JP6779787B2 - ジアザビシクロオクタン誘導体の結晶及び安定な凍結乾燥製剤の製造法 - Google Patents
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Description
特許文献3および特許文献4では、熱処理工程を含む凍結乾燥法において、薬液中に無機塩を添加できることが記載されている。
特許文献5では、炭素数1〜3のアルコールもしくはアセトンを2〜10%(V/V)含有する薬物水溶液を熱処理工程を含む凍結乾燥法により結晶性の凍結乾燥組成物として得る方法が開示されている。
特許文献6では、化合物(I)の結晶とその製造法が開示されている。
しかしながら、化合物(I)の水溶液を特許文献2の方法で凍結乾燥しても、結晶性の凍結乾燥組成物を得ることはできなかった。特許文献3の実施例では無機塩添加の有無にかかわらず結晶性の凍結乾燥組成物を得られる事が示されており、結晶化における無機塩の添加は必須となっていない。さらに、熱処理工程を含まない通常の凍結乾燥条件の場合、無機塩の添加は非晶質部分の増加につながり、結晶化に悪影響を及ぼすことが開示されている。また、特許文献4では必ず熱処理工程が組み込まれており、無機塩を添加した実施例はない。特許文献5の方法は残留溶媒の懸念があることから工業的製法としては望ましくない。
このように、熱処理工程や有機溶媒の添加を含まない凍結乾燥条件で結晶性の凍結乾燥組成物を得る方法はいまだ見出されていない。
一方、特許文献6の方法では、化合物(I)を含む水溶液を、一旦、カラムなどで精製してからでないと、十分な結晶が得られなかった。
また、結晶多形をコントロールし、単一の結晶形、とりわけ、安定なI形にて取得することも課題の1つであった。
そのため、工業的スケールで、簡便に、化合物(I)の結晶を製造できる方法、さらには、化合物(I)の単一の結晶形、とりわけI形結晶を製造できる方法が強く求められていた。
また、本発明は、化合物(I)を含む凍結乾燥組成物の製造方法であって、前記化合物(I)の結晶の製造方法によって化合物(I)を結晶化させることを含む、製造方法;化合物(I)を含む凍結乾燥組成物の製造方法であって、化合物(I)と塩化ナトリウムなどの無機塩とを含む水溶液を凍結乾燥することによって化合物(I)を結晶化させることを含む、製造方法;ならびに化合物(I)の結晶と塩化ナトリウムなどの無機塩を含むことを特徴とする凍結乾燥組成物にも関する。本発明の凍結乾燥組成物は、前記本発明の凍結乾燥組成物の製造方法により製造され得る。
また、化合物(I)と無機塩を含む水溶液から結晶化を行う場合には、当該水溶液への無機塩の配合量に特に制限はないが、好ましくは化合物(I)に対して0.1〜10モル当量であり、さらに好ましくは0.5〜1.5モル当量である。
ここで、種晶は、化合物(I)の種晶を使うことができ、例えば、特許文献6のI形結晶を使用することができる。あるいは、化合物(I)と無機塩とを含む水溶液を凍結乾燥することで得られた凍結乾燥物を種晶として使用してもよい。種晶の量は0〜20wt%、好ましくは0.01〜2wt%用いられる。
撹拌時間は析出速度に依存するが、1〜24時間、好ましくは1〜15時間撹拌する。
析出した結晶は通常の濾過、洗浄、通気乾燥、又は真空乾燥することにより、化合物(I)の結晶を得ることができる。溶媒和した結晶の場合は、品温、乾燥減量、加湿限定真空乾燥、加湿通気乾燥等の管理手段により過乾燥を回避する。
実施例1a
