MXPA06011416A - Derivados de tetrahidronaftiridina como inhibidores de la proteina de transferencia del ester de colesterilo. - Google Patents

Derivados de tetrahidronaftiridina como inhibidores de la proteina de transferencia del ester de colesterilo.

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MXPA06011416A
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Yasuo Yamamoto
Hitoshi Kubota
Yoshinori Nakamura
Takanori Higashijima
Kozo Oka
Shigeki Igarashi
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Tanabe Seiyaku Co
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Abstract

Un nuevo compuesto de la formula (I) (ver formula (I)): en la cual R1 es alcoxicarbonilo o similar, R2 es alquilo o similar; R3 es hidrogeno o similar; R4 es alquileno o similar; R5 es un grupo heterociclico opcionalmente sustituido; R6, R7, y R8 son independientemente hidrogeno; alquilo, alcoxi, o similar; R10 es un anillo aromatico opcionalmente sustituido, o similar; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que ejerce una accion inhibitoria contra la proteina de transferencia del ester de colesterilo (CETP).

Description

nivel en suero colesterol HDL (lipoproteína de alta densidad) es un potente factor de riesgo de enfermedades arterioescleroticas. Se sabe que el HDL posee varios efectos antiarterioescleróticos y los esfuerzos están dirigidos a la potencialidad de drogas capaces de aumentar el nivel de colesterol HDL como un medio para la prevención o tratamiento de enfermedades arterioescleróticas. Sin embargo, no hay drogas que puedan ser usadas de manera satisfactoria a estos fines. Los fibratos e inhibidores de reductasa HMG-CoA sólo ejercen una leve actividad sobre el incremento del colesterol HDL; los derivados de ácido nicotínico pueden aumentar en forma significativa el HDL, pero padecen serios efectos de tolerancia. En consecuencia, se necesita un agente que pueda ser bien tolerado capaz de elevar en forma significativa los niveles de colesterol HDL, previniendo o revirtiendo por lo tanto el avance de la aterosclerosis. Se sabe que muchas proteínas están involucradas en el mecanismo de regulación del catabolismo de varias lipoproteínas. Entre ellas, el rol de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) ha llamado la atención. La CETP es una proteína responsable de la transferencia del éster de colesterilo (CE) y triglicéridos entre lipoproteínas, y median la transferencia de CE de HDL a LDL o a la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). En consecuencia, la actividad de la CETP afecta en gran medida la composición de los lípidos en las partículas de lipoproteína. Por ejemplo, se sabe que la administración de un anticuerpo monoclonal neutralizante de CETP a conejos o hámsters eleva los niveles de colesterol HDL y disminuye los niveles de colesterol LDL. Además, los seres humanos en los cuales se ha disminuido o elimitado la actividad de CEPT debido a mutación genética demuestran un mayor nivel de colesterol HDL y un menor nivel de colesterol LDL en sangre. Por otra parte, se sabe que los ratones y ratas transgénicas que expresan CETP exhiben un menor nivel de colesterol HDL y un mayor nivel de colesterol LDL. Por ello, se considera que la CETP contribuye en gran medida a la regulación de los lípidos en suero, y por lo tanto afecta el cambio del perfil de lípidos en suero como por ejemplo la disminución del nivel del colesterol HDL y el aumento del colesterol LDL. Consecuentemente, se asume que un valor alto de actividad de la CETP induciría la arterieesclerosis. De hecho, la actividad de la CETP varía de acuerdo a la especie de animal. Se sabe que las lesiones arterioescleróticas se forman con facilidad a través de la acumulación de colesterol en animales con una elevada actividad de CETP como los conejos, mientras que rara vez se producen en animales con baja actividad de CETP como las ratas. Además, está confirmado que la continua supresión de la actividad de CETP a través de la administración de oligodesoxinucleotido antisentido ha tenido entre sus efectos el incremento del nivel de colesterol HDL en sangre y la reducción de las lesiones arterioescleróticas en conejos alimentados con una dieta rica en colesterol. Los descubrimientos precedentes indican que la actividad de la CETP se encuentra negativamente correlacioanda con el colesterol HDL, y que la inhibición de la actividad de la CETP disminuiría el grado de riesgo de sufrir enfermedades arterioescleróticas. En consecuencia se espera que los compuestos capaces de inhibir la actividad de la CETP pueda bloquear la transferencia de colesterol de HDL a LDL, y por lo tanto aumentar el colesterol HDL que tiende a evitar la arterieesclerosis disminuyendo a la vez el colesterol LDL que tiende a promover la arterieesclerosis. De este modo, estos compuestos pueden servir como agentes preventivos o terapéuticos de utilidad para enfermedades arterioescleróticas, hiperlipidemia o dislipidemia, siendo capaces de proveer un tratamiento médico efectivo por primera vez. Los ejemplos de compuestos que poseen una acción inhibitoria de la CETP incluyen a los derivados de tetrahidronaftiridina. Consulte WO00/17164, WOOO/17165, WO00/17166. Sin embargo estos compuestos tienen defectos. Esto es, son escasamente solubles en agua y no pueden ser absorbidos lo suficiente en vivo, además apenas puede lograrse un nivel en sangre suficiente que tenga efectos medicinales aún cuando son administrados a través de una formulación común por vía oral. Consultar WO03/63868. En consecuencia, existe una gran necesidad de contar con nuevos compuestos que no padezcan los defectos antes indicados.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee nuevos derivados de tetrahidronaftiridina que poseen un excelente efecto inhibitorio de CETP en los cuales los defectos encontrados en los compuestos inhibitorios de CETP existentes han sido rectificados. Así, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en la cual R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido), o un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido); R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R4 es un grupo alquileno opcionalmente sustituido; R5 es un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, dicho grupo heterocíclico es opcionaimente sustituido, R6, R7 y R8 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionaimente sustituido, un grupo alcoxi opcionaimente sustituido, un grupo alquil sulfoniloxi opcionaimente sustituido, un grupo mono- o di- alquilcarbamoilo opcionaimente sustituido, o un grupo amino opcionaimente sustituido; o R6 y R7, o R7 y R8 pueden combinarse en los extremos para formar un grupo alquileno, el grupo alquileno opcionaimente contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, y pueden tener uno o más sustituyentes; y R10 es un anillo aromático que opcionaimente contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el anillo aromático está opcionaimente sustituido), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto (I) de la presente invención abarca una mezcla de estereoisómeros, y los respectivos estereoisómeros en una forma purificada o sustancialmente purificada. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y en consecuencia pueden ocurrir como enantiómeros o diaestereómeros individuales, o una mezcla de los mismos. Los compuestos de la presente incluyen los respectivos isómeros o una mezcla de los mismos. Además, cuando el compuesto (I) posee un doble enlace, isómeros geométricos pueden ocurrir (formas cis- y trans-), y cuando el compuesto (I) posee un grupo que contiene un enlace insaturado como carbonilo, las formas tautoméricas pueden ocurrir, los compuestos de la presente incluyen los respectivos isómeros y mezclas de los mismos. Además, las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) de la presente invención incluyen una sal intramolecular, un hidrato, solvato o similar. Conforme a la presente, la expresión "anillo aromático que opcionalmente contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" se refiere preferentemente a un "anillo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" que incluyen específicamente grupos fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazoliio, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, azepinilo, oxepinilo, y tiepinilo, y similares. La expresión "grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" se refiere preferentemente a un "grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" que incluyen específicamente los siguientes grupos. Los ejemplos de grupo heterocíclico de 5 miembros incluyen 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3- pirrolilo, pirrolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, 1 ,2-ditioliIo, 1 ,3-ditiolilo, 3H- ,2-oxatiolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4- oxadiazolilo, 1 ,2,3-triazoliio, ,2,4-triazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,3,4-oxatriazolilo, 1 ,2,3,5-oxatriazolilo, 3H-1 ,2,3-dioxazorilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, ,3,4-dioxazolilo, 5H-1 ,2,5-oxatiazolilo y 1 ,3-oxatiolilo, y similares. Los ejemplos del grupo heterocíclico de 6 miembros incluyen 2H-piranilo, 4H-piraniío, piridilo, piperidinilo, 1 ,2-dioxinilo, ,3-dioxinilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, ,2,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-tritianilo, 4H-1 ,2-oxazinilo, 2H-1 ,3-oxazinilo, 6H-1 ,3-oxazinilo, 6H-1 ,2-oxazinilo, 1 ,4-oxazinilo, 2H-1 ,2- oxazínilo, 4H-1.4- oxazinilo, 1 ,2,5-oxatiazinilo, 1 ,4-oxazinilo, o-isoxazinilo, p-isoxazinilo, 1 ,2,5-ozatiazinilo, 1 ,2,6-oxatiazinilo, 1 ,4,2-oxadiazinilo y 1 ,3,5,2-oxadiazinilo, y similares. Los ejemplos del grupo heterocíclico de 7 miembros incluyen azepinilo, oxepinilo y tiepinilo, y similares. Los ejemplos del grupo heterocíclico de 8 miembros incluyen azocinilo, oxocinilo y tiocinilo, y similares. Conforme a la presente, la porción heterocíclica del "grupo oxi heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno", "grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre .1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" y un "grupo carbonilamino heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" se refiere al mencionado "grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno". En tales casos, cuando la posición de enlace para estos anillos aromáticos, grupos heterocíclicos, y lo similar no está específicamente definida, la definición abarca todas las posiciones de enlace posibles. Por ejemplo, el término "grupo piridilo" significa grupo 2-, 3- o 4-piridilo, en tanto el término "grupo tienilo" significa grupo 2- o 3-tienilo. Lo mismo se aplica a ios otros anillos aromáticos y grupos heterocíclicos. Cuando el grupo heterocíclico, el grupo oxi heterocíclico, el grupo carbonil heterocíclico y el grupo carbonilamino heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contienen respectivamente entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno poseen uno o más sustituyentes, la sustitución incluye la oxidación de heteroátomos en el heterociclo en los grupos respectivos. Específicamente, los compuestos que poseen uno o más heteroátomos en el heterociclo de dichos grupos como N-óxido, S-óxido (SO) o S,S-dióxido (SO2) caen dentro del alcance de la presente invención. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. El término "grupo alquilo" o "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada que posee entre 1 y 10 átomos de carbono y una cadena de hidrocarburos saturados cíclicos que poseen entre 3 y 10 átomos de carbono. Como cadena de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, aquellas que poseen entre 2 y 10 átomos de carbono se prefieren, más aún aquellas que poseen entre 2 y 6 átomos de carbono. Otros ejemplos preferidos son grupos alquilo de cadena lineal que poseen entre 1 y 6 átomos de carbono, en especial aquellos que poseen entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo alquilo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, tert-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo e isohexilo, y similares. El término "grupo alcoxi" o "aicoxi" se refiere a un grupo alquiloxi de cadena lineal o ramificada que posee entre 1 y 10 átomos de carbono y un grupo alquiloxi cíclico que posee entre 1 y 3 átomos de carbono. Como cadena de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, se prefieren aquellas que poseen entre 2 y 10 átomos de carbono, más aún las que poseen entre 2 y 6 átomos de carbono. Otros ejemplos preferidos son grupos alcoxi de cadena lineal que poseen entre 1 y 6 átomos de carbono, en especial aquellos que poseen entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, tert-pentoxi, hexoxi e isohexoxi, y similares. El término "grupo alquileno" o "alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburos saturados donde el átomo de hidrógeno es removido de cada uno de los carbonos terminales de una cadena de hidrocarburos lineal. Los ejemplos preferidos incluyen un grupo alquileno que posee entre 1 y 4 átomos de carbono, específicamente, metileno, etileno, trimetileno y tetrametileno, y similares. Cuando un grupo alquileno usado en la presente contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, el término "alquileno" incluye un grupo de la fórmula: -0-(CH2)m-0-, -S-(CH2)m-S-, -NH-(CH2)m-NH, o -0-(CH2)m-NH-(donde m es un entero que oscila entre 1 y 4), o similares. El término "grupo alcanoilo" o "alcanoilo" se refiere a un grupo alquilcarbonilo de cadena lineal o ramificada que posee entre 1 y 10 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilcarbonilo que posee entre 1 y 6 átomos de carbono, más aún un grupo alquilcarbonilo que posee entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo alcanoilo incluyen acetilo, propionilo, butirilo, valerilo y pivaloilo, y similares. El término "grupo alquenilo" o "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que posee entre 2 y 10 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace doble, preferentemente un grupo alquenilo que posee entre 2 y 6 átomos de carbono, más aún un grupo alquenilo que posee entre 2 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo aiquenilo incluyen vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, butenilo, butadienilo y pentenilo, y similares. Tal como se emplea en las reivindicaciones y la presente memoria, cuando el término "mono- o di-alquilo" se refiere a di-alquilo, las porciones alquilo pueden ser independientes entre si. Además, un compuesto de la fórmula que sigue indica que adopta la configuración (2R*,4S*), donde (2R*,4S*) se refiere a una mezcla de (2R,4S) y (2S.4R).
Los compuestos de la presente invención poseen actividad inhibitoria de CETP y resultan efectivos para incrementar el colesterol HDL y bajar el colesterol LDL. En consecuencia, dichos compuestos resultan de utilidad en la prevención y/o tratamiento de enfermedades como arterieesclerosis, hiperlipidemia, y similares.
MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCION Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los cuales R5 es un grupo heterocíclíco monocíclico bicíclico saturado o ¡nsaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, en tanto el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre: un átomo halógeno, grupo oxo, grupo hidroxi, grupo ciano, grupo nitro, grupo carboxilo, grupo sulfo, grupo alquilo opcionalmente sustituido, grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, grupo alquenilo opcionalmente sustituido, grupo alcoxi opcionalmente sustituido, grupo cicloalcoxi opcionalmente sustituido, grupo alcoxicarbonilo, grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido, grupo carbomimidoilo opcionalmente sustituido, grupo alquiltio opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido, grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido, grupo alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido, grupo mono- o di-alquilcarbamoilamino opcionalmente sustituido, un grupo carbonilamino heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilamino heterocíclico es opcionalmente sustituido), un grupo sulfamoilo, grupo mono- o dialquil sulfamoilo opcionalmente sustituido, grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido), un grupo oxi monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo oxi heterocíclico es opcionalmente sustituido), y un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilo heterocíclico es opcionalmente sustituido); y R10 es un anillo aromático que opcionalmente contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, el anillo aromático está opcionalmente sustituido por entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos: un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido, grupo alquilo opcionalmente sustituido, grupo alcoxi opcionalmente sustituido, grupo hidroxi, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido, grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, grupo alquiltio opcionalmente sustituido, y un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido). El o los sustituyentes para el grupo alquilo opcionalmente sustituido, el grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, grupo alquenilo opcionalmente sustituido, grupo alcoxi opcionalmente sustituido, grupo cicloalcoxi opcionalmente sustituido, grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido, grupo alquiltio opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, grupo mono- o dialquilamino opcionalmente sustituido, grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido, grupo alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido, grupo mono- o di- alquilcarbamoilamino opcionalmente sustituido, grupo mono- o di- alquilsulfamoilo opcionalmente sustituido, grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, grupo alquileno opcionalmente sustituido, un grupo carbonilamino heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilamino heterocíclico es opcionalmente sustituido), un grupo heterocíclico mpnocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido), un grupo oxi heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo oxi heterocíclico es opcionalmente sustituido), y un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente 6 entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilo heterocíclico es opcionalmente sustituido), pueden ser entre 1 y 5 grupos seleccionados entre los siguientes: un átomo halógeno; grupo ciano; grupo hidroxi; grupo nitro; grupo carboxilo; grupo oxo; grupo tioxo; grupo sulfo; grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquiiamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono-o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo carbamoilo; grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; un grupo alcanoiloxi opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; un grupo alquíltio opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarboniio, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfoliniio; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarboniio, grupo mono- o d¡- alquilamino, grupo fenilo o grupo morfoliniio; un grupo alquilsulfamoilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarboniio, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfoliniio; un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarboniio, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfoliniio; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarboniio, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfoliniio; un grupo mono-o di-alquilsulfamoilamino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarboniio, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfoliniio; un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarboniio, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfoliniio; y un grupo de la fórmula: en la cual X1 y X3 son independientemente CH2, NH, O, S, SO o SO2; X2 y X5 son independientemente CH2, O, S, SO o SO2; X4 es NH, O, S, SO o SO2; X6 y X7 son independientemente O o S; X8 es S, CO o SO; y n, o, p, q y r son independientemente un entero que oscila entre 1 y 4, donde cada grupo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos: un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo hidroxi, grupo ciano, grupo oxo, grupo tioxo, grupo alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialquilo, grupo alquilo sustituido por halógeno, grupo morfolinil alquilo, grupo fenilalquilo, grupo alcanoilo, grupo hidroxialcanoilo, grupo alcoxialcanoilo, grupo alcoxi, grupo fenilalcoxi, grupo alcoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo mono- o d¡-alquilcarbamoilo, grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, grupo alquilsulfonilo y grupo tetrazolilo. Además, el "anillo aromático que opcionalmente contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es preferentemente un grupo fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, furilo, pirimidinilo, triazolilo o tieniio. El "grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es preferentemente un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hexahidroazepinilo, pirrolinilo, imidazoiidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranoilo, tetrahidrofuranoilo, dioxolanilo, oxiranilo, pirimidinilo, piridilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, dihidropirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazoiinilo, oxazolilo, piridazinilo, imidazolinilo, imidazolilo, pirazinilo, tieniio, pirrolilo, furilo o dihidro oxazinilo. El "grupo oxi heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es preferentemente un grupo morfoliniloxi, tiomorfoliniloxi, piperaziniloxi, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, hexahidroazepiniloxi, pirroliniloxi, imidazolidiniioxi, oxazolidiniloxi, tetrahidropiranoiloxi, tetrahidrofuranoiloxi, dioxolaniloxi, oxiraniloxi, pirimidiniloxi, piridiloxi, triazoliloxi, tetrazoliloxi, oxadiazoliloxi, dihidropirimidiniloxi, piraziniloxi, tiazoliloxi, oxazoliniloxi, oxazoliloxi, piridaziniloxi, imidazoliniloxi, imidazoliloxi, piraziniloxi, tieniloxi, pirroliloxi, furiloxi o dihidro oxaziniloxi. El "grupo carbonil heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es preferentemente un grupo morfolinilcarbonilo, tiomorfolinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinil carbonilo, piperidinilcarbonilo, hexahidroazepinil carbonilo, pirrolinil carbonilo, imidazolidinil carbonilo, bxazolidinil carbonilo, tetrahidropiranoil carbonilo, tetrahidrofuranoil carbonilo, dioxolanil carbonilo, oxiranil carbonilo, pirimidinil carbonilo, piridil carbonilo, triazolil carbonilo, tetrazolil carbonilo, oxadíazolil carbonilo, dihidropirimidínil carbonilo, pirazinil carbonilo, tiazolil carbonilo, oxazolinil carbonilo, oxazolil carbonilo, piridaziníl carbonilo, imidazolinil carbonilo, imidazolil carbonilo, pirazinil carbonilo, tienil carbonilo, pirrolil carbonilo, furil carbonilo o dihidro oxazinil carbonilo. El "grupo carbonil amino heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es preferentemente un grupo morfolinilcarbonilamino, tiomorfolinilcarbonilamino, piperazinil carbonil amino, pirrolidinil carbonil amino, piperidinil carbonil amino, hexahidroazepinil carbonil amino, pirrolinil carbonil amino, imidazolidinil carbonil amino, oxazolidinil carbonil amino, tetrahidropiranoil carbonil amino, tetrahidrofuranoil carbonil amino, dioxolanil carbonil amino, oxiranil carbonil amino, pirimidinil carbonil amino, piridil carbonil amino, triazolil carbonil amino, tetrazolil carbonil amino, oxadiazolil carbonil amino, dihidropirimidinil carbonil amino, pirazinil carbonil amino, tiazolil carbonil amino, oxazolinil carbonil amino, oxazolil carbonil amino, piridazinil carbonil amino, imidazolinil carbonil amino, imidazolil carbonil amino, pirazinil carbonil amino, tienil carbonil amino, pirrolil carbonil amino, furil carbonil amino o dihidro oxazinil carbonil amino. En una modalidad preferida de la presente invención, R es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialcoxi, y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquenilo, grupo amino, grupo mono o di-alquilamino, grupo tetrazolilo, grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, (dicho grupo mono- o di-alquilcarbamoilo es opcionalmente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo y alcoxicarbonilo), un grupo alcanoilamino (dicho grupo alcanoilamino es opcionalmente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un grupo hidroxi y un átomo halógeno), un átomo halógeno, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonllalcoxi), grupo fenilo (dicho grupo fenilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonllalcoxi), un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo, grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonllalcoxi), un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonllalcoxi), y un grupo pirimidinilo (dicho grupo pirimidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonllalcoxi); un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi; un grupo dihidrooxazolilo opcionaimente sustituido por entre ? y 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquílo; un grupo dihidroimidazolilo opcionaimente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, e hidroxialquílo; un grupo dihidrooxazinilo opcionaimente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, e hidroxialquílo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionaimente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo halógeno, un grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, grupo morfolin/lo, grupo piridilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionaimente' sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi), y un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionaimente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi); un grupo alquilo opcionaimente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo halógeno, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamíno, grupo morfolinílo, grupo piridilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi) y un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi); un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo halógeno, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo morfolinilo, grupo piridilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi) y un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi); un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, grupo cicloalquilo o un grupo alcoxicarbonilalquilo; un grupo pirrolidinil carbonilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo; o un grupo piperidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo; R5 es un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido por entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos: un átomo halógeno; grupo oxo ; grupo hidroxi; grupo ciano; grupo nitro; grupo carboxilo; grupo sulfo; grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un átomo halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, carbamoilo, grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo, grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alcoxi, carboxilo o alcoxicarbonilo), grupo sulfo, grupo sulfamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, o un grupo fenilo), un grupo alcanoilo, alcanoiloxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquil amino opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por un grupo morfolino, grupo oxíranilo, grupo dioxoianilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por oxo, aicoxicarbonilo, o un grupo carboxilo), un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o aicoxicarbonilo, ün grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o aicoxicarbonilo, un grupo morfolinilo, y un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo alquilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo aicoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo y tetrazolilo; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un átomo halógeno, un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo aicoxicarbonilo, carbamoilo, grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o aicoxicarbonilo, grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alcoxi, carboxilo o aicoxicarbonilo), grupo sulfo, grupo sulfamoilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por carboxilo, aicoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, o un grupo fenilo), un grupo alcanoilo, alcanoiloxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquil amino opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi, grupo mono- o d¡- alquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por un grupo morfolino, grupo oxiranilo, grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por oxo, alcoxicarbonilo, o un grupo carboxilo), un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo, un grupo morfolinilo, un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, un grupo mono- o d¡-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; grupo pirimidinilo, grupo piridilo y grupo morfolinilcarbonilo; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo o un grupo fenilo; grupo carbamoilo; grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, grupo morfolinilo, grupo hidroxi y un grupo alcoxi; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, grupo aicoxicarbonilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, grupo aicoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo mono- o di-alquilamino y grupo morfolinilo; un grupo mono- o di-alcanoilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, grupo alcoxi, un grupo carboxilo, grupo aicoxicarbonilo, y un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilamino opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi; un grupo morfolinilcarbonilamino; un grupo sulfamoilo; un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo; un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo aicoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo mono- o di-alquilamino y grupo morfolinilo; un grupo alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo, un grupo hidroxi o un grupo aicoxicarbonilo; o un grupo seleccionado entre los siguientes grupos: donde X1 y X3 son independientemente CH2, NH, O, S, SO o SO2; X2 y X5 son independientemente CH2, O, S, SO o SO2; X4 es NH, O, S, SO o SO2; y n, o, p, q y r son independientemente un entero que oscila entre 1 y 4, donde cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos: un grupo carboxilo, un átomo halógeno, grupo hidroxi, grupo ciano, grupo oxo, grupo alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialquilo, grupo morfolinil alquilo, grupo fenilalquiio, grupo alcanoilo, grupo hidroxialcanoilo, grupo aicoxiaicanoiio, grupo alcoxi, grupo fenilalcoxi, grupo alcoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo mono-o di-alquilsulfamoilo, grupo alquilsulfonilo, grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo, y un grupo tetrazolilo; R6, R7 y R8 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo mono- o di- alquilcarbamoilo, o un grupo mono- o di-alquilamino, donde dichos grupos alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, mono- o di-alquilcarbamoilo y mono- o di-alquilamino son opcionalmente sustituidos por entre 1 y 6 sustiíuyeníes seleccionados independientemente entre un átomo halógeno, un grupo hidroxi, grupo alcoxi, grupo alquiltio, grupo amino, grupo nitro, grupo ciano, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo y grupo mono- o di-alquilamino; o R6 y R7, o R7 y R8 pueden combinarse en los extremos para formar un grupo alquileno, el grupo alquileno opcionalmente contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno; R10 es un anillo monocíclico aromático que opcionalmente contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno; el anillo aromático monocíclico es opcionalmente sustituido por entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo halógeno, un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, carbamoilo, grupo mono-o di-alquilcarbamoilo, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo hidroxi, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo alcanoilo, grupo alquiltio, grupo tetrazolilo y un grupo dihidrooxazolilo, donde los grupos alquilo, alcoxi, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alquilcarbamoilo, alcanoilo y alquiltio son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo halógeno, y grupos alcoxi, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo y alcanoilpiperazinilo. Además, en los compuestos preferidos, el "anillo monocíclico aromático que opcionalmente contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo furilo o un grupo tienilo; y el "grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo dihidropirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo dihidrooxazinilo, un grupo dihidropirazinilo o un grupo pirazolilo. En los compuestos más preferidos, R1 es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un grupo ciano, grupo hidroxí, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialcoxi, y un grupo alcoxicarboniloxi), un grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquenilo, grupo amino, grupo mono o di-alquilamino, grupo tetrazolilo, grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, (dicho grupo mono- o d¡- alquilcarbamoilo es opcionalmente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo y alcoxicarbonilo), un grupo alcanoilamino (dicho grupo alcanoilamino es opcionalmente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un grupo hidroxi y un átomo halógeno), un átomo halógeno, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarboniloalcoxi), grupo fenilo (dicho grupo fenilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonilalcoxi), un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo, grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo a!coxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonilalcoxi), un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, grupo amino, mono- o di- alquilamino, un átomo halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonilalcoxi), y un grupo pirimidinilo (dicho grupo pirimidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonilalcoxi); un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo halógeno, un grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, grupo morfolinilo, grupo piridilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi), y un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi); R2 es un grupo alquilo; R3 es un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo alquileno; R5 es un grupo heterocíclico seleccionado entre un grupo pirimidinilo, grupo piridilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo, grupo oxadiazoliio, grupo dihidropirimidilo, grupo pirazinilo, grupo tiazolilo, grupo oxazolilo, grupo imidazolilo, grupo dihidrooxazinilo, grupo pirazolilo y un grupo dihidropirazinilo, dicho grupo heterocíclico está sustituido por entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos: un átomo halógeno; grupo hidroxi; grupo oxo; grupo ciano; grupo carboxilo; grupo sulfo; un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un átomo halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxi opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxi, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi o un grupo carboxilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, un grupo morfolinilo, un grupo alcanoiloxi y un grupo alquílsulfonilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonílo y tetrazolilo; un grupo aicoxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un átomo halógeno, un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, carbamoilo, un grupo mono- o di- alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo aicoxi (dicho grupo aicoxi está opcionalmente sustituido por hidroxi, carboxilo, o aicoxi), un grupo alquiltio, grupo alquílsulfonilo, grupo mono- o di-alquil amino opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o aicoxi, un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidiniio (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo, aicoxi u oxo), un grupo pirimidínilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o aicoxi, un grupo piridilo opcionalmente oxidado, un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, y un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo fenilo; un grupo carbamoilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo morfolinilo, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo alcoxicarbonilo y un grupo mono- o di-aiquilcarbamoilo; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo mono- o di-alquilamino y grupo morfolinilo; un grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo carboxilo y un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi; un grupo morfolinilcarbonilamino; un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo oxo y un grupo carboxilo; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcanoilo, un grupo alcoxialcanoilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo mono- o di- alquilcarbamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo tetrazolilo, y un grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi o carboxilo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo oxo y un grupo alcanoilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo oxo, y un grupo mono- o di-alquilamino; Un grupo pirrolinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo hexahidrodiazepinilo opcionalmente sustituido por un grupo alcanoilo; un grupo imidazolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo piridilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquilo o un grupo hidroxialquilo (dicho grupo piridilo es opcionalmente oxidado); un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o hidroxialquilo; un grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo dihidroimidazolilo; un grupo dihidrooxazolilo; un grupo oxazolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo tetrahidropiridilo opcionalmente sustituido por un grupo bencilo; un grupo pirimidinilo; un grupo piperídinHoxi opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o un grupo carboxilo; un grupo pirrolidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo y un grupo alcanoilo; un grupo tetrahidropiranoiloxi; un grupo tetrahidrofuranoiloxi; un grupo tianiloxi opcionalmente oxidado; un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo alcanoilo y un grupo alquilo; un grupo pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo; y un grupo piperidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo; R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo mono- o di- alquilamino; o R6 y R7 pueden combinarse por los extremos para formar un grupo alquilendioxi; R8 es un átomo de hidrógeno; R 0 es un grupo fenilo o un grupo piridilo, el grupo fenilo o piridilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo halógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino y un grupo alquiltio. En otros compuestos preferidos, R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un átomo halógeno, un grupo carboxilo, y un grupo alcoxicarbonilo), un grupo alquenilo, un átomo halógeno, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), un grupo fenilo (dicho grupo fenilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, y un grupo alcoxicarbonilalquilo), un grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo,) y un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), o un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; R5 es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo dihidropirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo dihidrooxaziniio, un grupo pirazolilo o un grupo dihidropirazinilo, el cual es sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos: un átomo halógeno; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo carboxilo; un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un átomo halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo aicoxi opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi o aicoxi, alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo mono- o di-alquil amino opcionalmente sustituido por un grupo aicoxi o carboxilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, un grupo morfolinilo, un grupo alcanoiloxi y un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, grupo hidroxi y un grupo carboxilo; un grupo aicoxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un átomo halógeno, un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil amino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo aicoxi (dicho grupo aicoxi es opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, carboxilo o aicoxi), un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo mono- o di-alquil amino opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxi, un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo es opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo, alcoxi u oxo), un grupo pirimidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxi, un grupo piridilo opcionalmente oxidado, un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, y un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo morfolinilo, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, y grupo morfolinilo; un grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo carboxilo y un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi; un grupo morfolinilcarbonilamino; un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcanoilo, un grupo alcoxialcanoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, y un grupo alquilsulfonilo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi o carboxilo, un grupo alcoxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo oxo y un grupo alcanoilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo y un grupo mono- o di-alquilamino; un grupo hexahidrodiazepinilo opcionalmente sustituido por un grupo alcanoilo; un grupo piridilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alquilo o un grupo hidroxialquilo (dicho grupo piridilo es opcionalmente oxidado); un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o hidroxialquilo; un grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo ; un grupo oxazolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo tetrahidropiridilo opcionalmente sustituido por un grupo bencilo; un grupo pirimidinilo; un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o un grupo carboxilo; un grupo pirrolidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo alquilo y un grupo alcanoilo; un grupo tetrahidropiranoiloxi; un grupo tetrahidrofuranoiloxi; y un grupo tianiloxi opcionalmente oxidado; R10 es un grupo feniío o un grupo piridilo, el grupo fenilo o piridilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi, un grupo hidroxi, ciano, amino, y un grupo mono- o di-alquilamino. En otra modalidad de la presente invención, se incluyen compuestos de la fórmula (I) en la cual R5 es un grupo de la fórmula: en la cual el Anillo A es un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o ¡nsaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno; y R 1 es un grupo seleccionado entre los siguientes grupos: un átomo halógeno; un grupo hidroxi; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo carboxilo; un grupo sulfo; un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un átomo halógeno, un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxi opcionalmente sustiuido por hidroxi o alcoxi, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo mono- o d¡-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi o un grupo carboxilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo, un grupo piperazinílo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, un grupo morfolinilo, un grupo alcanoiloxi y un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo y tetrazolilo; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un átomo halógeno, un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, carbamoilo, un grupo mono- o di- alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por hidroxi, carboxilo, o alcoxi), un grupo alquiltio, grupo alquiisulfonilo, grupo alquilsulfinilo, un grupo mono- o di-alquil amino opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxi, un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo, alcoxi u oxo), un grupo pirimidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxi, un grupo piridilo opcionalmente oxidado, un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, y un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo fenilo; un grupo carbamoilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo morfolinilo, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo alcoxicarbonilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo mono- o di-alquilamino y grupo morfolinilo; un grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo carboxilo y un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi; un grupo morfolinilcarbonilamino; un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo oxo y un grupo carboxilo; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcanoilo, un grupo alcoxialcanoilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo tetrazolilo, y un grupo dihidrooxadiazoliio opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi o carboxilo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo oxo y un grupo alcanoilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo oxo, y un grupo mono- o di-alquilamino; un grupo pirrolinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo hexahidrodiazepinilo opcionalmente sustituido por un grupo alcanoilo; un grupo imidazolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo piridilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquilo o un grupo hidroxialquilo (dicho grupo piridilo es opcionalmente oxidado); un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o hidroxialquilo; un grupo dihidrooxadiazoliio opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo dihidroimidazolilo; un grupo dihidrooxazolilo; un grupo oxazolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo tetrahidropiridilo opcionalmente sustituido por un grupo bencilo; un grupo pirimidinilo; un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o un grupo carboxilo; un grupo pirrolidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo y un grupo alcanoilo; un grupo tetrahidropiranoiloxi; un grupo tetrahidrofuranoiloxi; un grupo tianiloxi opcionalmente oxidado; un grupo morfolinücarbonilo; un grupo piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo alcanoilo y un grupo alquilo; un grupo pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo; y un grupo piperidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo; siendo el compuesto ilustrado por la fórmula (l-A): en la cual cada símbolo mantiene el significado antes definido. Una modalidad de mayor preferencia incluye compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxicarbonilo opcionaimente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi es opcionaimente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialcoxi, y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquenilo, grupo amino, grupo mono o di-alquilamino, grupo tetrazolilo, grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, (dicho grupo mono- o di-alquilcarbamoilo es opcionaimente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo y alcoxicarbonilo), un grupo alcanoilamino (dicho grupo alcanoilamino es opcionaimente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un grupo hidroxi y un átomo halógeno), un átomo halógeno, un grupo cicloalquiio (dicho grupo cicloalquiio es opcionaimente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes 5 seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxiaicoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo fenilo (dicho grupo fenilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, grupo amino, mono- o di- alquilamino, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxiaicoxi y alcoxicarbonilalcoxi), un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo, grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxiaicoxi y alcoxicarbonilalcoxi), un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxiaicoxi y alcoxicarbonilalcoxi), y un grupo pirimidinilo (dicho grupo pirimidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxiaicoxi y alcoxicarbonilalcoxi); un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo halógeno, un grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, grupo morfolinilo, grupo piridilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi), y un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi); R2 es un grupo alquilo; R3 es un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo alquileno; el Anillo A y R 1 son los mismos grupos antes definidos; R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo mono- o di- alquilamino; o R6 y R7 pueden combinarse por los extremos para formar un grupo alquilendioxi; R8 es un átomo de hidrógeno; R10 es un grupo fenilo o un grupo piridilo, el grupo fenilo o piridilo es opcionaimente sustituido por entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo halógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilo opcionaimente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi opcionaimente sustituido por un átomo halógeno, un grupo hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino y un grupo alquiltio. Otra modalidad preferida incluye compuestos de la fórmula (I) en la cual los compuestos preferidos comprenden a aquellos en los cuales el Anillo A es un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, y R 1 es un grupo seleccionado entre los siguientes grupos: un átomo halógeno; un grupo hidroxi; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo carboxilo; un grupo sulfo; un grupo alquilo opcionaimente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxi opcionalmente sustiuido por hidroxi, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, un grupo morfolinilo, un grupo alcanoiloxi y un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo benciloxicarbonilo y tetrazolilo; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, un grupo mono- o di-alquil amino, un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo opcionalmente oxidado, un grupo dioxoianilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, y un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo fenilo; un grupo carbamoilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo morfolinilo y un grupo alcoxi; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo alcoxicarbonilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo mono- o di-alquilarnino y grupo morfolinilo; un grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, y un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi; un grupo morfoliniícarbonilamino; un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo oxo y un grupo carboxilo; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcanoilo, un grupo alcoxialcanoilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo tetrazolilo, y un grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi o carboxilo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo oxo y un grupo alcanoilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo oxo, y un grupo mono- o di-alquilamino; un grupo pirrolinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo hexahidrodiazepinilo opcionalmente sustituido por un grupo alcanoilo; un grupo imidazolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo piridilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo o un grupo hidroxialquilo (dicho grupo piridilo es opcionalmente oxidado); un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o hidroxialquilo; un grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo dihidroimidazolilo; un grupo dihidrooxazolilo; un grupo oxazolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo tetrahidropiridilo opcionalmente sustituido por un grupo bencilo; un grupo pirimidinilo; un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo alquilo: un grupo pirrolidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo alquilo y un grupo alcanoilo; un grupo tetrahidropiranoiloxi; un grupo tetrahidrofuranoiloxi; un grupo tianiloxi opcionalmente oxidado; un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo alcanoilo y un grupo alquilo; y un grupo pirrolidinilcarbonilo. Una modalidad de mayor preferencia incluye compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 es un grupo alcoxicarboniio opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi y un grupo alcoxi; R2 es un grupo alquilo; R3 es un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo alquileno; el Anillo A y R11 son los mismos grupos antes definidos; R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo ciano, un grupo mono- o di- alquilamino; o R6 y R7 pueden combinarse por los extremos para formar un grupo alquilendioxi; R8 es un átomo de hidrógeno; R10 es un grupo fenilo o un grupo piridilo, el grupo fenilo o piridilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo halógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino y un grupo alquiltio. Los ejemplos de Anillo A incluyen un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo dihidropirimidilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo dihidrooxazinilo, un grupo pirazolilo, un grupo dihidropirazinilo, y similares. Los compuestos más preferidos son aquellos en los cuales el Anillo A es un grupo pirimidinilo, tetrazolilo o piridilo; y R1 es un grupo seleccionado entre los siguientes grupos: un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo hidroxialcoxi, un mono- o di- alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo y un grupo morfolinilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, o un grupo ciano; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, grupo carboxilo, carbamoilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo hidroxialcoxi, un grupo carboxialcoxi, un grupo alquiisulfonilo, un grupo alquiisulfinilo, un grupo mono- o di-alquil amino, un grupo morfolinilo, un grupo oxopirrolidinilo, un grupo piridilo opcionalmente oxidado, y un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo carbamoilo; un grupo alquiltio opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi o un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi o un grupo alcoxi; un grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi o un grupo alcoxi; un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi; un grupo morfolinilo; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo, aícanoilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo carboxialquilo y un grupo oxo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo y un grupo mono- o di-alquilamino; un grupo piridilo opcionaimente sustituido por un grupo hidroxialquilo o es oxidado; un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o hidroxialquilo; un grupo oxodihidrooxadiazolilo; un grupo pirimidinilo; un grupo pirrolidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo aícanoilo; y un grupo tianiloxi opcionalmente oxidado. R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo mono- o di-alquil amino; R10 es un grupo fenilo sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi y un grupo ciano.
