TW202411214A - 治療性化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於作為MALT1抑制劑之化合物。該等化合物具有本文所定義之結構式I。本發明亦係關於用於製備該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物及其在治療與MALT1相關之疾病或病症之用途。

Description

治療性化合物
本發明係關於作為MALT1抑制劑之化合物。本發明亦係關於用於製備該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物及其在治療與MALT1相關之疾病或病症中之用途。
黏膜相關之淋巴樣組織淋巴瘤易位蛋白1 (MALT1)係一種細胞內蛋白質，其經由支架功能及蛋白酶功能二者在T及B淋巴球中之抗原受體誘導之NF-kB路徑活化中起關鍵作用。抗原受體觸發導致形成CBM複合物，該複合物包含CARMA或CARD蛋白BCL10及MALT1，其隨後作為支架以募集泛素連接酶TRAF6以及激酶TAK1及IKK。此經由NF-kB抑制劑IkB之IKK依賴性磷酸化及蛋白酶體降解導致NF-kB活化，從而容許NF-kB在細胞核中轉譯且起始靶基因之轉錄(doi.org/10.1038/ni1568；doi:10.1007/s00018-015-2059-z)。另外，MALT1以蛋白水解方式裂解多種參與NF-kB路徑調控之受質，包括RelB、A20、CYLD、regnase-1、HOIL、BCL10及NIK；以及自我蛋白酶解裂解(doi:10.1016/j.biochi.2015.09.018)。據認為，該等裂解事件之總體效應擴大NF-kB反應之幅度及持續時間(doi:10.1016/j.biochi.2015.09.018)。
若干條遺傳證據表明MALT1在免疫反應中有關鍵作用。缺少MALT1蛋白之小鼠可存活，但在Treg細胞之生成及活化方面顯示出受損，且在外周中之活化T細胞較少。MALT1 KO小鼠在MS (EAE)及類風濕性關節炎之發炎性模型中受到保護(doi: 10.4049/jimmunol.1201351)。表現無蛋白水解活性MALT1之小鼠顯示出多種免疫細胞類型有缺陷，包括成熟T細胞及B細胞及Treg細胞，且出現進行性多器官發炎性病狀(doi: 10.4049/jimmunol.1402254；doi: 10.3389/fimmu.2020.00745)。一小群MALT1表現及/或功能有缺陷之人類患者已呈現出聯合免疫缺失(doi:10.1007/s10875-014-0125-1；doi:10.1016/j.jaci. 2013.04.047)。
瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之高度侵襲性活化B細胞(ABC)亞型依賴於經由CARMA1-BCL10-MALT1路徑之組成型活化之NF-kB活化來存活並增殖(doi.org/10.1038/nature04687)。此組成型NF-kB活化常由於路徑基因中之多種致癌突變而發生，包括CARD11、MYD88、CD79A/B及A20 (doi:10.1038/nature07968；doi:10.1016/j.ccr.2012.11.003)。臨床前研究已表明，MALT1蛋白酶抑制可為針對ABC-DLBCL之有效治療原理，此乃因用MALT1抑制劑z-VRPR-fmk治療降低NF-kB靶基因之表現，伴隨細胞生長及存活率之降低(doi:10.1073/pnas.0907511106；doi:10.1084/jem.20091167)，且小分子MALT1抑制劑亦已顯示在ABC-DLBCL之異種移植物模型中具有活性(doi:10.1016/j.ccr.2012.11.002；doi:10.1016/j.ccr.2012.11.003)。已在外套細胞淋巴瘤(MCL)株之子集中鑑別到BCR介導之CBM-NF-kB路徑之長期活化，此表明MCL子集亦可能對MALT1抑制有反應(doi:10.1038/nm.3435)。在MALT淋巴瘤(一種非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL))中，融合蛋白cIAP2-MALT1導致NF-kB路徑之組成型活化，且該等患者亦可受益於MALT1抑制劑治療(doi 10.1074/jbc.M605116200)。MALT1抑制可在一些實體腫瘤類型之治療中起作用，諸如神經膠母細胞瘤、乳癌、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、胰臟癌及骨肉瘤(doi:10.1038/s41388-019-0958-4；doi:10.15252/embj.2019102030；doi: 10.1111/jcmm.15383；doi:10.1038/oncsis. 2017.68；doi:10.1038/onc.2015.146；doi:10.3390/biomedicines9030250；doi:10.1002/ ijc.32567)。
BTK抑制劑(諸如依魯替尼(ibrutinib))係針對諸如MCL及慢性淋巴球性白血病(CLL)等癌症之重要療法，但由於原發性或獲得性抗性，其有效性有限(doi: 10.3390/cancers12051328)。MALT1在NF-kB活化路徑中位於BTK下游，且因此在與BTK抑制劑之組合中或在BTKi難治性腫瘤中可為有效靶標。已顯示MALT1在CLL細胞株中具有組成型活性，且用MALT-1抑制劑MI-2治療有效對抗初始及依魯替尼抗性細胞株(doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2485)。在ABC-DLBCL細胞株、PDX及活體內模型中，亦已顯示MALT1抑制與mTORC1抑制劑雷帕黴素(rapamycin)協同，此為針對MALT1i抗性之組合治療及減輕策略提供進一步可能性(doi:10.1182/blood.2019004713)。亦已證明，MALT1抑制劑連同Bcl-2家族蛋白質抑制劑之組合在B細胞淋巴瘤之動物模型中顯示出協同益處(WO2023/016995)。
作為免疫調節療法，亦已提出MALT1抑制劑係針對與NF-kB路徑失調無關之一系列癌症之有效療法(doi:10.1038/s41586-019-1215-2；WO2018/226150及WO2018/141749)。來自MALT1缺陷型小鼠之遺傳證據表明，MALT1促進活體內Treg細胞之發育，此進而抑制若干种類型之免疫細胞，從而抑制抗腫瘤免疫反應。針對CBM複合物之進一步研究(藉由Treg細胞中之MALT1抑制或CARMA1缺失)導致Treg細胞之效應活性增加且對腫瘤生長之控制增強。在免疫原性差及免疫原性鼠類黑色素瘤模型二者中，MALT1抑制劑與抗PD1療法協同(doi:10.1038/s41586-019-1215-2)，此表明MALT1抑制劑與免疫療法(包括抗PD1、抗PD-L1及抗CTLA4)有可能有組合作用。
除在腫瘤學適應症中之用途以外，小分子MALT1抑制劑亦可為發炎性病症之有效療法，該等發炎性病症為例如多發性硬化症、牛皮癬、潰瘍性結腸炎及類風濕性關節炎。已顯示MI-2在存在或不存在TNFa之情形下抑制單核球分化成破骨細胞，且改善小鼠膠原誘發之關節炎(CIA)模型中之病理性骨侵蝕及滑膜炎，此表明MALT1抑制劑在治療類風濕性關節炎中之作用(doi:10.1038/s41598-017-12349-9)。在角質細胞中，支架蛋白CARD14與BCL10及MALT1形成信號傳導複合物，且此過程在有致病性CARD14突變時增強，該突變進而與對牛皮癬之易感性相關(doi:10.1016/j.jid.2016.09.031)。在多發性硬化症及潰瘍性結腸炎之小鼠模型中亦已成功地測試MALT1抑制劑(doi: 10.1186/1742-2094-11-124)。已顯示，對MALT1蛋白酶活性之藥理學抑制經由增加MCPIP1表現、在HUVEC中抑制TNFa誘導之VCAM-1表現且在小鼠中抑制LPS誘導之VCAM-1表現而抑制內皮活化，此表明MALT1抑制劑在血管發炎性疾病(諸如動脈粥樣硬化)之治療中可能有作用(doi:10.1016/ j.cellsig.2018.05.009)。
在患有聯合免疫缺失(CID)之患者中已測定到同型合子MALT1 W580S突變。此與低MALT1-W580S蛋白質水準相關，從而導致NF-kB之幅度降低但持續時間延長，此乃因經由減少之HOIL1裂解之負反饋受損，在臨床上表現為皮膚及GI發炎增加且對感染之易感性增加(doi.org/10.1016/j.jaci.2013.10.045)。已顯示，已知與MALT1野生型別位位點結合之小分子配位體亦與W580S突變體結合，從而導致酶之穩定及蛋白質水準之重構，甚至在配位體清除後。支架及蛋白酶功能均修復；因此，在W80S MALT1突變之情形中，別位MALT1抑制劑可能夠用作『分子校正劑』(doi.org/10.1038/s41589-018-0222-1)。
正在進行多種MALT1抑制劑之臨床及臨床前研究。JNJ-67856633係一種目前在患有NHL及CLL之患者中進行PhI研究之小分子MALT1抑制劑。最近已發表對MALT1抑制劑專利之綜述(doi: 10.1080/13543776. 2021.1951703)。
因此，鑑於MALT1在多種適應症中之作用，業內對能夠抑制MALT1之劑存在持續需求。
在一態樣中，本發明提供如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含如本文所定義之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本發明係關於如本文所定義之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所定義之醫藥組合物，其用於療法中。
在另一態樣中，本發明係關於如本文所定義之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所定義之醫藥組合物，其用於治療由MALT1介導之疾病或病症。
在另一態樣中，本發明係關於治療由MALT1介導之疾病或病症之方法，該方法包括向需要此治療之個體投與治療有效量的如本文所定義之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所定義之醫藥組合物。
由MALT1介導之疾病或病症之實例包括： i) 淋巴瘤、白血病、癌及肉瘤；諸如非霍奇金氏淋巴瘤(IN-IL)、B細胞NHL、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關之淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、柏基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、華氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、淋巴母細胞性T細胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、巨核母細胞性白血病、急性巨核細胞性白血病、前髓細胞性白血病、紅血球性白血病、腦(神經膠質瘤)、神經膠母細胞瘤、乳癌、結腸直腸/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜癌、黑色素瘤、胰臟癌、肝癌、腎癌、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睪丸癌、尤恩氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、橫紋肌肉瘤、髓母細胞瘤、神經母細胞瘤、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、陰門癌、食管癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口癌或GIST (胃腸基質瘤)；及 ii) 免疫性疾病，包括自體免疫性及發炎性病症；諸如關節炎、發炎性腸病、胃炎、關節黏連性脊椎炎、潰瘍性結腸炎、胰臟炎、克隆氏病(Crohn's disease)、乳糜瀉、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、風濕熱、痛風、器官或移植排斥、慢性同種異體移植物排斥、急性或慢性移植物抗宿主病、皮膚炎(包括異位性皮膚炎)、皮肌炎、牛皮癬、貝賽特氏病(Behcet's diseases)、眼色素層炎、重症肌無力、格雷夫斯氏病(Grave's disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis)、薛格連氏症候群(Sjoergen's syndrome)、起泡病症(blistering disorder)、抗體介導之血管炎症候群、免疫複合血管炎、過敏性病症、氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化、肺炎、肺病(包括水腫、栓塞、纖維化、類肉瘤病、高血壓及肺氣腫)、矽肺病、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫症候群、BENTA病、鈹中毒症或多發性肌炎。
在另一態樣中，本發明提供如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其用於治療非霍奇金氏淋巴瘤(IN-IL)、B細胞NHL、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關之淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)或小淋巴球性淋巴瘤(SLL)。
在另一態樣中，本發明提供治療非霍奇金氏淋巴瘤(IN-IL)、B細胞NHL、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關之淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)或小淋巴球性淋巴瘤(SLL)之方法，該方法包括向需要此治療之個體投與治療有效量的如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。
本發明進一步提供合成如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法。
在另一態樣中，本發明提供可藉由如本文所定義之合成方法獲得、或藉由該合成方法獲得或藉由該合成方法直接獲得之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供如本文所定義之新穎中間體，其適用於本文所陳述之合成方法中之任一者中。
本發明之任一具體態樣之較佳、適宜及視情況存在之特徵亦為任何其他態樣之較佳、適宜及視情況存在之特徵。
定義
除非另有說明，否則本說明書及申請專利範圍中所用之以下術語具有下文所陳述之以下含義。
應瞭解，對「治療(treating或treatment)」之提及包括預防以及緩和疾患之已確立症狀。因此，「治療(treating或treatment)」狀態、病症或疾患包括：(1)預防可能罹患或易患該狀態、病症或疾患但尚未經歷或展示出該狀態、病症或疾患之臨床或亞臨床症狀之人類發生該狀態、病症或疾患之臨床症狀或延遲該等臨床症狀之出現，(2)抑制該狀態、病症或疾患，亦即阻止、減少或延遲疾病之發展或其復發(在維持治療之情形下)或其至少一種臨床或亞臨床症狀，或(3)減輕或減弱疾病，亦即使該狀態、病症或疾患或至少一種其臨床或亞臨床症狀消退。
「治療有效量」意指當化合物投與給哺乳動物以治療疾病時足以實現此疾病治療之量。「治療有效量」將端視於於化合物、疾病及其嚴重程度以及欲治療哺乳動物之年齡、體重等而變化。
在本說明書中，術語「烷基」包括直鏈及具支鏈烷基二者。對個別烷基(諸如「丙基」)之提及係僅特異性針對直鏈形式，且對個別具支鏈烷基(諸如「異丙基」)之提及係僅特異性針對具支鏈形式。舉例而言，「(1-6C)烷基」包括(1-4C)烷基、(1-3C)烷基、丙基、異丙基及第三丁基。類似轉換適用於其他基團，例如「苯基(1-6C)烷基」包括苯基(1-4C)烷基、苄基、1-苯基乙基及2-苯基乙基。
在本說明書中，術語「伸烷基」包括直鏈及具支鏈二價烷基二者。舉例而言，「C 1-4伸烷基」包括亞甲基(-CH 2-)、伸乙基(-CH 2CH 2-)、伸丙基及伸丁基。
在本說明書中，術語「烷氧基」包括單獨鍵結至氧之直鏈及具支鏈烷基二者。舉例而言，「C 1-4烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基及第三丁氧基。
單獨或作為前綴使用之術語「Cm-n」係指具有m至n個碳原子之任何基團。
「環烷基」意指含有碳原子之烴單環或二環。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。二環可稠合或螺合連接；二環環烷基之實例包括二環[2.2.2]辛烷、二環[2.1.1]己烷、二環[1.1.1]戊烷、螺[2.4]庚烷、二環[4.1.0]庚烷及二環[2.2.1]庚烷。
術語「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。
術語「鹵烷基」在本文中用於指一或多個氫原子分別經鹵素(例如氟)原子置換之烷基。鹵烷基之實例包括氟烷基，諸如-CHF 2、-CH 2CF 3或全氟烷基/烷氧基，諸如-CF 3或-CF 2CF 3。
術語「雜環基」、「雜環(heterocyclic)」或「雜環(heterocycle)」意指非芳香族飽和或部分飽和 單環、稠合、橋聯或螺合二環雜環系統。單環雜環含有約3至12個(適宜地3至7個)環原子，在環中具有1至5個(適宜地1、2或3個)選自氮、氧或硫之雜原子。二環雜環在環中含有7至17個成員原子，適宜地7至12個成員原子。二環雜環可為稠合、螺合或橋聯環系統。雜環基團之實例包括環醚，諸如氧雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、二噁烷基及經取代之環醚。含氮雜環包括(例如)氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、四氫三嗪基、四氫吡唑基及諸如此類。典型含硫雜環包括四氫噻吩基、二氫-1,3-二硫醇、四氫-2 H-噻喃及六氢噻呯。其他雜環包括二氫-氧硫雜環戊二烯基、二氫異噁唑基(諸如4,5-二氫異噁唑基)、二氫吡啶基(諸如1,2-二氫吡啶基或1,6-二氫吡啶基)、四氫-噁唑基、四氫-噁二唑基、四氫-二噁唑基、四氫-氧雜噻唑基、六氫三嗪基、四氫-噁嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫嘧啶基、二氧雜環戊二烯基、八氫苯并呋喃基、八氫苯并咪唑基及八氫苯并噻唑基。對於含硫雜環，亦包括含有SO或SO 2基團之氧化硫雜環。實例包括四氫噻吩基及硫嗎啉基之亞碸及碸形式，諸如四氫噻吩1,1-二氧化物及硫嗎啉基1,1-二氧化物。帶有1或2個側氧基(=O)或硫酮基(=S)取代基之雜環基之適宜值為例如2-側氧基吡咯啶基、2-硫酮基吡咯啶基、2-側氧基咪唑啶基、2-硫酮基咪唑啶基、2-側氧基六氫吡啶基、2,5-二側氧基吡咯啶基、2,5-二側氧基咪唑啶基或2,6-二側氧基六氫吡啶基。具體雜環基為含有1、2或3個選自氮、氧或硫之雜原子之飽和單環3員至7員雜環基，例如氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫噻吩基、四氫噻吩基1,1-二氧化物、硫嗎啉基、硫嗎啉基1,1-二氧化物、六氫吡啶基、高六氫吡啶基、六氫吡嗪基或高六氫吡嗪基。橋聯二環雜環系統之實例包括奎寧環及3-硫雜二環[3.1.0]己烷。螺二環雜環系統之實例包括1-氮雜螺[3.3]庚烷、6-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷、5-氮雜螺[3.4]辛烷及7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷。如熟習此項技術者應瞭解，任一雜環可經由任一適宜原子(諸如經由碳或氮原子)連接至另一基團。適宜地，術語「雜環基」、「雜環(heterocyclic)」或「雜環(heterocycle)」將指如上文所定義之4員、5員、6員或7員單環。
術語「雜芳基」或「雜芳香族」意指併入一或多個(例如1-4個，具體而言1個、2個或3個)選自氮、氧或硫之雜原子之芳香族單環、二環或多環。雜芳基之實例係含有5至12個環成員、且更通常5至10個環成員之單環及二環基團。雜芳基可為例如5員或6員單環或9員或10員二環，例如自稠合5員及6員環或兩個稠合6員環形成之二環結構。每一環可含有至多約4個通常選自氮、硫及氧之雜原子。通常，雜芳基環將含有至多3個雜原子，更通常至多2個、例如單個雜原子。在一個實施例中，雜芳基環含有至少一個環氮原子。雜芳基環中之氮原子可為鹼性(如在咪唑或吡啶之情形下)或基本上非鹼性(如在吲哚或吡咯氮之情形下)。一般而言，雜芳基(包括環之任何胺基取代基)中所存在之鹼性氮原子數將小於5。適宜地，術語「雜芳基」或「雜芳香族」將指如上文所定義之5員或6員單環雜芳基環。
雜芳基之非限制性實例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋呫基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、噌啉基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并異喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3- b]呋喃基、2 H-呋喃并[3,2- b]-哌喃基、5 H-吡啶并[2,3- d]-o-噁嗪基、1 H-吡唑并[4,3- d]-噁唑基、4 H-咪唑并[4,5- d]噻唑基、吡嗪并[2,3- d]嗒嗪基、咪唑并[2,1- b]噻唑基、咪唑并[1,2- b][1,2,4]三嗪基。「雜芳基」亦涵蓋部分芳香族二環或多環系統，其中至少一個環為芳香族環且另一(些)環中之一或多者為非芳香族、飽和或部分飽和環，前提條件為至少一個環含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子。部分芳香族雜芳基之實例包括(例如)四氫異喹啉基、四氫喹啉基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基、苯并[1,3]二氧雜環戊烯基、2,2-二側氧基-1,3-二氫-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氫苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3- b]吡嗪基、3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪基、4,5,6,7-四氫苯并[ d]異噁唑基、4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5- a]吡啶基、5,6-二氫-8 H-[1,2,4]三唑并[3,4- c][1,4]噁嗪基、5,6-二氫-4 H-吡咯并[1,2- c][1,2,3]三唑基、6,7-二氫-5 H-吡咯并[2,1- c][1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、6,7-二氫-4 H-[1,2,3]三唑并[5,1- c][1,4]噁嗪基及1,4,5,6-四氫環戊[ d][1,2,3]三唑-5-基。
5員雜芳基之非限制性實例包括(但不限於)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基及四唑基。
6員雜芳基之非限制性實例包括(但不限於)吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基及三嗪基。
含有稠合至5員環之6員環之二環雜芳基之具體非限制性實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、嘌呤基(例如腺嘌呤基、鳥嘌呤基)、吲唑基、苯并二氧雜環戊烯基、吡咯并吡啶及吡唑并吡啶基。
含有兩個稠合6員環之二環雜芳基之具體非限制性實例包括(但不限於)喹啉基、異喹啉基、色滿基、硫色滿基、色烯基、異色烯基、色滿基、異色滿基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基及蝶啶基。
含有稠合至5員環之5員環之二環雜芳基之具體非限制性實例包括(但不限於) 6,7-二氫-5 H-吡咯并[2,1- c][1,2,4]三唑基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑基及1,4,5,6-四氫環戊[ d][1,2,3]三唑-5-基。
術語「芳基」意指具有5至12個碳原子之環狀或多環芳香族環。術語芳基包括單價物質及二價物質二者。芳基之實例包括(但不限於)苯基、聯苯、萘基及諸如此類。在此具體實施例中，芳基為苯基或萘基，尤其為苯基。
術語「視情況經取代」係指經取代之基團、結構或分子及未經取代之彼等基團、結構或分子。
當視情況存在之取代基選自「一或多個」基團時，應理解，此定義包括選自指定基團中之一者之所有取代基或選自指定基團中之兩者或更多者之取代基。
片語「本發明之化合物」意指本文所一般及具體揭示之彼等化合物。 本發明之化合物
在第一態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽： (I) 其中： X 1及X 2獨立地選自CR 9或N； X 3、X 4、X 5及X 6獨立地選自CR 10或N，前提條件為X 3、X 4、X 5及X 6中不超過兩者為N； Y為 或 ； Z 1不存在、為 、 或 ； Z 2不存在或為C 1-4伸烷基連接體基團，其視情況經一或多個獨立地選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、鹵基、氰基、羥基及C 3-7環烷基之取代基取代；且視情況螺接至3員至6員環烷基或3員至6員雜環基環，其中該環烷基及該雜環基環視情況經一或多個獨立地選自C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、羥基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、鹵基及氰基之取代基取代； R 1及R 2獨立地選自氫、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、鹵基、氰基、羥基、C 3-7環烷基及S(O) 2C 1-4烷基； R 3a、R 3b、R 4a及R 4b獨立地選自氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-7環烷基、鹵基、氰基、NR 13R 14、C(O)OR 15、C(O)NR 16R 17及OR 18； R 5為氫或C 1-3烷基； R 6為C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基或C 3-5環烷基； R 7為氫、C 1-3烷基或CD 3； R 8選自OR 19、NR 20R 21、C(O)R 22、S(O) 2NR 23R 24、氰基、C 3-8環烷基、4員至10員雜環基、5員至10員雜芳基及苯基，其中該C 3-8環烷基、該4員至10員雜環基、該5員至10員雜芳基及該苯基視情況經一或多個式C 0-3伸烷基-R 25取代基取代，其中每一R 25獨立地選自C 1-4烷基、羥基、C 1-4烷氧基、鹵基、C 1-4鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環基、NR 26R 27、NR 28C(O)R 29、C(O)R 30、S(O) 2R 31及NR 32S(O) 2R 33；且 其中該C 3-8環烷基及該4員至10員雜環基R 8基團可： i)    為單環或多環系統，其中該等多環系統中之環係稠合的、橋聯的或螺接的；且 ii)   除該等視情況存在之C 0-3伸烷基-R 25取代基以外，亦可視情況經一或多個側氧基取代； R 9選自氫、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、鹵基、氰基、羥基、C 3-7環烷基及S(O) 2C 1-4烷基； R 10選自氫、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、鹵基、氰基及羥基； R 11及R 12獨立地選自氫、C 1-4烷基及鹵基； R 13、R 14、R 15、R 16及R 17獨立地選自氫及C 1-4烷基； R 18及R 19獨立地選自氫、C 1-4烷基、C 3-7環烷基、4員至7員雜環基及5員或6員雜芳基，其中該C 1-4烷基、該C 3-7環烷基、該4員至7員雜環基及該5員或6員雜芳基視情況經一或多個選自C 1-4烷基、鹵基、OH、C 1-4烷氧基、C 3-7環烷基、NR 34R 35、C(O)OR 36及C(O)NR 37R 38之取代基取代； R 20及R 21獨立地選自氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-7環烷基、C(O)C 1-4烷基、C(O)NR 39R 40及S(O) 2R 41； R 22選自羥基、C 1-4烷氧基及NR 42R 43； R 23及R 24獨立地選自氫及C 1-4烷基； R 26及R 27獨立地選自氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 3-7環烷基； R 28為氫或C 1-4烷基； R 29為C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基或NR 44R 45； R 30選自C 1-4烷基、羥基、C 1-4烷氧基、NR 46R 47及4員至6員雜環基； R 31為C 1-4烷基或NR 48R 49；且 R 32、R 33、R 34、R 35、R 36、R 37、R 38、R 39、R 40、R 41、R 42、R 43、R 44、R 45、R 46、R 47、R 48及R 49獨立地選自氫及C 1-4烷基；或 R 34及R 35；R 37及R 38；R 39及R 40；R 42及R 43；R 44及R 45；R 46及R 47；或R 48及R 49與其所連接之各別氮原子一起形成4員至7員雜環。
本發明之具體化合物包括(例如)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中除非另有說明，否則X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、Y、Z 1、Z 2、R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 4a、R 4b、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 18、R 19、R 20及R 21中之每一者具有上文或下文段落(1)至(67)中之任一段落中所定義之任何含義。為避免疑問，本發明之範圍涵蓋式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中本文所定義之取代基定義中之任一者可與本文亦定義之其他取代基定義中之任一者組合： (1)   X 1為CH或N； (2)  X 1為CR 9，諸如CH； (3)  X 2為CH或N； (4)  X 2為CR 9，諸如CH； (5)  X 3、X 4、X 5及X 6獨立地選自CH或N，前提條件為X 3、X 4、X 5及X 6中不超過兩者為N； (6)  X 3、X 4、X 5及X 6中之一者為N，且另外三者為CH； (7)  X 3為N，且X 4、X 5及X 6為CH； (8)  X 5為N，且X 3、X 4及X 6為CH； (9)  X 3及X 6為N，且X 4及X 5為CH； (10) X 3及X 4為N，且X 5及X 6為CH； (11) X 3及X 4為CH，且X 5及X 6為N； (12) X 3及X 5為N，且X 4及X 6為CH； (13) X 3、X 4、X 5及X 6全部均為CH； (14) Y為 ； (15) Z 1不存在、為 或 ； (16) Z 1不存在或為 ； (17) Z 1不存在； (18) Z 1為 ； (19) Z 1為 且Z 2不存在； (20) Z 1不存在且Z 2不存在； (21) Z 2不存在或為C 1-4伸烷基連接體基團，其視情況經一或多個獨立地選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、鹵基、氰基、羥基及C 3-7環烷基之取代基取代； (22) Z 2不存在； (23) Z 2為C 1-3伸烷基連接體基團，其視情況經一或多個獨立地選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、鹵基、氰基、羥基及C 3-7環烷基之取代基取代； (24) Z 2為C 1-3伸烷基連接體基團，其視情況經一或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵基、氰基、羥基及環丙基之取代基取代； (25) Z 2為-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-； (26) R 1及R 2獨立地選自氫、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、鹵基、羥基、氰基及C 3-7環烷基； (27) R 1及R 2獨立地選自氫、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、氰基及環丙基； (28) R 1及R 2獨立地選自氫、甲氧基、氟、氯及氰基； (29) R 1選自甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯及氰基，且R 2為氫； (30) R 1為氫，且R 2選自甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯及氰基； (31) R 1及R 2二者均為氫； (32) R 3a、R 3b、R 4a及R 4b獨立地選自氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-7環烷基、鹵基及OR 18； (33) R 3a、R 3b、R 4a及R 4b獨立地選自氫、C 1-4烷基、羥基及C 1-4烷氧基； (34) R 3a、R 3b、R 4a及R 4b獨立地選自氫、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基； (35) R 3a、R 3b、R 4a及R 4b獨立地選自氫、甲基、乙基及甲氧基； (36) R 3a、R 3b、R 4a及R 4b全部均為氫； (37) R 3a為C 1-4烷基，諸如甲基，且R 3b、R 4a及R 4b為氫； (38) R 3a為C 1-4烷氧基，諸如甲氧基，且R 3b、R 4a及R 4b為氫； (39) R 3a及R 3b二者均為C 1-4烷基，諸如均為甲基； (40) R 3a及R 3b二者均為C 1-4烷基，諸如均為甲基，且R 4a及R 4b二者均為氫； (41) R 3a及R 4a二者均為C 1-4烷基，諸如均為甲基； (42) R 3a及R 4a二者均為C 1-4烷基，諸如均為甲基，且R 3b及R 4b二者均為氫； (43) R 5為氫或甲基； (44) R 5為氫； (45) R 6為C 1-2烷基、C 1-2鹵烷基或C 3-4環烷基； (46) R 6為甲基、C 1-2氟烷基或環丙基； (47) R 6為C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基； (48) R 6為甲基； (49) R 6為C 1-3鹵烷基； (50) R 6為C 1-3氟烷基； (51) R 6為三氟甲基； (52) R 7為氫、甲基或CD 3； (53) R 7為C 1-3烷基； (54) R 7為甲基； (55) R 8選自OR 19、NR 20R 21、C(O)R 22、S(O) 2NR 23R 24、氰基、C 3-8環烷基、4員至10員雜環基及5員至10員雜芳基，其中該C 3-8環烷基、該4員至10員雜環基及該5員至10員雜芳基視情況經一或多個式C 0-3伸烷基-R 25取代基取代，其中每一R 25獨立地選自C 1-4烷基、羥基、C 1-4烷氧基、鹵基、C 1-4鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環基、NR 26R 27、NR 28C(O)R 29、C(O)R 30、S(O) 2R 31及NR 32S(O) 2R 33；且 其中該C 3-8環烷基及該4員至10員雜環基R 8基團可： 為單環或多環系統，其中該等多環系統中之環係稠合的、橋聯的或螺接的；且 除該等視情況存在之C 0-3伸烷基-R 25取代基以外，亦可視情況經一或多個側氧基取代； (56) R 8選自OR 19、NR 20R 21、C(O)R 22、S(O) 2NR 23R 24、氰基、C 3-8環烷基、4員至10員雜環基及5員至6員雜芳基，其中該C 3-8環烷基、該4員至10員雜環基及該5員至6員雜芳基視情況經一或多個式C 0-3伸烷基-R 25取代基取代，其中每一R 25獨立地選自C 1-4烷基、羥基、C 1-4烷氧基、鹵基、C 1-4鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環基、NR 26R 27、NR 28C(O)R 29、C(O)R 30、S(O) 2R 31及NR 32S(O) 2R 33；且 其中該C 3-8環烷基及該4員至10員雜環基R 8基團可： 為單環或多環系統，其中該等多環系統中之環係稠合的、橋聯的或螺接的；且 除該等視情況存在之C 0-3伸烷基-R 25取代基以外，亦可視情況經一或多個側氧基取代； (57) R 8選自OR 19、NR 20R 21、C(O)R 22、S(O) 2NR 23R 24、氰基、C 3-8環烷基、4員至10員雜環基及5員至6員雜芳基，其中該C 3-8環烷基、該4員至10員雜環基及該5員至6員雜芳基視情況經一或多個式C 0-3伸烷基-R 25取代基取代，其中每一R 25獨立地選自C 1-4烷基、羥基、C 1-4烷氧基、鹵基、NR 26R 27、NR 28C(O)R 29、C(O)R 30、S(O) 2R 31及NR 32S(O) 2R 33；且 其中該C 3-8環烷基及該4員至10員雜環基R 8基團可： 為單環或多環系統，其中該等多環系統中之環係稠合的、橋聯的或螺接的；且 除該等視情況存在之C 0-3伸烷基-R 25取代基以外，亦可視情況經一或多個側氧基取代； (58) R 8選自C 3-8環烷基、4員至10員雜環基及5員至6員雜芳基，其中該C 3-8環烷基、該4員至10員雜環基及該5員至6員雜芳基視情況經一或多個式C 0-3伸烷基-R 25取代基取代，其中每一R 25獨立地選自C 1-4烷基、羥基、C 1-4烷氧基、鹵基、NR 26R 27、NR 28C(O)R 29、C(O)R 30、S(O) 2R 31及NR 32S(O) 2R 33；且 其中該C 3-8環烷基及該4員至10員雜環基R 8基團可： 為單環或多環系統，其中該等多環系統中之環係稠合的、橋聯的或螺接的；且 除該等視情況存在之C 0-3伸烷基-R 25取代基以外，亦可視情況經一或多個側氧基取代； (59) R 8選自氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、六氫吡嗪、吡唑啶、1,2-二氫吡啶、咪唑啶、噁唑啶、嗎啉、四氫呋喃、四氫哌喃、四氫噻喃、硫嗎啉、奎寧環、四氫噻嗪、硫雜環丁烷、四氫噻吩、1-氮雜螺[3.3]庚烷、6-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷、硫雜二環[3.1.0]己烷、5-氮雜螺[3.4]辛烷及異噻唑啶，其視情況經一或多個側氧基取代且視情況經一或多個式C 0-3伸烷基-R 25取代基取代，其中每一R 25獨立地選自C 1-4烷基、羥基、C 1-4烷氧基、鹵基、NR 26R 27、NR 28C(O)R 29、C(O)R 30、S(O) 2R 31、NR 32S(O) 2R 33、C 3-6環烷基及4員至6員雜環基； (60) R 8選自OR 19、NR 20R 21、C(O)R 22、S(O) 2NR 23R 24、氰基或以下基團中之一者： ， 其視情況經一或多個式C 0-3伸烷基-R 25取代基取代，其中每一R 25獨立地選自C 1-4烷基、羥基、C 1-4烷氧基、鹵基、NR 26R 27、NR 28C(O)R 29、C(O)R 30、S(O) 2R 31、NR 32S(O) 2R 33、C 3-6環烷基及4員至6員雜環基； (61) R 8為： ， 其視情況經一或多個式C 0-3伸烷基-R 25取代基取代，其中每一R 25獨立地選自C 1-4烷基、羥基、C 1-4烷氧基、鹵基、NR 26R 27、NR 28C(O)R 29、C(O)R 30、S(O) 2R 31及NR 32S(O) 2R 33。 (62) R 9選自氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷氧基及鹵基； (63) R 9選自氫、甲基、二氟甲氧基、氟、氯及溴； (64) R 18及R 19獨立地選自氫及C 1-4烷基； (65) R 18及R 19獨立地選自氫、甲基及乙基； (66) R 20及R 21獨立地選自氫、C 1-4烷基及C(O)C 1-4烷基； (67) R 20及R 21獨立地選自氫、甲基及C(O)Me；
適宜地，X 1係如上文段落(1)至(2)中之任一者中所定義。
適宜地，X 2係如上文段落(3)至(4)中之任一者中所定義。
適宜地，X 3至X 6係如上文段落(5)至(13)中之任一者中所定義。更適宜地，X 3至X 6係如上文段落(7)至(8)中所定義。
適宜地，Y係如上文段落(14)中所定義。
適宜地，Z 1係如上文段落(15)至(20)中之任一者中所定義。更適宜地，Z 1係如上文段落(17)中所定義。
適宜地，Z 2係如上文段落(21)至(25)中之任一者中所定義。更適宜地，Z 2係如上文段落(22)或(25)中所定義。
適宜地，R 1及R 2係如上文段落(26)至(31)中之任一者中所定義。在一實施例中，R 1及R 2係如上文段落(31)中所定義。
適宜地，R 3a至R 4b係如上文段落(32)至(42)中之任一者中所定義。在一實施例中，R 3a至R 4b係如上文段落(39)至(40)中所定義。
適宜地，R 5係如上文段落(43)至(44)中之任一者中所定義。在一實施例中，R 5係如上文段落(44)中所定義。
適宜地，R 6係如上文段落(45)至(51)中之任一者中所定義。在一實施例中，R 6係如上文段落(51)中所定義。
適宜地，R 7係如上文段落(52)至(54)中之任一者中所定義。在一實施例中，R 7係如上文段落(54)中所定義。
適宜地，R 8係如上文段落(55)至(61)中之任一者中所定義。在一實施例中，R 8係如上文段落(61)中所定義。
適宜地，R 9係如上文段落(62)至(63)中之任一者中所定義。在一實施例中，R 9係如上文段落(63)中所定義。
適宜地，R 18及R 19係如上文段落(64)至(65)中之任一者中所定義。
適宜地，R 20及R 21係如上文段落(66)至(67)中之任一者中所定義。
在便捷實施例中，式I化合物係根據下文式IA (式I之亞結構)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： (IA)
在另一組化合物中，化合物具有如下所示結構式IB至IS (式I之亞結構)中之一者： ， 其中X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、Y、Z 1、Z 2、R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 4a、R 4b、R 5、R 6、R 7及R 8係如上文所定義。
在另一組化合物中，化合物具有上文所示結構式IA至IS中之一者，其中X 1係如上文段落(1)至(2)中之任一者中所定義；X 2係如上文段落(3)至(4)中之任一者中所定義；X 3至X 6係如上文段落(5)至(13)中之任一者中所定義；Y係如上文段落(14)中所定義；Z 1係如上文段落(15)至(20)中之任一者中所定義；Z 2係如上文段落(21)至(25)中之任一者中所定義；R 1及R 2係如上文段落(26)至(31)中之任一者中所定義；R 3a至R 4b係如上文段落(32)至(42)中之任一者中所定義；R 5係如上文段落(43)至(44)中之任一者中所定義；R 6係如上文段落(45)至(51)中之任一者中所定義；R 7係如上文段落(52)至(54)中之任一者中所定義；且R 8係如上文段落(55)至(61)中之任一者中所定義。
本發明之具體化合物包括以下中之任一者： N-(( S)-1-(4-((-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； ( S)- N-(1-(4-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基噁唑-5-甲醯胺； 1-乙醯基- N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-甲基- N-(( S)-2,2,2-三氟-1-(4-(((1,2- 順式)-1-甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-甲基- N-(( S)-2,2,2-三氟-1-(4-(((1,2- 反式)-1-甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(4-((1-甲氧基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-(( S)-1-(4-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基嗎啉-4-甲醯胺； N-(( S)-1-(4-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基嗎啉-4-甲醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基- N,4-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-哌喃-4-甲醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基- N-甲基六氫吡啶-1-甲醯胺； 3-乙醯胺基- N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基丙醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基噁唑-4-甲醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲氧基- N-甲基乙醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-羥基- N-甲基乙醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲氧基- N-甲基丙醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-3-羥基- N-甲基丙醯胺； N-((1 S)-1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(4-((1,3-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； 2-乙醯胺基- N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基乙醯胺； 1-乙醯基- N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N,3-二甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-乙醯基- N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-3-氟- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙烯醯胺； 5-(((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺基)-5-側氧基戊酸； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯胺； 4-(((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺基)-4-側氧基丁酸； N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(4-((5-甲氧基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(4-((5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； ((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺基甲酸1-乙醯基氮雜環丁-3-基酯； 3-((((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯； ((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺基甲酸氮雜環丁-3-基酯鹽酸鹽； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-( N-甲基胺磺醯基)丙烯醯胺； N-((1 R)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)乙基)- N-甲基四氫-2H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-4-( N-甲基胺磺醯基)丁醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)- N-甲基乙醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； ( S)- N-(1-(4-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺； ( S)- N-(1-(5-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N3-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N1, N3-二甲基氮雜環丁烷-1,3-二甲醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環丙烷磺醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-(1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲醯胺； N-(1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-側氧基噁唑啶-5-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(二甲基胺基)- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺； N-((1 S)-1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-3- 反式-(二甲基胺基)- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-側氧基六氫吡啶-4-甲醯胺； N-((1 S)-1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基奎寧環-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基六氫吡啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基六氫吡啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基六氫吡啶-4-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基嗎啉-2-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基奎寧環-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基六氫吡啶-4-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺； N-((1 S)-1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺； N-((1S)-1-(4-((6-氯-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(4-((5-氯-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺； (4,6- 反式)- N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基-1-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺； (4,6- 順式)- N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基-1-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺； ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基嗎啉-3-甲醯胺； ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-4-側氧基氮雜環丁烷-2-甲醯胺； ( R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基嗎啉-2-甲醯胺二鹽酸鹽； ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-N-甲基吡咯啶-3-甲醯胺； ( S)-1-乙醯基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基吡咯啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺； ( R)-1-乙醯基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺； (1 R,3 S)-3-乙醯胺基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環戊烷-1-甲醯胺； N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺； N-((1 S)-1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-7-側氧基-6-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺； ( R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基吡咯啶-3-甲醯胺； N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(5-((4-甲氧基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； 3-乙醯胺基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺； ( R)-N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,4-二甲基嗎啉-2-甲醯胺； ( S)-4-乙醯基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基嗎啉-2-甲醯胺； (1,3- 順式)-3-乙醯胺基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺； (2 S,4 R)-1-乙醯基-N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基- N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺； (1 R,3 S)-N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)環戊烷-1-甲醯胺； N1-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N1, N3-二甲基二環[1.1.1]戊烷-1,3-二甲醯胺； (1,3- 反式)-3-乙醯胺基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺； (1,3- 順式)-3-乙醯胺基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環戊烷-1-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-乙基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(5-((4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； ( R)-1-乙醯基-N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基吡咯啶-3-甲醯胺； ( R)-N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基嗎啉-2-甲醯胺； ( S)-1-乙醯基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺； ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,4-二甲基嗎啉-2-甲醯胺； N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(1,1-二側氧基四氫-2 H-噻喃-4-基)- N-甲基乙醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4-乙基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-(( S)-1-(5-((( R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-N,1-二甲基-5-側氧基六氫吡嗪-2-甲醯胺； N-(( R)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基-5-側氧基六氫吡嗪-2-甲醯胺； N1-((S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N1, N3-二甲基二環[1.1.1]戊烷-1,3-二甲醯胺； (1 R,3 S)-3-乙醯胺基-N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環戊烷-1-甲醯胺； (1,3- 順式)-3-乙醯胺基- N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺； (1,3- 反式)-3-乙醯胺基- N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺； (2,4- 順式)- N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； ( S)- N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)- N-甲基乙醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-硫雜二環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺3,3-二氧化物； ( R)- N-(( S)-1-(6-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(( S)-1-(6-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺； (2 S,4 R)-1-乙醯基- N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基- N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺； (1 S, 3 R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-(甲基磺醯胺基)環戊烷-1-甲醯胺； (1,3- 反式)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-(甲基磺醯胺基)環丁烷-1-甲醯胺； N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-甲醯胺； 1-乙醯基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺； N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺； N 3-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N 1, N 3-二甲基氮雜環丁烷-1,3-二甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲醯胺； N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-(甲基磺醯胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺； N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)- N-甲基乙醯胺； 1-乙醯基- N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4-溴-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N 6-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N 1, N 6-二甲基-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1,6-二甲醯胺； (1,3- 順式)- N 1-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N 1, N 3-二甲基環丁烷-1,3-二甲醯胺； (1,3- 順式)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-(甲基磺醯胺基)環丁烷-1-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-1-(2-甲氧基乙基)- N-甲基-1-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺； (2 S,4 R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基- N-甲基-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙醯胺； (1,3- 反式)- N 1-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N 1, N 3-二甲基環丁烷-1,3-二甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-1-(2-羥基乙基)- N-甲基-1-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺； N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基-2-側氧基六氫吡啶-4-甲醯胺； N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4-環丙基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(5-((5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4-氰基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(5-((5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； ( S)- N-(1-(5-((5,6-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4-氯-5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； ( S)- N-(1-(5-((4,7-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4,6-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((6-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； ( S)- N-(1-(5-((5,6-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； ( S)- N-(1-(5-((4,7-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(5-((4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(6-((4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4,6-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((5-溴-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4-氯-6-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(6-((5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(甲基磺醯胺基)環丙烷-1-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-6-(二氟甲氧基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N 1-((1 S)-1-(5-((5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N 1, N 4-二甲基立方烷-1,4-二甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4-氯-7-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(5-((4,5,6-三氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(1-(5-((5,6-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-(甲基磺醯胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺； ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺； ( S)- N-(1-(5-((4,7-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-側氧基噁唑啶-5-甲醯胺； ( R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-環丙基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((5-環丙基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； ( R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-2-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((5-溴-6-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-側氧基六氫吡啶-4-甲醯胺； ( S)-N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺； (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺； (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺； (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-(甲基磺醯胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((5-(二氟甲氧基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-甲醯胺； (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-環丙基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺； (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-環丙基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(6-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4-(二氟甲氧基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N 3-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N 1, N 3-二甲基氮雜環丁烷-1,3-二甲醯胺； (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺； (3 R)- N-((1 S)-1-(6-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲醯胺； N-((1 S)-1-(6-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； (3 R)- N-((1 S)-1-(6-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,2-二甲基嘧啶-5-甲醯胺； 2-氰基- N-((1S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基乙醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(四氫呋喃-3-羰基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基硫雜環丁烷-3-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫噻吩-3-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)- N-甲基乙醯胺； (1,3- 反式)- N 1-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N 1, N 3-二甲基環丁烷-1,3-二甲醯胺； N-((1S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-羥基- N-甲基乙醯胺； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N, N'-二甲基環丙烷-1,1-二甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-異丙基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-羰基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； (1,3- 反式)- N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-羥基- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺； 1-乙醯基- N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-1-(2-羥基乙醯基)- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-(甲基磺醯胺基)乙醯胺； (1,3- 順式)- N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-羥基- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(氧雜環丁烷-2-羰基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； (3 S)- N-((1 S)-1-(6-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
構成本發明化合物之各種官能基及取代基通常經選擇以使得化合物之分子量不超過1000。更通常，化合物之分子量將小於750，例如小於700或小於650。
本發明之任何化合物之適宜或較佳特徵亦可為任何其他態樣之適宜特徵。
本發明化合物之適宜的醫藥學上可接受之鹽係(例如)本發明化合物之呈足夠鹼性之酸加成鹽，例如與諸如以下等無機酸或有機酸之酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、檸檬酸或馬來酸。另外，本發明化合物之呈足夠酸性之適宜的醫藥學上可接受之鹽係鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽或與提供生理學上可接受之陽離子之有機鹼之鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、六氫吡啶、嗎啉或參-(2-羥基乙基)胺之鹽。
具有相同分子式但原子鍵結性質或順序不同或原子空間排列不同之化合物稱為「異構物」。原子空間排列不同之異構物稱為「立體異構物」。彼此不為鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物」，且彼此為不可疊合鏡像之彼等立體異構物稱為「鏡像異構物」。當化合物具有不對稱中心時，例如，該不對稱中心與四個不同基團鍵結，一對鏡像異構物係可能的。鏡像異構物之特徵可在於其不對稱中心之絕對構形，且由Cahn及Prelog之R排序及S排序規則或由分子旋轉偏振光平面之方式來描述且指定為右旋或左旋(亦即分別為(+)-或(-)-異構物)。手性化合物可作為個別鏡像異構物或作為其混合物存在。含有等比例之鏡像異構物之混合物稱為「外消旋混合物」。
本發明之化合物通常具有一或多個不對稱中心；此等化合物可因此作為個別(R)-或(S)-立體異構物或作為其混合物產生。除非另有指示，否則本說明書及申請專利範圍中對具體化合物之說明及命名意欲包括個別鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物(外消旋或相反)二者。用於測定立體化學及分離立體異構物之方法為此項技術中所熟知(參見「Advanced Organic Chemistry」，第4版，J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001之第4章中之論述)，例如藉由自光學活性起始材料合成或藉由拆分外消旋形式。本發明之一些化合物可具有幾何異構中心(E-異構物及Z-異構物)。應理解，本發明涵蓋具有MALT1抑制活性之所有光學、非鏡像異構物及幾何異構物及其混合物。
本發明亦涵蓋包含一或多個同位素取代之如本文所定義之本發明化合物。舉例而言，H可呈任何同位素形式，包括 1H、 2H (D)及 3H (T)；C可呈任何同位素形式，包括 12C、 13C及 14C；且O可呈任何同位素形式，包括 16O及 18O；及諸如此類。
亦應理解，本發明之某些化合物可以溶劑化以及非溶劑化形式存在，諸如水合形式。應理解，本發明涵蓋具有MALT1抑制活性之所有此等溶劑化形式。
亦應理解，本發明之某些化合物可展現出多型性，且本發明涵蓋具有MALT1抑制活性之所有此等形式。
本發明之化合物可以多種不同的互變異構形式存在，且對本發明化合物之提及包括所有此等形式。為避免疑問，倘若化合物可以若干種互變異構形式中之一種存在且僅具體地闡述或顯示一種形式，則本發明之化合物仍囊括所有其他形式。互變異構形式之實例包括酮形式、烯醇形式及烯醇化物形式，如例如在以下互變異構對中：酮/烯醇(下文闡釋)、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇及硝基/酸硝基。
含有胺官能基之本發明化合物亦可形成 N-氧化物。本文對含有胺官能基之式I化合物之提及亦包括 N-氧化物。在化合物含有若干個胺官能基之情形下，一個或一個以上氮原子可經氧化以形成 N-氧化物。 N-氧化物之具體實例為三級胺或含氮雜環之氮原子之 N-氧化物。 N-氧化物可藉由用氧化劑(諸如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸))處理相應胺來形成，例如參見 Advanced Organic Chemistry, Jerry March，第4版，Wiley Interscience頁數。更具體而言， N-氧化物可藉由L. W. Deady ( Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)之程序製得，在該程序中胺化合物與間氯過氧苯甲酸(MCPBA)例如於惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中反應。
本發明之化合物可以前藥形式投與，該前藥在人類或動物體內分解，以釋放本發明之化合物。可使用前藥來改變本發明化合物之物理性質及/或藥物動力學性質。當本發明之化合物含有可連接改性基團之適宜基團或取代基時，可形成前藥。
因此，本發明包括可藉由有機合成獲得及藉助裂解前藥可在人類或動物體內獲得之如上文所定義之彼等式I化合物。因此，本發明包括藉由有機合成手段產生之彼等式I化合物以及在人類或動物體內藉助前體化合物之代謝產生之此等化合物，亦即式I化合物可為合成產生之化合物或代謝產生之化合物。
式I化合物之適宜的醫藥學上可接受之前藥係基於合理醫學判斷適於投與給人類或動物體而無不期望之藥理學活性且無過度毒性之前藥。
已闡述各種形式之前藥，例如在以下文件中： a)    Methods in Enzymology，第42卷，第309-396頁，K. Widder等人編輯，(Academic Press, 1985)； b)   Design of Pro-drugs，H. Bundgaard編輯，(Elsevier, 1985)； c)    A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen及 H. Bundgaard編輯，第5章「Design and Application of Pro-drugs」，H. Bundgaard，第113-191頁(1991)； d)   H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)； e)    H. Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)； f)    N. Kakeya等人，Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)； g)   T. Higuchi及V. Stella，「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」, A.C.S. Symposium Series，第14卷；及 h)   E. Roche (編輯)，「Bioreversible Carriers in Drug Design」，Pergamon Press, 1987。
式I化合物之活體內效應可部分地藉由在投與式I化合物後在人類或動物體內形成之一或多種代謝物來發揮。如上文所述，式I化合物之活體內效應亦可藉助前體化合物(前藥)之代謝來發揮。
亦應瞭解，式I化合物亦可共價連接(在任何適宜位置)至其他基團，諸如增溶部分(例如PEG聚合物)、使該等化合物能夠結合至固體支持物之部分(諸如含生物素之部分)及靶向配位體(諸如抗體或抗體片段)。 合成
在下文所闡述合成方法之描述中及在用於製備起始材料之參考合成方法中，應理解，所有提出之反應條件(包括溶劑、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及後處理程序之選擇)均可由熟習此項技術者選擇。
熟習有機合成技術者應理解，分子各個部分上所存在之官能基必須與所用之試劑及反應條件相容。
必要起始材料可藉由有機化學之標準程序獲得。結合以下代表性方法變化形式且在隨附實例中對此等起始材料之製備予以闡述。或者，必要起始材料可藉由與所闡釋之熟習有機化學技術者所熟知之彼等程序類似之程序來獲得。
應瞭解，在下文所定義之方法中合成本發明化合物期間，或在合成某些起始材料期間，可能期望保護某些取代基以防止其發生不期望之反應。熟練化學師將瞭解何時需要此保護，以及可如何將此等保護基團置入適當位置且隨後去除。
關於保護基團之實例，參見關於該主題之多種普通文本中之一者，例如「Protecting groups in Organic Synthesis (第3版)，John Wiley & Sons, NY (1999)」, T. Greene及P. Wuts。保護基團可藉由文獻中所闡述或熟練化學師已知適於去除所討論保護基團之任何便捷方法來去除，選擇此等方法以在最小程度地干擾分子中其他位置處之基團之情形下實現保護基團之去除。
因此，若反應物包括(例如)諸如胺基、羧基或羥基等基團，則在本文所提及之一些反應中可能期望保護該基團。
舉例而言，針對胺基或烷基胺基之適宜保護基團為(例如)醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或第三丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄基氧基羰基；或芳醯基，例如苯甲醯基。以上保護基團之去保護條件必定隨保護基團之選擇而變化。因此，舉例而言，醯基(諸如烷醯基或烷氧基羰基或芳醯基)可藉由例如用適宜鹼水解來去除，該適宜鹼諸如為鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉。或者，醯基(諸如第三丁氧基羰基)可例如藉由用適宜酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理來去除，且芳基甲氧基羰基(諸如苄基氧基羰基)可例如藉由在觸媒(諸如碳載鈀)上氫化或藉由用路易斯酸(Lewis acid)(例如BF 3.OEt 2)處理來去除。針對胺基或烷基胺基之適宜保護基團為(例如)經取代之苄基，諸如4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基。此一保護基團可例如藉由用適宜酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理來去除。針對一級胺基之適宜替代性保護基團為(例如)酞醯基，其可藉由用烷基胺(例如二甲基胺基丙胺)或用肼處理來去除。
熟習此項技術者將認識到，本發明之化合物可以已知方式、以多種路徑來製備。式I化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實驗中所給出之方法或藉由類似方法來製備。所闡述之途徑僅僅闡釋可用於合成式I化合物之一些方法，且熟習此項技術者將瞭解反應步驟之次序不限於所闡述之彼等次序。亦將瞭解，對親核劑及親電子劑之指派不限於本文所闡述之指派，且在一些情形中，將指派顛倒可能係合適的。「Organic Synthesis: The Disconnection Approach」，第2版，S. Warren及P. Wyatt (2008)中闡述合成化學策略之不同方法。 方案A
式I化合物，其中R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 4a、R 4b、R 5、R 6、R 7、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、Y、Z 1、Z 2及R 8係如先前所定義，可藉由在步驟(a)中使用適宜偶合試劑使中間體(i)及中間體(ii)之化合物縮合來製備(方案A)。適宜偶合試劑包括(例如)丙基膦酸酐、氧氯化磷、羰基二咪唑或六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物。 方案B
式I化合物亦可藉由在步驟(b)中在適宜鹼存在下，使中間體(i)及中間體(iii)之化合物縮合來製備(方案B)。適宜鹼包括(例如)吡啶、二異丙基乙胺或三乙胺。 方案C
式I化合物亦可藉由在步驟(c)中在適宜偶合試劑存在下，使中間體(i)及中間體(iv)之化合物縮合來製備(方案C)。適宜偶合試劑包括(例如)光氣、二光氣、三光氣、氯甲酸苯酯、氯甲酸4-硝基苯酯或1,1-羰基二咪唑。 方案D
式I化合物亦可藉由在步驟(d)中在適宜偶合試劑及鹼存在下，使中間體(v)及中間體(vi)之化合物縮合來製備(方案D)。適宜偶合試劑包括(例如)在RuPhos存在下之tBuBrettphosPdG3、在X-Phos存在下之Pd 2(dba) 3、RuPhosPdG3、XPhosPdG2或在BrettPhos存在下之BuBrettphosPdG1。適宜鹼包括(例如) Cs 2CO 3、K 3CO 3、CsF或第三丁醇鈉。適宜脫離基(LG)包括(例如)溴、氯或三氟甲磺酸酯基。
中間體(vi)可自如上文所概述之中間體(vii)分別與適宜中間體(ii)、(iii)或(iv)一起來製備。 方案E
中間體(i)之化合物可藉由去除適宜保護基團(PG)來製備(方案E)。適宜保護基團包括(例如)第三丁氧基羰基、特戊醯基或第三丁基亞磺醯基。使用如「Protecting groups in Organic Synthesis (第3版)，John Wiley & Sons, NY (1999)」, T. Greene及P. Wuts中所闡述之方法，可例如在鹼性、酸性或還原條件下進行保護基團之去除。 方案F
中間體(viii)之化合物可藉由在步驟(f)中在適宜偶合試劑及鹼存在下，使中間體(v)及中間體(ix)之化合物縮合來製備(方案F)。適宜偶合試劑包括(例如)在RuPhos存在下之tBuBrettphosPdG3、在X-Phos存在下之Pd 2(dba) 3、RuPhosPdG3、XPhosPdG2或在BrettPhos存在下之BuBrettphosPdG1。適宜鹼包括(例如) Cs 2CO 3、K 3CO 3、CsF或第三丁醇鈉。適宜脫離基(LG)包括(例如)溴、氯或三氟甲磺酸酯基。 方案G
中間體(viii)之化合物亦可藉由在步驟(g)中利用還原胺化使中間體(x)及中間體(xi)之化合物縮合來製備(方案G)。適宜條件包括適宜酸，諸如乙酸，及適宜還原試劑，包括(例如)氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉。
式I化合物亦可藉由在步驟(g)中使用如方案G中所闡述之條件，使中間體(x)及中間體(xii)之化合物縮合來製備(方案H)。中間體(xii)可藉由在適宜條件下去除中間體(xiii)之二苯甲基來製備(步驟h)。適宜條件包括(例如)在碳載鈀存在下之氫化。中間體(xiii)可如方案D中所闡述，自如上文所概述之中間體(xiv)分別與適宜中間體(ii)、(iii)或(iv)一起來製備。 方案H
中間體(xi)之化合物可藉由在步驟(k)中自中間體(xv)去除二苯甲基來製備(方案I)。適宜試劑包括(例如)甲酸與碳載鈀或羥胺。中間體(xv)之化合物可藉由在步驟(j)中在適宜偶合試劑及鹼存在下，使中間體(ix)之化合物與二苯甲酮亞胺縮合來製備(方案I)。適宜偶合試劑包括(例如)在RuPhos存在下之tBuBrettphosPdG3、在X-Phos存在下之Pd 2(dba) 3、RuPhosPdG3、XPhosPdG2或在BrettPhos存在下之BuBrettphosPdG1。適宜鹼包括(例如) Cs 2CO 3、K 2CO 3、CsF或第三丁醇鈉。適宜脫離基(LG)包括(例如)溴、氯或三氟甲磺酸酯基。中間體(xiv)之化合物可藉由在步驟(l)中同時還原亞胺且去除中間體(xv)之保護基團(PG)來製備。達成此轉變之適宜試劑包括(例如)氫化鋁鋰。 方案I 方案J
中間體(v)及(x)之化合物可如方案J中所概述來製備。如中間體(xvi)或(xviii)所繪示之適宜二氫茚-2-酮可以兩步驟方法分別轉化成中間體(xvii)或(xix)，該兩步驟方法涉及如步驟(l)中使酮還原，之後消除。酮之還原可例如使用硼氫化鈉或氫化鋁鋰來實施，消除在酸性條件下進行，例如用對甲苯磺酸處理。中間體(x)可自(xix)或(xvii)藉由適宜氧化程序(步驟m)來製備。此一氧化程序之實例將為二羥基化、之後酸處理之兩步驟方法。適宜氧化劑例如將為四氧化鋨，適宜酸例如為對甲苯磺酸。進一步氧化程序將為環氧化、之後酸處理之兩步驟方法。適宜氧化劑例如將為間氯過氧苯甲酸，適宜酸例如為二氧化矽。中間體(x)與適宜胺源及適宜還原劑在還原胺化條件下之反應(如方案G中所闡述)將提供所需之中間體(v) (步驟n)。適宜胺源包括(例如)乙酸銨或甲胺，適宜還原劑例如為氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉。 方案K
中間體(ix)之化合物可如方案K中所概述來製備。適宜保護基團(包括例如第三丁氧基羰基、特戊醯基或第三丁基亞磺醯基)可使用如「Protecting groups in Organic Synthesis (第3版)，John Wiley & Sons, NY (1999)」, T. Greene及P. Wuts中所闡述之方法，在步驟(o)中與中間體(vii)一起引入。
中間體(vii)之化合物可如方案L中所概述來製備。在步驟(p)中，中間體(xx)與第三丁基亞磺醯胺之縮合得到亞胺(xxi)。在步驟q中，亞胺(xxi)與一系列親核劑之反應得到中間體(xxii)。適宜親核劑包括(例如)有機鋰、有機銅酸鹽、格氏試劑(Grignard reagent)或在R 6為三氟甲基之情形下為三氟甲基三甲基矽烷。在步驟(r)中利用適宜鹼使中間體(xxii)去質子化且與適宜親電子劑反應將生成中間體(xxiii)。適宜鹼包括(例如)氫化鈉、LDA或六甲基二矽基醯胺鋰。適宜親電子劑包括(例如)鹵代烷或三氟甲磺酸烷基酯。在步驟(s)中使用如「Protecting groups in Organic Synthesis (第3版)，John Wiley & Sons, NY (1999)」, T. Greene及P. Wuts中所闡述之方法隨後去除第三丁基亞磺醯基得到中間體(vii)。 方案L
中間體(vii)之替代途徑可如下達成(方案L)。在步驟(t)中，向中間體(xx)添加適宜親核劑得到中間體(xxiv)。適宜親核劑包括(例如)有機鋰、有機銅酸鹽、格氏試劑或在R 6為三氟甲基之情形下為三氟甲基三甲基矽烷。在步驟(u)中，向中間體(xxiv)引入適宜脫離基(LG)得到中間體(xxv)。適宜脫離基包括(例如)甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。如在步驟(v)中，中間體(xxv)與適宜胺親核劑之反應將得到中間體(vii)。 醫藥組合物
本發明之化合物在投與給患者之前通常但不一定調配成醫藥組合物。因此，根據本發明之另一態樣，提供醫藥組合物，其包含如上文所定義之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。
本發明之醫藥組合物可以散裝形式製備並包裝，其中可提取安全且有效量之本發明化合物且接著以諸如粉末或糖漿形式給予患者。或者，本發明之醫藥組合物可以單位劑型製備並包裝，其中每一物理離散單元含有安全且有效量之本發明化合物。當以單位劑型製備時，本發明之醫藥組合物通常含有1 mg至1000 mg。
本發明之組合物可呈適於以下之形式：經口使用(例如作為錠劑、膠囊、膠囊型錠劑、丸劑、糖錠劑、粉末、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、小藥囊及扁囊劑)、局部使用(例如作為乳霜、軟膏、洗劑、溶液、糊劑、噴霧、泡沫及凝膠)、經皮投與(諸如經由經皮貼劑)、藉由吸入投與(例如作為乾粉、氣溶膠、懸浮液及溶液)、藉由吹入投與(例如作為精細粉末)或非經腸投與(例如作為用於靜脈內、皮下、肌內、腹膜內或肌內投藥之無菌水性或油性溶液或作為用於經直腸投藥之栓劑)。
如本文所用，「醫藥學上可接受之賦形劑」意指涉及給予醫藥組合物形式或稠度之醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑。每一賦形劑在混合時必須與醫藥組合物之其他成分相容，使得在投與給患者時實質上降低本發明化合物之功效之相互作用及所產生之醫藥組合物在醫藥學上不可接受之相互作用得以避免。另外，每一賦形劑必須具有足夠高之純度，以使其在醫藥學上係可接受的。
適宜的醫藥學上可接受之賦形劑將端視於所選具體劑型而變化。另外，可針對在組合物中可能起到之具體功能來選擇適宜的醫藥學上可接受之賦形劑。舉例而言，某些醫藥學上可接受之賦形劑可因其能夠有助於產生均勻劑型而經選擇。某些醫藥學上可接受之賦形劑可因其能夠有助於產生穩定劑型而經選擇。某些醫藥學上可接受之賦形劑可因其能夠有助於將本發明之一或多種化合物在投與給患者後自身體之一個器官或部分攜載或轉運至身體之另一器官或部分而經選擇。某些醫藥學上可接受之賦形劑可因其能夠增強患者順從性而經選擇。
適宜的醫藥學上可接受之賦形劑包括以下類型之賦形劑：稀釋劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、遮味劑、著色劑、抗結劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、表面活性劑及緩衝劑。熟習此項技術者應瞭解，某些醫藥學上可接受之賦形劑可發揮一種以上之功能，且可端視於調配物中所存在之賦形劑之量及調配物中所存在之其他成分而發揮替代性功能。
熟習此項技術者所擁有之知識及技能使得其能夠選擇適當量之適宜的醫藥學上可接受之賦形劑以用於本發明中。另外，存在多種熟習此項技術者可獲得之闡述醫藥學上可接受之賦形劑且可用于選擇適宜的醫藥學上可接受之賦形劑之資源。實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)及The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
本發明之醫藥組合物係使用熟習此項技術者已知之技術及方法來製備。此項技術中常用之一些方法闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)中。
與一或多種賦形劑組合以產生單一劑型之活性成分之量必定將端視於所治療之宿主及具體投與途徑而變化。舉例而言，意欲用於經口投與給人類之調配物通常將含有(例如) 0.5 mg至0.5 g之活性劑(更適宜地0.5至100 mg，例如1至30 mg)，該活性劑與適當且便捷量之賦形劑複合，該等賦形劑可自總組成之約5重量%至約98重量%而變化。
根據眾所周知之醫學原理，式I化合物出於治療或預防目的之劑量大小將自然根據疾患之性質及嚴重程度、動物或患者之年齡及性別以及投與途徑而變化。
在將本發明之化合物用於治療或預防性目的時，通常投與使得所接受之日劑量範圍為例如0.1 mg/kg至75 mg/kg體重，若需要則以分劑量給予。一般而言，當採用非經腸途徑時，將投與較低之劑量。因此，舉例而言，對於靜脈內或腹膜內投與，通常將使用範圍為例如0.1 mg/kg至30 mg/kg體重之劑量。類似地，對於藉由吸入投與，將使用範圍為例如0.05 mg/kg至25 mg/kg體重之劑量。經口投與亦可為適宜的，特定而言呈錠劑形式。通常，單位劑型將含有約0.5 mg至0.5 g之本發明化合物。 投與途徑
本發明之化合物或包含活性化合物之醫藥組合物可藉由任何便捷投與途徑投與給個體，無論為全身/外周還是局部的(亦即在期望作用部位)。
投與途徑包括(但不限於)經口(例如藉由攝取)；經頰；舌下；經皮(包括例如藉由貼劑、硬膏劑等)；經黏膜(包括例如藉由貼劑、硬膏劑等)；鼻內(例如藉由鼻噴霧)；經眼(例如藉由滴眼劑)；經肺(例如藉由吸入或吹入療法，使用例如經由氣溶膠，例如經由口或鼻)；經直腸(例如藉由栓劑或灌腸劑)；經陰道(例如藉由子宮托)；非經腸，例如藉由注射，包括皮下、皮內、肌內、靜脈內、動脈內、心臟內、鞘內、脊柱內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、角質層下、關節內、蛛網膜下及胸骨內；藉由植入儲積物或藥盒(reservoir)，例如皮下或肌內。
在較佳實施例中，經口或經由注射投與如本文所定義之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所定義之醫藥組合物，諸如便捷地藉由經口投與。 治療用途及應用
本發明之化合物為MALT1抑制劑。因此，該等化合物係用於治療由MALT1介導之疾病或疾患之潛在可用治療劑。
因此，在一態樣中，本發明係關於如本文所定義之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所定義之醫藥組合物，其用於療法中。
在另一態樣中，本發明係關於如本文所定義之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所定義之醫藥組合物，其用於治療由MALT1介導之疾病或病症。
在另一態樣中，本發明係關於治療由MALT1介導之疾病或病症之方法，該方法包括向需要此治療之個體投與治療有效量的如本文所定義之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所定義之醫藥組合物。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用於治療之具體疾病或疾患之實例包括(但不限於)： i) 淋巴瘤、白血病、癌及肉瘤；諸如非霍奇金氏淋巴瘤(IN-IL)、B細胞NHL、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關之淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、柏基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、華氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、淋巴母細胞性T細胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、巨核母細胞性白血病、急性巨核細胞性白血病、前髓細胞性白血病、紅血球性白血病、腦(神經膠質瘤)、神經膠母細胞瘤、乳癌、結腸直腸/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜癌、黑色素瘤、胰臟癌、肝癌、腎癌、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睪丸癌、尤恩氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、橫紋肌肉瘤、髓母細胞瘤、神經母細胞瘤、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、陰門癌、食管癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口癌或GIST (胃腸基質瘤)；及 ii) 免疫性疾病，包括自體免疫性及發炎性病症；諸如關節炎、發炎性腸病、胃炎、關節黏連性脊椎炎、潰瘍性結腸炎、胰臟炎、克隆氏病、乳糜瀉、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、風濕熱、痛風、器官或移植排斥、慢性同種異體移植物排斥、急性或慢性移植物抗宿主病、皮膚炎(包括異位性皮膚炎)、皮肌炎、牛皮癬、貝賽特氏病、眼色素層炎、重症肌無力、格雷夫斯氏病、橋本氏甲狀腺炎、薛格連氏症候群、起泡病症、抗體介導之血管炎症候群、免疫複合血管炎、過敏性病症、氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化、肺炎、肺病(包括水腫、栓塞、纖維化、類肉瘤病、高血壓及肺氣腫)、矽肺病、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫症候群、BENTA病、鈹中毒症或多發性肌炎。
特定而言，本發明之化合物(包括醫藥學上可接受之鹽)可用於治療淋巴瘤，諸如非霍奇金氏淋巴瘤(IN-IL)、B細胞NHL、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關之淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)或小淋巴球性淋巴瘤(SLL)。
在另一態樣中，本發明提供如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其用於治療非霍奇金氏淋巴瘤(IN-IL)、B細胞NHL、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關之淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、華氏巨球蛋白血症、淋巴母細胞性T細胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、巨核母細胞性白血病、急性巨核細胞性白血病、前髓細胞性白血病、紅血球性白血病、腦(神經膠質瘤)、神經膠母細胞瘤、乳癌、結腸直腸/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜癌、黑色素瘤、胰臟癌、肝癌、腎癌、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睪丸癌、尤恩氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、髓母細胞瘤、神經母細胞瘤、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、陰門癌、食管癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口癌、GIST (胃腸基質瘤)、關節炎、發炎性腸病、胃炎、關節黏連性脊椎炎、潰瘍性結腸炎、胰臟炎、克隆氏病、乳糜瀉、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、風濕熱、痛風、器官或移植排斥、慢性同種異體移植物排斥、急性或慢性移植物抗宿主病、皮膚炎(包括異位性皮膚炎)、皮肌炎、牛皮癬、貝賽特氏病、眼色素層炎、重症肌無力、格雷夫斯氏病、橋本氏甲狀腺炎、薛格連氏症候群、起泡病症、抗體介導之血管炎症候群、免疫複合血管炎、過敏性病症、氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化、肺炎、肺病(包括水腫、栓塞、纖維化、類肉瘤病、高血壓及肺氣腫)、矽肺病、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫症候群、BENTA病、鈹中毒症或多發性肌炎。
在另一態樣中，本發明提供如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其用於治療非霍奇金氏淋巴瘤(IN-IL)、B細胞NHL、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關之淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)或小淋巴球性淋巴瘤(SLL)。
在另一態樣中，本發明提供治療非霍奇金氏淋巴瘤(IN-IL)、B細胞NHL、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關之淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、華氏巨球蛋白血症、淋巴母細胞性T細胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、巨核母細胞性白血病、急性巨核細胞性白血病、前髓細胞性白血病、紅血球性白血病、腦(神經膠質瘤)、神經膠母細胞瘤、乳癌、結腸直腸/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜癌、黑色素瘤、胰臟癌、肝癌、腎癌、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睪丸癌、尤恩氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、髓母細胞瘤、神經母細胞瘤、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、陰門癌、食管癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口癌、GIST (胃腸基質瘤)、關節炎、發炎性腸病、胃炎、關節黏連性脊椎炎、潰瘍性結腸炎、胰臟炎、克隆氏病、乳糜瀉、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、風濕熱、痛風、器官或移植排斥、慢性同種異體移植物排斥、急性或慢性移植物抗宿主病、皮膚炎(包括異位性皮膚炎)、皮肌炎、牛皮癬、貝賽特氏病、眼色素層炎、重症肌無力、格雷夫斯氏病、橋本氏甲狀腺炎、薛格連氏症候群、起泡病症、抗體介導之血管炎症候群、免疫複合血管炎、過敏性病症、氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化、肺炎、肺病(包括水腫、栓塞、纖維化、類肉瘤病、高血壓及肺氣腫)、矽肺病、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫症候群、BENTA病、鈹中毒症或多發性肌炎之方法，該方法包括向需要此治療之個體投與治療有效量的如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供治療非霍奇金氏淋巴瘤(IN-IL)、B細胞NHL、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關之淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)或小淋巴球性淋巴瘤(SLL)之方法，該方法包括向需要此治療之個體投與治療有效量的如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供在活體外抑制MALT1之方法，該方法包括投與有效量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供在活體內抑制MALT1之方法，該方法包括投與有效量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供在活體外及/或活體內抑制MALT1之方法，該方法包括使細胞與有效量之如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。 組合療法
本發明之化合物可作為單一療法單獨投與，或可與一或多種其他治療劑組合投與。該一或多種其他治療劑之選擇當然將端視於欲治療之疾病或疾患及其嚴重程度而變化。
使用組合療法來治療某些醫學疾患係常見的。
根據本發明之具體態樣，提供適用於治療涉及MALT1之疾病或疾患之組合，其包含如上文所定義之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另一治療劑。
根據本發明之此態樣，提供適用於預防或治療非霍奇金氏淋巴瘤(IN-IL)、B細胞NHL、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關之淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、華氏巨球蛋白血症、淋巴母細胞性T細胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、巨核母細胞性白血病、急性巨核細胞性白血病、前髓細胞性白血病、紅血球性白血病、腦(神經膠質瘤)、神經膠母細胞瘤、乳癌、結腸直腸/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜癌、黑色素瘤、胰臟癌、肝癌、腎癌、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睪丸癌、尤恩氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、髓母細胞瘤、神經母細胞瘤、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、陰門癌、食管癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口癌、GIST (胃腸基質瘤)、關節炎、發炎性腸病、胃炎、關節黏連性脊椎炎、潰瘍性結腸炎、胰臟炎、克隆氏病、乳糜瀉、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、風濕熱、痛風、器官或移植排斥、慢性同種異體移植物排斥、急性或慢性移植物抗宿主病、皮膚炎(包括異位性皮膚炎)、皮肌炎、牛皮癬、貝賽特氏病、眼色素層炎、重症肌無力、格雷夫斯氏病、橋本氏甲狀腺炎、薛格連氏症候群、起泡病症、抗體介導之血管炎症候群、免疫複合血管炎、過敏性病症、氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化、肺炎、肺病(包括水腫、栓塞、纖維化、類肉瘤病、高血壓及肺氣腫)、矽肺病、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫症候群、BENTA病、鈹中毒症或多發性肌炎之組合，該組合包含如上文所定義之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種其他治療劑。
在本發明之另一態樣中，提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種其他治療劑之組合。
在本文中，在使用術語「組合」之情形下，應理解，此係指同時、分開或依序投與。在本發明之一個態樣中，「組合」係指同時投與。在本發明之另一態樣中，「組合」係指分開投與。在本發明之另一態樣中，「組合」係指依序投與。在依序或分開投與之情形下，第二組分之延遲投與不應導致組合之有益效應喪失。
根據本發明之另一態樣，提供醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種其他治療劑之組合，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
該一或多種其他治療劑可包含本發明之另一化合物。因此，在一實施例中，提供醫藥組合物，其包含本發明之兩種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
根據本發明之具體態樣，提供適用於預防或治療非霍奇金氏淋巴瘤(IN-IL)、B細胞NHL、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關之淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)或小淋巴球性淋巴瘤(SLL)之組合。
可用作與本發明化合物之組合療法之一部分(例如作為兩種或更多種活性劑中之一者，作為雙重或三重組合之一部分)之其他治療劑之實例包括(但不限於)以下： (i) BTK (布魯頓酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase))抑制劑，諸如依魯替尼、阿卡拉替尼(acalabrutinib)、澤布替尼(zanubrutinib)、替拉布替尼(tirabrutinib)、奧布替尼(orelabrutinib)、埃沃布替尼(evobrutinib)、非尼布替尼(fenebrutinib)、利扎魯替尼(rilzabrutinib)、托樂布替尼(tolebrutinib)、MK1026 (ARQ-531)、LOXO-305、埃蘇布替尼(elsubrutinib)、潑色替尼(poseltinib)、布瑞替尼(branebrutinib)、司培替尼(spebrutinib)、魯昔替尼(luxeptinib)、DTRM-555、JnJ64264681、BGB-3959、AS-1763及瑞布替尼(remibrutinib)； (ii) SYK抑制劑，諸如福他替尼(fostamatinib)、恩托替尼(entospletinib)、HMPL-523、IC-265、SKI-O-703、賽度替尼(cerdulatinib)、PRT-2761、GSK-264264、SYHX-1901、MK-8457、HM-43239、R-348及PUR-1800； (iii) PKC抑制劑，諸如達羅色替(darovasertib)、MS-553、恩扎妥林(enzastaurin)、沙芬戈(safingol)、蘆布妥林(ruboxistaurin)及AR-13503； (iv) PI3K路徑抑制劑，諸如艾匹里斯(alpelisib)、杜維里斯(duvelisib)、庫盤尼西(copanlisib)、艾代拉里斯(idelalisib)、厄布利塞(umbralisib)、塞貝里斯(serabelisib)、CHF-6523、BDP-681、贊德利昔(zandelisib)、ART-001、布帕尼西(buparlisib)、OP-11、HMPL-689、德扎利塞(dezapelisib)、司來利塞(seletalisib)、伊匹烏肽(epivotide)、IOA-244、SHC-014748M、LX-086、英夫利昔(inavolisib)、MEN-1611、依加利塞(eganelisib)、雷尼利塞(leniolisib)、ACP-319、BGB-10188、CYH-33、HS-10352、CMX-2043、ZX-101A、KA-2237、VS-5584、ASN-003、TQ-B325、AL-58805、戈達托里斯(gedatolisib)、HEC-68498、CLL-442、泰那利塞(tenalisib)、達托利塞(dactolisib)、GSK-2126458及比拉利塞(bimiralisib)； (v) Bcl家族抑制劑，諸如ABT-737、HA14-1、BH3I-1、A-1155463、A-1331852、A-1210477、BDA-366、TW-37、S44563、S64315 (MIK665)、S63845、BCL-201、AMG176、AZD-0466、AZD5991、UMI-77、納維托克(navitoclax)、培昔托克(pelcitoclax)、奧巴托克(obatoclax)、薩布托克(sabutoclax)、阿樸棉子酚(apogossypol)、棉子酚、抗黴素A、藤黃酸、LP-118、FCN-338、BGB-11417、UBX-1325、LP-108、VOB-560、利薩托克(lisaftoclax)、穆瑞托克(murizatoclax)、維奈托克(venetoclax)、ZN-d5及ABBV-167； (vi) JAK抑制劑，諸如古沙替尼(gusacitinib)、迪高替尼(delgocitinib)、托法替尼(tofacitinib)、阿布昔替尼(abrocitinib)、魯索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、菲達替尼(fedratinib)、烏帕替尼(upadacitinib)、非戈替尼(filgotinib)、培菲替尼(peficitinib)、TD-8236、TD-0903、CEE-321、洛普替尼(lorpucitinib)、WXSH-0150、SYHX-1901、賽度替尼、伊森替尼(izencitinib)、KL-130008、WP-1066、古沙替尼、INCB-52793、AC-1101、ATI-1777、SHR-0302、CPL-409116、莫洛替尼(momelotinib)、布帕昔替尼(brepocitinib)、TTL-018、TD-5202、LP-0184、INCB-054707、傑克替尼(jaktinib)、TQ-05105、伊他替尼(itacitinib)、AZD-0449、GLPG-0555、LW-104、ARQ-252、WXFL-10203614、戈利昔替尼(golidocitinib)、氘代魯索替尼(deuruxolitinib)、CJ-15314、CS-12192、利特昔替尼(ritlecitinib)、R-348、ATI-2138及伊吉那替尼(ilginatinib)； (vii) PIM激酶抑制劑，諸如烏贊色替(uzansertib)、TP-3654、MEN-1703、ETH-155008、阿貝西尼(abemaciclib)及SF-1126； (viii) mTORC抑制劑，諸如雷帕黴素、西羅莫司(sirolimus)、諾沃莫司(novolimus)、優米莫司(umirolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、麥瑞莫司(merilimus)、eRapa、地磷莫司(ridaforolimus)； (ix) 利妥昔單抗(rituximab)或其他B細胞抗原結合抗體以及免疫細胞重定向劑(例如布利莫單抗(blinatumomab)或CAR-T細胞)； (x) 抗PD1抗體，諸如尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)、匹利珠單抗(pidilzumab)、BGB-A317； (xi) 抗PD-L1抗體，諸如阿替珠單抗(atezolizemab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、MEDI-4736及MPDL3280A； (xii) 抑制4-1BB-配位體相互作用之抗體，諸如烏托魯單抗(utomilumab)；及 (xiii) 抑制CTLA-4與其配位體之相互作用之抗體，諸如易普利單抗(ipilumumab)、曲美目單抗(tremelimumab)或WO2014/207063中所揭示之彼等抗體。
上文所提及之組合可便捷地以醫藥調配物之形式呈現以供使用，且因此包含如上文所定義之組合以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥調配物代表本發明之另一態樣。
此聯合/組合治療可藉助同時、依序或分開投用治療之個別組分來達成。在一個實施例中，個別化合物將在組合之醫藥調配物中同時投與。
