KR100874623B1 - 콜레스테릴 에스테르 운반 단백질 저해제로서의테트라히드로나프티리딘 유도체 - Google Patents

콜레스테릴 에스테르 운반 단백질 저해제로서의테트라히드로나프티리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

콜레스테릴 에스테르 운반 단백질 (CETP) 에 대한 저해 활성을 가지는 신규한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112006070684005-pct00217
[식에서, R1 은 알콕시카르보닐 등이고, R2 는 알킬 등이고; R3 은 수소 등이고; R4 는 알킬렌 등이고; R5 는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고; R6, R7, 및 R8 은 독립적으로 수소; 알킬, 알콕시 등이고; R10 은 임의 치환된 방향족 고리 등임].

Description

콜레스테릴 에스테르 운반 단백질 저해제로서의 테트라히드로나프티리딘 유도체 {TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE DERIVATIVES AS CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS}
본 발명은 콜레스테릴 에스테르 운반 단백질 (CETP) 에 대하여 저해 활성을 갖는 신규한 테트라히드로나프티리딘 유도체에 관한 것이다.
고콜레스테롤혈증, 특히, 저밀도 지질단백 (LDL) 콜레스테롤의 높은 혈청치가 동맥경화 질환의 위험 요인임이 다수의 역학 조사에 의해 드러났다. 실제로, 3-히드록시-3-메틸글루타릴-CoA (HMG-CoA) 환원효소 저해제와 같은 LDL 콜레스테롤 수치를 감소시킬 수 있는 약물이 심장 동맥 질환을 예방하기 위해 사용되어 왔고, 많은 대규모 임상 시험에서 몇 가지 이점을 갖는 것으로 증명되었다. 그러나, 이것의 심장 질환에 대한 예방 효과는 일정 범위로 제한되고, 아직은 충분히 만족스럽지 못하다.
최근, 고밀도 지질단백 (HDL) 콜레스테롤의 낮은 혈청치가 동맥경화 질환의 잠재적 위험 요인임이 다수의 역학 조사 및 대규모 임상 실험을 통해 드러났다. HDL 은 각종 항동맥경화 효과를 갖는 것으로 알려져 있고, 동맥경화 질환의 예방 또는 치료를 위한 수단으로서 HDL 콜레스테롤 수치를 증가시키는 약물의 잠재성에 주목하고 있다. 그러나, 상기 목적을 위해 만족스런 방식으로 이용될 수 있는 약물은 존재하지 않는다. 피브레이트 (fibrate) 및 HMG-CoA 환원효소 저해제는 HDL 콜레스테롤 증가 활성이 낮고; 니코틴산 유도체는 HDL 을 현저히 증가시킬 수 있으나, 심각한 용인성 (tolerance) 문제를 갖는다. 따라서, HDL 콜레스테롤 수치를 현저히 상승시킴으로써 죽상동맥경화증을 예방하거나 진행을 되돌릴 수 있는, 잘 용인되는 제제가 요구되어 왔다.
다수의 단백질이 각종 지질단백의 분해대사를 위한 조절 메카니즘에 관여된다는 것이 알려져 있다. 이 중, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP)의 역활이 주의를 끌게 되었다. CETP 는 지질단백 간의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 및 트리글리세라이드의 전달을 담당하는 단백질이고, HDL 로부터 LDL 또는 극저밀도 지질단백 (VLDL)으로의 CE 전달을 매개한다. 따라서, CETP 활성은 지질단백 입자 내의 지질 조성에 크게 영향을 끼친다. 예를 들면, CETP 에 대한 중성화 단일클론 항체를 래빗 또는 햄스터에 투여하는 경우 HDL 콜레스테롤 수치가 높아지고 LDL 콜레스테롤 수치가 낮아진다고 알려져 있다. 더욱이, 유전자 돌연변이에 의애 감소 또는 증가된 CETP 활성을 갖는 인간은 상승된 혈중 HDL 콜레스테롤 수치 및 저하된 혈중 LDL 콜레스테롤 수치를 나타낸다. 한편, CETP 를 발현하도록 만들어진 유전자 삽입 마우스 및 래트는 저하된 HDL 콜레스테롤 수치 및 상승된 LDL 콜레스테롤 수치를 나타낸다고 알려져 있다. 따라서, CETP 는 혈청 지질의 조절에 매우 기여하여, HDL 콜레스테롤 수치 저하 및 LDL 콜레스테롤 증가와 같은 혈청 지질 프로파일의 변화에 영향을 주는 것으로 여겨진다. 따라서, 높은 값의 CETP 활성이 동맥 경화증을 유발하는 것으로 추정된다.
사실, CETP 활성은 동물 종에 따라 다르다. 동맥경화 병변은 래빗과 같은 높은 CETP 활성을 갖는 동물에 콜레스테롤을 가함으로써 용이하게 형성되는 반면, 래트와 같은 낮은 CETP 활성을 갖는 동물 내에서는 상기 병변이 거의 발생하지 않는 것으로 알려져 있다. 더욱이, 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드 투여에 의한 CETP 의 연속 억제가 콜레스테롤-주입 래빗에서 혈중 HDL 콜레스테롤 수치의 증가 및 동맥경화 병변의 감소와 같은 효과를 유발한다는 것이 확인되었다.
상기 발견은 CETP 활성이 HDL 콜레스테롤과 음의 상관관계이고, CETP 활성의 억제가 동맥경화 질환의 위험도를 감소시킨다는 것을 나타낸다. 따라서, CETP 활성을 억제할 수 있는 화합물이 HDL 에서 LDL 로의 콜레스테롤 전환을 차단하여, 동맥경화증을 촉진하는 경향이 있는 LDL 콜레스테롤을 낮추면서, 동맥경화증을 예방하는 경향이 있는 HDL 콜레스테롤 증가시킬 수 있을 것으로 기대된다. 이러한 방식으로, 상기 화합물은 동맥경화 질환, 고지혈증 또는 이상지혈증의 유용한 예방 또는 치료제로 기능할 수 있고 최초로 효과적인 의학적 치료를 제공할 수 있다.
CETP 억제 활성을 갖는 화합물의 예에는 테트라히드로나프티리딘 유도체가 포함된다. WO00/17164, WO00/17165, WO00/17166 참조.
그러나, 상기 화합물은 결점이 있다. 즉, 물에 잘 용해되지 않고 생체 내에서 충분히 흡수될 수 없고, 통상적인 구강 투여용 제형물로서 투여되는 경우에도 약효를 갖기에 충분한 혈중 수치를 거의 달성할 수 없다. WO03/63868 참조.
따라서, 전술한 결점이 해결된 신규 화합물이 매우 필요하다.
본 발명은, 기존의 CETP 저해 화합물의 결점이 개선된, 뛰어난 CETP 저해 활성을 지닌 신규한 테트라히드로나프티리딘 유도체를 제공한다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112006070684005-pct00001
[식에서, R1 은 수소 원자, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 카바모일기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알카노일기, 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 임의 치환됨), 또는 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐기이고 (상기 헤테로시클릭기는 임의 치환됨);
R2 는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기;
R3 은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기;
R4 는 임의 치환된 알킬렌기;
R5 는 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기로서, 상기 헤테로시클릭기는 임의 치환되고,
R6, R7 및 R8 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 알킬술포닐옥시기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기 또는 임의 치환된 아미노기이거나; 또는
R6 및 R7, 또는 R7 및 R8 은 말단에서 결합하여 질소, 황 및 산소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유한 알킬렌기를 형성할 수 있고, 치환기(들)을 가질 수 있으며;
R10 은 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유한 방향족 고리이다 (상기 방향족 고리는 임의 치환됨)].
본 발명의 화합물 (I) 은 입체이성질체, 정제 또는 실질적인 정제 형태의 각 입체이성질체의 혼합물을 포괄한다. 예를 들어, 화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으므로, 개별 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물로서 발생할 수 있다. 본 화합물에는 각 이성질체 및 이의 혼합물이 포함된다. 게다가, 화합물 (I) 이 이중 결합을 가질 경우, 기하 이성질체가 발생할 수 있고 (시스- 및 트랜스-형), 화합물 (I) 이 카르보닐과 같은 불포화 결합 함유 기를 가질 경우, 토토머 형태가 발생할 수 있으며, 본 발명 화합물은 각 이성질체 및 이의 혼합물을 포괄한다.
나아가, 본 발명의 화합물 (I) 의 약학적으로 허용가능한 염에는 분자내 염, 수화물, 용매화물 등이 있다.
본원에서, "산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유한 방향족 고리" 란 용어는, 바람직하게는 "산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유한 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 고리" 를 말하며, 구체적으로 페닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐기 등이 포함된다.
"산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기" 란 용어는, 바람직하게는 "산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기" 를 말하며, 구체적으로 하기의 기가 포함된다. 5-원 헤테로시클릭기의 예에는 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 1,2-디티올릴, 1,3-디티올릴, 3H-1,2-옥사티올릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3,4-옥사트리아졸릴, 1,2,3,5-옥사트리아졸릴, 3H-1,2,3-디옥사졸릴, 1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴, 1,3,4-디옥사졸릴, 5H-1,2,5-옥사티아졸릴 및 1,3-옥사티올릴기 등이 포함된다.
6-원 헤테로시클릭기의 예에는, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리딜, 피페리디닐, 1,2-디옥시닐, 1,3-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 6H-1,2-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 2H-1,2-옥사지닐, 4H-1,4-옥사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, o-이속사지닐, p-이속사지닐, 1,2,6-옥사티아지닐, 1,4,2-옥사디아지닐 및 1,3,5,2-옥사디아지닐기 등이 포함된다.
7-원 헤테로시클릭기의 예에는 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐기 등이 포함된다.
8-원 헤테로시클릭기의 예에는 아조시닐, 옥소시닐 및 티오시닐기 등이 포함된다.
본원에서, "산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 옥시기", "산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐기", 및 "산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐아미노기" 의 헤테로시클릭 잔기는 상술한 "산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기" 를 가리킨다.
이들 방향족 고리, 헤테로시클릭기 등의 결합 위치가 특별히 한정되지 않은 경우, 상기 정의는 모든 가능한 결합 위치를 포괄한다. 예를 들어, "피리딜기" 란 용어는 2-, 3- 또는 4-피리딜기를 의미하고, "티에닐기" 란 용어는 2- 또는 3-티에닐기를 의미한다. 다른 방향족 고리 및 헤테로시클릭기에도 동일하게 적용된다.
산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 각각 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭 옥시기, 헤테로시클릭 카르보닐기 및 헤테로시클릭 카르보닐아미노기가 치환기(들)을 갖는 경우, 상기 치환에는 각 기의 헤테로고리 내 헤테로원자(들)의 산화가 포함된다. 구체적으로, N-옥시드, S-옥시드 (SO) 또는 S,S-디옥시드 (SO2) 와 같이 상기 기의 헤테로고리 내에 헤테로원자(들)을 갖는 화합물 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
"할로겐" 이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"알킬기" 또는 "알킬" 이란 용어는 탄소수 1 내지 10 의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬 및 탄소수 3 내지 10 의 고리형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬로서, 탄소수 2 내지 10 의 것이 바람직하고, 탄소수 2 내지 6 의 것이 더욱 바람직하다. 다른 바람직한 예는 탄소수 1 내지 6 의 선형 알킬기 사슬, 특히 탄소수 1 내지 4 의 것이다. 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실 및 이소헥실기 등이 포함된다.
"알콕시기" 또는 "알콕시" 란 용어는, 탄소수 1 내지 10 의 선형 또는 분지형 알킬옥시기 및 탄소수 3 내지 10 의 고리형 알킬옥시기를 의미한다. 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬로서, 탄소수 2 내지 10 의 것이 바람직하고, 탄소수 2 내지 6 의 것이 더욱 바람직하다. 다른 바람직한 예는 탄소수 1 내지 6 의 선형 알콕시기 사슬, 특히 탄소수 1 내지 4 의 것이다. 알콕시기의 예에는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, tert-펜톡시, 헥스옥시 및 이소헥스옥시기 등이 포함된다.
"알킬렌기" 또는 "알킬렌" 이란 용어는, 수소 원자가 선형 탄화수소 사슬의 각 말단 탄소로부터 제거된 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 바람직한 예에는, 탄소수 1 내지 4 의 알킬렌기, 구체적으로, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌기 등이 있다. 본원의 알킬렌기가 질소, 황 및 산소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 경우, "알킬렌" 이란 용어는 하기화학식의 기를 포괄한다: -O-(CH2)m-O-, -S-(CH2)m-S-, -NH-(CH2)m-NH-, 또는 -O-(CH2)m-NH- (식에서, m 은 1 ~ 4 의 정수) 등.
"알카노일기" 또는 "알카노일" 이란 용어는, 탄소수 1 내지 10 의 선형 또는 분지형 알킬카르보닐기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 알킬카르보닐기, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬카르보닐기를 의미한다. 알카노일기의 예에는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 피발로일기 등이 포함된다.
"알케닐기" 또는 "알케닐" 이란 용어는, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 10 의 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬, 바람직하게는 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기를 의미한다. 알케닐기의 예에는, 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 부타디에닐 및 펜테닐기 등이 포함된다.
청구의 범위 및 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, "모노- 또는 디-알킬" 이란 용어가 디-알킬을 가리킬 경우, 상기 알킬 잔기는 서로 독립적일 수 있다. 또한, 하기 화학식의 화합물은 입체배열 (2R*,4S*) 를 취함을 의미하며, 여기서 (2R*,4S*) 는 (2R,4S) 와 (2S,4R) 의 혼합을 말한다.
Figure 112006070684005-pct00002
본 발명의 화합물은 CETP 저해 활성을 가지고, HDL 콜레스테롤은 높이고 LDL 콜레스테롤은 낮추는 데 유효하다. 따라서, 상기 화합물은 동맥경화증, 고지혈증 등의 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최적의 형태
본 발명의 바람직한 화합물은, R5 가 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기로서, 상기 헤테로시클릭기가 하기 기 중에서 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환되고:
할로겐 원자, 옥소기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기, 술포기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 카바모일기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 임의 치환된 카르밤이미도일기, 임의 치환된 알킬티오기, 임의 치환된 알킬술피닐기, 임의 치환된 알킬술포닐기, 아미노기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 임의 치환된 알카노일아미노기, 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노기, 임의 치환된 알킬술포닐아미노기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일아미노기, 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐아미노기 (상기 헤테로시클릭 카르보닐아미노기는 임의 치환됨), 술파모일기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬 술파모일기, 임의 치환된 알카노일기, 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 임의 치환됨), 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 옥시기 (상기 헤테로시클릭 옥시기는 임의 치환됨), 및 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐기 (상기 헤테로시클릭 카르보닐기는 임의 치환됨); 및
R10 은 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유한 방향족 고리로서, 상기 방향족 고리가 하기 기 중에서 선택된 1 내지 4 의 치환기로 임의 치환된 것이다: 할로겐 원자, 카르복시기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 카바모일기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 임의 치환된 알카노일기, 임의 치환된 알킬티오기, 및 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 임의 치환됨).
임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 임의 치환된 알킬티오기, 임의 치환된 알킬술피닐기, 임의 치환된 알킬술포닐기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 임의 치환된 알카노일아미노기, 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노기, 임의 치환된 알킬술포닐아미노기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일아미노기, 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 임의 치환된 알카노일기, 임의 치환된 알킬렌기, 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐아미노기 (상기 헤테로시클릭 카르보닐아미노기는 임의 치환됨), 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 임의 치환됨), 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 옥시기 (상기 헤테로시클릭 옥시기는 임의 치환됨), 및 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐기 (상기 헤테로시클릭 카르보닐기는 임의 치환됨) 에 있어서 치환기(들)은 하기 기 중에서 선택되는 1~5 의 기일 수 있다:
할로겐 원자; 시아노기; 히드록시기; 니트로기; 카르복시기; 옥소기; 티옥소기; 술포기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 시클로알킬기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 카바모일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알카노일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알콕시기; 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알카노일옥시기; 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬티오기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬술포닐기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬술피닐기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬술파모일기; 아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬유레이도기; 및 하기 화학식의 기:
Figure 112006070684005-pct00003
[식에서, X1 및 X3 은 독립적으로 CH2, NH, O, S, SO 또는 SO2; X2 및 X5 은 독립적으로 CH2, O, S, SO 또는 SO2; X4 는 NH, O, S, SO 또는 SO2; X6 및 X7 은 독립적으로 O 또는 S; X8 은 S, CO 또는 SO; n, o, p, q 및 r 은 독립적으로 1 ~ 4 의 정수이고, 상기 화학식의 각 기는 하기 기 중에서 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환된다:
할로겐 원자, 카르복시기, 히드록시기, 시아노기, 옥소기, 티옥소기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 할로겐으로 치환된 알킬기, 모르폴리닐알킬기, 페닐알킬기, 알카노일기, 히드록시알카노일기, 알콕시알카노일기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 알킬술포닐기 및 테트라졸릴기].
또한, "산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유한 방향족 고리" 는 바람직하게는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퓨릴, 피리미디닐, 트리아졸릴 또는 티에닐기이다;
"산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기" 는 바람직하게는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 헥사히드로아제피닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨라닐, 디옥솔라닐, 옥시라닐, 피리미디닐, 피리딜, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 디히드로피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 피리다지닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 티에닐, 피롤릴, 퓨릴 또는 디히드로옥사지닐기이다.
"산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 옥시기" 는바람직하게는 모르폴리닐옥시, 티오모르폴리닐옥시 피페라지닐옥시, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 헥사히드로아제피닐옥시, 피롤리닐옥시, 이미다졸리디닐옥시, 옥사졸리디닐옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 테트라히드로퓨라닐옥시, 디옥솔라닐옥시, 옥시라닐옥시, 피리미디닐옥시, 피리딜옥시, 트리아졸릴옥시, 테트라졸릴옥시, 옥사디아졸릴옥시, 디히드로피리미디닐옥시, 피라지닐옥시, 티아졸릴옥시, 옥사졸리닐옥시, 옥사졸릴옥시, 피리다지닐옥시, 이미다졸리닐옥시, 이미다졸릴옥시, 피라지닐옥시, 티에닐옥시, 피롤릴옥시, 퓨릴옥시 또는 디히드로옥사지닐옥시기이다.
"산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐기" 는 바람직하게는 모르폴리닐카르보닐, 티오모르폴리닐카르보닐 피페라지닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 헥사히드로아제피닐카르보닐, 피롤리닐카르보닐, 이미다졸리디닐카르보닐, 옥사졸리디닐카르보닐, 테트라히드로피라닐카르보닐, 테트라히드로퓨라닐카르보닐, 디옥솔라닐카르보닐, 옥시라닐카르보닐 피리미디닐카르보닐, 피리딜카르보닐, 트리아졸릴카르보닐, 테트라졸릴카르보닐, 옥사디아졸릴카르보닐, 디히드로피리미디닐카르보닐, 피라지닐카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 옥사졸리닐카르보닐, 옥사졸릴카르보닐, 피리다지닐-카르보닐, 이미다졸리닐카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 피라지닐카르보닐, 티에닐카르보닐, 피롤릴카르보닐, 퓨릴카르보닐 또는 디히드로옥사지닐카르보닐기이다.
"산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 카르보닐아미노기" 는 바람직하게는 모르폴리닐카르보닐아미노, 티오모르폴리닐카르보닐아미노 피페라지닐카르보닐아미노, 피롤리디닐카르보닐아미노, 피페리디닐카르보닐아미노, 헥사히드로아제피닐카르보닐아미노, 피롤리닐카르보닐아미노, 이미다졸리디닐카르보닐아미노, 옥사졸리디닐카르보닐아미노, 테트라히드로피라닐카르보닐아미노, 테트라히드로퓨라닐카르보닐아미노, 디옥솔라닐카르보닐아미노, 옥시라닐카르보닐아미노, 피리미디닐카르보닐아미노, 피리딜카르보닐아미노, 트리아졸릴카르보닐아미노, 테트라졸릴카르보닐아미노, 옥사디아졸릴카르보닐아미노, 디히드로피리미디닐카르보닐아미노, 피라지닐카르보닐아미노, 티아졸릴카르보닐아미노, 옥사졸리닐카르보닐아미노, 옥사졸릴카르보닐아미노, 피리다지닐카르보닐아미노, 이미다졸리닐카르보닐아미노, 이미다졸릴카르보닐아미노, 피라지닐카르보닐아미노, 티에닐카르보닐아미노, 피롤릴카르보닐아미노, 퓨릴카르보닐아미노 또는 디히드로옥사지닐카르보닐아미노기이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R1 은 수소 원자; 하기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기: 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알케닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 테트라졸릴기, 카바모일기, 모노- 또는 디-알킬카바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카바모일기는 카르복시기 및 알콕시카르보닐기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 알카노일아미노기 (상기 알카노일아미노기는 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 히드록시기 및 할로겐 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 할로겐 원자, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 옥소기로 임의 치환된 모르폴리닐기, 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 및 피리미디닐기 (상기 피리미디닐기는 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨); 알콕시기로 임의 치환된 카바모일기; 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알킬기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기; 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알킬기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환된 디히드로이미다졸릴기; 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알킬기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사지닐기; 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기; 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 알킬기; 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 알카노일기; 모르폴리닐카르보닐기; 알킬기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐알킬기로 임의 치환된 피페라지닐카르보닐기; 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 또는 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환된 피페리디닐카르보닐기이고;
R5 는 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기로서; 상기 헤테로시클릭기는 하기 기 중에서 선택된 1 내지 4 의 치환기로 임의 치환되고:
할로겐 원자
옥소기;
히드록시기;
시아노기;
니트로기;
카르복시기;
술포기;
할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카바모일, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 시클로알킬기, 페닐기 (상기 페닐기는 알콕시, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환됨), 술포기, 술파모일기, 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 카르복실, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시 또는 페닐기로 임의 치환됨), 알카노일기, 알카노일옥시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬유레이도기, 옥시라닐기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 옥소, 알콕시카르보닐 또는 카르복시기로 임의 치환됨), 카르복실 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 헥사히드로아제피닐기, 모르폴리닐기, 및 알킬기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기 중에서 선택되는 기로 임의 치환된 알킬기;
시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 및 테트라졸릴기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알케닐기;
할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카바모일기, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 시클로알킬기, 페닐기 (상기 페닐기는 알콕시, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환됨), 술포기, 술파모일기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 카르복실, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시 또는 페닐기로 임의 치환됨), 알카노일기, 알카노일옥시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 알콕시기로 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬유레이도기, 옥시라닐기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 옥소, 알콕시카르보닐 또는 카르복시기로 임의 치환됨), 카르복실 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 헥사히드로아제피닐기, 모르폴리닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기, 히드록시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 피리미디닐기, 피리딜기 및 모르폴리닐카르보닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알콕시기;
히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기 또는 페닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기;
카바모일기;
카르복시기, 모르폴리닐기, 히드록시기 및 알콕시기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기;
히드록시카르밤이미도일기;
히드록시기, 카르복시기 및 모노- 또는 디-알킬카바모일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알킬티오기;
알킬술피닐기;
히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기 및 모노- 또는 디-알킬카바모일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알킬술포닐기;
아미노기;
히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 및 모르폴리닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기;
히드록시기, 알콕시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기 및 아미노기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알카노일아미노기;
알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일아미노기;
모르폴리닐카르보닐아미노기;
술파모일기;
모노- 또는 디-알킬술파모일기;
히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 및 모르폴리닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알카노일기;
카르복시기, 히드록시기, 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노기; 또는
하기 기 중에서 선택되는 기:
Figure 112006070684005-pct00004
[식에서, X1 및 X3 은 독립적으로 CH2, NH, O, S, SO 또는 SO2; X2 및 X5 는 독립적으로 CH2, O, S, SO 또는 SO2; X4 는 NH, O, S, SO 또는 SO2; 및 n, o, p, q 및 r 은 독립적으로 1 ~ 4 의 정수이고, 이 때 상기 화학식의 각 기는 하기 기 중에서 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된다:
카르복시기, 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 옥소기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 모르폴리닐알킬기, 페닐알킬기, 알카노일기, 히드록시알카노일기, 알콕시알카노일기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 알킬술포닐기, 옥소기로 임의 치환된 디히드로옥사디아졸릴기, 및 테트라졸릴기];
R6, R7 및 R8 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬카바모일기 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기이고, 상기 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 모노- 또는 디-알킬카바모일 및 모노- 또는 디-알킬아미노기는 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 알킬티오기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 옥소기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기 및 모노- 또는 디-알킬아미노기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 6 의 치환기로 임의 치환되거나; 또는
R6 및 R7, 또는 R7 및 R8 은 말단에서 결합하여, 질소, 황 및 산소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유한 알킬렌기를 형성하고;
R10 은 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유한 방향족 모노시클릭 고리로서;
여기서, 상기 모노시클릭 방향족 고리는 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 알카노일기, 알킬티오기, 테트라졸릴기 및 디히드로옥사졸릴기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 치환기로 임의 치환되고, 상기 알킬, 알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 알카노일 및 알킬티오기는 할로겐 원자, 및 히드록시, 알콕시, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 알킬피페라지닐 및 알카노일피페라지닐기 중에서 독립적으로 선택된 치환기(들)로 임의 치환된다.
또한, 바람직한 화합물에서, "산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유한 방향족 모노시클릭 고리" 는 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 퓨릴기 또는 티에닐기이고; "산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기" 는 피리미디닐기, 피리딜기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디히드로피리미디닐기, 피라지닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 디히드로옥사지닐기, 디히드로피라지닐기 또는 피라졸릴기이다.
더욱 바람직한 화합물에서, R1 은 수소 원자; 하기 기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기: 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알케닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 테트라졸릴기, 카바모일기, 모노- 또는 디-알킬카바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카바모일기는 카르복시기 및 알콕시카르보닐기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 알카노일아미노기 (상기 알카노일아미노기는 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 히드록시기 및 할로겐 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 할로겐 원자, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 옥소기로 임의 치환된 모르폴리닐기, 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 카르복시알콕시기, 알콕시카르보닐알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 및 피리미디닐기 (상기 피리미디닐기는 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 카르복시알콕시기, 알콕시카르보닐알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨); 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알킬기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기; 또는 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기이고;
R2 는 알킬기;
R3 은 수소 원자;
R4 는 알킬렌기;
R5 는 피리미디닐기, 피리딜기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디히드로피리미디닐기, 피라지닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 디히드로옥사지닐기, 피라졸릴기 및 디히드로피라지닐기 중에서 선택된 헤테로시클릭기로서, 상기 헤테로시클릭기는 하기 기 중에서 선택된 1 내지 4 의 치환기로 치환되고:
할로겐 원자,
히드록시기;
옥소기;
시아노기;
카르복시기;
술포기;
할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 히드록시 또는 알콕시기로 임의 치환된 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 알콕시 또는 카르복시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 알카노일옥시기 및 알킬술포닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알킬기;
시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 및 테트라졸릴기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알케닐기;
할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카바모일기, 히드록시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 히드록시, 카르복실 또는 알콕시기로 임의 치환됨), 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 카르복실 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 카르복실, 알콕시 또는 옥소기로 임의 치환됨), 카르복실 또는 알콕시기로 임의 치환된 피리미디닐기, 임의 산화된 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기 및 모르폴리닐카르보닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알콕시기;
카르복시기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 시클로알킬기;
페닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기;
카바모일기;
모르폴리닐기, 카르복시기, 히드록시기 및 알콕시기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기;
히드록시카르밤이미도일기;
히드록시기, 카르복시기 및 모노- 또는 디-알킬카바모일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알킬티오기;
히드록시기, 알콕시카르보닐기 및 모노- 또는 디-알킬카바모일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알킬술포닐기;
아미노기;
히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 및 모르폴리닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기;
히드록시기, 알콕시기, 카르복시기 및 아미노기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알카노일아미노기;
알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬유레이도기;
모르폴리닐카르보닐아미노기;
옥소기 및 카르복시기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모르폴리닐기;
시아노기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 알카노일기, 알콕시알카노일기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 알킬술포닐기, 테트라졸릴기, 및 옥소기로 임의 치환된 디히드로옥사디아졸릴기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페라지닐기;
카르복시기, 히드록시기, 히드록시 또는 카르복시기로 임의 치환된 알킬기, 페닐기로 임의 치환된 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 옥소기 및 알카노일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페리디닐기;
카르복시기, 알콕시카르보닐기, 옥소기, 및 모노- 또는 디-알킬아미노기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피롤리디닐기;
옥소기로 임의 치환된 피롤리닐기;
알카노일기로 임의 치환된 헥사히드로디아제피닐기;
옥소기로 임의 치환된 이미다졸리디닐기;
카르복시기, 히드록시기, 알카노일기, 알킬기 또는 히드록시알킬기로 임의 치환된 피리딜기 (상기 피리딜기는 임의로 추가 산화됨);
알킬기 또는 히드록시알킬기로 임의 치환된 테트라졸릴기;
옥소기로 임의 치환된 디히드로옥사디아졸릴기;
디히드로이미다졸릴기;
디히드로옥사졸릴기;
옥소기로 임의 치환된 옥사졸리디닐기;
벤질기로 임의 치환된 테트라히드로피리딜기;
피리미디닐기;
알킬기 또는 카르복시기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기;
알킬기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기 및 알카노일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피롤리디닐옥시기;
테트라히드로피라닐옥시기;
테트라히드로퓨라닐옥시기;
임의 산화된 티아닐옥시기;
모르폴리닐카르보닐기;
알카노일기 및 알킬기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페라지닐카르보닐기;
카르복시기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 및
카르복시기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피페리디닐카르보닐기;
R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기이거나; 또는
R6 및 R7 은 말단에서 결합하여 알킬렌디옥시기를 형성하고;
R8 은 수소 원자이고;
R10 은 페닐 또는 피리딜기로서, 상기 페닐 또는 피리딜기는 할로겐 원자, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 및 알킬티오기 중에서 선택된 1 내지 4 의 치환기로 임의 치환된다.
더욱 바람직한 화합물에서, R1 은 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기 및 알콕시카르보닐기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 알케닐기, 할로겐 원자, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 및 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 또는 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기이고;
R5 는 피리미디닐기, 피리딜기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디히드로피리미디닐기, 피라지닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 디히드로옥사지닐기, 피라졸릴기 또는 디히드로피라지닐기로서, 하기 기 중에서 선택되는 1 내지 4 의 치환기로 치환되는 기이고:
할로겐 원자;
히드록시기;
시아노기;
카르복시기;
할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 히드록시 또는 알콕시기로 임의 치환된 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 알콕시 또는 카르복시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 알카노일옥시기 및 알킬술포닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알킬기;
시아노기, 히드록시기 및 카르복시기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알케닐기;
할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카바모일기, 히드록시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 히드록시, 카르복실 또는 알콕시기로 임의 치환됨), 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 카르복실 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 카르복실, 알콕시 또는 옥소기로 임의 치환됨), 카르복실 또는 알콕시기로 임의 치환된 피리미디닐기, 임의 산화된 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 및 모르폴리닐카르보닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알콕시기;
카르복시기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 시클로알킬기;
모르폴리닐기, 카르복시기, 히드록시기 및 알콕시기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기;
히드록시카르밤이미도일기;
히드록시기, 카르복시기 및 모노- 또는 디-알킬카바모일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알킬티오기;
아미노기;
히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 및 모르폴리닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기;
히드록시기, 알콕시기, 카르복시기 및 아미노기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알카노일아미노기;
알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬유레이도기;
모르폴리닐카르보닐아미노기;
옥소기로 임의 치환된 모르폴리닐기;
시아노기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 알카노일기, 알콕시알카노일기, 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기 및 알킬술포닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페라지닐기;
카르복시기, 히드록시기, 히드록시 또는 카르복시기로 임의 치환된 알킬기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 옥소기 및 알카노일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페리디닐기;
옥소기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기 및 모노- 또는 디-알킬아미노기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피롤리디닐기;
알카노일기로 임의 치환된 헥사히드로디아제피닐기;
히드록시기, 카르복시기, 알킬기 또는 히드록시알킬기로 임의 치환된 피리딜기 (상기 피리딜기는 임의로 추가 산화됨);
알킬기 또는 히드록시알킬기로 임의 치환된 테트라졸릴기;
옥소기로 임의 치환된 디히드로옥사디아졸릴기;
옥소기로 임의 치환된 옥사졸리디닐기;
벤질기로 임의 치환된 테트라히드로피리딜기;
피리미디닐기;
알킬기 또는 카르복시기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기;
알킬기 및 알카노일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피롤리디닐옥시기;
테트라히드로피라닐옥시기;
테트라히드로퓨라닐옥시기; 및
임의 산화된 티아닐옥시기;
R10 은 페닐 또는 피리딜기로서, 상기 페닐 또는 피리딜기는 할로겐 원자, 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 아미노기 및 모노- 또는 디-알킬아미노기 중에서 선택된 1 내지 4 의 치환기로 임의 치환된다.