Los compuestos aún más preferidos incluyen a aquellos en los cuales R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo y grupo alcoxicarbonilo), un grupo alquenilo, un átomo halógeno, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo), un grupo fenilo (dicho grupo fenilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbónilalquilo), un grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo); y un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, y un grupo alcoxicarbonilalquilo); o un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; R11 es un grupo seleccionado entre los siguientes grupos: un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo hidroxi, un grupo carboxialquenilo; un grupo alcoxi opcionalmente sustiuido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di- alquilcarbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo sustituido por un grupo hidroxi, un grupo hidroxialcoxi, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo mono- o di-alquilamino y un grupo oxopirrolidinilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo; un grupo aicanoilamino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi o grupo alcoxi; un grupo morfolinilo; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo alcanoilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxi, un grupo carboxialquilo o un grupo hidroxialquilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo mono- o di-alquilamino; un grupo piridilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxialquilo o que es oxidado; un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxialquilo; un grupo pirimidinilo; un grupo pirrolidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o un grupo alcanoilo; y un grupo tianiloxi opcionalmente oxidado; y R10 es un grupo fenilo sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi y un grupo ciano. Los compuestos aún más preferidos incluyen a aquellos en los cuales R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo hidroxi y un grupo cicloalquilo; R11 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo; un grupo carboxialquenilo; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alquiltio y un grupo alquilsulfonilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo; un grupo hidroxi alcanoilamino; un grupo morfolinilo; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o un grupo alcanoilo; o un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o grupo hidroxi; R6 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi, o un grupo mono- o di-alquilamino; y R7 es un átomo de hidrógeno. Los compuestos especialmente preferidos incluyen aquellos en los cuales R1 es un grupo etoxicarbonilo, un grupo hidroxietoxicarbonilo, un grupo 2-fluoroetoxicarbonilo, un grupo 2,2-difluoroetoxicarbonilo o un grupo 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo; R2 es un grupo etilo; R 0 es un grupo fenilo sustituido por entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo ciano y un grupo trifluorometilo; R6 es un grupo metoxi o un grupo trifluorometilo. A este respecto, otros ejemplos de compuestos especialmente preferidos incluyen aquellos en los cuales R1 es un grupo carboxi (C2-io alcoxi) carbonilo o un grupo alcoxicarbonil (C2-io alcoxi) carbonilo, mientras que R2, R10 y R6 mantienen la definición anterior. Los compuestos de aún mayor preferencia incluyen aquellos en los cuales R es un grupo etoxicarbonilo o un grupo hidroxietoxicarbonilo; R2 es un grupo etilo; R10 es un grupo fenilo sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo ciano y un grupo trifluorometilo; y R6 es un grupo metoxi. Los compuestos de mayor preferencia incluyen a aquellos listados a continuación: éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5- morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dih¡dro-2H- [1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]- [5-(4-hidroximetil piperidin-1-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro- 2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(4-metilpiperadin-1 -il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(4-acetilpiperadin-1-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(hidroxiacetilamino) p'irimidin-2-??]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-metilsulfoniletoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naft¡rid¡na]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometii) bencil]-[5- (2,3-dihidroxipropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometii) bencil]-[5- (2-carboxivinil) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [ ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometii) bencil]-[5-(2-carboxietil) pirimidin-2-il]} am¡no-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [ ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometii) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[[3,5-bis (trifluorometii) bencil]-[5-{metil-(2-carboxietil)] amino} pirimidin-2-il)] amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometii) bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1 -il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometii) bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1 -il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5- (2-carboxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5- (3-carboxipropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(4-carboxibutoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naft¡ridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-carboxietil) pirimidin-2-il]- (3-ciano-5-trifluorometil bencil)} am¡no-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-(5-{[metil-(2-carboxietil)]-amino}pirimidin-2-¡l)]amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]nafiiridina]-1-carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-acetilpiperadin-1-il) pir¡midin-2-¡l]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]} amino-6-dimetilam¡no-2-etil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naft¡rid¡na]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-acetilpiperadin-1-il) pirimidin-2-¡l]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]} amino-2-etil-6-metil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; 8 éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5- (3-carboxipropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-et¡l-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]naftirídina]-1-carboxílico; éster de ácido 2,2,2-trifluoroetílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-carboxietil) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1-carboxírico; éster de ácido tert-butílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometiI) bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1 -il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster de ácido 2-fluoroetílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4-carboxipiperid¡n-1 -il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster de ácido 1 -metiletílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4-carboxipiperid¡n-1 -il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-1-((R)-4-hidroximetii-4,5-dihidrooxazol-2-il)-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]naftiridina] naftiridina; éster de ácido 2-carboxi-2-metilpropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-díhidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; o éster de ácido 5-carboxipentílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5~(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros ejemplos de los compuestos de mayor preferencia incluyen: éster de ácido 2-carboxietílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster de ácido 3-carboxipropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} am¡no-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster de ácido 4-carboxibutílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster de ácido 2-carboxietílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster de ácido 3-carboxipropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[ ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster de ácido 4-carboxibutílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[ ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster de ácido 2-carboxi-2-metilpropílico (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 5-carboxipentílico (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 2-carboxietílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) pirimidin-2-??]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 3-carboxipropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 4-carboxibutílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietox¡) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina- -carboxílico; éster de ácido 2-carboxi-2-metilpropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 5-carboxipentílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 2-carboxietílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tr¡fluorometil) bencil]-[5-(3-cianopropoxi) pirimidin-2-ii]} amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H- [1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster de ácido 3-carboxipropílico (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-cianopropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 4-carboxibutílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorornetii) bencil]-[5-(3-cianopropox¡) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 2-carboxi-2-metilpropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-cianopropoxi) pirimidin-2-??]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 5-carboxipentílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-cianopropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 2-carboxietílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-¡l)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 3-carboxipropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-d¡metilaminopirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 4-carboxibutílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tr¡fluorometi!) bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 2-carboxi-2-metilpropílico (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(5-dimetil amino pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 5-carboxipentílico (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 2-carboxietílico (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfol¡n-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[ ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 3-carboxipropílico (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 4-carboxibutílico (2R,4S)-4-{(3-cíano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[ ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 2-carboxi-2-metilpropílico (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 5-carboxipentílico (2R,4S)-4-{(3-ciano-5- trifluorometilbenc¡l)-[5-(morfolin-4-il) pírimidin-2-il]} am¡no-2-etil-6-metox¡-3,4- dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 2-carboxietílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometii) bencil]-[5-(morfolin-4-¡l) piridin-2-il]} am¡no-2-etíl-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 3-carboxipropílico (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 4-carboxibutílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[ ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 2-carboxi-2-metilpropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-ii]} amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[ ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 5-carboxipentílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3, 4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 4-carboxibutílico (2R,4S)-4-{[3,5-b¡s(trifluoromet¡l) benc¡l]-[5-(2-metoxietoxi) p¡r¡din-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]naftir¡dina-1 -carboxílico; éster de ácido 2-carboxi-2-metilpropílico (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifíuorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 5-carboxipentíiico (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3, 4-dihidro-2H-[1 ,5]naft¡ridina-1 -carboxílico; éster de ácido 2-carboxi-2-metilpropílico (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 2-carboxietílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 3-carboxipropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 4-carboxibutílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1-carboxílico; éster de ácido 2-carboxi-2-metilpropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorametil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6- trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxíiico; éster de ácido 5-carboxipentílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxíiico; éster de ácido 2-carboxietíüco (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-h¡droxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxíiico; éster de ácido 3-carboxipropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietox¡) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridina-1 -carboxíiico; éster de ácido 4-carboxibutílico (2R,4S)-4-{[3(5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxíiico; éster de ácido 2-carboxi-2-metilpropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxíiico; éster de ácido 5-carboxipentílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxíiico; éster de ácido 2-carboxietílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietox¡) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡h¡dro- 2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 3-carboxipropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6- trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 4-carboxibutílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 2-carboxi-2-metilpropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 5-carboxipentílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) pirimídin-2-il]} amino-2-etil-6-tr!fluorometi!-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftirid!na-1 -carboxílico; éster de ácido 2-carboxietílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(3-cianopropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trífluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 3-carboxipropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(3-cianopropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 4-carboxibutílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(3-c¡anopropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4- dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1-carboxílico; éster de ácido 2-carboxi-2-metilpropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(3-cianopropox¡) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 5-carboxipeníílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) benc¡l]-[5-(3-cianopropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 2-carboxietílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftir¡dina-1 -carboxílico; éster de ácido 3-carboxipropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(5-dimetilamino pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-trif!uorometil-3,4-d!hidro-2H-[1 ,5]naftirid!na-1 -carboxílico; éster de ácido 4-carboxibutílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(5-dimetilamino pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 2-carboxi-2-metilpropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(5-dimetilamino pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ápido 5-carboxipentílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(5-dimet¡lam¡nop¡r¡m¡din-2-il)} amino-2-etil-6- trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftirid¡na-1 -carboxílico; éster de ácido 2-carboxietílico (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfo!in-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil- 3, 4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 3-carboxipropíiico (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftir¡dina-1 -carboxílico; éster de ácido 4-carboxibutílico (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridína-1-carboxílico; éster de ácido 2-carboxi-2-metilpropílico (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-[ ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 5-carboxipentílico (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-??]} amino-2-et'il-6~trifluoromet¡l-3,4-díhidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 2-carboxietílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino^-etil-e-trifluorometil-S^-dihidro^H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 3-carboxipropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1-carboxilico; éster de ácido 4-carboxibutílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 2-carboxi-2-metilpropílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-et¡[-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 5-carboxipentílico (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster de ácido 4-carboxibutílico (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluoromet.il-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina -1 -carboxílico; o éster de ácido 2-carboxi-2-metilpropílico (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El compuesto (I) de la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser administrado por vía oral o parenteral, y formulado en preparaciones farmacéuticas con portadores farmacéuticamente aceptables usadas para las mismas.
Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) puedn incluir, por ejemplo, sales de metales alcalinos como litio, sodio o potasio; sales de metales férreos alcalinos como sal de calcio o magnesio; sales con zinc o aluminio; sales con bases orgánicas como amonio, colina, dietanolamina, lisina, etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, tris (hidroximetil) aminometano, N-metilglucosamina, trietanolamina o dehidroabietilamina; sales con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido mélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencensulfónico o ácido toluensulfónico; o sales derivadas de aminoácidos ácidos como ácido aspártico o ácido glutámico. Adicionalmente, las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) pueden incluir, por ejemplo, sales cuaternarias formadas entre un compuesto de la fórmula (I) y un alquil haluro o fenilalquil haluro. Las preparaciones farmacéuticas preferidas para administración oral del compuesto de la presente (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen formulaciones sólidas como tabletas, gránulos, cápsulas o polvos; y formulaciones líquidas como soluciones, suspensiones o emulsiones. Las preparaciones farmacéuticas preferidas para administración parenteral incluyen inyecciones o infusiones formuladas con agua destilada inyectable, solución salina fisiológica o solución de glucosa acuosa; supositorios; o una preparación para inhalación. Estas preparaciones farmacéuticas comprenden un compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable que usualmente sea utilizado para administración oral o parenteral. Los portadores farmacéuticamente aceptables para administración oral incluyen, por ejemplo, un aglomerante (jarabe, goma acacia, gelatina, sorbit, tragacanto, polivinilpirrolidona, y similares), un excipiente (lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de potasio, sorbit, glicina, y similares), un lubricante (estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice, y similares), un desintegrante (almidón de papa y similares), y un agente humectante (lauril sulfato de sodio anhidro, y similares). Los portadores farmacéuticamente aceptables para administración parenteral incluyen, por ejemplo, agua destilada inyectable, solución salina fisiológica y solución de glucosa acuosa. La dosis de un compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo varía de acuerdo a la vía de administración, la edad, peso corporal, enfermedad, y condición/severidad, del paciente. Sin embargo, usualmente puede oscilar entre aproximadamente 0.001 y 1 ,000 mg/kg/día, preferentemente entre aproximadamente 0.01 y 100 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención ejercen una acción inhibitoria contra la CETP, incrementan el colesterol HDL y disminuyen el coiesterol LDL. En consecuencia, resultan de utilidad en la profilaxis o tratamiento de un sujeto (particularmente un mamífero incluyendo al ser humano) que padezca de arterioesclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipo proteinemia, hipoalfalipo proteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, enfermedades cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, apoplejía, infarto al miocardio, daño por reperfusión,' restenosis luego de angioplastia, hipertensión, infarto cerebral, apoplejía cerebral, diabetes, complicación vascular de la diabetes, enfermedades trombóticas, obesidad, endotoxemia, o similares. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en combinación con otras drogas de utilidad en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede ser utilizado en combinación con un inhibidor de la síntesis del coiesterol como por ejemplo un inhibidor de reductasa HMG-CoA, un inhibidor de la absorción del coiesterol como una resina de intercambio aniónico, fibratos, un agente de disminución de los triglicéridos como niacina u otros reducidores del coiesterol como el inhibidor de ACAT. Los compuestos de la presente invención gozan de una mejor biodisponibilidad y resultan de utilidad como inhibidores de CETP. Sobre todo, se prefieren los compuestos que poseen un grupo carboxilo en la posición terminal de los sustituyentes respectivos R - R11, en especial aquellos que poseen un grupo carboxilo en la posición terminal de R1 y/o R5, o R1 y/o R11.
El compuesto (I) de la presente invención puede ser preparado mediante los siguientes métodos.
Procedimiento 1 El compuesto (I) de la presente invención puede ser preparado condensando un compuesto de la fórmula (II): en la cual los símbolos tienen el mismo significado antes definido con un compuesto de la fórmula (III): R10-R -Z1 (III) donde Z1 es un grupo saliente y los demás símbolos tienen el mismo significado antes definido. La condensación puede ser llevada a cabo en presencia de una base en un solvente adecuado. El grupo saliente incluye un átomo halógeno que comprende un átomo de cloro, bromo, yodo, y un grupo sulfoniloxi sustituido que incluye un grupo metanosulfoniloxi, un grupo toluensulfoniloxi, y un grupo trifluoro metano sulfoniloxi.
Una base convencional puede ser empleada como la base, por ejemplo, preferentemente, un hidruro de metal alcalino que incluye hidruro de sodio, hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino que incluye hidróxido de sodio, hidróxido de potasio; un hidróxido de metal térreo alcalino que incluye hidróxido de bario; un alcóxido de metal alcalino que incluye metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, tert-butóxido de potasio, carbonato de metal alcalino incluyendo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio; bicarbonato de metal alcalino que incluye bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio; aminas incluyendo trietilamina, diisopropiletílamina, metilpiperidina, dimetilanilina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0] undeceno, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno; piridinas, incluyendo piridina, dimetilaminopiridina, y similares. Cualquier solvente que no perjudique la reacción puede ser preferentemente empleado, los solventes incluyen, por ejemplo, hidrocarburos que comprenden pentano, hexano; hidrocarburos aromáticos que incluyen benceno, tolueno, nitrobenceno; hidrocarburos halogenados que incluyen diclorometano, cloroformo; éteres que incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano; amidas que incluyen dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1 ,3-dimetilimidazolidin-2-ona; sulfóxidos que incluyen dimetilsulfóxido; alcoholes que incluyen metanol, etanol; ésteres que incluyen acetato de etilo, butil acetato; cetonas que incluyen acetona, metil etil cetona; nitritos que incluyen acetonitrilo; agua o una mezcla de los mismos.
La reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento y calentamiento, preferentemente la temperatura oscila entre -78°C y 200°C, más aún entre -30°C a 100°C.
Procedimiento 2 Además del compuesto de la fórmula (l-A), un compuesto de la fórmula (l-b): en la cual los símbolos tienen el mismo significado antes definido, puede ser preparado (a) cianando un compuesto de la fórmula (ll-A): en la cual los símbolos tienen el mismo significado antes definido para proveer un compuesto de la fórmula (ll-B): en la cual los símbolos tienen el mismo significado antes definido, (b) sometiendo a una reacción el compuesto (ll-B) con hidroxilamina o una sal del mismo para proveer un compuesto de la fórmula (ll-C): en la cual los símbolos tienen el mismo significado antes definido, (c) alcanoilatando el compuesto (ll-C) para proveer un compuesto de la fórmula (ll-D): en la cual los símbolos tienen el mismo significado antes definido, y (d) ciclizando el compuesto (ll-D) con una base. El procso de cianación en el procedimiento (a) puede ser llevado a cabo sometiendo a una reacción un cianógeno halogenado en presencia de una base en un solvente adecuado. Como cianógeno halogenado se prefiere el uso de bromuro de cianógeno. Una base convencional puede ser preferentemente empleada como la base, más aún un carbonato de metal alcalino que incluye carbonato de potasio, o bicarbonato de metal alcalino que incluye bicarbonato de sodio. Cualquier solvente que no perjudique la reacción puede ser empleado, preferentemente se usa el solvente indicado en el Procedimiento 1. La reacción con hidroxilamina en el procedimiento (b) puede ser llevada a cabo en presencia de una base en un solvente adecuado. Preferentemente, como base, es posible utilizar alquilaminas terciarias que incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, y similares.
Cualquier solvente que no perjudique la reacción puede ser empleado, preferentemente se usa el solvente indicado en el Procedimiento 1. La alcanoilación en el procedimiento (c) puede ser desarrollada con un alcanoil haluro en presencia de una base en un solvente adecuado. Una base convencional puede ser utilizada como la base, preferentemente aminas incluyendo trietilamina o diisopropiletilamina, o piridinas incluyendo- piridina, 4-dimetilaminopiridina. Cualquier solvente que no perjudique la reacción puede ser empleado, preferentemente se usa el solvente indicado en el Procedimiento 1. En el procedimiento de ciclización (d), es posible emplear una base convencional, preferentemente aminas incluyendo trietilamina o diisopropiletilamina; piridinas incluyendo piridina, 4-dimetilaminopiridina; carbonato de metales alcalinos incluyendo carbonato de potasio; o alcóxido de metales alcalinos incluyendo metóxido de sodio. Cualquier solvente que no perjudique la reacción puede ser empleado, preferentemente se usa el solvente indicado en el Procedimiento 1. Adicionalmente, la ciclización que sigue la alcanoilación puede también ser llevada a cabo in situ. La reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento y calentamiento, preferentemente la temperatura oscila desde -50°C hasta 100°C, más aún desde 0°C hasta 50°C.
Procedimiento 3 Además del compuesto de la fórmula (l-A), un compuesto de la fórmula (l-c): en la cual los símbolos tienen el mismo significado antes definido, puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto de la fórmula (ll-B): en la cual los símbolos tienen el mismo significado antes definido con azida de sodio. La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de cloruro de amonio en un solvente adecuado. Cualquier solvente que no perjudique la reacción puede ser empleado, preferentemente se usa el solvente indicado en el Procedimiento 1.
La reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento y calentamiento, preferentemente la temperatura oscila entre -50°C y 150°C, más aún entre 20°C y 100°C. Adicionalmente, uno o más sustituyentes del compuesto (I) de la presente invención pueden ser convertidos en sustituyentes distintos dentro del alcance del compuesto (I) conforme a los siguientes métodos en la medida en que resulte adecuado. En cada procedimiento siguiente, una base convencional puede ser empleada como la base, y salvo indicación en contrario, preferentemente se usa la base del Procedimiento 1. Adicionalmente, en cada procedimiento siguiente, es posible utilizar un ácido convencional como ácido, y salvo indicación en contrario, preferentemente se emplea un ácido mineral como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, o un ácido orgánico representado por ácido sulfónico (por ejemplo, ácido metano sulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluorometanosulfónico) o ácidos carboxílicos (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético). Además, en cada procedimiento siguiente, cualquier solvente que no perjudique la reacción puede ser empleado, preferentemente se usa el solvente indicado en el Procedimiento 1. El grupo saliente incluye un átomo halógeno como un átomo de cloro, bromo, yodo y un grupo sulfoniloxi sustituido como un grupo metanosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y un grupo toluen sulfoniloxi. Además, en cada procedimiento siguiente, el "grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" en R5 simplemente se denomina "grupo heterocíclico". (1 ) Además del compuesto (l-A), el compuesto donde el Anillo A es un grupo tetrazolilo y R11 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido puede ser preparado alquilando un compuesto donde el Anillo A es un grupo tetrazolilo y R11 es un átomo de hidrógeno. La alquilación del compuesto puede ser llevada a cabo sometiendo a una reacción un compuexsto de la fórmula: R11A-Z2 en la cual R11A es un grupo alquilo opcionalmente sustituido y Z2 es un grupo saliente en un solvente adecuado en presencia o ausencia de una base, o sometiendo a una reacción con un compuesto de la fórmula: R11A-OH en la cual los símbolos tienen los significados antes indicados en un solvente adecuado en presencia de una fosfina y un éster azodicarboxílico. La reacción preferentemente procede cuando una cantidad catalítica de yoduro de metal alcalino (por ejemplo, yoduro de potasio, y similar) es agregada.
Las fosfinas y ésteres azodicarboxílicos usualmente empleados en la reacción de Mitsunobu pueden ser preferentemente utilizados. Las fosfinas incluyen, por ejemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina, y similares, en tanto los ésteres azodicarboxílicos incluyen azodicarboxilato dietílico, azodiformiato diisopropílico, y similares. (2) Además del compuesto (l-A), el compuesto en el cual el Anillo A es un grupo 2-oxodihidropirimidinilo y R1 es un grupo alquilo opcionalmeníe sustituido puede ser preparado alquilando un compuesto donde el Anillo A es un grupo 2-hidroxipirimidinilo y R11 esun átomo de hidrógeno con un compuesto de la fórmula: en la cual los símbolos tienen el significado antes definido. La reacción puede ser llevada a cabo del mismo modo que en (1 )- (3) El compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula: en la cual los símbolos tienen el significado antes definido, puede ser preparado acoplando un compuesto donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un átomo halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido con una correspondiente amina o un compuesto de la fórmula: en la cual los símbolos tienen el significado antes definido. La reacción de acoplamiento puede ser llevada a cabo en presencia un catalizador de paladio, y en presencia o ausencia de una base en un solvente adecuado. Como el catalizador de paladio, es posible emplear un catalizador de paladio convencional como acetato de paladio, tetrakis (trifenilfosfina) paladio, tris-(dibencilidenacetona) dipaladio, dicloro bis (trifenilfosfina) paladio, diclorobis (tri-o-tolilfosfina) paladio o bis-(trifenilfosfina) paladio acetato, y similares. Como la base, preferentemente se emplean, entre otras, un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio; un hidróxido de metal térreo alcalino que incluye hidróxido de bario; un alcóxido de metal alcalino que incluye metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, tert-butóxido de potasio; carbonato de metal alcalino incluyendo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio; bicarbonato de metal alcalino que incluye bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio; un fosfato de metal alcalino incluyendo fosfato de potasio; aminas incluyendo trietilamina, diisopropiletilamina, metilpiperidina, diciclohexilmetilamina; piridinas incluyendo piridina, 4-dimetilaminopiridina, y similares. Adicionalmente es posible agregar fosfinas a la presente reacción. Como fosfinas preferentemente se emplean, entre otras, trifenilfosfina, tributilfosfina, tetrafluoroborato de tri-tert-butilfosfonio, 1 ,3- bis(difenilfosfino) propano, 2,2'-b¡s (difenilfosfino)-l ,1 '-binaftilo, 1 ,1'- bis(difenilfosfino)-ferroceno, 2-(di-tert-butilfosfino) bifenilo, 2-diciclohexilfosfino- 2'-(N,N-dimetilamino) bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino) bifenilo, y similares. (4) El compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula: en la cual los símbolos poseen el mismo significado antes definido también puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un átomo halógeno o un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con una amina correspondiente o un compuesto de la fórmula: H en la cual los símbolos poseen el mismo significado antes definido. La reacción puede ser llevada a cabo incorporando opcionalmente un catalizador de cobre en presencia o ausencia de una base en un solvente adecuado. Preferentemente, se usan como catalizador de cobre yoduro de cobre, bromuro de cobre, cloruro de cobre, acetato de cobre, trifluorometanosulfonato de cobre, y similares. Preferentemente se usa la misma base que en (3). Adicionalmente, la reacción procede mejor cuando se agrega ?,?'-dimetil etilen diamina, 1 ,10-fenantrolina, etilen glicol, fenilfenol, o similares. (5) El compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo amino opcionalmente sustituido puede ser preparado acoplando un compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un átomo halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido con un compuesto de la fórmula: (R20)3Sn-NR21R22 en la cual R20 es un grupo alquilo y NR2 R22 es un grupo amino opcionalmente sustituido. La reacción de acoplamiento puede ser llevada a cabo en presencia de un catalizador de paladio en presencia o ausencia de una base en un solvente adecuado.
Preferentemente se emplean el mismo catalizador de paladio, base y fosfinas del punto (3). (6) El compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo ciano puede ser preparado dañando un compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un átomo halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido. La cianación puede ser llevada a cabo sometiendo a una reacción un compuesto iniciador con un cianuro metálico incluyendo cianuro de sodio, cianuro de potasio, o cianuro de zinc en presencia de un catalizador de paladio en un solvente adecuado. Preferentemente se utiliza el mismo catalizador de paladio descrito en el punto (3). (7) El compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo alcoxicarboniio opcionalmente sustituido puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un átomo halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido con un alcoholalquíiico bajo monóxido de carbono usando un catalizador de paladio en presencia de una base en un solvente adecuado. Preferentemente se utilizan el mismo catalizador de paladio y la base descritos en el punto (3).
Adicionalmente, la reacción preferentemente se lleva a cabo incorporando un ligando, utilizándose en calidad de tal las fosfinas del punto (3). (8) El compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo alquenilo opcionaimente sustituido puede ser preparado acoplando un compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un átomo halógeno o un grupo alquiisuifoniloxi opcionaimente sustituido con un alqueno correspondiente. La reacción de acoplamiento puede ser llevada a cabo en presencia de un catalizador de paladio en presencia o ausencia de una base en un solvente adecuado. Preferentemente se utiliza el mismo catalizador de paladio descrito en el punto (3). Preferentemente se utiliza la misma base que en el punto (3) y también carbonato de plata. Adicionalmente, la reacción preferentemente se lleva a cabo incorporando un ligando, utilizándose en calidad de tal las fosfinas del punto (3). (9) El compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo alcoxi opcionaimente sustituido puede ser preparado alcoxilando un compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un átomo halógeno o un grupo alquiisuifoniloxi opcionaimente sustituido.
La alcoxilación puede ser llevada a cabo incorporando opcionalmente un catalizador de cobre para hacer reaccionar un compuesto iniciador con un correspondiente alcohol en un solvente adecuado o puro en presencia de una base. Preferentemente se usa la misma base del punto (3), en particular, carbonato de cesio. Preferentemente se usa el catalizador de cobre descrito en (4). Adicionalmente, la reacción procede mejor cuando se agrega 1 ,10-fenantrolina, 2-aminopiridina, o similares. (10) El compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo alcoxi opcionalmente sustituido puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo alquilsulfonilo con un alcóxido de metal alcalino correspondiente en un solvente adecuado. El alcóxido de metal alcalino correspondiente puede ser obtenido tratando un alcohol alquílico correspondiente con un hidruro de metal alcalino o metal alcalino. (11 ) El compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo alquiltio opcionalmente sustituido puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un átomo halógeno o un grupo alquilsuifoniloxi opcionalmente sustituido con un correspondiente alquiltiol.
La reacción puede ser llevada a cabo del mismo modo que en el punto (9) y facilitada mediante la incorporación de 1 ,10-fenantrolina o etilen glicol. (12) El compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido puede ser preparado acoplando un compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un átomo halógeno o un grupo alquiisulfoniioxi opcionalmente sustituido con un correspondiente ácido borónico heterocíclico o un correspondiente éster borónico heterocíclico. El acoplamiento puede ser llevado a cabo en presencia de un catalizador de paladio y en presencia o ausencia de una base en un solvente adecuado. La reacción puede ser llevada a cabo del mismo modo que en el punto (3). (13) El compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido puede ser preparado acoplando un compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un átomo halógeno o un grupo alquiisulfoniioxi opcionalmente sustituido con un correspondiente compuesto de alquil estaño heterocíclico. La reacción puede ser llevada a cabo del mismo modo que en el punto (5). (14) El compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo alcoxicarbonil alquilsulfonilo puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto en el cual R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un átomo halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido con una sal de metal alcalino de ácido alcoxicarbonilalquilsulfínico. La sal de metal alcalino de ácido alcoxicarbonilalquilsulfínico puede ser preparada de acuerdo al método descrito, por ejemplo, en Baskin y otros, Tetrahedron Leít, 43, 8479 (2002). Adicionalmente, la presente reacción puede ser llevada a cabo en presencia de un catalizador de cobre en un solvente adecuado de acuerdo al método descrito en dicha referencia. Es posible utilizar el mismo catalizador de cobre del punto (4), y en particular, preferentemente yoduro de cobre. (15) El compuesto que posee un grupo de la fórmula en la cual los símbolos tienen el mismo significado antes definido como sustituyente en R5 puede ser preparado condensando un compuesto que posee un grupo hidroxi como un sustituyente en R5 con un compuesto de la fórmula: en la cual X11 es O, SO, SO2 o NRP (Rp es un grupo amino de protección) y q es un entero que oscila desde 1 hasta 4, y en caso de ser necesario, removiendo un grupo de protección del grupo amino. Como grupo de protección es posible utilizar, entre otros, un grupo de protección convencional que incluye un grupo benciloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo. La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente adecuado en presencia de fosfínas y ésteres azodicarboxílicos. La reacción puede ser llevada a cabo del mismo modo que en el punto (1). La remoción de un grupo de protección puede ser llevada a cabo de manera convencional incluyendo reducción catalítica, tratamiento con ácido, y similares, de acuerdo al tipo de grupo de protección. (16) El compuesto que posee un grupo aminoalquilo como sustituyente en R5 puede ser preparado reduciendo catalíticamente un compuesto que posee un grupo ciano o un grupo cianoalquilo como sustituyente en R5. La reducción catalítica puede ser llevada a cabo usando un catalizador bajo hidrógeno en un solvente adecuado de acuerdo a un método convencional. El catalizador incluye un catalizador de paladio como paladio-carbono, un catalizador de níquel como níquel Raney, un catalizador de platino como platino-carbono, y similares. (17) El compuesto que posee un grupo mono- o di-alquilsulfamoilaminoalquilo opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto que posee un grupo aminoalquilo como sustituyente en R5 con un correspondiente mono- o di-alquilsulfamoilo halogenado. La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente adecuado en presencia de una base. (18) El compuesto que posee un grupo mono- o di-alquilcarbamoilaminoalquilo opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto que posee un grupo aminoalquilo como sustituyente en R5 con un correspondiente alquil isocianato en un solvente adecuado. (19) El compuesto que posee un grupo de la fórmula: en la cual R es un grupo alquilo y los demás símbolos mantienen la definición anterior para el sustituyente en R5 puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto que posee un grupo de la fórmula: en la cual los demás símbolos mantienen la definición anterior para el sustituyente en R5 con un alquil isocianato correspondiente (R12NCO). La reacción puede ser llevada a cabo del mismo modo que en el punto (18). (20) El compuesto que posee un grupo mono- o di- alquilcarbamoilamino opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 puede ser preparado condensando un compuesto que posee un grupo amino como un sustituyente en R5 con una mono- o di-alquilamina opcionalmente sustituida usando un agente carbonilante en un solvente adecuado en presencia o ausencia de una base. Es posible utilizar un agente carbonilante convencional, entre otros, carbonildiimidazol, fosgeno, trifosgeno, y similares. (21 ) El compuesto que posee un grupo morfolinilcarbonilamino como sustituyente en R5 puede ser preparado condensando un compuesto que posee un grupo amino como un sustituyente en R5 con morfoíina usando un agente carbonilante en un solvente adecuado. La reacción puede ser llevada a cabo del mismo modo que en el punto (20). (22) El compuesto que posee un grupo de la fórmula: en la cual X12 es O o NH como un sustituyente en R5 puede ser preparado tratando un compuesto que posee un grupo de la fórmula: H-X1¿-CH2-CONH- en la cual los símbolos tienen el mismo significado antes definido como sustituyente en R5 con un agente carbonilante en un solvente adecuado. La reacción puede ser llevada a cabo del mismo modo que en el punto (20). (23) El compuesto que posee un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 puede ser preparado condensando un compuesto que posee un grupo carboxilo como un sustituyente en R5 con una amina adecuada. La condensacón puede ser llevada a cabo usando un agente condensante en un solvente adecuado. Preferentemente se utiliza un agente condensante convencional, entre otros, diciclohexilcarbodiimida, 1-etil 3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, carbonildiimidazol y similares. Adicionalmente, la condensación preferentemente puede llevarse a cabo incorporando un agente de activación que incluye 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxisuccinimida, y similares (24) El compuesto que posee un grupo de la fórmula en la cual los símbolos tienen el mismo significado antes definido como sustituyente en R5 puede ser preparado condensando un compuesto que posee un grupo carboxilo como sustituyente en R5 con un compuesto de la fórmula: X5 NH V__/ en la cual los símbolos tienen el mismo significado antes definido. La reacción puede ser llevada a cabo del mismo modo que en el punto (23). (25) El compuesto que contiene un grupo tetrazolilo como sustituyente en R5 puede ser preparado sometiendo a una reacción el compuesto que contiene un grupo ciano como sustituyente en R5 con una azida de metal alcalino en presencia de un ácido en un solvente adecuado. La azida de metal alcalino incluye azida de sodio, azida de litio, y similares. Se prefiere como ácido una sal de amonio de un hidrógeno halogenado que incluye cloruro de amonio. (26) El compuesto que contiene un grupo alquil tetrazolilo opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 puede ser preparado alquilando un compuesto que posee un grupo tetrazolilo como sustituyente en R5.
La alquilación puede llevarse a cabo del mismo modo que en el punto (1). (27) El compuesto que posee un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula: en la cual los símbolos poseen el mismo significado antes definido como sustituyente en R5 puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto que posee un grupo halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 con una amina correspondiente o un compuesto de la fórmula: H en la cual los símbolos poseen el mismo significado antes definido. La reacción preferentemente puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un a base en un solvente adecuado. (28) El compuesto que posee un grupo alquil amino opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula: en ia cual R13 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo morfolinilo o un grupo fenilo, y n posee el mismo significado antes definido como sustituyente en R5 puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto que posee un grupo amino o un grupo de la fórmula: HN N en la cual los símbolos poseen el mismo significado antes definido como sustituyente en R5 con un alquil haluro correspondiente o un éster alquil sulfónico correspondiente. Preferentemente se utiliza el éster alquil sulfónico que incluye un éster metanosulfonico, éster toluensulfonico, éster trifluorometanosulfónico, y similares. La reacción puede preferentemente llevarse a cabo en presencia o ausencia de una base en un solvente adecuado. (29) El compuesto que posee un grupo de la fórmula: en la cual X13 es O o NH, y los demás símbolos poseen el mismo significado antes definido como sustituyente en R5 puede ser preparado mediante el cierre de anillo de un compuesto que posee un grupo de la fórmula: Z3(CH2)n-X 3-CH2-CONH- en la cual Z3 es un grupo saliente y los demás símbolos poseen el mismo significado antes definido como sustituyente en R5. La reacción puede preferentemente llevarse a cabo en presencia o ausencia de una base en un solvente adecuado. (30) El compuesto que contiene un grupo carboxilo como sustituyente en R5 puede ser preparado hidrolizando un compuesto que posee un grupo alcoxicarbonilo como sustituyente en R5. La hidrólisis puede llevarse a cabo tratando un compuesto iniciador con una base o un ácido en un solvente adecuado de acuerdo a un método convencional. Preferentemente como la base se emplea un hidróxido de metal alcalino. (31 ) El compuesto que contiene un grupo carboxilo como sustituyente en R5 puede ser preparado hidrolizando un compuesto que posee un grupo ciano como sustituyente en R5. La hidrólisis puede llevarse a cabo tratando un compuesto iniciador con un ácido en un solvente adecuado. (32) El compuesto que contiene un grupo carbamoilo como sustituyente en R5 puede ser preparado hidrolizando un compuesto que posee un grupo ciano como sustituyente en R5.
La hidrólisis puede llevarse a cabo tratando un compuesto iniciador con un ácido en un solvente adecuado. (33) El compuesto que contiene un grupo carboxialquilo como sustituyente en R5 también puede ser preparado reduciendo catalíticamente un compuesto que posee un grupo carboxialquenilo, un grupo benciloxicarbonilalquenilo o un grupo benclloxicarbonilalquilo como sustituyente en R5. La reducción catalítica puede ser llevada a cabo del mismo modo que en el punto (16). (34) El compuesto que contiene un grupo hidroxi como sustituyente en R5 puede ser preparado hidrolizando un compuesto que posee un grupo alcanoiloxi como sustituyente en R5. La hidrólisis puede llevarse a cabo del mismo modo que en el punto (30). (35) El compuesto que contiene sulfina (SO) o sulfóxido (SO2) en un sustituyente en R5 puede ser preparado oxidando un compuesto que posee S en un sustituyente en R5 (por ejemplo, un compuesto que posee un grupo tiomorfolinilo o un grupo alquiltio como sustituyente en R5). La oxidación puede llevarse a cabo tratando un compuesto iniciador con un agente oxidante en un solvente adecuado. Como agente oxidante preferentemente se emplean peróxidos como peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico, hidroperóxido acetílico y similares. (36) El compuesto que contiene N-óxido en un sustituyente en R5 puede ser preparado oxidando un compuesto que posee N en un sustituyente en R5 (por ejemplo, un compuesto que posee un grupo piridilo como sustituyente en R5). La oxidación puede ser llevada a cabo del mismo modo que en el punto (35). (37) El compuesto que posee un grupo 1 ,2-dihidroxialquilo como sustituyente en R5 puede ser preparado tratando un compuesto que posee un grupo alquilo sustituido por un grupo mono- o di-alquildioxolanilo como sustituyente en R5 con un ácido en un solvente adecuado. Como el ácido preferentemente se emplea una resina fuertemente ácida, además de los descritos precedentemente. (38) El compuesto que posee un grupo alquilo sustituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi opcionalmente sustituido como sustituyentes en R5 puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto que posee un grupo oxilanilalquilo como sustituyente en R5 con una sal de metal alcalino de un alcohol correspondiente en un solvente adecuado. La sal de metal alcalino de alcohol incluye una sal de litio, una sal de sodio, una sal de potasio, y similares. (39) El compuesto que posee un grupo alquilo sustituido por un grupo hidroxi y un grupo amino, o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi y un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido como sustituyentes en R5 puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto que posee un grupo oxiranilalquilo como sustituyente en R5 con amoníaco o una mono- o di-alquilamina correspondiente en un solvente adecuado. (40) El compuesto que posee un grupo hidroxicarbamimidoilo como sustituyente en R5 puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto que posee un grupo ciano como sustituyente en R5 con hidroxüamina o una sa! del mismo en un solvente adecuado. La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de una base en un solvente adecuado. (41 ) El compuesto que posee un grupo oxodihidrooxadiazolilo como sustituyente en R5 puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto que posee un grupo hidroxicarbamimidoilo como sustituyente en R5 con un agente carbonilante en un solvente adecuado en presencia o ausencia de una base. El mismo agente carbonilante del punto (20) puede ser utilizado. (42) El compuesto que posee un grupo sulfo como sustituyente en R5 puede ser preparado hidrolizando un compuesto que posee un grupo alcoxicarbonilalquilsulfonilo como sustituyente en R5. La hidrólisis puede llevarse a cabo del mismo modo que en el punto (30). (43) El compuesto que posee un grupo sulfamoilo como sustituyente en R5 puede ser preparado condensando un compuesto que posee un grupo sulfo como sustituyente en R5 con una amina adecuada.
La condensación puede ser llevada a cabo tratando un compuesto que posee un grupo sulfo como sustituyente en R5 con un agente halogenante en un solvente adecuado, a lo cual sigue la reacción del compuesto resultante con una amina adecuada en presencia o ausencia de una base. Es posible utilizar un agente halogenante convencional, entre otros, tionil haluro, oxihaluro fosforoso. (44) El compuesto que posee un grupo hidroxialquilo como sustituyente en R5 puede ser preparado reduciendo un compuesto que posee un grupo carboxialquilo como sustituyente en R5, o convirtiendo el grupo carboxilo en un anhídrido ácido o un éster y reduciendo el compuesto resultante. Un procedimiento para la conversión en un anhídrido ácido puede ser llevado a cabo sometiendo a una reacción un compuesto iniciador con un alquil formiato halogenado en un solvente adecuado en presencia de una base. Un procedimiento para la conversión en un éster puede ser llevado a cabo sometiendo a una reacción un compuesto iniciador con un alcohol en presencia de un agente condensante en un solvente adecuado. El procedimiento puede ser llevado a cabo del mismo modo que en el punto (23) con la diferencia que se usa un alcohol adecuado en lugar de amina. La reducción puede ser llevada a cabo tratando el compuesto resultante con un agente de reducción en un solvente adecuado.
