KR20140040748A - 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드 및 그의 염을 포함하는 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법 - Google Patents

트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드 및 그의 염을 포함하는 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20140040748A
KR20140040748A KR1020137033079A KR20137033079A KR20140040748A KR 20140040748 A KR20140040748 A KR 20140040748A KR 1020137033079 A KR1020137033079 A KR 1020137033079A KR 20137033079 A KR20137033079 A KR 20137033079A KR 20140040748 A KR20140040748 A KR 20140040748A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
carbon atoms
formula
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
KR1020137033079A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102143660B1 (ko
Inventor
존 알리스테어 보이드
자넷 헬렌 체리맨
마이클 골든
유리 비. 칼리안
그레이엄 리차드 로턴
데이빗 밀른
앤드류 존 필립스
사이바바 라차
멜라니 사이먼 론쉐임
알렉산더 텔포드
사오 훙 줘
마헨드라 지. 데디야
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20140040748A publication Critical patent/KR20140040748A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102143660B1 publication Critical patent/KR102143660B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

본 발명은 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드 및 그의 염(예, NXL-104) 등의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 및 그러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드 및 그의 염을 포함하는 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING HETEROCYCLIC COMPOUNDS INCLUDING TRANS-7-OXO-6-(SULPHOOXY)-1,6-DIAZABICYCLO[3,2,1]OCTANE-2-CARBOXAMIDE AND SALTS THEREOF}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 U.S.C. §119하에서 2011년 6월 17일자로 출원된 미국 가출원 제61/498,522호를 우선권 주장하며, 이 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 신규한 화합물, 및 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드 및 그의 염(예, NXL-104) 등의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제7,112,592호에는 신규한 헤테로시클릭 화합물 및 그의 염, 화합물의 제조 방법 및 항박테리아제로서 화합물의 사용 방법이 개시되어 있다. 그러한 화합물의 일례로는 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염이 있다. PCT 출원 WO 2002/10172에는 산 및 염기를 사용하여 아자비시클릭 화합물 및 그의 염, 특히 트랜스-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드 및 그의 피리디늄, 테트라부틸암모늄 및 나트륨 염을 제조하는 것이 기재되어 있다. PCT 출원 WO 2003/063864 및 미국 특허 공보 제2005/0020572호에는 단독으로 투여될 수 있거나 또는 β-락타민 항박테리아제와 조합하여 투여될 수 있는 β-락타마제 억제제로서 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드 나트륨 염을 포함하는 화합물의 사용이 기재되어 있다. 미국 특허 공보 제2010/0197928호에는 2,5-이치환된 피페리딘의 제조 방법 및 신규한 중간체가 개시되어 있다. PCT 출원 WO 2011/042560 및 미국 특허 출원 제12/900,567호에는 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드 나트륨 염의 결정질 형태가 개시되어 있다. 이들 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
당업계에서는 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드를 포함하는 화학식 I의 화합물의 신규하고 개선된 방법, 관련 화합물 및 그의 염(예, NXL-104)에 대하여 현존하는 지속적인 수요가 존재한다. 본 발명은 신규한 화합물, 및 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드, 관련 화합물 및 그의 염(예, NXL-104)을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
일부 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 사용하여 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체(예, NXL-104)를 제조하는 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
<화학식 II>
Figure pct00002
일부 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체(예, (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복스아미드)를 제공한다:
<화학식 III>
Figure pct00003
일부 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염 또는 유사체를 제공한다:
<화학식 VI>
Figure pct00004
일부 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 IX>
Figure pct00005
일부 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염 또는 유사체의 방법을 제공한다:
<화학식 XIV>
Figure pct00006
본 발명은 신규한 화합물, 및 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체(예, NXL-104)의 개선된 제조 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00007
일부 실시양태에서, 그러한 방법은 화학식 II의 화합물을 질소 공급원 또는 아민으로 처리하여 화학식 III의 화합물을 제조하며, 화학식 III의 화합물을 보호기 및 카르보닐화제로 처리하는 것을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 처리에 이어서 탈보호를 실시한다:
Figure pct00008
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7의 비제한적인 예로는 수소, 산소, 질소, 아미노, 카르보닐, 카르바모일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 트리알킬실릴 및 헤테로사이클 기를 들 수 있다. 구체적인 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 하나 이상의 할로겐, 산소, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아미도, 알킬아미도, 카르바모일, 우레이도, 디메틸아미노, 카르복실, 알킬, 알릴, 할로겐화 알킬, 트리알킬실릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 아로일, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐 또는 이들의 조합으로 임의로 치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 헤테로사이클은 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아미도, 알킬아미도, 카르바모일, 우레이도, 디메틸아미노, 카르복실, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 아로일, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐 또는 이들의 조합으로 임의로 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 각각의 R3, R5 및 R6으로는 COH, COB', COOB', CONH2, CONHB', CONHOH, CONHSO2B', CH2COOH, CH2COOB', CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2테트라졸, 보호된 CH2테트라졸, CH2SO3H, CH2SO2B', CH2PO(OB')2, CH2PO(OB')(OH), CH2PO(B')(OH) 및 CH2PO(OH)2를 들 수 있다. B'로는 피리딜 또는 카르바모일 라디칼로 임의로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 3 내지 9개의 탄소 원자를 함유하는 -CH2-알케닐, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 및 7 내지 11개의 탄소 원자를 함유하는 아랄킬을 들 수 있으며, 여기서 상기 아릴 또는 아랄킬의 핵은 OH, NH2, NO2, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된다.
예시적인 실시양태에서, R3, R5 또는 R6은 OR' 또는 OP'일 수 있다.
R'로는 SO3, SO2, SO2NHCOH, SO2NHCO, SO2NHCOO, SO2NHCONH 및 SO2NHCONH2를 들 수 있다. 일부 실시양태에서, R'는 수소, 또는 피리딜 또는 카르바모일 라디칼로 임의로 치환된 알킬 기, 3 내지 9개의 탄소 원자를 함유하는 -CH2-알케닐, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 및 7 내지 11개의 탄소 원자를 함유하는 아랄킬로 치환될 수 있다. 아릴 또는 아랄킬의 핵은 OH, NH2, NO2, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있다.
P'로는 PO(OH)2, PO3, PO2, PO, PO(OH)(O-), PO2NHCOH, PO2NHCO, PO2NHCOO, PO2NHCONH 및 PO2NHCONH2를 들 수 있다. 일부 실시양태에서, P'는 수소, 또는 피리딜 또는 카르바모일 라디칼로 임의로 치환된 알킬 기, 3 내지 9개의 탄소 원자를 함유하는 -CH2-알케닐, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 및 7 내지 11개의 탄소 원자를 함유하는 아랄킬로 치환될 수 있다. 아릴 또는 아랄킬의 핵은 OH, NH2, NO2, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된다.
예시적인 실시양태에서, R1 및 R2는 수소이다. 다른 실시양태에서, R1은 피페리디닐이고, R2는 수소이다. 일부 예에서, R3은 OSO3H이다.
일부 실시양태에서, R4는 벤질옥시이다. 다른 실시양태에서, R5는 벤질옥시이고, R6은 수소이다. 또다른 실시양태에서, R5는 알릴 또는 트리알킬실릴이고, R6은 수소이다. 일부 예에서, R7은 H이다. 다른 실시양태에서, R7은 카르보닐, 카르바모일 또는 알킬이고, 하나 이상의 할로겐, 산소, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아미도, 알킬아미도, 카르바모일, 우레이도, 디메틸아미노, 카르복실, 알킬, 알릴, 할로겐화 알킬, 트리알킬실릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 아로일, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐 또는 이들의 조합으로 임의로 치환될 수 있다. 구체적인 실시양태에서, R7은 카르바모일이다.
예시적인 실시양태에서, R4 및 R5는 벤질옥시이다. 추가의 실시양태에서, R6 및 R7은 수소이다.
보호기는 예를 들어 9-플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC) 기, tert-부톡시카르보닐(BOC) 기, 벤질옥시카르보닐(CBZ), 에틸- 또는 메틸옥시카르보닐, 펜옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(ALOC) 및 본 개시내용의 이익을 갖는 당업자에게 공지된 등가의 기를 들 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 보호기는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC) 기이다. 일부 실시양태에서, 카르보닐화제는 2개의 이탈기를 갖는 카르보닐을 포함할 수 있다. 이탈기는 예를 들어 N,N-카르보닐 디이미다졸(CDI)에서 염화물 또는 이미다졸일 수 있다. 추가의 실시양태에서, 보호기는 제거되어 고리화를 산출한다.
예시적인 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 처리후 형성된 화합물은 SO3 착물을 사용하여 추가로 처리될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 사용하여 제조될 수 있다:
<화학식 IV>
Figure pct00009
R4는 상기 정의된 바와 같다. 일부 예에서, 화학식 II의 화합물은 하기 반응식 I에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 I>
Figure pct00010
R은 상기 정의된 바와 같은 R4, R5 또는 R6일 수 있다. 일부 실시양태에서, P는 보호기일 수 있으며, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC), tert-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBZ), 에틸- 또는 메틸옥시카르보닐, 펜옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(ALOC) 및 본 개시내용의 이익을 갖는 당업자에게 공지된 등가의 기를 들 수 있다. 예시적인 실시양태에서, P는 tert-부톡시카르보닐(BOC)일 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 염기로는 아이오딘화트리메틸술폭소늄, 예를 들어 수소화나트륨 및 칼륨 tert-부톡시드를 탈양성자화할 수 있는 염기를 들 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 탈보호는 보호기 P를 제거하는 조건을 포함할 수 있으며; 고리화는 6-엑소-테트 고리화를 일으켜 피페리딘 고리를 산출하는 조건을 포함할 수 있으며; 환원은 예를 들어 R 구조를 갖는 옥심 결합을 단일 결합으로 환원시키는 조건을 포함할 수 있으며; 선택적 결정화는 염 또는 유리 염기로서 목적하는 이성질체, 예를 들어 SR 이성질체의 단리를 허용하는 조건을 포함할 수 있다. 1가 또는 2가일 수 있는 산을 사용하여 목적하는 생성물과의 고체 염을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 단일 단계로 트리메틸술폭소늄일리드를 사용하여 개환시킨 후, α-클로로-옥심으로 전환시킨다. 보호기를 제거하고, 화합물을 고리화시키며, 옥심을 선택적으로 히드록실아민으로 환원시키고, 하기 화학식 V의 화합물을 가능하게는 염으로서 단리한다:
<화학식 V>
Figure pct00011
화학식 V의 화합물은 하기 반응식 II에 따라 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드 및 그의 제약상 허용되는 염(예, NXL-104)을 제조하는데 사용될 수 있다. R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같다:
<반응식 II>
Figure pct00012
화학식 II에서, 각각의 R1 및 R2는 수소 또는 알킬 기일 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 피페리딘 질소를 보호하며, 포스겐화제 또는 카르보닐화제는 카르보닐을 설치하기 위하여 사용되며, 보호기를 제거하여 고리화를 생성한다. 히드록실아민을 탈보호하고, 황산화시키고, 테트라알킬암모늄 염으로 전환시킨다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 유사체를 제공한다:
<화학식 III>
Figure pct00013
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 기는 상기 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R6 및 R7은 H이고, R5는 벤질옥시이다. 예를 들어, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염 또는 유사체를 제공한다:
<화학식 VI>
Figure pct00014
예시적인 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물을 제공한다:
<화학식 VII>
Figure pct00015
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 기재된 바와 같은 기의 임의의 조합일 수 있다.
예시적인 실시양태에서, R1, R2 및 R6은 수소이고, R5는 OSO3H이고, R7은 카르바모일이다. 다른 예에서, R1은 피페리디닐이고, R2 및 R6은 수소이고, R5는 OSO3H이고, R7은 카르바모일이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드 및 그의 염(예, NXL-104)의 제조 방법을 제공한다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염(예, NXL-104)의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 VIII>
Figure pct00016
NXL-104는 또한 아비박탐인 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 모노나트륨 염 또는 나트륨 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐)옥시다니드로서 지칭될 수 있다. NXL-104의 구조는 하기를 나타낸다(하기 화학식 IX):
<화학식 IX>
Figure pct00017
한 측면에서, 본 발명은 하기 반응식 III에 따른 화합물을 사용하여 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드 및 그의 제약상 허용되는 염(예, NXL-104)을 제조하는 방법을 제공한다:
<반응식 III>
Figure pct00018
R8 및 R9는 R1 내지 R7 기에 대하여 상기 정의된 바와 같은 임의의 조합으로 임의의 기를 포함한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 X의 화합물은 하나의 단계로 트리메틸술폭소늄일리드를 사용하여 개환시키고, α-클로로-옥심으로 전환시킨다:
<화학식 X>
