BR112013032415B1 - Processos para preparar compostos e compostos - Google Patents
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Abstract
trans-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-car-boxiamida e ({[(2s, 5r)-2- carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-6- il]óxi}sulfonil)oxidanida, processos para sua preparação, e intermediários. a presente invenção se refere a compostos e a processos para preparar compostos da fórmula (i) (i) incluindo compostos tais como trans-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida e sais do mesmo (por exemplo, nxl-104).os processos descritos fornecem compostos de alto rendimento e podem desse modo, ser eficientes e rentáveis, bem como os referidos processos podem fornecer um alto rendimento de compostos intermediários puros, desse modo, eliminando a necessidade de isolar os intermediários.
Description
[0001] Este pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. § 119, com base em Pedido Provisório U.S. N°. de Série 61/498,522 depositado em 17 de junho de 2011, que está aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[0002] A presente invenção se refere a novos compostos e a pro cessos para preparar compostos de Fórmula (I), incluindo compostos tais como trans-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2- carboxamida e sais dos mesmos (por exemplo, NXL-104).
[0003] Patente U.S. N°. 7.112.592 descreve novos compostos he- terocíclicos e seus sais, processos para fabricação os compostos e métodos de usar os compostos como agentes antibacterianos. Um tal composto é sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida. Pedido PCT WO 2002/10172 descreve a produção de compostos azabicíclicos e sais dos mesmos com ácidos e bases, e em particular, trans-7-oxo-6-sulfóxi-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida e seu piridinínio, tetrabutila- mônio e sais de sódio. Pedido PCT WO 2003/063864 e Publicação de Patente U.S. N°. 2005/0020572 descrevem o uso de compostos incluindo sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida, como inibidores de β- lactamase que podem ser administrados sozinhos ou em combinação com agentes antibacterianos de β-lactamina. Publicação de Patente U.S. No. 2010/0197928 descreve métodos para preparar piperidina 2,5-dissubstituída e novos intermediários. Pedido PCT WO 2011/042560 e Pedido de Patente U.S. N° 12/900,567 descrevem formas cristalinas de sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida. Estas referências estão incorporadas aqui por referência, em sua totalidade.
[0004] Há uma necessidade existente e contínua na técnica por novos e melhorados métodos para preparar compostos da Fórmula (I) incluindo trans-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2- carboxamida, compostos relacionados e sais dos mesmos (por exemplo, NXL-104). A presente invenção fornece novos compostos e processos para preparar compostos da Fórmula (I) incluindo trans-7-oxo- 6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida, compostos relacionados e sais dos mesmos (por exemplo, NXL-104).
[0005] De acordo com algumas modalidades, a presente invenção fornece processos para preparar compostos da Fórmula (I):
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos, enan-tiômeros ou diastereômeros dos mesmos (por exemplo, NXL- 104) usando compostos da Fórmula (II).
[0006] De acordo com algumas modalidades, a presente invenção fornece compostos da Fórmula (III) e sais, solvatos, hidratos, enantiô- meros ou diastereômeros dos mesmos (por exemplo, (2S,5R)-5- [(benzilóxi)amino]piperidina-2-carboxamida).
[0007] De acordo com algumas modalidades, a presente invenção fornece compostos da Fórmula (VI) ou sais ou análogos dos mesmos.
[0008] De acordo com algumas modalidades, a presente invenção fornece processos para preparar um composto da Fórmula (IX).
[0009] De acordo com algumas modalidades, a presente invenção fornece compostos de processos da Fórmula (XIV) ou sais ou análogos dos mesmos.
[00010] A presente invenção fornece novos compostos e métodos melhorados para preparar compostos da Fórmula (I) e sais farmaceuti- camente aceitáveis, solvatos, hidratos, enantiômeros ou diastereôme- ros do mesmo (por exemplo, NXL-104).
[00011] Em algumas modalidades, os processos compreendem tratar um composto da Fórmula (II) com uma fonte de nitrogênio ou uma amina para preparar um composto da Fórmula (III) e tratar o composto da Fórmula (III) com um grupo de proteção e um agente de carbonila- ção. Em outra modalidades, o tratamento é seguido por desproteção.
[00012] Em algumas modalidades, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 incluem, porém não são limitados a, hidrogênio, oxigênio, nitrogênio, amino, carbonila, carbamoila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, ciclo- alquila, arila, aralquila, trialquilsilila e grupos heterociclo. Em modalida-desespecíficas, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 podem ser opcionalmen-tesubstituídos por um ou mais halogênio, oxigênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoila, ureido, dimetilamino, carboxila, alquila, alila, alquila halogenada, trialquilsilila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclo, heterocicloalquila, aroila, acila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, cicloalquiló- xi, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, heteroarilsulfinila, heteroarilsulfonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbo- nila ou uma combinação dos mesmos.
[00013] Em outras modalidades, R1 e R2 podem juntos formar um heterociclo. O heterociclo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquila- mino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoila, ureido, dimetilamino, carboxila, alquila, alquila halogenada, alquenila, alquini- la, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroari- lalquila, heterociclo, heterocicloalquila, aroila, acila, alcóxi, arilóxi, hete- roarilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalqui- lóxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfoni- la, heteroarilsulfinila, heteroarilsulfonila, alcoxicarbonila, ariloxicarboni- la, heteroariloxicarbonila ou uma combinação dos mesmos.
[00014] Em ainda outras modalidades, cada um de R3, R5 e R6 incluem COH, COB', CO-OB', CONH2, CONHB', CONHOH, CO- NHSO2B', CH2CO-OH, CH2CO-OB', CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tetrazol, CH2tetrazol protegido, CH2SO3H, CH2SO2B', CH2PO(OB')2, CH2PO(OB')(OH), CH2PO(B')(OH) e CH2PO(OH)2. B' inclui uma alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um radical de piridila ou carbamoila, —CH2-alquenila contendo 3 a 9 átomos de carbono, arila contendo 6 a 10 átomos de carbono e aralquila contendo 7 a 11 átomos de carbono, em que o núcleo da referida arila ou aralquila é opcionalmente substituído por OH, NH2, NO2, alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi contendo 1 a 6 átomos de carbono ou por um ou mais átomos de halogênio.
[00015] Em modalidades exemplares, R3, R5 ou R6 podem ser OR' ou OP'.
[00016] R' inclui SO3, SO2, SO2NHCOH, SO2NHCO, SO2NHCO-O, SO2NHCONH e SO2NHCONH2. Em algumas modalidades, R' pode ser substituído por hidrogênio ou grupo alquila opcionalmente substituído por um radical de piridila ou carbamoila, —CH2-alquenila contendo 3 a 9 átomos de carbono, arila contendo 6 a 10 átomos de carbono e aral- quila contendo 7 a 11 átomos de carbono. O núcleo da arila ou aralqui- la pode ser substituído por OH, NH2, NO2, alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi contendo 1 a 6 átomos de carbono ou por um ou mais átomos de halogênio.
[00017] P' inclui PO(OH)2, PO3, PO2, PO, PO(OH)(O-), PO2NHCOH, PO2NHCO, PO2NHCO-O, PO2NHCONH e PO2NHCONH2. Em algumas modalidades, P' pode ser substituído por hidrogênio ou grupo alquila opcionalmente substituído por um radical de piridila ou carbamoi- la, —CH2-alquenila contendo 3 a 9 átomos de carbono, arila contendo 6 a 10 átomos de carbono e aralquila contendo 7 a 11 átomos de car-bono. O núcleo da arila ou aralquila é opcionalmente substituído por OH, NH2, NO2, alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi contendo 1 a 6 átomos de carbono ou por um ou mais átomos de halogê- nio.
[00018] Em modalidades exemplares, R1 e R2 são hidrogênio. Em outras modalidades, R1 é piperidinila e R2 é hidrogênio. Em alguns exemplos, R3 é OSO3H.
[00019] Em algumas modalidades, R4 é benzilóxi. Em outras moda-lidades, R5 é benzilóxi e R6 é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, R5 é alila ou trialquilsilila e R6 é hidrogênio. Em alguns exemplos, R7 é H. Em outras modalidades, R7 é carbonila, carbamoila, ou alquila e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, oxigênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoila, ureido, dimetilamino, car- boxila, alquila, alila, alquila halogenada, trialquilsilila, alquenila, alquini- la, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroari- lalquila, heterociclo, heterocicloalquila, aroila, acila, alcóxi, arilóxi, hete- roarilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalqui- lóxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfoni- la, heteroarilsulfinila, heteroarilsulfonila, alcoxicarbonila, ariloxicarboni- la, heteroariloxicarbonila ou uma combinação dos mesmos. Em moda-lidadesespecíficas, R7 é carbamoila.
[00020] Em modalidades exemplares, R4 e R5 são benzilóxi. Em outras modalidades, R6 e R7 são hidrogênio.
[00021] O grupo de proteção pode ser, por exemplo, grupo 9- fluorenilmetoxicarbonila (FMOC), grupo terc-butoxicarbonila (BOC), grupos benziloxicarbonila (CBZ), etil- ou metil- oxicarbonila, fenoxicar- bonila, aliloxicarbonila (ALOC) e equivalentes conhecidos a alguém versado na técnica com o benefício desta descrição. Em modalidades específicas, o grupo de proteção é grupo 9-fluorenilmetoxicarbonila (FMOC). Em algumas modalidades, o agente de carbonilação pode incluir uma carbonila com dois grupos de saída. Os grupos de saída podem ser cloreto ou imidazol, por exemplo, em N,N-carbonil di- imidazol (CDI). Em outras modalidades, o grupo de proteção é removido resultando em ciclização.
[00022] Em modalidades exemplares, os compostos formados depois do tratamento de compostos da Fórmula (III) podem ser também tratados com um complexo de SO3.
[00023] Os compostos da Fórmula (II) podem ser preparados usando compostos da Fórmula (IV).
[00024] R4 é como definido acima. Em alguns exemplos, os compostos da Fórmula (II) podem ser preparados de acordo com Esquema I. Esquema I
[00025] R pode ser R4, R5 ou R6 como definido acima. Em algu mas modalidades, P pode ser um grupo de proteção e inclui 9- fluorenilmetoxicarbonila (FMOC), terc-butoxicarbonila (BOC), benzi-loxicarbonila (CBZ), etil- ou metiloxicarbonila, fenoxicarbonila, aliloxi- carbonila (ALOC) e grupos equivalentes conhecidos a alguém versado na técnica com o benefício desta descrição. Em modalidades exempla-res, P pode ser terc-butoxicarbonila (BOC).
[00026] Em modalidades exemplares, base inclui bases capazes de desprotonar iodeto de trimetilsulfoxônio, por exemplo, hidreto de sódio e terc-butóxido de potássio.
[00027] Em modalidades exemplares, desproteção pode incluir condições que removem grupo de proteção P; ciclização podem incluir condições que provocam um 6-exo-tet ciclização para produzir um anel de piperidina; redução pode incluir condições que causam redução da ligação de oxima a uma única ligação, por exemplo, com uma configuração R; cristalização seletiva pode incluir condições que per-mitem isolamento do isômero desejado, por exemplo, um isômero de SR, como um sal ou como a base livre. Um ácido, que pode ser monovalente ou bivalente, pode ser usado para formar um sal sólido com o produto desejado.
[00028] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula IV é anel-aberto com trimetilsulfoxonioilídeo e em seguida convertido à a- cloro-oxima em uma única etapa. O grupo de proteção é removido e o composto é ciclizado, a oxima é seletivamente reduzida a uma hidroxi- lamina, e um composto da Fórmula V é isolado, possivelmente como um sal.
[00029] O composto da Fórmula (V) pode ser usado para preparar trans-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos (por exemplo, NXL- 104) de acordo com Esquema II abaixo. R4, R5 e R6 são como definido acima. Esquema II
Legenda do esquema - Proteção - Desproteção
[00030] No Esquema II, cada um de R1 e R2 pode ser hidrogênio ou grupo alquila.
[00031] Em modalidades exemplares, o nitrogênio de piperidina é protegido, um agente de fosgenização ou o agente de carbonilação é usado para instalar uma carbonila, e o grupo de proteção é removido resultando em ciclização. A hidroxilamina é desprotegida, sulfatada e convertida a um sal de tetra-alquilamônio.
[00032] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece compostos da Fórmula (III) ou sais, solvatos, hidratos, enantiômeros, diastereômeros ou análogos dos mesmos.
(III)
[00033] O grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como descrito acima. Em algumas modalidades, R1, R2, R6 e R7 são H e R5 é ben- zilóxi. Por exemplo, a presente invenção fornece compostos da Fórmula (VI) ou sais ou análogos dos mesmos.
[00034] Em modalidades exemplares, a presente invenção fornece compostos da Fórmula (VII):
[00035] R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 podem ser qualquer combina ção dos grupos como descrito acima.
[00036] Em modalidades exemplares, R1, R2 e R6 são hidrogênio, R5 é OSO3H e R7 é carbamoila. Em outros exemplos, R1 é piperidini- la, R2 e R6 são hidrogênio, R5 é OSO3H, e R7 é carbamoila.
[00037] Em outro aspecto, a presente invenção fornece processos para preparar trans-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2- carboxamida e sais do mesmo (por exemplo, NXL-104).