Como agente de reducción preferentemente se emplean hidruros de boro (borohidruro de sodio, diborano, complejo borano-dimetiisulfuro, y similares), hidruros de aluminio (hidruro de aluminio litio, hidruro de diisobutil aluminio, y similares). (45) El compuesto que posee un grupo hidroxialquilo como sustítuyente en R5 puede ser preparado reduciendo un compuesto que posee un grupo alcoxicarbonilalquilo como sustituyente en R5. La reducción puede ser llevada a cabo del mismo modo que en el punto (44). (46) El compuesto en el cual R 0 es un grupo aromático sustituido por un grupo ciano, que opcionalmente posee entre uno y tres heteroátomos independientemente seleccionados entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (en adelante, "grupo aromático), puede ser preparado cianando un compuesto en el cual R10 es un grupo aromático sustituido por un átomo halógeno. La cianación puede ser llevada a cabo del mismo modo que en el punto (6). (47) El compuesto en el cual R es un átomo de hidrógeno puede ser preparado mediante un tratamiento con ácido o reducción de un compuesto en el cual R1 es un grupo tert-butoxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo.
El tratamiento con ácido puede ser llevado a cabo del mismo modo que en el punto (37) y la reducción del mismo modo que en el punto (33). (48) El compuesto en el cual R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno con un agente carbonilante junto con un alcohol o amina conveniente en un solvente adecuado. La reacción puede ser llevada a cabo del mismo modo que en el punto (20). (49) El compuesto que posee un átomo de yodo como sustituyente en R5 puede ser preparado yodizando el compuesto que posee un átomo de bromo como sustituyente en R5. La yodización puede ser llevada a cabo a través de una reacción con un yoduro de metal alcalino correspondiente en un solvente adecuado incorporando a la vez un catalizador de cobre, si se desea. Es posible emplear el mismo catalizador de cobre que en el punto (4). Adicionalmente, la reacción procede de mejor manera al agregarse N.N'dimetiletilendiamina, 1 ,10-fenantrolina, etilen glicol, o similares. (50) El compuesto que posee un grupo amino como sustituyente en R5 puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto que posee un grupo carboxilo como sustituyente en R5 bajo condición de reacción de redisposición de Curtius. La reacción de redisposición de Curtius puede ser llevada a cabo usando un agente de azidación convencional (por ejemplo, difenilfosforilazida) en un solvente adecuado en presencia de una base. La reacción también puede llevarse a cabo incorporando un alcohol para proveer un compuesto que posea un grupo alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido como sustituyente en R5, a continuación de lo cual se remueve el grupo alcoxicarbonilo. La remoción del grupo alcoxicarbonilo puede ser llevada a cabo de manera convencional por ejemplo como un tratamiento con ácido o reducción de acuerdo al tipo de grupo alcoxicarbonilo a remover. El tratamiento con ácido puede ser llevado a cabo del mismo modo que en el punto (37) mientras que la reducción del mismo modo que en el punto (33). (51 ) El compuesto que posee un grupo hidroxi como sustituyente en R5 puede ser preparado reduciendo catalíticamente un compuesto que posee un grupo benciloxi como sustituyente en R5. La reducción puede ser llevada a cabo del mismo modo que en el punto (33). (52) . El compuesto que posee un grupo oxo como sustituyente en R5 puede ser preparado oxidando un compuesto que posee un grupo hidroxi como sustituyente en R5. La oxidación puede ser llevada a cabo usando un agente oxidante en un solvente adecuado.
Como agente oxidante es posible utilizar uno convencional, por ejemplo, complejo cromato-piridina, clorocromato piridinio, dicromato piridinio, reactivo de Dess- artin (1,1 ,1-tris(acetoxi)-1 ,1-dihidro-1 ,2-benziodoxoi-3-(1 H)-ona), dimetilsulfóxido, y similares. (53) El compuesto que contiene un grupo alcoxi opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 puede ser preparado alquilando un compuesto que contiene un grupo hidroxi como sustituyente en R5. La alquilación puede ser llevada a cabo usando un compuesto correspondiente del mismo modo que en el punto (1 ). (54) El compuesto que contiene un grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 puede ser obtenido condensando el compuesto que posee un grupo amino como sustituyente en R5 con un correspondiente ácido carboxilico o derivado reactivo del mismo. La condensación con el ácido carboxilico correspondiente preferentemente puede llevarse a cabo en un solvente adecuado en presencia de un agente condensante. La reacción puede llevarse a cabo del mismo modo que en el punto (23). Adicionalmente, la condensación con el derivado reactivo del ácido carboxilico correspondiente puede ser llevada a cabo en un solvente adecuado o puro en presencia o ausencia de una base. El derivado reactivo incluye un haluro ácido, un anhídrido ácido, un éster activado, una amida activada, y similar. (55) El compuesto que posee un grupo de la fórmula: \ / en la cual R14 es un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi o un grupo alcoxi, y n posee el mismo significado antes definido como sustituyente en R5 puede ser preparado condensando un compuesto de un grupo de la fórmula: HN N \ I en la cual los símbolos poseen el mismo significado antes definido como sustituyente en R5 con un ácido carboxílico correspondiente o derivado reactivo del mismo. La reacción puede ser llevada a cabo del mismo modo que en el punto (54). (56) El compuesto que posee un grupo maleimida como sustituyente en R5 puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto que posee un grupo amino como sustituyente en R5 con un anhídrido maleico. La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente adecuado. (57) El compuesto que posee un grupo alquilo sustituido por un grupo piridilo y un grupo hidroxi como sustituyentes en R5 puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto que posee, como sustituyente en R5, un grupo alquilo sustituido por un grupo piridilo cuyo átomo de nitrógeno se oxida con un anhídrido trifluoroacético. La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente adecuado. (58) El compuesto que posee un átomo halógeno como sustituyente en R5 puede ser preparado tratando un compuesto que posee un grupo hidroxi como sustituyente en R5 con un agente halogenante. Como agente halogenante, preferentemente se utiliza un agente halogenante convencional que incluye cloruro de tionilo, oxicloruro fosforoso, así como tetrahaluro de carbono (por ejemplo, tetracloruro de carbono, tetrabromuro de carbono, y similares), y fosfinas (por ejemplo, trifenilfosfina, triolilfosfina, trietilfosfina, y similares). (59) El compuesto que posee un grupo cianoalquilo como sustituyente en R5 puede ser preparado reduciendo un compuesto que posee un grupo cianoalquenilo como sustituyente en R5. La reducción puede ser llevada a cabo tratando un compuesto iniciador con un agente de reducción o reduciendo catalíticamente el mismo en un solvente adecuado. Es posible emplear cualquier agente de reducción en la medida en que sólo reduzca un doble enlace sin afectar el grupo ciano. Por ejemplo, preferentemente se emplea bis(2-metoxietoxi)aluminio hidruro de sodio en presencia de un bromuro de cobre. La reducción catalítica puede ser llevada a cabo del mismo modo que en el punto (33). (60) El compuesto que posee un grupo hidroxialquilo como sustituyente en R5 puede ser preparado reduciendo un compuesto que posee un grupo formilo como sustituyente en R5. La reducción puede ser llevada a cabo tratando un compuesto iniciador con un agente de reducción en un solvente adecuado. La reacción puede ser llevada a cabo del mismo modo que el procedimiento de reducción en el punto (45). (61 ) El compuesto en el cual R6 es un grupo hidroxi puede ser preparado demetilando un compuesto en el cual R6 es un grupo metoxi. La demetilación puede ser llevada a cabo tratando un compuesto iniciador con un agente demetilante en un solvente adecuado. Como agente de demetilación, es posible utilizar un agente convencional, entre otros, trimetilsilil yoduro, bromuro de hidrógeno / ácido acético, tribromuro de boro, ácido sulfúrico concentrado. (62) El compuesto en el cual R6 es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido puede ser preparado alquilando un compuesto en el cual R6 es un grupo hidroxi. La alquilación puede ser llevada a cabo del mismo modo que en el punto (1 ). (63) El compuesto en el cual R6 es un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido puede ser preparado alquilsulfonilando un compuesto en el cual R6 es un grupo hidroxi.
La alquilsulfonilación puede ser llevada a cabo sometiendo a una reacción un alquilsulfonil haluro o un anhídrido alquilsulfónico correspondiente en un solvente adecuado en presencia o ausencia de una base. (64) El compuesto en el cual R6 es un grupo ciano puede ser preparado cianando un compuesto en el cual R6 es un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido. (65) El compuesto en el cual R6 es un grupo aminoalquilo puede ser preparado reduciendo un compuesto en el cual R6 es un grupo ciano. La reducción puede ser llevada a cabo del mismo modo que en el punto (16). (66) El compuesto en el cual R6 es un grupo alquilo puede ser preparado alquilando un compuesto en el cual R6 es un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido. La alquilación puede ser llevada a cabo reaccionando alquil aluminios en presencia de un catalizador de paladio, un catalizador de plata y un catalizador de cobre en un solvente adecuado. Preferentemente se utiliza tetrakis (trifenilfosfina) paladio como el catalizador de paladio, carbonato de plata como el catalizador de plata, cloruro de cobre (I) como el catalizador de cobre. (67) El compuesto que posee un grupo imidazolinilo o un grupo oxazolinilo como sustituyente en R5 puede ser preparado (i) sometiendo a una reacción un compuesto que contiene un grupo ciano como sustituyente en R5 con un alcohol adecuado en presencia de un ácido en un solvente adecuado o puro para proveer un compuesto que contiene un grupo alcoxicarboimidoilo como sustituyente en R5, (ii) someter a una reacción el compuesto que contiene un grupo alcoxicarboimidoilo como sustituyente en R5 con 2- aminoetanol o etilen diamina en un solvente adecuado o puro. (68) El compuesto que posee un grupo carboxilo como sustituyente en R1 puede ser preparado (i) oxidando un compuesto que contiene un grupo hidroxialquilo como sustituyente en R1 del mismo modo que en (52) para prover un compuesto que contiene un grupo oxo como sustituyente en R1, y (ii) oxidando el compuesto que contiene un grupo oxo como sustituyente en R1. La oxidación del segundo paso puede ser llevada a cabo usando un agente oxidante en un solvente adecuado. Preferentemente, como agentes oxidantes, se emplean clorito de sodio, óxido de plata (I), periodato de sodio y similares. (69) El compuesto que posee un grupo carboxilo como sustituyente en R1 puede ser preparado directamente oxidando un compuesto que contiene un grupo hidroxialquilo como sustituyente en R1. La oxidación puede ser llevada a cabo usando reactivo de Jones, permanganato de potasio y similares como agente oxidante. (70) El compuesto en el cual R1 es un átomo de hidrógeno puede ser preparado tratando un compuesto en el cual R1 es un grupo etoxicarbonilo como silil haluros o una base. Preferentemente se usa trimetilsilil yoduro como silil haluro. Preferentemente como base se usa hidróxido de sodio. (71 ) Además del compuesto (l-A), el compuesto en el cual R11 es un grupo hidroxilo puede ser preparado (i) sometiendo a una reacción un compuesto en el cual R11 es un átomo halógeno con diboro o borano para proveer un compuesto en el cual R11 es un éster borónico, y (ii) sometiendo a una reacción el compuesto en el cual R11 es un éster borónico con peróxidos. Preferentemente, como peróxido se usa una solución de peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico u OXONE™ (fabricado por DuPont). En cada procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I) descrito precedentemente, cuando se necesita la protección de un grupo funcional contenido en cualquier compuesto, la protección puede ser llevada a cabo de manera convencional en la medida de lo necesario. Una descripción general referida a los grupos de protección y su uso es provista por Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1991. Cuando un grupo amino es protegido por un grupo benciloxicarbonilo, el grupo de protección puede ser removido por reducción catalítica bajo hidrógeno en un solvente adecuado. Cuando un grupo hidroxi es protegido por un grupo bencilo, el grupo de protección también puede ser removido por reducción catalítica según se ha expuesto. Cuando un grupo amino es protegido por un grupo t-butoxicarbonilo, el grupo de protección puede ser removido por tratamiento con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido toluensulfónico, y similares) en un solvente adecuado. Cuando un grupo hidroxi es protegido por un grupo tetrahidropiranoilo, el grupo de protección también puede ser removido por tratamiento con un ácido de manera similar a la descrita. Las reacciones (1 ) a (71 ) para la conversión de R , R5, R6 o R 1 también pueden ser aplicadas a la conversión similar de otro sustituyente del compuesto (I) de la presente en la medida que resulte adecuado. El compuesto iniciador (II) es un compuesto nuevo, y puede ser preparado condensando un compuesto de la fórmula (V): en la cual los símbolos poseen el mismo significado antes indicado con un compuesto de la fórmula (IV) R5-Z4 (IV) en la cual Z4 es un grupo saliente y R5 posee el mismo significado antes definido. El grupo saliente incluye un átomo halógeno que comprende un átomo de cloro, bromo, yodo, y un grupo sulfoniloxi sustituido que incluye un grupo metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, y toluensulfoniloxi.
La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente adecuado (por ejemplo, 1 ,4-dioxano, dimetilformamida, 1 ,3-dimetilimidazolidinona, y similares) en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, diisopropiietilamina, y similares) a una temperatura que oscila desde la marca ambiente hasta el calentamiento. La reacción también puede ser llevada a cabo incorporando un catalizador de paladio (por ejemplo, tris (dibencilidenacetona)dipaladio y una fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina, o 2-(di-tert-butilfosfino)bifenilo a temperatura ambiente en presencia de una base (por ejemplo, tert-butóxido de sodio), si se desea. El compuesto (V) es un compuesto nuevo y puede ser preparado de acuerdo al siguiente esquema. ,15 en el cual R es un grupo de protección para grupo amino y los demás símbolos poseen el mismo significado antes indicado. Un grupo de protección convencional que incluye un grupo benciloxicarbonilo puede ser utilizado como el grupo de protección para grupo amino. Adicionalmente, es posible preparar un compuesto ópticamente activo (V) protegiendo el grupo amino con un grupo de protección ópticamente activo para grupo amino (por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo a-susíituido ópticamente activo que posee un centro quiral en la posición bencilo, como a- metilbenciloxicarbonilo) que resuelve diaestereómeros en el procedimiento de preparación del compuesto (VI) o el compuesto (VIII), y removiendo el grupo de protección. Un compuesto de la fórmula (IX) puede ser preparado sometiendo a una reacción benzotriazol, un compuesto de la fórmula (XI) y un aldehido de la fórmula (X) en un solvente adecuado (por ejemplo, tolueno) a temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula (VII) puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto de la fórmula (IX) con un compuesto de la fórmula (VIII) en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, un ácido orgánico que incluye ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido metanosuifónico, o ácido de Lewis, incluyendo un complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico, tetracloruro de titanio, cloruro de aluminio) en un solvente adecuado (por ejemplo, tolueno, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, y similares), bajo calentamiento o a temperatura ambiente (por ejemplo, desde 0 hasta 50°C, preferentemente desde 25 hasta 120°C). Un compuesto de la fórmula (VI) puede ser preparado por alcanoilación, alcoxicarbonilación, alquilación, y similares de un compuesto de la fórmula (VII) en la medida de lo necesario. Un compuesto de la fórmula (V) puede ser preparado removiendo un grupo de protección para grupo amino de un compuesto de la fórmula (VI). La remoción del grupo de protección puede ser llevada a cabo de manera convencional incluyendo tratamiento con ácido, tratamiento con base, reducción, y similares, de acuerdo al tipo de grupo de protección. Cuando un grupo benciloxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo a-sustituido es utilizado, pueden ser removidos por reducción catalítica en un solvente adecuado (por ejemplo, etanol, metanol, tetrahidrofurano, ácido acético, y similares), bajo hidrógeno. La remoción de un grupo de protección para grupo amino de un compuesto de la fórmula (VII) puede ser llevada a cabo de! mismo modo que la remoción del grupo de protección para grupo amino de un compuesto de la fórmula (VI). Cuando un grupo de protección ópticamente activo como un grupo benciloxicarbonilo a-sustituido es utilizado como un grupo de protección para grupo amino, la resolución de un diaestereómero puede desarrollarse de modo convencional por ejemplo por recristalización o cromatografía en columna.
Un compuesto de la fórmula (VII) también puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto de la fórmula (VIII) con un compuesto de la fórmula (XII): la reacción puede ser llevada a cabo del mismo modo que la reacción de un compuesto de la fórmula (VIII) con un compuesto de la fórmula (IX). Adicionalmente, los sustituyentes respectivos R1, R5, R6, R7 y R8 pueden ser convertidos en un sustituyente adecuado conforme a cualquiera de los procedimientos (1 ) a (71 ). El compuesto de la fórmula (ll-A) puede ser preparado condensando un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (III): R10-R4-Z1 (III) en la cual los símbolos poseen el mismo significado antes definido. La condensación puede ser llevada a cabo del mismo modo descrito en WO00/17165 o el Procedimiento 1 precedente. Muchos de los materiales iniciadores y reactivos para la preparación de los compuestos antes mencionados son comercializados en el mercado o revelados en la literatura, o pueden ser fácilmente preparados a través de métodos revelados en la literatura o utilizados en general en la síntesis orgánica. Conforme a la presente, "3,4-dihidro-2H-naftiridina" representa la misma estructura que "1 ,2,3,4-tetrahidronaftiridina".
Experimento: La actividad inhibitoria de los compuestos de la presente invención contra CETP fue evaluada en este experimento.
Preparación de la Microemulsión Aceptora Una solución de 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (3.5 mg), colesteril oleato (3 mg) y trioleina (0.7 mg) en cloroformo fue mezclada y el lípido se secó al aire bajo gas nitrógeno para remover el solvente. Luego se agregó dioxano (0.25 mi) y la mezcla fue agitada para su disolución. La solución de lípído resultante (0.2 mi) fue lentamente inyectada bajo la superficie de una solución buffer Tris-salina-EDTA (TSE) [10 mM Tris/HCI (pH 7.4), NaCI 0.15M, 2 mM EDTA] ( 0ml) con una jeringa Hamilton, sonicando en baño de hielo. Luego de 1 hora de sonicación en un baño con hielo, la solución fue almacenada a 4°C.
Preparación de la Microemulsión Donante Se mezcló una solución PC (fosfatidilcolina) de huevo (0.33 mg) y BODIPY-CE (0.62 mg) en cloroformo. Luego de remover el solvente secando por aire el lípido bajo gas nitrógeno, la solución de buffer TSE (3 mi) fue agregada y la solución fue sonicada en un baño de hielo. Esta solución fue filtrada para esterilizar por un filtro de 0.22 pm y almacenada a 4°C.
Actividad Inhibtoria contra CETP en vitro Se preparó una solución de prueba usando dimetil sulfóxido como solvente. Se diluyó el plasma de un voluntario saludable a 0.64% con buffer TSE y a la solución de plasma resultante (1.87 µ?) se agregó una solución de prueba (3 µ?) o el solvente solo luego de lo cual se incubó a 37°C por espacio de 24 horas. Luego de la adición de la solución buffer TSE (10 pl) conteniendo 5% de la microemulsion donante y 5% de la microemulsion aceptora, la mezcla fue incubada a 37°C por espacio de 3 horas. Antes y luego de la incubación, se midió la intensidad de fluorescencia a Ex.550nm/Em.600nm. La actividad de CETP fue definida como la diferencia entre las mediciones obtenidas antes de la incubación y después de la incubación. La tasa de disminución de la diferencia en la muestra fue definida como la tasa de inhibición de la actividad CETP. Se calculó el IC50 para cada muestra a partir de la tasa de inhibición de la actividad de CETP.
Resultados EJEMPLOS La presente invención es ilustrada de modo más detallado a través de los Ejemplos, aunque la misma no está limitada a ellos. En los Ejemplos, los compuestos que poseen una estructura de la fórmula: indican que su Configuración es (2R*, 4S*). Además, Me significa grupo metilo.
EJEMPLO 1 (1 ) Una solución de 5-amino-2-metoxipiridina (10 g) en tolueno (20 mi) es agregada por goteo a una suspensión de benzotriazol (9.6 g) en tolueno (150 mi). Luego, una solución de propionaldehído (6.35 mi) en tolueno (20 mi) es agregada por goteo a 30°C o menos, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión es filtrada y los cristales resultantes lavados con éter para obtener (1-benzotriazol-1-¡l-propil)- (6-metoxipiridin-3-il) amina (19.7 g). pf.: 109.3-110.3°C. (2) Se disuelven (1-benzotriazol-1-il-propil)-(6-metoxipiridin-3-il) amina (15 g) y éster bencílico de ácido N-vinil carbámico (9.4 g) en tolueno (200 mi), a continuación de lo cual se agrega ácido p-toluensulfónico monohidrato (100 mg), y la mezcla es agitada a 80°C por espacio de 4 horas bajo flujo de nitrógeno. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción es incorporada a una mezcla de una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de sodio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 8:1 -4:1 ) para obtener éster bencílico de ácido (2R*, 4S*)-(2-etil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro[1 ,5] naftiridin-4-il] carbámico (14.31 g). MS (m/z): 342 [M+H]+ (3) Se disuelven éster bencílico de ácido (2R*, 4S*)-(2-etil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro[1 ,5] naftiridin-4-il] carbámico (5.1 g) y piridina (18 mi) en cloruro de metileno (150 mi), agregándose etíl cloroformíato (14.3 mi) por goteo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada a la misma temperatura por espacio de 30 minutos. Una solución de ácido cítrico acuosa es incorporada a la solución de reacción. La capa orgánica es lavada con una solución salina, secada sobre sulfato de sodio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 4:1 - 2:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*, 4S*)-4-benciloxicarbonilamino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico. (5.58 g). MS (m/z): 414 [M+H]+ (4) Se disuelven éster etílico de ácido (2R*, 4S*)-4- benciloxicarbonilam¡no-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftirid¡na-1- carboxílico (5.5 g) y formiato de amonio (2.09 g) en metanol (50 mi), y se agrega 10% de paladio/carbono (550 mg) bajo un flujo de nitrógeno, y la mezcla es agitada a 40°C por espacio de 30 minutos. El catalizador es removido por filtración y luego el filtrado es concentrado bajo presión reducida. Se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sodo acuosa y cloruro de metileno al residuo. La capa orgánica es lavada con una solución salina, secada sobre sulfato de sodio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo : metanol = 90:1 - 20:1) para obtener éster etílico de ácido (2R*, 4S*)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico. (3.88 g). MS (m/z): 280 [M+HJ+ (5) Se disuelven éster etílico de ácido (2R*, 4S*)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico (2 g) y 5-bromo-2-cloropirimidina (3.46 g) en N,N-dimetilformamida (20 mi), y la mezcla es calentada a 150°C y agitada por espacio de 5 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sodo acuosa y acetato de etilo a la solución de reacción. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 19:1 -> 7:3) para obtener áster etílico de ácido (2R*, 4S*)-4-(5-bromopirimidin-2-il) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina]-1-carboxílico. (1.08 g). MS (m/z): 436/438 [M+H]+ (6) Se disuelve éster etílico de ácido (2R*, 4S*)-4-(5- bromopirirnidin-2-il) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftir¡dina]-1 -carboxííico (150 mg) en N,N-dimetilformam¡da (2 mi), luego se agrega hidruro de sodio (17 mg, 62.7%) a temperatura ambiente, y la mezcla es agitada por espacio de 10 minutos. Luego de agregar 3,5-bis(trifluorometil) bencil bromuro (158 mg), la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 10 minutos. Se agregan agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 49:1 - 3:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*, 4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftir¡dina]-1 -carboxííico. (190 mg). MS (m/z): 662/664 [M+H]+ EJEMPLO 2 (1 ) Se disuelven alcohol (S)-l-feniletílico (16.1 g) y piridina (10.7 mi) en cloroformo (100 mi), y se agrega una solución (100 mi) de p-nitrofenil cloroformiato (26.6 g) en cloroformo. La solución de reacción es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida y el residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 85:15 -70:30) para obtener p-nitrofenil (S)-1 -feniletil carbonato (35.6 g). (2) Se disuelven éster etílico de ácido (2R*, 4S*)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1-carboxílico (34.3 g), p-nitrofenil (S)- -feniletil carbonato (35.3 g) y trietilamina ( 7.1 mi) en acetonitrilo (250 mi) y la mezcla es calentada bajo reflujo por espacio de 3 horas. La solución de reacción es particionada agregando acetato de etilo y una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo : hexano acetato de etilo = 10:10:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*, 4S*)-2-etil-6-metoxi-4-[(S)-1-feniletoxicarbonilamino]-3,4-dihidro-2H-[ ,5]naftiridina]-1-carboxíl¡co (44.0 g) MS (m/z): 428 [M+H]+ (3) Se recristaliza éster etílico de ácido (2R*, 4S*)-2-etil-6-metoxi- -[(S)-1 -feniletoxicarbonilamino]-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico (44.0 g) a partir de hexano (100 mi) para obtener éster etílico de ácido (2R, 4S)-2-etil-6-metoxi-4-[(S)-1-feniletoxicarbonilamino]-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico (13.83 g). MS (m/z): 428 [M+H]+ (4) Se agrega 10% de paladio/carbono (2.0 g) a una solución (85 mi) de éster etílico de ácido (2R, 4S)-2-etil-6-metoxi-4-[(S)-1- feniletoxicarbonilamino]-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico (8.49 g) en etanol y se agita bajo hidrógeno por espacio de 4 horas. Se remueve paladio carbono por filtración, y el filtrado es concentrado bajo presión reducida para obtener éster etílico de ácido (2R, 4S)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico (5.56 g). MS (m/z): 280 [M+H]+ (5) Se disuelven éster etílico de ácido (2R, 4S)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico (5.49 g) y 5-bromo-2-cloropirimidina (9.5 g) en 1 ,4-dioxano (100 mi), luego se agrega N,N-diisopropiletilamina (8.55 mi) y la mezcla es calentada bajo reflujo por espacio de 5 horas. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida, y el residuo es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice hexano acetato de etilo = 95:5 - 80:20) para obtener éster etílico de ácido (2R, 4S)-2-etil-6-metoxi-4-(5-bromopirimidin-2-il) amino-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico (8.29 g). MS (m/z): 436/438 [M+H]+ (6) Se disuelve éster etílico de ácido (2R, 4S)-2-etil-6-metoxi-4- (5-bromop¡rimidin-2-¡l) amino-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1-carboxílico (8.20 g) en N,N-dimetilformamida (75 mi), se agrega hidruro de sodio (62.7%, 942 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada por espacio de 30 minutos. Luego de agregar 3,5-bis (trifluorometil) bencil bromuro (8.7 g), la mezcla es agitada por espacio de 30 minutos. Se agregan agua y acetato de etilo a la solución de reacción. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 95:5 -> 80:20) para obtener éster etílico de ácido (2R, 4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(5-bromopirimidin-2-il) amino-2-et¡l-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1-carboxílico (8.01 g). MS (m/z): 662/664 [M+H]+.
EJEMPLO 3 (1 ) Se disuelven ácido (2S,4R)-(2-etil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,5] naftiridin-4-il) carbámico (S)-1-fenil etil éster (840 mg) y piridina (0.956 mi) en cloruro de metileno (5 mi). Luego de agregar por goteo una solución (5 mi) de etil cloroformiato (1.13 mi) en cloruro de metileno bajo enfriamiento con hielo, la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora. La solución de reacción es lavada con una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N, ácido clorhídrico 1 N y una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 90:10 -> 60:40) para obtener éster etílico de ácido (2S, 4R)-2-etil-6- metoxi-4-[(S)-1 -feniletoxicarbonilam¡no]-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 - carboxílico (1.00 g). MS (m/z): 428 [M+HJ+. (2) Se agrega 10% de paladio/carbono (100 mg) a una solución (10 mi) de éster etílico de ácido (2S, 4R)-2-etil-6-metoxi-4-[(S)-1- feniletoxicarbonilamino]-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5] naftiridina- -carboxílico (1.00 g) en etanol, y la mezcla es agitada por espacio de 3 horas bajo hidrógeno. Se remueve el paladio / carbono por filtración, y el filtrado es concentrado bajo presión reducida para obtener éster etílico de ácido (2S,4R)-4-amino-2-et¡!-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico (619 mg). MS (m/z): 280 [M+H]+ (3) Se disolvieron éster etílico de ácido (2S,4R)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico (610 mg) y 5-bromo-2-cloropirimidina (1.06 g) en 1 ,4-dioxano (5 mi), luego se agrega N,N-diisopropiletilamina (0.951 mi), y la mezcla es calentada bajo reflujo durante la noche. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida y el residuo es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 95:5 ->80:20) para obtener éster etílico de ácido (2S,4R)-2-etil-6-metoxi-4-(5-bromopirimidin-2-¡l) amino-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1-carboxílico (853 mg).
MS (m/z): 436 / 438 [M+H]+. (4) Se disuelve éster etílico de ácido (2S,4R)-2-etil-6-metoxi-4-(5- bromopirimidin-2-il) amino-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1 -carboxílico (735 mg) en N,N-dimetilformamida (5 mi), se agrega hidruro de sodio (62.7 %, 84 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada por espacio de 30 minutos. Luego de agregar 3,5-bis (trifluorometil) bencil bromuro (0.463 mi), la mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos. Se agregaron agua y acetato de etilo a la solución de reacción. La capa orgánica es lavada con una solución salina, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 95:5 -> 75:25) para obtener éster etílico de ácido (2S,4R)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]- naftiridina-1 -carboxílico (959 mg). MS (m/z): 662 / 664 [M+H]+.
EJEMPLO 4 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (8.38 g) en 1 ,4-dioxano (36 mi), luego se agrega yoduro de sodio (11.4 g), yoduro de cobre (360 mg) y ?,?'-dimetiletilendiamina (420 µ?), y la mezcla de reacción es agitada a 105°C por espacio de 24 horas bajo un flujo de argón. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se agrega agua a la mezcla de reacción, luego de lo cual se extrae con acetato de etilo en dos oportunidades. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego se agrega una pequeña cantidad de NH-gel de sílice, y filtrada. El filtrado es concentrado bajo presión reducida. Se agregan éter ¡sopropílico y acetato de etilo al residuo resultante y el sólido precipitado es colectado por filtración para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-yodopirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (7.23 g). MS (m/z): 710 [M+H]+.
EJEMPLO 5 Los correspondientes materiales iniciadores son tratados de modo similar al Ejemplo 4 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 710 [M+HJ+.
EJEMPLO 6 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H- [1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (6 g) en N,N-dimetilformamida (20 mi) y se agrega acetato de paladio (200 mg), 1 ,1'-bis(difen¡l-fosfino)ferroceno (1 g), alcohol benzílíco (18.6 mi) y tríetilamina (12.6 mi). La mezcla es burbujeada con monóxido de carbono a temperatura ambiente por espacio de 5 minutos, calentada a 90°C y agitada bajo monóxido de carbono durante la noche. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, luego se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 8:1 , seguido por NH-gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 10:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(5-benciloxi-carbonilpirimidin-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H- [1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (5.64 g). MS (m/z): 718 [M+H]+.
EJEMPLO 7 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(5-bencilox¡- carbonilpirimidin-2-il)-[3,5-bis (trifluoromet.il) bencil]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H- [1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (752 mg) en una solución mixta de tetrahidrofurano (18 mi) y metanol (6 mi), luego se agrega 10% de paladio/ carbono (300 mg), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 4 horas y 30 minutos bajo hidrógeno. La solución de reacción es filtrada, y concentrada bajo presión reducida para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(5-carboxip¡rimidin-2-il)}-amino-2- etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (564 mg). MS (m/z): 628 [M+H]+.
EJEMPLO 8 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(5-carboxipirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]-naft¡ridina-1-carboxílico (150 mg) en ?,?'-dimetilformamida (4 mi) y se agrega morfolina (0.03 mi) y 1-hidroxibenzotriazol (50 mg) a temperatura ambiente. Se agrega a la mezcla 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida mono clorhidrato (70 mg) bajo enfriamiento con hielo, se agrega trietilamina (0.04 mi) por goteo, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada a la solución de reacción y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 4:1 -> 1 :1) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(5-morfolin-4-carbonil) pirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]-nafíiridina-1-carboxílico (142 mg). MS (m/z): 697 [M+H]+.
EJEMPLOS 9 A 13 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados del mismo modo que en el Ejemplo 8 para obtener los compuestos listados en el cuadro 1.
CUADRO 1 EJEMPLO 14 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(5-carboxipirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]-naftiridina-1-carboxíl¡co (3 g) en tolueno (100 mi), luego se agregaron trietilamina (2 mi), difenilfosforil azida (1.5 mi) y alcohol benzílico (0.5 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla es calentada a 90°C y agitada 4 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, luego se le agrega una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice - NH; hexano: acetato de etilo = 17:3 -> 7:3) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(5-benciloxicarbonilaminopir¡midin- 2-il) [3,5-bis (trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]- naftiridina-1-carboxílico (2.27 mg). MS (m/z): 733 [M+H]+ (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(5-benciloxicarbonilaminopirimidin-2-il) [3,5-bis (trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (2.27 g) en una solución mixta de tetrahidrofurano (60 mi). Luego de agregar metanol (40 mi), 10% de paladio/carbono (400 mg), la mezcla es agitada a temperatura ambiente bajo hidrógeno por espacio de 3 horas. La solución de reacción es filtrada, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 4:1 - 3:2) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(5-aminopirimidin-2-il) [3,5-bis (trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (1.46 mg). MS (m/z): 599 [M+H]+ EJEMPLO 15 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(5-bromopirimidin-2-n)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4- d¡hidro-2H-[1 ,5]-naft¡ridina-1-carboxílico (250 mg) en tolueno (2 mi), y se agrega tris(dibencilidenacetona) dipaladio (6.9 mg), tert-butóxido de sodio (54.8 mg), 2-(di-tert-butilfosfino) bifenilo (9.0 mg) y pirrolidina (47 µ?). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 45 minutos bajo flujo de nitrógeno, luego se calienta a 80°C, y se agitra durante 18 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se agrega éter a la solución de reacción. La mezcla es filtrada, y el filtrado es concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 9:1 - 7:3) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(pirrolidin-1-¡l) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (158.5 mg). MS (m/z): 653 [M+H]+.
EJEMPLOS 16-30 Los compuestos iniciadores correspondientes son tratados de manera similar al Ejemplo 15 para obtener los compuestos listados en el cuadro 2.
CUADRO 2-1 CUADRO 2-2 Ejemplo No. Configuración R'RN- Propiedades físicas, etc. Me 24 (2R.4S) I EM (m/z): 696 [M+Hf EM (m/z): 25 (2R.4S) O N — \__/ 696 [M+H]+ 0 EM (m/z): 26 (2R*,4S*) 657 [M+H]+ EM (m/z): 27 (2R*,4S*) 671 [M+Hf 0 EM (m/z): 28 (2R*,4S*) 715 [M+Hf EM (m/z): 29 (2R.4S) 669 [M+Hf EM (m/z): 30 (2R*,4S*) CX 669 [M+Hf EJEMPLO 31 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-íl) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (120 mg) en acetato de etilo (1 mi) y se agrega HCI 4N/acetato de etilo (0.09 m). El solvente es concentrado bajo presión reducida, se agregan éter y hexano y el polvo precipitado es filtrado para obtener clorhidrato de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (112 mg). MS (m/z): 669 [M+HJ+.
EJEMPLO 32 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(yodopirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftir¡dina-1-carboxílico (200 mg) en isopropanol (1 mi), luego se agregan yoduro de cobre (2.7 mg), etilen glicol (31 pl), fosfato de potasio (119 mg) y 2-metilaminoetanol (20 µ?), y la mezcla es calentada a 80°C bajo flujo de nitrógno, y agitada por espacio de 20 horas. Luego de agregar agua destilada, la mezcla es extraída con éter. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 9:1 - 3:7) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l) bencil]-[5-[metil-(2-hidroxietil)] amino pirimidin-2-il]}-am¡no-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (58.2 mg). MS (m/z): 657 [M+H]+ EJEMPLOS 33 Y 34 Los compuestos iniciadores correspondientes son tratados de manera similar al Ejemplo 32 para obtener los compuestos listados en el cuadro 3.
CUADRO 3 EJEMPLO 35 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-bromo-p¡rimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1-carboxílico (500 mg) en tolueno (2 mi), y se agrega yoduro de cobre (7.2 mg), 2-fenilfenol (23.5 mg), fosfato de potasio (318.4 mg) y (±)-piperidin-3-il-metanol (172.8 mg). La mezcla es calentada a 80°C bajo flujo de nitrógeno y agitada por espacio de 5 días. Luego de agregar agua destilada, la mezcla es extraída con éter. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 9:1 -> 4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-hidroximetil piperidin-1 -il) pirimidin-2-il]}-am¡no-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftir¡dina-1-carboxílico (22.8 mg). S (m/z): 697 [M+HJ+.
EJEMPLO 36 A una solución de éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4-etoxicarbonilpiperidin-1 -il) pirímidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (245 mg) en etanol (2 mi) se agrega una solución de hidróxido de potasio 2N (0.332 mi) y la mezcla es calentada bajo reflujo a 50°C por espacio de 1 hora. La solución de reacción es diluida con acetato de etilo y acidificada con 1N-ácido clorhídrico. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo a cloroformo : metanol = 90:10) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4- {[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4-carboxi piperidin-1-il) pirimidin-2-il]}-amino- 2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftir¡dina-1-carboxílico (210 mg). MS (m/z): 711 [M+H]+.
EJEMPLO 37 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 36 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 711 [M+HJ+.
EJEMPLO 38 A una solución de (1.5 mi) de éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4- {[3,5-b¡s(tr¡fluorometil) benc¡l]-[5-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il) pirimidin-2-il]}- amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (120 mg) en tetrahidrofurano se agrega hiduro de diisobutilaluminio (solución 1 M en tolueno, 0.486 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada por espacio de 1 hora. Se agrega una solución de cloruro de amonio acuosa saturada a la solución de reacción y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 80:20 -^70:30) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4-hidroximetilpiperidin-1 -il) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[ ,5]-naftiridina-1-carboxílico (110 mg). MS (m/z): 697 [M+H]+.
EJEMPLO 39 A una solución de éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[5-(4-benciloxipiperidin-1-il) pirimidin-2-il]-[3,5-bis (trifluorometil) bencil]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1-carboxílico (700 mg) en etanol (10 mi) se agrega 10% de paladio/carbono (100 mg) y la mezcla es agitada bajo nitrógeno durante la noche. Se remueve el paladio/carbono por filtración y el filtrado es concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 80:20 - 50:50) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benc¡l]-[5-(4-hidroxipiperidin-1-il) pirimidin-2-iI]}-amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (313 mg). MS (m/z): 683 [M+H]+.
EJEMPLO 40 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 39 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 683 [M+HJ+.
EJEMPLO 41 A una solución (1 mi) de éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4-hidroxipiper¡din-1 -il) pirim¡din-2-il]}-amino-2-etil- 6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (100 mg) se agrega 1 ,1 ,1-tris(acetoxi)-1,1-dihidro-1 ,2-benziodooxol-3-( H)-ona (74 mg), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida, y el residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 90:10 60:40) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5- bis(trífluorometil) bencil]-[5-(4-oxop¡peridin-1-il) pirímidin-2-il]}-amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (51 mg). S (m/z): 681 [M+HJ+.
