MX2013014114A - Procesos para preparar compuestos heterociclicos, incluida trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diabazabiciclo [3,2,1]octano-2-carbox amida y sales de la misma. - Google Patents

Procesos para preparar compuestos heterociclicos, incluida trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diabazabiciclo [3,2,1]octano-2-carbox amida y sales de la misma.

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos y procesos para preparar compuestos de Fórmula (I), incluidos compuestos tales como trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano- 2-carboxamida y sales de la misma (por ejemplo, NXL-104).

Description

PROCESOS PARA PREPARAR COMPUESTOS HETEROCICLICOS , INCLUIDA TRANS-7 -0X0- 6 - (SULFOOXI ) - 1 , 6 -DIAZABICICLO [3 , 2 1] OCTANO-2 - CARBOXAMIDA Y SALES DE LA MISMA Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos y procesos para preparar compuestos de Fórmula (I), incluidos compuestos tales como trans-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano- 2 -carboxamida y sales de la misma (por ejemplo, NXL-104) .
Antecedentes de la Invención La Patente de los Estados Unidos de América No. 7,112,592 describe novedosos compuestos heterocíclicos y sus sales, procesos para preparar los compuestos y métodos para utilizar los compuestos como agentes antibacterianos. Uno de los compuestos es sal de sodio de trans-7-oxo-6-( sulfooxi ) - 1 , 6 -diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano- 2 - carboxamida . La Solicitud PCT W0 2002/10172 describe la producción de compuestos azabicíclicos y sales de los mismos con ácidos y bases y en particular, trans-7-oxo-6-sulfoxi-1 , 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida y su piridinio, tetrabutilamonio y sales de sodio. La Solicitud PCT WO 2003/063864 y la Publicación de Patente de los Estados Unidos de América No. 2005/0020572 describen el uso de compuestos, incluida la sal de sodio de trans - 7 -oxo- 6 - Ref. 245063 ( sulfooxi ) -l,6-diazabiciclo[3,2,l] octano- 2 -carboxamida , como inhibidores ß-lactamasa que pueden administrarse solos o en combinación con agentes antibacterianos de ß-lactamina. La Publicación de Patente de los Estados Unidos de América No. 2010/0197928 describe métodos para preparar piperidina 2 , 5-disustituida e intermediarios novedosos. La Solicitud PCT O 2011/042560 y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de América No. 12/900.567 describen formas cristalinas de sal de sodio de trans-7-oxo-6-(sulfooxi) -l,6-diazabiciclo[3,2,l] octano-2 -carboxamida .
Estas referencias se incorporan a la presente a modo de referencia en su totalidad.
Existe una necesidad permanente en la técnica de métodos nuevos y mejorados para preparar compuestos de Fórmula (I) , incluida trans-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo [3,2,1] octano-2 -carboxamida, compuestos relacionados y sales de los mismos (por ejemplo, NXL-104) . La presente invención proporciona nuevos compuestos y procesos para preparar compuestos de Fórmula (I), incluida trans-7-oxo-6- (sulfooxi) -1 , 6-diazabiciclo [3,2,1] octano-2 -carboxamida , compuestos relacionados y sales de los mismos (por ejemplo, NXL-104) .
Breve Descripción de la Invención De acuerdo con algunas modalidades, la presente invención proporciona procesos para preparar compuestos de Fórmula (I) : y sales, solvatos, hidratos, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo, NXL-104) utilizando compuestos de Fórmula (II).
(II) De acuerdo con algunas modalidades, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (III) y sales, solvatos, hidratos, enantiómeros o diastereómeros de los mismos (por ejemplo, (2S , 5R) -5 - [ (benciloxi ) amino] piperidina-2 -carboxamida) .
(III) De acuerdo con algunas modalidades, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VI) o sales o análogos de los mismos (VI) De acuerdo con algunas modalidades, la presente invención proporciona procesos para preparar un compuesto de Fórmula (IX) .
(IX) De acuerdo con algunas modalidades, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (XIV) o sales o análogos de los mismos.
(XIV) Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona nuevos compuestos y métodos mejorados para preparar compuestos de Fórmula (I) y sales, solvatos, hidratos, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo, XL-104) .
En algunas modalidades, los procesos comprenden tratar un compuesto de Fórmula (II) con una fuente de nitrógeno o una amina para preparar un compuesto de Fórmula (III) y tratar el compuesto de Fórmula (III) con un grupo protector y un grupo saliente.
(II) (III) En algunas modalidades, Rl, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 y R7 incluyen, a modo no taxativo, grupos hidrógeno, oxígeno, nitrógeno, carbonilo, carbamoilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, trialquilsililo y heterociclo. En modalidades específicas, Rl, R2 , R3 , R , R5 , R6 y R7 pueden sustituirse opcionalmente por uno o más halógeno, oxígeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoilo, ureido, dimetilamino, carboxilo, alquilo, alilo, alquilo halogenado, trialquilsililo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo o una combinación de los mismos.
En otras modalidades, Rl y R2 juntos pueden formar un heterociclo. El heterociclo puede sustituirse opcionalmente por uno o más halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoilo, ureido, dimetilamino, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo o una combinación de los mismos.
En otras modalidades adicionales, cada uno de R3 , R5 y R6 incluyen COH, COB ' , COOB', CONH2, CONHB ' , CONHOH, CONHS02B', CH2COOH, CH2COOB 1 , CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tetrázol, CH2tetrazol protegido, CH2S03H, CH2S02B ' , CH2PO(OB')2, CH2PO (OB ' ) (OH) , CH2PO (B ' ) (OH) y CH2PO(OH)2. B' incluye un alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, —CH2-alquenilo que contiene 3 a 9 átomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 átomos de carbono, en donde el núcleo de el arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido por OH, NH2, N02, alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono o por uno o más átomos de halógeno.
En modalidades ejemplares, R3 , R5 o R6 pueden ser OR' u OP ' .
R ' incluye S03, S02, S02NHC0H, S02NHC0, S02NHC00, S02NHCONH y S02NHCONH2. En algunas modalidades, R' puede sustituirse por hidrógeno o grupo alquilo opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, —CH2-alquenilo que contiene 3 a 9 átomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 átomos de carbono. El núcleo del arilo o aralquilo puede sustituirse por OH, NH2 , N02 , alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono o por uno o más átomos de halógeno. p> incluye PO(OH)2, P03, P02, PO, PO(OH)(0-), P02NHCOH, P02NHCO, P02NHCOO, P02NHCONH y P02NHCONH2. En algunas modalidades, P1 puede sustituirse por hidrógeno o grupo alquilo opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, —CH2-alquenilo que contiene 3 a 9 átomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 átomos de carbono. El núcleo del arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido por OH, NH2, N02, alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono o por uno o más átomos de halógeno.
En modalidades ejemplares, Rl y R2 son hidrógeno. En otras modalidades, Rl es piperidinilo y R2 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R3 es OS03H.
En algunas modalidades, R4 es benciloxi. En otras modalidades, R5 es benciloxi y R6 es hidrógeno. En otras modalidades, R5 es alilo o trialquilsililo y R6 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R7 es H. En otras modalidades, R7 es carbonilo, carbamoilo, o alquilo y puede sustituirse opcionalmente por uno o más halógeno, oxígeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoilo, ureido, dimetilamino, carboxilo, alquilo, alilo, alquilo halogenado, trialquilsililo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi , arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo o una combinación de los mismos. En modalidades específicas, R7 es carbamoilo.
El grupo protector puede ser, por ejemplo, grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC) , grupo terc-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBZ) , etil- o metil-oxicarbonilo, fenoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (ALOC) y grupos equivalentes conocidos por el experto en la técnica con el beneficio de esta descripción. En modalidades específicas, el grupo protector es grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC) . El grupo saliente puede ser un imidazol, por ejemplo, en N,N-carbonildiimidazol (CDI) .
En modalidades ejemplares, los compuestos formados después del tratamiento de compuestos de Fórmula (III) pueden tratarse además con un complejo de S03.
Los compuestos de Fórmula (II) pueden prepararse utilizando compuestos de Fórmula (IV) .
R4 es tal como se define anteriormente. En algunos ejemplos, los compuestos de Fórmula (II) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de reacción I.
Esquema de reacción I Paso 3 Paso 4 R = R5 o R6 tal como se define anteriormente. En algunas modalidades, P puede ser un grupo protector e incluye 9 - f luorenilmetoxicarbonilo (FMOC) , terc-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBZ) , etil- o met iloxicarbonilo , fenoxicarbonilo , aliloxicarbonilo (ALOC) y grupos equivalentes conocidos por el experto en la técnica con el beneficio de esta descripción. En modalidades ejemplares, P puede ser terc-butoxicarbonilo (BOC) .
En modalidades ejemplares, base incluye bases capaces de desprotoni zar yoduro de trimet ilsulfoxonio , por ejemplo, hidruro de sodio y terc-butóxido de potasio.
En modalidades ejemplares, desprotección puede incluir condiciones para eliminar el grupo protector P; ciclización puede incluir condiciones que producen una ciclización 6-exo-tet para proporcionar un anillo de piperidina; reducción puede incluir condiciones que provocan reducción del enlace de oxima a un enlace simple, por ejemplo, con una configuración R; la cristalización selectiva puede incluir condiciones que permiten el aislamiento del isómero deseado, por ejemplo, un isómero SR, ya sea como una sal o como la base libre. Un ácido, que puede ser monovalente o bivalente, puede utilizarse para formar una sal sólida con el producto deseado.
En algunas modalidades, el anillo de un compuesto de fórmula IV es abierto con trimetilsulfoxonioilida y se convierte en la -cloro-oxima en un solo paso. El grupo protector se elimina y el compuesto se cicliza, la oxima se reduce selectivamente a una hidroxilamina y un compuesto de fórmula V se aisla, posiblemente como una sal.
El compuesto de Fórmula (V) puede utilizarse para preparar trans-7 -oxo- 6 - ( sulfooxi ) -1,6- diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma (por ejemplo, NXL-104) de acuerdo con el Esquema de reacción II a continuación. R4 , R5 y R6 son tal como se definen anteriormente .
Esquema de reacción II En modalidades ejemplares, el nitrógeno de piperidina se protege, se utiliza un agente de fosgenación para instalar un carbonilo y el grupo protector se elimina, lo que resulta en ciclización. La hidroxilamina se desprotege, se sulfata y se convierte en una sal de tetraalquilamonio .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (III) o sales, solvatos, hidratos, enant iómeros , diastereómeros o análogos de los mismos.
Los grupos Rl, R2 , R3 , R4 , R5, R6 y R7 son como se describen anteriormente. En algunas modalidades, Rl, R2 , R6 y R7 son H y R5 es benciloxi. Por ejemplo, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VI) o sales o análogos de los mismos.
(VI) En modalidades ejemplares, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VII) : (Vil) Rl, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 y R7 pueden ser cualquier combinación de los grupos como se describe anteriormente.
En modalidades ejemplares, Rl, R2 y R6 son hidrógeno, R5 es OSO3H y R7 es carbamoilo. En otros ejemplos, Rl es piperidinilo, R2 y R6 son hidrógeno, R5 es OS03H y R7 es carbamoilo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona procesos para preparar trans-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida y sales de la misma (por ejemplo, NXL-104) .
En modalidades específicas, la presente invención proporciona métodos para preparar compuestos de Fórmula (VIII) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo, NXL-104) .
(VIH) También puede hacerse referencia a NXL-104 como sal monosódica de ( IR, 2S , 5R) -7 -oxo-6 -sulfoxi - 1 , 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida o ( { [ (2S, 5R) -2-carbamoil-7-oxo-l, 6-diazabiciclo[3,2,l]oct-6-il] oxi } sulfonil) oxidanida de sodio. La estructura de NXL-104 se representa a continuación (Fórmula IX) (ix) En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para preparar trans-7-oxo-6- (sulfooxi) -1 , 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma (por ejemplo, NXL-104) utilizando compuestos de acuerdo con el Esquema de reacción III a continuación.
Esquema de reacción III R8 y R9 incluyen cualquiera de los grupos en cualquier combinación tal como se define para los grupos Rl a R7 anteriormente .
En algunas modalidades, el anillo de un compuesto de Fórmula (X) es abierto con trimetilsulfoxonioilida y se convierte en la -cloro-oxima en un solo paso.
(X) El grupo protector se elimina y el compuesto se cicliza, la oxima se reduce selectivamente a una hidroxilamina y un compuesto de Fórmula (XI) se aisla, posiblemente como una sal .
(XI) En algunas modalidades, R8 incluye alquilo, alilo, arilo, heteroarilo, bencilo, alcoxialquilo , arilalcoxialquilo o combinaciones de los mismos y grupos equivalentes conocidos por el experto en la técnica con el beneficio de esta descripción. R8 puede ser un grupo alquilo sustituido o insustituido, que puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, R8 puede ser un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo o hexilo. En otras modalidades, R8 puede ser un grupo aromático o un arilo. Por ejemplo, R8 puede ser un grupo fenilo, naftilo o furilo. En modalidades ejemplares, R8 puede ser un bencilo o un bencilo sustituido.
