BRPI0215158B1 - Compounds derived from pyrrolidine and piperidine as antagonists of nk1, pharmaceutical composition and use thereof - Google Patents

Compounds derived from pyrrolidine and piperidine as antagonists of nk1, pharmaceutical composition and use thereof Download PDF

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BRPI0215158B1
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BR
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compound
mmol
electrospray
mixture
solution
Prior art date
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BRPI0215158-8A
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English (en)
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Paliwal Sunil
A. Reichard Gregory
Wang Cheng
Xiao Dong
Tsui Hon-Chung
Shih Neng-Yang
D. Arredondo Juan
Laci Wrobleski Michelle
Palani Anandan
Original Assignee
Opko Health, Inc.
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Publication date
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Abstract

"derivados de pirrolidina e piperidina como antagonistas de nk1". um antagonista de nk~ 1~, tendo a fórmula (i), onde ar^ 1^ e ar^ 2^ são fenila ou heteroarila opcionalmente substituída, x^ 1^ é uma ligação éter, tio ou imino, r^ 4^ e r^ 5 não são ambos h ou alquila, e as variáveis restantes são conforme definido no relatório, útil para o tratamento de vários distúrbios, incluindo êmese, depressão, ansiedade e tosse. composições farmacêuticas. métodos de tratamento e combinações com outros agentes são também descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DERIVADOS DE PIRROLIDINA E PIPERIDINA COMO ANTAGONISTAS DE NK1, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DOS MESMOS".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 1. Campo da Invenção A presente invenção refere-se a um antagonista do receptor de neuroquinina-1 (NKi ou NK-1) de neuropeptídeo. 2. Descrição da Técnica Relacionada Taquiquininas são ligantes de peptídeo para receptores de neu-roquinina. Receptores de neuroquinina, tal como NKi, NK2 e NK3, estão envolvidos em uma variedade de processos biológicos. Eles podem ser encontrados nos sistemas nervoso e circulatório de um mamífero, bem como em tecidos periféricos. Conseqüentemente, a modulação desses tipos de receptores foi estudada para potencialmente tratar ou prevenir vários estados de doença de mamífero. Por exemplo, receptores de NICi foram descritos estar envolvidos em derrame microvascular e secreção da mucosa. Tipos representativos de antagonistas de receptor de neuroquinina e seus usos podem ser encontrados na: U.S. 5.760.018 (1998) (dor, inflamação, migraína e ê-mese), U.S. 5.620.989 (1997) (dor, nocicepção e inflamação), WO 95/19344 (1995) (igual), WO 94/13639 (1994) (igual) e WO 94/10165 (igual). Tipos adicionais de antagonistas de receptor de NKí podem ser encontrados em Wu e outros, Tetrahedron 56, 3043-3051 (2000); Rombous e outros, Tetra-hedron Letters 42, 7397-7399 (2001); e Rogiers e outros, Tetrahedron 57, 8971-8981 (2001).
Seria benéfico prover um antagonista de NK1 que fosse potente, seletivo, e possuísse propriedades terapêuticas e farmacológicas benéficas, e boa estabilidade metabólica. Seria ainda benéfico prover um antagonista de NK1 que fosse eficaz para tratamento de uma variedade de distúrbios fisiológicos, sintomas e doenças, enquanto minimizando efeitos colaterais. A invenção procura prover esses e outros benefícios, que se tornarão aparentes conforme 0 relatório prossegue.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto da invenção, é provido um composto tendo a fórmula (I): (D ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde Ar1 e Ar2 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em R17-heteroarila e X1 é -O-, -S-, -SO-, -SO\ -NR34-, -N(COR12)- ou -N(S02R15)-; quando X 1 for -SO-, -SO2-, -N(COR12)- ou -N(S02R15)-, então: R1 e R2 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em Η, C1-C6 alquila, hidróxi(Ci-C3) alquila, C3-C8 cicloalquila, -CH2F, -CHF2 e -CF3; ou R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao estão ambos ligados, formam um anel alquileno C3 a Οβ quimicamente viável; ou quando X1 for -O-, -S- ou -NR34-, então: R1 e R2 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H, CrC6 alquila, hidróxi (Ci-C3)alquila, C3-C8 cicloalquila, -CH2F, -CHF2 e -CF3; ou R1 e R2, junto com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados, formam um anel alquileno C3 a Οβ quimicamente viável; ou R1 e R2, junto um com o outro e o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados, formam um grupo C=0; R3 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, hi-dróxi(CrC3 alquila), C3-C8 cicloalquila, -CH2F, -CHF2 e -CF3; cada R6 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, Ci-Ce alquila e -OH; cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H e C1-C6 alquila; n2 é 1 a 4; R4e R5 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em -(CR28R29)nrG; onde, ni é 0 a 5; e G é H, -CF3, -CHF2i -CH2F, -OH, -0-(CrC6 alquila), -OCH2F, -OCHF2, -OCF3i -OCH2CF3, -0-(C3-C8 cicloalquila), -0-(Ci-C6)alquil(C3-C8) cicloalquila), -NR13R14, -S02NR13R14, -NR12S02R13, -NR12C(0)R14, -NR12C(0) OR13, -NR12(C(0)NR13R14), -C(0)NR13R14, -C(0)0R13, -C3-C8 cicloalquila, (R19)r-arila, (R19)r-heteroarila, -0C(0)R14, -0C(0)NR13R14, -C(=NOR14)(R13), -C(0)R13, -C(OR12)(R13)(R14), heterocicloalquenila opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R30 e R31, R4 e R5 juntos são =0, =NOR12; ou R4 e R5, juntos com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados, formam um anel heterocicloalquila ou heterocicloalquenila de 4 a 8 membros quimicamente viável contendo 1 a 3 grupos independentemente selecionados de X2, contanto que pelo menos um X2 seja -NR35, -O-, -S-, -S(0)- ou -S02-, o anel quimicamente viável sendo opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R30 e R31; contanto que R4 e R5 não sejam ambos selecionados do grupo consistindo em H, alquila e cicloalquila; ainda contanto que, quando um de R4 e R5 for -OH, então o outro de R4 e R5 não seja alquila ou (R19)rarila; R8, R9 e R10 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquiia, -OR12, halogênio, -CN, -N02i -CF3i -chf2> -CH2F, -CH2CF3) -OCF3i -OCHF2i -OCH2F, -OCH2CF3i -COOR12, -CONR12R22, -0C(0)NR21R22, -0C(0)R12, -nr21co2r15, -nr21 CONR21R22, -NR21S02R15, -NR21R22, -S02NR21R22, S(0)n6R15, (R19)ranla e (R19)rheteroarila;, - R12 é H, CrC6 alquila ou C3-C8 cicloalquiia; R13 e R14são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H, CrC6 alquila, C3-C6 cicloalquiia, (C3-C8)cicloaquil(Cr Οβ) alquila, -CH2CF3, arila e heteroarila, ou R13 e R14 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ambos ligados formam um anel saturado ou insaturado de 4 a 7 membros quimica-mente viável que é opcionalmente substituído com -OR12, onde um dos átomos de carbono no anel é opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em -O-, -S- e -NR34-; n6 é 0, 1 ou 2; R15 é CrC6 alquila, C3-C8 cicloalquiia, -CF3 ou -CH2CF3; R18 é H, CrC6 alquila, C3-C8 cicloalquiia, (C3-C8)cicloalquil(Cr C8)alquila, hidróxi(C2-C6)alquila ou -P(0)(0H)2; cada R19 é substituído no anel arila ou heteroarila ao qual ele está ligado e é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, Ci-C6 alquila, C3-C8 cicloalquiia, CrC8 alcóxi, -OH, halogênio, -CN, -N02, -CF3, -CHF2i -CH2F, -OCF3, -OCHF2i -OCH2F, -0-(CrC6 alquila), -0-(C3-C8 cicloalquiia), -COOR12, -CONR21R22, -0C(0)NR21R22, -0C(0)R12, -NR21R22, -NR21COR12, -NR21C02R12, -NR21CONR21R22, -NR21S02R15e -S(0)n6R15; R21 e R22 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquiia e benzila; ou R21 e R22, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ambos ligados, formam um anel saturado ou insaturado de 4 a 7 membros quimi-camente viável, onde um dos átomos de carbono no anel é opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em -O-, -S- e -NR34-; R23 e R24 são cada um independentemente selecionados do gru- po consistindo em H e C1-C6 alquila; ou R23 e R24, junto com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados, formam um grupo C=0 ou ciclopropila; R27é H, -OH ou CrC6 alquila; R28 e R29 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H e C1-C2 alquila; R30 e R31 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consisitndo em H, -OH, Ο-ι-Οβ alquila, C3-C8 cicloalquila, (C3-C8) ciclo-alquil(CrC6)alquila e -C(0)NR13R14; ou R30 e R31, junto com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados, formam =0, =S, um anel ciclopropila ou =NR36; R32 e R33 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H e Ο-ι-Οβ alquila; R34 é H, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, (C3-C8)cicloalquil(CrC6) alquila ou hidróxi(C2-C6)alquila; R35 é H, CrC6 alquila, C3-C8 cicloalquila, (C3-C8)cicloalquil(Ci-C6) alquila, -P(0)(0H)2, alila, hidróxi (C2-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi(Ci-C6) alquila, -S02R15ou -(CH2)2-N(R12)-S02-R15; R36 é Η, Οι-Οβ alquila, C3-C8 cicloalquila, (C3-C8)cicloalquil(Cr C8)alquila, -NO2, -CN ou OR12; R37 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em H, CrC6 alquila, -OH, C1-C6 alcóxi e halogênio; r é 1 a 3; X2 é -NR35, -O-, -S-, -S(0)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- ou -CR12F-; X3 é -NR34-, -N(CONR13R14), -N(C02R13)-, -N(S02R15)-, -N(COR12)-, -N(S02NHR13)-, -O-, -S-, -S(0)-, -S02-, -CH2- -CF2- ou -CR12F-; n3 é 1 a 5; e n5 é 1 a 3. A invenção compreende pelo menos um composto tendo a fórmula (I), incluindo qualquer um e todos os diastereômeros, enantiômeros, estereoisômeros, regioestereômeros, rotômeros, tautômeros e pró-drogas dos compostos tendo a fórmula (I) e seus sais correspondentes, solvatos (por exemplo, hidratos), ésteres e similar. Os compostos tendo a fórmula (I) podem ser úteis para tratar uma variedade de doenças, sintomas e distúrbios fisiológicos, tal como êmese, depressão, ansiedade e tosse.
Um outro aspecto da invenção compreende uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), sozinho ou com um outro agente ativo, e um veículo farmaceuticamente aceitável ou seu ex-cipiente. Os compostos e composições da invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes e/ou métodos ativos de tratamento para tratamento de uma variedade de doenças, sintomas e distúrbios fisiológicos, tal como os aqui descritos.
DESCRIÇÃO DETALHADA
As definições e termos que seguem são aqui usados ou de outro modo conhecidos de um versado na técnica. Exceto onde de outro modo indicado, as definições que seguem se aplicam a todo o relatório e reivindicações. Essas definições se aplicam não importando se um termo é usado sozinho ou em combinação com outros termos, a menos que de outro modo indicado. Desse modo, a definição de "alquila" se aplica à "alquila" bem como a porções "alquila" de "hidroxialquila", "haloalquila", "alcóxi", etc. O termo "substituído", conforme aqui usado, significa a substituição de um ou mais átomos, geralmente átomos de hidrogênio, em uma dada estrutura com um átomo ou radical selecionado de um grupo especificado. Nas situações onde mais de um átomo pode ser substituído com um substi-tuinte selecionado do mesmo grupo especificado, os substituintes podem ser, a menos que de outro modo especificado, iguais ou diferentes em cada posição. O termo "heteroátomo" conforme aqui usado significa um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Heteroátomos múltiplos no mesmo grupo podem ser iguais ou diferentes. O termo "alquila", conforme aqui usado, significa uma cadeia hidrocarbono, reta ou ramificada, tendo o número designado de átomos de carbono. Se o número de átomos de carbono não for designado, a cadeia carbono é de um a vinte e quatro átomos de carbono, com mais preferência, de um a doze átomos de carbono, e com mais preferência, de um a seis átomos de carbono. O termo "cicloalquila" conforme aqui usado, significa um anel carbocíclico saturado, estável, não-aromático, tendo de três a oito átomos de carbono. A cicloalquila pode ser ligada em qualquer átomo de carbono en-docíclico que resulte em uma estrutura estável. Os anéis carbocíclicos preferidos têm de três a seis carbonos. Exemplos de radicais cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e similar. O termo "arila", conforme aqui usado, significa um sistema de anel aromático, mono- ou bicíclico, carbocíclico, tendo de um a dois anéis aromáticos. A porção arila terá geralmente de 6 a 14 átomos de carbono com todos os átomos de carbono substituíveis disponíveis da porção arila pretendidos como pontos de ligação possíveis. Exemplos representativos incluem fenila, cumenila, naftila, tetraidronaftila, indanila, indenila e similar. O termo "heteroarila", conforme aqui usado, significa um sistema de anel mono- ou bicíclico, quimicamente viável, contendo um ou dois anéis aromáticos e 1 a 4 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel aromático. Tipicamente, um grupo heterociclo representa um grupo cíclico de cinco ou seis átomos, ou um grupo bicíclico de nove ou dez átomos, pelo menos um dos quais é carbono, e tendo pelo menos um átomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio interrompendo um anel carbocíclico tendo um número suficiente de elétrons pi (π) para prover caráter aromático. Grupos heteroarila (hete-roaromáticos) representativos são grupos piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, furanila, benzofuranila, tienila, benzotienila, tiazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, benzotiazolila, benzo-xazolila, oxazolila, pirrolila, isoxazolila, 1,3,5-triazinila e indolila. O grupo heteroarila pode ser unido ao resto da molécula através de uma ligação em qualquer carbono ou nitrogênio substituível. O termo "heterocicloalquila" conforme aqui usado significa um anel cíclico saturado tendo de 3 a 8 membros, de preferência 5 ou 6 membros, e compreendendo 2 a 7 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em -O-, -S-, -S(O)-, -SO2- e -NR35-. Anéis heterocicloalquila típicos são pirrolidinila, imidazolidinila, pi-peridinila, piperazinila, morfolinila e similar. O anel heterocicloalquila pode ser ligado ao resto da estrutura ou através de um carbono no anel substituível ou um nitrogênio no anel substituível. O termo "heterocicloalquenila" conforme aqui usado significa um anel cíclico tendo de 3 a 8 membros, de preferência 5 ou 6 membros, e compreendendo 2 a 7 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em -O-, -S-, -S(O)-, -SO2- e -NR35-, e tendo pelo menos uma ligação dupla no anel, mas não tendo características aromáticas. Exemplos de tais anéis são: onde o anel pode ser ligado ao resto da estrutura através ou de um carbono no anel substituível ou um nitrogênio no anel substituível (por exemplo, em R4, quando G for heterocicloalquenila, ele pode ser unido ao grupo (CR28R29) ni através ou de um carbono no anel substituível ou um nitrogênio no anel substituível).
Quando R4 e R5 formam um anel com 1,2 ou 3 grupos independentemente selecionados de X2, e 1 ou 2 de X2 forem carbono, o tamanho variável do anel pode ser definido por 04 e n7, que são independentemente selecionados de 0-5, contanto que a soma de n4 e n7 seja 1 a 5. Uma estrutura típica onde o heteroátomo é -NR35, X2 é -CH2- e R30 e R31 juntos formam um grupo carbonila é representada pela fórmula: Quando R4 e R5, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila, exemplos de tais anéis são: O termo "alcóxi", conforme aqui usado, significa um átomo de oxigênio ligado a uma cadeia hidrocarbono, tal como um grupo alquila ou alquenila (por exemplo, -O-alquila ou -O-alquenila). Grupos alcóxi representativos incluem grupos metóxi, etóxi e isopropóxi. O termo "hidroxialquila", conforme aqui usado, significa uma cadeia hidrocarbono substituída, um grupo alquila, tendo pelo menos um subs-tituinte hidróxi (isto é, -OH). Grupos hidroxialquila representativos incluem grupos hidroximetila, hidroxietila e hidroxipropila. O termo "halo" ou "halogênio" conforme aqui usado significa um radical do átomo de cloro, bromo, flúor ou iodo. A menos que de outro modo sabido, declarado ou mostrado ser o contrário, o ponto de ligação para um substituinte de termo múltiplo (termos múltiplos que são combinados para identificar uma porção única) a uma estrutura objeto é através do último termo citado do termo múltiplo. Por exemplo, um substituinte "arilalquila" se liga a uma estrutura alvo através da porção "alquila" do substituinte. Por outro lado, quando o substituinte é "al-quilarila", ele se liga a uma estrutura marcada através da porção "arila" do substituinte. Similarmente, um substituinte cicloalquilalquila se liga a uma estrutura marcada através da última porção "alquila" do substituinte (por exemplo, Estrutura-alquila-cicloalquila).
Quando uma variável aparece mais de uma vez em uma fórmula estrutural, por exemplo, R8, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição de outra ocorrência. O termo "pró-droga", conforme aqui usado, representa compostos que são precursores de droga que, seguindo administração a um paciente, liberam a droga in vivo através de um processo químico ou fisiológico (por exemplo, uma pró-droga ou sendo trazida para um pH fisiológico ou através de ação de uma enzima é convertida para a forma de droga desejada). Uma discussão de pró-drogas é provida em T. Higuchi e V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series (1987), e em Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Associationi and Pergamon Press (1987), cada um de- les aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.
Conforme aqui usado, o termo "composição" pretende compreender um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
De outro modo conforme mostrado nos exemplos de operação ou onde for de outro modo indicado, todos os números usados no relatório e reivindicações expressando quantidades de ingredientes, condições de reação, e assim por diante, são compreendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo "cerca de Com referência ao composto tendo a fórmula (I): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são preferidos compostos onde Ar1 e Ar2 são cada um, de preferência, onde R8, R9 e R10 são, cada um, independentemente conforme acima definido no sumário da invenção. Com mais preferência, para Ar2, R10 é H, e R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em -CF3, -CHF2, -CH2F, halogênio, C1-C6 alquila, -OCF3 e -OR12; para Ar1, R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, -OH e halogênio. A variável n2 é de preferência 1 ou 2. X1 é de preferência -O- ou -NR34-. Com mais preferência, X1 é -0-. R1 e R2 são, cada um, de preferência, independentemente sele- cionados do grupo consistindo em H e C1-C6 alquila. Com mais preferência, R1 e R2 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H e CH3. R3 é de preferência selecionado do grupo consistindo em H e Ci-C6 alquila. Com mais preferência, R3 é H.
Cada R6 é de preferência independentemente selecionado do grupo consistindo em H e C1-C6 alquila. Com mais preferência ainda, cada R6éH.
Cada R7 é de preferência independentemente selecionado do grupo consistindo em H e C-i-Ce alquila. Com mais preferência ainda, cada R7éH.
Mais preferidos são compostos da estrutura II: onde X1 é -O- ou -NR34-; R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em -CF3, -CHF2, -CH2F, halogênio, C1-C6 alquila, -OCF3 e -OR12; R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, -OH e halogênio; e n2 é 1 ou 2.
Os compostos preferidos da fórmula I e fórmula II são aqueles onde um de R4 e R5 é H e o outro é -C(R28R29)nrG, onde m é o, 1 ou 2. Mais preferidos são compostos onde um de R4 e R5 é H e o outro é selecionado do grupo consistindo em -NR13R14, -NR12C(0)R14, -C(0)NR13R14, -0C(0)R14, -0C(0)NR13R14, -NR12C(0)0R13, -C(0)0R13, -NR12(C(0)NR13R14), -NR12S02R13, -S02NR13R14, R19-heteroarila, e Mais preferidos ainda são compostos onde R12 e R27 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H e CrC6 alquila, especialmente H e -CH3, e mais especialmente ambos são H; n3 é 2 ou 3; e n5 é 1 ou 2.
Em uma outra modalidade, os compostos preferidos da fórmula I e fórmula II são aqueles onde R4 é -NR13R14, -NR12C(0)R14, -NR12C(0)0R13, -NR12(C(0)NR13R14), -OH, -0-(CrC6)alquila, -0-(C3-C8)cicloalquila, -0C(0)R14, -0C(0)NR13R14, -NR12S02R13, -S02NR^3R14, R19-heteroarila, onde X2 é -O-, -S-, -CH2- ou -NR35; e R5 é -C(0)0R14, ou -C(0)NR13R14. Mais preferidos são compostos onde R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila; R27 é H; n3 é 2 ou 3; e n5 é 1 ou 2.
Ainda uma outra modalidade preferida dos compostos das fórmulas I e II é aquela onde R4 e R5, junto com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados, formam um anel heterocicloalquila ou heterocicloal-quenila de 4 a 8 membros contendo 1 a 3 grupos independentemente selecionados de X2, contanto que pelo menos um de X2 seja -NR35-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S02-, o anel sendo opcionalmente substituído com a partir de 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em R30 e R31. Mais preferidos são compostos onde o anel de 4 a 8 membros é selecionado do grupo consistindo em: I onde R35 é Η, Ο-ι-Οβ alquila, C3-C6 cicloalquila, (C3-C8)cicloalquil(CrC6) al-quila ou hidróxi(CrC6)alquila; n5 é 1, 2 ou 3; X2 é -NR35, -CH2-, -O- ou -S-; R30 é H, Ci-Ce alquila ou C3-C8 cicloalquila; e R31 é H, -OH ou C-i-Ce alquila. Especialmente preferidos são anéis de 4 a 8 membros selecionados do grupo consistindo em: Os anéis são opcionalmente substituídos com R30 e R31.
Ainda um outro grupo de compostos preferidos onde R4 e R5 formam um anel é aquele onde 0 anel é selecionado do grupo consistindo em: onde R30 é H, CrC6 alquila ou C3-Ce cicloalquila; R31 é H, -OH ou C-i-Ce alquila; cada R35 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, CrC6 alquila, C3-C8 cicloalquila, (C3-C8)cicloalquil(CrC6)alquila e hidró-xi(CrC6)alquila; n4 e n7 são independentemente 0-5, contanto que a soma de n4 e n7 seja 1-5. Especialmente preferidos são anéis de 4 a 8 membros selecionados do grupo consistindo em Os anéis são opcionalmente substituídos com R30 e R31.
Ainda em uma outra modalidade da invenção, é preferível que pelo menos um de R4 e R5 esteja em uma orientação cis para o substituinte Ar1. R15 é de preferência Ο-ι-Οβ aíquila ou -CF3. Com mais preferência, R15 é CrC6 alquila. R18 é de preferência H ou C1-C6 alquila. Com mais preferência, R18 é H ou CH3. Com mais preferência ainda, R18é H.
Cada R19 é um substituinte no anel arila ou heteroarila ao qual ele está ligado, e é, de preferência, independentemente selecionado do grupo consistindo em H, CrC6 alquila, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2 e -OCH2F. Com mais preferência, cada R19 é selecionado do grupo consistindo em H e CrC6 alquila.
De preferência, r é 1 ou 2. Com mais preferência, r é 1. R21 e R22 são cada um, de preferência, independentemente selecionados do grupo consistindo em H e C1-C6 alquila. Com mais preferência, R21 e R22 são cada um independentemente selecionados do grupo H e CH3. R23 e R24 são cada um, de preferência, independentemente selecionados do grupo consistindo em H e C1-C6 alquila, ou R23 e R24 juntos são =0. Com mais preferência, R23 e R24 são cada um independentemente selecionados do grupo H e CH3. R28 e R29 são de preferência independentemente selecionados do grupo consistindo em H e -CH3. R30 e R31 são de preferência independentemente selecionados do grupo consistindo em H e CrC2 alquila, ou R30 e R31 juntos são =0. Com mais preferência, R30 e R31 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H e -CH3. R32 e R33 são de preferência independentemente selecionados do grupo consistindo em H e -CH3. Com mais preferência ainda, R32 e R33 são cada um H. R36 é de preferência H ou CrC6 alquila. Com mais preferência, R36 é H ou -CH3. R37 é de preferência 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em H, -CH3 e halogênio.
Os compostos preferidos da invenção são aqueles mostrados abaixo nos Exemplos 3, 9, 12a, 13, 14, 15, 20, 23, 29, 36, 40, 43b, 44b, 45, 50, 53, 56b, 57, 60a, 61, 62, 63, 72a, 73b, 74a, 75b, 76a, 82a, 82b, 90, 96, 105, 106b, 109, 110a 111a, 112 e 113. Mais preferidos são compostos dos Exemplos 12a, 43a, 72a, 73b, 109, 110a e 111a.