EJEMPLO 42 A una solución (2 mi) de éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4-hidroxipiperidin-1-il) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naft¡rid¡na-1-carboxíl¡co (140 mg) en N,N-dimetilformamida se agrega hidruro de sodio (62.7%, 9.4 mg), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 10 minutos. Se agrega yoduro de metilo (0.019), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas. Se agrega agua y acetato de etilo, la capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 90:10 - 60:40) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4-metoxipiperidin- -il) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (71 mg). MS (m/z): 697 [M+H]+.
EJEMPLOS 43-47 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 15 para obtener los compuestos listados en el cuadro 4.
CUADRO 4 EJEMPLO 48 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[5-(4-benciloxicarbonilpiperazin-1-il) pirimidin-2-il]-[3,5-bis (trifluorometil) bencil]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxíli (938 mg) en una mezcla de solventes de tetrahidrofurano:metanol (1:1 ) (6 mi), luego se agrega 10% de paladio/carbono (300 mg), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente bajo flujo de nitrógeno durante 13 horas. El catalizador es removido por filtración, y el filtrado es concentrado. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo : metanol = 10:0 -» 9:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(piperazin-1-il)pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (786 mg). MS (m/z): 668 [M+H]+.
EJEMPLO 49 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 48 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 668 [M+H]+.
EJEMPLO 50 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(p¡perazin-1-il)pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1,5]-naftiridina-1-carboxílico (110 mg) en cloruro de metileno (1 mi), luego se agregan trietilamina (0.1 mi) y cloruro de acetilo (19 µ?), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente bajo flujo de nitrógeno durante 2 horas. Luego de agregar agua destilada, la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo : metanol = 9:1) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[5-(4-acetilpiperazin-1-il) pirimidin-2-il]}- [3,5-bis(trifluorometil)bencil]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (103.6 mg). MS (m/z): 710 [M+H]+.
EJEMPLOS 51-55 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 50 para obtener los compuestos listados en el cuadro 5.
CUADRO 5 EJEMPLO 56 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(piperazin-1-il) pirimidin-2-il]}- amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (150 mg) en N,N-d¡metilformamida (1 mi), luego se agregan 2-yodoetanol (26 µ?) y un exceso de carbonato de potasio, y la mezcla es calentada a 50°C bajo flujo de nitrógeno y agitada por espacio de 5 horas. Luego de agregar agua destilada, la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 19 : 1 -> 9:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-[4-(2-hid roxietil) piperazin-1 -il] pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (128 mg). MS (m/z): 712 [M+H]+.
EJEMPLOS 57 Y 58 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 56 para obtener los compuestos listados en el cuadro 6.
CUADRO 6 EJEMPLOS 59 Y 60 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 36 para obtener los compuestos listados en el cuadro 7.
CUADRO 7 EJEMPLO 61 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(piperazin-1 -il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (110 mg) en cloruro de metileno (1 mi), se agregan trietilamina (0.1 mi) y etil isocianato (20 µ?) y se agita a temperatura ambiente bajo flujo de nitrógeno por espacio de 2 horas. Se agrega agua destilada a la mezcla y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 4 : 1 -1 :1) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-[4-etilcarbamoil piperazin-1-il] pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxíl¡co (104.4 mg). MS (m/z): 739 [M+H]+.
EJEMPLO 62 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(5-aminopirimidin- 2-il)-[3,5-bis(trifluoromet¡l) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]- naftiridina-1-carboxílico (150 mg) en N,N-d¡metilformamida (4 mi), luego se agregan cloruro de acetilo (0.03 mi) y trietilamina (0.1 mi), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora. Se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada a la solución de reacción y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 4 : 1 -1 :1) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(5-acetilaminop¡rimidin-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (132 mg). MS (m/z): 641 [M+H]+.
EJEMPLOS 63-65 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 62 para obtener los compuestos listados en el cuadro 8.
Ejemplo No. R- Propiedades físicas, etc. 63 EM (m/z): 671 [M+Hf 64 EM (m/z): 703 [M+Hf 65 EM (m/z): 705 [M+Hf EJEMPLO 66 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(5-aminop¡rimid¡n-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-am¡no-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (500 mg) en ?,?-dimetilformamida (4 mi), se agregan carbobenciloxiglicina (210 mg) y 1-hidroxibenzotr¡azol (170 mg) a temperatura ambiente, se agrega 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida clorhidrato (240 mg) bajo enfriamiento con hielo, se agrega por goteo trietilamina (0.15 mi) y luego se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada a la solución de reacción y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 4 : 1 -> 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[5-[(2- benciloxicarbonilamino) acetilamino] pirimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (631 mg). MS (m/z): 790 [M+H]+.
EJEMPLOS 67 Y 68 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 66 para obtener los compuestos listados en el cuadro 9. H CUADRO 9 EJEMPLO 69 Se disuelve ésíer etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[5-[(2-benciloxicarbonilamino) acetilamino] pir¡mid¡n-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (631 mg) en metanol (10 mi), se agrega 10% de paladio/carbono ( 00 mg), luego la mezcla es agitada a temperatura ambiente bajo hidrógeno por espacio de 30 minutos. La solución de reacción es filtrada, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1 :0 - 9:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[5-(2-aminoacetilamino) pirimidin-2-il]-[3,5-bis (trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (463 mg). MS (m/z): 626 [M+H]+.
EJEMPLO 70 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 36 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 701 [M+H]+.
EJEMPLO 71 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(5-aminopirim¡din-2-il)- [3,5-bis (trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (150 mg) en cloruro de metileno (4 mi), luego se agregan carbodiimidazol (60 mg) y trietilamina (0.1 mi), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora. Se agrega morfolina (0.05 mi) a la solución de reacción, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas y 30 minutos. Se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada a la solución de reacción y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 7:3 -^1] : ->0:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-[f(morfolin-4-il) carbonil] amino] pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]- naftiridina-1-carboxílico (154 mg). MS (m/z): 712 [M+H]+.
EJEMPLO 72 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 71 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 700 [M+H]+.
EJEMPLO 73 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[5-(2-aminoacetilamino) pirimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1-carboxílico (150 mg) en N,N- dimetilformamida (4 mi), luego se agregan carbodiimlzadol (40 mg) y trietilamina (0.08 mi), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 3 horas y 30 minutos. Se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada a la solución de reacción y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 3:2 ->3:7) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(tr¡fluorometil) bencil]-[5-(2,5-dioxoimidazolidin-1- il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1- carboxílico (126 mg). MS (m/z): 682 [M+H]+.
EJEMPLO 74 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 73 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 683 [M+HJ+.
EJEMPLO 75 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4-clorobutirilamino) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (283 mg) en N,N-dimetilformamida (4 mi), luego se agrega hidruro de sodio (18 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega agua a la solución de reacción y la mezcla es extraída con éter. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 7:3 - 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-oxopirrolidin-1-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (132 mg). MS (m/z): 667 [M+H]+.
EJEMPLO 76 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 75 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 669 [M+H]+.
EJEMPLO 77 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-[2-(2-hidroxietoxi)acetilamino] pirimidin-2-il]} amino- 2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (90 mg) en cloroformo (4 mi), luego se agregan cloruro de mesilo (0.1 mi) y trietilamina (0.2 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas. Se agrega agua a la solución de reacción y la mezcla es extraída con cloroformo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-[2-(2-metanosulfoniloxoetox¡) acetilamino] pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (143 mg). (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-[2-(2-metanosulfoniloxoetoxi)acetilamino] pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (143 mg) en tetrahidrofurano (4 mi), se agrega tert-butóxido de sodio (48 mg) y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 4 horas y 30 minutos. Se agrega una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 4:1 -> 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3- oxomorfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡h¡dro-2H-[1 ,5]- naftiridina-1-carboxílico (51 mg). MS (miz): 683 [M+H]+.
EJEMPLO 78 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(5-aminopirimidin-2-¡l)-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (300 mg) en tolueno (10 mi), luego se agrega anhídrido maleico (150 mg) y la mezcla es calentada bajo reflujo por espacio de 1 hora y 30 minutos. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se agrega una solución de cloruro de amonio saturada y se procede a extraer con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 4:1 -> 3:2) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2,5-dioxo-2,5-dih¡drop¡rrol-1-il) pir¡m¡d¡n-2-¡l]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[ ,5]-naft¡rid¡na-1 - carboxílico (77 mg). MS (m/z): 679 [M+H]+.
EJEMPLO 79 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-yodopirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metox¡-3,4- dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (3.50 g) en tolueno (10 mi), luego se agrega alcohol benzílico (1.02 mi), yoduro de cobre (94 mg), 1 ,10-fenantrolina (178 mg) y carbonato de cesio (1.61 g), y la mezcla es agitada a 100°C bajo flujo de nitrógeno por espacio de 6 horas. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y luego se le agrega alcohol bencílico (0.51 mi), yoduro de cobre (94 mg), 1 ,10-fenantrolina (178 mg), carbonato de cesio (0.80 g), y tolueno (2 mi), y la mezcla es agitada a 100°c bajo flujo de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y luego se le agrega alcohol bencílico (0.51 mi), yoduro de cobre (94 mg), 1 ,10-fenantrolina (178 mg) y carbonato de cesio (0.80 g), y la mezcla es agitada a 100°c bajo flujo de nitrógeno durante 5 horas. Luego de enfriarse a temperatura ambiente, se agregan agua y acetato de etilo a la solución de reacción, y los materiales ¡nsolubles son removidos por filtración en Celite™. La capa orgánica del filtrado es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. Al residuo resultante se agregan yoduro de cobre (94 mg), 1 ,10-fenantrolina (178 mg), carbonato de ceslo (1.61 g), y tolueno (5 mi), y se agita a 100°C bajo flujo de nitrógeno durante la noche. Luego de enfriarse a temperatura ambiente, se agregan agua y acetato de etilo a la solución de reacción, y los materiales insolubles son removidos por filtración en Celite™. La capa orgánica del filtrado es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: hexano: acetato de etilo = 10:1) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-benciloxi pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (2.25 g). MS (m/z): 690 [M+HJ+.
EJEMPLOS 80 Y 81 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 79 para obtener los compuestos listados en el cuadro 10.
CUADRO 10 EJEMPLO 82 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-benciloxi pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftir¡d¡na-1-carboxílico (1.52 g) en metanol (270 mi), luego se agrega 10% de paladio/carbono, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 30 minutos. La mezcla de reacción es filtrada y el filtrado concentrado bajo presión reducida para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-hidroxp¡rimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]-naftiridina-1-carboxílico (1.33 g). MS (m/z): 600 [M+H]+.
EJEMPLO 83 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 82 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 600 [M+H]+.
EJEMPLO 84 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-hidroxi pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naft¡ridina-1-carboxílico (150 mg) en N,N-dimet¡lformamida (1 mi), luego se agrega hidruro de sodio (63%, 11 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada a 0°C por espacio de 30 minutos. Se agrega yoduro de metilo (23 µ?) y la mezcla es agitada por espacio de 2 horas bajo enfriamiento con hielo. A la mezcla de reacción se agrega una solución de ácido cítrico acuosa al 10%, y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5 bis(trifluorometil) bencil]-(5-metoxi pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4 dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (120 mg). MS {miz): 614 [M+H]+.
EJEMPLOS 85-88 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 84 para obtener los compuestos listados en el cuadro H .
CUADRO 11 EJEMPLO 89 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-hidroxipir¡midin-2-¡l)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (150 mg) en N,N-dimetilformamida (1 mi), se agregan carbonato de potasio (200 mg) y 2-bromoetanol (162 µ?) y la mezcla es agitada a 60°C durante la noche. A la mezcla de reacción se agrega una solución de ácido cítrico acuosa al 10%, y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 2:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4- {[3,5-bis(trifluorometil) bencilH5-(2-hidroxietox¡) pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxíl¡co (95 mg). MS (m/z): 644 [M+H]+.
EJEMPLOS 90-92 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 89 para obtener los compuestos listados en el cuadro 12.
CUADRO 12 Ejemplo Configuración R- Propiedades físicas, etc. No. EM (m/z): 90 (2R.4S) 644 [M+H]+ EM (m/z): 91 (2R*,4S*) 658 [M+Hf EM (m/z): 92 (2R .4S*) 687 [M+Hf EJEMPLO 93 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metox¡-3,4- dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxíl¡co (150 mg) en tetrahidrofurano (1 mi), y luego se agregan pirimidin-2-ii metanol (41 mg) y trifenilfosfina (98 mg). Luego de agregar por goteo una solución al 40% de azodicarboxilato-tolueno (163 µ?) bajo enfriamiento con hielo, la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora y 30 minutos. Se agrega agua a la mezcla de reacción y se procede a extraer con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 2:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(pirimidin-2-il metoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftir¡d¡na-1 -carboxílico (118 mg). MS (m/z): 692 [M+H]+.
EJEMPLOS 94-107 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 93 para obtener los compuestos listados en el cuadro 3.
CUADRO 13-1 82 CUADRO 13-2 EJEMPLO 108 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benc¡l]-(5-etoxicarbonil-metoxiprimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (128 mg) en metanol (3 mi), luego se agrega solución de hidróxido de sodio acuosa 1 M (2 mi), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas. A la mezcla de reacción se agrega una solución de ácido cítrico acuosa al 10%, y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo : metanol = 19:1) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(tr¡fluoromet¡l) bencil]-(5-carboximetoxipir¡midin-2-¡l)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (100 mg). MS (m/z): 658 [M+H]+.
Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 108 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 686 [M+H]+.
EJEMPLO 110 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-carboximetoxi pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxilico (100 mg) en N,N-d¡metilformamida (1 mi), luego se agrega morfolina (30 µ?). Luego de la adición de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi¡mida monoclorhidrato (66 mg) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (46 mg) bajo enfriamiento con hielo, la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agrega agua a la mezcla de reacción y se procede a extraer con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo : metanol = 19:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetoxi] pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-314-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (138 mg). MS (m/z): 727 [M+H]+.
EJEMPLOS 111-113 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 110 para obtener los compuestos listados en el cuadro 14.
CUADRO 14 EJEMPLO 114 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-[2-(metílsulfaniletoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftir¡dina-1-carboxílico (150 mg) en cloroformo (1 mi), luego se agrega ácido m-cloroperbenzoico (60 mg), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas. Luego de agregar una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, la mezcla de reacción es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo : metanol = 19:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metilsulfiniletoxi) pirimidin-2-??]} amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-d¡h¡dro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 - carboxílico (125 mg). MS (m/z): 690 [M+H]+.
EJEMPLO 115 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metilsulfaniletoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (226 mg) en cloroformo (1.5 mi), luego se agrega ácido m-cloroperbenzoico (248 mg), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 40 minutos. Se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo : metanol = 19:1 , para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-metanosulfoniletox¡) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (182 mg). MS (m/z): 706 [M+H]+.
EJEMPLO 116 IAe Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 115 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 706 [M+H]+.
EJEMPLO 117 A una solución (10 mi) de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-[2-(p¡rid¡n-2-il) etoxi] pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1,5]-naftiridina-1-carboxílico (200 mg) en cloroformo se agregó ácido m-cloroperbenzoico (79 mg), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida y el residuo es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 75:25 ->0:100) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-[2-(1-oxipiridin-2-il) etoxi] pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (173 mg).
MS (m/z): 721 [M+H]+.
EJEMPLO 118 Una mezcla de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-[2-(1-oxip¡ridin-2-¡l) etoxi] pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (115 mg), anhídrido trifluoroacético (0.226 mi) y N,N-dimetilforam¡da (5 mi) es agitada a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción es particionada agregando acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo : 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-[2-hidroxi-2-(piridin-2-il) etoxi] pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (24 mg). MS (m/z): 721 [M+H]+.
EJEMPLO 119 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-({5-[((S)-1-bencilpirrolidin-3-il) oxij pir¡midin-2-il}-[3,5-b¡s(trifluorometil) bencil]) amino-2- etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naft¡ridina-1-carboxílico (280 mg) en metanol (5 mi), luego se agregó 10% de paladio/carbono (50 mg), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante la noche. La solución de reacción es filtrada y el filtrado es concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice; hexano : acetato de etilo : 4:1 - 3:2 - 0:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-([3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-[((S)-pirrolidin-3-il) oxi] pirimidin-2-il}) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[ ,5]-naftiridina-1 -carboxílico ( 68 mg). MS (m/z): 669 [M+H]+.
EJEMPLO 120 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 50 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 711 [M+HJ+.
EJEMPLO 121 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il) metoxi] pirimidin-2-il}) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naft¡ridina-1-carboxílico (147 mg) en tetrahidrofurano (2 mi), se agrega ácido clorhídrico 1 N (2 mi) y la mezcla es agitada durante la noche. Se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada a la solución de reacción y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo : 3:2 -> 3:7) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2,3-dihidroxipropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxíl¡co (72 mg). MS (m/z): 674 [M+H]+.
EJEMPLO 122 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-yodopirimidin-2-il]}-amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]-naftiridina-1-carboxílico (200 mg) en 2-metoxietanol (1.0 mi), se agrega yoduro de cobre (21 mg), 1 ,10 fenantrolina (41 mg) y carbonato de cesio (368 mg) y la mezcla es agitada a 110°C bajo flujo de nitrógeno por espacio de 15 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se agrega agua a la mezcla de reacción, seguido de una extracción con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina dos veces, secada sobre sulfato de magnesio, se agrega una pequeña cantidad de NH-gel de sílice, la mezcla es filtrada, y el filtrado concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo : 3:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (38 mg). MS (m/z): 688 [M+HJ+.
EJEMPLO 123 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-yodopirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (400 mg) en alcohol isopropílico (2 mi), se agregan 2-mercaptoetanol (96 µ?), yoduro de cobre (20 mg), etilen glicol (62 µ?) y carbonato de potasio (156 mg), y la mezcla es agitada a 80°C bajo flujo de nitrógeno durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se agrega agua a la mezcla de reacción, luego de lo cual se procedió a extraer con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada dos veces, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo : 2:1 - 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5- (2-hidroxietilsulfanil) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]- naftiridina-1-carboxílico (110 mg). MS (m/z): 660 [M+H]+.
EJEMPLO 124 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-yodopirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (400 mg) en alcohol isopropílico (2 mi), se agregan éster metílico de ácido tioglicólico (120 µ?), yoduro de cobre (20 mg), etilen glicol (62 µ?) y carbonato de potasio (156 mg), y la mezcla es agitada a 80°C bajo flujo de nitrógeno durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se agrega agua a la mezcla de reacción, luego de lo cual se procedió a extraer con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada dos veces, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es disuelto en metanol (6 mi), se agrega una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 (3 mi) y tetrahidrofurano (6 mi), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agrega una solución de ácido cítrico acuosa al 10% a la mezcla de reacción y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada dos veces, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo : 2:1 -> 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(5-carboximetilsulfan¡l-pirimidin-2-¡l]} amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (153 mg). MS (m/z): 674 [M+H]+.
EJEMPLO 125 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 110 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 687 [M+H]+.
EJEMPLOS 126 Y 127 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 115 para obtener los compuestos listados en el cuadro 15.
CUADRO 15 EJEMPLO 128 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-carboxipirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (100 mg) en tetrahidrofurano (2 mi), luego se agregan etiicloroformiato (0.02 mi) y trietilamina (0.04 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada por espacio de 30 minutos. La solución de reacción es filtrada, se agrega borohidruro de sodio (18 mg) al filtrado, y la mezcla es agitada por espacio de 1 hora y 40 minutos. A la solución de reacción se agrega ácido 1 N-clorhídrico y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada sucesivamente con agua, solución de carbonato de hidrógeno acuosa saturada y una solución salina, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo : 4:1 - 3:2) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(hidroximetil)-pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (80 mg). MS (m/z): 614 [ +H]+.
EJEMPLO 129 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-hidrox¡metilpirimidin-2-¡l)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (150 mg) en tetrahidrofurano (4 mi), luego se agrega hidruro de sodio (12 mg) y yoduro de metilo (0.02 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 3 horas y 30 minutos. Se agrega a la solución de reacción una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo : 4 :1 ->3:2) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-metoximetilpirimidin-2- il)} am¡no-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (92 mg). MS (m/z): 628 [M+H]+.
EJEMPLO 130 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 129 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 656 [M+H]+.
EJEMPLO 131 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-hidrox¡metil) pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxíl¡co (300 mg) en N,N-dimetilformamida (4 mi), luego se agrega hidruro de sodio (28 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada durante 30 minutos. Se agrega 2-(2-bromoetox¡) tetrahidropirano (0.15 mi) a la solución de reacción, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas y 30 minutos. Luego de la adición de hidruro de sodio (28 mg) y 2-(2-bromoetoxi) tetrahidropirano (0.15 mi), la mezcla es agitada a 50°C por espacio de 2 horas y 30 minutos. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo : 4 :1 - 3:2) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-[[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-{2-[(tetrahidropirano-2-il) oxi] etoximetil] pirimidin-2-il)] amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naft¡ridina-1 -carboxílico (201 mg). MS (m/z): 742 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-[[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-{2-[(tetrahidropirano-2-il) oxi] etoximetil] pirimidin-2-¡I)] amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (200 mg) en metanol (5 mi), luego se agrega 1 -ácido clorhídrico (1 mi), y la mezcla es agitada por espacio de 1 hora y 30 minutos. Luego de agregar una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo : 4 :1 -> 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-([3,5-bis(trifluorometil) bencil]- {5-[(2-hidroxi) etoximetil] pirimidin- 2-il}) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (124 mg). MS (m/z): 658 [M+H]+.
EJEMPLO 132 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(hidroximetil) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]-naftir¡dina-1-carboxílico (1 g) en cloruro de metileno (20 mi), luego se agregan trifenilfosfina (855 mg) y tetrabromuro de carbono (1.35 g), y la mezcla es agitada por espacio de 3 horas. Se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo : 9 :1 -> 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(bromometil) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (690 mg). MS (m/z): 676/678 [M+HJ+. (2) Se disuelve morfolina (0.02 mi) en N,N-dimetilformamida (2 mi), luego se agrega hidruro de sodio (9 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada por espacio de 30 minutos. Se agrega a la solución de reacción éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifIuorometil) bencil]-[5- (bromometil) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]- naftiridina-1-carboxílico (112 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. Se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo : 3 :1 - 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-([3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-[(morfolin-4-il) pirimidin-2-il}) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (33 mg). MS (m/z): 683 [M+H]+.
EJEMPLOS 133-136 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 132 para obtener los compuestos listados en el cuadro 16.
CUADRO 16 EJEMPLO 137 Se disuelven éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (367 mg), éster benzílico de ácido acrílico (180 mg), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (61 mg), diciciohexilmetilamina (162 mg) y tri-t-butil fosfonio tetrafluoroborato (39 mg) en 1 ,4-dioxano (4 mi), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente bajo flujo de nitrógeno durante 3 días. Se agregan a la solución de reacción una solución de ácido cítrico acuosa y acetato de etilo y la capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo : 23:2 -3:2) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[5-(2-benciloxicarbonilvinil) pirimidin-2-il] - [3,5-bis(trifluorometil) bencil]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (372 mg). MS (m/z): 744 [M+H]+.
EJEMPLOS 138-139 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 137 para obtener los compuestos listados en el cuadro 17.
CUADRO 17 EJEMPLO 140 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-benciloxicarbonilvinil) pirimidin-2-il] - [3,5-bis(trifluoromet¡l) bencil]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxilico (2.02 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (50 mi) y metanol (9 mi). Luego de la adición de 10% de paladio / carbono (600 mg), la mezcla es agitada a temperatura ambiente bajo hidrógeno druante 2 horas y 30 minutos. La solución de reacción es filtrada, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo : 3:2 0:1) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-carboxivinil) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftirídina-1-carboxílico (1.7 g). MS (m/z): 654 [M+HJ+.
EJEMPLO 141 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-carboxivinil) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metox¡- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxilico (500 mg) en una solución mixta de tetrahidrofurano (15 mi) y metanol (5 mi), luego se agrega 10% de paladio/carbono (160 mg), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 3 horas y 30 minutos. La solución es filtrada y concentrada bajo presión reducida para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-carboxietil) pirimidin-2-il]} amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (498 mg). MS (m/z): 656 [M+H]+.
EJEMPLO 142 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 141 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 656 [M+HJ+.
EJEMPLO 143 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-carboxivinil) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (200 mg) en tetrahídrofurano (4 mi), luego se agregan etil cloroformiato (0.04 mi) y trietilamina (0.06 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada por espacio de 30 minutos. La solución de reacción es filtrada, luego se agrega borohidruro de sodio (58 mg), y la mezcla es agitada por espacio de 1 hora y 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Se agrega ácido clorhídrico N a la solución de reacción y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con agua, una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y solución salina sucesivamente, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo : 4:1 -> 3:2) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-hidroxipropenil) pirimidin-2-il] amino-2-etil-6-metoxí-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (155 mg). S (m/z): 640 [M+H]+.
EJEMPLO 144 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de similar al Ejemplo 143 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 642 [ +HJ+.
EJEMPLO 145 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 110 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 669 [M+H]+.
EJEMPLO 146 A una suspensión (1 mi) de bromuro de cobre (227 mg) en tetrahidrofurano se agrega por goteo una solución al 65% (982 mg) de bis (2- metoxietoxi) aluminio sodio hidruro en tolueno bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada a la misma temperatura por espacio de 30 minutos. La solución de reacción es enfriada a -78°C y se agrega 2-butanol (0.29 mi). Subsecuentemente, se agrega por goteo una solución (0.5 mi) de éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-cianovinil) pirimidin-2-ilj amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (100 mg) en tetrahidrofurano, y la mezcla es agitada a la misma temperatura por espacio de 2 horas. Luego de dejar entibiar a temperatura ambiente, la mezcla es agitada por dos horas más. A la solución de reacción se agrega una solución de cloruro de amonio acuosa saturada, y la mezcla es partícionada agregando acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en gel de sílice de capa delgada (hexano : acetato de etilo : 2:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2cianoetil) pirimidin-2-il] amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[ ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (74 mg). MS (m/z): 637 [M+HJ+.
EJEMPLO 147 Una mezcla de éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2cianovinil) pirimidin-2-il] amino-2-etil-6-metoxi- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (385 mg), azida de sodio (99 mg), cloruro de amonio (81 mg) y N,N-d¡met¡Iformam¡da (5 mi) es agitada a 100°C durante la noche. La mezcla es particionada con acetato de etilo y una solución salina saturada. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo a cloroformo: metanol = 5:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l) bencil]-[5-[2-(tetrazol-5-il) vinil] pirimidin-2-il}) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (155 mg). MS (m/z): 678 [M+H]+.
EJEMPLO 148 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-yodopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (250 mg) en N,N-dimetilformamida (2 mi), se agregan ácido piridin-4-borónico (7 mg), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (81 mg) y carbonato de potasio ( 17 mg), y la mezcla es agitada a 100°C bajo flujo de nitrógeno por espacio de 2 horas. Luego de dejar enfriar a temperatura ambiente, se agrega agua a la mezcla de reacción y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(piridin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (131 mg). MS (m/z): 661 [M+HJ+.
EJEMPLOS 149 Y 150 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 148 para obtener los compuestos listados en el cuadro 18.
CUADRO 18 EJEMPLO 151 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(5-yodopirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1-carboxílico (200 mg) en tolueno (2 mi), luego se agregan 2-tributilstanilpiridina (105 µ?) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (16 mg) y la mezcla es agitada a 100°C bajo flujo de nitrógeno durante la noche. Luego de dejar enfriar a temperatura ambiente, se agrega a la mezcla de reacción una solución de fluoruro de potasio acuosa al 10%, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con una solución de fluoruro de potasio acuosa al 10% y una solución salina saturada sucesivamente, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(piridin-2-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (138 mg).
MS (m/z): 661 [M+H]+.
EJEMPLO 152 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-yodopirimid¡n-2-il)}-amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (250 mg) en N,N-dimetilformamida (2 mi), se agregan éster de pinacol de ácido 5-formilpiridin-3-borónico (164 mg), tetrakis (trifenilfosfina paladio) (81 mg) y carbonato de sodio (90 mg), y la mezcla es agitada a 100 °C durante la noche bajo flujo de nitrógeno. Luego de dejar enfriar a temperatura ambiente, se agrega a la mezcla de reacción una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 2:1) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(5-formilpiridin-3-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (119 mg). MS (m/z): 689 [M+H]+.
EJEMPLO 153 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(5-formilpiridin-3-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (118 mg) en tetrahidrofurano (1.5 mi), se agrega una solución de 1 M diisobutilaluminio hidruro - tetrahidrofurano (0.33 mi) por goteo bajo enfriamiento con hielo y la mezcla es agitada por espacio de 1 hora bajo flujo de nitrógeno con enfriamiento con hielo. Se agrega a la mezcla de reacción una solución de cloruro de amonio saturada acuosa y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(5-h¡droximetilpir¡din-3-il) pirimidin-2-il]} amino-2-et¡I-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1 -carboxílico (84 mg). MS (m/z): 691 [M+H]+.
EJEMPLO 154 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-yodopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftir¡dina-1-carboxílico (350 mg) en 1 ,4-dioxano (1 mi), luego se agrega pirrolidin-2-ona (100 mg), tris (dibencilidenacetona)-dipaladio (23 mg), 9,9-dimetil-4,5-bis (difenilfosfino) xanteno (21 mg) y carbonato de cesio (241 mg) y la mezcla es agitada a 100°C bajo flujo de nitrógeno durante la noche. Luego de dejar enfriar a temperatura ambiente, se agrega agua a la mezcla de reacción y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego se agrega una pequeña cantidad de NH-gel de sílice, la mezcla es filtrada, y el filtrado concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (105 mg). MS {miz): 584 [M+HJ+.
EJEMPLO 155 (1 ) Una mezcla de éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-amino-2-etil- 6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naft¡ridina-1-carboxílico (300 mg), 2-cloro-4,6- dimetoxipirimidin (468 mg), N,N-diisoprop¡letilamina (0.467 mi) y 1 ,4-dioxano (5 mi) es calentada bajo reflujo por espacio de 2 días. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida, y el residuo resultante purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 80:20 - 60:40) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-(4,6-dimetoxipirímidin-2- il) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (280 g). MS (m/z): 418 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1-carboxílico (260 mg) en ?,?-dimetilformamida (1 mi), luego se agrega hidruro de sodio (62.7%, 31 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada por espacio de 15 minutos. Luego se agrega 3,5-bis (trifluorometil) bencil bromuro (0.171 mi) y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregan agua y acetato de etilo a la solución de reacción, la capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 90:10 -» 60:40) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metox¡-3,4- dihidro-2H-[1 ,5]-naft¡rid¡na-1-carboxíl¡co (285 mg). MS (m/z): 644 [M+H]+.
EJEMPLO 156 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-(5-bromopiridin- 2-il) amino-2-etil-6-metoxi-3,4--dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (250 mg) en N,N-diimet¡lformamida (3 mi), luego se agrega hidruro de sodio (28 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada durante 30 minutos. Se agrega 1-bromometil-3,5-dimetilbenceno (171 mg) a la solución de reacción y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega agua a la solución de reacción y la mezcla es extraída con éter. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 - 4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-[(5-bromopiridin-2-il)-3,5-dimetilbencil)}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (268 mg). MS (m/z): 554/556 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-[(5-bromopiridin-2-il)-3,5-dimetilbencil)}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (268 mg) en tolueno (10 mi), luego se agregan tris (dibencilidenacetona) dipaladio (44 mg), tert-butóxido de sodio (70 mg), 2-(di- tert-butilfosfino) bifenilo (57 mg) y morfolina (0.06 mi), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 hora. La solución de reacción es calentada a 50°C y agitada durante 1 hora. Se agrega NH-gel de sílice a la solución de reacción y la mezcla es filtrada. Se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada al filtrado y la mezcla es extraída con éter. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 3:1 - 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-dimet¡lbencil)-[(5-morfol¡n-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (168 mg). MS (m/z): 561 [M+HJ+.
EJEMPLO 157 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 156-(1 ) para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 55 /553 [M+H]+.
EJEMPLO 158 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 56-(2) para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 558 [M+H]+.
EJEMPLO 159 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 137 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 633 [M+H]+.
EJEMPLO 160 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 141 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 545 [M+H]+.
EJEMPLOS 161-176 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 156 para obtener los compuestos listados en el cuadro 19.
CUADRO 19-1 CUADRO 19-2 CUADRO 19-3 EJEMPLO 177 (1 ) Se disuelven en tolueno (10 mi) éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-[(5-bromopiridin-2-il) am¡no-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]- naftiridina-1-carboxílico (1 g), tris (dibenciliden acetona) dipaladio (210 mg), tert-butóxido de sodio (661 mg), 2-(di-tert-butilfosfino) bifenilo (137 mg) y morfolina (400 µ?), y la mezcla es agitada a 40°C bajo nitrógeno durante 19 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se agrega una solución salina saturada y acetato de etilo a la solución de reacción. La capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 - 2:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-2-etil-6-metoxi-4-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il] amino-3,4-dihidro- 2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (560 mg). MS (m/z): 443 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-2-etil-6-metox¡-4-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il] amino-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (118 mg) en N,N-dimetilformamida (2 mi), luego se agrega hidruro de sodio (62.7 %, 13 mg) bajo flujo de nitrógeno con enfriamiento por hielo, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego de agregar 4-fluorobencil bromuro (86 µ?) bajo enfriamiento con hielo, la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan agua y acetato de etilo a la mezcla, la mezcla es lavada con una solución salina saturada, la capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 2:1 ->1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-2-etil-4-{(4-fluorobencil)-[5- (morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} am¡no-6-metox¡-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1 -carboxílico (93 mg). MS (m/z): 551 [M+H]+.
EJEMPLOS 178-183 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 177-(2) para obtener los compuestos listados en el cuadro 20.
CUADRO 20 EJEMPLO 184 Se agrega por goteo trimetilsilil cloruro (4.6 mi) por goteo a una suspensión de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirímidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (2.4 mg), yoduro de sodio (5.4 g) y acetonitrilo (50 mi) a 80°C. Luego de la adición, la solución de reacción es enfriada hasta temperatura ambiente, y se agregan una solución de tiosuifato de sodio acuoso saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 2:1 - 0:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[(5-morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (988 mg). MS (m/z): 655 [M+HJ+.
EJEMPLO 185 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[(5-morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (207 mg) en N,N-diimetilformamida (3 mi), luego se agrega hidruro de sodio (62.7%, 15 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos. Luego de agregar yoduro de etilo (50 µ?) bajo enfriamiento con hielo, la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregan agua y acetato de etilo a la mezcla, la capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 ->7:3) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tr¡fluorometil) bencil]-[(5- morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-6-etoxi-2-etil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina- 1 -carboxílico (141 mg). MS (m/z): 683 [M+H)+.
EJEMPL0 186 Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[(5-morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (100 mg), carbonato de cesio (55 mg) y éster metílico de ácido 2-cloro-2,2-difluoroacético (44 mg) en N,N-dimetilformamida (1 mi) y se agita a 75°C por espacio de 17 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y se agrega una solución de ácido cítrico acuosa y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 - 4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[(5-morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-6-difluorometoxi-2-etil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (101 mg). MS (m/z): 705 [M+H]+.
EJEMPLO 187 Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[(5-morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-hidroxi- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridína-1-carboxílico (775 mg) y piridina (287 µ?) en cloruro de metileno (5ml), se agregan anhídrido trifluorometanosulfónico (240 µ?) por goteo bajo enfriamiento con hielo y la mezcla es agitada a la misma temperatura por espacio de 4 horas. Se agrega una solución de ácido cítrico acuosa a la solución de reacción, la capa orgánica es lavada con una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, luego solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 6:1 - 2:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[(5-morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-et¡l-6-trifluorometano sulfoniloxi-3,4-dihidro2H[1 ,5]naftiridina-1-carboxílico (567 mg) MS (m/z): 787 [M+H]+.
EJEMPLO 188 Una mezcla de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[(5-morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometanosulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftir¡dina-1 -carboxílico (732 mg), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (cantidad catalítica), cianuro de zinc (142 mg) y ?,?-dimetilformamída (10 mi) es agitada a 95°C bajo flujo de nitrógeno durante 8 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se agregan agua y acetato de etilo a la solución de reacción. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 4:1 ->2:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[(5-morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-6-ciano-2-et.il- -3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1- carboxílico (572 mg) MS (m/z): 664 [M+H]+.
EJEMPLO 189 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[(5-morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-6-ciano-2-etil- -3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (458 mg) en etanol (5 mi), se agrega una cantidad catalítica de níquel Raney y la mezcla es agitada a temperatura ambiente bajo hidrógeno por espacio de 5 horas. El catalizador es removido por filtración, y el filtrado es concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice: hexano : acetato de etilo = 1 :2 - 0:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-6-aminometil-4-{[3,5-b!s(trifluorometil) bencil]-[(5-morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]-naftir¡dina-1-carboxílico (211 mg) MS (m/z): 668 [M+Hj+.
EJEMPLO 190 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[(5-morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6- trifluorometanosulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftír¡dína-1 -carboxílico (250 mg) en ,4-dioxano (3 mi) y se agregan una cantidad catalítica de tetrakis (trifenilfosfina) paladio, una cantidad catalítica de carbonato de plata y una cantidad catalítica de cloruro de cobre (I) bajo flujo de nitrógeno. Luego de agregar por goteo una solución de trimetilaluminio-hexano (1 M, 480 pl), la mezcla es agitada a 60°C por espacio de 30 minutos. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se agregan una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo a la solución de reacción. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 9:1 -> 4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[(5-morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metiI-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (153 mg) MS (m/z): 653 [M+H]+.
EJEMPLO 191 (1) Se disuelve 5-amino-2-metoxipiridina (5.0 g) en cloruro de metileno (100 mi) y se agrega sulfato de sodio (3.5 g). La solución de reacción es enfriada a -25°C, se agrega acetaldehído (2.26 mi), y la mezcla es agitada a la misma temperatura durante 2 horas y 30 minutos. Se remueve sulfato de sodio por filtración, y el filtrado es enfriado a -25°C. Luego de agregar éste benzílico de ácido N-vinil carbámico (7.12 g) y complejo de trifluoruro de boro- éter dietílico (0.51 mi), la mezcla es agitada a la misma temperatura durante 1 hora, y luego a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida y el residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice: hexano : acetato de etilo = 9:1 ->3:1 ) para obtener éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-(6-metoxi-2- metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,5] naftiridin-4-il) carbámico (8.56 g). MS (m/z): 328 [M+H]+. (2) Se disuelven éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-(6-metoxi-2~ metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,5] naftiridin-4-il) carbámico (8.55 g) y piridina (10.6 mi) en cloruro de metileno (75 mi), se agrega etil cloroformiato (12.5 mi) por goteo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada a la misma temperatura durante 2 horas. Se agrega una solución de ácido cítrico acuosa a la solución de reacción, la capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 9:1 ->3:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-benciloxicarbonilamino-6-metoxi-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1-carboxíl¡co (6.18 g) MS (m/z): 400 [M+H]+. (3) Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4- benc¡lox¡carboniíam¡no~6-metoxi-2-m carboxílico (5.83 g) en una mezcla solvente de etanol (60 mi) y tetrahidrofurano (60 mí), se agrega 10% de paladio / carbono (500 mg) y la mezcla es agitada a la misma temperatura bajo hidrógeno por espacio de 7 horas. El catalizador es removido por filtración, el filtrado es concentrado bajo presión reducida para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-amino-6- metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (3.85 g) MS (m/z): 266 [M+HJ+. (4) Se disuelven éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-amino-6- metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridína-1 -carboxílico (3.80 g), 5-bromo-2-cloropirimidina (6.92 g) y N,N-diisopropiletilamina (6.23 mi) en 1 ,4dioxano (50 mi) y la mezcla es calentada bajo reflujo por espacio de 4 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción es partícionada agregando una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de sodio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 9:1 -> 6:4) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-(5-bromopirimidin-2-¡l)-amino-6-metoxi-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (5.92 g). MS (m/z): 424/422 [M+H]+. (5) Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-(5-bromopir¡midin-2-il)-am¡no-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1- carboxílico (5.9 g) en ?,?-dimetilformamida (60 mi), se agrega hldruro de sodio (62.7 %, 697 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla es agitada por espacio de 10 minutos. Luego de agregar 3,5-bis (trifiuorometil) bencil bromuro (3.85 mi), la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregan agua y acetato de etilo a la solución de reacción, la capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de sodio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo es cristalizado a partir de diisopropil éter y hexano para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifiuorometil) bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)-amino-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (6.1 g). MS (m/z): 648/650 [M+H]+.