En algunas modalidades, R9 puede ser un grupo protector incluyendo grupos protectores alquilo, alilo, acilo, bencilo, H o sililo o combinaciones de los mismos y grupos equivalentes conocidos por el experto en la técnica con el beneficio de esta descripción. Por ejemplo, R9 puede ser un grupo alilo, trialquilsililo o bencilo. En modalidades ejemplares, R9 puede ser un grupo bencilo.
En algunas modalidades, P puede ser un grupo protector e incluye 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC) , fcerc-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBZ) , etil- o metiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo , aliloxicarbonilo (ALOC) y grupos equivalentes conocidos por el experto en la técnica con el beneficio de esta descripción. En modalidades ejemplares, P puede ser fcerc-butoxicarbonilo (BOC) .
En modalidades ejemplares, base incluye bases capaces de desprotonizar yoduro de trimetilsulfoxonio, por ejemplo, hidruro de sodio y terc-butóxido de potasio.
En modalidades ejemplares, desprotección incluye condiciones para eliminar el grupo protector P; ciclización incluye condiciones que producen una ciclización 6-exo-tet para proporcionar un anillo de piperidina; reducción incluye condiciones que provocan reducción del enlace de oxima a un enlace simple, por ejemplo, con una configuración R la cristalización selectiva incluye condiciones que permiten el aislamiento del isómero deseado, por ejemplo, un isómero SR, ya sea como una sal o como la base libre. Un ácido, que puede ser monovalente o bivalente, puede utilizarse para formar una sal sólida con el producto deseado.
Un experto en la técnica entenderá con el beneficio de esta descripción que los compuestos de Fórmula (X) pueden utilizarse para preparar compuestos de Fórmula (XI) utilizando condiciones y reactivos que pueden proporcionar compuestos alternativos como intermediarios. Por ejemplo, cloro-oxima puede prepararse mediante otros compuestos intermediarios. En modalidades ejemplares, cloro-oxima puede prepararse mediante compuestos de Fórmula (XII) y (XIII) incluyendo base libre, sales y enantiómeros de los mismos .
Cl- (XI 11) En modalidades ejemplares, cloro-oxima puede prepararse de acuerdo con el Esquema de reacción IV a continuación.
Esquema de reacción IV En modalidades ejemplares, compuestos de Fórmula (V) pueden utilizarse para preparar trans-7-oxo-6- (sulfooxi) -1 , 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma (por ejemplo, NXL- 104) de acuerdo con el Esquema de reacción V a continuación.
Esquema de reacción V En algunas modalidades, un compuesto de Fórmula (XIII) se convierte en un compuesto de Fórmula (XIV) utilizando una fuente de amoníaco.
(XIV) nitrógeno de piperidina se protege, se utiliza un agente de fosgenación para instalar un carbonilo y el grupo protector se elimina, lo que resulta en ciclización. La hidroxilamina se desprotege, se sulfata y se convierte en una sal de tetraalquilamonio . La sal de tetraalquilamonio se somete a intercambio iónico para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable de (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l,6-diazabiciclo[3,2,l] octano-2 -carboxamida .
En algunas modalidades, R8 incluye alquilo, alilo, arilo, heteroarilo, bencilo, alcoxialquilo, arilalcoxialquilo o combinaciones de los mismos y grupos equivalentes conocidos por el experto en la técnica con el beneficio de esta descripción. R8 puede ser un grupo alquilo sustituido o insustituido, que puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, R8 puede ser un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo o hexilo. En otras modalidades, R8 puede ser un grupo aromático o un arilo. Por ejemplo, R8 puede ser un grupo fenilo, naftilo o furilo. En modalidades ejemplares, R8 puede ser un bencilo o un bencilo sustituido.
En algunas modalidades, R9 puede ser un grupo funcional adecuado para la protección de hidroxilaminas . Ejemplos de grupos R9 adecuados incluyen grupos protectores alquilo, alilo, acilo, bencilo, H o sililo o combinaciones de los mismos y grupos equivalentes conocidos por el experto en la técnica con el beneficio de esta descripción. En algunas modalidades, R9 puede ser un grupo alilo, trialquilsililo o bencilo. En modalidades ejemplares, R9 puede ser un grupo bencilo .
En modalidades ejemplares, NH3 puede ser amoníaco, una fuente de amoníaco o un sustituto de amoníaco. Por ejemplo, un sustituto de amoníaco puede ser formamidina y una base. En algunas modalidades, el amoníaco puede disolverse en un disolvente polar tal como metanol, agua, isopropanol y dioxano .
En modalidades ejemplares, PG incluye un grupo protector, LG incluye un grupo saliente desprotección incluye condiciones para la eliminación del grupo protector; complejo S03 incluye un complejo de trióxido de azufre; y la fuente (R10)4N+ incluye una fuente de ión tetra n-alquilamonio .
El grupo protector puede ser, por ejemplo, grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC) , grupo terc-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBZ) , etil- o metil-oxicarbonilo, fenoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (ALOC) y grupos equivalentes conocidos por el experto en la técnica con el beneficio de esta descripción. En modalidades específicas, el grupo protector es grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC) .
El grupo saliente puede ser un imidazol, por ejemplo, en N, N-carbonildiimidazol (CDI) .
Desprotección incluye condiciones para la eliminación del grupo protector R9, por ejemplo, hidrogenación si R9 es bencilo.
El complejo S03 puede ser complejo de trióxido de azufre tal como S03.piridina, S03.dimetilformamida, S03. trietilamina, S03. trimetilamina, ácido clorosulfónico y óleo.
La fuente (R10)4N+ puede ser una fuente de ión tetra n-alquilamonio , tal como cloruro de tetraetilamonio, hidróxido de tetrametilamonio, acetato de tetrabutilamonio y bisulfato de tetrabutilamonio.
El paso de intercambio iónico convierte la sal de tetralquilamonio en una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, sodio, potasio, calcio y magnesio. Esto puede alcanzarse mediante cristalización de la sal, por ejemplo, la sal de sodio, utilizando una fuente de sodio que puede ser cualquier sal o forma de sodio que permita un intercambio iónico con el tetraalquilamonio . La fuente de sodio puede ser una sal de carboxilato de sodio, o una resina de intercambio iónico que contiene sodio. En modalidades ejemplares, la fuente de sodio es 2 -etilhexanoato de sodio.
De forma alternativa, otras sales farmacéuticamente aceptables de ( IR, 2S , 5R) -7-oxo-6 -sulfooxi -1,6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida puede prepararse de forma análoga. Por ejemplo, la sal de potasio puede prepararse utilizando sales de potasio solubles.
En modalidades específicas, sal de sodio de (1R,2S,5R)- 7 -oxo-6 -sulfooxi- 1 , 6-diazabiciclo [3,2,1] octano-2 -carboxamida se prepara utilizando bencil (2S,5R)-5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) utilizando el Esquema de reacción VI.
Esquema de reacción VI En modalidades ejemplares, los compuestos descritos en la presente, por ejemplo, bencil (2S,5R)-5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) pueden tratarse con amoníaco disuelto en un disolvente polar tal como metanol, agua, isopropanol o dioxano. Después de eliminarse todo producto derivado, la mezcla puede cristalizarse de un disolvente no polar. Ejemplos de disolventes adecuados son tolueno, ciclopentil metil éter (CPME) , metil terc-butil éter (MTBE) e isohexano. Puede protegerse (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2 -carboxamida (amida) en el nitrógeno de piperidina con un grupo protector antes de la adición de un agente de fosgenacion antes de desproteger el nitrógeno de piperidina, ciclizarse en condiciones básicas y aislar el producto mediante cristalización. El grupo protector puede ser FMOC, BOC o CBZ y puede proporcionarse en un disolvente orgánico tal como tolueno, clorobenceno o fluorobenceno . Ejemplos de agentes de fosgenacion son CDI, fosgeno y trifosgeno. Para la desprotección de un grupo protector FMOC, ejemplos de reactivos adecuados son dietilamina, piperidina y morfolina. La desprotección de otros grupos protectores puede lograrse utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica con el beneficio de esta descripción. Ejemplos de bases para la ciclización incluyen dietilamina, piperidina, morfolina trietilamina , diisopropiletilamina y bases acuosas tales como solución de bicarbonato de sodio.
Además, puede desbencilarse (2S, 5R) -6- (benciloxi) -7-oxo-l,6-diazabiciclo[3,2,l] octano- 2 -carboxamida mediante tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (tal como paladio, platino, rodio, níquel) y en presencia de una base (tal como una trietilamina, diisopropiletilamina) y una fuente de S03 (tal como S03.piridina, SO-3. dimet ilformamida , S03. trietilamina, S03. trimetilamina) y un disolvente (tal como metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, agua o mezclas de los mismos) . El producto luego puede tratarse con una fuente de ión tetrabutilamonio (tal como acetato de tetrabutilamonio, bisulfato de tetrabutilamonio) , extraerse y colocarse en un disolvente orgánico y cristalizarse a partir de un disolvente orgánico (tal como metil isobutil cetona (MIBK) , acetona, isopropilacetato) .
Luego se disuelve ( { [ (2S , 5R) -2 -carbamoil-7-oxo-l , 6 -diazabiciclo [3,2,1] oct-6-il] oxi } sulfonil] oxidanida de tetrabutilamonio en un disolvente (tal como etanol, isopropanol, propanol, agua o mezclas de los mismos) y se trata con una sal de carboxilato de sodio (tal como sodio- 2-etilhexanoato) .
En otro aspecto, la sal de sodio de (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-1, 6-diazabiciclo [3,2,1] octano-2-carboxamida puede prepararse utilizando compuestos de acuerdo con el Esquema de reacción VII .
Esquema de reacción VII i) Desprotección i) Sulfatación ii) Formación de sal En presencia de una base, se hace reaccionar un compuesto de Fórmula (XI) con un agente de fosgenación para proporcionar la urea cíclica. El grupo protector de éster se elimina y el ácido resultante se convierte en una carboxamida. La hidroxilamina se desprotege, se sulfata y se convierte en una sal de tetraalquilamonio . La sal de tetraalquilamonio se somete a intercambio iónico para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable de (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi- 1 , 6 -diazabiciclo [3,2,1] octano- 2-carboxamida .
R8 y R9 pueden representar grupos como se describe anteriormente. En modalidades específicas, base incluye una base para la desprotonación de bencil (2S,5R)-5-[ (benciloxi) amino] piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1), por ejemplo, una base inorgánica, tal como KHC03, o una base orgánica, tal como trietilamina, 3-picolina, piridina y lutidina; carbonilación incluye adición de un grupo carbonilo utilizando un solo reactivo (por ejemplo trifosgeno, N,N-carbonildiimidazol (CDI), C(0) (SMe)2) o una combinación de reactivos (por ejemplo, proporcionados en el Esquema de reacción discutido anteriormente, o utilizando C02 y clorotrimetilsilaho y luego SOCl2 y piridina) ; hidrólisis incluye escisión selectiva del enlace de CO para liberar R70" por ejemplo, utilizando hidróxido de tetrabutilamonio (TBAOH) , LiOH, NaOH, yodotrimetilsilano (TMSI) . De forma alternativa, este paso puede reemplazarse por otras condiciones de desprotección, por ejemplo, cuando R8 CH2C6H5, hidrogenación, o si R8 = alilo, isomerización con Pd; amidación incluye la activación de funcionalidad ácida con posterior aplacamiento con una fuente de amoníaco, ya sea secuencialmente o simultáneamente. Por ejemplo, el ácido puede activarse utilizando los reactivos como cloroformoatos de alquilo, cloruro de trimetilacetilo, cloruro de tionilo, dietilclorofosfato, COI. El ácido resultante activado puede aplacarse con amoníaco o soluciones, sales, o fuentes de amoníaco, o con un sustituto de amoníaco tal como hexametildisilazano (HMDS) . De forma alternativa, la activación y el aplacamiento pueden ser simultáneos utilizando las combinaciones de reactivos como diimidas, por ejemplo, N, N' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) y N- (3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida clorhidrato (EDC) o anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico con HMDS; desprotección incluye eliminación del grupo protector R9 para proporcionar la hidroxilamina libre; sulfatación incluye adición de un grupo S03 a un grupo hidroxi utilizando una fuente de S03, por ejemplo, S03.DMF, S03.NMe3 y CIS03H; formación de sal incluye adición de una fuente de ión tetra n-alquilamonio, por ejemplo, tetra n-butilacetato de amonio y aislamiento de la sal resultante.
En algunas modalidades, la desprotección puede lograrse utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica con el beneficio de esta descripción. Por ejemplo, puede utilizarse hidrogenación utilizando un catalizador de paladio si R9 es bencilo.
En otro aspecto de la invención, (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6- sulfooxi-1 , 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2-carboxamida puede prepararse utilizando un compuesto de Fórmula (XV) .
(XV) Estos compuestos de Fórmula (XV) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de reacción VIII.