Compostos tendo a fórmula (I) podem ser antagonistas eficazes do receptor de NKi, e de um efeito de seu agonista endógeno, substância P, no local do receptor de NK-t, e desse modo, podem ser úteis no tratamento de condições causadas ou agravadas pela atividade do dito receptor. As atividades de NK-i, NK2 e NK3 in vitro e in vivo dos compostos tendo a fórmula (I) podem ser determinadas através de vários procedimentos conhecidos na técnica, tal como um teste quanto à habilidade em inibir a atividade da Substância P do agonista de NKi. A inibição percentual da atividade agonista de neuroquinina é a diferença entre a porcentagem de ligação específica máxima ("MSB") e 100%. A porcentagem de MSB é definida pela equação que segue, onde "dpm" representa "desintegrações por minuto": (dpm de desconhecido) - (dpm de ligação não-específica) % de MSB = -----------------------------------------------------x100 (dpm de ligação total) - (dpm de ligação não-específica) A concentração na qual o composto produz 50% de inibição de ligação é então usada para determinar uma constante de inibição ("Ki") usando a equação Chang-Prusoff. A atividade in vivo pode ser medida através da inibição de tapo- tagem no pé induzida por agonista em um gerbil, conforme descrito em Science, 281, 1640-1695 (1998), que é aqui incorporada aqui a título de referência em sua totalidade. Será reconhecido que os compostos tendo a fórmula (I) podem exibir atividades antagonistas de NK1 de graus variáveis. Por exemplo, certos compostos podem exibir atividades antagonistas de NKi mais fortes do que outros.
Os compostos da invenção exibem afinidades potentes para o receptor de NK1 conforme medido através de valores Ki (em nM). As atividades (potências) para os compostos da invenção são determinadas medindo seus valores Ki. Quanto menor o valor Ki, mais ativo é o composto para antagonizar o receptor de NK1. Compostos da invenção exibem uma ampla faixa de atividades. Os valores Ki médios de NKi para compostos tendo a fórmula (I) geralmente variam de 0,01 nM a cerca de 1000 nM, de preferência de a partir de cerca de 0,01 nM a cerca de 500 nM, com valores de a partir de cerca de 0,01 nM a cerca de 100 nM sendo mais preferidos. Mais preferidos são compostos tendo valores Ki médios de a partir de 0,01 nM a cerca de 10 nM para o receptor de NK1. Os compostos mais preferidos têm valores Ki médios de NK1 de a partir de 0,01 nM a cerca de 3 nM. Os compostos preferidos mencionados acima têm os valores Ki que seguem: Exemplo 43b: 0,77 nM; 72a: 0,66 nM; 73b: 0,2 nM; 109: 0,1 Nm; 110a: 0,41 nM; e 111a: 0,38 nM.
Os compostos da invenção são também altamente seletivos para antagonização de um receptor de NK1 conforme oposto à antagonização de receptores de (i) NK2 e/ou (ii) NK3. Quando uma razão de seleção do composto é maior do que cerca de 100 para o Ki do receptor de NKi para o Ki do receptor de NK2, e/ou, independentemente, o Ki do receptor NK3, então o composto é aqui definido como um antagonista seletivo do receptor de NK1, conforme oposto aos receptores de NK2 e/ou NK3, respectivamente.
Os compostos tendo a fórmula (I) podem ter pelo menos um átomo de carbono assimétrico. Todos os isômeros, incluindo estereoisôme-ros, diastereômeros, enantiômeros, regioestereômeros, tautômeros e isômeros giratórios, são compreendidos como sendo parte da invenção. Pró- drogas, sais, solvatos, ésteres, etc., derivados dos compostos tendo a fórmula (I) ou seus precursores estão também dentro do escopo da invenção. A invenção inclui isômeros d- e /- na forma pura ou em mistura, incluindo misturas racêmicas. Isômeros podem ser preparados usando técnicas convencionais, ou através de reação de materiais de partida opticamente puros ou opticamente enriquecidos ou através de separação de isômeros de um composto tendo a fórmula (I). Aqueles versados na técnica vão compreender que para alguns compostos tendo a fórmula (I), isômeros particulares podem mostrar atividade farmacológica maior do que outros isômeros. Há muitos usos para os compostos tendo a fórmula (I). Por exemplo, compostos tendo a fórmula (I) podem ser úteis como antagonistas de receptores de neuroquinina, particularmente, receptores de NKi em um mamífero, tal como um ser humano. Desse modo, eles podem ser úteis no tratamento e prevenção de um ou mais de uma variedade de estados de doença de mamífero (ser humano e animal) (distúrbios fisiológicos, sintomas e doenças), por exemplo, doenças respiratórias (por exemplo, doença do pulmão crônica, bronquite, pneumonia, asma, alergia, tosse e broncoespas-mo), doenças inflamatórias (por exemplo, artrite e psoríase), distúrbios da pele (por exemplo, dermatite atópica e dermatite de contato), distúrbios of-talmológicos (por exemplo, retinite, hipertensão ocular e cataratas), condições do sistema nervoso central, tal como depressão (por exemplo, depressão neurótica), ansiedades (por exemplo, distúrbios de ansiedade geral, ansiedade social e ansiedade do pânico), fobias (por exemplo, fobia social), e distúrbios bipolares, vícios (por exemplo, dependência de álcool e abuso de substância psicoativa), epilepsia, nocicepção, psicoses, esquizofrenia, doença de Alzheimer, demência relacionada à AIDS, doença de Towne, distúrbios relacionados à estresse (por exemplo, distúrbio de estresse pós-traumático), distúrbios obsessivos/compulsivos, distúrbios alimentares (por exemplo, bulimia, anorexia nervosa e "binge eating"), mania, síndrome pré-menstrual, distúrbios gastrointestinais (por exemplo, síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, colite e êmese), aterosclerose, distúrbios de fibrose (por exemplo, fibrose pulmonar), obesidade, diabetes do Tipo II, dis- túrbios relacionados à dor (por exemplo, dores de cabeça, tal com migraí-nas, dor neuropática, dor pós-operatória e síndromes da dor crônica), distúrbios da bexiga e genitourinários (por exemplo, cistite intersticial e incontinên-cia urinária) e náusea. Em particular, os compostos tendo a fórmula (I) são úteis para tratamento de estados de doença relacionados a vazamento microvascular e secreção da mucosa. Conseqüentemente, os compostos da invenção são especialmente úteis no tratamento e prevenção de asma, ê-mese, náusea, depressão, ansiedades, tosse e distúrbios relacionados com dor.
Em ainda um outro aspecto da invenção, é provido um método para antagonização do efeito de uma Substância P em um local de receptor de neuroquinina-1 ou para o bloqueio de um ou mais receptores de neuro-quinina-1 em um mamífero com necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto tendo a fórmula (I).
Em uma outra modalidade da invenção, uma quantidade eficaz de um ou mais dos antagonistas de receptor de NK-i da invenção pode ser combinada com uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de reab-sorção de serotonina seletivos ("SSRIs") para tratar depressão ou ansiedade. SSRIs alteram a disponibilidade sináptica de serotonina através de sua inibição de reacúmulo pré-sináptico de serotonina neuronalmente liberada. A U.S. 6.162.805, que é aqui incorporada a título de referência em sua totalidade, descreve um método para tratamento de obesidade com uma terapia de combinação de um antagonista de receptor de NK1 e um SSRI. Um com-posto(s) da invenção tendo a fórmula (I) pode ser combinado junto com um SSRI(s) em uma composição farmacêutica única ou ele pode ser administrado simultaneamente, concomitantemente ou seqüencialmente com um SSRI. Várias substâncias químicas são conhecidas por alterar a disponibilidade sináptica de serotonina através de sua inibição de reacúmulo pré-sináptico de serotonina neuronalmente liberada. SSRIs representativos incluem, sem limitação, o que segue: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, ser- talina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros compostos podem ser prontamente avaliados para determinar sua habilidade em seletivamente inibir a reabsorção de serotonina. Desse modo, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um antagonista de receptor de NK-i tendo a fórmula (I) e pelo menos um SSRI, e um método de tratamento dos estados de doença de mamífero acima identificados, o método compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz da composição farmacêutica compreendendo pelo menos um antagonista de receptor de NKi tendo a fórmula (I) em combinação com pelo menos um SSRI, tal como um daqueles citados acima.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento de êmese, compreendendo administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de pelo menos um antagonista de receptor de NKi tendo a fórmula (I). Compostos da presente invenção são particularmente úteis no tratamento de êmese de início tardio tal como aquela sofrida 24 horas a vários dias após a administração de quimioterapia. Vide Gonzáles e outros, Oncoloav Special Edition, Vol. 5 (2002), pp. 53-58. Combinações de pelo menos um antagonista de receptor de NKi e pelo menos um outro agente emético tal como antagonista de receptor 5-HT3 de serotonina, um corticosteróide ou uma benzamida substituída podem ser usadas para tratar outras formar de êmese, por exemplo, êmese aguda induzida por quimioterapia, radiação, movimento e álcool (por exemplo, eta-nol), e náusea e vômito pós-operatório. Exemplos de antagonistas de receptor 5-HT3 de serotonina são palonsetron, doasetron, ondasetron e granise-tron, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Um exemplo de um corticosteróide adequado é dexametasona. Um exemplo de uma benzamida substituída é metoclopramida.
Combinações preferidas para o tratamento de êmese incluem um composto da fórmula I e um antagonista de receptor 5-HT3 de serotonina; um composto da fórmula I e um corticosteróide; um composto da fórmula I e uma benzamida substituída; um composto da fórmula I, um antagonista de receptor 5-HT3 de serotonina e um corticosteróide; e um composto da fórmula I, uma benzamida substituída e um corticosteróide.
Quando um antagonista de receptor de NKi da invenção é combinado com um SSRI, um antagonista de receptor 5-HT3 de serotonina, um corticosteróide ou uma benzamida substituída para administração a um paciente com necessidade de tal tratamento, os dois ou mais ingredientes ativos podem ser administrados simultaneamente, consecutivamente (um após o outro dentro de um período de tempo relativamente curto), ou seqüencial-mente (primeiro um e então o outro durante um período de tempo).
Desse modo, os compostos da invenção podem ser empregados sozinhos ou em combinação com outros agentes. Em adição à terapia de combinação de antagonista de receptor de ΝΚ-ι/SSRI ou antagonista de receptor 5-HT3 de serotonina, os compostos tendo a fórmula (I) podem ser combinados com outros agentes ativos, tal como outras terapias de antagonistas de receptor de NKi, prostanóides, antagonistas de receptor H1, ago-nistas de receptor α-adrenérgico, agonistas do receptor dopamina, agonistas do receptor melanocortina, antagonistas do receptor endotelina, inibidores de enzima de conversão de endotelina, antagonistas de receptor II de angio-tensina, inibidores de enzima de conversão de angiotensina, inibidores de metaloendopeptidase neutros, antagonistas de ETA, inibidores de renina, agonistas de receptor 5-HT2c de serotonina, agonistas de receptor de noci-ceptina, inibidores de rho cinase, moduladores de canal de potássio e/ou inibidores de proteína 5 de resistência multidroga. Os agentes terapêuticos preferidos para terapia de combinação com compostos da invenção são os que seguem: protanóides, tal como prostaglandina E^ agonistas a-adre-nérgicos, tal como mesilato de fentolamina; agonistas de receptor de dopamina, tal como apomorfina; antagonistas II de angiotensina, tal como losar-tan, irbesartan, valsartan e candesartan; e antagonistas de ETa, tal como bo-sentan e ABT-627. As faixas de dosagem para outro agente podem ser determinadas a partir da literatura.
Para preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos pela presente invenção, veículos inertes, farmaceuti- camente aceitáveis, podem ser ou sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, pastilhas e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser compreendidos de a partir cerca de 5 a cerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Os veículos sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, pastilhas e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral. Exemplos de veículos farmaceuti-camente aceitáveis e métodos de fabricação para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edição, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Bal-timore, MD.
As preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo podem ser mencionados água ou soluções de água-propileno glicol para injeção parenteral ou adição de adoçantes e opacificantes para soluções, suspensões ou emulsões orais. As preparações na forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.
Preparações em aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos na forma de pó, que podem estar em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte, por exemplo, nitrogênio.
Também incluídas estão preparações na forma sólida que pretendem ser convertidas um pouco antes do uso em preparações na forma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da invenção podem também ser transdermalmen-te aplicáveis. As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um emplastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório conforme convencional na técnica para este propósito.
De preferência, o composto é administrado oralmente.
De preferência, a preparação farmacêutica está em uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, as preparações subdivididas em doses unitárias adequadamente dimensionadas contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para atingir o propósito desejado. A quantidade de composto ativo em uma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de a partir de cerca de 0,01 mg a cerca de 4.000 mg, de preferência de a partir de cerca de 0,02 mg a cerca de 1000 mg, com mais preferência de a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 500 mg, e com mais preferência de a partir de cerca de 0,04 mg a cerca de 250 mg de acordo com a aplicação particular. A dose real empregada pode ser variada dependendo das necessidades do paciente e da gravidade da condição sendo tratada. Determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação em particular está dentro da habilidade da técnica. Para conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia conforme requerido. A quantidade e freqüência de administração dos compostos da invenção e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis serão reguladas de acordo com o julgamento do médico acompanhante considerando fatores tal como idade, condição e tamanho do paciente, bem como a gravidade dos sintomas sendo tratados. Um regime de dosagem diária recomendado típico para administração oral pode variar de a partir de cerca de 0,01 mg/dia a cerca de 2000 mg/dia, em duas a quatro doses divididas. A quantidade de antagonista de receptor de NK1 em combinação com SSRI ou antagonista de receptor 5-HT3 de serotinina (5-HT3) em uma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de a partir de cerca de 10 a cerca de 300 mg de antagonista de receptor de NKi combinado com de a partir de cerca de 10 a cerca de 100 mg de SSRI ou 5-HT3. Uma quantidade adicional de antagonista de receptor de NKi em combinação com um SSRI ou 5-HT3 em uma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de a partir de cerca de 50 a cerca de 300 mg de antago- nista de receptor de NKi combinado com de a partir de cerca de 10 a cerca de 100 mg de SSRI ou 5-HT3. Ainda uma quantidade adicional de antagonista de receptor de NKi em combinação com SSRI ou 5-HT3 em uma dose única de preparação pode ser variada ou ajustada de a partir de cerca de 50 a cerca de 300 mg de antagonista de receptor de NKi combinado com de a partir de cerca de 20 a cerca de 50 mg de SSRI ou 5-HT3, dependendo da aplicação em particular. Os níveis de dosagem para corticosteróides e ben-zamidas substituídas podem ser determinados a partir da literatura.
Alternativamente, formas de dosagem separadas dos compostos da fórmula I e os outros agentes podem ser providos em uma embalagem única como um estojo para a conveniência do paciente. Isso é particularmente útil quando os componentes separados devem ser administrados em formas de dosagem diferentes (por exemplo, um comprimido e uma cápsula) ou em programas de dosagem diferentes.
Quando da melhora da condição de um paciente, uma dose de manutenção de um composto, composição ou combinação da invenção pode ser administrada, se necessário. Subseqüentemente, a dose ou freqüên-cia de administração, ou ambos, pode ser reduzida, como uma função dos sintomas, para um nível no qual a condição aperfeiçoada é retida. Quando os sintomas foram aliviados para o nível desejado, o tratamento deve cessar. Os pacientes podem, no entanto, necessitar de tratamento intermitente em uma base a longo prazo quando de qualquer recorrência de sintomas da doença.
Os compostos da invenção podem existir nas formas não-solvatadas bem como solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tal como água, etanol e similar, são equivalentes às formas não-solvatadas para propósitos da presente invenção.
Os compostos da invenção podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos orgânicos e inorgânicos. Exemplos de ácidos adequados para formação de sal são ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acéti-co, cítrico, malônico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maléi- co, metanossulfônico e outros minerais e carboxílicos bem conhecidos daqueles versados na técnica. Os sais são preparados contatando as formas de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal de uma maneira convencional. As formas de base livre podem ser regeneradas tratando o sal com uma solução de base aquosa diluída adequada, tal como hidróxido de sódio aquoso diluído, carbonato de potássio, amônia ou bicarbonato de sódio. As formas de base livre podem diferir um pouco de suas respectivas formas de sal em certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares, mas os sais são de outra maneira equivalentes às suas respectivas formas de base livre para propósitos da invenção.
Os compostos ácidos da invenção (por exemplo, aqueles compostos que possuem um grupo carboxila) formam sais farmaceuticamente aceitáveis com bases inorgânicas ou orgânicas. Exemplos representativos de tais tipos de sais são sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio, ouro e prata. Também incluídos são sais formados com aminas farmaceuticamente aceitáveis, tal como amônia, alquil aminas, hidroxialquilaminas, N-metil-glucamina e similar. O que segue são métodos gerais e específicos de preparação de compostos tendo a fórmula (I). Conforme aqui usado, as abreviações que seguem são definidas como segue: RBF é um frasco de fundo redondo; RT é temperatura ambiente;
Me é metila;
Bu é butila;
Ac é acetila;
Et é etila;
Ph é fenila; THF é tetraidrofurano; OAc é acetato; (Boc)20 é dicarbonato di-terc-butila; (Boc) é terc-butóxi carbonila; TLC é cromatografia de camada fina; LAH é hidreto de alumínio lítio; LDA é diidropropil amina de lítio; CDI é 1,1-carbonil diimidazol; HOBT é hidroxibenzotriazol DEC é cloridrato de 1 [3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida TFA é ácido trifluoracético MTBE é t-butil metil éter; DIEA ou i-Pr2EtN é diisopropiletil amina;
Placa Prep é cromatografia de camada fina preparativa; DMF é dimetil formamida DMPU é 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona TEMPO é um radical livre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilóxi;
BuLi e butil lítio; KHMDS é bis(trimetil silil)amida de potássio; e DBU é 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Os compostos tendo a fórmula (I) podem ser preparados usando métodos conhecidos daqueles versados na técnica. Os procedimentos típicos são descritos abaixo, embora um versado na técnica vá reconhecer que outros procedimentos podem ser aplicáveis, e que o procedimento pode ser adequadamente modificado para preparar outros compostos dentro do escopo da fórmula (I). Métodos Gerais de Preparação Os compostos tendo a fórmula (I) podem ser geralmente preparados a partir do derivado A1 de oxazolidinona protegido conforme mostrado sob as condições que seguem, onde Ar1 e Ar2 são cada um conforme definido no sumário da invenção; X1 é -O-, R1 a R33, independentemente um do outro, são cada um definidos como no sumário da invenção; en2é1. A alquilação estereosseletiva de uma oxazolidinona A1 protegida provê a oxazolidinona A2 protegida. Redução parcial com um agente de redução, tal como LAH, provê o lactol A3. Uma reação Wittig provê a olefina A4 correspondente. Hidrogenação da olefina A4 e ciclização provêem a lac- tama A5. Se o grupo de proteção (Pr) no nitrogênio for Cbz, então ele pode clivar sob condições de hidrogenação. A desproteção do nitrogênio da lac-tama A5, se necessário, seguida por redução da lactama com agentes de redução tal como LAH ou LAH/AICI3, de preferência LAH/AICI3, provê pirroli-dinas A6 substituídas.
Os compostos tendo a fórmula I, onde n2 é 1 e R4 é -NR13R14, -NR12S02R13, -NR12C(0)R14, ou -NR12(C(0)NR13R14) podem ser também preparados através de conversão de lactol A3 em olefina A7 através de reação Wittig usando um reagente Wittig de éster de glicina (NPr') protegido com nitrogênio onde Pr’ pode ser um grupo de proteção Boc ou Cbz e Pr é de preferência um grupo de proteção Cbz. Hidrogenação e desproteção de olefina A7catalisadas por paládio (se Pr for um grupo Cbz), seguido por cicli-zação espontânea proverão lactama A8. Quanto Pr não for Cbz ou um grupo de proteção prontamente clivado sob condições de hidrogenação padrão, então hidrogenação da olefina A7 é seguida por desproteção de -NHPr e subseqüente ciclização para prover lactama A8. A desproteção do grupo N-Pr’, se necessário, seguido pela redução da lactama com agentes de redução tal como LAH ou LAH/AICI3, de preferência LAH/AICI3, provê amino-pirrolidinas A9 que podem ser ainda funcionalizadas usando condições padrão para dar pirrolidinas N-substituídas A10.
Aqueles versados na técnica vão compreender que a hidrogena-ção estereosseletiva da ligação dupla de olefina A7 pode também ser realizada usando um catalisador de hidrogenação quiral tal como o catalisador quiral Ródio que pode prover éster quiral A11. Desproteção do grupo de proteção (se Pr, Pr' são grupos Cbz) sob condições de hidrogenação padrão seguida por ciclização espontânea vai prover amino-lactama A12 quiral. A redução da amino-lactama A12 quiral com agentes de redução tal como LAH ou LAH/AICb, de preferência, LAH/AICI3, provê amino-pirrolidinas quirais A13 que podem ser ainda funcionalizadas usando condições padrão para das pirrolidinas A14 N-substituídas.
Compostos tendo a fórmula I, onde n2 é 2, 3 ou 4, podem ser preparados através de conversão do lactol A3 em derivados A15 homologados com carbono (n é 1, 2 ou 3) usando química de rotina conhecida daqueles versados na técnica. Reagentes particularmente úteis para esta homologação de cadeia de carbono incluem: química Wittig usando brometo de me-toximetil trifenilfosfônio ou um reagente análogo, brometo de cianometil trife-nilfosfônio e protocolos Homer-Emmons, e química aldol. Hidrogenação e ciclização para as lactamas A17 de 6, 7 e 8 membros, respectivamente, e desproteção e redução para as lactamas A18 reduzidas substituídas com 6, 7 e 8 membros, são análogas aos procedimentos anteriormente descritos. 3 Um outro método para preparação de aldeído A15 onde R6, R7 = H envolve homologação Wittig de lactol A3 para derivado etileno A19 que quando sob hidroboração, de preferência com 9-BBN, e subseqüente oxida-ção provê aldeído A20.
Alternativamente, compostos tendo a fórmula I onde n2 é 2 e X1 é -O- podem ser preparados através de transformação de cetona A21 na sulfinamida usando a sulfinamida apropriada (racêmica ou quiral) e titanio-misopropóxido, de acordo com o protocolo descrito em Cogan e outros, Tetrahedron. 55, 8883 (1999). A sulfinamida A22 é então tratada com um rea-gente grignard alila adequado, seguido por ozonólise para prover o aldeído A24. Aqueles versados na técnica vão reconhecer que adição de grignard alila vão prover A23 onde R6, R7 = H que pode ser ainda modificado na posição alílica para incorporar funcionalidades a partir da definição de R6 e R7 usando química de rotina tal como alquilação e hidroxilação. Química Wittig no aldeído A24, seguido por hidrogenação, desproteção e ciclização provê a lactama A26. Redução padrão da lactama A26 provê as piperidinas substitu- idas A27, onde n2 é 2.
Quando X1 é conforme definido no sumário da invenção, a ceto-na A21 onde X1 é um grupo éter, tio ou imino pode ser preparada usando vários métodos diferentes empregando materiais comercialmente disponíveis. Cetona A28 pode ser submetida à acilação (Q1 é -NH2-, -OH ou -SH), aminação redutiva (Q1 é -NH2), formação de éter (Q1 é -OH) através de métodos de alquilação padrão, formação tio éter (Q1 é -SH) através de métodos de alquilação padrão, ou esterificação (Q1 é -OH ou -SH). Alternativamente, o álcool correspondente A29 pode ser oxidado para um aldeído e tratado com um reagente organometálico arila ou heteroarila, seguido por oxidação para dar cetona A21.
I
Um outro método para preparação de cetona A21 envolve deslocamento nucleofílico de um grupo de saída, tal como -Cl, -Br, -I, -OMs e -OTf, adjacente à arila ou heteroaril cetona, por exemplo, vide WO 01/44200 (2001), que é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade. Desse modo, um epóxido de estireno ou de heteroarila substituído adequado pode ser aberto com o nucleólifo apropriado para dar ο X1 desejado: Compostos tendo a fórmula I onde n2 é 2 e R4 ou R5 é -NR13R14, -NR12S02R13, -NR12C(0)R14, ou -NR12(C(0)NR13R14) podem ser também preparados a partir do aldeído A15 usando a química conforme descrito antes para os compostos pirrolidina (n2=1). u ri Aqueles versados na técnica vão compreender que a hidrogena-ção estereosseletiva da ligação dupla da olefina A32 pode ser também realizada usando um catalisador de hidrogenação quiral tal como um catalisador quiral Ródio que pode prover éster quiral A36. O éster quiral A36 pode ser convertido em compostos A39 amino-piperidina funcionalizados quirais usando a química conforme descrito anteriormente para os compostos amino-pirrolidina funcionalizados quirais (n2=1).
