TWI329511B - Nk1 antagonists - Google Patents

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TWI329511B
TWI329511B TW091136267A TW91136267A TWI329511B TW I329511 B TWI329511 B TW I329511B TW 091136267 A TW091136267 A TW 091136267A TW 91136267 A TW91136267 A TW 91136267A TW I329511 B TWI329511 B TW I329511B
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TW
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etoac
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alkyl
mmol
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TW091136267A
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TW200306179A (en
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Paliwal Sunil
A Reichard Gregory
Wang Cheng
Xiao Dong
Tsui Hon-Chung
Shih Neng-Yang
D Arredondo Juan
Laci Wrobleski Michelle
Palani Anandan
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Opko Health Inc
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Publication date
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Description

0) 0)1329511 政、發明說明： (發明說明應敘明：發明所屬之技術領威'先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係關於神經肽神經激肽-1 (NKi或NK-1)受體之拮抗 劑。 先前技藝 速激肽為神經激肽受體之肽配位體。神經激肽受體，譬 如NKi、NK2及NK3 係涉及多種生物學過程。其可發現於哺 乳動物之神經與循環系統中，以及末梢組織中。因此，此 等受體類型之調制已被研究，以期有效地治療或預防各種 哺乳動物之疾病狀態。例如，NK!受體已經報告係涉及微血 管滲漏與黏液分泌。神經激肽受體拮抗劑之代表類型及其 用途，可參閱：U.S_ 5,760,018 (1998)(疼痛、發炎、偏頭痛及嘔 吐）、U.S.5,620,989(1997)(疼痛、感受傷害及發炎）、 WO 95/19344 (1995)(同上）、WO 94/13639 (1994)(同上）及 WO 94/10165 (1994)(同上）。Niq受體拮抗劑之其他類型，可參閱wu等人， Tetrahedron 56, 3043-3051 (2000) , Rombouts 等人，Tetrahedron Letters 42, 7397-7399 (2001);及 Rogiers 等人,Tetrahedron 57, SQ7l-RQRi (2001)。 提供有效、選擇性，且具有有利治療與藥理學性質及良 好代謝安定性之NK!拮抗劑’是有利的。提供有效治療多種 生理學病症、徵候及疾病，同時使副作用降至最低之Njq 拮抗劑’是更有利的。本發明係尋求提供此等及其他利益 ，當說明文進展時，將會明白。 發明内容 1329511 (2) 蚕明:讎賴 於本發明之一方面，係提供一種具有式（I)之化合物··
或其藥學上可接受之鹽，其中
Ar1與.Ar2各獨立-選自包括R1 7-雜芳基，且
X1 為-0-、-S-、-SO-、-S02 -、-NR3 4 -、-NfOR1 2)-或-N(S02 R1 5)-; 當 X1 為-SO- ' -S02-、-N(C0R12)-或-N(S02R15)-時，則： R1與R2各獨立選自包括Η、Ci -C6烷基、羥基（q -C3烷基） 、（:3-(：8環烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3 ;或R1與R2和彼等均 連接之碳原子一起形成化學上可行之C3至C6次烷基環； 或 當 X1 為-0-、-S-或-NR3 4 -時，則： R1與R2各獨立選自包括Η、CVC6烷基、羥基（CVQ烷基） 、（:3-(：8環烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3 ;或R1與R2和彼等均 連接之碳原子一起形成化學上可行之C3至C6次烷基環； 或R1與R2，彼此一起和彼等均連接之碳原子形成〇0基 1329511 (3) .... ·· . ·1. R3係選自包括Η、（^-(：6烷基、羥基（CVC3烷基）、C3-C8環烷 基、-CH2 F、-CHF2 及-CF3 ; 各R6係獨立選自包括Η、q -C6烷基及-OH ; 各R7係獨立選自包括11與烷基； &為1至4 ; R4與R5各獨立選自包括-(CR28R29)nl-G， 其中， q為0至5 ;及 G 為 Η、-CF3-、-CHF2、-CH2 F、-OH、-0-((^ -C6 烷基）、-OCH2 F 、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-0-(C3-C8 環烷基）、-0-((：!-C6) 烷基（c3-c8 環烷基）、-nr13r14、-so2nr13r14、-nr12so2r13 、-NR12C(0)R14 ' -NR12 C^OR13 ' -NR12(C(0)NR13R14) ' - C(0)NR13R14、-C(0)0R13、-(：3-(：8環烷基、（R19)r_芳基、（R19)r-雜芳基、-〇C(0)R14、-0C(0)NR13R14、-C(=NOR14)(R13)、-C(0)Rn 、-C(OR12)(R13)(R14)，雜環烯基，視情況被1至4個獨立選 自包括R3G與R31之取代基取代，
R4 與 R5 —起為=0、zNOR1 2 ;或 R4與R5和彼等均連接之碳原子一起形成化學上可行之4- 1329511
(4) 至8-員雜環烷基或雜環晞基環，含有}至3個獨立選自χ2之 基團，其條件是至少一個Χ2為_服35_、_〇_、s·、_s(〇)或_s〇2_ ，此化學上可行之環係.視情況被i至6個獨立選自包栝r3〇 與R3 1之取代基取代； 其條件是R4與R5不同時選自包括Η、燒基及環燒基； 進一步條件是，當R4與R5之一為_〇Η時，則R4與R5中之另 一個不為烷基或（R19)r-芳基； R8、R9及R10各獨立選自包括Η、Cl-C6烷基、c3-C8環烷基 、-OR12、鹵素、一CN、-N〇2、-CF3、-CHF2、-CH2F、_〇·Ϊ2<^3、 -OCF3、-〇CHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-COOR12、_C〇NR2 1R22、_ 0C(0)NR2 1 R2 2 ' -0C(0)R12、-NR2 1 COR1 2、-NR2 1 c〇2 R1 5 ' _ NR2 1 CONR2 1 R2 2、-NR2 1 S02 R15、-NR2 i R2 2、-S02 NR2 1 r2 2、_s(0)n 6 R1 5 、（R19)r-芳基及（R19)r-雜芳基； R12為Η、CrC6烷基或C3-CV環烷基； R13與R14各獨立選自包括H、（VC6烷基、C3-C8環烷基、（C3-C8) 環烷基（CVQ)烷基、-CH2CF3、芳基及雜芳基；或 R1 3與R14和彼等均連接之氮原子一起形成化學上可行之 4-至7-員飽和或不飽和環，其係視情況被-〇Ri 2取代，其中 在環中之碳原子之一係視情況被選自包括-〇-、-s-及-NR34· 之雜原子置換； 為 0、1 或 2 ; RUgCVQ烷基、C3-C8環烷基、-CF3 或-CH2CF3 ; R18為Η、CrC6烷基、C3-C8環烷基、（c3-c8)環烷基（CVC6)虎 基、羥基（c2-c6)烷基或-p(o)(oh)2 ; • 10- 1329511
(5) 各Rl 9為其所連接之芳基或雜芳基環上之取代基，且係獨 立選自包括Η、q -C6烷基、c3 -C8環烷基、q -C6烷氧基、-oh 、鹵 *、-cn'-no2'-cf3'-chf2、-ch2f、-ocf3、-〇chf2、- OCH2 F ' -Ο-Α-C6 烷基）、-0_(c3 _c8 環烷基）' _C00R1 2 ' c〇nr2 i r2 2 -0C(0)NR2 1R2 2 ' -0C(0)R1 2 ' -NR2 1R2 2 ' -NR2 1 COR12 ' -NR2 1 c〇2 R12 、-NR2 1 CONR2 1R2 2、_NR2 1 S02 R1 5 及-S(0)n 6 R1 5 ;
R21與R22各獨立選自包括H、Ci_C6烷基、^々環烷基及 字基；或 R21與R22和彼等均連接之氮原子一起形成化學上可行之 4-至7-員飽和或不飽和環，其中在環中之碳原予之一係視 情況被選自包括_〇_、各及_^3 4 _之雜原子置換； R23與R24各獨立選自包括11與Cl-C6烷基；或 R23與R24和彼等均連接之碳原子一起形成（：=〇或環丙基； R27為 Η、_〇11或 q-Q烷基； R2 8與R2 9各獨立選自包括Η與Cl _c2烷基； C3 環燒 =S、環丙
R30與R3 1各獨立選自包括Η、_〇h、q -C6燒基 基、A-C：8)環虎基（Cl-C6)烷基及 _c(〇)NRi3Ri4 ;或 R30與R31和彼等均連接之碳原子一起形成^ 基環或=NR3 6 ; ^2與R33各獨立選自包括Η與（VC6烷基； R34為 Η、CKC6烷基、（：3-(：8環烷基、（C3-C8)環 基或幾基（c2-c6)規基； R35為η、（VC6烷基、〇3必環烷基、（c c ^•基（CVC6)燒 基、_P(0)(0H)2 '埽丙基、羥基（c2-c6)淀基、 •11· 1329511 (6) c6)烷基、-S〇2 R1 5 或-(CH2 )2 -NCR1 2 )-S〇2 -R1 5 ; R36為 H、Ci_C6烷基、C3-C8環垸基、（C3-C8)環烷基（C^-Cg)燒 基、-N02、_CN 或 OR12 ; R37為1至3個取代基，獨立選自包括Η、Q-C6烷基、-OH 、Ci -C6燒氧基及鹵素； r為1至3 ; χ2 為-NR] 5、_〇_、._s_、-§(〇)_、_s〇2 _、-CH? -、-CF〗-或-CRl 2 F-; X3 為-NR34-、-N(CONR13R14)-、-N(C02R13)-、-N(S02R15)-、_ N(COR12)-、-N(S〇2_NHR13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S02-、-CH2-、-CF2-或-CR12F-; n3為1至5 ;及 n5為1 +至3。 本發明包含至少一種具有式（I)之化合物，包括具有式⑴ 之化合物之任何及所有非對映異構物、對掌異構物、立體 異構物、區域立體異構體、旋轉異構物、互變異構物及前 體藥物，以及其相應鹽、溶劑合物（例如水合物）、醋類等 。具有式（I)之化合物可用於治療多種疾病、徵候及生理學 病症，譬如呕吐、抑#、焦慮及咳嗓：。 本發明之另一方面包括一種醫藥組合物，其包含式（I)化 合物，單獨或伴隨著另一種活性劑，及供其使用之藥學上 可接受之載劑或賦形劑。本發明化合物與組合物可單獨使 用或併用其他活性劑，及/或用於治療多種疾病、徵候及 生理學病症（譬如於本文中所揭示者）之治療方法。 詳細說明 -12 - 1329511 (7) 吞明_雜 下述定義與術語係於本文中使用，或者係為熟練技師所 已知。除非其中另有述及，否則下述定義係適用於整個本 專利說明書與申請專利.範圍。不管一種術語係獨自使用或 併用其他術語，此等定義均適用，除非另有指出。因此， ”烷基”之定義適用於''烷基"，以及”羥烷基"、”鹵烷基”、 ”烷氧基"等之”烷基”部份。 於本文中使用之"經取代''一詞，係意謂在特定結構中之 一或多個原子，通常為氫原子，被選自特定基團之原子或 基團置換。在其-中超過一個原子可被選自相同特定基團之 取代基置換之狀況中，除非另有指明，否則取代基在每一 位置上，可為無論是相同或不同。 於本文中使用之”雜原子”一詞，係意謂氮、硫或氧原子 。於相同基團中之多重雜原子，可為相同或不同。 於本文中使用之''烷基”一詞，係意謂直鏈或分枝狀烴鏈 ，具有所指定之碳原子數。若碳原子數未指定，則碳鏈係 為一至二十四個碳原子，更佳為一至十二個碳原子，.且最 佳為一至六個碳原子。 於本文中使用之”環烷基''一詞，係意謂飽和、安定、非 芳族碳環，具有三至八個碳原子。環烷基可連接於會造成 安定結構之任何内環碳原子上。較佳碳環族環具有三至六 個碳。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基等9 於本文中使用之"芳基''一詞，係意謂芳族、單-或雙環 狀碳環族環系統，具有一至二個芳族環。芳基部份基團通 1329511 赛明說明屬義 (8) 常具有6至14個碳原子，其中芳基部份基團之所有可採用 之可取代碳原子，係意欲作為可能之連接點。代表性實例 包括苯基、異丙苯基、奈基、四氯奈基、氣印基、苹基等。 於本文中使用之”雜芳基”一詞，係意謂單-或雙環狀化 學上可行之環系統，含有一或兩個芳族環，及1至4個氮、 氧或硫原子於芳族環中。典型上，雜芳基係表示五或六個 原子之環狀基團，或九或十個原子之雙環狀基團，其中至 少一個為竣，且具有至少一個氧、硫或氮原子"插入具有 足夠數目7Γ電子之碳環中，以提供芳族特性。代表性雜芳 基（雜芳族基團）係為吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、 吃喃基、苯并吱喃基、11塞吩基、苯并11塞吩基、4唑基、〇塞 二嗅基、咪咬基、！7比峻基、三嗤基、四唆基、異？塞咬基、 苯并P塞吐基、苯并°号σ圭基、p号嗅基、P比洛基、異崎峻基、 1，3,5-三啩基及^丨哚基。雜芳基可經過任何可取代碳或氮上 之一個鍵結，接合至分子之其餘部份。 於本文中使用之”雜環烷基"一詞，係意謂飽和環狀環， 具有3至8個成員，較佳為5或6個成員，且包含2至7個碳 原子，及1至3個雜原子，獨立選自包括-0-、各、-3(0)-、-802-及-NR3 5 -。典型雜環燒基環係為四氫ρ比嘻基、四氫咪吐基 、六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基等。雜環烷基環可 經過無論是可取代環碳或可取代環氮，連接至此結構之其 餘部份。 於本文中使用之”雜環烯基”一詞，係意謂環狀環，具有 3至8個成員，較佳為5或6個成員，且包含2至7個碳原予 -14- 1329511 (9) ，及1至3個雜原子，獨立選自包括-Ο-、-S-、-S(0)-、-S〇2 -及-NR3 5-，並具有至少一個雙键在環中，但並未具有芳族 特性。此種環之實例為：
，其中該環可經過無論是可取代環 碳或可取代環氮，連接至此結構之其餘部份（例如，於R4 中，當G為雜環烯基時，其可經過無論是可取代環碳或可 取代環氮，接合至（CR28R29)nl基團）。 當R4與R5和1、-2或3個基團形成環時，該基團獨立選自X2 ，且1或2個X2為碳，該環之可變大小可藉由n4與n7界定， 其係獨立選自0-5，其條件是n4與n7之總和為1至5。一種典 型結構，其中雜原子為-NR3 5 -，X2為-CH2 -，且R3 〇與R3 1 —起 形成羰基，其係以下式表示
當R4與R5和彼等所連接之碳一起形成雜環烯基環時，此 種環之實例為
於本文中使用之π烷氧基一詞，係意謂氧原子被結合至 烴鏈，譬如烷基或烯基（例如-0-烷基或-0-烯基）。代表性烷 1329511 (10) 氧基包括曱氧基、乙氧基及異丙氧基。 於本文中使用之”羥烷基π —詞，係意謂經取代之烴鏈， 較佳為烷基，具有至少一個羥基取代基（意即-oh)。代表性 羥烷基包括羥甲基、羥乙基及羥丙基。 於本文中使用之"_基”或”鹵素”術語，係意謂氯基、溴 基、氟基或碘基原子基團。 除非另有已知、敘述或顯示係為相反的，否則多重術語 取代基（被合併以確認單一部份基團之多重術語）對主題結 構之連接點，係-經過此多重術語之最後指稱術語。例如， ”芳烷基”取代基係經過取代基之"烷基”部份，連接至標的 結構。反之，當取代基為”烷基芳基”時，其係經過取代基 之"芳基”部份，連接至標的結構。同樣地，環烷基烷基取 代基，係經過取代基之後述’'烷基"部份，連接至標的（例 如結構-烷基-環烷基）。 當一變數於結構式中出現超過一次時，例如R8，其在每 一存在處之定義，係與其在每一個其他存在處之定義無關。 於本文中使用之”前體藥物”一詞，表示化合物係為藥物 先質，其在投予病患後，會經由化學或生理過程在活體内 釋出該藥物（例如，一種前體藥物，在被帶至生理pH值或 經過酶作用時，係被轉化成所要之藥物形式）。前體藥物 之討論係提供於T. Higuchi與V. Stella,前體藥物作為新穎傳輸 系統，A.C.S.討論會系列第14卷（1987)，及藥物設計上之生物 可逆載體，Ε· B. Roche編著，美國醫藥協會與Pergamon出版社 (1987)，其每一件均以其全文併於本文供參考。 -16- 1329511
(ii) 於本文中使用之π組合物”一詞，係意欲涵蓋一種以特定 量包含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特 定量組合所形成之任何產物。 ·) 於操作實例中所示者或其中另有述及之情況以外，使用 於本專利說明書與申請專利範圍中，表示成份、反應條件 等之數量之所有數目，應明瞭係在所有情況中藉由術語" 約"作修正。 指稱具有式（I)之化合物：
或其藥學上可接受之鹽，較佳係為以下化合物，其中
Ar1與Ar2各較佳為
.其中R8、R9及R1 G各獨立為如上文發明内容中之定義。更佳 情況是，對Ar2而言，R1 0為Η，且R8與R9係獨立選自包括-CF3 、-CHF2、-CH2F、鹵素、CVQ 烷基、-OCF3 及-OR12 ;對 Ar1 而 言，R9與R1Q係獨立選自包括Η、-0H及鹵素。變數n2較佳為 1或2。 X1較佳為-0-或-NR3 4 -。更佳X1為-0-。 -17- 1329511 (12) R1與R2各較佳係獨立選自包括Η與Ci -C6烷基。更佳情況 是，R1與R2各獨立選自包括Η與CH3。 R3較佳係選自包括11與CrQ烷基。更佳R3為Η。 各R6較佳係獨立選自包括Η與烷基。又更佳情況是 ，各R6為Η。 各R7較佳係獨立選自包括Η與q -C6烷基。又更佳情況是 ，各R7為Η。 更佳為結構II化合物
其中X1為-0-或-NR3 4 - ; R8與R9係獨立選自包括-CF3、-CHF2、 -CH2F、鹵素、Ci-Q烷基、-0CF3& -OR12 ; R9與 R1G係獨立選 自包括H、-OH及鹵素；及n2為1或2。 較佳式I與式II化合物係為其中R4與R5之一為Η，而另一 個為-C(R28R29)nl-G，其中〜為❻、1或2。更佳化合物為其中 R4與R5之一為H，而另一個係選自包括-NR13R14、-NR12C(0)R14 、-c(o)nr13r14、-〇C(0)R14、-oc(o)nr13r14、nr12c(o)or13、 -C(0)0R13 ' -NR1 2 (C(O)NR1 3 R14) ' -NR12S02R13 ' -S02NR13R14 ' R19- 雜芳基，
-18 - 1329511 (13)
又更佳之此種化合物為其中R1 2與R27係獨立選自包括Η與 q -C6烷基，尤其是Η與-CH3，且更尤其是兩者皆為Η ; η3為 2或3;及η5為1或2。
於另一項具體實施例中，較佳式I與式II化合物係為其中 R4 為-NR1 3 R14、-NR1 2 CCCOR1 4、NR1 2(:(0)0111 3、-NR1、。(。輝13!^ 4) 、-OH '-CKCrQ)烷-基、-0-(C3-C8)環烷基、-0C(0)R14、-0C(0)NR13R14 、-NR12S02R13、-S02NR13R14、R19-雜芳基，
其中 X2 為-0-、-S-、-CH2 -或-NR3 5 及 R5 為-CXCOOR1 3 或-CCC^NR13 R14 。更佳化合物為其中R12係獨立選自包括H、q -C6烷基及 C3 -C8環烷基；R2 7為Η ; n3為2或3 ;及n5為1或2。 式I與II化合物之又另一項較佳具體實施例，係為其中R4 與R5和彼等均連接之碳原子一起形成4-至8-員雜環烷基或 雜環晞基環，含有1至3個獨立選自X2之基團，其條件是至 少一個X2為-NR3 5 -、-0-、-S-、-S(0)-或-S02 -，此環係視情況 -19- 1329511
(14) 被1至6個獨立選自包括R3G與R3 1之取代基取代。更佳化合 物為其中4-至8-員環係選自包括： 0 〇 OR30 〇广 、知〇，, ^:知3、聲及 > 其中 R_35為 Η、Ci_C6燒基、C3_Cg環燒基、（C3_Cg)壤燒基（Ci-Cg) 娱•基或經基（Ci_Cg)fe 基；115為 1、2 或 3，χ2為-NR35-、-CH2-、-0-或-S- ; R3 0為Η、Ci -C6烷基或C3 -C8環烷基；及R3 1為Η 、-0Η或q -C6烷基。尤佳為4-至8-員環，選自包括
此環係視情況被R3G與R3 1取代。 又另一組較佳化合物，其中R4與R5形成環，係為其中該 環係選自包括
-20- 丄⑽511
(15) 其中R3 0為Η、C! -C6烷基或C3 -C8環烷基；R3 1為Η、-OH或Ci · C6燒基；各R3 5係獨立選自包括η、Cl _c6烷基' C3 -C8環烷基 A-Cs)環烷基（CrC6)虎基及羥基（q-Q)淀基；n4與〜係獨立 為0·5 ’其條件是n4與n7之總和為i_5。尤佳為4-至8-員環， 選自包捂
此環係視情況被R3 〇與R3 1取代。 Ο
〇!α/
於本發明之又再另-項具體實施例中，較佳為R4與R 至=一個，對Ar〗取代基係呈順式取向。
R::較佳為Cl-c6烷基或_CF3。更佳Ri5為W烷基。 R較佳為Η或·Cl_C6燒基。更佳W 又更佳 為Η。 芳基環上之取代基，且較 -CF3 ' -CHF2 ' -CH2F ' -ocf3 選自包括H與（VC6烷基。 各R19為在其所連接之芳基或雜 佳係獨立選自包括Η、Cl_C6烷基、 ' -〇CHF2及-〇Ch2F。更佳為各R19係 較佳r為1或2。更佳Γ為1。 R 1與R2 2各較佳係獨立選自包 與R22係各獨立選自基圈Η與ch3 括Η與q -C6烷基 更佳R21 -21 · (16) (16)1329511 R23與R24各較佳俏俾、π 獨互選自包括只與〇-0：6烷基，或r23與 :起為=0。更佳為r23與r24各獨立選自基團_ R、R29較佳係獨立選自包括Η與碼。 R3。與R31較佳係獨立選自包括— Ci_C2烷基或r3。與R31 一起為=〇。更佳R、r31係各獨立選自包括Η與-Ch3。 R與R33較佳係獨立選自包括H與CH^。又更佳r32與r33 係各為Η。 R較佳為Η或C! -C：6烷基。更佳R3 6為Η或_CH3。 R較佳為1或2個取代基，選自包括h、-Cij3及鹵素β 本發明之較佳化合物係為示於下文實例3, 9, 12a，13,14, 15, 2〇, 23, 29, 36, 40, 43b, 44b, 45, 50, 53, 56b, 57, 60a, 61, 62, 63, 72a, 73b, 74a, 75b, 76a, 82a, 82b，90, 96, 105, 106b，109, 110a, Ilia, 112 及 113 中者。更佳為實例 12a，43b，72a，73b，109, 110a 及 111a 之化合物。 具有式（I)之化合物可為NK!受體之有效拮抗劑，並具有其 内源催動劑物質Ρ，於Niq受體位置上之作用，因此可用於 治療因該受體之活性所造成或惡化之症狀。具有式（I)之化 合物之活體外與活體内NK!、NK2及Νκ3活性，可藉由此項 技藝中已知之各種程序測定，譬如針對其抑制NKi催動劑 物質P活性之能力之試驗。神經激肽催動劑活性之抑制百 分比，為在最大專一性結合（"MSB”）百分比與1〇〇%間之差異 。MSB之百分比係藉由下列方程式定義，其中"dpm"表示" 每分鐘之分解作用"： (未知之dpm)-(非專一性結合之dpm) % MSB =--—--------X 100 (全部結合之dpm)-(非專一性結合之dpm) -22- 1329511