此等組合療法採用在本文所闡述之劑量範圍內之本發明化合物及在經批准之劑量範圍內及/或諸如相關出版物參考文獻中所闡述劑量之其他醫藥活性劑。 實例 一般程序：
以下實例中闡釋製備本發明化合物之方法。起始材料係根據此項技術中已知或如本文所闡釋之程序製得，或可商業購得。市售試劑不經進一步純化即使用。在不包括反應溫度之情形下，反應係在環境溫度下實施，其通常為17℃-27℃。
熟習此項技術者應瞭解，反應溫度、反應時間及試劑數量可能與本文所陳述者不同。
在藉由 1H NMR光譜法表徵本發明中所闡述之化合物之情形下，在400 MHz Bruker Avance III HD儀器及300 MHz Bruker Fourier HD儀器上記錄光譜。在不包括溫度之情形下，在環境溫度下記錄光譜。化學位移值係以百萬分率(ppm)表示。針對NMR信號之多重性使用以下縮寫：s=單峰，br=寬峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，d=雙重峰。
在藉由LCMS資料表徵本發明中所闡述之化合物之情形下，使用下文所列示之條件測定分子量。
方法 A ：Agilent 1260 (Waters Acquity PDA 210 - 400 nm及Waters Acquity SQ偵測器)。管柱：Waters Acquity BEH C18, 130 Å, 1.7 µm, 50 × 2.1 mm。條件：0.1%甲酸於水中[溶析液A]，0.1%甲酸於MeCN中[溶析液B]。
方法 B ：Agilent 1260 (Waters Acquity PDA 210 - 400 nm及Waters Acquity SQ偵測器)。管柱：XBridge C18, 130 Å, 2.5 µm, 50 × 2.1 mm。條件：10 mM乙酸銨於水中[溶析液A]，MeCN [溶析液B]。
方法 C ：Agilent 1260 (Waters Acquity PDA 210 - 400 nm及Waters Acquity SQ偵測器)。管柱：Waters Acquity BEH C18, 130 Å, 1.7 µm, 50 × 2.1 mm。條件：0.05%甲酸於水中[溶析液A]，0.05%甲酸於MeCN中[溶析液B]。
方法 D ：Agilent 1260 (Waters Acquity PDA 210 - 400 nm及Waters Acquity SQ偵測器)。管柱：Ascentis Express C18, 2.7 µm, 50 × 2.1 mm。條件：0.1%甲酸於水中[溶析液A]，0.1%甲酸於MeCN中[溶析液B]。
方法 E ：Agilent 1260 (Waters Acquity PDA 210 - 400 nm及Waters Acquity SQ偵測器)。管柱：Waters Acquity BEH C18, 130 Å, 1.7 µm, 50 × 2.1 mm。條件：10 mM乙酸銨於水中[溶析液A]，MeCN [溶析液B]。
方法 F ：Agilent 1260 (Waters Acquity PDA 210 - 400 nm及Waters Acquity SQ偵測器)。管柱：Waters Acquity BEH C18, 130 Å, 3.5 µm, 50 × 4.6 mm。條件：5 mM NH 4HCO 3於水中[溶析液A]，MeCN [溶析液B]。
方法 G ：Agilent 1260 (Waters Acquity PDA 210 - 400 nm及Waters Acquity SQ偵測器)。管柱：Waters Acquity BEH C18, 130 Å, 1.7 µm, 50 × 2.1 mm。條件：5 mM乙酸銨於水中[溶析液A]，MeCN [溶析液B]。
方法 H ：Agilent 1260 (Waters Acquity PDA 210 - 400 nm及Waters Acquity SQ偵測器)。管柱：Waters Acquity BEH C18, 130 Å, 1.7 µm, 50 × 2.1 mm。條件：0.1% TFA於水中[溶析液A]，0.1% TFA於MeCN中[溶析液B]。
方法 I ：Agilent 1260 (Waters Acquity PDA 210 - 400 nm及Waters Acquity SQ偵測器)。管柱：Waters Acquity BEH C18, 130 Å, 1.7 µm, 100 × 2.1 mm。條件：0.1% TFA於水中[溶析液A]，0.1% TFA於MeCN中[溶析液B]。
方法 J ：Shimadzu 2020 (SPD-M40 PDA 220 / 254 nm及MS偵測器)。管柱：Waters Acquity BEH C18, 130 Å, 1.7 µm, 100 × 2.1 mm。條件：0.1%甲酸於水中[溶析液A]，0.1%甲酸於MeCN中[溶析液B]。
方法 K ：Shimadzu 2020 (SPD-M40 PDA 254 / 280 nm及MS偵測器)。管柱：Waters Acquity BEH C18, 130 Å, 1.7 µm, 100 × 2.1 mm。條件：0.1%甲酸於水中[溶析液A]，0.1%甲酸於MeCN中[溶析液B]。
方法 L ：Waters Acquity I-Class Plus (Waters Acquity PDA 210 - 400 nm及Waters Acquity SQ偵測器)。管柱：Waters Acquity BEH C18, 130 Å, 1.7 µm, 100 × 2.1 mm。條件：0.1%甲酸於水中[溶析液A]，0.1%甲酸於MeCN中[溶析液B]。
方法 M ：Dionex UHPLC Ultimate 3000 (DAD 190 - 340 nm及Thermo Scientific ISQ EC偵測器)。管柱：Kinetex XB-C18, 110 Å, 2.6 µm, 50 × 4.6 mm。條件：0.1%甲酸於水中[溶析液A]，0.1%甲酸於MeCN中[溶析液B]。
方法 N ：Dionex UHPLC Ultimate 3000 (DAD 190 - 340 nm及Thermo Scientific ISQ EC偵測器)。管柱：Kinetex XB-C18, 110 Å, 2.6 µm, 50 × 4.6 mm。條件：0.1%氨水[溶析液A]，MeCN [溶析液B]。
方法 O ：Agilent 1260 (Waters Acquity PDA 210 - 400 nm及Waters Acquity SQ偵測器)。管柱：XBridge C18, 130 Å, 3.5 µm, 100 × 4.6 mm。條件：10 mM NH 4HCO 3於水中[溶析液A]，MeCN [溶析液B]。
方法 P ：Agilent 1260 (Waters Acquity PDA 210 - 400 nm及Waters Acquity SQ偵測器)。管柱：XBridge BEH C18, 130 Å, 2.5 µm, 50 × 2.1 mm。條件：5 mM NH 4HCO 3於水中[溶析液A]，MeCN [溶析液B]。
方法 Q ：Agilent 1260 (Waters Acquity PDA 210 - 400 nm及Waters Acquity SQ偵測器)。管柱：YMC-Triart C18, 120 Å, 1.9 µm, 50 × 2.1 mm。條件：10 mM乙酸銨於水中[溶析液A]，MeCN [溶析液B]。
方法 R ：Agilent 1260 (Waters Acquity PDA 210 - 400 nm及Waters Acquity SQ偵測器)。管柱：YMC-Triart C18, 120 Å, 1.9 µm, 50 × 2.1 mm。條件：0.1%甲酸於水中[溶析液A]，MeCN [溶析液B]。
方法 S ：Agilent 1260 (Waters Acquity PDA 210 - 400 nm及Waters Acquity SQ偵測器)。管柱：X-Select CSH C18, 5 µm, 100 × 4.6 mm。條件：10 mM乙酸銨於水中[溶析液A]，MeCN [溶析液B]。
方法 T ：Dionex UHPLC Ultimate 3000 (DAD 190 - 340 nm及Thermo Scientific ISQ EC偵測器)。管柱：Kinetex XB-C18, 110 Å, 2.6 µm, 50 × 4.6 mm。條件：水[溶析液A]，MeCN [溶析液B]。
使用Shimadzu CBM-20A / SIL-10AP；Shimadzu Nexera；Waters Delta；Gilson GX-271；Agilent 1260 Infinity II實施製備型HPLC。
使用Waters SFC-150-I；Water SFC-150-II；Waters SFC-200；Sepiatec-200實施製備型SFC。
使用Interchim Puriflash XS 520：正相PF-50SIHP-JP；反相PF-15C18HP進行自動化純化。 縮寫：
AcOH 乙酸
Boc 第三丁基氧基羰基
BrettPhos 2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯
BrettPhosPdG1 氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4', 6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)
Cs 2CO 3 碳酸銫
DBU 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA N, N-二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMF N, N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺
EtOAc EtOAc
h 小時
HATU 六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物
HOBt 羥基苯并三唑
HCl 鹽酸
HPLC 高效液相層析
IPA 異丙醇
K 2CO 3 碳酸鉀
K 3PO 4 磷酸鉀
LCMS 液相層析質譜法
LDA 二異丙基乙基醯胺鋰
LiAlH 4 氫化鋁鋰
MCPBA 間氯過氧苯甲酸
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MeTHF 2-甲基四氫呋喃
MgSO 4 硫酸鎂
min 分钟
NaHCO 3 碳酸氫鈉
NaOH 氫氧化鈉
Na 2SO 4 硫酸鈉
NH 4Cl 氯化銨
NH 4HCO 3 碳酸氫銨
NH 4OH 氫氧化銨
NMMO N-甲基嗎啉- N-氧化物
NMR 核磁共振
Pd 2(dba) 3 參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
Pd(dppf)Cl 2.DCM [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物
Pd-PEPPSI-iHeptCl 二氯[1,3-雙(2,6-二-4-庚基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)。
POCl 3 氧氯化磷
製備型TLC 製備型薄層層析
pTSA 對甲苯磺酸一水合物
RT 室溫
RuPhos 2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯
RuPhosPdG3 甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)
s 秒
SFC 超臨界流體層析
SPE 固相萃取
tBuBrettphosPdG3 甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)
tBuOH 第三丁醇
T3P® 丙基膦酸酐
TBAF 四正丁基氟化銨
TBDME 第三丁基二甲基醚
TBDMS-Cl 第三丁基二甲基氯矽烷
TFA 三氟乙酸
TFMTMS 三甲基(三氟甲基)矽烷
THF 四氫呋喃
Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
X-Phos 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
XPhosPdG2 氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)
XPhosPdG3 甲磺酸(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)
中間體合成 中間體 1 ：( R)- N-(( S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在-78℃下向( R)- N-(( S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.0 g, 14.0 mmol, CAS 336105-31-8)於2-甲基四氫呋喃(50 mL)中之攪拌溶液中添加LDA (2 M於THF中，21 mL, 42.0 mmol)，且將混合物攪拌1 h。添加碘甲烷(11.9 g, 83.7 mmol)，接著使混合物緩慢達到室溫且接著攪拌12 h。使混合物冷卻至0℃，接著用飽和NH 4Cl水溶液淬滅，用水稀釋，接著用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之10%-15% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(2.5 g)。LCMS (方法A)：372.2 [M+H] +。 中間體 2 ：( S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟- N-甲基乙-1-胺鹽酸鹽
在室溫下向 中間體 1(3.3 g, 8.87 mmol)於EtOAc (5 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(10 mL)中之4 M HCl，且將混合物攪拌16 h。在減壓下濃縮該混合物。將粗產物在正戊烷中研磨並過濾，以提供標題化合物(2.7 g)。LCMS (方法A)：268.0 [M+H] +。 中間體 3 ：( S)- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物
向 中間體 2(3.3 g, 8.87 mmol)於吡啶(2.0 mL, 24.6 mmol)中之攪拌溶液中添加T3P® (50% EtOAc, 26.1 g, 82.1 mmol)及四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(1.46 g, 8.21 mmol, CAS 64096-87-3)，且將混合物在室溫下攪拌16 h。用水稀釋混合物，接著用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之50%-55% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(2.87 g)。LCMS (方法A)：428.2 [M+H] +。 中間體 4 ：( S)- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基噁唑-5-甲醯胺
向 中間體 2(3.3 g, 8.87 mmol)於吡啶(5.0 mL, 24.6 mmol)中之攪拌溶液中添加噁唑-5-甲酸(0.17 g, 1.48 mmol, CAS 118994-90-4)及DMAP (12 mg, 0.01 mmol)，且在室溫下攪拌10 min。使混合物在0℃下冷卻，接著添加POCl 3(0.15 g, 0.99 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌1 h。用水稀釋混合物，接著用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(中性氧化鋁，利用於石油醚中之40% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(0.38 g)。LCMS (方法A)：363.0 [M+H] +。 中間體 5 ：( S)-1-乙醯基- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
標題化合物(0.45 g)係以與 中間體 4類似之方式，自 中間體 2(0.4 g, 1.30 mmol)、1-乙醯基氮雜環丁烷-3-甲酸(0.28 g, 0.15 mmol, CAS 97628-91-6)、DMAP (10 mg, 0.01 mmol)、POCl 3(0.2 g, 0.13 mmol)於吡啶(10 mL)中在室溫下持續2 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之70%-100% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：392.9 [M+H] +。 中間體 6 ：1-甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽
向1-甲基-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮(0.45 g, 3.08 mmol, CAS 35587-60-1)於乙醇(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸銨(3.56 g, 46.2 mmol)及氰基硼氫化鈉(0.23 g, 3.69 mmol)，且在80℃下攪拌4 h。使混合物冷卻至0℃，接著添加1 M HCl水溶液以將pH調整至3，接著在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (ATLANTIS T319, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，0.05% HCl於水中與MeCN在7 min內10%至35%，在35%下保持1 min，接著在0.1 min內斜升至98%且保持6.9 min)純化粗產物，以提供標題化合物(0.32 g) LCMS (方法A)：148.2 [M+H] +。 中間體 7 ：( S)- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基嗎啉-4-甲醯胺
在0℃下向三光氣(0.39 g, 1.32 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加 中間體 2(0.4 g, 1.30 mmol)，且攪拌5 min。添加三乙胺(0.6 mL, 3.93 mmol)，之後添加嗎啉(0.12 mL, 1.32 mmol)，且在0℃下攪拌1 h。將混合物用冰冷水淬滅，接著用DCM萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之30%-70% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(0.45 g)。LCMS (方法A)：381.0 [M+H] +。 中間體 8 ：( S)- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
標題化合物(0.35 g)係以與 中間體 7類似之方式，自 中間體 2(0.3 g, 0.99 mmol)、硫嗎啉-1,1-二氧化物(0.16 g, 1.19 mmol)、三乙胺(0.43 mL, 2.97 mmol)、三光氣(0.32 g, 1.09 mmol)於DCM (5 mL)中在0℃下持續1 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之30%-70% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：429.0 [M+H] +。 中間體 9 ：( S)- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基- N,4-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺
標題化合物(0.35 g)係以與 中間體 7類似之方式，自 中間體 2(0.35 g, 1.15 mmol)、4-甲基六氫吡啶-4-醇(0.14 g, 1.21 mmol)、三乙胺(0.50 mL, 3.45 mmol)、三光氣(0.37 g, 1.21 mmol)於DCM (5 mL)中在0℃下持續1 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之30%-70% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：411.0 [M+H] +。 中間體 10 ：( S)- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N,4-二甲基-4-((三甲基矽基)氧基)六氫吡啶-1-甲醯胺
在0℃下向 中間體 9(0.35 g, 1.32 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加TFMTMS (0.19 g, 1.71 mmol)、三乙胺(0.37 mL, 2.58 mmol)及DMAP (5 mg, 0.04 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h，接著用冰冷水淬滅且用DCM萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之10%-50% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(0.30 g)。LCMS (方法A)：483.1 [M+H] +。 中間體 11 ： N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N,4-二甲基-4-((三甲基矽基)氧基)六氫吡啶-1-甲醯胺
向 中間體 10(0.35 g, 1.32 mmol)及1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.12 g, 0.62 mmol, CAS 74413-86-8)於1,4-二噁烷(3 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(0.50 g, 1.55 mmol)，且將混合物用氮氣脫氣5 min。添加tBuBrettphosPdG3 (0.04 g, 0.04 mmol)及RuPhos (0.04 g, 0.09 mmol)，且將混合物在微波輻照下在120℃下加熱2 h。使混合物冷卻，接著用水稀釋且用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之10%-50% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(0.15 g)。LCMS (方法A)：562.4 [M+H] +。 中間體 12 ：( S)- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-哌喃-4-甲醯胺
標題化合物(0.18 g)係以與 中間體 4類似之方式，自 中間體 2(0.7 g, 2.29 mmol)、四氫-2 H-哌喃-4-甲酸(0.45 g, 3.45 mmol, CAS 5337-03-1)、DMAP (5 mg, 0.04 mmol)、POCl 3(0.32 mL, 3.43 mmol)於吡啶(10 mL)中在室溫下持續2 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之70%-100% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：382.0 [M+H] +。 中間體 13 ：( S)- N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺
標題化合物(0.17 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 1(0.4 g, 1.07 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.21 g, 1.08 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(1.40 g, 4.30 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (0.18 g, 0.22 mmol)及RuPhos (0.2 g, 0.43 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中在120℃下持續2 h來製備。使用粗產物。LCMS (方法A)：453.2 [M+H] +。 中間體 14 ：1,1-二甲基- N-(4-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)苯基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽
在0℃下向 中間體 13(0.17 g, 0.37 mmol)於EtOAc (5 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(5 mL)中之4 M HCl，且將混合物在室溫下攪拌3 h。在減壓下濃縮該混合物。將粗產物在二乙醚中研磨並過濾，以提供標題化合物(0.12 g)。LCMS (方法A)：349.6 [M+H] +。 中間體 15 ：( S)- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基- N-甲基六氫吡啶-1-甲醯胺
標題化合物(0.3 g)係以與 中間體 7類似之方式，自 中間體 2(0.13 g, 0.30 mmol)、六氫吡啶-4-醇(0.03 g, 0.30 mmol)、三乙胺(0.05 g, 0.30 mmol)、三光氣(0.06 g, 0.21 mmol)於DCM (8 mL)中在室溫下持續2 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之40% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：395.1 [M+H] +。 中間體 16 ：( S)- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-4-((三甲基矽基)氧基)六氫吡啶-1-甲醯胺
在0℃下向 中間體 15(0.30 g, 0.76 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.37 mL, 2.58 mmol)，接著在10 min後，添加三甲基氯矽烷(0.16 g, 1.52 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h，接著用水淬滅且用DCM萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之5% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(0.30 g)。LCMS (方法B)：467.4 [M+H] +。 中間體 17 ：( S)-3-乙醯胺基- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基丙醯胺
標題化合物(0.35 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 2(0.3 g, 0.99 mmol)、吡啶(0.24 mL, 2.96 mmol)、T3P® (50% EtOAc, 4.38 mL, 6.88 mmol)及3-乙醯胺基丙酸(0.19 g, 1.48 mmol, CAS 3025-95-4)在室溫下持續12 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之40% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法A)：381.0 [M+H] +。 中間體 18 ：( S)- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基噁唑-4-甲醯胺
標題化合物(0.35 g)係以與 中間體 4類似之方式，自 中間體 2(0.35 g, 1.15 mmol)、噁唑-4-甲酸(0.16 g, 1.38 mmol, CAS 23012-13-7)、POCl 3(0.17 mL, 0.172 mmol)於吡啶(3 mL)中在室溫下持續3 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之50% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：363.1 [M+H] +。 中間體 19 ：( S)- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲氧基- N-甲基乙醯胺
標題化合物(0.25 g)係以與 中間體 4類似之方式，自 中間體 2(0.5 g, 1.64 mmol)、2-甲氧基乙酸(0.18 g, 1.97 mmol, CAS 625-45-6)、DMAP (20 mg, 0.23 mmol)、POCl 3(0.37 g, 2.46 mmol)於吡啶(2.5 mL)中在室溫下持續1 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之20%-25% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：340.0 [M+H] +。 中間體 20 ： N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲氧基- N-甲基乙醯胺
標題化合物(0.10 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 19(0.3 g, 0.89 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.17 g, 0.89 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(1.15 g, 3.54 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (75 mg, 0.09 mmol)及RuPhos (82 mg, 0.18 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中在120℃下持續2 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之20% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：421.2 [M+H] +。 中間體 21 ：( S)- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲氧基- N-甲基丙醯胺
標題化合物(0.30 g)係以與 中間體 4類似之方式，自 中間體 2(0.40 g, 1.30 mmol)、3-甲氧基丙酸(0.27 g, 2.65 mmol, CAS 2544-06-1)、DMAP (20 mg, 0.23 mmol)、POCl 3(0.20 g, 1.30 mmol)於吡啶(10 mL)中在室溫下持續2 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之50%-100% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：354.0 [M+H] +。 中間體 22 ： N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲氧基- N-甲基丙醯胺
標題化合物(0.20 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 21(0.3 g, 0.85 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.17 g, 0.89 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(0.83 g, 2.55 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (34 mg, 0.04 mmol)及RuPhos (40 mg, 0.09 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中在120℃下持續2 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之70%-100% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：435.3 [M+H] +。 中間體 23 ：三氟甲磺酸1-(6-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基酯
在-40℃下向1-(6-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(3.0 g, 16.0 mmol, CAS 1188477-81-7)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中添加三氟甲磺酸酐(3.6 mL, 24.1 mmol)，且將混合物在-40℃下攪拌1 h。用冰/水稀釋混合物，接著用己烷萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物(3.5 g)。LCMS (方法A)：387.9 [M+H] +。 中間體 24 ：1-(6-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟- N-甲基乙-1-胺
將 中間體 23(3.0 g, 7.73 mmol)於含甲胺之THF (2 M, 30 mL)中之溶液在60℃下攪拌4 h。將混合物在減壓下濃縮且藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之10%-70% EtOAc溶析)純化粗製物，以提供標題化合物(2.5 g)。LCMS (方法A)：269.2 [M+H] +。 中間體 25 ：1-(6-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟- N-甲基乙-1-胺鹽酸鹽
在0℃下向 中間體 24(2.5 g, 9.29 mmol)於1,4-二噁烷(25 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(25 mL)中之4 M HCl，且將混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮該混合物。將粗產物在二乙醚中研磨並過濾，以提供標題化合物(2.5 g)。LCMS (方法C)：269.0 [M+H] +。 中間體 26 ： N-(1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-2-胺
向 中間體 25(1.5 g, 4.91 mmol)及1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(1.32 g, 6.69 mmol, CAS 74413-86-8)於甲苯(15 mL)中之攪拌溶液中添加第三丁醇鈉(2.14 g, 22.3 mmol)，且將混合物用氬氣脫氣5 min。添加Pd 2(dba) 3(0.51 g, 0.56 mmol)及X-Phos (0.53 g, 1.12 mmol)，接著將混合物在微波輻照下在110℃下加熱2 h。將混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之13%-15% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(0.45 g)。LCMS (方法A)：350.3 [M+H] +。 中間體 27 ： N-(1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-5-(2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-2-胺鹽酸鹽
在0℃下向 中間體 26(0.45 g, 1.29 mmol)於1,4-二噁烷(2.5 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(2.5 mL)中之4 M HCl，且將混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮該混合物。將粗產物在EtOAc中研磨並過濾，以提供標題化合物(0.40 g)。LCMS (方法A)：350.3 [M+H] +。 中間體 28 ：( S)-3-((1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.31 g)係以與 中間體 4類似之方式，自 中間體 2(1.70 g, 6.51 mmol)、1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-甲酸(1.40 g, 6.51 mmol, CAS 887591-62-0)、POCl 3(0.73 mL, 7.80 mmol)於吡啶(15 mL)中在室溫下持續2 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之20%-50% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：409.3 [M-tBu+H] +。 中間體 29 ：( S)- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N,3-二甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺鹽酸鹽
在0℃下向 中間體 28(0.30 g, 0.64 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(5 mL)中之4 M HCl，且將混合物在0℃下攪拌4 h。在減壓下濃縮該混合物。將粗產物在二乙醚中研磨並過濾，以提供標題化合物(0.30 g)。LCMS (方法A)：365.3 [M+H] +。 中間體 30 ：( S)-1-乙醯基- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N,3-二甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
在0℃下向 中間體 29(3.0 g, 7.73 mmol)於DCM (6 mL)中之攪拌混合物中添加三乙胺(0.32 mL, 2.25 mmol)及乙酸酐(0.1 mL, 1.12 mmol)，且攪拌3 h。將混合物傾倒至冰水中，用飽和NaHCO 3水溶液鹼化，接著用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之20%-50% EtOAc溶析)純化粗製物，以提供標題化合物(0.40 g)。LCMS (方法A)：409.3 [M+H] +。 中間體 31 ：( S)-3-((1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(1.38 g)係以與 中間體 4類似之方式，自 中間體 2(2.20 g, 8.21 mmol)、1-(第三丁氧基羰基)-3-氟氮雜環丁烷-3-甲酸(1.80 g, 8.21 mmol, CAS 1126650-67-6)、POCl 3(1.88 mL, 20.1 mmol)於吡啶(12 mL)中在室溫下持續30 min來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之10%-15% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：413.3 [M-tBu+H] +。 中間體 32 ：( S)- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-3-氟- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺鹽酸鹽
在室溫下向 中間體 31(1.38 g, 2.94 mmol)於EtOAc (20 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(20 mL)中之4 M HCl，且將混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮該混合物。將粗產物在二乙醚中研磨並過濾，以提供標題化合物(1.10 g)。LCMS (方法A)：369.0 [M+H] +。 中間體 33 ：( S)-1-乙醯基- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-3-氟- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
在室溫下向 中間體 32(1.10 g, 2.71 mmol)於DCM (8 mL)中之攪拌混合物中添加吡啶(8 mL)、DMAP (0.03 g, 0.25 mmol)及乙酸酐(0.56 g, 5.43 mmol)，且攪拌2 h。將混合物傾倒至冰水中，用飽和NaHCO 3水溶液鹼化，接著用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之40%-50% EtOAc溶析)純化粗製物，以提供標題化合物(1.0 g)。LCMS (方法A)：411.3 [M+H] +。 中間體 34 ：( S)- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙醯胺
標題化合物(0.40 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 2(0.5 g, 1.87 mmol)、DIPEA (1.30 mL, 7.46 mmol)、T3P® (50% EtOAc, 5.93 mL, 9.33 mmol)及2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙酸(0.32 g, 2.24 mmol, CAS 53934-76-2)於THF (5 mL)中在80℃下持續12 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之80% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法A)：393.3 [M+H] +。 中間體 35 ：( S)- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙醯胺
標題化合物(0.35 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 2(0.4 g, 1.32 mmol)、DIPEA (0.73 mL, 3.96 mmol)、T3P® (50% EtOAc, 2.52 mL, 3.96 mmol)及3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙酸(0.31 g, 1.98 mmol, CAS 77191-38-9)於THF (10 mL)中在80℃下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之30%-70% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法A)：407.3 [M+H] +。 中間體 36 ：( S)-5-((1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺基)-5-側氧基戊酸乙基酯
標題化合物(0.59 g)係以與 中間體 4類似之方式，自 中間體 2(0.75 g, 2.46 mmol)、5-乙氧基-5-側氧基戊酸(0.16 g, 9.85 mmol, CAS 1070-62-8)、POCl 3(0.90 mL, 9.85 mmol)於吡啶(7.5 mL)中在室溫下持續1 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之10%-15% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：410.1 [M+H] +。 中間體 37 ：5-(((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺基)-5-側氧基戊酸乙基酯
標題化合物(0.24 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 36(0.5 g, 1.22 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.24 g, 1.22 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(1.19 g, 3.66 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (104 mg, 0.12 mmol)及RuPhos (114 mg, 0.24 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及DMF (1 mL)中在120℃下持續2 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之20%-25% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：491.3 [M+H] +。 中間體 38 ：( S)-4-((1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺基)-4-側氧基丁酸乙基酯
標題化合物(1.2 g)係以與 中間體 4類似之方式，自 中間體 2(1.0 g, 3.30 mmol)、4-乙氧基-4-側氧基丁酸(0.87 g, 6.60 mmol, CAS 1070-34-4)、POCl 3(0.63 mL, 6.60 mmol)於吡啶(10 mL)中在室溫下持續2 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之70%-100% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：396.3 [M+H] +。 中間體 39 ：4-(((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺基)-4-側氧基丁酸乙基酯
標題化合物(0.25 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 38(0.8 g, 2.02 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.40 g, 2.02 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(1.64 g, 5.05 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (0.34 g, 0.40 mmol)及RuPhos (0.37 g, 0.81 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)中在120℃下持續4 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之70%-100% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：477.5 [M+H] +。 中間體 40 ：( S)-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺基甲醯氯
在0℃下向 中間體 2(1.50 g, 4.93 mmol)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中逐份添加三光氣(1.53 g, 5.17 mmol)，且攪拌30 min。添加三乙胺(1.37 mL, 9.85 mmol)，且在室溫下攪拌2 h。將混合物用冰冷水淬滅，接著用DCM萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之20% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(1.0 g)。LCMS (方法A)：329.9 [M+H] +。 中間體 41 ：( S)-3-(((1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基) (甲基)胺甲醯基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
在0℃下向3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(0.63 g, 3.63 mmol, CAS 141699-55-0)於THF (15 mL)中之攪拌混合物中逐份添加氫化鈉(60%於礦物油中，0.24 g, 6.05 mmol)，且在室溫下攪拌30 min。在0℃下添加作為於THF (10 mL)中之溶液之 中間體 40(1.0 g, 3.03 mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物傾倒至水中，接著用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之20% EtOAc溶析)純化粗製物，以提供標題化合物(0.7 g)。LCMS (方法A)：411.3 [M-tBu+H] +。 中間體 42 ：( R)- N-(1-(4-溴苯基)乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物
標題化合物(1.0 g)係以與 中間體 3類似之方式，自( R)-1-(4-溴苯基)- N-甲基乙-1-胺鹽酸鹽(1.2 g, 5.05 mmol, CAS 2366996-95-2)、吡啶(1.22 mL, 15.2 mmol)、T3P® (50% EtOAc, 15.2 mL, 50.5 mmol)及四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(0.90 g, 5.05 mmol, CAS 64096-87-3)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之50%-55% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法A)：374.0 [M+H] +。 中間體 43 ：( S)- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
標題化合物(0.45 g)係以與 中間體 4類似之方式，自 中間體 2(0.50 g, 1.64 mmol)、1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲酸(0.38 g, 2.13 mmol, CAS 1219828-27-9)、POCl 3(0.30 mL, 3.28 mmol)於吡啶(5 mL)中在室溫下持續2 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之25%-30% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：430.0 [M+H] +。 中間體 44 ：( S)-4-((1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基) (甲基)胺甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(2.1 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 2(2.0 g, 6.56 mmol)、吡啶(2.11 mL, 26.3 mmol)、T3P® (50% EtOAc, 29.3 mL, 45.97 mmol)及1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-甲酸(0.31 g, 1.98 mmol, CAS 84358-13-4)在室溫下持續12 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之30% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法A)：425.1 [M-tBu+H] +。 中間體 45 ：( S)-4-((1-(4-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(1.17 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 44(2.1 g, 4,38 mmol)、2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.74 g, 4.38 mmol, CAS 2975-41-9)、Cs 2CO 3(5.70 g, 17.5 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (0.37 g, 0.43 mmol)及RuPhos (0.40 g, 0.87 mmol)於1,4-二噁烷(42 mL)中在130℃下持續2 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之50% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：532.3 [M+H] +。 中間體 46 ：1-(5-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟- N-甲基乙-1-胺
標題化合物(3.9 g)係以與 中間體 24類似之方式，自三氟甲磺酸1-(5-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(7.0 g, 18.0 mmol, CAS 1374038-21-7)及含甲胺之THF (2 M, 35 mL)在60℃下持續2 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之10%-15% EtOAc溶析)純化粗製物。LCMS (方法A)：269.1 [M+H] +。 中間體 47 ：1-(5-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟- N-甲基乙-1-胺鹽酸鹽
在室溫下向 中間體 46(2.0 g, 7.43 mmol)於EtOAc (10 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(10 mL)中之4 M HCl，且將混合物在室溫下攪拌30 min。將混合物在減壓下濃縮，以提供標題化合物(2.0 g)。LCMS (方法A)：269.1 [M+H] +。 中間體 48 ： N-(1-(5-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物
標題化合物(5.8 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 47(6.0 g, 19.8 mmol)、吡啶(60 mL)、T3P® (50% EtOAc, 31.5 g, 99.0 mmol)及四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(4.30 g, 23.8 mmol, CAS 64096-87-3)在60℃下持續5 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之35%-40% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法A)：431.0 [M+H] +。 中間體 49 ：( S)-3-((1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(2.8 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 2(2.0 g, 6.56 mmol)、吡啶(2.11 mL, 26.3 mmol)、T3P® (50% EtOAc, 29.3 mL, 46.0 mmol)及1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-甲酸(1.98 g, 9.85 mmol, CAS 142253-55-2)在室溫下持續12 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於己烷中之30% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法A)：397.0 [M-tBu+H] +。 中間體 50 ：3-(((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.45 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 49(0.9 g, 1.99 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.39 g, 1.99 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(2.59 g, 7.97 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (0.20 g, 0.24 mmol)及RuPhos (0.23 g, 0.49 mmol)於1,4-二噁烷(27 mL)中在160℃下持續1 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之40% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：532.3 [M+H] +。 中間體 51 ：( S)- N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物
標題化合物(1.9 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 2(1.75 g, 6.02 mmol)、吡啶(1.46 mL, 18.1 mmol)、T3P® (50% EtOAc, 38.3 g, 60.2 mmol)及四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(1.07 g, 6.02 mmol, CAS 64096-87-3)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於己烷中之40% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法A)：416.2 [M+H] +。 中間體 52 ：3-((1-(5-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(1.1 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 47(1.0 g, 3.27 mmol)、吡啶(10 mL)、T3P® (50% EtOAc, 10 mL, 15.7 mmol)及1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-甲酸(0.79 g, 3.92 mmol, CAS 142253-55-2)於THF (10 mL)中在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之25% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法A)：396.0 [M-tBu+H] +。 中間體 53 ：3-((1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.6 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 52(1.0 g, 1.10 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.21 g, 1.10 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(1.08 g, 3.31 mmol)及RuPhosPdG3 (0.09 g, 0.11 mmol)於甲苯(10 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之40% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：533.5 [M+H] +。 中間體 54 ：3-((1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.3 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 26(0.5 g, 1.43 mmol)、吡啶(5 mL)、T3P® (50% EtOAc, 4.5 mL, 7.16 mmol)及1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-甲酸(0.58 g, 2.86 mmol, CAS 142253-55-2)於THF (5 mL)中在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之70% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法A)：533.5 [M+H] +。 中間體 55 ： N-(1-(5-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基棕櫚醯胺
在0℃下向 中間體 47(1.0 g, 3.27 mmol)於DCM (15 mL)中之攪拌混合物中添加三乙胺(2.28 mL, 16.4 mmol)，且攪拌5 min。添加三甲基乙醯氯(1.2 mL, 9.82 mmol)，將反應管密封，接著將混合物在40℃下攪拌8 h。將混合物傾倒至水中，接著用DCM萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(中性氧化鋁，利用於石油醚中之5% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(1.1 g)。LCMS (方法A)：353.2 [M+H] +。 中間體 56 ： N-(1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基棕櫚醯胺
標題化合物(0.7 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 55(1.1 g, 3.12 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.62 g, 3.12 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(3.04 g, 9.34 mmol)及RuPhosPdG3 (0.26 g, 0.31 mmol)於甲苯(10 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之20% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：434.4 [M+H] +。 中間體 57 ： N-(1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-6-(2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-3-胺鹽酸鹽
將 中間體 56(0.50 g, 7.43 mmol)懸浮於6 M HCl (10 mL)中，且將混合物在110℃下攪拌16 h。用水稀釋混合物且用二乙醚洗滌。將水層用飽和NaHCO 3水溶液鹼化，接著用EtOAc萃取。使有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用EtOAc稀釋殘餘物，在0℃下添加於二乙醚中之2 M HCl，接著在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.35 g)。LCMS (方法A)：350.3 [M+H] +。 中間體 58 ：( S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟- N-甲基乙-1-胺
標題化合物(3.86 g)係自 中間體 46(9.0 g, 33.5 mmol)藉由製備型SFC (LUX AMYLOSE-i3, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：95 g/min，93% CO 2及7% MeCN改質劑)來製備。LCMS (方法A)：269.1 [M+H] +，藉由手性SFC為98% ee。 中間體 59 ：( S)- N-(1-(5-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基棕櫚醯胺
標題化合物(1.0 g)係以與 中間體 55類似之方式，自 中間體 58(1.0 g, 3.72 mmol)、三甲基乙醯氯(1.37 mL, 11.2 mmol)、三乙胺(2.68 mL, 18.6 mmol)於DCM (10 mL)中在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之2%-4% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：353.2 [M+H] +。 中間體 60 ： N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基棕櫚醯胺
標題化合物(0.65 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 59(1.0 g, 2.83 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.84 g, 4.25 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(2.77 g, 8.49 mmol)及RuPhosPdG3 (0.24 g, 0.28 mmol)於甲苯(10 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之4%-8% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：434.4 [M+H] +。 中間體 61 ： N-(1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-6-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-3-胺
在-15℃下向 中間體 60(0.65 g, 1.50 mmol)於THF (6 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加LiAlH 4(2 M於THF中，1.5 mL, 3.0 mmol)，使得溫度不超過0℃。將混合物在-10℃下攪拌30 min。用冰冷NH 4Cl水溶液淬滅該混合物，且接著用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之15%-20% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(0.25 g)。LCMS (方法A)：350.3 [M+H] +。 中間體 62 ：( S)-1-(6-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟- N-甲基乙-1-胺
標題化合物(8.5 g)係自 中間體 24(28 g)藉由製備型SFC (LUX Cellulose-i-A3, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：95 g/min，90% CO 2及7% MeOH改質劑)來製備。LCMS (方法A)：269.0 [M+H] +，藉由手性SFC為95.7% ee。 中間體 63 ： N-(1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-5-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-2-胺
標題化合物(0.55 g)係以與 中間體 26類似之方式，在微波輻照下自 中間體 62(1.0 g, 3.71 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.73 g, 3.71 mmol, CAS 74413-86-8)、第三丁醇鈉(1.07 g, 11.2 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.34 g, 0.37 mmol)及X-Phos (0.35 g, 0.74 mmol)於甲苯(10 mL)中在110℃下持續2 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之25% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：350.3 [M+H] +。 中間體 64 ： N-(1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-5-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-2-胺鹽酸鹽
在0℃下向 中間體 63(0.80 g, 2.29 mmol)於EtOAc (8 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(4 mL)中之4 M HCl，且將混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮該混合物。將粗產物在正戊烷中研磨並過濾，以提供標題化合物(0.60 g)。LCMS (方法C)：350.5 [M+H] +。 中間體 65 ：3-(((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.55 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 61(0.30 g, 0.85 mmol)、吡啶(1.5 mL)、T3P® (50% EtOAc, 3.8 mL, 6.01 mmol)及1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-3-甲酸(0.40 g, 1.71 mmol, CAS 84358-12-3)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之20%-25% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法A)：561.5 [M+H] +。 中間體 66 ：3-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-羥基丙酸甲基酯
在0℃下向3-胺基-2-羥基丙酸甲基酯鹽酸鹽(9.0 g, 57.9 mmol, CAS 186393-00-0)於甲醇(90 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(16 mL, 115 mmol)及2,4-二甲氧基苯甲醛(10.6 g, 63.6 mmol)，且接著將混合物在60℃下加熱16 h。使混合物冷卻至0℃，接著添加硼氫化鈉(4.38 g, 116 mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅，且接著用EtOAc萃取。在減壓下濃縮有機層。藉由急速層析(矽膠，利用EtOAc與0.1%三乙胺溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(5.0 g)。LCMS (方法C)：270.3 [M+H] +。 中間體 67 ：4-(2,4-二甲氧基苄基)-5-側氧基嗎啉-2-甲酸
在0℃下向 中間體 66(2.5 g, 9.28 mmol)於3.7 M NaOH (25 mL)中之攪拌溶液中添加氯乙醯氯(1.25 g, 11.1 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌30 min。藉由添加50% NaOH水溶液(10 mL)將混合物調整至pH 13，接著在室溫下攪拌16 h。將混合物用2 M HCl水溶液淬滅直至pH 2，且接著用EtOAc萃取。在減壓下濃縮有機層。藉由急速層析(矽膠，利用於DCM中之10% MeOH與0.1%三乙胺溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(0.1 g)。LCMS (方法C)：296.4 [M+H] +。 中間體 68 ：5-側氧基嗎啉-2-甲酸
將 中間體 67(0.2 g, 0.54 mmol)於TFA (1.0 mL)中之攪拌溶液在70℃下加熱16 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.09 g)。LCMS (方法C)：146.1 [M+H] +。 中間體 69 ： N-(1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
在0℃下向 中間體 53(0.60 g, 1.12 mmol)於DCM (12 mL)中之攪拌混合物中添加TFA (3 mL)，且在室溫下攪拌16 h。用飽和NaHCO 3水溶液稀釋混合物，且用DCM萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在7 min內10%至50%，在50%下保持8 min，接著在0.5 min內斜升至98%且保持3.5 min)純化粗產物，以提供標題化合物(0.11 g)。LCMS (方法G)：431.6 [M-H] -。 中間體 70 ： N-(1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
在0℃下向 中間體 54(0.35 g, 0.66 mmol)於DCM (3.5 mL)中之攪拌混合物中添加TFA (1.75 mL)，且在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，接著用飽和NaHCO 3水溶液稀釋且用DCM萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在7 min內10%至50%，在50%下保持8 min，接著在0.5 min內斜升至98%且保持3.5 min)純化粗產物，以提供標題化合物(0.17 g)。LCMS (方法G)：431.6 [M-H] -。 中間體 71 ： N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基六氫吡啶-3-甲醯胺
在0℃下向 中間體 65(0.55 g, 0.98 mmol)於DCM (5.5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.44 mL, 3.92 mmol)，接著在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮，接著用DCM稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (X-Select C18, 25 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在13 min內45%至70%，在0.1 min內斜升至98%且保持4.9 min)進行純化，以提供標題化合物(0.13 g)。LCMS (方法C)：461.5 [M+H] +。 中間體 72 ：4-(((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.15 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 61(0.10 g, 0.28 mmol)、吡啶(0.5 mL)、T3P® (50% EtOAc, 0.64 g, 2.00 mmol)及1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-甲酸(0.20 g, 0.85 mmol, CAS 84358-13-4)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之25% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法C)：561.6 [M+H] +。 中間體 73 ：4-(((1 S)-1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.10 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 64(0.30 g, 0.78 mmol)、吡啶(1.5 mL)、T3P® (50% EtOAc, 2.5 mL, 3.93 mmol)及1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-甲酸(0.54 g, 2.34 mmol, CAS 84358-13-4)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之70% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法A)：561.5 [M+H] +。 中間體 74 ：5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮/ 6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
在0℃下向3-甲基-2-丁烯酸(15 g, 0.15 mol, CAS 541-47-9)於氯苯(80 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氯化鋁(50 g, 0.45 mol)，接著將混合物在80℃下攪拌12 h。使混合物冷卻，接著用冷的5 M HCl水溶液淬滅，且接著用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之10%-20% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供呈混合物之標題化合物(19 g)。LCMS (方法A)：195.2 [M+H] +。 中間體 75 ：5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇/ 6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
在0℃下向 中間體 74(10 g, 51.4 mmol)於乙醇(100 mL)中之攪拌溶液中逐份添加硼氫化鈉(3.89 g, 103 mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌1 h。使混合物冷卻，接著用飽和NH 4Cl水溶液淬滅，且接著用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈混合物之標題化合物(8.89 g)。LCMS (方法A)：179.2 [M-18+H] +。 中間體 76 ：6-氯-1,1-二甲基-1 H-茚/ 5-氯-1,1-二甲基-1 H-茚
在0℃下向 中間體 75(8.7 g, 44.2 mmol)於甲苯(80 mL)中之攪拌溶液中添加pTSA (4.21 g, 22.1 mmol)，接著將混合物在120℃下攪拌1 h。使混合物冷卻，接著用水稀釋且用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之1%-5% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供呈混合物之標題化合物(5.0 g)。 1H NMR (400 MHz; CDCl 3) δ: 7.11 - 7.29 (m, 6H), 6.55 (t, 2H), 6.41 - 6.44 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 1.29 (d, 12H) -兩種化合物總計。 中間體 77 ：6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮/ 5-氯-1,1-二甲基-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮
在0℃下向 中間體 76(2.0 g, 11.2 mmol)於丙酮/第三丁醇/水(5:1:1, 14 mL)中之攪拌溶液中添加四氧化鋨(4%於水中，2.8 mL, 0.45 mmol)及NMMO (2.27 g, 16.8 mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌16 h。接著用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之8%-15% EtOAc溶析)純化粗產物。將殘餘物溶解於苯(10 mL)中並添加pTSA (0.29 g, 1.5 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌1 h。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之1%-5% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供呈混合物之標題化合物(1.0 g)。LCMS (方法A)：193.2 [M-H] -。 中間體 78a ：6-氯-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽 中間體 78b：5-氯-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽
向 中間體 77(0.2 g, 1.03 mmol)於乙醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸銨(1.18 g, 15.3 mmol)及氰基硼氫化鈉(77 mg, 1.23 mmol)，接著將混合物在100℃下攪拌1 h。使混合物冷卻，接著添加於1,4-二噁烷中之4 M HCl，且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。將有機層用1,4-二噁烷中之4 M HCl處理，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供呈混合物之標題化合物(1.0 g)。LCMS (方法A)：196.2 [M+H] +。 中間體 79a / 中間體 79b ：6-(((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-甲酸第三丁基酯
以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 61(0.62 g, 1.77 mmol)、吡啶(3.1 mL)、T3P® (50% EtOAc, 8 mL, 12.4 mmol)及1-(第三丁氧基羰基)-1-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸(0.64 g, 2.66 mmol, CAS 1374659-11-6)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之20%-50% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供 中間體 79a(0.57 g，非鏡像異構物1)及 中間體 79b(0.38 g，非鏡像異構物2)。 79aLCMS (方法A)：573.6 [M+H] +； 79bLCMS (方法A)：573.5 [M+H] +。 中間體 80 ：( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽 中間體 114 ：( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽
將1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(3.8 g, 17.9 mmol, CAS 74413-86-8)添加至飽和NaHCO 3水溶液中，且用含有10% MeOH之DCM萃取。使有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：60 g/min，50% CO 2與50% (含0.2%二乙胺之MeCN)改質劑)進行手性純化。在使所分離各峰乾燥後，添加於二乙醚中之4 M HCl，接著濃縮以提供作為峰2之 中間體 80(1.15 g)及作為峰1之 中間體 114(1.0 g)。 中間體 80： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.44 (br s, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 3.55 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。 中間體 114： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.12 (br s, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 3.51 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。 中間體 81 ： N-((1 S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基棕櫚醯胺
標題化合物(1.58 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 59(1.6 g, 4.53 mmol)、 中間體 80(1.16 g, 5.89 mmol)、Cs 2CO 3(4.43 g, 3.0 mmol)及RuPhosPdG3 (0.55 g, 0.14 mmol)於甲苯(22.7 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由自動化管柱層析(矽膠120 g，利用於己烷中之0-40% EtOAc溶析)進行純化。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 (d, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 5H), 7.07 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.75 (dd, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.10 (s, 3H)。 中間體 82 ： N-(( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-6-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-3-胺
標題化合物(0.10 g)係以與 中間體 61類似之方式，自 中間體 81(0.20 g, 0.46 mmol)及LiAlH 4(1 M於THF中，0.92 mL, 0.92 mmol)於THF (12.7 mL)中在-13℃下持續30 min來製備。藉由自動化管柱層析(矽膠，40 g，利用於己烷中之0-50% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法J)：350.2 [M+H] +。 中間體 83 ：( S)-2-((( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.10 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.20 g, 0.57 mmol)、吡啶(1.9 mL)、T3P® (50% EtOAc, 1.05 mL, 1.72 mmol)及(2 S)-4-第三丁氧基羰基嗎啉-2-甲酸(0.54 g, 2.34 mmol, CAS 868689-63-8)在室溫下持續16 h來製備。藉由自動化管柱層析(矽膠40 g，於己烷中之5%-50% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法J)：563.4 [M+H] +。 中間體 84 ：( S)-3-((( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.19 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.15 g, 0.43 mmol)、吡啶(2.1 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，0.80 mL, 1.3 mmol)及(3 S)-1-第三丁氧基羰基吡咯啶-3-甲酸(0.14 g, 0.64 mmol, CAS 140148-70-5)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型TLC (利用24:1 DCM / MeOH溶析)純化粗產物。LCMS (方法K)：547.1 [M+H] +。 中間體 85 ：((1 S,3 R)-3-((( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)環戊基)胺基甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.19 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.10 g, 0.29 mmol)、吡啶(4.3 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，0.53 mL, 0.87 mmol)及(1 R,3 S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)環戊烷甲酸(72 mg, 0.32 mmol, CAS 161660-94-2)在室溫下持續16 h來製備。LCMS (方法K)：561.3 [M+H] +。 中間體 86 ：(1 R,3 S)-3-胺基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環戊烷-1-甲醯胺TFA鹽
將 中間體 85(0.14 g, 0.24 mmol)於TFA (0.2 mL)及DCM (1.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。將混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取。使有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.09 g)。LCMS (方法K)：461.2 [M+H] +。 中間體 87 ：6-((( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.23 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.20 g, 0.57 mmol)、吡啶(1.9 mL)、T3P® (50%於EtOAc中，1.10 mL, 1.7 mmol)及2-第三丁氧基羰基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸(0.21 g, 0.86 mmol, CAS 1211526-53-2)在室溫下持續16 h來製備。藉由自動化管柱層析(矽膠12 g，利用於異己烷中之0-50% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法L)：573.6 [M+H] +。 中間體 88 ：6-(((1 S)-1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯
標題化合物(18 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 63(0.10 g, 0.25 mmol)、吡啶(1.0 mL)、T3P® (50%於EtOAc中，1.49 mL, 0.75 mmol)及2-第三丁氧基羰基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸(0.09 g, 0.37 mmol, CAS 1211526-53-2)在室溫下持續16 h來製備。藉由自動化管柱層析(矽膠12 g，利用於己烷中之0-40% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法K)：573.6 [M+H] +。 中間體 89 ：( R)-3-((( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.21 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.15 g, 0.43 mmol)、吡啶(2.1 mL)、T3P® (50%於EtOAc中，0.80 mL, 1.3 mmol)及(3 R)-1-第三丁氧基羰基吡咯啶-3-甲酸(0.14 g, 0.64 mmol, CAS 72925-16-7)在室溫下持續16 h來製備。藉由自動化管柱層析(矽膠12 g，利用於己烷中之0-20% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法K)：547.1 [M+H] +。 中間體 90 ：( S)- N-(1-(5-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物
在0℃下向四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(1.54 g, 8.64 mmol, CAS 64096-87-3)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加草醯氯(0.15 mL, 1.73 mmol)及DMF (0.1 mL)，接著將混合物在室溫下攪拌2 h。使在室溫下預混合30 min之 中間體 58(0.50 g, 1.73 mmol)及三乙胺(0.24 mL, 1.72 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液在0℃下冷卻，接著添加醯氯混合物，接著將混合物在室溫下攪拌2 h。用水稀釋混合物且用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之0-45% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(0.45 g)。LCMS (方法A)：431.2 [M+H] +。 中間體 91 ：(3-((( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.12 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.10 g, 0.29 mmol)、吡啶(1.4 mL)、T3P® (50%於EtOAc中，0.53 mL, 0.86 mmol)及3-(第三丁氧基羰基胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(68 mg, 0.30 mmol, CAS 303752-38-7)在室溫下持續16 h來製備。藉由自動化管柱層析(矽膠40 g，利用於己烷中之0-50% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法J)：559.4 [M+H] +。 中間體 92 ：3-胺基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺二鹽酸鹽
向 中間體 91(0.11 g, 0.19 mmol)於1,4-二噁烷(1.8 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(0.29 µL)中之4 M HCl，且在室溫下攪拌16 h。再添加於1,4-二噁烷(0.29 µL)中之4 M HCl，且在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮且在二乙醚中研磨，以提供標題化合物(0.11 g)。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6- D 2O振盪) δ: 8.14 (s, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 6H), 6.30 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.42 (d, 1H), 2.35 (s, 5H), 1.31 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。 中間體 93 ：( R)-2-((( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.16 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.15 g, 0.41 mmol)、吡啶(1.4 mL)、T3P® (50%於EtOAc中，0.81 mL, 1.27 mmol)及(2 R)-4-第三丁氧基羰基嗎啉-2-甲酸(99 mg, 0.43 mmol, CAS 884512-77-0)在室溫下持續16 h來製備。藉由自動化管柱層析(矽膠25 g，利用於己烷中之5%-50% EtOAc溶析)純化粗產物。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.16 (s, 1H), 7.33 - 7.09 (m, 6H), 6.27 (dd, 2H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 3.93 - 3.67 (m, 3H), 3.53 (t, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。 中間體 94 ：( R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基嗎啉-2-甲醯胺二鹽酸鹽
向 中間體 93(0.15 g, 0.26 mmol)於1,4-二噁烷(2.6 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(0.39 mL)中之4 M HCl，且在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮且在二乙醚中研磨，以提供標題化合物(70 mg)。LCMS (方法M)：463.3 [M+H] +。 中間體 95 ：( S)-2-((( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.26 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.20 g, 0.57 mmol)、吡啶(1.9 mL)、T3P® (50%於EtOAc中，1.05 mL, 1.71 mmol)及(2 S)-4-第三丁氧基羰基嗎啉-2-甲酸(0.14 g, 0.60 mmol, CAS 868689-63-8)在室溫下持續16 h來製備。藉由自動化管柱層析(矽膠40 g，利用於己烷中之5%-50% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法J)：563.4 [M+H] +。 中間體 96 ：( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基嗎啉-2-甲醯胺二鹽酸鹽
向 中間體 95(0.15 g, 0.26 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(1.38 mL)中之4 M HCl，且在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮且在二乙醚中研磨，以提供標題化合物(0.17 g)。LCMS (方法M)：463.3 [M+H] +。 中間體 97 ：((1,3- 順式)-3-(((S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)環丁基)胺基甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.16 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.10 g, 0.57 mmol)、吡啶(4.3 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，0.53 mL, 0.87 mmol)及 順式-3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁烷甲酸(68 mg, 0.31 mmol, CAS 1008773-79-2)在室溫下持續16 h來製備。LCMS (方法K)：547.4 [M+H] +。 中間體 98 ：(1,3- 順式)-3-胺基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺TFA鹽
在0℃下向 中間體 97(0.17 g, 0.30 mmol)於DCM (1.5 mL)中之攪拌混合物中添加TFA (0.23 mL)，且在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.14 g)。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.27 - 7.00 (m, 6H), 6.35 (q, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 2.44 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.64 (m, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H) -未觀察到NH。 中間體 99 ：(2 S,4 R)-1-乙醯基-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-2-甲酸
向(2 S,4 R)-1-乙醯基-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(0.20 g, 1.15 mmol, CAS 33996-33-7)於MeCN (1.4 mL)中之攪拌溶液中添加DBU (0.37 mL, 2.48 mmol)及TBDMS-Cl (0.37 g, 2.48 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌3 h。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物在二乙醚中研磨，以提供標題化合物(0.15 g)。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 12.56 (br s, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.70 (dd, 1H), 2.22 - 1.98 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.85 (s, 1H), 0.85 (d, 9H), 0.12 - 0.00 (m, 6H)。 中間體 100 ：(2 S,4 R)-1-乙醯基-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
標題化合物(0.10 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.10 g, 0.29 mmol)、吡啶(2.1 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，0.53 mL, 0.86 mmol)及 中間體 99(91 mg, 0.32 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型TLC (利用DCM 4% MeOH溶析)進行純化。LCMS (方法K)：619.3 [M+H] +。 中間體 101 ：3-((( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯
標題化合物(0.16 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.10 g, 0.29 mmol)、吡啶(4.3 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，0.53 mL, 0.87 mmol)及3-甲氧基羰基二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(54 mg, 0.32 mmol, CAS 83249-10-9)在室溫下持續16 h來製備。LCMS (方法K)：4.01 min, 502.3 [M+H] +。 中間體 102 ：((1,3- 反式)-3-((( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)環丁基)胺基甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.15 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.10 g, 0.29 mmol)、吡啶(1.9 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，0.53 mL, 0.87 mmol)及 反式-3-((第三丁氧基羰基)胺基)環丁烷甲酸(54 mg, 0.32 mmol, CAS 939400-34-7)在室溫下持續16 h來製備。LCMS (方法K)：547.3 [M+H] +。 中間體 103 ：(1,3- 反式)-3-胺基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺
在0℃下向 中間體 102(0.15 g, 0.28 mmol)於1,4-二噁烷(1.2 mL)中之攪拌溶液中添加於二乙醚(0.49 mL)中之2 M HCl，且將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物傾倒至1 M NaOH水溶液中且用DCM萃取。使合併的有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.13 g)。LCMS (方法K)：447.0 [M+H] +。 中間體 104 ：((1 R,3 S)-3-((( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)環戊基)胺基甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.15 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.10 g, 0.29 mmol)、吡啶(2.1 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，0.53 mL, 0.87 mmol)及(1 S,3 R)-3-(第三丁氧基羰基胺基)環戊烷甲酸(69 mg, 0.30 mmol, CAS 261165-05-3)在室溫下持續16 h來製備。LCMS (方法K)：561.3 [M+H] +。 中間體 105 ：(1 S,3 R)-3-胺基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環戊烷-1-甲醯胺
在0℃下向 中間體 104(0.15 g, 0.27 mmol)於DCM (1.7 mL)中之攪拌溶液中添加於二乙醚(0.75 mL)中之2 M HCl，且將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物傾倒至1 M NaOH水溶液中且用DCM萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.11 g)。LCMS (方法K)：461.2 [M+H] +。 中間體 106 ：( S)-1-(5-溴吡啶-2-基)- N-乙基-2,2,2-三氟乙-1-胺
標題化合物(2 g)係以與 中間體 24類似之方式，自三氟甲磺酸1-(5-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(7.0 g, 18.0 mmol, CAS 1374038-21-7)及含乙胺之THF (2 M, 90 mL)在60℃下持續2 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之8%-10% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：95 g/min，95% CO 2與5% IPA改質劑)進行手性純化，作為峰2。LCMS (方法A)：283.1 [M+H] +。 中間體 107 ：( S)- N-(1-(5-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-乙基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物
標題化合物(0.65 g)係以與 中間體 90類似之方式，自 中間體 106(1.20 g, 4.15 mmol)、於THF (12 mL)中之吡啶(1.68 mL, 20.8 mmol)及四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(2.22 g, 12.5 mmol, CAS 64096-87-3)、草醯氯(1.75 mL, 20.77 mmol)及DMF (0.03 mL)於DCM (12 mL)中在0℃下、接著在40℃下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之40%-50% EtOAc溶析)進行純化，以提供標題化合物(0.45 g)。LCMS (方法A)：443.2 [M+H] +。 中間體 108 ：( E)-2-(羥基亞胺基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
在0℃下向4-(三氟甲基)二氫茚-1-酮(1.0 g, 5.00 mmol, CAS 68755-42-0)及乙醯氯(0.14 mL, 2.00 mmol)於MeOH (0.5 mL)、庚烷(6 mL)及DCM (7 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硝酸異戊酯(1.01 mL, 7.49 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌2 h。添加庚烷，且將固體過濾並在減壓下乾燥，以提供標題化合物(0.50 g)。LCMS (方法A)：230.1 [M+H] +。 中間體 109 ：4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽
向 中間體 108(0.50 g, 2.12 mmol)於AcOH (15 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加硫酸(2 mL, 37.5 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌15 min。添加碳載鈀(10%, 0.50 g)，且將混合物在氫氣氛圍下攪拌16 h。經由矽藻土過濾混合物，用EtOAc洗滌且將濾液用Na 2CO 3小心地鹼化並用EtOAc萃取。將有機層用1,4-二噁烷中之4 M HCl酸化且在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.39 g)。LCMS (方法A)：202.2 [M+H] +。 中間體 110 ：( E)-4-乙基-2-(羥基亞胺基)-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
在40℃下向4-乙基二氫茚-1-酮(5.5 g, 29.5 mmol, CAS 79780-68-0)於MeOH (55 mL)中之攪拌溶液中添加亞硝酸異戊酯(3.86 mL, 32.5 mmol)，且將混合物在40℃下攪拌1 h。添加鹽酸(12 M, 5.5 mL)，且將混合物在60℃下攪拌16 h。使混合物冷卻並添加冰/水，且將固體過濾並在減壓下乾燥。藉由急速層析(中性矽膠，利用於DCM中之5%-10% MeOH溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(2.50 g)。LCMS (方法A)：190.1 [M+H] +。 中間體 111 ：4-乙基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽
標題化合物(1.10 g)係以與 中間體 109類似之方式，自於AcOH (45 mL)中之 中間體 110(2.0 g, 9.51 mmol)、硫酸(4.5 mL, 84.4 mmol)、碳載鈀(10%, 2.20 g)在氫氣氛圍下在450 psi持續16 h，用1,4-二噁烷中之4 M HCl酸化來製備。LCMS (方法O)：162.0 [M+H] +。 中間體 112 ： N-((1 S)-1-(5-((5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基棕櫚醯胺
標題化合物(0.40 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 59(1.0 g, 2.63 mmol)、5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.44 g, 2.63 mmol, CAS 73536-86-4)、Cs 2CO 3(2.57 g, 7.90 mmol)及RuPhosPdG3 (0.22 g, 0.26 mmol)於甲苯(20 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之20%-25% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法C)：440.4 [M+H] +。 中間體 113 ： N-(5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-6-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-3-胺
標題化合物(0.25 g)係以與 中間體 61類似之方式，自 中間體 112(0.40 g, 0.45 mmol)及LiAlH 4(2 M於THF中，0.98 mL, 1.96 mmol)於THF (8.0 mL)中在-0℃下持續30 min來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之25%-30% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法A)：356.3 [M+H] +。 中間體 115 ： N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基棕櫚醯胺
標題化合物(1.29 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 59(1.5 g, 4.25 mmol)、 中間體 114(0.90 g, 5.58 mmol)、Cs 2CO 3(4.15 g, 12.7 mmol)及RuPhosPdG3 (0.51 g, 0.14 mmol)於甲苯(14.2 mL)中在110℃下持續20 h來製備。藉由自動化管柱層析(矽膠120 g，利用於己烷中之0-40% EtOAc溶析)進行純化。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.16 (d, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 5H), 7.12 - 7.02 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.19 - 3.95 (m, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.75 (dd, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.12 (s, 3H)。 中間體 116 ： N-(( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-6-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-3-胺