Aqueles versados na técnica compreenderão que a homologação do aldeído A15 seguido por operações sintéticas subseqüentes conforme descrito acima vai resultar nas lactamas reduzidas cíclicas, onde n2 é 3 ou 4.
Um outro método de preparação de compostos tendo a fórmula I, onde n2 é 2, e X1 é -O-, envolve a alquilação de derivado amino A40 com um haleto alílico substituído adequado, de preferência um bromo alílico 2-substituído, para bis olefina A41. Tratamento da bis olefina A41 com catalisador de Grubb ou Schrock usando condições de metátese de olefina padrão provê o derivado A42 de piperidina insaturado. Desproteção do nitrogênio e hidrogenação provêem as lactamas reduzidas cíclicas de seis membros ou piperidinas A43 substituídas. Se o grupo de proteção (Pr) no nitrogênio for Cbz, então ele poderia clivar sob condições de hidrogenação. Aqueles versados na técnica vão compreender que a alquilação da amina A40 com um haleto de alquila substituído apropriado de 4 a 5 átomos de carbono de comprimento contendo uma olefina terminal, seguido por operações sintéticas subseqüentes conforme acima descrito, vai resultar nas lactamas reduzidas cíclicas substituídas, onde n2 é 3 ou 4.
Quando R4=COOCH3, a química conforme acima descrito provê A46 onde o grupo éster poderia ser ainda transformado para outros grupos funcionais tal como amida (R4=CONR13R14) e álcool (R4=CH2OH) usando química padrão. Em adição, a piperidina A46 pode ser ainda funcionalizada usando química tal como alquilação seguida por desproteção do nitrogênio, se necessário, para prover piperidinas substituídas A47.
Um outro método de preparação de compostos tendo a fórmula (I), onde n2 é 1, X1 é -O- e R4 é -OH, -0-(CrC6 alquila), -0-(C3-Ce cicloalqui-la), -0-(CrC6 alquil)-(C3-C8 cicloalquila), -OC(0)R14 ou -OCONR13R14, a partir de lactol A3 envolve a química Wittig para prover o éster de olefina A48 correspondente. Hidrogenação do éster de olefina A48, seguido por redução do álcool usando agentes de redução de hidreto de metal, de preferência LiBH4, e subseqüente oxidação, tal como Swern ou alvejamento, dá o aldeí-do A50. A ciclização do aldeído A50 provê enamida A51 que, quando sob hidroxilação, de preferência usando um borano dá álcool A52. O álcool A52 pode ser oxidado sob condições de oxidação padrão tal como oxidação Swern para dar cetona A53. Tratamento da cetona com um regente organo-metálico adequado provê o álcool A54 terciário. Para exemplos onde o subs-tituinte R5 desejado não pode ser incorporado diretamente com um reagente organometálico, funcionalização adicional na posição R5 pode ser necessária. O grupo hidroxila de álcool A54 pode ser ainda funcionalizado usando química padrão seguido por desproteção para dar pirrolidinas A55 dissubsti-tuídas. Alternativamente, a modificação adicional do álcool secundário A52 sob condições padrão e desproteção do nitrogênio provêem as pirrolidinas A56 monossubstituídas. ^Hr^üi7=MUnr/’n\~^ r4 = -O- alquila, -O-cicloalquila, -0-alquil-ciclo- cicloalquila, -0C(0)R ,-0C(0)NR R ,-OH alquila, -OC(0)R14, -OC(0)NR13R14, -OH
Compostos tendo a fórmula I, onde n2 é 2, X1 é -O- e R4 é -OH, -0-(CrC6 alquila), -0-(C3-C8 cicloalquila), -0-(CrC6 alquil)-(C3-C8 cicloalqui-la), -0C(0)R14 ou -OCONR13R14, podem ser preparados a partir de lactol 3. Química Wittig seguido por hidrogenação e ciclização em condições ácidas fracas tal como ácido p-toluenossulfônico provê a enamida A59. Usando as operações sintéticas conforme acima descrito a partir da enamida A51, a enamida A59 vai resultar nas piperidinas A63 dissubstituídas e piperidinas A64 monossubstituídas. κ =-u-aiquiia,-<>ocioaiquiia,-u-aiquiia-^ Λ ......... Λ . ., . doalquila, -OC(0)R14, -0C(0)NR13R14 -OH ? ="°" Aqueles versados na técnica vão compreender que a homologação do lactol A3 em aldeído A15 onde n2 é 2 ou 3 seguida por operações sintéticas subseqüentes conforme descrito acima vai resultar nas aminas cíclicas monossubstituídas A64 ou aminas cíclicas dissubstituídas A63 onde n2 é 2 ou 3.
Os compostos tendo a fórmula I, onde n2 é 1, 2, 3 ou 4, X1 é -O-e R4 e R5, junto com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados, formam um anel de 5 membros quimicamente viável que pode ser preparado a partir das cetonas correspondentes. A cetona A65 é transformada na hidan-toína A66 correspondente aquecendo com KCN/carbonato de amônio em mistura de etanol/água ou usando condições padrão alternativas conhecidas daqueles versados na técnica. A amina é desprotegida para dar hidantoína A67 que pode ser convertida em análogos de uréia correspondentes A68 através de redução de preferência com LAH/AICI3. Alternativamente, hidantoína A66 pode ser clivada para aminoácido A69 usando o protocolo descrito em Kubik, S.; Meissner, R.S.; Rebek, J. Tetrahedron Lett. 35, 6635 (1994). Proteção padrão do aminoácido A69 como um derivado carbamato (Pr') é seguida por ativação do ácido carboxílico. Tratamento com fosgênio ou um equivalente de fosgênio, de preferência trifosgênio, é um tal método para ativação de ácido. A redução de NBoc-UNCA A71 com agentes de redução, de preferência boroidreto de lítio, dá álcool A72 que pode ser convertido em compostos cíclicos de cinco membros tal como carbamato A73 através de ciclização intramolecular (se Pr' for grupo de proteção de carbamato tal como Boc) usando base, de preferência NaH, seguido por desproteção. Alternativamente, álcool A72 pode ser oxidado em NBoc-aldeído A74 através de condições de oxidação padrão tal como oxidação Swern e usando química de rotina conhecida daqueles versados na técnica. O NBoc-aldeído A74 pode ser convertido em análogos cíclicos tal como a γ-lactama A75.
Os compostos tendo a fórmula I, onde n2 é 1, 2, 3 ou 4, X1 é -O-e R4 é -NR13R14, -NR12S02R13, -NR12COR14, -NR12C(0)0R13, ou -NR12 (CONR13R14) e R5 é -C(0)NR13R4 podem ser preparados através da amida-ção de aminoácido A-69 para dar amino-amida A76 seguido por funcionali-zação do grupo amino e desproteção para prover análogos A77 dissubstituí-dos. Alternativamente, o NBoc-aminoácido A70 pode ser reagido com uma amina, seguido por desproteção do grupo Pr1 para dar amino-amida A76. A amino-amida A76 pode ser também desprotegida para dar análogos A78 onde R4é -NR13R14 e R13, RU=H.
Um outro método de preparação de compostos tendo a fórmula I, onde n2 é 1,2, 3 ou 4, é -O- e R4 é -NR13R14, -NR12S02R13, -NR12COR14, -NR12C(0)0R13 ou NR12(CONR13R14), envolve tratamento de cetona A65 com uma amina protegido sob condições apropriadas para prover imina A79. Adição nucleofílica de reagentes organometálicos compatíveis tal como grignard ou redução (se R5 = H) de imina A79 seguido por desproteção de nitrogênio (N-Pr') provê amina A80. A funcionalização da amina A80 sob condições padrão e desproteção de nitrogênio provêem a pirroldiinas A81 substituídas.
Os compostos tendo a fórmula I, onde n2 é 1, 2, 3 ou 4, X1 é -O-, R5 é H e R4 é um grupo heterocíclico ou heteroarila podem ser preparados através de conversão de cetona A65 em nitrila A87, aldeído A82 e um ácido carboxílico A85 através de aldeído A82 usando condições de oxidação padrão. Aqueles versados na técnica vão compreender que os compostos cia- no, aldeído e carboxílico podem prover a funcionalidade heterocíclica ou he-teroarila apropriada usando química padrão.
Um outro método de preparação dos compostos tendo a fórmula I, onde n2 é 1, 2, 3 ou 4, X1 é -O-, R5 é H e R4 é um grupo heterocíclico ou heteroarila envolve conversão da cetona A65 em um triflato de vinila A89 usando uma base tal como LDA e anidrido tríflico como um eletrófilo. O triflato A89 poderia ser acoplado com reagentes organometálicos adequados, de preferência ácido borônico, para dar composto A90 heterocíclico ou heteroarila insaturado. A redução da ligação dupla seguido por desproteção da amina (se necessário) provê aminas A91 cíclicas heterocíclico ou heteroarila substituídas.
Os compostos tendo a fórmula I, onde n2 é 1, 2, 3 ou 4, X1 é -O-e R4 é -C(OR12)(R13)(R14), onde R14 é H, ou -C(=NOR14)(R13) podem ser preparados através de conversão de aldeído A82 em um álcool A92 através da adição de um reagente organometálico. O álcool A92 pode ser transformado em análogos tal como A93 ou ele pode ser oxidado para cetona A94 que pode prover análogos tal como oxima A95 usando as condições padrão.
Os compostos tendo a fórmula I, onde Π2 é 1,2, 3 ou 4, X1 é -O-, R5 é H e R4 é -C(R28R29)CONR13R14, onde R28,R29=H ou metila, podem ser preparados através de conversão de cetona A65 em éster insaturado A96 usando química Wittig. Hidrogenação da ligação dupla e desproteção do grupo de proteção, se necessário, provêem o éster A97. Conversão do éster em amidas A98 pode ser realizada através de tratamento com aminas, ou transformação do ácido e subseqüente acoplamento com aminas usando métodos padrão. Em adição, o éster insaturado A96 pode também prover compostos onde R4 e R5, juntos com o carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel cíclico de cinco membros tal como lactama A100.
Aqueles versados na técnica compreenderão que a funcionaliza-ção do nitrogênio do anel cíclico formado por R4 e R5 quando R4 e R5 juntos e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam anéis cíclicos tal como hidantoína A67, uréia A68 e lactama A100 pode ser realizada em um ponto apropriado na síntese através de desproteção com uma base adequada e reação do eletrófilo necessário para prover os substituintes definidos para R35. Aqueles versados na técnica compreenderão que um haleto de alquila substituído vai dar o grupo C1-C6 alquila substituído correspondente e tratamento com tetrabenzilpirofosfato, seguido por hidrogenação vai servir para prover R35 = -P(0)(0H)2.
Funcionalização da nitrogênio lactama reduzida pode ser realizada em um ponto apropriado na síntese através de desprotonação com uma base adequada e reação do eletrófilo necessário para prover os substituintes definidos para R18. Aqueles versados na técnica compreenderão que um haleto de alquila substituído vai dar o grupo CrC6 alquila substituído correspondente e tratamento com tetrabenzilpirofosfato, seguido por hidrogenação, vai servir para prover R18 = -P(0)(0H)2.
Aqueles versados na técnica compreenderão que certas etapas de proteção e desproteção adicionais podem ser necessárias para acomodar grupos funcionais diferentes. Desse modo, a ordem de operações sintéticas pode ser diferente a fim de manter a compatibilidade do grupo funcional com as etapas operacionais na síntese. Métodos Específicos de Preparação - Exemplos Exemplo 1a Exemplo 1b Etapa 1: Composto 1 O Composto 1 foi preparado usando um procedimento sintético descrito por M.J. 0'Donnell, Z. Fang, X. Ma. e J. C. Huffman, J. Am. Chem. Soc., 1997, 46, 617.
Etapa 2: Composto 1 Composto 2 A uma solução purgada de nitrogênio de oxazolidinona Composto 1 (10,0 g, 0,027 mol, 1 equivalente) em THF (500 ml) a -78°C, uma solução de KHMDS (0,5 M em tolueno, 64 ml, 0,032 mol, 1,18 equivalente) foi adicionada. Após agitar a -78°C por 30 minutos, uma solução de éter de bromometila (11,3 g, 0,032 mol, 1,18 equivalente) em THF (100 ml) a -78°C foi canulada na mistura de reação. A solução foi agitada a -78°C por 1 hora antes de ser resfriada bruscamente com uma solução de NH4CI saturada a -78°C. A mistura de reação foi aquecida para RT, e água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 ml x 2). As cama- das orgânicas combinadas foram secas (MgSC>4) e filtradas, e os solventes no filtrado foram removidos através de vácuo. Purificação usando cromato-grafia de coluna [hexano-tolueno; 1:1 (v/v)] deu o Composto 2 (11,7 g, 68%) como um óleo incolor.
Eletropulverização EM [M+1]+ 644,1.
Etapa 3 Composto 2 A uma solução de lactona Composto 2 (35,2 g, 0,055 mol, 1 equivalente) em EÍ20 a 0o C, uma solução 1M de LAH (17,8 ml, 0,018 mol, 0,32 equivalente) em Et20 foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 0o C por 30 minutos antes de ser resfriada bruscamente com solução de NH4CI saturada. Água foi adicionada e as camadas resultantes foram separadas. A camada aquosa separada foi extraída com EtOAc (300 ml x 2), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Solventes no filtrado foram removidos em um vácuo para dar um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em HOAc (240 ml) em RT, e água (60 ml) foi adicionada. Após ser agitado em TA por 1 hora, 0 sólido branco foi filtrado, lavado com água e seco sob um vácuo alto. Recristalização [hexano-tolueno] deu o Composto 3 (23 g) como um pó branco. Todos os filtrados foram combinados, e os solventes removidos em um vácuo para dar um óleo amarelo. O procedimento acima [HOAc-H20, seguido por recristalização] foi repetido para dar uma outra batelada de lactol Composto 3 (3 g). Solventes no filtrado foram removidos em um vácuo, e o óleo resultante foi submetido à cromatografia de coluna [hexano-EtOAc, 6:1 (v/v) para dar uma terceira batelada (4 g). O rendimento combinado para o Composto 3 era 30 g, 87%.
Eletropulverização EM [M+1]+ 646,2.
Etapa 4: Composto 3 A uma solução do Composto 3 (0,98 g, 1,52 mmol, 1 equivalente) e trimetiléster de Nboc-'-fosfonoglicina (1,26 g, 3,80 mmoles, 2,5 equivalentes) em CH2CI2 (5 ml) a 23°C, DBU (0,57 ml, 3,80 mmoles, 2,5 equivalente) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada a 23°C por 4 horas antes de ser resfriada bruscamente com solução de NH4CI saturada. EÍ20 foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa separada foi extraída com Et20 (250 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Remoção dos solventes em vácuo seguido por purificação cromatográfica [hexanoiéter, 3:1 (v/v) deu o Composto 4 (587 mg, 52%) como uma espuma branca.
Eletropulverização EM [M+1]+ 745, 1.
Etapa 5: Composto 4 Uma solução do Composto 4 (1,4 g, 1,88 mmol, 1,0 equivalente) em EtOAc (30 ml) teve fluxo com N2. Após a adição de Paládio sobre carbono (10%, 2g), um balão de H2 foi unido ao frasco de reação. A mistura de reação foi agitada por 18 horas a 23°C sob atmosfera de H2 e então filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 anidro (45 ml), resfriado para 0°C, então tratado com solução de TFA (4,5 ml, 0,059 mmol, 30,0 equivalente). A mistura de reação foi agitada a 0o C por 30 minutos e então a 23°C por mais 4 horas. A mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (300 ml), lavada com solução de NaHCOa saturada (100 ml). A camada orgânica foi seca (Na2SC>4), filtrada e concentrada para dar o Composto 5 (0,8 g, 95%).
Etapa 6: Λ „ LAH/A1CI3 Composto 5 _________^ 90% Em um RBF de 25 ml seco com chama foi posto AICI3 (0,089 g, 0,67 mmol, 1,5 equivalente). O frasco de reação foi resfriado para 0°C e solução 1M de LAH em Et20 (2 ml, 1,98 mmol, 4,5 equivalente) foi cuidadosamente adicionada. A mistura de reação foi resfriada para -78°C e uma solução do Composto 5 (0,2 g, 0,44 mmol, 1,0 equivalente) em THF seco (4 ml) foi lentamente adicionada. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 2 horas, então lentamente aquecida para 23°C e agitada por 18 horas. A reação foi então resfriada para 0°C e resfriada cuidadosamente com uma solução de tartrato de potássio de sódio aquosa saturada. A mistura de reação foi tomada em EtOAc (200 ml) e extraída com NaHC03 aquoso saturado (100 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas para dar o Composto 6 (180 mg, 95%). Eletropulverização EM [M+1]+ 433,1.
Etapa 7: A uma solução do Composto 6 (0,21 g, 0,486 mmol, 1,0 equivalente) em MeOH (3 ml) a 0°C foi adicionada 2-trifluormetil-N,N-diacetilanilina (0,131 g, 0,535 mmol, 1,1 equivalente). A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, então aquecida para 23°C e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi então concentrada e purificada usando um Gilson com água/CHaCN para dar uma mistura de dois compostos (0,16 g). Purificação da mistura através de HPLC usando coluna ChiralPak (98:2, hexano:IPA) deu isômero menos polar Exemplo 1A (0,050 g, 22%), Eletropulverização EM [M+1]+ 475,1, e isômero mais polar Exemplo 1b (0,015 g, 7%), Eletropulverização EM [M+1]+ 475,1.
Preparação do Composto 9: Composto 9 Etapa 1: Composto 7 O Composto 7 foi preparado usando um procedimento similar àquele para o Composto 4, usando Composto 3 e PO(OEt)2CH(NHCbz) CC>2l\/le no lugar de PO(OMe)2CH(NHBoc)C02Me. Eletropulverização EM [M+1]+ 745,1.
Etapa 2: =d(OH)2/C, H2 Rh(l)-S,S-EtDuPHOS ---------►- Composto 9 Composto 7 - w K ^ MeOH O Composto 7 (3,0 g, 4,03 mmoles, 1,0 equivalente) foi tomado em MeOH (30 ml) em uma garrafa de reação Parr. A garrafa de reação foi desgaseificada usando N2 por 15 minutos. (+)-1,2-Bis-((2S,5S)-2,5-dietilfos-folano)benzeno(ciclooctadieno)ródio(l)triflúor-metanossulfonato (0,12 g, 0,16 mmol, 0,04 equivalente) foi adicionado à mistura de reação em uma caixa de luva, e agitada sob H2 a 413,69 kPa (60 psi) por 96 horas. A mistura de reação foi transferida para um RBF de 200 ml. Pd(OH)2/C a 20% (1g) foi adicionado à mistura de reação, que foi agitada sob H2 a 23°C por 18 horas. A reação foi monitorada através de TLC 9/1 EtOAc/CH3OH. Uma vez terminada a reação ela foi filtrada em celite e concentrada. Purificação foi realizada usando uma almofada de sílica 9:1 EtOAc/MeOH(NH3) para dar o Composto 9 (1,3 g, 72%).
Eletropulverização EM [M+1]+447,1.
Preparação do Composto 10: Composto 10 O Composto 10 foi preparado usando procedimento similar ao Composto 6, usando o Composto 9 ao invés do Composto 5.
Exemplo 2 A uma solução do Composto 10 (0,05 g, 0,116 mmol, 1,0 equiv) em MeOH (2 ml) a -78°C foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (12 I, 0,127 mmol, 1,1 equivalente). A mistura foi agitada a -78°C por 5 minutos, então aquecida para 23°C e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi então concentrada e tomada em EtOAc (200 ml) e lavada com NaH-C03 aquoso saturado (1x100 ml). A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada. Purificação da mistura resultante em uma Biotage com 5% de MeOH/EtOAc deu o Exemplo 2 (0,04 g, 69%). Eletropulveriza-ção EM [M+1]+501.
Exemplo 3 Etapa 1: Composto 10 A uma solução do Composto 10 (0,05 g, 0,116 mmol, 1,0 equivalente) em MeOH (2 ml) a -78°C foi adicionado cloreto de 4-clorobutirila (14 μΙ, 0,127 mmol., 1,1 equivalente). A mistura foi agitada a -78°C por 5 minutos, então aquecida para 23°C e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi então concentrada e tomada em EtOAc (200 ml) e lavada com NaH-CO3 aquoso saturado (1x100 ml). A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada para prover o Composto 11 bruto, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
Etapa 2: A uma solução do Composto 11 bruto em THF seco (2 ml) foi adicionado NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 0,014 g, 0,347 mmol, 3 equivalentes) a 0o C e agitado por 5 minutos, então aquecido a 60°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para 0o Ce resfriada cuidadosamente com água (3 ml). A mistura foi vertida em EtOAc (100 ml) e lavada com NaHCOs aquoso saturado (100 ml). A camada orgânica foi seca em Na2S04 anidro, filtrada e concentrada. Purificação da mistura resultante em Biotage com 5% de MeOH/EtOAc deu o Exemplo 3 (0,20 g, 34%). Eletropulveriza-ção EM [M+1]+501,1.
Exemplo 4 O Exemplo 4 (53% de rendimento geral) foi preparado a partir do Composto 10 de uma maneira similar àquela usada para preparar o Exemplo 3, mas usando cloreto de 5-clorovalerila no lugar de cloreto de 4-clorobutirila. Eletropulverização EM [M+1]+515,1.
Exemplo 5 Composto 9 A uma solução do Composto 9 (0,13 g, 0,29 mmol, 1,0 equivalente) em CH2CI2 (3 ml) a 0o C foi adicionado DIEA (0,11 ml, 0,61 mmol, 2,1 equiva.) e CH3SO2CI (34 μΙ, 0,435 mmol, 1,5 equivalente). A mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos, então vertida em EtOAc (150 ml) e lavada com NaHCCh aquoso saturado (100 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SC>4 anidro, filtrada e concentrada para prover o Composto 12 bruto, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. O Composto 12 bruto foi convertido para o Exemplo 5 (80 mg, 54% de rendimento, duas etapas do Composto 9) usando um método similar para a preparação do Composto 6 a partir do Composto 5. Eletropulve-rização EM [M+1 ]+ 511,1.
Exemplo 6a e Exemplo 6b Etapa 1: Composto 5 A uma solução de amino-lactama Composto 5 (0,100 g, 0,224 mmol, 1 equivalente) em tolueno (7 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de 2M ΑΙΜβ3 em tolueno (0,14 ml, 0,28 mmol, 1,25 equivalente). A mistura de reação foi aquecida para TA e agitada por 15 minutos. 4-Bromobutirato de etila foi adicionado, e a mistura resultante foi aquecida a 100°C por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada para RT, vertida em EtOAc (20 ml), e lavada com NaHCC>3 aquoso saturado (100 ml) e NaCI aquoso saturado (100 ml) sucessivamente. A camada orgânica foi seca em Na2S04 anidro, filtrada e concentrada. Separação através de HPLC em Coluna OD ChiralCel usando uma mistura de hexano/IPA (90/10) deu o Composto 13a(40 mg, 35%) e o Composto 13b (20 mg, 18%).
Eletropulverização EM [M+1]+515,1 para o Composto 13a.
Eletropulverização EM [M+1]+515,1 para o Composto 13b. O Exemplo 6a e o Exemplo 6b foram preparados usando um procedimento similar ao Composto 6, usando Compostos 13a e 13b ao invés do Composto 5.
Eletropulverização EM [M+1]+487,11 para o Exemplo 6a.
Eletropulverização EM [M+1]+487,11 para o Exemplo 6b.
Exemplo 7 O Exemplo 7 (74% de rendimento geral) foi preparado a partir do Composto 10 de uma maneira similar àquela usada para preparar o Exemplo 29 a partir do Exemplo 13.
Eletropulverização EM [M+1]+476,1.
Exemplo 8 O Exemplo 8 (94% de rendimento geral) foi preparado a partir do Composto 10 de uma maneira similar àquela usada para preparar o Exemplo 33 a partir do Exemplo 13.
Eletropulverização EM [M+1]+ 430,1.
Exemplo 9 O Exemplo 9 (50% de rendimento geral) foi preparado a partir do Composto 10 de uma maneira similar àquela usada para preparar o Exemplo 36 a partir do Exemplo 13.
Eletropulverização EM [M+1]+502,1.
Exemplo 10 A uma solução do Composto 10 (0,15 g, 0,3 mmol, 1 equivalente) em CH2CI2 (2 ml) foi adicionado levulinato de metila (0,041 ml, 0,33 mmol, 1,1 equivalente) seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (0,127 g, 0,6 mmol, 2 equivalente) e a mistura de reação foi agitada a 23°C e agitada por 72 horas. A reação foi resfriada bruscamente com NaHC03 aquoso saturado (100 ml) e extraída com EtOAc (200 ml). A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04), filtrada e concentrada. A mistura foi purificada através de cromatografia em Gilson (1:9, água:CH3CN) para dar o composto do título (0,070 g, 47%). Eletropulverização EM [M+1]+515,1.
