中间体残留并存在所需产物。然后将该反应混合物倒入冰中并用NH4OH将pH调节至～9。然后将该混合物浓缩，得到该粗产物。将粗制产物用反相HPLC纯化(Gilson，30mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-羟基-2-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)乙酰胺(81mg)LCMS m/z＝221.1[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)乙基酯
Figure BDA0001904124960008702
在0℃，向2-羟基-2-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)乙酰胺(79mg，0.359mmol)、DIEA(0.078mL，0.448mmol)和DMAP(4mg，0.033mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.035mL，0.448mmol)。然后将该反应混合物温热至20℃并在相同温度搅拌过夜。将该反应混合物用DCM稀释并用1N HCl(2x)、饱和盐水(1x)，然后水洗涤。然后将有机层干燥(MgSO4)和浓缩，得到甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)乙基酯(39mg)，其为棕色油。LCMS m/z＝299.1[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008711
在室温，向4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，68mg，0.226mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基酯(49mg，0.165mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混悬液中加入Et3N(0.063mL，0.451mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌。在室温搅拌过夜后，将该粗物质用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)乙酰胺(7mg)。LCMS m/z＝504.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.81(s，1H)，7.28(s，1H)，7.14(t，J＝7.86Hz，1H)，6.69(d，J＝8.11Hz，1H)，6.63-6.66(m，1H)，6.48(dd，J＝1.77，8.36Hz，1H)，5.38(s，1H)，3.95(t，J＝4.31Hz，2H)，3.90(t，J＝6.08Hz，2H)，3.15-3.24(m，4H)，2.77(q，J＝7.60Hz，2H)，2.64-2.70(m，2H)，2.26(s，3H)，1.91-1.98(m，6H)，1.21(t，J＝7.60Hz，3H)。Two protons未测到。
实施例248
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-(3-氟吡啶-4-基)乙酰胺
步骤1：2-(3-氟吡啶-4-基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008721
向3-氟吡啶-4-甲醛(1.0g，7.99mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入三甲基氰硅烷(1.200mL，9.59mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，得到浅棕色油，将其用浓H2SO4(5mL，94mmol)处理4小时，然后将该反应混合物倒入冰中并使用NH4OH调节pH至9。将该固体过滤，得到2-(3-氟吡啶-4-基)-2-羟基乙酰胺(748mg，4.40mmol，55％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝171.0[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-氨基-1-(3-氟吡啶-4-基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960008722
向2-(3-氟吡啶-4-基)-2-羟基乙酰胺(745mg，4.38mmol)和TEA(1.221mL，8.76mmol)在THF(20mL)中的浆化溶液中加入甲烷磺酰氯(0.409mL，5.25mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用硅胶浓缩并用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960008723
40g柱，0-10％MeOH/DCM)，得到甲磺酸2-氨基-1-(3-氟吡啶-4-基)-2-氧代乙基酯(970mg，3.91mmol，89％产率)，其为米色固体。LCMS m/z＝249.1[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-氟吡啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008731
将4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，109mg，0.363mmol)、甲磺酸2-氨基-1-(3-氟吡啶-4-基)-2-氧代乙基酯(75mg，0.302mmol)和TEA(0.084mL，0.604mmol)在DMF(3mL)中的反应混合物中在室温搅拌过夜。将该反应混合物用硅胶纯化(
Figure BDA0001904124960008733
12g柱，使用10-20％MeOH/DCM作为洗脱剂)。将所得级分浓缩并用第二硅胶柱纯化(12g柱，20％MeOH/DCM)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-氟吡啶-4-基)乙酰胺(79mg，0.174mmol，58％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝454.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.91(br.s.，2H)，2.23-2.31(m，3H)，2.34-2.49(m，2H)，2.55-2.73(m，2H)，2.79(q，J＝7.6Hz，2H)，3.68-3.98(m，4H)，5.84(s，1H)，7.57(dd，J＝6.3，5.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，8.07(s，1H)，8.46(d，J＝4.8Hz，1H)，8.63(d，J＝1.5Hz，1H)。
实施例249
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-(2,5-二氟吡啶-4-基)乙酰胺
步骤1：2-(2,5-二氟吡啶-4-基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008732
向2,5-二氟-吡啶-4-甲醛(1.9g，13.28mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三甲基氰硅烷(1.993mL，15.93mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，得到棕色油，将其用浓H2SO4(7mL，131mmol)处理4小时，然后将该反应混合物倒入冰中并使用NH4OH调节pH至9。将该反应混合物用
Figure BDA0001904124960008744
浓缩，用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960008743
40g柱，使用0-15％MeOH/DCM)，得到2-(2,5-二氟吡啶-4-基)-2-羟基乙酰胺(1.41g，7.49mmol，56％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝189.0[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-氨基-1-(2,5-二氟吡啶-4-基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960008741
向2-(2,5-二氟吡啶-4-基)-2-羟基乙酰胺(1.41g，7.49mmol)和TEA(2.089mL，14.99mmol)在THF(40mL)中的浆化溶液中加入甲烷磺酰氯(0.701mL，8.99mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用DCM和水稀释，分离各层。将水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到甲磺酸2-氨基-1-(2,5-二氟吡啶-4-基)-2-氧代乙基酯(1.88g，7.06mmol，94％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝267.0[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,5-二氟吡啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008742
将4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，109mg，0.361mmol)、甲磺酸2-氨基-1-(2,5-二氟吡啶-4-基)-2-氧代乙基酯(80mg，0.301mmol)和TEA(0.084mL，0.601mmol)在DMF(3mL)中的反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用硅胶纯化(
Figure BDA0001904124960008752
12g柱，使用10-20％MeOH/DCM作为洗脱剂)。将所得级分浓缩并用第二硅胶柱纯化(12g使用20％MeOH/DCM)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,5-二氟吡啶-4-基)乙酰胺(44mg，0.093mmol，31％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝472.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δppm 9.33(s，1H)，9.21(s，1H)，8.29(s，1H)，7.75(dd，J＝4.6，2.8Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.15(t，J＝4.4Hz，2H)，3.82-3.93(m，2H)，3.00-3.18(m，2H)，2.72-2.86(m，4H)，2.43(s，3H)，2.17(br.s.，2H)，1.15(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例250：
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,5-二氧代咪唑啉-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2- 基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：3-(1-苄基哌啶-4-基)咪唑啉-2,4-二酮
Figure BDA0001904124960008751
将1-苄基哌啶-4-胺(5g，26.3mmol)在CHCl3(30mL)中的溶液滴加至2-异氰酸乙酸乙酯(2.5g，19.36mmol)在CHCl3(70mL)中的搅拌溶液中并将该反应混合物搅拌15分钟。然后将反应混合物蒸发和干燥，得到黄色固体。将该黄色固体溶于EtOH(15mL)和HCl(10M，水溶液，15mL)的溶液并加热至回流3小时。3小时后，将该EtOH蒸发并将该溶液用NaOH溶液(5N，30mL)中和，然后用NaHCO3(30mL)饱和溶液中和。将该混合物用DCM(2x 50mL)萃取并将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将该粗制化合物用硅胶色谱纯化(100-200目，使用0-70％EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂)。将纯的级分收集，浓缩和干燥，得到3-(1-苄基哌啶-4-基)咪唑啉-2,4-二酮(3g，55％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝274.2[M+H]+。
步骤2:3-(哌啶-4-基)咪唑啉-2,4-二酮
Figure BDA0001904124960008761
在室温，将10％Pd/C(600mg，0.564mmol)加至3-(1-苄基哌啶-4-基)咪唑啉-2,4-二酮(2.7g，9.60mmol)在MeOH(200mL)中的溶液并将该反应混合物在氢气氛下(气球)搅拌16小时。将该反应混合物通过
Figure BDA0001904124960008763
垫过滤，用MeOH(300mL)洗涤。将该滤液浓缩和干燥，得到3-(哌啶-4-基)咪唑啉-2,4-二酮(1g)，其为灰色固体。LCMS m/z＝184.2[M+H]+。
步骤3：2-氯-6-(4-(2,5-二氧代咪唑啉-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960008762
在0℃，将3-(哌啶-4-基)咪唑啉-2,4-二酮(399mg，2.095mmol)加至三乙胺(0.549mL，3.14mmol)和2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，500mg，2.095mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液并将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物用冰冷水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-氯-6-(4-(2,5-二氧代咪唑啉-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(400mg，39％产率)，其为灰色固体。LCMS m/z＝371.0[M-H]-。
步骤4：2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,5-二氧代咪唑啉-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008771
将2-氯-6-(4-(2,5-二氧代咪唑啉-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(400mg，0.805mmol)和硫代乙酸钾(184mg，1.609mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温搅拌2小时。然后加入碳酸钾(222mg，1.609mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，388mg，1.609mmol)并将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并将有机层用HCl(1N，2x 100mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到黑色胶状固体，将其用制备型-HPLC纯化，得到2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,5-二氧代咪唑啉-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(160mg，40％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝504.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(s，1H)，7.90(s，1H)，7.56-7.47(m，2H)，7.41-7.24(m，4H)，5.54(s，1H)，4.69(d，J＝13.37Hz，2H)，4.24-4.09(m，1H)，3.88(s，2H)，3.20(t，J＝12.50Hz，2H)，2.76(q，J＝7.67Hz，2H)，2.37-2.22(m，2H)，1.75(d，J＝9.21Hz，2H)，1.21(t，J＝7.56Hz，3H)。
实施例251：
4-氨基-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶- 2-基)哌啶-4-甲酰胺
步骤1：4-氨基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0001904124960008772
在0℃氮气下，向4-氨基-1-苄基哌啶-4-甲酰胺(2g，8.40mmol)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中加入钯/碳(10％，2g，1.879mmol)。将该反应混合物在室温氢气氛下搅拌5小时。将该反应混合物通过
Figure BDA0001904124960008783
垫过滤，用甲醇(50mL)洗涤。将该滤液在减压下浓缩，得到4-氨基哌啶-4-甲酰胺(1.2g)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝144.2[M+H]+。
步骤2：4-氨基-1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0001904124960008781
在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，1.4g，6.2mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三乙胺(1.726mL，12.39mmol)。2分钟后，将4-氨基哌啶-4-甲酰胺(0.887g，6.19mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液加入并将该混合物在0℃搅拌10分钟。将该反应混合物用水(50mL)淬灭并用DCM(2x 30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩至干。将该粗制化合物用硅胶柱色谱纯化(100-200目，用3-4％甲醇/DCM洗脱)，得到4-氨基-1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(2.2g，4.49mmol，73％产率)，其为粉色固体。LCMS m/z＝333.1[M+H]+。
步骤3：4-氨基-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0001904124960008782
向硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酯(在实施例62步骤5中描述了合成，1.15g，4.89mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(1.014g，7.34mmol)和4-氨基-1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(2.186g，4.40mmol)并将该混合物在室温搅拌14小时。将该反应混合物用冷水(30mL)淬灭并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。将粗制产物通过硅胶柱色谱纯化(100-200目，用3-4％甲醇/DCM洗脱)，得到4-氨基-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(95mg，4％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝464.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.89(s，1H)，7.51(d，J＝7.02Hz，2H)，7.43(br s，1H)，7.39-7.28(m，4H)，6.99(br s，1H)，5.53(s，1H)，4.31(d，J＝13.37Hz，2H)，3.68-3.55(m，2H)，2.75(q，J＝7.38Hz，2H)，2.12-1.90(m，4H)，1.49(d，J＝13.59Hz，2H)，1.21(t，J＝7.67Hz，3H)。
实施例252：
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2- 基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1:1-(1-苄基哌啶-4-基)吡咯烷-2,5-二酮
Figure BDA0001904124960008791
在室温，向二氢呋喃-2,5-二酮(2.5g，24.98mmol)在乙酸(75mL)中的溶液中加入1-苄基哌啶-4-胺(4.75g，24.98mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌72小时。将乙酸通过蒸馏除去。然后将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭并用DCM(100mL)萃取。将该有机相用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将粗制产物用柱色谱纯化，使用硅胶(100-200目，用100％二氯甲烷洗脱)。将该纯的级分减压浓缩，得到(3.2g，41％产率)的灰白色固体。LCMS m/z＝273.16[M+H]+。
步骤2:1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2,5-二酮
Figure BDA0001904124960008801
向1-(1-苄基哌啶-4-基)吡咯烷-2,5-二酮(3.2g，10.35mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入Pd-C(10％，1.102g，10.35mmol)并将该混合物置于氢气氛(气球)下。将该反应混合物在室温氢气氛下搅拌24小时。将该反应混合物通过
Figure BDA0001904124960008803
过滤，用MeOH(20mL)洗涤。将该滤液浓缩并将所得残余物用柱色谱纯化，使用中性氧化铝(用5％MeOH/DCM洗脱)。将该纯的级分减压浓缩，得到(2.0g)的灰白色固体。LCMS m/z＝183.2[M+H]+。
步骤3：2-氯-6-(4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960008802
在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，500mg，2.095mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.549mL，3.94mmol)。2分钟后，加入1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2,5-二酮(441mg，2.095mmol)并将该反应在0℃搅拌5分钟。将该反应混合物用冰冷水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到粗制产物，将其用柱色谱纯化，使用硅胶(100-200目，用35％EtOAc的己烷溶液洗脱)。将该纯的级分减压浓缩，得到(700mg，88％产率)的灰白色固体。LCMS m/z＝372.2[M+H]+。
步骤4：2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008811
向2-氯-6-(4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(500mg，1.324mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(303mg，2.65mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。加入碳酸钾(366mg，2.65mmol)，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，320mg，1.324mmol)并将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用冰冷水(100mL)稀释并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用HCl(1N，2x 500mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将粗制产物用柱色谱纯化，使用硅胶(100-200目，0-5％MeOH在DCM作为洗脱剂)。收集该纯的级分，浓缩和干燥，得到2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(250mg，37％产率)，其为淡棕色固体。LCMS m/z＝503.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.89(s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.41-7.26(m，4H)，5.54(s，1H)，4.68(d，J＝13.37Hz，2H)，4.30-4.20(m，1H)，3.25-3.14(m，2H)，2.76(q，J＝7.60Hz，2H)，2.61(s，4H)，2.35-2.22(m，2H)，1.70(d，J＝9.65Hz，2H)，1.21(t，J＝7.56Hz，3H)。
实施例254
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺(异构体1)
Figure BDA0001904124960008821
将外消旋的2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例56中描述了合成，302mg)通过手性HPLC拆分(IC21x 250mm，5微米，MeOH作为洗脱剂)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺的第一洗脱对映异构体(异构体1)(96.3mg，95.8％ee)。LCMS m/z＝435.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.52(d，J＝1.27Hz，2H)7.41(d，J＝7.60Hz，3H)5.51(s，1H)4.05(s，4H)2.93(d，J＝7.60Hz，2H)2.77-2.88(m，2H)2.59-2.72(m，2H)2.43(s，3H)2.04-2.17(m，2H)1.32(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例255
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺(异构体2)
Figure BDA0001904124960008822
也从上述拆分(实施例254)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺的第二洗脱对映异构体(异构体2)(104.0mg，95.8％ee)。LCMS m/z＝435.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.50-7.57(2H，m)7.33-7.47(3H，m)5.51(1H，s)3.94-4.10(4H，m)2.93(2H，d，J＝7.60Hz)2.86(2H，br.s.)2.59-2.76(2H，m)2.42(3H，s)2.05-2.17(2H，m)1.32(3H，t，J＝7.60Hz)。
实施例256
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡 啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960008831
将2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，1.5g，6.64mmol)、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(1.036g，6.64mmol)和三乙胺(0.671g，6.64mmol)的混合物在25℃搅拌15小时。将溶剂真空蒸发。然后将DCM(50mL)和水(30mL)加至该残余物并将有机层分离并用盐水洗涤，干燥和浓缩。将该残余物用硅胶色谱(PE/EA＝2:1)纯化，得到2-氯-4-乙基-6-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3,5-二甲腈(800mg，2.314mmol，35％产率)。LCMS m/z＝368.0[M+Na]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008832
将2-氯-4-乙基-6-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3,5-二甲腈(300mg，0.868mmol)和硫代乙酸钾(198mg，1.735mmol)加至N,N-二甲基甲酰胺(30mL)。将该混合物搅拌2小时。然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，398mg，1.735mmol)并将该混合物搅拌15小时。将该溶剂真空蒸发。然后加入DCM(30mL)和水(20mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(100mg，0.210mmol，24％产率)。LCMS m/z＝477.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.92(s，1H)，7.62(s，1H)，7.53-7.51(m，2H)，7.41-7.34(m，4H)，5.54(s，1H)，4.24-4.17(m，2H)，3.64(t，2H)，3.31(s，2H)，2.78-2.74(m，2H)，1.87-1.94(m，4H)，1.23(t，3H)。
实施例258：
1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4- 羟基哌啶-4-甲酰胺
步骤1:1-苄基-4-羟基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0001904124960008841
在0℃氮气下，向1-苄基-4-羟基哌啶-4-甲腈(1g，3.56mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入H2SO4(3mL，56.3mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。然后将氢氧化铵(28％，7mL，50.3mmol)在0℃加入并将该混合物在室温搅拌14小时。将该反应混合物用DCM(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩，得到1-苄基-4-羟基哌啶-4-甲酰胺(750mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝235.1[M+H]+。
步骤2：4-羟基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0001904124960008851
在0℃氮气下，向1-苄基-4-羟基哌啶-4-甲酰胺(740mg，3.14mmol)在甲醇(15mL)中的搅拌溶液中加入钯/碳(10％，740mg，0.695mmol)。将该反应混合物在室温氢气氛下搅拌5小时。将该反应混合物通过
Figure BDA0001904124960008852
过滤，用甲醇漂洗。将该滤液在减压下浓缩，得到4-羟基哌啶-4-甲酰胺(350mg)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.11(s，1H)，6.97(s，1H)，5.05(s，1H)，2.78-2.63(m，4H)，1.76(td，J＝12.39，5.26Hz，2H)，1.31(d，J＝11.62Hz，2H)。
步骤3:1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0001904124960008853
在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，550mg，2.433mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.678mL，4.87mmol)。2分钟后，加入4-羟基哌啶-4-甲酰胺(351mg，2.433mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液并将该反应混合物在0℃搅拌10分钟。将该反应混合物用水(20mL)稀释并用DCM(2x 10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将获得的粗产物用柱色谱纯化，使用硅胶(100-200目，用3-4％甲醇/DCM洗脱)，得到1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺(800mg，97％产率)，其为粉色固体。LCMS m/z＝334.1[M+H]+。
步骤4：1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0001904124960008861
在室温，向1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺(400mg，1.174mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(268mg，2.349mmol)并在相同温度搅拌2小时。在室温，向该反应混合物中加入碳酸钾(325mg，2.349mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，272mg，1.174mmol)并在室温搅拌14小时。将该反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到粗产物。将得到的粗产物用柱色谱纯化，使用硅胶(100-200目，用3-4％甲醇的DCM溶液洗脱)，得到1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺(260mg，47％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝465.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.89(s，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.42-7.26(m，5H)，7.15(br s，1H)，5.53(s，2H)，4.44(d，J＝9.87Hz，2H)，3.50-3.36(m，2H)，2.76(q，J＝7.45Hz，2H)，2.05-1.91(m，2H)，1.62(d，J＝13.81Hz，2H)，1.21(t，J＝7.56Hz，3H)。
实施例259：
氨基甲酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶- 2-基)氮杂环丁烷-3-基酯
步骤1:氨基甲酸1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基酯
Figure BDA0001904124960008862
在0℃，向1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(2g，8.36mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的搅拌溶液中加入异氰酸2,2,2-三氯乙酰基酯(1.25mL，8.36mmol)并将该混合物搅拌1小时。然后将该反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物溶于甲醇(50mL)和水(4mL)并加入甲酸钠(0.568g，8.36mmol)。将该反应混合物在室温搅拌24小时。将该反应混合物在减压下浓缩，然后将该残余物用EtOAc(70mL)稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。将所得残余物用乙醚(20mL)研磨，得到氨基甲酸1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基酯(900mg，34％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝283.1[M+H]+。
步骤2:氨基甲酸1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯
Figure BDA0001904124960008871
在0℃氮气氛下，向氨基甲酸1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基酯(900mg，2.82mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中加入Pd/C(10％，600mg，0.564mmol)。将该反应混合物在室温氢气氛下搅拌16小时。将该反应混合物通过
Figure BDA0001904124960008872
过滤，用甲醇(20mL)洗涤。将该滤液在减压下浓缩，用HCl(2N，20mL)稀释并搅拌30分钟。将该溶液减压浓缩，得到氨基甲酸氮杂环丁烷-3-基酯盐酸盐(400mg)，其为灰白色固体，，将该粗产物用于下一步。在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，500mg，2.095mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中加入氨基甲酸氮杂环丁烷-3-基酯盐酸盐(320mg，2.095mmol)、水(10mL)和碳酸氢钠水溶液(176mg，2.095mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩并将所得残余物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 120mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并干燥，得到氨基甲酸1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯(430mg)。LCMS m/z＝303.9[M-H]-。
步骤3：氨基甲酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯
Figure BDA0001904124960008881
在室温，向氨基甲酸1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯(420mg，1.038mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(237mg，2.076mmol)并在相同温度搅拌2小时。在室温加入碳酸钾(215mg，1.557mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，308mg，1.246mmol)并将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用冷水(50mL)稀释并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩，得到该粗制化合物。将该粗物质通过柱色谱纯化，使用硅胶(100-200目，用100％EtOAc洗脱)，得到棕色固体，将其溶于10％MeOH的DCM溶液(50mL)。加入木炭(500mg)并将该混合物在50℃加热5分钟，然后通过
Figure BDA0001904124960008882
垫过滤，用10％MeOH在DCM(25mL)洗涤。将该滤液在减压下浓缩，得到氨基甲酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯(217mg，48％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝437.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(s，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.40-7.32(m，3H)，7.26(s，1H)，6.92-6.71(m，2H)，5.57(s，1H)，5.18-5.10(m，1H)，4.80-4.66(m，2H)，4.29(d，J＝8.99Hz，2H)，2.70(q，J＝7.53Hz，2H)，1.18(t，J＝7.67Hz，3H)。
实施例260：
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,4-二氧代噁唑烷-3-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2- 基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：3-(1-苄基哌啶-4-基)噁唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0001904124960008891
在室温，向2-羟基乙酸甲酯(1.298mL，16.82mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(CDI，2.73g，16.82mmol)并将该反应混合物在室温搅拌2小时。向其中加入1-苄基哌啶-4-胺(3.44mL，16.82mmol)并将该反应混合物在60℃搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水并将该混合物搅拌10分钟。将析出的固体通过过滤收集并干燥，得到3-(1-苄基哌啶-4-基)噁唑烷-2,4-二酮(1.8g，37％产率)。LCMS m/z＝275.2[M+H]+。
步骤2:3-(哌啶-4-基)噁唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0001904124960008892
在0℃，向3-(1-苄基哌啶-4-基)噁唑烷-2,4-二酮(1.8g，6.22mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中加入氢氧化钯/碳(20％，600mg，0.854mmol)。在Paar振荡器上，将该反应混合物在室温氢气氛下搅拌12小时。将该反应混合物通过
Figure BDA0001904124960008893
过滤，用MeOH(20mL)洗涤。将该滤液在减压下浓缩，得到该粗产物。将该粗产物用柱色谱纯化(中性氧化铝，用5％MeOH的DCM溶液洗脱)。将该纯的级分减压浓缩，得到所需的3-(哌啶-4-基)噁唑烷-2,4-二酮(340mg，26％产率)，其为灰白色粘性固体。LCMS m/z＝185.1[M+H]+。
步骤3：2-氯-6-(4-(2,4-二氧代噁唑烷-3-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960008901
在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，400mg，1.752mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三乙胺(0.488mL，3.50mmol)。2分钟后，在0℃缓慢加入3-(哌啶-4-基)噁唑烷-2,4-二酮(323mg，1.752mmol)，持续20分钟，并在相同温度搅拌6小时。将该反应混合物用冰水(20mL)淬灭并用DCM(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到该粗物质，将其用快速柱色谱纯化，使用硅胶(60-120目，用50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，得到2-氯-6-(4-(2,4-二氧代噁唑烷-3-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(200mg，30％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝374.3[M+H]+。
步骤4：2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,4-二氧代噁唑烷-3-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008902
将2-氯-6-(4-(2,4-二氧代噁唑烷-3-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(180mg，0.470mmol)和硫代乙酸钾(107mg，0.941mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在室温搅拌2小时。然后加入碳酸钾(130mg，0.941mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，218mg，0.941mmol)并将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用HCl(1N，2x 100mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到粗产物(300mg)，其为黑色胶状固体。将该粗物质通过硅胶纯化(100-200目，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)。将纯的级分真空浓缩和干燥，得到2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,4-二氧代噁唑烷-3-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(30mg，12％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝505.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(br s，1H)，7.52(d，J＝7.02Hz，2H)，7.44-7.24(m，4H)，5.55(s，1H)，4.79(s，2H)，4.68(d，J＝12.06Hz，2H)，4.26-4.17(m，1H)，3.26-3.19(m，2H)，2.83-2.71(m，2H)，2.21(d，J＝11.18Hz，2H)，1.87(d，J＝12.72Hz，2H)，1.21(t，J＝7.78Hz，3H)。
实施例261：
3-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基) (甲基)氨基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
步骤1：3-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0001904124960008911
将2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，0.513g，2.270mmol)、2-羟基-2-甲基-3-(甲基氨基)丙酰胺(0.3g，2.270mmol)和三乙胺(0.230g，2.270mmol)溶于DCM(5mL)。将该混合物在室温搅拌12小时。将该混合物用DCM稀释并用盐水洗涤。有机层干燥和浓缩。将该残余物用柱纯化，得到3-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(280mg，0.870mmol，38％产率)。LCMS m/z＝322[M+H]+。
步骤2:3-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0001904124960008921
将3-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(280mg，0.870mmol)和硫代乙酸钾(199mg，1.740mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后加入碳酸钾(241mg，1.740mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，399mg，1.74mmol)。将该混合物在室温搅拌12小时，然后过滤。将该滤液浓缩并用制备型-HPLC纯化，得到3-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(40mg，0.088mmol，10％产率)。LCMS m/z＝453.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.80(s，1H)，7.52-7.49(m，4H)，7.43–7.29(m，4H)，5.90(s，0.5H)，5.76(s，0.5H)，5.73-5.71(m，1H)，4.59(d，J＝14.3Hz，0.5H)，4.44(d，J＝14.3Hz，0.5H)，3.98(d，J＝14.1Hz，0.5H)，3.80(d，J＝14.2Hz，0.5H)，3.46(s，3H)，2.77-2.75(m，2H)，1.31-1.18(m,3H)，1.23-1.18(m，3H)。
实施例262
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960008922
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，1g，4.42mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入氮杂环丁烷-3-基甲醇(0.385g，4.42mmol)和TEA(1.233mL，8.85mmol)。然后将该反应混合物搅拌30min。将该混合物用水(2x 50mL)洗涤。将合并的有机层浓缩，得到粗制产物(1g)，其为黄色固体，将其直接用于下一步。LCMSm/z＝277.0[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960008931
向2-氯-4-乙基-6-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(1g，3.61mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(0.413g，3.61mmol)。将该反应混合物搅拌2小时，然后向该混合物中加入碳酸钾(0.499g，3.61mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，0.828g，3.61mmol)。将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用盐水(5x50mL)洗涤。将有机层浓缩，然后将该残余物在硅胶柱上纯化，用DCM/MeOH洗脱，得到300mg白色固体。将一部分该材料(100mg)用制备型-HPLC进一步纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(20mg)。LCMS m/z＝408[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.88(s，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.43-7.19(m，4H)，5.57(s，1H)，4.93(t，J＝4.9Hz，1H)，4.50-4.15(m，4H)，3.62(t，J＝5.1Hz，2H)，2.84(s，1H)，2.75-2.62(m，2H)，1.20(dd，J＝19.9，12.5Hz，3H)。
实施例263：
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-(噻吩-3-基)乙酰胺
步骤1：2-(噻吩-3-基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈
Figure BDA0001904124960008941
将噻吩-2-甲醛(2.8g，25mmol)和三甲基氰硅烷(2.97g，30mmol)溶于氯仿(5mL)。将该溶液在冷水浴(10℃)中冷却并加入碘化锌(II)(0.8g，2.5mmol)。搅拌8小时后，将该溶液用Et2O(100mL)稀释并用硫代硫酸钠水溶液(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。将该有机溶液用硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到2-(噻吩-2-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(5g，23.66mmol，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.44(s，1H)，7.40(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)，7.17(d，J＝5.0Hz，1H)，5.59(s，1H)，0.25(s，9H)。
步骤2：2-羟基-2-(噻吩-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008942
向在室温氮气下搅拌的2-(噻吩-3-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(1g，4.73mmol)、乙酰胺(1.174g，19.87mmol)在四氢呋喃(12mL)和水(4mL)中的溶液中加入氯化钯(II)(0.084g，0.47mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物过滤并将该滤液浓缩。将该残余物加至硅胶柱(用CH2Cl2/MeOH洗脱，收集的级分：DCM/MeOH(15:1-10:1))，得到2-羟基-2-(噻吩-3-基)乙酰胺(600mg)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.45(dd，J＝4.9，3.0Hz，1H)，7.37(d，J＝2.9Hz，1H)，7.11(d，J＝4.9Hz，1H)，6.68(s，2H)，4.91(s，1H)。
步骤3：甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(噻吩-3-基)乙基酯
Figure BDA0001904124960008943
向在0℃搅拌的2-羟基-2-(噻吩-3-基)乙酰胺(520mg，3.31mmol)和三乙胺(502mg，4.96mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加甲烷磺酰氯(417mg，3.64mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该溶剂除去并将粗制产物用硅胶柱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱)，得到甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(噻吩-3-基)乙基酯(118mg，0.50mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.79(s，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.21(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)，5.58(s，1H)，3.34(s，3H)。
步骤4：4-(6-(2-氨基-2-氧代-1-(噻吩-3-基)乙基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960008951
向在室温空气中搅拌的4-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(在实施例176，步骤1中描述了合成，189mg，0.503mmol)和硫代乙酸钾(57.4mg，0.503mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中滴加三乙胺(0.210mL，1.509mmol)，持续1分钟。将该反应混合物在室温搅拌2小时。向该反应混合物中加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(噻吩-3-基)乙基酯(118mg，0.50mmol)并将所得混合物在室温搅拌1天。将该溶剂除去并将该残余物用水洗涤。将粗制产物加至硅胶柱并用CH2Cl2/MeOH洗脱，得到4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-(噻吩-3-基)乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.29mmol，58％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36(m，3H)，7.15(m，2H)，5.45(s，1H)，3.89(m，4H)，3.58(m，4H)，2.91(q，J＝7.6Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤5：2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-(噻吩-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008961
向在0℃搅拌的4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-(噻吩-3-基)乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.29mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加三氟乙酸(2mL，26.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该溶剂除去并将该残余物溶于2mL MeOH。将碳酸钠的饱和溶液加入以调节pH至13，然后将该MeOH减压除去并将该混合物用二氯甲烷萃取并浓缩。将该粗物质用制备型-TLC纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(噻吩-3-基)乙酰胺(61mg，0.15mmol，52％)，其为白色固体。LCMS m/z＝413.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.88(s，1H)，7.59–7.50(m，2H)，7.34(s，1H)，7.18(d，J＝4.9Hz，1H)，5.62(s，1H)，3.95–3.72(m，4H)，2.92–2.76(m，4H)，2.76(d，J＝7.6Hz，2H)，1.23(d，J＝3.2Hz，1H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例264：
(S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰 基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯
步骤1：N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008962
向2-氯-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例224，步骤3中描述了合成，1g，2.99mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(0.512g，4.48mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后用K2CO3(0.826g，5.97mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后用N-(4-(溴甲基)苄基)乙酰胺(0.868g，3.58mmol)处理并将该混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩，然后将该残余物用EtOAc(100mL)稀释。将该有机相用水(25mL x 2)和饱和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥和真空蒸发，得到粗制产物，其为棕色固体。将粗制产物加至硅胶柱并用CH2Cl2/MeOH(20:1)洗脱，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(0.8g)。LCMS m/z＝494.1[M+H]+。
步骤2：(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸2-((1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯
Figure BDA0001904124960008971
在室温，向1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-醇(109mg，0.810mmol)、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(352mg，1.621mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺(377mg，2.431mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三乙胺(246mg，2.431mmol)。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后用N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(200mg)处理。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将该残余物加至硅胶柱并用CH2Cl2/MeOH(50:1)洗脱，得到(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸2-((1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯(300mg)。LCMS m/z＝715.2[M+Na]+。
步骤3：(S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯
Figure BDA0001904124960008981
向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸2-((1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯(280mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(922mg，8.08mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将该残余物用EtOAc(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥和真空蒸发，得到粗制产物，其为黄色固体。将粗制产物加至硅胶柱并用DCM/MeOH(30:1)洗脱，得到(S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯(120mg，0.198mmol)。LCMS m/z＝593.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.36-8.30(m，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.32-4.19(m，3H)，4.17-4.04(m，3H)，3.71-3.58(m，5H)，3.16(d，J＝5.3Hz，1H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，2.24-1.76(m，8H)，1.63-1.50(m，2H)，1.22(dd，J＝13.0，5.4Hz，3H)，0.86(dd，J＝15.4，6.8Hz，6H)。
实施例266
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)乙酰胺
步骤1：2-羟基-2-(5-甲基吡啶-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008982
向5-甲基吡啶-3-甲醛(1.0g，8.26mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三甲基氰硅烷(1.239mL，9.91mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，得到浅棕色油。将上述粗产物用浓H2SO4(6mL，113mmol)处理4小时，然后将该反应混合物倒入冰中并使用NH4OH调节pH至9。将该反应混合物用硅胶浓缩，用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960008993
40g柱，使用0-10％MeOH/DCM)，得到2-羟基-2-(5-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(636mg，3.83mmol，46％产率)，其为黄色油。LCMS m/z＝166.9[M+H]+。
步骤2：甲磺酸2-氨基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960008991
向2-羟基-2-(5-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(636mg，3.83mmol)和TEA(1.067mL，7.65mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.358mL，4.59mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用二氧化硅浓缩并用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960008994
24g柱，使用0-10％MeOH/DCM)，得到甲磺酸2-氨基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基酯(798mg，3.27mmol，85％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝245.1[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960008992
将4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，107mg，0.354mmol)、甲磺酸2-氨基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基酯(72mg，0.295mmol)和TEA(0.082mL，0.590mmol)在DMF(3mL)中的反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用二氧化硅(
Figure BDA0001904124960009002
12g柱)纯化，使用10-20％MeOH/DCM作为洗脱剂。将所得级分浓缩并用第二硅胶柱纯化(12g柱，使用20％MeOH/DCM)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(51mg，0.113mmol，39％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝450.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.86-2.00(m，2H)，2.26(s，3H)，2.31(s，3H)，2.41-2.48(m，1H)，2.52-2.63(m，2H)，2.63-2.72(m，1H)，2.77(q，J＝7.66Hz，2H)，3.80-4.01(m，4H)，5.56(s，1H)，7.45(s，1H)，7.70(s，1H)，8.00(s，1H)，8.38(d，J＝1.3Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例267
(S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基- 4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯，三氟乙酸盐
步骤1：N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009001
向2-氯-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例147，步骤1中描述了合成，264mg，0.997mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(171mg，1.496mmol)，然后加入K2CO3(414mg，2.99mmol)。将该混合物在25℃搅拌16小时。然后加入K2CO3(474mg，3.43mmol)和N-(4-(溴甲基)苄基)乙酰胺(435mg，1.258mmol)。将该混合物在25℃搅拌16小时。将该混合物倒入水(15mL)中并用乙酸乙酯(25mL x 2)萃取。将合并的有机层浓缩，然后将该残余物用柱色谱纯化(DCM/MeOH＝30:1)。将所需级分浓缩并将所得固体从甲醇中重结晶，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(300mg，0.708mmol，62％产率)。LCMS m/z＝424.3[M+H]+。
步骤2：(S)-2-((6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯
Figure BDA0001904124960009011
向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(128mg，0.590mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入HOBt(136mg，0.885mmol)、TEA(0.25mL,1.77mmol)，然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(170mg，0.885mmol)。将该混合物在25℃搅拌0.5小时。然后加入N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(250mg，0.590mmol)。将该混合物搅拌16小时。将该混合物减压浓缩。将该残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用水(10mL)洗涤。将该有机相浓缩，然后将该残余物用柱色谱(DCM/MeOH＝50:1)纯化，得到(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸2-((6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯(150mg，0.241mmol，41％产率)。LCMS m/z＝645.2[M+Na]+。
步骤3：(S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯，三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960009012
在0℃，向TFA(1mL，12.98mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物中加入(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸2-((6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯(100mg，0.161mmol)。将该混合物在25℃搅拌16小时。将该混合物浓缩，然后将该残余物用乙酸乙酯洗涤，得到(S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯，三氟乙酸盐(50mg，0.079mmol，49％产率)。LCMS m/z＝523.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.36-8.44(m，4H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，7.22(d，J＝8Hz，2H)，4.52-4.46(m，3H)，4.39-4.34(m，1H)，4.23-4.18(m，3H)，4.06-4.00(m，1H)，3.89(br s，1H)，3.44(s，3H)，2.82-2.76(m，2H)，2.08-2.03(m，1H)，1.87(s，3H)，1.24-1.20(m，3H)，0.89-0.86(m，6H)。
实施例268
2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基) 苄基)乙酰胺
步骤1：4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009021
在-20℃，向2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例92，步骤3中描述了合成，700mg，3.01mmol)和Et3N(0.420mL，3.01mmol)在氯仿(5mL)中的混悬液中加入4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(905mg，3.01mmol)在氯仿(10mL)中的溶液。然后将该反应混合物在-20℃搅拌2小时。然后将该反应混合物用EtOAc稀释并将该混合物用水(3x)洗涤。然后将合并的水层用EtOAc(1x)反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。然后将该粗物质用正相色谱纯化(Biotage Isolera，50g SNAP ULTRA柱，己烷/EtOAc)，得到4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(1.12g)，其为白色固体。LCMS m/z＝474.3[M+Na]+。
步骤2：2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈二盐酸盐
Figure BDA0001904124960009031
将4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(1.1g，2.436mmol)在HCl的溶液(4M，二噁烷，10mL，40mmol)中的混悬液在室温搅拌。在室温搅拌2.5小时后，然后将该反应混合物浓缩。然后将所得材料混悬于EtOAc中并超声处理。将该固体过滤并用EtOAc洗涤，然后用Et2O洗涤。将该固体在真空烘箱中干燥，得到2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈二盐酸盐(936mg)，其为白色固体LCMS m/z＝352.3[M+H]+。
步骤3：(2-((4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009032
在室温，向Boc-甘氨酸(35mg，0.200mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中加入HATU(75mg，0.198mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌15分钟，此时加入2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈，盐酸盐(84mg，0.217mmol)和Et3N(0.038mL，0.270mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到(2-((4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(83mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝531.3[M+Na]+。
步骤4：2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009041
在室温，将(2-((4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(58mg，0.114mmol)混悬于HCl溶液(4M，二噁烷，1000μl，4.0mmol)。在室温搅拌2小时后，然后将该反应混合物浓缩。将所得材料混悬于MeOH并用异丙胺游离碱化。将该混合物用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(33mg)，其为浅米色固体。LCMS m/z＝409.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.30(t，J＝5.83Hz，1H)，7.36(d，J＝8.11Hz，2H)，7.22(d，J＝8.36Hz，2H)，4.50(s，2H)，4.27(d，J＝6.08Hz，2H)，3.12(s，2H)，2.76(q，J＝7.44Hz，2H)，1.84(br.s.，2H)，1.21(t，J＝7.60Hz，3H)。6个质子未测到。
实施例269
4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-((4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲 基)苄基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈
步骤1:1-(4-(羟基甲基)苄基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0001904124960009051
在0℃，向吡咯烷-2-酮(0.152mL，2.0mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入氢化钠(60wt％，80mg，2.000mmol)。然后将该反应混合物在该温度搅拌30分钟，此时加入(4-(溴甲基)苯基)甲醇(402mg，2.000mmol)。然后将该反应混合物温热至20℃并在该温度搅拌过周末。将该反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将水层用EtOAc(2x)反萃取。然后将合并的有机层用饱和盐水(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。将该粗物质用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到1-(4-(羟基甲基)苄基)吡咯烷-2-酮(83mg)，其为黄褐色固体。LCMS m/z＝206.2[M+H]+。
步骤2:1-(4-(氯甲基)苄基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0001904124960009052
在室温，向1-(4-(羟基甲基)苄基)吡咯烷-2-酮(80mg，0.390mmol)、DMAP(5mg，0.041mmol)和DIEA(0.136mL，0.780mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液加入甲烷磺酰氯(0.030mL，0.390mmol)。然后将该反应混合物进行在室温搅拌6小时。加入额外当量的甲烷磺酰氯(0.030mL，0.390mmol)和DIEA(0.136mL，0.780mmol)并将该反应混合物在室温搅拌过夜。搅拌过夜后，将该反应混合物用DCM稀释并用1N HCl(2x)、饱和盐水(1x)，然后水洗涤。然后将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到1-(4-(氯甲基)苄基)吡咯烷-2-酮(87mg)，其为褐色固体。LCMS m/z＝224.0[M+H]+。
步骤3：4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-((4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苄基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009061
在20℃，向4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，53mg，0.176mmol)和2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈(44mg，0.189mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液(各自在分别的反应小瓶中)加入Et3N(0.027mL，0.192mmol)。然后向这些溶液中加入1-(4-(氯甲基)苄基)吡咯烷-2-酮(43mg，0.192mmol)。然后将该反应混合物在相同温度搅拌6小时，此时将该反应混合物温热至室温，过滤，然后用反相HPLC纯化(Gilson，30mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-((4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苄基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈(57mg)，其为浅棕色油。LCMS m/z＝489.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.34-7.40(m，J＝8.11Hz，2H)，7.16-7.20(m，J＝8.11Hz，2H)，4.49(s，2H)，4.34(s，2H)，3.82-3.94(m，4H)，3.18-3.23(m，2H)，2.78(q，J＝7.60Hz，2H)，2.60-2.65(m，2H)，2.45-2.49(m，2H)，2.25-2.31(m，2H)，2.23(s，3H)，1.87-1.95(m，4H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例270：
2-((6-(4-(3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶- 2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，甲酸盐
步骤1：4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(甲基硫基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0001904124960009062
在室温，向2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(甲基硫基)丁酸(12.5g，50.1mmol)、HATU(22.88g，60.2mmol)和DIEA(17.51mL，100mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入无水4-氨基哌啶-1-甲酸苄酯(12.92g，55.1mmol)，持续1分钟。将该反应混合物在25℃搅拌15小时。将该混合物倒入NaOH(1N，100mL)并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机层用HCl(1N，50mL)和盐水(100mL)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将该残余物用硅胶色谱纯化(用DCM/MeOH洗脱)，得到4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(甲基硫基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(20g，86％产率)。LCMS m/z＝466[M+H]+。
步骤2：碘化(4-((1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代丁基)二甲基锍
Figure BDA0001904124960009071
将4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(甲基硫基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(20g，43mmol)在MeI(54mL)中的混合物在25℃搅拌15小时。将该反应混合物蒸发至干，得到碘化(4-((1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代丁基)二甲基锍(20g)。LCMS m/z＝480[M]+。
步骤3：4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0001904124960009072
在0℃氮气下，向碘化(4-((1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代丁基)二甲基锍(20g，32.9mmol)和NaH(1.198g，49.9mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中滴加无水DMF(19.3mL，250mmol)，持续1分钟。将该反应混合物在25℃搅拌4小时。将该混合物倒入饱和氯化铵(70mL)并将该溶液用二氯甲烷(3x 200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。将该粗物质用硅胶色谱纯化(用DCM/MeOH洗脱)，得到4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(12g)。LCMS m/z＝440[M+Na]+。
步骤4：(2-氧代-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009081
将4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.5g，3.59mmol)和Pd/C(5％，191mg，1.796mmol)在乙酸(10mL)中的混悬液在50℃氢气氛下搅拌15小时。将该混合物过滤和浓缩，得到黄色固体(1.0g)，将其用于下一步。LCMS m/z＝284[M+H]+。
步骤5：(1-(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009082
向在0℃氮气下搅拌的2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，1.35g，5.97mmol)和(2-氧代-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.692g，5.97mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中滴加无水TEA(1.67mL，11.94mmol)，持续15分钟。将该反应混合物在25℃搅拌15小时。将该混合物用DCM(100mL)稀释并将有机层用2M盐酸(50mL)、水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩，得到1.6g的黄色固体。LCMS m/z＝495[M+Na]+。
步骤6：(1-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009091
向(1-(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.480mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(341mg，2.96mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌1小时。加入固体K2CO3(205mg，1.48mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，509mg，2.22mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌15小时。将该反应混合物用水淬灭，然后分配于乙酸乙酯(100mL)和2M盐酸(100mL)之间。分离有机层并真空蒸发，将该残余物用硅胶色谱纯化(用DCM/MeOH洗脱)，得到产物(200mg，22％产率)。LCMS m/z＝626[M+Na]+。
步骤7：2-((6-(4-(3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，甲酸盐
Figure BDA0001904124960009092
在室温氮气下，向(1-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.331mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中一次性加入2,2,2-三氟乙酸(0.510mL，6.63mmol)，持续1分钟。将该反应混合物在25℃搅拌15小时。将该混合物浓缩并将该残余物用乙醚和乙腈洗涤，然后用制备型-HPLC纯化，使用Me-CN/0.5％甲酸作为洗脱剂，得到2-((6-(4-(3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，甲酸盐(6mg，3％产率)。LCMS m/z＝504.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.41(bs，1H)，7.55(d，J＝7.2Hz，2H)，7.46-7.30(m，3H)，6.62(bs，1H)，5.53(s，1H)，4.82-4.77(m，2H)，4.24-4.20(m，1H)，4.02-3.97(m，1H)，3.59-3.49(m，1H)，3.47-3.40(m，1H)，3.30-3.13(m，2H)，2.92(q，J＝7.5Hz，2H)，2.56-2.51(m，1H)，1.92-1.85(m，5H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例272
2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈，盐酸 盐
步骤1：4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009101
将2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例92，步骤3中描述了合成，109mg，0.469mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)并将该溶液冷却至0℃。加入三乙胺(0.098mL，0.704mmol)，然后滴加溶于额外DMF(1mL)中的4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(141mg，0.469mmol)。然后通过LCMS监测该反应直至起始材料被耗尽。将该DMF蒸发并将该粗物质溶于乙酸乙酯并用水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将材料用硅胶色谱纯化，用0-15％梯度的(2M氨水在甲醇中的溶液)/氯仿洗脱。将通过LCMS确定对应于产物的级分合并，然后真空浓缩，得到4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(159mg，0.352mmol，75％产率)，其为褐色固体。LCMS m/z＝452.4[M+H]+。
步骤2：2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈，盐酸盐
Figure BDA0001904124960009111
向溶于1,4-二噁烷(4mL)并在冰水浴中冷却的4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(143mg，0.317mmol)中的溶液中加入HCl(4M的二噁烷溶液，0.962mL，31.7mmol)。将该反应温热至室温且在室温搅拌过夜后该黄色溶液逐渐变成混悬液。将该固体通过过滤收集并用乙醚洗涤。将所得灰白色固体在55℃真空干燥，得到2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈，盐酸盐(119mg，0.307mmol，97％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝352.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.25(br.s.，3H)，7.49-7.45(m，2H)，7.44-7.40(m，2H)，4.54(s，2H)，4.05-3.97(m，2H)，3.34(s，6H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例273
N-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙 酰胺
步骤1：2-((4-氨基苄基)硫基)-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009112
在0℃，向2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例92，步骤3中描述了合成，400mg，1.722mmol)和TEA(0.480mL，3.44mmol)在DCM(8mL)中的溶液中滴加(4-(溴甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(493mg，1.722mmol)在DCM(4mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物浓缩并将该残余物用20％TFA/DCM(10mL)处理2小时。将该反应混合物浓缩并用NH4OH的甲醇溶液碱化，然后用硅胶浓缩并用柱纯化(
Figure BDA0001904124960009122
24g柱)，使用0-50％EtOAc/己烷，得到2-((4-氨基苄基)硫基)-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(454mg，1.345mmol，78％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝338.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，3.36(s，6H)，4.35(s，2H)，5.12(s，2H)，6.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤2：N-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009121
在0℃，向2-((4-氨基苄基)硫基)-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(80mg，0.237mmol)和TEA(0.083mL，0.593mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.025mL，0.356mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物浓缩并用RP-HPLC纯化(30-60％乙腈/水，0.1％NH4OH在水)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酰胺(55mg，0.145mmol，61％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝380.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，2.03(s，3H)，2.76(q，J＝7.4Hz，2H)，4.46(s，2H)，7.33(m，J＝8.6Hz，2H)，7.53(m，J＝8.6Hz，2H)，9.97(s，1H)。6个质子未测到.