본 발명의 다른 구현예는, R5 이 하기 화학식의 기인 화학식 (I) 의 화합물을 포괄하며:
Figure 112006070684005-pct00005
[식에서, 고리 A 는 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고,
R11 은 하기 기 중에서 선택되는 기이다:
할로겐 원자;
히드록시기;
옥소기;
시아노기;
카르복시기;
술포기;
할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 히드록시 또는 알콕시기로 임의 치환된 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 알콕시 또는 카르복시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 알카노일옥시기 및 알킬술포닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알킬기;
시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 및 테트라졸릴기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알케닐기;
할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카바모일기, 히드록시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 히드록시, 카르복실 또는 알콕시기로 임의 치환됨), 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 카르복실 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 카르복실, 알콕시 또는 옥소기로 임의 치환됨), 카르복실 또는 알콕시기로 임의 치환된 피리미디닐기, 임의 산화된 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기 및 모르폴리닐카르보닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알콕시기;
카르복시기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 시클로알킬기;
페닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기;
카바모일기;
모르폴리닐기, 카르복시기, 히드록시기 및 알콕시기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기;
히드록시카르밤이미도일기;
히드록시기, 카르복시기 및 모노- 또는 디-알킬카바모일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알킬티오기;
히드록시기, 알콕시카르보닐기 및 모노- 또는 디-알킬카바모일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알킬술포닐기;
아미노기;
히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 및 모르폴리닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기;
히드록시기, 알콕시기, 카르복시기 및 아미노기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알카노일아미노기;
알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬유레이도기;
모르폴리닐카르보닐아미노기;
옥소기 및 카르복시기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모르폴리닐기;
시아노기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 알카노일기, 알콕시알카노일기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 알킬술포닐기, 테트라졸릴기, 및 옥소기로 임의 치환된 디히드로옥사디아졸릴기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페라지닐기;
카르복시기, 히드록시기, 히드록시 또는 카르복시기로 임의 치환된 알킬기, 페닐기로 임의 치환된 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 옥소기, 및 알카노일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페리디닐기;
카르복시기, 알콕시카르보닐기, 옥소기, 및 모노- 또는 디-알킬아미노기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피롤리디닐기;
옥소기로 임의 치환된 피롤리닐기;
알카노일기로 임의 치환된 헥사히드로디아제피닐기;
옥소기로 임의 치환된 이미다졸리디닐기;
카르복시기, 히드록시기, 알카노일기, 알킬기 또는 히드록시알킬기로 임의 치환된 피리딜기 (상기 피리딜기는 임의로 추가 산화됨);
알킬기 및 히드록시알킬기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 테트라졸릴기;
옥소기로 임의 치환된 디히드로옥사디아졸릴기;
디히드로이미다졸릴기;
디히드로옥사졸릴기;
옥소기로 임의 치환된 옥사졸리디닐기;
벤질기로 임의 치환된 테트라히드로피리딜기;
피리미디닐기;
알킬기 또는 카르복시기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기;
알킬기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기 및 알카노일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피롤리디닐옥시기;
테트라히드로피라닐옥시기;
테트라히드로퓨라닐옥시기;
임의 산화된 티아닐옥시기;
모르폴리닐카르보닐기;
알카노일기 및 알킬기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페라지닐카르보닐기;
카르복시기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 및
카르복시기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피페리디닐카르보닐기],
그 화합물은 하기 화학식 (I-A) 로 표시된다:
Figure 112006070684005-pct00006
[식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].
더욱 바람직한 구현예는, 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물을 포함한다:
R1 은 수소 원자; 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알케닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 테트라졸릴기, 카바모일기, 모노- 또는 디-알킬카바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카바모일기는 카르복시기 및 알콕시카르보닐기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 알카노일아미노기 (상기 알카노일아미노기는 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 히드록시기 및 할로겐 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 할로겐 원자, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 옥소기로 임의 치환된 모르폴리닐기, 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 카르복시알콕시기, 알콕시카르보닐알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 및 알콕시카르보닐알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 및 피리미디닐기 (상기 피리미디닐기는 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 카르복시알콕시기, 알콕시카르보닐알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알킬기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기; 또는 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기이고;
R2 는 알킬기;
R3 은 수소 원자;
R4 는 알킬렌기이고;
고리 A 및 R11 은 상기 정의된 바와 같은 기이고;
R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기이거나; 또는
R6 및 R7 은 말단에서 결합하여 알킬렌디옥시기를 형성할 수 있고;
R8 은 수소 원자;
R10 은 페닐 또는 피리딜기로서, 상기 페닐 또는 피리딜기는 할로겐 원자, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 및 알킬티오기 중에서 선택된 1 내지 4 의 치환기로 임의 치환됨.
다른 바람직한 구현예는, 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물을 포함한다:
고리 A 는 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고, R11 은 하기 군 중에서 선택된 기임:
할로겐 원자,
히드록시기;
옥소기;
시아노기;
카르복시기;
술포기;
시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 히드록시기로 임의 치환된 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 알카노일옥시기 및 알킬술포닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알킬기;
시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 벤질옥시카르보닐기, 및 테트라졸릴기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알케닐기;
히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카바모일기, 히드록시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 히드록시기로 임의 치환된 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 옥소기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 피리미디닐기, 임의 산화된 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기 및 모르폴리닐카르보닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알콕시기;
페닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기;
카바모일기;
모르폴리닐기 및 알콕시기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기;
히드록시카르밤이미도일기;
히드록시기, 카르복시기 및 모노- 또는 디-알킬카바모일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알킬티오기;
히드록시기, 알콕시카르보닐기 및 모노- 또는 디-알킬카바모일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알킬술포닐기;
아미노기;
히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 및 모르폴리닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기;
히드록시기, 알콕시기 및 아미노기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알카노일아미노기;
알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬유레이도기;
모르폴리닐카르보닐아미노기;
옥소기 및 카르복시기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모르폴리닐기;
시아노기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 알카노일기, 알콕시알카노일기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 알킬술포닐기, 테트라졸릴기, 및 옥소기로 임의 치환된 디히드로옥사디아졸릴기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페라지닐기;
카르복시기, 히드록시기, 히드록시 또는 카르복시기로 임의 치환된 알킬기, 페닐기로 임의 치환된 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 옥소기, 및 알카노일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페리디닐기;
옥소기 및 모노- 또는 디-알킬아미노기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피롤리디닐기;
옥소기로 임의 치환된 피롤리닐기;
알카노일기로 임의 치환된 헥사히드로디아제피닐기;
옥소기로 임의 치환된 이미다졸리디닐기;
카르복시기, 히드록시기, 알킬기 또는 히드록시알킬기로 임의 치환된 피리딜기 (상기 피리딜기는 임의로 추가 산화됨);
알킬기 또는 히드록시알킬기로 임의 치환된 테트라졸릴기;
옥소기로 임의 치환된 디히드로옥사디아졸릴기;
디히드로이미다졸릴기;
디히드로옥사졸릴기;
옥소기로 임의 치환된 옥사졸리디닐기;
벤질기로 임의 치환된 테트라히드로피리딜기;
피리미디닐기;
알킬기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기;
알킬기 및 알카노일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피롤리디닐옥시기;
테트라히드로피라닐옥시기;
테트라히드로퓨라닐옥시기;
임의 산화된 티아닐옥시기;
모르폴리닐카르보닐기;
알카노일기 및 알킬기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페라지닐카르보닐기; 및
피롤리디닐카르보닐기.
본원에서 더욱 바람직한 구현예는, 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물을 포함한다:
R1 은 히드록시기 및 알콕시기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기이고;
R2 는 알킬기이고;
R3 은 수소 원자이고;
R4 는 알킬렌기이고;
고리 A 및 R11 은 상기 정의된 바와 같은 기이고;
R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기, 시아노기, 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기이거나; 또는
R6 및 R7 은 말단에서 결합하여 알킬렌디옥시기를 형성할 수 있고;
R8 은 수소 원자이고;
R10 은 페닐 또는 피리딜기로서, 상기 페닐 또는 피리딜기는 할로겐 원자, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 및 알킬티오기 중에서 선택된 1 내지 4 의 치환기로 임의 치환됨.
고리 A 의 실시예에는, 피리미디닐기, 피리딜기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디히드로피리미디닐기, 피라지닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 디히드로옥사지닐기, 피라졸릴기, 디히드로피라지닐기 등이 포함된다.
더욱 바람직한 화합물에는, 고리 A 가 피리미디닐기, 테트라졸릴기 또는 피리딜기이고; R11 은 하기 기 중에서 선택되며:
카르복시기, 히드록시알콕시기, 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬카바모일기 및 모르폴리닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알킬기;
히드록시기, 카르복시기 또는 시아노기로 임의 치환된 알케닐기;
히드록시기, 카르복시기, 카바모일기, 알콕시카르보닐기, 히드록시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 히드록시알콕시기, 카르복시알콕시기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모르폴리닐기, 옥소피롤리디닐기, 임의 산화된 피리딜기 및 모르폴리닐카르보닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알콕시기;
카바모일기;
히드록시기 또는 모노- 또는 디-알킬카바모일기로 임의 치환된 알킬티오기;
히드록시기, 카르복시기 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기;
히드록시기 또는 알콕시기로 임의 치환된 알카노일아미노기;
알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬유레이도기;
모르폴리닐기;
알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 알카노일기 및 모노- 또는 디-알킬카바모일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페라지닐기;
카르복시기, 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 히드록시알킬기, 카르복시알킬기 및 옥소기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페리디닐기;
카르복시기 및 모노- 또는 디-알킬아미노기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피롤리디닐기;
히드록시알킬기로 치환되거나 산화된 피리딜기;
알킬기 또는 히드록시알킬기로 임의 치환된 테트라졸릴기;
옥소디히드로옥사디아졸릴기;
피리미디닐기;
알카노일기로 임의 치환된 피롤리디닐옥시기; 및
임의 산화된 티아닐옥시기;
R6 은 수소 원자, 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 알콕시기, 시아노기, 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기이고; R10 은 할로겐 원자, 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 알콕시기 및 시아노기 중에서 선택된 1 내지 3 의 치환기로 치환된 페닐기인 화합물이 포함된다.
더욱 바람직한 화합물에는 다음과 같은 화합물이 포함된다:
R1 은 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기 및 알콕시카르보닐기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 알케닐기, 할로겐 원자, 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 및 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 알콕시카르보닐알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 또는 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기 및 히드록시알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기이고;
R11 은 하기 기 중에서 선택되는 기이고:
카르복시기, 알콕시카르보닐기 또는 히드록시기로 임의 치환된 알킬기,
카르복시알케닐기;
시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 히드록시기로 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일기, 히드록시알콕시기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 및 옥소피롤리디닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알콕시기;
카르복시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기;
히드록시기 또는 알콕시기로 임의 치환된 알카노일아미노기;
모르폴리닐기;
알킬기, 알카노일기 및 모노- 또는 디-알킬카바모일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페라지닐기;
카르복시기, 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 카르복시알킬기 또는 히드록시알킬기로 임의 치환된 피페리디닐기;
모노- 또는 디-알킬아미노기로 임의 치환된 피롤리디닐기;
히드록시알킬기로 치환되거나 산화된 피리딜기;
히드록시알킬기로 임의 치환된 테트라졸릴기;
피리미디닐기;
알킬기 또는 알카노일기로 임의 치환된 피롤리디닐옥시기; 및
임의 산화된 티아닐옥시기; 및
R10 은 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 알콕시기 및 시아노기 중에서 선택된 1 내지 3 의 치환기로 치환된 페닐기임.
보다 더 바람직한 화합물에는, R1 이 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 히드록시기 및 시클로알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 5 의 치환기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기이고; R11 은 카르복시기로 임의 치환된 알킬기; 카르복시알케닐기; 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 알킬티오기 및 알킬술포닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 알콕시기; 카르복시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기; 히드록시알카노일아미노기; 모르폴리닐기; 알킬기 또는 알카노일기로 임의 치환된 피페라지닐기; 또는 카르복시기 또는 히드록시기로 임의 치환된 피페리디닐기이고;
R6 은 할로겐 원자, 알콕시기 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기로 임의 치환된 알킬기이며;
R7 은 수소 원자인 화합물이 포함된다.
특히 바람직한 화합물에는, R1 이 에톡시카르보닐기, 히드록시에톡시카르보닐기, 2-플루오로에톡시카르보닐기, 2,2-디플루오로에톡시카르보닐기 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐기이고; R2 는 에틸기이고; R10 은 시아노기 및 트리플루오로메틸기 중에서 선택된 1 내지 2 의 치환기로 치환된 페닐기이며; R6 은 메톡시기 또는 트리플루오로메틸기인 화합물이 포함된다. 이와 관련하여, 특히 바람직한 화합물의 다른 예로는, R1 이 카르복시(C2-10알콕시)카르보닐기 또는 알콕시카르보닐(C2-10알콕시)카르보닐기이고, R2, R10 및 R6 이 상술한 바와 동일한 화합물이 포함된다.
특히 더욱 바람직한 화합물로는, R1 이 에톡시카르보닐기 또는 히드록시에톡시카르보닐기이고; R2 가 에틸기이고; R10 이 시아노기 및 트리플루오로메틸기 중에서 선택된 1 내지 2 의 치환기로 치환된 페닐기이며; R6 은 메톡시기인 화합물이 포함된다.
가장 바람직한 화합물로는 하기 나열된 것들이 포함된다.
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-히드록시-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-메틸피페라딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-아세틸피페라딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(히드록시아세틸아미노)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메틸술포닐-에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2,3-디히드록시프로폭시)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시비닐)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에틸)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-{[메틸-(2-카르복시에틸)]아미노}피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시부톡시)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[5-(2-카르복시에틸)피리미딘-2-일]-(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-[(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-(5-{[메틸-(2-카르복시에틸)]-아미노}피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[5-(4-아세틸피페라딘-1-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-6-디메틸아미노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[5-(4-아세틸피페라딘-1-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시-피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-플루오로에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 1-메틸에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-1-((R)-4-히드록시메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르; 또는
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르; 또는
이의 약학적으로 허용가능한 염.
가장 바람직한 화합물의 추가적 예로는 하기가 포함된다:
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르; 또는
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르; 또는
이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 그에 맞는 종래의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 약학적 제제로 제형화할 수 있다.
화합물 (I) 의 약학적으로 허용가능한 염으로는, 예를 들어 리튬, 나트륨 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘 또는 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염; 아연 또는 알루미늄과의 염; 암모늄, 콜린, 디에탄올아민, 라이신, 에틸렌디아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N-메틸글루코사민, 트리에탄올아민 또는 디하이드로아비에틸아민 등의 유기 염기와의 염; 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기산과의 염; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 퓨마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염; 또는 아스파르트산 또는 글루탐산 등의 산성 아미노산으로부터 유도된 염 등이 포함된다.
덧붙여, 화합물 (I) 의 약학적으로 허용가능한 염으로는, 예컨대 화학식 (I) 의 화합물 및 알킬 할라이드 또는 페닐알킬 할라이드 사이에 형성된 4차 염이 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 경구 투여용으로 바람직한 약학적 제제에는, 정제, 과립, 캡슐 또는 분말 등의 고체 제형; 및 용액, 현탁액 또는 에멀젼 등의 액체 제형이 포함된다. 비경구 투여용으로 바람직한 약학적 제제로는, 주사용 증류수, 생리 식염수 또는 글루코스 수용액과 같이 제형화된 주입액 또는 주사액; 좌제; 또는 흡입 제제가 포함된다.
이러한 약학적 제제는, 본 발명의 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 보통 경구 또는 비경구 투여에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 경구 투여를 위한 약학적으로 허용가능한 담체에는, 예컨대 결합제 (시럽, 아카시아 검, 젤라틴, 소르빗, 트라가칸쓰(tragacanth), 폴리비닐피롤리돈 등), 부형제 (락토스, 당, 옥수수 전분, 인산칼륨, 소르빗, 글리신 등), 윤활제 (마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 등), 붕해제 (감자 전분 등), 및 습윤제 (무수 소듐 라우릴 설페이트 등) 가 포함된다. 비경구 투여를 위한 약학적으로 허용가능한 담체에는, 예컨대 주사용 증류수, 생리 식염수 및 글루코스 수용액이 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 체중, 질환, 및 상태/경중도에 따라 다르다. 그러나, 일반적으로는 약 0.001 - 1,000 mg/kg/일(日), 바람직하게는 약 0.01 - 100 mg/kg/일 범위가 가능하다.
본 발명의 화합물은 CETP 에 대하여 저해 활성을 가지고, HDL 콜레스테롤을 높이고 LDL 콜레스테롤은 낮추는 효과를 나타낸다. 따라서, 이는 동맥경화증, 말초혈관계 질환, 이상지혈증(dyslipidemia), 고베타지방단백혈증, 저알파지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 심혈관계 질환, 협심증, 허혈, 심허혈, 발작, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형 후 재협착, 고혈압, 뇌경색, 뇌졸중, 당뇨, 당뇨로 인한 혈관성 합병증, 혈전 질환, 비만, 내독소혈증 등을 앓고 있는 대상체 (특히, 인간을 포함한 포유류) 의 예방 또는 치료에 유용하다.
나아가, 본 발명의 화합물을 이들 질병의 치료에 유용한 다른 약물과 병용하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 HMG-CoA 환원효소 저해제와 같은 콜레스테롤 합성 저해제, 음이온 교환 수지와 같은 콜레스테롤 흡수 저해제, 피브레이트, 니아신 등의 트리글리세라이드 강하제 또는 ACAT 저해제 등의 기타 콜레스테롤 강하제와 병용 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 향상된 생체적합성을 가지며, CETP 저해제로서 유용하다. 그 중에서도, 각 치환기 R1 - R11 의 말단 위치에 카르복시기를 갖는 화합물, 특히 R1 및/또는 R5, 또는 R1 및/또는 R11 의 말단 위치에서 카르복시기를 갖는 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물 (I) 은 하기 방법으로 제조가능하다.
방법 1
본 발명의 화합물 (I) 은, 화학식 (II) 의 화합물을:
Figure 112006070684005-pct00007
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임]
화학식 (III) 의 화합물과 축합함으로써 제조할 수 있다:
R10-R4-Z1 (III)
[식에서, Z1 은 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임].
축합은 염기의 존재 하에 적당한 용매에서 수행가능하다.
이탈기에는, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, 톨루엔술포닐옥시기, 및 트리플루오로-메탄술포닐옥시기 등의 치환된 술포닐옥시기가 포함된다.
염기로서 종래의 염기를 사용할 수 있으며, 예를 들자면 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 등의 알칼리 금속 하이드라이드; 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 하이드록시드; 수산화바륨 등의 알칼리 토금속 하이드록시드; 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리 금속 카보네이트; 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등의 알칼리 금속 바이카보네이트; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 메틸피페리딘, 디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨 등의 아민류; 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등이 바람직하게 이용된다.
반응을 방해하지 않는 임의의 용매를 사용하는 것이 바람직하며, 그러한 용매에는, 예를 들어 펜탄, 헥산 등의 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란 등의 에테르류; 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-이미다졸리딘-2-온 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 메탄올, 에탄올 등의 알코올류; 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르류; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등의 케톤류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 물, 또는 이의 혼합 용매 등이 있다.
반응은 냉각 하 내지 가열 하에서 진행되며, 바람직하게는 -78℃ 내지 200℃, 더욱 바람직하게는 -30℃ 내지 100℃ 에서 진행된다.
방법 2
화학식 (I-A) 의 화합물 중에서, 하기 화학식 (I-b) 의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112006070684005-pct00008
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임]
(a) 화학식 (II-A) 의 화합물을 시안화하여:
Figure 112006070684005-pct00009
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임],
하기 화학식 (II-B) 의 화합물을 수득하고:
Figure 112006070684005-pct00010
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임],
(b) 화합물 (II-B) 를 히드록실아민 또는 이의 염과 반응시켜서 하기 화학식 (II-C) 의 화합물을 수득하고:
Figure 112006070684005-pct00011
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임],
(c) 화합물 (II-C) 를 알카노일화하여 하기 화학식 (II-D) 화합물을 수득하고:
Figure 112006070684005-pct00012
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임],
추가로
(d) 화합물 (II-D) 를 염기를 이용하여 고리화함.
방법 (a) 의 시안화는 염기의 존재 하에 적절한 용매에서 할로겐화 시아노겐을 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
시아노겐 브로마이드가 할로겐화 시아노겐으로서 바람직하다.
염기로서 종래의 염기가 바람직하게 사용될 수 있으며, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 카보네이트, 또는 중탄산나트륨 등의 알칼리 금속 바이카보네이트를 사용하는 것이 바람직하다.
반응을 방해하지 않는 임의의 용매를 사용할 수 있으며, 방법 1 에서 언급된 용매를 바람직하게 사용할 수 있다.
방법 (b) 에서 히드록실아민과의 반응은 염기의 존재 하에 적절한 용매에서 수행할 수 있다.
트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 포함한 3차 알킬아민을 염기로 바람직하게 사용할 수 있다.
반응을 방해하지 않는 임의의 용매를 사용할 수 있으며, 방법 1 에 연급된 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
방법 (c) 에서의 알카노일화는 염기의 존재 하에 적절한 용매에서 알카노일 할라이드를 이용하여 수행할 수 있다.
종래의 염기가 상기 염기로 사용될 수 있으며, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 아민류, 또는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류를 사용하는 것이 바람직하다.
반응을 방해하지 않는 임의의 용매를 사용할 수 있으며, 방법 1 에 언급된 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
방법 (d) 의 고리화에서, 염기로서 종래의 염기를 사용할 수 있으며, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 아민류; 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류; 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 카보네이트; 또는 소듐 메톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드를 사용하는 것이 바람직하다.
반응을 방해하지 않는 임의의 용매를 사용할 수 있으며, 방법 1 에서 언급된 용매가 바람직하게 사용될 수 있다.
덧붙여, 알카노일화 후의 고리화 또한 그 자리에서 (in situ) 에서 수행할 수 있다.
반응은 냉각 하 내지 가열 하에서, 바람직하게는 -50℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 진행된다.
방법 3
화학식 (I-A) 의 화합물 중에서, 하기 화학식 (I-c) 의 화합물은:
Figure 112006070684005-pct00013
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임],
하기 화학식 (II-B) 의 화합물을 소듐 아지드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006070684005-pct00014
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임].
상기 반응은 적절한 용매에서 염화암모늄의 존재 하에 수행할 수 있다.
반응을 방해하지 않는 임의의 용매를 사용할 수 있으며, 방법 1 에서 언급된 용매가 바람직하게 사용될 수 있다.
반응은 냉각 하 내지 가열 하에서, 바람직하게는 -50℃ 내지 150℃, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 100℃ 에서 진행된다.
덧붙여, 본 발명의 화합물 (I) 의 치환기(들)을 적절하다면 하기의 방법에 따라 화합물 (I) 의 범위 내에서 상이한 것(들)로 전환할 수 있다.
하기의 각 방법에서, 종래의 염기를 염기로 사용할 수 있으며, 다르게 명시되지 않는 한, 방법 1 에서 언급된 염기가 바람직하게 사용될 수 있다.
또한, 하기의 각 방법에서, 종래의 산을 산으로 사용할 수 있고, 다르게 명시되지 않는 한, 염산, 질산, 황산 등의 무기산, 또는 술폰산류 (예, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산) 또는 카르복시산류 (예, 아세트산, 트리플루오로아세트산) 로 대표되는 유기산을 바람직하게 사용할 수 있다.
추가적으로, 하기의 각 방법에서, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매를 사용할 수 있으며, 그러한 용매로서, 방법 1 에서 언급된 용매를 바람직하게 사용할 수 있다.
이탈기에는, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 및 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 및 톨루엔술포닐옥시기 등의 치환된 술포닐옥시기가 포함된다.
나아가, 하기의 각 방법에서, R5 의 "산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기" 는 간단하게 "헤테로시클릭기" 로 명시된다.
(1) 화합물 (I-A) 중에서, 고리 A 가 테트라졸릴기이고 R11 이 임의 치환된 알킬기인 화합물은, 고리 A 가 테트라졸릴기이고 R11 이 수소 원자인 화합물을 알킬화함으로써 제조할 수 있다.
상기 화합물의 알킬화는, 적절한 용매에서 염기의 존재 또는 부재 하에, 하기 식의 화합물과 반응시키거나:
R11A-Z2
[식에서, R11A 는 임의 치환된 알킬기이고, Z2 는 이탈기임],
또는, 적절한 용매에서 포스파인 및 아조디카르복시산 에스테르의 존재 하에, 하기 식의 화합물과 반응시킴으로써 수행가능하다:
R11A-OH
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임].
상기 반응은, 촉매량의 알칼리 금속 요오다이드 (예, 요오드화칼륨 등) 를 첨가할 경우 더욱 바람직하게 진행된다.
Mitsunobu 반응에 통상 사용되는 포스파인 및 아조디카르복시산 에스테르 모두 바람직하게 사용가능하다. 포스파인에는, 예컨대 트리페닐포스파인, 트리부틸포스파인 등이 있고, 아조디카르복시산 에스테르에는, 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디포르메이트 등이 있다.
(2) 화합물 (I-A) 중에서, 고리 A 가 2-옥소디히드로피리미디닐기이고 R11 이 임의 치환된 알킬기인 화합물은, 고리 A 가 2-히드록시피리미디닐기이고 R11 이 수소 원자인 화합물을 하기 식의 화합물로 알킬화함으로써 제조할 수 있다:
R11A-Z2
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임].
상기 반응은 (1) 과 동일한 방법으로 수행가능하다.
(3) R5 가 임의 치환된 아미노기 또는 하기 화학식의 기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물은:
Figure 112006070684005-pct00015
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임],
R5 가 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬술포닐옥시기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물을 대응하는 아민 또는 하기 화학식의 화합물과 커플링함으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006070684005-pct00016
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임].
팔라듐 촉매의 존재 하에, 및 염기의 존재 또는 부재 하에 적절한 용매에서 커플링 반응을 수행할 수 있다.
팔라듐 촉매로서, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐, 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스파인)-팔라듐, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스파인)팔라듐 또는 비스-(트리페닐포스파인)팔라듐 아세테이트 등을 포함한 통상의 팔라듐 촉매를 사용할 수 있다.
염기로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 하이드록시드; 수산화바륨 등의 알칼리 토금속 하이드록시드; 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리 금속 카보네이트; 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등의 알칼리 금속 바이카보네이트; 인산칼륨 등의 알칼리 금속 포스페이트; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 메틸피페리딘, 디시클로헥실메틸아민 등의 아민류; 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, 포스파인을 본 반응에 첨가할 수 있다. 포스파인으로서, 트리페닐포스파인, 트리부틸포스파인, 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
(4) R5 가 임의 치환된 아미노기 또는 하기 화학식의 기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물 또한:
Figure 112006070684005-pct00017
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임],
R5 가 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬술포닐기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물을 대응하는 아민 또는 하기 화학식의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다:
Figure 112006070684005-pct00018
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임].
염기의 존재 또는 부재 하에 적절한 용매에서 구리 촉매를 임의로 첨가함으로써 상기 반응을 수행할 수 있다.
요오드화구리, 브롬화구리, 염화구리, 아세트산구리, 트리플루오로메탄술폰산구리 등을 구리 촉매로서 바람직하게 사용할 수 있다.
(3) 에서 언급된 것과 동일한 염기를 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, N,N'-디메틸에틸렌디아민, 1,10-페난트롤린, 에틸렌 글리콜, 페닐페놀 등을 첨가할 경우 반응이 더욱 바람직하게 진행된다.
(5) R5 가 임의 치환된 아미노기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물은, R5 가 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬술포닐옥시기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물을 하기 화학식의 화합물과 커플링함으로써 제조할 수 있다:
(R20)3Sn-NR21R22
[식에서, R20 은 알킬기이고 NR21R22 는 임의 치환된 아미노기임].
커플링 반응은 염기의 존재 또는 부재 하에 적절한 용매에서 팔라듐 촉매 존재 하에 수행가능하다.
(3) 에서 언급된 것과 동일한 팔라듐 촉매, 염기, 및 포스파인을 바람직하게 사용할 수 있다.
(6) R5 가 시아노기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물은, R5 가 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬술포닐옥시기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물을 시안화함으로써 제조할 수 있다.
상기 시안화는, 출발 화합물을 시안화나트륨, 시안화칼륨, 또는 시안화아연 등의 금속 시아나이드와 팔라듐 촉매의 존재 하에 적절한 용매에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
(3) 에서 언급된 것과 동일한 팔라듐 촉매를 바람직하게 사용할 수 있다
(7) R5 가 임의 치환된 알콕시카르보닐기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물은, R5 가 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬술포닐옥시기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물을, 염기의 존재 하에 적절한 용매에서 팔라듐 촉매를 이용하여 일산화탄소 하에 대응하는 알킬알코올과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(3) 에 기재된 것과 동일한 팔라듐 촉매 및 염기를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 리간드를 첨가함으로써 반응이 더욱 바람직하게 진행되며, (3) 에서 언급된 포스파인을 리간드로 사용하는 것이 바람직하다.
(8) R5 가 임의 치환된 알케닐기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물은, R5 가 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬술포닐옥시기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물을 대응하는 알켄과 커플링함으로써 제조할 수 있다.
커플링 반응은 염기의 존재 또는 부재 하에 적절한 용매에서 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행할 수 있다.
(3) 에 기재된 것과 동일한 팔라듐 촉매를 사용하는 것이 바람직하다.
(3) 에 언급된 것과 동일한 염기를 사용하는 것이 바람직하며, 탄산은(silver carbonate)을 사용할 수도 있다.
덧붙여, 리간드를 첨가함으로써 반응을 더욱 바람직하게 수행할 수 있으며, (3) 에서 언급된 포스파인을 리간드로 사용하는 것이 바람직하다.
(9) R5 가 임의 치환된 알콕시기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물은, R5 가 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬술포닐옥시기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물을 알콕시화함으로써 제조할 수 있다.
상기 알콕시화는, 구리 촉매를 임의로 첨가하여 출발 물질을 염기의 존재 하에 적절한 용매에서 또는 용매없이 대응하는 알코올과 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
바람직하게는, (3) 에서 전술된 동일한 염기, 특히 탄산세슘을 사용할 수 있다.
바람직하게는, (4) 에 기재된 구리 촉매를 사용할 수 있다.
덧붙여, 상기 반응은 1,10-페난트롤린, 2-아미노피리딘 등을 첨가할 경우 더욱 바람직하게 진행된다.
(10) R5 가 임의 치환된 알콕시기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물은, R5 가 알킬술포닐기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물을 대응하는 알칼리 금속 알콕시드와 적절한 용매에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대응하는 알칼리 금속 알콕시드는, 대응하는 알킬알코올을 알칼리 금속 하이드라이드 또는 알칼리 금속으로 처리함으로써 수득가능하다.
