KR20160108400A - 7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 유도체 및 이의 항박테리아제로서의 용도 - Google Patents

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샌제이 라이카르
샌제이 키산 다바드
락스미칸트 파바스
사친 바그와트
라빈드라 다타트라야 욜레
마헤쉬 비탈바이 파텔
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욱크하르트 리미티드
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Abstract

구조식 (I)의 화합물, 이의 제조, 및 박테리아 감염을 예방 또는 치료함에 있어서의 이의 용도가 개시된다.

Description

7-옥소-1,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 유도체 및 이의 항박테리아제로서의 용도 {7-OXO-1,6-DIAZABICYCLO[3.2.1 ]OCTANE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS}
관련 특허 출원
본 출원은 2014년 1월 21일에 출원된 인도 특허 출원 제192/MUM/2014에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원에 개시된 내용은 마치 본 출원에 모두 다시 기재된 것과 같이 온전히 본 출원에 참고문헌으로 첨부된다.
발명의 분야
본 발명은 질소 함유 화합물, 이의 제조 및 감염 예방 또는 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
공지의 항박테리아제에 대한 박테리아 내성의 발생은 박테리아 감염 치료에 있어 주된 도전과제가 되고 있다. 박테리아 감염, 그리고 특히 내성 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염을 치료하기 위한 한 가지 방법은 박테리아 내성을 극복할 수 있는 보다 신규한 항박테리아제를 개발하는 것이다. Coates 외. (Br. J. Pharmacol. 2007; 152(8), 1147-1154.)는 신규한 항생물질을 개발하기 위한 새로운 접근법들을 검토한 바 있다. 그러나, 신규한 항박테리아제의 개발은 여전히 도전중인 과제이다. 예를 들어, Gwynn 외. (Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1213: 5-19)는 항박테리아제의 발견에 있어서의 도전들을 검토하였다.
여러 화합물들이 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 선행 기술에서 기술된 바 있다 (예를 들면, 특허 출원 제 PCT/IB2012/054296, PCT/IB2012/054290, US20130225554, PCT/US2010/060923, PCT/EP2010/067647, PCT/US2010/052109, PCT/US2010/048109, PCT/GB2009/050609, PCT/EP2009/056178, PCT/US2009/041200, PCT/IB2013/053092 및 PCT/IB2012054706를 참조하라). 그러나 공지의 항박테리아제에 내성을 띠는 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염을 포함하여, 박테리아 감염을 예방 및/또는 치료하기 위한 효능있는 항박테리아제에 대한 수요가 여전히 존재한다.
발명자들은 놀랍게도 효능있는 항박테리아 활성을 보유한 신규한 질소 함유 화합물을 지금 발견하였다.
발명의 요약
따라서, 질소 함유 화합물, 이러한 화합물들의 제조 방법, 이러한 화합물들을 포함하는 제약상 조성물, 개체에서 이들 화합물들을 이용하여 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
한 일반적인 양태에서, 하기 구조식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
또는 이의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 유도체가 제공되는데;
여기서:
R1 은:
(a) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는
(a) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R2 는:
(a) SO3M,
(b) CF2COOM,
(c) CHFCOOM,
(d) CH2COOM, 또는
(e) CF3 이고;
R3 및 R4 는 서로 독립적으로:
(a) 수소, 또는
(b) 할로겐, CN, OH, O(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CONH(C1-C6 알킬), CON(C1-C6 알킬)2, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
M은 수소 또는 양이온이다.
또다른 일반적 양태에서, 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를 포함하는 제약상 조성물이 제공된다.
또다른 일반적 양태에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
또한 또다른 일반적 양태에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를 포함하는 제약상 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
또다른 일반적 양태에서, 다음을 포함하는 제약상 조성물이 제공된다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
또다른 일반적 양태에서, 다음을 포함하는 제약상 조성물이 제공된다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
또다른 일반적 양태에서, 다음을 포함하는 제약상 조성물이 제공된다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (c) 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
또다른 일반적 양태에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함하는 상기 제약상 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
또다른 일반적 양태에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함하는 상기 제약상 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
또다른 양태에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함하는 상기 제약상 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, (b) 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체 및 (c) 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
또다른 일반적 양태에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
또다른 일반적 양태에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
또다른 일반적 양태에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, (b) 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체 및 (c) 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
또다른 일반적 양태에서, 개체에서 항박테리아제의 항박테리아 효능을 증가시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를, 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체와 공-투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예들에 관한 세부사항은 하기 상세한 설명에서 설명된다. 본 발명의 그 외 다른 특징, 목적 및 이점들은 청구범위를 비롯한 하기 상세한 설명으로부터 명확해 질 것이다.
발명의 상세한 설명
이제 예시적 구체예들을 설명할 것이며, 본 출원에서 이들을 설명하기 위한 특정 언어가 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고 이러한 특정 언어로 본 발명의 범위를 전혀 제한하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 관련 기술 분야의 당업자들 그리고 본 출원을 소유한 당업자들에게 고려되는 본 출원에 설명된 발명의 특징들에 대한 대안 및 추가 변형들은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 고려되어야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는, 단수형 "하나" 및 "그것"은 문맥에서 달리 명확히 언급이 없는 한 복수형을 포함함을 유념하여야 한다. 본 명세서에서 언급되는 특허, 특허 출원 및 참고문헌들을 비롯한 모든 문헌들은 온전히 참고문헌으로 본 출원에 첨부된다.
발명자들은 놀랍게도 항박테리아 성질을 보유하는 신규한 질소 함유 화합물을 발견하였다.
본 출원에서 사용되는 용어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자들을 보유하는 측쇄 또는 직쇄 비고리형 탄화수소 라디칼을 의미한다. "C1-C6 알킬"의 전형적인 비-제한적 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, sec-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 등이 포함된다. "C1-C6 알킬"은 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환될 수 있다. 이러한 치환체들의 전형적인 비-제한적 예에는 할로겐, 알콕시, CN, SH, COOH, COOC1-C6알킬, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴 등이 포함된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3 내지 7원의 고리형 탄화수소 라디칼들을 의미한다. 시클로알킬기는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 이중 또는 삼중 결합들, 또는 이중 또는 삼중 결합들의 조합을 포함하지만, 이는 방향족이 아니다. 시클로알킬기들의 전형적인 비-제한적 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸이 포함된다. 시클로알킬은 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환될 수 있다. 이러한 치환체들의 전형적인 비-제한적 예에는 C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, CN, SH, COOH, COOC1-C6알킬, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 등이 포함된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬"은 질소, 산소 또는 황에서 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자들을 함유하는 4 내지 7원의 시클로알킬기를 의미한다. 헤테로시클로알킬기는 하나 또는 그 이상의 이중 또는 삼중 결합들, 또는 이중 또는 삼중 결합들의 조합을 선택적으로 포함하지만, 이는 방향족이 아니다. 헤테로시클로알킬기의 전형적인 비-제한적 예에는 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 이미다졸리딘-2-온-일, 피페리디닐, 옥사지닐, 티아지닐, 피페라지닐, 피페라진-2,3-디온-일, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐 등이 포함된다. 헤테로시클로알킬은 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환될 수 있다. 이러한 치환체들의 전형적인 비-제한적 예에는 C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, 헤테로아릴, 아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-아릴 등이 포함된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "아릴"은 단일고리형 또는 다중고리형 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴기의 전형적인 비-제한적 예에는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 인데닐 등이 포함된다. 