[00038] Em modalidades específicas, a presente invenção fornece métodos para preparar compostos da Fórmula (VIII) ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos (por exemplo, NXL-104).
[00039] NXL-104 pode da mesma forma ser referido como sal mo- nossódico de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfóxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano- 2-carboxamida, avibactam ou {[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-6-il]óxi}sulfonil)oxidanida de sódio. A estrutura de NXL-104 é representada abaixo (Fórmula IX).
[00040] Em um aspecto, a presente invenção fornece métodos para preparar trans-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2- carboxamida e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo (por exemplo, NXL-104) usando compostos de acordo com Esquema III abaixo. Esquema III
Legenda do esquema - base - Etapa 1 - Etapa 2 - Desproteção - ciclização - Redução - cristalização seletiva
[00041] R8 e R9 incluem quaisquer dos grupos em qualquer combinação como definido para grupos R1 a R7 acima.
[00042] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (X) é anel-aberto com trimetilsulfoxonioilídeo e convertido ao α-cloro-oxima em uma única etapa.
[00043] O grupo de proteção é removido e o composto é ciclizado, a oxima é seletivamente reduzida a uma hidroxilamina, e um composto da Fórmula (XI) é isolado, possivelmente como um sal.
[00044] Em algumas modalidades, R8 inclui alquila, alila, arila, hete- roarila, benzila, alcoxialquila, arilalcoxialquila ou combinações do mesmo, e grupos equivalentes conhecidos a alguém versado na técnica com o benefício desta descrição. R8 pode ser um grupo alquila substituído ou não substituído, que pode ser linear ou ramificado. Por exemplo, R8 pode ser um grupo metila, etila, propila, isopropila, butila, pentila ou hexila. Em outras modalidades, R8 pode ser uma arila ou um grupo aromático. Por exemplo, R8 pode ser um grupo fenila, naftila ou furila. Em modalidades exemplares, R8 pode ser uma benzila ou uma benzila substituída.
[00045] Em algumas modalidades, R9 pode ser um grupo de proteção incluindo grupos de proteção alquila, alila, acila, benzila, H ou silila ou combinações dos mesmos e grupos equivalentes conhecidos a alguém versado na técnica com o benefício desta descrição. Por exemplo, R9 pode ser um grupo alila, trialquilsilila ou benzila. Em modalidades exemplares, R9 pode ser um grupo benzila.
[00046] Em algumas modalidades, P pode ser um grupo de proteção e pode incluir 9-fluorenilmetoxicarbonila (FMOC), terc-butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila (CBZ), etila- ou metiloxicarbonila, fenoxicarbo- nila, aliloxicarbonila (ALOC) e grupos equivalentes conhecidos a alguém versado na técnica com o benefício desta descrição. Em modalidades exemplares, P pode ser terc-butoxicarbonila (BOC).
[00047] Em modalidades exemplares, base inclui bases capazes de desprotonar iodeto de trimetilsulfoxônio, por exemplo, hidreto de sódio e terc-butóxido de potássio.
[00048] Em modalidades exemplares, desproteção inclui condições que removem grupo de proteção P; ciclização inclui condições que provocam uma 6-exo-tet ciclização para produzir um anel de piperidi- na; redução inclui condições que causam redução da ligação de oxima a uma única ligação, preferivelmente com uma configuração R; cristalização seletiva inclui condições que permitem isolamento do isômero desejado, por exemplo, um isômero de SR, ou como um sal ou como a base livre. Um ácido que pode ser monovalente ou bivalente, pode ser usado para formar um sal sólido com o produto desejado.
[00049] Alguém versado na técnica entenderá com o benefício desta descrição que aqueles compostos da Fórmula (X) podem ser usados para preparar compostos da Fórmula (XI) usando condições e reagentes que podem produzir compostos alternativos como intermediários. Por exemplo, cloro-oxima pode ser preparada por meio de compostos da Fórmula (XII) e (XIII) incluindo base livre, sais e enantiôme- ros dos mesmos.
[00050] Em modalidades exemplares, cloro-oxima pode ser preparada de acordo com Esquema IV abaixo. Esquema IV
[00051] Em modalidades exemplares, compostos da Fórmula (XI) podem ser usados para preparar trans-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos (por exemplo, NXL-104) de acordo com Es-quema V abaixo. Esquema V
Legenda do esquema - Proteção - Desproteção - Desproteção, ‘SO3 complexo’ - ‘fonte de (R10)4N+’ - troca iônica
[00052] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (XI) é convertido a um composto da Fórmula (XIV) usando uma fonte de amônia.
[00053] O nitrogênio de piperidina é protegido, um agente de fosge- nização ou carbonilação é usado para instalar uma carbonila, e o grupo de proteção é removido resultando em ciclização. A hidroxilamina é desprotegida, sulfatada e convertida a um sal de tetra-alquilamônio. O sal de tetra-alquilamônio é submetido à troca iônica para fornecer um sal farmaceuticamente aceitável de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida.
[00054] Em algumas modalidades, R8 inclui alquila, alila, arila, hete- roarila, benzila, alcoxialquila, arilalcoxialquila ou combinações dos mesmos, e grupos equivalentes conhecidos a alguém versado na técnica com o benefício desta descrição. R8 pode ser um grupo alquila substituído ou não substituído que pode ser linear ou ramificado. Por exemplo, R8 pode ser um grupo metila, etila, propila, isopropila, butila, pentila ou hexila. Em outras modalidades, R8 pode ser uma arila ou um grupo aromático. Por exemplo, R8 pode ser um grupo fenila, naftila ou furila. Em modalidades exemplares, R8 pode ser uma benzila ou uma benzila substituída.
[00055] Em algumas modalidades, R9 pode ser um grupo funcional adequado para a proteção de hidroxilaminas. Exemplos de grupos R9 adequados incluem grupos de proteção alquila, alila, acila, benzila, H ou silila ou combinações dos mesmos e grupos equivalentes conhecidos a alguém versado na técnica com o benefício desta descrição. Em algumas modalidades, R9 pode ser um grupo alila, trialquilsilila ou benzila. Em modalidades exemplares, R9 pode ser um grupo benzila.
[00056] Em modalidades exemplares, NH3 pode ser amônia, uma fonte de amônia, ou uma propóxi amônia. Por exemplo, propóxi amô- nia pode ser formamidina e uma base. Em algumas modalidades, a amônia pode ser dissolvida em um solvente polar tal como metanol, água, isopropanol e dioxana.
[00057] Em modalidades exemplares, PG inclui um grupo de proteção, LG inclui um grupo de saída; desproteção inclui condições para a remoção do grupo de proteção; complexo de SO3 inclui um complexo de trióxido de enxofre; e fonte de (R10)4N+ inclui uma fonte de íon de n-alquilamônio.
[00058] O grupo de proteção pode ser, por exemplo, grupo 9- fluorenilmetoxicarbonila (FMOC), grupo terc-butoxicarbonila (BOC), grupos benziloxicarbonila (CBZ), etil- ou metil-oxicarbonila, fenoxicar- bonila, aliloxicarbonila (ALOC) e equivalentes conhecidos a alguém versados na técnica com o benefício desta descrição. Em modalidades específicas, o grupo de proteção é grupo 9-fluorenilmetoxicarbonila (FMOC).
[00059] O grupo de saída pode ser um imidazol, por exemplo, em N,N-carbonil di-imidazol (CDI).
[00060] Desproteção inclui condições para a remoção do grupo de proteção R9, por exemplo, hidrogenação se R9 for benzila. O comple- xo de SO3 pode ser complexo de trióxido de enxofre tal como SO3.piridina, SO3.dimetilformamida, SO3.trietilamina, SO3.trimetilamina, ácido clorossulfônico e óleo.
[00061] O fonte de (R10)4N+ pode ser uma fonte de íon de tetra n- alquilamônio, tal como cloreto de tetraetilamônio, hidróxido de tetrame- tilamônio, acetato de tetrabutilamônio e bissulfato de tetrabutilamônio.
[00062] A etapa de troca iônica converte o sal de tetralquilamônio em um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Isto pode ser realizado por cristalização do sal, por exemplo, o sal de sódio usando uma fonte de sódio que pode ser qualquer sal ou forma de sódio que permite troca iônica com o tetra- alquilamônio. A fonte de sódio pode ser um sal de carboxilato de sódio, ou uma resina de troca iônica contendo sódio. Em modalidades exemplares, a fonte de sódio é de 2-etil-hexanoato de sódio.
[00063] Alternativamente, outro sais farmaceuticamente aceitáveis de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida podem ser preparados de uma maneira análoga. Por exemplo, o sal de potássio pode ser preparado usando sais de potás-siosolúveis.
[00064] Em modalidades específicas, sal de sódio de (1R,2S,5R)-7- oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida é preparada usando benzila (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) usando Esquema VI. Esquema VI
Legenda das figuras - proteção - desproteção - hidrogenação - fonte de SO3 - fonte de Bu4N - troca iônica
[00065] Em modalidades exemplares, compostos descritos aqui, por exemplo, etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato de benzila (1:1) pode ser tratado com amônia dissolvida em um solvente polar tal como metanol, água, isopropanol ou dioxana. Depois de remoção de qualquer subproduto, a mistura pode ser cristalizada a partir de um solvente não polar. Exemplos de solventes adequadossão tolueno, éter ciclopentil metílico (CPME), éter de metil terc- butílico (MTBE), e iso-hexano. (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina- 2-carboxamida (amida) pode ser protegido no nitrogênio de piperidina com um grupo de proteção antes da adição de um agente de fosgeni- zação ou carbonilação, antes da desproteção do nitrogênio de piperi- dina, ciclização sob condições básicas e isolamento do produto por cristalização. O grupo de proteção pode ser FMOC, BOC ou CBZ e pode ser fornecido em um solvente orgânico tal como tolueno, cloro- benzeno ou fluorbenzeno. Exemplos de fosgenização adequado ou agentes de carbonilação são CDI, fosgênio e trifosgênio. Para a desproteçãode um grupo de proteção FMOC, exemplos de reagentes adequados são dietilamina, piperidina, e morfolina. Desproteção de outros grupos de proteção pode ser realizada usando métodos conhecidos aqueles versados na técnica com o benefício desta descrição. Exemplos de bases para a ciclização incluem dietilamina, piperidina, trietilamina de morfolina, di-isopropiletilamina e bases aquosas tal como solução de bicarbonato de sódio.
[00066] (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- car-boxamida pode ser também desbenzilado por tratamento com hidrogênio na presença de um catalisador (tal como paládio, platina, ró- dio, níquel) e na presença de uma base (tal como um trietilamina, di- isopropiletilamina) e uma fonte de SO3 (tal como SO3.piridina, SO3.dimetilformamida, SO3.trietilamina, SO3.trimetilamina) e um solvente (tal como metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, água ou misturas dos mesmos). O produto pode em seguida ser tratado com uma fonte de íon de tetrabutilamônio (tal como acetato de tetrabu- tilamônio, bissulfato de tetrabutilamônio), extraído em um solvente orgânico e cristalizado a partir de um solvente orgânico (tal como metil isobutil cetona (MIBK), acetona, acetato de isopropila).
[00067] ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-6- il]óxi}-sulfonil]oxidanida de tetrabutilamônio é em seguida dissolvido em um solvente (tal como etanol, isopropanol, propanol, água ou misturas dos mesmos) e tratado com um sal de carboxilato de sódio (tal um sódio-2-etil-hexanoato).
[00068] Em outro aspecto, sal de sódio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6- sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida pode ser preparado usando compostos de acordo com o Esquema VII. Esquema VII
Legenda do esquema - base - carbonilação - hidrólise, amidação - desproteção - sulfatação - formação de sal - troca iônica
[00069] Na presença de base, compostos da Fórmula (XI) reagem com um agente de fosgenização ou carbonilação para produzir a ureia cíclica. O grupo de proteção de éster é removido e o ácido resultante é convertido a um carboxamida. A hidroxilamina é desprotegida, sulfatada e convertida a um sal de tetra-alquilamônio. O sal de tetraalquilamônio é submetido à troca iônica para fornecer um sal farmaceuticamente aceitável de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida.
[00070] R8 e R9 podem representar grupos como descritos acima. Em modalidades específicas, base inclui uma base para a desprotona- ção de etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato de benzila (1:1), por exemplo, uma base inorgânica, tal como KHCO3, ou uma base orgânica, tal como trietilamina, 3-picolina, piridina e lutidina; carbonilação inclui uma adição de um grupo carbonila usando um único reagente (por exemplo trifosgênio, N,N-carbonil di- imidazol (CDI), C(O)(SMe)2) ou uma combinação de reagentes (por exemplo fornecido no esquema discutido acima, ou uso de CO2 e clo- rotrimetilsilano, seguido por SOCl2 e piridina); hidrólise inclui clivagem seletiva da ligação de CO para liberar R7O-, por exemplo, usando hidróxido de tetrabutilamônio (TBAOH), LiOH, NaOH, iodotrimetilsilano (TMSI). Alternativamente, esta etapa pode ser substituída por outras condições de desproteção, por exemplo, quando R8 = CH2C6H5, hi- drogenação, ou se R8 = alila, isomerização com Pd; amidação inclui a ativação de funcionalidade ácida seguida por extinção com uma fonte de amônia, sequencialmente ou simultaneamente. Por exemplo, o ácido pode ser ativado usando tais reagentes como cloroformatos de alquila, cloreto de trimetilacetila, cloreto de tionila, dietilclorofosfato, CDI. O ácido ativado resultante pode ser extinguido com amônia ou soluções, sais, ou fontes de amônio, ou com um propóxi amônia tal como hexametildissilazano (HMDS). Alternativamente, a ativação e extinção podem ser simultâneas usando tais combinações de reagente como di-imidas, por exemplo, N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) e clori- drato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (EDC) ou anidri- do cíclico de ácido 1-propanofosfônico com HMDS; desproteção inclui remoção do grupo de proteção R9 para produzir a hidroxilamina livre; sulfatação inclui adição de um grupo SO3 a um grupo hidróxi usando uma fonte de SO3, por exemplo, SO3.DMF, SO3.NMe3 e ClSO3H; formação de sal inclui adição de uma fonte de íon de tetra n- alquilamônio, por exemplo, acetato de tetra n-butilamônio, e isolamento do sal resultante.