(17) 然後，將化合物產生結合作用之50%抑制下之濃度，用以 測定抑制常數（"Ki”），利用Chang-Pmsoff方程式進行。 活體内活性可藉由在沙鼠中抑制催動劑引致之足部放流 進行度量，如在Science, 2M，1640-1695 (1998)中所述者，其係以 全文併於本文供參考。應明瞭的是，具有式（I)之化合物可 ^ 顯示不同程度之Niq拮抗劑活性。例如，某些化合物可比 ， 其他化合物顯示較強NIQ拮抗劑活性。 當藉由Ki值（以nM表示）度量時，本發明化合物對NKi受 體顯示有效親和-力。本發明化合物之活性（功效）係藉由度 量其Ki值而測得。Ki值愈小，化合物拮抗NKi受體愈具有 活性。本發明化合物顯示廣範圍之活性。具有式（I)之化合 物之NKi平均Ki值，一般涵蓋從0.01 nM至约1000 nM之範圍， 較佳為約0.01 nM至約500nM，其中從約0·01 nM至約100 nM之 數值為更佳。又更佳為對NKi受體具有平均Ki值從0.01 nM至 約10 nM之化合物。最佳化合物具有NKi平均Ki值從0.01 nM至 約3 nM。上文指出之較佳化合物具有下列Ki值：實例43b : Φ ) 0.77 nM ； 72a ： 0.66 nM ； 73b ： 0.2 nM ； 109 ： 0.1 nM ； 110a ： 0.41 nM ； 及 111a : 0.38 nM。 „ 本發明化合物對於拮抗NKi受體，亦為高度選擇性，這 與拮抗（i) NK2及/或（ii) NK3受體不同。當NKi受體之Ki對NK2 受體之Ki，及/或獨立地對NK3受體之Ki，化合物之選擇比 大於約100時，則此化合物在本文中係被定義為Niq受體之 選擇性拮抗劑，此係個別地與NK2及/或NK3受體不同。 具有式（I)之化合物可具有至少一個不對稱碳原子。所有 -23- 1329511 (18) mmm 異構物，包括立體異構物、非對映異構物、對掌異構物、 區域立體異構體、互變異構物及旋轉異構物，係意欲涵蓋 為本發明之一部份。衍·生自具有式（I)之化合物或其先質之 前體藥物、鹽、溶劑合物、酯類等，亦在本發明之範圍内 。本發明包括d-與1-異構物，呈純式及呈互混物，包括消 旋混合物。異構物可使用習用技術製備，無論是經由反應 光學上純或光學上富含之起始物質，或藉由分離具有式（I) 之化合物之異構物。熟諳此藝者將明瞭，對一些具有式（I) 之化合物而言，游定異構物可比其他異構物顯示較大藥理 學活性。 關於具有式（I)之化合物，有許多用途。例如，具有式（I) 之化合物可在哺乳動物譬如人類中，作為神經激肽受體，· 特別是Niq受體之拮抗劑使用。因此，其可用於治療與預 防多種哺乳動物（人類與動物）疾病狀態（生理學病症、徵 候及疾病）之一或多種，例如呼吸疾病（例如慢性肺臟疾病 、枝氣管炎、肺炎、氣喘、過敏反應、咳嗷及枝氣管痙攣） 、炎性疾病（例如關節炎與牛皮癬）、皮膚病症（例如異位 性皮炎與接觸性皮膚炎）、眼科學病症（例如視網膜炎、眼 睛高血壓及白内障），中樞神經系統症狀，譬如抑鬱（例如 神經官能抑鬱）、焦慮（例如一般焦慮、社會焦慮及恐懼焦 慮病症）、恐怖症（例如社會恐怖症）及兩極病症，上癌（例 如酒精賴藥性與精神活性物質濫用）、癲癇、感受傷害、 精神病、精神分裂症、阿耳滋海默氏疾病、AIDS相關痴呆 症、Towne氏疾病、壓力相關病症（例如創傷後壓力病症）、 -24- 1329511
(19) 強迫觀念/強迫行為病症、進食病症（例如貪食、食慾缺 乏神經質及狂吃）、躁狂、月經前徵候簇、胃腸病症（例如 刺激性腸徵候誤、克隆··氏病、結腸炎及p區吐）、動脈粥瘤 硬化、纖維化病症（例如肺纖維變性）、肥胖、第II型糖尿 病、疼痛相關病症（例如頭痛，譬如偏頭痛、神經病原性 疼痛、手術後疼痛及慢性疼痛徵候簇）、膀胱與生殖泌尿 病症（例如組織間質膀胱炎與尿失禁）及惡心。特定言之， 具有式（I)之化合物可用於治療與微血管滲漏及黏液分泌有 關聯之疾病狀態-。·因此，本發明化合物特別可用於治療與 預防氣喘、嘔吐、惡心、抑鬱、焦慮、咳漱及疼痛相關病 症。 於本發明之又另一方面，係提供一種方法，在需要治療 之哺乳動物中，拮抗物質P在神經激肽-1受體位置上之作 用，或阻斷一或多種神經激肽-1受體，其包括對該哺乳動 物投予有效量之至少一種具有式⑴之化合物。 於本發明之另一項具體實施例中，可將有效量之一或多 種本發明NKi受體拮抗劑，與有效量之一或多種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（"SSRI")併用，以治療抑鬱或焦慮。SSRI 會經過其抑制以神經元方式釋出5-經色胺之突觸前再蓄積 ，而改變5-羥色胺之胞突接合利用性。U.S. 6，162,805，其全 文係併於本文供參考，揭示一種以ΝΚ!受體拮抗劑與SSRI之 組合療法，以治療肥胖之方法。具有式（I)之本發明化合物 可與SSRI —起合併於單一醫藥组合物中，或其可與SSRI同 時地、一致地或相繼地投藥。 1329511 (20). 戀 已知許多化學物質會經過其抑制以神經元方式釋出5-羥 色胺之突觸前再蓄積，而改變5-羥色胺之胞突接合利用性 。代表性SSRI係包括但，不限於下列：.氟西丨丁（fluoxetine)、氟 伯斯胺（fluvoxamine)、帕西丁（paroxetine)、捨塔林（sertaline)及其藥 學上可接受之鹽。其他化合物可容易地進行評估，以測定 其選擇性地抑制5-羥色胺再攝取之能力。因此，本發明係 關於一種醫藥组合物，其包含至少一種具有式（I)之NKi受 體拮抗劑，與至少一種SSRI，及一種治療上文確認之哺乳 動物疾病狀態之-方法，此方法包括對需要此種治療之病患 投予有效量之醫藥組合物，其包含至少一種具有式（I).之NKj 受體拮抗劑，且併用至少一種SSRI，譬如上文所列舉者之 —» 〇 於另一方面，本發明係關於一種治療嘔吐之方法，其包 括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種具有式⑴ 之NIQ受體拮抗劑。本發明化合物特別可用於治療延遲展 開之嘔吐，譬如在化學療法投藥後歷經24小時至數天。參 閱Gonzales等人，腫瘤學特輯，第5卷（2002),第53-58頁。至少一 種NIQ受體拮抗劑，與至少一種其他止吐劑，譬如5-羥色 胺5-HT3受體拮抗劑、皮質類固醇或經取代之苯甲醯胺，其 組合可用以治療其他形式之p區吐，例如因化學療法、放射 、移動及醇（例如乙醇）所引致之急性嘔吐，及手術後惡心 與嘔吐。5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑之實例為巴隆西從 (palonsetron) ' 多拉西從（dolasetron)、翁丹西從（ondansetron)及葛來 尼西從（granisetron)或其藥學上可接受之鹽。適當皮質類固醇 -26- 1329511
(21) 之實例為地塞米松。經取代苯甲醯胺之實例為胃復安 (metoclopramide)。 用於治療嘔吐之較佳組合，包括式I化合物與5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑；式I化合物與皮質類固醇；式I化合物與 經取代之苯甲醯胺；式I化合物、5-羥色胺5-HT3受體拮抗 劑及皮質類固醇；以及式I化合物、經取代之苯甲醯胺及 皮質類固醇。 當本發明NIQ受體拮抗劑·與SSRI、5-羥色胺5-HT3受體拮抗 劑、皮質類固醇-或經取代之苯曱醯胺合併，以投予需要此 種治療之.病患時，兩種或多種活性成份可同時地、連續地 (在相對較短時間内一種接著一種）或相繼地（於一段時間 内，第一種，然後是另一種）投藥。 因此，本發明化合物可單獨採用或併用其他藥劑。除了 上述NKi受體拮抗劑/ SSRI或5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑组合 療法以外，具有式（I)之化合物可與其他活性劑併用，譬如 其他類型之NIQ受體拮抗劑、類前列腺素、％受體拮抗劑 、α-腎上腺素能受體催動劑、多巴胺受體催動劑、黑可提 素（melanocortin)受體催動劑、内皮肽受體拮抗劑、内皮肽轉 化酶抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、血管收縮素轉化 酶抑制劑、中性金屬内肽酶抑制劑、ETA拮抗劑、腎浩素 抑制劑、5-羥色胺5-HT2c受體催動劑、感受傷害素受體催動 劑、P激酶抑制劑、钾通道調節劑及/或多重抗藥性蛋白 質5之抑制劑。供與本發明化合物之組合療法用之較佳治 療劑，係為下列：類前列腺素，譬如前列腺素Ei ; 腎上 -27 - 1329511
(22) 腺素能催動劑，譬如驗妥拉明（Phentolamine)甲燒續酸鹽；多 巴胺受體催動劑，譬如阿樸嗎啡；血管收縮素Π拮抗劑， 譬如若沙坦（losartan)、愛.貝沙坦（irbesartan)、法沙坦（valsartan)及 坎地沙坦（candesartan);及ETA拮抗劑，譬如伯仙坦（bosentan)與 ABT-627。其他藥劑之劑量範圍可自文獻決定。 關於由本發明所述之化合物製備醫藥組合物，惰性藥學 上可接受之載劑可為無論是固體或液體。固體形式製劑包 括粉末、片劑、可分散性顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉 末與片劑可包含-約5至約95百分比之活性成份。適當固體 載劑係為此項技藝中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石 、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊，可作為適於口 服投藥之固體劑量形式使用。藥學上可接受載劑之實例與 各種组合物之製法，可參閱A. Gennaro (編著），Remington :製藥 科學與實務，第 20 版（2000)，Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore，MD。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。作為實例者 ，可指出水或水-丙二醇溶液供非經腸注射，或添加增甜 劑與遮光劑供口服溶液、懸浮液及乳化液用。液體形式製 劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。 適用於吸入之氣溶膠製劑，可包括溶液，及呈粉末形式 之固體，其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣 體，例如氮。 亦包括固體形式製劑，其係意欲*在使用之前不久，被轉 化成液體形式製劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液 體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。 -28- 1329511
本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取 乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，且可被包含在 基質或儲器型之經皮貼.藥中，其係習用於此項技藝中，供 此項目的使用。 此化合物較佳係以口服方式投藥。 此醫藥製劑較佳係呈單位劑量形式。在此種形式中，製 劑係被再分成適當大小之單位劑量，含有適當量之活性成 份，例如達成所要目的之有效量。 活性化合物在單位劑量製劑中之量，可根據特定應用進 行改變或調整，從約0.01毫克至約4,000毫克，較佳為約0.02 毫克至約1000毫克，更佳為約〇.〇3毫克至約500毫克，且最 佳為約0.04毫克至約250毫克。 所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴 重性而改變。測定對於特定狀況之適當劑量服法，係在此 項技藝之技術範圍内。為方便起見，可將總日服劑量區分 ，且在一天期間分次投藥，按需要而定。 本發明化合物及/或其藥學上可接受鹽之投藥量與頻率 ，係根據負貴臨床師之判斷作調整，考慮一些因素，譬如 病患之年齡、症狀及大小’以及被治療病徵之嚴重性。對 口服投藥之典型建議每日劑量服法，其範圍可為約0.02毫 克/天至約2000毫克/天，在二至四份分離劑量中。 NKi受體拮抗劑且併用SSRI或5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑（5-HT3)在單位劑量製劑中之量，可以改變或調整，從約10至 約300毫克N&受體拮抗劑，與約10至約100毫克SSRI或5-HT3 -29- 1329511
(24) 併用。NKi受體拮抗劑且併用SSRI或5-HT3在單位劑量製劑中 之進一步量，可以改變或調整，從約50至約300毫克Niq受 體拮抗劑，與約10至約.100毫克SSRI或5-HT3併用。N&受體 拮抗劑且併用SSRI或5-HT3在單位劑量製劑中之又進一步量 ，可以改變或調整，從約50至約300毫克NIQ受體拮抗劑， 與約20至約50毫克SSRI或5-HT3併用，依特定應用而定。皮 質類固醇與經取代苯甲醯胺之劑量程度，可自文獻決定。 或者，式I化合物與其他藥_劑之個別劑量形式，可被提 供於單一包裝中-，' 作成套件，以便於病患使用。當個別成 份必須以不同劑量形式（例如片劑與膠囊）或於不同劑量時 間表下投藥時，這是特別有用的。 於病患症狀改善時，若必要可投予本發明化合物、組合 物或組合之維持劑量。接著，投藥之劑量或頻率或兩者可 作為徵候之函數，減少至保持經改善症狀之含量下。當徵 候已被減輕至所要程度時，治療應停止。但是，在疾病徵 候之任何再發生時，病患可能需要以長期為基礎，進行間 歇性治療。 本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在， 包括水合形式。一般而言，使用藥學上可接受之溶劑，譬 如水、乙醇等之溶劑化合形式，對本發明之目的而言，係 相當於未溶劑化合形式。 本發明化合物可與有機及無機酸形成藥學上可接受之鹽 。供鹽形成之適當酸之實例，係為鹽酸、硫酸、磷酸、醋 酸、檸檬酸、丙二酸、柳酸、蘋果酸、反丁烯二酸、琥珀 -30- 1329511 (25) ¥fmm 酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸，及熟諳此藝者所 習知之其他礦酸與羧酸類。此等鹽係以習用方式製成'使 自由態鹼形式與足量所要之酸接觸，以產生鹽。自由態鹼 形式可經由以適當稀驗水溶液，譬如稀氫氧化麵、碳酸鉀 、氨或碳酸氫鈉水溶液處理該鹽而再生。自由態驗形式可 能在某些物理性質上稍微不同於其個別鹽形式，譬如在極 性溶劑中之溶解度，但對本發明之目的而言，此等鹽在其 他方面係相當於其個別自由態驗形式。 本發明之酸性化合物（例如具有羧基之化合物）係與無機 及有機鹼形成藥學上可接受之鹽。此種鹽類型之代表性實 例係為鈉、鉀、鈣、鋁、金及銀鹽。亦包括與藥學上可接 受之胺類所形成之鹽，該胺類譬如氨、烷基胺類、羥烷基 胺類、N-甲基葡萄糖胺等。 下列係為製備具有式（I)之化合物之一般與特定方法。當 於本文中使用時，下列縮寫係定義如下： RBF為圓底燒瓶； RT為室溫，
Me為甲基；
Bu為丁基；
Ac為乙醯基；
Et為乙基；
Ph為苯基； THF為四氫吱喃； OAc為醋酸鹽； -31 - 1329511
(26) (Boc)2〇為二碳酸二-第三-丁酷； (Boc)為第三-丁氧羰基； TLC為薄層層析法； LAH為氫化鐘銘； LDA為經二異丙基胺； CDI為1，1-幾基二咪峻； HOBT為起基笨并三σ坐； DEC為1 [3-(一甲胺基）丙基]_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽； TFA為三氟酷酸·.； MTBE為.第三-丁基曱基链； DIEA或i-Pi：2 E^:N為二異丙基乙胺； 預備板為預備之薄層層析法； DMF為二甲基甲醯胺； DMPU 為 1，3-一 甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-ρ密唉酮； TEMPO為2,2,6,6-四甲基-1-六氫吡啶基氧基之自由基 BuLi為丁基鋰； 4鉀雙（三甲基矽烷基）胺；及 DBU為丨，8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯。 具有式（I)之化合物可使用熟諳此藝者已知之方法製備 典型程序係描述於下文，惟熟練技師將明瞭其他程序。 用，且此程序可適當地經修正，以製備式①範圍内 化合物。 一般製備方法 應之經保護今嗤 具有式（I)之化合物可一般性地製自其相 -32- 1329511
(27) 咬銅衍生物A1，如在下文條件下所示，其中Ar1與Ar2各如 發明内容中之定義；X1為-0- ; Rl至R3 3，各互相獨立地如發 明内容中之定義；及n2為1。 經保護吟唑啶酮A1之立體選擇性烷基化作用，係提供經 保護之噚唑啶酮A2。以還原劑譬如LAH之部份還原，係提 供乳酸蓁酚A3。Wittig反應係提供其相應之烯烴A4 »婦烴A4 之氫化作用與環化作用，係提供内醯胺A5。若於氮上之保 護基（Pr)為Cbz，則其可在氫化條件下分裂。内醯胺A5氮之 去除保護，若必_要時，接著以還原劑，譬如LAH或LAH/A1C13 ，較佳為LAH/AICI3 ’使内醯胺還原，提供經取代之四氫峨 洛A6 〇
具有式I之化合物，其中η2為1 ’且R4為 3r14、-nr12so2r13 -NR1 2 (:(0)111 4 或-NRi2 ((:⑼视1 3 R14) 用氮保護（NP〇之甘胺酸酯Wittig試 ’亦可經由Wittig反應， 劑’其中Ργ·可為B〇c或Cbz 使乳酸茬酚A3轉化 化作用與去除保護（ 保護基，且Pr較佳為Cbz保護基，經由 成埽烴A7而製成。烯烴A7之鈀催.化氣 -33 - 1329511 (28) 若Pr為Cbz基團時），接著為自發性環化作用，將提供内醯 胺A8。當Pr不為Cbz或可容易地於標準氫化條件下分裂之 保護基時，則在烯烴A7之氫化作用後，接著為·ΝΗΡγ之去 除保護，及後續環化作用，以提供内醯胺Α8。N-Pr'之去除 保護，若必要則接著以還原劑，譬如LAH或LAH/A1C13，較佳 為LAH/A1C13，使内醯胺還原，提供胺基-四氫吡咯A9，其可 使用標準條件進一步官能基化，獲得N-取代之四氫吡咯A10。
R4 = -NR13R14, -NR12S02R13, -NR12C(0)R14, -NR12(C(0)NR13R14) 熟諳此藝者將明暸，烯烴A7雙鍵之立體選擇性氫化作用 ，亦可使用對掌性氫化觸媒，譬如對掌性铑觸媒進行，其 可提供對掌性酯All。保護基（若Pr、Pr’為Cbz基團時）於標 準氫化條件下之去除保護，接著為自發性環化作用，將提 供對掌性胺基-内醯胺A12。以還原劑，譬如LAH或LAH/A1C13 ，較佳為LAH/A1C13，使對掌性胺基-内醯胺A12還原，係提 供對掌性胺基-四氫吡咯A13，其可使用標準條件進一步官 能基化，獲得N-取代之四氫p比洛A14。 -34- 1329511 (29)
Η OMe H V-OMe ^ NH 立體選擇性 p^NhV Pr*N>C x1 pi 氫化 X1 R1 去除保護w hn^/ 〆Ϊ R^R^Sr2 環化 Ar1 p A7 A11 A12 (P. P* = Cbz) X1 R1 RAAr2 還原 HN Ar’ 官能基化. HN AT1 R4 NH,
R3 A13 % R4 = -NR13R14, -NR12S02R13, -NR12C(0)Rk, -NR12(C(0)NRl3R14) A14 具有式I之化合物，其中n2為2、3或4，可使用熟諳此藝 者已知之例行化-學方法，藉由乳酸莕酚A3之轉化成碳同系 化衍生物A15 (η為1、2或3)而製成。供此碳鏈同系化作用之 特別有用試劑係包括：Wittig化學，使用甲氧基甲基三苯基 溴化鳞或類似試劑，氰基甲基三苯基溴化鳞與Homer-Eiranons 擬案，及醛醇化學。個別地氫化與環化成6-、7-及8-員内 醯胺A17，及去除保護與還原成6-、7-及8-員經取代之還原 内醯胺A18，係類似前文所述之程序。
A3 Ο
Ο
p6 Ar1 R3 R1 R2 1心 r6 At1 R3 R1 R2 1. 氫化 2. 環化
1 .去除保護 2.還原
另一種製備醛AlS而其中R6, R7 = H之方法，係涉及乳酸苔 -35- 1329511
(30) 酚A3之Wittig同系物化成為乙烯衍生物A19，其在氫硼化作 用，較佳係使用9-BBN，及後續氧化作用，提供醛A20。
或者，具有式I之化合物，其中n2為2且X1為-0-，可利用 酮A21之轉變成亞磺醯基醯胺而製成，使用適當亞磺醯基 ®) 醯胺（外消旋或-對掌性）與異丙醇鈦，根據Cogan等人， Tetrahedron，.55, 8883 (1999)中所述之擬案進行。然後，將亞磺醯 基醯胺A22以適當晞丙基Grignard試劑處理，接著為臭氧分 解，提供越A24。熟諳此藝者將明瞭，添加晞丙基Grignard ，將提供A23，其中R6，R7 = H，其可在晞丙基位置進一步修 正，以併入得自R6與R7定義之官能基，使用例行化學方法 ，譬如烷基化與羥化作用。於醛A24上之Wittig化學，接著 為氫化作用、去除保護及環化作用，提供内醯胺A26。内 醯胺A26之標準還原作用，提供經取代之六氫吡啶A27，其 中n2為2。 . -36- 1329511 (31) 鋒丙基 Grignard 2.去除保護 Ar1 ^r7 臭氧分解 Xi Ri—— R2 Ar2 酮A21 亞績趨基酿胺A22 R4 豕 C02Me S-N# R' , 1,氬化 Ar1 A23
? fR% ? ff7 ^S-muV-R Wittia \ ^S^Kn-iV R 上〆S-NHy^R Wittig \xS-NhV R一七乂X：
Ar1 R3 R1 R2 2. 去除保護 3. 環化
A24 Ar1 R3 R1 R2 還原
A27 當X1如發明内容中之定義時，其中X1為醚、硫基或亞胺 基之酮A21，可使用數種不同方法，採用市購可得之物質 製成。可使酮A28接受醯化作用（Q1為-NH2、-OH或-SH)，還 原胺化作用（Q1為-NH2)，醚形成（Q1為-OH)，藉由標準烷基 化方法，硫醚形成（Q1為-SH)，藉由標準烷基化方法，或酯 化作用（Q1為-0H或-SH)。或者，可使其相應之醇A29氧化成 醛，並以芳基或雜芳基有機金屬試劑處理，接著氧化，獲 得酮A21。 酮A28 Q1 為 OH,-SH 或-NH2 件 條 準 標 1.氧化 化成 胺成形 化色形醚化 醢紅醚硫® 酮A21
2. Ar1M 酵A29 另一種製備酮A21之方法，係涉及鄰近芳基或雜芳基酮 之脫離基（譬如-Cl、-Br、-I、-OMs及-OTf)之親核性置換，例 如參閱W0 01/44200 (2001)，其係以全文併於本文供參考。因 -37- 1329511
(32) 此，經適當取代之笨乙晞或雜芳基環氧化物，可以適當親 核試劑開環，而得所要之X1 :
λ氧化· 環氧化物Α31 △ΑΧ 酮A21
At々q2 — 酮A3〇 Q2為脫離基，譬如 -C1，-Br，-I, -〇Ms 及-OTf 具有式I之化合物，其中巧為之且#或R5為-服R 、. NR12S02R13、& _^12((：：(()_131114，亦可製自酸 Α15 ，使用如前文關淤四氫吡咯化合物（n2= 1)所述之化學進行0 0
1. 去除保獲 2. 进原
Re Ar'R3 R1 R2 丨乂⑷ 官能基化 R7. r6 At'R3 R1 R2 A35 或 還原 h2n R4 = -nr13r14, -nr,2so2r'3, -N12C(0)R14. -NR12(C(0)NR13Ru) ·’、、p3此藝者將明瞭，烯烴A32雙鍵之立體選擇性氫化 用’·亦可使用對掌性氫化觸媒，譬如對掌性錄觸媒進行 其可k供對掌性酯A36。可使對堂料gt μ α 』便對军性酯Α36轉化成對掌性 月匕基化疋胺基-六氫吡啶化合物Α lL . 文用如前又關於铒 性T能基化之胺基_四氫吡咯化合物、' 、2 ~唧述之化學進早 -38- 1329511 (33) Η 〇χ Η 〇、 Ργ·ν3 一 OMe Ργ*ν3 一 OMe Λ R6 體選擇性 χ R6 Ηο »4jR7 氩化 .ΗηΛ ^R7 Ργ"Ν7^ Αγ1 prN〆 Ar1 A32 R6 /y1R3 R1 R2 1 官能基化 R7· A36 (若 Pr, Pr1 為 Cbz)
Re Ar1R3 R' R2_，Xi V
2.環化 〇6 Ar1R3 R1 R2
A39
H2NT,、^NH ·ί為2 A38 還原 -NR12C(0)R14, -NR12(C(0)NR13R,4) ,NH 〜扣 R4 = -NR13R14, -NR12S02R,3.