实施例274：
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰 基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯
步骤1:(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0001904124960009131
在0℃，向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(153mg，0.705mmol)和三乙胺(0.098mL，0.705mmol)在四氢呋喃(2.000mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(172mg，0.705mmol)并将该反应混合物在相同温度搅拌3小时。然后在0℃加入DMAP(86mg，0.705mmol)，然后加入2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例48，300mg中描述了合成，0.705mmol)。将该反应混合物在27℃搅拌3小时。将该反应混合物倒至冷水(50mL)并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩，得到该粗产物。将粗制产物用硅胶色谱纯化(100-200目，用50％己烷/EtOAc洗脱)，得到(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯(300mg，69％产率)，其为浅棕色固体。LCMS m/z＝621.6[M+H]+。
步骤2：(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0001904124960009141
在0℃，将盐酸(4M在1,4-二噁烷中，2.5mL，10.00mmol)加至(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯(250mg，0.392mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中，然后将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物(200mg)，其为浅棕色固体。在碱性条件下，将该粗制化合物用制备型-HPLC纯化，得到(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯(83mg，40％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝521.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(s，1H)，7.67–7.47(m，2H)，7.43–7.16(m，4H)，5.53(s，1H)，5.08-5.01(m，1H)，4.09-4.01(m，2H)，3.88-3.76(m，2H)，3.13(d，J＝5.4Hz，1H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，2.01-1.93(m，3H)，1.72-1.62(m，4H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例275：
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二 氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯
步骤1：(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯
Figure BDA0001904124960009151
在0℃，向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(149mg，0.688mmol)和三乙胺(0.096mL，0.688mmol)在四氢呋喃(2.000mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(168mg，0.688mmol)并将该反应混合物在相同温度搅拌1小时。然后在0℃加入DMAP(84mg，0.688mmol)，然后加入2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例147，步骤2中描述了合成，300mg，0.688mmol)。将该反应混合物在27℃搅拌2小时。将该反应混合物倒至冰冷水(50mL)并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥和真空蒸发，得到该粗产物。将粗制产物用硅胶柱纯化(100-200目，用50％己烷/EtOAc洗脱)，得到(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯(260mg，59％产率)，其为浅棕色固体。LCMS m/z＝595.3[M+H]+。
步骤2：(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯
Figure BDA0001904124960009152
在0℃，将盐酸(4M在1,4-二噁烷中，2.5mL，10.00mmol)加至(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯(260mg，0.437mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中并将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩，得到浅棕色固体。将该粗制化合物在碱性条件下用制备型-HPLC纯化，得到(2S)-2-氨基-3-乙基丁酸2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯(85mg，38％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝495.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(br s，1H)，7.50(d，J＝8.33Hz，2H)，7.41-7.29(m，4H)，5.53(d，J＝3.07Hz，1H)，4.33-3.99(m，4H)，3.39(d，J＝1.97Hz，3H)，3.05(dd，J＝11.40，5.26Hz，1H)，2.77(q，J＝7.60Hz，2H)，1.74-1.55(m，3H)，1.20(t，J＝7.45Hz，3H)，0.66-0.85(m，6H)。
实施例276：
2,2'-((3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2,6-二基)双(硫烷二基))双(2-苯基乙酰胺)
步骤1：2-巯基-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009161
向在0℃搅拌的硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酯(在实施例62，步骤5中描述了合成，502mg，2.4mmol)在甲醇(20mL)中的混悬液中一次性加入乙醇钠(164mg，2.4mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2小时。将该反应混合物浓缩，得到粗制的2-巯基-2-苯基乙酰胺(400mg)，将其使用而无需纯化。LCMS m/z＝168.1[M+H]+。
步骤2：2,2'-((3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2,6-二基)双(硫烷二基))双(2-苯基乙酰胺)
Figure BDA0001904124960009162
向在室温空气中搅拌的2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，226mg，1.00mmol)和三乙胺(0.56mL，4.00mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入2-巯基-2-苯基乙酰胺(401mg，2.40mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌12小时。将该反应混合物浓缩并将该残余物用快速柱色谱纯化，得到2,2'-((3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2,6-二基)双(硫烷二基))双(2-苯基乙酰胺)(135mg，27％)，其为浅黄色固体。LCMSm/z＝487.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.06(br s，2H)，7.78(br s，2H)，7.53–7.49(m，4H)，7.48–7.39(m，6H)，5.81(s，2H)，2.83(q，J＝7.6Hz，2H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例277
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二 氰基-4–乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基酯TFA盐
步骤1：(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基酯
Figure BDA0001904124960009171
向2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2–苯基乙酰胺(150mg，0.368mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(160mg，0.736mmol)、HOBT(113mg，0.736mmol)、EDC(353mg，1.841mmol)和TEA(0.257mL，1.841mmol)。将该反应混合物搅拌5小时。将该反应混合物用盐水(2x20mL)洗涤并将有机层减压浓缩。将该粗物质残余物用硅胶色谱纯化(用DCM/MeOH洗脱)，得到(2S)-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯(200mg)。LCMS m/z＝607.1[M+H]+。
步骤2：(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4–乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基酯TFA盐
Figure BDA0001904124960009181
将(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基酯(200mg，0.330mmol)加至TFA(2mL，26mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将该反应混合物搅拌5小时。将该混合物用二氯甲烷(30mL)稀释并用盐水(2x 20mL)洗涤。有机层在减压下浓缩。将该粗物质残余物用硅胶色谱纯化(用DCM/MeOH洗脱)，得到(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4–乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基酯TFA盐(150mg)。LCMS m/z＝507.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.47(s，3H)，7.94(s，1H)，7.53(d，J＝7.2Hz，2H)，7.43-7.23(m，4H)，5.60(s，0.5H)，5.58(s，0.5H)，4.68-4.06(m，6H)，3.97(s，1H)，3.19-3.06(m，1H)，2.70(q，J＝7.4Hz，2H)，2.21-2.07(m，1H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)，1.03-0.84(m，6H)。
实施例278
N-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-2- 羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009191
在室温，向2-羟基乙酸(10mg，0.131mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中加入HATU(49.0mg，0.129mmol)。然后将该反应混合物在20℃搅拌30分钟，此时加入2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈，盐酸盐(在实施例272，步骤2中描述了合成，50mg，0.129mmol)和Et3N(0.042mL，0.304mmol)。然后将该反应混合物在室内20℃搅拌过周末，然后温热至室温。将该混合物过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-2-羟基乙酰胺(36mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝410.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.29(d，J＝6.08Hz，1H)，7.36(t，J＝7.10Hz，2H)，7.23(d，J＝7.60Hz，2H)，5.51(br.s.，1H)，4.50(d，J＝6.59Hz，2H)，4.23-4.32(m，2H)，3.85(br.s.，2H)，3.36(br.s.，6H)，2.72-2.80(m，2H)，1.18-1.25(m，3H)。
实施例279
3-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基) 苄基)丙酰胺
步骤1：(3-((4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009201
在20℃，向3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(27mg，0.143mmol))在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中加入HATU(54mg，0.142mmol)。然后将该反应混合物在20℃搅拌30分钟，此时加入2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈，盐酸盐(在实施例272，步骤2中描述了合成，50mg，0.129mmol)，然后加入Et3N(0.036mL，0.258mmol)。然后将该反应混合物在20℃搅拌3.5小时。将该反应温热至室温。然后将该反应混合物过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到(3-((4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(52mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝545.4[M+Na]+。
步骤2:3-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺
Figure BDA0001904124960009202
在室温，将(3-((4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(34mg，0.065mmol))混悬于4M HCl(1500μl，6.0mmol)在二噁烷中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应混合物浓缩。将该残余物混悬于MeOH并用异丙胺游离碱化。将该混合物用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到3-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)丙酰胺(23mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝423.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.40(t，J＝5.83Hz，1H)，7.36(d，J＝8.11Hz，2H)，7.21(d，J＝8.36Hz，2H)，4.50(s，2H)，4.24(d，J＝5.83Hz，2H)，2.72-2.81(m，4H)，2.21(t，J＝6.59Hz，2H)，1.43(br.s.，2H)，1.21(t，J＝7.60Hz，3H)。6个质子未测到。
实施例281：
2-((6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯 基乙酰胺：
步骤1：(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009211
在0℃，向氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.587g，9.22mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入三乙胺(3.50mL，25.1mmol)和2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，2g，8.38mmol)。将该反应混合物在27℃搅拌2小时。将该反应混合物用冰冷水(250mL)淬灭并用DCM(3x 250mL)萃取。将合并的有机层用水(250mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝362.5[M+H]+。
步骤2：(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009221
在室温，向(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g，5.89mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(1.344g，11.77mmol)并将该反应混合物在相同温度搅拌2小时。在0℃加入碳酸钾(1.627g，11.77mmol)，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，2.072g，8.83mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物倒至冰冷水(250mL)并用乙酸乙酯(3x 250mL)萃取。将合并的有机层用水(200mL)和饱和盐水溶液(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将该残余物用DCM(1mL)和10％EtOAc的正戊烷溶液(2x 30mL)研磨。将所得固体用硅胶色谱进一步纯化(100-200目，用3％甲醇的DCM溶液洗脱)，得到(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1g，72％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝493.2[M+H]+。
步骤3：2-((6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009222
在0℃，将TFA(0.513mL，3.33mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加至(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.331mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩，得到700mg的浅棕色固体。将400mg该材料用制备型-HPLC纯化，得到2-((6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(140mg)，为灰白色固体。LCMS m/z＝393.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.87(s，1H)，7.62-7.46(m，2H)，7.46-7.17(m，4H)，5.55(s，1H)，4.63-4.48(m，2H)，4.08-3.81(m，3H)，2.68(q，J＝7.4Hz，2H)，2.22(bs，2H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例282
(S)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4- 乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯，三氟乙酸盐
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009231
将2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(1g，4.42mmol)、氮杂环丁烷-3-醇(0.323g，4.42mmol)和三乙胺(0.448g，4.42mmol)加至二氯甲烷(100mL)。将该混合物在25℃搅拌2小时。将该溶剂真空蒸发。将剩余的残余物分配于DCM(100mL)和水(50mL)之间。分离各层并将有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。将该粗残余物用硅胶色谱纯化，得到2-氯-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(900mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝263[M+H]+。
步骤2：N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009241
将2-氯-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(850mg，3.24mmol)和硫代乙酸钾(739mg，6.47mmol))加至N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。将该混合物搅拌2小时后，加入N-(4-(溴甲基)苄基)乙酰胺(1175mg，4.85mmol)。将该混合物搅拌15小时，将该溶剂真空蒸发，将剩余的残余物分配于DCM(40mL)和水(20mL)之间。分离有机层，用盐水洗涤，干燥和浓缩。将该粗残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(500mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝422.1[M+H]+。
步骤3：(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯
Figure BDA0001904124960009242
将N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(180mg，0.427mmol)、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(93mg，0.427mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺(265mg，1.708mmol)、HOBt(229mg，1.495mmol)和三乙胺(173mg，1.708mmol)加至二氯甲烷(50mL)。将该混合物在25℃搅拌15小时。将水(50mL)加至该混合物。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将该粗残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)，得到(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯(350mg)，其为淡黄色固体。LCMS m/z＝643.2[M+Na]+。
步骤4：(S)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯，三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960009251
将(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯(350mg，0.564mmol)加至二氯甲烷(20mL)，然后将2,2,2-三氟乙酸(129mg，1.128mmol)在0℃加入。将该混合物在25℃搅拌15小时。将该溶剂除去并将剩余的残余物用制备型-HPLC纯化，得到(S)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯，三氟乙酸盐(100mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.52(s，3H)，8.36(t，J＝5.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，5.42(ddd，J＝10.4，6.9，3.8Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.48(s，2H)，4.42(s，2H)，4.22(d，J＝5.9Hz，2H)，4.01(s，1H)，2.72(q，J＝7.7Hz，2H)，2.24(dd，J＝11.9，6.8Hz，1H)，1.87(s，3H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.04(d，J＝6.9Hz，3H)，1.00(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例283：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-甲基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-甲基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009252
在0℃，将NBS(3.51g，19.73mmol)加至4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(1.6g，9.87mmol)在H2SO4(5mL，94mmol)和三氟乙酸(5mL，64.9mmol)中的搅拌溶液中。将该混合物在0℃搅拌15小时。然后将其倒至冰水中并将该固体过滤，得到粗制材料。将该粗材料(1.2g)和氰化铜(535mg，5.97mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(40mL)中的混合物在200℃氮气氛下搅拌48小时。然后将其冷却至室温并用乙酸乙酯和水萃取，将有机层真空浓缩至干并用柱色谱纯化，得到粗产物。将该粗产物(320mg)和POCl3(20ml，215mmol)的混合物在150℃密封管中搅拌18小时。将该反应冷却后，将该反应混合物真空浓缩，得到粗产物并将其用柱色谱进一步纯化，得到2-氯-4-乙基-6-甲基吡啶-3,5-二甲腈(289mg，1.41mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.08(q，J＝7.7Hz，2H)，2.82(s，3H)，1.38(t，J＝7.7Hz，3H)。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-甲基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009261
将2-氯-4-乙基-6-甲基吡啶-3,5-二甲腈(110mg，0.54mmol)和硫代乙酸钾(64.1mg，0.56mmol)在DMF(10mL)中的混合物在20℃搅拌1小时。然后加入2-溴-2-苯基乙酰胺(229mg，1.07mmol)和三乙胺(0.224mL，1.61mmol)并将该混合物再搅拌13小时。然后将其用水洗涤并用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥，过滤和真空浓缩至干。将该残余物用柱色谱纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-甲基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(90mg，50.0％)，其为白色固体。LCMS m/z＝337.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.50(m，2H)，7.38(m，3H)，6.08(s，1H)，5.72(s，1H)，5.65(s，1H)，2.98(s，2H)，2.78(s，3H)，1.34(s，3H)。
实施例284：
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-甲基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009271
将2-氯-4-乙基-6-甲基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例283步骤1中描述了合成，110mg，0.54mmol)和硫代乙酸钾(64.1mg，0.56mmol)在DMF(10mL)中的混合物在20℃搅拌1小时。然后加入N-(4-(溴甲基)苄基)乙酰胺(259mg，1.07mmol)和三乙胺(0.224mL，1.61mmol)并将该混合物再搅拌13小时。然后将其用水洗涤并用乙酸乙酯萃取并将有机层干燥，过滤和浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-甲基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(110mg，56％)，其为白色固体。LCMS m/z＝365.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.37(d，J＝7.7Hz，2H)，7.24(d，J＝7.8Hz，2H)，5.76(s，1H)，4.49(s，2H)，4.41(d，J＝5.1Hz，2H)，3.01–2.91(m，2H)，2.79(s，3H)，2.03(s，3H)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例285：
2-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-吡 唑-1-基)乙酰胺
步骤1：2-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯
Figure BDA0001904124960009272
在室温，向2-(4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(1.7g，9.99mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中加入三乙胺(2.78mL，19.98mmol)和甲磺酰氯(1.168mL，14.99mmol)。将该反应混合物在相同温度搅拌20分钟。将该挥发物在室温蒸馏掉，得到粗制产物，将其用于下一步而无需纯化。向2-氯-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤3中描述了合成，1.7g，7.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(34mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(1.655g，14.49mmol)并将该反应混合物在室温搅拌2小时。2小时后，将该反应混合物冷却至0℃，然后加入碳酸钾(2.002g，14.49mmol)，然后在室温加入2-(4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(2.338g，9.42mmol)在DMF中的溶液并将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并将该滤液减压蒸发，得到2-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(1.9g)。LCMS(m/z)＝385.3[M+H]+。
步骤2：2-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
Figure BDA0001904124960009281
在室温，向2-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(800mg，2.081mmol)在甲醇(8mL)、水(4mL)和四氢呋喃(8mL)中的溶液中加入LiOH(249mg，10.40mmol)并将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该混合物用水(10mL)稀释并用稀HCl酸化。将所得固体过滤和干燥，得到2-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(670mg)。LCMS m/z＝371.2[M+H]+。
步骤3：2-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009291
在室温，将氯化铵(234mg，4.38mmol)加至2-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(330mg，0.877mmol)、HATU(500mg，1.315mmol)和二异丙基乙胺(0.766mL，4.38mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的搅拌溶液中，然后将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物用冰冷水(60mL)稀释并将所得固体通过过滤收集。将固体溶于乙腈(30mL)并用木炭(1g)在50℃加热15分钟。然后将该混合物通过
Figure BDA0001904124960009293
过滤并将该滤液浓缩和干燥，得到2-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(260mg，79％产率)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)＝370.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.69(s，1H)，7.47-7.37(m，2H)，7.22(br s，1H)，4.70(s，2H)，4.36(s，2H)，3.36(s，6H)，2.77(q，J＝7.60Hz，2H)，1.21(t，J＝7.56Hz，3H)。
实施例286：
N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基) 哌啶-4-基)-2-羟基乙酰胺
步骤1：(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009292
在室温，向(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(在实施例81步骤1中描述了合成，900mg，1.800mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(411mg，3.60mmol)并将该反应混合物在相同温度搅拌2小时。然后加入碳酸钾(373mg，2.70mmol)，然后在室温加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，534mg，2.160mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，然后在冷水(50mL)中淬灭并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用柱色谱纯化，使用硅胶(100-200目，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg)。LCMS m/z＝519.0[M-H]-。
步骤2：2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0001904124960009301
在0℃，向(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，0.936mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入HCl(4M在1,4二噁烷中的溶液，3mL，12.00mmol)，将该反应混合物在室温搅拌4小时。将该反应混合物浓缩并用乙醚(30mL)研磨，得到2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(450mg，90％产率)，其为棕色固体。LCMSm/z＝421.1[M+H]+。
步骤3：乙酸2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙酯
Figure BDA0001904124960009311
在0℃，向2-乙酰氧基乙酸(100mg，0.845mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.295mL，1.690mmol)和HATU(643mg，1.690mmol)并将该溶液搅拌10分钟。10分钟后，在室温加入2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(450mg，0.845mmol)并将该反应混合物在室温搅拌3小时。将该反应混合物在减压下浓缩，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2x80mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，使用硅胶(100-200目，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到乙酸2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙酯(350mg)，其为棕色固体。LCMSm/z＝521.2[M+H]+。
步骤4：N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009312
在室温，向乙酸2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙酯(350mg，0.555mmol))在四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液中加入水(2.5mL)，然后加入氢氧化锂水合物(23.28mg，0.555mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟。将该反应混合物用冷水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 80mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将该粗制材料用DCM(15mL)洗涤，搅拌10分钟，然后过滤并减压干燥，得到N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-羟基乙酰胺(145mg，52％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝479.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(s，1H)，7.68(d，J＝8.11Hz，1H)，7.55-7.46(m，2H)，7.41-7.27(m，4H)，5.53(s，1H)，5.45-5.36(m，1H)，4.51(t，J＝11.62Hz，2H)，4.05-3.94(m，1H)，3.81(d，J＝5.70Hz，2H)，3.30-3.23(m，2H)，2.76(q，J＝7.53Hz，2H)，1.91-1.80(m，2H)，1.69-1.50(m，2H)，1.27-1.17(m，3H)。
实施例287
N-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)甲 基磺酰胺
Figure BDA0001904124960009321
在0℃，向2-((4-氨基苄基)硫基)-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例273，步骤1中描述了合成，73mg，0.216mmol)和TEA(0.075mL，0.541mmol)在THF(3mL)中的溶液中滴加甲烷磺酰氯(0.025mL，0.325mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩并用RP-HPLC纯化(30-60％乙腈/水，0.1％NH4OH在水中)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)甲基磺酰胺(49mg，0.118mmol，55％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝416.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，2.76(q，J＝7.4Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.34(s，6H)，4.47(s，2H)，7.12-7.17(m，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)。1个质子未测到.
实施例288：
N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基) 氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基乙酰胺
步骤1：乙酸2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酯
Figure BDA0001904124960009331
在0℃，向2-乙酰氧基乙酸(210mg，1.782mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中搅拌溶液中加入HATU(678mg，1.782mmol)。10分钟后，在0℃，加入2-((6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例281步骤3中描述了合成，350mg，0.891mmol)，然后加入DIPEA(0.623mL，3.56mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物倒至冰冷水(30mL)中并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将该残余物用乙醚(2x 15mL)研磨并干燥，得到乙酸2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酯(400mg)，其为浅棕色固体。LCMS m/z＝493.3[M+H]+。
步骤2：N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009332
向在0℃氮气下搅拌的乙酸2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酯(350mg，0.580mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中滴加LiOH(27.8mg，1.161mmol)在水(2mL)中的溶液，持续5分钟。然后将该反应混合物在0℃搅拌30分钟。将该反应混合物倒至冰冷水(10mL)并用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基乙酰胺(90mg，34％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝451.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(d，J＝7.23Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.57-7.47(m，2H)，7.39-7.29(m，3H)，7.23(s，1H)，5.57-5.50(m，2H)，4.80-4.59(m，3H)，4.38(br s，2H)，3.86(d，J＝5.70Hz，2H)，2.70(q，J＝7.45Hz，2H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例289：
(S)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4- 乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009341
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，2g，8.67mmol)和TEA(2.417mL，17.34mmol)在二氯甲烷(40mL)中的冷却溶液中加入哌啶-4-醇(0.877g，8.67mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟。将该反应混合物用DCM(60mL)稀释。将有机层用水(50mL)和饱和盐水溶液(50mL)洗涤。最终用无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到2-氯-4-乙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(2.2g，7.17mmol，83％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝291.2[M+H]+。
步骤2：N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009351
向2-氯-4-乙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(1g，3.27mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(0.746g，6.53mmol)并将所得混合物在室温搅拌2小时。然后加入碳酸钾(0.903g，6.53mmol)和N-(4-(溴甲基)苄基)乙酰胺(3.16g，3.27mmol)并将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该有机相用乙酸乙酯(200mL)稀释并用HCl(1N，2x 100mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和蒸发。将粗制产物通过硅胶柱色谱纯化(100-200目，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(1g，67％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝450.2[M+H]+。
步骤3：(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0001904124960009352
向2,4,6-三氯苯甲酰氯(269mg，1.101mmol)、(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(478mg，2.202mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入三乙胺(0.153mL，1.101mmol)，然后将该反应在0℃搅拌5小时。在0℃加入N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(500mg，1.101mmol)和DMAP(135mg，1.101mmol)并将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物用冰冷水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和蒸发。将粗制产物通过硅胶柱色谱纯化(100-200目，用20％乙酸乙酯的己烷洗脱)，得到(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯(450mg，61％产率)，其为浅黄色固体。LCMS m/z＝649.4[M+H]+。
步骤4：(S)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0001904124960009361
在0℃，向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯(450mg，0.666mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中加入HCl(4M在1,4-二噁烷中，5mL，20mmol)，然后将该反应混合物在室温搅拌45分钟。将该反应混合物在减压下浓缩并将该粗物质用制备型-HPLC纯化，得到(S)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯(135mg，36％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝549.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.32-8.23(m，1H)，7.35(d，J＝8.11Hz，2H)，7.20(d，J＝8.11Hz，2H)，5.11-4.97(m，1H)，4.47(s，2H)，4.21(d，J＝5.92Hz，2H)，4.11-3.98(m，2H)，3.85-3.71(m，2H)，3.13(d，J＝5.48Hz，1H)，2.77(q，J＝7.23Hz，2H)，1.99(br dd，J＝12.93，3.51Hz，2H)，1.93-1.81(m，4H)，1.69(br d，J＝3.07Hz，4H)，1.22(t，J＝7.56Hz，3H)，0.87(dd，J＝19.07，6.80Hz，6H)。
实施例290
N-(1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌 啶-4-基)乙酰胺
步骤1：(1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009371
在-20℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，100mg，0.442mmol)在乙醇(1mL)中的混悬液中加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(97mg，0.487mmol)在乙醇(1mL)中的溶液。然后将该反应混合物在-20℃搅拌1小时。然后向该反应混合物中加入硫代乙酸钾(76mg，0.664mmol)和Et3N(0.154mL，1.106mmol)。然后将该非均相反应混合物温热至20℃并在相同温度搅拌过夜。向该反应混合物中加入N-(4-(溴甲基)苄基)乙酰胺(107mg，0.442mmol)。将该反应在20℃继续搅拌。搅拌2.5小时后，将该反应混合物过滤，将固体洗涤和丢弃。将该滤液浓缩，将所得材料用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到(1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(95mg，0.173mmol，39％产率)。LCMS m/z＝545.4[M+Na]+。
步骤2：N-(4-(((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009381
将(1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.142mmol)在4M HCl(2000μl，8.0mmol)的二噁烷溶液中的混悬液在室温搅拌1.5小时，然后将该反应混合物浓缩。将所得材料混悬于MeOH并用异丙胺游离碱化，需要A-CN以再溶解材料进行纯化。将该混合物用反相HPLC纯化(Gilson，30mmx 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到N-(4-(((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(59mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝449.5[M+H]+。
步骤3：N-(1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009382
在室温，向N-(4-(((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(20mg，0.045mmol)和DIEA(8.57μl，0.049mmol)在氯仿(1mL)中的溶液加入乙酸酐(4.63μl，0.049mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌2小时。然后将该反应混合物通过旋转蒸发浓缩。将所得淡黄色油用反相HPLC纯化，得到N-(1-(6-((4-(乙酰氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(19mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝491.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.34(t，J＝5.83Hz，1H)，7.90(d，J＝7.60Hz，1H)，7.34-7.38(m，J＝8.11Hz，2H)，7.19-7.23(m，J＝8.11Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.40(d，J＝13.18Hz，2H)，4.21(d，J＝5.83Hz，2H)，3.90(dd，J＝3.55，7.35Hz，1H)，2.77(q，J＝7.60Hz，2H)，1.87-1.93(m，2H)，1.86(s，3H)，1.81(s，3H)，1.37-1.50(m，2H)，1.21(t，J＝7.60Hz，3H)。两个质子未测到。
实施例291
2-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N- (2-羟基乙基)乙酰胺
步骤1：(2-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酸
Figure BDA0001904124960009391
在0℃，向2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例92，步骤3中描述了合成，232mg，0.999mmol)和Et3N(0.139mL，0.999mmol)在氯仿(1mL)中的混悬液中加入2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸(229mg，0.999mmol)在氯仿(4.0mL)中的溶液。然后将该反应混合物在0℃搅拌过夜。将该反应混合物温热至室温并浓缩。将该粗物质用反相HPLC纯化(Gilson，30mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到(2-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酸(246mg)，其为白色固体LCMS m/z＝381.2[M+H]+。
步骤2：2-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009401
在室温，向(2-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酸(67mg，0.176mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中加入HATU(67mg，0.176mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌30分钟，此时加入乙醇胺(0.021mL，0.352mmol)和Et3N(0.025mL，0.176mmol)。然后将该反应混合物在40℃搅拌过夜，然后将反应混合物冷却至室温，过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(54mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝424.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(t，J＝5.45Hz，1H)，7.31-7.35(m，J＝8.11Hz，2H)，7.19-7.23(m，J＝8.11Hz，2H)，4.69(t，J＝5.20Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.36-3.42(m，4H)，3.10(q，J＝5.91Hz，2H)，2.76(q，J＝7.60Hz，2H)，1.21(t，J＝7.60Hz，3H)。6个质子未测到。
实施例292
4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-N-(2-羟基 乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0001904124960009411
在0℃，向2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例92，步骤3中描述了合成，232mg，0.999mmol)和Et3N(0.139mL，0.999mmol)在氯仿(1mL)中的混悬液中加入4-(溴甲基)苯甲酸(215mg，0.999mmol)在氯仿(4.0mL)中的溶液。然后将该反应混合物在0℃搅拌过夜。在0℃搅拌过夜后，将该反应混合物温热至室温并浓缩。将该粗物质用反相HPLC纯化(Gilson，30mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯甲酸(331mg)，其为粘性白色固体。LCMS m/z＝367.2[M+H]+。
步骤2：4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA0001904124960009412
在室温，向4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯甲酸(65mg，0.177mmol))在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中加入HATU(67mg，0.176mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌30分钟，此时加入乙醇胺(0.021mL，0.352mmol)和Et3N(0.025mL，0.176mmol)。然后将该反应混合物在40℃搅拌过夜，然后将反应混合物冷却至室温，过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(47mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝410.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.43(t，J＝5.58Hz，1H)，7.79-7.83(m，2H)，7.47-7.51(m，J＝8.36Hz，2H)，4.70-4.78(m，1H)，4.57(s，2H)，3.50(q，J＝5.49Hz，2H)，3.31(s,6H)，3.29-3.33(m，2H)，2.77(q，J＝7.60Hz，2H)，1.21(t，J＝7.60Hz，3H)
实施例293：
2-((3-氰基-4-乙基-5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：4-乙基-2,6-二羟基-5-甲基吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001904124960009421
向2-甲基-3-氧代戊酸乙酯(5g，31.6mmol)和2-氰基乙酰胺(2.66g，31.6mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入KOH(1.951g，34.8mmol)在50mL MeOH中的溶液。将该混合物搅拌回流过夜。将该混合物过滤。将固体溶于50mL热水，然后用浓HCl调节pH至pH 2，然后过滤并真空干燥，得到所需产物4-乙基-2,6-二羟基-5-甲基吡啶-3-甲腈(1.25g，7.02mmol，22.19％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.20(s，2H)，2.62(q，J＝8Hz，2H)，1.95(s，3H)，1.12(t，J＝8Hz，3H)。
步骤2：2,6-二氯-4-乙基-5-甲基吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001904124960009422
将4-乙基-2,6-二羟基-5-甲基吡啶-3-甲腈(2.5g，14.03mmol)在三氯氧磷(15mL)中的溶液在150℃搅拌过夜，然后真空浓缩。将该残余物用DCM(50mL)稀释，用饱和水NH4Cl、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空干燥，得到2,6-二氯-4-乙基-5-甲基吡啶-3-甲腈(650mg，3.02mmol)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.97(q，J＝7.6Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤3：4-(6-氯-5-氰基-4-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009431
向2,6-二氯-4-乙基-5-甲基吡啶-3-甲腈(440mg，2.05mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(381mg，2.05mmol)和三乙胺(0.570mL，4.09mmol)。将该混合物在120℃密闭管中搅拌过夜。将该混合物真空浓缩，将该残余物用快速柱色谱纯化(石油醚:EtOAc＝4:1)，得到4-(6-氯-5-氰基-4-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(560mg，1.54mmol，75％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝387.0[M+Na]+。
步骤4：4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-5-氰基-4-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009432
向4-(6-氯-5-氰基-4-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.37mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入2-巯基-2-苯基乙酰胺(在实施例276步骤1中描述了合成，687mg，4.11mmol)、KI(455mg，2.74mmol)和三乙胺(0.573mL，4.11mmol)。将该混合物在60℃氮气下在微波反应器中搅拌1.5小时，然后真空浓缩。将该残余物用乙酸乙酯(100mL)溶解，用盐水(100mL x 2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空蒸发。将该残余物用快速柱色谱纯化(石油醚:EtOAc＝1:1)，得到4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-5-氰基-4-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.32mmol，24％产率)。LCMS：m/z＝496.2[M+H]+。
步骤5：2-((3-氰基-4-乙基-5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009441
向4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-5-氰基-4-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.24mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL，12.98mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。将该混合物真空浓缩，将该残余物用乙酸乙酯(100mL)溶解，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL x 2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝20:1～10:1)，得到2-((3-氰基-4-乙基-5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(20mg，0.051mmol，21％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝396.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppmδ7.88(b，1H)，7.53(m，2H)，7.40–7.28(m，3H)，7.25(b，1H)，5.59(s，1H)，3.51(s，1H)，3.25–3.08(m，4H)，2.81(m，4H)，2.69–2.63(m，2H)，2.12(s，3H)，1.11(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例294
2-((4-(1H-咪唑-1-基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1- 基)吡啶-3,5-二甲腈
步骤1:1-(4-(氯甲基)苯基)-1H-咪唑
Figure BDA0001904124960009442
在20℃，向(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇(100mg，0.574mmol)、DIEA(0.110mL，0.631mmol)和DMAP(7.01mg，0.057mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中加入甲磺酸酐(110mg，0.631mmol)。然后将该反应混合物温热至20℃并在相同温度搅拌3小时，此时将该反应混合物用DCM稀释并用1N HCl(2x)、饱和盐水(1x)，然后用水洗涤。将水层浓缩，得到粗制1-(4-(氯甲基)苯基)-1H-咪唑(328mg)，其为油-固体混合物。LCMS m/z＝193.1[M+H]+。
步骤2：2-((4-(1H-咪唑-1-基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009451
在室温，向4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，104mg，0.344mmol)和Et3N(0.060mL，0.430mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入粗制的1-(4-(氯甲基)苯基)-1H-咪唑(83mg)。然后将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mmGemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-((4-(1H-咪唑-1-基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(38mg)，其为浅米色固体。LCMS m/z＝458.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.25(t，J＝1.14Hz，1H)，7.74(t，J＝1.39Hz，1H)，7.61-7.66(m，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.09-7.12(m，1H)，4.56(s，2H)，3.84-3.93(m，4H)，2.79(q，J＝7.60Hz，2H)，2.59-2.64(m，2H)，2.45-2.49(m，2H)，2.21(s，3H)，1.89-1.97(m，2H)，1.23(t，J＝7.60Hz，3H)
实施例295
2-((4-氰基-3-甲基苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基) 吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009461
在-20℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，300mg，1.327mmol)在乙醇(3mL)中的混悬液中加入1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.173mL，1.393mmol)在乙醇(5mL)中的溶液。然后将该反应混合物在-20℃搅拌15分钟。然后向该反应混合物中加入硫代乙酸钾(227mg，1.991mmol)和Et3N(0.647mL，4.64mmol)。然后将该非均相反应混合物温热至40℃并在相同温度搅拌过夜。向该反应混合物中加入4-(溴甲基)-2-甲基苄腈(558mg，2.65mmol)。将该反应在40℃继续搅拌。在40℃搅拌1.5小时后，将该反应混合物冷却至室温并浓缩。将该粗物质最初用正相色谱纯化(BiotageIsolera，100g SNAP ULTRA柱，己烷/EtOAc，用DCM/MeOH冲洗)，然后用反相HPLC再纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-((4-氰基-3-甲基苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(179mg)，其为黄色油。LCMSm/z＝431.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.74(d，J＝8.11Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.38-7.43(m，1H)，4.55(s，2H)，3.77-3.88(m，4H)，2.78(q，J＝7.60Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.42-2.46(m，2H)，2.21(s，3H)，1.86-1.93(m，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)。两个质子未测到。
实施例296
(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009471
向4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(600mg，1.493mmol)和TEA(0.416mL，2.99mmol)在DMF(5mL)中的溶液中滴加(4-(溴甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(427mg，1.493mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌30分钟。将该反应混合物用水(30mL)稀释并将该固体过滤。将该固体用硅胶纯化(ComiFlash，24g柱，使用0-10％MeOH/DCM)，得到灰白色固体。将一部分该材料用RP-HPLC纯化(40-70％乙腈/水，0.1％NH4OH在水中)，得到(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(10mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝507.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19-1.24(m，3H)，1.47(s，9H)，1.89-1.99(m，2H)，2.24(s，3H)，2.47(br.s.，2H)，2.61-2.68(m，2H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，3.85-3.94(m，4H)，4.42(s，2H)，7.27(m，J＝8.6Hz，2H)，7.41(m，J＝8.6Hz，2H)，9.38(s，1H)。
实施例297
2-((4-氨基苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3, 5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009472
将(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(在实施例296中描述了合成)用DCM(3mL)和TFA(1.5mL)处理1小时，将该反应混合物浓缩并用NH4OH碱化，然后浓缩并用硅胶柱纯化(
Figure BDA0001904124960009482
24g柱，使用0-10％MeOH/DCM)，得到2-((4-氨基苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(278mg，0.684mmol，46％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝407.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.89-2.00(m，2H)，2.26(s，3H)，2.49(br.s.，2H)，2.66-2.73(m，2H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，3.88-3.97(m，4H)，4.33(s，2H)，5.12(s，2H)，6.48-6.54(m，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例298
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009481
在0℃，向2-((4-氨基苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例297中描述了合成，60mg，0.148mmol)在THF(2mL)中的溶液中滴加乙酰氯(0.014mL，0.192mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩并用RP-HPLC(30-60％乙腈/水，0.1％NH4OH在水中)纯化，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酰胺(43mg，0.096mmol，65％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝449.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.88-1.98(m，2H)，2.03(s，3H)，2.24(s，3H)，2.49-2.46(m，2H)，2.59-2.70(m，2H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，3.84-3.95(m，4H)，4.44(s，2H)，7.31(m，J＝8.6Hz，2H)，7.53(m，J＝8.6Hz，2H)，9.97(s，1H)。
实施例299
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)苯基)甲基磺酰胺
Figure BDA0001904124960009491
在0℃，向2-((4-氨基苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例297中描述了合成，60mg，0.148mmol)和TEA(0.062mL，0.443mmol)在THF(3mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.017mL，0.221mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩并用RP-HPLC纯化(20-60％乙腈/水，0.1％NH4OH在水中)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)甲基磺酰胺(38mg，0.078mmol，53％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝485.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.85-1.99(m，2H)，2.24(s，3H)，2.49-2.46(m，2H)，2.63-2.68(m，2H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.83-3.95 6(m，4H)，4.45(s，2H)，7.12-7.17(m，2H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)。1个质子未测到。
实施例300
2-(((6-氨基吡啶-3-基)甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1- 基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009492
在0℃，向4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(761mg，2.020mmol)和TEA(0.563mL，4.04mmol)在DMF(6mL)中的溶液中缓慢加入(5-(溴甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(580mg，2.020mmol)在DMF(5mL)中的浆化溶液中。将该反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释并用DCM(2x)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并用硅胶纯化(
Figure BDA0001904124960009502
40g柱用100％己烷洗脱，然后用0-10％MeOH/DCM洗脱)，得到浅黄色固体。向在DCM(3mL)中的固体中加入TFA(0.156mL，2.020mmol)。将该反应混合物搅拌4小时，然后浓缩并用NH4OH水溶液(5mL)碱化，然后用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到2-(((6-氨基吡啶-3-基)甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(355mg，0.871mmol，43％产率)，其为浅棕色固体。LCMS m/z＝408.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.92-2.00(m，2H)，2.27(s，3H)，2.51-2.57(m，2H)，2.70(br.s.，2H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，3.87-3.97(m，4H)，4.33(s，2H)，5.98(s，2H)，6.37-6.45(m，1H)，7.38(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例301
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)苯基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009501
将2-((4-氨基苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例297中描述了合成，55mg，0.135mmol)、2-羟基乙酸(30.9mg，0.406mmol)、EDC(38.9mg，0.203mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(27.6mg，0.203mmol)和N-甲基吗啉(0.045mL，0.406mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合物用RP-HPLC纯化(20-50％乙腈/水，0.1％NH4OH在水中)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-2-羟基乙酰胺(20mg，0.043mmol，32％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝465.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.84-2.02(m，2H)，2.24(s，3H)，2.49-2.46(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，3.84-3.94(m，4H)，3.98(d，J＝3.8Hz，2H)，4.45(s，2H)，5.68(br.s.，1H)，7.33(m，J＝8.6Hz，2H)，7.66(m，J＝8.6Hz，2H)，9.70(s，1H)。
实施例302
2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡 啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009511
将2-((4-氨基苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例297中描述了合成，55mg，0.135mmol)、2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸(71.1mg，0.406mmol)、EDC(38.9mg，0.203mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(27.6mg，0.203mmol)和N-甲基吗啉(0.045mL，0.406mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合物用RP-HPLC纯化(30-70％乙腈/水，0.1％NH4OH在水中)，得到浅黄色固体。向在DCM(2mL)中的固体加入TFA(1mL)，搅拌1小时。将该反应混合物浓缩并用TEA碱化并再次浓缩。将该残余物用RP-HPLC纯化(5-40％乙腈/水，0.1％NH4OH的水溶液)，得到2-氨基-N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酰胺(22mg，0.047mmol，35％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝464.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.88-1.99(m，2H)，2.24(s，3H)，2.47-2.49(m，2H)，2.60-2.69(m，2H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，3.25(s，2H)，3.82-6 3.96(m，4H)，4.45(s，2H)，7.33(m，J＝8.6Hz，2H)，7.60(m，J＝8.6Hz，2H)。三个质子未测到。
实施例303
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2- 基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009521