Esquema de reacción VIII El anillo de un compuesto de Fórmula (XVI) es abierto con trimetilsulfoxonioilida y se convierte en la a-cloro- oxima en un solo paso.
(XVI) El grupo protector se elimina y el compuesto se cicliza, la oxima se reduce selectivamente a una hidroxilamina y el compuesto final se aisla, posiblemente como una sal. En algunas modalidades, R8 incluye cualquier alquilo, alilo, arilo, bencilo, heterocíclico y grupos equivalentes para la protección de carboxamidas conocidas por el experto en la técnica con el beneficio de esta descripción. En modalidades específicas, R8 puede ser un grupo tere-butilo, bencilo, alilo, metoximatilo, sililo, tetrahidropiran o siloxialquilo. En modalidades ejemplares, R8 puede ser un bencilo o un bencilo sustituido.
En algunas modalidades, R9 puede ser un grupo protector incluyendo grupos protectores alquilo, alilo, acilo, bencilo, H o sililo y grupos equivalentes conocidos por el experto en la técnica con el beneficio de esta descripción. Por ejemplo, R9 puede ser un grupo alilo, trialquilsililo o preferiblemente bencilo.
En modalidades ejemplares, P puede ser un grupo protector, por ejemplo, un grupo protector de carbamato tal como terc-butoxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo .
En modalidades ejemplares, base en el Paso 1 incluye bases capaces de desprotonizar yoduro de trimetilsulfoxonio, por ejemplo, hidruro de sodio y terc-butóxido de potasio.
En modalidades ejemplares, desprotección incluye condiciones para eliminar el grupo protector P; ciclización incluye condiciones que producen una ciclización 6-exo-tet para proporcionar un anillo de piperidina; reducción incluye condiciones que provocan reducción del enlace de oxima a un enlace simple, preferiblemente con una configuración R; la cristalización selectiva incluye condiciones que permiten el aislamiento del isómero SR deseado, ya sea como una sal o como la base libre. Un ácido, que puede ser monovalente o bivalente, puede utilizarse para formar una sal sólida con el producto deseado.
Los compuestos obtenidos utilizando el Esquema de reacción discutido anteriormente pueden utilizarse para preparar sal de sodio de (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano- 2 -carboxamida de acuerdo con el Esquema de reacción IX.
Esquema de reacción IX Un compuesto de Fórmula (XV) se convierte en la urea, que luego se desprotege, se sulfata y se convierte en la sal de tetraalquilamonio . La sal de tetraalquilamonio se somete a intercambio iónico para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable de (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-1 , 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2-carboxamida . Los grupos R7 y R9 son tal como se definen anteriormente. Fosgenación es la adición de un carbonilo utilizando ya sea un solo reactivo, por ejemplo, trifosgeno, CDI, o combinación de reactivos, tal como los descritos anteriormente en los Esquema de reacción. Desprotección incluye la eliminación de R8 y R9 , ya sea secuencialmente o simultáneamente. Se han descrito otros pasos en otras partes.
En algunas modalidades, trans-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida y sales de la misma (por ejemplo, NXL-104) pueden prepararse utilizando enzimas. Por ejemplo, los procesos pueden implicar preparar un compuesto de Fórmula (XVII) .
(XVII) El compuesto (Fórmula XVII) puede prepararse de acuerdo con el Esquema de reacción X.
Esquema de reacción X En algunas modalidades, R8 incluye, a modo no taxativo, grupos alquilo, grupos arilo y grupos bencilo. En modalidades ejemplares, R8 puede ser un grupo alquilo. Por ejemplo, R8 puede ser metilo o etilo.
En algunas modalidades, R9 puede ser un grupo funcional adecuado para la protección de hidroxilaminas . Por ejemplo, R9 puede ser un grupo alilo, trialquilsililo o bencilo.
En modalidades ejemplares, la fosgenacion puede llevarse a cabo con un agente de fosgenacion, tal como trifosgeno.
En modalidades ejemplares, la amidación enzimática se lleva a cabo utilizando una enzima. Por ejemplo, Candida Antárctica Lipasa A o Candida Antárctica Lipasa B, en presencia de una fuente de amoníaco tal como carbamato de amonio, amoníaco, cloruro de amonio o hexametildisilazano y un disolvente tal como acetonitrilo, dioxano, clorobutano.
Los procesos descritos en la presente pueden ser útiles para preparar compuestos con suficiente pureza sin aislamiento. Por ejemplo, el uso de una base (tal como terc-butóxido de potasio) puede proporcionar beta-ceto sulfoxonio (BKS) suficientemente puro que podría ser usado en pasos subsiguientes sin necesidad de aislamiento. En algunas modalidades, los procesos pueden implicar conversión de un solo paso utilizando un solo disolvente y un solo reactivo. Por ejemplo, beta-ceto sulfoxonio puede convertirse en cloroxima en un solo disolvente con un solo reactivo. En otras modalidades, los procesos pueden utilizar condiciones de reducción mejoradas que pueden proporcionar una mayor relación entre un isómero SR deseado y un isómero SS no deseado. Por ejemplo, la relación puede ser mayor que 1. En algunas modalidades, la relación entre el isómero SR deseado y el isómero SS no deseado puede ubicarse en el intervalo de 1 a 10. En modalidades ejemplares, la relación puede ser 4. En otras modalidades, los procesos pueden proporcionar condiciones de cristalización mejoradas que pueden permitir el aislamiento selectivo del isómero SR deseado con una gran pureza. En algunas modalidades, los procesos pueden proporcionar un alto rendimiento de compuestos intermediarios puros obviando, de esta forma, la necesidad de aislar a los intermediarios. Por ejemplo, los procesos descritos en la presente pueden proporcionar un rendimiento muy alto de bencil (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) puro. En los casos, el aislamiento de intermediarios puede no ser necesario.
Los procesos descritos en la presente invención pueden proporcionar compuestos con rendimientos altos inesperados y pueden, de esta forma, ser eficientes y económicos.
A menos que se definan de otra forma, generalmente todos los términos técnicos y científicos usados en la presente invención tienen los mismos significados tal como se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la cual corresponde esta invención.
"NXL-104" se refiere a la sal monosódica de (1R,2S,5R)-7 -oxo-6 -sulfooxi -l,6-diazabiciclo[3,2,l] octano-2 -carboxamida o de forma alternativa, ( { [ (2S , 5R) -2 -carbamoil- 7-oxo- 1 , 6 -diazabiciclo [3 , 2 , 1] oct-6-il] oxi } sulfonil) oxidanida de sodio y se representa mediante la estructura que figura a continuación .
Tal como se utiliza en la presente el término "halógeno" significa F, CI, Br e I.
El término "alquilo" significa un hidrocarburo radical sustituido o insustituido saturado que puede ser de cadena recta o de cadena ramificada y puede comprender aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 12 átomos de carbono, tal como 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquilo adecuados incluyen, a modo no taxativo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Otros ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, a modo no taxativo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2 -etilbutilo, etilmetilpropilo, trimetilpropilo, metilhexilo, dimetilpentilo, etilpentilo, etilmetilbutilo, dimetilbutilo y similares.
Grupos alquilo sustituidos son grupos alquilo como se describe anteriormente que se sustituyen en una o más posiciones por, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, amino, carboxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, alcoxi, nitro y ciano y combinaciones de los mismos.
El término "alquilo halogenado" significa un hidrocarburo radical saturado que puede ser de cadena recta o de cadena ramificada y puede comprender aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 12 átomos de carbono, tal como 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1 a 4 átomos de carbono, que está sustituido por uno o más halógenos, tal como, a modo no taxativo, -CF3, CF2CF3, CHF2, CH2F y similares. No debe interpretarse que el uso del término "alquilo halogenado" significa que un grupo "alquilo sustituido" puede no estar sustituido por uno o más halógenos .
El término "alquenilo" significa un hidrocarburo radical sustituido o insustituido que puede ser de cadena recta o de cadena ramificada, que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que puede comprender aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, tal como 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquenilo adecuado incluyen etenilo, propenilo, butenilo, etc.
Grupos alquenilo sustituidos son grupos alquenilo como se describe anteriormente que se sustituyen en una o más posiciones mediante, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, amino, carboxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, alcoxi, nitro y ciano y combinaciones de los mismos.
El término "alquileno" significa un hidrocarburo radical saturado divalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un hidrocarburo radical saturado divalente ramificado de tres a seis átomos de carbono a menos que se indique de otra forma, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno , 2 -metilpropileno, butileno, pentileno y similares .
El término "alquinilo" significa un hidrocarburo radical sustituido o insustituido alifático que puede ser de cadena recta o de cadena ramificada y que contiene uno o más enlaces triples carbono-carbono . Preferiblemente el grupo alquinilo contiene 2 a 15 átomos de carbono, tal como 2 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, 2 a 8 átomos de carbono. Grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, butinilo, etc.
Grupos alquinilo sustituidos son grupos alquinilo como se describe anteriormente que se sustituyen en una o más posiciones mediante, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, amino, carboxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, alcoxi, nitro y ciano y combinaciones de los mismos.
El término "amino" significa -NH2.
El término "alquilamino" significa -NH (alquilo) , en donde alquilo es como se describe anteriormente.
El término "dialquilamino" significa - (alquilo) 2, en donde alquilo es como se describe anteriormente.
El término "arilo" significa un sistema de anillos monocíclico o bicíclico sustituido o insustituido aromático que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, por ejemplo, aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Grupos arilo adecuados incluyen, a modo no taxativo, fenilo, naftilo, antracenilo.
Grupos arilo sustituidos incluyen los grupos arilo descritos anteriormente que se sustituyen una o más veces por, por ejemplo, a modo no taxativo, halógeno, hidroxilo, amino, carboxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, alcoxi, nitro y piano y combinaciones de los mismos .
El término "arilamino" significa -NH(arilo), en donde arilo es como se describe anteriormente.
El término "diarilamino" significa - (arilo) 2, en donde arilo es como se describe anteriormente.
El término "amido" significa -CONH2.
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo (alquileno) -arilo en el que las porciones arilo y alquileno son como se describe previamente. Ejemplos adecuados incluyen, a modo no taxativo, bencilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, fenpropilo, fenbutilo, fenpentilo y naftilmetilo . El término "carboxilo" significa -C(0)OH.
El término "cicloalquilo" significa un hidrocarburo radical monocíclico, bicíclico o tricíclico no aromático saturado que tiene 3 a 10 átomos de carbono, tal como 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 3 a 6 átomos de carbono. Grupos cicloalquilo adecuados incluyen, a modo no taxativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , ciclooctilo, norbornilo, 1-decalin, adamant-1-ilo y adamant-2-ilo. Otros grupos cicloalquilo adecuados incluyen, a modo no taxativo, espiropentilo, biciclo[2,l,0] pentilo, biciclo[3,l,0] hexilo, espiro [2 , 4] heptilo, espiro [2 , 5] octilo, biciclo [5 , 1 , 0] octilo, espiro [2 , 6] nonilo, biciclo [2 , 2 , 0] hexilo, espiro [3 , 3] heptilo, biciclo [4 , 2 , 0] octilo y espiro [3 , 5] nonilo . Grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicloalquilo puede sustituirse, por ejemplo, por uno o más halógenos y/o grupos alquilo.
El término "cicloalquilalquilo" significa un (alquileno) -cicloalquilo en el que el grupo cicloalquilo es como se describe previamente; por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo, o ciclohexilmetilo y similares .
El término "heteroarilo" significa un sistema de anillos monocíclico o multicíclico sustituido o insustituido aromático que comprende 5 a 14 átomos del anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo y más preferiblemente 5 o 6 átomos del anillo, en donde al menos uno de los átomos del anillo es un átomo de N, O o S. Grupos heteroarilo adecuados incluyen, a modo no taxativo furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, indazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo y similares.
Grupos heteroarilo sustituidos incluyen los grupos heteroarilo descritos anteriormente que se sustituyen una o más veces por, por ejemplo, a modo no taxativo, halógeno, hidroxilo, amino, carboxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, alcoxi, nitro y combinaciones de los mismos.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo -(alquileno) -heteroarilo en el que las porciones heteroarilo y alquileno son como . se describe previamente. Ejemplos adecuados incluyen, a modo no taxativo, piridilmetilo, tiazolilmetilo, tienilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo y isoquinolinilmetilo y similares.
El término "heterociclo" significa un sistema de anillos mono o multicíclico sustituido o insustituido no aromático que comprende 3 a 10 átomos, preferiblemente 5 o 6, en donde al menos uno de los átomos del anillo es un átomo de N, O o S. Grupos heterociclo adecuados incluyen, a modo no taxativo tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, isoxazolinilo y similares.
Grupos heterociclo sustituidos incluyen los grupos heterociclo descritos anteriormente que se sustituyen una o más veces por, por ejemplo, halógeno, amino, alquilo, hidroxi, carboxi y combinaciones de los mismos. Grupos heterociclo también pueden sustituirse por, por ejemplo, arilo o heteroarilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo -(alquileno) -heterociclo en donde las porciones heterociclo y alquileno son como se describe previamente.