熟諳此藝者將明瞭，醛A15之同系物化作用，接著為如 前述之後續合成操作，將會造成環狀經還原内醯胺，其中 n2為3或4 -。 另一種製備具有式I而其中n2為2且X1為-0-化合物之方法 ，係涉及以適當經取代之烯丙基函化物，較佳為2-取代之 晞丙基溴化物，使胺衍生物A40烷基化成雙晞烴A41。使用 標準婦烴複分解條件，以Grubb氏或Schrock氏觸媒處理雙缔 烴A41，提供不飽和六氫吡啶衍生物A42。氮之去除保護與 氫化作用，提供六員環狀經還原之内醯胺或經取代之六氫 ·」 吡啶A43。若於氮上之保護基（Pr)為Cbz，則其可在氫化條件 下分裂。熟諳此藝者將明瞭，以4至5個碳原子長度而含有 . 末端烯烴之經適當取代之燒基鹵化物，使胺A40燒基化， 接著為如前述之後續合成操作，將會造成經取代之環狀經 還原内醯胺，其中n2為3或4。 -39- 1329511 (34)
1.去除保護 ; -! 2·氫化
A43 § R - COOCH3時’如前述之化學方法，係提供A46，其中 醋基可使用標準-化學，進一步轉變成其他官能基，譬如醯 胺（R4 = C〇NRI3r14)與醇（R4=CH2OH)。此外，六氫吡啶A46可 進一步被言能基化，使用之化學，譬如烷基化，若必要則 接著為氮之去除保護，提供經取代之六氫峨咬A47。
Crubb氏觸媒 —---► 1. 官能基化 丄 2. 去除保護（若必要時）·
A45 氫化
A46 R4 R5 c>3 R^Ar2 A47 另一種自乳酸莕酚A3製備具有式（I)化合物之方法，其中n2 為 1，X1 為-Ο-，且 R4 為-OH、-0-((：!-C6烷基）、環烷基） 、-〇-(Ci -C6 娱•基）-(C3 -Cg 壤燒基）、-OC^C^R14 或—oconr1 3 r1 4，係 涉及Wittig化學，提供其相應之烯烴酯A48。烯烴酯A48之氫 化作用，接著使用金屬氫化物還原劑，較佳為LiBH4，還原 -40- 1329511
(35) 成醇’及後續氧化作用，譬如Swem或漂白劑，獲得醒A5〇 。醛A50之環化作用，提供烯醯胺A51，其在羥化作用時， 較佳係使用硼烷，獲得，醇A52 ^醇A52可於標準氧化條件譬 如Swem氧化作用下氧化，獲得酮A53 ^以適當有機金屬試 劑處理此酮’提供三級醇A54。對於其中所要之R5取代基 · 不能直接以有機金屬試劑併入之情況，在R5位置上之進一 . 步官能基化可能是必須的。醇A54之羥基可使用標準化學 進一步官能基化，接著去除保護，獲得二取代之四氫吡咯#、) A55。或者，二級醇A52在標準條件下之進一步修正，及氮 之去除保護’提供單取代之四氫p比洛A56。
| 1·官能基化 丄2.去除保謹 t或去除保護 I 1.官能基化 丄2.去除保镬 ▼或去除保護
R4
X1 R1 R^Ar2 A56
A55 R4 = ·0-烷基，Ό·環烷基， -0C(0)R!
R4 = 洗基，·0·環坑基，坑基-環枝基， -0C(0)R' 4 , -OCCONR1 3 Rl 4. -〇H
u拔基-環&基·1 ,-OCiOJNR1 3 R1 4 » *°H -41 - 1329511 (36) 具有式I之化合物’其中n2為2，χ1為-〇_ ’且R4為-OH、-〇-(q _c6 炫基）、_〇_(C3 _Cs 環燒基）、-0-(Ci -C6 炫基）-(C；3 -Cg 環燒基） 、_〇c：(0)R14 或-OCONR13R14，可製自乳酸莕酚 A3。Wittig 化學 ，接著為氫化作用與環化作用，在弱酸性條件譬如對-甲 笨磺酸中進行，提供烯驢胺A59。使用如上文關於晞縫胺A51 所述之合成操作，埽醯胺A59將造成二取代之六氫吡啶A63
1. RM
pr^N7<^vXVR1 2.官能基化 p〆’ Ar1 R2 Ar2 Ar' A61 ,xVR， 3 R2 Ar2 A62
A64 R4= Ο-洗基，Ό-環《基，-0·烷基環烷基， -0C(0)R' 4 , -0C(0)NR' J R1 4 , -OH R5 1.官能基化 去除保镬 或去除保護
R4 = 0-炫基，Ό-環烷基，·〇-坑基環炫基， -0C(0)R' 4 , -0C(0)NR' 3 R1 4 , -〇h 熟諳此藝者將明瞭乳酸答紛A3之同系物化成為兹A15 ’ 其中n2為2或3，接著為如前述之後續合成操作，將造成單 取代之環狀胺A64或二取代之環狀胺A63’其中n2為2或3。 具有式I之化合物，其中n2為1、2、3或4，X1為-〇-，且r4 -42- 1329511 (37) 與R5和彼等均連接之碳一起形成化學上可行之5員環，其 可製自相應酮類。使酮A65轉變成其相應之乙内醯脲A66， 其方式是與KCN /碳酸銨一起在乙醇/水混合物中加熱， 或利用熟諳此藝者已知之替代標準條件。使此胺去除保護 ，而得乙内醯脲A67，可藉由還原作用，較佳係使用LAH/A1C13 ，使其轉化成相應脲類似物A68。或者，可使用Kubik，S.; Meissner, R.S. ; Rebek, J. Tetrahedron Lett. 35, 6635 (1994)中所述之擬案 ，使乙内醯脲A66分裂成胺基酸A69。於胺基酸A69之標準 保護成為胺基甲-酸酯衍生物（Pr')之後，接著為羧酸之活化 作用。以光氣或光氣相當物，較佳為三光氣，進行處理， 係為使酸活化之一種此類方法。NBoc-UNCA A71以還原劑， 較佳為硼氫化鋰，進行還原，獲得醇A72，可使其轉化成 五員環狀化合物，譬如胺基甲酸酯A73，其方式是使用鹼 ，較佳為NaH，進行分子内環化作用（若Pr’為胺基曱酸酯保 護基譬如Boc時），接著去除保護。或者，藉由標準氧化條 件，譬如Swem氧化作用，並使用熟諳此藝者已知之例行化 學，使醇A72氧化成NBoc-醛A74。可使NBoc-醛A74轉化成環 狀類似物，譬如T-内醯胺A75。 -43- 1329511 (38)
感：： A74
又 Iij 為 1,2^ 成4 標準轉 A71 豕變
HN> Ar1> r3 R2 At2 A73 具有式Ϊ之化合物，其中n2為i、2、3或4，χι為·〇·，且r4 為-NR13R14、S〇2Rl3、-NR12COR14、-NR12C(0)0R13 或· NR12(CONR13R14) ’ 及 R5 為-C(〇)NR13R14，可以下述方式製備 ，胺基酸A69之祿胺化作用，獲得胺基-臨胺A76 ’接著為胺 基之官能基化’及去除保護’提供二取代之類似物A77。 或者，NBoc-胺基-酸A70可與胺反應，接著為N-Pr’基團之去 除保護，而得肤基-釀胺A76。亦可使胺基-醯胺A76去除保 護，獲得類似物A78 ’其中R4為-NR13R14，且R13，R14 = H。 • 44- 1329511 (39)
Pr
1. 官能基化 2. 去除保護> Α76
Α77 Α69丨.珐胺化 2.去除保護Ρ「、ΝΗ 9Η
Ar
Pr
A70 >1 R1 ,3 R^Ar2 R4 去除保護 R4 = -nr13r14, -nr12so2r13. -nr^cor^ -NR12C(〇PR13. -NR12(CONRl3R14) R5= -C(0)NR13R14 R5 认.2,3 或4 HN Ar1 R， A78 R4 = -NR13R14 其中 R13,R14=H r5 = .〇(〇)NR13R14
另一種製備具身式I化合物之方法，其中n2為1、2、3或 4 , X1 為-0_，且 R4為 _NR13R14、-NR12S02R13、-NR12COR14、 -NR12C(0)0R13 或-NR12(CONR13R14)，係涉及在適當條件下’ 以經保護胺處理酮A65，提供亞胺A79。亞胺A79之可相容 有機金屬試劑譬如Grignard之親核性加成，或還原作用（若 R5 = H)，接著為氮（N-Pr1)之去除保護’提供胺A80。胺A80在 標準條件下之官能基化，及氮之去除保護，提供經取代之 四氫卩比p各A81。
1. R5 μ 或還原 2.去除保護 ΝΗ, pr
Ar1 & A80 1.官能基化 2.去除保護
R4 = -nr13r14, -nr12so2r13. -NR12CORu, -NR12C(0)0R13, -NR12(CONR13R14) -45- 1329511 (40) 具有式I之化合物，其中n2為1、2、3或4，X1為-Ο-，R5 為Η，且R4為雜環族或雜芳基，可經由酮Α65轉化成腈Α87 、醛Α82，及經由醛Α82.使用標準氧化條件轉化成羧酸Α85 而製成。熟諳此藝者將明瞭，氰基、醛及羧酸化合物，可 使用標準化學，提供適當雜環族或雜芳基官能基。
1. NaN3 2. 去除保護 鹼 S02 •NC -pr
Ar1 nj為丨，2,3或4 3 R2 Ar2
Ar1 R3 A65 pr
Oj為丨，2,3或4
Ar1
lb為1.2. 3 或4 A82 wittig p 乂 氧化
Ar1 (οΕγ^γ。02。 Cl
Hv_/C02Et 驗 Pr 一
Cl nj為丨，2, 3或4 ^R； 3 R2 Ar2 A85 Ar1 1. EDC, NH2NHCONH2 Ag3 2·環化 3.去除保護 pr
Uj為丨，2, 3或4 X<Rl 3 R2 Ar2 A86
Ύ0 NH 1. NH2NH2 2. 去除保護
巧為1,2,3或4 A84 另一種製備具有式I化合物之方法，其中n2為1、2、3或 4，X1為-0-，R5為Η，且R4為雜環族或雜芳基，係涉及利 用鹼，譬如LIDA，及三氟甲烷磺酐作為親電子劑，使酮Α65 轉化成三氟曱烷磺酸乙烯酯A89。此三氟甲烷磺酸酯A89可 與適當有機金屬試劑（較佳為二羥基硼烷）偶合，而得雜環 -46- 1329511
(41) 族或雜芳基不飽和化合物A90。雙鍵之還原，接著為胺之 去除保護（若必要時），提供雜環族或雜芳基經取代之環狀 胺 A91。
Pr
1.還原 2·去除保護 OTf R4
A91 具有式I之化合物，其中n2為1、2、3或4，X1為-0-，且R4 為-C(OR12)(R13)(R14)，其中 R14 為 Η 或-C(=NOR14)(R13)，可經由 添加有機金屬試劑，使醛A82轉化成醇A92而製成。可使醇 A92轉變成類似物，譬如A93，或其可被氧化成酮A94，其 可使用標準條件而提供類似物，譬如肟A95。
A93 A95 -47- 1329511
(42) 具有式I之化合物，其中n2為1、2 ' 3或4，χ1為_〇_，R5 為 Η，且 R4 為-C(r28R29)c〇nr13r14,其中 r28 r29=h 或甲基， 可使用Wittig化學，經由.使酮A65轉化成不飽和酯A96而製成 。雙鍵之氫化作用與保護基之去除保護（若必要時），提供 醋A97。酯轉化成醯胺A98可經由以胺處理，或轉變成酸， 及接著與胺偶合’使用標準方法進行而實現。此外，不飽 和醋A96亦可提供化合物，其中R4與r5和彼等所連接之竣 —起形成五員環狀環，譬如内醯胺A1〇〇。
Me02c
A97
V
A99 13R14rn〇c nr13r14 A 1. 水解 2. NR13R14
A98
Wittig Me02c p 或 /> r\ Horner-Eminons .—為丨.2或 3 w r 'Ar2 ΡΓ^ Α65 η,ΛΙ.24.3 A96 氬化 去除保獲 硝基曱烷 二：此藝者將明，，當…和彼等所連接之碳一起形 成每狀環，孽如 3 内驢脲A67、脲A68及内醯胺A100時，藉 之適/ A形成環狀環之氮之官能基化作肖，可在合成中 電子γ玷進行，經由以適當鹼之去質子化作用，及必要親 州〈反應’提供關於r35所定義之取代基。熟諳此藝 者將明瞭，經取代> k i cc,. 燒基自化物將提供其相應之經取代之 而以焦磷酸四芊酯處理，接著為氫化作用，將 -48- 1329511
(43) 用以提供 R3 5 = -P(0)(0H)2。 經還原内醯胺氮之官能基化作用，可在合成中之適當點 進行，經由以適當驗之.去質子化作用，及必要親電子劑之 反應，提供關於R18所定義之取代基。熟諳此藝者將明瞭 ，經取代之烷基自化物將提供其相應之經取代q -C6烷基， 而以焦磷酸四芊酯處理，接著為氫化作用，將用以提供 r18=-p(o)(oh)2。 R6 At1 R3 R1 R2 R I f v •X^Ar2 .鹼
A101 親電子劑 〇6 Ar1 R3 R1 R2 "^5^N'R18 A102 熟諳此藝者將察覺可能需要某些其他保護與去除保護步 驟，以調節不同官能基。因此，合成操作之順序可以不同 ，以保持官能基與合成中操作步驟之相容性。 實施方式
特定製備方法-實例 實例la 實例lb
-49- 1329511 (44) 步騾1 :
化合物1 化合物 1 係使用 M. J. O'Donnell, Ζ· Fang, X. Ma 及 J. C. Huffinan，J. Am. Chem. Soc_，1997, 46, 617所報告之合成程序製成。 步驟2 :
在-78°C下，於噚唑啶酮化合物1 (1〇.〇克，0.027莫耳，1當 量）在THF (500毫升）中之經氮滌氣溶液内，添加KHMDS溶液 (0.5M，在甲苯中，64毫升，0.032莫耳，1.18當量）。於-78°C 下攪拌30分鐘後，在-78°C下，將溴基甲基醚（11·3克，0.032 莫耳，1.18當量）於THF (100毫升）中之溶液，以套管加入反 ·」 應混合物中。於-78°C下，以飽和NH4C1溶液使反應淬滅之前 ，將溶液於-78°C下攪拌1小時。使反應混合物溫熱至室温 · ，並添加水與EtOAc。將水層以EtOAc萃取（200毫升x2)。使 合併之有機層脫水乾燥（MgS04)及過濾，並藉真空移除濾液 中之溶劑。使用管柱層析[己烷-曱笨，1 : 1 (v/v)]純化，獲 得化合物2 (11.7克，68% )，為無色油。 電噴霧 MS [M+l]+644.1. . -50- 1329511 (45) 步驟3 : 化合物2
在0°C下，於内酯化合物2 (35.2克，0.055莫耳，1當量）在Et20 中之溶液内，添加LAH (17.8毫升，0.018莫耳，0.32當量）於Et20 中之1M溶液。在以飽和NH4 Cl溶液使反應淬滅之前，將反 應混合物在〇°C下攪拌30分鐘。添加水，並將所形成之液層 分離。將分離之冰層以EtOAc萃取（300毫升X 2)，並使合併之 有機層脫水乾燥（MgS04)，及過濾。在真空中移除濾液中之 溶劑，而得無色油。使此油在室溫下溶於HOAc (240毫升）中 ，並添加水（60毫升）。於室溫下攪拌1小時後，將白色固體 過濾，以水洗務，並於高真空中乾澡。再結晶作用[己垸-甲苯]獲得化合物3 (23克），為白色粉末。將所有濾液合併 ，並在真空中移除溶劑，獲得黃色油.。重複上述程序 [H0Ac-H20，接著再結晶]，而得另一批次之乳酸莕酚化合 物3 (3克）。在真空中移除濾液中之溶劑，並使所形成之油 接受管柱層析[己烷-EtOAc，6 : 1 (v/v)]，獲得第三批次（4克） 。化合物3之合併產量為30克，87%。 電噴霧 MS [M+l]+646.2. 步驟4 : 0 (MeO)2 卢丫 C02Me NHBoc DBU. CH2Ci2 化合物3 CQ2Me
-51 - (42%) 1329511 (46) 在23°C下’於化合物3(〇.98克’ L52毫莫耳，1當量）與仰⑽ □-膦酸基甘胺酸三甲酯（1 26克，3 8〇毫莫耳，2 5當量）在 CH2C12(5毫升）中之溶液内，逐滴添加DBlJ (〇 57毫升，3 8〇毫 莫耳，2.5當量）。以飽和溶液使反應淬滅之前，將混 〇物於23 C下授摔4小時。添加Et〗0，並分離液層。將已分 離之水層以EtaO萃取（250毫升x2)。使合併之有機層脫水乾 燥（MgS〇4)及過濾。在真空中移除溶劑，接著層析純化[己 烷：醚，3 : 1 (v/v)]，獲得化合物4 (587毫克，52% )，為白色 泡沫物。電喷霧MS [M+l]+745.1. 步驟5 :
將化合物4 (1.4克，1.88毫莫耳，1.0當量）於Et〇Ac (3〇毫升） 中之溶液’以A沖洗。於添加鈀/碳（1〇%，2克）後，將H2 氣瓶連接至反應燒瓶。將反應混合物於23°C及H2大氣下擾 拌18小時，然後過遽並濃縮。使殘留物溶於無水CH2C12 (45 毫升）中，冷卻至0°C ’然後以TFA溶液（4.5毫升，0.059毫莫 耳，30.0當量）處理。將反應混合物在0°C下揽拌30分鐘，接 著於23Ό下再攪拌4小時。將反應混合物以CH2C12(3⑻毫升） 稀釋，以飽和NaHC03溶液（100毫升）洗滌。使有機層脫水乾 燥（Na2S04)，過濾及濃縮’而得化合物5 (0.8克，95% )。 -52- 1329511
於火焰乾燥過之25毫升RBF中，放置A1C13 (0.089克，0.67毫 莫耳，1.5當量）。使反應燒瓶冷卻至0°C，並小心添加LAH 於Et20中之1 Μ溶液（2毫升，1.98毫莫耳，4.5當量）。使反應 混合物冷卻至-78乞，並慢慢添加化合物5 (0.2克，0.44毫莫耳 ，1.0當量）於無水THF (4毫升）中之溶液。將反應混合物於-78 °C下攪拌2小時，然後慢慢溫熱至23°C，並攪拌18小時。接 著，使反應物冷卻至o°c，並以酒石酸納卸飽和水溶液小 心地使反應淬滅。使反應混合物溶於EtOAc (200毫升）中，並 以飽和NaHC03水溶液（100毫升）萃取。將水層以EtOAc (150毫 升）萃取。使合併之有機層以Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃縮 ，而得化合物6 (180毫克，95% )。電噴霧MS [M+l]+433.1. 步驟7 : 在〇°C下，於化合物6 (0.21克，0.486毫莫耳，1.0當量）在MeOH (3 毫升）中之溶液内，添加2-三氟甲基-Ν,Ν-二乙醯基苯胺（0.131 克，0.535毫莫耳，1.1當量）。將混合物在〇°C下攪拌1小時， 然後溫熱至23°C，並攪拌18小時。然後，使反應混合物濃 縮，並使用Gilson，以水/ CH3 CN純化’獲得兩種化合物之 混合物（0.16克）。混合物藉HPLC純化，使用ChimlPak管柱（98 :2，己烷：IPA)，獲得較低極性異構物實例la (0.050克，22 -53 - Ι32951Γ (48) % )，電噴霧MS [M+l]+475.1，與較具極性異構物實例lb (0.015 克，7% )，電噴霧 MS [Μ+1]+475·1. 化合物9之製備：
化合物7係使用類似化合物4之程序製成，使用化合物3 與 PO(OEt)2 CH(NHCbz)C02 Me 替代 PO(OMe)2 CH(NHBoc)C02 Me。電噴 霧 MS [M+l]+745.1. 步驟2 :
Pd(OH)2/C, H2 Rh(l)-S,S-EtDuPHOS 化合物7 -►-
化合物9 在帕爾反應瓶中，使化合物7 (3.0克，4.03毫莫耳，1.0當 量）溶於MeOH (30毫升）内。使用N2使反應瓶脫氣15分鐘。於 手套箱中，將㈩-1，2-雙-((2S，5S)-2,5-二乙基磷烷基）苯（環辛二婦） 铑（I)三氟-甲烷磺酸鹽（0.12克，0.16毫莫耳，0.04當量）添加至 反應混合物内，並在60 psi之H2下振盪96小時。將反應混合 物轉移至200毫升RBF中。將20% Pd(OH)2/C (1克）添加至反應 -54- 1329511
(49) 混合物中，將其在H2及23°C下攪拌18小時。藉TLC 9/1 EtOAc/ CH3 OH監控反應。一旦反應完成，使其經過矽藻土過濾， 及濃縮。使用矽膠填充柱9 : 1 EtOAc/MeOH (NH3)進行純化， 獲得化合物9(1.3克，72% )。 電子喷霧 MS [Μ+1]+447·1. 化合物10之製備：
化合物10係使用類似化合物6之程序製成，使用化合物9 代替化合物5。 實例2
在-78°C下，於化合物1〇 (〇·〇5克，0.116毫莫耳，1.0當量）在 MeOH (2毫升）中之溶液内，添加環丙烷氯化羰（12 □升，0.127 毫莫耳，1.1當量）。將混合物於-78°C下攪拌5分鐘，然後溫 熱至23°C，並攪拌18小時。接著使反應混合物濃縮，並溶 於EtOAc (200毫升）中，且以NaHC03飽和水溶液洗滌（1 X 100毫 升）。使有機層以Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃縮。使所形成 -55- 1329511 (50) 發明德 之混合物於Biotage上純化，使用5% MeOH/EtOAc，獲得實例2 (0.04 克，69% )。電噴霧 MS [M+l]+501. 實例3
步騾1 :
在-78°C下，於化合物10 (0.05克，0.116毫莫耳，1.0當量）在 MeOH (2毫升）中之溶液内，添加氯化4-氯基丁醯（14微升， 0.127毫莫耳，1.1當量）。將混合物於-78°C下攪拌5分鐘，然 後溫熱至23°C，並攪拌18小時。接著使反應混合物濃縮， 並溶於EtOAc (200毫升）中，且以NaHC03飽和水溶液洗務（1 X 100 毫升）。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮，提供粗 製化合物11，將其使用於下一反應，無需進一步純化。 步驟2 : 在0°C下，於粗製化合物11在無水THF (2毫升）中之溶液内 ，添加NaH (於礦油中之60%分散液，0.014克，0.347毫莫耳 -56- 1329511
，3當量），並攪拌5分鐘，然後於60°C下加熱2小時。使反 應混合物冷卻至〇°C，並以水（3毫升）小心地使反應淬滅。 將混合物倒入EtOAc (100毫升）中，並以NaHC03飽和水溶液洗 滌（100毫升）。使有機層以無水Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃 縮。使所形成之混合物於Biotage上，使用5% MeOH/EtOAc純 化，獲得實例3 (0.20克’ 34% )。電噴霧MS [Μ+1]+501.1· 實例4
實例4 (53%總產率）係製自化合物10，以類似用以製備實 例3之方式，但使用氯化5-氯基戍醯替代氯化4-氯基丁醯。 電喷霧 MS [M+l]+515.1. 實例5 HN-S=〇 CF J Ο 丄
•57- 1329511 (52) 發日月說萌舞 在〇°C下，於化合物9 (0.13克，0.29毫莫耳，1.0當量）在CH2C12 (3 毫升）中之溶液内，添加DIEA (0.11毫升，0.61毫莫耳，2.1當 量）與CH3S02C1(34微升，0.435毫莫耳，1.5當量）。將混合物 於〇°C下攪拌30分鐘，然後倒入EtOAc (150毫升）中，並以NaHC03 飽和水溶液（100毫升）洗務。使有機層以無水Na2 SO4脫水乾 燥，過濾及濃縮，提供粗製化合物12，將其使用於下一反 應，無需進一步純化。 使粗製化合物12轉化成實例5 (80毫克，54%產率，得自化 合物9，兩個步驟），使用類似從化合物5製備化合物6之方 法。電噴霧 MS [M+l]+511.1. 實例6a與實例6b
步驟1 :
-58 - 1329511 (53) 鮝明說明續實: 在〇°C下，於胺基-内醯胺化合物5 (0.100克，0.224毫莫耳， 1當量）在甲苯（7毫升）中之溶液内，添加2M AlMe3於甲苯中 之溶液（0.14毫升，0.28毫莫耳，1.25當量）。使反應混合物溫 熱至室溫，並攪拌15分鐘。添加4-溴基丁酸乙酯，並將所 形成之混合物於100°C下加熱18小時。使反應混合物冷卻至 室溫，倒入EtOAc (20毫升）中，並以NaHC03飽和水溶液（100毫 升）與飽和NaCl水溶液（100毫升）連續洗滌。使有機層以無水 Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮。於ChiralCelOD管柱上藉HPLC 分離，使用（90/10)己烷/ IPA混合物，獲得化合物13a (40毫克 ，35% )與化合物13b (20毫克，18% )。 對化合物13a之電噴霧MS [M+l]+515.1. 對化合物13b之電噴霧MS [M+l]+515.1. 實例6a與實例6b係使用類似化合物6之程序製成，使用 化合物13a與13b代替化合物5。 對實例6a之電噴霧MS [Μ+1]+487·11· 對實例6b之電噴霧MS [M+l]+487.11. 實例7
實例7 (74%總產率）係製自化合物1〇，以類似用以從實例13 製備實例29之方式。電噴霧MS [Μ+1]+476·1· 1329511 (54) 發明說明續算：; 實例8
Q
實例8 (94%總產率）係製自化合物10，以類似用以從實例13 製備實例33之方-式。電噴霧MS [Μ+1]+430·1· 實例9 Η
實例9 (5〇%總產率）係製自化合物10，以類似用以從實例13 製備實例36之方式。電喷霧MS [M+l]+502.1. 實例10 Η
cf3 於化合物10 (0.15克，0.3毫莫耳，1當量）在CH2C12(2毫升） 1329511 (55) 餐明說明續頁: - · i 中之溶液内，添加乙醯丙酸曱酯（0.041毫升，0.33毫莫耳，1.1 當量），接著是三乙醯氧基硼氫化鈉（0.127克，0.6毫莫耳，2 當量），並將反應混合物於23°C下攪拌72小時。以NaHC03飽
和水溶液（100毫升）使反應淬滅，並以EtOAc (200毫升）萃取。 將有機層分離，脫水乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮。使混合 物於Gilson上藉層析（1 : 9，水：CH3 CN)純化，而得標題化合 物（0.070 克，47% )。電噴霧 MS [Μ+1]+515·1. 實例11
製備化合物14與化合物15之程序，係示於WO 01/44200中。 步驟2 : 化合物15
Ti(OiPr)4 56% (R) iBu、c/NH2 〇A. -^
-61 - 1329511 (56) 於含有酮化合物15 (1·〇5克，2.8毫莫耳，1當量）與⑻-第三-丁基亞磺醯基醯胺（0.4克，3_3毫莫耳，1.8當量）.之燒瓶中， 施加真空’歷經5分鐘。然後，於燒瓶中充填Ν2。將Ti(OiPr)4(l 毫升）經過注射器逐滴添加至反應混合物中《將反應混合 物在23。(：下攪拌36小時。接著將反應混合物倒入鹽水（10毫 升）與EtOAc (20毫升）中，並激烈攪拌1〇分鐘。使所形成之懸 浮液通過矽藻土 545墊。將矽藻土墊以EtOAc洗滌數次。使 合併之有機溶液脫水乾燥，及在減壓下濃縮。急騾式管柱 層析’獲得化合物16 (0.75克，56% )。 驟 3 :
在-78°C下，於亞磺醯基亞胺化合物16 (2.44克，5.1毫莫耳 ，：I當量）在CH2C12中之溶液内’經過注射器逐滴添加烯丙 基溴化鎂（6.1毫升，6.1毫莫耳，I.2當量’ ，於Et2〇中）。 於-78°C下攪拌3小時後，以NH4C1飽和水溶液使反應混合物 淬滅，並使其溫熱至23°C。分離液層’並將水層以Et0Ac萃 取。使合併之有機層脫水乾燥，及濃縮。急騾式管枉層析 ，獲得化合物17 (1.672克，63% )。 -62- 1329511 (57) 步驟4 : 發明說明續章:
/iBu Ph HN—S
1. 〇3 化合物17 -
2. TBAI 於15毫升RBF中，裝填化合物17 (245毫克，0.47毫莫耳，1.0 當量）與CH2C12(2毫升）。使此淡橘色溶液冷卻至-78°C，然後 使03在1.0·毫升/分鐘下起泡於其中。於溶液轉變成淡藍色 後，將反應溶液於-78°C下攪拌10分鐘。接著以N2沖洗，以 逐出03。添加碘化四丁基銨（177毫克，0.47毫莫耳，1.0當量） ，以使複合物斷裂。然後，以飽和Na2 S2 03使反應淬滅，並 以CH2C12萃取。使合併之有機層脫水乾燥，過濾及濃縮， 接著再溶於Et2 Ο中，並過遽。使滤器上之殘留物溶於水中 ，並以Et2 Ο萃取。使合併之Et2 Ο層脫水乾燥，過濾及濃縮 ，而得化合物18(243.5毫克，99% )。電噴霧MS [M+l]+524.1.