標題化合物(0.88 g)係以與 中間體 61類似之方式，自 中間體 115(1.29 g, 2.97 mmol)及LiAlH 4(2 M於THF中，3.00 mL, 6.00 mmol)於THF (30 mL)中在-15℃下持續30 min來製備。藉由自動化管柱層析(矽膠80 g，利用於己烷中之0-50% EtOAc溶析)純化粗產物。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.12 (d, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 6H), 6.06 (d, 1H), 4.06 (dq, 2H), 3.20 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.24 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。 中間體 117 ：3-((( S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯
標題化合物(0.17 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 116(0.10 g, 0.29 mmol)、吡啶(1.4 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，0.53 mL, 0.87 mmol)及3-甲氧基羰基二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(54 mg, 0.32 mmol, CAS 83249-10-9)在室溫下持續16 h來製備。LCMS (方法K)：502.4 [M+H] +。 中間體 118 ：((1 S,3 R)-3-((( S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)環戊基)胺基甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.19 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 116(0.10 g, 0.29 mmol)、吡啶(1.4 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，0.55 mL, 0.87 mmol)及(1 R,3 S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)環戊烷甲酸(72 mg, 0.32 mmol, CAS 161660-94-2)在室溫下持續16 h來製備。LCMS (方法J)：561.3 [M+H] +。 中間體 119 ：(1 R,3 S)-3-胺基- N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環戊烷-1-甲醯胺二鹽酸鹽
向 中間體 118(0.19 g, 0.27 mmol)於1,4-二噁烷(1.8 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(0.81 mL)中之4 M HCl，且在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮且在正戊烷中研磨，以提供標題化合物(0.20 g)。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 62滴D 2O) δ: 8.19 - 8.02 (m, 2H), 7.29 - 7.08 (m, 6H), 6.40 (q, 1H), 4.04 (t, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.30 - 3.10 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.82 - 2.65 (m, 1H), 2.37 - 1.46 (m, 6H), 1.31 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。 中間體 120 ：((1,3- 順式)-3-((( S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)環丁基)胺基甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.11 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 116(0.10 g, 0.29 mmol)、吡啶(1.4 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，0.55 mL, 0.86 mmol)及 順式-3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁烷甲酸(68 mg, 0.31 mmol, CAS 1008773-79-2)在室溫下持續16 h來製備。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.58 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.31 - 7.04 (m, 5H), 6.39 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.14 - 3.88 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H), 2.92 - 2.63 (m, 4H), 2.40 - 2.07 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。 中間體 121 ：(1,3- 順式)-3-胺基- N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺二鹽酸鹽
向 中間體 120(0.10 g, 0.19 mmol)於二乙醚(0.9 mL)中之攪拌溶液中添加於二乙醚(0.93 mL)中之2 M HCl，且在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供標題化合物(90 mg)。LCMS (方法K)：447.8 [M+H] +。 中間體 122 ：((1,3- 反式)-3-((( S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)環丁基)胺基甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.18 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 116(0.10 g, 0.29 mmol)、吡啶(1.4 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，0.55 mL, 0.86 mmol)及 反式-3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁烷甲酸(68 mg, 0.31 mmol, CAS 939400-34-7)在室溫下持續16 h來製備。LCMS (方法K)：547.8 [M+H] +。 中間體 123 ：(1,3- 反式)-3-胺基- N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺二鹽酸鹽
向 中間體 122(0.16 g, 0.29 mmol)於二乙醚(0.9 mL)中之攪拌溶液中添加於二乙醚(1.43 mL)中之2 M HCl，且在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供標題化合物(90 mg)。LCMS (方法K)：447.6 [M+H] +。 中間體 124 ： N-(( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-5-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-2-胺
標題化合物(0.34 g)係以與 中間體 26類似之方式，自 中間體 62(0.90 g, 3.35 mmol)、 中間體 80(0.64 g, 4.01 mmol)、第三丁醇鈉(0.97 g, 10.0 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.31 g, 0.33 mmol)及X-Phos (0.32 g, 0.70 mmol)於甲苯(33 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由自動化管柱層析(矽膠，40 g，利用於己烷中之0-40% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法K)：350.6 [M+H] +。 中間體 125 ：(2 S,4 R)-1-乙醯基-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)- N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
標題化合物(0.11 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 116(75 mg, 0.21 mmol)、吡啶(1.4 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，0.39 mL, 0.64 mmol)及 中間體 99(68 mg, 0.24 mmol)在室溫下持續16 h來製備。LCMS (方法K)：619.3 [M+H] +。 中間體 126 ：(1,3- 順式)-3-胺基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺二鹽酸鹽
向 中間體 97(0.23 g, 0.42 mmol)於1,4-二噁烷(2.9 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(1.26 mL)中之4 M HCl，且在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮且與戊烷一起研磨，以提供標題化合物(0.22 g)。LCMS (方法K)：447.1 [M+H] +。 中間體 127 ：4-((( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.47 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.30 g, 0.86 mmol)、吡啶(1.7 mL)、T3P® (0.77 mL, 2.58 mmol)及1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-甲酸(0.22 g, 0.94 mmol, CAS 84358-13-4)在室溫下持續16 h來製備。藉由自動化管柱層析(矽膠40 g，利用於己烷中之0-100% EtOAc溶析)純化粗產物。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.20 - 8.09 (m, 1H), 7.25 - 7.04 (m, 6H), 6.38 (q, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.16 - 3.92 (d, 4H), 3.20 (dd, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.93 (t, 1H), 2.90 - 2.67 (m, 3H), 1.84 - 1.50 (m, 3H), 1.40 (d, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。 中間體 128 ： N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺鹽酸鹽
向 中間體 127(0.47 g, 0.59 mmol)於1,4-二噁烷(1.2 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(0.74 mL)中之4 M HCl，且在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.24 g)。LCMS (方法K)：461.2 [M+H] +。 中間體 129 ：3-(((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.35 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 61(0.25 g, 0.67 mmol)、吡啶(0.3 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，2.12 mL, 6.65 mmol)及1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-甲酸(0.21 g, 0.99 mmol, CAS 142253-55-2)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之0-60% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：533.6 [M+H] +。 中間體 130 ： N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺TFA鹽
將 中間體 129(0.35 g, 0.54 mmol)於TFA (0.23 mL)及DCM (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌6 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.32 g)。LCMS (方法A)：433.5 [M+H] +。 中間體 131 ：(1,3- 順式)-3-(甲基胺甲醯基)環丁烷-1-甲酸甲基酯
在0℃下向 順式-3-(甲氧基羰基)環丁烷甲酸(50 mg, 0.32 mmol, CAS 142733-61-7)於DCM (1.6 mL)中之攪拌溶液中添加草醯氯(32 µL, 0.38 mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌2 h。添加甲胺(1 M於THF中，1.58 mL, 1.58 mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供標題化合物(75 mg)。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.71 (br s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.97 - 2.73 (m, 1H), 2.54 (d, 3H), 2.25 - 2.05 (m, 4H)。 中間體 132 ：(1,3- 順式)-3-(甲基胺甲醯基)環丁烷-1-甲酸
向 中間體 131(75 mg, 0.44 mmol)於THF (3 mL)及MeOH (1.4 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(21 mg, 0.88 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮且溶解於MeOH中，且用Amberlite® (IR 120 H形式)處理並過濾，以提供標題化合物(69 mg)。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.67 (s, 1H), 2.99 - 2.72 (m, 2H), 2.54 (d, 3H), 2.27 - 2.10 (m, 4H) -未觀察到OH。 中間體 133 ：(2 S,4 R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-2-甲酸
標題化合物(0.62 g)係以與 中間體 99類似之方式，使用(2 S,4 R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(0.50 g, 2.16 mmol, CAS 13726-69-7)、DBU (0.68 mL, 4.54 mmol)及TBDMS-Cl (0.36 g, 2.38 mmol)於MeCN (4.3 mL)中在室溫下持續18 h來製備。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 12.67 (br s, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.12 (q, 1H), 3.43 (ddd, 1H), 3.20 (dt, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.37 (d, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.06 (d, 6H)。 中間體 134 ：(2 S,4 R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-((( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.35 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.20 g, 0.57 mmol)、吡啶(0.3 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，1.09 mL, 1.72 mmol)及 中間體 133(0.22 g, 0.63 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由自動化管柱層析(矽膠40 g，利用於己烷中之0-40% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法J)：677.2 [M+H] +。 中間體 135 ：(2 S,4 R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基- N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺二鹽酸鹽
向 中間體 134(0.21 g, 0.31 mmol)於1,4-二噁烷(1.6 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(0.78 mL)中之4 M HCl，且在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.17 g)。LCMS (方法J)：463.5 [M+H] +。 中間體 136 ：(1,3- 反式)-3-(甲基胺甲醯基)環丁烷-1-甲酸甲基酯
在0℃下向 反式-3-(甲基胺甲醯基)環丁烷-1-甲酸甲基酯(100 mg, 0.63 mmol, CAS 1401103-71-6)於DCM (3.2 mL)中之攪拌溶液中添加草醯氯(64 µL, 0.76 mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌2 h。添加甲胺(1 M於THF中，3.16 mL, 3.16 mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.20 g)。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.73 (br s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.15 - 2.93 (m, 2H), 2.56 (d, 3H), 2.33 - 2.16 (m, 4H)。 中間體 137 ：(1,3- 反式)-3-(甲基胺甲醯基)環丁烷-1-甲酸
向 中間體 136(0.20 g, 1.17 mmol)於THF (2.2 mL)及MeOH (1.1 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(56 mg, 2.34 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮且溶解於MeOH中，且用Amberlite® (IR 120 H形式)處理並過濾，以提供標題化合物(0.19 g)。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.65 (br d, 1H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.55 (dd, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 4H) -未觀察到OH。 中間體 138 ： N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺TFA鹽
在0℃下向 中間體 79a(0.48 g, 0.72 mmol)於DCM (9.6 mL)中之攪拌混合物中添加TFA (2.5 mL)，且在室溫下攪拌6 h。將混合物在減壓下濃縮且在戊烷中研磨，以提供標題化合物(0.60 g)。LCMS (方法A)：473.2 [M+H] +。 中間體 139 ：1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)- N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
向 中間體 138(0.60 g, 0.93 mmol)於DMF (6 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.49 mL, 2.79 mmol)，之後經5 min添加(2-溴乙氧基)-第三丁基-二甲基矽烷(0.89 g, 3.72 mmol, CAS 86864-60-0)於DMF (6 mL)中之溶液。將混合物在70℃下攪拌16 h。在水中稀釋混合物且用EtOAc萃取。將有機物用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用100% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(0.20 g)。LCMS (方法A)：631.7 [M+H] +。 中間體 140 ：4-溴-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽
標題化合物(1.40 g)係以與 中間體 6類似之方式，使用4-溴二氫茚-2-酮(10 g, 47.4 mmol, CAS 846032-36-8)、乙酸銨(54.8 g, 0.71 mol)及氰基硼氫化鈉(3.57 g, 56.9 mmol)於乙醇(0.2 L)中在100℃下持續3 h來製備。用1,4-二噁烷中之4 M HCl淬滅。LCMS (方法A)：1.05 min, 214.2 [M+H] +。 中間體 141 ：(4-溴-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基甲酸第三丁基酯
在0℃下向 中間體 140(1.40 g, 4.84 mmol)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(2.03 mL, 14.5 mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(1.27 g, 5.82 mmol)，且在室溫下攪拌3 h。將混合物傾倒至水中，接著用DCM萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於異己烷中之3%-10% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(1.80 g)。LCMS (方法A)：256.1 [M-tBu+H] +。 中間體 142 ：(4-環丙基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基甲酸第三丁基酯
向 中間體 141(0.51 g, 1.60 mmol)於甲苯(5 mL)及水(1 mL)中之攪拌溶液中添加環丙基三氟硼酸鉀(0.36 g, 2.40 mmol)，且將混合物用氬氣脫氣。添加乙酸鈀(36 mg, 0.16 mmol)及三環己基膦(90 mg, 0.32 mmol)，且用氬氣脫氣。添加K 3PO 4(1.02 g, 4.81 mmol)，且將混合物在100℃下攪拌16 h。將混合物傾倒至水中，接著用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由自動化管柱層析(矽膠，利用於石油醚中之0-20% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(0.36 g)。LCMS (方法P)：218.2 [M-tBu+H] +。 中間體 143 ：4-環丙基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽
向 中間體 142(0.35 g, 1.08 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(5 mL)中之4 M HCl，且在室溫下攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.26 g)。LCMS (方法C)：174.5 [M+H] +。 中間體 144 ： N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(5-((5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙基)棕櫚醯胺
標題化合物(1.80 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 59(1.0 g, 2.63 mmol)、5-(三氟甲基)二氫茚-2-胺鹽酸鹽(0.73 g, 2.90 mmol, CAS 2851992-32-8)、Cs 2CO 3(2.57 g, 7.90 mmol)及RuPhosPdG3 (0.22 g, 0.26 mmol)於甲苯(20 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之15%-25% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：474.5 [M+H] +。 中間體 145 ：6-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)- N-(5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)吡啶-3-胺
標題化合物(1.50 g)係以與 中間體 61類似之方式，自 中間體 144(1.80 g, 3.19 mmol)及LiAlH 4(2 M於THF中，5.0 mL, 10.0 mmol)於THF (18 mL)中在0℃下持續30 min來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之25%-30% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法A)：390.4 [M+H] +。 中間體 146 ：2-胺基-2,3-二氫-1 H-茚-4-甲腈鹽酸鹽
向(4-氰基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.11 g, 0.40 mmol, CAS 2116717-24-7)於1,4-二噁烷(1.1 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(2 mL)中之4 M HCl，且在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供標題化合物(80 mg)。LCMS (方法A)：159.2 [M+H] +。 中間體 147 ：( S)- N-(1-(5-((5,6-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基棕櫚醯胺
標題化合物(0.12 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 59(0.21 g, 0.60 mmol)、5,6-二甲基二氫茚-2-胺(0.10 g, 0.62 mmol, CAS 162752-07-0)、Cs 2CO 3(0.58 g, 1.78 mmol)及RuPhosPdG3 (75 mg, 1.78 mmol)於甲苯(3.1 mL)中在110℃下持續14 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之15%-25% EtOAc溶析)進行純化。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.01 (d, 1H), 7.16 - 6.93 (m, 4H), 6.50 - 6.32 (m, 2H), 4.22 (q, 1H), 3.24 (dd, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.72 (dd, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.25 (s, 9H)。 中間體 148 ：( S)- N-(5,6-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-6-(2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-3-胺
標題化合物(47 mg)係以與 中間體 61類似之方式，自 中間體 147(0.12 g, 0.27 mmol)及LiAlH 4(2 M於THF中，0.27 mL, 0.53 mmol)於THF (1.3 mL)中在-15℃下持續30 min來製備。藉由自動化管柱層析(矽膠12 g，利用於己烷中之0-50% EtOAc溶析)純化粗產物。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.98 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 3H), 6.27 (d, 1H), 4.29 - 4.08 (m, 2H), 3.24 (dd, 2H), 2.72 (dd, 2H), 2.63 (br s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 6H)。 中間體 149 ： N-((1 S)-1-(5-((4-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基棕櫚醯胺
標題化合物(0.80 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 59(0.70 g, 1.94 mmol)、4-氯二氫茚-2-胺鹽酸鹽(0.45 g, 2.14 mmol, CAS 2408959-26-0)、Cs 2CO 3(1.90 g, 5.83 mmol)及RuPhosPdG3 (0.32 g, 0.39 mmol)於甲苯(7 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由自動化管柱層析(矽膠40 g，利用於石油醚中之50% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：441.6 [M+H] +。 中間體 150 ： N-(4-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-6-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-3-胺
標題化合物(0.54 g)係以與 中間體 61類似之方式，自 中間體 149(0.75 g, 2.07 mmol)及LiAlH 4(1 M於THF中，3.0 mL, 3.00 mmol)於THF (7.5 mL)中在-15℃下、接著室溫下持續1 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之55% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法A)：356.1 [M+H] +。 中間體 151 ：7-氯-6-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
在0℃下向7-氯-6-氟-二氫茚-1-酮(5.0 g, 27.1 mmol, CAS 881190-95-0)於乙醇(50 mL)中之攪拌溶液中逐份添加硼氫化鈉(2.06 g, 54.2 mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌3 h。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物(4.9 g)。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.27 - 7.22 (m, 2H), 5.27 (d, 1H), 5.15 - 5.13 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.89 (m, 1H)。 中間體 152 ：4-氯-5-氟-1 H-茚
在0℃下向 中間體 151(4.9 g, 26.6 mmol)於甲苯(200 mL)中之攪拌溶液中添加pTSA (1.00 g, 5.26 mmol)，接著將混合物在120℃下攪拌3 h。使混合物冷卻，接著用水稀釋且用TBDME萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，在石油醚中溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(3.8 g)。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 3.44 (s, 2H)。 中間體 153 ：4-氯-5-氟-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮
在50℃下將 中間體 152(3.30 g, 19.6 mmol)添加至甲酸(13.3 mL)與過氧化氫(30%水溶液，2.14 mL, 27.4 mmol)之攪拌溶液中，接著將混合物在60℃下攪拌16 h。添加亞硫酸氫鈉(0.94 g)，且在60℃下攪拌1 h。將混合物濃縮，接著用水稀釋且用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(35 mL)中且添加pTSA (0.96 g, 5.03 mmol)，並在120℃下攪拌3 h。用水稀釋混合物且萃取至EtOAc中。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，在石油醚中溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(0.48 g)。LCMS (方法C)：183.0 [M-H] -。 中間體 154 ：( S)-(1-((1-(5-(二苯甲基胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)環丙基)胺基甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.19 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 164(0.20 g, 0.54 mmol)、吡啶(2.7 mL)、T3P® (50%於EtOAc中，3.30 mL, 5.34 mmol)及1-(第三丁氧基羰基胺基)環丙烷甲酸(0.16 g, 0.81 mmol, CAS 88950-64-5)在室溫下持續16 h來製備。藉由自動化急速層析(矽膠25 g，利用於環己烷中之0-50% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法K)：555.6 [M+H] +。 中間體 155 ：( S)- N-(1-(5-((4,7-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基棕櫚醯胺
標題化合物(55 mg)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 59(0.21 g, 0.60 mmol)、4,7-二甲基二氫茚-2-胺(0.10 g, 2.90 mmol, CAS 162752-12-7)、Cs 2CO 3(0.58 g, 1.78 mmol)及RuPhosPdG3 (75 mg, 0.09 mmol)於甲苯(2.8 mL)中在110℃下持續14 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之15%-25% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法J)：434.2 [M+H] +。 中間體 156 ：( S)- N-(4,7-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-6-(2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-3-胺
標題化合物(29 mg)係以與 中間體 61類似之方式，自 中間體 155(55 mg, 0.13 mmol)及LiAlH 4(2 M於THF中，0.13 mL, 0.25 mmol)於THF (0.6 mL)中在-15℃下持續20 min來製備。LCMS (方法A)：350.3 [M+H] +。 中間體 157 ： N-((1 S)-1-(5-((6-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基棕櫚醯胺
標題化合物(0.25 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 59(0.50 g, 1.39 mmol)、6-氯-4-氟二氫茚-2-胺鹽酸鹽(0.38 g, 1.53 mmol, CAS 2755418-45-0)、Cs 2CO 3(1.36 g, 4.16 mmol)及RuPhosPdG3 (0.12 g, 0.14 mmol)於甲苯(10 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之20%-25% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法C)：458.5 [M+H] +。 中間體 158 ： N-(6-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-6-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-3-胺
標題化合物(0.19 g)係以與 中間體 61類似之方式，自 中間體 157(0.25 g, 0.45 mmol)及LiAlH 4(2 M於THF中，1.12 mL, 2.24 mmol)於THF (5 mL)中在-10℃下持續15 min來製備。LCMS (方法C)：374.5 [M+H] +。 中間體 159 ： N-((1 S)-1-(5-((5,6-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基棕櫚醯胺
標題化合物(0.25 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 59(70 mg, 0.20 mmol)、5,6-二氟二氫茚-2-胺(35 mg, 0.21 mmol, CAS 173996-48-0)、Cs 2CO 3(0.19 g, 0.60 mmol)及RuPhosPdG3 (25 mg, 0.03 mmol)於甲苯(0.7 mL)中在110℃下持續14 h來製備。藉由自動化管柱層析(矽膠25 g，利用於己烷中之0-40% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法J)：442.2 [M+H] +。 中間體 160 ： N-(5,6-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-6-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-3-胺
標題化合物(10 mg)係以與 中間體 61類似之方式，自 中間體 159(32 mg, 0.07 mmol)及LiAlH 4(2 M於THF中，0.07 mL, 0.15 mmol)於THF (0.4 mL)中在-15℃下持續30 min來製備。藉由製備型TLC (利用於己烷中之30% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法J)：358.1 [M+H] +。 中間體 161 ： N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基棕櫚醯胺
標題化合物(0.25 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 59(0.50 g, 1.39 mmol)、5-氯-4-氟二氫茚-2-胺鹽酸鹽(0.37 g, 1.53 mmol, CAS 2740843-37-0)、Cs 2CO 3(1.36 g, 4.16 mmol)及RuPhosPdG3 (0.12 g, 0.14 mmol)於甲苯(10 mL)中在90℃下持續16 h來製備。藉由自動化管柱層析(矽膠，利用於己烷中之0-30% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法C)：458.5 [M+H] +。 中間體 162 ： N-(5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-6-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-3-胺
標題化合物(0.20 g)係以與 中間體 61類似之方式，自 中間體 161(0.25 g, 0.44 mmol)及LiAlH 4(2 M於THF中，0.77 mL, 1.54 mmol)於THF (5 mL)中在-10℃下持續15 min來製備。LCMS (方法C)：374.4 [M+H] +。 中間體 163 ：( S)- N-(1-(5-((二苯基亞甲基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基棕櫚醯胺
標題化合物(5.0 g)係以與 中間體 26類似之方式，自 中間體 59(4.3 g, 15.7 mmol)、二苯甲酮亞胺(3.94 mL, 23.5 mmol)、Cs 2CO 3(15.3 g, 47.0 mmol)、Pd 2(dba) 3(1.43 g, 1.57 mmol)及X-Phos (1.49 g, 0.74 mmol)於甲苯(40 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之0-100% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法C)：454.6 [M+H] +。 中間體 164 ：( S)- N-二苯甲基-6-(2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-3-胺
標題化合物(4.0 g)係以與 中間體 61類似之方式，自 中間體 163(5.21 g, 11.0 mmol)及LiAlH 4(2 M於THF中，11.0 mL, 22.1 mmol)於THF (50 mL)中在-10℃下持續30 min來製備。LCMS (方法C)：372.4 [M+H] +。 中間體 165 ：( S)- N-(1-(5-(二苯甲基胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物
標題化合物(4.5 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 164(4.25 g, 10.8 mmol)、吡啶(12 mL)、T3P® (50%於EtOAc中，32.1 mL, 107 mmol)及四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(5.76 g, 32.3 mmol, CAS 64096-87-3)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於異己烷中之10%-50% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法C)：532.6 [M+H] +。 中間體 166 ：( S)- N-(1-(5-胺基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物
向 中間體 165(4.55 g, 2.12 mmol)於MeOH (50 mL)中之攪拌溶液中添加碳載鈀(10%, 2.70 g)，且將混合物在氫氣氛圍下攪拌4 h。經由矽藻土過濾混合物，用EtOAc洗滌且在減壓下濃縮，以提供標題化合物(3.0 g)。LCMS (方法C)：366.4 [M+H] +。 中間體 167 ：5-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)- N-(4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)吡啶-2-胺
標題化合物(1.0 g)係以與 中間體 26類似之方式，自 中間體 62(1.02 g, 3.72 mmol)、4-(三氟甲基)-二氫茚-2-胺鹽酸鹽(1.35 g, 5.58 mmol, CAS 1916506-14-3)、第三丁醇鈉(1.07 g, 11.2 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.34 g, 0.37 mmol)及X-Phos (0.18 g, 0.37 mmol)於甲苯(20 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之0-100% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法C)：390.2 [M+H] +。 中間體 168 ：4-氯-6-氟-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮
標題化合物(0.6 g)係以與 中間體 153類似之方式，自7-氯-5-氟-1 H-茚(8.0 g, 42.7 mmol, CAS 1215279-93-8)及過氧化氫(30%水溶液，8.0 mL, 70.6 mmol)於甲酸(37.7 mL)中在60℃下持續16 h來製備，在60℃下用亞硫酸氫鈉(2.05 g)淬滅1 h。接著在80℃下利用於甲苯(100 mL)中之pTSA (0.47 g, 2.47 mmol)處理7 h。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之5% EtOAc溶析)純化粗產物。LCMS (方法A)：183.1 [M-H] -。 中間體 169 ： N-(5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-5-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-2-胺
標題化合物(0.32 g)係以與 中間體 26類似之方式，自 中間體 62(0.50 g, 1.82 mmol)、5-氯二氫茚-2-胺鹽酸鹽(0.51 g, 2.18 mmol, CAS 73536-86-4)、第三丁醇鈉(0.88 g, 9.11 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.17 g, 0.18 mmol)及X-Phos (0.17 g, 0.36 mmol)於甲苯(5 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之20%-30% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法C)：356.5 [M+H] +。 中間體 170 ：( S)-1-胺基- N-(1-(5-(二苯甲基胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環丙烷-1-甲醯胺二鹽酸鹽
向 中間體 154(0.19 g, 0.33 mmol)於1,4-二噁烷(17 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(1 mL)中之4 M HCl，且在室溫下攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.15 g)。LCMS (方法K)：455.2 [M+H] +。 中間體 171 ：6-氯-5-(二氟甲氧基)-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
向6-氯-5-羥基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮(0.60 g, 3.29 mmol, CAS 1260012-31-4)於MeCN (16.5 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(2.14 g, 6.57 mmol)及氯二氟乙酸(0.56 mL, 6.61 mmol)，且將混合物在微波輻照下在120℃下加熱30 min。過濾混合物，用DCM洗滌。將濾液用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.72 g)。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.81 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.48 (t, 1H) 3.20 - 3.01 (m, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 2H)。 中間體 172 ：6-氯-5-(二氟甲氧基)-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
標題化合物(0.74 g)係以與 中間體 151類似之方式，自 中間體 171(0.72 g, 0.86 mmol)及硼氫化鈉(0.16 g, 1.21 mmol)於THF (14 mL)及MeOH (3.5 mL)中在室溫下持續1.5 h來製備。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.45 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.04 (q, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.72 (dt, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 1H)。 中間體 173 ：5-氯-6-(二氟甲氧基)-1 H-茚
標題化合物(0.63 mg)係以與 中間體 152類似之方式，使用 中間體 172(0.71 g, 3.02 mmol)及pTSA (0.10 g, 0.60 mmol)及MgSO 4(0.36 g, 3.01 mmol)於甲苯(29 mL)中在80℃下持續1 h來製備。 1H NMR (400 MHz; CDCl 3) δ: 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.74 (dt, 1H), 3.48 (s, 2H)。 中間體 174 ：5-氯-6-(二氟甲氧基)-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮
標題化合物(0.32 g)係以與 中間體 153類似之方式，自 中間體 173(0.63 g, 2.89 mmol)及過氧化氫(35%水溶液，0.35 mL, 4.05 mmol)於甲酸(1.9 mL)中在60℃下持續16 h來製備，在55℃下用亞硫酸氫鈉(0.12 g)淬滅1 h。接著在115℃下利用於甲苯(4.2 mL)中之pTSA (0.12 g, 0.58 mmol)處理2 h。藉由自動化管柱層析(矽膠，在於環己烷中之4%-38% EtOAc中溶析)純化粗產物。 1H NMR (400 MHz; CDCl 3) δ: 7.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.56 (s, 2H)。 中間體 175 ：4-(甲基胺甲醯基)立方烷-1-甲酸甲基酯
在0℃下向4-甲氧基羰基立方烷-1-甲酸(50 mg, 0.24 mmol, CAS 24539-28-4)於DCM (1.2 mL)中之攪拌溶液中添加草醯氯(25 µL, 0.29 mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌2 h。添加甲胺(1 M於THF中，1.21 mL, 1.58 mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供標題化合物(53 mg)。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.61 (br s, 1H), 4.10 (s, 6H), 3.62 (s, 3H), 2.58 (d, 3H)。 中間體 176 ：4-(甲基胺甲醯基)立方烷-1-甲酸
向 中間體 175(0.11 g, 0.51 mmol)於THF (2 mL)及水(1.3 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(24 mg, 1.00 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮且溶解於MeOH中，且用Amberlite® (IR 120 H形式)處理並過濾，以提供標題化合物(0.19 g)。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.55 (d, 1H), 3.91 (dd, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 3H), 2.57 (dd, 3H) -未觀察到OH。 中間體 177 ：( E)-5,6,7-三氟-2-(羥基亞胺基)-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
在40℃下向5,6,7-三氟二氫茚-1-酮(2.0 g, 10.5 mmol, CAS 1257844-57-7)於MeOH (20 mL)中之攪拌溶液中添加亞硝酸丁酯(1.35 mL, 11.6 mmol)，且將混合物在40℃下攪拌16 h。添加鹽酸(0.28 mL, 11.6 mmol)，且將混合物在40℃下攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮，接著用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於己烷中之0-100% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(1.10 g)。LCMS (方法C)：213.9 [M-H] -。 中間體 178 ：4,5,6-三氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽
標題化合物(0.42 g)係以與 中間體 109類似之方式，自於AcOH (14 mL)中之 中間體 177(2.2 g, 9.00 mmol)、硫酸(0.48 mL, 9.00 mmol)、碳載鈀(10%, 1.92 g)在氫氣氛圍下在450 psi持續16 h，用1,4-二噁烷中之4 M HCl酸化來製備。LCMS (方法C)：188.2 [M+H] +。 中間體 179 ： N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(5-((4,5,6-三氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙基)棕櫚醯胺
向 中間體 178(0.26 g, 0.88 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之攪拌溶液中添加 中間體 59(0.45 g, 2.31 mmol)及Cs 2CO 3(0.53 g, 1.61 mmol)，且將混合物用氬氣脫氣10 min。添加Pd-PEPPSI-iHeptCl (39 mg, 0.04 mmol)，接著將混合物在110℃下加熱5 h。將混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於己烷中之0-30% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(0.25 g)。LCMS (方法C)：460.6 [M+H] +。 中間體 180 ：6-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)- N-(4,5,6-三氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)吡啶-3-胺
標題化合物(0.13 g)係以與 中間體 61類似之方式，自 中間體 179(0.20 g, 0.34 mmol)及LiAlH 4(2 M於THF中，0.52 mL, 1.03 mmol)於THF (2 mL)中在0℃下持續30 min來製備。LCMS (方法C)：376.5 [M+H] +。 中間體 181 ：7-(二氟甲氧基)-1 H-茚
標題化合物(0.95 g)係以與 中間體 152類似之方式，使用4-(二氟甲氧基)-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇(0.98 g, 4.90 mmol, CAS 1304084-59-0)及pTSA (0.19 g, 0.98 mmol)於甲苯(24 mL)中在80℃下持續3 h來製備。 1H NMR (300 MHz; CDCl 3) δ: 7.29 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.88 (dt, 1H), 6.63 - 6.60 (m, 1H), 6.59 (t, 1H), 3.45 (t, 2H)。 中間體 182 ：( S)- N-(1-(5-(二苯甲基胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(甲基磺醯胺基)環丙烷-1-甲醯胺
標題化合物(0.36 g)係以與 實例 169類似之方式，自 中間體 170(0.51 g, 0.97 mmol)、三乙胺(0.40 mL, 2.90 mmol)及甲烷磺醯氯(0.13 g, 1.16 mmol)於DCM (32 mL)中在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於己烷中之0-100% EtOAc溶析)進行純化。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 - 8.04 (m, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 9H), 7.25 (t, 2H), 7.06 (br s, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.16 (dd, 1H), 5.72 (d, 1H), 3.06 (br s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.25 - 1.05 (m, 4H)。 中間體 183 ：( S)- N-(1-(5-胺基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(甲基磺醯胺基)環丙烷-1-甲醯胺
標題化合物(0.28 g)係以與 中間體 206類似之方式，自 中間體 182(0.45 g, 0.84 mmol)、甲酸(0.32 mL, 8.40 mmol)及碳載鈀(10%, 0.25 g)於MeOH (8.4 mL)中在50℃下持續5 h來製備。藉由自動化急速層析(12 g矽膠，利用於DCM中之0-10% MeOH溶析)進行純化。LCMS (方法M)：367.1 [M+H] +。 中間體 184 ：( S)-(5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基甲酸第三丁基酯
標題化合物(12 g)係以與 中間體 141類似之方式，使用5-氯二氫茚-2-胺鹽酸鹽(25.0 g, 123 mmol, CAS 73536-86-4)、三乙胺(51.2 mL, 368 mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(32.1 g, 147 mmol)於DCM (250 mL)中在室溫下持續3 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於異己烷中之0-10% EtOAc溶析)，之後藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，90% CO 2與10% 1:1 MeCN / IPA改質劑)進行純化-標題化合物峰1。LCMS (方法C)：212.2 [M-tBu+H] +。 中間體 185 ：( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽
向 中間體 184(12.0 g, 44.4 mmol)於1,4-二噁烷(60 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(120 mL)中之4 M HCl，且在室溫下攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮且在戊烷中研磨，以提供標題化合物(10.0 g)。LCMS (方法C)：168.2 [M+H] +。 中間體 186 ： N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基棕櫚醯胺
標題化合物(9.0 g)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 59(9.0 mg, 25.2 mmol)、 中間體 185(5.2 g, 25.2 mmol)、Cs 2CO 3(25.7 g, 75.7 mmol)及RuPhosPdG3 (2.11 g, 2.52 mmol)於甲苯(180 mL)中在100℃下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之20%-25% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法J)：440.5 [M+H] +。 中間體 187 ： N-(( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-6-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-3-胺
標題化合物(7.0 g)係以與 中間體 61類似之方式，自 中間體 186(9.0 g, 18.4 mmol)及LiAlH 4(2 M於THF中，25 mL, 50.0 mmol)於THF (90 mL)中在0℃下持續30 min來製備。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.98 (d, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 4H), 7.01 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.63 (br s, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 4H) -一個H由水峰遮蔽。 中間體 188 ：(3-((( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.10 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 187(60 mg, 0.17 mmol)、3-(第三丁氧基羰基胺基)-二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(42 mg, 0.18 mmol, CAS 303752-38-7)、吡啶(0.8 mL)、T3P® (50%於EtOAc中，0.30 mL, 0.51 mmol)在室溫下持續16 h來製備。LCMS (方法K)：565.1 [M+H] +。 中間體 189 ：3-胺基- N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺
向 中間體 188(0.10 g, 0.18 mmol)於1,4-二噁烷(1.4 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(0.44 mL)中之4 M HCl，且在室溫下攪拌17 h。將混合物在減壓下濃縮且用飽和NaHCO 3水溶液鹼化，並用二乙醚萃取。使有機物經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物(77 mg)。LCMS (方法K)：465.0 [M+H] +。 中間體 190 ：( R)-2-((( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(14 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 187(50 mg, 0.14 mmol)、(2 R)-1-第三丁氧基羰基-5-側氧基-吡咯啶-2-甲酸(40 mg, 0.15 mmol, CAS 160347-90-0)、吡啶(0.7 mL)、T3P® (50%於EtOAc中，0.25 mL, 0.42 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21.2 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN 27%等度持續6 min，在0.2 min內斜升至95%且保持2.2 min)進行純化。 1H NMR (300 MHz; CDCl 3) δ: 8.04 (d, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 4H), 6.92 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 5.02 (dd, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 3.36 (dt, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.59 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。 中間體 191 ：7-溴-6-氯-1 H-茚
標題化合物(1.75 g)係以與 中間體 152類似之方式，使用4-溴-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇(1.93 g, 7.81 mmol, CAS 2153981-78-1)及pTSA (0.30 g, 1.56 mmol)於甲苯(26 mL)中在80℃下持續1 h來製備。 1H NMR (300 MHz; CDCl 3) δ: 7.38 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.88 (dt, 1H), 6.62 (dt, 1H), 3.43 (s, 2H)。 中間體 192 ：4-溴-5-氯-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮
標題化合物(0.79 g)係以與 中間體 153類似之方式，自 中間體 191(1.75 g, 7.60 mmol)及過氧化氫(35%水溶液，0.93 mL, 10.6 mmol)於甲酸(5.0 mL)中在60℃下持續16 h來製備，在55℃下用亞硫酸氫鈉(0.32 g)淬滅1 h。接著在80℃下利用於甲苯(9.5 mL)中之pTSA (0.29 g, 1.52 mmol)處理2 h。藉由自動化管柱層析(矽膠120 g，在於己烷中之0-90% EtOAc中溶析)純化粗產物。 1H NMR (300 MHz; CDCl 3) δ: 7.38 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.59 (s, 2H)。 中間體 193 ：5-氯-4-環丙基-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮
向 中間體 192(0.25 g, 0.87 mmol)於甲苯(4.8 mL)及水(0.8 ml)中之攪拌溶液中添加環丙基三氟硼酸鉀(0.26 g, 2.00 mmol, CAS 1065010-87-8)，且將混合物用氬氣脫氣10 min。添加Pd(dppf)Cl 2(64 mg, 0.10 mmol)及K 3PO 4(0.55 g, 3.00 mmol)，接著將混合物在90℃下加熱16 h。將混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由自動化管柱層析(矽膠80 g，利用於環己烷中之0-20% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(0.65 g)。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.32 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.05 - 0.88 (m, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H)。 中間體 194 ：( R)-6-側氧基-1-(三甲基矽基)六氫吡啶-2-甲酸
向( R)-6-側氧基六氫吡啶-2-甲酸(0.10 g, 0.70 mmol, CAS 72002-30-3)及三乙胺(0.11 mL, 0.77 mmol)於甲苯(3.9 mL)中之攪拌溶液中添加氯三甲基矽烷(0.09 mL, 0.77 mmol)，且將混合物在110℃下加熱16 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.15 g)。 1H NMR (300 MHz; CDCl 3) δ: 11.99 (d, 1H), 4.06 (dd, 1H), 2.50 - 2.18 (m, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.60 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)。 中間體 195 ：5-溴-6-氟-1 H-茚
標題化合物(2.55 g)係以與 中間體 152類似之方式，使用6-溴-5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇(2.52 g, 10.9 mmol, CAS 2089649-48-7)及pTSA (0.31 g, 1.09 mmol)於甲苯(57 mL)中在90℃下持續2 h來製備。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.76 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 3.43 (s, 2H)。 中間體 196 ：5-溴-6-氟-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮
標題化合物(0.79 g)係以與 中間體 153類似之方式，自 中間體 195(2.25 g, 10.6 mmol)及過氧化氫(35%水溶液，1.29 mL, 14.8 mmol)於甲酸(7.0 mL)中在60℃下持續16 h來製備，在55℃下用亞硫酸氫鈉(0.44 g)淬滅1 h。接著在80℃下利用於甲苯(53 mL)中之pTSA (0.40 g, 2.11 mmol)處理1.5 h。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.65 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.54 (s, 4H)。 中間體 197 ：5-氯-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
標題化合物(2.2 g)係以與 中間體 151類似之方式，自5-氯-4-(三氟甲基)二氫茚-1-酮(2.70 g, 8.98 mmol, CAS 1273661-11-2)及硼氫化鈉(0.51 g, 13.5 mmol)於乙醇(30 mL)中在室溫下持續3 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之0-10% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法C)：219.2 [M-H 2O+H] +。 中間體 198 ：6-氯-7-(三氟甲基)-1 H-茚
標題化合物(2.20 g)係以與 中間體 152類似之方式，使用 中間體 197(2.70 g, 6.73 mmol)及pTSA (0.26 g, 1.34 mmol)於甲苯(30 mL)中在90℃下持續3 h來製備。 1H NMR (400 MHz; CDCl 3) δ: 7.43 (dd, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 3.65 - 3.62 (m, 2H)。 中間體 199 ：5-氯-4-(三氟甲基)-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮
標題化合物(0.35 g)係以與 中間體 153類似之方式，自 中間體 198(1.10 g, 5.03 mmol)及過氧化氫(30%水溶液，0.55 mL, 7.04 mmol)於甲酸(3.4 mL)中在60℃下持續16 h來製備，在60℃下用亞硫酸氫鈉(0.28 g)淬滅2 h。接著在90 °C下利用於甲苯(25 mL)中之pTSA (0.18 g, 0.95 mmol)處理3 h。LCMS (方法C)：235.1 [M+H] +。 中間體 200 ：( S)-2-((( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(20 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 187(70 mg, 0.20 mmol)、(2 S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-側氧基-吡咯啶-2-甲酸(80 mg, 0.29 mmol, CAS 53100-44-0)、吡啶(1.0 mL)、T3P® (50%於EtOAc中，1.17 mL, 2.95 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (X Bridge C18, 19 × 150 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.05%氨水與MeCN在6 min內10%至60%，在60%下保持7 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。LCMS (方法K)：567.4 [M+H] +。 中間體 201 ：( S)- N-(( S)-1-(5-(二苯甲基胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺
標題化合物(0.39 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 164(0.40 g, 1.03 mmol)、(3 S)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(0.14 g, 1.08 mmol, CAS 30948-17-5)、吡啶(5.2 mL)、T3P® (50%於EtOAc中，3.0 mL, 4.90 mmol)在室溫下持續40 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於DCM中之0-10% MeOH溶析)進行純化。LCMS (方法K)：483.2 [M+H] +。 中間體 202 ：( S)- N-(( S)-1-(5-胺基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺
向 中間體 201(0.39 g, 0.81 mmol)於MeOH (4 mL)中之攪拌溶液中添加甲酸(0.09 mL, 2.41 mmol)、甲酸銨(0.31 g, 4.84 mmol)及碳載鈀(10%, 0.17 g)，且將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮，用飽和NaHCO 3水溶液稀釋且用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於DCM中之0-20% MeOH溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(0.14 g)。LCMS (方法M)：317.2 [M+H] +。 中間體 203 ：6-氯-7-氟-1 H-茚
標題化合物(4.00 g)係以與 中間體 152類似之方式，使用4-氟-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇(5.00 g, 26.8 mmol, CAS 1597134-92-3)及pTSA (1.02 g, 5.37 mmol)於甲苯(134 mL)中在80℃下持續1 h來製備。 1H NMR (300 MHz; CDCl 3) δ: 7.30 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.61 - 6.58 (m, 1H), 3.48 (t, 2H)。 中間體 204 ：5-氯-4-氟-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮
標題化合物(0.52 g)係以與 中間體 153類似之方式，自 中間體 203(2.0 g, 11.6 mmol)及過氧化氫(35%水溶液，1.43 mL, 16.3 mmol)於甲酸(7.7 mL)中在60℃下持續16 h來製備，在55℃下用亞硫酸氫鈉(0.48 g)淬滅1 h。接著在90 °C下利用於甲苯(60 mL)中之pTSA (0.44 g, 0.20 mmol)處理2 h。藉由急速層析(矽膠，利用於環己烷中之0-20% EtOAc溶析)進行純化。 1H NMR (300 MHz; CDCl 3) δ: 7.32 (dt, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.57 (s, 2H)。 中間體 205 ：( S)- N-(( S)-1-(5-(二苯甲基胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺
標題化合物(1.12 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 164(1.11 g, 2.89 mmol)、(3 S)-6-側氧基六氫吡啶-3-甲酸(0.50 g, 1.20 mmol, CAS 1426408-56-1)、吡啶(15.8 mL)、T3P® (50%於EtOAc中，8.8 mL, 14.4 mmol)在室溫下持續72 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於DCM中之0-20% MeOH溶析)進行純化。LCMS (方法K)：497.3 [M+H] +。 中間體 206 ：( S)- N-(( S)-1-(5-胺基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺
向 中間體 205(1.11 g, 1.79 mmol)於MeOH (18 mL)中之攪拌溶液中添加甲酸(0.68 mL, 17.9 mmol)及碳載鈀(10%, 0.57 g)，且將混合物在50℃下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，用飽和NaHCO 3水溶液稀釋且用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於DCM中之0-10% MeOH溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(0.47 g)。LCMS (方法K)：331.1 [M+H] +。 中間體 207 ：( S)-(3-((1-(5-(二苯甲基胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.60 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 164(0.40 g, 1.08 mmol)、3-(第三丁氧基羰基胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(0.30 g, 1.30 mmol, CAS 303752-38-7)、吡啶(6.0 mL)、T3P® (50%於EtOAc中，2.0 mL, 3.27 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於環己烷中之0-50% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法L)：581.3 [M+H] +。 中間體 208 ：( S)-3-胺基- N-(1-(5-(二苯甲基胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺
將 中間體 207(0.60 g, 0.98 mmol)於TFA (0.60 mL)及DCM (9.8 mL)中之溶液在室溫下攪拌6 h。將混合物傾倒至飽和NaHCO 3水溶液中，且用DCM萃取。使有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.50 g)。LCMS (方法K)：481.2 [M+H] +。 中間體 209 ：( S)- N-(1-(5-(二苯甲基胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-(甲基磺醯胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺
在0℃下向 中間體 208(0.50 g, 0.94 mmol)及三乙胺(0.39 mL, 2.80 mmol)於DCM (9.4 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.09 mL, 1.12 mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物傾倒至水中且用DCM萃取。使有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於DCM中之0-3% MeOH溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(0.41 g)。LCMS (方法K)：559.1 [M+H] +。 中間體 210 ：( S)- N-(1-(5-胺基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-(甲基磺醯胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺
標題化合物(0.26 g)係以與 中間體 206類似之方式，自 中間體 209(0.41 g, 0.73 mmol)、甲酸(0.27 mL, 7.16 mmol)及碳載鈀(10%, 0.23 g)於MeOH (6.9 mL)中在50℃下持續2 h來製備。LCMS (方法K)：393.0 [M+H] +。 中間體 211 ：5-(二氟甲氧基)-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮
標題化合物(0.18 g)係以與 中間體 153類似之方式，自 中間體 247(0.80 g, 3.07 mmol)及過氧化氫(35%水溶液，0.38 mL, 4.32 mmol)於甲酸(2.0 mL)中在60℃下持續16 h來製備，在55℃下用亞硫酸氫鈉(0.40 g)淬滅1 h。接著在90℃下利用於甲苯(18 mL)中之pTSA (0.12 g, 0.62 mmol)處理2 h。藉由急速層析(矽膠，利用於環己烷中之0-40% EtOAc溶析)進行純化。 1H NMR (300 MHz; CDCl 3) δ: 7.30 (d, 1H), 7.11 - 7.02 (d, 2H), 6.51 (t, 1H) 3.58 (s, 2H), 3.55 (s, 2H)。 中間體 212 ：( S)- N-(1-(5-(二苯甲基胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-甲醯胺
標題化合物(0.60 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 164(0.20 g, 0.52 mmol)、1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-甲酸(0.14 g, 0.68 mmol, CAS 280772-00-1)、吡啶(2.6 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，0.96 mL, 1.57 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於環己烷中之0-50% EtOAc溶析)進行純化。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 8H), 7.30 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 6.93 (m, 3H), 6.35 (dd, 1H), 5.77 - 5.67 (m, 1H), 3.64 - 3.47 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.81 - 2.67 (m, 3H), 1.92 - 1.47 (m, 4H)。 中間體 213 ：( S)- N-(1-(5-胺基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-甲醯胺
標題化合物(92 mg)係以與 中間體 206類似之方式，自 中間體 212(0.22 g, 0.39 mmol)、甲酸(0.22 g, 4.71 mmol)及碳載鈀(10%, 0.13 g)於MeOH (1.3 mL)中在50℃下持續3 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於DCM中之0-10% MeOH溶析)進行純化。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.19 - 6.90 (m, 2H), 6.36 (dd, 1H), 5.65 - 5.53 (m, 2H), 3.67 - 3.52 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 1.95 - 1.46 (m, 5H)。 中間體 214 ：( S)- N-(1-(6-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基棕櫚醯胺
在10℃下向 中間體 62(0.20 g, 0.74 mmol)及三乙胺(0.51 mL, 3.68 mmol)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加特戊醯氯(0.54 mL, 4.42 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物傾倒至水中且用DCM萃取。將有機物用飽和NaHCO 3水溶液、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於己烷中之0-8% EtOAc溶析)純化粗產物，以提供標題化合物(0.20 g)。LCMS (方法C)：353.3 [M+H] +。 中間體 215 ： N-((1 S)-1-(6-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基棕櫚醯胺
標題化合物(92 mg)係以與 中間體 179類似之方式，自 中間體 214(0.26 g, 0.88 mmol)、5-氯-4-氟-二氫茚-2-胺鹽酸鹽(0.45 g, 2.31 mmol, CAS 2740843-37-0)、Cs 2CO 3(0.79 g, 2.42 mmol)及Pd-PEPPSI-iHeptCl (55 mg, 0.08 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中在100℃下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之0-100% EtOAc溶析)進行純化，以提供標題化合物(0.11 g)。LCMS (方法C)：458.3 [M+H] +。 中間體 216 ： N-(5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-5-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-2-胺
標題化合物(0.15 g)係以與 中間體 61類似之方式，自 中間體 215(0.16 g, 0.31 mmol)及LiAlH 4(5 M於THF中，0.92 mL, 1.84 mmol)於THF (2 mL)中在0℃下持續30 min來製備。LCMS (方法C)：374.2 [M+H] +。 中間體 217 ：5-(二氟甲氧基)-1 a,6 a-二氫-6 H-茚并[1,2- b]氧雜環丙烯
向 中間體 181(0.75 g, 3.29 mmol)於DCM (16.5 mL)中之攪拌溶液中添加NaHCO 3(0.41 g, 4.90 mmol)及MCPBA (1.22 g, 4.94 mmol)，將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物傾倒至水中且用DCM萃取。將有機物用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由自動化管柱層析(矽膠25 g，於環己烷中之0-10% EtOAc)純化粗產物，以提供標題化合物(0.54 g)。 1H NMR (300 MHz; CDCl 3) δ: 7.38 (dd, 1H), 7.21 (dt, 1H), 7.04 (dt, 1H), 6.50 (t, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.16 (t, 1H), 3.27 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H)。 中間體 218 ：4-(二氟甲氧基)-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮
向 中間體 217(0.53 g, 2.67 mmol)於甲苯(13 mL)中之攪拌溶液中添加矽膠(1.2 g)，且將混合物在回流下攪拌1 h。將混合物過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.40 g)。 1H NMR (300 MHz; CDCl 3) δ: 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.56 (t, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.57 (s, 2H)。 中間體 219 ：( S)-3-((1-(5-(二苯甲基胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.43 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 164(0.40 g, 1.08 mmol)、1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-甲酸(0.17 g, 0.85 mmol, CAS 142253-55-2)、吡啶(4.1 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，1.99 mL, 3.23 mmol)在室溫下持續2 h來製備。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.07 (d, 1H), 7.44 - 7.22 (m, 10H), 7.11 (d, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.31 (dd, 1H), 5.71 (d, 1H), 4.09 - 3.74 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 1.39 (d, 9H)。 中間體 220 ：( S)- N-(1-(5-(二苯甲基胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
將 中間體 219(0.42 g, 0.75 mmol)於TFA (0.58 mL)及DCM (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌17 h。將混合物傾倒至飽和NaHCO 3水溶液中，且用DCM萃取。使有機物經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.30 g)。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.06 (d, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 10H), 7.28 - 6.96 (m, 5H), 6.32 (dd, 1H), 5.71 (d, 1H), 3.79 (q, 1H), 3.64 (q, 1H), 3.54 (t, 1H), 3.46 (t, 1H), 2.74 (s, 3H)。 中間體 221 ：( S)- N 3-(1-(5-(二苯甲基胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N 1, N 3-二甲基氮雜環丁烷-1,3-二甲醯胺
在0℃下向 中間體 220(0.28 g, 0.62 mmol)及三乙胺(0.26 mL, 1.85 mmol)於DCM (3.4 mL)中之攪拌溶液中添加甲基胺甲醯氯(53.5 µL, 0.68 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物傾倒至水中且用DCM萃取。使有機物經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.30 g)。LCMS (方法K)：512.5 [M+H] +。 中間體 222 ：( S)- N 3-(1-(5-胺基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N 1, N 3-二甲基氮雜環丁烷-1,3-二甲醯胺
標題化合物(0.15 g)係以與 中間體 206類似之方式，自 中間體 221(0.28 g, 0.47 mmol)、甲酸(0.17 mL, 4.61 mmol)及碳載鈀(10%, 0.15 g)於MeOH (5 mL)中在50℃下持續2 h來製備。LCMS (方法L)：346.2 [M+H] +。 中間體 223 ：( S)- N-(1-(5-(二苯甲基胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲醯胺
標題化合物(0.34 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 164(0.30 g, 0.81 mmol)、6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸(0.24 g, 1.05 mmol, CAS 2166848-89-9)、吡啶(8.1 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，1.50 mL, 2.45 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於環己烷中之0-50% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法K)：523.3 [M+H] +。 中間體 224 ：( S)- N-(1-(5-胺基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲醯胺
標題化合物(0.23 g)係以與 中間體 206類似之方式，自 中間體 223(0.39 g, 0.70 mmol)、甲酸(0.27 mL, 7.04 mmol)及碳載鈀(10%, 0.23 g)於MeOH (7 mL)中在50℃下持續2 h來製備。LCMS (方法L)：357.2 [M+H] +。 中間體 225 ： N-((1 S)-1-(6-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基棕櫚醯胺
標題化合物(0.35 g)係以與 中間體 26類似之方式，自 中間體 214(0.50 g, 1.26 mmol)、4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.40 g, 1.26 mmol, CAS 2755418-27-8)、Cs 2CO 3(1.23 g, 3.78 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.12 g, 0.13 mmol)及Xantphos (0.15 g, 0.25 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中在100℃下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之0-30% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法C)：474.4 [M+H] +。 中間體 226 ： N-(4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-5-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-2-胺
標題化合物(0.14 g)係以與 中間體 61類似之方式，自 中間體 225(0.36 g, 0.45 mmol)及LiAlH 4(10 M於THF中，0.45 mL, 0.90 mmol)於THF (2 mL)中在0℃下持續15 min來製備。LCMS (方法C)：390.3 [M+H] +。 中間體 227 ： N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基棕櫚醯胺
標題化合物(1.0 g)係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 59(0.95 g, 3.12 mmol)、4,5-二氯-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮(0.99 g, 4.68 mmol, CAS 69392-70-7)、AcOH (0.18 mL, 3.13 mmol)於MeOH (24 mL)中在60℃下持續6 h，接著氰基硼氫化鈉(0.39 g, 6.24 mmol)在室溫下持續8 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於DCM中之0-15% MeOH溶析)進行純化。LCMS (方法C)：474.3 [M+H] +。 中間體 228 ： N-(4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)-6-(( S)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)吡啶-3-胺
標題化合物(0.85 g)係以與 中間體 61類似之方式，自 中間體 227(1.1 g, 2.09 mmol)及LiAlH 4(10 M於THF中，2.09 mL, 4.17 mmol)於THF (2 mL)中在0℃下持續15 min來製備。LCMS (方法C)：390.2 [M+H] +。 中間體 229 ： N-((1 S)-1-(5-((4-溴-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物
標題化合物(0.59 g)係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 166(0.50 g, 1.37 mmol)、 中間體 192(0.67 g, 2.74 mmol)、AcOH (41 mg, 0.68 mmol)於MeOH (6.8 mL)中在50℃下持續3 h，接著氰基硼氫化鈉(1.72 g, 27.4 mmol)在室溫下持續90 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於己烷中之0-100% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法J)：596.0 [M+H] +。 中間體 230 ：(1,3- 反式)-3-((( S)-1-(5-(二苯甲基胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)環丁烷-1-甲酸甲基酯
標題化合物(0.29 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 164(0.30 g, 0.81 mmol)、 反式-3-(甲基胺甲醯基)環丁烷-1-甲酸甲基酯(0.19 g, 1.21 mmol, CAS 1401103-71-6)、吡啶(2.7 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，2.47 mL, 4.04 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由自動化急速層析(矽膠80 g，利用於己烷中之0-100% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法K)：512.2 [M+H] +。 中間體 231 ：(1,3- 反式)-3-((( S)-1-(5-胺基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)環丁烷-1-甲酸甲基酯
標題化合物(0.11 g)係以與 中間體 206類似之方式，自 中間體 230(0.23 g, 0.45 mmol)、甲酸(0.17 mL, 4.50 mmol)及碳載鈀(10%, 0.14 g)於MeOH (4.5 mL)中在50℃下持續3 h來製備。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.93 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.59 - 3.42 (m, 1H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 4H)。 中間體 232 ：(1,3- 反式)-3-(((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)環丁烷-1-甲酸甲基酯
標題化合物(62 mg)係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 231(0.14 g, 0.39 mmol)、4,5-二氯-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮(0.16 g, 0.78 mmol, CAS 69392-70-7)、AcOH (26 mg, 0.43 mmol)於MeOH (2 mL)中在50℃下持續6 h，接著氰基硼氫化鈉(98 mg, 1.56 mmol)在室溫下持續8 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於己烷中之0-100% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法J)：529.9 [M+H] +。 中間體 233 ：(1,3- 反式)-3-(((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)環丁烷-1-甲酸
向 中間體 232(62 mg, 0.12 mmol)於THF (1 mL)及MeOH (0.5 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(8.4 mg, 0.35 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌16 h。用1 M磷酸二氫鈉水溶液稀釋混合物直至pH 4，接著用DCM萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物(41 mg)。LCMS (方法J)：515.9 [M+H] +。 中間體 234 ：2-(第三丁氧基)- N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基乙醯胺
標題化合物(0.15 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 162(0.25 g, 0.56 mmol)、2-第三丁氧基乙酸(0.22 g, 1.66 mmol, CAS 13211-32-0)、吡啶(3.0 mL)、T3P® (50%於EtOAc中，1.76 mg, 5.55 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之0-100% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法J)：488.4 [M+H] +。 中間體 235 ：( S)- N-(1-(5-(二苯甲基胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N, N'-二甲基環丙烷-1,1-二甲醯胺
標題化合物(0.33 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 164(0.25 g, 0.67 mmol)、1-(甲基胺甲醯基)環丙烷甲酸(0.10 g, 0.71 mmol, CAS 1250809-34-7)、吡啶(2.7 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，1.65 mL, 2.69 mmol)在室溫下持續17 h來製備。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.08 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 5H), 7.37 - 7.32 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.73 (d, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.57 (d, 3H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 1H), 1.16 - 1.03 (m, 2H)。 中間體 236 ：( S)- N-(1-(5-胺基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N, N'-二甲基環丙烷-1,1-二甲醯胺
標題化合物(0.23 g)係以與 中間體 206類似之方式，自 中間體 235(0.31 g, 0.62 mmol)、甲酸(0.23 mL, 6.19 mmol)及碳載鈀(10%, 0.20 g)於MeOH (3.9 mL)中在50℃下持續2 h來製備。LCMS (方法K)：331.2 [M+H] +。 中間體 237 ：( S)-3-((1-(5-胺基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.40 g)係以與 中間體 206類似之方式，自 中間體 219(0.50 g, 0.90 mmol)、甲酸(0.34 mL, 8.93 mmol)及碳載鈀(10%, 0.29 g)於MeOH (5.9 mL)中在50℃下持續2 h來製備。LCMS (方法K)：389.1 [M+H] +。 中間體 238 ：3-(((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.14 g)係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 237(0.14 g, 0.39 mmol)、 中間體 204(0.20 g, 0.98 mmol)、AcOH (0.14 mL, 0.25 mmol)於MeOH (6.2 mL)中在50℃下持續2 h，接著氰基硼氫化鈉(0.16 g, 2.47 mmol)在室溫下持續2 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於己烷中之20%-100% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法K)：557.1 [M+H] +。 中間體 239 ： N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
將 中間體 238(0.35 g, 0.54 mmol)於TFA (0.17 mL)及DCM (1.3 mL)中之溶液在室溫下攪拌17 h。將混合物傾倒至飽和NaHCO 3水溶液中且萃取至DCM中。使有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.10 g)。LCMS (方法L)：457.2 [M+H] +。 中間體 240 ：(1,3- 反式)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)- N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺
標題化合物(0.21 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 162(0.20 g, 0.48 mmol)、(1,3- 反式)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環丁烷-1-甲酸(0.11 g, 0.48 mmol, CAS 1431285-79-8)、三乙胺(0.67 mL, 4.82 mmol)、T3P® (50%於MeTHF中，1.53 mL, 2.41 mmol)在室溫下持續4 h來製備。LCMS (方法C)：586.6 [M+H] +。 中間體 241 ：( S)- N-(1-(5-(二苯甲基胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基硫雜環丁烷-3-甲醯胺1,1-二氧化物
標題化合物(0.15 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 164(0.12 g, 0.31 mmol)、硫雜環丁烷-3-甲酸1,1-二氧化物(56 mg, 0.37 mmol, CAS 13129-21-0)、吡啶(3.1 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，0.57 mL, 0.93 mmol)在室溫下持續17 h來製備。藉由自動化急速層析(25 g矽膠，利用於己烷中之0-50% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法L)：504.3 [M+H] +。 中間體 242 ：( S)- N-(1-(5-胺基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基硫雜環丁烷-3-甲醯胺1,1-二氧化物
標題化合物(60 mg)係以與 中間體 206類似之方式，自 中間體 241(0.15 g, 0.27 mmol)、甲酸(0.10 mL, 2.65 mmol)及碳載鈀(10%, 85 mg)於MeOH (2.7 mL)中在50℃下持續1 h來製備。藉由自動化急速層析(40 g矽膠，利用於DCM中之0-10% MeOH溶析)進行純化。LCMS (方法K)：337.8 [M+H] +。 中間體 243 ：1-(2-(第三丁氧基)乙醯基)- N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
標題化合物(0.15 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 228(0.21 g, 0.49 mmol)、1-(2-第三丁氧基乙醯基)氮雜環丁烷-3-甲酸(0.17 g, 0.73 mmol, CAS 1564594-27-9)、吡啶(0.2 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，2.92 mL, 4.90 mmol)在室溫下持續2 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於己烷中之0-80% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法C)：587.5 [M+H] +。 中間體 244 ：(1,3- 順式)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)- N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺
標題化合物(0.17 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 162(0.20 g, 0.48 mmol)、(1,3- 順式)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環丁烷-1-甲酸(0.44 g, 1.90 mmol, CAS 1431285-80-1)、三乙胺(0.93 mL, 6.67 mmol)、T3P® (50%於MeTHF中，1.92 mL, 3.33 mmol)於DCM (0.5 mL)中在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之0-30% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法C)：586.9 [M+H] +。 中間體 245 ：(5 S)-5-(((1 S)-1-(6-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)-2-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物(0.12 g)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 216(0.10 g, 0.26 mmol)、(3 S)-1-第三丁氧基羰基-6-側氧基-六氫吡啶-3-甲酸(0.31 g, 1.28 mmol, CAS 1629681-71-5)、吡啶(0.2 mL)、T3P® (50%於MeTHF中，1.59 mL, 2.57 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於己烷中之50%-70% EtOAc溶析)進行純化。LCMS (方法A)：499.3 [M-Boc+H] +。 中間體 246 ：5-(二氟甲氧基)-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
標題化合物(0.82 g)係以與 中間體 151類似之方式，自5-(二氟甲氧基)二氫茚-1-酮(0.87 g, 4.39 mmol, CAS 1273599-48-6)及硼氫化鈉(0.18 g, 4.84 mmol)於MeOH (4.4 mL)及THF (18 mL)中在室溫下持續1 h來製備。1H NMR (300 MHz; CDCl 3) δ: 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.49 (t, 1H), 5.23 (dd, 1H), 3.18 - 2.96 (m, 1H), 2.82 (dt, 1H), 2.61 - 2.42 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.66 (br s, 1H)。 中間體 247 ：7-溴-6-氯-1 H-茚