[00071] Em algumas modalidades, desproteção pode ser obtida usando métodos conhecidos daqueles versado na técnica com o bene-fício desta descrição. Por exemplo, hidrogenação usando um catalisador de paládio pode ser usada se R9 for benzila.
[00072] Em outro aspecto da invenção, (1R,2S,5R)-7-oxo-6- sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida pode ser preparada usando um composto da Fórmula (XV).
[00073] Estes compostos da Fórmula (XV) podem ser preparados de acordo com Esquema VIII. Esquema VIII
Legenda do esquema - base - Etapa 1 - Etapa 2 - Desproteção - ciclização - redução - cristalização seletiva
[00074] Um composto da Fórmula (XVI) é anel-aberto com ileto de trimetilsulfoxônio e convertido ao α-cloro-oxima.
[00075] O grupo de proteção é removido e o composto é ciclizado, a oxima é seletivamente reduzida a uma hidroxilamina, e o composto final é isolado, possivelmente como um sal. Em algumas modalidades, R8 inclui quaisquer grupos alquila, alila, arila, benzila, heterocíclicos e equivalentes para a proteção de carboxamidas conhecida a alguém versado na técnica com o benefício desta descrição. Em modalidades específicas, R8 pode ser um grupo terc-butila, benzila, alila, metoxime- tila, silila, tetra-hidropirano ou grupo siloxialquila. Em modalidades exemplares, R8 pode ser uma benzila ou uma benzila substituída.
[00076] Em algumas modalidades, R9 pode ser um grupo de proteção incluindo grupos de proteção alquila, alila, acila, benzila, H ou silila e grupos equivalentes conhecidos de alguém versado na técnica com o benefício desta descrição. Por exemplo, R9 pode ser um alila, trial- quilsilila, ou preferivelmente um grupo benzila.
[00077] Em modalidades exemplares, P pode ser um grupo de proteção, por exemplo, um grupo de proteção carbamato tal como terc- butoxicarbonila (BOC) ou benziloxicarbonila.
[00078] Em modalidades exemplares, base n Etapa 1 inclui bases capazes de desprotonar iodeto de trimetilsulfoxônio, por exemplo, hi- dreto de sódio e terc-butóxido de potássio.
[00079] Em modalidades exemplares, desproteção inclui condições que removem grupo de proteção P; ciclização inclui condições que provocam uma 6-exo-tet ciclização para produzir um anel de piperidi- na; redução inclui condições que causam redução da ligação de oxima a uma única ligação, preferivelmente com uma configuração R; cristalização seletiva inclui condições que permitem isolamento do isômero SR desejado, como um sal ou como a base livre. Um ácido, que pode ser monovalente ou bivalente, pode ser usado para formar um sal sólido com o produto desejado.
[00080] Os compostos obtidos usando o esquema discutido acima podem ser usado para preparar sal de sódio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6- sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de acordo com Esquema IX. Esquema IX
Legenda do esquema - Fosgenação - Desproteção, ‘complexo de SO3’ - ‘Fonte de (R10)4N+ - troca iônica
[00081] Um composto da Fórmula (XV) é convertido à ureia, que é em seguida desprotegida, sulfatada e convertida ao sal de tetra- alquilamônio. O sal de tetra-alquilamônio é submetido a troca iônica para fornecer um sal farmaceuticamente aceitável de (1R,2S,5R)-7- oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida. Grupos R7 e R9 são como definido acima. Fosgenação ou carbonilação é a adição de uma carbonila usando um único reagente, por exemplo, trifos- gênio, CDI, ou combinação de reagentes, tal como aqueles descritos nos Esquemas acima. Desproteção inclui a remoção de R8 e R9, si- multaneamente ou sequencialmente. Outras etapas foram descritas em outro lugar.
[00082] Em algumas modalidades, trans-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida e sais do mesmo (por exemplo, NXL-104) pode ser preparado usando enzimas. Por exemplo, os processos podem envolver fabricar um composto da Fórmula (XVII).
[00083] O composto (Fórmula XVII) pode ser preparado de acordo com Esquema o X. Esquema X
[00084] Em algumas modalidades, inclui R8, porém não é limitado a, grupos alquila, grupos arila, e grupos benzila. Em modalidades exemplares, R8 pode ser um grupo alquila. Por exemplo, R8 pode ser metila ou etila.
[00085] Em algumas modalidades, R9 pode ser um grupo funcional adequado para a proteção de hidroxilaminas. Por exemplo, R9 pode ser um grupo alila, trialquilsilila, ou benzila.
[00086] Em modalidades exemplares, fosgenização ou carbonilação podem ser realizadas com agente de fosgenação, tal como trifosgênio.
[00087] Em modalidades exemplares, amidação enzimática é realizada usando uma enzima. Por exemplo, Candida antarctica Lipase A ou Candida antarctica Lipase B, na presença de uma fonte de amônia tal como carbamato de amônio, amônia, cloreto de amônio ou hexa- metildissilazano e um solvente tal como acetonitrila, dioxana ou cloro- butano.
[00088] Os processos descritos aqui podem ser úteis para preparar compostos em pureza suficiente sem isolamento. Por exemplo, o uso de uma base (tal como terc-butóxido de potássio) pode produzir beta- ceto sulfoxônio suficientemente puro (BKS) que poderia ser usado nas etapas subsequentes sem uma necessidade por isolamento. Em algumas modalidades, os processos podem envolver uma única etapa de conversão usando um único solvente e um único reagente. Por exemplo, beta-ceto sulfoxônio pode ser convertido a cloroxima em um único solvente com um único reagente. Em outras modalidades, os processos podem usar condições de redução melhoradas que podem produzir uma relação mais alta de um isômero de SR desejado em um isômero de SS indesejado. Por exemplo, a relação pode ser mais do que 1. Em algumas modalidades, a relação do isômero de SR desejado ao isômero de SS indesejado pode variar de 1 a 10. Em modalidades exemplares, a relação pode ser 4. Em ainda outras modalidades, os processos podem fornecer condições de cristalização melhoradas que podem permitir isolamento seletivo de isômero de SR desejado em alta pureza. Em algumas modalidades, os processos podem fornecer um alto rendimento de compostos intermediários puros, desse modo, eliminando a necessidade de isolar os intermediários. Por exemplo, os processos descritos aqui podem fornecer um rendimento muito alto de etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato de benzila puro (1:1). Em tais casos, isolamento de intermediários pode não ser necessário.
[00089] Os processos descritos aqui podem fornecer compostos em rendimentos altos inesperados e podem desse modo, ser eficientes e rentáveis.
[00090] A menos que de outra maneira definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui geralmente têm o mesmo significado como geralmente entendido por alguém versado na técnica a qual esta invenção pertence.
[00091] "NXL-104" refere-se ao sal de monossódio de (1R,2S,5R)- 7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida ou alter-nativamente, {[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-6- il]óxi}sulfonil)oxidanida de sódio ou avibactam, e é representado pela estrutura mostrada abaixo.
[00092] Quando aqui usado o termo "halogênio"significa F, Cl, Br, e I.
[00093] O termo "alquila" significa um radical de hidrocarboneto substituído ou não substituído que pode ser cadeia linear ou cadeia ramificada e pode compreender cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, por exemplo 1 a 12 átomos de carbono, tal como 1 a 8 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquila adequados incluem, porém não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, e dodecila. Outros exemplos de grupos alquila adequados incluem, porém não são limitados a, 1-, 2- ou 3-metilbutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropila, 1- etilpropila, 1-, 2-, 3- ou 4-metilpentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3- dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, etilmetilpropila, trimetilpropila, metil- hexila, dimetilpentila, etilpentila, etilmetilbutila, dimetilbutila, e similar.
[00094] Grupos alquila substituídos são grupos alquila como descrito acima qual são substituídos em uma ou mais posições por, por exemplo, halogênio, hidroxila, amino, carbóxi, alquilamino, dialquilami- no, arila, heteroarila, alcóxi, nitro e ciano, e combinações dos mesmos.
[00095] O termo "alquila halogenada" significa um radical de hidro- carboneto saturado que pode ser cadeia linear ou cadeia ramificada e pode compreender cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, por exemplo 1 a 12 átomos de carbono, tal como 1 a 8 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 4 átomos de carbono que são substituídos por um ou mais halogênios tal como, porém não limitado a, -CF3, CF2CF3, CHF2, CH2F, e similar. O uso do termo "alquila halogenada"não deveria ser interpretado para significar que um grupo "alquila substituído"pode não ser substituído por um ou mais halogênios.
[00096] O termo "alquenila" significa um radical de hidrocarboneto substituído ou não substituído que pode ser cadeia linear ou cadeia ramificada contendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e que pode compreender cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, tal como 1 a 12 átomos de carbono, por exemplo 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquenila adequados incluem etenila, propenila, butenila, etc.
[00097] Grupos alquenila substituídos são grupos alquenila como descrito acima que são substituídos em uma ou mais posições por, por exemplo, halogênio, hidroxila, amino, carbóxi, alquilamino, dialquilami- no, arila, heteroarila, alcóxi, nitro e ciano, e combinações dos mesmos.
[00098] O termo "alquileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono a menos que de outra maneira declarado, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2- metilpropileno, butileno, pentileno, e similar.
[00099] O termo "alquinila" significa um radical de hidrocarboneto alifático substituído ou não substituído que pode ser cadeia linear ou cadeia ramificada e que contém uma ou mais ligações triplas carbono- carbono. Preferivelmente, o grupo alquinila contém 2 a 15 átomos de carbono, tal como 2 a 12 átomos de carbono, por exemplo, 2 a 8 átomos de carbono. Grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, butinila, etc.
[000100] Grupos alquinila substituídos são grupos de alquinila como descritos acima os quais são substituídos em uma ou mais posições por, por exemplo, halogênio, hidroxila, amino, carbóxi, alquilamino, di- alquilamino, arila, heteroarila, alcóxi, nitro e ciano, e combinações dos mesmos.
[000101] O termo "amino" significa -NH2.
[000102] O termo "alquilamino" significa -NH(alquila), em que alquila é como descrito acima.
[000103] O termo "dialquilamino" significa -N(alquila)2, em que alquila é como descrito acima.
[000104] O termo "arila" significa um sistema de anel monocíclico ou bicíclico aromático substituído ou não substituído compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos de carbono, por exemplo, cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Grupos arila adequados incluem, porém não sãos limitados a, fenila, naftila, antracenila.
[000105] Grupos arila substituídos incluem os grupos arila descritos acima que são substituídos uma ou mais vezes, por exemplo, porém não limitados a, halogênio, hidroxila, amino, carbóxi, alquilamino, dial- quilamino, arila, heteroarila, alcóxi, nitro e ciano, e combinações dos mesmos.
[000106] O termo "arilamino" significa -NH(arila), em que arila é como descrito acima.
[000107] O termo "diarilamino" significa -N(arila)2, em que arila é co mo descrito acima.
[000108] O termo "amido" significa -CONH2.
[000109] O termo "arilalquila" refere-se a um grupo -(alquileno)-arila em que a arila e porções de alquileno estão de acordo com as descrições prévias. Exemplos adequados incluem, porém não são limitados a, benzila, 1-fenetila, 2-fenetila, fenpropila, fenbutila, fenpentila, e nap- tilmetila.
[000110] O termo "carboxila" significa -C(O)OH.
[000111] O termo "cicloalquila" significa um radical de hidrocarboneto saturado não aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico tendo 3 a 10 átomos de carbono, tal como 3 a 8 átomos de carbono, por exemplo, 3 a 6 átomos de carbono. Grupos cicloalquila adequados incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, norbornila, 1-decalina, adamant-1-ila, e ada- mant-2-ila. Outros grupos cicloalquila adequados incluem, porém não são limitados a, espiropentila, biciclo[2.1.0]pentila, biciclo[3.1.0]hexila, espiro[2.4]heptila, espiro[2.5]octila, biciclo[5.1.0]octila, espi- ro[2.6]nonila, biciclo[2.2.0]hexila, espiro[3.3]heptila, biciclo[4.2.0]octila, e espiro[3.5]nonila. Grupos cicloalquila preferidos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. O grupo cicloalquila pode ser substituído, por exemplo, por um ou mais grupos halogênios e/ou alquila.
