KR20160108409A - 질소 내포 화합물 및 항세균제로서 이들의 용도 - Google Patents

질소 내포 화합물 및 항세균제로서 이들의 용도 Download PDF

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사티시 바으사르
산제이 라이카르
산제이 키산 다브하데
락시미칸트 파바세
아미트 미스라
수닐 구프타
비카스 비트할라오 데스무크
수닐 바기나스 자드하브
라제스 칼레
사친 브하그와트
라빈드라 다타트라야 욜레
마헤쉬 비탈브하이 파텔
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Abstract

화학식 (I)의 화합물, 이들의 제조, 그리고 세균 감염을 예방하거나 치료함에 있어서 용도가 개시된다.

Description

질소 내포 화합물 및 항세균제로서 이들의 용도{NITROGEN CONTAINING COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS}
관련된 출원
본 출원은 2014년 1월 21일자 제출된 인도 특허 출원 번호 192/MUM/2014에 우선권을 주장하고, 이의 공개는 마치 본원에서 완전히 개정되는 것처럼 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 질소 내포 화합물, 이들의 제조 및 감염을 예방하거나 치료함에 있어서 이들의 용도에 관계한다.
발명의 배경
공지된 항세균제에 대한 세균 내성의 출현은 세균 감염을 치료하는데 있어서 주요 과제가 되고 있다. 세균 감염, 그리고 특히, 내성 세균에 의해 유발된 것들을 치료하기 위한 한 가지 성공으로 가는 길은 세균 내성을 극복할 수 있는 더욱 새로운 항세균제를 개발하는 것이다. Coates 등 (Br. J. Pharmacol. 2007; 152(8), 1147-1154.)은 새로운 항생제를 개발하기 위한 신규한 접근법을 재검토하였다. 하지만, 새로운 항세균제의 개발은 도전적인 과제이다. 가령, Gwynn 등 (Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1213: 5-19)은 항세균제의 발견에서 이들 과제를 재검토하였다.
여러 화합물이 세균 감염의 치료에서 이용을 위해 선행 기술에서 설명되었다 (가령, 특허 출원 번호 PCT/IB2012/054296, PCT/IB2012/054290, US20130225554, PCT/US2010/060923, PCT/EP2010/067647, PCT/US2010/052109, PCT/US2010/048109, PCT/GB2009/050609, PCT/EP2009/056178, PCT/US2009/041200, PCT/IB2013/053092 및 PCT/IB2012054706을 참조한다). 하지만, 공지된 항세균제에 내성인 세균에 의해 유발된 것들을 비롯한 세균 감염을 예방하고 및/또는 치료하기 위한 강력한 항세균제가 여전히 요구된다.
본 발명자들은 놀랍게도, 강력한 항균 활성을 갖는 신규한 질소 내포 화합물을 발견하였다.
발명의 요약
따라서, 질소 내포 화합물, 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 그리고 이들 화합물을 이용하여 개체에서 세균 감염을 예방하거나 또는 치료하는 방법이 제공된다.
한 일반적인 양상에서, 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체가 제공된다;
여기서:
R1은:
(a) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, CONR3R4, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
(b) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 아릴, 또는
(c) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R2는:
(a) SO3M,
(b) CF2COOM,
(c) CHFCOOM,
(d) CH2COOM, 또는
(e) CF3이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로:
(a) 수소, 또는
(b) 할로겐, CN, OH, O(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CONH(C1-C6 알킬), CON(C1-C6 알킬)2, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
M은 수소 또는 양이온이다.
다른 일반적인 양상에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
다른 일반적인 양상에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 일반적인 양상에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 일반적인 양상에서, (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
다른 일반적인 양상에서, (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
다른 일반적인 양상에서, (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (c) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
다른 일반적인 양상에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 일반적인 양상에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 일반적인 양상에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (c) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 일반적인 양상에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 일반적인 양상에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 일반적인 양상에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (c) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 일반적인 양상에서, 개체에서 항세균제의 항균적 유용성을 증가시키기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체와 공동투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예의 세부사항은 하기 설명에서 제시된다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 그리고 이점은 청구항을 비롯한 다음의 설명으로부터 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
예시적인 구체예가 참조될 것이고, 그리고 이들을 설명하기 위해 특정한 용어가 본원에서 이용될 것이다. 그럼에도 불구하고, 발명의 범위의 제한은 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 유관한 분야에서 당업자 및 본 발명의 소유권을 갖는 자에게 발생할, 본원에서 예시된 발명적 특질의 변경과 추가 변형은 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 이용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 달리 지시되지 않으면, 복수 지시대상을 포함하는 것으로 유의되어야 한다. 본 명세서에서 인용된 특허, 특허 출원, 그리고 문헌을 비롯한 모든 참고문헌은 전체적으로 명시적으로 본원에 참조로서 편입된다.
본 발명자들은 놀랍게도, 항균 성질을 갖는 신규한 질소 내포 화합물을 발견하였다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 분지된 또는 분지되지 않은 비환상 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C1-C6 알킬"의 전형적인 무제한적 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, sec-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. "C1-C6 알킬"은 치환되지 않거나, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 이런 치환체의 전형적인 무제한적 실례는 할로겐, 알콕시, CN, SH, COOH, COOC1-C6알킬, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴 등을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 3 내지 7개 구성원 환상 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 시클로알킬 기는 하나 또는 그 이상의 이중 또는 삼중 결합, 또는 이중 또는 삼중 결합의 조합을 임의선택적으로 통합하지만, 방향족이 아니다. 시클로알킬 기의 전형적인 무제한적 실례는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 그리고 시클로헵틸을 포함한다. 시클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 이런 치환체의 전형적인 무제한적 실례는 C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, CN, SH, COOH, COOC1-C6알킬, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 등을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 단일환상 또는 다중환상 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 기의 전형적인 무제한적 실례는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플로우레닐, 페난트레닐, 인데닐 등을 포함한다. 아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 이런 치환체의 전형적인 무제한적 실례는 C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 용어 "아릴"은 최대 14개 고리 원자를 내포하는 단일환상 또는 다중환상 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 단일환상 또는 다중환상 방향족 탄화수소 기를 지칭하고, 여기서 하나 또는 그 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황에서 선택되는 헤테로원자로 대체되었다. 헤테로아릴 기가 하나 이상의 헤테로원자를 내포하면, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴 기의 전형적인 무제한적 실례는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아조닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이소티아졸릴, 티아트리아졸릴, 티아지닐, 옥사지닐, 티아디아지닐, 옥사디아지닐, 디티아지닐, 디옥사지닐, 옥사티아지닐, 테트라지닐, 티아트리아지닐, 옥사트리아지닐, 디티아디아지닐, 이미다졸리닐, 디히드로피리미딜, 테트라히드로피리미딜, 테트라졸로-피리다지닐, 퓨리닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 나프토티에닐, 티안트레닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티에닐, 인돌리지닐, 인다졸릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 이런 치환체의 전형적인 무제한적 실례는 C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, CN, COOH, CONH2, OH, SH, SCH3, NH2, NHCOCH3, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 용어 "헤테로아릴"은 최대 14개 고리 원자를 내포하는 단일환상 또는 다중환상 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클로알킬"은 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 내포하는 4개 내지 7개 구성원 시클로알킬 기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 기는 하나 또는 그 이상의 이중 또는 삼중 결합, 또는 이중 결합 및 삼중 결합의 조합을 임의선택적으로 통합하지만, 방향족이 아니다. 헤테로시클로알킬 기의 전형적인 무제한적 실례는 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 이미다졸리딘-2-온-일, 피페리디닐, 옥사지닐, 티아지닐, 피페라지닐, 피페라진-2,3-디온-일, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 이런 치환체의 전형적인 무제한적 실례는 C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, 헤테로아릴, 아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-아릴 등을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 할로는 염소, 브롬, 플루오르 또는 요오드를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 내에 그들의 원자 또는 기의 배열에 대하여 상이한 화합물을 지칭한다. 화학식 (I)의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 내포할 수 있고, 그리고 이런 이유로, 상이한 입체이성질체 형태에서 존재한다. 달리 명시되지 않으면, 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체이성질체 형태뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 부분을 형성하는 것으로 의도된다. 이에 더하여, 본 발명은 모든 기하학적 및 위치 이성질체 (시스 (cis) 및 트랜스 (trans)-형태 포함)을 아우를 뿐만 아니라 이들의 혼합물이 발명의 범위 내에 포용된다. 일반적으로, 화합물에 대한 언급은 이의 입체이성질체 및 다양한 입체이성질체의 혼합물을 커버하는 것으로 의도된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "임의선택적으로 치환된"은 치환이 임의선택적이고, 그리고 이런 이유로, 치환되지 않은 및 치환된 원자와 모이어티 둘 모두를 포함한다는 것을 의미한다. "치환된" 원자 또는 모이어티는 지정된 원자 또는 모이어티의 정상적인 원자가가 초과되지 않고, 그리고 치환이 안정된 화합물을 유발한다면, 지정된 원자 또는 모이어티 상에서 임의의 수소가 지정된 치환체 기로부터 선별로 대체될 수 있다는 것을 지시한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "제약학적으로 허용되는 유도체"는 개체에 투여 시에 부모 화합물을 제공할 수 있는 (직접적으로 또는 간접적으로), 본원에서 설명된 화합물의 임의의 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 대사산물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화합물, 복합체 또는 부가물을 지칭하고 포함한다. 가령, 용어 "항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체"는 개체에 투여 시에 항세균성 화합물을 제공할 수 있는 (직접적으로 또는 간접적으로), 항세균제의 모든 유도체 (가령, 염, 전구약물, 대사산물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화합물, 복합체 또는 부가물)를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 유리 화합물의 원하는 약리학적 활성을 소유하고, 그리고 생물학적으로뿐만 아니라 다른 모든 면에서 바람직하지 않은 것이 아닌 소정의 화합물의 하나 또는 그 이상의 염을 지칭한다. 