El término "aroilo" significa un aril-C(O)-, en donde el grupo arilo es como se describe previamente. Grupos aroilo adecuados incluyen, a modo no taxativo, benzoilo y 1-naftoilo .
El término "acilo" significa un HC(O)-, alquil -C (0) - , cicloalquil-C (0) - , aril-C(O)-, o heteroalquil-C (0) - , en donde los distintos grupos son como se describen previamente, por ejemplo, acetilo, propionilo, benzoilo, piridinilcarbonilo y similares .
El término "alcoxi" significa grupos alquil-0- en donde la porción alquilo es como se discutió previamente. Grupos alcoxi adecuados incluyen, a modo no taxativo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, pentoxi, hexoxi, heptoxi, octoxi y similares. Por ejemplo, el alcoxi puede ser metoxi o etoxi .
El término "ariloxi" significa un grupo aril-0-, en donde el grupo arilo es como se describe previamente.
El término "heteroariloxi " significa un grupo heteroaril-O- , en donde el grupo heteroarilo es como se describe previamente.
El término "cicloalquilalquiloxi " significa un grupo -0-(alquileno) -cicloalquilo, en donde los grupos cicloalquilo y alquileno son como se describen previamente.
El término "alquiltio" significa un grupo alquil-S-, en donde el grupo alquilo es como se describe previamente.
El término "aritilo" significa un grupo aril-S-, en donde el grupo arilo es como se describe previamente.
El término "alquilsulfinilo" significa un radical -SOR en donde R es alquilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo y similares.
El término "alquilsulfonilo" significa un radical-S02R en donde R es alquilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares.
El término "arilsulfinilo" significa un radical -SOR en donde R es arilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, fenilsulfmilo y similares.
El término "arilsulfonilo" significa un radical -S02R en donde R es arilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, fenilsulfonilo y similares.
El término "heteroarilsulfinilo" significa un radical -SOR en donde R es heteroarilo tal como se define anteriormente.
El término "heteroarilsulfonilo" significa un radical -S02R en donde R es heteroarilo tal como se define anteriormente .
El término "alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-C(O)-, en donde el grupo alquilo es como se describe previamente .
El término "ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(0)-, en donde el grupo arilo es como se describe previamente .
El término "heteroariloxicarbonilo" significa un grupo heteroaril -0-C (O) - , en donde el grupo heteroarilo es como se describe previamente.
El término "cicloalquiloxi " significa un grupo -0-cicloalquilo en donde el grupo cicloalquilo es como se describe previamente, por ejemplo, ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi y similares.
El término "arilalquiloxi" significa un grupo -0- (alquileno) -arilo, en donde los grupos arilo y alquileno son como se describen previamente.
El término "heteroarilalquiloxi " significa un grupo -0- (alquileno) -heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo y alquileno son como se describen previamente.
Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas geométricas y tautoméricas . Todos estos compuestos, incluyendo isómeros cis, isómeros trans, mezclas diastereoméricas , racematos, mezclas no racémicas de enantiómeros , enantiómeros puros y sustancialmente puros se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Enantiómeros sustancialmente puros contienen no más que 5% p/p del correspondiente enantiómero opuesto, preferiblemente no más que 2%, más preferiblemente no más que 1%.
Los isómeros ópticos pueden obtenerse mediante resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo, mediante formación de sales diastereoisoméricas utilizando una base o ácido ópticamente activo o formación de diastereómeros covalentes. Ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico , dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico . Mezclas de diastereoisómeros pueden separarse en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físicas y/o químicas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica con el beneficio de esta descripción, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccional. Las bases o ácidos ópticamente activos luego se liberan de las sales diastereoméricas separadas. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quirales) , con o sin derivación convencional, seleccionada de forma óptima para maximizar la separación de los enantiómeros . Columnas de HPLC quirales adecuadas son fabricadas por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchos otros, todas las cuales se seleccionan normalmente. También son útiles las separaciones enzimáticas, con o sin derivación. Los compuestos de la invención ópticamente activos pueden obtenerse de forma similar utilizando materiales de partida ópticamente activos en procesos de síntesis quiral en condiciones de reacción que no causan racemización .
Asimismo, un experto en la técnica reconocerá que los compuestos pueden utilizarse en diferentes formas isotópicas enriquecidas, por ejemplo, enriquecidas en el contenido de 2H, 3H, 1XC, 13C y/o 14C. En una modalidad particular, los compuestos contienen 2H. En otra modalidad, los compuestos contienen 3H. Compuestos deuterados y titulados pueden prepararse utilizando métodos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, formas deuteradas pueden prepararse mediante el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos Nos. 5,846,514 y 6,334,997. Como se describe en la Patente de los Estados Unidos Nos. 5,846,514 y 6,334,997 la deuteracion puede mejorar la eficacia y aumentar la duración de la acción de los fármacos.
Compuestos de deuterio sustituidos pueden sintetizarse utilizando varios métodos tales como los que se describen en: Dean, Dennis C; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [En: Curr. , Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp; Kabalka, George W. ; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates . Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21; y Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal . Chem. (1981) , 64 (1-2) , 9-32.
Cuando corresponda, la presente invención también se refiere a formas útiles de los compuestos como se describe en la presente, tal como formas de base libre y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos de la presente invención para los cuales pueden prepararse sales o profármacos. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen las obtenidas haciendo reaccionar el compuesto principal, funcionando como una base con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido bromhídrico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido salicílico, ácido mandélico y ácido carbónico. Sales farmacéuticamente aceptables también incluyen aquellas en las que el compuesto principal funciona como un ácido y se hace reaccionar con una base apropiada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y colina. Los expertos en la técnica con el beneficio de esta descripción reconocerán que las sales de adición de ácido de los compuestos reivindicados pueden prepararse mediante reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado mediante cualquiera de los distintos métodos conocidos. De forma alternativa, sales de metal alcalino y alcalinotérreo pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada mediante una variedad de métodos conocidos.
Los siguientes son ejemplos adicionales de sales de ácido que pueden obtenerse mediante reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos: acetatos, adipatos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos , bisulfatos, butiratos, canforatos, digluconatos , ciclopentanopropionatos, dodecilsulfatos , etanosulfonatos , glucoheptanoatos , glicerofosfatos , hemisulfatos , heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, bromhidratos , yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonatos , lactatos, maleatos, metanosulfonatos , nicotinatos, 2 -naftalenosulfonatos , oxalatos, palmoatos , pectinaatos, persulfatos, 3 - fenilpropionatos , picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos y undecanoatos.
Por ejemplo, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser un clorhidrato, un bromhidrato, un hidroformiato o un maleato.
Preferiblemente, las sales formadas son farmacéuticamente aceptables para la administración a mamíferos. Sin embargo, sales farmacéuticamente inaceptables de los compuestos son adecuadas como intermediarios, por ejemplo, para aislar el compuesto como una sal y luego convertir nuevamente la sal en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino. La base libre luego puede, si se desea, convertirse en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. un experto en la técnica también reconocerá que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas. Como se conoce en la técnica, polimorfismo es la capacidad de un compuesto para cristalizarse como más de una especies cristalinas o "polimórfica" definida. Un polimorfo es una fase cristalina sólida de un compuesto con al menos dos disposiciones o formas polimórficas diferentes de la molécula de compuesto en el estado sólido. Las formas polimórficas de cualquier compuesto dado se definen mediante la misma fórmula o composición química y son tan distintas en estructura química como las estructuras cristalinas de dos compuestos químicos diferentes .
Un experto en la técnica también reconocerá que los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas de solvato. Los solvatos de los compuestos de la invención también pueden formarse cuando se incorporan moléculas del disolvente en la estructura de la red cristalina de la molécula del compuesto durante el proceso de cristalización.
Los siguientes Ejemplos se presentan meramente a modo ilustrativo de la presente invención y no deben interpretarse bajo ningún concepto como restrictivos del alcance de la invención ya que muchas variaciones y equivalentes que son abarcados por la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica al leer la presente descripción.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de bencil (2S, 5R) -5- [benciloxi) amino] piperidina- 2 -carboxilato etanodioato (1:1) y análogos (XVII!) Los compuestos de Fórmula (XVIII) (X=0, NH; R7=bencilo, etilo) pueden prepararse como se describe a continuación.
Ejemplo la Bencil (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2 -carboxilato etanodioato (1:1) puede prepararse como se describe a continuación.
Paso 3 Paso 4 Se agregó dimetilsulfóxido (DMSO; 500 mi) a una mezcla de yoduro de trimetilsulfoxonio (ME3SOI; 79.2 g, 360 mmol , 1.15 eq) y terc-butóxido de potasio (KOtBu; 38.6 g, 344.4 mmol, 1.1 eq) en tetrahidrofurano (THF; 400 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó hasta que se estimó que la reacción estaba completa y se enfrió hasta alcanzar -12 °C. Una solución de 1- fcerc-butil éster de 2-bencil éster de ácido (S) -5-oxo-pirrolidina-l , 2 -dicarboxílico (100 g, 313.1 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (THF; 300 mi) se agregó lentamente. La mezcla se agitó a -12 °C hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La reacción se enfrío mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (500 mi) y agua (300 mi) . El producto se extrajo con acetato de etilo (1000 mi) y la solución orgánica resultante se lavó con cloruro de sodio acuoso. La capa orgánica se concentró al vacío hasta obtener un volumen final de 600 mi.
A esta solución se agregó O-bencilhidroxilamina clorhidrato (BnONH2HCl; 52.5 g, 328.8 mmol, 1.05 eq) y acetato de etilo (400 mi) . La mezcla se agitó a reflujo hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La mezcla se enfrió y se lavó con agua y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se concentró al vacío para proporcionar una solución de éster bencílico de ácido (S) -5-benciloxiimino-2- terc-butoxicarbonilamino-6-cloro-hexanoico en acetato de etilo.
A esta solución se agregó ácido metanosulfónico ( SA; 61 mi, 939.3 mmol, 3 eq) . La solución se agitó a 42°C hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La solución se agregó a una solución de bicarbonato de potasio (156.7 g, 1565.5 mmol, 5 eq) en agua (500 mi) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a 52 °C hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso y se concentró al vacío para proporcionar una solución de éster bencílico de ácido (S) -5-benciloxiimino-piperidina-2-carboxílico en acetato de etilo.
Se agregó ácido propanoico (140.6 mi, 1878.6 mmol, 6 eq) a una suspensión de borohidruro de sodio (23.2 g, 626.2 mmol, 2 eq) en acetato de etilo (600 mi) y se mantuvo hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La solución resultante se agregó a una solución de éster bencílico de ácido bencil (2S, ) -5- [ (benciloxi) imino] piperidina-2-carboxílico en acetato de etilo (600 mi de volumen total) y ácido sulfúrico (83.4 mi, 1565 mmol, 5 eq) a -20 °C y se mantuvo hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La reacción se enfrío mediante la adición de agua (1000 mi), luego se neutralizó con solución de amoníaco acuoso. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró al vacío hasta proporcionar 400 mi. La solución se entibió hasta alcanzar 45°C y se mantuvo a esta temperatura. Se agregó metanol (200 mi) a 40 °C y luego una solución recientemente preparada de dihidrato de ácido oxálico (39.5 g, 313.1 mmol) en metanol (100 mi) . La mezcla se enfrió y el producto se aisló mediante filtración. El sólido se lavó con una mezcla de acetato de etilo/metanol , luego con acetato de etilo. El sólido se secó para proporcionar bencil (2S,5R) -5- [ (benciloxi) mino] iperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) como un isómero simple (79.4 g, 185 mmol, 59%).
Ejemplo Ib Se preparó bencil (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2 -carboxilato etanodioato (1:1) como un isómero (SR) simple a partir de una mezcla de isómeros trans (SR) y cis (SS) utilizando el siguiente procedimiento.
SR/SS 3:1 >99% SR Se agitó bencil (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) amino] piperidina- 2 -carboxilato etanodioato (1:1) (100 g, 233 mmol, 70% isómero SR) en metanol (1.6 L) y se calentó hasta alcanzar reflujo. Esta temperatura se mantuvo hasta que todos los sólidos se habían disuelto y una solución clara se había formado. La solución se enfrió hasta alcanzar 25 °C durante 2 h y se mantuvo a esta temperatura durante 2h.
El sólido precipitado se aisló mediante filtración, se lavó con metanol (200 mi) y se secó a 35°C al vacío durante 16 h, para proporcionar bencil (2S,5R)-5-[ (benciloxi) amino] piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) como un sólido blanco (65 g, 65% p de rendimiento) .
XH NMR (400MHz, DMSO) d: 1,41 (1H, q) , 1,69 (1H, q) , 1,88 (1H, d) , 2,17 (1H, dd) , 2,64 (1H, t) , 3,11 (1H, m) , 3,40 (1H, d) , 4,00 (1H, dd) , 4,58 (2H, s) , 5,23 (2H, s) , 7,35 (10H,m) . Ejemplo le Bencil (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) puede prepararse como se describe en el Ejemplo la excepto como se describe a continuación .