아릴기는 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환될 수 있다. 이러한 치환체들의 전형적인 비-제한적 예에는 C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 등이 포함된다. 일부 구체예들에서, 용어 "아릴"은 최대 14개의 고리 원자들을 함유하는 단일고리형 또는 다중고리형 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 하나 또는 그 이상의 탄소 원자들이 질소, 산소, 및 황에서 선택된 헤테로원자들로 대체되어 있는, 단일고리형 또는 다중고리형 방향족 탄화수소기를 의미한다. 헤테로아릴기가 1 초과의 헤테로원자를 함유하는 경우, 헤테로원자들은 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴기의 전형적인 비-제한적 예에는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퓨라닐, 피롤릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아조닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이소티아졸릴, 티아트리아졸릴, 티아지닐, 옥사지닐, 티아디아지닐, 옥사디아지닐, 디티아지닐, 디옥사지닐, 옥사티아지닐, 테트라지닐, 티아트리아지닐, 옥사트리아지닐, 디티아디아지닐, 이미다졸리닐, 디하이드로피리미딜, 테트라하이드로피리미딜, 테트라졸로-피리다지닐, 퓨리닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 나프토티에닐, 티안트레닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티에닐, 인돌리지닐,인다졸릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 베타-카르보리닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등이 포함된다. 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환될 수 있다. 이러한 치환체들의 전형적인 비-제한적 예에는 C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, CN, COOH, CONH2, OH, SH, SCH3, NH2, NHCOCH3, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 등이 포함된다. 일부 구체예들에서, 용어 "헤테로아릴"은 최대 14개의 고리 원자들을 함유하는 단일고리형 또는 다중고리형 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 가지지만, 공간에서 그 원자들 또는 작용기들의 배열에 관하여 상이한 화합물들을 의미한다. 구조식 (I)의 화합물들은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 그리하여 상이한 입체이성질체 형태들로 존재할 수 있다. 달리 특정 언급이 없는 한, 구조식 (I)의 화합물들의 모든 입체이성질체 형태들 뿐만 아니라 이의 혼합물, 가령, 라세미 혼합물들은 본 발명의 일부분을 형성하고자 하는 것이다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체들 (시스 및 트랜스-형태들 포함)을 포함하며, 뿐만 아니라 이의 혼합물도 발명의 범위에 속하는 것으로 포함된다. 일반적으로, 화합물에 대한 언급은 그의 입체이성질체들 및 다양한 입체이성질체들의 혼합물을 포함시키고자 하는 것이다.
본 출원에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된"은 그 치환이 선택적이므로 치환되지 않거나 치환된 원자들 및 부분들 모두를 포함함을 의미한다. "치환된" 원자 또는 부분은 명시된 원자 또는 부분의 정상 원자가를 초과하지 않으면서 그 치환이 안정한 화합물을 생성하는 조건하에, 명시된 원자 또는 부분상의 임의의 수소가 지시된 치환기로부터 선택한 것으로 대체될 수 있음을 나타낸다.
본 출원에서 사용되는 용어 "제약상 허용가능한 유도체"는 개체에 투여시 모 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는, 본 출원에 기재된 화합물들의 임의의 제약상 허용가능한 염, 전구-약물, 대사산물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형핵 백혈구, 용매화물, 복합물 또는 부가물을 의미하며 이들을 포함한다. 예를 들어, 용어 "이의 항박테리아 또는 제약상 허용가능한 유도체"는 개체에 투여시 항박테리아 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 항박테리아제의 모든 유도체들(가령, 염, 전구약물, 대사산물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형핵 백혈구, 용매화물, 복합물 또는 부가물)을 포함한다.
본 출원에서 사용된 용어 "제약상 허용가능한 염"은 유리 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하며 생물학적으로도 또는 그 외 다른 방식으로도 바람직하지 않은 것이 아닌, 주어진 화합물의 하나 또는 그 이상의 염을 의미한다. 일반적으로, "제약상 허용가능한 염"은 과도한 독성, 관류, 알러지 반응 등 없이 인간 및 동물들의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 타당한 유익/유해 비율에 상응하는 염들을 의미한다. 제약상 허용가능한 염들은 해당 업계에 널리 공지이다. 예를 들면, 본 출원에 온전히 참고문헌으로 포함된 S. M. Berge, 외. (J. Pharmaceutical Sciences, 66; 1-19, 1977)는 다양한 제약상 허용가능한 염들을 상세히 설명한다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화합물들은 염기성 (예컨대, 질소 원자들) 뿐만 아니라 산 부분들 (예컨대, M이 수소인 구조식 (I)의 화합물)을 함유한다. 그러므로 해당 업계의 기술자는 이러한 화합물들이, (무기 및/또는 유기 산과 형성된) 산성 염, 뿐만 아니라 (무기 및/또는 유기 염기와 형성된) 염기성 염을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 염들은 해당 기술분야에서 설명되는 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 염기성 부분은 적합한 양의 산으로 화합물을 처리함으로써 그의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 적합한 산들의 전형적인 비-제한적 예에는 염산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등이 포함된다. 대안적으로, 산 부분은 적합한 염기로 처리함으로써 그의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염기의 전형적인 비-제한적 예들에는 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트 등이 포함된다. 염으로 전환될 수 있는 하나 초과의 작용기를 함유하는 화합물의 경우, 이러한 각각의 작용기는 독립적으로 염으로 전환될 수 있다. 예를 들면, 2개의 염기성 질소 원자들을 함유하는 화합물들의 경우, 하나의 염기성 질소는 하나의 산과 염을 형성할 수 있고 다른 하나의 염기성 질소는 또다른 산과 염을 형성할 수 있다. 본 발명에 따른 일부 화합물들은 산성 뿐만 아니라 염기성 부분들 모두를 함유하므로, 분자내 염 또는 상응하는 양쪽성 이온을 형성할 수 있다. 일반적으로, 산 부가염, 염기 부가염, 양쪽성 이온 등을 포함하는 본 발명에 따른 구조식 (I)의 화합물의 모든 제약상 허용가능한 염 형태들은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 고려되며, 일반적으로 제약상 허용가능한 염으로 언급된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 플루오린 또는 아이오딘을 포함한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "OBn"은 벤질옥시를 의미한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "EDC"는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노 프로필)카르보디이미드를 의미한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "HOBt"는 1-하이드록시벤조트리아졸을 의미한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "Boc"는 tert-부틸옥시카르보닐을 의미한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 성장이 억제될 경우 개체에 유익함을 가져오는 개체 내 또는 개체 상에서의 박테리아의 존재를 포함한다. 박테리아의 존재를 의미하는 것에 더하여, 이러한 용어 "감염"은 또한 바람직하지 않은 정상균 무리를 의미한다. 용어 "감염"은 박테리아에 의해 유발된 감염을 포함한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는 것" 또는 "치료"는 예방 및/또는 치료 목적을 위해 제약상 조성물, 또는 하나 또는 그 이상의 제약상 활성 성분들을 포함한 약제를 투여하는 것을 의미한다. 용어 "예방적 처리"는 아직 감염되지는 않았지만 감염되기 쉽거나 달리 감염의 위험이 있는 개체를 처리하는 것 (박테리아 감염을 예방하는 것)을 의미한다. 용어 "치료적 처리"는 감염을 이미 앓고 있는 개체에 처리를 가하는 것을 의미한다. 본 출원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는 것" 또는 "치료"는 또한 다음과 같은 목적으로, 본 출원에서 논의된 조성물들 또는 하나 또는 그 이상의 제약상 활성 성분들을 추가적인 제약상 활성 또는 비활성 성분들과 함께 또는 없이 투여하는 것을 의미한다: (i) 박테리아 감염 또는 하나 또는 그 이상의 박테리아 감염 증상들을 감소 또는 제거 , 또는 (ii) 박테리아 감염 또는 박테리아 감염의 하나 또는 그 이상의 증상들의 지연, 또는 (iii) 박테리아 감염 또는 박테리아 감염의 하나 또는 그 이상의 증상들의 중증도를 감소, 또는 (iv) 박테리아 감염의 임상소견을 억압, 또는 (v) 박테리아 감염의 이상 증상들에 관한 소견을 억압.
본 출원에서 사용되는 용어 "제약상 유효량" 또는 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 개체에서 치료적 효과를 가지는 양 또는 개체에서 치료적 효과를 생성하는데 필요한 양을 의미한다. 예를 들면, 항박테리아제 또는 제약상 조성물의 치료적 또는 제약상 유효량은 임상적 시험 결과들, 모델 동물 감염 연구, 및/또는 시험관내 연구 (예컨대, 한천 또는 액체 배지에서)에 의해 판단될 수 있는, 원하는 치료 효과를 생성하는데 필요한 항박테리아제 또는 제약상 조성물의 양이다. 제약상 유효량은 관련 미생물 (예컨대 박테리아), 개체 특성 (예를 들면 신장, 체중, 성별, 연령 및 의학적 병력), 감염의 중증도 및 사용된 항박테리아제의 특정 유형을 포함한 (이에 제한되는 것은 아님) 몇가지 요인들에 따라 달라진다. 예방적 처리에 있어서, 치료적 또는 예방적 유효량은 미생물 (예컨대 박테리아) 감염을 예방하는데 효과적인 양이다.
용어 "투여" 또는 "투여하는 것"은 예를 들면, 임의의 적절한 방법에 의해 조성물 또는 하나 또는 그 이상의 제약상 활성 성분들을 개체에 전달하는 것을 포함하는데, 이는 상기 조성물 또는 이의 활성 성분들 또는 그 외 다른 제약상 활성 성분들을 감염 부위에 전달하는 기능을 한다. 투여 방법은 다양한 요인들, 가령, 예를 들면, 제약상 조성물의 성분들 또는 제약상 활성 또는 비활성 성분들의 유형/성질, 잠재적 또는 실제 감염 부위, 관련 미생물, 감염의 중증도, 개체의 연령 및 물리적 조건 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따른 조성물 또는 제약상 활성 성분들을 개체에 투여하는 방법들의 일부 비-제한적 예들에는 경구, 혈관내, 국소, 호흡기내, 복강내, 근육내, 비경구, 설하, 경피, 비강, 에어로졸, 안구내, 기관내, 직장내, 질내, 유전자 총, 피부 패치, 점안약 또는 구강세척이 포함된다. 하나 초과의 성분 (활성 또는 비활성)을 포함하는 제약상 조성물의 경우, 이러한 조성물을 투여하는 방법 중 한 가지는 상기 성분들 (예컨대 적합한 단위 투약형, 가령, 정제, 캡슐, 용액, 분말 등의 형태)을 혼합한 후 상기 단위 투약형을 투여함에 의한 것이다. 대안적으로, 성분들은 또한 조성물이 전체로서 상승작용적 및/또는 원하는 효과를 제공하도록 이들 성분들이 유익한 치료 수준에 도달하는 한 별도로 (동시에 또는 하나 다음 다른 하나) 투여될 수도 있다.