向2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，二氢溴酸盐(974mg，3.55mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(2.477mL，17.77mmol)并在室温搅拌10分钟。将2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，800mg，3.54mmol)加至该反应混合物中并在室温搅拌16小时。将该反应混合物用水(40mL)淬灭并用DCM(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用水(40mL)、盐水溶液(40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制化合物。将该粗制材料用硅胶色谱纯化(100-200目，洗脱剂3％MeOH/DCM)，得到2-氯-4-乙基-6-(5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-3,5-二甲腈(600mg)，其为淡黄色固体。LCMS m/z＝302.2[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009531
在氮气氛下，向2-氯-4-乙基-6-(5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-3,5-二甲腈(550mg)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(312mg，2.73mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌30分钟。向该反应中加入碳酸钾(378mg，2.73mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，418mg，1.823mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用冰冷水(30mL)稀释并用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用冰冷水(2x 30mL)洗涤，盐水溶液(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制化合物。将该粗制材料用硅胶色谱纯化(100-200目，洗脱剂：5％MeOH/DCM)，得到棕色固体。将该固体用乙醚洗涤，过滤并干燥，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(335mg)，其为淡棕色固体。LCMS m/z＝433.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.29-7.49(m，5H)，6.49-6.65(m，1H)，5.41-5.52(m，1H)，5.32(d，J＝7.2Hz，1H)，5.17(br s，1H)，3.86-3.98(m，2H)，3.54(s，1H)，2.73-3.03(m，4H)，2.45(s，3H)，2.04(d，J＝10.3Hz，1H)，1.83(d，J＝10.3Hz，1H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例304：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基) 硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009541
将2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6，步骤1中描述了合成，15mg，0.04mmol)在THF(1mL)中的溶液用1-[2-(吡咯烷基)乙基]哌嗪(0.02mL，0.09mmol)处理，在室温搅拌18小时，然后上样至SiO2(0.9g)并在SiO2(4gRediSep柱)上进行色谱纯化，用0-10％MeOH，0-1％NH3/DCM洗脱，然后用Et2O研磨，得到2-[[3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(16mg，85％产率)，其为淡黄色固体。LCMS m/z＝504.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(s，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.42-7.31(m，4H)，5.53(s，1H)，3.93-3.78(m，4H)，3.34-3.32(m，4H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，2.60-2.54(m，2H)，2.48-2.42(m，6H)，1.71-1.63(m，4H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例305
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺-2-d
步骤1：2-苯基乙酰胺-2,2-d2
Figure BDA0001904124960009542
将20-mL微波小瓶中装入2-苯基乙酰胺(2g，14.80mmol)、K2CO3(2.045g，14.80mmol)、D2O(10mL，553mmol)。将小瓶密封并在100℃微波反应器中加热30分钟。LCMS分析指示该反应未完成，因此将该反应在120℃微波反应器中加热15分钟。LCMS分析指示良好转化，约25％水解成酸。将该反应倒至氯仿(50mL)，分离并将水层用额外的氯仿(20mL)洗涤。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到2-苯基乙酰胺-2,2-d2(1g)，其为白色固体。1H NMR分析指示94.5％D并入。向20-mL微波小瓶中装入上述白色固体、K2CO3(0.256g，1.850mmol)、D2O(10mL，553mmol)。将小瓶密封并在120℃微波反应器中加热15分钟。将该反应倒至氯仿(50mL)，分离并将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到2-苯基乙酰胺-2,2-d2(650mg，4.74mmol，32.0％产率)，其为白色固体。1H NMR分析指示99.3％D掺入。LCMS m/z＝137.9[M+H]+。
步骤2：2-溴-2-苯基乙酰胺-2-d
Figure BDA0001904124960009551
将2-苯基乙酰胺-2,2-d2(400mg，2.92mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(778mg，4.37mmol)在二氯甲烷(32mL)中的溶液分配到16个4mL螺旋盖小瓶中并用Blue LED光，使用Aldrich(ALKIT001)微光化学反应器照射。将该反应搅拌75分钟。LCMS分析指示良好转化，因此将该反应合并，用水(2x 20mL)洗涤，然后将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到残余物，将其用快速色谱纯化(0-50％EtOAc在己烷中，25-g柱)，得到2-溴-2-苯基乙酰胺-2-d(160mg，0.744mmol，26％产率)，其为橙色固体。LCMS m/z＝214.8，216.9[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺-2-d
Figure BDA0001904124960009552
向2-溴-2-苯基乙酰胺-2-d(46.3mg，0.215mmol)、2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例92，步骤3中描述了合成，50mg，0.215mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.060mL，0.430mmol)。将该反应在室温搅拌7分钟，然后将该混合物倒入D2O(5mL)中并搅拌10分钟，然后过滤并用额外的D2O(5mL)洗涤，在泵中干燥1小时，然后在真空烘箱中干燥过夜，得到70mg的灰色固体。将该灰色固体混悬于H2O(5mL)中并超声处理和过滤，得到2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺-2-d(61mg，0.166mmol，77％产率)，其为灰色固体。LCMS m/z＝367.1[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δppm 7.90-7.95(m，1H)，7.49-7.56(m，2H)，7.27-7.43(m，4H)，3.34(s，6H)，2.76(d，J＝7.6Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。6个质子未测到。
实施例308
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰 胺-2-d
Figure BDA0001904124960009561
将2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺-2-d(在实施例305步骤3中描述了合成，约50mg)溶于EtOH中并用手性HPLC纯化(AD-H柱，40:60庚烷:EtOH)，得到(R)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺-2-d(20mg，0.055mmol)，其为白色固体。旋光度＝–308°(浓度＝0.117，MeOH)。LCMS m/z＝367.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.93(s，1H)，7.49-7.56(m，2H)，7.31-7.42(m，4H)，3.34(s，6H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，1.16-1.24(m，3H)。6个质子未测到。
实施例310：
2-((6-(4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)- 2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009571
将2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-哌嗪-1-基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例55中描述了合成，18mg，0.04mmol)在DCM(2mL)中的混悬液用4-溴苯甲酰氯(11mg，0.05mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液处理，得到溶液。在室温加入吡啶(0.007mL，0.09mmol)。90分钟后，加入额外的4-溴苯甲酰氯(3mg，0.01mmol)在DCM(0.13mL)中的溶液。再90分钟后，将该混合物用EtOAc(15mL)稀释，用2M HCl(10mL)、水(10mL)，2M NaOH(10mL)、水(10mL)和盐水洗涤，然后通过疏水玻璃漏斗干燥。真空浓缩后，将该固体用Et2O研磨，得到2-[[6-[4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基]-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(24mg，92％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝587.1[M-H]-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(br s，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.54-7.31(m，8H)，5.51(s，1H)，4.23-3.85(m，4H)，3.80-3.64(m，2H)，3.62-3.45(m，2H)，2.85-2.72(m，2H)，1.21(br t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例318：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶- 2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：4-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯：
Figure BDA0001904124960009581
在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，1g，4.17mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中加入1,4-二氮杂环庚烷基-1-甲酸叔丁酯(0.834g，4.17mmol)，然后三乙胺(0.581mL，4.17mmol)。将该反应在室温搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩，用水(40mL)稀释并用二氯甲烷(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到4-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g)，其为棕色固体。LCMS m/z＝390.3[M+H]+。
步骤2：4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009582
向4-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1g)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(415mg，3.63mmol)并将该混合物在室温搅拌2小时。然后加入碳酸钾(502mg，3.63mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，604mg，2.423mmol)并将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物在冷水(10mL)中淬灭并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1g)，其为棕色固体。LCMS m/z＝521.4[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009591
在0℃，向(4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(900mg)在1,4-二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中加入HCl(4M在1,4-二噁烷中的溶液，3.45mL，13.81mmol)并将该反应混合物在25℃搅拌4小时。将该反应混合物在减压下浓缩，将粗制产物用乙醚(2x 40mL)研磨，过滤并真空干燥，得到2-((3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，盐酸盐(600mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝421.4[M+H]+。
步骤4：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009592
在0℃，向2-((3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，盐酸盐(300mg)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.294mL，2.107mmol)，然后加入2-溴乙醇(65.8mg，0.527mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩，然后用水(15mL)稀释并用二氯甲烷(2x 30mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制材料用制备型-HPLC纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(80mg，31％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝465.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(s，1H)，7.49(br d，J＝7.02Hz，2H)，7.40-7.23(m，4H)，5.51(s，1H)，4.38(t，J＝5.48Hz，1H)，3.95-3.80(m，4H)，3.47(q，J＝5.92Hz，2H)，2.88-2.72(m，4H)，2.56-2.52(m，2H)，2.52-2.42(m，2H)，1.89(br s，2H)，1.21(t，J＝7.56Hz，3H)。
实施例319：
2-((3,5-二氰基-6-(4-氰基哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰 胺
Figure BDA0001904124960009601
向2-[(6-溴-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(在实施例6，步骤1中描述了合成，40mg，0.10mmol)和三乙胺(0.03mL，0.22mmol)在THF(2mL)中的混合物中加入4-氰基哌啶(0.01mL，0.11mmol)。将所得混合物在室温搅拌17小时。将该混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)洗涤，将水相用EtOAc(20mL)萃取并将有机萃取物合并。将萃取物用盐水(2x 25mL)洗涤并通过疏水玻璃过滤并在减压下除去溶剂，得到残余物，将其用Et2O研磨并在50℃真空干燥，得到2-[[3,5-二氰基-6-(4-氰基-1-哌啶基)-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺(38mg，89％产率)，其为橙色粉末。LCMS m/z＝429.3[M-H]-.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(br s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.43-7.32(m，4H)，5.52(s，1H)，4.19-4.07(m，2H)，3.71-3.57(m，2H)，3.28-3.17(m，1H)，2.77(q，J＝7.7Hz，2H)，2.12-1.98(m，2H)，1.88-1.70(m，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
b施例320：
(S)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)- 2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009611
将2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例168，步骤3中描述了合成，250mg，0.62mmol)用手性HPLC分离(chiralpak-IC柱，HEX-EtOH(FA))，得到(S)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(29mg)。LCMS m/z＝408.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(br s，1H)，7.52(br s，1H)，7.52–7.49(m，1H)，7.45–7.25(m，4H)，5.61(s，1H)，5.14(d，J＝3.5Hz，1H)，4.41(s，1H)，4.05–3.69(m，4H)，2.74(q，J＝7.4Hz，2H)，2.03–1.85(m，2H)，1.21(q，J＝7.4Hz，3H)。
实施例321：
2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺
步骤1：(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009612
向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(333mg，1.400mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.400mmol)和三乙胺(142mg，1.400mmol)。将该混合物在室温搅拌12小时。将该混合物用DCM(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，干燥和浓缩，得到粗制(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(620mg)，其为棕色油。LCMS m/z＝438.1[M+Na]+。
步骤2：(1-(3,5-二氰基-4-环丙基-6-巯基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009621
向(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(620mg)在DMF(4mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(204mg，1.789mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物用N,N-二甲基甲酰胺(4mL)稀释并加入碳酸钾(414mg，3.00mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(516mg，2.249mmol)并将该混合物在室温搅拌12小时。将该混合物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用水，盐水洗涤，干燥并浓缩，得到将该粗产物。将该粗制材料通过硅胶色谱纯化(用1:2乙酸乙酯:石油醚洗脱)，得到(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg)。LCMS m/z＝547.1[M+H]+。
步骤3：2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，甲酸盐
Figure BDA0001904124960009631
将(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg)溶于二氯甲烷(DCM)(10mL)和三氟乙酸(1mL)中。将该溶液在室温搅拌6小时。将该溶液浓缩，将剩余的残余物用制备型-HPLC纯化，得到2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，甲酸盐(30mg)，其为浅淡色固体。LCMS m/z＝447.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.35(s，1H)，7.97(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.45-7.30(m，4H)，5.53(s，1H)，3.99-3.89(m，2H)，3.88-3.76(m，2H)，2.16-2.07(m，1H)，1.73-1.57(m，4H)，1.26(s，3H)，1.18-1.07(m，2H)，1.02-0.93(m，2H)。
实施例322：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡 啶-2-基)乙酰胺
步骤1：甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-2-基)乙基酯
Figure BDA0001904124960009632
在室温，向2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(300mg，1.97mmol)和Et3N(0.55mL，3.94mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入甲烷磺酰氯(271mg，2.37mmol)并将所得混合物在室温搅拌5小时。将该反应混合物倒至水(50mL)中并用DCM(50mL x 2)萃取并将合并的有机层干燥，浓缩，得到甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-2-基)乙基酯(380mg，84％产率)，其为淡色固体。LCMS m/z＝230.9[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009641
将硫代乙酸钾(149mg，1.30mmol)、(S)-2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例168，步骤1中描述了合成，300mg，1.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-2-基)乙基酯(300mg，1.30mmol)和Et3N(0.30mL，2.17mmol)加至该溶液。将该反应混合物在室温搅拌12小时。将该反应混合物倒至水(50mL)中并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层干燥，过滤，浓缩并用硅胶柱纯化(用DCM/MeOH 30/1洗脱)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(120mg，27％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝408.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.54(d，J＝4.2Hz，1H)，7.88(br s，1H)，7.83(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40–7.31(m，2H)，5.73(s，1H)，5.18–5.04(m，1H)，4.39(br s，1H)，4.04–3.55(m，4H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，2.10–1.85(m，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例324
2-((3,5-二氯-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氯-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009651
将2-((3,5-二氯-4-乙基-6-氟吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例165，步骤2中描述了合成，100mg，0.184mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(49mg，0.263mmol)加至小瓶并混悬于二甲基亚砜(3mL)中。将该混合物加热至90℃持续20小时并在140℃加热4小时。将该沉淀过滤，得到4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氯-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(44mg)。LCMS m/z＝525.1[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氯-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009652
将4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氯-4-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(43mg，0.082mmol)溶于二氯甲烷(3mL)并加入TFA(0.4mL，5.19mmol)。将该混合物在室温搅拌60分钟，然后通过向该混合物中鼓入空气浓缩并用碱性gilson HPLC纯化(20-80％水，含0.1％NH4OH/乙腈)。将所需级分浓缩和冻干，得到2-((3,5-二氯-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(22mg，0.051mmol，63％产率)。LCMS m/z＝425.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(s，1H)7.47-7.59(m，2H)7.22-7.40(m，4H)5.50(s，1H)3.08-3.22(m，4H)2.74-2.88(m，6H)1.09(t，J＝7.48Hz，3H)。1个质子未测到。
实施例328
(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌 啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009661
在-20℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，300mg，1.327mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液中加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(292mg，1.460mmol)在乙醇(2.5mL)中的溶液。然后将该反应混合物在-20℃搅拌30分钟，然后温热至0℃，然后将硫代乙酸钾(227mg，1.991mmol)和Et3N(0.462mL，3.32mmol)连同额外的乙醇(5mL)加至该反应混合物。然后将该非均相反应混合物温热至20℃并在相同温度搅拌过夜。向该反应混合物中加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，608mg，2.65mmol)。将该反应在20℃继续搅拌2.5小时，然后将该反应温度升至40℃并将该反应在40℃搅拌2.5小时。将非均质混合物冷却至室温并过滤。将该固体用EtOH、水、EtOH、然后Et2O洗涤。然后将所分离的材料在真空烘箱中干燥，得到(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(520mg)。LCMS m/z＝521.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.96(s，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.29-7.43(m，4H)，6.96(d，J＝7.86Hz，1H)，5.54(s，1H)，4.45(d，J＝10.65Hz，2H)，3.61(br.s.，1H)，3.21-3.32(m，2H)，2.75(q，J＝7.60Hz，2H)，1.88(d，J＝10.39Hz，2H)，1.43-1.49(m，2H)，1.41(s，9H)，1.20(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例329：
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄 基)乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈：
Figure BDA0001904124960009671
在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，700mg，3.10mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(0.432mL，3.10mmol)，然后加入哌嗪-2-酮(310mg，3.10mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌3小时。将该反应混合物用冰冷水(100mL)淬灭并用DCM(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 100mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到2-氯-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(800mg)，其为半固体。LCMS m/z＝287.9[M-H]-。
步骤2：N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009672
向2-氯-4-乙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(250mg)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(181mg，1.584mmol)并将该混合物在室温搅拌2小时。加入碳酸钾(219mg，1.584mmol)和N-(4-(溴甲基)苄基)乙酰胺(652mg)并将该反应在室温搅拌1小时。将水(50mL)加至该反应混合物中并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至干。将该粗制材料通过硅胶柱色谱纯化(100-200目，用3-4％甲醇的DCM溶液洗脱)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(230mg，63％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝449.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.28(t，J＝6.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.36(d，J＝8.11Hz，2H)，7.21(d，J＝8.33Hz，2H)，4.50(s，2H)，4.36(s，2H)，4.21(d，J＝5.70Hz，2H)，4.06-3.96(m，2H)，3.33-3.30(m，2H)，2.79(q，J＝7.53Hz，2H)，1.86(s，3H)，1.31-1.16(m，3H)。
实施例330：
2-((6-(3-(2-氨基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶- 2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0001904124960009681
在0℃，向3-(2-氨基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.6g)在1,4-二噁烷(12mL)中的溶液中加入HCl(4M在1,4-二噁烷中，5mL，20.00mmol)并将该反应混合物在室温搅拌4小时。将该混合物减压浓缩，将剩余材料用乙醚(20mL)研磨，过滤并干燥，得到2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺盐酸盐(600mg)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.15(s，4H)，4.41–4.32(m，1H)，4.15–4.06(m，1H)，4.02–3.90(m，1H)，3.86–3.74(m，1H)，2.71–2.62(m，1H)，2.51–2.41(m，2H)。
步骤2：2-(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009682
在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，800mg)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺盐酸盐(505mg)和水(10mL)，然后加入碳酸氢钠水溶液(282mg，3.35mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物在减压下浓缩，用水(50mL)稀释并用EtOAc(2x 120mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制材料通过硅胶柱色谱纯化(60-120目，用100％EtOAc洗脱)，得到2-(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺(280mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝304.1[M+H]+。
步骤3：2-((6-(3-(2-氨基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009691
在室温，向2-(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺(250mg)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(146mg，1.281mmol)并将该反应混合物在相同温度搅拌2小时。然后加入碳酸钾(133mg，0.960mmol)，然后加入2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基甲磺酸酯(在实施例3步骤5中描述了合成，177mg)并将该反应混合物在室温搅拌14小时。将该反应混合物在冷水(50mL)中淬灭并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到该粗制化合物。将该粗物质通过硅胶柱色谱纯化(100-200目，用5％MeOH在DCM中的溶液洗脱)，得到2-((6-(3-(2-氨基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(170mg)，其为深棕色固体。将该棕色固体溶于10％MeOH在DCM(50mL)中的溶液中并加入木炭(500mg)。将所得混合物在50℃加热5分钟，通过
Figure BDA0001904124960009692
垫过滤并用10％MeOH在DCM(30mL)中的溶液洗涤。将该滤液在减压下浓缩，得到2-((6-(3-(2-氨基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(140mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝435.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.87(s，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.40-7.27(m，4H)，7.24(s，1H)，6.86(br s，1H)，5.56(s，1H)，4.54(br s，2H)，4.12(br s，2H)，3.06-2.96(m，1H)，2.68(q，J＝7.67Hz，2H)，2.56-2.51(m，2H)，1.17(t，J＝7.56Hz，3H)。
实施例331：
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基) 苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009701
在25℃，向2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例370，步骤1中描述了合成，250mg)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(100mg，0.880mmol)。将该反应混合物在相同温度搅拌2小时，然后加入碳酸钾(122mg，0.880mmol)，然后加入N-(4-(溴甲基)苄基)乙酰胺(577mg)。将该反应混合物在25℃搅拌4小时。将该反应混合物用冷水(50mL)淬灭并用EtOAc(2x 150mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制材料通过硅胶柱色谱纯化(100-200目，用5％MeOH在DCM中的溶液洗脱)，得到棕色固体。将该棕色固体溶于10％MeOH在DCM(50mL)中的溶液中，加入木炭(500mg)并将所得混合物在50℃加热5分钟。将该混合物通过
Figure BDA0001904124960009702
垫过滤，用10％MeOH在DCM(40mL)中的溶液洗涤并将该滤液减压浓缩，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(162mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝436.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.30(t，J＝6.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H)，5.11(d，J＝3.6Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.42–4.37(m，1H)，4.21(d，J＝5.9Hz，2H)，3.93–3.83(m，3H)，3.77–3.69(m，1H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，1.99–1.91(m，2H)，1.85(s，3H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例332
N-(4-(1-(3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基硫基) 丙基)苄基)乙酰胺，三氟乙酸盐
步骤1:1-(4-(氨基甲基)苯基)丙-1-醇
Figure BDA0001904124960009711
在0℃，向4-丙酰基苄腈(3.6g，22.62mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入LAH(1.717g，45.2mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后倒入水。将该混合物用乙酸乙酯(500mL)萃取并将有机相用水(250mL)、盐水(250mL)洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到标题化合物1-(4-(氨基甲基)苯基)丙-1-醇(3.6g)。LCMS m/z＝166.2[M+H]+。
步骤2：N-(4-(1-(3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基硫基)丙基)苄基)乙酰胺，三氟乙酸盐
Figure BDA0001904124960009712
在室温，向1-(4-(氨基甲基)苯基)丙-1-醇(3.6g，21.79mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入乙酸酐(8.90g，87mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发。向该残余物中加入甲苯(50mL)和劳森试剂(1.951g，4.82mmol)。将该混合物在110℃搅拌过夜。将所得混合物冷却，在减压下蒸发，得到该粗产物，将其用硅胶色谱纯化(用石油醚/乙酸乙酯＝2:1洗脱)，得到残余物。在室温，向2-氯-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(1.423g，4.48mmol)和碳酸钾(1.238g，8.96mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入上述残余物。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(30mL)和饱和盐水(30mL)洗涤。将该有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该粗物质残余物用制备型-HPLC纯化，得到N-(4-(1-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)丙基)苄基)乙酰胺，三氟乙酸盐(6mg)。LCMS m/z＝505.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.28(s，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，2H)，7.25(t，J＝6.1Hz，2H)，6.87(s，1H)，6.01-5.55(m，2H)，4.80-4.63(m，2H)，4.55(d，J＝12.3Hz，1H)，4.43(dt，J＝15.4，7.2Hz，2H)，3.47(s，1H)，3.07(t，J＝12.6Hz，1H)，2.97-2.92(m，1H)，2.86(d，J＝11.3Hz，3H)，2.77(s，3H)，2.15-2.02(m，6H)，1.76(tdd，J＝20.6，13.0，7.6Hz，1H)，1.49(dd，J＝21.3，12.8Hz，1H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz，1H)。
实施例333：
(2R)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰 基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯
步骤1：(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯
Figure BDA0001904124960009731
向2,4,6-三氯苯甲酰氯(231mg，0.945mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(437mg，1.891mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入三乙胺(0.132mL，0.945mmol)并将该混合物在0℃搅拌5小时。然后，在0℃加入2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例146，步骤2中描述了合成，400mg，0.945mmol)和DMAP(116mg，0.945mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物用冰冷水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料通过硅胶柱色谱纯化(100-200目，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯(250mg)，其为棕色固体。LCMS m/z＝593.4[M+H]+。
步骤2：(2R)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯
Figure BDA0001904124960009732
在0℃，向(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯(250mg)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液，2mL，8.00mmol)。将该反应混合物在室温搅拌45分钟。将该反应混合物在减压下浓缩，得到粗制产物，将其用制备型-SFC纯化，得到(2R)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯(20mg)。LCMS m/z＝493.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(br s，1H)，7.51(br d，J＝7.23Hz，2H)，7.41-7.23(m，4H)，5.57(s，1H)，5.29(br s，1H)，4.80(br s，2H)，4.36(br s，2H)，3.23-3.19(m，1H)，2.70(q，J＝7.53Hz，2H)，1.92(br d，J＝6.58Hz，3H)，1.24(br s，1H)，1.18(br t，J＝7.56Hz，3H)，0.82-0.97(m，6H)。
实施例335
N-(5-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)吡啶-2-基)甲基磺酰胺
Figure BDA0001904124960009741
在0℃，向2-(((6-氨基吡啶-3-基)甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例300中描述了合成，60mg，0.147mmol)在THF(2mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.025mL，0.321mmol)在THF(0.5mL)中的溶液，然后滴加TEA(0.062mL，0.442mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟，然后将更多的甲磺酰氯(0.008mL，0.102mmol)加至该溶液中。将该反应混合物浓缩并用RP-HPLC纯化(20-60％乙腈/水，0.1％NH4OH的水溶液)，得到N-(5-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)吡啶-2-基)甲基磺酰胺(16mg，0.033mmol，22％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝486.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.87-1.97(m，2H)，2.24(s，3H)，2.47(br.s.，2H)，2.59-2.70(m，2H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.82-3.97(m，4H)，4.46(s，2H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H)，10.79(br.s.，1H)。
实施例336：
2-(6-(4-(乙酰氨基甲基)苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基硫基)-2-苯 基乙酰胺
步骤1：(4-(氨基甲基)苯基)甲醇
Figure BDA0001904124960009751
向在0℃空气中搅拌的氢化铝锂(7.07g，186mmol)在四氢呋喃(400mL)中的混悬液中滴加4-氰基苯甲酸甲酯(10g，62.1mmol)在四氢呋喃(400mL)中的溶液，持续15分钟。将该反应混合物在50℃搅拌15小时，然后冷却至0℃并通过缓慢加入水(7mL)、15％NaOH(7mL)和水(21mL)淬灭。将所得沉淀再搅拌30分钟并过滤。将该滤液真空浓缩，得到(4-(氨基甲基)苯基)甲醇(6.8g，80％产率)，其为浅黄色油。LCMS m/z＝138.0[M+H]+。
步骤2：N-(4-(羟基甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009752
向在0℃空气中搅拌的(4-(氨基甲基)苯基)甲醇(6.8g，49.6mmol)和三乙胺(20.73mL，149mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中滴加乙酸酐(5.57g，54.5mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液，持续5分钟。将该反应混合物在25℃搅拌12小时。将该反应混合物浓缩，将该残余物用快速色谱纯化，得到N-(4-(羟基甲基)苄基)乙酰胺(6.5g，73％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝180.0[M+H]+。
步骤3：N-(4-(氯甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009761
向在0℃空气中搅拌的N-(4-(羟基甲基)苄基)乙酰胺(6.5g，36.3mmol)和三乙胺(7.58mL，54.4mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中滴加甲烷磺酰氯(4.15g，36.3mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液，持续5分钟。将该反应混合物在25℃搅拌12小时。将该反应混合物浓缩，将该粗物质用柱色谱纯化(用MeOH-DCM＝0-2.5％洗脱)，得到N-(4-(氯甲基)苄基)乙酰胺(5.3g)，其为白色固体。LCMS m/z＝198.1[M+H]+。
步骤4：硫代乙酸S-4-(乙酰氨基甲基)苄基酯
Figure BDA0001904124960009762
向在室温空气中搅拌的N-(4-(氯甲基)苄基)乙酰胺(2.96g，14.98mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(1.88g，16.47mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌0.5小时。将该反应混合物浓缩，将该残余物用快速柱色谱纯化，得到硫代乙酸S-4-(乙酰氨基甲基)苄基酯(3.4g，96％)，其为白色固体。LCMS m/z＝238.0[M+H]+。
步骤5：吡啶-1-鎓(E)-1,1-二氰基-2-(氰基(异氰基)亚甲基)丁-1-阴离子
Figure BDA0001904124960009763
向丙二腈(25g，378mmol)和1,1,1-三乙氧基丁烷(40g，210mmol)在吡啶(16mL)中的溶液在20℃空气中搅拌。将该反应混合物在120℃搅拌1小时。将该混合物浓缩，加入EtOAc并将该固体过滤，得到吡啶-1-鎓(E)-1,1-二氰基-2-(氰基(异氰基)亚甲基)丁-1-阴离子(Pyridin-1-ium(E)-1,1-dicyano-2-(cyano(isocyano)methylene)butan-1-ide)(10g，19％)，将其用于下一步而无需进一步纯化.1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 8.93(d，J＝5.1Hz，2H)，8.62–8.54(m，1H)，8.06(dd，J＝7.7，6.6Hz，1H)，2.33(q，J＝7.5Hz，2H)，1.09(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤6：2-氨基-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009771
将浓盐酸(67.0mL)和吡啶-1-鎓(E)-1,1-二氰基-2-(氰基(异氰基)亚甲基)丁-1-阴离子(10g，40.1mmol)在丙酮(100mL)中的溶液在50℃搅拌16小时。将该深棕色混合物冷却并将析出的固体过滤，得到2-氨基-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(7g，84％)。LCMS m/z＝205.2[M-H]-。
步骤7：N-(4-((6-氨基-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009772
向在0℃空气中搅拌的硫代乙酸S-4-(乙酰氨基甲基)苄基酯(3.4g，14.33mmol)在甲醇(30mL)中的溶液加入甲醇钠(0.77g，14.33mmol)在甲醇(30mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃搅拌2小时。将该反应混合物浓缩得到残余物，将其溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。向该溶液中加入2-氨基-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(2.96g，14.33mmol)和三乙胺(3.99mL，28.7mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌12小时。将该反应混合物蒸发并将该残余物分配于二氯甲烷(100mL)和水(50mL)之间。将该有机相用盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发，得到粗制产物，其为黄色固体，将其用快速色谱纯化，得到N-(4-((6-氨基-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基硫基)甲基)苄基)乙酰胺(3.4g，96％)，其为白色固体。LCMS m/z＝365.8[M+H]+。
步骤8：N-(4-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009781
向在0℃搅拌的氯化铜(II)(806mg，6mmol)在CH3-CN(10mL)中的溶液中加入亚硝酸叔丁酯(618mg，6mmol)在CH3-CN(10mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃搅拌0.5小时。向该混合物中加入N-(4-((6-氨基-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基硫基)甲基)苄基)乙酰胺(730mg，2mmol)的溶液。将该反应混合物在60℃搅拌2小时。浓缩后，将粗制产物用柱色谱纯化，得到N-(4-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基硫基)甲基)苄基)乙酰胺(345mg，45％产率)，其为浅黄色固体。LCMS m/z＝384.8[M+H]+。
步骤9：2-(6-(4-(乙酰氨基甲基)苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009782
向在0℃空气中搅拌的硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酯(在实施例62，步骤5，中描述了合成188mg，0.90mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入甲醇钠的溶液(33wt％在甲醇中，0.15mL，0.90mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2小时。浓缩后，将该残余物DMF溶于并向该混合物中加入N-(4-(((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(345mg，0.90mmol)和三乙胺(0.25mL，1.79mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌12小时。将该反应混合物分配于EtOAc(50mL)和水(15mL)之间并将有机相用水(15mL x 2)、盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗物质用快速柱色谱纯化，得到2-(6-(4-(乙酰氨基甲基)苄基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺(105mg，22％)，其为白色固体。LCMS m/z＝515.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.37(t，J＝5.9Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.54(d，J＝6.7Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.42–7.35(m，5H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，5.80(s，1H)，4.67–4.55(m，2H)，4.25(d，J＝5.9Hz，2H)，2.81(q，J＝7.5Hz，2H)，1.87(s，3H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例337：
4-乙基-2-((4-(吡啶-3-基)苄基)硫基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶- 3,5-二甲腈
步骤1：4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009791
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.49g，27.5mmol)和吡咯烷(1.78g，25.03mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(10.61g，50.1mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液在20℃空气中搅拌18小时。将该混合物浓缩，将该残余物用快速柱色谱纯化(用MeOH-DCM 0-5％洗脱)，得到4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.1g，49％)，其为淡黄色油。LCMS m/z＝255.0[M+H]+。
步骤2：4-(吡咯烷-1-基)哌啶
Figure BDA0001904124960009801
向4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.1g，12.19mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入盐酸盐在MeOH中的溶液(5mL，33％)。将该反应混合物在20℃搅拌3小时，然后浓缩得到4-(吡咯烷-1-基)哌啶，2盐酸盐(3g)。LCMS m/z＝155.2[M+H]+。
步骤3：2-氯-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009802
向4-(吡咯烷-1-基)哌啶二-HCl盐(3g，13.21mmol)和2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，2.99g，13.21mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中滴加三乙胺(4.01g，39.6mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌18小时。将该混合物浓缩并用快速柱色谱纯化(用MeOH-DCM 0-1％洗脱)，得到2-氯-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(3g，66％)，其为黄色固体。LCMS m/z＝343.6[M+H]+。
步骤4：2-((4-溴苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009803
将2-氯-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(3g，8.72mmol)、三乙胺(1.324g，13.09mmol)和(4-溴苯基)甲硫醇(1.95g，9.60mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在20℃搅拌18小时，然后浓缩。将该残余物用快速柱色谱纯化(用MeOH-DCM 0-1％洗脱)，得到2-((4-溴苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈，其为黄色固体(2.5g，56％)。LCMS m/z＝509.8[M+H]+。
步骤5：4-乙基-2-((4-(吡啶-3-基)苄基)硫基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009811
在20℃，向1,1'-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(71mg，0.01mmol)、吡啶-3-基硼酸(58mg，0.47mmol)和2-((4-溴苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(500mg，0.98mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入碳酸钠(156mg，1.47mmol)在水(2mL)中的溶液。将该混合物在100℃搅拌18小时。将该混合物真空浓缩并用硅胶柱纯化，得到4-乙基-2-((4-(吡啶-3-基)苄基)硫基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(117mg，23％)，其为浅黄色固体。LCMS m/z＝508.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.83(s，1H)，8.60(d，J＝4.6Hz，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，4.61(d，J＝13.2Hz，2H)，4.46(s，2H)，3.20(t，J＝12.4Hz，2H)，2.92(q，J＝7.6Hz，2H)，2.85–2.45(m，4H)，2.20–1.67(m，9H)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例338：
4-乙基-2-((4-(吡啶-4-基)苄基)硫基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶- 3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009821
在20℃，向1,1'-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(50mg，0.07mmol)、吡啶-4-基硼酸(101mg，0.82mmol)和2-((4-溴苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例337步骤4中描述了合成，350mg，0.69mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入碳酸钠(109mg，1.03mmol)在水(2mL)中的溶液。将该混合物在100℃搅拌18小时。将该混合物真空浓缩并用硅胶柱纯化，得到4-乙基-2-((4-(吡啶-4-基)苄基)硫基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(118mg，33％)，其为浅黄色固体。LCMS m/z＝508.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.66(dd，J＝4.6，1.5Hz，2H)，7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54–7.45(m，4H)，4.62(d，J＝12.0Hz，2H)，4.46(s，2H)，3.18(t，J＝12.6Hz，2H)，2.99–2.50(m，6H)，2.18–1.70(m，9H)，1.33(t，J＝7.6Hz，2H)。
实施例339：
2-氨基-N-(1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((4-氨磺酰基苄基)硫基)吡啶-2-基)哌 啶-4-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1：2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈，盐酸盐
Figure BDA0001904124960009822
在室温，向(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(在实施例81，步骤1中描述了合成，1.5g，3.57mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入4M HCl的1,4二噁烷溶液(12mL，48.0mmol)并搅拌4小时。将该反应混合物完全浓缩，将该残余物用乙醚(2x30mL)洗涤，得到2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈，盐酸盐(1.03g，3.12mmol，87％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝290.1[M+H]+。
步骤2：(2-((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009831
在室温，向2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈，盐酸盐(1g，3.07mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入HATU(1.748g，4.60mmol)、二异丙基乙胺(1.071mL，6.13mmol)和2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸(0.537g，3.07mmol)并将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将有机层浓缩，得到(2-((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.7g)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝447.1[M+H]+。
步骤3：(2-((1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((4-氨磺酰基苄基)硫基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009832
在室温，向(2-((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(0.308g，2.70mmol)。在室温搅拌2小时后，加入碳酸钾(0.372g，2.70mmol)和4-(溴甲基)苯磺酰胺(0.337g，1.348mmol)并将该反应混合物在室温搅拌16小时。加入水(20mL)并将该反应混合物用EtOAc(2x 20mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩至干。将该粗制材料通过硅胶柱色谱纯化(100-200目，用30-40％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，得到(2-((1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((4-氨磺酰基苄基)硫基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(420mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝614.5[M+H]+。
步骤4：2-氨基-N-(1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((4-氨磺酰基苄基)硫基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0001904124960009841
在20℃氮气下，向(2-((1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((4-氨磺酰基苄基)硫基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中加入盐酸(4M，1,4-二噁烷，0.332mL，1.328mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌2小时。将乙醚(20mL)加至该反应中并将该混合物过滤，得到2-氨基-N-(1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((4-氨磺酰基苄基)硫基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐(0.230g)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.50(br s，1H)，8.05(br s，3H)，7.78(d，J＝8.55Hz，2H)，7.59(d，J＝8.55Hz，2H)，7.34(s，2H)，4.57(s，2H)，4.34(br d，J＝13.59Hz，2H)，3.99(br s，1H)，3.54(br s，2H)，3.41(br t，J＝11.62Hz，2H)，2.77(q，J＝7.31Hz，2H)，1.91(br d，J＝10.74Hz，2H)，1.48(q，J＝9.72Hz，2H)，1.22(t，J＝7.56Hz，3H)。
实施例340
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基((5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲 基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009851
将硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酯(在实施例62步骤5中描述了合成，112mg，0.535mmol)和NaBH4(36.8mg，0.973mmol)在乙醇(3mL)中的第一反应混合物在60℃加热25分钟(冒泡停止)，然后冷却。向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，110mg，0.487mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中缓慢加入3-((甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮，盐酸盐(91mg，0.535mmol)和TEA(0.136mL，0.973mmol)在DMF(2.5mL)中的浆料溶液。将该第二反应混合物在室温搅拌20分钟。将第一和第二反应混合物合并，然后搅拌过夜。将该反应混合物用水(30mL)稀释并搅拌30分钟。将该固体过滤并用RP-HPLC(5-30％乙腈/水，0.1％NH4OH的水溶液)纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基((5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(44mg，0.098mmol，20％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝449.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，2.79(q，J＝7.4Hz，2H)，3.33(s，3H)，4.68(d，J＝16.5Hz，1H)，5.07(d，J＝16.5Hz，1H)，5.58(s，1H)，7.30-7.40(m，4H)，7.44-7.50(m，2H)，7.89(s，1H)，11.42(s，2H)。
实施例341
2-((6-(((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶- 2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009861
将硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酯(在实施例62步骤5中描述了合成，112mg，0.535mmol)和NaBH4(36.8mg，0.973mmol)在乙醇(3mL)中的第一反应混合物在60℃加热25分钟(冒泡停止)，然后冷却。向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，110mg，0.487mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中缓慢加入N-甲基-1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺，盐酸盐(84mg，0.535mmol)和TEA(0.136mL，0.973mmol)在DMF(2.5mL)中的浆料。该第二反应混合物在室温搅拌20分钟。将该第一和第二反应混合物合并，然后搅拌1小时。将该反应混合物浓缩并用RP-HPLC纯化(10-40％乙腈/水，0.1％NH4OH的水溶液)，得到2-((6-(((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(75mg，0.173mmol，36％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝433.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，3.41(s，3H)，4.91(d，J＝16.2Hz，1H)，5.35(d，J＝16.2Hz，1H)，5.60(s，1H)，7.27-7.40(m，5H)，7.42-7.47(m，2H)，7.95(s，1H)，8.44(br.s.，1H)。
实施例342
2-((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氨基-4-乙氧基-6-甲基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009862
2-氨基-6-氯-4-乙氧基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例192，步骤1中描述了合成，370mg，1.662mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂己环(0.35mL，2.504mmol)、碳酸铯(1820mg，5.59mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(127mg，0.156mmol)加至微波小瓶中并混悬于1,4-二噁烷(18mL):水(1.00mL)。将该混合物在90℃微波反应器中加热1小时。通过
Figure BDA0001904124960009872
垫过滤并将该滤液用盐水和EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到残余物。将该残余物在C18Aq.柱上使用反相Isco色谱纯化(0-60-70-100％0.1％NH4OH水溶液/乙腈)。将所需级分合并和浓缩，得到2-氨基-4-乙氧基-6-甲基吡啶-3,5-二甲腈(95mg，0.470mmol，28％产率)。LCMS m/z＝203.0[M+H]+。
步骤2：4-乙氧基-2-巯基-6-甲基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009871
将2-氨基-4-乙氧基-6-甲基吡啶-3,5-二甲腈(87mg，0.430mmol)和氯化铜(II)(124mg，0.922mmol)混悬于乙腈(20mL)并将该混合物加热至50℃。将亚硝酸叔丁酯(0.13mL，0.987mmol)滴加至加热的混合物中并将混悬液在60℃搅拌30分钟。冷却至0℃并用EtOAc和盐水稀释。用EtOAc(4x)萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。加入硫代乙酸钾(102mg，0.893mmol)并混悬于含有TEA(0.070mL，0.502mmol)的EtOH(15mL)中。将该混合物加热至60℃持续25分钟。过滤掉不需要的盐并将该滤液浓缩成残余物，将其在C18Aq.柱上使用反相Isco色谱纯化(0-65-100％0.1％NH4OH水溶液/乙腈)。将所需级分合并和浓缩，得到粗制的4-乙氧基-2-巯基-6-甲基吡啶-3,5-二甲腈(65mg，78％纯度)。LCMS m/z＝242.4[M+Na]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960009881
将4-乙氧基-2-巯基-6-甲基吡啶-3,5-二甲腈(65mg，78％纯度)、2-氯-2-苯基乙酰胺(46mg，0.271mmol)和碳酸氢钠水溶液(95mg，1.131mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中并将该混合物在室温搅拌5小时。将材料直接加至RP Isco C18柱用于纯化(0-55-100％0.1％NH4OH水溶液/乙腈)。将所需级分合并和浓缩，得到2-((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(34mg)。LCMS m/z＝353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.94(s，1H)7.52-7.60(m，2H)7.27-7.42(m，4H)5.72(s，1H)4.72(q，J＝6.84Hz，2H)2.65(s，3H)1.39(t，J＝6.97Hz，3H)。
实施例343
2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)苯基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺
步骤1：2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酸
Figure BDA0001904124960009882
在0℃，向4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，232mg，0.770mmol)和Et3N(0.107mL，0.770mmol)在氯仿(1mL)中的混悬液中加入2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸(141mg，0.616mmol)在氯仿(2.5mL)中的溶液。然后将该反应混合物在0℃搅拌过夜。在0℃搅拌过夜后，将该反应混合物温热至室温。将该反应混合物过滤。将该滤液浓缩。将该粗物质用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酸(126mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝450.3[M+H]+。
步骤2：2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009891
在室温，向2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)乙酸(50mg，0.111mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)中的溶液中加入HATU(44mg，0.116mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌20分钟，此时加入乙醇胺(7.2μL，0.119mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌，同时用LCMS监测进程。4小时后，将该混合物过滤，将该滤液用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(41mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝493.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.06(t，J＝5.45Hz，1H)，7.28-7.34(m，J＝8.11Hz，2H)，7.15-7.25(m，J＝8.11Hz，2H)，4.69(t，J＝5.45Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.82-3.95(m，4H)，3.36-3.42 6(m，4H)，3.10(q，J＝6.08Hz，2H)，2.78(q，J＝7.60Hz，2H)，2.62-2.68(m，2H)，2.48(d，J＝5.58Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.88-1.97(m，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例344：
2-(((1H-吲哚-5-基)甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡 啶-3,5-二甲腈
步骤1：5-甲酰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009901
向1H-吲哚-5-甲醛(2.5g，17.22mmol)、三乙胺(4.36g，43.1mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.021g，0.172mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.021g，0.172mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将所得溶液用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将有机层合并，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩，得到5-甲酰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.96g，12.06mmol，70％产率)，其为黄色油。LCMS m/z＝246.1[M+H]+。