일반적으로, "제약학적으로 허용되는 염"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간과 동물의 조직과 접촉하여 이용에 적합하고, 그리고 합리적인 이익/위험 비율에 비례하는 염을 지칭한다. 제약학적으로 허용되는 염은 당분야에서 널리 공지된다. 가령, 전체적으로 본원에 참조로서 편입되는 S. M. Berge 등 (J. Pharmaceutical Sciences, 66; 1-19, 1977)은 다양한 제약학적으로 허용되는 염을 상세하게 설명한다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은 염기성 (가령, 질소 원자)뿐만 아니라 산성 모이어티 (가령, M이 수소인 화학식 (I)의 화합물)를 내포한다. 이런 이유로, 당업자는 이런 화합물이 산성 염 (무기 및/또는 유기 산으로 형성됨)뿐만 아니라 염기성 염 (무기 및/또는 유기 염기로 형성됨)을 형성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이런 염은 당분야에서 설명된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 가령, 염기성 모이어티는 화합물을 적합한 양의 산으로 처리함으로써 염으로 전환될 수 있다. 이런 적합한 산의 전형적인 무제한적 실례는 염화수소산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 또는 기타 유사한 것을 포함한다. 대안으로, 산성 모이어티는 적합한 염기로 처리함으로써 염으로 전환될 수 있다. 이런 염기의 전형적인 무제한적 실례는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 또는 기타 유사한 것을 포함한다. 염으로 전환될 수 있는 하나 이상의 기능기를 내포하는 화합물의 경우에, 각 이런 기능기는 독립적으로 염으로 전환될 수 있다. 가령, 2개의 염기성 질소 원자를 내포하는 화합물의 경우에, 염기성 질소 중에서 하나는 한 가지 산과 염을 형성할 수 있고, 반면 다른 염기성 질소는 다른 산과 염을 형성할 수 있다. 본 발명에 따른 일부 화합물은 산성뿐만 아니라 염기성 모이어티 둘 모두를 내포하고, 따라서 내염 또는 상응하는 쌍성 이온을 형성할 수 있다. 일반적으로, 산 부가염, 염기 부가염, 쌍성 이온 또는 기타 유사한 것을 비롯하여, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 모든 제약학적으로 허용되는 염 형태는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 예기되고 제약학적으로 허용되는 염으로서 총칭된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "OBn"은 벤질옥시를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "EDC"는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노 프로필) 카르보디이미드를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "HOBt"는 1-히드록시벤조트리아졸을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "Boc"는 tert-부틸옥시카르보닐을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "감염" 또는 "세균 감염"은 성장이 저해되면, 개체에 이익이 유발되는, 개체 내에 또는 개체 상에 세균의 존재를 포함한다. 따라서, 용어 "감염"은 세균의 존재를 지칭하는 것에 더하여, 바람직하지 않은 정상 균총의 존재를 또한 지칭한다. 용어 "감염"은 세균에 의해 유발된 감염을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방적 및/또는 치료적 목적으로, 제약학적 조성물, 또는 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 활성 성분을 포함하는 약제를 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "예방적 처치"는 아직 감염되지 않았지만, 감염에 감수성이거나, 또는 만약 그렇지 않으면 감염의 위험에 처해 있는 개체를 치료하는 (세균 감염을 예방하는) 것을 지칭한다. 용어 "치료적 처치"는 감염으로 이미 고통받는 개체에 치료를 투여하는 것을 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 또한, (i) 세균 감염, 또는 세균 감염의 하나 또는 그 이상의 증상을 감소시키거나 또는 제거하고, 또는 (ii) 세균 감염, 또는 세균 감염의 하나 또는 그 이상의 증상의 진행을 지연시키고, 또는 (iii) 세균 감염, 또는 세균 감염의 하나 또는 그 이상의 증상의 심각도를 감소시키고, 또는 (iv) 세균 감염의 임상적 현성을 억제하고, 또는 (v) 세균 감염의 불리한 증상의 현시를 억제하기 위해, 본원에서 논의된 조성물, 또는 제약학적으로 활성 성분 중에서 하나 또는 그 이상을 추가 제약학적으로 활성 또는 비활성 성분과 함께 또는 이들 성분 없이, 투여하는 것을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "제약학적 효과량" 또는 "치료 효과량" 또는 "효과량"은 개체에서 치료 효과를 갖는 양 또는 치료 효과를 산출하는데 필요한 양을 지칭한다. 가령, 항세균제 또는 제약학적 조성물의 치료 효과량 또는 제약학적 효과량은 임상 시험 결과, 모형 동물 감염 연구, 및/또는 시험관내 연구 (가령, 한천 또는 액체 배지에서)에 의해 판단될 때, 원하는 치료 효과를 산출하는데 필요한 항세균제 또는 제약학적 조성물의 양이다. 제약학적 효과량은 관련된 미생물 (가령, 세균), 개체의 특징 (가령, 신장, 체중, 성별, 연령 및 병력), 감염의 심각도 및 이용된 항세균제의 특정 유형을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 여러 인자에 의존한다. 예방적 처치의 경우에, 치료적 또는 예방적 효과량은 미생물 (가령, 세균) 감염을 예방하는데 효과적일 양이다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 예로서, 조성물 또는 이의 활성 성분 또는 다른 제약학적으로 활성 성분을 감염 부위에 전달하는데 역할을 하는 임의의 적절한 방법을 비롯하여, 개체에 조성물, 또는 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 활성 성분의 전달을 포함한다. 투여 방법은 다양한 인자, 예를 들면, 예로서, 제약학적 조성물의 성분 또는 제약학적으로 활성 또는 비활성 성분의 유형/성격, 잠재적 또는 실제 감염의 부위, 관련된 미생물, 감염의 심각도, 개체의 연령과 신체 상태, 기타 등등에 따라 변할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물 또는 제약학적으로 활성 성분을 개체에 투여하는 방식의 일부 무제한적 실례는 경구, 정맥내, 국소, 호흡기내, 복막내, 근육내, 비경구, 설하, 경피, 비내, 에어로졸, 안구내, 기관내, 직장내, 질, 유전자 총, 진피 패치, 점안약 또는 구강 청결제를 포함한다. 하나 이상의 성분 (활성 또는 비활성)을 포함하는 제약학적 조성물의 경우에, 이런 조성물을 투여하는 방식 중에서 한 가지는 이들 성분을 혼합하고 (가령, 적합한 단위 약형, 예를 들면, 정제, 캡슐, 용액, 분말 등의 형태에서), 그리고 이후, 상기 약형을 투여하는 것이다. 대안으로, 이들 성분은 또한, 조성물이 전체로서 상승적 및/또는 원하는 효과를 제공하도록 이들 성분이 유익한 치료 수준에 도달하기만 하면, 별개로 (동시에 또는 교대로) 투여될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "성장"은 하나 또는 그 이상의 미생물의 성장을 지칭하고, 그리고 미생물 (가령, 세균)의 생식 또는 개체군 확대를 포함한다. 상기 용어는 또한, 미생물을 살아있게 유지하는 과정을 비롯하여, 미생물의 진행 중인 물질대사 과정의 유지를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "유용성"은 개체에서 원하는 생물학적 효과를 산출하는 치료제, 또는 조성물, 또는 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 활성 성분의 능력을 지칭한다. 가령, 조성물 또는 항세균제의 용어 "항균적 유용성"은 개체에서 미생물 (가령, 세균) 감염을 예방하거나 치료하는 조성물 또는 항세균제의 능력을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "상승적" 또는 "상승작용"은 그들의 병용 효과가 그들의 개별 효과보다 크도록, 2가지 또는 그 이상 작용제의 상호작용을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "항세균제"는 (i) 세균의 성장을 저해하거나, 감소시키거나 또는 예방하고; (ii) 개체에서 감염을 유발하는 세균의 능력을 저해하거나 또는 감소시키고; 또는 (iii) 주변 환경에서 증식하거나 또는 감염성 상태로 남아있는 세균의 능력을 저해하거나 또는 감소시킬 수 있는 임의의 물질, 화합물, 물질의 조합, 또는 화합물의 조합을 지칭한다. 용어 "항세균제"는 또한, 세균의 감염성 또는 독력을 감소시킬 수 있는 화합물을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "베타 락탐 항세균제"는 항균성 성질을 갖고 그들의 분자 구조 내에 베타 락탐 핵을 내포하는 화합물을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "베타 락타마아제"는 베타 락탐 고리를 깨뜨리는 임의의 효소 또는 단백질 또는 임의의 다른 물질을 지칭한다. 용어 "베타 락타마아제"는 세균에 의해 생산되고, 그리고 베타 락탐 화합물에서 베타 락탐 고리를 부분적으로 또는 완전하게 가수분해하는 능력을 갖는 효소를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "베타 락타마아제 저해제"는 하나 또는 그 이상의 베타 락타마아제 효소의 활성을 부분적으로 또는 완전하게 저해할 수 있는 화합물을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "연장된 스펙트럼 베타 락타마아제 또는 ESBL"은 페니실린, 1세대, 2세대 및 3세대 세팔로스포린, 그리고 아즈트레오남에 대한 세균 내성을 이들 항생제의 가수분해에 의해 부여할 수 있는 베타 락타마아제 효소를 포함한다.
용어 "제약학적으로 비활성 성분" 또는 "담체" 또는 "부형제"는 예로서, 화합물의 용해도를 증가시키기 위해, 화합물의 투여를 용이하게 하는데 이용되는 화합물 또는 물질을 지칭한다. 고체 담체는 예로서, 전분, 락토오스, 인산이칼슘, 수크로오스, 그리고 카올린을 포함한다. 액체 담체는 예로서, 무균수, 식염수, 완충액, 비이온성 계면활성제, 그리고 식용 오일, 예를 들면, 낙화생유 및 호마유를 포함한다. 이에 더하여, 당분야에서 통상적으로 이용되는 다양한 어쥬번트가 포함될 수 있다. 이런 저런 이와 같은 화합물은 기존 문헌, 예를 들면, Merck Index, Merck & Company, Rahway, N.J.에서 설명된다. 제약학적 조성물에서 다양한 성분의 포함을 위한 고려 사항은 예로서, Gilman et al. (Eds.) (1990); (Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press)에서 설명되고, 이것은 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "개체"는 포유동물을 비롯한 척추동물 또는 무척추동물을 지칭한다. 용어 "개체"는 인간, 동물, 조류, 어류, 또는 양서류를 포함한다. "개체"의 전형적인 무제한적 실례는 인간, 고양이, 개, 말, 양, 소, 돼지, 양, 쥐, 생쥐 및 기니 피그를 포함한다.
일반적으로, 용어 "양이온"은 H, Na, K, Mg, Ca, NH4 +, (CH3CH2)3N+ 등을 포함한다.
한 일반적인 양상에서, 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00002
또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체가 제공된다;
여기서:
R1은:
(a) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, CONR3R4, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
(b) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 아릴, 또는
(c) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R2는:
(a) SO3M,
(b) CF2COOM,
(c) CHFCOOM,
(d) CH2COOM, 또는
(e) CF3이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로:
(a) 수소, 또는
(b) 할로겐, CN, OH, O(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CONH(C1-C6 알킬), CON(C1-C6 알킬)2, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
M은 수소 또는 양이온이다.
본 발명에 따른 화합물의 전형적인 무제한적 실례는 다음을 포함한다:
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(3-페닐-프로피노일)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-페닐-부타노일)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(3,3-디페닐-프로피오닐)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-클로로페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-시아노페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-N,N-디메틸아미노페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-메톡시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-에톡시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-플루오로-4-에톡시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노-2-플루오로페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-플루오로-4-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(3-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-아미노페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
2,2-디메틸-프로피온산 4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르;
(S)-2-아미노-프로피온산 4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르;
(S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르;
(S)-피롤리딘-2-카르복실산 4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르;
(2S,5R)-말론산 tert-부틸 에스테르 4-{2-옥소-2-[N'-(7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르;
(2S,5R)-숙신산 tert-부틸 에스테르 4-{2-옥소-2-[N'-(7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르;