-63- 1329511 奋明殊明續夏、 毫克，2.75毫莫耳，1.2當量）在DMF (20毫升）中之溶液内， 添加Cs2C03(2.24克，6.87毫莫耳，3.0當量）。於室溫下攪拌3 小時後，將混合物以Et2 0稀釋，並以水（100毫升2 X)及鹽水 洗滌。將合併之水層進一步以Et2 Ο萃取。使合併之有機層 脫水乾燥，過滤及濃縮，獲得粗製褐色油，使其藉管柱純 化，獲得化合物19 (830毫克，55% )。電喷霧MS [M+l]+695.2. 步驟6 : 化合物19
化合物20 將化合物19 (830毫克，1.19毫莫耳，1.0當量）於EtOH (20毫 升）中之溶液，以N2沖洗。於添加鈀/碳（10%，1.27克，1.19 毫莫耳，1.0當量）後，將H2氣瓶連接至反應燒瓶。將反應 混合物攪拌幾乎24小時，直到TLC顯示反應完成為止。將 混合物過濾及濃縮，而得化合物20，為白色固體（790毫克 ，95% )。電噴霧 MS [Μ+1]+697.2· 步驟7 :
-64- 1329511 (59) 餐劈聯爾] 使化合物20 (400毫克，0.57毫莫耳，1.0當量）於無水MeOH (4 毫升）中之溶液，冷卻至0°C，然後以HC1在1，4-二氧陸圜中 之4 Μ溶液（16毫升）處理。於0°C下30分鐘後，在室溫下再攪 拌3小時。於真空下蒸發溶劑，獲得化合物21，為淡褐色 固體。電喷霧MS [M+l]+493.1. 步驟8 :
於化合物21在MeOH (50毫升）中之溶液内，添加K2 C03 (4.5 克）。將混合物攪拌30分鐘，然後過濾及濃縮，而得化合 物 22(199 毫克，76% )。電噴霧 MS [M+l]+461.1. 步驟9 : 於火焰乾燥過之500毫升RBF中，裝填A1C13 (37.4毫克，0.28 毫莫耳，1.5當量）。使反應燒瓶冷卻至0°C，並注射無水THF (1 毫升）於其中。攪拌5分鐘後，以套管加入LAH於Et2 Ο中之1M 溶液（0.84毫升，0.84毫莫耳，4.5當量）。移除冰浴，並將此 溶液在室溫下攪拌30分鐘。然後，使反應混合物冷卻至-78 °C，並慢慢添加化合物22 (50毫克，0.187毫莫耳，1.0當量） 於無水THF (1毫升）中之溶液。將反應混合物於-78°C下攪拌 ，並使其溫熱至室溫過夜。在TLC(MeOH/CH2Cl2=l/9)顯示反 -65- 1329511 (60) -r. —~ w 7^·· * .*---- ·mmm：. 應已完成後，接著使反應物冷卻至0°C，並以EtOAc稀釋， 且以酒石酸鋼钾飽和水溶液小心地使反應淬滅。於室溫下 攪拌30分鐘，以分離兩液層。將水層進一步以EtOAc萃取。 使合併之有機層以Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃縮，而得實 例 11 (34 毫克，41% )。電喷霧 MS [Μ+1]+447·1· 實例12a與實例12b
步驟1 : 在0°C下，於實例11 (30毫克，0.067毫莫耳，1.0當量）在CH2C12 (10毫升）中之溶液内，添加DIEA (17.5微升，0.10毫莫耳，1.5 當量）與Ac20 (6.3微升，0.067毫莫耳，1.0當量）。將混合物於 〇°C下攪拌30分鐘，以NaHC03飽和水溶液（4毫升）使反應淬滅 _ ) ，並以CH2C12萃取。使合併之有機層脫水乾燥，過濾及濃 縮，獲得粗產物（39毫克）。使混合物藉HPLC純化，使用 -
ChiralPakAD管柱（2 : 98，IPA :己烷），獲得較具極性異構物實 ， 例12a，電喷霧MS [M+l]+489.1，與較低極性異構物實例12b， 電噴霧 MS [M+l]+489.1. 實例13
-66- 1329511 發明說明績頁: 步驟1 : 化合物3
Ph3PCH3OMeCI KHMDS,甲苯 (TC至ί溫 然後THF/10% HC1水溶液 (1:1 ν/ν)
化合物23 在0°C及Ν2下，於（曱氧基甲基）三苯基氣化鱗（21.3克，0.062 毫莫耳，2.95當量）在甲苯（300毫升）中之懸浮液内，添加鉀 雙（三甲基矽烷基）胺之溶液（125毫升，0.062毫莫耳，2.95當 量）。於〇°C下攪拌1小時後，添加化合物3 (13.4克，0.021毫 莫耳，1當量）在曱苯（1〇〇毫升）中之溶液。在1小時内，將 混合物攪拌，從〇°C至23°C，然後以飽和NH4C1溶液使反應淬 滅。添加Et2 Ο並分離液層。將已分離之水層以Et2 Ο萃取（400 毫升X 2)。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)及過濾。在真 空中移除溶劑，而得粗製烯醇醚，為黃色油。 在23°C下，使粗製烯醇醚溶於THF (100毫升）中，並添加HC1 水溶液（100毫升，10%，於水中）。將混合物攪拌過夜，並 以飽和KHC03溶液使反應淬滅。添加Et2 Ο並分離液層。將 已分離之水層以Et20萃取（300毫升X 2)。使合併之有機層脫 水乾燥（MgS04)及過濾。在真空中移除溶劑，接著層析純化 [己烷：EtOAc，4 : 1 (ν/ν)]，獲得化合物 23 (6.97 克，61% )，為 黃色油。 步驟2 : 化合物23
MeO-j MeO’
DBU, CH2CI2 (72%，歷烴三個步驟）
化合物24 -67- 1329511 (62) 化合物24係製自化合物23，使用類似從化合物3製備化合 物4之程序，並使用P0(0Et)2CH(NHCbz)C02Me替代 PO(OMe)2 CH(NHBoc)C02 Me 〇-步騾3 :
化合物25係使用類似化合物9之程序製成，使用化合物24 代替化合物7。電噴霧MS [Μ+1]+461.1· 步驟4 : 實例13 (6.84克，73% )係使用類似化合物6之程序製成，使 用化合物25代替化合物5。電喷霧MS [Μ+1]+447·1. 實例14
，ΥΝΗ ο 在-78°C下，於實例13 (275毫克，0.60毫莫耳，1.0當量）在無 水CH2C12 (10毫升）中之溶液内，添加氯化丙醯（52微升，0.60 毫莫耳，1.0當量）。反應係於30分鐘内完成。以MeOH中之7N 氨（0.5毫升）使反應混合物淬滅，然後直接裝填於矽膠管柱 上，及純化，而得實例14 (241.3毫克’ 80% )。電喷霧MS [M+l]+ -68- 1329511 (63) 503.1. 實例15
CF, 實例I5 (產率89% )係使用類似實例I4之程序製成，使用 環丙烷氯化羰替代氯化丙醯。電噴霧MS [M+l]+515.1. 實例16
F3 c 實例16 (產率89% )係使用類似實例14之程序製成，使用 籲.) 實例13與CH3 S0C1替代氯化丙醯。電喷霧MS [M+l]+52.1. 實例17
-69- 1329511 (64) 實例I7 (總產率23% )係使用類似實鉤3之程序製成，使用 實例I3替代化合物10。電噴霧MS [M+l]+515.1. 實例18
實例18 (總產率-42% m ^ 實例I3替代化合物1〇。兩_ & Μ系使用類似實例*之程序製成，使用 免噴霧 MS [Μ+1]+529.1· 、27' :
化合物26 化合物26係製自化合物 使用類似化合物9之程序。
化合物27係使用類似化 合物10之程
序製成。 化合物28 -70- 1329511 (65) 化合物28 (90%產率）係使用類似化合物25之程序製成。電 噴霧 MS [M+l]+447.1.
化合物29係使用類似實例13之程序製成。電喷霧MS [M+l]+ 433.1. 實例19
實例19 (40毫克，70%產率）係使用類似實例la之程序製成 ，使用化合物27代替化合物6。電噴霧MS [M+l]+461.1. 實例20 V0
實例20 (99毫克，72% )係使用類似實例la之程序製成，使 用化合物29代替化合物6。電噴霧MS [M+l]+475.1· -71 - 1329511 (66) 實例21
禪説萌賴: 實例21 (74毫克，66% )係製自化合物29，使用類似得自化 合物10之實例2之程序，使用丙酐替代環丙烷氯化羰。電 噴霧 MS [Μ+1]+489.1· - 實例22
實例22 (75毫克，78% )係製自化合物29，使用類似得自化 合物10之實例2之程序，使用氯化異丁醯替代環丙烷氯化 羰。電喷霧 MS [Μ+1]+503.1· 實例23
實例23 (9毫克，35% )係製自化合物29，使用類似得自化 合物10之實例2之程序。電噴霧MS[M+l]+5〇l.l. -72- 1329511 (67) 實例24
合物10之實例3之程序, Ά 電噴霧 MS [M+l]+501.1. 實例25
實例25 (68毫克，68%、& J係製自化合物29，使用類似得自化 電喷霧 MS [M+l]+515.1. 實例26 合物10之實例4之程序
在23 C下’於實例13 (0.14克，0.314毫莫耳，1當量）在無水 DMF (1.6毫升）中之溶 '液内，添加N，N-三甲基甘胺酸（33.95毫 克’ 〇.329愛莫耳，1.05當量），接著是EDC.HC1 (66.13毫克，0.345 笔莫耳’ U當量）’並將反應混合物於23〇c下攪拌18小時。 • 73- 1329511 (68) 將反應混合物以DMF (2.4毫升）稀釋及純化，使用Gilson，獲 得實例 26 (66 毫克，40% )。電喷霧 MS [M+l]+532.1. 實例27
實例27 (產率62·% )係使用類似實例Μ之程序製成，使用 氯化三甲基乙醯替代氣化丙醯。電噴霧MS [M+l]+531.1 實例28
實例28 (105毫克，74% )係使用類似實例14之程序製成， 使用異氰酸曱酯替代氯化丙醯。電喷霧MS [M+l]+504.1 實例29
〇 IJ h2n 八 NH
-74- 1329511 (69) 實例29 (M6毫克，754% )係使用類似實例14之程序製成， 使用異氰酸三甲基矽烷基酯替代氯化丙醯。電噴霧MS [M+lf 490.1 實例30
於實例13 (100毫克，0.224毫莫耳，1當量）在無水CH2C12(2 毫升）中之溶液内，添加4-嗎福啉基氯化羰（28.7微升，0.246 毫莫耳，1.1當量）與DIEA (39微升，0.223毫莫耳，1當量）。 將反應混合物於室溫下攪拌過夜。進行水溶液處理，及使 用矽膠管柱純化，而得實例30 (53毫克，42% )。電喷霧MS [M+l]+ 560.1
實例31 〇
實例31 (40%產率）係使用類似實例30之程序製成，使用二 甲基氯甲醯胺替代4-嗎福啉基氯化羰。電喷霧MS [M+l]+518.1 -75- 1329511 (70) 發觀喃顆 實例32 〇
實例32 (42%產率）係使用類似實例30之程序製成，使用1-
六氫吡啶氯化羰替代4-嗎福啉基氯化羰。電噴霧MS [M+l]+ 558.1 - 實例33 〇
實例33 (40%產率）係使用類似實例30之程序製成，使用1- · 四氫吡咯氯化羰替代4-嗎福啉基氯化羰。電噴霧MS [M+l]+ _ 544.1 .. 實例34
-76- 1329511 獅説明顧; (71) 步驟1 :
化合物30 (43%產率）係使用類似實例10之程序製成，使用 氯化氯乙醯替代氯化丙醯。 步驟2 : 於化合物30 (90毫克，0.17毫莫耳，1當量）在無水CH2C12(0.5 毫升）中之溶液内，添加四氫吡咯（17.2微升，0.206毫莫耳， 1.2當量）與DIEA (30微升，0.17毫莫耳，1當量）。將反應混合 物於室溫下攪：拌過夜。進行水溶液處理及使用碎膠管柱純 化，而得實例34 (45毫克，47% )。電噴霧MS [M+l]+558.1.
-77- 1329511 發明賴翁貧 (72) 步驟1 :
化合物31係使用類似實例14之程序製成，使用異氰酸2-氣乙醋替.代氯化丙酿。 步驟2 : 在〇°C下，於化合物31在無水THF (7毫升）中之溶液内，添 加NaH (25毫克，0.625毫莫耳，1.7當量，於礦油中之60%分 散液）。將所形成之混濁溶液於60°C下加熱2小時。處理水 溶液，獲得粗產物，使其藉矽膠管柱純化，而得較低極性 標題化合物實例35(10毫克，5.4% )，電噴霧MS [Μ+1]+516_1 ; · 與較具極性標題化合物實例36 (122毫克，66% )，電噴霧 - MS [M+l]+516.1 ·_ 實例37
-78- 1329511
在0°C下，於實例12b (200毫克，0.41毫莫耳，1當量）在無 水CH2C12(1毫升）中之溶液内，添加三氟甲烷磺酸酐（69微升 ，0.41毫莫耳，1當量）。.在添加NaN3(26.6毫克，0.41毫莫耳 ，1當量）之前，將反應混合物擺拌40分鐘。使混合物溫熱 至室溫，歷經2小時。在真空中移除溶劑。使殘留物以預 備-TLC (矽膠）純化，獲得實例37 (4.5毫克，2% )。電喷霧 MS [M+l]+514.1 實例38
步驟1 :
於無水DMF (3毫升）中之化合物17 (0.3克，0.575毫莫耳，1 當量）内，在N2及0°C下，添加NaH (27.6毫克，0.69毫莫耳，1.2 -79- 1329511 (74) 難’翻:猶， 當量，60%，於礦油中），並將反應混合物攪拌1小時。於 所形成之懸浮液中，在激烈撥拌下，逐滴添加丙晞酸乙基 -2-溴基曱酯（0.088毫升，.0.629毫莫耳，1.1當量）。使反應混 合物溫熱至23°C，並攪拌18小時。以NH4C1飽和水溶液使反 應淬滅，並以Et20萃取。將合併之有機層以水、鹽水洗滌 ，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。將粗產物使用急驟式矽膠 管柱純化，而得標題化合物32 (0.199克，55% )。 步驟2 :
ButOS \ Grubb氏觸媒
化合物32 在N2下，於化合物32 (50毫克，0.078毫莫耳，1當量）在無 水CH2C12(0.8毫升）中之溶液内，添加Grubbs氏觸媒三環己基 膦[1,3-雙（2,4,6-三曱基-苯基）-4,5-二氫-亞咪唑-2-基][苯亞甲基]二 氣化釕（IV)(6.7毫克，0.0079毫莫耳，0.1當量）。將所形成之 褐色溶液於40-45°C下加熱2小時。然後移除溶劑’並使殘留 物於矽膠管柱上純化，而得標題化合物33 (60毫克’ 63% ) 。電喷霧MS[M+1]+502.1. -80- 1329511 (75) 步驟3 : 化合物33
HCI
f3c 在〇°C下，於化合物33 (30毫克，0.05毫莫耳，1當量）在無 水MeOH (0.5毫升：Γ中之溶液内，添加二氧陸圜中之4N HC1溶 液（0.5毫升）。將所形成之溶液於0°C下攪拌4小時。然後移 除溶劑，並使殘留物溶於CH2C12中，且通過短K2C03管柱。 將化合物34之殘留物直接採用於下一步驟中，無需進一步 純化。
步驟4 :
h2 化合物34 -- Pd-C
將化合物34 (30毫克，0.06毫莫耳）於EtOH (5毫升）中之溶液 ，以10% Pd-C (32毫克，0.03毫莫耳）處理，並於60 psig下氫化18 小時。將觸媒過濾，並以EtOAc洗滌。使濾液濃縮，並將 所形成之化合物35殘留物直接採用於下一步驟’無需進一 -81 - 1329511 (76) 步純化。 步騾5 : •於甲胺HC1鹽（52毫克，0.77毫莫耳，12.8當量）在甲苯（0.2毫 升）中之混合物内，添加Me3Al (2M，在甲苯中，0.36毫升，0.72 毫莫耳），並將所形成之混合物攪拌30分鐘。經由注射器 ，將化合物35 (30毫克，0.06毫莫耳）於甲苯（0.5毫升）中之溶 液，添加至反應混合物内。將所形成之溶液於l〇〇°C下加熱 18小時。然後，將反應混合物倒入酒石酸Na/κ飽和水溶液（10 毫升）中，攪拌扣分鐘，並以EtOAc萃取（4 xlO毫升）。將合 併乏有機層以鹽水洗滌，及濃縮。使殘留物接受預備之TLC ，而得較低極性異構物實例38a，電噴霧MS [Μ+1]+489·1，與 較具極性異構物實例3肋，電喷霧MS [Μ+1]+489·1· 實例39 Υ
步驟1 :
Ph3PCH3Br 化合物23 -- KHMDS ,甲苯 -82- ^29511 (77) 奪 化合物36(產率63% )係製自化合物23，使用類似從化合 物3製備化合物23之程序，並使用甲基三苯基_漠化鳞替代（ 甲氧基甲基）三苯基氯化鱗。 2 ： 化合物36
化合物37 (50%產率）係使用類似化合物32之程序製成，使 用化合物36替代化合物17。 步騾3 :
C02Et 化合物37
在N2下，於化合物37(246克，3 71毫莫耳，i當量）在無水 CH2C12(50笔升）中之溶液内，添加Gmbbs氏觸媒（327毫克，〇 385 宅莫耳，0·1當量）。將所形成之褐色溶液於40-45°C下加熱過 夜。然後移除溶劑’並使殘留物切膠管柱上純化，而得 • 83- 1329511 (78) #明_續, 化合物38(2.1克，89% )。 步驟4 :
CbzN
卜nh2 化合物38 -- AIMe3，甲苯 於環丙基胺（0.24毫升，3.45毫莫耳，4.2當量）在甲苯（1.0毫 升）中之混合物内，添加Me3Al (2M，在甲苯中，1.71毫升，3.41 毫莫耳，4.2當量），並將所形成之混合物攪拌30分鐘。經 由注射器，將化合物38 (516毫克，0.82毫莫耳，1當量）於甲 苯（2.5毫升）中之溶液，添加至反應混合物内。將所形成之 溶液在60°C下加熱18小時。然後，將反應混合物倒入酒石 酸Na，K飽和水溶液中，攪拌10分鐘，並以EtOAc萃取（10毫升 X 4)。將合併之有機層以鹽水洗條，及濃縮。使殘留物於 I .) 矽膠管柱上純化，而得化合物39 (360毫克，68% )。 — 步騾5 : -- 將化合物39 (360毫克，0.556毫莫耳，1當量）於EtOH (25毫升） . 中之溶液，以10% Pd-C (641毫克，0.613毫莫耳，1.1當量）處 理，並於50 psi下氫化6小時。將觸媒過滤，並以EtOAc洗猶· 。使殘留物藉矽膠管柱純化，而得較低極性異構物實例39a (54毫克，19% )，電噴霧MS [M+1]+515.1，與較具極性異構物 實例 39b(22 毫克，8% )，電噴霧 MS [Μ+1]+515·1 -84- 1329511 (79) 實例40a與 實例40b
步驟1 : 化合物38
Cbz PM巳叫 AlMe3,甲苯
化合物40 (產率55% )係使用類似化合物39之程序製成， 使用對-甲氧基苄胺替代環丙基胺。 步驟2 : 、 化合物40 CAN, CH3CN pH7緩衝劑
Cbz
在室溫下，將化合物40 (1克，1.38毫莫耳，1當量）於CH3 CN (10毫升）與pH7緩衝劑（3毫升）中之溶液’以硝酸鈽（IV)銨（2.17 克，3.96毫莫耳，2.9當量）處理2小時。水溶液處理，獲得 -85- 1329511 (80) ㈣說漏f: 粗產物，使其藉矽膠管柱純化，獲得化合物41 (760毫克，91 % )。 步驟3 : 實例40a與實例40b係使用類似實例39a與實例39b之程序製 成，使用化合物41代替化合物39。 對實例40a (較低極性異構物）之電喷霧MS [M+l]+475.1 ; 對實例40b (較具極性異構物）之電噴霧MS [M+l]+475.1。 實例41
實例41a與實例41b係使用類似實例38a與實例38b之程序製 成.，使用乙胺代替甲胺。 對實例41a (較低極性異構物）之電噴霧MS [M+l]+503.1 ; 對實例41b (較具極性異構物）之電噴霧MS [M+l]+503.1。 實例42
使化合物35之兩種異構物混合物藉管柱層析分離，而得 純實例42a與實例42b。 對實例42a (較低極性異構物）之電喷霧MS [M+l]+504.1 ; -86 - 1329511 (81) ，， ，.·· .·. .·..·* 、，>·>·»讎麵讎丨 對實例42b (較具極性異構物）之電喷霧MS [M+l]+ 504.1。 實例43a 實例43b
步驟1 :
於乳酸莕酚化合物3 (60克，93.0毫莫耳，1當量）與Wittig試 劑（93.5克，200.0毫莫耳，2.15當量）在甲苯（800毫升）中之懸 ·.:) 浮液内，於-78°C及N2下攪拌，在-78°C下逐滴添加KHMDS之 - 溶液（0.5M，在甲苯中，558毫升，280.0毫莫耳，3當量）。移 -除冷卻浴，並使黃色混合物溫熱至室溫，以形成紅色溶液 . 。以飽和NH4 C1溶液使反應淬滅之前，將混合物於23°C下再 攪拌1小時。添加EtOAc並分離液層。將已分離之水層以EtOAc 萃取（2 X 500毫升）。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)及過濾 。在真空中移除溶劑，接著是Biotage管柱層析[5% EtOAc -己 烷至10% EtOAc -己烷]，獲得烯烴化合物42，為白色固體（40.5 -87- 1329511 (82) •日ΐ.說明礙: 克，68% )，電喷霧MS [M+l]+638.1。連續溶離，獲得不純之 環化產物化合物43。 步驟2 :
將烯烴化合物42 (40.5克，64毫莫耳，1當量）與Pt02(1.44克 ，6.4毫莫耳，0.1當量）於EtOH (400毫升）中之懸浮液，在H2 氣瓶及23°C下攪拌24小時。添加另一批次之Pt02 (1.44克，6.4 毫莫耳，0.1當量），並將混合物於23°C下再攪拌24小時。經 由矽藻土墊片過濾觸媒。將此烷化合物44之溶液使用於下 一步驟，無需進一步純化。 步驟3 :
j>TsOH (觸媒） γ -.,. EtOH，回流
化合物44 CbzN (70%) /= 將p-TsOH.H2 Ο (2.42克，13.0毫莫耳）添加至得自上文之烷化 合物44之乙醇溶液中，並將此溶液加熱至回流，歷經4小 時。使溶液冷卻至室溫，並以Et3N中和。在真空中移除溶 劑，並添加EtOAc。添加飽和NaHC03溶液，並、分離液層。將 已分離之水層以EtOAc萃取（300毫升X 2)。使合併之有機層脫 -88- 1329511 (83) 顯說确顯 水乾燥（MgS04)及過濾。在真空中移除溶劑，接著是Biotage 管柱層析[10%醚-己烷]，獲得烯醯胺化合物45 (第一批次） ，為黃色油。經由以[5〇% EtOAc-己烷]連續溶離，回收一部 份中間物與起始物質，為黃色油。使黃色油溶於甲苯中， 並添加10毫耳％ p-TsOH。將混合物加熱至回流，歷經2小時 ，並冷卻至室溫。按上述進行處理，獲得合併之烯醯胺化 合物45 (25克，70% )，電噴霧MS [M+l]+564.1，為黃色油。 步驟4 :
CF3 化合物46
HO BH3 .DMS，THF，室溫 ) 然後 NaOH, H2 02 \ 化•合物 45 -- CbzN~ (74%) 於23°C及N2下，將BH3.Me2S(13.6毫升，133毫莫耳，3.02當 量）添加至埽醯胺化合物45 (25克，44.0毫莫耳，1當量）在THF 中之溶液内。將混合物於23°C下攪拌18小時^然後於冰水 浴上冷卻。慢慢添加NaOH之溶液（500毫升，2N)，接著是H2 02 溶液（500毫升，30%水溶液）。將混合物從0°C攪拌至23°C， 歷經18小時。分離液層，並將已分離之水層以Et2 Ο萃取（500 毫升x2)。使合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4)及過滤。在真 空中移除溶劑，接著是Biotage管柱層析[己烷-EtOAc，3 : 1 (v/v)] ，獲得醇化合物46，為無色油（19克，74% )，電噴霧MS [M+l]+ 582.1. -89- 1329511 (84) 步騾5 : (COCI)2, DMSO \\ CF3 CH2CI2> -78 °C (j 化合物 46 然後 e^n (80%) 化合物 47 於-78°c及N2下，將氯化草醯（5.7毫升，65.3毫莫耳，2當量） 添加至DMSO(9.3毫升，131.0毫莫耳，4當量）在CH2C12(300毫 升）中之溶液内。將混合物於-78°C.下攪拌15分鐘，然後添加 醇化合物46 (19克·，32.7毫莫耳，1當量）在CH2C12(50毫升）中 之溶液。將混合物於-78°C下再攪拌1小時，並添加Et3N (32 毫升，228.9毫莫耳，7當量）。移除冷卻浴，並使混合物溫 熱至室溫，然後以飽和NaHC03溶液使反應淬滅。分離液層 ，並將水溶液以CH2C12萃取（300毫升x2)。使合併之有機.層 脫水乾燥（MgS04)及過濾。在真空中移除溶劑，接著是Biotage 管柱層析[己烷-醚，4: 1 (v/v)]，獲得酮化合物47，為無色 油（15 克，80% )，電噴霧 MS [Μ+1]+580·1· 步驟6 : 化合物47
