CN100441579C - 作为胆甾醇酯转移蛋白抑制剂的四氢萘啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

一种新的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为烷氧基羰基等，R2为烷基等；R3为氢等；R4为亚烷基等；R5为任选取代的杂环基；R6、R7和R8独立为氢、烷基、烷氧基等；R10为任选取代的芳环等；其具有对胆甾醇酯转移蛋白(CETP)的抑制活性。

Description

作为胆甾醇酯转移蛋白抑制剂的四氢萘啶衍生物
技术领域
本发明涉及具有胆甾醇酯转移蛋白(CETP)抑制活性的新的四氢萘啶衍生物。
背景技术
一些流行病学调查揭示，血胆甾醇过高，特别是高血清水平的低密度脂蛋白(LDL)胆甾醇，是动脉硬化疾病的危险因素。事实上，为预防冠状动脉疾病，已使用能够降低LDL胆甾醇水平的药物，如3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA(HMG-CoA)还原酶抑制剂，并经许多大规模临床试验证实具有某些益处。然而，它们对冠状疾病的预防效果仅限定于某种程度，而还不能达到足以令人满意的程度。
最近，一些流行病学调查和大规模临床试验显示，低血清水平的高密度脂蛋白(HDL)胆甾醇是动脉硬化疾病的潜在危险因素。已知HDL具有多种抗动脉硬化的作用，而目前注意力集中在能增加HDL胆甾醇水平的药物可能性方面，旨在作为一种预防或治疗动脉硬化疾病的手段。然而，目前尚无可以以满意的方式用于此目的的药物。贝特类(Fibrates)和HMG-CoA还原酶抑制剂仅有较低的增加HDL胆甾醇的活性；烟酸衍生物可以显著增加HDL，但有严重的耐受性问题。因此，一直对能够显著升高HDL胆甾醇水平，从而预防或逆转动脉粥样硬化的发展的良好耐受性的药物存在一种需求。
已知许多蛋白质涉及各种脂蛋白的分解代谢的调节机理。其中，胆甾醇酯转移蛋白(CETP)的作用引人注目。CETP为一种负责在脂蛋白之间的胆甾醇酯(CE)和甘油三酯的转运的蛋白，并介导CE由HDL向LDL的转运或者向极低密度脂蛋白(VLDL)的转运。因此，CETP活性极大地影响脂蛋白颗粒中的脂质组成。例如，已知给予兔或仓鼠一种抗CETP的中和单克隆抗体可升高HDL胆甾醇水平和低LDL胆甾醇水平。此外，因基因突变而患有CETP活性降低或消失的人显示升高的血HDL胆甾醇水平和降低的血LDL胆甾醇水平。在另一方面，已知表达CETP的转基因小鼠和大鼠显示降低的HDL胆甾醇水平和升高的LDL胆甾醇水平。因此，现认为CETP对调节血清脂质，由此影响血清脂质分布的改变，例如减少HDL胆甾醇水平和增加LDL胆甾醇有极大的作用。因此，推定高水平的CETP活性将诱发动脉硬化。
事实上，CETP活性依据动物种类而变化。已知动脉硬化损害可由具有高CETP活性的动物(如兔)所携带的胆甾醇轻易地形成，而这种损害很难在具有低CETP活性的动物(如大鼠)中发生。此外，已证实在胆甾醇-饲养的兔中，通过给予反义寡脱氧核苷酸而持续抑制的CETP活性可导致诸如血HDL胆甾醇水平增加和动脉硬化损害减轻的作用。
上述结果表明，CETP活性与HDL胆甾醇水平呈负相关，并且CETP活性的抑制将降低动脉硬化疾病的危险程度。因此，期望能够抑制CETP活性的化合物可阻断胆甾醇从HDL向LDL的转移，从而增加易于预防动脉硬化的HDL胆甾醇，同时降低倾向于促发动脉硬化的LDL胆甾醇。由此，此类化合物可以作为动脉硬化疾病、血脂过多症或血脂代谢障碍的有用的预防或治疗剂，并在第一时间提供有效的医学治疗作用。
具有CETP抑制活性的化合物的实例包括四氢萘啶衍生物。参见，WO00/17164、WO00/17165、WO00/17166。
然而，这些化合物具有缺点。即，它们在水中的溶解性差且在体内不能被充分地吸收，即使在作为一种用于口服的普通制剂给予时，也难以达到足够的服药效果的血液水平。参见，WO03/63868。
因此，迫切需要已经解决了上述缺点的新化合物。
发明内容
本发明提供具有优良的CETP抑制活性的新的四氢萘啶衍生物，其中CETP抑制化合物所存在缺点已得到改正。
因此，本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C20058001049200411
其中R1为氢原子、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的烷基、任选取代的烷酰基、含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环基(所述杂环基为任选取代的)，或含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环羰基(所述杂环基为任选取代的)；
R2为氢原子或任选取代的烷基；
R3为氢原子或任选取代的烷基；
R4为任选取代的亚烷基；
R5为含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环基，所述杂环基为任选取代的，
R6、R7和R8独立为氢原子、卤原子、羟基、硝基、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基磺酰基氧基、任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基或任选取代的氨基；或
R6和R7，或R7和R8可以在末端结合形成亚烷基，所述亚烷基任选含有1-3个独立选自氮、硫和氧原子的杂原子，并且可以具有一个或多个取代基；和
R10为任选含有1-3个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳环(所述芳环为任选取代的)。
本发明的化合物(I)包含立体异构体的混合物、各立体异构体的纯的或基本纯的形式。例如，式(I)化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，因此可以作为单一的旋光对映体或非对映体，或其混合物存在。本发明化合物包括各自的异构体及其混合物。此外，当化合物(I)具有双键时，可存在几何异构体(顺-和反-式)，而当化合物(I)具有含不饱和键的基团(如羰基)时，可存在互变异构体形式，因而本发明化合物包括各异构体及其混合物。
此外，本发明的化合物(I)的药学上可接受的盐包括分子内盐、水合物、溶剂合物等。
本文所用的术语″任选含有1-3个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳环″优选指″任选含有1-3个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的5-至7-元单环芳环″，具体包括苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氮杂
Figure C20058001049200421
基、噁庚英基和噻庚英基等。
术语″含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环基″优选指″含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和5-至8-元杂环基″，具体包括以下基团。5-元杂环基的实例包括2H-吡咯基、3H-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、四唑基、1，2-二硫杂环戊二烯基、1，3-二硫杂环戊二烯基、3H-1，2-氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、3H-1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、5H-1，2，5-噁噻唑基(oxathiazolyl)和1，3-氧硫杂环戊二烯基等。
6-元杂环基的实例包括2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二氧杂环己烯基、1，3-二氧杂环己烯基、1，4-二氧六环基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基(oxathiazinyl)、1，4-噁嗪基、邻-异噁嗪基、对-异噁嗪基、1，2，5-吖噻嗪基(ozathiazinyl)、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基和1，3，5，2-噁二嗪基等。
7-元杂环基的实例包括氮杂
Figure C20058001049200431
基、噁庚英基和噻庚英基等。
8-元杂环基的实例包括吖辛英基、噁辛英基和噻辛英基等。
如本文所用的，″含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环氧基″、″含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环羰基″和″含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环羰基氨基″的杂环部分指上述的″含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环基″。
在这些芳环、杂环基等的结合位置没有具体限定的此类情况下，所述定义意指包括所有可能的结合位置。例如，术语″吡啶基″指2-、3-或4-吡啶基，而术语″噻吩基″指2-或3-噻吩基。相同的情况适用于其它芳环和杂环基。
当各自含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环基、杂环氧基、杂环羰基和杂环羰基氨基具有取代基时，所述取代包括各基团的杂环中的杂原子的氧化。具体地说，具有在诸如N-氧化物、S-氧化物(SO)或S、S-二氧化物(SO2)的这些基团的杂环中的杂原子的化合物也落入本发明的范围内。
术语″卤素″指氟、氯、溴或碘。
术语″烷基基团″或″烷基″指具有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃链和具有3-10个碳原子的环状饱和烃链。作为直链或支链烃链，优选具有2-10个碳原子且更优选具有2-6个碳原子。其它优选的实例为具有1-6个碳原子的直链烷基，特别是具有1-4个碳原子的直链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基和异己基等。
术语″烷氧基基团″或″烷氧基″指具有1-10个碳原子的直链或支链烷基氧基和具有3-10个碳原子的环状烷基氧基。作为直链或支链烃链，优选具有2-10个碳原子，且更优选具有2-6个碳原子的直链或支链烃链。其它优选的实例为具有1-6个碳原子的直链烷氧基，特别是具有1-4个碳原子的直链烷氧基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔-戊氧基、己氧基和异己氧基等。
术语″亚烷基基团″或″亚烷基″指其中从直链烃链的每个末端碳原子上除去氢原子的饱和烃链。优选的实例包括具有1-4个碳原子的亚烷基，具体地说，亚甲基、亚乙基、三亚甲基和四亚甲基等。当在此所用的亚烷基含有1-3个独立选自氮、硫和氧原子的杂原子时，术语″亚烷基″包括下式的基团：-O-(CH2)m-O-、-S-(CH2)m-S-、-NH-(CH2)m-NH-或-O-(CH2)m-NH-(其中m为整数1-4)等。
术语″烷酰基基团″或″烷酰基″指具有1-10个碳原子的直链或支链烷基羰基，优选具有1-6个碳原子，更优选具有1-4个碳原子的烷基羰基。烷酰基的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和新戊酰基等。
术语″链烯基基团″或″链烯基″指具有2-10个碳原子且含有至少一个双键的直链或支链烃链，优选链烯基具有2-6个碳原子，更优选链烯基具有2-4碳原子。链烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、丁二烯基和戊烯基等。
如在权利要求书和说明书中所用的，当术语″单-或二-烷基″指二-烷基时，则所述烷基部分可以是彼此独立的。此外，下式的化合物表示其可采用构型(2R*，4S*)，其中(2R*，4S*)指(2R，4S)和(2S，4R)的混合物。
Figure C20058001049200451
本发明化合物具有CETP抑制活性，因而有效用于增加HDL胆甾醇和降低LDL胆甾醇。因此，所述化合物用于预防和/或治疗如动脉硬化、血脂过多等疾病。
实施本发明的最佳方式
优选的本发明化合物为其中R5为含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环基的化合物，其中所述杂环基由1-5个选自以下的取代基任选取代：
卤原子、氧代基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的烷氧基羰基、氨基甲酰基、任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、任选取代的氨基甲亚氨酰基(carbamimidoyl)、任选取代的烷硫基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、氨基、任选取代的单-或二-烷基氨基、任选取代的烷酰基氨基、任选取代的烷氧基羰基氨基、任选取代的烷基磺酰基氨基、任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基氨基、含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环羰基氨基(所述杂环羰基氨基为任选取代的)、氨磺酰基、任选取代的单-或二-烷基氨磺酰基、任选取代的烷酰基、含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环基(所述杂环基为任选取代的)、含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环氧基(所述杂环氧基为任选取代的)和含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环羰基(所述杂环羰基为任选取代的)；和
R10为任选含有1-3个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳环，所述芳环由1-4个选自以下的取代基任选取代：卤原子、羧基、任选取代的烷氧基羰基、氨基甲酰基、任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、任选取代的单-或二-烷基氨基、任选取代的烷酰基、任选取代的烷硫基和含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环基(所述杂环基为任选取代的)。
对于任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、任选取代的烷硫基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的单-或二-烷基氨基、任选取代的烷酰基氨基、任选取代的烷氧基羰基氨基、任选取代的烷基磺酰基氨基、任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基氨基、任选取代的单-或二-烷基氨磺酰基、任选取代的烷酰基、任选取代的亚烷基、含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环羰基氨基(所述杂环羰基氨基为任选取代的)、含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环基(所述杂环基为任选取代的)、含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环氧基(所述杂环氧基为任选取代的)和含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环羰基(所述杂环羰基为任选取代的)，共取代基可以是选自以下的1-5个基团：
卤原子；氰基；羟基；硝基；羧基；氧代基；硫代基；磺基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的环烷基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的烷氧基羰基；氨基甲酰基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的烷基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的烷酰基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的烷氧基；由卤原子、羟基、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的烷酰基氧基；由卤原子、羟基、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的烷硫基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的烷基磺酰基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的烷基亚磺酰基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的单-或二-烷基氨磺酰基；氨基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的单-或二-烷基氨基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的单-或二-烷基氨磺酰基氨基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的单-或二-烷基脲基；以及下式的基团：
Figure C20058001049200481
Figure C20058001049200482
和
Figure C20058001049200483
其中X1和X3独立为CH2、NH、O、S、SO或SO2；X2和X5独立为CH2、O、S、SO或SO2；X4为NH、O、S、SO或SO2；X6和X7独立为O或S；X8为S、CO或SO；和n、o、p、q和r独立为整数1-4，其中上式的每一个基团由1-3个选自以下的取代基任选取代：
卤原子、羧基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、羟基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、由卤素取代的烷基、吗啉基烷基、苯基烷基、烷酰基、羟基烷酰基、烷氧基烷酰基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基磺酰基和四唑基。
此外，″任选含有1-3个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳环″优选为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、嘧啶基、三唑基或噻吩基；
″含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环基″优选为吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、六氢氮杂
Figure C20058001049200484
基、吡咯啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氧戊环基、环氧乙烷基、嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、二氢嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑啉基、噁唑基、哒嗪基、咪唑啉基、咪唑基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基或二氢噁嗪基。
″含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环氧基″优选为吗啉基氧基、硫吗啉基氧基、哌嗪基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、六氢氮杂
Figure C20058001049200491
基氧基、吡咯啉基氧基、咪唑烷基氧基、噁唑烷基氧基、四氢吡喃基氧基、四氢呋喃基氧基、二氧戊环基氧基、环氧乙烷基氧基、嘧啶基氧基、吡啶基氧基、三唑基氧基、四唑基氧基、噁二唑基氧基、二氢嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、噻唑基氧基、噁唑啉基氧基、噁唑基氧基、哒嗪基氧基、咪唑啉基氧基、咪唑基氧基、吡嗪基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、呋喃基氧基或二氢噁嗪基氧基。
″含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环羰基″优选为吗啉基羰基、硫吗啉基羰基、哌嗪基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、六氢氮杂
Figure C20058001049200492
基羰基、吡咯啉基羰基、咪唑烷基羰基、噁唑烷基羰基、四氢吡喃基羰基、四氢呋喃基羰基、二氧戊环基羰基、环氧乙烷基羰基嘧啶基羰基、吡啶基羰基、三唑基羰基、四唑基羰基、噁二唑基羰基、二氢嘧啶基羰基、吡嗪基羰基、噻唑基羰基、噁唑啉基羰基、噁唑基羰基、哒嗪基羰基、咪唑啉基羰基、咪唑基羰基、吡嗪基羰基、噻吩基羰基、吡咯基羰基、呋喃基羰基或二氢噁嗪基羰基。
″含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环羰基氨基″优选为吗啉基羰基氨基、硫吗啉基羰基氨基、哌嗪基-羰基氨基、吡咯烷基羰基氨基、哌啶基羰基氨基、六氢氮杂
Figure C20058001049200493
基羰基氨基、吡咯啉基羰基氨基、咪唑烷基羰基氨基、噁唑烷基羰基氨基、四氢吡喃基羰基氨基、四氢呋喃基羰基氨基、二氧戊环基羰基氨基、环氧乙烷基羰基氨基、嘧啶基羰基氨基、吡啶基羰基氨基、三唑基羰基氨基、四唑基羰基氨基、噁二唑基羰基氨基、二氢嘧啶基羰基氨基、吡嗪基羰基氨基、噻唑基羰基氨基、噁唑啉基羰基氨基、噁唑基羰基氨基、哒嗪基羰基氨基、咪唑啉基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡嗪基羰基氨基、噻吩基羰基氨基、吡咯基羰基氨基、呋喃基羰基氨基或二氢噁嗪基羰基氨基。
在本发明的优选实施方案中，R1为氢原子；由独立选自以下取代基任选取代的烷氧基羰基：氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基(所述烷氧基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、烷硫基、烷基磺酰基、链烯基、氨基、单-或二-烷基氨基、四唑基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基(所述单-或二-烷基氨基甲酰基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基和烷氧基羰基)、烷酰基氨基(所述烷酰基氨基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、羟基和卤原子)、卤原子、环烷基(所述环烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、苯基(所述苯基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、由氧代基任选取代的吗啉基、哌啶基(所述哌啶基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、吡咯烷基(所述吡咯烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)和嘧啶基(所述嘧啶基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)；由烷氧基任选取代的氨基甲酰基；由1-2个独立选自以下的取代基任选取代的二氢噁唑基：羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基；由1-3个独立选自以下的取代基任选取代的二氢咪唑基：羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基；由1-3个独立选自以下的取代基任选取代的二氢噁嗪基：羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基；由1-5个独立选自以下的取代基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基：卤原子、羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、吗啉基、吡啶基、环烷基(所述环烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基)和苯基(所述苯基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基)；由1-5个独立选自以下的取代基任选取代的烷基：卤原子、羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、吗啉基、吡啶基、环烷基(所述环烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基)和苯基(所述苯基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基)；由1-5个独立选自以下的取代基任选取代的烷酰基：卤原子、羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、吗啉基、吡啶基、环烷基(所述环烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基)和苯基(所述苯基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基)；吗啉基羰基；由烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基任选取代的哌嗪基羰基；
由1-3个独立选自以下的取代基任选取代的吡咯烷基羰基：羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；或由1-3个独立选自以下的取代基任选取代的哌啶基羰基：羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；
R5为含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和5-至8-元杂环基；其中所述杂环基由1-4个选自以下的取代基任选取代：
卤原子
氧代基；
羟基；
氰基；
硝基；
羧基；
磺基；
由选自以下基团任选取代的烷基：卤原子、氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的环烷基、苯基(所述苯基由烷氧基、羧基或烷氧基羰基任选取代)、磺基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷氧基(所述烷氧基由羧基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基或苯基任选取代)、烷酰基、烷酰基氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、由烷氧基任选取代的单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、由吗啉基任选取代的单-或二-烷基脲基、环氧乙烷基、由烷基任选取代的二氧戊环基、吡咯烷基(所述吡咯烷基由氧代基、烷氧基羰基或羧基任选取代)、由羧基或烷氧基羰基任选取代的哌啶基、由烷基任选取代的哌嗪基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的六氢氮杂
Figure C20058001049200521
基、吗啉基和由烷基任选取代的哌啶基氧基；
由选自以下基团任选取代的链烯基：氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基和四唑基；
由选自以下基团任选取代的烷氧基：卤原子、氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的环烷基、苯基(所述苯基由烷氧基、羧基或烷氧基羰基任选取代)、磺基、氨磺酰基、烷氧基(所述烷氧基由羧基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基或苯基任选取代)、烷酰基、烷酰基氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、由烷氧基取代的单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、由吗啉基任选取代的单-或二-烷基脲基、环氧乙烷基、由烷基任选取代的二氧戊环基、吡咯烷基(所述吡咯烷基任选由氧代、烷氧基羰基或羧基取代)、由羧基或烷氧基羰基任选取代的哌啶基、由烷基任选取代的哌嗪基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的六氢氮杂
Figure C20058001049200531
基、吗啉基、由烷基任选取代的哌啶基氧基、由羟基、嘧啶基、吡啶基和吗啉基羰基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基；
由羟基、羧基、烷氧基羰基或苯基任选取代的烷氧基羰基；氨基甲酰基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基：羧基、吗啉基、羟基和烷氧基；
羟基氨基甲亚氨酰基；
由选自以下基团任选取代的烷硫基：羟基、羧基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
烷基亚磺酰基；
由选自以下基团任选取代的烷基磺酰基：羟基、羧基、烷氧基羰基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
氨基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷基氨基：羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、单-或二-烷基氨基和吗啉基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷酰基氨基：羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基和氨基；
由烷氧基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基氨基；
吗啉基羰基氨基；
氨磺酰基；
单-或二-烷基氨磺酰基；
由选自以下基团任选取代的烷酰基：羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、单-或二-烷基氨基和吗啉基；
由羧基、羟基或烷氧基羰基任选取代的烷氧基羰基氨基；或选自以下的基团：
Figure C20058001049200541
Figure C20058001049200542
和
Figure C20058001049200543
其中X1和X3独立为CH2、NH、O、S、SO或SO2；X2和X5独立为CH2、O、S、SO或SO2；X4为NH、O、S、SO或SO2；和n、o、p、q和r独立为整数1-4、其中上式的每一个由选自以下的取代基任选取代：
羧基、卤原子、羟基。氰基、氧代基、烷基、羟基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、吗啉基烷基、苯基烷基、烷酰基、羟基烷酰基、烷氧基烷酰基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基磺酰基、由氧代基任选取代的二氢噁二唑基和四唑基；
R6、R7和R8独立为氢原子、卤原子、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、单-或二-烷基氨基甲酰基或单-或二-烷基氨基，其中所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、单-或二-烷基氨基甲酰基和单-或二-烷基氨基由独立选自以下的1-6个取代基任选取代：卤原子、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、烷氧基羰基和单-或二-烷基氨基；或
R6和R7，或R7和R8可以在末端结合形成亚烷基，所述亚烷基任选含有1-3个独立选自氮、硫和氧原子的杂原子；
R10为任选含有1-3个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳族单环；
其中所述单环芳环任选由1-4个独立选自以下的取代基取代：卤原子、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基、烷硫基、四唑基和二氢噁唑基，其中所述烷基、烷氧基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷酰基和烷硫基由独立选自以下的取代基任选取代：卤原子和羟基、烷氧基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、烷基哌嗪基和烷酰基哌嗪基。
此外，在优选的化合物中，″任选含有1-3个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳族单环″为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基；和″含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和5-至8-元杂环基″为嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、二氢嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、二氢噁嗪基、二氢吡嗪基或吡唑基。
在更优选的化合物中，R1为氢原子；由1-5个独立选自以下取代基任选取代的烷氧基羰基：氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基(所述烷氧基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、烷硫基、烷基磺酰基、链烯基、氨基、单-或二-烷基氨基、四唑基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基(所述单-或二-烷基氨基甲酰基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基和烷氧基羰基)、烷酰基氨基(所述烷酰基氨基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、羟基和卤原子)、卤原子、环烷基(所述环烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、苯基(所述苯基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、由氧代基任选取代的吗啉基、哌啶基(所述哌啶基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基)、吡咯烷基(所述吡咯烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)和嘧啶基(所述嘧啶基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基)；由1-2个独立选自以下的取代基任选取代的二氢噁唑基：羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基；或由1-5个独立选自以下的取代基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基：卤原子、羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、吗啉基、吡啶基、环烷基(所述环烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基)和苯基(所述苯基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基)；
R2为烷基；
R3为氢原子；
R4为亚烷基；
R5为选自以下的杂环基：嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、二氢嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、二氢噁嗪基、吡唑基和二氢吡嗪基，其中所述杂环基由选自以下的1-4个取代基取代：
卤原子，
羟基；
氧代基；
氰基；
羧基；
磺基；
由选自以下基团任选取代的烷基：卤原子、氰基、羟基、羧基、由羟基或烷氧基任选取代的烷氧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、由烷氧基或羧基任选取代的单-或二-烷基氨基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的吡咯烷基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的哌啶基、由烷基任选取代的哌嗪基、吗啉基、烷酰基氧基和烷基磺酰基；
由选自以下基团任选取代的链烯基：氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基和四唑基；
由选自以下基团任选取代的烷氧基：卤原子、氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、由羟基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、烷氧基(所述烷氧基由羟基、羧基或烷氧基任选取代)、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、由羧基或烷氧基任选取代的单-或二-烷基氨基、吗啉基、吡咯烷基(所述吡咯烷基由羧基、烷氧基或氧代基任选取代)、由羧基或烷氧基任选取代的嘧啶基、任选氧化的吡啶基、由烷基任选取代的二氧戊环基和吗啉基羰基；由羧基或烷氧基羰基任选取代的环烷基；
由苯基任选取代的烷氧基羰基；
氨基甲酰基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基：吗啉基、羧基、羟基和烷氧基；
羟基氨基甲亚氨酰基；
由选自以下基团任选取代的烷硫基：羟基、羧基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
由选自以下基团任选取代的烷基磺酰基：羟基、烷氧基羰基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
氨基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷基氨基：羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、单-或二-烷基氨基和吗啉基；
由选自以下基团任选取代的烷酰基氨基：羟基、烷氧基、羧基和氨基；
由烷氧基任选取代的单-或二-烷基脲基；
吗啉基羰基氨基；
由选自氧代基和羧基的基团任选取代的吗啉基；
由选自以下基团任选取代的哌嗪基：氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷酰基、烷氧基烷酰基、苄氧基羰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基磺酰基、四唑基和由氧代基任选取代的二氢噁二唑基；
由选自以下基团任选取代的哌啶基：羧基、羟基、由羟基或羧基任选取代的烷基、由苯基任选取代的烷氧基、烷氧基羰基、氧代基和烷酰基；
由选自以下基团任选取代的吡咯烷基：羧基、烷氧基羰基、氧代基和单-或二-烷基氨基；
由氧代基任选取代吡咯啉基；
由烷酰基任选取代的六氢二氮杂
Figure C20058001049200581
基；
由氧代基任选取代的咪唑烷基；
由以下基团任选取代的吡啶基：羧基、羟基、烷酰基、烷基或羟基烷基(所述吡啶基任选被进一步氧化)；
由烷基或羟基烷基任选取代的四唑基；
由氧代基任选取代的二氢噁二唑基；
二氢咪唑基；
二氢噁唑基；
由氧代基任选取代的噁唑烷基；
由苄基任选取代的四氢吡啶基；
嘧啶基；
由烷基或羧基任选取代的哌啶基氧基；
由选自以下基团任选取代的吡咯烷基氧基：烷基、羧基、烷氧基羰基和烷酰基；
四氢吡喃基氧基；
四氢呋喃基氧基；
任选被氧化的噻烷基氧基(thianyloxy)；
吗啉基羰基；
由选自烷酰基和烷基的基团任选取代的哌嗪基羰基；
由羧基或烷氧基羰基任选取代的吡咯烷基羰基；和
由羧基或烷氧基羰基任选取代的哌啶基羰基；
R6和R7独立为氢原子、由卤原子任选取代的烷基、由卤原子任选取代的烷氧基、羟基、氰基或单-或二-烷基氨基；或
R6和R7可以在末端结合形成亚烷基二氧基；
R8为氢原子；
R10为苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基由选自以下的1-4个取代基任选取代：卤原子烷氧基羰基、由卤原子任选取代的烷基、由卤原子任选取代的烷氧基、羟基、氰基、氨基、单-或二-烷基氨基和烷硫基。
在进一步优选的化合物中，R1为由1-5个独立选自以下的取代基任选取代的烷氧基羰基：羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基(所述烷氧基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、卤原子、羧基和烷氧基羰基)、链烯基、卤原子、环烷基(所述环烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)、苯基(所述苯基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)、哌啶基(所述哌啶基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)和吡咯烷基(所述吡咯烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)；或由1-2个独立选自以下的取代基任选取代的二氢噁唑基：羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基；R5为嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、二氢嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、二氢噁嗪基、吡唑基或二氢吡嗪基，所述基团由选自以下的1-4个取代基取代：
卤原子；
羟基；
氰基；
羧基；
由选自以下基团任选取代的烷基：卤原子基、氰基、羟基、羧基、由羟基或烷氧基任选取代的烷氧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、由烷氧基或羧基任选取代的单-或二-烷基氨基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的吡咯烷基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的哌啶基、由烷基任选取代的哌嗪基、吗啉基、烷酰基氧基和烷基磺酰基；
由选自以下基团任选取代的链烯基：氰基、羟基和羧基；
由选自以下基团任选取代的烷氧基：卤原子、氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、由羟基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、烷氧基(所述烷氧基由羟基、羧基或烷氧基任选取代)、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、由羧基或烷氧基任选取代的单-或二-烷基氨基、吗啉基、吡咯烷基(所述吡咯烷基由羧基、烷氧基或氧代基任选取代)、由羧基或烷氧基任选取代的嘧啶基、任选被氧化的吡啶基、由烷基任选取代的二氧戊环基和吗啉基羰基；
由羧基或烷氧基羰基任选取代的环烷基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基：吗啉基、羧基、羟基和烷氧基；
羟基氨基甲亚氨酰基；
由选自以下基团任选取代的烷硫基：羟基、羧基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
氨基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷基氨基：羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基和吗啉基；
由选自以下基团任选取代的烷酰基氨基：羟基、烷氧基、羧基和氨基；
由烷氧基任选取代的单-或二-烷基脲基；
吗啉基羰基氨基；
由氧代基任选取代的吗啉基；
由选自以下基团任选取代的哌嗪基：氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷酰基、烷氧基烷酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-烷基氨磺酰基和烷基磺酰基；
由选自以下基团任选取代的哌啶基：羧基、羟基、由羟基或羧基任选取代的烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氧代基和烷酰基；
由选自以下基团任选取代的吡咯烷基：氧代基、羧基、烷氧基羰基和单-或二-烷基氨基；
由烷酰基任选取代的六氢二氮杂
Figure C20058001049200611
基；
由以下基团任选取代的吡啶基：羟基、羧基、烷基或羟基烷基(所述吡啶基任选被进一步氧化)；
由烷基或羟基烷基任选取代的四唑基；
由氧代基任选取代的二氢噁二唑基；
由氧代基任选取代的噁唑烷基；
由苄基任选取代的四氢吡啶基；
嘧啶基；
由烷基或羧基任选取代的哌啶基氧基；
由选自以下基团任选取代的吡咯烷基氧基：烷基和烷酰基；
四氢吡喃基氧基；
四氢呋喃基氧基；和
任选被氧化的噻烷基氧基；
R10为苯基或吡啶基、所述苯基或吡啶基由选自以下的1-4个取代基任选取代：卤原子、由卤原子任选取代的烷基、烷氧基、羟基、氰基、氨基和单-或二-烷基氨基。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中R5为下式的基团：
其中环A为含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和5-至8-元杂环基，和
R11为选自以下的基团：
卤原子；
羟基；
氧代基；
氰基；
羧基；
磺基；
由选自以下基团任选取代的烷基：卤原子，氰基，羟基、羧基、由羟基或烷氧基任选取代的烷氧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、由烷氧基或羧基任选取代的单-或二-烷基氨基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的吡咯烷基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的哌啶基、由烷基任选取代的哌嗪基、吗啉基、烷酰基氧基和烷基磺酰基；
由选自以下基团任选取代的链烯基：氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基和四唑基；
由选自以下基团任选取代的烷氧基：卤原子、氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、由羟基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、烷氧基(所述烷氧基由羟基、羧基或烷氧基任选取代)、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、由羧基或烷氧基任选取代的单-或二-烷基氨基、吗啉基、吡咯烷基(所述吡咯烷基由羧基、烷氧基或氧代基任选取代的)、由羧基或烷氧基任选取代的嘧啶基、任选被氧化的吡啶基、由烷基任选取代的二氧戊环基和吗啉基羰基；
由羧基或烷氧基羰基任选取代的环烷基；
由苯基任选取代的烷氧基羰基；
氨基甲酰基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基：吗啉基、羧基、羟基和烷氧基；
羟基氨基甲亚氨酰基；
由选自以下基团任选取代的烷硫基：羟基、羧基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
由选自以下基团任选取代的烷基磺酰基：羟基、烷氧基羰基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
氨基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷基氨基：羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、单-或二-烷基氨基和吗啉基；
由选自以下基团任选取代的烷酰基氨基：羟基、烷氧基、羧基和氨基；
由烷氧基任选取代的单-或二-烷基脲基；
吗啉基羰基氨基；
由选自氧代基和羧基的基团任选取代的吗啉基；