본 출원에서 사용되는 용어 "성장"은 하나 또는 그 이상의 미생물의 성장을 의미하며 미생물 (예컨대 박테리아)의 번식 또는 개체수 팽창을 포함한다. 이 용어는 또한 미생물을 살아있도록 유지시키는 과정들을 포함한, 미생물의 진행중인 대사 과정들의 유지를 포함한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "유효성"은 개체에서 원하는 생물학적 효과를 생성하는 조성물 또는 하나 또는 그 이상의 제약상 활성 성분들의 치료 능력을 의미한다. 예를 들면, 용어 조성물 또는 항박테리아제의 "항박테리아 효능"은 개체에서 미생물 (예컨대 박테리아) 감염을 예방 또는 치료하는 조성물 또는 항박테리아제의 능력을 의미한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "상승작용적" 또는 "상승작용"은 둘 또는 그 이상의 제제들의 조합 효과가 이들 각각의 효과들보다 커지게되는 이들 제제들의 상호작용을 의미한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "항박테리아제"는 다음과 같은 작용이 가능한 임의의 물질, 화합물 또는 이러한 물질들의 조합 또는 이러한 화합물들의 조합을 의미한다: (i) 박테리아의 성장을 억제, 감소 또는 방지; (ii) 개체에서 감염을 생성하는 박테리아의 능력을 억제 또는 감소; 또는 (iii) 환경내에서 감염성을 증대 또는 유지시키는 박테리아의 능력을 억제 또는 감소. 용어 "항박테리아제"는 또한 박테리아의 감염성 또는 발병력을 감소시킬 수 있는 화합물을 의미한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "베타-락탐 항박테리아제"는 그 분자 구조내에 베타-락탐 핵을 함유하며 항박테리아 성질을 보유한 화합물들을 의미한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "베타-락타마제"는 베타-락탐 고리를 끊는 임의의 효소 또는 단백질 또는 임의의 다른 물질을 의미한다. 용어 "베타-락타마제"는 박테리아에 의해 생성되며 베타-락탐 화합물에서 베타-락탐 고리를 부분적으로 또는 완전히 가수분해시키는 능력을 가진 효소들을 포함한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "베타-락타마제 억제제"는 하나 또는 그 이상의 베타-락타마제 효소들의 활성을 부분적으로 또는 완전히 억제시킬 수 있는 화합물을 의미한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "기질 확장성 베타-락타마제 또는 ESBL"은 페니실린, 제 1-, 제 2-, 및 제 3-세대 세팔로스포린, 및 아즈트레오남에 이들 항생물질의 가수분해에 의해 박테리아 내성을 부여할 수 있는 베타-락타마제 효소들을 포함한다.
용어 "제약상 비활성 성분" 또는 "담체" 또는 "부형제"는 화합물의 투여를 용이하게 하기 위해, 예를 들면, 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 사용되는 화합물 또는 물질을 의미한다. 고형 담체에는, 예컨대, 전분, 락토스, 디칼슘 포스페이트, 수크로스, 및 카올린이 포함된다. 액형 담체에는, 예컨대, 무균수, 염수, 완충액, 비-이온성 계면활성제, 및 식용유, 가령, 땅콩 오일 및 참기름이 포함된다. 추가로, 해당 기술분야에서 통상적으로 사용되는 다양한 보조제들이 포함될 수 있다. 이러한 그리고 그 외 다른 이러한 화합물들은 문헌, 예컨대, Merck Index, Merck & Company, Rahway, N.J. Considerations for the inclusion of various components in pharmaceutical compositions에 기재되어 있으며, 예컨대, Gilman 외. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.에도 기재되어 있는데, 이는 온전히 본 출원에 참고문헌으로 포함된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "개체"는 포유류를 포함한, 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다. 용어 "개체"는 인간, 동물, 조류, 어류, 또는 양서류를 포함한다. "개체"의 전형적인 비-제한적 예에는 인간, 고양이, 개, 말, 양, 소 젖소, 돼지, 새끼양, 래트, 마우스 및 기니 피그가 포함된다.
일반적으로, 용어 "양이온"은 H, Na, K, Mg, Ca, NH4 +, (CH3CH2)3N+ 등을 포함한다.
한 일반적인 양태에서, 하기 구조식 (I)의 화합물:
Figure pct00002
또는 이의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 유도체가 제공되는데;
여기서:
R1 은:
(a) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는
(b)C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4 , 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R2 는:
(a) SO3M,
(b) CF2COOM,
(c) CHFCOOM,
(d) CH2COOM, 또는
(e) CF3이고;
R3 및 R4 는 서로 독립적으로:
(a) 수소, 또는
(b) 할로겐, CN, OH, O(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CONH(C1-C6 알킬), CON(C1-C6 알킬)2, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
M은 수소 또는 양이온이다.
본 발명에 따른 화합물들의 전형적인 비-제한적 예에는 다음이 포함된다:
(2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르;
(2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-아제티딘-3-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르;
(2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피페리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르;
(2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(R)-피페리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르;
(2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피페리딘-3-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르;
(2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-피페리딘-4-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르;
(2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(RS)-피페라진-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르;
또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
일반적으로, 본 발명의 화합물들은 하기 도식 1 및 2에 주어진 일반적 절차에 따라 제조될 수 있다. 해당 업계의 기술자들은 원하는 그리고 관련 화합물들을 제공하기 위해 설명된 방법을 추가로 변화시키거나 최적화할 수 있음을 이해할 것이다. 하기 절차들에서, 모든 변수들은 상기 정의된 바와 같다.
일부 구체예들에서, 구조식 (I)의 화합물들:
Figure pct00003
또는 이의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 유도체의 제조 방법이 제공되는데;
여기서
R1은:
(a) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는
(b) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4 , 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R2는 -SO3M이고;
R3 및 R4 는 서로 독립적으로:
(c) 수소, 또는
(d) 할로겐, CN, OH, O(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CONH(C1-C6 알킬), CON(C1-C6 알킬)2, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
M은 수소 또는 양이온이며;
상기 제조 방법은 다음 단계들을 포함한다:
(a) 커플링제의 존재하에 구조식 (Ia)의 화합물을 R1CONHNH2 (Ib)와 반응시켜, 구조식 (Ic)의 화합물을 수득하는 단계;
Figure pct00004
(b) 구조식 (Ic)의 화합물을 가수소분해시켜 구조식 (Id)의 화합물을 수득하는 단계;
Figure pct00005
(c) 구조식 (Id)의 화합물을 설폰화한 후 , 테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트로 처리하여 구조식 (Ie)의 화합물을 수득하는 단계; 및
Figure pct00006
(d) 구조식 (Ie)의 화합물을 전환시켜 구조식 (I)의 화합물을 수득하는 단계.
일반적으로, R2가 -SO3M인 구조식 (I)의 화합물은 도식-1에 기재된 바와 같이 제조된다. 전형적으로, 6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실릭 애시드 (Ia)의 소듐염은, 적합한 용매, 가령, 물, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 1,4-디옥산에서, 적합한 커플링제, 가령, EDC 염산염, HOBt, 디시클로헥실카로디이미드 (DCC), 피발릴 클로라이드 등의 존재하에, 약 -15℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 약 1 시간 내지 24 시간 동안 적합한 산 하이드라지드 (Ib)와 반응시켜 구조식 (Ic)의 화합물을 수득한다. 일부 구체예들에서, 구조식 (Ia)의 화합물은 EDC 염산염 및 HOBt의 존재하에 약 25℃의 온도에서 약 18 시간 동안 구조식 (Ib)의 화합물과 반응시켜 구조식 (Ic)의 화합물을 수득한다.
구조식 (Ic)의 화합물은 적합한 촉매, 가령, 탄소 담지 5% 또는 10% 팔라듐, 탄소 담지 20% 팔라듐 하이드록사이드의 존재하에, 적합한 수소 공급원, 가령, 수소 기체, 암모늄 포르메이트, 또는 시클로헥센의 존재하에, 적합한 용매, 가령, 메탄올, 에탄올, 메탄올-디클로로메탄 혼합물, 또는 N,N-디메틸포름아미드-디클로로메탄 혼합물의 존재하에서, 약 25℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 14 시간 동안 가수소분해를 거쳐 구조식 (Id)의 화합물을 수득한다. 일부 구체예들에서, 구조식 (Ic)의 화합물은 탄소 담지 10% 팔라듐 및 수소의 존재하에 약 25℃의 온도에서 약 2 시간 동안 구조식 (Id)의 화합물로 전환된다.
Figure pct00007
구조식 (Id)의 화합물은 적합한 용매, 가령, 피리딘, 또는 N,N-디메틸 포름아미드의 존재하에, 약 25℃ 내지 90℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 24 시간 동안 적합한 설폰화 시약, 가령, 설퍼 트리옥사이드-피리딘 복합물, 또는 설퍼 트리옥사이드-N,N-디메틸포름아미드 복합물과의 반응에 의해 설폰화되어, 상응하는 설폰산의 피리딘 염이 수득된다. 이는 적합한 시약, 가령, 테트라부틸암모늄 아세테이트, 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트, 테트라부틸암모늄 설페이트 등으로 추가 처리되어, 구조식 (Ie)의 화합물로서 설폰산의 테트라부틸암모늄 염을 제공한다. 일부 구체예들에서, 구조식 (Id)의 화합물은 설퍼 트리옥사이드-피리딘 복합물의 존재하에 약 25℃의 온도에서 약 1 내지 24 시간 동안 설폰화된다. 이러한 설폰화된 화합물은 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트로 추가 처리되어, 구조식 (Ie)의 화합물을 제공한다.
본 발명에 따른 일부 화합물들은 구조식 (Ie)의 화합물을 적합한 용매, 가령, 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 아세토니트릴에서, 약 -15℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 약 0.5 내지 14 시간 동안 트리플루오로아세트산으로 처리하여 양쪽성 이온으로서 분리된다. 일부 구체예들에서, 구조식 (Ie)의 화합물은 약 -10℃의 온도에서 약 0.5 내지 14 시간 동안 디클로로메탄의 존재하에 트리플루오로아세트산으로 처리되어 R2가 -SO3M인 구조식 (I)의 화합물이 수득된다.