(2S,5R)-시클로헥실-카르바민산 4-{2-옥소-2-[N'-(7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르;
3-메틸-2-(4-{2-옥소-2-[N'-(7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]-에틸}-페녹시카르보닐아미노)-부티르산 tert-부틸 에스테르
(S)-3-메틸-2-(4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]-옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]-에틸}-페녹시카르보닐아미노)-부티르산 tert-부틸 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-플루오로-4-(2-아미노-에톡시)-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-(3-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-(3-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-(2-N-메틸아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-(2-N-메틸아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-N-메틸아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-(2-N-메틸아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((S)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((S)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((S)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((S)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((R)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((S)-피롤리딘-3-옥시)-페닐]- 아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]- 아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((S)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((S)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((R)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((S)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((R)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((S)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((S)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((R)-피롤리딘-3-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((S)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]- 아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((S)-피롤리딘-3-옥시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((S)-피롤리딘-3-옥시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
이소부티르산 1-[2-(2-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-6-술폭시-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]-에틸}-페녹시)-에틸카르바모일옥시]-에틸 에스테르;
또는 이들의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물의 전형적인 무제한적 실례는 다음을 포함한다:
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(3-페닐-프로피노일)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-페닐-부타노일)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(3,3-디페닐-프로피오닐)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-클로로페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-시아노페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-N,N-디메틸아미노페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-메톡시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-에톡시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-플루오로-4-에톡시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노-2-플루오로페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-플루오로-4-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(3-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-아미노페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
2,2-디메틸-프로피온산 4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르의 나트륨 염;
(S)-2-아미노-프로피온산 4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르의 나트륨 염;
(S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르의 나트륨 염;
(S)-피롤리딘-2-카르복실산 4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-말론산 tert-부틸 에스테르 4-{2-옥소-2-[N'-(7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-숙신산 tert-부틸 에스테르 4-{2-옥소-2-[N'-(7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-시클로헥실-카르바민산 4-{2-옥소-2-[N'-(7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르의 나트륨 염;
3-메틸-2-(4-{2-옥소-2-[N'-(7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]-에틸}-페녹시카르보닐아미노)-부티르산 tert-부틸 에스테르의 나트륨 염;
(S)-3-메틸-2-(4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]-옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]-에틸}-페녹시카르보닐아미노)-부티르산 tert-부틸 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-플루오로-4-(2-아미노-에톡시)-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-(3-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-(3-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-(2-N-메틸아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-(2-N-메틸아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-N-메틸아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-(2-N-메틸아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((S)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((S)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((S)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((S)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((R)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((S)-피롤리딘-3-옥시)-페닐]- 아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]- 아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((S)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((S)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((R)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((S)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((R)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((S)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((S)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((R)-피롤리딘-3-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((S)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]- 아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((S)-피롤리딘-3-옥시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((S)-피롤리딘-3-옥시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
이소부티르산 1-[2-(2-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-6-술폭시-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]-에틸}-페녹시)-에틸카르바모일옥시]-에틸 에스테르의 나트륨 염;
또는 이들의 입체이성질체.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 반응식 1 및 2에서 제공된 일반적인 절차에 따라 제조될 수 있다. 당업자는 설명된 방법이 원하는 관련된 화합물을 제공하기 위해 변하거나 또는 더욱 최적화될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 다음 절차에서, 모든 변수는 상기 규정된 바와 같다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00003
또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 제조 방법이 제공되고;
여기서,
R1은:
(a) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, CONR3R4, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
(b) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 아릴, 또는
(c) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R2은 -SO3M이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로:
(a) 수소, 또는
(b) 할로겐, CN, OH, O(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CONH(C1-C6 알킬), CON(C1-C6 알킬)2, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
M은 수소 또는 양이온이고;
상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 연계 작용제 (coupling agent)의 존재에서 화학식 (Ia)의 화합물을 R1CONHNH2 (Ib)와 반응시켜 화학식 (Ic)의 화합물을 획득하고;
Figure pct00004
(b) 화학식 (Ic)의 화합물을 가수소 분해하여 화학식 (Id)의 화합물을 획득하고;
Figure pct00005
(c) 화학식 (Id)의 화합물을 술폰화하고, 그 이후에 테트라부틸 암모늄 수소 황산염으로 처리하여 화학식 (Ie)의 화합물을 획득하고; 그리고
Figure pct00006
(d) 화학식 (Ie)의 화합물을 전환하여 화학식 (I)의 화합물을 획득함.
일반적으로, R2가 -SO3M인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에서 설명된 바와 같이 제조된다. 전형적으로, 6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산의 나트륨 염 (Ia)은 화학식 (Ic)의 화합물을 획득하기 위해, 약 1 시간 내지 24 시간 동안 약 -15℃ 내지 60℃ 범위에서 변하는 온도에서, 적합한 용매, 예를 들면, 물, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 1,4-디옥산에서 적합한 연계 작용제, 예를 들면, EDC 염산염, HOBt, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 피발릴 염화물 등의 존재에서 적합한 산 히드라지드 (Ib)와 반응된다. 일부 구체예에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (Ic)의 화합물을 획득하기 위해, 약 1 내지 24 시간 동안 약 25℃의 온도에서 EDC 염산염 및 HOBt의 존재에서 화학식 (Ib)의 화합물과 반응된다.
화학식 (Ic)의 화합물은 화학식 (Id)의 화합물을 획득하기 위해, 약 1 내지 14 시간 동안 약 25℃ 내지 60℃ 범위에서 변하는 온도에서, 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 메탄올-디클로로메탄 혼합물, 또는 N,N-디메틸포름아미드-디클로로메탄 혼합물의 존재에서, 적합한 수소 공급원, 예를 들면, 수소 가스, 암모늄 포름산염, 또는 시클로헥센의 존재에서, 적합한 촉매제, 예를 들면, 탄소 상에서 5% 또는 10% 팔라듐, 탄소 상에서 20% 팔라듐 수산화물의 존재에서 가수소 분해에 종속된다. 일부 구체예에서, 화학식 (Ic)의 화합물은 약 1 내지 14 시간 동안 약 25℃의 온도에서 탄소 상에서 10% 팔라듐 및 수소의 존재에서 화학식 (Id)의 화합물로 전환된다.
[반응식 1]
Figure pct00007
화학식 (Id)의 화합물은 술폰산의 상응하는 피리딘 염을 획득하기 위해, 약 1 내지 24 시간 동안 약 25℃ 내지 90℃ 범위에서 변하는 온도에서, 적합한 용매, 예를 들면, 피리딘, 또는 N,N-디메틸 포름아미드의 존재에서, 적합한 술폰화 시약, 예를 들면, 황 삼산화물-피리딘 복합체, 또는 황 삼산화물-N,N-디메틸포름아미드 복합체와 반응시킴으로써 술폰화된다. 이것은 화학식 (Ie)의 화합물로서 술폰산의 테트라부틸암모늄 염을 제공하기 위해, 적합한 시약, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 아세트산염, 테트라부틸암모늄 수소 황산염, 테트라부틸암모늄 황산염 등으로 더욱 처리된다. 일부 구체예에서, 화학식 (Id)의 화합물은 약 1 내지 24 시간 동안 약 25℃의 온도에서 황 삼산화물-피리딘 복합체의 존재에서 술폰화된다. 술폰화된 화합물은 화학식 (Ie)의 화합물을 제공하기 위해 테트라부틸암모늄 수소 황산염으로 더욱 처리된다.