由选自以下基团任选取代的哌嗪基：氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷酰基、烷氧基烷酰基、苄氧基羰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基磺酰基、四唑基和由氧代基任选取代的二氢噁二唑基；
由选自以下基团任选取代的哌啶基：羧基、羟基、由羟基或羧基任选取代的烷基、由苯基任选取代的烷氧基、烷氧基羰基、氧代基和烷酰基；
由选自以下基团任选取代的吡咯烷基：羧基、烷氧基羰基、氧代基和单-或二-烷基氨基；
由氧代基任选取代吡咯啉基；
由烷酰基任选取代的六氢二氮杂
Figure C20058001049200641
基；
由氧代基任选取代的咪唑烷基；
由以下基团任选取代的吡啶基：羧基、羟基、烷酰基、烷基或羟基烷基(所述吡啶基任选被进一步氧化)；
由选自烷基和羟基烷基的基团任选取代的四唑基；
由氧代基任选取代的二氢噁二唑基；
二氢咪唑基；
二氢噁唑基；
由氧代基任选取代的噁唑烷基；
由苄基任选取代的四氢吡啶基；
嘧啶基；
由烷基或羧基任选取代的哌啶基氧基；
由选自以下基团任选取代的吡咯烷基氧基：烷基、羧基、烷氧基羰基和烷酰基；
四氢吡喃基氧基；
四氢呋喃基氧基；
任选被氧化的噻烷基氧基；
吗啉基羰基；
由选自烷酰基和烷基的基团任选取代的哌嗪基羰基；
由羧基或烷氧基羰基任选取代的吡咯烷基羰基；和
由羧基或烷氧基羰基任选取代的哌啶基羰基；
该化合物由式(I-A)表示：
Figure C20058001049200651
其中各符号具有如上定义的相同含义。
更优选的实施方案包括式(I)化合物，其中R1为氢原子；由1-5个独立选自以下取代基任选取代的烷氧基羰基：氰基，羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基(所述烷氧基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、氨基，单-或二-烷基氨基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、烷硫基、烷基磺酰基、链烯基、氨基、单-或二-烷基氨基、四唑基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基(所述单-或二-烷基氨基甲酰基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基和烷氧基羰基)、烷酰基氨基(所述烷酰基氨基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、羟基和卤原子)、卤原子、环烷基(所述环烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、苯基(所述苯基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)、由氧代基任选取代的吗啉基、哌啶基(所述哌啶基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基)、吡咯烷基(所述吡咯烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基)和嘧啶基(所述嘧啶基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基)；由1-2个独立选自以下的取代基任选取代的二氢噁唑基：羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基；或由1-5个独立选自以下的取代基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基：卤原子、羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、吗啉基、吡啶基、环烷基(所述环烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基)和苯基(所述苯基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基)；
R2为烷基；
R3为氢原子；
R4为亚烷基；
环A和R11为如上定义的相同基团；
R6和R7独立为氢原子、由卤原子任选取代的烷基、由卤原子任选取代的烷氧基、羟基、氰基，或单-或二-烷基氨基；或
R6和R7可以在末端结合形成亚烷基二氧基；
R8为氢原子；
R10为苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基由选自以下的1-4个取代基任选取代：卤原子、烷氧基羰基、由卤原子任选取代的烷基、由卤原子任选取代的烷氧基、羟基、氰基、氨基、单-或二-烷基氨基和烷硫基。
另一优选的实施方案包括式(I)化合物，其中环A为含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和5-至8-元杂环基，和R11为选自以下的基团：
卤原子，
羟基；
氧代基；
氰基；
羧基；
磺基；
由选自以下基团任选取代的烷基：氰基、羟基、羧基、由羟基任选取代的烷氧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、由烷氧基任选取代的单-或二-烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、由烷基任选取代的哌嗪基、吗啉基、烷酰基氧基和烷基磺酰基；
由选自以下基团任选取代的链烯基：氰基、羟基、羧基、苄氧基羰基和四唑基；
由选自以下基团任选取代的烷氧基：羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、由羟基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、由羟基任选取代的烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、单-或二-烷基氨基、吗啉基、由氧代基任选取代的吡咯烷基、嘧啶基、任选被氧化的吡啶基、由烷基任选取代的二氧戊环基和吗啉基羰基；
由苯基任选取代的烷氧基羰基；
氨基甲酰基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基：吗啉基和烷氧基；
羟基氨基甲亚氨酰基；
由选自以下基团任选取代的烷硫基：羟基、羧基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
由选自以下基团任选取代的烷基磺酰基：羟基、烷氧基羰基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
氨基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷基氨基：羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、单-或二-烷基氨基和吗啉基；
由选自以下基团任选取代的烷酰基氨基：羟基、烷氧基和氨基；
由烷氧基任选取代的单-或二-烷基脲基；
吗啉基羰基氨基；
由选自氧代基和羧基的基团任选取代的吗啉基；
由选自以下基团任选取代的哌嗪基：氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷酰基、烷氧基烷酰基、苄氧基羰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基磺酰基、四唑基和由氧代基任选取代的二氢噁二唑基；
由选自以下基团任选取代的哌啶基：羧基、羟基、由羟基或羧基任选取代的烷基、由苯基任选取代的烷氧基、烷氧基羰基、氧代基和烷酰基；
由选自以下基团任选取代的吡咯烷基：氧代基和单-或二-烷基氨基；
由氧代基任选取代吡咯啉基；
由烷酰基任选取代的六氢二氮杂
Figure C20058001049200681
基；
由氧代基任选取代的咪唑烷基；
由以下基团任选取代的吡啶基：羧基、羟基、烷基或羟基烷基(所述吡啶基任选被进一步氧化)；
由烷基或羟基烷基任选取代的四唑基；
由氧代基任选取代的二氢噁二唑基；
二氢咪唑基；
二氢噁唑基；
由氧代基任选取代的噁唑烷基；
由苄基任选取代的四氢吡啶基；
嘧啶基；
由烷基任选取代的哌啶基氧基；
由选自以下基团任选取代的吡咯烷基氧基：烷基和烷酰基；
四氢吡喃基氧基；
四氢呋喃基氧基；
任选被氧化的噻烷基氧基；
吗啉基羰基；
由选自烷酰基和烷基的基团任选取代的哌嗪基羰基；和
吡咯烷基羰基。
本文更优选的实施方案包括式(I)化合物，其中R1为由选自羟基和烷氧基的基团任选取代的烷氧基羰基；
R2为烷基；
R3为氢原子；
R4为亚烷基；
环A和R11为如上定义的相同基团；
R6和R7独立为氢原子、由卤原子任选取代的烷基，由卤原子任选取代的烷氧基、氰基，或单-或二-烷基氨基；或
R6和R7可以在末端结合形成亚烷基二氧基；
R8为氢原子；
R10为苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基由选自以下的1-4个取代基任选取代：卤原子、烷氧基羰基、由卤原子任选取代的烷基、由卤原子任选取代的烷氧基、羟基、氰基、氨基、单-或二-烷基氨基和烷硫基。
环A的实例包括嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、二氢嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、二氢噁嗪基、吡唑基、二氢吡嗪基等。
更优选的化合物包括那些化合物，其中环A为嘧啶基、四唑基或吡啶基；和R11为选自以下的基团：
由选自以下基团任选取代的烷基：羧基、羟基烷氧基、由烷氧基任选取代的单-或二-烷基氨基、氨基、单-或二-烷基氨基甲酰基和吗啉基：
由羟基、羧基或氰基任选取代的链烯基；
由选自以下基团任选取代的烷氧基：羟基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、由羟基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、羟基烷氧基、羧基烷氧基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、单-或二-烷基氨基、吗啉基、氧代吡咯烷基、任选被氧化的吡啶基和吗啉基羰基；
氨基甲酰基；
由羟基或单-或二-烷基氨基甲酰基任选取代的烷硫基；
由羟基、羧基或烷氧基任选取代的单-或二-烷基氨基；
由羟基或烷氧基任选取代的烷酰基氨基；
由烷氧基任选取代的单-或二-烷基脲基；
吗啉基；
由选自以下基团任选取代的哌嗪基：烷基、羟基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷酰基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
由选自以下基团任选取代的哌啶基：羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基烷基和氧代基；
由选自以下基团任选取代的吡咯烷基：羧基和单-或二-烷基氨基；
由羟基烷基取代的或被氧化的吡啶基；
由烷基或羟基烷基任选取代的四唑基；
氧代二氢噁二唑基；
嘧啶基；
由烷酰基任选取代的吡咯烷基氧基；和
任选被氧化的噻烷基氧基；
R6为氢原子、由卤原子任选取代的烷基、烷氧基、氰基，或单-或二-烷基氨基；
R10为由1-3个选自以下的取代基取代的苯基：卤原子、由卤原子任选取代的烷基、烷氧基和氰基。
仍然更优选的化合物包括其中R1为由1-5个独立选自以下的取代基任选取代的烷氧基羰基的那些化合物：羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基(所述烷氧基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、卤原子、羧基和烷氧基羰基)、链烯基、卤原子、环烷基(所述环烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)、苯基(所述苯基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)、哌啶基(所述哌啶基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)和吡咯烷基(所述吡咯烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基)；或由1-2个独立选自以下的取代基任选取代的二氢噁唑基：羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基；
R11为选自以下的基团：
由羧基、烷氧基羰基或羟基任选取代的烷基、羧基链烯基；
由选自以下基团任选取代的烷氧基：氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、由羟基取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、羟基烷氧基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、单-或二-烷基氨基和氧代吡咯烷基；
由羧基任选取代的单-或二-烷基氨基；
由羟基或烷氧基任选取代的烷酰基氨基；
吗啉基；
由选自以下基团任选取代的哌嗪基：烷基、烷酰基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
由选自以下基团任选取代的哌啶基：羧基、烷氧基羰基、羟基、羧基烷基或羟基烷基；
由单-或二-烷基氨基任选取代的吡咯烷基；
由羟基烷基取代的或被氧化的吡啶基；
由羟基烷基任选取代的四唑基；
嘧啶基；
由烷基或烷酰基任选取代的吡咯烷基氧基；和
任选被氧化的噻烷基氧基；和
R10为由选自以下的1-3个取代基取代的苯基：由卤原子任选取代的烷基、烷氧基和氰基。
进一步优选的化合物包括那些化合物，其中R1为由独立选自以下的1-5个取代基任选取代的烷氧基羰基：羧基、烷氧基羰基、卤原子、羟基和环烷基；R11为由羧基任选取代的烷基；羧基链烯基；由选自以下基团任选取代的烷氧基：氰基，羟基、羧基、烷硫基和烷基磺酰基；由羧基任选取代的单-或二-烷基氨基；羟基烷酰基氨基；吗啉基；由烷基或烷酰基任选取代的哌嗪基；或由选自以下基团任选取代的哌啶基：羧基或羟基；
R6为由卤原子任选取代的烷基、烷氧基或单-或二-烷基氨基；和R7为氢原子。
特别优选的化合物包括那些化合物，其中R1为乙氧基羰基、羟基乙氧基羰基、2-氟代乙氧基羰基、2，2-二氟乙氧基羰基或2，2，2-三氟乙氧基羰基；R2为乙基；R10为由1-2个选自氰基和三氟甲基的取代基取代的苯基；R6为甲氧基或三氟甲基。在这方面，特别优选的化合物的其它实例包括那些化合物，其中R1为羧基(C2-10烷氧基)羰基或烷氧基羰基(C2-10烷氧基)羰基，及R2、R10和R6与上述定义相同。
更特别优选的化合物包括那些化合物，其中R1为乙氧基羰基或羟基乙氧基羰基；R2为乙基；R10为由1-2个选自氰基和三氟甲基的取代基取代的苯基；和R6为甲氧基。
最优选的化合物包括下列化合物。
1)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
2)(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羟基甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
3)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
4)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙酰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
5)(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(羟基乙酰基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
6)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
7)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲基磺酰基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
8)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2，3-二羟基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
9)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
10)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
11)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
12)(2R，4S)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-{[甲基-(2-羧基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
13)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
14)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
15)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
16)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
17)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基丁氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
18)(2R，4S)-4-{[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
19)(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-(5-{[甲基-(2-羧基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
20)(2R，4S)-4-{[5-(4-乙酰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-6-二甲基氨基-2-乙基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
21)(2R，4S)-4-{[5-(4-乙酰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
22)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
23)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2，2，2-三氟乙基酯；
24)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯；
25)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-氟代乙基酯；
26)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸1-甲基乙基酯；
27)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-((R)-4-羟基甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶；
28)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；或
29)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；或
其药学上可接受的盐。
最优选的化合物的其它实例包括
1)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
2)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
3)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
4)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
5)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
6)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
7)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
8)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
9)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
10)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
11)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
12)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
13)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
14)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
15)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
16)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
17)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
18)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
19)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
20)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
21)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
22)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
23)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
24)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
25)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
26)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
27)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
28)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
29)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
30)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
31)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
32)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
33)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
34)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
35)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
36)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
37)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
38)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
39)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
40)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
41)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
42)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
43)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
44)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
45)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
46)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
47)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
48)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
49)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
50)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
51)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
52)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
53)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
54)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
55)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
56)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
57)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
58)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
59)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
60)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
61)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
62)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
63)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
64)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
65)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
66)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
67)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
68)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
69)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
70)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
71)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
72)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
73)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
74)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；或
75)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；或
其药学上可接受的盐。
本发明化合物(I)或其药学上可接受的盐可经口或肠胃外给药，并且可用常规的药学上可接受的载体配制成药用制剂。
化合物(I)的药学上可接受的盐可包括，例如，碱金属盐，如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；与锌或铝所成的盐；与有机碱所成的盐，有机碱有例如铵、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸、亚乙基二胺、叔-丁基胺、叔-辛基胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、N-甲基氨基葡糖(glucosamie)、三乙醇胺或脱氢枞胺(dehydroabiethylamine)；与无机酸所成的盐，有机酸有例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸；与有机酸所成的盐，有机酸有例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸；或衍生自酸性氨基酸如天门冬氨酸或谷氨酸的盐。
此外，化合物(I)的药学上可接受的盐可包括，例如，式(I)化合物和烷基卤化物或苯基烷基卤化物之间形成的季盐。
用于口服给予本发明化合物(I)或其药学上可接受的盐的优选的药用制剂包括固体制剂，如片剂、颗粒剂、胶囊剂或散剂；和液体制剂，如溶液、悬浮液或乳剂。用于胃肠外给予的优选的药用制剂包括用可注射蒸馏水、生理盐水或葡萄糖水溶液配制的注射剂或输液；栓剂；或吸入剂。
这些药用制剂包含本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐和通常用于口服或胃肠外给予的药学上可接受的载体。用于口服给予的药学上可接受的载体包括，例如，粘合剂(糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮等)、赋形剂(乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钾、山梨糖醇、甘氨酸等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅等)、崩解剂(马铃薯淀粉等)和湿润剂(无水十二烷基硫酸钠等)。用于胃肠外给予的药学上可接受的载体包括，例如，可注射蒸馏水、生理盐水和葡萄糖水溶液。
本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐的剂量可根据给药途径、患者的年龄、体重和疾病或病症/严重程度而变化。然而，剂量通常可为约0.001-1,000mg/kg/天，优选在约0.01-100mg/kg/天范围内。
本发明化合物具有对CETP的抑制活性，因而显示出增加HDL胆甾醇和降低LDL胆甾醇的作用。因此，它们用于预防或治疗患有以下疾病的患者(特别是哺乳动物，包括人)：动脉硬化、外周血管疾病、血脂代谢障碍、高β脂蛋白血症、高α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形术后的再狭窄、高血压、脑梗塞、脑中风、糖尿病、糖尿病引起的血管并发症、血栓形成性疾病、肥胖、内毒素血症等。
此外，本发明化合物可以与其它用于治疗这些疾病的药物联合使用。例如，本发明化合物可以与胆甾醇合成抑制剂(如HMG-CoA还原酶抑制剂)、胆甾醇吸收抑制剂如(阴离子交换树脂)、贝特类、降甘油三酯剂如(烟酸)或其它降胆甾醇剂(如ACAT抑制剂)的药物联合使用。
本发明化合物具有改进的生物利用度率，因而用作CETP抑制剂。尤其是，优先在各取代基R1-R11的末端位置上具有羧基的化合物，特别是R1和/或R5，或R1和/或R11的末端位置具有羧基的那些化合物。
本发明的化合物(I)可通过以下方法制备。
方法1
本发明的化合物(I)可通过使式(II)化合物：
Figure C20058001049200841
其中所述符号具有如上所述的相同含义，与式(III)化合物缩合制备：
R10-R4-Z1            (III)
其中Z1为离去基团，而其它符号具有如上定义的相同含义。
所述缩合可在碱的存在下，在合适的溶剂中进行。
离去基团包括卤原子，包括氯原子、溴原子、碘原子，以及取代的磺酰基氧基，包括甲烷磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和三氟甲烷磺酰基氧基。
可以使用常规的碱作为所述碱，可优选使用例如碱金属氢化物，包括氢化钠、氢化钾；碱金属氢氧化物，包括氢氧化钠、氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，包括氢氧化钡；碱金属烷氧化物，包括甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾；碱金属碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，包括碳酸氢钠、碳酸氢钾；胺，包括三乙胺、二异丙基乙胺、甲基哌啶、二甲基苯胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬烯；吡啶类，包括吡啶、二甲基氨基吡啶等。
可优选使用不会干扰反应的任何溶剂，而这样的溶剂包括，例如，烃，包括戊烷、己烷；芳烃，包括苯、甲苯、硝基苯；卤代烃，包括二氯甲烷、氯仿；醚，包括乙醚、四氢呋喃；酰胺，包括二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基咪唑烷-2-酮；亚砜，包括二甲亚砜；醇，包括甲醇、乙醇；酯，包括乙酸乙酯、乙酸丁酯；酮，包括丙酮、甲基乙基酮；腈，包括乙腈；水，或它们的混合溶剂。
反应在冷却至加热下进行，优选从-78℃至200℃，更优选从-30℃至100℃的温度下进行。
方法2
在式(I-A)化合物中，式(I-b)化合物：
Figure C20058001049200861
其中所述符号具有如上所述的相同含义，可通过如下方法制备：
(a)使式(II-A)化合物氰化：
Figure C20058001049200862
其中所述符号具有如上所述的相同含义，得到式(II-B)化合物：
Figure C20058001049200863
其中所述符号具有如上所述的相同含义，
(b)使化合物(II-B)与羟胺或其盐反应，得到式(II-C)化合物：
Figure C20058001049200864
其中所述符号具有如上所述的相同含义，
(c)使化合物(II-C)烷酰化，得到式(II-D)化合物：
Figure C20058001049200871
其中所述符号具有如上所述的相同含义，以及此外
(d)用碱使化合物(II-D)环合。
方法(a)中的氰化作用可在碱的存在下，在合适的溶剂中，通过使卤化的氰反应来进行。
卤化氰优选为溴化氰.
可优选使用常规碱作为碱，并可优选使用碱金属碳酸盐，包括碳酸钾，或碱金属碳酸氢盐，包括碳酸氢钠。
可使用不会干扰反应的任何溶剂，且优选使用在方法1中提及的溶剂。
方法(b)中与羟胺的反应可在碱的存在下，在合适的溶剂中进行。
叔烷基胺(包括三乙胺、二异丙基乙胺等)可优选用作碱。
可使用不会干扰反应的任何溶剂，且可优选使用在方法1中提及的溶剂。
方法(c)中的烷酰化可在碱的存在下，在合适的溶剂中，用烷酰基卤化物进行。
可使用常规碱作为碱，可优选使用胺，包括三乙胺或二异丙基乙胺，或吡啶包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶。
可使用不会干扰反应的任何溶剂，且可优选使用在方法1中提及的溶剂。
方法(d)中的环合，可使用常规碱作为碱，并可优选使用胺，包括三乙胺或二异丙基乙胺；吡啶，包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶；碱金属碳酸盐，包括碳酸钾；或碱金属烷氧化物，包括甲醇钠。
可使用不会干扰反应的任何溶剂，且可优选使用在方法1中提及的溶剂。
此外，烷酰化后的环合也可原位进行。
反应在冷却至加热下进行，优选从-50℃至100℃，更优选从0℃至50℃的温度下进行。
方法3
在式(I-A)化合物中，式(I-c)化合物：
Figure C20058001049200881
其中所述符号具有如上所述的相同含义，可通过使式(II-B)化合物：
其中所述符号具有如上所述的相同含义，与叠氮化钠反应来制备。
反应可在氯化铵存在下，在合适的溶剂中进行。
可使用不会干扰反应的任何溶剂，且可优选使用在方法1中提及的溶剂。
反应在冷却至加热下进行，优选从-50℃至150℃，更优选从20℃至100℃的温度下进行。
此外，如果需要，可根据以下方法，将本发明的化合物(I)的取代基转化为化合物(I)范围内的不同的取代基。
在以下各方法中，可使用常规碱作为碱，且除非另外指明，可优选使用在方法1中提及的碱。
此外，在以下各方法中，可使用常规的酸作为酸，且除非另外指明，可优选使用无机酸，如盐酸、硝酸、硫酸，或磺酸(如，甲烷磺酸、对-甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸)或羧酸(如乙酸、三氟乙酸)代表的有机酸。
此外，在以下各方法中，可使用不会干扰反应的任何溶剂，此类溶剂可优选使用在方法1中提及的溶剂。
离去基团包括卤原子，如氯原子、溴原子、碘原子，和取代的磺酰基氧基，如甲烷磺酰基氧基、三氟甲烷磺酰基氧基和甲苯磺酰基氧基。
此外，在以下各方法中，在R5中的″具有1-4个独立选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环基″简单称为″杂环基″。
(1)在化合物(I-A)中，其中环A为四唑基和R11为任选取代的烷基的化合物，可通过使其中环A为四唑基和R11为氢原子的化合物烷基化来制备。
所述化合物的烷基化可通过在合适的溶剂中，在有或无碱的情况下，使其与下式的化合物反应来进行：
R11A-Z2
其中R11A为任选取代的烷基，Z2为离去基团，或通过在合适的溶剂中，在膦和偶氮二羧酸酯的存在下，使其与下式的化合物反应来进行：
R11A-OH
其中所述符号具有如上所述的相同含义。
反应更优选在加入催化量的碱金属碘化物(例如，碘化钾等)时进行。
可优选使用通常用于Mitsunobu反应的膦和偶氮二羧酸酯。膦包括，例如，三苯膦、三丁基膦等，而偶氮二羧酸酯包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙基酯等。
(2)在化合物(I-A)中，其中环A为2-氧代二氢嘧啶基和R11为任选取代的烷基的化合物，可通过用下式化合物使其中环A为2-羟基嘧啶基和R11为氢原子的化合物烷基化来制备：
R11A-Z2
其中所述符号具有如上所述的相同含义。
反应可以以与(1)相同的方式进行。
(3)其中R5为由任选取代的氨基或下式的基团取代的杂环基的化合物：
Figure C20058001049200901
其中所述符号具有如上所述的相同含义，可通过使其中R5为由卤原子或任选取代的烷基磺酰基氧基取代的杂环基的化合物与相应的胺或下式的化合物偶合来制备：
Figure C20058001049200902
其中所述符号具有如上所述的相同含义。
所述偶合反应可在钯催化剂存在下，在碱的存在或不存在下，在合适的溶剂中进行。
对于钯催化剂而言，可使用常规的钯催化剂，包括乙酸钯、四(三苯膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯双(三苯膦)钯、二氯双(三-邻-甲苯基膦)钯或双(三苯膦)乙酸钯等。
对于碱，可优选使用碱金属氢氧化物，包括氢氧化钠、氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，包括氢氧化钡；碱金属烷氧化物，包括甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾；碱金属碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，包括碳酸氢钠、碳酸氢钾；碱金属磷酸盐，包括磷酸钾；胺，包括三乙胺、二异丙基乙胺、甲基哌啶、二环己基甲基胺；吡啶，包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。
此外，在本反应中可加入膦。对于膦，可优选使用三苯膦、三丁基膦、三-叔-丁基磷翁四氟硼酸盐、1，3-双(二苯基膦基(phosphino))丙烷、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁、2-(二-叔-丁基膦基)联苯、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯等。
(4)其中R5为由任选取代的氨基或下式的基团取代的杂环基的化合物：
Figure C20058001049200911
其中所述符号具有如上所述的相同含义，也可通过使其中R5为由卤原子或任选取代的烷基磺酰基取代的杂环基的化合物与相应的胺或下式的化合物反应来制备：
其中所述符号具有如上所述的相同含义。
该反应可通过任选加入铜催化剂，在碱的存在或不存在下，在合适的溶剂中进行。
碘化铜、溴化铜、氯化铜、乙酸铜、三氟甲基磺酸铜等可优选用作铜催化剂。
可优选使用在(3)中提及的相同的碱。
此外、反应更优选在加入N，N′-二甲基亚乙基二胺、1，10-菲咯啉、乙二醇、苯基酚等时进行。
(5)其中R5为由任选取代的氨基取代的杂环基的化合物可通过使其中R5为由卤原子或任选取代的烷基磺酰基氧基取代的杂环基的化合物与下式化合物偶合来制备：
(R20)3Sn-NR21R22
其中R20为烷基，而NR21R22为任选取代的氨基。
所述偶合反应可在钯催化剂存在下，在碱的存在或不存在下，在合适的溶剂中进行。
可优选使用在(3)中提及的相同的钯催化剂，碱和膦。
(6)其中R5为由氰基取代的杂环基的化合物可通过氰化其中R5为由卤原子或任选取代的烷基磺酰基氧基取代的杂环基的化合物来制备。
所述氰化作用可在钯催化剂存在下，在合适的溶剂中，通过使起始化合物与金属氰化物(包括氰化钠、氰化钾或氰化锌)反应来进行。
可优选使用与在(3)中描述的相同的钯催化剂。
(7)其中R5为由任选取代的烷氧基羰基取代的杂环基的化合物可通过在一氧化碳的存在下，使用钯催化剂，在碱的存在下，在合适的溶剂中，使其中R5为由卤原子或任选取代的烷基磺酰基氧基取代的杂环基的化合物与相应的烷基醇反应来制备。
可优选使用与在(3)中描述的相同的钯催化剂和碱。
此外，反应可更优选通过加入配体进行，而在(3)中提及的膦可优选用作配体。
(8)其中R5为由任选取代的链烯基取代的杂环基的化合物可通过使其中R5为由卤原子或任选取代的烷基磺酰基氧基取代的杂环基的化合物与相应的烯烃偶合来制备。
所述偶合反应可在钯催化剂存在下，在碱的存在或不存在下，在合适的溶剂中进行。
可优选使用与在(3)中描述的相同的钯催化剂。
可优选使用在(3)中提及的相同的碱，且也可使用碳酸银。
此外，反应可更优选通过加入配体进行，而在(3)中提及的膦可优选用作配体。
(9)其中R5为由任选取代的烷氧基取代的杂环基的化合物可通过使其中R5为由卤原子或任选取代的烷基磺酰基氧基取代的杂环基的化合物烷氧基化来制备。
所述烷氧基化作用可通过任选加入铜催化剂，以促使起始化合物与相应的醇在合适的溶剂中或仅在碱的存在下反应来进行。
可优选使用如在上文(3)中描述的相同的碱，特别是碳酸铯。
可优选使用如在(4)中所述的铜催化剂。
此外，反应更优选在加入1，10-菲咯啉、2-氨基吡啶等时进行。
(10)其中R5为由任选取代的烷氧基取代的杂环基的化合物，可通过使其中R5为由烷基磺酰基取代的杂环基与相应的碱金属烷氧化物在合适的溶剂中反应来制备。相应的碱金属烷氧化物可通过用碱金属氢化物或碱金属处理相应的烷基醇而获得。
(11)其中R5为由任选取代的烷硫基取代的杂环基的化合物，可通过使其中R5为由卤原子或任选取代的烷基磺酰基氧基取代的杂环基的化合物与相应的烷基硫醇反应来制备。
该反应可以以如在上文(9)中所述相同的方式进行，并可通过加入1，10-菲咯啉或乙二醇来加速反应。
(12)其中R5为由任选取代的杂环基取代的杂环基的化合物，可通过使其中R5为由卤原子或任选取代的烷基磺酰基氧基取代的杂环基的化合物与相应的杂环基硼酸或相应的杂环基硼酸酯偶合来制备。
所述偶合可在钯催化剂存在下和在碱的存在或不存在下，在合适的溶剂中进行。
该反应可以以如同(3)的方式进行。
(13)其中R5为由任选取代的杂环基取代的杂环基的化合物，可通过使其中R5为由卤原子或任选取代的烷基磺酰基氧基取代的杂环基的化合物与相应的杂环基烷基锡化合物偶合来制备。
可以以如同(5)的方式进行。
(14)其中R5为由烷氧基羰基烷基磺酰基取代的杂环基的化合物可通过使其中R5为由卤原子或任选取代的烷基磺酰基氧基取代的杂环基的化合物与烷氧基羰基烷基亚磺酸碱金属盐反应来制备。
所述烷氧基羰基烷基亚磺酸碱金属盐可根据例如，在Baskin等，Tetrahedron Lett.，43，8479(2002)中所述的方法制备。
此外，该反应可根据在所述文献中描述的方法，在铜催化剂的存在下，在合适的溶剂中进行。
可使用如在(4)中所述的相同的铜催化剂，且特别可优选使用铜碘化物。
(15)具有下式的基团的化合物：
Figure C20058001049200941
其中所述符号具有如上文对R5上的取代基定义的相同含义，可通过如下方法制备：使具有羟基作为R5上的取代基的化合物与下式化合物缩合：
Figure C20058001049200942
其中X11为O、SO、SO2或NRP(RP为保护基团)和q为1-4的整数，然后如果需要，除去氨基的保护基团。
对于保护基团，可使用常规保护基团，包括苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基等。
反应可在合适的溶剂中，在膦和偶氮二羧酸酯的存在下进行。反应可以以与(1)相同的方式进行。
保护基团的除去可以以常规方式进行，包括催化还原、酸处理等，这取决于保护基团的类型。
(16)具有氨基烷基作为R5上的取代基的化合物，可通过催化还原具有氰基或氰基烷基作为R5上的取代基的化合物来制备。
所述催化还原反应可根据常规方法，在氢气下使用催化剂，在合适的溶剂中进行。所述催化剂包括钯催化剂，如钯-碳、镍催化剂，如阮内镍，铂催化剂，如铂-碳等。
(17)具有任选取代的单-或二-烷基氨磺酰基氨基烷基作为R5上的取代基的化合物，可通过使具有氨基烷基作为R5上的取代基的化合物与相应的卤代单-或二-烷基氨磺酰基反应来制备。
反应可在合适的溶剂中，在碱的存在下进行。
(18)具有任选取代的一-烷基氨基甲酰基氨基烷基作为R5上的取代基的化合物，可通过在合适的溶剂中，使具有氨基烷基作为R5上的取代基的化合物与相应的异氰酸烷基酯反应来制备。
(19)具有下式的基团的化合物：
其中R12为烷基而其它符号具有如在上文中对R5上的取代基定义的相同含义的化合物可通过如下方法制备：使具有下式的基团的化合物：
Figure C20058001049200952
其中所述符号具有如在上文中对R5上的取代基定义的相同含义，与相应的异氰酸烷基酯(R12NCO)反应。反应可以以如同(18)的相同方式进行。
(20)具有任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基氨基作为R5上的取代基的化合物可通过如下方法制备：在合适的溶剂中，在有或无碱的情况下，使用羰基化剂，使具有氨基作为R5上的取代基的化合物与任选取代的单-或二-烷基胺缩合。
可使用常规羰基化剂，如羰基二咪唑、光气、三光气等。
(21)具有吗啉基羰基氨基作为R5上的取代基的化合物可通过如下方法制备：在合适的溶剂中，用羰基化剂，使具有氨基作为R5上的取代基的化合物与吗啉缩合。反应可以以如同(20)的相同方式进行。
(22)具有下式的基团的化合物：
Figure C20058001049200961
其中X12为作为R5上的取代基O或NH的化合物可通过如下方法制备：在合适的溶剂中，用羰基化剂处理具有下式的基团的化合物：
H-X12-CH2-CONH-
其中所述符号具有如在上文中对R5上的取代基定义的相同含义。
反应可以以如同(20)的相同方式进行。
(23)具有任选取代的氨基甲酰基作为R5上的取代基的化合物可通过如下方法制备：使具有羧基作为R5上的取代基的化合物与所需的胺缩合来制备。
所述缩合反应可在合适的溶剂中用缩合剂进行。可优选使用常规缩合剂，如二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、羰基二咪唑等。
此外，所述缩合反应可更优选通过加入活化剂(包括1-羟基苯并三唑、1-羟基琥珀酰亚胺等)进行。
(24)具有下式的基团的化合物：
Figure C20058001049200962
其中所述符号具有如在上文中对R5上的取代基定义的相同含义，可通过使具有羧基作为R5上的取代基的化合物与下式化合物缩合来制备：
Figure C20058001049200963
其中所述符号具有如上所述的相同含义。
反应可以以如同(23)的相同方式进行.