(11) R5 가 임의 치환된 알킬티오기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물은, R5 가 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬술포닐옥시기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물을 대응하는 알킬티올과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 반응은 전술한 (9) 과 동일한 방법으로 수행할 수 있고, 1,10-페난트롤린 또는 에틸렌 글리콜을 첨가함으로써 촉진할 수 있다.
(12) R5 가 임의 치환된 헤테로시클릭기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물은, R5 가 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬술포닐옥시기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물을, 대응하는 헤테로시클릭 보론산 또는 대응하는 헤테로시클릭 보론산 에스테르와 커플링함으로써 제조할 수 있다.
상기 커플링 반응은 팔라듐 촉매의 존재 하, 및 염기의 존재 또는 부재 하에 적절한 용매에서 수행할 수 있다.
상기 반응을 (3) 과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(13) R5 가 임의 치환된 헤테로시클릭기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물은, R5 가 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬술포닐옥시기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물을, 대응하는 헤테로시클릭 알킬 주석 화합물과 커플링함으로써 제조할 수 있다.
상기 반응을 (5) 와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(14) R5 가 알콕시카르보닐알킬술포닐기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물은, R5 가 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬술포닐옥시기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물을 알콕시카르보닐알킬술핀산 알칼리 금속염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 알콕시카르보닐알킬술핀산 알칼리 금속염을, 예컨대 [Baskin 등, Tetrahedron Lett., 43, 8479 (2002)] 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한, 상기 문헌에 기재된 방법에 따라 적절한 용매에서 구리 촉매의 존재 하에 본 반응을 수행할 수 있다.
(4) 에 기재된 것과 동일한 구리 촉매를 사용할 수 있으며, 특히 요오드화구리를 사용하는 것이 바람직하다.
(15) R5 상에 치환기로서 하기 화학식의 기를 갖는 화합물은:
Figure 112006070684005-pct00019
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임],
R5 상에 치환기로서 히드록시기를 갖는 화합물을 하기 화학식의 화합물과 축합시키고, 필요에 따라 아미노기의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006070684005-pct00020
[식에서, X11 은 O, SO, SO2 또는 NRP (RP 는 보호기임) 이고 q 는 1 ~ 4 의 정수임].
보호기로서, 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등 통상의 보호기를 사용할 수 있다.
상기 반응을 적절한 용매에서 포스파인 및 아조디카르복시산 에스테르의 존재 하에 수행할 수 있다. 상기 반응을 (1) 과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
보호기의 제거는 보호기의 종류에 따라 촉매적 환원, 산-처리 등 통상의 방법으로 수행할 수 있다.
(16) R5 상에 치환기로서 아미노알킬기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 시아노기 또는 시아노알킬기를 갖는 화합물을 촉매적으로 환원함으로써 제조할 수 있다.
촉매적 환원은, 통상의 방법에 따라 적절한 용매에서 수소 하에 촉매를 사용하여 수행할 수 있다. 상기 촉매에는, 팔라듐-탄소 등의 팔라듐 촉매, 라니 니켈 등의 니켈 촉매, 백금-탄소 등의 백금 촉매 등이 있다.
(17) R5 상에 치환기로서 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬술파모일아미노알킬기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 아미노알킬기를 갖는 화합물을 대응하는 할로겐화 모노- 또는 디-알킬술파모일과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 반응을 적절한 용매에서 염기의 존재 하에 수행할 수 있다.
(18) R5 상에 치환기로서 임의 치환된 모노-알킬카바모일아미노알킬기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 아미노알킬기를 갖는 화합물을 적절한 용매에서 대응하는 알킬 이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(19) R5 상에 치환기로서 하기 화학식의 기를 갖는 화합물은:
Figure 112006070684005-pct00021
[식에서, R12 는 알킬기이고 다른 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임],
R5 상에 치환기로서 하기 화학식의 기를 갖는 화합물을 대응하는 알킬 이소시아네이트 (R12NCO) 와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006070684005-pct00022
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임].
상기 반응을 (18) 과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(20) R5 상에 치환기로서 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카바모일아미노기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 아미노기를 갖는 화합물을, 적절한 용매에서 염기의 존재 또는 부재 하에 카르보닐화제를 이용하여 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아민과 축합함으로써 제조할 수 있다.
카르보닐디이미다졸, 포스겐, 트리포스겐 등의 통상의 카르보닐화제를 사용할 수 있다.
(21) R5 상에 치환기로서 모르폴리닐카르보닐아미노기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 아미노기를 갖는 화합물을, 적절한 용매에서 카르보닐화제를 이용하여 모르폴린과 축합함으로써 제조할 수 있다. 그 반응은 (20) 과 동일한 방법으로 수행가능하다.
(22) R5 상에 치환기로서 하기 화학식의 기를 갖는 화합물은:
Figure 112006070684005-pct00023
[식에서, X12 는 O 또는 NH],
R5 상에 치환기로서 하기 화학식의 기를 갖는 화합물을, 적절한 용매에서 카르보닐화제로 처리함으로써 제조할 수 있다:
H-X12-CH2-CONH-
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임].
상기 반응을 (20) 과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(23) R5 상에 치환기로서 임의 치환된 카바모일기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 카르복시기를 갖는 화합물을 바람직한 아민과 축합함으로써 제조할 수 있다.
상기 축합은 적절한 용매에서 축합제를 사용하여 수행할 수 있다. 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 등 통상의 축합제를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시숙신이미드 등의 활성화제를 첨가함으로써 축합 반응을 더욱 바람직하게 수행할 수 있다.
(24) R5 상에 치환기로서 하기 화학식의 기를 갖는 화합물은:
Figure 112006070684005-pct00024
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임],
R5 상에 치환기로서 카르복시기를 갖는 화합물을, 하기 화학식의 화합물과 축합함으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006070684005-pct00025
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임].
상기 반응을 (23) 과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(25) R5 상에 치환기로서 테트라졸릴기를 포함한 화합물은, R5 상에 치환기로서 시아노기를 갖는 화합물을, 적절한 용매에서 산의 존재 하에 알칼리 금속 아지드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 알칼리 금속 아지드에는, 소듐 아지드, 리튬 아지드 등이 포함된다.
염화암모늄 등 할로겐화 수소의 암모늄염이 산으로서 바람직하다.
(26) R5 상에 치환기로서 임의 치환된 알킬 테트라졸릴기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로 테트라졸릴기를 갖는 화합물을 알킬화함으로써 제조할 수 있다.
상기 알킬화 반응을 (1) 에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(27) R5 상에 치환기로서 임의 치환된 아미노기 또는 하기 화학식의 기를 갖는 화합물은:
Figure 112006070684005-pct00026
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임],
R5 상에 치환기로서 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬술포닐옥시기를 갖는 화합물을 대응하는 아민 또는 하기 화학식의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006070684005-pct00027
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임].
상기 반응을 바람직하게는, 염기의 존재 또는 부재 하에 적절한 용매에서 수행할 수 있다.
(28) R5 상에 치환기로서 임의 치환된 알킬아미노기 또는 하기 화학식의 기를 갖는 화합물은:
Figure 112006070684005-pct00028
[식에서, R13 은 히드록시기, 알콕시카르보닐기, 모르폴리닐기 또는 페닐기로 임의 치환된 알킬기이고, n 은 상기 정의된 바와 같은 의미임],
R5 상에 치환기로서 아미노기 또는 하기 화학식의 기를 갖는 화합물을 대응하는 알킬 할라이드 또는 대응하는 술폰산 알킬 에스테르와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006070684005-pct00029
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임].
메탄술폰산 에스테르, 톨루엔술폰산 에스테르, 트리플루오로메탄술폰산 에스테르 등의 술폰산 알킬 에스테르 등을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응을 바람직하게는, 염기의 존재 또는 부재 하에 적절한 용매에서 수행할 수 있다.
(29) R5 상에 치환기로서 하기 화학식의 기를 갖는 화합물은:
Figure 112006070684005-pct00030
[식에서, X13 은 O 또는 NH 이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임],
R5 상에 치환기로서 하기 화학식의 기를 갖는 화합물의 고리 닫힘 (ring-closure) 에 의해 제조할 수 있다:
Z3-(CH2)n-X13-CH2-CONH-
[식에서, Z3 은 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임].
상기 반응을 바람직하게는, 염기의 존재 또는 부재 하에 적절한 용매에서 수행할 수 있다.
(30) R5 상에 치환기로서 카르복시기를 함유한 화합물은, R5 상에 치환기로서 알콕시카르보닐기를 갖는 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
상기 가수분해는 통상의 방법에 따라 적절한 용매에서 출발 화합물을 산 또는 염기로 처리함으로써 수행할 수 있다. 염기로서, 알칼리 금속 하이드록시드를 사용하는 것이 바람직하다.
(31) R5 상에 치환기로서 카르복시기를 함유한 화합물은, R5 상에 치환기로서 시아노기를 함유한 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
상기 가수분해는 출발 화합물을 적절한 용매에서 산으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
(32) R5 상에 치환기로서 카바모일기를 함유한 화합물은, R5 상에 치환기로서 시아노기를 함유한 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
상기 가수분해는 출발 화합물을 적절한 용매에서 산으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
(33) R5 상에 치환기로서 카르복시알킬기를 갖는 화합물 또한, R5 상에 치환기로서 카르복시알케닐기, 벤질옥시카르보닐알케닐기 또는 벤질옥시카르보닐알킬기를 갖는 화합물을 촉매적으로 환원함으로써 제조할 수 있다.
상기 촉매적 환원을 (16) 에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(34) R5 상에 치환기로서 히드록시기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 알카노일옥시기를 갖는 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
상기 가수분해를 (30) 에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(35) R5 상의 치환기에 술핀 (SO) 또는 술폭시드 (SO2) 를 함유한 화합물은, R5 상의 치환기에 S 를 갖는 화합물 (예, R5 상에 치환기로서 티오모르폴리닐기 또는 알킬티오기를 갖는 화합물) 을 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 산화는 출발 화합물을 적절한 용매에서 산화제로 처리함으로써 수행할 수 있다.
하이드로겐 퍼옥시드, m-클로로퍼벤조산, 아세틸 하이드로퍼옥시드 등의 퍼옥시드 등이 산화제로서 바람직하게 사용될 수 있다.
(36) R5 상의 치환기에 N-옥시드를 함유한 화합물은, R5 상의 치환기에 N 을 갖는 화합물 (예, R5 상에 치환기로서 피리딜기를 갖는 화합물) 을 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 산화를 (35) 에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(37) R5 상에 치환기로서 1,2-디히드록시알킬기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 모노- 또는 디-알킬디옥솔라닐기로 치환된 알킬기를 갖는 화합물을 적절한 용매에서 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
앞서 기술한 것 외에, 강한 산성 수지도 산으로서 바람직하게 이용할 수 잇다.
(38) R5 상에 치환기로서 히드록시기 및 임의 치환된 알콕시기로 치환된 알킬기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 옥실라닐알킬기를 갖는 화합물을 적절한 용매에서 대응하는 알코올의 알칼리 금속염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 알코올의 알칼리 금속염에는, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등이 포함된다.
(39) R5 상에 치환기로서, 히드록시기 및 아미노기로 치환된 알킬기, 또는 히드록시기 및 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기로 치환된 알킬기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 옥시라닐알킬기를 갖는 화합물을, 적절한 용매에서 암모니아 또는 대응하는 모노- 또는 디-알킬아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(40) R5 상에 치환기로서 히드록시카르밤이미도일기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 시아노기를 갖는 화합물을 적절한 용매에서 히드록실아민 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 반응을 염기의 존재 하에 적절한 용매에서 수행할 수 있다.
(41) R5 상에 치환기로서 옥소디히드로옥사디아졸릴기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 히드록시카르밤이미도일기를 갖는 화합물을, 적절한 용매에서 염기의 존재 또는 부재 하에 카르보닐화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(20) 에 기재된 것과 동일한 카르보닐화제를 사용할 수 있다.
(42) R5 상에 치환기로서 술포기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 알콕시-카르보닐알킬술포닐기를 갖는 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
상기 가수분해는 (30) 에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(43) R5 상에 치환기로서 술파모일기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서술포기를 갖는 화합물을 바람직한 아민과 축합함으로써 제조할 수 있다.
상기 축합 반응은, R5 상에 치환기로서 술포기를 갖는 화합물을 적절한 용매에서 할로겐화제로 처리한 후, 생성된 화합물을 염기의 존재 또는 부재 하에 바람직한 아민과 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
티오닐 할라이드, 포스포러스 옥시할라이드 등 통상의 할로겐화제를 사용할 수 있다.
(44) R5 상에 치환기로서 히드록시알킬기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 카르복시알킬기를 갖는 화합물을 환원시키거나, 또는 상기 카르복시기를 산 무수물 또는 에스테르로 전환하고 생성된 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다.
산 무수물로의 전환 방법은, 적절한 용매에서 염기의 존재 하에 출발 화합물을 할로겐화 알킬 포르메이트와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
에스테르로의 전환 방법은, 적절한 용매에서 축합제의 존재 하에 출발 화합물을 알코올과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 상기 방법은 아민 대신에 바람직한 알코올을 사용함을 제외하고는 (23) 과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
환원 반응은, 생성된 화합물을 적절한 용매에서 환원제로 처리함으로써 수행가능하다.
보론 하이드라이드 (소듐 보로하이드라이드, 디보란, 보란-디메틸술파이드 착물 등), 알루미늄 하이드라이드 (리튬 알루미늄 하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 등) 이 환원제로서 바람직하게 사용될 수 있다.
(45) R5 상에 치환기로서 히드록시알킬기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 알콕시카르보닐알킬기를 갖는 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다.
상기 환원 반응을 (44) 에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(46) R10 이, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 임의로 갖는, 시아노기로 치환된 방향족기 (이하, "방향족기" 라 함) 인 화합물은, R10 이 할로겐 원자로 치환된 방향족기인 화합물을 시안화함으로써 제조할 수 있다.
상기 시안화 반응을 (6) 에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(47) R1 이 수소 원자인 화합물은, R1 이 tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기인 화합물을 산-처리 또는 환원함으로써 제조할 수 있다.
산-처리는 (37) 에서와 동일한 방법으로, 환원은 (33) 에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(48) R1 이 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 또는 임의 치환된 카바모일기인 화합물은, R1 이 수소 원자인 화합물을 적절한 용매에서 바람직한 알코올 또는 바람직한 아민과 함께 카르보닐화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 반응을 (20) 에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(49) R5 상에 치환기로서 요오드 원자를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 브롬 원자를 갖는 화합물을 요오드화함으로써 제조할 수 있다.
요오드화는, 필요에 따라 구리 촉매를 첨가하면서, 적절한 용매에서 대응하는 알칼리 금속 요오다이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
(4) 에 기재된 것과 동일한 구리 촉매를 사용할 수 있다.
또한, N,N'-디메틸에틸렌디아민, 1,10-페난트롤린, 에틸렌 글리콜 등을 첨가할 경우 반응이 더욱 바람직하게 진행된다.
(50) R5 상에 치환기로서 아미노기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 카르복시기를 갖는 화합물을 Curtius 재배열 반응 조건 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Curtius 재배열 반응은 통상의 아지드화제 (azidating agent) (예, 디페닐포스포릴아지드) 를 이용하여 적절한 용매에서 염기의 존재 하에 수행할 수 있다.
상기 반응은 또한, 알코올을 첨가하여 R5 상에 치환기로서 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노기를 갖는 화합물을 수득한 후, 알콕시카르보닐기를 제거함으로써 수행할 수도 있다.
알콕시카르보닐기의 제거는, 제거하려는 알콕시카르보닐기 종류에 따라 산-처리 또는 환원 등의 종래 방법으로 수행할 수 있다. 산-처리는 (37) 에서와 동일한 방법으로, 환원은 (33) 에서와 동일한 방법으로 수행가능하다.
(51) R5 상에 치환기로서 히드록시기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 벤질옥시기를 갖는 화합물을 촉매적으로 환원함으로써 제조할 수 있다. 환원은 (33) 에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(52) R5 상에 치환기로서 옥소기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 히드록시기를 갖는 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
산화는 적절한 용매에서 산화제를 이용하여 수행가능하다.
산화제로서는, 크로메이트-피리딘 착물, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, Dess-Martin 시약 (1,1,1-트리스(아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온), 디메틸술폭시드 등과 같은 통상의 산화제를 사용할 수 있다.
(53) R5 상에 치환기로서 임의 치환된 알콕시기를 함유한 화합물은, R5 상에 치환기로 히드록시기를 함유한 화합물을 알킬화함으로써 제조할 수 있다.
알킬화 반응은, 대응하는 화합물을 이용하여 (1) 과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(54) R5 상에 치환기로서 임의 치환된 알카노일아미노기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 아미노기를 갖는 화합물을 대응하는 카르복시산 또는 이의 반응성 유도체와 축합함으로써 수득할 수 있다.
대응하는 카르복시산과의 축합 반응은, 바람직하게는 적절한 용매에서 축합제의 존재하에 수행할 수 있다. 상기 반응을 (23) 에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
또한, 대응하는 카르복시산의 반응성 유도체와의 축합 반응은 적절한 용매에서 또는 용매없이 염기의 존재 또는 부재 하에 수행할 수 있다.
반응성 유도체에는, 산 할라이드, 산 무수물, 활성화된 에스테르, 활성화된 아미드 등이 포함된다.
(55) R5 상에 치환기로서 하기 화학식의 기를 갖는 화합물은:
Figure 112006070684005-pct00031
[식에서, R14 는 히드록시기 또는 알콕시기로 임의 치환된 알카노일기이고, n 은 상기 정의된 바와 같음],
R5 상의 치환기로서 하기 화학식 기의 화합물을, 대응하는 카르복시산 또는 이의 반응성 유도체와 축합함으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006070684005-pct00032
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임].
상기 반응을 (54) 에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(56) R5 상에 치환기로서 말레이미드기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 아미노기를 갖는 화합물을 말레산 무수물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응을 적절한 용매에서 수행할 수 있다.
(57) R5 상에 치환기로서 피리딜기 및 히드록시기로 치환된 알킬기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서, 질소 원자가 산화된 피리딜기에 의해 치환된 알킬기를 갖는 화합물을 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응을 적절한 용매에서 수행할 수 있다.
(58) R5 상에 치환기로서 할로겐 원자를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 히드록시기를 갖는 화합물을 할로겐화제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
할로겐화제로서, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 및 카본 테트라할라이드 (예, 사염화탄소, 사브롬화탄소 등) 및 포스파인 (예, 트리페닐포스파인, 트리톨릴포스파인, 트리에틸포스파인 등) 등 통상의 할로겐화제를 사용하는 것이 바람직하다.
(59) R5 상에 치환기로서 시아노알킬기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 시아노알케닐기를 갖는 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다.
상기 환원 반응은 적절한 용매에서 출발 화합물을 환원제로 처리하거나 이를 촉매적으로 환원함으로써 수행할 수 있다.
시아노기에 영향을 주지 않고 이중 결합만을 환원시키는 한, 임의의 환원제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 브롬화구리 존재 하의 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 촉매적 환원을 (33) 에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(60) R5 상에 치환기로서 히드록시알킬기를 갖는 화합물은, R5 상에 치환기로서 포르밀기를 갖는 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다.
환원은 출발 화합물을 적절한 용매에서 환원제로 처리함으로써 수행할 수 있다.
상기 반응을 (45) 에서의 환원 방법과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(61) R6 이 히드록시기인 화합물은, R6 이 메톡시기인 화합물을 탈메틸화(demethylate)함으로써 제조할 수 있다.
상기 탈메틸화는 출발 화합물을 적절한 용매에서 탈메틸화제로 처리함으로써 수행할 수 있다.
탈메틸화제로서, 트리메틸실릴 요오다이드, 히드로겐 브로마이드/아세트산, 보론 트리브로마이드, 진한 황산 등의 통상의 작용제를 사용할 수 있다.
(62) R6 이 임의 치환된 알콕시기인 화합물은, R6 이 히드록시기인 화합물을 알킬화함으로써 제조할 수 있다.
상기 알킬화 반응은 (1) 에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(63) R6 이 임의 치환된 알킬술포닐옥시기인 화합물은, R6 이 히드록시기인 화합물을 알킬술포닐화함으로써 제조할 수 있다.
알킬술포닐화 반응은 대응하는 알킬술포닐 할라이드 또는 대응하는 알킬술폰산 무수물을 적절한 용매에서 염기의 존재 또는 부재 하에 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
(64) R6 이 시아노기인 화합물은, R6 이 임의 치환된 알킬술포닐옥시기인 화합물을 시안화함으로써 제조할 수 있다.
(65) R6 이 아미노알킬기인 화합물은, R6 이 시아노기인 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다.
상기 환원 반응을 (16) 에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
(66) R6 이 알킬기인 화합물은, R6 이 임의 치환된 알킬술포닐옥시기인 화합물을 알킬화함으로써 수행할 수 있다.
상기 알킬화 반응은, 알킬 알루미늄을 팔라듐 촉매, 은 촉매 및 구리 촉매의 존재 하에 적절한 용매에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
팔라듐 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐, 은 촉매로서 탄산은, 구리 촉매로서 염화구리 (I) 을 사용하는 것이 바람직하다.
(67) R5 상에 치환기로서 이미다졸리닐기 또는 옥사졸리닐기를 갖는 화합물은, (i) R5 상에 치환기로서 시아노기를 함유한 화합물을 적절한 용매에서 또는 용매없이 산의 존재 하에 바람직한 알코올과 반응시켜서 R5 상에 치환기로서 알콕시카본이미도일기를 함유한 화합물을 수득하고, (ii) R5 상에 치환기로서 알콕시카본이미도일기를 함유한 화합물을 적절한 용매에서 또는 용매없이 2-아미노에탄올 또는 에틸렌 디아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(68) R1 상에 치환기로서 카르복시기를 갖는 화합물은, (i) R1 상에 치환기로서 히드록시알킬기를 함유한 화합물을 (52) 에서와 동일한 방법으로 산화하여 R1 상에 치환기로서 옥소기를 함유한 화합물을 수득하고, (ii) R1 상에 치환기로서 옥소기를 함유한 화합물을 산화함으로써 제조할 수 있다.
제 2 단계에서의 산화 반응은, 적절한 용매에서 산화제를 이용함으로써 수행할 수 있다. 소듐 클로라이트, 산화은(I), 소듐 퍼요오데이트 등이 산화제로 바람직하게 사용될 수 있다.
(69) R1 상에 치환기로서 카르복시기를 갖는 화합물은, R1 상에 치환기로서히드록시알킬기를 함유한 화합물을 산화함으로써 제조할 수 있다.
상기 산화 반응은, Jones 시약, 과망간산칼륨 등을 산화제로 사용함으로써 수행할 수 있다.
(70) R1 이 수소 원자인 화합물은, R1 이 에톡시카르보닐기인 화합물을 실릴 할라이드 또는 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다. 실릴 할라이드로서 바람직하게는 트리메틸실릴 요오다이드를 사용할 수 있다. 염기로서는 바람직하게 수산화나트륨을 사용할 수 있다.
(71) 화합물 (I-A) 중에서, R11 이 히드록시기인 화합물은, (i) R11 이 할로겐 원자인 화합물을 다이보론(diboron) 또는 보란과 반응시켜서 R11 이 보론산 에스테르인 화합물을 수득하고, (ii) R11 이 보론산 에스테르인 화합물을 과산화물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
과산화수소 용액, m-클로로퍼벤조산 또는 OXONETM (DuPont 사 제조) 을 과산화물로서 사용하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 (I) 화합물의 각 제조 방법에서, 임의의 화합물에 포함된 작용기를 보호할 필요가 있을 경우, 상기 보호는 통상의 방법에 따라 적절하게 수행할 수 있다. 보호기와 그 용도에 관한 전반적 내용은, [Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1991] 에 제시되어 있다.
아미노기가 벤질옥시카르보닐기에 의해 보호되는 경우, 상기 보호기를 적절한 용매에서 수소 하의 촉매적 환원에 의해 제거할 수 있다.
히드록시기가 벤질기에 의해 보호되는 경우, 상기 보호기 또한 상술한 바와 유사한 방법으로 촉매적 환원에 의해 제거할 수 있다.
아미노기가 t-부톡시카르보닐기에 의해 보호되는 경우, 상기 보호기를 적절한 용매에서 산 (예, 염산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔술폰산 등) 으로 처리함으로써 제거할 수 있다.
히드록시기가 테트라히드로피라닐기에 의해 보호되는 경우, 상기 보호기 또한 상술한 바와 유사한 방법에 따라 산으로 처리함으로써 제거할 수 있다.
R1, R5, R6 또는 R11 의 전환을 위한 반응 (1) ~ (71) 은, 적당한 경우 본 화합물 (I) 의 다른 치환기의 유사한 방법에 의한 전환에도 적용할 수 있다.
출발 화합물 (II) 는 신규한 화합물로서, 하기 화학식 (V) 의 화합물을:
Figure 112006070684005-pct00033
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임],
하기 화학식 (IV) 의 화합물과 축합함으로써 제조할 수 있다:
R5-Z4 (IV)
[식에서, Z4 는 이탈기이고 R5 는 상기 정의된 바와 같은 의미임].
상기 이탈기에는, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 및 톨루엔술포닐옥시기 등의 치환된 술포닐옥시기가 포함된다.
상기 반응을, 적절한 용매에서 (예, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 1,3-디메틸이미다졸리디논 등) 염기 (예, 디이소프로필에틸아민 등) 의 존재 또는 부재 하에 실온 내지 가열 하에 수행할 수 있다.
상기 반응은 또한, 필요에 따라 염기의 존재 하에 (예, 소듐 tert-부톡시드) 실온에서, 팔라듐 촉매 (예, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐) 및 포스파인 (예, 트리페닐포스파인, 트리부틸포스파인, 또는 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐) 을 첨가함으로써 수행할 수 있다.
화합물 (V) 는 신규한 화합물이며, 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006070684005-pct00034
[식에서, R15 는 아미노기의 보호기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임].
벤질옥시카르보닐기를 포함한 통상의 보호기를 아미노기의 보호기로서 사용할 수 있다. 덧붙여, 아미노기의 광학-활성 보호기 (예, α-메틸벤질옥시카르보닐기와 같은 벤질 위치에 키랄 중심을 갖는 광학-활성의 α-치환된 벤질옥시카르보닐기) 를 이용하여 아미노기를 보호하고, 화합물 (VI) 또는 화합물 (VII) 의 제조 과정에서 부분입체 이성질체를 분리하고, 보호기를 제거함으로써, 광학-활성 화합물 (V) 를 제조할 수 있다.
화학식 (IX) 의 화합물은, 벤조트리아졸, 화학식 (XI) 의 화합물 및 화학식 (X) 의 알데하이드를 실온에서 적절한 용매에서 (예, 톨루엔) 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (VII) 의 화합물은, 적절한 용매에서 (예, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로퓨란 등) 산성 촉매 (예, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 메탄술폰산 등의 유기산, 또는 보론 트리플루오라이드-디에틸에테르 착물, 티타늄 테트라클로라이드, 알루미늄 클로라이드 등의 루이스산) 의 존재 하에 가열 하 또는 실온에서 (예컨대, 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 25℃ 내지 120℃), 화학식 (IX) 의 화합물을 화학식 (VIII) 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (VI) 의 화합물은, 필요에 따라 화학식 (VII) 화합물의 알카노일화, 알콕시카르보닐화, 알킬화 등에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (V) 의 화합물은, 화학식 (VI) 화합물의 아미노기의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다. 보호기의 제거는, 보호기의 종류에 따라 산-처리, 염기-처리, 환원 등 종래의 방법으로 수행할 수 있다. 벤질옥시카르보닐기 또는 α-치환된 벤질옥시카르보닐기를 사용할 경우, 수소 하에 적절한 용매에서 (예, 에탄올, 메탄올, 테트라히드로퓨란, 아세트산 등) 촉매적 환원에 의해 이를 제거할 수 있다. 화학식 (VII) 화합물의 아미노기의 보호기를 제거하는 작업은, 화학식 (VI) 화합물의 아미노기의 보호기를 제거하는 것과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
α-치환된 벤질옥시카르보닐기 등의 광학-활성 보호기를 아미노기의 보호기로 사용할 경우, 재결정화 또는 칼럼 크로마토그래피 등 종래의 방법으로 부분입체 이성질체의 분리를 수행할 수 있다.
화학식 (VII) 의 화합물을 또한, 화학식 (VIII) 화합물을 하기 화학식 (XII) 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006070684005-pct00035
상기 반응은, 화학식 (VIII) 화합물과 화학식 (IX) 화합물의 반응과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
덧붙여, 각 R1, R5, R6, R7 및 R8 치환기를 (1) ~ (71) 중 임의의 방법에 따라 바람직한 치환기로 전환시킬 수 있다.
화학식 (II-A) 의 화합물은, 화학식 (V) 의 화합물을 화학식 (III) 의 화합물과 축합함으로써 제조할 수 있다:
R10-R4-Z1 (III)
[식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임].
상기 축합 반응을 WO00/17165 에 기재된 방법 또는 상기 방법 1 에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
상술한 화합물의 제조를 위한 다수의 출발 물질 및 시약은, 시판 중이거나 문헌에 게재되어 있거나, 혹은 문헌에 개시되거나 유기 합성 분야에서 통상 이용되는 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
본원에서, "3,4-디히드로-2H-나프티리딘" 은 "1,2,3,4-테트라히드로나프티리딘" 과 동일한 구조를 나타낸다.
실험
본 실험에서는 본 발명의 화합물의 CETP 에 대한 저해 활성을 테스트하였다.
수용( Acceptor ) 마이크로에멀젼의 제조
클로로포름 중의 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (3.5 mg), 콜레스테릴 올리에이트 (3mg) 및 트리올레인 (0.7 mg) 용액을 혼합하고, 지질을 질소 기체 하에서 공기 중에 건조하여 용매를 제거하였다. 이어서 디옥산 (0.25 ml) 을 첨가하고 혼합물을 교반하여 용해시켰다. 생성된 지질 용액 (0.2 ml) 을, 얼음-조에서 초음파 처리하면서, 해밀턴 시린지 (Hamilton syringe) 를 이용하여 트리스-식염수-EDTA(TSE) 완충 용액 [10 mM Tris/HCl (pH 7.4), 0.15 M NaCl, 2 mM EDTA] (10 ml) 의 표면 아래에 천천히 주입하였다. 얼음-조에서 1-시간-초음파 처리 후, 용액을 4 ℃ 에서 저장하였다.
공여(Donor) 마이크로에멀젼의 제조
계란의 PC (포스파티딜콜린) (0.33 mg) 및 BODIPY-CE (0.62 mg) 의 클로로포름 중 용액을 혼합하였다. 질소 기체 하에 지질을 공기 중 건조하여 용매를 제거한 후, TSE 완충 용액 (3 ml) 을 가하고, 용액을 얼음-조에서 초음파 처리하였다. 상기 용액을 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과하여 멸균하고 4 ℃ 에서 저장하였다.
CETP 에 대한 시험관내 저해 활성
용매로서 디메틸 술폭시드를 이용하여 테스트 용액을 제조하였다. 건강한 자원자의 혈장을 TSE 완충액을 이용하여 0.64% 로 희석하고, 생성된 혈장 용액 (187 ㎕) 에 테스트 용액 (3 ㎕) 또는 용매만을 첨가한 다음 37 ℃ 에서 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 5 % 공여 마이크로에멀젼 및 5 % 수용 마이크로에멀젼을 함유한 TSE 완충 용액 (10 ㎕) 을 첨가한 후, 혼합물을 37 ℃ 에서 3 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 전후, Ex.550nm/Em.600nm 에서 형광 강도를 측정하였다. CETP 활성은 인큐베이션 전 및 후에 얻은 측정치의 차이로 정의되었다. 시료에 있어서 상기 차이의 저하율을 CETP 활성의 저해율로 정의하였다. 각 시료의 IC50 을 CETP 활성의 저해율로부터 계산하였다.
