CN108409736B - 一种喷雾干燥制备无定型阿维巴坦钠的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喷雾干燥制备无定型阿维巴坦钠的方法。本发明将异辛酸钠的溶液滴加至阿维巴坦四丁基铵盐的溶液中，滴毕，反应3‑4h，加入纯化水萃取；水相经过喷雾干燥后得到无定型阿维巴坦钠。本发明方法步骤简单，易于工业化生产，产品纯度≥98.0％，收率≥90.0％。
Description
技术领域
本发明涉及一种无定型阿维巴坦钠的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
阿维巴坦钠，英文名为avibactam sodium，化学名称：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐，化学结构式为
阿维巴坦钠与头孢菌素类抗菌药物头孢他啶组成固定配比剂量的复方制剂，并于2015年2月15日美国FDA批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染及复杂性尿路感染，适用于治疗肾脏感染(肾盂肾炎)患者。
阿维巴坦(avibactam,NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物，其本身并没有明显的抗菌活性，但能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶。因此，与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。其作用机制为：β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦的酰胺键，开环形成共价结合的酶-抑制剂复合物。该复合物不发生水解，再环合形成内酰胺得到阿维巴坦。亲核进攻导致开环的速率远远大于环合速率，致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。临床研究显示，阿维巴坦可大幅降低头孢他啶对产生β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌的最低抑菌浓度，并能逆转由C类酶或超广谱β-内酰胺酶引发的头孢他啶耐药。
目前阿维巴坦钠报道的晶型有晶型A、B、C、D、E以及无定型这6种。
在专利CN102834395A中报道了晶型A、B、D、E的制备方法，具体为：将异辛酸钠的乙醇、水混合溶液加入到阿维巴坦四丁基铵盐的乙醇溶液中，通过控制滴加速度以及析晶温度、析晶时间来得到不同晶型的阿维巴坦钠。
在专利WO0210172中报道了使用钠离子交换后，水溶液冻干制备无定型的阿维巴坦钠。
在专利CN107325096A中报道了阿维巴坦钠新晶型的制备方法：将阿维巴坦四丁基铵盐的乙醇溶液加入到异辛酸钠的乙醇、水混合溶液中，通过控制滴加速度以及析晶温度、析晶时间来得到阿维巴坦钠新晶型。
在上述专利文献中，无定型阿维巴坦钠的制备方法是：使用钠离子交换后，通过冻干制备，制备过程会产生大量的酸性废水以及碱性废水，对环境造成危害，且使用冻干机冻干，冻干周期较长约48h，能耗大。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种喷雾干燥制备无定型阿维巴坦钠的方法。申请人在使用溶媒结晶研究阿维巴坦钠晶型的过程中发现，通过普通的溶媒结晶方法，水萃取后将水溶液进行喷雾干燥就可以得到无定型阿维巴坦钠。上述方法步骤简单，使用的溶剂为常用的溶剂，喷雾干燥为常用的喷雾干燥设备，该方法大大减少了大量酸碱性废水的产生，且生产成本低，易于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种喷雾干燥制备无定型阿维巴坦钠的方法，其特征是，
1)将异辛酸钠和阿维巴坦四丁基铵盐分别加入溶剂溶解，然后将异辛酸钠的溶液滴加至阿维巴坦四丁基铵盐的溶液中，控制滴加温度在0℃-30℃；
2)滴毕，反应3-4h，加入纯化水萃取；
3)水相经过喷雾干燥后得到无定型阿维巴坦钠。
合成路线如下所示：
其中n＞3。
其中，溶剂为二氯甲烷、正丁醇、乙酸乙酯等。
其中，异辛酸钠的溶液中异辛酸钠与溶剂的比例为1g:20-30ml。
其中，阿维巴坦四丁基铵盐的溶液中阿维巴坦四丁基铵盐与溶剂的比例为1g:8-12ml。
其中，异辛酸钠与阿维巴坦四丁基铵盐的摩尔比为1.0-1.2:1.0。
其中，纯化水与溶剂的体积比为0.8-1.2:1，优选1：1。
其中，喷雾干燥条件为：进风口温度为140℃～160℃，出风口温度为60℃～90℃，进样量为50～100ml/min。
上述方法制备的化合物为
式1的化合物中阿维巴坦：钠＝1:1。其中式1的化合物基本不含结晶水或其他溶剂的结晶。式1化合物的特征在于，使用Cu靶的X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角度(2θ±0.2°)约为8.48°、10.36°、12.43°、12.97°、15.01°、24.57°处均无特异峰，其XRD的图谱如图1所示。该化合物在如图2所示的差式扫描量热(DSC)的图谱中，具有225.52℃的峰值温度。
本发明的原理是：本发明通过水萃取的方式可以比较彻底的分离产物和杂质，然后产品料液经喷雾干燥器塔体顶部的高速离心雾化器，(旋转)喷雾成极细微的雾状液珠，与热空气对流接触在极短的时间内可干燥为成品。成品连续地由干燥塔底部和旋风分离器中输出。由于干燥速度快，料液经雾化后表面积大大增加，在热风气流中，瞬间就可蒸发95％-98％的水份，完成干燥时间仅需数秒钟；产品具有良好的均匀度、流动性和溶解性，产品纯度高，质量好；生产过程简化，操作控制方便。对于含湿量40-60％(特殊物料可达90％)的液体能一次干燥成粉粒产品，控制和管理都很方便。由于产品没有经过析晶过程，由溶液状态(无定型状态)直接得到固体粉末，不存在转变晶型的条件，所以得到的产品仍未无定型。