700mgの化合物(I)と126.1mgの塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、全量を7gとした。薬液を孔径0.20μmのメンブランフィルター(MILLEX(登録商標)LG SLLGH13NH:Merck Millipore)で濾過し、5mLガラスバイアルに1gを充填した後、ゴム栓で半打栓した。薬液を充填したバイアルを凍結乾燥機(DFM−05B−S:アルバック)に入れ、凍結乾燥機の棚温度を5℃に設定し、常圧下1時間冷却した。その後、1時間かけて凍結乾燥機の棚温度を−40℃に冷却し薬液を凍結させ、3時間この温度を保持させた。続いて、凍結乾燥機内の圧力を約10 Paとし、6時間かけて凍結乾燥機の棚温度を−10℃に昇温させ、この状態を30時間保持させた。その後、凍結乾燥機内の圧力を10Pa以下とし、7時間かけて凍結乾燥機の棚温度を25℃に昇温させ、この状態を15時間保持させた。乾燥終了後、窒素ガスを用いて凍結乾燥機内を常圧に戻し、ゴム栓で打栓した。バイアルを凍結乾燥機内から取り出し、アルミキャップを巻き締めて化合物(I)がI形結晶である凍結乾燥組成物を得た。なお、塩化ナトリウムはナカライテスク社製試薬特級塩化ナトリウムを用いた。
600mgの化合物(I)と129.7mgの塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、全量を6gとした。薬液を孔径0.20μmのメンブランフィルター(MILLEX(登録商標)LG SLLGH13NH:Merck Millipore)で濾過し、5mLガラスバイアルに1gを充填した後、ゴム栓で半打栓した。薬液を充填したバイアルを凍結乾燥機(コンソール12−3−ST−CR:バーチス)に入れ、凍結乾燥機の棚温度を5℃に設定し、常圧下1時間冷却した。その後、2.5時間かけて凍結乾燥機の棚温度を−40℃に冷却し薬液を凍結させ、1時間この温度を保持させた。続いて、0.5時間かけて凍結乾燥機の棚温度を−4℃に昇温させ、15時間この温度を保持させた。その後、2時間かけて凍結乾燥機の棚温度を−40℃に冷却し薬液を再凍結させ、0.5時間この温度を保持させた。続いて、凍結乾燥機内の圧力を10Pa以下とし、0.5時間かけて凍結乾燥機の棚温度を−10℃に昇温させ、この状態を20時間保持させた。その後、0.5時間かけて凍結乾燥機の棚温度を25℃に昇温させ、この状態を3時間保持させた。乾燥終了後、凍結乾燥機内を常圧に戻し、ゴム栓で打栓した。バイアルを凍結乾燥機内から取り出し、アルミキャップを巻き締めて化合物(I)がI形結晶である凍結乾燥組成物を得た。
実施例2a
化合物(I)のIII形結晶1.0gを脱イオン水10mLに溶解させた。得られた溶液に、室温で塩化ナトリウム0.18gを加え溶解させた。この溶液を0°Cまで冷却後、精密ろ過した。冷却したイソプロパノール45mLを1時間かけて滴下した後、終夜撹拌した。生じた結晶を分離し、室温で0.5時間減圧乾燥することにより、化合物(I)の結晶0.82g(収率82.0%、I形結晶)を得た。
塩化ナトリウム1.71gを脱イオン水100mLに溶解させた後、室温で10gの化合物(I)を加え溶解させた。この溶液を0〜5°Cに冷却して精密ろ過した後、実施例2aで得た化合物(I)のI形結晶50mg(0.5wt%)を投入し、0〜5°Cで1時間撹拌した。冷却したイソプロパノール500mLを1時間以上かけて滴下して終夜撹拌した後、結晶を分離した。得られた結晶を室温下で0.5時間減圧乾燥し、化合物(I)の結晶9.53g(収率94.8%、I形結晶)を得た。
塩化ナトリウムを配合していない点以外は、実施例1と同手順で実施した。すなわち、700mgの化合物(I)を蒸留水に溶解し、全量を7gとした。薬液を孔径0.20μmのメンブランフィルター(MILLEX(登録商標)LG SLLGH13NH:Merck Millipore)で濾過し、5mLガラスバイアルに1gを充填した後、ゴム栓で半打栓した。薬液を充填したバイアルを凍結乾燥機(DFM−05B−S:アルバック)に入れ、凍結乾燥機の棚温度を5℃に設定し、常圧下1時間冷却した。その後、1時間かけて凍結乾燥機の棚温度を−40℃に冷却し薬液を凍結させ、3時間この温度を保持させた。続いて、凍結乾燥機内の圧力を約10 Paとし、6時間かけて凍結乾燥機の棚温度を−10℃に昇温させ、この状態を30時間保持させた。その後、凍結乾燥機内の圧力を10 Pa以下とし、7時間かけて凍結乾燥機の棚温度を25℃に昇温させ、この状態を15時間保持させた。乾燥終了後、窒素ガスを用いて凍結乾燥機内を常圧に戻し、ゴム栓で打栓した。バイアルを凍結乾燥機内から取り出し、アルミキャップを巻き締めて化合物(I)が非晶質である凍結乾燥組成物を得た。