결과
실시예 번호 IC50 (nM)
22 0.39
116 0.11
269 1.9
337 0.4
356 0.98
383 4.6
409 0.83
실시예에 의해 본 발명을 더 상세히 설명하나, 본 발명이 그에 한정되는 것 으로 간주해서는 안된다.
실시예에서, 하기 화학식 구조를 갖는 화합물은 그 입체배열이 (2R*,4S*) 임을 나타낸다:
Figure 112006070684005-pct00036
한편, Me 는 메틸기를 의미한다.
실시예 1
(1) 톨루엔 (20 ml) 중 5-아미노-2-메톡시피리딘 (10 g) 용액을 톨루엔 (150 ml) 중의 벤조트리아졸 (9.6 g) 현탁액에 적가하였다. 이어서, 톨루엔 (20 ml) 중의 프로피온알데히드 (6.35 ml) 용액을 30℃ 이하에서 그에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고 생성된 결정을 에테르로 세정하여 (1-벤조트리아졸-1-일-프로필)-(6-메톡시피리딘-3-일)아민 (19.7 g) 을 수득하였다. mp.:109.3-110.3℃.
(2) (1-벤조트리아졸-1-일-프로필)-(6-메톡시피리딘-3-일)아민 (15 g) 및 N-비닐-카르밤산 벤질 에스테르 (9.4 g) 를 톨루엔 (200 ml) 에 용해한 후, p-톨루엔술폰산 1수화물(100 mg) 을 그에 첨가하고, 혼합물을 질소 흐름 하에 80℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하게 한 후, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물 을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 8:1→4:1) 로 정제하여, (2R*, 4S*)-(2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일) 카르밤산 벤질 에스테르 (14.31 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 342 [M+H]+
(3) (2R*,4S*)-(2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일) 카르밤산 벤질 에스테르 (5.1 g) 및 피리딘 (18 ml) 을 메틸렌 클로라이드 (150 ml) 에 용해한 후, 빙랭 (ice-cooling) 하에 에틸 클로로포르메이트 (14.3 ml) 를 그에 적가하고 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 시트르산 수용액을 상기 반응 용액에 가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→2:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-벤질옥시카르보닐아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (5.58 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 414 [M+H]+
(4) (2R*,4S*)-4-벤질옥시카르보닐아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (5.5 g) 및 암모늄 포르메이트 (2.09 g) 를 메탄올 (50 ml) 에 용해하고, 질소 흐름 하에 10 % 팔라듐/탄소 (550 mg) 를 그에 가하고, 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 다음 여과액을 감압 하에 농축하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 메틸렌 클 로라이드를 잔류물에 가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올=90:1→20:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5] 나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (3.88 g) 을 수득하였다. MS (m/z): 280 [M+H]+
(5) (2R*,4S*)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (2 g) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘 (3.46 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 에 용해하고, 혼합물을 150℃ 로 가열하고 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→7:3) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.08 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 436/438 [M+H]+
(6) (2R*,4S*)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (150 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 에 용해한 후, 소듐 하이드라이드 (17 mg, 62.7 %) 를 실온에서 그 에 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (158 mg) 를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 49:1→3:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (190 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 662/664 [M+H]+
실시예 2
(1) (S)-1-페닐에틸알코올 (16.1 g) 및 피리딘 (10.7 ml) 을 클로로포름 (100 ml) 에 용해하고, 클로로포름 중의 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (26.6 g) 용액 (100 ml) 을 그에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 85:15→70:30) 로 정제하여, p-니트로페닐 (S)-1-페닐에틸 카보네이트 (35.6 g) 를 수득하였다.
(2) (2R*,4S*)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (34.3 g), p-니트로페닐 (S)-1-페닐에틸 카보네이트 (35.3 g) 및 트리에틸아민 (17.1 ml) 을 아세토니트릴 (250 ml) 에 용해하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 포 화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:헥산:에틸 아세테이트 = 10:10:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-2-에틸-6-메톡시-4-[(S)-1-페닐에톡시카르보닐아미노]-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (44.0 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 428 [M+H]+
(3) (2R*,4S*)-2-에틸-6-메톡시-4-[(S)-1-페닐에톡시카르보닐아미노]-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (44.0 g) 를 헥산 (100 ml) 으로부터 재결정화하여, (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-[(S)-1-페닐에톡시카르보닐아미노]-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (13.83 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 428 [M+H]+
(4) 10% 팔라듐/탄소 (2.0 g) 를 에탄올 중의 (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-[(S)-1-페닐에톡시카르보닐아미노]-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (8.49 g) 용액 (85 ml) 에 가하고, 수소 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 팔라듐/탄소를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하여, (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (5.56 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 280 [M+H]+
(5) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1- 카르복시산 에틸 에스테르 (5.49 g) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘 (9.5 g) 을 1,4-디옥산 (100 ml) 에 용해한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (8.55 ml) 을 그에 가하고, 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→80:20) 로 정제하여, (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (8.29 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 436/438 [M+H]+
(6) (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (8.20 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (75 ml) 에 용해한 후, 소듐 하이드라이드 (62.7 %, 942 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (8.7 g) 를 가한 후, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→80:20) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (8.01 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 662/664 [M+H]+
실시예 3
(1) (2S,4R)-(2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)카르밤산 (S)-1-페닐에틸 에스테르 (840 mg) 및 피리딘 (0.956 ml) 을 메틸렌 클로라이드 (5 ml) 에 용해하였다. 메틸렌 클로라이드 중의 에틸 클로로포르메이트 (1.13 ml) 용액 (5 ml) 을 빙랭 하에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1N 수산화나트륨 수용액, 1N 염산 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 90:10→60:40) 로 정제하여, (2S,4R)-2-에틸-6-메톡시-4-[(S)-1-페닐에톡시카르보닐아미노]-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.00 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 428 [M+H]+
(2) 10% 팔라듐/탄소 (100 mg) 를 에탄올 중의 (2S,4R)-2-에틸-6-메톡시-4-[(S)-1-페닐에톡시카르보닐아미노]-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.00 g) 용액 (10 ml) 에 가하고, 혼합물을 수소 하에 3 시간 동안 교반하였다. 팔라듐/탄소를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하여, (2S,4R)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (619 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 280 [M+H]+
(3) (2S,4R)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (610 mg) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘 (1.06 g) 를 1,4-디옥산 (5 ml) 에 용해한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.951 ml) 을 그에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트= 95:5→80:20) 로 정제하여, (2S,4R)-2-에틸-6-메톡시-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (853 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 436/438 [M+H]+.
(4) (2S,4R)-2-에틸-6-메톡시-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (735 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 에 용해하고, 소듐 하이드라이드 (62.7 %, 84 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (0.463 ml) 를 가한 후, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→75:25) 로 정제하여, (2S,4R)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (950 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 662/664 [M+H]+
실시예 4
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스 테르 (8.38 g) 를 1,4-디옥산 (36 ml) 에 용해한 다음, 요오드화나트륨 (11.4 g), 요오드화구리 (360 mg) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (420 ㎕) 를 그에 첨가하고, 혼합물을 질소 흐름 하에 105℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되게 한 후, 물을 반응 혼합물에 가한 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음, 소량의 NH-실리카 겔을 그에 첨가하고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트를 생성된 잔류물에 가하고 침전된 고체를 여과에 의해 수합하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-요오도피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (7.23 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 710 [M+H]+
실시예 5
Figure 112006070684005-pct00037
대응하는 출발 화합물을 실시예 4 와 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 710 [M+H]+.
실시예 6
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (6 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 에 용해하고, 팔라듐 아세테이트 (200 mg), 1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센 (1 g), 벤질 알코올 (18.6 ml) 및 트리에틸아민 (12.6 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 일산화탄소로 발포시키고, 90℃ 로 가열한 후 일산화탄소 하에 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 8:1, 이 후 NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트=10:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{(5-벤질옥시-카르보닐피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (5.64 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 718 [M+H]+
실시예 7
(2R*,4S*)-4-{(5-벤질옥시카르보닐피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (752 mg) 를 테트라히드로퓨란 (18 ml) 및 메탄올 (6 ml) 의 혼합 용액에 용해한 후, 10 % 팔라듐/탄소 (300 mg) 를 그에 첨가하고, 혼합물을 수소 하에 실온에서 4 시간 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (564 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 628 [M+H]+
실시예 8
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (150 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 에 용해하고, 모르폴린 (0.03 ml) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (50 mg) 을 실온에서 그에 첨가하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 모노히드로클로라이드 (70 mg) 를 빙랭 하에 혼합물에 가하고, 트리에틸아민 (0.04 ml) 을 그에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 용액에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-카르보닐) 피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스 테르 (142 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 697 [M+H]+
실시예 9-13
대응하는 출발 화합물을 실시예 8 과 유사한 방법으로 처리하여, 표 1 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00038
Figure 112006070684005-pct00039
실시예 14
(1) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시피리미딘 -2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (3 g) 를 톨루엔 (100 ml) 에 용해한 후, 트리에틸아민 (2 ml), 디페닐포스포릴 아지드 (1.5 ml) 및 벤질 알코올 (0.5 ml) 을 실온에서 그에 첨가하고, 혼합물을 90℃ 로 가열하고 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 그에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 17:3→7:3) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{(5-벤질옥시카르보닐아미노피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (2.27 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 733 [M+H]+
(2) (2R*,4S*)-4-{(5-벤질옥시카르보닐아미노피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (2.27 g) 을 테트라히드로퓨란 (60 ml) 의 혼합 용액에 용해하였다. 메탄올 (40 ml), 10 % 팔라듐/탄소 (400 mg) 를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 수소 하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{(5-아미노피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.46 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 599 [M+H]+
실시예 15
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (250 mg) 를 톨루엔 (2 ml) 에 용해하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (6.9 mg), 소듐 tert-부톡시드 (54.8 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (9.0 mg) 및 피롤리딘 (47 ㎕) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 실온에서 45 분간 교반한 다음, 80℃ 로 가열하고, 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 에테르를 반응 용액에 가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (158.5 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 653 [M+H]+.
실시예 16-30
대응하는 출발 화합물을 실시예 15 와 유사한 방법으로 처리하여, 표 2 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00040
Figure 112006070684005-pct00041
Figure 112006070684005-pct00042
Figure 112006070684005-pct00043
실시예 31
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (120 mg) 를 에틸 아세테이트 (1 ml) 에 용해하고 4N-HCl/에틸 아세테이트 (0.09 m) 를 그에 첨가하였다. 용매를 감압 하에 농축하고, 에테르 및 헥산을 그에 첨가하고, 침전된 분말을 여과하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (112 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 669 [M+H]+.
실시예 32
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-요오도피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 를 이소프로판올 (1 ml) 에 용해한 다음, 요오드화구리 (2.7 mg), 에틸렌 글리콜 (31 ㎕), 인산칼륨 (119 mg) 및 2-메틸아미노에탄올 (20 ㎕) 을 그에 첨가하고, 혼합물을 질소 흐름 하에 80℃ 로 가열하고, 20 시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가한 후, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:7) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[메틸-(2-히드록시에틸)]-아미노피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (58.2 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 657 [M+H]+.
실시예 33 및 34
대응하는 출발 화합물을 실시예 32 와 유사한 방법으로 처리하여, 표 3 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00044
Figure 112006070684005-pct00045
실시예 35
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모-피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (500 mg) 를 톨루엔 (2 ml) 에 용해하고, 요오드화구리 (7.2 mg), 2-페닐페놀 (25.5 mg), 인산칼륨 (318.4 mg) 및 (±)-피페리딘-3-일-메탄올 (172.8 mg) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 80℃ 로 가열하고 5 일간 교반하였다. 증류수를 첨가한 후, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-히드록시메틸피페리딘-1-일) 피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (22.8 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 697 [M+H]+.
실시예 36
에탄올 (2 ml) 중의 (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (245 mg) 용액에, 2N-수산화칼륨 수용액 (0.332 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 50℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N-염산으로 산성화하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름→클로로포름:메탄올 = 90:10) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1-일) 피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (210 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 711 [M+H]+.
실시예 37
Figure 112006070684005-pct00046
대응하는 출발 화합물을 실시예 36 과 유사한 방법으로 처리하여, 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 711 [M+H]+.
실시예 38
테트라히드로퓨란 중의 (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (120 mg) 용액 (1.5 ml) 에, 빙랭 하에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (톨루엔 중 1M 용액, 0.486 ml) 를 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 반응 용액에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 80:20→70:30) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-히드록시메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (110 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 697 [M+H]+.
실시예 39
에탄올 (10 ml) 중의 (2R*,4S*)-4-{[5-(4-벤질옥시피페리딘-1-일) 피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (700 mg) 용액에 10 % 팔라듐/탄소 (100 mg) 를 가하고, 혼합물을 수소 하에 밤새 교반하였다. 팔라듐/탄소를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 80:20→50:50) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-히드록시피페리딘-1-일) 피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (313 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 683 [M+H]+.
실시예 40
Figure 112006070684005-pct00047
대응하는 출발 화합물을 실시예 39 와 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 683(M+H)+
실시예 41
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (100 mg) 용액 (1 ml) 에 1,1,1-트리스(아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오도옥솔-3-(1H)-온 (74 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 90:10→60:40) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-옥소피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (51 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 681 [M+H]+
실시예 42
N,N-디메틸포름아미드 중의 (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-히드록시피페리딘-1-일) 피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (140 mg) 용액 (2 ml) 에 소듐 하이드라이드 (62.7 %, 9.4 mg) 를 가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 요오드화메틸 (0.019 ml) 을 그에 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 그에 가하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 90:10→60:40) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (71 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 697 [M+H]+
실시예 43-47
대응하는 출발 화합물을 실시예 15 와 유사한 방법으로 처리하여, 표 4 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00048
Figure 112006070684005-pct00049
실시예 48
(2R*,4S*)-4-{[5-(4-벤질옥시카르보닐피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (938 mg) 를 테트라히드로퓨란:메탄올 (1:1) (6 mL) 의 혼합 용매에 용해한 후, 10 % 팔라듐/탄소 (300 mg) 을 가하고, 혼합물을 수소 흐름 하에 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름: 메탄올 = 10:0→9:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(피페라진-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (786 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 668 [M+H]+
실시예 49
Figure 112006070684005-pct00050
대응하는 출발 화합물을 실시예 48 과 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 668 [M+H]+
실시예 50
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(피페라진-1-일)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (110 mg) 를 메틸렌 클로라이드 (1 ml) 에 용해한 다음, 트리에틸아민 (0.1 ml) 및 염화아세틸 (19 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 흐름 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름: 메탄올 = 9:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (103.6 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 710 [M+H]+
실시예 51-55
대응하는 출발 화합물을 실시예 50 과 유사한 방법으로 처리하여 표 5 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00051
Figure 112006070684005-pct00052
실시예 56
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(피페라진-1-일) 피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (150 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 에 용해한 후, 2-요오도에탄올 (26 ㎕) 및 과량의 탄산칼륨을 그에 가하고, 혼합물을 질소 흐름 하에 50℃ 로 가열하고 5 시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 19:1→9:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (128 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 712 [M+H]+
실시예 57 및 58
대응하는 출발 화합물을 실시예 56 과 유사한 방법으로 처리하여 표 6 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00053
Figure 112006070684005-pct00054
실시예 59 및 60
대응하는 출발 화합물을 실시예 36 과 유사한 방법으로 처리하여 표 7 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00055
Figure 112006070684005-pct00056
실시예 61
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(피페라진-1-일) 피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (110 mg) 를 메틸렌 클로라이드 (1 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.1 ml) 및 에틸 이소시아네이트 (20 ㎕) 를 그에 가하고, 질소 흐름 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 증류수를 혼합물에 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-에틸카바모일피페라진-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (104.4 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 739 [M+H]+
실시예 62
(2R*,4S*)-4-{(5-아미노피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (150 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 에 용해한 다음, 염화아세틸 (0.03 ml) 및 트리에틸아민 (0.1 ml) 을 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 용액에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{(5-아세틸아미노피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (132 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 641 [M+H]+
실시예 63-65
대응하는 출발 화합물을 실시예 62 와 유사한 방법으로 처리하여 표 8 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00057
Figure 112006070684005-pct00058
실시예 66
(2R*,4S*)-4-{(5-아미노피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (500 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 에 용해하고, 카르보벤질옥시글리신 (210 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (170 mg) 를 실온에서 그에 가하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (240 mg) 를 빙랭 하에 가하고, 트리에틸아민 (0.15 ml) 을 적가한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 용액에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-({5-[(2-벤질옥시카르보닐아미노)아세틸아미노]피리미딘-2-일}-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질])아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (631 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 790 [M+H]+
실시예 67 및 68
대응하는 출발 화합물을 실시예 66 과 유사한 방법으로 처리하여 표 9 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00059
Figure 112006070684005-pct00060
실시예 69
(2R*,4S*)-4-({5-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)아세틸아미노]피리미딘-2-일}-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (631 mg) 를 메탄올 (10 ml) 에 용해하고, 10 % 팔라듐/탄소 (100 mg) 을 그에 가한 후, 혼합물을 수소 하에 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름: 메탄올= 1:0→9:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[5-(2-아미노아세틸아미노)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (463 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 626 [M+H]+
실시예 70
Figure 112006070684005-pct00061
대응하는 출발 화합물을 실시예 39 와 유사한 방법으로 처리하여, 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 701 [M+H]+
실시예 71
(2R*,4S*)-4-{(5-아미노피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (150 mg) 를 메틸렌 클로라이드 (4 ml) 에 용해한 후, 카르보디이미다졸 (60 mg) 및 트리에틸아민 (0.1 ml) 을 그에 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 모르폴린 (0.05 ml) 를 반응 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 30 분간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 용액에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 7:3→1:1→0:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-{[(모르폴린-4-일)카르보닐]아미노}피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (154 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 712 [M+H]+
실시예 72
Figure 112006070684005-pct00062
대응하는 출발 화합물을 실시예 71 과 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 700 [M+H]+
실시예 73
(2R*,4S*)-4-{[5-(2-아미노아세틸아미노)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (150 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 에 용해한 후, 카르보디이미다졸 (40 mg) 및 트리에틸아민 (0.08 ml) 을 가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 30 분 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 용액에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 3:2→3:7) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (126 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 682 [M+H]+
실시예 74
Figure 112006070684005-pct00063
대응하는 출발 화합물을 실시예 73 과 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 683 [M+H]+
실시예 75
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-클로로부티릴아미노)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (283 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 에 용해한 후, 소듐 하이드라이드 (18 mg) 를 빙랭 하에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 용액에 가하고 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 7:3→1:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (132 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 667 [M+H]+
실시예 76
Figure 112006070684005-pct00064
대응하는 출발 화합물을 실시예 75 와 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 669 [M+H]+
실시예 77
(1) (2R*,4S*)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-(2-히드록시에톡시)아세틸아미노]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (90 mg) 를 클로로포름 (4 ml) 에 용해한 다음, 메실 클로라이드 (0.1 ml) 및 트리에틸아민 (0.2 ml) 빙랭 하에 그에 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여, (2R*,4S*)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-(2-메탄술포닐옥시에톡시)아세틸아미노]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (143 mg) 를 수득하였다.
(2) (2R*,4S*)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-(2-메탄술포닐옥시에톡시)아세틸아미노] 피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (143 mg) 를 테트라히드로퓨란 (4 ml) 에 용해하고, 소듐 tert-부톡시드 (48 mg) 를 그에 가한 다음, 혼합물을 실온에서 4 시간 30 분 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 반응 용액에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-옥소모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (51 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 683 [M+H]+
실시예 78
(2R*,4S*)-4-{(5-아미노피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg) 를 톨루엔 (10 ml) 에 용해한 후, 말레산 무수물 (150 mg) 을 그에 가하고, 혼합물을 환류 하에 1 시간 30 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 반응 용액에 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2,5-디옥소-2,5-디히드로피롤-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (77 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 679 [M+H]+
실시예 79
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-요오도피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (3.50 g) 를 톨루엔 (10 ml) 에 용해한 후, 벤질 알코올 (1.02 ml), 요오드화구리 (94 mg), 1,10-페난트롤린 (178 mg) 및 탄산세슘 (1.61 g) 을 그에 가하고, 혼합물을 질소 흐름 하에 100℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 다음, 벤질 알코올 (0.51 ml), 요오드화구리 (94 mg), 1,10-페난트롤린 (178 mg), 탄산세슘 (0.80 g) 및 톨루엔 (2 ml) 을 그에 가하고, 혼합물을 100℃ 에서 질소 흐름 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되게 한 후, 벤질 알코올 (0.51 ml), 요오드화구리 (94 mg), 1,10-페난트롤린 (178 mg) 및 탄산세슘 (0.80 g) 을 그에 가하고, 혼합물을 100℃ 에서 질소 흐름 하에 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되게 한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하고, 불용성 물질을 CeliteTM 상에서 여과 제거하였다. 여과액의 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 요오드화구리 (94 mg), 1,10-페난트롤린 (178 mg), 탄산세슘 (1.61 g) 및 톨루엔 (5 ml) 을 생성된 잔류물에 가하고 100℃ 에서 질소 흐름 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각되게 한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하고, 불용성 물질을 CeliteTM 상에서 여과 제거하였다.. 여과액의 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (2.25 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 690 [M+H]+
실시예 80 및 81
대응하는 출발 화합물을 실시예 79 와 유사한 방법으로 처리하여 표 10 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00065
Figure 112006070684005-pct00066
실시예 82
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.52 g) 를 메탄올 (270 ml) 에 용해한 후, 10 % 팔라듐/탄소를 그에 첨가하고, 혼합물을 수소 하에 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.33 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 600 [M+H]+
실시예 83
Figure 112006070684005-pct00067
대응하는 출발 화합물을 실시예 82 와 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 600 [M+H]+
실시예 84
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (150 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 에 용해한 후, 소듐 하이드라이드 (63 %,11 mg) 를 빙랭 하에 그에 가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분간 교반하였다. 요오드화메틸 (23 ㎕) 을 그에 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 빙랭 하에 교반하였다. 반응 혼합물에 10 % 시트르산 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-메톡시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (120 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 614 [M+H]+
실시예 85-88
대응하는 출발 화합물을 실시예 84 와 유사한 방법으로 처리하여 표 11 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00068
Figure 112006070684005-pct00069
실시예 89
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (150 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 에 용해한 후, 탄산칼륨 (200 mg) 및 2-브로모에탄올 (162 ㎕) 을 그에 가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 10 % 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (95 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 644 [M+H]+
실시예 90-92
대응하는 출발 화합물을 실시예 89 와 유사한 방법으로 처리하여 표 12 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00070
Figure 112006070684005-pct00071
실시예 93
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (150 mg) 를 테트라히드로퓨란 (1 ml) 에 용해한 다음, 피리미딘-2-일메탄올 (41 mg) 및 트리페닐포스파인 (98 mg) 을 그에 첨가하였다. 40 % 디에틸 아조디카르복실레이트-톨루엔 용액 (163 ㎕) 을 빙랭 하에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(피리미딘-2-일메톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (118 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 692 [M+H]+
실시예 94-107
대응하는 출발 화합물을 실시예 93 과 유사한 방법으로 처리하여 표 13 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00072
Figure 112006070684005-pct00073
Figure 112006070684005-pct00074
Figure 112006070684005-pct00075
실시예 108
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-에톡시카르보닐-메톡시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (128 mg) 를 메탄올 (3 ml) 에 용해한 후, 1M 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 을 그에 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 10 % 시트르산 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 19:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시메톡시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (100 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 658 [M+H]+
실시예 109
Figure 112006070684005-pct00076
대응하는 출발 화합물을 실시예 108 과 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 686 [M+H]+
실시예 110
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시메톡시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (150 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 에 용해한 후, 모르폴린 (30 ㎕) 을 그에 첨가하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 모노히드로클로라이드 (66 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (46 mg) 을 빙랭 하에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 19:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (138 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 727 [M+H]+
실시예 111-113
대응하는 출발 화합물을 실시예 110 과 유사한 방법으로 처리하여 표 14 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00077
Figure 112006070684005-pct00078
실시예 114
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메틸술파닐-에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (150 mg) 를 클로로포름 (1 ml) 에 용해한 후, m-클로로퍼벤조산 (60 mg) 을 그에 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 19:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메틸술피닐에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (125 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 690 [M+H]+
실시예 115
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메틸술파닐-에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (226 mg) 를 클로로포름 (1.5 ml) 에 용해한 후, m-클로로퍼벤조산 (248 mg) 을 그에 가하고, 혼합물을 실온에서 40 분간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 그에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 이어 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 19:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메탄술포닐에톡시)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (182 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 706 [M+H]+
실시예 116
Figure 112006070684005-pct00079
대응하는 출발 화합물을 실시예 115 와 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 706 [M+H]+
실시예 117
클로로포름 중의 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-[2-(피리딘-2-일)에톡시]피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 용액 (10 ml) 에 m-클로로퍼벤조산 (79 mg) 을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 75:25→0:100) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-[2-(1-옥소피리딘-2-일)에톡시]피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (173 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 721 [M+H]+
실시예 118
(2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-(1-옥소피리딘-2-일)에톡시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (115 mg), 트리플루오로아세트산 무수물 (0.226 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가함으로써 반응 용액을 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-히드록시-2-(피리딘-2-일)에톡시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (24 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 721 [M+H]+
실시예 119
(2R*,4S*)-4-({5-[((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)옥시]피리미딘-2-일}-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질])아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (280 mg) 를 메탄올 (5 ml) 에 용해한 후, 10 % 팔라듐/탄소 (50 mg) 을 그에 가하고, 혼합물을 수소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2→0:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[((S)-피롤리딘-3-일)옥시]피리미딘-2-일})-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (168 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 669 [M+H]+
실시예 120
Figure 112006070684005-pct00080
대응하는 출발 화합물을 실시예 50 과 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 711 [M+H]+
실시예 121
(2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (147 mg) 를 테트라히드로퓨란 (2 ml) 에 용해한 후, 1N-염산 (2 ml) 을 그에 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 용액에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 3:2→3:7) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2,3-디히드록시프로폭시)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (72 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 674 [M+H]+
실시예 122
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-요오도피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 를 2-메톡시에탄올 (1.0 ml) 에 용해한 후, 요오드화구리 (21 mg), 1,10-페난트롤린 (41 mg) 및 탄산세슘 (368 mg) 을 그에 첨가하고, 혼합물을 질소 흐름 하에 110℃ 에서 15 시간에 걸쳐 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물을 반응 혼합물에 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 2회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 소량의 NH-실리카 겔을 그에 가하고, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 3:1) 로 정제하여, 에틸 (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-메톡시에틸 에스테르 (38 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 688 [M+H]+
실시예 123
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-요오도피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (400 mg) 를 이소프로필 알코올 (2 ml) 에 용해한 후, 2-머캅토에탄올 (96 ㎕), 요오드화구리 (20 mg), 에틸렌 글리콜 (62 ㎕) 및 탄산칼륨 (156 mg) 을 그에 가하고, 혼합물을 80℃ 에서 질소 흐름 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물을 반응 혼합물에 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 2회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1→1:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에틸술파닐)피리미딘-2-일]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (110 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 660 [M+H]+
실시예 124
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-요오도피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (400 mg) 를 이소프로필 알코올 (2 ml) 에 용해한 후, 티오글리콜산 메틸 에스테르 (120 ㎕), 요오드화구리 (20 mg), 에틸렌 글리콜 (62 ㎕) 및 탄산칼륨 (156 mg) 을 그에 가하고, 혼합물을 80℃ 에서 질소 흐름 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각되게 한 후, 물을 반응 혼합물에 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 2회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 메탄올 (6 ml) 에 용해한 후, 1M-수산화나트륨 수용액 (3 ml) 및 테트라히드로퓨란 (6 ml) 을 그에 가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 2회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1→1:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시메틸술파닐-피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (153 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 674 [M+H]+
실시예 125
Figure 112006070684005-pct00081
대응하는 출발 화합물을 실시예 110 과 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 687 [M+H]+
실시예 126 및 127
대응하는 출발 화합물을 실시예 115 와 유사한 방법으로 처리하여 표 15 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00082
Figure 112006070684005-pct00083
실시예 128
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (100 mg) 를 테트라히드로퓨란 (2 ml) 에 용해한 후, 에틸 클로로포르메이트 (0.02 ml) 및 트리에틸아민 (0.04 ml) 을 빙랭 하에 그에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 소듐 보로하이드라이드 (18 mg) 를 여과액에 가하고, 혼합물을 1 시간 40 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1N-염산을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (80 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 614 [M+H]+
실시예 129
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시메틸피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (150 mg) 를 테트라히드로퓨란 (4 ml) 에 용해한 후, 소듐 하이드라이드 (12 mg) 및 요오드화메틸 (0.02 ml) 을 빙랭 하에 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 30 분 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 용액에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-메톡시메틸피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (92 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 628 [M+H]+
실시예 130
Figure 112006070684005-pct00084
대응하는 출발 화합물을 실시예 129 와 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 656 [M+H]+
실시예 131
(1) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 에 용해한 후, 소듐 하이드라이드 (28 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로피란 (0.15 ml) 을 반응 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 30 분간 교반하였다. 소듐 하이드라이드 (28 mg) 및 2-(2-브로모에톡시)-테트라히드로피란 (0.15 ml) 을 첨가한 후, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 30 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 용액에 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-{2-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]에톡시메틸}피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (201 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 742 [M+H]+
(2) (2R*,4S*)-4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-{2-[(테트라히드로피란-2-일)옥시]에톡시메틸}피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 를 메탄올 (5 ml) 에 용해한 후, 1N-염산 (1 ml) 을 그에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[(2-히드록시)에톡시메틸]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (124 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 658 [M+H]+
실시예 132
(1) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(히드록시메틸)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1 g) 를 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 에 용해한 후, 트리페닐포스파인 (855 mg) 및 사브롬화탄소 (1.35 g) 을 그에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 용액에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(브로모메틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (690 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 676/678 [M+H]+
(2) 모르폴린 (0.02 ml) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 에 용해한 후, 소듐 하이드라이드 (9 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(브로모메틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (112 mg) 를 빙랭 하에 반응 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 용액에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 3:1→1:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[(모르폴린-4-일)메틸]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (33 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 683 [M+H]+
실시예 133-136
대응하는 출발 화합물을 실시예 132 와 유사한 방법으로 처리하여 표 16 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00085
Figure 112006070684005-pct00086
실시예 137
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (367 mg), 아크릴산 벤질 에스테르 (180 mg), 트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (61 mg), 디시클로헥실메틸아민 (162 mg) 및 트리-t-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 (39 mg) 를 1,4-디옥산 (4 ml) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 질소 흐름 하에 3 일간 교반하였다. 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하고 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 23:2→3:2) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[5-(2-벤질옥시카르보닐비닐)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (372 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 744 [M+H]+
실시예 138-139
대응하는 출발 화합물을 실시예 137 과 유사한 방법으로 처리하여 표 17 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00087
Figure 112006070684005-pct00088
실시예 140
(2R,4S)-4-{[5-(2-벤질옥시카르보닐비닐)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (2.02 g) 를 테트라히드로퓨란 (50 ml) 및 메탄올 (9 ml) 의 혼합물에 용해하였다. 10 % 팔라듐/탄소 (600 mg) 를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 수소 하에 2 시간 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 3:2→0:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시비닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.7 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 654 [M+H]+
실시예 141
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시비닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (500 mg) 를 테트라히드로퓨란 (15 ml) 및 메탄올 (5 ml) 의 혼합 용액에 용해한 후, 10 % 팔라듐/탄소 (160 mg) 를 그에 가하고, 혼합물을 실온에서 수소 하에 3 시간 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에틸)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (498 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 656 [M+H]+
실시예 142
Figure 112006070684005-pct00089
대응하는 출발 화합물을 실시예 141 과 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 656 [M+H]+
실시예 143
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시비닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 를 테트라히드로퓨란 (4 ml) 에 용해하고, 에틸 클로로포르메이트 (0.04 ml) 및 트리에틸아민 (0.06 ml) 을 빙랭 하에 그에 가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 여과한 후, 소듐 보로하이드라이드 (58 mg) 를 그에 가하고, 혼합물을 빙랭 하에 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 1N-염산울 반응 용액에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-히드록시프로페닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (155 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 640 [M+H]+
실시예 144
Figure 112006070684005-pct00090
대응하는 출발 화합물을 실시예 143 과 유사한 방법을 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 642 [M+H]+
실시예 145
Figure 112006070684005-pct00091
대응하는 출발 화합물을 실시예 110 과 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 669 [M+H]+
실시예 146
테트라히드로퓨란 중의 브롬화구리 (227 mg) 현탁액 (1 ml) 에, 톨루엔 중의 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 소듐 하이드라이드 65 % 용액 (982 mg) 을 빙랭 하에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 -78℃ 로 냉각하고, 2-부탄올 (0.29 ml) 을 그에 가하였다. 이어서, 테트라히드로퓨란 중의 (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-시아노비닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (100 mg) 용액 (0.5 ml) 을 그에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 가온되게 한 후, 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 혼합물을 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-시아노에틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (74 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 637 [M+H]+
실시예 147
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-시아노비닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (385 mg), 소듐 아지드 (99 mg), 염화암모늄 (81 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 의 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 첨가함으로써 혼합물을 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름→클로로포름:메탄올 =5:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-(테트라졸-5-일)비닐]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (155 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 678 [M+H]+
실시예 148
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-요오도피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (250 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 에 용해한 후, 피리딘-4-보론산 (87 mg), 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐 (81 mg) 및 탄산칼륨 (117 mg) 을 그에 가하고, 혼합물을 100℃ 에서 질소 흐름 하에 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되게 한 후, 물을 반응 혼합물에 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(피리딘-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (131 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 661 [M+H]+
실시예 149 및 150
대응하는 출발 화합물을 실시예 148 과 유사한 방법으로 처리하여 표 18 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00092
Figure 112006070684005-pct00093
실시예 151
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-요오도피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 를 톨루엔 (2 ml) 에 용해한 후, 2-트리부틸스태닐피리딘 (105 ㎕) 및 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐 (16 mg) 을 그에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 질소 흐름 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각되게 한 후, 10 % 포타슘 플루오라이드 수용액을 반응 혼합물에 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 10 % 포타슘 플루오라이드 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(피리딘-2-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (138 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 661 [M+H]+
실시예 152
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-요오도피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (250 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 에 용해한 후, 5-포르밀피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 (164 mg), 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐 (81 mg) 및 탄산나트륨 (90 mg) 을 그에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 밤새 질소 흐름 하에 교반하였다. 실온으로 냉각되게 한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(5-포르밀피리딘-3-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (119 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 689 [M+H]+
실시예 153
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(5-포르밀피리딘-3-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (118 mg) 를 테트라히드로퓨란 (1.5 ml) 에 용해한 후, 1M-디이소부틸알루미늄 하이드라이드-테트라히드로퓨란 용액 (0.33 ml) 을 빙랭 하에 그에 적가하고, 혼합물을 빙랭 하 질소 흐름 하에 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(5-히드록시메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (84 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 691 [M+H]+
실시예 154
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-요오도피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (350 mg) 를 1,4-디옥산 (1 ml) 에 용해한 후, 피롤리딘-2-온 (100 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (23 mg), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐 (21 mg) 및 탄산세슘 (241 mg) 을 그에 첨가하고 혼합물을 100℃ 에서 질소 흐름 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각되게 한 후, 물을 반응 혼합물에 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 소량의 NH-실리카 겔을 그에 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (105 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 584 [M+H]+
실시예 155
(1) (2R*,4S*)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg), 2-클로로-4,6-디메톡시피리미딘 (468 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.467 ml) 및 1,4-디옥산 (5 ml) 의 혼합물을 환류 하에 2 일간 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 80:20→60:40) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (280 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 418 [M+H]+
(2) (2R*,4S*)-4-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (260 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 에 용해한 후, 소듐 하이드라이드 (62.7 %, 31 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이어서, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (0.171 ml) 을 그에 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 90:10→60:40) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (285 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 644 [M+H]+
실시예 156
(1) (2R*,4S*)-4-(5-브로모피리딘-2-일)아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (250 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 에 용해한 후, 소듐 하이드라이드 (28 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 1-브로모메틸-3,5-디메틸벤젠 (171 mg) 을 반응 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 가하고 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)-(3,5-디메틸벤질)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (268 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 554/556 [M+H]+
(2) (2R*,4S*)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)-(3,5-디메틸벤질)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (268 mg) 를 톨루엔 (10 ml) 에 용해한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (44 mg), 소듐 tert-부톡시드 (70 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (57 mg) 및 모르폴린 (0.06 ml) 을 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 50℃ 로 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. NH-실리카 겔을 반응 용액에 가하고 혼합물을 여과하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 여과액에 가하고 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 3:1→1:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{(3,5-디메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (168 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 561 [M+H]+
실시예 157
Figure 112006070684005-pct00094
대응하는 출발 화합물을 실시예 156-(1) 과 유사한 방법으로 처리하여, 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 551/553 [M+H]+
실시예 158
Figure 112006070684005-pct00095
대응하는 출발 화합물을 실시예 156-(2) 와 유사한 방법으로 처리하여, 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 558 [M+H]+
실시예 159
Figure 112006070684005-pct00096
대응하는 출발 화합물을 실시예 137 과 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 633 [M+H]+
실시예 160
Figure 112006070684005-pct00097
대응하는 출발 화합물을 실시예 141 과 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 545 [M+H].