步骤2：5-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009902
在0℃，向5-甲酰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.0g，12.23mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入四氢硼酸钠(0.463g，12.23mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌3小时，然后在室温搅拌过夜。将所得溶液用水(40mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将有机层合并，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到5-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.5g，10.11mmol，83％产率)，其为黄色油。LCMS m/z＝270.3[M+Na]+。
步骤3：2-氯-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009911
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，500mg，2.21mmol)和三乙胺(336mg，3.32mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入4-(吡咯烷-1基)哌啶(341mg，2.21mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将所得溶液用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将有机层合并，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物施加至硅胶柱上(用乙酸乙酯/己烷1/20洗脱)，得到2-氯-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(620mg，1.80mmol，82％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝344.2[M+H]+。
步骤4：5-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009912
在0℃，向5-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.8g，11.32mmol)、三乙胺(1.719g，16.98mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中滴加甲烷磺酰氯(1.297g，11.32mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时。将所得溶液用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。将有机层合并，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到黄色油(3.1g)。向2-氯-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(620mg，1.80mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(247mg，2.16mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟后，将上述黄色油(645mg)和三乙胺(456mg，4.51mmol)加至该反应中并将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入水(20mL)并将所得溶液用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将有机层合并，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物在硅胶柱上纯化(用乙基/MeOH/DCM 1/20洗脱)，得到5-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(340mg，0.60mmol)，其为黄色固体。LCMS m/z＝571.4[M+H]+。
步骤5：2-(((1H-吲哚-5-基)甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009921
将5-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.21mmol)在DCM(3mL)中的溶液回流。然后将三氟乙酸(0.016mL，0.21mmol)加至该反应中并将该混合物回流10分钟。将该反应混合物冷却至室温并将该溶液的pH用Na2CO3调节至10～11。将所得溶液用DCM(3x 10mL)萃取。将有机层合并，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到2-(((1H-吲哚-5-基)甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(30mg，0.06mmol，30％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝471.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.36(s，1H)，7.65(s，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，7.27–7.15(m，2H)，6.53(s，1H)，4.62(d，J＝13.5Hz，2H)，4.55(s，2H)，3.26(t，J＝11.7Hz，2H)，2.91(q，J＝7.6Hz，2H)，2.65(s，4H)，2.42(s，1H)，2.04(d，J＝11.0Hz，2H)，1.85(s，4H)，1.70-1.59(m，2H)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例345：
4-(((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯磺酰 胺
步骤1：(1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((4-氨磺酰基苄基)硫基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009931
在室温，向(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(在实施例81步骤1中描述了合成，1.5g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(0.659g，5.77mmol)，在室温搅拌2小时。向将该反应混合物中加入碳酸钾(1.063g，7.69mmol)和4-(溴甲基)苯磺酰胺(0.962g，3.85mmol)并将所得混合物在室温搅拌16小时。加入水(20mL)并将该混合物用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制化合物通过硅胶柱色谱纯化(100-200，用30-40％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到(1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((4-氨磺酰基苄基)硫基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(750mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝557.0[M+H]+。
步骤2：4-(((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯磺酰胺
Figure BDA0001904124960009932
在0℃，向(1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((4-氨磺酰基苄基)硫基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液，5mL，20mmol)，在室温搅拌4小时。将该反应混合物在减压下浓缩，然后用乙醚(2x 10mL)洗涤，得到该粗产物。将该粗制材料用制备型-HPLC纯化，得到4-(((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苯磺酰胺(150mg，38％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝457.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，D2O exchange)δppm 7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H),，4.56(s，2H)，4.38-4.31(m，2H)，3.30-3.24(m，2H)，2.93-2.83(m，1H)，2.76(q，J＝7.60Hz，2H)，1.80(br dd，J＝13.26，3.62Hz，2H)，1.30-1.17(m，5H)。4个质子未测到。
实施例346
2-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二 氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009941
将苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲醇(60mg，0.394mmol)在乙醚(5mL)中的溶液用亚硫酰氯(0.029mL，0.394mmol)处理，然后用N,N-二异丙基乙胺(0.069mL，0.394mmol)处理并搅拌2小时，然后浓缩。将该残余物用氯仿共沸两次。向该残余物在氯仿(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.069mL，0.394mmol)，然后加入4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，149mg，0.394mmol)并将该反应搅拌过夜。梯度硅胶色谱，使用0％甲醇/0％NH4OH在二氯甲烷中的溶液至5％甲醇/1％NH4OH在二氯甲烷中的溶液作为洗脱剂，然后从乙醚中结晶，得到2-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(34mg，20％产率)。LCMS m/z 436.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 1.32(t，3H)，2.01-2.14(m，2H)，2.38(s，3H)，2.59-2.69(m，2H)，2.73-2.82(m，2H)，2.87-2.97(m，2H)，3.94-4.06(m，4H)，4.44(s，2H)，5.95(s，2H)，6.74-6.82(m，1H),6.90(m，2H)。
实施例347
2-(((3,3-二甲氧基-2-氧代二氢吲哚-5-基)甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1, 4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
步骤1：5-甲基-2,3-二氧代二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009951
在20℃，向5-甲基二氢吲哚-2,3-二酮(5.15g，32.0mmol)和Boc-酸酐(7.67g，35.2mmol)在THF(50mL)中的混合物中加入DMAP(0.10g，0.819mmol)。将该混合物搅拌1小时，然后蒸发成黄色固体，将其在乙醚中浆化。将固体收集并用庚烷洗涤，得到5-甲基-2,3-二氧代二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(4.5g，54％产率)。LCMS m/z＝284.0[M+Na]+。
步骤2：5-(溴甲基)-2,3-二氧代二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960009952
将5-甲基-2,3-二氧代二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(4.25g，16.27mmol)、NBS(3.2g，17.98mmol)和过氧化苯甲酰(30mg，0.124mmol)在四氯化碳(20ml，207mmol)中的混合物在80℃搅拌3小时。将该混合物直接浓缩至硅胶上并用梯度快速色谱，使用100％庚烷至100％二氯甲烷作为洗脱剂纯化，得到5-(溴甲基)-2,3-二氧代二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.1g，9.11mmol，56％产率)，其为黄色固体。LCMS m/z 362.0[M+Na]+。
步骤3：2-(((3,3-二甲氧基-2-氧代二氢吲哚-5-基)甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009961
将4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，177mg，0.470mmol)和三乙胺(0.197mL，1.411mmol)在氯仿(25mL)中的溶液在冰盐浴上搅拌，通过滴加5-(溴甲基)-2,3-二氧代二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.470mmol)在氯仿(25mL)中的溶液处理并搅拌过夜，使得该混合物达到环境温度。将该溶液蒸发至低体积并用梯度硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷至25％乙醇，1％甲醇，1％氨水的乙酸乙酯溶液。将洗脱的产物浓缩并向该残余物在氯仿(5mL)中的溶液中加入4MHCl的二噁烷溶液(3mL，99mmol)。将该溶液搅拌过夜并用梯度反相色谱，使用30-80％乙腈-1％氨水的水溶液纯化，得到2-(((3,3-二甲氧基-2-氧代二氢吲哚-5-基)甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(55mg，23％产率)。LCMS m/z＝507.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.32(t，J＝7.60Hz，3H)，2.00-2.12(m，2H)，2.35(s，3H)，2.57-2.66(m，2H)，2.68-2.77(m，2H)，2.88-2.98(m，2H)，3.50(s，6H)，3.98(d，J＝5.83Hz，4H)，4.52(s，2H)，6.83-6.91(m，1H)，7.36-7.43(m，1H)，7.44-7.52(m，1H)。
实施例348
2-(((2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂 环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009971
上述反应(实施例347，步骤3)还分离的是2-(((2,3-二氧代二氢吲哚-5-基)甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(12mg，0.026mmol，6％产率)。LCMS m/z＝461.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 1.32(t，3H)，2.04-2.13(m，2H)，2.41(s，3H)，2.65-2.73(m，2H)，2.75-2.86(m，2H)，2.89-2.97(m，2H)，3.95-4.03(m，4H)，4.51(s，2H)，6.83-6.97(m，1H)，7.35-7.69(m，2H)。
实施例349
N-(4-(((6-(((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡 啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960009972
将N-(4-(溴甲基)苄基)乙酰胺(130mg，0.535mmol)和硫代乙酸钾(72.2mg，0.633mmol)在乙醇(3mL)中的第一反应混合物在60℃搅拌20分钟，然后加入NaBH4(36.8mg，0.973mmol)并在60℃2搅拌20分钟。向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，110mg，0.487mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中缓慢加入N-甲基-1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺，盐酸盐(84mg，0.535mmol)和TEA(0.136mL，0.973mmol)在DMF(2.0mL)中的浆化溶液。将所述第二反应混合物在室温搅拌20分钟。将该第一和第二反应混合物合并并在室温搅拌过夜。添加更多的TEA(0.136mL，0.973mmol)并再搅拌2小时。将该反应混合物过滤并用RP-HPLC纯化(10-40％乙腈/水，0.1％NH4OH的水溶液)，得到N-(4-(((6-(((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(55mg，0.119mmol，25％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝461.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.86(s，3H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，3.51(s，3H)，4.21(d，J＝5.8Hz，2H)，4.36(s，2H)，5.06(s，2H)，7.17(m，J＝8.1Hz，2H)，7.25(m，J＝8.1Hz，2H)，8.33(d，J＝5.8Hz，2H)。1个质子未测到。
实施例350：
4-乙基-2-((4-(吡啶-2-基)苄基)硫基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶- 3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960009981
向4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(418mg，1.65mmol)、乙酸钾(202mg，2.06mmol)、2-((4-溴苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例337步骤4中描述了合成，700mg，1.37mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中加入1,1'-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(100mg，0.14mmol)。将该混合物在90℃氩气氛下搅拌15小时。将碳酸钾(284mg，2.06mmol)、1,1'-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(100mg，0.14mmol)、水(2mL)和2-氯吡啶(234mg，2.06mmol)加至该溶液。将该反应在100℃氩气氛下搅拌18小时，然后真空浓缩并用制备型-HPLC纯化，得到4-乙基-2-((4-(吡啶-2-基)苄基)硫基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(41mg，6％产率)，其为浅黄色固体。LCMS m/z＝508.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.68(d，J＝4.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，2H)，7.79–7.70(m，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.26–7.22(m，1H)，4.55(d，J＝13.5Hz，2H)，4.46(s，2H)，3.21(t，J＝11.8Hz，2H)，2.90(q，J＝7.6Hz，2H)，2.72–2.52(m，4H)，2.45–2.33(m，1H)，2.04–1.96(m，2H)，1.85–1.76(m，4H)，1.68–1.57(m，2H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例351：
2-((3,5-二氰基-4,6-二乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：4,6-二乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001904124960009991
在室温，将KOH(2.408g，42.9mmol)加至庚烷-3,5-二酮(5g，39.0mmol)和2-氰基乙酰胺(3.44g，41.0mmol)在甲醇(200mL)中的搅拌的混合物中并将该混合物在80℃搅拌14小时。然后将其真空浓缩以除去该溶剂，将该残余物溶于水并将稀HCl溶液加入使得该溶液pH～3，将所得固体过滤，得到4,6-二乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(5.8g)。LCMS m/z＝177.2[M+H]+。
步骤2：5-溴-4,6-二乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001904124960009992
在0℃，将NBS(7.68g，43.1mmol)加至4,6-二乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(3.8g，21.56mmol)在2,2,2-三氟乙酸(15mL，21.56mmol)和硫酸(15mL，21.56mmol)中的搅拌溶液中，将该混合物搅拌14小时。然后将该混合物倒入碎冰水中并将所得固体过滤，得到5-溴-4,6-二乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(4.2g，16.46mmol，76％)。LCMS m/z＝255.0，257.0[M+H]+。
步骤3：4,6-二乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010001
将5-溴-4,6-二乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(2.2g，8.62mmol)和氰基铜(0.927g，10.35mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(30mL)中的混合物在170℃氮气氛下搅拌24小时。然后将该溶剂高真空下除去。将该残余物用柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到4,6-二乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3,5-二甲腈(490mg，2.44mmol，28％产率)。LCMS m/z＝202.2[M+H]+。
步骤4：2-氯-4,6-二乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010002
将4,6-二乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3,5-二甲腈(490mg，2.44mmol)和三氯氧磷(15mL，2.44mmol)的混合物在155℃密闭管中搅拌20小时。将该混合物真空浓缩以除去该溶剂。将该残余物用柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到2-氯-4,6-二乙基吡啶-3,5-二甲腈(354mg，1.61mmol，66％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.11(m，4H)，1.41(m，6H)。
步骤5：2-((3,5-二氰基-4,6-二乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010011
将2-氯-4,6-二乙基吡啶-3,5-二甲腈(330mg，1.50mmol)、2-巯基-2-苯基乙酰胺(在实施例276步骤1中描述了合成，377mg，2.25mmol)和三乙胺(0.628mL，4.51mmol)在DMF(20mL)中的混合物在20℃搅拌14小时。然后将水加入并用乙酸乙酯萃取，将有机层浓缩，将该残余物用柱色谱纯化，得到2-((3,5-二氰基-4,6-二乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(93mg，18％)。LCMS m/z＝373.2[M+Na]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.97(s，1H)，7.57(m，2H)，7.42–7.26(m，4H)，5.76(s，1H)，2.99(q，J＝7.5Hz，2H)，2.85(q，J＝7.6Hz，2H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例352
2-((6-((2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡 啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-((2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)(甲基)氨基)-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010012
向N-甲基-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙胺(335mg，2.65mmol)在二氯甲烷(20mL)中搅拌溶液中加入三乙胺(1.151mL，7.96mmol)，然后加入2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，600mg，2.65mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。加入水(40mL)并将该混合物用DCM(2x 23mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到该粗材料。将该粗制材料用硅胶色谱纯化(60-120目；10％MeOH的EtOAc溶液作为洗脱剂)，得到2-((2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)(甲基)氨基)-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(500mg)。LCMS m/z＝316.0[M+H]+。
步骤2：2-((6-((2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010021
向2-((2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)(甲基)氨基)-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(500mg，1.583mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(271mg，2.375mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟。加入K2CO3(328mg，2.375mmol)，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，363mg，1.583mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。加入水(100mL)并将该混合物用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗制的产物。将该粗制材料用硅胶色谱纯化(60-120目；3％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂)，得到残余物，将其用正戊烷(20mL)洗涤，得到2-((6-((2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(260mg)。LCMS m/z＝447.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.32(s，2H)，7.48–7.36(m，5H)，6.63(br s，1H)，5.76(br s，1H)，5.21(s，1H)，4.38-4.30(m，3H)，4.08-3.98(m，1H)，3.43(s，3H)，2.98-2.90(q，J＝7.6Hz，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例354
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺
步骤1：4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-((4-(甲基氨基)苄基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010031
向4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3，5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，400mg，1.062mmol)和TEA(0.296mL，2.123mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入(4-(溴甲基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(335mg，1.062mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物用RP-HPLC纯化(50-80％乙腈/水，0.1％NH4OH的水溶液)，得到浅黄色蜡状固体。向上述固体在二氯甲烷中的溶液(4.00mL)加入TFA(1mL，12.98mmol)中，搅拌1小时。将该反应混合物浓缩，将该残余物分配于DCM和水之间，然后用NH4OH碱化。分离各层并将水层用DCM洗涤两次以上。将合并的浆液有机物用水洗涤，然后与一些甲醇混合得到澄清溶液，用Na2SO4干燥，浓缩，得到4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-((4-(甲基氨基)苄基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈(190mg，0.452mmol，43％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝421.4[M+H]+。
步骤2：N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010041
在0℃，向4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-((4-(甲基氨基)苄基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈(50mg，0.119mmol)与TEA(0.033mL，0.238mmol)在THF(2mL)中的溶液中滴加乙酰氯(0.013mL，0.178mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌20分钟。将该反应混合物浓缩并用RP-HPLC纯化(30-40％乙腈/水，0.1％NH4OH的水溶液)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺(38mg，0.082mmol，69％产率)，其为灰白色玻璃状固体。LCMS m/z＝463.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，1.76(br.s.，3H)，1.86-1.95(m，2H)，2.23(s，3H)，2.44-2.49(m，2H)，2.60-2.69(m，2H)，2.79(q，J＝7.6Hz，2H)，3.12(br.s.，3H)，3.79-3.95(m，4H)，4.53(s，2H)，7.30(m，J＝7.9Hz，2H)，7.46(m，J＝7.9Hz，2H)。
实施例355
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺
Figure BDA0001904124960010042
在0℃，向4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-((4-(甲基氨基)苄基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例354，步骤1中描述了合成，50mg，0.119mmol)与TEA(0.033mL，0.238mmol)在THF(2mL)中的溶液中滴加甲烷磺酰氯(0.028mL，0.357mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物浓缩并用RP-HPLC纯化(30-50％乙腈/水，0.1％NH4OH的水溶液)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺(37mg，0.074mmol，62％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝499.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.83-1.98(m，2H)，2.24(s，3H)，2.48-2.45(m，2H)，2.61-2.70(m，2H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，2.93(s，3H)，3.22(s，3H)，3.80-3.94(m，4H)，4.51(s，2H)，7.33-7.40(m，2H)，7.40-7.47(m，2H)。
实施例356：
2-((6-(((1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：(1H-吡唑-3-基)甲醇
Figure BDA0001904124960010051
向在0℃氮气下搅拌的氢化铝(III)锂(2.71g，71.4mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入1H-吡唑-3-甲酸(4g，35.7mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后回流过夜。将该混合物冷却至0℃。然后将该反应通过加入水(2.7mL)，然后加入NaOH溶液(10％，5.4mL)，然后加入水(8.1mL)淬灭。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后通过
Figure BDA0001904124960010052
垫过滤。将该溶剂减压除去并将该残余物用硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/己烷1/2洗脱)，得到(1H-吡唑-3-基)甲醇(1.9g，19.37mmol，54％产率)，其为黄色油。LCMS m/z＝81.1[M+H-H2O]+。
步骤2:3-(氯甲基)-1H-吡唑
Figure BDA0001904124960010061
向在0℃氮气下搅拌的(1H-吡唑-3-基)甲醇(1.9g，19.37mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入二氯亚砜(5.76g，48.4mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃搅拌2小时。将该反应混合物温热至室温。将所得溶液用水和冰稀释。然后用碳酸氢钠水溶液调节至pH 6～7。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将有机层合并，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到3-(氯甲基)-1H-吡唑(0.9g，7.72mmol，40％产率)，其为黄色油。LCMS m/z＝117.0[M+H]+。
步骤3：N-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺
Figure BDA0001904124960010062
将甲胺(311mg，10mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液滴加至3-(氯甲基)-1H-吡唑(300mg，2.57mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌10分钟。将该溶剂通过真空蒸馏除去，得到N-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺(300mg，1.62mmol，63％产率)，其为黄色油。LCMS m/z＝112.1[M+H]+。
步骤4：2-(((1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010063
向在室温搅拌的2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，366mg，1.62mmol)和三乙胺(246mg，2.43mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入N-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)甲胺(300mg，1.62mmol)在乙腈(5mL)中的溶液并将该反应混合物在室温搅拌2小时。将所得溶液用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将有机层合并，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/己烷1/2洗脱)，得到2-(((1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(200mg，0.67mmol，41％产率)，其为黄色油。LCMS m/z＝301.0[M+H]+。
步骤5：2-((6-(((1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010071
进行两个单独的反应，将它们组合进行后处理。将2-(((1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(170mg，0.57mmol)和硫代乙酸钾(194mg，1.70mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温搅拌20分钟。然后加入2-溴-2-苯基乙酰胺(423mg，1.98mmol)和三乙胺(0.315mL，2.26mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。分开地，将2-(((1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(30mg，0.100mmol)和硫代乙酸钾(22.78mg，0.200mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液在室温搅拌20分钟。然后加入2-溴-2-苯基乙酰胺(53.4mg，0.249mmol)和TEA(0.056mL，0.399mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将两个反应混合物合并。加入水(30mL)并将所得溶液用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将有机层合并，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将该残余物用制备型-TLC纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到2-((6-(((1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(84mg，0.19mmol，34％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝432.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.82(s，1H)，7.93(s，1H)，7.73(s，1H)，7.46(d，J＝6.4Hz，2H)，7.34(d，J＝7.2Hz，4H)，6.22(d，J＝2.0Hz，1H)，5.60(s，1H)，5.20(d，J＝15.6Hz，1H)，4.87(d，J＝16.0Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.77(q，J＝7.3Hz，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例357
4-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基硫基) 甲基)苯基硼酸
Figure BDA0001904124960010081
向在20℃空气中搅拌的4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69步骤1中描述了合成,400mg，1.33mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入(4-(溴甲基)苯基)硼酸(285mg，1.33mmol)和三乙胺(0.37mL，2.65mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌5小时。将该反应混合物用水淬灭并将所形成的沉淀通过过滤收集，真空干燥并将该残余物用快速柱色谱纯化，得到4-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基硫基)甲基)苯基硼酸(260mg，45％)，其为橙色固体。LCMS m/z＝436.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.63(br s，1H)，8.07(br s，2H)，7.76(d，J＝7.8Hz，2H)，7.37(d，J＝7.9Hz，2H)，4.50(s，2H)，4.30–4.18(m，1H)，4.03–3.93(m，1H)，3.87–3.74(m，2H)，3.53–3.41(m，2H)，3.28–3.18(m，2H)，2.88–2.74(m，5H)，2.27–2.17(m，2H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例358
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)苄基)-2-(甲基氨基)乙酰胺
步骤1：(2-((4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010091
在室温，向N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘氨酸(22mg，0.116mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.75mL)中的溶液中加入HATU(43mg，0.113mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌30分钟，此时加入2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈二盐酸盐(在实施例71中描述了合成，50mg，0.101mmol)和Et3N(0.044mL，0.314mmol)。然后将该反应混合物继续在室温搅拌，同时用LCMS监测进程。2小时后，将该混合物过滤并将该滤液用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到纯的(2-((4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(35mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝592.4[M+H]+。
步骤2：N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-2-(甲基氨基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960010092
在室温，将(2-((4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.042mmol)混悬于4M HCl(1.000mL，4.0mmol)在二噁烷中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物浓缩。将所得材料混悬于MeOH并用异丙胺游离碱化。将该混合物用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-2-(甲基氨基)乙酰胺(17mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝492.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.29(t，J＝6.08Hz，1H)，7.30-7.37(m，J＝8.11Hz，2H)，7.18-7.25(m，J＝8.11Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.27(d，J＝6.34Hz，2H)，3.83-3.95(m，4H)，3.07(s，2H)，2.78(q，J＝7.60Hz，2H)，2.62-2.66(m，2H)，2.45-2.49(m，2H)，2.25(s，3H)，2.24(s，3H)，1.88-1.96(m，2H)，1.22(t，J＝7.60Hz，3H)。1个质子未测到。
实施例359
2-((3,5-二氰基-6-(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-4- 乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-6-(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010101
在室温，向4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶(0.659g，5.31mmol)在DCM(50mL)中搅拌溶液中加入TEA(2.220mL，15.92mmol)，然后加入2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，1.2g，5.31mmol)。将该反应混合物在28℃搅拌16小时。加入水(10mL)并将该反应混合物用DCM(10mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。将该粗制材料用硅胶色谱纯化，使用5％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂，得到2-氯-6-(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(1g)。LCMS m/z＝314.0[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-6-(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010111
向2-氯-6-(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(1g，3.19mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(0.546g，4.78mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，0.731g，3.19mmol)和K2CO3(0.661g，4.78mmol)。将该反应混合物在28℃搅拌16小时。加入水(100mL)并将该混合物用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。将该粗制材料用硅胶色谱纯化，2-3％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂，得到2-((3,5-二氰基-6-(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(93mg)。LCMSm/z＝445.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.71(br s，1H)，8.00(br s，1H)，7.58-7.54(d，J＝7.1Hz，2H)，7.42-7.30(m，4H)，5.64(s，1H)，5.03-4.96(m，2H)4.14-4.07(m，2H)2.86-3.02(m，2H)，2.85-2.75(q，J＝7.45Hz，2H)，1.25(t，J＝7.56Hz，3H)。
实施例360
2-((4-氨基-3-氟苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡 啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010121
向4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，400mg，1.062mmol)和TEA(0.296mL，2.123mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入(4-(溴甲基)-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(323mg，1.062mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用RP-HPLC纯化(50-80％乙腈/水，0.1％NH4OH的水溶液)，得到灰白色固体。向上述固体的二氯甲烷溶液(4.00mL)中加入TFA(1mL，12.98mmol)，搅拌1小时。将该反应混合物浓缩，将该残余物分配于DCM和水之间，然后用NH4OH碱化。分离各层并将水层用DCM萃取两次以上。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到2-((4-氨基-3-氟苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(208mg，0.490mmol，46％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝425.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.88-2.01(m，2H)，2.25(s，3H)，2.48(br.s.，2H)，2.64-2.71(m，2H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，3.85-3.99(m，4H)，4.36(s，2H)，5.18(s，2H)，6.70(dd，J＝9.5，8.2Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.03(dd，J＝12.4，1.8Hz，1H)。
实施例361
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)-2-氟苯基)甲基磺酰胺
Figure BDA0001904124960010131
在0℃，向2-((4-氨基-3-氟苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例360中描述了合成，50mg，0.118mmol)和TEA(0.033mL，0.236mmol)在THF(2mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.028mL，0.353mmol)在THF(1mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌40分钟。将该反应混合物浓缩并用RP-HPLC纯化(5-50％乙腈/水，0.1％NH4OH的水溶液)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)-2-氟苯基)甲基磺酰胺(12mg，0.024mmol，20％产率)，其为灰白色泡沫状固体。LCMS m/z＝503.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21-1.25(m，3H)，1.99(br.s.，2H)，2.28-2.44(m，3H)，2.50(br.s.，2H)，2.79(q，J＝7.5Hz，4H)，3.02(s，3H)，3.77-4.04(m，4H)，4.50(s，2H)，7.24(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.30-7.39(m，2H)，9.70(br.s.，1H)。
实施例362
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基) 硫基)甲基)-2-氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960010132
在0℃，向2-((4-氨基-3-氟苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例360中描述了合成，60mg，0.141mmol)和TEA(0.039mL，0.283mmol)在THF(2mL)中的溶液中滴加乙酰氯(0.030mL，0.424mmol)在THF(1mL)中的溶液(非常慢的添加，通过LCMS监测)。将该反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物浓缩并用RP-HPLC纯化(30-50％乙腈/水，0.1％NH4OH的水溶液)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)-2-氟苯基)乙酰胺(42mg，0.090mmol，64％产率)，其为灰白色玻璃状固体。LCMS m/z＝467.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.86-1.98(m，2H)，2.07(s，3H)，2.23(s，3H)，2.49-2.45(m，2H)，2.59-2.65(m，2H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，3.82-3.94(m，4H)，4.48(s，2H)，7.18(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝11.7，1.8Hz，1H)，7.83(t，J＝8.2Hz，1H)，9.74(s，1H)。
实施例363：
2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-乙基-6-(((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)硫 基)吡啶-3,5-二甲腈
步骤1：2-(4-(((6-(4-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯
Figure BDA0001904124960010141
在室温，向2-(4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(600mg，3.53mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中加入TEA(0.983mL，7.05mmol)，然后加入MsCl(0.412mL，5.29mmol)并在该温度搅拌20分钟。将DCM、TEA在室温蒸馏掉，得到粗制的2-(4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(550mg)。在室温，向(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(在实施例81，步骤1中描述了合成，500mg)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(293mg，2.56mmol)并在室温搅拌1小时。然后加入碳酸钾(0.354g，2.56mmol)，然后加入粗物质2-(4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(478mg)在DMF中的溶液。将该反应在室温搅拌2小时。将该反应用水(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制材料通过硅胶柱色谱纯化(100-200目，用5％MeOH的DCM溶液洗脱)，得到2-(4-(((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(500mg)。LCMS m/z＝540.4[M+H]+。
步骤2：(1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)硫基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010151
在室温，向2-(4-(((6-(4-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(500mg)在甲醇(10mL)中的溶液中分批加入NaBH4(175mg，4.63mmol)并将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用水稀释，用稀HCl中和并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并将该滤液浓缩，得到(1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)硫基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)。LCMS m/z＝512.1[M+H]+。
步骤3：2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-乙基-6-(((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010161
在室温，向(1-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)硫基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)在1,4-二噁烷(4mL)中的搅拌溶液中加入HCl(4M在1,4-二噁烷中，1.222mL，4.89mmol)并在室温搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩，将该粗制材料用水(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗制产物用制备型-HPLC纯化，得到2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-乙基-6-(((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈(90mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝412.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.68(s，1H)，7.40(s，1H)，4.42(br d，J＝13.59Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.08(t，J＝5.70Hz，2H)，3.69(t，J＝5.59Hz，2H)，3.36(br s，2H)，2.98-2.87(m，1H)，2.77(q，J＝7.60Hz，2H)，1.85(br dd，J＝12.72，3.29Hz，2H)，1.38-1.27(m，2H)，1.22(t，J＝7.67Hz，3H)。三个质子未测到。
实施例364：
2-((6-(((1H-咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-(((1H-咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010162
在0℃，向1-(1H-咪唑-2-基)-N-甲基甲胺(123mg，1.106mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.308mL，2.212mmol)，然后加入2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，250mg，1.106mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟。将该反应混合物用水(5.0mL)淬灭并用二氯甲烷(50mL)萃取。将有机层用饱和盐水溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(((1H-咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(250mg)。LCMS m/z＝301.0[M+H]+。
步骤2：2-((6-(((1H-咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010171
在室温，向2-(((1H-咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(250mg)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(190mg，1.663mmol)。将该反应混合物在28℃搅拌2小时。然后在0℃加入碳酸钾(230mg，1.663mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，191mg，0.831mmol)。将该反应混合物在28℃搅拌16小时。将该反应混合物用冰冷水(50mL)稀释和用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用柱色谱纯化(中性氧化铝，用2％MeOH的DCM溶液洗脱)，得到2-((6-(((1H-咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(102mg,)，其为淡棕色固体。LCMS m/z＝432.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.05(br s，1H)，8.17(s，1H)，7.50-7.23(m，6H)，7.04(br s，2H)，5.51(s，1H)，5.23(d，J＝16.00Hz，1H)，4.84(d，J＝15.9Hz，1H)，3.41(s，3H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，1.21(t，J＝7.67Hz，3H)。
实施例365：
2-((6-(((1H-咪唑-5-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-(((1H-咪唑-5-基)甲基)(甲基)氨基)-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010181
在0℃，向1-(1H-咪唑-5-基)-N-甲基甲胺(0.492g，4.42mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(1.233mL，8.85mmol)，然后加入2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，1g，4.42mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟。将该反应混合物用水(5.0mL)淬灭并用二氯甲烷(50mL)萃取。将有机层用饱和盐水溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(((1H-咪唑-5-基)甲基)(甲基)氨基)-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(600mg,)。LCMS m/z＝301.0[M+H]+。
步骤2：2-((6-(((1H-咪唑-5-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010182
在室温，向2-(((1H-咪唑-5-基)甲基)(甲基)氨基)-6-氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(600mg)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(456mg，3.99mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。然后在28℃加入碳酸钾(551mg，3.99mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，457mg，1.995mmol)。将该反应混合物在28℃搅拌16小时。将该反应混合物用冷水稀释并用乙酸乙酯(2x 60mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到棕色胶。将该粗制化合物用反相C-18柱色谱纯化，使用Grace Reveleris纯化仪器(20-25％乙腈的溶液)。将该产物用制备型HPLC进一步纯化并将产物级分浓缩。将剩余材料用水稀释，搅拌10分钟，得到沉淀并过滤，得到2-((6-(((1H-咪唑-5-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(160mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝432.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.04(br s，1H)8.02(br s，1H)7.68-7.60(m，1H)7.46(dd，J＝7.78，1.43Hz，2H)7.40-7.14(m，4H)，7.12(s，1H)，5.64(s，1H)，5.05(d，J＝15.35Hz，1H)，4.79(d，J＝15.35Hz，1H)，3.34(s，3H)，2.76(q，J＝7.53Hz，2H)，1.20(t，J＝7.56Hz，3H)。
实施例366：
(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙 基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺，盐酸盐
步骤1：((2R)-1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010191
在室温，向(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(198mg，1.049mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(0.561mL，3.15mmol)。将该反应混合物在相同温度搅拌5分钟，然后加入丙基磷酸酐(0.936mL，1.573mmol)和2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，盐酸盐(在实施例286步骤2中描述了合成，500mg，1.049mmol)并将该反应混合物搅拌16小时。将该反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，然后用冷水(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其用石油醚(100mL)研磨，得到((2R)-1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝592.1[M+H]+。
步骤2：(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺，盐酸盐
Figure BDA0001904124960010201
在5℃，向((2R)-1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)在1,4-二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液，1.955mL，7.82mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌8小时。将该反应混合物用乙醚(50mL)稀释，得到沉淀并在室温搅拌10分钟。将析出的固体通过布氏漏斗过滤并将固体滤饼用过量乙醚洗涤。将该固体用乙醚研磨(200mL)，干燥，然后冻干，得到(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺，盐酸盐(360mg)。LCMS m/z＝492.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.51(br s，1H)，8.15(br s，3H)，7.95(br s，1H)，7.53(d，J＝7.23Hz，2H)，7.42-6.99(m，4H)，5.61-5.50(m，1H)，4.42(br dd，J＝13.37，4.17Hz，2H)，4.04-3.72(m，2H)，3.50-3.35(m，2H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)1.98-1.82(m，2H)，1.60-1.40(m，2H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例367：
N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基) 苄基)-2-羟基乙酰胺
步骤1：(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010211
在室温，向2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例370，步骤1中描述了合成，1g)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(0.392g，3.43mmol)并将该反应混合物在室温搅拌2小时。然后加入碳酸钾(0.949g，6.87mmol)和4-(氯甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(900mg，3.52mmol)并将该混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用冷水(2x 100mL)，盐水溶液(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱纯化(100-200目，用3％MeOH的DCM溶液洗脱)，得到4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(500mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝494.1[M+H]+。
步骤2：2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈，盐酸盐
Figure BDA0001904124960010212
在0℃氮气下，向4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(500mg)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液，5mL，20.00mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时。将该反应混合物真空浓缩，然后用乙醚洗涤并干燥，得到2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈，盐酸盐(440mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝394.1[M+H]+。
步骤3：N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010221
在0℃氮气下，向2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈，盐酸盐(440mg)、2-羟基乙酸(146mg，1.924mmol)和HATU(366mg，0.962mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(0.504mL，2.89mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5小时。将该反应混合物倒至冰冷水(50mL)并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl(2x 50mL)，水(2x 50mL)和饱和盐水溶液(50mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到黑色胶状固体。将该粗制材料用硅胶柱纯化(100-200目，用3％MeOH的DCM溶液洗脱)，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-2-羟基乙酰胺(230mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝452.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.29-8.17(m，1H)，7.34(d，J＝8.11Hz，2H)，7.22(d，J＝8.11Hz，2H)，5.54-5.37(m，1H)，5.11(d，J＝3.29Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.40(br s，1H)，4.27(d，J＝6.14Hz，2H)，4.24-3.84(m，5H)，3.81-3.66(m，1H)2.75(q，J＝7.50Hz，2H)2.14-1.83(m，2H)，1.21(t，J＝7.67Hz，3H)。
实施例368：
4-(2-氨基-1-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡 啶-2-基)硫基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-(氰基((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0001904124960010231
向4-甲酰基苄腈(6.55g，49.9mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(potassium 1,3-dioxoisoindolin-2-ide)(1.156g，6.24mmol)的混合物中加入三甲基氰硅烷(5.95g，59.9mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。将该反应通过加入水(40mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩，得到4-(氰基((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苄腈(8.2g，35.6mmol，71％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，5.57(s，1H)，0.30(s，9H)。
步骤2：4-(氰基(羟基)甲基)苄腈
Figure BDA0001904124960010232
向在室温空气中搅拌的4-(氰基((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苄腈(8.2g，35.6mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中鼓入HCl(气体)，持续30分钟。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物真空浓缩，得到4-(氰基(羟基)甲基)苄腈(1.9g，12.01mmol，34％产率)，其为灰色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，6.33(d，J＝4.9Hz，1H)，4.97(d，J＝4.9Hz，1H)。
步骤3：4-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)苯甲酰胺
Figure BDA0001904124960010241
向在室温氮气下搅拌的4-(氰基(羟基)甲基)苄腈(680mg，4.30mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液和水(5mL)中加入乙酰胺(1524mg，25.8mmol)和氯化钯(II)(152mg，0.86mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物真空浓缩，将该残余物用DCM(100mL)溶解。将该固体过滤掉并用DCM(2x 20mL)洗涤。将该滤液浓缩，然后真空干燥，得到4-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)苯甲酰胺(1.5g，1.55mmol，36％产率)，其为棕色固体。LCMS m/z＝195.2[M+H]+。
步骤4：甲磺酸2-氨基-1-(4-氨基甲酰基苯基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960010242
向在室温空气中搅拌的4-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)苯甲酰胺(1.2g，1.24mmol)在二氯甲烷(150mL)中的混悬液中加入三乙胺(0.875g，8.65mmol)和甲烷磺酰氯(0.708g，6.18mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，将该残余物用乙酸乙酯洗涤(3x 30mL)，然后用硅胶柱纯化(用DCM/MeOH＝1:0～5:1洗脱)，得到甲磺酸2-氨基-1-(4-氨基甲酰基苯基)-2-氧代乙基酯(0.8g，0.91mmol，74％产率)，其为微黄色固体。LCMS m/z＝273.0[M+H]+。
步骤5：4-(2-氨基-1-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
Figure BDA0001904124960010251
向在室温空气中搅拌的4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69步骤1中描述了合成，75mg，0.25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中的混悬液中加入甲磺酸2-氨基-1-(4-氨基甲酰基苯基)-2-氧代乙基酯(339mg，0.37mmol)和三乙胺(50.4mg，0.50mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，将该残余物用DCM(20mL)洗涤并过滤。将该滤液真空浓缩，得到粗产物，将其用制备型HPLC柱纯化并用Me-CN/三氟乙酸0.1％洗脱。将该产物溶液真空浓缩并用Na2CO3溶液调节pH至13。真空干燥并将该残余物用水(3x 2mL)洗涤，得到4-(2-氨基-1-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(65mg，0.14mmol，55％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝478.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.92(d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)，5.61(s，1H)，4.02(m，4H)，2.93(m，2H)，2.89–2.68(m，4H)，2.43(s，3H)，2.16–2.06(m，2H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)。四个质子未测到。
实施例369：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基 乙酰胺
步骤1：2-氯-4-环丙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010261
在0℃，向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4，步骤2中描述了合成，1g，4.20mmol)和吡咯烷-3-醇(0.366g，4.20mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三乙胺(1.171mL，8.40mmol)。将所得混合物在室温搅拌0.5小时。将该混合物真空浓缩。将该残余物用硅胶色谱纯化(200g硅胶；用50％EtOAc/己烷洗脱)，得到2-氯-4-环丙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(0.9g)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝289.0[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010262
在室温，向2-氯-4-环丙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(500mg)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(297mg，2.60mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后用K2CO3(479mg，3.46mmol)处理。在室温搅拌0.5小时后，加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，595mg，2.60mmol)并将所得混合物在室温搅拌过夜。将该混合物真空浓缩，将该残余物用EtOAc(100mL)稀释。将该混合物过滤并将该滤液真空浓缩。将剩余的残余物用制备型-HPLC纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(200mg)，其为黄色固体。LCMS m/z＝419.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.42-7.26(m，4H)，5.60(s，1H)，5.13(d，J＝7.5，1H)，4.41(s，1H)，3.99–3.66(m，4H)，2.14–2.06(m，1H)，2.03–1.87(m，2H)，1.17-1.08(m，2H)，1.02-0.88(m，2H)。
实施例370：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙 酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010271