比較例2a
0.5M酢酸緩衝液(pH5.5、35mL)を氷冷し、化合物(I)(36g)と冷却した5M水酸化ナトリウム水溶液を交互に加えてpHを5.5に調整し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3.6L)に付し、水で溶出した。活性フラクションを集め、水浴温度35℃にて減圧濃縮し、析出した結晶を終夜真空乾燥した。得られた結晶2.10gを粉砕した後、氷冷下にてイソプロパノール/水(19/1、13mL)を加え、0℃にて1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、冷イソプロパノール/水(19/1、80mL)にて洗浄し、得られた結晶を真空ポンプして乾燥後、化合物(I)のI形結晶1.68gを得た(収率80%)。DSC吸熱ピーク111℃。60%イソプロパノール水溶液への溶解度;0.44%(10℃)、0.48%(20℃)。
化合物(I)(正味4.253g)を0.2M燐酸緩衝液(pH6.5、73mL)に溶解しpH5.5とし、水(20mL)で希釈した。混合物を130mLまで濃縮、レジン精製(SP207、260mL)に付し、水(238mL)、10%イソプロパノール水溶液(780mL)にて溶出した。活性フラクションを集め、30mLまで減圧濃縮し、活性炭(精製白鷺、87mg)を投入し室温にて30分撹拌した。活性炭をメンブランフィルターでろ過、ろ液を凍結乾燥に付し、非晶質形態の化合物(I)を4.07g得た(収率95.7%)。本非晶質形態の化合物(I)0.2gを水(0.8mL)に溶解し、室温でイソプロパノール(1.2mL)を加え、I形結晶(比較例2a、1mg)を接種して撹拌子で3時間撹拌、析出結晶を濾過、乾燥し、化合物(I)のI形結晶0.1gを得た(収率50%)。
化合物(I)(正味2.113g)と0.2M燐酸緩衝液(pH6.5、73mL)を交互に加えpH4.6に調整し、水(27mL)で希釈した。混合物を80mLまで減圧濃縮後、0.2M燐酸緩衝液(pH6.5、16mL)でpH5.4とし、水(48mL)で希釈した。本混合物をレジン精製(SP207、240mL)に付し、水(276mL)、10%イソプロパノール水溶液(720mL)にて溶出した。活性フラクションを集め、12mLまで減圧濃縮し、活性炭(精製白鷺、40mg)を投入し室温にて30分撹拌した。活性炭をメンブランフィルターでろ過、水で14mLに希釈した。水溶液にI形結晶(比較例2b、6mg)を接種し、室温で撹拌子にて撹拌して得られた懸濁液にイソプロパノール(84mL)を1時間かけて滴下した。滴下終了後、3時間撹拌、析出結晶を濾過、乾燥し、化合物(I)のI形結晶1.834gを得た(収率86.8%)。水分:5.37%,脱水物換算含量95.3%,HPLCエリア面積比99.3%。
実施例1a、実施例1bおよび比較例1で得られた凍結乾燥組成物、実施例2aおよび実施例2bで得られた結晶、比較例2a、比較例2bおよび比較例2cで得られた結晶、ならびに塩化ナトリウムについて、粉末X線回折装置(RINT2200:Rigaku)を用いて、下記に示す条件で粉末X線回折測定を実施した。
<測定条件>
X線 :Cu/40kV/40mA
試料回転数 :60rpm
発散スリット :0.5°
散乱スリット :0.5°
受光スリット :0.3mm
モノクロ受光スリット :0.8mm
サンプリング幅 :0.02°
検出器 :シンチレーションカウンター
スキャンスピード :1°/min
走査範囲 :5°〜40°
実施例2a及び2bならびに比較例2a〜2cでは、いずれも同じ化合物(I)のI形結晶が得られたことから、塩化ナトリウムを含む水溶液から結晶化させることで、比較例2a〜2cで行われたオクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィーやレジンによる精製を経ることなく、I形結晶を優位に製造できることが示された。