[000112] O termo "cicloalquilalquila" significa um -(alquileno)- cicloalquila em que o grupo cicloalquila é como previamente descrito; por exemplo, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentiletila, ou ciclo- hexilmetila, e similar.
[000113] O termo "heteroarila" significa um sistema de anel mono- cíclico ou multicíclico aromático substituído ou não substituído compreendendo 5 a 14 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel e preferivelmente 5 ou 6 átomos de anel, em que pelo menos um dos átomos de anel é um átomo de N, O ou S. Grupos heteroarila adequados incluem, porém não são limitados a furi- la, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridila, pirimidinila, benzimi- dazolila, indazolila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, naftiridinila e si-milares.
[000114] Grupos heteroarila substituídos incluem os grupos hetero- arila descritos acima que são substituídos um ou mais vezes, por exemplo, porém não limitados a, halogênio, hidroxila, amino, carbóxi, alquilamino, dialquilamino, arila, heteroarila, alcóxi, nitro e combinações dos mesmos.
[000115] O termo "heteroarilalquila" se refere a um grupo - (alquileno)-heteroarila em que a heteroarila e porções de alquileno estão de acordo com as descrições prévias. Exemplos adequados incluem,porém não são limitados a, piridilmetila, tiazolilmetila, tienilmetila, pirimidinilmetila, pirazinilmetila, e isoquinolinilmetila, e similar.
[000116] O termo "heterociclo" significa um sistema de anel mono ou multicíclico não aromático substituído ou não substituído compreendendo 3 a 10 átomos, preferivelmente 5 ou 6, em que pelo menos um dos átomos de anel é um átomo de N, O ou S. Grupos heterocilos adequados incluem, porém não são limitados a tetra-hidrofuranila, te- tra-hidrotienila, tetra-hidropiranila, di-idropiranila, pirrolidinila, piperidini- la, piperazinila, tiomorfolinila, morfolinila, isoxazolinila, e similares.
[000117] Grupos heterociclos substituídos incluem os grupos hetero- ciclos descritos acima que são substituídos uma ou mais vezes, por exemplo, halogênio, amino, alquila, hidróxi, carbóxi, e combinações dos mesmos. Grupos heterociclos podem da mesma forma ser substituídos por, por exemplo, arila ou heteroarila.
[000118] O termo "heterocicloalquila" se refere a um grupo - (alquileno)-heterociclo em que o heterociclo e as porções de alquileno estão de acordo com as discussões prévias.
[000119] O termo "aroila" significa um grupo aril-C(O)- em qual o grupo arila é como previamente descrito. Grupos aroila adequados in-cluem,porém não são limitados a, benzoila e 1 - naftoila.
[000120] O termo "acila" significa um HC(O)-, alquil-C(O)-, cicloalquil- C(O)-, aril-C(O)-, ou heteroalquil-C(O)- em que os vários grupos são como previamente descritos, por exemplo, acetila, propionila, benzoila, piridinilcarbonila, e similar.
[000121] O termo "alcóxi"significa grupos alquil-O- em que a porção de alquila está de acordo com as descrições prévias. Grupos alcóxi adequados incluem, porém não são limitados a, metóxi, etóxi, n- propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, t-butóxi, pentóxi, hexóxi, heptóxi, octóxi, e similares. Por exemplo, o alcóxi pode ser metóxi ou etóxi.
[000122] O termo "arilóxi"significa um grupo aril-O- em que o grupo arila é como previamente descrito.
[000123] O termo "heteroarilóxi"significa um grupo heteroaril-O- em que o grupo heteroarila é como previamente descrito.
[000124] O termo "cicloalquilalquilóxi"significa um grupo -O- (alquileno)-cicloalquila em que os grupos cicloalquila e alquileno são como previamente descritos.
[000125] O termo "alquiltio" significa um grupo alquil-S- em que o grupo alquila é como previamente descrito.
[000126] O termo "ariltio" significa um grupo aril-S- em que o grupo arila é como previamente descrito.
[000127] O termo "alquilsulfinila" significa um radical de -SOR onde R é alquila como definido acima, por exemplo, metilsulfinila, etilsulfini- la, e similares.
[000128] O termo "alquilsulfonil" significa um radical de -SO2R onde R é alquila como definido acima, por exemplo, metilsulfonila, etilsulfo- nila, e similares.
[000129] O termo "arilsulfinila" significa um radical de -SOR onde R é arila como definido acima, por exemplo, fenilsulfinila, e similares.
[000130] O termo "arilsulfonila" significa um radical de -SO2R onde R é arila como definido acima, por exemplo, fenilsulfonila, e similar.
[000131] O termo "heteroarilsulfinila" significa um radical de -SOR onde R é heteroarila como definido acima.
[000132] O termo "heteroarilsulfonila" significa um radical de -SO2R onde R é heteroarila como definido acima.
[000133] O termo "alcoxicarbonila" significa um grupo alquil-O-C(O)- em que o grupo alquila é como previamente descrito.
[000134] O termo "ariloxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O)- em que o grupo arila é como previamente descrito.
[000135] O termo "heteroariloxicarbonila" significa um grupo hetero- aril-O-C(O)- em que o grupo heteroarila é como previamente descrito.
[000136] O termo "cicloalquilóxi"significa um grupo -O-cicloalquila em que o grupo cicloalquila é como previamente descrito, por exem-plo,ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi, e similar
[000137] O termo "arilalquiloxi" significa grupo -O-(alquileno)-arila em que os grupos arila e alquileno são como previamente descritos.
[000138] O termo "heteroarilalquilóxi"significa grupo -O-(alquileno)- heteroarila em que os grupos heteroarila e alquileno são como previa-mente descritos.
[000139] Alguém versado na técnica reconhecerá que compostos da presente invenção podem existir em diferentes formas isoméricas tau- toméricas e geométricas. Todos estes compostos, incluindo cisisôme- ros, transisômeros, misturas diastereoméricas, racematos, misturas não racêmicas de enantiômeros, enantiômeros substancialmente puros, e puros, estão dentro do escopo da presente invenção. Enantiô- meros substancialmente puros contêm não mais do que 5% p/p do enantiômero oposto correspondente, preferivelmente não mais do que 2%, preferivelmente não mais do que 1%.
[000140] Os isômeros ópticos podem ser obtidos por resolução das misturas racêmicas de acordo com processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos usando um ácido ou base opticamente ativa ou formação de diastereômeros covalentes. Exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico e canforsulfônico. Misturas de dias- tereoisômeros podem ser separadas em seus diastereômeros individuais na base de suas diferenças físicas e/ou químicas por métodos conhecidos aqueles versados na técnica com o benefício desta descri-ção, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionária. As bases ou ácidos opticamente ativas são em seguida liberadas a partir dos sais diastereoméricos separados. Um processo diferente para se-paração de isômeros ópticos envolve o uso de cromatografia quiral (por exemplo, colunas de HPLC quirais), com ou sem derivação convencional, otimamente escolhido para maximizar a separação dos enantiômeros. Colunas de HPLC quirais adequadas são fabricadas por Diacel, por exemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ entre muitos outros, todos habitualmente selecionáveis. Separações enzimáticas, com ou sem derivação, são da mesma forma úteis. Os compostos opticamente ativos da invenção podem igualmente ser obtidos utilizando-se materiais de partida opticamente ativos em processos de síntese quiral sob condições de reação que não causam racemização.
[000141] Além disso, alguém versado na técnica reconhecerá que os compostos podem ser usados em formas isotópicas enriquecidas dife-rentes, por exemplo, enriquecidas no teor de 2H, 3H, 11C, 13C e/ou 14C. Em uma modalidade particular, os compostos contêm 2H. Em outra modalidade, os compostos contêm 3H. Compostos deuterados e tricia- dos podem ser preparados usando métodos conhecidos na técnica.
[000142] Por exemplo, formas deuteradas podem ser feitas usando o procedimento descrito em Patente U.S. Nos. 5.846.514 e 6.334.997. Como descrito em Patente U.S. Nos. 5.846.514 e 6.334.997, deutera- ção pode melhorar a eficácia e aumentar a duração de ação de fárma- cos.
[000143] Compostos de deutério substituídos podem ser sintetizados usando vários métodos tais como descrito em: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp; Kabalka, George W.; Var ma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds via organ-ometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radio- anal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32.
[000144] Onde aplicável, a presente invenção da mesma forma refere-se a formas úteis dos compostos como descrito aqui, tal como formas livres básicas, e sais farmaceuticamente aceitáveis ou profárma- cos de todos os compostos da presente invenção aos quais sais ou profármacos podem ser preparados. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles obtidos reagindo-se o composto principal, funcionando como uma base com um ácido inorgânico ou orgânico para formar um sal, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano sulfônico, ácido canfor sulfônico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido sucínico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácidobromídrico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido salicílico, ácido mandélico, e ácido carbônico. Sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma forma incluem aqueles em que as funções de composto principais como um ácido e é reagido com uma base apropriada para formar, por exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, e sais de colina. Aqueles versados na técnica com o benefício desta descrição também reconhecerão que sais de adição de ácido dos compostos reivindicados podem ser preparados por reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado por quaisquer de vários métodos conhecidos. Alternativamente, sais de metal de álcali e alcalinos terrosos podem ser preparados reagindo-se os compostos da invenção com a base apropriada por meio de uma variedade de métodos conhecidos.
[000145] O seguinte são outros exemplos de sais de ácido que podem ser obtidos por reação com ácidos inorgânicos ou orgânicos: acetatos, aDIPEAtos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, benze- nossulfonatos, bissulfatos, butiratos, canforatos, digluconatos, ciclo- pentanepropionatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, glicoeptanoa- tos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, fumara- tos, hidrobrometos, hidroiodetos, 2-hidróxi-etanossulfonatos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, nicotinatos, 2-naftalenossulfonatos, oxa- latos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartaratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos e undecanoatos.
[000146] Por exemplo, o sal farmaceuticamente aceitável pode ser um cloridrato, um hidrobrometo, um hidroformato, ou um maleato.
[000147] Preferivelmente, os sais formados são farmaceuticamente aceitáveis para administração a mamíferos. Entretanto, sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos compostos são adequados como intermediários, por exemplo, para isolar o composto como um sal e em seguida converter o sal outra vez ao composto de base livre por tratamento com um reagente alcalino. A base livre pode em seguida, se desejado, ser convertida a um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável.
[000148] Alguém versado na técnica da mesma forma reconhecerá que alguns dos compostos da presente invenção podem existir em formas polimórmifcas diferentes. Como conhecido na técnica, polimorfismoé uma capacidade de um composto cristalizar como mais do que uma espécie cristalina ou "polimórfica"distinta. Um polimorfo é uma fase cristalina sólida de um composto com pelo menos duas disposições diferentes ou formas polimórficas daquela molécula de composto no estado sólido. Formas polimórficas de qualquer determinado com-postosão definidas pela mesma fórmula química ou composição e são como distintas em estrutura química como estruturas cristalinas de dois compostos químicos diferentes.
[000149] Alguém versado na técnica também reconhecerá que com-postos da presente invenção pode existir em formas de solvatos dife-rentes. Solvatos dos compostos da invenção pode da mesma forma quando moléculas de solvente são incorporadas na estrutura de treliça cristalina da molécula de composto durante o processo de cristalização.
[000150] Os seguintes exemplos são meramente ilustrativos da presente invenção e não deveriam ser interpretados como limitantes do escopo da invenção de qualquer maneira como muitas variações e equivalentes que são abrangidos pela presente invenção se tornarão aparentes para aqueles versados na técnica ao ler a presente descrição. Por exemplo, algumas reações descritas abaixo podem ser realizadas sob uma faixa de condições, tal como em uma temperatura diferente (4°C, 10°C, 25°C, etc.), substituição com outros reagentes e quantidades diferentes ou concentração de reagentes. EXEMPLOS EXEMPLO 1 Preparação de etanodioato de (2S,5R)-5- [(benzilóxi)amino]piperidina-2-carboxilato de benzila (1:1) e análogos
[000151] Os compostos da Fórmula (XVIII) (X=O, NH; R7=benzila, etila) podem ser preparados como descrito abaixo. Exemplo 1a etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato de benzila (1:1) pode ser preparado como descrito abaixo.
Legenda da figura - Etapa 1 - Etapa 2 - Etapa 3 - Etapa 4
[000152] Dimetilsulfóxido (DMSO; 500 ml) foi adicionado a uma mistura de iodeto de trimetilsulfoxônio (ME3SOI; 79,2 g, 360 mmols, 1,15 eq) e terc-butóxido de potássio (KOtBu; 38,6 g, 344,4 mmols, 1,1 eq) em tetra-hidrofurano (THF; 400 ml) em temperatura ambiente. A mistu- ra foi agitada até que a reação foi julgada estar completa e resfriada a -12°C. Uma solução de éster 1-terc-butílico de éster 2-benzílico de ácido (S)-5-oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxiílico (100 g, 313,1 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (THF; 300 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -12°C até que a reação foi julgada estar completa. A reação foi extinguida pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (500 ml) e água (300 ml). O produto foi extraído com acetato de eti- la (1000 ml), e a solução orgânica resultante foi lavada com cloreto de sódio aquoso. A camada orgânica foi concentrada em vácuo em um volume final de 600 ml.