(25)具有四唑基作为R5上的取代基的化合物可通过如下方法制备：在酸的存在下，在合适的溶剂中，使具有氰基作为R5上的取代基的化合物与碱金属叠氮化物反应。
碱金属叠氮化物包括叠氮化钠、叠氮化锂等。
优选卤化氢的铵盐(包括氯化铵)作为酸。
(26)具有任选取代的烷基四唑基作为R5上的取代基的化合物可通过使具有四唑基作为R5上的取代基的化合物烷基化来制备。
烷基化作用可以以与(1)相同的方式进行。
(27)具有任选取代的氨基或下式的基团的化合物：
Figure C20058001049200971
其中所述符号具有如在上文中对R5上的取代基定义的相同含义，可通过如下方法制备：使具有卤原子或任选取代的烷基磺酰基氧基作为R5上的取代基的化合物与相应的胺或下式的化合物反应：
Figure C20058001049200972
其中所述符号具有如上所述的相同含义。
反应可优选在碱的存在或不存在下，在合适的溶剂中进行。
(28)具有任选取代的烷基氨基或下式的基团的化合物：
Figure C20058001049200973
其中R13为由羟基、烷氧基羰基、吗啉基或苯基任选取代的烷基和n具有如在上文中对R5上的取代基定义的相同含义，可通过如下方法制备：使具有氨基或下式的基团的化合物：
其中所述符号具有如在上文中对R5上的取代基定义的相同含义，与相应的烷基卤化物或相应的磺酸烷基酯反应。
所述磺酸烷基酯包括甲烷磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯等可优选使用。
反应可优选在碱的存在或不存在下，在合适的溶剂中进行。
(29)具有下式的基团的化合物：
其中X13为O或NH，而其它符号具有如在上文中对R5上的取代基定义的相同含义，可通过如下方法制备：使具有下式的基团的化合物闭环：
Z3-(CH2)n-X13-CH2-CONH-
其中Z3为离去基团，而其它符号具有如在上文中对R5上的取代基定义的相同含义。
反应可优选在碱的存在或不存在下，在合适的溶剂中进行。
(30)具有羧基作为R5上的取代基的化合物可通过水解具有烷氧基羰基作为R5上的取代基的化合物制备。
水解可根据常规方式，用碱或酸在合适的溶剂中处理起始化合物进行。碱金属氢氧化物可优选用作碱。
(31)具有羧基作为R5上的取代基的化合物，可通过水解具有氰基作为R5上的取代基的化合物制备。
水解可通过在合适的溶剂中用酸处理起始化合物制备。
(32)具有氨基甲酰基作为R5上的取代基的化合物可通过水解具有氰基作为R5上的取代基的化合物制备。
水解可通过在合适的溶剂中用酸处理起始化合物制备。
(33)具有羧基烷基作为R5上的取代基的化合物也可通过催化还原具有羧基链烯基、苄氧基羰基链烯基或苄氧基羰基烷基作为R5上的取代基的化合物制备。
所述催化还原可以以如同(16)的方式进行。
(34)具有羟基作为R5上的取代基的化合物可通过水解具有烷酰基氧基作为R5上的取代基的化合物制备。
水解可以以如同(30)的方式进行。
(35)在R5的取代基上具有亚磺酰基(sulfin)(SO)或磺酰基(sulfoxide)(SO2)的化合物，可通过氧化在R5的取代基上具有S的化合物(例如，具有硫吗啉基或烷硫基作为R5上的取代基的化合物)制备。
氧化作用可通过在合适的溶剂中用氧化剂处理起始化合物进行。
过氧化物如过氧化氢、间-氯过苯甲酸、乙酰基过氧化氢等可优选用作氧化剂。
(36)在R5的取代基上具有N-氧化物的化合物可通过氧化在R5的取代基上具有N的化合物(例如，具有吡啶基作为R5上的取代基的化合物)制备。
氧化作用可以以与(35)相同的方式进行。
(37)具有1，2-二羟基烷基作为R5上的取代基的化合物，可通过在合适的溶剂中，用酸处理具有由单-或二-烷基二氧戊环基取代的烷基作为R5上的取代基的化合物来制备。
除了前述的那些酸外，强酸性树脂也可优选用作酸。
(38)具有由羟基和任选取代的烷氧基取代的烷基作为R5上的取代基的化合物，可通过在合适的溶剂中，使具有环氧乙烷基烷基作为R5上的取代基的化合物与相应的醇的碱金属盐反应来制备。
所述醇的碱金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐等。
(39)具有由羟基和氨基取代的烷基或者由羟基和任选取代的单-或二-烷基氨基取代的烷基作为R5上的取代基的化合物可通过如下方法制备：在合适的溶剂中，使具有环氧乙烷基烷基作为R5上的取代基的化合物与氨或相应的单-或二-烷基胺反应。
(40)具有羟基氨基甲亚氨酰基作为R5上的取代基的化合物可通过如下方法制备：在合适的溶剂中，使具有氰基作为R5上的取代基的化合物与羟胺或其盐反应。
所述反应可在碱的存在下，在合适的溶剂中进行。
(41)具有氧代二氢噁二唑作为R5上的取代基的化合物可通过如下方法制备：在合适的溶剂中，在有或无碱的情况下，使具有羟基氨基甲亚氨酰基作为R5上的取代基的化合物与羰基化剂反应。
可使用如在(20)中描述的相同的羰基化剂。
(42)具有磺基作为R5上的取代基的化合物可通过水解具有烷氧基羰基烷基磺酰基作为R5上的取代基的化合物制备。
水解可以以如同(30)的方式进行。
(43)具有氨磺酰基作为R5上的取代基的化合物可通过使具有磺基作为R5上的取代基的化合物与所需的胺缩合来制备。
缩合反应可通过在合适的溶剂中用卤化剂处理具有磺基作为R5上的取代基的化合物，接着使生成的化合物与所需的胺在碱的存在或不存在下反应来进行。
可以使用常规卤化剂，包括亚硫酰卤、磷酰卤等。
(44)具有羟基烷基作为R5上的取代基的化合物可通过如下方法制备：还原具有羧基烷基作为R5上的取代基的化合物，或通过将羧基转化为酸酐或酯，然后还原生成的化合物来制备。
用于转化为酸酐的方法可通过在合适的溶剂中，在碱的存在下使起始化合物与卤代烷基甲酸酯反应来进行。
用于转化为酯的方法可通过在缩合剂存在下，在合适的溶剂中使起始化合物与醇反应来进行。该方法可以以如同(23)的相同方式进行，但用所需的醇代替胺。
所述还原可通过在合适的溶剂中用还原剂处理生成的化合物来进行。
硼氢化物(硼氢化钠、乙硼烷、硼烷-二甲硫复合物等)、铝氢化物(氢化铝锂、二异丁基氢化铝等)可优选用作还原剂。
(45)具有羟基烷基作为R5上的取代基的化合物可通过还原具有烷氧基羰基烷基作为R5上的取代基的化合物制备。
所述还原可以以如同(44)的方式进行。
(46)其中R10为由氰基取代的、任选具有1-3个独立选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的芳基(此后称为″芳基″)的化合物可通过氰化其中R10为由卤原子取代的芳基的化合物来制备。
氰化作用可以以如同(6)的方式进行.
(47)其中R1为氢原子的化合物可通过如下方法制备：酸处理或还原其中R1为叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基的化合物。
所述酸处理可以以如同(37)的方式进行，而所述还原可以以如同(3)的方式进行。
(48)其中R1为任选取代的烷氧基羰基或任选取代的氨基甲酰基的化合物，可通过在合适的溶剂中，使其中R1为氢原子的化合物与羰基化剂和所需的醇或所需的胺一起反应来制备。
反应可以以如同(20)的相同方式进行。
(49)具有碘原子作为R5上的取代基的化合物可通过碘化处理具有溴原子作为R5上的取代基的化合物制备。
碘化作用可通过与相应的碱金属碘化物在合适的溶剂中反应来进行，如果需要可加入铜催化剂。
可以使用如在(4)中所述的相同的铜催化剂。
此外，反应更优选在加入N，N′-二甲基亚乙基二胺、1，10-菲咯啉、乙二醇等时进行。
(50)具有氨基作为R5上的取代基的化合物可通过如下方法制备：使具有羧基作为R5上的取代基的化合物在Curtius重排反应条件下反应。
Curtius重排反应可在合适的溶剂中，在碱的存在下，用常规叠氮化剂(azidating agent)(如，二苯基磷酰基叠氮化物)进行。
反应也可如下进行：通过加入醇，得到具有任选取代的烷氧基羰基氨基作为R5上的取代基的化合物，接着除去烷氧基羰基。
烷氧基羰基的除去可以以常规方式进行，如经酸处理或者还原，这依据待除去的烷氧基羰基的类型而定。酸处理可以以如同(37)的方式进行，而所述还原可以以如同(3)的方式进行。
(51)具有羟基作为R5上的取代基的化合物可通过如下方法制备：催化还原具有苄基氧基作为R5上的取代基的化合物。所述还原可以以如同(3)的方式进行。
(52)具有氧代基作为R5上的取代基的化合物可通过氧化具有羟基作为R5上的取代基的化合物制备。
氧化作用可通过在合适的溶剂中使用氧化剂进行。
可使用常规氧化剂作为氧化剂，如铬酸盐-吡啶复合物、吡啶翁氯代铬酸盐、吡啶翁二铬酸盐、Dess-Martin试剂(1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮)、二甲亚砜等。
(53)具有任选取代的烷氧基作为R5上的取代基的化合物可通过使具有羟基作为R5上的取代基的化合物烷基化制备。
烷基化作用可以以如同(1)的方式，用相应的化合物进行。
(54)具有任选取代的烷酰基氨基作为R5上的取代基的化合物可如下获得：通过使具有氨基作为R5上的取代基的化合物与相应的羧酸或其反应性衍生物缩合。
与相应的羧酸的缩合可优选在合适的溶剂中，在缩合剂存在下进行。反应可以以如同(23)的相同方式进行。
此外，与相应的羧酸的反应性衍生物的缩合可在合适的溶剂中或仅在碱的存在或不存在下进行。
反应性衍生物包括酰卤、酸酐、活化酯、活化酰胺等。
(55)具有下式的基团的化合物：
Figure C20058001049201021
其中R14为由羟基或烷氧基任选取代的烷酰基，而n具有如上文对R5上的取代基定义的相同含义，可通过如下方法制备：使具有下式基团的化合物：
Figure C20058001049201022
其中所述符号具有如上文对R5上的取代基定义的相同含义，与相应的羧酸或其反应性衍生物缩合。
反应可以以如同(54)的方式进行。
(56)具有马来酰亚胺基作为R5上的取代基的化合物可通过使具有氨基作为R5上的取代基的化合物与马来酸酐反应来制备。该反应可在合适的溶剂中进行。
(57)具有由吡啶基和羟基取代的烷基作为R5上的取代基的化合物可通过如下方法制备：使具有由吡啶基(其氮原子被氧化)取代的烷基作为R5上的取代基的化合物与三氟乙酸酐反应。反应可在合适的溶剂中进行。
(58)具有卤原子作为R5上的取代基的化合物可通过用卤化剂处理具有羟基作为R5上的取代基的化合物制备。
对于卤化剂，可优选使用常规卤化剂，包括亚硫酰氯、磷酰氯、以及四卤化碳(如、四氯化碳、四溴化碳等)和膦(如、三苯膦、三甲苯基膦、三乙基膦等)。
(59)具有氰基烷基作为R5上的取代基的化合物可通过还原具有氰基链烯基作为R5上的取代基的化合物制备。
所述还原可通过用还原剂处理起始化合物或在合适的溶剂中通过催化还原相同的化合物来进行。
可以使用仅还原双键而不影响氰基的任何还原剂。例如，可优选在溴化铜的存在下使用双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
所述催化还原可以以如同(3)的方式进行。
(60)具有羟基烷基作为R5上的取代基的化合物可通过还原具有甲酰基作为R5上的取代基的化合物制备。
所述还原可通过用还原剂在合适的溶剂中处理起始化合物来进行。
反应可以以在(45)中用于还原的方法相同的方式进行。
(61)其中R6为羟基的化合物可通过使其中R6为甲氧基的化合物脱甲基化来制备。
脱甲基作用可通过用脱甲基化剂在合适的溶剂中处理起始化合物制备。
对于脱甲基化剂，可以被使用常规脱甲基化剂包括三甲基甲硅烷基碘化物、溴化氰/乙酸、三溴化硼、浓硫酸等。
(62)其中R6为任选取代的烷氧基的化合物可通过使其中R6为羟基的化合物烷基化制备。
烷基化作用可以以与(1)相同的方式进行。
(63)其中R6为任选取代的烷基磺酰基氧基的化合物可通过使其中R6为羟基的化合物经烷基磺酰基化制备。
所述烷基磺酰基化可通过在合适的溶剂中，在有或无碱的情况下，使相应的烷基磺酰基卤化物或相应的烷基磺酸酐反应来进行。
(64)其中R6为氰基的化合物可通过氰化其中R6为任选取代的烷基磺酰基氧基的化合物制备。
(65)其中R6为氨基烷基的化合物可通过还原其中R6为氰基的化合物制备。
所述还原可以以如同(16)的方式进行。
(66)其中R6为烷基的化合物可通过使其中R6为任选取代的烷基磺酰基氧基的化合物烷基化来制备。
烷基化作用可通过在钯催化剂、银催化剂和铜催化剂的存在下，在合适的溶剂中，使烷基铝反应来进行
可优选使用四(三苯膦)钯作为钯催化剂，碳酸银作为银催化剂，氯化铜(I)作为铜催化剂。
(67)具有咪唑啉基或噁唑啉基作为R5上的取代基的化合物可通过如下方法制备：(i)在酸的存在下，在合适的溶剂中或无溶剂时，使具有氰基作为R5上的取代基的化合物与所需的醇反应，得到具有烷氧基甲亚氨酰基(carbonimidoyl)作为R5上的取代基的化合物，和(ii)使具有烷氧基甲亚氨酰基作为R5上的取代基的化合物与2-氨基乙醇或乙二胺在合适的溶剂中或无溶剂时反应。
(68)具有羧基作为R1上的取代基的化合物可通过如下方法制备：(i)以与(52)相同的方式，氧化具有羟基烷基作为R1上的取代基的化合物，得到具有氧代基作为R1上的取代基的化合物，和(ii)氧化具有氧代基作为R1上的取代基的化合物。
第二步骤的氧化作用可通过在合适的溶剂中采用氧化剂进行。氯化钠、氧化银(I)、高碘酸钠等可优选用作氧化剂。
(69)具有羧基作为R1上的取代基的化合物可通过氧化具有羟基烷基作为R1上的取代基的化合物直接制备。
氧化作用可通过使用Jones试剂，高锰酸钾等作为氧化剂进行。
(70)其中R1为氢原子的化合物可通过用甲硅烷基卤化物或碱处理其中R1为乙氧基羰基的化合物制备。三甲基甲硅烷基碘可优选用作甲硅烷基卤化物。氢氧化钠可优选用作碱。
(71)在化合物(I-A)中，其中R11为羟基的化合物可通过如下方法制备：(i)使其中R11为卤原子的化合物与二硼烷(diboron)或硼烷反应，得到其中R11为硼酸酯的化合物，和(ii)使其中R11为硼酸酯的化合物与过氧化物反应。
过氧化氢溶液、间-氯过苯甲酸或OXONETM(由DuPont生产)可优选用作过氧化物。
在上述制备式(I)化合物的各方法中，在需要保护任何化合物中所含的官能团时，适宜时可以以常规方式进行保护。涉及保护基团及其使用的一般描述由Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley和Sons，New York，1991提供。
当氨基由苄氧基羰基保护时，所述保护基团可在氢气下，在合适的溶剂中通过催化还原除去。
当羟基由苄基保护时，保护基团也可通过与上述类似的方式经催化还原除去。
当氨基由叔-丁氧基羰基保护时，保护基团可通过用酸(如，盐酸、三氟乙酸、甲苯磺酸等)在合适的溶剂中处理而除去。
当羟基由四氢吡喃基保护时，保护基团也可通过与上述类似的方式用酸处理而除去。
如果需要，也可以以相同的方式，将用于R1、R5、R6或R11的转化的所述反应(1)至(71)用于本发明化合物(I)的其它取代基的转换。
起始化合物(II)为新化合物，并可通过如下方法制备：使式(V)化合物：
Figure C20058001049201061
其中所述符号具有如上所述的相同含义，与式(IV)化合物缩合：
R5-Z4      (IV)
其中Z4为离去基团和R5具有如上定义的相同含义。
离去基团包括卤原子，包括氯原子、溴原子、碘原子。以及取代的磺酰基氧基，包括甲烷磺酰基氧基、三氟甲烷磺酰基氧基和甲苯磺酰基氧基。
反应可在合适的溶剂(例如1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺、1，3-二甲基咪唑啉酮等)中，在碱(例如二异丙基乙胺等)的存在或不存在下，在室温至加热下进行。
如果需要，反应也可在室温下，在碱(例如，叔丁醇钠)的存在下，通过加入钯催化剂(例如，三(二亚苄基丙酮)二钯)和膦[例如，三苯膦、三丁基膦或2-(二-叔-丁基膦基)联苯]进行。
化合物(V)为新化合物，可根据以下流程制备
Figure C20058001049201071
其中R15为氨基的保护基团，而其它符号具有如上定义的相同含义。
常规保护基团(包括苄氧基羰基)可用作氨基的保护基团。此外，光学活性化合物(V)可通过如下方法制备：用光学活性氨基的保护基团(例如，光学活性α-取代的苄氧基羰基在苄基位置上具有手性中心，如α-甲基苄氧基羰基)保护氨基，拆分制备化合物(VI)或化合物(VII)的过程中的非对映体，然后除去保护基团。
式(IX)化合物可通过如下方法制备：在室温下，在合适的溶剂(例如，甲苯)中，使苯并三唑、式(XI)化合物和式(X)的醛反应。
式(VII)化合物可通过如下方法制备：在酸性催化剂(例如，有机酸，包括对-甲苯磺酸、乙酸、甲烷磺酸，或Lewis酸，包括三氟化硼-乙醚复合物、四氯化钛、氯化铝)的存在下，在合适的溶剂(例如，甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等)中，在加热或于室温下(例如，0℃-150℃，优选25℃-120℃)，使式(IX)化合物与式(VIII)化合物反应。
如果需要，式(VI)化合物可通过使式(VII)化合物烷酰基化、烷氧基羰基化、烷基化等制备。
式(V)化合物可通过除去对式(VI)化合物的氨基的保护基团来制备。除去保护基团可以以常规方式进行，包括酸处理、碱-处理、还原等，这取决于保护基团的类型。当使用苄氧基羰基或α-取代的苄氧基羰基时，它们可在合适的溶剂(例如，乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸等)中，在氢气下通过催化还原除去。式(VII)化合物的氨基的保护基团的除去可按除去式(VI)化合物的氨基的保护基团的相同的方式进行。
当光学活性保护基团(如α-取代的苄氧基羰基)被用作氨基的保护基团时，非对映体的拆分可以以常规方式进行，如重结晶或柱层析。
式(VII)化合物也可通过使式(VIII)化合物与式(XII)化合物反应来制备：
该反应可以以如同式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应的相同的方式进行。
此外，根据(1)-(67)中任一项的方法，可将各取代基R1、R5、R6、R7和R8转化为所需的取代基。
式(II-A)化合物可通过如下方法制备：使式(V)化合物与式(III)化合物缩合：
R10-R4-Z1      (III)
其中所述符号具有如上所述的相同含义。
该缩合反应可如在WO00/17165中或上述方法1中的描述的方法的相同的方式制备。
用于制备上述化合物的许多起始原料和试剂或者是可市售获得的或者是文献中公开的，或者可用文献中公开的方法或者有机合成通常采用的方法容易地制备。
本文所用的″3，4-二氢-2H-萘啶″表示与″1，2，3，4-四氢萘啶″相同的结构。
实验
在该实验中测定本发明化合物对抗CETP的抑制活性。
受体微乳液的制备
将1-十六烷酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱(3.5mg)、胆甾醇基油酸酯(3mg)和甘油三油酸酯(0.7mg)的氯仿溶液混合，随后在氮气下风干脂以除去溶剂。然后加入二氧六环(0.25ml)，搅拌该混合物以使溶解。在Tris-盐水-EDTA(TSE)缓冲液[10mM Tris/HCl(pH 7.4)、0.15MNaCl、2mM EDTA](10ml)的表面下，用Hamilton注射器缓慢注射生成的所述脂溶液(0.2ml)，同时在冰浴中超声处理。在冰浴中超声处理1-小时后，于4℃储存该溶液。
供体微乳液的制备
将卵PC(卵磷脂)(0.33mg)和BODIPY-CE(0.62mg)的氯仿溶液混合。在氮气下通过风干脂除去溶剂后，加入TSE缓冲液(3ml)，在冰浴中超声处理该溶液。过滤该溶液，使通过0.22μm滤器灭菌并于4℃贮存。
体内对CETP的抑制活性
用二甲亚砜作为溶剂制备试验溶液。用TSE缓冲液将从健康志愿者获得的血浆稀释至0.64％，向得到的血浆溶液(187μl)中加入试验溶液(3μl)或仅加入溶剂，接着于37℃孵育24小时。加入含5％供体微乳液和5％受体微乳液的TSE缓冲液(10μl)后，于37℃孵育该混合物3小时。孵育前和孵育后，于Ex.550nm/Em.600nm测量荧光强度。CETP活性被定义为孵育前和孵育后获得的测量值之间的差异。样品中差异的减少率被定义为CETP活性的抑制率。由CETP活性的抑制率计算各样本的IC50。
结果
  实施例号   IC<sub>50</sub>(nM)
  22   0.39
  116   0.11
  269   1.9
  337   0.4
  356   0.98
  383   4.6
  409   0.83
实施例
通过实施例更详细地描述本发明，但本发明不应受这些实施例的限制。
在各实施例中，所述化合物具有下式结构：
Figure C20058001049201101
表示其构型为(2R*，4S*)。此外，Me指甲基。
实施例1
(1)将5-氨基-2-甲氧基吡啶(10g)的甲苯溶液(20ml)滴加入苯并三唑(9.6g)在甲苯(150ml)中的悬浮液中。然后，于30℃或更低的温度下，向其中滴加入丙醛(6.35ml)的甲苯(20ml)溶液，于室温下搅拌该混合物过夜。过滤该悬浮液，将生成的结晶用乙醚洗涤，得到(1-苯并三唑-1-基-丙基)-(6-甲氧基吡啶-3-基)胺(19.7g)。mp.：109.3-110.3℃。
(2)使(1-苯并三唑-1-基-丙基)-(6-甲氧基吡啶-3-基)胺(15g)和N-乙烯基-氨基甲酸苄基酯(9.4g)溶解于甲苯(200ml)中，然后向其中加入对-甲苯磺酸一水合物(100mg)，在氮气流下，于80℃搅拌该混合物4小时。冷却至室温后，将反应溶液加入到饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯的混合物中。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1→4∶1)，得到(2R*，4S*)-(2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(14.31g)。MS(m/z)：342[M+H]+
(3)使(2R*，4S*)-(2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(5.1g)和吡啶(18ml)溶于二氯甲烷(150ml)，然后在冰浴下，向其中滴加入氯代甲酸乙酯(14.3ml)，于相同的温度下搅拌该混合物30分钟。将柠檬酸水溶液加入到反应溶液。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到(2R*，4S*)-4-苄氧基羰基氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.58g)。MS(m/z)：414[M+H]+
(4)使(2R*，4S*)-4-苄氧基羰基氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.5g)和甲酸铵(2.09g)溶于甲醇(50ml)，在氮气流下向其中加入10％钯/碳(550mg)，于40℃搅拌该混合物30分钟。过滤除去催化剂，然后减压浓缩滤液。将饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷加入到残留物中。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝90∶1→20∶1)，得到(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.88g)。MS(m/z)：280[M+H]+
(5)(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2g)和5-溴-2-氯代嘧啶(3.46g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，将该混合物加热至150℃并搅拌5小时。冷却至室温后，将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到反应溶液。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→7∶3)，得到(2R*，4S*)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.08g)。MS(m/z)：436/438[M+H]+
(6)使(2R*，4S*)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，然后在室温下向其中加入氢化钠(17mg，62.7％)，将该混合物搅拌10分钟。加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(158mg)后，于室温下搅拌该混合物10分钟。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝49∶1→3∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(190mg)。MS(m/z)：662/664[M+H]+
实施例2
(1)使(S)-1-苯基乙醇(16.1g)和吡啶(10.7ml)溶于氯仿(100ml)，向其中加入氯代甲酸对-硝基苯基酯(26.6g)的氯仿溶液(100ml)。于室温下搅拌该反应溶液1小时。减压浓缩该反应溶液，生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝85∶15→70∶30)，得到(S)-1-苯基乙基碳酸对-硝基苯基酯(35.6g)。
(2)使(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(34.3g)、(S)-1-苯基乙基碳酸对-硝基苯基酯(35.3g)和三乙胺(17.1ml)溶于乙腈(250ml)，将该混合物回流加热3小时。通过加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配该反应溶液。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶己烷∶乙酸乙酯＝10∶10∶1)，得到(2R*，4S*)-2-乙基-6-甲氧基-4-[(S)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(44.0g)。MS(m/z)：428[M+H]+
(3)使(2R*，4S*)-2-乙基-6-甲氧基-4-[(S)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(44.0g)从己烷(100ml)中重结晶，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-[(S)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(13.83g)。MS(m/z)：428[M+H]+
(4)将10％钯/碳(2.0g)加入到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-[(S)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(8.49g)的乙醇溶液(85ml)中，然后在氢气下搅拌4小时。过滤除去钯/碳，减压浓缩滤液，得到(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.56g)。MS(m/z)：280[M+H]+
(5)使(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.49g)和5-溴-2-氯代嘧啶(9.5g)溶于1，4-二氧六环(100ml)，然后向其中加入N，N-二异丙基乙胺(8.55ml)，将该混合物回流加热5小时。减压浓缩该反应溶液，残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→80∶20)，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(8.29g)。MS(m/z)：436/438[M+H]+
(6)使(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(8.20g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(75ml)，然后在冰浴下向其中加入氢化钠(62.7％，942mg)，将该混合物搅拌30分钟。加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(8.7g)后，搅拌该混合物30分钟。将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→80∶20)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(8.01g)。MS(m/z)：662/664[M+H]+
实施例3
(1)使(2S，4R)-(2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶-4-基)氨基甲酸(S)-1-苯基乙基酯(840mg)和吡啶(0.956ml)溶于二氯甲烷(5ml)。在冰浴下滴加入氯代甲酸乙酯(1.13ml)的二氯甲烷溶液(5ml)后，于室温下搅拌该混合物1小时。用1N氢氧化钠水溶液、1N盐酸和饱和盐水洗涤反应溶液，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→60∶40)，得到(2S，4R)-2-乙基-6-甲氧基-4-[(S)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.00g)。MS(m/z)：428[M+H]+
(2)将10％钯/碳(100mg)加入到(2S，4R)-2-乙基-6-甲氧基-4-[(S)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.00g)的乙醇溶液(10ml)中，在氢气下将该混合物搅拌3小时。过滤除去钯/碳，减压浓缩滤液，得到(2S，4R)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(619mg)。MS(m/z)：280[M+H]+
(3)使(2S，4R)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(610mg)和5-溴-2-氯代嘧啶(1.06g)溶于1，4-二氧六环(5ml)，然后向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.951ml)，将该混合物回流加热过夜。减压浓缩该反应溶液，残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→80∶20)，得到(2S，4R)-2-乙基-6-甲氧基-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(853mg)。MS(m/z)：436/438[M+H]+。
(4)使(2S，4R)-2-乙基-6-甲氧基-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(735mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，在冰浴下向其中加入氢化钠(62.7％，84mg)，将该混合物搅拌30分钟。加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(0.463ml)后，于室温下搅拌该混合物30分钟。将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→75∶25)，得到(2S，4R)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(950mg)。MS(m/z)：662/664[M+H]+
实施例4
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(8.38g)溶于1，4-二氧六环(36ml)，然后向其中加入碘化钠(11.4g)、碘化铜(360mg)和N，N’-二甲基乙二胺(420μl)，在氮气流下、于105℃将该混合物搅拌24小时。冷却至室温后，将水加入到反应混合物中，然后用乙酸乙酯提取两次。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，然后向其中加入少量NH-硅胶并过滤。减压浓缩滤液。将异丙基醚和乙酸乙酯加入到生成的残留物中，过滤收集沉淀的固体，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(7.23g)。MS(m/z)：710[M+H]+
实施例5
Figure C20058001049201151
以与实施例4类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：710[M+H]+。
实施例6
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(6g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，向其中加入乙酸钯(200mg)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(1g)、苄基醇(18.6ml)和三乙胺(12.6ml)。于室温下，向该混合物中鼓泡通入一氧化碳5分钟，加热至90℃并在一氧化碳下搅拌过夜。使该反应溶液冷却至室温，然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1，接着NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{(5-苄氧基羰基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.64g)。MS(m/z)：718[M+H]+
实施例7
使(2R*，4S*)-4-{(5-苄氧基羰基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(752mg)溶于四氢呋喃(18ml)和甲醇(6ml)的混合溶液中，然后向其中加入10％钯/碳(300mg)，于室温、在氢气下搅拌该混合物4小时30分钟。过滤反应溶液并减压浓缩，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(564mg)。MS(m/z)：628[M+H]+
实施例8
在室温下，使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，向其中加入吗啉(0.03ml)和1-羟基苯并三唑(50mg)。在冰浴下，将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺一盐酸盐(70mg)加入到该混合物中，向其中滴加入三乙胺(0.04ml)，于室温下搅拌该混合物过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-羰基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(142mg)。MS(m/z)：697[M+H]+
实施例9-13
以与实施例8类似的方式处理相应的起始化合物，得到表1中所列的化合物。
表1
Figure C20058001049201172
实施例14
(1)使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3g)溶于甲苯(100ml)，然后在室温下向其中加入三乙胺(2ml)、二苯基磷酰基叠氮化物(1.5ml)和苄基醇(0.5ml)，将该混合物加热至90℃并搅拌4小时。使该反应溶液冷却至室温，然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝17∶3→7∶3)，得到(2R*，4S*)-4-{(5-苄氧基羰基氨基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.27g)。MS(m/z)：733[M+H]+
(2)使(2R*，4S*)-4-{(5-苄氧基羰基氨基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.27g)溶于四氢呋喃(60ml)的混合溶液中。加入甲醇(40ml)、10％钯/碳(400mg)后，在室温、氢气下搅拌该混合物3小时。过滤反应溶液并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R*，4S*)-4-{(5-氨基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.46g)。MS(m/z)：599[M+H]+
实施例15
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(250mg)溶于甲苯(2ml)，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(6.9mg)、叔丁醇钠(54.8mg)、2-(二-叔-丁基膦基)联苯(9.0mg)和吡咯烷(47μl)。于室温、氮气流下搅拌该混合物45分钟，然后加热至80℃并搅拌18小时。冷却至室温后，将乙醚加入到反应溶液中。过滤该混合物，减压浓缩滤液。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(158.5mg)。MS(m/z)：653[M+H]+。
实施例16-30
以与实施例15类似的方式处理相应的起始化合物，得到表2中所列的化合物。
Figure C20058001049201191
表2-1
Figure C20058001049201192
Figure C20058001049201201
Figure C20058001049201202
表2-2
Figure C20058001049201203
Figure C20058001049201211
实施例31
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(120mg)溶于乙酸乙酯(1ml)，向其中加入4N-HCl/乙酸乙酯(0.09m)。减压浓缩溶剂，向其中加入乙醚和己烷，过滤沉淀的粉末，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯盐酸盐(112mg)。MS(m/z)：669[M+H]+。
实施例32
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶于异丙醇(1ml)，然后向其中加入碘化铜(2.7mg)、乙二醇(31μl)、磷酸钾(119mg)和2-甲基氨基乙醇(20μl)，在氮气流下将该混合物加热至80℃并搅拌20小时。加入蒸馏水后，用乙醚提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶7)，得到(2R*，4S*)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[甲基-(2-羟基乙基)]氨基嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(58.2mg)。MS(m/z)：657[M+H]+.
