NO327976B1 - Pyrrolidin-og piperidinderivater som NK1-antagonister, farmasøytiske preparater som omfatter minst en av disse forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter - Google Patents

Pyrrolidin-og piperidinderivater som NK1-antagonister, farmasøytiske preparater som omfatter minst en av disse forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO327976B1
NO327976B1 NO20043041A NO20043041A NO327976B1 NO 327976 B1 NO327976 B1 NO 327976B1 NO 20043041 A NO20043041 A NO 20043041A NO 20043041 A NO20043041 A NO 20043041A NO 327976 B1 NO327976 B1 NO 327976B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
alkyl
mmol
cycloalkyl
group
Prior art date
Application number
NO20043041A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043041L (no
Inventor
Anandan Palani
Neng-Yang Shih
Sunil Paliwal
Gregory A Reichard
Cheng Wang
Dong Xiao
Hon-Chung Tsui
Juan D Arredondo
Michelle Laci Wrobleski
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23337634&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO327976(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of NO20043041L publication Critical patent/NO20043041L/no
Publication of NO327976B1 publication Critical patent/NO327976B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/50—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

NK1-antagonist som har formelen (I) hvor Arog Arer eventuelt substituert fenyl eller heteroaryl, x1 er enten en eter-, tio- eller iminobinding Rog Rer ikke begge H eller alkyl, og de gjenværende variable symboler er som definert i beskrivelsen, kan anvendes til behandling av en rekke forstyrrelser, inkludert emese, depresjon, angst og hoste. Farmasøytiske preparater, fremgangsmåter for behandling og kombinasjoner med andre midler er også beskrevet