KCN, NH4(C03)2 1:1, Et0H:H20, 56 °C
CF3 化合物48 將EtOH (150毫升）添加至Cbz-酮化合物47 (15克，25.88毫莫耳 ，1當量）中，接著是NH4(C〇3)2(9.95克’ 103.5毫莫耳’ 4當量） ，及KCN溶液（3.4克，51.77毫莫耳，2當量）。將所形成之混 -90- 1329511
(85) 合物於58°C及N2下加熱72小時。TLC (1 : 1 EtOAc :己烷）顯示 起始物質完全消耗。使反應混合物冷卻至室溫，並倒入 NaHC03飽和水溶液（200毫升）中，且以EtOAc萃取（3 X 200毫升） 。使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮， 而得粗製Cbz-乙内醯脲化合物48(16.5克，98% )，電噴霧 MS [M+l]+650.1。將此粗製物質使用於下一反應，無需進一 步純化。
步驟7 : 使粗製Cbz-乙内-醯脲化合物48 (16.5克，25.4毫莫耳’ 1當量） 溶於 MeOH (22〇 毫升）中，並添加 2〇% Pd(0H)2-C (3·6 克）。於 40 psi 之H2大氣下，將反應混合物在帕爾振皇器中振盪18小時。 TLC (1 : 1 EtOAc :己烷）顯示起始物質完全消耗。使反應混合 物經過矽藻土墊過濾，並將矽藻土以MeOH洗滌。將所形 成之溶液於真空中濃縮。使粗產物於Biotage上’藉管柱層 析純化（3 : 2，EtOAc :己烷）。收集兩個主要點。較低極性 點係相應於異構物實例43a (3克，整體20%，歷經兩個步驟）籲、 ，電噴霧MS [M+l]+516.1。較具極性點係相應於異構物實例 43b (4.5克，整體30%，歷經兩個步驟），電噴霧MS [M+l]+516.1. 實例44a與44b
-91 - 1329511 (86) 於火焰乾燥過之25毫升RBF中，裝填A1C13(0.01克，0.776毫 莫耳，4當量）。使反應燒瓶冷卻至0°C，並添加LAH於Et20 中之1M溶液（0.58毫升，0.58毫莫耳，3當量）。將混合物於0 °C下攪拌10分鐘，然後經由套管慢慢添加實例43b (0.1克’ 0.194毫莫耳，1當量）在無水THF (3毫升）中之溶液。將反應 混合物在0°C下攪拌1小時，接著使其溫熱至室溫，並攪拌18 小時。然後，使反應物冷卻至〇°C ’並以酒石酸鈉鉀飽和 水溶液小心地使反應淬滅。接著，於〇°C下攪拌30分鐘。將 混合物以EtOAc萃-取（2 X 200毫升）。使合併之有機層以Na2 S04 脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗產物於Biotage上藉管柱層析 純化（1 : 9，MeOH : EtOAc)，而得實例 44b (0.066 克 ’ 63% ) ’ 電 噴霧 MS [M+l]+502.1. 實例44a係製自實例43a，使用從實例43b製備實例44b所述 之程序。 對實例4如之電喷霧MS [M+l]+5〇2.l 實例45 〇
步驟1 :
KHMDS 化合物47 -
Ph3PCH3Br -92· 1329511 (87) 楚明與W_ 二·《: ~vvv; t •、开·.、 在0°C及N2下，於（甲基）三苯基溴化鱗（〇·37克，1.04毫莫耳 ，3當量）在甲苯（5毫升）中之懸浮液内，添加KHMDS (1.73毫 升，0.863毫莫耳，2.5當量）之溶液。於0°C下攪拌1小時後， 添加化合物47 (0.2克，0.35毫莫耳，1當量）在曱苯（7毫升）中 之溶液。將混合物在〇°C下攪拌1.5小時，然後以飽和NaHC03 (150毫升）使反應淬滅。將混合物以EtOAc萃取（100毫升X 3)。 使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾及濃縮。使粗產物 於Biotage上藉管柱層析純化（4 : 1，己烷：EtOAc)，而得化合 物 49 (0.196 克，98% )。 步驟2 : 在〇°C下，於化合物49 (0.196克，0.34毫莫耳，1當量）在無 水Et2 0 (3毫升）中之溶液内，添加異氰酸氯基磺醯酯（0.045毫 升，0.51毫莫耳，1.5當量）。將反應混合物於0°C下攪拌1小 時，然後溫熱至23°C。添加另一當量之異氰酸氯基磺醯酯 ，並將混合物於23°C下攪拌18小時。將反應混合物以Et2 Ο (12 毫升）稀釋，添加10% Na2S0水溶液，並使用2MK0H水溶液 將反應混合物之pH值調整至8。將混合物攪拌1.5小時，接 著以鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾及濃縮。 使粗產物於Biotage上藉管柱層析純化（2 : 1，己規* : EtOAc)， 而得粗製NCbz-内醯胺產物（20毫克），使用類似從化合物48 製備實例43a與實例43b之程序，使其轉化成所要之產物實 例45a與45b之混合物。將兩種產物之混合物於預備板上分 離（5 : 95，MeOH ; EtOAc)，而得較低極性異構物實例45a (0.006 克，3.5%，歷經四個步驟），電噴霧MS [M+l]+487.1，與較具 -93- 1329511
(88) 極性異構物實例45b (0.003克，1.79%，歷經四個步驟），電噴 霧 MS [M+l]+487.1. 實例46
實例46a與實例46b係製自化合物46，使用類似從化合物48 製備實例43a與實-例43b之程序。 對實例46a (較低極性異構物）之電噴霧MS [M+l]+448.1 ; 對實例4沾（較具極性異構物）之電噴霧MS [Μ+1]+448·1。 實例47
在〇°C下，於NCbz-醇化合物46(0.125克，0.215毫莫耳，1當 量）在無水DMF (3毫升）中之溶液内，添加NaH (60%，於礦油 中，0.017克，0.43毫莫耳，2當量）。將反應混合物於0°C下 攪拌20分鐘，然後添加CH3I(0.04毫升，0.645毫莫耳，3當量） ，並將混合物在23°C下攪拌18小時。將粗製物倒入CH2C12(100 毫升）中，並以鹽水洗滌（1〇〇毫升X 2)。使有機層脫水乾燥 (MgS04)，過濾及濃縮。使粗產物於Biotage上，藉管柱層析 純化（4 : 1，己烷：EtOAc)，而得粗製NCbz-曱基醚產物（69毫 •94- 1329511 (89) 顏顧酵 克），使用類似從化合物48製備實例《a與實例43b之程序， 使其氫化成所要之產物實例47a與47b之混合物。使兩種產 物之混合物，於Biotage上藉管柱層析純化（1 : 4，己垸：EtOAc) ，而得較低極性異構物實例47a，電噴霧MS [M+l]+462.1，與 較具極性異構物實例47b，電噴霧MS [M+l]+462.1. 實例48
實例48a與實例48b係製自化合物46，使用類似製備實例47a 與實例47b之程序，並使用碘化乙烷替代碘化甲烷。 對實例48a (較低極性異構物）之電噴霧MS [M+l]+476.1 ; 對實例48b (較具極性異構物）之電噴霧MS [Μ+1]+476·1 實例49
在〇°C下，於NCbz-醇化合物46 (0·118克，0.20毫莫耳，1當量） 在無水CH2 Cl2 (3毫升）中之溶液内，添加無水吡啶（0.026毫升 ，0.325毫莫耳，1.6當量），接著是氯化乙醯（0.023毫升，0.325 毫莫耳，1.6當量）。使反應混合物溫熱至23°C，並攪拌18小 時。然後使混合物濃縮，並於Biotage上藉管柱層析純化（4 : -95 - 1329511
(90) 1，己烷：EtOAc)，而得粗製NCbz-醋酸鹽產物（108毫克），使 用類似從化合物48製備實例23a與實例23b之程序，使其氫 化成粗製之所要產物。使粗產物於Biotage上藉管柱層析純 化（5 : 95，MeOH : EtOAc)，而得實例 49 (0.079 克，79%，歷經 兩個步騾），電噴霧MS [Μ+1]+490.1· 實例50a與50b
ΝΗο 入
在0°C下，於NCbz-醇化合物46 (0.223克，0.385毫莫耳，1當 量）在CH2C12(8毫升）中之溶液内，添加異氰酸三氯基乙醯酯 (0.055毫升，0.46毫莫耳，1.2當量）。將反應混合物於0°C下 攪拌15分鐘，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於CH3OH(7 毫升）中，並添加水（5毫升）。使混合物冷卻至0°C，並添加 K2CO3(0.16克，1.16毫莫耳，3當量）。將反應混合物於0°C下 攪拌1小時，然後溫熱至23°C，並攪拌18小時。然後，使反 應混合物在真空中濃縮，並添加水（100毫升）至殘留物中， 且將混合物以CH2C12萃取（100毫升x2)。使合併之有機層脫 水乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮，而得粗製NCbz-胺基甲酸酯 產物（232毫克），使用類似從化合物48製備實例43a與實例43b 之程序，使其氫化成所要之產物實例50a與50b之混合物。 -96- 1329511 (91) 使兩種產物之混合物於Biotage上藉管柱層析純化（1 : 4，己 烷：EtOAc)，而得純實例50a與純實例50b。 對實例50a (較低極性異構物）之電喷霧MS [M+l]+491.1 ; 對實例50b (較具極性異構物）之電喷霧MS [M+l]+491.1 實例51 〇人。
將NCbz-醇化合物46 (0.2克，0.344毫莫耳，1當量）、1,4-二 氧陸圜（3毫升）、1-四氫吡咯氯化羰（0.076毫升，0.69毫莫耳 ，2當量）及無水吡啶（0.084毫升，1.03毫莫耳，3當量）之混 合物，於密封管中，在100°C下加熱18小時。使反應混合物 冷卻至23°C，並以EtOAc稀釋（150毫升）。將混合物以水（100 毫升）洗滌，並使有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮， 而得粗製NCbz-胺基甲酸酯產物（232毫克），使用類似從化合 物48製備實例43a與實例43b之程序，使其氫化成所要之產 物實例51a與51b之混合物。使兩種產物之混合物於Biotage上 藉管柱層析純化（2 : 3，己烷：EtOAc)，而得較低極性異構 物實例51a與較具極性異構物實例51b。 對實例51a之電噴霧MS [M+l]+545.1 ; 對實例51b之電喷霧MS [M+l]+545,l. -97- 1329511 (92) 實例52
實例52a與實例5沈係製自化合物46，使用類似用於製備 實例51a與實例5lb之程序，並使用1-六氫吡啶氯化羰替代1-四氫吡洛氯化凝。 對實例52a (較低極性異構物）之電噴霧MS [Μ+1]+559·1 ; 對實例52b (較具極性異構物）之電喷霧MS [M+l]+559.1。 實例53
實例53a與實例53b係製自化合物46，使用類似用於製備 實例51a與實例51b之程序，並使用異氰酸曱酯替代1-四氫 毗咯氯化羰。 對實例53a (較低極性異構物）之電噴霧MS [M+l]+505.1 ; 對實例53b (較具極性異構物）之電噴霧MS [M+l]+505.1。 -98- 1329511 (93)
實例54
將CeCl3(0.186克i 0·5毫莫耳，2.1當量）添加至25毫升RBF中 ，並於真空中，在140°C下加熱兩小時。使燒瓶於N2下冷卻 至23°C，添加無水THF (2毫升），並將所形成之懸浮液在23°C 下攪拌18小時。然後.，使混合物冷卻至140°C，並添加CH3MgI (0.159毫升，0.476毫莫耳，2當量），且於0°C下攪拌1小時。 逐滴添加化合物47 (0.138克，0.238毫莫耳，1當量）在無水THF (2.5毫升）中之溶液，並將反應混合物在N2及0°C下攪拌0.5小 時。以NH4 C1飽和水溶液（50毫升）使混合物淬滅，並以EtOAc 萃取（100毫升X 2)。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾 及濃縮。使混合物於Biotage上藉管柱層析純化（4 : 1，己烷 :Et20)，而得NCbz-醇化合物50(0.115克，80% )。使用類似 從化合物46製備實例49之程序，使NCbz-醇化合物50轉化成 所要之產物實例54 (63%產率，歷經兩個步驟）。 對實例54之電噴霧MS [M+l]+5〇4.l. -99- 1329511 (94) 實例55
於化合物47 (0.1克，0.173毫莫耳，1當量）在無水吡啶（1毫 升）中之溶液内，添加曱氧基胺鹽酸鹽（0.058克，0.69毫莫耳 ，4當量），並將反應混合物在23°C下攪拌18小時。以水（50 毫升）使混合物反應淬滅，並以CH2C12萃取（100毫升x2)。使 合併之有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮，而得NCbz-肟（0·102克，97% )，使用類似從化合物48製備實例43a與實 例43b之程序，使其氫化而得粗產物實例55，惟反應係於H2 氣瓶氣層中及室溫下進行，代替40 psi下之帕爾振盪器。使 粗產物於Biotage上藉管柱層析純化（4 : 1，EtOAc :己燒），而 得實例 55(0.063 克，79% )，電喷霧 MS [Μ+1]+475_1· 實例56a與56b
CF·, 實例56b 步驟1 : -100- 1329511
-0〇2Μθ (Et0)2P(0)CH2C02Me NaH, THF (98%) CbzN
cf3 化合物51 (95) 化合物47
在0°C及N2下，於NaH(1.8克，44.5毫莫耳，60%，於油中） 在THF (200毫升）中之懸浮液内，添加二乙基膦酸基醋酸甲 酯（8.2毫升，44.5毫莫耳）。將混合物於0°C下攪拌15分鐘， 並添加酮化合物47 (8.6克，14_8莫耳）在THF (50毫升）中之溶 液。使混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時，然後以飽和NH4 C1 溶液使反應淬滅-。添加水與EtOAc至混合物中。分離液層 ，並將水層以EtOAc萃取（200毫升X 2)。使合併之有機層脫水 乾燥（MgS04)及過濾。在真空中移除溶劑，並藉管柱層析純 化[己烷-EtOAc，4 : 1 (v/v)]，獲得不飽和酯化合物51 (9.2克， 98% )，為無色油。電噴霧MS[M+1]+=636.1. 步驟2 : 化合物51
MeN02 nBu4NF, THF (50%)
cf3 化合物52
將不飽和酯化合物51 (9.2克，14.5毫莫耳）與氟化四丁基銨 (145毫升，1.0M，在THF中）於CH3N02中之混合物加熱至回流 ，歷經2小時。使混合物冷卻至室溫’並以飽和NH4 C1溶液 使反應淬滅。添加水與Et〇Ac至混合物中。分離液層，並 將水層以EtOAc萃取（X2)。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04) 及過濾。在真空中移除溶劑，並藉管柱層析純化[己烷-丙 -101 - 1329511
(96) 酮，9 : 1 (v/v)]，獲得較低極性烯烴（4.1克，45% )，為無色 油。以相同溶劑系統連續溶離，獲得較具極性硝基酯化合 物 52(5.1 克，50% )，為無色油。電噴霧 MS [M+l]+= 670.1. 步驟3 : 將化合物52 (5.1克，7.32毫莫耳）、催化量之Pd(OH)2(20%， 於碳上）及催化量之阮尼Ni(在水中之50%漿液）之混合物， 於帕爾氫化器中，在50 psi下振盪：過夜。經過珍藻土塾過濾 混合物，並在真空中移除溶劑，而得實例56a與56b之混合 物，為無色油（3_5克，95% )。藉HPLC分離，使用ChiralcelOD [ 己烷-異丙醇，9 : 1 (v/v)]，獲得較低極性異構物實例56a， 為白色泡沫物。電喷霧MS [M+l]+= 501.1。以相同溶劑系統連 續溶離，獲得較具極性異構物實例56b，為無色油。電噴 霧 MS [M+l]+= 501丄 實例57 〇
在-78°C及N2下，於丙炔酸乙酯（0.27毫升，2.69毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液内，添加第三-丁基鋰（1.6毫升，2.69毫莫 耳，1.7M，於戊烷中）。將混合物於-78°C下攪拌10分鐘，並 添加化合物47 (519毫克，0.90毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液 。將混合物於-78°C下攪拌1小時，然後在-78°C下’以HOAc -102- 1329511
(97)
使反應淬滅。添加水與EtOAc至混合物中。分離液層，並 將水層以EtO Ac萃取（200毫升X 2)。使合併之有機層脫水乾燥 (MgS04)及過滤。在真空中移除溶劑，並藉管柱層析純化[ 己烷-EtOAc，4 : 1 (v/v)]，獲得無色油。使此油溶於EtOH中， 並添加催化量之免（10%，於碳上）。將混合物於帕爾氫化 器中，在45 psi下振皇過夜。經過珍蕩土整過滤混合物，並 在真空中移除溶劑，而得無色油。使此油溶於曱苯中，並 添加催化量之p-TsOH。將混合物加熱至回流過夜。於冷卻 至室溫後，以飽和NaHC03溶液使混合物反應淬滅。添加水 與EtOAc至混合物中。分離液層，並將水層以EtOAc萃取（250 毫升x2)。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)及過遽。在真 空中移除溶劑，獲得實例57a與57b之混合物，為無色油。 藉管柱層析分離[己烷-醚，1 : 2 (v/v)]，獲得較低極性之較 少量異構物實例57a (67毫克，15% )，為白色泡沫物。電噴 霧MS [M+l]+= 502.1。以相同溶劑系統連續溶離，獲得較具極 性之主要異構物實例57b (134毫克，30%)，為白色固體。電 喷霧 MS [M+l]+= 502.1. 實例58
cf3 在-78°c及N2下，於實例57a (112毫克，0.22毫莫耳）在THF (5 -103 - 1329511 (98) 1 — 毫升）中之溶液内，添加鋰雙（三甲基矽烷基）胺（1.1毫升，1.12 毫莫耳，1.0M，在THF中）。將混合物於-78°C下攪拌1小時， 並添加CH3I (70微升，1.12毫莫耳）。以飽和NH4C1溶液使反 應淬滅之前，將混合物於-78°C下攪拌1小時。添加水與EtOAc 至混.合物中。分離液層，並將水層以EtOAc萃取（100毫升χ2) 。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)及過濾。在真空中移除 溶劑，並藉管柱層析純化[己烷-醚，3: 1 (v/v)]，獲得實例58 (92 毫克，78% )，為無色油。電噴霧MS[M+1]+= 530.1. ' 實例59
實例59 (75% )係製自實例57b，以類似用以從實例57a製備 實例58之方式。電喷霧MS [M+l]+= 530.1. 實例60a與60b HN^
HN〆
步驟1 : -104- 1329511 (99). 化合物48 I. Βο〇2〇, OH2CI2
OH
化合物53 CF,
於化合物48 (0.5克，0.77毫莫耳，1當量）在CH2C12(30毫升） 中之溶液内，添加二碳酸二-第三-丁酯（0.37克，1.69毫莫耳 ，2.2當量），接著是DMAP (0.035克，0.286毫莫耳，0.37當量） ，並將反應混合物於23°C下攪拌18小時。然後，經過短矽 膠墊片過濾反應混合物，使用（1 : 1己烷：EtOAc)，並在真 空中濃縮，而得土 Boc-乙内醯脲（0.59克，90% )。使此二Boc-乙内醯脲（0.59克，0.7毫莫耳，1當量）溶於THF (30毫升）中， 並添加1M LiOH水溶液（5.56毫升，5.56毫莫耳，8當量）。將 反應混合物於23°C下攪拌18小時。將NaHC03飽和水溶液添 加至反應混合物中，並以EtOAc萃取（100毫升X 3)。使合併之 有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮，而得粗製化合物53 (0.52克），將其使用於下一反應，無需進一步純化。 步騾2 : 於粗製化合物53 (0.52克）在吡啶（3毫升）與THF (2毫升）中之 混合物内，在0°C下，添加氯化乙醯（0.072毫升，1毫莫耳， 1.2當量），並使反應混合物溫熱至23°C，及攪拌18小時。然 後，使反應混合物濃縮，並於Biotage上藉管柱層析純化（5 : 95，MeOH : EtOAc)，而得N-乙醯化產物之黃色油（0.31克，0.456 毫莫耳，1當量），使其溶於THF (10毫升）中。添加CH3NH2在 THF中之2M溶液（2.3毫升，4.6毫莫耳，10當量），並將反應 混合物於23°C下攪拌18小時。將混合物以EtOAc (100毫升）稀 -105- 1329511 (100) mmm 釋，並以NaHC03飽和水溶液（100毫升）洗滌。使有機層脫水 乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮，而得粗製NCbz-醯胺，使用類 似從化合物48製備實例43a與實例43b之程序，使其氫化而 得兩種異構物實例60a與60b之混合物。將兩種產物之混合 物於HPLC "ChiralPak AD管柱”上分離，使用（1 : 9，IPA :己烷） ，而得較具極性異構物純實例60a，電噴霧MS [M+l]+= 546.1 ，與較低極性異構物純實例60b，電噴霧MS [M+l]+= 546.1. 實例61
實例61係製自實例《a，使用類似從化合物48製備實例60a 與60b之程序，但使用氨溶液（0.5M，在1，4-二氧陸圜中）替代 CH3NH2 溶液（2M，在 THF 中）。電喷霧 MS [M+l]+= 532.1. 實例62
步騾1 : 化合物43a 1. BocjO, CH2CI2
2. 1M LiOH 水溶液，THF
•106· 1329511
(101) 化合物54係製自實例43a，使用類似從化合物48製備化合 物53之程序。將化合物54使用於下一反應，無需進一步純 化。 步驟2 :
Boc20 化合物54 - THF,飽和 NaHCOj 於化合物54 (0·5·克，1.02毫莫耳，1當量）在THF (30毫升）中 之混合物内，添加NaHC03飽和水溶液，接著是二碳酸二-第 三-丁酯（0.58克，2.65毫莫耳，2.6當量）。將反應混合物在23 °C下攪拌18小時。使混合物冷卻至0°C，並添加10%檸檬酸 水溶液（20毫升），且將所形成之混合物以EtOAc萃取（100毫 升X 3)。使合併之有機層脫水乾燥（Na2 S04)，過濾及濃縮， 而得粗製化合物55 (0.93克），將其使用於下一反應，無需進 一步純化。 步驟3 : 於化合物55(0.93克，1.57毫莫耳，1當量）在（^2(：12(15毫升） 中之溶液内，添加DIEA (0·83毫升，4.72毫莫耳，3當量），接 著是PyBOP (1.23克，2.4毫莫耳，1.3當量）。15分鐘後，將氨 於1，4-二氧陸圜中之0.5M溶液（31.5毫升，15.75毫莫耳’ 10當 量）添加至反應混合物内，並在23°C下攪拌18小時。以水（100 毫升）使反應混合物泮滅，並以EtOAc萃取（100毫升X 3)。使 合併之有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮。使粗產物 107· 1329511