Exemplo 11 Etapa 1: Λ „. · uomposio io Composto 14 Procedimentos para preparação do Composto 14 e Composto 15 são mostrados no WO 01/44200.
Etapa 2: Composto 5 A um frasco contendo o Composto 15 cetona (1,05 g, 2,8 mmo-les, 1 equivalente) e (R)-t-butilsulfinamida (0,4 g, 3,3 mmoles, 1,8 equivalente) foi aplicado um vácuo por 5 minutos. Então, o frasco foi enchido com N2. Ti(OiPr)4(1 ml) foi adicionado através de uma seringa em gotas à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a 23°C por 36 horas. A mistura de reação foi então vertida em salmoura (10 ml) e EtOAc (20 ml) e agitada vigorosamente por 10 minutos. A suspensão resultante foi passada por uma almofada de Celite 545. A almofada de Celite foi lavada com EtOAc várias vezes. A solução orgânica combinada foi seca e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de coluna instantânea deu o Composto 16 (0,75 g, 56%).
Etapa 3: Composto 16 A uma solução do Composto 16 sulfinimina (2,44 g, 5,1 mmoles, 1 equivalente) em CH2CI2 a -78°C foi adicionado em gotas brometo de alilmagnésio (6,1 ml, 6,1 mmoles, 1,2 equivalente, 1M em Et20) através de uma seringa. Após agitar por 3 horas a -78°C, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com NH4CI aquoso saturado e deixada aquecer para 23°C. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas. Cromato- grafia de coluna instantânea deu o Composto 17 (1,672 g, 63%).
Etapa 4: Composto 17 **· 2.TBAI
Um RBF de 15 ml carregado com o Composto 17 (245 mg, 0,47 mmol, 1,0 equivalente) e CH2CI2 (2 ml). Esta solução laranja pálido foi resfriada para -78°C, e então 03foi borbulhado a 1,0 ml/min. Após a solução ficar azul pálida, a solução de reação foi agitada a -78°C por 10 minutos. Então ela foi fluxada com N2 para ficar livre de O3. lodeto de tetrabutilamônio (177 mg, 0,47 mmol, 1,0 equivalente) foi adicionado para quebrar o complexo. Então ele foi resfriado bruscamente com Na2S203 saturado, e extraído com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas, então retomadas com Et20 e filtradas. O resíduo no filtro foi dissolvido em água e extraído com Et2Ü. A camada de Et20 combinada foi seca, filtrada e concentrada para dar o Composto 18 (243,5 mg, 99%). Ele-tropulverização EM [M+1]+524,1.
Etapa 5: NHBoc Composto 18 (MeO)2OP COzMe . ----------------------------»»- DBU 50% (acima de duas etapas) A uma solução do Composto 18 (1,2 g, 2,29 mmoles, 1,0 equivalente) Boc-Fosfonato (818 mg, 275 mmooles, 1,2 equivalente) em DMF (20 ml) foi adicionado Cs2C03 (2,24 g, 6,87 mmoles, 3,0 equivalente). Após agitar em TA por 3 horas, a mistura foi diluída com Et20 e lavada com água (100 ml 2x) e salmoura. A camada aquosa combinada foi ainda extraída com Et20. A camada orgânica combinada foi seca, filtrada e concentrada para dar óleo amarronzado bruto, que foi purificado através de coluna para dar o Composto 19 (830 mg, 55%). Eletropulverização EM [M+1]+695,2.
Etapa 6: Composto 19 Pd-C/H2 ' ----------- Uma solução do Composto 19 (830 mg, 1,19 mmol, 1,0 equivalente) em EtOH (20 ml) foi fluxada com N2. Após a adição de Paládio sobre carbono (10%, 1,27 g, 1,19 mmol, 1,0 equivalente), um balão de H2 foi unido ao frasco de reação. A mistura de reação foi agitada por quase 24 horas até que TLC mostrou o término da reação. A mistura foi filtrada e concentrada para dar o Composto 20 como um sólido branco (790 mg, 95%). Eletropulverização EM [M+1]+ 697,2.
Etapa 7: 4M HCI
Composto 20 ------------- Uma solução do Composto 20 (400 mg, 0,57 mmol, 1,0 equivalente) em MeOH anidro (4 ml) foi resfriada para 0o C, então tratada com solução 4M de HCI em 1,4-dioxana (16 ml). Após 30 minutos a 0o C, ela foi agitada em TA por mais 3 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo para dar o Composto 21 como um sólido marrom pálido. Eletropulverização EM [M+1]+ 493,1.
Etapa 8: Composto 21 -------------- A uma solução do Composto 21 em MeOH (50 ml) foi adicionado K2C03 (4,5 g). A mistura foi agitada por 30 minutos, então filtrada e concentrada para dar o Composto 22 (199 mg, 76%). Eletropulverização EM [M+1]+461,1.
Etapa 9: Um RBF de 500 ml seco com chama foi carregado com AICI3 (37,4 mg, 0,28 mmol, 1,5 equivalente). O frasco de reação foi resfriado para 0o C e THF anidro (1 ml) foi adicionado com seringa. Após ser agitado por 5 minutos, solução 1M de LAH em EÍ20 (0,84 ml, 0,84 mmol, 4,5 equivalente) foi canulada. O banho de gelo foi removido e a solução foi agitada em TA por 30 minutos. Então a mistura de reação foi resfriada para -78°C e uma solução do Composto 22 (50 mg, 0,187 mmol, 1,0 equivalente) em THF seco (1 ml) foi lentamente adicionada. A mistura de reação foi agitada a -78°C, e deixada aquecer para TA da noite para o dia. Após TLC (MeOH/ CH2CI2=1/9) indicar que a reação estava terminada, a reação foi então resfriada para 0°C e diluída com EtOAc e resfriada cuidadosamente com solução de tartarato de potássio de sódio aquosa saturada. Ela foi agitada em TA por mais 30 minutos para separar as duas camadas. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secam em Na2S04, filtrada e concentrada para dar Exemplo 11 (34 mg, 41%). Eletropulverização EM [M+1]+447,1.
Exemplo 12a e Exemplo 12b Etapa 1: A uma solução do Exemplo 1 (30 mg, 0,067 mmol, 1,0 equivalente) em CH2CI2 (10 ml) a 0o C foi adicionado DIEA (17,5 μΙ, 0,10 mmol, 1,5 equivalente) e Ac20 (6,3 μΙ, 0,067 mmol, 1,0 equivalente). A mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos. Ela foi resfriada bruscamente com solução de NaHC03 aquosa saturada (4 ml) e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas para dar o produto bruto (39 mg). Purificação da mistura através de HPLC usando coluna Chi-ralPak AD (2:98, IPA:hexano) deu isômero mais polar Exemplo 12a. Eletro-pulverização EM [M+1]+489,1 e isômero menos polar Exemplo 12b, Eletro-pulverização EM [M+1]+489,1.
Exemplo 13 Etapa 1: Ph3PCH3OMeCl KHMDS, Tolueno 0°C até r.t. _ _ KHMDS, Tolueno Composto 3 (1:1 v/v) (61%) A uma suspensão de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (21,3 g, 0,062 mmol, 2,95 equivalente) em tolueno (300 ml) a 0o C sob N2, uma solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio (125 ml, 0,062 mmol, 2,95 equivalente) foi adicionada. Após ser agitada a 0o C por 1 hora, uma solução do Composto 3 (13,4 g, 0,021 mmol, 1 equivalente) em tolueno (100 ml) foi adicionada. A mistura foi deixada agitar de 0o C a 23°C em 1 hora e então foi resfriada bruscamente com solução de NH4CI saturada. Et20 foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa separada foi extraída com Et20 (400 ml x2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Os solventes foram removidos a vácuo para dar o enol éter bruto como um óleo amarelo. O enol éter bruto foi dissolvido em THF (100 ml) a 23°C e HCI aquoso (100 ml, 10% em água) foi adicionado. A mistura foi agitada da noite para o dia e foi resfriada bruscamente com solução de KHCO3 saturada. Et20 foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa separada foi extraída com Et20 (300 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Remoção dos solventes a vácuo seguido por purificação cromatográfica [hexano:EtOAc, 4:1 (v/v)] deu o Composto 23 (6,97 g, 61%) como óleo amarelo.
Etapa 2: Composto 23 O Composto 24 foi preparado a partir do Composto 23 usando um procedimento similar à preparação do Composto 4 a partir do Composto 3 e usando P0(0Et)2CH(NHCbz)C02Me no lugar de PO(OMe)2CH (NH-Boc)C02Me.
Etapa 3: O Composto 25 foi preparado usando um procedimento similar àquele para o Composto 9 usando o Composto 24 ao invés do Composto 7. Eletropulverização EM [M+1]+461,1.
Etapa 4: O Exemplo 13 (6,84 g, 73%) foi preparado usando procedimento similar ao Composto 6 usando o Composto 25 ao invés do Composto 5. Exemplo 14 A uma solução do Exemplo 13 (275 mg, 0,60 mmol, 1,0 equivalente) em CH2CI2 anidro (10 ml) a -78°C foi adicionado cloreto de propionila (52 μΙ, 0,60 mmol, 1,0 equivalente). A reação foi terminada dentro de 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com amônia 7N em MeOH (0,5 ml), então carregada diretamente em coluna de sílica e purificada para dar 0 Exemplo 14. (241,3 mg, 80%). Eletropulverização EM [M+1]+ 503,1.
Exemplo 15 O Exemplo 15 (rendimento 89%) foi preparado usando procedimento similar para o Exemplo 14 usando cloreto de ciclopropanocarbonila no lugar do cloreto de propionila.
Eletropulverização EM [M+1]+515,1.
Exemplo 16 O Exemplo 16 (rendimento 89%) foi preparado usando procedimento similar para o Exemplo 14 usando o Exemplo 13 e CH3SO2CI no lugar do cloreto de propionila.
Eletropulverização EM [M+1]+52,1.
Exemplo 17 O Exemplo 17 (rendimento 23%) foi preparado usando procedimento similar para o Exemplo 3 usando Exemplo 13 no lugar do Composto 10.
Eletropulverização EM [M+1]+515,1.
Exemplo 18 O Exemplo 18 (rendimento total 42%) foi preparado usando procedimento similar para o Exemplo 4 no lugar do Composto 10. Eletropulverização EM [M+1]+529,1.
Preparação dos Compostos 26, 27. 28 e 29: Composto 26 O Composto 26 foi preparado a partir do Composto 1 usando procedimento similar ao Composto 9.
Composto 27 O Composto 27 foi preparado a partir do Composto 1 usando procedimento similar ao Composto 10.
Composto 28 O Composto 28 (90% de rendimento) foi preparado usando procedimento similar ao Composto 25.
Eletropulverização EM fM+1l+ 447,1.
Composto 29 O Composto 29 foi preparado usando procedimento similar ao Exemplo 13.
Eletropulverização EM [M+1]+433,1.
Exemplo 19 O Exemplo 19 (40 mg, 70% de rendimento) foi preparado usando um procedimento similar ao Exemplo 1a usando o Composto 27 ao invés do Composto 6.
Eletropulverização EM [M+1]+461,1.
Exemplo 20 O Exemplo 20 (99 mg, 72% de rendimento) foi preparado usando um procedimento similar ao Exemplo 1a usando o Composto 29 ao invés do Composto 6.
Eletropulverização EM [M+1]+475,1.
Exemplo 21 O Exemplo 21 (74 mg, 66% de rendimento) foi preparado a partir do Composto 29 usando procedimento similar ao Exemplo 2 a partir do Composto 10 usando anidrido propiônico no lugar de cloreto de ciclopropa-nocarbonila.
Eletropulverização EM [M+1]+489,1.
Exemplo 22 O Exemplo 22 (75 mg, 78% de rendimento) foi preparado a par- tir do Composto 29 usando procedimento similar ao Exemplo 2 a partir do Composto 10 usando cloreto de isobutirila no lugar de cloreto de ciclopro-panocarbonila.
Eletropulverização EM [M+1]+503,1.
Exemplo 23 O Exemplo 23 (9 mg, 35% de rendimento) foi preparado a partir do Composto 29 usando procedimento similar ao Exemplo 2 a partir do Composto 10.
Eletropulverização EM [M+1]+501,1.
Exemplo 24 O Exemplo 24 (1 mg, 71% de rendimento) foi preparado a partir do Composto 29 usando procedimento similar ao Exemplo 3 a partir do Composto 10.
Eletropulverização EM [M+1]+501,1.
Exemplo 25 O Exemplo 25 (68 mg, 68% de rendimento) foi preparado a partir do Composto 29 usando procedimento similar ao Exemplo 4 a partir do Composto 10.
Eletropulverização EM [M+1]+515,1.
Exemplo 26 A uma solução do Exemplo 13 (0,14 g, 0,314 mmol, 1, equivalente) em DMF anidro (1,6 ml) a 23°C foi adicionado Ν,Ν-dimetil glicina (33,95 mg, 0,329 mmol, 1,05 equivalente) seguido por EDC.HCI (66,13 mg, 0,345 mmol, 1,1 equivalente) e a mistura de reação foi agitada a 23°C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DMF (2,4 ml) e purificada usando Gilson para dar o Exemplo 26 (66 mg, 40%).
Eletropulverização EM [M+1]+ 532,1.
Exemplo 27 O Exemplo 27 (rendimento 62%) foi preparado usando procedimento similar ao Exemplo 14 usando cloreto de trimetilacetila no lugar de cloreto de propionila.
Eletropulverização EM [M+1]+ 531,1.
Exemplo 28 O Exemplo 28 (rendimento 74%) foi preparado usando procedimento similar ao Exemplo 14 usando isocianato de metila no lugar de cloreto de propionila.
Eletropulverização EM [M+1]+504,1.
Exemplo 29 O Exemplo 29 (146 mg, 754%) foi preparado usando procedimento similar ao Exemplo 14 usando isocianato de trimetilsilila no lugar de cloreto de propionila.
Eletropulverização EM [M+1]+490,1.
Exemplo 30 A uma solução do Exemplo 13 (100 mg, 0,224 mmol, 1 equivalente) em CH2CI2 anidro (2 ml) foi adicionado cloreto de 4-morfolinilcarbonila ((28,7 pl, 0,246 mmol, 1,1 equivalente) e DIEA (39 μΙ, 0,223 mmol, 1 equivalente). A mistura de reação foi agitada em TA da noite para o dia. Transformação aquosa e purificação usando coluna de sílica para dar o Exemplo 30 (53 mg, 42%). Eletropulverização EM [M+1]+560,1.
Exemplo 31 O Exemplo 31 (40% de rendimento) foi preparado usando procedimento similar ao Exemplo 30 usando cloreto de dimetilcarbamila no lugar de cloreto de 4-morfolinilcarbonila. Eletropulverização EM [M+1]+518,1.
Exemplo 32 O Exemplo 32 (42% de rendimento) foi preparado usando procedimento similar ao Exemplo 30 usando cloreto de piperidinocarbonila no lugar de cloreto de 4-morfolinilcarbonila. Eletropulverização EM [M+1]+558,1 Exemplo 33 O Exemplo 33 (40% de rendimento) foi preparado usando procedimento similar ao Exemplo 30 usando cloreto de dimetilcarbamila no lugar de cloreto de 4-morfolinilcarbonila. Eletropulverização EM [M+1]+544,1 Exemplo 34 Etapa 1: Exemplo 13 O Composto 30 (43% de rendimento) foi preparado usando procedimento similar ao Exemplo 10 usando cloreto de cloroacetila no lugar de cloreto de propionila.
Etapa 2: A uma solução do Composto 30 (90 mg, 0,17 mmol, 1 equivalente) em CH2CI2 anidro (0,5 ml) foram adicionados pirrolidina (17,2 μΙ, 0,206 mmol, 1,2 equivalente) e DIEA (30 μΙ, 0,17 mmol, 1 equivalente). A mistura de reação foi agitada em TA da noite para o dia. "Work-up" aquoso e purificação usando coluna de sílica para dar o Exemplo 34 (45 mg, 47%). Eletropulverização EM [M+1]+ 558,1.
Fyemnln 35 Exemplo 36 Etapa 1: Exemplo 13 O Composto 31 foi preparado usando procedimento similar ao Exemplo 14 usando isocianato de 2-cloroetila no lugar de cloreto de propionila.
Etapa 2: A uma solução do Composto 31 em THF anidro (7 ml) foi adicionado NaH (25 mg, 0,625 mmol, 1,7 equivalente, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0o C. A solução nebulosa resultante foi aquecida a 60°C por 2 horas. "Work-up" aquoso para dar o produto bruto que foi purificado através de coluna de sílica-gel para dar o composto do título menos polar Exemplo 35 (10 mg, 5,4%). Eletropulverização EM [M+1]+ 516,1; e o composto do títu- Io mais polar Exemplo 36 (122 mg, 66%), Eletropulverização EM [M+1]+ 516,1 Exemplo 37 A uma solução do Exemplo 12b (200 mg, 0,41 mmol, 1 equivalente) em CH2CI2 anidro (1 ml) a 0o C foi adicionado anidrido trifluormetanos-sulfônico (69 μΙ, 0,41 mmol, 1 equivalente). A mistura de reação foi agitada por 40 minutos antes de NaN3 (26,6 ml, 0,41 mmol, 1 equivalente) ser adicionado. A mistura foi aquecida para TA por 2 horas. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado através de TLC preparativa (sílica) para se obter o Exemplo 37 (4,5 mg, 2%). Eletropulverização EM [M+1]+514,1 Exemplo 38 Etapa 1: Composto 17 Ao Composto 17 (0,3 g, 0,575 mmol, 1 equivalente) sob N2 em DMF anidro (3 ml) a 0o C foi adicionado NaH (27,6 mg, 0,69 mmol, 1,2 equi- valente, 60% em óleo mineral) e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. À suspensão resultante sob agitação vigorosa foi adicionado em gotas etil-2-bromometilmetacrilato (0,088 ml, 0,629 mmol, 1,1 equivalente). A mistura de reação foi deixada aquecer para 23°C e agitada por 18 horas. A reação foi resfriada bruscamente com solução de NH4CI aquosa saturada e extraída com Et20. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em Na2S04 e concentradas. O produto bruto foi purificado usando coluna de sílica instantânea para dar o Composto 32 titulado (0,199 g, 55%).
Etapa 2: Composto 32 Grubbs' cât. A uma solução do Composto 32 (5U mg, 0,0^8 mmol, 1 equivalente) em CH2CI2 anidro (0,8 ml) sob N2 foi adicionado bicloreto de tricicloe-xilfosfina [1,3-bis(2,4,6,-trimetil-fenil)-4,5-diidro-imidazol-2-ilideno][benzilidina] rutênio(IV) de Grubb (6,7 mg, 0,0079 mmol, 0,1 equivalente). A solução marrom resultante foi aquecida a 40-45°C por 2 horas. O solvente foi então removido e resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel para dar o Composto 33 titulado (60 mg, 63%). Eletropulverização EM [M+1]+502,1.
Etapa 3: Composto 33 HCI
A uma solução do Composto 33 (30 mg, 0,05 mmol, 1 equivalente) em MeOH absoluto (0,5 ml) a 0o C foi adicionada uma solução de HCI 4Ν em dioxana (0,5 ml). A solução resultante foi agitada a 0o C por 4 horas. O solvente foi então removido e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e passado por uma coluna de K2CC>3 curta. O resíduo do Composto 34 foi tomado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 4: H2 Composto 34 ----► Pd-C
Uma solução do Composto 34 (30 mg, 0,06 mmol) em EtOH (5 ml) foi tratada com Pd-C a 10% (32 mg, 0,03 mmol) e foi hidrogenada a 413,69 kPa (60 psig) por 18 horas. O catalisador foi filtrado e lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante do Composto 35 foi tomado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 5: A uma mistura de sal de HCI de metilamina (52 mg, 0,77 mmol, 12,8 equivalente) em tolueno (0,2 ml) foi adicionado Μβ3ΑΙ (2M em tolueno, 0,36 ml, 0,72 mmol) e a mistura resultante agitada por 30 minutos. Uma solução do Composto 35 (30 mg, 0,06 mmol) em tolueno (0,5 ml) foi adicionada à mistura de reação através de seringa. A solução resultante foi aquecida a 100°C por 18 horas. A mistura de reação foi então vertida em solução de tartrato de Na/K aquosa saturada (10 ml), agitada por 10 minutos e extraída com EtOAc (4x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas. O resíduo foi submetido à TLC preparativa para dar o isômero menos polar, Exemplo 38a, Eletropulverização EM [M+1]+489,1 e o isômero mais polar, Exemplo 38b.
Eletropulverização EM [M+1]+489,1.
Exemplo 39 Etapa 1: Composto 23 O Composto 36 (rendimento 63%) foi preparado a partir do Composto 23 usando o procedimento similar à preparação do Composto 23 a partir do Composto 3 e usando brometo de metiltrifenil-fosfônio no lugar de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio.
Etapa 2: Composto 36 ; O Composto 37 (50% de rendimento) foi preparado usando procedimento similar ao Composto 32 usando o Composto 36 no lugar do Composto 17.
Etapa 3: Composto 37 cat.DeGrubb A uma solução do Composto 37 (2,46 g, 3,71 mmoles, 1 equivalente) em CH2CI2 anidro (50 ml) sob N2 foi adicionado catalisador de Grubb (327 mg, 0,385 mmol, 0,1 equivalente). A solução marrom resultante foi aquecida a 40-45°C da noite para o dia. O solvente foi então removido e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel para dar o Composto 38 (2,1 g, 89%).
Etapa 4: D>—NH2 Composto 38 ---------► AIMe3, to!. A uma mistura de ciclopropilamina (0,24 ml, 3,45 mmoles, 4,2 equivalentes) em tolueno (1,0 ml) foi adicionado Μβ3ΑΙ (2M em tolueno, 1,71 ml, 3,41 mmoles, 4,2 equivalentes) e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. Uma solução do Composto 38 (516 mg, 0,82 mmol, 1 equivalente) em tolueno (2,5 ml) foi adicionada à mistura de reação através de seringa. A solução resultante foi aquecida a 60°C por 18 horas. A mistura de reação foi então vertida em solução de tartrato de Na,K aquosa saturada, agitada por 10 minutos e extraída com EtOAc (10 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas. O resíduo foi purificado em coluna de sílica para dar 0 Composto 39 (360 mg, 68%).
Etapa 5: Uma solução do Composto 39 (360 mg, 0,556 mmo, 1 equiva- lente) em EtOH (25 ml) foi tratada com Pd-C a 10% (641 mg, 0,613 mmol, 1,1 equivalente) e foi hidrogenada a 344,74 kPa (50 psi) por 6 horas. O catalisador foi filtrado e lavado com EtOAc. O resíduo foi purificado através de coluna de sílica-gel para dar o isômero menos polar. O Exemplo 39a (54 mg, 19%).
Eletropulverização EM [M+1]+515,1.
Exemplo 40a e Exemplo 40b Etapa 1: · ■ Composto 38 PMBNH2 AIMe3, tol. O Composto 40 (rendimento 55%) foi preparado usando procedimento similar ao do Composto 39 usando para-metoxibenzilamina no lugar de ciclopropilamina.
Etapa 2: Composto 40 CAN’CH3™ tampão de pH 7 Uma solução do Composto 40 (1 g, 1,38 mmol, 1 equivalente) em CH3CN (10 ml) e tampão de pH 7 (3 ml) foi tratada com nitrato de cé-rio(IV) de amônio (2,17 g, 3,96 mmoles, 2,9 equivalentes) em TA por 2 ho- ras. "Work-up" aquoso deu o produto bruto que foi purificado através de coluna de sílica-gel para dar o Composto 41 (760 mg, 91%).
Etapa 3: O Exemplo 40 e o Exemplo 40b foram preparados usando um procedimento similar ao para o Exemplo 39a e Exemplo 39b usando o Composto 41 ao invés do Composto 39.
Eletropulverização EM [M+1]+ 475,1 para o Exemplo 40a (isô-mero menos polar);
Eletropulverização EM [M+1]+ 475,1 para o Exemplo 40b (isô-mero mais polar);
Exemplo 41 Os Exemplo 41a e o Exemplo 41b foram preparados usando um procedimento similar àquele para os Exemplo 38a e Exemplo 38b usando etilamina ao invés de metilamina.
Eletropulverização EM [M+1]+ 503,1 para o Exemplo 41a (isô-mero menos polar);
Eletropulverização EM [M+1]+ 503,1 para o Exemplo 41b (isô-mero mais polar);
Exemplo 42 A mistura de dois isômeros do Composto 35 foi separada através de cromatografia de coluna para dar o Exemplo 42a e o Exemplo 42b puros.