实施例33和34
以与实施例32类似的方式处理相应的起始化合物，得到表3中所列的化合物。
Figure C20058001049201221
表3
Figure C20058001049201222
实施例35
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴-嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(500mg)溶于甲苯(2ml)，向其中加入碘化铜(7.2mg)、2-苯基酚(25.5mg)、磷酸钾(318.4mg)和(±)-哌啶-3-基-甲醇(172.8mg)。在氮气流下，将该混合物加热至80℃并搅拌5天。加入蒸馏水后，用乙醚提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羟基甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(22.8mg)。MS(m/z)：697[M+H]+。
实施例36
向(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(245mg)的乙醇(2ml)溶液中加入2N-氢氧化钾水溶液(0.332ml)，将该混合物于50℃回流加热1小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，然后用1N-盐酸酸化。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿-氯仿∶甲醇＝90∶10)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(210mg)。MS(m/z)：711[M+H]+。
实施例37
Figure C20058001049201231
以与实施例36类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：711[M+H]+.
实施例38
在冰浴下，向(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(120mg)的四氢呋喃溶液(1.5ml)中加入氢化二异丁基铝(1M的甲苯溶液，0.486ml)，将该混合物搅拌1小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→70∶30)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羟基甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(110mg)。MS(m/z)：697[M+H]+。
实施例39
向(2R*，4S*)-4-{[5-(4-苄氧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(700mg)的乙醇(10ml)溶液中加入10％钯/碳(100mg)，在氢气下将该混合物搅拌过夜。过滤除去钯/碳，减压浓缩滤液。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→50∶50)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(313mg)。MS(m/z)：683[M+H]+。
实施例40
Figure C20058001049201241
以与实施例39类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：683(M+H)+
实施例41
向(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)溶液(1ml)中加入1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-benziodooxol-3-(1H)-酮(74mg)，于室温下搅拌该混合物3小时。减压浓缩该反应溶液，生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→60∶40)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-氧代哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(51mg)。MS(m/z)：681[M+H]+
实施例42
向(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(140mg)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2ml)中加入氢化钠(62.7％，9.4mg)，于室温下搅拌该混合物10分钟。将甲基碘(0.019ml)加入其中，于室温下搅拌该混合物2小时。向其中加入水和乙酸乙酯，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→60∶40)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(71mg)。MS(m/z)：697[M+H]+
实施例43-47
以与实施例15类似的方式处理相应的起始化合物，得到表4中所列的化合物。
Figure C20058001049201251
表4
Figure C20058001049201261
实施例48
使(2R*，4S*)-4-{[5-(4-苄氧基羰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(938mg)溶于四氢呋喃∶甲醇(1∶1)的溶剂混合物(6mL)中，然后向其中加入10％钯/碳(300mg)，在室温、氢气流下搅拌该混合物13小时。过滤除去催化剂并浓缩滤液。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝10∶0→9∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(786mg)。MS(m/z)：668[M+H]+
实施例49
Figure C20058001049201262
以与实施例48类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：668[M+H]+
实施例50
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(110mg)溶于二氯甲烷(1ml)，然后向其中加入三乙胺(0.1ml)和乙酰氯(19μl)，在室温、氢气流下搅拌该混合物2小时。加入蒸馏水后，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(103.6mg)。MS(m/z)：710[M+H]+
实施例51-55
以与实施例50类似的方式处理相应的起始化合物，得到表5中所列的化合物。
Figure C20058001049201271
表5
Figure C20058001049201281
实施例56
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，然后向其中加入2-碘代乙醇(26μl)和过量的碳酸钾，在氮气流下，将该混合物加热至50℃并搅拌5小时。加入蒸馏水后，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝19∶1→9∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(128mg)。MS(m/z)：712[M+H]+
实施例57和58
以与实施例56类似的方式处理相应的起始化合物，得到表6中所列的化合物。
Figure C20058001049201291
表6
Figure C20058001049201292
实施例59和60
以与实施例36类似的方式处理相应的起始化合物，得到表7中所列的化合物。
表7
Figure C20058001049201294
Figure C20058001049201301
实施例61
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(110mg)溶于二氯甲烷(1ml)，将三乙胺(0.1ml)和异氰酸乙酯(20μl)加入其中，在室温、氮气流下搅拌2小时。将蒸馏水加入到该混合物中，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙基氨基甲酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(104.4mg)。MS(m/z)：739[M+H]+
实施例62
使(2R*，4S*)-4-{(5-氨基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，然后向其中加入乙酰氯(0.03ml)和三乙胺(0.1ml)，于室温下搅拌该混合物1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{(5-乙酰基氨基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(132mg)。MS(m/z)：641[M+H]+
实施例63-65
以与实施例62类似的方式处理相应的起始化合物，得到表8中所列的化合物。
表8
实施例66
使(2R*，4S*)-4-{(5-氨基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(500mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，在室温下将羰基苄氧基甘氨酸(210mg)和1-羟基苯并三唑(170mg)加入其中，在冰浴下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(240mg)，滴加入三乙胺(0.15ml)，然后于室温下搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-({5-[(2-苄氧基羰基氨基)乙酰基氨基]嘧啶-2-基}-[3，5-双(三氟甲基)苄基])氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(631mg)。MS(m/z)：790[M+H]+
实施例67和68
以与实施例66类似的方式处理相应的起始化合物，得到表9中所列的化合物。
表9
Figure C20058001049201322
实施例69
使(2R*，4S*)-4-({5-[2-(苄氧基羰基氨基)乙酰基氨基]嘧啶-2-基}-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(631mg)溶于甲醇(10ml)，向其中加入10％钯/碳(100mg)，然后在室温、氢气下搅拌该混合物30分钟。过滤反应溶液并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[5-(2-氨基乙酰基氨基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(463mg)。MS(m/z)：626[M+H]+
实施例70
以与实施例39类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：701[M+H]+
实施例71
使(2R*，4S*)-4-{(5-氨基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶于二氯甲烷(4ml)，然后向其中加入羰基二咪唑(60mg)和三乙胺(0.1ml)，于室温下搅拌该混合物1小时。将吗啉(0.05ml)加入到反应溶液中，于室温下搅拌该混合物2小时30分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1→0∶1)，得到(2R*，4S*)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-{[(吗啉-4-基)羰基]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(154mg)。MS(m/z)：712[M+H]+
实施例72
以与实施例71类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：700[M+H]+
实施例73
使(2R*，4S*)-4-{[5-(2-氨基乙酰基氨基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，然后向其中加入羰基二咪唑(40mg)和三乙胺(0.08ml)，于室温下搅拌该混合物3小时30分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2→3∶7)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(126mg)。MS(m/z)：682[M+H]+
实施例74
Figure C20058001049201341
以与实施例73类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：683[M+H]+
实施例75
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-氯代丁酰基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(283mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，然后在冰浴下向其中加入氢化钠(18mg)，于室温下搅拌该混合物过夜。将水加入到反应溶液中，用乙醚提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氧代吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(132mg)。MS(m/z)：667[M+H]+
实施例76
Figure C20058001049201351
以与实施例75类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：669[M+H]+
实施例77
(1)使(2R*，4S*)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(2-羟基乙氧基)乙酰基氨基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(90mg)溶于氯仿(4ml)，然后在冰浴下向其中加入甲磺酰氯(0.1ml)和三乙胺(0.2ml)，于室温下搅拌该混合物2小时。将水加入到反应溶液中，用氯仿提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到(2R*，4S*)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(2-甲烷磺酰基氧基乙氧基)乙酰基氨基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(143mg)。
(2)使(2R*，4S*)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(2-甲烷磺酰基氧基乙氧基)乙酰基氨基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(143mg)溶于四氢呋喃(4ml)，向其中加入叔丁醇钠(48mg)，然后于室温下搅拌该混合物4小时30分钟。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氧代吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(51mg)。MS(m/z)：683[M+H]+
实施例78
使(2R*，4S*)-4-{(5-氨基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶于甲苯(10ml)，然后向其中加入马来酸酐(150mg)，将该混合物回流加热1小时30分钟。冷却至室温后，将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氢吡咯-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(77mg)。MS(m/z)：679[M+H]+
实施例79
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.50g)溶于甲苯(10ml)，然后向其中加入苄基醇(1.02ml)、碘化铜(94mg)、1，10-菲咯啉(178mg)和碳酸铯(1.61g)，将该混合物于100℃、氮气流下搅拌6小时。使该混合物冷却至室温，然后向其中加入苄基醇(0.51ml)、碘化铜(94mg)、1，10-菲咯啉(178mg)、碳酸铯(0.80g)和甲苯(2ml)，将该混合物于100℃、氮气流下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，然后向其中加入苄基醇(0.51ml)、碘化铜(94mg)、1，10-菲咯啉(178mg)和碳酸铯(0.80g)，将该混合物于100℃、氮气流下搅拌5小时。使冷却至室温后，将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中，不溶性物质经CeliteTM过滤除去。用饱和盐水洗涤滤液的有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将碘化铜(94mg)、1，10-菲咯啉(178mg)、碳酸铯(1.61g)和甲苯(5ml)加入到得到的残留物中，于100℃、氮气流下搅拌过夜。冷却至室温后，将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中，不溶性物质经CeliteTM过滤除去。用饱和盐水洗涤滤液的有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-苄氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.25g)。MS(m/z)：690[M+H]+
实施例80和81
以与实施例79类似的方式处理相应的起始化合物，得到表10中所列的化合物。
Figure C20058001049201371
表10
Figure C20058001049201372
实施例82
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-苄氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.52g)溶于甲醇(270ml)，然后向其中加入10％钯/碳，在室温、氢气下搅拌该混合物30分钟。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.33g)。MS(m/z)：600[M+H]+
实施例83
Figure C20058001049201381
以与实施例82类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：600[M+H]+
实施例84
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，然后在冰浴下向其中加入氢化钠(63％，11mg)，将该混合物于0℃搅拌30分钟。向其中加入甲基碘(23μl)，在冰浴下，将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-甲氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(120mg)。MS(m/z)：614[M+H]+
实施例85-88
以与实施例84类似的方式处理相应的起始化合物，得到表11中所列的化合物。
表11
Figure C20058001049201392
实施例89
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，然后向其中加入碳酸钾(200mg)和2-溴代乙醇(162μl)，将该混合物于60℃搅拌过夜。向反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(95mg)。MS(m/z)：644[M+H]+
实施例90-92
以与实施例89类似的方式处理相应的起始化合物，得到表12中所列的化合物。
Figure C20058001049201401
表12
Figure C20058001049201402
实施例93
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶于四氢呋喃(1ml)，然后向其中加入嘧啶-2-基甲醇(41mg)和三苯膦(98mg)。在冰浴下滴加入40％偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液(163μl)后，于室温下搅拌该混合物1小时30分钟。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(嘧啶-2-基甲氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(118mg)。MS(m/z)：692[M+H]+
实施例94-107
以与实施例93类似的方式处理相应的起始化合物，得到表13中所列的化合物。
Figure C20058001049201411
表13-1
Figure C20058001049201412
Figure C20058001049201421
Figure C20058001049201422
表13-2
Figure C20058001049201423
实施例108
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-乙氧基羰基甲氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(128mg)溶于甲醇(3ml)，然后向其中加入1M氢氧化钠水溶液(2ml)，于室温下搅拌该混合物2小时。向反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基甲氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)。MS(m/z)：658[M+H]+
实施例109
Figure C20058001049201431
以与实施例108类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：686[M+H]+
实施例110
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基甲氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，然后向其中加入吗啉(30μl)。在冰浴下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺一盐酸盐(66mg)和1-羟基苯并三唑水合物(46mg)后，于室温下搅拌该混合物4小时。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R*，4S*)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(138mg)。MS(m/z)：727[M+H]+
实施例111-113
以与实施例110类似的方式处理相应的起始化合物，得到表14中所列的化合物。
Figure C20058001049201441
表14
Figure C20058001049201442
实施例114
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶于氯仿(1ml)，然后向其中加入间-氯过苯甲酸(60mg)，于室温下搅拌该混合物2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯提取反应混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲基亚磺酰基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(125mg)。MS(m/z)：690[M+H]+
实施例115
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(226mg)溶于氯仿(1.5ml)，然后向其中加入间-氯过苯甲酸(248mg)，于室温下搅拌该混合物40分钟。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、接着用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲烷磺酰基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(182mg)。MS(m/z)：706[M+H]+
实施例116
Figure C20058001049201451
以与实施例115类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：706[M+H]+
实施例117
向(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-[2-(吡啶-2-基)乙氧基]嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)的氯仿溶液(10ml)中加入间-氯过苯甲酸(79mg)，于室温下搅拌该混合物2小时。减压浓缩该反应溶液，生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝75∶25→0∶100)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-[2-(1-氧基吡啶-2-基)乙氧基]嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(173mg)。MS(m/z)：721[M+H]+
实施例118
将(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(1-氧基吡啶-2-基)乙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(115mg)、三氟乙酸酐(0.226ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物于室温下搅拌过夜。通过加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配该反应溶液。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经薄层硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(24mg)。MS(m/z)：721[M+H]+
实施例119
使(2R*，4S*)-4-({5-[((S)-1-苄基吡咯烷-3-基)氧基]嘧啶-2-基}-[3，5-双(三氟甲基)苄基])氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(280mg)溶于甲醇(5ml)，然后向其中加入10％钯/碳(50mg)，在室温、氢气下搅拌该混合物过夜。过滤反应溶液，减压浓缩滤液.生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2→0∶1)，得到(2R*，4S*)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[((S)-吡咯烷-3-基)氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(168mg)。MS(m/z)：669[M+H]+
实施例120
Figure C20058001049201471
以与实施例50类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：711[M+H]+
实施例121
使(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(147mg)溶于四氢呋喃(2ml)，然后向其中加入1N-盐酸(2ml)，将该混合物搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2→3∶7)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2，3-二羟基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(72mg)。MS(m/z)：674[M+H]+
实施例122
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶于2-甲氧基乙醇(1.0ml)，然后向其中加入碘化铜(21mg)、1，10-菲咯啉(41mg)和碳酸铯(368mg)，将该混合物于110℃、氮气流下搅拌15小时。冷却至室温后，将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层两次，经硫酸镁干燥，向其中加入少量NH-硅胶，过滤该混合物，减压浓缩滤液.生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-甲氧基乙基酯(38mg)。MS(m/z)：688[M+H]+
实施例123
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(400mg)溶于异丙基醇(2ml)，然后向其中加入2-巯基乙醇(96μl)、碘化铜(20mg)、乙二醇(62μl)和碳酸钾(156mg)，将该混合物于80℃、氮气流下搅拌过夜。冷却至室温后，将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层两次，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙基硫烷基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(110mg)。MS(m/z)：660[M+H]+
实施例124
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(400mg)溶于异丙基醇(2ml)，然后向其中加入氢硫基醋酸甲基酯(120μl)、碘化铜(20mg)、乙二醇(62μl)和碳酸钾(156mg)，将该混合物于80℃、氮气流下搅拌过夜。冷却至室温后，将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层两次，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。使生成的残留物溶于甲醇(6ml)，然后向其中加入1M-氢氧化钠水溶液(3ml)和四氢呋喃(6ml)，于室温下搅拌该混合物10分钟。将10％柠檬酸水溶液加入到反应混合物中，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层两次，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基甲基硫烷基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(153mg)。MS(m/z)：674[M+H]+
实施例125
Figure C20058001049201491
以与实施例110类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：687[M+H]+
实施例126和127
以与实施例115类似的方式处理相应的起始化合物，得到表15中所列的化合物。
Figure C20058001049201492
表15
Figure C20058001049201501
实施例128
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)溶于四氢呋喃(2ml)，然后在冰浴下向其中加入氯代甲酸乙酯(0.02ml)和三乙胺(0.04ml)，将该混合物搅拌30分钟。过滤反应溶液，将硼氢化钠(18mg)加入到滤液中，将该混合物搅拌1小时40分钟。向反应溶液中加入1N-盐酸，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(羟基甲基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(80mg)。MS(m/z)：614[M+H]+
实施例129
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶于四氢呋喃(4ml)，然后在冰浴下向其中加入氢化钠(12mg)和甲基碘(0.02ml)，于室温下搅拌该混合物3小时30分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-甲氧基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(92mg)。MS(m/z)：628[M+H]+
实施例130
Figure C20058001049201511
以与实施例129类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：656[M+H]+
实施例131
(1)使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(羟基甲基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，然后在冰浴下向其中加入氢化钠(28mg)，将该混合物搅拌30分钟。将2-(2-溴代乙氧基)四氢吡喃(0.15ml)加入到反应溶液中，于室温下搅拌该混合物2小时30分钟。加入氢化钠(28mg)和2-(2-溴代乙氧基)四氢吡喃(0.15ml)后，将该混合物于50℃搅拌2小时30分钟。冷却至室温后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R*，4S*)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙氧基甲基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(201mg)。MS(m/z)：742[M+H]+
(2)使(2R*，4S*)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙氧基甲基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶于甲醇(5ml)，然后向其中加入1N-盐酸(1ml)，将该混合物搅拌1小时30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[(2-羟基)乙氧基甲基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(124mg)。MS(m/z)：658[M+H]+
实施例132
(1)使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(羟基甲基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1g)溶于二氯甲烷(20ml)，然后向其中加入三苯膦(855mg)和四溴化碳(1.35g)，将该混合物搅拌3小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(溴代甲基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(690mg)。MS(m/z)：676/678[M+H]+
(2)使吗啉(0.02ml)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，然后在冰浴下向其中加入氢化钠(9mg)，将该混合物搅拌30分钟。在冰浴下，将(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(溴代甲基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(112mg)加入到反应溶液中，于室温下搅拌该混合物1小时30分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[(吗啉-4-基)甲基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(33mg)。MS(m/z)：683[M+H]+
实施例133-136
以与实施例132类似的方式处理相应的起始化合物，得到表16中所列的化合物。
Figure C20058001049201531
表16
Figure C20058001049201532
实施例137
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(367mg)、丙烯酸苄基酯(180mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(61mg)、二环己基甲基胺(162mg)和三-叔-丁基磷翁四氟硼酸盐(39mg)溶于1，4-二氧六环(4ml)，在室温、氢气流下搅拌该混合物3天。将柠檬酸水溶液和乙酸乙酯加入到反应溶液中，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝23∶2→3∶2)，得到(2R*，4S*)-4-{[5-(2-苄氧基羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(372mg)。MS(m/z)：744[M+H]+
实施例138-139
以与实施例137类似的方式处理相应的起始化合物，得到表17中所列的化合物。
Figure C20058001049201541
表17
实施例140
使(2R，4S)-4-{[5-(2-苄氧基羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.02g)溶于四氢呋喃(50ml)和甲醇(9ml)的混合液中。加入10％钯/碳(600mg)后，在室温、氢气下搅拌该混合物2小时30分钟。过滤反应溶液并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.7g)。MS(m/z)：654[M+H]+
实施例141
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(500mg)溶于四氢呋喃(15ml)和甲醇(5ml)的混合溶液中，然后向其中加入10％钯/碳(160mg)，在室温、氢气下搅拌该混合物3小时30分钟。过滤反应溶液并减压浓缩，得到(2R，4S)-4-[{3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(498mg)。MS(m/z)：656[M+H]+
实施例142
Figure C20058001049201551
以与实施例141类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：656[M+H]+
实施例143
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶于四氢呋喃(4ml)，然后在冰浴下向其中加入氯代甲酸乙酯(0.04ml)和三乙胺(0.06ml)，将该混合物搅拌30分钟。过滤反应溶液，然后向其中加入硼氢化钠(58mg)，在冰浴下，将该混合物搅拌1小时30分钟。将1N-盐酸加入到反应溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羟基丙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(155mg)。MS(m/z)：640[M+H]+
实施例144
Figure C20058001049201561
以与实施例143类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：642[M+H]+
实施例145
Figure C20058001049201562
以与实施例110类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：669[M+H]+
实施例146
在冰浴下，向溴化铜(227mg)在四氢呋喃中的悬浮液(1ml)中滴加入双(2-甲氧基乙氧基)氢化钠铝的甲苯的65％溶液(982mg)中，于相同的温度下搅拌该混合物30分钟。使反应溶液冷却至-78℃，向其中加入2-丁醇(0.29ml)。随后，向其中滴加入(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氰基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)的四氢呋喃溶液(0.5ml)，于相同的温度下搅拌该混合物2小时。使温热至室温后，再搅拌该混合物2小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，通过加入乙酸乙酯分配该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经薄层硅胶层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氰基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(74mg)。MS(m/z)：637[M+H]+
实施例147
将(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氰基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(385mg)、叠氮化钠(99mg)、氯化铵(81mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物于100℃搅拌过夜。通过加入乙酸乙酯和饱和盐水分配该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿-氯仿∶甲醇＝5∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(四唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(155mg)。MS(m/z)：678[M+H]+
实施例148
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(250mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，然后向其中加入吡啶-4-硼酸(87mg)、四(三苯膦)钯(81mg)和碳酸钾(117mg)，将该混合物于100℃、氮气流下搅拌2小时。使冷却至室温后，将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(131mg)。MS(m/z)：661[M+H]+
实施例149和150
以与实施例148类似的方式处理相应的起始化合物，得到表18中所列的化合物。
Figure C20058001049201581
表18
Figure C20058001049201582
实施例151
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶于甲苯(2ml)，然后向其中加入2-三丁基甲锡烷基吡啶(105μl)和四(三苯膦)钯(16mg)，将该混合物于100℃、在氮气流下搅拌过夜。冷却至室温后，将10％氟化钾水溶液加入到反应混合物中，用乙酸乙酯提取。将有机层用10％氟化钾水溶液和饱和盐水顺序洗涤，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(138mg)。MS(m/z)：661[M+H]+
实施例152
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(250mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，然后向其中加入5-甲酰基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(164mg)、四(三苯膦)钯(81mg)和碳酸钠(90mg)，在氮气流下，将该混合物于100℃搅拌过夜。冷却至室温后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(5-甲酰基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(119mg)。MS(m/z)：689[M+H]+
实施例153
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(5-甲酰基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(118mg)溶于四氢呋喃(1.5ml)，然后在冰浴下向其中滴加入1M-二异丁基氢化铝-四氢呋喃溶液(0.33ml)，在氮气流、冰浴下搅拌该混合物1小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(5-羟基甲基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(84mg)。MS(m/z)：691[M+H]+
实施例154
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(350mg)溶于1，4-二氧六环(1ml)，然后向其中加入吡咯烷-2-酮(100mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(21mg)和碳酸铯(241mg)，将该混合物于100℃/氮气流下搅拌过夜。冷却至室温后，将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，然后向其中加入少量NH-硅胶，过滤该混合物，减压浓缩滤液.生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(105mg)。MS(m/z)：584[M+H]+
实施例155
(1)将(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)、2-氯代-4，6-二甲氧基嘧啶(468mg)、N，N-二异丙基乙胺(0.467ml)和1，4-二氧六环(5ml)的混合物回流加热2天。减压浓缩该反应溶液，生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→60∶40)，得到(2R*，4S*)-4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(280g)。MS(m/z)：418[M+H]+
(2)使(2R*，4S*)-4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(260mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，然后在冰浴下向其中加入氢化钠(62.7％，31mg)，将该混合物搅拌15分钟。然后，将3，5-双(三氟甲基)苄基溴(0.171ml)加入其中，于室温下搅拌该混合物2小时。将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→60∶40)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(285mg)。MS(m/z)：644[M+H]+
实施例156
(1)使(2R*，4S*)-4-(5-溴代吡啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(250mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，然后在冰浴下向其中加入氢化钠(28mg)，将该混合物搅拌30分钟。将1-溴代甲基-3，5-二甲基苯(171mg)加入到反应溶液中，于室温下搅拌该混合物1天。将水加入到反应溶液中，用乙醚提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3，5-二甲基苄基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(268mg)。MS(m/z)：554/556[M+H]+
(2)使(2R*，4S*)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3，5-二甲基苄基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(268mg)溶于甲苯(10ml)，然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(44mg)、叔丁醇钠(70mg)、2-(二-叔-丁基膦基)联苯(57mg)和吗啉(0.06ml)，于室温、氮气下搅拌该混合物1小时。将该反应溶液加热至50℃并搅拌1小时。将NH-硅胶加入到反应溶液，过滤该混合物。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到滤液中，用乙醚提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{(3，5-二甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(168mg)。MS(m/z)：561[M+H]+
实施例157
以与实施例156-(1)类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：551/553[M+H]+
实施例158
Figure C20058001049201622
以与实施例156-(2)类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：558[M+H]+
实施例159
Figure C20058001049201623
以与实施例137类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：633[M+H]+
实施例160
以与实施例141类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：545[M+H].