본 발명에 따른 일부 화합물은 약 0.5 내지 14 시간 동안 약 -15℃ 내지 40℃ 범위에서 변하는 온도에서, 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 아세토니트릴에서 화학식 (Ie)의 화합물을 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 쌍성 이온으로서 단리된다. 일부 구체예에서, 화학식 (Ie)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 -SO3M이다)을 획득하기 위해, 약 0.5 내지 14 시간 동안 약 -10℃의 온도에서 디클로로메탄의 존재에서 트리플루오로아세트산으로 처리된다.
본 발명에 따른 일부 다른 화합물은 화학식 (Ie)의 중간 화합물을 테트라히드로푸란-물 혼합물에서 Amberlite 200C 수지의 나트륨 형태를 통과시키고, 그 이후에 진공 하에 용매를 증발시킴으로써 상응하는 나트륨 염으로서 단리된다.
본 발명에 따른 화합물 (여기서 R2는 CF2COOM 또는 CHFCOOM 또는 CH2COOM에서 선택된다)은 반응식 2에서 설명된 바와 같은 일반적인 반응식에 의해 제조되었다. 반응식 1에 따라 획득된 히드록실 중간물 (Id)은 O-알킬화된 화합물 (IIb)을 제공하기 위해, 적합한 용매, 예를 들면, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸 피롤리딘에서 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재에서 알킬화제 (IIa), 예를 들면, 에틸-브로모아세테이트, 에틸-브로모플루오로아세테이트, 또는 에틸-브로모디플루오로아세테이트를 이용한 알킬화에 종속된다.
화학식 (IIb)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 제공하기 위해, 적합한 용매, 예를 들면, 수성 테트라히드로푸란 또는 수성 디옥산에서 염기, 예를 들면, 수산화리튬 또는 수산화칼륨의 존재에서 가수분해에 종속된다. 임의선택적으로, R1이 Boc 기로 보호된 아민 기능기를 보유하면, 이것은 화학식 (I)의 화합물 (여기서, R2는 CF2COOM 또는 CHFCOOM 또는 CH2COOM에서 선택된다)을 제공하기 위해, 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 아세토니트릴에서 적합한 탈보호 작용제 (가령, 트리플루오로아세트산 또는 수소 플루오르화물-피리딘)를 이용함으로써 탈보호의 추가 단계로 제거된다.
[반응식 2]
Figure pct00008
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 술박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 세페파임, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 항세균제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (c) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 술박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 세페파임, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 항세균제를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (c) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 술박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 세페파임, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 항세균제를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (c) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐) -7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐) -7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐) -7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 술박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐) -7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐) -7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 세페파임, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 항세균제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐) -7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (c) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐) -7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐) -7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐) -7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 술박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐) -7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐) -7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 세페파임, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 항세균제를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐) -7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (c) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐) -7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐) -7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐) -7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 술박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐) -7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 세페파임, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 항세균제를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐) -7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (c) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 술박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 세페파임, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 항세균제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (c) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 술박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 세페파임, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 항세균제를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (c) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 술박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 세페파임, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 항세균제를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (c) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 술박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 세페파임, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 항세균제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (c) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 술박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 세페파임, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 항세균제를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (c) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 술박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 세페파임, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 항세균제를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (c) 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물과 방법은 최소한 하나의 항세균제와 합동으로, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 이용한다. 매우 다양한 항세균제가 이용될 수 있다. 항세균제의 전형적인 무제한적 실례는 일반적으로 아미노글리코시드, 안사마이신, 카르바세펨, 세팔로스포린, 세파마이신, 린코사미드, 리포펩티드, 마크로라이드, 모노박탐, 니트로푸란, 페니실린, 폴리펩티드, 퀴놀론, 술폰아미드, 테트라사이클린, 옥사졸리디논 등으로서 분류된 항균성 화합물 중에서 하나 또는 그 이상을 포함한다. 아미노글리코시드 항세균제의 전형적인 무제한적 실례는 아미카신, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 토브라마이신, 파로모마이신, 알베카신, 스트렙토마이신, 아프러마이신 등을 포함한다. 안사마이신 항세균제의 전형적인 무제한적 실례는 겔다나마이신, 허비마이신 등을 포함한다. 카르바세펨 항세균제의 전형적인 무제한적 실례는 로라카르베프 등을 포함한다. 카바페남 항세균제의 전형적인 무제한적 실례는 엘타페넴, 도리페넴, 이미페넴, 메로페넴 등을 포함한다.
세팔로스포린 및 세파마이신 항세균제의 전형적인 무제한적 실례는 세파졸린, 세파세트릴, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파트리진, 세파제돈, 세파자플루르, 세프라딘, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클로르, 세파만돌, 세프미녹스, 세포니시드, 세포라나이드, 세포티암, 세프프로질, 세프부페라존, 세푸록심, 세푸조남, 세파마이신, 세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 카르바세펨, 세픽사임, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프카펜, 세프다록심, 세프디니르, 세프디토렌, 세페타메트, 세프메녹심, 세포디자임, 세포페라존, 세포탁심, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프포독심, 세프술로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세피올렌, 세프티족심, 옥사세펨, 세페파임, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세티오푸르, 세프퀴놈, 세포베신, CXA-101, 세프타롤린, 세프토비프롤, 세포셀리스, 세플루프레남, 세프클리딘, 로라카르바세프, 세프톨로잔, 라타목세프 등을 포함한다.
린코사미드 항세균제의 전형적인 무제한적 실례는 클린다마이신, 린코마이신 등을 포함한다. 마크로라이드 항세균제의 전형적인 무제한적 실례는 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 스펙티노마이신 등을 포함한다. 모노박탐 항세균제의 전형적인 무제한적 실례는 아즈트레오남 등을 포함한다. 니트로푸란 항세균제의 전형적인 무제한적 실례는 푸라졸리돈, 니트로푸란토인 등을 포함한다. 페니실린 항세균제의 전형적인 무제한적 실례는 아목시실린, 암피실린, 아즐로시신, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 테모실린, 콜리스틴, 폴리믹신 B 등을 포함한다.
폴리펩티드 항세균제의 전형적인 무제한적 실례는 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B 등을 포함한다. 퀴놀론 항세균제의 전형적인 무제한적 실례는 시프로플록사신, 에노사신, 가티플로사신, 레보플록사신, 로메프록사신, 목시플록사신, 날리딕식산, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 그레파플로사신, 스파르플록사신, 테마플록사신 등을 포함한다. 술폰아미드 항세균제의 전형적인 무제한적 실례는 마페나이드, 술폰아미도크리소이딘, 술파세타미드, 술파디아진, 술파메티졸, 술파메톡사졸, 술파살라진, 술피속사졸, 트리메토프림 등을 포함한다. 테트라사이클린 항세균제의 전형적인 무제한적 실례는 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 티게사이클린 등을 포함한다. 옥사졸리디논 항세균제의 전형적인 무제한적 실례는 리네졸리드, 란베졸리드, 토레졸리드, 라데졸리드 등을 포함한다. 베타 락타마아제 저해제의 전형적인 무제한적 실례는 술박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐 등을 포함한다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 또는 기타 유사한 것을 포함할 수 있다. 이런 담체 또는 부형제의 전형적인 무제한적 실례는 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아르산염, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로오스, 나트륨 크로스카르멜로오스, 글루코오스, 젤라틴, 수크로오스, 탄산마그네슘, 적심제, 유화제, 가용화제, pH 완충제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 결합 작용제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 다양한 형태에서 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 분말 또는 용액의 형태이다. 일부 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 비경구 투여에 앞서, 양립성 재구성 희석제의 첨가에 의해 재구성될 수 있는 분말의 형태이다. 이런 양립성 재구성 희석제의 무제한적 실례는 물을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 비경구 투여에 앞서, 양립성 희석제로 희석될 수 있는 동결된 조성물의 형태이다.
일부 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위한 즉석 이용 형태이다.