Eletropulverização EM [M+1]+ 504,1 para o Exemplo 42a (isô- mero menos polar);
Eletropulverização EM [M+1]+ 504,1 para o Exemplo 42b (isô-mero mais polar);
Exemplo 43a Exemplo 43b r\ f3 Etapa 1: Composto 0 ^ Composto 42 composto 43 (em quantidade menor) A uma solução do Composto 3 lactol (60 g, 93,0 mmoles, 1 equivalente) e Reagente Wittig (93,5 g, 200,0 mmoles, 2,15 equivalentes) em tolueno (800 ml) agitada a -78°C sob N2, uma solução de KHMDS (0,5 M em tolueno, 558 ml, 280,0 mmoles, 3 equivalentes) foi adicionada em gotas a -78°C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura amarela foi aquecida para TA para formar uma solução vermelha. A mistura foi deixada agitar a 23°C por mais 1 hora antes de ser resfriada com solução de NH4CI saturada. EtOAc foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa separada foi extraída com EtOAc (2x500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Remoção dos solventes a vácuo seguido por cromatografia de coluna Biotage [5% de EtOAc-hexano a 10% de EtOAc-hexano) deu Composto 42 alqueno como um sólido branco (40,5 g, 68%), Eletropulverização EM [M+1]+638,1. Eluição contínua deu um produto ciclizado impuro Composto 43.
Etapa 2: Composto 42 Uma suspensão do Composto 42 alqueno (40,5 g, 64 mmoles, 1 equivalente) e Pt02 (1,44 g, 6,4 mmoles, 0,1 equivalente) em EtOH (400 ml) foi agitada sob um balão de H2 a 23°C por 24 horas. Uma outra batelada de Pt02 (1,44 g, 6,4 mmoles, 0,1 equivalente) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 24 horas a 23°C. O catalisador foi filtrado através de uma almofada de Celite. Esta solução de Composto 44 alcano foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 3: p-TsOH (cat.) Composto 44 EtOH, refluxo (70%) p-TsOH.H20 (2,42 g, 13,0 mmoles) foi adicionado à solução eta-nólica de Composto 44 alcano acima e a solução foi aquecida para refluxo por 4 horas. A solução foi resfriada para TA e neutralizada com EtsN. Solventes foram removidos a vácuo e EtOAc foi adicionado. Solução de NaH-CO3 saturada foi adicionada e as camadas foram separadas. A camada a-quosa separada foi extraída com EtOAc (300 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Remoção dos solventes a vácuo seguido por cromatografia de coluna Biotage [10% de éter-hexano] deu 0 Composto 45 enamida (primeira batelada) como óleo amarelo. Um pouco de intermediário e material de partida foi recuperado como óleo amarelo através de eluição contínua com [50% de EtOAc-hexano]. O óleo amarelo foi dissolvido em tolueno e 10% em mol de p-TsOH foram adicionados. A mistura foi aquecida para refluxo por 2 horas e resfriada para TA. Transformação foi como acima e o Composto 45 enamida combinado (25 g, 70%). Eletro- pulverização EM [M+1]+ 541,1, foi obtido como um óleo amarelo.
Etapa 4: BH3.DMS, THF, ta. então NaOH, H2O2 Composto 45 --------------- (74%) BH3.Me2S (13,6 ml, 133 mmoles, 3,02 equivalentes) foi adicionado a uma solução de enamida Composto 45 (25 g, 44,0 mmoles, 1 equivalente) em THF a 23°C sob N2. A mistura foi agitada a 23°C por 18 horas e então resfriada da noite para o dia em um banho de água gelada. Uma solução de NaOH (500 ml, 2N) foi adicionada lentamente seguido por solução de H202 (500 ml, 30% aquosa). A mistura foi deixada agitar de a partir de 0o C a 23°C por 18 horas. As camadas foram separadas e a camada aquosa separada foi extraída com Et20 (500ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Remoção de solventes a vácuo seguido por cromatografia de coluna Biotage [hexano-EtOAc, 3:1 (v/v)] deu o álcool Composto 46 como um óleo incolor (19 g, 74%), Eletropulverização EM [M+1]+ 582,1.
Etapa 5: CH2CI2, -78°C então EtjN
Composto 46 _ (80%) Cloreto de oxalila (5,7 ml, 65,3 mmoles, 2 equivalentes) foi adicionado a uma solução de DMSO (9,3 ml, 131,0 mmoles, 4 equivalentes) em CH2CI2 (300 ml) a -78°C sob N2. A mistura foi agitada a -78°C por 15 minutos antes de uma solução de álcool Composto 46 (19 g, 32,7 mmoles, 1 equivalente) em CH2CI2 (50 ml) ser adicionada. A mistura foi agitada a -78°C por mais 1 hora e Et3N (32 ml, 228,9 mmoles, 7 equivalentes) foi adicionado. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi aquecida para TA antes dela ser resfriada bruscamente com solução de NaHC03 saturada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi separada com CH2CI2 (300ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Remoção dos solvente em vácuo seguido por cromatografia de coluna Biotage [hexano-éter; 4:1 (v/v)] deu a cetona Composto 47 como óleo incolor (15 g, 80%). Eletropulverização EM [M+1]+580,1.
Etapa 6: KCN, NH4(C03)2 Composto 47 1:1, EtOH:H2Q, 56 °C
EtOH (150 ml) foi adicionado a ουζ-ceiuna uomposio io y, 25,88 mmoles, 1 equivalente), seguido por NH4(C03) (9,95 g, 103,5 mmoles, 4 equivalentes) e uma solução de KCN (3,4 g, 51,77 mmoles, 2 equivalentes). A mistura resultante foi aquecida a 58°C sob N2 por 72 horas. TLC (1:1 EtOAc:hexano) revelou consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi resfriada para TA e vertida em NaHC03 aquosa saturada (200 ml) e extraída com EtOAc (3 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04 e concentradas em vácuo para dar Cbz-hidantoína Composto 48 (16,5, g 98%), Eletropulverização EM [M+1]+ 650.1. O material bruto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
Etapa 7: A hidantoína bruta Composto 48 (16,5 g, 25,4 mmoles, 1 equivalente) foi dissolvida em MeOH (220 ml) e Pd(OH)2-C a 20% (3,6 g) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em um agitador Parr sob atmosfera de H2 a 275,79 kPa (40 psi) por 18 horas. TLC (1:1 EtOAc:hexano) revelou consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de celite e a celite foi lavada com MeOH. A solução resultante foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em um Biotage (3:2, EtOAc:hex). Os dois pedaços maiores foram coletados. O pedaço menos polar corresponde ao isômero Exemplo 43a (3 g, 20% no geral em duas etapas), Eletropulverização EM [M+1]+ 516.1. O pedaço mais polar corresponde ao isômero Exemplo 43b (4,5 g, 30% no geral em duas etapas), Eletropulverização EM [M+1]+516,1. Exemplos 44a e 44b Exemplo 44a Exemplo 44b Um RBF de 25 ml seco com chama foi carregado com AICI3 (0,01 g, 0,776 mmol, 4 equivalentes). O frasco de reação foi resfriado para 0o C e solução 1M de LAH em Et20 (0,58 ml, 0,58 mmol, 3 equivalentes) foi adicionada. A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos e então uma solução do Exemplo 43b (0,1 g, 0,194 mmol, 1 equivalente) em THF seco (3 ml) foi lentamente adicionada através de cânula. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora e então deixada aquecer para TA agitada por 18 horas. A reação foi então resfriada para 0o C e resfriada bruscamente cuidadosamente com solução de tartarato de potássio de sódio aquosa. Ela foi então agitada a 0°C por mais de 30 minutos. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SC>4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em uma Biotage (1:9, MeOH:EtOAc) para dar o Exemplo 44b (0,066 g, 68%), Eletropulverização EM [M+1]+502,1. O Exemplo 44a foi preparado a partir do Exemplo 43a usando o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 44b a partir do Exemplo 43b.
Eletropulverização EM [M+1]+502,1 para o Exemplo 44a. Exemplo 45 Etapa 1: KHMDS
Composto 47 ---------------*.
Ph3PCH3Br Composto 49 A uma suspensão de brometo de (metil)trifenilfosfônio (0,37 g, 1,04 mmol, 3 equivalentes) em tolueno (5 ml) a 0°C sob N2, uma solução de KHMDS (1,73 ml, 0,863 mmol, 2,5 equivalentes) foi adicionada. Após ser agitada a 0°C por 1 hora, uma solução do Composto 47 (0,2 g, 0,35 mmol, 1 equivalente) em tolueno (7 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a 0°C por 1,5 hora e então resfriada bruscamente com NaHC03 saturada (150 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em uma Biotage (4:1, hexa-no:EtOAc) para dar o Composto 49 (0,196 g, 98%).
Etapa 2: A uma solução do Composto 49 (0,196 g, 0,34 mmol, 1 equivalente) em Et20 seco (3 ml) a 0°C foi adicionado de isocianato de clorossulfo-nila (0,045 ml, 0,51 mmol, 1,5 equivalente). A mistura de reação foi agitada a 0o C por 1 hora e então aquecida para 23°C. Um outro equivalente do isocianato de clorossulfonila foi adicionado e a mistura foi agitada a 23°C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com Et20 (12 ml), solução de Na2S03 aquosa a 10% foi adicionada e o pH da mistura de reação foi ajustado para 8 usando solução de KOH aquosa 2M. A mistura foi agitada por 1,5 hora e então lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSC>4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em uma Biotage (2:1, hexano:EtOAc) para dar o produto NCbz-lactama bruto (20 mg) que foi convertido em mistura de produtos desejados Exemplos 45a e 45b usando um procedimento similar à preparação do Exemplo 43a e Exemplo 43b a partir do Composto 48. A mistura de dois produtos foi separada em placa preparativa (5:95, MeOH:EtOAc) para dar o isômero menos polar, Exemplo 45a (0,006 g, 3,5% em quatro etapas), Eletropulveriza-ção EM [M+1]+487,1 e o isômero mais polar, Exemplo 45b (0,003 g, 1,79% em quatro etapas), Eletropulverização EM [M+1]+487,1.
Exemplo 46 O Exemplo 46a e o Exemplo 46b foram preparados a partir do Composto 46 usando um procedimento similar à preparação do Exemplo 43a e Exemplo 43b a partir do Composto 48.
Eletropulverização EM [M+1]+ 448,1 para o Exemplo 46a (isô-mero menos polar);
Eletropulverização EM [M+1]+ 448,1 para o Exemplo 46b (isô-mero mais polar).
Exemplo 47 A uma solução do NCbz-álcool Composto 46 (0,125 g, 0,215 mmol, 1 equivalente) em DMF seco (3 ml) a 0°C foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 0,017 g, 0,43 mmol, 2 equivalentes). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 20 minutos e então CH3I (0,04 ml, 0,645 mmol, 3 equivalentes) adicionado e a mistura foi agitada a 23°C por 18 horas. O produto bruto foi vertido em CH2CI2 (100 ml) e lavado com salmoura (100 ml x 2). A camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em Biotage (4:1, hexa-no:EtOAc) para dar o produto de NCbz-metiléter bruto (69 mg) que foi hidro-genado para a mistura de produtos desejados Exemplos 47a e 47b usando um procedimento similar para a preparação dos Exemplo 43a e Exemplo 43b a partir do Composto 48. A mistura de dois produtos foi purificada através de cromatografia de coluna em Biotage (1:4, hexano:EtOAc) para dar o isômero menos polar, Exemplo 47a, Eletropulverização EM [M+1]+462,1 e o isômero mais polar, Exemplo 47b, Eletropulverização EM [M+1]+462,1. Exemplo 48 O Exemplo 48a e o Exemplo 48b foram preparados a partir do Composto 46 usando o procedimento similar para a preparação do Exemplo 47a e Exemplo 47b e usando iodeto de etila no lugar de iodeto de meti-la.
Eletropulverização EM [M+1]+ 476,1 para o Exemplo 48a (isômero menos polar);
Eletropulverização EM [M+1]+476,1 parao Exemplo 48b (isômero mais polar).
Exemplo 49 A uma solução do NCbz-álcool Composto 46 (0,118 g, 0,20 mmol, 1 equivalente) em CH2CI2 seco (3 ml) a 0°C foi adicionada piridina seca (0,026 ml, 0,325 mmol, 1,6 equivalente), seguido por cloreto de acetila (0,023 ml, 0,325 mmol, 1,6 equivalente). A mistura de reação foi aquecida para 23°C e agitada por 18 horas. A mistura foi então concentrada e purificada através de cromatografia de coluna em uma Biotage (4:1, hexa-no:EtOAc) para dar o produto NCbz-acetato bruto (108 mg) que foi hidroge-nado para o produto desejado bruto usando um procedimento similar para a preparação do Exemplo 23a e Exemplo 23b a partir do Composto 48. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em uma Biotage (5:95, MeOH.EtOAc) para dar o Exemplo 49 (0,079 g, 79% em duas etapas), Eletropulverização EM [M+1]+490,1 Exemplos 50 a e 50b Exemplo 50a Exemplo 50b A uma solução do NCbz-álcool Composto 46 (0,223 g, 0,385 mmol, 1 equivalente) em CH2CI2 (8 ml) a 0o C foi adicionado isocianato de tricloroacetila (0,055 ml, 0,46 mmol, 1,2 equivalente). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 15 minutos e então concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH3OH (7 ml) e água (5 ml) foi adicionada. A mistura foi resfriada para 0o C e K2CO3 (0,16 g, 1,16 mmol, 3 equivalentes) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora e então aquecida para 23°C e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e água (100 ml) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com CH2CI2 (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas e concentradas para dar o produto de NCbz-carbamato bruto (232 mg) que foi hidrogenado para a mistura dos produtos desejados Exemplo 50a e 50b usando um procedimento similar para a preparação do Exemplo 43a e Exemplo 43b a partir do Composto 48. A mistura de dois produtos foi purificada através de cromatografia de coluna em Biotage (1:4, hexano:EtOAc) para dar o Exemplo 50a puro e o Exemplo 50b puro.
Eletropulverização EM [M+1]+491,1 para o Exemplo 50a (isô-mero menos polar);
Eletropulverização EM [M+1]+491,1 para o Exemplo 50b (isô-mero mais polar);
Exemplo 51 Uma mistura do Composto 46 NCbz-álcool (0,2 g, 0,344 mmol, 1 equivalente), 1,4-dioxano (3 ml), cloreto de carbonil 1 -pirrolidina (0,076 ml, 0,69 mmol, 2 equivalentes) e piridina seca (0,0084 ml, 1,03 mmol, 3 equivalentes) foi aquecida em um tubo vedado a 100°C por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada para 23°C e diluída com EtOAc (150 ml). A mistura foi lavada com água (100 ml) e a camada orgânica foi seca (Na2SC>4), filtrada e concentrada para dar o produto NCbz-carbamato bruto (232 mg) que foi hi-drogenado para a mistura de produtos desejados Exemplos 51a e 51b usando um procedimento similar para a preparação do Exemplo 43a e Exemplo 43b a partir do Composto 48. A mistura de dois produtos foi purificada através de cromatografia de coluna em Biotage (2:3, hexano:EtOAc) para dar o isômero menos polar, Exemplo 51a e o isômero mais polar, Exemplo 51b.
Eletropulverização EM [M+1]+545,1 para o Exemplo 51a;
Eletropulverização EM [M+1]+ 545,1 para o Exemplo 51b. Exemplo 52 O Exemplo 52a e o Exemplo 52b foram preparados a partir do Composto 46 usando o procedimento similar àquele usado para a preparação do Exemplo 51a e Exemplo 51b e usando cloreto de carbonil 1-piperidina no lugar de cloreto de carbonil 1-pirrolidina.
Eletropulverização EM [M+1]+ 559,1 para o Exemplo 52a (isômero menos polar);
Eletropulverização EM [M+1]+ 559,1 para o Exemplo 52b (isômero mais polar).
Exemplo 53 O Exemplo 53a e o Exemplo 53b foram preparados a partir do Composto 46 usando o procedimento similar àquele usado para a preparação do Exemplo 51a e Exemplo 51b e usando isocianato de metila no lugar do cloreto de carbonil 1-pirrolidina.
Eletropulverização EM [M+1]+ 505,1 para o Exemplo 53a (isô-mero menos polar);
Eletropulverização EM [M+1]+ 505,1 para o Exemplo 53b (isô-mero mais polar);
Exemplo 54 1. CeCI3.7H20 Composto 47 ______________, 2. MeMgl 3 Composto 50 CeCU (0,186 g, 0,5 mmol, 2,1 equivalentes) foi adicionado a um RBF de 25 ml e aquecido em vácuo a 140°C por duas horas. O frasco foi resfriado para 23°C sob N2, THF seco (2 ml) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada a 23°C por 18 horas. A mistura foi então resfriada para 140°C e CHaMgl (0,159 ml, 0,476 mmol, 2 equivalentes) foi adicionado e agitado a 0o C por 1 hora. Uma solução do Composto 47 (0,138 g, 0,238 mmol, 1 equivalente) em THF seco (2,5 ml) foi adicionada em gotas e a mistura de reação foi agitada sob N2 a 0o C por 0,5 hora. A mistura foi resfriada bruscamente com solução de NH4CI aquosa saturada (50 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Mg- SO4), filtradas e concentradas. A mistura foi concentrada através de croma-tografia de coluna em Biotage (4:1, hexano: Et20) para dar o NCbz-álcool Composto 50 (0,115 g, 80%). O NCbz-álcool Composto 50 foi convertido no produto desejado Exemplo 54 (63% de rendimento em duas etapas) usando um procedimento similar para a preparação do Exemplo 49 a partir do Composto 46.
Eletropulverização EM [M+1]+504,1 para o Exemplo 54. Exemplo 55 A uma solução do Composto 47 (0,1 g, 0,173 mmol, 1 equivalente) em piridina seca (1 ml) foi adicionado cloridrato de metoxilamina (0,058 g, 0,69 mmol, 4 equivalentes) e a mistura de reação foi agitada a 23°C por 18 horas. A mistura foi resfriada bruscamente com água (50 ml) e extraída com CH2CI2 (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas e concentradas para dar NCbz-oxima (0,102 g, 97%) que foi hidrogenada para dar o produto bruto Exemplo 55 usando um procedimento similar para a preparação do Exemplo 43a e Exemplo 43b a partir do Composto 48, exceto que a reação foi realizada em um balão de Η2 em TA ao invés de um agitador parr a 275,79 kPa (40 psi). O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em Biotage (4:1, EtO-Ac:hexano) para dar o Exemplo 55 (0,063 g, 79%). Eletropulverização EM [M+1]+ 475,1.
Exemplos 56a e 56b _ ____ Exemplo 56b ^ „ Exemplo 56a Etapa 1: Composto 47 A uma suspensão de NaH (1,89 g, 44,5 mmoles, 60% em óleo) em THF (200 ml) a 0°C sob N2, dietilfosfonacetato de metila (8,2 ml, 44,5 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos e uma solução de cetona Composto 47 (8,6 g, 14,8 mmoles) em THF (50 ml) foi adicionada. A mistura foi deixada aquecer para TA e agitada por 1 hora antes de ser resfriada bruscamente com solução de NH4CI saturada. Água e EtOAc foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Os solventes foram removidos e purificação através de cromatografia de coluna [hexano-EtOAc, 4:1 (v/v)] deu o Composto 51 de éster insaturado (9,2 g, 98%) como óleo incolor. Ele-tropulverização EM [M+1]+= 636,1.
Etapa 2: MeN02 „ 4 nBu4NF, TH
Composto 51 —------- (50%) Uma mistura do Composto 51 de éster insaturado (9,2 g, 14,5 mmoles) e fluoreto de tetrabutilamônio (145 ml, 1,0 M em THF) em CH3N02 foi aquecida para refluxo por 2 horas. A mistura foi resfriada para TA e resfriada bruscamente com solução de NH4CI saturada. Água e EtOAc foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSC>4) e filtradas. Os solventes foram removidos em vácuo e purificação através de cromatografia de coluna [hexano-acetona, 9:1 (v/v)] deu o alque-no menos polar (4,1 g, 45%) como óleo incolor. Eluição contínua com o mesmo sistema de solvente deu o nitroéster mais polar Composto 52 (5,1 g, 50%) como óleo incolor. Eletropulverização EM [M+1]+ = 670,1.
Etapa 3: Uma mistura do Composto 52 (5,1 g, 7,32 mmoles), uma quantidade catalítica de Pd(OH)2 (20% em carbono) e uma quantidade catalítica de Ni Raney (50% de pasta fluida em água) foram agitadas em um hidroge-nador Parr a 344,74 kPa (50 psi) da noite para o dia. A mistura foi filtrada em uma almofada de Celite e os solventes foram removidos em vácuo para dar uma mistura dos Exemplos 56a e 56b como óleo incolor (3,5 g, 95%). Separação através de HPLC usando Chiracel OD [hexano-isopropanol, 9:1 (v/v)] deu o Exemplo 56a isômero menos polar como espuma branca. Eletropulverização EM [M+1]+ 501,1. Eluição contínua com o mesmo sistema de solvente deu o Exemplo 56b de isômero mais polar como óleo incolor. Eletropulverização EM [M+1]+ = 501,1.
Exemplo 57 A uma solução de propiolato de etila (0,27 ml, 2,69 mmoles) em THF (10 ml) a -78°C sob N2, t-butillítio (1,6 ml, 2,69 mmoles, 1,7M em penta-no) foi adicionado. A mistura foi agitada a -78°C por 10 minutos e uma solução de Composto 47 (519 mg, 0,90 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78°C por 1 hora, então resfriada bruscamente com HOAc a -78°C. Água e EtOAc foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Os solven- tes foram removidos em vácuo e purificação através de cromatografia de coluna [hexano-EtOAc, 4:1 (v/v)] deu um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em EtOH e uma quantidade catalítica de paládio (10% em carbono) foi adicionada. A mistura foi agitada em um hidrogenador Parr a 310,27 kPa (45 psi) da noite para o dia. A mistura foi filtrada em uma almofada de Celite e os solventes foram removidos em vácuo para dar um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em tolueno e quantidade catalítica de p-TsOH foi adicionada. A mistura foi aquecida para refluxo da noite para o dia. Após ser resfriada para RT, a mistura foi resfriada bruscamente com solução de NaHC03 saturada. Água e EtOAc foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (250 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Os solventes foram removidos em vácuo para dar uma mistura dos Exemplos 57a e 57b como óleo incolor. Separação através de cromatografia de coluna [hexano-éter, 1:2 (v/v)] deu o isômero em quantidade menor menos polar Exemplo 57a (67 mg, 15%) como espuma branca. Eletropulverização EM [M+1]+= 502,1. Elui-ção contínua com o mesmo sistema de solvente deu o isômero em quantidade maior mais polar Exemplo 57b (134 mg, 30%) como sólido branco. Eletropulverização EM [M+1]+= 502,1.
Exemplo 58 A uma solução ao cxempio ora p iz mg, 0,22 mmol) em THF (5 ml) a -78°C sob N2, bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,1 ml, 1,12 mmol, 1,0M em THF) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78°C por 1 hora e CH3I (70 μΙ, 1,12 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -78°C por 1 hora antes de ser resfriada bruscamente com solução de NH4CI saturada. Água e EtOAc foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a camada a-quosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combina- das foram secas (MgS04) e filtradas. Os solventes foram removidos em vácuo e purificação através de cromatografia de coluna [hexano-éter, 3:1 (v/v)] deu o Exemplo 58 (92 mg, 78%) como óleo incolor. Eletropulverização EM [M+1]+= 530,1.
Exemplo 59 O Exemplo 59 (75%) foi preparado a partir do Exemplo 57b de uma maneira similar àquela usada para preparar o Exemplo 58 a partir do Exemplo57a. Eletropulverização EM [M+1]+= 530,1.