EJEMPLOS 192-195 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 15 para obtener los compuestos listados en la cuadro 21.
CUADRO 21 EJEMPLO 196 (1 ) Se disuelven éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naft¡ridina-1-carboxílico (3 g), 2,5-dibromopiridina (5.09 g), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (196 mg), tert butóxido de sodio (2.1 g), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino) bifenilo (169 mg) en tolueno (30 mi), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente bajo flujo de nitrógeno durante la noche. Se agregan una solución salina saturada y acetato de etilo a la solución de reacción y la capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 9:1 -> 8:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-(5- bromopirimidin-2-il)-amino-2-etil-6-metoxi--3,4-dihidro-2H-[1 )5]-naftiri carboxílico (306 mg). MS (m/z): 435/437 [M+H]+. (2) El producto resultante es tratado de manera similar al Ejemplo 1-(6) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)-amino-2-etil-6-metoxi--3,4-dih¡dro- 2H-[1 ,5]-naft¡r¡dina-1-carboxíl¡co (207 mg). MS (m/z): 661/663 [M+H]+.
EJEMPLO 197 Los correspondientes materiales iniciadores son tratados de modo similar al Ejemplo 196 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 661/663 [M+H]+. Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 15 para obtener los compuestos listados en la cuadro 22.
EJEMPLOS 198 Y 199 CUADRO 22 EJEMPLO 200 (1 ) Se disuelven éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d/hidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (3.3 g), 6-cloronicotinonitrilo (4.9 g) y ?,?-diisopropiletilamina (4.1 mi) en ,4-dioxano (25 mi), y la mezcla es agitada bajo reflujo por espacio de 24 horas. Se agregan una solución salina saturada y acetato de etilo a la solución de reacción, la capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gei de sílice : hexano : acetato de etilo = 4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-(5-cianopiridin-2-il) amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (4.13 g). MS (m/z): 382 [M+H]+. (2) El producto resultante es tratado de manera similar al Ejemplo 1-(6) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(5-cianopirimidin-2-il)-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (4.53 mg). MS (m/z): 608 [M+H]+.
EJEMPLO 201 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 147 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 651 [M+H]+.
EJEMPLO 202 Se disuelven éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(tetrazol-5-il) piridin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxírico (120 mg), carbonato de potasio (51 mg) y un exceso de 2-bromoetanol en N,N-dimetilformamida (3 mi) y la mezcla es agitada a 50°c por espacio de 2 horas. Se agregan agua y acetato de etilo a la solución de reacción y la capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 2:1 ->1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-([3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il] piridin-2-il})- amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftir¡d¡na-1 -carboxílico (1 9 mg). MS (m/z): 695 [M+H]+.
EJEMPLO 203 Una suspensión de éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-cianopiridin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (127 mg) y ácido clorhídrico concentrado (2 mi) es agitada bajo reflujo por espacio de 2 horas. Se agregan agua y acetato de etilo a la solución de reacción y la capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo:metanol = 19:1 ->9:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-carboxipiridin-2- ¡I)} -amino-2-etiI-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]-naftiridina-1-carboxílico (48 mg). MS (m/z): 627 [M+H]+.
EJEMPLO 204 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4~{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-cianopiridin-2-il)} -amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (1.5 g) en etanol (30 mi) y se agrega cloruro de acetilo (14 mi) a 0°C por goteo. Luego de la adición por goteo, la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo a la solución de reacción, la capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 9:1 - 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-etoxicarbonimidoilpiridin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[ ,5]-naftiridina-1-carboxílico (221 mg). MS (m/z): 654 [M+H]+, éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-carbamoilpiridin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (404 mg). MS (m/z): 626 [M+H]+ y éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5- etoxicarbonilpiridin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-nafti 1 -carboxílico (596 mg). MS (m/z): 655 [M+H]+.
EJEMPLO 205 Se disuelven éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-etoxicarbonimidoilpiridin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftir¡dina-1 -carboxílico (100 mg) y etilendiamina (150 µ?) en etanol (3 mi), y la mezcla es agitada bajo reflujo durante 4 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se agregan una solución salina saturada y acetato de etilo a la solución de reacción. La capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 1 :1 - 1 :2) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-¡I) piridin-2-il]} -amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[ ,5]-naftiridina-1-carboxílico (96 mg). MS (m/z): 651 [M+HJ+.
EJEMPLO 206 Los correspondientes materiales iniciadores son tratados de modo similar al Ejemplo 205 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 652 [M+H]+.
EJEMPLO 207 (1) Se disuelve ácido (2R*,4S*)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]-naft¡ridina-1-carboxílico (2.13 mg) en 1 ,4-dioxano (40 mi), luego se agregan diisopropiletilamina (4 mi) y éster benzílico de ácido 5-cloropirazina-2-carboxílico (1.9 g), y la mezcla es calentada a 110°C bajo flujo de nitrógeno y agitada por espacio de 20 horas. Luego de agregar agua destilada, la mezcla es agitada con éter. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 4:1 - 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-(5-benciloxicarbonilpirazin-2-il)-amino-2-etil- 6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftir¡d¡na-1-carboxílico (2.24 g). S (m/z): 492 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-(5-bencilox¡carbonilpirazin-2-il)-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (2.2 g) en N,N-dimetilformamida (20 mi), luego se agrega hidruro de sodio (62.7%, 223 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada por espacio de 10 minutos. Luego de agregar bromuro de 3,5-bistrifluorobencil (1 mi), la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 20 horas. Luego de agregar agua destilada, la mezcla es extraída con éter. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 9:1 -> 4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-(5-benciloxicarbonilpiraz¡n-2-il)-[3,5-bis (trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (2.39 g). MS (m/z): 718 [M+H]+.
EJEMPLO 208 Los correspondientes materiales iniciadores son tratados de modo similar al Ejemplo 7 para obtener el compuesto precedente. MS (m/z): 628 [M+H]+.
EJEMPLO 209 Se disuelve etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-carboxipirazin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]- naftiridina-1-carboxílico (1 g) en tolueno (8 mi), luego se agregan trietilamina (0.67 mi) y difenilfosforil azida (0.52 mi), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente bajo flujo de nitrógeno por espacio de 1 hora. Luego de agregar una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas. La mezcla es extraída con éter, la capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es disuelto en tolueno (8 mi) y agitado a 80°C por espacio de 5 días. Luego de agregar agua, la mezcla es extraída con éter. La capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 4:1 -> 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(5-aminopirazin-2-il)-[3,5-bis (trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (540 mg). MS (m/z): 599 [M+H]+.
EJEMPLO 210 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxíl¡co (5 g) en tolueno (50 mi), luego se agregan tris(dibencilidenacetona)dipaladio (293 mg), tert-butóxido de sodio (3.8 g), 2-(di-tert-butilfosfino) bifenilo (376 mg) y 2,6-dicloropirazina (4.7 g), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente bajo flujo de nitrógeno por espacio de 23 horas. Luego de agregar una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo : 6 :1 - 3:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-(6-cloropirazin-2-il) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (5.3 g). MS (m/z): 392 [M+HJ+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-(6-cloropirazin-2-¡l) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (1.1 g) en N,N-dimetilformamida (15 mi), luego se agrega hidruro de sodio (62.7%, 39.7 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada por espacio de 15 minutos. Luego de agregar 3,5-bistrífluorobencil bromuro (0.94 mi), la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 20 horas. Luego de agregar agua destilada, la mezcla es extraída con éter. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 9:1 - 7:3) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(6-cloropirazin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]- naftiridina-1-carboxílico (900 mg). MS (m/z): 618/620 [M+H]+.
EJEMPLO 211 Se disuelven éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(6-cloropirazin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (300 mg) en 1 ,3-dimetilimidazolidinona (2 mi), luego se agregan diisopropiletilamina (0.13 mi) y morfolina (0.6 mi), y la mezcla es calentada a 100°C y agitada durante 3 días. Luego de agregar agua destilada, la mezcla es extraída con éter. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 9:1 -> 7:3) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(6-(morfolin-4-il) pirazin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (223.2 mg). MS (m/z): 669 [M+H]+.
EJEMPLOS 212 Y 213 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 211 para obtener los compuestos listados en la cuadro 23.
CUADRO 23 EJEMPLO 214 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (300 mg) en isopropanol (5 mi), luego se agregan yoduro de cobre (10.3 mg), etilen glicol (0.12 mi), fosfato de potasio (454 mg) y 4-(5-yodopirimidin-2-il) morfolina (311.5 mg), y la mezcla es agitada a 80°C y agitada bajo flujo de nitrógeno por espacio de 20 horas. Luego de agregar agua destilada, la mezcla es extraída con éter. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 17:3 -^ 3:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-2-etil-6- metoxi-4-[2-(morfolin-4-il) pirimidin-5-il] amino-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina- 1-carboxílico (122.2 mg). MS (m/z): 443 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-2-etil-6-metoxi-4-[2-(morfolin-4- il) pirimidin-5-il] amino-3,4-dihidro-2H-[1,5]-naftiridina-1-carboxílico (50 mg) en acetonitrilo (0.5 mi), luego se agrega hidruro de sodio (62.7 %, 5.4 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla es agitada por espacio de 10 minutos. Luego de agregar 3,5-bistrifluorobencil bromuro (27 µ?), la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 22 horas. Luego de agregar agua destilada, la mezcla es extraída con éter. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 9:1 - 4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(2-(morfolin-4-il) pirimid¡n-5-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (24.8 mg). MS (m/z): 669 [M+H]+.
EJEMPLO 215 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) p¡rimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-trifluorometanosulfoniloxi -3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (250 mg) en 1 ,4-dioxano (3 mi), y se agregan una cantidad catalítica de tetrakis (trifenilfosfina) paladio, una cantidad catalítica de carbonato de plata y una cantidad catalítica de cloruro de cobre (I) bajo flujo de nitrógeno. Luego de agregar por goteo una solución de trimetilaluminio-hexano (1M, 480 µ?), la mezcla es agitada a 60°C por espacio de 30 minutos. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se agregan una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo a la solución de reacción. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 9:1 - 4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2,6-dietil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftir¡dina-1-carboxílico (83 mg) MS (m/z): 667 [M+HJ+ y éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifIuorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (77 mg) MS (m/z): 639 [M+H]+.
EJEMPLO 216 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[(3,5-bis(trifluorometil) benc¡l]-(5-yodopirim¡din-2-¡l)-amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxilico (18 g) en ?,?-dimetilformamida (60 ml), y se agregan acetato de paladio (611 mg), 1 ,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno (3.02 g), etanol (31.7 ml) y trietilamina (37.9 ml). La mezcla es purgada por monóxido de carbono a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego es calentada a 90°C y agitada durante la noche bajo monóxido de carbono. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, luego se agrega solución salina saturada y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 8:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-etoxicarbonilpirimidin-2-¡l)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxilico (12.4 g) MS (m/z): 656 [M+H]+.
EJEMPLO 217 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 36 para obtener el compuesto del Ejemplo 217. MS (m/z): 628 [M+HJ+.
EJEMPLO 218 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-carboxipirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (200 mg) en N,N-dimetilformam¡da (2 mi), se agregan trietilamina (53 µ?), clorhidrato de éster tert-butílico de ácido 3-metilamino-propiónico (101.14 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (65 mg) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-et¡lcarbodiim¡da clorhidrato (92 mg) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida, luego el residuo es particionado incorporando una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y acetato de etilo, y la capa orgánica es concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es disuelto en una solución (2 mi) de ácido clorhídrico 4N en 1 ,4-dioxano y agitado a temperatura ambiente por espacio de 1 hora. A la solución de reacción se agrega un exceso de solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y la mezcla es neutralizada con HCI 1 N, luego se extrae con acetato de etilo y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo : metanol = 1 :0 - 19:1 ) para obtener áster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-[(2-carboxietil) metilcarbamoil] pirimidin-2-il}) amino-2-etil-6-metoxi- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (223 mg) MS (m/z): 713 [M+H]+.
EJEMPLO 219 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 218 para obtener el compuesto del Ejemplo 219. MS (m/z): 725 [M+H]+.
EJEMPLO 220 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(5-carboxip¡rimid¡n-2-il)} amino-2-etil-6-metox¡-3,4- dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (200 mg) en en N,N-dimetilformamida (2 ml), se agregan trietilamina (53 µ?), clorhidrato de éster metílico de ácido 3-amino-propiónico (67 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (65 mg) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (92 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada por espacio de 21 horas. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida, luego el residuo es particionado incorporando una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y acetato de etilo, y la capa orgánica es concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es disuelto en metanol (2 ml) y se agrega una solución de NaOH acuosa 5N (1 ml) y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se agreña 6N HCI (0.85 ml), y la mezcla se extrae con acetato de etilo y la capa orgánica es concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo : metanol = 1 :0 -> 19:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-b¡s(trifIuorometil) bencil]-[5-[(2-carboxietil) carbamoil] pirimidin-2-iI}) amino-2-etil-6-metoxi- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftir¡d¡na-1-carboxílico (190 mg) MS (m/z): 699 [M+H]+.
EJEMPLOS 221-222 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 220 para obtener los compuestos listados en la Cuadro 24.
CUADRO 24 Ejemplo No. R Propiedades físicas, etc. 221 "?? E (m/z): 685 [ +H]+ 0 n 222 EM (m/z): 699 [M+H]+ 0 Me EJEMPLO 223 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(5-carboxipirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi- 3,4- dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (200 mg) en N,N-dimetilformamida (2 mi), y se agregan trietilamina (67 µ?), éster metílico de O-(tert-butildimetilsilil) serina (112.02 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (64.86 mg) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-eticarbodiimida clorhidrato (92.02 mg). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2.5 horas. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida, luego el residuo es particionado agregando una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y acetato de etilo, y la capa orgánica es concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano (2 mi), y se agrega una solución de 1 M fluoruro de tetrabutilamonio - tetrahidrofurano (0.55 mi) y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida, y el residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo : metanol = 1 :0 - 19:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R.4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxi-1-metoxi-carboniletilcarbamoil] pihmidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (229.5 mg) MS (m/z): 729 [M+H]+. (2) Se disuelve ster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxi-1 -metoxi-carboniletilcarbamoil] pirimidin- 2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (220 mg) en metanol (3 mi), y se agrega una solución de NaOH acuosa 2N (3 mi), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 23 horas. La solución de reacción es particionada agregando HCI 6N (1 mi) y cloroformo, y la capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo : metanol = 49:1 - 19:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(1-carbox¡-2- hidroxi-etilcarbamoil) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]- naftiridina-1-carboxílico (133.5 mg) MS (m/z): 713 [M+H]+.
EJEMPLO 224 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1-carboxílico (300 mg) en tolueno (5 mi), y se agregan tris (dibencilidenacetona) dipaladio (41 mg), tert-butóxido de sodio (65 mg), 2-(di-tert-butilfosfino) bifenilo (54 mg), y éster tert-butílico de ácido 3-metilaminopropiónico (108 mg). La mezcla es agitada durante la noche bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, luego se particiono agregando acetato de etilo y solución salina saturada. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 - 3:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[[3,5-bis(trifluoromet¡l) bencil]-(5-{[metil-(2-tert- butoxicarboniletil)] amino} -pirimidin-2-il)] amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]-naftir¡dina-1-carboxílico (106 mg) MS (m/z): 741 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(5-{[metil-(2-tert-butoxicarboniletil)] amino} pirimidin-2-il)] amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (100 mg) en HCI 4N/solución de acetato de etilo (1 mi), y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción es particionada agregando una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 - 0:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-{[metil-(2-carboxiet¡l)] amino} pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (55 mg) MS (m/z): 685 [M+H]+.
EJEMPLO 225 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 224 para obtener el compuesto del Ejemplo 225. MS (m/z): 729 [M+H]+. EJEMPLO 226 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-carboxipirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (1 g) en tolueno (25 mi), y se agregan trietilamina (0.66 mi), difenilfosforil azida (0.52 mi) y alcohol benzílico (0.2 mi). La mezcla es calentada a 90°C y agitada durante la noche. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente y particionada agregando una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 - 3:2) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(5-benciloxi- carbonilam¡nopir¡midin-2-il)-[3,5-b¡s(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (1.1 g) MS (m/z): 733 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(5-benciloxi- carbonilaminopirimidin-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxíl¡co (1.1 g) en N,N- dimetilformamida (15 mi), y se agrega hidruro de sodio al 63% (69 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción es agitada por espacio de 30 minutos, y se agrega etil 4-bromobutirato (0.33 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2.5 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente y particionada agregando una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 - 7:3) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-({5-[benciloxicarbonil-(3-etoxicarbonilpropil)] amino pirimidin-2-il}-[3,5-bis(trifluorometil) bencil])-amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (898 mg) MS (m/z): 847 [M+HJ+. (3) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-({5-benciloxicarbonil-(3-etoxicarbonilpropil)] amino pirim¡d¡n-2-il}-[3,5-bis(trifluorometil) bencil])-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina- 1-carboxílico (300 mg) en metanol ( 2 mi), y se agrega una solución de NaOH acuosa 1 N (2 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 día. A la mezcla se agrega HCI 1 N, y la solución de reacción es concentrada bajo presión reducida. El residuo es particionado agregando acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1 :0 9:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-({5-benciloxicarbonil-(3-carboxipropil)] aminop¡rim¡din-2-il}-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil])-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (219 mg) MS (m/z): 819 [M+H]+. (4) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-({5-[benciloxicarbonil-(3-carboxipropil)] aminopirimidin-2-il}-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil])-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (154 mg) en metanol (5 mi), y se agrega 10% paladio-carbono (25 mg). La mezcla es agitada por espacio de 1.5 horas bajo hidrógeno. La solución de reacción es filtrada, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 9:1 - 7:3) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)- bencil]-[5-(3-carboxipropil) aminopirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (98 mg) MS (m/z): 685 [M+H]+.
EJEMPLO 227 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 226 (4) para obtener el compuesto del Ejemplo 227. MS (m/z): 599 [M+H]+. EJEMPLO 228 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 14 para obtener el compuesto del Ejemplo 228. MS (m/z): 657 [M+H]+.
EJEMPLO 229 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(5-aminopirimidin-2- il)-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]- naftirldina-1-carboxílico (500 mg) en acetonítrilo (10 mi), y se agrega oxetan-2- ona (0.08 mi). La mezcla es calentada hasta reflujo por espacio de 3 días. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1 :0 ->4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-5-(2-carboxi-etil) amino-pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[ ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (199 mg) MS (m/z): 671 [M+H]+.
EJEMPLO 230 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-5-(2-carboxietil)- amino-pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftir¡dina-1 -carboxílico (300 mg) en una mezcla de tetrahidrofurano (5 mi) y metanol (1 mi), y se agrega una solución de trimetilsilil diazometano 2.0 M en hexano (0.5 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida, y el residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 7:3 -> 3:2) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tr¡fluorometil) bencil]-[5-(2-metoxicarbonilet¡l) amino-pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxilico (232 mg) MS (m/z): 685 [M+HJ+.
EJEMPLO 231 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4- {(benciloxicarbonilaminopirimid¡n-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2- etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftir¡d¡na-1-carboxílico (300 mg) en tetrahidrofurano (5 mi), y se agrega hidruro de sodio al 63% (20 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada por espacio de 30 minutos, y se agrega yoduro de metilo (30 µ?) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante es agitada durante la noche a temperatura ambiente, y luego particionada agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 - 4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-{[metil-(benciloxicarbonil)] amino}-pirimidin-2-il)] amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (275 mg) MS (m/z): 747 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-{[metil-(benciloxicarbonil)] amino}-pir¡midin-2-il)] amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (1.34 g) en metanol (20 mi), se agrega 10% paladio-carbono (250 mg). La mezcla es agitada por espacio de 3 horas bajo hidrógeno. La solución de reacción es filtrada y luego el filtrado es concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 17:3 -> 7:3) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-metil aminopirimidin-2-il)}-amino-2- etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftir¡d¡na-1-carboxílico (698 mg) MS (m/z): 613 [M+H]+.
EJEMPLO 232 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-metilaminopirimidin-2-il)}-amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftir¡dina-1-carboxílico (150 mg) en N,N-d¡metilformamida (5 mi), se agregan etil 4-bromobutirato (13 µ?) y carbonato (50 mg). La mezcla es calentada a 50°C y agitada durante 2 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y particionada agregando una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 -> 3:2) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-[(3-etoxicarbonilpropil)-metil] aminopirimidin-2-il}) amino-2-et¡l-6-m6toxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (85 mg) MS (m/z): 727 [M+HJ+.
EJEMPLO 233 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) benc¡l]-(5-bromopir¡m¡din-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (300 mg) en tolueno (4 mi), y se agregan tris (dibencilidenacetona) dipaladio (42 mg), tert-butóxido de sodio (65 mg), 2-(di-tert-butilfosfino) bifenilo (54 mg), y piperidin-4-il acetato de etilo (116 mg). La mezcla es agitada durante la noche a temperatura ambiente bajo flujo de nitrógeno y particionada agregando una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 - 7:3) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l) bencil]-[5-(4-etoxicarbonilmetilpiperazin-1 -il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (125 mg) MS (m/z): 753 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4-etoxicarbonilmetilpiperazin-1 -il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxíl¡co (106 mg) en metanol (8 mi), y se agrega una solución de NaOH acuosa 1 N (3 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 3.5 horas, y particionada agreando HCI 1N y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1 :0 -> 9:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4-carboximetilpiperazin-1 -il) pirimidin-2-il]} amino~2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (70 mg) MS (m/z): 725 [M+H]+. (3) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4-carboxi metil piperazin-1-il) pirimidin-2-il]} amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (62 mg) en etanol (3 mi), y se agrega una solución acuosa de NaOH 1 N (84 µ?). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 5 minutos. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida para obtener sal de sodio de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l) bencil]-[5-(4-carboxi metil piperazin-1-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (56 mg) MS (m/z): 723 [M+H]+.
EJEMPLOS 234-235 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 233 (1 )-(2) para obtener los compuestos listados en la cuadro 25.
CUADRO 25 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 233 (2)-(3) para obtener el compuesto del Ejemplo 236. MS (m/z): 697 [M-Na]" EJEMPLOS 237-238 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 233 (3) para obtener los compuestos listados en la cuadro 26.
CUADRO 26 EJEMPLO 239 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(piperazin-1-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡h¡dro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxíl¡co (200 mg) en etanol (3 mi), y se agregan bicarbonato de sodio (76.4 mg) y bromuro de cianógeno (35 mg). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 13 horas, y particionada agregando agua y éter dietílico. La mezcla resultante es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 ->3:2) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4-cianopiperazin-1-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (183 mg) MS (m/z): 693 [M+H]+.
EJEMPLO 240 (1 ) Se disuelve hidroxilamina clorhidrato (45.2 mg) en dimetilsulfóxido (1.5 mi), y se agrega trietilamina (90.6 µ?). A la solución de reacción se agrega tetrahidrofurano, y los materiales insoluoles son removidos por filtración y el filtrado evaporado para remover el tetrahidrofurano bajo presión reducida. A la solución resultante se agrega éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4-cianopiperazin-1 -il) pirimidin-2- ¡I]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (80 mg), y la mezcla es calentada a 75°C y agitada por espacio de 15 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y particionada agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con agua y solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida para obtener el material crudo de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-{5-[4-(N-hidroxicarbamimidoil) piperazin-1-il] pirimidin-2-il}) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico S (m/z): 726 [M+H]+. (2) El material crudo de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil) bencil]-{5-[4-(N-hidroxicarbamim¡doil) piperazin-1-il] pirimidin-2-il}) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico en acetonitrilo (1 mi), y se agrega carbodiimidazol (29 mg). La mezcla es calentada a 60°C y agitada durante 17 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y particionada agregando HCI 1 N y acetato de etilo. La solución resultante es lavada con agua y solución salina saturada, luego secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1 :0 ->9:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)- 4-([3,5-bis(trifluorometil) bencil]-{5-[4-(5-oxo-4,5-dihidro [1,2,4] oxadiazol-3-il) p'iperazin-1-il] pirimidin-2-??}) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[ ,5]- naftiridina-1-carboxílico (42 mg) MS (m/z): 752 [ +H]+.
EJEMPLO 241 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 147 para obtener el compuesto del Ejemplo 241. MS (m/z): 736 [M+HJ+.
EJEMPLO 242 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(5-aminopirimidin-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]- naft¡r¡d¡na-1-carboxíl¡co (200 mg) en N,N-d¡metilformamida (4 mi), y se agregan 4-tert-butil (S)-2-tert-butox¡carbonil aminosuccinato (123 mg) y 1- hidroxibenzotriazol (68 mg), luego se agregan bajo enfriamiento con hielo 1- (3-dimetilaminoprop¡l)-3-etiIcarbodümida monoclorhidrato (96 mg) y trietilamina (0.06 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, y particionada agregando una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 -> 3:2) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-((S)-3-tert- butoxicarbonil-2-tert-butoxicarbonilaminopropionilamino] pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (242 mg) MS (m/z): 870 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-((S)-3-tert-butoxicarbonil-2-tert-butoxicarbonil aminopropionilamino] pirimidin-2-il]} amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (235 mg) en diclorometano (10 mi), y se agrega ácido trifluoroacético (1 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 9:1 - 0:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-((S)-2-amino-3-carboxi propionil amino] pirimidin-2-il]-[3,5- bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina- 1-carboxílico (103 mg) MS (m/z): 712 [M+H]+.
EJEMPLO 243 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(5- aminopirimidin-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metox¡-3,4- dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (273 mg) en N,N-dimetilformamida (5 mi), y se agregan metil 3-clorocarbonil propionato (67 µ?) y trietilamina (0.19 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora, y particionada agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 - 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-metoxicarbonilpropionilam¡no) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico ( 38 mg) como un producto crudo. MS (m/z): 713 [M+H]+. (2) El producto crudo (130 mg) de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencilJ-[5-(3-metoxicarbonilpropionilamino) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[ ,5]-naftiridina-1-carboxílico es tratado de manera similar al Ejemplo 233 (2) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-carboxipropionilamino) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 ¦ carboxílico (121 mg). MS (m/z): 699 [M+H]+.
EJEMPLO 244 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(5-carboxi pirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]-naftiridina-1 -carboxílico (500 mg) en tolueno (10 mi), y se agregan trietilamina (0.66 mi), difenilfosforil azida (0.52 mi) y metano! (1 mi). La mezcla es calentada a 60°C por espacio de 2 días. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 -> 3:2) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-metoxi-carbonilamino pirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (25 mg) MS (m/z): 657 [M+H]+.
EJEMPLO 245 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-amino-pirimidin-2-il)}-amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5]-naft¡ridina-1-carboxíl¡co (400 mg) en diclorometano (5 mi), y se agregan ?,?'-carbonildiimidazol (162 mg) y trietilamina (0.28 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de .5 horas, luego se agrega etano-1 ,2-diol (75 µ?). La mezcla es agitada durante 3 días, y particionada agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1:0 - 0:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxicarbonilamino) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (222 mg) MS (m/z): 687 [M+H]+.
EJEMPLOS 246-248 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 245 para obtener los compuestos listados en la cuadro 27.
H CUADRO 27 EJEMPLO 249 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi-carbonilamino) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]-naft¡r¡dina-1-carboxílico (192 mg) en acetona (5 mi), y se agrega óxido de cromo (VI) 2.67 M en solución de ácido sulfúrico diluido (320 µ?) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada por espacio de 4.5 horas, y particionada agregando bisulfito de sodio, agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 9:1 ->7:3) para obtener éster etílico de ácido (2R.4S)-4-{[3,5-bis(tr¡fluoromet¡l) bencil]-(5-carboxmetox¡carbon¡Iaminopirim¡din-2-il)}- amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxilico (78 mg) MS (m/z): 701 [M+HJ+.
EJEMPLOS 250-251 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 249 para obtener los compuestos listados en la cuadro 28.
CUADRO 28 Ejemplo No. R- Propiedades físicas, etc. 250 EM (m/z): 7 5 [M+H]+ 0 O 251 EM (m/z):729 [M+H]+ EJEMPLO 252 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al ejemplo 121 para obtener el compuesto del Ejemplo 252. MS (m/z): 717 [M+H]+.
EJEMPLO 253 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 243 (1 ) para obtener el compuesto del Ejemplo 253. MS (m/z): 727 [M+H]+.
EJEMPLO 254 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 233 (2) para obtener el compuesto del Ejemplo 254. MS (m/z): 713 [M+H]+.
EJEMPLO 255 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 62 para obtener el compuesto del Ejemplo 255. MS (m/z): 727 [M+HJ+.
EJEMPLO 256 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 233 (2)-(3) para obtener el compuesto del Ejemplo 256. MS (m/z): 711 [M-Na]".
EJEMPLO 257 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(5-aminopirimidin-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (300 mg) en N,N-dimetilformamida (4 mi), y se agregan metil clorocarbonato (116 µ?) y trietilamina (280 pl). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 4 horas, y particionada agregando una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 -> 7:2) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5- metoxicarbonilamino pirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]- naftiridina-1-carboxílico (247 mg) MS (m/z): 657 [M+HJ+. (2) El éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l) benc¡l]-(5-metoxicarbonilaminopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro- 2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (238 mg) es tratado de manera similar al Ejemplo 226 (2) y (3) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(5{[(3-carboxipropil)-(metoxicarbonil)] amino}- pirimidin-2-il)]-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (187 mg). MS (m/z): 743 [M+H]+.
EJEMPLO 258 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 233 (3) para obtener el compuesto del Ejemplo 258. MS (m/z): 741 [M-Na]".
EJEMPLO 259 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (200 mg) en tetrahidrofurano (2 mi), y se agregan metil lactato (174 mg) y trifenilfosfina (438 mg), luego se agrega por goteo una solución (0.73 mi) de dietil azodicarboxilato al 40% en tolueno bajo enfriamiento con agua. La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 3 horas, y se agrega agua. La solución resultante es extraída con acetato de etilo, y la capa orgánica es lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. Al residuo resultante se agregan cloruro de metileno, éter isopropílico y hexano, y los materiales insolubles son removidos por filtración y el filtrado concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 6:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-(1-metoxicarboniletoxi) pir¡midin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (157 mg) MS (m/z): 686 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(1-metoxicarbonil etoxi) pirimidin-2-il]}-am¡no-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (154 mg) en tetrahidrofurano (2 mi), y se agrega por goteo una solución (1.12 mi) de M diisobutilaluminio hidruro en tolueno bajo enfriamiento con hielo y la mezcla es agitada a 0°C por espacio de 3 horas. A la mezcla de reacción se agrega una solución de ácido cítrico acuosa al 10%, y la mezcla resultante es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 2:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxi-1-met¡letox¡) pirimidin-2-il]} -amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5j-naftiridina-1-carboxílico (88 mg) MS (m/z): 658 [M+H]+.
EJEMPLOS 260-264 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 259 (1 ) para obtener los compuestos listados en la cuadro 29.
CUADRO 29 EJEMPLO 265 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 144 para obtener el compuesto del Ejemplo 265. MS (m/z): 716 [M+HJ+.
EJEMPLOS 266-267 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 121 para obtener los compuestos listados en la Cuadro 30.
CUADRO 30 EJEMPLO 268 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-hidroxip¡rimidin-2-il]}-amino-2-et¡I-6-metoxi-3,4- d¡hidro-2H-[1 ,5]-naft¡ridina-1-carboxíl¡co (170 mg) en cloruro de metileno (3 mi), y se agregan ácido 4-metoxicarbonil fenil borónico (51 mg), acetato de cobre (II) (52 mg), trietilamina (79 µ?) y mallas moleculares 4 A (170 mg). La mezcla es agitada durante la noche a temperatura ambiente. Los materiales insolubles son removidos por filtración y el filtrado particionado agregando acetato de etilo y solución salina saturada. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 - 3:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4-metoxicarbonilfenox¡)-pirimidin-2-il]}-amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (132 mg) MS (m/z): 734 [M+HJ+.
EJEMPLO 269 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (150 mg) en tetrahidrofurano (3 mi), y se agregan a temperatura ambiente tert-butóxido de potasio (28 mg) y ß-propiolactona (16 µ?). La solución de reacción es agitada durante la noche a temperatura ambiente, y se particiona agregando acetato de etilo y HCI 1 N. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1 :0 -»9:1 ) y LC/MS (CAPCEL PAK MGII (SHISEIDO), agua:metanol = 60:40 - 0:100, 40 ml/minuto) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-carboxietoxi)-pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]-naftiridina-1-carboxílico (12 mg) MS (m/z): 672 [M+H]+.
EJEMPLO 270 (1 ) Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-h¡droxipirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (3.5 g) y etil 4-bromobutirato (928 µ?) en N,N-d¡metilformamida (20 mi), y se agrega carbonato de potasio (969 mg). La mezcla es agitada durante la noche a 50°C. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente y particionada agregando acetato de etilo y agua. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 - 3:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l) bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)-pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxíl¡co (3.77 g) MS (m/z): 714 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)-pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (3.71 g) en etanol (35 mi), y se agregan una solución acuosa de NaOH 2N (7.8 mi). La mezcla es agitada durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida y el residuo particionado agregando acetato de etilo y HCI 1 N. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1 :0 - 9:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)-pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (3.55 g) MS (m/z): 686 [ +H]+.
EJEMPLO 271 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 270 para obtener el compuesto del Ejemplo 271. MS (m/z): 700 [M+H]+.
EJEMPLOS 272 - 275 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar a! Ejemplo 270 (1 ) para obtener los compuestos listados en la Cuadro 31.
CUADRO 31 EJEMPLOS 276 - 280 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 270 (2) para obtener los compuestos listados en la Cuadro 32.
CUADRO 32 EJEMPLO 281 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-oxotetrahidrofurano-3-iloxi)-pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxilico (150 mg) en etanol (1 mi), y se agrega una solución acuosa de NaOH 2N (1 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, y particionada agregando HCI 1 N (2 mi) y acetato de etilo a la solución de reacción. La capa orgánica es concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 19:1 - 9:1 ).
El residuo resultante es disuelto en etanol (1 mi), y se agrega una solución de NaOH acuosa 2 N (81 µ?), luego se concentra bajo presión reducida para obtener sal de sodio de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis-(trifluorometil) bencil]-[5-(1-carboxi-3-hidroxipropox¡) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (114 mg) MS (m/z): 700 [M-Na]\ EJEMPLO 282 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benc¡l]-(5-etoxicarbonil-pirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-na tiridína-1-carboxílico (1.0 g) en tetrahidrofurano (7 mi), y se agrega una solución de 1 M-diisobutilaluminio hidruro - tetrahidrofurano (3.36 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se agrega una solución de cloruro de amonio acuosa saturada, y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 -> 2:3) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-hidrox¡met¡lpirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxíl¡co (760 mg) MS (m/z): 614 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(5-hidroximetilpirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxilico (735 mg) en cloroformo (5 mi), y se agrega dióxido de manganeso (2 g). La mezcla es agitada durante la noche a temperatura ambiente. El dióxido de manganeso es removido por filtración y el filtrado es concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metano! = 9:1 - 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l) bencil]-(5-formilpir¡midin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (450 mg) MS (m/z): 612 [M+H]+. (3) Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-formilpirimidin-2-il)}-am¡no-2-et¡l-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (185 mg), éster tert-butílico de L-prolina (62 mg), ácido acético (35 pl) en 1 ,2-dicloroetano (3 mi), y se agrega triacetoxi borohidruro de sodio (128 mg). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas, y particionada agregando una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo a la solución de reacción. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 - 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-(S)-tert- butoxicarbonil pirrolidin-1-ii metil) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxilico (200 mg) MS (m/z): 767 [M+H]+.
El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 224 (2) para obtener el compuesto del Ejemplo 283. MS (m/z): 711 [M+H]+.
EJEMPLO 284 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-carboxipirim¡d¡n-2-il)} amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (335 mg) en cloruro de metileno (2 mi), y se agregan oxalil cloruro (70 µ?) y gotas de ?,?-dimetilformamida. La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida, y el residuo es disuelto en tetrahidrofurano (1 mi) y acetonitrilo (1 mi), y se agregan trietilamina (93 µ?) y una solución de 2M trimetilsilil diazometano - hexano (587 µ?). La mezcla es agitada durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida, y al residuo se agrega 2,6-lutidina (500 µ?) y alcohol benzílico (500 µ?). La mezcla es agitada a 150°C por espacio de 15 minutos. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente y extraída agregando acetato de etilo y HCI 1 N. La capa orgánica es lavada con bicarbonato de sodio saturado, agua y solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 -> 3:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(5-benciloxicarbonilmetilpirimidin-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (60 mg) MS (m/z): 732 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(5-benciloxicarbonilmetilpirimidin-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxilico (53 mg) en etanol (0.5 mi), y se agrega 10% paladio-carbono (10 mg). La mezcla es agitada bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. El paladio carbono es filtrado, y el filtrado concentrado bajo presión reducida para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-carboximetil pirimidin-2-il)}- amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 I carboxílico (44 mg). MS (m/z): 642 [M+H]+.
EJEMPLO 285 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(5-hidroximet¡lpirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1-carboxílico (130 mg) en acetona (2.5 mi), y se agregan carbonato de potasio (108 mg) y etil bromoacetato (0.129 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 6 días. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida y se agrega agua. La mezcla es agitada por espacio de 40 horas, y particionada agregando cloroformo a la solución de reacción. La capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-carboximetoximetilpirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (33.8 mg). MS (m/z): 672 [M+H]+.
EJEMPLO 286 (1) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-hidroximetilpirimidin-2-il)}-amino-2-etii-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naft¡ridina-1-carboxíl¡co (170 mg) en dimetilsulfóxido (45 µ?), y se agregan una solución de NaOH acuosa 5N (5 µ?) y éster tert-butílico de ácido acrílico (0.14 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora, y particionada agregando agua y éter dietílico a la solución de reacción. La capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 ->4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-tert-butoxicarboniletoximetil) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (161 mg) MS (m/z): 742 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-tert-butoxicarboniletoximetil) pirimidin-2-ilJ}-amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (155 mg) en una solución (3 mi) de HCI 4N en 1.4-dioxano, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida, y el residuo resultante purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1 :0 - 9:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-carboxietoximetil) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (145 mg) MS (m/z): 686 [M+H]+.
EJEMPLO 287 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 233 (3) para obtener el compuesto del Ejemplo 287. MS (m/z): 656 [M+HJ+.
EJEMPLO 288 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-hidroximetil-pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (526 mg) en cloroformo (3 mi), y se agrega dióxido de manganeso (1.5 g). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 19 horas. La solución de reacción es filtrada por Celite™, y el filtrado concentrado bajo presión reducida para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-formil-pirimidin-2-¡l]}-amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (500 mg). MS (m/z): 612 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(5-form¡l-pirimidin-2-il]}-am¡no-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina~1-carboxílico (200 mg) en tolueno (3 mi), y se agregan éster metílico de ácido benciloxi carbonil amino (dimetoxifosforil) acético (238 mg) y 1 ,8-diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno (98 µ?). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 18 horas, y particionada agregando HCI 1 N y acetato de etilo a la solución de reacción. La capa orgánica es lavada con agua y solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 -> 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-((Z)-2-benciloxicarbonilamino-2-metoxicarbonil vinil) pirimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (209 mg) MS (m/z): 8 7 [M+H]+. (3) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-((Z)-2-benciloxicarbonilamino-2-metoxicarbonil vinil) pirimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftiridina- -carboxílico (200 mg) en metanol (4 mi), y se agrega 10% de paladio carbono (140 mg). La mezcla es agitada bajo hidrógeno a temperatura ambiente por espacio de 22 horas. La solución de reacción es filtrada y el filtrado concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1:0 -> 19:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-amino-2-metoxicarboniletil) pirimidin-2-¡l]-[3,5-b¡s(trifluorometil) bencil]}-amino-2~etil-6-metoxi-3,4-dihidro- 2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1-carboxílico (118 mg) MS (m/z): 685 [M+H]+.