En el Paso 2 se utiliza sal de metanosulfonato de bencilhidroxilamina (que figura en el Esquema de reacción más adelante) , lo que causa que el proceso prosiga mediante un intermediario alternativo, sulfoxonio oxima. La ciclización en el Paso 3 se lleva a cabo utilizando trietilamina. La piperidina oxima se aisla como su sal p-toluenosul onato (tosilato) .
Ejemplo Id Bencilamida de ácido (2S) -5-benciloxiamino-piperidina-2-carboxílico se preparó como se señala a continuación.
Se agregó N, N' -Diciclohexil carbodiimida (DCC; 8.2 g, 40 mmol) a una solución de ácido piroglutámico (5.16 g, 40 mmol) en dimetilformamida (DMF; 60 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se formó un precipitado. Se agregó bencilamina (4.8 mi, 44 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. Se agregaron t-butil dicarbonato (Boc20; 9.6 g, 44 mmol), trietilamina (TEA; 6.3 mi, 44 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP; 488 mg, 4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La DMF se eliminó al vacío y el residuo se recogió con agua (20 mi) y se extrajo con diclorometano (DCM; 3 x 20 mi) . Las capas orgánicas se concentraron y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar terc-butil éster de ácido (S) -2-bencilcarbamoil-5-oxo-pirrolidina-l-carboxílico (2.23 g, 7.0 mmol, 17.5%).
Se agregó por goteo dimetilsulfóxido (DMSO; 20 mi) a una suspensión de terc-butóxido de potasio (1.12 g, 10 mmol) y yoduro de trimetilsulfoxonio (2.2 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (THF; 15 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante lh, luego se enfrió hasta alcanzar -10°C. Se agregó una solución de terc-butil éster de ácido (S) -2-bencilcarbamoil-5-oxo-pirrolidina-l-carboxílico (1.59 g, 5 mmol) en THF (10 mi), lo que resultó en un precipitado blanco. La mezcla se agitó a 0°C durante lh. La reacción se enfrío con solución saturada de NH4C1 (20 mi) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se concentraron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/MeOH) para proporcionar el beta-cetosulfoxonio como un sólido blanco (615 mg, 1.5 mmol , 30%).
Una suspensión del beta-cetosulfoxonio (584 mg, 1.42 mmol) y 0-bencilhidroxilamina (251 mg, 1.57 mmol) en THF (20 mi) se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con HCl 1N (20 mi) y salmuera (20 mi) . El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar la cloro-oxima como un aceite incoloro (784 mg, cuant . ) .
El aceite de cloro-oxima se disolvió en EtOAc (10 mi) y se agregó ácido metanosulfónico (320 µ?, 4.95 mmol, 3 eq) . La mezcla se agitó a 40 °C durante 3h. La mezcla se vertió en solución de bicarbonato de sodio saturado (10 mi) y se agitó a 50 °C durante 2h. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y se concentró hasta obtener 10 mi. La solución se enfrió hasta alcanzar 0°C. Se agregó ácido sulfúrico (447 µ?, 8.4 mmol, 5 eq) y luego triacetoxiborohidruro de sodio (712 mg, 3.36 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. La reacción se enfrío con solución de bicarbonato de sodio saturado (20 mi) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se concentró hasta proporcionar 5 mi y se agregó una solución de ácido oxálico (153 mg, 1.7 mmol) en etilacetato (1 mi) y acetona (1 mi) . El sólido resultante se aisló mediante filtración, se lavó con EtOAc y se secó al vacío a 35°C para proporcionar bencilamida de ácido (2S) -5-benciloxiamino-piperidina-2 -carboxílico como un sólido blancuzco (430 mg, 1.0 mmol , 71% de BKS (Bn) ) .
Ejemplo le Bencil (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) se aisló a partir de una mezcla de isómeros trans (SR) y cis (SS) utilizando el siguiente procedimiento .
SR/SS 3:1 >99% SR A una suspensión de bencil 5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) (10 g, 23.3 mmol, 3:1, SR:SS) en acetato de etilo (70 mi) se agregó una solución de bicarbonato de potasio (9.3 g, 93 mmol, 4 eq) en agua (90 mi) . La mezcla se agitó hasta que todos los sólidos se habían disuelto. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y se concentraron al vacío a menos de 40 °C hasta obtener un volumen final de 40 mi. La solución se pasó a través de un filtro y se entibió hasta alcanzar 45 °C. Se agregó metanol (20 mi) a 40°C y luego una solución recientemente preparada de dihidrato de ácido oxálico (3.67 g, 29.1 mmol) en metanol (10 mi) . La mezcla se enfrió y el producto se aisló mediante filtración. El sólido se lavó con una mezcla de acetato de etilo/metanol , luego con acetato de etilo. El sólido se secó para proporcionar bencil (2S,5R)-5- [ (benciloxi ) amino] iperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) como un isómero simple (7.0 g, 16.3 mmol, 70%) .
Ejemplo lf Etil (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) mino] piperidina-2 -carboxilato etanodioato (1:1) se preparó como se describe a continuación.
Una suspensión de bencil (2S,5R)-5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) (100 g, 232 mmol) en etanol (2000 mi) se enfrió hasta alcanzar 0°C. Una solución de etóxido de sodio en etanol (216 mi, 580 mmol, solución 21 p% ) se agregó lentamente y la mezcla se agitó durante 1 h a 0°C. Se agregó ácido acético (13.3 mi, 232 mmol) y la mezcla se concentró al vacío a menos de 35 °C hasta obtener un volumen final de 300 mi. Se agregó acetato de etilo (700 mi) y la mezcla se concentró hasta proporcionar 300 mi. Este procedimiento se repitió dos veces. Se agregó agua (1800 mi) a la mezcla y luego amoníaco acuoso (variable) hasta que el pH de la capa acuosa fue de 7.5 a 8. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 mi) y se concentraron hasta obtener un volumen final de 300 mi. La solución se filtró y se diluyó con acetato de etilo (700 mi) y se entibió hasta alcanzar 35 °C. Se agregó una solución de dihidrato de ácido oxálico (30g, 237 mmol) en acetona (200 mi) y la mezcla se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente. Los sólidos se aislaron mediante filtración, se lavaron con acetato de etilo y se secaron al vacío a 35 °C para obtener etil (2S,5R)-5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) como un sólido blanco (80.7 g, 94%) .
Ejemplo lg Etil (2S,5R) -5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) se preparó como se describe a continuación.
Paso 3 Paso 4 Se agregó DMSO (120 mi) a una mezcla de yoduro de trimetilsulfoxonio (20.5 g, 93.2 mmol, 1.2 eq) y terc-butóxido de potasio (10.0 g, 89.4 mmol, 1.15 eq) en tetrahidrofurano (100 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó hasta que se estimó que la reacción estaba completa y se enfrió hasta alcanzar -12 °C. Una solución de 1-terc-butil éster de 2-etil éster de ácido (S) -5-oxo-pirrolidina-1 , 2 -dicarboxílico (20 g, 77.7 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (60 mi) se agregó lentamente. La mezcla se agitó a -12 °C hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La reacción se enfrío mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (100 mi) y agua (60 mi) . El producto se extrajo con acetato de etilo (200 mi) y la solución orgánica resultante se lavó con cloruro de sodio acuoso. La capa orgánica se concentró al vacío hasta obtener un volumen final de 80 mi.
A esta solución se agregó O-bencilhidroxilamina clorhidrato (13.0 g, 81.6 mmol, 1.05 eq) y acetato de etilo (140 mi) . La mezcla se agitó a reflujo hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La mezcla se enfrió y se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se concentró al vacío hasta obtener 100 mi.
A esta solución se agregó ácido metanosulfónico (15.1 mi, 233.1 mmol, 3 eq) . La solución se agitó a 42 °C hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La solución se agregó a una solución de bicarbonato de potasio (38.9 g, 388.5 inmol, 5 eq) en agua (120 mi) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a 52 °C hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso y se concentró al vacío hasta obtener un volumen final de 120 mi.
Se agregó ácido propanoico (34.9 ral, 466.2 mraol, 6 eq) a una suspensión de borohidruro de sodio (5.75 g, 155.4 mmol, 2 eq) en acetato de etilo (160 mi) y se mantuvo hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La solución resultante se agregó a una solución de éster etílico de ácido (S) -5-benciloxiimino-piperidina-2 -carboxílico en acetato de etilo (120 mi de volumen total) y ácido sulfúrico (20.7 mi, 388.5 mmol, 5 eq) a -20 °C y se mantuvo hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La reacción se enfrío mediante la adición de agua (240 ral) , luego se neutralizó con solución de amoníaco acuoso. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró al vacío hasta proporcionar 80 mi. La solución se entibió hasta alcanzar 45 °C y se mantuvo a esta temperatura. Se agregó etanol (80 mi, 95%) a 40 °C y luego una solución recientemente preparada de dihidrato de ácido oxálico (9.8 g, 77.7 mmol) en etanol (40 mi) . La mezcla se enfrió y el producto se aisló mediante filtración. El sólido se lavó con una mezcla de acetato de etilo / etanol, luego con acetato de etilo. El sólido se secó para proporcionar etil (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) como un isómero simple (16.4 g, 44.5 mmol , 57.3%) .
?? NMR (400MHz, DMSO) d: 1,22 (3H, t) , 1,41 (1H, qd) , 1,68 (1H, qd) , 1,88 (1H, m) , 2,13 (1H, dd) , 2,65 (1H, t) , 3,13 (1H, m) , 3,39 (1H, d) , 3,92 (1H, dd) , 4,19 (2H, q) , 4,59 (2H, s) , 7.34 (5H, m) .
EJEMPLO 2 Preparación de (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) amino] iperidina-2 - carboxamida (2S , 5R) - 5 - [ (benciloxi ) amino] piperidina-2 -carboxamida preparó como se describe a continuación.
Ejemplo 2a Se mezcló bencil (2S , 5R) -5- [ (benciloxi ) amino] iperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) (50 g, 113.8 mmol) con una solución de amoníaco en metanol (7N, 700 mi) y se agitó hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró para eliminar el producto derivado oxalato de amonio y se concentró hasta obtener 250 mi. Se agregó tolueno (500ml) y la solución se concentró hasta proporcionar 250 mi haciendo que el producto se precipitara. Se agregó tolueno (500ml) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 80°C y se enfrió hasta alcanzar 0°C. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con metil terc-butil éter (MTBE) (100 mi) y se secó para proporcionar un sólido cristalino blanco (26.9 g, 108 mmol, 95%) .
XH NMR (400 MHz, DMSO) d 1.12 (1H, m) , 1.27 (1H, m), 1.83 (2H, m) , 2.22 (1H, dd) , 2.76 (1H, m) , 2.89 (1H, dd) , 3.14 (1H, dd) , 4.58 (2H, s) , 6.46 (1H, d) , 6.91 (1H, s), 7.09 (1H, s) , 7.32 (5H, m) .
Ejemplo 2b Se mezcló bencil (2S,5R)-5- [ (benciloxi) amino] iperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) (50 g, 113.8 mmol) con una solución de amoníaco en metanol (7N, 700 mi) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró para eliminar el producto derivado oxalato de amonio y se lavó con metanol (2 x 50 mi) antes de concentrarse hasta obtener 250 mi. Se agregó tolueno (500ml) y la solución se concentró hasta proporcionar 250 mi haciendo que el producto se precipitara. Se agregó ciclopentil metil éter (CPME) (500 mi) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 80 °C y luego se enfrió hasta alcanzar 0°C. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con CPME (100 mi) y se secó para proporcionar un sólido cristalino blanco (26.9 g, 108 mmol, 95%) .
Ejemplo 2c Se mezcló bencil (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2 -carboxilato etanodioato (1:1) (100 g) con metanol (400 mi) y una solución de amoníaco acuoso (35%, 1 L) y se agitó hasta que se estimó que la reacción estaba completa (18 h) . La mezcla se filtró para eliminar el producto derivado oxalato de amonio y se concentró hasta obtener 500 mi. Se agregó solución acuosa saturada de salmuera (1.45 L) y mezcla se enfrió hasta alcanzar 0 °C. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con solución acuosa saturada de salmuera (100 mi) a 0°C, luego agua helada (2 x 50 mi), luego metil terc-butil éter (MTBE) (100 mi) y se secó para proporcionar un sólido cristalino blanco (38.6 g, 68%) .
Ejemplo 2d Se mezcló metil (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2 -carboxilato etanodioato (1:1) (1 g, 2.74 mmol) con una solución de amoníaco en metanol (7N, 14 mi) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró para eliminar el producto derivado pxalato de amonio y se lavó con metanol (2x1 mi) antes de concentrarse hasta secarse (0.68 g, 2.72 mmol, 99%) .