本发明的有益效果是：本发明方法步骤简单，使用的溶剂为常用的溶剂，喷雾干燥为常用的喷雾干燥设备，该方法还大大减少了大量酸碱性废水的产生，且生产成本低，易于工业化生产，产品纯度≥98.0％，收率≥90.0％。
附图说明
图1为阿维巴坦钠样品的XRD图谱；
图2为阿维巴坦钠样品的DSC图谱。
具体实施方式
以下结合实施例来对本发明进一步说明。其中实施例中采用的喷雾干燥器型号为JOYN-8000T，整机功率：3.8KW/220V，最小进料量：50ml/min。
实施例1：
将异辛酸钠(3.8g，22mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加至阿维巴坦四丁基铵盐(10g，19.7mmol)的二氯甲烷溶液(100ml)中，保持反应温度为20℃，20min滴加完成。滴毕保温反应3h，加入纯化水200ml萃取，水相进入喷雾干燥器(控制进风口温度为150℃，出风口温度为80℃，进样量为75ml/min)后，得到固体物5.2g，收率92％。该固体物质：非晶态，无序排列。
上述固体物再经XRD图谱和DSC图谱两种方法检测，具体如下：
1、XRD图谱的检测方法如下：
仪器：PANalytical粉末X射线衍射仪；
型号：XpertPROMPD；
试验方法：靶材料为铜，光管设定(40kv，40mA)，衍射模式为反射，扫描方式为连续，发散狭缝为1.8°，防散射狭缝为1/4°，扫描范围为3-60°扫描速度为8°/min。
2、DSC图谱的检测方法如下：
仪器：示差扫描量热仪；
型号：Q2O；
厂家：TA Instruments；
方法：取样品适量，研细，称取细粉少量，依法操作。升温速率20℃/min，升温范围50/300，记录图谱。
DSC监测样品盒参比温度差(热流)随温度、时间变化而变化的过程。对于化合物的同种晶型，在连续的分析中，当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。
3、检测结果
检测结果如图1-2所示，从图1可以看出：在XRD图谱中出现馒头峰，没有尖锐的晶体特征峰出现，在衍射角度(2θ±0.2°)约为8.48°、10.36°、12.43°、12.97°、15.01°、24.57°处均无特异峰。从图2可以看出：DSC图谱具有225.52℃的峰值温度。结合该固体物质的“非晶态，无序排列”外观状态，可以判定该固体物质为无定型阿维巴坦钠。
4、稳定性检测
本发明的无定型阿维巴坦钠，在40℃下放置15天无转晶现象，放置30天也无转晶现象。在60℃下放置10天无转晶现象，放置20天也无转晶现象，说明其晶型稳定，不容易转晶。
实施例2：
将异辛酸钠(7.6g，44mmol)的正丁醇(200ml)溶液滴加至阿维巴坦四丁基铵盐(20g，39.4mmol)的正丁醇溶液(200ml)中，保持反应温度为20℃，20min滴加完成，保温反应3h，加入纯化水400ml萃取，水相进入喷雾干燥器(进风口温度为150℃，出风口温度为80℃，进样量为75ml/min)得固体烘干重10.51g，收率93％。该固体物质：非晶态，无序排列。
实施例3：
将异辛酸钠(7.6g，44mmol)的乙酸乙酯(200ml)溶液滴加至阿维巴坦四丁基铵盐(20g，39.4mmol)的乙酸乙酯溶液(200ml)中，保持反应温度为20℃，20min滴加完成，保温反应3h，加入纯化水400ml萃取，水相进入喷雾干燥器(进风口温度为150℃，出风口温度为80℃，进样量为75ml/min)得固体烘干重10.29g，收率91％。该固体物质：非晶态，无序排列。
Claims (6)
1.一种喷雾干燥制备无定型阿维巴坦钠的方法，其特征是，包括以下步骤：
1)将异辛酸钠和阿维巴坦四丁基铵盐分别加入溶剂溶解，然后将异辛酸钠的溶液滴加至阿维巴坦四丁基铵盐的溶液中，控制滴加温度在0℃-30℃；所述溶剂为二氯甲烷、正丁醇或者乙酸乙酯；
2)滴毕，反应3-4h，加入纯化水萃取；
3)水相经过喷雾干燥后得到无定型阿维巴坦钠；所述喷雾干燥条件为：进风口温度为140℃～160℃，出风口温度为60℃～90℃。
2.如权利要求1所述的一种喷雾干燥制备无定型阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述异辛酸钠的溶液中异辛酸钠与溶剂的比例为1g:20-30ml。
3.如权利要求1所述的一种喷雾干燥制备无定型阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述阿维巴坦四丁基铵盐的溶液中阿维巴坦四丁基铵盐与溶剂的比例为1g:8-12ml。
4.如权利要求1所述的一种喷雾干燥制备无定型阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述异辛酸钠与阿维巴坦四丁基铵盐的摩尔比为1.0-1.2:1.0。
5.如权利要求1所述的一种喷雾干燥制备无定型阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述纯化水与溶剂体积比为0.8-1.2:1。
6.如权利要求5所述的一种喷雾干燥制备无定型阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述纯化水与溶剂的体积比为1:1。
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