본 발명에 따른 일부 다른 화합물들은 구조식 (Ie)의 중간체 화합물을 테트라하이드로퓨란-물 혼합물에서의 Amberlite 200C 수지의 나트륨 형태를 통해 통과시킨 후 진공하에 용매를 증발시켜 상응하는 소듐 염으로서 분리된다.
R2가 CF2COOM 또는 CHFCOOM 또는 CH2COOM에서 선택된 발명에 따른 화합물들은 도식-2에 기재된 바와 같은 일반 반응 도식에 의해 제조되었다. 도식-1에 따라 수득된 하이드록실 중간체 (Id)는 염기, 가령, 포타슘 카보네이트, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에서, 적합한 용매 가령, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸 피롤리딘에서, 알킬화제 (IIa),가령, 에틸-브로모아세테이트, 에틸-브로모플루오로아세테이트, 또는 에틸-브로모디플루오로아세테이트와의 알킬화반응을 거쳐 O-알킬화 화합물 (IIb)가 수득된다.
구조식 (IIb)의 화합물은 염기, 가령, 리튬 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드의 존재하에, 적합한 용매, 가령, 수성 테트라하이드로퓨란 또는 수성 디옥산에서 가수분해를 거쳐, 구조식 (I)의 화합물을 제공한다. 선택적으로, R1이 Boc기로 보호된 아민기를 보유한 경우, 그 후 아민기는 적합한 용매, 가령, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 아세토니트릴에서 적합한 탈보호제 (가령, 트리플루오로아세트산 또는 하이드로겐 플루오라이드-피리딘)를 사용하여 추가 탈보호단계를 거쳐 제거되어, 구조식 (I)의 화합물을 제공하며, 여기서, R2는 CF2COOM 또는 CHFCOOM 또는 CH2COOM에서 선택된다.
Figure pct00008
일부 구체예들에서, 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를 포함하는 제약상 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예들에서, 다음을 포함하는 제약상 조성물이 제공된다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
일부 다른 구체예들에서, 다음을 포함하는 제약상 조성물이 제공된다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체에서 선택된 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제.
일부 다른 구체예들에서, 다음을 포함하는 제약상 조성물이 제공된다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
일부 다른 구체예들에서, 다음을 포함하는 제약상 조성물이 제공된다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 세페핌, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체에서 선택된 최소한 하나의 항박테리아제.
일부 다른 구체예들에서, 다음을 포함하는 제약상 조성물이 제공된다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (c) 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를 포함하는 제약상 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함하는 제약상 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함하는 제약상 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐, 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체에서 선택된 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함하는 제약상 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함하는 제약상 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 세페핌, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체에서 선택된 최소한 하나의 항박테리아제.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함하는 상기 제약상 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, (b) 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체 및 (c) 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, (b) 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐, 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체에서 선택된 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, (b) 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, (b) 세페핌, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체에서 선택된 최소한 하나의 항박테리아제.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, (b) 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체 및 (c) 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
일부 구체예들에서, (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를 포함하는 제약상 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예들에서, 다음을 포함하는 제약상 조성물이 제공된다: (a) (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
일부 다른 구체예들에서, 다음을 포함하는 제약상 조성물이 제공된다: (a) (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체에서 선택된 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제.
일부 다른 구체예들에서, 다음을 포함하는 제약상 조성물이 제공된다: (a) (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
일부 다른 구체예들에서, 다음을 포함하는 제약상 조성물이 제공된다: (a) (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 세페핌, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체에서 선택된 최소한 하나의 항박테리아제.
일부 다른 구체예들에서, 다음을 포함하는 제약상 조성물이 제공된다: (a) (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제 또는 이의 제약상 서용가능한 유도체, 및 (c) 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를 포함하는 제약상 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함하는 제약상 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함하는 제약상 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐, 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체에서 선택된 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함하는 제약상 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함하는 제약상 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 세페핌, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체에서 선택된 최소한 하나의 항박테리아제.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함하는 상기 제약상 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, (b) 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체 및 (c) 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, (b) 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐, 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체에서 선택된 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, (b) 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 세페핌, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체에서 선택된 최소한 하나의 항박테리아제.
일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, (b) 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체 및 (c) 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
일부 구체예들에서, 본 발명에 따른 조성물들 및 방법들은 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를, 최소한 하나의 항박테리아제와 조합하여 사용한다. 널리 다양한 항박테리아제가 사용될 수 있다. 항박테리아제의 전형적인 비-제한적 예에는 아미노글리코시드, 안사마이신, 카르바세펨, 세팔로스포린, 세파마이신, 린코사마이드, 리포펩티드, 마크로라이드, 모노박탐, 니트로퓨란, 페니실린, 폴리펩티드, 퀴놀론, 설폰아미드, 테트라사이클린, 옥사졸리디논 등으로 일반적으로 분류되는 하나 또는 그 이상의 항박테리아 화합물들이 포함된다. 아미노글리코시드 항박테리아제의 전형적인 비-제한적 예에는 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 토브라마이신, 파로모마이신, 아르베카신, 스트렙토마이신, 아프라마이신 등이 포함된다. 안사마이신 항박테리아제의 전형적인 비-제한적 예에는 겔다나마이신, 헤르비마이신 등이 포함된다. 카르바세펨 항박테리아제의 전형적인 비-제한적 예에는 로라카르베프 등이 포함된다. 카르바페남 항박테리아제의 전형적인 비-제한적 예에는 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴, 메로페넴 등이 포함된다.
세팔로스포린 및 세파마이신 항박테리아제의 전형적인 비-제한적 예에는 세파졸린, 세파세트릴, 세파드록실, 세파렉신, 세팔로글라이신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파트리진, 세파제돈, 세파자플루르, 세프라딘, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클로르, 세파만돌, 세포미녹스, 세포니시드, 세포라니드, 세포티암, 세프프로질, 세프부페라존, 세푸록심, 세푸조남, 세파마이신, 세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 카르바세펨, 세픽심, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프카펜, 세프달록심, 세프디니르, 세프디토렌, 세페타메트, 세프메녹심, 세포디짐, 세포페라존, 세포탁심, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프포독심, 세프술로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세피올렌, 세프티족심, 옥사세펨, 세페핌, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세티오푸르, 세프퀴놈, 세포베신, CXA-101, 세프타롤린, 세프토비프롤, 세포셀리스, 세플루프레남, 세프클리딘, 로라카르바세프, 세프톨로잔, 라타목세프 등이 포함된다.