Description

Oppfinnelsens bakgrunn
1. Oppfinnelsens område
Oppfinnelsen vedrører antagonister mot nevropeptid-reseptoren for nevrokinin-1 (NKi eller NK-1), farmasøytiske preparater som omfatter minst én slik antagonist, og anvendelse av antagonistene til fremstilling av medikamenter.
2. Beskrivelse av beslektet teknikk
Takykininer er peptidligander for nevrokininreseptorer. Nevrokininreseptorer, slik som NKi, NK2 og NK3, er involvert i mange forskjellige biologiske prosesser. De kan finnes i et pattedyrs nerve- og blodomløpssystemer, samt i perifere vev. Følgelig er moduleringen av disse typer av reseptorer blitt studert for eventuelt å behandle eller forhindre forskjellige pattedyrsykdomstilstander. NKi-reseptorer er f.eks. blitt rapportert å være involvert i mikrovaskulær lekkasje og slimutskill-else. Representative typer av nevrokininreseptorantagonister og deres anvendelser kan finnes i: US patentskrift nr. 5 760 018
(1998) (smerte, betennelse, migrene og emese), US patentskrift nr. 5 620 989 (1997) (smerte, smertereaksjon og betennelse), WO 95/19344 (1995) (samme), WO 94/13639 (1994) (samme) og WO 94/10165 (1994) (samme). Ytterligere typer av NKx-reseptorantagonister kan finnes i Wu et al., Tetrahedron 56, 3043-3051
(2000); Rombouts et al., Tetrahedron Letters 42, 7397-7399 (2001) og Rogiers et al., Tetrahedron 57, 8971-8981 (2001).
Det ville være gunstig å tilveiebringe en NKi-antagonist som er sterk, selektiv og har gunstige terapeutiske og farmako-logiske egenskaper, og god metabolsk stabilitet. Det ville videre være gunstig å tilveiebringe en NKi-antagonist som er effektiv til behandling av mange forskjellige fysiologiske forstyrrelser, symptomer og sykdommer, mens bivirkninger minimaliseres. Oppfinnelsen søker å tilveiebringe disse og andre fordeler, noe som vil bli åpenbaret utover i beskrivelsen.
Oppsummering av oppfinnelsen
Ved ett aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse som har formelen (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Ar<1> og Ar2 begge er X<1> er -0-; R<1> og R<2> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl, hydroksy (Ci-C3-alkyl) , C3-C8-sykloalkyl, -CH2F, -CHF2 og -CF3; eller R<1> og R<2 >danner sammen med karbonatomet som de begge er bundet til, en C3-C6-alkylenring; eller R<1> og R<2> danner sammen med karbonatomet som de begge er bundet til, en C=0-gruppe; R3 er valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl, hydroksy (Ci-C3-alkyl) , C3-C8-sykloalkyl, -CH2F, -CHF2 og -CF3; hver R6 er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl og -0H; hver R7 er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og Ci-C6-alkyl; n2 er 1-4; R4 og R<5> danner sammen med karbonatomet som begge er bundet til, en 4- til 8-leddet heterosykloalkyl- eller heterosykloalkenylring som inneholder 1-3 grupper uavhengig av hverandre valgt fra X<2>, forutsatt at minst én X<2> er -NR35-, -0-, -S-, -S(0)- eller -S02-, idet ringen eventuelt er substituert med fra 1 til 6 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av R<30> og R<31>;
R<8>, R<9> og R1<0> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, -OR<12>, halogen, -CN,
-N02, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -COOR<12>, -CONR21R<22>, -OC(0)NR<21>R<22>, -OC(0)R<12>, -NR<21>COR<12>, -NR<21>C02R<15>, -NR<21>CONR<21>R<22>, -NR<21>S02R<15>, -NR<21>R<22>, -S02NR<21>R<22>, -S(0)n6R<15>, (R<19>)r-aryl og (R19) r-heteroaryl; R<12> er H, Ci-C6-alkyl eller C3-C8-sykloalkyl; R13 og R1<4> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl-(Ci-C6) alkyl, -CH2CF3, aryl og heteroaryl; eller R13 og R1<4> danner sammen med nitrogenatomet som de begge er bundet til, en mettet eller umettet 4- til 7-ring som eventuelt er substituert med -OR<12>, hvor ett av karbonatomene i ringen eventuelt er erstattet med et heteroatom valgt fra gruppen bestående av -0-, -S- og -NR<34->; n6 er 0, 1 eller 2; R<15> er Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, -CF3 eller -CH2CF3; R<18> er H, Ci-Ce-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl(Ci-C6)alkyl, hydroksy (C2-C6) alkyl eller -P(0)(0H)2; hver R<19> er en substituent på aryl- eller heteroaryl-ringen som den er bundet til, og er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci~C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, C1-C6-alkoksy, -0H, halogen, -CN, -N02, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -0-(Ci-C6-alkyl) , -0-(C3-C8-sykloalkyl) , -COOR<12>, -CONR<21>R<22>, -OC(0)NR<21>R<22>, -0C(0)R<12>, -NR<21>R<22>, -NR<21>COR<12>, -NR<21>C02R<12>, -NR<21>CONR<21>R<22>, -NR<21>S02R<15> og -S(0)n6R<15>;
R<2>1 og R2<2> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl og benzyl; eller
R21 og R2<2> danner sammen med nitrogenatomet som de begge er bundet til, en mettet eller umettet 4- til 7-ring, hvor ett av karbonatomene i ringen eventuelt er erstattet med et heteroatom valgt fra gruppen bestående av -0-, -S- og -NR<34->;
R<30> og R<31> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, -0H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) syklo-alkyKd-Ce) alkyl og -C (0) NR13R14; eller
R<3>0 og R3<1> danner sammen med karbonatomet som de begge er bundet til, =0, =S, en syklopropylring eller =NR<36>;
R32 og R3<3> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og Ci-C6-alkyl;
R<34> er H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl (Ci-C6) alkyl eller hydroksy (C2-C6) alkyl;
R<35> er H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl (Ci-C6) alkyl, -P(0)(OH)2, allyl, hydroksy (C2-C6) alkyl, ( Ci~ C6) alkoksy (Ci-C6) alkyl, -S02R<15> eller - (CH2) 2-N (R<12>)-S02-R<15>;
R<36> er H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl(Ci-C6) alkyl, -N02, -CN eller OR<12>;
r er 1-3;
X2 er -NR<35->, -0-, -S-, -S(0)-, -S02-, -CH2-, -CF2- eller
-CR<12>F-.
Oppfinnelsen omfatter minst én forbindelse som har formel (I), inkludert eventuelle og alle diastereomerer, enantiomerer, stereisomerer, regiostereomerer, rotomerer og tautomerer av forbindelsene som har formel (I) og deres tilsvarende salter, solvater (f.eks. hydrater), estere og lignende. Forbindelsene som har formel (I), kan være anvendbare til behandling av mange forskjellige sykdommer, symptomer og fysiologiske forstyrrelser, slik som emese, depresjon, angst og hoste.
Et annet aspekt av oppfinnelsen omfatter et farmasøyt-isk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I), alene eller sammen med et annet aktivt middel, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens for den. Forbindelsene og preparatene ifølge oppfinnelsen kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre aktive midler og/eller behandlingsmetoder for behandling av forskjellige sykdommer, symptomer og fysiologiske forstyrrelser, slik som de som er beskrevet her.
Nærmere beskrivelse
De følgende definisjoner og uttrykk brukes her eller er ellers kjent for fagfolk. Bortsett fra når noe annet er angitt, gjelder de følgende definisjoner gjennom beskrivelsen og kravene. Disse definisjonene gjelder uansett om et uttrykk brukes alene eller i kombinasjon med andre uttrykk, med mindre annet er angitt. Definisjonen av "alkyl" gjelder således for "alkyl" samt "alkyl"-delene i "hydroksyalkyl", "haloalkyl", "alkoksy", etc.
Uttrykket "substituert" betyr slik det her er brukt, erstatningen av ett eller flere atomer, vanligvis hydrogenatomer, i en bestemt struktur med et atom eller radikal valgt fra en spesifisert gruppe. I situasjonene hvor mer enn ett atom kan være erstattet med en substituent valgt fra den samme spesifiserte gruppe, kan substituentene, med mindre annet er angitt, enten være de samme eller forskjellige i hver stilling.
Uttrykket "heteroatom" betyr slik det her er brukt, et nitrogen-, svovel- eller oksygenatom. Flere heteroatomer i den samme gruppe kan være like eller forskjellige.
Uttrykket "alkyl" betyr slik det her er brukt, en rett-kjedet eller forgrenet hydrokarbonkjede som har det angitte antall karbonatomer. Dersom antallet karbonatomer ikke er angitt, er karbonkjeden fra 1 til 24 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til 12 karbonatomer, og mest foretrukket fra 1 til 6 karbonatomer .
Uttrykket "sykloalkyl" betyr slik det her er brukt, en mettet, stabil, ikke-aromatisk, karbosyklisk ring som har fra 3 til 8 karbonatomer. Sykloalkylet kan være bundet til hvilket som helst endosyklisk karbonatom som gir en stabil struktur. Fore-' trukne karbosykliske ringer har fra 3 til 6 karbonatomer. Eksempler på sykloalkylradikaler omfatter syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og lignende.
Uttrykket "aryl" betyr slik det her er brukt, et aromatisk, mono- eller bisyklisk, karbosyklisk ringsystem som har fra 1 til 2 aromatiske ringer. Arylresten vil generelt ha fra 6 til 14 karbonatomer idet alle tilgjengelige substituerbare karbonatomer i arylresten er ment som mulige bindingspunkter. Representative eksempler omfatter fenyl, kumenyl, naftyl, tetra-hydronaftyl, indanyl, indenyl og lignende.
Uttrykket "heteroaryl" betyr slik det her er brukt, et mono- eller bisyklisk, kjemisk mulig ringsystem som inneholder én eller to aromatiske ringer og 1-4 nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer i den aromatiske ring. Vanligvis utgjør en heteroarylgruppe en syklisk gruppe med 5 eller 6 atomer, eller en bisyklisk gruppe med 9 eller 10 atomer, hvorav minst ett er karbon, og som har minst ett oksygen-, svovel- eller nitrogenatom som avbryter en karbosyklisk ring som har et tilstrekkelig antall pi (n) -elektroner til å gi aromatisk karakter. Representative heteroarylgrupper (heteroaromatiske grupper) er pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, furanyl-, benzofuranyl-, tienyl-, benzotienyl-, tiazolyl-, tiadiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, isotiazolyl-, benzotiazol-yl-, benzoksazolyl-, oksazolyl-, pyrrolyl-, isoksazolyl-, 1,3,5-triazinyl- og indolylgrupper. Heteroarylgruppen kan være bundet til resten av molekylet gjennom en binding i hvilket som helst substituerbart karbon eller nitrogen.
Uttrykket "heterosykloalkyl" betyr slik det her er brukt, en mettet, syklisk ring som har fra 3 til 8 medlemmer, fortrinnsvis 5 eller 6 medlemmer, og som omfatter 2-7 karbonatomer og 1-3 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av -0-, -S-, -S(0)-, -S02- og -NR<35-.> Typiske heterosykloalkylringer er pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperi-dinyl, piperazinyl, morfolinyl og lignende. Heterosykloalkyl-ringen kan være bundet til resten av strukturen gjennom enten et substituerbart ringkarbon eller et substituerbart ringnitrogen.
Uttrykket "heterosykloalkenyl" betyr slik det her er brukt, en syklisk ring som har fra 3 til 8 medlemmer, fortrinnsvis 5 eller 6 medlemmer, og som omfatter 2 til 7 karbonatomer bg 1 til 3 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av -0-, -S-, -S(0)-, -SO2- og -NR<35->, som har minst én dobbeltbinding i ringen, men som ikke har aromatiske kjennetegn. Eksempler på slike ringer er:
hvor ringen kan være bundet til resten av strukturen gjennom enten et substituerbart ringkarbon eller et substituerbart ringnitrogen (f.eks. i R<4>, når G er heterosykloalkenyl, kan det være bundet til (CR28R29) ni-gruppen gjennom enten et substituerbart ringkarbon eller et substituerbart ringnitrogen). Når R<4> og R5 danner en ring med 1, 2 eller 3 grupper uavhengig av hverandre valgt fra X<2>, og 1 eller 2 av X<2> er karbon, kan den variable størrelse til ringen defineres ved hjelp av n4 og n7 som uavhengig av hverandre er valgt fra 0-5, forutsatt at summen av n4 og n7 er 1-5. En typisk struktur hvor heteroatomet er -NR35-, X2 er -CH2-, og R30 og R3<1> til sammen danner en karbonyl-gruppe, er vist ved hjelp av formelen Når R4 og R<5> sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en heterosykloalkenylring, er eksempler på slike ringer
Uttrykket "alkoksy" betyr slik det her er brukt, et oksygenatom bundet til en hydrokarbonkjede, slik som en alkyl-eller alkenylgruppe (f.eks. -O-alkyl eller -0-alkenyl). Representative alkoksygrupper omfatter metoksy-, etoksy- og isopro-poksygrupper.
Uttrykket "hydroksyalkyl" betyr slik det her er brukt, en substituert hydrokarbonkjede, fortrinnsvis en alkylgruppe, som har minst én hydroksysubstituent (dvs. -0H). Representative hydroksyalkylgrupper omfatter hydroksymetyl-, hydroksyetyl- og hydroksypropylgrupper.
Uttrykket "halo" eller "halogen" betyr slik det her er brukt, et klor-, brom-, fluor- eller jodatomradikal.
Med mindre annet er kjent, angitt eller vist å være
motsatt, er bindingspunktet for en fleruttrykkssubstituent (flere uttrykk som er kombinert for å identifisere en enkeltrest) til en bestemt struktur gjennom det sist nevnte uttrykk i fleruttrykket. For eksempel bindes en "arylalkyl"-substituent til en målstruktur gjennom "alkyl"-delen til substituenten. Omvendt bindes, når
substituenten er "alkylaryl", den til en målstruktur gjennom "aryl"-delen til substituenten. Likeledes bindes en sykloalkyl-alkylsubstituent til en målstruktur gjennom den sistnevnte "alkyl"-delen til substituenten (f.eks. struktur-alkyl-sykloalkyl).
Når en variabel forekommer mer enn én gang i en struk-turformel, f.eks. R<8>, er dens definisjon i hvert tilfelle uavhengig av dens definisjon i ethvert annet tilfelle.
Uttrykket "forløper" representerer slik det her er brukt, forbindelser som er legemiddelforløpere som, etter administrering til en pasient, frigjør legemidlet in vivo via en kjemisk eller fysiologisk prosess (f.eks. omdannes en forløper etter å være blitt brakt til en fysiologisk pH, eller gjennom en enzymvirkning til den ønskede legemiddelform). En omtale av for-løpere er gitt i T. Higuchi og V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 i A.C.S. Symposium Series (1987), og i Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, red., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).
Slik det her er brukt, er uttrykket "preparat" ment å omfatte et produkt som omfatter de angitte ingredienser i de angitte mengder, samt ethvert produkt som direkte eller indirekte fås fra kombinasjon av de angitte ingredienser i de angitte mengder.
Bortsett fra slik som vist i fremstillingseksemplene eller når noe annet er angitt, skal alle tall som er brukt i beskrivelsen og kravene, og som uttrykker mengder av bestand-deler, reaksjonsbetingelser og så videre, forstås å være modi-fisert i alle tilfeller med uttrykket "ca.".
Når det gjelder forbindelsen som har formelen (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er foretrukne forbindelser hvor
Ar<1> og Ar2 begge er
hvor R<8>, R9 og R<10> er uavhengig av hverandre definert som ovenfor i oppsummeringen av oppfinnelsen. Mer foretrukket for Ar<2> er R<10>
H, og R8 og R<9> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av -CF3, -CHF2, -CH2F, halogen, Ci-C6-alkyl, -OCF3 og -OR<12>; for Ar<1> er R9 og R1<0> uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, -0H og halogen. Variabelen n2 er fortrinnsvis 1 eller 2.
R<1> og R<2> er fortrinnsvis uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og Ci-C6-alkyl. Mer foretrukket er R<1 >og R2 uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og CH3.
R<3> er fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av H og Ci-C6-alkyl. Mer foretrukket er R<3> H.
Hver R6 er fortrinnsvis uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og Ci-C6~alkyl. Enda mer foretrukket er hver R<6> H.
Hver R7 er fortrinnsvis uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og Ci-C6~alkyl. Enda mer foretrukket er R<7>
H.
Mer foretrukket er forbindelser med formel II
hvor X<1> er -0-; R<8> og R<9> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av -CF3, -CHF2, -CH2F, halogen, Ci-C6-alkyl, -OCF3 og -OR<12>; R<9> og R<10> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, -0H og halogen; og n2 er 1 eller 2.
Nok en annen foretrukket utførelsesform av forbindelser med formel I og II er den hvor R4 og R<5>, sammen med karbonatomet som de begge er bundet til, danner en 4- til 8-leddet heterosykloalkyl- eller heterosykloalkenylring valgt fra gruppen bestående av:
hvor R<35> er H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl-(Ci-C6) alkyl eller hydroksy (Ci-C6) alkyl; n5 er 1, 2 eller 3; X<2> er -NR<35->, -CH2-, -0- eller -S-; R<30> er H, Ci-C6-alkyl eller C3-C8-sykloalkyl; og R<31> er H, -0H eller Ci-C6~alkyl. Spesielt foretrukket er 4- til 8-ringer valgt fra gruppen bestående av
Ringene er eventuelt substituert med R<30> og R<31.>
Nok en annen gruppe av foretrukne forbindelser hvor R<4 >og R<5> danner en ring, er den hvor ringen er valgt fra gruppen bestående av
hvor R<30> er H, Cx-C6-alkyl eller C3-C8-sykloalkyl; R<31> er H, -0H eller Ci-Cg-alkyl; hver R<35> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8)-sykloalkyl (C1-C6) alkyl og hydroksy (Cx-Ce) alkyl; n4 og n7 er uavhengig av hverandre 0-5, forutsatt at summen av n4 og n7 er 1-5. Spesielt foretrukket er 4- til 8-ringer valgt fra gruppen bestående av:
Ringene er eventuelt substituert med R<30> og R<31.>
Ved nok en annen utførelsesform av oppfinnelsen er det foretrukket for minst én av R4 og R<5> å være i cis-orienteringen til Ar<1->substituenten.
R<15> er fortrinnsvis Ci-C6-alkyl eller -CF3. Mer foretrukket er R<15> Ci-C6-alkyl.
R<18> er fortrinnsvis H eller -Ci-C6-alkyl. Mer foretrukket er R1<8> H eller CH3. Enda mer foretrukket er R<18> H.
Hver R<19> er en substituent på aryl- eller heteroaryl-ringen som den er bundet til, og er fortrinnsvis uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6~alkyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2 og -OCH2F. Mer foretrukket er hver R<19 >valgt fra gruppen bestående av H og Ci-C6-alkyl.
Fortrinnsvis er r 1 eller 2. Mer foretrukket er r 1.
R<2>1 og R2<2> er uavhengig av hverandre fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av H og Ci~C6-alkyl. Mer foretrukket er hver av R<2>1 og R2<2> uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og CH3.
R30 og R3<1> er fortrinnsvis uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og Ci~C2-alkyl, eller R<30> og R<31> er til sammen =0. Mer foretrukket er hver av R<30> og R31 uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og -CH3.
R<3>2 og R3<3> er fortrinnsvis uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og -CH3. Enda mer foretrukket er R32 og R<33> begge H.
R<36> er fortrinnsvis H eller Ci-C6-alkyl. Mer foretrukket er R<36> H eller -CH3.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de som er vist nedenunder i eksemplene 43b, 44b, 45, 56b, 57, 72a, 73b, 74a, 75b, 82a, 82b, 110a, Illa og 113. Mer foretrukket er forbindelser ifølge eksemplene 43b, 72a, 73b, 110a og Illa.
Forbindelser som har formel (I), kan være effektive antagonister for NKi-reseptoren, og for en effekt av dens endo-gene agonist, substans P, i NKi-reseptorsetet, og kan derfor være anvendbare ved behandling av tilstander forårsaket eller for-verret av aktiviteten til reseptoren. In vitro- og in vivo-NKi-, NK2- og NK3-aktiviteten til forbindelsene som har formel (I), kan bestemmes ved hjelp av forskjellige fremgangsmåter som er kjent innenfor teknikken, slik som en test med hensyn på deres evne til å inhibere aktiviteten av NKi-agonisten substans P. Den prosent-vise inhibering av nevrokininagonistaktivitet er forskjellen mellom prosenten av maksimal spesifikk binding ("MSB") og 100%. Prosenten av MSB er definert ved hjelp av den følgende ligning, hvor "dpm" er "desintegrasjoner pr. minutt":
Den konsentrasjonen hvor forbindelsen gir 50% inhibering av binding, brukes så til å bestemme en inhiberingskonstant ("Ki") ved å anvende Chang-Prusoff-ligningen.
In vivo-aktivitet kan måles ved inhibering av en agonistindusert tripping hos en ørkenrotte, som beskrevet i Science, 281, 1640-1695 (1998). Det vil forstås at forbindelser som har formel (I) , kan oppvise NKi-antagonistaktiviteter av varierende grader. For eksempel kan visse forbindelser oppvise sterkere NKi-antagonistaktiviteter enn andre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser sterke affi-niteter for NKi-reseptoren, slik som målt ved hjelp av Ki-verdier (i nM). Aktivitetene (styrkene) til forbindelsene ifølge oppfinnelsen bestemmes ved å måle deres Ki-verdier. Dess lavere Ki-verdi, dess mer aktiv er en forbindelse for antagonisering av NKi-reseptoren. Forbindelser ifølge oppfinnelsen oppviser et bredt spekter av aktiviteter. De gjennomsnittlige Ki-verdier for NKi for forbindelser som har formel (I) , varierer generelt fra 0,01 nM til ca. 1 000 nM, fortrinnsvis fra ca. 0,01 nM til ca. 500 nM, idet verdier fra ca. 0,01 nM til ca.' 100 nM er mer foretrukket. Enda mer foretrukket er forbindelser som har gjennomsnittlige Ki-verdier fra 0,01 nM til ca. 10 nM for NKi-reseptoren. De mest foretrukne forbindelser har NKi-gjennomsnittlige Ki-verdier fra 0,01 nM til ca. 3 nM. De foretrukne forbindelser angitt ovenfor, har de følgende Ki-verdier: eksempel 43b: 0,77 nM, 72a: 0,66 nM, 73b: 0,2 nM, 109: 0,1 nM, 110a: 0,41 nM og Illa: 0,38 nM.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også svært selektive for antagonisering av en NKi-reseptor, i motsetning til antagonisering av (i) NK2- og/eller (ii) NK3-reseptorer. Når en forbindelses utvelgelsesforhold er større enn ca. 100 for Ki til NKi-reseptoren i forhold til Ki for NK2-reseptoren, og/eller uavhengig av dette, Ki til NK3-reseptoren, er forbindelsen definert her som en selektiv antagonist for NKi-reseptoren, i motsetning til hhv. NK2- og/eller NK3-reseptorene.
Forbindelser med formel (I) kan ha minst ett asymmet-risk karbonatom. Alle isomerer, inkludert stereoisomerer, diastereomerer, enantiomerer, regiostereomerer, tautomerer og rotasjonsisomerer, er ment å være del av oppfinnelsen. For-løperlegemidler, salter, solvater, estere, etc. avledet fra forbindelsene med formel (I) eller forløpere derav, er også innenfor omfanget av oppfinnelsen. Oppfinnelsen omfatter d- og 1-isomerer i ren form og i blanding, inkludert racemiske bland-inger. Isomerer kan fremstilles ved å anvende vanlige teknikker, enten ved å omsette optisk rene eller optisk anrikede utgangs materialer, eller ved å separere isomerer av en forbindelse med formel (I). Fagfolk innen teknikken vil forstå at for noen forbindelser med formel (I) kan bestemte isomerer oppvise større farmakologisk aktivitet enn andre isomerer.
Det er mange anvendelser for forbindelsene med formel (I). For eksempel kan forbindelser med formel (I) være anvendbare som antagonister for nevrokininreseptorer, særlig NKi-reseptorer hos et pattedyr, slik som et menneske. Som sådanne kan de være anvendbare ved behandling og profylakse av én eller flere av mange forskjellige sykdomstilstander hos pattedyr (menneske og dyr) (fysiologiske forstyrrelser, symptomer og sykdommer), f.eks. åndedrettssykdommer (f.eks. kronisk lungesykdom, bronkitt, lunge-betennelse, astma, allergi, hoste og bronkospasme), betennelses-sykdommer (f.eks. artritt og psoriasis), hudforstyrrelser (f.eks. atopisk dermatitt og kontaktdermatitt), oftalmologiske forstyrrelser (eller retinitt, okular hypertensjon og katarakter), sentralnervesystemtilstander, slik som depresjoner (f.eks. nevrotisk depresjon), angst (f.eks. generell angst, sosial angst og paniske angstforstyrrelser), fobier (f.eks. sosial fobi) og bipolar forstyrrelse, avhengigheter (f.eks. alkoholavhengighet og psykoaktivt stoffmisbruk), epilepsi, nocicepsjon, psykose, schizofreni, Alzheimers sykdom, AIDS-relatert demens, Townes sykdom, stressrelaterte forstyrrelser (f.eks. posttraumatisk stressforstyrrelse), obsessive/kompulsive forstyrrelser, spise-forstyrrelser (f.eks. bulimi, anorexia nervosa og ukontrollert spising), mani, premenstruelt syndrom, gastrointestinale forstyrrelser (f.eks. irritabel tarm-syndrom, Crohns sykdom, kolitt og emese), aterosklerose, fibroserende forstyrrelser (f.eks. pulmonal fibrose), fedme, sukkersyke av type II, smerterelaterte forstyrrelser (f.eks. hodepine, slik som migrene, nevropatisk smerte, postoperativ smerte og kroniske smertesyndromer), forstyrrelser i urinblære og kjønns- og urinveiene (f.eks. interstitiell cystitt og urininkontinens), og kvalme. Forbindelsene med formel (I) er særlig anvendbare til behandling av sykdomstilstander relatert til mikrovaskulær lekkasje og slim-sekresjon. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er følgelig spesielt anvendbare ved behandlingen og profylaksen av astma, emese, kvalme, depresjoner, angsttilstander, hoste og smerterelaterte forstyrrelser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved en fremgangsmåte for antagonisering av en effekt av en substans P i et nevrokinin-l-reseptorsete eller for blokkeringen av én eller flere nevrokinin-l-reseptorer hos et pattedyr som trenger slik behandling, som omfatter å administrere til pattedyret en effektiv mengde av minst én forbindelse som har formel (I).
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan en effektiv mengde av én eller flere av NKi-reseptorantagonistene ifølge oppfinnelsen kombineres med en effektiv mengde av én eller flere selektive serotoningjenopptaksinhibitorer ("SSRI-er") for å behandle depresjon eller angst. SSRI-er endrer den synaptiske tilgjengelighet for serotinin gjennom deres inhibering av presynaptisk reakkumulering av nevronalt frigjort serotonin. I US patentskrift nr. 6 162 805 beskrives en fremgangsmåte for behandling av fedme med en kombinasjonsterapi av en NKi-reseptor-antagonist og en SSRI. Én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel (I) kan kombineres sammen med SSRI(er) i et eneste farmasøytisk preparat, eller det kan administreres samtidig, side om side eller sekvensvis med en SSRI.
Et stort antall kjemiske stoffer er kjent for å endre den synaptiske tilgjengelighet av serotonin gjennom deres inhibering av presynaptisk reakkumulering av nevronalt frigjort serotonin. Representative SSRI-er omfatter uten begrensning de følgende: fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertalin og farmasøytisk akseptable salter derav. Andre forbindelser kan lett evalueres for å bestemme deres evne til selektivt å inhibere serotoningjenopptak. Oppfinnelsen vedrører således et farmasøyt-isk preparat som omfatter minst én NKi-reseptorantagonist som har formel (I), og minst én SSRI, og en fremgangsmåte for behandling av de ovenfor identifiserte pattedyrsykdomstilstander, hvor fremgangsmåten omfatter å administrere til en pasient som trenger slik behandling, en effektiv mengde av et farmasøytisk preparat som omfatter minst én NKi-reseptorantagonist med formel (I) i kombinasjon med minst én SSRI, slik som én av de som er angitt ovenfor.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved en fremgangsmåte for behandling av emese, som omfatter å administrere til en pasient som trenger slik behandling, en effektiv mengde av minst én NKi-reseptorantagonist med formel (I). Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er særlig anvendbare ved behandling av forsinket utbrudd av emese, slik som den som oppleves 24 timer til flere dager etter administreringen av kjemoterapi. Se Gonzales et al., Oncology Special Edition, vol. 5 (2002), s. 53-58. Kombinasjoner av minst én NKj-resep-torantagonist og minst ett annet antiemetisk middel, slik som en serotonin 5-HT3-reseptorantagonist, et kortikosteroid eller et substituert benzamid, kan anvendes til å behandle andre former for emese, f.eks. akutt emese indusert ved kjemoterapi, stråling, avføring og alkohol (f.eks. etanol), og postoperativ kvalme og oppkast. Eksempler på serotonin 5-HT3~reseptorantagonister er palonsetron, dolasetron, ondansetron og granisetron, eller farmasøytisk akseptable salter derav. Et eksempel på et egnet kortikosteroid er dexametason. Et eksempel på et substituert benzamid er metoclopramid.
Foretrukne kombinasjoner for behandlingen av emese omfatter en forbindelse med formel I og en serotonin 5-HT3-reseptorantagonist, en forbindelse med formel I og et kortikosteroid, en forbindelse med formel I og et substituert benzamid; en forbindelse med formel I, en serotonin 5-HT3-reseptorantagonist og et kortikosteroid, og en forbindelse med formel I, et substituert benzamid og et kortikosteroid.
Når en NKi-reseptorantagonist ifølge oppfinnelsen kombineres med en SSRI, en serotonin 5-HT3-reseptorantagonist, et kortikosteroid eller et substituert benzamid for administrering til en pasient som trenger slik behandling, kan de to eller flere aktive bestanddelene administreres samtidig, etter hverandre (én etter den andre innenfor et forholdsvis kort tidsrom) eller sekvensvis (først én og så den andre over et tidsrom).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan således anvendes alene eller i kombinasjon med andre midler. I tillegg til den ovenfor beskrevne NKi-reseptorantagonist/SSRI- eller serotonin 5-HT3-reseptorantagonistkombinasjonsterapi, kan forbindelsene med formel (I) kombineres med andre aktive midler, slik som andre typer av NKi-reseptorantagonister, prostanoider, Hi-reseptorantagonister, a-adrenerge reseptoragonister, dopaminreseptoragonister, melanokortinreseptoragonister, endotelinreseptor-antagonister, inhibitorer for endotelinomdannende enzym, angiotensin II-reseptorantagonister, inhibitorer for angiotensin-omdannende enzym, inhibitorer for nøytral metalloendopeptidase, ETA-antagonister, renininhibitorer, serotonin 5-HT2c-reseptoragonister, nociceptinreseptoragonister, rho-kinaseinhibitorer, kaliumkanalmodulatorer og/eller inhibitorer for multilegemiddel-resistensprotein 5. Foretrukne terapeutiske midler for kombina-sjonsterapiforbindelser ifølge oppfinnelsen er de følgende: prostanoider, slik som prostaglandin Ei, ct-adrenerge agonister, slik som fentolaminmesylat, dopaminreseptoragonister, slik som apomorfin, angiotensin II-antagonister, slik som losartan, irbesartan, valsartan og candesartan, og ETA-antagonister, slik som bosentan og ABT-627. Doseringsområder for det andre midlet kan bestemmes fra litteraturen.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene beskrevet ved hjelp av denne oppfinnelsen, kan inerte, farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Fastformpreparater omfatter pulver, tabletter, dispergerbare granulater, kapsler, pulverkapsler av gelatinisert stivelsespasta og suppositorier. Pulvrene og tablettene kan bestå av fra ca. 5 til ca. 95% aktiv bestanddel. Egnede faste bærere er kjent innenfor teknikken, f.eks. magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker eller laktose. Tabletter, pulver, pulverkapsler av gelatinisert stivelsespasta og kapsler kan brukes som faste doseringsformer egnet for oral administrering. Eksempler på farmasøytisk akseptable bærere og fremgangsmåter for fremstilling av forskjellige preparater kan finnes i A. Gennaro (red.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20. utg.,
(2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.
Væskeformpreparater omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan det nevnes vann eller vann-propylenglykol-oppløsninger for parenteral injeksjon, eller tilsetning av søtningsstoffer og opakgjøringsmidler for orale oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Væskeformpreparater kan også omfatte oppløsninger for intranasal administrering.
Aerosolpreparater som er egnet for inhalasjon, kan omfatte oppløsninger og faste stoffer i pulverform, som kan være i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, slik som en inert, komprimert gass, f.eks. nitrogen.
Også inkludert er fastformpreparater som er ment til å bli omdannet kort tid før bruk til væskeformpreparater enten for oral eller parenteral administrering. Slike væskeformer omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være avleverbare transdermalt. De transdermale preparatene kan ha form av kremer, lotions, aerosoler og/eller emulsjoner, og kan være inkludert i et transdermalt plaster av matriks- eller reservoar-typen, slik det er vanlig innenfor teknikken for dette formål.
Fortrinnsvis administreres forbindelsen oralt.
Det farmasøytiske preparat er fortrinnsvis i en enhets-doseringsform. I slik form er preparatene oppdelt i enhetsdoser med passende størrelse, som inneholder passende mengder av den aktive bestanddel, f.eks. en effektiv mengde for å oppnå det ønskede formål.
Mengden av aktiv forbindelse i en enhetsdose av preparat kan variere eller reguleres fra ca. 0,01 mg til ca. 4 000 mg, fortrinnsvis fra ca. 0,02 mg til ca. 1 000 mg, mer foretrukket fra ca. 0,03 mg til ca. 500 mg, og mest foretrukket fra ca. 0,04 mg til ca. 250 mg, alt etter den bestemte anvendelse .
Den faktiske dosering som anvendes, kan variere avhengig av pasientens behov og alvorligheten av tilstanden som behandles. Bestemmelse av det korrekte doseringsregime for en bestemt situasjon er innenfor vanlige fagkunnskaper. Av bekvemme-lighetshensyn kan den totale daglige dosering oppdeles og administreres i porsjoner i løpet av dagen etter behov.
Mengden og hyppigheten av administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og/eller de farmasøytisk akseptable saltene derav vil bli regulert i henhold til bedømmelsen til den behandlende lege, idet slike faktorer som alder, tilstand og størrelse til pasienten samt alvorligheten av symptomene som behandles, tas i betraktning. Et typisk anbefalt daglig doseringsregime for oral administrering kan ligge i området fra ca. 0,02 mg/dag til ca. 2 000 mg/dag, i to eller fire oppdelte doser.
Mengden av NKi-reseptorantagonist i kombinasjon med en SSRI- eller serotonin 5-HT3-reseptorantagonist (5-HT3) i en enhetsdose av preparat kan varieres og reguleres fra ca. 10 til ca. 300 mg NKi-reseptorantagonist kombinert med fra ca. 10 til ca. 100 mg SSRI eller 5-HT3. En ytterligere mengde NKi-reseptor-antagonist i kombinasjon med SSRI eller 5-HT3 i en enhetsdose av preparat kan varieres eller reguleres fra ca. 50 til ca. 300 mg NKi-reseptorantagonist kombinert med fra ca. 10 til ca. 100 mg SSRI eller 5-HT3. Enda en ytterligere mengde av NKi-reseptoranta-gonist i kombinasjon med SSRI eller 5-HT3 i en enhetsdose av preparat kan varieres eller reguleres fra ca. 50 til ca. 300 mg NKi-reseptorantagonist kombinert med fra ca. 20 til ca. 50 mg SSRI eller 5-HT3f avhengig av den bestemte applikasjon. Doser-ingsnivåer for kortikosteroidene og de substituerte benzamidene kan bestemmes fra litteraturen.
Alternativt kan separate doseringsformer av forbindelsene med formel I og de øvrige midlene tilveiebringes i en enkeltpakning som et sett for pasientens bekvemmelighet. Dette er særlig anvendbart når de separate bestanddelene må administreres i forskjellige doseringsformer (f.eks. en tablett og en kapsel) eller ved forskjellige doseringsskjemaer.