Ejemplo 2e Se mezcló etil ( 2S , 5R) - 5 -[ (benciloxi ) amino] piperidina-2 - carboxilato etanodioato (1:1) (10 g, 27.15 mmol) con una solución de amoníaco en metanol (7N, 140 mi) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró para eliminar el producto derivado oxalato de amonio y se lavó con metanol (2 x 50 mi) antes de concentrarse hasta obtener 50 mi. Se agregó tolueno (50 mi) y la solución se concentró hasta proporcionar 50 mi haciendo que el producto se precipitara. Se agregó tolueno (50 mi) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 80°C y luego se enfrió hasta alcanzar 0°C. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con metil terc-butil éter (MTBE) (2x15 mi) y se secó para proporcionar un sólido cristalino blanco (6.29 g, 25.23 mmol, 93%).
Ejemplo 2f (2S,5R)-5-[ (benciloxi ) amino] piperidina-2-carboxamida etanodioato (1:1) se preparó como se describe a continuación.
Se mezcló bencil (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) (65 g, 148.0 mmol) con una solución de amoníaco en metanol (7N, 910 mi) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró para eliminar el producto derivado oxalato de amonio y se lavó con metanol (2 x 65 mi) antes de concentrarse hasta obtener 325 mi. Se agregó acetato de etilo (325 mi) con posterior adición de una solución de ácido oxálico (dihidrato) (20.52g) en acetato de etilo (325 mi) y metanol (32.5 mi) para cristalizar el producto. El producto se filtró y se lavó con acetato de etilo (2 x 195 mi) , luego se secó para proporcionar un sólido cristalino blanco (49.3 g, 145.2 mmol, 98%).
K NMR (400 MHz , DMSO + TFA) d? 1,40 (1H, m) , 1,61 (1H, m) , 1,93 (1H, d) , 2,22 (1H, d) , 2,76 (1H, m) , 3,22 (1H, m) , 3,38 (1H, d) , 3,70 (1H, t) , 4,65 (2H, s) , 7,35 (5H, m) , 7,62 (1H, s) , 7,88 (1H, s) .
EJEMPLO 3 Preparación de (2S- , 5R) -6- (benciloxi) -7-oxo-l, 6- diazabiciclo [3,2,1] octano-2 - carboxamida (2S, 5R) -6- (benciloxi) -7-oxo-l, 6- diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida se preparó como se describe a continuación.
Ejemplo 3a Se mezcló (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2-carboxamida (102 g, 409 mmol) con diisopropiletilamina (76.2 mi, 437.6 mmol) y clorobenceno (612 mi) a 20°C. Se agregó 9-fluorenilmetil cloroformoato (107.9 g, 417.2 mmol) como una solución en clorobenceno (612 mi) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 30°C hasta que se completó la reacción. Se agregó carbonildiimidazol (86.2 g, 531.7 mmol) y se continuó agitando hasta que se estimó que la reacción estaba completa. Se agregó dietilamina (105.8 mi, 1022.5 mmol) y se continuó agitando hasta que se estimó que la reacción estaba completa. Se agregó ácido clorhídrico acuoso (640 mi, 3N, 1920 mmol) y la mezcla se enfrió hasta alcanzar 2°C. El sólido se aisló mediante filtración, se lavó con agua (2 x 200 mi) y 1-clorobutano (2 x 200 mi) y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (101 g, 367.2 mmol, 90%).
XH NMR (400 MHz, DMSO) d 1.65 (2H, m) , 1.83 (1H, m) , 2.07 (1H, m) , 2.91 (2H, s) , 3.63 (1H, s) , 3.69 (1H, d) , 4.92 (1H, d) , 4.96 (1H, d) , 7.38 (7H, m) .
Ejemplo 3b Se preparó (2S, 5R) -6- (benciloxi) -7-oxo-l, 6- diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida como se describe a continuación .
Una solución de bicarbonato de potasio (47.5 g, 475 mmol) en agua (250 mi) se agregó a una suspensión de bencil (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) (50 g, 116 mmol) en 2 -metiltetrahidrofurano (350 mi) y agua (200 mi) . La mezcla se agitó hasta que se estimó que la reacción estaba completa y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 2- metiltetrahidrofurano (100 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (150 mi) . La capa orgánica se concentró al vacío y se secó azeotrópicamente hasta obtener el contenido de agua deseado. La solución se diluyó con 2- metiltetrahidrofurano (800 mi) y se enfrió hasta alcanzar 0°C. Se agregó trietilamina (42.4 mi, 309 mmol, 2.67 eq) y luego una solución de trifosgeno (15.1 g, 50.8 mmol, 0,44 eq) en 2 -metiltetrahidrofurano (200 mi). La mezcla se agitó hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La reacción se enfrío con una solución de bicarbonato de potasio (24 g, 240 mmol , 2.07 eq) en agua (300 mi) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso. La capa orgánica se concentró al vacío, se agregó acetona y la solución se concentró nuevamente. La solución se diluyó con acetona (volumen final de 900 mi) , se agregó agua (200 mi) y la mezcla se enfrió hasta alcanzar -12°C. Una solución de hidróxido de litio monohidrato (7.8 g, 186 mmol, 1.6 eq) en agua (450 mi) se agregó lentamente y la mezcla se agitó hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La reacción se enfrío con ácido clorhídrico acuoso hasta un pH final de 8.5. Se agregó tolueno (500ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con tolueno (2 x 250 mi) . Se agregó cloruro de sodio (60.5 g, 1000 mmol, 8.6 eq) y luego diclorometano (450 mi) . Se agregó ácido clorhídrico acuoso hasta alcanzar un pH final de 2.5. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 150 mi) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y se secaron azeotrópicamente . La solución resultante se diluyó hasta obtener 450 mi con diclorometano y se enfrió hasta alcanzar 0°C. Se agregó trietilamina (20 mi, 139 mmol, 1.2 eq) y luego cloruro de trimetilacetilo (14.2 mi, 116 mmol, 1.0 eq) . La mezcla se agitó a 0°C hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La mezcla se enfrió hasta alcanzar -20°C y se enfrío con amoníaco acuoso (31 mi, 28%, 464 mmol , 4 eq) . La mezcla se agitó a 0°C hasta que se estimó que la reacción estaba completa. Se agregó agua (250 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2% solución acuosa de cloruro de amonio (2 x 250 mi) y se concentraron al vacío. Se agregó clorobutano y la solución se concentró al vacío. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con clorobutano y se secó al vacío para proporcionar (2S, 5R) -6- (benciloxi) -7-oxo- 1, 6-diazabiciclo [3, 2, 1] octano-2 -carboxamida como un sólido blanco (11,0 g, 40 mmol, 34,5 %) .
Ejemplo 3c (2S, 5R) -6- (benciloxi) -7-oxo-l, 6- diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida se preparó como se describe a continuación.
Se agregó 3-picolina (45 mi, 464.4 eq) a una suspensión de bencil (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2 - carboxilato etanodioato (50 g, 116 mmol, 1 eq) en diclorometano (1000 mi) a 0°C y luego una solución de trifosgeno (31.0 g, 104.4 mmol, 0.9 eq) en diclorometano (200 mi) . La mezcla se agitó a 0°C hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La reacción se enfrío con una solución de bicarbonato de sodio (24,4 g, 290 mmol , 2.5 eq) en agua (300 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua. La capa orgánica se concentró al vacío para proporcionar éster bencílico de ácido (2S,5R)-6 -benciloxi-7-oxo-l, 6 -diaza-biciclo [3,2,1] octano-2-carboxílico como una solución en diclorometano.
Se agregó hidróxido de tetrabutilamonio acuoso (116 mi, 1.5 M, 174 mmol, 1.5 eq) a esta solución a temperatura ambiente. La mezcla se agitó hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La reacción se enfrío con agua y el pH se ajustó hasta alcanzar 2.5 utilizando HCl . La capa acuosa se extrajo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua. La capa orgánica se concentró al vacío. Se agregaron trietilamina (32.3 mi, 232 mmol, 2 eq) y hexametildisilazano (72.6 mi, 348 mmol, 3 eq) a la solución resultante. Una solución comprada de anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico en acetato de etilo (69 mi, 116 mmol, 1 eq, 50 p% solución) se agregó a esta mezcla. La mezcla se agitó hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La reacción se enfrío con agua y la capa orgánica se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica se concentró al vacío. Se agregó clorobutano y la solución se concentró nuevamente lo que provocó la cristalización del producto. El sólido se aisló mediante filtración, se lavó con clorobutano y se secó al vacío para proporcionar (2S, 5R) -6- (benciloxi) -7-oxo-l; 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida como un sólido blanco (22.3 g, 81.1 mmol , 70%) .
Ejemplo 3d (2S, 5R) -6- (benciloxi) -7-oxo-l, 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida puede prepararse utilizando un abordaje enzimático como se describe a con inuación.
Se agregó 3-picolina (52.6 mi, 543 mmol, 4 eq) a una suspensión de etil (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) (50 g, 136 mmol, 1 eq) en diclorometano (1000 mi) a 0°C y luego una solución de trifosgeno (36.4 g, 122.4 mmol, 0.9 eq) en diclorometano (200 mi) . La mezcla se agitó a 0°C hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La reacción se enfrío con una solución de bicarbonato de sodio (28.6 g, 340 mmol, 2.5 eq) en agua (300 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua. La capa orgánica se concentró al vacío para proporcionar éster etílico de ácido (2S,5R)-6-benciloxi -7 -oxo- 1 ,6-diaza-biciclo[3,2,l] octano-2 -carboxílico como una solución en diclorometano (rendimiento de la solución: 35 g, 116 mmol, 85%) . Se agregó acetonitrilo y la solución se concentró al vacío para proporcionar éster etílico de ácido (2S, 5R) -6-benciloxi-7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [3 , 2 , 1] octano-2-carboxílico como una solución en acetonitrilo. Esta solución se diluyó con acetonitrilo hasta obtener 700 mi. A esto se agregó carbamato de amonio (11.3 g, 145 mmol, 1.25 eq) y Novozyme 435 (35 g, Candida antárctica Lipasa B inmovilizada) . La mezcla se agitó a 40 °C hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. La solución se diluyó con diclorometano, se lavó con cloruro de amonio acuoso y se concentró al vacío. Se agregó clorobutano y la solución se concentró al vacío. El precipitado se aisló mediante filtración, se lavó con clorobutano y se secó para proporcionar 2S, 5R) -6- (benciloxi) -7-oxo-l , 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida como un sólido blanco (24.3 g, 88 mmol, 65% de etil (2S,5R)-5- [ (benciloxi) mino] iperidina-2-carboxilato etanodioato) .
Ejemplo 3e (2S, 5R) -6- (benciloxi) -7-oxo-l, 6- . diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida se preparó como se describe a continuación.
Se agregó bicarbonato de potasio saturado acuoso (30ml) a una solución de metil (2S,5R)-5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) (3.0 g, 8.38 ramol) en 2 -metiltetrahidrofurano (25 mi). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado (12.5 mi). La fase acuosa se retro-extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (8,4 mi). Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta secarse, luego se reconstituyeron en 2-metiltetrahidrofurano (75 mi) . Se agregó trietilamina (3.1 mi) y la solución se enfrió hasta alcanzar -5 °C. Se agregó por goteo trifosgeno (1.1 g) en 2-metiltetrahidrofurano (16.8 mi), manteniendo una temperatura <-3°C. La mezcla se agitó durante 1 hora antes de agregarse dimetilaminopiridina (102mg) . La mezcla se mantuvo hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La reacción se enfrío con bicarbonato de potasio saturado acuoso (21 mi) . Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (12.6ml) . Cada capa acuosa se retro-extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (12.6 mi) . Los orgánicos combinados se evaporaron hasta secarse (3.5lg) .
Se disolvió éster metílico de ácido (2S, 5R) -6-benciloxi-7-oxo-l , 6-diaza-biciclo [3,2,1] octano-2 -carboxílico (0.767g) en acetonitrilo (15.5 mi) que contenía carbamato de amonio (200 mg) , Novozyme 435 (0.770 g, Candida antárctica Lipasa B inmovilizada) y dicloruro de calcio (0.244 g) . Se cargó Ascarite II (2.4g) separadamente al espacio de cabeza. La mezcla se agitó a 40 °C hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío, antes de agregar clorobutano. El precipitado se aisló mediante filtración en una centrifugadora, se lavó con clorobutano y se secó para proporcionar 2S, 5R) -6- (benciloxi) -7-oxo-l, 6-diazobiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida como un sólido blanco (96% área de HPLC) .
Ejemplo 3f (2S, 5R) -6- (benciloxi) -7-oxo-l, 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano- 2 -carboxamida se preparó utilizando N, N-carbonildiimidazol (CDI) como se describe a continuación.
Se mezcló (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2-carboxamida (2 g) con alcohol t-amílico (60ml) y se calentó hasta alcanzar 40 °C. Se agregó en porciones N, N-carbonildiimidazol (CDI) (3.9g) durante 1 hora y luego la mezcla se calentó hasta alcanzar 60 °C durante 1 hora antes de concentrarse al vacío hasta proporcionar aproximadamente la mitad de su volumen. La mezcla se enfrió hasta alcanzar 0°C, se sembró y se mantuvo a 0°C durante 1.5 horas. La mezcla luego se filtró y se lavó con MTBE (5ml) antes de secarse a 40°C para proporcionar un sólido cristalino blanco (1.25 g, 56%) .