实施例161-176
以与实施例156类似的方式处理相应的起始化合物，得到表19中所列的化合物。
表19-1
Figure C20058001049201633
Figure C20058001049201641
表19-2
Figure C20058001049201643
Figure C20058001049201651
表19-3
Figure C20058001049201653
Figure C20058001049201661
实施例177
(1)使(2R*，4S*)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(210mg)、叔丁醇钠(661mg)、2-(二-叔-丁基膦基)联苯(137mg)和吗啉(400μl)溶于甲苯(10ml)，将该混合物于40℃、氮气流下搅拌19小时。冷却至室温后，将饱和盐水和乙酸乙酯加入到反应溶液中。有机层经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→2∶1)，得到(2R*，4S*)-2-乙基-6-甲氧基-4-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(560mg)。MS(m/z)：443[M+H]+
(2)使(2R*，4S*)-2-乙基-6-甲氧基-4-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(118mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，然后在氮气流下、冰浴下，向其中加入氢化钠(62.7％，13mg)，于室温下搅拌该混合物30分钟。在冰浴下加入4-氟代苄基溴(86μl)，于室温下将该混合物搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入到该混合物中，用饱和盐水洗涤该混合物，有机层经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-2-乙基-4-{(4-氟代苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(93mg)。MS(m/z)：551[M+H]+
实施例178-183
以与实施例177-(2)类似的方式处理相应的起始化合物，得到表20中所列的化合物。
Figure C20058001049201671
表20
实施例184
于80℃，将三甲基甲硅烷基氯(4.6ml)滴加入(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.4g)、碘化钠(5.4g)和乙腈(50ml)的悬浮液中。加入后，使该反应溶液冷却至室温，向其中加入硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羟基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(988mg)。MS(m/z)：655[M+H]+
实施例185
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羟基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(207mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，然后在冰浴下向其中加入氢化钠(62.7％，15mg)，于室温下搅拌该混合物30分钟。在冰浴下加入乙基碘(50μl)后，于室温下搅拌该混合物2小时。将水和乙酸乙酯加入到该混合物中，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-6-乙氧基-2-乙基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(141mg)。MS(m/z)：683[M+H]+
实施例186
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羟基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)、碳酸铯(55mg)和2-氯代-2，2-二氟乙酸甲基酯(44mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，于75℃搅拌17小时。使该反应溶液冷却至室温，向其中加入将柠檬酸水溶液和乙酸乙酯。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-6-二氟甲氧基-2-乙基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(101mg)。MS(m/z)：705[M+H]+
实施例187
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羟基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(775mg)和吡啶(287μl)溶于二氯甲烷(5ml)，然后在冰浴下，向其中滴加入三氟甲烷磺酸酐(240μl)，将该混合物于相同的温度下搅拌4小时。将柠檬酸水溶液加入到反应溶液，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液，接着用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(567mg)。MS(m/z)：787[M+H]+
实施例188
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(732mg)、四(三苯膦)钯(催化量)、氰化锌(142mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物于95℃、氮气流下搅拌8小时。冷却至室温后，将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-6-氰基-2-乙基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(572mg)。MS(m/z)：664[M+H]+
实施例189
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-6-氰基-2-乙基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(458mg)溶于乙醇(5ml)，然后向其中加入催化量的阮内镍，在室温、氢气下搅拌该混合物5小时。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液.生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→0∶1)，得到(2R，4S)-6-氨基甲基-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(211mg)。MS(m/z)：668[M+H]+
实施例190
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(250mg)溶于1，4-二氧六环(3ml)，在氮气流下向其中加入催化量的四(三苯膦)钯、催化量的碳酸银和催化量的氯化铜(I)。滴加入三甲基铝-己烷溶液(1M，480μl)后，将该混合物于60℃搅拌30分钟。冷却至室温后，将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到反应溶液中。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(153mg)。MS(m/z)：653[M+H]+
实施例191
(1)使5-氨基-2-甲氧基吡啶(5.0g)溶于二氯甲烷(100ml)，向其中加入硫酸钠(3.5g)。使反应溶液冷却至-25℃，然后向其中加入乙醛(2.26ml)，于相同的温度下搅拌该混合物2小时30分钟。过滤除去硫酸钠，将滤液冷却至-25℃。加入N-乙烯基-氨基甲酸苄基酯(7.12g)和三氟化硼-乙醚复合物(0.51ml)后，将该混合物于相同的温度下搅拌1小时，然后在室温下过夜。减压浓缩该反应溶液，生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)，得到(2R*，4S*)-(6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(8.56g)。MS(m/z)：328[M+H]+
(2)使(2R*，4S*)-(6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶-4-基)氨基甲酸苄基酯(8.55g)和吡啶(10.6ml)溶于二氯甲烷(75ml)，然后在冰浴下向其中滴加入氯代甲酸乙酯(12.5ml)，于相同的温度下搅拌该混合物2小时。将柠檬酸水溶液加入到反应溶液中，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)，得到(2R*，4S*)-4-苄氧基羰基氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(6.18g)。MS(m/z)：400[M+H]+
(3)使(2R*，4S*)-4-苄氧基羰基氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.83g)溶于乙醇(60ml)和四氢呋喃(60ml)的混合溶剂中，然后向其中加入10％钯/碳(500mg)，在室温、氢气下搅拌该混合物7小时。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到(2R*，4S*)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.85g)。MS(m/z)：266[M+H]+
(4)使(2R*，4S*)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.80g)、5-溴-2-氯代嘧啶(6.92g)和N，N-二异丙基乙胺(6.23ml)溶于1，4-二氧六环(50ml)，将该混合物回流加热4小时。冷却至室温后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配反应溶液。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→6∶4)，得到(2R*，4S*)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.92g)。MS(m/z)：422/424[M+H]+
(5)使(2R*，4S*)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.9g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(60ml)，然后在室温下向其中加入氢化钠(62.7％，697mg)，将该混合物搅拌10分钟。加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(3.85ml)后，于室温下搅拌该混合物2小时。将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将生成的残留物从二异丙基醚和己烷中结晶，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(6.1g)。MS(m/z)：648/650[M+H]+
实施例192-195
以与实施例15类似的方式处理相应的起始化合物，得到表21中所列的化合物。
表21
Figure C20058001049201722
实施例196
(1)使(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3g)2，5-二溴代吡啶(5.09g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(196mg)、叔丁醇钠(2.1g)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(169mg)溶于甲苯(30ml)，在室温、氮气流下将该混合物搅拌过夜。将饱和盐水和乙酸乙酯加入到反应溶液中，有机层经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→8∶1)，得到(2R*，4S*)-4-(5-溴代吡啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(306mg)。MS(m/z)：435/437[M+H]+
(2)以与实施例1-(6)类似的方式处理生成的产物，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(207mg)。MS(m/z)：661/663[M+H]+
实施例197
以与实施例196类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：661/663[M+H]+
实施例198 and 199
以与实施例15类似的方式处理相应的起始化合物，得到表22中所列的化合物。
Figure C20058001049201732
表22
  实施例号   构型   物理性质等
198 (2R<sup>*</sup>，4S<sup>*</sup>)   MS(m/z)：668[M+H]<sup>+</sup>
199 (2R，4S)   MS(m/z)：668[M+H]<sup>+</sup>
实施例200
(1)使(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.3g)、6-氯代烟酰腈(nicotinonitrile)(4.9g)和N，N-二异丙基乙胺(4.1ml)溶于1，4-二氧六环(25ml)，将该混合物在回流下搅拌24小时。将饱和盐水和乙酸乙酯加入到反应溶液中，有机层经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-(5-氰基吡啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(4.13g)。MS(m/z)：382[M+H]+
(2)以与实施例1-(6)类似的方式处理生成的产物，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-氰基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(4.53g)。MS(m/z)：608[M+H]+
实施例201
以与实施例147类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：651[M+H]+
实施例202
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(四唑-5-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(120mg)、碳酸钾(51mg)和过量的2-溴代乙醇溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，将该混合物于50℃搅拌2小时。将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]吡啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(119mg)。MS(m/z)：695[M+H]+
实施例203
将(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-氰基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(127mg)和浓盐酸(2ml)的悬浮液在回流下搅拌2小时。将水和乙酸乙酯加入到反应溶液中，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝19∶1→9∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(48mg)。MS(m/z)：627[M+H]+
实施例204
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-氰基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.5g)溶于乙醇(30ml)，于0℃向其中滴加入乙酰氯(14ml)。滴加后，于室温下将该混合物搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到反应溶液中，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-乙氧基氨基甲亚氨酰基(carbonimidoyl)吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(221mg)，[MS(m/z)：654[M+H]+]，(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(404mg)[MS(m/z)：626[M+H]+]和(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-乙氧基羰基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(596mg)[MS(m/z)：655[M+H]+]。
实施例205
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-乙氧基氨基甲亚氨酰基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)和乙二胺(150μl)溶于乙醇(3ml)，将该混合物在回流下搅拌4小时。冷却至室温后，将饱和盐水和乙酸乙酯加入到反应溶液中。有机层经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶2)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(96mg)。MS(m/z)：651[M+H]+
实施例206
Figure C20058001049201761
以与实施例205类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：652[M+H]+
实施例207
(1)使(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.13g)溶于1，4-二氧六环(40ml)，然后向其中加入二异丙基乙胺(4ml)和5-氯代吡嗪-2-羧酸苄基酯(1.9g)，在氮气流下，将该混合物加热至110℃并搅拌20小时。加入蒸馏水后，用乙醚提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-(5-苄氧基羰基吡嗪-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.24g)。MS(m/z)：492[M+H]+(2)使(2R*，4S*)-4-(5-苄氧基羰基吡嗪-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.2g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，然后在冰浴下向其中加入氢化钠(62.7％，223mg)，将该混合物搅拌10分钟。加入3，5-双三氟苄基溴(1ml)后，于室温下搅拌该混合物20小时。加入蒸馏水后，用乙醚提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{(5-苄氧基羰基吡嗪-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.39g)。MS(m/z)：718[M+H]+
实施例208
以与实施例7类似的方式处理相应的起始化合物，得到上述化合物。MS(m/z)：628[M+H]+
实施例209
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-羧基吡嗪-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1g)溶于甲苯(8mL)，然后向其中加入三乙胺(0.67mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.52mL)，在室温、氢气流下搅拌该混合物1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，于室温下搅拌该混合物2小时。用乙醚提取该混合物，有机层经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将生成的残留物溶于甲苯(8mL)，于80℃搅拌5天。加入水后，用乙醚提取该混合物。有机层经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{(5-氨基吡嗪-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(540mg)。MS(m/z)：599[M+H]+
实施例210
(1)使(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5g)溶于甲苯(50ml)，然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(293mg)、叔丁醇钠(3.8g)、2-(二-叔-丁基膦基)联苯(376mg)和2，6-二氯吡啶(4.7g)，在室温、氢气流下搅拌该混合物23小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙醚提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→3∶1)，得到(2R*，4S*)-4-(6-氯代吡嗪-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.3g)。MS(m/z)：392[M+H]+
(2)使(2R*，4S*)-4-(6-氯代吡嗪-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.1g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，然后在冰浴下向其中加入氢化钠(62.7％，139.7mg)，将该混合物搅拌15分钟。加入3，5-双三氟苄基溴(0.94ml)后，于室温下搅拌该混合物20小时。加入蒸馏水后，用乙醚提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(6-氯代吡嗪-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(900mg)。MS(m/z)：618/620[M+H]+
实施例211
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(6-氯代吡嗪-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶于1，3-二甲基咪唑啉酮(2ml)，然后向其中加入二异丙基乙胺(0.13ml)和吗啉(0.6ml)，将该混合物加热至100℃并搅拌3天。加入蒸馏水后，用乙醚提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[6-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(223.2mg)。MS(m/z)：669[M+H]+
实施例212和213
以与实施例211类似的方式处理相应的起始化合物，得到表23中所列的化合物。
Figure C20058001049201791
表23
Figure C20058001049201792
实施例214
(1)使(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶于异丙醇(5ml)，然后向其中加入碘化铜(10.3mg)、乙二醇(0.12ml)、磷酸钾(454mg)和4-(5-碘代嘧啶-2-基)吗啉(311.5mg)，将该混合物加热至80℃并在氮气流下搅拌20小时。加入蒸馏水后，用乙醚提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝17∶3→3∶1)，得到(2R*，4S*)-2-乙基-6-甲氧基-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(122.2mg)。MS(m/z)：443[M+H]+
(2)使(2R*，4S*)-2-乙基-6-甲氧基-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(50mg)溶于乙腈(0.5ml)，然后在室温下向其中加入氢化钠(62.7％，5.4mg)，将该混合物搅拌10分钟。加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(27μl)后，搅拌该混合物22小时。加入蒸馏水后，用乙醚提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(24.8mg)。MS(m/z)：669[M+H]+
实施例215
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(250mg)溶于1，4-二氧六环(3ml)，在氮气流下向其中加入催化量的四(三苯膦)钯、催化量的碳酸银和催化量的氯化铜(I).滴加入三乙基铝-己烷溶液(1M，480μl)后，将该混合物于60℃搅拌30分钟。冷却至室温后，将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入到反应溶液中。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2，6-二乙基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(83mg)；MS(m/z)：667[M+H]+和(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(77mg)。MS(m/z)：639[M+H]+。
实施例216
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(18g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(60ml)，向其中加入乙酸钯(611mg)、1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁(3.02g)、乙醇(31.7ml)和三乙胺(37.9ml)。于室温下，向该混合物中鼓泡通入一氧化碳10分钟，然后于90℃加热并在一氧化碳下搅拌过夜。使该反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和盐水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-乙氧基羰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(12.4g)。MS(m/z)：656[M+H]+。
实施例217
Figure C20058001049201811
以与实施例36类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例217的化合物。MS(m/z)：628[M+H]+
实施例218
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，在冰浴下向其中加入三乙胺(53μl)、3-甲基氨基丙酸叔-丁基酯盐酸盐(101.14mg)、1-羟基苯并三唑水合物(65mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(92mg)。于室温下搅拌该混合物21小时。减压浓缩反应溶液，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配残留物，减压浓缩有机层。使生成的残留物溶于4N盐酸的1，4-二氧六环溶液(2ml)中，于室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入过量的饱和碳酸氢钠水溶液，用1N HCl中和该混合物，然后用乙酸乙酯提取并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[(2-羧基乙基)甲基氨基甲酰基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(223mg)。MS(m/z)：713[M+H]+。
实施例219
Figure C20058001049201821
以与实施例218类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例219的化合物。MS(m/z)：725[M+H]+
实施例220
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，在冰浴下，向其中加入三乙胺(53μl)、3-氨基丙酸甲基酯盐酸盐(67mg)、1-羟基苯并三唑水合物(65mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(92mg)。搅拌该混合物21小时。减压浓缩反应溶液，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配残留物，减压浓缩有机层。将生成的残留物溶于甲醇(2ml)，向其中加入5N NaOH水溶液(1ml)，于室温下搅拌该混合物2小时。向反应溶液中加入6N HCl(0.85ml)，然后用乙酸乙酯提取该混合物，减压浓缩有机层。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[(2-羧基乙基)氨基甲酰基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(190mg)。MS(m/z)：699[M+H]+。
实施例221-222
以与实施例220类似的方式处理相应的起始化合物，得到表24中所列的化合物。
Figure C20058001049201831
表24
实施例223
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，向其中加入三乙胺(67μl)、O-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-丝氨酸甲基酯(112.02mg)、1-羟基苯并三唑水合物(64.861-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(92.02mg)。于室温下搅拌该混合物2.5小时。减压浓缩反应溶液，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配残留物，减压浓缩有机层。使生成的残留物溶于四氢呋喃(2ml)，向其中加入1M四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(0.55ml)，于室温下搅拌该混合物10分钟。减压浓缩该反应溶液，生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基-1-甲氧基羰基乙基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(229.5mg)。MS(m/z)：729[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基-1-甲氧基羰基乙基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(220mg)溶于甲醇(3ml)，向其中加入2N NaOH水溶液(3ml)，于室温下搅拌该混合物23小时。通过加入6N HCl(1ml)和氯仿分配反应溶液，有机层经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝49∶1→19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(1-羧基-2-羟基乙基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(133.5mg)。MS(m/z)：713[M-H]-。
实施例224
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶于甲苯(5ml)，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(41mg)、叔丁醇钠(65mg)、2-(二-叔-丁基膦基)联苯(54mg)和3-甲基氨基丙酸叔-丁基酯(108mg)。在氮气、室温下，将该混合物搅拌过夜。使该反应溶液冷却至室温，然后通过加入乙酸乙酯和饱和盐水分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-{[甲基-(2-叔-丁氧基羰基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(106mg)。MS(m/z)：741[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-{[甲基-(2-叔-丁氧基羰基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)溶于4N HCl/乙酸乙酯溶液(1ml)，于室温下搅拌30分钟。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配反应溶液。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后减压浓缩，生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→0∶1)，得到(2R，4S)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-{[甲基-(2-羧基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(55mg)。MS(m/z)：685[M+H]+。
实施例225
以与实施例224类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例225的化合物。MS(m/z)：729[M+H]+
实施例226
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1g)溶于甲苯(25ml)，向其中加入三乙胺(0.66ml)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.52ml)和苄基醇(0.2ml)。将该混合物于90℃加热并搅拌过夜。使该反应溶液冷却至室温，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{(5-苄氧基羰基氨基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.1g)。MS(m/z)：733[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{(5-苄氧基羰基氨基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.1g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，在冰浴下向其中加入63％氢化钠(69mg)。将反应混合物搅拌30分钟，在冰浴下向其中加入4-溴代丁酸乙酯(0.33ml)，于室温下搅拌该混合物2.5小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-({5-[苄氧基羰基-(3-乙氧基羰基丙基)]氨基嘧啶-2-基}-[3，5-双(三氟甲基)苄基])氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(898mg)。MS(m/z)：847[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-({5-[苄氧基羰基-(3-乙氧基羰基丙基)]氨基嘧啶-2-基}-[3，5-双(三氟甲基)苄基])氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶于甲醇(12ml)，向其中加入1N NaOH水溶液(2ml)。于室温下搅拌该混合物1天。向该混合物中加入1N HCl，然后减压浓缩反应溶液。通过加入乙酸乙酯分配残留物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-({5-[苄氧基羰基-(3-羧基丙基)]氨基嘧啶-2-基}-[3，5-双(三氟甲基)苄基])氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(219mg)。MS(m/z)：819[M+H]+。
(4)使(2R，4S)-4-({5-[苄氧基羰基-(3-羧基丙基)]氨基嘧啶-2-基}-[3，5-双(三氟甲基)苄基])氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(154mg)溶于甲醇(5ml)，向其中加入10％钯-碳(25mg)。在氢气下搅拌该混合物1.5小时。过滤反应溶液，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙基)氨基嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(98mg)。MS(m/z)：685[M+H]+。
实施例227
Figure C20058001049201871
以与实施例226(4)类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例227的化合物。MS(m/z)：599[M+H]+
实施例228
Figure C20058001049201872
以与实施例14类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例228的化合物。MS(m/z)：657[M+H]+
实施例229
使(2R，4S)-4-{(5-氨基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(500mg)溶于乙腈(10ml)，向其中加入氧杂环丁烷-2-酮(oxetan-2-one)(0.08ml)。将该混合物加热至回流3天。使该反应溶液冷却至室温并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)氨基嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(199mg)。MS(m/z)：671[M+H]+。
实施例230
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)氨基嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶于四氢呋喃(5ml)和甲醇(1ml)的混合液中，向其中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷(0.5ml)中的2.0M溶液。于室温下搅拌该混合物30分钟。减压浓缩该反应溶液，生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙基)氨基嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(232mg)。MS(m/z)：685[M+H]+。
实施例231
(1)(2R，4S)-4-{(5-苄氧基羰基氨基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶于四氢呋喃(5ml)，在冰浴下向其中加入63％氢化钠(20mg)。搅拌该混合物30分钟，在冰浴下向其中加入甲基碘(30μl)。于室温下搅拌生成的混合物过夜，然后通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-{[甲基-(苄氧基羰基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(275mg)。MS(m/z)：747[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-{[甲基-(苄氧基羰基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.34g)溶于甲醇(20ml)，向其中加入10％钯-碳(250mg)。在氢气下搅拌该混合物3小时。过滤反应溶液，然后减压浓缩滤液。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝17∶3→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(698mg)。MS(m/z)：613[M+H]+。
实施例232
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，向其中加入4-溴代丁酸乙酯(13μl)和碳酸钾(50mg)。将该混合物于50℃加热并搅拌2小时。使该反应溶液冷却至室温，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[(3-乙氧基羰基丙基)-甲基]氨基嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(85mg)。MS(m/z)：727[M+H]+。
实施例233
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶于甲苯(4ml)，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(42mg)、叔丁醇钠(65mg)、2-(二-叔-丁基膦基)联苯(54mg)和哌啶-4-基-乙酸乙酯(116mg)。在室温、氮气流下，将该混合物搅拌过夜，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基-羰基甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(125mg)。MS(m/z)：753[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(106mg)溶于甲醇(8ml)，向其中加入1N NaOH水溶液(3ml)。于室温下搅拌该混合物3.5小时，通过加入1N HCl和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(70mg)。MS(m/z)：725[M+H]+。
(3)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(62mg)溶于乙醇(3ml)，向其中加入1N NaOH水溶液(84μl).于室温下搅拌该混合物5分钟。减压浓缩反应溶液，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯钠盐(56mg)。MS(m/z)：723[M-Na]-。
实施例234-235
以与实施例233(1)-(2)类似的方式处理相应的起始化合物，得到表25中所列的化合物。
Figure C20058001049201901
表25
Figure C20058001049201902
Figure C20058001049201911
实施例236
Figure C20058001049201912
以与实施例233(2)-(3)类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例236的化合物。MS(m/z)：697[M-Na]-
实施例237-238
以与实施例233(3)类似的方式处理相应的起始化合物，得到表26中所列的化合物。
Figure C20058001049201913
表26
Figure C20058001049201914
Figure C20058001049201921
实施例239
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶于乙醇(3ml)，向其中加入碳酸氢钠(76.4mg)和溴化氰(35mg)。于室温下搅拌该混合物13小时，通过向反应溶液中加入水和乙醚来进行分配。将生成的混合物用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-氰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(183mg)。MS(m/z)：693[M+H]+。
实施例240
(1)使羟胺盐酸盐(45.2mg)溶于二甲亚砜(1.5ml)，向其中加入三乙胺(90.6μl)。向反应溶液中加入四氢呋喃，不溶性物质经过滤除去，在减压下蒸发滤液以除去四氢呋喃。向生成的溶液中加入(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-氰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(80mg)，将该混合物于75℃加热并搅拌15小时。使该反应溶液冷却至室温，通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到粗品原料(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[4-(N-羟基氨基甲亚氨酰基(carbamimidoyl))哌嗪-1-基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯。MS(m/z)：726[M+H]+。
(2)使粗品原料(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[4-(N-羟基氨基甲亚氨酰基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯溶于乙腈(1ml)，向其中加入羰基二咪唑(29mg)。将该混合物于60℃加热并搅拌17小时。使该反应溶液冷却至室温，通过加入1N HCl和乙酸乙酯分配。将生成的溶液用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(42mg)。MS(m/z)：752[M+H]+。
实施例241
Figure C20058001049201931
以与实施例147类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例241的化合物。MS(m/z)：736[M+H]+
实施例242
(1)使(2R，4S)-4-{(5-氨基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]-萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，向其中加入(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基琥珀酸4-叔-丁基酯(123mg)和1-羟基苯并三唑(68mg)，然后在冰浴下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺一盐酸盐(96mg)和三乙胺(0.06ml)。于室温下搅拌该混合物2小时，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-((S)-3-叔-丁氧基羰基-2-叔-丁氧基羰基氨基丙酰基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]-萘啶-1-羧酸乙基酯(242mg)。MS(m/z)：870[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-((S)-3-叔-丁氧基羰基-2-叔-丁氧基羰基氨基丙酰基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]-萘啶-1-羧酸乙基酯(235mg)溶于二氯甲烷(10ml)，向其中加入三氟乙酸(1ml)。于室温下搅拌该混合物2小时，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝9∶1→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-((S)-2-氨基-3-羧基丙酰基氨基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]-萘啶-1-羧酸乙基酯(103mg)。MS(m/z)：712[M-H]-。
实施例243
(1)使(2R，4S)-4-{(5-氨基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(273mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，在冰浴下向其中加入3-氯代羰基丙酸甲酯(67μl)和三乙胺(0.19ml)。于室温下搅拌该混合物1小时，通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-甲氧基羰基丙酰基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(138mg)，为粗产物。MS(m/z)：713[M+H]+。
(2)以与实施例233(2)类似的方式处理粗产物(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-甲氧基羰基丙酰基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(130mg)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙酰基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(121mg)。MS(m/z)：699[M+H]+。
实施例244
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(500mg)溶于甲苯(10ml)，向其中加入三乙胺(0.66ml)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.52ml)和甲醇(1ml)。将该混合物于60℃加热并搅拌2天。使该反应溶液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-甲氧基羰基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(25mg)。MS(m/z)：657[M+H]+。
实施例245
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(400mg)溶于二氯甲烷(5ml)，向其中加入N，N′-羰基二咪唑(162mg)和三乙胺(0.28ml)。于室温下搅拌该混合物1.5小时，然后向其中加入乙-1，2-二醇(75μl)。搅拌该混合物3天，通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基羰基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(222mg)。MS(m/z)：687[M+H]+。
实施例246-248
以与实施例245类似的方式处理相应的起始化合物，得到表27中所列的化合物。
表27
Figure C20058001049201961
实施例249
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基羰基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(192mg)溶于丙酮(5ml)，在冰浴下向其中加入2.67M氧化铬(VI)的稀硫酸溶液(320μl)。搅拌该混合物4.5小时，通过加入酸式亚硫酸钠、水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基甲氧基羰基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(78mg)。MS(m/z)：701[M+H]+。
实施例250-251
以与实施例249类似的方式处理相应的起始化合物，得到表28中所列的化合物。
Figure C20058001049201971
表28
实施例252
Figure C20058001049201973
以与实施例121类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例252的化合物。MS(m/z)：717[M+H]+
实施例253
Figure C20058001049201981
以与实施例243(1)类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例253的化合物。MS(m/z)：727[M+H]+
实施例254
Figure C20058001049201982
以与实施例233(2)类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例254的化合物。MS(m/z)：713[M+H]+
实施例255
Figure C20058001049201983
以与实施例62类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例255的化合物。MS(m/z)：727[M+H]+
实施例256
Figure C20058001049201991
以与实施例233(2)-(3)类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例256的化合物。MS(m/z)：711[M-Na]-
实施例257
(1)使(2R，4S)-4-{(5-氨基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，向其中加入氯代碳酸甲基酯(116μl)和三乙胺(280μl)。于室温下搅拌该混合物4小时，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-甲氧基羰基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(247mg)。MS(m/z)：657[M+H]+。
(2)以与实施例226(2)和(3)类似的方式处理(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-甲氧基羰基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(238mg)，得到(2R，4S)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-{[(3-羧基丙基)-(甲氧基羰基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(187mg)。MS(m/z)：743[M+H]+。
实施例258
Figure C20058001049202001
以与实施例233(3)类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例258的化合物。MS(m/z)：741[M-Na]-
实施例259
(1)使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶于四氢呋喃(2ml)，向其中加入乳酸甲基酯(174mg)和三苯膦(438mg)，然后在水-冷却下滴加入40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(0.73ml)。于室温下搅拌该混合物3小时，向其中加入水。将生成的溶液用乙酸乙酯提取，将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。向生成的残留物中加入二氯甲烷、异丙基醚和己烷，过滤除去沉淀的不溶性物质，减压浓缩滤液。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(1-甲氧基羰基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(157mg)。MS(m/z)：686[M+H]+。
(2)使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(1-甲氧基羰基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(154mg)溶于四氢呋喃(2ml)，在冰浴下向其中滴加入1M氢化二异丁基铝的甲苯溶液(1.12ml)，将该混合物于0℃搅拌3小时。向反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，进生成的混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基-1-甲基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(88mg)。MS(m/z)：658[M+H]+。
实施例260-264
以与实施例259(1)类似的方式处理相应的起始化合物，得到表29中所列的化合物。
Figure C20058001049202011
表29
Figure C20058001049202012
Figure C20058001049202021
实施例265
Figure C20058001049202022
以与实施例114类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例265的化合物。MS(m/z)：716[M+H]+
实施例266-267
以与实施例121类似的方式处理相应的起始化合物，得到表30中所列的化合物。
Figure C20058001049202023
表30
Figure C20058001049202024
实施例268
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(170mg)溶于二氯甲烷(3ml)，向其中加入4-甲氧基羰基苯基硼酸(51mg)、乙酸铜(II)(52mg)、三乙胺(79μl)和分子筛4A(170mg)。于室温下搅拌该混合物过夜。经过滤除去不溶性物质，通过加入乙酸乙酯和饱和盐水分配滤液。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-甲氧基羰基苯氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(132mg)。MS(m/z)：734[M+H]+。
实施例269
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶于四氢呋喃(3ml)，于室温下向其中加入叔丁醇钾(28mg)和β-丙内酯(propiolactone)(16μl)。于室温下将该反应溶液搅拌过夜，然后通过加入乙酸乙酯和1N HCl分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)和LC/MS(CAPCEL PAK MGII(SHISEIDO)，水∶甲醇＝60∶40→0∶100，40ml/min)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(12mg)。MS(m/z)：672[M+H]+。
实施例270
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.5g)和4-溴代丁酸乙酯(928μl)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，向其中加入碳酸钾(969mg)。将该混合物于50℃搅拌过夜。使该反应溶液冷却至室温，通过加入乙酸乙酯和水分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.77g)。MS(m/z)：714[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.71g)溶于乙醇(35ml)，向其中加入2N NaOH水溶液(7.8ml).于室温下搅拌该混合物过夜。减压浓缩该反应溶液，残留物通过加入乙酸乙酯和1N HCl分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.55g)。MS(m/z)：686[M+H]+。
实施例271
Figure C20058001049202041
以与实施例270类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例271的化合物。MS(m/z)：700[M+H]+
实施例272-275
以与实施例270(1)类似的方式处理相应的起始化合物，得到表31中所列的化合物。
表31
Figure C20058001049202052
实施例276-280
以与实施例270(2)类似的方式处理相应的起始化合物，得到表32中所列的化合物。
表32
Figure C20058001049202062
实施例281
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氧代四氢呋喃-3-基氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)溶于乙醇(1ml)，向其中加入2N NaOH水溶液(1ml)。于室温下搅拌该混合物3小时，然后通过向反应溶液中加入1N HCl(2ml)和乙酸乙酯进行分配。减压浓缩有机层。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝19∶1→9∶1)。使生成的残留物溶于乙醇(1ml)，向其中加入2N NaOH水溶液(81μl)，然后在减压下浓缩，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双-(三氟甲基)苄基]-[5-(1-羧基-3-羟基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯钠盐(114mg)。MS(m/z)：700[M-Na]-.