Etter forbedring av en pasients tilstand kan det om nødvendig administreres en opprettholdelsesdose av en forbindelse, et preparat eller en kombinasjon ifølge oppfinnelsen. Der-etter kan doseringen eller administreringshyppigheten, eller begge deler, reduseres som en funksjon av symptomene til et nivå hvor den forbedrede tilstand bibeholdes. Når symptomene er blitt lindret til det ønskede nivå, avsluttes behandlingen. Pasienter kan imidlertid kreve intermitterende behandling på en langvarig basis etter en eventuell tilbakevending av sykdomssymptomer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan foreligge i usolvatiserte samt solvatiserte former, inkludert hydratiserte former. Generelt er de solvatiserte formene med farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler, slik som vann, etanol og lignende, ekvivalente med de usolvatiserte formene for denne oppfinnelses formål.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan danne farmasøyt-isk akseptable salter med organiske og uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, malonsyre, salisylsyre, eple-syre, fumarsyre, ravsyre, askorbinsyre, maleinsyre, metansulfon-syre og andre mineral- og karboksylsyrer som er godt kjent for fagfolk innen teknikken. Saltene fremstilles ved å bringe de frie baseformene i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre til å produsere et salt på en vanlig måte. De frie baseformene kan regenereres ved å behandle saltet med en egnet, fortynnet, vandig baseoppløsning, slik som fortynnet, vandig natriumhydroksid, kaliumkarbonat, ammoniakk eller natriumbikar-bonat. De frie baseformene kan atskille seg noe fra deres respektive saltformer når det gjelder visse fysikalske egenskaper, slik som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men saltene er ellers ekvivalente med sine respektive frie baseformer for oppfinnelsens formål.
Sure forbindelser ifølge oppfinnelsen (f.eks. de forbindelsene som har en karboksylgruppe) danner farmasøytisk akseptable salter med uorganiske og organiske baser. Representative eksempler på slike typer av salter er natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, gull- og sølvsalter. Også inkludert er salter dannet med farmasøytisk akseptable aminer, slik som ammoniakk, alkylaminer, hydroksyalkylaminer, N-metylglukamin og lignende.
Forbindelser med formel (I) faller innenfor den bredere gruppe av forbindelser med formel (A):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Ar<1> og Ar<2> uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av R<17->heteroaryl og X<1> er -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<34->, -N(C0R<12>)- eller -N(S02R<15>)-; når X<1> er -SO-, -S02-, -N(C0R<12>)- eller -N(S02R<15>)-, så: er R<1> og R<2> uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl, hydroksy (C1-C3-alkyl), -C3-C8-sykloalkyl, -CH2F, -CHF2 og -CF3; eller R<1 >og R<2> danner sammen med karbonatomet som de begge er bundet til, en kjemisk mulig C3- til C6-alkylenring;
eller
når X<1> er -0-, -S- eller -NR<34->, så:
er R<1> og R<2> uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci~C6-alkyl, hydroksy(C1-C3-alkyl), C3-C8-sykloalkyl, -CH2F, -CHF2 og -CF3; eller R<1 >og R<2> danner sammen med karbonatomet som de begge er bundet til, en kjemisk mulig C3- til C6-alkylenring;
eller R<1> og R<2> danner sammen med hverandre og karbonatomet som de begge er bundet til, en C=0-gruppe;
R3 er valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl, hydroksy (Ci-C3-alkyl) , C3-C8-sykloalkyl, -CH2F, -CHF2 og -CF3;
hver R<6> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl og -0H;
hver R<7> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og Ci-C6-alkyl;
n2 er 1-4;
R4 og R5 er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av - (CR28R29) ni~G,
hvor
nx er 0-5; og
G er H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0H, -0-(Ci-C6-alkyl),
-0CH2F, -0CHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -0-(C3-C8-sykloalkyl) , -0-(Ci-C6) alkyl (C3-C8-sykloalkyl) , -NR13R1<4>, -S02NR<13>R14, -NR<12>S02R<13>, -NR<12>C(0)R<14>, -NR<12>C (0) OR13, -NR<12> (C (0) NR13R14) , -C(0)NR1<3>R<14>, -C(0)0R<13>, -C3-C8-sykloalkyl, (R<19>)r-aryl, (R<19>)r-heteroaryl, -0C(0)R<14>, -0C (0) NR13R14, -C(=N0R<14>) (R13) , -C(0)R13, -C(0R12)(R13)(R<14>) , heterosykloalkenyl eventuelt substituert med 1-4 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av R<30> og R<31>,
R<4> og R<5> er til sammen =0, =N0R<12>; eller
R<4> og R<5> danner sammen med karbonatomet som begge er bundet til, en kjemisk mulig 4- til 8-leddet heterosykloalkyl-eller heterosykloalkenylring som inneholder 1-3 grupper uavhengig av hverandre valgt fra X<2>, forutsatt at minst én X<2> er -NR<35->,
-0-, -S-, -S (0) - eller -S02-, idet den kjemisk mulige ring eventuelt er substituert med fra 1 til 6 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av R<30> og R<31>; forutsatt at ikke både R<4> og R5 er valgt fra gruppen bestående av H, alkyl og sykloalkyl; videre forutsatt at, når én av R<4> og R<5> er -0H, så er den andre av R4 og R<5> ikke alkyl eller (R<19>)r-aryl; R<8>, R<9> og R1<0> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, -OR<12>, halogen, -CN, -N02, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -0CH2CF3, -C00R<12>, -C0NR<21>R<22>, -OC(0)NR<21>R<22>, -0C(0)R<12>, -NR<21>COR<12>, -NR<21>C02R<15>, -NR<21>CONR21R<22>, -NR<21>S02R<15>, -NR<21>R<22>, -S02NR<21>R<22>, - S ( 0) n6R15, (R<19>)r~ aryl og (R19) r-heteroaryl;
R<12> er H, Ci-C6-alkyl eller C3-C8-sykloalkyl;
R13 og R1<4> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl-(C1-C6) alkyl, -CH2CF3, aryl og heteroaryl; eller
R13 og R1<4> danner sammen med nitrogenatomet som de begge er bundet til, en kjemisk mulig 4- til 7-leddet, mettet eller umettet ring som eventuelt er substituert med -OR<12>, hvor ett av karbonatomene i ringen eventuelt er erstattet med et heteroatom valgt fra gruppen bestående av -0-, -S- og -NR<34->;
n6 er 0, 1 eller 2;
R<15> er Ci-Ce-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, -CF3 eller -CH2CF3;
R<18> er H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl (Ci-C6) alkyl, hydroksy (C2-C6) alkyl eller -P(0)(OH)2;
hver R<19> er en substituent på aryl- eller heteroaryl-ringen som den er bundet til, og er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, C1-C6-alkoksy, -0H, halogen, -CN, -N02, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3,
-OCHF2, -OCH2F, -0-(Ci-Ce-alkyl) , -0-(C3-C8-sykloalkyl) , -C00R<12>, -CONR<21>R<22>, -0C (0)NR21R22, -0C(0)R12, -NR21R22, -NR<21>COR<12>, -NR<21>C02R<12>, -NR<21>CONR<21>R<22>, -NR<21>S02R<15> og -S(0)n6R<15>; R21 og R2<2> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl og benzyl; eller R21 og R2<2> danner sammen med nitrogenatomet som de begge er bundet til, en kjemisk mulig 4- til 7-leddet, mettet eller umettet ring, hvor ett av karbonatomene i ringen eventuelt er erstattet med et heteroatom valgt fra gruppen bestående av -0-, -S- og -NR<34->;
R23 og R2<4> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og Ci~C6-alkyl; eller
R23 og R2<4> danner sammen med karbonatomet som de begge er bundet til, en C=0- eller syklopropylgruppe;
R<27> er H, -0H eller Ci-C6-alkyl;
R28 og R2<9> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og Ci-C2~alkyl;
R<3>0 og R3<1> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, -0H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl(Ci-C6) alkyl og -C (0) NR13R14; eller
R30 og R3<1> danner sammen med karbonatomet som de begge er bundet til, =0, =S, en syklopropylring eller =NR<36>;
R<3>2 og R3<3> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og Ci-C6-alkyl;
R<34> er H, Ci-Ce-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl (Ci-C6) alkyl eller hydroksy (C2-C6) alkyl;
R<35> er H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl(Ci-C6) alkyl, -P(0)(0H)2, allyl, hydroksy (C2-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy (Ci-C6) alkyl, -S02R<15> eller - (CH2) 2-N (R<12>)-S02-R<15>;
R<36> er H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl (Ci-C6) alkyl, -N02, -CN eller OR<12>;
R<37> er 1 til 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl, -OH, Ci-C6-alkoksy og halogen;
r er 1 til 3;
X2 er -NR<35->, -0-, -S-, -S(0)-, -S02-, -CH2-, -CF2- eller
-CR<12>F-; X3 er -NR<34->, -N (CONR13R14)-, -N(C02<R13>)-, -N(S02R<15>)-, -N(C0R<12>)-, -N (S02NHR13)-, -0-, -S-, -S(0)-, -S02-, -CH2-, -CF2-eller -CR12F-;
n3 er 1 til 5; og
n5 er 1 til 3.
Nedenunder følger generelle og bestemte fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser som har formel (A). Slik det her er brukt, er de følgende forkortelser definert på følgende måte:
RBF er en rundbunnet kolbe,
RT er romtemperatur,
Me er metyl,
Bu er butyl,
Ac er acetyl,
Et er etyl,
Ph er fenyl,
THF er tetrahydrofuran,
OAc er acetat,
(Boc)20 er di-tert.-butyldikarbonat,
(Boe) er tert.-butoksykarbonyl,
TLC er tynnsjiktskromatografi,
LAH er litiumaluminiumhydrid,
LDA er litiumdiisopropylamin,
CDI er 1,1-karbonyldiimidazol,
HOBT er hydroksybenzotriazol,
DEC er 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid-hydroklorid,
TFA er trifluoreddiksyre,
MTBE er t-butylmetyleter,
DIEA eller i-Pr2EtN er diisopropyletylamin, Prep.-plate er preparativ tynnsjiktskromatografi, DMF er dimetylformamid,
DMPU er 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimi-dinon,
TEMPO er et fritt radikal av 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloksy,
BuLi er butyllitium,
KHMDS er kalium-bis(trimetylsilyl)amid og
DBU er 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en.
Forbindelser som har formel (A), kan fremstilles ved å anvende fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken. Typiske fremgangsmåter er beskrevet nedenunder, selv om fagfolk på området vil erkjenne at andre fremgangsmåter kan være anvendbare, og at fremgangsmåten kan modifiseres passende for å fremstille andre forbindelser innenfor omfanget til formel (A).
Generelle fremstillingsfremgangsmåter
Forbindelser som har formel (A), kan generelt fremstilles fra det tilsvarende beskyttede oksazolidinonderivat Al, som vist under de følgende betingelser, hvor Ar<1> og Ar<2> er hver definert som i oppsummeringen av oppfinnelsen; X<1> er -0-; R<1> - R<33 >er, uavhengig av hverandre, hver definert som i oppsummeringen av oppfinnelsen; og n2 er 1.
Den stereoselektive alkylering av et beskyttet oksazolidinon Al gir det beskyttede oksazolidinon A2. Partiell reduksjon med et reduksjonsmiddel, slik som LAH, gir laktolen A3. En Wittig-reaksjon gir det tilsvarende olefin A4. Hydrogenering av olefinet A4 og ringslutning gir laktamet A5. Dersom beskyttelsesgruppen (Pr) på nitrogenet er Cbz, kan den avspaltes under hydrogeneringsbetingelser. Avbeskyttelsen av nitrogenet i laktamet A5, om nødvendig etterfulgt av reduksjon av laktamet med reduksjonsmidler, slik som LAH eller LAH/A1C13, fortrinnsvis LAH/AICI3, gir substituerte pyrrolidiner A6.
Forbindelser med formel A hvor n2 er 1 og R<4> er -NR13R14, -NR<12>S02R<13>, -NR<12>C(0)R1<4> eller -NR<12> (C (0) NR13R14) , kan også fremstilles ved omdannelse av laktol A3 til olefin A7 via Wittig-reaksjon under anvendelse av et nitrogenbeskyttet (NPr<1>) glysin-ester-Wittig-reagens hvor Pr<1> kan være en Boe- eller Cbz-beskyttelsesgruppe, og Pr er fortrinnsvis en Cbz-beskyttelsesgruppe. Palladiumkatalysert hydrogenering og avbeskyttelse (dersom Pr er en Cbz-gruppe) av olefin A7, etterfulgt av spontan ringslutning vil gi laktam A8. Når Pr ikke er Cbz eller en beskyttelsesgruppe som lett avspaltes under standard hydrogeneringsbetingelser, etterfølges hydrogenering av olefinet A7 av avbeskyttelse av -NHPr og etterfølgende ringslutning, hvorved man får laktam A8. Avbeskyttelsen av N-Pr<1->gruppen, om nødvendig etterfulgt av reduksjonen av laktamet med reduksjonsmidler som LAH eller LAH/AICI3, fortrinnsvis LAH/AICI3, gir aminopyrrolidiner A9 som videre kan funksjonaliseres under anvendelse av standardbetingelser, slik at det fås N-substituerte pyrrolidiner A10.
Fagfolk innen teknikken vil forstå at den stereoselektive hydrogenering av dobbeltbindingen til olefin A7 også kan utføres ved å anvende en kiral hydrogeneringskatalysator, slik som kiral rhodiumkatalysator som kan gi kiral ester All. Avbeskyttelse av beskyttelsesgruppen (dersom Pr og Pr<1> er Cbz-grupper) under standard hydrogeneringsbetingelser etterfulgt av spontan ringslutning, vil gi kiralt aminolaktam A12. Reduksjonen av det kirale aminolaktam A12 med reduksjonsmidler som LAH eller LAH/AICI3, fortrinnsvis LAH/AICI3, gir kirale aminopyrrolidiner A13 som videre kan funksjonaliseres ved å anvende standardbetingelser, hvorved det fås N-substituerte pyrrolidiner A14.
Forbindelser med : formel A hvor n2 er 2, 3 eller 4, kan fremstilles ved omdannelse av laktolen A3 til karbonhomologerte derivater A15 (n er 1, 2 eller 3) ved å anvende rutinekjemi som er kjent for fagfolk innen teknikken. Særlig anvendbare reagenser for denne karbonkjedehomologering omfatter: Wittig-kjemi under anvendelse av metoksymetyltrifenylfosfoniumbromid eller et analogt reagens, cyanmetyltrifenylfosfoniumbromid og Horner-Emmons-protokoller, og aldolkjemi. Hydrogenering og ringslutning til de 6-, 7- og 8-leddede laktamer A17, og avbeskyttelsen og reduksjonen til de 6-, 7- og 8-leddede, substituerte, reduserte laktamer A18, er analoge med de tidligere beskrevne fremgangsmåter .
En annen fremgangsmåte for fremstilling av aldehyd Al5 hvor R<6>, R<7>= H, omfatter Wittig-homologering av laktol A3 til etylenderivat Al9 som etter hydroborering, fortrinnsvis med 9-BBN, og etterfølgende oksidasjon gir aldehyd A20.
Alternativt kan forbindelser medjformel A, hvor n2 er 2, og X<1> er -0-, fremstilles ved hjelp av omdannelse av keton A21 til sulfinamidet under anvendelse av det passende sulfinamid (racemisk eller kiral) og titanisopropoksid, i henhold til protokollen beskrevet i Cogan et al., Tetrahedron, 55, 8883 (1999). Sulfinamidet A22 behandles så med et egnet allyl-Grignard-reagens, etterfulgt av ozonolyse, hvorved man får aldehydet A24. Fagfolk innen teknikken vil erkjenne at tilsetning av allyl-Grignard vil gi A23 hvor R<6>, R7 = H, som videre kan modifiseres i allylstillingen for å inkorporere grupper fra definisjonen av R<6 >og R<7> under anvendelse av rutinekjemi, slik som alkylering og hydroksylering. Wittig-kjemi på aldehyd A24, etterfulgt av hydrogenering, avbeskyttelse og ringslutning, gir laktamet A26. Stand-ardreduksjon av laktamet A2 6 gir de substituerte piperidinene A27, hvor n2 er 2.
Når X<1> er som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen, kan ketonet A21 hvor X<1> er en eter-, tio- eller iminogruppe, fremstilles ved å anvende flere forskjellige fremgangsmåter hvor det anvendes kommersielt tilgjengelige materialer. Ketonet A28 kan underkastes acylering (Q<1> er -NH2, -0H eller -SH), reduktiv aminering (Q<1> er -NH2) , eterdannelse (Q<1> er -0H) ved hjelp av standard alkyleringsfremgangsmåter, tioeterdannelse (Q<1> er -SH) ved hjelp av standard alkyleringsfremgangsmåter, eller forestring (Q<1> er -0H eller -SH). Alternativt kan den tilsvarende alkohol A29 oksideres til et aldehyd og behandles med et aryl- eller heteroaryl-organometallisk reagens, etterfulgt av oksidasjon, hvorved man får keton A21. En annen fremgangsmåte for fremstilling av keton A21 omfatter nukleofil fortrengning av en uttredende gruppe, slik som -Cl, -Br, -I, -OMs og -OTf, ved siden av aryl- og heteroaryl-keton, se f.eks. WO 01/44200 (2001). Et egnet, substituert styren- eller heteroarylepoksid kan følgelig åpnes med den passende nukleofil, hvorved man får den ønskede X<1>:
Forbindelser med [formel A hvor n2 er 2, og R4 eller R<5 >er -NR13R14, -NR12S02R13, -NR<12>C (0) R14 eller -NR<12> (C (0)NR13R14) , kan også fremstilles fra aldehyd A15 ved å anvende kjemien som beskrevet tidligere for pyrrolidinforbindelsene (n2 = 1) .
Fagfolk innen teknikken vil forstå at den stereoselektive hydrogenering av dobbeltbindingen i olefin A32 også kan utføres ved å anvende en kiral hydrogeneringskatalysator, slik som kiral rhodium-katalysator som kan gi kiral ester A36. Den kirale ester A36 kan omdannes til kirale, funksjonaliserte aminopiperidinforbindelser A39 ved å anvende kjemien beskrevet tidligere for de kirale, funksjonaliserte aminopyrrolidinfor-bindelser (n2 = 1) .
Fagfolk innen teknikken vil forstå at homologering av aldehydet A15, etterfulgt av påfølgende syntetiske operasjoner som beskrevet ovenfor, vil resultere i de sykliske, reduserte laktamer, hvor n2 er 3 eller 4.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med;formel Ai hvor n2 er 2, og X<1> er -0-, omfatter alkyleringen av aminderivat A40 med et passende substituert allylisk halogenid, fortrinnsvis et 2-substituert allylbromid, til bis-olefin A41. Behandling av bis-olefin A41 med Grubbs eller Schrocks katalysator under anvendelse av standard olefinmetatesebetingelser gir det umettede piperidinderivat A42. Avbeskyttelse av nitrogenet og hydrogenering gir de seks-leddede, sykliske reduserte laktamer eller substituerte piperidiner A43. Dersom beskyttelsesgruppen (Pr) på nitrogenet er Cbz, kan den avspaltes under hydrogeneringsbetingelser. Fagfolk innen teknikken vil forstå at alkylering av amin A40 med et passende substituert alkylhalogenid som er 4-5 karbonatomer langt, som inneholder et terminalt olefin, etterfulgt av påfølgende syntetiske operasjoner som beskrevet ovenfor, vil resultere i de substituerte, sykliske reduserte laktamer, hvor n2 er 3 eller 4.
Når R4 = COOCH3, gir kjemien som beskrevet ovenfor, A46 hvor estergruppen vil kunne omdannes videre til andre funksjonelle grupper, slik som amid (R<4> = CONR<13>R<14>) og alkohol (R<4> = CH2OH) ved å anvende standardkjemi. I tillegg kan piperidinet A46 videre funksjonaliseres ved å anvende slik kjemi som alkylering, etterfulgt av avbeskyttelse av nitrogenet om nødvendig, hvorved man får substituerte piperidiner A47.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med \ f ormel (A) , hvor n2 er 1, X<1> er -0- og R<4> er -0H, -0-(Ci-C6-alkyl) , -0- (C3-C8-sykloalkyl) , -0- (Ci-C6-alkyl) - (C3-C8-sykloalkyl) ,
-0C(0)R<14> eller -OCONR13R14, fra laktol A3 omfatter Wittig-kjemi, hvorved man får den tilsvarende olefinester A48. Hydrogenering av olefinesteren A48, etterfulgt av reduksjon til alkoholen under
anvendelse av metallhydrid-reduksjonsmidler, fortrinnsvis LiBH4, og etterfølgende oksidasjon, slik som Swern eller bleking, gir aldehyd A50. Ringslutningen av aldehyd A50 gir enamid A51 som etter hydroksylering ved fortrinnsvis å anvende et boran, gir alkohol A52. Alkoholen A52 kan oksideres under standard oksidasjonsbetingelser, slik som Swern-oksidasjon, hvorved man får keton A53. Behandling av ketonet med et egnet organometallisk reagens gir den tertiære alkohol A54. For eksempel når den ønskede R<5->substituent ikke kan inkorporeres direkte med et organometallisk reagens, kan videre funksjonalisering ved R<5->stillingen være nødvendig. Hydroksylgruppen i alkohol A54 kan videre funksjonaliseres ved å anvende standardkjemi, etterfulgt av avbeskyttelse, hvorved man får disubstituerte pyrrolidiner A55. Alternativt gir den videre modifikasjon av den sekundære alkohol A52 under standardbetingelser og avbeskyttelse av nitrogenet de monosubstituerte pyrrolidiner A56.
Forbindelser med i formel A hvor n2 er 2, X<1> er -0- og R<4 >er -0H, -0-(Ci-Cg-alkyl) , -0- (C3-C8-sykloalkyl) , -0-(Ci-C6-alkyl) - (C3-C8-sykloalkyl) , -0C(0)R<14> eller -OCONR<13>R<14>, kan fremstilles fra laktol A3. Wittig-kjemi etterfulgt av hydrogenering og ringslutning under svakt sure betingelser, slik som p-toluensulfonsyre, gir enamidet A59. Ved å anvende de syntetiske operasjonene som beskrevet ovenfor, fra enamidet A51, vil enamidet A59 resultere i de disubstituerte piperidinene A63 og monosubstituerte piperidinene A64.
Fagfolk innen teknikken vil forstå at homologering av laktolen A3 til aldehydet A15 hvor n2 er 2 eller 3, etterfulgt av påfølgende syntetiske operasjoner som beskrevet ovenfor, vil resultere i de monosubstituerte, sykliske aminene A64 eller disubstituerte, sykliske aminene A63, hvor n2 er 2 eller 3.
Forbindelsene med iformel A hvor n2 er 1, 2, 3 eller 4, X<1> er -0- og R<4> og R<5> danner en kjemisk mulig 5-leddet ring sammen med karbonet som de begge er bundet til, kan fremstilles fra tilsvarende ketoner. Ketonet A65 omdannes til det tilsvarende hydantoin A66 ved å varme opp med KCN/ammoniumkarbonat i etan-ol/vann-blanding, eller ved å anvende alternative standardbetingelser som er kjent for fagfolk innen teknikken. Aminet avbeskyttes, hvorved man får hydantoin A67 som kan omdannes til tilsvarende ureaanaloger A68 ved reduksjon, fortrinnsvis med LAH/AICI3. Alternativt kan hydantoin A66 spaltes til aminosyre A69 ved å anvende protokollen beskrevet i Kubik, S.; Meissner, R.S.; Rebek, J. Tetrahedron Lett. 35, 6635 (1994). Standard beskyttelse av aminosyren A69 som et karbamatderivat (Pr<1>) etterfølges av aktivering av karboksylsyren. Behandling med fosgen eller en fosgenekvivalent, fortrinnsvis trifosgen, er én slik fremgangsmåte for syreaktivering. Reduksjonen av NBoc-UNCA A71 med reduksjonsmidler, fortrinnsvis litiumborhydrid, gir alkohol A72 som kan omdannes til fem-leddede, sykliske forbindelser, slik som karbamat A73, ved hjelp av intramolekylær ringslutning (dersom Pr' er karbamatbeskyttelsesgruppe, slik som Boe) ved å anvende base, fortrinnsvis NaH, etterfulgt av avbeskyttelse. Alternativt kan alkohol A72 oksideres til NBoc-aldehyd A74 ved hjelp av standard oksidasjonsbetingelser, slik som Swern-oksidasjon og anvendelse av rutinemessig kjemi som er kjent for fagfolk innen teknikken. NBoc-aldehydet A74 omdannes til sykliske analoger, slik som y-laktamet A75.
Forbindelsene som har 'formel A, hvor n2 er 1, 2, 3 eller 4, X<1> er -0- og R4 er -NR13R14, -NR12S02R13, -NR12COR14, -NR<12>C (0) OR<13 >eller -NR<12> (CONR13R14) , og R<5> er -C (0) NR13R14, kan fremstilles ved amidering av aminosyre A69, hvorved man får aminoamid A76 etterfulgt av funksjonalisering av aminogruppe og avbeskyttelse, hvorved man får disubstituerte analoger A77. Alternativt kan NBoc-aminosyren A70 omsettes med et amin, etterfulgt av avbeskyttelse av N-Pr'-gruppen, hvorved man får aminoamid A76. Aminoamidet A76 kan også avbeskyttes, hvorved man får analogene A78 hvor R<4> er
-NR13R14 og R13, R14= H.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som har 'formel A, hvor n2 er 1, 2, 3 eller 4, X<1> er -0- og R4 er -NR<13>R<14>, -NR<12>S02R<13>, -NR12COR14, -NR12C (0) OR<13> eller -NR12(CONR<13>R<14>) , omfatter behandling av keton A65 med et beskyttet amin under passende betingelser til å gi imin A79. Nukleofil addisjon av kompatible organometalliske reagenser, slik som Grignard, eller reduksjon (dersom R<5> = H) av imin A79, etterfulgt av avbeskyttelse av nitrogen (N-Pr<1>), gir amin A80. Funksjonaliseringen av amin A80 under standardbetingelser og avbeskyttelse av nitrogen gir de substituerte pyrrolidinene A81.
Forbindelsene som har formel A, hvor n2 er 1, 2, 3 eller 4, X<1> er -0-, R<5> er H, og R4 er en heterosyklisk eller heteroarylgruppe, kan fremstilles ved omdannelse av keton A65 til nitril A87, aldehyd A82 og en karboksylsyre A85 via aldehyd A82 under anvendelse av standard oksidasjonsbetingelser. Fagfolk innen teknikken vil forstå at cyan-, aldehyd- og karboksylsyreforbind-elsene kan gi den passende heterosykliske eller heteroarylgruppe ved å anvende standardkj emi.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene som har formel A, hvor n2 er 1, 2, 3 eller 4, X<1> er -0-, R<5 >er H, og R<4> er en heterosyklisk eller heteroarylgruppe, omfatter omdannelse av ketonet A65 til et vinyltriflat A89 ved å anvende en slik base som LDA og trifluoreddiksyreanhydrid som elektrofil. Triflatet A89 kan kobles med egnede organometalliske reagenser, fortrinnsvis borsyre, hvorved man får den heterosykliske eller heteroarylumettede forbindelse A90. Reduksjonen av dobbeltbindingen etterfulgt av avbeskyttelse av aminet (om nødvendig), gir heterosykliske eller heteroarylsubstituerte, sykliske aminer A91.
Forbindelsene som har jformel A# hvor n2 er 1, 2, 3 eller 4, X<1> er -0- og R4 er -C(0R<1>2)(R13)(R<14>) , hvor R<14> er H eller -C(=N0R<14>) (R<13>), kan fremstilles ved omdannelse av aldehyd A82 til en alkohol A92 via addisjon av et organometallisk reagens. Alkoholen A92 kan omdannes til analoger, slik som A93, eller den kan oksideres til keton A94 som kan gi slike analoger som oksim A95 ved å anvende standardbetingelser.
Forbindelsene som har iformel A, hvor n2 er 1, 2, 3 eller 4, X<1> er -0-, R<5> er H, og R<4> er -C (R<28>R<29>) CONR<13>R<14>, hvor R28, R2<9> = H eller metyl, kan fremstilles ved omdannelse av keton A65 til umettet ester A96 ved å anvende Wittig-kjemi. Hydrogenering av dobbeltbindingen og om nødvendig avbeskyttelse av beskyttelsesgruppen, gir esteren A97. Omdannelse av esteren til amider A98 kan realiseres gjennom behandling med aminer eller omdannelse til syren, og etterfølgende kobling med aminer under anvendelse av standardmetoder. I tillegg kan den umettede ester A96 også gi forbindelser hvor R4 og R<5> sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en fem-leddet, syklisk ring, slik som laktam A100.
Fagfolk innen teknikken vil forstå at funksjonalisering av nitrogenatomet i syklisk ring dannet ved hjelp av R<4> og R<5> når R4 og R<5> til sammen og karbonatomet som de er bundet til, danner sykliske ringer, slik som hydantoin A67, urea A68 og laktam A100, kan utføres på et passende tidspunkt i syntesen ved deprotonering med en egnet base og omsetning av den nødvendige elektrofil, hvorved man får substituentene definert for R<35>. Fagfolk innen teknikken vil forstå at et substituert alkylhalogenid vil gi den tilsvarende substituerte Ci-C6-alkylgruppe og behandling med tetrabenzylpyrofosfat, etterfulgt av hydrogenering, vil tjene til å gi R<35> = -P(0) (0H)2.
Funksjonalisering av det reduserte laktamnitrogen kan utføres på et passende tidspunkt i syntesen ved deprotonering med en egnet base og omsetning av den nødvendige elektrofil, hvorved man får substituentene definert for R<18>. Fagfolk innen teknikken vil forstå at et substituert alkylhalogenid vil gi den tilsvarende substituerte Ci-C6-alkylgruppe og behandling med tetrabenzyl-pyrof osf at, etterfulgt av hydrogenering, vil tjene til å gi R<18> =
-P(0)(0H)2.
Fagfolk innen teknikken vil forstå at visse ytterligere beskyttelses- og avbeskyttelsestrinn kan være nødvendige for tilpasning av forskjellige funksjonelle grupper. Følgelig kan rekkefølgen av synteseoperasjonene være forskjellige for å opp-rettholde funksjonell gruppekompatibilitet med de operasjonelle trinn i syntesen.
Spesifikke fremstillingsfremgangsmåter - eksempler
Trinn 1:
Forbindelse 1 ble fremstilt ved å anvende en syntese-fremgangsmåte rapportert av M.J. 0'Donnell, Z. Fang, X. Ma og J.C. Huffman, J. Am. Chem. Soc., 1997, 46, 617.
Trinn 2:
Til en nitrogengjennomboblet oppløsning av oksazolidin-forbindelse 1 (10,0 g, 0,027 mol, 1 ekv.) i THF (500 ml) ved -78 °C ble en oppløsning av KHMDS (0,5 M i toluen, 64 ml, 0,032 mol, 1,18 ekv.) tilsatt. Etter omrøring ved -78 °C i 30 minutter ble en oppløsning av brommetyleter (11,3 g, 0,032 mol, 1,18 ekv.) i THF (100 ml) ved -78 °C kanylert inn i reaksjonsblandingen. Oppløsningen ble omrørt ved -78 °C i 1 time før reaksjonen ble stanset med en mettet NH4C1-oppløsning ved -78 °C. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur, og vann og EtOAc ble tilsatt. Vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (200 ml x 2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert, og oppløsningsmidler i filtratet ble fjernet ved vakuum. Rensing under anvendelse av kolonnekromatografi [heksan-toluen, 1:1 (v/v)] ga forbindelse 2 (11,7 g, 68%) som en fargeløs olje.
Elektrospray MS [M+l]<+> 644,1.
Trinn 3:
Til en oppløsning av lakton-forbindelse 2 (35,2 g, 0,055 mol, 1 ekv.) i Et20 ved 0 °C ble en 1 M oppløsning av LAH (17,8 ml, 0,018 mol, 0,32 ekv.) i Et20 tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter før reaksjonen ble stanset med mettet NH4C1-oppløsning. Vann ble tilsatt, og de resulterende lag ble separert. Det fraskilte vannlag ble ekstrahert med EtOAc (300 ml x 2), og de kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Oppløsningsmidler i filtratet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk en fargeløs olje. Oljen ble oppløst i HOAc (240 ml) ved romtemperatur, og vann (60 ml) ble tilsatt. Etter å være blitt omrørt ved romtemperatur i 1 time ble det hvite, faste stoff filtrert bort, vasket med vann og tørket under høyvakuum. Rekrystallisering [heksan-toluen] ga forbindelse 3 (23 g) som et hvitt pulver. Alle filtrater ble slått sammen og oppløsningene fjernet under vakuum, hvorved man fikk en gul olje. Den ovenfor nevnte fremgangsmåte [H0Ac-H20, etterfulgt av rekrystallisering] ble gjentatt, hvorved man fikk nok en porsjon av laktol-forbindelse 3 (3 g). Oppløsningsmidler i filtratet ble fjernet under vakuum, og den resulterende olje ble underkastet kolonnekromatografi [heksan-EtOAc, 6:1 (v/v)], hvorved man fikk en tredje porsjon (4 g). Det kombinerte utbytte for forbindelse 3 var 30 g, 87%.
Elektrospray MS [M+l]<+> 646,2.
Trinn 4:
Til en oppløsning av forbindelse 3 (0,98 g, 1,52 mmol, 1 ekv.) og NBoc-?-fosfonoglysintrimetylester (1,26 g, 3,80 mmol, 2,5 ekv.) i CH2C12 (5 ml) ved 23 °C ble DBU (0,57 ml, 3,80 mmol, 2,5 ekv.) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 23 °C i 4 timer før den ble tilsatt mettet NH4C1-oppløsning. Et20 ble tilsatt, og lagene ble separert. Det fraskilte vannlag ble ekstrahert med Et20 (250 ml x 2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Fjerning av oppløsningsmidler under vakuum etterfulgt av kromatografisk rensing [heksan:eter, 3:1 (v/v)] ga forbindelse 4 (587 mg, 52%) som hvitt skum.
Elektrospray MS [M+l]<+> 745,1.
Trinn 5:
En oppløsning av forbindelse 4 (1,4 g, 1,88 mmol,
1,0 ekv.) i EtOAc (30 ml) ble gjennomboblet med N2. Etter tilsetning av palladium-på-karbon (10%, 2 g) ble en H2-ballong festet til reaksjonskolben. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved 23 °C under H2-atmosfære og så filtrert og konsentrert. Resten ble oppløst i vannfritt CH2C12 (45 ml) , avkjølt til 0 °C og så omsatt med TFA-oppløsning (4,5 ml, 0,059 mmol, 30,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter og så ved 23 °C i ytterligere 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2C12 (300 ml) og vasket med mettet NaHC03-oppløsning (100 ml) . Det organiske laget ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert, hvorved man fikk forbindelse 5 (0,8 g, 95%).
Trinn 6:
I en flammetørket 25 ml RBF ble det plassert AlCl3 (0,089 g, 0,67 mmol, 1,5 ekv.). Reaksjonskolben ble avkjølt til 0 °C, og 1 M oppløsning av LAH i Et20 (2 ml, 1,98 mmol, 4,5 ekv.) ble forsiktig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til
-78 °C, og en oppløsning av forbindelse 5 (0,2 g, 0,44 mmol,
1,0 ekv.) i tørt THF (4 ml) ble sakte tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 2 timer og ble så sakte varmet opp til 23 °C og omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så av-kjølt til 0 °C og reaksjonen forsiktig stanset med mettet, vandig natriumkaliumtartratoppløsning. Reaksjonsblandingen ble tatt opp 1 EtOAc (2 00 ml), og det ble ekstrahert med mettet, vandig NaHC03
(100 ml). Vannlag ble ekstrahert med EtOAc (150 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk forbindelse 6 (180 mg, 95%). Elektrospray MS [M+l]<+> 433,1.
Trinn 7 -.
Til en oppløsning av forbindelse 6 (0,21 g, 0,486 mmol, 1,0 ekv.) i MeOH (3 ml) ved 0 °C ble det tilsatt 2-trifluormetyl-N,N-diacetylanilin (0,131 g, 0,535 mmol, 1,1 ekv.). Blandingen
ble omrørt ved 0 °C i 1 time, så varmet opp til 23 °C og omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert og renset ved å anvende en Gilson med vann/CH3CN, hvorved man fikk en blanding av to forbindelser (0,16 g). Rensing av blandingen ved hjelp av HPLC under anvendelse av ChiralPak-kolonne (98:2, heksan:IPA) ga minst polar isomer eksempel la (0,050 g, 22%), elektrospray MS [M+l]<+>
475,1, og mest polar isomer eksempel lb (0,015 g, 7%), elektrospray MS [M+l]<+> 475,1.
Fremstilling av forbindelse 9
Trinn 1:
Forbindelse 7 ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som den for forbindelse 4, ved å anvende forbindelse 3 og P0(0Et)2CH(NHCbz)C02Me istedenfor
PO(OMe)2CH(NHBoc)C02Me. Elektrospray MS [M+l]<+> 745,1.
Trinn 2:
Forbindelse 7 (3,0 g, 4,03 mmol, 1,0 ekv.) ble tatt opp i MeOH (30 ml) i en Parr-reaksjonsflaske. Reaksjonsflasken ble avgasset ved å anvende N2 i 15 minutter. (+)-1,2-bis-((2S,5S)-2,5-dietylfosfolano)benzen(syklooktadien)rhodium(I)trifluor-metansulfonat (0,12 g, 0,16 mmol, 0,04 ekv.) ble tilsatt til reaksjonsblandingen i et hanskerom, og det ble ristet under H2 ved 60 psi i 96 timer. Reaksjonsblandingen ble overført til 200 ml RBF. 20% Pd(OH)2/C (1 g) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble omrørt under H2 ved 23 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble overvåket ved hjelp av TLC 9/1 EtOAc/CH3OH. Så snart reaksjonen var fullført, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite og konsentrert. Rensing ble utført ved å anvende en silikaplugg 9:1 EtOAc/MeOH(NH3) , hvorved man fikk forbindelse 9 (1,3 g, 72%). Elektrospray MS [M+l]<+> 447,1.
Fremstilling av forbindelse 10
Forbindelse 10 ble fremstilt ved å anvende lignende fremgangsmåte som for forbindelse 6, ved å bruke forbindelse 9 istedenfor forbindelse 5.
Eksempel 2
Til en oppløsning av forbindelse 10 (0,05 g,
0,116 mmol, 1,0 ekv.) i MeOH (2 ml) ved -78 °C ble det tilsatt syklopropankarbonylklorid (12 ul, 0,127 mmol, 1,1 ekv.). Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 5 minutter, så varmet opp til 23 °C og omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert og tatt opp i EtOAc (2 00 ml), og det ble vasket med mettet, vandig NaHC03 (1 x 100 ml). Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Rensing av den resulterende blanding på en Biotage med 5% MeOH/EtOAc ga eksempel 2 (0,04 g, 69%). Elektrospray MS [M+l]<+> 501.
Eksempel 3
Trinn 1:
Til en oppløsning av forbindelse 10 (0,05 g,
0,116 mmol, 1,0 ekv.) i MeOH (2 ml) ved -78 °C ble det tilsatt 4-klorbutyrylklorid (14 ul, 0,127 mmol, 1,1 ekv.). Blandingen ble
omrørt ved -78 °C i 5 minutter, så varmet opp til 23 °C og omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert og tatt opp i EtOAc (200 ml), og det ble vasket med mettet, vandig NaHC03 (1 x 100 ml) . Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk den urene forbindelse 11 som ble brukt i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Trinn 2:
Til en oppløsning av urenset forbindelse 11 i tørt THF (2 ml) ble det tilsatt NaH (60% dispersjon i mineralolje,
0,014 g, 0,347 mmol, 3 ekv.) ved 0 °C og omrørt i 5 minutter, og så varmet opp ved 60 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og forsiktig tilsatt vann (3 ml). Blandingen ble helt over i EtOAc (100 ml), og det ble vasket med mettet, vandig NaHC03 (100 ml). Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og konsentrert. Rensing av den resulterende blanding på Biotage med 5% MeOH/EtOAc ga eksempel 3 (0,20 g, 34%). Elektrospray MS [M+l]<+> 501,1.
Eksempel 4
Eksempel 4 (53% totalutbytte) ble fremstilt fra forbindelse 10 på en lignende måte som den som ble brukt til å fremstille eksempel 3, men ved å anvende 5-klorvalerylklorid istedenfor 4-klorbutyrylklorid. Elektrospray MS [M+l]<+> 515,1.
Eksempel 5
Til en oppløsning av forbindelse 9 (0,13 g, 0,29 mmol, 1,0 ekv.) i CH2C12 (3 ml) ved 0 °C ble det tilsatt DIEA (0,11 ml, 0,61 mmol, 2,1 ekv.) og CH3S02C1 (34 ul, 0,435 mmol, 1,5 ekv.). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter, så helt over i EtOAc (150 ml), og det ble vasket med mettet, vandig NaHC03
(100 ml). Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk den urene forbindelse 12 som ble brukt i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Den urene forbindelse 12 ble omdannet til eksempel 5 (80 mg, 54% utbytte, to trinn fra forbindelse 9) ved å anvende en lignende fremgangsmåte som fremstillingen av forbindelse 6 fra forbindelse 5. Elektrospray MS [M+l]<+> 511,1.