(102) 於 Biotage 上藉管柱層析純化（1 : 10 : 89，Et3N : MeOH : EtOAc) ，而得NBoc-醯胺，使其溶於CH2C12(10毫升）中，並冷卻至0 °C。添加TFA (6毫升），並將反應混合物溫熱至23°C，且攪 •拌2小時。以NaHC〇3飽和水溶液（100毫升）小心地使反應淬 滅，並以CH2C12(100毫升）稀釋。將有機層分離，脫水乾燥 (Na2S04)，過濾及濃縮。使粗產物於Biotage上藉管柱層析純 化（10 : 90，MeOH : EtOAc)，而得所要之產物實例62 (0.18克， 35%，歷經三個步驟），電噴霧MS [Μ+1]+=490.1· - 實例63
實例63係製自實例62，使用類似從實例13製備實例14之 程序，並使用氯化環丙酸替代氯化丙酸，且亦使用DIEA (1.3 當量）。電喷霧 MS [M+l]+= 558.1. 實例64
實例64係製自實例62，使用類似從實例13製備實例14之 -108- 1329511
(103) 程序，並使用氯化第三-丁燒替代氣化丙酿。 電噴霧 MS [M+l]+= 574.1. 實例65
OH
步驟1 :
化合物56 0 CI人 實例6Σ _?_ i-Pr2EtN, CH2CI2 化合物56係製自實例62，使用類似從實例13製備實例14 之程序，但使用氯化乙醯氧基乙醯替代氯化丙醯。將粗製 化合物56使用於下一反應，無需進一步純化。 步驟2 : 使粗製化合物56溶於MeOH (5毫升）中，添加KHC03 (3當量） ，並將反應混合物於23°C下攪拌18小時。使反應混合物濃 縮，並於Biotage上藉管柱層析純化（10 : 90，MeOH : EtOAc)， 而得所要之產物實例65，電噴霧MS [M+l]+= 548.1. 1329511 (104) 實例66
實例66係製自實例62，使用類似從實例13製備實例14之 程序，並使用CH3S02C1替代氯化丙醯。對實例66之電噴霧 MS [M+l]+= 568.1. - 實例67
實例67係製自實例62，使用類似從實例13製備實例14之 程序，但使用氯化環丙基磺醯替代氯化丙醯。電噴霧 籲） MS [M+l]+= 594.1. - 實例68 ,
實例68係製自實例62，使用類似從實例13製備實例Η之 • 110- 1329511
(105) 程序，但使用三氟甲烷磺酸酐替代氯化丙醯。對實例68之 電噴霧 MS [M+l]+= 622.1. 實例69
實例69係製自實例62，使用類似從實例13製備實例14之 程序，並使用氯化菸鹼醯替代氯化丙醯。對實例69之電噴 霧 MS [M+l]+= 595_l. 實例70a與70b
OH
CF,
OH
CF, 步驟1 : OMe
a 人 l TMSCH2N2 化合物53 __ 甲苯，
MeOH 在0°C下，於化合物53 (4克，5·52毫莫耳，1當量）、甲苯（46 毫升）及MeOH (18毫升）中之混合物内，添加TMSCH2N2(於己 -ill - 1329511 (106) 烷中之2M溶液，13.8毫升，27.6毫莫耳，5當量），並將所形 成之溶液在0°C下攪拌30分鐘。然後，使反應混合物濃縮， 並於Biotage上藉管柱層析純化（2 : 1，己烷：EtOAc)，獲得化 合物 57(1.8 克，44% )。 步驟2 :
在0°C下，於化合物57 (1克，1.35毫莫耳，1當量）在無水THF (18毫升）中之混合物内，添加CH3 MgBr (於正-丁基醚中之1M 溶液，3.24毫升，3.24毫莫耳，2.4當量），並將所形成之溶 液於〇°C下攪拌30分鐘。然後，使反應混合物溫熱至23°C， 並攪拌18小時。以NaHC03飽和水溶液（100毫升）使反應淬滅 ，並以EtOAc (200毫升）萃取。分離有機層，脫水乾燥（Na2S04) ·) ，過濾及濃縮。使混合物於Biotage上藉管柱層析純化（2 : 1 - ，己烷：EtOAc)，而得較具極性化合物58 (0.52克，56% )與 ，. 較低極性化合物59 (0.31克，34% )。 . 步驟3 : 使用實例62製備中所述之程序，將化合物59以TFA去除保 護。使用類似從化合物48製備實例43a與43b之程序’使所 形成之NCbz-胺基醇化合物氫化，而得兩種異構物實例70a 與70b之混合物。將兩種產物之混合物於HPLC "ChiralCel 0D管 -112- 1329511
(107) 柱"上，使用（1 : 9，IPA :己烷）分離，而得較低極性異構物 實例70a，電喷霧MS [M+l]+505.1，與較具極性異構物實例70b ，電噴霧MS[M+1]+505.1. 實例71
使用類似從化合物48製備實例43a與43b之程序，使化合 物58氫化成所要之產物實例71a與71b之混合物。使兩種產 物之混合物於Biotage上，藉管柱層析純化（1 : 1，己统：EtOAc) ，而得純較低極性異構物實例71a，電噴霧MS [M+l]+531.1， 與純較具極性異構物實例71b，電喷霧MS [M+l]+531.1. 實例72a與72b
-113· 1329511 (108) 發曰4辨明.績身 在室溫下，於粗製化合物53 (19克）在CH2C12 (300毫升）中之 溶液内，添加DIEA (15毫升，0.087莫耳），接著是三光氣（4.34 克，0.015莫耳）。將混合物於室溫下攪拌18小時，並經過矽 膠墊過濾。在真空中移除溶劑，獲得粗製化合物60，為黃 色油，將其使用於下一反應，無需進一步純化。 / 步騾2 :
^ cf3 化合物61 在〇°C下，於THF (200毫升）中之粗製化合物60内，以少量 分次添加LiBH4(1.26克，0.058莫耳）。以飽和NH4C1溶液使反 應淬滅之前，將混合物於室溫下攪拌18小時。將水與EtOAc 添加至混合物中。分離液層，並將水層以EtOAc萃取（100 X 2) 。使合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4)及過濾。在真空中移除 溶劑，並藉管柱層析純化[己烷-EtOAc，4 : 1 (v/v)]，獲得化 合物61 (12.9克，整體62% )，為白色泡沫物。 步騾3 : 於-78°C及N2下，將氯化草醯（4.2毫升，0.048莫耳）添加至DMSO (6.8毫升，0.096)在CH2C12 (300毫升）中之溶液内。在添加化合 物61 (8.5克，0.012莫耳）於CH2C12(100毫升）中之溶液之前，將 混合物在-78°C下攪拌15分鐘。將混合物於-78°C下再攪拌1小 時，並添加Et3N(23.5毫升）。移除冷卻浴，並使混合物溫熱 至室溫，然後以飽和NaHC03溶液使反應淬滅。分離液層， -114- 1329511 (109) 二，· *·：； * •-•ίΛ.τβ
並將水溶液以CH2C12萃取（150毫升χ2)。使合併之有機層脫 水乾燥（MgS04)及過濾。在真空中移除溶劑，獲得醛，為黃 色油。在0°C下，於NaH{1.44克，0.036莫耳）在THF中之混合 物内，添加二乙基膦酸基醋酸甲酯（6.6毫升，0.036莫耳）。 將混合物於0°C下攪拌15分鐘，並添加醛在THF中之溶液（100 毫升）。移除冷卻浴，並將混合物在室溫下攪拌1小時。以 飽和NH4 C1溶液使反應淬滅。將水與EtOAc添加至混合物中 。分離液層，並將水層以EtOAc萃取（200毫升X 2)。使合併之 有機層脫水乾燥（MgS04)及過濾。在真空中移除溶劑，並藉 管柱層析純化[己烷-EtOAc，4 : 1 (v/v)]，獲得酯，為白色泡 沫物。使此酯溶於EtOH (100毫升）中，並添加催化量之鈀（1.28 克，10%，於碳上）。將混合物於H2 (50 psi)下振盪2天。然後 ，添加催化量之Pd(OH)2(20%，於碳上）至混合物中，並將混 合物於H2 (50 psi)下再振盪一次，歷經5小時。經過矽藻土墊 過滤混合物，並在真空中移除溶劑，而得白色泡沫物。接 著，使泡沫物溶於CH2 Cl2 (200毫升）中，並添加TFA (8.9毫升 ，0.12莫耳）。將混合物於室溫下攪拌18小時，並在0°C下冷 卻，然後以飽和NaHC03溶液中和。添加水與EtOAc至混合物 中。分離液層，並將水層以EtOAc萃取（200毫升X 2)。使合併 之有機層脫水乾燥（MgS04)及過濾。在真空中移除溶劑，獲 得黃色油。使此油溶於CH3 0H (50毫升）中，並添加催化量 之K2C03(166毫克，0.0012莫耳）。將混合物於60°C下加熱2小 時。於冷卻至室溫後，經過矽膠墊片過濾混合物，並在真 空中移除溶劑。藉管柱層析純化（EtOAc)，獲得兩種異構物 -115- 1329511
(110) 實例72a與72b之混合物（2.3克，整體38% )，為白色泡沫物。 藉HPLC分離，使用Chiralcel OD [己烷-異丙醇，95 : 5 (v/v)]，獲 得較低極性主要異構物實例72a，為白色泡沫物。電噴霧 MS [M+l]+= 501.1。以相同溶劑系統連續溶離，獲得較具極性 較少量之異構物實例72b，為無色油。電噴霧MS [M+l]+= 501.1. 實例73a與73b
CF, 在〇°C下，於化合物61 (3克，4.22毫莫耳，1當量）在DMF (60 毫升）中之溶液内，添加NaH (60%，於礦油中，0.122克，5.07 毫莫耳，1.2當量），並使混合物溫熱至23°C，及攪拌45分鐘 。以水（100毫升）使反應淬滅，並以EtOAc萃取（100毫升X 3)。 使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾及濃縮。使粗產物 春」 於Biotage上藉管柱層析純化（2 : 1，己烷：EtOAc)，而得所要 - 之產物，使用類似從化合物48製備實例43a與43b之程序， . 使其氫化而得兩種異構物實例73a與73b之混合物。將兩種 . 產物之混合物於HPLC "ChiralPak AD管柱”上，使用（5 : 95，IPA :己烷）分離，而得純較低極性異構物實例73a，與較具極 性異構物實例73b。 對實例73a之電喷霧MS [M+l]+= 503.1· 對實例73b之電噴霧MS [Μ+1]+= 5〇3·1· -116· 1329511
(ill)
使化合物61 (1.68克，2.36毫莫耳，1當量）溶於CH2C12 (50毫 升）中，添加TFA (5.46毫升，70.9毫莫耳，30當量），並將反 應混合物在23°C下攪拌2.5小時。以NaHC03飽和水溶液（150毫 升）小心地使反應淬滅，並以CH2C12 (100毫升）稀釋。分離有 機層，脫水乾燥（Na2 S04)，過濾及濃縮，而得粗製胺基-醇 產物（1.4克，97% )。使該產物（0,32克，0·524毫莫耳，1當量） 溶於無水THF (10毫升）中，並添加NaH (60%，於礦油中，0.025 克，0.63毫莫耳，1.2當量）。將反應混合物於23°C下攪拌5分 鐘，然後添加氣基醋酸乙酯（0.062毫升，0.576毫莫耳，1.1當 量），並將反應混合物攪拌2.5小時。以NaHC03飽和水溶液（100 毫升）小心地使反應淬滅，並以EtOAc (200毫升）稀釋。分離 有機層，脫水乾燥（Na2 S〇4)，過滤及濃縮。使粗產物於Biotage 上藉管柱層析純化（2 : 3，己烷：EtOAc)，獲得產物（0.1克， 32% )，使用類似從化合物48製備實例43a與43b之程序，使 其氫化而得兩種異構物實例74a與74b之混合物。將兩種產 物之混合物於HPLC "ChiralCel 0D管柱"上，使用（1 : 9，IPA : 己烷）分離，而得純實例74a，電喷霧MS [Μ+1]+517·1，與純實 例 74b，電噴霧 MS[M+1]+517.1. -117- 1329511 (112) 實例75
步驟1 : 化合物57 1. PyBOP, i-Pr2EtN, HOOC 八 NHBoc 2. TFA, CH2CI2
使化合物57轉化成化合物62 (72%產率，歷經兩個步驟）， 其係使用PyBOP偶合，接著是TFA去除保護，如從化合物55 製備實例62中所述之程序，但使用化合物57 (1當量）替代氨 ，並以NH-Boc-甘胺酸（2當量）替代化合物55。
步驟2 : 使化合物62 (0.5克，0.72毫莫耳，1當量）溶於MeOH (10毫升） 中，並添加Et3N (1毫升，7.2毫莫耳，10當量）。將所形成之 混合物於23°C下加熱18小時。然後，使反應混合物濃縮， 並於Biotage (EtOAc)上藉管柱層析純化，獲得NCbz-二酮六氫ρ比 喷（0.33克），使用類似從化合物48製備實例43a與43b之程序 ，使其氫化而得兩種異構物實例75a與75b之混合物。將兩 種產物之混合物於HPLC "ChiralPak AD管柱''上，使用（5 : 95，EPA :己烷）分離，而得純較低極性異構物實例75a (0.03克，8% -118- 1329511
(113) ，歷經兩個步驟），電喷霧MS [M+l]+530.1，與較具極性異構 物實例75b (0.04克，11%，歷經兩個步騾），電噴霧MS [M+l]+530.1. 實例76a與76b HN^ HN〆
使用類似從化合物48製備實例43a與43b之程序，使化合 物51 (3.66克，5.76毫莫耳，1當量）氫化，並將已氫化之產物 (2.85克）以CH3NH2 (於CH3 OH中之2M溶液，200毫升）處理，且 在23°C下攪拌18小時。然後，使反應混合物濃縮，並於Biotage 上藉管柱層析純化（1 : 9，MeOH : EtOAc)，獲得兩種異構物 實例76a與76b之混合物。將兩種異構物之混合物於HPLC ”Chiralpak AD管柱"上，使用（5 : 95，IPA :己烷）分離，而得較 ·」 低極性異構物實例76b，電喷霧MS [M+l]+503.1，與較具極性 異構物實例76a，電喷霧MS [M+lf 503.1. · 實例77
cf3 -119· 1329511 (114) 使實例62 (0.07克，0.133毫莫耳，1當量）溶於CH2C12(3毫升） 中，並添加DIEA (0.03毫升，0.147毫莫耳，1.1當量），接著是 4-曱氧苯基（pmb)-異氰酸酯（0.021毫升，0.147毫莫耳，1.1當量） ，且將反應混合物於23°C下攪拌18小時。然後，使反應混 合物濃縮，並以CH3 CN (3毫升）與水（1毫升）處理，且使混合 — 物冷卻至0°C。添加硝酸鈽銨（0.24克，0.44毫莫耳，4當量） · ，並將反應混合物在〇°C下攪拌45分鐘。以NaHC03飽和水溶 液（10·0毫升）使反應淬滅，並以EtOAc (200毫升）萃取。分離 有機層，脫水乾燥（Na2 S〇4)，過滤及濃縮。使混合物於Biotage 上藉管柱層析純化（15 : 85，MeOH : EtOAc)，獲得實例77(0.03 克，42% )，電噴霧 MS [M+l]+533.1. 步驟1 : 實例78a與78b
實例78a 實例78b 化合物48
Br
K2C〇3 ,DMF
化合物63 -120- 1329511
(115) 於火焰乾燥過之15毫升RBF中，將DMF (1毫升）中之化合 物48(0.25克，0.385毫莫耳，1當量）添加至K2C03(0.106克，0.77 毫莫耳，2當量）中，接著為2-溴基乙醇（0·033毫升，0.46毫 莫耳，1.2當量），並將混合物於室溫下攪拌2小時，然後加 熱至50°C，歷經6小時。藉TLC (60/40 EtOAc /己烷）監控反應。 使反應混合物冷卻至Ot：，以Η2 Ο使反應淬滅，以EtOAc稀釋 ，並以鹽水洗滌。將有機層合併，並以Na2 S04脫水乾燥， 過濾及濃縮。將反應混合物使用Biotage純化，使用2 : 3 EtOAc /己烷至3 : 2 EtOAc /己烷，以溶離化合物63，為兩種異構 物之混合物（〇_258克，97% )，電喷霧MS [M+l]+694.1. 步驟2 : 於化合物63 (0.25克，0.36毫莫耳，1當量）在無水MeOH中之 溶液内，添加（5.5毫升）20% Pd(OH)2/C(0.08克）。將反應混合 物以N2，接著以H2滌氣，並於H2下攪拌18小時。藉TLC (60/40 EtOAc /己烷）監控反應。經過矽藻土填充柱過濾觸媒，並 使溶液漠縮，而得粗產物。使此物質接受急驟式層析，使 用Biotage (80 : 20 EtOAc /己烷）。分離異構物，獲得實例78a與 實例 78b (0.13 克，63% )。 對實例78a(較低極性異構物）之電噴霧MS [M+l]+560.1 ; 對實例78b (較具極性異構物）之電喷霧MS [Μ+1]+56〇·1。 1329511 (116) 實例79a與79b
實例79a 實例79b
步驟1 : 0=S~〇
化合物64 0
II 化合物63 pph3, dead
THF 使N-(Boc)-甲烷磺醯胺（0·041克，0.43毫莫耳，1.5當量）溶於 無水THF (1毫升）中，並添加三苯膦（0.228克，0.43毫莫耳，3 當量）。將所形成之溶液於Ν2下攪拌，並添加化合物63 (0.2 克，0.29毫莫耳，1當量）在THF中之溶液，接著是偶氮二羧 酸二乙酯（DEAD) (0.12毫升，0.26毫莫耳，2.5當量）。藉TLC (60/40 EtOAc /己烷）監控反應。於完成時，使反應混合物濃縮， 獲得黃色油，使其接受急驟式層析，使用Biotage (1 : 1 EtOAc -122- 1329511 (117) /己烷）溶離產物化合物64，為兩種異構物之混合物（0.24克 ，95% )，電喷霧 MS [Μ+1]+871·1. 步騾：2
在〇°C下，於化合物64 (0.25克，0.29毫莫耳，1當量）在無水 CH2C12(10毫升）中之溶液内，添加二氧陸圜（0.755毫升，2.9 毫莫耳，10當量）中之4M HC1。使反應物溫熱至室溫，並藉 TLC (60/40 EtOAc /己烷）監控。於完成時，以水使反應淬滅， 以CH2 Cl2稀釋，以飽和NaHC03洗滌，並以Na2 S04乾燥，而得 粗製化合物65，為兩種異構物之混合物（0.2克，89% )。將 此粗製物質向前推進，無需任何純化。 對化合物65之電噴霧MS [M+l]+771.1. 步騾3 : 於化合物65 (0.2克，0.26毫莫耳，1當量）在MeOH (5毫升）中 之溶液内，添加10% Pd/C，接著是甲酸銨（0.082克，1.3毫莫 耳，5當量）。使反應物於N2下回流3小時，然後冷卻至室 溫，經過矽藻土過濾及濃縮。使殘留物溶於EtOAc中，以 NaHC03洗滌，並以Na2 S04脫水乾燥。使粗製物質接受預備 板層析法。分離兩種異構物，獲得純實例79a與實例79b (0.〇6 -123- 1329511
(118) 克，對兩種異構物合計36% )。 對實例79a (較低極性異構物）之電噴霧MS [M+l]+637.1 ; 對實例79b (較具極性異構物）之電喷霧MS [M+l]+637.1。 實例80
於實例62 (0.079克，0.127毫莫耳，1當量）在無水CH2C12(1毫 升）中之溶液内，添加Et3N (0.108毫升，0.76毫莫耳，6當量） 。使反應混合物冷卻至〇°C，並攪拌15分鐘。於5分鐘内， 極慢地添加S02Cl2(a〇ll毫升，0.133毫莫耳，1_05當量）至反 應物中。將反應物攪拌10小時，並藉TLC (9 : 1 EtOAc/CH3 OH) 監控。將反應混合物以EtOAc稀釋，以NaHC03洗滌，並以Na2 S04 脫水乾燥。使粗產物接受預備板層析法，以分離實例80 (0.015 ·) 克，20% )，電喷霧 MS[M+1]+552_1. - 實例81 . Η
-124· 1329511 (119) 步驟1 :
化合物66a與66b係製自化合物48，使用類似從實例43a製 備實例62之程序。 步騾2 :
鄰甲酸 三乙酯 化合物66a ^ ^ 甲苯 回流 於化合物66a (0·34克，0.545毫莫耳，1當量）在無水甲苯（14 毫升）中之溶液内，添加HOAc (0.17毫升），接著是原甲酸三 乙酯（0.363毫升，2.18毫莫耳，4當量）。使溶液回流12小時 ，並藉TLC (9 : 1 EtOAc/CH3 OH)監控。使反應物冷卻至0°C，以 Η2 Ο使反應淬滅，以EtOAc稀釋，以NaHC03洗滌，並以Na2 S04 脫水乾燥。使粗製產物接受急驟式層析，使用Biotage (60 : 40 EtOAc /己淀），以溶離化合物67a (0.272克，79% )，電噴霧 MS [M+l]+634.1 · 步驟3 : 實例81係製自化合物67a，使用類似得自化合物65之實例 1329511
(120) 79a與79b之程序。 對實例81之電噴霧MS [Μ+1]+500.1· 實例82
·) 於化合物67之兩種異構物混合物（0.27克，0.426毫莫耳，1 當量）在無水CH3OH (3毫升）中之溶液内，添加NaBH4(0.048克 ® .) ，1.28毫莫耳，3當量）。反應混合物係在添加試劑時起泡 · ，並於N2下攪拌5小時。藉TLC (60/40 EtOAc /己烷）監控反應 -. ，並於完成時，以HO Ac使反應淬滅，濃縮，以EtO Ac稀釋 · ，以NaHC03洗務，並以Na2 S04脫水乾燥。粗產物為兩種異 構物之混合物，化合物68 (0.25克，92% )，並向前推進，無 需任何純化。 對化合物68之電噴霧MS [M+lf 636.1. 步驟2 ： -126- 1329511
(121) 實例82a (較低極性異構物）與實例82b (較具極性異構物） (0.12克，61% )係製自化合物68，使用類似從化合物65製備 實例79a與79b之程序。 對實例82a之電喷霧MS [M+l]+502.1 對實例82b之電噴霧MS [Μ+1]+502.1· 實例83
·) 步驟1 : 化合物66a
在25毫升RBF中，於化合物66a (0.1克，0.16毫莫耳，1當量） 在MeOH (0.5毫升）中之溶液内，添加丙酮（0.352毫升，0_48毫 莫耳，3當量）與p-TsOH (0.06克，0.32毫莫耳，2當量）。使反 應混合物回流12小時，並藉質譜分析監控。於完成時，使 反應物濃縮，以EtOAc稀釋，以NaHC03洗滌，並以Na2 S04脫 水乾燥，而得化合物69 (0.1克，94% )。使粗產物向前推進 ，無需任何純化。 -127- 1329511
(122) 步騾2 : 實例83 (0.026克，33% )係製自化合物69，使用類似從化合 物65製備實例79a與79b之程序。 對實例83之電喷霧MS [M+l]+530.1. 實例84a與實例84b
實例84a 實例84b 實例84a與實例84b係使用類似實例78a與78b之程序製成， 但使用2-溴乙基甲基醚代替2-溴基乙醇。 對實例84a之電噴霧MS [Μ+1]+574·1 對實例84b之電噴霧MS [M+l]+574.1.
實例85
實例85 (46毫克，88% )係製自實例43b，使用類似化合物63 之程序，但使用3-溴丙埽代替2-溴基乙醇。電噴霧MS [M+l]+556.1. •128- 1329511 (123) 步驟1 :
實例86a與實例86b
實例86a 實例86b
化合物70 (1.14，99% )係製自化合物48，使用類似化合物63
之程序，但使用氯化對-甲氧基芊代替2-溴基乙醇。電喷 霧 MS [M+l]+770.2. 步驟2 :
在0°C下，於化合物70 (0.19克，0.25毫莫耳，1當量）在1.0毫 -129- 1329511
(124) 升無水DMF中之溶液内，添加NaH (於礦油中之60%分散液 ，0.012克，0.30毫莫耳，1.2當量）。5分鐘後，移除冰浴， 並將反應混合物攪拌30分鐘，然後添加溴基甲基環丙烷 (0.029毫升，0.30毫莫耳，1.2當量）。20小時後，以飽和NH4C1 溶液使反應混合物淬滅，並以EtOAc稀釋。分離液層，並 將有機層以鹽水洗滌一次，以Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃 縮，而得化合物*71 (〇·11克，"％ )，電噴霧MS [M+l]+824·2. ·') 步驟3 :
化合物72 (0.24克，90% )係製自化合物71，使用類似得自 化合物63之實例78a與78b之程序。電喷霧MS [M+l]+690.1.