Ejemplo 3g (2S, 5R) -6- (benciloxi) -7-oxo-l, 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2-carboxamida se preparó como se describe a continuación.
Se mezcló (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) amino] piperidina-2-carboxamida (291 mg, 1.17 mmol) con trietilamina (193 µ?, 1.37 mmol) y tolueno (2.4 mi) a 20 °C. Se agregó di-t-butildicarbonato (310 mg, 1.42 mmol) como una solución en tolueno (2.0 mi) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 40 °C hasta que se completó la reacción. La solución se diluyó con tolueno (3.9 mi) y se agregó carbonildiimidazol (462 mg, 2.85 mmol) y se continuó agitando hasta que se estimó que la reacción estaba completa. Se agregó ácido metanosulfónico (663 µ?, 10.2 mmol) y se continuó agitando hasta que se estimó que la reacción estaba completa. Después de bajar la temperatura hasta alcanzar 20 °C, se agregó carbonato de hidrógeno de potasio acuoso (10.2 mi, 1N, 10.2 mmol) y la mezcla se agitó a 20°C hasta que se completó la reacción. La capa acuosa se separó y la capa de tolueno se lavó con agua (3 mi), ácido cítrico (1N, 3 mi) y agua (3 mi) . Los cuatro lavados acuosos se retro-extrajeron dos veces con diclorometano (2x3 mi) . Los extractos orgánicos se combinaron para proporcionar (2S, 5R) -6- (benciloxi) -7-oxo-l , 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida como una solución en tolueno y diclorometano (176 mg, 0.64 mmol, 55 %) .
EJEMPLO 4 Preparación de ({ [ (2S, 5R) -2 -carbamoil-7 -oxo- 1, 6 -diazabiciclo [3 , 2 , 1] oct-6-il] oxi} sulfonil] oxidanida de tetrabutilamonio Ejemplo 4a Se preparó ( { [ (2S, 5R) - 2 -carbamoil-7 -oxo- 1 , 6-diazabiciclo [3,2,1] oct-6-il] oxi } sulfonil] oxidanida de tetrabutilamonio como se describe a continuación.
Se mezcló (2S, 5R) -6- (benciloxi) -7-oxo-l, 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida (10 g, 36.2 mmol , 1 eq) con complejo de trióxido de azufre trimetilamina (6.07 g, 43.44 mmol, 1.2 eq) , trietilamina (1.3 mi, 18 mmol, 0.25 eq) , paladio sobre carbono (0.8g, 10% paladio, 50% agua), isopropanol (50 mi) y agua (50 mi) . Esta mezcla luego se mantuvo bajo hidrógeno (1 bar) hasta que se estimó que la reacción estaba completa. El catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con agua (20 mi) . Los filtrados combinados se lavaron con n-BuOAc (70 mi, 20 mi) antes de agregarse una solución de acetato de tetrabutilamonio (54.5 mmol) en agua (20 mi). El producto se extrajo con diclorometano (100 mi, 50 mi) y disolvente se cambió a 4 -metil-2 -pentanona antes de filtrarse, lavarse y secarse para proporcionar un sólido cristalino blanco (16.9 g, 92%) .
? NMR (400 MHz, CDC13) d? 1.00 (12H, t) , 1.45 (8H, m) , 1.67 (9H, m) , 1.87 (1H, m) , 2.16 (1H, m) , 2.37 (1H, dd) , 2.87 (1H, d) , 3.31 (9H, m) , 3.91 (1H, d) , 4.33 (1H, s), 5.79 (1H, s) , 6.67 (1H, s) .
Ejemplo 4b Se preparó ( { [ (2S, 5R) -2-carbamoil-7-oxo-diazabiciclo [3,2,1] oct-6-il] oxi } sulfonil] oxidanida de tetrabutilamonio como se describe a continuación.
Se agregó paladio sobre carbono (400 mg, 5% Pd, 3% agua) a una solución de ( 2S , 5R) - 6 - (benciloxi ) - 7 -oxo- 1 , 6 -diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano- 2 - carboxamida (10.0 g, 36.2 mmol) en dimetilformamida (50 mi) y diclorometano (50 mi) . La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (3 atm) hasta que se estimó que la reacción estaba completa. El catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con una mezcla de dimetilformamida/diclorometano (1:1, 40 mi). Los filtrados combinados se agregaron a una solución de ácido clorosul fónico (7.26 mi, 109.2 mmol 3 eq) en dimetilformamida (20 mi) y diclorometano (20 mi) a 20°C. La mezcla de reacción se agitó hasta que se estimó que la reacción estaba completa. La solución se agregó a bicarbonato de amonio (28.8 g, 364 mmol, 10 eq) en agua (80 mi) manteniendo un pH >6. Se agregó diclorometano (50 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con diclorometano (2 x 100 mi) . Se agregó una solución de bicarbonato de amonio (5.75 g, 72.8 mmol , 2 eq) en agua (60 mi) y luego una solución de bisulfato de tetrabutilamonio (18.5 g, 54.6 mmol, 1.5 eq) en diclorometano (100 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y se concentró al vacío. Se agregó 2 -metilpentan- -ona y la solución se concentró al vacío. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con 2 -metilpentan-4 -ona y se secó al vacío para proporcionar ( { [ ( 2S , 5R) - 2 -carbamoil - 7 -oxo- 1 , 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] oct-6-il] oxi } sulfonil ] oxidanida de tetrabutilamonio como un sólido blanco (11.14 g, 22 mmol , 60%) .
Ejemplo 4c Se preparó ( { [ (2S, 5R) -2-carbamoil-7-oxo-l, 6-diazabiciclo [3,2,1] oct-6-il] oxi } sulfonil] oxidanida de tetrabutilamonio como se describe a continuación.
Se agregó paladio sobre carbono (lg, 5% Pd, 3% húmedo) a una solución de ( 2S , 5R) - 6 - (benciloxi ) - 7 -oxo- 1 , 6 -diazabiciclo [3 , 2 , 1 ] octano- 2 - carboxamida (5 g, 18.2 mmol) en dimetilformamida (25 mi) y diclorometano (50 mi) . La mezcla se agitó bajo atm de hidrógeno (3 bar) hasta que se estimó que la reacción estaba completa. El catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con una mezcla de dimetilformamida (5 mi) y diclorometano (10 mi) . Los filtrados combinados se agregaron a una solución de SO3. DMF (5.58 g, 36.4 mmol) en ácido acético (20 mi). La mezcla se agitó hasta que se estimó que la reacción estaba completa. Se agregó diclorometano (100 mi) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración. El precipitado se lavó con diclorometano (2x 10 mi ) . Una solución de acetato de tetrabutilamonio en agua (23.7 mi, 1M, 23.7 mmol, 1.3 eq) se agregó al precipitado. El producto se extrajo con diclorometano (50 mi, 10 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mi) . La capa orgánica se concentró, se diluyó con 4 -metil-2 -pentanona y se concentró nuevamente. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con 4-metil-2-pentanona fría y se secó al vacío para proporcionar ( { [ (2S, 5R) -2-carbamoil-7-oxo-l, 6 -diazabiciclo [3,2.1]oct-6-il] oxi }sulfonil] oxidanida de tetrabutilamonio como un sólido blanco (6,33 g, 69%) .
Ejemplo 4d Se preparó ( { [ ( 2 S , 5 R ) - 2 - c arbamo i 1 - 7 - oxo - 1 , 6 -diazabiciclo [3 , 2 , 1] oct-6-il] oxi }sulfonil] oxidanida de tetrabu ilamonio como se describe a continuación.
Una mezcla de (2S, 5R) -6- (benciloxi) -7-oxo-l, 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida (10 g, 36.3 mmol) , Pd/C (10%, 2 g, 0.2 partes), diclorometano (50 mi) y dimetilformamida (50 mi) se agitó en una atmósfera de hidrógeno (3 bar) durante 3 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de celulosa y se lavó con DMF (20 mi) . A los filtrados combinados se agregó una solución de S03.DMF (5.07 g, 35.6 mmol) en DMF (15 mi). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se analizó mediante HPLC mientras se consumía el material de partida. Si se considera necesario, puede agregarse más S03.DMF en DMF y la mezcla se agita durante 30 min más. Al completarse la reacción, la mezcla se enfrío mediante la adición de una solución de acetato de tetrabutilamonio (15 g, 49.8 mmol) en agua (50 mi). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se agregaron xilenos (400 mi) y la mezcla se concentró al vacío por debajo de 35°C hasta obtener un volumen final de 50 mi. Se agregaron xilenos (400 mi) y la mezcla se concentró hasta obtener un volumen final de 35 mi. Se agregó agua (20 mi) y la mezcla se dejó asentar. La capa orgánica se eliminó. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mi) . La capa orgánica se trató con carbono SC-40 a reflujo para eliminar impurezas de paladio. El carbono se eliminó mediante filtración. La capa orgánica se concentró al vacío hasta obtener un volumen final de 50 mi. Se agregó MIBK (50 mi) y la mezcla se concentró hasta obtener un volumen final de 50 mi. Se agregó MIBK (130 mi) y la mezcla se concentró hasta obtener un volumen final de 90 mi. La mezcla se enfrió hasta alcanzar 0°C y se agitó durante 3 h. Los cristales se recogieron mediante filtración, se lavaron con MIBK frío (20 mi) y se secaron al vacío a 45 °C para proporcionar ( { [ (2S, 5R) -2-carbamoil-7-oxo-l , 6-diazabiciclo [3,2,1] oct-6-il] oxi } sulfonil] oxidanida de tetrabutilamonio (11.2 g, 61%).
Ejemplo 4e Se preparó ( { [ (2S, 5R) -2-carbamoil 7 oxo-1,6-diazabiciclo [3,2,1] oct-6-il] oxi } sulfonil] oxidanida de tetrabutilamonio como se describe a continuación.
Se mezcló (2S, 5R) -6- (benciloxi) 7 oxo-1,6- diazabiciclo [3 , 2 , 1] octano-2 -carboxamida (60 g, 215.8 mmol, 1 eq) con complejo de trióxido de azufre trimetilamina (36.0 g, 258.9 mmol, 1.2 eq) , trietilamina (7.52 mi, 53.9 mmol, 0.25 eq) , paladio sobre carbono (2.4 g, 10% paladio, 50% agua), isopropanol (300 mi) y agua (300 mi) . Esta mezcla luego se mantuvo bajo hidrógeno (1 bar) hasta que se estimó que la reacción estaba completa. El catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con isopropanol (120 mi) . Los filtrados combinados se agregaron a una solución premezclada de hidróxido de tetrabutilamonio (118 mmol, 1.15 eq) , ácido acético (15.45 mi, 270 mmol, 1.25 eq) y agua (120 mi). La solución del producto se concentró mediante destilación para eliminar isopropanol y el producto se extrajo con diclorometano (360 mi, 120 mi) y el disolvente se cambió a 4-metil-2-pentanona antes de filtrarse, lavarse y secarse para proporcionar un sólido cristalino blanco (90,4 g, 79%).
EJEMPLO 5 Preparación de ( { [ (2S, 5R) -2 -carbamoil-7 -oxo- 1, 6 - diazabiciclo [3,2,1] oct-6-il] oxi}sulfonil) oxidanida de sodio (NXL- 104) preparó { [ (2S, 5R) -2 -carbamoil - 7-oxo-l , 6 -diazabiciclo [3 , 2 , 1] oct-6-il] oxi }sulfonil) oxidanida de sodio como se describe a continuación.
Ejemplo 5a Se preparó ( { [ (2S, 5R) -2-carbamoil-7-oxo-l , 6 -diazabiciclo [3 , 2 , 1] oct-6 - il] oxi } sulfonil] oxidanida de sodio (Forma I de NXL-104) como se describe a continuación Una solución de etil hexanoato de sodio (32.8 g, 197 mmol, 2 eq) en etanol (350 mi) se agregó a una solución sembrada de ( { [ (2S, 5R) -2-carbamoil-7-oxo-l, 6-diazabic icio [ 3 , 2 , 1 ] oct - 6 - i 1 ] oxi } sulfoni 1] oxidanida de tetrabut ilamonio (50 g, 98.7 mmol) en etanol (315 mi) que contenía agua (6.25 mi, 2% en volumen) . La mezcla de reacción se mantuvo hasta que se estimó que la reacción estaba completa. El producto se filtró, se lavó y se secó para proporcionar un sólido cristalino blanco (26.6 g, 94%) .
XK NMR (400 MHz, CDC13) d? 1.65 (2H, m) , 1.84 (1H, m) , 2.07 (1H, m) , 2.93 (1H, d) , 3.03 (1H, d) , 3.69 (1H, d) , 3.99 (1H, s) , 7.27 (1H, s), 7.43 (1H, s) .
Ejemplo 5b ( { [ (2S, 5R) -2-carbamoil-7-oxo-l, 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] oct-6-il] oxi }sulfonil] oxidanida de sodio (Forma II de NXL-104) se preparó como se describe a continuación.