Eksempel 6a og eksempel 6b
I Trinn 1:
Til en oppløsning av aminolaktam-forbindelse 5
(0,100 g, 0,224 mmol, 1 ekv.) i toluen (7 ml) ved 0 °C ble det tilsatt en oppløsning av 2 M AlMe3 i toluen (0,14 ml, 0,28 mmol, 1,25 ekv.). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 15 minutter. Etyl-4-brombutyrat ble tilsatt, og den resulterende blanding ble varmet opp ved 100 °C i 18 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt over i EtOAc (20 ml) og vasket med mettet, vandig NaHC03 (100 ml) og mettet, vandig NaCl (100 ml) etter hverandre. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og konsentrert. HPLC-separasjon på ChiralCel OD-kolonne under anvendelse av en blanding av heksan og IPA i forholdet 90:10 ga forbindelse 13a (40 mg, 35%) og forbindelsen 13b (20 mg, 18%).
Elektrospray MS [M+l]<+> 515,1 for forbindelse 13a. Elektrospray MS [M+l]<+> 515,1 for forbindelse 13b. Eksempel 6a og eksempel 6b ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for forbindelse 6, ved å bruke forbindelse 13a og 13b istedenfor forbindelse 5.
Elektrospray MS [M+l]<+> 487,11 for eksempel 6a. Elektrospray MS [M+l]<+> 487,11 for eksempel 6b.
Eksempel 7
Eksempel 7 (74% totalutbytte) ble fremstilt fra forbindelse 10 på en lignende måte som den som ble brukt for å fremstille eksempel 29 fra eksempel 13. Elektrospray MS [M+l]<+ >476,1.
Eksempel 8
Eksempel 8 (94% totalutbytte) ble fremstilt fra forbindelse 10 på en lignende måte som den som ble brukt for å fremstille eksempel 33 fra eksempel 13. Elektrospray MS [M+l]<+ >430,1.
Eksempel 9
Eksempel 9 (50% totalutbytte) ble fremstilt fra forbindelse 10 på en lignende måte som den som ble brukt for å fremstille eksempel 36 fra eksempel 13. Elektrospray MS [M+l]<+ >502,1.
Eksempel 10
Til en oppløsning av forbindelse 10 (0,15 g, 0,3 mmol,
1 ekv.) i CH2C12 (2 ml) ble det tilsatt metyllevulinat (0,041 ml, 0,33 mmol, 1,1 ekv.) etterfulgt av natriumtriacetoksyborhydrid (0,127 g, 0,6 mmol, 2 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C og omrørt i 72 timer. Reaksjonen ble stanset med mettet, vandig NaHC03 (100 ml) og reaksjonsblandingen ekstrahert med EtOAc (200 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Blandingen ble renset ved hjelp av kromatografi over Gilson (1:9, vann:CH3CN) , hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,070 g, 47%). Elektrospray MS [M+l]<+> 515,1.
Eksempel 11
Trinn 1:
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelse 14 og forbindelse 15 er vist i WO 01/44200.
Trinn 2:
En kolbe inneholdende keton-forbindelse 15 (1,05 g,
2,8 mmol, 1 ekv.) og (R)-t-butylsulfinamid (0,4 g, 3,3 mmol,
1,8 ekv.), ble påført et vakuum i 5 minutter. Så ble kolben fylt med N2. Ti(0iPr)4 (1 ml) ble tilsatt dråpevis gjennom en sprøyte til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble så helt over i saltoppløsning (10 ml) og EtOAc (20 ml) og kraftig omrørt i 10 minutter. Den resulterende suspensjon ble sendt gjennom en pute av Celite 545. Celiteputen ble vasket med EtOAc flere ganger. Den kombinerte, organiske oppløsning ble tørket og konsentrert under redusert trykk. Hurtigkolonnekromatografi ga forbindelse 16 (0,75 g, 56%).
Trinn 3:
Til en oppløsning av sulfinimin-forbindelse 16 (2,44 g, 5,1 mmol, 1 ekv.) i CH2C12 ved -78 °C ble det dråpevis tilsatt allylmagnesiumbromid (6,1 ml, 6,1 mmol, 1,2 ekv., 1 M i Et20) gjennom en sprøyte. Etter omrøring i 3 timer ved -78 °C ble reaksjonsblandingen tilsatt en mettet, vandig NH4C1-oppløsning og fikk varmes opp til 23 °C. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske lag ble tørket og konsentrert. Hurtigkolonnekromatografi ga forbindelse 17
(1,672 g, 63%).
Trinn 4:
En 15 ml RBF ble fylt med forbindelse 17 (245 mg,
0,47 mmol, 1,0 ekv.) og CH2C12 (2 ml). Den blekorange oppløsning ble avkjølt til -78 °C, og så ble 03 boblet inn ved 1,0 ml/min. Etter at oppløsningen ble lyseblå, ble reaksjonsoppløsningen omrørt ved -78 °C i 10 minutter. Så ble den gjennomboblet med N2 for å bli kvitt 03. Tetrabutylammoniumjodid (177 mg, 0,47 mmol, 1,0 ekv.) ble tilsatt for å bryte komplekset. Så ble det tilsatt mettet Na2S203 og ekstrahert med CH2C12. De kombinerte, organiske lag ble tørket, filtrert og konsentrert, og så ble det igjen tatt opp med Et20 og filtrert. Resten på filteret ble oppløst i vann og ekstrahert med Et20. Det kombinerte Et20-lag ble tørket, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk forbindelse 18
(243,5 mg, 99%). Elektrospray MS [M+l]<+> 524,1.
Trinn 5:
Til en oppløsning av forbindelse 18 (1,2 g, 2,29 mmol, 1,0 ekv.) Boc-fosfonat (818 mg, 2,75 mmol, 1,2 ekv.) i DMF
(20 ml) ble det tilsatt Cs2C03 (2,24 g, 6,87 mmol, 3,0 ekv.). Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble blandingen fortynnet med Et20, og det ble vasket med vann (100 ml, 2 x) og saltoppløsning. Det kombinerte vannlag ble ekstrahert videre med Et20. Det kombinerte, organiske lag ble tørket, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk uren brunaktig olje som ble renset ved hjelp av kolonne, hvorved man fikk forbindelse 19 (83 0 mg, 55%). Elektrospray MS [M+l]<+> 695,2.
Trinn 6:
En oppløsning av forbindelse 19 (830 mg, 1,19 mmol, 1,0 ekv.) i EtOH (20 ml) ble gjennomboblet med N2. Etter tilsetning av palladium-på-karbon (10%, 1,27 g, 1,19 mmol,
1,0 ekv.) ble en H2-ballong festet til reaksjonskolben. Reaksjonsblandingen ble omrørt i nesten 24 timer inntil TLC viste fullførelse av omsetningen. Blandingen ble filtrert og konsen-
trert, hvorved man fikk forbindelse 20 som et hvitt, fast stoff (790 mg, 95%). Elektrospray MS [M+l]<+> 697,2.
Eksempel 7
En oppløsning av forbindelse 20 (400 mg, 0,57 mmol,
1,0 ekv.) i vannfri MeOH (4 ml) ble avkjølt til 0 °C og så behandlet med 4 M oppløsning av HC1 i 1,4-dioksan (16 ml). Etter 30 minutter ved 0 °C ble det omrørt ved romtemperatur i ytterligere 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet under vakuum, hvorved man fikk forbindelse 21 som et lysebrunt, fast stoff. Elektrospray MS [M+l]<+> 493,1.
Trinn 8:
Til en oppløsning av forbindelse 21 i MeOH (50 ml) ble det tilsatt K2C03 (4,5 g) . Blandingen ble omrørt i 30 minutter og så filtrert og konsentrert, hvorved man fikk forbindelse 22
(199 mg, 76%). Elektrospray MS [M+l]<+> 461,1.
Trinn 9:
En flammetørket 500 ml RBF ble fylt med A1C13 (37,4 mg, 0,28 mmol, 1,5 ekv.). Reaksjonskolben ble avkjølt til 0 °C, og vannfritt THF (1 ml) ble sprøytet inn. Etter å være blitt omrørt i 5 minutter ble 1 M oppløsning av LAH i Et20 (0,84 ml,
0,84 mmol, 4,5 ekv.) kanylert inn. Isbadet ble fjernet, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Så ble reaksjonsblandingen avkjølt til -78 °C, og en oppløsning av forbindelse 22 (50 mg, 0,187 mmol, 1,0 ekv.) i tørt THF (1 ml) ble sakte tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C og fikk varmes opp til romtemperatur over natten. Etter at TLC (MeOH/CH2Cl2 = 1/9) indikerte at reaksjonen var fullført, ble reaksjonsblandingen så avkjølt til 0 °C og fortynnet med EtOAc og forsiktig tilsatt mettet, vandig natriumkaliumtartratoppløsning. Det ble omrørt ved romtemperatur i over 30 minutter for å få separasjon av de to lagene. Vannlaget ble ekstrahert videre med EtOAc. Det kombinerte, organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk eksempel 11 (34 mg, 41%). Elektrospray MS [M+l]<+> 447,1.
Eksempel 12a og eksempel 12b
Trinn 1:
Til en oppløsning av eksempel 11 (30 mg, 0,067 mmol, 1,0 ekv.) i CH2C12 (10 ml) ved 0 °C ble det tilsatt DIEA (17,5 ul, 0,10 mmol, 1,5 ekv.) og Ac20 (6,3 pl, 0,067 mmol, 1,0 ekv.). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. Den ble tilsatt mettet, vandig NaHC03-oppløsning (4 ml) og ekstrahert med CH2C12. De kombinerte, organiske lag ble tørket, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk råproduktet (3 9 mg). Rensing av blandingen ved hjelp av HPLC under anvendelse av ChiralPak AD-kolonne (2:98, IPA:heksan) ga mest polar isomer eksempel 12a, elektrospray MS [M+l]<+> 489,1, og minst polar isomer eksempel 12b, elektrospray MS [M+l]<+> 589,1.
Eksempel 13
Trinn 1:
Til en suspensjon av (metoksymetyl)trifenylfosfonium-klorid (21,3 g, 0,062 mmol, 2,95 ekv.) i toluen (300 ml) ved 0 °C under N3 ble en oppløsning av kalium-bis(trimetylsilyl)amid (125 ml, 0,062 mmol, 2,95 ekv.) tilsatt. Etter å være blitt omrørt ved 0 °C i 1 time ble en oppløsning av forbindelse 3
(13,4 g, 0,021 mmol, 1 ekv.) i toluen (100 ml) tilsatt. Blandingen fikk omrøres fra 0 °C til 23 °C i 1 time, og reaksjonen ble så stanset med mettet NH4C1-oppløsning. Et20 ble tilsatt, og lagene ble separert. Det fraskilte vannlag ble ekstrahert med Et20 (400 ml x 2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk urenset enoleter som gul olje.
Den urensede enoleter ble oppløst i THF (100 ml) ved 23 °C, og vandig HCl (100 ml, 10% i vann) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten, og reaksjonen ble stanset med mettet KHC03-oppløsning. Et20 ble tilsatt, og lagene ble separert. Det fraskilte vannlag ble ekstrahert med Et20 (300 ml x 2) . De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Fjerning av oppløsningsmidler under vakuum etterfulgt av kromatografisk rensing [heksan:EtOAc, 4:1 (v/v)] ga forbindelse 23 (6,97 g, 61%) som gul olje.
Trinn 2:
Forbindelse 24 ble fremstilt fra forbindelse 23 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av forbindelse 4 fra forbindelse 3, og ved å anvende P0(0Et)2CH(NHCbz)C02Me istedenfor PO (OMe) 2CH (NHBoc) C02Me.
Trinn 3:
Forbindelse 25 ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som den for forbindelse 9, ved å anvende forbindelse 24 istedenfor forbindelse 7. Elektrospray MS [M+l]<+> 461,1.
Trinn 4^
Eksempel 13 (6,84 g, 73%) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som den for forbindelse 6, ved å anvende forbindelse 25 istedenfor forbindelse 5. Elektrospray MS [M+l]<+> 447,1.
Eksempel 14
Til en oppløsning av eksempel 13 (275 mg, 0,60 mmol, 1,0 ekv.) i vannfritt CH2C12 (10 ml) ved -78 °C ble det tilsatt propionylklorid (52 ul, 0,60 mmol, 1,0 ekv.). Reaksjonen ble fullført innen 3 0 minutter. Reaksjonen ble stanset med 7 N ammoniakk i MeOH (0,5 ml), og reaksjonsblandingen ble så fylt direkte på silikakolonne og renset, hvorved man fikk eksempel 14.
(241,3 mg, 80%). Elektrospray MS [M+l]<+> 503,1.
Eksempel 15
Eksempel 15 (utbytte 89%) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 14, ved å bruke syklopropankarbonylklorid istedenfor propionylklorid. Elektrospray MS [M+l]<+> 515,1.
Eksempel 16
Eksempel 16 (utbytte 89%) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 14, ved å bruke eksempel 13 og CH3S02C1 istedenfor propionylklorid. Elektrospray MS [M+l]<+> 52,1.
Eksempel 17
Eksempel 17 (totalutbytte 23%) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 3, ved å bruke eksempel 13 istedenfor forbindelse 10. Elektrospray MS [M+l]<+ >515,1.
Eksempel 18
Eksempel 18 (totalutbytte 42%) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 4, ved å bruke eksempel 13 istedenfor forbindelse 10. Elektrospray MS [M+l]<+ >529,1.
Fremstilling av forbindelsene 26, 27, 28 og 29
Forbindelse 26 ble fremstilt fra forbindelse 1 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for forbindelse 9.
Forbindelse 27 ble fremstilt for å anvende en lignende fremgangsmåte som for forbindelse 10.
Forbindelse 28 (90% utbytte) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for forbindelse 25. Elektrospray MS [M+l]<+> 447,1.
Forbindelse 29 ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 13. Elektrospray MS [M+l]<+> 433,1.
Eksempel 19
Eksempel 19 (40 mg, 70% utbytte) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel la, ved å bruke forbindelse 27 istedenfor forbindelse 6. Elektrospray MS [M+l]<+> 461,1.
Eksempel 20
Eksempel 20 (99 mg, 72%) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel la, ved å bruke forbindelse 2 9 istedenfor forbindelse 6. Elektrospray MS [M+l]<+> 475,1.
Eksempel 21
Eksempel 21 (75 mg, 66%) ble fremstilt fra forbindelse 29 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 2 fra forbindelse 10, ved å bruke propionsyreanhydrid istedenfor syklopropankarbonylklorid. Elektrospray MS [M+l]<+> 489,1.
Eksempel 22
Eksempel 22 (75 mg, 78%) ble fremstilt fra forbindelse 2 9 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 2 fra forbindelse 10, ved å bruke isobutyrylklorid istedenfor syklopropankarbonylklorid. Elektrospray MS [M+l]<+> 503,1.
Eksempel 23
Eksempel 23 (9 mg, 35%) ble fremstilt fra forbindelse 29 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 2 fra forbindelse 10. Elektrospray MS [M+l]<+> 501,1.
Eksempel 24
Eksempel 24 (31 mg, 71%) ble fremstilt fra forbindelse 29 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 3 fra forbindelse 10. Elektrospray MS [M+l]<+> 501,1.
Eksempel 25
Eksempel 25 (68 mg, 68%) ble fremstilt fra forbindelse 29 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 4 fra forbindelse 10. Elektrospray MS [M+l]<+> 515,1.
Eksempel 26
Til en oppløsning av eksempel 13 (0,14 g, 0,314 mmol,
1 ekv.) i vannfritt DMF (1,6 ml) ved 23 °C ble det tilsatt N,N-dimetylglysin (33,95 mg, 0,329 mmol, 1,05 ekv.), etterfulgt av EDC.HC1 (66,13 mg, 0,345 mmol, 1,1 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DMF (2,4 ml) og renset ved å anvende Gilson, hvorved man fikk eksempel 26 (66 mg, 40%). Elektrospray MS [M+l]<+> 532,1.
Eksempel 27
i
Eksempel 27 (utbytte 62%) ble fremstilt ved å anvende
en lignende fremgangsmåte som for eksempel 14, ved å bruke trimetylacetylklorid istedenfor propionylklorid. Elektrospray MS [M+l]<+> 531,1.
Eksempel 28
Eksempel 28 (105 mg, 74%) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 14, ved å bruke metylisocyanat istedenfor propionylklorid. Elektrospray MS [M+l]<+ >504,1.
Eksempel 29
Eksempel 29 (146 mg, 754%) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 14, ved å bruke trimetylsilylisocyanat istedenfor propionylklorid. Elektrospray MS [M+l]<+> 490,1.
Eksempel 30
Til en oppløsning av eksempel 13 (100 mg, 0,224 mmol, 1 ekv.) i vannfritt CH2C12 (2 ml) ble det tilsatt 4-morfolinylkarbonylklorid (28,7 ul, 0,246 mmol, 1,1 ekv.) og DIEA (39 ul, 0,223 mmol, 1 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Vandig opparbeidelse og rensing ved å anvende silikakolonne ga eksempel 30 (53 mg, 42%). Elektrospray MS [M+l]<+ >560,1.
Eksempel 31
Eksempel 31 (40% utbytte) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 30, ved å bruke dimetylkarbamylklorid istedenfor 4-morfolinylkarbonylklorid. Elektrospray MS [M+l]<+> 518,1.
Eksempel 32
Eksempel 32 (42% utbytte) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 30, ved å bruke 1-piperidinkarbonylklorid istedenfor 4-morfolinylkarbonylklorid. Elektrospray MS [M+l]<+> 558,1.
Eksempel 33
Eksempel 33 (40% utbytte) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 30, ved å bruke 1-pyrrolidinkarbonylklorid istedenfor 4-morfolinylkarbonylklorid. Elektrospray MS [M+l]<+> 544,1.
Eksempel 34
Trinn 1:
Forbindelse 30 (43% utbytte) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 10, ved å bruke kloracetylklorid istedenfor propionylklorid.
Trinn 2:
Til en oppløsning av forbindelse 30 (90 mg, 0,17 mmol, 1 ekv.) i vannfritt CH2C12 (0,5 ml) ble det tilsatt pyrrolidin (17,2 ul, 0,206 mmol, 1,2 ekv.) og DIEA (30 ul, 0,17 mmol, 1 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Vandig opparbeidelse og rensing ved å anvende silikakolonne ga eksempel 34 (45 mg, 47%). Elektrospray MS [M+l]<+ >558,1. Eksempler 35 og 36 ; Trinn 1:
Forbindelse 31 ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 14, ved å bruke 2-kloretyliso-cyanat istedenfor propionylklorid.
Trinn 2:
Til en oppløsning av forbindelse 31 i vannfritt THF
(7 ml) ble det tilsatt NaH (25 mg, 0,625 mmol, 1,7 ekv., 60% dispersjon i mineralolje) ved 0 °C. Den resulterende uklare oppløsning ble varmet opp ved 60 °C i 2 timer. Vandig opparbeidelse ga råproduktet som ble renset ved hjelp av silikagelkolonne, hvorved man fikk den minst polare tittelforbindelse eksempel 35
(10 mg, 5,4%), elektrospray MS [M+l]<+> 516,1; og den mest polare tittelforbindelse eksempel 36 (122 mg, 66%), elektrospray MS [M+l]<+> 516,1.
Eksempel 37
Til en oppløsning av eksempel 12b (200 mg, 0,41 mmol, 1 ekv.) i vannfritt CH2C12 (1 ml) ved 0 °C ble det tilsatt trifluormetansulfonsyreanhydrid (69 ul, 0,41 mmol, 1 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 40 minutter før NaN3 (26,6 mg, 0,41 mmol, 1 ekv.) ble tilsatt. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble renset med prep.-TLC (silika), hvorved man fikk eksempel 37 (4,5 mg, 2%). Elektrospray MS [M+l]<+> 514,1.
Eksempel 38
Trinn 1:
Til forbindelse 17 (0,3 g, 0,575 mmol, 1 ekv.) under N2 i vannfritt DMF (3 ml) ved 0 °C ble det tilsatt NaH (27,6 mg, 0,69 mmol, 1,2 ekv., 60% i mineralolje), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Til den resulterende suspensjon under kraftig omrøring ble det dråpevis tilsatt etyl-2-brommetylakrylat (0,088 ml, 0,629 mmol, 1,1 ekv.). Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til 23 °C og ble omrørt i 18 timer. Reaksjonen ble stanset med mettet, vandig NH4C1-oppløsning og reaksjonsblandingen ekstrahert med Et20. De kombinerte, organiske lag ble vasket med vann, saltoppløsning, tørket over Na2S04 og konsentrert. Råproduktet ble renset ved å anvende hurtigsilikagelkolonne, hvorved man fikk tittelforbindelse 32 (0,199 g, 55%).
Trinn 2:
Til en oppløsning av forbindelse 32 (50 mg, 0,078 mmol, 1 ekv.) i vannfritt CH2C12 (0,8 ml) under N2 ble det tilsatt Grubbs katalysator trisykloheksylfosfin-[1,3-bis(2,4,6-trimetyl-fenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yliden][benzyliden]rutenium(IV)-diklorid (6,7 mg, 0,0079 mmol, 0,1 ekv.). Den resulterende brune oppløsning ble varmet opp ved 40-45 °C i 2 timer. Oppløsnings-nidlet ble så fjernet, og resten ble renset på en silikagel-colonne, hvorved man fikk tittelforbindelsen 33 (60 mg, 63%). Slektrospray MS [M+l]<+> 502,1.
Trinn 3:
Til en oppløsning av forbindelse 33 (30 mg, 0,05 mmol,
1 ekv.) i absolutt MeOH (0,5 ml) ved 0 °C ble det tilsatt en oppløsning av 4 N HCl i dioksan (0,5 ml). Den resulterende opp-løsning ble omrørt ved 0 °C i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble så fjernet, og resten ble oppløst i CH2C12 og sendt gjennom en kort K2C03-kolonne. Resten av forbindelse 34 ble tatt direkte til det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 4:
En oppløsning av forbindelse 34 (30 mg, 0,06 mmol) i EtOH (5 ml) ble behandlet med 10% Pd-C (32 mg, 0,03 mmol), og det ble hydrogenert ved 60 psig i 18 timer. Katalysatoren ble filtrert og vasket med EtOAc. Filtratet ble konsentrert, og den resulterende rest av forbindelse 35 ble tatt direkte til det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 5:
Til en blanding av metylamin-HCl-salt (52 mg,
0,77 mmol, 12,8 ekv.) i toluen (0,2 ml) ble det tilsatt Me3Al
(2 M i toluen, 0,36 ml, 0,72 mmol), og den resulterende blanding
ble omrørt i 30 minutter. En oppløsning av forbindelse 35 (3 0 mg, 0,06 mmol) i toluen (0,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen via sprøyte. Den resulterende oppløsning ble varmet opp ved 100 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så helt over i mettet, vandig Na/K-tartratoppløsning (10 ml), det ble omrørt i 10 minutter og ekstrahert med EtOAc (4 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning og konsentrert. Resten ble underkastet preparativ TLC, hvorved man fikk den minst polare isomer, eksempel 38a, elektrospray MS [M+l]<+> 489,1, og den mest polare isomer, eksempel 38b, elektrospray MS [M+l]<+> 489,1.
Eksempel 39
' Trinn 1: i
Forbindel se 36 (utbytte 63%) ble fremstilt fra forbindelse 23 ved å anvende den lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av forbindelse 23 fra forbindelse 3, og ved å bruke metyltrifenylfosfoniumbromid istedenfor (metoksymetyl)trifenyl-fosfoniumklorid.
Trinn 2:
Forbindelse 37 (50% utbytte) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for forbindelse 32, ved å bruke forbindelse 36 istedenfor forbindelse 17.
Trinn 3:
Til en oppløsning av forbindelse 37 (2,46 g, 3,71 mmol, 1 ekv.) i vannfritt CH2C12 (50 ml) under N2 ble det tilsatt Grubbs katalysator (327 mg, 0,385 mmol, 0,1 ekv.). Den resulterende brune oppløsning ble varmet opp ved 40-45 °C over natten. Oppløs-ningsmidlet ble så fjernet, og resten ble renset på en silikagelkolonne, hvorved man fikk forbindelse 38 (2,1 g, 89%).
Trinn 4:
Til en blanding av syklopropylatnin (0,24 ml, 3,45 mmol, 4,2 ekv.) i toluen (1,0 ml) ble det tilsatt Me3Al (2 M i toluen, 1,71 ml, 3,41 mmol, 4,2 ekv.), og den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. En oppløsning av forbindelse 38 (516 mg, 0,82 mmol, 1 ekv.) i toluen (2,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen via sprøyte. Den resulterende oppløsning ble varmet opp ved 60 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så helt over i mettet, vandig Na/K-tartratoppløsning, det ble omrørt i 10 minutter og ekstrahert med EtOAc (10 ml x 4). De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltoppløsning og konsentrert. Resten ble renset på silikagelkolonne, hvorved man fikk forbindelse 39
(360 mg, 68%) .
Trinn 5:
En oppløsning av forbindelse 39 (360 mg, 0,556 mmol,
1 ekv.) i EtOH (25 ml) ble behandlet med 10% Pd-C (641 mg,
0,613 mmol, 1,1 ekv.), og det ble hydrogenert ved 50 psi i
6 timer. Katalysatoren ble filtrert og vasket med EtOAc. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonne, hvorved man fikk den minst polare isomer, eksempel 39a (54 mg, 19%), elektrospray MS [M+l]<+> 515,1, og den mest polare isomer, eksempel 39b (22 mg, 8%), elektrospray MS [M+l]<+> 515,1. Eksempler 40a og 40b iTrinn 1:_
Forbindelse 40 (utbytte 55%) ble fremstilt ved å anvende lignende fremgangsmåte som for forbindelse 39, ved å bruke para-metoksylbenzylamin istedenfor syklopropylamin.
Trinn 2:
En oppløsning av forbindelse 40 (1 g, 1,38 mmol,
1 ekv.) i CH3CN (10 ml) og pH 7-buffer (3 ml) ble behandlet med ammoniumcerium(IV)nitrat (2,17 g, 3,96 mmol, 2,9 ekv.) ved romtemperatur i 2 timer. Vandig opparbeidelse ga råproduktet som ble renset ved hjelp av silikagelkolonne, hvorved man fikk forbindelse 41 (760 mg, 91%).
Trinn 3:
Eksempel 40a og eksempel 40b ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 39a og eksempel 39b, ved å bruke forbindelse 41 istedenfor forbindelse 39.
Elektrospray MS [M+l]<+> 475,1 for eksempel 40a (minst polare isomer);
elektrospray MS [M+l]<+> 475,1 for eksempel 40b (mest polare isomer).
Eksempel 41
Eksempel 41a og eksempel 41b ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 38a og eksempel 38b, ved å bruke etylamin istedenfor metylamin.
Elektrospray MS [M+l]<+> 503,1 for eksempel 41a (minst polare isomer);
elektrospray MS [M+l]<+> 503,1 for eksempel 41b (mest polare isomer).
Eksempel 42
Blandingen av to isomerer av forbindelse 35 ble separert ved hjelp av kolonnekromatografi, hvorved man fikk rent eksempel 42a og eksempel 42b.
Elektrospray MS [M+l]<+> 504,1 for eksempel 42a (minst polare isomer);
elektrospray MS [M+l]<+> 504,1 for eksempel 42b (mest polare isomer).
Eksempler 43a og 43b
Trinn 1:
Til en suspensjon av laktolforbindelse 3 (60 g,
93,0 mmol, 1 ekv.) og Wittig-reagens (93,5 g, 200,0 mmol,
2,15 ekv.) i toluen (800 ml) omrørt ved -78 °C under N2, ble en oppløsning av KHMDS (0,5 M i toluen, 558 ml, 280,0 mmol, 3 ekv.) tilsatt dråpevis ved -78 °C. Kjølebadet ble fjernet, og den gule blandingen ble varmet opp til romtemperatur, hvorved det ble dannet en rød oppløsning. Blandingen fikk omrøres ved 23 °C i ytterligere 1 time før den ble tilsatt mettet NH4C1-oppløsning. EtOAc ble tilsatt, og lagene ble separert. Det fraskilte vannlag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 500 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Fjerning av oppløsningsmidler under vakuum etterfulgt av Biotage-kolonnekromatografi [5% EtOAc-
heksan til 10% EtOAc-heksan] ga alkenforbindelse 42 som hvitt, fast stoff (40,5 g, 68%), elektrospray MS [M+l]<+> 638,1. Kontinuerlig eluering ga en uren ringsluttet produktforbindelse 43.
Trinn 2:
En suspensjon av alkenforbindelse 42 (40,5 g, 64 mmol,
1 ekv.) og Pt02 (1,44 g, 6,4 mmol, 0,1 ekv.) i EtOH (400 ml) ble omrørt under en H2-ballong ved 23 °C i 24 timer. Nok en porsjon Pt02 (1,44 g, 6,4 mmol, 0,1 ekv.) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 24 timer ved 23 °C. Katalysatoren ble filtrert via en Celite-pute. Denne oppløsning av alkanforbindelse 44 ble brukt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 3:
p-TsOH.H20 (2,42 g, 13,0 mmol) ble tilsatt til den etanoliske oppløsning av alkanforbindelse 44 fra ovenfor, og oppløsningen ble varmet opp til refluks i 4 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og nøytralisert med Et3N. Løsnings-midler ble fjernet under vakuum, og EtOAc ble tilsatt. Mettet NaHC03-oppløsning ble tilsatt, og lagene ble separert. Det fraskilte vannlag ble ekstrahert med EtOAc (300 ml x 2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Fjerning av oppløsningsmidler under vakuum etterfulgt av Biotage-kolonnekromatografi [10% eter-heksan] ga enamidforbindelse 45 (første
porsjon) som gul olje. Noe mellomprodukt og utgangsmateriale ble gjenvunnet som gul olje ved hjelp av kontinuerlig eluering med [50% EtOAc-heksan]. Den gule oljen ble oppløst i toluen, og 10 mol% p-TsOH ble tilsatt. Blandingen ble varmet opp til refluks i 2 timer og avkjølt til romtemperatur. Opparbeidelse var som ovenfor, og den kombinerte enamidforbindelse 45 (25 g, 70%), elektrospray MS [M+l]<+>564,1, ble erholdt som gul olje.
Trinn 4:
BH3.Me2S (13,6 ml, 133 mmol, 3,02 ekv.) ble tilsatt til en oppløsning av enamidforbindelse 45 (25 g, 44,0 mmol, 1 ekv.) i THF ved 23 °C under N2. Blandingen ble omrørt ved 23 °C i 18 timer og så avkjølt over et isvannbad. En oppløsning av NaOH (500 ml,
2 N) ble sakte tilsatt etterfulgt av en oppløsning av H202
(500 ml, 30% vandig) . Blandingen ble omrørt ved 0 °C til 23 °C i 18 timer. Lagene ble separert, og det fraskilte vannlag ble ekstrahert med Et20 (500 ml x 2) . De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Fjerning av oppløsningsmidler under vakuum etterfulgt av Biotage-kolonnekromatografi [heksan-EtOAc, 3:1 (vol/vol)], ga alkoholforbindelse 46 som fargeløs olje (19 g, 74%), elektrospray MS [M+l]<+> 582,1.
Trinn 5:
Oksalylklorid (5,7 ml, 65,3 mmol, 2 ekv.) ble tilsatt til en oppløsning av DMSO (9,3 ml, 131,0 mmol, 4 ekv.) i CH2C12 (300 ml) ved -78 °C under N2. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 15 minutter før en oppløsning av alkoholforbindelse 46 (19 g, 32,7 mmol, 1 ekv.) i CH2C12 (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i ytterligere 1 time, og Et3N (32 ml,
228,9 mmol, 7 ekv.) ble tilsatt. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen ble varmet opp til romtemperatur før reaksjonen ble stanset med mettet NaHC03-oppløsning. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med CH2C12 (3 00 ml x 2) . De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Fjerning av oppløsningsmidler under vakuum etterfulgt av Biotage-kolonnekromatografi [heksan-eter, 4:1 (vol/vol)], ga ketonforbindelse 47 som fargeløs olje (15 g, 80%), elektrospray MS [M+l]<+> 580,1.
Trinn 6:
EtOH (150 ml) ble tilsatt til Cbz-ketonforbindelse 47 (15 g, 25,88 mmol, 1 ekv.), etterfulgt av NH4(C03)2 (9,95 g, 103,5 mmol, 4 ekv.) og en oppløsning av KCN (3,4 g, 51,77 mmol, 2 ekv.). Den resulterende blanding ble varmet opp ved 58 °C under N2 i 72 timer. TLC (1:1 EtOAc:heksan) avslørte fullstendig forbruk av utgangsmaterialet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt over i mettet, vandig NaHC03 (200 ml) , og det ble ekstrahert med EtOAc (3 x 200 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk den urene Cbz-hydantoinforbindelse 48 (16,5 g, 98%), elektrospray MS [M+l]<+> 650,1. Råmaterialet ble brukt i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Trinn 7:
Den urensede Cbz-hydantoinforbindelse 48 (16,5 g,
25,4 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i MeOH (220 ml) og 20% Pd(0H)2-C (3,6 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ristet i en Parr-rister under H2-atmosfære ved 40 psi i 18 timer. TLC (1:1 EtOAc:heksan) avslørte fullstendig forbruk av utgangsmaterialet. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en Celite-pute, og Celiten ble vasket med MeOH. Den resulterende oppløsning ble konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på Biotage (3:2, EtOAc-heks.). De to hoved-flekkene ble samlet opp. Den minst polare flekk tilsvarer isomeren eksempel 43a (3 g, totalt 20% over to trinn), elektrospray MS [M+l]<+> 516,1. Den mest polare flekk tilsvarer isomeren eksempel 43b (4,5 g, totalt 30% over to trinn), elektrospray MS [M+l]<+> 516,1.
Eksempler 44a og 44b
En flammetørket 25 ml RBF ble fylt med AlCl3 (0,01 g, 0,776 mmol, 4 ekv.). Reaksjonskolben ble avkjølt til 0 °C, og 1 M oppløsning av LAH i Et20 (0,58 ml, 0,58 mmol, 3 ekv.) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 10 minutter, og så ble en oppløsning av eksempel 43b (0,1 g, 0,194 mmol, 1 ekv.) i tørt THF (3 ml) sakte tilsatt via kanyle. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time og fikk så varmes opp til romtemperatur under omrøring i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 0 °C og reaksjonen forsiktig stanset med mettet, vandig natriumkalium-tartratoppløsning. Den ble så omrørt ved 0 °C i 30 minutter. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 2 00 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på Biotage (1:9, MeOH:EtOAc), hvorved man fikk eksempel 44b (0,066 g, 68%), elektrospray MS [M+l]<+> 502,1.
Eksempel 44a ble fremstilt fra eksempel 43a ved å anvende fremgangsmåten beskrevet for fremstillingen av eksempel 44b fra eksempel 43b.
Elektrospray MS [M+l]<+> 502,1 for eksempel 44a.
Eksempel 45
Trinn 1:
Til en suspensjon av (metyl)trifenylfosfoniumbromid (0,37 g, 1,04 mmol, 3 ekv.) i toluen (5 ml) ved 0 °C under N2 ble en oppløsning av KHMDS (1,73 ml, 0,863 mmol, 2,5 ekv.) tilsatt. Etter å være blitt omrørt ved 0 °C i 1 time ble en oppløsning av forbindelse 47 (0,2 g, 0,35 mmol, 1 ekv.) i toluen (7 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1,5 time og reaksjonen så stanset med mettet NaHC03 (150 ml) . Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (100 ml x 3). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på Biotage (4:1, heksan:EtOAc), hvorved man fikk forbindelse 49 (0,196 g, 98%).
Trinn 2:
Til en oppløsning av forbindelse 49 (0,196 g,
0,34 mmol, 1 ekv.) i tørt Et20 (3 ml) ved 0 °C ble det tilsatt klorsulfonylisocyanat (0,045 ml, 0,51 mmol, 1,5 ekv.). Reaksjons-
blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time og så varmet opp til 23 °C. Nok en ekvivalent av klorsulfonylisocyanat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 23 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med Et20 (12 ml) , 10% vandig Na2S03-oppløsning ble tilsatt, og pH i reaksjonsblandingen ble regulert til 8 ved å anvende 2 M vandig KOH-oppløsning. Blandingen ble omrørt i 1,5 time og så vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på Biotage (2:1, heksan:EtOAc), hvorved man fikk det urensede NCbz-laktamprodukt (20 mg) som ble omdannet til blanding av ønskede produkter eksempel 45a og 45b ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksempel 43a og eksempel 43b fra forbindelse 48. Blandingen av to produkter ble separert på preparativ plate (5:95, MeOH:EtOAc), hvorved man fikk den minst polare isomer, eksempel 45a (0,006 g, 3,5% over fire trinn), elektrospray MS [M+l]<+> 487,1 og den mest polare isomer, eksempel 45b (0,003 g, 1,79% over fire trinn), elektrospray MS [M+l]<+> 487,1.
Eksempel 46
Eksempel 46a og eksempel 46b ble fremstilt fra forbindelse 46 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksempel 43a og eksempel 43b fra forbindelse 48.
Elektrospray MS [M+l]<+> 448,1 for eksempel 46a (minst polare isomer);
elektrospray MS [M+l]<+> 448,1 for eksempel 46b (mest polare isomer).
Eksempel 47
Til en oppløsning av NCbz-alkoholforbindelse 46
(0,125 g, 0,215 mmol, 1 ekv.) i tørt DMF (3 ml) ved 0 °C ble det tilsatt NaH (60% i mineralolje, 0,017 g, 0,43 mmol, 2 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 20 minutter, og så ble CH3I (0,04 ml, 0,645 mmol, 3 ekv.) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 23 °C i 18 timer. Råproduktet ble helt over i CH2C12 (100 ml), og det ble vasket med saltoppløsning (100 ml x 2). Det organiske laget ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (4:1, heksan:EtOAc), hvorved man fikk det urensede NCbz-metyleterprodukt (69 mg) som ble hydrogenert til blandingen av ønskede produkter eksempel 47a og 47b ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksempel 43a og eksempel 43b fra forbindelse 48. Blandingen av to produkter ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (1:4, heksan:EtOAc), hvorved man fikk den minst polare isomer, eksempel 47a, elektrospray MS [M+l]<+> 462,1, og den mest polare isomer, eksempel 47b, elektrospray MS [M+l]<+> 462,1.
Eksempel 48
Eksempel 48a og eksempel 48b ble fremstilt fra forbindelse 46 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksempel 47a og eksempel 47b, og ved å bruke etyljodid istedenfor metyljodid.
Elektrospray MS [M+l]<+> 476,1 for eksempel 48a (minst polare isomer);
elektrospray MS [M+l]<+> 476,1 for eksempel 48b (mest polare isomer).
Eksempel 49
Til en oppløsning av NCbz-alkoholforbindelse 46
(0,118 g, 0,20 mmol, 1 ekv.) i tørt CH2C12 (3 ml) ved 0 °C ble det" tilsatt tørt pyridin (0,026 ml, 0,325 mmol, 1,6 ekv.), etterfulgt av acetylklorid (0,023 ml, 0,325 mmol, 1,6 ekv.). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 23 °C og omrørt i 18 timer. Blandingen ble så konsentrert og renset ved hjelp av kolonnekromatograf i på Biotage (4:1, heksan:EtOAc), hvorved man fikk det urensede NCbz-acetatprodukt (108 mg) som ble hydrogenert til det ønskede råprodukt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksempel 23a og eksempel 23b fra forbindelse 48. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på Biotage (5:95 MeOH:EtOAc), hvorved man fikk eksempel 49 (0,079 g, 79% over to trinn), elektrospray MS [M+l]<+> 490,1.
Eksempler 50a og 50b
Til en oppløsning av NCbz-alkoholforbindelse 46
(0,223 g, 0,385 mmol, 1 ekv.) i CH2C12 (8 ml) ved 0 °C ble det tilsatt trikloracetylisocyanat (0,055 ml, 0,46 mmol, 1,2 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter og så konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i CH30H (7 ml) , og vann (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og K2C03 (0,16 g, 1,16 mmol, 3 ekv.) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time og så varmet opp til 23 °C og omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under vakuum, og vann (100 ml) ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med CH2C12 (100 ml x 2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert, hvorved man fikk det urensede NCbz-karbamatprodukt (232 mg) som ble hydrogenert til blandingen av ønskede produkter eksempel 50a og 50b ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksempel 43a og eksempel 43b fra forbindelse 48. Blandingen av to produkter ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (1:4, heksan:EtOAc), hvorved man fikk rent eksempel 50a og rent eksempel 50b.
Elektrospray MS [M+l]<+> 491,1 for eksempel 50a (minst polare isomer);
elektrospray MS [M+l]<+> 491,1 for eksempel 50b (mest polare isomer).