在〇°C下，於化合物72 (0.24克，0.34毫莫耳，1當量）在5.0毫 升CH3 CN與1.7毫升水中之溶液内，添加硝酸鈽銨（0.79克，1.4 毫莫耳，4當量）。5分鐘後，移除冰浴，並將反應混合物 在室溫下攪拌Π小時。以水使反應混合物淬滅，並以EtOAc 稀釋。分離液層，並將有機層以水洗滌（1〇〇毫升x2) ’以Na2S04 脫水乾燥，過濾及濃縮，而得黃色油。於Biotage上藉層析 純化，以用溶劑梯度液20% EtOAc /己烷至30% EtOAc /己烷至 50% EtOAc/己烷溶離，獲得實例86a與86b之非對映異構物混 -130- 1329511
(125) 合物（15毫克，8% )，異構上純較低極性實例86a (14毫克，7 % )，電噴霧MS [M+l]+570.1，與異構上純較具極性實例86b (16 毫克，9% )，電喷霧 MS [M+l]+570_l. 實例87
步騾1 :
化合物73 (0.20,64% )係製自化合物48，使用類似化合物63 之程序。電喷霧MS [M+l]+814.19. 步騾2 :
化合物74 (0.16克，96% )係製自化合物73，使用類似得自 -131 - 1329511
(126) 化合物63之實例78a與78b之程序。電喷霧MS [M+l]+680.1. 步騾3 : 實例87a與87b係製自化合物74，使用類似得自化合物72 之實例86a與86b之程序，但使用具有水/ CH3 CN之Gilson純 化，代替Biotage上之層析，以分離實例87a與87b之非對映異 構物混合物（92毫克，71% )。對於50毫克混合物之HPLC分 ’ 離，係於ChiralCel OD管柱上，使用（90/10)己烷/ IPA作為溶離 — 劑，獲得實例87a與87b之非對映異構物混合物（11毫克），異 構上純之第一種溶離產物實例87a (10毫克），電喷霧 MS [M+l]+560.1，與異構上純之第二種溶離產物實例87b (11毫 克），電噴霧 MS [M+l]+570.1. 實例88
實例88a與88b之非對映異構物混合物（22%總產率，於三 個步騾中，得自化合物70)，係使用類似實例86a與86b之程 序製成，但使用2-溴乙基甲基醚代替溴基甲基環丙烷。對 於50毫克非對映異構物混合物之HPLC分離，係於ChiralCel OD 管柱上，使用（90/10)己烷/ IPA作為溶離劑，獲得異構上純 之第一種溶離產物實例8沾（16毫克），電噴霧MS [M+l]+574.3 ，與異構上純之第二種溶離產物實例88b (29毫克），電噴霧 •132- 1329511
(127) MS [M+l]+574.3. 實例89 〇νΝ，0，
於實例43b (0.68克，1.32毫莫耳，1當量）在DMF (7毫升）中 之溶液内，在〇°C-下添加NaH (60%，於礦油中，0.105克，2.64 毫莫耳，2當量），並將混合物於0°C下攪拌15分鐘。添加焦 磷酸四芊酯（1.42克，2.64毫莫耳，2當量），並將反應混合物 於〇°C下攪拌15分鐘，然後溫熱至23°C且攪拌1小時。以NaHC03 飽和水溶液（100毫升）使反應淬滅，並以EtOAc萃取（100毫升 X 3)。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮。使 粗產物於Biotage上藉管柱層析純化（2 : 1，己垸：EtOAc)，而 得N-磷酸化乙内醯脲產物（0.24克），使其溶於MeOH (10毫升）·； 中；添加N-Me-D-葡萄糖胺（0.11克，0.619毫莫耳，2當量）， 接著是10% Pd-C (0.021克）。.將所形成之混合物於帕爾振盪器 - 中，在40 psi之H2大氣下振盪18小時。使反應混合物經過矽 „ 藻土墊過濾，並將矽藻土以MeOH洗滌。使所形成之溶液 於真空中濃縮。使殘留物溶於EtOAc (100毫升）中，並以水（100 毫升）萃取，且使水層凍乾，而得所要之產物實例89，為N-Me-D-葡萄糖胺鹽（0.22克，21%，歷經兩個步騾）。 •133· 1329511 (128) 實例90
MeHN
步驟1 :
自化合物48，使用類似從化合物48製備化 化合物75係集 合物66之程序。 步驟2 :
MeHN
化合物75 在o°c下，於』 1當量）在2.0毫 升，0.24毫莫耳 毫莫耳，1.1當 隹對映異構物化合物75 (0.10克，0.16毫莫耳， 升無水CH2C12中之溶液内，添加Et3N(0.033毫 ，1.5當量）與氯化4-氯基丁醯（0·017毫升，0.17 量）。6小時後，以飽和NH4 C1溶液使反應混 •134· 1329511 (129) 合物淬滅，並以EtOAc稀釋。分離液層，並將有機層以鹽 水洗滌一次，以Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃縮，而得化合 物76，為非對映異構物混合物（0·12克，100% )，電噴霧MS [M+l]+ 742.2. 步騾3 :
在室溫下，於化合物76 (0.12克，0.16毫莫耳，1當量）在1.0 毫升無水THF中之溶液内，添加NaH (於礦油中之60%分散 液，0.010克，0.24毫莫耳，1.5當量）。3小時後，以飽和NH4C1 溶液使反應混合物淬滅，並以EtOAc稀釋。分離液層，並 將有機層以鹽水洗滌一次，以Na2S04脫水乾燥，過濾及濃 縮，而得化合物77(0.10克，88% )，電喷霧MS [M+l]+706.2. 步騾4 : 實例90a與90b係製自化合物77，使用類似從化合物69製 備實例83之程序，但純化係使用Biotage上之層析，代替預 備板上層析。獲得實例90a與90b之非對映異構物混合物（26 毫克，32% ):較低極性產物實例90a(20毫克，25% )，電噴 霧MS [M+l]+572.1，較具極性產物實例90b (14毫克，17% )，電 噴霧 MS [M+l]+572.1. -135- 1329511 (130) 實例91
HN-N
步騾1 :
Cbz \ 化合物47
化合物78 在-30°c下，於化合物47 (1克，1.73毫莫耳，1當量）與甲苯 磺醯基甲基-異氰化物（374毫克，1.9毫莫耳，1.1當量）在無 水乙二醇二甲基醚（11毫升）中之溶液内，添加無水MeOH (0.15 毫升），接著添加第三-丁醇鉀（426毫克，3.8毫莫耳，2.2當 量）。於-30°C至l〇°C下攪拌7小時後，使反應混合物通過矽 蕩土。將珍蕩土墊以Et2 Ο充分洗務。使滤液濃縮，並使殘 留物於矽膠管柱上純化，而得標題化合物78 (470毫克，46% )。 步騾2 :
Cbz \
化合物79 F3C
NaN3, NH4CI 化合物78 -
DMF -136- 1329511
(131) 將化合物78(125.7毫克，0.21毫莫耳，1當量）與NH4 Cl (68.3 毫克，1/28毫莫耳，6當量）及NaN3(69.2毫克，1.06毫莫耳，5 當量）於無水DMF (1.2毫升）中之溶液，在N2及115°C下加熱過 夜。使混合物濃縮，然後以HC1 (6N，10毫升）酸化，並以EtOAc 萃取（15毫升X 3)。使合併之有機溶劑以Na2 S04脫水乾燥，過 濾，並在真空中蒸發。使殘留物於矽膠管柱上純化，而得 化合物79 (67毫克，50% )。
步騾3 : 將化合物79 (65毫克，0.103毫莫耳，1當量）於EtOH (1.5毫升） 中之溶液，以10% Pd-C (107毫克，0.1毫莫耳，1當量）與1,4-環己二埽（0.5毫升，5.29毫莫耳，50當量）處理。將混合物於 85°C下加熱10分鐘，然後通過矽藻土。將矽藻土墊以MeOH 洗滌。使濾液於真空中濃縮，並使殘留物藉矽膠管柱純化 ，而得實例91 (11毫克’ 21% )，電噴霧MS [Μ+1]+5〇0.1· 實例92
步驟1 : -137- 1329511 (132)
THF/10% HCI 水溶液 (1:1 v/v) Ph3PCH3OMeCI
KHMDS，甲笨 〇 °C至室溫 然後 化合物47 化合物80 (72%產率）係藉由類似化合物23.之程序製成，使 用化合物47替代化合物3。 步驟2 :
Cbz Ph N
在-78°C下，於2-氣基-2-膦酸基醋酸三乙酯（73微升，0.34毫 莫耳，1.05當量）在無水THF (1.5毫升）中之溶液内，逐滴添 加LiHMDS (0.35毫升，0.35毫莫耳，1.1當量，在THF中之1N溶 液）。將此溶液攪拌20分鐘，然後以套管加入化合物80 (192 毫克，0.32毫莫耳，1當量）於無水THF (1毫升）中之溶液。 將其在-78°C下攪拌2小時，然後以飽和NH4C1水溶液使反應 淬滅，並以Et2 Ο萃取。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾及 濃縮，而得粗產物，使其藉矽膠管柱純化，獲得化合物81 (127 毫克，57% )。 步騾3 : ^ 138- 1329511
(133)
於化合物81 (127毫克，0.18毫莫耳，1.0當量）在EtOH (1毫升） 中之溶液内，添加H2NNH2(35微升，1.1毫莫耳，6當量）。將 其攪拌3小時，然後在真空中濃縮。將粗產物再添加至EtOH (3毫升）中，並以10% Pd/C (40毫克，0.036毫莫耳，0.2當量）處 理，及氫化過夜。濾出觸媒，並以MeOH洗滌。使濾液濃 縮，而得粗製殘留物，使其在矽膠管柱上純化，而得較低 極性異構物實例92a (14.2毫克，15% )，電噴霧MS [M+l]+514.1 ; 與較具極性異構物實例9沈（28·1毫克，3〇% )，電噴霽MS [M+l]+ 514.1 實例93
步騾1 :
HOOC
化合物 80 EDC· H00.BL 胺腺-HC1 DIEA, CH2CI2 使化合物80 (0.74克，1_25毫莫耳，1當量）溶於t-BuOH (20毫 升）與2-甲基-2-丁二烯（7毫升）中。於此溶液中添加NaC102(l.13 克，12.5毫莫耳，10當量）在20% (v/w)NaH2P〇4水落液中之剛 •139- 1329511
(134) 製成溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然後，將 其以EtOAc(200毫升）稀釋，並分離有機層，脫水乾燥（Na2S04) ，過濾及濃縮，而得粗製化合物82，將其使用於下一反應 ，無需進一步純化。 步驟2 :
化合物 82 EPC, HOOBt 按脲-HC1 DIEA. CH2CI2 在室溫下，於非對映異構物化合物82 (0.33克，0.54毫莫耳 ，1當量）在2毫升無水CH2C12中之溶液内，連續添加DIEA(0.11 毫升，0.65毫莫耳，1.2當量）、DEC (0.21克，1.1毫莫耳，2當 量）、3-羥基-1，2,3-苯并三畊-4(3H)-酮（0·18克，1.1毫莫耳，2當 量）及胺脲鹽酸鹽（0.072克，0·65毫莫耳，1.2當量）。3小時後 ·. j ，藉TLC [己烷-EtOAc，1 : 1 (v/v)]得知起始羧酸存在，並添加 - 另一數量之DIEA (0.11毫升’ 0.65毫莫耳，1.2當量）。2天後， 以飽和NaHC〇3溶液，使反應混合物淬滅，並以EtOAc稀釋。 嘗 分離液層，並將有'機層以水及鹽水洗條一次’以Na2 SO4脫 水乾燥，過濾及濃縮，而得橘色油。於Biotage上層析純化 ，以溶劑梯度液50% EtOAc /己烷至80% EtOAc /己烷’至EtOAc 至5% MeOH/EtOAc溶離，獲得化合物83，為非對映異構物混 合物（0.19 克，54% )，電噴霧 MS [M+l]+667.07. -140- 1329511 (135) 步驟3 : 化合物83
2M NaOH
將化合物83 (0.17克，0.26毫莫耳，1當量）於8毫升2.0M NaOH 溶液中之溶液加_熱至回流。15小時後，使混合物冷卻至室 溫，並以1.0M HC1中和至pH6。將水溶液以EtOAc稀釋，並分 離液層。將有機層以鹽水洗條一次，以Na2 SO4脫水乾燥， 過滤及濃縮，而得黃色油（0.16克）。於Biotage上層析純化， 以3% MeOH/EtOAc溶離，獲得化合物84，為非對映異構物混 合物（0.12 克，71% )，電噴霧 MS [Μ+1]+649·2. 步驟4 : 較低極性產物實例93a與較具極性產物實例93b (32毫克與 ·:) 44毫克，對兩種異構物合計88% )係製自化合物84，使用類 似從化合物65製備實例79a與79b之程序，但純化係使用 -_
Biotage上之層析，代替預備板上層析。 . 對實例93a之電喷霧MS [M+1]+515·3. 對實例93b之電噴霧MS [M+1]+515.3· 實例94 T CF3
•CF -141 - 1329511
(136) 步騾1 :
MeMgBr, THF 化合物80 --
在-10°C下，於化合物80 (550毫克，0.98毫莫耳，1當量）在 無水THF(6毫升）中之溶液内，逐滴添加CH3MgBr(1.24毫升，3.7 毫莫耳，4當量，於Et20中之3.0M溶液）。將此溶液於-10°C 至l〇°C下攪拌30分鐘。水溶液處理，獲得粗產物，使其於 碎膠管柱上純化，而得化合物85 (236毫克，42% )。 步驟2 :
Cbz \ (COCI)2, DMSO 化合物85 -*- CH2CI2, Et3N
化合物86
在-78°C下，於DMSO (0.11毫升，1.55毫莫耳，4當量）在無水 CH2 Cl2 (5毫升）中之溶液内，逐滴添加氯化草醯（0.067毫升， 0.78毫莫耳，2當量）。將溶液攪拌15分鐘，然後以套管加 入化合物85 (236毫克，0.387毫莫耳，1當量）於無水CH2C12(1 毫升）中之溶液。將其在-78°C下攪拌1小時’接著逐滴添加 -142- 1329511
(137)
Et3N(0.37毫升，2.71毫莫耳，7當量）。於-78°C下攪拌30分鐘 後，移除冷卻浴，並使反應物溫熱至室溫。以飽和NH4C1 水溶液使反應淬滅，並|以CH2 Cl2萃取。使有機層以MgS04脫 水乾燥，過濾及濃縮，而得粗產物，使其藉矽膠管柱純化 ，獲得化合物86 (140毫克，60% )。 步驟3 :
於化合物86 (1.0當量）在EtOH (3毫升）中之溶液内，添加10 % Pd/C (0.4當量），並使混合物於H2氣瓶氣層中氫化過夜。 將觸媒濾出，ii以MeOH洗滌。使濾液濃縮，而得粗製殘 留物，使其於矽膠管柱上純化，獲得較低極性異構物實例 94a (24毫克，22% )，電噴霧MS [M+l]+474.1 ;與較具極性異構 物實例 94b (32 毫克，29% )，電噴霧 MS [M+l]+474.1
實例95 OH I
於實例94a (16毫克，0.033毫莫耳，1當量）在無水EtOH (1毫 升）中之溶液内，添加羥胺鹽酸鹽（18毫克，0.26毫莫耳，7.7 當量）與NaOAc (5毫克，0.061毫莫耳，1.8當量）。將反應混合 物於室溫下攪拌過夜，然後濃縮至乾涸。使殘留物以Et2 Ο 再溶解，並以NaHC03飽和水溶液洗滌。使有機層以MgS04脫 水乾燥，過滤，及在真空中濃縮。使粗產物於矽膠管柱上 純化，而得實例95 (12毫克，74% )’電噴霧MS [M+l]+489.1 -143- 1329511
實例96 (13毫克，50% )係藉由類似實例95之程序製成，但 使用實例94b替代實例94a。電噴霧MS [M+l]+489.1. ' 實例97
步驟1 :
1) ^OEt .ffiuLi 2) HCM0%水溶液 THF
化合物87 ^CF3 化合物47 在-78°c下，於乙基乙晞基醚（0.5毫升，4.83毫莫耳，12當 量）在無水THF (6毫升）中之溶液内，逐滴添加tBuLi (0.73毫升 ，1.24毫莫耳，3當量’於戊烷中之1.7N溶液）。將此溶液於 -l〇°C浴液中攪拌，直到搞色褪去為止。使其再一次冷卻至 -144- 1329511
(139) 78°C，並以套管加入化合物47 (240毫克，0.41毫莫耳，1當量） 於無水THF (1毫升）中之溶液。於-78°C下攪拌1.5小時，然後 以飽和NH4 C1水溶液使反應浮滅，並以Et2 Ο萃取。使有機層 以MgS〇4脫水乾燥，過滤及濃縮，而得粗產物，使其溶於 THF (6毫升）中，並以10% HC1水溶液（0.8毫升）處理。在室溫 下攪拌過夜。鹼性水溶液處理，獲得粗產物，使其於矽膠 管柱上純化，而得化合物87 (100毫克，39% )。 步驟2 :
Pd/C, EtOH 化合物87 -
F3C 化合物88b 化合物88a與化合物88b係使用類似實例94a與94b之程序製 成，使用化合物87代替化合物86。藉由對掌性HPLC管柱分 離，獲得化合物88a (13毫克，18% )與化合物88b (10毫克，14 % )。 步驟3 :
h2nohhci 化合物88a - NaOAc, EtOH
-145 - ^29511
(140) 實例97a (9.7毫克，Ή% )係使用類似實例95之程序製成 使用化合物88a替代實例94a。電噴霧MS [M+1]+5〇5 j 實例88b
實例97b (10_7毫-克，100% )係使用類似實例95之程序製成 使用化合物88b替代實例94a。電喷霧ms [M+l]+505.1 實例97b
實例98與實例99
於1毫升甲苯中之實例13 (340毫克，0.76毫莫耳）内，添加 Pd2(dba)3(27.8 毫克，〇.〇3 毫莫耳）、BINAP(37.8 毫克，〇·〇6 毫莫 耳）、2-溴基吡啶（73微升，0.76毫莫耳）及NaOtBu (102毫克，丨.065 毫莫耳）。使混合物在真空中濃縮’並於燒瓶中充填N2。 將此程序重複一次。將深褐色溶液於90°C下加熱16小時。 使其冷卻至23Ό，並以2毫升pH7缓衝劑使反應淬滅。將此 溶液以EtOAc萃取（10毫升X 2)。使有機層以Naz SO4脫水乾燥 -146· 1329511
(141) 及濃縮。HPLC分離，獲得實例98，電噴霧MSM+1]+524.1 ;與 實例 99，電噴霧 MS [M+l]+601.1. 實例100
f3c 實例100係使用類似實例98之程序製成，使用2-溴基嘧啶 替代2-溴基吡啶-。電噴霧MS [M+l]+525.l. 實例101
f3c 實例101係使用類似實例98之程序製成，使用2-氯基-3-氰 基吡啶替代2-溴基吡啶。電喷霧MS [M+l]+549.1. 實例102
步驟1 : -147- 1329511 (142) NH^ 化合物85
2) K2C〇3 MeOH
Cbz p Ph N-\ O-i o 1)Cl3CONCO
化合物88 F3C 在〇°C下，於CH2C12 (3.5毫升）中之化合物85(429毫克，0.704 毫莫耳）内，逐滴添加Cl3 CONCO (100毫升，0.844毫莫耳）。將
此溶液於〇°C下攪拌2小時。然後移除溶劑，並使殘留物溶 於MeOH(4毫升）與H20(1毫升）中。添加K2CO3(1.0克），並將 此懸浮液攪拌14-小時。接著，將混合物以3毫升水稀釋， 濃縮以移除MeOH。將殘留物以EtOAc萃取（10毫.升x3)。使合 併之有機層濃縮，並通過短矽膠管柱，獲得產物化合物88 (420 毫克，91% )。 步驟2 : 化合物88
Phl(OAc)2 Rh(OAc)2 MgO
F3C
化合物89 於CH2 Cl2 (3毫升）中之化合物88 (290毫克，0.446毫莫耳）内 ，添加 PhI(OAc)2(131 毫克，0.625 毫莫耳）、Rh2(OAc)4 (12.9 毫克 ，0.022毫莫耳）及MgO (26.4毫克，1.0毫莫耳）。將此懸浮液 於40°C下加熱16小時，然後冷卻至23°C。添加矽藻土（0.5克） ，並將此懸浮液攪拌5分鐘。將混合物過濾，並以EtOAc洗 滌。使合併之濾液濃縮，並於矽膠上藉層析純化，而得化 合物89(60毫克，31% )。 -148- 1329511
(143) 步驟3 : 使用5毫升EtOH，將化合物89轉移至帕爾振盪器。添加10 % Pd-C (10%，60毫克），並使此懸浮液於40 psi下氫化過夜。 將反應混合物過濾及濃縮。於OD管柱上，使用HPLC，以1 :9IPA /己烷溶離，分離殘留物，獲得兩種異構物，較低
極性異構物實例l〇2a，電喷霧MS [M+l]+517.1，與較具極性異 構物實例102b，電喷霧MS [M+l]+517.1.