실시예 161-176
대응하는 출발 화합물을 실시예 156 과 유사한 방법으로 처리하여, 표 19 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00098
Figure 112006070684005-pct00099
Figure 112006070684005-pct00100
Figure 112006070684005-pct00101
Figure 112006070684005-pct00102
Figure 112006070684005-pct00103
실시예 177
(1) (2R*,4S*)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (210 mg), 소듐 tert-부톡시드 (661 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (137 mg) 및 모르폴린 (400 ㎕) 을 톨루엔 (10 ml) 에 용해하고, 혼합물을 40℃ 에서 질소 흐름 하에 19 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 포화 염수 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→2:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-2-에틸-6-메톡시-4-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (560 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 443 [M+H]+
(2) (2R*,4S*)-2-에틸-6-메톡시-4-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (118 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 에 용해한 후, 소듐 하이드라이드 (62.7 %, 13 mg) 를 빙랭 하 질소 흐름 하에 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 4-플루오로벤질 브로마이드 (86 ㎕) 를 빙랭 하에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 가하고, 혼합물을 포화 염수로 세정하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1→1:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-2-에틸-4-{(4-플루오로벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (93 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 551 [M+H]+
실시예 178-183
대응하는 출발 화합물을 실시예 177-(2) 와 유사한 방법으로 처리하여, 표 20 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00104
Figure 112006070684005-pct00105
실시예 184
트리메틸실릴 클로라이드 (4.6 ml) 를 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (2.4 g), 요오드화나트륨 (5.4 g) 및 아세토니트릴 (50 ml) 의 현탁액에 80℃ 에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 및 포화 소듐 티오설페이트 수용액 및 에틸 아세테이트를 그에 가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1→0:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (988 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 655 [M+H]+
실시예 185
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (207 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 에 용해한 후, 소듐 하이드라이드 (62.7 %, 15 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 에틸 요오다이드 (50 ㎕) 를 빙랭 하에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 가하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-6-에톡시-2-에틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (141 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 683 [M+H]+
실시예 186
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (100 mg), 탄산세슘 (55 mg) 및 2-클로로-2,2-디플루오로아세트산 메틸 에스테르 (44 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 에 용해하고 75℃ 에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트를 그에 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-6-디플루오로메톡시-2-에틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (101 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 705 [M+H]+
실시예 187
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (775 mg) 및 피리딘 (287 ㎕) 을 메틸렌 클로라이드 (5 ml) 에 용해한 후, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (240 ㎕) 을 빙랭 하에 적가하고 혼합물을 동일 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 시트르산 수용액을 반응 용액에 가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 이어 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 6:1→2:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (567 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 787 [M+H]+
실시예 188
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (732 mg), 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐 (촉매량), 시안화아연 (142 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 의 혼합물을 95℃ 에서 질소 흐름 하에 8 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→2:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-6-시아노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (572 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 664 [M+H]+
실시예 189
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-6-시아노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (458 mg) 를 에탄올 (5 ml) 에 용해한 후, 촉매량의 라니(Raney) 니켈을 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 하에 5 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:2→0:1) 로 정제하여, (2R,4S)-6-아미노메틸-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (211 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 668 [M+H]+
실시예 190
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (250 mg) 를 1,4-디옥산 (3 ml) 에 용해한 후, 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐, 촉매량의 탄산은 및 촉매량의 염화구리 (I) 을 질소 흐름 하에 그에 첨가하였다. 트리메틸알루미늄-헥산 용액 (1M, 480 ㎕) 을 적가한 후, 혼합물을 60℃ 에서 30 분간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (153 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 653 [M+H]+
실시예 191
(1) 5-아미노-2-메톡시피리딘 (5.0 g) 을 메틸렌 클로라이드 (100 ml) 에 용해하고 황산나트륨 (3.5 g) 을 그에 첨가하였다. 반응 용액을 -25℃ 로 냉각한 다음, 아세트알데히드 (2.26 ml) 를 그에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 30 분 동안 교반하였다. 황산나트륨을 여과 제거하고, 여과액을 -25℃ 로 냉각하였다. N-비닐-카르밤산 벤질 에스테르 (7.12 g) 및 보론 트리플루오라이드-디에틸에테르 착물 (0.51 ml) 을 첨가한 후, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안, 그 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-(6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)카르밤산 벤질 에스테르 (8.56 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 328 [M+H]+
(2) (2R*,4S*)-(6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)카르밤산 벤질 에스테르 (8.55 g) 및 피리딘 (10.6 ml) 을 메틸렌 클로라이드 (75 ml) 에 용해한 후, 에틸 클로로포르메이트 (12.5 ml) 를 빙랭 하에 그에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 시트르산 수용액을 반응 용액에 가하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-벤질옥시카르보닐아미노-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (6.18 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 400 [M+H]+
(3) (2R*,4S*)-4-벤질옥시카르보닐아미노-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (5.83 g) 를 에탄올 (60 ml) 및 테트라히드로퓨란 (60 ml) 의 혼합 용매에 용해한 후, 10 % 팔라듐/탄소 (500 mg) 를 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 하에 7 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하여, (2R*,4S*)-4-아미노-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (3.85 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 266 [M+H]+
(4) (2R*,4S*)-4-아미노-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (3.80 g), 5-브로모-2-클로로피리미딘 (6.92 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.23 ml) 을 1,4-디옥산 (50 ml) 에 용해하고, 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 반응 용액을 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→6:4) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (5.92 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 422/424 [M+H]+
(5) (2R*,4S*)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (5.9 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (60 ml) 에 용해한 후, 소듐 하이드라이드 (62.7 %, 697 mg) 를 실온에서 그에 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질 브로마이드 (3.85 ml) 를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 디이소프로필 에테르 및 헥산으로부터 결정화하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (6.1 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 648/650 [M+H]+
실시예 192-195
대응하는 출발 화합물을 실시예 15 와 유사한 방법으로 처리하여, 표 21 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00106
Figure 112006070684005-pct00107
실시예 196
(1) (2R*,4S*)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (3 g), 2,5-디브로모피리딘 (5.09 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (196 mg), 소듐 tert-부톡시드 (2.1 g), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (169 mg) 을 톨루엔 (30 ml) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 질소 흐름 하에 밤새 교반하였다. 포화 염수 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하고 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→8:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-(5-브로모피리딘-2-일)아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (306 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 435/437 [M+H]+
(2) 수득된 생성물을 실시예 1-(6) 과 유사한 방법으로 처리하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (207 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 661/663 [M+H]+
실시예 197
Figure 112006070684005-pct00108
대응하는 출발 화합물을 실시예 196 과 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 661/663 [M+H]+
실시예 198 및 199
대응하는 출발 화합물을 실시예 15 와 유사한 방법으로 처리하여, 표 22 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00109
Figure 112006070684005-pct00110
실시예 200
(1) (2R*,4S*)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (3.3 g), 6-클로로니코티노니트릴 (4.9 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.1 ml) 을 1,4-디옥산 (25 ml) 에 용해하고, 혼합물을 환류 하에 24 시간 동안 교반하였다. 포화 염수 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-(5-시아노피리딘-2-일)아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (4.13 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 382 [M+H]+
(2) 수득된 생성물을 실시예 1-(6) 과 유사한 방법으로 처리하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-시아노피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (4.53 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 608 [M+H]+
실시예 201
Figure 112006070684005-pct00111
대응하는 출발 화합물을 실시예 147 과 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 651 [M+H]+
실시예 202
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(테트라졸-5-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (120 mg), 탄산칼륨 (51 mg) 및 과량의 2-브로모에탄올을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 에 용해하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하고 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1→1:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-(2-히드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일]피리딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (119 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 695 [M+H]+
실시예 203
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-시아노피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (127 mg) 및 진한 염산 (2 ml) 의 현탁액을 환류 하에 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 =19:1→9:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (48 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 627 [M+H]+
실시예 204
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-시아노피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.5 g) 를 에탄올 (30 ml) 에 용해하고 염화아세틸 (14 ml) 을 0℃ 에서 그에 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→1:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-에톡시카본이미도일피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (221 mg), [MS (m/z): 654 [M+H]+], (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카바모일피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (404 mg)[MS (m/z): 626 [M+H]+] 및 (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-에톡시카르보닐피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (596 mg)[MS (m/z): 655 [M+H]+] 를 수득하였다.
실시예 205
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-에톡시카본이미도일피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (100 mg) 및 에틸렌디아민 (150 ㎕) 을 에탄올 (3 ml) 에 용해하고, 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 포화 염수 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1→1:2) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (96 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 651 [M+H]+
실시예 206
Figure 112006070684005-pct00112
대응하는 출발 화합물을 실시예 205 와 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 652 [M+H]+
실시예 207
(1) (2R*,4S*)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (2.13 g) 를 1,4-디옥산 (40 ml) 에 용해한 후, 디이소프로필에틸아민 (4 ml) 및 5-클로로피라진-2-카르복시산 벤질 에스테르 (1.9 g) 를 그에 첨가하고, 혼합물을 질소 흐름 하에 110℃ 로 가열하고 20 시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가한 후, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-(5-벤질옥시카르보닐피라진-2-일)아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (2.24 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 492 [M+H]+
(2) (2R*,4S*)-4-(5-벤질옥시카르보닐피라진-2-일)아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (2.2 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 에 용해한 후, 소듐 하이드라이드 (62.7 %, 223 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 3,5-비스트리플루오로벤질 브로마이드 (1 ml) 를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가한 후, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{(5-벤질옥시카르보닐피라진-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (2.39 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 718 [M+H]+
실시예 208
Figure 112006070684005-pct00113
대응하는 출발 화합물을 실시예 7 과 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 628 [M+H]+
실시예 209
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-카르복시피라진-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1 g) 를 톨루엔 (8 mL) 에 용해한 후, 트리에틸아민 (0.67 mL) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.52 mL) 를 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 흐름 하에 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 톨루엔 (8 mL) 에 용해하고 80℃ 에서 5 일간 교반하였다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{(5-아미노피라진-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (540 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 599 [M+H]+
실시예 210
(1) (2R*,4S*)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (5 g) 를 톨루엔 (50 ml) 에 용해한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (293 mg), 소듐 tert-부톡시드 (3.8 g), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (376 mg) 및 2,6-디클로로피라진 (4.7 g) 를 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 흐름 하에 23 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 6:1→3:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-(6-클로로피라진-2-일)아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (5.3 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 392 [M+H]+
(2) (2R*,4S*)-4-(6-클로로피라진-2-일)아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.1 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 에 용해한 후, 소듐 하이드라이드 (62.7 %, 139.7 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 3,5-비스트리플루오로벤질 브로마이드 (0.94 ml) 를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가한 후, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(6-클로로피라진-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (900 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 618/620 [M+H]+
실시예 211
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(6-클로로피라진-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg) 를 1,3-디메틸이미다졸리디논 (2 ml) 에 용해한 후, 디이소프로필에틸아민 (0.13 ml) 및 모르폴린 (0.6 ml) 을 그에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 로 가열하고 3 일간 교반하였다. 증류수를 첨가한 후, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[6-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (223.2 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 669 [M+H]+
실시예 212 및 213
대응하는 출발 화합물을 실시예 211 과 유사한 방법으로 처리하여 표 23 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00114
Figure 112006070684005-pct00115
실시예 214
(1) (2R*,4S*)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg) 를 이소프로판올 (5 ml) 에 용해한 후, 요오드화구리 (10.3 mg), 에틸렌 글리콜 (0.12 ml), 인산칼륨 (454 mg) 및 4-(5-요오도피리미딘-2-일)모르폴린 (311.5 mg) 을 그에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 로 가열하고 질소 흐름 하에 20 시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가한 후, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 17:3→3:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-2-에틸-6-메톡시-4-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (122.2 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 443 [M+H]+
(2) (2R*,4S*)-2-에틸-6-메톡시-4-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (50 mg) 를 아세토니트릴 (0.5 ml) 에 용해한 후, 소듐 하이드라이드 (62.7 %, 5.4 mg) 를 실온에서 그에 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (27 ㎕) 를 첨가한 다음, 혼합물을 22 시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가한 후, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (24.8 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 669 [M+H]+
실시예 215
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (250 mg) 를 1,4-디옥산 (3 ml) 에 용해한 후, 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐, 촉매량의 탄산은 및 촉매량의 염화구리 (I) 을 질소 흐름 하에 그에 첨가하였다. 트리에틸알루미늄-헥산 용액 (1M, 480 ㎕) 을 적가한 후, 혼합물을 60℃ 에서 30 분간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)-피리미딘-2-일]}아미노-2,6-디에틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (83 mg); MS (m/z): 667 [M+H]+ 및 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (77mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 639 [M+H]+.
실시예 216
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (18 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (60 ml) 에 용해한 후, 팔라듐 아세테이트 (611 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센 (3.02 g), 에탄올 (31.7 ml) 및 트리에틸아민 (37.9 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소로 실온에서 10 분간 소제 (purge) 한 다음, 90℃ 에서 가열하고 일산화탄소 하에 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 포화 염수를 그에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 8:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-에톡시카르보닐피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (12.4 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 656 [M+H]+.
실시예 217
Figure 112006070684005-pct00116
대응하는 출발 화합물을 실시예 36 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 217 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 628 [M+H]+
실시예 218
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 를 N,N-디메틸-포름아미드 (2 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (53 ㎕), 3-메틸아미노프로피온산 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (101.14 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (65 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (92 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축한 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 잔류물을 분획하고, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 1,4-디옥산 중 4N 염산 용액 (2 ml) 에 용해하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 과량의 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 1N HCl 으로 중화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[(2-카르복시에틸)메틸카바모일]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (223 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 713 [M+H]+.
실시예 219
Figure 112006070684005-pct00117
대응하는 출발 화합물을 실시예 218 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 219 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 725 [M+H]+
실시예 220
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 를 N,N-디메틸-포름아미드 (2 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (53 ㎕), 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (67 mg), 1-히드록시-벤조트리아졸 수화물 (65 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (92 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 21 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축한 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 잔류물을 분획하고, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 메탄올 (2 ml) 에 용해하고, 5N NaOH 수용액 (1 ml) 을 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 6N HCl (0.85 ml) 을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[(2-카르복시에틸)-카바모일]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (190 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 699 [M+H]+.
실시예 221-222
대응하는 출발 화합물을 실시예 220 과 유사한 방법으로 처리하여 표 24 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00118
Figure 112006070684005-pct00119
실시예 223
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 를 N,N-디메틸-포름아미드 (2 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (67 ㎕), O-(tert-부틸디메틸실릴)-세린 메틸 에스테르 (112.02 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (64.86 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (92.02 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 잔류물을 분획하고, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 테트라히드로퓨란 (2 ml) 에 용해하고, 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드-테트라히드로퓨란 용액 (0.55 ml) 을 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시-1-메톡시-카르보닐에틸카바모일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (229.5 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 729 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시-1-메톡시카르보닐에틸카바모일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (220 mg) 를 메탄올 (3 ml) 에 용해하고, 2N NaOH 수용액 (3 ml) 을 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 6N HCl (1 ml) 및 클로로포름을 첨가함으로써 반응 용액을 분획하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 49:1→19:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1-카르복시-2-히드록시-에틸카바모일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (133.5 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 713 [M-H]-.
실시예 224
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg) 를 톨루엔 (5 ml) 에 용해하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (41 mg), 소듐 tert-부톡시드 (65 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (54 mg) 및 3-메틸아미노프로피온산 tert-부틸 에스테르 (108 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-[[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-(5-{[메틸-(2-tert-부톡시카르보닐에틸)]아미노}-피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (106 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 741 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-{[메틸-(2-tert-부톡시카르보닐에틸)]아미노}피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (100 mg) 를 4N HCl/에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 에 용해하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 반응 용액을 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→0:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-(5-{[메틸-(2-카르복시에틸)]아미노}피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (55 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 685 [M+H]+.
실시예 225
Figure 112006070684005-pct00120
대응하는 출발 화합물을 실시예 224 와 유사한 방법으로 처리하여 실시예 225 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 729 [M+H]+
실시예 226
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1 g) 를 톨루엔 (25 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.66 ml), 디페닐포스포릴 아지드 (0.52 ml) 및 벤질 알코올 (0.2 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 에서 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{(5-벤질옥시-카르보닐아미노피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.1 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 733 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{(5-벤질옥시카르보닐아미노피리미딘-2-일)-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.1 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 에 용해하고, 63% 소듐 하이드라이드 (69 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 교반하고, 에틸 4-브로모부티레이트 (0.33 ml) 를 빙랭 하에 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 혼합물을 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여, (2R,4S)-4-({5-[벤질옥시카르보닐-(3-에톡시카르보닐프로필)]아미노피리미딘-2-일}-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질])아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (898 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 847 [M+H]+.
(3) (2R,4S)-4-({5-[벤질옥시카르보닐-(3-에톡시카르보닐프로필)]-아미노피리미딘-2-일}-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질])아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg) 를 메탄올 (12 ml) 에 용해하고, 1N NaOH 수용액 (2 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1N HCl 을 가하고, 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 잔류물을 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-({5-[벤질옥시-카르보닐-(3-카르복시프로필)]아미노피리미딘-2-일}-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질])아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (219 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 819 [M+H]+.
(4) (2R,4S)-4-({5-[벤질옥시카르보닐-(3-카르복시프로필)]아미노-피리미딘-2-일}-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질])아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (154 mg) 를 메탄올 (5 ml) 에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 (25 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 수소 하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과한 다음, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 9:1→7:3) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(3-카르복시프로필)-아미노피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (98 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 685 [M+H]+.
실시예 227
Figure 112006070684005-pct00121
대응하는 출발 화합물을 실시예 226 (4) 와 유사한 방법으로 처리하여 실시예 227 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 599 [M+H]+
실시예 228
Figure 112006070684005-pct00122
대응하는 출발 화합물을 실시예 14 와 유사한 방법으로 처리하여 실시예 228 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 657 [M+H]+
실시예 229
(2R,4S)-4-{(5-아미노피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (500 mg) 를 아세토니트릴 (10 ml) 에 용해하고, 옥세탄-2-온 (0.08 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 3 일간 환류가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에틸)아미노-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (199 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 671 [M+H]+.
실시예 230
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에틸)-아미노피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg) 를 테트라히드로퓨란 (5 ml) 및 메탄올 (1 ml) 의 혼합물에 용해하고, 헥산 (0.5 ml) 중의 트리메틸실릴 디아조메탄 2.0M 용액을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 7:3→3:2) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시-카르보닐에틸)아미노피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (232 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 685 [M+H]+.
실시예 231
(1) (2R,4S)-4-{(5-벤질옥시카르보닐아미노피리미딘-2-일)-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg) 를 테트라히드로퓨란 (5 ml) 에 용해하고, 63% 소듐 하이드라이드 (20 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고, 요오드화메틸 (30 ㎕) 을 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-{[메틸-(벤질옥시카르보닐)]아미노}-피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (275 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 747 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-{[메틸-(벤질옥시카르보닐)]-아미노}-피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.34 g) 를 메탄올 (20 ml) 에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 (250 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 수소 하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과한 다음, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 17:3→7:3) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-(5-메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (698 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 613 [M+H]+.
실시예 232
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-메틸아미노-피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (150 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 에 용해하고, 에틸 4-브로모부티레이트 (13 ㎕) 및 탄산칼륨 (50 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 가열하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:2) 로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[(3-에톡시카르보닐프로필)-메틸]아미노피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (85 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 727 [M+H]+.
실시예 233
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg) 을 톨루엔 (4 ml) 에 용해하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (42 mg), 소듐 tert-부톡시드 (65 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (54 mg) 및 피페리딘-4-일-에틸 아세테이트 (116 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 질소 흐름 하에 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(4-에톡시-카르보닐메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (125 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 753 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-에톡시카르보닐-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (106 mg) 를 메탄올 (8 ml) 에 용해하고, 1N NaOH 수용액 (3 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하고, 1N HCl 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (70 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 725 [M+H]+.
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시메틸-피페라진-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (62 mg) 를 에탄올 (3 ml) 에 용해하고, 1N NaOH 수용액 (84 ㎕) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 나트륨염 (56 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 723 [M-Na]-.
실시예 234-235
대응하는 출발 화합물 실시예 233 (1)-(2) 와 유사한 방법으로 처리하여, 표 25 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00123
Figure 112006070684005-pct00124
실시예 236
Figure 112006070684005-pct00125
대응하는 출발 화합물을 실시예 233 (2)-(3) 과 유사한 방법으로 처리하여, 실시예 236 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 697 [M-Na]-
실시예 237-238
대응하는 출발 화합물을 실시예 233 (3) 과 유사한 방법으로 처리하여, 표 26 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00126
Figure 112006070684005-pct00127
실시예 239
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(피페라진-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 를 에탄올 (3 ml) 에 용해하고, 중탄산나트륨 (76.4 mg) 및 시아노겐 브로마이드 (35 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하고, 물 및 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가함으로써 분획하였다. 생성된 혼합물을 포화 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(4-시아노피페라진-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (183 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 693 [M+H]+.
실시예 240
(1) 히드록실아민 히드로클로라이드 (45.2 mg) 를 디메틸술폭시드 (1.5 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (90.6 ㎕) 을 그에 첨가하였다. 반응 용액에 테트라히드로퓨란을 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 증발시켜서 감압 하에 테트라히드로퓨란을 제거하였다. 수득된 용액에 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-시아노피페라진-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (80 mg) 를 가하고, 혼합물을 75℃ 에서 가열하고 15 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[4-(N-히드록시카르밤이미도일)-피페라진-1-일]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르의 미정제 물질을 수득하였다. MS (m/z): 726 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[4-(N-히드록시카르밤이미도일)피페라진-1-일]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르의 미정제 물질을 아세토니트릴 (1 ml) 에 용해하고, 카르보디이미다졸 (29 mg) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 가열하고 17 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 1N HCl 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 생성된 용액을 물 및 포화 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (42 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 752 [M+H]+.
실시예 241
Figure 112006070684005-pct00128
대응하는 출발 화합물을 실시예 147 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 241 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 736 [M+H]+
실시예 242
(1) (2R,4S)-4-{(5-아미노피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]-나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 에 용해하고, 4-tert-부틸 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노숙시네이트 (123 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (68 mg) 을 그에 첨가한 다음, 빙랭 하에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 모노히드로클로라이드 (96 mg) 및 트리에틸아민 (0.06 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-((S)-3-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피오닐아미노)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]-나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (242 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 870 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-((S)-3-tert-부톡시-카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피오닐아미노)피리미딘-2-일]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]-나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (235 mg) 를 디클로로메탄 (10 ml) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 9:1→0:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-((S)-2-아미노-3-카르복시프로피오닐아미노)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]-나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (103 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 712 [M-H]-.
실시예 243
(1) (2R,4S)-4-{(5-아미노피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (273 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 에 용해하고, 메틸 3-클로로카르보닐프로피오네이트 (67 ㎕) 및 트리에틸아민 (0.19 ml) 을 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(3-메톡시카르보닐프로피오닐아미노)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (138 mg) 를 조생성물로서 수득하였다. MS (m/z): 713 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(3-메톡시카르보닐프로피오닐아미노)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르의 조생성물 (130 mg) 을 실시예 233 (2) 와 유사한 방법으로 처리하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로피오닐아미노)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (121 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 699 [M+H]+.
실시예 244
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (500 mg) 를 톨루엔 (10 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.66 ml), 디페닐포스포릴 아지드 (0.52 ml) 및 메탄올 (1 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 가열하고 2 일간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트로 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-메톡시-카르보닐아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (25 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 657 [M+H]+.
실시예 245
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-아미노피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (400 mg) 를 디클로로메탄 (5 ml) 에 용해하고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (162 mg) 및 트리에틸아민 (0.28 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 에탄-1,2-디올 (75 ㎕) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 3 일간 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시카르보닐아미노)피리미딘-2-일]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (222 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 687 [M+H]+.
실시예 246-248
대응하는 출발 화합물을 실시예 245 와 유사한 방법으로 처리하여 표 27 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00129
Figure 112006070684005-pct00130
실시예 249
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시-카르보닐아미노)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (192 mg) 를 아세톤 (5 ml) 에 용해하고, 묽은 황산 용액 (320 ㎕) 중의 2.67M 산화크롬 (VI) 을 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 4.5 시간 동안 교반하고, 중아황산나트륨, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 9:1→7:3) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-(5-카르복시메톡시카르보닐아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (78 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 701 [M+H]+.
실시예 250-251
대응하는 출발 화합물을 실시예 249 와 유사한 방법으로 처리하여 표 28 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00131
Figure 112006070684005-pct00132
실시예 252
Figure 112006070684005-pct00133
대응하는 출발 화합물을 실시예 121 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 252 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 717 [M+H]+
실시예 253
Figure 112006070684005-pct00134
대응하는 출발 화합물을 실시예 243 (1) 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 253 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 727 [M+H]+
실시예 254
Figure 112006070684005-pct00135
대응하는 출발 화합물을 실시예 233 (2) 와 유사한 방법으로 처리하여 실시예 254 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 713 [M+H]+
실시예 255
Figure 112006070684005-pct00136
대응하는 출발 화합물을 실시예 62 와 유사한 방법으로 처리하여 실시예 255 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 727 [M+H]+
실시예 256
Figure 112006070684005-pct00137
대응하는 출발 화합물을 실시예 233 (2)-(3) 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 256 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 711 [M-Na]-
실시예 257
(1) (2R,4S)-4-{(5-아미노피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 에 용해하고, 메틸 클로로카보네이트 (116 ㎕) 및 트리에틸아민 (280 ㎕) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-메톡시카르보닐아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (247 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 657 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-메톡시카르보닐-아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (238 mg) 를 실시예 226 (2) 및 (3) 과 유사한 방법으로 처리하여, (2R,4S)-4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-{[(3-카르복시프로필)-(메톡시카르보닐)]-아미노}피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (187 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 743 [M+H]+.
실시예 258
Figure 112006070684005-pct00138
대응하는 출발 화합물을 실시예 233 (3) 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 258 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 741 [M-Na]-
실시예 259
(1) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 를 테트라히드로퓨란 (2 ml) 에 용해하고, 메틸 락테이트 (174 mg) 및 트리페닐포스파인 (438 mg) 을 그에 첨가한 다음, 톨루엔 중의 40% 디에틸 아조디카르복실레이트 용액 (0.73 ml) 을 수-냉각 (water-cooling) 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물을 그에 첨가하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물에 메틸렌 클로라이드, 이소프로필 에테르 및 헥산을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 6:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1-메톡시카르보닐에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (157 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 686 [M+H]+.