实施例282
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-乙氧基羰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.0g)溶于四氢呋喃(7ml)，在冰浴下，向其中加入1M-二异丁基氢化铝-四氢呋喃溶液(3.36ml)。于室温下搅拌该混合物2小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→2∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(760mg)。MS(m/z)：614[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(735mg)溶于氯仿(5ml)，向其中加入二氧化锰(2g)。于室温下搅拌该混合物过夜。过滤除去二氧化锰，减压浓缩滤液。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝9∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-甲酰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(450mg)。MS(m/z)：612[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-甲酰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(185mg)，L-脯氨酸叔-丁基酯(62mg)、乙酸(35μl)溶于1，2-二氯乙烷(3ml)，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(128mg)。于室温下搅拌该混合物2小时，通过向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯进行分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-(S)-叔-丁氧基羰基吡咯烷-1-基甲基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)。MS(m/z)：767[M+H]+。
实施例283
以与实施例224(2)类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例283的化合物。MS(m/z)：711[M+H]+
实施例284
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(335mg)溶于二氯甲烷(2ml)，向其中加入草酰氯(70μl)和数滴N，N-二甲基甲酰胺。于室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应溶液，使残留物溶于四氢呋喃(1ml)和乙腈(1ml)，向其中加入三乙胺(93μl)和2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷-己烷溶液(587μl)。于室温下搅拌该混合物过夜。减压浓缩该反应溶液，向残留物中加入2，6-二甲基吡啶(500μl)和苄基醇(500μl)。将该混合物于150℃搅拌15分钟。使该反应溶液冷却至室温，通过加入乙酸乙酯和1N HCl进行提取。将有机层用饱和碳酸氢钠、水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{(5-苄氧基羰基甲基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(60mg)。MS(m/z)：732[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{(5-苄氧基羰基甲基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(53mg)溶于乙醇(0.5ml)，向其中加入10％钯-碳(10mg)。将该混合物在氢气、室温下搅拌3小时。过滤钯-碳，然后减压浓缩滤液，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(44mg)。MS(m/z)：642[M+H]+。
实施例285
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(130mg)溶于丙酮(2.5ml)，向其中加入碳酸钾(108mg)和溴代乙酸乙酯(0.129ml)。于室温下搅拌该混合物6天。减压浓缩该反应溶液，向其中加入水。搅拌该混合物40小时，通过向反应溶液中加入氯仿进行分配。有机层经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基甲氧基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(33.8mg)。MS(m/z)：672[M+H]+。
实施例286
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(170mg)溶于二甲亚砜(45μl)，向其中加入5N NaOH水溶液(5μl)和丙烯酸叔-丁基酯(0.14ml)中。于室温下搅拌该混合物1小时，通过向反应溶液中加入水和乙醚来进行分配。有机层经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-叔-丁氧基羰基乙氧基甲基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(161mg)。MS(m/z)：742[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-叔-丁氧基羰基乙氧基甲基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(155mg)溶于4N HCl的1，4-二氧六环溶液(3mL)，于室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应溶液，生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙氧基甲基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(145mg)。MS(m/z)：686[M+H]+。
实施例287
Figure C20058001049202101
以与实施例233(3)类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例287的化合物。MS(m/z)：656[M+H]+
实施例288
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(526mg)溶于氯仿(3ml)，向其中加入二氧化锰(1.5g)。于室温下搅拌该混合物19小时。通过CeliteTM过滤反应溶液，减压浓缩滤液，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-甲酰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(500mg)。MS(m/z)：612[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-甲酰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶于甲苯(3ml)，向其中加入苄氧基羰基氨基(二甲氧基磷酰基)乙酸甲基酯(238mg)和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(98μl)。于室温下搅拌该混合物18小时，通过向反应溶液中加入1N HCl和乙酸乙酯分配。将有机层用水和饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-((Z)-2-苄氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(209mg)。MS(m/z)：817[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-{[5-((Z)-2-苄氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶于甲醇(4ml)，向其中加入10％钯-碳(140mg)。将该混合物在氢气、室温下搅拌22小时。过滤反应溶液并减压浓缩滤液。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(2-氨基-2-甲氧基羰基乙基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(118mg)。MS(m/z)：685[M+H]+。
实施例289
Figure C20058001049202111
以与实施例233(2)类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例289的化合物。MS(m/z)：671[M+H]+
实施例290
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羟基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(940mg)溶于二氯甲烷(20ml)，向其中加入三苯膦(850mg)和四溴化碳(1.0g)。于室温下搅拌该混合物1小时，通过加入水和氯仿分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-溴代丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(576mg)，为粗产物。MS(m/z)：704/706[M+H]+。
(2)使粗产物(150mg)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-溴代丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，向其中加入吗啉(60μl)。于室温下搅拌该混合物2天，通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[3-(吗啉-4-基)丙基]嘧啶-2-基}]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(114mg)。MS(m/z)：711[M+H]+。
实施例291
(1)使粗产物(230mg)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-溴代丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯溶于四氢呋喃(4ml)，向其中加入15％甲硫醇钠溶液(0.3ml)。于室温下搅拌该混合物4.5小时，通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-甲基硫烷基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(216mg)，为粗产物。MS(m/z)：672[M+H]+。
(2)使粗产物(210mg)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-甲基硫烷基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯溶于氯仿(4ml)，向其中加入间-氯过苯甲酸(160mg)。于室温下搅拌该混合物2小时，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→2∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-甲烷磺酰基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(63mg)。MS(m/z)：704[M+H]+。
实施例292
以与实施例137类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例292的化合物。MS(m/z)：635[M+H]+
实施例293
使溴化铜(I)(746mg)悬浮于四氢呋喃(5ml)，在冰浴、氮气下，向其中滴加入双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的65％甲苯溶液(3.23g)，搅拌该混合物30分钟。使反应溶液冷却至-78℃，向其中加入2-丁醇(954μl)和(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氰基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(330mg)。将该混合物于相同的温度下搅拌2小时，然后于室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，不溶性物质通过CeliteTM过滤除去，通过加入乙酸乙酯和水分配生成的滤液。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氰基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯254(mg)。MS(m/z)：637[M+H]+。
实施例294
Figure C20058001049202141
以与实施例147类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例294的化合物。MS(m/z)：680[M+H]+
实施例295
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羟基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1g)和三苯膦(491mg)溶于二氯甲烷(10ml)，向其中加入四溴化碳(775mg)。于室温下搅拌该混合物过夜。减压浓缩该反应溶液，生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-溴代丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(955mg)。MS(m/z)：704/706[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-溴代丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(946mg)和3-甲氧基-3-氧代丙烷-1-亚磺酸钠(281mg)溶于二甲亚砜(8ml)，在氮气流、室温下将该混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[3-(2-甲氧基羰基乙烷磺酰基)丙基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(801mg)。MS(m/z)：776[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[3-(2-甲氧基羰基乙烷磺酰基)丙基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)和2N NaOH水溶液(516μl)溶于乙醇(3ml)，于室温下搅拌该混合物30分钟。向反应溶液中加入2N HCl水溶液(520μl)，将该混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯，将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-磺基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(96mg)。MS(m/z)：704[M-H]+。
实施例296
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-磺基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(125mg)溶于亚硫酰氯(3ml)，于80℃搅拌2小时。使该反应溶液冷却至室温，然后在减压下浓缩。向生成的残留物中加入氯仿(3ml)，然后在冰浴下加入7N氨的甲醇溶液(2ml)。于室温下搅拌该混合物3小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-甲氧基磺酰基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(29mg)MS(m/z)：720[M+H]+和(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氨磺酰基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(10mg)MS(m/z)：705[M+H]+。
实施例297
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氰基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(500mg)溶于乙醇(5ml)，向其中加入碳酸钠(292mg)和羟胺盐酸盐(192mg)。将该混合物于80℃加热并搅拌31.5小时。使该反应溶液冷却至室温，通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(N-羟基氨基甲亚氨酰基)乙基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(297mg)MS(m/z)：670[M+H]+和(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氨基甲酰基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(140mg) MS(m/z)：655[M+H]+。
实施例298
使(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(N-羟基氨基甲亚氨酰基)乙基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(140mg)溶于乙腈(1ml)，向其中加入羰基二咪唑(51mg)。将该混合物于60℃加热并搅拌25.5小时。使该反应溶液冷却至室温，通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(5-氧代-4，5-二氢[1，2，4]噁二唑-3-基)乙基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(84mg)。MS(m/z)：696[M+H]+。
实施例299
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.0g)、氰化锌(352mg)和四(三苯膦)钯(347mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，于100℃、氮气下搅拌4小时。通过加入乙酸乙酯和水分配该反应溶液。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-氰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.69g)。MS(m/z)：609[M+H]+。
实施例300
Figure C20058001049202171
以与实施例147类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例300的化合物。MS(m/z)：652[M+H]+
实施例301
Figure C20058001049202172
以与实施例202类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例301的化合物。MS(m/z)：696[M+H]+
实施例302
使羟胺盐酸盐(285mg)溶于二甲亚砜(4ml)，向其中加入三乙胺(0.57ml)。向反应溶液中加入四氢呋喃，不溶性物质经过滤除去，在减压下蒸发滤液以除去四氢呋喃。向生成的溶液加入(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-氰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(500mg)，将该混合物于75℃加热并搅拌1小时。使该反应溶液冷却至室温，通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-(N-羟基氨基甲亚氨酰基)嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(510mg)。MS(m/z)：642[M+H]+。
实施例303
Figure C20058001049202181
以与实施例298类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例303的化合物。MS(m/z)：668[M+H]+
实施例304
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(250mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，向其中加入四(三苯膦)钯(81mg)、吡啶-3-硼酸(87mg)和碳酸钾(117mg)。将该混合物在氮气流下、于100℃搅拌2小时。使冷却至室温后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(96mg)。MS(m/z)：661[M+H]+。
实施例305
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(812mg)和苄基溴(292μl)溶于乙腈(8ml)，于50℃搅拌6小时。减压浓缩该反应溶液，使残留物结晶，用异丙基醚洗涤，得到1-苄基-3-(2-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-((2R，4S)-1-乙氧基羰基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶-4-基)}氨基嘧啶-5-基)吡啶翁溴化物(1.01g)。MS(m/z)：661[M+H-PhCH2Br]+。
(2)使1-苄基-3-(2-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-((2R，4S)-1-乙氧基羰基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶-4-基)}氨基嘧啶-5-基)吡啶翁溴化物(117mg)溶于甲醇(2ml)，向其中加入四氢硼酸钠(11mg)。将该混合物在氮气流、室温下搅拌10分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(65mg)。MS(m/z)：755[M+H]+。
实施例306
使(2R，4S)4-{[5-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(432mg)溶于甲醇(10ml)，向其中加入催化量的10％钯-碳。将该混合物在氢气、室温下搅拌过夜。催化剂(10％钯-碳)经过滤除去，然后减压浓缩滤液。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(哌啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(177mg)。MS(m/z)：667[M+H]+。
实施例307
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(哌啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(143mg)和三乙胺(45μl)溶于二氯甲烷(2ml)，于0℃向其中加入乙酰氯(23μl)，于室温下搅拌该混合物1小时。向反应溶液中加入饱和柠檬酸水溶液和二氯甲烷。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(1-乙酰基哌啶-3-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(134mg)。MS(m/z)：709[M+H]+。
实施例308
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(402mg)溶于二氯甲烷(5ml)，在冰浴下向其中加入间-氯过苯甲酸(210mg)，于室温下搅拌该混合物1小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→49∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(1-氧基-吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(361mg)。MS(m/z)：677[M+H]+。
实施例309
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(1-氧基-吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(272mg)溶于乙酸酐(3ml)，然后在回流下搅拌3天。使该反应溶液冷却至室温，并减压浓缩。将生成的残留物溶于甲醇，向其中加入浓氨水溶液，于室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应溶液，生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(150mg)。MS(m/z)：677[M+H]+。
实施例310
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)，向其中加入四(三苯膦)钯(98mg)、5-甲酰基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(197mg)和碳酸钠(108mg)。将该混合物在氮气流下、于100℃搅拌过夜。冷却至室温后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(5-甲酰基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(69mg)。MS(m/z)：689[M+H]+。(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(5-甲酰基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(65mg)溶于叔-丁基醇(0.67ml)，向其中加入水(0.18ml)、2-甲基-2-丁烯(44μl)和磷酸一钠二水合物(15mg)，然后在水-冷却下缓慢加入亚氯酸钠(36mg)。于室温下搅拌该混合物1小时。向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝19∶1→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(5-羧基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(54mg)。MS(m/z)：705[M+H]+。
实施例311
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)溶于氯仿(1.5ml)，向其中加入间-氯过苯甲酸(48mg)，于室温下搅拌该混合物30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。用少量NH-硅胶除去酸性不纯物，减压浓缩有机层。向生成的残留物中加入乙醚和异丙基醚，过滤除去沉淀的结晶，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-氧基吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(89mg)。MS(m/z)：685[M+H]+。
实施例312
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羟基丙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(750mg)溶于氯仿(15ml)，在冰浴下向其中加入间-氯过苯甲酸(303mg)。于室温下搅拌该混合物2小时，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→2∶3)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[1-(3-氯代苯甲酰基氧基)-2，3-二羟基丙基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(677mg)，为粗产物。MS(m/z)：812/814[M+H]+。
(2)使粗产物(360mg)(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[1-(3-氯代苯甲酰基氧基)-2，3-二羟基丙基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯溶于甲醇(10ml)，向其中加入1NNaOH水溶液(5ml)，于室温下搅拌该混合物30分钟。减压浓缩该反应溶液，通过加入乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(1，2，3-三羟基)丙基嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(184mg)。MS(m/z)：674[M+H]+。
实施例313
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶于1，4-二氧六环(1ml)，向其中加入碳酸铯(205mg)、吡咯烷-2-酮(41μl)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-呫吨(81mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(41.5mg)。将该混合物于90℃加热并搅拌15小时。使该反应溶液冷却至室温，通过加入水和乙醚分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-氧代吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(126.6mg)。MS(m/z)：667[M+H]+。
实施例314
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)、3-甲氧基-3-氧代丙烷-1-亚磺酸钠(221mg)和碘化铜(I)(242mg)溶于二甲亚砜(2ml)。将该混合物在氮气流下、于110℃搅拌3小时。使该反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯。通过CeliteTM过滤除去沉淀的不溶性物质，将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基-乙烷磺酰基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(286mg)。MS(m/z)：734[M+H]+。
实施例315
使(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基-乙烷磺酰基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(141mg)和2N NaOH水溶液(384μl)溶于乙醇(3ml)，将该混合物于50℃搅拌30分钟。向反应溶液中加入2N HCl水溶液(385μl)并搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯，将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝9∶1→4∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-磺基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(64mg)。MS(m/z)：662[M-H]-.
实施例316
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2g)、3-甲氧基-3-氧代丙烷-1-亚磺酸钠(2.63g)和碘化铜(I)(2.88g)溶于二甲亚砜(25ml)，在氮气流、110℃下，将该混合物搅拌6小时。使该反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯。通过CeliteTM过滤除去沉淀的不溶性物质，将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基-乙烷磺酰基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.92g)。MS(m/z)：734[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基-乙烷磺酰基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.9g)和2N NaOH水溶液(2.6ml)溶于乙醇(20ml)，于室温下搅拌该混合物30分钟。向反应溶液中加入2N HCl水溶液(2.7ml)和过氧化氢溶液(10ml)，将该混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入氯仿，将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-磺基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.68g)。MS(m/z)：662[M-H]-.
(3)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-磺基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶于亚硫酰氯(2ml)，然后于120℃搅拌2小时。使该反应溶液冷却至室温，然后在减压下浓缩。向生成的残留物中加入甲苯(2ml)，然后在冰浴下加入0.5M氨的1，4-二氧六环溶液(15ml)，于室温下搅拌该混合物过夜。减压浓缩该反应溶液，然后向生成的残留物中加入水和乙酸乙酯。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-氨磺酰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(75mg)。MS(m/z)：663[M+H]+。
实施例317
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-磺基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(927mg)溶于亚硫酰氯(10ml)，于100℃加热并搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，使生成的残留物溶于甲苯(10ml)。在冰浴下，向该混合物中加入甘氨酸叔-丁基酯盐酸盐(468mg)和三乙胺(389μl)，将反应混合物搅拌5小时，同时在冰浴下逐渐升温至室温。通过加入饱和盐水和乙酸乙酯分配该反应混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(叔-丁氧基羰基甲基氨磺酰基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(235mg)。MS(m/z)：777[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(叔-丁氧基羰基甲基氨磺酰基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(230mg)溶于乙酸乙酯(6ml)，向其中加入4N HCl/乙酸乙酯溶液(4ml)。将该混合物于室温下搅拌过夜，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基甲基氨磺酰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(135mg)。MS(m/z)：721[M+H]+。
实施例318-319
以与实施例156(1)类似的方式处理相应的起始化合物，得到表33中所列的化合物。
表33
Figure C20058001049202261
实施例320
使(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶于甲苯(4ml)，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(44mg)、叔丁醇钠(70mg)、2-(二-叔-丁基膦基)联苯(58mg)和乙酰基哌嗪(93mg)。在氮气流下，于室温下搅拌该混合物1小时，然后于50℃加热并搅拌5.5小时，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(177mg)。MS(m/z)：667[M+H]+。
实施例321
Figure C20058001049202262
以与实施例320类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例321的化合物。MS(m/z)：634[M+H]+
实施例322
(1)使(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3g)溶于1，4-二氧六环(30ml)，向其中加入丙烯酸苄基酯(1.57g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(665mg)、二环己基甲基胺(1.42g)和三-叔-丁基磷翁四氟硼酸盐(420mg)。于室温、氮气流下搅拌该混合物3天，通过加入柠檬酸水溶液和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[5-(2-苄氧基羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.82g)。MS(m/z)：701[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[5-(2-苄氧基羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(800mg)溶于四氢呋喃(16ml)和甲醇(4ml)的混合液中，向其中加入10％钯-碳(230mg)。在氢气下搅拌该混合物9小时。过滤反应溶液，然后减压浓缩滤液。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(317mg)。MS(m/z)：613[M+H]+。
实施例323
Figure C20058001049202271
以与实施例322类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例323的化合物。MS(m/z)：580[M+H]+
实施例324-325
以与实施例143类似的方式处理相应的起始化合物，得到表34中所列的化合物。
Figure C20058001049202281
表34
实施例326
Figure C20058001049202283
以与实施例156(2)类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例326的化合物。MS(m/z)：626[M+H]+
实施例327
使(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(315mg)溶于甲醇(9ml)，向其中加入1N NaOH水溶液(1ml)。于室温下搅拌该混合物1天，通过加入1N HCl和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→3∶7→0∶1)，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-{(3-甲氧基羰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉4-基)嘧啶-2-基]}氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(54mg)。MS(m/z)：659[M+H]+。
实施例328
使(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-{(3-甲氧基羰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(86mg)溶于甲醇(9ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，向其中加入1NNaOH水溶液(3ml)。于室温下搅拌该混合物1.5小时，通过加入1NHCl和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经薄层硅胶层析纯化(氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到(2R，4S)-4-{(3-羧基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(25mg)。MS(m/z)：645[M+H]+。
实施例329
Figure C20058001049202291
以与实施例177(2)类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例329。MS(m/z)：689/691[M+H]+
实施例330
使(2R*，4S*)-4-{(3，5-二溴代苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，向其中加入氰化锌(75mg)、催化量的四(三苯膦)钯。在氮气流下，将该混合物于110℃加热并搅拌2小时。使该反应溶液冷却至室温，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1)，得到(2R*，4S*)-4-{(3，5-二氰基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(134mg)。MS(m/z)：583[M+H]+。
实施例331
(1)使(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)六氢异烟酸乙酯(109μl)、叔丁醇钠(70mg)和2-(二-叔-丁基膦基)联苯(58mg)溶于甲苯(5ml)，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(44mg)。将该混合物于室温、氮气下搅拌过夜，通过向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和盐水分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(125mg)。MS(m/z)：696[M+H]+。
(2)以与实施例36类似的方式处理(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(120mg)，得到(2R，4S)-4-{[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(65mg)。MS(m/z)：668[M+H]+。
实施例332
以与实施例224(1)类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例332的化合物。MS(m/z)：698[M+H]+
实施例333
Figure C20058001049202312
以与实施例224(2)类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例333的化合物。MS(m/z)：642[M+H]+
实施例334
(1)以与实施例4类似的方式处理(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(10g)，得到(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-(5-碘代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(8.18g)。MS(m/z)：667[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-(5-碘代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)，向其中加入四(三苯膦)钯(104mg)、嘧啶-5-硼酸(112mg)和碳酸钠(114mg)。在氮气流下，将该混合物于100℃搅拌4小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入水。用乙酸乙酯提取该混合物，将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(2R，4S)-4-[([5，5′]联嘧啶基-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(116mg)。MS(m/z)：619[M+H]+。
实施例335
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)溶于二甲亚砜(2ml)，在冰浴下，向其中加入二甲基胺在四氢呋喃中的2M溶液(300μl)。在密闭容器中，将该混合物于40℃搅拌72小时，通过向反应溶液中加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-6-二甲基氨基-2-乙基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(78mg)。MS(m/z)：682[M+H]+。
实施例336
Figure C20058001049202321
以与实施例335类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例336的化合物。MS(m/z)：668[M+H]+
实施例337
(1)于80℃，向(2R，4S)-4-{[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.45g)、碘化钠(4.6g)和乙腈(50ml)的悬浮液中滴加入三甲基甲硅烷基氯(3.8ml)。滴加完成后，使该反应溶液冷却至室温。向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝49∶1→19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-羟基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.09g)。MS(m/z)：696[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-羟基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.05g)和吡啶(1.06ml)溶于二氯甲烷(20ml)，在冰浴下向其中滴加入三氟甲烷磺酸酐(885μl)。将该混合物于相同的温度下搅拌4小时，向其中加入将柠檬酸水溶液。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液，接着用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.39g)。MS(m/z)：828[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-{[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶于二甲亚砜(4ml)，在冰浴下向其中加入二甲基胺的四氢呋喃(1.2ml)的2M溶液。将该混合物于40℃在密封容器中搅拌48小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，然后将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-6-二甲基氨基-2-乙基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(163mg)。MS(m/z)：723[M+H]+。
实施例338
使(2R，4S)-4-{[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(250mg)、乙酸钯(34mg)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(84mg)和三乙胺(126μl)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，向其中加入甲酸(28μl)。在氮气流下，将该混合物于60℃搅拌1小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，然后有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(195mg)。MS(m/z)：680[M+H]+。
实施例339
使(2R，4S)-4-{[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)溶于1，4-二氧六环(2ml)，在氮气流下，向其中滴加入催化量的四(三苯膦)钯、碳酸银和氯化铜(I)和三甲基铝的己烷的1M溶液(362μl)。将该混合物于60℃搅拌1小时。使该反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(142mg)。MS(m/z)：694[M+H]+。
实施例340
使(2R，4S)-4-{[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)、催化量的四(三苯膦)钯、氰化锌(37mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，在氮气流下，将该混合物于100℃搅拌6小时。使该反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯。用饱和盐水洗涤该混合物，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝3∶7→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-6-氰基-2-乙基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(149mg)。MS(m/z)：705[M+H]+。
实施例341
Figure C20058001049202351
以与实施例337(1)类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例341的化合物。MS(m/z)：700[M+H]+
实施例342
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羟基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.5g)和吡啶(519μl)溶于二氯甲烷(10ml)，在冰浴及氮气下，向其中加入三氟甲烷磺酸酐(432μl)。搅拌该混合物1小时，通过向反应溶液中加入二氯甲烷和饱和柠檬酸水溶液分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.56g)。MS(m/z)：832[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.27g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，向其中加入乙酸钯(34mg)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(169mg)、苄基醇(3.16ml)和三乙胺(2.13ml)。于室温下，向该混合物中鼓泡通入一氧化碳5分钟，然后在一氧化碳下，于80℃加热并搅拌1.5小时。使该反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和盐水。用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-6-苄氧基羰基-2-乙基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(520mg)MS(m/z)：818[M+H]+和(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(330mg) MS(m/z)：684[M+H]+。
实施例343
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-6-苄氧基羰基-2-乙基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(500mg)溶于乙醇(2ml)，向其中加入10％钯-碳(50mg)。于室温、氢气下搅拌该混合物1.5小时。过滤除去钯-碳，减压浓缩滤液.生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶7)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1，6-二羧酸1-乙基酯(323mg)。MS(m/z)：728[M+H]+。
(2)于80℃，将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1，6-二羧酸1-乙基酯(300mg)和双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.6ml)的混合物搅拌过夜。使该反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯以便稀释。将该混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。将有机层用1N HCl和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经薄层硅胶层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(77mg) MS(m/z)：752[M+H]+和(2R，4S)-6-[双(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(184mg) MS(m/z)：843[M+H]+。
实施例344-346
以与实施例36类似的方式处理相应的起始化合物，得到表35中所列的化合物。
Figure C20058001049202371
表35
Figure C20058001049202372
实施例347
(1)在冰浴下，向叠氮化钠(101.4g)的水溶液(650ml)中滴加入丙烯酰氯(117.7ml)的甲苯溶液(390ml)，于相同的温度下搅拌该混合物1小时。然后移去冰-水浴，搅拌该混合物直至冷却至室温。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物的溶液，经硫酸镁干燥。将生成的在甲苯中的溶液滴加入温热至85℃的(R)-1-苯基乙基醇(173ml)、吡啶(52.6ml)和对苯二酚(7.90g)的混合物中，于相同的温度下搅拌该混合物1小时。使反应混合物冷却至室温。将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→9∶1)，得到乙烯基氨基甲酸(R)-1-苯基乙基酯(167.3g)。MS(m/z)：191[M]+。
(2)使{[1-(苯并三唑-1-基)丙基]-(6-甲氧基吡啶-3-基)}胺(212.5g)、乙烯基氨基甲酸(R)-1-苯基乙基酯(143.4g)和对-甲苯磺酸一水合物(1.43g)溶于甲苯(2.801)，将该混合物于85℃搅拌3小时。使该混合物静置冷却至室温后，将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。向残留物加入己烷-乙酸乙酯(9∶1)，过滤除去沉淀的结晶。向生成的非对映体的混合物中加入乙醚并搅拌该混合物，过滤除去沉淀的结晶。向生成的结晶中加入己烷-乙酸乙酯(4∶1)的混合物并搅拌该混合物。生成的结晶通过过滤除去，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶-4-基)氨基甲酸(R)-1-苯基乙基酯(38.7g)。MS(m/z)：356[M+H]+。
(3)使((2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶-4-基)氨基甲酸(R)-1-苯基乙基酯(200mg)溶于四氢呋喃(3ml)，向其中加入二碳酸二叔丁基酯(395mg)。于70℃，将该混合物搅拌过夜。使该混合物静置冷却至室温后，向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基)氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(270mg)。MS(m/z)：456[M+H]+。
(4)使(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基)氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(39.10g)溶于甲醇(550ml)，向其中加入10％钯-碳(20.0g)。于室温、氢气流下搅拌该混合物2小时。过滤反应混合物并减压浓缩滤液。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(24.87g)。MS(m/z)：308[M+H]+。
(5)使(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(24.80g)溶于1，4-二氧六环(450ml)，向其中加入5-溴-2-氯代嘧啶(39.01g)和N，N-二异丙基乙胺(35.1ml)。于80℃，将该混合物搅拌过夜。使该混合物静置冷却至室温后，将该混合物在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(27.48g)。MS(m/z)：466/464[M+H]+。
(6)使(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(20.00g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150ml)，在冰浴下向其中加入氢化钠(62.7％，2.46g)。将该混合物于相同的温度下搅拌30分钟。随后，将3，5-双(三氟甲基)苄基溴(11.8ml)加入到该混合物中，于室温下搅拌该混合物1小时。将反应溶液通过加入10％柠檬酸水溶液中和后，用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。向生成的残留物中加入乙醚和己烷。沉淀的结晶通过过滤除去，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(28.13g)。MS(m/z)：692/690[M+H]+。
(7)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(6.00g)溶于甲苯(60ml)，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(796mg)、2-(二-叔-丁基-膦基)联苯(1.04g)、吗啉(1.52ml)和叔丁醇钠(1.67g)。于室温、在氮气流下搅拌该混合物7小时。将反应混合物通过加入10％柠檬酸水溶液中和后，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(5.37g)。MS(m/z)：697[M+H]+。
(8)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(5.36g)溶于1，4-二氧六环(15ml)，在水-冷却下向其中加入4N HCl/1，4-二氧六环溶液(40ml)。于室温下搅拌该混合物3小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物后，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶(4.48g)。MS(m/z)：597[M+H]+。
(9)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶(233mg)溶于二氯甲烷(2ml)，向其中加入三乙胺(65μl)，然后在水-冷却下加入三光气(46mg)。将该混合物于相同的温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。向生成的残留物中加入四氢呋喃(2ml)、乙二醇(1.0ml)、三乙胺(0.40ml)和二甲基氨基吡啶(10mg)，于室温下搅拌该混合物5天。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羟基乙基酯(192mg)。MS(m/z)：685[M+H]+。
实施例348-353
以与实施例347(9)类似的方式处理相应的起始化合物，得到表36中所列的化合物。
Figure C20058001049202411
表36
Figure C20058001049202412
实施例354
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(3.00g)溶于1，4-二氧六环(25ml)，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(596mg)、三-叔-丁基膦-四氟硼酸盐复合物(378mg)、丙烯酸甲酯(0.78ml)和N，N-二环己基甲基胺(1.27g)。于40℃、氮气流下，将该混合物搅拌7小时。向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，然后用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(2.93g)。MS(m/z)：696[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(2.92g)溶于甲醇(60ml)，向其中加入10％钯-碳(3.00g)。于室温、在氢气流下，搅拌该混合物2小时。过滤反应混合物并减压浓缩滤液。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1→6∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(2.19g)。MS(m/z)：698[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(2.18g)溶于1，4-二氧六环(5ml)，向其中加入4N HCl的1，4-二氧六环溶液(10ml)。于室温下搅拌该混合物1.5小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应溶液后，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶(1.90g)。MS(m/z)：598[M+H]+。