EJEMPLO 289 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 233 (2) para obtener el compuesto del Ejemplo 289. MS (m/z): 671 [M+HJ+.
EJEMPLO 290 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-hidroxipropil)-pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1-carboxílico (940 mg) en diclorometano (20 mi), y se agregan trifenilfosfina (850 mg) y tetrabromuro de carbono (1.0 g). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora, y particionada agregando agua y cloroformo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 ->4:1) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l) bencil]-[5- (3-bromopropil)-pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]- naftiridina-1-carboxílico (576 mg) como un producto crudo MS (m/z): 704/706 [M+H]+. (2) El producto crudo (150 mg) de éster etílico de ácido (2R.4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-bromopropil)-pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (576 mg) es disuelto en N,N-d¡metilformamida (4 mi), y se agrega morfolina (60 µ?). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 días, y particionada agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 1 :0 - 19: ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil) bencil]-{5-[3-(morfolin-4-il) propil]-pirimidin-2-il}]-amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (114 mg) MS (m/z): 711 [M+H]+.
EJEMPLO 291 (1) El producto crudo (230 mg) de éster etílico de ácido (2R,4S)- -{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-bromopropil)-pirimidin-2-il]}-amino-2-etil- 6-metoxi-3,4-d¡hiclro-2H-[1 ,5]-naft¡ricl¡na-1-carboxílico (576 mg) es disuelto en tetrahidrofurano (4 mi), y se agrega una solución de metanotiolato de sodio al 15% (0.3 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 4.5 horas, y particionada agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 - 3:2) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-metilsulfanilpropil)-pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (216 mg) como un producto crudo MS (m/z): 672 [M+HJ+. (2) El producto crudo (210 mg) de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-metilsulfanilpropil)-p¡r¡m¡din-2-il]}-am¡no-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico es disuelto en cloroformo (4 mi), y se agrega ácido m-cloroperbenzoico (160 mg). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas, y particionada agregando una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 7:3 - 2:3) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-metanosulfonilpropil)-pirimid¡n-2- il]}-arnino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (63 mg) MS (m/z): 704 [M+H]+.
EJEMPLO 292 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 137 para obtener el compuesto del Ejemplo 292. MS (m/z): 635 [ +HJ+.
EJEMPLO 293 Se suspende bromuro de cobre (I) (746 mg) en tetrahidrofurano (5 mi), y se agrega por goteo una solucióin en tolueno al 65% (3.23 g) de sodio bis(2-metoxietox¡) hidruro de aluminio bajo enfriamiento con hielo bajo nitrógeno y la mezcla es agitada por espacio de 30 minutos. La solución de reacción es enfriada a -78°C y se agregan 2-butanol (954 µ?) y éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencll]-[5-(2-cianovinil)-p¡rimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[ ,5]-naftiridina-1-carboxílico (330 mg). La mezcla es agitada a la misma temperatura durante 2 horas, y a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se agrega una solución de cloruro de amonio acuosa saturada, y los materiales insolubles son removidos por filtración por celiita y el residuo resultante es particionado agregando acetato de etilo y agua. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 ->3:2) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tr¡fluorometil) bencil]-[5-(2-cianoetil)-pirimidin-2-il]}-amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (254 mg) MS (m/z): 637 [M+H]+.
EJEMPLO 294 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 147 para obtener el compuesto del Ejemplo 294. MS (m/z): 680 [ +H]+.
EJEMPLO 295 (1 ) Se disuelven ésíer etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-hidroxipropil)-pirimidin-2-iI]}-amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (1 g) y trifenilfosfina (491 mg) en diclorometano (10 mi), y se agrega tetrabromuro de carbono (775 mg). La mezcla es agitada durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida y el residuo purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 ->4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-bromopropil)-pirimid¡n-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (955 mg) MS (m/z): 704/706 [M+H]+. (2) Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-bromopropil)-pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (946 mg) y 3-metoxi-3-oxopropan- -sulfinato de sodio (281 mg) en dimetilsulfóxido (8 mi) y la mezcla es agitada durante la noche bajo flujo de nitrógeno a temperatura ambiente. A la solución de reacción se agregan agua y acetato de etilo, y la capa orgánica es lavada con solución salina saturada, luego secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 2:1 -> 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-[3-(2-metoxicarboniletanosulfonil) propilj-pirimidin- 2-¡l})-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílto^ (801 mg) MS (m/z): 776 [M+H]+. (3) Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-[3-(2-metoxicarboniletanosulfonil) propil]-pirimidin- 2-il})-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naft¡rid¡na-1-carboxílico (200 mg) y una solución acuosa de NaOH 2N (516 µ?) en etanol (3 mi), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción se agrega una solución acuosa de HCI 2N (520 µ?) y la mezcla es agitada durante la noche. A la mezcla de reacción se agrega acetato de etilo, y la capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 9:1 ->4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R.4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-sulfopropil)-pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (96 mg) MS (m/z): 704 [M+H]+.
EJEMPLO 296 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-sulfopropil)-pirim¡d¡n-2-il]}-amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (125 mg) en tionil cloruro (3 mi) y se agita a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y luego concentrada bajo presión reducida. Al residuo resultante se agrega cloroformo (3 mi), luego se agrega una solución (2 mi) de 7N amoníaco en metanol bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 3 horas. A la solución de reacción se agregan agua y acetato de etilo, y la capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 - 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3- metoxisulfonilpropil)-pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]- naftiridina-1-carboxílico (29 mg) MS (m/z): 720 [M+H]+, y éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-sulfamoilpropil)-p¡rim¡din-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxíl¡co (10 mg) MS (m/z): 705 [M+H]+.
EJEMPLO 297 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-cianoetil)-pirimidin-2-¡l]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naft¡ridina-1-carboxílico (500 mg) en etanol (5 mi), y se agregan carbonato de sodio (292 mg) e hidroxilamina clorhidrato (192 mg). La mezcla es calentada a 80°C y agitada por espacio de 31.5 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y particionada agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1 :0 - 19:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benc¡l]-{5-[2-(N-h¡droxicarbamimidoil) etil]-pirimidin-2-il]}-amino-2-eti^-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]-naftiridina-1- carboxílico (297 mg) MS (m/z): 670 [M+H]+, y éster etílico de ácido (2R,4S)-4- {[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-carbamoiletil)-pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (140 mg) MS (m/z): 655 [M+H]+. EJEMPLO 298 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil) bencil]-{5-[2-(N-h¡droxi-carbamim¡doil) etil] -pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (140 mg) en acetonitrilo (1 mi), y se agrega carbodiimidazol (51 mg). La mezcla es calentada a 60°C y agitada por espacio de 25.5 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y particionada agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1 :0 ->19: 1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil) bencil]-{5-[2-(5-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4] oxadiazol-3-il) etil]-pirimidin-2-il})-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1- carboxílico (84 mg) MS (m/z): 696 [M+H]+.
EJEMPLO 299 Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-bromopirimid¡n-2-¡l)}-am¡no-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naft¡ridina-1-carboxílico (2.0 g), cianuro de zinc (352 mg) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (347 mg) en ?,?-dimetilformamida (10 mi), y se agita bajo nitrógeno a 100°C por espacio de 4 horas. La solución de reacción es particionada agregando acetato de etilo y agua. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 -3:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-cianopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (1.69 mg) MS (m/z): 609 [M+HJ+. 08 EJEMPLO 300 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 147 para obtener el compuesto del Ejemplo 300. MS (m/z): 652 [M+H]+.
EJEMPLO 301 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 202 para obtener el compuesto del Ejemplo 301. MS (m/z): 696 [M+H]+.
EJEMPLO 302 Se disuelve hidroxilamina clorhidrato (285 mg) en dimetiisulfóxido (4 mi), y se agrega trietilamina (0.57 mi). A la solución de reacción se agrega tetrahidrofurano, y los materiales insolubles son removidos por filtración y el filtrado evaporado para remover el tetrahidrofurano bajo presión reducida. A la solución resultante se agrega éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-cianopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (500 mg), y la mezcla es calentada a 75°C y agitada por espacio de 1 hora. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y particionada agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil) bencil]-{5-(N-hidroxicarbamimidoil) pirimidin-2-il})-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (510 mg) MS (m/z): 642 [M+H]+.
EJEMPLO 303 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 298 para obtener el compuesto del Ejemplo 303. MS (m/z): 668 [M+H]+.
EJEMPLO 304 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(5-yodopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5]-naft¡r¡d¡na-1~carboxíl¡co (250 mg) en ?,?-dimetilformamida (2 mi), y se agregan tetrakis (trifenilfosfina) paladio (81 mg), ácido piridin-3- borónico (87 mg) y carbonato de potasio (117 mg). La mezcla es agitada bajo nitrógeno a 100°C por espacio de 2 horas. Luego de dejar enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agrega agua, y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(piridin-3-il) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1-carboxílico (96 mg) MS (m/z): 661 [M+HJ+.
EJEMPLO 305 (1 ) Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(pir¡din-3-il)pirimidin-2-il]}-amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (812 mg) y bencil bromuro (292 pl) en acetonítrilo (8 mi), y se agita a 50°C por espacio de 6 horas. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida, y el residuo cristalizado y lavado con éter ¡sopropílico para obtener bromuro de 1-bencil-3-(2-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-((2R,4S)-1 -etoxicarbonil-2-etil-6-metox¡-1 ,2,3,4- tetrahidro-[1 ,5]-naftiridin-4-il)} aminopirimidin-5-il) piridinio (1.01 g). MS (m/z): 661 [M+H - PhCH2Br]+. (2) Se disuelve bromuro de 1-bencil-3-(2-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-((2R,4S)-1 -etoxicarbonil-2-etil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-[ ,5]- naftiridin-4-il)} aminopirimidin-5-il) piridinio ( 17 mg) en metanol (2 mi), y se agrega tetrahidroborato de sodio (11 mg). La mezcla es agitada bajo flujo de nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución de reacción se agregan una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, y secada sobre sulfato de sodio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 4:1 ->2:1) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(1-bencil-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-pirimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (65 mg) MS (m/z): 755 [M+H]+.
EJEMPLO 306 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(1-bencil-1 ,2,5,6-tetrahidropirid¡n-3-il)-pirimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6- metox¡-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]-naft¡rid¡na-1-carboxílico (432 mg) en metanol (10 mi), y se agrega una cantidad catalítica de 10% paladio-carbono y la mezcla es agitada durante la noche bajo hidrógeno a temperatura ambiente. El catalizador (10% paladio-carbono) es removido por filtración, y el filtrado es concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 1 :2 - 0:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(piperidin-3-il) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (177 mg) MS (m/z): 667 [M+H]+.
EJEMPLO 307 Se disuelven etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(piperidin-3-il) pirimid¡n-2-il]}-amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (143 mg) y trietilamina (45 pl) en diclorometano, y se agregan acetil cloruro (23 µ?) a 0°C y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora. A la solución de reacción se agregan una solución de ácido cítrico acuosa saturada y diclorometano. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, y secada sobre sulfato de sodio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 1 :2 -> 0:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(1-acetilpiperidin-3-il)- p¡r¡midin-2-il]-[3,5-b¡s(tr¡fluorometil) bencil]}-amino-2-etiI-6-metoxi-3,4-dihidro- 2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxflico (134 mg) MS (m/z): 709 [M+HJ+.
EJEMPLO 308 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(piridin-3-il) p¡rimidin-2-¡l]}-amino-2-etil-6-metoxi- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (402 mg) en diclorometano (5 mi), y se agrega ácido m-cloroperbenzoico (210 mg) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora. A la solución de reacción se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo : metanol = 1 :0 ->49:1) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(1-oxi-piridin-3-il) pirimidin-2-il]} -amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (361 mg) MS (m/z): 677 [M+H]+.
EJEMPLO 309 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(1-oxi-piridin-3-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (272 mg) en anhídrido acético (3 mi), y se agita bajo reflujo por espacio de 3 días. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante es disuelto en metanol, y se agrega una solución de amoníaco acuosa concentrada y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida, y el residuo purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 1 :2 - 0:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxip¡ridin-3-il) pirimidin-2-il]} -amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1 - carboxílico (150 mg) MS (m/z): 677 [M+HJ+.
EJEMPLO 310 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benc¡l]-(5-yodop¡rimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (300 mg) en N,N-d¡metilformamida (2.5 mi), y se agrega tetrakis (trifenilfosfina paladio) (98 mg), éster de pinacol de ácido 5-formilpiridin-3-borónico (197 mg), y carbonato de sodio (108 mg). La mezcla es agitada a 100 °C durante la noche bajo flujo de nitrógeno. Luego de dejar enfriar hasta temperatura ambiente, se agrega a la mezcla de reacción una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada. La capa orgánica es lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(5-formilpiridin-3-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1- carboxílico (69 mg). MS (m/z): 689 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(5-formilpir¡din-3-¡l) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (65 mg) en alcohol tert-butílico (0.67 mi), y se agregan agua (0.18 mi), 2-metil-2-buteno (44 pl) y fosfato monosodico dihidrato (15 mg), y se agrega lentamente clorito de sodio (36 mg) bajo enfriamiento con agua. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agrega una solución de ácido cítrico acuosa al 10%, y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo : metanol = 19:1 - 9:1) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(5-carboxi-piridin-3-il) pirimidin-2-il]} -amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxí ico (54 mg) MS (m/z): 705 [M+H]+.
EJEMPLO 311 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxilico (100 mg) en cloroformo (1.5 mi), se agrega ácido m-cloroperbenzoico (48 mg) y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos. Se agrega a la mezcla de reacción una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y solución salina saturada, y secada sobre sulfato de magnesio. Las impurezas ácidas son removidas usando una pequeña cantidad de NH-gel de sílice y la capa orgánica es concentrada bajo presión reducida. Al residuo resultante se agregan éter dietílico y éter isopropílico, y los cristales precipitados son removidos por filtración para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4-oximorfolin-4-il) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (89 mg). MS (m/z): 685 [M+H]+.
EJEMPLO 312 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-hidrox¡propeni ) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (750 mg) en cloroformo (15 mi), y se agrega ácido m-cloroperbenzoico (303 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas, y particionada agregando una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 7:3 ->2:3) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil) bencil]-{5-[1-(3-clorobenzoiloxi)-2,3-dihidroxipropil] pirimidin-2-il}) -amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (677 mg) como un producto crudo. MS (m/z): 812/8 4 [M+HJ+. (2) El producto crudo (360 mg) de éster etílico de ácido (2R.4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil) bencil]-{5-[1-(3-clorobenzoiloxi)-2,3-d¡hidroxipropil] pirimidin-2-il}) -amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1-carboxílico es disuelto en metanol (10 mi), y se agrega 1 N de solución de NaOH acuosa (5 mi) y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida y particionada agregando acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice : cloroformo : metanol = 1 :0 -> 9:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(1 ,2,3-trihidrox¡) prop¡lp¡r¡midin-2-¡l]}-amino-2-etil-6-m6tox¡-3,4- d¡h¡dro-2H-[1 ,5]-naft¡ridina-1-carboxíl¡co (184 mg). MS (m/z): 674 [M+HJ+.
EJEMPLO 313 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}-am¡no-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (300 mg) en 1 ,4-dioxano (1 mi), y se agregan carbonato de cesio (205 mg), p¡rrolidin-2-ona (41 µ?), 4,5-bis-(difenilfosfino)-9,9-xanteno (81 mg) y tris (dibencilidenacetona)-dipaladio (41.5 mg). La mezcla es calentada a 90°C y agitada por espacio de 15 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y particionada agregando agua y éter dietílico. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano :acetato de etilo = 4:1 -> 7:3) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-oxopirrolidin-1 -il) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (126.6 mg). MS (m/z): 667 [M+H]+.
EJEMPLO 314 Se disuelven éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(5-yodop¡rimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (300 mg), 3-metoxi-3-oxopropan-1- sulfinato de sodio (221 mg) y yoduro de cobre (I) (242 mg) en dimetilsulfóxido (2 mi). La mezcla es agitada bajo flujo de nitrógeno a 110°C por espacio de 3 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, se agregan agua y acetato de etilo. Una vez removidos los materiales insolubles precipitados por filtración por Celite™, la capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano :acetato de etilo = 4:1 - 2:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxicarbonil-etanosulfonil) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (286 mg). MS (m/z): 734 [M+H]+.
EJEMPLO 315 Se disuelven éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxicarbonil-etanosulfonil) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naft¡ridina-1-carboxílico (141 mg) y una solución de NaOH acuosa 2N (384 µ?) en etanol (3 mi), y la mezcla es agitada a 50°C por espacio de 30 minutos. A la solución de reacción se agrega una solución de HCI acuosa 2N (385 µ?) y se agita durante la noche. A la mezcla de reacción se agrega acetato de etilo, y la capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo : metanol = 9:1 - 4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l) bencil]- (5-sulfopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1- carboxílico (64 mg). MS (m/z): 662 [M-H]-.
EJEMPLO 316 (1 ) Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-bromopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (2 g), 3-metoxi-3-oxopropan-1-sulfinato de sodio (2.63 g) y yoduro de cobre (I) (2.88 g) en dimetilsulfóxido (25 mi), y la mezcla es agitada bajo flujo de nitrógeno a 110°C por espacio de 6 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, se agregan agua y acetato de etilo. Una vez removidos los materiales insolubles precipitados por filtración por Celite™, la capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano .-acetato de etilo = 4:1 ->2:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tr¡fluorometil) bencil]-[5- (2-metoxicarbonil-etanosulfonil) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (1.92 g). MS (m/z): 734 [M+H]+. (2) Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxicarbonil-etanosulfonil) pirimidin-2-il]}- am¡no-2-etil-6-metox¡-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftir¡dina-1-carboxílico (1.9 g) y una solución de NaOH acuosa 2N (2.6 mi) en etanol (20 mi) y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción se agrega una solución de HCI acuosa 2N (2.7 mi) y solución de peróxido de hidrógeno (10 mi), y la mezcla es agitada durante la noche. A la mezcla de reacción se agrega cloroformo, y la capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo : metanol = 9:1 - 4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-sulfopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (1.68 g). MS (m/z): 662 [M-H]-. (3) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-sulfopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1-carboxíl¡co (200 mg) en tionil cloruro (2 mi), y se agita a 120°C por espacio de 2 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente y luego concentrada bajo presión reducida. Al residuo resultante se agrega tolueno (2 mi), luego una solución de amoníaco 0.5 M (15 mi) en 1 ,4-dioxano bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida, y al residuo resultante se agregan agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 3:1 - 2:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-sulfamoilpirimidin-2-il)}-am¡no-2- etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (75 mg). MS (m/z): 663 [M+HJ+.
EJEMPLO 317 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-sulfopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxilico (927 mg) en tionil cloruro (10 mi), se calienta a 100°C y se agiita por espacio de 2 horas. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida y el residuo resultante es disuelto en tolueno (10 mi), A la mezcla se agregan clorhidrato de éster tert-butílico de glicina (468 mg) y trietilamina (389 µ?) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción es agitada por espacio de 5 horas permitiendo que pase gradualmente del enfriamiento con hielo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es particionada agregando solución salina saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 6:1 - 2:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(tert-butoxi-carbonilmetilsulfamoil) pirimidin-2- il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (235 mg). MS (m/z): 777 [M+HJ+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(tert-butoxicarbonilmetilsulfamoil) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (230 mg) en acetato de etilo (6 mi), y se agrega una solución (4 mi) de HCI 4N/acetato de etilo. La mezcla es agitada durante la noche a temperatura ambiente, y particionada agregando una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo : metanol = 1 :0 - 4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-(carboximetilsulfamoilpirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftíridina- -carboxílico (135 mg). MS (m/z): 721 [M+HJ+.
EJEMPLOS 318-319 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 156 (1 ) para obtener los compuestos listados en el Cuadro 33.
CUADRO 33 EJEMPLO 320 Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin--il)-(3-ciano-5-trifluorometil bencil)] amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]- naft¡r¡d¡na-1-carboxílico (300 mg) en tolueno (4 mi), y se agregan tris (dibencilidenacetona) dipaladio (44 mg), tert-butóxido de sodio (70 mg), 2-(d¡- tert-butilfosfino) bifenilo (58 mg) y acetil piperazina (93 mg). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora bajo flujo de nitrógeno, luego calentada a 50°C y agitada durante 5.5 horas, y particionada agregando una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 1 :0 0:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-acetilpiperazin-1-il) pirimidin-2-il]-(3-ciano-5-trifluorometil bencil)} amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (177 mg). MS (m/z): 667 [M+H]+.
EJEMPLO 321 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 320 para obtener el compuesto del Ejemplo 321. MS (m/z): 634 [M+H]+.
EJEMPLO 322 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimid¡n-2- il)-(3-ciano-5-trifluorometil bencil)]-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡h¡dro-2H-[1 ,5]- naftiridina-1-carboxílíco (3 g) en 1 ,4-dioxano (30 mi), y se agregan éster benzílico de ácido acrílico (1.57 g), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (665 mg), diciclohexilmetilamina (1.42 g) y tri-tert-butilfosfonio tetrafluoroborato (420 mg). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 3 días bajo flujo de nitrógeno, y particionada agregando una solución de ácido cítrico acuosa y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 9:1 ->7:3 ->3:2) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-benciloxicarbonilvinil) pirimidin-2-il]-(3-c¡ano-5-trifluorometilbencil)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftir¡d¡na-1-carboxílico (1.82 g). MS (m/z): 701 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-benciloxicarbonilvinil) pirimid¡n-2-il]-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (800 mg) en una mezcla de tetrahidrofurano (16 mi) y metanol (4 mi), y se agrega 10% paladio-carbono (230 mg). La mezcla es agitada por espacio de 9 horas bajo hidrógeno. La solución de reacción es filtrada, y luego el filtrado es concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo : metanol = 1 :0 ->9:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-carboxietil) pirimidin-2-il]- (3-ciano-5-trifluorometil bencil)} amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]- naftiridina-1-carboxílico (317 mg). MS (m/z): 613 [M+HJ+.
EJEMPLO 323 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 322 para obtener el compuesto del Ejemplo 323. MS (m/z): 580 [M+HJ+. EJEMPLOS 324-325 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 143 para obtener los compuestos listados en la Cuadro 34.
CUADRO 34 EJEMPLO 326 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 156 (2) para obtener el compuesto del Ejemplo 326. MS (m/z): 626 [M+HJ+.
EJEMPLO 327 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-tr¡fluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-¡l]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (315 mg) en metanol (9 ml), y se agrega una solución acuosa de NaOH 1 N (1 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora, y particionada agregando HCl 1 N y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 7:3 ->3:7 ->0:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etii-6-metoxl-4-{(3-metoxicarbon¡l-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]- naftiridina-1-carboxílico (54 mg). MS (m/z): 659 [M+H]+.
EJEMPLO 328 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-6-metoxi-4-{(3-metoxicarbonil-5-tr¡fluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (86 mg) en metanol (9 mi) y N,N-dimetilformamida (1 mi), y se agrega una solución de NaOH acuosa 1 N (3 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1.5 horas, y particionada agregando HCl 1 N y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna de gel de sílice de capa delgada (cloroformo : metanol = 9:1) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-carbox¡-5- trifluorometiibencil)-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (25 mg). MS (miz): 645 [M+H]+.
EJEMPLO 329 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 177 (2) para obtener el compuesto del Ejemplo 329. MS (m/z): 689/691 [M+H]+.
EJEMPLO 330 Se disuelve éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-dibromobencil)-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (200 mg) en ?,?-dimetilformamida (4 mi), y se agregan cianuro de zinc (75 mg), una cantidad catalítica de tetrakis (trifenilfosfina) paiadio. La mezcla es calentada a 10°C y agitada por espacio de 2 horas bajo flujo de nitrógeno. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y particionada agregando una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 7:3 - 1 :1) para obtener éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-dicianobencil)-[5- (morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]- naftiridina-1-carboxílíco (134 mg). MS (m/z): 583 [M+H]+.
EJEMPLO 331 (1) Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(5- bromop¡rimidin-2-il)-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)]-amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (300 mg), éster etílico de ácido isonipecótico (109 µ?), tert-butóxido de sodio (70 mg) y 2-(di-tert-butilfosfino) bifenilo (58 mg) en tolueno (5 mi), y se agrega tris (dibencilidenacetona) dipaladio (44 mg). La mezcla es agitada durante la noche bajo nitrógeno a temperatura ambiente, y particionada agregando acetato de etilo y solución salina saturada a la solución de reacción. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 9:1 -3:2) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometil bencil)-[5-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (125 mg). MS (m/z): 696 [M+H]+. (2) Se trata éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5- trifluorometilbencil)-[5-(4-etoxicarbonilp¡peridin-1-il) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil- 6-metoxi-3,4-d¡h¡dro-2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1-carboxíl¡co (120 mg) de manera similar al Ejemplo 36 para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(-4-carboxipiperidin-1 -il) pirimidin-2-il]-(3-ciano-5-trifluoromet¡lbencil)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (65 mg). MS (m/z): 668 [M+H]+.
EJEMPLO 332 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 224 (1) para obtener el compuesto del Ejemplo 332. MS (m/z): 698 [M+H]+.
EJEMPLO 333 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 224 (2) para obtener el compuesto del Ejemplo 333. MS (m/z): 642 [M+H]+.
EJEMPLO 334 (1 ) Se trata éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopir¡m¡din-2-¡l)-(3-ciano-5-trifluorometil bencil)]-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (10 g) de modo similar al Ejemplo 4 para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-(5-yodopirimidin-2-il)]-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (8.18 g). MS (m/z): 667 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-(5-yodopirimidin-2-il)]-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxíl¡co (300 mg) en N,N-dimetilformam¡da (2.5 mi) y se agregan tetrakis (trifenilfosfina) paladio (104 mg), ácido pirimidin-5-borónico (112 mg) y carbonato de sodio (114 mg). La mezcla es agitada a 100°C por espacio de 4 horas bajo flujo de nitrógeno. Luego de dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción recibe agua. La mezcla es extraída con acetato de etilo, y la capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 2:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[([5,5'] bipirimidinil-2-il)-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)]-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (116 mg). MS (m/z): 619 [M+H]+.
EJEMPLO 335 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-tr¡fluorometanosulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (100 mg) en dimetilsulfóxido (2 mi), y se agrega una solución (300 µ?) de dimetilamina 2M en íetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada a 40°C por espacio de 72 horas en un recipiente cerrado, y particionada agregando agua y acetato de etilo a la solución de reacción. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 4:1 -> 2:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]}-am¡no-6-dimetilamino- 2-etil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (78 mg). S (m/z): 682 [M+H]+.
EJEMPLO 336 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 335 para obtener el compuesto del Ejemplo 336. MS (m/z): 668 [M+H]+.
EJEMPLO 337 (1) A una suspensión de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-acetilpiperazin-1-il) p¡rimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftir¡dina-1-carboxíl¡co (3.45 g), yoduro de sodio (4.6 g) y acetonitrilo (50 mi) se agrega por goteo trimetilsiíil cloruro (3.8 mí) a 80°C. Luego de la adición por goteo, la solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y se agrega una solución de tiosulfato de sodio acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : cloroformo : metanol = 49:1 - 19:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-acetilpiperazin-1-il) pirimidin-2-il]-[3,5- bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina- -carboxílico (3.09 g). MS (m/z): 696 [M+H]+. (2) Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-acetílpiperazin-1 -il) pirimidin-2-il]-[3,5-bis(trifIuorometil) bencil]}-amino-2-etil-6- hidroxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridína-1-carboxílico (3.05 g) y piridina (1.06 mi) en cloruro de metileno (20 mi), y se agrega por goteo anhídrido trifluorometanosulfónico (885 µ?) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada a la misma temperatura por espacio de 4 horas, y se agrega una solución de ácido cítrico acuosa. La capa orgánica es lavada con una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 1 :2 -> 0:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-acetilpiperazin-1-il) pirimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-trifluorometano sulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridinal-carboxílico (2.39 g). MS (m/z): 828 [M+H]+. (3) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-acetilpiperazin-1 -il) pirimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6- trifluorometanosulfoniloxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftirici¡na-1-carboxílico (200 mg) en dimetilsulfóxido (4 mi), y se agrega una solución de dimetilamina 2M en tetrahidrofurano (1.2 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada a 40°C durante 48 horas en un recipiente cerrado. La solución de reacción recibe agua y acetato de etilo, y luego la capa orgánica es lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 1 :2 ->0:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-acetilpiperazin-1-il) p¡rim¡din-2-il]-[3,5- bis(trifluorometil) bencil]}-amino-6-dimetilamino-2-etil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]- naftiridina-1-carboxílico (163 mg). MS (m/z): 723 [M+H]+.
EJEMPLO 338 Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-acetilpiperazin-1-il) p¡rimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-trifluorometanosulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (250 mg), acetato de paladio (34 mg), 1 ,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno (84 mg) y trietilamina (126 µ?) en N,N-dimet¡lformamida (2 mi), y se agrega ácido fórmico (28 pl). La mezcla es agitada a 60°C por espacio de 1 hora bajo flujo de nitrógeno. A la solución de reacción se agregan agua y acetato de etilo, y luego la capa orgánica es lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 1 :2 - 0:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-acetilpiperazin-1-il) pirim¡din-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (195 mg). MS (m/z): 680 [M+H]+.
EJEMPLO 339 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-acetilpiperazin- 1 -il) pirim¡din-2-il]-[3,5-bis(trifluoromet¡l) bencil]}-amino-2-etil-6-trifluorometano sulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (200 mg) en 1 ,4-dioxano (2 mi), y se agregan por goteo una cantidad catalítica de tetrakis (trifenilfosfina) paladio, carbonato de plata y cloruro de cobre (I), y 1 M de solución de trimetil aluminio en hexano (362 µ?) bajo flujo de nitrógeno. La mezcla es agitada a 60°C por espacio de 1 hora. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y se agregan agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 1 :2 - 0:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-acetilpiperazin-1-il) pirimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (142 mg). MS (m/z): 694 [M+HJ+.
EJEMPLO 340 Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-acetilpiperazin-1-il) pirimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-trifluorometanosulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftir¡dina-1-carboxíNco (200 mg), una cantidad catalítica de tetrakis (trifenilfosfina) paladio, cianuro de zinc (37 mg) en N,N-dimetilformamida (2 mi), y la mezcla es agitada a 100°C por espacio de 6 horas bajo flujo de nitrógeno. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y se agregan agua y acetato de etilo. La mezcla es lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 3:7 - 0:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-acetilpiperazin-1 -il) p¡rimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]}-amino-6-ciano-2-etil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (149 mg). MS (m/z): 705 [M+H]+.
EJEMPLO 341 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 337 (1 ) para obtener el compuesto del Ejemplo 341. MS (m/z): 700 [M+HJ+.
EJEMPLO 342 (1) Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-etoxicarbonil propoxi) p¡rimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-hidroxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (1.5 g) y piridina (519 µ?) en cloruro de metileno (10 mi), y se agrega anhídrido trifluorometano sulfónico (432 µ?) bajo enfriamiento con hielo bajo nitrógeno. La mezcla es agitada por espacio de 1 hora y particionada agregando cloruro de metileno y una solución de ácido cítrico acuosa saturada a la solución de reacción. La capa orgánica es lavada con una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 9:1 -> 3:2) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-etoxicarbonil propoxi) pir¡midin-2-il]}-amino-2-et¡l-6-trifluorometanosulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (1.56 g). MS (m/z): 832 [M+HJ+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-etoxicarbonil propoxi) pir¡mid¡n-2-il]}-amino-2- et¡l-6-tr¡fluorometanosulfon??oxi-3,4-dih?dro-2H-[1 I5]-naft? ¡d!na-1 -carboxíl¡co (1.27 g) en ?,?-dimetilformamida (10 mi), y se agregan acetato de paladio (34 mg), 1 ,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno (169 mg), alcohol benzílico (3.16 mi) y trietilamina (2.13 mi). La mezcla es purgada mediante monoxido de carbono a temperatura ambiente por espacio de 5 minutos, luego es calentada a 80°C y agitada durante 1.5 horas bajo monoxido de carbono. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y se agrega solución salina saturada. La mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 19:1 -3:1 ) para obtener áster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tr¡fluorometil) bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi) pirimidin-2-il]}-amino-6-benciloxicarbonil-2-et¡l-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftirid¡na-1 -carboxílico (520 mg). MS (miz): 818 [M+H]+ y éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[3,5-b¡s(trífluorometil) bencil]-[5-(3-etoxicarbonil propoxi) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 -carboxílico (330 mg). MS (m/z): 684 [M+H]+.
EJEMPLO 343 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi) pirimidin-2-¡l]}-amino-6-benciloxicarbonil-2-etil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (500 mg) en etanol (2 mi), y se agrega 10% paladio-carbono (50 mg). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1.5 horas bajo hidrógeno. El paladio-carbono es removido por filtración, y el filtrado concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice : hexano : acetato de etilo = 4:1 -> 3:7) para obtener ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencilJ-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1 ,6-dicarboxílico-1 - etil éster (323 mg). MS (m/z): 728 [M+H]+. (2) Una mezcla de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]- [5-(3-etoxicarbonilpropoxi) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-3,4-dih!'dro-2H-[1 ,5]- naftiridina-1 ,6-d¡carboxíl¡co-1 -etil éster (300 mg) y bis (2-metoxietil) amino azufre trifluoruro (1.6 mi) es agitada durante la noche a 80°C. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y se agrega acetato de etilo para la dilución. La mezcla es vertida en una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa. La capa orgánica es lavada con HCI 1 N y solución salina saturada, y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna de gel de sílice de capa delgada (hexano : acetato de etilo = 2:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencilj-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naft¡rid¡na-1 -carboxílico (77 mg). MS (m/z): 752 [M+H]+ y éster etílico de ácido (2R,4S)-6-[bis(2-metoxietil) carbamoil]-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi) pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]-naft¡r¡d¡na-1-carboxílico (1840 mg). MS (m/z): 843 [M+H]+.
EJEMPLOS 344-346 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 36 para obtener los compuestos listados en la Cuadro 35.
CUADRO 35 EJEMPLO 347 (1 ) A una solución acuosa (650 mi) de azida de sodio (101.4 g) se agrega por goteo una solución (390 mi) de cloruro de ácido acrílico (117.7 mi) en tolueno bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada a la misma temperatura por espacio de 1 hora. Luego se remueve el baño de agua helada y la mezcla es agitada hasta enfriar a temperatura ambiente. La solución de la mezcla de reacción es lavada con una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y secada sobre sulfato de magnesio. La solución resultante en tolueno es agregada por goteo a una mezcla de (R)-l-feniletil alcohol (173 mi), piridina (52.6 mi) e hidroquinona (7.90 g) que es calentada a 85°C, y la mezcla es agitada a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción es enfriada a temperatura ambiente. La mezcla es lavada con una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y solución salina saturada, y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 10:1 -9:1 ) para obtener éster feniletílico (R)-1 de ácido vinilcarbámico (167.3 g). MS (m/z): 191 [M+H]+. (2) Se disuelven {[1-(benzotriazol-1-il) propil]-(6-metoxipiridin-3-il)} amina (212.5 g), éster feniletílico (R)-1 de ácido vinilcarbámico (134.4 g) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (1.43 g) en tolueno (2.80 I), y la mezcla es agitada a 85°C por espacio de 3 horas. Se deja reposar la mezcla a temperatura ambiente para que se enfríe, y la solución de reacción es lavada con una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, agua y solución salina saturada. La capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 ). Al residuo resultante se agregan hexano-acetato de etilo (9:1 ), y los cristales precipitados son removidos por filtración. A la mezcla resultante de diaestereómeros se agrega éter y. la mezcla es agitada, y los cristales precipitados son removidos por filtración. A los cristales resultantes se agrega una mezcla de hexano-acetato de etilo (4:1) y la mezcla es agitada. Los cristales resultantes son removidos por filtración para obtener éster feniletílico (R)-1 de ácido (2R,4S)-(2-etil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,5] naftiridin-4-il) carbámico (3.87 g). MS (m/z): 356 [M+H]+. (3) Se disuelve éster feniletílico (R)-1 de ácido ((2R,4S)-2-etil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,5] naftiridin-4-il) carbámico (200 mg) en tetrahidrofurano (3 mi), y se agrega di-tert-butil dicarbonato (395 mg). La mezcla es agitada durante la noche a 70°C. Se deja reposar la mezcla a temperatura ambiente para que se enfríe, y la solución de reacción recibe una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 6:1 - 4:1 ) para obtener éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-2-etil-6-metoxi-4-((R)-feniletoxicarbonil) amino-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (270 mg). MS (m/z): 456 [M+H]+. (4) Se disuelve éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-2-etil-6-metoxi-4-((R)- feniletoxicarbonil) am¡no-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (39.10 g) en metanol (550 mi), y se agrega 10% paladio-carbono (20.0 g). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas bajo flujo de hidrógeno. La mezcla de reacción es filtrada y el filtrado es concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 1 :1 ^cloroformo : metanol 9:1) para obtener éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (24.87 g). MS (m/z): 308 [M+H]+. (5) Se disuelve éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (24.80 g) en 1,4-dioxano (450 mi), se agrega 5-bromo-2-cloropirimidina (39.01 g) y N,N-diisopropiletilamina (35.1 mi). La mezcla es agitada durante la noche a 80°C. Se deja reposar la mezcla a temperatura ambiente para que se enfríe, y la mezcla es concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 6:1) para obtener éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopirimid¡n-2-il)-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico (27.48 g). MS (m/z): 466/464 [M+H]+. (6) Se disuelve éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-4-(5- bromopirimidin-2-il)-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 - carboxílico (20.00 g) en N,N-d¡metilformamida (150 ml), y se agrega hidruro de sodio (62.7%, 2.46 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada a la misma temperatura por espacio de 30 minutos. Subsecuentemente, se agrega 3,5-bis (trifluorometil) bencil bromuro (11.8 ml) a la mezcla, y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez neutralizada la solución de reacción agregando una solución de ácido cítrico acuosa al 10%, la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. Al residuo resultante se agregan éter y hexano. Los cristales precipitados son removidos por filtración para obtener éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico (28.13 g). MS (m/z): 692/690 [M+H]+. (7) Se disuelve éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico (6.00 g) en tolueno (60 ml), y se agregan tris (dibencilidenacetona) dipaladio (796 mg), 2-(di-tert-butil-fosfino) bifenilo (1.04 g), morfolina (1.52 ml) y tert-butóxido de sodio (1.67 g). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 7 horas bajo flujo de nitrógeno. Una vez neutralizada la reacción agregando una solución de ácido cítrico acuosa al 10%, la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 ) para obtener éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5- (morfolin-4-ilj pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (5.37 g). MS (m/z): 697 [M+H]+. (8) Se disuelve éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (5.36 g) en 1 ,4-dioxano (15 mi), y se agrega una solución (40 mi) de HCI 4N / dioxano bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez neutralizada la mezcla de reacción agregando una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida para obtener (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-2H-[1 ,5] naftiridina (4.48 g). MS (m/z): 597 [M+H]+. (9) Se disuelve (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-¡I) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,5] naftiridina (233 mg) en cloruro de metileno (2 mi), y se agrega trietilamina (65 µ?), luego trifosgeno (46 mg) bajo enfriamiento con agua. La mezcla es agitada a la misma temperatura por espacio de 30 minutos. A la mezcla de reacción se agrega agua y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. Al residuo resultante se agrega tetrahidrofurano (2 mi), etilen glicol (1.0 mi), trietilamina (0.40 mi) y dimetilaminopiridina (10 mg), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 5 días. A la mezcla de reacción se agrega agua y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 1 :2) para obtener éster 2-hidroxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (192 mg). MS (m/z): 685 [M+HJ+.
EJEMPLOS 348-353 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 347 (9) para obtener los compuestos listados en la Cuadro 36.