[000153] A esta solução foi adicionado cloridrato de O- benzilidroxilamina (BnONH2HCl; 52.5 g, 328.8 mmol, 1.05 eq) e acetato de etila (400 ml). A mistura foi agitada em refluxo até que a reação foi julgada estar completa. A mistura foi resfriada e lavada com água e cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi concentrada em vácuo para proporcionar uma solução de éster benzílico de ácido (S)-5- Benziloxi-imino-2-terc-butoxicarbonilamino-6-cloro-hexanoico em acetato de etila.
[000154] Ácido metano sulfônico (MSA; 61 ml, 939,3 mmol, 3 eq) foi adicionado a esta solução. A solução foi agitada a 42°C até que a reação foi julgada estar completa. A solução foi adicionada a uma solução de bicarbonato de potássio (156,7 g, 1565,5 mmol, 5 eq) em água (500 ml) e a mistura resultante foi vigorosamente agitada a 52°C até que a reação foi julgada estar completa. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso e concentrada em vácuo proporcionar uma solução de éster benzílico de ácido (S)-5-Benziloxi-imino-piperidina-2- carboxílico em acetato de etila.
[000155] Ácido propanoico (140,6 ml, 1878,6 mmols, 6 eq) foi adicionado a uma suspensão de boroidreto de sódio (23,2 g, 626,2 mmol, 2 eq) em acetato de etila (600 ml) e mantido até que a reação foi julgada estar completa. A solução resultante foi adicionada a uma solução de éster benzílico de ácido benzil (2S,)-5-[(benzilóxi)imino]piperidina-2- carboxílico em acetato de etila (600 ml de volume total) e ácido sulfúri- co (83,4 ml, 1565 mmols, 5 eq) a -20°C e mantido até que reação foi julgada estar completa. A reação foi extinguida pela adição de água (1000 ml), em seguida neutralizada com solução de amônia aquosa. A camada orgânica foi lavada com água e concentrada em vácuo em 400 ml. A solução foi aquecida a 45°C e mentida a esta temperatura. Metanol (200 ml) a 40°C foi adicionado, seguido por uma solução fres- camente preparada de di-hidrato de ácido oxálico (39,5 g, 313,1 mmol) em metanol (100 ml). A mistura foi resfriada e o produto foi isolado por filtração. O sólido foi lavado com uma mistura de acetato de eti- la/metanol, em seguida com acetato de etila. O sólido foi secado para produzir etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato de benzila (1:1) como um único isômero (79,4 g, 185 mmols, 59%).
[000156] Etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato de benzila (1:1) foi preparado como um único isômero (SR) a partir de uma mistura de trans (SR) e cis (SS) isômeros usando o seguinte procedimento.
Legenda da figura - refluxo
[000157] Etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato de benzila (1:1) (100 g, 233 mmols, 70% de SR isômero) foi agitado em metanol (1,6 L) e aquecido em refluxo. Esta temperatu- ra foi mantida até que todos os sólidos dissolveram e uma solução clara formou-se. A solução foi resfriada a 25°C durante 2 horas, e mantida nesta temperatura durante 2 horas. O sólido precipitado foi isolado por filtração, lavado com metanol (200 ml) e secado a 35°C sob vácuo durante 16 horas, para produzir etanodioato de (2S,5R)-5- [(benzilóxi)amino]piperidina-2-carboxilato de benzila (1:1) como um sólido branco (65 g, 65% em peso de rendimento).
[000158] 1H RMN (400MHz, DMSO) δ: 1,41 (1H, q), 1,69 (1H, q), 1,88 (1H, d), 2,17 (1H, dd), 2,64 (1H, t), 3,11 (1H, m), 3,40 (1H, d), 4,00 (1H, dd), 4,58 (2H, s), 5,23 (2H, s), 7,35 (10H, m).
[000159] Etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato de benzila (1:1) pode ser preparado como descrito no Exemplo 1a exceto como descrito abaixo.
[000160] Sal de metano sulfonato de benzilidroxilamina é usado, fazendo o processo progredir por meio de um intermediário alternativo, oxima de sulfoxônio. Ciclização é realizada usando trietilamina. Oxima de piperidina é isolado como seu sal de p-toluenossulfonato (tosilato). Exemplo 1d Benzilamida de ácido (2S)-5-benziloxiamino-piperidina-2- carboxílico foi preparado como esboçado abaixo.
Legenda da figura - ácido oxálico - acetona
[000161] N,N’-Diciclo-hexil carbodi-imida (DCC; 8,2 g, 40 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido piroglutâmico (5,16 g, 40 mmols) em dimetilformamida (DMF; 60 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e um precipitado formou-se. Benzilami- na (4,8 ml, 44 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 2 horas. dicarbonato de t-butila (Boc2O; 9,6 g, 44 mmols), trietilamina (TEA; 6,3 ml, 44 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP; 488 mg, 4 mmols) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O DMF foi removido sob vácuo e o resíduo foi empregado com água (20 ml) e extraído com diclorometano (DCM; 3 x 20 ml). As camadas orgânicas foram concentradas e o produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel para proporcionar éster terc-butílico de ácido (S)-2-benzilcarbamoil-5-oxo-pirrolidina-1- carboxílico (2,23 g, 7,0 mmols, 17,5%).
[000162] Dimetilsulfóxido (DMSO; 20 ml) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de terc-butóxido de potássio (1,12 g, 10 mmols) e io- deto de trimetilsulfoxônio (2,2 g, 10 mmols) em tetra-hidrofurano (THF; 15 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida resfriada a -10°C. Uma solução de éster terc-butílico de ácido (S)-2-benzilcarbamoil-5-oxo-pirrolidina-1-carboxílico (1,59 g, 5 mmols) em THF (10 ml) foi adicionada, resultando em um precipitado branco. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. A reação foi extinguida com solução de NH4Cl saturada (20 ml), e o produto foi extraído com EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e concentradas sob vácuo. O produto foi purificado por cro- matografia de sílica-gel (EtOAc/MeOH) para produzir o beta- cetosulfoxônio como um sólido branco (615 mg, 1,5 mmol, 30%).
[000163] Uma suspensão do beta-cetossulfoxônio (584 mg, 1,42 mmol) e O-benzilidroxilamina (251 mg, 1,57 mmol) em THF (20 ml) foi refluxada durante 2 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com 1N de HCl (20 ml) e salmoura (20 ml). O produto foi purifi-cado por cromatografia de sílica-gel para produzir o cloro-oxima como um óleo incolor (784 mg, quant).
[000164] O óleo de cloro-oxima foi dissolvido em EtOAc (10 ml) e ácido metano sulfônico (320 μl, 4,95 mmol, 3 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 40°C durante 3 horas. A mistura foi vertida em solução de bicarbonato de sódio saturada (10 ml) e agitada a 50°C durante 2 horas. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e concentrada a 10 ml. A solução foi resfriada a 0°C. Ácido sulfúrico (447 μl, 8,4 mmols, 5 eq) foi adicionado, seguido por triaceto- xiboroidreto de sódio (712 mg, 3,36 mmols). A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. A reação foi extinguida com solução de bicarbonato de sódio saturada (20 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água. A camada orgânica foi concentrada a 5 ml, e uma solução de ácido oxálico (153 mg, 1,7 mmol) em acetato de etila (1 ml) e acetona (1 ml) foi adicionada. O sólido resultante foi isolado por filtração, lavado com EtOAc e secado sob vácuo a 35°C para proporcionar benzilamida de ácido (2S)-5-benziloxiamino- piperidina-2-carboxílico como um sólido quase branco (430 mg, 1,0 mmol, 71% de BKS N(Bn)). Exemplo 1e Etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato de benzila (1:1) foi isolado a partir de uma mistura de trans (SR) e cis (SS) isômeros usando o seguinte procedimento.
Legenda da figura - ácido oxálico
[000165] Em uma suspensão de etanodioato de 5- [(benzilóxi)amino]piperidina-2-carboxilato de benzila (1:1) (10 g, 23,3 mmol, 3:1, SR:SS) em acetato de etila (70 ml) foi adicionado uma solução de bicarbonato de potássio (9,3 g, 93 mmols, 4 eq) em água (90 ml). A mistura foi agitada até que todos os sólidos dissolveram. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e concentradas sob vácuo abaixo de 40°C em um volume final de 40 ml. A solução foi passada através de um filtro e aquecida a 45°C. Metanol (20 ml) a 40°C foi adicionado, seguido por uma solução frescamente preparada de di-idrato de ácido oxálico (3,67 g, 29,1 mmols) em metanol (10 ml). A mistura foi resfriada e o produto foi isolado por filtração. O sólido foi lavado com uma mistura de acetato de etila/metanol, em seguida com acetato de etila. O sólido foi se- cado para produzir etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2-carboxilato de benzila (1:1) como um único isômero (7,0 g, 16,3 mmol, 70%). Exemplo 1f Etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato de etila (1:1) foi preparado como descrito abaixo.
Legenda da figura - ácido oxálico - acetona
[000166] Uma suspensão de etanodioato de (2S,5R)-5- [(benzilóxi)amino]piperidina-2-carboxilato de benzila (1:1) (100 g, 232 mmols) em etanol (2000 ml) foi resfriada a 0°C. Uma solução de etóxi- do de sódio em etanol (216 ml, 580 mmol, 21% em peso de solução) foi adicionada lentamente e a mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C. Ácido acético (13,3 ml, 232 mmols) foi adicionado e a mistura foi con-centrada sob vácuo abaixo de 35°C em um volume final de 300 ml. Acetato de etila (700 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada a 300 ml. Este procedimento foi repetido duas vezes. Água (1800 ml) foi adicionada à mistura seguida por amônia aquosa (variável) até que o pH da camada aquosa foi 7,5 a 8. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 300 ml). As ca-madasorgânicas combinadas foram lavadas com água (500 ml) e concentradas em um volume final de 300 ml. A solução foi filtrada e diluída com acetato de etila (700 ml) e aquecida a 35°C. Uma solução de di-idrato de ácido oxálico (30g, 237 mmols) em acetona (200 ml) foi adicionada e a mistura foi resfriada em temperatura ambiente. Os sólidos foram isolados por filtração, lavados com acetato de etila e secados sob vácuo a 35°C para obter etanodioato de (2S,5R)-5- [(benzilóxi)amino]piperidina-2-carboxilato de etila (1:1) como um sólido branco (80,7 g, 94%).
[000167] Etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato de etila (1:1) foi preparado como descrito abaixo.
Legenda da figura - Etapa 1 - Etapa 2 - Etapa 3 - Etapa 4 - ácido oxálico
[000168] DMSO (120 ml) foi adicionado a uma mistura de iodeto de trimetilsulfoxônio (20,5 g, 93,2 mmols, 1.2 eq) e terc-butóxido de potássio (10,0 g, 89,4 mmol, 1,15 eq) em tetra-hidrofurano (100 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada até que a reação foi julgada estar completa e resfriada a -12°C. Uma solução de éster 1-terc- butílico de éster de 2-etiílico de ácido (S)-5-oxo-pirrolidina-1,2- dicarboxílico (20 g, 77,7 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (60 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -12°C até que a reação foi julgada estar completa. A reação foi extinguida pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (100 ml) e água (60 ml). O produto foi extraído com acetato de etila (200 ml), e a solução orgânica resultante foi lavada com cloreto de sódio aquoso. A camada orgânica foi concentrada em vácuo em um volume final de 80 ml.
[000169] A esta solução foi adicionado cloridrato de O- benzilidroxilamina (13,0 g, 81,6 mmols, 1,05 eq) e acetato de etila (140 ml). A mistura foi agitada em refluxo até que a reação foi julgada estar completa. A mistura foi resfriada e lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada. A camada orgânica foi concentrada em vácuo em 100 ml.
[000170] A esta solução foi adicionado ácido metano sulfônico (15,1 ml, 233,1 mmols, 3 eq). A solução foi agitada a 42°C até que a reação foi julgada estar completa. A solução foi adicionada a uma solução de bicarbonato de potássio (38,9 g, 388,5 mmols, 5 eq) em água (120 ml) e a mistura resultante foi agitada vigorosamente a 52°C até que a reação foi julgada estar completa. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso e concentrada em vácuo em um volume final de 120 ml.
[000171] Ácido propanoico (34,9 ml, 466,2 mmols, 6 eq) foi adicionado a uma suspensão de boroidreto de sódio (5,75 g, 155,4 mmol, 2 eq) em acetato de etila (160 ml) e mantido até que a reação foi julgada estar completa. A solução resultante foi adicionada a uma solução de éster etílico de ácido (S)-5-Benziloxi-imino-piperidina-2-carboxílico em acetato de etila (120 ml volume total) e ácido sulfúrico (20,7 ml, 388,5 mmol, 5 eq) a -20°C e mantido até que reação foi julgada estar completa. A reação foi extinguida pela adição de água (240 ml), em seguida neutralizada com solução de amônia aquosa. A camada orgânica foi lavada com água e concentrada em vácuo em 80 ml. A solução foi aquecida a 45°C e mantida nesta temperatura. Etanol (80 ml, 95%) a 40°C foi adicionado, seguido por uma solução frescamente preparada de di-idrato de ácido oxálico (9,8 g, 77,7 mmols) em etanol (40 ml). A mistura foi resfriada e o produto foi isolado por filtração. O sólido foi lavado com um acetato de etila/mistura de etanol, em seguida extraído com acetato de etila. O sólido foi secado para produzir etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2-carboxilato de etila (1:1) como um único isômero (16,4 g, 44,5 mmols, 57.3%).