본 발명에 따른 방법에서, 본원에서 개시된 제약학적 조성물 및/또는 다른 제약학적으로 활성 성분은 이러한 조성물, 또는 이의 성분 또는 활성 성분을 원하는 부위에 전달하는데 역할을 하는 임의의 적절한 방법에 의해 투여될 수 있다. 투여 방법은 다양한 인자, 예를 들면, 예로서, 제약학적 조성물의 성분 및 활성 성분의 성격, 잠재적 또는 실제 감염의 부위, 관련된 미생물 (가령, 세균), 감염의 심각도, 개체의 연령과 신체 상태에 따라 변할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물을 개체에 투여하는 일부 무제한적 실례는 경구, 정맥내, 국소, 호흡기내, 복막내, 근육내, 비경구, 설하, 경피, 비내, 에어로졸, 안구내, 기관내, 직장내, 질, 유전자 총, 진피 패치, 점안약, 귀약 또는 구강 청결제를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 경구 또는 비경구 투여된다.
본 발명에 따른 조성물은 다양한 약형으로 조제될 수 있고, 여기서 활성 성분 및/또는 부형제는 함께 (가령, 혼합물로서) 또는 별개의 성분으로서 존재할 수 있다. 조성물 내에 다양한 성분이 혼합물로서 조제될 때, 이런 조성물은 이런 혼합물을 투여함으로써 전달될 수 있다. 성분이 혼합물이 아닌, 별개의 성분으로 존재하는 조성물 또는 약형의 경우에, 이런 조성물/약형은 여러 방식으로 투여될 수 있다. 한 가지 가능한 방식에서, 이들 성분은 원하는 비율에서 혼합될 수 있고, 그리고 혼합물은 이후, 필요에 따라 투여된다. 대안으로, 이들 구성요소 또는 성분 (활성 또는 비활성)은 동등한 혼합물의 투여에 의해 달성되었을 동일한 또는 동등한 치료 수준 또는 효과를 달성하기 위해, 적절한 비율에서 별개로 투여될 수 있다 (동시에 또는 교대로).
유사하게, 본 발명에 따른 방법에서, 본원에서 개시된 활성 성분은 필요에 따라 여러 방식으로 개체에 투여될 수 있다. 활성 성분이 적절한 양에서 혼합되고, 그리고 이후, 혼합물이 별개로 투여되는 일부 구체예에서, 본 발명은 별개의 제약학적 조성물을 키트 형태에서 합동하는 것을 더욱 제공한다. 키트는 하나 또는 그 이상의 활성 성분을 각각 포함하는 하나 또는 그 이상의 별개의 제약학적 조성물을 포함할 수 있다. 이런 별개의 조성물 각각은 별개의 용기, 예를 들면, 병, 바이알, 주입기, 상자, 가방 등에 존재할 수 있다. 전형적으로, 키트는 별개의 성분의 투여를 위한 사용설명서를 포함한다. 키트 형태는 별개의 성분이 바람직하게는 상이한 투약 간격에서 투여될 때 특히 유리하다. 활성 성분이 별개로 투여될 때, 이들은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물 또는 활성 성분은 다양한 약형으로 조제될 수 있다. 약형의 전형적인 무제한적 실례는 고체, 반고체, 액체 및 에어로졸 약형; 예를 들면, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 좌약, 에어로졸, 과립, 유제, 시럽, 엘릭시르 등을 포함한다.
일반적으로, 본원에서 개시된 제약학적 조성물 및 방법은 세균 감염을 예방하거나 치료하는데 유용하다. 유리하게는, 본원에서 개시된 조성물 및 방법은 또한, 공지된 항세균제 또는 그들의 공지된 조성물 중에서 하나 또는 그 이상에 덜 감수성인 또는 감수성이 아닌 것으로 고려되는 세균에 의해 유발된 감염을 예방하거나 치료하는데 효과적이다. 다양한 항세균제에 내성을 발달시키는 것으로 알려진 이런 세균의 일부 무제한적 실례는 아시네토박터 (Acinetobacter), 대장균 (E. coli), 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus), 엔테로박터 (Enterobacter), 클렙시엘라 (Klebsiella), 시트로박터 (Citrobacter) 등을 포함한다. 본 발명의 조성물 및/또는 방법을 이용하여 예방되거나 치료될 수 있는 감염의 다른 무제한적 실례는 다음을 포함한다: 피부 및 연조직 감염, 열성 호중구감소증, 요로 감염, 복강내 감염, 기도 감염, 폐렴 (병원내), 세균혈증 수막염, 외과적 감염 등.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물, 제약학적 조성물 및 방법은 내성 세균에 의해 유발된 감염의 치료 또는 예방에서 이용된다. 본 발명에 따른 화합물, 조성물 및 방법은 또한, 연장된 스펙트럼 베타 락타마아제 효소에 속하는 것들을 비롯한 하나 또는 그 이상의 베타 락타마아제 효소를 생산하는 세균에 의해 유발된 감염의 치료 또는 예방에서 이용된다.
일부 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 감염은 하나 또는 그 이상의 베타 락타마아제 효소를 생산하는 세균에 의해 유발되고, 여기서 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 다른 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 감염은 하나 또는 그 이상의 베타 락타마아제 효소를 생산하는 세균에 의해 유발되고, 여기서 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 또한, 개체에서 항세균제의 항균적 유용성을 증가시키는데 유용하다. 하나 또는 그 이상의 항세균제의 항균적 유용성은 예로서, 상기 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체와 공동투여함으로써 증가될 수 있다. 일부 구체예에서, 개체에서 항세균제의 항균적 유용성을 증가시키기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체와 공동투여하는 것을 포함한다.
발명의 범위와 사상으로부터 벗어나지 않으면서 다양한 치환 및 변형이 본원에서 개시된 발명에 만들어질 수 있다는 것은 당업자에게 쉽게 명확할 것이다. 가령, 당업자는 본 발명이 설명된 일반적 설명 내에서 다양한 상이한 화합물을 이용하여 실시될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
실시예
다음 실시예는 현재 최선으로 알려진 본 발명의 구체예를 예증한다. 하지만, 다음은 본 발명의 원리의 적용의 단지 예시 또는 전형인 것으로 이해된다. 본 발명의 사상과 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형, 그리고 대안적 조성물, 방법 및 시스템이 당업자에 의해 창안될 수 있다. 첨부된 청구항은 이런 변형과 배열을 커버하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명이 앞서 특이적으로 설명되긴 했지만, 다음 실시예는 본 발명의 가장 실질적이고 바람직한 구체예인 것으로 현재 간주되는 것과 관련하여 추가 상세를 제공한다.
실시예-1
(2 S ,5 R )-황산 모노-[2-( N '-(4-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐) -7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염
Figure pct00009
단계-1 : (2S,5R)-2-(N'-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-벤질옥시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄의 제조:
물 (600 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)의 혼합물에서 나트륨 (2S,5R)-7-옥소-6-벤질옥시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄-2-카르복실산염 (35 g, 117.44 mmol)의 현탁액에 4-tert-부틸디메틸실릴옥시-페닐-아세트산 히드라지드 (30 g, 107 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물에, 25℃ 내지 35℃에서 EDC 염산염 (31.1 g, 160 mmol), 그 이후에 히드록시벤조트리아졸 (14.5 g, 107 mmol)이 첨가되었다. 현탁액은 15 시간 동안 교반되었다. 고체는 흡인 하에 여과되고 건조되어 49.2 g 양의 미가공 고체가 제공되었고, 이것은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제되어 31.2 g의 (2S,5R)-2-(N'-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-벤질옥시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄이 49% 수율에서 고체로서 공급되었다.
분석:
질량: 537.5 (M-1), C28H38N4O5Si의 분자식에 대해;
1 H NMR: (DMSO-d6): δ 9.99 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.32-7.44 (m, 5H), 7.14 (d, 2H), 6.75 (d, 2H). 4.92 (d, 2H), 3.80 (d, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.21 (d, 1H), 2.87 (d, 1H), 1.97-2.03 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.58-1.88 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
단계-2 : (2 S ,5 R )-2-( N '-(4- tert -부틸디메틸실릴옥시-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-히드록시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄의 제조:
메탄올 (300 ml)에서 (2S,5R)-2-(N'-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-벤질옥시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄 (30 g, 55.76 mmol)의 투명한 용액은 25℃ 내지 35℃에서 1.5 시간 동안 대기 수소 가스 압력 하에 탄소에서 10% 팔라듐 (3.0 g)을 이용함으로써 촉매성 가수소 분해에 종속되었다. 현탁액은 셀라이트 베드를 통해 여과되고 메탄올 (100 ml)로 세척되었다. 여과액은 진공을 이용하여 40℃ 미만에서 증발되어, 25 g의 (2S,5R)-2-(N'-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-히드록시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄 중간물이 고체로서 제공되었고, 이것은 다음 반응에 즉시 이용되었다.
분석:
질량: 447.5 (M-1), C21H32N4O5Si의 분자식에 대해;
1 H NMR: (DMSO-d6) δ 9.75 (br s, 3H), 7.15 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 3.76 (d, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.18 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H), 1.81-1.94 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
단계-3 : (2 S ,5 R )-2-( N '-(4- tert -부틸디메틸실릴옥시-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄의 테트라부틸 암모늄 염의 제조:
디클로로메탄 (250 ml)에서 단계-2에서 획득된 바와 같은 (2S,5R)-2-(N'-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-히드록시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄 (25 gm, 55 mmol)의 용액에 25℃ 내지 35℃에서 트리에틸아민 (23.3 ml, 167.4 mmol), 그 이후에 황 삼산화물 피리딘 복합체 (17.74 gm, 111.6 mmol)가 채워졌다. 투명한 용액은 3.5 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물에 에틸 아세트산염 (500 ml)이 첨가되고, 그리고 0.5 N 수성 칼륨 양수소 오르토포스페이트 용액 (850 ml)을 첨가함으로써 퀀칭되었다. 층은 분리되었고, 그리고 수성 층은 에틸 아세트산염 (100 ml)으로 세척되었다. 수성 층에 테트라-부틸암모늄 수소 황산염 (17.05 gm, 50 mmol)이 첨가되었고, 그리고 이것은 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 디클로로메탄 (500 ml x 2)으로 추출되었다. 합동된 유기 층은 염수로 세척되고 진공 하에 증발되어 미가공 덩어리를 제공하였고, 이것은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 32 g의 (2S,5R)-2-(N'-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-히드록시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄 중간물의 테트라-부틸 암모늄 염이 74% 수율에서 고체로서 산출되었다.
분석:
질량: 유리 술폰산으로서 527.4 (M-1), C21H31N4O8SSi. N(C4H9)4의 분자식에 대해.
1 H NMR (CDCl3): δ 8.53 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.33 (s. 1H), 3.96 (d, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.36 (d, 1H), 3.26-3.30 (m, 8H), 3.11 (d, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.16-2.21 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 8H), 1.37-1.49 (m, 8H), 0.99 (s, 9H), 0,95-0.98 (m, 12H), 0.19 (s, 6H).
단계-4 : (2 S ,5 R )-2-( N '-(4-히드록시-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄의 테트라부틸 암모늄 염의 제조:
테트라히드로푸란 (80 ml)에서 (2S,5R)-2-(N'-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄 (8 g, 10 mmol)의 테트라-부틸 암모늄 염의 용액에 25℃ 내지 35℃에서, 테트라히드로푸란에서 테트라부틸암모늄 플루오르화물 (22 ml, 21.8 mmol)의 1M 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 교반되었다. 반응은 물 (50 ml)의 첨가에 의해 퀀칭되고 에틸 아세트산염 (100 ml)으로 희석되었다. 수성 층은 에틸 아세트산염 (100 ml)으로 세척되었다. 합동된 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되었다. 이것은 진공 하에 40℃ 미만에서 증발되어, 6.2 g의 (2S,5R)-2-(N'-(4-히드록시-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄의 테트라부틸 암모늄 염이 91% 수율에서 제공되었고, 이것은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.
분석:
질량: 유리 술폰산으로서 413.3 (M-1), C15H18N4O8S. N(C4H9)4의 분자식에 대해.
단계-5: (2 S ,5 R )-황산 모노-[2-( N '-(4-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염:
(2S,5R)-2-(N'-(4-히드록시-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄 (6.2 g 13.6 mmol)의 테트라부틸 암모늄 염은 테트라히드로푸란 (4 ml) 및 물 (3 ml)의 혼합물에서 용해되었다. 투명한 용액은 활성화된 Amberlite IR 120 Na 수지로 충전된 칼럼 위에 적하되었다. 칼럼은 물에서 10% 테트라히드로푸란으로 용리되었다. 화합물을 내포하는 분획물은 수집되고, 그리고 테트라히드로푸란을 제거하기 위해 감소된 압력 하에 40℃ 미만에서 증발되었다. 나머지 수성 층은 디클로로메탄 (50 ml x 2)으로 추출되었다. 수성 층은 잔류물을 제공하기 위해 진공 하에 40℃ 미만에서 증발 건조되었다. 잔류물은 아세톤으로 가루로 만들어지고, 3.2 g의 (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염이 77% 수율에서 고체로서 제공되었다.
분석:
질량: 유리 술폰산으로서 413.2 (M-1); 분자식 C15H17N4O8SNa에 대해;
1 H NMR (DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.20-3.30 (m, 3H), 2.96 (d, 1H), 1.97-2.02 (m, 1H), 1.82-1.96 (m, 1H), 1.57-1.72 (m, 2H).
실시예-2
(2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르
Figure pct00010
단계-1: (2 S ,5 R )-2-( N '-{2-[2-(2- N - tert -부톡시카르보닐아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-벤질옥시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄의 제조:
N,N-디메틸포름아미드 (230 ml)에서 나트륨 (2S,5R)-7-옥소-6-벤질옥시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄-2-카르복실산염 (23 gm, 77.18 mmol)의 현탁액에, 25℃ 내지 35℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (16.1 ml, 92.60 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물에, EDC 염산염 (22 g, 115.78 mmol), 그 이후에 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-페닐아세트산 히드라지드 (28.7 g, 92.88 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 (10.5 g, 77.77 mmol)이 첨가되었다. 현탁액은 15 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물에 물 (1200 ml)이 채워지고 디에틸 에테르 (500 ml x 3)로 추출되었다. 합동된 유기 층은 물, 그 이후에 염수 용액으로 세척되었다. 이것은 진공 하에 증발되어 미가공 산물을 제공하였고, 이것은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 42 g의 (2S,5R)-2-(N'-{2-[2-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-벤질옥시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄이 88% 수율에서 고체로서 공급되었다.
분석:
질량: 568.4 (M+1), C29H37N5O7의 분자식에 대해.
1 H NMR (CDCl3): δ 8.60-8.80 (br s, 2H), 7.35-7.41 (m, 5H), 7.22-7.26 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.30-5.40 (br s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.0-4.10 (m, 3H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.25-3.32 (m, 2H), 3.09 (d, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H), 1.87-2.03 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
단계-2 : (2 S ,5 R )-2-( N '-{2-[2-(2- N - tert -부톡시카르보닐아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-히드록시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄의 제조:
메탄올 (210 ml)에서 단계-1에서 획득된 바와 같은 (2S,5R)-2-(N'-{2-[2-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-벤질옥시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄 (42 g, 74.07 mmol)의 용액은 25℃ 내지 35℃에서 1.5 시간 동안 60 psi 수소 가스 압력 하에 탄소에서 10% 팔라듐 (8.2 gm)을 이용함으로써 촉매성 가수소 분해에 종속되었다. 현탁액은 셀라이트 베드를 통해 여과되고 메탄올 (200 ml)로 세척되었다. 여과액은 진공을 이용하여 40℃ 미만에서 증발되었다. 획득된 미가공 덩어리는 디에틸 에테르 (200 ml)에서 교반되고 여과되어, 29 g의 (2S,5R)-2-(N'-{2-[2-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-히드록시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄 중간물이 82% 수율에서 고체로서 제공되었고, 이것은 다음 반응에 즉시 이용되었다.
분석:
질량: 478.4 (M+1), C22H31N5O7의 분자식에 대해.
1 H NMR: (DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.98-6.99 (m, 1H), 6.84-7.00 (m, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.77 (d, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.28-3.39 (m, 2H), 3.19 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 2.00-2.06 (m, 1H), 1.86-1.89 (m, 1H), 1.75-1.79 (m, 1H), 1.58-1.62 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
단계-3 : (2 S ,5 R )-2-( N '-{2-[2-(2- N-tert -부톡시카르보닐아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄의 테트라부틸 암모늄 염의 제조:
디클로로메탄 (290 ml)에서 단계-2에서 획득된 바와 같은 (2S,5R)-2-(N'-{2-[2-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-히드록시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄 (29 g, 60.79 mmol)의 용액에 25℃ 내지 35℃에서 트리에틸아민 (25.4 ml, 182.57 mmol), 그 이후에 황 삼산화물 피리딘 복합체 (14.5 g, 91.10 mmol)가 채워졌다. 투명한 용액은 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물에 에틸 아세트산염 (580 ml)이 첨가되고 1M 수성 칼륨 디히드로게노트로포스페이트 용액 (580 ml)을 첨가함으로써 퀀칭되었다. 층은 분리되었고, 그리고 수성 층은 에틸 아세트산염 (290 ml x 2)으로 세척되었다. 수성 층에 테트라 부틸암모늄 수소 황산염 (21.67 g, 63.82 mmol)이 첨가되었고, 그리고 이것은 15 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 디클로로메탄 (290 ml x 2)으로 추출되었다. 합동된 유기 층은 염수로 세척되고 진공 하에 증발되어 미가공 덩어리를 제공하고, 이것은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, (2S,5R)-2-(N'-{2-[2-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄 중간물의 40 g 테트라부틸암모늄 염이 82% 수율에서 고체로서 산출되었다.
분석:
질량: 유리 술폰산으로서 556.3 (M-1), C22H30N5O10S.N(C4H9)4의 분자식에 대해.
단계-4: (2 S ,5 R )-황산 모노-[2-( N '-{2-[2-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 제조:
예냉각된 트리플루오로 아세트산 (100 ml, 1,307 mol)이 반응 온도를 -10℃ 내지 -5℃ 사이에 유지하면서 (2S,5R)-2-(N'-{2-[2-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄 (40 g, 50.06 mmol)의 테트라부틸 암모늄 염에 첨가되었다. 반응 혼합물은 -10℃ 내지 -5℃에서 1.5 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공을 이용함으로써 30℃ 미만에서 증발되었다. 유성 덩어리는 디에틸 에테르 (500 ml)와 함께 교반되고 여과되었다. 고체는 아세톤 (400 ml)에 넣어졌고, 그리고 현탁액의 pH는 아세톤에서 10% 용액 나트륨-2-에틸 헥사노에이트를 이용함으로써 5.00 및 6.00 사이에 조정되었다. 고체는 여과되고 아세톤 (100 ml)으로 세척되었다. 고체는 건조되어 25 g 양의 미가공 산물을 제공하였고, 이것은 물 (12.5 ml)에서 용해되었고, 그리고 투명한 용액은 침전을 달성하기 위해 15 시간 동안 교반되었다. 현탁액은 이소-프로판올 (50 ml)을 첨가함으로써 여과되었다. 여과 및 진공 하에 건조는 18 g의 (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르를 79% 수율에서 고체로서 제공하였다.
분석:
질량: 456.4 (M-1); 분자식 C17H23N5O8S에 대해;
1 H NMR (DMSO-d6): δ 9.96 (br s, 2H), 7.77 (br s, 3H), 7.21-7.27 (m, 2H), 6.91-6.99 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H), 3.18 (d, 1H), 2.99 (d, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.58-1.63 (m, 1H).
실시예-3
(2 S ,5 R )-황산 모노-[2-( N '-{2-[2-(( R )-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노 카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르
Figure pct00011
단계-1 : (2 S ,5 R )-[2-( N '-{2-[2-(( R )-2- N-tert -부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-벤질옥시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
물 (100 ml)에서 나트륨 (2S,5R)-7-옥소-6-벤질옥시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄-2-카르복실산염 (5.19 g, 17.41 mmol)의 용액에, 25℃ 내지 35℃에서 EDC 염산염 (5.2 g, 26.8 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)에서 용해된 2-((R)-2-N-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-페닐아세트산 히드라지드 (5.8 g, 17.9 mmol), 그 이후에 히드록시벤조트리아졸 (2.41 g, 17.9 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 18 시간 동안 교반되어 점착성 고체를 제공하였다. 용매는 옮겨 부어졌고, 그리고 점착성 고체는 에틸 아세트산염 (200 ml)에서 용해되었다. 용액은 수성 중탄산나트륨 용액, 수성 염화암모늄 용액 및 수성 염수 용액으로 연속적으로 세척되었다. 유기 층은 진공 하에 증발되어, 8 g의 (2S,5R)-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-N-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸} 히드라진 카르보닐)-7-옥소-6-벤질옥시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄이 79% 수율에서 고체로서 제공되었다.
분석:
질량: 582.5 (M+1), C30H39N5O7의 분자식에 대해;
단계-2 : (2 S ,5 R )-[2-( N '-{2-[2-(( R )-2- N-tert -부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-히드록시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄의 제조:
메탄올 (100 ml)에서 단계-1에서 획득된 바와 같은 (2S,5R)-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-N-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-벤질옥시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄 (8 g, 13.7 mmol)의 용액은 25℃ 내지 35℃에서 2 시간 동안 대기 수소 가스 압력 하에 탄소에서 10% 팔라듐 (2.5 g)을 이용함으로써 촉매성 가수소 분해에 종속되었다. 현탁액은 셀라이트 베드를 통해 여과되고 메탄올 (50 ml)로 세척되었다. 여과액은 진공을 이용하여 40℃ 미만에서 증발되었다. 획득된 미가공 덩어리는 에틸 아세트산염 (100 ml)이 첨가되고 진공 하에 증발되어, 6.2 g의 (2S,5R)-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-N-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-히드록시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄 중간물이 91% 수율에서 고체로서 제공되었고, 이것은 다음 반응에 즉시 이용되었다.
분석:
질량: 490.5 (M-1), C23H33N5O7의 분자식에 대해.
단계-3 : (2 S ,5 R )-[2-( N '-{2-[2-(( R )-2- N-tert -부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄의 테트라부틸 암모늄 염의 제조:
디클로로메탄 (70 ml)에서 단계-2에서 획득된 바와 같은 (2S,5R)-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-N-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-히드록시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄 (6.2 g, 12.6 mmol)의 용액에 25℃ 내지 35℃에서 트리에틸아민 (5.30 ml, 37.8 mmol), 그 이후에 황 삼산화물 피리딘 복합체 (4.02 g, 25.2 mmol)가 채워졌다. 투명한 용액은 3 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물에 테트라부틸암모늄 황산염 (4.27 g, 12.6 mmol)이 첨가되었고, 그리고 이것은 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물에 0.5M 수성 칼륨 디히드로게노트로포스페이트 용액 (100 ml)이 첨가되었다. 혼합물은 디클로로메탄 (100 ml x 2)으로 추출되었다. 합동된 유기 층은 진공 하에 증발되어 미가공 덩어리를 제공하였고, 이것은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 6 g의 (2S,5R)-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-N-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄 중간물의 테트라부틸 암모늄 염이 58% 수율에서 고체로서 산출되었다.