CUADRO 36 EJEMPLO 354 (1 ) Se disuelve éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(5-bromopirim¡d¡n-2-il)} amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (3.00 g) en 1 ,4-dioxano (25 ml), y se agrega tris (dibencilidenacetona) dipaladio (596 mg), complejo tri-tert-butilfosfina-tetrafluoroborato (378 mg), metil acrilato (0.78 ml) y N,N-diciclohexilmetilamina (1.27 g). La mezcla es agitada a 40°C por espacio de 7 horas bajo flujo de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agrega una solución de ácido cítrico acuosa al 10%, y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con agua y solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 ) para obtener éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxicarbonilvinil) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (2.93 mg). MS (m/z): 696 [M+H]+. (2) Se disuelve éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxicarbonilvinil) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (2.92 mg) en metanol (60 mi), y se agrega 10% de paladio carbono (3.00 g). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas bajo flujo de hidrógeno. La mezcla de reacción es filtrada y el filtrado concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 8:1 - 6:1 ) para obtener éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxicarbonilet¡l) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (2.19 mg). MS (m/z): 698 [M+HJ+. (3) Se disuelve éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxicarboniletil) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (2.18 mg) en 1 ,4-dioxano (5 mi), y se agrega una solución (10 mi) de HCI 4N en 1 ,4-dioxano. La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1-.5 horas. Una vez neutralizada la mezcla de reacción agregando una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida para obtener (2R.4S)- 4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxicarboniletil) pirimidin-2-il]} amino- 2-etil-6-metox¡-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,5] naftiridina (1.90 g). MS (m/z): 598 [ +H]+. (4) Se disuelve (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2- rnetoxicarboniletil) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,5] naftiridina (1.5 mi) en cloruro de metileno (1.5 mi), y se agrega trietilamina (62 µ?), luego trifosgeno (44 mg) bajo enfriamiento con agua. La mezcla es agitada a la misma temperatura por espacio de 30 minutos. A la mezcla de reacción se agrega agua y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. Al residuo resultante se agrega tetrahidrofurano (2.5 mi), etilen glicol (1.0 mi), trietilamina (0.40 mi) y dimetilamino piridina (10 mg), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante la noche bajo flujo de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agrega agua y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 1 :2) para obtener éster 2-hidroxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxicarboniletil) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (145 mg). MS (m/z): 686 [M+H]+. (5) Se disuelve éster 2-hidroxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxi carbonil etil) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (141 mg) en 1 ,4-dioxano (3 mi), y se agrega una solución de NaOH acuosa 1 N (1 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez acidificada la solución de reacción agregando una solución de ácido cítrico acuosa al 10%, la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida para obtener éster 2-hidroxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-carboxietil) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (138 mg). MS (m/z): 672 [M+HJ+.
EJEMPLOS 355-357 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 354 (4)-(5) para obtener los compuestos listados en la Cuadro 37.
CUADRO 37 EJEMPLO 358 (1) Se disuelve éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (4.00 g) en tolueno (40 mi), y se agrega tris (dibencilidenacetona) dipaladio (530 mg), 2-(di-tert-butil-fosfina) bifenilo (691 mg), 4-etox¡carbon¡lp¡peridina (1.37 g) y tert-butóxido de sodio (835 mg). La mezcla es agitada durante la noche a temperatura ambiente bajo flujo de nitrógeno. Una vez neutralizada la mezcla de reacción con una solución de ácido cítrico acuosa al 10%, la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 - 6:1 ) para obtener éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis (trifluorometil) bencil]-[5-(4-etoxicarbonilpiperid¡n-1-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (2.16 mg). MS (m/z): 767 [M+H]+. (2) Se disuelve éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (2.03 mg) en 1 ,4-dioxano (6 mi), y se agrega una solución (15 mi) de HCI 4N en 1 ,4-dioxano. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez neutralizada la mezcla de reacción agregando una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida para obtener (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(4-etoxicarboniliperidin-1-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,5] naftiridina (1.79 g). MS (m/z): 667 [M+HJ+. (3) Se disuelve (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) benc¡l]-[5-(4- etoxicarbonilpiperidin-1-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,5] naftiridina (130 mg) en cloruro de metileno (2 mi), y se agrega piridina (47 pl), luego se agrega por goteo propil cloroformiato (77 µ?) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada a la misma temperatura por espacio de 2 horas bajo flujo de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en etanol (1 mi), y se agrega una solución de NaOH acuosa 2M (1 mi). La mezcla es agitada a 50°C por espacio de 1 hora. Una vez agregada una solución de ácido cítrico acuosa al 10% a la mezcla de reacción, la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 19:1) para obtener éster propílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1 -il) pirimidin-2-il]} amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (115 mg). MS (m/z): 725 [ +HJ+ EJEMPLO 359 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 358 para obtener el compuesto del Ejemplo 359. MS (m/z): 723 [M+H]+.
EJEMPLO 360 Se disuelve éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (120 mg) en 1 ,4-dioxano (1 mi), y se agrega una solución de NaOH acuosa 1 M (1 mi). La mezcla es agitada a 50°C por espacio de 1 hora. Una vez agregada una solución de ácido cítrico acuosa al 10% a la mezcla de reacción, la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 19:1 ) para obtener éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(4-carboxip¡peridin-1-il) pirim'idin-2-il]} am¡no-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5] naftiridina-1- carboxílico (77 mg). MS (m/z): 739 [M+H]+.
EJEMPLOS 361-364 Los correspondientes compuestos iniciadores son tratados de manera similar al Ejemplo 354 (4)-(5) para obtener los compuestos listados en la Cuadro 38.
CUADRO 38 EJEMPLO 365 Se disuelve (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,5] naftiridina (100 mg) en cloruro de metileno (1.0 mi), y se agrega trietilamina (28 µ?), luego trifosgeno (20 mg) bajo enfriamiento con agua. La mezcla es agitada a la misma temperatura por espacio de 5 minutos bajo flujo de nitrógeno. La mezcla de reacción es concentarda bajo presión reducida, y al residuo resultante se agrega cloruro de metileno (1.5 mi), trietilamina (28 µ?) y 2-aminoetanol (24 µ?). La mezcla es agitada durante la noche a temperatura ambiente bajo flujo de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agrega una solución salina saturada y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo metanol = 1 :0 - 19:1 ) para obtener amida (2-hidroxietílica) de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (97 mg). MS (m/z): 684 [M+HJ+.
EJEMPLO 366 Se disuelve (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,5] naftiridina (150 mg) en tolueno (2.0 mi), y se agrega 2-cloroetil isocianato (40 mg). La mezcla es agitada a 60°C por espacio de 9 horas bajo flujo de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 2:1 - 1 :9) para obtener amida (2-cloroetílica) de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-ií]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (160 mg). MS (m/z): 702/704 [M+H]+.
EJEMPLO 367 Se disuelve (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,5] naftiridina (250 mg) en cloruro de metileno (2.0 mi), y se agrega trietilamina (1 8 µ?), luego trifosgeno (50 mg) bajo enfriamiento con agua. La mezcla es agitada a la misma temperatura por espacio de 30 minutos bajo flujo de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agrega agua y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es disuelto en una mezcla de tetrahidrofurano (2.5 mi) y ?,?-dimetilformamida (1 mi), y se agrega clorhidrato de O-metilhidroxilamina (70 mg) y trietilamina (230 µ?). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 4 horas bajo flujo de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agrega agua, y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 2:1 - cloroformo : metanol = 19:1 ) para obtener metoxiamida de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (57 mg). MS (m/z): 670 [M+H]+.
EJEMPLO 368 Se disuelve amida (2-cloroetílica) de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (147 mg) en acetonitrilo (2.0 mi) y se agrega alúmina-fluoruro de potasio soportado al 40% (121 mg). La mezcla es agitada durante la noche a 50°C. La mezcla de reacción es filtrada por Celite™, y los materiales insolubles filtrados son lavados con acetato de etilo. El filtrado y el lavado son combinados, y concentrados bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 1 :1 -^cloroformo : metanol = 19:1 ) para obtener (2R,4S)-4-{[3,5-b¡s (trifluorometil) benc¡l]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino- 1-(4,5-d¡h¡droxazol-2-¡l)-2-et¡l-6-m6toxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 J5] naftiridina (51 mg). MS (m/z): 666 [M+HJ+.
EJEMPLO 369 (1) Se disuelve (2R,4S)-4-{[3,5-bls (trifluorometil) bencil]-[5- (morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,5] naftiridina (250 mg) en cloruro de metileno (2.0 mi), y se agrega trietilamina (118 µ?), luego trifosgeno (50 mg) bajo enfriamiento con agua. La mezcla es agitada a la misma temperatura por espacio de 30 minutos bajo flujo de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agrega agua, y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es disuelto en una mezcla de tetrahidrofurano (2.5 mi) y N,N-d¡metilformamida (1 mi), y se agrega éster metílico de O-tert-butil-L-serina clorhidrato (178 mg) y trietilamina (230 µ?). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 4 días bajo flujo de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agrega agua y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 2:1 ) para obtener ((S)-2-tert-butoxi-1-metoxicarboniletil) amida de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(moríolin-4-ii) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 - carboxílico (309 mg). MS (m/z): 798 [M+H]+. (2) A ((S)-2-tert-butoxi-1-metoxicarbonil-etil) amida de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino- 2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico (298 mg) se agrega una solución (5 mi) de HCI 4N en 1 ,4-dioxano. Luego de neutralizar la mezcla de reacción con solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 1 :1 ->0:1 ) para obtener ((S)-2-hidroxi-1-metoxicarbonil-etil) amida de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico (237 mg). MS (m/z): 742 [M+H]+. (3) Se disuelve ((S)-2-hidroxi-1-metoxicarboniletil) amida de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico (214 mg) en cloruro de metileno (3.0 mi) y se agrega piridina (28 pl), luego anhídrido trifluorometano sulfónico (58 pl) a -20°C. La mezcla es agitada a la misma temperatura por espacio de 40 minutos bajo flujo de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 1 :1 - 1 :9) para obtener (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(moríolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-1-((S)-4-metoxicarbonií-4,5-dihidroxazol-2- il)-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina (172 mg). S (m/z): 724 [ +HJ+. (4) Se disuelve (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metox¡-1 -((S)-4-metoxicarbonil-4,5-dihidroxazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina (85 mg) en tetrahidrofurano (2.0 mi), y se agrega lentamente una solución (0.4 mi) de diisobutil aluminio hidruro 1 M en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada a la misma temperatura por espacio de 30 minutos bajo flujo de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agrega una solución salina saturada, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora, y luego extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 19:1 ) para obtener (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-1-((R)-4-hidroximetil-4,5-dihidroxazol-2-il)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina (61 mg). MS (m/z): 696 [M+H]+.
EJEMPLO 370 Se disuelve (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5- (morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,5] naftiridina (200 mg) en cloruro de metileno (1.5 mi), y se agrega piridina (54 µ?), luego cloroacetil cloruro (40 µ?) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada a temperatura amobiente durante 1 hora bajo flujo de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agrega una solución de carbonato de hidrógeno sodiuo acuosa saturada, y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 2:1 para obtener (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) benciI]-[5- (morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-1 -cloroacetil-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina (156 mg). MS (m/z): 675/673 [M+H]+. (2) Se disuelve (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-1 -cloroacetil-2-etil-6-metox¡-3, 4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina (80 mg) en N,N-dimetilformamida (1.5 mi), y se agregan morfolina (52 µ?) y carbonato de potasio (49 mg). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 3 horas. A la mezcla de reacción se agrega solución salina saturada y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1 :0 19:1 ) para obtener (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5- (morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-1-(morfolin-4-il) acetil-3,4- dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina (60 mg). MS (m/z): 724 [M+HJ+.
EJEMPLO 371 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 370 (1 ) para obtener el compuesto del Ejemplo 371. MS (m/z): 703 [M+H]+.
EJEMPLO 372 Se disuelve (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencii]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-et¡l-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-[1 ,5] naftiridina (300 mg) en N,N-dimetilformam¡da (3 mi), y se agrega hidruro de sodio (62.7%, 21 mg) bajo enfriamiento con hielo, luego de 1 hora se agrega etil yodoacetato (71 µ?). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 24 horas. La solución de reacción es particionada agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 - 4:1 ) para obtener (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-1-etoxicarbonilmetil-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina (107 mg). MS (m/z): 683 [M+H]+.
EJEMPLO 373 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 370 (1) y al Ejemplo 36 para obtener el compuesto del Ejemplo 373. MS (m/z): 709 [M+H]+.
EJEMPLO 374 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 322 (1) para obtener el compuesto del Ejemplo 374. MS (m/z): 730 [M+H]+.
EJEMPLO 375 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 322 (2) para obtener el compuesto del Ejemplo 375. MS (m/z): 642 [M+H]+.
EJEMPLO 376 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 143 para obtener el compuesto del Ejemplo 376. MS (m/z): 628 [M+H]+.
EJEMPLO 377 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 15 para obtener el compuesto del Ejemplo 377. MS (m/z): 725 [M+H]+.
EJEMPLO 378 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 36 para obtener el compuesto del Ejemplo 378. MS (m/z): 697 [M+HJ+.
EJEMPLO 379 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 200 para obtener el compuesto del Ejemplo 379. MS (m/z): 608 [M+H]+.
EJEMPLO 380 Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-cianopiridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]-naftiridina-1-carboxílico (300 mg), c ruro de hidroxilamonio (170 mg) y trietilamina (370 pl) en etanol (2 mi), y la mezcla es agitada bajo reflujo por espacio de 2 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y se agregan agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida para obtener éster etílico de ácido (2R.4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(N-hidroxicarbam¡midoil) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina (360 mg). MS (m/z): 641 [M+HJ+.
EJEMPLO 381 Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(N-hidrox¡carbamimido¡l) piridin-2-il]} amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5] naftiridina (193 mg) y trietiamina (126 µ?) en diclorometano (3 mi), y se agrega trifosgeno (268 mg) a 0°C. La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos. A la solución de reacción se agregan agua y diclorometano, y la capa orgánica es lavada con solución salina saturada. Luego la capa orgánica es secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1 :0 -97:3) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina (33 mg). MS (m/z): 667 [M+H]+.
EJEMPLO 382 Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-bromopiridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina (276 mg), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (76 mg), tert-butóxido de sodio (80 mg), 2-(di-tert-butilfosfino) bifenilo (50 mg) y etil isonipecotato ( 31 mg) en tolueno (3 mi) y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 22 horas bajo flujo de nitrógeno. A la solución de reacción se agregan agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 ->4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(4- etoxi-carbonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3'] bipir¡dinil-6'-il)}amino-2-etil-6-metoxi- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina- -carboxílico ( 09 mg). MS (m/z): 738 [M+H]+.
EJEMPLO 383 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 36 para obtener el compuesto del Ejemplo 383. MS (m/z): 710 [M+H]+.
EJEMPLO 384 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina carboxílico (10 g) en tolueno (100 mi), y se agregan 2-bromopir¡dina (6.8 mi), tris-(dibencilidenacetona) dipaladio (328 mg), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-d¡met¡lamino) bifenilo (282 mg) y tert- butóxido de sodio (6.9 g). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 3.5 horas bajo nitrógeno, luego calentada a 80°C y agitada durante 4 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y particionada agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 - 7:3) para obtener un crudo de (6.4 g) de éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-6-metoxi-4-(piridin-2-il) amino-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridiná-1-carboxílico. MS (m/z): 357 [M+HJ+. (2) El crudo (6.3 g) de éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-6-metoxi-4-(piridin-2-il) amino-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico es disuelto en cloruro de metileno (80 mi), y se agrega N-bromosuccinimida (3.15 g). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 15 minutos. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 -> 4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-6-metoxi-4-(5-bromopiridin-2-il) amino-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (5.0 g). MS (m/z): 435/437 [M+H]+. (3) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-6-metox¡-4-(5-bromopiridin-2-il) amino-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (3 g) en ?,?-dimetilformamida (20 mi), y se agrega hidruro de sodio (62.7%, 580 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada por espacio de 30 minutos, y luego a la mezcla se agrega 3,5-bis (trifluorometil) bencil bromuro (3.2 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 24 horas, y particionada agregando agua y acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 -> 4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-bromopiridin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (1.7 g). MS (m/z): 661/663 [M+H]+. (4) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-bromopiridin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (1.7 g) en tolueno (15 mi), y se agregan morfolina (0.45 mi), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (238 mg), 2-(di-tert-butilfosfino) bifenilo (152 mg) y tert-butóxido de sodio (494 mg). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 85 minutos bajo nitrógeno, luego calentada a 80°C y agitada durante 3.5 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y particionada agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 -> 7:3) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il)} amino-2- etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (1.26 g). MS (m/z): 668 [M+HJ+. (5) Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (1.25 g) y yoduro de sodio (1.68 g) en acetoniírilo (15 mi). Luego la mezcla es calentada a 80°C y se agrega por goteo trimetiisilil cloruro (1.4 mi) bajo nitrógeno, y la mezcla es agitada por espacio de 19.5 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente y particionada agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 1 :1 -0:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometiI) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il)} amino-2-et¡l-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (642 mg). MS (m/z): 654 [M+H]+. (6) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benc¡l]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il)} amino-2-etil-6-hidrox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (585 mg) en cloruro de metileno (5 mi) y se agregan piridina (218 µ?) y anhídrido trifluorometano sulfónico (180 pl) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción es agitada por espacio de 75 minutos, y particionada agregando una solución de ácido cítrico acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con agua y solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 ->4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-b¡s(trifluorometil) bericil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il)} amino-2-etil-6-trifluorometanosulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (657 mg). MS (m/z): 786 [ +H]+. (7) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il)} amino-2-etil-6-trifluorometanosulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (650 mg) en dimetiisulfoxido (20 mi) y se agrega trietiiamina (1 mi) y una solución de metil amina en tetrahidrofurano 2M (20 mi). La mezcla es calentada a 100°C y agitada por espacio de 5 horas en un tubo sellado bajo nitrógeno. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y particionada agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 - 7:3) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il)} amino-2-etil-6-metilamino-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-l-carboxílico (45 mg). MS (m/z): 667 [M+H]+.
EJEMPLO 385 (1) Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina carboxílico (2 g), éster etílico de ácido 2- clorooxazol-4-carboxílico (3.77 g) y diisopropiletilamina (2.5 mi) en 1,4-dioxano (15 mi), y la mezcla es agitada por espacio de 9 horas bajo reflujo. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y se agregan agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 -> 2:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(4-etoxicarboniloxazol-2-il) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico (2.85 mg). MS (m/z): 419 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(4-etoxicarboniloxazol-2-il) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5] naftiridina- -carboxílico (2.75 mg) en N,N-dimet¡lformamida (30 mi), y se agrega hidruro de sodio (62.7%, 315 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos. A la mezcla se agrega 3,5-bis-(trifluorometil) bencil bromuro (1.8 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada durante la noche hasta temperatura ambiente. A la solución de reacción se agregan agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 - 3:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(4- etoxicarboniloxazol-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina- 1-carboxílico (3.53 mg). MS (m/z): 645 [M+H]+.
EJEMPLO 386 Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(4-etoxicarboniloxazol-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (200 mg) e hidróxido de litio monohidrato (78 mg) en una mezcla de metanol (3 mi) y agua (500 µ?), y la mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas. La solución de reacción es acidificada agregando una solución de HCI acuosa 2N, luego se agrega acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(4-carboxioxazol-2-il)}}} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (190 mg). MS (m/z): 617 [M+H]+.
EJEMPLO 387 Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(4-carboxioxazol-2-il)}} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro- 2H-[1 ,5] naftir¡d¡na-1 -carboxílico (53 mg) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (53 mg) en N,N-dimet¡lformamida (3 mi), y se agrega 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) clorhidrato de carbodiimida (311 mg). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos. A la mezcla se agrega agua amoniacal concentrada (3 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregan agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(4-carbamoiloxazol-2-il)} amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridína- -carboxílico (200 mg). MS (m/z): 616 [M+H]+.
EJEMPLO 388 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina carboxílico (3.0 g) en 1 ,2-dicloroetano (50 mi), y se agrega 3,5-bis (trifluorometil) benzaldehído (1.9 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se agrega al 95% triacetoxi borohidruro de sodio (4.6 g). La mezcla es agitada por espacio de 7 horas, y particionada agregando agua y éter dietílico. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 - 7:3) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-amino-2-et¡l-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (4.92 g). MS (m/z): 506 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1- carboxílico (4.9 g) en etanol (30 mi), y se agregan bicarbonato de sodio (2.5 g) y bromuro de cianógeno (1.1 g). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, y particionada agregando agua y éter dietílico. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 -> 13:7) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-ciano}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (4.35 g). MS (m/z): 531 [M+H]+. (3) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-ciano}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (3 g) en N,N-dimetilformamida (30 mi), y se agregan cloruro de amonio (3 g) y azida de sodio (3.7 g). La mezcla es calentada a 100°C y agitada durante 24 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y particionada agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1 :0 -> 19:1 ) y el eluido es concentrado, luego se recristaliza (hexano : isopropanol) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(tetrazol-5-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (1.2 g). MS (m/z): 574 [ +H]+.
EJEMPLO 389 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(tetrazol-5-il)}-amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (230 mg) en tetrahidrofurano (3 mi), y se agregan éster metílico de ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropiónico (58 µ?), una solución (0.18 mi) de dietil azodicarboxilato al 40% en tolueno y trifenilfosfina (121 mg). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 19 horas, y particionada agregando agua y éter dietílico. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 ->7:3) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[2-(2-metoxicarbonil-2-metilpropil)-2H-tetrazol-5-il]}-amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (243 mg). MS (m/z): 688 [M+H]+.
El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 386 para obtener el compuesto del Ejemplo 390. MS (m/z): 674 [M+H]+.
EJEMPLO 391 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 240 para obtener el compuesto del Ejemplo 391. MS (m/z): 590 [M+H]+.
EJEMPLO 392 (1 ) Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(N- hidroxicarbamimidoil)-[3,5-bis (trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (513 mg) y diisopropiletilamina (317 µ?) en dicloroetano (5 mi), y se agregan cloruro de acetoxiacetilo (127 µ?) a 0°C. La mezcla es agitada durante la noche a temperatura ambiente. A la solución de reacción se agrega una solución de ácido cítrico acuosa saturada, y la capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 - 1 :1) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[(acetiloxiacetil] amino-(acetiloxiacetiloxi) iminometil]-[3,5-bis (trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (330 mg). MS (m/z): 764 [M+H]+. (2) Se suspenden éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[(acetiloxiacetil] amino-(acetiloxiacetiloxi) iminometil]-[3,5-bis (trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (320 mg) y carbonato de potasio (579 mg) en etanol (5 mi), y la mezcla es agitada durante la noche a temperatura ambiente. A la solución de reacción se agregan agua y acetato de etilo, y la capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 2:1 - 0:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(5-hidroximetil- [1 ,2,4] oxadiazol-3-il)}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1- carboxílico (52 mg). MS (m/z): 604 [ +HJ+.
EJEMPLO 393 (1) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (5.0 g) en 1 ,4-dioxano (90 mi), y se agregan trietilamina (7.5 mi) y 4,6-dicloropirimidina (5.3 g). La mezcla es calentada a 80°C y agitada por espacio de 18.5 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y luego concentrada bajo presión reducida, y particionada agregando HCI 1 N y éter dietílico. La capa orgánica es lavada con agua, una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada, agua y solución salina saturada, luego secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 -> 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(6-cloropirimidin-4-il) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (5.92 g). MS (m/z): 392/394 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(6-clorop¡rimidin-4-il) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (4.0 g) en acetonitrilo (50 mi) y se agrega hidruro de sodio (62.7%, 428.7 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada durante 5 minutos y se agrega 3,5-bis-(trifluorometil) bencil bromuro (2.8 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 14 horas y particionada agregando agua y éter dietílico bajo enfriamiento con hielo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 - 7:3) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(6-cloropirimidin-4-il)} amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico (5.1 g). MS (m/z): 618/620 [M+HJ+. (3) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(6-cloropirimidin-4-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico (140 mg) en 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona (2 mi), y se agregan diisopropiletilamina (0.4 mi) y éster tert-butílico de ácido 3-metil-aminopropiónico (150 mg). La mezcla es calentada a 80°C y agitada por espacio de 56.5 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente y particionada agregando agua y éter dietílico. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 -3:2) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(6-(2-tert-butoxicarboniletil) metilaminopirimidin-4-il)} amino-2-etil-6- metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (113.2 mg). MS (m/z): 741 [M+HJ+. (4) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(6-(2-tert-butoxicarboniletil) metilaminopirimidin-4-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (100 mg) en una solución 2N (2 mi) de HCI/dioxano, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo:metanol = 1 :0 -> 9:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(6-(2-carboxietil) metilamino pirimidin-4-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (29 mg). MS (m/z): 685 [M+HJ+.
EJEMPLO 394 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 393 (3) para obtener el compuesto del Ejemplo 394. MS (m/z): 657 [M+HJ+.
EJEMPLO 395 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 393 (3) para obtener el compuesto del Ejemplo 395. MS (m/z): 699 [M+HJ+. EJEMPLO 396 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 36 para obtener el compuesto del Ejemplo 396. MS (m/z): 671 [M+HJ+.
EJEMPLO 397 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido 4-cloro-2-metilsulfanil pirimidina-5-carboxílico (5 g) en etanol (100 mi), y se agregan carbonato de sodio (1 1 .4 g) y 2-metilaminoetanol (4.6 mi). La mezcla es calentada a 80°C y agitada por espacio de 3 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, luego concentrada bajo presión reducida, y particionada agregando agua y cloroformo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, luego secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1 :0 -> 1 9: 1 ) para obtener 9-metil-2-met¡lsulfanil-8,9-d¡hidro-7H-p¡rimido [4,5-e] [1 ,4] oxazepin-5-ona (2.92 g). MS (m/z): 226 [M+H]+. (2) Se disuelve 9-metil-2-metilsulfanil-8,9-d¡hidro-7H-pirimido [4,5-e] [1 ,4] oxazepin-5-ona (1 g) en tetrahidrofurano (50 mi), y se agrega ácido meta-cloroperbenzoico (1 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 20 horas, y particionada agregando una solución de carbonato de hidrógeno sódico acuosa saturada y cloroformo. La capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1 :0 -> 9: 1 ) para obtener 2-metanosulfinil-9-metil-8,9-dihidro-7H-pirimido [4,5-e] [1 ,4] oxazepin-5-ona (765 mg). MS (m/z): 242 [M+H]+. (3) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (931 mg) en 1 ,4-dioxano (30 mi), y se agregan diisopropiletilamina (2.7 mi) y 2-metanosulfinil-9-met.il- 8,9-dihidro-7H-pirimido [4,5-e] [1 ,4] oxazepin-5-ona (750 mg). La mezcla es calentada a 80°C y agitada por espacio de 19 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente y particionada agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, luego secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es lavado con hexano : acetato de etilo para obtener un material crudo (1.13 g) de éster etílico de ácido (2R, 4S)-2-etil-6-metox¡-4-(9-metil-5-oxo-5,7,8,9-tetrahidropirimido[4,5-e] [1 ,4] oxazepin-2-il) amino-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico. MS (m/z): 457 [M+H]+. (4) El material crudo (500 mg) de éster etílico de ácido (2R, 4S)-2-etil-6-metoxi-4-(9-metil-5-oxo-5,7,8,9-tetrahidropirimido[4,5-e] [1 ,4] oxazepin-2-¡l) amino-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico es disuelto en N,N-dimetilformamida (10 mi), y se agrega hidruro de sodio (62.7%, 46 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada por espacio de 10 minutos, y luego se agrega 3,5-bis (trifluoro) bencil bromuro (0.3 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción es particionada agregando agua y éter dietílico bajo enfriamiento con hielo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, luego secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1:1 - 1 :4) para obtener éster etílico de ácido (2R, 4S)- 4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(9-metil-5-oxo-5,7,8,9-tetrahidropir¡mido[4,5-e] [1 ,4] oxazepin-2-il) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1- carboxílico (331.3 mg). MS (m/z): 683 [M+H]+.
EJEMPLO 398 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 36 para obtener el compuesto del Ejemplo 398. MS (m/z): 701 [M+H]+.
EJEMPLO 399 Se disuelve 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (500 mg) en tetrahidrofurano (10 mi), y se agrega hidruro de sodio (62.7%, 92.2 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada por espacio de 10 minutos, y se agregan alcohol benzílico (236.8 mg) y unas pocas gotas de N,N- dimetilformamida. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 21 horas, y calentada a 80°C y agitada durante 3.5 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y particionada agregando agua y éter dietílico. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, luego secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo 9:1 -> 4:1 ) y el eluyente es secado bajo presión reducida, luego el residuo es disuelto en 1 ,4-dioxano (10 mi), y se agrega éster etílico de ácido (2R, 4S)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (300 mg) y diisopropiletilamina (0.52 mi). La mezcla es calentada a 80°C y agitada por espacio de 4 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente y particionada agregando agua y éter dietílico. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, luego secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 - 7:3) y el eluido es secado bajo presión reducida, luego el residuo es disuelto en acetonitrilo (6 mi), y se agrega hidruro de sodio (62.7%, 23 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada por espacio de 10 minutos, y se agrega 3,5-bis (trifluoro) bencil bromuro (0.15 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 14.5 horas. La solución de reacción es particionada agregando agua y éter dietílico. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, luego secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 ->4:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R, 4S)-4-{(4-benciloxi-5-bromopirimidin-2-¡[)- {[3,5-bis (trifluorometil) bencil]- amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico (45 mg). MS (m/z): 768/770 [M+HJ+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R, 4S)-4-{(4-benciloxi-5- bromopirimidin-2-il)- {[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (40 mg) en tolueno (1 mi), y se agrega morfolina (10.6 pl), tris-(dibencilidenacetona) dipaladio (11.0 mg), 2-(di-tert- butilfosfino) bifenilo (14.3 mg) y tert-butóxido de sodio (11.6 mg). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos bajo nitrógeno, luego calentada a 80°C y agitada por espacio de 7 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y particionada agregando agua y éter dietílico. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, luego secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna NH (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 - 3:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R, 4S)-4-{[4-benciloxi-5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]- [3,5-bis (trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico ( 2.6 mg). MS (m/z): 775 [M+H]+. (3) Se disuelve éster etílico de ácido (2R, 4S)-4-{[4-benciloxi-5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]- [3,5-bis (trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftir¡dina-1 -carboxílico (10 mg) en una solución (1 mi) de tetrahidrofurano : metano! = 1 :1 , y se agrega 10% paladio-carbono (5 mg). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 18 horas bajo hidrógeno. La solución de reacción es filtrada y el filtrado concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1 :0 ->9:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R, 4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[4-hidroxi-5- (morfolin-4-¡l)-pir¡midin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftíridina-1-carboxílico (8.3 mg). MS (m/z): 685 [M+H]+.
EJEMPLO 400 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 322 para obtener el compuesto del Ejemplo 400. MS (m/z): 672 [M+H]+.
EJEMPLO 401 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R, 4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) benciI]-[5-(2-carboxietil)-4-hidroxipirimidin-2-il]} -amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico (155 mg) en tetrahidrofurano (2.5 mi), y se agregan trietilamina (192 µ?) y etil clorocarbonato (132 µ?) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1.5 horas, y se agrega borohidruro de sodio (87.3 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas. La solución de reacción es particionada agregando agua y cloruro de metileno bajo enfriamiento con hielo. La capa orgánica es lavada con HCI 1N y solución salina saturada, luego secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo : metanol = 1 :0 - 19:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R, 4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[4-etoxicarboniloxi-5-(3-hidroxipropox¡)-pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico (59 mg). MS (m/z): 730 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R, 4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[4-etoxicarboniloxi-5-(3-hidroxipropoxi)-pirimid¡n-2-il]}-amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftir¡dina-1 -carboxílico (50 mg) en etanol (1 mi), y se agrega una solución de NaOH acuosa 5N (1 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción es particionada agregando 6N HCI bajo enfriamiento con hielo y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 7:3 -> 1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R, 4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[4-hidroxi-5-(3- hidroxipropil)-pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (24 mg). MS (m/z): 658 [M+H]+.
EJEMPLO 402 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R, 4S)-4-{(4-benciloxi-5- bromopirimidin-2-il)-[3,5-bis (trifluorometil) bencil]}-amino-2-et¡l-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (300 mg) en tolueno (2 mi), y se agregan 2-metilaminoetanol (73 µ?), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (82 mg), 2-(di-tert-butilfosfino)-bifenilo (107 mg) y tert-butóxido de sodio (109 mg). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos bajo nitrógeno, luego se calienta a 80°C y se agita durante 17.5 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, luego se agrega agua y éter dietílico. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, luego secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 ->1 :1 ) para obtener un material crudo ( 30 mg) de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(4-benciloxi-pirimidin-2-il)-[3,5-bis (trifluoromet'il) benc¡l]}-amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1- carboxílico. MS (m/z): 690 [M+HJ+. (2) El material crudo (120 mg) de éster etílico de ácido (2R,4S)- 4-{(4-benciloxi-pirimidin-2-il)-[3,5-bis (trifluorometil) bencil]}-amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico se disuelve en una solución (10 mi) de tetrahidrofurano:metanol 1 :1 , y se agrega 10% paladio- carbono (60 mg). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 34.5 horas bajo hidrógeno. La solución de reacción es filtrada y el filtrado es concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo:metanol = 1 :0 - 9:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(4- hidroxipirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (72.4 mg). MS (m/z): 600 [M+H]+.
EJEMPLO 403 Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-(4-hidroxipir¡midin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (85 mg) en acetona (3 mi), y se agrega carbonato de potasio (98.1 mg) y cloruro para-toluensulfonílico (32.4 g). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida y particionada agregando agua y éter dietílico. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, luego secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es disuelto en 1 ,4-dioxano (3 mi), y se agregan diisopropiletilamina (0.5 mi) y (2-metoxietil) metilamina (15.15 mg). La mezcla es calentada a 50°C y agitada por espacio de 3 horas, luego calentada a 100°C y agitada durante 16.5 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente y particionada agregando HCI 1N y éter dietílico. La capa orgánica es lavada con agua y solución salina saturada, luego secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es lavado con hexano : acetato de etilo = 9:1 - 7:3) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis (trifluorometil) bencil]-{4-[(2-metoxietil) -metilamino]pir¡midin-2-il)}) amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡h¡dro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (68 mg). MS (m/z): 671 [M+HJ+.
EJEMPLO 404 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 403 para obtener el compuesto del Ejemplo 404. MS (m/z): 741 [M+H]+.
EJEMPLO 405 ?\?< El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 242 (2) para obtener el compuesto del Ejemplo 405. MS (m/z): 685 [M+H]+.
EJEMPLO 406 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 270 para obtener el compuesto del Ejemplo 406. MS (m/z): 686 [M+H]+.
EJEMPLO 407 ) El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 93 para obtener el compuesto del Ejemplo 407. MS (m/z): 674 [M+H]+.
EJEMPLO 408 (1 ) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-bromopiridin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5] naftiridina-1-carboxílico (10 g) en tolueno (50 mi), y se agregan tris (dibencilidenacetona) dipaladio (1.4 g), 2-(di-tert-butilfosfino) bifenilo (901 mg), tert-butóxido de sodio (3.1 g) y morfolina (2.6 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción es particionada agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 4:1 -1 :1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (9.84 g). MS (m/z): 669 [M+H]+. (2) Se disuelve éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (2.5 g) en tetrahidrofurano:metanol (1 :1 , 20 mi) y se agrega hidróxido de sodio (1.5 g).
¾ La mezcla es agitada a 85°C por espacio de 16 horas. La solución de reacción es enfriada a temperatura ambiente, y luego particionada agregando agua y éter dietílico. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (NH-gel de sílice; hexano : acetato de etilo = 9:1 -> 7:3) para obtener (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi- 1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,5] naftiridina (1.45 g). MS (m/z): 597 [M+H]+. (3) Se disuelve (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,5] naftiridina (160 mg) en diclorometano (1.5 mi) y se agregan trietilamina (93 pl) y trifosgeno (62 mg). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida, y se agrega éter dietílico. Los materiales insolubles son removidos por filtración y el filtrado concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante es disuelto en tetrahidrofurano (1.5 mi) y se agrega hidruro de sodio al 60% (32 mg) y ácido 2,2-difluoro-3-hidroxi-propiónico (123 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución de reacción es particionada agregando agua y éter dietílico. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El producto crudo resultante es disuelto en tetrahidrofurano : metanol (1 :1 , 3 mi) y se agrega una solución de NaOH acuosa 2N (0.5 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora. A la solución de reacción se agrega 1 N-HCI (1.0 mi). La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo:metanol = 1 :0 0:1 ) para obtener éster 2-carboxi-2,2-difluoroetílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (150 mg). MS (m/z): 749 [M+HJ+.
EJEMPLO 409 El material iniciador correspondiente es tratado de manera similar al Ejemplo 408 para obtener el compuesto del Ejemplo 409. MS (m/z): 741 [M+H]+.
EJEMPLO 410 (1 ) Se disuelve (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tr¡fluoromet¡l) bencil]-[5-(morfolin- 4-il) pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,5] naftiridina (290 mg) en diclorometano (1.5 mi) y se agregan trietilamina (203 mi) y trifosgeno (145 mg). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 15 minutos. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida, y luego los materiales ¡nsolubles son removidos por filtración usando tetrahidrofurano y el filtrado es concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante es disuelto en tetrahidrofurano (1.5 mi), y se agrega hidruro de sodio al 60% (20 mg) y éster tert-butílico de ácido 3-hidrox¡ propiónico (72 µ?) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 1.5 horas. La solución de reacción es particionada agregando agua y éter dietílico. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 4:1 - 1 :1 ) para obtener éster 2-tert-butoxicarbonil etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1- carboxílico (180 mg). MS (m/z): 769 [M+HJ+. (2) A éster 2-tert-butoxicarbonil etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi- 3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (165 mg) se agrega una solución de HCI 4N-acetato de etilo (2 mi) y la mezcla es agitada por espacio de 1.5 horas. La solución de reacción es concentrada y el residuo resultante particionado agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo:metanol = 1 :0 -> 9:1 ) para obtener éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (145 mg). MS (m/z): 713 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Se disuelve 2-(benciloxi) etanol (0.75 mi) en N,N-dimetilformamida (3 mi), y se agrega por goteo a una solución de hidruro de sodio (400 mg) en ?,?-diimetilformamida bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada por espacio de 40 minutos. A la solución de reacción se agrega ácido cloroacético (500 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 día. A la solución de reacción se agrega agua helada, y la mezcla es extraída con acetato de etilo. A la capa acuosa se agrega 6N HCI y el pH de la solución se ajusta en 2 y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida para obtener ácido 2-(benciloxi) etoxi acético (895 mg). MS (m/z): 211 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (1 ) Se disuelve 5-bromo-2-cloropirimidina (5 g) en 1 ,4-dioxano (100 mi) y se agregan diisopropiletilamina (0.81 mi) y morfolina (4.5 mi). La mezcla es calentada a 60°C bajo flujo de nitrógeno y se agita por espacio de 4 horas. A la mezcla se agrega agua destilada, y la mezcla es extraída con éter. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 19:1 - 1 :1 ) para obtener 4-(5-bromopirimidin-2-¡l) morfolina (6.74 mg). MS (m/z): 244/246 [M+H]+. (2) Se disuelve 4-(5-bromopirimidin-2-il) morfolina (3 g) en 1 ,4-dioxano (60 mi) y se agregan yoduro de cobre (700 mg), yoduro de sodio (22 g), N,N-dimetiletan-1 ,2-diamina (0.8 mi). La mezcla es calentada a 110°C y se agita por espacio de 6 días. A la mezcla se agrega agua destilada, y la mezcla es extraída con éter. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y luego concentrada bajo presión reducida.