[000172] 1H RMN (400MHz, DMSO) δ: 1,22 (3H, t), 1,41 (1H, qd), 1,68 (1H, qd), 1,88 (1H, m), 2,13 (1H, dd), 2,65 (1H, t), 3,13 (1H, m), 3,39 (1H, d), 3,92 (1H, dd), 4,19 (2H, q), 4,59 (2H, s), 7,34 (5H, m). EXEMPLO 2 Preparação de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- Carboxamida
[000173] (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2-carboxamida foi preparado como descrito abaixo. Exemplo 2a
Legenda da figura - Tolueno
[000174] Etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato de benzila (1:1) (50 g, 113,8 mmols) foi misturado com uma solução de amônio em metanol (7N, 700 ml) e agitado até que a reação foi julgada estar completa. A mistura foi filtrada para remover subproduto de oxalato de amônio, a massa de oxalato de amônio foi lavada com metanol (2x50 ml) e os filtrados combinados foram concentrados a 250 ml. Tolueno (500 ml) foi adicionado e a solução foi concentrada a 250 ml fazendo o produto precipitar. Tolueno (500 ml) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 80°C e resfriada a 0°C. O produto foi isolado por filtração, lavado com éter metil terc-butílico (MTBE) (100 ml), e secado para produzir um sólido cristalino branco (26,9 g, 108 mmols, 95%).
[000175] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δH 1,12 (1H, m), 1,27 (1H, m), 1,83 (2H, m), 2,22 (1H, dd), 2,76 (1H, m), 2,89 (1H, dd), 3,14 (1H, dd), 4,58 (2H, s), 6,46 (1H, d), 6,91 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,32 (5H, m). Exemplo 2b
Legenda da figura - Tolueno
[000176] Etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato de benzila (1:1) (50 g, 113,8 mmol) foi misturado com uma solução de amônio em metanol (7N, 700 ml) e agitado em temperatura ambiente até que a reação foi julgada estar completa. A mistura foi filtrada para remover subproduto de oxalato de amônio e lavada com metanol (2 x 50 ml) antes de ser concentrada a 250 ml. Tolueno (500 ml) foi adicionado e a solução foi concentrada a 250 ml fazendo o produto precipitar. Éter ciclopentil metílico (CPME) (500 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C e em seguida resfriado a 0°C. O produto foi isolado por filtração, lavado com CPME (100 ml), e secado para produzir um sólido cristalino branco (26,9 g, 108 mmols, 95%). Exemplo 2c
[000177] Etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato de benzila (1:1) (100 g) foi misturado com metanol (400 ml) e uma solução de amônio aquosa (35%, 1 L) e agitado até que a reação foi julgada estar completa (18 h). A mistura foi filtrada para remo ver subproduto de oxalato de amônio e concentrada a 500 ml. Solução de salmoura aquosa saturada (1.45 L) foi adicionada e mistura resfriada a 0°C. O produto foi isolado por filtração, lavado com solução de salmoura saturada aquosa (100 ml) a 0°C, em seguida água gelada (2 x 50 ml), em seguida éter metil terc-butílico (MTBE) (100 ml), e secado para produzir um sólido cristalino branco (38,6 g, 68%). Exemplo 2d
[000178] Etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato de metila (1:1) (1 g, 2,74 mmols) foi misturado com uma solução de amônio em metanol (7N, 14 ml) e agitado em temperatura ambiente até que a reação foi julgada para ser completa. A mistura foi filtrada para remover subproduto de oxalato de amônio e lavada com metanol (2 x 1 ml) antes de ser concentrada até a secura (0,68 g, 2,72 mmols, 99%). Exemplo 2e
Legenda da figura - Tolueno
[000179] Etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato de etila (1:1) (10 g, 27,15 mmol) foi misturado com uma solução de amônio em metanol (7N, 140 ml) e agitado em temperatura ambiente até que a reação foi julgada estar completa. A mistura foi filtrada para remover subproduto de oxalato de amônio e lavada com metanol (2 x 50 ml) antes de ser concentrada a 50 ml. Tolueno (50 ml) foi adicionado e a solução foi concentrada a 50 ml fazendo o produto precipitar. Tolueno (50 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C e em seguida resfriada a 0°C. O produto foi isolado por filtração, lavado com éter metil terc-butílico (MTBE) (2 x 15 ml), e secado para produzir um sólido cristalino branco (6,29 g, 25,23 mmols, 93%). Exemplo 2f Etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxamida (1:1) foi preparado como descrito abaixo.
Legenda da figura - ácido oxálico
[000180] Etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato de benzila (1:1) (65 g, 148,0 mmol) foi misturado com uma solução de amônio em metanol (7N, 910 ml) e agitado em temperatura ambiente até que a reação foi julgada estar completa. A mistura foi filtrada para remover subproduto de oxalato de amônio e lavada com metanol (2 x 65 ml) antes de ser concentrada a 325 ml. Acetato de eti- la (325 ml) foi adicionado seguido por adição de uma solução de ácido oxálico (di-idrato) (20,52g) em acetato de etila (325 ml) e metanol (32,5 ml) para cristalizar o produto. O produto foi filtrado e lavado com ace- tato de etila (2 x 195 ml), em seguida secado para produzir um sólido cristalino branco (49,3 g, 145,2 mmols, 98%).
[000181] 1H RMN (400 MHz, DMSO + TFA) δH 1,40 (1H, m), 1,61 (1H, m), 1,93 (1H, d), 2,22 (1H, d), 2,76 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,38 (1H, d), 3,70 (1H, t), 4,65 (2H, s), 7,35 (5H, m), 7,62 (1H, s), 7,88 (1H, s).
[000182] (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida foi preparado como descrito abaixo. Exemplo 3a
Legenda da figura - Dietilamina
[000183] (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2-carboxamida (102 g, 409 mmols) foi misturado com di-isopropiletilamina (76,2 ml, 437,6 mmols) e clorobenzeno (612 ml) a 20°C. Cloroformato de 9- fluorenilmetila (107,9 g, 417,2 mmols) como uma solução em cloro- benzeno (612 ml) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi agitada a 30°C até que a reação estava completa. Carbonil di-imidazol (86,2 g, 531,7 mmols) foi adicionado e agitação foi continuada até que a reação foi julgada estar completa. Dietilamina (105,8 ml, 1022,5 mmols) foi adicionado e agitação foi continuada até que a reação foi julgada estar completa. Ácido clorídrico aquoso (640 ml, 3N, 1920 mmols) foi adicionado e a mistura foi resfriada a 2°C. O sólido foi isolado por filtração, lavado com água (2 x 200 ml) e 1-clorobutano (2 x 200 mL) e secado para produzir o composto título como um sólido cristalino branco (101 g, 367,2 mmol, 90%).
[000184] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δH 1,65 (2H, m), 1,83 (1H, m), 2,07 (1H, m), 2,91 (2H, s), 3,63 (1H, s), 3,69 (1H, d), 4,92 (1H, d), 4,96 (1H, d), 7,38 (7H, m). Exemplo 3b
Legenda da figura - trifosgênio - acetona
[000185] (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida foi preparado como descrito abaixo.
[000186] Uma solução de bicarbonato de potássio (47,5 g, 475 mmols) em água (250 ml) foi adicionada a uma suspensão de etanodi- oato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2-carboxilato de benzila (1:1) (50 g, 116 mmols) em 2-metiltetra-hidrofurano (350 ml) e água (200 ml). A mistura foi agitada até que a reação foi julgada estar completa, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com 2-metiltetra-hidrofurano (100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (150 ml). A camada orgânica foi con- centrada em vácuo e secada azeotropicamente ao teor de água desejado. A solução foi diluída com 2-metiltetra-hidrofurano (800 ml) e resfriada a 0°C. Trietilamina (42,4 ml, 309 mmols, 2,67 eq) foi adicionada, seguido por uma solução de trifosgênio (15,1 g, 50,8 mmols, 0,44 eq) em 2-metiltetra-hidrofurano (200 ml). A mistura foi agitada até que a reação foi julgada estar completa. A reação foi extinguida com uma solução de bicarbonato de potássio (24 g, 240 mmols, 2,07 eq) em água (300 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa. A camada orgânica foi concentrada em vácuo, acetona foi adicionada e a solução foi novamente concentrada. A solução foi diluída com acetona (volume final 900 ml), água (200 ml) foi adicionada, e a mistura foi resfriada a -12°C. Uma solução de monoidrato de hidróxido de lítio (7,8 g, 186 mmols, 1,6 eq) em água (450 ml) foi adicionada lentamente, e a mistura foi agitada até que a reação foi julgada estar completa. A reação foi extinguida com ácido clorídrico aquoso em um pH final de 8,5. Tolueno (500 ml) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com tolueno (2 x 250 ml). Cloreto de sódio (60,5 g, 1000 mmols, 8,6 eq) foi adicionado, seguido por diclorometano (450 ml). Ácido clorídrico aquoso foi adicionado até que um pH final de 2,5 foi obtido. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo e secadas azeotropicamente. A solução resultante foi diluída a 450 ml com diclorometano e resfriada a 0°C. Trietilamina (20 ml, 139 mmol, 1.2 eq) foi adicionada, seguido por cloreto de trimetilacetila (14,2 ml, 116 mmols, 1,0 eq). A mistura foi agitada a 0°C até que a reação foi julgada estar completa. A mistura foi resfriada a -20°C e extinguida com amônio aquoso (31 ml, 28%, 464 mmols, 4 eq). A mistura foi agitada a 0°C até que a reação foi julgada estar completa. Água (250 ml) foi adicionada e as camadas foram se- paradas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2% de solução de cloreto de amônio aquosa (2 x 250 ml) e concentrada em vácuo. Clorobutano foi adicionado e a solução foi concentrada em vácuo. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com clorobuta- no e secado sob vácuo para produzir (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida como um sólido branco (11,0 g, 40 mmols, 34,5%). Exemplo 3c
Legenda da figura - trifosgênio - 3-picolina - diclorometano
[000187] (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida foi preparado como descrito abaixo.
[000188] 3-picolina (45 ml, 464, 4 eq) foi adicionado a uma suspensão de etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato de benzila (50 g, 116 mmols, 1 eq) em diclorometano (1000 ml) a 0°C, seguido por uma solução de trifosgênio (31,0 g, 104,4 mmols, 0.9 eq) em diclorometano (200 ml). A mistura foi agitada a 0°C até que a reação foi julgada estar completa. A reação foi extinguida com uma solução de bicarbonato de sódio (24,4 g, 290 mmols, 2,5 eq) em água (300 ml), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água. A camada orgânica foi concentrada em vácuo para produzir éster benzílico de ácido (2S,5R)-6-benzilóxi-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico como uma solução em diclorometano.
[000189] Hidróxido de tetrabutilamônio aquoso (116 ml, 1,5 M, 174 mmols, 1,5 eq) foi adicionado a esta solução em temperatura ambiente. A mistura foi agitada até que a reação foi julgada estar completa. A reação foi extinguida com água e o pH foi ajustado em 2,5 usando HCl. A camada aquosa foi extraída e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água. A camada orgânica foi concentrada em vácuo. Trietilamina (32,3 ml, 232 mmols, 2 eq) e hexametildissilazano (72,6 ml, 348 mmols, 3 eq) foram adicionados à solução resultante. Uma solução comprada de anidrido cíclico de ácido 1- propanofosfônico em acetato de etila (69 ml, 116 mmols, 1 eq, 50% em peso de solução) foi adicionada a esta mistura. A mistura foi agitadaaté que a reação foi julgada estar completa. A reação foi extinguida com água e a camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio aquosa. A camada orgânica foi concentrada em vácuo. Cloro- butano foi adicionado e a solução foi concentrada fazendo o produto novamente cristalizar. O sólido foi isolado por filtração, lavado com clo- robutano e secado sob vácuo para produzir (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7- oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida como um sólido branco (22,3 g, 81,1 mmols, 70%). Exemplo 3d
Legenda da figura - trifosgênio, picolina - Novozima - Carbamato de amônio
[000190] (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida pode ser preparado usando uma abordagem enzimática como descrito abaixo.