린코사미드 항박테리아제의 전형적인 비-제한적 예에는 클린다마이신, 린코마이신 등이 포함된다. 마크로라이드 항박테리아제의 전형적인 비-제한적 예에는 아지스로마이신, 클라리스로마이신, 디리스로마이신, 에리스로마이신, 록시스로마이신, 트로레안도마이신, 텔리스로마이신, 스펙티노마이신 등이 포함된다. 모노박탐 항박테리아제의 전형적인 비-제한적 예에는 아즈트레오남 등이 포함된다. 니트로퓨란 항박테리아제의 전형적인 비-제한적 예에는 퓨라졸리돈, 니트로퓨란토인 등이 포함된다. 페니실린 항박테리아제의 전형적인 비-제한적 예에는 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 테모실린, 콜리스틴, 폴리마이신 B 등이 포함된다.
폴리펩티드 항박테리아제의 전형적인 비-제한적 예에는 바시트라신, 콜리스틴, 폴리마이신 B 등이 포함된다. 퀴놀론 항박테리아제의 전형적인 비-제한적 예에는 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 날리딕식 애시드, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신 등이 포함된다. 술폰아미드 항박테리아제의 전형적인 비-제한적 예에는 마페니드, 술폰아미도크라이소이딘, 술파세트아미드, 술파디아진, 술파메티졸, 술파메톡사졸, 술파살라진, 술피속사졸, 트리메토프림 등이 포함된다. 테트라사이클린 항박테리아제의 전형적인 비-제한적 예에는 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 티게사이클린 등이 포함된다. 옥사졸리디논 항박테리아제의 전형적인 비-제한적 예에는 리네졸리드, 란베졸리드, 토레졸리드, 라데졸리드 등이 포함된다. 베타-락타마제 억제제의 전형적인 비-제한적 예에는 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐 등이 포함된다.
본 발명에 따른 제약상 조성물은 하나 또는 그 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제 등이 포함될 수 있다. 이러한 담체들 또는 부형제들의 전형적인 비-제한적 예에는 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 활석, 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 글루코스, 젤라틴, 수크로스, 마그네슘 카보네이트, 습윤제, 유화제, 용해화제, pH 완충제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 결합제 등이 포함된다.
본 발명에 따른 제약상 조성물은 다양한 형태로 존재할 수 있다. 일부 구체예들에서, 제약상 조성물은 분말 또는 용액의 형태로 존재한다. 일부 다른 구체예들에서, 본 발명에 따른 제약상 조성물은 비경구 투여에 앞서 상용가능한 재용해 희석제를 추가함으로써 재용해될 수 있는 분말의 형태로 존재한다. 이러한 상용가능한 재용해 희석제의 비-제한적 예에는 물이 포함된다.
일부 다른 구체예들에서, 본 발명에 따른 제약상 조성물은 비경구 투여에 앞서 상용가능한 희석제로 희석될 수 있는 동결 조성물의 형태로 존재한다.
일부 다른 구체예들에서, 본 발명에 따른 제약상 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위해 사용할 준비가 된 형태로 존재한다.
본 발명에 따른 방법들에서, 본 출원에 개시된 제약상 조성물 및/또는 다른 제약상 활성 성분들은 조성물 또는 이의 구성성분들 또는 활성 성분들을 원하는 부위로 전달하는 기능을 하는 임의의 적절한 방법에 의해 투여될 수 있다. 투여 방법은 다양한 요인들, 가령, 예를 들면, 제약상 조성물의 성분들 및 활성 성분들의 성질, 잠재적 또는 실제 감염 부위, 관련 미생물(예컨대, 박테리아), 감염의 중증도, 개체의 연령 및 물리적 조건에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따른 조성물을 개체에 투여하는 방법들의 일부 비-제한적 예들에는 경구, 혈관내, 국소, 호흡기내, 복강내, 근육내, 비경구, 설하, 경피, 비강, 에어로졸, 안구내, 기관내, 직장내, 질내, 유전자 총, 피부 패치, 점안약, 귀물약 또는 구강세척이 포함된다. 일부 구체예들에서, 본 발명에 따른 화합물 및 조성물들은 경구 또는 비경구로 투여된다.
본 발명에 따른 조성물들은 다양한 투약형으로 제형화 될 수 있는데 여기서 활성 성분들 및/또는 부형제들은 함께 (예컨대 혼합물로서) 또는 별도의 성분들로 존재할 수 있다. 조성물에 존재하는 다양한 성분들이 혼합물로서 제형화 될 경우, 이러한 조성물은 이러한 혼합물을 투여함에 의해 전달될 수 있다. 성분들이 혼합물로서 제공되지 않고, 별도의 성분들로서 제공되는 조성물 또는 투약형은 몇가지 방식으로 투여될 수 있다. 하나의 가능한 방식에서, 성분들은 원하는 비율로 혼합될 수 있으며 이 때 이 혼합물은 필요에 따라 투여된다. 대안적으로, 상기 성분들 또는 구성성분들 (활성 또는 비활성)은 동일한 성분들의 혼합물의 투여에 의해 구현되었던 것과 동일하거나 균등한 치료 수준 또는 치료 효과를 구현하기 위하여 적절한 비율로 별도로 투여 (동시에 또는 하나 투여 후 다른 하나 투여) 될 수 있다.
유사하게, 본 발명에 따른 방법들에서, 본 출원에 개시된 활성 성분들은 요구사항에 따라 여러 방식으로 개체에 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 활성 성분들은 적절한 양으로 혼합된 다음 이 혼합물이 별도로 투여되며, 본 발명은 별도의 제약상 조성물을 키트 형태로 조합하는 것을 제공한다. 이 키트는 하나 또는 그 이상의 별도의 제약상 조성물을 포함할 수 있으며, 각각의 별도의 제약상 조성물은 하나 또는 그 이상의 활성 성분들을 포함한다. 이러한 별도의 조성물들 각각은 별도의 용기, 가령, 병, 바이얼, 주사기, 박스, 백 등으로 제공될 수 있다. 전형적으로, 키트는 별도의 성분들의 투여를 위한 지시사항을 포함한다. 키트 형태는 이러한 별도의 성분들이 상이한 투약 간격으로 투여되는 것이 바람직한 경우에 특히 유리하다. 활성 성분들이 별도로 투여될 경우, 이들은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 조성물 또는 활성 성분들은 다양한 투약형으로 제형화될 수 있다. 투약형의 전형적인 비-제한적 예에는 고체, 반고체, 액체 및 에어로졸 투약형들; 가령, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 좌제, 에어로졸, 과립, 에멀젼, 시럽, 엘릭서제 등이 포함된다.
일반적으로, 본 출원에 개시된 제약상 조성물 및 방법들은 박테리아 감염을 예방 또는 치료함에 있어 유용하다. 유리하게는, 본 출원에 개시된 조성물들 및 방법들은 또한 하나 또는 그 이상의 공지된 항박테리아제 또는 이의 공지된 조성물들에 덜 민감하거나 전혀 민감하지 않은 것으로 고려되는 박테리아에 의해 유발되는 감염들을 예방 또는 치료함에 있어 효과적이다. 다양한 항박테리아제에 대해 발달된 내성을 보유한 것으로 공지된 이러한 박테리아의 일부 비-제한적 예들에는 아시 네토박터 (Acinetobacter ), 이. 콜라이 (E. coli ), 수도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa ), 스타필로코커스 아우레우스 (staphylococcus aureus ), 엔테로박터(Enterobacter), 클래브시엘라 ( Klebsiella ), 시트로박터 ( Citrobacter ) 등이 포함된다. 본 발명의 조성물들 및/또는 방법들을 사용하여 예방 또는 치료될 수 있는 감염들의 다른 비-제한적 예들에는 다음이 포함된다: 피부 및 연조직 감염, 열성 호중구 감소증, 요로 감염, 복강내 감염, 기도 감염, 폐렴 (병원내), 세균혈증 수막염, 외과 감염 등.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물, 제약상 조성물 및 방법은 내성 박테리아에 의해 유발된 감염의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명에 따른 화합물, 조성물 및 방법들은 또한 기질 확장성 베타-락타마제 효소들을 생성하는 박테리아에 의해 유발된 감염들을 포함한, 하나 또는 그 이상의 베타-락타마제 효소들을 생성하는 박테리아에 의해 유발된 감염들의 치료 또는 예방에 유용하다.
일부 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 감염은 하나 또는 그 이상의 베타-락타마제 효소들을 생성하는 박테리아에 의해 유발되며, 상기 방법들은 상기 개체에 구조식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 다른 구체예들에서, 개체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 감염은 하나 또는 그 이상의 베타-락타마제 효소들을 생성하는 박테리아에 의해 유발되며, 상기 방법들은 상기 개체에 구조식 (I)의 화합물을 포함하는 제약상 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일반적으로, 본 발명에 따른 구조식 (I)의 화합물들 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체는 또한 개체에서 항박테리아제의 항박테리아 효능을 증가시키는데 유용하다. 하나 또는 그 이상의 항박테리아제의 항박테리아 효능은, 예를 들면, 상기 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를 본 발명에 따른 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체와 함께 공투여함으로써 증가될 수 있다. 일부 다른 구체예들에서, 개체에서 항박테리아제의 항박테리아 효능을 증가시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를, 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체와 공-투여하는 것을 포함한다.
발명의 범위 및 목적으로부터 벗어나지 않고 본 출원에 개시된 발명에 대한 다양한 치환 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 용이하게 이해될 것이다. 예를 들면, 당업자는 본 발명이 상기 설명된 일반적인 기재내용 범위에 속하는 다양한 상이한 화합물들을 이용하여 실시될 수 있음을 알고 있을 것이다.
실시예
하기 실시예들은 현재 가장 잘 알려져있는 본 발명의 구체예들을 설명한다. 그러나 하기 내용은 오직 본 발명의 원리의 응용에 대한 대표적 예시 또는 설명적 예시임을 이해하여야 한다. 수많은 변형들 및 대안적인 조성물들, 방법들 및 시스템들이 본 발명의 목적 및 범위에서 벗어나지 않고 당업자에 의해 고안될 수 있다. 첨부된 청구범위는 이러한 변형 및 배열들을 포함시키고자 하는 것이다. 그러므로, 본 발명이 상기와 같이 특정하게 설명되었으나, 하기 실시예들은 현재 본 발명의 가장 실제적이고 바람직한 구체예들로 고려되는 것과 관련된 추가적인 상세사항을 제공한다.
실시예 -1
( 2 S ,5 R )- 설퓨릭 애시드 모노-{2-[ N '-(2-( S )- 피롤리딘 -2-일-아세틸)- 하이드라지노카르보닐 ]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트 -6-일} 에스테르의 합성:
Figure pct00009
단계-1 : ( 2 S ,5 R )-2-{ N '-[2-( S )- N- tert - 부톡시카르보닐 - 피롤리딘 -2-일-아세틸]-하이드라지노카르보닐}-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥탄의 제조:
물 (500 ml)에서의 (2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1, 6-디아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실릭 애시드 (31.5 g, 0.106 mol) (PCT/IB2013/059264에 개시된 절차에 따라 제조됨)의 깨끗한 소듐염 용액에, 약 25℃에서 교반하에 EDC 염산염 (30.4 g, 0.159 mol)을, 그 후 HOBt (14.3 gm, 0.106 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분간 교반하고, 물 (150 ml)에 용해시킨 (S)-(N-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일)-아세틱 애시드 하이드라지드 (26 g, 0.106 mol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 물 (650 ml)로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 잔여물을 물 (650 ml)에 현탁시키고 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 고체를 물 (650 ml)로 세척하였다. 고체를 감압하에 건조시키고 디클로로메탄 (1000 ml)에 용해시켰다. 유기층을 무수 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 증발시켜, 40 g의 (2S,5R)-[2-(N'-[(S)-N-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일-메틸카르보닐]-하이드라지노카르보닐)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥탄을 75% 수율로 수득하였다.