実施例1aおよび実施例1bで得られた結晶および比較例1で得られた非晶質凍結乾燥組成物について、恒温恒湿槽(LH20−12M:ナガノサイエンス)を用いて60℃での苛酷試験(2週間および1箇月間)を行い、類縁物質を以下の条件にてHPLC法で測定した。
<試験条件>
カラム:Warers Atlantis dC18、5μm、4.6×250mm
カラム温度:35℃付近の一定温度
注入量:5μL
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:210nm)
移動相A:リン酸水素二アンモニウム1.32gを水900mLに溶かし、リン酸を加えてpH3.0に調整した後、水を加えて1000mLとする。
移動相B:液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
勾配プログラム:移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて制御する。
注入後の時間(分) 移動相A(vol%) 移動相B(vol%)
0〜5 100 0
5〜20 100→90 0→10
20〜30 90 10
流量:1.0mL/min
化合物(I)の保持時間:約6.5min
測定時間:30min
各試料の総類縁物質量の推移を表2に示す。結晶性の凍結乾燥組成物は非晶質の凍結乾燥組成物と比較して開始時の類縁物質量が少なかった。また、非晶質の凍結乾燥組成物では苛酷試験後に著しく類縁物質量が増加したのに対して、結晶性の凍結乾燥組成物は類縁物質量の増加が抑制されていた。以上の結果から、本発明の方法で化合物(I)を結晶性の凍結乾燥組成物とすることで、保存安定性を劇的に改善できることが確認された。
参考例1a
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート
(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(4.80kg、17.373mol)の脱水酢酸エチル(62L)溶液を−30℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル(2.52kg)、トリエチルアミン(1.85kg)、を順次滴下し、−30℃にて15分間撹拌した。反応液にtert−ブチル 2−(アミノオキシ)エチルカーバメートの脱水酢酸エチル溶液(15wt%、23.45kg)を30分で加え(洗い込み脱水酢酸エチル2L)、0℃まで1時間かけて昇温した。混合物を8%クエン酸水溶液(65L)、5%重曹水(60L)、水(60L)で順次洗浄し、24Lまで濃縮した。濃縮液に酢酸エチル(24L)を加え24Lまで置換濃縮する操作を2回行い、得られた濃縮液に酢酸エチル(29L)、へキサン(72L)を加え、終夜撹拌した。混合物にヘキサン(82L)を滴下し2時間撹拌した。析出結晶をろ取、ヘキサンで洗浄、真空乾燥して標題化合物5.51kgを得た(収率76%)。
HPLC:COSMOSIL 5C18 MS−II 4.6×150mm,33.3mM phosphate buffer/MeCN=50/50,1.0mL/min,UV210nm,RT4.4min;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H),1.56−1.70(m,1H),1.90−2.09(m,2H),2.25−2.38(m,1H),2.76(d,J=11.6Hz,1H),3.03(br.d.,J=11.6Hz,1H),3.24−3.47(m,3H),3.84−4.01(m,3H),4.90(d,J=11.6Hz,1H),5.05(d,J=11.6Hz,1H),5.44(br.s.,1H),7.34−7.48(m,5H),9.37(br.s.,1H);MS m/z 435[M+H]+.