[000191] 3-picolina (52,6 ml, 543 mmols, 4 eq) foi adicionado a um suspensão de etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato de etila (1:1) (50 g, 136 mmols, 1 eq) em diclorometano (1000 ml) a 0°C, seguido por uma solução de trifosgênio (36,4 g, 122,4 mmols, 0.9 eq) em diclorometano (200 ml). A mistura foi agitada a 0°C até que a reação foi julgada estar completa. A reação foi extinguida com uma solução de bicarbonato de sódio (28,6 g, 340 mmols, 2,5 eq) em água (300 ml), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água. A camada orgânica foi concentrada em vácuo para produzir éster etílico de ácido (2S,5R)-6-benzilóxi-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico como uma solução em diclorometano (rendimento de solução: 35 g, 116 mmols, 85%). Aceto- nitrila foi adicionada e a solução foi concentrada em vácuo para produziréster etílico de ácido (2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico como uma solução em acetonitrila. Esta solução foi diluída com acetonitrila a 700 ml. A isto foi adicionado carbamato de amônio (11,3 g, 145 mmols, 1,25 eq) e Novozima 435 (35 g, Candida antarctica imobilizada lipase B). A mistura foi agitada a 40°C até que a reação foi julgada estar completa. A mistura reacional foi filtrada e concentrada em vácuo. A solução foi diluída com dicloro- metano, lavada com cloreto de amônio aquoso, e concentrada em vácuo. Clorobutano foi adicionado e a solução foi concentrada em vácuo. O precipitado foi isolado por filtração, lavado com clorobutano e secado para produzir 2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida como um sólido branco (24,3 g, 88 mmols, 65% de etanodioato de (2S,5R)-5- [(benzilóxi)amino]piperidina-2-carboxilato de etila). Exemplo 3e
[000192] (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida foi preparado como descrito abaixo.
Legenda da figura - trifosgênio - Novozima - Carbamato de amônio
[000193] Bicarbonato de potássio aquoso saturado (30ml) foi adicionado a uma solução de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxilato etanodioato de metila (1:1) (3,0 g, 8,38 mmols) em 2- metiltetra-hidrofurano (25 ml). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (12,5 ml). A fase aquosa foi novamente extraída com 2-metiltetra- hidrofurano (8,4 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas até a secura, em seguida reconstituídas em 2-metiltetra- hidrofurano (75 ml). Trietilamina (3,1 ml) foi adicionada e a solução foi resfriada a -5°C. Trifosgênio (1,1 g) em 2-metiltetra-hidrofurano (16,8 ml) foi adicionado gota a gota, mantendo uma temperatura <-3°C. A mistura foi agitada durante 1 hora antes que dimetilaminopiridina (102 mg) fosse adicionada. A mistura foi sustentada até que a reação foi julgada estar completa. A reação foi extinguida com bicarbonato de potássio aquoso saturado (21 ml). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (12,6 ml). Cada camada aquosa foi novamente extraída com 2-metiltetra-hidrofurano (12,6 ml). Os orgânicos combinados foram evaporados até a secura (3,51 g).
[000194] Éster metílico de ácido (2S,5R)-6-benzilóxi-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico (0,767g) foi dissolvido em acetonitrila (15,5 mL) contendo carbamato de amônio (200 mg), Novozima 435 (0,770 g, Candida antarctica imobilizada lipase B) e dicloreto de cálcio (0,244 g). Ascarita II (2,4 g) foi carregada separadamente ao topo livre. A mistura foi agitada a 40°C até que a reação foi julgada estar completa. A mistura reacional foi filtrada e concentrada em vácuo, antes de adicionar clorobutano. O precipitado foi isolado por filtração em uma centrífuga, lavado com clorobutano e secado para produzir 2S,5R)-6- (benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazobiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida como um sólido branco (96% de área de HPLC).
[000195] (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida foi preparado usando N,N-Carbonil di-imidazol (CDI) co- mo descrito abaixo.
Legenda da figura - álcool t-amílico
[000196] (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2-carboxamida (2 g) foi misturado com álcool t-amílico (60 ml) e aquecido a 40°C. N,N- carbonil di-imidazol (CDI) (3,9 g) foi adicionado em porções durante 1 hora e em seguida a mistura aquecida a 60°C durante 1 hora antes de concentrar sob vácuo em aproximadamente metade de seu volume. A mistura foi resfriada a 0°C, semeada, e mantida a 0°C durante 1,5 horas. A mistura foi em seguida filtrada e lavada com MTBE (5 ml) antes de secar a 40°C para produzir um sólido cristalino branco (1.25 g, 56%)
[000197] (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida foi preparado como descrito abaixo.
Legenda da figura - tolueno
[000198] (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2-carboxamida (291 mg, 1,17 mmol) foi misturado com trietilamina (193 l, 1,37 mmol) e to- lueno (2,4 ml) a 20°C. Di-t-butildicarbonato (310 mg, 1,42 mmol) como uma solução em tolueno (2,0 ml) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi agitada a 40°C até que a reação foi concluída. A solução foi diluída com tolueno (3,9 mL) e carbonil di-imidazol (462 mg, 2,85 mmol) foi adicionado e agitação foi continuada até que a reação foi julgada estar completa. Ácido metanossulfônico (663 l, 10,2 mmols) foi adicionado e agitação foi continuada até que a reação foi julgada ser completa. Depois de diminuir a temperatura para 20°C, carbonato de hidrogênio de potássio aquoso (10,2 ml, 1N, 10,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20°C até que a reação estava completa. A camada aquosa foi separada e a camada de tolueno lavada com água (3 mL), ácido cítrico (1N, 3 mL) e água (3 mL). As quatro lavagens aquosas foram duas vezes extraídas com diclorometano (2 x 3 mL). Os três extratos orgânicos foram combinados para produzir (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida como uma solução em tolueno e diclorometano (176 mg, 0,64 mmol, 55%). EXEMPLO 4 Preparação de ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-6-il]óxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamô- nio
[000199] ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-6- il]óxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamônio foi preparado como descrito abaixo.
[000200] (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida (10 g, 36,2 mmols, 1 eq) foi misturado com complexo de trimetilamina de trióxido de enxofre (6,07 g, 43,44 mmols, 1,2 eq), trie- tilamina (1,3 ml, 18 mmols, 0.25 eq), paládio em carbono (0,8 g, 10% de paládio, 50% de água), isopropanol (50 ml) e água (50 ml). Esta mistura foi tratada com hidrogênio até que a reação foi julgada estar completa. O catalisador foi removido por filtração e lavado com água (20 ml). Os filtrados combinados foram lavados com n-BuOAc (70 ml, 20 ml) antes que uma solução de acetato de tetrabutilamônio (54,5 mmols) em água (20 ml) fosse adicionada. O produto foi extraído com diclorometano (100 ml, 50 ml) e solvente trocado em 4-metil-2- pentanona, antes de filtrar, lavar e secar para produzir um sólido cristalino branco (16,9 g, 92%).
[000201] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δH 1,00 (12H, t), 1,45 (8H, m), 1,67 (9H, m), 1,87 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,37 (1H, dd), 2,87 (1H, d), 3,31 (9H, m), 3,91 (1H, d), 4,33 (1H, s), 5,79 (1H, s), 6,67 (1H, s).
[000202] ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-6- il]óxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamônio foi preparado como descrito abaixo.
[000203] Paládio em carbono (400 mg, 5% de Pd, 3% de água) foi adicionado a uma solução de (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (10,0 g, 36,2 mmols) em di- metilformamida (50 ml) e diclorometano (50 ml). A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (3 atm) até que a reação foi julgada estar completa. O catalisador foi removido por filtração e lavado com uma mistura de dimetilformamida/diclorometano (1:1, 40 ml). Os filtrados combinados foram adicionados a uma solução de ácido clorossulfônico (7,26 ml, 109,2 mmols 3 eq) em dimetilformamida (20 ml) e diclorome- tano (20 ml) a 20°C. A mistura reacional foi agitada até que a reação foi julgada estar completa. A solução foi adicionada a bicarbonato de amônio (28,8 g, 364 mmols, 10 eq) em água (80 ml) mantendo um pH >6. Diclorometano (50 ml) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com diclorometano (2 x 100 ml). Uma solução de bicarbonato de amônio (5,75 g, 72,8 mmols, 2 eq) em água (60 ml) foi adicionada, seguido por uma solução de bissulfato de tetrabutilamônio (18,5 g, 54,6 mmols, 1.5 eq) em diclorometano (100 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e concentradas em vácuo. 2-metilpentan-4- ona foi adicionado e a solução foi concentrada em vácuo. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com 2-metilpentan-4-ona e secado sob vácuo para produzir ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-6-il]óxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamônio como um sólido branco (11,14 g, 22 mmols, 60%).
[000204] ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-6- il]óxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamônio foi preparado como descrito abaixo.
[000205] Paládio em carbono (1g, 5% de Pd, 3% de umidade) foi adicionado a uma solução de (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (5 g, 18,2 mmols) em dimetil- formamida (25 ml) e diclorometano (50 ml). A mistura foi agitada sob um atm de hidrogênio (3 bar) até que a reação foi julgada estar completa. O catalisador foi removido por filtração e lavado com uma mistura de dimetilformamida (5 ml) e diclorometano (10 ml). Os filtrados combinados foram adicionados a uma solução de SO3.DMF (5,58 g, 36,4 mmols) em ácido acético (20 ml). A mistura foi agitada até que a reação foi julgada estar completa. Diclorometano (100 ml) foi adicionado e o precipitado resultante foi coletado por filtração. O precipitado foi lavado com diclorometano (2 x 10 ml). Uma solução de acetato de te- trabutilamônio em água (23,7 ml, 1M, 23,7 mmols, 1.3 eq) foi adicionada ao precipitado. O produto foi extraído com diclorometano (50 ml, 10 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 ml). A camada orgânica foi concentrada, diluída com 4-metil-2- pentanona e concentrada novamente. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com 4-metil-2-pentanona frio e secado sob vácuo para produzir tetrabutilamônio ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-6-il]óxi}sulfonil]oxidanida como um sólido branco (6,33 g, 69%).
[000206] ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-6- il]óxi}sulfonil]oxida-nida de tetrabutilamônio foi preparado como descrito abaixo.
[000207] Uma diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (10 g, 36,3 mmols), Pd/C (10%, 2 g, 0,2 partes), diclorometano (50 ml) e dimetilformamida (50 ml) é agitada em uma atmosfera de hidrogênio (3 bar) durante 3 horas. O catalisador é removido por filtração através de uma almofada de celulose e lavado com DMF (20 ml). Aos filtrados combinados é adicionada uma solução de SO3.DMF (5,07 g, 35,6 mmols) em DMF (15 ml). A mistura é agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional é analisada por HPLC para consumo do material de partida. Se necessário, SO3.DMF adicional em DMF é adicionado e a mistura é agitada em um adicional de 30 minutos. Em conclusão da reação, a mistura é extinguida pela adição de uma solução de acetato de tetrabutilamônio (15 g, 49,8 mmols) em água (50 ml). A mistura é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Xilenos (400 ml) é adicionado e a mistura é concentrada sob vácuo abaixo de 35°C em um volume final de 50 ml. Xilenos (400 ml) é adicionado e a mistura é concentrada em um volume final de 35 ml. Água (20 ml) é adicionada e a mistura é permitida assentar. A camada orgânica é removida. A camada aquosa é extraída com DCM (3 x 50 ml) e as camadas orgâ- nicas combinadas são lavadas com água (10 ml). A camada orgânica é tratada com SC-40 carbono em refluxo para remover impurezas de paládio. O carbono é removido por filtração. A camada orgânica é con-centrada sob vácuo em um volume final de 50 ml. MIBK (50 ml) é adi-cionado, e a mistura é concentrada em um volume final de 50 ml. MIBK (130 ml) é adicionado e a mistura é concentrada a um volume final de 90 ml. A mistura é resfriada a 0°C e agitada durante 3 horas. Os cristais são coletados por filtração, lavados com MIBK frio (20 ml) e secados sob vácuo a 45°C para proporcionar ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7- oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-6-il]óxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutila- mônio (11,2 g, 61%).
[000208] ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-6- il]óxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamônio foi preparado como descrito abaixo.
[000209] (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida (60 g, 215,8 mmols, 1 eq) foi misturado com complexo de trimetilamina de trióxido de enxofre (36,0 g, 258,9 mmols, 1,2 eq), trie- tilamina (7,52 ml, 53,9 mmols, 0,25 eq), paládio em carbono (2,4 g, 10% de paládio, 50% de água), isopropanol (300 ml) e água (300 ml). Esta mistura foi em seguida mantida sob hidrogênio (1 bar) até que a reação foi julgada estar completa. O catalisador foi removido por filtração e lavado com isopropanol (120 ml). Os filtrados combinados foram adicionados a uma solução pre-misturada de hidróxido de tetrabutila- mônio (118 mmolS, 1,15 eq), ácido acético (15,45 mL, 270 mmols, 1,25 eq) e água (120 ml). A solução de produto foi concentrada por destilação para remover isopropanol, e o produto foi extraído com di- clorometano (360 ml, 120 ml) e solvente trocado em 4-metil-2- pentanono, antes de filtrar, lavar e secar para produzir um sólido cris-talino branco (90,4 g, 79%). EXEMPLO 5 Preparação de ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-6-il]óxi}sulfonil)oxidanida de sódio (NXL- 104)
[000210] ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-6- il]óxi}sulfonil)oxidanida de sódio foi preparado como descrito abaixo.
[000211] ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-6- il]óxi}sulfonil]oxidanida de sódio (NXL-104 Forma I) foi preparado como descrito abaixo.