在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，16.6g，73.4mmol)和三乙胺(14.86g，147mmol)在二氯甲烷(200mL)中的搅拌溶液中滴加3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷(14.79g，73.4mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液，持续5分钟。将该反应混合物在20℃搅拌15小时。向该混合物中加入水(100mL)和DCM(100mL)。分离各层并将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。将该残余物用硅胶色谱纯化(用16％EtOAc/石油醚溶剂梯度洗脱)，得到2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(15.0g)，其为白色固体。LCMS m/z＝277.0[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010272
在室温，向2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(1600mg，5.78mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(1321mg，11.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液，持续1分钟。将该反应混合物在25℃搅拌1小时。随后加入K2CO3(1598mg，11.56mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，1988mg，8.67mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃搅拌15小时。将该反应混合物用水(100mL)淬灭并分配于乙酸乙酯(100mL)和盐酸(2M，100mL)之间。分离各层并将有机层用无水硫酸钠干燥(10g)并真空浓缩，得到粗产物。将该粗制材料通过制备型-HPLC纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(400mg)，其为淡黄色固体。LCMS m/z＝407.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(s，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，2H)，7.45-7.25(m，4H)，5.61(s，1H)，5.13(br.s，1H)，4.42(s，1H)，4.02–3.70(m，4H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，2.07–1.86(m，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例371：
N-(4-(((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2- 基)硫基)甲基)苄基)-2-羟基乙酰胺步骤1：2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960010281
向在0℃氮气下搅拌的2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(6g，26.5mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入TEA(11.10mL，80mmol)，然后加入2-(甲基氨基)乙酰胺(2.339g，26.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物用冰冷水(200mL)稀释，用DCM(2x200mL)萃取，将合并的有机层用盐水溶液(200mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酰胺(5g)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝278.0[M+H]+。
步骤2：4-(((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010291
在室温，向2-((6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酰胺(1g)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(0.745g，6.52mmol)并将该反应混合物在室温搅拌2小时。然后，加入碳酸钾(0.902g，6.52mmol)和4-(氯甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(1g，3.91mmol)并将该反应在室温搅拌1小时。将该反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并用水(2x 100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。有机层通过无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱纯化(100-200目，用4％MeOH的DCM溶液洗脱)。将收集的级分干燥，得到4-(((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(600mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝495.2[M+H]+。
步骤3：2-((6-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酰胺，盐酸盐
Figure BDA0001904124960010292
在0℃氮气下，向4-(((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(600mg)在1,4-二噁烷(10mL)中搅拌溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液)。将该反应混合物在室温搅拌5小时。将该反应混合物浓缩，用乙醚洗涤并干燥，得到2-((6-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酰胺，盐酸盐(500mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝395.1[M+H]+。
步骤4：N-(4-(((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010301
在0℃，向2-((6-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酰胺，盐酸盐(500mg)、2-羟基乙酸(100mg，1.309mmol)和HATU(415mg，1.091mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.571mL，3.27mmol)并将该反应混合物在室温搅拌5小时。将该反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并用NH4Cl的饱和溶液(2x 50mL)洗涤。将有机层用冷水(2x 100mL)、盐水(100mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制产物用硅胶柱纯化(100-200目并用3％MeOH的DCM溶液洗脱)，得到N-(4-(((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)-2-羟基乙酰胺(180mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝453.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.26-8.21(m，1H)，7.53(br s，1H)，7.33(d，J＝8.11Hz，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(br s，1H)，5.48-5.44(m，1H)，4.43(s，2H)，4.33(s，2H)，4.28(d，J＝6.14Hz，2H)，3.85(d，J＝5.92Hz，2H)，3.43(s，3H)，2.78(q，J＝7.67Hz，2H)，1.22(t，J＝7.56Hz，3H)。
实施例372：
(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环 丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺
步骤1：(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010311
在0℃，向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，6g)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(4.59g，22.93mmol)，然后加入三乙胺(3.20mL，22.93mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。将有机层合并，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(9g)。LCMS m/z＝402.2[M+H]+。
步骤2：(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010312
在室温，向(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(8g，17.87mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(3.06g，26.8mmol)并将该反应混合物在相同温度搅拌2小时。在室温，然后加入碳酸钾(3.70g，26.8mmol)，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，4.66g，17.87mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物在冷水中淬灭(200mL)并析出固体。将该固体通过过滤收集，用乙醚(50mL)洗涤，然后干燥，得到(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(7g)。LCMS m/z＝533.2[M+H]+
步骤3：2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，盐酸盐
Figure BDA0001904124960010321
在0℃，向(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(6g)在1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液，21.43mL，86mmol)并将该反应混合物在25℃搅拌4小时。将该反应混合物在减压下浓缩，将该粗制材料用乙醚(2x 200mL)研磨，过滤并真空干燥，得到2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，盐酸盐(4.5g)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝433.2[M+H]+。
步骤4：((2R)-1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010322
在0℃，向(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(179mg，0.948mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.414mL，2.371mmol)和HATU(451mg，1.185mmol)。将该反应混合物在相同温度搅拌10分钟，然后在室温加入2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，盐酸盐(450mg，0.790mmol)并将该反应混合物在室温搅拌3小时。将该反应混合物在减压下浓缩，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 80mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到((2R)-1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg)，其为棕色固体。LCMS m/z＝604.2[M+H]+。
步骤5：(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺
Figure BDA0001904124960010331
在0℃，向((2R)-1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入HCl(4M的二噁烷溶液，1.320mL，5.28mmol)并将该反应混合物在25℃搅拌4小时。将该反应混合物在减压下浓缩，将粗制产物用乙醚(2x 20mL)研磨，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型-HPLC纯化，得到(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺(185mg，69％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝504.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.88(s，1H)，7.74(br d，J＝7.89Hz，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.42-7.28(m，4H)，5.52(s，1H)，4.39(br t，J＝12.17Hz，2H)，3.95-3.84(m，1H)，3.33(br s，2H)，3.22(s，1H)，2.14-2.10(m，1H)，1.87(br d，J＝9.87Hz，4H)，1.56-1.44(m，2H)，1.19-1.10(m，5H)，1.01-0.95(m，2H)。
实施例373：
2-((6-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺，盐酸盐
步骤1：(2-((6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010341
在0℃，向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，1.5g)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(1.652mL，11.85mmol)，然后加入(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.032g，5.92mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩，用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(2-((6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝376.1[M+H]+。
步骤2：(2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010342
在室温，向(2-((6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(0.552g，4.83mmol)并将该反应混合物在相同温度搅拌2小时。然后在室温加入碳酸钾(0.668g，4.83mmol)，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，1.231g)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物在冷水中淬灭(80mL)，过滤，在减压下干燥。加入乙醚(40mL)并将该混合物搅拌15分钟，然后过滤并减压干燥，得到(2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(850mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝507.2[M+H]+。
步骤3：2-((6-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，盐酸盐
Figure BDA0001904124960010351
在0℃，向(2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(700mg)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液，3.20mL，12.80mmol)，然后将该反应混合物在25℃搅拌4小时。将该反应混合物在减压下浓缩，将该粗物质残余物用乙醚(2x 20mL)研磨，过滤并真空干燥，得到2-((6-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，盐酸盐(550mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝407.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21(br s，1H)，8.10(br s，3H)，7.63-7.55(m，2H)，7.46-7.26(m，4H)，5.69(s，1H)，4.14-3.97(m，2H)，3.40(s，3H)，3.17-3.06(m，2H)，2.12(tt，J＝8.74,5.73Hz，1H)，1.22-1.12(m，2H)，1.00-0.91(m，2H)。
实施例374：
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基 吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺
步骤1：(1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010361
在0℃，向2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，盐酸盐(在实施例372步骤3中描述了合成，400mg)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(0.261mL，1.495mmol)和HATU(379mg，0.997mmol)。将该反应混合物在相同温度搅拌10分钟，然后在室温加入2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙酸(152mg，0.747mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到(1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(d，J＝7.7Hz，2H)，7.98(s，1H)，7.52(d，J＝7.3Hz，2H)，7.40–7.29(m，4H)，5.54(s，1H)，4.54-4.93(m，2H)，4.25–4.18(m，1H)，4.04–3.97(m，2H)，3.57(s，6H)，3.43–3.37(m，2H)，2.16–2.08(m，1H)，1.87(d，J＝12.4Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.31–1.23(m，2H)，1.00–0.94(m，2H)。
步骤2：2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺，盐酸盐
Figure BDA0001904124960010371
在0℃，向(1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，其来自合并的两批)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中加入HCl(4M的二噁烷溶液，2.83mL，11.33mmol)并将该反应混合物在25℃搅拌4小时。将该反应混合物在减压下浓缩，将该残余物用乙醚(2x 20mL)研磨，过滤并真空干燥。将该残余物用乙醚(30mL)和正戊烷(30mL)洗涤，然后真空干燥，得到250mg的材料，其具有87.6％的纯度。将该材料进一步进行制备型-HPLC纯化(使用10mM碳酸氢铵溶液，其含有乙腈)，得到2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺(120mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝518.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.88(s，1H)，7.74(br d，J＝7.89Hz，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.43-7.28(m，4H)，5.52(s，1H)，4.41(br t，J＝13.92Hz，2H)，3.93-3.80(m，1H)，3.28-3.17(m，2H)，2.18-2.08(m，1H)，1.97-1.80(m，4H)，1.57-1.42(m，2H)，1.20-1.06(m，8H)，1.00-0.91(m，2H)。
实施例375：
4-(2-氨基-1-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-氧代 乙基)苯甲酰胺
Figure BDA0001904124960010372
向在室温空气中搅拌的2-氯-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤3中描述了合成，59mg，0.25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(28.7mg，0.25mmol)和三乙胺(0.070mL，0.50mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1.5小时。然后加入甲磺酸2-氨基-1-(4-氨基甲酰基苯基)-2-氧代乙基酯(339mg，0.37mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物真空浓缩，将该残余物用DCM(3x 10mL)洗涤。将该固体用制备型-HPLC纯化(用Me-CN/三氟乙酸0.1％洗脱)。将收集的级分用Na2CO3溶液调节pH至13，然后真空浓缩，将所得固体用水(3x 2mL)洗涤，然后真空干燥，得到4-(2-氨基-1-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(66mg，0.16mmol，64％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝409.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.66(d，J＝7.4Hz，2H)，5.69(s，1H)，3.41(s，6H)，2.91(m，2H)，1.31(m，3H)。
实施例376：
2-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氰基-4-乙基-5-甲基吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰 胺
步骤1：1-(6-氯-5-氰基-4-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010381
向在室温搅拌的2,6-二氯-4-乙基-5-甲基吡啶-3-甲腈(在实施例293步骤2中描述了合成，1g，4.65mmol)和三乙胺(1.411g，13.95mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.117g，5.58mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌过夜。将该有机相真空浓缩，用水(50mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，用二氯甲烷(100mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到1-(6-氯-5-氰基-4-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1g，57％)，其为黄色固体。LCMS m/z＝378.9[M+H]+。
步骤2：1-(6-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基硫基)-5-氰基-4-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010391
将(1-(6-氯-5-氰基-4-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1g，2.64mmol)、2-巯基-2-苯基乙酰胺(在实施例276步骤1中描述了合成，1.324g，7.92mmol)和三乙胺(0.801g，7.92mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中的溶液在60℃微波反应器中搅拌12小时。将该混合物真空浓缩，得到黄色固体，将其用硅胶纯化(用CH2Cl2/MeOH＝20:1-10:1洗脱)，得到1-(6-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基硫基)-5-氰基-4-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(300mg，22％)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝509.9[M+H]+。
步骤3：2-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氰基-4-乙基-5-甲基吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010392
将(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-5-氰基-4-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.59mmol)和2,2,2-三氟乙酸(67.1mg，0.59mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在27℃搅拌2小时。将该有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)、水(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用硅胶柱纯化(用DCM:MeOH＝10:1洗脱)，得到2-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氰基-4-乙基-5-甲基吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺(57mg，24％)。LCMS m/z＝409.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.55(d，J＝6.9Hz，2H)，7.47–7.26(m，3H)，5.58(s，1H)，3.72(s，2H)，3.08–2.87(m，3H)，2.80(q，J＝7.5Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.00(d，J＝12.0Hz，2H)，1.57(dd，J＝19.7，7.5Hz，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例377：
2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚 烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
步骤1：4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001904124960010401
将4-羟基苯甲酸甲酯(3.0g，19.72mmol)(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(5.66g，23.66mmol)和碳酸铯(7.71g，23.66mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在40-50℃搅拌2小时，然后在70-80℃搅拌18小时。将水(80mL)加至该混合物中。将所得混合物用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，然后浓缩。将该粗物质通过硅胶柱色谱纯化(0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯(1.4g，23％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，4..12(t，J＝4.0Hz，2H)，4.01(t，J＝4.0Hz，2H)，3.91(s，3H)，0.93(s，9H)，0.12(s，6H)。
步骤2：(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)苯基)甲醇
Figure BDA0001904124960010411
在0-5℃，向4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯(850mg，2.74mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中分批加入LiAlH4(208mg，5.48mmol)。将该混合物在0-5℃搅拌1小时，然后在20-30℃搅拌1小时。将乙酸乙酯(20mL)加至该混合物中然后加入5滴水。然后将该混合物过滤并将该滤液浓缩并用快速色谱纯化(1-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)苯基)甲醇(435mg，56％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，5.05(t，J＝5.7Hz，1H)，4.41(d，J＝5.7Hz，2H)，4.00(t，J＝4.0Hz，2H)，3.91(t，J＝4.0Hz，2H)，0.88(s，9H)，0.07(s，6H)。
步骤3：2-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)苄基硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010412
向4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯酚(195mg，0.73mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(141mg，1.09mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入甲烷磺酰氯(92mg，0.80mmol)。将该混合物在20-30℃搅拌2小时，得到甲磺酸4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基酯的粗制溶液。向4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69步骤1中描述了合成，230mg，0.76mmol)和三乙胺(116mg，1.15mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中加入甲磺酸4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基酯的上述溶液。将该混合物在20-30℃搅拌16小时。将水(40mL)加至该混合物中。将所得混合物用DCM(2x 20mL)萃取并将合并的有机层用水(20mL)盐水(20mL)洗涤，然后浓缩。将该粗物质用快速色谱纯化(用石油醚:乙酸乙酯＝100:1-1:1洗脱)，得到2-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)苄基硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(160mg，37％产率)。LCMS m/z＝566.2[M+H]+。
步骤4：4-乙基-2-(4-(2-羟基乙氧基)苄基硫基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010421
将2-((4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(150mg，0.27mmol)加至HCl溶液(2M的MeOH溶液，5mL)并将该混合物在20-30℃搅拌1小时。将该混合物用氨水调节pH至～7，然后浓缩。将该固体与DCM(30mL)搅拌30分钟，然后过滤。将该有机相用快速色谱纯化(100％DCM至5:1DCM:MeOH)，得到4-乙基-2-(4-(2-羟基乙氧基)苄基硫基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(60mg，50％)。LCMS m/z＝452.3[M+H]+。
步骤5：2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010422
向4-乙基-2-((4-(2-羟基乙氧基)苄基)硫基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(55mg，0.12mmol)和三乙胺(18.49mg，0.18mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(25.5mg，0.13mmol)。将该混合物在20-30℃搅拌5小时，然后加入二甲胺(0.6mL，1.22mmol，2M THF溶液)。将该混合物搅拌回流5小时。将水(20mL)加至该混合物中。将所得混合物用DCM(2x 15mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后浓缩。将该固体用快速色谱纯化(100％DCM至10:1DCM:MeOH，含5％NH4OH)，得到2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(35mg，60％产率)。LCMS m/z＝479.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.31–7.25(m，2H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.14(t，J＝5.5Hz，2H)，4.04–3.99(m，2H)，3.96(t，J＝6.1Hz，2H)，2.94(q，J＝7.6Hz，2H)，2.85(t，J＝5.4Hz，2H)，2.81–2.76(m，2H)，2.67–2.60(m，2H)，2.44(s，6H)，2.42(s，3H)，2.15–2.06(m，2H)，1.34(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例378：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺
步骤1：4-甲酰基-N-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001904124960010431
将三乙胺(12.44mL，89mmol)滴加至4-碘苯-1-磺酰氯(9g，29.8mmol)和甲胺盐酸盐(6.03g，89mmol)在DCM(200mL)中的搅拌溶液中并将该混合物在20℃搅拌10小时。然后加入水并将有机层分离并用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到残余物。将该残余物、二氰基锌(8.02g，68.3mmol)和四(三苯基膦)钯(1.579g，1.37mmol)在DMF(100mL)中的溶液在95℃搅拌16小时。将该反应冷却后，将该反应混合物浓缩，将该残余物分配于乙酸乙酯和水之间。将该有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将该残余物用柱色谱纯化，得到粗制产物(4.7g)。将来自前面步骤得到的产物，镍(0.281g，4.79mmol)和甲酸(60mL，23.95mmol)的混合物在125℃氮气氛下搅拌14小时。将该反应冷却后，将该反应混合物过滤并将该滤液真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化。LCMS m/z＝200.1[M+H]+。
步骤2：4-(氰基((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001904124960010441
将4-甲酰基-N-甲基苯磺酰胺(2g，10.0mmol)、三甲基氰硅烷(50mL，10.04mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(0.232g，1.26mmol)在20℃中的混合物搅拌24小时。将该混合物浓缩，将该残余物用柱色谱纯化，得到4-(氰基((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺(0.83g，28％产率)。LCMS m/z＝321.0[M+Na]+。
步骤3：2-羟基-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960010442
在20℃，将4-(氰基((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺(914mg，3.06mmol)、氯化钯(II)(109mg，0.61mmol)和乙酰胺(1809mg，30.6mmol)在四氢呋喃(18mL)和水(6.00mL)中的混合物搅拌16小时。将该反应混合物浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，得到2-羟基-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺(860mg，89％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.41(q，J＝4.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.29(d，J＝4.8Hz，1H)，4.96(d，J＝4.7Hz，1H)，2.40(d，J＝4.8Hz，3H)。
步骤4：甲磺酸2-氨基-1-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960010451
将MsCl(0.172mL，2.21mmol)加至2-羟基-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺(450mg，1.84mmol)和三乙胺(0.770mL，5.53mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌的混合物中。将该混合物在0℃搅拌5小时。将该混合物浓缩，将该残余物用柱色谱纯化，得到甲磺酸2-氨基-1-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-2-氧代乙基酯(345mg，58％产率)。LCMS m/z＝345[M+Na]+。
步骤5：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960010452
将4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69步骤1中描述了合成，150mg，0.50mmol)、甲磺酸2-氨基-1-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-2-氧代乙基酯(168mg，0.52mmol)和三乙胺(0.208mL，1.49mmol)在DMF(10mL)中的混合物在20℃搅拌15小时。将该反应混合物浓缩，将该残余物分配于二氯甲烷和水之间。将该有机相用无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，将该残余物用柱色谱纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺(61mg，23％)。LCMS m/z＝528.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，4.04(t，J＝4.9Hz，2H)，3.99(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87(dt，J＝9.6，4.8Hz，2H)，2.74(d，J＝6.7Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.46(s，3H)，2.15–2.07(m，2H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例379：
4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-((4-(甲基磺酰基)苄基)硫基) 吡啶-3,5-二甲腈
步骤1：甲磺酸4-(甲基磺酰基)苄基酯
Figure BDA0001904124960010461
在0℃，将MsCl(0.460mL，5.91mmol)加至(4-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(1g，5.37mmol)和三乙胺(2.245mL，16.11mmol)在DCM(25mL)中的搅拌的混合物中并将该混合物在0℃搅拌5小时。将该反应混合物浓缩，将该残余物分配于二氯甲烷和水之间。将该有机相用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，将该残余物用柱色谱纯化，得到甲磺酸4-(甲基磺酰基)苄基酯(1.1g，78％产率)。LCMS m/z＝287.0[M+Na]+。
步骤2：4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-((4-(甲基磺酰基)苄基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010462
将4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69步骤1中描述了合成，140mg，0.46mmol)、甲磺酸4-(甲基磺酰基)苄基酯(141mg，0.53mmol)和三乙胺(0.194mL，1.39mmol)在DMF(20mL)中的混合物在20℃搅拌14小时。将该反应混合物浓缩，将该残余物分配于二氯甲烷和水之间。将该有机相用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，将该残余物用柱色谱纯化，得到4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-((4-(甲基磺酰基)苄基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈(70mg，32％产率)。LCMS m/z＝470.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.90(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，4.48(s，2H)，3.98–3.90(m，2H)，3.87(t，J＝6.0Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.93(q，J＝7.6Hz，2H)，2.75–2.66(m，2H)，2.62–2.53(m，2H)，2.38(s，3H)，2.05–1.98(m，2H)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例380
2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(((1-(2，3-二羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)硫基)- 4-乙基吡啶-3,5-二甲腈，盐酸盐
步骤1：1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯：
Figure BDA0001904124960010471
在室温向(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲醇(2.358g，17.84mmol)，三苯基膦(9.36g，35.7mmol)和DEAD(5.65mL，35.7mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中缓慢加入1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(2.5g，17.84mmol)，然后将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该粗制化合物用硅胶色谱纯化(用20％EtOAc/石油醚洗脱)，得到1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(3g)。LCMS m/z＝255.3[M+H]+。
步骤2：(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇
Figure BDA0001904124960010472
在0℃向LAH(0.896g，23.60mmol)在四氢呋喃(30mL)中的混悬液中缓慢加入1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(3g)在四氢呋喃(30mL)中的溶液，然后将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应用硫酸钠饱和溶液淬灭，然后与乙酸乙酯(50mL)一起搅拌。有机层分离并减压浓缩，得到(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(1.8g)。LCMS m/z＝213.1[M+H]+。
步骤3：4-(溴甲基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲基)-1H-吡唑
Figure BDA0001904124960010481
在室温，向(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(1.5g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三苯基膦(1.204g，4.45mmol)。将所得反应混合物搅拌5分钟，然后在室温氩气氛下以两至三批加入CBr4(1.507g，4.45mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩，得到4-(溴甲基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲基)-1H-吡唑(1.0g)，其为淡黄色半固体。LCMS m/z＝275.1[M+H]+。
步骤4：(1-(3,5-二氰基-6-(((1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)硫基)-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010482
在室温，向(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(在实施例81步骤1中描述了合成，500mg)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(148mg，1.270mmol)并将所得混合物在相同温度搅拌2小时。在室温，向该反应混合物中加入碳酸钾(181mg，1.270mmol)和4-(溴甲基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲基)-1H-吡唑(688mg，1.270mmol)并将该混合物在室温搅拌5小时。将该反应混合物倒至冰冷水(20mL)中并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层用水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到棕色固体。将该粗制材料用硅胶色谱纯化(100-200目，用20％MeOH的DCM溶液洗脱)，得到浅棕色固体。将该固体用乙醚(5mL)研磨，得到(1-(3,5-二氰基-6-(((1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)硫基)-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg)，其为浅棕色固体。LCMS m/z＝582.5[M+H]+。
步骤5：2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(((1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)硫基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈，盐酸盐
Figure BDA0001904124960010491
向(1-(3,5-二氰基-6-(((1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)硫基)-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入HCl(4M在1,4-二噁烷中，2.388mL，9.55mmol)并在25℃搅拌16小时。将该反应混合物在减压下浓缩并将粗制产物用乙醚(2x 20mL)研磨，过滤并真空干燥。将该粗物质固体用乙醚(50mL)和正戊烷(30mL)洗涤然后真空干燥，得到2-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(((1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)硫基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈，盐酸盐(220mg)。LCMS m/z＝442.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20(br s，3H)，7.68(s，1H)，7.41(s，1H)，4.56(br d，J＝13.37Hz，2H)，4.35-4.15(m，5H)，3.94(br dd，J＝13.70，7.56Hz，1H)，3.8-3.70(m，1H)，3.46-3.25(m，5H)，2.78(q，J＝7.38Hz，2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.72-1.59(m，2H)，1.22(t，J＝7.67Hz，3H)。
实施例381
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(6-氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)- 2-苯基乙酰胺
步骤1：4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-6-氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010501
在-20℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，100mg，0.442mmol)在乙醇(1mL)中的混悬液中加入6-氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(101mg，0.464mmol)在乙醇(1mL)中的溶液。然后将该反应混合物在-20℃搅拌1小时，此时在-20℃将1当量的三乙胺(0.062mL，0.442mmol)加至该反应混合物中。将该反应混合物温热至0℃并在相同温度搅拌过夜。然后向该反应混合物中加入硫代乙酸钾(76mg，0.664mmol)和Et3N(0.154mL，1.106mmol)。然后将该非均相反应混合物温热至20℃并在该温度搅拌7小时。向该反应混合物中加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(101mg，0.442mmol)。将该反应在20℃搅拌3.5小时。搅拌3.5小时后，加入额外的乙醇(2mL)并将温度升至40℃。将该非均相反应混合物在40℃搅拌过周末。将该反应混合物冷却至室温。将该固体过滤并用乙醇和水洗涤。然后将固体在真空干燥箱中干燥，得到4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-6-氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(109mg)，其为灰白色固体。取25mg等分试样并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-6-氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(15mg)，其为白色固体LCMSm/z＝539.3[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(6-氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010511
在室温，将4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-6-氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(84mg，0.156mmol)混悬于4M HCl(1.500mL，6.0mmol)在二噁烷中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜，此时将该反应混合物浓缩。将所得材料混悬于MeOH并用异丙胺游离碱化。将该混合物用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(6-氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(40mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝439.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，J＝12.93Hz，1H)，7.47-7.54(m，2H)，7.29-7.42(m，4H)，5.53(d，J＝2.53Hz，1H)，4.87(dd，J＝5.20，18.12Hz，1H)，4.48(dt，J＝4.94，15.52Hz，1H)，4.01-4.27(m，2H)，3.65-3.78(m，1H)，2.81-3.08(m，4H)，2.78(q，J＝7.52Hz，2H)，1.21(t，J＝7.60Hz，3H)。1个质子未测到。
实施例382
2-((6-(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010512
在室温，将(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(在实施例383中描述了合成，113mg，0.203mmol)混悬于4M HCl(2.000mL，8.0mmol)在二噁烷中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物浓缩。将所得材料混悬于MeOH并用异丙胺游离碱化。将该混合物用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-((6-(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(75mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝457.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.98(s，1H)，7.51-7.56(m，2H)，7.31-7.42(m，4H)，5.56(s，1H)，4.44-4.58(m，1H)，4.10-4.26(m，1H)，3.76-3.91(m，1H)，3.52-3.64(m，1H)，3.15-3.29(m，1H)，2.78(q，J＝7.60Hz，2H)，1.90-2.01(m，1H)，1.83(br.s.，2H)，1.63(d，J＝9.12Hz，1H)，1.21(t，J＝7.73Hz，3H)。
实施例383
(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)- 3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010521
在-20℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，100mg，0.442mmol)在乙醇(1mL)中的混悬液中加入(3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.464mmol)在乙醇(1mL)中的溶液。然后将该反应混合物在-20℃搅拌1小时，此时LCMS指示该反应进展缓慢。在-20℃，将三乙胺(0.062mL，0.442mmol)加至该反应混合物中。将该反应混合物温热至0℃并在该温度搅拌3小时。然后向该反应混合物中加入硫代乙酸钾(76mg，0.664mmol)和Et3N(0.154mL，1.106mmol)。然后将该非均相反应混合物温热至20℃并在该温度搅拌同时用LCMS监测进程。在20℃搅拌过夜后，向该反应混合物中加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(101mg，0.442mmol)。将该反应在20℃继续搅拌。搅拌3.5小时后，加入额外的乙醇(2mL)并将该温度升至40℃。将该非均相反应混合物在40℃继续搅拌过周末。将该反应混合物冷却至室温。将该固体过滤并用乙醇和水洗涤。然后将固体在真空干燥箱中干燥，得到(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg)，其为白色固体，将其用于随后的反应而无需进一步纯化。取26mg等分试样并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mmGemini柱，NH4OH改性剂)，得到(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(13mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝579.3[M+Na]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.97(s，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.27-7.43(m，5H)，5.55(d，J＝6.34Hz，1H)，4.65-4.77(m，1H)，4.36-4.48(m，1H)，4.19(br.s.，1H)，3.67-3.83(m，1H)，3.41-3.54(m，1H)，2.78(q，J＝7.60Hz，2H)，1.89-2.00(m，1H)，1.71-1.85(m，1H)，1.42(s，9H)，1.21(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例384
4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基) 硫基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010531
在20℃，向(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲醇(103mg，0.499mmol)、DIEA(0.131mL，0.749mmol)和DMAP(6.10mg，0.050mmol)在二氯甲烷(2.5mL)加入甲烷磺酰氯(0.058mL，0.749mmol)。将该反应混合物在相同温度搅拌同时用LCMS监测进程。在20℃搅拌24小时后，将该反应混合物浓缩并将所得材料用正相色谱纯化(Biotage Isolera，10gSNAP ULTRA柱，DCM/MeOH)，得到123mg的棕色固体。在0℃，将一部分该材料(27mg)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液加至4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69，步骤1中描述了合成，46mg，0.122mmol)和Et3N(0.017mL，0.122mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混悬液中。然后将该反应混合物在0℃搅拌过夜。在0℃搅拌过夜后，将该反应混合物温热至室温。将该反应混合物过滤。将该滤液用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，然后用反相HPLC再纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈(6mg)，其为黄色油LCMSm/z＝490.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.26-7.30(m，J＝8.62Hz，2H)，6.92-6.97(m，2H)，4.44(s，2H)，3.95-4.03(m，4H)，3.18-3.24(m，4H)，2.91(q，J＝7.60Hz，2H)，2.76-2.80(m，2H)，2.62-2.67(m，6H)，2.38(s，3H)，2.37(s，3H)，2.04-2.11(m，2H)，1.31(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例385
4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-((4-(((2-氧代吡咯烷-3-基) 氨基)甲基)苄基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010541
在0℃，向2-((4-(氨基甲基)苄基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈二盐酸盐(在实施例71中描述了合成，53mg，0.107mmol)和Et3N(0.045mL，0.322mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混悬液中加入3-溴吡咯烷-2-酮(17mg，0.104mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中的溶液。然后将该反应混合物在0℃搅拌过夜。将该温度升至20℃并将该反应混合物在相同温度再搅拌24小时。将该反应混合物过滤并用反相HPLC纯化(Gilson，30mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-((4-(((2-氧代吡咯烷-3-基)氨基)甲基)苄基)硫基)吡啶-3,5-二甲腈(6mg)，其为淡黄色油。LCMS m/z＝504.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm7.34-7.42(m，4H)，4.51(s，2H)，3.93-4.01(m，4H)，3.80-3.90(m，2H)，3.38-3.43(m，1H)，3.37(s，2H)，3.25-3.31(m，1H)，2.92(q，J＝7.60Hz，2H)，2.73-2.80(m，2H)，2.59-2.65(m，2H)，2.36(s，3H)，2.05(td，J＝5.92，11.22Hz，2H)，1.92(qd，J＝9.17，12.55Hz，1H)，1.32(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例386：
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-环丙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010551
在0℃，向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4，步骤2中描述了合成，0.5g，2.100mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(0.166g，2.205mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.585mL，4.20mmol)。将该混合物在室温搅拌0.5小时。将所得混合物真空浓缩。将该残余物用硅胶色谱纯化(100g硅胶；用3％MeOH/DCM洗脱)，得到2-氯-4-环丙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3,5-二甲腈(0.5g)，其为黄色固体。LCMS m/z＝276.9[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010561
向2-氯-4-环丙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3,5-二甲腈(0.5g)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(0.310g，2.71mmol)。然后将该混合物在室温搅拌2小时，然后用K2CO3(0.499g，3.61mmol)处理。在室温搅拌0.5小时后，加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，0.621g，2.71mmol)并将该混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将剩余的残余物用制备型-HPLC纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(210mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝407.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.87(s，1H)，7.50(d，J＝7.3Hz，2H)，7.42–7.30(m，4H)，5.52(s，1H)，4.80(s，1H)，3.93-3.79(m，2H)，3.65(s，2H)，3.37(s，3H)，2.14-2.07(m，1H)，1.16–1.10(m，2H)，0.97–0.90(m，2H)。
实施例387
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-环丙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010562
将2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(1g，4.20mmol)、氮杂环丁烷-3-醇(0.307g，4.20mmol)和三乙胺(0.425g，4.20mmol)加至二氯甲烷(50mL)中。将该混合物在25℃搅拌3小时。将该溶剂除去并将剩余的残余物分配于水(100mL)和DCM(100mL)之间。将该有机相干燥和浓缩。将该粗制残余物用硅胶色谱纯化，得到2-氯-4-环丙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(700mg)，其为白色固体。LCMS：m/z＝275.0[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010571
向2-氯-4-环丙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(700mg，2.55mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(582mg，5.10mmol)。将该混合物在25℃搅拌2小时，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，1168mg，5.10mmol)。将该混合物在25℃搅拌15小时。将该溶剂除去并将剩余的残余物分配于水(100mL)和DCM(100mL)之间。将不溶固体通过过滤收集，得到该粗产物。将该粗制材料用制备型-HPLC纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(210mg)。LCMS m/z＝405.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，2H)，7.38–7.29(m，4H)，5.90(d，J＝5.8Hz，1H)，5.54(s，1H)，4.62-4.48(m，3H)，4.25-4.05(m，2H)，2.12-1.99(m，1H)，1.21-1.03(m，2H)，0.99-0.87(m，2H)。
实施例388
1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡 咯烷-3-甲酰胺
步骤1:1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0001904124960010581
向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(如实施例3，步骤2的合成，1.6g，7.08mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入三乙胺(0.716g，7.08mmol)和吡咯烷-3-甲酰胺(0.808g，7.08mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌15小时。将该溶剂除去并将剩余的残余物分配于水(50mL)和DCM(50mL)之间。将有机相用Na2SO4干燥和浓缩。将该残余物用硅胶色谱纯化(用2:1乙酸乙酯:石油醚洗脱)，得到1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(500mg)，其为淡棕色固体。LCMS m/z＝304.0[M+H]+。
步骤2:1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0001904124960010582
向1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(500mg，1.646mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(188mg，1.646mmol)。将该混合物在25℃搅拌2小时，然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，377mg，1.646mmol)。将该混合物在25℃搅拌15小时。将该溶剂除去并将剩余的残余物分配于水(50mL)和DCM(50mL)之间。将不溶固体通过过滤收集，得到粗产物。将该粗制材料用制备型-HPLC纯化，得到1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(400mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝434.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(d，J＝6.5Hz，1H)，7.61-7.48(m，3H)，7.41–7.26(m，4H)，7.07(s，1H)，5.61(s，0.5H)，5.59(s，0.5H)，3.95(m，4H)，3.05(m，1H)，2.75(q，J＝7.3Hz，2H)，2.18(m，1H)，2.00(m，1H)，1.20(t，3H)。
实施例390：
2-(((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚 烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
步骤1：5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸酯和6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010591
向5-甲基-1H-苯并[d]咪唑(2.0g，15.13mmol)、三乙胺(5.27mL，37.8mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(5.27mL，22.70mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜并将所得溶液用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将有机层合并，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩，得到5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯和6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯的混合物(3.12g)，其为黄色油。LCMS m/z＝177.1[M+H-异丁烯]+。
步骤2：5-(溴甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯和6-(溴甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010592
向在室温氮气下搅拌的5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯和6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯的混合物(1.0g，4.31mmol)和NBS(0.766g，4.31mmol)在CCl4(30mL)中的溶液中加入AIBN(0.071g，0.431mmol)。将该反应混合物回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，用水(3x 50mL)洗涤和浓缩，得到5-(溴甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯和6-(溴甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯的混合物(0.7g)，其为黄色油。LCMS m/z＝211.0[M+H-boc]+。
步骤3：5-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯和6-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010601
向4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69步骤1中描述了合成，581mg，1.93mmol)和三乙胺(488mg，4.82mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入5-(溴甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯和6-(溴甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯的混合物(600mg，1.93mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该混合物倒入20mL水中。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。合并有机层，用盐水和水洗涤，然后干燥和浓缩。将该残余物用硅胶柱纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯和6-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯的混合物(410mg，0.77mmol)，其为黄色固体。LCMS m/z＝532.1[M+H]+。
步骤4：2-(((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010611
向5-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯和6-(((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(430mg，0.81mmol)在DCM(5.0mL)中的混合物中加入三氟乙酸(5.0mL)，然后将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该残余物用水稀释，然后用Na2CO3调节至pH 13。将所得溶液用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将有机层合并，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将该残余物用硅胶柱纯化(50％乙酸乙酯的正己烷溶液)，得到2-(((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)硫基)-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(310mg，0.71mmol)，其为黄色油。LCMS m/z＝432.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.18(s，1H)，7.67(s，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.97(d，J＝4.8Hz，4H)，2.95–2.86(m，2H)，2.71–2.63(m，2H)，2.62–2.56(m，2H)，2.28(s，3H)，2.09-1.99(m，2H)，1.32(t，J＝6.1Hz，3H)。
实施例391
2-((6-((3-氨基丙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺，盐酸盐
步骤1：(3-((6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010621
在0℃，向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，1g)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三乙胺(0.984mL，7.06mmol)，然后加入(3-(甲基氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.996g，5.29mmol)。将该反应混合物在相同温度搅拌2小时。将该反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释并用水(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(3-((6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(800mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝390.5[M+H]+。
步骤2：(3-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010622
在室温，向(3-((6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(800mg)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(447mg，3.91mmol)并将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入碳酸钾(541mg，3.91mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，992mg，2.94mmol)并将该混合物搅拌4小时。将水(80mL)加至该反应中并将该混合物用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将该粗制材料用硅胶色谱纯化(100-200目，70％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(3-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(550mg)，其为棕色固体。LCMS m/z＝521.4[M+H]+。
步骤3：2-((6-((3-氨基丙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，盐酸盐
Figure BDA0001904124960010631
在20℃，向(3-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(350mg)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液，3.5mL，14.00mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时。将乙醚(20mL)加至该反应混合物中并得到固体。将该固体通过过滤收集，得到2-((6-((3-氨基丙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，盐酸盐(250mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝421.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(s，1H)，7.95(br s，3H)，7.56-7.51(m，2H)，7.43-7.32(m，4H)，5.52(s，1H)，3.88-3.71(m，2H)，3.32(s，3H)，2.88-2.76(m，2H)，2.11(tt，J＝8.77，5.70Hz，1H)，1.94(quin，J＝7.45Hz，2H)，1.18-1.11(m，2H)0.99-0.93(m，2H)。
实施例392
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲 基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-((6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010632
在0℃，向2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，4.5g)在二氯甲烷(45mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(2.53mL，17.77mmol)，然后加入2-(甲基氨基)乙酸叔丁酯(2.58g，17.77mmol)。将该反应混合物在相同温度搅拌2小时。将该反应混合物用二氯甲烷(200mL)稀释。将有机层用饱和氯化钠溶液(100mL)、水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到5.8g粗产物。将该粗制化合物用石油醚和少量的乙醚研磨，得到沉淀。将该固体通过过滤收集，用过量的石油醚洗涤并真空干燥，得到2-((6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯(5g)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝345.0[M-H]-.