Exemplos 60a e 60b Exemplo 60a Exemplo 60b Etapa 1: Composto 48 1-Βοο,Ο. CH2C12 . 2.1Maq.LiOH.THF omposto 53 A uma solução do Composto 48 (0,5 g, 0,77 mmol, 1 equivalente) em CH2CI2 (30 ml) foi adicionado dicarbonato di-terc-butila (0,37 g, 1,69 mmol, 2,2 equivalentes) seguido por DMAP (0,035 g, 0,286 mmol, 0,37 equivalente) e a mistura de reação foi agitada a 23°C por 18 horas. A mistura de reação foi então filtrada em uma almofada curta de sílica usando (1:1 de he-xano:EtOAc) e concentrada em vácuo para dar diBoc-hidantoína (0,59 g, 90%). A diBoc-hidantoína (0,59 g, 0,7 mmol, 1 equivalente) foi dissolvida em THF (30 ml) e solução de LiOH aquosa 1M (5,56 ml, 5,56 mmoles, 8 equiva- lentes) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 23°C por 18 horas. NaHCOs aquoso saturado foi adicionado à mistura de reação e extraído com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4), filtradas e concentradas para dar o Composto 53 bruto (0,52 g) que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
Etapa 2: A uma mistura do Composto 53 bruto (0,52 g) em piridina (3 ml) e THF (2 ml) a 0o C foi adicionado cloreto de acetila (0,072 ml, 1 mmol, 1,2 equivalente) e a mistura de reação foi aquecida para 23°C e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi então concentrada e purificada através de cromatografia de coluna em Biotage (5:95, MeOH:EtOAc) para dar um óleo amarelo de produto N-acetilado (0,31 g, 0,456 mmol, 1 equivalente) que foi dissolvido em THF (10 ml). Uma solução 2M de CH3NH2 em THF (2,3 ml, 4,6 mmoles, 10 equivalentes) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 23°C por 18 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com NaHCOs aquoso saturado (100 ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada para dar a NCbz-amida bruta que foi hidrogenada para dar a mistura de dois isômeros Exemplos 60a e 60b usando um procedimento similar àquele para a preparação do Exemplo 43a e Exemplo 43b a partir do Composto 48. A mistura de dois produtos foi separada em "coluna ChiralPak AD” de HPLC usando (1:9, IPA:hexano) para dar 0 isômero puro mais polar Exemplo 60a, Eletropulverização EM [M+1]+=546,1 e isômero puro menos polar Exemplo 60b, Eletropulverização EM [M+1]+=546,1. Exemplo 61 O Exemplo 61 foi preparado a partir do Exemplo 43a usando o procedimento similar àquele da preparação dos Exemplos 60a e 60b a partir do Composto 48, mas usando uma solução de amônia (0,5M em 1,4-dioxano) no lugar da solução de CH3NH2 (2M em THF).
Eletropulverização EM [M+1]+=532,1.
Exemplo 62 Etapa 1: 1. B0C9O, CH2CI2 Composto 43a . ... ----------------------- ^omposto 54a 2:1Maq. LiOH.THF O Composto 54 foi preparado a partir do Exemplo 43a usando 0 procedimento similar àquele para a preparação do Composto 53 a partir do Composto 48. O Composto 54 foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
Etapa 2: Composto 54 B0C2O THF, sat. NaHC03 Composto 55 A uma mistura do Composto 54 (0,5 g, 1,02 mmol, 1 equivalente) em THF (30 ml) foi adicionado NaHCC>3 aquoso saturado seguido por dicarbonato de di-ferc-butila (0,58 g, 2,65 mmoles, 2,6 equivalentes). A mistura de reação foi agitada a 23°C por 18 horas. A mistura foi resfriada para 0o C e ácido cítrico aquoso a 10% (20 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4), filtradas e concentradas para dar o Composto 55 bruto (0,93 g) que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. Etapa 3: A uma solução do Composto 55 (0,93 g, 1,57 mmol, 1 equivalente) em CH2CI2 (15 ml) foi adicionado DIEA (0,83 ml, 4,72 mmoles, 3 equivalentes) seguido por PyBOP (1,23 g, 2,4 mmoles, 1,3 equivalente). Após 15 minutos, solução 0,5M de amônia em 1,4-dioxano (31,5 ml, 15,75 mmoles, 10 equivalentes) foi adicionada à mistura de reação e agitada a 23°C por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água (100 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4), filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em Biotage (1:10:89, Et3N:MeOH.EtOAc) para dar NBoc-amida que foi dissolvida em CH2CI2 (10 ml) e resfriada para 0o C. TFA (6 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 23°C e agitada por 2 horas. A reação foi resfriada bruscamente cuidadosamente com NaHC03 aquoso saturado (100 ml) e diluída com CH2CI2 (100 ml). A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em Biotage (10:90, MeOH:EtOAc) para dar o produto desejado Exemplo 62 (0,18 g, 35% em três etapas), Eletropulverização EM [M+1]+=490,1.
Exemplo 63 O Exemplo 63 foi preparado a partir do Exemplo 62 usando o procedimento similar àquele para a preparação do Exemplo 14 a partir do Exemplo 13 e usando cloreto de ácido ciclopropílico no lugar do cloreto de propionila e também usando DIEA (1,3 equivalente).
Eletropulverização EM [M+1]+=558,1.
Exemplo 64 O Exemplo 64 foi preparado a partir do Exemplo 62 usando o procedimento similar àquele para a preparação do Exemplo 14 a partir do Exemplo 13 e usando cloreto de í-butila no lugar do cloreto de propionila.
Eletropulverização EM [M+1]+=574,1.
Exemplo 65 Etapa 1: Exemplo 62 ^ ^ Composto 56 5 O composto 56 foi preparado do exemplo 62 usando o procedimento similar aquele para a preparação do exemplo 14 a partir do exemplo 13 mas usando cloreto de acetoxiacetila no lugar de cloreto de propionila. O composto 56 bruto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. Etapa 2 O Composto 56 foi dissolvido em MeOH (5 ml), KHCO3 (3 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 23°C por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada e purificada através de cromatogra-fia de coluna em Biotage (10:90, MeOH.EtOAc) para dar o produto desejado Exemplo 65, Eletropulverização EM [M+1]+=548,1.
Exemplo 66 O Exemplo 66 foi preparado a partir do Exemplo 62 usando o procedimento similar àquele para a preparação do Exemplo 14 a partir do Exemplo 13 e usando CH3S02CI no lugar de cloreto de propionila.
Eletropulverização EM [M+1]+=568,1 para o Exemplo 66.
Exemplo 67 O Exemplo 67 foi preparado a partir do Exemplo 62 usando o procedimento similar àquele para a preparação do Exemplo 14 a partir do Exemplo 13 mas usando cloreto de ciclopropilsulfonila no lugar do cloreto de propionila. Eletropulverização EM [M+1]+=594,1.
Exemplo 68 O Exemplo 68 foi preparado a partir do Exemplo 62 usando o procedimento similar àquele para a preparação do Exemplo 14 a partir do Exemplo 13 mas usando anidrido trifluormetanossulfônico no lugar do cloreto de propionila.
Eletropulverização EM [M+1]+=622,1 para o Exemplo 68. Exemplo 69 O Exemplo 69 foi preparado a partir do Exemplo 62 usando o procedimento similar àquele para a preparação do Exemplo 14 a partir do Exemplo 13 mas usando cloreto de nicotinoíla no lugar do cloreto de propionila.
Eletropulverização EM [M+1]+=595,1 para o Exemplo 69. Exemplos 70a e 70b Exemplo 70a Exemplo 70b Etapa 1: Composto 53 TMSCH2N2 ----------- Composto 57 Tolueno MeOH A uma mistura do Composto 53 (4 g, 5,52 mmoles, 1 equivalente), tolueno (46 ml) e MeOH (18 ml) a 0o C foi adicionado TMSCH2N2 (solução 2M em hexano, 13,8 ml, 27,6 mmoles, 5 equivalentes) e a solução resultante foi agitada a 0o C por 30 minutos. A mistura de reação foi então concentrada e purificada através de cromatografia de coluna em Biotage (2:1, hexano:EtOAc) para dar o Composto 57 (1,8 g, 44%).
Etapa 2: CH3MgBr Composto 57__________ Ci_r_____ ___r_____ A uma mistura do Composto 57 (1 g, 1,35 mmol, 1 equivalente) e THF seco (18 ml) a 0°C foi adicionado CH3MgBr (solução 1M em n-bu-tiléter, 3,24 ml, 3,24 mmoles, 2,4 equivalentes) e a solução resultante foi agitada a 0°C por 30 minutos. A mistura de reação foi então aquecida para 23°C e agitada por 18 horas. A reação foi resfriada bruscamente com NaH-CO3 aquoso saturado (100 ml) e extraída com EtOAc (200 ml). A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04), filtrada e concentrada. A mistura foi purificada através de cromatografia de coluna em Biotage (2:1, hexano: EtOAc) para dar Composto 58 mais polar (0,52 g, 56%) e Composto 59 menos polar (0,31 g, 34%).
Etapa 3: O Composto 59 foi desprotegido com TFA usando o procedimento descrito na preparação do Exemplo 62. O composto NCbz-aminoálcool resultante foi hidrogenado para dar a mistura de dois isômeros Exemplos 70a e 70b usando um procedimento similar para a preparação dos Exemplos 43a e 43b a partir do Composto 48. A mistura de dois produtos foi separada em "coluna OD ChiralCel" de HPLC usando (1:9, IPA: hexa-no) para dar isômero menos polar Exemplo 70, Eletropulverização EM [M+1]+505,1 e isômero mais polar Exemplo 70b.
Eletropulverização EM [M+1]+ 505,1.
Exemplo 71 O Composto 58 foi hidrogenado para uma mistura de produtos desejados Exemplos 71a e 71b usando um procedimento similar para a preparação dos Exemplos 43a e 43b a partir do Composto 48. A mistura de dois produtos foi purificada através de cromatografia de coluna em Biota-ge (1:1, hexano:EtOAc) para dar isômero puro menos polar Exemplo 71a. Eletropulverização EM [M+1]+ 531,1 e isômero puro mais polar Exemplo 71b Eletropulverização EM [M+1]+=531,1.
Exemplos 72a e 72b Exemplo 72a - Exemplo 72b Etapa 1: Composto 53 A uma solução do Composto 53 bruto (19g) em CH2CI2 (300 ml) em TA, DIEA (15 ml, 0,087 mol) foi adicionado, seguido por trifosgênio (4,34 g, 0,015 mol). A mistura foi agitada em TA por 18 horas e foi filtrada em uma almofada de sílica. Solventes foram removidos em vácuo para dar o Composto 60 bruto como óleo amarelo que foi usado na reação seguinte sem purificações adicionais.
Etapa 2: LÍBH4, THF
4- * 0°C a TA
Composto 60 _________ Ao Composto 60 bruto em THF (200 ml) a 0o C LiBH4 (1,26 g, 0,058 mol) foi adicionado em porções pequenas. A mistura foi agitada em TA por 18 horas antes de resfriamento bruto com solução de NH4CI saturada. Água e EtOAc foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Os solventes foram removidos em vácuo e purificação através de cromatografia de coluna [hexano-EtOAc, 4:1 (v/v)] deu o Composto 61 (12,9 g, 62% geral) como espuma branca. Etapa 3: Cloreto de oxalila (4,2 ml, 0,048 mol) foi adicionado a uma solução de DMSO (6,8 ml, 0,096) em CH2CI2 (300 ml) a -78°C sob N2. A mistura foi agitada a -78°C por 15 minutos antes de uma solução do Composto 61 (8,5 g, 0,012 mol) em CH2CI2 (100 ml) ser adicionada. A mistura foi agitada a -78°C por mais uma hora e Et3N (23,5 ml) foi adicionado. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi aquecida para TA antes dela ser resfriada bruscamente com solução de NaHC03 saturada. As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com CH2CI2 (150 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Remoção de solventes em vácuo deu um aldeído como óleo amarelo. A uma mistura de NaH (1,44 g, 0,036 mmol) em THF a 0o C, dietilfosfonoacetato de metila (6,6 ml, 0,036 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0o C por 15 minutos e uma solução de aldeído em THF (100 ml) foi adicionada. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada em TA por 1 hora. A reação foi resfriada bruscamente com solução de NH4CI saturada. Água e EtOAc foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Os solventes foram removidos em vácuo e purificação através de cromatografia de coluna [hexano-EtOAc, 4:1 (v/v)] deu um éster como espuma branca. O éster foi dissolvido em EtOH (100 ml) e uma quantidade catalítica de paládio (1,28 g, 10% em carbono) foi adicionada. A mistura foi agitada sob H2 (344,74 kPa (50 psi)) por 2 dias. Quantidade catalítica de Pd(OH)2 (20% em carbono) foi então adicionada à mistura e a mistura foi novamente agitada sob H2 (344,74 kPa (50 psi)) por 5 horas. A mistura foi filtrada em uma almofada de Celite e solventes foram removidos em vácuo para dar uma espuma branca. A espuma foi então dissolvida em CH2CI2 (200 ml) e TFA (8,9 ml, 0,12 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada em TA por 18 horas e foi resfriada a 0o C antes dela ser neutralizada com solução de NaHC03 aquosa saturada. Água e EtOAc foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Mg-S04) e filtradas. Os solventes foram removidos em vácuo para dar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em CH3OH (50 ml) e uma quantidade catalítica de K2CO3 (166 mg, 0,0012 mol) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 60°C por 2 horas. Após ser resfriada para RT, a mistura foi filtrada em uma almofada e os solventes foram removidos em vácuo. Purificação através de cromatografia de coluna (EtOAc) deu a mistura de dois isômeros Exemplos 72a e 72b (2,3 g, 38% geral) como uma espuma branca. Separação através de HPLC usando Chiracel OD [hexano-isopropanol, 95:5 (v/v)] deu isômero em quantidade maior menos polar Exemplo 72a como espuma branca. Ele-tropulverização EM [M+1]+=501,1. Eluição contínua com o mesmo sistema de solvente deu 0 isômero em quantidade menor mais polar Exemplo 72b como óleo incolor. Eletropulverização EM [M+1]+=501,1.
Exemplos 73a e 73b Exemplo 73a Exemplo 73b A uma solução do Composto 61 (3 g, 4,22 mmoles, 1 equivalente) em DMF (60 ml) a 0o C foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 0,122 g, 5,07 mmoles, 1,2 equivalente) e a mistura foi deixada aquecer para 23°C e agitada por 45 minutos. A reação foi resfriada bruscamente com água (100 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e concentradas. O produto bruto purificado através de cromatografia de coluna em Biotage (2:1, hexano:EtOAc) para dar o produto desejado que foi hidrogenado para dar a mistura de dois isômeros Exemplo 73a e 73b usando um procedimento similar para a preparação dos Exemplos 43a e 43b a partir do Composto 48. A mistura de dois produtos foi separada em "coluna ChiralPak AD" de HPLC usando (5:95, IPA:hexano) para dar isômero menos polar puro Exemplo 73a e isômero mais polar Exemplo 73b.
Eletropulverização EM [M+1]+=503,1 para Exemplo 73a.
Eletropulverização EM [M+1]+=503,1 para Exemplo 73b. Exemplo 74 O Composto 61 (1,68 g, 2,36 mmoles, 1 equivalente) foi dissolvido em CH2CI2 (50 ml), TFA (5,46 ml, 70,9 mmoles, 30 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 23°C por 2,5 horas. A reação foi resfriada bruscamente cuidadosamente com NaHC03 aquoso saturado (150 ml) e diluída com CH2CI2 (100 ml). A camada orgânica foi separada, seca (Na2SC>4), filtrada e concentrada para dar produto de amino-álcool bruto (1,4 g, 97%). O produto (0,32 g, 0,524 mmol, 1 equivalente) foi dissolvido em THF seco (10 ml) e NaH (60% em óleo mineral, 0,025 g, 0,63 mmol, 1,2 equivalente) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 23°C por 5 minutos e então cloroacetato de etila (0,062 ml, 0,576 mmol, 1,1 equivalente) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 2,5 horas. A reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com NaHC03 aquoso saturado (100 ml) e diluída com EtOAc (200 ml). A camada orgânica foi separada, seca (Na2SC>4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em Biotage (2:3, hexano:EtOAc) para dar o produto (0,1 g, 32%) que foi hidrogenado para dar a mistura de dois isômeros Exemplos 74a e 74b usando um procedimento similar para a preparação dos Exemplos 43a e 43b a partir do Composto 48. A mistura de dois produtos foi separada em "coluna ChiraCel OD" de HPLC usando (1:9, IPA:hexano) para dar 0 Exemplo 74a puro, Eletropulverização EM [M+1]+=517,1 e Exemplo 74b puro, Eletropulverização EM [M+1]+=517,1.
Exemplo 75 Etapa 1: ι 1. PyBOP, i-Pr2EtN, Composto 57 HOOC^NHBoc 2. TFA, CH2CI2 O Composto 57 foi convertido no Composto 62 (72% de rendimento em duas etapas) usando acoplamento PyBOP seguido por procedimentos de desproteção de TFA conforme descrito na preparação do Exemplo 62 a partir do Composto 55 mas usando o Composto 57 (1 equivalente) no lugar de amônia e NH-Boc-glicina (2 equivalentes) no lugar do Composto 55.
Etapa 2: O Composto 62 (0,5 g, 0,72 mmol, 1 equivalente) foi dissolvido em MeOH (10 ml) e EtaN (1 ml, 7,2 mmoles, 10 equivalentes) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 23°C por 18 horas. A mistura de reação foi então concentrada e purificada através de cromatografia de coluna em Biotage (EtOAc) para dar NCbz-dicetopiperazina (0,33 g) que foi hidrogena-da para dar a mistura de dois isômeros Exemplos 75a e 75b usando um procedimento similar para a preparação dos Exemplos 43a e 43b a partir do Composto 48. A mistura de dois produtos foi separada em "coluna Chiral-Pak AD" de HPLC usando (5:95, IPA:hexano) para dar isômero polar menos puro Exemplo 75a (0,03 g, 8% em duas etapas), Eletropulverização EM [M+1]+=530,1 e isômero mais polar Exemplo 75b (0,04 g, 11% em duas etapas), Eletropulverização EM [M+1]+=530,1.
Exemplos 76a e 76b Exemplo 76a Exemplo 76b O Composto 51 (3,66 g, 5,76 mmoles, 1 equivalente) foi hidro-genado usando um procedimento similar para a preparação dos Exemplos 43a e 43b a partir do Composto 48 e o produto hidrogenado (2,85 g) foi tratado com CH3NH2 (solução 2M em CH3OH, 200 ml) e agitado a 23°C por 18 horas. A mistura de reação foi então concentrada e purificada através de cromatografia de coluna em Biotage (1:9, MeOH:EtOAc) para dar a mistura de dois isômeros Exemplos 76a e 76b. A mistura de dois isômeros foi separada em "coluna ChiralPak AD" de HPLC usando (5:95, IPA:hexano) para dar isômero menos polar Exemplo 76b, Eletropulverização EM [M+1]+ 503.1, e isômero mais polar Exemplo 76a, Eletropulverização EM [M+1]+ 503.1.
Exemplo 77 O Exemplo 62 (0,07 g, 0,133 mmol, 1 equivalente) foi dissolvido em CH2CI2 (3 ml) e DIEA (0,03 ml, 0,147 mmol, 1,1 equivalente) foi adicionado seguido por (pmb)-isocianato de 4-metoxifenila (0,021 ml, 0,147 mmol, 1,1 equivalente) e a mistura de reação foi agitada a 23°C por 18 horas. A mistura de reação foi então concentrada e tratada com CH3CN (3 ml) e água (1 ml) e a mistura foi resfriada para 0o C. Nitrato de cério de amônio (0,24 g, 0,44 mmol, 4 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 45 minutos. A reação foi resfriada bruscamente com NaHC03 aquo-so saturado (100 ml) e extraída com EtOAc (200 ml). A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04), filtrada e concentrada. A mistura foi purificada através de cromatografia de coluna em Biotage (15:85, MeOH:EtOAc) para dar o Exemplo 77 (0,03 g, 42%), Eletropulverização EM [M+1]+=533,1. Exemplos 78a e 78b Exemplo 78a Exemplo 78b Etapa 1: Composto 48 ; — wmpvotv uw Em um RBF de 15 ml seco em chama Composto 48 (0,25 g, 0,385 mmol, 1 equivalente) em DMF (1 ml) foi adicionado a K2CO3 (0,106 g, 0,77 mmol, 2 equivalentes) seguido por 2-bromoetanol (0,033 ml, 0,46 mmol, 1,2 equivalente) e a mistura foi agitada por 2 horas em RT, então aquecida para 50°C por 6 horas. A reação foi monitorada através de TLC (60/40 EtO-Ac/Hexano). A mistura de reação foi resfriada para 0o C, resfriada bruscamente com H20, diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi combinada e seca em Na2SC>4, filtrada e concentrada. A mistura de reação foi purificada usando Biotage usando 2:3 de EtOAc/Hexano para 3:2 de EtOAc/Hexano para eluir o Composto 63 como uma mistura de dois isômeros (0,258 g, 97%), Eletropulverização EM [M+1]+ 694,1.
Etapa 2: A uma solução do Composto 63 (0,25 g, 0,36 mmol, 1 equiva- lente) em MeOH anidro foi adicionado (5,5 ml) Pd(OH)2/C a 20% (0,08 g). A mistura de reação foi purgada com N2 seguido por TLC (60/40 de EtO-Ac/Hexano). O catalisador foi filtrado em uma almofada de celite e a solução foi concentrada para dar o produto bruto. O material foi submetido à croma-tografia instantânea usando uma Biotage (80:20 de EtOAc/Hexano). Os isô-meros foram separados para dar o Exemplo 78a e Exemplo 78b (0,13 g, 63%).
Eletropulverização EM [M+1]+ 560,1 para Exemplo 78a, (isôme-ro menos polar);
Eletropulverização EM [M+1]+ 560,1 para Exemplo 78b (isômero mais polar).
Exemplos 79a e 79b Exemplo 79a Exemplo 79b Etapa 1: . o II ^ BOC ° H w Composto 63 ------------Composto 64 K PPH3, DEAD
THF N-(Boc)-metanossulfonamida (0,041 g, 0,43 mmol, 1,5 equivalente) foi dissolvida em THF seco (1 ml) e trifenil fosfina (0,228 g, 3 equivalentes) foi adicionada. A solução resultante foi agitada sob N2 e uma solução do Composto 63 (0,2 g, 0,29 mmol, 1 equivalente) em THF seguido por a- zodicarboxilato de dietila (DEAD) (0,12 ml, 0,26 mmol, 2,5 equivalentes) foram adicionados. A reação foi monitorada por TLC (60/40 EtOAc/Hexano). Quando do término, a mistura de reação foi concentrada para dar um óleo amarelo que foi submetido à cromatografia instantânea usando um Biotage (1:1 EtOAc/Hexano) para eluiro produto, Composto 64, como uma mistura de dois isômeros (0,24 g, 95%), Eletropulverização EM [M+1]+=871,1.
Etapa 2: 4M HCI/Dioxano Composto 65 Composto 64 A uma solução do Composto 64 (0,25 g, 0,29 mmol, 1 equivalente) em CH2CI2 seco (10 ml) a 0o C foi adicionado HCI 4M em dioxano (0,755 ml, 2,9 mmoles, 10 equivalentes). A reação foi aquecida para TA e monitorada através de TLC (60/40 EtOAc/Hexano). Quando do término a reação foi resfriada bruscamente com água, diluída com CH2CI2, lavada com NaHC03 saturado, e seca em Na2SÜ4 para dar o Composto 65 bruto como uma mistura de dois isômeros (0,2 g, 89%). O material bruto foi carregado adiante sem purificação adicional.
Eletropulverização EM [M+1]+ 771,1 para Composto 65.
Etapa 3: A uma solução do Composto 65 (0,2 g, 0,26 mmol, 1 equivalente) em MeOH (5 ml) foi adicionado Pd/C a 10% seguido por formiato de a-mônio (0,082 g, 1,3 mmol, 5 equivalentes). A reação foi refluxada sob N2 por 3 horas, então resfriada para RT, filtrada em celite e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com NaHC03 e seco em Na2S04- O material bruto foi submetido à cromatografia de placa preparativa. Ambos isômeros foram isolados para dar os Exemplos 79a e 79b puros (0,06 g, 36% total para ambos isômeros).
Eletropulverização EM [M+1]+ 637,1 para Exemplo 79a, (isôme-ro menos polar);
Eletropulverização EM [M+1]+637,1 para Exemplo 79b (isômero mais polar).
Exemplo 80 A uma solução do Exemplo 62 (0,079 g, 0,127 mmol, 1 equivalente) em CH2CI2 seco (1 ml) foi adicionado Et3N (0,108 ml, 0,76 mmol, 6 equivalentes). A mistura de reação foi resfriada para 0o C e agitada por 15 minutos. SO2CI2 (0,011 ml, 0,133 mmol, 1,05 equivalente) foi adicionado muito lentamente à reação durante 5 minutos. A reação agitada por 10 horas e foi monitorada através de TLC (9:1 EtOAc/CH3OH). A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHC03 e seca em Na2S04- O produto bruto foi submetido à cromatografia de placa preparativa para isolar o Exemplo 80 (0,015 g, 20%).
Eletropulverização EM [M+1]+ 552,1.
Exemplo 81 Etapa 1: Compostos 66a e 66b Os Compostos 66a e 66b foram preparados a partir do Composto 48 usando um procedimento similar para a preparação do Exemplo 62 a partir do Exemplo 43a.