(4)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶(220mg)溶于二氯甲烷(1.5ml)，在水-冷却下向其中加入三乙胺(62μl)，然后加入三光气(44mg)。将该混合物于相同的温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。向生成的残留物中加入四氢呋喃(2.5ml)、乙二醇(1.0ml)、三乙胺(0.40ml)和二甲基氨基吡啶(10mg)，在室温、氮气流下，将该混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羟基乙基酯(145mg)。MS(m/z)：686[M+H]+。
(5)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羟基乙基酯(141mg)溶于1，4-二氧六环(3ml)，向其中加入1N NaOH水溶液(1ml)。于室温下搅拌该混合物1小时。通过加入10％柠檬酸水溶液中和该反应溶液后，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羟基乙基酯(138mg)。MS(m/z)：672[M+H]+。
实施例355-357
以与实施例354(4)-(5)类似的方式处理相应的起始化合物，得到表37中所列的化合物。
Figure C20058001049202441
表37
实施例358
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(4.00g)溶于甲苯(40ml)，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(530mg)，2-(二-叔-丁基膦基)联苯(691mg)、4-乙氧基羰基哌啶(1.37g)和叔丁醇钠(835mg)。在室温、氮气流下，将该混合物搅拌过夜。将反应混合物通过加入10％柠檬酸水溶液中和后，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→6∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(2.16g)。MS(m/z)：767[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(2.03g)溶于1，4-二氧六环(6ml)，向其中加入4N HCl的1，4-二氧六环溶液(15ml)。于室温下搅拌该混合物1小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物后，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶(1.79g)。MS(m/z)：667[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶(130mg)溶于二氯甲烷(2ml)，在冰浴下向其中加入吡啶(47μl)，然后滴加入氯代甲酸丙酯(77μl)。在氮气流下，将该混合物于相同的温度下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将生成的残留物溶于乙醇(1ml)，向其中加入2MNaOH水溶液(1ml)。将该混合物于50℃搅拌1小时。将10％柠檬酸水溶液加入到反应混合物后，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸丙基酯(115mg)。MS(m/z)：725[M+H]+。
实施例359
Figure C20058001049202461
以与实施例358类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例359的化合物。MS(m/z)：723[M+H]+
实施例360
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(120mg)溶于1，4-二氧六环(1ml)，向其中加入1M NaOH水溶液(1ml).将该混合物于50℃搅拌1小时。将10％柠檬酸水溶液加入到反应混合物后，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯(77mg)。MS(m/z)：739[M+H]+。
实施例361-364
以与实施例354(4)-(5)类似的方式处理相应的起始化合物，得到表38中所列的化合物。
Figure C20058001049202462
表38
Figure C20058001049202471
实施例365
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶(100mg)溶于二氯甲烷(1.0ml)，向其中加入三乙胺(28μl)，然后在水-冷却下加入三光气(20mg)。在氮气流下，将该混合物于相同的温度下搅拌5分钟。减压浓缩反应混合物，向生成的残留物中加入二氯甲烷(1.5ml)、三乙胺(28μl)和2-氨基乙醇(24μl)。在室温、氮气流下，将该混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和盐水，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸(2-羟基乙基)酰胺(97mg)。MS(m/z)：684[M+H]+。
实施例366
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶(150mg)溶于甲苯(2.0ml)，向其中加入异氰酸2-氯代乙酯(40mg)。在氮气流下，将该混合物于60℃搅拌9小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶9)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸(2-氯代乙基)酰胺(160mg)。MS(m/z)：702/704[M+H]+。
实施例367
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶(250mg)溶于二氯甲烷(2.0ml)，向其中加入三乙胺(118μl)，然后在水-冷却下加入三光气(50mg)。在氮气流下，将该混合物于相同的温度下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。使生成的残留物溶于四氢呋喃(2.5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合物中，向其中加入O-甲基羟胺盐酸盐(70mg)和三乙胺(230μl)。于室温、氮气流下搅拌该混合物4天。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸甲氧基酰胺(57mg)。MS(m/z)：670[M+H]+。
实施例368
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸(2-氯代乙基)酰胺(147mg)溶于乙腈(2.0ml)，向其中加入40％载于氧化铝-氟化钾(121mg)。于50℃，将该混合物搅拌过夜。通过CeliteTM过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤滤过的不溶性物质。合并滤液和洗液并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-(4，5-二氢噁唑-2-基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶(51mg)。MS(m/z)：666[M+H]+。
实施例369
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶(250mg)溶于二氯甲烷(2.0ml)，向其中加入三乙胺(118μl)，然后在水-冷却下加入三光气(50mg)。在氮气流下，将该混合物于相同的温度下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。使生成的残留物溶于四氢呋喃(2.5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合液中，向其中加入O-叔-丁基-L-丝氨酸甲基酯盐酸盐(178mg)和三乙胺(230μl)。于室温、氮气流下搅拌该混合物4天。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸((S)-2-叔-丁氧基-1-甲氧基羰基乙基)酰胺(309mg)。MS(m/z)：798[M+H]+。
(2)向(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸((S)-2-叔-丁氧基-1-甲氧基羰基乙基)酰胺(298mg)中加入4N HCl的1，4-二氧六环溶液(5ml)。于室温下搅拌该混合物5小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物后，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸((S)-2-羟基-1-甲氧基羰基乙基)酰胺(237mg)。MS(m/z)：742[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸((S)-2-羟基-1-甲氧基羰基乙基)酰胺(214mg)溶于二氯甲烷(3.0ml)，于-20℃，向其中加入吡啶(28μl)，然后加入三氟甲烷磺酸酐(58μl)。在氮气流下，将该混合物于相同的温度下搅拌40分钟。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶9)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1-((S)-4-甲氧基羰基-4，5-二氢噁唑-2-基)-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶(172mg)。MS(m/z)：724[M+H]+。
(4)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1-((S)-4-甲氧基羰基-4，5-二氢噁唑-2-基)-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶(85mg)溶于四氢呋喃(2.0ml)，在冰浴下，向其中缓慢加入氢化二异丁基铝的四氢呋喃的1M溶液(0.4ml)。在氮气流下，将该混合物于相同的温度下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和盐水，于室温下搅拌该混合物1小时，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-((R)-4-羟基甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶(61mg)。MS(m/z)：696[M+H]+。
实施例370
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶(200mg)溶于二氯甲烷(1.5ml)，在水-冷却下向其中加入吡啶(54μl)，然后加入氯代乙酰氯(40μl)。于室温、氮气流下搅拌该混合物1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-氯代乙酰基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶(156mg)。MS(m/z)：675/673[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-氯代乙酰基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶(80mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)，向其中加入吗啉(52μl)和碳酸钾(49mg)。于室温下搅拌该混合物3小时。向反应混合物中加入饱和盐水，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1-(吗啉-4-基)乙酰基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶(60mg)。MS(m/z)：724[M+H]+。
实施例371
Figure C20058001049202511
以与实施例370(1)类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例371的化合物。MS(m/z)：703[M+H]+
实施例372
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶(300mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，在冰浴下向其中加入氢化钠(62.7％，21mg)，然后在1小时后加入碘代乙酸乙酯(71μl)。于室温下搅拌该混合物24小时。反应溶液通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经NH-柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-乙氧基羰基甲基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶(107mg)。MS(m/z)：683[M+H]+。
实施例373
Figure C20058001049202521
以与实施例370(1)和实施例36类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例373的化合物。MS(m/z)：709[M+H]+
实施例374
Figure C20058001049202522
以与实施例322(1)类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例374的化合物。MS(m/z)：730[M+H]+
实施例375
Figure C20058001049202531
以与实施例322类似的方式处理相应的起始化合物(2)，得到实施例375的化合物。MS(m/z)：642[M+H]+
实施例376
以与实施例143类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例376的化合物。MS(m/z)：628[M+H]+
实施例377
以与实施例15类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例377的化合物。MS(m/z)：725[M+H]+
实施例378
Figure C20058001049202541
以与实施例36类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例378的化合物。MS(m/z)：697[M+H]+
实施例379
Figure C20058001049202542
以与实施例200类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例379的化合物。MS(m/z)：608[M+H]+
实施例380
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-氰基吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)、羟基氯化铵(170mg)和三乙胺(340μl)溶于乙醇(2ml)，将该混合物在回流下搅拌2小时。使该反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(N-羟基氨基甲亚氨酰基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(360mg)。MS(m/z)：641[M+H]+。
实施例381
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(N-羟基氨基甲亚氨酰基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(193mg)和三乙胺(126μl)溶于二氯甲烷(3ml)，于0℃向其中加入三光气(268mg)。于室温下搅拌该混合物30分钟。向反应溶液中加入水和二氯甲烷，将有机层用饱和盐水洗涤。然后有机层经硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→97∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(33mg)。MS(m/z)：667[M+H]+。
实施例382
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-溴代吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(276mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(76mg)、叔丁醇钠(80mg)、2-(二-叔-丁基膦基)联苯(50mg)和六氢异烟酸乙酯(131mg)溶于甲苯(3ml)，于室温、氮气流下搅拌该混合物22小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(4-乙氧基羰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(109mg)。MS(m/z)：738[M+H]+。
实施例383
Figure C20058001049202551
以与实施例36类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例383的化合物。MS(m/z)：710[M+H]+
实施例384
(1)使(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(10g)溶于甲苯(100ml)，向其中加入2-溴代吡啶(6.8ml)、三(二亚苄基丙酮)二钯(328mg)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(282mg)和叔丁醇钠(6.9g)。于室温、氮气下搅拌该混合物3.5小时，然后于80℃加热并搅拌4小时。使该反应溶液冷却至室温，通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到粗品(6.4g)(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-(吡啶-2-基)氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯。MS(m/z)：357[M+H]+。
(2)使粗品(6.3g)(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-(吡啶-2-基)氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯溶于二氯甲烷(80ml)，向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.15g)。于室温下搅拌该混合物15分钟。减压浓缩反应溶液。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-(5-溴代吡啶-2-基)氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.0g)。MS(m/z)：435/437[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-(5-溴代吡啶-2-基)氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，在冰浴下向其中加入氢化钠(62.7％，580mg)。搅拌该混合物30分钟，然后向该混合物加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(3.2ml)。于室温下搅拌该混合物24小时，在冰浴下通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.7g)。MS(m/z)：661/663[M+H]+。
(4)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.7g)溶于甲苯(15ml)，向其中加入吗啉(0.45ml)、三(二亚苄基丙酮)二钯(238mg)、2-(二-叔-丁基膦基)联苯(152mg)和叔丁醇钠(494mg)。于室温、氮气下搅拌该混合物85分钟，然后于80℃加热并搅拌3.5小时。使该反应溶液冷却至室温，通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.26g)。MS(m/z)：668[M+H]+。
(5)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.25g)和碘化钠(1.68g)溶于乙腈(15ml)。然后在氮气下，将该混合物于80℃加热，向其中滴加入三甲基甲硅烷基氯(1.4ml)，将该混合物搅拌19.5小时。使该反应溶液冷却至室温，通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羟基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(642mg)。MS(m/z)：654[M+H]+。
(6)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羟基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(585mg)溶于二氯甲烷(5ml)，在氮气、冰浴下向其中加入吡啶(218μl)和三氟甲烷磺酸酐(180μl)。将该反应溶液搅拌75分钟，通过加入饱和柠檬酸水溶液和乙酸乙酯分配。将有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(657mg)。MS(m/z)：786[M+H]+
(7)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(650mg)溶于二甲亚砜(20ml)，向其中加入三乙胺(1ml)和甲基胺的四氢呋喃的2M溶液(20ml)。在氮气下，在密封试管中，将该混合物于100℃加热并搅拌5小时。使该反应溶液冷却至室温，通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲基氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(45mg)。MS(m/z)：667[M+H]+
实施例385
(1)使(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2g)、2-氯代噁唑-4-羧酸乙基酯(3.77g)和二异丙基乙胺(2.5ml)溶于1，4-二氧六环(15ml)，将该混合物在回流下搅拌9小时。使该反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，得到(2R，4S)-4-(4-乙氧基羰基噁唑-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.85g)。MS(m/z)：419[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-(4-乙氧基羰基噁唑-2-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.75g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，在冰浴下向其中加入氢化钠(62.7％，315mg)。于室温下搅拌该混合物30分钟。在冰浴下向该混合物加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(1.8ml)，于室温下搅拌该混合物过夜。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(4-乙氧基羰基噁唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.53g)。MS(m/z)：645[M+H]+。
实施例386
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(4-乙氧基羰基噁唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)和氢氧化锂一水合物(78mg)溶于甲醇(3ml)和水(500μl)的混合液中，于室温下搅拌该混合物2小时。将反应溶液通过加入2N HCl水溶液酸化，然后加入乙酸乙酯。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(4-羧基噁唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(190mg)。MS(m/z)：617[M+H]+。
实施例387
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(4-羧基噁唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)和1-羟基苯并三唑水合物(53mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(311mg)。于室温下搅拌该混合物30分钟。在冰浴下向该混合物加入浓氨水(3ml)，于室温下搅拌该混合物3小时。向反应混合物加入水和乙酸乙酯。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(4-氨基甲酰基噁唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(200mg)。MS(m/z)：616[M+H]+。
实施例388
(1)使(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3.0g)溶于1，2-二氯乙烷(50ml)，向其中加入3，5-双(三氟甲基)苯甲醛(1.9ml)。于室温下搅拌该混合物1小时，然后加入95％三乙酰氧基硼氢化钠(4.6g)。搅拌该混合物17小时，通过加入水和乙醚分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-[3，5-双(三氟甲基)苄基]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(4.92g)。MS(m/z)：506[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-[3，5-双(三氟甲基)苄基]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(4.9g)溶于乙醇(30ml)，向其中加入碳酸氢钠(2.5g)和溴化氰(1.1g)。于室温下搅拌该混合物16小时，通过加入水和乙醚分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→13∶7)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-氰基}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(4.35g)。MS(m/z)：531[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-氰基}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(3g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，向其中加入氯化铵(3g)和叠氮化钠(3.7g)。将该混合物于100℃加热并搅拌24小时。使该反应溶液冷却至室温，通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，浓缩洗脱液，接着重结晶(己烷∶异丙醇)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(四唑-5-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.2g)。MS(m/z)：574[M+H]+。
实施例389
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(四唑-5-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(230mg)溶于四氢呋喃(3ml)，向其中加入3-羟基-2，2-二甲基丙酸甲基酯(58μl)、40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(0.18ml)和三苯膦(121mg)。于室温下搅拌该混合物19小时，通过加入水和乙醚分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2-甲氧基羰基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(243mg)。MS(m/z)：688[M+H]+。
实施例390
Figure C20058001049202611
以与实施例386类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例390的化合物。MS(m/z)：674[M+H]+
实施例391
Figure C20058001049202612
以与实施例240类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例391的化合物。MS(m/z)：590[M+H]+
实施例392
(1)使(2R，4S)-4-{(N-羟基氨基甲亚氨酰基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(513mg)和二异丙基乙胺(317μl)溶于二氯乙烷(5ml)，于0℃向其中加入乙酰氧基乙酰氯(127μl)。于室温下搅拌该混合物过夜。向反应溶液中加入饱和柠檬酸水溶液，将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[(乙酰基氧基乙酰基)氨基-(乙酰基氧基乙酰基氧基)亚氨基甲基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(330mg)。MS(m/z)：764[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[(乙酰基氧基乙酰基)氨基-(乙酰基氧基乙酰基氧基)亚氨基甲基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(320mg)和碳酸钾(579mg)悬浮于乙醇(5ml)，于室温下搅拌该混合物过夜。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→0∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(52mg)。MS(m/z)：604[M+H]+。
实施例393
(1)使(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.0g)溶于1，4-二氧六环(90ml)，向其中加入三乙胺(7.5ml)和4，6-二氯嘧啶(5.3g)。将该混合物于80℃加热并搅拌18.5小时。使该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩，通过加入1N HCl和乙醚分配。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-(6-氯代嘧啶-4-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.92g)。MS(m/z)：392/394[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-(6-氯代嘧啶-4-基)氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(4.0g)溶于乙腈(50ml)，在冰浴下向其中加入氢化钠(62.7％，428.7mg)。搅拌该混合物5分钟，然后向其中加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(2.8ml)。于室温下搅拌该混合物14小时，在冰浴下，通过加入水和乙醚分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(6-氯代嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(5.1g)。MS(m/z)：618/620[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(6-氯代嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(140mg)溶于1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(2ml)，向其中加入二异丙基乙胺(0.4ml)和3-甲基氨基丙酸叔-丁基酯(150mg)。将该混合物于80℃加热并搅拌56.5小时。使该反应溶液冷却至室温，通过加入水和乙醚分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[6-(2-叔-丁氧基羰基乙基)甲基氨基嘧啶-4-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(113.2mg)。MS(m/z)：741[M+H]+。
(4)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[6-(2-叔-丁氧基羰基乙基)甲基氨基嘧啶-4-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(100mg)溶于HCl/1，4-二氧六环的2N溶液(2ml)，于室温下搅拌该混合物3小时。减压浓缩反应溶液。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[6-(2-羧基乙基)甲基氨基嘧啶-4-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(29mg)。MS(m/z)：685[M+H]+。
实施例394
Figure C20058001049202631
以与实施例393(3)类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例394的化合物。MS(m/z)：657[M+H]+
实施例395
Figure C20058001049202641
以与实施例393(3)类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例395的化合物。MS(m/z)：699[M+H]+
实施例396
Figure C20058001049202642
以与实施例36类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例396的化合物。MS(m/z)：671[M+H]+
实施例397
(1)使4-氯代-2-甲基硫烷基嘧啶-5-羧酸乙基酯(5g)溶于乙醇(100ml)，向其中加入碳酸钠(11.4g)和2-甲基氨基乙醇(4.6ml)。将该混合物于80℃加热并搅拌3小时。使该反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩，通过加入水和氯仿分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到9-甲基-2-甲基硫烷基-8，9-二氢-7H-嘧啶并[4，5-e][1，4]氧氮杂
Figure C20058001049202643
(oxazepin)-5-酮(2.92g)。MS(m/z)：226[M+H]+。
(2)使9-甲基-2-甲基硫烷基-8，9-二氢-7H-嘧啶并[4，5-e][1，4]氧氮杂
Figure C20058001049202644
5-酮(1g)溶于四氢呋喃(50ml)，在冰浴下向其中加入间-氯代过苯甲酸(1g)。于室温下搅拌该混合物20小时，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分配。有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到2-甲烷亚磺酰基-9-甲基-8，9-二氢-7H-嘧啶并[4，5-e][1，4]氧氮杂
Figure C20058001049202651
-5-酮(765mg)。MS(m/z)：242[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(931mg)溶于1，4-二氧六环(30ml)，向其中加入二异丙基乙胺(2.7ml)和2-甲烷亚磺酰基-9-甲基-8，9-二氢-7H-嘧啶并[4，5-e][1，4]氧氮杂
Figure C20058001049202652
-5-酮(750mg)。将该混合物于80℃加热并搅拌19小时。使该反应溶液冷却至室温，通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。将生成的残留物用己烷∶乙酸乙酯洗涤，得到粗品物质(1.13g)的(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-(9-甲基-5-氧代-5，7，8，9-四氢嘧啶并[4，5-e][1，4]氧氮杂-2-基)氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯。MS(m/z)：457[M+H]+。
(4)使粗品物质(500mg)(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-(9-甲基-5-氧代-5，7，8，9-四氢嘧啶并[4，5-e][1，4]氧氮杂
Figure C20058001049202654
-2-基)氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，在冰浴下向其中加入氢化钠(62.7％，46mg)。搅拌该混合物10分钟，然后向其中加入3，5-双(三氟)苄基溴(0.3ml)。于室温下搅拌该混合物15小时。在冰浴下，通过加入水和乙醚分配反应溶液。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶4)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(9-甲基-5-氧代-5，7，8，9-四氢嘧啶并[4，5-e][1，4]氧氮杂
Figure C20058001049202655
-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(331.3mg)。MS(m/z)：683[M+H]+。
实施例398
Figure C20058001049202661
以与实施例36类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例398的化合物。MS(m/z)：701[M+H]+
实施例399
(1)使5-溴-2，4-二氯嘧啶(500mg)溶于四氢呋喃(10ml)，在冰浴下，向其中加入氢化钠(62.7％，92.2mg)。搅拌该混合物10分钟，向其中加入苄基醇(236.8mg)和数滴N，N-二甲基甲酰胺。于室温下搅拌该混合物21小时，于80℃加热并搅拌3.5小时。使该反应溶液冷却至室温，通过加入水和乙醚分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，减压干燥洗脱液，然后使残留物溶于1，4-二氧六环(10ml)，向其中加入(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)和二异丙基乙胺(0.52ml)。将该混合物于80℃加热并搅拌4小时。使该反应溶液冷却至室温，通过加入水和乙醚分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，减压干燥洗脱液，然后使残留物溶于乙腈(6ml)，在冰浴下向其中加入氢化钠(62.7％，23mg)。搅拌该混合物10分钟，然后向其中加入3，5-双(三氟)苄基溴(0.15ml)。于室温下搅拌该混合物14.5小时。使反应溶液通过加入水和乙醚分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到(2R，4S)-4-{(4-苄氧基-5-溴代嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(45mg)。MS(m/z)：768/770[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{(4-苄氧基-5-溴代嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(40mg)溶于甲苯(1ml)，向其中加入吗啉(10.6μl)、三(二亚苄基丙酮)二钯(11.0mg)、2-(二-叔-丁基膦基)联苯(14.3mg)和叔丁醇钠(11.6mg)。于室温、氮气下搅拌该混合物30分钟，然后于80℃加热并搅拌7小时。使该反应溶液冷却至室温，通过加入水和乙醚分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经NH-柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[4-苄氧基-5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(12.6mg)。MS(m/z)：775[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-{[4-苄氧基-5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(10mg)溶于四氢呋喃∶甲醇＝1∶1的混合溶液(1ml)中，向其中加入10％钯-碳(5mg)。于室温、在氢气下搅拌该混合物18小时。过滤反应溶液并减压浓缩滤液。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[4-羟基-5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(8.3mg)。MS(m/z)：685[M+H]+。
实施例400
Figure C20058001049202671
以与实施例322类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例400的化合物。MS(m/z)：672[M+H]+
实施例401
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)-4-羟基嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(155mg)溶于四氢呋喃(2.5ml)，在冰浴下向其中加入三乙胺(192μl)和氯代碳酸乙酯(132μl)。于室温下搅拌该混合物1.5小时，然后在冰浴下向其中加入硼氢化钠(87.3mg)。于室温下搅拌该混合物2小时。在冰浴下通过加入水和二氯甲烷分配反应溶液。将有机层用1N HCl和饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[4-乙氧基羰基氧基-5-(3-羟基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(59mg)。MS(m/z)：730[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[4-乙氧基羰基氧基-5-(3-羟基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(50mg)溶于乙醇(1ml)，向其中加入5N NaOH水溶液(1ml)。于室温下搅拌该混合物2小时。在冰浴下通过加入6N HCl分配反应溶液，然后减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[4-羟基-5-(3-羟基丙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(24mg)。MS(m/z)：658[M+H]+。
实施例402
(1)使(2R，4S)-4-{(4-苄氧基-5-溴代嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(300mg)溶于甲苯(2ml)，向其中加入2-甲基氨基乙醇(73μl)、三(二亚苄基丙酮)二钯(82mg)、2-(二-叔-丁基膦基)联苯(107mg)和叔丁醇钠(109mg)。于室温、氮气下搅拌该混合物30分钟，然后于80℃加热并搅拌17.5小时。使该反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙醚。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶1)，得到粗品物质(130mg)(2R，4S)-4-{(4-苄氧基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯。MS(m/z)：690[M+H]+。
(2)使粗品物质(120mg)(2R，4S)-4-{(4-苄氧基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯溶于四氢呋喃∶甲醇＝1∶1的混合溶液(10ml)，向其中加入10％钯-碳(60mg)。于室温、氢气下，搅拌该混合物34.5小时。过滤反应溶液并减压浓缩滤液。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(4-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(72.4mg)。MS(m/z)：600[M+H]+。
实施例403
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(4-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(85mg)溶于丙酮(3ml)，向其中加入碳酸钾(98.1mg)和对-甲苯磺酰氯(32.4mg)。于室温下搅拌该混合物2小时。减压浓缩该反应溶液，通过加入水和乙醚分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。使生成的残留物溶于1，4-二氧六环(3ml)，向其中加入二异丙基乙胺(0.5ml)和(2-甲氧基乙基)甲基胺(15.15mg)。将该混合物于50℃加热并搅拌3小时，然后于100℃加热并搅拌16.5小时。使该反应溶液冷却至室温，通过加入1N HCl和乙醚分配。将有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{4-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(68mg)。MS(m/z)：671[M+H]+。
实施例404
Figure C20058001049202701
以与实施例403类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例404的化合物。MS(m/z)：741[M+H]+
实施例405
Figure C20058001049202702
以与实施例242(2)类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例405的化合物。MS(m/z)：685[M+H]+
实施例406
Figure C20058001049202703
以与实施例270类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例406的化合物。MS(m/z)：686[M+H]+
实施例407
Figure C20058001049202711
以与实施例93类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例407的化合物。MS(m/z)：674[M+H]+
实施例408
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(10g)溶于甲苯(50ml)，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.4g)、2-(二-叔-丁基膦基)联苯(901mg)、叔丁醇钠(3.1g)和吗啉(2.6ml)。于室温下搅拌该混合物16小时。使反应溶液通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(9.84g)。MS(m/z)：669[M+H]+。
(2)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(2.5g)溶于四氢呋喃∶乙醇(1∶1，20ml)，向其中加入氢氧化钠(1.5g)。将该混合物于85℃搅拌16小时。使该反应溶液冷却至室温，然后通过加入水和乙醚分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(NH-硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶(1.45g)。MS(m/z)：597[M+H]+。
(3)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶(160mg)溶于二氯甲烷(1.5ml)，向其中加入三乙胺(93μl)和三光气(62mg)。于室温下搅拌该混合物30分钟。减压浓缩该反应溶液，向其中加入乙醚。经过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。使生成的残留物溶于四氢呋喃(1.5ml)，在冰浴下，向其中加入60％氢化钠(32mg)和2，2-二氟-3-羟基-丙酸乙基酯(123mg)。于室温下搅拌该混合物1.5小时。使反应溶液通过加入水和乙醚分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。使生成的粗产物溶于四氢呋喃∶甲醇(1∶1，3ml)，向其中加入2N NaOH水溶液(0.5ml)。于室温下搅拌该混合物1小时。向反应溶液中加入1N-HCl(1.0ml)。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2，2-二氟乙基酯(150mg)。MS(m/z)：749[M+H]+。
实施例409
Figure C20058001049202721
以与实施例408类似的方式处理相应的起始化合物，得到实施例409的化合物。MS(m/z)：741[M+H]+
实施例410
(1)使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶(290mg)溶于二氯甲烷(1.5ml)，向其中加入三乙胺(203ml)和三光气(145mg)。于室温下搅拌该混合物15分钟。减压浓缩该反应溶液，然后使用四氢呋喃通过过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。使生成的残留物溶于四氢呋喃(1.5ml)，在冰浴下向其中加入60％氢化钠(20mg)和3-羟基-丙酸叔-丁基酯(72μl)。于室温下搅拌该混合物1.5小时。使反应溶液通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-叔-丁氧基羰基乙基酯(180mg)。MS(m/z)：769[M+H]+。
(2)向(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-叔-丁氧基羰基乙基酯(165mg)中加入4N HCl-乙酸乙酯溶液(2mL)，将该混合物搅拌1.5小时。浓缩反应溶液，使生成的残留物通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯(145mg)。MS(m/z)：713[M+H]+。
参考实施例1
使2-(苄氧基)乙醇(0.75ml)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，并在冰浴下滴加到氢化钠(400mg)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。搅拌该混合物40分钟。在冰浴下向反应溶液中加入氯代乙酸(500mg)，于室温下搅拌该混合物1天。向反应溶液中加入冰-水，用乙酸乙酯提取该混合物。向水层中加入6N HCl，并将该溶液调节至pH 2，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到2-(苄氧基)乙氧基乙酸(895mg)。MS(m/z)：211[M+H]+。
参考实施例2
(1)使5-溴-2-氯代嘧啶(5g)溶于1，4-二氧六环(100ml)，向其中加入二异丙基乙胺(0.81ml)和吗啉(4.5ml)。在氮气流下，将该混合物于60℃加热并搅拌4小时。向该混合物加入蒸馏水，用乙醚提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→9∶1)，得到4-(5-溴代嘧啶-2-基)吗啉(6.74g)。MS(m/z)：244/246[M+H]+。
(2)使4-(5-溴代嘧啶-2-基)吗啉(3g)溶于1，4-二氧六环(60ml)，向其中加入碘化铜(700mg)、碘化钠(22g)、N，N′-二甲基乙-1，2-二胺(0.8ml)。将该混合物于110℃加热并搅拌6天。向该混合物加入蒸馏水，用乙醚提取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。使生成的残留物经柱层析纯化(硅胶)，用己烷∶乙酸乙酯(19∶1→7∶3)作为洗脱剂洗脱，得到4-(5-碘代嘧啶-2-基)吗啉(2.33g)。MS(m/z)：292[M+H]+。
参考实施例3
使(S)-1-苯基乙基醇(1.0g)和1，1′-羰基二咪唑(1.33g)溶于四氢呋喃(20ml)，将该混合物于80℃搅拌2小时。向反应溶液中加入(2R*，4S*)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(1.91g)和三乙胺(1.14ml)，将该混合物加热至回流3天。使反应溶液通过加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配，然后将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→70∶30)。使生成的非对映体混合物从己烷中重结晶，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(345mg)。物理特性数据与实施例2(3)获得的化合物相同。
参考实施例4
(1)在冰浴下，向叠氮化钠(157.6g)的水溶液(1000ml)中滴加入丙烯酰氯(182.4ml)的甲苯溶液(605ml)。将该混合物于相同的温度下搅拌3小时。向该混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。将生成的在甲苯中的溶液滴加入温热至85℃的(S)-1-苯基乙基醇(268ml)、吡啶(81.5ml)和对苯二酚(12.21g)的混合物中，于相同的温度下搅拌该混合物2小时。向该混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→8∶1)，得到乙烯基氨基甲酸(S)-1-苯基乙基酯(240.2g)。MS(m/z)：191[M]+。
(2)使{[1-(苯并三唑-1-基)丙基]-(6-甲氧基吡啶-3-基)}胺(218g)、乙烯基氨基甲酸(S)-1-苯基乙基酯(147.1g)和对-甲苯磺酸一水合物(1.47g)溶于甲苯(2.88l)，将该混合物于85℃搅拌过夜。使该混合物静置冷却至室温后，向该混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶1).向生成的非对映体混合物中加入己烷-乙酸乙酯(4∶1)。使该混合物静置，通过过滤收集沉淀的结晶，得到(2S，4R)-(2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]萘啶-4-基)氨基甲酸(S)-1-苯基乙基酯(69.0g)。MS(m/z)：356[M+H]+。
减压浓缩滤液以用于下面的方法(3)。
(3)使上述在(2)中获得的浓缩物(194.7g)和吡啶(183ml)溶于二氯甲烷(1.65l)。在冰浴下，向该混合物中滴加入氯代甲酸乙酯(180ml)的二氯甲烷溶液(540ml)，于相同的温度下搅拌该混合物2小时。用10％柠檬酸水溶液和饱和盐水洗涤该反应溶液，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，使生成的化合物从己烷(350ml)中重结晶，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(133g)。物理特性数据与实施例2(3)获得的化合物相同。
参考实施例5
使丙烯酸叔-丁基酯(4.4ml)溶于甲醇(5ml)，向其中加入2-甲氧基乙基胺(3.1ml)。于室温下搅拌该混合物3小时。减压浓缩反应溶液。使生成的残留物通过在减压下蒸馏纯化，得到3-(2-甲氧基乙基氨基)丙酸叔-丁基酯(4.61g)。沸点98.0-102.0℃(5.8mmHg)，MS(m/z)：204[M+H]+。
参考实施例6
使(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(8.0g)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(265mg)、乙酸钾(3.56g)和二硼酸二频哪醇酯(4.6g)溶于二甲亚砜(50ml)，在氮气下，将该混合物于80℃加热并搅拌1小时。使该反应溶液冷却至室温后，将该混合物通过加入水和乙酸乙酯分配。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。使生成的残留物溶于四氢呋喃(80ml)，在冰浴下向其中滴加入30％过氧化氢溶液(80ml)。1小时后，在冰浴下向该混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液以分解过量的过氧化氢。使该混合物通过加入水和乙酸乙酯分配。有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。生成的残留物经柱层析纯化(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→3∶1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯(4.41g)。物理特性数据与实施例83获得的化合物相同。

Claims (21)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C2005800104920002C1
其中R1为氢原子、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的烷基、任选取代的烷酰基、
含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环基，所述杂环基为任选取代的，
或含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环基羰基，所述杂环基为任选取代的；
R2为氢原子或任选取代的烷基；
R3为氢原子或任选取代的烷基；
R4为任选取代的亚烷基；
R5为含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环基，所述杂环基为任选取代的，
R6、R7和R8独立为氢原子、卤原子、羟基、硝基、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基磺酰基氧基、任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基或任选取代的氨基；或
R6和R7，或R7和R8可以在末端结合形成亚烷基，所述亚烷基任选含有1-3个独立选自氮、硫和氧原子的杂原子，并且可以具有一个或多个取代基；和
R10为任选含有1-3个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳环，所述芳环为任选取代的。
2.权利要求1的化合物，其中R5为含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环基，其中所述杂环基由1-5个选自以下的取代基任选取代：
卤原子、氧代基、羟基、氰基、硝基、羧基、磺基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的烷氧基羰基、氨基甲酰基、任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、任选取代的氨基甲亚氨酰基、任选取代的烷硫基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、氨基、任选取代的单-或二-烷基氨基、任选取代的烷酰基氨基、任选取代的烷氧基羰基氨基、任选取代的烷基磺酰基氨基、任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基氨基、
含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环羰基氨基，所述杂环羰基氨基为任选取代的、氨磺酰基、任选取代的单-或二-烷基氨磺酰基、任选取代的烷酰基、
含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环基，所述杂环基为任选取代的、
含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环氧基，所述杂环氧基为任选取代的，和
含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环羰基，所述杂环羰基为任选取代的；和