(2) (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1-메톡시카르보닐-에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (154 mg) 를 테트라히드로퓨란 (2 ml) 에 용해하고, 톨루엔 중의 1M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액 (1.12 ml) 을 빙랭 하에 그에 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(2-히드록시-1-메틸에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (88 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 658 [M+H]+.
실시예 260-264
대응하는 출발 화합물을 실시예 259 (1) 과 유사한 방법으로 처리하여 표 29 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00139
Figure 112006070684005-pct00140
실시예 265
Figure 112006070684005-pct00141
대응하는 출발 화합물을 실시예 114 와 유사한 방법으로 처리하여 실시예 265 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 716 [M+H]+
실시예 266-267
대응하는 출발 화합물을 실시예 121 과 유사한 방법으로 처리하여 표 30 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00142
Figure 112006070684005-pct00143
실시예 268
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (170 mg) 를 메틸렌 클로라이드 (3 ml) 에 용해하고, 4-메톡시카르보닐페닐보론산 (51 mg), 구리 (II) 아세테이트 (52 mg), 트리에틸아민 (79 ㎕) 및 분자체 4A (170 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 첨가함으로써 여과액을 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-메톡시카르보닐페녹시)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (132 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 734 [M+H]+.
실시예 269
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (150 mg) 를 테트라히드로퓨란 (3 ml) 에 용해하고, 포타슘 tert-부톡시드 (28 mg) 및 β-프로피오락톤 (16 ㎕) 을 실온에서 그에 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 실온에서 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 을 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1) 및 LC/MS (CAPCEL PAK MGII (SHISEIDO), 물:메탄올 = 60:40→0:100, 40 ml/분) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에톡시)피리미딘-2-일]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (12 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 672 [M+H]+.
실시예 270
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (3.5 g) 및 에틸 4-브로모부티레이트 (928 ㎕) 를 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 에 용해하고, 탄산칼륨 (969 mg) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (3.77 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 714 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐-프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (3.71 g) 를 에탄올 (35 ml) 에 용해하고, 2N NaOH 수용액 (7.8 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 을 첨가함으로써 잔류물을 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (3.55 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 686 [M+H]+.
실시예 271
Figure 112006070684005-pct00144
대응하는 출발 화합물을 실시예 270 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 271 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 700 [M+H]+
실시예 272-275
대응하는 출발 화합물을 실시예 270 (1) 과 유사한 방법으로 처리하여 표 31 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00145
Figure 112006070684005-pct00146
실시예 276-280
대응하는 출발 화합물을 실시예 270 (2) 와 유사한 방법으로 처리하여 표 32 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00147
Figure 112006070684005-pct00148
실시예 281
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-옥소-테트라히드로퓨란-3-일옥시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (150 mg) 를 에탄올 (1 ml) 에 용해하고, 2N NaOH 수용액 (1 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 1N HCl (2 ml) 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 19:1→9:1) 로 정제하였다. 생성된 잔류물을 에탄올 (1 ml) 에 용해하고, 2N NaOH 수용액 (81 ㎕) 을 그에 첨가한 다음, 감압 하에 농축하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1-카르복시-3-히드록시프로폭시)피리미딘-2-일]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 나트륨염 (114 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 700 [M-Na]-.
실시예 282
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-에톡시카르보닐-피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.0 g) 를 테트라히드로퓨란 (7 ml) 에 용해하고, 1M-디이소부틸알루미늄 하이드라이드-테트라히드로퓨란 용액 (3.36 ml) 을 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→2:3) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시메틸피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (760 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 614 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시메틸-피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (735 mg) 를 클로로포름 (5 ml) 에 용해하고, 이산화망간 (2 g) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이산화망간을 여과 제거하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 9:1→1:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-(5-포르밀피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (450 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 612 [M+H]+.
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-포르밀피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (185 mg), L-프롤린 tert-부틸 에스테르 (62 mg), 아세트산 (35 ㎕) 을1,2-디클로로에탄 (3 ml) 에 용해하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (128 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→1:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(2-(S)-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-1-일메틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 767 [M+H]+.
실시예 283
Figure 112006070684005-pct00149
대응하는 출발 화합물을 실시예 224 (2) 와 유사한 방법으로 처리하여 실시예 283 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 711 [M+H]+
실시예 284
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (335 mg) 를 메틸렌 클로라이드 (2 ml) 에 용해하고, 옥살릴 클로라이드 (70 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드의 액적을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로퓨란 (1 ml) 및 아세토니트릴 (1 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (93 ㎕) 및 2M 트리메틸실릴 디아조메탄-헥산 용액 (587 ㎕) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 상기 잔류물에 2,6-루티딘 (500 ㎕) 및 벤질 알코올 (500 ㎕) 을 가하였다. 혼합물을 150℃ 에서 15 분간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 을 첨가함으로써 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 물 및 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{(5-벤질옥시카르보닐-메틸피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (60 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 732 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{(5-벤질옥시카르보닐메틸피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (53 mg) 를 에탄올 (0.5 ml) 에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 (10 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 수소 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과한 다음, 여과액을 감압 하에 농축하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시메틸피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (44 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 642 [M+H]+.
실시예 285
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시메틸-피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (130 mg) 를 아세톤 (2.5 ml) 에 용해하고, 탄산칼륨 (108 mg) 및 에틸 브로모아세테이트 (0.129 ml) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 일간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물을 그에 첨가하였다. 혼합물을 40 시간 동안 교반하고, 클로로포름을 반응 용액에 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시메톡시메틸피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (33.8 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 672 [M+H]+.
실시예 286
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시메틸-피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (170 mg) 를 디메틸술폭시드 (45 ㎕) 에 용해하고, 5N NaOH 수용액 (5 ㎕) 및 아크릴산 tert-부틸 에스테르 (0.14 ml) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 및 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(2-tert-부톡시카르보닐에톡시메틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (161 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 742 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-tert-부톡시카르보닐에톡시메틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (155 mg) 를 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액 (3 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에톡시메틸)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (145 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 686 [M+H]+.
실시예 287
Figure 112006070684005-pct00150
대응하는 출발 화합물을 실시예 233 (3) 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 287 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 656 [M+H]+
실시예 288
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시메틸-피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (526 mg) 를 클로로포름 (3 ml) 에 용해하고, 이산화망간 (1.5 g) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 CeliteTM 로 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-포르밀피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (500 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 612 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-포르밀피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 를 톨루엔 (3 ml) 에 용해하고, 벤질옥시카르보닐아미노(디메톡시포스포릴)아세트산 메틸 에스테르 (238 mg) 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔 (98 ㎕) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 1N HCl 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-((Z)-2-벤질옥시-카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐비닐)-피리미딘-2-일]-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (209 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 817 [M+H]+.
(3) (2R,4S)-4-{[5-((Z)-2-벤질옥시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐-비닐)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 를 메탄올 (4 ml) 에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 (140 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 수소 하에 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-(2-아미노-2-메톡시카르보닐에틸)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (118 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 685 [M+H]+.
실시예 289
Figure 112006070684005-pct00151
대응하는 출발 화합물을 실시예 233 (2) 와 유사한 방법으로 처리하여 실시예 289 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 671 [M+H]+
실시예 290
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-히드록시프로필)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (940 mg) 를 디클로로메탄 (20 ml) 에 용해하고, 트리페닐포스파인 (850 mg) 및 사브롬화탄소 (1.0 g) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 및 클로로포름을 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(3-브로모프로필)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (576 mg) 를 조생성물로서 수득하였다. MS (m/z): 704/706 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(3-브로모프로필)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르의 조생성물 (150 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 에 용해하고, 모르폴린 (60 ㎕) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-피리미딘-2-일}]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (114 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 711 [M+H]+.
실시예 291
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(3-브로모프로필)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르의 조생성물 (230 mg) 을 테트라히드로퓨란 (4 ml) 에 용해하고, 15% 소듐 메탄티올레이트 용액 (0.3 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-메틸-술파닐-프로필)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (216 mg) 를 조생성물로서 수득하였다. MS (m/z): 672 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(3-메틸술파닐프로필)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르의 조생성물 (210 mg) 을 클로로포름 (4 ml) 에 용해하고, m-클로로퍼벤조산 (160 mg) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 7:3→2:3) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-메탄술포닐프로필)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (63 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 704 [M+H]+.
실시예 292
Figure 112006070684005-pct00152
대응하는 출발 화합물을 실시예 137 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 292 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 635 [M+H]+
실시예 293
브롬화구리 (I) (746 mg) 을 테트라히드로퓨란 (5 ml) 에 현탁하고, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드의 65% 톨루엔 용액 (3.23 g) 을 빙랭 하 질소 하에 그에 적가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 -78℃ 로 냉각하고, 2-부탄올 (954 ㎕) 및 (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-시아노비닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (330 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 불용성 물질을 CeliteTM 로 여과 제거하고, 수득된 여과액을 에틸 아세테이트 및 물을 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-시아노에틸)피리미딘-2-일]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 254 (mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 637 [M+H]+.
실시예 294
Figure 112006070684005-pct00153
대응하는 출발 화합물을 실시예 147 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 294 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 680 [M+H]+
실시예 295
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-히드록시프로필)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1 g) 및 트리페닐포스파인 (491 mg) 을 디클로로메탄 (10 ml) 에 용해하고, 사브롬화탄소 (775 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-브로모프로필)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (955 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 704/706 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-브로모프로필)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (946 mg) 및 소듐 3-메톡시-3-옥소프로판-1-술피네이트 (281 mg) 를 디메틸술폭시드 (8 ml) 에 용해하고, 혼합물을 밤새 질소 흐름 하에 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 포화 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1→1:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[3-(2-메톡시카르보닐에탄술포닐)-프로필]-피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (801 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 776 [M+H]+.
(3) (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[3-(2-메톡시-카르보닐에탄술포닐)프로필]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 및 2N NaOH 수용액 (516 ㎕) 을 에탄올 (3 ml) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 2N HCl 수용액 (520 ㎕) 을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(3-술포프로필)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (96 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 704 [M-H]+.
실시예 296
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-술포프로필)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (125 mg) 를 티오닐 클로라이드 (3 ml) 에 용해하고 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 감압 하에 농축하였다. 상기 생성된 잔류물에 클로로포름 (3 ml) 을 첨가한 다음, 메탄올 중의 7N 암모니아 용액 (2 ml) 을 빙랭 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-메톡시술포닐프로필)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (29 mg) MS (m/z): 720 [M+H]+, 및 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-술파모일프로필)피리미딘-2-일]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (10 mg) MS (m/z): 705 [M+H]+ 를 수득하였다.
실시예 297
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-시아노에틸)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (500 mg) 를 에탄올 (5 ml) 에 용해하고, 탄산나트륨 (292 mg) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (192 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 가열하고 31.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-(N-히드록시카르밤이미도일)에틸]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (297 mg) MS (m/z): 670 [M+H]+, 및 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카바모일에틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (140 mg) MS (m/z): 655 [M+H]+ 를 수득하였다.
실시예 298
(2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-(N-히드록시-카르밤이미도일)에틸]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (140 mg) 를 아세토니트릴 (1 ml) 에 용해하고, 카르보디이미다졸 (51 mg) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 가열하고 25.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[2-(5-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]옥사디아졸-3-일)에틸]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (84 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 696 [M+H]+.
실시예 299
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (2.0 g), 시안화아연 (352 mg) 및 테트라키스-(트리페닐포스파인)팔라듐 (347 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 에 용해하고, 질소 하에 100℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 물을 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-(5-시아노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.69 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 609 [M+H]+.
실시예 300
Figure 112006070684005-pct00154
대응하는 출발 화합물을 실시예 147 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 300 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 652 [M+H]+
실시예 301
Figure 112006070684005-pct00155
대응하는 출발 화합물을 실시예 202 와 유사한 방법으로 처리하여 실시예 301 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 696 [M+H]+
실시예 302
히드록실아민 히드로클로라이드 (285 mg) 를 디메틸술폭시드 (4 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.57 ml) 을 그에 첨가하였다. 반응 용액에 테트라히드로퓨란을 가하고, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 증발시켜서 감압 하에 테트라히드로퓨란을 제거하였다. 수득된 용액에 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-시아노피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (500 mg) 를 가하고, 혼합물을 75℃ 에서 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-{5-(N-히드록시카르밤이미도일)피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (510 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 642 [M+H]+.
실시예 303
Figure 112006070684005-pct00156
대응하는 출발 화합물을 실시예 298 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 303 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 668 [M+H]+
실시예 304
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-요오도피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (250 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 에 용해하고, 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐 (81 mg), 피리딘-3-보론산 (87 mg) 및 탄산칼륨 (117 mg) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되게 한 후, 상기 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (96 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 661 [M+H]+.
실시예 305
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (812 mg) 및 벤질 브로마이드 (292 ㎕) 를 아세토니트릴 (8 ml) 에 용해하고, 50℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 결정화하고 이소프로필 에테르로 세정하여, 1-벤질-3-(2-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-((2R,4S)-1-에톡시카르보닐-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)}아미노피리미딘-5-일)피리디늄 브로마이드 (1.01 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 661 [M+H-PhCH2Br]+.
(2) 1-벤질-3-(2-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-((2R,4S)-1-에톡시-카르보닐-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)}-아미노피리미딘-5-일)피리디늄 브로마이드 (117 mg) 를 메탄올 (2 ml) 에 용해하고, 소듐 테트라히드로보레이트 (11 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 실온에서 10 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 포화 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→2:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (65 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 755 [M+H]+.
실시예 306
(2R,4S)-4-{[5-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (432 mg) 를 메탄올 (10 ml) 에 용해하고, 촉매량의 10% 팔라듐-탄소을 그에 첨가하고, 혼합물을 수소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 촉매 (10% 팔라듐-탄소) 를 여과 제거한 다음, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:2→0:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (177 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 667 [M+H]+.
실시예 307
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (143 mg) 및 트리에틸아민 (45 ㎕) 을 디클로로메탄 (2 ml) 에 용해하고, 염화아세틸 (23 ㎕) 을 0℃ 에서 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 시트르산 수용액 및 디클로로메탄을 가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:2→0:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-(1-아세틸피페리딘-3-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (134 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 709 [M+H]+.
실시예 308
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (402 mg) 를 디클로로메탄 (5 ml) 에 용해하고, m-클로로퍼벤조산 (210 mg) 을 빙랭 하에 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→49:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1-옥시-피리딘-3-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (361 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 677 [M+H]+.
실시예 309
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1-옥시-피리딘-3-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (272 mg) 를 아세트산 무수물 (3 ml) 에 용해하고, 환류 하에 3 일간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 메탄올에 용해하고, 진한 암모니아 수용액을 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:2→0:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시피리딘-3-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (150 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 677 [M+H]+.
실시예 310
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-요오도피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ml) 에 용해하고, 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐 (98 mg), 5-포르밀피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 (197 mg) 및 탄산나트륨 (108 mg) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각되게 한 후, 상기 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(5-포르밀피리딘-3-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (69 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 689 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(5-포르밀피리딘-3-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (65 mg) 를 tert-부틸 알코올 (0.67 ml) 에 용해하고, 물 (0.18 ml), 2-메틸-2-부텐 (44 ㎕) 및 모노소듐 포스페이트 2수화물 (15 mg) 을 그에 가하고, 소듐 클로라이트 (36 mg) 를 수-냉각 하에 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 19:1→9:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(5-카르복시피리딘-3-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (54 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 705 [M+H]+.
실시예 311
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (100 mg) 를 클로로포름 (1.5 ml) 에 용해하고, m-클로로퍼벤조산 (48 mg) 을 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 소량의 NH-실리카 겔을 이용하여 산성 불순물을 제거하고, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 상기 수득된 잔류물에 디에틸 에테르 및 이소프로필 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여과 제거하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(4-옥시모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (89 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 685 [M+H]+.
실시예 312
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-히드록시프로페닐)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (750 mg) 를 클로로포름 (15 ml) 에 용해하고, m-클로로퍼벤조산 (303 mg) 을 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 7:3→2:3) 로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{5-[1-(3-클로로벤조일옥시)-2,3-디히드록시프로필]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (677 mg) 를 조생성물로서 수득하였다. MS (m/z): 812/814 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-{5-[1-(3-클로로벤조일옥시)-2,3-디히드록시프로필]피리미딘-2-일})-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르의 조생성물 (360 mg) 을 메탄올 (10 ml) 에 용해하고, 1N NaOH 수용액 (5 ml) 을 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(1,2,3-tri히드록시)프로필피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (184 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 674 [M+H]+.
실시예 313
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg) 를 1,4-디옥산 (1 ml) 에 용해하고, 탄산세슘 (205 mg), 피롤리딘-2-온 (41 ㎕), 4,5-비스-(디페닐포스피노)-9,9-잔텐 (81 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (41.5 mg) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 에서 가열하고 15 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 디에틸 에테르를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→7:3) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (126.6 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 667 [M+H]+.
실시예 314
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-요오도피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg), 소듐 3-메톡시-3-옥소프로판-1-술피네이트 (221 mg) 및 요오드화구리 (I) (242 mg) 을 디메틸술폭시드 (2 ml) 에 용해하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 110℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 그에 첨가하였다. 침전된 불용성 물질을 CeliteTM 로 여과 제거한 다음, 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→2:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시카르보닐-에탄술포닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (286 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 734 [M+H]+.
실시예 315
(2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시카르보닐-에탄술포닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (141 mg) 및 2N NaOH 수용액 (384 ㎕) 을 에탄올 (3 ml) 에 용해하고, 혼합물을 50℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 2N HCl 수용액 (385 ㎕) 을 가하고 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-술포피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (64 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 662 [M-H]-.
실시예 316
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (2 g), 소듐 3-메톡시-3-옥소프로판-1-술피네이트 (2.63 g) 및 요오드화구리 (I) (2.88 g) 를 디메틸술폭시드 (25 ml) 에 용해하고, 혼합물을 질소 흐름 하에 110℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 그에 첨가하였다. 침전된 불용성 물질을 CeliteTM 로 여과 제거한 후, 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→2:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시-카르보닐-에탄술포닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.92 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 734 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시카르보닐-에탄술포닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.9 g) 및 2N NaOH 수용액 (2.6 ml) 을 에탄올 (20 ml) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 2N HCl 수용액 (2.7 ml) 및 과산화수소 용액 (10 ml) 을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 클로로포름을 가하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-(5-술포피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.68 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 662 [M-H]-.
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-술포피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 를 티오닐 클로라이드 (2 ml) 에 용해하고, 120℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 감압 하에 농축하였다. 상기 생성된 잔류물에 톨루엔 (2 ml) 을 가한 후, 1,4-디옥산 중의 0.5M 암모니아 용액 (15 ml) 을 빙랭 하에 가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, 생성된 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 3:1→2:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-(5-술파모일피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (75 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 663 [M+H]+.
실시예 317
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-술포피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (927 mg) 를 티오닐 클로라이드 (10 ml) 에 용해하고, 100℃ 에서 가열하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고 생성된 잔류물을 톨루엔 (10 ml) 에 용해하였다. 상기 혼합물에 글리신 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (468 mg) 및 트리에틸아민 (389 ㎕) 을 빙랭 하에 첨가하고, 반응 혼합물이 빙랭 하로부터 실온까지 천천히 가온되게 하면서 5 시간 동안 교반하였다. 포화 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 반응 혼합물을 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 6:1→2:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(tert-부톡시-카르보닐메틸술파모일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (235 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 777 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(tert-부톡시카르보닐-메틸술파모일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (230 mg) 를 에틸 아세테이트 (6 ml) 에 용해하고, 4N HCl/에틸 아세테이트 용액 (4 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-(5-카르복시메틸술파모일피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (135 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 721 [M+H]+.
실시예 318-319
대응하는 출발 화합물을 실시예 156 (1) 과 유사한 방법으로 처리하여, 표 33 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00157
Figure 112006070684005-pct00158
실시예 320
(2R,4S)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg) 를 톨루엔 (4 ml) 에 용해하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (44 mg), 소듐 tert-부톡시드 (70 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (58 mg) 및 아세틸 피페라진 (93 mg) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 50℃ 에서 가열하고 5.5 시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1→0:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (177 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 667 [M+H]+.
실시예 321
Figure 112006070684005-pct00159
대응하는 출발 화합물을 실시예 320 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 321 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 634 [M+H]+
실시예 322
(1) (2R,4S)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (3 g) 를 1,4-디옥산 (30 ml) 에 용해하고, 아크릴산 벤질 에스테르 (1.57 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (665 mg), 디시클로헥실메틸아민 (1.42 g) 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (420 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 실온에서 3 일간 교반하고, 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3→3:2) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-(2-벤질옥시카르보닐비닐)피리미딘-2-일]-(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.82 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 701 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[5-(2-벤질옥시카르보닐비닐)피리미딘-2-일]-(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (800 mg) 를 테트라히드로퓨란 (16 ml) 및 메탄올 (4 ml) 의 혼합물에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 (230 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 수소 하에 9 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과한 다음, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-(2-카르복시에틸)피리미딘-2-일]-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (317 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 613 [M+H]+.
실시예 323
Figure 112006070684005-pct00160
대응하는 출발 화합물을 실시예 322 와 유사한 방법으로 처리하여 실시예 323 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 580 [M+H]+
실시예 324-325
대응하는 출발 화합물을 실시예 143 과 유사한 방법으로 처리하여 표 34 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00161
Figure 112006070684005-pct00162
실시예 326
Figure 112006070684005-pct00163
대응하는 출발 화합물을 실시예 156 (2) 와 유사한 방법으로 처리하여 실시예 326 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 626 [M+H]+
실시예 327
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (315 mg) 를 메탄올 (9 ml) 에 용해하고, 1N NaOH 수용액 (1 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하고, 1N HCl 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 7:3→3:7→0:1) 로 정제하여, (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-{(3-메톡시카르보닐-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (54 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 659 [M+H]+.
실시예 328
(2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-{(3-메톡시카르보닐-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (86 mg) 를 메탄올 (9 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 에 용해하고, 1N NaOH 수용액 (3 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 1N HCl 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 9:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{(3-카르복시-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (25 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 645 [M+H]+.
실시예 329
Figure 112006070684005-pct00164
대응하는 출발 화합물을 실시예 177 (2) 와 유사한 방법으로 처리하여 실시예 329 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 689/691 [M+H]+
실시예 330
(2R*,4S*)-4-{(3,5-디브로모벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 에 용해하고, 시안화아연 (75 mg), 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐을 그에 첨가하였다. 혼합물을 110℃ 에서 가열하고 질소 흐름 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 7:3→1:1) 로 정제하여, (2R*,4S*)-4-{(3,5-디시아노벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (134 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 583 [M+H]+.
실시예 331
(1) (2R,4S)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg), 이소니페코트산 에틸 에스테르 (109 ㎕), 소듐 tert-부톡시드 (70 mg) 및 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (58 mg) 을 톨루엔 (5 ml) 에 용해하고, 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (44 mg) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 반응 용액에 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:2) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (125 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 696 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(4-에톡시카르보닐-피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (120 mg) 를 실시예 36 과 유사한 방법으로 처리하여, (2R,4S)-4-{[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]-(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (65 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 668 [M+H]+.
실시예 332
Figure 112006070684005-pct00165
대응하는 출발 화합물을 실시예 224 (1) 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 332 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 698 [M+H]+
실시예 333
Figure 112006070684005-pct00166
대응하는 출발 화합물을 실시예 224 (2) 와 유사한 방법으로 처리하여 실시예 333 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 642 [M+H]+
실시예 334
(1) (2R,4S)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (10 g) 를 실시예 4 와 유사한 방법으로 처리하여, (2R,4S)-4-[(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-(5-요오도피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (8.18 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 667 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-[(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-(5-요오도피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ml) 에 용해하고, 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐 (104 mg), 피리미딘-5-보론산 (112 mg) 및 탄산나트륨 (114 mg) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 에서 질소 흐름 하에 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되게 한 후, 상기 반응 혼합물에 물을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-[([5,5']비피리미디닐-2-일)-(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)]-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (116 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 619 [M+H]+.
실시예 335
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (100 mg) 를 디메틸술폭시드 (2 ml) 에 용해하고, 테트라히드로퓨란 중의 디메틸아민 2M 용액 (300 ㎕) 을 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 밀폐 용기 안에서 40℃ 에서 72 시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→2:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-6-디메틸아미노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (78 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 682 [M+H]+.
실시예 336
Figure 112006070684005-pct00167
대응하는 출발 화합물을 실시예 335 와 유사한 방법으로 처리하여 실시예 336 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 668 [M+H]+
실시예 337
(1) (2R,4S)-4-{[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (3.45 g), 요오드화나트륨 (4.6 g) 및 아세토니트릴 (50 ml) 의 현탁액에 트리메틸실릴 클로라이드 (3.8 ml) 를 80℃ 에서 적가하였다. 적가 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 포화 소듐 티오설페이트 수용액 및 에틸 아세테이트를 그에 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 49:1→19:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (3.09 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 696 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (3.05 g) 및 피리딘 (1.06 ml) 을 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 에 용해하고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (885 ㎕) 을 빙랭 하에 그에 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 4 시간 동안 교반하고, 시트르산 수용액을 그에 첨가하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 이어 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:2→0:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (2.39 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 828 [M+H]+.
(3) (2R,4S)-4-{[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 를 디메틸술폭시드 (4 ml) 에 용해하고, 테트라히드로퓨란 (1.2 ml) 중의 디메틸아민 2M 용액을 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 밀폐 용기 안에서 40℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 가한 다음, 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:2→0:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]}아미노-6-디메틸아미노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (163 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 723 [M+H]+.
실시예 338
(2R,4S)-4-{[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (250 mg), 팔라듐 아세테이트 (34 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (84 mg) 및 트리에틸아민 (126 ㎕) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 에 용해하고, 포름산 (28 ㎕) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 가한 다음, 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:2→0:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (195 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 680 [M+H]+.
실시예 339
(2R,4S)-4-{[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 를 1,4-디옥산 (2 ml) 에 용해하고, 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐, 탄산은 및 염화구리 (I), 및 헥산 중 트리메틸알루미늄 1M 용액 (362 ㎕) 을 질소 흐름 하에 그에 적가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 그에 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:2→0:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (142 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 694 [M+H]+.
실시예 340
(2R,4S)-4-{[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg), 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐, 시안화아연 (37 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 에 용해하고, 혼합물을 질소 흐름 하에 100℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 그에 첨가하였다. 혼합물을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 3:7→0:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-6-시아노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (149 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 705 [M+H]+.
실시예 341
Figure 112006070684005-pct00168
대응하는 출발 화합물을 실시예 337 (1) 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 341 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 700 [M+H]+
실시예 342
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐-프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.5 g) 및 피리딘 (519 ㎕) 을 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 에 용해하고, 트리플루오로-메탄술폰산 무수물 (432 ㎕) 을 빙랭 하 질소 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 상기 반응 용액에 메틸렌 클로라이드 및 포화 시트르산 수용액을 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:2) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시-카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메탄-술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.56 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 832 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐-프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.27 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 에 용해하고, 팔라듐 아세테이트 (34 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (169 mg), 벤질 알코올 (3.16 ml) 및 트리에틸아민 (2.13 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소로 실온에서 5 분간 소제한 후, 80℃ 에서 가열하고 일산화탄소 하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고,포화 염수를 그에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→3:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시-카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-6-벤질옥시카르보닐-2-에틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (520 mg) MS (m/z): 818 [M+H]+ 및 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (330 mg) MS (m/z): 684 [M+H]+ 를 수득하였다.
실시예 343
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐-프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-6-벤질옥시카르보닐-2-에틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (500 mg) 를 에탄올 (2 ml) 에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 (50 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 수소 하에 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:7) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1,6-디카르복시산 1-에틸 에스테르 (323 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 728 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1,6-디카르복시산 1-에틸 에스테르 (300 mg) 및 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (1.6 ml) 의 혼합물을 밤새 80℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 희석을 위해 에틸 아세테이트를 그에 첨가하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 유기층을 1N HCl 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (77 mg) MS (m/z): 752 [M+H]+, 및 (2R,4S)-6-[비스(2-메톡시에틸)카바모일]-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-에톡시카르보닐프로폭시)피리미딘-2-일]}-아미노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (184 mg) MS (m/z): 843 [M+H]+ 를 수득하였다.
실시예 344-346
대응하는 출발 화합물을 실시예 36 과 유사한 방법으로 처리하여 표 35 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00169
Figure 112006070684005-pct00170
실시예 347
(1) 소듐 아지드 (101.4 g) 의 수용액 (650 ml) 에 톨루엔 중의 아크릴산 클로라이드 (117.7 ml) 용액 (390 ml) 을 빙랭 하에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 빙수 조 (빙수 bath) 를 제거하고 혼합물을 실온이 될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 수득된 톨루엔 중 용액을 85℃ 로 가온된 (R)-1-페닐에틸 알코올 (173 ml), 피리딘 (52.6 ml) 및 하이드로퀴논 (7.90 g) 의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1→9:1) 로 정제하여, 비닐카르밤산 (R)-1-페닐에틸 에스테르 (167.3 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 191[M]+.
(2) {[1-(벤조트리아졸-1-일)프로필]-(6-메톡시피리딘-3-일)}아민 (212.5 g), 비닐카르밤산 (R)-1-페닐에틸 에스테르 (143.4 g) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (1.43 g) 을 톨루엔 (2.80 l) 에 용해하고, 혼합물을 85℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 방치한 후, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하였다. 상기 잔류물에 헥산-에틸 아세테이트 (9:1) 를 가하고, 침전된 결정을 여과 제거하였다. 수득된 부분입체 이성질체 혼합물에 에테르를 가하고 혼합물을 교반한 다음, 침전된 결정을 여과 제거하였다. 상기 생성된 결정에 헥산-에틸 아세테이트 (4:1) 의 혼합물을 가하고 상기 혼합물을 교반하였다. 생성된 결정을 여과 제거하여, (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)카르밤산 (R)-1-페닐에틸 에스테르 (38.7 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 356 [M+H]+.
(3) ((2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)카르밤산 (R)-1-페닐에틸 에스테르 (200 mg) 를 테트라히드로퓨란 (3 ml) 에 용해하고, 디-tert-부틸 디카보네이트 (395 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 방치한 후, 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 6:1→4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-((R)-1-페닐에톡시카르보닐)아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (270 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 456 [M+H]+.
(4) (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-((R)-1-페닐에톡시카르보닐)아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (39.10 g) 를 메탄올 (550 ml) 에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 (20.0 g) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 수소 흐름 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1→클로로포름:메탄올 = 9:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (24.87g) 를 수득하였다. MS (m/z): 308 [M+H]+.
(5) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (24.80 g) 를 1,4-디옥산 (450 ml) 에 용해하고, 5-브로모-2-클로로피리미딘 (39.01 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (35.1 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 방치한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 6:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (27.48 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 466/464 [M+H]+.
(6) (2R,4S)-4-(5-브로모피리미딘-2-일)아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (20.00 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (150 ml) 에 용해하고, 소듐 하이드라이드 (62.7%, 2.46g) 를 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질 브로마이드 (11.8 ml) 를 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 첨가함으로써 반응 용액을 중화한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 상기 생성된 잔류물에 에테르 및 헥산을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과 제거하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (28.13 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 692/690 [M+H]+.
(7) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (6.00 g) 를 톨루엔 (60 ml) 에 용해하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (796 mg), 2-(디-tert-부틸-포스피노)비페닐 (1.04 g), 모르폴린 (1.52 ml) 및 소듐 tert-부톡시드 (1.67 g) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 중화한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (5.37 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 697 [M+H]+.
(8) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (5.36 g) 를 1,4-디옥산 (15 ml) 에 용해하고, 수-냉각 하에 4N HCl/1,4-디옥산 용액 (40 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 중화한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘 (4.48 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 597 [M+H]+.