Etapa 2: Trietil ortofor-miato de trietila Composto 66a Ácido acético ^ Composto 67b Tolueno Refluxo A uma solução do Composto 66a (0,34 g, 0,545 mmol, 1 equivalente) em tolueno seco (14 ml) foi adicionado HOAc (0,17 ml) seguido por ortoformiato de trietila (0,363 ml, 2,18 mmoles, 4 equivalentes). A solução foi refluxada por 12 horas e monitorada através de TLC (9:1 EtOAc/CH3OH). A reação foi resfriada para 0o C, resfriada bruscamente com H20, diluída com EtOAc, lavada com NaHCÜ3 e seca em Na2SC>4. O bruto foi submetido à cromatografia instantânea usando uma Biotage (60:40, EtOAc/Hexano) para eluiro Composto 67a (0,272 g, 79%). Eletropulverização EM [M+1]+ 634,1. Etapa 3: O Exemplo 81 foi preparado a partir do Composto 67a usando um procedimento similar àquele para os Exemplos 79a e 79b a partir do Composto 65.
Eletropulverização EM [M+1]+ 500,1 para o Exemplo 81. Exemplo 82 Etapa 1: NaBH4 MeOH
Compostos 67a e 67b ,_______ A uma solução de uma mistura de dois isômeros do Composto 67 (0,27 g, 0,426 mmol, 1 equivalente) em CH3OH seco (3 ml) foi adicionado NaBH4 (0,048 g, 1,28 mmol, 3 equivalentes). A mistura de reação foi borbu-Ihada quando da adição do reagente livre, e foi agitada por 5 horas sob N2. A reação foi monitorada através de TLC (60/40 EtOAc/Hexano) e quando do término foi resfriada bruscamente com HOAc, concentrada, diluída com E-tOAc, lavada com NaHC03 e seca em Na2S04. O produto bruto era uma mistura de dois isômeros, Composto 68 (0,25 g, 92%) e foi carregado adiante sem purificação adicional.
Eletropulverização EM [M+1]+ 636,1 para o Composto 68.
Etapa 2: O Exemplo 82a (isômero menos polar) e o Exemplo 82b (isô-mero mais polar) (0,12 g, 61%) foram preparados a partir do Composto 68 usando um procedimento similar como para a preparação dos Exemplos 79a e 79b a partir do Composto 65.
Eletropulverização EM [M+1]+ 502,1 para Exemplo 82a, Eletropulverização EM [M+1]+502,1 para Exemplo 82b.
Exemplo 83 Etapa 1: ο A
Composto 66a _________—» p-TsOH A uma solução do Composto 66a (0,1 g, 0,16 mmol, 1 equivalente) em uma RBF de 25 ml em MeOH (0,5 ml) foi adicionada acetona (0,352 ml, 0,48 mmol, 3 equivalentes) e p-TsOH (0,06 g, 0,32 mmol, 2 equivalentes). A mistura de reação foi refluxada por 12 horas e foi monitorada através de análise de espectro de massa. A reação quando do término foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada com NaHC03 e seca em Na2SÜ4 para dar o Composto 69 (0,1 g, 94%). O produto bruto foi carregado adiante sem qualquer purificação.
Etapa 2: O Exemplo 83 (0,026 g, 33%) foi preparado a partir do Composto 69 usando um procedimento similar àquele para a preparação dos Exemplos 79a e 79b a partir do Composto 65.
Eletropulverização EM [M+1]+ 530,1 para o Composto 83.
Exemplos 84a e Exemplo 84b Exemplo 84a Exemplo 84b O Exemplo 84a e o Exemplo 84b foram preparados usando um procedimento similar como para os Exemplos 78a e 78b, mas usando 2-bromoetil metil éter ao invés de 2-bromoetanol.
Eletropulverização EM [M+1]+ 574,1 para Exemplo 84a, Eletropulverização EM [M+1]+ 574,1 para Exemplo 84b.
Exemplo 85 O Exemplo 85 (46 mg, 88%) foi preparado a partir do Exemplo 43b usando um procedimento similar àquele para o Composto 63, mas usando brometo de alila ao invés de 2-bromoetanol. Eletropulverização EM [M+1]+ 556,1.
Exemplo 86a e Exemplo 86b Exemplo 86a Exemplo 86b Etapa 1: O Composto 70 (1,14 g, 99%) foi preparado a partir do Composto 48 usando um procedimento similar àquele para o Composto 63 mas usando cloreto de para-metoxibenzila ao invés de 2-bromoetanol. Eletropulverização EM [M+1]+ 770,2.
Etapa 2: Composto 70 -i»aH'DMF . 0-Λ Br A uma solução do Composto 70 (0,19 g, 0,2b mmoi, i equivalente) em 1,0 ml de DMF anidro a 0°C foi adicionado NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 0,012 g, 0,30 mmol, 1,2 equivalente). Após 5 minutos, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi deixada agitar por 30 minutos antes da adição de ciclopropano de bromometila (0,029 ml, 0,30 mmol, 1,2 equivalente). Após 20 horas, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução de NH4CI saturada e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura, seca em Na2S04, filtrada e concentrada para dar o Composto 71 (0,11 g, 99%), Eletropulverização EM [M+1]+ 824,2.
Etapa 3: O Composto 72 (0,24 g, 90%) foi preparado a partir do Composto 71 usando um procedimento similar àquele para os Exemplos 78a e 78b a partir do Compostos 63. Eletropulverização EM [M+1]+ 690,1.
Etapa 4: A uma solução do Composto 72 (0,24 g, 0,34 mmol, 1 equivalente) em 5,0 ml de CH3CN e 1,7 ml de água a 0o C foi adicionado nitrato de cério amônio (0,79 g, 1,4 mmol, 4 equivalentes). Após 5 minutos o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi deixada agitar em TA por 17 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (100 ml x 2), seca em Na2S04, filtrada e concentrada para dar um óleo amarelo. Purificação através de cromatografia em um Biotage eluindo com o gradiente de solvente a 20% de EtOAc/hexano para 30% de EtOAc/hexano para 50% de EtOAc/hexano deu uma mistura diastereomérica dos Exemplos 86a e 86b (15 mg, 8%), Exemplo 86a isomericamente puro menos polar (14 mg, 7%), Eletropulverização EM [M+1]+ 570,1 e Exemplo 86b isomericamente puro mais polar (16 mg, 9%), Eletropulverização EM [M+1]+ 570,1.
Exemplo 87 Etapa 1: Composto 73 O Composto 73 (0,20, 64%) foi preparado a partir do Composto 48 usando um procedimento similar àquele para o Composto 63. Eletropul-verização EM [M+1]+ 814,19.
Etapa 2: Composto 74 O Composto 74 (0,16 g, 96%) foi preparado a partir do Composto 73 usando um procedimento similar àquele para os Exemplos 78a e 78b a partir do Composto 63. Eletropulverização EM [M+1]+ 680,1.
Etapa 3: Os Exemplos 87a e 87b foram preparados a partir do Composto 74 usando um procedimento similar àquele para os Exemplos 86a e 86b a partir do Composto 72, mas purificação usando um Gilson com á-gua/CHaCN foi usado ao invés de cromatografia em uma Biotage para isolar uma mistura diastereomérica dos Exemplos 87a e 87b (92 mg, 71%). Separação através de HPLC em 50 mg da mistura em uma coluna ChiraCel OD usando um (90/10) hexano/IPA como o eluente deu uma mistura diastereomérica dos Exemplos 87a e 87b (11 mg), produto eluído pelo primeira vez isomericamente puro Exemplo 87a (10 mg) Eletropulverização EM [M+1]+ 560,1 e produto eluído pela segunda vez isomericamente puro Exemplo 87b (11 mg), Eletropulverização EM [M+1]+ 570,1.
Exemplo 88 Uma mistura diastereomérica dos Exemplos 88a e 88b (22% de rendimento total em três etapas a partir do Composto 70) foi preparada usando um procedimento similar àquele para os Exemplos 86a e 86b, mas usando 2-bromometil metil éter ao invés de bromometil ciclopropano. Separação através de HPLC em 50 mg de mistura diastereomérica em uma coluna ChiralCel OD usando um (90/10) hexano/IPA como o eluente deu produto eluído pelo primeira vez isomericamente puro Exemplo 88a (16 mg), Eletropulverização EM [M+1]+ 574,3 e produto eluído pela segunda vez isomericamente puro Exemplo 88b (29 mg), Eletropulverização EM [M+1]+ 574,3. Exemplo 89 A uma solução do Exemplo 43b (0,68 g, 1,32 mmol, 1 equivalente) em DMF (7 ml) a 0°C foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 0,105 g, 2,64 mmoles, 2 equivalentes) e a mistura foi agitada a 0o C por 15 minutos. Pirofosfato de tetrabenzila (1,42 g, 2,64 mmoles, 2 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0o C por 15 minutos, então aquecida para 23°C e agitada por 1 hora. A reação foi resfriada bruscamente com NaHC03 aquoso saturado (100 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas e concentradas. O produto bruto purificado através de cromatografia de coluna em Biotage (2:1, hexano:EtOAc) para dar o produto de hidantoína N-fosforado (0,24 g) que foi dissolvido em MeOH (10 ml); N-Me-D-glucamina (0,119 g, 0,619 mmol, 2 equivalentes) foi adicionada, seguido por Pd-C a 10% (0,021 g). A mistura resultante foi agitada em um agitador Parr sob atmosfera de H2 a 275,79 kPa (40 psi) por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de celite e a celite foi lavada com MeOH. A solução resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 ml) e extraído com água (100 ml) e a camada aquosa foi liofilizada para dar o produto desejado Exemplo 89 como sal de N-Me-D-glucamina (0,22 g, 21% em duas etapas).
Exemplo 90 Etapa 1: Composto 75 O Composto 75 foi preparado a partir do Composto 48 usando um procedimento similar para a preparação do Composto 66 a partir do Composto 48.
Etapa 2: Composto 75 A uma solução do Composto 75 diastereomérico (0,10 g, 0,16 mmol, 1 equivalente) em 2,0 ml de CH2CI2 anidro a 0o C foi adicinado Et3N (0,033 ml, 0,24 mmol, 1,5 equivalente) e cloreto de 4-clorobutirila (0,017 ml, 0,17 mmol, 1,1 equivalente). Após 6 horas, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução de NH4CI saturada e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura, seca em Na2S04, filtrada e concentrada para dar o Composto 76 como uma mistura diastereomérica (0,12 g, 100%), Eletropulverização EM [M+1]+ 742,2.
Etapa 3: Composto 76 NaH, THF A uma solução do Composto 76 (0,12 g, 0,16 mmol, 1 equivalente) em 1,0 ml de THF anidro em TA foi adicionado NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 0,010 g, 0,24 mmol, 1,5 equivalente). Após 3 horas, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução de NH4CI saturada e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura, seca em Na2S04, filtrada e concentrada para dar o Composto 77 (0,10 g, 88%), Eletropulverização EM [M+1]+ 706,2. Etapa 4: Os Exemplos 90a e 90b foram preparados a partir do Composto 77 usando um procedimento similar àquele para a preparação do Exemplo 83 a partir do Composto 69, mas purificação usou cromatografia em uma Biotage ao invés de uma placa Prep. Uma mistura diastereomérica dos Exemplos 90a e 90b (26 mg, 32%) foi obtida: produto menos polar Exemplo 90a (20 mg, 25%), Eletropulverização EM [M+1]+ 572,1, produto mais polar Exemplo 90b (14 mg, 17%), Eletropulverização EM [M+1]+ 572,1. Exemplo 91 Etapa 1: Μ Composto 47 ____________ Composto 78 íBuOK, DME, MeO A uma solução do Composto 47 (1 g, 1,73 mmol, 1 equivalente) e tosilmetil-isocianeto (374 mg, 1,9 mmol, 1,1 equivalente) em dimetil éter de etileno glicol anidro (11 ml) a -30°C, foi adicionado MeOH anidro (0,15 ml) seguido pela adição de terc-butóxido de potássio (426 mg, 3,8 mmoles, 2,2 equivalentes). Após agitar a -30°C a 10°C por 7 horas, a mistura de reação foi passada por celite. A almofada de celite foi completamente lavada com Et20. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado em coluna de sílica-gel para dar o Composto 78 do titulo (470 mg, 46%).
Etapa 2: NaN3, NH4CI
Composto 78 ____________ DMF
Uma solução do Composto 78 (125,7 mg, 0,21 mmol, 1 equivalente) e NH4CI (68,3 mg, 1,28 mmol, 6 equivalentes) e NaN3 (69,2 mg, 1,06 mmol, 5 equivalentes) em DMF anidro (1,2 ml) sob N2 foi aquecida a 115°C da noite para o dia. A mistura foi concentrada, então acidificada com HCI (6N, 10ml) e extraída com EtOAc (15 ml x 3). O solvente orgânico combinado foi seco em Na2S04, filtrado e evaporado em vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel para dar o Composto 79 (67 mg, 50%).
Etapa 3: Uma solução do Composto 79 (65 mg, 0,103 mmol, 1 equivalente) em EtOH (1,5 ml) foi tratada com Pd-C a 10% (107 mg, 0,1 mmol, 1 equivalente) e 1,4-cicloexadieno (0,5 ml, 5,29 mmoles, 50 equivalentes). A mistura foi aquecida a 85°C por 10 minutos, então passada por celite. A almofada de celite foi lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado através de coluna de sílica-gel para dar o Exemplo 91 (11 mg, 21%), Eletropulverização EM [M+1]+ 500,1.
Exemplo 92 Etapa 1: Ph3PCH30meCI KHMDS, Toluenc 0°Cat.a. então Composto 47 THF/HCI aq. / 10% (1:1 v/v) Composto 80 ' ....' »■ O Composto 80 (72% ae renaimemo; roi preparado através de procedimento similar como para o Composto 23 usando o Composto 47 no lugar do Composto 3.
Etapa 2: Composto 80 A uma solução de 2-cloro-2-fosfonoacetato de trietila (73 pl, 0,34 mmol, 1,05 equivalente) em THF anidro (1,5 ml) a -78°C foi adicionado em gotas LiHMDS (0,35 ml 0,35 mmol, 1,1 equivalente, solução 1N em THF). A solução foi agitada por 20 minutos antes da solução do Composto 80 (192 mg, 0,32 mmol, 1 equivalente) em THF seco (1 ml) ser canulada. Ela foi agitada a -78°C por 2 horas, então resfriada bruscamente com solução de NH4CI aquosa saturada e extraída com Et20. A camada orgânica foi seca em MgS04, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado através de coluna de sílica-gel para dar 0 Composto 81 (127 mg, 57%). Etapa 3: A uma solução do Composto 81 (127 mg, 0,18 mmol, 1,0 equivalente) em EtOH (1 ml) foi adicionado H2NNH2 (35 pl, 1,1 mmol, 6 equivalentes). Ela foi agitada por 3 horas e então concentrada em vácuo. O produto bruto foi retomado em EtOH (3 ml) e tratado com Pd/C a 10% (40 mg, 0,036 mmol, 0,2 equivalente) e hidrogenado da noite para o dia. O catalisador foi filtrado e lavado com MeOH. O filtrado foi concentrado para dar o resíduo bruto que foi purificado em coluna de sílica-gel para dar isômero menos polar Exemplo 92a (14,2 mg, 15%), Eletropulverização EM [M+1]+ 514,1; e isômero mais polar Exemplo 92b (28,1 mg, 30%), Eletropulverização EM [M+1]+514,1.
Exemplo 93 Etapa 1: „ 4 on EDC, HOOBt Composto 80 -----------»- semicarbazida-HCI DIEA, CH2CI O Composto 80 (0,74 g, 1,25 mmol, 1 equivalente) foi dissolvido em t-BuPH (20 ml) e 2-metil-2-butadieno (7 ml). A esta solução foi adicionada uma solução fresca de NaCI02 (1,13 g, 12,5 mmoles, 10 equivalentes) em 20% (v/p) de solução de NaH2PC>4 aquosa. A mistura de reação foi agitada em TA por 2 horas. Ela foi então diluída com EtOAc (200 ml) e a camada orgânica foi separada, seca (Na2S04), filtrada e concentrada para dar o Composto 82 bruto que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
Etapa 2: Composto 82 EDC, HOOBt semicarbazida-HC DIEA, CH2CI2 A uma solução do Composto 82 diastereomérico (0,33 g, 0,54 mmol, 1 equivalente) em 2 ml de CH2CI2 anidro em TA foram seqüencial-mente adicionados DIEA (0,11 ml, 0,65 mmol, 1,2 equivalente), DEC (0,21 g, 1.1 mmol, 2 equivalentes), 3-hidróxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (0,18 g, 1.1 mmol, 2 equivalentes) e cloridrato de semicarbazida (0,072 g, 0,65 mmol, 1.2 equivalente). Após 3 horas, o ácido carboxílico de partida foi apresentado através de TLC [Hexano-EtOAc 1:1 (v/v)] e uma quantidade adicional de DIEA (0,11 ml_, 0,65 mmol, 1,2 equivalente) foi adicionada. Após 2 dias, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução de NaHC03 saturada e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada uma vez com água e salmoura, seca em Na2S04, filtrada e concentrada para dar um óleo laranja. Purificação através de cromatografia em uma Biotage eluindo com o gradiente de solvente a 50% de EtOAc/he-xano para 80% de EtOAc/hexano para EtOAc para 5% de MeOH/EtOAc deu o Composto 83 como uma mistura diastereomérica (0,19 g, 54%), Eletro-pulverização EM [M+1]+ 667,07.
Etapa 3: 2Μ NaOH
Composto 83 Uma solução do Composto 83 (0,17 g, 0,26 mmol, 1 equivalente) em 8 ml de solução de NaOH 2,0M foi aquecida para refluxo. Após 15 horas, a mistura foi deixada esfriar para TA e foi neutralizada com HCI 1,0M para pH 6. A solução aquosa foi diluída com EtOAc e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura, seca em Na2S04, filtrada e concentrada para dar um óleo amarelo (0,16 g). Purificação através de cromatografia em uma Biotage eluindo com MeOH/EtOAc a 3% deu o Composto 84 como uma mistura diastereomérica (0,12 g, 71%), Eletropulverização EM [M+1]+ 649,2.
Etapa 4: O Exemplo 93a produto menos polar e Exemplo 93b produto mais polar (32 mg e 44 mg, total de 88% para ambos isômeros) foram preparados a partir do Composto 84 usando um procedimento similar como para a preparação dos Exemplos 79a e 79b a partir do Composto 65, mas purificação usou cromatografia em uma Biotage ao invés de placa Prep.
Eletropulverização EM [M+1]+ 515,3 para Exemplo 93a.
Eletropulverização EM [M+1]+ 515,3 para Exemplo 93b. Exemplo 94 Etapa 1: Composto 80 MeMgBr, THF Composto 85 A uma solução do Composto 80 (550 mg, 0,98 mmol, 1 equivalente) em THF anidro (6 ml) a -10°C foi adicionado em gotas CH3MgBr (1,24 ml, 3,7 mmoles, 4 equivalentes, solução 3,0M em Et20). A solução foi agitada a -10°C para 10°C por 30 minutos, transformação aquoso deu o produto bruto que foi purificado em coluna de sílica-gel para dar o Composto 85 (236 mg, 42%).
Etapa 2: (COCI)2,dmso Composto 86 Composto 85 ----------» CH2CI2, Et3N A uma solução de DMí_>w ............. 1.55 mmol, 4 equivalentes) em CH2CI2 anidro (5 ml) a -78°C foi adicionado em gotas cloreto de oxalila (0,067 ml, 0,78 mmol, 2 equivalentes). A solução foi agitada por 15 minutos antes de uma solução do Composto 85 (236 mg, 0,387 mmol, 1 equivalente) em CH2CI2 seco (1 ml) ser canulada. Ela foi agitada a -78°C por 1 hora, então Et3N (0,37 ml, 2,71 mmoles, 7 equivalentes) foi adicionado em gotas. Após agitar a -78°C por 30 minutos, 0 banho de resfriamento foi removido e a reação foi aquecida para RT. Ela foi resfriada bruscamente com solução de aquosa de NH4CI saturada, e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca em MgS04, filtrada e concentrada para dar o produto bruto, que foi purificado através de coluna de sílica-gel para dar o Composto 86 (140 mg, 60%).
Etapa 3: A uma solução do Composto 86 (1,0 equivalente) em EtOH (3 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (0,4 equivalente) e esta mistura hidrogena- da da noite para o dia em uma atmosfera de balão de H2. O catalisador foi filtrado e lavado com MeOH. O filtrado foi concentrado para dar 0 resíduo bruto que foi purificado em coluna de sílica-gel para dar 0 isômero menos polar Exemplo 94a (24 mg, 22%), Eletropulverização EM [M+1]+ 474,1; e isômero mais polar para Exemplo 94a (32 mg, 29%), Eletropulverização EM [M+1]+ 474,1.
Exemplo 95 A uma solução do Exemplo 94a (16 mg, 0,033 mmol, 1 equivalente) em EtOH andiro (1 ml) foram adicionados sal de cloridrato de hidroxi-lamina (18 mg, 0,26 mmol, 7,7 equivalentes) e NaOAc (5 mg, 0,061 mmol, 1,8 equivalente). A mistura de reação foi agitada em TA da noite para o dia, então concentrada até secar. O resíduo foi tomado novamente com Et2Ü, e lavado com solução aquosa de NaHCOa saturada. As camadas orgânicas foram secas em MgSC>4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado em coluna de sílica-gel para dar o Exemplo 95 (12 mg, 74%), Eletropulverização EM [M+1]+ 489,1.
Exemplo 96 O Exemplo 96 (13 mg, 50%) foi preparado através de procedimento similar como para o Exemplo 95 mas usando o Exemplo 94b no lugar do Exemplo 94a. Eletropulverização EM [M+1]+ 489,1.
Exemplo 97 Etapa 1: » Composto 47 ^ Composto 87 r D ^OEt ,ffiuL 2) HC110% aq.
THF A uma solução de etil viniléter (0,5 ml, 4,83 mmoles, 12 equivalentes) em THF anidro (6 ml) a -78°C foi adicionado em gotas tBuLi (0,73 ml, 1,24 mmol, 3 equivalentes, solução 1,7N em pentano). A solução foi agitada em banho a -10°C até que a cor laranja desapareceu. Ela foi resfriada para -78°C novamente, e uma solução do Composto 47 (240 mg, 0,41 mmol, 1 equivalente) em THF seco (1 ml) foi canulada. Ela foi agitada a -78°C por 1,5 hora, então resfriada com solução aquosa de NH4CI saturada e extraída com Et20. A camada orgânica foi seca em MgS04, filtrada e concentrada para dar o produto bruto, que foi tomado novamente em THF (6 ml) e tratado com solução aquosa de HCI a 10% (0,8 ml). Ela foi agitada em TA da noite para o dia. transformação aquosa alcalina deu o produto bruto que foi purificado em coluna de sílica-gel para dar o Composto 87 (100 mg, 39%).
Etapa 2: Pd/C, EtOH compos- ________ to 87 O Composto 88a e o Composto 88b foram preparados usando um procedimento similar como para o Exemplo 94a e 94b usando o Composto 87 ao invés do Composto 86. Separação através de coluna de HPLC quiral deu o Composto 88a (13 mg, 18%) e Composto 88b (10 mg, 14%).
Etapa 3: h2nohhci Composto 88 __----^---► NaOAc, EtOH O Exemplo 97a (9,7 mg, 71%) foi preparado usando procedimento similar àquele para o Exemplo 95 usando o Composto 88a no lugar do Exemplo 94a. Eletropulverização EM [M+1]+ 505,1.
Etapa 4: Exemplo 88b H2NOHHCI NaOAc, EtOH O Exemplo 97b (10/ mg, 100%) foi preparado usando procedimento similar àquele para o Exemplo 95 usando o Composto 88b no lugar do Exemplo 94a. Eletropulverização EM [M+1]+ 505,1.
Exerrmlo 98 e Exemnlo 99 Ao Exemplo 13 (340 mg, 0,76 mmol) em 1 ml de tolueno foi adicionado Pd2(dba)3 (27,8 mg, 0,03 mmol), BINAP (37,8 mg, 0,06 mmol), 2-bromopiridina (73 μΙ, 0,76 mmol) e NaOtBu (102 mg, 1,065 mmol). A mistura foi concentrada em vácuo e o frasco enchido com N2. O processo foi repetido uma vez. A solução marrom escura foi aquecida a 90°C por 16 horas. Ela foi resfriada para 23°C e resfriada bruscamente com 2 ml de tampão de pH 7. A solução foi extraída com EtOAC (10 ml x 2). As camadas orgânicas foram secas em Na2S04 e concentradas. Separação através de HPLC deu o Exemplo 98, Eletropulverização EM [M+1]+ 524,1; e Exemplo 99, Eletropul-verização EM [M+1]+ 601,1.
Exemplo 100 O Exemplo 100 foi preparado usando um procedimento similar ao Exemplo 98, usando 2-bromopirimidina no lugar de 2-bromopiridina. Eletropulverização EM [M+1]+ 525,1.