Eksempel 51
En blanding av NCbz-alkoholforbindelse 46 (0,2 g, 0,344 mmol, 1 ekv.), 1,4-dioksan (3 ml), 1-pyrrolidinkarbonylklorid (0,076 ml, 0,69 mmol, 2 ekv.) og tørt pyridin (0,084 ml, 1,03 mmol, 3 ekv.) ble varmet opp i et lukket rør ved 100 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23 °C og fortynnet med EtOAc (150 ml). Blandingen ble vasket med vann (100 ml), og det organiske lag ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert, hvorved man fikk det urensede NCbz-karbamatprodukt (232 mg) som ble hydrogenert til blandingen av ønskede produkter eksempel 51a og 51b ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksempel 43a og eksempel 43b fra forbindelse 48. Blandingen av to produkter ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (2:3, heksan:EtOAc), hvorved man fikk den minst polare isomer, eksempel 51a og den mest polare isomer, eksempel 51b.
Elektrospray MS [M+l]<+> 545,1 for eksempel 51a;
elektrospray MS [M+l]<+> 545,1 for eksempel 51b.
Eksempel 52
Eksempel 52a og eksempel 52b ble fremstilt fra forbindelse 46 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som den som ble brukt til fremstillingen av eksempel 51a og eksempel 51b, og ved å bruke 1-piperidinkarbonylklorid istedenfor 1-pyrrolidinkarbonylklorid.
Elektrospray MS [M+l]<+> 559,1 for eksempel 52a (minst polare isomer)
elektrospray MS [M+l]<+> 559,1 for eksempel 52b (mest polare isomer).
Eksempel 53
Eksempel 53a og eksempel 53b ble fremstilt fra forbindelse 46 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som den som ble brukt til fremstillingen av eksempel 51a og eksempel 51b, og ved å bruke metylisocyanat istedenfor 1-pyrrolidinkarbonylklorid.
Elektrospray MS [M+l]<+> 505,1 for eksempel 53a (minst polare isomer);
elektrospray MS [M+l]<+> 505,1 for eksempel 53b (mest polare isomer).
Eksempel 54
CeCl3 (0,186 g, 0,5 mmol, 2,1 ekv.) ble tilsatt til en 25 ml RBF, og det ble varmet opp under vakuum ved 140 °C i
2 timer. Kolben ble avkjølt til 23 °C under N2, tørt THF (2 ml) ble tilsatt, og den resulterende suspensjon ble omrørt ved 23 °C i 18 timer. Blandingen ble så avkjølt til 140 °C og CH3MgI
(0,159 ml, 0,476 mmol, 2 ekv.) ble tilsatt, og det ble omrørt ved
0 °C i 1 time. En oppløsning av forbindelse 47 (0,138 g,
0,238 mmol, 1 ekv.) i tørt THF (2,5 ml) ble tilsatt dråpevis, og
reaksjonsblandingen ble omrørt under N2 ved 0 °C i 0,5 time. Reaksjonen ble stanset med mettet, vandig NH4C1-oppløsning
(50 ml) og reaksjonsblandingen ekstrahert med EtOAc (100 ml x 2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Blandingen ble renset ved hjelp av kolonnekromatograf i over Biotage (4:1, heksan:Et20) , hvorved man fikk NCbz-alkoholforbindelsen 50 (0,115 g, 80%).
NCbz-alkoholforbindelsen 50 ble omdannet til det ønskede produkteksempel 54 (63% utbytte over to trinn) ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksempel 49 fra forbindelse 46.
Elektrospray MS [M+l]<+> 504,1 for eksempel 54.
Eksempel 55
Til en oppløsning av forbindelse 47 (0,1 g, 0,173 mmol, 1 ekv.) i tørt pyridin (1 ml) ble det tilsatt metoksylaminhydro-klorid (0,058 g, 0,69 mmol, 4 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C i 18 timer. Blandingen ble tilsatt vann (50 ml) og ekstrahert med CH2C12 (100 ml x 2) . De kombinerte, organiske lag ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert, hvorved man fikk NCbz-oksim (0,102 g, 97%) som ble hydrogenert, hvorved man fikk råproduktet eksempel 55 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som fremstillingen av eksempel 43a og eksempel 43b fra forbindelse 48, bortsett fra at reaksjonen ble utført i en H2-ballong-atmosfære ved romtemperatur istedenfor i en Parr-rister ved 40 psi. Produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (4:1, EtOAc:heksan), hvorved man fikk eksempel 55 (0,063 g, 79%), elektrospray MS [M+l]<+> 475,1.
Eksempler 56a og 56b
] Trinn 1;
Til en suspensjon av NaH (1,8 g, 44,5 mmol, 60% i olje) i THF (200 ml) ved 0 °C under N2 ble metyldietylfosfonoacetat (8,2 ml, 44,5 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter, og en oppløsning av ketonforbindelse 47 (8,6 g, 14,8 mol) i THF (50 ml) ble tilsatt. Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 1 time før reaksjonen ble stanset med mettet NH4C1-oppløsning. Vann og EtOAc ble tilsatt til blandingen. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (200 ml x 2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, og rensing ved hjelp av kolonnekromatografi [heksan-EtOAc, 4:1 (vol/vol)] ga umettet esterforbindelse 51 (9,2 g, 98%) som farge-løs olje. Elektrospray MS [M+l]<+> 636,1.
Trinn 2:
En blanding av umettet esterforbindelse 51 (9,2 g,
14,5 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (145 ml, 1,0 M i THF) i CH3NO2 ble varmet opp til refluks i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og reaksjonen stanset med mettet NH4CI-oppløsning. Vann og EtOAc ble tilsatt til blandingen. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (x2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Oppløsnings-midler ble fjernet under vakuum, og rensing ved hjelp av kolonnekromatograf i [heksan-aceton, 9:1 (vol/vol)] ga det minst polare alken (4,1 g, 45%) som fargeløs olje. Kontinuerlig eluering med det samme oppløsningsmiddelsystem ga den mest polare nitroester-forbindelse 52 (5,1 g, 50%) som fargeløs olje. Elektrospray MS [M+l]<+> 670,1.
Trinn 3:
En blanding av forbindelse 52 (5,1 g, 7,32 mmol), en katalytisk mengde av Pd(OH)2 (20% på karbon) og en katalytisk mengde Raney-Ni (50% oppslemming i vann) ble ristet i en Parr-hydrogenator ved 50 psi over natten. Blandingen ble filtrert gjennom en Celite-pute, og oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk en blanding av eksempel 56a og 56b som fargeløs olje (3,5 g, 95%). Separasjon ved hjelp av HPLC under anvendelse av Chiralcel OD [heksan-isopropanol, 9:1 (vol/vol)] ga minst polart isomereksempel 56a som hvitt skum. Elektrospray MS [M+l]<+> 501,1. Kontinuerlig eluering med det samme oppløsnings-middelsystem ga det mest polare isomereksempel 56b som fargeløs olje. Elektrospray MS [M+l]<+> 501,1.
Eksempel 57
Til en oppløsning av etylpropiolat (0,27 ml, 2,69 mmol) i THF (10 ml) ved -78 °C under N2, ble t-butyllitium (1,6 ml,
2,69 mmol, 1,7 M i pentan) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved
-78 °C i 10 minutter, og en oppløsning av forbindelse 47 (519 mg, 0,90 mmol) i THF (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time, og så ble reaksjonen stanset med HOAc ved -78 °C. Vann og EtOAc ble tilsatt til blandingen. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (200 ml x 2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fremstilt under vakuum, og rensing ved hjelp av kolonnekromatografi [heksan-EtOAc, 4:1 vol/vol)] ga en fargeløs olje. Oljen ble oppløst i EtOH, og en katalytisk mengde palladium (10% på karbon) ble tilsatt. Blandingen ble ristet i en Parr-hydrogenator ved 45 psi over natten. Blandingen ble filtrert gjennom en Celite-pute, og oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk en fargeløs olje. Oljen ble oppløst i toluen, og katalytisk mengde p-TsOH ble tilsatt. Blandingen ble varmet opp til refluks over natten. Etter å være blitt avkjølt til romtemperatur ble blandingen tilsatt mettet NaHC03 - oppløsning. Vann og EtOAc ble tilsatt til blandingen. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (250 ml x 2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk en blanding av eksempel 57a og 57b som fargeløs olje. Separasjon ved hjelp av kolonnekromatografi [heksan-eter, 1:2 (vol/vol)] ga det minst polare biisomereksempel 57a (67 mg, 15%) som hvitt skum. Elektrospray MS [M+l]<+> 502,1. Kontinuerlig eluering med det samme oppløsningsmiddelsystem ga det mest polare hovedisomereksempel 57b (134 mg, 30%) som hvitt, fast stoff. Elektrospray MS [M+l]<+ >502,1.
Eksempel 58
Til en oppløsning av eksempel 57a (112 mg, 0,22 mmol) i THF (5 ml) ved -78 °C under N2 ble litium-bis (trimetylsilyl) amid (1,1 ml, 1,12 mmol, 1,0 M i THF) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time, og CH3I (70 ul, 1,12 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time før den ble tilsatt mettet NH4C1-oppløsning. Vann og EtOAc ble tilsatt til blandingen. Lagene ble separert og vannlaget ekstrahert med EtOAc (100 ml x 2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum og rensing ved hjelp av kolonnekromatografi [heksan-eter, 3:1 (vol/vol)] ga eksempel 58 (92 mg, 78%) som fargeløs olje. Elektrospray MS [M+l]<+> 530,1.
Eksempel 59
Eksempel 59 (75%) ble fremstilt fra eksempel 57b på en lignende måte som den som ble brukt for å fremstille eksempel 58 fra eksempel 57a. Elektrospray MS [M+l]<+> 530,1.
Eksempler 60a og 60b
Trinn 1;
Til en oppløsning av forbindelse 48 (0,5 g, 0,77 mmol,
1 ekv.) i CH2C12 (30 ml) ble det tilsatt di-tert.-butyldikarbonat (0,37 g, 1,69 mmol, 2,2 ekv.) etterfulgt av DMAP (0,035 g, 0,286 mmol, 0,37 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så' filtrert gjennom en kort silikapute ved å anvende (1:1 heksan:EtOAc) og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk diBoc-hydantoin (0,59 g, 90%). DiBoc-hydantoinet (0,59 g, 0,7 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i THF (30 ml) og 1 M vandig LiOH-oppløsning (5,56 ml, 5,56 mmol, 8 ekv.) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C i 18 timer. Mettet, vandig NaHC03 ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det ble ekstrahert med EtOAc (100 ml x 3). De kombinerte, organiske lag ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert, hvorved man fikk urenset forbindelse 53 (0,52 g) som ble brukt i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Trinn 2:
Til en blanding av urenset forbindelse 53 (0,52 g) i pyridin (3 ml) og THF (2 ml) ved 0 °C ble det tilsatt acetylklorid (0,072 ml, 1 mmol, 1,2 ekv.), og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 23 °C og omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert og renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (5:95, MeOH:EtOAc), hvorved man fikk en gul olje av N-acetylert produkt (0,31 g, 0,456 mmol, 1 ekv.) som ble oppløst i THF (10 ml) . En 2 M oppløsning av CH3NH2 i THF (2,3 ml,
4,6 mmol, 10 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (100 ml) og vasket med mettet, vandig NaHC03 (100 ml) . Det organiske lag ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert, hvorved man fikk urenset NCbz-amid som ble hydrogenert, hvorved man fikk blandingen av to isomerer eksempel 60a og 60b ved å anvende en lign-
ende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksempel 43a og eksempel 43b fra forbindelse 48. Blandingen av to produkter ble separert på HPLC "ChiralPak AD-kolonne" ved å anvende (1:9, IPA:heksan), hvorved man fikk den mest polare isomer, rent eksempel 60a, elektrospray MS [M+l]<+> 546,1, og minst polare isomer, rent eksempel 60b, elektrospray MS [M+l]<+> 546,1.
Eksempel 61
Eksempel 61 ble fremstilt fra eksempel 43a ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksemplene 60a og 60b fra forbindelse 48, men ved å bruke en oppløsning av ammoniakk (0,5 M i 1,4-dioksan) istedenfor CH3NH2-oppløsning (2 M i THF). Elektrospray MS [M+l]<+> 532,1.
Eksempel 62
Trinn 1:
Forbindelse 54 ble fremstilt fra eksempel 43a ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av forbindelse 53 fra forbindelse 48. Forbindelse 54 ble brukt i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Trinn 2:
Til en blanding av forbindelse 54 (0,5 g, 1,02 mmol,
1 ekv.) i THF (30 ml) ble det tilsatt mettet, vandig NaHC03, etterfulgt av di-tert.-butyldikarbonat (0,58 g, 2,65 mmol,
2,6 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til 0 °C, og 10% vandig sitronsyre (2 0 ml) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert med EtOAc (100 ml x 3). De kombinerte, organiske lag ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert, hvorved man fikk råforbindelse 55 (0,93 g) som ble brukt i den neste omsetningen uten ytterligere rensing.
Trinn 3:
Til en oppløsning av forbindelse 55 (0,93 g, 1,57 mmol, 1 ekv.) i CH2C12 (15 ml) ble det tilsatt DIEA (0,83 ml, 4,72 mmol, 3 ekv.), etterfulgt av PyBOP (1,23 g, 2,4 mmol, 1,3 ekv.). Etter
15 minutter ble 0,5 M oppløsning av ammoniakk i 1,4-dioksan
(31,5 ml, 15,75 mmol, 10 ekv.) tilsatt til reaksjonsblandingen, og det ble omrørt ved 23 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (100 ml), og det ble ekstrahert med EtOAc (100 ml x 3) . De kombinerte, organiske lag ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (1:10:89, Et3N:MeOH:EtOAc), hvorved man fikk NBoc-amid som ble oppløst i CH2C12 (10 ml), og det ble avkjølt til 0 °C. TFA (6 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 23 °C og omrørt i 2 timer. Reaksjonen ble stanset forsiktig med mettet, vandig NaHC03 (100 ml) og reaksjonsblandingen fortynnet med CH2C12 (100 ml) . Det organiske lag ble fraskilt, tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (10:90,
MeOH:EtOAc), hvorved man fikk det ønskede produkteksempel 62 (0,18 g, 35% over tre trinn), elektrospray MS [M+l]<+> 490,1.
Eksempel 63
Eksempel 63 ble fremstilt fra eksempel 62 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksempel 14 fra eksempel 13, og ved å bruke syklopropylsyreklorid istedenfor propionylklorid, og også bruke DIEA (1,3 ekv.). Elektrospray MS [M+l]<+> 558,1.
Eksempel 64
Eksempel 64 ble fremstilt fra eksempel 62 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksempel 14 fra eksempel 13, og ved å bruke t-butylklorid istedenfor propionylklorid. Elektrospray MS [M+l]<+> 574,1.
Eksempel 65
iTrinn 1:
Forbindelse 56 ble fremstilt fra eksempel 62 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksempel 14 fra eksempel 13, men ved å bruke acetoksyacetylklorid istedenfor propionylklorid. Den urensede forbindelse 56 ble brukt i den neste omsetning uten ytterligere rensing.
Trinn 2:
Den urensede forbindelse 56 ble oppløst i MeOH (5 ml), KHCO3 (3 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (10:90, MeOH:EtOAc), hvorved man fikk det ønskede produkteksempel 65, elektrospray MS [M+l]<+> 548,1.
Eksempel 66
Eksempel 66 ble fremstilt fra eksempel 62 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksempel 14 fra eksempel 13, og ved å bruke CH3S02C1 istedenfor propionylklorid. Elektrospray MS [M+l]<+> 568,1 for eksempel 66.
Eksempel 67
Eksempel 67 ble fremstilt fra eksempel 62 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksempel 14 fra eksempel 13, men ved å bruke syklopropylsulfonylklorid istedenfor propionylklorid. Elektrospray MS [M+l]<+> 594,1.
Eksempel 68
Eksempel 68 ble fremstilt fra eksempel 62 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksempel 14 fra eksempel 13, men ved å bruke trifluormetansulfonsyreanhydrid istedenfor propionylklorid. Elektrospray MS [M+l]<+> 622,1 for eksempel 68.
Eksempel 69
Eksempel 69 ble fremstilt fra eksempel 62 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksempel 14 fra eksempel 13, og ved å bruke nikotinoylklorid istedenfor propionylklorid. Elektrospray MS [M+l]<+> 595,1 for eksempel 69.
Eksempler 70a og 70b
Trinn 1:
Til en blanding av forbindelse 53 (4 g, 5,52 mmol,
1 ekv.), toluen (46 ml) og MeOH (18 ml) ved 0 °C ble det tilsatt TMSCH2N2 (2 M oppløsning i heksan, 13,8 ml, 27,6 mmol, 5 ekv.), og den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert og renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (2:1, heksan:EtOAc), hvorved man fikk forbindelse 57 (1,8 g, 44%). Trinn 2 :_
Til en blanding av forbindelse 57 (lg, 1,35 mmol,
1 ekv.) i tørt THF (18 ml) ved 0 °C ble det tilsatt CH3MgBr (1 M oppløsning i n-butyleter, 3,24 ml, 3,24 mmol, 2,4 ekv.), og den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så varmet opp til 23 °C og omrørt i 18 timer. Reaksjonen ble stanset med mettet, vandig NaHC03 (100 ml) og reaksjonsblandingen ekstrahert med EtOAc (200 ml). Det organiske lag ble fraskilt, tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Blandingen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (2:1, heksan:EtOAc), hvorved man fikk mest polar forbindelse 58 (0,52 g, 56%) og minst polar forbindelse 59 (0,31 g, 34%) .
Trinn 3:
Forbindelse 59 ble avbeskyttet med TFA ved å anvende fremgangsmåten beskrevet ved fremstillingen av eksempel 62. Den resulterende NCbz-aminoalkoholforbindelse ble hydrogenert, hvorved man fikk blandingen av to isomerer eksempel 70a og 70b ved å bruke en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksemplene 43a og 43b fra forbindelse 48. Blandingen av to produkter ble separert på HPLC "ChiralCel OD-kolonne<M> ved å anvende (1:9, IPA:heksan), hvorved man fikk minst polart isomereksempel 70a, elektrospray MS [M+l]<+> 505,1, og mest polart isomereksempel 70b, elektrospray MS [M+l]<+> 505,1. Eksempel 71
Forbindelse 58 ble hydrogenert til en blanding av ønskede produkter eksempel 71a og 71b ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksemplene 43a og 43b fra forbindelse 48. Blandingen av to produkter ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (1:1, heksan:EtOAc), hvorved man fikk rent, minst polart isomereksempel 71a, elektrospray MS
[M+l]<+> 531,1, og rent, mest polart isomereksempel 71b, elektrospray MS [M+l]<+> 535,1.
Eksempler 72a og 72b
(Trinn 1:
Til en oppløsning av urenset forbindelse 53 (19 g) i CH2C12 (300 ml) ved romtemperatur ble DIEA (15 ml, 0,087 mol) tilsatt, etterfulgt av trifosgen (4,34 g, 0,015 mol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og ble filtrert gjennom en silikapute. Oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk urenset forbindelse 60 som gul olje som ble brukt i den neste omsetning uten ytterligere rensinger.
Trinn 2:
Til den urensede forbindelse 60 i THF (200 ml) ved 0 °C ble LiBH4 (1,26 g, 0,058 mol) tilsatt i små porsjoner. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer før reaksjonen ble stanset med mettet NH4C1-oppløsning. Vann og EtOAc ble tilsatt til blandingen. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (100 ml x 2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum og rensing ved hjelp av kolonnekromatografi [heksan-EtOAc, 4:1 (vol/vol)] ga forbindelse 61 (12,9 g, 62% totalt) som hvitt skum.
Trinn 3:
Oksalylklorid (4,2 ml, 0,048 mol) ble tilsatt til en oppløsning av DMSO (6,8 ml, 0,096 mol) i CH2C12 (300 ml) ved -78 °C under N2. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 15 minutter før en oppløsning av forbindelse 61 (8,5 g, 0,012 mol) i CH2C12 (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i ytterligere 1 time, og Et3N (23,5 ml) ble tilsatt. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen ble varmet opp til romtemperatur før reaksjonen ble stanset med mettet NaHC03-oppløsning. Lagene ble separert og vannlaget ekstrahert med CH2C12 (150 ml x 2) . De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Fjerning av oppløs-ningsmidler under vakuum ga et aldehyd som gul olje. Til en blanding av NaH (1,44 g, 0,036 mol) i THF ved 0 °C ble metyldietylfosfonoacetat (6,6 ml, 0,036 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter, og en oppløsning av aldehyd i THF (100 ml) ble tilsatt. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble stanset med mettet NH4C1-oppløsning. Vann og EtOAc ble tilsatt til blandingen. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (200 ml x 2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, og rensing ved hjelp av kolonnekromatografi [heksan-EtOAc, 4:1 (vol/vol)] ga en ester som hvitt skum. Esteren ble oppløst i EtOH (100 ml), og en katalytisk mengde palladium (1,28 g, 10% på karbon) ble tilsatt. Blandingen ble ristet under H2 (50 psi) i 2 dager. Katalytisk mengde Pd(OH)2 (20% på karbon) ble så tilsatt til blandingen, og blandingen ble på nytt ristet under H2 (50 psi) i 5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en pute av Celite, og oppløs-ningsmidler ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk et hvitt skum. Skummet ble så oppløst i CH2C12 (200 ml), og TFA (8,9 ml, 0,12 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og ble avkjølt til 0 °C før den ble nøytralisert med mettet NaHC03-oppløsning. Vann og EtOAc ble tilsatt til blandingen. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (200 ml x 2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk en gul olje. Oljen ble oppløst i CH30H (50 ml), og en katalytisk mengde K2C03 (166 mg, 0,0012 mol) ble tilsatt. Blandingen ble varmet opp ved 60 °C i 2 timer. Etter å være blitt avkjølt til romtemperatur ble blandingen filtrert gjennom en silikapute, og oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum. Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi (EtOAc) ga blandingen av to isomerer eksempel 72a og 72b (2,3 g, 38% totalt) som hvitt skum. Separasjon ved hjelp av HPLC under anvendelse av Chiralcel OD [heksan-isopropanol, 95:5 (vol/vol)] ga det minst polare hovedisomereksempel 72a som hvitt skum. Elektrospray MS [M+l]<+> 501,1. Kontinuerlig eluering med det samme oppløsningsmiddelsystem ga det mest polare biisomereksempel 72b som fargeløs olje. Elektrospray MS [M+l]<+> 501,1. Eksempler 73a og 73b
Til en oppløsning av forbindelse 61 (3 g, 4,22 mmol,
1 ekv.) i DMF (60 ml) ved 0 °C ble det tilsatt NaH (60% i mineralolje, 0,122 g, 5,07 mmol, 1,2 ekv.), og blandingen fikk varmes opp til 23 °C og omrørt i 45 minutter. Reaksjonen ble stanset med vann (100 ml) og reaksjonsblandingen ekstrahert med EtOAc (100 ml x 3). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (2:1, heksan:EtOAc), hvorved man fikk det ønskede produkt som ble hydrogenert, hvorved man fikk blandingen av to isomerer eksempel 73a og 73b ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksemplene 43a og 43b fra forbindelse 48. Blandingen av to produkter ble separert på HPLC "ChiralPak AD-kolonne" ved å anvende (5:95, IPA:heksan), hvorved man fikk rent, minst polart isomereksempel 73a og mest polart isomereksempel 73b.
Elektrospray MS [M+l]<+> 503,1 for eksempel 73a. Elektrospray MS [M+l]<+> 503,1 for eksempel 73b.
Eksempel 74
Forbindelse 61 (1,68 g, 2,36 mmol, 1 ekv.) ble oppløst
i CH2C12 (50 ml), TFA (5,46 ml, 70,9 mmol, 30 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C i 2,5 timer. Reaksjonen ble stanset forsiktig med mettet, vandig NaHC03 (150 ml) og fortynnet med CH2C12 (100 ml). Det organiske lag ble fraskilt, tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert, hvorved man fikk det urensede aminoalkoholprodukt (1,4 g, 97%). Produktet (0,32 g, 0,524 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i tørt THF (10 ml) og NaH (60% i mineralolje, 0,025 g, 0,63 mmol, 1,2 ekv.) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C i 5 minutter, og så ble etylkloracetat (0,062 ml, 0,576 mmol, 1,1 ekv.) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer. Reaksjonen ble stanset forsiktig med mettet, vandig NaHCCV (100 ml) og fortynnet med EtOAc (200 ml). Det organiske laget ble fraskilt, tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (2:3, heksan:EtOAc), hvorved man fikk produktet (0,1 g, 32%) som ble hydrogenert, hvorved man fikk blandingen av to isomerer eksempel 74a og 74b ved å bruke en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksemplene 43a og 43b fra forbindelse 48. Blandingen av to produkter ble separert på HPLC "ChiralCel OD-kolonne" ved å bruke (1:9, IPA:heksan), hvorved man fikk rent eksempel 74a, elektrospray MS [M+l]<+> 517,1, og rent eksempel 74b, elektrospray MS [M+l]<+> 517,1.
Eksempel 75
/Trinn 1:
Forbindelse 57 ble omdannet til forbindelse 62 (72% utbytte over to trinn) ved å anvende PyBOP-koblingen etterfulgt av TFA-avbeskyttelsesfremgangsmåter som beskrevet ved fremstillingen av eksempel 62 fra forbindelse 55, men ved å anvende forbindelse 57 (1 ekv.) istedenfor ammoniakk og NH-Boc-glysin (2 ekv.) istedenfor forbindelse 55.
Trinn 2:
Forbindelse 62 (0,5 g, 0,72 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i MeOH (10 ml), og Et3N (1 ml, 7,2 mmol, 10 ekv.) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble varmet opp ved 23 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert og renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (EtOAc), hvorved man fikk NCbz-diketopiperazin (0,33 g) som ble hydrogenert, hvorved man fikk blandingen av to isomerer eksempel 75a og 75b ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksemplene 43a og 43b fra forbindelse 48. Blandingen av to produkter ble separert på HPLC "ChiralPak AD-kolonne" ved å bruke (5:95, IPA:heksan), hvorved man fikk rent, minst polart isomereksempel 75a (0,03 g, 8% over to trinn), elektrospray MS [M+l]<+> 530,1, og mest polart isomereksempel 75b (0,04 g, 11% over to trinn), elektrospray MS [M+l]<+> 53 0,1.
Eksempler 76a og 76b
Forbindelse 51 (3,66 g, 5,76 mmol, 1 ekv.) ble hydrogenert ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksemplene 43a og 43b fra forbindelse 48, og det hydrogenerte produkt (2,85 g) ble behandlet med CH3NH2 (2 M oppløsning i CH3OH, 200 ml) og omrørt ved 23 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert og renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (1:9, MeOH:EtOAc), hvorved man fikk blandingen av to isomerer eksempel 76a og 76b. Blandingen av to isomerer ble separert på HPLC "ChiralPak AD-kolonne" ved å anvende (5:95, IPA:heksan), hvorved man fikk minst polart isomereksempel 76b, elektrospray MS [M+l]<+> 503,1, og mest polart isomereksempel 76a, elektrospray MS [M+l]<+> 503,1.
Eksempel 77
Eksempel 62 (0,07 g, 0,133 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i CH2C12 (3 ml) og DIEA (0,03 ml, 0,147 mmol, 1,1 ekv.) ble tilsatt, etterfulgt av 4-metoksyfenyl-(pmb)-isocyanat (0,021 ml,
0,147 mmol, 1,1 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert og behandlet med CH3CN (3 ml) og vann (1 ml), og blandingen ble av-kjølt til 0 °C. Ammoniumceriumnitrat (0,24 g, 0,44 mmol, 4 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 45 minutter. Reaksjonen ble stanset med mettet, vandig NaHC03 (100 ml) og reaksjonsblandingen ekstrahert med EtOAc (200 ml). Det organiske lag ble fraskilt, tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Blandingen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (15:85, MeOH:EtOAc), hvorved man fikk eksempel 77
(0,03 g, 42%), elektrospray MS [M+l]<+> 533,1.
Eksempler 78a og 76b
Trinn 1:
I en flammetørket 15 ml RBF ble forbindelse 48 (0,25 g, 0,385 mmol, 1 ekv.) i DMF (1 ml) tilsatt til K2C03 (0,106 g,
0,77 mmol, 2 ekv.), etterfulgt av 2-brometanol (0,033 ml,
0,46 mmol, 1,2 ekv.), og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og så varmet opp til 50 °C i 6 timer. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC (60/40 EtOAc/heksan). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, tilsatt H20, fortynnet med EtOAc og vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble samlet og tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Reaksjonsblandingen ble renset ved å anvende Biotage, idet det ble brukt 2:3 EtOAc/heksan til 3:2 EtOAc/heksan for å eluere forbindelse 63 som en blanding av to isomerer (0,258 g, 97%), elektrospray MS [M+l]<+ >694,1.
Trinn 2:
Til en oppløsning av forbindelse 63 (0,25 g, 0,36 mmol, 1 ekv.) i vannfritt MeOH ble det tilsatt (5,5 ml) 20% Pd(0H)2/C (0,08 g). Reaksjonsblandingen ble gjennomboblet med N2, etterfulgt av H2, og det ble omrørt'i 18 timer under H2. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC (60/40 EtOAc/heksan). Katalysatoren ble filtrert gjennom en Celite-plugg, og oppløsningen ble konsentrert, hvorved man fikk råprodukt. Materialet ble underkastet hurtigkromatografi under anvendelse av Biotage (80:20 EtOAc/heksan) . Isomerene ble sepa-rert, hvorved man fikk eksempel 78a og eksempel 78b (0,13 g, 63%).
Elektrospray MS [M+l]<+> 560,1 for eksempel 78a (minst polare isomer);
elektrospray MS [M+l]<+> 560,1 for eksempel 78b (mest polare isomer).
Eksempler 79a og 79b
Trinn 1:
N-(Boe)-metansulfonamid (0,041 g, 0,43 mmol, 1,5 ekv.) ble oppløst i tørt THF (1 ml), og trifenylfosfin (0,228 g,
0,43 mmol, 3 ekv.) ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble omrørt under N2, og en oppløsning av forbindelse 63 (0,2 g,
0,29 mmol, 1 ekv.) i THF etterfulgt av dietylazodikarboksylat (DEAD) (0,12 ml, 0,26 mmol, 2,5 ekv.) ble tilsatt. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC (60/40 EtOAc/heksan). Etter fullfør-else ble reaksjonsblandingen konsentrert, hvorved man fikk en gul olje som ble underkastet hurtigkromatografi under anvendelse av Biotage (1:1 EtOAc/heksan) for å eluere produktet, forbindelse 64, som en blanding av to isomerer (0,24 g, 95%), elektrospray MS [M+l]<+> 871,1.
Trinn 2:
Til en oppløsning av forbindelse 64 (0,25 g, 0,29 mmol, 1 ekv.) i tørt CH2C12 (10 ml) ved 0 °C ble det tilsatt 4 M HCl i dioksan (0,755 ml, 2,9 mmol, 10 ekv.). Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og overvåket ved hjelp av TLC (60/40 EtOAc/heksan). Etter fullførelse ble reaksjonen stanset med vann, reaksjonsblandingen ble fortynnet CH2C12, vasket med mettet NaHC03 og tørket over Na2S04, hvorved man fikk urenset forbindelse 65 som en blanding av to isomerer (0,2 g, 89%). Råmaterialet ble ført videre uten noen rensing. Elektrospray MS [M+l]<+> 771,1 for forbindelse 65.
Trinn 3:
Til en oppløsning av forbindelse 65 (0,2 g, 0,26 mmol,
1 ekv.) i MeOH (5 ml) ble det tilsatt 10% Pd/C etterfulgt av ammoniumformiat (0,082 g, 1,3 mmol, 5 ekv.). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling under N2 i 3 timer, så avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom Celite og konsentrert. Resten ble oppløst i EtOAc, vasket med NaHC03 og tørket over Na2S04.
Råmaterialet ble underkastet prep.-platekromatografi. Begge isomerene ble isolert, hvorved man fikk rent eksempel 79a og eksempel 79b (0,06 g, 36% totalt for begge isomerene).
Elektrospray MS [M+l]<+> 637,1 for eksempel 79a (minst polare isomer);
elektrospray MS [M+l]<+> 637,1 for eksempel 79b (mest polare isomer).
Eksempel 80
Til en oppløsning av eksempel 62 (0,079 g, 0,127 mmol,
1 ekv.) i tørt CH2C12 (1 ml) ble det tilsatt Et3N (0,108 ml,
0,76 mmol, 6 ekv.). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og omrørt i 15 minutter. S02C12 (0,011 ml, 0,133 mmol, 1,05 ekv.) ble tilsatt svært sakte til reaksjonsblandingen i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 timer og ble overvåket ved hjelp av TLC (9:1 EtOAc/CH30H) . Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc, vasket med NaHC03 og tørket over Na2S04. Råproduktet ble underkastet prep.-platekromatografi for å isolere eksempel 80 (0,015 g, 20%), elektrospray MS [M+l]<+> 552,1.
Eksempel 81
Trinn 1:
Forbindelsene 66a og 66b ble fremstilt fra forbindelse 48 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksempel 62 fra eksempel 43a.
Trinn 2:
Til en oppløsning av forbindelse 66a (0,34 g,
0,545 mmol, 1 ekv.) i tørt toluen (14 ml) ble det tilsatt HOAc (0,17 ml), etterfulgt av trietylortoformiat (0,363 ml, 2,18 mmol, 4 ekv.). Oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i
12 timer og overvåket ved hjelp av TLC (9:1 EtOAc/CH3OH) . Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, tilsatt H20, fortynnet med EtOAc, vasket med NaHC03 og tørket over Na2S04. Råproduktet ble underkastet hurtigkromatografi under anvendelse av Biotage (60:40
EtOAc/heksan) for å eluere forbindelse 67a (0,272 g, 79%), elektrospray MS [M+l]<+> 634,1.
Trinn 3:
Eksempel 81 ble fremstilt fra forbindelse 67a ved å anvende en lignende forbindelse som for eksempler 79a og 79b fra forbindelse 65. Elektrospray MS [M+l]<+> 500,1 for eksempel 81.
Eksempel 82
!■ Trinn 1:
Til en oppløsning av en blanding av de to isomerene av forbindelse 67 (0,27 g, 0,426 mmol, 1 ekv.) i tørt CH30H (3 ml) ble det tilsatt NaBH4 (0,048 g, 1,28 mmol, 3 ekv.). Reaksjonsblandingen boblet etter tilsetningen av reagenset og ble omrørt i 5 timer under N2. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC
(60/40 EtOAc/heksan), og etter fullførelse ble den stanset med HOAc, reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med EtOAc, vasket med NaHC03 og tørket over Na2S04. Råproduktet var en blanding av to isomerer, forbindelse 68, (0,25 g, 92%) og ble ført videre uten noen rensing. Elektrospray MS [M+l]<+> 636,1 for forbindelse 68.
Trinn 2:
Eksempel 82a (minst polar isomer) og eksempel 82b (mest polar isomer) (0,12 g, 61%) ble fremstilt fra forbindelse 68 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for fremstilling av eksempler 79a og 79b fra forbindelse 65.
Elektrospray MS [M+l]<+> 502,1 for eksempel 82a, elektrospray MS [M+l]<+> 502,1 for eksempel 82b.
Eksempel 83
Trinn 1:
Til en oppløsning av forbindelse 66a (0,1 g, 0,16 mmol, 1 ekv.) i en 25 ml RBF i MeOH (0,5 ml) ble det tilsatt aceton (0,352 ml, 0,48 mmol, 3 ekv.) og p-TsOH (0,06 g, 0,32 mmol, 2 ekv.). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer og ble overvåket ved hjelp av massespektrumsanalyse. Reaksjonsblandingen etter fullførelse ble konsentrert, fortynnet med EtOAc, vasket med NaHC03 og tørket over Na2S04, hvorved man fikk forbindelse 69 (0,1 g, 94%). Råproduktet ble ført videre uten noen rensing.
Trinn 2:
Eksempel 83 (0,026 g, 33%) ble fremstilt fra forbindelse 69 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for fremstilling av eksemplene 79a og 79b fra forbindelse 65. Elektrospray MS [M+l]<+> 530,1 for eksempel 83.
Eksempler 84a og 84b
Eksempel 84a og eksempel 84b ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksemplene 78a og 78b, men ved å bruke 2-brometylmetyleter istedenfor 2-brometanol. Elektrospray MS [M+l]<+> 574,1 for eksempel 84a, elektrospray MS [M+l]<+> 574,1 for eksempel 84b.
Eksempel 85
Eksempel 85 (46 mg, 88%) ble fremstilt fra eksempel 43b ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for forbindelse 63, men ved å bruke allylbromidet istedenfor 2-brometanol. Elektrospray MS [M+l]<+> 556,1.
Eksempler 86a og 86b
Trinn 1:
Forbindelse 70 (1,14 g, 99%) ble fremstilt fra forbindelse 48 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for forbindelse 63, men ved å bruke para-metoksybenzylklorid istedenfor 2-brometanol. Elektrospray MS [M+l]<+> 770,2.
Trinn 2:
Til en oppløsning av forbindelse 70 (0,19 g, 0,25 mmol, 1 ekv.) i 1,0 ml vannfritt DMF ved 0 °C ble det tilsatt NaH (60% dispersjon i mineralolje, 0,012 g, 0,30 mmol, 1,2 ekv.). Etter 5 minutter ble isbadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk omrøres i 30 minutter før tilsetningen av brommetylsyklopropan (0,029 ml, 0,30 mmol, 1,2 ekv.). Etter 20 timer ble reaksjonsblandingen tilsatt mettet NH4C1-oppløsning og fortynnet med EtOAc. Lagene ble separert, og det organiske lag ble vasket én gang med saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk forbindelse 71 (0,11 g, 99%). Elektrospray MS [M+l]<+> 824,2.
Trinn 3:
Forbindelse 72 (0,24 g, 90%) ble fremstilt fra forbindelse 71 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksemplene 78a og 78b fra forbindelse 63. Elektrospray MS [M+l]<+ >690,1.
Trinn 4:
Til en oppløsning av forbindelse 72 (0,24 g, 0,34 mmol, 1 ekv.) i 5,0 ml CH3CN og 1,7 ml vann ved 0 °C ble det tilsatt ammoniumceriumnitrat (0,79 g, 1,4 mmol, 4 ekv.). Etter 5 minutter ble isbadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og fortynnet med EtOAc. Lagene ble separert, og det organiske lag ble vasket med vann (100 ml x 2) , tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk en gul olje. Rensing ved hjelp av kromatografi på Biotage under eluering med oppløsningsmiddel-gradienten 20% EtOAc/heksan til 30% EtOAc/heksan til 50% EtOAc/heksan ga en diastereomerisk blanding av eksemplene 86a og 86b (15 mg, 8%), isomerisk rent, minst polart eksempel 86a (14 mg, 7%), elektrospray MS [M+l]<+> 570,1, og isomerisk rent, mest polart eksempel 86b (16 mg, 9%), elektrospray MS [M+l]<+ >570,1. Eksempel 87