(9) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘 (233 mg) 를 메틸렌 클로라이드 (2 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (65 ㎕) 을 첨가한 다음, 트리포스겐 (46 mg) 을 수-냉각 하에 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물에 테트라히드로퓨란 (2 ml), 에틸렌 글리콜 (1.0 ml), 트리에틸아민 (0.40 ml) 및 디메틸아미노피리딘 (10 mg) 을 가하고, 혼합물을 실온에서 5 일간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:2) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-히드록시에틸 에스테르 (192 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 685 [M+H]+.
실시예 348-353
대응하는 출발 화합물을 실시예 347 (9) 와 유사한 방법으로 처리하여 표 36 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00171
Figure 112006070684005-pct00172
실시예 354
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (3.00 g) 를 1,4-디옥산 (25 ml) 에 용해하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (596 mg), 트리-tert-부틸포스파인-테트라플루오로보레이트 착물 (378 mg), 메틸 아크릴레이트 (0.78 ml) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 (1.27 g) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 40℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시카르보닐비닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (2.93 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 696 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시카르보닐-비닐)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (2.92 g) 를 메탄올 (60 ml) 에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 (3.00 g) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 흐름 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 8:1→6:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시카르보닐에틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (2.19 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 698 [M+H]+.
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시카르보닐-에틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (2.18 g) 를 1,4-디옥산 (5 ml) 에 용해하고, 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액 (10 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가함으로써 반응 용액을 중화한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시카르보닐에틸)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘 (1.90 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 598 [M+H]+.
(4) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시카르보닐-에틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘 (220 mg) 을 메틸렌 클로라이드 (1.5 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (62 ㎕) 을 그에 첨가한 다음, 트리포스겐 (44 mg) 을 수-냉각 하에 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 상기 생성된 잔류물에 테트라히드로퓨란 (2.5 ml), 에틸렌 글리콜 (1.0 ml), 트리에틸아민 (0.40 ml) 및 디메틸아미노피리딘 (10 mg) 을 가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 질소 흐름 하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:2) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시카르보닐에틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-히드록시에틸 에스테르 (145 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 686 [M+H]+.
(5) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시카르보닐-에틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-히드록시에틸 에스테르 (141 mg) 를 1,4-디옥산 (3 ml) 에 용해하고, 1N NaOH 수용액 (1 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 10% 시트르산 수용액을 첨가함으로써 산성화한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-히드록시에틸 에스테르 (138 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 672 [M+H]+.
실시예 355-357
대응하는 출발 화합물을 실시예 354 (4)-(5) 와 유사한 방법으로 처리하여 표 37 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00173
Figure 112006070684005-pct00174
실시예 358
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (4.00 g) 를 톨루엔 (40 ml) 에 용해하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (530 mg), 2-(디-tert-부틸-포스피노)비페닐 (691 mg), 4-에톡시카르보닐피페리딘 (1.37 g) 및 소듐 tert-부톡시드 (835 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 중화한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→6:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (2.16 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 767 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-에톡시카르보닐-피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (2.03 g) 를 1,4-디옥산 (6 ml) 에 용해하고, 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액 (15 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 중화한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘 (1.79 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 667 [M+H]+.
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-에톡시카르보닐-피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘 (130 mg) 를 메틸렌 클로라이드 (2 ml) 에 용해하고, 피리딘 (47 ㎕) 을 그에 첨가한 다음, 프로필 클로로포르메이트 (77 ㎕) 를 빙랭 하에 적가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 에탄올 (1 ml) 에 용해하고, 2M NaOH 수용액 (1 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 상기 반응 혼합물에 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 19:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 프로필 에스테르 (115 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 725 [M+H]+.
실시예 359
Figure 112006070684005-pct00175
대응하는 출발 화합물을 실시예 358 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 359 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 723 [M+H]+
실시예 360
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-에톡시카르보닐-피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (120 mg) 를 1,4-디옥산 (1 ml) 에 용해하고, 1M NaOH 수용액 (1 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 19:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (77 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 739 [M+H]+.
실시예 361-364
대응하는 출발 화합물을 실시예 354 (4)-(5) 와 유사한 방법으로 처리하여 표 38 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112006070684005-pct00176
Figure 112006070684005-pct00177
실시예 365
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘 (100 mg) 을 메틸렌 클로라이드 (1.0 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (28 ㎕) 을 그에 첨가한 다음, 트리포스겐 (20 mg) 을 수-냉각 하에 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 동일 온도에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 상기 생성된 잔류물에 메틸렌 클로라이드 (1.5 ml), 트리에틸아민 (28 ㎕) 및 2-아미노에탄올 (24 ㎕) 을 가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 염수를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 (2-히드록시에틸)아미드 (97 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 684 [M+H]+.
실시예 366
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘 (150 mg) 을 톨루엔 (2.0 ml) 에 용해하고, 2-클로로에틸 이소시아네이트 (40 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 60℃에서 9 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1→1:9) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 (2-클로로에틸)아미드 (160 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 702/704 [M+H]+.
실시예 367
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘 (250 mg) 을 메틸렌 클로라이드 (2.0 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (118 ㎕) 을 그에 첨가한 다음, 트리포스겐 (50 mg) 수-냉각 하에 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 테트라히드로퓨란 (2.5 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 의 혼합물에 용해하고, O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (70 mg) 및 트리에틸아민 (230 ㎕) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 실온에서 4 일간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1→클로로포름:메탄올 = 19:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 메톡시아미드 (57 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 670 [M+H]+.
실시예 368
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 (2-클로로에틸)아미드 (147 mg) 를 아세토니트릴 (2.0 ml) 에 용해하고, 40% 알루미나-지지된 포타슘 플루오라이드 (121 mg) 를 그에 가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CeliteTM 로 여과하고, 여과된 불용성 물질을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액 및 세정물을 혼합하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1→클로로포름:메탄올 = 19:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-1-(4,5-디히드록사졸-2-일)-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘 (51 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 666 [M+H]+.
실시예 369
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘 (250 mg) 을 메틸렌 클로라이드 (2.0 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (118 ㎕) 을 그에 첨가한 다음, 트리포스겐 (50 mg) 을 수-냉각 하에 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 테트라히드로퓨란 (2.5 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 의 혼합물에 용해하고, O-tert-부틸-L-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (178 mg) 및 트리에틸아민 (230 ㎕) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 실온에서 4 일간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 ((S)-2-tert-부톡시-1-메톡시카르보닐-에틸)아미드 (309 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 798 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 ((S)-2-tert-부톡시-1-메톡시카르보닐-에틸)아미드 (298 mg) 에 1,4-디옥산 중의 4N HCl 용액 (5 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 중화한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1→0:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 ((S)-2-히드록시-1-메톡시카르보닐-에틸)아미드 (237 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 742 [M+H]+.
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 ((S)-2-히드록시-1-메톡시카르보닐-에틸)아미드 (214 mg) 를 메틸렌 클로라이드 (3.0 ml) 에 용해하고, 피리딘 (28 ㎕) 을 그에 첨가한 다음, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (58 ㎕) 을 -20℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 동일 온도에서 40 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1→1:9) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-1-((S)-4-메톡시카르보닐-4,5-디히드록사졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘 (172 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 724 [M+H]+.
(4) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-1-((S)-4-메톡시카르보닐-4,5-디히드록사졸-2-일)-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘 (85 mg) 을 테트라히드로퓨란 (2.0 ml) 에 용해하고, 테트라히드로퓨란 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 1M 용액 (0.4 ml) 을 빙랭 하에 그에 서서히 가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 염수를 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 19:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-1-((R)-4-히드록시메틸-4,5-디히드록사졸-2-일)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘 (61 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 696 [M+H]+.
실시예 370
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘 (200 mg) 을 메틸렌 클로라이드 (1.5 ml) 에 용해하고, 피리딘 (54 ㎕) 을 그에 첨가한 다음, 클로로염화아세틸 (40 ㎕) 을 수-냉각 하에 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1→1:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-1-클로로아세틸-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘 (156 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 675/673 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)-피리미딘-2-일]}아미노-1-클로로아세틸-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘 (80 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml) 에 용해하고, 모르폴린 (52 ㎕) 및 탄산칼륨 (49 mg) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 염수를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-1-(모르폴린-4-일)아세틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘 (60 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 724 [M+H]+.
실시예 371
Figure 112006070684005-pct00178
대응하는 출발 화합물을 실시예 370 (1) 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 371 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 703 [M+H]+
실시예 372
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘 (300 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 에 용해하고, 소듐 하이드라이드 (62.7%, 21 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가한 다음, 1 시간 후에 에틸 요오도아세테이트 (71 ㎕) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 반응 용액을 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 NH-칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-1-에톡시카르보닐메틸-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘 (107 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 683 [M+H]+.
실시예 373
Figure 112006070684005-pct00179
대응하는 출발 화합물을 실시예 370 (1) 및 실시예 36 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 373 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 709 [M+H]+
실시예 374
Figure 112006070684005-pct00180
대응하는 출발 화합물을 실시예 322 (1) 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 374 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 730 [M+H]+
실시예 375
Figure 112006070684005-pct00181
대응하는 출발 화합물을 실시예 322 (2) 와 유사한 방법으로 처리하여 실시예 375 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 642 [M+H]+
실시예 376
Figure 112006070684005-pct00182
대응하는 출발 화합물을 실시예 143 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 376 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 628 [M+H]+
실시예 377
Figure 112006070684005-pct00183
대응하는 출발 화합물을 실시예 15 와 유사한 방법으로 처리하여 실시예 377 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 725 [M+H]+
실시예 378
Figure 112006070684005-pct00184
대응하는 출발 화합물을 실시예 36 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 378 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 697 [M+H]+
실시예 379
Figure 112006070684005-pct00185
대응하는 출발 화합물을 실시예 200 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 379 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 608 [M+H]+
실시예 380
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-시아노피리딘-2-일]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg), 히드록실암모늄 클로라이드 (170 mg) 및 트리에틸아민 (340 ㎕) 을 에탄올 (2 ml) 에 용해하고, 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 그에 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(N-히드록시카르밤이미도일)피리딘-2-일]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (360 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 641 [M+H]+.
실시예 381
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(N-히드록시-카르밤이미도일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (193 mg) 및 트리에틸아민 (126 ㎕) 을 디클로로메탄 (3 ml) 에 용해하고, 트리포스겐 (268 mg) 을 0℃에서 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 포화 염수로 세정하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→97:3) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (33 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 667 [M+H]+.
실시예 382
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-브로모피리딘-2-일]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (276 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (76 mg), 소듐 tert-부톡시드 (80 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (50 mg) 및 에틸 이소니페코테이트 (131 mg) 를 톨루엔 (3 ml) 에 용해하고, 혼합물을 질소 흐름 하에 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-(4-에톡시-카르보닐-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (109 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 738 [M+H]+.
실시예 383
Figure 112006070684005-pct00186
대응하는 출발 화합물을 실시예 36 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 383 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 710 [M+H]+
실시예 384
(1) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (10 g) 를 톨루엔 (100 ml) 에 용해하고, 2-브로모피리딘 (6.8 ml), 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (328 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (282 mg) 및 소듐 tert-부톡시드 (6.9 g) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 다음, 80℃ 에서 가열하고 4 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여, (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-(피리딘-2-일)아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르의 조생성물 (6.4 g) 을 수득하였다. MS (m/z): 357 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-(피리딘-2-일)-아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르의 조생성물 (6.3 g) 을 메틸렌 클로라이드 (80 ml) 에 용해하고, N-브로모숙신이미드 (3.15 g) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-(5-브로모피리딘-2-일)아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (5.0 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 435/437 [M+H]+.
(3) (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-(5-브로모피리딘-2-일)아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (3 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 에 용해하고, 소듐 하이드라이드 (62.7%, 580 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반한 다음, 상기 혼합물에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (3.2 ml) 를 가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 빙랭 하에 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.7 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 661/663 [M+H]+.
(4) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.7 g) 를 톨루엔 (15 ml) 에 용해하고, 모르폴린 (0.45 ml), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (238 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (152 mg) 및 소듐 tert-부톡시드 (494 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 85 분간 교반한 다음, 80℃에서 가열하고 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.26 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 668 [M+H]+.
(5) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)-피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.25 g) 및 요오드화나트륨 (1.68 g) 을 아세토니트릴 (15 ml) 에 용해하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 가열하고 트리메틸실릴 클로라이드 (1.4 ml) 를 질소 하에 그에 적가하고, 혼합물을 19.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1→0:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (642 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 654 [M+H]+.
(6) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)-피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-히드록시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (585 mg) 를 메틸렌 클로라이드 (5 ml) 에 용해하고, 피리딘 (218 ㎕) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (180 ㎕) 을 질소 하 빙랭 하에 그에 가하였다. 반응 용액을 75 분간 교반하고, 포화 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (657 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 786 [M+H]+
(7) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)-피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (650 mg) 를 디메틸술폭시드 (20 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (1 ml) 및 테트라히드로퓨란 중의 메틸아민 2M 용액 (20 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 관에서 질소 하에 100℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메틸아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (45 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 667 [M+H]+
실시예 385
(1) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (2 g), 2-클로로옥사졸e-4-카르복시산 에틸 에스테르 (3.77 g) 및 디이소프로필에틸아민 (2.5 ml) 을 1,4-디옥산 (15 ml) 에 용해하고, 혼합물을 환류 하에 9 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 그에 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→2:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-(4-에톡시카르보닐옥사졸-2-일)아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (2.85 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 419 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-(4-에톡시카르보닐옥사졸-2-일)아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (2.75 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 에 용해하고, 소듐 하이드라이드 (62.7%, 315 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물에 3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (1.8 ml) 를 빙랭 하에 가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(4-에톡시카르보닐옥사졸-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (3.53 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 645 [M+H]+.
실시예 386
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(4-에톡시카르보닐옥사졸-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 및 리튬 하이드록시드 1수화물 (78 mg) 을 메탄올 (3 ml) 및 물 (500 ㎕) 의 혼합물에 용해하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 2N HCl 수용액을 첨가함으로써 반응 용액을 산성화한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(4-카르복시옥사졸-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (190 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 617 [M+H]+.
실시예 387
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(4-카르복시옥사졸-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (53 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 에 용해하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (311 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물에 진한 암모니아수 (3 ml) 를 빙랭 하에 가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-(4-카바모일옥사졸-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (200 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 616 [M+H]+.
실시예 388
(1) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (3.0 g) 를 1,2-디클로로에탄 (50 ml) 에 용해하고, 3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤즈알데히드 (1.9 ml) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 95% 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (4.6 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 17 시간 동안 교반하고, 물 및 디에틸 에테르를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여, (2R,4S)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (4.92 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 506 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (4.9 g) 를 에탄올 (30 ml) 에 용해하고, 중탄산나트륨 (2.5 g) 및 시아노겐 브로마이드 (1.1 g) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 물 및 디에틸 에테르를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→13:7) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]-시아노}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (4.35 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 531 [M+H]+.
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-시아노}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (3 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 에 용해하고, 염화암모늄 (3 g) 및 소듐 아지드 (3.7 g) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 에서 가열하고 24 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제하고, 용출액을 농축한 후 재결정화 (헥산:이소프로판올) 하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(테트라졸-5-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.2 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 574 [M+H]+.
실시예 389
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(테트라졸-5-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (230 mg) 를 테트라히드로퓨란 (3 ml) 에 용해하고, 3-히드록시-2,2-디메틸프로피온산 메틸 에스테르 (58 ㎕), 톨루엔 중의 40% 디에틸 아조디카르복실레이트 용액 (0.18 ml) 및 트리페닐포스파인 (121 mg) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하고, 물 및 디에틸 에테르를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[2-(2-메톡시카르보닐-2-메틸프로필)-2H-테트라졸-5-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (243 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 688 [M+H]+.
실시예 390
Figure 112006070684005-pct00187
대응하는 출발 화합물을 실시예 386 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 390 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 674 [M+H]+
실시예 391
Figure 112006070684005-pct00188
대응하는 출발 화합물을 실시예 240 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 391 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 590 [M+H]+
실시예 392
(1) (2R,4S)-4-{(N-히드록시카르밤이미도일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (513 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (317 ㎕) 을 디클로로에탄 (5 ml) 에 용해하고, 아세톡시염화아세틸 (127 ㎕) 을 0℃ 에서 그에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 포화 시트르산 수용액을 가하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[(아세틸옥시아세틸)아미노-(아세틸옥시아세틸옥시)이미노메틸]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (330 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 764 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[(아세틸옥시아세틸)아미노-(아세틸옥시아세틸옥시)이미노메틸]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (320 mg) 및 탄산칼륨 (579 mg) 을 에탄올 (5 ml) 에 현탁하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 포화 염수로 세정한 다음 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1→0:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (52 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 604 [M+H]+.
실시예 393
(1) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (5.0 g) 를 1,4-디옥산 (90 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (7.5 ml) 및 4,6-디클로로피리미딘 (5.3 g) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 가열하고 18.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 감압 하에 농축하고, 1N HCl 및 디에틸 에테르를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→1:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-(6-클로로피리미딘-4-일)아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (5.92 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 392/394 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-(6-클로로피리미딘-4-일)아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (4.0 g) 를 아세토니트릴 (50 ml) 에 용해하고, 소듐 하이드라이드 (62.7%, 428.7 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 5 분간 교반한 다음, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (2.8 ml) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 빙랭 하에 물 및 디에틸 에테르를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(6-클로로피리미딘-4-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (5.1 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 618/620 [M+H]+.
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(6-클로로피리미딘-4-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (140 mg) 를 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (2 ml) 에 용해하고, 디이소프로필에틸아민 (0.4 ml) 및 3-메틸-아미노프로피온산 tert-부틸 에스테르 (150 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 가열하고 56.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 디에틸 에테르를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[6-(2-tert-부톡시카르보닐에틸)메틸아미노피리미딘-4-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (113.2 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 741 [M+H]+.
(4) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[6-(2-tert-부톡시-카르보닐에틸)메틸아미노피리미딘-4-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (100 mg) 를 HCl/1,4-디옥산의 2N 용액 (2 ml) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[6-(2-카르복시에틸)-메틸-아미노피리미딘-4-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (29 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 685 [M+H]+.
실시예 394
Figure 112006070684005-pct00189
대응하는 출발 화합물을 실시예 393 (3) 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 394 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 657 [M+H]+
실시예 395
Figure 112006070684005-pct00190
대응하는 출발 화합물을 실시예 393 (3) 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 395 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 699 [M+H]+
실시예 396
Figure 112006070684005-pct00191
대응하는 출발 화합물을 실시예 36 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 396 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 671 [M+H]+
실시예 397
(1) 4-클로로-2-메틸술파닐피리미딘-5-카르복시산 에틸 에스테르 (5 g) 를 에탄올 (100 ml) 에 용해하고, 탄산나트륨 (11.4 g) 및 2-메틸아미노에탄올 (4.6 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 가열하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 감압 하에 농축하고, 물 및 클로로포름을 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제하여, 9-메틸-2-메틸술파닐-8,9-디히드로-7H-피리미도[4,5-e][1,4]옥사제핀-5-온 (2.92 g) 을 수득하였다. MS (m/z): 226 [M+H]+.
(2) 9-메틸-2-메틸술파닐-8,9-디히드로-7H-피리미도[4,5-e][1,4]옥사제핀-5-온 (1 g) 을 테트라히드로퓨란 (50 ml) 에 용해하고, 메타-클로로퍼벤조산 (1 g) 을 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여, 2-메탄술피닐-9-메틸-8,9-디히드로-7H-피리미도[4,5-e][1,4]옥사제핀-5-온 (765 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 242 [M+H]+.
(3) (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (931 mg) 를 1,4-디옥산 (30 ml) 에 용해하고, 디이소프로필에틸아민 (2.7 ml) 및 2-메탄술피닐-9-메틸-8,9-디히드로-7H-피리미도[4,5-e][1,4]옥사제핀-5-온 (750 mg) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 가열하고 19 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트로 세정하여, (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-(9-메틸-5-옥소-5,7,8,9-테트라히드로피리미도[4,5-e][1,4]옥사제핀-2-일)아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르의 미정제 물질 (1.13 g) 을 수득하였다. MS (m/z): 457 [M+H]+.
(4) (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-(9-메틸-5-옥소-5,7,8,9-테트라히드로피리미도[4,5-e][1,4]옥사제핀-2-일)아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르의 미정제 물질 (500 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 에 용해하고, 소듐 하이드라이드 (62.7%, 46 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 교반한 다음, 3,5-비스(트리플루오로)벤질 브로마이드 (0.3 ml) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 빙랭 하에 물 및 디에틸 에테르를 첨가함으로써 반응 용액을 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1→1:4) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-(9-메틸-5-옥소-5,7,8,9-테트라히드로피리미도[4,5-e][1,4]옥사제핀-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (331.3 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 683 [M+H]+.
실시예 398
Figure 112006070684005-pct00192
대응하는 출발 화합물을 실시예 36 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 398 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 701 [M+H]+
실시예 399
(1) 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (500 mg) 을 테트라히드로퓨란 (10 ml) 에 용해하고, 소듐 하이드라이드 (62.7%, 92.2 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 교반하고, 벤질 알코올 (236.8 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 몇 방울을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하고, 80℃ 에서 가열하고 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 디에틸 에테르를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하고 용출액을 감압 하에 건조한 다음, 잔류물을 1,4-디옥산 (10 ml) 에 용해하고, (2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (0.52 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 가열하고 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 디에틸 에테르를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하고 용출액을 감압 하에 건조한 다음, 잔류물을 아세토니트릴 (6 ml) 에 용해하고, 소듐 하이드라이드 (62.7%, 23 mg) 를 빙랭 하에 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 교반한 후, 3,5-비스(트리플루오로)벤질 브로마이드 (0.15 ml) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14.5 시간 동안 교반하였다. 물 및 디에틸 에테르를 첨가함으로써 반응 용액을 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{(4-벤질옥시-5-브로모피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (45 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 768/770 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{(4-벤질옥시-5-브로모피리미딘-2-일)-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (40 mg) 를 톨루엔 (1 ml) 에 용해하고, 모르폴린 (10.6 ㎕), 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (11.0 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)-비페닐 (14.3 mg) 및 소듐 tert-부톡시드 (11.6 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 30 분간 교반한 다음, 80℃ 에서 가열하고 7 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 디에틸 에테르를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 NH-칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[4-벤질옥시-5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (12.6 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 775 [M+H]+.
(3) (2R,4S)-4-{[4-벤질옥시-5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (10 mg) 를 테트라히드로퓨란:메탄올 = 1:1 혼합물의 용액 (1 ml) 에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 (5 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 수소 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-[4-히드록시-5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (8.3 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 685 [M+H]+.
실시예 400
Figure 112006070684005-pct00193
대응하는 출발 화합물을 실시예 322 와 유사한 방법으로 처리하여 실시예 400 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 672 [M+H]+
실시예 401
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에틸)-4-히드록시피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (155 mg) 를 테트라히드로퓨란 (2.5 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (192 ㎕) 및 에틸 클로로카보네이트 (132 ㎕) 를 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 소듐 보로하이드라이드 (87.3 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 메틸렌 클로라이드를 빙랭 하에 첨가함으로써 반응 용액을 분획하였다. 유기층을 1N HCl 및 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤질]-[4-에톡시-카르보닐옥시-5-(3-히드록시프로폭시)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (59 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 730 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[4-에톡시카르보닐옥시-5-(3-히드록시프로필)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (50 mg) 를 에탄올 (1 ml) 에 용해하고, 5N NaOH 수용액 (1 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙랭 하에 6N HCl 을 첨가함으로써 반응 용액을 분획하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 7:3→1:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[4-히드록시-5-(3-히드록시프로필)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (24 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 658 [M+H]+.
실시예 402
(1) (2R,4S)-4-{(4-벤질옥시-5-브로모피리미딘-2-일)-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (300 mg) 를 톨루엔 (2 ml) 에 용해하고, 2-메틸아미노에탄올 (73 ㎕), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (82 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)-비페닐 (107 mg) 및 소듐 tert-부톡시드 (109 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 30 분간 교반한 후, 80℃ 에서 가열하고 17.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 디에틸 에테르를 그에 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→1:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{(4-벤질옥시-피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르의 미정제 물질 (130 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 690 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{(4-벤질옥시피리미딘-2-일)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르의 미정제 물질 (120 mg) 을 테트라히드로퓨란:메탄올 = 1:1 혼합물의 용액 (10 ml) 에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 (60 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 수소 하에 실온에서 34.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질]-(4-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (72.4 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 600 [M+H]+.
실시예 403
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(4-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (85 mg) 를 아세톤 (3 ml) 에 용해하고, 탄산칼륨 (98.1 mg) 및 파라-톨루엔술포닐 클로라이드 (32.4 mg) 를 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 및 디에틸 에테르를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 1,4-디옥산 (3 ml) 에 용해하고, 디이소프로필에틸아민 (0.5 ml) 및 (2-메톡시에틸)메틸아민 (15.15 mg) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 가열하고 3 시간 동안 교반한 후, 100℃ 에서 가열하고 16.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 1N HCl 및 디에틸 에테르를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여, (2R,4S)-4-([3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-{4-[(2-메톡시에틸)-메틸아미노]피리미딘-2-일})아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (68 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 671 [M+H]+.
실시예 404
Figure 112006070684005-pct00194
대응하는 출발 화합물을 실시예 403 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 404 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 741 [M+H]+
실시예 405
Figure 112006070684005-pct00195
대응하는 출발 화합물을 실시예 242 (2) 와 유사한 방법으로 처리하여 실시예 405 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 685 [M+H]+
실시예 406
Figure 112006070684005-pct00196
대응하는 출발 화합물을 실시예 270 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 406 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 686 [M+H]+
실시예 407
Figure 112006070684005-pct00197
대응하는 출발 화합물을 실시예 93 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 407 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 674 [M+H]+
실시예 408
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (10 g) 를 톨루엔 (50 ml) 에 용해하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (1.4 g), 2-(디-tert-부틸포스피노)-비페닐 (901 mg), 소듐 tert-부톡시드 (3.1 g) 및 모르폴린 (2.6 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 반응 용액을 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (9.84 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 669 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (2.5 g) 를 테트라히드로퓨란:에탄올 (1:1, 20 ml) 에 용해하고, 수산화나트륨 (1.5 g) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 물 및 디에틸 에테르를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘 (1.45 g) 을 수득하였다. MS (m/z): 597 [M+H]+.
(3) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘 (160 mg) 을 디클로로메탄 (1.5 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (93 ㎕) 및 트리포스겐 (62 mg) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 디에틸 에테르를 그에 첨가하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 테트라히드로퓨란 (1.5 ml) 에 용해하고, 60% 소듐 하이드라이드 (32 mg) 및 2,2-디플루오로-3-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 (123 mg) 를 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물 및 디에틸 에테르를 첨가함으로써 반응 용액을 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 수득된 조생성물을 테트라히드로퓨란:메탄올 (1:1, 3 ml) 에 용해하고, 2N NaOH 수용액 (0.5 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 1N-HCl (1.0 ml) 을 가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2,2-디플루오로에틸 에스테르 (150 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 749 [M+H]+.
실시예 409
Figure 112006070684005-pct00198
대응하는 출발 화합물을 실시예 408 과 유사한 방법으로 처리하여 실시예 409 의 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 741 [M+H]+
실시예 410
(1) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘 (290 mg) 을 디클로로메탄 (1.5 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (203 ml) 및 트리포스겐 (145 mg) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, 테트라히드로퓨란을 이용하여 불용성 물질을 여과 제거하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 테트라히드로퓨란 (1.5 ml) 에 용해하고, 60% 소듐 하이드라이드 (20 mg) 및 3-히드록시-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (72 ㎕) 를 빙랭 하에 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 반응 용액을 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-tert-부톡시카르보닐에틸 에스테르 (180 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 769 [M+H]+.
(2) (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-tert-부톡시카르보닐에틸 에스테르 (165 mg) 에 4N HCl-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름:메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르 (145 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 713 [M+H]+.
참조예 1
2-(벤질옥시)에탄올 (0.75 ml) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 에 용해하고, 빙랭 하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 소듐 하이드라이드 (400 mg) 용액에 적가하였다. 혼합물을 40 분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 클로로아세트산 (500 mg) 을 빙랭 하에 가하고, 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 빙수를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층에 6N HCl 을 가하고, 용액을 pH 2 로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하여, 2-(벤질옥시)-에톡시 아세트산 (895 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 211 [M+H]+.
참조예 2
(1) 5-브로모-2-클로로피리미딘 (5 g) 을 1,4-디옥산 (100 ml) 에 용해하고, 디이소프로필에틸아민 (0.81 ml) 및 모르폴린 (4.5 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 60℃ 에서 가열하고 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 증류수를 가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→9:1) 로 정제하여, 4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린 (6.74 g) 을 수득하였다. MS (m/z): 244/246 [M+H]+.
(2) 4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린 (3 g) 을 1,4-디옥산 (60 ml) 에 용해하고, 요오드화구리 (700 mg), 요오드화나트륨 (22 g), N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.8 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 110℃ 에서 가열하고 6 일간 교반하였다. 상기 혼합물에 증류수를 가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔) 로 정제하고, 헥산:에틸 아세테이트 (19:1→7:3) 를 용출 용매로 하여 용출함으로써, 4-(5-요오도피리미딘-2-일)-모르폴린 (2.33 g) 을 수득하였다. MS (m/z): 292 [M+H]+.
참조예 3
(S)-1-페닐에틸 알코올 (1.0 g) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.33 g) 을 테트라히드로퓨란 (20 ml) 에 용해하고, 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 (2R*,4S*)-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (1.91 g) 및 트리에틸아민 (1.14 ml) 을 가하고, 혼합물을 3 일간 환류 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가함으로써 반응 용액을 분획한 다음, 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 90:10→70:30) 로 정제하였다. 수득된 부분입체 이성질체 혼합물을 헥산으로부터 재결정화하여, (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-((S)-1-페닐에톡시카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (345 mg) 를 수득하였다. 물성 데이타는 실시예 2 (3) 에서 수득된 화합물과 동일하다.
참조예 4
(1) 소듐 아지드 (157.6 g) 의 수용액 (1000 ml) 에, 톨루엔 중의 아크릴릴 클로라이드 (182.4 ml) 용액 (605 ml) 을 빙랭 하에 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 수득된 톨루엔 중 용액을 85℃ 로 가열된 (S)-1-페닐에틸 알코올 (268 ml), 피리딘 (81.5 ml) 및 하이드로퀴논 (12.21 g) 혼합물에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1→8:1) 로 정제하여, 비닐카르밤산 (S)-1-페닐에틸 에스테르 (240.2 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 191 [M]+.
(2) {[1-(벤조트리아졸-1-일)프로필]-(6-메톡시피리딘-3-일)}아민 (218 g), 비닐카르밤산 (S)-1-페닐에틸 에스테르 (147.1 g) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (1.47 g) 을 톨루엔 (2.88 l) 에 용해하고, 혼합물을 85℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 방치한 후, 상기 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 3:1→1:1) 로 정제하였다. 수득된 부분입체 이성질체 혼합물에 헥산-에틸 아세테이트 (4:1) 를 가하였다. 혼합물을 정치시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수합하여, (2S,4R)-(2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)카르밤산 (S)-1-페닐에틸 에스테르 (69.0 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 356 [M+H]+.
여과액을 감압 하에 농축하여 다음 공정 (3) 에 사용하였다.
(3) 상기 (2) 에서 수득한 농축물 (194.7 g) 및 피리딘 (183 ml) 을 메틸렌 클로라이드 (1.65 l) 에 용해하였다. 상기 혼합물에 메틸렌 클로라이드 중의 에틸 클로로포르메이트 (180 ml) 용액 (540 ml) 을 빙랭 하에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 10% 시트르산 수용액 및 포화 염수로 세정한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하고, 생성된 화합물을 헥산 (350 ml) 으로부터 재결정화하여, (2R,4S)-2-에틸-6-메톡시-4-((S)-1-페닐에톡시-카르보닐아미노)-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (133 g) 를 수득하였다. 그 물성 데이타는 실시예 2 (3) 에서 수득된 화합물과 동일하다.