Figure pct00019
보호기를 제거하고, 화합물을 고리화하고, 옥심을 히드록실아민으로 선택적으로 환원시키고, 화학식 XI의 화합물을 가능하게는 염으로서 단리한다:
<화학식 XI>
Figure pct00020
일부 실시양태에서, R8로는 알킬, 알릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 알콕시알킬, 아릴알콕시알킬 또는 이들의 조합 및 본 개시내용의 이익을 갖는 당업자에게 공지된 등가의 기를 들 수 있다. R8은 선형 또는 분지형일 수 있는 치환 또는 비치환 알킬 기일 수 있다. 예를 들어, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실 기일 수 있다. 다른 실시양태에서, R8은 아릴 또는 방향족 기일 수 있다. 예를 들어, R8은 페닐, 나프틸 또는 푸릴 기일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, R8은 벤질 또는 치환된 벤질일 수 있다.
일부 실시양태에서, R9는 알킬, 알릴, 아실, 벤질, H를 포함하는 보호기 또는 실릴 보호기 또는 이들의 조합 및 본 개시내용의 이익을 갖는 당업자에게 공지된 등가의 기일 수 있다. 예를 들어, R9는 알릴, 트리알킬실릴 또는 벤질 기일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, R9는 벤질 기일 수 있다.
일부 실시양태에서, P는 보호기일 수 있으며, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC), tert-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBZ), 에틸- 또는 메틸옥시카르보닐, 펜옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(ALOC) 및 본 개시내용의 이익을 갖는 당업자에게 공지된 등가의 기를 들 수 있다. 예시적인 실시양태에서, P는 tert-부톡시카르보닐(BOC)일 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 염기로는 아이오딘화트리메틸술폭소늄, 예를 들어 수소화나트륨 및 칼륨 tert-부톡시드를 탈양성자화시킬 수 있는 염기를 들 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 탈보호는 보호기 P를 제거하는 조건을 포함하며; 고리화는 6-엑소-테트 고리화를 일으켜 피페리딘 고리를 산출하는 조건을 포함하며; 환원은 바람직하게는 R 구조를 갖는 옥심 결합을 단일 결합으로 환원시키는 조건을 포함하며; 선택적 결정화는 염 또는 유리 염기로서 목적하는 이성질체, 예를 들어 SR 이성질체의 단리를 허용하는 조건을 포함한다. 1가 또는 2가일 수 있는 산을 사용하여 목적하는 생성물을 갖는 고체 염을 형성할 수 있다.
당업자라면 화학식 X의 화합물이 중간체로서 대안의 화합물을 산출할 수 있는 조건 또는 시약을 사용하여 화학식 XI의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다는 본 개시내용의 이익을 이해할 것이다. 예를 들어, 클로로옥심은 그의 유리 염기, 염 및 거울상이성질체를 포함하는 하기 화학식 XII의 화합물 및 하기 화학식 XIII의 화합물을 경유하여 제조될 수 있다:
<화학식 XII>
Figure pct00021
<화학식 XIII>
Figure pct00022
예시적인 실시양태에서, 클로로-옥심은 하기 반응식 IV에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 IV>
Figure pct00023
예시적인 실시양태에서, 화학식 XI의 화합물은 하기 반응식 V에 따라 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드 및 그의 제약상 허용되는 염(예, NXL-104)을 제조하는데 사용될 수 있다:
<반응식 V>
Figure pct00024
일부 실시양태에서, 화학식 XI의 화합물은 암모니아 공급원을 사용하여 하기 화학식 XIV의 화합물로 전환된다.
<화학식 XIV>
Figure pct00025
피페리딘 질소를 보호하고, 포스겐화제 또는 카르보닐화제를 사용하여 카르보닐을 설치하며, 보호기를 제거하여 고리화를 생성한다. 히드록실아민을 탈보호하고, 황산화시키고, 테트라알킬암모늄 염으로 전환시킨다. 테트라알킬암모늄 염을 이온 교환시켜 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, R8로는 알킬, 알릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 알콕시알킬, 아릴알콕시알킬 또는 이들의 조합 및 본 개시내용의 이익을 갖는 당업자에게 공지된 등가의 기를 들 수 있다. R8은 선형 또는 분지형일 수 있는 치환 또는 비치환 알킬 기일 수 있다. 예를 들어, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실 기일 수 있다. 다른 실시양태에서, R8은 아릴 또는 방향족 기일 수 있다. 예를 들어, R8은 페닐, 나프틸 또는 푸릴 기일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, R8은 벤질 또는 치환된 벤질일 수 있다.
일부 실시양태에서, R9는 히드록실아민의 보호에 적절한 관능기일 수 있다. 적절한 R9 기의 예로는 알킬, 알릴, 아실, 벤질, H 또는 실릴 보호기 또는 이들의 조합 및 본 개시내용의 이익을 갖는 당업자에게 공지된 등가의 기를 들 수 있다. 일부 실시양태에서, R9는 알릴, 트리알킬실릴 또는 벤질 기일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, R9는 벤질 기일 수 있다.
예시적인 실시양태에서, NH3은 암모니아, 암모니아 공급원 또는 암모니아 프록시일 수 있다. 예를 들어, 암모니아 프록시는 포름아미딘 및 염기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암모니아는 극성 용매, 예컨대 메탄올, 물, 이소프로판올 및 디옥산에 용해될 수 있다.
예시적인 실시양태에서, PG는 보호기를 포함하며, LG는 이탈기를 포함하며; 탈보호는 보호기의 제거를 위한 조건을 포함하며; SO3 착물은 삼산화황 착물을 포함하며; (R10)4N+ 공급원은 테트라 n-알킬암모늄 이온 공급원을 포함한다.
보호기는 예를 들어 9-플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC) 기, tert-부톡시카르보닐(BOC) 기, 벤질옥시카르보닐(CBZ), 에틸- 또는 메틸옥시카르보닐, 펜옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(ALOC) 및 본 개시내용의 이익을 갖는 당업자에게 공지된 등가의 기일 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 보호기는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC) 기이다.
이탈기는 예를 들어 N,N-카르보닐 디이미다졸(CDI)에서 이미다졸일 수 있다.
탈보호는 보호기 R9의 제거를 위한 조건, 예를 들어 R9가 벤질인 경우 수소화를 포함한다. SO3 착물은 삼산화황 착물, 예컨대 SO3·피리딘, SO3·디메틸포름아미드, SO3·트리에틸아민, SO3·트리메틸아민, 클로로술폰산 및 발연 황산일 수 있다.
(R10)4N+ 공급원은 테트라 n-알킬암모늄 이온 공급원, 예컨대 염화테트라에틸암모늄, 수산화테트라메틸암모늄, 테트라부틸암모늄 아세테이트 및 테트라부틸암모늄 비술페이트일 수 있다.
이온 교환 단계는 테트라알킬암모늄 염을 제약상 허용되는 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘으로 전환시킨다. 이는 테트라알킬암모늄을 사용한 이온 교환을 가능케 하는 나트륨의 임의의 염 또는 형태일 수 있는 나트륨 공급원을 사용하는 나트륨 염 등의 염의 결정화에 의하여 달성될 수 있다. 나트륨 공급원은 카르복실산나트륨 염 또는 나트륨을 함유하는 이온 교환 수지일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 나트륨 공급원은 나트륨 2-에틸헥사노에이트이다.
대안으로, (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 다른 제약상 허용되는 염은 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 칼륨 염은 가용성 칼륨 염을 사용하여 제조될 수 있다.
구체적인 실시양태에서, (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염은 하기 반응식 VI에 따라 벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)를 사용하여 제조된다:
<반응식 VI>
Figure pct00026
예시적인 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)는 극성 용매, 예컨대 메탄올, 물, 이소프로판올 또는 디옥산에 용해된 암모니아로 처리할 수 있다. 임의의 부산물의 제거후, 혼합물을 비극성 용매로부터 결정화시킬 수 있다. 적절한 용매의 예로는 톨루엔, 시클로펜틸 메틸 에테르(CPME), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 및 이소헥산을 들 수 있다. (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복스아미드(아미드)는 포스겐화제 또는 카르보닐화제의 첨가전 보호기로 피페리딘 질소에서 보호된 후, 피페리딘 질소를 탈보호하고, 염기성 조건하에서 고리화시키고, 생성물을 결정화에 의하여 단리시킬 수 있다. 보호기는 FMOC, BOC 또는 CBZ일 수 있으며, 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 클로로벤젠 또는 플루오로벤젠 중에 제공된다. 적절한 포스겐화제 또는 카르보닐화제의 예로는 CDI, 포스겐 및 트리포스겐을 들 수 있다. FMOC 보호기의 탈보호의 경우, 적절한 시약의 예로는 디에틸아민, 피페리딘 및 모르폴린을 들 수 있다. 다른 보호기의 탈보호는 본 개시내용의 이익을 갖는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 고리화에 대한 염기의 예로는 디에틸아민, 피페리딘, 모르폴린 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 수성 염기, 예컨대 중탄산나트륨 용액을 들 수 있다.
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드는 촉매(예컨대 팔라듐, 백금, 로듐, 니켈)의 존재하에서 그리고 염기(예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민) 및 SO3 공급원(예컨대 SO3·피리딘, SO3·디메틸포름아미드, SO3·트리에틸아민, SO3·트리메틸아민) 및 용매(예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄올, 물 또는 이들의 혼합물)의 존재하에서 수소로 처리하여 추가로 탈벤질화시킬 수 있다. 그후, 생성물을 테트라부틸암모늄 이온 공급원(예컨대 테트라부틸암모늄 아세테이트, 테트라부틸암모늄 비술페이트)으로 처리하고, 유기 용매로 추출시키고, 유기 용매(예컨대 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 아세톤, 이소프로필아세테이트)로부터 결정화시킬 수 있다.
그후, 테트라부틸암모늄 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐]옥시다니드를 용매(예컨대 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 물 또는 이들의 혼합물)에 용해시키고, 카르복실산나트륨 염(예컨대 나트륨-2-에틸헥사노에이트)으로 처리한다.
또다른 측면에서, (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염은 하기 반응식 VII에 따른 화합물을 사용하여 제조될 수 있다:
<반응식 VII>
Figure pct00027
염기의 존재하에서, 화학식 XI의 화합물을 포스겐화제 또는 카르보닐화제와 반응시켜 고리형 우레아를 생성한다. 에스테르 보호기를 제거하고, 생성된 산을 카르복스아미드로 전환시킨다. 히드록실아민을 탈보호하고, 황산화시키고, 테트라알킬암모늄 염으로 전환시킨다. 테트라알킬암모늄 염을 이온 교환시켜 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
R8 및 R9는 상기 기재한 바와 같은 기를 나타낼 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 염기는 벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)의 탈양성자화를 위한 염기, 예를 들어 무기 염기, 예컨대 KHCO3 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 3-피콜린, 피리딘 및 루티딘을 포함하며; 카르보닐화는 단일 시약(예, 트리포스겐, N,N-카르보닐 디이미다졸(CDI), C(O)(SMe)2) 또는 시약의 조합(예, 상기 논의된 반응식에 제공된 것 또는 CO2 및 클로로트리메틸실란에 이어서 SOCl2 및 피리딘의 사용)을 사용하여 카르보닐 기의 첨가를 포함하며; 가수분해는 예를 들어 수산화테트라부틸암모늄(TBAOH), LiOH, NaOH, 아이오도트리메틸실란(TMSI)을 사용하여 CO 결합을 선택적으로 분해시켜 R7O-를 방출시키는 것을 포함한다. 대안으로, 이러한 단계는 다른 탈보호 조건, 예를 들어 R8=CH2C6H5인 경우 수소화 또는 R8=알릴인 경우, Pd를 사용한 이성질체화로 대체될 수 있으며; 아미드화는 산성 관능기의 활성화에 이어서 암모니아 공급원을 사용한 켄칭을 순차적으로 또는 동시에 포함한다. 예를 들어, 산은 알킬 클로로포르메이트, 염화트리메틸아세틸, 염화티오닐, 디에틸클로로포스페이트, CDI 등의 시약을 사용하여 활성화될 수 있다. 생성된 활성화 산은 암모니아 또는 용액, 염, 또는 암모니아 공급원, 또는 암모니아 프록시, 예컨대 헥사메틸디실라잔(HMDS)으로 켄칭될 수 있다. 대안으로, 활성화 및 켄칭은 디이미드, 예를 들어 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(EDC) 또는 1-프로판포스폰산 고리형 무수물과 HMDS와 같은 상기 시약의 조합을 사용하여 동시에 이루어질 수 있으며; 탈보호는 R9 보호기를 제거하여 유리 히드록실아민을 생성하는 것을 포함하며; 황산화는 SO3 공급원, 예, SO3·DMF, SO3·NMe3 및 ClSO3H를 사용하여 SO3 기를 히드록시 기에 첨가하는 것을 포함하며; 염의 형성은 테트라 n-알킬암모늄 이온 공급원, 예를 들어, 테트라 n-부틸암모늄 아세테이트의 첨가 및 생성된 염의 단리를 포함한다.
일부 실시양태에서, 탈보호는 본 개시내용의 이익을 갖는 당업자에게 공지된 등가의 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, R9가 벤질인 경우 팔라듐 촉매를 사용한 수소화를 사용할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드는 하기 화학식 XV의 화합물을 사용하여 제조될 수 있다:
<화학식 XV>
Figure pct00028
이들 화학식 XV의 화합물은 하기 반응식 VIII에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 VIII>
Figure pct00029
하기 화학식 XVI의 화합물은 트리메틸술폭소늄일리드로 개환시키고, α-클로로-옥심으로 전환시킨다:
<화학식 XVI>
Figure pct00030
보호기를 제거하고, 화합물을 고리화하고, 옥심을 히드록실아민으로 선택적으로 환원시키고, 최종 화합물을 가능하게는 염으로서 단리한다. 일부 실시양태에서, R8은 임의의 알킬, 알릴, 아릴, 벤질, 헤테로시클릭 및 본 개시내용의 이익을 갖는 당업자에게 공지된 카르복스아미드의 보호를 위한 등가의 기를 포함한다. 구체적인 실시양태에서, R8은 tert-부틸, 벤질, 알릴, 메톡시메틸, 실릴, 테트라히드로피란 또는 실록시알킬 기일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, R8은 벤질 또는 치환된 벤질일 수 있다.
일부 실시양태에서, R9는 알킬, 알릴, 아실, 벤질, H 또는 실릴 보호기 및 본 개시내용의 이익을 갖는 당업자에게 공지된 등가의 기를 포함하는 보호기일 수 있다. 예를 들어, R9는 알릴, 트리알킬실릴, 또는 바람직하게는 벤질 기일 수 있다.
예시적인 실시양태에서, P는 보호기, 예를 들어 카르바메이트 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐(BOC) 또는 벤질옥시카르보닐일 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 단계 1에서의 염기는 아이오딘화트리메틸술폭소늄을 탈양성자화시킬 수 있는 염기, 예를 들어, 수소화나트륨 및 칼륨 tert-부톡시드를 들 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 탈보호는 보호기 P를 제거하는 조건을 포함하며; 고리화는 6-엑소-테트 고리화를 일으켜 피페리딘 고리를 산출하는 조건을 포함하며; 환원은 바람직하게는 R 구조를 갖는 옥심 결합을 단일 결합으로 환원시키는 조건을 포함하며; 선택적 결정화는 염 또는 유리 염기로서 목적하는 SR 이성질체의 단리를 허용하는 조건을 포함할 수 있다. 1가 또는 2가일 수 있는 산을 사용하여 목적하는 생성물과의 고체 염을 형성할 수 있다.
상기 논의된 반응식을 사용하여 얻은 화합물은 하기 반응식 IX에 따라 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염을 제조하는데 사용될 수 있다:
<반응식 IX>
Figure pct00031
화학식 XV의 화합물을 우레아로 전환시킨 후, 탈보호하고, 황산화시키고, 테트라알킬암모늄 염으로 전환시킨다. 테트라알킬암모늄 염을 이온 교환시켜 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 제약상 허용되는 염을 제공한다. R7 및 R9 기는 상기 정의된 바와 같다. 포스겐화 또는 카르보닐화는 단일 시약, 예를 들어 트리포스겐, CDI 또는 시약의 조합, 예컨대 상기 반응식들에 기재된 것을 사용한 카르보닐의 첨가이다. 탈보호는 동시에 또는 순차적으로 R8 및 R9의 제거를 포함한다. 다른 단계는 본원에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드 및 그의 염(예, NXL-104)은 효소를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들 방법은 하기 화학식 XVII의 화합물을 제조하는 것을 포함할 수 있다:
<화학식 XVII>
Figure pct00032
화합물(화학식 XVII)은 하기 반응식 X에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 X>
Figure pct00033
일부 실시양태에서, R8의 비제한적인 예로는 알킬 기, 아릴 기 및 벤질 기를 들 수 있다. 예시적인 실시양태에서, R8은 알킬 기일 수 있다. 예를 들어, R8은 메틸 또는 에틸일 수 있다.
일부 실시양태에서, R9는 히드록실아민의 보호에 적절한 관능기일 수 있다. 예를 들어, R9는 알릴, 트리알킬실릴 또는 벤질 기일 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 포스겐화 또는 카르보닐화는 포스겐화제, 예컨대 트리포스겐을 사용하여 실시될 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 효소 아미드화는 효소를 사용하여 실시된다. 예를 들어, 암모니아 공급원, 예컨대 카르밤산암모늄, 암모니아, 염화암모늄 또는 헥사메틸디실라잔 및 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디옥산 또는 클로로부탄의 존재하에서의 칸디다 안타르티카(Candida antarctica) 리파제 A 또는 칸디다 안타르티카 리파제 B를 들 수 있다.