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート (5.52kg、12.705mol)のメタノール溶液(85L)に、10%パラジウム炭素触媒(50%含水、0.55kg)を加え、水素加圧(0.1MPa)下、1時間撹拌した。触媒を濾過し、固体をメタノール(25L)で洗浄した。ろ液を併せて、液温10℃以下で39Lまで減圧濃縮した。濃縮液にアセトニトリル(44L)を加えて液温10℃以下で39Lまで置換濃縮する操作を2回行い、混合物を0℃に冷却して終夜撹拌した。析出結晶をろ取、アセトニトリル(24L)で洗浄、真空乾燥して標題化合物を3.63kg得た(収率83%)。
HPLC:COSMOSIL 5C18 MS−II 4.6×150mm,33.3mM phosphate buffer/MeCN=75/25,1.0mL/min,UV210nm,RT3.9min;1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.44(s,9H),1.73−1.83(m,1H),1.86−1.99(m,1H),2.01−2.12(m,1H),2.22(br.dd.,J=15.0,7.0Hz,1H),3.03(d,J=12.0Hz,1H),3.12(br.d.,J=12.0Hz,1H),3.25−3.35(m,2H),3.68−3.71(m,1H),3.82−3.91(m,3H);MS m/z 345[M+H]+.
テトラブチルアンモニウム tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート
アセトニトリル(51L)に、水(51mL)、tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート(3.53kg、10.251mol)、三酸化イオウ−ピリジン錯体(3.95kg)、2,6−ルチジン(2.21kg)を順次加え、35〜45℃で終夜撹拌した。混合物をろ過して不溶物を除き、固体をアセトニトリル(11L)で洗浄、ろ液を併せて17Lまで濃縮した。濃縮液を10℃以下に冷却し、9%燐酸二水素ナトリウム水溶液(60L)、酢酸エチル(113L)で分層し、有機層を再度9%燐酸二水素ナトリウム水溶液(11L)で抽出した。得られた水層に酢酸エチル(113L)、30%硫酸水素テトラブチルアンモニウムの水溶液(12.87kg)、37%燐酸二水素ナトリウム水溶液(56.5kg)を加え、15分間撹拌した。有機層を分層し、20%燐酸2水素ナトリウム水溶液(60L)で洗浄、無水硫酸マグネシウム(2.5kg)にて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。濃縮液中に析出した標題化合物の結晶は酢酸エチルで溶解して全液量を20Lに調整し、標題化合物の酢酸エチル溶液32.55kgを得た(正味6.25kg、収率92%)。本溶液はさらに精製することなく次工程に付した。
テトラブチルアンモニウム tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート(788g、正味467.1g、0.701mol)のジクロロメタン(934mL)溶液を窒素気流下にて−20℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(934mL)を15分間で滴下、0℃に昇温して1時間撹拌した。反応液を−20℃に冷却しジイソプロピルエーテル(4.17L)を滴下し、混合物を−6℃に昇温して1時間撹拌した。沈殿をろ過、ジイソプロピルエーテル(2x1L)にて懸濁洗浄、湿固体を真空乾燥して標題化合物342.08gを得た(正味222.35g、収率98%、HPLCエリア面積比96.1%、CE/TFA27mol%)。
0.2M燐酸緩衝液(pH6.5、7.2L)を10℃以下に冷却し、撹拌しながら(2S,5R)−N−(2−アミノエトキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (参考例1d 化合物(I)の粗生成物、正味1.2kg)と氷冷した0.2M 燐酸緩衝液(pH6.5、3.5L)を交互に少量ずつ加えてpHが4.2〜4.8の間でpHを調整、最終的にpH4.6に調整した。混合物を水(19.3L)で希釈(全量30L)、液温18℃以下で24Lまで減圧濃縮した。濃縮液のpHを0.2M 燐酸緩衝液(pH6.5、2.4L)でpH5.4に調整し、水で43.2Lに希釈、レジン(セパビーズSP207、75L)精製に付し、水(83L)と10%イソプロパノール水溶液で溶出して活性フラクションを集めた。活性フラクションを併せ(33L)、液温15℃以下で7.2Lまで濃縮し、活性炭(24g)を加えて30分間撹拌した。活性炭をメンブランフィルターでろ過、水(0.4Lx2)で洗浄した。ろ液を併せ、液温を20〜25℃に調整、特許文献6の実施例7aに記載の方法に従い得たIII形結晶(3.6g)を接種した。混合物にイソプロパノール(50.4L)を1時間かけて滴下し、終夜撹拌した。析出した結晶をろ取、イソプロパノール(4.8L)で洗浄、湿結晶の品温が20℃になるまで真空乾燥し化合物(I)のIII形結晶1.17kgを得た(収率90%)。