참조예 5
tert-부틸 아크릴레이트 (4.4 ml) 를 메탄올 (5 ml) 에 용해하고, 2-메톡시에틸아민 (3.1 ml) 을 그에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 감압 하에 증류함으로써 정제하여, tert-부틸 3-(2-메톡시에틸아미노)-프로피오네이트 (4.61 g) 를 수득하였다. 비등점 98.0-102.0℃ (5.8 mmHg), MS (m/z): 204 [M+H]+.
참조예 6
(2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-브로모피리미딘-2-일)}-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (8.0 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐 (265 mg), 포타슘 아세테이트 (3.56 g) 및 비스(피나콜라토)-다이보론 (4.6 g) 을 디메틸술폭시드 (50 ml) 에 용해하고, 혼합물을 질소 하에 80℃ 에서 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 혼합물을 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 테트라히드로퓨란 (80 ml) 에 용해하고, 30% 과산화수소 용액 (80 ml) 을 빙랭 하에 그에 적가하였다. 1 시간 후, 상기 혼합물에 포화 소듐 티오설페이트 수용액을 빙랭 하에 가하여 과량의 과산화수소를 분해시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 혼합물을 분획하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→3:1) 로 정제하여, (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-히드록시피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르 (4.41 g) 를 수득하였다. 그 물성 데이타는 실시예 83 에서 수득된 화합물과 동일하다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008042352110-pct00199
    [식에서,
    R1 은 수소 원자; 하기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 C1-6알콕시카르보닐기: 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알콕시기 (상기 C1-6알콕시기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알콕시기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), C1-6알킬티오기, C1-6알킬술포닐기, C2-6알케닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 테트라졸릴기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기 (상기 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기는 카르복시기 및 C1-6알콕시카르보닐기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), C1-6알카노일아미노기 (상기 C1-6알카노일아미노기는 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 히드록시기 및 할로겐 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 할로겐 원자, C3-10시클로알킬기 (상기 C3-10시클로알킬기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기, 카르복시C1-6알콕시기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기, 카르복시C1-6알콕시기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 옥소기로 임의 치환된 모르폴리닐기, 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기, 카르복시C1-6알콕시기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기, 카르복시C1-6알콕시기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 및 피리미디닐기 (상기 피리미디닐기는 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기, 카르복시C1-6알콕시기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨); C1-6알콕시기로 임의 치환된 카바모일기; 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알킬기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 및 히드록시C1-6알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기; 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알킬기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 및 히드록시C1-6알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환된 디히드로이미다졸릴기; 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알킬기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 및 히드록시C1-6알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사지닐기; 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, C3-10시클로알킬기 (상기 C3-10시클로알킬기는 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기; 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, C3-10시클로알킬기 (상기 C3-10시클로알킬기는 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 C1-6알킬기; 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, C3-10시클로알킬기 (상기 C3-10시클로알킬기는 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 C1-6알카노일기; 모르폴리닐카르보닐기; C1-6알킬기, 카르복시C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기로 임의 치환된 피페라지닐카르보닐기;
    카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 또는 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환된 피페리디닐카르보닐기이고;
    R2 는 C1-6알킬기이고;
    R3 은 수소 원자이고;
    R4 는 C1-4알킬렌기이고;
    R5 는 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기로서;
    상기 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기는 피리미디닐기, 피리딜기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디히드로피리미디닐기, 피라지닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 디히드로옥사지닐기, 디히드로피라지닐기 또는 피라졸릴기이고;
    상기 헤테로시클릭기는 하기 기 중에서 선택된 1 내지 4 의 치환기로 임의 치환되고:
    할로겐 원자;
    옥소기;
    히드록시기;
    시아노기;
    니트로기;
    카르복시기;
    술포기;
    할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카바모일, 카르복실 또는 C1-6알콕시카르보닐기로 임의 치환된 C3-10시클로알킬기, 페닐기 (상기 페닐기는 C1-6알콕시, 카르복실 또는 C1-6알콕시카르보닐기로 임의 치환됨), 술포기, 술파모일기, 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기, C1-6알콕시기 (상기 C1-6알콕시기는 카르복실, C1-6알콕시카르보닐, 히드록시, C1-6알콕시 또는 페닐기로 임의 치환됨), C1-6알카노일기, C1-6알카노일옥시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬술포닐기, C1-6알킬술피닐기, 아미노기, C1-6알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬유레이도기, 옥시라닐기, C1-6알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 옥소, C1-6알콕시카르보닐 또는 카르복시기로 임의 치환됨), 카르복실 또는 C1-6알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피페리디닐기, C1-6알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 카르복실 또는 C1-6알콕시카르보닐기로 임의 치환된 헥사히드로아제피닐기, 모르폴리닐기, 및 C1-6알킬기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기 중에서 선택되는 기로 임의 치환된 C1-6알킬기;
    시아노기, 히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 및 테트라졸릴기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C2-6알케닐기;
    할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카바모일기, 카르복실 또는 C1-6알콕시카르보닐기로 임의 치환된 C3-10시클로알킬기, 페닐기 (상기 페닐기는 C1-6알콕시, 카르복실 또는 C1-6알콕시카르보닐기로 임의 치환됨), 술포기, 술파모일기, C1-6알콕시기 (상기 C1-6알콕시기는 카르복실, C1-6알콕시카르보닐, 히드록시, C1-6알콕시 또는 페닐기로 임의 치환됨), C1-6알카노일기, C1-6알카노일옥시기, C1-6알킬티오기, C1-6알킬술포닐기, C1-6알킬술피닐기, 아미노기, C1-6알콕시기로 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬술파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬유레이도기, 옥시라닐기, C1-6알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 옥소, C1-6알콕시카르보닐 또는 카르복시기로 임의 치환됨), 카르복실 또는 C1-6알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피페리디닐기, C1-6알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 카르복실 또는 C1-6알콕시카르보닐기로 임의 치환된 헥사히드로아제피닐기, 모르폴리닐기, C1-6알킬기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기, 히드록시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기, 피리미디닐기, 피리딜기 및 모르폴리닐카르보닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C1-6알콕시기;
    히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기 또는 페닐기로 임의 치환된 C1-6알콕시카르보닐기;
    카바모일기;
    카르복시기, 모르폴리닐기, 히드록시기 및 C1-6알콕시기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기;
    히드록시카르밤이미도일기;
    히드록시기, 카르복시기 및 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C1-6알킬티오기;
    C1-6알킬술피닐기;
    히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기 및 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C1-6알킬술포닐기;
    아미노기;
    히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알콕시기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기 및 모르폴리닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기;
    히드록시기, C1-6알콕시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기 및 아미노기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알카노일아미노기;
    C1-6알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일아미노기;
    모르폴리닐카르보닐아미노기;
    술파모일기;
    모노- 또는 디-C1-6알킬술파모일기;
    히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알콕시기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기 및 모르폴리닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C1-6알카노일기;
    카르복시기, 히드록시기, 또는 C1-6알콕시카르보닐기로 임의 치환된 C1-6알콕시카르보닐아미노기; 또는
    하기 기 중에서 선택되는 기:
    Figure 112008042352110-pct00201
    [식에서, X1 및 X3 은 독립적으로 CH2, NH, O, S, SO 또는 SO2; X2 및 X5 는 독립적으로 CH2, O, S, SO 또는 SO2; X4 는 NH, O, S, SO 또는 SO2; 및 n, o, p, q 및 r 은 독립적으로 1 ~ 4 의 정수이고, 이 때 상기 화학식의 각 기는 하기 기 중에서 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된다:
    카르복시기, 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 옥소기, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기, 카르복시C1-6알킬기, 모르폴리닐C1-6알킬기, 페닐C1-6알킬기, C1-6알카노일기, 히드록시C1-6알카노일기, C1-6알콕시C1-6알카노일기, C1-6알콕시기, 페닐C1-6알콕시기, C1-6알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6알킬술파모일기, C1-6알킬술포닐기, 옥소기로 임의 치환된 디히드로옥사디아졸릴기, 및 테트라졸릴기];
    R6, R7 및 R8 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기 또는 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기이고, 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일 및 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기는 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 옥소기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기 및 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 6 의 치환기로 임의 치환되거나; 또는
    R6 및 R7, 또는 R7 및 R8 은 말단에서 결합하여, 질소, 황 및 산소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 임의로 함유한 C1-4알킬렌기를 형성하고;
    R10 은 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유한 방향족 모노시클릭 고리로서;
    여기서, 상기 산소, 황 및 질소 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유한 방향족 모노시클릭 고리는 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 푸릴기 또는 티에닐기이고;
    상기 모노시클릭 방향족 고리는 할로겐 원자, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, C1-6알카노일기, C1-6알킬티오기, 테트라졸릴기 및 디히드로옥사졸릴기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 치환기로 임의 치환되고, 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일, C1-6알카노일 및 C1-6알킬티오기는 할로겐 원자, 및 히드록시, C1-6알콕시, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, C1-6알킬피페라지닐 및 C1-6알카노일피페라지닐기 중에서 독립적으로 선택된 치환기(들)로 임의 치환됨.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서, 하기를 만족하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    R1 은 수소 원자; 하기 기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 C1-6알콕시카르보닐기: 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알콕시기 (상기 C1-6알콕시기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알콕시기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), C1-6알킬티오기, C1-6알킬술포닐기, C2-6알케닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 테트라졸릴기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기 (상기 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기는 카르복시기 및 C1-6알콕시카르보닐기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), C1-6알카노일아미노기 (상기 C1-6알카노일아미노기는 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 히드록시기 및 할로겐 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 할로겐 원자, C3-10시클로알킬기 (상기 C3-10시클로알킬기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기, 카르복시C1-6알콕시기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기, 카르복시C1-6알콕시기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 옥소기로 임의 치환된 모르폴리닐기, 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 및 카르복시C1-6알콕시기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기, 카르복시C1-6알콕시기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 및 피리미디닐기 (상기 피리미디닐기는 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 및 카르복시C1-6알콕시기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨); 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알킬기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 및 히드록시C1-6알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기; 또는 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, C3-10시클로알킬기 (상기 C3-10시클로알킬기는 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기이고;
    R2 는 C1-6알킬기이고;
    R3 은 수소 원자이고;
    R4 는 C1-4알킬렌기이고;
    R5 는 피리미디닐기, 피리딜기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디히드로피리미디닐기, 피라지닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 디히드로옥사지닐기, 피라졸릴기 및 디히드로피라지닐기 중에서 선택된 헤테로시클릭기로서, 상기 헤테로시클릭기는 하기 기 중에서 선택된 1 내지 4 의 치환기로 치환되고:
    할로겐 원자,
    히드록시기;
    옥소기;
    시아노기;
    카르복시기;
    술포기;
    할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 히드록시 또는 C1-6알콕시기로 임의 치환된 C1-6알콕시기, C1-6알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기, C1-6알콕시 또는 카르복시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 카르복실 또는 C1-6알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 카르복실 또는 C1-6알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피페리디닐기, C1-6알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 모르폴리닐기, C1-6알카노일옥시기 및 C1-6알킬술포닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C1-6알킬기;
    시아노기, 히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 및 테트라졸릴기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C2-6알케닐기;
    할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카바모일기, 히드록시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기, C1-6알콕시기 (상기 C1-6알콕시기는 히드록시, 카르복실 또는 C1-6알콕시기로 임의 치환됨), C1-6알킬티오기, C1-6알킬술포닐기, C1-6알킬술피닐기, 카르복실 또는 C1-6알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 카르복실, C1-6알콕시 또는 옥소기로 임의 치환됨), 카르복실 또는 C1-6알콕시기로 임의 치환된 피리미디닐기, 임의 산화된 피리딜기, C1-6알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기 및 모르폴리닐카르보닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C1-6알콕시기;
    카르복시기 또는 C1-6알콕시카르보닐기로 임의 치환된 C3-10시클로알킬기;
    페닐기로 임의 치환된 C1-6알콕시카르보닐기;
    카바모일기;
    모르폴리닐기, 카르복시기, 히드록시기 및 C1-6알콕시기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기;
    히드록시카르밤이미도일기;
    히드록시기, 카르복시기 및 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C1-6알킬티오기;
    히드록시기, C1-6알콕시카르보닐기 및 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C1-6알킬술포닐기;
    아미노기;
    히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알콕시기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기 및 모르폴리닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기;
    히드록시기, C1-6알콕시기, 카르복시기 및 아미노기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C1-6알카노일아미노기;
    C1-6알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬유레이도기;
    모르폴리닐카르보닐아미노기;
    옥소기 및 카르복시기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모르폴리닐기;
    시아노기, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알카노일기, C1-6알콕시C1-6알카노일기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6알킬술파모일기, C1-6알킬술포닐기, 테트라졸릴기, 및 옥소기로 임의 치환된 디히드로옥사디아졸릴기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페라지닐기;
    카르복시기, 히드록시기, 히드록시 또는 카르복시기로 임의 치환된 C1-6알킬기, 페닐기로 임의 치환된 C1-6알콕시기, C1-6알콕시카르보닐기, 옥소기 및 C1-6알카노일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페리디닐기;
    카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 옥소기, 및 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피롤리디닐기;
    옥소기로 임의 치환된 피롤리닐기;
    C1-6알카노일기로 임의 치환된 헥사히드로디아제피닐기;
    옥소기로 임의 치환된 이미다졸리디닐기;
    카르복시기, 히드록시기, C1-6알카노일기, C1-6알킬기 또는 히드록시C1-6알킬기로 임의 치환된 피리딜기 (상기 피리딜기는 임의로 추가 산화됨);
    C1-6알킬기 또는 히드록시C1-6알킬기로 임의 치환된 테트라졸릴기;
    옥소기로 임의 치환된 디히드로옥사디아졸릴기;
    디히드로이미다졸릴기;
    디히드로옥사졸릴기;
    옥소기로 임의 치환된 옥사졸리디닐기;
    벤질기로 임의 치환된 테트라히드로피리딜기;
    피리미디닐기;
    C1-6알킬기 또는 카르복시기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기;
    C1-6알킬기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기 및 C1-6알카노일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피롤리디닐옥시기;
    테트라히드로피라닐옥시기;
    테트라히드로퓨라닐옥시기;
    임의 산화된 티아닐옥시기;
    모르폴리닐카르보닐기;
    C1-6알카노일기 및 C1-6알킬기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페라지닐카르보닐기;
    카르복시기 또는 C1-6알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 및
    카르복시기 또는 C1-6알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피페리디닐카르보닐기;
    R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알킬기, 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 또는 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기이거나; 또는
    R6 및 R7 은 말단에서 결합하여 C1-4알킬렌디옥시기를 형성하고;
    R8 은 수소 원자이고;
    R10 은 페닐 또는 피리딜기로서, 상기 페닐 또는 피리딜기는 할로겐 원자, C1-6알콕시카르보닐기, 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알킬기, 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기 및 C1-6알킬티오기 중에서 선택된 1 내지 4 의 치환기로 임의 치환됨.
  8. 제 7 항에 있어서, 하기를 만족하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    R1 은 히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알콕시기 (상기 C1-6알콕시기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기 및 C1-6알콕시카르보닐기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), C2-6알케닐기, 할로겐 원자, C3-10시클로알킬기 (상기 C3-10시클로알킬기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 및 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 C1-6알콕시카르보닐기; 또는 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 및 히드록시C1-6알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기이고;
    R5 는 피리미디닐기, 피리딜기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 디히드로피리미디닐기, 피라지닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 디히드로옥사지닐기, 피라졸릴기 또는 디히드로피라지닐기로서, 하기 기 중에서 선택되는 1 내지 4 의 치환기로 치환되는 기이고:
    할로겐 원자;
    히드록시기;
    시아노기;
    카르복시기;
    할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 히드록시 또는 C1-6알콕시기로 임의 치환된 C1-6알콕시기, C1-6알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기, C1-6알콕시 또는 카르복시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 카르복실 또는 C1-6알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 카르복실 또는 C1-6알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피페리디닐기, C1-6알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 모르폴리닐기, C1-6알카노일옥시기 및 C1-6알킬술포닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C1-6알킬기;
    시아노기, 히드록시기 및 카르복시기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C2-6알케닐기;
    할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카바모일기, 히드록시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기, C1-6알콕시기 (상기 C1-6알콕시기는 히드록시, 카르복실 또는 C1-6알콕시기로 임의 치환됨), C1-6알킬티오기, C1-6알킬술포닐기, C1-6알킬술피닐기, 카르복실 또는 C1-6알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 카르복실, C1-6알콕시 또는 옥소기로 임의 치환됨), 카르복실 또는 C1-6알콕시기로 임의 치환된 피리미디닐기, 임의 산화된 피리딜기, C1-6알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 및 모르폴리닐카르보닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C1-6알콕시기;
    카르복시기 또는 C1-6알콕시카르보닐기로 임의 치환된 C3-10시클로알킬기;
    모르폴리닐기, 카르복시기, 히드록시기 및 C1-6알콕시기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기;
    히드록시카르밤이미도일기;
    히드록시기, 카르복시기 및 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C1-6알킬티오기;
    아미노기;
    히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알콕시기, 및 모르폴리닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기;
    히드록시기, C1-6알콕시기, 카르복시기 및 아미노기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C1-6알카노일아미노기;
    C1-6알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬유레이도기;
    모르폴리닐카르보닐아미노기;
    옥소기로 임의 치환된 모르폴리닐기;
    시아노기, C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알카노일기, C1-6알콕시C1-6알카노일기, 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6알킬술파모일기 및 C1-6알킬술포닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페라지닐기;
    카르복시기, 히드록시기, 히드록시 또는 카르복시기로 임의 치환된 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시카르보닐기, 옥소기 및 C1-6알카노일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페리디닐기;
    옥소기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기 및 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피롤리디닐기;
    C1-6알카노일기로 임의 치환된 헥사히드로디아제피닐기;
    히드록시기, 카르복시기, C1-6알킬기 또는 히드록시C1-6알킬기로 임의 치환된 피리딜기 (상기 피리딜기는 임의로 추가 산화됨);
    C1-6알킬기 또는 히드록시C1-6알킬기로 임의 치환된 테트라졸릴기;
    옥소기로 임의 치환된 디히드로옥사디아졸릴기;
    옥소기로 임의 치환된 옥사졸리디닐기;
    벤질기로 임의 치환된 테트라히드로피리딜기;
    피리미디닐기;
    C1-6알킬기 또는 카르복시기로 임의 치환된 피페리디닐옥시기;
    C1-6알킬기 및 C1-6알카노일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피롤리디닐옥시기;
    테트라히드로피라닐옥시기;
    테트라히드로퓨라닐옥시기; 및
    임의 산화된 티아닐옥시기;
    R10 은 페닐 또는 피리딜기로서, 상기 페닐 또는 피리딜기는 할로겐 원자, 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 아미노기 및 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기 중에서 선택된 1 내지 4 의 치환기로 임의 치환됨.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기를 만족하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    R1 은 수소 원자; 하기 기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 C1-6알콕시카르보닐기: 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알콕시기 (상기 C1-6알콕시기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알콕시기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), C1-6알킬티오기, C1-6알킬술포닐기, C2-6알케닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 테트라졸릴기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기 (상기 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기는 카르복시기 및 C1-6알콕시카르보닐기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), C1-6알카노일아미노기 (상기 C1-6알카노일아미노기는 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 히드록시기 및 할로겐 원자 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 할로겐 원자, C3-10시클로알킬기 (상기 C3-10시클로알킬기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기, 카르복시C1-6알콕시기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 할로겐 원자, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기, 카르복시C1-6알콕시기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 옥소기로 임의 치환된 모르폴리닐기, 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 및 카르복시C1-6알콕시기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 할로겐 원자, 옥소기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기, 카르복시C1-6알콕시기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 및 피리미디닐기 (상기 피리미디닐기는 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 및 카르복시C1-6알콕시기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알콕시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨); 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알킬기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 및 히드록시C1-6알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기; 또는 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 모르폴리닐기, 피리딜기, C3-10시클로알킬기 (상기 C3-10시클로알킬기는 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 및 페닐기 (상기 페닐기는 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 아미노기 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기이고;
    R2 는 C1-6알킬기이고;
    R3 은 수소 원자이고;
    R4 는 C1-4알킬렌기이고;
    여기서, R5 는 하기 화학식의 기이고:
    Figure 112008042352110-pct00202
    ;
    R7 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알킬기, 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 또는 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기이거나; 또는
    R6 및 R7 은 말단에서 결합하여 C1-4알킬렌디옥시기를 형성하고;
    R8 은 수소 원자이고;
    고리 A 는 피리미디닐기, 테트라졸릴기 또는 피리딜기이고;
    R11 은 하기 기 중에서 선택되는 기이며:
    카르복시기, 히드록시C1-6알콕시기, C1-6알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기 및 모르폴리닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C1-6알킬기;
    히드록시기, 카르복시기 또는 시아노기로 임의 치환된 C2-6알케닐기;
    히드록시기, 카르복시기, 카바모일기, C1-6알콕시카르보닐기, 히드록시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기, 히드록시C1-6알콕시기, 카르복시C1-6알콕시기, C1-6알킬술포닐기, C1-6알킬술피닐기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 모르폴리닐기, 옥소피롤리디닐기, 피리딜기 및 모르폴리닐카르보닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C1-6알콕시기;
    카바모일기;
    히드록시기 또는 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기로 임의 치환된 C1-6알킬티오기;
    히드록시기, 카르복시기 또는 C1-6알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기;
    히드록시기 또는 C1-6알콕시기로 임의 치환된 C1-6알카노일아미노기;
    C1-6알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬유레이도기;
    모르폴리닐기;
    C1-6알킬기, 히드록시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알카노일기 및 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페라지닐기;
    카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 히드록시기, 히드록시C1-6알킬기, 카르복시C1-6알킬기 및 옥소기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페리디닐기;
    카르복시기 및 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피롤리디닐기;
    히드록시C1-6알킬기로 치환되거나 산화된 피리딜기;
    C1-6알킬기 또는 히드록시C1-6알킬기로 임의 치환된 테트라졸릴기;
    옥소디히드로옥사디아졸릴기;
    피리미디닐기;
    C1-6알카노일기로 임의 치환된 피롤리디닐옥시기; 및
    티아닐옥시기;
    R6 은 수소 원자, 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 시아노기, 또는 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기이고;
    R10 은 할로겐 원자, 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알킬기, C1-6알콕시기 및 시아노기 중에서 선택된 1 내지 3 의 치환기로 치환된 페닐기임.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 9 항에 있어서, 하기를 만족하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    R1 은 히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알콕시기 (상기 C1-6알콕시기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기 및 C1-6알콕시카르보닐기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), C2-6알케닐기, 할로겐 원자, C3-10시클로알킬기 (상기 C3-10시클로알킬기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 페닐기 (상기 페닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨), 및 피롤리디닐기 (상기 피롤리디닐기는 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기 및 C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5 의 치환기로 임의 치환된 C1-6알콕시카르보닐기; 또는 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카르복시C1-6알킬기, C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬기 및 히드록시C1-6알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 의 치환기로 임의 치환된 디히드로옥사졸릴기이고;
    R11 은 하기 기 중에서 선택되는 기이고:
    카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기 또는 히드록시기로 임의 치환된 C1-6알킬기,
    카르복시C2-6알케닐기;
    시아노기, 히드록시기, 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기, 히드록시기로 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기, 히드록시C1-6알콕시기, C1-6알킬술포닐기, C1-6알킬술피닐기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기 및 옥소피롤리디닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C1-6알콕시기;
    카르복시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기;
    히드록시기 또는 C1-6알콕시기로 임의 치환된 C1-6알카노일아미노기;
    모르폴리닐기;
    C1-6알킬기, C1-6알카노일기 및 모노- 또는 디-C1-6알킬카바모일기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 피페라지닐기;
    카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 히드록시기, 카르복시C1-6알킬기 또는 히드록시C1-6알킬기로 임의 치환된 피페리디닐기;
    모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기로 임의 치환된 피롤리디닐기;
    히드록시C1-6알킬기로 치환되거나 산화된 피리딜기;
    히드록시C1-6알킬기로 임의 치환된 테트라졸릴기;
    피리미디닐기;
    C1-6알킬기 또는 C1-6알카노일기로 임의 치환된 피롤리디닐옥시기; 및
    티아닐옥시기; 및
    R10 은 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알킬기, C1-6알콕시기 및 시아노기 중에서 선택된 1 내지 3 의 치환기로 치환된 페닐기임.
  13. 제 12 항에 있어서, 하기를 만족하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    R1 이 카르복시기, C1-6알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 히드록시기 및 C3-10시클로알킬기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 5 의 치환기로 임의 치환된 C1-6알콕시카르보닐기이고;
    R11 은 카르복시기로 임의 치환된 C1-6알킬기; 카르복시C2-6알케닐기; 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, C1-6알킬티오기 및 C1-6알킬술포닐기 중에서 선택된 기로 임의 치환된 C1-6알콕시기; 카르복시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기; 히드록시C1-6알카노일아미노기; 모르폴리닐기; C1-6알킬기 또는 C1-6알카노일기로 임의 치환된 피페라지닐기; 또는 카르복시기 또는 히드록시기로 임의 치환된 피페리디닐기이고;
    R6 은 할로겐 원자, C1-6알콕시기 또는 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기로 임의 치환된 C1-6알킬기이며;
    R7 은 수소 원자임.
  14. 제 13 항에 있어서, R1 이 에톡시카르보닐기, 히드록시에톡시카르보닐기, 2-플루오로에톡시카르보닐기, 2,2-디플루오로에톡시카르보닐기 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐기이고; R2 는 에틸기이고; R10 은 시아노기 및 트리플루오로메틸기 중에서 선택된 1 내지 2 의 치환기로 치환된 페닐기이며; R6 은 메톡시기 또는 트리플루오로메틸기인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 13 항에 있어서, R1 이 카르복시(C1-6알콕시)카르보닐기 또는 C1-6알콕시카르보닐(C1-6알콕시)카르보닐기이고; R2 는 에틸기이고; R10 은 시아노기 및 트리플루오로메틸기 중에서 선택된 1 내지 2 의 치환기로 치환된 페닐기이며; R6 은 메톡시기 또는 트리플루오로메틸기인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 하기 화합물들 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에 틸 에스테르;
    (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-히드록시-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-메틸피페라딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-아세틸피페라딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R*,4S*)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(히드록시아세틸아미노)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메틸술포닐-에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2,3-디히드록시프로폭시)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시비닐)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에틸)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-{[메틸-(2-카르복시에틸)]아미노}피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르 복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시부톡시)-피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[5-(2-카르복시에틸)피리미딘-2-일]-(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-[(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-(5-{[메틸-(2-카르복시에틸)]-아미노}피리미딘-2-일)]아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[5-(4-아세틸피페라딘-1-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]}아미노-6-디메틸아미노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[5-(4-아세틸피페라딘-1-일)피리미딘-2-일]-[3,5-비스(트리플루 오로메틸)벤질]}아미노-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-카르복시에틸)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시-피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-플루오로에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(4-카르복시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 1-메틸에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-1-((R)-4-히드록시메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르; 또는
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르.
  17. 하기 화합물들 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘 -2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2- 카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2- 일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1- 카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘 -2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-시아노프로폭시)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-(5-디메틸아미노피리미딘-2-일)}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카 르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시에틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 3-카르복시프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2- 일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르;
    (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 5-카르복시펜틸 에스테르;
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 4-카르복시부틸 에스테르; 또는
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸벤질)-[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]}아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복시산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르.
  18. 하기 화학식 (I) 의 테트라히드로나프티리딘 유도체의 제조 방법으로서:
    Figure 112008042352110-pct00203
    [식에서, 기호 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R10 은 제 1 항에 정의된 바와 같고, 동시에 1차 및 2차 아미노기를 포함하지 않음],
    하기 화학식 (II) 의 화합물을:
    Figure 112008042352110-pct00204
    [식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음]
    화학식 (III) 의 화합물과 축합하는 것을 포함하는 방법:
    R10-R4-Z1 (III)
    [식에서, Z1 은 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, 톨루엔술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기로부터 선택되는 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].
  19. 화학식 (II) 의 화합물, 또는 이의 염:
    Figure 112006070684005-pct00205
    [식에서, 기호 R1, R2, R3, R6, R7 및 R8 은 제 1 항에 정의된 바와 같음].
  20. 화학식 (V) 의 화합물, 또는 이의 염:
    Figure 112006070684005-pct00206
    [식에서, 기호 R1, R2, R3, R6, R7 및 R8 은 제 1 항에 정의된 바와 같음].
  21. 화학식 (VII-a) 의 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 염:
    Figure 112006070684005-pct00207
    [식에서, R15' 는 아미노기의 광학적 활성 보호기이고, 기호 R2, R3, R6, R7 및 R8 은 제 1 항에 정의된 바와 같음].
  22. 화학식 (VII-a) 의 부분입체 이성질체 혼합물의 제조 방법으로서:
    Figure 112008042352110-pct00208
    [식에서, R15' 는 벤질 위치에 키랄 중심을 갖는 벤질옥시카르보닐기이고; R6 은 제 9 항에 정의된 바와 같고, 기호 R2, R3, R7 및 R8 은 제 1 항에 정의된 바와 같음],
    하기 화학식 (IX) 의 화합물을:
    Figure 112008042352110-pct00209
    [식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임]
    하기 화학식 (VIII-a) 의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112008042352110-pct00210
    [식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미임].
  23. 하기 화학식 (VII-b) 의 광학 활성 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure 112008042352110-pct00211
    [식에서, 기호 R2, R3, R7 및 R8 은 제 1 항에 정의된 바와 같고, R6 은 제 9 항에 정의된 바와 같음],
    하기 화학식 (IX) 의 화합물을:
    Figure 112008042352110-pct00212
    [식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음]
    하기 화학식 (VIII-a) 의 화합물과 반응시키고:
    Figure 112008042352110-pct00213
    [식에서, R15' 는 α-메틸벤질옥시카르보닐기와 같은 벤질 위치에 키랄 중심을 갖는 벤질옥시카르보닐기로부터 선택되는 아미노기의 광학적 활성 보호기이고, 기호 R3 은 상기 정의된 바와 같음],
    생성된 하기 화학식 (VII-a) 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물을 분리하고, 아미노기의 광학적 활성 보호기를 제거하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112008042352110-pct00214
    [식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 하기 화학식 (XII) 의 화합물을:
    Figure 112008042352110-pct00215
    [식에서, 기호 R2, R7 및 R8 은 제 1 항에 정의된 바와 같고, R6 은 제 9 항에 정의된 바와 같음]
    하기 화학식 (IX) 대신 사용하는 방법:
    Figure 112008042352110-pct00216
    [식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
  25. 삭제
  26. 활성 성분으로서 제 1 항, 제 7 항 내지 제 9 항, 또는 제 12 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 동맥경화증, 말초혈관계 질환, 이상지혈증(dyslipidemia), 고베타지방단백혈증, 저알파지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 심혈관계 질환, 협심증, 허혈, 심허혈, 발작, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형 후 재협착, 고혈압, 뇌경색, 뇌졸중, 당뇨, 당뇨로 인한 혈관성 합병증, 혈전 질환, 비만 또는 내독소혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  27. 동맥경화증, 말초혈관계 질환, 이상지혈증, 고베타지방단백혈증, 저알파지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 심혈관계 질환, 협심증, 허혈, 심허혈, 발작, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관성형 후 재협착, 고혈압, 뇌경색, 뇌졸중, 당뇨, 당뇨로 인한 혈관성 합병증, 혈전 질환, 비만 또는 내독소혈증을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제 1 항, 제 7 항 내지 제 9 항, 또는 제 12 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용 방법.
KR1020067020091A 2004-04-02 2005-04-01 콜레스테릴 에스테르 운반 단백질 저해제로서의테트라히드로나프티리딘 유도체 KR100874623B1 (ko)

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