步骤2：2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010641
在室温，向2-((6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯(5g)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(2.470g，21.19mmol)并将该混合物在相同温度搅拌2小时。然后在室温加入碳酸钾(2.99g，21.19mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，4.32g)并将该混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物倒至冰冷水(100mL)，导致形成沉淀。将该固体通过过滤收集，用水(60mL)洗涤并真空干燥。将该粗制材料用硅胶色谱纯化(100-200目，用70％EtOAc的石油醚溶液洗脱)，得到2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯(3.2g)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝478.1[M+H]+。
步骤3：2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酸
Figure BDA0001904124960010651
在0℃，向2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯(2g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5ml，6.49mmol)并将该反应在室温搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩，得到该粗产物。将粗制产物溶于二氯甲烷(30mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x 20mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至干，得到2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酸(1.6g)，其为棕色固体。LCMS m/z＝422.1[M+H]+。
步骤4：2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010652
在室温，向2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酸(500mg)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.829mL，4.75mmol)和HATU(677mg，1.779mmol)。15分钟后，将氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(130mg，1.186mmol)在室温加入并将该混合物搅拌16小时。将水(10mL)加至该反应混合物中并将该混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制材料用制备型-HPLC纯化，得到2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(165mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝477.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.83(br d，J＝9.65Hz，1H)，7.54-7.44(m，2H)，7.42-7.26(m，4H)，5.75(d，J＝5.48Hz，1H)，5.49(d，J＝9.21Hz，1H)，4.68-4.24(m，4H)，4.16-4.06(m，1H)，3.97–3.87(m，1H)3.66(dt，J＝10.14，4.91Hz，1H)，3.29(s，3H)，2.16-2.07(m，1H)，1.16-1.09(m，2H)，0.99-0.90(m，2H)。
实施例393
2-((6-(4-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶- 2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010661
在0℃，向2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，盐酸盐(在实施例286步骤2中描述了合成，500mg)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.273mL，1.962mmol)，然后加入2-溴乙酰胺(135mg，0.981mmol)。将该反应在室温搅拌14小时。将该反应用水(40mL)淬灭，分离层并将水层用二氯甲烷(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制材料用制备型-HPLC纯化，得到2-((6-(4-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(200mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝478.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.89(s，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.42-7.25(m，5H)，7.04(br s，1H)，5.53(s，1H)，4.38(d，J＝13.81Hz，2H)，3.39-3.31(m，2H)，3.11(s，2H)，2.80-2.69(m，3H)，1.90(d，J＝12.50Hz，2H)，1.41-1.28(m，2H)，1.20(t，J＝7.56Hz，3H)。1个质子未测到。
实施例396
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-((6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960010671
向2-(甲基氨基)乙酰胺，盐酸盐(20.41g，164mmol)在二氯甲烷(1000mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(54.6mL，378mmol)，然后加入2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，30g，126mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。加入水(1000mL)并将该混合物用DCM(2x 1000mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到该粗物质。将该粗制材料通过硅胶色谱纯化(60-120目；10％MeOH/EtOAc作为洗脱剂)，得到2-((6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酰胺(32g)。LCMSm/z＝290.4[M+H]+。
步骤2：2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010672
在0℃，向2-((6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酰胺(32g，110mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(800mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(18.92g，166mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在0℃加入K2CO3(22.90g，166mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙酯(在实施例3步骤5中描述了合成，25.3g，110mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。加入冰水(800mL)并将该混合物用5％甲醇的乙酸乙酯溶液萃取(2x 1000mL)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到该粗产物。将该粗制材料通过色谱纯化，使用中性氧化铝(10％MeOH/EtOAc作为洗脱剂)，得到残余物。将该残余物混悬于10％乙醇的乙醚溶液(1000mL)，持续6小时，过滤，将所收集的固体用乙醚(500mL)洗涤和干燥。将该固体溶于乙醇(15L，3批)，过滤并将该滤液减压浓缩，得到所需材料。将该材料混悬于乙醇(500mL)，持续2小时，过滤，将所收集的固体用乙醇(300mL)洗涤，干燥，得到2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(22g)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝421.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.75(s，1H)，7.55(br s，1H)，7.48-7.51(m，2H)，7.24-7.41(m，5H)，5.57(s，1H)，4.49(d，J＝17.10Hz，1H)，4.26(d，J＝17.10Hz，1H)，3.31-3.40(m，3H)，2.11(tt，J＝8.74,5.62Hz，1H)，1.07-1.22(m，2H)，0.89-1.01(m，2H)。
实施例397
氨基甲酸2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡 啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯
步骤1：2-氯-4-环丙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010681
在0℃，向2-(甲基氨基)乙醇(0.303g，3.95mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.842mL，5.92mmol)，然后加入2,6-二氯-4-环丙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例4步骤2中描述了合成，1.0g)并将该反应混合物在相同温度搅拌1小时。将该反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并用饱和氯化钠溶液(40mL)和水(50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制材料用石油醚和少量的乙醚研磨，得到沉淀。将该沉淀通过过滤收集，用过量的石油醚洗涤并真空干燥，得到2-氯-4-环丙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3,5-二甲腈(1.0g)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝277.1[M+H]+。
步骤2：氨基甲酸2-((6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯
Figure BDA0001904124960010691
在0℃，向2-氯-4-环丙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3,5-二甲腈(1.0g)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中加入氰酸钠(1.343g，13.01mmol)，然后加入三氟乙酸(1.002mL，13.01mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制材料用石油醚和少量的乙醚研磨，得到沉淀物。将该沉淀通过过滤收集并真空干燥，得到氨基甲酸2-((6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯(0.8g)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝320.1[M+H]+。
步骤3：氨基甲酸2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯
Figure BDA0001904124960010692
在室温，向氨基甲酸2-((6-氯-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯(0.800g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(0.381g，3.27mmol)并将该反应在室温搅拌2小时。向该反应混合物中加入碳酸钾(0.460g，3.27mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，0.665g)并将该反应在室温搅拌1小时。将该反应混合物倒至冰冷水(50mL)并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用饱和盐水溶液(100mL)、水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制材料用乙腈(20mL)洗涤并真空干燥，得到氨基甲酸2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯(370mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝451.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.81(s，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.42-7.29(m，4H)，6.57(br s，2H)，5.54(s，1H)，4.21-4.12(m，2H)，4.08-3.91(m，2H)，3.37(s，3H)，2.16-2.06(m，1H)，1.17-1.10(m，2H)，0.99-0.92(m，2H)。
实施例398
(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙 基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基丙酰胺
步骤1：((2R)-1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010701
在室温，向(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丙酸(362mg，1.729mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(0.770mL，4.32mmol)。将该反应混合物在相同温度搅拌5分钟，然后一次性加入HATU(671mg，1.729mmol)和2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，盐酸盐(在实施例286步骤2中描述了合成，400mg，0.864mmol)并将所得反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物用冷水(100mL)稀释并搅拌15分钟以形成沉淀。将该沉淀通过布氏漏斗过滤收集，用过量的水洗涤并真空干燥。将该粗物质固体用乙醚(30mL)研磨，得到((2R)-1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝608.2[M+H]+。
步骤2：(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基丙酰胺
Figure BDA0001904124960010711
在5℃，向((2R)-1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入盐酸(4M的1,4-二噁烷溶液，1.748mL，6.99mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌5小时。将该反应混合物用乙醚(50mL)稀释并在室温搅拌10分钟，得到沉淀。将该固体通过布氏漏斗过滤收集，用过量乙醚洗涤并真空干燥。将该粗制材料用制备型-HPLC纯化，得到(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基丙酰胺(140mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝508.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.89(s，1H)，7.80(d，J＝7.67Hz，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.42-7.25(m，4H)，5.53(s，1H)，4.68(t，J＝5.48Hz，1H)，4.44(brt，J＝12.28Hz，2H)，3.91(br s，1H)，3.51(dt，J＝10.03,4.96Hz，1H)，3.43-3.33(m，3H)，3.18(t，J＝5.59Hz，1H)，2.76(q，J＝7.60Hz，2H)，1.88-1.80(m，4H)，1.57-1.45(m，2H)，1.21(t，J＝7.56Hz，3H)。
实施例399：
(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙 基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基丙酰胺
步骤1：((2S)-1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010721
在室温，向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丙酸(91mg，0.432mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(0.770mL，4.32mmol)。将该反应混合物在相同温度搅拌5分钟，然后一次性加入HATU(671mg，1.729mmol)和2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，盐酸盐(在实施例286步骤2中描述了合成，400mg)并将所得反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物用冷水(100mL)稀释并搅拌15分钟，得到固体。将该固体通过布氏漏斗过滤收集，用过量水洗涤并真空干燥。将该固体用乙醚(30mL)研磨，得到((2S)-1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(520mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝609.0[M+H]+。
步骤2：(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基丙酰胺
Figure BDA0001904124960010731
在5℃，向((2S)-1-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)在1,4-二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中加入盐酸(4M的1,4-二噁烷溶液，1.770mL，7.08mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌5小时。将该反应混合物用乙醚(50mL)稀释并在室温搅拌10分钟，得到沉淀。将析出的固体通过布氏漏斗过滤收集，用过量的乙醚洗涤并真空干燥。将该粗制材料用制备型-HPLC纯化，得到(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基丙酰胺(260mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝508.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.87(s，1H)，7.78(d，J＝7.89Hz，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.39-7.27(m，4H)，5.51(s，1H)，4.66(t，J＝5.48Hz，1H)，4.42(br t，J＝11.84Hz，2H)，3.84-3.96(m，1H)，3.49(dt，J＝10.25，5.07Hz，1H)，3.40-3.30(m，3H)，3.19-3.13(m，1H)，2.74(q，J＝7.67Hz，2H)，1.91-1.75(m，4H)，1.56-1.41(m，2H)，1.19(t，J＝7.67Hz，3H)。
实施例400：
2-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二 氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基硫基)乙酰胺
步骤1：2,2'-(1,4-亚苯基)二乙腈
Figure BDA0001904124960010732
将1,4-二(溴甲基)苯(8.0g，30.3mmol)和氰化钾(4.80g，73.6mmol)在乙醇(80.0mL)和水(40mL)中的混合物在50-60℃搅拌3小时。将水(300mL)加至该混合物中。将所得混合物用DCM(3x 200mL)萃取。将合并的有机层用水(200mL)洗涤三次并用盐水(200mL)洗涤，然后浓缩，得到2,2'-(1,4-亚苯基)二乙腈(4.3g，91％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(s，4H)，3.79(s，4H)。
步骤2：2-溴-2-(4-(氰基甲基)苯基)乙腈
Figure BDA0001904124960010741
将2,2'-(1,4-亚苯基)二乙腈(2.3g，14.73mmol)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(2.6g，14.73mmol)、过氧苯甲酸酐(0.36g，1.47mmol)在CCl4(30mL)中的混合物在75-80℃搅拌4小时。将2,2'-(1,4-亚苯基)二乙腈(2.0g，12.81mmol)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(2.279g，12.81mmol)、过氧苯甲酸酐(0.310g，1.281mmol)在CCl4(30mL)中的第二反应混合物在75-80℃搅拌4小时。将该混合物合并，然后浓缩。将该残余物用快速色谱纯化(用石油醚:乙酸乙酯＝20:1-1:1洗脱)，得到2-溴-2-(4-(氰基甲基)苯基)乙腈(2.6g，11.1mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.32(d，J＝8.2Hz，2H)，7.17(d，J＝8.1Hz，2H)，5.23(s，1H)，3.51(s，2H)。
步骤3：2-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-2-溴乙酰胺
Figure BDA0001904124960010742
将2-溴-2-(4-(氰基甲基)苯基)乙腈(1.5g，6.38mmol)、乙酰胺(3.8g，63.80mmol)和氯化钯(II)(0.11g，0.64mmol)在四氢呋喃(15mL)和水(5.00mL)中的混合物在真空下脱气，然后在20-30℃搅拌3小时。将该混合物浓缩。加入DCM(30mL)和MeOH(10mL)并将该混合物搅拌1小时。将该混合物过滤，然后真空干燥，得到2-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-2-溴乙酰胺(670mg，39％)。LCMS m/z＝270.9[M+H]+。
步骤4：2-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基硫基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960010751
将4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69步骤1中描述了合成，267mg，0.89mmol)、2-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-2-溴乙酰胺(200mg，0.74mmol)和三乙胺(112mg，1.11mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在20-30℃搅拌2小时。将该混合物过滤并用水洗涤，然后将该滤饼与MeOH和水搅拌1小时，然后过滤。将该滤饼用DMSO(30mL)搅拌3小时，然后滴加水(120mL)。搅拌16小时后，将该混合物过滤并用水洗涤，然后干燥，得到2-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺(116mg，32％产率)。LCMS m/z＝492.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(s，1H)，7.48(s，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88(s，1H)，5.50(s，1H)，4.01–3.92(m，2H)，3.91–3.85(m，2H)，3.37(s，2H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，2.72–2.63(m，2H)，2.55(s，2H)，2.28(s，3H)，2.00–1.90(m，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例401：
2-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-2-(3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡 啶-2-基硫基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960010761
将2-氯-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(208mg，0.89mmol)、硫代乙酸钾(在实施例3步骤3中描述了合成，101mg，0.89mmol)、三乙胺(187mg，1.84mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在20-30℃搅拌1小时。加入2-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-2-溴乙酰胺(在实施例400步骤3中描述了合成，200mg，0.74mmol)，然后将该混合物在20-30℃搅拌16小时。加入水(30mL)并将该混合物搅拌，然后将该混合物搅拌1小时，过滤并用水洗涤。将该滤饼用乙酸乙酯(30mL)搅拌1小时，然后过滤，干燥，得到2-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)乙酰胺(150mg，48％产率)。LCMS m/z＝423.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.89(s，1H)，7.48(s，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89(s，1H)，5.57(s，1H)，3.36(s，2H)，3.35(s，6H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例402：
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(N-甲基氨磺 酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960010762
将2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例92步骤3中描述了合成，200mg，0.86mmol)、甲磺酸2-氨基-1-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-2-氧代乙基酯(在实施例378步骤4中描述了合成，319mg，0.99mmol)和三乙胺(0.360mL，2.58mmol)在DMF(10mL)中的混合物在55℃搅拌16小时。然后将其浓缩并将该残余物用DCM萃取并用水洗涤。将有机层真空浓缩至干并将该残余物用柱色谱纯化，得到2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺(36mg，9％产率)。LCMSm/z＝459.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(s，1H)，7.77(m，4H)，7.53–7.38(m，2H)，5.72(s，1H)，3.31(s，6H)，2.75(d，J＝7.6Hz，2H)，2.43(t，J＝6.3Hz，3H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例403：
4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-(4-(甲基磺酰基甲基)苄基硫 基)吡啶-3,5-二甲腈
步骤1：4-(甲基硫基甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001904124960010771
一次性，向在0℃搅拌的甲硫醇钠(0.734g，9.95mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入甲基4-(溴甲基)苯甲酸酯(1.9g，8.29mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用水(250mL)稀释，分配于乙酸乙酯(100mL)和水(250mL)之间。将该有机相用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将该残余物用硅胶柱纯化(用己烷/EtOAc洗脱)，得到4-(甲基硫基甲基)苯甲酸甲酯(1.5g，92％产率)。LCMS m/z＝197.0[M+H]+。
步骤2：4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001904124960010781
在120℃，将4-((甲基硫基)甲基)苯甲酸甲酯(500mg，2.55mmol)和H2O2(5mL，16mmol)的混合物在乙酸(10mL)中搅拌2小时。将该反应真空浓缩，然后滴加水(10mL)，得到白色固体。将该固体过滤并真空干燥，得到4-((甲基磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯(500mg，2.19mmol，86％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝228.9[M+H]+。
步骤3：(4-(甲基磺酰基甲基)苯基)甲醇
Figure BDA0001904124960010782
向在0℃搅拌的4-((甲基磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯(400mg，1.75mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中分批加入固体氢化铝(III)锂(133mg，3.50mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。滴加水(0.15mL)，然后10％NaOH(0.45mL)。将该混合物过滤并将该滤液浓缩，得到(4-(甲基磺酰基甲基)苯基)甲醇。LCMS m/z＝183[M+H-18]+。
步骤4：1-(氯甲基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯
Figure BDA0001904124960010783
向在0℃空气中搅拌的(4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)甲醇(269mg，1.34mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(0.392mL，5.37mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩，得到1-(氯甲基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯(294mg，100％产率)。LCMS m/z＝219[M+H]+。
步骤5：4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-(4-(甲基磺酰基甲基)苄基硫基)吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010791
在室温，将1-(氯甲基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯(400mg，1.83mmol)、三乙胺(0.765mL，5.49mmol)和4-乙基-2-巯基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例69步骤1中描述，551mg，1.83mmol)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中搅拌2小时。将该混合物浓缩并将该残余物用硅胶柱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱)，得到4-乙基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-(4-(甲基磺酰基甲基)苄基硫基)吡啶-3,5-二甲腈(120mg，0.24mmol，13％产率)。LCMS m/z＝483.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm7.45(q，J＝8.3Hz，4H)，4.55(s，2H)，4.43(s，2H)，4.01–3.96(m，2H)，3.93(t，J＝6.1Hz，2H)，2.99–2.91(m，2H)，2.90(s，3H)，2.84–2.79(m，2H)，2.72–2.66(m，2H)，2.41(s，3H)，2.08–2.00(m，2H)，1.31(t，3H)。
实施例404
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基-d6)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-6-(二甲基氨基-d6)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960010792
在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，2.5g，11.06mmol)、二甲胺-d6，盐酸盐(1.017g，11.61mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中滴加Et3N(3.39mL，24.33mmol)。将所得混合物在0℃搅拌60分钟，然后在室温搅拌2小时。将150mL水加至该反应中并将所得混合物搅拌30分钟。将所得沉淀过滤，在泵中干燥2小时，然后在真空烘箱中干燥过周末，得到2-氯-6-(二甲基氨基-d6)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(950mg，3.95mmol，36％产率)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝241.0[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基-d6)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010801
向20-mL小瓶中加入硫代乙酸S-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)酯(在实施例62，步骤5中描述了合成，191mg，0.914mmol)、乙醇(10mL)并将该混合物加热至回流。然后分批加入NaBH4(47.1mg，1.246mmol)。将该反应搅拌回流45分钟，然后冷却至室温并加入固体2-氯-6-(二甲基氨基-d6)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(200mg，0.831mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将所得混合物过滤，用乙醇洗涤并将该残余物在泵中干燥1小时，然后在真空烘箱中干燥过周末，得到2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基-d6)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(270mg，0.727mmol，87％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝372.2[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δppm 7.94(s，1H)，7.48-7.57(m，2H)，7.25-7.43(m，4H)，5.60(s，1H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例405：
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈：
Figure BDA0001904124960010811
向在0℃搅拌的2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，300mg，1.327mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中滴加4-(吡咯烷-1-基)哌啶(205mg，1.327mmol)和三乙胺(0.222mL，1.592mmol)在DCM(20mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物分配于二氯甲烷(100mL)和水(100mL)之间。将该有机相用饱和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥和真空蒸发，得到粗物质2-氯-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(508mg，100％产率，90％纯度)，其为黄色固体。LCMS m/z＝344.2[M+H]+。
步骤2：(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺：
Figure BDA0001904124960010812
在20℃，将2-氯-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(508mg，1.330mmol，90％纯度)和硫代乙酸钾(182mg，1.596mmol)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中搅拌30分钟。然后依次加入三乙胺(0.222mL，1.596mmol)和4-甲基苯磺酸(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例418步骤3中描述了合成，487mg，1.596mmol)。将该混合物在20℃搅拌过夜。将该反应混合物分配于乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间。将该有机相用水(50mL)、饱和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥和真空蒸发，得到粗产物。将该粗产物加至硅胶(12g)柱并用DCM:MeOH＝10:1洗脱，得到(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(80mg，0.163mmol，12％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝475.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.53-7.52(m，2H)，7.41-7.35(m，3H)，5.50(s，1H)，4.78-4.68(m，2H)，3.52-3.12(m，2H)，2.88(q，J＝7.6Hz，2H)，2.69-2.66(m，4H)，2.41-2.39(m，1H)，2.12-2.08(m，2H)，1.85-1.83(m,4H)，1.58-1.53(m，2H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例406：
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010821
在20℃，将2-氯-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例207，步骤1中描述了合成，300mg，0.850mmol，90％纯度)和硫代乙酸钾(116mg，1.019mmol)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中搅拌30分钟。然后依次加入三乙胺(0.142mL，1.019mmol)和4-甲基苯磺酸(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例418步骤3中描述了合成，311mg，1.019mmol)。将该混合物在20℃搅拌过夜。将该反应混合物分配于乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间。将该有机相用水(50mL)、饱和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥和真空蒸发，得到该粗产物。将粗产物加至硅胶(12g)柱并用DCM:MeOH＝5:1洗脱，得到(R)-2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(94mg，0.210mmol，25％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝449.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.93(s，1H)，7.54-7.52(m，2H)，7.39-7.35(m，4H)，5.54(s，1H)，4.58-4.55(m，2H)，3.18(t，J＝11.9Hz，2H)，2.83-2.64(m，2H)，2.42-2.35(m，1H)，2.19(s，6H)，1.88-1.85(m，2H)，1.41-1.36(m，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例407：
2-(3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基硫基)-2-(3-(2-(二甲基氨 基)乙氧基)苯基)乙酰胺
步骤1：3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄腈：
Figure BDA0001904124960010831
在室温，向3-羟基苄腈(10g，84mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中加入甲醇钠(4.54g，84mmol)在甲醇(40.0mL)中的溶液。将该甲醇在100℃蒸馏，得到白色固体。在0℃，向2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(12.09g，84mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中加入饱和碳酸钠溶液(50mL)并搅拌4小时。将该有机相分离并将上述白色固体加至2-氯-N,N-二甲基乙胺的有机层。然后将该反应混合物在65℃搅拌12小时。将该反应混合物过滤，真空蒸发，得到粗产物，其为白色固体。将粗制产物加至硅胶柱(150g)并用CH2Cl2:MeOH(梯度：30:1-10:1)，得到3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄腈(1.5g，7.88mmol，9％产率)，其为黄色油。LCMS m/z＝191.0[M+H]+。
步骤2:3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲醛
Figure BDA0001904124960010832
将3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄腈(1.4g，7.36mmol)和镍(0.086g，1.472mmol)在甲酸(10mL)中的混悬液在125℃氮气下搅拌5小时。将该有机相过滤并真空蒸发，得到粗制产物，其为黄色固体。
将该粗产物加至硅胶柱(100g)并用CH2Cl2:MeOH(梯度：100:1-10:1)洗脱，得到3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲醛(1g)，其为黄色油。LCMS m/z＝194.2[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺：
Figure BDA0001904124960010841
将3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲醛(900mg，4.66mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(108mg，0.582mmol)在三甲基氰硅烷(10mL，75.0mmol)中的溶液在室温搅拌过夜。将该有机相真空蒸发，得到粗物质，其为黄色固体。将所述黄色固体(500mg)的溶液在盐酸盐(10mL，120mmol)中搅拌12小时。将该反应混合物真空蒸发，得到粗制产物，其为棕色固体。向该固体中加入甲烷磺酰氯(196mg，1.71mmol)和三乙胺(0.949mL，6.81mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液并将该混合物在室温搅拌过夜。将该有机相真空蒸发，得到甲磺酸2-氨基-1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-氧代乙基酯(700mg)，其为棕色固体。将2-氯-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤3中描述了合成，519mg，2.21mmol)、三乙胺(672mg，6.64mmol)和硫代乙酸钾(278mg，2.434mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液在室温搅拌2小时。然后加入甲磺酸2-氨基-1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-氧代乙基酯(700mg)并将该混合物在60℃搅拌12小时。将该有机相真空蒸发，得到棕色液体，将其加至硅胶柱(50g)并用CH2Cl2:MeOH(梯度：30:1-10:1)洗脱，得到2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺(20.5mg，0.045mmol)，其为白色固体。LCMS m/z＝452.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.29(m，1H)，7.13–7.05(m，2H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，6.76(br.s，1H)，5.61(s，1H)，5.43(s，1H)，4.34(br.s，2H)，3.43(s，6H)，3.20(m，2H)，2.94(q，J＝7.7Hz，2H)，2.70(s，6H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例408：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2- (4-氟苯基)乙酰胺
步骤1：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960010851
在-20℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，360mg，1.592mmol)和哌啶-4-酮盐酸盐一水合物(245mg，1.592mmol)在乙醇(5mL)中的混悬液中加入三乙胺(0.444mL，3.18mmol)在乙醇(5mL)中的溶液。将该反应混合物在相同温度搅拌2h。然后向该反应混合物中加入硫代乙酸钾(218mg，1.911mmol)和Et3N(0.555mL，3.98mmol)。将该反应混合物温热至40℃并在该温度搅拌3h。向该反应混合物中加入甲磺酸2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基酯(在实施例207步骤3中描述了合成，591mg，2.389mmol)并将该反应在40℃搅拌过夜。将该非均相混合物冷却至室温并过滤。将所收集的固体用乙醇、水、乙醇和Et2O洗涤，然后干燥，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(425mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝438.0[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960010861
在室温，向2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(75mg，0.171mmol)在二氯甲烷(DCM)(0.5mL)和四氢呋喃(THF)(0.5mL)中的混悬液中加入2,2-二甲基丙-1-胺(0.022mL，0.189mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(109mg，0.514mmol)。在室温搅拌3小时后，将该反应混合物浓缩。将所得材料溶于DMSO和甲醇中并用反相HPLC纯化(Gilson，30mmx 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(35mg)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝509.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.56(dd，J＝5.4，8.7Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.22(t，J＝8.7Hz，2H)，5.56(s，1H)，4.44-4.32(m，2H)，3.33-3.28(m，2H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，2.68(br.s.，1H)，2.31(s，2H)，1.92(d，J＝11.2Hz，2H)，1.41-1.26(m，2H)，1.24(s，1H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，0.87(s，9H)。
实施例409：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氟-4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺
步骤1：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氟-4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010871
在-20℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，500mg，2.212mmol)在乙醇(5mL)中的混悬液中加入3-氟哌啶-4-酮，盐酸盐(357mg，2.322mmol)和三乙胺(0.617mL，4.42mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在-20℃搅拌2h。然后向该反应混合物中加入硫代乙酸钾(379mg，3.32mmol)和Et3N(0.771mL，5.53mmol)。将该反应混合物温热至40℃并在该温度搅拌3h。向该反应混合物中加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3，步骤5中描述了合成，1.02g，4.45mmol)。在40℃搅拌过夜后，将该反应混合物冷却至室温和浓缩。将所得材料分配于乙酸乙酯和水之间。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，干燥和浓缩，得到粗产物。将该粗产物用硅胶色谱纯化(ISCO
Figure BDA0001904124960010872
120g SNAP ULTRA柱，Hex/EtOAc 50-100％)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氟-4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(497mg)，其为浅棕色固体。LCMS m/z＝438.1[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氟-4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010873
在室温，向2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氟-4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(50mg，0.114mmol)在二氯甲烷(DCM)(0.5mL)和四氢呋喃(THF)(0.5mL)的混合物中的溶液中加入2,2-二甲基丙-1-胺(0.020mL，0.171mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h，此时加入三乙酰氧基硼氢化钠(37mg，0.175mmol)。在室温搅拌2h后，将该反应混合物浓缩。将所得材料溶于DMSO和MeOH的混合物并用反相HPLC纯化(Gilson，30mmx 50mmGemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氟-4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(20mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝509.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.42-7.31(m，4H)，5.57-5.51(m，1H)，5.01-4.78(m，2H)，4.59-4.49(m，1H)，3.57-3.39(m，1H)，3.24-3.12(m，1H)，2.87-2.71(m，3H)，2.42-2.30(m，2H)，1.92-1.80(m，1H)，1.72-1.51(m，1H)，1.33(q，J＝8.3Hz，1H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，0.88(s，9H)。
实施例410：
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(三氟 甲基)苯基)乙酰胺
步骤1：(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010881
在-20℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，50mg，0.221mmol)在乙醇(1mL)中的混悬液中加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(46mg，0.230mmol)和三乙胺(0.032mL，0.232mmol)在乙醇(2mL)中的溶液。将该反应混合物在相同温度搅拌2h。然后向该反应混合物中加入硫代乙酸钾(32mg，0.280mmol)和Et3N(0.077mL，0.553mmol)。将该反应混合物温热至20℃并搅拌4h，然后在40℃加热3h。向该反应混合物中加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基酯(在实施例233，步骤2中描述了合成，99mg，0.332mmol)。将该反应在40℃加热过夜。将该非均相反应混合物冷却至室温后，将存在的固体通过过滤收集，相继用乙醇、水、乙醇、Et2O洗涤，然后干燥，得到(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(68mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝589.2[M+H]+。将该滤液浓缩，将剩余的残余物用反相HPLC纯化(Gilson，30mm x 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到额外的(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(48mg)，其为白色固体。LCMS m/z＝589.2[M+H]+。
步骤2：2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960010891
在室温，将(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.090mmol)混悬于4M HCl(1.000mL，4.0mmol)在二噁烷中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌3h，然后浓缩。将所得材料溶于DMSO和MeOH的混合物中并用异丙胺游离碱化。将该混合物用反相HPLC纯化(Gilson，30mmx 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺11mg，其为灰白色固体。LCMSm/z＝489.0[M+H]+。在单独的实验中，在室温，将(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.070mmol)混悬于4M HCl(1.000mL，4.00mmol)在二噁烷中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌3h，然后浓缩。将所得材料溶于DMSO和MeOH的混合物并用异丙胺游离碱化。将该游离碱化的材料与上述纯化的材料(11mg)合并并将合并的混合物用反相HPLC纯化(Gilson，30mmx 50mm Gemini柱，NH4OH改性剂)，得到2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(15mg)，其为淡黄色固体。LCMS m/z＝489.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，7.84-7.69(m，4H)，7.49(s，1H)，5.68(s，1H)，4.41-4.28(m，2H)，3.32-3.22(m，2H)，2.95-2.86(m，1H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，1.95-1.66(m，4H)，1.35-1.17(m，5H)。
实施例411：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2- 苯基乙酰胺
步骤1：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010901
在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3步骤2中描述了合成，0.653g，2.89mmol)和哌啶-4-酮，盐酸盐，一水合物(0.444g，2.89mmol)在乙醇(20mL)中的浆液中滴加三乙胺(0.443mL，3.18mmol)。将该反应搅拌5h。随后向该反应中一次性加入硫代乙酸钾(0.495g，4.33mmol)和三乙胺(1.007mL，7.22mmol)。在20℃搅拌过夜(～15h)后，将甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，1.324g，5.78mmol)一次性加至该反应中并将该反应在40℃搅拌5h。出现固体。将该反应冷却至室温。将该混合物用水(～25mL)稀释并通过聚乙烯烧结漏斗(ChemGlass OP-6602)过滤。将所收集的固体先后用水(2x20mL)、乙醇(2x20mL)和乙醚(2x20mL)洗涤，然后在60℃真空烘箱中彻底干燥过夜，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(0.66g，55％)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝420.0[M+H]+。
步骤2：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010911
向2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(0.049g，0.117mmol)在四氢呋喃(1mL)和二氯甲烷(1mL)中的混悬液中加入吡咯烷(0.014mL，0.175mmol)。在室温搅拌15min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.037g，0.175mmol)。6h后，将该反应均化。该反应溶液的纯化使用反相HPLC(0.1％NH4OH改性剂，C18 50x30mm Gemini柱)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(33mg，60％)，其为白色固体。LCMS m/z＝475.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.51-7.32(m，5H)，6.63(br.s.，1H)，5.84(br.s，1H)，5.35(s，1H)，4.63(dd，J＝3.4，13.6Hz，2H)，3.36-3.16(m，2H)，2.92(q，J＝7.6Hz，2H)，2.72(br.s.，4H)，2.44(br.s，1H)，2.15-2.03(m，2H)，1.95-1.67(m，6H)，1.33(t，J＝7.7Hz，3H)。
实施例412：
(R)-2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基 乙酰胺，盐酸盐
步骤1：(R)-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960010921
在20℃，将(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(在施例81步骤1中描述了合成，500mg，1.154mmol)和硫代乙酸钾(132mg，1.154mmol)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中搅拌30分钟。然后依次加入三乙胺(0.193mL，1.385mmol)和4-甲基苯磺酸(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例418，步骤3中描述了合成，352mg，1.154mmol)。将该混合物在20℃搅拌过夜。将该反应混合物分配于乙酸乙酯100mL和水100mL之间。将该有机相用水50mL，饱和盐水50mL洗涤，用硫酸钠干燥和真空蒸发，得到粗产物。将该粗制产物加至硅胶(12g)柱并用CH2Cl2/MeOH(50/1)洗脱，得到(R)-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.429mmol，37％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝465.2[M+H-t-Bu]+。
步骤2：(R)-2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，盐酸盐
Figure BDA0001904124960010922
将(R)-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.096mmol)在HCl(4M在二噁烷中)(2mL)中的混悬液在室温搅拌1小时。将该反应在不加热的情况下浓缩，得到粗制产物，其为白色固体。用制备型-HPLC纯化(10-95-A-CN(0.1％FA)-H2O(0.1％TFA))。然后浓缩(0℃)，用HCl的二噁烷溶液(2mL)处理，浓缩，然后用HCl的二噁烷溶液(2mL)处理，浓缩，然后冻干，得到(R)-2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺，盐酸盐(12mg，0.026mmol，27％产率)，其为浅灰色固体。LCMS m/z＝421.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δppm1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.24-7.94(m，3H)，7.53(d，J＝7.7Hz，2H)，7.46–7.31(m，3H)，5.56(s，1H)，4.59(d，J＝13.8Hz，2H)，3.51–3.47(m，1H)，3.45–3.40(m，2H)，3.33-3.20(m，2H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，2.15-2.01(m，2H)，1.69-1.52(m，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例413
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫 基)-2-苯基乙酰胺(单一对映体)
Figure BDA0001904124960010931
将2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺的外消旋混合物(3.00g)溶于200mg部分的360体积(72mL)的沸腾1:1甲醇:乙醇中并用手性HPLC纯化(Chiralpak AD-H，5微米(50mm x 250mm)，100mL/min。流速，30:70正庚烷:乙醇(等梯度，无需改性剂))。每次运行50mg外消旋体进行总共60次手性制备。收集到总量约为15L的对映异构体2的产物溶液。浓缩该溶液至基本干，得到白色浆料。过滤所述白色浆料以收集该产物。用乙醇淋洗。在45℃高真空下干燥该湿滤饼至最终恒定重量，得到2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(1.247g)，其为白色固体。LCMS m/z＝409.1[M+H]+。旋光度：αD＝-318°(DMSO，23℃，C＝0.20)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(s，1H)，7.62(s，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.24-7.43(m，5H)，5.59(s，1H)，4.52(d，J＝17.2Hz，1H)，4.29(d，J＝17.2Hz，1H)，3.39(s，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例414：
2-{[3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960010941
向2,6-二氯-4-(呋喃-2-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例135步骤2中描述了合成，300mg，1.136mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中滴加1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(123mg，1.079mmol)，然后滴加TEA(115mg，1.14mmol)。将该反应在室温搅拌1小时。将硫代乙酸钾(130mg，1.136mmol)加至该混合物。将该反应在室温搅拌30分钟，然后将N-(4-(氯甲基)苄基)乙酰胺(在实施例336步骤3中描述了合成，225mg，1.136mmol)和TEA(230mg，2.28mmol)加至该溶液。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物真空浓缩。将粗制产物通过硅胶柱色谱纯化(用MeOH-DCM 0-10％洗脱)并用Et2O研磨，得到N-(4-(((3,5-二氰基-4-(呋喃-2-基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺(100mg，0.199mmol，18％产率)，其为棕色固体。LCMS m/z＝500.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.88(d，J＝1.5Hz，1H)，7.43–7.37(m，3H)，7.28(d，J＝8.1Hz，2H)，6.75(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.36(s，2H)，4.02–3.91(m，4H)，2.83–2.76(m，2H)，2.67–2.61(m，2H)，2.37(s，3H)，2.11–2.04(m，2H)，2.00(s，3H)。1个质子未测到。
实施例415：
磷酸二氢(3S)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基 吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯
步骤1：磷酸(3S)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯二-叔丁基酯
Figure BDA0001904124960010951
在室温，向磷酸(S)-(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)酯二-叔丁酯(在实施例418步骤2中描述了合成，10.0g，21.33mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(3.65g，32.0mmol)并在50℃搅拌16hr。将该反应混合物冷却至室温，然后在室温加入K2CO3(4.42g，32.0mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(在实施例3步骤5中描述了合成，4.89g，21.33mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌18hr。将该反应混合物用冰冷水(1000mL)稀释并搅拌10min，出现沉淀。将析出的固体过滤，干燥，得到粗质材料。将该粗制材料用中性氧化铝柱色谱纯化(洗脱剂：80％EtOAc的石油醚溶液)，得到磷酸(3S)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯二-叔丁基酯(4.5g，34％)，其为淡棕色固体。LCMS(m/z)＝600.1[M+H]+。
步骤4：二氢磷酸(3S)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯
Figure BDA0001904124960010961
在室温，向磷酸(3S)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯二-叔丁基酯(3.0g，5.00mmol)在乙醇(40mL)中的搅拌溶液中加入2.0M盐酸(20mL，40.0mmol)的乙醚溶液。将所得反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩，得到粗制材料。将该粗制材料与EtOH(50mL)和乙醚(50mL)共蒸馏(5次)并用乙醚研磨，得到沉淀。将析出的固体过滤，干燥，得到磷酸二氢(3S)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯(2.180g，88％)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)：487.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.30(s，1H)，7.90(s，1H)，7.52(d，J＝7.02Hz，2H)，7.41-7.21(m，4H)，5.61(s，1H)，4.94(s.，1H)，4.10-3.78(m，4H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，2.29-2.08(m，2H)，1.20(t，J＝7.56Hz，3H)。
实施例416：
磷酸二氢(3R)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基 吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯
Figure BDA0001904124960010962
将2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(在实施例168步骤2中描述了合成，0.5g，1.227mmol)在多磷酸(5mL)中的混合物在50℃搅拌过夜。将该混合物用碎冰处理并在室温搅拌过夜。将所得混合物用制备型-HPLC纯化(0.1％TFA改性剂)，得到磷酸二氢(3R)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯(200mg，33％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝487.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm11.98-10.32(br s，2H)，7.93(s，1H)，7.53(d，J＝7.2Hz，2H)，7.42–7.26(m，4H)，5.61(s，1H)，4.95(s，1H)，4.09–3.81(m，4H)，2.76(q，J＝7.3Hz，2H)，2.28-2.09(m，2H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例417：
磷酸二氢(S)-1-(6-(((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4- 乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯
步骤1：4-甲基苯磺酸(R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯
Figure BDA0001904124960010971
在室温，向(R)-2-羟基-2-苯基乙酰胺(30g，198mmol)在1,4-二噁烷(300mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(104mL，595mmol)和DMAP(2.425g，19.85mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，然后分批加入Ts-Cl(56.8g，298mmol)至该反应混合物中并在室温搅拌16小时。将该反应混合物倒至冰冷水(2000mL)，搅拌10min，并析出固体。将析出的固体过滤，干燥，得到该粗制化合物。将该粗制材料用乙醚(2x 500mL)研磨，过滤，干燥，得到4-甲基苯磺酸(R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(35g，56％)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝306.1[M+H]+。
步骤2：磷酸(S)-1-(6-(((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯二-叔丁基酯
Figure BDA0001904124960010981
在室温，向磷酸(S)-(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)酯二-叔丁酯(在实施例418步骤2中描述了合成，40.0g，85mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(400mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(14.61g，128mmol)并搅拌2小时。在室温，将TEA(17.83mL，128mmol)和4-甲基苯磺酸(R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(26.0g，85mmol)加至该反应混合物中并搅拌18小时。将该反应混合物用冰冷水(2000mL)稀释并用EtOAc(3x1500mL)萃取。将合并的有机层用冰冷水(3x 2000mL)、盐水溶液(1000mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制材料。将该粗制材料用乙醚(200mL)和正戊烷(500mL)研磨，过滤，干燥，得到棕色固体。将该固体材料溶于EtOAc(1000mL)并通过
Figure BDA0001904124960010983
过滤。将该滤液在减压下浓缩，得到磷酸(S)-1-(6-(((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯二-叔丁基酯(40.02g，66.3％)，其为淡棕色固体。LCMS m/z＝600.3[M+H]+。
步骤3：磷酸二氢(S)-1-(6-(((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯
Figure BDA0001904124960010982
在0℃，向磷酸(S)-1-(6-(((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯二-叔丁基酯(40.0g，56.5mmol)在乙醚(800mL)和乙醇(400mL)中的搅拌溶液中加入2.0M盐酸(400mL，800mmol)的乙醚溶液。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩，得到粗制的化合物。将该粗制材料与EtOH(400mL)和乙醚(800mL)共蒸馏(3次)并彻底干燥，得到淡棕色固体。将该固体用EtOH(400mL)和乙醚(800mL)的混合物研磨，过滤，干燥，得到磷酸二氢(S)-1-(6-(((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯(19.0g，69％)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝488.0[M+H]+。将两批次的磷酸二氢(S)-1-(6-(((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯(4.65g和19.0g)合并并溶于乙醇(4.0L)将该溶液在减压下蒸发，得到灰白色固体。将该固体用EtOH和乙醚的混合物(300:600mL)研磨，过滤，干燥，得到灰白色固体。将该固体彻底磨碎，得到磷酸二氢(S)-1-(6-(((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯(21.1g)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝488.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.41-7.30(m，3H)，7.25(s，1H)，5.61(s，1H)，4.97-4.90(m，1H)，4.10-3.92(m，3H)，3.90–3.80(m，1H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，2.28-2.07(m，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)(两个磷酸酯质子未测到).