분석:
질량: 분자식 C25H35N5O6에 대해 502.4 (M+1);
1 H NMR (DMSO-d6): δ 9.89 (br d, 2H), 7.33-7.44 (m, 5H), 4.90-4.96 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.69 (s, 1 H), 3.26 (s, 2H), 3.23 (d, 1H), 2.90 (d, 1H), 1.99-2.11 (m, 2H), 1.60-1.95 (m, 8H), 1.38 (s, 9H).
단계-2 : ( 2 S ,5 R )-2-{ N '-[2-( S )- N - tert - 부톡시카르보닐 - 피롤리딘 -2-일-아세틸]-하이드라지노카르보닐}-6-하이드록시-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥탄의 제조:
메탄올 (250 ml)에서의 깨끗한 (2S,5R)-[2-(N'-[(S)-N-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일-메틸카르보닐]-하이드라지노카르보닐)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 (30 g, 0.0598 mol) 용액에, 탄소 담지 10% 팔라듐 (3 gm)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 150 psi의 수소 압력하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 셀라이트 베드를 거쳐 흡입하에 여과시켰다. 상기 베드를 메탄올 (125 ml)로 세척하였다. 조합된 여과물을 35℃ 미만에서 진공하에 증발시켜, 24.5 g의 (2S,5R)-[2-(N'-[(S)-N-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일-메틸카르보닐]-하이드라지노카르보닐)-6-하이드록시-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥탄을 99% 수율로 제공하였다. 이것은 그대로 추가 반응을 위해 사용되었다.
분석:
질량: 분자식 C18H29N5O6에 대해 410.3 (M-1);
1 H NMR (DMSO-d6): δ 9.76 (br s, 2H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.19 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.00-2.17 (m, 2H), 1.50-1.88 9m, 8H), 1.38 (s, 9H).
단계-3 : ( 2 S ,5 R )-2-{ N '-[2-( S )- N - tert - 부톡시카르보닐 - 피롤리딘 -2-일-아세틸]-하이드라지노카르보닐}-6-술포옥시-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥탄의 테트라부틸 암모늄 염의 제조:
자력 교반기가 장착된 1 L 단일목 둥근 바닥 플라스크에 교반하에 디클로로메탄 (250 ml)에서의 (2S,5R)-[2-(N'-[(S)-N-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일-메틸카르보닐]-하이드라지노카르보닐)-6-하이드록시-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥탄 (24.5 g, 0.0596 mol) 용액을 채운 후, 트리에틸아민 (25 ml, 0.178 mol) 및 피리딘 설퍼 트리옥사이드 복합물 (19 gm, 0.119 mol)을 채웠다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 40℃ 미만에서 진공하에 증발시켜 잔여물을 제공하였는데, 이를 0.5 N의 포타슘 디하이드로겐 포스페이트 수용액 (500 ml)에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (500 ml) 그리고 에틸 아세테이트 (250 ml)와 디클로로메탄 (125 ml)의 혼합물로 연속하여 추출하였다. 상기 수성층에 테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트 (18.21 gm, 0.0536 mol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 감압하에 여과시키고 진공하에 건조시켜 (2S,5R)-[2-(N'-[(S)-N-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일-메틸카르보닐]-하이드라지노카르보닐)-6-술포옥시-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥탄의 테트라부틸 암모늄 염 25 g을, 57% 수율로 제공하였다.
분석:
질량: 분자식 C18H29N5O9S. N(C4H9)4에 대하여 유리 술폰산으로서 490.3 (M-1);
1 H NMR (CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.23-3.40 (m, 10H), 3.16 (d, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.98-2.09 (m, 1H), 1.75-1.96 (m, 7H), 1.57-1.73 (m, 8H), 1.45-1.52 (m, 16H), 0.99 (t, 12H).
단계-4 : ( 2 S ,5 R )- 설퓨릭 애시드 모노-{2-[ N '-(2-( S )- 피롤리딘 -2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트 -6-일} 에스테르의 제조:
자력 교반기가 장착된 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (60 ml)에서의 (2S,5R)-[2-(N'-[(S)-N-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일-메틸카르보닐]-하이드라지노카르보닐)-6-술포옥시-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥탄의 테트라부틸 암모늄 염(24 g, 0.033 mol) 용액을 채웠다. 이 용액을 교반하에 -10 ℃로 냉각시키고, 여기에 트리플루오로아세트산 (60 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르 (360 ml)에 넣고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 고체를 디에틸 에테르 (120 ml)로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 아세톤 (360 ml)을 상기 고체에 첨가하고, 아세톤에서의 소듐 2-에틸 헥사노에이트 10% 용액을 첨가하여 용액의 pH를 초기 pH 3에서 pH 6.5로 조절하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 아세톤 (120 ml)으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 상기 고체 (13 g)를 물 (13 ml)에 용해시키고 2-프로판알 (91 ml)을 교반하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 물 (6.5 ml)과 2-프로판올 (45.5 ml)의 혼합물로 세척하였다. 상기 고체를 감압하에 건조시켜, 본 발명의 화합물 10.2 g을 (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-[2-(N'-[(S)-피롤리딘-2-일-메틸카르보닐]-하이드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일] 에스테르로서 79% 수율로 수득하였다.
분석:
질량: 분자식 C13H21N5O7S에 대하여 390.1 (M-1);
1 H NMR (DMSO-d6, D2O 교환): δ 4.00 (br s, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.10 (t, 2H), 2.90-3.07 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 2H), 1.98-2.11 9m, 2H), 1.67-1.89 (m, 4H), 1.50-1.62 (m, 2H).
실시예-1에 기재된 절차를 사용하고 (S)-(N-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일)-아세틱 애시드 하이드라지드 대신에 상응하는 R1CH2-CONHNH2를 사용하여 화합물 2 내지 7 (표 1)을 제조하였다.
Figure pct00010
Figure pct00011
생물학적 활성 데이터
본 발명에 따른 대표적인 화합물들의 다양한 박테리아 균주들에 대한 생물학적 활성을 조사하였다. 전형적인 연구에서, 하룻밤동안 성장시킨 박테리아 배양물을 적절히 희석시키고, 시험 화합물들의 2배 희석물을 함유한 한천 배지 상에 접종하였다. 35±2℃의 주위 공기에서 16-20 시간 배양 후 성장 또는 성장없음에 대하여 관찰하였다 . 미국 임상검사 표준 협회 (CLSI) 권고사항에 따라 전체 절차를 실시하였다 (미국 임상검사 표준 협회 (CLSI), Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M07-A9, Volume 32, No. 2, 2012). 연속 희석한 각각의 항박테리아제를 함유하는 Molten Mueller Hinton 한천 (BD, USA)을 플레이트에 붓고 응고시켰다. 새로이 성장한 배양물들로부터 통상의 염수에서의 적절한 현탁액을 준비하여, 약 104 CFU/스팟의 균을 자동화 다점 접종기 (Mast, UK)를 사용하여 상기 약물 함유 한천 플레이트 상에 전달하였다. 이 플레이트들을 37 ℃의 생화학적 산소 요구량 (BOD) 배양기에서 18시간 동안 배양한 후, 성장에 대해 시험하였다.
표 2는 본 발명에 따른 대표적인 화합물들의, 다양한 다제내성 (MDR) 그람-음성 박테리아 균주에 대한 항박테리아 활성을 열거한다. 연구를 위해 선택된 균주는 CTX-M15 및 옥사-1 베타-락타마제 효소들을 생성하는 이. 콜라이 (E.coli) )NCTC 13353; KPC, SHV, TEM 베타-락타마제 효소들을 생성하는 K. 뉴모니아 (K.pneumoniae) H521; 및 NDM, SHV, TEM 베타-락타마제 효소들을 생성하는 K. 뉴모니아 (K.pneumoniae) S48을 포함하였다. 활성은 최소 억제 농도 (MICs) (mcg/ml)로 표현된다. 본 발명에 따른 대표적인 화합물들의 항박테리아 활성 프로파일을 공지된 항박테리아제, 가령, 이미페넴 및 세프타지딤에 대하여 비교하였다. 볼 수 있는 바와 같이, 구조식 (I)의 화합물들에 대한 MIC 값들은 기준들 (이미페넴 및 세프타지딤)에 비해 훨씬 더 낮았다. 그러므로, 표 2의 결과는 본 발명의 화합물들이 다제내성 그람-음성 균주에 대해 우수한 항박테리아 활성을 보였음을 제시한다.
표 2. 본 발명에 따른 대표적인 화합물들의 항박테리아 활성 (MIC (mcg/ml)로 표현됨).
화합물 이. 콜라이 ( E. coli ) NCTC 13353
(CTX-M15, 옥사-1) 		K. 뉴모니아 (K. pneumoniae) H521
(KPC, SHV, TEM) 		K. 뉴모니아 (K. pneumoniae) S48
(NDM, SHV, TEM)
이미페넴 0.25 16 16
세프타지딤 32 > 32 > 32
실시예 1 0.5 0.5 0.5
실시예 2 1 4 2
실시예 3 0.25 0.5 0.5
실시예 4 2 4 2
실시예 5 0.5 4 1
실시예 6 0.5 2 1
실시예 7 2 4 2
표 3은 다양한 다제내성 (MDR) 그람-음성 박테리아 균주에 대한, 대표적인 구조식 (I)의 화합물, (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 (실시예 1의 화합물)의 항박테리아 활성을 열거한다. 활성은 최소 억제 농도 (MICs) (mcg/ml)로 표현된다. 표 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 번호 1의 화합물에 대하여 얻은 MIC 값들은 아비박탐에 대하여 얻은 값들보다 더 낮음을 발견하였다. 그러므로, (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1]옥트-6-일} 에스테르 (실시예 번호 1의 화합물)는 다양한 다제내성 (MDR) 그람-음성 박테리아 균주에 대한 우수한 항박테리아 활성을 보여주었다.
표 3. 다양한 그람-음성 박테리아 균주에 대한 ( 2 S ,5 R )- 설퓨릭 애시드 모노-{2-[ N '-(2-( S )-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트 -6-일} 에스테르 (실시예 번호 1의 화합물)의 항박테리아 활성.