Legenda da figura - 2-etil-hexanoato de sódio - água
[000212] Uma solução de hexanoato de etila de sódio (32,8 g, 197 mmols, 2 eq) em etanol (350 ml) foi adicionada a uma solução semeada de tetrabutilamônio ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-6-il]óxi}sulfonil]oxidanida (50 g, 98,7 mmols) em etanol (315 ml) contendo água (6,25 ml, 2% em volume). A mistura reacional foi sustentada até que a reação foi julgada estar completa. O produto foi filtrado, lavado e secado para produzir um sólido cristalino branco (26,6 g, 94%).
[000213] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δH 1,65 (2H, m), 1,84 (1H, m), 2,07 (1H, m), 2,93 (1H, d), 3,03 (1H, d), 3,69 (1H, d), 3,99 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,43 (1H, s).
[000214] ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-6- il]óxi}sulfonil]oxidanida de sódio (NXL-104 Forma II) foi preparado como descrito abaixo
Legenda da figura - 2-etil-hexanoato de sódio - água
[000215] Uma solução de ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-6-il]óxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamônio (10,1 g, 20 mmols) em isobutanol (48 ml) e água (2,5 ml) foi transferida em um reator de 500 ml por meio de um filtro de 0,2 μm e aquecida a 35°C. Separadamente, 2-etil-hexanoato de sódio (6,7 g) foi dissolvido em isobutanol (49,5 ml) e água (0,5 ml) a 35°C. Esta solução foi adicionada à solução de ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-6-il]óxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamônio por meio de um filtro de 0,2 μm durante 1 hora. A mistura foi agitada 1 hora a 35°C, 2 horas a 25°C e 2 horas a 0°C. A mistura foi filtrada e os cristais foram lavados com uma mistura de isobutanol (19,5 ml) e água (0,5 ml). Os cristais foram secados sob vácuo a 35°C para proporcionar uma forma cristalina (5,48 g, 90%).
[000216] ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-6- il]óxi}sulfonil]oxidanida de sódio (NXL-104 Forma I) foi preparado como descrito abaixo.
Legenda da figura - 2-etil-hexanoato de sódio - água
[000217] Uma solução de ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-6-il]óxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamônio (50 g, 98,7 mmols) em isobutanol (238 ml) e água (12,5 ml) foi transferido a um reator de 1-litro por meio de um filtro de 0,2 μm e aquecida a 35°C. Separadamente, um 2-etil-hexanoato de sódio (33,3 g) foi dissolvido em isobutanol (250 ml) a 35°C. Esta solução foi adicionada à solução de ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-6- il]óxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamônio durante 1 hora. A mistura foi agitada 1 hora a 35°C, 2 horas a 25°C e 2 horas a 0°C. A mistura foi filtrada e os cristais são lavados com uma mistura de isobutanol (97,5 ml) e água (2,5 ml). Os cristais foram ressuspensos em EtOH anidroso (250 ml) e agitados a 35°C durante 4 horas. A mistura foi resfriada a 0°C e filtrada. Os cristais foram lavados com EtOH (25 ml) e secada a 35°C durante 16 horas para produzir 26,2 g (93%) de NXL- 104 como um pó branco fino. XRD mostra Forma pura I. HELOS X50 = 4,6 μm.
[000218] A presente invenção não será limitada em escopo pelas modalidades específicas descritas aqui. Realmente, várias modificações da invenção além daquelas descritas aqui se tornarão aparentes para aqueles versados na técnica da descrição anterior e as figuras acompanhantes. Tais modificações são pretendidas cair dentro do es-copo das reivindicações anexas. Também será entendido que todos os valores são aproximados, e são fornecidos para descrição.
[000219] Todas as patentes, os pedidos de patente, as publicações, as descrições de produto, e os protocolos são citados ao longo deste pedido, as descrições das quais estão aqui incorporadas por referência em sua totalidades para todos os propósitos.
Claims (24)
1. Processo para preparar um composto de Fórmula (I):
ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) tratar um composto de Fórmula (II):
com uma fonte de nitrogênio ou uma amina para preparar um composto de Fórmula (III):
e (b) tratar o composto de Fórmula (III) com um grupo de pro-teção e um agente de carbonilação; sendo que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, oxigênio, nitrogênio, amino, carbonila, carbamoila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, cicloalquila, arila, aralquila, trialquilsilila e heterociclo; sendo que cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 é op-cionalmentesubstituído por um ou mais halogênio, oxigênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoila, ureido, dimetilamino, carboxila, alquila, alila, alquila halogenada, trialquilsilila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hetero- ciclo, heterocicloalquila, aroila, acila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, ciclo- alquilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hetero- arilsulfinila, heteroarilsulfonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, hetero- ariloxicarbonila ou uma combinação dos mesmos; ou R1 e R2 juntos formam um heterociclo; opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, al- quilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoila, ureido, dimetilamino, carboxila, alquila, alquila halogena- da, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclo, heterocicloalquila, aroila, aci- la, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilal- quilóxi, heteroarilalquilóxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, heteroarilsulfinila, heteroarilsulfonila, alcoxi- carbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila ou uma combinação dos mesmos; ou R3, R5 e R6 são independentemente COH, COB', COOB', CONH2, CONHB', CONHOH, CONHSO2B', CH2COOH, CH2COOB', CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tetrazol, CH2tetrazol protegido, CH2SO3H, CH2SO2B', CH2PO(OB')2, CH2PO(OB')(OH), CH2PO(B')(OH) e CH2PO(OH)2; em que B'é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono opci- onalmente substituídos por um radical de piridila ou carbamoila, — CH2-alquenila contendo 3 a 9 átomos de carbono, arila contendo 6 a 10 átomos de carbono e aralquila contendo 7 a 11 átomos de carbono, em que o núcleo da referida arila ou aralquila é opcionalmente substituído por OH, NH2, NO2, alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi contendo 1 a 6 átomos de carbono ou por um ou mais átomos de halogênio; ou R3, R5 e R6 são independentemente OR' ou OP'; em que R'é selecionado a partir do grupo consistindo em SO3, SO2, SO2NHCOH, SO2NHCO, SO2NHCOO, SO2NHCONH e SO2NHCONH2; e R'é opcionalmente substituído por hidrogênio ou grupo alquila opci-onalmentesubstituído por um radical de piridila ou carbamoila, -CH2- alquenila contendo 3 a 9 átomos de carbono, arila contendo 6 a 10 átomos de carbono e aralquila contendo 7 a 11 átomos de carbono, em que o núcleo da referida arila ou aralquila é opcionalmente substituído por OH, NH2, NO2, alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi contendo 1 a 6 átomos de carbono ou por um ou mais átomos de halogênio; e P'é selecionado a partir do grupo consistindo em PO(OH)2, PO3, PO2, PO, PO(OH)(O-), PO2NHCOH, PO2NHCO, PO2NHCOO, PO2NHCONH e PO2NHCONH2; e P'é opcionalmente substituído por hidrogênio ou grupos alquila opcionalmente substituídos por um radical de piridila ou carbamoila, -CH2-alquenila contendo 3 a 9 átomos de carbono, arila contendo 6 a 10 átomos de carbono e aralquila contendo 7 a 11 átomos de carbono, em que o núcleo da referida arila ou aralquila é opcionalmente substituído por OH, NH2, NO2, alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi contendo 1 a 6 átomos de carbono ou por um ou mais átomos de halogênio.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R7 são hidrogênio e R3 é OSO3H.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é benzilóxi; e ou R5 é benzilóxi e R6 e R7 são hidrogênio, ou R5 é alila ou trialquilsilila e R6 é hidrogênio.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende tratar o composto de Fórmula (III) com 9-fluorenilmetoxicarbonila, ou N,N-carbonil di-imidazol.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda tratar o composto formado depois do tratamento do composto de Fórmula (III) com um complexo de SO3.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é trans-7-oxo-6- (sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é {[(2S,5R)-2- carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-6-il]óxi}sulfonil)oxidanida de sódio.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II) é etanodioato de (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2-carboxilato de benzila e o composto de Fórmula (III) é (2S,5R)-5-[(benzilóxi)amino]piperidina-2- carboxamida.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (III)
ou um sal do mesmo, na qual R1, R2, R5, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são in-dependentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hi-drogênio, oxigênio, nitrogênio, amino, carbonila, carbamoila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, cicloalquila, arila, aralquila, trialquilsilila e heterociclo; sendo que cada um de R1, R2, R5, R6 e R7 é opcional-mentesubstituído por um ou mais halogênio, oxigênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoila, ureido, dimetilamino, carboxila, alquila, alila, alquila halogenada, trialquilsilila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclo, heterocicloalquila, aroila, acila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, cicloalquiló- xi, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, heteroarilsulfinila, heteroarilsulfonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbo- nila ou uma combinação dos mesmos; ou R1 e R2 juntos formam um heterociclo; opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, al- quilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoila, ureido, dimetilamino, carboxila, alquila, alquila halogena- da, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclo, heterocicloalquila, aroila, aci- la, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilal- quilóxi, heteroarilalquilóxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, heteroarilsulfinila, heteroarilsulfonila, alcoxi- carbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila ou uma combinação dos mesmos; ou R5 ou R6 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em COH, COB', COOB', CONH2, CONHB', CO- NHOH, CONHSO2B', CH2COOH, CH2COOB', CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tetrazol, CH2tetrazol protegido, CH2SO3H, CH2SO2B', CH2PO(OB')2, CH2PO(OB')(OH), CH2PO(B')(OH) e CH2PO(OH)2; em que B'é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um radical de piridila ou carbamoila, -CH2-alquenila contendo 3 a 9 átomos de carbono, arila contendo 6 a 10 átomos de carbono e aralquila contendo 7 a 11 átomos de carbono; em que o núcleo da referida arila ou aralquila é opcionalmente substituído por OH, NH2, NO2, alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi contendo 1 a 6 átomos de carbono ou por um ou mais átomos de halogênio; ou R5 ou R6 são independentemente OR' ou OP'; em que R'é selecionado a partir do grupo consistindo em SO3, SO2, SO2NHCOH, SO2NHCO, SO2NHCOO, SO2NHCONH e SO2NHCONH2; e R'é opcionalmente substituídos por hidrogênio ou grupos alquila op-cionalmentesubstituído por um radical de piridila ou carbamoila, -CH2- alquenila contendo 3 a 9 átomos de carbono, arila contendo 6 a 10 átomos de carbono e aralquila contendo 7 a 11 átomos de carbono, em que o núcleo da referida arila ou aralquila é opcionalmente substituído por OH, NH2, NO2, alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi contendo 1 a 6 átomos de carbono ou por um ou mais átomos de halogênio; e P'é selecionado a partir do grupo consistindo em PO(OH)2, PO3, PO2, PO, PO(OH)(O-), PO2NHCOH, PO2NHCO, PO2NHCOO, PO2NHCONH e PO2NHCONH2; e P'é opcionalmente substituído por hidrogênio ou grupos alquila opcionalmente substituídos por um radical de piridila ou carbamoila, -CH2-alquenila contendo 3 a 9 átomos de carbono, arila contendo 6 a 10 átomos de carbono e aralquila contendo 7 a 11 átomos de carbono, em que o núcleo da referida arila ou aralquila é opcionalmente substituído por OH, NH2, NO2, alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi contendo 1 a 6 átomos de carbono ou por um ou mais átomos de halogênio.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracteri-zado pelo fato de que R5 é alila, benzilóxi ou trialquilsilila e R1, R6 e R7 são hidrogênio.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracteri-zado pelo fato de que R1, R2 e R6 são hidrogênio e R5 é OSO3H.
12. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (VI):
ou um sal do mesmo.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracteri-zado pelo fato de que o composto apresenta a Fórmula (VII):
14. Processo, de acordo com a reivindicação 1, para a pre-paração de um composto de Fórmula (IX), caracterizado pelo fato de que compreende:
(a) tratar um composto de fórmula (IX) 
com uma fonte de amônia ou propóxi amônia para produzir um composto de Fórmula (XIV):
(b) tratar o composto de Fórmula (XIV) com um grupo de proteção e um agente de carbonilação para produzir um composto de Fórmula (XVII):
(c) tratar o composto de Fórmula (XVII) fonte de íon n- butilamônio para produzir um composto de Fórmula (XIX):
(d) tratar o composto de Fòrmula (XIX) com uma fonte de sódio; em que R8 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alila, arila e benzila substituído ou não substituído e R9 é um um grupo pro-tetor de hidroxilamina.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracteri-zado pelo fato de que R8 é selecionado do grupo consistindo de meti- la, etila e benzila.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracteri-zado pelo fato de que R8 é benzila.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracteri-zado pelo fato de que R9 é selecionado do grupo consistindo de alila e trialquilsilila.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracteri-zado pelo fato de que R9 é benzila.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracteri-zado pelo fato de que compreende tratar o composto de Fórmula (XIV) com 9-fluorenilmetoxicarbonila.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracteri-zado pelo fato de que compreende tratar o composto de Fórmula (XIV) com N,N-carbonil di-imidazol.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracteri-zado pelo fato de que compreende tratar o composto de Fórmula (XVII) com um complexo de SO3.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracteri-zado pelo fato de que é um composto de Fórmula (XIV):
ou um sal do mesmo; em que R9 é um grupo protetor de hidroxilamina.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracteri-zado pelo fato de que R9 é selecionado do grupo consistindo de alila, benzila e trialquilsilila.
24. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracteri-zado pelo fato de que R9 é benzila.
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