步驟1 : 化合物3
(0Et)2P(0)CH2C02CH3 NaH, THF
在0°C及N2下，於二乙基膦酸基醋酸甲酯（9_5毫升，51.77毫 莫耳，3當量）在無水THF (100毫升）中之混合物内，添加NaH (60 %，於礦油中，1.24克，51.77毫升，3當量）。於0°C下攪拌15 分鐘後，添加化合物3 (10克，17.26毫莫耳，1當量）在THF (250 毫升）中之溶液。使混合物溫熱至23°C，並攪拌1小時，然 後以NaHC03飽和水溶液（100毫升）使反應淬滅。將混合物以 EtOAc萃取（100毫升x3)〇使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)及 過滤。使粗產物於Biotage上，藉管拄層析純化（4: 1己院：EtOAc -149- 1329511
(144) ，然後是1 : 1己烷：EtOAc)，而得化合物90 (8.88克，86% )， 電噴霧 MS [M+l]+596.1. 步騾2 : 化合物90
Pt〇2, h2
co2ch3 cf CbzHN
化合物91係製自化合物90，使用類似從化合物42製備化 合物44之程序。-將粗製化合物91使用於下一反應，無需進 一步純化。 步驟3 : 化合物91
於化合物91 (8.8克，14.73毫莫耳，1當量）在無水THF (150毫 升）中之溶液内，添加LiBH4(0.58克，26.51毫莫耳，1.8當量） ，並將反應混合物於〇°C下攪拌兩小時。使反應混合物於 冰浴上冷卻至0°C，並以飽和NaHC〇3 (50毫升）使反應淬滅。 將反應混合物以EtOAc萃取（3x100毫升）。使合併之有機層脫 水乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮，而得粗製化合物92 (8,2克）， 電喷霧MS [M+l]+570.1，將其使用於下一反應，無需進一步 純化。 -150- 1329511 (145) 步驟4 :
TEMPO
化合物92
NaOCI Ο
於化合物92 (8.2克，14.4毫莫耳，1.0當量）在EtOAc (150毫升） 中之溶液内，於〇°C下添加NaHC03飽和水溶液（150毫升），並 將反應混合物在〇°C下攪拌10分鐘。將NaBr (1.5克，14.4毫莫 耳，0.01當量）添加至反應混合物中，接著是TEMPO (0.0225克 ，0.144毫莫耳，0.1當量）及漂白劑（5.25%，於H20中，20.4毫 升，14.4毫莫耳，1.0當量）。將反應混合物於0°C下攪拌15分 鐘。反應係在1 : 2 EtOAc /己烷中，藉TLC監控，其指出起 始物質存在。添加另外之NaOCI (2毫升）至反應混合物中， 並於〇°C下攪拌15分鐘，然後以飽和Na2S2O3(20毫升）使反應 淬滅。將反應混合物以EtOAc萃取（150毫升X 3)。使合併之有
機層以（MgS04)脫水乾燥，過濾及濃縮，而得粗製化合物93 (8 克），將其使用於下一反應，無需進一步純化。 步驟4 : CF3A, 化合物94 將化合物93 (8克，14.1毫莫耳，1·0當量）與HMPA (50毫升） 之混合物，於170°C下加熱兩小時。使反應混合物冷卻至23 °C，並以水（50毫升）使反應淬滅。將反應混合物以Et20萃 化合物93
HMPA
CbzN、 -151- 1329511
(146) 取（150毫升x3)。使合併之有機層以（MgS04)脫水乾燥，過濾 及濃縮。使粗產物於Biotage上藉管柱層析純化（7 : 3，己烷 :EtOAc)，而得化合物94 (3.8克，40%，歷經三個步驟），電 噴霧 MS [M+l]+550.1. 步驟5 : 化合物94
1. BH2.SMe2t H2〇2. NaOH
2. (C0CI)2. DMSO. Et3N
CbzN、
CF3 化合物95 化合物95係製化合物94，使用類似從化合物45製備化 合物47之程序。電噴霧MS [M+l]+566.1. 步驟6 : 使化合物95轉化成較低極性異構物實例103a，電噴霧 MS [M+l]+502.1，與較具極性異構物實例l〇3b，電噴霧 MS [M+l]+502.1，使用類似從化合物47製備實例43a與實例44b 之程序。
實例104
步驟1 : 化合物1
-152- 1329511
(147) 化合物96係製自化合物1，使用類似從化合物1製備化合 物3之程序。對化合物106之電喷霧MS [M+l]+566.1 步驟2 : 使化合物96轉化成實例104a與實例104b之混合物，使用類 似從化合物2製備實例43a與44b之程序。將兩種異構物之混 合物於HPLC "ChiralPak AD管柱"上，使用（5 : 95，IPA :己烷）分 離，而得純較低極性異構物實例l〇4a，電噴霧MS [M+lf 502.1 ，與較具極性異構物實例l〇4b，電噴霧MS [M+l]+502.1. • 實例105
/ HN
實例105係製自化合物54，使用類似從化合物54製備化合 物62之程序，但使用CH3NH2(2M，在THF中）替代氨（0.5M， 於M-二氧陸圜中）。電喷霧MS [Μ+1]+5〇4·1. 步騾1 : 實例106a與實例106b
化合物47 1. ^OEt t-BuLi, THF 2. 〇3. CH2CI2 然後Me2S 3. Pd(OH)2, H2
-153- 1329511
在-78°C及N2下，於乙基乙晞基醚（2·51毫升，26.1毫莫耳）在 THF (50毫升）中之溶液内，添加t-BuLi (6.6毫升，11.2毫莫耳， 1.7M，於戊烷中）。使混合物溫熱至0°C，並攪拌，直到溶 液之顏色轉變成淡黃色。然後，使混合物於-78°C下再冷卻 ，並添加化合物47 (2.16克，3.73毫莫耳）在THF (20毫升）中之 溶液。以飽和NaHC〇3溶液使反應淬滅之前，將混合物於-78 °C下攪拌1小時。添加水與Et2 Ο至混合物中。分離液層，並 將水層以Et20萃取（200毫升x2)。使合併之有機層脫水乾燥 (K2C03，Na2S04)及過濾。於真空中移除溶劑，獲得醇，為黃 色油。使此醇溶於CH2C12(20毫升）中，並在-78°C下，使臭氧 起泡經過此溶液，直到淡藍色持續。添加（CH3)2S (2.7毫升 ，37.3毫莫耳），並使混合物溫熱至室溫。在真空中移除溶 劑，並藉管柱層析純化[CH2C12]，獲得酯，為無色油。使此 酯溶於EtOH (20毫升）中，並添加催化量之Pd(OH)2 (20%，於碳 上）。將混合物於帕爾氫化器中，在45 psi下振盪過夜。將 混合物經過矽藻土墊過濾，並在真空中移除溶劑，而得無 色油。藉管柱層析分離[己烷-EtOAc，4 : 1 (v/v)]，獲得化合 物97，為無色油。 步驟2 : 使化合物97溶於CH3 0H (10毫升）中，並使氨起泡經過此溶 液，歷經30分鐘。將混合物於室溫下攪拌過夜，並在真空 中移除溶劑，而得黃色油。藉HPLC分離，使用Chiralcel 0D [ 己烷-異丙醇，9: 1 (v/v)]，獲得較低極性主要異構物實例106a ( 整體15% )，為白色泡沫物。電噴霧MS [Μ+1]+=491·1。以相同 1329511 (149) 溶劑系統連續溶離，獲得較具極性較少量之異構物實例l〇6b (整體10% )，為白色泡沫物。電噴霧MS [Μ+1]+=491.1· 實例107
在室溫及Ν2下£於環丙基胺（17微升，0.20毫莫耳）在甲苯（1 毫升）中之溶液内，添加A1(CH3)3(0.1毫升，0·20毫莫耳，2.0Μ ，於甲苯中）。將混合物於室溫下攪拌20分鐘，並添加化 合物97 (20毫克，0·040毫莫耳）在甲苯（1毫升）中之溶液。將 混合物於60°C下加熱過夜，並冷卻至室溫。添加EtOAc，並 以飽和酒石酸钾麵溶液使混合物淬滅。分離液層，並將水 層以EtOAc萃取（100毫升X 2)。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04) 及過濾。在真空中移除溶劑，並藉管柱層析純化[己燒-EtOAc ，2 : 1 (v/v)]，獲得實例107(11毫克，56% )，為無色油。電 噴霧 MS [Μ+1]+=531· 實例108 cf3
HN
-155· 1329511
(150) 實例108a與實例108b係製自化合物97，使用類似從化合物 97製備實例107之程序，但使用2,2,2-三氟乙胺替代環丙基胺 。對較低極性異構物實例l〇8a之電噴霧MS [M+l]+573.1，與對 較具極性異構物實例l〇8b之電噴霧MS [M+l]+573.1。 實例109
N-N CF, 步驟1 :
實例 13 NH2NHB〇c,CD、 THF
化合物98 NHNHBoc CF·,
在0°c下，於二胺實例13 (150毫克，0.336毫莫耳，1當量） 在無水THF (5毫升）中之溶液内，添加第三-丁基咔畊（44.4毫 克，0.336毫莫耳，1當量），接著是CDI (65.4毫克，0.404毫莫 耳，L2當量）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時》 然後，使反應混合物濃縮，並於Biotage上純化（5: 95 MeOH/EtOAc) ，而得化合物98 (170毫克，84% )’電噴霧MS [M+l]+605.3. -156- 1329511
(151) 步驟2 : 化合物98
化合物99
NHNH 在〇°C下，於化合物98 (170毫克，0.281毫莫耳，1當量）在 無水CH2C12(15毫升）中之溶液内，添加1，4-二氧陸圜中之 4M HC1溶液（0.7毫·升，2.81毫莫耳，10當量）。使反應混合物 溫熱至室溫，並攪拌18小時。以NaHC03飽和水溶液（100毫 升）使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取（2 X 150毫升）。使有 機層脫水乾燥（Na2 S04)，過濾及濃縮。將粗產物化合物99使 用於下一反應，無需進一步純化。 步騾3 : 於化合物99 (160毫克，0.317毫莫耳，1當量）在無水DMF (5 毫升）中之溶液内，添加曱脒醋酸鹽（165毫克，1.6毫莫耳， 5當量），並將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。添加 HOAc (0.091毫升，1.6毫莫耳，5當量），並將反應混合物於80 °C下加熱6小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，倒入 EtOAc (200毫升）中，並以水洗滌（3 X 100毫升）。使有機層脫 水乾燥（Na2 S〇4)，過濾及濃縮。使粗製混合物於Gilson上純 化（1 : 9H20/CH3CN)，獲得實例109(50毫克，35% )，電喷霧 MS [M+l]+515.3. -157- 1329511 (152)
實例110a與實例110b
步騾1 : 化合物47 tBuSONH2 Ti(/PrO)4 CH2CI2
Cbz
NSOtBu \
化合物100 使用類似實例11步騾2之程序，使化合物47轉化成其相應 之亞磺醯基亞胺，化合物100。 步驟2 : 化合物100
化合物101b cf3 按照類似實例11步驟3之程序’使化合物100轉化成亞磺 醯基醯胺，化合物l〇la與101b。 1329511
(153) 步驟3 : -^C02Me 化合物101b --
Grubb氏觸媒
於15毫升梨子形燒瓶中，裝填化合物101b (140毫克，0.193 毫莫耳，1當量）與CH2C12(1毫升）。於此淡黃色溶液中，添 加Grubbs氏觸媒（13.7毫克，0.016毫莫耳，0.084當量）與丙烯酸 曱酯（21微升，0.232毫莫耳，1.2當量）。將所形成之帶紅色 溶液於40°C下加熱過夜，並以甲基亞颯（0.2毫升）使反應淬 滅。在室溫下攪拌20小時後，將其以Et20稀釋，並以水洗 滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾及濃縮。使殘留物 藉矽膠管柱純化，而得化合物102 (100毫克，66% )。 步驟4 : 於RBF中裝填EtOH (3毫升）中之化合物102 (100毫克，0·128毫 莫耳，1當量），與Pd(0H)2 /碳（90毫克，0.128毫莫耳，1當量 ，20重量％ )。將氫氣瓶連接於頂部，並使混合物氫化過 夜。使反應混合物小心地通過有珍蕩土之漏斗，並將碎藥 土墊以MeOH充分洗滌。使滤液濃縮，然後再溶於MeOH (2 毫升）中，以HC1 (2毫升，4.0 Μ，在1，4-二氧陸圜中）處理， 在室温下攪拌2小時，然後再濃縮一次，再一次溶於MeOH (5 毫升）中，以過量K2C03處理，並在50°C下加熱3小時，過濾 ，濃縮，且使所形成之殘留物於矽膠管柱上純化，而得實 -159- 1329511
(154) 例 110a(42 毫克，64% )，電噴霧 MS [M+l]+515.1 實例110b (49% )係藉由類似程序製成，但使用化合物101a 。電喷霧MS[M+1]+515.1 · 實例111a與實例111b
步騾1 : 化合物 101a 與 101b
Cbz
於RBF中裝填化合物101a與101b之混合物（180毫克，0.248毫 莫耳，1·〇當量）及CH2C12(2毫升）。使此淡橘色溶液冷卻至-78 °C，然後使〇3起泡進入。在溶液轉變成淡藍色後，將反應 溶液於-78°C下攪拌1〇分鐘，接著以N2沖洗，以逐出03。然 後小心地移除溶劑。使殘留物溶於EtOH中，接著添加NaBH4 (120毫克）。將此溶液於室溫下攪拌12小時。以NH4C1溶液 使反應淬滅。將反應溶液以EtOAc萃取（3 X 10毫升）。將有機 溶液以鹽水洗滌，脫水乾燥及濃縮’獲得化合物，將 •160- 1329511
(155) 其使用於下一反應，無需進一步純化。 使粗製化合物103溶於MeOH (2毫升）中，並冷卻至〇°C，接 著添加HC1 (6毫升，4N，"在二氧陸圜中）。於攪拌3小時後 ，移除溶劑，並使殘留物再溶解於3毫升CH2 Cl2中，接著添 加DIEA (178微升）。使溶液冷卻至0°C，添加三光氣（36毫克） ，並使反應物溫熱至室溫及攪拌3小時。然後，將其以EtOAc 稀釋，以5% HC1、NaHC03(水溶液）及鹽水洗滌。使有機層 以Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗產物氫化，而得實 例111a與111b之混合物。使用預備之TLC (於CH2C12中之5% MeOH)分離混合物，獲得實例111a(較低極性）與實例111b(較 具極性）。電喷霧 MS 實例 111a [M+l]+517.1 ;實例 111a [M+l]+517.1. 實例112
在-78°C及N2下，於丙块酸乙酯（83微升，0.82毫莫耳）在THF (2 毫升）中之溶液内，添加第三-丁基鋰（〇·48毫升，0.82毫莫耳 ，1.7Μ，於戊烷中）。將混合物於-78°C下攪拌1〇分鐘，並添 加化合物47 (158毫克，0.27毫莫耳）在THF(1毫升）中之溶液。 於-78°C下，以HOAc使反應淬滅之前，將混合物在-78°C下攪 拌1小時。添加水與EtOAc至混合物中。分離液層，並將水 -161- 1329511 (156) 層以EtOAc萃取（200毫升x2)。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04) 及過濾。在真空中移除溶劑，並藉管柱層析純化[己烷-EtOAc ，4 : 1 (v/v)]，獲得無色油（112毫克，61% )。使此油溶於EtOH 中，並添加催化量之鈀（10%，於炭上）。將混合物於帕爾 氫化器中，在45 psi下振簠過夜。使混合物經過珍藻土墊過 濾，並在真空中移除溶劑，而得酯，為無色油。使此油溶 於CH3 OH (10毫升）中，並使氨起泡經過此溶液，歷經30分鐘 。將混合物於室溫下攪拌過夜，並在真空中移除溶劑。藉 管柱層析純化[CH3 OH-EtOAc，1 : 9 (v/v)]，獲得實例112，為無 色油（54 毫克，61% )。電喷霧 MS [M+lf= 519.1· 實例113a輿113b
在-78°C下，於化合物51 (1.97克，3.10毫莫耳）在CH2C12(50毫 升）中之溶液内，添加DIBAL-H(9.3毫升，9·3毫莫耳，1.0M， 於甲苯中）。在以飽和酒石酸鉀鈉溶液使反應淬滅之前， 將混合物於-78°C下攪拌1小時。使混合物溫熱至室溫，並 添加水與EtOAc。分離液層，並將水層以EtOAc萃取(200毫升 x2)。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)及過濾。在真空中 移除溶劑，且管柱層析[己燒-EtOAc，3 : 1 (v/v)]，獲得烯丙 -162- 1329511
(157) 基醇（1·6克，85% )，為無色油。 使晞丙基醇（1.6克，2.63毫莫耳）溶於原醋酸三乙酯（30毫升） 中，並添加催化量之丙·酸。將混合物於密封管件中，在130 °C下加熱過夜。於真空中移除溶劑，且管柱層析[己燒-Et2 Ο ，5 : 1 (v/v)]，獲得缔烴（891毫克，50% )，為無色油。 使晞烴（891毫克，1.31毫莫耳）溶於CH2C12(20毫升）中，並 在-78°C下冷卻。使〇3起泡經過此溶液，直到淡藍色持續於 溶液中。將混合物以N2務氣，直到獲得無色溶液。添加硫 化曱烷（1毫升），·並使混合物溫熱至室溫。在真空中移除 溶劑，且管柱層析[己烷-EtOAc，5 : 1 (v/v)]，獲得醛（800毫克 ，90% )，為無色油。 使此醛（280毫克，0.41毫莫耳）在室溫下溶於異戊二稀（2.4 毫升）與第三-丁基醇（7毫升）中。添加亞氯酸鈉（414毫克，4.12 毫莫耳）在磷酸二氫鈉（4毫升，20重量％，於水中）中之溶 液。將混合物於室溫下激烈攪拌2小時。添加水與EtOAc。 分離液層，並將水層以EtOAc萃取（250毫升X 2)。使合併之有 機層脫水乾燥（MgS04)及過濾。在真空中移除溶劑，而得粗 製酸，為黃色油。 使此粗製酸在室溫下溶於CH2C12(10毫升）中，並添加二異 丙基胺（0.22毫升，1.24毫莫耳），接著是PyBOP (322毫克，0.62 毫莫耳）。添加氨於二氧陸圜中之溶液（8毫升，4.12毫莫耳） 之前，將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將混合物於室溫下 攪拌過夜，然後以飽和NaHC03溶液使反應淬滅。添加水與 EtOAc。分離液層，並將水層以EtOAc萃取（250毫升X 2)。使 -163- 1329511 (158) 费郷明麵:; 合併之有機層脫水乾燥（MgS04)及過濾。在真空中移除溶劑 ，而得粗製si胺，為黃色油。 使此粗製醯胺溶於CH3 0H (10毫升）中，並添加Pd(OH)2(20% ，於碳上）。將混合物於H2 (氣瓶）下攪拌4小時。使固體經 過矽藻土墊過濾，並在真空中移除溶劑，獲得粗製胺基-醯胺，為黃色油。 使此粗製胺基-醯胺溶於CH3 OH中，並添加過量NaOCH3。 以飽和NH4 C1溶液使反應淬滅之前，將混合物於60°C下加熱 1小時。添加水與EtOAc。分離液層，並將水層以EtOAc萃取 (250毫升X 2)。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)及過濾。在 真空中移除溶劑，並管柱層析[己烷-EtOAc，2 : 1 (v/v)]，獲 得較低極性異構物實例113a (20毫克，9%，整體4個步驟）， 為白色泡沫物。電噴霧MS [M+l]+= 515.1。以相同溶劑系統連 續溶離，獲得較具極性異構物實例113b (25毫克，12%，整 體4個步驟），為無色油。電喷霧MS [M+l]+= 515.1· 上述說明並非意欲詳述本發明之所有修正與變異。熟諳 此藝者應明瞭的是，可在未偏離本發明概念下，對上述具 體實施例施行改變。因此，應明瞭的是，本發明並不限於 上述特定具體實施例，而是意欲涵蓋本發明精神與範圍内 之修正，如藉由下述申請專利範圍之語文所界定者。 -164-

Claims (1)

1329511 公告本 第091136267號專利申請案5 中文申請專利範圍替換本("年·5月·） 拾、申請專利範圍 1. 一種具有式⑴之化合物，
或其藥學上可接受之鹽，其中 Ar1與Ar2各獨立為
X1 為-0-; R1與R2各獨立為Η或C! -C4烷基； R3 係 Η ; 各R6係Η ; 各R7係Η ; η〗為1或2 ; R4與R5係各獨立選自由-(CR28R29)nl-G所組成之群， 其中， A為0、1或2 ;且 G為 Η、-OH、-O-Cq-q烷基）、-NR13R14、-NR12S02R13 ' -NR12C(0)R14 ' -NR12C(0)-CH2-NR,3R14 > -NR12(C(0)NR13R14) 、-C(0)NR13R14、-C(0)0R13、烷基、（R19)r-四唑基、 1329511 ‘ % I- 丨申請專利範圍續頁： -OC^R1 4 ' -0C(0)NR1 3 R1 4 ' -C(=NOR1 4 )(R* 3 ) ' -C^R1 3 ' 2,3-二氫吡唑基（視情況被1個選自由R3 G與R31所組成之群 之取代基取代）、4,5-二氫-[1,2,4]三唑基（視情況被1 個選自由R3Q與R31所組成之群之取代基取代）、
為 zNOR1 2 ;或 R4與R5和彼等均連接之碳原子一起形成4-至8-員雜環 烷基或雜環烯基環，含有1至3個獨立選自X2之基團，其 條件是至少一個X2為-NR35-、=N-、-◦-或-S02 -，此環係視 情況被1至3個獨立選自由R3 〇與R31所組成之群之取代基 取代； 其條件是R4與R5不同時選自由Η及C ! -C4烷基所組成 之群； 進一步條件是，當R4與R5之一為-OH時，則R4與R5中之 另一個不為烧基； R8、R9及R1 0各獨立為Η或C F 3 ; R12為Η或烷基； Ri3與r14各獨立選自由η、CrQ烷基、-CH2OH、C3-C6 環烷基、-CF3、-CH2CF3、4,5-二氫-哼唑基，（R19)r-吡啶 基或。密咬基；或 R13與R1 4和彼等均連接之氮原子一起形成4-至7-員飽 1329511 申請專利範圍續頁 和環，其中在環中之碳原子之一係視情況被-〇-置換； R1 5為CVC4烷基； R1 8 為 Η ; 各R1 9為在其所連接之芳基或雜芳基環上之取代基，且 係獨立選自由Η、C! -C4烷基、及CN所組成之群； R23與R24各獨立選自由H與烷基所組成之群； R27為Η或CrQ烷基； R2 8與R2 9各獨立選自由Η與C! -C2烷基所組成之群； R3 0與R31各獨立選自由Η、-0H及q -C4烷基所組成之群 :或 R3 〇與R3 1和彼等均連接之碳原子一起形成=0 ; R3 2與R3 3各獨立為Η ; R35 為 H、C2-C4烯基、（C3-C6)環烷基（CVCJ烷基、-Ρ(0)(0Η)2 、羥基（C2-C4)烷基、（CVC4)烷氧基（(VC4)烷基或 -(CH2 )2 -N(RJ 2 )-S02 -R1 5 ； r為1 ; X2為-NR35-、-0-、-S02-或-CH2-;及 n5為1或2 ; 或其非對映異構物、對掌異構物、立體異構物、區域 立體異構體、旋轉異構物、互變異構物或前體藥物。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中對Ar2而言，R8 、R9及R1 〇中至少兩個各為-CF3。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係以下式表示 1329511
i申請專利範圍I頁 其中X1為-Ο-;對Ar2而言，R8及R9係-CF3 ;對Ar1而言，R9 與R1 0係Η ;且n2為1或2。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R4與R5之一為Η ，而另一個為-C(R28R29)nl-G，其中〜為0、1或2。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R4與R5之一為Η ，而另一個係選自由以下所組成之群：-NR13 R14、 -NR1 2 α(0)Κ! 4 ' -C(0)NR13 R1 4 ' -0C(0)R1 4 ' -0C(0)NR1 3 R1 4 ' -C(0)0R13 、-NR1 2 (C(O)NR13 R1 4)、-NR1 2 S02 R1 3、
6.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R4為-NR1 3R^ 4、 -NR12C(0)R14、_NR12(C(0)NR13R14)、-OH、-CKq-Q)烷基、 -0C(0)R14、-oc(o)nr13r14、-NR12S02R13、
,14 由Η 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R1 2係選 與-CH3所組成之群；R27係Η ;及n5為1或2。 1329511 ;申請專利範圍續頁 8. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R12與R27為Η ; 及η5為1或2。 9. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R4與R5和彼等均 連接之碳原子一起形成4-至8-員雜環烷基或雜環烯基環 ，含有1至3個獨立選自X2之基團，其條件是至少一個X2 為-NR3 5 -、-0-或-S02 -，該環係視情況被1至6個獨立選自 由R3 G與R3 1所組成之群之取代基取代。 10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中4-至8-員環係選 自由以下所組成之群：
其中R35為Η、（C3-C8)環烷基（CVC4)烷基或羥基（C2-C4)烷基 ;n5 為 1 或 2 ; X2 為-NR3 5 -、-CH2 -或-0- ; R3 0 為 Η 或 C! -C4 烷 基；及R31為11或CVC4烷基。 11.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中4-至8-員環係選 自由以下所組成之群： 1329511
申諝專利範圍續頁 其中R3 0為Η或q -C4烷基；R31為Η或q -C4烷基；各R3 5係Η ;η4與η7係獨立為0、1或2，其條件是η4與η7之總和為1 或2。 12.根據申請專利範圍第1 0項之化合物，其中4-至8-員環係 選自由以下所組成之群： 〇 0 . JL 人^ ii u ΗΝ^^ΝΗ ην νη ην’、ο ΗΝ 八、Ύ，1 士。
〇 U 。 HN^^O
及 ο 13.根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中4-至8-員環係 選自由以下所組成之群：
-6- 1329511 申請專利範圍續頁 14.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係選自 由以下所組成之群：
1329511
ΐ請專利範圍續頁 1329511 痒請專利範圍續頁
-9- 1329511 1 a
I申諝專利範圍續頁
10 1329511 HN〆
cf3
cf3 申請專利範圍續頁
-11 - 1329511
ΗΝ
Η
cf3
cf3 ί申請專利範圍續頁 -12- 1329511
0H I
H〆
申請專利範圍續頁 申諝專利範圍績頁彳 ^329511
〇 ^—NH?
以及其立體異構物。 15.根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中化合物為：
-14- 1329511 ，請專利範圍續頁 16.根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中化合物為： ^=0
17.根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中化合物為：
18.根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中化合物為： Η
19.根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中化合物為：
Λ
20.根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中化合物為：
21.根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中化合物為： -15· 1329511 申請專利範圍續頁丨
22.根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中化合物為：
24. —種用作NK!受體拮抗劑之醫藥組合物，其包含治療上 有效量之至少一種根據申請專利範圍第1項之化合物， 在藥學上可接受之載劑中。
(25.根據申請專利範圍第2 4項之醫藥組合物，其進一步包含 至少一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。 26. 根據申請專利範圍第2 4項之醫藥組合物，其進一步包含 至少一種5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑，或至少一種皮質類 固醇，或至少一種經取代之苯曱醯胺。 27. 根據申請專利範圍第2 4項之醫藥組合物，其進一步包含 至少一種5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑與至少一種皮質類固 醇。 28.根據申請專利範圍第2 4項之醫藥組合物，其進一步包含 -16- 1329511 I申請專利範圍續頁i 至少一種經取代之苯甲醯胺與至少一種皮質類固醇。 29. —種根據申請專利範圍第1項之化合物於製備供治療病 患生理學病症、徵候或疾病用之藥劑之用途，其中該生 理學病症、徵候或疾病係為呼吸疾病、咳漱、炎性疾病 、皮膚病症、眼科學病症、抑誉、焦慮、恐怖症、兩極 病症、酒精賴藥性、精神活性物質濫用、癲癇、感受傷 害、精神病、精神分裂症、阿耳滋海默氏疾病、AIDS相 關痴呆症、Towne氏疾病、壓力相關病症、強迫觀念/強迫 行為病症、貪食、食慾缺乏神經質、狂吃、躁狂、月經 前徵候簇、胃腸病症、動脈粥瘤硬化、纖維化病症、肥 胖、第II型糖尿病、頭痛、神經病原性疼痛、手術後疼 痛、慢性疼痛徵候簇、膀胱病症、生殖泌尿病症、σ區吐 或惡心。 30. 根據申請專利範圍第2 9項之用途，其係用於治療氣喘、 嘔吐、惡心、抑鬱、焦慮 '咳漱或偏頭痛。 31. 根據申請專利範圍第3 0項之用途，其係用於治療抑鬱或 焦慮，其進一步包含至少一種選擇性5-羥色胺再攝取抑 制劑。 32. 根據申請專利範圍第3 0項之用途，其係用於治療嘔吐， 其進一步包含至少一種5-羥色胺5-ΗΤ3受體拮抗劑，或至 少一種皮質類固醇，或至少一種經取代之苯曱醯胺。 33. 根據申請專利範圍第3 0項之用途，其係用於治療嘔吐， 其進一步包含至少一種5-羥色胺5-ΗΤ3受體拮抗劑與至少 一種皮質類固醇。 -17- 1329511 :申請專利範圍續頁 34. 根據申請專利範圍第3 0項之用途，其係用於治療嘔吐， 其進一步包含至少一種皮質類固醇與至少一種經取代之 苯曱醯胺。 35. —種根據申請專利範圍第1項之化合物於製備供拮抗物 質P在神經激肽-1受體位置上之作用或阻斷至少一種神 經激肽-1受體用之藥劑之用途。 -18-
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