균

MIC ( mcg /ml)

실시예 1의 화합물
아비박탐
이. 콜라이 (E. coli ) NCTC 13351 0.5 > 64
이. 콜라이 (E. coli) NCTC 13352 0.5 > 64
이. 콜라이 (E. coli) NCTC 13353 0.5 16
이. 콜라이 (E. coli) M 49 2 16
이. 콜라이 (E. coli) M 50 0.5 > 64
이. 콜라이 (E. coli) 7 MP 1 > 64
C. 프룬다이(frundaii) 58 MP 0.5 > 64
E. 클로아카(E. cloacae) M 20 0.5 > 64
K. 뉴모니아(K. pneumoniae) H 521 0.5 16
K. 뉴모니아(K. pneumoniae) H 525 0.5 8
K. 뉴모니아(K. pneumoniae) B 88 0.5 32
K. 뉴모니아(K. pneumoniae) S 21 2 16
P. 아에루기노사(aeruginosa) PAO1 4 > 64
P. 아에루기노사(aeruginosa) ATCC 27853 8 > 64
P. 아에루기노사(aeruginosa) R 20 16 > 64
P. 아에루기노사(aeruginosa) 2779 8 > 64
효소 억제 활성의 결정: IC50은 효소 활성의 50%를 억제하는데 필요한 화합물의 농도이다. 니트로세핀 (100μM, 5 분)을 미정제 효소 및 상기 화합물들의 예비배양 혼합물 (37℃, 10 분)에 첨가하여 다양한 화합물들에 대한 IC50 값들을 측정하였다. UV-분광광도계로 485 nm에서 흡광도를 측정하였다. Graph Pad 소프트웨어를 사용하여 구불 선량 반응 곡선 전체에 걸친 농도에 대한 흡광도를 도시하여 IC50을 계산하였다.
표 4는 다양한 ESBL를 발현시키는 다제내성 그람-음성 박테리아 균주에 대한 대표적인 구조식 (I)의 화합물의 베타-락타마제 효소 억제 활성을 제공한다. 효소 억제는 IC50으로 표현되었다. 표 4의 데이터에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들에 대한 베타-락타마제 효소 억제 값들은 아비박탐 및 클라불란산 보다 낮음이 발견되었다. 본 발명에 따른 화합물들은 클래스 A, 클래스 C 및 클래스 D형의 베타-락타마제 효소들을 생성하는 널리 다양한 박테리아에 대한 잠재적인 항박테리아 활성을 보여주었다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 대표적인 화합물들은 아비박탐 및 클라불란산 보다 훨씬 더 우수한 활성을 보인다.
표 4. 본 발명에 따른 대표적인 화합물의 베타- 락타마제 효소 억제 활성 (IC 50 ( μM )로 표현됨)
화합물 클래스 A 클래스 C 클래스 D
K. 뉴모니아(K. pneumoniae) ATCC 700603
(SHV 18)		 이. 콜라이 (E. coli) M50
(CMY/DHA)		 A. 바우마니(A. baumannii) NCTC 13301 (옥사 23)
아비박탐 0.098 0.146 9.735
클라불란산 0.021 >10 >10
실시예 1 0.08 0.06 2.389
실시예 2 0.097 0.103 6.187
실시예 3 0.074 0.052 2.111
실시예 4 0.170 0.056 2.93
실시예 5 0.16 0.03 1.73
실시예 6 0.06 0.037 1.615
실시예 7 0.067 0.070 2.842
표 5는 다양한 ESBL을 발현시키는 다제내성 그람-음성 박테리아 균주에 대한, (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 (실시예 1의 화합물)의 베타-락타마제 효소 억제 활성을 제공한다. 표 5의 데이터로부터 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 1의 화합물에 대하여 얻은 IC50 값들은 아비박탐 및 클라불란산에 대하여 얻은 값들보다 현저히 더 낮았다. 실시예 1의 화합물은 클래스 A, 클래스 C 및 클래스 D의 효소들을 포함한 상이한 유형들의 베타-락타마제 효소들을 생성하는 널리 다양한 박테리아 균주들에 대한 잠재적인 항박테리아 활성을 보여주었다.
표 5. ESBL을 생성하는 박테리아 균주에 대한 ( 2 S ,5 R )- 설퓨릭 애시드 모노-{2-[ N '-(2-( S )- 피롤리딘 -2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트 -6-일} 에스테르 (실시예 1의 화합물)의 베타-락타마제 효소 억제 활성
균
ESBL 클래스
ESBL 유형
IC 50 ( μM )
아비박탐 클라불란산 실시예 1의 화합물
K. 뉴모니아(K. pneumoniae) ATCC 700603 클래스 A SHV 18 0.010 0.021 0.081
이. 콜라이 (E. coli) M50 클래스 C CMY/ DHA 0.146 > 10 0.065
E. 클로아카 (E. cloacae ) J137 클래스 C P 99 0.079 > 10 0.027
A. 바우마니 (A. baumannii ) NCTC 13301 클래스 D 옥사 23 11.95 > 10 2.389
A. 바우마니 (A. baumannii ) NCTC 13303 클래스 D 옥사 26 10.07 > 10 4.767
본 발명에 따른 조합물들의 항박테리아 활성의 결정: 전형적인 실험에서, 성장 배지 (Molten Mueller Hilton 한천) 및 박테리아 균주를 함유하는 두 세트의 플레이트들이 준비되었다. 한 세트의 플레이트들을 대조군으로 선택하였으며 (세프타지딤 없음) 다른 한 세트는 세프타지딤을 함유하였다. 배지를 응고시켰으며, 이후 웰들을 천공하였고, 이 천공 내부에 다양한 농도의 본 발명에 따른 화합물들을 부었다. 2배 연속 희석 범위의 본 발명에 따른 각 화합물들을 준비하고, 각 희석액 50 μl를 천공된 웰에 첨가하였다. 그 후 이 플레이트를 37℃에서 18시간 동안 BOD 배양기에서 배양하고, 배양 완결 후 억제 구역의 직경을 측정하였다.
표 6. 본 발명에 따른 화합물들 및 세프타지딤을 포함하는 조합물의 항박테리아 활성