Una solución de ( { [ (2S, 5R) -2-carbamoil-7-oxo-l, 6-diazabiciclo [3,2,1] oct-6-il] oxi } sulfonil] oxidanida de tetrabutilamonio (10.1 g, 20 mmol) en isobutanol (48 mi) y agua (2.5 mi) se transfirió a un reactor de 500 mi mediante un filtro de 0.2 µp? y se entibió hasta alcanzar 35 °C. Por otro lado, se disolvió 2 -etilhexanoato de sodio (6.7 g) en isobutanol (49.5 mi) y agua (0.5 mi) a 35°C. Esta solución se agregó a la solución de ( { [ (2S, 5R) -2-carbamoil-7-oxo-l, 6-diazabiciclo [3,2,1] oct-6-il] oxi } sulfonil] oxidanida de tetrabutilamonio mediante un filtro de 0,2 pm durante lh. La mezcla se agitó lh a 35°C, 2h a 25°C y 2h a 0°C. La mezcla se filtró y los cristales se lavaron con una mezcla de isobutanol (19.5 mi) y agua (0.5 mi) . Los cristales se secaron al vacío a 35 °C para proporcionar una forma cristalina (Forma A/Forma II) de (5,48 g, 90 %) .
Ejemplo 5c ( { [ (2S, 5R) -2-carbamoil-7-oxo-l, 6-diazabiciclo [3 , 2 , 1] oct-6 - il] oxi }sulfonil] oxidanida de sodio (Forma I de NXL-104) se preparó como se describe a continuación.
Una solución de ( { [ (2S, 5R) -2-carbamoil-7-oxo-l, 6-diazabiciclo[3,2,l]oct-6-il] oxi } sulfonil] oxidanida de tetrabutilamonio (50 g, 98.7 mmol) en isobutanol (238 mi) y agua (12.5 mi) se transfirió a un reactor de 1 litro mediante un filtro de 0.2 m y se entibió hasta alcanzar 35°C. Por otro lado, se disolvió 2 -etilhexanoato de sodio (33.3 g) en isobutanol (250 mi) a 35 °C. Esta solución se agregó a la solución de tetrabutilamonio ( { [ (2S, 5R) -2-carbamoil-7-oxo-l, 6-diazabiciclo[3,2,l]oct-6-il] oxi } sulfonil] oxidanida durante lh. La mezcla se agitó lh a 35 °C, 2h a 25 °C y 2h a 0 °C. La mezcla se filtró y los cristales se lavaron con una mezcla de isobutanol (97,5 mi) y agua (2,5 mi) . Los cristales se resuspendieron en EtOH anhidro (250 mi) y se agitaron a 35 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta alcanzar 0°C y se filtró. Los cristales se lavaron con EtOH (25 mi) y se secaron a 35 °C durante 16 h para proporcionar 26.2 g (93%) de NXL-104 como un polvo fino blanco. La XRD muestra las Forma B/Forma I puras. HELOS X50 = 4 , 6ym.
Las modalidades específicas descritas en la presente invención no deben limitar su alcance. En efecto, varias modificaciones de la invención además de las descritas en la presente serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Tales modificaciones se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. También debe entenderse que todos los valores son aproximados y se proporcionan a los efectos de la descripción .
Las descripciones de todas las patentes, solicitudes de patentes, publicaciones, descripciones de productos y protocolos que se citan a lo largo de esta solicitud se incorporan a la presente a modo de referencia en su totalidad a todos los efectos.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (45)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I) : (I) o una sal, solvato, hidrato, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable de los mismos; caracterizado porque comprende (a) tratar un compuesto de Fórmula (II) : (11) con una fuente de nitrógeno o una amina para prepai compuesto de Fórmula (III) : (ID); y (b) tratar el compuesto de Fórmula (III) con un grupo protector y un grupo saliente; en donde Rl, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 y R7 son idénticos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, oxígeno, nitrógeno, carbonilo, carbamoilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo , arilo, aralquilo, trialquilsililo y heterociclo ; cada uno de Rl, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 y R7 está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, oxígeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoilo, ureido, dimetilamino, carboxilo, alquilo, alilo, alquilo halogenado, trialquilsililo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo , aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi , arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo , arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo o una combinación de los mismos; o Ri y R2 juntos forman un heterociclo; opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoilo, ureido, dimetilamino, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, , heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo , aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo 0 una combinación de los mismos; o R3 es COH, COB', COOB ' , CONH2 , CONHB 1 , CONHOH, C0NHS02B ' , CH2COOH, CH2C00B', CH2CONHOH, CH2C0NHCN, CH2tetrazol, CH2tetrazol protegido, CH2S03H, CH2S02B', CH2PO(OB')2, CH2P0 (OB ' ) (OH) , CH2PO (?' ) (OH) y CH2P0(0H)2; en donde B' se selecciona del grupo que consiste en alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, —CH2-alquenilo que contiene 3 a 9 átomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 átomos de carbono; en donde el núcleo del arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido por OH, NH2 , N02 , alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono o por uno o más átomos de halógeno; o R3 OR' u OP' ; en donde R' se selecciona del grupo que consiste en S03 , S02, S02NHCOH, S02NHCO, SO2NHCOO, S02NHCONH y S02NHCONH2 ; y R 1 está opcionalmente sustituido por hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, —CH2-alquenilo que contiene 3 a. '9 átomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 átomos de carbono; en donde el núcleo de el arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido por OH, NH2 , N02 , alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono o por uno o más átomos de halógeno; y P' se selecciona del grupo que consiste en P0(0H)2, P03 , P02, PO, PO(OH) (0-), P02NHC0H, P02NHCO , P02NHCOO, P02NHCONH y P02NHCONH2 ; y P' está opcionalmente sustituido por hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, —CH2-alquenilo que contiene 3 a 9 átomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 átomos de carbono; en donde el núcleo del arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido por OH, NH2 , N02, alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono o por uno o más átomos de halógeno.
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl, R2 y R7 son hidrógeno y R3 es OS03H.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl es piperidinilo, R2 y R7 son hidrógeno y R3 es OS03H.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es benciloxi.
5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es benciloxi y R6 y R7 son hidrógeno.
6. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es alilo o trialquilsililo y R6 es hidrógeno .
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, I caracterizado porque comprende tratar el compuesto de Fórmula (III) con 9-fluorenilmetoxicarbonilo .
8. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende tratar el compuesto de Fórmula (III) con N, -carbonildiimidazol .
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende tratar el compuesto formado después del tratamiento del compuesto de Fórmula (III) con un complejo de S03.
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de Fórmula (I) es trans-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo [3,2,1] octano- 2 -carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
11. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de Fórmula (I) es ( { [ (2S, 5R) -2-carbamoil-7-oxo-l, 6 -diazabiciclo [3 , 2,1] oct-6-il] oxi } sulfonil) oxidanida de sodio.
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de Fórmula (II) es bencil ( 2S , 5R) -5- [ (benciloxi ) amino] piperidina-2-carboxilato etanodioato .
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de Fórmula (III) es (2S, 5R) -5- [ (benciloxi) amino] iperidina-2-carboxamida .
14. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque comprende tratar (2S,5R)-5- [ (benciloxi ) amino] iperidina-2 -carboxamida con un grupo protector y un grupo saliente proporciona (2S,5R)-6-(benciloxi) -7-oxo-l, 6-diazabiciclo[3,2,l] octano-2-carboxamida .
15. Un compuesto de Fórmula (III) o una sal, solvato, hidrato, enantiómero, diastereómero o análogo del mismo. caracterizado porque Rl , R2 , R5 , R6 y R7 son idénticos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, oxígeno, nitrógeno, carbonilo, carbamoilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, trialquilsililo y heterociclo; en donde cada uno de Rl, R2 , R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, oxígeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino , arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoilo, ureido, dimetilamino, carboxilo, alquilo, alilo, alquilo halogenado, trialquilsililo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo o una combinación de los mismos; o Rl y R2 juntos forman un heterociclo; opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoilo, ureido, dimetilamino, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi , arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo o una combinación de los mismos; o R5 o R6 son independientemente COH, COB 1 , COOB 1 , CONH2, CONHB 1 , CONHOH, C0NHS02B ' , CH2C00H, CH2C00B', CH2CONHOH, CH2C0NHCN, CH2tetrazol, CH2tetrazol protegido, CH2S03H, CH2S02B\ CH2P0(0B')2( CH2PO (OB ' ) (OH) , CH2PO (B ' ) (OH) y CH2PO(OH)2; en donde B' se selecciona del grupo que consiste en alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, —CH2-alquenilo que contiene 3 a 9 átomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 átomos de carbono; en donde el núcleo de el arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido por OH, NH2, N02, alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono o por uno o más átomos de halógeno; o R5 o R6 son independientemente OR' u OP 1 ; en donde R' se selecciona del grupo que consiste en S03 , S02, S02NHCOH, S02NHCO, S02NHCOO, S02NHCONH y S02NHCONH2 ; y R 1 está opcionalmente sustituido por hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, —CH2-alquenilo que contiene 3 a 9 átomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 átomos de carbono; en donde el núcleo de el arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido por OH, NH2 , N02 , alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono o por uno o más átomos de halógeno; y P' se selecciona del grupo que consiste en P0(0H)2, P03, P02, PO, PO(OH) (0-), P02NHC0H, P02NHC0, P02NHCOO, P02NHC0NH y P02NHCONH2 ; y P' está opcionalmente sustituido por hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, —CH2-alquenilo que contiene 3 a 9 átomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 átomos de carbono; en donde el núcleo de el arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido por OH, NH2, N02 , alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono o por uno o más átomos de halógeno .
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R5 es benciloxi y R6 y R7 son hidrógeno.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R5 es alilo o trialquilsililo y R6 y R7 son hidrógeno .
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R5 es benciloxi y Rl , R2 , R6 y R7 son hidrógeno .
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Rl es un heterociclo.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R7 es una amida.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Rl es piperidinilo, R5 es benciloxi y R2 , R6 y R7 son hidrógeno.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Rl, R2 y R6 son hidrógeno.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R5 es 0S03H.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Rl , R2 y R6 son hidrógeno, R5 es S03H y R7 es carbamoilo.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Rl es piperidinilo, R2 y R6 son hidrógeno, R5 es S03H y R7 es carbamoilo.
26. Un compuesto caracterizado porque es de Fórmula (VI) o una sal o un análogo del mismo. compuesto de conformidad con la reivindicación zado porque el compuesto tiene la Fórmula (VII) :
(Vil).
28. Un proceso caracterizado porque es para preparar el compuesto de conformidad con la reivindicación 15.
29. Un proceso caracterizado porque comprende utilizar el compuesto de conformidad con la reivindicación 15, o un análogo del mismo para preparar un compuesto en donde R7 es carbamoilo .
30. El proceso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque Rl , R2 y R6 son hidrógeno y R5 es OS03H.
31. El proceso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque Rl es piperidinilo, R2 y R6 son hidrógeno y R5 es 0S03H.
32. ( { [ (2S, 5R) -2-carbamoil-7-oxo-l, 6- diazabiciclo[3,2,l]oct-6-il] oxi } sulfonil) oxidanida preparada de conformidad con el proceso de conformidad con la reivindicación 1.
33. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (IX), caracterizado porque comprende: compuesto de Fórmula (XI) (XI) con una fuente de amoníaco o un sustituto de amoníaco para proporcionar un compuesto de Fórmula (XIV) : (XIV); (b) tratar el compuesto de Fórmula (XIV) con un grupo protector y un grupo saliente para proporcionar un compuesto de Fórmula (XVII) : (XVII); (c) tratar el compuesto de Fórmula (XVII) con una fuente de ion tetra n-butilamonio para proporcionar un compuesto de Fórmula (XIX) : y (d) tratar el compuesto de Fórmula (XIX) con una fuente de sodio; en donde R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alilo, arilo y bencilo sustituido o insustituido y R9 es un grupo protector de hidroxilamina .
34. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R8 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y bencilo.
35. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R8 es bencilo.
36. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R9 se selecciona del grupo que consiste en alilo y trialquilsililo .
37. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R9 es bencilo.
38. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque comprende tratar el compuesto de Fórmula (XIV) con 9-fluorenilmetoxicarbonilo.
39. El proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque comprende tratar el compuesto de Fórmula (XIV) con N, N-carbonildiimidazol .
40. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque comprende tratar el compuesto de Fórmula (XVII) con un complejo de S03.
41. Un compuesto de Fórmula (XIV) : (XI! V) o una sal o análogo del mismo; caracterizado porque R9 es un grupo protector de hidroxilamina .
42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R9 se selecciona del grupo que consiste en alilo, bencilo y trialquilsililo .
43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R9 es bencilo.
44. Un proceso caracterizado porque es para preparar el compuesto de conformidad con la reivindicación 41.
45. ( { [ (2S, 5R) -2-carbamoil-7-oxo-l, 6-diazabiciclo [3,2,1] oct-6-il] oxi}sulfonil) oxidanida, caracterizada porque está preparada de conformidad con el proceso de conformidad con la reivindicación 33.
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