본원에 기재된 방법은 단리하지 않고 충분한 순도로 화합물을 생성하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 염기(예컨대 칼륨 tert-부톡시드)의 사용은 단리할 필요 없이 차후의 단계에서 사용될 수 있는 충분히 순수한 베타-케토 술폭소늄(BKS)을 생성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 그러한 방법은 단일의 용매 및 단일의 시약을 사용한 단일 단계의 전환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 베타-케토 술폭소늄은 단일의 용매 중에서 단일의 시약을 사용하여 클로록심으로 전환될 수 있다. 다른 실시양태에서, 그러한 방법은 원치않는 SS 이성질체에 대한 목적하는 SR 이성질체의 더 높은 비를 제공할 수 있는 개선된 환원 조건을 사용할 수 있다. 예를 들어, 비는 1보다 클 수 있다. 일부 실시양태에서, 원치않는 SS 이성질체에 대한 목적하는 SR 이성질체의 비는 1 내지 10 범위내일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 비는 4일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 그러한 방법은 높은 순도로 목적하는 SR 이성질체의 선택적 단리를 가능케 할 수 있는 개선된 결정화 조건을 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 그러한 방법은 높은 수율의 순수한 중간체 화합물을 제공할 수 있어서 중간체를 단리할 필요가 없다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법은 매우 높은 수율의 순수한 벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)를 제공할 수 있다. 그러한 경우에서, 중간체의 단리는 필요하지 않을 수 있다.
본원에 기재된 방법은 예상밖으로 높은 수율로 화합물을 제공할 수 있으므로, 효율적이고 비용면에서 효과적일 수 있다.
달리 정의하지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 분야에서 당업자 중 하나가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.
"NXL-104"는 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 모노나트륨 염 또는 대안으로 나트륨 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐)옥시다니드 또는 아비박탐을 지칭하며, 하기 제시된 구조로 나타낸다:
<화학식 IX>
Figure pct00034
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 의미한다.
용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있으며 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있는 치환 또는 비치환 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적절한 알킬 기의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 들 수 있다. 적절한 알킬 기의 다른 비제한적인 예로는 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 에틸메틸프로필, 트리메틸프로필, 메틸헥실, 디메틸펜틸, 에틸펜틸, 에틸메틸부틸, 디메틸부틸 등을 들 수 있다.
치환된 알킬 기는 예를 들어 할로겐, 히드록실, 아미노, 카르복시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 니트로 및 시아노 및 이들의 조합으로 하나 이상의 위치에서 치환되는 상기 기재된 바와 같은 알킬 기이다.
용어 "할로겐화 알킬"은 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있으며 하나 이상의 할로겐으로 치환된 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있는 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대(이에 한정되지 않음) -CF3, CF2CF3, CHF2, CH2F 등을 의미한다. 용어 "할로겐화 알킬"의 사용은 "치환 알킬" 기는 하나 이상의 할로겐으로 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미하는 것으로 이해하여서는 안된다.
용어 "알케닐"은 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있으며, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 12개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있는 치환 또는 비치환 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적절한 알케닐 기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등을 들 수 있다.
치환 알케닐 기는 예를 들어 할로겐, 히드록실, 아미노, 카르복시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 니트로 및 시아노 및 이들의 조합으로 하나 이상의 위치에서 치환되는 상기 기재된 바와 같은 알케닐 기이다.
용어 "알킬렌"은 달리 명시하지 않는다면 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 들 수 있다.
용어 "알키닐"은 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있으며 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 알키닐 기는 2 내지 15개의 탄소 원자, 예컨대 2 내지 12개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 적절한 알키닐 기로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 들 수 있다.
치환 알키닐 기는 예를 들어 할로겐, 히드록실, 아미노, 카르복시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 니트로 및 시아노 및 이들의 조합으로 하나 이상의 위치에서 치환되는 상기 기재된 바와 같은 알키닐 기이다.
용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다.
용어 "알킬아미노"는 -NH(알킬)을 의미하며, 여기서 알킬은 상기 기재된 바와 같다.
용어 "디알킬아미노"는 -N(알킬)2를 의미하며, 여기서 알킬은 상기 기재된 바와 같다.
용어 "아릴"은 약 5 내지 약 14개의 탄소 원자, 예를 들어 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 의미한다. 적절한 아릴 기의 비제한적인 예로는 페닐, 나프틸, 안트라세닐을 들 수 있다.
치환 아릴 기는 예를 들어(이에 한정되지 않음) 할로겐, 히드록실, 아미노, 카르복시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 니트로 및 시아노 및 이들의 조합으로 1회 이상 치환되는 상기 기재된 아릴 기를 포함한다.
용어 "아릴아미노"는 -NH(아릴)을 의미하며, 여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다.
용어 "디아릴아미노"는 -N(아릴)2를 의미하며, 여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다.
용어 "아미도"는 -CONH2를 의미한다.
용어 "아릴알킬"은 아릴 및 알킬렌 부분은 상기 기재에 따르는 -(알킬렌)-아릴 기를 지칭한다. 비제한적인 적절한 예로는 벤질, 1-페네틸, 2-페네틸, 펜프로필, 펜부틸, 펜펜틸 및 나프틸메틸을 들 수 있다.
용어 "카르복실"은 -C(O)OH를 의미한다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 예컨대 3 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 비방향족 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적절한 시클로알킬 기의 비제한적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보르닐, 1-데칼린, 아다만트-1-일 및 아다만트-2-일을 들 수 있다. 다른 적절한 시클로알킬 기의 비제한적인 예로는 스피로펜틸, 비시클로[2.1.0]펜틸, 비시클로[3.1.0]헥실, 스피로[2.4]헵틸, 스피로[2.5]옥틸, 비시클로[5.1.0]옥틸, 스피로[2.6]노닐, 비시클로[2.2.0]헥실, 스피로[3.3]헵틸, 비시클로[4.2.0]옥틸 및 스피로[3.5]노닐을 들 수 있다. 바람직한 시클로알킬 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있다. 시클로알킬 기는 예를 들어 하나 이상의 할로겐 및/또는 알킬 기로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬 기가 상기 기재된 바와 같은 -(알킬렌)-시클로알킬을 의미하며, 예를 들어 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸에틸 또는 시클로헥실메틸 등을 들 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자, 가장 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 고리 원자 중 하나 이상은 N, O 또는 S 원자이다. 적절한 헤테로아릴 기의 비제한적인 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐 등을 들 수 있다.
치환 헤테로아릴 기는 예를 들어(이에 한정되지 않음) 할로겐, 히드록실, 아미노, 카르복시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 니트로 및 이들의 조합으로 1회 이상 치환되는 상기 기재된 헤테로아릴 기를 포함한다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 및 알킬렌 부분이 상기 기재에 따르는 -(알킬렌)-헤테로아릴 기를 지칭한다. 비제한적인 적절한 예로는 피리딜메틸, 티아졸릴메틸, 티에닐메틸, 피리미디닐메틸, 피라지닐메틸 및 이소퀴놀리닐메틸 등을 들 수 있다.
용어 "헤테로사이클"은 3 내지 10개, 바람직하게는 5 또는 6개의 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 N, O 또는 S 원자이다. 적절한 헤테로사이클 기의 비제한적인 예로는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 이속사졸리닐 등을 들 수 있다.
치환 헤테로사이클 기로는 예를 들어, 할로겐, 아미노, 알킬, 히드록시, 카르복시 및 이들의 조합으로 1회 이상 치환되는 상기 기재된 헤테로사이클 기를 들 수 있다. 헤테로사이클 기는 또한 예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클알킬"은 헤테로사이클 및 알킬렌 부분이 상기 논의에 따르는 -(알킬렌)-헤테로사이클 기를 지칭한다.
용어 "아로일"은 아릴 기가 상기 기재된 바와 같은 아릴-C(O)-를 의미한다. 적절한 아로일 기의 비제한적인 예로는 벤조일 및 1-나프토일을 들 수 있다.
용어 "아실"은 HC(O)-, 알킬-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)- 또는 헤테로알킬-C(O)-를 의미하며, 여기서 다양한 기는 상기 기재된 바와 같으며, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 피리디닐카르보닐 등을 들 수 있다.
용어 "알콕시"는 알킬 부분이 상기 기재에 따르는 알킬-O- 기를 의미한다. 적절한 알콕시 기의 비제한적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시 등을 들 수 있다. 예를 들어, 알콕시는 메톡시 또는 에톡시일 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 아릴-O- 기를 의미하며, 여기서 아릴 기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O- 기를 의미하며, 여기서 헤테로아릴 기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "시클로알킬알킬옥시"는 -O-(알킬렌)-시클로알킬 기를 의미하며, 여기서 시클로알킬 및 알킬렌 기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알킬티오"는 알킬-S- 기를 의미하며, 여기서 알킬 기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아릴티오"는 아릴-S- 기를 의미하며, 여기서 아릴 기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알킬술피닐"은 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -SOR 라디칼을 의미하며, 예를 들어 메틸술피닐, 에틸술피닐 등을 들 수 있다.
용어 "알킬술포닐"은 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -SO2R 라디칼을 의미하며, 예를 들어 메틸술포닐, 에틸술포닐 등을 들 수 있다.
용어 "아릴술피닐"은 R이 상기 정의된 바와 같은 아릴인 -SOR 라디칼을 의미하며, 예를 들어 페닐술피닐 등을 들 수 있다.
용어 "아릴술포닐"은 R이 상기 정의된 바와 같은 아릴인 -SO2R 라디칼을 의미하며, 예를 들어 페닐술포닐 등을 들 수 있다.
용어 "헤테로아릴술피닐"은 -SOR 라디칼을 의미하며, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
용어 "헤테로아릴술포닐"은 -SO2R 라디칼을 의미하며, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
용어 "알콕시카르보닐"은 알킬-O-C(O)- 기를 의미하며, 여기서 알킬 기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아릴옥시카르보닐"은 아릴-O-C(O)- 기를 의미하며, 여기서 아릴 기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로아릴옥시카르보닐"은 헤테로아릴-O-C(O)- 기를 의미하며, 여기서 헤테로아릴 기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "시클로알킬옥시"는 시클로알킬 기가 상기 정의된 바와 같은 -O-시클로알킬 기를 의미하며, 예를 들어 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 들 수 있다.
용어 "아릴알킬옥시"는 -O-(알킬렌)-아릴 기를 의미하며, 여기서 아릴 및 알킬렌 기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로아릴알킬옥시"는 -O-(알킬렌)-헤테로아릴 기를 의미하며, 여기서 헤테로아릴 및 알킬렌 기는 상기 정의된 바와 같다.
당업자는 본 발명의 화합물이 각종 호변이성질체 및 기하 이성질체의 형태로 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물, 라세미체, 거울상이성질체의 비라세미 혼합물, 실질적으로 순수한 거울상이성질체, 및 순수한 거울상이성질체 등을 포함하는 모든 이들 화합물은 본 발명의 범주내에 포함된다. 실질적으로 순수한 거울상이성질체는 해당 반대의 거울상이성질체의 5% w/w 이하, 바람직하게는 2% 이하, 가장 바람직하게는 1% 이하를 함유한다.
광학 이성질체는 통상의 방법에 의하여 라세미 혼합물의 분해에 의하여, 예를 들어 광학적 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성에 의하여 또는 공유 부분입체이성질체의 형성에 의하여 얻을 수 있다. 적절한 산의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산을 들 수 있다. 부분입체이성질체의 혼합물은 본 개시내용의 이익을 갖는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의하여 그의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기초하여 그의 개개의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 그후, 광학적 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 배출된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 각종 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대로 하기 위하여 최적으로 선택된, 통상의 유도체화를 사용하여 또는 이를 사용하지 않고 키랄 크로마토그래피(예, 키랄 HPLC 컬럼)를 사용하는 것을 포함한다. 적절한 키랄 HPLC 컬럼은 다이아셀(Diacel)이 제조하며, 무엇보다도 예를 들어 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ를 들 수 있으며, 모두는 통상적으로 선택 가능하다. 유도체화를 사용하거나 또는 이를 사용하지 않은 효소 분리도 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 마찬가지로 라세미화를 야기하지 않는 반응 조건하에서 키랄 합성 방법에서의 광학 활성 출발 물질을 사용하여 얻을 수 있다.
또한, 당업자는 화합물이 상이한 농축된 동위원소 형태로, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함유량이 농축된 형태로 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 하나의 특정한 실시양태에서, 화합물은 2H를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 3H를 함유한다. 중수소화 및 삼중수소화 화합물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
예를 들어, 중수소화된 형태는 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 절차에 의하여 제조될 수 있다. 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 바와 같이, 중수소화는 효능을 개선시키며, 약물의 작용 기간을 증가시킬 수 있다.
중수소 치환 화합물은 각종 방법, 예컨대 문헌[Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10) (2000), 110 pp]; [Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21]; 및 [Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32]에 기재된 바와 같은 각종 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