標題化合物(0.80 g)係以與 中間體 152類似之方式，使用 中間體 246(0.82 g, 4.07 mmol)及pTSA (0.15 g, 0.81 mmol)於甲苯(20 mL)中在80℃下持續0.5 h來製備。 1H NMR (300 MHz; CDCl 3) δ: 7.35 (d,1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.57 (dt, 1H), 6.50 (t, 1H), 3.42 - 3.40 (m, 2H)。 實例之合成 實例 1 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 2 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 3(0.5 g, 1.17 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.23 g, 1.17 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(1.52 g, 4.68 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (0.20 g, 0.23 mmol)及RuPhos (0.22 g, 0.47 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中在120℃下持續1 h來製備。藉由急速層析(矽膠， 利用於石油醚中之45%-50% EtOAc溶析)及製備型HPLC (X Bridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在6 min內30%至65%，在65%下保持8 min，接著在0.1 min內斜升至100%且保持2.4 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralcel-OJ-H, 20 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：60 g/min，70% CO 2與30% 1:1 MeCN / MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 1(56 mg)及作為峰2之 實例 2(50 mg)。 實例 1： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.21 - 7.12 (m, 6H), 6.78 (d, 2H), 5.94 - 5.83 (m, 2H), 3.99 (q, 1H), 3.67 - 3.51(m, 4H), 3.20 - 3.06 (m, 5H), 2.77 - 2.68 (d, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：509.4 [M+H] +。 實例 2： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.20 - 7.12 (m, 4H), 7.50 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.01 - 5.94 (m, 1H), 3.99 (q, 1H), 3.28 - 3.08 (m, 6H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：509.4 [M+H] +。 實例 3 ： ( S)- N-(1-(4-((2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(40 mg)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 3(0.2 g, 0.47 mmol)、2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(79 mg, 0.47 mmol, CAS 2975-41-9)、Cs 2CO 3(0.61 g, 1.87 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (80 mg, 0.01 mmol)及RuPhos (87 mg, 0.19 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中在120℃下持續1 h來製備。藉由製備型HPLC (X-Select C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在8 min內30%至65%，在65%下保持7 min，接著在0.1 min內斜升至98%且保持2.9 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.17 - 7.14 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.26 - 6.21 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 7H), 2.88 (s, 3H), 2.79 (dd, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 4H)。LCMS (方法D)：481.3 [M+H] +。 實例 4 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 5 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基噁唑 -5- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 4(0.38 g, 0.96 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.23 g, 1.15 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(1.25 g, 3.84 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (0.16 g, 0.19 mmol)及RuPhos (0.18 g, 0.38 mmol)於1,4-二噁烷(7 mL)中在120℃下持續1 h來製備。藉由製備型HPLC (X Bridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，5 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在28 min內35%至75%，接著在0.1 min內斜升至98%且保持2.4 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralcel OJ-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 4(18 mg)及作為峰2之 實例 5(22 mg)。 實例 4： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.59 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 6H), 6.82 (d, 2H), 6.40 (br s, 1H), 6.01 (d, 1H), 4.01 (t, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.07 (br s, 3H), 2.74 (dd, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：444.2 [M+H] +。 實例 5： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.64 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 6H), 6.81 (d, 2H), 6.40 (br s, 1H), 6.01 (d, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.05 (br s, 3H), 2.74 (dd, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：444.2 [M+H] +。 實例 6 ： 1- 乙醯基 - N-((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 7 ： 1- 乙醯基 - N-((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 5(0.40 g, 1.03 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.20 g, 1.03 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(1.04 g, 3.09 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (44 mg, 0.05 mmol)及RuPhos (48 mg, 0.10 mmol)於1,4-二噁烷(7 mL)中在120℃下持續2 h來製備。藉由製備型HPLC (X Bridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，5 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在0.1 min內10%至50%，在16.9 min內至67%，在0.1 min內斜升至98%且保持2.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralcel OJ-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：90 g/min，90% CO 2與10% MeOH / MeCN 1:1改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 6(18 mg)及作為峰2之 實例 7(22 mg)。 實例 6： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.05 - 7.22 (m, 6H), 6.79 (d, 2H), 6.33 (dd, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.36 - 4.16 (m, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.16 (dd, 1H), 2.76 - 2.71 (m, 4H), 1.76 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：474.3 [M+H] +。 實例 7： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.05 (m, 6H), 6.79 (d, 2H), 6.33 (dd, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.36 - 4.16 (m, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 2.76 - 2.71 (m, 4H), 1.76 (d, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：474.3 [M+H] +。 實例 8 ： N - 甲基 - N-(( S)-2,2,2- 三氟 -1-(4-(((1,2- 順式 )-1- 甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 實例 9 ： N - 甲基 - N-(( S)-2,2,2- 三氟 -1-(4-(((1,2- 反式 )-1- 甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 3(0.74 g, 1.74 mmol)、 中間體 6(0.32 g, 1.74 mmol)、Cs 2CO 3(2.27 g, 6.97 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (0.30 g, 0.05 mmol)及RuPhos (0.33 g, 0.70 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中在120℃下持續2 h來製備。藉由製備型HPLC (X Bridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，5 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在28 min內35%至75%，在0.1 min內斜升至98%且保持2.4 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralcel IE, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：110 g/min，67% CO 2與33% IPA改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 8(36 mg)及作為峰2之 實例 9(10 mg)。 實例 8： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.26 - 7.11 (m, 4H), 7.07 (d, 2H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.28 - 6.13 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.50 - 3.06 (m, 7H), 2.94 - 2.85 (m, 4H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 0.98 (d, 3H)。LCMS (方法A)：495.3 [M+H] +。 實例 9： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.24 - 7.13 (m, 4H), 7.07 (d, 2H), 6.74 - 6.67 (m, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.28 - 6.23 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.41 - 3.15 (m, 7H), 2.89 (s, 3H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 1.30 (d, 3H)。LCMS (方法A)：495.3 [M+H] +。 實例 10 ： N - 甲基 - N-(( S)-2,2,2- 三氟 -1-(4-(((1,2- 反式 )-1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 11 ： N - 甲基 - N-(( S)-2,2,2- 三氟 -1-(4-(((1,2- 反式 )-1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 3(0.23 g, 0.54 mmol)、1-甲氧基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.13 g, 0.64 mmol, CAS 2702474-20-0)、Cs 2CO 3(0.70 g, 2.16 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (23 mg, 0.03 mmol)及RuPhos (25 mg, 0.05 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中在120℃下持續1 h來製備。藉由製備型HPLC (X-Select C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，5 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在0.1 min內10%至45%，接著在15.9 min內至61%，在0.1 min內斜升至95%且保持0.1 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralcel OD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：110 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)進行非鏡像異構物純化，以提供作為峰1之 實例 10(32 mg)及作為峰2之 實例 11(30 mg)。 實例 10： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.39 (d, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.32 - 6.24 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 4H), 3.24 - 3.06 (m, 5H), 2.89 (s, 3H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 4H)。LCMS (方法A)：511.2 [M+H] +。 實例 11： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.39 (d, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.32 - 6.24 (br m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 4H), 3.24 - 3.06 (m, 5H), 2.90 (s, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 4H)。LCMS (方法A)：511.2 [M+H] +。 實例 12 ： N -(( S)-1-(4-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基嗎啉 -4- 甲醯胺 實例 13 ： N -(( S)-1-(4-((( R)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基嗎啉 -4- 甲醯胺
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 7(0.40 g, 1.05 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.20 g, 1.05 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(1.24 g, 3.15 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (45 mg, 0.05 mmol)及RuPhos (49 mg, 0.1 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中在120℃下持續2 h來製備。藉由製備型HPLC (X-Select CSH C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，5 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在0.1 min內10%至50%，接著在18.9 min內78%，在0.1 min內斜升至95%且保持2 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralcel OJ-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，75% CO 2與25% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 12(75 mg)及作為峰2之 實例 13(52 mg)。 實例 12： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.11 (m, 6H), 6.78 (d, 2H), 5.93 - 5.83 (m, 2H), 3.99 (q, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 4H), 3.24 - 3.11 (m, 5H), 2.77 - 2.67 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法E)：462.3 [M+H] +。 實例 13： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.11 (m, 6H), 6.79 (d, 2H), 5.93 - 5.83 (m, 2H), 3.99 (q, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 4H), 3.24 - 3.11 (m, 5H), 2.77 - 2.67 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法E)：462.2 [M+H] +。藉由晶體結構證實 實例 13手性。 實例 14 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基硫嗎啉 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 15 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基硫嗎啉 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 8(0.35 g, 0.82 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.17 g, 0.86 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(0.66 g, 2.05 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (35 mg, 0.04 mmol)及RuPhos (38 mg, 0.08 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中在120℃下持續2 h來製備。藉由製備型HPLC (X-Select CSH C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，5 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在0.1 min內10%至50%，在18.9 min內至78%，在0.1 min內斜升至98%且保持2 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralcel OJ-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 14(75 mg)及作為峰2之 實例 15(52 mg)。 實例 14： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.21 - 7.12 (m, 6H), 6.79 (d, 2H), 5.93 (d, 1H), 5.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 4H), 3.29 - 3.11 (m, 5H), 2.76 - 2.70 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：510.3 [M+H] +。 實例 15： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.21 - 7.12 (m, 6H), 6.79 (d, 2H), 5.93 (d, 1H), 5.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 4H), 3.29 - 3.11 (m, 5H), 2.76 - 2.70 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：510.3 [M+H] +。 實例 16 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-4- 羥基 - N,4- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 17 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-4- 羥基 - N,4- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲醯胺 - 異構物 2
在0℃下向 中間體 11(2.5 g, 9.28 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加TBAF (1 M於THF中，1.35 mL, 1.35 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物用冰冷水淬滅，且接著用EtOAc萃取。在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC (Luna C18, 21.1 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在4.15 min內30%至95%，在95%下保持12.85 min)純化粗產物。藉由製備型SFC (Chiralcel OJ-H, 30 × 150 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，80% CO 2與20% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 16(14 mg)及作為峰2之 實例 17(17 mg)。 實例 16： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.21 - 7.12 (m, 6H), 6.79 (d, 2H), 5.92 - 5.80 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.22 - 3.05 (m, 5H), 2.73 (dd, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.57 - 1.35 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：490.6 [M+H] +。 實例 17： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.21 - 7.12 (m, 6H), 6.78 (d, 2H), 5.92 - 5.80 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.22 - 3.05 (m, 5H), 2.73 (dd, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.57 - 1.35 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：490.7 [M+H] +。 實例 18 ： N -((1 S )-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H - 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N - 甲基四氫 -2 H - 哌喃 -4- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 19 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 哌喃 -4- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 12(0.18 g, 0.47 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.11 g, 0.57 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(0.61 g, 1.88 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (40 mg, 0.05 mmol)及RuPhos (44 mg, 0.09 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中在120℃下持續2 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，5 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在23 min內45%至76%，在0.1 min內斜升至98%且保持2 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak® IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 18(12 mg)及作為峰2之 實例 19(11 mg)。 實例 18： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.11 (m, 4H), 7.04 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.38 (dd, 1H), 5.94 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：461.3 [M+H] +。 實例 19： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.11 (m, 4H), 7.04 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.37 (dd, 1H), 5.94 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：461.3 [M+H] +。 實例 20 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 21 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 4類似之方式，自 中間體 14(0.11 g, 0.31 mmol)、2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸(0.05 g, 0.37 mmol, CAS 22282-72-0)、POCl 3(0.03 mL, 0.31 mmol)及DMAP (2 mg)於吡啶(5 mL)中在室溫下持續3 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge-Phenyl, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在5 min內20%至55%，在55%下保持6 min，斜升至98%持續0.1 min且在98%下保持3.9 min)純化粗產物。藉由製備型SFC (Chiralpak® IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：110 g/min，70% CO 2與30% 1:1 MeCN / MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 20(13 mg)及作為峰2之 實例 21(14 mg)。 實例 20： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 11.84 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (br m, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 6H), 6.81 (d, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.14 - 5.98 (m, 2H), 4.01 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：470.6 [M+H] +。 實例 21： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 11.85 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (br m, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 6H), 6.81 (d, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.14 - 5.984 (m, 2H), 4.01 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：470.3 [M+H] +。 實例 22 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-4- 羥基 - N- 甲基六氫吡啶 -1- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 23 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-4- 羥基 - N- 甲基六氫吡啶 -1- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 16(0.30 g, 0.64 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.15 g, 0.77 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(0.84 g, 2.57 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (54 mg, 0.06 mmol)及RuPhos (59 mg, 0.13 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中在120℃下持續2 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge-Phenyl, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在8 min內30%至65%，在65%下保持6.5 min，在0.1 min內斜升至98%且保持5.4 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralcel OG-H, 21 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，85% CO 2與15% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 22(7.4 mg)及作為峰2之 實例 23(7.6 mg)。 實例 22： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 6H), 6.79 (d, 2H), 5.93 - 5.81 (m, 2H), 4.70 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 2.97 (dt, 1H), 2.84 (dt, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：476.3 [M+H] +。 實例 23： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 6H), 6.78 (d, 2H), 5.93 - 5.81 (m, 2H), 4.70 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 2.97 (dt, 1H), 2.84 (dt, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：476.3 [M+H] +。 實例 24 ： 3- 乙醯胺基 - N-((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基丙醯胺 - 異構物 1 實例 25 ： 3- 乙醯胺基 - N-((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基丙醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 17(0.30 g, 0.79 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.16 g, 0.79 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(1.02 g, 3.12 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (67 mg, 0.08 mmol)及RuPhos (79 mg, 0.16 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中在120℃下持續2 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge-Phenyl, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在17.5 min內35%至65%，在0.1 min內斜升至98%且保持2.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak® IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：110 g/min，70% CO 2與30% 1:1 MeCN / MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 24(13 mg)及作為峰2之 實例 25(10 mg)。 實例 24: 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.89 (t, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.34 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法A)：462.3 [M+H] +。 實例 25： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.89 (t, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.34 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法A)：462.2 [M+H] +。 實例 26 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基噁唑 -4- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 27 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基噁唑 -4- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 18(0.35 g, 0.96 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.19 g, 0.96 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(1.26 g, 3.85 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (82 mg, 0.10 mmol)及RuPhos (90 mg, 0.19 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中在120℃下持續2 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在7 min內40%至75%，在75%下保持7.5 min，在0.1 min內斜升至98%且保持7.4 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak® IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：110 g/min，70% CO 2與30% 1:1 MeCN / MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 26(35 mg)及作為峰2之 實例 27(53 mg)。 實例 26： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.79 - 8.52 (br m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 6H), 6.81 (d, 2H), 6.47 (br s, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.08 (br s, 2H), 2.80 (br s, 1H), 2.74 (dd, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：444.2 [M+H] +。 實例 27： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.79 - 8.52 (br m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 6H), 6.81 (d, 2H), 6.47 (br s, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.08 (br s, 2H), 2.80 (br s, 1H), 2.74 (dd, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：444.2 [M+H] +。 實例 28 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-2- 甲氧基 - N- 甲基乙醯胺 - 異構物 1 實例 29 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-2- 甲氧基 - N- 甲基乙醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 20(0.38 g, 1.12 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.22 g, 1.12 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(1.46 g, 4.48 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (0.14 g, 0.17 mmol)及RuPhos (0.16 g, 0.34 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中在120℃下持續1 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在9 min內40%至70%，在75%下保持7.5 min，在0.1 min內斜升至98%且保持4.4 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak® AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，80% CO 2與20% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 28(9.6 mg)及作為峰2之 實例 29(9.4 mg)。 實例 28： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.30 (dd, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.22 (dd, 2H), 3.99 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H) - 3H由3.33處之溶劑峰遮蔽。LCMS (方法A)：421.4 [M+H] +。 實例 29： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.30 (dd, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.22 (dd, 2H), 3.99 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H) - 3H由3.33處之溶劑峰遮蔽。LCMS (方法A)：421.4 [M+H] +。 實例 30 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-2- 羥基 - N- 甲基乙醯胺 - 異構物 1 實例 31 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-2- 羥基 - N- 甲基乙醯胺 - 異構物 2
如下製備標題化合物：在0℃下用三溴化硼(1 M於DCM中，10 mL, 10 mmol)處理於DCM (10 mL)中之 實例 28 / 29之1:1混合物(95 mg, 0.23 mmol)，且在0℃下攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮，接著在二乙醚中研磨。藉由製備型SFC (Chiralpak® IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：50 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)進行純化，以提供作為峰1之 實例 30(11 mg)及作為峰2之 實例 31(10 mg)。 實例 30： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.07 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.30 (dd, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.19 (d, 2H), 3.99 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：407.2 [M+H] +。 實例 31： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.07 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.30 (dd, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.19 (d, 2H), 3.99 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法A)：407.2 [M+H] +。 實例 32 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-3- 甲氧基 - N- 甲基丙醯胺 - 異構物 1 實例 33 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-3- 甲氧基 - N- 甲基丙醯胺 - 異構物 2
標題化合物係自 中間體 22(0.07 g, 0.16 mmol)來製備，藉由手性製備型SFC (Chiralcel-OJ-H, 21 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：60 g/min，92% CO 2與8% MeOH改質劑)進行純化，以提供作為峰1之 實例 32(16 mg)及作為峰2之 實例 33(18 mg)。 實例 32： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.34 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法A)：435.5 [M+H] +。 實例 33： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.34 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：435.5 [M+H] +。 實例 34 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-3- 羥基 - N- 甲基丙醯胺 - 異構物 1 實例 35 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-3- 羥基 - N- 甲基丙醯胺 - 異構物 2
如下製備標題化合物：在-40℃下用三溴化硼(0.34 g, 1.38 mmol)處理於DCM (10 mL)中之 中間體 22(0.20 g, 0.46 mmol)，且在-40℃下攪拌1 h。用水稀釋混合物且用DCM萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (XBridge-Phenyl, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在20 min內50%至64%，在0.1 min內斜升至98%)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG-3, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 34(28 mg)及作為峰2之 實例 35(22 mg)。 實例 34： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.36 (dd, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.55 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 2H), 3.16 (dd, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.76 - 2.66 (m, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：421.2 [M+H] +。 實例 35： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.36 (dd, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.55 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 2H), 3.16 (dd, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.76 - 2.66 (m, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：421.2 [M+H] +。 實例 36 ： N -((1 S)-1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 37 ： N -((1 S)-1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 27(0.40 g, 1.15 mmol)、吡啶(4 mL)、T3P® (50% EtOAc, 3.63 g, 5.72 mmol)及四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(0.51 g, 2.86 mmol, CAS 64096-87-3)在室溫下持續16 h來製備。藉由管柱層析(矽膠，利用於石油醚中之40%-45% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH / MeCN 1:1改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 36(72 mg)及作為峰2之 實例 37(69 mg)。 實例 36： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 6.78 (br d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 3.30 - 3.05 (m, 6H), 2.94 (s, 3H), 2.78 (dd, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：510.5 [M+H] +。 實例 37： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 3.30 - 3.05 (m, 6H), 2.94 (s, 3H), 2.78 (dd, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 4H), 1.29 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法A)：510.5 [M+H] +。 實例 38 ： N -((1 S)-1-(4-((1,3- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(18 mg)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 3(0.50 g, 1.16 mmol)、1,3-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺(0.23 g, 1.16 mmol, CAS 61957-34-4)、Cs 2CO 3(1.13 g, 3.50 mmol)、XPhosPdG3 (98 mg, 0.12 mmol)及RuPhos (0.11 g, 0.23 mmol)於1,4-二噁烷/ DMF (4:1, 10 mL)中在130℃下持續1 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在5 min內30%至60%，在60%下保持11 min，在0.1 min內斜升至100%且保持4.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-3, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)進行手性純化： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.33 (dd, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 3.29 - 3.06 (m, 7H), 2.88 (s, 3H), 2.11 - 1.95 (m, 4H), 1.20 (d, 6H)。LCMS (方法C)：509.3 [M+H] +。 實例 39 ： 2- 乙醯胺基 - N-((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基乙醯胺 - 異構物 1 實例 40 ： 2- 乙醯胺基 - N-((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基乙醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 14(24 mg, 0.21 mmol)、吡啶(0.04 g, 0.52 mmol)、T3P® (50% EtOAc, 0.55 g, 1.72 mmol)及 N-乙醯基甘胺酸(66 mg, 0.17 mmol, CAS 543-24-8)在室溫下持續16 h來製備。藉由管柱層析(矽膠，利用於石油醚中之40%-50% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在15 min內50%至69%，在0.1 min內斜升至98%且保持2 min)進一步純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 39(9 mg)及作為峰2之 實例 40(9 mg)。 實例 39： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.19 - 8.07 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.28 (dd, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 3H), 3.17 (dd, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：470.3 [M+Na] +。 實例 40： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.19 - 8.07 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.28 (dd, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 3H), 3.17 (dd, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：470.3 [M+Na] +。 實例 41 ： 1- 乙醯基 - N-((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,3- 二甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 42 ： 1- 乙醯基 - N-((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,3- 二甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 30(0.38 g, 0.93 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.16 g, 1.02 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(0.90 g, 2.79 mmol)、XPhosPdG3 (78 mg, 0.09 mmol)及RuPhos (86 mg, 0.18 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中在120℃下持續1.5 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在7 min內25%至70%，在70%下保持5.9 min，在0.1 min內斜升至98%且保持6 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralcel-OJ-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，80% CO 2與20% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 41(16 mg)及作為峰2之 實例 42(18 mg)。 實例 41： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.13 (m, 4H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.33 (dd, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.66 - 3.63 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.76 (d, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法A)：488.5 [M+H] +。 實例 42： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.13 (m, 4H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.33 (dd, 1H), 5.97 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.66 - 3.63 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.76 (d, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：488.5 [M+H] +。 實例 43 ： 1- 乙醯基 - N-((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-3- 氟 - N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 44 ： 1- 乙醯基 - N-((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-3- 氟 - N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 33(0.60 g, 1.46 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.24 g, 1.19 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(1.42 g, 4.38 mmol)、XPhosPdG3 (0.12 g, 0.15 mmol)及RuPhos (0.14 g, 0.29 mmol)於1,4-二噁烷/ DMF (5:1, 12 mL)中在120℃下持續1 h來製備。藉由管柱層析(矽膠，利用於己烷中之50%-60% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：16 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在14.5 min內40%，在0.1 min內斜升至98%且保持4.4 min)進一步純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：110 g/min，80% CO 2與20% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 43(35 mg)及作為峰2之 實例 44(41 mg)。 實例 43： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.08 (m, 6H), 6.80 (d, 2H), 6.25 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 4.85 - 4.65 (m, 1H), 4.54 - 4.32 (m, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.76 (dd, 1H), 1.82 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：492.3 [M+H] +。 實例 44： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.08 (m, 6H), 6.80 (d, 2H), 6.25 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 4.85 - 4.65 (m, 1H), 4.54 - 4.32 (m, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.76 (dd, 1H), 1.82 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：492.3 [M+H] +。 實例 45 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺 - 異構物 1 實例 46 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 34(0.40 g, 1.02 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.13 g, 0.70 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(1.36 g, 4.07 mmol)、XPhosPdG3 (86 mg, 0.10 mmol)及RuPhos (95 mg, 0.20 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中在120℃下持續2 h來製備。藉由管柱層析(矽膠，利用於石油醚中之20% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在6 min內30%至60%，在60%下保持14 min，在0.1 min內斜升至98%且保持3.9 min)進一步純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-OD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：110 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 45(8 mg)及作為峰2之 實例 46(9 mg)。 實例 45： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.25 (dd, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 2H), 3.99 (dd, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：474.3 [M+H] +。 實例 46： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.25 (dd, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 2H), 3.99 (dd, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：474.3 [M+H] +。 實例 47 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -3-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 丙醯胺 - 異構物 1 實例 48 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -3-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 丙醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 35(0.30 g, 0.86 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.17 g, 0.86 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(0.84 g, 2.58 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (73 mg, 0.09 mmol)及RuPhos (80 mg, 0.17 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中在120℃下持續2 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在34 min內25%至65%，在65%下保持3 min，在0.1 min內斜升至95%且保持2 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG-3, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 47(8 mg)及作為峰2之 實例 48(9 mg)。 實例 47： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.34 (dd, 1H), 5.94 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.17 (dd, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：488.5 [M+H] +。 實例 48： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.34 (dd, 1H), 5.94 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.17 (dd, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：488.5 [M+H] +。 實例 49 ： 5-(((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-5- 側氧基戊酸 - 異構物 1 實例 50 ： 5-(((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-5- 側氧基戊酸 - 異構物 2
如下製備標題化合物：用氫氧化鋰一水合物(0.12 g, 2.93 mmol)處理於THF /水(4:1 20 mL)中之 中間體 37(0.24 g, 0.49 mmol)，且在室溫下攪拌16 h。用水稀釋混合物且用檸檬酸中和。過濾固體且在減壓下乾燥。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在6 min內10%至50%，在50%下保持8.5 min，在0.1 min內斜升至98%，保持2.4 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG-3, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：60 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 49(20 mg)及作為峰2之 實例 50(21 mg)。 實例 49： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 12.10 (br s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.36 (dd, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 2.45 (t, 2H), 2.27 (t, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：463.3 [M+H] +。 實例 50： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 12.10 (br s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.36 (dd, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 2.45 (t, 2H), 2.27 (t, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：463.3 [M+H] +。 實例 51 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1,2,5- 噁二唑 -3- 甲醯胺
標題化合物係以與 中間體 4類似之方式，自 中間體 14(0.13 g, 0.34 mmol)、吡啶(1.3 mL)、POCl 3(0.16 g, 1.01 mmol)及1,2,5-噁二唑-3-甲酸(58 mg, 0.51 mmol, CAS 88598-08-7)在室溫下持續2 h來製備。藉由管柱層析(矽膠，利用於石油醚中之10% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralcel-OJ-3, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，80% CO 2與20% MeCN改質劑)進行手性純化，以提供作為峰2之 實例 51(7.6 mg)。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 9.41 (d, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 6H), 6.82 (d, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：445.4 [M+H] +。 實例 52 ： 4-(((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 側氧基丁酸 - 異構物 1 實例 53 ： 4-(((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 側氧基丁酸 - 異構物 2
如下製備標題化合物：用氫氧化鋰一水合物(60 mg, 2.62 mmol)處理於THF /水/ MeOH (4:1:1, 6 mL)中之 中間體 39(0.24 g, 0.49 mmol)，且在室溫下攪拌2 h。將混合物濃縮，用水稀釋且用二乙醚洗滌。將水層用檸檬酸酸化，接著用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在21 min內40%)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，75% CO 2與25% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 52(9.6 mg)及作為峰2之 實例 53(9.5 mg)。 實例 52： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 12.15 (br s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 7.04 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.32 (dd, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.74 (dd, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法F)：449.3 [M+H] +。 實例 53： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 12.00 (br s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 7.04 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.32 (dd, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.74 (dd, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法F)：449.3 [M+H] +。 實例 54 ： N - 甲基 - N-((1 S)-2,2,2- 三氟 -1-(4-((5- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 3(0.40 g, 0.94 mmol)、5-甲氧基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺(0.15 g, 0.94 mmol, CAS 73305-09-6)、Cs 2CO 3(0.81 g, 2.81 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (79 mg, 0.09 mmol)及RuPhos (87 mg, 0.19 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中在120℃下持續2 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在7 min內35%至75%，在75%下保持3.5 min，在0.1 min內斜升至98%且保持4.4 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓110巴，流量：100 g/min，75% CO 2與25% MeCN / IPA 1:1改質劑)進行手性純化，以提供作為峰2之 實例 54(12 mg)。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.16 - 7.06 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.65 (d, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.28 - 3.07 (m, 7H), 2.88 (s, 3H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 4H)。LCMS (方法A)：511.5 [M+H] +。 實例 55 ： N -((1 S)-1-(4-((5- 氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 56 ： N -((1 S)-1-(4-((5- 氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 3(0.30 g, 0.70 mmol)、5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺(0.15 g, 0.70 mmol, CAS 73536-83-1)、Cs 2CO 3(0.68 g, 2.11 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (59 mg, 0.07 mmol)及RuPhos (65 mg, 0.14 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中在120℃下持續2 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在5 min內5%至85%，在85%下保持10 min，在0.1 min內斜升至100%且保持2.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 21 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：110 g/min，80% CO 2與20% IPA / MeCN 1:1改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 55(34 mg)及作為峰2之 實例 56(23 mg)。 實例 55： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.30 - 7.16 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.29 - 3.07 (m, 7H), 2.89 (s, 3H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 4H)。LCMS (方法A)：515.1 [M+H] +。 實例 56： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.30 - 7.16 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.29 - 3.07 (m, 7H), 2.88 (s, 3H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 4H)。LCMS (方法A)：515.3 [M+H] +。 實例 57 ： ((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸 1- 乙醯基氮雜環丁 -3- 基酯 - 異構物 1 實例 58 ： ((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸 1- 乙醯基氮雜環丁 -3- 基酯 - 異構物 2
在0℃下向 中間體 14(0.30 g, 0.78 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加三光氣(0.24 g, 0.82 mmol)，且攪拌30 min。添加三乙胺(0.22 mL, 1.56 mmol)，且在室溫下攪拌2 h。將混合物用冰冷水淬滅，接著用DCM萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之20% EtOAc溶析)純化粗產物。接著將材料溶解於THF (3 mL)中，且添加至在0℃下預混合30 min之1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)乙-1-酮(63 mg, 0.55 mmol, CAS 118972-96-6)及氫化鈉(60%於礦物油中，30 mg, 0.73 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中。接著將混合物在室溫下攪拌2 h。用水淬滅混合物且用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在34 min內30%至70%，在0.1 min內斜升至95%且保持2 min)進行純化。藉由製備型SFC (ChiralCel-OD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，85% CO 2與15% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 57(7.8 mg)及作為峰2之 實例 58(6.9 mg)。 實例 57： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.09 (m, 6H), 6.79 (d, 2H), 5.98 (d, 1H), 5.88 (br s, 1H), 5.19 - 5.13 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 4.00 (dd, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：490.2 [M+H] +。 實例 58： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.09 (m, 6H), 6.79 (d, 2H), 5.98 (d, 1H), 5.88 (br s, 1H), 5.19 - 5.13 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 4.00 (dd, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：490.5 [M+H] +。 實例 59 ： 3-((((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )( 甲基 ) 胺甲醯基 ) 氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 41(0.75 g, 1.61 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.32 g, 1.61 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(1.04 g, 3.20 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (0.14 g, 0.16 mmol)及RuPhos (0.15 g, 0.32 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中在160℃下持續2 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在7 min內55%至75%，在75%下保持7 min，在0.1 min內斜升至95%且保持3.9 min)進行純化，以提供 實例 59(0.135 g)。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.08 (m, 6H), 6.79 (d, 2H), 5.97 (d, 1H), 5.88 (br s, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.99 (dd, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：548.2 [M+H] +。 實例 60 ： ((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸氮雜環丁 -3- 基酯鹽酸鹽
如下製備標題化合物：在0℃下用1,4-二噁烷(2 mL, 2.0 mmol)中之4 M HCl處理於EtOAc (2 mL)中之 實例 59(50 mg, 0.09 mmol)，接著在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，接著將固體與二乙醚一起研磨且在減壓下乾燥固體。藉由製備型HPLC (Sunfire C18, 19 × 150 mm × 5 µm，流量：16 mL/min，0.05% HCl水溶液與MeCN在9 min內10%至40%，在40%下保持6 min，在0.1 min內斜升至98%且保持1.9 min)進行純化，以提供 實例 60(24 mg)。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 9.11 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 6H), 6.80 (d, 2H), 5.99 (br s, 1H), 5.89 - 5.80 (m, 1H), 5.27 - 5.20 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 3H), 3.17 (dd, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：448.2 [M+H] +。 實例 61 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -3-( N- 甲基胺磺醯基 ) 丙醯胺 - 異構物 1 實例 62 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -3-( N- 甲基胺磺醯基 ) 丙醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 4類似之方式，自 中間體 14(0.22 g, 0.57 mmol)、吡啶(4.4 mL)、DMAP (7 mg, 0.06 mmol)、POCl 3(0.16 mL, 1.71 mmol)及3-( N-甲基胺磺醯基)丙酸(0.19 g, 1.14 mmol, CAS 933714-87-5)在室溫下持續2 h來製備。藉由管柱層析(矽膠，利用於石油醚中之40% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在9 min內40%至70%，在70%下保持6 min，在0.1 min內斜升至98%且保持2.9 min)進一步純化。藉由製備型SFC (Chiralcel-OJ-3, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，80% CO 2與20% MeCN改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 61(14 mg)及作為峰2之 實例 62(14 mg)。 實例 61： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.07 (d, 2H), 6.96 (dd, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.32 (dd, 1H), 5.94 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 3.18 (dd, 1H), 2.88 - 2.65 (m, 6H), 2.56 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：498.2 [M+H] +。 實例 62： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.07 (d, 2H), 6.96 (dd, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.32 (dd, 1H), 5.94 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 2.88 - 2.65 (m, 6H), 2.56 (d, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：498.2 [M+H] +。 實例 63 ： N -((1 R)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 42(0.60 g, 1.60 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.24 g, 1.60 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(1.56 g, 4.80 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (0.14 g, 0.16 mmol)及RuPhos (0.15 g, 0.32 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中在140℃下持續1 h來製備。藉由管柱層析(矽膠，利用於石油醚中之50%-55% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在7 min內35%至75%，在75%下保持4 min，在0.1 min內斜升至98%且保持5.9 min)進一步純化。藉由製備型SFC (Chiralcel-OJ-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：110 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 63(21 mg)。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.21 - 7.11 (m, 4H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.69 (dd, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.29 - 3.04 (m, 5H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 4H), 1.49 (d, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 4H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法A)：455.5 [M+H] +。 實例 64 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -4-( N- 甲基胺磺醯基 ) 丁醯胺 - 異構物 1 實例 65 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -4-( N- 甲基胺磺醯基 ) 丁醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 14(0.15 g, 0.39 mmol)、吡啶(0.1 mL, 1.17 mmol)、T3P® (50% EtOAc, 1.15 mL, 1.95 mmol)及4-( N-甲基胺磺醯基)丁酸(0.11 g, 0.58 mmol, CAS 1042583-67-4)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在10 min內4%至60%，在60%下保持7 min，在1 min內斜升至98%且保持2 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralcel-OJ-H, 21 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：60 g/min，80% CO 2與20% IPA / MeCN 1:1改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 64(12 mg)及作為峰2之 實例 65(12 mg)。 實例 64： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.36 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.56 (d, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：512.5 [M+H] +。 實例 65： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.36 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.56 (d, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：512.5 [M+H] +。 實例 66 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-2-(2,4- 二側氧基咪唑啶 -1- 基 )- N- 甲基乙醯胺 - 異構物 1 實例 67 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-2-(2,4- 二側氧基咪唑啶 -1- 基 )- N- 甲基乙醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 14(0.15 g, 0.39 mmol)、吡啶(0.13 mL, 1.56 mmol)、T3P® (50% EtOAc, 1.74 mL, 2.73 mmol)及2-(2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)乙酸(80 mg, 0.51 mmol, CAS 94738-31-5)在室溫下持續12 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在6 min內30%至60%，在60%下保持8.6 min，在0.1 min內斜升至98%且保持3 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralcel-OJ-H, 21 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：110 g/min，85% CO 2與15% IPA / MeCN 1:1改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 66(22 mg)及作為峰2之 實例 67(23 mg)。 實例 66： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 10.91 (br s, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.08 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.24 (dd, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.50 - 4.25 (m, 2H), 3.99 (dd, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.16 (dd, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：489.4 [M+H] +。 實例 67： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 10.91 (br s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 4H), 7.08 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.24 (dd, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.50 - 4.25 (m, 2H), 4.00 (dd, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.17 (dd, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：489.4 [M+H] +。 實例 68 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 69 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 43(0.25 g, 0.58 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.14 g, 0.69 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(0.57 g, 1.74 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (50 mg, 0.06 mmol)及RuPhos (54 mg, 0.12 mmol)於1,4-二噁烷/ DMF (9:1, 5 mL)中在140℃下持續2 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge Phenyl, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在6 min內30%至70%，在70%下保持6.8 min，在0.1 min內斜升至98%且保持3.6 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralcel-OJ-H, 21 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，80% CO 2與20% MeCN改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 68(21 mg)及作為峰2之 實例 69(25 mg)。 實例 68： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.11 (m, 4H), 7.07 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.31 (dd, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 5H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：510.4 [M+H] +。 實例 69： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.11 (m, 4H), 7.07 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.31 (dd, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 5H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：510.4 [M+H] +。 實例 70 ： ( S)- N-(1-(4-((2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基六氫吡啶 -4- 甲醯胺
如下製備標題化合物：在0℃下用1,4-二噁烷(11.7 mL, 46.8 mmol)中之4 M HCl處理於EtOAc (11.7 mL)中之 中間體 45(1.17 g, 2.20 mmol)，接著在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 150 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液加0.2% NH 4OH與MeCN在7 min內30%至65%，在65%下保持6 min，在0.1 min內斜升至100%且保持2.4 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% (0.2%甲醇氨於1:1 MeOH / MeCN)改質劑中)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 70(236 mg)。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.79 (dd, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.01 (br s, 1H), 1.62 - 1.41 (m, 4H)。LCMS (方法A)：432.5 [M+H] +。 實例 71 ： ( S)- N-(1-(5-((2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 48(0.50 g, 1.17 mmol)、2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.30 g, 1.75 mmol, CAS 2975-41-9)、Cs 2CO 3(1.14 g, 3.50 mmol)、XPhosPdG2 (92 mg, 0.12 mmol)於甲苯(5 mL)中在100℃下持續16 h來製備。藉由管柱層析(矽膠，利用於石油醚中之35%-40% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在7 min內40%至60%，在60%下保持4.5 min，在0.1 min內斜升至100%且保持5.4 min)進一步純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IC-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰2之 實例 71(28 mg)。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.53 - 6.45 (m, 1H), 6.37 (dd, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.80 (dd, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.19 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法A)：482.4 [M+H] +。 實例 72 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺鹽酸鹽
如下製備標題化合物(26 mg)：在0℃下用1,4-二噁烷(1 mL, 4.0 mmol)中之4 M HCl處理於EtOAc (2 mL)中之 中間體 50(0.20 g, 0.37 mmol)，接著在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (Sunfire C18, 19 × 150 mm × 5 µm，流量：16 mL/min，0.05% HCl水溶液與MeCN在1 min內10%至30%，接著在24 min內至50%，在0.1 min內斜升至95%且保持2 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 9.10 (br s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 6H), 6.79 (d, 2H), 6.30 (dd, 1H), 5.99 (br s, 1H), 4.21 - 3.96 (m, 6H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.68 - 2.66 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：432.7 [M+H] +。 實例 73 ： N 3 -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N 1, N 3- 二甲基氮雜環丁烷 -1,3- 二甲醯胺 - 異構物 1 實例 74 ： N 3 -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N 1, N 3- 二甲基氮雜環丁烷 -1,3- 二甲醯胺 - 異構物 2
在0℃下向 實例 72(0.19 g, 0.63 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加三光氣(0.19 g, 0.63 mmol)，且攪拌5 min。添加三乙胺(0.27 mL, 1.87 mmol)，且在室溫下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮。在0℃下將粗產物溶解於DCM (10 mL)中，接著添加甲胺(2 M於THF中，0.82 mL, 1.64 mmol)及吡啶(0.14 mL, 1.64 mmol)，且在室溫下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，利用於石油醚中之30%-70% EtOAc溶析)，且接著藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在5 min內33%至55%，在55%下保持14 min，在0.1 min內斜升至100%且保持4.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG3, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：80 g/min，70% CO 2與30% MeOH / MeCN 1:1改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 73(25 mg)及作為峰2之 實例 74(23 mg)。 實例 73： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.37 - 6.26 (m, 2H), 5.97 (d, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 3H), 3.88 - 3.74 (m, 3H), 3.16 (dd, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 4H), 2.56 - 2.52 (m, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：489.5 [M+H] +。 實例 74： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.37 - 6.26 (m, 2H), 5.97 (d, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 3H), 3.88 - 3.74 (m, 3H), 3.16 (dd, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 4H), 2.56 - 2.52 (m, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：489.5 [M+H] +。 實例 75 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 76 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
向 實例 72(0.39 g, 0.83 mmol)於DCM (12 mL)中之攪拌混合物中添加AcOH (1滴，催化性)及多聚甲醛(75 mg, 2.50 mmol)，且在室溫下攪拌15 min。在0℃下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.88 g, 4.16 mmol)，接著在室溫下攪拌2 h。用水稀釋混合物且用DCM萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在9 min內50%至70%，在70%下保持4 min，在0.1 min內斜升至100%)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG3, 21 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：80 g/min，80% CO 2與20% (0.2%甲醇氨於MeOH / MeCN 1:1中)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 75(15 mg)及作為峰2之 實例 76(13 mg)。 實例 75： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.31 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.58 - 3.408 (m, 3H), 3.16 (dd, 1H), 3.08 (t, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：446.5 [M+H] +。 實例 76： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.31 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 3H), 3.16 (dd, 1H), 3.08 (t, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法A)：446.5 [M+H] +。 實例 77 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 78 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 48(1.25 g, 2.91 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.86 g, 4.37 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(2.84 g, 8.73 mmol)及RuPhosPdG3 (0.24 g, 0.29 mmol)於甲苯(12.5 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由管柱層析(矽膠，利用於石油醚中之40%-45% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型HPLC (X-Select C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：16 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在6 min內30%至60%，在60%下保持9 min，在0.1 min內斜升至98%且保持5.9 min)進一步純化。藉由製備型SFC (LUX-Cellulose-2, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)，之後第2次純化(Chiracel-OJ-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，75% CO 2與25% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰2之 實例 77(18 mg)及作為峰4之 實例 78(15 mg)。 實例 77： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 6H), 6.36 (dd, 1H), 6.28 - 6.20 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.29 - 3.06 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.15 - 1.96 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：510.6 [M+H] +。 實例 78： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.10 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 6H), 6.36 (dd, 1H), 6.28 - 6.20 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.29 - 3.06 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.15 - 1.96 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：510.5 [M+H] +。 實例 79 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基環丙烷磺醯胺 - 異構物 1 實例 80 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基環丙烷磺醯胺 - 異構物 2
