CN115504913A - 一种阿维巴坦钠中间体的合成方法 - Google Patents

一种阿维巴坦钠中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿维巴坦钠中间体的合成方法，属于药物合成领域。本发明的合成方法在第一步反应中使用碱为二（三甲基硅基）氨基锂）四氢呋喃溶液，反应为均相反应；在第三步成环反应中使用碱为氨水，无二氧化碳气体放出，避免反应二氧化碳气体放出导致的反应液溢出；在第四步拆分的后处理中用甲基叔丁醚洗涤产品，减少产品溶解。该方法避开了原有技术非均相反应，反应二氧化碳气体放出容易导致反应液溢出等缺陷。该方法反应操作方便，安全性高。

Description

一种阿维巴坦钠中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种阿维巴坦钠中间体的合成方法。
背景技术
阿维巴坦钠(Avibactam，, NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物, 是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂。与三种已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比，具有长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生的特点。
近年来国内抗生素项目投资遇冷，但实际情况是近年来的抗生素在医院的销售占比并未下降.与此同时“限抗令”导致抗生素临床应用发生结构性变化，含有β-内酰胺酶抑制剂的复方品种呈增长趋势。阿维巴坦钠的出现无疑给处于低谷的抗生素领域吹来一股新风。
化合物1为合成阿维巴坦钠的重要中间体，结构式如下：
Figure 341409DEST_PATH_IMAGE001
1
化合物1文献合成路线以N-Boc-L-焦谷氨酸乙酯或苄酯为起始原料，经过开环，亲核取代，脱Boc, 环化，还原并拆分得到。
Figure 692275DEST_PATH_IMAGE002
在第一步开环反应中使用氢化钠或叔丁醇钾等强碱，采用非均相反应，不利于传质，传热；在第三步成环反应中使用碳酸氢钾作为碱中和甲磺酸会有二氧化碳气体放出，容易导致反应体系溢出；在第四步拆分的后处理使用乙酸乙酯洗涤会溶解部分产品。例如：US2012323010 A1, EP 2657234 A1, CN 103649051 A,CN 106699756 A;
此外，专利CN 108822014 A以碳酸盐作为碱进行反应，由于其碱性弱，需要加热至50度，且反应时间长达21小时，在工业化放大生产时，容易产生难于控制的气体，降低了工业化生产安全性，增大反应后处理难度。
此外，专利CN 110590618 A以氢氧化锂或氢氧化镁作为碱进行反应，由于其碱性弱，仍然需要加热至30度，并且为非均相反应。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种阿维巴坦钠中间体的合成方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案。
一种阿维巴坦钠中间体的合成方法，其特征在于，合成路线为：
Figure 274566DEST_PATH_IMAGE003
上述阿维巴坦钠中间体的合成方法，具体包括如下步骤：
第一步反应使用碱为二（三甲基硅基）氨基锂）四氢呋喃溶液，反应为均相反应。
第三步成环反应中使用碱为氨水，无二氧化碳气体放出，避免反应二氧化碳气体放出导致的反应液溢出。
第四步拆分的后处理中用甲基叔丁醚洗涤产品，避免产物溶解。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，以下实施例仅示例本发明，不应该理解为以任何方式限定本发明的范围，本领域的普通技术人员无创新性的其它实施例，都属于本发明的保护范围。
实施例：化合物1的制备
Figure 934218DEST_PATH_IMAGE004
1. J003-2的制备:
在10±2℃，向2L四口瓶中加入二甲亚砜660g和三甲基碘化亚砜85.5g；加毕，降温至-11±1℃，滴加二（三甲基硅基）氨基锂）（1M in THF，430mL）, 搅拌1.5小时后, 称取100g J003-1，控温-11±1℃加入前述反应体系中。加毕，保温-11±1℃搅拌约30~60分钟，期间以TLC监控至原料反应完（展开剂：乙酸乙酯/甲醇=20/1，产物Rf=0.25）; 先后向体系中加入500g饱和氯化铵溶液，300g纯化水，889g乙酸乙酯。分液，取乙酸乙酯层。水层再以乙酸乙酯萃取（440g*5），合并有机相，以300g水洗3次，合并洗涤的水相并以300克乙酸乙酯洗涤一次。合并所有有机相，以不超过35℃蒸出乙酸乙酯和四氢呋喃回收利用。剩余物以800g乙酸乙酯搅拌溶清，以300g饱和食盐水洗涤后，上层有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，母液浓缩至400毫升，直接用于下一步。
2. J003-3的制备:
洁净干燥2L四口瓶中加入上一步所得400毫升J003-2料液（取样1毫升备TLC监控用）；加入O-苄基羟胺盐酸盐65g。加入乙酸乙酯622g。升温至78±2℃回流反应2小时，TLC监控至原料J003-2反应完(展开剂：乙酸乙酯:甲醇=20：1)；降至25±2℃，以纯化水500g洗涤一次，饱和食盐水500g洗涤2次后，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，母液浓缩至500毫升，直接用于下一步。
3. J003-4的制备:
洁净干燥2L四口瓶中加入上一步所得J003-3乙酸乙酯料液（取样1毫升备TLC监控用）；在10±2℃下滴加111.7g甲磺酸，有气泡冒出，控制温度不超过25℃。体系由澄清变浑浊，再变澄清；加热至43±2℃，保温反应45分钟，期间TLC监控反应至原料消失，产生中间体（展开剂：石油醚：乙酸乙酯=5:1），取样1毫升备TLC对比用；向反应体系慢慢加入氨水，测pH约8；升温至52±1℃搅拌反应1.5小时，期间测pH使之保持在8左右，TLC监控至中间体消失；降温至25±2℃，将分出的有机相用500g饱和食盐水洗涤后，有机相以无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，母液浓缩至600毫升，直接用于下一步。
4.化合物1的制备:
洁净干燥2L四口瓶中加入717.6g乙酸乙酯，搅拌下加入28.75g硼氢化钠，降温至4±2℃；控温4±2℃滴加172.8g丙酸；滴毕，升温至10±2℃搅拌2h左右，体系溶清，备用;J003-4料液600毫升加入洁净干燥3L四口反应瓶中（留样1毫升备TLC监控用），降温至-20±2℃；控制温度-20±2℃，缓慢滴加190.4g浓硫酸，体系由浑浊逐渐变澄清；控制温度-20±2℃，将制备的三丙酰氧基硼氢化钠溶液缓慢滴入反应体系，体系逐渐析出大量固体；滴毕，保温-20±2℃搅拌1小时，期间TLC监控至J003-4反应完全；向体系中加入1200g冰冷纯水，分液，水相用360g乙酸乙酯洗涤1次后，将氨水滴入该水相，控温不超过10±2℃，至pH到11；用乙酸乙酯萃取（360g*2），合并有机相，用200g纯水洗涤1次；取有机相，以无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，母液浓缩至400毫升；加热至43±2℃，搅拌下加入43±2℃的95%乙醇320g；将49克二水合草酸加入166g 95%乙醇中，搅拌溶清后，控温45±1℃将该溶液缓慢滴入上述步骤所得体系中，逐渐析出大量固体；保温45±1℃搅拌析晶30分钟，降至10±2℃，搅拌30分钟，过滤，滤饼分别以乙酸乙酯/乙醇=1/1的溶液约20g和甲基叔丁基醚20g洗涤，收集滤饼得湿品约78g；在20±2℃下真空烘干12小时，得白色固体72.8g, 收率50.8%。
以上实施例仅为本发明部分实施例，不能以此来限定本发明之权利范围，依据本发明所作等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (3)

1.一种阿维巴坦钠中间体的合成方法，其特征在于，合成路线为：
Figure 387520DEST_PATH_IMAGE001
根据权利要求1所述的阿维巴坦钠中间体的合成方法，其特征在于，第一步反应中使用碱为二（三甲基硅基）氨基锂）四氢呋喃溶液，反应为均相反应。
2.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠中间体的合成方法，其特征在于，第三步成环反应中使用碱为氨水，无二氧化碳气体放出，避免反应二氧化碳气体放出导致的反应液溢出。
3.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠中间体的合成方法，其特征在于，第四步拆分的后处理中用甲基叔丁醚洗涤产品，减少产品溶解。
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