实施例418：
磷酸二氢(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4- 乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯
步骤1：(S)-2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈：
Figure BDA0001904124960010991
在室温氮气下，向(S)-吡咯烷-3-醇，盐酸盐(54.7g，442mmol)在二氯甲烷(DCM)(3000mL)中的搅拌溶液中加入TEA(154mL，1106mmol)和2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，100g，442mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物用水(2000mL)稀释并用DCM(2x 2000mL)萃取。将合并的有机层用水(2X2000mL)、盐水溶液(1000mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制材料。将该粗制材料用乙醚(1000mL)研磨，过滤，干燥，得到(S)-2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(110g，89％)，其为淡棕色固体。LCMS m/z＝277.1[M+H]+。
步骤2：磷酸(S)-(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)酯二-叔丁酯：
Figure BDA0001904124960011001
在室温，向(S)-2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(160g，578mmol)在四氢呋喃(THF)(1500mL)中的搅拌溶液中加入1H-四唑(81g，1156mmol)和二-叔丁基二乙基亚磷酰胺(202g，809mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将所得反应混合物冷却至0℃，然后将2-过氧氢基-2-甲基丙烷(145mL，867mmol)滴加至该反应混合物中并在室温搅拌1小时。将该反应混合物用饱和亚硫酸氢钠溶液(1.5L)淬灭并用乙酸乙酯(3x1.5L)萃取。将合并的有机层用水(1.0L)、盐水溶液(1.0L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制材料。将该粗制材料用中性氧化铝柱色谱纯化(洗脱剂：20％EtOAc的己烷溶液)，得到磷酸(S)-(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)酯二-叔丁酯(125g，46％)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝469.2[M+H]+。
步骤3：4-甲基苯磺酸(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯
Figure BDA0001904124960011011
在室温，向(S)-2-羟基-2-苯基乙酰胺(30g，198mmol)在1,4-二噁烷(300mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(104mL，595mmol)和DMAP(2.425g，19.85mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，然后将Ts-Cl(56.8g，298mmol)分批加至该反应混合物中并将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物倒至冰冷水(2000mL)，搅拌10min并析出固体。将析出的固体通过过滤收集并干燥，得到该粗制化合物。将该粗制材料用乙醚(2x 500mL)研磨，得到4-甲基苯磺酸(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(38g，58％)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝306.1[M+H]+。
步骤4：磷酸(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯二-叔丁基酯
Figure BDA0001904124960011012
在室温，向磷酸(S)-(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)酯二-叔丁酯(40.0g，84mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(400mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(14.46g，127mmol)并在室温搅拌2小时。在室温，将TEA(17.65mL，127mmol)和4-甲基苯磺酸(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(28.1g，84mmol)加至该反应混合物中并搅拌18小时。将该反应混合物用冰冷水(2000mL)稀释并用EtOAc(3x 1500mL)萃取。将合并的有机层用冰冷水(3x 2000mL)、盐水溶液(1000mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制材料。将该粗制材料用乙醚(200mL)和正戊烷(1000mL)研磨，过滤，干燥，得到淡棕色固体。将该固体材料溶于EtOAc(500mL)并通过
Figure BDA0001904124960011022
过滤。将该滤液在减压下浓缩，得到磷酸(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯二-叔丁基酯(38.0g，59％)，其为淡棕色固体。LCMS m/z＝600.3[M+H]+。
步骤5：磷酸二氢(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯
Figure BDA0001904124960011021
在0℃，向磷酸(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯二-叔丁基酯(38.0g，50.2mmol)在乙醇(400mL)和乙醚(800mL)中的搅拌溶液中加入2.0M盐酸(400mL，800mmol)的乙醚溶液。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩，得到粗制材料。将该粗制材料与EtOH(400mL)和乙醚(800mL)共蒸馏(3次)，干燥，得到淡棕色固体。将该固体材料用EtOH(400mL)和乙醚(800mL)研磨，过滤，干燥，得到磷酸二氢(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯(18.5g，75％)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)：488.0[M+H]+。
步骤6：磷酸二氢(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯
Figure BDA0001904124960011031
将两批次的磷酸二氢(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯(4.7g和18.5g)合并并溶于乙醇(4.0L)。将该溶液在减压下蒸发，得到灰白色固体。将该固体材料用EtOH和乙醚的混合物(200mL:1000mL)研磨，过滤，干燥，得到灰白色固体。将该固体用研钵和研杵彻底磨碎，得到磷酸二氢(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯(22.5g，98％)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)＝488.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.40-7.23(m，4H)，5.59(s，1H)，4.92(s，1H)，4.05-3.96(m，2H)，3.95-3.82(m，2H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，2.24-2.06(m，2H)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H)。两个磷酸酯质子未测到。
实施例419：
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(二甲基磷酰 基)苯基)乙酰胺
步骤1：3-(二甲基磷酰基)苄腈：
Figure BDA0001904124960011032
将3-碘苄腈(4.9g，21.40mmol)、二甲基氧化膦(2.00g，25.7mmol)、PdOAc2(0.240g，1.070mmol)、呫吨(0.62g，1.07mmol)和磷酸钾(5.45g，25.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物在120℃氮气氛下搅拌12小时。然后将其真空浓缩以除去溶剂。将该残余物用硅胶柱(50g)纯化，用DCM:MeOH＝20:1洗脱，得到3-(二甲基磷酰基)苄腈(3.1g，81％产率)，其为白色固体。LCMS m/z＝180.1[M+H]+。
步骤2:3-(二甲基磷酰基)苯甲醛：
Figure BDA0001904124960011041
将3-(二甲基磷酰基)苄腈(3g，16.75mmol)和镍(0.491g，8.37mmol)在88％甲酸水溶液(100mL)中的混合物在125℃氮气氛下搅拌7小时。冷却至室温后，将该反应混合物通过
Figure BDA0001904124960011042
过滤并将该滤液真空浓缩至干。将该残余物加至硅胶柱(30g)并用DCM:MeOH＝40:1洗脱，得到3-(二甲基磷酰基)苯甲醛(3.4g，100％产率，purity 90％)，其为黄色油LCMS m/z＝183.0[M+H]+。
步骤3：2-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-2-羟基乙酰胺：
Figure BDA0001904124960011043
将3-(二甲基磷酰基)苯甲醛(3.27g，17.95mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(0.665g，3.59mmol)在三甲基氰硅烷(50mL)中的混合物在20℃搅拌14小时。然后将该反应混合物真空浓缩至干。将该残余物加至硅胶柱(30g)并用DCM:MeOH＝40:1洗脱，得到棕色油(2.8g)。将该棕色油(1.4g)、氯化钯(II)(0.190g，1.071mmol)和乙酰胺(3.16g，53.5mmol)在四氢呋喃(30mL)和水(10mL)中的混合物在20℃搅拌14小时。然后将其真空浓缩至干。将该残余物加至硅胶柱(30g)并用DCM:MeOH＝10:1洗脱，得到2-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-2-羟基乙酰胺(1.8g)，其为棕色油。LCMS m/z＝228.1[M+H]+。
步骤4：甲磺酸2-氨基-1-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-2-氧代乙基酯：
Figure BDA0001904124960011051
在0℃，将MsCl(0.274mL，3.52mmol)滴加至2-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-2-羟基乙酰胺(800mg，3.52mmol)和TEA(0.982mL，7.04mmol)在二氯甲烷(15mL)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌的混合物中。将该混合物在0℃搅拌3小时。然后将该反应混合物真空浓缩至干。将该残余物加至硅胶柱(30g)中并用CH2Cl2:MeOH＝10:1洗脱，得到甲磺酸2-氨基-1-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-2-氧代乙基酯(2.7g，76％产率，30％纯度)，其为黄色油。LCMSm/z＝305.9[M+H]+。
步骤5：2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(二甲基磷酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960011052
将2-(二甲基氨基)-4-乙基-6-巯基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例92，步骤3中描述了合成，260mg，1.119mmol)、甲磺酸2-氨基-1-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-2-氧代乙基酯(410mg，1.343mmol)和TEA(0.468mL，3.36mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物在45℃搅拌14小时。然后将其真空浓缩以除去溶剂。将该残余物加至硅胶柱(30g)并用CH2Cl2:MeOH＝15:1洗脱，得到粗产物并通过制备型-TLC进一步纯化(CH2Cl2:MeOH＝15:1)，得到2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(二甲基磷酰基)苯基)乙酰胺(126mg，25％)，其为黄色固体。LCMS m/z＝442.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.97(d，J＝12.3Hz，1H)，7.80-7.75(m，2H)，7.62-7.57(m，1H)，5.70(s，1H)，3.40(s，6H)，2.88(q，J＝7.6Hz，2H)，1.82(s，3H)，1.79(s，3H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例420：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3- (二甲基磷酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960011061
将(S)-2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例418，步骤1中描述了合成，350mg，1.27mmol)和硫代乙酸钾(159mg，1.39mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在20℃搅拌0.5小时。然后加入甲磺酸2-氨基-1-(3-(二甲基磷酰基)苯基)-2-氧代乙基酯(在实施例419步骤4中描述了合成，425mg，1.39mmol)和TEA(0.529mL，3.79mmol)，将该混合物在20℃搅拌24小时。然后将其真空浓缩以除去溶剂。将该残余物加至硅胶柱(30g)并用CH2Cl2:MeOH＝15:1洗脱，得到粗产物并用制备型-TLC进一步纯化(CH2Cl2/MeOH＝15/1)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(二甲基磷酰基)苯基)乙酰胺(103mg，17％产率)，其为灰色固体。LCMS m/z＝484.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.98(d，J＝12.2Hz，1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.62-7.58(m，1H)，5.71(s，1H)，4.53(m，1H)，3.93-3.84(m，4H)，2.87(q，J＝7.6Hz，2H)，2.10-2.06(m，2H)，1.82(s，3H)，1.79(s，3H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例421：
磷酸二氢(R)-2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基 吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯：
步骤1：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺：
Figure BDA0001904124960011071
在0℃，向2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(如实施例3，步骤2中描述的合成，75.0g，0.332mol)和TEA(46mL，0.332mol)在DCM(1.5L)中的溶液中滴加2-(甲基氨基)乙醇(24.9g，0.332mol)。将所得溶液在室温搅拌1h。加入水并将该混合物用DCM(3x 500mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化(硅胶，PE/EA＝3/1)，得到2-氯-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3,5-二甲腈(74.0g，84％)，其为白色固体。LCMS(m/z)＝264.9[M+H]+。将2-氯-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3,5-二甲腈(71.3g，0.269mol)和KSAc(35.9g，0.315mol)在DMF(1L)中的溶液在室温搅拌1h。然后加入甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(如实施例3，步骤5中描述的合成，72.1g，0.315mol)和TEA(74.8mL，0.538mol)。将所得混合物在室温搅拌过夜并减压浓缩。将该残余物溶于EA(1L)并用水(3x500mL)洗涤。将有机层干燥并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化(硅胶，DCM/MeOH＝50/1)，得到2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺(32.0g，30％)，其为白色固体。LCMS(m/z)＝396.1[M+H]+。
步骤2：磷酸二氢2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯：
Figure BDA0001904124960011081
在0℃，向2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺(12.45g，31.5mmol)和TEA(13.2mL，94.6mmol)在无水THF(200mL)中的混悬液中滴加POCl3(14.5g，94.6mmol)。将所得混合物在0℃搅拌1h。将冰缓慢加入以淬灭该反应并将所得混合物用EA(3x 300mL)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物用柱色谱纯化(硅胶，MeOH/DCM＝1:20)，得到粗产物。将粗制产物溶于丙酮并滴加至水中。将该沉淀过滤，干燥并用Me-CN重结晶，得到磷酸二氢2-((6-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯(8g，53％)，其为黄色固体。LCMS(m/z)＝475.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.27(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39-7.30(m，4H)，5.67(s，1H)，4.05(s，2H)，4.00(d，J＝4Hz，2H)，3.43(s，3H)，2.76(q，J＝8Hz，2H)，1.20(t，J＝8Hz，3H)，2个磷酸酯质子未完全拆分。
步骤3：磷酸二氢(R)-2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯：
Figure BDA0001904124960011082
将磷酸二氢2-((6-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯(1.987g)溶于热的1:1庚烷/EtOH中，其含几滴MSA用于溶解，然后进行正相HPLC手性分离，使用75:25:0.1庚烷混合物(95:5:.1庚烷:乙醇:甲磺酸(MSA))；EtOH混合物(5:95:0.1庚烷:EtOH:MSA)；0.1MSA在30x250mm AD-H柱上。真空除去溶剂后，将该残余物溶于EtOAc，用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到741.2mg的峰2。LCMS(m/z)＝476.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.51-7.61(m，2H)，7.31-7.46(m，3H)，5.55(s，1H)，4.22-4.30(m，2H)，4.07-4.22(m，2H)，3.56(s，3H)，2.92(q，J＝7.60Hz，2H)，1.32(t，J＝7.60Hz，3H)。将观察到的产物的VCD和IR光谱与模拟的(S)-结构的计算光谱进行比较，绝对构型被指定为磷酸二氢(R)-2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯。
实施例422：
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)- 2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
步骤1：2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0001904124960011091
在0℃，向2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸(5g，27.4mmol)在甲醇(50mL)中的搅拌溶液中加入乙酰氯(5.85mL，82mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌16h。将该反应在减压下浓缩，得到粗制的2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(5.1g，14.63mmol，53.3％产率)，其为灰白色固体。使用该粗物质而无需进一步纯化。LCMS(m/z)＝195.02[M-H]-。
步骤2：2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960011092
在RT，向2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(5.1g，26.0mmol)在甲醇(50mL)中加入氢氧化铵(25mL，173mmol)并在RT搅拌16h。将该反应混合物在减压下浓缩，得到粗制化合物。将该固体材料用乙醚(200mL)研磨，得到2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(4.5g，16.44mmol，63.2％产率)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)＝182.07[M+H]+。
步骤3：甲磺酸2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960011101
在室温，向2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(2g，11.04mmol)在二氯甲烷(DCM)(40mL)中的搅拌溶液中加入TEA(4.62mL，33.1mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，然后将甲磺酰氯(1.290mL，16.56mmol)分批加至该反应混合物。将该反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用水(100mL)淬灭并用DCM(2X100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下蒸发，得到粗制的甲磺酸2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基酯(1.8g，6.60mmol，59.7％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.41(s，1H)，7.29(d，J＝8.55Hz，2H)，7.17(s，1H)，6.90(d，J＝8.77Hz，2H)，4.47(s，1H)，3.74(s，3H)，3.24(s，3H)。
步骤4：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960011102
在室温，向(S)-2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例418步骤1中描述了合成，1.5g，5.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(1.210g，10.60mmol)。将该反应在室温搅拌2h。然后在室温将TEA(1.477mL，10.60mmol)和甲磺酸2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基酯(1.880g，6.89mmol)加至该反应混合物并搅拌3h。将该反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将该粗制材料用正相色谱纯化(硅胶，40μm，流速40ml/min)，使用Grace Reveleris纯化仪器，通过4％MeOH的DCM溶液洗脱，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(1.6g，3.64mmol，68.6％产率)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)＝438.1[M+H]+。
步骤5：(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960011111
将2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的非对映异构体混合物(1.6g，3.66mmol)通过手性SFC制备型-HPLC分离(Chiralcel OJ-H(30x 250mm))，得到峰-1(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(220mg，0.502mmol，13.72％产率)，其为灰白色固体。峰-1的LCMS：m/z＝438.08[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.80(s，1H)，7.42(d，J＝8.77Hz，2H)，7.22(s，1H)，6.93(d，J＝8.77Hz，2H)，5.54(s，1H)，5.13(d，J＝3.51Hz，1H)，4.48-4.38(m，1H)，3.98-3.79(m，4H)，3.74(s，3H)，2.75(q，J＝7.67Hz，2H)，2.07–1.86(m，2H)，1.20(t，J＝7.67Hz，3H)。比较(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺减去(S)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的测得的VCD差异光谱与(R)-减去(S)-的计算的VCD差异谱，峰1的绝对构型被指定为(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺。
实施例423：
(R)-2-((6-((R)-3-(氨基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡 啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐
步骤1：((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯：
Figure BDA0001904124960011121
向((3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.39g，11.06mmol)在二氯甲烷(DCM)(50mL)中的搅拌溶液中加入TEA(4.62mL，33.2mmol)并在26℃搅拌。然后在相同温度将2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(2.5g，11.06mmol)加至该反应混合物中。将该反应混合物在26℃搅拌16h。将该反应混合物分配于水(500mL)和DCM(2X 200mL)之间。将合并的有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液蒸发，得到粗制材料。将该粗制材料用戊烷和乙醚(1:1)洗涤，得到((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.0g，88％)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)：406.11[M+H]+。
步骤2：((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，单一立体异构体：
Figure BDA0001904124960011131
将((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯进行手性SFC纯化(柱：Lux Cellulose-2(4.6x 250mm))并将所得级分各自进行减压浓缩，得到((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，34.5％，峰-1)，其为灰白色固体，单一未知立体异构体。LCMS(m/z)：406.20[M+H]+。
步骤3：((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯.
Figure BDA0001904124960011132
在0℃氮气氛下，向((1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.35g，3.23mmol，来自前面步骤的峰-1)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(0.553g，4.84mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1h，然后在0℃加入K2CO3(0.669g，4.84mmol)和甲磺酸2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基酯(0.814g，3.55mmol)。将该反应在26℃搅拌16h。将该反应混合物倒至冰冷水(200mL)并用EtOAc(2X 150mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制材料。将该粗制材料用乙醚和戊烷(1:1)洗涤，得到((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，74.0％)，其为淡黄色固体，2个非对映异构体的混合物。LCMS(m/z)：537.05[M+H]+。
步骤4：((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，单一非对映异构体.
Figure BDA0001904124960011141
将((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，来自上述步骤)进行手性SFC纯化(Chiralpak AD-H(30x250mm)，乙腈/IPA)。将峰2的所得级分进行减压浓缩，得到((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，23.65％，单一非对映异构体)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)：537.25[M+H]+。
步骤5：(R)-2-((6-((R)-3-(氨基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0001904124960011142
在0℃，向((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.510mmol，来自前面步骤得到的峰2)在二氯甲烷(DCM)(10mL)中的搅拌溶液中滴加TFA(0.196mL，2.55mmol)。将所得反应混合物在0℃搅拌1h。该反应的进展通过TLC监测。将该反应混合物在减压下蒸发，得到粗制材料。将该粗制材料用乙醚和戊烷(1:1)洗涤，得到粗制化合物，其为TFA盐。将该粗制材料溶于乙醇(15mL)并加入5mL的2M HCl的乙醚溶液。将所得溶液在40℃真空浓缩。该过程重复2次。将该粗制材料用正庚烷(30mL)洗涤然后用乙醚(20mL)洗涤，得到(R)-2-((6-((R)-3-(氨基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(214mg，85％)，其为淡黄色固体。与硫相邻的手性中心的绝对构型通过VCD分析证实LCMS(m/z)：437.14[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.45-7.88(m，4H)，7.58(d，J＝7.02Hz，2H)，7.47-7.18(m，4H)，5.87-5.64(m，2H)，4.16-3.83(m，4H)，3.2-3.05(m，2H)，2.75(q，J＝7.38Hz，2H)，2.06(d，J＝6.14Hz，2H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例424：
(R)-2-(4-氯苯基)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡 啶-2-基)硫基)乙酰胺
步骤1：2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酸甲酯：
Figure BDA0001904124960011151
在0℃，向2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酸(5g，26.8mmol)在甲醇(50mL)中的搅拌溶液中加入乙酰氯(5.72mL，80mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5h。将该反应进程通过TLC监控并将该反应混合物在减压下浓缩以除去所有的挥发物。将冷的乙醇(15ml)加至粗制化合物，搅拌5分钟和过滤，得到2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酸甲酯(4.8g，23.93mmol，89％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.48-7.39(m，4H)，6.00-5.32(m，1H)，5.18(s，1H)，3.67(s，3H)。
步骤2：(S)-2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酰胺：
Figure BDA0001904124960011161
在0℃，向2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酸甲酯(4.7g，23.43mmol)在甲醇(50mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化铵(3.65mL，23.43mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h。将该反应进程通过TLC监控。将该反应混合物在减压下浓缩以除去所有的挥发物。将该粗物质溶于水并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酰胺(2.9g)，其为灰白色固体(手性-HPLC：49.14％，rt＝2.79，50.88％，rt＝3.4)。将2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酰胺(2.8g，14.98mmol)用手性SFC制备型-HPLC进一步纯化(chiralpak AD-H(30x 250mm)柱，MeOH)，得到峰-2(S)-2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酰胺(1.1g，5.63mmol，37.6％产率)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)：184.0[M-H]-。峰-2：在28℃的[α]D＝+86.13(c2，丙酮)，>98％ee。
步骤3：4-甲基苯磺酸(S)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基酯：
Figure BDA0001904124960011162
在0℃氮气下，向(S)-2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酰胺(0.400g，2.150mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌混悬液中加入DIPEA(1.127mL，6.45mmol)、DMAP(0.263g，2.150mmol)和对甲苯磺酰氯(0.615g，3.23mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h。将该反应进程通过TLC监控。将该反应混合物倒至冰冷水(20mL)并搅拌10分钟。将析出的固体过滤和干燥。将该粗物质用乙醚(2X 20mL)洗涤，得到4-甲基苯磺酸(S)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基酯(0.330g，44.6％产率)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)：339.99[M+H]+。
步骤4：(R)-2-(4-氯苯基)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺：
Figure BDA0001904124960011171
在室温，向(S)-2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例418步骤1中描述了合成，0.250g，0.872mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(0.199g，1.743mmol)。将该混合物在相同温度搅拌2h。将该反应进展通过TLC监控(50％乙酸乙酯:石油醚，rf：0.5，UV活性)。在室温加入三乙胺(0.243mL，1.743mmol)和4-甲基苯磺酸(S)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基酯(0.300g，0.872mmol)并在室温搅拌4h。将该反应进展通过TLC监控(50％EtOAc/石油醚，Rf：0.4，UV活性)。将该反应混合物倒至冰水(30ml)中并用乙酸乙酯(3X 40ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液和冷水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制化合物用戊烷(2X30ml)和乙醚(2X 20ml)洗涤，得到(R)-2-(4-氯苯基)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺(0.160g，0.356mmol，40.8％产率)，其为淡棕色固体。将观察到的产物的VCD和IR光谱与模拟的两种可能结构的计算光谱进行比较，证实与硫相邻的手性中心的绝对构型为(R)-。LCMS(m/z)：440.08[M-H]-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.93(s，1H)，7.54(d，J＝8.10Hz，2H)，7.44(d，J＝8.55Hz，2H)，7.33(s，1H)，5.63(s，1H)，5.13(d，J＝3.6Hz，1H)，4.48-4.38(m，1H)，3.99–3.64(m，4H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.05–1.87(m，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例425：
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)- 2-(4-氟苯基)乙酰胺
步骤1：2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺，单一立体异构体
Figure BDA0001904124960011181
将2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺(在实施例207，步骤2中描述了合成，4.0g，23.41mmol)进行手性SFC HPLC(Chiralpak-AS-H((30x 250mm)column)。将该纯的级分减压浓缩，得到2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺(峰2，1.56g，9.14mmol，39.0％产率)，其为白色固体LCMS m/z＝167.99[M-H]-.
步骤2：甲磺酸2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基酯，单一立体异构体
Figure BDA0001904124960011182
在0℃，向手性纯的2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺(1.0g，5.85mmol，前述步骤中的峰2)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入TEA(2.44mL，17.56mmol)和甲烷磺酰氯(0.9mL，11.71mmol)。将该混合物在室温搅拌1h。将该反应混合物用水(100mL)稀释并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制材料用正戊烷(100mL)研磨，过滤并真空干燥，得到甲磺酸2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基酯，单一立体异构体(0.95g，61.6％)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)＝248.00[M+H]+。
步骤3：(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960011191
在室温，向(S)-2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例418，步骤1中描述了合成，650mg，2.29mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(294mg，2.52mmol)。将该混合物在室温搅拌2h。加入TEA(0.65mL，4.58mmol)和上述步骤中的甲磺酸2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基酯(0.694g，2.63mmol)。将该反应混合物在室温并搅拌16h。将该反应混合物用冰冷水(150mL)稀释并搅拌10min。将析出的固体过滤并真空干燥。将该粗制材料用乙醚:乙腈(10:1(2x30mL))研磨，过滤并真空干燥，得到(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(420mg，42.3mmol)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)＝426.13[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.90(s，1H)，7.67–7.48(m，2H)，7.30(s，1H)，7.27–7.03(m，2H)，5.62(s，1H)，5.13(d，J＝3.5Hz，1H)，4.44–4.38(m，1H)，3.89–3.67(m，4H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.16–1.86(m，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。比较(S)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺和(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺的观察到的VCD差异，其为两种先前分析的参考化合物之间的VCD差异，该材料的绝对构型被指定为(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺。
实施例426：
磷酸二氢(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)硫基)-3,5-二氰 基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯步骤1：磷酸(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯二-叔丁基酯
Figure BDA0001904124960011201
在室温，向磷酸(S)-(1-(6-氯-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)酯二-叔丁酯(在实施例418，步骤2中描述了合成，0.6g，1.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(25mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(148mg，1.26mmol)。将该反应搅拌2h。然后在室温将TEA(0.27mL，1.9mmol)和甲磺酸2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基酯(在实施例425，步骤2中描述了合成，348mg，1.39mmol)加至该反应混合物中并搅拌16h。将该反应混合物用冰冷水(100mL)稀释并搅拌30min。将该固体过滤，用水(300mL)洗涤并真空干燥，得到磷酸(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯二-叔丁基酯(0.86g，85％)LCMS(m/z)＝618.26[M+H]+。
步骤4：磷酸二氢(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯
Figure BDA0001904124960011202
在0℃，向磷酸(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯二-叔丁基酯(0.850g，1.05mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中加入2.0M盐酸(10.59mL，20.23mmol)的乙醚溶液。将该反应混合物在室温搅拌2h，然后在减压下浓缩。将该粗制材料用EtOH(10mL)和乙醚(30mL)的混合物研磨。将该固体过滤，用过量的乙醚(200mL)洗涤并真空干燥，得到磷酸二氢(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯(290mg，53.2％)，其为橙色固体。LCMS(m/z)＝506.21[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.01(s，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.28(s，1H)，7.20(t，J＝8.77Hz，2H)，5.64(s，1H)，4.96-4.90(m，1H)，3.87-4.10(m，4H)，2.74(q，J＝7.67Hz，2H)，2.26–2.07(m，2H)，1.19(t，J＝7.56Hz，3H)，2个质子未完全拆分。基于(S)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺和(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺的该VCD差异，即两种先前分离的参考化合物，该材料的绝对构型被指定为磷酸二氢(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯。
实施例427：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4- 氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960011211
在室温，向(S)-2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例418步骤1中描述了合成，550mg，1.789mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(204mg，1.789mmol)。将该反应混合物在相同温度搅拌2h。然后在室温加入碳酸钾(247mg，1.789mmol)，然后加入甲磺酸2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基酯(在实施例207步骤3中描述了合成，750mg，2.022mmol)。将该反应混合物搅拌2h。将该反应混合物用冷水(50mL)淬灭并将所得固体过滤，用乙醚(2x 20mL)洗涤并真空干燥，得到粗制材料。将该粗制材料用10％甲醇的乙醚溶液(30mL)研磨，然后用正戊烷(30mL)研磨，得到粗制材料。将该粗制化合物通过硅胶柱色谱纯化(100-200目，用4％MeOH的DCM溶液洗脱)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(300mg，38.7％)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)＝426.00[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.90(s，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.30(s，1H)，7.21(t，J＝8.77Hz，2H)，5.65-5.62(m，1H)，5.14-5.11(m，1H)，4.43-4.40(m，1H)，4.02-3.65(m，4H)，2.74(q，J＝7.67Hz，2H)，2.07-1.85(m，2H)，1.20(t，J＝7.56Hz，3H)。
实施例428：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2, 6-二氟苯基)乙酰胺
步骤1：2-(2,6-二氟苯基)-2-羟基乙腈
Figure BDA0001904124960011221
在室温，向2,6-二氟苯甲醛(2.0g，13.79mmol)在DCM(40mL)中的搅拌溶液中加入TMS-CN(3.77mL，27.6mmol)，然后加入碘化锌(0.889g，2.76mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h。将该反应混合物用DCM(200mL)稀释并用水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制的2-(2,6-二氟苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(2.5g，75％)，其为粗制黄色液体。无需进一步纯化即使用。在室温，向2-(2,6-二氟苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(2.3g，9.53mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中加入盐酸(14.30mL，28.6mmol)在水(2M溶液)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌30min。将该反应进程通过TLC监测。将该反应混合物用DCM(100mL)稀释并用水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制材料用乙醚(10mL)在石油醚(30mL)中的混合物研磨，得到2-(2,6-二氟苯基)-2-羟基乙腈(1.5g，93％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.77-7.41(m，1H)，7.29-7.08(m，3H)，5.93(d，J＝5.26Hz，1H)。
步骤2：2-(2,6-二氟苯基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960011231
在0℃氮气氛下，向2-(2,6-二氟苯基)-2-羟基乙腈(1.4g，8.28mmol)在二氯甲烷(DCM)(20mL)中的搅拌混悬液中加入H2SO4(0.882mL，16.56mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1.5h。将该反应混合物用NaHCO3水溶液(70mL)淬灭并用乙酸乙酯(3X 200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制材料用乙醚(20mL)研磨，过滤并真空干燥，得到2-(2,6-二氟苯基)-2-羟基乙酰胺(800mg，51.6％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.58-7.32(m，3H)，7.05(t，J＝8.44Hz，2H)，6.37(d，J＝5.48Hz，1H)，5.16(d，J＝5.26Hz，1H)。
步骤3：甲磺酸2-氨基-1-(2,6-二氟苯基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960011232
在0℃氮气氛下，向2-(2,6-二氟苯基)-2-羟基乙酰胺(800mg，4.27mmol)在二氯甲烷(DCM)(15mL)中的搅拌的混悬液中加入三乙胺(1.216mL，8.55mmol)和甲磺酰氯(0.408mL，5.13mmol)。将该反应在室温搅拌1h。将该反应混合物用水(50mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(3X 100mL)萃取。将合并的有机层(仅乙酸乙酯)用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到甲磺酸2-氨基-1-(2,6-二氟苯基)-2-氧代乙基酯(0.98g，77％产率)，其为浅粉色固体。LCMS(m/z)＝266.06[M+H]+。
步骤4：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,6-二氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960011241
在室温，向(S)-2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例418步骤1中描述了合成，0.90g，2.93mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(0.512g，4.39mmol)并将该反应混合物在相同温度搅拌2h。向该反应混合物中加入碳酸钾(0.619g，4.39mmol)和甲磺酸2-氨基-1-(2,6-二氟苯基)-2-氧代乙酯(0.872g，2.93mmol)并在室温搅拌3h。将该反应混合物倒至冰冷水(70mL)并用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制材料通过硅胶柱色谱纯化(100-200目，用4％MeOH的DCM溶液洗脱)，得到淡棕色固体。将该淡棕色固体用甲醇(1mL)在乙醚(15mL)中的混合物研磨，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,6-二氟苯基)乙酰胺(148mg，11.38％)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)＝444.07[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.59(s，1H)，7.55-7.41(m，2H)，7.16(t，J＝8.44Hz，2H)，6.25-6.23(m，1H)，5.18–5.15(m，1H)，4.47-4.41(m，1H)，3.69-4.02(m，4H)，2.78(q，J＝7.53Hz，2H)，1.87-2.12(m，2H)，1.22(t，J＝7.34Hz，3H)。
实施例429：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2, 3-二氟苯基)乙酰胺
步骤1：2-(2,3-二氟苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈
Figure BDA0001904124960011251
在室温，向2,3-二氟苯甲醛(5g，35.2mmol)在二氯甲烷(DCM)(60mL)中的搅拌溶液中加入碘化锌(2.246g，7.04mmol)和TMS-CN(5.66mL，42.2mmol。将该反应混合物在室温搅拌3h。将该反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并用水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(2,3-二氟苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(5.1g，54％)。将该粗制材料用于下一步而无需纯化。GC-MS(m/z)＝241.1[M]+。
步骤2：2-(2,3-二氟苯基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960011252
在0℃，向2-(2,3-二氟苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(6g，24.86mmol)在二氯甲烷(DCM)(60mL)中的搅拌溶液中加入硫酸(5.325mL，100mmol)。将该混合物在室温搅拌2h。然后在0℃加入氢氧化铵(10mL，257mmol)并将所得混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并用水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制材料用正戊烷(3x 20mL)洗涤，得到2-(2,3-二氟苯基)-2-羟基乙酰胺(1.1g，21％)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)＝188.04[M+H]+。
步骤3：甲磺酸2-氨基-1-(2,3-二氟苯基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960011261
在0℃氮气氛下，向2-(2,3-二氟苯基)-2-羟基乙酰胺(1g，5.34mmol)、TEA(2.234mL，16.03mmol)在二氯甲烷(DCM)(15mL)中的搅拌的混悬液中加入甲磺酰氯(0.833mL，10.69mmol)。将所得混合物在0℃搅拌3h。将该反应混合物在减压下浓缩，用水(30mL)稀释并用二氯甲烷(2X 100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制材料用乙醚(3X 20mL)研磨，过滤并真空干燥，得到甲磺酸2-氨基-1-(2,3-二氟苯基)-2-氧代乙基酯(600mg，21％)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)＝266.25[M+H]+。
步骤4：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,3-二氟苯基)乙酰胺.