구조식 (I)의 화합물

농도
( μg /웰)
억제 구역의 직경 (mm)
이. 콜라이 (E. coli ) NCTC 13353 이. 콜라이 (E. coli ) M50
화합물 화합물 +
세프타지딤
( 10μg /ml) 		화합물 화합물 +
세프타지딤
( 10μg /ml)

실시예 1

 0.12 11.5 22 10.5 17
0.25 14 26 14 19
0.5 15 28 16 20.5
1 16.5 31 18 22.5


실시예 2
 0.12 성장 없음 21 성장 없음 15
0.25 10 24 9 19
0.5 13 26 12 22
1 15 30 15 23.5


실시예 3
 0.12 11 20 11 14.5
0.25 14 22 13 17.5
0.5 15 27 16 20
1 17 30 17 22.5
표 6은 본 발명에 따른 화합물들 및 세프타지딤을 포함하는 조합물의 항박테리아 활성을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물들을 0.12, 0.25, 0.5 및 1 μg/웰에서 시험하였다. 표 6의 결과들에서 볼 수 있는 바와 같이, 억제 구역의 직경은 세프타지딤의 존재하에 현저히 증가하였다. 본 발명에 따른 화합물들은 세프타지딤의 존재하에 상승작용적 항박테리아 활성을 보였다.
표 1 내지 6의 결과들은 ESBL을 생성하는 높은 내성의 그람-음성 박테리아에 대해서 조차도 본 발명에 따른 화합물들의 잠재적인 항박테리아 활성을 명확히 입증한다. 그러므로 구조식 (I)의 화합물들은 상기 병원체에 의해 유발된 감염의 치료에 있어서 주목할만한 치료적 진보를 입증하였으므로 높은 내성의 박테리아 균주를 억제함에 있어서 굉장한 유익한 효과를 가진다.

Claims (25)

  1. 하기 구조식 (I)의 화합물:
    Figure pct00012

    또는 이의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 유도체;
    여기서:
    R1 은:
    (a) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는
    (b) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4 , 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
    R2 는:
    (a) SO3M,
    (b) CF2COOM,
    (c) CHFCOOM,
    (d) CH2COOM, 또는
    (e) CF3이고;
    R3 및 R4 는 서로 독립적으로:
    (a) 수소, 또는
    (b) 할로겐, CN, OH, O(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CONH(C1-C6 알킬), CON(C1-C6 알킬)2, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    M은 수소 또는 양이온임.
  2. 청구항 1에 있어서, 하기로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
    (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르;
    (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-아제티딘-3-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르;
    (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피페리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르;
    (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(R)-피페리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르;
    (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피페리딘-3-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르;
    (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-피페리딘-4-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르;
    (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(RS)-피페라진-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르;
    또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약상 조성물.
  4. (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를 포함하는 제약상 조성물.
  5. 청구항 3 또는 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제, 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를 추가로 포함하는 제약상 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 베타-락타마제 억제제는 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 아비박탐, 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 제약상 조성물.
  7. 청구항 3 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를 추가로 포함함을 특징으로 하는 제약상 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 항박테리아제는 아미노글리코시드, 안사마이신, 카르바세펨, 세팔로스포린, 세파마이신, 린코사마이드, 리포펩티드, 마크로라이드, 모노박탐, 니트로퓨란, 페니실린, 폴리펩티드, 퀴놀론, 설폰아미드, 테트라사이클린, 또는 옥사졸리디논 항박테리아제로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 제약상 조성물.
  9. 청구항 7에 있어서, 항박테리아제는 베타-락탐 항박테리아제임을 특징으로 하는 제약상 조성물.
  10. 청구항 7에 있어서, 상기 항박테리아제는 페니실린, 페넴, 카르바페넴, 세팔로스포린, 및 모노박탐으로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 제약상 조성물.
  11. 청구항 7에 있어서, 항박테리아제는 세팔로틴, 세팔로리딘, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세파렉신, 세프라딘, 세프티족심, 세폭시틴, 세파세트릴, 세포티암, 세포탁심, 세프술로딘, 세포페라존, 세프메녹심, 세프메타졸, 세팔로글라이신, 세포니시드, 세포디짐, 세프피롬, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프피라미드, 세프부페라존, 세포조프란, 세페핌, 세포셀리스, 세플루프레남, 세푸조남, 세프피미졸, 세프클리딘, 세픽심, 세프티부텐, 세프디니르, 세프포독심 악세틸, 세프포독심 프록세틸, 세프테람 피복실, 세페타메트 피복실, 세프카펜 피복실, 세프디토렌 피복셀, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 로라카르바세프, 세프타롤린, 세프톨로잔 및 라타목세프로 이루어진 군에서 선택된 세팔로스포린 항생제임을 특징으로 하는 제약상 조성물.
  12. 청구항 5에 있어서, (a) (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 설박탐, 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를 포함하는 제약상 조성물.
  13. 청구항 7에 있어서, (a) (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르, 및 (b) 세페핌, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔, 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체에서 선택된 최소한 하나의 항박테리아제를 포함하는 제약상 조성물.
  14. 청구항 3 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 사용함을 특징으로 하는 제약상 조성물.
  15. 청구항 1 또는 청구항 2 중 어느 한 항에 따른 화합물을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 박테리아 감염의 예방 또는 치료 방법.
  16. 청구항 3 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 따른 제약상 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 박테리아 감염의 예방 또는 치료 방법.
  17. 개체에 다음을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 박테리아 감염의 예방 또는 치료 방법: (a) 청구항 1 또는 청구항 2 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 (b) 최소한 하나의 베타-락타마제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
  18. 개체에 다음을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 박테리아 감염의 예방 또는 치료 방법: (a) 청구항 1 또는 청구항 2 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 (b) 최소한 하나의 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
  19. 항박테리아제 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를, 청구항 1 또는 2 중 어느 한 항에 따른 화합물과 공-투여하는 것을 포함하는, 개체에서 항박테리아제의 항박테리아 효능 증가방법.
  20. 청구항 15에 있어서, 상기 방법은 상기 개체에 (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르, 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는, 개체에서 박테리아 감염의 예방 또는 치료 방법.
  21. 청구항 17에 있어서, 상기 방법은 상기 개체에 다음을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는, 개체에서 박테리아 감염의 예방 또는 치료 방법: (a) (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 설박탐, 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체.
  22. 청구항 18에 있어서, 상기 방법은 상기 개체에 다음을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는, 개체에서 박테리아 감염의 예방 또는 치료 방법: (a) (2S,5R)-설퓨릭 애시드 모노-{2-[N'-(2-(S)-피롤리딘-2-일-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-7-옥소-1,6-디아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-6-일} 에스테르, 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 (b) 세페핌, 세프피롬, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프탈로잔, 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체에서 선택된 최소한 하나의 항박테리아제.
  23. 하기 구조식 (I)의 화합물의 제조 방법,
    Figure pct00013

    여기서,
    R1 은:
    (a) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4, 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는
    (b) C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OR3, NR3R4 , 또는 CONR3R4에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
    R2는 -SO3M이고,
    R3 및 R4 는 서로 독립적으로:
    (e) 수소, 또는
    (f) 할로겐, CN, OH, O(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CONH(C1-C6 알킬), CON(C1-C6 알킬)2, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    M은 수소 또는 양이온이고;
    상기 제조 방법은 다음 단계들을 포함함:
    (a) 커플링제의 존재하에 구조식 (Ia)의 화합물을 R1CONHNH2 (Ib)와 반응시켜, 구조식 (Ic)의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure pct00014

    (b) 구조식 (Ic)의 화합물을 가수소분해시켜 구조식 (Id)의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure pct00015

    (c) 구조식 (Id)의 화합물을 설폰화한 후 , 테트라부틸 암모늄 설페이트로 처리하여 구조식 (Ie)의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (d) 구조식 (Ie)의 화합물을 전환시켜 구조식 (I)의 화합물을 수득하는 단계.
  24. 청구항 23에 있어서, 단계 (a)에서 커플링제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 1-하이드록시벤조트리아졸, 디시클로헥실 카르보디이미드 또는 피발릴 클로라이드에서 선택됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  25. 청구항 23에 있어서, 단계 (c)에서 설폰화는 설퍼 트리옥사이드-피리딘 복합물 또는 설퍼 트리옥사이드-N, N-디메틸포름아미드 복합물의 존재하에 실시됨을 특징으로 하는 제조 방법.
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