向 中間體 14(0.12 g, 0.29 mmol)於吡啶(1.2 mL)中之攪拌混合物中添加環丙烷磺醯氯(0.24 g, 1.71 mmol)，且在70℃下攪拌6 h。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，75% CO 2與25% MeOH改質劑)及第2次(Chiralcel-OX-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，80% CO 2與20% MeOH改質劑)進行純化，以提供作為峰1之 實例 79(15 mg)及作為峰2之 實例 80(15 mg)。 實例 79： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 6H), 6.80 (d, 2H), 5.99 (d, 1H), 5.50 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 4H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.08 - 0.92 (m, 4H)。LCMS (方法A)：453.5 [M+H] +。 實例 80： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.22 - 7.12 (m, 6H), 6.80 (d, 2H), 6.01 (d, 1H), 5.50 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 4H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.08 - 0.92 (m, 4H)。LCMS (方法A)：453.5 [M+H] +。 實例 81 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 82 ： N -((1 S)-1-(4-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 51(1.90 g, 4.58 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.72 g, 3.67 mmol, CAS 74413-86-8)、K 2CO 3(1.9 g, 13.8 mmol)、BrettphosPdG1 (0.36 g, 0.46 mmol)及BrettPhos (0.24 g, 0.46 mmol)於tBuOH (57 mL)中在160℃下持續1 h來製備。藉由製備型HPLC (X-Select C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在6 min內40%至65%，在65%下保持5 min，在0.6 min內斜升至98%且保持5.4 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-OD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，80% CO 2與含有0.2%二乙胺改質劑之20% MeOH)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 81(34 mg)及作為峰2之 實例 82(36 mg)。 實例 81： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 9.03 (d, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 6H), 6.74 (d, 2H), 5.83 (d, 1H), 5.52 - 5.48 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 5H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法A)：495.5 [M+H] +。 實例 82： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 9.03 (d, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 6H), 6.74 (d, 2H), 5.83 (d, 1H), 5.52 - 5.48 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 5H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法A)：495.5 [M+H] +。 實例 83 ： N -(1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 84 ： N -(1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 2 實例 85 ： N -(1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 3 實例 86 ： N -(1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 4
標題化合物係自 中間體 69(100 mg)藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，50% CO 2與50% (10 mM NH 4HCO 3於MeOH中)改質劑)及第2次(Chiralcel-OX-H, 46 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% (10 mM NH 4HCO 3於MeOH中)改質劑)來製備，以提供作為峰1之 實例 83(17 mg)、作為峰2之 實例 84(18 mg)、作為峰3之 實例 85(19 mg)及作為峰4之 實例 86(16 mg)。 實例 83： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 - 8.12 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 6H), 6.35 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 1H), 3.67 (dd, 2H), 3.55 (t, 1H), 3.47 (t, 1H), 3.21 (dd, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.10 (s, 3H) -未觀察到NH。LCMS (方法A)：433.5 [M+H] +。 實例 84： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 - 8.12 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 6H), 6.35 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 3H), 3.55 (t, 1H), 3.47 (t, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H) -未觀察到NH。LCMS (方法A)：433.5 [M+H] +。 實例 85： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 - 8.12 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 6H), 6.35 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 1H), 3.67 (dd, 2H), 3.55 (t, 1H), 3.47 (t, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.10 (s, 3H) -未觀察到NH。LCMS (方法A)：433.5 [M+H] +。 實例 86： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 - 8.12 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 6H), 6.35 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 3H), 3.55 (t, 1H), 3.47 (t, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H) -未觀察到NH。LCMS (方法A)：433.5 [M+H] +。 實例 87 ： N -(1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 88 ： N -(1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 2 實例 89 ： N -(1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 3
標題化合物係自 中間體 70(100 mg)藉由製備型SFC (Chiralcel-OX-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓120巴，流量：100 g/min，在7 min內CO 2與45% (10 mM NH 4HCO 3於MeOH中)改質劑，接著至60% (10 mM NH 4HCO 3於MeOH中)改質劑持續10 min)來製備，以提供作為峰1之 實例 87(15 mg)、作為峰2之 實例 88(4.6 mg)及作為峰3之 實例 89(8.7 mg)。 實例 87： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 3.88 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (dd, 2H), 3.55 (t, 1H), 3.48 (t, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.08 (s, 3H) -未觀察到NH。LCMS (方法G)：433.6 [M+H] +。 實例 88： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 3.87 - 3.63 (m, 3H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.08 (s, 3H) -未觀察到NH。LCMS (方法G)：433.5 [M+H] +。 實例 89： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 3.88 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (dd, 2H), 3.55 (t, 1H), 3.48 (t, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 4H), 1.29 (s, 3H), 1.08 (s, 3H) -未觀察到NH。LCMS (方法H)：433.6 [M+H] +。 實例 90 ： N -(1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 91 ： N -(1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 2 實例 92 ： N -(1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 3
向 中間體 69(0.30 g, 0.69 mmol)於MeOH (12 mL)中之攪拌混合物中添加AcOH (1滴，催化性)及多聚甲醛(41 mg, 1.38 mmol)，且在60℃下攪拌16 h。使混合物冷卻，接著在0℃下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.13 g, 2.08 mmol)，接著在室溫下攪拌2 h。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (Gemini-NX, 21.5 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在9 min內40%至85%，在85%下保持4.5 min，在0.1 min內斜升至98%且保持4.4 min)進行純化。藉由製備型SFC (LUX Cellulose-2, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，73% CO 2與27% (10 mM NH 4HCO 3於甲醇/ MeCN 1:1中)改質劑，之後(Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，73% CO 2與27% (10 mM NH 4HCO 3於甲醇/ MeCN 1:1中)改質劑進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 90(8.9 mg)及作為峰3之 實例 91(3.3 mg)及作為峰4之 實例 92(7.9 mg)。 實例 90： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 6H), 6.33 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 3H), 3.19 (dd, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：447.4 [M+H] +。 實例 91： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 6H), 6.32 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 3H), 3.19 (dd, 1H), 3.09 - 3.04 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：447.4 [M+H] +。 實例 92： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 6H), 6.33 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 3H), 3.19 (dd, 1H), 3.09 - 3.04 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：447.4 [M+H] +。 實例 93 ： N -(1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 94 ： N -(1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 2 實例 95 ： N -(1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 3
向 中間體 70(0.20 g, 0.46 mmol)於MeOH (8 mL)中之攪拌混合物中添加AcOH (1滴，催化性)及多聚甲醛(30 mg, 0.92 mmol)，且在室溫下攪拌16 h。在0℃下添加氰基硼氫化鈉(0.13 g, 2.08 mmol)，接著在室溫下攪拌2 h。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (Gemini-NX, 21.5 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在6 min內35%至70%，在70%下保持6 min，在0.1 min內斜升至98%且保持2.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，67% CO 2與33% (10 mM NH 4HCO 3於甲醇/ MeCN 1:1中)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 93(7.7 mg)及作為峰2之 實例 94(7.2 mg)及作為峰3之 實例 95(6.3 mg)。 實例 93： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 3.58 - 3.38 (m, 3H), 3.15 (dd, 1H), 3.06 (dd, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法H)：447.7 [M+H] +。 實例 94： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 3.58 - 3.38 (m, 3H), 3.16 (dd, 1H), 3.07 (dd, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法H)：447.7 [M+H] +。 實例 95： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 3.58 - 3.38 (m, 3H), 3.15 (dd, 1H), 3.06 (dd, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法H)：447.6 [M+H] +。 實例 96 ： N -(1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 97 ： N -(1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 2 實例 98 ： N -(1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 3 實例 99 ： N -(1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 4
標題化合物係以與中間體3類似之方式，自中間體57 (0.35 g, 0.91 mmol)、吡啶(3.5 mL)、T3P® (50% EtOAc, 2.80 mL, 4.54 mmol)及2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸(0.19 g, 1.36 mmol, CAS 22282-72-0)於THF (5 mL)中在60℃下持續16 h來製備。藉由管柱層析(矽膠，利用於石油醚中之30% EtOAc溶析)進行純化。藉由非手性製備型SFC (YMC-Pack-Diol, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，75% CO 2與25% MeOH改質劑)進行進一步純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% (10 mM NH 4HCO 3於甲醇/ MeCN 1:1中)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 96(35 mg)、作為峰2之 實例 97(27 mg)、作為峰3之 實例 98(31 mg)及作為峰4之 實例 99(35 mg)。 實例 96： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 11.66 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 6H), 6.37 (dd, 1H), 6.28 (d, 2H), 6.14 - 6.07 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 3H), 2.75 (dd, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：471.2 [M+H] +。 實例 97： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 11.74 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 6H), 6.38 (dd, 1H), 6.32 - 6.22 (m, 2H), 6.14 - 6.07 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.75 (dd, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：471.2 [M+H] +。 實例 98： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 11.70 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 6H), 6.38 (dd, 1H), 6.32 - 6.18 (m, 2H), 6.08 - 6.04 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.75 (dd, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。LCMS (方法A)：471.2 [M+H] +。 實例 99： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 10.50 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 6H), 6.38 (dd, 1H), 6.23 - 6.18 (m, 2H), 6.08 - 6.04 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 3H), 2.75 (dd, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：471.2 [M+H] +。 實例 100 ： N -(1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 101 ： N -(1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 2 實例 102 ： N -(1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 3 實例 103 ： N -(1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 4
在0℃下向2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸(0.36 g, 2.58 mmol, CAS 22282-72-0)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加草醯氯(0.29 mL, 3.38 mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌1 h。使在室溫下預混合15 min之 中間體 26(0.30 g, 0.88 mmol)及三乙胺(0.84 mL, 6.04 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液在0℃下冷卻，接著添加醯氯混合物且將混合物在室溫下攪拌2 h。用水稀釋混合物且用DCM萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在7 min內20%至55%，接著在2 min內至60%，在65%下保持4.5 min，在0.1 min內斜升至98%)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-OX-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，55% CO 2與45% (10 mM NH 4HCO 3於甲醇中)改質劑持續7 min，接著40% CO 2與60% (10 mM NH 4HCO 3於甲醇中)持續10 min)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 100(7.5 mg)、作為峰2之 實例 101(8.7 mg)、作為峰3之 實例 102(8.6 mg)及作為峰4之 實例 103(8.1 mg)。 實例 100： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 11.75 (br s, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 4H), 6.97 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.47 - 6.32 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.60 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：471.5 [M+H] +。 實例 101： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 11.83 (br s, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 4H), 6.97 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.43 - 6.32 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.60 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：471.5 [M+H] +。 實例 102： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 11.63 (br s, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 4H), 6.97 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.43 - 6.32 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.08 (br d, 1H), 4.60 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：471.5 [M+H] +。 實例 103： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 11.33 (br s, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 4H), 6.97 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.43 - 6.32 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.08 (br d, 1H), 4.60 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 4H), 1.29 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：471.5 [M+H] +。 實例 104 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 105 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 2 實例 106 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 3 實例 107 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 4
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 61(0.75 g, 1.89 mmol)、吡啶(3.8 mL)、T3P® (50% EtOAc, 1.80 g, 5.67 mmol)及6-側氧基六氫吡啶-3-甲酸(0.32 g, 2.27 mmol, CAS 22540-50-7)在60℃下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在5 min內30%至60%，在60%下保持5 min，在0.1 min內斜升至100%，保持4.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AS-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)，接著(Chiralpak®-IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，50% CO 2與50% MeOH改質劑)及(Chiralpak®-IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 104(38 mg)、作為峰2之 實例 105(31 mg)、作為峰3之 實例 106(37 mg)及作為峰4之 實例 107(23 mg)。 實例 104： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 6H), 6.36 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：475.5 [M+H] +。 實例 105： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 6H), 6.36 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：475.4 [M+H] +。 實例 106： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 6H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：475.5 [M+H] +。 實例 107： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 6H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：475.5 [M+H] +。 實例 108 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基噁唑啶 -5- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 109 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基噁唑啶 -5- 甲醯胺 - 異構物 2 實例 110 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基噁唑啶 -5- 甲醯胺 - 異構物 3 實例 111 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基噁唑啶 -5- 甲醯胺 - 異構物 4
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 61(0.50 g, 1.43 mmol)、吡啶(2.5 mL)、T3P® (50% EtOAc, 6.4 mL, 10.0 mmol)及2-側氧基-1,3-噁唑啶-5-甲酸(0.28 g, 2.14 mmol, CAS 60487-08-3)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在12 min內45%至60%，在0.1 min內斜升至98%，保持1.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 108(89 mg)、作為峰2之 實例 109(40 mg)、作為峰3之 實例 110(89 mg)及作為峰4之 實例 111(54 mg)。 實例 108： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 6H), 6.27 (dd, 2H), 5.55 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.74 (dd, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：463.4 [M+H] +。 實例 109： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 6H), 6.27 (dd, 2H), 5.54 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.74 (dd, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：463.4 [M+H] +。 實例 110： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.16 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 6H), 6.27 (dd, 2H), 5.57 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.74 (dd, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：463.4 [M+H] +。 實例 111： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.16 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 6H), 6.27 (dd, 2H), 5.57 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.74 (dd, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：463.4 [M+H] +。 實例 112 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-3- 反式 -( 二甲基胺基 )- N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 113 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-3- 反式 -( 二甲基胺基 )- N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 61(0.20 g, 0.57 mmol)、吡啶(2.0 mL)、T3P® (50% EtOAc, 1.82 mL, 2.86 mmol)及(1,3- 反式)-3-(二甲基胺基)環丁烷-1-甲酸鹽酸鹽(0.16 g, 0.62 mmol, CAS 2230913-68-3)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini-NX C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在9 min內40%至80%，在80%下保持3 min，在0.1 min內斜升至100%，保持4.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 112(28 mg)及作為峰2之 實例 113(29 mg)。 實例 112： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 - 8.13 (m, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 6H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.30 - 2.05 (m, 4H), 2.00 (s, 6H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法F)：475.9 [M+H] +。 實例 113： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 - 8.13 (m, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 6H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 2.30 - 2.05 (m, 4H), 2.00 (s, 6H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法F)：475.9 [M+H] +。 實例 114 ： N -((1 S)-1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-3- 反式 -( 二甲基胺基 )- N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 115 ： N -((1 S)-1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-3- 反式 -( 二甲基胺基 )- N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 64(0.35 g, 0.90 mmol)、吡啶(1.8 mL)、T3P® (50% EtOAc, 3.50 mL, 5.50 mmol)及(1,3- 反式)-3-(二甲基胺基)環丁烷-1-甲酸鹽酸鹽(0.26 g, 1.81 mmol, CAS 2230913-68-3)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：19 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在6 min內35%至65%，在65%下保持5.9 min，在0.1 min內斜升至100%，保持5 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，70% CO 2與30% (5 mM NH 4HCO 3於MeOH中)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 114(40 mg)及作為峰2之 實例 115(31 mg)。 實例 114： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.94 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 4H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.30 - 2.05 (m, 4H), 2.01 (s, 6H), 1.29 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法F)：473.5 [M-H] -。 實例 115： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.94 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 4H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.30 - 2.05 (m, 4H), 2.01 (s, 6H), 1.29 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法F)：473.4 [M-H] -。 實例 116 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基六氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 117 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基六氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 2 實例 118 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基六氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 3 實例 119 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基六氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 4
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 61(0.50 g, 1.43 mmol)、吡啶(2.5 mL)、T3P® (50% EtOAc, 2.70 mL, 4.29 mmol)及2-側氧基六氫吡啶-4-甲酸(0.41 g, 2.86 mmol, CAS 24537-50-6)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：19 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在3 min內10%至60%，在60%下保持7 min，在0.1 min內斜升至100%，保持1.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (LUX-i-Amylose-3, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% (5 mM NH 4HCO 3於MeOH中)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 116(41 mg)、作為峰2之 實例 117(20 mg)、作為峰3之 實例 118(47 mg)及作為峰4之 實例 119(26 mg)。 實例 116： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 6H), 6.37 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.29 - 3.10 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法C)：475.5 [M+H] +。 實例 117： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 6H), 6.37 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.29 - 3.10 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法C)：475.5 [M+H] +。 實例 118： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 6H), 6.39 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.29 - 3.10 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.35 - 2.15 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法C)：475.5 [M+H] +。 實例 119： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 6H), 6.39 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.29 - 3.10 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.35 - 2.15 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法C)：475.5 [M+H] +。 實例 120 ： N -((1 S)-1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基奎寧環 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 121 ： N -((1 S)-1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基奎寧環 -3- 甲醯胺 - 異構物 2 實例 122 ： N -((1 S)-1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基奎寧環 -3- 甲醯胺 - 異構物 3 實例 123 ： N -((1 S)-1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基奎寧環 -3- 甲醯胺 - 異構物 4
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 64(0.35 g, 0.90 mmol)、吡啶(3.5 mL)、T3P® (50% EtOAc, 3.0 mL, 4.50 mmol)及奎寧環-3-甲酸(0.17 g, 1.09 mmol, CAS 75208-40-1)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在8 min內35%至70%，在70%下保持2 min，在0.1 min內斜升至100%，保持1.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，50% CO 2與50% (10 mM NH 4HCO 3於MeOH / MeCN 1:1中)改質劑)，接著(Chiralpak®-IJ, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，70% CO 2與30% (10 mM NH 4HCO 3於MeOH / MeCN 1:1中)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 120(41 mg)、作為峰2之 實例 121(20 mg)、作為峰3之 實例 122(47 mg)及作為峰4之 實例 123(26 mg)。 實例 120： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.79 - 2.58 (m, 5H), 1.84 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.27 - 1.22 (m, 1H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法A)：487.5 [M+H] +。 實例 121： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.90 (br s, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.79 - 2.59 (m, 5H), 1.84 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.27 - 1.22 (m, 1H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法A)：487.5 [M+H] +。 實例 122： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.95 (br s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.79 - 2.59 (m, 5H), 1.91 - 1.88 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.27 - 1.22 (m, 1H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法A)：487.5 [M+H] +。 實例 123： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.95 (br s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.79 - 2.60 (m, 5H), 1.92 - 1.89 (m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.27 - 1.22 (m, 1H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法A)：487.5 [M+H] +。 實例 124 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 125 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 2 實例 126 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 3 實例 127 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 4
藉由手性製備型SFC (Chiralpak®-IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，65% CO 2與35% (5 mM NH 4HCO 3於MeOH / MeCN 1:1中)改質劑)，接著(LUX Cellulose-02, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40%於MeOH中之5 mM NH 4HCO 3改質劑)純化 中間體 71(0.13 g)，以提供作為峰1之 實例 124(16 mg)、作為峰2之 實例 125(17 mg)、作為峰3之 實例 126(24 mg)及作為峰4之 實例 127(16 mg)。 實例 124： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.12 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.37 (m, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.23 (br s, 1H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：461.5 [M+H] +。 實例 125： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.12 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 5H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 1.81 - 1.44 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.23 (br s, 1H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：461.5 [M+H] +。 實例 126： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.12 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.62 - 1.37 (m, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.24 (br s, 1H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法H)：461.5 [M+H] +。 實例 127： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.12 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.60-1.37 (m, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.24 (br s, 1H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法H)：461.5 [M+H] +。 實例 128 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 129 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 2 實例 130 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 3 實例 131 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 4
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 61(0.25 g, 0.72 mmol)、吡啶(0.3 mL)、T3P® (50% EtOAc, 3.2 mL, 5.01 mmol)及1-甲基六氫吡啶-3-甲酸(0.15 g, 1.07 mmol, CAS 5657-70-5)在室溫下持續16 h來製備。藉由非手性SFC (YMCPAK DIOL, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，75% CO 2與25%於MeOH中之5 mM NH 4HCO 3改質劑)進行純化。藉由製備型SFC (LUX Cellulose-2, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，75% CO 2與25%於MeOH中之10 mM NH 4HCO 3改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 128(22 mg)、作為峰2之 實例 129(29 mg)、作為峰3之 實例 130(31 mg)及作為峰4之 實例 131(26 mg)。 實例 128： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.90 - 2.70 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.88 (t, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.37 - 1.23 (m, 4H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：475.4 [M+H] +。 實例 129： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 5H), 7.07 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.49 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：475.4 [M+H] +。 實例 130： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.90 - 2.70 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.37 - 1.23 (m, 4H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：475.5 [M+H] +。 實例 131： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 5H), 7.07 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.49 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：475.5 [M+H] +。 實例 132 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基六氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 133 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基六氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 61(0.20 g, 0.57 mmol)、吡啶(1.0 mL)、T3P® (50% EtOAc, 1.27 g, 4.00 mmol)及1-甲基六氫吡啶-4-甲酸(0.24 g, 1.71 mmol, CAS 68947-43-3)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：19 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在8 min內45%至70%，在70%下保持2 min，在0.1 min內斜升至100%，保持1.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (LUX Cellulose-2, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40%於MeOH中之5 mM NH 4HCO 3改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 132(51 mg)及作為峰2之 實例 133(68 mg)。 實例 132： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.81 - 2.55 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：475.5 [M+H] +。 實例 133： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.81 - 2.55 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：475.4 [M+H] +。 實例 134 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基嗎啉 -2- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 135 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基嗎啉 -2- 甲醯胺 - 異構物 2 實例 136 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基嗎啉 -2- 甲醯胺 - 異構物 3 實例 137 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基嗎啉 -2- 甲醯胺 - 異構物 4
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 61(0.11 g, 0.32 mmol)、吡啶(0.55 mL)、T3P® (50% EtOAc, 0.6 mL, 0.94 mmol)及 中間體 68(90 mg, 0.63 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由管柱層析(矽膠，100% EtOAc溶析)，之後製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 150 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在13 min內45%至60%，在0.1 min內斜升至98%，保持1.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，65% CO 2與35%於MeOH中之5 mM NH 4HCO 3改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 134(16 mg)、作為峰2之 實例 135(13 mg)、作為峰3之 實例 136(21 mg)及作為峰4之 實例 137(24 mg)。 實例 134： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 (s, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 6H), 6.31 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 3H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法C)：477.4 [M+H] +。 實例 135： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 (s, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 6H), 6.31 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 3H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法C)：477.4 [M+H] +。 實例 136： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.14 (m, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 6H), 6.32 - 6.22 (m, 2H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 3H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法C)：477.5 [M+H] +。 實例 137： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.16 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 6H), 6.32 - 6.22 (m, 2H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 3H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法C)：477.4 [M+H] +。 實例 138 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基奎寧環 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 139 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基奎寧環 -3- 甲醯胺 - 異構物 2 實例 140 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基奎寧環 -3- 甲醯胺 - 異構物 3 實例 141 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基奎寧環 -3- 甲醯胺 - 異構物 4
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 61(0.10 g, 0.29 mmol)、吡啶(0.5 mL)、T3P® (50% EtOAc, 1.82 mL, 2.86 mmol)及奎寧環-3-甲酸(67 mg, 0.43 mmol, CAS 75208-40-1)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Sunfire C18, 19 × 150 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內5%至30%，在30%下保持12 min，在0.1 min內斜升至100%，保持1.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，50% CO 2與50%於MeOH中之10 mM NH 4HCO 3改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 138(18 mg)、作為峰2之 實例 139(25 mg)、作為峰3之 實例 140(7.8 mg)及作為峰4之 實例 141(8.8 mg)。 實例 138： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 5H), 7.03 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.11 - 2.90 (m, 6H), 2.80 - 2.60 (m, 5H), 1.87 (s, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：487.4 [M+H] +。 實例 139： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 6H), 6.47 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 3H), 2.81 - 2.57 (m, 7H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：487.5 [M+H] +。 實例 140： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 5H), 7.03 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 5H), 2.88 - 2.65 (m, 5H), 1.87 (s, 1H), 1.67 - 1.48 (m, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：487.4 [M+H] +。 實例 141： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 6H), 6.47 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 2.18 (dd, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.90 - 2.65 (m, 6H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 3H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：487.4 [M+H] +。 實例 142 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基硫嗎啉 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 143 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基硫嗎啉 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
在0℃下向 中間體 61(0.10 g, 0.29 mmol)及硫嗎啉1,1-二氧化物(39 mg, 0.29 mmol, CAS 39093-93-1)於DCM (5 mL)中之攪拌混合物中添加三乙胺(87 mg, 0.86 mmol)。10 min後，在0℃下添加三光氣(85 mg, 0.29 mmol)於DCM (0.2 mL)中之溶液，接著在室溫下攪拌1 h。於密封管中將混合物在80℃下加熱，接著使其冷卻。將混合物傾倒至水中且用DCM萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (X-Select C18, 19 × 150 mm × 5 µm，流量：16 mL/min，含有0.1%氨水之10 mM NH 4HCO 3水溶液與70% MeCN 10 min，在0.1 min內斜升至100%且保持10 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，55% CO 2與45%於MeOH中之5 mM NH 4HCO 3改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 142(16 mg)及作為峰2之 實例 143(24 mg)。 實例 142： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 6H), 6.20 (d, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 4H), 3.29 - 3.10 (m, 5H), 2.87 (s, 3H), 2.74 (dd, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：511.4 [M+H] +。 實例 143： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 6H), 6.19 (d, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 4H), 3.29 - 3.10 (m, 5H), 2.88 (s, 3H), 2.74 (dd, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：511.4 [M+H] +。 實例 144 ： N -((1 S)-1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基六氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 145 ： N -((1 S)-1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基六氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 64(0.37 g, 0.96 mmol)、吡啶(1.85 mL)、T3P® (50% EtOAc, 4.3 mL, 6.70 mmol)及1-甲基六氫吡啶-4-甲酸(0.41 g, 2.88 mmol, CAS 68947-43-3)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在7 min內20%至66%，在66%下保持5.7 min，在0.1 min內斜升至98%，保持11.2 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40%於MeOH中之10 mM NH 4HCO 3改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 144(30 mg)及作為峰2之 實例 145(34 mg)。 實例 144： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.93 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.84 - 2.57 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (br s, 2H), 1.73 - 1.55 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法H)：475.5 [M+H] +。 實例 145： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.93 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.84 - 2.57 (m, 4H), 2.34 - 2.05 (m, 5H), 1.73 - 1.55 (m, 4H), 1.29 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法H)：475.5 [M+H] +。 實例 146 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基六氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 147 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基六氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 2
如下製備標題化合物：在0℃下用1,4-二噁烷(0.75 mL, 3.0 mmol)中之4 M HCl處理於1,4-二噁烷(1.5 mL)中之 中間體 72(0.15 g, 0.27 mmol)，接著在室溫下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，接著用飽和NaHCO 3水溶液稀釋且用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由非手性製備型SFC (YMC Pack Diol, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，75% CO 2與25%於MeOH中之10 mM NH 4HCO 3改質劑)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40%於MeOH中之10 mM NH 4HCO 3改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 146(22 mg)及作為峰2之 實例 147(22 mg)。 實例 146： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 5H), 2.79 - 2.64 (m, 4H), 1.73 - 1.40 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.23 (br s, 1H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：461.4 [M+H] +。 實例 147： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 5H), 2.79 - 2.64 (m, 4H), 1.73 - 1.40 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.23 (br s, 1H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：461.4 [M+H] +。 實例 148 ： N -((1 S)-1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基六氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 149 ： N -((1 S)-1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基六氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 2
如下製備標題化合物：在0℃下用1,4-二噁烷(0.45 mL, 1.8 mmol)中之4 M HCl處理於1,4-二噁烷(0.45 mL)中之 中間體 73(0.09 g, 0.16 mmol)，接著在室溫下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，接著用飽和NaHCO 3水溶液稀釋且用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由非手性製備型SFC (YMCPak Diol, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，70% CO 2與30%於MeOH中之10 mM NH 4HCO 3改質劑)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，55% CO 2與45%於MeOH中之5 mM NH 4HCO 3改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 148(7.4 mg)及作為峰2之 實例 149(9.6 mg)。 實例 148： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.93 (br s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.85 - 2.54 (m, 4H), 1.71 - 1.40 (m, 4H), 1.29 (s, 3H), 1.23 (br s, 1H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法A)：461.5 [M+H] +。 實例 149： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.92 (br s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 3H), 2.99 - 2.84 (m, 4H), 2.80 - 2.54 (m, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.80-1.52 (m, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.23 (br s, 1H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法A)：461.5 [M+H] +。 實例 150 ： N -((1 S)-1-(4-((6- 氯 -1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 151 ： N -((1 S)-1-(4-((6- 氯 -1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2 實例 152 ： N -((1 S)-1-(4-((5- 氯 -1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 153 ： N -((1 S)-1-(4-((5- 氯 -1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 3(0.40 g, 0.93 mmol)、 中間體 78(0.22 g, 0.93 mmol)、Cs 2CO 3(1.22 g, 3.74 mmol)、tBuBrettphosPdG3 (40 mg, 0.05 mmol)及RuPhos (44 mg, 0.09 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中在120℃下持續2 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之50% EtOAc溶析)，接著藉由製備型HPLC (X-Select C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，5 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在5 min內10%，在0.1 min內斜升至50%，在20 min內50%至80%，在0.1 min內斜升至95%且保持5 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralcel-OJ-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：90 g/min，80% CO 2與20% MeOH / MeCN 1:1改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 150(12 mg)、作為峰2之 實例 151(14 mg)、作為峰3之 實例 152(17 mg)及作為峰4之 實例 153(17 mg)。 實例 150： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.27 - 7.11 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.35 (dd, 1H), 5.97 (d, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.30 - 3.08 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.70 (dd, 1H), 2.10-1.98 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：543.3 [M+H] +。 實例 151： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.27 - 7.11 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.34 (dd, 1H), 5.97 (d, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.30 - 3.08 (m, 6H), 2.89 (s, 3H), 2.70 (dd, 1H), 2.10-1.98 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：543.3 [M+H] +。 實例 152： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.29 - 7.11 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.34 (dd, 1H), 5.97 (d, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.30 - 3.08 (m, 6H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法A)：543.3 [M+H] +。 實例 153： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.29 - 7.11 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.34 (dd, 1H), 5.97 (d, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.30 - 3.08 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.73 (dd, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法A)：543.3 [M+H] +。 實例 154 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲醯胺 - 異構物 1
將 中間體 79a(0.57 g, 0.99 mmol)於TFA (0.38 mL)及DCM (11.4 mL)中之溶液在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮且在戊烷中研磨，以提供實例154 TFA鹽(0.8 g)。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在6 min內14%至49%，在6 min內至51%，在51%下保持1.5 min，在0.1 min內斜升至100%，保持1.4 min)純化100 mg該TFA鹽，以提供標題化合物(6.4 mg)。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.13 (d, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 6H), 6.35 (dd, 1H), 6.23 - 6.17 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.44 - 2.22 (m, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.91 (br s, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：473.5 [M+H] +。 實例 155 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲醯胺 - 異構物 2
將 中間體 79b(0.38 g, 0.66 mmol)於TFA (0.25 mL)及DCM (3.8 mL)中之溶液在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮且在戊烷中研磨，以提供實例155 TFA鹽(0.5 g)。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在18 min內30%至75%，在0.1 min內斜升至100%，保持4.9 min)純化100 mg該TFA鹽殘餘物，以提供標題化合物(6.9 mg)。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.13 (d, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 6H), 6.33 (dd, 1H), 6.23 - 6.18 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 3H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.46 - 2.06 (m, 6H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：473.5 [M+H] +。 實例 156 ： (4,6- 反式 )- N-((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基 -1- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 157 ： (4,6- 反式 )- N-((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基 -1- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲醯胺 - 異構物 2
向 實例 154 TFA 鹽(0.70 g, 1.19 mmol)於MeOH (14 mL)中之攪拌混合物中添加三乙胺(0.61 mL, 4.44 mmol)及多聚甲醛(48 mg, 1.62 mmol)，且在60℃下攪拌16 h。使混合物冷卻至0℃，接著添加硼氫化鈉(0.14 g, 3.70 mmol)且在室溫下攪拌2 h。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 150 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在13 min內45%至60%，在0.1 min內斜升至98%且保持1.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Lux Cellulose-C2, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% (10 mM NH 4HCO 3於甲醇中)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 156(23 mg)及作為峰2之 實例 157(33 mg)。 實例 156： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 6H), 6.33 (dd, 1H), 6.22 - 6.17 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.78 - 2.56 (m, 2H), 2.34 - 1.98 (m, 8H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法I)：487.4 [M+H] +。 實例 157： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 6H), 6.37 (dd, 1H), 6.22 - 6.17 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.78 - 2.46 (m, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 5H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法I)：487.4 [M+H] +。 實例 158 ： (4,6- 順式 )- N-((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基 -1- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 159 ： (4,6- 順式 )- N-((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基 -1- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲醯胺 - 異構物 2
向 實例 155 TFA 鹽(0.40 g, 0.68 mmol)於MeOH (8 mL)中之攪拌混合物中添加三乙胺(0.35 mL, 2.54 mmol)及多聚甲醛(27 mg, 0.93 mmol)，且在60℃下攪拌16 h。使混合物冷卻至0℃，接著添加硼氫化鈉(80 mg, 2.11 mmol)且在室溫下攪拌2 h。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 150 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在3 min內30%至50%，在5 min內至68%，在68%下保持3.5 min，在0.1 min內斜升至10%且保持3.4 min)進行純化。藉由製備型SFC (Lux Cellulose-C2, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% (5 mM NH 4HCO 3於甲醇中)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 158(31 mg)及作為峰2之 實例 159(31 mg)。 實例 158： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 6H), 6.33 (dd, 1H), 6.22 - 6.17 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.52 (br s, 1H), 2.30 - 2.04 (m, 8H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法I)：487.4 [M+H] +。 實例 159： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.13 (d, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 6H), 6.33 (dd, 1H), 6.22 - 6.17 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.30 - 2.06 (m, 8H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法I)：487.4 [M+H] +。 實例 160 ： ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -3- 甲醯胺
標題化合物(97 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.15 g, 0.43 mmol)、吡啶(1.5 mL)、T3P® (50% EtOAc, 0.79 mL, 1.29 mmol)及(3 S)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(83 mg, 0.64 mmol, CAS 30948-17-5)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini-NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：35 mL/min，0.05%氨水與MeCN 45%等度持續12 min，在0.1 min內斜升至95%，保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.26 - 8.11 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 - 7.07 (m, 6H), 6.39 (s, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.01 (d, 3H), 2.78 (dd, 1H), 2.39 (d, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。LCMS (方法N)：461.3 [M+H] +。 實例 161 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基嗎啉 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 162 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基嗎啉 -3- 甲醯胺 - 異構物 2 實例 163 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基嗎啉 -3- 甲醯胺 - 異構物 3 實例 164 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基嗎啉 -3- 甲醯胺 - 異構物 4
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 61(0.50 g, 0.23 mmol)、吡啶(2.5 mL)、T3P® (50% EtOAc, 4.6 mL, 15.5 mmol)及5-側氧基嗎啉-3-甲酸(0.57 g, 3.86 mmol, CAS 1367717-62-1)在室溫下持續16 h來製備。藉由反相層析(40 g C18，利用於0.1 M NH 4HCO 3中之25% MeCN溶析)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AS-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)；(Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：110 g/min，55% CO 2與45% 1:1 MeOH / MeCN改質劑)及(Chiralpak®-IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：110 g/min，55% CO 2與45% 1:1 MeOH / MeCN改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 161(9 mg)、作為峰2之 實例 162(9 mg)、作為峰3之 實例 163(12 mg)及作為峰4之 實例 164(12 mg)。 實例 161： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 6H), 6.35 - 6.05 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 4H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.22 - 3.17(m, 1H), 2.99 (s, 3H) 2.82 - 2.67 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：477.3 [M+H] +。 實例 162： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.27 - 7.07 (m, 6H), 6.35 - 6.05 (m, 2H), 4.95 - 4.65 (m, 1H), 4.07 - 3.91(m, 4H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.99 (s, 3H) 2.81 - 2.71 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：477.3 [M+H] +。 實例 163： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.22 - 7.97 (m, 2H), 7.22 - 7.07 (m, 6H), 6.39 - 5.99 (m, 2H), 4.84 - 4.65 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 4H), 3.85 - 3.82 (m, 1H) 3.22 - 3.17 (m, 1H), 3.02 (s, 3H) 2.78 - 2.72 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：477.3 [M+H] +。 實例 164： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.22 - 7.98 (m, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 6H), 6.39 - 5.99 (m, 2H), 4.84 - 4.65 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 4H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 3.02 (s, 3H) 2.77 - 2.71 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。LCMS (方法A)：477.3 [M+H] +。 實例 165 ： ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -4- 側氧基氮雜環丁烷 -2- 甲醯胺
標題化合物(88 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.15 g, 0.43 mmol)、吡啶(1.4 mL)、T3P® (50% MeTHF, 2.6 mL, 1.30 mmol)及(2 S)-4-側氧基氮雜環丁烷-2-甲酸(83 mg, 0.64 mmol, CAS 16404-97-7)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini-NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在3 min內50%至69%，保持1 min，在0.1 min內斜升至98%，保持2.0 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.36 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.28 - 7.05 (m, 6H), 6.33 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。LCMS (方法M)：447.3 [M+H] +。 實例 166 ： ( R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -3- 甲醯胺
標題化合物(44 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.15 g, 0.43 mmol)、吡啶(1.4 mL)、T3P® (50% MeTHF, 2.6 mL, 1.30 mmol)及(3 R)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(83 mg, 0.64 mmol, CAS 428518-37-0)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini-NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：35 mL/min，0.05%氨水與MeCN在11 min內40%至50%，在0.2 min內斜升至95%，保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.23 - 8.09 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.31 - 7.07 (m, 6H), 6.37 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.83 - 3.62 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。LCMS (方法M)：461.1 [M+H] +。 實例 167 ： ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基嗎啉 -2- 甲醯胺二鹽酸鹽
在室溫下向 中間體 83(0.21 g, 0.37 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(1.4 mL)中之4 M HCl持續16 h。將混合物在減壓下濃縮且將殘餘物在二乙醚中研磨，以提供標題化合物(0.17 g)。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.09 (d, 1H), 7.24 - 7.06 (m, 6H), 6.21 (dd, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.35 - 3.03 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.71 (dd, 1H), 2.53 - 2.50 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.04 (s, 3H) -未觀察到4個NH質子。LCMS (方法M)：463.3 [M+H] +。 實例 168 ： ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基吡咯啶 -3- 甲醯胺
在室溫下向 中間體 84(0.18 g, 0.33 mmol)於1,4-二噁烷(2.2 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(0.49 mL)中之4 M HCl持續16 h。使混合物冷卻且用1 M NaOH水溶液鹼化，接著用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (Gemini-NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內55%至60%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%，保持1.8 min)純化粗產物，以提供標題化合物(0.16 g)。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.16 (d, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 3H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 6.38 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。LCMS (方法K)：447.1 [M+H] +。 實例 169 ： ( S)-1- 乙醯基 - N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基吡咯啶 -3- 甲醯胺
向 實例 168(0.11 g, 0.24 mmol)及三乙胺(0.10 mL, 0.72 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌混合物中添加乙醯氯(1 M於DCM中，0.24 mL, 0.24 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌15 min。將混合物傾倒至水中，接著用DCM萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (Gemini-NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與於MeCN中之0.1%甲酸；50%等度持續11 min，在0.2 min內斜升至95%，保持2.0 min)純化粗產物，以提供標題化合物(41 mg)。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.19 - 8.14 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 5H), 6.42 - 6.33 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.66 - 3.38 (m, 4H), 3.20 (dd, 1H), 3.03 (d, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.95 (d, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。LCMS (方法M)：489.2 [M+H] +。 實例 170 ： ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -2- 甲醯胺
標題化合物(11 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.10 g, 0.29 mmol)、吡啶(1.4 mL)、T3P® (50% MeTHF, 0.53 mL, 0.87 mmol)及(2 S)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(55 mg, 0.43 mmol, CAS 98-79-3)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini-NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內30%-40%，在40%下保持18 min，在0.1 min內斜升至95%，保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 6H), 6.36 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。LCMS (方法M)：461.3 [M+H] +。 實例 171 ： ( R)-1- 乙醯基 - N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基吡咯啶 -2- 甲醯胺
標題化合物(26 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(50 mg, 0.14 mmol)、吡啶(2.1 mL)、T3P® (50% MeTHF, 0.27 mL, 0.43 mmol)及(2 R)-1-乙醯基吡咯啶-2-甲酸(55 mg, 0.43 mmol, CAS 59785-68-1)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini-NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.05%氨水與MeCN 50%等度持續20 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.16 - 8.11 (m, 1H), 7.28 - 7.04 (m, 6H), 6.29 - 6.13 (m, 2H), 4.15 - 3.98 (m, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 1H), 1.98 (d, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法N)：489.3 [M+H] +。 實例 172 ： (1 R,3 S)-3- 乙醯胺基 -N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基環戊烷 -1- 甲醯胺
向 中間體 86(0.13 g, 0.29 mmol)及三乙胺(0.15 mL, 1.10 mmol)於DCM (1.2 mL)中之攪拌混合物中添加乙醯氯(1 M於DCM中，0.55 mL, 0.55 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮且藉由製備型TLC (矽膠，利用於己烷中之30% EtOAc溶析)進行純化，以提供標題化合物(59 mg)。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.30 - 7.04 (m, 6H), 6.40 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.05 (dd, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.89 (d, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 1H), 1.46 (d, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法M)：503.2 [M+H] +。 實例 173 ： N -(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲醯胺
將 中間體 87(0.38 g, 0.66 mmol)於TFA (0.27 mL)及DCM (1.7 mL)中之溶液在室溫下攪拌4 h。將混合物傾倒至K 2CO 3水溶液中且用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (Kinetex XB-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在10 min內5%至80%，在0.2 min內斜升至95%，保持1.8 min)純化粗產物，以提供標題化合物(15 mg)。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (s, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 6H), 6.38 - 6.15 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.75 (br s, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.54 - 2.23 (m, 5H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法M)：473.2 [M+H] +。 實例 174 ： N -((1 S)-1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -7- 側氧基 -6- 氧雜 -8- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲醯胺異構物 1 實例 175 ： N -((1 S)-1-(6-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -7- 側氧基 -6- 氧雜 -8- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲醯胺異構物 2
將 中間體 88(0.40 g, 0.70 mmol)於TFA (0.42 mL)及DCM (70 mL)中之溶液在40℃下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內20%至35%，在35%下保持5 min，在0.2 min內斜升至95%，保持1.8 min)純化粗產物，以提供68 mg非鏡像異構混合物。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH/MeCN 1:1改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 174(15 mg)及作為峰2之 實例 175(20 mg)。 實例 174： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 5H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.70 - 6.66 (m, 1H), 6.38 - 5.66 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.79 - 3.53 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 4H), 2.20 - 2.02 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法H)：517.4 [M+H] +。 實例 175： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 5H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.70 - 6.66 (m, 1H), 6.38 - 5.64 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.79 - 3.55 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 4H), 2.18 - 2.03 (m, 4H), 1.29 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。LCMS (方法H)：517.4 [M+H] +。 實例 176 ： ( R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基吡咯啶 -3- 甲醯胺
在室溫下向 中間體 89(0.21 g, 0.38 mmol)於1,4-二噁烷(2.6 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(1.15 mL)中之4 M HCl持續48 h。使混合物冷卻且用1 M NaOH水溶液鹼化，接著用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由自動化管柱層析(矽膠12 g，利用於DCM中之0-10% MeOH溶析)純化粗產物且在戊烷中研磨，以提供標題化合物(0.17 g)。 1H NMR (300 MHz; MeCN-d 3) δ: 8.11 (s, 1H), 7.36 - 7.02 (m, 6H), 6.46 (dd, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.57 - 2.61 (m, 10H), 2.13 (dd, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。LCMS (方法M)：447.3 [M+H] +。 實例 177 ： N - 甲基 - N-((1 S)-2,2,2- 三氟 -1-(5-((4- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 178 ： N - 甲基 - N-((1 S)-2,2,2- 三氟 -1-(5-((4- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 90(0.45 g, 0.71 mmol)、4-甲氧基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺(0.12 g, 0.71 mmol, CAS 76413-92-8)、Cs 2CO 3(0.70 g, 2.14 mmol)及RuPhosPdG3 (0.12 g, 0.14 mmol)於甲苯(10 mL)中在110℃下持續2 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 30 × 150 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在10 min內30%至65%，在0.1 min內斜升至98%且保持1.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (LUX-I Amylose-3, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，55% CO 2與45% MeCN/MeOH 1:1改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 177(18 mg)及作為峰2之 實例 178(15 mg)。 實例 177： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.01 (d, 1H), 7.26 - 7.00 (m, 3H), 6.84 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.52 - 6.45 (m, 1H), 6.34 - 6.36 (m, 1H), 4.25 (t, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.16 - 3.18 (m, 7H), 2.68 - 2.72 (m, 5H), 1.95 - 1.99 (m, 4H)。LCMS (方法A)：512.3 [M+H] +。 實例 178： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.01 (d, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 6.04 - 6.34 (m, 1H), 4.25 - 4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.25 - 3.08 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 4H)。LCMS (方法A)：512.3 [M+H] +。 實例 179 ： 3- 乙醯胺基 - N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲醯胺