적용시, 본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예컨대 염기 유리 형태, 및 염 또는 전구약물을 제조할 수 있는 본 발명의 모든 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물에 관한 것이다. 제약상 허용되는 염은 염기로서 작용하는 주요 화합물을 무기 또는 유기 산과 반응시켜 염, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 캄포르 술폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 포름산, 브로민화수소산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 살리실산, 만델산 및 카르본산의 염을 형성하여 얻은 것을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 또한 주요 화합물이 산으로서 작용하며 적절한 염기와 반응하여 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 콜린 염을 형성하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 이익을 갖는 당업자는 청구된 화합물의 산 부가 염이 임의의 다수의 공지의 방법에 의하여 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시켜 제조될 수 있다는 것을 추가로 인지할 것이다. 대안으로, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지의 방법에 의하여 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시켜 제조될 수 있다.
하기는 무기 또는 유기 산과의 반응에 의하여 얻을 수 있는 산 염의 추가의 예이다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 브로민화수소산염, 아이오딘화수소산염, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트.
예를 들어, 제약상 허용되는 염은 염산염, 브로민화수소산염, 히드로포르메이트 또는 말레에이트일 수 있다.
바람직하게는, 형성된 염이 포유동물에게 투여하기 위하여 제약상 허용된다. 그러나, 화합물의 제약상 허용되지 않는 염은 예를 들어 염으로서 화합물을 단리한 후, 알칼리 시약으로 처리하여 다시 염을 유리 염기 화합물로 전환시키기 위한 중간체로서 적절하다. 그후, 유리 염기는 필요할 경우 제약상 허용되는 산 부가 염으로 전환시킬 수 있다.
당업자는 또한 본 발명의 일부 화합물이 상이한 다형체 형태로 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 당업계에서 공지된 바와 같이, 다형성은 1 초과의 뚜렷한 결정질 또는 "다형성" 종으로서 결정화되는 화합물의 능력이다. 다형체는 고체 상태로 화합물 분자의 다형체 형태 또는 2종 이상의 상이한 배열을 갖는 화합물의 고체 결정질 상이다. 임의의 제시된 화합물의 다형체 형태는 동일한 화학식 또는 조성에 의하여 정의되며 2종의 상이한 화합물의 결정질 구조로서 화학 구조식에서 뚜렷한 바와 같다.
당업자는 추가로 본 발명의 화합물이 상이한 용매화물 형태로 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 또한 용매 분자가 결정화 과정 중에 화합물 분자의 결정질 격자 구조로 혼입될 때 형성될 수 있다.
하기 실시예는 단지 본 발명을 예시하며, 본 발명에 의하여 포함되는 다수의 변형예 및 등가예는 본 개시내용을 숙독함으로써 당업자에게 자명할 것이므로 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 간주하여서는 안된다. 예를 들어, 하기 기재된 일부 반응은 다양한 조건, 예컨대 상이한 온도(4℃, 10℃, 25℃ 등), 다른 시약 및 시약의 상이한 양 또는 농도로의 대체로 실시될 수 있다.
실시예
실시예 1
벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1) 및 유사체의 제조
<화학식 XVIII>
Figure pct00035
화학식 XVIII(X=O, NH; R7=벤질, 에틸)의 화합물은 하기 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 1a
벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)는 하기 기재된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00036
디메틸술폭시드(DMSO; 500 ㎖)를 실온에서 테트라히드로푸란(THF; 400 ㎖) 중의 아이오딘화트리메틸술폭소늄(ME3SOI; 79.2 g, 360 mmol, 1.15 eq) 및 칼륨 tert-부톡시드(KOtBu; 38.6 g, 344.4 mmol, 1.1 eq)의 혼합물에 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 교반하고, -12℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(THF; 300 ㎖) 중의 (S)-5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르(100 g, 313.1 mmol, 1 eq)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 -12℃에서 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄(500 ㎖) 및 물(300 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(1,000 ㎖)로 추출하고, 생성된 유기 용액을 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 600 ㎖의 최종 부피로 농축시켰다.
이 용액에 O-벤질히드록실아민 염산염(BnONH2HCl; 52.5 g, 328.8 mmol, 1.05 eq) 및 에틸 아세테이트(400 ㎖)를 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 환류 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축시켜 에틸 아세테이트 중의 (S)-5-벤질옥시이미노-2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-클로로헥사노산 벤질 에스테르의 용액을 얻었다.
메탄 술폰산(MSA; 61 ㎖, 939.3 mmol, 3 eq)을 이 용액에 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 용액을 42℃에서 교반하였다. 용액을 물(500 ㎖) 중의 중탄산칼륨 용액(156.7 g, 1,565.5 mmol, 5 eq)에 첨가하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 생성된 혼합물을 52℃에서 격렬하게 교반하였다. 유기층을 수성 염화나트륨으로 세척하고, 진공하에서 농축시켜 에틸 아세테이트 중의 (S)-5-벤질옥시이미노-피페리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르의 용액을 얻었다.
프로파노산(140.6 ㎖, 1,878.6 mmol, 6 eq)을 에틸 아세테이트(600 ㎖) 중의 붕소수소화나트륨(23.2 g, 626.2 mmol, 2 eq)의 현탁액에 첨가하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 유지하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 중의 벤질 (2S)-5-[(벤질옥시)이미노]피페리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르의 용액(600 ㎖ 총 부피) 및 황산(83.4 ㎖, 1,565 mmol, 5 eq)에 -20℃에서 첨가하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 유지하였다. 물(1,000 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시킨 후, 암모니아 수용액으로 중화시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 400 ㎖로 진공하에서 농축시켰다. 용액을 45℃로 가온시키고, 이 온도에서 유지하였다. 40℃에서의 메탄올(200 ㎖)을 첨가한 후, 메탄올(100 ㎖) 중의 옥살산 2수화물(39.5 g, 313.1 mmol)의 새로 제조된 용액을 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키고, 생성물을 여과로 단리시켰다. 고체를 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물로 세척한 후 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 건조시켜 벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)를 단일 이성질체(79.4 g, 185 mmol, 59%)로서 얻었다.
실시예 1b
벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)는 하기 절차를 사용하여 트랜스(SR) 및 시스(SS) 이성질체의 혼합물로부터 단일 이성질체(SR)로서 제조하였다.
Figure pct00037
벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)(100 g, 233 mmol, 70% SR 이성질체)를 메탄올(1.6 ℓ) 중에서 교반하고, 환류 가열하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 이 온도를 유지하였으며, 맑은 용액이 형성되었다. 용액을 2 시간에 걸쳐 25℃로 냉각시키고, 이 온도를 2 시간 동안 유지하였다.
침전된 고체를 여과로 단리하고, 메탄올(200 ㎖)로 세척하고, 35℃에서 진공하에서 16 시간 동안 건조시켜 벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)를 백색 고체(65 g, 65% wt 수율)로서 얻었다.
Figure pct00038
실시예 1c
벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)는 하기 기재한 바를 제외하고 실시예 1a에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
벤질히드록실아민의 메탄 술포네이트 염을 사용하여 대체의 중간체인 술폭소늄 옥심을 통하여 공정이 진행되도록 한다. 고리화는 트리에틸아민을 사용하여 실시한다. 피페리딘 옥심은 그의 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염으로서 단리된다.
실시예 1d
(2S)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산 벤질아미드는 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00039
N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드(DCC; 8.2 g, 40 mmol)를 디메틸포름아미드(DMF; 60 ㎖) 중의 피로글루탐산(5.16 g, 40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 침전물이 형성되었다. 벤질아민(4.8 ㎖, 44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. t-부틸 디카보네이트(Boc2O; 9.6 g, 44 mmol), 트리에틸아민(TEA; 6.3 ㎖, 44 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP; 488 ㎎, 4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물(20 ㎖)로 취하고, 디클로로메탄(DCM; 3×20 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통하여 정제하여 (S)-2-벤질카르바모일-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.23 g, 7.0 mmol, 17.5%)를 얻었다.
디메틸술폭시드(DMSO; 20 ㎖)를 테트라히드로푸란(THF; 15 ㎖) 중의 칼륨 tert-부톡시드(1.12 g, 10 mmol) 및 아이오딘화트리메틸술폭소늄(2.2 g, 10 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, -10℃로 냉각시켰다. THF(10 ㎖) 중의 (S)-2-벤질카르바모일-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.59 g, 5 mmol)의 용액을 첨가하여 백색 침전물을 형성하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 용액(20 ㎖)으로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc(2×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)를 통하여 정제하여 베타-케토술폭소늄을 백색 고체(615 ㎎, 1.5 mmol, 30%)로서 얻었다.
THF(20 ㎖) 중의 베타-케토술폭소늄(584 ㎎, 1.42 mmol) 및 O-벤질히드록실아민(251 ㎎, 1.57 mmol)의 슬러리를 2 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 1N HCl(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 클로로-옥심을 무색 오일(784 ㎎, 정량적)로서 얻었다.
클로로-옥심 오일을 EtOAc(10 ㎖)에 용해시키고, 메탄 술폰산(320 ㎕, 4.95 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(10 ㎖)에 붓고, 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 세척하고, 10 ㎖로 농축시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 황산(447 ㎕, 8.4 mmol, 5 eq)에 이어서 트리아세톡시붕소수소화나트륨(712 ㎎, 3.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 중탄산나트륨 용액(20 ㎖)으로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 5 ㎖로 농축시키고, 에틸아세테이트(1 ㎖) 및 아세톤(1 ㎖) 중의 옥살산(153 ㎎, 1.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과로 단리하고, EtOAc로 세척하고, 진공하에서 35℃에서 건조시켜 (2S)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산 벤질아미드를 회백색 고체(430 ㎎, 1.0 mmol, BKS N(Bn)으로부터 71%)로서 얻었다.
실시예 1e
벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)는 하기 절차를 사용하여 트랜스(SR) 및 시스(SS) 이성질체의 혼합물로부터 단리하였다.
Figure pct00040
에틸 아세테이트(70 ㎖) 중의 벤질 5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)(10 g, 23.3 mmol, 3:1, SR:SS)의 슬러리에 물(90 ㎖) 중의 중탄산칼륨(9.3 g, 93 mmol, 4 eq) 용액을 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 ㎖)로 세척하고, 진공하에서 40℃ 미만에서 40 ㎖의 최종 부피로 농축시켰다. 용액을 필터를 통하여 통과시키고, 45℃로 가온시켰다. 40℃에서의 메탄올(20 ㎖)을 첨가한 후, 메탄올(10 ㎖) 중의 옥살산 2수화물(3.67 g, 29.1 mmol)의 새로 제조된 용액을 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키고, 생성물을 여과로 단리하였다. 고체를 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물로 세척한 후, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 건조시켜 벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)를 단일 이성질체(7.0 g, 16.3 mmol, 70%)로서 얻었다.
실시예 1f
에틸 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)는 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00041
에탄올(2,000 ㎖) 중의 벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)(100 g, 232 mmol)의 슬러리를 0℃로 냉각시켰다. 에탄올 중의 나트륨 에톡시드의 용액(216 ㎖, 580 mmol, 21 중량% 용액)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 아세트산(13.3 ㎖, 232 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 35℃ 미만에서 최종 부피 300 ㎖로 농축시켰다. 에틸 아세테이트(700 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 300 ㎖로 농축시켰다. 이러한 절차를 2회 반복하였다. 물(1,800 ㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 수성 층의 pH가 7.5 내지 8이 될 때까지 수성 암모니아(변동 가능)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(500 ㎖)로 세척하고, 300 ㎖의 최종 부피로 농축시켰다. 용액을 여과하고, 에틸 아세테이트(700 ㎖)로 희석하고, 35℃로 가온시켰다. 아세톤(200 ㎖) 중의 옥살산 2수화물(30 g, 237 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과로 단리하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에서 35℃에서 건조시켜 에틸 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)를 백색 고체(80.7 g, 94%)로서 얻었다.
실시예 1g
에틸 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)를 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00042
DMSO(120 ㎖)를 테트라히드로푸란(100 ㎖) 중의 아이오딘화트리메틸술폭소늄(20.5 g, 93.2 mmol, 1.2 eq) 및 칼륨 tert-부톡시드(10.0 g, 89.4 mmol, 1.15 eq)의 혼합물을 실온에서 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 교반하고, -12℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(60 ㎖) 중의 (S)-5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-에틸 에스테르 1-tert-부틸 에스테르(20 g, 77.7 mmol, 1 eq)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 -12℃에서 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄(100 ㎖) 및 물(60 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 추출하고, 생성된 유기 용액을 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 80 ㎖의 최종 부피로 농축시켰다.
이 용액에 O-벤질히드록실아민 염산염(13.0 g, 81.6 mmol, 1.05 eq) 및 에틸 아세테이트(140 ㎖)를 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 환류 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 100 ㎖로 농축시켰다.