Exemplo 101 O Exemplo 101 foi preparado usando um procedimento similar ao Exemplo 98, usando 2-cloro-3-cianopiridina no lugar de 2-bromopiridina. Eletropulverização EM [M+1]+ 549,1.
Exemplo 102 Etapa 1: 1) ci3conco Composto 85 --------► 2) K2CO3 MeOH
Ao Composto 85 (429 mg, 0,704 mmol) em CH2CI2 (3,5 ml) a 0°C foi adicionado CI3CONCO (100 ml, 0,844 mmol) em gotas. A solução foi agitada a 0o C por 2 horas. O solvente foi então removido e o resíduo foi dissolvido em MeOH (4 ml) e H20 (1 ml). K2C03 (1,0 g) foi adicionado e a suspensão foi agitada por 14 horas. A mistura foi então diluída com 3 ml de água, concentrada para remover MeOH. O resíduo foi extraído com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e passadas por uma coluna de sílica-gel curta para dar o produto Composto 88 (420 mg, 91%).
Etapa 2: Phl(OAc)2 RWOAc)2 Composto 88 M9° r Ao Composto 88 (290 mg, 0,446 mmol) em CH2CI2 (3 ml) foi adicionado Phl(OAc)2 (131 mg, 0,625 mmol), Rh2(OAc)4 (12,9 mg, 0,022 mmol) e MgO (26,4 mg, 1,0 mmol). A suspensão foi aquecida a 40°C por 16 horas, então resfriada para 23°C. Celite (0,5 g) foi adicionada e a suspensão foi agitada por 5 minutos. A mistura foi filtrada e lavada com EtOAc. O filtrado combinado foi concentrado e purificado através de cromatografia em sílica-gel para dar o Composto 89 (60 mg, 31 %).
Etapa 3: O Composto 89 transferido para um agitador Parr usando 5 ml de EtOH. Pd-C a 10% (10%, 60 mg) foi adicionado e a suspensão foi hidro-genada a 275,79 (40 psi) da noite para o dia. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi separado usando HPLC em coluna OD eluída com 1:9 IPA/hexano para dar dois isômeros, isômero menos polar Exemplo 102a, Eletropulverização EM [M+1]+ 517,1 e isômero mais polar Exemplo 102b, Eletropulverização EM [M+1]+ 517,1.
Exemplo 103 Etapa 1: Compostos (OB)2P(0)CH2C02CH3 NaH, THF A uma mistura de dietilfosfonoacetato de metila (9,5 ml, 51,77 mmoles, 3 equivalentes) em THF seco (100 ml) a 0°C sob N2 foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 1,4 g, 51,77 mmoles, 3 equivalentes). Após ser agitada a 0o C por 15 minutos, uma solução do Composto 3 (10 g, 17,26 mmoles, 1 equivalente) em THF (250 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida para 23°C e agitada por 1 hora e então resfriada bruscamente com solução de NaHC03 aquosa saturada (100 ml). A mistura foi extraída com E-tOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em Biotage (4:1, hexano:EtOAc então 1:1, hexano:EtOAc) para dar o Composto 90 (8,88 g, 86%), Eletropulverização EM [M+1]+ 596,1.
Etapa 2: Pt02l H2 Composto 90 .__________ O Composto 91 foi preparado a partir do Composto 90 usando o procedimento similar para a preparação do Composto 44 a partir do Composto 42. O Composto 91 bruto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
Etapa 3: Composto 91 A uma solução do Composto 91 (8,8 g, 14,73 mmoles, 1 equivalente) em THF seco (150 ml) foi adicionado LiBH4 (0,58 g, 26,51 mmoles, 1,8 equivalente) e a mistura de reação foi agitada a 0o C por duas horas. A mistura de reação foi resfriada para 0o C durante um banho de gelo e resfriada bruscamente com NaHC03 saturado (50 ml). A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas e concentradas para dar o Composto 92 bruto (8,2 g), Eletropulverização EM [M+1]+ 570,1, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
Etapa 4: „ , no TEMPO
Composto 92 _____________ NaOQ A uma solução do Composto 92 (8,2 g, 14,4 mmoles, 1,0 equivalente) em EtOAc (150 ml) a 0°C foi adicionado NaHC03 aquoso saturado (150 ml) e a mistura de reação foi agitada por 10 minutos a 0°C. NaBr (1,5 g, 14,4 mmoles, 0,01 equivalente) foi adicionado à mistura de reação, seguido por TEMPO (0,0225 g, 0,144 mmol, 0,1 equivalente) e alvejado (5,25% em H2O, 20,4 ml, 14,4 mmoles, 10 equivalentes). A mistura de reação foi agitada por 15 minutos a 0o C. A reação foi monitorada através de TLC em 1:2 de EtOAc/hexano que indicou a presença de material de partida. NaOCI adicional (2 ml) foi adicionado à mistura de reação e foi agitado por 15 minutos a 0°C e então ele foi resfriado bruscamente com Na2S203 aquoso saturado (20 ml). A mistura de reação foi extraída com EtOAc (150 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em (MgS04), filtradas e concentradas para dar o Composto 93 bruto (8 g) que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
Etapa 4: Composto 93 Uma mistura do Composto 93 (8 g, 14,1 mmoles, 1,0 equivalente) e HMPA (50 ml) foi aquecida a 170°C por duas horas. A mistura de reação foi resfriada para 23°C e resfriada bruscamente com água (50 ml). A mistura de reação foi extraída com Et20 (150 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em (MgS04), filtradas e concentradas. O produto bruto purificado através de cromatografia de coluna em Biotage (7:3, hexa-no:EtOAc) para dar o Composto 94 (3,8 g, 40% em três etapas), Eletropul-verização EM [M+1]+ 550,1.
Etapa 5: 1. BH2.SMe2, H202, NaOH
Composto 94 ------------------------► 2. (COCI)2, DMSO, Et3N O Composto 95 foi preparado a partir do Composto 94 usando o procedimento similar para a preparação do Composto 47 a partir do Composto 45. Eletropulverização EM [M+1]+ 566,1.
Etapa 6: O Composto 95 foi convertido em isômero menos polar Exemplo 103a, Eletropulverização EM [M+1]+ 502,1 e isômero mais polar Exemplo 103b, Eletropulverização EM [M+1]+ 502,1, usando o procedimento similar para a preparação do Exemplo 43a e Exemplo 44b a partir do Composto 47.
Exemplo 104 Etapa 1: KHMDS.THF
Composto 1 C . WçpTBc cf3 O Composto 96 foi preparado a partir do Composto 1 usando o procedimento similar para a preparação do Composto 3 a partir do Composto 1. Eletropulverização EM [M+1]+ 566,1 para o Composto 106.
Etaoa 2: O Composto 96 foi convertido em uma mistura do Exemplo 104a e Exemplo 104b usando o procedimento similar para a preparação dos Exemplos 43a e 44b a partir do Composto 2. A mistura de dois isôme-ros foi separada em "coluna ChiralPak AD" de HPLC usando (5:95, IPA:he-xano) para dar isômero polar menos puro Exemplo 104a, Eletropulverização EM [M+1]+ 502,1 e isômero mais polar Exemplo 104b, Eletropulverização EM [M+1f 502,1.
Exemplo 105 O Exemplo 105 foi preparado a partir do Composto 54 usando o procedimento similar para a preparação do Composto 62 a partir do Composto 54, mas usando CH3NH2 (2M em THF) no lugar de amônia (0,5M em 1,4-dioxano). Eletropulverização EM [M+1]+ 504,1.
Exemplo 106a e Exemplo 106b Etapa 1: Composto 47 A uma solução de etil vinil éter (2,51 ml, 26,1 mmoles) em THF (50 ml) a -78°C sob N2, t-BuLi (6,6 ml, 11,2 mmoles, 1,7M em tolueno) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 0o C e agitada até que a cor da solução ficou amarelo pálido. A mistura foi então novamente resfriada a -78°C e uma solução do Composto 47 (2,16 g, 3,73 mmoles) em THF (20 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78°C por 1 hora antes de ser resfriada bruscamente com solução de NaHC03 saturada. Água e Et20 foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com Et20 (200 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Κ2003, Na2S04) e filtradas. Solventes foram removidos em vácuo para dar um álcool como um óleo amarelo. O álcool foi dissolvido em CH2CI2 (20 ml) e ozônio foi borbulhado através de uma solução a -78°C até que a cor azul-clara persistiu. (CH3)2s (2,7 ml, 37,3 mmoles) foi adicionado e a mistura foi aquecida para RT. Solventes foram removidos em vácuo e purificação através de cromatografia de coluna [CH2CI2] deu um éster como óleo incolor. O éster foi dissolvido em EtOH (20 ml) e uma quantidade catalítica de Pd(OH)2 (20% em carbono) foi adicionada. A mistura foi agitada em um hidrogenador Parr a 310,27 kPa (45 psi) da noite para o dia. A mistura foi filtrada em uma almofada de Celite e os solventes foram removidos em vácuo para dar um óleo incolor. Separação através de cromatografia de coluna [hexano-EtOAc, 4:1 (v/v)] deu o Composto 97 como óleo incolor.
Etapa 2: O Composto 97 foi dissolvido em CH3OH (10 ml) e amônia foi borbulhada na solução por 30 minutos. A mistura foi agitada a TA da noite para o dia e os solventes foram removidos em vácuo para dar um óleo amarelo. Separação através de HPLC usando Chiralcel OD [hexano-isopropanol, 9:1 (v/v)] deu o isômero em quantidade menor menos polar Exemplo 106a (15% geral) como espuma branca. Eletropulverização EM [M+1]+ = 491,1. Eluição contínua com o mesmo sistema de solvente deu o isômero em quantidade menor mais polar Exemplo 106b (10% geral) como espuma branca. Eletropulverização EM [M+1]+ = 491,1.
Exemplo 107 A uma solução de ciclopropilamina (17 μΙ, 0,20 mmol) em tolue-no (1 ml) em TA sob N2, AI(CH3)3 (0,1 ml, 0,20 mmol, 2,0M em tolueno) foi adicionado. A mistura foi deixada agitar em TA por 20 minutos e uma solução do Composto 97 (20 mg, 0,040 mmol) em tolueno (1 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 60°C da noite para o dia e foi resfriada para TA. EtOAc foi adicionado e a mistura foi resfriada bruscamente com solução de tartarato de sódio de potássio saturada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSC>4) e filtradas. Solventes foram removidos em vácuo e purificação através de cromatografia de coluna [hexano-EtOAc, 2:1 (v/v)] deram o Exemplo 107 (11 mg, 56%) como óleo incolor. Eletropulverização EM [M+1]+ 531.
Exemplo 108 O Exemplo 108a e Exemplo 108b foram preparados a partir do Composto 97 usando o procedimento similar para a preparação do Exemplo 107 a partir do Composto 97 mas usando 2,2,2-trifluoretilamina no lugar da ciclopropilamina. Eletropulverização EM [M+1]+ 573,1 para o isômero menos polar Exemplo 108a e Eletropulverização EM [M+1]+ 573,1 para o isômero mais polar Exemplo 108b.
Exemplo 109b Etapa 1: Exemplo 13 NH2NHBoc, CPI ^ THF A uma solução de diamina Exemplo 13 (150 mg, 0,336 mmol, 1 equivalente) em THF anidro (5 ml) a 0o C foi adicionado terc-butilcarbazina (44,4 mg, 0,336 mmol, 1 equivalente) seguido por CDI (65,4 mg, 0,404 mmol, 1,2 equivalente). A mistura de reação foi aquecida para TA e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi então concentrada e purificada em uma Biotage (5:95, MeOH/EtOAc) para dar o Composto 98 (170 mg, 84%), Ele-tropulverização EM [M+1]+ 605,3.
Etapa 2: 4M HCI/dioxana Composto 98 ---------------------:----------►A uma solução do Composto 98 (170 mg, 0,281 mmol, 1 equivalente) em CH2CI2 anidro (15 ml) a 0o C foi adicionada uma solução de HCI 4M em 1,4-dioxano (0,7 ml, 2,81 mmoles, 10 equivalentes). A mistura de reação foi aquecida para TA e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com NaHCC>3 aquoso saturado (100 ml) e extraída com EtOAc (2 x 150 ml). A camada orgânica foi seca (Na2SC>4), filtrada e concentrada. O produto bruto Composto 99 foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
Etapa 3: A uma solução do Composto 99 (160 mg, 0,317 mmol, 1 equivalente) em DMF anidro (5 ml) foi adicionado acetato de formamidina (165 mg, 1,6 mmol, 5 equivalentes) e a mistura de reação foi agitada em TA por 30 minutos. HOAc (0,091 ml, 1,6 mmol, 5 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 80°C por 6 horas. A mistura de reação foi então resfriada para RT, vertida em EtOAc (200 ml) e lavada com água (3 x 100 ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada. A mistura bruta foi purificada em Gilson (1:9, H20/CH3CN) para dar o Exemplo 109 (50 mg, 35%), Eletropulverização EM [M+1]+ 515,3.
Exemplo 110a e Exemplo 110b Etapa 1: ,, . tBuSONH?
Composto 47 ________£ Ti(/PrO)4 CH2CI2 Usando um procedimento similar ao Exemplo 11, etapa 2, Composto 47 foi convertido na sulfinimina correspondente, Composto 100. Etapa 2: /^MgBr Composto 100 u * THF
-78°a 0°C
Seguindo o procedimento similar ao Exemplo 11, Etapa 3, Composto 100 foi convertido em sulfinamida Compostos 101a e 101b.
Etapa 3: ^COaMe Composto 101b ---------*- Cat de Grubbs Um frasco em formato de pêra de 15 ml foi carregado com o Composto 101b (140 mg, 0,193 mmol, 1 equivalente) e CH2CI2 (1 ml). A esta solução amarelo-claro foi adicionado catalisador de Grubbs (13,7 mg, 0,016 mmol, 0,084 equivalente) e acrilato de metila (21 μΙ, 0,232 ml, 1,2 equivalente). A solução avermelhada resultante foi aquecida a 40°C da noite para o dia e resfriada bruscamente com sulfóxido de dimetila (0,2 ml). Após agitar em TA por 20 horas, ela foi diluída com Et20 e lavada com água. A camada orgânica foi seca em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de coluna de sílica para dar o Composto 102 (100 mg, 66%).
Etapa 4: Um RBF foi carregado com o Composto 102 (100 mg, 0,128 mmol, 1 equivalente) em EtOH (3 ml) e Pd(OH)2 em carbono (90 mg, 0,128 mmol, 1 equivalente, 20% em peso). Um balão de hidrogênio foi fixado no alto e a mistura foi hidrogenada da noite para o dia. A mistura de reação foi cuidadosamente passada por um funil de celite e a almofada de celite foi completamente lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado, então nova- mente tomado em MeOH (2 ml), tratado com HCI (2 ml, 4,0M em 1,4-dioxano), agitada em TA por 2 horas, então concentrada novamente, novamente tomada em MeOH (5 ml), tratada com uma quantidade em excesso de K2CO3 e aquecida a 50°C por 3 horas, filtrada, concentrada e o resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica para dar o Exemplo 110a (42 mg, 64%), Eletropulverização EM [M+1]+ 515,1. O Exemplo 110b (49%) foi preparado através de um procedimento similar, mas usando o Composto 101a. Eletropulverização EM [M+1]+515,1.
Exemplo 111a e Exemplo 111b Etapa 1: Compos- 1)03 tos 101a ------ e 101b ' 2) NaBH, Composto 103 Exemplo 111a Exemplo 111 Exemplo 111b Um RFB foi carregado com uma mistura do Composto 101a e 101b (180 mg, 0,248 mmol, 1,0 equivalente) e CH2CI2 (2 ml). Esta solução laranja-clara foi resfriada para -78°C e então O3 foi borbulhado. Após a solução ter ficado azul-claro, a solução de reação foi agitada a -78°C por 10 minutos, então ela foi fluxada com N2 para ficar livre de 03. O solvente foi então removido cuidadosamente. O resíduo foi dissolvido em EtOH seguido pela adição de NaBH4 (120 mg). A solução foi agitada em TA por 12 horas. Ela foi resfriada bruscamente com solução de NH4CI. A reação foi extraída com EtOAc (3x10 ml). A solução orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada para dar o Composto 103, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. O Composto 103 bruto foi dissolvido em MeOH (2 ml) e resfriado para 0o C, seguido pela adição de HCI (6 ml, 4N em dioxano). Após agitar por 3 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi novamente dissolvido em 3 ml de CH2CI2, seguido pela adição de DIEA (178 μΙ). A solução foi resfriada para 0°C, trifosgênio(36 mg) foi adicionado, e a reação foi deixada aquecer para TA e agitada por 3 horas. Ela foi então diluída com EtOAc, lavada com HCI a 5%, NaHC03 (aquoso) e salmoura. As camadas orgânicas foram secas com Na2S04, filtradas e concentradas. O produto bruto foi hidrogena-do para dar uma mistura dos Exemplos 111ae111b. A mistura foi separada usando TLC preparativa (MeOH a 5% em CH2CI2) para dar o Exemplo 111a (menos polar) e Exemplo 111b (mais polar). Eletropulverização EM Exemplo 111a [M+1f 517,1; Exemplo 111a [M+1]+ 517,1.
Exemplo 112 A uma solução de propilato de etila (83 pl, 0,82 mmol) em THF (2 ml) a -78°C sob N2, t-butillítio (0,48 ml, 0,82 mmol, 1,7 M em pentano) foi adicionado. A mistura foi agitada a -78°C por 10 minutos e uma solução de Composto 47 (158 mg, 0,27 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada. A mistura foi adicionada a -78°C por 1 hora antes de ser resfriada bruscamente com HOAc a -78°C. Água e EtOAc foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Os solventes foram removidos em vácuo e purificação através de cromatografia de coluna [hexanos-EtOAc, 4:1 (v/v)] deu um óleo incolor (112 mg, 61%). O óleo foi dissolvido em EtOH e quantidade catalítica de paládio (10% em carvão) foi adicionada. A mistura foi agitada em um hidrogenador Parr a 310,27 kPa (45 psi) da noite para o dia. A mistura foi filtrada em uma almofada de celite e os solventes foram removidos em vácuo para dar um éster como um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em CH3OH (10 ml) e amônia foi borbulhada na solução por 30 minutos. A mistura foi agitada em TA e os solventes foram removidos em vácuo. Purificação através de cromatografia de coluna [CH3OH-EtOAc, 1:9 (v/v)] deu o Exemplo 112 como um óleo incolor (54 mg, 61%). Eletropulverização EM [M+1]+ = 519,1.
Exemplos 113a e 113b Exemplo 113a . Exemplo 113b A uma solução do Composto 51 (1,97 g, 3,10 mmoles) em CH2CI2 (50 ml) a -78°C, DIBAL-H (9,3 ml, 9,3 mmoles, 1,0M em tolueno) foi adicionado. A mistura foi agitada a -78°C por 1 hora antes dela ser resfriada bruscamente com solução de tartarato de sódio de potássio saturada. A mistura foi aquecida para TA e água e EtOAc foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Solventes foram removidos em vácuo e cromatografia em coluna [hexano-EtOAc, 3:1 (v/v)] deu o álcool alílico (1,6 g, 85%) como um óleo incolor. O álcool alílico (1,6 g, 2,63 mmoles) foi dissolvido em ortoacetato de trietila (30 ml) e quantidade catalítica de ácido propanóico foi adicionada. A mistura foi aquecida em um tubo vedado a 130°C da noite para o dia. Solventes foram removidos em vácuo e cromatografia de coluna [hexano-EtOAc, 5:1 (v/v)] deu o alqueno (891 mg, 50%) como óleo incolor. O alqueno (891 mg, 1,31 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (20 ml) e foi resfriado a -78°C. O3 foi borbulhado na solução até que uma cor azul-pálido persistiu na solução. A mistura foi purgada com N2 até que uma solu- ção incolor foi obtida. Sulfeto de metila (1 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida para TA. Os solventes foram removidos em vácuo e cromatografia de coluna [Hexanos-EtOAc, 5:1 (v/v)] deu o aldeído (800 mg, 90%) como óleo incolor. O aldeído (280 mg, 0,41 mmol) foi dissolvido em isopreno (2,4 ml) e álcool t-butílico (7 ml) em TA. Uma solução de cloreto de sódio (414 mg, 4,12 mmoles) em díidrogenofosfato de sódio (4 ml, 20% em peso em água) foi adicionada. A mistura foi agitada em TA vigorosamente por 2 horas. Água e EtOAc foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada a-quosa foi extraída com EtOAc (250 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Solventes foram removidos em vácuo para dar um ácido bruto como óleo amarelo. O ácido bruto foi dissolvido em CH2CI2 (10 ml) em TA e diisopro-pilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) seguido por PyBOP (322 mg, 0,62 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em TA por 20 minutos antes de uma solução de amônia em dioxano (8 ml, 4,12 mmoles) ser adicionada. A mistura foi agitada em TA da noite para o dia antes dela ser resfriada bruscamente com solução de NaHC03 saturada. Água e EtOAc foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (250 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Solventes foram removidos em vácuo para dar a amida bruta como óleo amarelo. A amida bruta foi dissolvida em CH3OH (10 ml) e Pd(OH)2 (20% em carbono) foi adicionada. A mistura foi agitada sob H2 (balão) por 2 horas. Sólido foi filtrado em uma almofada de celite e os solventes foram removidos em vácuo para dar a amino-amida bruta como óleo amarelo. A amino-amida bruta foi dissolvida em CH3OH e NaOHC3 em excesso foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60°C por 1 horas antes de ser resfriada bruscamente com solução de NH4CI saturada. Água e EtOAc foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (250 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e filtradas. Solventes foram removidos em vácuo e cromato- grafia de coluna [hexano-EtOAc, 2:1 (v/v)] deu o isômero menos polar Exemplo 113a (20 mg, 9%, 4 etapas no geral) como espuma branca. Eletro-pulverização EM [M+1]+ 515,1. Eluição contínua com o mesmo sistema de solvente deu o isômero mais polar Exemplo 113b (25 mg, 12%, 4 etapas no geral) como óleo incolor. Eletropulverização EM [M+1]+ 515,1. A descrição acima não pretende detalhar todas as modificações e variações da invenção. Será compreendido por aqueles versados na técnica que mudanças podem ser feitas nas modalidades descritas acima sem se afastar do conceito da invenção. É compreendido, no entanto, que a invenção não é limitada às modalidades particulares descritas acima, mas pretende compreender modificações que estão dentro do espírito e escopo da invenção, conforme definido pela linguagem das reivindicações que seguem.
REIVINDICAÇÕES

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): 2 (I) ou um seu sal farmaceutícamente aceitável, onde Ar1 éfenila Ar2 é fenila dissubstituída com CF3 X1 é -O-, R1 e R2 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em H e CrC4 alquila R3 é H, cada R6 é independente mente selecionado do grupo consistindo em H e C^C4 alquila; cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H e CrC4 alquila; n2 é 2; R4 e R5, juntos com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados, formam um anel de 4 a 8 membros selecionados do grupo consistindo em: Rie é H ou C1-C4 alquila; e R32 e R33 são cada um H ou um diastereômero, enantiômero, estereoisômero, regío-estereõmero, rotômero ou tautômero do mesmo.
2. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula: onde X1 é -O- para Ar2, R8 e R9 são ambos -CF3, para Ar1, R9 e R10 são ambos H, e n2 é 2.
3. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel de 4 ou 8 membros é selecionado do grupo consistindo em:
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel de 4 ou 8 membros é selecionado do grupo consistindo em:
5. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em:
6. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto é:
7. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 5t caracterizado pelo fato de que o composto é:
8. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto é:
9. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto é:
10. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto é;
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapêutica mente eficaz de pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, em um veículo farmaceuticamenteaceitável.
12. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratamento de um distúrbio fisiológico, sintoma ou doença em um paciente, onde o distúrbio fisiológico, sintoma ou doença é doença respiratória, tosse, doença inflamatória, distúrbio da pele, distúrbio of-talmológico, depressão, ansiedade, fobia, distúrbio bipolar, dependência de álcool, abuso de substância psicoativa, epilepsia, nocicepção, psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, demência relacionada à AIDS, doença de Towne, distúrbio relacionado a estresse, distúrbio obssessivo/compulsivo, bulímia, anorexia nervosa, transtorno da compulsão alimentar periódica (binge eating), mania, síndrome pré-menstruai, distúrbio gastrointestinal, aterosclerose, distúrbio de fibrose, obesidade, diabetes do Tipo II, dor de cabeça, dor neuropática, dor pós-operatória, síndrome da dor crônica, distúrbio da bexiga, distúrbio genitourinário, êmese e náusea.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para o tratamento de asma, êmese, náusea, depressão, ansiedade, tosse ou enxaqueca.
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