분석:
질량: 유리 술폰산으로서 570.3 (M-1), C23H33N5O10S. N(C4H9)4의 분자식에 대해.
단계-4: (2 S ,5 R )-황산 모노-[2-( N '-{2-[2-(( R )-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 제조:
디클로로메탄 (15 ml)에서 (2S,5R)-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-N-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄 (6 g, 7.37 mmol)의 테트라부틸 암모늄 염의 용액에 반응 온도를 -10℃ 내지 -5℃ 사이에 유지하면서 트리플루오로 아세트산 (15 ml)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 -10℃ 내지 -5℃에서 1.5 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공을 이용함으로써 30℃ 미만에서 증발되었다. 유성 덩어리는 디에틸 에테르 (100 ml)와 함께 교반되고 여과되었다. 고체는 디클로로메탄 (100 ml)에서 현탁되고, 1 시간 동안 교반되고, 그리고 이후 여과되었다. 습성 고체는 디클로로메탄 (100 ml)으로 세척되었다. 고체는 건조되어, 3.2 g의 (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르가 92% 수율에서 고체로서 제공되었다.
분석:
질량: 질량: 470.3 (M-1); 분자식 C18H25N5O8S에 대해.
1 H NMR (DMSO-d6) ): δ 10.02 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.84 (br s, 3H), 7.22-7.28 (m, 2H), 6.93-7.00 (m, 2H), 4.17 (dd, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.94-3.99 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.19 (d, 1H), 3.01 (d, 1H), 1.70-1.95 (m, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.70-1.95 (m, 1H), 1.45-1.67 (m, 1H), 1.30 (d, 3H).
화합물 4 내지 65 (표 1)는 상응하는 R1CH2-CONHNH2를 이용하여 제조되었다. 본 발명의 아민 기능기 보유 화합물은 실시예-2 또는 실시예-3에서 설명된 절차에 따라 제조되었다. 다른 화합물은 실시예-1에서 단계-1 내지 단계-5에서 설명된 절차를 이용함으로써 또는 단계-1 내지 단계-3 및 5)를 이용함으로써 합성되었다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
생물학적 활성 데이터
다양한 세균 균주에 대항하여 본 발명에 따른 대표적인 화합물의 생물학적 활성이 조사되었다. 전형적인 연구에서, 하룻밤 동안 성장된 세균 배양액은 적절하게 희석되고 시험 화합물의 2배 희석액을 내포하는 한천 배지 상에 접종되었다. 성장 또는 성장 없음에 대한 관찰이 주위 공기에서 35±2℃에서 16-20 시간의 배양 후 수행되었다. 전반적인 절차는 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) recommendations, (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M07-A9, Volume 32, No. 2, 2012)에 따라 수행되었다. 각 항세균제의 연속 희석액을 내포하는 Molten Mueller Hinton 한천 (BD, USA)이 이들 평판 위에 부어지고 굳어지도록 허용되었다. 새로 성장된 배양액으로부터 적절한 현탁액이 약 104 CFU/스팟의 생물체가 자동화된 다지점 접종자 (Mast, UK)를 이용하여 약물 내포 한천 평판 위에 전달되도록, 정상 식염수에서 제조되었다. 이들 평판은 37 ℃에서 18 시간 동안 생물화학적 산소 요구량 (BOD) 인큐베이터에서 배양되고, 그리고 이후, 성장에 대해 조사되었다.
표 2는 다양한 다제 내성 (MDR) 그람 음성 세균 균주에 대항하여, 본 발명에 따른 대표적인 화합물의 항균 활성을 상술한다. 연구를 위해 선별된 균주는 CTX-M15 및 OXA-1 베타 락타마아제 효소를 생산하는 대장균 (E. coli) NCTC 13353; KPC, SHV, TEM 베타 락타마아제 효소를 생산하는 클렙시엘라 뉴모니아 (K. pneumoniae) H521; 그리고 NDM, SHV, TEM 베타 락타마아제 효소를 생산하는 클렙시엘라 뉴모니아 (K. pneumoniae) S48을 포함하였다. 활성은 최소 저해 농도 (MICs) (mcg/ml)로서 표현된다. 본 발명에 따른 대표적인 화합물의 항균 활성 프로필은 공지된 항세균제, 예를 들면, 이미페넴 및 세프타지딤에 대하여 비교되었다. 목격될 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 대표적인 화합물에 대한 MIC 값은 표준 (이미페넴 및 세프타지딤)과 비교하여 더욱 낮았다. 이런 이유로, 표 2의 결과는 화학식 (I)의 화합물이 다제 내성 그람 음성 균주에 대항하여 우수한 항균 활성을 전시하였다는 것을 암시한다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물의 비교 항균 활성 (MICs (mcg/ml)로서 표현됨).
화합물 대장균 ( E. coli ) NCTC 13353
(CTX-M15, OXA-1) 		클렙시엘라 뉴모니아 ( K. pneumoniae ) H521
(KPC, SHV, TEM) 		클렙시엘라 뉴모니아 ( K. pneumoniae ) S48
(NDM, SHV, TEM)
이미페넴 0.25 16 16
세프타지딤 32 > 32 > 32
실시예 1 0.5 1 0.5
실시예 2 1 1 1
실시예 3 1 2 1
실시예 4 1 > 32 2
실시예 5 8 > 32 8
실시예 6 16 > 32 32
실시예 7 > 32 > 32 > 32
실시예 8 0.5 2 0.5
실시예 9 1 4 1
실시예 10 1 4 1
실시예 11 0.5 1 1
실시예 12 0.25 0.25 0.25
실시예 13 8 >32 8
실시예 14 1 8 1
실시예 15 > 32 > 32 >32
실시예 17 1 4 1
실시예 18 0.5 2 0.5
실시예 19 1 2 2
실시예 20 0.5 1 0.5
실시예 21 16 16 16
실시예 22 16 32 32
실시예 23 0.5 2 0.5
실시예 24 1 4 0.5
실시예 25 0.5 1 1
실시예 26 2 4 2
실시예 27 2 16 8
실시예 28 8 32 16
실시예 29 4 16 4
실시예 30 0.5 2 0.5
실시예 32 0.5 0.5 0.5
실시예 34 2 2 2
실시예 35 0.5 1 0.5
실시예 36 1 2 1
실시예 37 0.5 1 0.5
실시예 40 2 2 2
실시예 41 0.5 1 0.5
실시예 42 1 1 0.5
실시예 43 0.5 2 0.5
실시예 44 1 2 1
실시예 46 2 4 4
실시예 47 1 2 0.5
실시예 49 0.5 1 0.5
실시예 50 16 >32 16
실시예 54 1 8 1
실시예 56 8 16 16
실시예 57 2 4 2
실시예 58 1 2 0.5
실시예 60 1 2 1
실시예 61 1 2 1
실시예 63 2 8 2
실시예 64 0.5 1 0.5
실시예 65 > 32 > 32 > 32
표 3은 다양한 다제 내성 (MDR) 그람 음성 세균 균주에 대항하여 대표적인 화학식 (I)의 화합물, (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염 (실시예 1의 화합물) 및 (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(피리딘-2-일-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염 (실시예 8의 화합물)의 항균 활성을 상술한다. 활성은 최소 저해 농도 (MICs) (mcg/ml)로서 표현된다. 표 3에서 목격될 수 있는 바와 같이, 실시예 1 및 실시예 8의 화합물에 대해 획득된 MIC 값은 아비박탐에 대해 획득된 것들 보다 낮은 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 대표적인 화합물은 다양한 다제 내성 (MDR) 그람 음성 세균 균주에 대항하여 우수한 항균 활성을 전시하였다.
효소 저해 활성의 결정: 효소적 활성의 50%를 저해하는데 필요한 저해제의 농도는 발색 기질, 니트로세핀 (100uM, 5 분)을 미가공 효소 및 이들 작용제의 전배양된 혼합물 (37℃, 10 분)을 첨가함으로써 계측되었다. 흡광도는 485 nm에서 UV-분광광도계에 의해 계측되었다. IC50은 Graph Pad 소프트웨어를 이용하여 S자 모양 용량 반응 곡선을 통해 농도에 대해 흡광도를 플롯팅함으로써 계산되었다.
표 4는 다양한 ESBL을 발현하는 다제 내성 그람 음성 세균 균주에 대항하여, 대표적인 화학식 (I)의 화합물의 베타 락타마아제 효소 저해 활성을 제공한다. 효소 저해는 IC50으로서 표현되었다. 표 4의 데이터로부터 목격될 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물에 대한 베타 락타마아제 효소 저해 값은 아비박탐 및 클라불란산보다 낮은 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물은 부류 A, 부류 C 및 부류 D 유형의 베타 락타마아제 효소를 생산하는 매우 다양한 세균에 대항하여 강력한 항균 활성을 전시하였다. 일반적으로, 본 발명에 따른 대표적인 화합물은 다른 현재 이용되는 항세균제 (가령, 아비박탐 및 클라불란산)보다 부류 C 및 부류 D 베타 락타마아제 생성균 균주에 대항하여 더욱 우수한 활성을 전시하였다.
다양한 그람 음성 세균 균주에 대항하여 (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염 (실시예 1의 화합물) 및 (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(피리딘-2-일-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염 (실시예 8의 화합물)의 항균 활성.
생물체 MIC (mcg/ml)
실시예 1의 화합물 실시예 8의 화합물 아비박탐
대장균 (E. coli) NCTC 13351 0.25 1 > 64
대장균 (E. coli) NCTC 13352 0.25 1 > 64
대장균 (E. coli) NCTC 13353 0.5 0.5 16
대장균 (E. coli) M 49 2 2 16
대장균 (E. coli) M 50 0.5 1 > 64
대장균 (E. coli) 7 MP 1 2 > 64
시트로박터 프레운디 (C. freundii) 58 MP 32 16 > 64
엔테로박터 클로아케 (E. cloacae) M 20 1 2 > 64
클렙시엘라 뉴모니아 (K. pneumoniae) H 521 1 2 16
클렙시엘라 뉴모니아 (K. pneumoniae) H 525 0.5 1 8
클렙시엘라 뉴모니아 (K. pneumoniae) B 88 0.5 >32 32
클렙시엘라 뉴모니아 (K. pneumoniae) S 21 2 2 16
녹농균 (P. aeruginosa) PAO1 >32 >32 > 64
녹농균 (P. aeruginosa) ATCC 27853 >32 >32 > 64
녹농균 (P. aeruginosa) R 20 >32 >32 > 64
녹농균 (P. aeruginosa) 2779 >32 >32 > 64
본 발명에 따른 조합의 항균 활성의 결정: 전형적인 실험에서, 성장 배지 (Molten Mueller Hilton 한천) 및 세균 균주를 내포하는 두 세트의 평판이 제조되었다. 한 세트의 평판은 대조 (세프타지딤 없음)로서 간주되었고, 그리고 다른 세트는 세프타지딤을 내포하였다. 배지는 굳어지도록 허용되었고, 그리고 웰이 추후 펀칭되었다. 본 발명에 따른 각 화합물의 2-배 계열 희석 범위가 준비되었고, 그리고 50 μl의 각 희석액이 펀칭된 웰 내로 첨가되었다. 이들 평판은 이후, 37℃에서 18 시간 동안 BOD 인큐베이터에서 배양되었고, 그리고 저해 구역의 직경이 배양의 완결 후 계측되었다.
표 5는 본 발명에 따른 화합물 및 세프타지딤을 포함하는 조합의 항균 활성을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 0.12, 0.25, 0.5 및 1 μg/웰에서 시험되었다. 표 5의 결과로부터 목격될 수 있는 바와 같이, 저해 구역의 직경은 세프타지딤의 존재에서 유의미하게 증가되었다. 본 발명에 따른 화합물은 세프타지딤의 존재에서 상승적 항균 활성을 전시하였다.
표 1 내지 5의 결과는 ESBL을 생산하는 고도로 내성인 그람 음성 세균에 대항하여 본 발명에 따른 화합물의 강력한 항균 활성을 명확하게 증명한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 고도로 내성 세균 균주를 저해하는데 있어서 엄청난 유익한 효과를 갖고, 이런 병원체에 의해 유발된 감염의 치료에서 주목할 만한 치료적 진전을 보여준다.
ESBL을 생산하는 세균 균주에 대항하여 대표적인 화학식 (I)의 화합물의 베타 락타마아제 효소 저해 활성 (IC50 (μM)으로서 표시됨)
화합물 부류 A 부류 C 부류 D
클렙시엘라 뉴모니아 ( K. pneumoniae ) ATCC 700603
(SHV 18) 		대장균 ( E. coli ) M50
(CMY/DHA) 		아시네토박터 바우마니 ( A. baumannii ) NCTC 13301 (OXA 23)
아비박탐 0.098 0.146 9.735
클라불란산 0.021 >10 >10
실시예 1 0.103 0.005 0.315
실시예 2 0.119 0.122 3.766
실시예 3 0.080 0.073 2.015
실시예 4 0.019 0.009 0.416
실시예 5 0.009 0.030 0.60
실시예 6 - 0.009 0.207
실시예 7 0.07 0.014 0.089
실시예 8 0.025 0.012 0.466
실시예 9 - 0.011 0.173
실시예 10 0.162 0.028 0.805
실시예 11 0.032 0.010 0.408
실시예 12 0.144 0.013 0.539
실시예 13 0.062 0.017 0.629
실시예 14 - 0.013 0.105
실시예 15 0.049 0.007 0.210
실시예 17 0.018 0.014 0.194
실시예 18 0.154 0.012 0.146
실시예 19 0.013 0.013 0.677
실시예 20 0.012 0.011 0.249
실시예 21 0.035 0.034 4.51
실시예 22 0.025 0.021 0.973
실시예 23 0.003 0.023 0.24
실시예 24 0.002 0.005 0.151
실시예 25 0.016 0.011 0.329
실시예 26 0.025 0.010 0.370
실시예 27 0.018 0.014 0.498
실시예 28 0.008 0.014 0.243
실시예 29 0.327 0.085 2.85
실시예 30 0.007 0.036 0.451
실시예 32 0.076 0.033 1.77
실시예 34 0.079 0.06 3.81
실시예 35 0.712 0.038 1.907
실시예 36 0.071 0.070 2.170
실시예 37 0.036 0.017 0.938
실시예 40 0.11 0.099 1.57
실시예 41 0.038 0.053 0.990
실시예 42 0.036 0.032 1.225
실시예 43 0.386 0.037 0.522
실시예 44 0.058 0.031 0.561
실시예 46 0.079 0.266 4.098
실시예 47 0.0151 0.077 0.842
실시예 49 0.112 0.047 0.542
실시예 50 0.079 0.077 1.166
실시예 54 0.037 0.040 0.625
실시예 56 0.142 0.05 1.76
실시예 57 0.125 0.105 3.293
실시예 58 0.053 0.037 1.469
실시예 60 0.045 0.041 1.280
실시예 61 0.071 0.029 0.690
실시예 63 0.079 0.102 4.12
실시예 64 0.047 0.028 0.432
실시예 65 0.008 0.005 0.537
본 발명에 따른 화합물 및 세프타지딤을 포함하는 조합의 항균 활성.