向 中間體 92(0.11 g, 0.20 mmol)及三乙胺(0.09 mL, 0.63 mmol)於DCE (1.6 mL)中之攪拌混合物中添加乙醯氯(1 M於DCM中，0.25 mL, 0.25 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌15 min。將混合物傾倒至水中且用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (Gemini-NX C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內40%至65%，保持4 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)純化粗製物，以提供標題化合物(50 mg)。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 6H), 6.37 - 6.16 (m, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 5H), 1.79 - 1.74 (m, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。LCMS (方法M)：501.1 [M+H] +。 實例 180 ： ( R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,4- 二甲基嗎啉 -2- 甲醯胺
將 中間體 94(70 mg, 0.13 mmol)及甲醛(37%水溶液，12 µL, 0.16 mmol)於MeOH (1.6 mL)中之混合物在室溫下攪拌15 min。添加硼烷-吡啶複合物(8 M, 65 µL, 0.52 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2 h。添加1 M HCl水溶液且繼續攪拌30 min。添加K 2CO 3水溶液直至pH 7，用DCM萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (Gemini-NX C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在12 min內30%至80%，保持2 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)純化粗製物，以提供標題化合物(13 mg)。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.25 - 7.06 (m, 6H), 6.28 (dd, 2H), 4.36 (dd, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.76 - 2.55 (m, 4H), 2.22 - 2.15 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法M)：477.1 [M+H] +。 實例 181 ： ( S)-4- 乙醯基 - N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基嗎啉 -2- 甲醯胺
標題化合物(29 mg)係以與 實例 169類似之方式，自 中間體 96(58 mg, 0.12 mmol)、三乙胺(52 µL, 0.37 mmol)及乙醯氯(1 M於DCM中，0.15 mL, 0.15 mmol)於DCM (1.2 mL)中在室溫下持續15 min來製備。藉由製備型HPLC (Gemini-NX C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內50%至60%，保持3 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.16 (s, 1H), 7.30 - 7.10 (m, 6H), 6.30 - 6.20 (m, 2H), 4.43 (dd, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.85 - 2.55 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。LCMS (方法M)：505.3 [M+H] +。 實例 182 ： (1,3- 順式 )-3- 乙醯胺基 - N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺
標題化合物(63 mg)係以與 實例 169類似之方式，自 中間體 98(0.13 g, 0.29 mmol)、三乙胺(81 µL, 0.58 mmol)及乙醯氯(1 M於DCM中，0.35 mL, 0.35 mmol)於DCM (1.5 mL)中在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Kinetex-XB C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內40%至63%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.29 - 7.02 (m, 6H), 6.35 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.26 - 3.04 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法M)：489.2 [M+H] +。 實例 183 ： (2 S,4 R)-1- 乙醯基 - N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-4- 羥基 - N- 甲基吡咯啶 -2- 甲醯胺
標題化合物(10 mg)係以與 實例 16類似之方式，自 中間體 100(0.13 g, 0.29 mmol)、TBAF (1 M於THF中，0.48 mL, 0.48 mmol)於THF (0.8 mL)中在室溫下持續30 min來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 30 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，0.1%甲酸水溶液與50% MeCN等度)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.26 - 7.04 (m, 6H), 6.40 - 6.16 (m, 2H), 5.20 - 5.00 (m, 1H), 4.80 - 4.35 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.56 - 3.38 (m, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.91 - 1.70 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。LCMS (方法M)：505.3 [M+H] +。 實例 184 ： (1 R,3 S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺
向 中間體 86(0.13 g, 0.29 mmol)及三乙胺(0.15 mL, 1.10 mmol)於DCM (1.2 mL)中之攪拌混合物中添加乙醯氯(1 M於DCM中，0.55 mL, 0.55 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮且藉由製備型TLC (矽膠，利用於己烷中之30% EtOAc溶析)進行純化，以提供標題化合物(12 mg)。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 9.43 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.30 - 7.04 (m, 6H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.24 - 3.98 (m, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.75 (dd, 2H), 2.04 - 1.62 (m, 5H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法M)：557.2 [M+H] +。 實例 185 ： N 1 -(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N 1, N 3- 二甲基二環 [1.1.1] 戊烷 -1,3- 二甲醯胺
將 中間體 101(0.13 g, 0.29 mmol)及甲胺(2 M於THF中，1.32 mL, 2.65 mmol)於MeOH (1 mL)中之攪拌混合物於密封管中在85℃下加熱16 h。將混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC (Kinetex-XB C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內50%至60%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化，以提供標題化合物(35 mg)。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.16 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.31 - 7.02 (m, 6H), 6.40 - 6.20 (m, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.57 (d, 3H), 2.32 (d, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 5H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。LCMS (方法M)：501.4 [M+H] +。 實例 186 ： (1,3- 反式 )-3- 乙醯胺基 - N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺
標題化合物(29 mg)係以與 實例 169類似之方式，自 中間體 103(77 mg, 0.17 mmol)、三乙胺(72 µL, 0.52 mmol)及乙醯氯(1 M於DCM中，0.17 mL, 0.17 mmol)於DCM (1.1 mL)中在室溫下持續15 min來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.05%氨水與MeCN在5.6 min內40%至60%，保持4.5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持2.7 min)進行純化。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.23 - 8.12 (m, 2H), 7.25 - 7.04 (m, 6H), 6.40 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法M)：489.2 [M+H] +。 實例 187 ： (1,3- 順式 )-3- 乙醯胺基 - N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺
標題化合物(18 mg)係以與 實例 169類似之方式，自 中間體 105(58 mg, 0.13 mmol)、三乙胺(53 µL, 0.38 mmol)及乙醯氯(1 M於DCM中，0.13 mL, 0.13 mmol)於DCM (1.7 mL)中在室溫下持續15 min來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.05%氨水與MeCN 50%等度持續15 min，在0.2 min內斜升至95%且保持2.8 min)進行純化。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 6H), 6.40 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.16 - 3.95 (m, 2H), 3.20 (dd, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.59 - 1.37 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法M)：503.2 [M+H] +。 實例 188 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 乙基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 189 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 乙基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 107(0.62 g, 1.38 mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.44 g, 2.07 mmol, CAS 74413-86-8)、Cs 2CO 3(1.35 g, 4.14 mmol)及RuPhosPdG3 (0.12 g, 0.14 mmol)於甲苯(12 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在8 min內55%至60%，保持4 min，在0.1 min內斜升至95%且保持1.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak® AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 188(19 mg)及作為峰2之 實例 189(22 mg)。 實例 188： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.18 - 8.16 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 6H), 6.39 - 5.96 (m, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.58 - 3.55 (m, 2H), 3.39 - 3.03 (m, 6H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.19 - 1.95 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.76 - 0.61 (m, 3H)。LCMS (方法A)：524.4 [M+H] +。 實例 189： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.15 (m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 6H), 6.39 - 5.95 (m, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.57 - 3.55 (m, 2H), 3.39 - 3.06 (m, 6H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.76 - 0.61 (m, 3H)。LCMS (方法A)：524.4 [M+H] +。 實例 190 ： N - 甲基 - N-((1 S)-2,2,2- 三氟 -1-(5-((4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 191 ： N - 甲基 - N-((1 S)-2,2,2- 三氟 -1-(5-((4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 90(0.38 g, 0.88 mmol)、 中間體 109(0.32 g, 1.31 mmol)、Cs 2CO 3(1.43 g, 4.38 mmol)及RuPhosPdG3 (0.15 g, 0.18 mmol)於甲苯(5 mL)中在110℃下持續3 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在10 min內35%至65%，保持6 min，在0.1 min內斜升至95%且保持4.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak® AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 190(26 mg)及作為峰2之 實例 191(24 mg)。 實例 190： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m,1H), 7.28 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.57 - 6.52 (m, 1H), 6.42 - 6.04 (m, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.32 - 3.12 (m, 5H), 3.09 - 2.86 (m, 4H), 2.68 (s, 1H), 2.17 - 1.95 (m, 4H)。LCMS (方法A)：550.3 [M+H] +。 實例 191： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m,1H), 7.28 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.57 - 6.52 (m, 1H), 6.42 - 6.04 (m, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.32 - 3.12 (m, 5H), 3.09 - 2.86 (m, 4H), 2.68 (s, 1H), 2.17 - 1.95 (m, 4H)。LCMS (方法A)：550.2 [M+H] +。 實例 192 ： ( R)-1- 乙醯基 - N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基吡咯啶 -3- 甲醯胺
標題化合物(14 mg)係以與 實例 169類似之方式，自 實例 176(50 mg, 0.11 mmol)、三乙胺(47 µL, 0.34 mmol)及乙醯氯(1 M於DCM中，0.13 mL, 0.13 mmol)於DCM (0.7 mL)中在室溫下持續15 min來製備。藉由製備型HPLC (Kinetex-XB C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN 50%等度持續11 min，在0.2 min內斜升至95%，保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 (d, 1H), 7.31 - 6.99 (m, 6H), 6.48 - 6.30 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.68 - 3.45 (m, 3H), 3.19 (dd, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 3H), 2.86 - 2.65 (m, 2H), 2.25 - 1.97 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法M)：489.2 [M+H] +。 實例 193 ： ( R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基嗎啉 -2- 甲醯胺
在室溫下向 中間體 93(0.15 g, 0.26 mmol)於1,4-二噁烷(2.6 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(0.39 mL)中之4 M HCl持續16 h。將混合物在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.05%氨水與MeCN 50%等度持續15 min)純化粗製物，以提供標題化合物(10 mg)。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.26 - 7.05 (m, 6H), 6.35 - 5.95 (m, 2H), 4.37 - 4.17 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.76 (d 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.19 (dd, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.93 - 2.63 (m, 5H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法M)：463.3 [M+H] +。 實例 194 ： ( S)-1- 乙醯基 - N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基吡咯啶 -2- 甲醯胺
標題化合物(18 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(50 mg, 0.14 mmol)、吡啶(0.6 mL)、T3P® (50% MeTHF, 0.27 mL, 0.43 mmol)及1-乙醯基吡咯啶-2-甲酸(55 mg, 0.43 mmol, CAS 1074-79-9)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini-NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.05%氨水與MeCN 50%等度持續18 min)進行純化，作為第一峰。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 (d, 1H), 7.28 - 7.02 (m, 6H), 6.34 (br s, 1H), 5.91 (d, 1H), 4.95 - 4.60 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.42 (dd, 2H), 3.26 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.15 - 1.10 (m, 4H)。LCMS (方法M)：489.2 [M+H] +。 實例 195 ： ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,4- 二甲基嗎啉 -2- 甲醯胺
標題化合物(39 mg)係以與 實例 180類似之方式，自 中間體 96(76 mg, 0.14 mmol)、甲醛(37%水溶液，12 µL, 0.16 mmol)及硼烷-吡啶複合物(8 M, 36 µL, 0.29 mmol)於MeOH (1.4 mL)中在室溫下持續2 h來製備。藉由製備型HPLC (Kinetex XBC18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在11 min內29%等度，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 6.36 - 6.10 (m, 2H), 4.48 - 4.30 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.89 - 2.70 (m, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (dd, 1H), 2.00 (dd, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。LCMS (方法M)：477.3 [M+H] +。 實例 196 ： N -(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-2-(1,1- 二側氧基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 基 )- N- 甲基乙醯胺
標題化合物(71 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(50 mg, 0.14 mmol)、吡啶(0.7 mL)、T3P® (50% MeTHF, 0.26 mL, 0.43 mmol)及2-(1,1-二側氧基四氫-2 H-噻喃-4-基)乙酸(30 mg, 0.16 mmol, CAS 1224869-02-6)在室溫下持續16 h來製備。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 (d, 1H), 7.25 - 7.05 (m, 6H), 6.50 - 6.40 (m, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.23 - 2.80 (m, 6H), 2.77 (dd, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 3H), 1.75 (dd, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.28 (d, 2H), 1.15 (s, 3H)。LCMS (方法M)：524.3 [M+H] +。 實例 197 ： N -((1 S)-1-(5-((4- 乙基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 198 ： N -((1 S)-1-(5-((4- 乙基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 90(0.58 g, 1.06 mmol)、 中間體 111(0.44 g, 2.12 mmol)、Cs 2CO 3(1.03 g, 3.17 mmol)及RuPhosPdG3 (89 mg, 0.11 mmol)於甲苯(10 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在10 min內40%至60%，保持7 min，在0.1 min內斜升至98%且保持3.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak® AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，65% CO 2與35% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 197(38 mg)及作為峰2之 實例 198(34 mg)。 實例 197： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.27 - 6.98 (m, 5H), 6.50 - 6.02 (m, 2H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 3.36 - 3.34 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.80 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 4H), 1.14 (t, 3H)。LCMS (方法A)：510.4 [M+H] +。 實例 198： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.27 - 6.98 (m, 5H), 6.51 - 6.02 (m, 2H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.31 - 3.08 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.81 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 4H), 1.14 (t, 3H)。LCMS (方法A)：510.3 [M+H] +。 實例 199 ： N -(( S)-1-(5-((( S)-5- 氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 200 ： N -(( S)-1-(5-((( R)-5- 氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 113(0.57 g, 1.04 mmol)、吡啶(1.0 mL)、T3P® (50% MeTHF, 10 mL, 32.6 mmol)及四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(0.56 g, 3.12 mmol, CAS 64096-87-3)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在9 min內40%至58%，保持5 min，在0.1 min內斜升至100%且保持4.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak® AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，65% CO 2與35% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 199(0.16 g)及作為峰2之 實例 200(0.15 g)。 實例 199： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.53 - 6.47 (m, 1H), 6.41 - 6.03 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.28 - 3.08 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.16 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法A)：516.4 [M+H] +。 實例 200： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.53 - 6.47 (m, 1H), 6.41 - 6.01 (m, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.28 - 3.08 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 2.16 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法A)：516.3 [M+H] +。 實例 201 ： N -(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基 -5- 側氧基六氫吡嗪 -2- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 202 ： N -(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基 -5- 側氧基六氫吡嗪 -2- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.10 g, 0.29 mmol)、吡啶(1.2 mL)、T3P® (50% EtOAc, 0.18 mL, 0.29 mmol)及1-甲基-5-側氧基-六氫吡嗪-2-甲酸(50 mg, 0.31 mmol, CAS 1698289-73-4)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Kinetex XB-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN 40%等度持續10 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化，以提供作為峰1之 實例 201(0.16 g)及作為峰2之 實例 202(0.15 g)。 實例 201： 1H NMR (400 MHz; 353 K, DMSO-d 6) δ: 8.54 (t, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 6.95 (m, 6H), 6.35 (s, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.35 (ddd, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 2.77 (dd, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)。LCMS (方法M)：490.2 [M+H] +。 實例 202： 1H NMR (400 MHz; 353 K, DMSO-d 6) δ: 8.50 (br s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 6H), 6.40 - 6.30 (m, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.12 - 3.92 (m, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.31 (ddd, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 3H), 2.77 (dd, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)。LCMS (方法M)：490.2 [M+H] +。 實例 203 ： N 1 -(( S)-1-(5-((( R)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N 1, N 3- 二甲基二環 [1.1.1] 戊烷 -1,3- 二甲醯胺
將 中間體 117(0.17 g, 0.33 mmol)及甲胺(2 M於THF中，1.65 mL, 3.31 mmol)之攪拌混合物於密封管中在85℃下加熱16 h。將混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，水與MeCN在6 min內40%至58%，保持5 min)進行純化，以提供標題化合物(32 mg)。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.16 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 6H), 6.38 - 6.18 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 3H), 2.38 - 2.18 (m, 6H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法M)：501.2 [M+H] +。 實例 204 ： (1 R,3 S)-3- 乙醯胺基 - N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基環戊烷 -1- 甲醯胺
標題化合物(27 mg)係以與 實例 169類似之方式，自 中間體 119(0.10 g, 0.13 mmol)、三乙胺(55 µL, 0.39 mmol)及乙醯氯(1 M於DCM中，0.16 mL, 0.16 mmol)於DCM (1.3 mL)中在室溫下持續15 min來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN 48%等度持續13 min，在0.2 min內斜升至95%且保持2.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.24 - 7.02 (m, 6H), 6.41 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.04 (dd, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。LCMS (方法M)：503.2 [M+H] +。 實例 205 ： (1,3- 順式 )-3- 乙醯胺基 - N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺
標題化合物(51 mg)係以與 實例 169類似之方式，自 中間體 121(90 mg, 0.17 mmol)、三乙胺(97 µL, 0.69 mmol)及乙醯氯(1 M於DCM中，0.18 mL, 0.18 mmol)於DCM (0.9 mL)中在室溫下持續1 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN 40%等度)進行純化。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.27 - 8.07 (m, 2H), 7.27 - 7.06 (m, 6H), 6.40 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.75 (dd, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。LCMS (方法M)：489.2 [M+H] +。 實例 206 ： (1,3- 反式 )-3- 乙醯胺基 - N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺
標題化合物(51 mg)係以與 實例 169類似之方式，自 中間體 123(90 mg, 0.17 mmol)、三乙胺(97 µL, 0.69 mmol)及乙醯氯(1 M於DCM中，0.18 mL, 0.18 mmol)於DCM (0.9 mL)中在室溫下持續1 h來製備。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 (s, 2H), 7.34 - 7.02 (m, 6H), 6.35 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.26 - 4.10 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.28 - 3.03 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.74 (dd, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法M)：489.3 [M+H] +。 實例 207 ： (2,4- 順式 )- N-((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基 -7- 氧雜 -5- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 208 ： (2,4- 順式 )- N-((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基 -7- 氧雜 -5- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 61(0.45 g, 1.17 mmol)、吡啶(0.28 mL, 3.51 mmol)、T3P® (1.72 mL, 5.84 mmol)及 順式-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸(0.20 g, 1.17 mmol, CAS 2135785-62-3)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在10 min內40%至65%，保持2.5 min，在0.2 min內斜升至100%且保持3.3 min)進行純化。藉由製備型SFC (LUX Cellulose-C4, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，55% CO 2與45% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 207(69 mg)及作為峰2之 實例 208(59 mg)。 實例 207： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 6H), 6.36 - 6.19 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.03 (dd, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：503.4 [M+H] +。 實例 208： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.13 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 6H), 6.36 - 6.20 (m, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.31 - 3.12 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：503.4 [M+H] +。 實例 209 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 210 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 61(0.20 g, 0.54 mmol)、吡啶(0.2 mL)、T3P® (50%於EtOAc中，4.0 mL, 13.4 mmol)及1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲酸(0.15 g, 0.82 mmol, CAS 1219828-27-9)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 150 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在6 min內45%至60%，保持8 min，在0.1 min內斜升至100%且保持1.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，65% CO 2與35% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 209(54 mg)及作為峰2之 實例 210(62 mg)。 實例 209： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 (s, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 6H), 6.24 - 5.65 (m, 2H), 4.07 - 3.87 (m, 6H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：511.4 [M+H] +。 實例 210： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 (s, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 6H), 6.37 - 5.65 (m, 2H), 4.04 - 3.86 (m, 6H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：511.4 [M+H] +。 實例 211 ： ( S)- N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -3- 甲醯胺
標題化合物(41 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 116(0.10 g, 0.28 mmol)、吡啶(1.1 mL)、T3P® (50% MeTHF, 0.55 mL, 0.86 mmol)及(3 S)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(40 mg, 0.31 mmol, CAS 30948-17-5)在室溫下持續65 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內30%至65%，保持3 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.70 - 7.55 (m, 1H), 7.24 - 7.07 (m, 6H), 6.37 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.70 - 3.70 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.31 - 3.10 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.75 (dd, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。LCMS (方法M)：461.4 [M+H] +。 實例 212 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-2-(2,4- 二側氧基咪唑啶 -1- 基 )- N- 甲基乙醯胺 - 異構物 1 實例 213 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-2-(2,4- 二側氧基咪唑啶 -1- 基 )- N- 甲基乙醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 61(0.44 g, 1.14 mmol)、吡啶(0.2 mL)、T3P® (1.41 mL, 4.74 mmol)及2-(2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)乙酸(0.15 g, 0.95 mmol, CAS 94738-31-5)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型SFC (Chiralcel-OJ-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 212(61 mg)及作為峰2之 實例 213(64 mg)。 實例 212： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 10.93 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 6H), 6.32 - 5.85 (m, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 3H), 3.18 (dd, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：490.4 [M+H] +。 實例 213： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 10.93 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 6H), 6.28 - 5.83 (m, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 4.08 - 3.87 (m, 3H), 3.18 (dd, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：490.4 [M+H] +。 實例 214 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -3- 硫雜二環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 3,3- 二氧化物 - 異構物 1 實例 215 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -3- 硫雜二環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 3,3- 二氧化物 - 異構物 2 實例 216 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -3- 硫雜二環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 3,3- 二氧化物 - 異構物 3 實例 217 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -3- 硫雜二環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 3,3- 二氧化物 - 異構物 4
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 61(0.30 g, 0.82 mmol)、吡啶(0.3 mL)、T3P® (50%於EtOAc中，5.7 mL, 17.9 mmol)及3-硫雜二環[3.1.0]己烷-6-甲酸3,3-二氧化物(0.22 g, 1.22 mmol, CAS 1783317-08-7)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在9 min內50%至85%，保持1.5 min，在0.1 min內斜升至100%且保持2.4 min)進行純化。藉由製備型SFC (Lux Cellulose-4, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，75% CO 2與25% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 214(42 mg)、作為峰2之 實例 215(33 mg)、作為峰3之 實例 216(85 mg)、作為峰4之 實例 217(88 mg)。 實例 214： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.15 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 6H), 6.40 - 6.13 (m, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 3.04 - 2.67 (m, 5H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：508.4 [M+H] +。 實例 215： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.15 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 6H), 6.40 - 6.13 (m, 2H), 4.07 (dd, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 3.06 - 2.67 (m, 5H), 2.54 - 2.40 (m, 1H), 2.51 - 2.24 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：508.4 [M+H] +。 實例 216： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 6H), 6.33 - 6.22 (m, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 3.22 - 2.67 (m, 7H), 2.42 (dd, 1H), 2.16 - 2.13 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：508.4 [M+H] +。 實例 217： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.18 - 8.15 (m, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 6H), 6.33 - 6.21 (m, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.43 (dd, 1H), 2.17 - 2.13 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：508.4 [M+H] +。 實例 218 ： ( R)- N-(( S)-1-(6-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -3- 甲醯胺
標題化合物(5 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 124(50 mg, 0.14 mmol)、吡啶(0.7 mL)、T3P® (50% MeTHF, 0.13 mL, 0.43 mmol)及( R)-6-側氧基六氫吡啶-3-甲酸(23 mg, 0.16 mmol, CAS 1426408-55-0)在室溫下持續24 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：29 mL/min，0.05%氨水與MeCN在6 min內45%至50%，保持10 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; 353 K, DMSO-d 6) δ: 7.99 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 5H), 6.70 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.40 - 6.25 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H), 3.40 - 3.14 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.79 (dd, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)。LCMS (方法M)：475.3 [M+H] + 實例 219 ： ( S)- N-(( S)-1-(6-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -3- 甲醯胺
標題化合物(7 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 124(70 mg, 0.20 mmol)、吡啶(1.0 mL)、T3P® (50% MeTHF, 0.18 mL, 0.60 mmol)及( S)-6-側氧基六氫吡啶-3-甲酸(23 mg, 0.16 mmol, CAS 1426408-56-1)在室溫下持續24 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.05%氨水與MeCN在6 min內45%至50%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 7.94 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 4H), 6.93 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 3.40 - 3.10 (m, 5H), 2.96 (s, 3H), 2.80 - 2.20 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.85 -1.72 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法M)：475.3 [M+H] +。 實例 220 ： (2 S,4 R)-1- 乙醯基 - N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-4- 羥基 - N- 甲基吡咯啶 -2- 甲醯胺
標題化合物(7 mg)係以與 實例 16類似之方式，自 中間體 125(0.11 g, 0.18 mmol)、TBAF (1 M於THF中，0.18 mL, 0.18 mmol)於THF (0.9 mL)中在室溫下持續1 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，水與50% MeCN等度)進行純化。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.13 (s, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 5.01 (dd, 1H), 4.75 - 4.20 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.75 (dd, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15 - 1.80 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。LCMS (方法M)：505.2 [M+H] +。 實例 221 ： (1 S,3 R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -3-( 甲基磺醯胺基 ) 環戊烷 -1- 甲醯胺
標題化合物(15 mg)係以與 實例 169類似之方式，自 中間體 105(44 mg, 0.10 mmol)、三乙胺(40 µL, 0.29 mmol)及甲磺醯氯(13 mg, 0.11 mmol)於DCM (0.6 mL)中在室溫下持續15 min來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.05%氨水與MeCN 60%等度持續12 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 (d, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 7H), 6.40 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.78 (dd, 2H), 1.68 - 1.47 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法M)：539.3 [M+H] +。 實例 222 ： (1,3- 反式 ) -N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -3-( 甲基磺醯胺基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺
標題化合物(26 mg)係以與 實例 169類似之方式，自 中間體 103(58 mg, 0.13 mmol)、三乙胺(54 µL, 0.39 mmol)及甲磺醯氯(18 mg, 0.16 mmol)於DCM (0.9 mL)中在室溫下持續15 min來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.05%氨水與MeCN在6 min內30%至68%，保持4 min，在0.1 min內斜升至95%且保持1.9 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 7H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 6H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法M)：525.3 [M+H] +。 實例 223 ： N -(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 甲醯胺
標題化合物(26 mg)係以與 實例 169類似之方式，自 中間體 128(80 mg, 0.16 mmol)、DIPEA (0.11 mL, 0.64 mmol)及甲磺醯氯(18 mg, 0.16 mmol)於THF (0.4 mL)及MeCN (0.4 mL)中在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Kinetex XB-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內40%至60%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 (s, 1H), 7.30 - 7.01 (m, 6H), 6.38 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 1H), 3.59 (d, 2H), 3.20 (dd, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.86 - 2.70 (m, 3H), 1.95 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。LCMS (方法M)：539.2 [M+H] +。 實例 224 ： 1- 乙醯基 - N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基六氫吡啶 -4- 甲醯胺
標題化合物(29 mg)係以與 實例 169類似之方式，自 中間體 128(80 mg, 0.16 mmol)、DIPEA (0.11 mL, 0.64 mmol)及乙醯氯(1 M於DCM中，0.16 mL, 0.16 mmol)於THF (0.8 mL)中在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Kinetex XB-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內50%至55%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 (d, 1H), 7.28 - 7.03 (m, 6H), 6.39 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.26 - 3.00 (m, 6H), 2.82 - 2.64 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.85 - 1.42 (m, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。LCMS (方法M)：503.3 [M+H] +。 實例 225 ： N -(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -2- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 226 ： N -(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -2- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(50 mg, 0.14 mmol)、吡啶(0.6 mL)、T3P® (50%於EtOAc中，0.26 mL, 0.43 mmol)及1-甲基-5-側氧基-吡咯啶-2-甲酸(22 mg, 0.16 mmol, CAS 72442-37-6)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：33 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在11 min內43%等度，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化，以提供作為峰1之 實例 225(7 mg)、作為峰2之 實例 226(5 mg)。 實例 225： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.16 (d, 1H), 7.28 - 7.10 (m, 6H), 6.43 - 6.20 (m, 2H), 4.73 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.82 - 2.58 (m, 4H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.22 (dd, 2H), 1.74 (dd, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法M)：475.3 [M+H] +。 實例 226： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.16 (d, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 6H), 6.40 - 6.18 (m, 2H), 4.73 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.32 - 2.15 (m, 3H), 1.76 - 1.60 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法M)：475.3 [M+H] +。 實例 227 ： N 3 -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N 1, N 3- 二甲基氮雜環丁烷 -1,3- 二甲醯胺 - 異構物 1 實例 228 ： N 3 -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N 1, N 3- 二甲基氮雜環丁烷 -1,3- 二甲醯胺 - 異構物 2
在0℃下向 中間體 130(0.15 g, 0.26 mmol)及甲胺(1 M於THF中，2.48 mL, 2.48 mmol)於THF (12 mL)中之攪拌溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.10 g, 0.50 mmol)持續10 min。添加三乙胺(0.35 mL, 2.48 mmol)，接著將混合物在60℃下攪拌16 h。再添加甲胺(1 M於THF中，4.97 mL, 4.97 mmol)，且在60℃下攪拌6 h。將混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 19 × 150 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與50%至70% MeCN持續7 min，保持1.4 min，在0.2 min內斜升至100%且保持2.9 min)純化粗產物。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 227(12 mg)、作為峰2之 實例 228(16 mg)。 實例 227： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (s, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 6H), 6.35 - 6.21 (m, 3H), 4.03 - 3.75 (m, 6H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 4H), 2.53 - 2.51 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：490.4 [M+H] +。 實例 228： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (s, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 6H), 6.38 - 6.20 (m, 3H), 3.94 - 3.76 (m, 6H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 4H), 2.53 - 2.51 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法A)：490.5 [M+H] +。 實例 229 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 230 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲醯胺 - 異構物 2 實例 231 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲醯胺 - 異構物 3 實例 232 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲醯胺 - 異構物 4
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 61(0.15 g, 0.40 mmol)、吡啶(0.5 mL)、T3P® (50%於EtOAc中，1.19 mL, 3.99 mmol)及6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸(0.18 g, 0.80 mmol, CAS 2166848-89-9)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (X-Select C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在9 min內45%至65%，保持2.4 min，在0.1 min內斜升至100%且保持2.6 min)進行純化。藉由製備型SFC (Lux Cellulose-4, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 229(9 mg)、作為峰2之 實例 230(8 mg)、作為峰3之 實例 231(26 mg)、作為峰4之 實例 232(22 mg)。 實例 229： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 - 8.13 (m, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 6H), 6.40 - 6.18 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.36 - 3.16 (m, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 4H) 2.48 - 2.30 (m, 4H), 2.17 - 1.99 (m, 4H) 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。- 1H由溶劑遮蔽。LCMS (方法A)：501.4 [M+H] +。 實例 230： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.16 - 8.13 (m, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 6H), 6.41 - 6.19 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.32 - 3.16 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 4H) 2.44 - 2.32 (m, 4H), 2.13 - 1.98 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H) - 1H由溶劑遮蔽。LCMS (方法A)：501.4 [M+H] +。 實例 231： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 - 8.13 (m, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 6H), 6.37 - 6.19 (m, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.32 - 3.14 (m, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 4H) 2.34 - 2.15 (m, 8H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H) - 1H由溶劑遮蔽。LCMS (方法A)：501.4 [M+H] +。 實例 232： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 - 8.13 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 6H), 6.37 - 6.19 (m, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.32 - 3.15 (m, 2H), 2.89 - 2.73 (m, 4H) 2.33 - 2.15 (m, 8H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H) - 1H由溶劑遮蔽。LCMS (方法A)：501.4 [M+H] +。 實例 233 ： N -(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -3-( 甲基磺醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲醯胺
標題化合物(54 mg)係以與 實例 169類似之方式，自 中間體 92(0.21 g, 0.24 mmol)、三乙胺(0.10 mL, 0.72 mmol)及甲磺醯氯(34 mg, 0.30 mmol)於DCM (1.6 mL)中在室溫下持續30 min來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內50%至55%，保持9 min，在0.5 min內斜升至95%且保持1.5 min)進行純化。 1H NMR (400 Mhz; DMSO-d 6) δ: 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.30 - 7.01 (m, 6H), 6.45 - 6.13 (m, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.10 - 2.90 (m, 5H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (s, 3H) - 1H由溶劑遮蔽。LCMS (方法M)：537.3 [M+H] +。 實例 234 ： N -(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-2-(1,1- 二側氧基硫嗎啉基 )- N- 甲基乙醯胺
標題化合物(32 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(50 mg, 0.14 mmol)、吡啶(0.7 mL)、T3P® (50% MeTHF, 0.26 mL, 0.43 mmol)及2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)乙酸(30 mg, 0.16 mmol, CAS 155480-08-3)在室溫下持續17 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.05%氨水與MeCN在6 min內55%至60%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.15 (d, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 11H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法M)：525.2 [M+H] +。 實例 235 ： 1- 乙醯基 - N-((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 236 ： 1- 乙醯基 - N-((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 138(0.25 g, 0.49 mmol)、吡啶(0.12 mL, 1.48 mmol)、AcOH (34 µL, 0.59 mmol)、T3P® (50%於EtOAc中，1.46 mL, 4.92 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在6 min內50%至65%，保持3.75 min，在0.1 min內斜升至100%且保持4.2 min)進行純化。藉由製備型SFC (Lux Cellulose-4, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 235(9 mg)、作為峰2之 實例 236(9 mg)。 實例 235： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 6H), 6.39 - 6.19 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.22 (dd, 1H), 3.03 - 2.71 (m, 6H), 2.49 - 2.15 (m, 4H), 1.72 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：515.5 [M+H] +。 實例 236： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.13 (d, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 6H), 6.37 - 6.18 (m, 2H), 4.03 (dd, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.52 - 3.50 (m, 2H), 3.18 (dd, 1H), 3.10 - 2.51 (m, 6H), 2.35 - 2.10 (m, 4H), 1.72 (s, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：515.5 [M+H] +。 實例 237 ： N -((1 S)-1-(5-((4- 溴 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(5 mg)係以與 中間體 26類似之方式，自 中間體 90(0.25 g, 0.55 mmol)、4-溴-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺(0.17 g, 0.61 mmol, CAS 1196157-02-4)、Cs 2CO 3(0.54 g, 1.66 mmol)、Pd 2(dba) 3(51 mg, 0.06 mmol)及X-Phos (53 mg, 0.11 mmol)於甲苯(5 mL)中在110℃下持續2 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在8 min內35%至60%，保持6.5 min，在0.1 min內斜升至100%且保持5.4 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 3H), 6.58 - 6.04 (m, 2H), 4.28 (dd, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 2.96 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.25 - 1.92 (m, 4H)。LCMS (方法A)：562.3 [M+H] +。 實例 238 ： N 6 -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N 1, N 6- 二甲基 -1- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -1,6- 二甲醯胺 - 異構物 1 實例 239 ： N 6 -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N 1, N 6- 二甲基 -1- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -1,6- 二甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 227類似之方式，於密封管中使用 實例 154(0.35 g, 0.58 mmol)、甲胺(1 M於THF中，5.78 mL, 5.78 mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.18 g, 0.87 mmol)及三乙胺(0.40 mL, 2.89 mmol)於THF (5 mL)中在60℃下持續16 h來製備。添加額外之甲胺鹽酸鹽(0.39 mL, 5.77 mmol)及三乙胺(0.40 mL, 2.89 mmol)，且在60℃下攪拌16 h。藉由製備型HPLC (X-Select CHS C18, 19 × 150 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與45%至60% MeCN持續6 min，保持5.5 min，在0.1 min內斜升至100%且保持4.4 min)純化粗產物。藉由製備型SFC (Lux Cellulose-4, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，75% CO 2與25% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 238(19 mg)、作為峰2之 實例 239(21 mg)。 實例 238： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.13 (d, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 6H), 6.38 - 6.01 (m, 3H), 4.04 (dd, 1H), 3.62 (dd, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.99 - 2.69 (m, 6H), 2.56 - 2.53 (m, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：530.4 [M+H] +。 實例 239： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.13 (d, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 6H), 6.40 - 5.95 (m, 3H), 4.04 (dd, 1H), 3.60 (dd, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.99 - 2.71 (m, 6H), 2.55 - 2.50 (m, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：530.4 [M+H] +。 實例 240 ： (1,3- 順式 )- N 1-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N 1, N 3- 二甲基環丁烷 -1,3- 二甲醯胺
標題化合物(11 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(40 mg, 0.12 mmol)、吡啶(2.3 mL)、T3P® (50% MeTHF, 0.42 mL, 0.69 mmol)及 中間體 132(23 mg, 0.15 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內50%至65%，保持3 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), (dd, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 3H), 2.36 - 2.15 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法M)：489.3 [M+H] +。 實例 241 ： (1,3- 順式 )- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -3-( 甲基磺醯胺基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺
標題化合物(29 mg)係以與 實例 169類似之方式，自 中間體 126(0.22 g, 0.42 mmol)、三乙胺(0.18 mL, 1.28 mmol)及甲磺醯氯(61 mg, 0.53 mmol)於DCM (1.6 mL)中在室溫下持續30 min來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內50%至60%，保持4 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.26 - 7.03 (m, 6H), 6.33 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.28 - 3.02 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.86 - 2.82 (m, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法M)：525.3 [M+H] +。 實例 242 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )- N- 甲基 -1- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 243 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )- N- 甲基 -1- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲醯胺 - 異構物 2
向 中間體 138(0.30 g, 0.49 mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(50 µL, 0.53 mmol)於DMF (6 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.25 mL, 1.45 mmol)，接著將混合物在70℃下攪拌16 h。將混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與20%至60% MeCN持續6 min，保持10 min，在0.1 min內斜升至100%且保持2.9 min)純化粗製物。藉由製備型SFC (Lux Cellulose-2, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% (10 mM NH 4HCO 3於MeOH中)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 242(12 mg)、作為峰2之 實例 243(16 mg)。 實例 242： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 6H), 6.40 - 6.18 (m, 2H), 4.03 (dd, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 7H), 2.97 (dd, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.76 - 2.54 (m, 4H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：531.5 [M+H] +。 實例 243： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 6H), 6.40 - 6.18 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 7H), 2.97 (dd, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 5H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法A)：531.5 [M+H] +。 實例 244 ： (2 S,4 R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-4- 羥基 - N- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
標題化合物(50 mg)係以與 實例 169類似之方式，自 中間體 135(0.17 g, 0.31 mmol)、三乙胺(0.17 mL, 1.24 mmol)及甲磺醯氯(24 µL, 0.31 mmol)於DCM (1.6 mL)中在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，水與MeCN在6 min內47%至65%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.13 (d, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 5H), 7.04 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.84 (dd, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.28 (dd, 1H), 1.85 (ddd, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法M)：541.3 [M+H] +。 實例 245 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2-(2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 乙醯胺 - 異構物 1 實例 246 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2-(2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 乙醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 61(0.12 g, 0.33 mmol)、吡啶(0.2 mL), 2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙酸(59 mg, 0.39 mmol, CAS 87219-22-5)、T3P® (50%於EtOAc中，0.97 mL, 3.26 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，5 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在8 min內50%至53%，保持5.3 min，在0.2 min內斜升至100%且保持2 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 245(11 mg)、作為峰2之 實例 246(11 mg)。 實例 245： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.16 (d, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 6H), 6.46 - 6.20 (m, 3H), 4.22 - 3.93 (m, 3H), 3.44 - 3.42 (m, 2H), 3.32 - 3.16 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：476.4 [M+H] +。 實例 246： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.16 (d, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 6H), 6.46 - 6.21 (m, 3H), 4.22 - 3.93 (m, 3H), 3.44 - 3.42 (m, 2H), 3.32 - 3.16 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：476.4 [M+H] +。 實例 247 ： (1,3- 反式 )- N 1-(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N 1, N 3- 二甲基環丁烷 -1,3- 二甲醯胺
標題化合物(25 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.12 g, 0.34 mmol)、吡啶(2.3 mL)、T3P® (50% MeTHF, 1.23 mL, 2.06 mmol)及 中間體 137(70 mg, 0.45 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內40%至55%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.29 - 7.04 (m, 6H), 6.37 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.94 - 2.90 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.57 (d, 3H), 2.43 - 2.21 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (方法M)：489.5 [M+H] +。 實例 248 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-1-(2- 羥基乙基 )- N- 甲基 -1- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 249 ： N -((1 S)-1-(5-((1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-1-(2- 羥基乙基 )- N- 甲基 -1- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲醯胺 - 異構物 2
向 中間體 139(0.27 g, 0.34 mmol)於二乙醚(3.5 mL)中之攪拌溶液中添加於二乙醚(0.47 mL)中之2 M HCl，且在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (XBridge-C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在9 min內40%至60%，保持2.5 min，在0.5 min內斜升至100%且保持4 min)純化粗產物。藉由製備型SFC (Lux Cellulose-4, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，65% CO 2與35% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 248(22 mg)、作為峰2之 實例 249(25 mg)。 實例 248： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 6H), 6.41 - 6.16 (m, 2H), 4.38 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 2.99 - 2.96 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (d, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：517.5 [M+H] +。 實例 249： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.14 (d, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 6H), 6.41 - 6.17 (m, 2H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.32 - 3.15 (m, 2H), 2.99 - 2.96 (d, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.76 - 2.52 (m, 3H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：517.5 [M+H] +。 實例 250 ： N -(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基 -2- 側氧基六氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 251 ： N -(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基 -2- 側氧基六氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.12 g, 0.34 mmol)、吡啶(1.7 mL)、1-甲基-2-側氧基六氫吡啶-4-甲酸(60 mg, 0.38 mmol, CAS 1000932-09-1)、T3P® (50%於MeTHF中，0.65 mL, 1.02 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型SFC (Lux Cellulose-4, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，65% CO 2與35% (10 mM NH 4HCO 3於MeOH中)改質劑)進行純化，以提供作為峰1之 實例 250(13 mg)、作為峰2之 實例 252(7 mg)。 實例 250： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 6H), 6.42 - 6.19 (m, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 4H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.82 - 1.78 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：489.5 [M+H] +。 實例 251： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 6H), 6.40 - 6.19 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.32 - 3.16 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.73 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：489.4 [M+H] +。 實例 252 ： N -(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 253 ： N -(( S)-1-(5-((( S)-1,1- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,1- 二甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 82(0.10 g, 0.34 mmol)、吡啶(1.7 mL)、1-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲酸(51 mg, 0.38 mmol, CAS 22540-51-8)、T3P® (50%於MeTHF中，0.55 mL, 0.87 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Genesis-NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，01%甲酸水溶液與MeCN在6 min內40%至50%，保持9 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。藉由製備型SFC (Lux Cellulose-4, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，65% CO 2與35% (10 mM NH 4HCO 3於MeOH中)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 252(3 mg)、作為峰2之 實例 253(4 mg)。 實例 252： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 6H), 6.40 - 6.13 (m, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.83 - 2.71 (m, 4H), 2.30 - 2.24 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：489.5 [M+H] +。 實例 253： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.15 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 6H), 6.42 - 6.09 (m, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 2H), 3.18 - 3.16 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.83 - 2.67 (m, 4H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。LCMS (方法Q)：489.5 [M+H] +。 實例 254 ： N -((1 S)-1-(5-((4- 環丙基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(14 mg)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 90(0.25 g, 0.58 mmol)、 中間體 143(0.12 g, 0.58 mmol)、Cs 2CO 3(0.48 g, 0.58 mmol)及RuPhosPdG3 (48 mg, 0.58 mmol)於甲苯(5 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在10 min內55%至62%，保持9 min，在0.5 min內斜升至100%且保持7 min)進行純化。藉由製備型SFC (Lux-i-Amylose-3, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，50% CO 2與50% (NH 4HCO 3於MeOH中)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰2之 實例 254。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.07 - 8.03 (m, 1H), 7.27 - 7.00 (m, 4H), 6.68 (d, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 1H), 6.41 - 6.01(m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.88 - 2.67 (m, 5H), 2.02 - 1.98 (m, 4H), 1.87 - 1.83 (m, 1H), 0.92 - 0.89 (m, 2H), 0.64 - 0.62 (m, 2H)。LCMS (方法Q)：522.4 [M+H] +。 實例 255 ： N - 甲基 - N-((1 S)-2,2,2- 三氟 -1-(5-((5-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 256 ： N - 甲基 - N-((1 S)-2,2,2- 三氟 -1-(5-((5-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 100類似之方式，自四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(0.67 g, 3.74 mmol, CAS 64096-87-3)、草醯氯(0.53 mL, 6.23 mmol)於DCM (10 mL)中在0℃下、接著在室溫下持續1 h，之後在室溫下添加於DCM (10 mL)中之 中間體 145(0.50 g, 1.25 mmol)、三乙胺(0.87 mL, 6.23 mmol)持續2 h來製備。藉由製備型HPLC (X-Select C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN 在11 min內50%至60%，保持2 min，在0.5 min內斜升至100%，保持2 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 255(65 mg)及作為峰2之 實例 256(73 mg)。 實例 255： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 6.41 - 6.03 (m, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 3.39 (dd, 2H), 3.29 - 3.08 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.99 (dd, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 4H)。LCMS (方法A)：550.4 [M+H] +。 實例 256： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 6.41 - 6.03 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 3.37 (dd, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.87 (dd, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 4H)。LCMS (方法A)：550.4 [M+H] +。 實例 257 ： N -((1 S)-1-(5-((4- 氰基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(26 mg)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 90(0.40 g, 0.92 mmol)、 中間體 146(0.26 g, 1.11 mmol)、Cs 2CO 3(0.90 g, 2.77 mmol)及RuPhosPdG3 (77 mg, 0.09 mmol)於甲苯(8 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini-NX C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在7 min內40%至60%，保持3.5 min，在0.1 min內斜升至100%且保持3.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Lux-i-Amylose-3, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，50% CO 2與50% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰2之 實例 257。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.60 - 6.547 (m, 1H), 6.42 - 6.04 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 4H)。LCMS (方法A)：507.3 [M+H] +。 實例 258 ： N - 甲基 - N-((1 S)-2,2,2- 三氟 -1-(5-((5- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 259 ： N - 甲基 - N-((1 S)-2,2,2- 三氟 -1-(5-((5- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 90(0.50 g, 0.86 mmol)、5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.23 g, 1.22 mmol, CAS 2340-07-0)、Cs 2CO 3(0.79 g, 2.45 mmol)及RuPhosPdG3 (68 mg, 0.08 mmol)於甲苯(5 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (YPC Triart exrs C18, 20 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在9 min內40%至65%，保持4 min，在0.1 min內斜升至100%且保持4.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak® IC, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，65% CO 2與35% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 258(49 mg)及作為峰2之 實例 259(59 mg)。 實例 258： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.23 - 6.94 (m, 3H), 6.54 - 6.47 (m, 1H), 6.41 - 6.03 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m 1H), 3.27 - 3.08 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.07 - 1.98(m, 4H)。LCMS (方法R)：500.4 [M+H] +。 實例 259： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 3H), 6.54 - 6.48 (m, 1H), 6.41 - 6.01 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 3.27 - 3.08 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.19 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法R)：500.4 [M+H] +。 實例 260 ： ( S)- N-(1-(5-((5,6- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(20 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 148(47 mg, 0.13 mmol)、吡啶(0.7 mL)、T3P® (50% MeTHF, 0.24 mL, 0.40 mmol)及四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(26 mg, 0.14 mmol, CAS 64096-87-3)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內50%至57%，保持6 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; 353 K, DMSO-d 6) δ: 8.04 (d, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 3H), 6.40 - 6.30 (m, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.25 (dd, 2H), 3.27 (dd, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 2.76 (dd, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.14 - 2.03 (m, 4H) - 3H由水信號遮蔽。LCMS (方法M)：510.2 [M+H] +。 實例 261 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 262 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 90(0.50 g, 0.86 mmol)、4,5-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.30 g, 1.29 mmol, CAS 180914-89-0)、Cs 2CO 3(0.84 g, 2.58 mmol)及RuPhosPdG3 (72 mg, 0.09 mmol)於甲苯(10 mL)中在100℃下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge Phenyl, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在14 min內30%至65%，保持4 min，在0.1 min內斜升至100%且保持2.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak® AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 261(13 mg)及作為峰2之 實例 262(12 mg)。 實例 261： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.27 - 7.02 (m, 4H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 6.41 - 6.03 (m, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 3.42 (dd, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.88 - 2.67 (m, 2H), 2.16 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法A)：518.3 [M+H] +。 實例 262： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.27 - 7.01 (m, 4H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 6.41 - 6.06 (m, 1H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 3.41 (dd, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.88 - 2.97 (m, 2H), 2.16 - 1.90 (m, 4H)。LCMS (方法A)：518.3 [M+H] +。 實例 263 ： N -((1 S)-1-(5-((4- 氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 264 ： N -((1 S)-1-(5-((4- 氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 150(0.50 g, 1.21 mmol)、吡啶(0.5 mL)、四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(0.65 g, 3.63 mmol, CAS 64096-87-3)、T3P® (50%於EtOAc中，7.19 mL, 24.2 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (YMC Triart C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在14 min內40%至65%，保持4.5 min，在0.1 min內斜升至100%且保持4.4 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IC, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 263(0.10 g)、作為峰2之 實例 264(0.10 g)。 實例 263： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.27 - 7.02 (m, 5H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 6.41 - 6.04 (m, 1H), 4.31 - 4.95 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 3H), 3.25 - 3.12 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.93 - 2.68 (m, 2H), 2.28 - 1.99 (m, 4H)。LCMS (方法A)：516.3 [M+H] +。 實例 264： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.28 - 7.02 (m, 5H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 6.41 - 6.04 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 3.57 - 3.35 (m, 3H), 3.32 - 3.12 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.93 - 2.68 (m, 2H), 2.28 - 2.01 (m, 4H)。LCMS (方法A)：516.3 [M+H] +。 實例 265 ： N -((1 S)-1-(5-((4- 氯 -5- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 266 ： N -((1 S)-1-(5-((4- 氯 -5- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