Claims (11)
- 粉末X線回析図形において面間隔(d)7.34、5.66、5.53、5.30、5.02、4.66、4.37、4.28、4.06、3.68、3.62、3.47、3.36、3.30、3.16、3.11、3.03、2.99、及び2.50Åに特徴的なピークを有する、下記式(I):
で表される化合物のI形結晶の製造方法であって、前記化合物と塩とを含む水溶液から、前記化合物を結晶化させることを含み、前記塩が、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、臭化ナトリウム、臭化カルシウム、臭化カリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸マグネシウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、及び酒石酸ナトリウムカリウムから選択される、
製造方法。 - 前記化合物と前記塩とを含む水溶液が、前記化合物の水溶液に前記塩を溶解することにより得られる、請求項1記載の製造方法。
- 前記化合物と前記塩とを含む水溶液に貧溶媒を加えることにより前記化合物が結晶化される、請求項1又は2記載の製造方法。
- 前記貧溶媒がアルコールである、請求項3記載の製造方法。
- 前記化合物と前記塩とを含む水溶液を凍結乾燥させることにより前記化合物が結晶化される、請求項1又は2記載の製造方法。
- 粉末X線回析図形において面間隔(d)7.34、5.66、5.53、5.30、5.02、4.66、4.37、4.28、4.06、3.68、3.62、3.47、3.36、3.30、3.16、3.11、3.03、2.99、及び2.50Åに特徴的なピークを有する、下記式(I):
で表される化合物のI形結晶を含む凍結乾燥組成物の製造方法であって、請求項1記載の方法によって前記化合物を結晶化させることを含む、製造方法。 - 粉末X線回析図形において面間隔(d)7.34、5.66、5.53、5.30、5.02、4.66、4.37、4.28、4.06、3.68、3.62、3.47、3.36、3.30、3.16、3.11、3.03、2.99、及び2.50Åに特徴的なピークを有する、下記式(I):
で表される化合物のI形結晶を含む凍結乾燥組成物の製造方法であって、前記化合物と塩とを含む水溶液を凍結乾燥することによって前記化合物を結晶化させることを含み、前記塩が、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、臭化ナトリウム、臭化カルシウム、臭化カリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸マグネシウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、及び酒石酸ナトリウムカリウムから選択される、
製造方法。 - 前記化合物と前記塩とを含む水溶液が、前記化合物の水溶液に前記塩を溶解することにより得られる、請求項6〜7のいずれか1項記載の製造方法。
- 前記塩が塩化ナトリウムである、請求項1〜8のいずれか1項記載の製造方法。
- 下記式(I)で表される化合物の結晶と塩を含む凍結乾燥組成物であって、
前記化合物の結晶が、粉末X線回析図形において面間隔(d)7.34、5.66、5.53、5.30、5.02、4.66、4.37、4.28、4.06、3.68、3.62、3.47、3.36、3.30、3.16、3.11、3.03、2.99、及び2.50Åに特徴的なピークを有するI形結晶であり、
前記塩が、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、臭化ナトリウム、臭化カルシウム、臭化カリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸マグネシウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、及び酒石酸ナトリウムカリウムから選択される、
ことを特徴とする凍結乾燥組成物。
- 前記塩が塩化ナトリウムである、請求項10記載の凍結乾燥組成物。
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