이 용액에 메탄 술폰산(15.1 ㎖, 233.1 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 용액을 42℃에서 교반하였다. 용액을 물(120 ㎖) 중의 중탄산칼륨(38.9 g, 388.5 mmol, 5 eq) 용액에 첨가하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 생성된 혼합물을 52℃에서 격렬히 교반하였다. 유기층을 수성 염화나트륨으로 세척하고, 진공하에서 120 ㎖의 최종 부피로 농축시켰다.
프로파노산(34.9 ㎖, 466.2 mmol, 6 eq)을 에틸 아세테이트(160 ㎖) 중의 붕소수소화나트륨(5.75 g, 155.4 mmol, 2 eq)의 현탁액에 첨가하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 유지하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(120 ㎖ 총 부피) 및 황산(20.7 ㎖, 388.5 mmol, 5 eq) 중의 (S)-5-벤질옥시이미노-피페리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르의 용액에 -20℃에서 첨가하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 유지하였다. 물(240 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시킨 후, 암모니아 수용액으로 중화시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 진공하에서 80 ㎖로 농축시켰다. 용액을 45℃로 가온시키고, 이 온도에서 유지하였다. 40℃에서의 에탄올(80 ㎖, 95%)을 첨가한 후, 에탄올(40 ㎖) 중의 옥살산 2수화물(9.8 g, 77.7 mmol)의 새로 제조된 용액을 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키고, 생성물을 여과로 단리하였다. 고체를 에틸 아세테이트/에탄올 혼합물로 세척한 후, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 건조시켜 단일 이성질체로서 에틸 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)(16.4 g, 44.5 mmol, 57.3%)를 얻었다.
Figure pct00043
실시예 2
(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복스아미드의 제조
Figure pct00044
(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복스아미드는 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
실시예 2a
Figure pct00045
벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)(50 g, 113.8 mmol)를 메탄올 중의 암모니아 수용액(7N, 700 ㎖)과 혼합하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 교반하였다. 혼합물을 여과하여 옥살산암모늄 부산물을 제거하고, 옥살산암모늄 케이크를 메탄올(2×50 ㎖)로 세척하고, 합한 여과액을 250 ㎖로 농축시켰다. 톨루엔(500 ㎖)을 첨가하고, 용액을 250 ㎖로 농축시켜 생성물이 침전되도록 하였다. 톨루엔(500 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고, 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과로 단리하고, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)(100 ㎖)로 세척하고, 건조시켜 백색 결정질 고체(26.9 g, 108 mmol, 95%)를 얻었다.
Figure pct00046
실시예 2b
Figure pct00047
벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)(50 g, 113.8 mmol)를 메탄올 중의 암모니아 용액(7N, 700 ㎖)과 혼합하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 옥살산암모늄 부산물을 제거하고, 메탄올(2×50 ㎖)로 세척한 후, 250 ㎖로 농축시켰다. 톨루엔(500 ㎖)을 첨가하고, 용액을 250 ㎖로 농축시켜 생성물이 침전되도록 하였다. 시클로펜틸 메틸 에테르(CPME)(500 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열한 후, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과로 단리하고, CPME(100 ㎖)로 세척하고, 건조시켜 백색 결정질 고체(26.9 g, 108 mmol, 95%)를 얻었다.
실시예 2c
Figure pct00048
벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)(100 g)를 메탄올(400 ㎖) 및 암모니아 수용액(35%, 1 ℓ)과 혼합하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 교반하였다(18 시간). 혼합물을 여과하여 옥살산암모늄 부산물을 제거하고, 500 ㎖로 농축시켰다. 포화 염수 수용액(1.45 ℓ)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과로 단리하고, 수성 포화 염수 용액(100 ㎖)으로 0℃에서 세척한 후, 빙냉수(2×50 ㎖)에 이어서 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)(100 ㎖)로 세척하고, 건조시켜 백색 결정질 고체(38.6 g, 68%)를 얻었다.
실시예 2d
Figure pct00049
메틸 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)(1 g, 2.74 mmol)를 메탄올 중의 암모니아 용액(7N, 14 ㎖)과 혼합하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 옥살산암모늄 부산물을 제거하고, 메탄올(2×1 ㎖)로 세척한 후, 무수 상태로 농축시켰다(0.68 g, 2.72 mmol, 99%).
실시예 2e
Figure pct00050
에틸 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)(10 g, 27.15 mmol)를 메탄올 중의 암모니아 용액(7N, 140 ㎖)과 혼합하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 옥살산암모늄 부산물을 제거하고, 메탄올(2×50 ㎖)로 세척한 후, 50 ㎖로 농축시켰다. 톨루엔(50 ㎖)을 첨가하고, 용액을 50 ㎖로 농축시켜 생성물이 침전되도록 하였다. 톨루엔(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열한 후, 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과로 단리하고, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)(2×15 ㎖)로 세척하고, 건조시켜 백색 결정질 고체(6.29 g, 25.23 mmol, 93%)를 얻었다.
실시예 2f
(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복스아미드 에탄디오에이트(1:1)는 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00051
벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)(65 g, 148.0 mmol)를 메탄올 중의 암모니아 용액(7N, 910 ㎖)과 혼합하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 옥살산암모늄 부산물을 제거하고, 메탄올(2×65 ㎖)로 세척한 후 325 ㎖로 농축시켰다. 에틸 아세테이트(325 ㎖)를 첨가한 후, 에틸 아세테이트(325 ㎖) 및 메탄올(32.5 ㎖) 중의 옥살산(2수화물)(20.52 g)의 용액을 첨가하였다. 생성물을 여과하고, 에틸 아세테이트(2×195 ㎖)로 세척한 후, 건조시켜 백색 결정질 고체(49.3 g, 145.2 mmol, 98%)를 얻었다.
Figure pct00052
실시예 3
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 제조
Figure pct00053
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드는 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
실시예 3a
Figure pct00054
(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복스아미드(102 g, 409 mmol)를 20℃에서 디-이소프로필에틸아민(76.2 ㎖, 437.6 mmol) 및 클로로벤젠(612 ㎖)과 혼합하였다. 클로로벤젠(612 ㎖) 중의 용액으로서 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트(107.9 g, 417.2 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 30℃에서 교반하였다. 카르보닐 디이미다졸(86.2 g, 531.7 mmol)을 첨가하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 교반을 지속하였다. 디에틸아민(105.8 ㎖, 1,022.5 mmol)을 첨가하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 교반을 지속하였다. 수성 염산(640 ㎖, 3N, 1,920 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2℃로 냉각시켰다. 고체를 여과로 단리하고, 물(2×200 ㎖) 및 1-클로로부탄(2×200 ㎖)으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체(101 g, 367.2 mmol, 90%)로서 얻었다.
Figure pct00055
실시예 3b
Figure pct00056
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드는 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
물(250 ㎖) 중의 중탄산칼륨 용액(47.5 g, 475 mmol)을 2-메틸테트라히드로푸란(350 ㎖) 및 물(200 ㎖) 중의 벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)(50 g, 116 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 교반하고, 층을 분리하였다. 수성층을 2-메틸테트라히드로푸란(100 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 물(150 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시키고, 목적하는 물 함유량으로 공비 건조시켰다. 용액을 2-메틸테트라히드로푸란(800 ㎖)으로 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(42.4 ㎖, 309 mmol, 2.67 eq)을 첨가한 후, 2-메틸테트라히드로푸란(200 ㎖) 중의 트리포스겐(15.1 g, 50.8 mmol, 0.44 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 교반하였다. 반응을 물(300 ㎖) 중의 중탄산칼륨 용액(24 g, 240 mmol, 2.07 eq)으로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축시키고, 아세톤을 첨가하고, 용액을 다시 농축시켰다. 용액을 아세톤(최종 부피 900 ㎖)으로 희석하고, 물(200 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 -12℃로 냉각시켰다. 물(450 ㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(7.8 g, 186 mmol, 1.6 eq)의 용액을 서서히 첨가하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 교반하였다. 반응을 최종 pH 8.5로 수성 염산으로 켄칭시켰다. 톨루엔(500 ㎖)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 톨루엔(2×250 ㎖)으로 세척하였다. 염화나트륨(60.5 g, 1,000 mmol, 8.6 eq)을 첨가한 후, 디클로로메탄(450 ㎖)을 첨가하였다. 최종 pH 2.5가 달성될 때까지 수성 염산을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2×150 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 진공하에서 농축시키고, 공비 증류시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 450 ㎖로 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(20 ㎖, 139 mmol, 1.2 eq)을 첨가한 후, 염화트리메틸아세틸(14.2 ㎖, 116 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 수성 암모니아(31 ㎖, 28%, 464 mmol, 4 eq)로 켄칭시켰다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 물(250 ㎖)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 2% 수성 염화암모늄 용액(2×250 ㎖)으로 세척하고, 진공하에서 농축시켰다. 클로로부탄을 첨가하고, 용액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 클로로부탄으로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드를 백색 고체(11.0 g, 40 mmol, 34.5%)로서 얻었다.
실시예 3c
Figure pct00057
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드는 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
3-피콜린(45 ㎖, 464, 4 eq)을 0℃에서 디클로로메탄(1,000 ㎖) 중의 벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(50 g, 116 mmol, 1 eq)의 슬러리에 첨가한 후, 디클로로메탄(200 ㎖) 중의 트리포스겐(31.0 g, 104.4 mmol, 0.9 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 반응을 물(300 ㎖) 중의 중탄산나트륨(24.4 g, 290 mmol, 2.5 eq)의 용액으로 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(100 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시켜 (2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 벤질 에스테르를 디클로로메탄 중의 용액으로서 얻었다.
수성 수산화테트라부틸암모늄(116 ㎖, 1.5 M, 174 mmol, 1.5 eq)을 이 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, HCl을 사용하여 pH를 2.5로 조절하였다. 수성층을 추출하고, 합한 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 트리에틸아민(32.3 ㎖, 232 mmol, 2 eq) 및 헥사메틸디실라잔(72.6 ㎖, 348 mmol, 3 eq)을 생성된 용액에 첨가하였다. 에틸 아세테이트 중의 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물의 판매된 용액(69 ㎖, 116 mmol, 1 eq, 50 중량% 용액)을 이 혼합물에 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 유기층을 염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 클로로부탄을 첨가하고, 용액을 다시 농축시켜 생성물이 결정화되도록 하였다. 고체를 여과로 단리하고, 클로로부탄으로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드를 백색 고체(22.3 g, 81.1 mmol, 70%)로서 얻었다.
실시예 3d
Figure pct00058
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드는 하기 기재한 바와 같이 효소 접근법을 사용하여 제조할 수 있다.
3-피콜린(52.6 ㎖, 543 mmol, 4 eq)을 0℃에서 디클로로메탄(1,000 ㎖) 중의 에틸 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)(50 g, 136 mmol, 1 eq)의 슬러리에 첨가한 후, 디클로로메탄(200 ㎖) 중의 트리포스겐(36.4 g, 122.4 mmol, 0.9 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 반응을 물(300 ㎖) 중의 중탄산나트륨(28.6 g, 340 mmol, 2.5 eq)의 용액으로 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(100 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시켜 디클로로메탄 중의 (2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 에틸 에스테르(용액 수율: 35 g, 116 mmol, 85%)를 얻었다. 아세토니트릴을 첨가하고, 용액을 진공하에서 농축시켜 아세토니트릴 중의 용액으로서 (2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다. 이러한 용액을 아세토니트릴로 700 ㎖로 희석하였다. 이에 카르밤산암모늄(11.3 g, 145 mmol, 1.25 eq) 및 노보자임(Novozyme) 435(35 g, 부동화 칸디다 안타르티카 리파제 B)를 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 염화암모늄으로 세척하고, 진공하에서 농축시켰다. 클로로부탄을 첨가하고, 용액을 진공하에서 농축시켰다. 침전물을 여과로 단리하고, 클로로부탄으로 세척하고, 건조시켜 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드를 백색 고체(24.3 g, 88 mmol, 에틸 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트로부터 65%)로서 얻었다.
실시예 3e
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드는 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00059
포화 수성 중탄산칼륨(30 ㎖)을 2-메틸테트라히드로푸란(25 ㎖) 중의 메틸 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트(1:1)(3.0 g, 8.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(12.5 ㎖)으로 세척하였다. 수성상을 다시 2-메틸테트라히드로푸란(8.4 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 상태로 농축시킨 후, 2-메틸테트라히드로푸란(75 ㎖) 중에서 재구성하였다. 트리에틸아민(3.1 ㎖)을 첨가하고, 용액을 -5℃로 냉각시켰다. <-3℃의 온도를 유지하면서 2-메틸테트라히드로푸란(16.8 ㎖) 중의 트리포스겐(1.1 g)을 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 디메틸아미노피리딘(102 ㎎)을 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 유지하였다. 반응을 포화 수성 중탄산칼륨(21 ㎖)으로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 상을 물(12.6 ㎖)로 세척하였다. 각각의 수성 층을 다시 2-메틸테트라히드로푸란(12.6 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 상태로 증발시켰다(3.51 g).