Figure BDA0001904124960011262
在室温，向(S)-2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例418步骤1中描述了合成，600mg，1.930mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)中的搅拌溶液中加入硫代乙酸钾(331mg，2.89mmol)并在室温搅拌2h。向该反应混合物中加入碳酸钾(533mg，3.86mmol)和甲磺酸2-氨基-1-(2,3-二氟苯基)-2-氧代乙基酯(563mg，2.123mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h后，将其用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制材料通过硅胶柱色谱纯化(100-200目，洗脱剂，60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,3-二氟苯基)乙酰胺(286mg，33.4％)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)＝444.13[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.91(s，1H)，7.52-7.39(m，2H)，7.37-7.30(m，1H)，7.29-7.19(m，1H)，5.92-5.90(m，1H)，5.19-5.09(m，1H)，4.43-4.38(m，1H)，3.98-3.63(m，4H)，2.76(q，J＝7.60Hz，2H)，2.05–1.86(m，2H)，1.21(t，J＝7.56Hz，3H)。
实施例430：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2, 4-二氟苯基)乙酰胺
步骤1：2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001904124960011271
在0℃，向2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基乙酸(1g，5.21mmol)在甲醇(50mL)中的搅拌溶液中加入乙酰氯(1.17mL，15.63mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌5h。将该反应混合物在减压下浓缩。将该粗制材料溶于甲醇(50mL)并加入氨水(7.24mL，52.1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h。将该反应混合物在减压下蒸发，然后加入冷乙醇(15ml)并搅拌5分钟。将该混合物过滤，得到2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基乙酰胺(800mg，74.7％产率)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)＝188.04[M+H]+。未经进一步纯化即使用。
步骤2：甲磺酸2-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-2-氧代乙基酯
Figure BDA0001904124960011272
在0℃氮气下，向2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基乙酰胺(0.800g，3.89mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(3.39mL，12.57mmol)和甲烷磺酰氯(0.631mL，6.28mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h。将该反应混合物倒至冰冷水(15mL)并用二氯甲烷(3X15mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下蒸发。将该粗物质用乙醚(3X 10mL)研磨，过滤并真空干燥，得到甲磺酸2-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-2-氧代乙基酯(1.3g，84％产率)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)＝266.10[M+H]+。
步骤3：2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960011281
向(S)-2-氯-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈(在实施例418，步骤1中描述了合成，1.0g，3.25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(0.379g，3.25mmol)。将该混合物在室温搅拌2h，然后用K2CO3(1.198g，3.25mmol)和甲磺酸2-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-2-氧代乙基酯(1.198g，3.25mmol)处理。将该混合物在室温搅拌16h。将该反应混合物倒入冰冷水(100mL)中并搅拌30min。然后将其用DCM(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制化合物用乙腈研磨，得到2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺(0.485g，33.3％产率)，其为灰白色固体。LCMS(m/z)＝444.00[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.88(s，1H)，7.62-7.51(m，1H)，7.43(s，1H)，7.37-7.27(m，1H)，7.13(t，J＝8.55Hz，1H)，5.83(s，1H)，5.16-5.09(m，1H)，4.43–4.35(m，1H)，3.94-3.58(m，4H)，2.76(q，J＝7.31Hz，2H)，2.04–1.84(m，2H)，1.21(t，J＝7.56Hz，3H)。
实施例431
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)- 2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001904124960011291
将2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(500mg，在实施例147中描述了合成)溶于30mL热EtOH中并在Chiralpak AD-H，5微米柱上进行正相HPLC手性分离，使用60:30正庚烷:乙醇溶剂系统(无改性剂)。将该溶剂减压除去，得到230mg的第二洗脱峰。2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺。将该产物的观测的VCD和IR光谱与模拟的(R)-结构的计算光谱进行比较，其绝对构型被指定为(R)-。LCMS(m/z)＝396.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(s，1H)，7.45-7.54(m，2H)，7.27-7.43(m，4H)，5.53(s，1H)，4.85(t，J＝5.45Hz，1H)，3.97-3.79(m，2H)，3.70-3.58(m，2H)，3.40(s，3H)，2.76(q，J＝7.52Hz，2H)，1.21(t，J＝7.60Hz，3H)。
实施例432
2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丁基(甲基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫 基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺
步骤1：4-(环丁基(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001904124960011292
在室温，将N-甲基环丁胺(550mg，6.46mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1287mg，6.46mmol)的混合物在二氯甲烷(20mL)中搅拌20分钟。然后加入AcOH(0.037mL，0.646mmol)和氰基硼氢化钠(609mg，9.69mmol)。将该混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用水淬灭，分配于二氯甲烷25mL和水25mL之间。将该有机相用水10mL洗涤3次，用硫酸钠干燥和真空蒸发，得到4-(环丁基(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg)，其为无色油。LCMS(m/z)＝269.3[M+H]+。
步骤2：N-环丁基-N-甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0001904124960011301
将4-(环丁基(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(580mg，2.161mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中。滴加TFA(5mL，64.9mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将溶剂真空除去，得到N-环丁基-N-甲基哌啶-4-胺(300mg)。LCMS(m/z)＝169.3[M+H]+。
步骤3：2-氯-6-(4-(环丁基(甲基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈
Figure BDA0001904124960011302
在0℃，将N-环丁基-N-甲基哌啶-4-胺(150mg，0.891mmol)和三乙胺(0.248mL，1.783mmol)在DMF(10mL)中的溶液滴加至2,6-二氯-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(在实施例3，步骤2中描述了合成，202mg，0.891mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水淬灭，分配于乙酸乙酯50mL和水50mL之间。将该有机相用水25mL和饱和盐水25mL洗涤，用硫酸钠干燥和真空蒸发，得到粗制产物，其为棕色油。将粗制产物加至硅胶柱(4g)并用CH2Cl2/MeOH(100/1)洗脱，得到2-氯-6-(4-(环丁基(甲基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(160mg)。LCMS(m/z)＝358.2[M+H]+。
步骤4：2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丁基(甲基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0001904124960011311
将2-氯-6-(4-(环丁基(甲基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-3,5-二甲腈(160mg，0.447mmol)和硫代乙酸钾(51.1mg，0.447mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。然后加入甲磺酸2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基酯(在实施例207，步骤3中描述了合成，111mg，0.447mmol)和三乙胺(0.125mL，0.894mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水淬灭，分配于乙酸乙酯50mL和水50mL之间。将该有机相用水25mL、饱和盐水25mL洗涤，用硫酸钠干燥和真空蒸发，得到粗制产物，其为棕色油。将粗制产物加至硅胶柱(12g)并用CH2Cl2/MeOH洗脱。将该溶剂真空蒸发，得到2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丁基(甲基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(45mg)，其为淡棕色固体。LCMS(m/z)＝507.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.59(dd，J＝8.4,5.3Hz，2H)，7.17(t，J＝8.6Hz，2H)，5.54(s，1H)，4.89-4.79(m，2H)，3.91-3.80(m，1H)，3.59-3.48(m，1H)，3.24(dd，J＝26.5，13.4Hz，2H)，2.93(q，J＝7.5Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.41-2.20(m，4H)，2.13-2.01(m，2H)，1.97–1.76(m，4H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)。
下表1中的化合物(实施例441至696)一般地，根据上述方法制备，并且容易由本领域技术人员制备。如下表和整个说明书中所使用的，标有“or1”的立体中心表示单个未识别的立体中心。
Figure BDA0001904124960011312
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*实施例523和542被认为是非对映异构体的3:1混合物，其中主要组分如图所示。
实施例700：DNMT1测试-体外
在一种或多种以下DNMT1测定中测定本发明化合物对DNMT1选择性活性，并且可以在一种或多种下列DNMT3测定中测定。
DNMT1 Breaklight测试
使用黑色非结合表面微孔板(Corning 3575)，以标准384孔规格以总体积为50μl进行DNMT1 Breaklight体外测定。将最终浓度为40nM的5μl人全长DNMT1(内部产生)加入到5μl底物混合物中，该混合物含有终浓度为125nM的半甲基化寡核苷酸(在ATD Bio合成；5’-FAM-ATCTAGCG5ATCAGTTTTCTGATG5G5TAGAT-3’，其中5＝甲基脱氧胞苷)和2μM超纯的SAM(Cisbio#62SAHZLD)。阴性对照孔使用5μl DNMT1和5μl寡核苷酸但0μM SAM。所有试剂均在1×测定缓冲液(20mM Tris pH 6.8，25mM NaCl，0.5mM MgCl2，0.01％Triton X100和1mMDTT)中配制。将反应在26℃培养45分钟，然后加入40μl检测试剂终止反应。该检测试剂在1×Gla测定缓冲液(20mM Tris pH 8.0，80mM NaCl，0.75mM MgCl2，0.01％Triton X100和1mM DTT)，终浓度为100μM SAH(Sigma#A9384)和0.0008单位/μl的Gla1限制性内切核酸酶(Sibenzyme#E494)中制备。加入检测试剂后，将板避光在室温下培养5小时。然后在PHERAstar FS(BMG Labtech)上在Ex 485nm和Em 520nm下测量荧光强度，增益为400，积分时间为100ms。
Gla1 Breaklight逆筛选测试
Gla1 Breaklight体外逆筛选测试使用黑色非结合表面微孔板(Corning#3575)，以标准384孔规格以总体积50μl进行。将10μl底物混合物加入到测试孔中，其含有终浓度为100nM的半甲基化寡核苷酸(在ATD Bio合成；5’-FAM-ATCTAGCG5ATCAGTTTTCTGATG5G5TAGAT-3’其中5＝甲基脱氧胞苷序列)和25nM完全甲基化的寡核苷酸(在ATD Bio合成；5’-FAM-ATCTAG5G5ATCAGTTTTCTGATG5G5TAGAT-3’其中5＝甲基脱氧胞苷)。阴性对照孔使用10μl125nM半甲基化寡核苷酸。寡核苷酸在1x测定缓冲液(20mM Tris pH 6.8，25mM NaCl，0.5mMMgCl2，0.01％Triton X100和1mM DTT)中配制。立即加入40μl Gla1检测试剂，在1×Gla测定缓冲液(20mM Tris pH 8.0，80mM NaCl，0.75mM MgCl2，0.01％Triton X100和1mM DTT)，终浓度为100μM SAH(Sigma#A9384)和0.0008单位/μl Gla1限制性内切核酸酶(Sibenzyme#E494)中制备。加入检测试剂后，将板避光在室温下培养5小时。然后在PHERAstar FS(BMGLabtech)上在Ex 485nm和Em 520nm下测量荧光强度，增益为400，积分时间为100ms。
DNMT3a/3l Breaklight测试
体外DNMT3a/3l Breaklight测试使用黑色非结合表面微孔板(Corning#3575)，以标准384孔规格以总体积50μl进行。将最终浓度为600nM的5μl人DNMT3a/3l(内部产生)加入到5μl含有终浓度125nM半甲基化寡核苷酸(在ATD Bio合成；5’-FAM-ATCTAGCG5ATCAGTTTTCTGATG5G5TAGAT-3’其中5＝甲基脱氧胞苷)和2μM超纯SAM(Cisbio#62SAHZLD)的底物混合物中。阴性对照孔使用5μl DNMT3a/31和5μl寡核苷酸，但也包括200μM SAH。所有试剂均在1×测定缓冲液(20mM Tris pH 7.4，100mM NaCl，1.5mM EDTA，0.1mM MgCl2，1mM CHAPS和1mM DTT)中配制。将反应在37℃下培养90分钟，然后加入40μl检测试剂终止反应。检测试剂在1×Gla测定缓冲液(20mM Tris pH 8.0，80mM NaCl，0.75mM MgCl2，0.01％TritonX100和1mM DTT)，终浓度为200μM SAH(Sigma#A9384)和0.0008单位/μl Gla1限制性内切核酸酶(Sibenzyme#E494)中制备。加入检测试剂后，将板避光在室温下温育5小时。然后在PHERAstar FS(BMG Labtech)上在Ex 485nm和Em 520nm下测量荧光强度，增益为400，积分时间为100ms。
DNMT1 SPA测试方法：
使用SPA技术分析DNMT1的生化活性。将板(Griener 784075)预先加盖100nL/孔的化合物(11点，3倍连续稀释)。在向含有5μL 2x底物混合物的孔中加入5μL的2x酶混合物后开始反应。低对照孔含有5μL缓冲液而不是酶。培养40分钟后，加入10μL含有1mM SAM(Sigma A7007)和2mg/mL PEI珠(Perkin Elmer RPNQ0098)的终止混合物来终止反应。将板密封，离心1分钟，然后在Viewlux(Perkin Elmer)上使用613nm发射滤光片/300s读取时间在≥30分钟暗适应后读数。淬灭前的测定条件包括40nM DNMT1(601-1600，内部产生)、100nM 3H-SAM(American Radiolabeled Chemicals ART 0288)、900nM SAM(New EnglandBioLabs B9003S)和200nM半甲基化DNA寡核苷酸(在Integrated DNA Technologies合成，5’-CCTCTTCTAACTGCCAT5GATCCTGATAGCAGGTGCATGC-3’)，在50mM HEPES(pH 8.0)，2mMMgCl2，1mM DTT，0.01％NP-40和0.01％BSA中。
实施例701：对红系祖细胞(EPC)的影响-体外
第7天将EPC在含有连续稀释的化合物A的一式两份平板中于37℃培养5天。然后分析孔的诱导胎儿血红蛋白(HbF,HbF ELISA)或细胞生长(Cell Titer-Glo))。在两种情况下，将信号标准化为媒介物对照处理的细胞。化合物A诱导HbF增加，平均pEC50＝6.5，并且抑制50％细胞生长，平均pGI50＝5.9。每种测定的代表性曲线显示在图1A中。
为了测定化合物A对DNA甲基化的影响，收获用化合物A处理3天的EPC，并对基因组DNA进行亚硫酸氢盐测序。选择HBG1和HBG2基因座的启动子区域中或附近的9个CpG位点的甲基化，并基于它们作为红细胞生成期间DNMT1甲基化的位点的之前的表征进行分析(Mabaera等，Blood：110(4)。2007)。如图1B所示，与媒介物处理的细胞相比，所有9个位点均显示甲基化减少，平均减少65±5％。
方法
第7天红系祖细胞(EPC)的培养、扩增和表征
所有供体都提供了使用其样品的书面知情同意书，样品的收集和使用已获得机构审查委员会的批准。此处使用的所有冷冻保存的人骨髓CD34+细胞均获自AllCells(Emeryville，CA)，并且通常来自不同的供体。在第7天培养CD34+细胞以产生EPC。简言之，在补充有2mM L-谷氨酰胺、40μg/mL人低密度脂蛋白(StemCell Technologies)、10ng/mL重组人(rh)白细胞介素IL-3(R&D Systems，Minneapolis，MN)、100ng/mL rh干细胞因子(R&DSystems)和0.5U/mL促红细胞生成素(Invitrogen，Grand Island，NY)的H3000Stemspan培养基(StemCell Technologies Vancouver，BC，Canada)中，在37℃下在5％CO2，5％O2中培养1百万个细胞。在第4天用上述完全培养基分离并重新培养细胞，并在第7天收获细胞以评估红细胞标记物表达和评估γ-球蛋白诱导。然后将第7天的EPC在含有5％DMSO的95％胎牛血清(FBS；Invitrogen)中以5至1千万细胞/mL冷冻在液氮中，用于随后的使用。
在化合物处理时，将如上所述制备的冷冻第7天EPC解冻，洗涤一次并如上所述重悬于完全培养基中，除了rhEPO增加至3U/mL。计数细胞并稀释至3.3×103细胞/mL以铺板至测定板中。然后用MultidropTMCombi试剂分配器(Thermo Scientific)以30μL/孔分配细胞到384孔细胞培养板中，其中测试化合物以100nL/孔预分配。黑色透明底板(Greiner Bio-One；781090)和白板(Greiner Bio-One；781080)分别用于ELISA和Cell Titer-Glo测定。测定中的最终细胞密度为每孔1,000个细胞，对于22个连续稀释，最终化合物浓度在33nM(最高)和6.6nM(最低)之间。
为了监测细胞健康和细胞生长，使用Cell Titer-Glo(下面详述)在细胞铺板时(第0天)进行细胞生长测定。对于化合物处理，将细胞培养板在37℃下用5％CO2培养5天。
胎儿血红蛋白(HbF)ELISA
将包被的抗HbF Ab(Bethyl Lab；目录号A80-136A)在包被缓冲液(0.05M碳酸盐-碳酸氢盐，pH9.6)中稀释100倍，然后以20μL/孔加入到384孔MaxiSorp ELISA板中(ThermoFisher；目录号464718)。在室温下培养1小时后，用ELISA洗涤缓冲液(50mM Tris，0.05％Tween 20，pH8.0)用EL406板清洗机(BioTek，Winooski，VT)洗涤板两次。然后，将40μL/孔由50mM Tris和1％BSA(pH8.0)组成的封闭缓冲液加入板中，并在4℃下用盖板保存过夜，或直至测定时间。将包被的ELISA板在4℃下稳定长达30天。在测定当天，用ELISA洗涤缓冲液洗涤平板两次，然后加入细胞裂解物。
在37℃，5％CO2下5天后，将用于ELISA测定的细胞培养板放入-80℃冰箱中至少2小时。在室温下解冻后，向每个孔中加入30μL细胞裂解缓冲液(Invitrogen；目录号FNN0011，补充有1x蛋白酶抑制剂)，并将得到的细胞裂解物用Cybi-Well(Jena，Germany)移液器混合8次。在混合操作之后，将20μL/孔的裂解物转移至上述包被的ELISA板，然后在室温下培养1小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤ELISA测定板三次。然后加入每孔20μL的1:75,000至100,000稀释的辣根过氧化物酶(HRP)缀合物检测抗HbF Ab(Bethyl Labs；目录号A80-136P，在50mM Tris[pH 8.0]中稀释，1％BSA，0.05％吐温-20)。在室温下再培养1小时后，将板洗涤四次，然后加入20μL/孔的四甲基联苯胺ELISA底物(Thermo Scientific；目录号34028)。在室温下避光培养3-10分钟后，加入20μL/孔的终止溶液(0.2M硫酸)。然后用EnVision读板仪(PerkinElmer，Waltham，MA)在450nm吸光度(OD450)下读板。仅含有DMSO的对照孔(每个测定板的第6列中的16个孔)的平均读数用作标准化的基础水平。将每种化合物处理的孔的γ-球蛋白水平计算为基础水平的百分比(100％)。
使用基于R(R Foundation for Statistical Computing)的定制统计计算工具对每种测试化合物的22种浓度的归一化响应进行曲线拟合。从每种活性化合物的拟合曲线确定EC50值(化合物浓度为1/2Max％)和相应的Max％。
第7天EPC中的细胞生长分析
在37℃，5％CO2培养5天后，在细胞培养板上进行细胞生长测定。将每孔15μL的Cell Titer-Glo(Promega，Madison，WI)测定试剂加入测定板中。然后将板在室温下培养10分钟，然后使用发光方案在ViewLux1430(Perkin Elmer)上读数。仅含有DMSO的对照孔(每个测定板的第6列中的16个孔)的平均读数用作标准化的基础水平。每个测试孔的CellTiter-Glo信号计算为基础水平的百分比(100％)。使用基于R(R Foundation forStatistical Computing)的定制统计计算工具对每种测试化合物的22种浓度的归一化响应进行曲线拟合。
为了监测细胞健康和细胞生长，将DMSO对照孔的Cell Titer-Glo信号与第0天获得的信号进行比较(参见上文)。对于健康的细胞生长，通常在第5天观察到相对于第0天大约20倍的增加。
亚硫酸氢盐序列分析
使用ZYMO gDNA试剂盒(Zymo Research，Irvine,CA)，在化合物存在下，从在37℃，5％CO2和5％O2下培养第7天EPC中，一式两份提取基因组DNA。分离的DNA使用Zymo EZDNA甲基化试剂盒进行亚硫酸氢盐转化。使用ABIMethyl Primer Express软件设计HBG1和HBG2内用于亚硫酸氢盐处理区域的引物组。分析区域包括9个先前描述的DNMT1依赖性DNA甲基化位点(Mabaera等，Blood：110(4)。2007)。在fluidigm上进一步扩增DNA并使用Agilent生物分析仪进行QC'd。使用Illumina系统进行MiSeq，并使用ArrayStudio v8和CLC-GWB v8.1分析输出。
实施例702：MV-4-11抗增殖活性(pEC50类别)
细胞增殖测试.通过在384孔格式中检查宽范围接种密度的生长来鉴定允许最大和持续增殖6天的条件，根据经验确定MV-4-11AML细胞的最佳细胞接种密度。在用20点二倍稀释系列化合物或0.15％DMSO处理之前24小时，将MV-4-11细胞铺板在一式两份平板中。将板在37℃，5％CO2中培养6天。然后用CellTiter-Glo(CTG)(Promega)裂解细胞，用合适的酶标仪检测化学发光信号。此外，在加入化合物(T0)时收获未处理的细胞板以定量初始细胞密度。处理6天后获得的CTG值表示为T0值的百分比，并相对于化合物浓度作图。用四参数方程拟合数据以产生浓度响应曲线，从该曲线计算生长IC50值。
实施例703：镰状细胞测定-体内
利用镰状细胞病的小鼠模型来测量化合物A的体内功效，所述化合物A先前显示在源自正常骨髓或镰状细胞患者外周血单核细胞的人原代红系祖细胞中具有强力的体外活性。
方法
实验准备
根据美国/英国动物护理标准，在镰状细胞小鼠模型中研究化合物A的体内活性。
在研究开始时，雄性和雌性人血红蛋白转基因小鼠[B6；129-Hbatm1(HBA)Tow/Hbbtm2(HBG1,HBB*)Tow/J小鼠(Jackson Laboratories，ME)]大约6-8周龄，重约15-25克。在可能的范围内，组是性别平衡的并且由6只小鼠组成。
实验方案
在两周的时间内，通过口服途径以每天两次(BID)给予小鼠媒介物(10％DMA/90％PEG400)、10或50mg/kg化合物A，每周五天。
在给药期结束时，通过CO2窒息使小鼠安乐死，并将来自腔静脉的血液收集到EDTA管中用于胎儿血红蛋白分析。通过高效液相色谱法测定％HbF蛋白，并通过流式细胞术测定％F细胞(表达HbF的红细胞)。与APC(Life Technologies，Grand Island，NY)缀合的小鼠单克隆抗人HbF抗体用于鉴定表达HbF的红系细胞。细胞核染料syto16(LifeTechnologies)用于分离网织红细胞和RBC群。蛋白质和细胞数据分别在Bio-Rad D10分析仪(Bio-Rad，Benicia，CA)和FACs Canto I(BD BioSciences,San Jose，CA)上收集。用Flowjo v7软件(Treestar，Inc Ashland.OR)分析流式细胞术数据。测定对照组和治疗组的组平均值和标准偏差。将数据绘图并使用具有Tukey事后检验的单因素ANOVA(GraphpadPrism v5[La Jolla，CA])进行分析。
结果
化合物A以10或50mg/kg口服给药，每日BID(给药5天，停药2天，给药4天)引起剂量依赖性和统计学显著性的％HbF蛋白增加(分别为5.4倍，p<0.05；10.3倍，p<0.001)[图2A]。
在2周剂量期间口服施用10或50mg/kg BID后，化合物A处理导致％F网织红细胞和％F RBC增加。观察到％F网织红细胞(分别为4倍和9倍；p<0.001)和％F RBC(分别为6倍和8倍；p<0.001)的剂量依赖性和统计学显著性增加[图2B]。
实施例704：-胶囊组合物
用于施用本发明的口服剂型通过填充标准的两片硬明胶胶囊来制备，其中所述成分的比例如下表2所示。
表2
Figure BDA0001904124960012051
实施例705：-可注射的肠胃外组合物
通过在10体积％的丙二醇水溶液中搅拌1.7重量％的2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1,7-二氮杂螺[3.5]壬-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺三氟乙酸盐(实施例38的化合物)来制备给药本发明的可注射形式。
实施例706：片剂组合物
将如下表3中所示的蔗糖、硫酸钙二水合物和DNMT1活性抑制剂以所示的比例与10％明胶溶液混合并制粒。将湿颗粒过筛，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合；过筛并压制成片剂。
表3
Figure BDA0001904124960012061
生物活性
本领域技术人员将认识到上述测定受到实验变异性的影响。因此，应理解，下面给出的值仅是示例性的。
一般地，根据上述Breaklight测定法和/或SPA测定法测试本发明化合物对DNMT1的活性。
DNMT1数据表：
分级类别(pXC50)：
A类：<4.5
B类：4.5≤x<6.0
C类：6.0≤x<6.5
D类：≥6.5
Figure BDA0001904124960012062
Figure BDA0001904124960012071
Figure BDA0001904124960012081
Figure BDA0001904124960012091
Figure BDA0001904124960012101
Figure BDA0001904124960012111
Figure BDA0001904124960012121
Figure BDA0001904124960012131
Figure BDA0001904124960012141
Figure BDA0001904124960012151
Figure BDA0001904124960012161
Figure BDA0001904124960012171
Figure BDA0001904124960012181
Figure BDA0001904124960012191
评论：
1.化合物在上述Breaklight或SPA测定中显示出所示的分级活性。
2.其中空格是空的，那么所述化合物未在该测试中进行测量。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法测试实施例1-67化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均IC50mcM值为0.12-4.78。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法测试实施例5、12、20、25、28、37、40、43、56和61的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均IC50mcM值为0.50。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法测试实施例10、13、26、30、32、33、34、49、55和59化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均IC50mcM值为>0.50和<0.75。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法测试实施例8、9、21、22、35、36、38、41、58和63化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均IC50mcM值为>0.75。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例68-149的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为4.8-7.3。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例69、72、74、78、81、92、102、103、108、109、129、133、216、247、266、279、310、377、531、540和617化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.0。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例70、82,、85、99、110、117、119、120、126、130、131、132、165、237、283、286、303、324、379、496、546、602、683和685的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为>6.0和≤6.5.
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例76、77、80、83、86、115、121、122、125、136、137、138、143、148、149、168、409、425、477、523、562、592、626和649的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为>6.5。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法测试实施例15化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均IC50mcM值为0.44。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法测试实施例11化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均IC50mcM值为0.58。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法测试实施例48化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均IC50mcM值为0.89。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例72化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为5.7。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例79化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.5。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例86化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.7。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例115的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.7。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例119的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.4。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例138的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为7.0。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例337的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为5.5。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例540的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为5.5。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例617的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为5.6。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例266的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为5.7。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例310的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为5.7。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例216的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为5.8。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例247的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为5.8。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例531的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为5.8。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例279的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例379的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.1。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例165的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.2。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例283的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.2。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例303的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.2。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例324的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.2。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例602的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.3。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例237的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.4。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例496的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.4。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例546的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.4。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例286的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.5。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例683的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.5。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例685的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.5。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例626的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.7。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例168的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.7。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例409的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.8。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例592的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.8。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例425的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.8。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例649的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为6.9。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例477的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为7。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例523的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为7.1。
一般地，根据上述DNMT1 Breaklight测定法和/或SPA测定法测试实施例562的化合物并且在重复的实验操作中显示出相对于DNMT1的平均pIC50值为7.1。
一般地，根据上述DNMT3A和DNMT3B Breaklight测定法测试实施例3、6、7、8、9、35、41、47、52和56的化合物，并且在重复的实验操作中显示出平均IC50mcM值大于500mcM。
虽然通过上文说明了本发明的优选实施例，但是应该理解，本发明不限于这里公开的精确说明，并且保留落入所附权利要求范围内的所有修改的权利。

Claims (31)

1.由下式(Qb)表示的化合物：
Figure FDA0003518132970000011
其中：
R70a”选自：
乙基,
-OCH3,
-CH2CF3，和
环丙基；
R71a”选自：
苯基，
被1或2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氟、-CH3、-CF3和氯，
吡啶，和
被1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶：氟、-CH3、-CF3和-OCH3；和
R72a”和R73a”独立地选自：
氢，
C1-4烷基，
被1-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、-CH2CH2吡咯烷基、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NHOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、氧代、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2环丙基、-NHCH2环丙基、-NH氧杂环丁烷基、-NHCH2CH2三唑、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基和环丙基氨基，
其中所述苯基、吗啉代、三唑基、咪唑基、氮杂环庚三烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、环丙基和吡唑基任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟、-NH2、-N(CH3)2、羟基甲基、氧代、-OH和-CH2NH2，
环丁基，
氨基环丁基,
四氢呋喃，
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，和
8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，或
R72a”和R73a”与它们所连接的氮和任选地1-3个额外的独立地选自O、N和S的杂原子一起形成选自以下的杂环烷基：
吡咯烷基,
吡咯并[3,4-c]吡唑基，
哌啶基，
1,4-二氮杂环庚烷基，
哌嗪基，
6,7-二氢-三唑并[4,5-c]吡啶基，
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基，
八氢-1H-吡咯并[1,2a][1,4]二氮杂环庚三烯基，
氧杂-二氮杂螺[4.5]癸基，
噁唑基，
吗啉基，
1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，
1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基，
氮杂环丁烷基，
六氢吡咯并[3,4-b]噁嗪基，
二氢二氮杂萘基，
二氮杂双环庚烷基，
1,8-二氮杂螺[4.5]癸基，和
5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，
这些基团都任选被1-5个独立地选自以下的取代基取代：
氟，
氯，
氧代，
-OH，
-OP(O)(OH)2，
-CN，
-CH3，
-CH2OH，
甲氧基，
-CH2CH3，
-C(O)CH3，
-C(O)NH2，
-OCH2CH2OH，
-OCH2CH2NH2，
-ONHC(NH)NH2，
-OC(O)NH2，
-O氧杂环丁烷基，
-CH2CH2OH，
-CH2CH2CH2OH，
-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OCH3，
-CH2CH(OH)CH3，
-CH2CH(OH)CH2OH，
-CH2C(O)OCH3，
-CH2C(O)NH2，
-C(O)CH(CH3)2，
-CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2NHCH2CH3，
-CH2CH2CH2N(CH3)2，
-CH2CH2NHCH2C(CH3)3，
-CH2CH2N(CH3)CH2OCH3，
-C(CH3)2CH2OH，
-CH2C(CH3)2OH，
-CH2C(CH3)2OCH3，
-C(O)CH2OH，
-CH2异噻唑基，
-CH2噻唑基，
-CH2吡唑基,
-CH2咪唑基,
-CH2吡啶基,
-CH2噁唑基,
-CH2吡咯基,
-CH2异噁唑基,
-CH2呋喃基,
-CH2CH2吗啉基,
-CH2CH2吡咯烷基,
-CH2CH2吡咯烷基CH3,
-CH2CH2CH2吡咯烷基,
-C(O)苯基，
-C(O)C(四氢吡喃基)NH2，
-NH2,
-NHCH3,
-N(CH3)2,
-NHC(O)CH3，
-NHCH2CHF2，
-NHCH2C(CH3)3，
-NHCH2CH(CH3)2，
-NHCH2CH2OCH3，
-NHCH2CH2OH，
-NHCH2CH2NH2，
-NHCH2C(O)OH,
-NHC(O)CH2NH2,
-NHC(O)CH2CH2CH2NH2,
-NHCH2C(O)NH2,
-NHCH2C(OH)(CH3)2，
-NHC(O)CH(CH3)NH2,
-NHC(O)OCH(CH3)NH2，
-NHC(O)CH(CH3)2，
-NHC(O)C(CH3)2NH2,
-NHC(O)CH2OH，
-NHC(O)CH(CH2OH)NH2，
-NHC(O)(氧杂环丁烷基)NH2,
-NHC(O)OC(CH3)3，
-NHC(CH3)2C(O)OCH3，
-NH环丙基，
-NH氧杂环丁烷基，
-CH2NH2,
-CH2CH2NH2,
-CH2CH2CH2NH2,
-CH2NHCH2C(CH3)3，
-CH2NHC(O)C(CH3)3，
-CH2NHC(O)CH2NH2，
-CH2NHC(O)CH2OH，
-CH2N(CH3)2,
-CH2NHCH3,
-CH2N(CH2CH3)2,
-CH2CH2N(CH3)2,
-S(O)2CH2CH3，
-S(O)2CH2CH2CH3，
-S(O)2苯基,
-S(O)2CH3，
苯甲酰基,
苄基氨基，
-丙基吡咯烷基，
-甲基环丙基，
环丁基氨基,
环丁基-N(CH3)-,
哌啶基，
咪唑基，
吗啉基，
吗啉基甲基,
甲基哌嗪基甲基，
甲基哌嗪基,
吡咯烷基，
吡咯烷基甲基,
(甲氧基吡啶基甲基)氨基，
甲基吡咯烷基,
二氟吡咯烷基,
二甲基吡咯烷基,
(甲基环丙基甲基)氨基,
羟基甲基吡咯烷基,
氟吡咯烷基，
(氟苯基甲基)氨基，
哌嗪基甲基，
噁唑烷基，
(甲基氧杂环丁烷基甲基)氨基，
(甲基环丁基甲基)氨基,
氧代咪唑烷基，和
2-羟基乙基哌啶基；
前提是：
R72a”和R73a”不都是氢；
或其药学上可接受的盐。
2.化合物，其选自：
2-{[3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-吗啉代吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-{甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}吡啶-2-基)硫烷基]-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-环丙基-6-[3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-环丙基-6-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((R)-3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-环丙基-6-((S)-3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1,7-二氮杂螺[3.5]壬-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)丙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基-2-吡啶基]硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(1'-(2-羟基乙基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-[(3,5-二氰基-4-乙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(2-甲氧基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[4-(6-{[氨基甲酰基(苯基)甲基]硫烷基}-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙酸甲酯；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-环丙基-6-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-{[3,5-二氰基-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基]硫烷基}-2-苯基乙酰胺；
2-({3,5-二氰基-6-[4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-4-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
(2R)-2-({3,5-二氰基-4-乙基-6-[4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]吡啶-2-基}氨基)-2-苯基乙酰胺；
2-({6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基}硫烷基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环庚三烯-2(3H)-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-甲基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(2-(环丙基甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-3-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-([4,4'-联哌啶]-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-[(3,5-二氰基-4-环丙基-6-吗啉代-2-吡啶基)硫烷基]-2-苯基-乙酰胺；
2-((6-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((5S,6S)-6-羟基-1-(甲基磺酰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-(呋喃-2-基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺；
2-((6-(4-(3-氨基氧杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
4-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
2-((6-(4-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
2-((6-(4-(2-氨基乙氧基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯；
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯；
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯；
磷酸二氢2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯；
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氯-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(1,1-二氧化硫吗啉代)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((4-氰基-3-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-1-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基)乙酸；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-((1H-吡咯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(3,4-二氢-2,7-二氮杂萘-2(1H)-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺；
2-((6-(4-((1H-吡咯-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(异噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(噁唑-5-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(异噁唑-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
3-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
2-((6-(4-((1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-((1H-咪唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(噻唑-5-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(异噻唑-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-吗啉代乙基)硫基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(甲基硫基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氯-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(6-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)丙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-丙氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺；
1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-(二甲基氨基)乙基)硫基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2-氟吡啶-3-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(6-氟吡啶-3-基)乙酰胺；
3-((6-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)丙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-((2,2-二氟乙基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2-氟吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3-苯甲酰基苯基)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺；
2-(4-苯甲酰基苯基)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-氟吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,5-二氟吡啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,5-二氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
4-氨基-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(异构体1)；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺(异构体2)；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺；
氨基甲酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,4-二氧代噁唑烷-3-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
3-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基硫基)-2-(噻吩-3-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)乙酰胺；
2-((6-(4-(3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯；
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯；
2,2'-((3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2,6-二基)双(硫烷二基))双(2-苯基乙酰胺)；
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基酯；
2-((6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-甲基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-羟基乙酰胺；
N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基乙酰胺；
2-((3-氰基-4-乙基-5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺-2-d；
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺-2-d；
2-((6-(4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-氰基哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(S)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氯-4-乙基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
2-((6-(3-(2-氨基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(2R)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基((5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4,6-二乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(((1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(((1H-咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(((1H-咪唑-5-基)甲基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺；
4-(2-氨基-1-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺；
2-((6-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
4-(2-氨基-1-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺；
2-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氰基-4-乙基-5-甲基吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(6-氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
2-((6-((3-氨基丙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
氨基甲酸2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯；
(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基丙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羟基丙酰胺；
2-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基硫基)乙酰胺；
2-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-2-(3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基硫基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基-d6)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基硫基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氟-4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；(单一对映体)；
磷酸二氢(3S)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢(3R)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢(S)-1-(6-(((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
2-((3,5-二氰基-6-(二甲基氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(二甲基磷酰基)苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(3-(二甲基磷酰基)苯基)乙酰胺；
磷酸二氢(R)-2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
(R)-2-(4-氯苯基)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)乙酰胺；
磷酸二氢(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
2-((3，5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2，6-二氟苯基)乙酰胺；
2-((3，5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,3-二氟苯基)乙酰胺；
2-((3，5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2，4-二氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丁基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丁基(甲基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(6-(4-(苄基氨基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(((1-甲基环丁基)甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-(乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(((1-甲基环丙基)甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((4-氟苄基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-6-((2-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-(乙基(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(新戊基氨基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(1-甲基环丙基氨基)乙基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((2-氟乙基)氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)乙酸；
2-((6-((3-氨基环丁基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
(S)-2-(3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-吗啉代哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(2-羟基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
(R)-2-((6-((3S,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氟-4-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
rel-2-((6-(反式)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-((3R,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
(R)-2-((6-((3S,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-((3R,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-((3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
(R)-2-((6-((3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丙基氨基)-3-氟哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
3,5-二氰基-6-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
(S)-2-((6-((3S,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
((3S,4R)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
rel-(顺式)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
2-((6-((2-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
((3R,4S)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
rel-(顺式)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
2-((3,5-二氰基-6-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(S)-2-((6-((3R,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
((3R,4R)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
2-((3,5-二氰基-6-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
rel-2-((6-顺式-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(乙基(甲基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(甲基(新戊基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-((2,2-二氟乙基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-2-((新戊基氨基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(2-((二乙基氨基)甲基)吗啉代)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-((R)-2-(氨基甲基)吗啉代)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(2-(氨基甲基)吗啉代)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(2-((甲基氨基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((R)-2-(氨基甲基)吗啉代)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-2-((新戊基氨基)甲基)吗啉代)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-((新戊基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(((2S)-4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-2-甲基丙酰胺；
2-((6-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((R)-2-((二乙基氨基)甲基)吗啉代)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(((2R)-4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-2-甲基丙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
2-((6-((S)-2-(氨基甲基)吗啉代)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(((3S)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-(((3S)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)乙酰胺；
2-氨基-N-(((2R)-4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)乙酰胺；
2-((6-((R)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-((新戊基氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-氨基-N-(((2S)-4-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(((R)-4-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)-2-羟基乙酰胺；
(S)-2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-N-甲基乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-羟基丙酰胺；
2-((6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(2R)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-羟基丙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-N-甲基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(2-氨基乙基)乙酰胺盐酸盐；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(2-吗啉代-2-氧代乙基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-((S)-3-(氨基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-(胍基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-氨基-N-(2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)-2-甲基丙酰胺；
2-((6-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
4-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丁酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(2-氨基乙基)乙酰胺；
2-((6-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((R)-3-(氨基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(胍基氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；(单一立体异构体)
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((3R,4S)-3-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((6-((S)-3-(氨基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N,N-二(2-羟基乙基)乙酰胺；
2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-羟基乙基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-(胍基氧基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-((2-氨基乙基)氨基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((S)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((顺式)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((3S,4S)-3-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-(新戊基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酰胺；
2-((6-(4-(2-氨基乙氧基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-((2-羟基乙基)氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((3R,5S)-3,5-二羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((2-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-((2-羟基乙基)氨基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-甲氧基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-((3R,4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(3-羟基丙基)-N-甲基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-((R)-2,3-二羟基丙基)乙酰胺；
2-((6-(4-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N,N-二(2-羟基乙基)乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
2-((6-((3-氨基丙基)(甲基)氨基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-(胍基氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(3-羟基丙基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(2,3-二羟基丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-羟基乙酰胺；
3-氨基-N-(1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-环丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((S)-3-(环丙基氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)乙酰胺；
N-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙基)-2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酰胺；
N1-(2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)草酰胺；
2-((6-(3-(氨基甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((S)-3-((2,2-二氟乙基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((6-(4-氨基哌啶-1-基)-3,5-二氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-4-羟基异噁唑烷-2-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((3-羟基丙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
(R)-2-((6-((R)-3-(氨基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-6-(4-(环丁基(甲基)氨基)哌啶-1-基)-4-乙基吡啶-2-基)硫基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺
2-((3,5-二氰基-4-环丙基-6-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；和
N-(4-(((3,5-二氰基-4-(呋喃-2-基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)甲基)苄基)乙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
3.化合物，其选自：
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
(R)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；和
(S)-2-((3,5-二氰基-4-乙基-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
4.选自以下的化合物：
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢(3R)-1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢(S)-1-(6-(((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；和
磷酸二氢(S)-1-(6-(((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
或其药学上可接受的盐。
5.药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有此需要的哺乳动物中治疗与DNMT1抑制有关的选自以下疾病的药物中的用途：癌症、癌前综合征、镰状细胞性贫血和β地中海贫血。
7.根据权利要求6的用途，其中所述哺乳动物为人。
8.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有此需要的哺乳动物中治疗与DNMT1抑制有关的选自以下疾病的药物中的用途：癌症、癌前综合征、镰状细胞性贫血和β地中海贫血。
9.根据权利要求8的用途，其中所述哺乳动物为人。
10.根据权利要求7的用途，其中所述癌症选自：脑癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞状癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。
11.根据权利要求9的用途，其中：所述癌症选自脑癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞状癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。
12.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或减轻与DNMT1抑制有关的癌症的严重性的药物中的用途。
13.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有此需要的哺乳动物中抑制DNMT1活性的药物中的用途。
14.根据权利要求13的用途，其中所述哺乳动物为人。
15.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种抗肿瘤剂制备用于在有此需要的哺乳动物中治疗与DNMT1抑制有关的癌症的药物中的用途。
16.根据权利要求15的用途，其中所述至少一种抗肿瘤剂选自：抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素制剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢药、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号抑制剂、蛋白酶抑制剂、癌症代谢抑制剂、抗PD-L1剂、PD-1拮抗剂、免疫调节剂、STING调节化合物、CD39抑制剂、A2a和A2a腺苷拮抗剂、TLR4拮抗剂、ICOS抗体和OX40抗体。
17.药物组合，其包含：
a)如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和
b)至少一种抗肿瘤剂。
18.如权利要求17所述的药物组合，其用于治疗与DNMT1抑制有关的癌症。
19.根据权利要求6的用途，其中所述癌症选自：乳腺癌、炎性乳腺癌、导管癌、小叶癌、结肠癌、胰腺癌、胰岛素瘤、腺癌、导管腺癌、腺鳞状癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、皮肤癌、黑素瘤、转移性黑素瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌、脑癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、威尔姆氏肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、头颈癌、肾癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞状癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性嗜中性白细胞白血病、急性淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、口癌、GIST(胃肠道间质瘤)、神经内分泌癌和睾丸癌。
20.根据权利要求19的用途，其中所述哺乳动物为人。
21.制备包含药学上可接受的赋形剂和如权利要求1-4中任一项所述的式(Qb)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，该方法包括将式(Qb)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂组合。
22.根据权利要求7的用途，其中所述癌前综合征选自：宫颈上皮内瘤样病变、意义不明的单克隆丙种球蛋白(MGUS)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、宫颈病变、皮肤痣、前列腺上皮内肿瘤(PIN)、原位导管癌(DCIS)、结肠息肉和重型肝炎或肝硬化。
23.药物组合，其包含：
a)如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和b)至少一种用于治疗β血红蛋白病的药剂。
24.如权利要求23所述的药物组合在制备用于治疗与DNMT1抑制有关的镰状细胞病的药物中的用途。
25.如权利要求23所述的药物组合在制备用于治疗与DNMT1抑制有关的镰状细胞性贫血的药物中的用途。
26.如权利要求23所述的药物组合在制备用于治疗与DNMT1抑制有关的β地中海贫血的药物中的用途。
27.选自以下的化合物：
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基酯；
磷酸二氢2-((6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基酯；
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基酯；
(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯；
磷酸二氢2-((1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙基酯；和
磷酸二氢1-(6-((2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)硫基)-3,5-二氰基-4-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基酯；
或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求2所述的化合物，其为：2-((3,5-二氰基-4-(呋喃-2-基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)硫基)-2-苯基乙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有此需要的哺乳动物中治疗与DNMT1抑制有关的选自以下疾病的药物中的用途：糖尿病性肾病、糖尿病、足细胞损伤、动脉粥样硬化、银屑病、特发性肺纤维化、硬皮病、肝硬化、类风湿性关节炎和阿尔茨海默病。
30.如权利要求29所述的用途，其中所述哺乳动物为人。
31.药物组合物，其包含0.5至1,000mg如权利要求1-4中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐和0.5至1,000mg的药学上可接受的赋形剂。
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