向 中間體 166(0.25 g, 0.66 mmol)及 中間體 153(0.72 g, 1.33 mmol)於MeOH (2.5 mL)中之攪拌溶液中添加AcOH (0.04 mL, 0.73 mmol)，且將混合物在60℃下攪拌8 h。添加氰基硼氫化鈉(83 mg, 1.33 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取。將有機物用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (XBridge Phenyl, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在14 min內40%至70%，保持1 min，在0.1 min內斜升至100%且保持2.9 min)純化粗產物。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 265(5 mg)、作為峰2之 實例 266(7 mg)。 實例 265： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.27 - 7.02 (m, 4H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 6.41 - 6.03 (m, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.08 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.20-1.93 (m, 4H)。LCMS (方法S)：534.2 [M+H] +。 實例 266： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.27 - 7.02 (m, 4H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 6.41 - 6.03 (m, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.30 - 3.11 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.20-1.94 (m, 4H)。LCMS (方法S)：534.2 [M+H] +。 實例 267 ： ( S)- N-(1-(5-((4,7- 二甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(8 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 156(29 mg, 0.08 mmol)、吡啶(0.4 mL)、T3P® (50% MeTHF, 0.15 mL, 0.25 mmol)及四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(16 mg, 0.09 mmol, CAS 64096-87-3)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內50%至60%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; 353 K, DMSO-d 6) δ: 8.06 (d, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.39 (br s, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 3.31 (dd, 2H), 3.25 - 2.20 (m, 5H), 2.76 (dd, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.14 - 2.04 (m, 4H) - 3H由水信號遮蔽。LCMS (方法M)：510.3 [M+H] +。 實例 268 ： N -((1 S)-1-(5-((4,6- 二氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 269 ： N -((1 S)-1-(5-((4,6- 二氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 90(0.45 g, 0.86 mmol)、4,6-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.21 g, 0.95 mmol, CAS 1008361-87-2)、Cs 2CO 3(0.84 g, 2.58 mmol)及RuPhosPdG3 (72 mg, 0.09 mmol)於甲苯(4.5 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (X-Select C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在7 min內30%至60%，保持6.4 min，在0.1 min內斜升至100%且保持8.5 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpcel IC, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，73% CO 2與27% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 268(40 mg)及作為峰2之 實例 269(38 mg)。 實例 268： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 3H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 6.41 - 6.01 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.30 - 3.08 (m, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.88 - 2.67 (m, 2H), 2.19 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法S)：518.2 [M+H] +。 實例 269： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 3H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 6.41 - 6.02 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.30 - 3.08 (m, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.16 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法S)：518.3 [M+H] +。 實例 270 ： N -((1 S)-1-(5-((6- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 271 ： N -((1 S)-1-(5-((6- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 158(0.19 g, 0.44 mmol)、吡啶(0.6 mL)、四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(0.16 g, 0.88 mmol, CAS 64096-87-3)、T3P® (50%於MeTHF中，1.41 mL, 4.42 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (YMC Triart C18, 20 × 250 mm × 5 µm，流量：17 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在14 min內40%至75%，保持3 min，在0.1 min內斜升至100%且保持1.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Lux-i-Amylose-3, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，50% CO 2與50% (MeOH/MeCN 1:1)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 270(31 mg)、作為峰2之 實例 271(51 mg)。 實例 270： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 6.41 - 6.02 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 3.39 - 3.37 (m, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.19 - 1.95 (m, 4H)。LCMS (方法A)：534.3 [M+H] +。 實例 271： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 6.40 - 6.02 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.16 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法A)：534.3 [M+H] +。 實例 272 ： ( S)- N-(1-(5-((5,6- 二氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(5 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 160(10 mg, 0.03 mmol)、吡啶(0.1 mL)、T3P® (50% MeTHF, 0.05 mL, 0.08 mmol)及四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(5 mg, 0.03 mmol, CAS 64096-87-3)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在10 min內50%至60%，保持1 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.31 (dd, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 5.62 - 5.56 (m, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.30 - 3.10 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.78 (dd, 2H), 2.10-1.98 (m, 4H)。LCMS (方法M)：518.2 [M+H] +。 實例 273 ： ( S)- N-(1-(5-((4,7- 二氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(5 mg)係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 90(36 mg, 0.09 mmol)、4,7-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺(15 mg, 0.09 mmol, CAS 173998-68-0)、Cs 2CO 3(82 mg, 0.25 mmol)及RuPhosPdG3 (11 mg, 0.01 mmol)於甲苯(0.4 mL)中在110℃下持續14 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini-NX C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內40%至55%，保持6 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; 353 K, DMSO-d 6) δ: 8.58 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.02 (dd, 2H), 6.37 - 6.31 (m, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 3.42 (dd, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 5H), 2.89 (dd, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 4H) - 3H由水信號遮蔽。LCMS (方法M)：518.2 [M+H] +。 實例 274 ： N - 甲基 - N-((1 S)-2,2,2- 三氟 -1-(5-((4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 275 ： N - 甲基 - N-((1 S)-2,2,2- 三氟 -1-(5-((4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 11類似之方式，自 中間體 90(0.45 g, 1.23 mmol)、4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-胺鹽酸鹽(0.35 g, 1.35 mmol, CAS 2340-05-8)、Cs 2CO 3(1.21 g, 3.71 mmol)及RuPhosPdG3 (0.10 g, 0.12 mmol)於甲苯(5 mL)中在110℃下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge Phenyl, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在9 min內20%至50%，保持3 min，在0.1 min內斜升至100%且保持3.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpcel IC, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，73% CO 2與27% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 274(17 mg)及作為峰2之 實例 275(14 mg)。 實例 274： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.21 - 6.96 (m, 5H), 6.58 - 6.54 (m, 1H), 6.52 - 6.01 (m,1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 3.39 - 3.20 (m, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.19 - 1.95 (m, 4H)。LCMS (方法A)：500.4 [M+H] +。 實例 275： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.29 - 6.96 (m, 5H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 6.41 - 6.03 (m,1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.19 - 1.95 (m, 4H)。LCMS (方法A)：500.4 [M+H] +。 實例 276 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 277 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 162(0.22 g, 0.45 mmol)、吡啶(0.7 mL)、四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(0.24 g, 1.36 mmol, CAS 64096-87-3)、T3P® (50%於MeTHF中，1.44 mL, 4.53 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在10 min內30%至68%，保持4 min，在0.1 min內斜升至100%且保持5.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IC, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，63% CO 2與37% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 276(24 mg)、作為峰2之 實例 277(24 mg)。 實例 276： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.28 - 7.01 (m, 3H), 6.59 - 6.01 (m, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.32 - 3.12 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.85 (dd, 2H), 2.18 - 1.95 (m, 4H)。LCMS (方法A)：534.3 [M+H] +。 實例 277： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.27 - 7.01 (m, 3H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 6.41 - 6.40 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.87 - 2.67 (m, 2H), 2.18 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法A)：534.3 [M+H] +。 實例 278 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 279 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 166(0.25 g, 0.66 mmol)、4,5-二氯-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮(0.72 g, 1.33 mmol, CAS 69392-70-7)、AcOH (0.04 mL, 0.66 mmol)於MeOH (2.5 mL)中在60℃下持續8 h，接著氰基硼氫化鈉(83 mg, 1.33 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於己烷中之0-80% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型SFC (Lux-i-Amylose-3, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，55% CO 2與45% (MeOH/MeCN 1:1)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 278(25 mg)、作為峰2之 實例 279(33 mg)。 實例 278： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 - 7.01 (m,1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 6.41 - 6.04 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.21 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法A)：550.3 [M+H] +。 實例 279： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 6.41 - 6.2 (m, 1H), 4.35 - 4.32 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.18 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法A)：550.3 [M+H] +。 實例 280 ： N - 甲基 - N-((1 S)-2,2,2- 三氟 -1-(6-((4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 281 ： N - 甲基 - N-((1 S)-2,2,2- 三氟 -1-(6-((4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 167(0.50 g, 1.23 mmol)、吡啶(1.5 mL)、四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(1.10 g, 6.16 mmol, CAS 64096-87-3)、T3P® (50%於MeTHF中，7.34 mL, 12.3 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在14 min內30%至75%，保持1.5 min，在0.1 min內斜升至100%且保持2.4 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，63% CO 2與37% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 280(58 mg)、作為峰2之 實例 281(54 mg)。 實例 280： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 6.60 - 6.56 (d, 1H), 6.41 - 6.23 (m, 1H), 4.67 (dd, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.38 - 3.36 (m 1H), 3.26 - 3.12 (m, 5H), 3.09 - 2.88 (m, 5H) 2.10 - 2.03 (m, 4H)。LCMS (方法A)：550.4 [M+H] +。 實例 281： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.12 - 8.01 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 6.60 - 6.54 (m, 1H), 6.41 - 6.01 (m, 1H), 4.67 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 5H), 3.09 - 2.87 (m, 5H), 2.11 - 2.03 (m, 4H)。LCMS (方法A)：550.4 [M+H] +。 實例 282 ： N -((1 S)-1-(5-((4,6- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 283 ： N -((1 S)-1-(5-((4,6- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 166(0.25 g, 0.63 mmol)、4,6-二氯-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮(0.49 g, 0.94 mmol, CAS 1187983-76-1)、AcOH (0.09 mL, 1.61 mmol)及MgSO 4(76 mg, 0.63 mmol)於DCE (10 mL)中在60℃下持續4 h，接著氰基硼氫化鈉(0.12 g, 1.89 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於己烷中之0-80% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型SFC (Lux-Cellulose-4, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，55% CO 2與45% (MeOH/MeCN 1:1)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 282(26 mg)、作為峰2之 實例 283(25 mg)。 實例 282： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 1H), 6.41 - 6.34 (m, 1H), 4.33 - 3.31 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 2.93 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法A)：550.3 [M+H] +。 實例 283： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 6.41 - 6.04 (m, 1H) 4.35 - 4.31 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.16 - 3.12 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法A)：550.3 [M+H] +。 實例 284 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 溴 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 285 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 溴 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 166(0.35 g, 0.88 mmol)、5-溴-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮(0.37 g, 1.76 mmol, CAS 174349-93-0)、AcOH (0.06 mL, 0.88 mmol)於MeOH (5 mL)中在60℃下持續4 h，接著氰基硼氫化鈉(0.11 g, 1.76 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 30 × 150 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在9 min內20%至65%，保持4 min，在0.1 min內斜升至100%且保持2.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Lux-i-Amylose-3, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，55% CO 2與45% (MeOH/MeCN 1:1)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 284(49 mg)、作為峰2之 實例 285(55 mg)。 實例 284： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.53 - 6.47 (m, 1H), 6.41 - 6.03 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 3.56 - 3.09 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 2.16 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法A)：562.3 [M+H] +。 實例 285： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.45 (s, 1H) 7.34 (d, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 6.53 - 6.47 (d, 1H), 6.41 - 6.03 (m, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 4H)。LCMS (方法A)：560.3 [M+H] +。 實例 286 ： N -((1 S)-1-(5-((4- 氯 -6- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 287 ： N -((1 S)-1-(5-((4- 氯 -6- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 166(0.31 g, 0.82 mmol)、 中間體 168(0.62 g, 1.88 mmol)、AcOH (0.05 mL, 0.82 mmol)於MeOH (5 mL)中在60℃下持續4 h，接著氰基硼氫化鈉(0.10 g, 1.64 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge Phenyl, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在9 min內30%至60%，保持7 min，在0.1 min內斜升至100%且保持0.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IC, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，55% CO 2與45% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 286(32 mg)、作為峰2之 實例 287(28 mg)。 實例 286： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.28 - 7.01 (m, 4H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 6.41 - 6.02 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.16 - 1.90 (m, 4H)。LCMS (方法A)：534.3 [M+H] +。 實例 287： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.28 -7.01 (m, 4H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 6.41 - 6.02 (m, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.32 - 3.09 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.19 - 1.95 (m, 4H)。LCMS (方法A)：534.3 [M+H] +。 實例 288 ： N -((1 S)-1-(6-((5- 氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 289 ： N -((1 S)-1-(6-((5- 氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 169(0.32 g, 0.58 mmol)、吡啶(0.9 mL)、四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(0.52 g, 2.92 mmol, CAS 64096-87-3)、T3P® (4.16 mL, 14.0 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge Phenyl, 19 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在9 min內40%至55%，保持4 min，在0.1 min內斜升至100%且保持2.9 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralcel-OJ-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，75% CO 2與25% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 288(69 mg)、作為峰2之 實例 289(64 mg)。 實例 288： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.10 - 7.98 (m, 1H), 7.48 - 7.17 (m, 5H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 6.40 - 6.03 (m, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 3.29 - 3.08 (m, 7H), 2.93 (s, 3H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 4H)。LCMS (方法A)：516.3 [M+H] +。 實例 289： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.10 - 7.98 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 6.40 - 6.00 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 3.29 - 3.08 (m, 7H), 2.93 (s, 3H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 4H)。LCMS (方法A)：516.3 [M+H] +。 實例 290 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-( 甲基磺醯胺基 )- 環丙烷 -1- 甲醯胺
標題化合物(36 mg)係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 183(0.28 g, 0.76 mmol)、 中間體 204(0.21 g, 1.15 mmol)、AcOH (0.05 mL, 0.84 mmol)於MeOH (3.8 mL)中在50℃下持續3 h，接著氰基硼氫化鈉(0.19 g, 3.06 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Kinetex XB-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內40%至60%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.09 (br s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.29 - 6.14 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.10 (br s, 2H), 2.89 -2.82 (m, 4H), 2.84 (d, 1H), 1.31 - 1.07 (m, 4H)。LCMS (方法M)：535.2 [M+H] +。 實例 291 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(30 mg)係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 166(70 mg, 0.19 mmol)、 中間體 174(89 mg, 0.38 mmol)、AcOH (57 mg, 0.96 mmol)於MeOH (1.3 mL)中在50℃下持續72 h，接著氰基硼氫化鈉(42 mg, 0.67 mmol)在室溫下持續17 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 150 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.05%氨水與MeCN在5 min內10%至60%，保持7 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.01 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 6H), 3.02 (s, 3H), 2.84 - 2.80 (m, 2H), 2.21 - 1.94 (m, 5H)。LCMS (方法M)：582.2 [M+H] +。 實例 292 ： N 1 -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N 1, N 4- 二甲基立方烷 -1,4- 二甲醯胺
標題化合物(12 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 113(27 mg, 0.07 mmol)、吡啶(0.3 mL)、 中間體 176(35 mg, 0.09 mmol)、T3P® (0.24 mL, 0.40 mmol)在50℃下持續72 h來製備。藉由製備型HPLC (Genesis NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，水與MeCN在6 min內40%至60%，保持4 min，在0.2 min內斜升至95%且保持2.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.01 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 3H), 7.01 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.30 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 6H), 3.27 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.59 (d, 3H)。LCMS (方法T)：543.2 [M+H] +。 實例 293 ： N -((1 S)-1-(5-((4- 氯 -7- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 294 ： N -((1 S)-1-(5-((4- 氯 -7- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 166(0.26 g, 0.68 mmol)、4-氯-7-氟-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮(1.40 g, 1.37 mmol, CAS 1823959-98-3)、AcOH (0.04 mL, 0.68 mmol)於MeOH (5 mL)中在60℃下持續6 h，接著氰基硼氫化鈉(86 mg, 1.36 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之0-70% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型SFC (Lux-Cellulose-2, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 293(38 mg)、作為峰2之 實例 294(38 mg)。 實例 293： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.63 - 6.57 (m, 1H), 6.42 - 6.02 (m 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 3.48 - 3.31 (m, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 4H)。LCMS (方法A)：534.4 [M+H] +。 實例 294： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.63 - 6.57 (m, 1H), 6.42 - 6.03 (m, 1H), 4.38 - 4.36 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.09 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 4H)。LCMS (方法A)：534.4 [M+H] +。 實例 295 ： N - 甲基 - N-((1 S)-2,2,2- 三氟 -1-(5-((4,5,6- 三氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 296 ： N - 甲基 - N-((1 S)-2,2,2- 三氟 -1-(5-((4,5,6- 三氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 180(0.13 g, 0.29 mmol)、吡啶(3.9 mL)、四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(0.16 g, 0.88 mmol, CAS 64096-87-3)、T3P® (20 mL, 67.2 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：18 mL/min，10 mM NH 4HCO 3水溶液與MeCN在7 min內50%至82%，保持1.75 min，在0.2 min內斜升至95%且保持3 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 295(33 mg)、作為峰2之 實例 296(30 mg)。 實例 295： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 6.41 - 6.04 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 3.42 - 3.23 (m, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.86 - 2.67 (m, 2H), 2.15 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法A)：536.3 [M+H] +。 實例 296： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 6.41 - 6.02 (m, 1H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 3.41 - 3.08 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.16 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法A)：536.3 [M+H] +。 實例 297 ： ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-5- 氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -3- 甲醯胺
標題化合物(17 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 187(60 mg, 0.17 mmol)、吡啶(0.6 mL)、(3 S)-6-側氧基六氫吡啶-3-甲酸(27 mg, 0.19 mmol, CAS 1426408-56-1)、T3P® (50%於MeTHF中，0.31 mL, 0.49 mmol)在室溫下持續32 h來製備。添加額外之(3 S)-6-側氧基六氫吡啶-3-甲酸(6 mg, 0.04 mmol, CAS 1426408-56-1)、T3P® (50%於MeTHF中，0.21 mL, 0.34 mmol)，且在室溫下攪拌4 h。藉由製備型HPLC (Genesis NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內40%至50%，保持8 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.43 - 6.35 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 5H), 3.03 (s, 3H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.94 - 1.69 (m, 2H)。LCMS (方法M)：481.2 [M+H] +。 實例 298 ： ( S)- N-(1-(5-((5,6- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(15 mg)係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 166(68 mg, 0.19 mmol)、5,6-二氯-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮(46 mg, 0.22 mmol, CAS 1187983-77-2)、AcOH (0.02 mL, 0.40 mmol)於MeOH (1.9 mL)中在60℃下持續6 h，接著氰基硼氫化鈉(19 mg, 0.30 mmol)及5,6-二氯-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮(37 mg, 0.18 mmol, CAS 1187983-77-2)在室溫下持續42 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於環己烷中之10%-100% EtOAc溶析)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.01 (d, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.31 - 3.07 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.80 (dd, 2H), 2.14 - 1.89 (m, 4H)。LCMS (方法M)：550.2 [M+H] +。 實例 299 ： N -(( S)-1-(5-((( S)-5- 氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -3-( 甲基磺醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲醯胺
標題化合物(26 mg)係以與 實例 169類似之方式，自 中間體 189(77 mg, 0.16 mmol)、三乙胺(69 µL, 0.49 mmol)及甲磺醯氯(15 µL, 0.20 mmol)於DCM (1.2 mL)中在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.05%氨水與MeCN在6 min內50%至65%，保持2 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; CDCl 3) δ: 8.05 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.91 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.13 - 3.11 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 6H), 2.20 (s, 1H)。LCMS (方法M)：543.1 [M+H] +。 實例 300 ： ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-5- 氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -3- 甲醯胺
標題化合物(20 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 187(60 mg, 0.17 mmol)、吡啶(0.6 mL)、(3 S)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(24 mg, 0.19 mmol, CAS 30948-17-5)、T3P® (50%於MeTHF中，0.54 mL, 0.84 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Genesis NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在10 min內30%至60%，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.36 - 7.10 (m, 4H), 7.03 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 2H)。LCMS (方法M)：467.2 [M+H] +。 實例 301 ： ( R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-5- 氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,3- 二甲基 -2- 側氧基咪唑啶 -4- 甲醯胺
標題化合物(6 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 187(60 mg, 0.17 mmol)、吡啶(0.8 mL)、(4 R)-3-甲基-2-側氧基-咪唑啶-4-甲酸(30 mg, 0.18 mmol, CAS 1426408-63-0)、T3P® (50%於MeTHF中，0.30 mL, 0.51 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Genesis NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在14 min內50%等度，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (d, 1H), 7.33 - 7.13 (m, 4H), 7.03 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.41 - 6.30 (m, 2H), 4.75 (dd, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.84 - 2.76 (m, 3H), 2.62 (s, 3H)。LCMS (方法M)：482.2 [M+H] +。 實例 302 ： ( S)- N-(1-(5-((4,7- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(13 mg)係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 166(61 mg, 0.15 mmol)、4,7-二氯-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮(60 mg, 0.29 mmol, CAS 1823959-93-8)、AcOH (43 µL, 0.08 mmol)於MeOH (0.9 mL)中在50℃下持續16 h，接著氰基硼氫化鈉(39 mg, 0.62 mmol)及分子篩在室溫下持續72 h來製備。藉由製備型HPLC (Genesis NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內40%至55%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 (d, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 3.47 (dd, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.92 (dd, 2H), 2.23 - 1.90 (m, 4H)。LCMS (方法M)：550.1 [M+H] +。 實例 303 ： N -(( S)-1-(5-((( S)-5- 氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基噁唑啶 -5- 甲醯胺
標題化合物(27 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 187(50 mg, 0.14 mmol)、吡啶(0.7 mL)、2-側氧基噁唑啶-5-甲酸(20 mg, 0.16 mmol, CAS 60487-08-3)、T3P® (50%於MeTHF中，0.42 mL, 0.70 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Genesis NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.05%氨水與MeCN在6 min內30%至65%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.03 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.37 - 7.13 (m, 4H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.41 - 6.23 (m, 1H), 5.60 - 5.54 (m, 1H), 4.39 - 4.18 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.39 - 3.23 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 3H), 2.87 - 2.73 (m, 2H)。LCMS (方法M)：469.1 [M+H] +。 實例 304 ： ( R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-5- 氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -2- 甲醯胺鹽酸鹽
在室溫下向 中間體 190(14 mg, 24.4 µmol)於1,4-二噁烷(0.1 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷(0.1 mL)中之4 M HCl持續2 h。將混合物在減壓下濃縮。將粗製物溶解於DCM中，接著溶解於二乙醚(87 µL)中之2 M HCl中，且在室溫下攪拌20 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供標題化合物(11 mg)。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 - 7.11 (m, 4H), 7.03 (dd, 1H), 6.53 (br s, 1H), 6.34 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.36 - 4.15 (m, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H)。LCMS (方法M)：467.2 [M+H] +。 實例 305 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 環丙基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 306 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 環丙基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 166(0.10 g, 0.27 mmol)、 中間體 193(0.11 g, 0.54 mmol)、AcOH (0.08 mL, 0.14 mmol)於MeOH (1.8 mL)中在50℃下持續16 h，接著氰基硼氫化鈉(73 mg, 1.16 mmol)在室溫下持續72 h來製備。藉由製備型HPLC (Genesis NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內40%至55%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。藉由製備型SFC (Lux-i-Amylose-3, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 305(11 mg)、作為峰3之 實例 306(11 mg)。 實例 305： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.28 - 7.00 (m, 4H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 6.40 - 6.03 (m, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.27 - 3.08 (m, 6H), 3.02 (s, 3H), 2.90 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 4H), 1.81 (dd, 1H), 0.97 (dd, 2H), 0.64 - 0.61 (m, 2H)。LCMS (方法A)：556.3 [M+H] +。 實例 306： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.27 - 7.00 (m, 4H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 6.40 - 6.03 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.44 (dd,1H), 3.25 - 3.08 (m, 6H), 3.02 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 4H), 1.98-1.81 (m, 1H), 0.98 - 0.95 (m, 2H), 0.65 - 0.61 (m, 2H)。LCMS (方法A)：556.3 [M+H] +。 實例 307 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 環丙基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(14 mg)係以與 中間體 193類似之方式，自 實例 284(40 mg, 0.07 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(21 mg, 0.14 mmol, CAS 1065010-87-8)、Pd(dppf)Cl 2(5.2 mg, 0.07 mmol)及K 3PO 4(45 mg, 0.14 mmol)於甲苯(0.5 mL)及水(0.1 ml)中在90℃下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (XBridge C18, 19 × 150 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在5 min內10%至65%，保持4 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (300 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (d, 1H), 7.25 - 6.80 (m, 5H), 6.52 - 6.32 (m, 2H), 4.23 (dd, 1H), 3.29 - 3.06 (m, 7H), 3.02 (s, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 3H), 2.07 - 1.81 (m, 4H), 0.96 - 0.84 (m, 2H), 0.66 - 0.56 (m, 2H)。LCMS (方法M)：522.2 [M+H] +。 實例 308 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 環丙基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(26 mg)係以與 中間體 193類似之方式，自 實例 285(40 mg, 0.07 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(21 mg, 0.14 mmol, CAS 1065010-87-8)、Pd(dppf)Cl 2(5.2 mg, 0.07 mmol)及K 3PO 4(45 mg, 0.14 mmol)於甲苯(0.5 mL)及水(0.1 ml)中在90℃下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini-NX C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內50%至60%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; 353 K, DMSO-d 6) δ: 8.05 (d, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.38 (br s, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.30 - 3.10 (m, 6H), 3.04 (s, 3H), 2.79 (ddd, 2H), 2.19 - 2.00 (m, 4H), 1.90 (dd, 1H), 0.96 - 0.83 (m, 2H), 0.68 - 0.55 (m, 2H) - 1H由水信號遮蔽。LCMS (方法M)：522.3 [M+H] +。 實例 309 ： ( R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-5- 氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -2- 甲醯胺
標題化合物(1.6 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 187(36 mg, 0.10 mmol)、吡啶(0.8 mL)、 中間體 194(0.22 g, 0.10 mmol)、T3P® (50%於MeTHF中，0.36 mL, 0.61 mmol)在室溫下持續42 h來製備。藉由製備型HPLC (Genesis NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.05%氨水與MeCN在6 min內30%至70%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; 353 K, DMSO-d 6) δ: 8.04 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 3H), 7.04 (dd, 1H), 6.30 (br s, 1H), 6.24 - 6.17 (m, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.38 - 4.16 (m, 1H), 3.40 - 2.28 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.18 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.56 (m, 3H)。LCMS (方法M)：481.2 [M+H] +。 實例 310 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 溴 -6- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(0.20 g)係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 166(0.20 g, 0.55 mmol)、 中間體 196(0.25 g, 1.10 mmol)、AcOH (0.21 g, 3.28 mmol)於MeOH (3.6 mL)中在50℃下持續16 h，接著氰基硼氫化鈉(39 mg, 0.62 mmol)及分子篩在室溫下持續16 h來製備。藉由自動化急速層析(40 g矽膠，利用於環己烷中之0-45% EtOAc溶析)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.32 - 3.07 (m, 7H), 3.02 (s, 3H), 2.79 (dd, 2H), 2.18 - 1.92 (m, 4H)。LCMS (方法M)：580.1 [M+H] +。 實例 311 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 312 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 166(0.26 g, 0.68 mmol)、 中間體 199(0.18 g, 0.75 mmol)、AcOH (41 mg, 0.68 mmol)於MeOH (15 mL)中在60℃下持續6 h，接著氰基硼氫化鈉(0.13 g, 2.05 mmol)在60℃下持續6 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之0-70% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，50% CO 2與50% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 311(21 mg)、作為峰2之 實例 312(28 mg)。 實例 311： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51 (dd 1H), 7.27 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 1H), 6.41 - 6.01 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.86 (dd, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法R)：584.3 [M+H] +。 實例 312： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 1H), 6.41 - 6.01 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.85 (dd, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法R)：584.3 [M+H] +。 實例 313 ： N -(( S)-1-(5-((( S)-5- 氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基六氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 314 ： N -(( S)-1-(5-((( S)-5- 氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2- 側氧基六氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 187(0.10 g, 0.28 mmol)、吡啶(1.4 mL)、2-側氧基六氫吡啶-4-甲酸(44 mg, 0.31 mmol, CAS 24537-50-6)、T3P® (0.50 mL, 0.84 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在8 min內30%至60%，保持3 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 313(9 mg)、作為峰2之 實例 314(10 mg)。 實例 313： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.01 (d, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.51 - 6.47(m, 1H), 6.43 - 6.07 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.26 - 2.83 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.65 (m, 1H)。LCMS (方法A)：481.3 [M+H] +。 實例 314： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.43 - 7.18 (m, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.52 - 6.47 (m, 1H), 6.41 - 6.10 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.27 - 3.12 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.93 - 2.67 (m, 2H), 2.26 - 2.22 (m, 2H), 1.84 - 1.62 (m, 2H)。LCMS (方法A)：481.4 [M+H] +。 實例 315 ： ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-5- 氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -2- 甲醯胺
在室溫下向 中間體 200(28 mg, 47 µmol)於DCM (0.2 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.04 mL)持續1 h。將混合物在減壓下濃縮。藉由SPE (InertSep NH2 2 g，利用於DCM中之2% MeOH溶析)純化粗製物，以提供標題化合物(16 mg)。 1H NMR (400 MHz; 353 K, DMSO-d 6) δ: 8.05 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.36 (br s, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.64 - 4.28 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (ddd, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 1H)。LCMS (方法M)：467.1 [M+H] +。 實例 316 ： (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 317 ： (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 202(77 mg, 0.24 mmol)、 中間體 204(90 mg, 0.49 mmol)、AcOH (70 µL, 0.12 mmol)於MeOH (2.1 mL)中在50℃下持續16 h，接著氰基硼氫化鈉(61 mg, 0.98 mmol)在室溫下持續42 h來製備。藉由製備型HPLC (Kinetex XB-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內40%至50%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IH, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 316(13 mg)、作為峰2之 實例 317(12 mg)。 實例 316: 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (d, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 2H), 6.58 - 6.53 (m, 1H), 6.41 - 5.98 (m, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.88 - 2.66 (m, 2H), 2.49 - 2.32 (m, 2H)。LCMS (方法A)：485.4 [M+H] +。 實例 317： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (d, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 2H), 6.58 - 6.53 (m, 1H), 6.42 - 5.98 (m, 1H), 4.34 - 4.33 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.50 - 2.29 (m, 2H)。LCMS (方法A)：485.3 [M+H] +。 實例 318 ： (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 319 ： (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 202(50 mg, 0.14 mmol)、4,5-二氯-1,3-二氫-2H-茚-2-酮(57 mg, 0.28 mmol, CAS 69392-70-7)、AcOH (41 µL, 0.07 mmol)於MeOH (1.4 mL)中在50℃下持續16 h，接著氰基硼氫化鈉(36 mg, 0.57 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Kinetex XB-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內40%至60%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IH, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 318(22 mg)、作為峰2之 實例 319(21 mg)。 實例 318： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 - 8.01 (m, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.58 - 6.54 (m, 1H), 6.42 - 5.99 (m, 1H), 4.35 - 4.32 (m, 1H), 3.95 - 3.74 (m, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.49 - 2.33 (m, 2H)。LCMS (方法A)：501.3 [M+H] +。 實例 319： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (d, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 - 7.01 (d, 1H), 6.58 - 6.54 (m, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.34 - 4.33 (m, 1H), 3.95 - 3.69 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.50 - 3.25 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 2H)。LCMS (方法A)：501.3 [M+H] +。 實例 320 ： (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 321 ： ((3 S)- N-((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 206(0.22 g, 0.61 mmol)、4,5-二氯-1,3-二氫-2H-茚-2-酮(0.27 g, 1.21 mmol, CAS 69392-70-7)、AcOH (18 mg, 0.30 mmol)於MeOH (3.0 mL)中在50℃下持續16 h，接著氰基硼氫化鈉(0.23 g, 3.63 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.05%氨水與MeCN在6 min內45%至50%，保持7 min，在0.2 min內斜升至95%且保持2.8 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 320(22 mg)、作為峰2之 實例 321(21 mg)。 實例 320： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.58 - 5.54 (m, 1H), 6.41 - 6.10 (m, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.99 - 2.71 (m, 2H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H)。LCMS (方法A)：515.3 [M+H] +。 實例 321： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 - 8.01 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 1H), 6.58 - 6.54 (m, 1H), 6.41 - 6.10 (m, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H)。LCMS (方法A)：515.3 [M+H] +。 實例 322 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -3-( 甲基磺醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 323 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -3-( 甲基磺醯胺基 ) 二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 210(0.26 g, 0.61 mmol)、4,5-二氯-1,3-二氫-2H-茚-2-酮(0.24 g, 1.21 mmol, CAS 69392-70-7)、AcOH (18 mg, 0.30 mmol)於MeOH (6.0 mL)中在50℃下持續16 h，接著氰基硼氫化鈉(0.15 g, 2.42 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Kinetex XB-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在10 min內25%至70%，保持1.5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持2.3 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 322(30 mg)、作為峰2之 實例 323(29 mg)。 實例 322： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.11 (br s, 1H), 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 6.37 - 5.76 (m, 1H), 4.35 - 4.32 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 5H), 2.40 - 2.07 (m, 6H)。LCMS (方法A)：577.2 [M+H] +。 實例 323： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.12 (br s, 1H), 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 6.36 - 5.76 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 5H), 2.50 - 2.29 (m, 6H)。LCMS (方法A)：577.2 [M+H] +。 實例 324 ： N -((1 S)-1-(5-((5-( 二氟甲氧基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(82 mg)係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 166(0.15 g, 0.41 mmol)、 中間體 211(0.18 g, 0.82 mmol)、AcOH (0.12 mL, 0.20 mmol)於MeOH (4.5 mL)中在50℃下持續16 h，接著氰基硼氫化鈉(0.10 g, 1.64 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Kinetex XB-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在9 min內50%等度，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; 363 K, DMSO-d 6) δ: 8.05 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 3H), 6.96 (dd, 1H), 6.40 - 6.36 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 3.44 - 3.27 (m, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 5H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.21 -1.95 (m, 4H)。LCMS (方法M)：548.2 [M+H] +。 實例 325 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 326 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 213(0.15 g, 0.41 mmol)、4,5-二氯-1,3-二氫-2H-茚-2-酮(0.18 g, 0.82 mmol, CAS 69392-70-7)、AcOH (0.12 mL, 0.20 mmol)於MeOH (4.5 mL)中在50℃下持續16 h，接著氰基硼氫化鈉(0.10 g, 1.64 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Kinetex XB-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在9 min內50%等度，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。藉由製備型SFC (Lux Cellulose-4, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，55% CO 2與45% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 325(9 mg)、作為峰2之 實例 326(9 mg)。 實例 325： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.08 - 7.01 (m,1H), 6.58 - 6.53 (m, 1H), 6.44 - 6.06 (m, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.37 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.90 - 2.68 (m, 8H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 2H)。LCMS (方法A)：579.2 [M+H] +。 實例 326： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.58 - 6.54 (m, 1H), 6.44 - 6.07 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.93 - 2.66 (m, 8H), 1.86 -1.74 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 2H)。LCMS (方法A)：579.2 [M+H] +。 實例 327 ： (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 環丙基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 328 ： (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 環丙基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 202(0.18 g, 0.51 mmol)、 中間體 193(0.22 g, 1.02 mmol)、AcOH (15 mg, 0.26 mmol)於MeOH (2.5 mL)中在50℃下持續16 h，接著氰基硼氫化鈉(0.19 g, 3.07 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在7.3 min內52%等度，在0.2 min內斜升至95%且保持1.3 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IH-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，50% CO 2與50% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 327(9 mg)、作為峰2之 實例 328(10 mg)。 實例 327： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.66 - 7.36 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 6.49 - 6.47 (m, 1H), 6.39 - 5.97(m, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.00 - 3.70 (m, 1H), 3.59 - 3.56 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.96 - 2.74 (m, 5H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 1.82 - 1.81 (m, 1H), 0.98 - 0.95 (m, 2H), 0.65 - 0.61 (m, 2H)。LCMS (方法A)：507.4 [M+H] +。 實例 328： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (d, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.26 - 7.01 (m, 4H), 6.51 - 6.47 (m, 1H), 6.41 - 5.97 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.74 -3.72 (m, 1H), 3.59 - 3.55 (dd, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 2.97 - 2.74 (m, 5H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 1.83 - 1.79 (m, 1H), 0.98 - 0.95 (m, 2H), 0.65 - 0.61 (m, 2H)。LCMS (方法A)：507.4 [M+H] +。 實例 329 ： (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 環丙基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 330 ： (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 環丙基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 206(0.13 g, 0.34 mmol)、 中間體 193(0.15 g, 0.69 mmol)、AcOH (11 mg, 0.17 mmol)於MeOH (4.3 mL)中在50℃下持續3 h，接著氰基硼氫化鈉(85 mg, 1.35 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內40%至47%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.3 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% (MeOH/MeCN 1:1)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 329(16 mg)、作為峰2之 實例 330(17 mg)。 實例 329： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.01 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 - 7.01 (m, 4H), 6.48 - 6.46 (m, 1H), 6.41 - 6.11 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.90 (dd 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 3H), 0.96 (dd, 2H), 0.63 (dd, 2H)。LCMS (方法A)：521.4 [M+H] +。 實例 330： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.49 - 7.01 (m, 4H), 6.50 - 6.46 (m, 1H), 6.15 - 6.10 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.90 (dd, 1H), 2.74 (dd 1H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 1.83 - 1.78 (m, 3H), 0.98 - 0.95 (m, 2H), 0.65 - 0.61 (m, 2H)。LCMS (方法A)：521.4 [M+H] +。 實例 331 ： N -((1 S)-1-(6-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 332 ： N -((1 S)-1-(6-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 216(0.15 g, 0.32 mmol)、吡啶(0.3 mL)、四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(0.34 g, 1.91 mmol, CAS 64096-87-3)、T3P® (0.95 mL, 3.18 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於己烷中之10%-50% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IH, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，75% CO 2與25% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 331(9 mg)、作為峰2之 實例 332(10 mg)。 實例 331： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.11 - 7.99 (m, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 6.41 - 6.03 (m, 1H), 4.68 (dd, 1H), 3.28 - 3.08 (m, 7H), 2.98 - 2.84 (m, 5H), 2.11 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法O)：534.2 [M+H] +。 實例 332： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.11 - 8.00 (m, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 6.41 - 6.03 (m, 1H), 4.67 (dd, 1H), 3.28 - 3.09 (m, 7H), 2.93 - 2.83 (m, 5H), 2.11 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法O)：534.2 [M+H] +。 實例 333 ： N -((1 S)-1-(5-((4-( 二氟甲氧基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(0.14 g)係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 166(0.20 g, 0.55 mmol)、 中間體 218(0.16 g, 0.82 mmol)、AcOH (0.12 mL, 0.20 mmol)於MeOH (4.1 mL)中在50℃下持續3 h，接著氰基硼氫化鈉(0.10 g, 1.63 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內40%至48%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.3 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; 353 K, DMSO-d 6) δ: 8.06 (d, 1H), 7.29 - 7.03 (m, 5H), 6.99 (dd, 1H), 6.46 - 6.31 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 3.46 - 3.30 (m, 2H), 3.30 - 3.04 (m, 8H), 2.97 - 2.79 (m, 2H), 2.19 - 1.92 (m, 4H)。LCMS (方法M)：548.3 [M+H] +。 實例 334 ： N 3 -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N 1, N 3- 二甲基氮雜環丁烷 -1,3- 二甲醯胺 - 異構物 1 實例 335 ： N 3 -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N 1, N 3- 二甲基氮雜環丁烷 -1,3- 二甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 222(0.12 g, 0.33 mmol)、4,5-二氯-1,3-二氫-2H-茚-2-酮(0.15 g, 0.67 mmol, CAS 69392-70-7)、AcOH (11 mg, 0.17 mmol)於MeOH (3.7 mL)中在50℃下持續2 h，接著氰基硼氫化鈉(0.11 g, 1.67 mmol)在室溫下持續2 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在4 min內40%至55%，保持3 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.3 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IH-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，65% CO 2與35% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 334(16 mg)、作為峰2之 實例 335(17 mg)。 實例 334： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.01 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.58 - 6.54 (m, 1H), 6.40 - 5.65 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 5H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 5H), 2.53 (s, 3H)。LCMS (方法A)：530.3 [M+H] +。 實例 335： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.01 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.44 - 5.65 (m, 2H), 4.44 (br s, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 5H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 5H), 2.52 (s, 3H)。LCMS (方法A)：530.3 [M+H] +。 實例 336 ： (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 337 ： (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 206(0.20 g, 0.48 mmol)、 中間體 204(0.18 g, 0.97 mmol)、AcOH (15 mg, 0.24 mmol)於MeOH (4.0 mL)中在50℃下持續16 h，接著氰基硼氫化鈉(0.12 g, 1.94 mmol)在室溫下持續42 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內40%至45%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.3 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，63% CO 2與37% (IPA / MeCN 1:1)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 336(19 mg)、作為峰2之 實例 337(24 mg)。 實例 336： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.02 (m, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.39 - 6.14 (m, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.87 - 2.67 (m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H)。LCMS (方法A)：499.3 [M+H] +。 實例 337： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.02 (m, 3H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 6.41 - 6.14 (m, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 2H)。LCMS (方法A)：499.3 [M+H] +。 實例 338 ： (3 R)- N-((1 S)-1-(6-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 339 ： (3 R)- N-((1 S)-1-(6-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 216(50 mg, 0.11 mmol)、吡啶(0.1 mL)、(3 R)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(36 mg, 0.28 mmol, CAS 428518-37-0)、T3P® (0.67 mL, 1.12 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於DCM中之5%-10% MeOH溶析)進行純化。藉由製備型SFC (Lux-Cellulose-4, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，73% CO 2與27% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 338(7 mg)、作為峰2之 實例 339(7 mg)。 實例 338： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 6.41 - 6.02 (m, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.00 - 3.66 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 5H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 1H)。LCMS (方法O)：485.2 [M+H] +。 實例 339： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 6.40 - 6.02 (m, 1H), 4.68 - 4.66 (m, 1H), 3.98 - 3.68 (m, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 5H), 2.33 - 2.24 (m, 1H)。LCMS (方法O)：485.2 [M+H] +。 實例 340 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 341 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲醯胺 - 異構物 2 實例 342 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲醯胺 - 異構物 3 實例 343 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲醯胺 - 異構物 4
標題化合物係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 224(0.23 g, 0.57 mmol)、4,5-二氯-1,3-二氫-2 H-茚-2-酮(0.23 g, 1.14 mmol, CAS 69392-70-7)、AcOH (17 mg, 0.28 mmol)於MeOH (5.7 mL)中在50℃下持續20 h，接著氰基硼氫化鈉(0.14 g, 2.28 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini NX-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在6 min內40%至48%，保持5 min，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IH, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 340(20 mg)、作為峰2之 實例 341(18 mg)、作為峰3之 實例 342(6 mg)、作為峰4之 實例 343(8 mg)。 實例 340： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.35 - 5.76 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 5H), 2.36 - 2.23 (m, 3H), 2.21 - 2.16 (m, 5H)。LCMS (方法A)：541.3 [M+H] +。 實例 341： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 - 8.00 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.39 - 5.75 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.92 - 2.72 (m, 5H), 2.40 - 2.32 (m, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 5H)。LCMS (方法A)：541.3 [M+H] +。 實例 342： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.17 - 8.13 (m, 1H), 8.01 - 8.00 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.60 - 6.54 (m, 1H), 6.43 - 5.51 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 3.57 - 3.36 (m, 3H), 2.92 - 2.75 (m, 5H), 2.45 - 2.42 (m, 2H), 2.36 - 2.34 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H)。LCMS (方法H)：541.3 [M+H] +。 實例 343： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.16 - 8.13 (m, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 6.43 - 5.76 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 5H), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 2.37 - 2.19 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 4H)。LCMS (方法A)：541.3 [M+H] +。 實例 344 ： N -((1 S)-1-(6-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 345 ： N -((1 S)-1-(6-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 226(60 mg, 0.11 mmol)、吡啶(0.2 mL)、四氫-2 H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(79 mg, 0.44 mmol, CAS 64096-87-3)、T3P® (0.35 g, 0.44 mmol)在室溫下持續8 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之0-60% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，50% CO 2與50% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 344(9 mg)、作為峰2之 實例 345(10 mg)。 實例 344： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.11 - 8.00 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.58 - 6.53 (m, 1H), 6.41 - 6.03 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 5H), 2.95 - 2.67 (m, 5H), 2.11 - 1.94 (m, 4H)。LCMS (方法O)：550.2 [M+H] +。 實例 345： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.11 - 8.00 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.13 (m, 2H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 6.41 - 6.03 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 5H), 2.92 - 2.87 (m, 5H), 2.11 - 1.97 (m, 4H)。LCMS (方法O)：550.2 [M+H] +。 實例 346 ： (3 R)- N-((1 S)-1-(6-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 347 ： (3 R)- N-((1 S)-1-(6-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 226(50 mg, 0.09 mmol)、吡啶(0.1 mL)、(3 R)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(48 mg, 0.37 mmol, CAS 428518-37-0)、T3P® (50%於EtOAc中，0.56 mL, 0.92 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之0-100% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IH, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，55% CO 2與45% (MeOH/MeCN 1:1)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 346(13 mg)、作為峰2之 實例 347(13 mg)。 實例 346： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.10 -8.01 (m, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 6.41 - 6.02 (m, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.00 - 3.68 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 4H), 2.94 - 2.67 (m, 5H), 2.50 - 2.46 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H)。LCMS (方法A)：501.3 [M+H] +。 實例 347： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.58 - 6.53 (d, 1H), 6.41 - 6.02 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.00 - 3.68 (m, 1H), 3.48 - 3.28 (m, 4H), 2.94 - 2.70 (m, 5H), 2.50 - 2.46 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H)。LCMS (方法A)：501.3 [M+H] +。 實例 348 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N,2- 二甲基嘧啶 -5- 甲醯胺
標題化合物(19 mg)係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 162(0.15 g, 0.35 mmol)、吡啶(1.5 mL)、2-甲基嘧啶-5-甲酸(72 mg, 0.52 mmol, CAS 5194-32-1)、T3P® (50%於EtOAc中，1.10 g, 3.45 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之0-100% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型SFC (Lux-i-Amylose-3, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，53% CO 2與47% (MeOH/MeCN 1:1)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之標題化合物。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.84 - 8.00 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.48 - 5.61 (m, 1H), 4.38 - 4.36 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.88 - 2.84 (m, 2H), 2.68 (s, 3H)。LCMS (方法A)：494.3 [M+H] +。 實例 349 ： 2- 氰基 - N-((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基乙醯胺 - 異構物 1 實例 350 ： 2- 氰基 - N-((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基乙醯胺 - 異構物 2