(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.767 g)를 카르밤산암모늄(200 ㎎), 노보자임 435(0.770 g, 부동화 칸디다 안타르티카 리파제 B) 및 염화칼슘(0.244 g)을 함유하는 아세토니트릴(15.5 ㎖)에 용해시켰다. 아스카라이트(Ascarite) II(2.4 g)를 별도로 상부 공간에 넣었다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시킨 후, 클로로부탄을 첨가하였다. 침전물을 원심분리기내에서 여과하여 단리하고, 클로로부탄으로 세척하고, 건조시켜 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아조비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드를 백색 고체로서 얻었다(96% HPLC 부위).
실시예 3f
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드는 하기 기재한 바와 같이 N,N-카르보닐 디이미다졸(CDI)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00060
(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복스아미드(2 g)를 t-아밀 알콜(60 ㎖)과 혼합하고, 40℃로 가열하였다. N,N-카르보닐 디이미다졸(CDI)(3.9 g)을 1 시간에 걸쳐 일부분씩 첨가한 후, 혼합물을 60℃로 1 시간 동안 가열한 후, 진공하에서 그의 부피의 대략 절반으로 농축시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 씨딩(seeding) 처리하고, 0℃에서 1.5 시간 동안 유지하였다. 그후, 혼합물을 여과하고, MTBE(5 ㎖)로 세척한 후, 40℃에서 건조시켜 백색 결정질 고체(1.25 g, 56%)를 얻었다.
실시예 3g
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드는 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00061
(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복스아미드(291 ㎎, 1.17 mmol)를 20℃에서 트리에틸아민(193 ℓ, 1.37 mmol) 및 톨루엔(2.4 ㎖)과 혼합하였다. 톨루엔(2.0 ㎖) 중의 용액으로서 디-t-부틸디카보네이트(310 ㎎, 1.42 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 용액을 톨루엔(3.9 ㎖)으로 희석하고, 카르보닐 디이미다졸(462 ㎎, 2.85 mmol)을 첨가하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 교반을 지속하였다. 메탄술폰산(663 ℓ, 10.2 mmol)을 첨가하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 교반을 지속하였다. 온도를 20℃로 낮춘 후, 수성 탄산수소칼륨(10.2 ㎖, 1N, 10.2 mmol)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 20℃에서 교반하였다. 수성층을 분리하고, 톨루엔 층을 물(3 ㎖), 시트르산(1N, 3 ㎖) 및 물(3 ㎖)로 세척하였다. 4개의 수성 세척물을 디클로로메탄으로 2회 역추출하였다(2×3 ㎖). 3개의 유기 추출물을 합하여 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드를 톨루엔 및 디클로로메탄 중의 용액으로서 얻었다(176 ㎎, 0.64 mmol, 55%).
실시예 4
테트라부틸암모늄 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐]옥시다니드의 제조
Figure pct00062
실시예 4a
테트라부틸암모늄 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐]옥시다니드는 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00063
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드(10 g, 36.2 mmol, 1 eq)를 삼산화황 트리메틸아민 착물(6.07 g, 43.44 mmol, 1.2 eq), 트리에틸아민(1.3 ㎖, 18 mmol, 0.25 eq), 탄소상 팔라듐(0.8 g, 10% 팔라듐, 50% 물), 이소프로판올(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)과 혼합하였다. 수소 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 이러한 혼합물을 수소로 처리하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 물(20 ㎖)로 세척하였다. 합한 여과액을 n-BuOAc(70 ㎖, 20 ㎖)로 세척한 후, 물(20 ㎖) 중의 테트라부틸암모늄 아세테이트(54.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성물을 디클로로메탄(100 ㎖, 50 ㎖)으로 추출하고, 용매를 4-메틸-2-펜타논으로 바꾼 후, 여과하고, 세척 및 건조시켜 백색 결정질 고체(16.9 g, 92%)를 얻었다.
Figure pct00064
실시예 4b
테트라부틸암모늄 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐]옥시다니드는 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00065
탄소상 팔라듐(400 ㎎, 5% Pd, 3% 물)을 디메틸포름아미드(50 ㎖) 및 디클로로메탄(50 ㎖) 중의 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드(10.0 g, 36.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 수소 대기(3 atm)하에서 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 디메틸포름아미드/디클로로메탄 혼합물(1:1, 40 ㎖)로 세척하였다. 합한 여과액을 20℃에서 디메틸포름아미드(20 ㎖) 및 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 클로로술폰산의 용액(7.26 ㎖, 109.2 mmol, 3 eq)에 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. pH>6을 유지하면서 용액을 물(80 ㎖) 중의 중탄산암모늄(28.8 g, 364 mmol, 10 eq)에 첨가하였다. 디클로로메탄(50 ㎖)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(2×100 ㎖)으로 세척하였다. 물(60 ㎖) 중의 중탄산암모늄(5.75 g, 72.8 mmol, 2 eq)의 용액을 첨가한 후, 디클로로메탄(100 ㎖) 중의 테트라부틸암모늄 비술페이트(18.5 g, 54.6 mmol, 1.5 eq)의 용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 ㎖)로 세척하고, 진공하에서 농축시켰다. 2-메틸펜탄-4-온을 첨가하고, 용액을 진공하에서 농축시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 2-메틸펜탄-4-온으로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 테트라부틸암모늄 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐]옥시다니드를 백색 고체(11.14 g, 22 mmol, 60%)로서 얻었다.
실시예 4c
테트라부틸암모늄 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐]옥시다니드는 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00066
탄소상 팔라듐(1 g, 5% Pd, 3% 습식)을 디메틸포름아미드(25 ㎖) 및 디클로로메탄(50 ㎖) 중의 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드(5 g, 18.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 수소 대기(3 bar)하에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의하여 제거하고, 디메틸포름아미드(5 ㎖) 및 디클로로메탄(10 ㎖)의 혼합물로 세척하였다. 합한 여과액을 아세트산(20 ㎖) 중의 SO3·DMF(5.58 g, 36.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 교반하였다. 디클로로메탄(100 ㎖)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 침전물을 디클로로메탄(2×10 ㎖)으로 세척하였다. 물 중의 테트라부틸암모늄 아세테이트의 용액(23.7 ㎖, 1M, 23.7 mmol, 1.3 eq)을 침전물에 첨가하였다. 생성물을 디클로로메탄(50 ㎖, 10 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 물(10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 4-메틸-2-펜타논으로 희석하고, 다시 농축시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 저온의 4-메틸-2-펜타논으로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 테트라부틸암모늄 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐]옥시다니드를 백색 고체(6.33 g, 69%)로서 얻었다.
실시예 4d
테트라부틸암모늄 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐]옥시다니드는 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00067
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드(10 g, 36.3 mmol), Pd/C(10%, 2 g, 0.2 부), 디클로로메탄(50 ㎖) 및 디메틸포름아미드(50 ㎖)의 혼합물을 수소 대기(3 bar) 중에서 3 시간 동안 교반한다. 촉매를 셀룰로스 패드를 통하여 여과로 제거하고, DMF(20 ㎖)로 세척한다. 합한 여과액에 DMF(15 ㎖) 중의 SO3·DMF(5.07 g, 35.6 mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 출발 물질의 소비에 대하여 HPLC에 의하여 분석한다. 필요할 경우, DMF 중의 추가의 SO3·DMF를 첨가하고, 혼합물을 추가의 30 분 동안 교반한다. 반응의 완료시, 물(50 ㎖) 중의 테트라부틸암모늄 아세테이트(15 g, 49.8 mmol)의 용액의 첨가에 의하여 혼합물을 켄칭시킨다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한다. 크실렌(400 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 35℃ 미만에서 50 ㎖의 최종 부피로 농축시킨다. 크실렌(400 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 35 ㎖의 최종 부피로 농축시킨다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물이 침강되도록 한다. 유기층을 제거한다. 수성층을 DCM(3×50 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 물(10 ㎖)로 세척한다. 유기층을 환류하에 SC-40 탄소로 처리하여 팔라듐 불순물을 제거한다. 탄소를 여과로 제거한다. 유기층을 진공하에서 50 ㎖의 최종 부피로 농축시킨다. MIBK(50 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 50 ㎖의 최종 부피로 농축시킨다. MIBK(130 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 90 ㎖의 최종 부피로 농축시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3 시간 동안 교반한다. 결정을 여과로 수집하고, 저온의 MIBK(20 ㎖)로 세척하고, 진공하에서 45℃에서 건조시켜 테트라부틸암모늄 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐]옥시다니드(11.2 g, 61%)를 얻는다.
실시예 4e
테트라부틸암모늄 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐]옥시다니드는 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00068
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드(60 g, 215.8 mmol, 1 eq)를 삼산화황 트리메틸아민 착물(36.0 g, 258.9 mmol, 1.2 eq), 트리에틸아민(7.52 ㎖, 53.9 mmol, 0.25 eq), 탄소상 팔라듐(2.4 g, 10% 팔라듐, 50% 물), 이소프로판올(300 ㎖) 및 물(300 ㎖)과 혼합하였다. 그후, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 이 혼합물을 수소(1 bar)하에서 유지하였다. 촉매를 여과에 의하여 제거하고, 이소프로판올(120 ㎖)로 세척하였다. 합한 여과액을 수산화테트라부틸암모늄(118 mmol, 1.15 eq), 아세트산(15.45 ㎖, 270 mmol, 1.25 eq) 및 물(120 ㎖)의 예비혼합된 용액에 첨가하였다. 생성물 용액을 증류로 농축시켜 이소프로판올을 제거하고, 생성물을 디클로로메탄(360 ㎖, 120 ㎖)으로 추출하고, 용매를 4-메틸-2-펜타논으로 교체한 후, 여과, 세척 및 건조시켜 백색 결정질 고체(90.4 g, 79%)를 얻었다.
실시예 5
나트륨 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐)옥시다니드(NXL-104)의 제조
Figure pct00069
나트륨 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐)옥시다니드는 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
실시예 5a
나트륨 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐]옥시다니드(NXL-104 형태 I)는 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00070
물(6.25 ㎖, 2 부피%)을 함유하는 에탄올(315 ㎖) 중의 테트라부틸암모늄 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐]옥시다니드(50 g, 98.7 mmol)의 씨딩 처리한 용액에 에탄올(350 ㎖) 중의 나트륨 에틸 헥사노에이트(32.8 g, 197 mmol, 2 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 반응 혼합물을 유지하였다. 생성물을 여과하고, 세척하고, 건조시켜 백색 결정질 고체(26.6 g, 94%)를 얻었다.
Figure pct00071
실시예 5b
나트륨 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐]옥시다니드(NXL-104 형태 II)를 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00072
이소부탄올(48 ㎖) 및 물(2.5 ㎖) 중의 테트라부틸암모늄 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐]옥시다니드(10.1 g, 20 mmol)의 용액을 0.2 ㎛ 필터를 통하여 500 ㎖ 반응기에 옮기고, 35℃로 가온시켰다. 별도로, 나트륨 2-에틸헥사노에이트(6.7 g)를 35℃에서 이소부탄올(49.5 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.2 ㎛ 필터를 통하여 1 시간에 걸쳐 테트라부틸암모늄 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐]옥시다니드의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 1 시간 동안, 25℃에서 2 시간 동안 그리고 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 결정을 이소부탄올(19.5 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)의 혼합물로 세척하였다. 결정을 진공하에서 35℃에서 건조시켜 결정질 형태(5.48 g, 90%)를 얻었다.
실시예 5c
나트륨 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐]옥시다니드(NXL-104 형태 I)는 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00073
이소부탄올(238 ㎖) 및 물(12.5 ㎖) 중의 테트라부틸암모늄 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐]옥시다니드(50 g, 98.7 mmol)의 용액을 0.2 ㎛ 필터를 통하여 1 ℓ 반응기에 옮기고, 35℃로 가온시켰다. 별도로, 나트륨 2-에틸헥사노에이트(33.3 g)를 35℃에서 이소부탄올(250 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 테트라부틸암모늄 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐]옥시다니드의 용액에 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 1 시간 동안, 25℃에서 2 시간 동안 그리고 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 결정을 이소부탄올(97.5 ㎖) 및 물(2.5 ㎖)의 혼합물로 세척한다. 결정을 무수 EtOH(250 ㎖)에 재현탁시키고, 35℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과하였다. 결정을 EtOH(25 ㎖)로 세척하고, 35℃에서 16 시간 동안 건조시켜 26.2 g(93%)의 NXL-104를 미세한 백색 분말로서 얻었다. XRD는 순수한 형태 I을 나타낸다. HELOS X50=4.6 ㎛.
본 발명은 본원에 기재된 구체적인 실시양태에 의한 범주로 한정되지 않는다. 사실상, 본원에 기재된 것 이외의 본 발명의 다양한 변형예는 상기 기재 및 첨부한 도면으로부터 당업자에게 자명할 것이다. 그러한 변형예는 첨부한 특허청구범위의 범주내에 포함시키고자 한다. 추가로, 모든 수치는 근사치이며, 설명을 위하여 제공하는 것으로 이해하여야 한다.
모든 특허, 특허 출원, 공보, 제품 설명 및 프로토콜은 본원을 통하여 인용하며, 그 개시내용은 모든 목적에 대하여 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (45)