j Trinn 1:
i
Forbindelse 73 (0,20 g, 64%) ble fremstilt fra forbindelse 48 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for forbindelse 63. Elektrospray MS [M+l]<+> 814,19.
Trinn 2:
Forbindelse 74 (0,16 g, 96%) ble fremstilt fra forbindelse 73 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksemplene 78a og 78b fra forbindelse 63. Elektrospray MS [M+l]<+ >680,1.
Trinn 3:
Eksempler 87a og 87b ble fremstilt fra forbindelse 74 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 86a og 86b fra forbindelse 72, men rensing ved anvendelse av en Gilson med vann/CH3CN ble brukt i stedet for kromatografi på Biotage for å isolere en diastereomerisk blanding av eksemplene 87a og 87b (92 mg, 71%). HPLC-separasjon på 50 mg av blandingen på en ChiralCel OD-kolonne under anvendelse av 90/10 heksan/IPA som elueringsmiddel, ga en diastereomerisk blanding av eksempel 87a og 87b (11 mg), isomerisk rent, førsteeluert produkteksempel 87a (10 mg), elektrospray MS [M+l]<+> 560,1, og isomerisk rent, andreeluert produkteksempel 87b (11 mg), elektrospray MS [M+l]<+> 570,1.
Eksempel 88
En diastereomerisk blanding av eksempel 88a og 88b (22% totalutbytte i tre trinn fra forbindelse 70) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 86a og 86b, men ved å anvende 2-brometylmetyleter istedenfor brommetylsyklopropan. HPLC-separasjon på 50 mg av den diastereomeriske blanding på en ChiralCel OD-kolonne under anvendelse av 90/10 heksan/IPA som elueringsmiddel, ga isomerisk rent, førsteeluert produkteksempel 88a (16 mg), elektrospray MS [M+l]<+> 574,3, og isomerisk rent, andreeluert produkteksempel 88b (29 mg), elektrospray MS
[M+l]<+> 574,3.
Eksempel 89
Til en oppløsning av eksempel 43b (0,68 g, 1,32 mmol,
1 ekv.) i DMF (7 ml) ved 0 °C ble det tilsatt NaH (60% i mineralolje, 0,105 g, 2,64 mmol, 2 ekv.), og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter. Tetrabenzylpyrofosfat (1,42 g, 2,64 mmol,
2 ekv.) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved 0 °C i
15 minutter, og så varmet opp til 23 °C og omrørt i 1 time. Reaksjonen ble stanset med mettet, vandig NaHC03 (100 ml) og reaksjonsblandingen ekstrahert med EtOAc (100 ml x 3). De kombinerte, organiske lag ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (2:1, heksan:EtOAc), hvorved man fikk det N-fosforerte hydantoin-produkt (0,24 g) som ble oppløst i MeOH (10 ml); N-Me-D-glukamin (0,119 g, 0,619 mmol, 2 ekv.), ble tilsatt, etterfulgt av 10% Pd-C (0,021 g). Den resulterende blanding ble ristet i et Parr-risteapparat under H2-atmosfære ved 40 psi i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en Celite-pute, og Celiten ble vasket med MeOH. Den resulterende oppløsning ble konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i EtOAc (100 ml), og det ble ekstrahert med vann (100 ml), og vannlaget ble lyofilisert, hvorved man fikk det ønskede produkteksempel 89 som N-Me-D-glukaminsalt (0,22 g, 21 % over to trinn).
Eksempel 90
J Trinn 1:
Forbindelse 75 ble fremstilt fra forbindelse 48 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av forbindelse 66 fra forbindelse 48.
Trinn 2:
Til en oppløsning av den diastereomeriske forbindelse 75 (0,10 g, 0,16 mmol, 1 ekv.) i 2,0 ml vannfritt CH2C12 ved 0 °C ble det tilsatt Et3N (0,033 ml, 0,24 mmol, 1,5 ekv.) og 4-klorbutyrylklorid (0,017 ml, 0,17 mmol, 1,1 ekv.). Etter 6 timer ble reaksjonsblandingen tilsatt mettet NH4C1-oppløsning og fortynnet med EtOAc. Lagene ble separert, og det organiske laget ble vasket én gang med saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk forbindelse 76 som en diastereomerisk blanding (0,12 g, 100%), elektrospray MS [M+l]<+> 742,2.
Trinn 3 :
Til en oppløsning av forbindelse 76 (0,12 g, 0,16 mmol, 1 ekv.) i 1,0 ml vannfritt THF ved romtemperatur ble det tilsatt
NaH (60% dispersjon i mineralolje, 0,010 g, 0,24 mmol, 1,5 ekv.). Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen tilsatt mettet NH4Cl-opp-løsning og fortynnet med EtOAc. Lagene ble separert, og det Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset på silikagelkolonne, hvorved man fikk tittelforbindelsen 78 (470 mg, 46%).
Trinn 2:
En oppløsning av forbindelse 78 (125,7 mg, 0,21 mmol,
1 ekv.) og NH4C1 (68,3 mg, 1/28 mmol, 6 ekv.) og NaN3 (69,2 mg, 1,06 mmol, 5 ekv.) i vannfritt DMF (1,2 ml) under N2 ble varmet opp ved 115 °C over natten. Blandingen ble konsentrert, så sur-gjort med HC1 (6 N, 10 ml) og ekstrahert med EtOAc (15 ml x 3). Det kombinerte, organiske oppløsningsmiddel ble tørket over Na2S04, filtrert og inndampet under vakuum. Resten ble renset på en silikagelkolonne, hvorved man fikk forbindelse 79 (67 mg, 50%) .
Trinn 3:
En oppløsning av forbindelse 79 (65 mg, 0,103 mmol,
1 ekv.) i EtOH (1,5 ml) ble behandlet med 10% Pd-C (107 mg,
0,1 mmol, 1 ekv.) og 1,4-sykloheksadien (0,5 ml, 5,2 9 mmol,
50 ekv.) . Blandingen ble varmet opp ved 85 °C i 10 minutter og så sendt gjennom Celite. Celite-puten ble vasket med MeOH. Filtratet ble konsentrert under vakuum, og resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonne, hvorved man fikk eksempel 91 (11 mg, 21%), elektrospray MS [M+l]<+> 500,1.
organiske lag ble vasket én gang med saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk forbindelse 77 (0,10 g, 88%), elektrospray MS [M+l]<+> 706,2.
Trinn 4:
Eksempler 90a og 90b ble fremstilt fra forbindelse 77 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for fremstilling av eksempel 83 fra forbindelse 69, men ved rensingen ble det brukt kromatografi på en Biotage istedenfor en Prep.-plate. En diastereomerisk blanding av eksemplene 90a og 90b (26 mg, 32%) ble erholdt: minst polart produkteksempel 90a (20 mg, 25%), elektrospray MS [M+l]<+> 572,1, mest polart produkteksempel 90b (14 mg, 17%), elektrospray MS [M+l]<+> 572,1.
Eksempel 91
Trinn 1:
Til en oppløsning av forbindelse 47 (1 g, 1,73 mmol, 1 ekv.) og tosylmetylisocyanid (374 mg, 1,9 mmol, 1,1 ekv.) i vannfri etylenglykoldimetyleter (11 ml) ved -30 °C ble det tilsatt vannfritt MeOH (0,15 ml), etterfulgt av tilsetning av kalium-tert.-butoksid (426 mg, 3,8 mmol, 2,2 ekv.). Etter omrøring ved -30 °C til 10 °C i 7 timer ble reaksjonsblandingen sendt gjennom Celite. Celite-puten ble grundig vasket med Et20. Eksempel 92 [ Trinn 1:
Forbindelse 80 (72% utbytte) ble fremstilt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som for forbindelse 23 ved å bruke forbindelse 47 istedenfor forbindelse 3.
Trinn 2:
Til en oppløsning av trietyl-2-klor-2-fosfonoacetat
(73 ul, 0,34 mmol, 1,05 ekv.) i vannfritt THF (1,5 ml) ved -78 °C ble det dråpevis tilsatt LiHMDS (0,35 ml, 0,35 mmol, 1,1 ekv.,
1 N oppløsning i THF). Oppløsningen ble omrørt i 20 minutter før en oppløsning av forbindelse 80 (192 mg, 0,32 mmol, 1 ekv.) i tørt THF (1 ml) ble kanylert inn. Det ble omrørt ved -78 °C i 2 timer og så tilsatt mettet, vandig NH4C1-oppløsning og ekstrahert med Et20. Det organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk råproduktet som ble renset ved hjelp av silikagelkolonne, hvorved man fikk forbindelse 81 (127 mg, 57%).
Trinn 3:
Til en oppløsning av forbindelse 81 (127 mg, 0,18 mmol, 1,0 ekv.) i EtOH (1 ml) ble det tilsatt H2NNH2 (35 ul, 1,1 mmol, 6 ekv.). Det ble omrørt i 3 timer og så konsentrert under vakuum. Råproduktet ble på nytt tatt opp i EtOH (3 ml), og det ble behandlet med 10% Pd/C (40 mg, 0,036 mmol, 0,2 ekv.) og hydrogenert over natten. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med MeOH. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk den urensede rest som ble renset på silikagelkolonne, hvorved man fikk minst polart isomereksempel 92a (14,2 mg, 15%), elektrospray MS [M+l]<+ >514,1; og mest polart isomereksempel 92b (28,1 mg, 30%), elektrospray MS [M+l]<+> 514,1.
Eksempel 93
I Trinn 1:
Forbindelse 80 (0,74 g, 1,25 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i t-BuOH (20 ml) og 2-metyl-2-butadien (7 ml). Til denne oppløs-ning ble det tilsatt en nyfremstilt oppløsning av NaCl02 (1,13 g, 12,5 mmol, 10 ekv.) i 20% (vol/vekt) vandig NaH2P04 - oppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den ble så fortynnet med EtOAc (200 ml), og det organiske lag ble fraskilt, tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert, hvorved man fikk den urensede forbindelse 82 som ble brukt i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Trinn 2:
Til en oppløsning av den diastereomeriske forbindelse 82 (0,33 g, 0,54 mmol, 1 ekv.) i 2 ml vannfritt CH2C12 ved romtemperatur ble det sekvensvis tilsatt DIEA (0,11 ml, 0,65 mmol, 1,2 ekv.), DEC (0,21 g, 1,1 mmol, 2 ekv.), 3-hydroksy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (0,18 g, 1,1 mmol, 2 ekv.) og semikar-bazidhydroklorid (0,072 g, 0,65 mmol, 1,2 ekv.). Etter 3 timer var utgangskarboksylsyren til stede ved TLC [heksan-EtOAc 1:1 (vol/vol)], og en ytterligere mengde DIEA (0,11 ml, 0,65 mmol, 1,2 ekv.) ble tilsatt. Etter 2 dager ble reaksjonsblandingen tilsatt mettet NaHC03-oppløsning og fortynnet med EtOAc. Lagene ble separert, og det organiske lag ble vasket én gang med vann og saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk en orange olje. Rensing ved hjelp av kromatografi på en Biotage under eluering med oppløsningsmiddelgradi-enten 50% EtOAc/heksan til 80% EtOAc/heksan til EtOAc til 5% MeOH/EtOAc, ga forbindelse 83 som en diastereomerisk blanding (0,19 g, 54%), elektrospray MS [M+l]<+> 667,07.
Trinn 3:
En oppløsning av forbindelse 83 (0,17 g, 0,26 mmol,
1 ekv.) i 8 ml 2,0 M NaOH-oppløsning ble varmet opp til refluks. Etter 15 timer fikk blandingen avkjøles til romtemperatur og ble nøytralisert med 1,0 M HCl inntil pH 6. Vannoppløsningen ble fortynnet med EtOAc, og lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket én gang med saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk en gul olje (0,16 g). Rensing ved hjelp av kromatografi på en Biotage under eluering med 3% MeOH/EtOAc ga forbindelse 84 som en diastereomerisk blanding (0,12 g, 71%), elektrospray MS [M+l]<+> 649,2.
Trinn 4:
Minst polart produkteksempel 93a og mest polart produkteksempel 93b (32 mg og 44 mg, i alt 88% for begge isomerene) ble fremstilt fra forbindelse 84 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for fremstilling av eksemplene 79a og 79b fra forbindelse 65, men ved rensingen ble det brukt kromatografi på en Biotage istedenfor en Prep.-plate.
Elektrospray MS [M+l]<+> 515,3 for eksempel 93a. Elektrospray MS [M+l]<+> 515,3 for eksempel 93b.
Eksempel 94
Trinn 1:
Til en oppløsning av forbindelse 80 (550 mg, 0,98 mmol, 1 ekv.) i vannfritt THF (6 ml) ved -10 °C ble det dråpevis tilsatt CH3MgBr (1,24 ml, 3,7 mmol, 4 ekv., 3,0 M oppløsning i Et20) . Oppløsningen ble omrørt ved -10 °C til 10 °C i 30 minutter. Vandig opparbeidelse ga råproduktet som ble renset på silikagelkolonne, hvorved man fikk forbindelse 85 (236 mg, 42%).
Trinn 2:
Til en oppløsning av DMSO (0,11 ml, 1,55 mmol, 4 ekv.)
i vannfritt CH2C12 (5 ml) ved -78 °C ble det dråpevis tilsatt oksalylklorid (0,067 ml, 0,78 mmol, 2 ekv.). Oppløsningen ble omrørt i 15 minutter før en oppløsning av forbindelse 85 (236 mg,
0,387 mmol, 1 ekv.) i tørt CH2C12 (1 ml) ble kanylert inn. Det ble omrørt ved -78 °C i 1 time, og så ble Et3N (0,37 ml, 2,71 mmol, 7 ekv.) tilsatt dråpevis. Etter omrøring ved -78 °C i 30 minutter ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur. Den ble tilsatt mettet NH4C1-oppløsning i vann, og det ble ekstrahert med CH2C12. Det organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk råproduktet som ble renset ved hjelp av silikagelkolonne, hvorved man fikk forbindelse 86 (140 mg, 60%).
Trinn 3:
Til en oppløsning av forbindelse 86 (1,0 ekv.) i EtOH
(3 ml) ble det tilsatt 10% Pd/C (0,4 ekv.), og blandingen ble hydrogenert over natten i en H2-ballongatmosfære. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med MeOH. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk den urensede rest som ble renset på silikagelkolonne, hvorved man fikk minst polart isomereksempel 94a (24 mg, 22%), elektrospray MS [M+l]<+> 474,1; og mest polart isomereksempel 94b (32 mg, 29%), elektrospray MS [M+l]<+> 474,1.
Eksempel 95
Til en oppløsning av eksempel 94a (16 mg, 0,033 mmol,
1 ekv.) i vannfritt EtOH (1 ml) ble det tilsatt hydroksylamin-hydrokloridsalt (18 mg, 0,26 mmol, 7,7 ekv.) og NaOAc (5 mg, 0,061 mmol, 1,8 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og så konsentrert til tørrhet. Resten ble på nytt tatt opp med Et20, og det ble vasket med mettet, vandig NaHC03-oppløsning. De organiske lagene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset på silikagelkolonne, hvorved man fikk eksempel 95 (12 mg, 74%), elektrospray MS [M+l]<+> 489,1.
Eksempel 96
Eksempel 96 (13 mg, 50%) ble fremstilt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som for eksempel 95, men ved å bruke eksempel 94b istedenfor eksempel 94a. Elektrospray MS [M+l]<+ >489,1.
Eksempel 97
Trinn 1:
Til en oppløsning av etylvinyleter (0,5 ml, 4,83 mmol, 12 ekv.) i vannfritt THF (6 ml) ved -78 °C ble det dråpevis tilsatt tBuLi (0,73 ml, 1,24 mmol, 3 ekv., 1,7 N oppløsning i pentan). Oppløsningen ble omrørt i et bad ved -10 °C inntil den orange fargen forsvant. Det ble avkjølt til -78 °C på nytt, og en oppløsning av forbindelse 47 (240 mg, 0,41 mmol, 1 ekv.) i tørt THF (1 ml) ble kanylert inn. Det ble omrørt ved -78 °C i 1,5 time, og så ble det tilsatt mettet NH4C1 i vandig oppløsning og ekstrahert med Et20. Det organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk råproduktet som på nytt ble tatt opp i THF (6 ml), og det ble behandlet med 10% HCl i vandig oppløsning (0,8 ml). Det ble omrørt ved romtemperatur over natten. Alkalisk, vandig opparbeidelse ga råproduktet som ble renset på silikagelkolonne, hvorved man fikk forbindelse 87
(100 mg, 39%).
Trinn 2:
Forbindelse 88a og forbindelse 88b ble fremstilt ved å
anvende en lignende fremgangsmåte som for eksemplene 94a og 94b, ved å bruke forbindelse 87 istedenfor forbindelse 86. Separasjon ved hjelp av kiral HPLC-kolonne ga forbindelse 88a (13 mg, 18%), og forbindelse 88b (10 mg, 14%).
Trinn 3:
Eksempel 97a (9,7 mg, 71%) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 95, ved å bruke forbindelse 88a istedenfor eksempel 94a. Elektrospray MS [M+l]<+ >505,1.
Trinn 4:
Eksempel 97b (10,7 mg, 100%) ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som for eksempel 95, ved å bruke forbindelse 88b istedenfor eksempel 94a. Elektrospray MS [M+l]<+> 505,1.
Eksempler 98 og 99
Til eksempel 13 (340 mg, 0,76 mmol) i 1 ml toluen ble det tilsatt Pd2(dba)3 (27,8 mg, 0,03 mmol), BINAP (37,8 mg,
0,06 mmol), 2-brompyridin (73 ul, 0,76 mmol) og NaOtBu (102 mg, 1,065 mmol). Blandingen ble konsentrert under vakuum og kolben fylt med N2. Fremgangsmåten ble gjentatt én gang. Den mørkebrune oppløsning ble varmet opp ved 90 °C i 16 timer. Det ble avkjølt til 23 °C og reaksjonen stanset med 2 ml pH 7-buffer. Oppløs-ningen ble ekstrahert med EtOAc (10 ml x 2). De organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert. HPLC-separasjon ga eksempel 98,
elektrospray MS [M+l]<+> 524,1; og eksempel 99, elektrospray MS [M+l]<+> 601,1.
Eksempel 100
Eksempel 100 ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som i eksempel 98, ved å bruke 2-brompyrimidin istedenfor 2-brompyridin. Elektrospray MS [M+l]<+> 525,1.
Eksempel 101
Eksempel 101 ble fremstilt ved å anvende en lignende fremgangsmåte som i eksempel 98, ved å bruke 2-klor-3-cyanpyridin istedenfor 2-brompyridin. Elektrospray MS [M+l]<+> 549,1.
Eksempel 102
ITrinn 1:
Til forbindelse 85 (429 mg, 0,704 mmol) i CH2C12
(3,5 ml) ved 0 °C ble det dråpevis tilsatt Cl3CONCO (100 ml, 0,844 mmol) . Oppløsningen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer. Oppløs-ningsmidlet ble så fjernet, og resten ble oppløst i MeOH (4 ml) og H20 (1 ml) . K2C03 (1,0 g) ble tilsatt, og suspensjonen ble omrørt i 14 timer. Blandingen ble så fortynnet med 3 ml vann og konsentrert for å fjerne MeOH. Resten ble ekstrahert med EtOAc (10 ml x 3). De kombinerte, organiske lag ble konsentrert og sendt gjennom en kort silikagelkolonne, hvorved man fikk produktforbindelse 88 (420 mg, 91%).
Trinn 2:
Til forbindelse 88 (290 mg, 0,446 mmol) i CH2C12 (3 ml) ble det tilsatt Phl(OAc)2 (131 mg, 0,625 mmol), Rh2(OAc)4
(12,9 mg, 0,022 mmol) og MgO (26,4 mg, 1,00 mmol). Suspensjonen ble varmet opp ved 40 °C i 16 timer og så avkjølt til 23 °C.
Celite (0,5 g) ble tilsatt, og suspensjonen ble omrørt i 5 minutter. Blandingen ble filtrert og vasket med EtOAc. Det kombinerte filtrat ble konsentrert og renset ved hjelp av kromatografi på silikagel, hvorved man fikk forbindelse 89 (60 mg, 31%).
Trinn 3:
Forbindelse 89 overført til et Parr-risteapparat under anvendelse av 5 ml EtOH. 10% Pd-C (10%, 60 mg) ble tilsatt, og suspensjonen ble hydrogenert ved 40 psi over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert. Resten ble fraskilt ved å anvende HPLC på OD-kolonne eluert med 1:9 IPA/heksan, hvorved man fikk to isomerer, det minst polare isomereksempel 102a, elektrospray MS [M+l]<+> 517,1, og mest polare isomereksempel 102b, elektrospray MS [M+l]<+> 517,1.
Eksempel 103
Til en blanding av metyldietylfosfonoacetat (9,5 ml, 51,77 mmol, 3 ekv.) i tørt THF (100 ml) ved 0 °C under N2 ble det tilsatt NaH (60% i mineralolje, 1,24 g, 51,77 ml, 3 ekv.). Etter å være blitt omrørt ved 0 °C i 15 minutter ble en oppløsning av forbindelse 3 (10 g, 17,26 mmol, 1 ekv.) i THF (250 ml) tilsatt. Blandingen ble varmet opp til 23 °C og omrørt i 1 time, og så ble reaksjonen stanset med mettet, vandig NaHC03-løsning (100 ml) . Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (100 ml x 3). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (4:1, heksan:EtOAc, så 1:1, heksan:EtOAc), hvorved man fikk forbindelse 90 (8,88 g, 86%), elektrospray MS [M+l]<+> 596,1.
Trinn 2:
Forbindelse 91 ble fremstilt fra forbindelse 90 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av forbindelse 44 fra forbindelse 42. Den urensede forbindelse 91 ble brukt i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Trinn 3:
Til en oppløsning av forbindelse 91 (8,8 g, 14,73 mmol, 1 ekv.) i tørt THF (150 ml) ble det tilsatt LiBH4 (0,58 g,
26,51 mmol, 1,8 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C over et isbad og reaksjonen stanset med mettet NaHC03 (50 ml) . Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert, hvorved man fikk urenset forbindelse 92 (8,2 g), elektrospray MS [M+l]<+> 570,1, som ble brukt i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Trinn 4:
Til en oppløsning av forbindelse 92 (8,2 g, 14,4 mmol, 1,0 ekv.) i EtOAc (150 ml) ved 0 °C ble det tilsatt mettet, vandig NaHC03 (150 ml) , og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved 0 °C. NaBr (1,5 g, 14,4 mmol, 0,01 ekv.) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av TEMPO (0,0225 g, 0,144 mmol, 0,1 ekv.) og blekemiddel (5,25% i H20, 20,4 ml,
14,4 mmol, 1,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0 °C. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC i 1:2 EtOAc/heksan som indikerte tilstedeværelse av utgangsmateriale. Ytterligere NaOCl (2 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det ble omrørt i 15 minutter ved 0 °C, og så ble reaksjonen stanset med mettet Na2S203 (20 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc (150 ml x 3). De kombinerte, organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk urenset forbindelse 93 (8 g) som ble brukt i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Trinn 4:
En blanding av forbindelse 93 (8 g, 14,1 mmol,
1,0 ekv.) og HMPA (50 ml) ble varmet opp ved 170 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23 °C og reaksjonen stanset med vann (50 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med Et20 (150 ml x 3). De kombinerte, organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over Biotage (7:3, heksan:EtOAc), hvorved man
fikk forbindelse 94 (3,8 g, 40% over tre trinn), elektrospray MS [M+l]<+> 550,1.
Trinn 5:
Forbindelse 95 ble fremstilt fra forbindelse 94 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av forbindelse 47 fra forbindelse 45. Elektrospray MS [M+l]<+> 566,1.
Trinn 6:
Forbindelse 95 ble omdannet til det minst polare isomereksempel 103a, elektrospray MS [M+l]<+> 502,1, og mest polare isomereksempel 103b, elektrospray MS [M+l]<+> 502,1, ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksempel 43a og eksempel 44b fra forbindelse 47.
Eksempel 104
Trinn 1:
Forbindelse 96 ble fremstilt fra forbindelse 1 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av forbindelse 3 fra forbindelse 1. Elektrospray MS [M+l]<+> 566,1 for forbindelse 106.
Trinn 2:
Forbindelse 96 ble omdannet til en blanding av eksempel 104a og eksempel 104b ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksemplene 43a og 44b fra forbindelse 2. Blandingen av to isomerer ble separert på HPLC "ChiralPak AD-kolonne" ved å anvende (5:95, IPA:heksan), hvorved man fikk rent, minst polart isomereksempel 104a, elektrospray MS [M+l]<+> 502,1, og mest polart isomereksempel 104b, elektrospray MS [M+l]<+> 502,1.
Eksempel 105
Eksempel 105 ble fremstilt fra forbindelse 54 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av forbindelse 62 fra forbindelse 54, men ved å bruke CH3NH2 (2 M i THF) istedenfor ammoniakk (0,5 M i 1,4-dioksan). Elektrospray MS [M+l]<+> 504,1.
Eksempler 106a og 106b
1 Trinn 1:
Til en oppløsning av etylvinyleter (2,51 ml, 26,1 mmol)
i THF (50 ml) ved -78 °C under N2 ble t-BuLi (6,6 ml, 11,2 mmol, 1,7 M i pentan) tilsatt. Blandingen ble varmet opp til 0 °C og omrørt inntil fargen i løsningen skiftet til blekgul. Blandingen ble så på nytt avkjølt ved -78 °C, og en løsning av forbindelse 47 (2,16 g, 3,73 mmol) i THF (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time før reaksjonen ble stanset med mettet NaHC03 - oppløsning. Vann og Et20 ble tilsatt til blandingen. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med Et20 (200 ml x 2) . De kombinerte, organiske lag ble tørket (K2C03, Na2S04) og filtrert. Oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk en alkohol som gul olje. Alkoholen ble oppløst i CH2C12
(20 ml), og ozon ble boblet gjennom oppløsningen ved -78 °C inntil en lyseblå farge vedvarte. (CH3)2S (2,7 ml, 37,3 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble varmet opp til romtemperatur. Oppløs-ningsmidler ble fjernet under vakuum, og rensing ved hjelp av kolonnekromatograf i (CH2C12) ga en ester som fargeløs olje. Esteren ble oppløst i EtOH (20 ml), og en katalytisk mengde Pd(OH)2 (20% på karbon) ble tilsatt. Blandingen ble ristet i en Parr-hydrogenator ved 45 psi over natten. Blandingen ble filtrert gjennom en Celite-pute, og oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk en fargeløs olje. Separasjon ved hjelp av kolonnekromatografi [heksan-EtOAc, 4:1 (vol/vol)] ga forbindelse 97 som fargeløs olje.
Trinn 2:
Forbindelse 97 ble oppløst i CH3OH (10 ml), og ammoniakk ble boblet gjennom oppløsningen i 30 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, og oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk en gul olje. Separasjon ved hjelp av HPLC under anvendelse av Chiralcel OD [heksan-isopropanol, 9:1 (vol/vol)] ga det minst polare hovedisomereksempel 106a (15% totalt) som hvitt skum. Elektrospray MS [M+l]<+ >491,1. Kontinuerlig eluering med det samme oppløsningsmiddel-system ga det mest polare biisomereksempel 106b (10% totalt) som hvitt skum. Elektrospray MS [M+l]<+> 491,1. Eksempel 107
Til en oppløsning av syklopropylamin (17 ul, 0,20 mmol) i toluen (1 ml) ved romtemperatur under N2 ble Al(CH3)3 (0,1 ml, 0,20 mmol, 2,0 M i toluen) tilsatt. Blandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 20 minutter, og en oppløsning av forbindelse 97 (20 mg, 0,040 mmol) i toluen (1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble varmet opp ved 60 °C over natten og ble avkjølt til romtemperatur. EtOAc ble tilsatt, og reaksjonen ble stanset med mettet kaliumnatriumtartratoppløsning. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (100 ml x 2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, og rensing ved hjelp av kolonnekromatografi [heksan-EtOAc, 2:1 (vol/vol)] ga eksempel 107 (11 mg, 56%) som fargeløs olje. Elektrospray MS [M+l]<+> 531.
Eksempel 108
Eksempel 108a og eksempel 108b ble fremstilt fra forbindelse 97 ved å anvende en lignende fremgangsmåte som ved fremstillingen av eksempel 107 fra forbindelse 97, men ved å bruke 2,2,2-trifluoretylamin istedenfor syklopropylamin. Elektrospray MS [M+l]<+> 573,1 for det minst polare isomereksempel 108a, og elektrospray MS [M+l]<+> 573,1 for det mest polare isomereksempel 108b.
Eksempel 109
1Trinn 1:
Til en oppløsning av diamineksempel 13 (150 mg,
0,336 mmol, 1 ekv.) i vannfritt THF (5 ml) ved 0 °C ble det tilsatt tert.-butylkarbazin (44,4 mg, 0,336 mmol, 1 ekv.), etterfulgt av CDI (65,4 mg, 0,404 mmol, 1,2 ekv.). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert og renset på en Biotage (5:95 MeOH/EtOAc), hvorved man fikk forbindelse 98 (170 mg, 84%), elektrospray MS [M+l]<+> 605,3.
Trinn 2:
Til en oppløsning av forbindelse 98 (170 mg,
0,281 mmol, 1 ekv.) i vannfritt CH2C12 (15 ml) ved 0 °C ble det tilsatt en 4 M HC1-oppløsning i 1,4-dioksan (0,7 ml, 2,81 mmol, 10 ekv.). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og
omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt mettet, vandig NaHC03 (100 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 150 ml). Det organiske lag ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Råprodukt-forbindelsen 99 ble brukt i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Trinn 3:
Til en oppløsning av forbindelse 99 (160 mg,
0,317 mmol, 1 ekv.) i vannfritt DMF (5 ml) ble det tilsatt formamidinacetat (165 mg, 1,6 mmol, 5 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. HOAc (0,091 ml, 1,6 mmol, 5 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 80 °C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur, helt over i EtOAc (200 ml), og det ble vasket med vann (3 x 100 ml). Det organiske lag ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Den urene blanding ble renset på Gilson (1:9 H20/CH3CN) , hvorved man fikk eksempel 109 (50 mg, 35%), elektrospray MS [M+l]<+> 515,3.
Eksempler 110a og 110b
Trinn 1:
Ved å anvende en lignende fremgangsmåte som i eksempel 11, trinn 2, ble forbindelse 47 omdannet til det tilsvarende sulfinimin, forbindelse 100.
Trinn 2:
Ved å følge en lignende fremgangsmåte som i eksempel 11, trinn 3, ble forbindelse 100 omdannet til sulfinamidforbind-elsene 101a og 101b.
Trinn 3:
En 15 ml pæreformet kolbe ble påfylt forbindelse 101b (140 mg, 0,193 mmol, 1 ekv.) og CH2C12 (1 ml). Til denne blekgule oppløsning ble det tilsatt Grubbs katalysator (13,7 mg,
0,016 mmol, 0,084 ekv.), og metylakrylat (21 ul, 0,232 mmol,
1,2 ekv.). Den resulterende rødaktige oppløsning ble varmet opp ved 40 °C over natten og reaksjonen stanset med metylsulfoksid (0,2 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 20 timer ble det fortynnet med Et20 og vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikakolonne, hvorved man fikk forbindelse 102 (100 mg, 66%) .
Trinn 4:
En RBF ble påfylt forbindelse 102 (100 mg, 0,128 mmol,
1 ekv.) i EtOH (3 ml) og Pd(0H)2 på karbon (90 mg, 0,128 mmol,
1 ekv., 20 vekt%). En hydrogenballong ble knyttet til toppen, og blandingen ble hydrogenert over natten. Reaksjonsblandingen ble forsiktig sendt gjennom en Celite-trakt, og Celite-puten ble vasket grundig med MeOH. Filtratet ble konsentrert, så på nytt tatt opp i MeOH (2 ml), behandlet med HCl (2 ml, 4,0 M i 1,4-dioksan), omrørt ved romtemperatur i 2 timer, så konsentrert på nytt, igjen tatt opp i MeOH (5 ml), behandlet med en overskudds-mengde av K2C03 og varmet opp ved 50 °C i 3 timer, filtrert, konsentrert, og den resulterende rest ble renset på en silikakolonne, hvorved man fikk eksempel 110a (42 mg, 64%), elektrospray MS [M+l]<+> 515,1.
Eksempel 110b (49%) ble fremstilt ved hjelp av en lignende fremgangsmåte, men ved å bruke forbindelse 101a. Elektrospray MS [M+l]<+> 515,1.
Eksempler Illa og 111b
En RBF ble påfylt en blanding av forbindelse 101a og 101b (180 mg, 0,248 mmol, 1,0 ekv.) og CH2C12 (2 ml). Denne blekorange oppløsning ble avkjølt til -78 °C, og så ble 03 boblet inn. Etter at oppløsningen gikk over til lyseblå, ble reaksjonsoppløs-ningen omrørt ved -78 °C i 10 minutter, og så ble den gjennomboblet med N2 for å bli kvitt 03. Oppløsningsmidlet ble så fjernet forsiktig. Resten ble oppløst i EtOH, etterfulgt av tilsetning av NaBH4 (120 mg). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonen ble stanset med NH4C1-oppløsning. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). Den organiske oppløsning ble vasket med saltoppløsning, tørket og konsentrert, hvorved man fikk forbindelse 103 som ble brukt i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Den urene forbindelse 103 ble oppløst i MeOH (2 ml) og avkjølt til 0 °C, etterfulgt av tilsetningen av HC1 (6 ml, 4 N i dioksan). Etter omrøring i 3 timer ble oppløsningsmidlet fjernet, og resten ble på nytt oppløst i 3 ml CH2C12, etterfulgt av tilsetningen av DIEA (178 ul). Oppløsningen ble avkjølt til 0 °C, trifosgen (36 mg) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 3 timer. Den ble så fortynnet med EtOAc, vasket med 5% HCl, NaHC03 (vandig) og salt-oppløsning. De uorganiske lag ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble hydrogenert, hvorved man fikk en blanding av eksempel Illa og 111b. Blandingen ble separert ved å anvende prep.-TLC (5% MeOH i CH2C12) , hvorved man fikk eksempel Illa (minst polart) og eksempel 111b (mest polart). Elektrospray MS eksempel Illa [M+l]<+> 517,1; eksempel Illa [M+l]<+> 517,1.
Eksempel 112
Til en oppløsning av etylpropiolat (83 ul, 0,82 mmol) i THF (2 ml) ved -78 °C under N2 ble t-butyllitium (0,48 ml, 0,82 mmol, 1,7 M i pentan) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 10 minutter, og en oppløsning av forbindelse 47 (158 mg, 0,27 mmol) i THF (1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time før reaksjonen ble stanset med HOAc ved -78 °C. Vann og EtOAc ble tilsatt til blandingen. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (200 ml x 2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, og rensing ved hjelp av kolonnekromatografi [heksaner-EtOAc, 4:1 (vol/vol)] ga en fargeløs olje
(112 mg, 61%). Oljen ble oppløst i EtOH, og katalytisk mengde palladium (10% på aktivtkarbon) ble tilsatt. Blandingen ble ristet i en Parr-hydrogenator ved 45 psi over natten. Blandingen ble filtrert gjennom en Celite-pute, og oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk en ester som en fargeløs olje. Oljen ble oppløst i CH30H (10 ml), og ammoniakk ble boblet gjennom oppløsningen i 30 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, og oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum. Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi [CH3OH-EtOAc, 1:9 (vol/vol)] ga eksempel 112 som en fargeløs olje (54 mg, 61%)." Elektrospray MS [M+l]<+> 519,1.
Eksempler 113a og 113b
Til en oppløsning av forbindelse 51 (1,97 g, 3,10 mmol) i CH2C12 (50 ml) ved -78 °C ble DIBAL-H (9,3 ml, 9,3 mmol, 1,0 M i toluen) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time før reaksjonen ble stanset med mettet kaliumnatriumtartratoppløsning. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur, og vann og EtOAc ble tilsatt. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (200 ml x 2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, og kolonnekromatografi [heksan-EtOAc, 3:1 (vol/vol)] ga allylalkoholen (1,6 g, 85%) som fargeløs olje.
Allylalkoholen (1,6 g, 2,63 mmol) ble oppløst i tri-etylortoacetat (30 ml), og det ble tilsatt en katalytisk mengde propansyre. Blandingen ble varmet opp i et lukket rør ved 130 °C over natten. Oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, og kolonnekromatografi [heksan-Et20, 5:1 (vol/vol)] ga alkenet (891 mg, 50%) som fargeløs olje.
Alkenet (891 mg, 1,31 mmol) ble oppløst i CH2C12 (20 ml) og ble avkjølt ved -78 °C. 03 ble boblet gjennom oppløsningen inntil en lyseblå farge vedvarte i oppløsningen. Blandingen ble gjennomboblet med N2 inntil det ble oppnådd en fargeløs oppløs-ning. Metylsulfid (1 ml) ble tilsatt, og blandingen ble varmet opp til romtemperatur. Oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, og kolonnekromatografi [heksaner-EtOAc, 5:1 (vol/vol)] ga aldehydet (800 mg, 90%) som fargeløs olje.
Aldehydet (280 mg, 0,41 mmol) ble oppløst i isopren (2,4 ml) og t-butylalkohol (7 ml) ved romtemperatur. En oppløs-ning av natriumkloritt (414 mg, 4,12 mmol) i natriumdihydrogen-fosfat (4 ml, 20 vekt% i vann) ble tilsatt. Blandingen ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann og EtOAc ble tilsatt. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (250 ml x 2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk en uren syre som gul olje.
Den urene syre ble oppløst i CH2C12 (10 ml) ved romtemperatur, og diisopropylamin (0,22 ml, 1,24 mmol), etterfulgt
av PyBOP (322 mg, 0,62 mmol), ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter før en oppløsning av ammoniakk i dioksan (8 ml, 4,12 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten før reaksjonen ble stanset med mettet NaHC03-oppløsning. Vann og EtOAc ble tilsatt. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (250 ml x 2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Opp-løsningsmidler ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk det urene amid som gul olje.
Det urene amid ble oppløst i CH3OH (10 ml) og Pd(OH)2 (20% på karbon) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under H2 (ballong) i 4 timer. Fast stoff ble filtrert gjennom en Celite-pute, og oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk det urene aminoamid som gul olje.
Det urene aminoamid ble oppløst i CH3OH, og overskudd av NaOCH3 ble tilsatt. Blandingen ble varmet opp ved 60 °C i 1 time før reaksjonen ble stanset med mettet NH4C1-oppløsning. Vann og EtOAc ble tilsatt. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (250 ml x 2). De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert. Oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, og kolonnekromatografi [heksan-EtOAc, 2:1 (vol/vol)] ga det minst polare isomereksempel 113a (20 mg, 9%, 4 trinn totalt) som hvitt skum. Elektrospray MS [M+l]<+> 515,1. Kontinuerlig eluering med det samme oppløsningsmiddelsystem ga det mest polare isomereksempel 113b (25 mg, 12%, 4 trinn totalt) som fargeløs olje. Elektrospray MS [M+l]<+> 515,1.
Beskrivelsen ovenfor er ikke ment å angi alle modifikasjoner og variasjoner ifølge oppfinnelsen i detalj. Det vil forstås av fagfolk innen teknikken at endringer kan gjøres i utførelsesformene som er beskrevet ovenfor, uten å avvike fra oppfinnelseskonseptet. Det forstås derfor at oppfinnelsen ikke er begrenset til de bestemte utførelsesformene som er beskrevet ovenfor, men er ment å dekke modifikasjoner som er innenfor oppfinnelsens ånd og omfang, som definert ved hjelp av ordlyden i de følgende krav.

Claims (28)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen (I): eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Ar<1> og Ar2 begge er X<1> er -0-; R<1> og R<2> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl, hydroksy (Ci-C3-alkyl) , C3-C8-sykloalkyl, -CH2F, -CHF2 og -CF3; eller R<1> og R<2 >danner sammen med karbonatomet som de begge er bundet til, en C3-C6~alkylenring; eller R<1> og R<2> danner sammen med karbonatomet som de begge er bundet til, en C=0-gruppe; R<3> er valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl, hydroksy (Ci-C3-alkyl) , C3-C8-sykloalkyl, -CH2F, -CHF2 og -CF3; hver R6 er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl og -0H; hver R<7> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og Ci-C6~alkyl; n2 er 1-4; R<4> og R<5> danner sammen med karbonatomet som begge er bundet til, en 4- til 8-leddet heterosykloalkyl- eller heterosykloalkenylring som inneholder 1-3 grupper uavhengig av hverandre valgt fra X<2>, forutsatt at minst én X<2> er -NR<35->, -0-, -S-, -S(0)- eller -S02-, idet ringen eventuelt er substituert med fra 1 til 6 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av R<30> og R<31>; R<8>, R9 og R1<0> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, -OR<12>, halogen, -CN, -N02, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -OCH2CF3, -C00R<12>, -CONR<21>R<22>, -OC(0)NR<21>R<22>, -0C(0)R<12>, -NR<21>COR<12>, -NR<21>C02R<15>, -NR<21>CONR21R<22>, -NR<21>S02R<15>, -NR<2>1R22, -S02NR<21>R<22>, -S(0)n6R<15>, (R<19>)r~ aryl og (R19) r-heteroaryl; R<12> er H, Ci-C6-alkyl eller C3-C8-sykloalkyl; R13 og R1<4> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl-(C1-C6) alkyl, -CH2CF3, aryl og heteroaryl; eller R<1>3 og R1<4> danner sammen med nitrogenatomet som de begge er bundet til, en mettet eller umettet 4- til 7-ring som eventuelt er substituert med -OR<12>, hvor ett av karbonatomene i ringen eventuelt er erstattet med et heteroatom valgt fra gruppen bestående av -0-, -S- og -NR<34->; n6 er 0, 1 eller 2; R<15> er Ci-Ce-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, -CF3 eller -CH2CF3; R<18> er H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl (Ci-C6) alkyl, hydroksy (C2-C6) alkyl eller -P(0)(0H)2; hver R<19> er en substituent på aryl- eller heteroaryl-ringen som den er bundet til, og er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, Ci-C6~ alkoksy, -0H, halogen, -CN, -N02, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -0-(Ci-C6-alkyl) , -0-(C3-C8-sykloalkyl) , -C00R<12>, -CONR<21>R<22>, -OC(0)NR<21>R22, -0C(0)R<12>, -NR<21>R<22>, -NR<21>COR<12>, -NR<21>C02R<12>, -NR<21>CONR<21>R<22>, -NR21S02R<15> og -S(0)n6R<15>; R21 og R2<2> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6~alkyl, C3-C8-sykloalkyl og benzyl; eller R<2>1 og R2<2> danner sammen med nitrogenatomet som de begge er bundet til, en mettet eller umettet 4- til 7-ring, hvor ett av karbonatomene i ringen eventuelt er erstattet med et heteroatom valgt fra gruppen bestående av -0-, -S- og -NR<34->; R30 og R3<1> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, -0H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl (Ci-C6) alkyl og -C (0) NR<1>3R14; eller R30 og R3<1> danner sammen med karbonatomet som de begge er bundet til, =0, =S, en syklopropylring eller =NR<36>; R32 og R3<3> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og Ci-C6-alkyl; R<34> er H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl (Ci-C6) alkyl eller hydroksy (C2-C6) alkyl; R<35> er H, Ci-Ce-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl(Ci-C6) alkyl, -P(0)(0H)2, allyl, hydroksy (C2-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy (Ci-Ce) alkyl, -S02R15 eller - (CH2) 2-N (R<12>)-S02-R<15>; R<36> er H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl (Ci-C6) alkyl, -N02, -CN eller OR<12>; r er 1-3; X2 er -NR<35->, -0-, -S-, -S(0)-, -S02-, -CH2-, -CF2- eller -CR<12>F-; eller en diastereomer, enantiomer, stereoisomer, regiostereomer, rotomer eller tautomer derav, eller en forløper for den.
2. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved at både Ar<2> og minst to av R<8>, R<9> og R<10> er -CF3.
3. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar<1,><R8,><R9> og R<10> uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av H, -0H og halogen.
4. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen hvor for Ar<2> er R<8> og R<9> uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av -CF3, -CHF2, -CH2F, halogen, Ci-C6-alkyl, -0CF3 og -OR<12>; for Ar<1> er R9 og R10 uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, -0H og halogen; og n2 er 1 eller 2.
5. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved at 4- til 8-ringen er valgt fra gruppen bestående av: hvor R<35> er H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl (Ci-C6) alkyl eller hydroksy (Ci-Ce) alkyl; ns er 1, 2 eller 3; X<2> er -NR<35->, -CH2-, -0- eller -S-; R<30> er H, Ci-C6-alkyl eller C3-C8-sykloalkyl; og R<31> er H, -0H eller Ci-C6-alkyl.
6. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved at 4- til 8-ringen er valgt fra gruppen bestående av: hvor R<30> er H, Ci-C6-alkyl eller C3-C8-sykloalkyl; R<31> er H, -0H eller Ci~C6-alkyl; idet hver R<35> er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl, (C3-C8) sykloalkyl (C1-C6) alkyl og hydroksy (Ci-Ce) alkyl; n4 og n7 er uavhengig av hverandre 0-5, forutsatt at summen av n4 og n7 er 1-5.
7. Forbindelse eller salt ifølge krav 5, karakterisert ved at 4- til 8-ringen er valgt fra gruppen bestående av:
8. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at 4- til 8-ringen er valgt fra gruppen bestående av:
9. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av: og stereoisomerer derav.
10. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved at den har den følgende formel:
11. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved at den har den følgende formel:
12. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved at den har den følgende formel:
13. Forbindelse eller salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at den har den følgende formel:
14. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved at den har den følgende formel:
15. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en terapeut-isk effektiv mengde av minst én forbindelse ifølge krav 1 i en farmasøytisk akseptabel bærer.
16. Farmasøytisk preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at det videre omfatter minst én selektiv serotoningjenopptaksinhibitor.
17. Farmasøytisk preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at det videre omfatter minst én serotonin 5-HT3-reseptorantagonist eller minst ett kortikosteroid eller minst ett substituert benzamid.
18. Farmasøytisk preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at det videre omfatter minst én serotonin 5-HT3-reseptorantagonist og minst ett kortikosteroid.
19. Farmasøytisk preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at det videre omfatter minst ett substituert benzamid og minst ett kortikosteroid.
20. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for behandling av en fysiologisk forstyrrelse, et fysiologisk symptom eller en fysiologisk sykdom hos en pasient, hvor den fysiologiske forstyrrelse, det fysiologiske symptom eller den fysiologiske sykdom er en åndedretts-sykdom, hoste, betennelsessykdom, hudforstyrrelse, oftalmologisk forstyrrelse, depresjon, angst, fobi, bipolar forstyrrelse, alkoholavhengighet, psykoaktivt stoffmisbruk, epilepsi, nocicepsjon, psykose, schizofreni, Alzheimers sykdom, AIDS-relatert demens, Townes sykdom, stressrelatert forstyrrelse, obsessiv/kom-pulsiv forstyrrelse, bulimi, anorexia nervosa, overdreven spising, mani, premenstruelt syndrom, mage- og tarmkanalforstyrr-else, aterosklerose, fibroserende forstyrrelse, fedme, sukkersyke av type II, hodepine, nevropatisk smerte, postoperativ smerte, kronisk smertesyndrom, urinblæreforstyrrelse, genital- og urin-veisforstyrrelse, emese eller kvalme.
21. Anvendelse ifølge krav 20, hvor medikamentet er for behandling av astma, emese, kvalme, depresjon, angst, hoste eller migrene.
22. Anvendelse ifølge krav 21, hvor medikamentet er for behandling av depresjon eller angst, og behandlingen videre omfatter administrering av minst én selektiv serotonin-gj enopptaksinhibitor.
23. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for behandling av hoste.
24. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for behandling av emese.
25. Anvendelse ifølge krav 24, hvor behandlingen videre omfatter administreringen av minst én serotonin 5-HT3-reseptor-antagonist eller minst ett kortikosteroid eller minst ett substituert benzamid.
26. Anvendelse ifølge krav 24, hvor behandlingen videre omfatter administreringen av minst én serotonin 5-HT3-reseptor-antagonist og minst ett kortikosteroid.
27. Anvendelse ifølge krav 24, hvor behandlingen videre omfatter administreringen av minst ett kortikosteroid og minst ett substituert benzamid.
28. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for antagonisering av en effekt av et stoff P i et nevrokinin-l-reseptorsete, eller for blokkering av minst én nevrokinin-l-reseptor.
NO20043041A 2001-12-18 2004-07-16 Pyrrolidin-og piperidinderivater som NK1-antagonister, farmasøytiske preparater som omfatter minst en av disse forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter NO327976B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34145201P 2001-12-18 2001-12-18
PCT/US2002/040203 WO2003051840A1 (en) 2001-12-18 2002-12-17 Pyrrolidine and piperidine derivates as nk1 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043041L NO20043041L (no) 2004-07-16
NO327976B1 true NO327976B1 (no) 2009-11-02