向2-氰基乙酸(60 mg, 0.35 mmol, CAS 372-09-8)、EDCI (67 mg, 0.70 mmol)及HOBt (47 mg, 0.35 mmol)於THF (1.0 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(71 mg, 0.70 mmol)及 中間體 228(0.10 g, 0.23 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌16 h。用水稀釋混合物，接著用EtOAc萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於己烷中之0-70% EtOAc溶析)純化粗產物。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IH, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，65% CO 2與35% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 349(21 mg)、作為峰2之 實例 350(23 mg)。 實例 349： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.31 - 5.78 (m, 1H), 4.35 - 4.16 (m, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.92 - 2.74 (m, 5H)。LCMS (方法H)：457.3 [M+H] +。 實例 350： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 6.32 - 5.78 (m, 1H), 4.35 - 4.16 (m, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.92 - 2.73 (m, 5H)。LCMS (方法H)：457.3 [M+H] +。 實例 351 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-( 四氫呋喃 -3- 羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 352 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-( 四氫呋喃 -3- 羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 2 實例 353 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-( 四氫呋喃 -3- 羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 3 實例 354 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-( 四氫呋喃 -3- 羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 4
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 228(0.20 g, 0.48 mmol)、吡啶(0.1 mL)、1-(四氫呋喃-3-羰基)氮雜環丁烷-3-甲酸(0.46 g, 0.95 mmol, CAS 1344264-60-3)、T3P® (50%於EtOAc中，2.85 mL, 4.77 mmol)在室溫下持續2 h來製備。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IH, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，63% CO 2與37% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 351(8 mg)、作為峰2之 實例 352(9 mg)、作為峰3之 實例 353(7 mg)、作為峰4之 實例 354(6 mg)。 實例 351： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 1H), 6.44 - 5.65 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 3H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 3H), 3.72 - 3.58 (m, 3H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 5H), 2.10-1.82 (m, 2H)。LCMS (方法H)：571.3 [M+H] +。 實例 352： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.60 - 5.55 (m, 1H), 6.40 - 5.67 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 3H), 4.18 - 4.00 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 3H), 3.72 - 3.58 (m, 3H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.00 (ddd, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 5H), 2.10-1.85 (m, 2H)。LCMS (方法H)：571.3 [M+H] +。 實例 353： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.02 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 1H), 6.41 - 5.68 (m, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 3H), 4.20 - 4.03 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 3H), 3.72 - 3.58 (m, 3H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 5H), 2.10-1.85 (m, 2H)。LCMS (方法H)：571.3 [M+H] +。 實例 354： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 1H), 6.41 - 5.68 (m, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 3H), 4.20 - 4.00 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 3H), 3.72 - 3.60 (m, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 5H), 2.10-1.85 (m, 2H)。LCMS (方法H)：571.3 [M+H] +。 實例 355 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基硫雜環丁烷 -3- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(22 mg)係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 242(80 mg, 0.24 mmol)、4,5-二氯-1,3-二氫-2H-茚-2-酮(95 mg, 0.47 mmol, CAS 69392-70-7)、AcOH (7 µL, 0.12 mmol)於MeOH (2.4 mL)中在50℃下持續6 h，接著氰基硼氫化鈉(60 mg, 0.95 mmol)在室溫下持續16 h來製備。添加另一份氰基硼氫化鈉(30 mg, 0.48 mmol)，且在室溫下攪拌90 h。藉由製備型HPLC (Kinetex-XB-C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：28 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在5 min內25%至55%，保持0.5 min，在3.5 min內至75%，在0.2 min內斜升至95%且保持2.3 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.33 - 7.13 (m, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.62 - 6.57 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H), 4.63 - 4.20 (m, 5H), 4.00 - 3.60 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 2H)。LCMS (方法M)：522.1 [M+H] +。 實例 356 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4-( 甲氧基甲基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(15 mg)係以與 中間體 193類似之方式，自 中間體 229(0.10 g, 0.17 mmol)、(甲氧基甲基)三氟硼酸鉀(51 mg, 0.34 mmol, CAS 910251-11-5)、Pd(dppf)Cl 2(12.3 mg, 0.02 mmol)及K 3PO 4(0.11 g, 0.50 mmol)於甲苯(1 mL)及水(0.2 mL)中在90℃下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini-NX C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在11.5 min內48%等度，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (d, 1H), 7.25 (dd, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.42 - 6.23 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.29 (dd, 1H), 3.44 (dd, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 8H), 3.02 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 5H)。LCMS (方法M)：560.3 [M+H] +。 實例 357 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫噻吩 -3- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 358 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫噻吩 -3- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2 實例 359 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫噻吩 -3- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 3 實例 360 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫噻吩 -3- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 4
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 228(0.20 g, 0.47 mmol)、吡啶(0.7 mL)、四氫噻吩-3-甲酸1,1-二氧化物(0.15 g, 0.93 mmol, CAS 4785-67-5)、T3P® (50%於EtOAc中，2.85 mL, 4.77 mmol)在室溫下持續6 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之0-100% EtOAc溶析)純化粗產物。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IH, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 357(24 mg)、作為峰2之 實例 358(20 mg)、作為峰3之 實例 359(22 mg)、作為峰4之 實例 360(23 mg)。 實例 357： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 1H), 6.39 - 6.07 (m, 1H), 4.35 - 4.32 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 3H), 3.23 - 3.09 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 2.38 - 2.35 (m, 1H), 2.08 - 2.06 (m, 1H)。LCMS (方法H)：536.3 [M+H] +。 實例 358： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.57 - 6.55 (m, 1H), 6.39 - 6.07 (m, 1H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 3H), 3.26 - 3.09 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.92 - 2.75 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H)。LCMS (方法H)：536.3 [M+H] +。 實例 359： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.06 - 8.03 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.61 - 6.55 (m, 1H), 6.41 - 6.13 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 3H), 3.24 - 3.11 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.92 - 2.73 (m, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 1H)。LCMS (方法H)：536.3 [M+H] +。 實例 360： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.61 - 6.55 (m, 1H), 6.41 - 6.11 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 3H), 3.27 - 3.11 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.92 - 2.73 (m, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 1H)。LCMS (方法H)：536.2 [M+H] +。 實例 361 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 )- N- 甲基乙醯胺 - 異構物 1 實例 362 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 )- N- 甲基乙醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 162(0.15 g, 0.37 mmol)、吡啶(0.5 mL)、2-異噻唑啶乙酸,1,1-二氧化物(0.13 g, 0.73 mmol, CAS 63459-24-5)、T3P® (50%於MeTHF中，2.23 mL, 3.65 mmol)在室溫下持續6 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之0-100% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IG, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，65% CO 2與35% (IPA / MeCN 1:1)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 361(31 mg)、作為峰2之 實例 362(33 mg)。 實例 361： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.01 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.29 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.34 - 5.88 (m, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 4H), 3.21 (dd, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.86 (dd, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 2H)。LCMS (方法H)：535.3 [M+H] +。 實例 362： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.35 - 5.84 (m, 1H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 4.21 - 3.99 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 4H), 3.21 (dd, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 2H)。LCMS (方法H)：535.3 [M+H] +。 實例 363 ： (1,3- 反式 )- N 1-((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N 1, N 3- 二甲基環丁烷 -1,3- 二甲醯胺
向 中間體 233(41 mg, 0.08 mmol)於DCM (1.2 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(28 mg, 0.28 mmol)、EDCI (18 mg, 0.10 mmol)及甲胺(2 M於THF中，48 µL, 0.10 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物用1 M HCl水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (Kinatex-XB C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN 35%等度持續6 min，接著在5 min內至40%，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)純化粗產物，以提供標題化合物(2.4 mg)。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.01 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 3H), 2.99 - 2.83 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.57 (d, 3H), 2.45 - 2.21 (m, 4H)。LCMS (方法M)：529.1 [M+H] +。 實例 364 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 365 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 162(0.20 g, 0.44 mmol)、三乙胺(0.19 mL, 1.33 mmol)、1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氮雜環丁烷-3-甲酸(0.17 g, 0.89 mmol, CAS 2303330-69-8)、T3P® (50%於MeTHF中，1.31 mL, 4.44 mmol)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於己烷中之0-100% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰2之 實例 364(21 mg)、作為峰1之 實例 365(22 mg)。 實例 364： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 6.40 - 5.65 (m, 1H), 4.23 - 4.25 (m, 3H), 4.23 - 4.06 (m, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 5H), 2.33 (s, 3H)。LCMS (方法O)：539.3 [M+H] +。 實例 365： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 6.46 - 5.66 (m, 1H), 4.41 - 4.22 (m, 3H), 4.19 - 4.06 (m, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.96 - 2.75 (m, 5H), 2.33 (s, 3H)。LCMS (方法O)：539.3 [M+H] +。 實例 366 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-2- 羥基 - N- 甲基乙醯胺 - 異構物 1 實例 367 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-2- 羥基 - N- 甲基乙醯胺 - 異構物 2
在室溫下向 中間體 234(0.15 g, 0.26 mmol)於DCM (0.1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.04 mL)持續4 h。將混合物在減壓下濃縮，接著用NaHCO 3水溶液稀釋且萃取至EtOAc中。使合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於石油醚中之0-100% EtOAc溶析)純化粗製物。藉由製備型SFC (Lux-Cellulose-4, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，90% CO 2與10% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰2之 實例 366(12 mg)、作為峰1之 實例 367(16 mg)。 實例 366： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.28 - 7.11 (m, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.39 - 5.82 (m, 1H), 5.10 - 4.79 (m, 1H), 4.38 - 4.19 (m, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 5H)。LCMS (方法H)：432.3 [M+H] +。 實例 367： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (s, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.28 - 7.11 (m, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.39 - 5.82 (m, 1H), 5.11 - 4.49 (m, 1H), 4.39 - 4.19 (m, 3H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 5H)。LCMS (方法H)：432.3 [M+H] +。 實例 368 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N, N'- 二甲基環丙烷 -1,1- 二甲醯胺
標題化合物(63 mg)係以與 實例 265類似之方式，自 中間體 236(0.23 g, 0.70 mmol)、 中間體 204(0.26 g, 1.39 mmol)、AcOH (0.21 g, 0.35 mmol)於MeOH (4.6 mL)中在50℃下持續17 h，接著氰基硼氫化鈉(0.22 g, 3.49 mmol)在室溫下持續2 h來製備。藉由製備型HPLC (Kinetex-XB C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在11 min內58%等度，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.03 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.30 (dd, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 5H), 2.62 (d, 3H), 1.40-1.33 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 1.18 - 1.06 (m, 2H)。LCMS (方法M)：499.2 [M+H] +。 實例 369 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 異丙基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物
標題化合物(4.4 mg)係以與 中間體 193類似之方式，自 中間體 229(60 mg, 0.10 mmol)、異丙基硼酸(18 mg, 0.20 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (8.3 mg, 0.01 mmol)及K 3PO 4(64 mg, 0.30 mmol)於甲苯(0.9 mL)及水(0.2 mL)中在90℃下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini-NX C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在11 min內63%等度，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 (d, 1H), 7.29 - 6.99 (m, 4H), 6.49 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 3.29 - 3.07 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.62 (d, 2H), 2.14 - 1.91 (m, 4H), 1.52 (dd, 2H), 0.93 (dd, 3H)。LCMS (方法M)：558.1 [M+H] +。 實例 370 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-( 氧雜環丁烷 -3- 羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 371 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-( 氧雜環丁烷 -3- 羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
向氧雜環丁烷-3-甲酸(24 mg, 0.23 mmol, CAS 114012-41-8)、DIPEA (0.15 mL, 0.88 mmol)及 中間體 239(0.10 g, 0.22 mmol)於DMF (1.1 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (97 mg, 0.26 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌3 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由製備型HPLC (Gemini-NX C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在11 min內63%等度，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)純化粗產物。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AS-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，78% CO 2與22% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 370(8 mg)、作為峰2之 實例 371(9 mg)。 實例 370： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 6.39 - 5.63 (m, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 4H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 3H), 3.93 - 3.83 (m, 3H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 5H)。LCMS (方法H)：541.3 [M+H] +。 實例 371： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 6.39 - 5.63 (m, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 4H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 3H), 3.93 - 3.83 (m, 3H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 5H)。LCMS (方法H)：541.3 [M+H] +。 實例 372 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 1 實例 373 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 甲基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基四氫 -2 H- 噻喃 -4- 甲醯胺 1,1- 二氧化物 - 異構物 2
標題化合物(4.4 mg)係以與 中間體 193類似之方式，自 中間體 229(0.10 g, 0.17 mmol)、甲基硼酸(20 mg, 0.34 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(12.3 mg, 0.02 mmol)及K 3PO 4(0.11 g, 0.50 mmol)於甲苯(1.0 mL)及水(0.2 mL)中在90℃下持續16 h來製備。藉由製備型HPLC (Gemini-NX C18, 21 × 250 mm × 5 µm，流量：30 mL/min，0.1%甲酸水溶液與MeCN在11 min內60%等度，在0.2 min內斜升至95%且保持1.8 min)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，60% CO 2與40% (1:1 MeCN/MeOH)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 372(18 mg)、作為峰2之 實例 373(21 mg)。 實例 372： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (d 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 1H), 6.41 - 6.00 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 3.29 - 3.08 (m, 6H), 3.02 (s, 3H), 2.84 - 2.60 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 - 1.95 (m, 4H)。LCMS (方法H)：530.3 [M+H] +。 實例 373： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 1H), 6.40 - 6.01 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 6H), 3.02 (s, 3H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10-1.90 (m, 4H)。LCMS (方法H)：530.3 [M+H] +。 實例 374 ： (1,3- 反式 )- N-((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-3- 羥基 - N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 375 ： (1,3- 反式 )- N-((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-3- 羥基 - N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 16類似之方式，自 中間體 240(0.20 g, 0.34 mmol)、TBAF (1 M於THF中，0.68 mL, 0.68 mmol)於THF (0.5 mL)中在室溫下持續1 h來製備。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，73% CO 2與27% (1:1 MeCN/MeOH)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 374(19 mg)、作為峰2之 實例 375(26 mg)。 實例 374： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.56 - 6.51 (m, 1H), 6.42 - 5.58 (m, 1H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 4.35 - 4.33 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 5H), 2.38 - 2.33 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H)。LCMS (方法H)：472.3 [M+H] +。 實例 375： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 - 8.00 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 6.43 - 5.59 (m, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.35 - 4.34 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.28 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 5H), 2.38 - 2.32 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H)。LCMS (方法H)：472.4 [M+H] +。 實例 376 ： 1- 乙醯基 - N-((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 377 ： 1- 乙醯基 - N-((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 228(0.20 g, 0.47 mmol)、三乙胺(0.2 mL, 1.40 mmol)、T3P® (50% EtOAc, 0.09 mL, 4.66 mmol)及1-乙醯基氮雜環丁烷-3-甲酸(0.26 g, 1.81 mmol, CAS 97628-91-6)於DCM (2 mL)中在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於DCM中之0-20% MeOH溶析)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IH, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，75% CO 2與25% (10 mM NH 4HCO 3於MeOH中)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 376(21 mg)、作為峰2之 實例 377(23 mg)。 實例 376： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.44 (d,1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 6.41 - 5.67 (m, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 3H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.92 - 2.75 (m, 5H), 1.76 - 1.75 (m, 3H)。LCMS (方法A)：515.4 [M+H] +。 實例 377： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 6.41 - 5.67 (m, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 3H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 5H), 1.77 - 1.74 (m, 3H)。LCMS (方法A)：515.4 [M+H] +。 實例 378 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-1-(2- 羥基乙醯基 )- N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 379 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-1-(2- 羥基乙醯基 )- N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
在室溫下向 中間體 243(0.13 g, 0.19 mmol)於DCM (1.3 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.04 mL)持續3 h。將混合物在減壓下濃縮，接著用NaHCO 3水溶液稀釋且萃取至EtOAc中。使合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，利用於己烷中之0-80% EtOAc溶析)純化粗製物。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AS-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，70% CO 2與30% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 378(15 mg)、作為峰2之 實例 379(18 mg)。 實例 378： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 6.41 - 5.65 (m, 1H), 4.97 (dd, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 3H), 4.28 - 4.03 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 4H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 5H)。LCMS (方法H)：531.3 [M+H] +。 實例 379： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 6.41 - 5.66 (m, 1H), 4.97 (dd, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 3H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 4H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 5H)。LCMS (方法H)：531.3 [M+H] +。 實例 380 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2-( 甲基磺醯胺基 ) 乙醯胺 - 異構物 1 實例 381 ： N -((1 S)-1-(5-((4,5- 二氯 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -2-( 甲基磺醯胺基 ) 乙醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 228(0.15 g, 0.35 mmol)、吡啶(0.5 mL)、T3P® (50% EtOAc, 1.50 mL, 2.55 mmol)及2-(甲烷磺醯胺基)乙酸(0.12 g, 0.76 mmol, CAS 35688-18-7)在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於己烷中之0-45% EtOAc溶析)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IH, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，73% CO 2與27% (10 mM NH 4HCO 3於MeOH中)改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 380(10 mg)、作為峰2之 實例 381(13 mg)。 實例 380： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 1H), 6.38 - 5.89 (m, 1H), 4.33 - 4.35 (m, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.96 - 2.74 (m, 8H)。LCMS (方法K)：525.3 [M+H] +。 實例 381： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 1H), 6.38 - 5.89 (m, 1H), 4.35 - 4.33 (m, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 8H)。LCMS (方法K)：525.3 [M+H] +。 實例 382 ： (1,3- 順式 )- N-((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-3- 羥基 - N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 383 ： (1,3- 順式 )- N-((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-3- 羥基 - N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺 - 異構物 2
標題化合物係以與 實例 16類似之方式，自 中間體 244(0.16 g, 0.25 mmol)、TBAF (1 M於THF中，0.51 mL, 0.51 mmol)於THF (8 mL)中在室溫下持續1 h來製備。藉由製備型SFC (DCPAK P4VP, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，73% CO 2與27% MeOH改質劑)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-AD-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，65% CO 2與35% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 382(21 mg)、作為峰2之 實例 383(21 mg)。 實例 382： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.01 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.55 - 6.51 (m, 1H), 6.40 - 5.68 (m, 1H), 5.10 - 5.08 (m, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.03 - 2.71 (m, 6H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H)。LCMS (方法H)：472.3 [M+H] +。 實例 383： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.00 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.55 - 6.52 (m, 1H), 6.40 - 5.69 (m, 1H), 5.11 - 5.08 (m, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 3.08 - 2.71 (m, 6H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H)。LCMS (方法H)：472.3 [M+H] +。 實例 384 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-( 氧雜環丁烷 -2- 羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 385 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-( 氧雜環丁烷 -2- 羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 2 實例 386 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-( 氧雜環丁烷 -2- 羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 3 實例 387 ： N -((1 S)-1-(5-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -1-( 氧雜環丁烷 -2- 羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 - 異構物 4
標題化合物係以與 中間體 3類似之方式，自 中間體 239(0.20 g, 0.34 mmol)、三乙胺(3 mL, 21.5 mmol)、T3P® (50% EtOAc, 2 mL)及氧雜環丁烷-2-甲酸(74 mg, 0.69 mmol, CAS 864373-47-7)於DCM (1.5 mL)中在室溫下持續16 h來製備。藉由急速層析(矽膠，利用於DCM中之0-15% MeOH溶析)進行純化。藉由製備型SFC (Chiralpak®-IC, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，55% CO 2與45% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 384(20 mg)、作為峰2之 實例 385(12 mg)、作為峰3之 實例 386(14 mg)、作為峰4之 實例 387(8 mg)。 實例 384： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.01 (br s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 6.39 - 5.67 (m, 1H), 5.14 (dd, 1H), 4.56 - 3.91 (m, 8H), 3.39 (dd, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 6H), 2.67 - 2.62 (m, 1H)。LCMS (方法A)：541.4 [M+H] +。 實例 385： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.58 - 6.54 (m, 1H), 6.39 - 5.67 (m, 1H), 5.14 (dd, 1H), 4.56 - 3.91 (m, 8H), 3.39 (dd, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 6H), 2.70 - 2.60 (m, 1H)。LCMS (方法A)：541.4 [M+H] +。 實例 386： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 6.39 - 5.65 (m, 1H), 5.14 (dd, 1H), 4.57 - 3.88 (m, 8H), 3.39 (dd, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 6H), 2.69 - 2.60 (m, 1H)。LCMS (方法A)：541.4 [M+H] +。 實例 387： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.02 - 8.00 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 6.41 - 5.65 (m, 1H), 5.14 (dd, 1H), 4.57 - 3.89 (m, 8H), 3.39 (dd, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 6H), 2.68 - 2.60 (m, 1H)。LCMS (方法A)：541.4 [M+H] +。 實例 388 ： (3 S)- N-((1 S)-1-(6-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 1 實例 389 ： (3 S)- N-((1 S)-1-(6-((5- 氯 -4- 氟 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )- N- 甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -3- 甲醯胺 - 異構物 2
在室溫下向 中間體 245(0.14 g, 0.18 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.14 mL)持續2 h。將混合物在減壓下濃縮。藉由製備型SFC (DCPAK P4VP, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，75% CO 2與25% MeOH改質劑)純化粗製物。藉由製備型SFC (ChiralCEL-OX-H, 30 × 250 mm × 5 µm，溫度30℃，背壓100巴，流量：100 g/min，65% CO 2與35% MeOH改質劑)進行手性純化，以提供作為峰1之 實例 388(12 mg)、作為峰2之 實例 389(11 mg)。 實例 388： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.09 - 7.98 (m, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.56 - 6.53 (m, 1H), 6.40 - 6.16 (m, 1H), 4.67 (dd, 1H), 3.38 - 3.15 (m, 5H), 2.95 (s, 3H), 2.88 (dd, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H)。LCMS (方法H)：499.3 [M+H] +。 實例 389： 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6) δ: 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.57 - 6.530 (m, 1H), 6.40 - 6.15 (m, 1H), 4.67 (dd, 1H), 3.39 - 3.14 (m, 5H), 2.95 (s, 3H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H)。LCMS (方法H)：499.3 [M+H] +。 生物分析MALT1蛋白酶分析1
藉由量測螢光四肽受質之裂解在活體外評價MALT1蛋白酶活性。
根據標準方案，在大腸桿菌(E. coli)中表現包含6-His-hMALT-1 (殘基339-715)且經8 × GGS連接體與泛素融合之蛋白質(MALT1-GS-Ub)，且使用幾丁質樹脂純化以去除污染物，之後進行親和層析純化及粒徑篩析層析。
簡言之，使MALT1-GS-Ub (300-600 nM)與受質(Ac-LVSR-AMC, 100 µM)一起在包含50 mM HEPES (pH 7.0)、25 mM KCl、0.1% (v/v) CHAPS及1 mM TCEP之反應緩衝液中培育。
將溶解於DMSO中之測試化合物分配至分析板(384孔，黑色，淺ProxiPlate)中。添加7 µl酶溶液且在室溫下培育30分鐘，以容許化合物發生結合。接著添加2 µl受質溶液，且使用適宜讀板儀每15分鐘讀取螢光(激發360 nm，發射460 nm)。最終分析DMSO濃度為1%。證實60分鐘內之線性，且藉由自60分鐘時之原始計數減去時間0時之原始計數來計算分析信號。計算每一孔之抑制%，100%抑制對照不使用酶，且0%抑制對照不使用化合物。使用GraphPad Prism，使用4參數非線性回歸曲線擬合計算IC50值。 MALT1蛋白酶分析2
藉由量測螢光四肽受質之裂解在活體外評價MALT1蛋白酶活性。
對於更高靈敏度之分析，使市售FL hMALT1酶(Abcam, 1-10 nM)與受質(Ac-LVSR-AMC, 100 µM)一起在包含50 mM HEPES (pH 7.0)、25 mM KCl、0.1% (v/v) CHAPS、1 mM TCEP及0.7 M檸檬酸鈉之反應緩衝液中培育。
將溶解於DMSO中之測試化合物分配至分析板(384孔，黑色，淺ProxiPlate)中。添加7 µl酶溶液且在室溫下培育30分鐘，以容許化合物發生結合。接著添加2 µl受質溶液，且使用適宜讀板儀每15分鐘讀取螢光(激發360 nm，發射460 nm)。最終分析DMSO濃度為1%。證實60分鐘內之線性，且藉由自60分鐘時之原始計數減去時間0時之原始計數來計算分析信號。計算每一孔之抑制%，100%抑制對照不使用酶，且0%抑制對照不使用化合物。使用GraphPad Prism，使用4參數非線性回歸曲線擬合計算IC 50值。 人類IL-2釋放表型分析(分析3)
該分析量測MALT1抑制劑對受刺激之Jurkat細胞(一種人類永生化T淋巴球細胞株)釋放IL-2之抑制。Jurkat細胞產生IL-2受NFκB信號傳導之活化調控，而NFκB信號傳導之活化進而受MALT1蛋白酶活性調控。
將Jurkat細胞(純系E6-1，ATCC)在補充有10% (v/v) FBS及1% (v/v)青黴素/鏈黴素(100×液體儲備液)之RPMI1640中培養。將細胞以50 000個細胞/孔接種於96孔白色組織培養物處理板(Perkin Elmer)中，且在37℃、5% CO 2下培育隔夜。向細胞中添加在DMSO中以半對數稀釋之測試化合物，且培育30 min。最終DMSO濃度為0.5%。接著用200 ng/mL PMA + 300 ng/mL離子黴素(ionomycin)刺激細胞且培育48小時。接著根據套組說明書(ELISA MAX Deluxe Set Human IL-2, BioLegend)，藉由ELISA量測上清液中所存在之IL-2。計算每一孔之抑制%，100%抑制對照使用30 µM市售MALT1抑制劑MLT-748，且0%抑制對照不使用化合物。使用GraphPad Prism，使用4參數非線性回歸曲線擬合計算IC 50值。
在上文所闡述之三種活體外分析中測試實例化合物之結果示於表1中。 表 1 ： MALT1 分析資料
實例編號 分析1 IC 50(µM) 分析2 IC 50(µM) 分析3 IC 50(µM) 實例編號 分析1 IC 50(µM) 分析2 IC 50(µM) 分析3 IC 50(µM)
1 0.14 0.007 0.43 196 - 0.051 0.86
2 0.14 0.05 0.62 197 - 2.6
3 0.34 0.12 1.94 198 - 0.078 1.2
4 0.14 0.034 0.069 199 - 0.073 0.29
5 0.14 0.25 2.25 200 - 1.1
6 0.15 0.016 0.32 201 - 0.11
7 0.19 0.068 0.82 202 - 0.16
8 0.20 0.039 0.15 203 - 0.12
9 0.24 0.006 0.21 204 - 0.22
10 0.54 0.12 1.55 205 - 0.18
11 3.89 1.20 ＞10 206 - 0.17
12 0.18 0.29 0.49 207 - 0.12
13 0.40 0.40 1.93 208 - 0.027 0.25
14 0.22 0.11 0.32 209 - 0.052 0.38
15 0.29 0.42 3.1 210 - 0.20
16 0.24 0.17 0.25 211 - 0.11
17 0.48 4.5 2.95 212 - 0.13
18 0.33 0.12 0.52 213 - 0.50
19 0.17 0.030 0.11 214 - 0.32
20 0.21 0.24 0.51 215 - 0.088 0.63
21 0.20 0.062 0.26 216 - 0.051 1.9
22 0.29 0.45 1.73 217 - 0.17
23 0.39 0.33 1.08 218 - 0.089 0.43
24 0.16 0.089 0.87 219 - 0.067 0.33
25 0.16 0.027 0.061 220 - 0.16
26 0.36 0.70 0.91 221 - 0.021 0.23
27 0.19 0.18 0.40 222 - 0.026 0.26
28 0.29 0.20 2.61 223 - 0.023 0.15
29 0.16 0.014 0.69 224 - 0.017 0.20
30 0.25 0.27 7.4 225 - 0.063 0.52
31 0.13 0.05 1.19 226 - 0.039 0.25
32 0.20 0.13 5.68 227 - 0.018 0.099
33 0.36 0.26 2.48 228 - 0.057 1.0
34 0.17 0.085 4.98 229 - 0.14
35 0.29 0.027 3.76 230 - 0.038 0.34
36 0.38 0.039 1.16 231 - 0.11
37 0.27 0.039 0.50 232 - 0.03 0.18
38 0.21 0.016 0.56 233 - 0.020 0.17
39 0.24 0.17 3.59 234 - 0.12
40 0.23 0.077 1.35 235 - 0.06 1.0
41 0.22 0.019 1.04 236 - 0.21
42 0.16 0.035 1.60 237 - 0.11
43 0.15 0.062 4.04 238 - 0.47
44 0.18 0.021 0.77 239 - 0.15
45 0.24 0.18 0.73 240 - 0.037 0.33
46 0.25 0.066 0.44 241 - 0.025 0.40
47 0.17 0.11 2.35 242 - 0.20
48 0.14 0.017 1.16 243 - 0.086 0.64
49 0.26 - 4.69 244 - 0.055 0.27
50 0.12 - 2.94 245 - 0.13
51 0.93 - - 246 - 0.33
52 0.26 - 9.51 247 - 0.03 0.17
53 0.17 - 7.29 248 - 0.14
54 0.33 - 2.11 249 - 0.05 0.35
55 0.52 0.22 4.57 250 - 0.041 0.30
56 0.15 0.014 0.093 251 - 0.032 0.32
57 0.16 0.091 3.69 252 - 0.071 0.59
58 0.19 0.038 1.02 253 - 0.066 0.42
59 2.71 - - 254 - 0.053 1.4
60 0.21 0.053 1.1 255 - 0.11
61 0.18 - 0.84 256 - 1.1
62 0.17 - 2.12 257 - 2.0
63 0.39 0.20 2.55 258 - 4.5
64 0.15 0.012 0.29 259 - 0.18
65 0.19 0.045 2.24 260 - 0.21 0.86
66 0.22 0.020 0.59 261 - 0.082 1.41
67 0.45 0.078 5.97 262 - 2.68 7.7
68 0.19 0.015 0.12 263 - 0.061 0.51
69 0.28 0.079 0.92 264 - 1.2
70 0.43 0.81 3.5 265 - 0.032 0.22
71 0.33 - 2.62 266 - 1.6
72 0.27 0.22 0.52 267 - 2.2
73 0.42 0.007 0.37 268 - 3.4
74 0.32 0.018 0.18 269 - 0.15
75 0.25 0.37 0.82 270 - 0.081 0.27
76 0.22 0.036 0.50 271 - 3.3
77 0.31 0.068 0.92 272 - 2.1
78 0.28 0.018 0.156 273 - 0.46
79 0.61 0.73 4.31 274 - 0.28
80 0.27 0.21 2.24 275 - 0.52
81 1.44 0.80 3.86 276 - 0.78
82 0.47 0.46 2.99 277 - 0.043 0.20
83 16 ＞3 - 278 - 0.35
84 0.32 0.18 0.64 279 - 0.015 0.096
85 0.61 0.62 1.94 280 - 0.86
86 11 ＞3 - 281 - 0.014 0.46
87 1.22 0.47 1.13 282 - 0.34
88 0.65 0.37 1.71 283 - 0.91
89 6.86 ＞3 - 284 - 0.085 0.49
90 81 ＞3 - 285 - 0.69
91 12 ＞3 - 286 - 0.73
92 0.50 0.28 0.87 287 - 0.29
93 1.0 0.69 3.04 288 - 1.64
94 17 ＞3 - 289 - 0.045 0.30
95 0.58 0.64 1.30 290 - 0.12
96 0.14 0.13 1.56 291 - 0.34
97 16 ＞3 - 292 - 0.84
98 0.21 0.59 0.88 293 - 0.055 0.46
99 26 ＞3 - 294 - 2.4
100 0.42 0.41 0.85 295 - 1.9
101 0.28 0.39 2.64 296 - 1.4
102 17 ＞3 - 297 - 0.17 0.36
103 7.2 ＞3 - 298 - 0.21
104 - 0.14 2.70 299 - 0.094 0.43
105 - 0.036 0.23 300 - 0.25 0.35
106 - 0.13 0.54 301 - 0.27
107 - 0.045 0.41 302 - 0.48
108 - 0.15 0.90 303 - 0.19
109 - 0.76 0.90 304 - 0.27
110 - 0.016 0.149 305 - 0.30
111 - 0.052 0.65 306 - 0.009 0.20
112 - 0.23 0.43 307 - 0.22
113 - 0.067 0.49 308 - 1.4
114 - 0.19 1.02 309 - 0.23
115 - 0.24 0.51 310 - 0.43
116 - 0.068 0.51 311 - 0.30
117 - 0.24 2.06 312 - 0.015 0.35
118 - 0.049 0.28 313 - 0.19
119 - 0.15 1.72 314 - 0.15 0.38
120 - 0.77 - 315 - 0.21
121 - 0.51 - 316 - 1.1
122 - 1.14 - 317 - 0.072 0.113
123 - 0.87 - 318 - 0.66
124 - 0.19 1.29 319 - 0.024 0.066
125 - 0.062 0.33 320 - 0.75
126 - 0.12 0.70 321 - 0.025 0.086
127 - 0.30 - 322 - 0.31
128 - 0.40 - 323 - 0.014 0.10
129 - 0.21 1.80 324 - 1.0
130 - 0.12 1.08 325 - 0.009 0.035
131 - 0.26 - 326 - 0.24
132 - 0.25 1.37 327 - 0.57
133 - 0.15 0.60 328 - 0.018 0.24
134 - 0.16 0.71 329 - 0.68
135 - 0.45 - 330 - 0.016 0.22
136 - 0.036 0.31 331 - 0.40
137 - 0.15 1.25 332 - 0.014 0.047
138 - 0.78 - 333 - 0.16
139 - 0.37 - 334 - 0.30
140 - 0.18 1.27 335 - 0.014 0.042
141 - 0.21 1.23 336 - 0.69
142 - 0.20 1.79 337 - 0.051 0.17
143 - 0.68 - 338 - 0.96
144 - 0.21 2.63 339 - 0.024 0.066
145 - 0.23 - 340 - 0.56
146 - 0.11 0.48 341 - 0.015 0.10
147 - 0.26 - 342 - 1.32
148 - 0.29 - 343 - 0.077 0.36
149 - 0.24 - 344 - 0.31
150 0.15 0.066 0.10 345 - 0.007
151 0.12 0.004 0.097 346 - 1.1
152 0.26 0.42 0.36 347 - 0.016 0.041
153 0.19 0.067 0.12 348 - 0.41
154 - 0.15 349 - 1.04
155 - 0.18 350 - 0.061 0.23
156 - 0.17 1.72 351 - 0.59
157 - 0.064 0.77 352 - 0.046 0.11
158 - 0.44 353 - 0.033 0.063
159 - 0.14 1.16 354 - 1.0
160 - 0.031 0.18 355 - 0.15
161 - 0.31 356 - 0.21
162 - 0.11 357 - 0.69
163 - 0.19 358 - 0.055 0.25
164 - 0.033 0.15 359 - 0.48
165 - 0.087 0.45 360 - 0.03 0.11
166 - 0.083 0.51 361 - 7.2
167 - 0.10 362 - 0.28
168 - 0.18 363 - 0.07
169 - 0.076 0.72 364 - 0.12
170 - 0.052 0.21 365 - 3.64
171 - 0.21 366 - 3.66
172 - 0.071 0.49 367 - 0.31
173 - 0.13 368 - 0.27
174 - 0.070 0.89 369 - 0.072
175 - 0.054 0.81 370 - 1.37
176 - 0.19 371 - 0.075 0.22
177 - 6.6 372 - 0.019 0.13
178 - 0.26 373 - 0.49
179 - 0.088 0.47 374 - 0.05 0.23
180 - 0.37 375 - 1.32
181 - 0.15 376 - 1.20
182 - 0.05 0.40 377 - 0.04 0.13
183 - 0.072 0.51 378 - 1.29
184 - 0.15 379 - 0.046
185 - 0.042 0.30 380 - 1.87
186 - 0.068 0.46 381 - 0.077
187 - 0.094 0.45 382 - 0.095
188 - 0.047 0.65 383 - 1.60
189 - 0.091 3.0 384 - 2..09
190 - 3.3 385 - 0.13
191 - 0.026 0.74 386 - 2.67
192 - 0.06 0.44 387 - 0.31
193 - 0.29 388 - 0.49
194 - 0.053 0.63 389 - 0.040
195 - 0.22
IL-2釋放PK/PD模型
將大約6週齡之雌性C57BL/6小鼠基於體重分組，且在時間T -1小時經口投用化合物，該化合物係在包含20% HPBCD (w/v)、0.5% Tween 80 (v/v)及10% (v/v) N,N-二-甲基乙醯胺鹽水溶液之媒劑中，體積為10 mL/kg。一小時後，在T0時，利用靜脈內注射抗CD3抗體(Ultra-LEAF TM，編號100340 Biolegend)攻擊該等小鼠，該抗體在無菌PBS中經適當稀釋，以100 µL之體積按10 µg/小鼠投藥。在aCD3攻擊後4小時，將小鼠麻醉，且自頸動脈中收集末梢血樣品。將20 µL血液樣品轉移至EDTA管中，接著用水1:1稀釋且在-20℃下冷凍，直至藉由LC-MS/MS進行後續生物分析。使剩餘血液樣品凝結30分鐘，離心以分離血清，快速冷凍且儲存在-80℃下，直至藉由ELISA (小鼠IL-2 DuoSet ELISA，R&D Systems)進行IL-2分析。藉由標準曲線中之內插法計算血清中之IL-2濃度。使用GraphPad Prism實施統計分析(普通單因子ANOVA及鄧奈特(Dunnett)多重比較)。
無
無
無

Claims (21)

  1. 一種根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， (I) 其中： X 1及X 2獨立地選自CR 9或N； X 3、X 4、X 5及X 6獨立地選自CR 10或N，前提條件為X 3、X 4、X 5及X 6中不超過兩者為N； Y為 或 ； Z 1不存在、為 、 或 ； Z 2不存在或為C 1-4伸烷基連接體基團，其視情況經一或多個獨立地選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、鹵基、氰基、羥基及C 3-7環烷基之取代基取代；且視情況螺接至3員至6員環烷基或3員至6員雜環基環，其中該環烷基及該雜環基環視情況經一或多個獨立地選自C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、羥基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、鹵基及氰基之取代基取代； R 1及R 2獨立地選自氫、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、鹵基、氰基、羥基、C 3-7環烷基及S(O) 2C 1-4烷基； R 3a、R 3b、R 4a及R 4b獨立地選自氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-7環烷基、鹵基、氰基、NR 13R 14、C(O)OR 15、C(O)NR 16R 17及OR 18； R 5為氫或C 1-3烷基； R 6為C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基或C 3-5環烷基； R 7為氫、C 1-3烷基或CD 3； R 8選自OR 19、NR 20R 21、C(O)R 22、S(O) 2NR 23R 24、氰基、C 3-8環烷基、4員至10員雜環基、5員至10員雜芳基及苯基，其中該C 3-8環烷基、該4員至10員雜環基、該5員至10員雜芳基及該苯基視情況經一或多個式C 0-3伸烷基-R 25取代基取代，其中每一R 25獨立地選自C 1-4烷基、羥基、C 1-4烷氧基、鹵基、C 1-4鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環基、NR 26R 27、NR 28C(O)R 29、C(O)R 30、S(O) 2R 31及NR 32S(O) 2R 33；且 其中該C 3-8環烷基及該4員至10員雜環基R 8基團可： iii) 為單環或多環系統，其中該等多環系統中之環係稠合的、橋聯的或螺接的；且 iv) 除該等視情況存在之C 0-3伸烷基-R 25取代基以外，亦可視情況經一或多個側氧基取代； R 9選自氫、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、鹵基、氰基、羥基、C 3-7環烷基及S(O) 2C 1-4烷基； R 10選自氫、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、鹵基、氰基及羥基； R 11及R 12獨立地選自氫、C 1-4烷基及鹵基； R 13、R 14、R 15、R 16及R 17獨立地選自氫及C 1-4烷基； R 18及R 19獨立地選自氫、C 1-4烷基、C 3-7環烷基、4員至7員雜環基及5員或6員雜芳基，其中該C 1-4烷基、該C 3-7環烷基、該4員至7員雜環基及該5員或6員雜芳基視情況經一或多個選自C 1-4烷基、鹵基、OH、C 1-4烷氧基、C 3-7環烷基、NR 34R 35、C(O)OR 36及C(O)NR 37R 38之取代基取代； R 20及R 21獨立地選自氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 3-7環烷基、C(O)C 1-4烷基、C(O)NR 39R 40及S(O) 2R 41； R 22選自羥基、C 1-4烷氧基及NR 42R 43； R 23及R 24獨立地選自氫及C 1-4烷基； R 26及R 27獨立地選自氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 3-7環烷基； R 28為氫或C 1-4烷基； R 29為C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基或NR 44R 45； R 30選自C 1-4烷基、羥基、C 1-4烷氧基、NR 46R 47及4員至6員雜環基； R 31為C 1-4烷基或NR 48R 49；且 R 32、R 33、R 34、R 35、R 36、R 37、R 38、R 39、R 40、R 41、R 42、R 43、R 44、R 45、R 46、R 47、R 48及R 49獨立地選自氫及C 1-4烷基；或 R 34及R 35；R 37及R 38；R 39及R 40；R 42及R 43；R 44及R 45；R 46及R 47；或R 48及R 49與其所連接之各別氮原子一起形成4員至7員雜環。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有根據式IA之結構： (IA)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中： a. X 1及X 2中之一者為CH且另一者為N； b. X 1及X 2二者均為CR 9；或 c. X 1及X 2二者均為CH。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中： a. X 3、X 4、X 5及X 6獨立地選自CH或N，前提條件為X 3、X 4、X 5及X 6中不超過兩者為N； b. X 3、X 4、X 5及X 6中之一者為N且另外三者為CH；或 c. X 3、X 4、X 5及X 6全部均為CH。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Y為 。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Z 1不存在。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中Z 2不存在或為C 1-3伸烷基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R 1及R 2獨立地選自： a. 氫、C 1-2烷基、C 1-4烷氧基、C 1-2鹵烷基、鹵基及氰基；或 b. 氫、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯及氰基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 3a、R 3b、R 4a及R 4b獨立地選自氫、C 1-4烷基及OR 18。
  10. 如請求項9之化合物，其中R 3a及R 3b二者均為C 1-4烷基，諸如均為甲基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R 5為氫。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R 6為C 1-3鹵烷基，諸如三氟甲基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R 7為C 1-3烷基，諸如甲基。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R 8選自OR 19、NR 20R 21、C(O)R 22、S(O) 2NR 23R 24、氰基、C 3-8環烷基、4員至10員雜環基及5員至6員雜芳基，其中該C 3-8環烷基、該4員至10員雜環基及該5員至6員雜芳基視情況經一或多個式C 0-3伸烷基-R 25取代基取代，其中每一R 25獨立地選自C 1-4烷基、羥基、C 1-4烷氧基、鹵基、C 1-4鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環基、NR 26R 27、NR 28C(O)R 29、C(O)R 30、S(O) 2R 31及NR 32S(O) 2R 33；且 其中該C 3-8環烷基及該4員至10員雜環基R 8基團可： 為單環或多環系統，其中該等多環系統中之環係稠合的、橋聯的或螺接的；且 除該等視情況存在之C 0-3伸烷基-R 25取代基以外，亦可視情況經一或多個側氧基取代。
  15. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自以下化合物中之一者或其醫藥學上可接受之鹽： N-(( S)-1-(4-((-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； ( S)- N-(1-(4-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基噁唑-5-甲醯胺； 1-乙醯基- N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-甲基- N-(( S)-2,2,2-三氟-1-(4-(((1,2- 順式)-1-甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-甲基- N-(( S)-2,2,2-三氟-1-(4-(((1,2- 反式)-1-甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(4-((1-甲氧基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-(( S)-1-(4-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基嗎啉-4-甲醯胺； N-(( S)-1-(4-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基嗎啉-4-甲醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基- N,4-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-哌喃-4-甲醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基- N-甲基六氫吡啶-1-甲醯胺； 3-乙醯胺基- N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基丙醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基噁唑-4-甲醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲氧基- N-甲基乙醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-羥基- N-甲基乙醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲氧基- N-甲基丙醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-3-羥基- N-甲基丙醯胺； N-((1 S)-1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(4-((1,3-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； 2-乙醯胺基- N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基乙醯胺； 1-乙醯基- N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N,3-二甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-乙醯基- N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-3-氟- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙烯醯胺； 5-(((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺基)-5-側氧基戊酸； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯胺； 4-(((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺基)-4-側氧基丁酸； N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(4-((5-甲氧基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(4-((5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； ((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺基甲酸1-乙醯基氮雜環丁-3-基酯； 3-((((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯； ((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)(甲基)胺基甲酸氮雜環丁-3-基酯鹽酸鹽； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-( N-甲基胺磺醯基)丙烯醯胺； N-((1 R)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)乙基)- N-甲基四氫-2H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-4-( N-甲基胺磺醯基)丁醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)- N-甲基乙醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； ( S)- N-(1-(4-((2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺； ( S)- N-(1-(5-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N3-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N1, N3-二甲基氮雜環丁烷-1,3-二甲醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環丙烷磺醯胺； N-((1 S)-1-(4-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-(1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲醯胺； N-(1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-側氧基噁唑啶-5-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(二甲基胺基)- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺； N-((1 S)-1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-3- 反式-(二甲基胺基)- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-側氧基六氫吡啶-4-甲醯胺； N-((1 S)-1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基奎寧環-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基六氫吡啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基六氫吡啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基六氫吡啶-4-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基嗎啉-2-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基奎寧環-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基硫嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基六氫吡啶-4-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺； N-((1 S)-1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺； N-((1S)-1-(4-((6-氯-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(4-((5-氯-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺； (4,6- 反式)- N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基-1-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺； (4,6- 順式)- N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基-1-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺； ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基嗎啉-3-甲醯胺； ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-4-側氧基氮雜環丁烷-2-甲醯胺； ( R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基嗎啉-2-甲醯胺二鹽酸鹽； ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-N-甲基吡咯啶-3-甲醯胺； ( S)-1-乙醯基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基吡咯啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺； ( R)-1-乙醯基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺； (1 R,3 S)-3-乙醯胺基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環戊烷-1-甲醯胺； N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺； N-((1 S)-1-(6-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-7-側氧基-6-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺； ( R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基吡咯啶-3-甲醯胺； N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(5-((4-甲氧基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； 3-乙醯胺基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺； ( R)-N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,4-二甲基嗎啉-2-甲醯胺； ( S)-4-乙醯基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基嗎啉-2-甲醯胺； (1,3- 順式)-3-乙醯胺基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺； (2 S,4 R)-1-乙醯基-N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基- N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺； (1 R,3 S)-N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)環戊烷-1-甲醯胺； N1-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N1, N3-二甲基二環[1.1.1]戊烷-1,3-二甲醯胺； (1,3- 反式)-3-乙醯胺基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺； (1,3- 順式)-3-乙醯胺基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環戊烷-1-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-乙基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(5-((4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； ( R)-1-乙醯基-N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基吡咯啶-3-甲醯胺； ( R)-N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基嗎啉-2-甲醯胺； ( S)-1-乙醯基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺； ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,4-二甲基嗎啉-2-甲醯胺； N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(1,1-二側氧基四氫-2 H-噻喃-4-基)- N-甲基乙醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4-乙基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-(( S)-1-(5-((( R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-N,1-二甲基-5-側氧基六氫吡嗪-2-甲醯胺； N-(( R)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基-5-側氧基六氫吡嗪-2-甲醯胺； N1-((S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N1, N3-二甲基二環[1.1.1]戊烷-1,3-二甲醯胺； (1 R,3 S)-3-乙醯胺基-N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環戊烷-1-甲醯胺； (1,3- 順式)-3-乙醯胺基- N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺； (1,3- 反式)-3-乙醯胺基- N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺； (2,4- 順式)- N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基-7-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； ( S)- N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)- N-甲基乙醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-硫雜二環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺3,3-二氧化物； ( R)- N-(( S)-1-(6-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(( S)-1-(6-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺； (2 S,4 R)-1-乙醯基- N-(( S)-1-(5-((( R)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基- N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺； (1 S, 3 R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-(甲基磺醯胺基)環戊烷-1-甲醯胺； (1,3- 反式)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-(甲基磺醯胺基)環丁烷-1-甲醯胺； N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-甲醯胺； 1-乙醯基- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺； N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺； N 3-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N 1, N 3-二甲基氮雜環丁烷-1,3-二甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲醯胺； N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-(甲基磺醯胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺； N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)- N-甲基乙醯胺； 1-乙醯基- N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4-溴-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N 6-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N 1, N 6-二甲基-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1,6-二甲醯胺； (1,3- 順式)- N 1-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N 1, N 3-二甲基環丁烷-1,3-二甲醯胺； (1,3- 順式)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-(甲基磺醯胺基)環丁烷-1-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-1-(2-甲氧基乙基)- N-甲基-1-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺； (2 S,4 R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基- N-甲基-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙醯胺； (1,3- 反式)- N 1-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N 1, N 3-二甲基環丁烷-1,3-二甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-1-(2-羥基乙基)- N-甲基-1-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺； N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基-2-側氧基六氫吡啶-4-甲醯胺； N-(( S)-1-(5-((( S)-1,1-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,1-二甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4-環丙基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(5-((5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4-氰基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(5-((5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； ( S)- N-(1-(5-((5,6-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4-氯-5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； ( S)- N-(1-(5-((4,7-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4,6-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((6-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； ( S)- N-(1-(5-((5,6-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； ( S)- N-(1-(5-((4,7-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(5-((4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(6-((4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4,6-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((5-溴-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4-氯-6-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(6-((5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(甲基磺醯胺基)環丙烷-1-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-6-(二氟甲氧基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N 1-((1 S)-1-(5-((5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N 1, N 4-二甲基立方烷-1,4-二甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4-氯-7-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-甲基- N-((1 S)-2,2,2-三氟-1-(5-((4,5,6-三氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙基)四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(1-(5-((5,6-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-(甲基磺醯胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺； ( S)- N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺； ( S)- N-(1-(5-((4,7-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-側氧基噁唑啶-5-甲醯胺； ( R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-環丙基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((5-環丙基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； ( R)- N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-2-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((5-溴-6-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-側氧基六氫吡啶-4-甲醯胺； ( S)-N-(( S)-1-(5-((( S)-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺； (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺； (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺； (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-3-(甲基磺醯胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((5-(二氟甲氧基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-甲醯胺； (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-環丙基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺； (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-環丙基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(6-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4-(二氟甲氧基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N 3-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N 1, N 3-二甲基氮雜環丁烷-1,3-二甲醯胺； (3 S)- N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺； (3 R)- N-((1 S)-1-(6-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲醯胺； N-((1 S)-1-(6-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； (3 R)- N-((1 S)-1-(6-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N,2-二甲基嘧啶-5-甲醯胺； 2-氰基- N-((1S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基乙醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(四氫呋喃-3-羰基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基硫雜環丁烷-3-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫噻吩-3-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)- N-甲基乙醯胺； (1,3- 反式)- N 1-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N 1, N 3-二甲基環丁烷-1,3-二甲醯胺； N-((1S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-羥基- N-甲基乙醯胺； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N, N'-二甲基環丙烷-1,1-二甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-異丙基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-羰基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-甲基-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基四氫-2 H-噻喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物； (1,3- 反式)- N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-羥基- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺； 1-乙醯基- N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-1-(2-羥基乙醯基)- N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((4,5-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-2-(甲基磺醯胺基)乙醯胺； (1,3- 順式)- N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-羥基- N-甲基環丁烷-1-甲醯胺； N-((1 S)-1-(5-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-1-(氧雜環丁烷-2-羰基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺；及 (3 S)- N-((1 S)-1-(6-((5-氯-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)- N-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  17. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項16之醫藥組合物，其用於療法中。
  18. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項16之醫藥組合物，其用於治療由MALT1介導之疾病或病症。
  19. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項16之醫藥組合物，其用於治療非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma, IN-IL)；B細胞NHL；瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；外套細胞淋巴瘤(MCL)；濾泡性淋巴瘤(FL)；黏膜相關之淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤；邊緣區淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)；柏基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)；多發性骨髓瘤；慢性淋巴球性白血病(CLL)；小淋巴球性淋巴瘤(SLL)；華氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)；淋巴母細胞性T細胞白血病；慢性骨髓性白血病(CML)；毛細胞白血病；急性淋巴母細胞性T細胞白血病；漿細胞瘤；免疫母細胞性大細胞白血病；巨核母細胞性白血病；急性巨核細胞性白血病；前髓細胞性白血病；紅血球性白血病；腦(神經膠質瘤)；神經膠母細胞瘤；乳癌；結腸直腸/結腸癌；前列腺癌；肺癌，包括非小細胞肺癌；胃癌；子宮內膜癌；黑色素瘤；胰臟癌；肝癌；腎癌；鱗狀細胞癌；卵巢癌；肉瘤；骨肉瘤；甲狀腺癌；膀胱癌；頭頸癌；睪丸癌；尤恩氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；橫紋肌肉瘤；髓母細胞瘤；神經母細胞瘤；子宮頸癌；腎癌；尿路上皮癌；陰門癌；食管癌；唾液腺癌；鼻咽癌；頰癌；口癌；GIST (胃腸基質瘤)；關節炎；發炎性腸病；胃炎；關節黏連性脊椎炎；潰瘍性結腸炎；胰臟炎；克隆氏病(Crohn's disease)；乳糜瀉；多發性硬化症；全身性紅斑狼瘡；狼瘡性腎炎；風濕熱；痛風；器官或移植排斥；慢性同種異體移植物排斥；急性或慢性移植物抗宿主病；皮膚炎，包括異位性皮膚炎；皮肌炎；牛皮癬；貝賽特氏病(Behcet's disease)；眼色素層炎；重症肌無力；格雷夫斯氏病(Grave's disease)；橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis)；薛格連氏症候群(Sjoergen's syndrome)；起泡病症(blistering disorder)；抗體介導之血管炎症候群；免疫複合血管炎；過敏性病症；氣喘；支氣管炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；囊性纖維化；肺炎；肺病，包括水腫、栓塞、纖維化、類肉瘤病、高血壓及肺氣腫；矽肺病；呼吸衰竭；急性呼吸窘迫症候群；BENTA病；鈹中毒症；或多發性肌炎。
  20. 一種治療由MALT1介導之疾病或病症之方法，該方法包括向需要此治療之個體投與治療有效量的如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項16之醫藥組合物。
  21. 一種治療非霍奇金氏淋巴瘤(IN-IL)；B細胞NHL；瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；外套細胞淋巴瘤(MCL)；濾泡性淋巴瘤(FL)；黏膜相關之淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤；邊緣區淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；霍奇金氏淋巴瘤；柏基特氏淋巴瘤；多發性骨髓瘤；慢性淋巴球性白血病(CLL)；小淋巴球性淋巴瘤(SLL)；華氏巨球蛋白血症；淋巴母細胞性T細胞白血病；慢性骨髓性白血病(CML)；毛細胞白血病；急性淋巴母細胞性T細胞白血病；漿細胞瘤；免疫母細胞性大細胞白血病；巨核母細胞性白血病；急性巨核細胞性白血病；前髓細胞性白血病；紅血球性白血病；腦(神經膠質瘤)；神經膠母細胞瘤；乳癌；結腸直腸/結腸癌；前列腺癌；肺癌，包括非小細胞肺癌；胃癌；子宮內膜癌；黑色素瘤；胰臟癌；肝癌；腎癌；鱗狀細胞癌；卵巢癌；肉瘤；骨肉瘤；甲狀腺癌；膀胱癌；頭頸癌；睪丸癌；尤恩氏肉瘤；橫紋肌肉瘤；髓母細胞瘤；神經母細胞瘤；子宮頸癌；腎癌；尿路上皮癌；陰門癌；食管癌；唾液腺癌；鼻咽癌；頰癌；口癌；GIST (胃腸基質瘤)；關節炎；發炎性腸病；胃炎；關節黏連性脊椎炎；潰瘍性結腸炎；胰臟炎；克隆氏病；乳糜瀉；多發性硬化症；全身性紅斑狼瘡；狼瘡性腎炎；風濕熱；痛風；器官或移植排斥；慢性同種異體移植物排斥；急性或慢性移植物抗宿主病；皮膚炎，包括異位性皮膚炎；皮肌炎；牛皮癬；貝賽特氏病；眼色素層炎；重症肌無力；格雷夫斯氏病；橋本氏甲狀腺炎；薛格連氏症候群；起泡病症；抗體介導之血管炎症候群；免疫複合血管炎；過敏性病症；氣喘；支氣管炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；囊性纖維化；肺炎；肺病，包括水腫、栓塞、纖維化、類肉瘤病、高血壓及肺氣腫；矽肺病；呼吸衰竭；急性呼吸窘迫症候群；BENTA病；鈹中毒症；或多發性肌炎之方法，該方法包括向需要此治療之個體投與治療有效量的如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項16之醫藥組合物。
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