화학식 (I)의 화합물 		농도
(μg/웰) 		저해 구역의 직경 (mm)
대장균 ( E. coli ) NCTC 13353 대장균 ( E. coli ) M50
화합물 화합물 + 세프타지딤
(10μg/ml) 		화합물 화합물 + 세프타지딤
(10μg/ml)
0.12 12.5 16 9 13
실시예 1 0.25 14.5 18 12 16
0.5 15.5 21 13.5 19
1 17 25 16 22
0.12 성장 없음 17 성장 없음 10
실시예 2 0.25 11 21 10 13
0.5 14 24 14 16.5
1 16 28 16 18.5
0.12 성장 없음 11 성장 없음 성장 없음
실시예 3 0.25 성장 없음 14.5 성장 없음 10.5
0.5 10 17.5 11.5 14
1 13 21.5 14 17
0.12 14.5 19 13 16
실시예 12 0.25 15.5 22 15 19
0.5 17 26 18 21
1 19 29 19.5 23

Claims (30)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00025

    또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체;

    여기서:

    R1은:
    (a) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, CONR3R4, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;

    (b) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 아릴, 또는

    (c) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;

    R2는:
    (a) SO3M,
    (b) CF2COOM,
    (c) CHFCOOM,
    (d) CH2COOM, 또는
    (e) CF3이고;

    R3 및 R4는 각각 독립적으로:

    (a) 수소, 또는
    (b) 할로겐, CN, OH, O(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CONH(C1-C6 알킬), CON(C1-C6 알킬)2, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;

    M은 수소 또는 양이온이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 다음에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(3-페닐-프로피노일)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-페닐-부타노일)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(3,3-디페닐-프로피오닐)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-클로로페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-시아노페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-N,N-디메틸아미노페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-메톡시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-에톡시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-플루오로-4-에톡시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노-2-플루오로페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-플루오로-4-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(3-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-아미노페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    2,2-디메틸-프로피온산 4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르;
    (S)-2-아미노-프로피온산 4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르;
    (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르;
    (S)-피롤리딘-2-카르복실산 4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르;
    (2S,5R)-말론산 tert-부틸 에스테르 4-{2-옥소-2-[N'-(7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르;
    (2S,5R)-숙신산 tert-부틸 에스테르 4-{2-옥소-2-[N'-(7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르;
    (2S,5R)-시클로헥실-카르바민산 4-{2-옥소-2-[N'-(7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르;
    3-메틸-2-(4-{2-옥소-2-[N'-(7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]-에틸}-페녹시카르보닐아미노)-부티르산 tert-부틸 에스테르
    (S)-3-메틸-2-(4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]-옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]-에틸}-페녹시카르보닐아미노)-부티르산 tert-부틸 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-플루오로-4-(2-아미노-에톡시)-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-(3-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-(3-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-(2-N-메틸아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-(2-N-메틸아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-N-메틸아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-(2-N-메틸아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((S)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((S)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((S)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((S)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((R)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((S)-피롤리딘-3-옥시)-페닐]- 아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]- 아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((S)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((S)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((R)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((S)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((R)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((S)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((S)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((R)-피롤리딘-3-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((S)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]- 아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((S)-피롤리딘-3-옥시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((S)-피롤리딘-3-옥시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르;
    이소부티르산 1-[2-(2-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-6-술폭시-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]-에틸}-페녹시)-에틸카르바모일옥시]-에틸 에스테르;
    또는 이들의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체.
  3. 청구항 1에 있어서, 다음에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(3-페닐-프로피노일)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-페닐-부타노일)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(3,3-디페닐-프로피오닐)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-클로로페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-시아노페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-N,N-디메틸아미노페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-메톡시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-에톡시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-플루오로-4-에톡시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노-2-플루오로페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-플루오로-4-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(3-히드록시페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-아미노페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    2,2-디메틸-프로피온산 4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르의 나트륨 염;
    (S)-2-아미노-프로피온산 4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르의 나트륨 염;
    (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르의 나트륨 염;
    (S)-피롤리딘-2-카르복실산 4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-말론산 tert-부틸 에스테르 4-{2-옥소-2-[N'-(7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-숙신산 tert-부틸 에스테르 4-{2-옥소-2-[N'-(7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-시클로헥실-카르바민산 4-{2-옥소-2-[N'-(7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]에틸}-페닐 에스테르의 나트륨 염;
    3-메틸-2-(4-{2-옥소-2-[N'-(7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]-에틸}-페녹시카르보닐아미노)-부티르산 tert-부틸 에스테르의 나트륨 염;
    (S)-3-메틸-2-(4-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]-옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]-에틸}-페녹시카르보닐아미노)-부티르산 tert-부틸 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(2-플루오로-4-(2-아미노-에톡시)-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-(3-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-(3-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-(2-N-메틸아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-(2-N-메틸아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-N-메틸아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-(2-N-메틸아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((S)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((S)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((S)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((S)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((R)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((S)-피롤리딘-3-옥시)-페닐]- 아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-플루오로-4-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]- 아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((S)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((S)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((R)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((S)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((R)-2-아미노-3-메틸-부톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)- 7-옥소- 1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((S)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((S)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[3-((R)-피롤리딘-3-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((S)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]- 아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((S)-피롤리딘-3-옥시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-((S)-피롤리딘-3-옥시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르의 나트륨 염;
    이소부티르산 1-[2-(2-{2-옥소-2-[N'-((2S,5R)-6-술폭시-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄-2-카르보닐)-히드라지노]-에틸}-페녹시)-에틸카르바모일옥시]-에틸 에스테르의 나트륨 염;
    또는 이들의 입체이성질체.
  4. 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물.
  5. (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물.
  6. (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물.
  7. (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물.
  8. 청구항 4 내지 7 중에서 어느 한 항에 있어서, 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 베타 락타마아제 저해제는 술박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  10. 청구항 4 내지 9 중에서 어느 한 항에 있어서, 최소한 하나의 항세균제, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 항세균제는 아미노글리코시드, 안사마이신, 카르바세펨, 세팔로스포린, 세파마이신, 린코사미드, 리포펩티드, 마크로라이드, 모노박탐, 니트로푸란, 페니실린, 폴리펩티드, 퀴놀론, 술폰아미드, 테트라사이클린, 또는 옥사졸리디논 항세균제로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  12. 청구항 10에 있어서, 항세균제는 베타 락탐 항세균제인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  13. 청구항 10에 있어서, 상기 항세균제는 페니실린, 페넴, 카르바페넴, 세팔로스포린, 그리고 모노박탐으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  14. 청구항 10에 있어서, 항세균제는 세팔로틴, 세팔로리딘, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세팔렉신, 세프라딘, 세프티족심, 세폭시틴, 세파세트릴, 세포티암, 세포탁심, 세프술로딘, 세포페라존, 세프메녹심, 세프메타졸, 세팔로글리신, 세포니시드, 세포디자임, 세프피롬, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프피라미드, 세프부페라존, 세포조프란, 세페파임, 세포셀리스, 세플루프레남, 세푸조남, 세프피미졸, 세프클리딘, 세픽사임, 세프티부텐, 세프디니르, 세프포독심 아욱세틸, 세프포독심 프록세틸, 세프테람 피복실, 세페타메트 피복실, 세프카펜 피복실, 세프디토렌 피복셀, 세푸록심, 세푸록심 아욱세틸, 로라카르바세프, 세프타롤린, 세프톨로잔 및 라타목세프로 구성된 군에서 선택되는 세팔로스포린 항생제인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  15. 청구항 4 내지 14 중에서 어느 한 항에 있어서, 세균 감염의 치료 또는 예방에서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  16. 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-{2-[2-((R)-2-아미노-프로폭시)-페닐]-아세틸}-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 (2S,5R)-황산 모노-[2-(N'-(4-아미노메틸-페닐-아세틸)-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 청구항 4 내지 14 중에서 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 (a) 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 따른 화합물; 그리고 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 (a) 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 따른 화합물; 그리고 술박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체로 구성된 군에서 선택되는 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 (a) 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 따른 화합물; 그리고 최소한 하나의 항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 (a) 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 따른 화합물; 그리고 세페파임, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 최소한 하나의 항세균제를 포함하는 제약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 (a) 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 따른 화합물, 그리고 (b) 최소한 하나의 베타 락타마아제 저해제, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 (a) 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 따른 화합물, 그리고 (b) 최소한 하나의 항세균제, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 개체에서 항세균제의 항균적 유용성을 증가시키기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 항세균제, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 따른 화합물과 공동투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 방법에 있어서,
    Figure pct00026

    여기서,
    R1은:
    (a) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, CONR3R4, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;

    (b) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 아릴, 또는

    (c) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;

    R2은 -SO3M이고,

    R3 및 R4는 각각 독립적으로:

    (a) 수소, 또는
    (b) 할로겐, CN, OH, O(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CONH(C1-C6 알킬), CON(C1-C6 알킬)2, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;

    M은 수소 또는 양이온이고;

    상기 방법은 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

    (a) 연계 작용제의 존재에서 화학식 (Ia)의 화합물을 R1CONHNH2 (Ib)와 반응시켜 화학식 (Ic)의 화합물을 획득하고;
    Figure pct00027


    (b) 화학식 (Ic)의 화합물을 가수소 분해하여 화학식 (Id)의 화합물을 획득하고;
    Figure pct00028


    (c) 화학식 (Id)의 화합물을 술폰화하고, 그 이후에 테트라부틸 암모늄 황산염으로 처리하여 화학식 (Ie)의 화합물을 획득하고; 그리고
    Figure pct00029


    (d) 화학식 (Ie)의 화합물을 전환하여 화학식 (I)의 화합물을 획득함.
  29. 청구항 24에 있어서, 단계 (a)에서 연계 작용제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 1-히드록시벤조트리아졸, 디시클로헥실 카르보디이미드 또는 피발릴 염화물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 청구항 24에 있어서, 단계 (c)에서 술폰화는 황 삼산화물-피리딘 복합체 또는 황 삼산화물-N, N-디메틸포름아미드 복합체의 존재에서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.

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