Family

ID=23337634

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043041A NO327976B1 (no) 2001-12-18 2004-07-16 Pyrrolidin-og piperidinderivater som NK1-antagonister, farmasøytiske preparater som omfatter minst en av disse forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter
NO2017053C NO2017053I1 (no) 2001-12-18 2017-10-19 Rolapitant

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2017053C NO2017053I1 (no) 2001-12-18 2017-10-19 Rolapitant

Country Status (35)

Country Link
US (6) US7049320B2 (no)
EP (2) EP1882686B1 (no)
JP (4) JP4500984B2 (no)
KR (2) KR100984617B1 (no)
CN (1) CN1606545B (no)
AR (2) AR037851A1 (no)
AT (2) ATE522504T1 (no)
AU (1) AU2002357264B2 (no)
BR (2) BRPI0215158B1 (no)
CA (1) CA2470476C (no)
CO (1) CO5590915A2 (no)
CY (2) CY1108924T1 (no)
DE (1) DE60225067T2 (no)
DK (1) DK1463716T3 (no)
EC (1) ECSP045159A (no)
ES (2) ES2372871T3 (no)
HK (2) HK1065036A1 (no)
HU (1) HUP0402679A3 (no)
IL (2) IL162484A0 (no)
LT (1) LTC1463716I2 (no)
LU (1) LUC00043I2 (no)
MX (1) MXPA04005910A (no)
MY (2) MY158859A (no)
NL (1) NL300895I2 (no)
NO (2) NO327976B1 (no)
NZ (2) NZ532975A (no)
PE (1) PE20030762A1 (no)
PL (1) PL216664B1 (no)
PT (1) PT1463716E (no)
RU (1) RU2326120C9 (no)
SG (1) SG180017A1 (no)
SI (1) SI1463716T1 (no)
TW (1) TWI329511B (no)
WO (1) WO2003051840A1 (no)
ZA (1) ZA200404583B (no)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030762A1 (es) 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1
JP4592077B2 (ja) * 2002-07-03 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 嘔吐、抑鬱、不安および咳の処置のためのニューロキニン−１（ｎｋ−１）アンタゴニストとしての１−アミド−４−フェニル−４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン誘導体および関連化合物
CN101880277A (zh) 2003-04-24 2010-11-10 因塞特公司 作为金属蛋白酶抑制剂的氮杂螺烷衍生物
PL380482A1 (pl) * 2003-12-22 2007-02-05 Schering Corporation Farmaceutyczne kompozycje
PL1750862T3 (pl) 2004-06-04 2011-06-30 Teva Pharma Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan
MX2007000030A (es) 2004-07-01 2007-03-07 Schering Corp Derivados de piperidina como antagonistas de neuroquinina-1.
AU2012216435B8 (en) * 2004-07-01 2015-02-19 Opko Health, Inc. Piperidine derivatives as NK1 antagonists
US7354922B2 (en) * 2004-12-14 2008-04-08 Schering Corporation Bridged ring NK1 antagonists
WO2007096782A2 (en) * 2006-02-22 2007-08-30 Valorisation Recherche Hscm, Limited Partnership Compositions for disorders associated wtth metachromatic cell activation
CL2007000947A1 (es) * 2006-04-05 2008-01-25 Schering Corp Formas cristalinas de las sales de esilato, oxalato, mesilato y maleato de 8-[[1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi]-metil]-8-fenil-1,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona; composicion farmaceutica; y uso en la preparacion de un medicamento par el tratamiento y/o prevencion de emesis y/o nausea.
PT2004646T (pt) * 2006-04-05 2016-07-14 Opko Health Inc Sais cloridrato de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)- etoxi} -metil]-8-fenil-1,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona e processo para a sua preparação
WO2007114921A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Schering Corporation Pharmaceutical formulations: salts of 8-[{1-(3,5-bis (trifluoromethy1)pheny1)-e thoxy}-methy1]-8-pheny1-1,7-diaza-spiro[4.5] decan-2-one and treatment methods using the same
AR066191A1 (es) 2007-03-22 2009-08-05 Schering Corp Proceso e intermediarios para la sintesis de compuestos 8- [ ( 1- (3,5- bis- ( trifluorometil) fenil) - etoxi ) - metil]- 8 fenil - 1,7- diaza - espiro (4, 5) decan -2 ona
PE20081891A1 (es) * 2007-03-22 2008-12-27 Opko Health Inc Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona y comprimidos elaborados a partir de estas
US7786146B2 (en) * 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
US8138168B1 (en) 2007-09-26 2012-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
JP5736313B2 (ja) 2008-09-05 2015-06-17 オプコ ヘルス， インコーポレイテッド ８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン化合物の合成のためのプロセスおよび中間体
CN102573475B (zh) * 2009-08-14 2016-01-20 欧科生医股份有限公司 神经激肽-1拮抗剂的静脉内制剂
WO2011085392A1 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 Pro-Dex, Inc. Handheld medical device with thermal padding
EP2729147B1 (en) 2011-07-04 2017-09-06 IRBM - Science Park S.p.A. Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
EP2545905A1 (en) 2011-07-11 2013-01-16 Britannia Pharmaceuticals Limited A new therapeutical composition containing apomorphine as active ingredient
WO2013168176A2 (en) * 2012-03-30 2013-11-14 Glenmark Generics Limited Process for preparation of fosaprepitant and salt thereof
CN105017251B (zh) * 2015-06-30 2018-06-29 齐鲁制药有限公司 一种nk-1受体拮抗剂的制备方法及其中间体
EP4019018A1 (en) 2015-09-11 2022-06-29 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
CN105367510B (zh) * 2015-11-02 2017-07-21 叶海伟 一种(2R，4S)‑3‑Cbz‑2，4‑二苯基‑1，3‑恶唑烷‑5‑酮的制备方法
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
CN108148060B (zh) * 2016-12-05 2020-06-19 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代的杂环化合物及其衍生物，其药物组合物、制备方法及用途
EP3609495B1 (en) 2017-04-10 2024-07-24 Chase Therapeutics Corporation Nk1-antagonist combination and method for treating synucleinopathies
IL271464B2 (en) 2017-06-30 2024-08-01 Chase Therapeutics Corp NK-1 antagonist compositions and methods for use in the treatment of depression
CN111465412A (zh) * 2017-12-21 2020-07-28 英特维特国际股份有限公司 Nk-1拮抗剂的口服药物组合物
JP2021514976A (ja) 2018-02-26 2021-06-17 オスペダーレ・サン・ラッファエーレ・エッセエッレエッレ 眼痛の治療における使用のためのｎｋ−１拮抗薬
US11460580B2 (en) 2019-06-17 2022-10-04 Nvidia Corporation Nearest neighbor search using compressed octrees representing high definition maps for autonomous vehicles
CN118324811A (zh) 2019-06-28 2024-07-12 福建盛迪医药有限公司 神经激肽-1拮抗剂
JP2022542063A (ja) * 2019-07-25 2022-09-29 インターベット インターナショナル ベー． フェー． テルマピタントまたは（５ｒ，８ｓ）－８－［［（１ｒ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］メチル］－８－フェニル－１，３，７－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオンの結晶形態
EP4117673A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Ospedale San Raffaele S.r.l. Treatment of stem cell deficiency
BR112022018876A2 (pt) 2020-04-03 2022-11-22 Nerre Therapeutics Ltd Antagonista de receptor de nk-1 para tratar uma doença selecionada a partir de sepse, choque séptico, síndrome de desconforto respiratório agudo (ards) ou síndrome de disfunção múltipla dos órgãos
WO2021245512A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Nerre Therapeutics Limited Neurokinin (nk)-1 receptor antagonists for use in the treatment of pulmonary fibrosis conditions promoted by mechanical injury to the lungs
CN111606868B (zh) * 2020-06-23 2023-02-17 温州大学新材料与产业技术研究院 一种双齿噁唑啉手性配体的制备方法
EP4268818A4 (en) 2020-12-25 2024-06-19 Shanghai Shengdi Pharmaceutical Co., Ltd USE OF AN NK1 ANTAGONIST PRODRUG COMPOUND IN COMBINATION WITH A 5-HT3 RECEPTOR ANTAGONIST
CA3240772A1 (en) * 2021-12-22 2023-06-29 Kevan M. Shokat Covalently binding inhibitors of g12s, g12d and/or g12e mutants of k-ras gtpase

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69327541T2 (de) * 1992-10-28 2000-08-10 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon 4-arylmethyloxymethyl piperidine als tachykinin antagonisten
EP0673367A1 (en) 1992-12-14 1995-09-27 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenylpiperidines as tachykinin receptor antagonists
WO1995019344A1 (en) 1994-01-13 1995-07-20 Merck Sharp & Dohme Limited Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists
HUP9802086A3 (en) 1995-02-28 2001-02-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Br Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds
GB9601680D0 (en) 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0977573A1 (en) 1997-04-24 2000-02-09 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Use of an nk-1 receptor antagonist and an ssri for treating obesity
JP2002533391A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 エヌピーエス アレリックス コーポレーション 偏頭痛の治療のためのインドールおよびインドリジジン誘導体
US6436928B1 (en) * 1999-12-17 2002-08-20 Schering Corporation Selective neurokinin antagonists
WO2001044200A2 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Schering Corporation Selective neurokinin antagonists
US6499984B1 (en) 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation
CN100509782C (zh) * 2001-11-13 2009-07-08 先灵公司 Nk1拮抗剂
PE20030762A1 (es) 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1
JP4592077B2 (ja) * 2002-07-03 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 嘔吐、抑鬱、不安および咳の処置のためのニューロキニン−１（ｎｋ−１）アンタゴニストとしての１−アミド−４−フェニル−４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン誘導体および関連化合物
WO2005033107A1 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Pfizer Limited Imidazopyridine substituted tropane derivatives with ccr5 receptor antagonist activity for the treatment of hiv and inflammation
MX2007000030A (es) * 2004-07-01 2007-03-07 Schering Corp Derivados de piperidina como antagonistas de neuroquinina-1.
US7354922B2 (en) 2004-12-14 2008-04-08 Schering Corporation Bridged ring NK1 antagonists
WO2007114921A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Schering Corporation Pharmaceutical formulations: salts of 8-[{1-(3,5-bis (trifluoromethy1)pheny1)-e thoxy}-methy1]-8-pheny1-1,7-diaza-spiro[4.5] decan-2-one and treatment methods using the same
PT2004646T (pt) 2006-04-05 2016-07-14 Opko Health Inc Sais cloridrato de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)- etoxi} -metil]-8-fenil-1,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona e processo para a sua preparação
PE20081891A1 (es) 2007-03-22 2008-12-27 Opko Health Inc Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona y comprimidos elaborados a partir de estas

Also Published As

Publication number Publication date
JP5860199B2 (ja) 2016-02-16
LUC00043I2 (no) 2017-12-20
ZA200404583B (en) 2006-02-22
HUP0402679A2 (hu) 2005-03-29
CY2017030I1 (el) 2018-04-04
ES2299637T3 (es) 2008-06-01
ATE386023T1 (de) 2008-03-15
PT1463716E (pt) 2008-05-12
EP1463716A1 (en) 2004-10-06
AR037851A1 (es) 2004-12-09
RU2004122109A (ru) 2005-06-10
US7902366B2 (en) 2011-03-08
DE60225067T2 (de) 2009-02-05
PL216664B1 (pl) 2014-04-30
NZ532975A (en) 2007-02-23
RU2326120C9 (ru) 2008-11-20
PE20030762A1 (es) 2003-09-05
JP2005513068A (ja) 2005-05-12
CN1606545A (zh) 2005-04-13
US20030158173A1 (en) 2003-08-21
AR093413A2 (es) 2015-06-03
PL370841A1 (en) 2005-05-30
EP1882686A2 (en) 2008-01-30
KR20040065289A (ko) 2004-07-21
BR0215158A (pt) 2004-10-19
ES2372871T3 (es) 2012-01-27
NZ551997A (en) 2008-07-31
US20110098468A1 (en) 2011-04-28
TW200306179A (en) 2003-11-16
LTPA2017032I1 (lt) 2017-11-10
DE60225067D1 (de) 2008-03-27
SI1463716T1 (sl) 2008-06-30
AU2002357264B2 (en) 2006-08-24
ECSP045159A (es) 2004-07-23
DK1463716T3 (da) 2008-06-16
AU2002357264A1 (en) 2003-06-30
ATE522504T1 (de) 2011-09-15
US20130023503A1 (en) 2013-01-24
US20140336158A1 (en) 2014-11-13
US7049320B2 (en) 2006-05-23
MY136697A (en) 2008-11-28
HUP0402679A3 (en) 2011-05-30
CO5590915A2 (es) 2005-12-30
JP4500984B2 (ja) 2010-07-14
LTC1463716I2 (lt) 2018-06-25
EP1882686B1 (en) 2011-08-31
TWI329511B (en) 2010-09-01
CN1606545B (zh) 2013-01-23
IL162484A (en) 2012-05-31
SG180017A1 (en) 2012-05-30
CY2017030I2 (el) 2018-04-04
IL162484A0 (en) 2005-11-20
US9688693B2 (en) 2017-06-27
KR100984617B1 (ko) 2010-09-30
JP2015110657A (ja) 2015-06-18
US20060199815A1 (en) 2006-09-07
LUC00043I1 (no) 2017-10-16
MXPA04005910A (es) 2004-09-13
MY158859A (en) 2016-11-15
US8796299B2 (en) 2014-08-05
NL300895I2 (nl) 2017-11-21
JP5823476B2 (ja) 2015-11-25
RU2326120C2 (ru) 2008-06-10
NO20043041L (no) 2004-07-16
WO2003051840A1 (en) 2003-06-26
CY1108924T1 (el) 2014-07-02
EP1882686A3 (en) 2008-04-30
KR20100064394A (ko) 2010-06-14
US8273895B2 (en) 2012-09-25
JP2010031053A (ja) 2010-02-12
HK1111157A1 (en) 2008-08-01
NO2017053I2 (no) 2017-10-19
CA2470476C (en) 2010-05-25
US20170283434A1 (en) 2017-10-05
BRPI0215158B1 (pt) 2017-06-27
CA2470476A1 (en) 2003-06-26
JP2014058549A (ja) 2014-04-03
HK1065036A1 (en) 2005-02-08
NO2017053I1 (no) 2017-10-19
EP1463716B1 (en) 2008-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327976B1 (no) Pyrrolidin-og piperidinderivater som NK1-antagonister, farmasøytiske preparater som omfatter minst en av disse forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter
NO340368B1 (no) NK1-antagonister eller farmasøytisk akseptable salter og/eller solvater derav, samt deres anvendelse ved behandling av sykdommer eller tilstander formidlet av NK1-reseptorer, farmasøytisk preparat derav og farmasøytisk preparat derav med minst én serotonin-reopptaksinhibitor, samt et sett som omfatter et farmasøytisk preparat av forbindelsen og et annet terapeutisk middel.
JP2008523144A (ja) 架橋環ｎｋ１拮抗薬
US20030144270A1 (en) NK1 antagonists
Paliwal et al. NK 1 antagonists
TW202411214A (zh) 治療性化合物
CHENG et al. PYRROLIDINE AND PIPERIDINE DERIVATES AS NK1 ANTAGONISTS
AU2017201251A1 (en) Piperidine derivatives as nk1 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: TESARO, US

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ROLAPITANT; REG. NO/DATE: EU/1/17/1180/001 20170420

Spc suppl protection certif: 2017053

Filing date: 20171019

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ROLAPITANT; REG. NO/DATE: EU/1/17/1180/001 20170420

Spc suppl protection certif: 2017053

Filing date: 20171019

Extension date: 20271217

MM1K Lapsed by not paying the annual fees