  1. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 질소 공급원 또는 아민으로 처리하여 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계, 및
    (b) 화학식 III의 화합물을 보호기 및 카르보닐화제로 처리하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제조 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00074

    <화학식 II>
    Figure pct00075

    <화학식 III>
    Figure pct00076

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 산소, 질소, 아미노, 카르보닐, 카르바모일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 트리알킬실릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 하나 이상의 할로겐, 산소, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아미도, 알킬아미도, 카르바모일, 우레이도, 디메틸아미노, 카르복실, 알킬, 알릴, 할로겐화 알킬, 트리알킬실릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 아로일, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐 또는 이들의 조합으로 임의로 치환되거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 헤테로사이클을 형성하고; 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아미도, 알킬아미도, 카르바모일, 우레이도, 디메틸아미노, 카르복실, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 아로일, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐 또는 이들의 조합으로 임의로 치환되거나; 또는
    R3, R5 및 R6은 독립적으로 COH, COB', COOB', CONH2, CONHB', CONHOH, CONHSO2B', CH2COOH, CH2COOB', CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2테트라졸, 보호된 CH2테트라졸, CH2SO3H, CH2SO2B', CH2PO(OB')2, CH2PO(OB')(OH), CH2PO(B')(OH) 및 CH2PO(OH)2이며, 여기서 B'는 피리딜 또는 카르바모일 라디칼로 임의로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 3 내지 9개의 탄소 원자를 함유하는 -CH2-알케닐, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 및 7 내지 11개의 탄소 원자를 함유하는 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴 또는 아랄킬의 핵은 OH, NH2, NO2, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되거나; 또는
    R3, R5 및 R6은 독립적으로 OR' 또는 OP'이며, 여기서
    R'는 SO3, SO2, SO2NHCOH, SO2NHCO, SO2NHCOO, SO2NHCONH 및 SO2NHCONH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R'는 수소, 또는 피리딜 또는 카르바모일 라디칼로 임의로 치환된 알킬 기, 3 내지 9개의 탄소 원자를 함유하는 -CH2-알케닐, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 및 7 내지 11개의 탄소 원자를 함유하는 아랄킬로 임의로 치환되며, 여기서 상기 아릴 또는 아랄킬의 핵은 OH, NH2, NO2, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
    P'는 PO(OH)2, PO3, PO2, PO, PO(OH)(O-), PO2NHCOH, PO2NHCO, PO2NHCOO, PO2NHCONH 및 PO2NHCONH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; P'는 수소, 또는 피리딜 또는 카르바모일 라디칼로 임의로 치환된 알킬 기, 3 내지 9개의 탄소 원자를 함유하는 -CH2-알케닐, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 및 7 내지 11개의 탄소 원자를 함유하는 아랄킬로 임의로 치환되며, 여기서 상기 아릴 또는 아랄킬의 핵은 OH, NH2, NO2, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2 및 R7이 수소이고, R3이 OSO3H인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1이 피페리디닐이고, R2 및 R7이 수소이고, R3이 OSO3H인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R4가 벤질옥시인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R5가 벤질옥시이고, R6 및 R7이 수소인 방법.
  6. 제1항에 있어서, R5가 알릴 또는 트리알킬실릴이고, R6이 수소인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물을 9-플루오레닐메톡시카르보닐로 처리하는 것을 포함하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물을 N,N-카르보닐 디이미다졸로 처리하는 것을 포함하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 처리후 형성된 화합물을 SO3 착물로 처리하는 것을 더 포함하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 나트륨 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐)옥시다니드인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 벤질 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 에탄디오에이트인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복스아미드인 방법.
  14. 제13항에 있어서, (2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복스아미드를 처리하여 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드를 제조하는 것을 포함하는 방법.
  15. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 유사체:
    <화학식 III>
    Figure pct00077

    상기 식에서,
    R1, R2, R5, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 산소, 질소, 아미노, 카르보닐, 카르바모일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 트리알킬실릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 R1, R2, R5, R6 및 R7은 하나 이상의 할로겐, 산소, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아미도, 알킬아미도, 카르바모일, 우레이도, 디메틸아미노, 카르복실, 알킬, 알릴, 할로겐화 알킬, 트리알킬실릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 아로일, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐 또는 이들의 조합으로 임의로 치환되거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 헤테로사이클을 형성하고; 하나 이상의 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아미도, 알킬아미도, 카르바모일, 우레이도, 디메틸아미노, 카르복실, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 아로일, 아실, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐 또는 이들의 조합으로 임의로 치환되거나; 또는
    R5 또는 R6은 COH, COB', COOB', CONH2, CONHB', CONHOH, CONHSO2B', CH2COOH, CH2COOB', CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2테트라졸, 보호된 CH2테트라졸, CH2SO3H, CH2SO2B', CH2PO(OB')2, CH2PO(OB')(OH), CH2PO(B')(OH) 및 CH2PO(OH)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 B'는 피리딜 또는 카르바모일 라디칼로 임의로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 3 내지 9개의 탄소 원자를 함유하는 -CH2-알케닐, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 및 7 내지 11개의 탄소 원자를 함유하는 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴 또는 아랄킬의 핵은 OH, NH2, NO2, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되거나; 또는
    R5 또는 R6은 독립적으로 OR' 또는 OP'이며, 여기서
    R'는 SO3, SO2, SO2NHCOH, SO2NHCO, SO2NHCOO, SO2NHCONH 및 SO2NHCONH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R'는 수소, 또는 피리딜 또는 카르바모일 라디칼로 임의로 치환된 알킬 기, 3 내지 9개의 탄소 원자를 함유하는 -CH2-알케닐, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 및 7 내지 11개의 탄소 원자를 함유하는 아랄킬로 임의로 치환되며, 여기서 상기 아릴 또는 아랄킬의 핵은 OH, NH2, NO2, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
    P'는 PO(OH)2, PO3, PO2, PO, PO(OH)(O-), PO2NHCOH, PO2NHCO, PO2NHCOO, PO2NHCONH 및 PO2NHCONH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; P'는 수소, 또는 피리딜 또는 카르바모일 라디칼로 임의로 치환된 알킬 기, 3 내지 9개의 탄소 원자를 함유하는 -CH2-알케닐, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 및 7 내지 11개의 탄소 원자를 함유하는 아랄킬로 임의로 치환되며, 여기서 상기 아릴 또는 아랄킬의 핵은 OH, NH2, NO2, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된다.
  16. 제15항에 있어서, R5가 벤질옥시이고, R6 및 R7이 수소인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, R5가 알릴 또는 트리알킬실릴이고, R6 및 R7이 수소인 화합물.
  18. 제15항에 있어서, R5가 벤질옥시이고, R1, R2, R6 및 R7이 수소인 화합물.
  19. 제15항에 있어서, R1이 헤테로사이클인 화합물.
  20. 제15항에 있어서, R7이 아미드인 화합물.
  21. 제15항에 있어서, R1이 피페리디닐이고, R5가 벤질옥시이고, R2, R6 및 R7이 수소인 화합물.
  22. 제15항에 있어서, R1, R2 및 R6이 수소인 화합물.
  23. 제15항에 있어서, R5가 OSO3H인 화합물.
  24. 제15항에 있어서, R1, R2 및 R6이 수소이고, R5가 OSO3H이고, R7이 카르바모일인 화합물.
  25. 제15항에 있어서, R1이 피페리디닐이고, R2 및 R6이 수소이고, R5가 OSO3H이고, R7이 카르바모일인 화합물.
  26. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염 또는 유사체:
    <화학식 VI>
    Figure pct00078
  27. 제26항에 있어서, 하기 화학식 VII을 갖는 화합물:
    <화학식 VII>
    Figure pct00079
  28. 제15항의 화합물의 제조 방법.
  29. R7이 카르바모일인 화합물을 제조하기 위하여 제15항에 따른 화합물 또는 그의 유사체를 사용하는 것을 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, R1, R2 및 R6이 수소이고, R5가 OSO3H인 방법.
  31. 제29항에 있어서, R1이 피페리디닐이고, R2 및 R6이 수소이고, R5가 OSO3H인 방법.
  32. 제1항의 방법에 따라 제조된 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐)옥시다니드.
  33. (a) 하기 화학식 XI의 화합물을 암모니아 공급원 또는 암모니아 프록시로 처리하여 하기 화학식 XIV의 화합물을 생성하는 단계,
    (b) 화학식 XIV의 화합물을 보호기 및 카르보닐화제로 처리하여 하기 화학식 XVII의 화합물을 생성하는 단계,
    (c) 화학식 XVII의 화합물을 테트라 n-부틸암모늄 이온 공급원으로 처리하여 하기 화학식 XIX의 화합물을 생성하는 단계, 및
    (d) 화학식 XIX의 화합물을 나트륨 공급원으로 처리하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 IX의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 IX>
    Figure pct00080

    <화학식 XI>
    Figure pct00081

    <화학식 XIV>
    Figure pct00082

    <화학식 XVII>
    Figure pct00083

    <화학식 XIX>
    Figure pct00084

    상기 식에서, R8은 치환 또는 비치환 알킬, 알릴, 아릴 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9는 히드록실아민 보호기이다.
  34. 제33항에 있어서, R8이 메틸, 에틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  35. 제33항에 있어서, R8이 벤질인 방법.
  36. 제33항에 있어서, R9가 알릴 및 트리알킬실릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  37. 제33항에 있어서, R9가 벤질인 방법.
  38. 제33항에 있어서, 화학식 XIV의 화합물을 9-플루오레닐메톡시카르보닐로 처리하는 것을 포함하는 방법.
  39. 제27항에 있어서, 화학식 XIV의 화합물을 N,N-카르보닐 디이미다졸로 처리하는 것을 포함하는 방법.
  40. 제33항에 있어서, 화학식 XVII의 화합물을 SO3 착물로 처리하는 것을 포함하는 방법.
  41. 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염 또는 유사체:
    <화학식 XIV>
    Figure pct00085

    상기 식에서, R9는 히드록실아민 보호기이다.
  42. 제41항에 있어서, R9가 알릴, 벤질 및 트리알킬실릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  43. 제41항에 있어서, R9가 벤질인 화합물.
  44. 제41항의 화합물의 제조 방법.
  45. 제33항의 방법에 따라 제조된 ({[(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}술포닐)옥시다니드.
KR1020137033079A 2011-06-17 2012-06-15 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드 및 그의 염을 포함하는 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법 KR102143660B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161498522P 2011-06-17 2011-06-17
US61/498,522 2011-06-17
PCT/GB2012/051388 WO2012172368A1 (en) 2011-06-17 2012-06-15 Process for preparing heterocyclic compounds including trans-7-oxo-6-(sulphooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]octane-2-carboxamide and salts thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140040748A true KR20140040748A (ko) 2014-04-03
KR102143660B1 KR102143660B1 (ko) 2020-08-11

Family

ID=46317443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137033079A KR102143660B1 (ko) 2011-06-17 2012-06-15 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드 및 그의 염을 포함하는 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법

Country Status (18)