R10为任选含有1-3个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳环，所述芳环由1-4个选自以下的取代基任选取代：卤原子、羧基、任选取代的烷氧基羰基、氨基甲酰基、任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、任选取代的单-或二-烷基氨基、任选取代的烷酰基、任选取代的烷硫基和含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环基，所述杂环基为任选取代的。
3.权利要求2的化合物，其中对于取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、任选取代的烷硫基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的单-或二-烷基氨基、任选取代的烷酰基氨基、任选取代的烷氧基羰基氨基、任选取代的烷基磺酰基氨基、任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基氨基、任选取代的单-或二-烷基氨磺酰基、任选取代的烷酰基、任选取代的亚烷基、
含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环羰基氨基，所述杂环羰基氨基为任选取代的、
含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环基，所述杂环基为任选取代的、
含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环氧基，所述杂环氧基为任选取代的，和
含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环羰基，所述杂环羰基为任选取代的而言，它们的取代基可以是选自以下的1-5个基团：
卤原子；氰基；羟基；硝基；羧基；氧代基；硫代基；磺基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的环烷基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的烷氧基羰基；氨基甲酰基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的烷基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的烷酰基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的烷氧基；由卤原子、羟基、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的烷酰基氧基；由卤原子、羟基、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的烷硫基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的烷基磺酰基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的烷基亚磺酰基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的单-或二-烷基氨磺酰基；氨基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的单-或二-烷基氨基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的单-或二-烷基氨磺酰基氨基；由羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基任选取代的单-或二-烷基脲基；和下式的基团：
Figure C2005800104920005C1
其中X1和X3独立为CH2、NH、O、S、SO或SO2；X2和X5独立为CH2、O、S、SO或SO2；X4 is NH、O、S、SO或SO2；X6和X7独立为O或S；X8 is S、CO或SO；和n、o、p、q和r独立为整数1-4、其中上式的每一个基团由1-3个选自以下的取代基任选
取代：
卤原子、羧基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、羟基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、由卤素取代的烷基、吗啉基烷基、苯基烷基、烷酰基、羟基烷酰基、烷氧基烷酰基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基磺酰基和四唑基。
4.权利要求3的化合物，其中所述″任选含有1-3个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳环″为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、嘧啶基、三唑基或噻吩基；
″含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和的或不饱和的单环或双环杂环基″为吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、六氢氮杂基、吡咯啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氧戊环基、环氧乙烷基、嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、二氢嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑啉基、噁唑基、哒嗪基、咪唑啉基、咪唑基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基或二氢噁嗪基；
″含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环氧基″为吗啉基氧基、硫吗啉基氧基哌嗪基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、六氢氮杂
Figure C2005800104920006C2
基氧基、吡咯啉基氧基、咪唑烷基氧基、噁唑烷基氧基、四氢吡喃基氧基、四氢呋喃基氧基、二氧戊环基氧基、环氧乙烷基氧基、嘧啶基氧基、吡啶基氧基、三唑基氧基、四唑基氧基、噁二唑基氧基、二氢嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、噻唑基氧基、噁唑啉基氧基、噁唑基氧基、哒嗪基氧基、咪唑啉基氧基、咪唑基氧基、吡嗪基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、呋喃基氧基或二氢噁嗪基氧基；
″含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环羰基″为吗啉基羰基、硫吗啉基羰基哌嗪基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、六氢氮杂
Figure C2005800104920006C3
基羰基、吡咯啉基羰基、咪唑烷基羰基、噁唑烷基羰基、四氢吡喃基羰基、四氢呋喃基羰基、二氧戊环基羰基、环氧乙烷基羰基嘧啶基羰基、吡啶基羰基、三唑基羰基、四唑基羰基、噁二唑基羰基、二氢嘧啶基羰基、吡嗪基羰基、噻唑基羰基、噁唑啉基羰基、噁唑基羰基、哒嗪基羰基、咪唑啉基羰基、咪唑基羰基、吡嗪基羰基、噻吩基羰基、吡咯基羰基、呋喃基羰基或二氢噁嗪基羰基；
和
″含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和单环或双环杂环羰基氨基″为吗啉基羰基氨基、硫吗啉基羰基氨基哌嗪基羰基氨基、吡咯烷基羰基氨基、哌啶基羰基氨基、六氢氮杂
Figure C2005800104920007C1
基羰基氨基、吡咯啉基羰基氨基、咪唑烷基羰基氨基、噁唑烷基羰基氨基、四氢吡喃基羰基氨基、四氢呋喃基羰基氨基、二氧戊环基羰基氨基、环氧乙烷基羰基氨基、嘧啶基羰基氨基、吡啶基羰基氨基、三唑基羰基氨基、四唑基羰基氨基、噁二唑基羰基氨基、二氢嘧啶基羰基氨基、吡嗪基羰基氨基、噻唑基羰基氨基、噁唑啉基羰基氨基、噁唑基羰基氨基、哒嗪基羰基氨基、咪唑啉基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡嗪基羰基氨基、噻吩基羰基氨基、吡咯基羰基氨基、呋喃基羰基氨基或二氢噁嗪基羰基氨基。
5.权利要求1的化合物，其中R1为氢原子；由独立选自以下的1-5个取代基任选取代的烷氧基羰基：氰基，羟基，羧基，烷氧基羰基，由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的烷氧基：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基，
烷硫基，烷基磺酰基，链烯基，氨基，单-或二-烷基氨基，四唑基，氨基甲酰基，
由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基：羧基和烷氧基羰基，
由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的烷酰基氨基：羧基、烷氧基羰基、羟基和卤原子，卤原子，
由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的环烷基：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基，
由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的苯基：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基，
由氧代基任选取代的吗啉基，
由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的哌啶基：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基，
由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的吡咯烷基：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基，
和
由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的嘧啶基：羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基；
由烷氧基任选取代的氨基甲酰基；
由1-2个独立选自以下的取代基任选取代的二氢噁唑基：羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基；
由1-3个独立选自以下的取代基任选取代的二氢咪唑基：羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基；
由1-3个独立选自以下的取代基任选取代的二氢噁嗪基：羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基；
由1-5个独立选自以下的取代基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基：卤原子、羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、吗啉基、吡啶基、
环烷基，所述环烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基
和
苯基，所述苯基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基；
由1-5个独立选自以下的取代基任选取代的烷基：卤原子、羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、吗啉基、吡啶基、
环烷基，所述环烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基，和
苯基，所述苯基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基；
由1-5个独立选自以下的取代基任选取代的烷酰基：卤原子、羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、吗啉基、吡啶基、
环烷基，所述环烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基，和
苯基，所述苯基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基；
吗啉基羰基；
由烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基任选取代的哌嗪基羰基；
由1-3个独立选自以下的取代基任选取代的吡咯烷基羰基：羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；或
由1-3个独立选自以下的取代基任选取代的哌啶基羰基：羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；
R5为含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和5-至8-元杂环基；其中所述杂环基由1-4个选自以下的取代基任选取代：
卤原子
氧代基；
羟基；
氰基；
硝基；
羧基；
磺基；
由选自以下基团任选取代的烷基：卤原子、氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的环烷基、由烷氧基、羧基或烷氧基羰基任选取代的苯基、磺基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、由羧基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基或苯基任选取代的烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、由烷氧基任选取代的单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、由吗啉基任选取代的单-或二-烷基脲基、环氧乙烷基、由烷基任选取代的二氧戊环基、任选由氧代、烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的哌啶基、由烷基任选取代的哌嗪基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的六氢氮杂
Figure C2005800104920010C1
基、吗啉基和由烷基任选取代的哌啶基氧基；
由选自以下基团任选取代的链烯基：氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基和四唑基；
由选自以下基团任选取代的烷氧基：卤原子、氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的环烷基、由烷氧基、羧基或烷氧基羰基任选取代的苯基、磺基、氨磺酰基、由羧基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基或苯基任选取代的烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、由烷氧基取代的单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、由吗啉基任选取代的单-或二-烷基脲基、环氧乙烷基、由烷基任选取代的二氧戊环基、任选由氧代、烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的哌啶基、由烷基任选取代的哌嗪基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的六氢氮杂
Figure C2005800104920011C1
基、吗啉基、由烷基任选取代的哌啶基氧基、由羟基、嘧啶基、吡啶基和吗啉基羰基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基；
由羟基、羧基、烷氧基羰基或苯基任选取代的烷氧基羰基；
氨基甲酰基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基：羧基、吗啉基、羟基和烷氧基；
羟基氨基甲亚氨酰基；
由选自以下基团任选取代的烷硫基：羟基、羧基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
烷基亚磺酰基；
由选自以下基团任选取代的烷基磺酰基：羟基、羧基、烷氧基羰基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
氨基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷基氨基：羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、单-或二-烷基氨基和吗啉基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷酰基氨基：羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基和氨基；
由烷氧基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基氨基；
吗啉基羰基氨基；
氨磺酰基；
单-或二-烷基氨磺酰基；
由选自以下基团任选取代的烷酰基：羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、单-或二-烷基氨基和吗啉基；
由羧基、羟基或烷氧基羰基任选取代的烷氧基羰基氨基；或选自以下的基团：
Figure C2005800104920012C1
其中X1和X3独立为CH2、NH、O、S、SO或SO2；X2和X5独立为CH2、O、S、SO或SO2；X4is NH、O、S、SO或SO2；和n、o、p、q和r独立为整数1-4、其中上式的每一个基团由选自以下的取代基任选取代：
羧基、卤原子、羟基、氰基、氧代基、烷基、羟基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、吗啉基烷基、苯基烷基、烷酰基、羟基烷酰基、烷氧基烷酰基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基磺酰基、由氧代基任选取代的二氢噁二唑基和四唑基；
R6、R7和R8独立为氢原子、卤原子、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、单-或二-烷基氨基甲酰基或单-或二-烷基氨基、其中所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、单-或二-烷基氨基甲酰基和单-或二-烷基氨基由独立选自以下的1-6个取代基任选取代：卤原子、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、烷氧基羰基和单-或二-烷基氨基；或
R6和R7，或R7和R8可以在末端结合形成亚烷基，所述亚烷基任选含有1-3个独立选自氮、硫和氧原子的杂原子；
R10为任选含有1-3个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳族单环；
其中所述单环芳环任选由1-4个独立选自以下的取代基取代：卤原子、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基、烷硫基、四唑基和二氢噁唑基、其中所述烷基、烷氧基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷酰基和烷硫基由独立选自以下的取代基任选取代：卤原子和羟基、烷氧基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、烷基哌嗪基和烷酰基哌嗪基。
6.权利要求5的化合物，其中所述″任选含有1-3个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳族单环″为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基；和″含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和5-至8-元杂环基″为嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、二氢嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、二氢噁嗪基、二氢吡嗪基或吡唑基。
7.权利要求6的化合物，其中R1为氢原子；由独立选自以下的1-5个取代基任选取代的烷氧基羰基：氰基，羟基，羧基，烷氧基羰基，由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的烷氧基：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基，
烷硫基，烷基磺酰基，链烯基，氨基，单-或二-烷基氨基，四唑基，氨基甲酰基，
由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基：羧基和烷氧基羰基，
由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的烷酰基氨基：羧基、烷氧基羰基、羟基和卤原子，
卤原子，
由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的环烷基：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基，
由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的苯基：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基，
由氧代基任选取代的吗啉基，
由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的哌啶基：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基，
由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的吡咯烷基：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基，
和
由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的嘧啶基：羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基；
由1-2个独立选自以下的取代基任选取代的二氢噁唑基：羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基；或
由1-5个独立选自以下的取代基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基：卤原子、羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、吗啉基、吡啶基、
环烷基，所述环烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基
和
苯基，所述苯基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基；
R2为烷基；
R3为氢原子；
R4为亚烷基；
R5为选自以下的杂环基：嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、二氢嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、二氢噁嗪基、吡唑基和二氢吡嗪基、其中所述杂环基由选自以下的1-4个取代基取代：
卤原子、
羟基；
氧代基；
氰基；
羧基；
磺基；
由选自以下基团任选取代的烷基：卤原子、氰基、羟基、羧基、由羟基或烷氧基任选取代的烷氧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、由烷氧基或羧基任选取代的单-或二-烷基氨基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的吡咯烷基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的哌啶基、由烷基任选取代的哌嗪基、吗啉基、烷酰基氧基和烷基磺酰基；
由选自以下基团任选取代的链烯基：氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基和四唑基；
由选自以下基团任选取代的烷氧基：卤原子、氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、由羟基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、由羟基、羧基或烷氧基任选取代的烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、由羧基或烷氧基任选取代的单-或二-烷基氨基、吗啉基、由羧基、烷氧基或氧代基任选取代的吡咯烷基、由羧基或烷氧基任选取代的嘧啶基、任选氧化的吡啶基、由烷基任选取代的二氧戊环基和吗啉基羰基；
由羧基或烷氧基羰基任选取代的环烷基；
由苯基任选取代的烷氧基羰基；
氨基甲酰基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基：吗啉基、羧基、羟基和烷氧基；
羟基氨基甲亚氨酰基；
由选自以下基团任选取代的烷硫基：羟基、羧基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
由选自以下基团任选取代的烷基磺酰基：羟基、烷氧基羰基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
氨基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷基氨基：羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、单-或二-烷基氨基和吗啉基；
由选自以下基团任选取代的烷酰基氨基：羟基、烷氧基、羧基和氨基；
由烷氧基任选取代的单-或二-烷基脲基；
吗啉基羰基氨基；
由选自氧代基和羧基的基团任选取代的吗啉基；
由选自以下基团任选取代的哌嗪基：氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷酰基、烷氧基烷酰基、苄氧基羰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基磺酰基、四唑基和由氧代基任选取代的二氢噁二唑基；
由选自以下基团任选取代的哌啶基：羧基、羟基、由羟基或羧基任选取代的烷基、由苯基任选取代的烷氧基、烷氧基羰基、氧代基和烷酰基；
由选自以下基团任选取代的吡咯烷基：羧基、烷氧基羰基、氧代基和单-或二-烷基氨基；
由氧代基任选取代的吡咯啉基；
由烷酰基任选取代的六氢二氮杂
Figure C2005800104920016C1
基；
由氧代基任选取代的咪唑烷基；
由以下基团任选取代的吡啶基：羧基、羟基、烷酰基、烷基或羟基烷基，所述吡啶基任选被进一步氧化；
由烷基或羟基烷基任选取代的四唑基；
由氧代基任选取代的二氢噁二唑基；
二氢咪唑基；
二氢噁唑基；
由氧代基任选取代的噁唑烷基；
由苄基任选取代的四氢吡啶基；
嘧啶基；
由烷基或羧基任选取代的哌啶基氧基；
由选自以下基团任选取代的吡咯烷基氧基：烷基、羧基、烷氧基羰基和烷酰基；
四氢吡喃基氧基；
四氢呋喃基氧基；
任选氧化的噻烷基氧基；
吗啉基羰基；
由选自烷酰基和烷基的基团任选取代的哌嗪基羰基；
由羧基或烷氧基羰基任选取代的吡咯烷基羰基；和
由羧基或烷氧基羰基任选取代的哌啶基羰基；
R6和R7独立为氢原子、由卤原子任选取代的烷基、由卤原子任选取代的烷氧基、羟基、氰基，或单-或二-烷基氨基；或
R6和R7可以在末端结合形成亚烷基二氧基；
R8为氢原子；
R10为苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基由选自以下的1-4个取代基任选取代：卤原子、烷氧基羰基、由卤原子任选取代的烷基、由卤原子任选取代的烷氧基、羟基、氰基、氨基、单-或二-烷基氨基和烷硫基。
8.权利要求7的化合物，其中R1为由1-5个独立选自以下的取代基任选取代的烷氧基羰基：羟基，羧基，烷氧基羰基，由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的烷氧基：羟基、卤原子、羧基和烷氧基羰基，链烯基，卤原子，由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的环烷基：羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基，由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的苯基：羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基，由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的哌啶基：羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基，和由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的吡咯烷基：羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；或由1-2个独立选自以下的取代基任选取代的二氢噁唑基：羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基；
R5为嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、二氢嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、二氢噁嗪基、吡唑基或二氢吡嗪基，所述由选自以下的1-4个取代基取代：
卤原子；
羟基；
氰基；
羧基；
由选自以下基团任选取代的烷基：卤原子、氰基、羟基、羧基、由羟基或烷氧基任选取代的烷氧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、由烷氧基或羧基任选取代的单-或二-烷基氨基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的吡咯烷基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的哌啶基、由烷基任选取代的哌嗪基、吗啉基、烷酰基氧基和烷基磺酰基；
由选自以下基团任选取代的链烯基：氰基、羟基和羧基；
由选自以下基团任选取代的烷氧基：卤原子、氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、由羟基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、由羟基、羧基或烷氧基任选取代的烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、由羧基或烷氧基任选取代的单-或二-烷基氨基、吗啉基、由羧基、烷氧基或氧代基任选取代的吡咯烷基、由羧基或烷氧基任选取代的嘧啶基、任选氧化的吡啶基、由烷基任选取代的二氧戊环基和吗啉基羰基；
由羧基或烷氧基羰基任选取代的环烷基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基：吗啉基、羧基、羟基和烷氧基；
羟基氨基甲亚氨酰基；
由选自以下基团任选取代的烷硫基：羟基、羧基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
氨基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷基氨基：羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基和吗啉基；
由选自以下基团任选取代的烷酰基氨基：羟基、烷氧基、羧基和氨基；
由烷氧基任选取代的单-或二-烷基脲基；
吗啉基羰基氨基；
由氧代基任选取代的吗啉基；
由选自以下基团任选取代的哌嗪基：氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷酰基、烷氧基烷酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-烷基氨磺酰基和烷基磺酰基；
由选自以下基团任选取代的哌啶基：羧基、羟基、由羟基或羧基任选取代的烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氧代基和烷酰基；
由选自以下基团任选取代的吡咯烷基：氧代基、羧基、烷氧基羰基和单-或二-烷基氨基；
由烷酰基任选取代的六氢二氮杂
Figure C2005800104920019C1
基；
由以下基团任选取代的吡啶基：羟基、羧基、烷基或羟基烷基，所述吡啶基任选被进一步氧化；
由烷基或羟基烷基任选取代的四唑基；
由氧代基任选取代的二氢噁二唑基；
由氧代基任选取代的噁唑烷基；
由苄基任选取代的四氢吡啶基；
嘧啶基；
由烷基或羧基任选取代的哌啶基氧基；
由选自以下基团任选取代的吡咯烷基氧基：烷基和烷酰基；
四氢吡喃基氧基；
四氢呋喃基氧基；和
任选氧化的噻烷基氧基；
R10为苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基由选自以下的1-4个取代基任选取代：卤原子、由卤原子任选取代的烷基、烷氧基、羟基、氰基、氨基和单-或二-烷基氨基。
9.权利要求1的化合物，其中R1为氢原子；由独立选自以下的1-5个取代基任选取代的烷氧基羰基：氰基，羟基，羧基，烷氧基羰基，由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的烷氧基：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，链烯基，氨基，单-或二-烷基氨基，四唑基，氨基甲酰基，由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基：羧基和烷氧基羰基，由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的烷酰基氨基：羧基、烷氧基羰基、羟基和卤原子，卤原子，由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的环烷基：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基，由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的苯基：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基，由氧代基任选取代的吗啉基，由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的哌啶基：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基，由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的吡咯烷基：羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤原子、氧代基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基和由独立选自以下的1-3个取代基任选取代的嘧啶基：羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基；
由1-2个独立选自以下的取代基任选取代的二氢噁唑基：羧基、烷氧基羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基；或
由1-5个独立选自以下的取代基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基：卤原子、羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、吗啉基、吡啶基、
环烷基，其中所述环烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基
和
苯基，其中所述苯基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羧基、烷氧基羰基、卤原子、氨基和羟基；
R2为烷基；
R3为氢原子；
R4为亚烷基；
其中R5为下式的基团：
Figure C2005800104920021C1
其中环A为含有1-4个独立选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和5-至8-元杂环基，和
R11为选自以下的基团：
卤原子、
羟基；
氧代基；
氰基；
羧基；
磺基；
由选自以下基团任选取代的烷基：卤原子、氰基、羟基、羧基、由羟基或烷氧基任选取代的烷氧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、由烷氧基或羧基任选取代的单-或二-烷基氨基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的吡咯烷基、由羧基或烷氧基羰基任选取代的哌啶基、由烷基任选取代的哌嗪基、吗啉基、烷酰基氧基和烷基磺酰基；
由选自以下基团任选取代的链烯基：氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基和四唑基；
由选自以下基团任选取代的烷氧基：卤原子、氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、由羟基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、由羟基、羧基或烷氧基任选取代的烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、由羧基或烷氧基任选取代的单-或二-烷基氨基、吗啉基、由羧基、烷氧基或氧代基任选取代的吡咯烷基、由羧基或烷氧基任选取代的嘧啶基、任选氧化的吡啶基、由烷基任选取代的二氧戊环基和吗啉基羰基；
由羧基或烷氧基羰基任选取代的环烷基；
由苯基任选取代的烷氧基羰基；
氨基甲酰基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基：吗啉基、羧基、羟基和烷氧基；
羟基氨基甲亚氨酰基；
由选自以下基团任选取代的烷硫基：羟基、羧基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
由选自以下基团任选取代的烷基磺酰基：羟基、烷氧基羰基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
氨基；
由选自以下基团任选取代的单-或二-烷基氨基：羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、单-或二-烷基氨基和吗啉基；
由选自以下基团任选取代的烷酰基氨基：羟基、烷氧基、羧基和氨基；
由烷氧基任选取代的单-或二-烷基脲基；
吗啉基羰基氨基；
由选自氧代基和羧基的基团任选取代的吗啉基；
由选自以下基团任选取代的哌嗪基：氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷酰基、烷氧基烷酰基、苄氧基羰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基磺酰基、四唑基和由氧代基任选取代的二氢噁二唑基；
由选自以下基团任选取代的哌啶基：羧基、羟基、由羟基或羧基任选取代的烷基、由苯基任选取代的烷氧基、烷氧基羰基、氧代基和烷酰基；
由选自以下基团任选取代的吡咯烷基：羧基、烷氧基羰基、氧代基和单-或二-烷基氨基；
由氧代基任选取代吡咯啉基；
由烷酰基任选取代的六氢二氮杂
Figure C2005800104920023C1
基；
由氧代基任选取代的咪唑烷基；
由以下基团任选取代的吡啶基：羧基、羟基、烷酰基、烷基或羟基烷基，所述吡啶基任选被进一步氧化；
由选自烷基和羟基烷基的基团任选取代的四唑基；
由氧代基任选取代的二氢噁二唑基；
二氢咪唑基；
二氢噁唑基；
由氧代基任选取代的噁唑烷基；
由苄基任选取代的四氢吡啶基；
嘧啶基；
由烷基或羧基任选取代的哌啶基氧基；
由选自以下基团任选取代的吡咯烷基氧基：烷基、羧基、烷氧基羰基和烷酰基；
四氢吡喃基氧基；
四氢呋喃基氧基；
任选氧化的噻烷基氧基；
吗啉基羰基；
由选自烷酰基和烷基的基团任选取代的哌嗪基羰基；
由羧基或烷氧基羰基任选取代的吡咯烷基羰基；和
由羧基或烷氧基羰基任选取代的哌啶基羰基；
R6和R7独立为氢原子、由卤原子任选取代的烷基、由卤原子任选取代的烷氧基、羟基、氰基，或单-或二-烷基氨基；或
R6和R7可以在末端结合形成亚烷基二氧基；
R8为氢原子；和
R10为苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基由选自以下的1-4个取代基任选取代：卤原子、烷氧基羰基、由卤原子任选取代的烷基、由卤原子任选取代的烷氧基、羟基、氰基、氨基、单-或二-烷基氨基和烷硫基。
10.权利要求9的化合物，其中环A为嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、二氢嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、二氢噁嗪基、吡唑基或二氢吡嗪基。
11.权利要求10的化合物，其中环A为嘧啶基、四唑基或吡啶基；和R11为选自以下的基团：
由选自以下基团任选取代的烷基：羧基、羟基烷氧基、由烷氧基任选取代的单-或二-烷基氨基、氨基、单-或二-烷基氨基甲酰基和吗啉基：
由羟基、羧基或氰基任选取代的链烯基；
由选自以下基团任选取代的烷氧基：羟基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、由羟基任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、羟基烷氧基、羧基烷氧基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、单-或二-烷基氨基、吗啉基、氧代吡咯烷基、任选氧化的吡啶基和吗啉基羰基；
氨基甲酰基；
由羟基或单-或二-烷基氨基甲酰基任选取代的烷硫基；
由羟基、羧基或烷氧基任选取代的单-或二-烷基氨基；
由羟基或烷氧基任选取代的烷酰基氨基；
由烷氧基任选取代的单-或二-烷基脲基；
吗啉基；
由选自以下基团任选取代的哌嗪基：烷基、羟基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷酰基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
由选自以下基团任选取代的哌啶基：羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基烷基和氧代基；
由选自以下基团任选取代的吡咯烷基：羧基和单-或二-烷基氨基；
由羟基烷基取代的或被氧化的吡啶基；
由烷基或羟基烷基任选取代的四唑基；
氧代二氢噁二唑基；
嘧啶基；
由烷酰基任选取代的吡咯烷基氧基；和
任选氧化的噻烷基氧基；
R6为氢原子、由卤原子任选取代的烷基、烷氧基、氰基，或单-或二-烷基氨基；R10为由1-3个选自以下的取代基取代的苯基：卤原子、由卤原子任选取代的烷基、烷氧基和氰基。
12.权利要求11的化合物、其中R1为由1-5个独立选自以下的取代基任选取代的烷氧基羰基：
羟基、
羧基、
烷氧基羰基、烷氧基，所述烷氧基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、卤原子、羧基和烷氧基羰基、链烯基、
卤原子、环烷基，所述环烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基、苯基，所述苯基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基、哌啶基，所述哌啶基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基，
和吡咯烷基，所述吡咯烷基由独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基；或由1-2个独立选自以下的取代基任选取代的二氢噁唑基：羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基；
R11为选自以下的基团：
由羧基、烷氧基羰基或羟基任选取代的烷基、
羧基链烯基；
由选自以下基团任选取代的烷氧基：氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、由羟基取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、羟基烷氧基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、单-或二-烷基氨基和氧代吡咯烷基；
由羧基任选取代的单-或二-烷基氨基；
由羟基或烷氧基任选取代的烷酰基氨基；
吗啉基；
由选自以下基团任选取代的哌嗪基：烷基、烷酰基和单-或二-烷基氨基甲酰基；
由选自以下基团任选取代的哌啶基：羧基、烷氧基羰基、羟基、羧基烷基或羟基烷基；
由单-或二-烷基氨基任选取代的吡咯烷基；
由羟基烷基取代的或被氧化的吡啶基；
由羟基烷基任选取代的四唑基；
嘧啶基；
由烷基或烷酰基任选取代的吡咯烷基氧基；和
任选氧化的噻烷基氧基；和
R10为由选自以下的1-3个取代基取代的苯基：由卤原子任选取代的烷基、烷氧基和氰基。
13.权利要求12的化合物，其中R1为由独立选自以下的1或5个取代基任选取代的烷氧基羰基：羧基、烷氧基羰基、卤原子、羟基和环烷基；
R11为由羧基任选取代的烷基；羧基链烯基；由选自以下基团任选取代的烷氧基：氰基、羟基、羧基、烷硫基和烷基磺酰基；由羧基任选取代的单-或二-烷基氨基；羟基烷酰基氨基；吗啉基；由烷基或烷酰基任选取代的哌嗪基；或由选自以下基团任选取代的哌啶基：羧基或羟基；
R6为由卤原子任选取代的烷基、烷氧基或单-或二-烷基氨基；和
R7为氢原子。
14.权利要求13的化合物，其中R1为乙氧基羰基、羟基乙氧基羰基、2-氟代乙氧基羰基、2，2-二氟乙氧基羰基或2，2，2-三氟乙氧基羰基；R2为乙基；R10为由1-2个选自氰基和三氟甲基的取代基取代的苯基；和R6为甲氧基或三氟甲基。
15.权利要求13的化合物，其中R1为羧基(C2-10烷氧基)羰基或烷氧基羰基(C2-10烷氧基)羰基；R2为乙基；R10为由1-2个选自氰基和三氟甲基的取代基取代的苯基；和R6为甲氧基或三氟甲基。
16.一种化合物，它选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
1)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
2)(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羟基甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
3)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
4)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙酰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
5)(2R*，4S*)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(羟基乙酰基氨基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
6)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
7)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲基磺酰基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
8)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2，3-二羟基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
9)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
10)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
11)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
12)(2R，4S)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-{[甲基-(2-羧基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
13)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
14)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
15)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
16)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
17)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基丁氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
18)(2R，4S)-4-{[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
19)(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-(5-{[甲基-(2-羧基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
20)(2R，4S)-4-{[5-(4-乙酰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-6-二甲基氨基-2-乙基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
21)(2R，4S)-4-{[5-(4-乙酰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
22)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸乙基酯；
23)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2，2，2-三氟乙基酯；
24)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸叔-丁基酯；
25)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-氟代乙基酯；
26)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸1-甲基乙基酯；
27)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-((R)-4-羟基甲基-4，5-二氢噁唑-2-基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶；
28)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；或
29)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯。
17.一种化合物，它选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
1)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
2)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
3)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
4)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
5)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
6)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
7)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
8)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
9)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
10)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
11)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
12)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
13)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
14)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
15)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
16)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
17)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
18)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
19)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
20)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
21)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
22)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
23)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
24)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
25)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
26)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
27)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
28)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
29)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
30)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
31)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
32)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
33)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
34)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
35)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
36)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
37)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
38)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
39)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
40)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
41)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
42)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
43)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
44)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
45)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
46)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
47)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
48)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
49)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
50)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
51)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
52)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
53)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
54)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
55)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
56)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
57)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
59)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
59)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
60)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
61)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
62)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
63)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
64)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
65)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
66)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
67)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
68)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
69)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基乙基酯；
70)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸3-羧基丙基酯；
71)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；
72)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
73)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸5-羧基戊基酯；
74)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸4-羧基丁基酯；或
75)(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]萘啶-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯。
18.一种制备式(I)的四氢萘啶衍生物的方法：
Figure C2005800104920037C1
其中所述符号R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R10具有如在权利要求1中所定义的相同含义，该方法包括使式(II)化合物：
Figure C2005800104920037C2
其中各符号具有权利要求1中定义的相同含义，与式(III)化合物缩合：
R10-R4-Z1        (III)
其中Z1为离去基团，而其它符号具有权利要求1中定义的相同含义。
19.一种式(II)化合物或其盐：
Figure C2005800104920038C1
其中所述符号R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8具有如在权利要求1中所定义的相同含义。
20.一种药用组合物，它包含作为活性成分的根据权利要求1-17中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1-17中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗以下疾病的药物中的用途：动脉硬化、外周血管疾病、血脂代谢障碍、高β脂蛋白血症、高α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形术后的再狭窄、高血压、脑梗塞、脑中风、糖尿病、糖尿病引起的血管并发症、血栓形成性疾病、肥胖或内毒素血症。
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