El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice), eluido con hexano:acetato de etilo (19:1 ->7:3) como un solvente de elusión para obtener 4-(5-yodopirimidin-2-il) morfolina (2.33 g). MS (m/z): 292 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Se disuelven alcohol (S)-l-feniletílico (1.0 g) y 1 ,1'-carbonildiimidazol (1.33 g) en tetrahidrofurano (20 mi), y la mezcla es agitada a 80°C por espacio de 2 horas. A la solución de reacción se agregan éster etílico de ácido (2R*, 4S*)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridina]-1-carboxílico (1.91 g) y tn'etilamina (1.14 mi), y la mezcla es calentada hasta reflujo por espacio de 3 días. La solución de reacción es particionada agregando acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y luego la capa orgánica es lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 90:10 - 70:30). La mezcla resultante de diaestereómeros es recristalizada a partir de hexano para obtener éster etílico de ácido (2R, 4S)-2-etil-6-metoxi-4-((S)-1-feniletoxicarbonilamino)-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (345 mg). Las propiedades físicas son las mismas del compuesto obtenido en el Ejemplo 2 (3).
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 (1) A una solución acuosa (1000 mi) de azida de sodio (157.6 g) se agrega por goteo una solución (605 mi) de acrilil cloruro (182.4 mi) en tolueno bajo enfriamiento con hielo. La mezcla es agitada a la misma temperatura por espacio de 3 horas. A la mezcla se agrega una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y la capa orgánica es lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de magnesio. La solución resultante en tolueno es incorporada por goteo a una mezcla de alcohol (S)-1-feniletílico (268 mi), piridiná (81.5 mi) e hidroquinona (12.21 g) que es calentada a 85°C, y la mezcla es agitada a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla se agrega una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y la capa orgánica es lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 10:1 - 8:1) para obtener éster (S)-1-fenil etílico de ácido vinilcarbámico (240.2 g). MS (m/z): 191 [M+HJ+. (2) Se disuelven {[1 -benzotriazol-1-il-propil]-(6-metoxi piridin-3-il)} amina (218 g), éster (S)-1-fenil etílico de ácido vinilcarbámico (147.1 g), y ácido p-toluen sulfónico monohidrato (1.47 g) en tolueno (2.88 I), y la mezcla es agitada durante la noche a 85°C. Una vez que se deja reposar la mezcla para enfriarla a temperatura ambiente, se le agrega una solución de bicarbonato de sodio acuosa y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 3:1 - 1 :1 ). A la mezcla resultante de diaestereómeros se agrega hexa no-acetato de etilo (4:1 ). La mezcla se deja reposar y los cristales precipitados son colectados por filtración para obtener éster (S)-1-fenil etílico de ácido (2S, 4R)-(2-etil-6- metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,5] naftiridin-4-il) carbámico (69.0 g). MS (m/z): 356 [M+H]+. El filtrado es concentrado bajo presión reducida para ser utilizado en el siguiente procedimiento (3). (3) El concentrado (194.7 g) obtenido en (2) descrito precedentemente y piridina (183 mi) se disuelven en cloruro de metileno (165 I). A la mezcla se agrega por goteo una solución (540 mi) de etil cloroformiato (180 mi) en cloruro de metileno bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla es agitada a la misma temperatura por espacio de 2 horas. La solución de reacción es lavada con solución de ácido cítrico acuosa al 10% y solución salina saturada, luego secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 4:1 ) y el compuesto resultante recristalizado a partir de hexano (350 mi) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-6-metoxi-4-((S)-1-feniletoxi-carbonilamino)-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (133 g). Las propiedades físicas son las mismas del compuesto obtenido en el Ejemplo 2 (3).
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Se disuelve tert-butil acrilato (4.4 mi) en metanol (5 mi), y se agrega 2-metoxietilamina (3.1 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente por espacio de 3 horas. La solución de reacción es concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por destilación bajo presión reducida para obtener tert-butil 3-(2-metoxietilamino)-prop¡onato (4.61 g). Punto de ebullición 98.0-102.0°C (5.8 mmHg), MS (m/z): 204 [M+HJ+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Se disuelven éster etílico de ácido (2R,4S)-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}-am¡no-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (8.0 g), [1 ,1 '-bis (difenilfosfino)ferroceno]- dicloropaladio (265 mg), acetato de potasio (3.56 g) y bis (pinacolato)-diboro (4.6 g) en dimetilsulfóxido (50 mi), y la mezcla es calentada a 80°C bajo nitrógeno y agitada por espacio de 1 hora. Una vez que la solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, la mezcla es particionada agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es disuelto en tetrahidrofurano (80 mi), y se agrega por goteo una solución de peróxido de hidrógeno al 30% (80 mi) bajo enfriamiento con hielo. Luego de 1 hora, a la mezcla se agrega una solución de tlosulfato de sodio acuosa saturada bajo enfriamiento con hielo para descomponer el exceso de peróxido de hidrógeno. La mezcla es particionada agregando agua y acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de magnesio, luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 19:1 -> 3:1 ) para obtener éster etílico de ácido (2R,4S)-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-hidroxip¡rimid¡n-2-il)}-amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico (4.41 g). Las propiedades físicas son las mismas del compuesto obtenido en el Ejemplo 83.

Claims (26)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION
  2. REIVINDICACIONES compuesto caracterizado por la fórmula (I) en la cual R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido), o un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido); R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R4 es un grupo alquileno opcionalmente sustituido; R5 es un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, R6, R7 y R8 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alquil sulfonil oxi opcionalmente sustituido, un grupo mono- o di- alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido, o un grupo amino opcionalmente sustituido; o R6 y R7, o R7 y R8 pueden combinarse en los extremos para formar un grupo alquileno, el grupo alquileno opcionalmente contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, y pueden tener uno o más sustituyentes; y R 0 es un anillo aromático que opcionalmente contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el anillo aromático está opcionalmente sustituido), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, en tanto el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre: un átomo halógeno, grupo oxo, grupo hidroxi, grupo ciano, grupo nitro, grupo carboxilo, grupo sulfo, grupo alquilo opcionalmente sustituido, grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, grupo alquenilo opcionalmente sustituido, grupo alcoxi opcionalmente sustituido, grupo cicloalcoxi opcionalmente sustituido, grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, grupo carbamoilo, grupo mono- o di- alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido, grupo carbomimidoilo opcionalmente sustituido, grupo alquiltio opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfinilo opcionalmente. sustituido, grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido, grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido, grupo alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido, grupo mono- o di-alquilcarbamoil amino opcionalmente sustituido, un grupo carbonilamino heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilamino heterocíclico es opcionalmente sustituido), un grupo sulfamoilo, grupo mono- o dialquil sulfamoilo opcionalmente sustituido, grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido), un grupo oxi monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo oxi heterocíclico es opcionalmente sustituido), y un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilo heterocíclico es opcionalmente sustituido); y R10 es un anillo aromático que opcionalmente contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, el anillo aromático está opcionalmente sustituido por entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos: un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, grupo carbamoilo, grupo mono- o di- alquilcarbamoílo opcionalmente sustituido, grupo alquilo opcionalmente sustituido, grupo alcoxi opcionalmente sustituido, grupo hidroxi, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido, grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, grupo alquiltio opcionalmente sustituido, y un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido).
  3. 3. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque el o los sustituyentes para el grupo alquilo opcionalmente sustituido, el grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, grupo alquenilo opcionalmente sustituido, grupo alcoxi opcionalmente sustituido, grupo cicloalcoxi opcionalmente sustituido, grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido, grupo alquiltio opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, grupo mono- o dialquilamino opcionalmente sustituido, grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido, grupo alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido, grupo mono- o di- alquilcarbamoilamino opcionalmente sustituido, grupo mono- o di- alquilsulfamoilo opcionalmente sustituido, grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, grupo alquileno opcionalmente sustituido, un grupo carbonilamino heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o ¡nsaturado.que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilamino heterocíclico es opcionalmente sustituido), un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido), un grupo oxi heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo oxi heterocíclico es opcionalmente sustituido), y un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilo heterocíclico es opcionalmente sustituido), pueden ser entre 1 y 5 grupos seleccionados entre los siguientes: un átomo halógeno; grupo ciano; grupo hidroxi; grupo nitro; grupo carboxilo; grupo oxo; grupo tioxo; grupo sulfo; grupo cicloalquilo opcionaimente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfoíinilo; grupo a!coxicarbonilo opcionaimente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfoíinilo; grupo carbamoilo; grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionaimente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di- alquilamino, grupo fenilo o grupo morfoíinilo; un grupo alquilo opcionaimente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfoíinilo; un grupo alcanoilo opcionaimente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfoíinilo; un grupo alcoxi opcionaimente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfoíinilo; un grupo alcanoiloxi opcionaimente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfoíinilo; un grupo alquiitio opcionaimente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfoíinilo; un grupo alquilsulfonilo opcionaimente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfoíinilo; un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; un grupo mono-o di-alquiisulfamoilamino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; y un grupo de la fórmula: en la cual X1 y X3 son independientemente CH2, NH, O, S, SO o SO2; X2 y X5 son independientemente CH2, O, S, SO o SO2; X4 es NH, O, S, SO o SO2; X6 y X7 son independientemente O o S; X8 es S, CO o SO; y n, o, p, q y r son independientemente un entero que oscila entre 1 y 4, donde cada grupo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos: un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo hidroxi, grupo ciano, grupo oxo, grupo tioxo, grupo alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialquilo, grupo alquilo sustituido por halógeno, grupo morfolinil alquilo, grupo fenilalquilo, grupo alcanoilo, grupo hidroxialcanoilo, grupo alcoxialcanoilo, grupo alcoxi, grupo fenilalcoxi, grupo alcoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, grupo alquilsulfonilo y grupo tetrazolilo.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la. Reivindicación 3, caracterizado además porque el "anillo aromático que opcionalmente contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, furilo, pirimidinilo, triazolilo o tienilo; el "grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hexahidroazepinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranoilo, tetrahidrofuranoilo, dioxolanilo, oxiranilo, pirimidinilo, piridilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, dihidropirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolinilo, oxazolilo, piridazinilo, imidazolinilo, imidazolilo, pirazinilo, tienilo, pirrolilo, furilo o dihidro oxazinilo; el "grupo oxi heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo mórfoliniloxi, tiomorfoliniloxi, piperaziniloxi, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, hexahidroazepiniloxi, pirroliniloxi, imidazolidiniloxi, oxazolidiniloxi, tetrahidropiranoiloxi, tetrahidrofuranoiloxi, dioxolaniloxi, oxiraniloxi, pirimidiniloxi, piridiloxi, triazoliloxi, tetrazoliloxi, oxadiazoliloxi, dihidropirimidiniloxi, piraziniloxi, tiazoliloxi, oxazoliniloxi, oxazoliloxi, piridaziniloxi, imidazoliniloxi, imidazoliloxi, piraziniloxi, tieniloxi, pirroliloxi, furiloxi o dihidro oxaziniloxi; El "grupo carbonil heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo morfolinilcarbonilo, tiomorfolinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinil carboniio, piperidinilcarbonilo, hexahidroazepinil carboniio, pirrolinil carboniio, imidazolidinil carboniio, oxazolidinil carboniio, tetrahidropiranoil carboniio, tetrahidrofuranoil carboniio, dioxolanil carboniio, oxirani! carboniio, pirimidinil carboniio, piridil carboniio, triazolil carboniio, tetrazolil carboniio, oxadiazolil carboniio, dihidropirimidinil carboniio, pirazinil carboniio, tiazolil carboniio, oxazolinil carboniio, oxazolil carboniio, piridazinil carboniio, imidazolinil carboniio, imidazolil carboniio, pirazinil carboniio, tienil carboniio, pirrolil carboniio, furil carboniio o dihidro oxazinii carboniio; y el "grupo carbonil amino heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es preferentemente un grupo morfolinilcarbonilamino, tiomorfolinilcarbonilamino, piperazinil carbonil amino, pirrolidinil carbonil amino, piperidinil carbonil amino, hexahidroazepinil carbonil amino, pirrolinil carbonil amino, imidazolidinil carbonil amino, oxazolidinil carbonil amino, tetrahidropiranoil carbonil amino, tetrahidrofuranoil carbonil amino, dioxolanil carbonil amino, oxiranil carbonil amino, pirimidinil carbonil amino, piridil carbonil amino, triazolil carbonil amino, tetrazolil carbonil amino, oxadiazolil carbonil amino, dihidropirimidinil carbonil amino, pirazinil carbonil amino, tiazolil carbonil amino, oxazolinil carbonil amino, oxazolil carbonil amino, piridazinil carbonil amino, imidazolinil carbonil amino, imidazolil carbonil amino, pirazinil carbonil amino, tienil carbonil amino, pirrolil carbonil amino, furil carbonil amino o dihidro oxazinil carbonil amino.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialcoxi, y un grupo alcoxicarboniloxi), un grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquenilo, grupo amino, grupo mono o di-alquilamino, grupo tetrazolilo, grupo carbamoilo, grupo mono- o di- alquilcarbamoilo, (dicho grupo mono- o di-alquilcarbamoilo es opcionaimente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo y alcoxicarbonilo), un grupo alcanoilamino (dicho grupo alcanoilamino es opcionaimente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un grupo hidroxi y un átomo halógeno), un átomo halógeno, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo es opcionaimente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo fenilo (dicho grupo fenilo es opcionaimente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonilalcoxi), un grupo morfolinilo opcionaimente sustituido por un grupo oxo, grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo es opcionaimente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonilalcoxi), un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonilalcoxi), y un grupo pirimidinilo (dicho grupo pirimidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonilalcoxi); un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi; un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; un grupo dihidroimidazolilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, e hidroxialquilo; un grupo dihidrooxazinilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, e hidroxialquilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo halógeno, un grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, grupo morfolinilo, grupo piridilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi), y un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi); un grupo alquilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo halógeno, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo morfolinilo, grupo piridilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi) y un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi); un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo halógeno, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo morfolinilo, grupo piridilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi) y un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, aicoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi); un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, grupo cicloalquilo o un grupo alcoxicarbonilalquilo; un grupo pirrolidinilo carbonilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, aicoxicarbonilo, carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo; o un grupo piperidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, aicoxicarbonilo, carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo; R5 es un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o ¡nsaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido por entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos: un átomo halógeno; grupo oxo; grupo hidroxi; grupo ciano; grupo nitro; grupo carboxilo; grupo sulfo; grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un átomo halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo aicoxicarbonilo, carbamoilo, grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o aicoxicarbonilo, grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por aicoxi, carboxilo o aicoxicarbonilo), grupo sulfo, grupo sulfamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo aicoxi (dicho grupo aicoxi está opcionalmente sustituido por carboxilo, aicoxicarbonilo, hidroxi, aicoxi, o un grupo fenilo), un grupo alcanoilo, alcanoiloxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquil amino opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi, grupo mono- o di- alquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por un grupo morfolino, grupo oxiranilo, grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por oxo, alcoxicarbonilo, o un grupo carboxiio), un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxiio o alcoxicarbonilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxiio o alcoxicarbonilo, un grupo morfolínilo, y un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo alquilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxiio, grupo alcoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo y tetrazolilo; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un átomo halógeno, un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxiio, grupo alcoxicarbonilo, carbamoilo, grupo cicloalquiio opcionalmente sustituido por un grupo carboxiio o alcoxicarbonilo, grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por alcoxi, carboxiio o alcoxicarbonilo), grupo sulfo, grupo sulfamoilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por carboxiio, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, o un grupo fenilo), un grupo alcanoilo, alcanoiloxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquil amino opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi, grupo mono- o di- alquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por un grupo morfolino, grupo oxiranilo, grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por oxo, alcoxicarbonilo, o un grupo carboxilo), un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo, un grupo morfolinilo, un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, un grupo mono- o di- alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; grupo pirimidinilo, grupo piridilo y grupo morfolinilcarbonilo; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo o un grupo fenilo; grupo carbamoilo; grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, grupo morfolinilo, grupo hidroxi y un grupo alcoxi; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo mono- o di-alquilamino y grupo morfolinilo; un grupo mono- o di-alcanoilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, grupo alcoxi, un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, y un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilamino opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi; un grupo morfolinilcarbonilamino; un grupo sulfamoilo; un grupo mono- o di- alquilsulfamoilo; un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo mono- o di-alquilamino y grupo morfolinilo; un grupo alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo, un grupo hidroxi o un grupo alcoxicarbonilo; o un grupo seleccionado entre los siguientes grupos: donde X1 y X3 son independientemente CH2, NH, O, S, SO o SO2; X2 y X5 son independientemente CH2, O, S, SO o SO2; X4 es NH, O, S, SO o SO2; y n, o, p, q y r son independientemente un entero que oscila entre 1 y 4, donde cada grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos: un grupo carboxilo, un átomo halógeno, grupo hidroxi, grupo ciano, grupo oxo, grupo alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialquilo, grupo morfolinil alquilo, grupo fenilalquilo, grupo alcanoilo, grupo hidroxialcanoilo, grupo alcoxialcanoilo, grupo alcoxi, grupo fenilalcoxi, grupo alcoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, grupo alquilsulfonilo, grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo, y un grupo tetrazolilo; R6, R7 y R8 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo mono-o di- alquilcarbamoilo, o un grupo mono- o di-alquilamino, donde dichos grupos alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, mono- o di-alquilcarbamoilo y mono- o di-alquilamino son opcionalmente sustituidos por entre 1 y 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo halógeno, un grupo hidroxi, grupo alcoxi, grupo alquiltio, grupo amino, grupo nitro, grupo ciano, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo y grupo mono- o di-alquilamino; o R6 y R7, o R7 y R8 pueden combinarse en los extremos para formar un grupo alquileno, el grupo alquileno opcionalmente contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno; R10 es un anillo monocíclico aromático que opcionalmente contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno; el anillo aromático monocíclico es opcionalmente sustituido por entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo halógeno, un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, carbamoilo, grupo mono- o di- alquilcarbamoilo, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo hidroxi, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo alcanoilo, grupo alquiltio, grupo tetrazolilo y un grupo dihidrooxazolilo, donde los grupos alquilo, alcoxi, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alquilcarbamoilo, alcanoilo y alquiltio son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo halógeno, y grupos alcoxi, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo y alcanoilpiperazinilo.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 5, caracterizado además porque el "anillo monocíclico aromático que opcionalmente contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo furilo o un grupo tienilo; y el "grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo dihidropirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo ¡midazolilo, un grupo dihidrooxazinilo, un grupo dihidropirazinilo o un grupo pirazolilo.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 6, caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialcoxi, y un grupo alcoxicarboniloxi), un grupo alquiltio, grupo alquiisulfonilo, grupo alquenilo, grupo amino, grupo mono o di-alquilamino, grupo tetrazolilo, grupo carbamoilo, grupo mono- o di- alquilcarbamoilo, (dicho grupo mono- o di-alquilcarbamoilo es opcionalmente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo y alcoxicarbonilo), un grupo alcanoilamino (dicho grupo alcanoilamino es opcionalmente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un grupo hidroxi y un átomo halógeno), un átomo halógeno, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo fenilo (dicho grupo fenilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonilalcoxi), un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo, grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, grupo amino, mono- o di- alquilamino, un átomo halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonilalcoxi), un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonilalcoxi), y un grupo pirimidiniio (dicho grupo pirimidiniio es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonilalcoxi); un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo halógeno, un grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, grupo morfolinilo, grupo piridilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi), y un grupo feniio (dicho grupo feniio está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi); R2 es un grupo alquilo; R3 es un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo alquileno; R5 es un grupo heterocíclico seleccionado entre un grupo pirimidinilo, grupo piridilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo,' grupo oxadiazolilo, grupo dihidropirimidilo, grupo pirazinilo, grupo tiazolilo, grupo oxazolilo, grupo imidazolilo, grupo dihidrooxazinilo, grupo pirazolilo y un grupo dihidropirazinilo, dicho grupo heterocíclico está sustituido por entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos: un átomo halógeno; grupo hidroxi; grupo oxo; grupo ciano; grupo carboxilo; grupo sulfo; un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un átomo halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxi opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxi, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi o un grupo carboxilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, un grupo morfolinilo, un grupo alcanoiloxi y un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo y tetrazolilo; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un átomo halógeno, un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, carbamoilo, un grupo mono- o d¡- alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por hidroxi, carboxilo, o alcoxi), un grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo mono- o di-alquil amino opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxi, un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo, alcoxi u oxo), un grupo pirimidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxi, un grupo piridilo opcionalmente oxidado, un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, y un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo fenilo; un grupo carbamoilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo morfolinilo, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo alcoxicarbonilo y un grupo mono- o di- alquilcarbamoilo; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo mono- o di- alquilamino y grupo morfolinilo; un grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo carboxilo y un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi; un grupo morfolinilcarbonilamino; un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo oxo y un grupo carboxilo; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialquiio, un grupo alcanoilo, un grupo alcoxialcanoilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo tetrazolilo, y un grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi o carboxilo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo oxo y un grupo alcanoilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo oxo, y un grupo mono- o di- alquilamino; un grupo pirrolinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo hexahidrodiazepinilo opcionalmente sustituido por un grupo alcanoilo; un grupo imidazolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo piridilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquilo o un grupo hidroxialquilo (dicho grupo piridilo es opcionalmente oxidado); un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o hidroxialquilo; un grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo dihidroimidazolilo; un grupo dihidrooxazolilo; un grupo oxazolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo tetrahidropiridilo opcionalmente sustituido por un grupo bencilo; un grupo pirimidinilo; un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o un grupo carboxilo; un grupo pirrolidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo y un grupo alcanoilo; un grupo tetrahidropiranoiloxi; un grupo tetrahidrofuranoiloxi; un grupo tianiloxi opcionalmente oxidado; un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo alcanoilo y un grupo alquilo; un grupo pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo; y un grupo piperidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo; R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo mono- o di- alquilamino; o R6 y R7 pueden combinarse por los extremos para formar un grupo alquilendioxi; R8 es un átomo de hidrógeno; R10 es un grupo fenilo o un grupo piridilo, el grupo fenilo o piridilo es , opcionalmente sustituido por entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo halógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino y un grupo alquiltio.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 7, caracterizado además porque R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un átomo halógeno, un grupo carboxilo, y un grupo alcoxicarbonilo), un grupo alquenilo, un átomo halógeno, un grupo cicloaiquiio (dicho grupo cicloaiquiio es opcionalmente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), un grupo fenilo (dicho grupo fenilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, y un grupo alcoxicarbonilalquilo), un grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo,) y un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo), o un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; R5 es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo dihidropirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo dihidrooxazinilo, un grupo pirazolilo o un grupo dihidropirazinilo, el cual es sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes grupos: un átomo halógeno; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo carboxilo; un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un átomo halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi o alcoxi, alcoxicarbonilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo mono- o di-alquil amino opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi o carboxilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, un grupo morfolinilo, un grupo alcanoiloxi y un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, grupo hidroxi y un grupo carboxilo; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un átomo halógeno, un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, carbamoilo, un grupo mono- o di-alquil amino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi es opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, carboxilo o alcoxi), un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo mono- o dialquil amino opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxi, un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo es opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo, alcoxi u oxo), un grupo pirimidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxi, un grupo piridilo opcionalmente oxidado, un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, y un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo morfolinilo, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, y grupo morfolinilo; un grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo carboxilo y un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi; un grupo morfolinilcarbonilamino; un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcanoilo, un grupo alcoxialcanoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, y un grupo alquilsulfonilo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi o carboxilo, un grupo alcoxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo oxo y un grupo alcanoilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo y un grupo mono- o di-alquilamino; un grupo hexahidrodiazepinilo opcionalmente sustituido por un grupo alcanoilo; un grupo piridilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alquilo o un grupo hidroxialquilo (dicho grupo piridilo es opcionalmente oxidado); un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o hidroxialquilo; un grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo oxazolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo tetrahidropiridilo opcionalmente sustituido por un grupo bencilo; un grupo pirimidinilo; un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o un grupo carboxilo; un grupo pirrolidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo alquilo y un grupo alcanoilo; un grupo tetrahidropiranoiloxi; un grupo tetrahidrofuranoiloxi; y un grupo tianiloxi opcionalmente oxidado; R10 es un grupo fenilo o un grupo piridilo, el grupo fenilo o piridilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi, un grupo hidroxi, ciano, amino, y un grupo mono- o d¡-alquilamino.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialcoxi, y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), un grupo alquiltio, grupo alquiisulfonilo, grupo alquenilo, grupo amino, grupo mono o di-alquilamino, grupo tetrazolilo, grupo carbamoilo, grupo mono- o di- alquilcarbamoilo, (dicho grupo mono- o di-alquilcarbamoilo es opcionalmente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo y alcoxicarbonilo), un grupo alcanoilamino (dicho grupo alcanoilamino es opcionalmente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un grupo hidroxi y un átomo halógeno), un átomo halógeno, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y un grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo fenilo (dicho grupo fenilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonilalcoxi), un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo, grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonilalcoxi), un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, un átomo halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonilalcoxi), y un grupo pirimidinilo (dicho grupo pirimidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y alcoxicarbonilalcoxi); un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo halógeno, un grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, mono- o di-alquilamino, grupo morfolinilo, grupo piridilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi), y un grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo amino y un grupo hidroxi); R2 es un grupo alquilo; R3 es un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo alquileno; en tanto R5 es un grupo de la fórmula: en la cual el Anillo A es un grupo heterocíclico de 5- a 8- miembros saturado o insaturado que contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno; y R11 es un grupo seleccionado entre los siguientes grupos: un átomo halógeno; un grupo hidroxi; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo carboxilo; un grupo sulfo; un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un átomo halógeno, un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxi opcionalmente sustiuido por hidroxi o alcoxi, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi o un grupo carboxilo, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, un grupo morfolinilo, un grupo alcanoiloxi y un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo y tetrazolilo; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un átomo halógeno, un grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por hidroxi, carboxilo, o alcoxi), un grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, un grupo mono- o di-alquil amino opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxi, un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo, alcoxi u oxo), un grupo pirimidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o alcoxi, un grupo piridilo opcionalmente oxidado, un grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, y un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo fenilo; un grupo carbamoilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo morfolinilo, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi; Oun grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo alcoxicarbonilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo mono- o di-alquilamino y grupo morfolinilo; un grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo carboxilo y un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi; un grupo morfolinilcarbonilamino; un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo oxo y un grupo carboxilo; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcanoilo, un grupo alcoxialcanoilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo mono- o d¡- alquilcarbamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo tetrazolilo, y un grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi o carboxilo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo oxo y un grupo alcanoilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo oxo, y un grupo mono- o d¡-alquilamino; un grupo pirrolinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo hexahidrodiazepinilo opcionalmente sustituido por un grupo alcanoilo; un grupo imidazolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo piridilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquilo o un grupo hidroxialquilo (dicho grupo piridilo es opcionalmente oxidado); un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o hidroxialquilo; un grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo dihidroimidazolilo; un grupo dihidrooxazolilo; un grupo oxazolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo tetrahidropiridilo opcionalmente sustituido por un grupo bencilo; un grupo pirimidinilo; un grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o un grupo carboxilo; un grupo pirrolidiniloxl opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo y un grupo alcanoilo; un grupo tetrahidropiranoiloxi; un grupo tetrahidrofuranoiloxi; un grupo tianiloxi opcionalmente oxidado; un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo alcanoilo y un grupo alquilo; un grupo pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo; y un grupo piperidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo; R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo mono- o di- alquilamino; o R6 y R7 pueden combinarse por los extremos para formar un grupo alquilendioxi; R8 es un átomo de hidrógeno; R 0 es un grupo fenilo o un grupo piridilo, el grupo fenilo o piridilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo halógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino y un grupo alquiltio.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 9, caracterizado además porque el Anillo A es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo dihidropirimidilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo dihidrooxazinilo, un grupo pirazolilo, o un grupo dihidropirazinilo.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 10 caracterizado además porque el Anillo A es un grupo pirimidinilo, tetrazolilo o piridilo; y R1 es un grupo seleccionado entre los siguientes grupos: un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo, un grupo hidroxialcoxi, un mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo y un grupo morfolinilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, o un grupo ciano; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, grupo carboxilo, carbamoilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo hidroxialcoxi, un grupo carboxialcoxi, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquiisulfinilo, un grupo mono- o di-alquil amino, un grupo morfolinilo, un grupo oxopirrolidinilo, un grupo piridilo opcionalmente oxidado, y un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo carbamoilo; un grupo alquiltio opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi o un grupo mono-o di-alquilcarbamoilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi o un grupo alcoxi; un grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi o un grupo alcoxi; un grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi; un grupo morfolinilo; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcanoilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre, un grupo carboxilo, un grupo aicoxicarbonilo, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo carboxialquilo y un grupo oxo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo carboxilo y un grupo mono- o di-alquilamino; un grupo piridilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxialquilo o es oxidado; un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o hidroxialquilo; un grupo oxodihidrooxadiazolilo; un grupo pirimidinilo; un grupo pirrolidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo alcanoilo; y un grupo tianiloxi opcionalmente oxidado. R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo mono- o di-alquil amino; R 0 es un grupo fenilo sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi y un grupo ciano.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 11 , caracterizado además porque R es un grupo aicoxicarbonilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, átomo halógeno, grupo carboxilo y grupo alcoxicarbonilo), un grupo alquenilo, un átomo halógeno, un grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo), un grupo fenilo (dicho grupo fenilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo), un grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo); y un grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo es opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo hidroxi, un átomo halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, y un grupo alcoxicarbonilalquilo); o un grupo dthidrooxazolilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; R1 es un grupo seleccionado entre los siguientes grupos: un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo hidroxi, un grupo carboxialquenilo; un grupo alcoxi opcionalmente sustiuido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di- alquilcarbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo sustituido por un grupo hidroxi, un grupo hidroxialcoxi, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo mono- o di-alquilamino y un grupo oxopirrolidinilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo; un grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi o grupo alcoxi; un grupo morfolinilo; un grupo piperaziniio opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo alquilo, un grupo alcanoilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxi, un grupo carboxialquilo o un grupo hidroxialquilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo mono- o di-alquilamino; un grupo piridilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxialquilo o que es oxidado; un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxialquilo; un grupo pirimidinilo; un grupo pirrolidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o un grupo alcanoilo; y un grupo tianiloxi opcionalmente oxidado; y R10 es un grupo fenilo sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi y un grupo ciano.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 12, caracterizado además porque R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo halógeno, un grupo hidroxi y un grupo cicloalquilo; R 1 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo; un grupo carboxialquenilo; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo alquiltio y un grupo alquilsulfonilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo; un grupo hidroxi alcanoilamino; un grupo morfolinilo; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o un grupo alcanoilo; o un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo carboxilo o grupo hidroxi; R6 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alcoxi, o un grupo mono- o di-alquilamino; y R7 es un átomo de hidrógeno.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 13, caracterizado además porque R1 es un grupo etoxicarbonilo, un grupo hidroxietoxi carbonilo, un grupo 2-fluoro etoxicarbonilo, un grupo 2,2-difluoroetoxicarbonilo o un grupo 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo; R2 es un grupo etilo; R 0 es un grupo fenilo sustituido por entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo ciano y un grupo trifluorometilo; y R6 es un grupo metoxi o un grupo trifluorometilo.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 13, caracterizado además porque R1 es un grupo carboxi (C2-io alcoxi) carbonilo o un grupo alcoxicarbonil (C2-io alcoxi) carbonilo, R2 es un grupo etilo; R10 es un grupo fenilo sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo ciano y un grupo trifluorometilo; y R6 es un grupo metoxi o un grupo trifluorometilo.
  16. 16. Un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1-carboxílico; éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(4-hidroximetilpiper¡din-1-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(4-metilpiperadin-1 -il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(4-acetilpiperadin-1-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]- -carboxílico; éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(hidroxiacetilamino) pirimidin-2-¡I]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftir¡d¡na]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-metilsulfoniletoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]naft¡ridina]-1-carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2,3-dihidroxipropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1-carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-carboxivinil) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1-carboxíl¡co; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-carboxietil) pirimidin-2- il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]naftirid¡na]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-{[metil-(2-carboxietil)] amino} pirimidin-2-il)] amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]- -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-carboxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(3-carboxipropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftir¡dina]-1-carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(4-carboxibutoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]naftiridina]- -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-carboxietil) pir¡midin-2-¡l]-(3-ciano-5-trifluoromet¡l bencil)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro- 2H-[1 ,5]naftiridina]-1-carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-ciano-5- tr¡fluoromet¡lbencil)-5-{[metil-(2-carboxietil)]-amino}pirimidin-2-yl)] 6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1-carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-acetilpiperad¡n-1-¡l) pirimidin-2-¡l]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]} amino-6-dimetilamino-2-etil-3,4-dihidro-2H-[ ,5]naftiridina]-1 - carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-acetilpiperadin-1-íl) pirimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil) bencil]} amino-2-etil-6-metil-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-carboxipropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster 2,2,2-trifluoroetílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-carboxietil) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naft¡rid¡na]- 1 - carboxílico; éster tert-butílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1 -il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster 2-fluoroetílico de ácido (2R.4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1 -il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; éster 1-metiletílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1 -il) pirimidin-2-il]} amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]naftiridina]-1 -carboxílico; (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-1 -((R)-4-hidroximetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)- 2- etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina]; éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2- il]} am¡no-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; o éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-b¡s(trifluorometil) bencil]-[5- (morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico.
  17. 17. Un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster 3- carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin- 4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} am¡no-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} am¡no-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[ ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina- -carboxílico; éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxílico; éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster 2- carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifIuorometil) bencil]-[5-(2- metoxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietox¡) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tr¡fluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster 2- carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-cianopropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-cianopropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-cianopropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5 ] naftiridina-1-carboxílico; éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-cianopropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(3-cianopropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-dimet¡laminopirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster 3- carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l) bencil]-(5-dimetil amino pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1- carboxílico; éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifIuorometil) bencil]-(5-dimetil amino pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tr¡fluorometil) bencil]-(5-dimetil amino pirimidin-2-il)} amino- 2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster 5- carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-(5-dimetil amino pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometiIbencil)-[5-(morfolin-4-¡l) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftir¡dina-1-carboxílico; éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenc¡l)-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-¡l) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1-carboxílico; éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxilico; éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluoromet¡lbencil)-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxilico; éster 2- carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4- il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 - carboxilico; éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-??]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina- -carboxilico; éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4- dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxilico; éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxilico; éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5] naftiridina-1 -carboxilico; éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxilico; éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) piridin-2-il]} am¡no-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxilico; éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxilico; éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1- carboxílico; éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5- trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-metoxi-3,4- d¡hidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino- 2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster 3- carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin- 4-il) pirimidin-2-ii]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1- carboxílico; éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro- 2H-[1 ,5]naft¡ridina-1 -carboxílico; éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-iI]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naft¡rid¡na-1-carboxílico; éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} am¡no-2-et¡I-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R.4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil- 6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1-carboxíl¡co; éster 5- carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2- hidroxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H- [1 ,5]naftiridina-1-carboxílico; éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,53naftiridina-1-carboxíiico; éster 3- carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2- metoxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1-carboxílico; éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1-carboxílico; éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1-carboxíl¡co; éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(2-metoxietox¡) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-tnfluorometil-3,4-dih'idro-2H-[1 ,5]naft'iridina-1-carboxíl'ico; éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(3-cianopropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometiI-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1-carboxílico; éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(3-cianopropox¡) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftir¡d¡na-1-carboxílico; éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(3-cianopropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1-carboxílico; éster 2-carboxi-2-met¡lpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifiuorometil) bencil]-[5- (3-cianopropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]naftiridina-1-carboxílico; éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis (trifiuorometil) bencil]-[5-(3-cianopropoxi) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6- trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1-carboxílico; éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifiuorometil) benc¡l]-(5-dimetilamino pirimidin-2- il)} amino-2-etil-6-tr¡fluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifiuorometil) bencil]-(5- dimetilamino pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H- [1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis (trifiuorometil) bencil]-(5-dimetilamino pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifiuorometil) bencil]-(5-dimetilamino pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifiuorometil) bencil]-(5-dimetilamino pirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-tr¡fluorometiI-3,4-d¡h¡dro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster 3-carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1 -carboxílico; éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6- trif I uo ro meti f-3 , 4-d i h id ro-2 H-[ 1 ,5]naft¡ridina-1-carboxílico; éster 2-carboxi-2- rnetilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorornetilbencil)-[5-(morfolin- 4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1- carboxílico; éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5- trifluorometilbenc¡l)-[5-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil- 3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]naft¡ridina-1-carboxíl¡co; éster 2-carboxietílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2- etiI-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1-carboxílico; éster 3- carboxipropílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin- 4-il) piridin-2-i!]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftir¡dina-1-carboxílico; éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1-carboxílico; éster 2-carbox¡-2-metilpropílico de ácido (2R.4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1-carboxílico; éster 5-carboxipentílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) bencil]-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1-carboxílico; éster 4-carboxibutílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-[1 ,5]naftir¡dina -1-carboxílico; o éster 2-carboxi-2-metilpropílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluoromet¡lbencil)-[5-(morfolin-4-il) piridin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-[1 ,5]naftiridina-1-carboxílico.
  18. 18. Un procedimiento de preparación de un derivado tetrahidronaftiridina de la fórmula (I) en la cual los símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R10 mantienen el significado asignado en la Reivindicación 1 , caracterizado porque comprende condensar un compuesto de la fórmula (II): en la cual los símbolos tienen el mismo significado antes definido con un compuesto de la fórmula (III): R 0-R4-Z1 (III) donde Z es un grupo saliente y los demás símbolos tienen el mismo significado antes definido.
  19. 19. Un compuesto caracterizado por la fórmula (II): en la cual los símbolos R1, R2, R3, R5, R6, R7 y R8 mantienen el significado definido en la Reivindicación 1, o una sal del mismo.
  20. 20. Un compuesto caracterizado por la fórmula (V): en la cual los símbolos R1, R2, R3, R6, R7 y R8 mantienen el mismo significado definido en la Reivindicación 1 , o una sal del mismo.
  21. 21. Una mezcla de diaestereomeros caracterizada por la fórmula en la cual R15 es un grupo de protección ópticamente activo de un grupo amino y los símbolos R2, R3, R6, R7 y R8 poseen el mismo significado definido en la Reivindicación 1 , o una sal del mismo.
  22. 22. Un procedimiento de preparación de una mezcla de diaestereomeros de la fórmula (Vll-a): en la cual R15 es un grupo de protección ópticamente activo de un grupo amino y los símbolos R2, R3, R6, R7 y R8 poseen el mismo significado definido en la Reivindicación 1 , caracterizado porque comprende someter a una reacción un compuesto de la fórmula (IX): donde cada símbolo posee el mismo significado antes definido con un compuesto de la fórmula (Vlll-a): en la cual cada símbolo posee el mismo significado antes definido.
  23. 23. Un procedimiento de preparación de un compuesto ópticamente activo de la fórmula (Vll-b): en la cual los símbolos R2, R3, R6, R7 y R8 poseen el mismo significado definido en la Reivindicación 1 , que comprende someter a una reacción un compuesto de la fórmula (IX): donde cada símbolo posee el mismo significado antes definido con un compuesto de la fórmula (Vlll-a): R3-=-NHR15' (VIM-a) donde R15 es un grupo de protección ópticamente activo de un grupo amino y R3 posee el mismo significado antes definido, resultando en la mezcla de diaestereómeros de la fórmula (VI l-a): en la cual cada símbolo posee el significado antes definido, y remover grupo de protección ópticamente activo para grupo amino.
  24. 24. El procedimiento de conformidad con la Reivindicación 22 23, caracterizado además porque un compuesto de la fórmula (XII): en la cual los símbolos R2, R6, R7 y R8 poseen el mismo significado definido en la Reivindicación 1 , es utilizado en lugar del compuesto (IX): en la cual cada símbolo posee el significado antes definido.
  25. 25. Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un compuesto de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  26. 26. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento de pacientes que padecen arterioesclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipo proteinemia, hipoalfalipo proteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, enfermedades cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, apoplejía, infarto al miocardio, daño por reperfusión, restenosis luego de angioplastia, hipertensión, infarto cerebral, apoplejía cerebral, diabetes, complicación vascular de la diabetes, enfermedades trombóticas, obesidad o endotoxemia.
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