Country Link
US (4) US8829191B2 (ko)
EP (1) EP2721005B1 (ko)
JP (2) JP6023800B2 (ko)
KR (1) KR102143660B1 (ko)
CN (2) CN105294690B (ko)
AR (1) AR086972A1 (ko)
AU (1) AU2012270051B2 (ko)
BR (1) BR112013032415B1 (ko)
CA (1) CA2780403C (ko)
ES (1) ES2560404T3 (ko)
HK (1) HK1196615A1 (ko)
IL (1) IL229815A (ko)
MX (1) MX361020B (ko)
MY (1) MY165730A (ko)
RU (2) RU2610091C2 (ko)
SG (1) SG195289A1 (ko)
TW (1) TWI565706B (ko)
WO (1) WO2012172368A1 (ko)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8772490B2 (en) 2010-12-22 2014-07-08 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Optically active diazabicyclooctane derivatives and process for preparing the same
SG191831A1 (en) * 2011-03-31 2013-08-30 Kaneka Corp Process for preparing cyclic amine compounds
MX361020B (es) * 2011-06-17 2018-11-26 Pfizer Anti Infectives Ab Procesos para preparar compuestos heterociclicos, incluida trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo [3,2,1]octano-2-carboxam ida y sales de la misma.
US8796257B2 (en) 2011-12-02 2014-08-05 Naeja Pharmaceutical Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
US9505761B2 (en) 2011-12-02 2016-11-29 Fedora Pharmaceuticals Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and beta-lactamase inhibitors
TW201343645A (zh) 2012-03-30 2013-11-01 Cubist Pharm Inc １，３，４－□二唑及１，３，４－噻二唑β－內醯胺酶抑制劑
US8969570B2 (en) 2012-03-30 2015-03-03 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
CN104334555A (zh) 2012-03-30 2015-02-04 丘比斯特药物股份有限公司 异噁唑β-内酰胺酶抑制剂
US8916709B2 (en) 2012-03-30 2014-12-23 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole β-lactamase inhibitors
MX366948B (es) * 2012-05-30 2019-07-30 Meiji Seika Pharma Co Ltd Nuevo inhibidor de beta-lactamasa y proceso para prepararlo.
EP2915805A4 (en) * 2012-11-01 2016-03-23 Kaneka Corp METHOD FOR PRODUCING AN OPTICALLY ACTIVE BICYCLIC UREA COMPOUND
UA111925C2 (uk) * 2012-12-11 2016-06-24 Федора Фармасьютікалз Інк. БІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ ЯК АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ АГЕНТІВ ТА ІНГІБІТОРІВ β-ЛАКТАМАЗИ
NZ711326A (en) * 2013-03-08 2016-06-24 Wockhardt Ltd A process for sodium salt of (2s, 5r)-2-carboxamido-7-oxo-6-sulfooxy -1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]octane
RU2627698C2 (ru) * 2013-03-08 2017-08-10 Вокхардт Лимитед Натриевая соль (2s, 5r)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты и ее получение
US9120795B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Crystalline form of a β-lactamase inhibitor
ES2793201T3 (es) 2013-09-24 2020-11-13 Meiji Seika Pharma Co Ltd Procedimiento de producción de derivados y productos intermedios de diazabiciclooctano
WO2015051101A1 (en) 2013-10-02 2015-04-09 Cubist Pharmaceuticals, Inc. B-lactamase inhibitor picoline salt
AR097971A1 (es) * 2013-10-08 2016-04-20 Meiji Seika Pharma Co Ltd Formas cristalinas de derivado de diazabiciclooctano y proceso de producción de ellas
JP2017502968A (ja) * 2014-01-21 2017-01-26 ウォックハート リミテッド ７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体及び抗菌剤としてのその使用
KR20160132414A (ko) * 2014-03-14 2016-11-18 욱크하르트 리미티드 소듐 (2s, 5r)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트의 제조 공정
US10053460B2 (en) 2014-12-02 2018-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for the preparation of tert-butyl 4-((2S ,5R)-6-(benzyloxy)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamido)piperidine-1-carboxylate and analogs thereof
CN107001366B (zh) 2014-12-05 2020-08-28 明治制果药业株式会社 二氮杂二环辛烷衍生物的结晶以及稳定的冻干制剂的制备方法
CA2990546A1 (en) 2015-08-10 2017-02-16 Sandoz Ag Form c of avibactam sodium
CN106749242B (zh) * 2015-11-23 2021-04-02 上海医药工业研究院 阿维巴坦中间体的制备方法
CN105348173B (zh) * 2015-12-02 2017-12-15 中山奕安泰医药科技有限公司 不对称催化氢化法合成阿维巴坦中间体5的方法
US10472345B2 (en) 2016-02-04 2019-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of preparing hydroxylamine derivatives useful in the preparation of anti-infective agents
GB201602145D0 (en) * 2016-02-05 2016-03-23 Achieve Pharma Uk Ltd Salt
CN105753867B (zh) * 2016-03-24 2018-03-27 齐鲁制药有限公司 一种改进的阿维巴坦钠中间体化合物的制备方法
CN107325096B (zh) * 2016-04-29 2020-11-03 正大天晴药业集团股份有限公司 一种阿维巴坦单钠盐的结晶
WO2017206947A1 (zh) 2016-06-03 2017-12-07 南京明德新药研发股份有限公司 新型β-内酰胺酶抑制剂
CN107540601B (zh) * 2016-06-28 2019-07-19 新发药业有限公司 5r-苄氧氨基哌啶-2s-甲酸酯及其草酸盐的便捷制备方法
CN107540600B (zh) * 2016-06-28 2019-07-09 新发药业有限公司 一种阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法
EP3504207B1 (en) * 2016-08-26 2022-06-01 Sandoz AG Avibactam free acid
CN106432060A (zh) * 2016-09-27 2017-02-22 海口南陆医药科技股份有限公司 一种阿维巴坦钠关键中间体的手性异构体的制备方法
CN107880042A (zh) * 2016-09-30 2018-04-06 上海复星星泰医药科技有限公司 阿维巴坦钠及其中间体化合物的制备方法
CN106565712A (zh) * 2016-09-30 2017-04-19 天津津泰生物医药技术有限公司 一种阿维巴坦钠中间体的制备方法
CN108239089B (zh) * 2016-12-27 2020-05-22 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种阿维巴坦钠的合成方法
CN108264480B (zh) * 2016-12-30 2020-12-11 上海星泰医药科技有限公司 阿维巴坦钠中间体的制备方法
CN106699756B (zh) * 2016-12-30 2019-10-29 淄博鑫泉医药技术服务有限公司 β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的合成方法
US10434089B2 (en) 2017-01-25 2019-10-08 The Johns Hopkins University Avibactam and carbapenems antibacterial agents
EP3580221B1 (en) * 2017-02-08 2020-12-16 Sandoz AG Process for the preparation of crystalline form c of avibactam sodium
CN106831772B (zh) * 2017-03-04 2019-12-17 丽珠医药集团股份有限公司 一种阿维巴坦中间体的合成方法
CN115745910A (zh) 2017-07-21 2023-03-07 安塔比奥公司 化学化合物
CN109400521B (zh) * 2017-08-18 2020-05-08 新发药业有限公司 一种改进的5r-苄氧氨基哌啶-2s-甲酸酯、其草酸盐的制备方法
CN107417686B (zh) * 2017-09-19 2020-04-28 北京化工大学 一种阿维巴坦钠的合成方法
CN109678855B (zh) 2017-10-18 2020-07-17 新发药业有限公司 一种阿维巴坦中间体的制备方法
CN109678856B (zh) * 2017-10-18 2020-09-25 新发药业有限公司 一种阿维巴坦中间体的制备方法
CN107941969B (zh) * 2017-11-07 2021-03-02 中山奕安泰医药科技有限公司 (2s,5r)-苯氧胺基哌啶-2-甲酰胺的检测方法
CN107941944B (zh) * 2017-11-23 2020-09-15 中山奕安泰医药科技有限公司 一种(2s,5r)-苄氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐的检测方法
EP3719020B1 (en) 2017-12-01 2022-09-21 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form of beta-lactamase inhibitor and preparation method therefor
CN109912499B (zh) * 2017-12-12 2021-04-27 江苏奥赛康药业有限公司 阿维巴坦中间体及其制备方法
CN109928970B (zh) * 2017-12-19 2020-04-28 新发药业有限公司 一种瑞利巴坦中间体的简便制备方法
CN109956941B (zh) * 2017-12-25 2020-08-04 新发药业有限公司 一种阿维巴坦的简便制备方法
CN109970625B (zh) * 2017-12-28 2021-02-26 新发药业有限公司 一种5r-苄氧氨基哌啶-2s-甲酸或其衍生物的制备方法
CN108373442B (zh) * 2018-03-29 2020-07-03 台州职业技术学院 一种阿维巴坦中间异构体的回收方法
CN108409736B (zh) * 2018-05-16 2019-11-08 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种喷雾干燥制备无定型阿维巴坦钠的方法
EP3572411A1 (en) 2018-05-21 2019-11-27 Antabio SAS Thiazole derivatives as metallo-beta-lactamase inhibitors
US11905286B2 (en) 2018-08-09 2024-02-20 Antabio Sas Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
US11897844B2 (en) * 2018-09-21 2024-02-13 Api Corporation Method for producing amino acid derivatives
CN111072660B (zh) * 2018-10-22 2021-05-18 新发药业有限公司 一种瑞来巴坦的简便制备方法
CN109516987B (zh) * 2018-12-26 2020-07-24 江西富祥药业股份有限公司 一种阿维巴坦中间体制备方法
CN110437137A (zh) * 2019-03-27 2019-11-12 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种阿维巴坦中间体化合物的合成方法
CN110577490B (zh) * 2019-08-28 2020-09-22 山东安信制药有限公司 阿维巴坦中间体(2s,5s)-n-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法
CN110498762B (zh) * 2019-08-28 2020-10-27 山东安信制药有限公司 一种(2s,5r)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法
CN111116587A (zh) * 2019-11-29 2020-05-08 北京耀诚惠仁科技有限公司 一种阿维巴坦中间体化合物的制备方法
CN111777607A (zh) * 2020-07-21 2020-10-16 海南海灵化学制药有限公司 一种阿维巴坦纳的制备方法
CN115504913A (zh) * 2021-06-23 2022-12-23 上海雨程生物科技有限公司 一种阿维巴坦钠中间体的合成方法
CN115073458A (zh) * 2022-07-04 2022-09-20 山东致泰医药技术有限公司 一种阿维巴坦钠的制备方法
CN117486881A (zh) * 2023-12-28 2024-02-02 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种阿维巴坦中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005523897A (ja) * 2002-01-28 2005-08-11 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム ベータ−ラクタマーゼの阻害剤として活性である新規な複素環化合物
WO2011042560A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Novexel Sa Polymorphic and pseudopolymorphic forms of a pharmaceutical compound

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040068613A (ko) 1994-03-25 2004-07-31 이소테크니카 인코포레이티드 중수소화된 화합물 이를 포함하는 고혈압 치료용 조성물
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
TW473479B (en) 1997-12-19 2002-01-21 Takeda Chemical Industries Ltd Phosphonocephem derivatives, their production and use
FR2812635B1 (fr) * 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
ES2323759T3 (es) 2000-08-10 2009-07-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuesto de fosfonocefem.
JP4956191B2 (ja) * 2003-10-17 2012-06-20 インサイト コーポレーション マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤としての置換環状ヒドロキサメート
WO2006032466A2 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics
US20090131444A1 (en) * 2005-05-24 2009-05-21 Astrazeneca Ab Aminopiperidine Quinolines and Their Azaisosteric Analogues with Antibacterial Activity
US20080081829A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Med Institute, Inc Medical Device Including an Anesthetic and Method of Preparation Thereof
FR2921060B1 (fr) 2007-09-14 2012-06-15 Novexel Nouveau procede de preparation d'une piperidine disubsituee et nouveaux intermediaires
ES2533826T3 (es) * 2008-01-18 2015-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de beta-lactamasa
US20120053350A1 (en) * 2009-04-30 2012-03-01 Ian Mangion Preparation of alkyl esters of n-protected oxo-azacycloalkylcarboxylic acids
PE20171176A1 (es) 2009-09-21 2017-08-22 Astrazeneca Ab Composiciones y metodos para tratar infecciones bacterianas utilizando ceftarolina
WO2011163330A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN104892490B (zh) * 2010-12-22 2017-07-21 明治制果药业株式会社 用于制备光学活性二氮杂环辛烷衍生物的中间体化合物的化合物
SG191831A1 (en) * 2011-03-31 2013-08-30 Kaneka Corp Process for preparing cyclic amine compounds
MX361020B (es) * 2011-06-17 2018-11-26 Pfizer Anti Infectives Ab Procesos para preparar compuestos heterociclicos, incluida trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo [3,2,1]octano-2-carboxam ida y sales de la misma.
US10158850B2 (en) * 2011-08-25 2018-12-18 Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) Depth map encoding and decoding
PT2872510T (pt) * 2011-08-30 2017-03-01 Wockhardt Ltd Derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octan-7-ona e seu uso no tratamento de infeções bacterianas

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005523897A (ja) * 2002-01-28 2005-08-11 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム ベータ−ラクタマーゼの阻害剤として活性である新規な複素環化合物
WO2011042560A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Novexel Sa Polymorphic and pseudopolymorphic forms of a pharmaceutical compound

Also Published As

Publication number Publication date
US20170022160A1 (en) 2017-01-26
US8969566B2 (en) 2015-03-03
CN103649051B (zh) 2016-04-13
US20150112070A1 (en) 2015-04-23
US9284314B2 (en) 2016-03-15
JP2017036307A (ja) 2017-02-16
RU2017102358A (ru) 2018-12-19
CA2780403A1 (en) 2012-12-17
US8829191B2 (en) 2014-09-09
KR102143660B1 (ko) 2020-08-11
AR086972A1 (es) 2014-02-05
WO2012172368A1 (en) 2012-12-20
JP6023800B2 (ja) 2016-11-09
TW201317238A (zh) 2013-05-01
RU2017102358A3 (ko) 2020-02-18
AU2012270051B2 (en) 2016-12-22
RU2014101244A (ru) 2015-07-27
JP2014517027A (ja) 2014-07-17
CN105294690A (zh) 2016-02-03
TWI565706B (zh) 2017-01-11
JP6342462B2 (ja) 2018-06-13
ES2560404T3 (es) 2016-02-18
IL229815A0 (en) 2014-03-06
EP2721005B1 (en) 2015-11-25
RU2610091C2 (ru) 2017-02-07
IL229815A (en) 2016-11-30
US20120323010A1 (en) 2012-12-20
AU2012270051A1 (en) 2014-01-23
US20140163230A1 (en) 2014-06-12
US9695122B2 (en) 2017-07-04
MX361020B (es) 2018-11-26
BR112013032415B1 (pt) 2021-07-27
SG195289A1 (en) 2013-12-30
CN103649051A (zh) 2014-03-19
MY165730A (en) 2018-04-20
EP2721005A1 (en) 2014-04-23
RU2769076C2 (ru) 2022-03-28
BR112013032415A2 (pt) 2016-08-16
CA2780403C (en) 2020-04-21
HK1196615A1 (zh) 2014-12-19
CN105294690B (zh) 2018-07-10
MX2013014114A (es) 2014-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6342462B2 (ja) ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキサミドとその塩が含まれる複素環式化合物を製造するための方法
JP3367945B2 (ja) Ｏｒｌ１レセプターアゴニストとしての２−置換−１−ピペリジルベンゾイミダゾール化合物
JP6061857B2 (ja) モルヒナン誘導体
US6489338B2 (en) Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
EP2522669B1 (en) 3-Spirocyclic indolyl derivatives useful as ORL-1 receptor modulators
AU2017262706B9 (en) Seco macrolide compounds
CA2750699A1 (en) Oxyindole derivatives with motilin receptor agonistic activity
WO2013084241A1 (en) Compounds as inhibitors of renin
WO2023143249A1 (zh) 靶向malt1的蛋白降解化合物
KR20000035794A (ko) 시사프라이드의 합성방법
WO2007067906A2 (en) Peptide deformylase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant