KR20170094272A

KR20170094272A - 디아자비시클로옥탄 유도체의 결정 및 안정된 동결 건조 제제의 제조법

Info

Publication number: KR20170094272A
Application number: KR1020177018148A
Authority: KR
Inventors: 다카야 오가와; 타쿠야 요코야마; 슈스케 후루야마; 마사토 이치키; 켄이치 후시하라
Original assignee: 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤
Priority date: 2014-12-05
Filing date: 2015-12-04
Publication date: 2017-08-17
Also published as: SG11201704576SA; AU2015355970A1; RU2017123112A3; AU2015355970B2; KR102555657B1; CA2969192C; IL252691B; US20190202831A1; EP3228620B1; NZ732214A; US11117895B2; CN107001366A; EP3228620A4; MX2017007191A; ZA201704063B; MY190283A; BR112017010445A2; RU2732129C2; US20170327499A1; ES2821826T3

Abstract

본 발명은 공업적 스케일로 간편하게 화합물 (I)의 결정을 제조할 수 있는 방법, 및 화합물 (I)의 안정된 동결 건조 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 화합물 (I)과 염화나트륨 등의 무기염을 포함하는 수용액을 동결 건조함으로써, 화합물 (I)이 결정인 보존 안정성이 우수한 동결 건조 조성물이 얻어진다는 것, 또한 동결 건조를 하지 않아도, 당해 수용액으로부터 화합물 (I)의 결정이 얻어진다는 것을 알아냈다.

Description

디아자비시클로옥탄 유도체의 결정 및 안정된 동결 건조 제제의 제조법 {METHOD FOR PRODUCING CRYSTALS OF DIAZABICYCLOOCTANE DERIVATIVE AND STABLE LYOPHILIZED PREPARATION}

본 발명은 식 (I)로 표시되는 디아자비시클로옥탄 유도체의 결정의 제조법, 그리고 당해 유도체의 조성물, 동결 건조 제제 및 그의 제조법에 관한 것이다.

하기 식 (I)로 표시되는 신규의 디아자비시클로옥탄 유도체: (2S, 5R)-N-(2-아미노에톡시)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(이하 「화합물 (I)」이라고도 함)는, β-락타마아제 저해제이며, WO2013/180197(특허문헌 1)에 개시되어 있다.

결정성의 동결 건조 조성물을 얻기 위한 방법으로서는, 약물 수용액을 소정 온도에서 동결한 후, 소정 온도까지 승온하여 일정한 온도로 유지하는 방법(이하, 열처리 공정이라고 칭함)이 개시되어 있다(특허문헌 2).

특허문헌 3 및 특허문헌 4에서는, 열처리 공정을 포함하는 동결 건조법에 있어서, 약액 중에 무기염을 첨가할 수 있다는 것이 기재되어 있다.

특허문헌 5에서는, 탄소수 1 내지 3의 알코올 혹은 아세톤을 2 내지 10％(V/V) 함유하는 약물 수용액을 열처리 공정을 포함하는 동결 건조법에 의해 결정성의 동결 건조 조성물로서 얻는 방법이 개시되어 있다.

특허문헌 6에서는, 화합물 (I)의 결정과 그의 제조법이 개시되어 있다.

WO2013/180197 일본 특허 공고 평03-74643호 공보 일본 특허 제2843444호 공보 일본 특허 제2767171호 공보 일본 특허 공고 소60-19759호 공보 WO2015/053297

동결 공정과 그것에 계속되는 감압 건조 공정을 거치는 일반적인 조건에서 화합물 (I)을 동결 건조한 경우, 화합물 (I)은 비정질이 되고, 그의 화학적 안정성은 결정 상태와 비교하여 현저하게 낮아, 보존 안정성이 우수한 동결 건조 조성물을 얻는 것은 곤란하다는 것이 우리들의 연구로 확인되었다. 제조, 유통을 고려하면 화합물 (I)의 안정된 동결 건조 조성물이 강하게 요구되고 있었다.

그러나, 화합물 (I)의 수용액을 특허문헌 2의 방법으로 동결 건조해도, 결정성의 동결 건조 조성물을 얻는 것은 불가능하였다. 특허문헌 3의 실시예에서는 무기염 첨가의 유무에 상관없이 결정성의 동결 건조 조성물이 얻어진다는 것이 개시되어 있고, 결정화에 있어서의 무기염의 첨가는 필수로 되어 있지 않다. 또한, 열처리 공정을 포함하지 않는 통상의 동결 건조 조건의 경우, 무기염의 첨가는 비정질 부분의 증가로 이어져, 결정화에 악영향을 미친다는 것이 개시되어 있다. 또한, 특허문헌 4에서는 반드시 열처리 공정이 삽입되어 있으며, 무기염을 첨가한 실시예는 없다. 특허문헌 5의 방법은 잔류 용매의 우려가 있다는 점에서 공업적 제법으로서는 바람직하지 않다.

이와 같이, 열처리 공정이나 유기 용매의 첨가를 포함하지 않는 동결 건조 조건에서 결정성의 동결 건조 조성물을 얻는 방법은 아직 알려져 있지 않았다.

한편, 특허문헌 6의 방법에서는, 화합물 (I)을 포함하는 수용액을, 일단, 칼럼 등으로 정제하고 나서가 아니면, 충분한 결정이 얻어지지 않았다.

또한, 결정다형을 컨트롤하여 단일의 결정형, 특히 안정된 I형으로 취득하는 것도 과제의 하나였다.

그 때문에, 공업적 스케일로 간편하게 화합물 (I)의 결정을 제조할 수 있는 방법, 나아가 화합물 (I)의 단일의 결정형, 특히 I형 결정을 제조할 수 있는 방법이 강하게 요구되고 있었다.

본 발명은 공업적 스케일로 간편하게 화합물 (I)의 결정, 특히 단일의 결정형, 특히 안정된 I형 결정을 제조할 수 있는 방법, 및 화합물 (I)의 안정된 동결 건조 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

그래서, 본 발명자는, 보존 안정성이 우수한 화합물 (I)의 동결 건조 조성물을 개발하기 위해, 예의 검토한 결과, 화합물 (I)과 염화나트륨 등의 무기염을 포함하는 수용액을 동결 건조함으로써, 화합물 (I)이 결정화되고, 그 결과, 화합물 (I)이 결정, 특히 단일의 결정형, 특히 안정된 I형 결정인 보존 안정성이 우수한 동결 건조 조성물이 얻어진다는 것을 알아내고, 또한 동결 건조를 하지 않아도, 당해 수용액으로부터 화합물 (I)의 결정, 특히 단일의 결정형, 특히 안정된 I형 결정이 얻어진다는 것도 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉 본 발명은, 화합물 (I)의 결정의 제조 방법이며, 화합물 (I)과 염화나트륨 등의 무기염을 포함하는 수용액으로부터, 화합물 (I)을 결정화시키는 것을 포함하는 제조 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, 화합물 (I)을 포함하는 동결 건조 조성물의 제조 방법이며, 상기 화합물 (I)의 결정의 제조 방법에 의해 화합물 (I)을 결정화시키는 것을 포함하는 제조 방법; 화합물 (I)을 포함하는 동결 건조 조성물의 제조 방법이며, 화합물 (I)과 염화나트륨 등의 무기염을 포함하는 수용액을 동결 건조시킴으로써 화합물 (I)을 결정화시키는 것을 포함하는 제조 방법; 그리고 화합물 (I)의 결정과 염화나트륨 등의 무기염을 포함하는 것을 특징으로 하는 동결 건조 조성물에 관한 것이기도 하다. 본 발명의 동결 건조 조성물은, 상기 본 발명의 동결 건조 조성물의 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에서는, 예를 들어 화합물 (I)과 염화나트륨 등의 무기염을 포함하는 수용액에, 필요에 따라 시드 결정을 첨가하고 나서, 빈용매를 첨가하는 등의 일반적인 방법에 의해, 화합물 (I)의 결정화를 행한다. 혹은, 화합물 (I)과 염화나트륨 등의 무기염을 포함하는 수용액을 동결 건조시킴으로써 화합물 (I)의 결정화를 행한다. 염화나트륨 등의 무기염을 포함함으로써, 화합물 (I)의 결정, 특히 특허문헌 6과 동일한 I형 결정이 얻어지고, 비정질 상태와 비교하여 보존 안정성을 극적으로 향상시킬 수 있다.

본 발명의 I형 결정은, 특허문헌 6의 I형 결정과 동일한 것이며, 이하의 표 1 또는 도 3에 도시하는 바와 같은 특징적인 분말 X선 회절의 피크 패턴을 갖는다. 또한, 본 발명에서는 분말 X선 회절은 시험예 1에 기재된 방법으로 측정된다.

또한, 본 발명에서는 화합물 (I)과 염화나트륨 등의 무기염을 포함하는 수용액을, 동결 건조, 예를 들어 동결 공정과 그것에 계속되는 감압 건조 공정을 거치는 일반적인 조건에서 동결 건조한다. 즉, 본 발명은 화합물 (I)과 염화나트륨 등의 무기염을 포함하는 수용액을 동결 공정에 이용하는 것, 그리고 당해 동결 공정에서 얻어진 동결물을 감압 건조 공정에 이용하는 것을 포함하는, 화합물 (I)을 포함하는 동결 건조 조성물의 제조 방법에 관한 것이기도 하다. 염화나트륨 등의 무기염을 포함함으로써, 화합물 (I)이 결정화된, 특히 I형 결정으로 결정화된 동결 건조 조성물이 얻어지고, 비정질 상태와 비교하여 보존 안정성을 극적으로 향상시킬 수 있다.

본 발명에서는 동결 공정과 감압 건조 공정의 사이에 열처리 공정 및 재동결 공정을 포함하지 않고, 화합물 (I)이 결정화된 동결 건조 조성물을 얻을 수 있다. 즉, 본 발명의 동결 건조 조성물의 제조 방법에 있어서, 상기 동결 공정에서 얻어진 동결물의 열처리 및 재동결 조작을 실시하지 않아도 된다. 일반적으로, 동결 건조는 제조에 장시간을 요하는 제조법이다. 동결 공정과 감압 건조 공정의 사이에 열처리 공정과 재동결 공정을 포함함으로써 결정성의 동결 건조 조성물을 얻는 방법이 알려져 있지만, 제조 시간이 더 길어지고, 생산성이 낮다는 것이 과제이다. 본 발명에서는 동결 공정과 감압 건조 공정의 사이에 열처리 공정 및 재동결 공정을 포함하지 않고, 화합물 (I)이 결정화된 동결 건조 조성물을 얻을 수 있기 때문에, 종래의 방법보다 생산성을 높일 수 있다.

본 발명에서는 동결 공정과 감압 건조 공정의 사이에 열처리 공정과 재동결 공정을 삽입할 수도 있다. 즉, 본 발명은 상기 동결 공정에서 얻어진 동결물을 열처리 공정에 이용하는 것, 당해 열처리 공정에서 얻어진 열처리물을 재동결 공정에 이용하는 것, 그리고 당해 재동결 공정에서 얻어진 동결물을 상기 감압 건조 공정에 이용하는 것을 더 포함하는, 화합물 (I)을 포함하는 동결 건조 조성물의 상기 제조 방법에 관한 것이기도 하다. 열처리 공정을 삽입함으로써 화합물 (I)의 결정화 효율을 더 향상시킬 수 있다.

본 발명은 화합물 (I)과 무기염을 포함하는 수용액으로부터 결정화를 행함으로써, 화합물 (I)을 사전에 칼럼 등으로 정제하지 않아도, 화합물 (I)의 결정을 얻을 수 있으므로, 공업적 스케일로 간편하게 화합물 (I)의 결정을, 특히 단일의 결정형, 특히 안정된 I형 결정을 우위로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명은 화합물 (I)과 무기염을 포함하는 수용액으로부터 동결 건조를 행함으로써, 화합물 (I)이 결정, 특히 단일의 결정형, 특히 I형 결정인 것을 특징으로 하는 동결 건조 조성물이 얻어지고, 보존 안정성이 우수한 화합물 (I)의 동결 건조 제제를 제공할 수 있다.

도 1은 실시예 1a에서 얻은 동결 건조 조성물의 분말 X선 회절 차트를 도시한다.
도 2는 실시예 1b에서 얻은 동결 건조 조성물의 분말 X선 회절 차트를 도시한다.
도 3은 실시예 2b에서 얻은 결정의 분말 X선 회절 차트를 도시한다.
도 4는 비교예 1에서 얻은 동결 건조 조성물의 분말 X선 회절 차트를 도시한다.
도 5는 염화나트륨의 분말 X선 회절 차트를 도시한다.

본 발명에서 사용되는 무기염은, 주사제에 첨가 가능한 것이면 특별히 제한은 없고, 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화칼륨, 염화암모늄, 브롬화나트륨, 브롬화칼슘, 브롬화칼륨, 브롬화테트라부틸암모늄, 황산마그네슘, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 타르타르산나트륨, 글루탐산나트륨, 로셀염(타르타르산나트륨칼륨) 등이 예시된다. 결정화 효율의 점에 있어서, 바람직하게는 염화나트륨, 염화마그네슘, 황산마그네슘, 시트르산나트륨, 글루탐산나트륨, 로셀염(타르타르산나트륨칼륨)을 들 수 있다. 이들 무기염의 어느 것을 사용해도 화합물 (I)의 I형 결정이 얻어짐을 확인하였다. 특히 바람직하게는 염화나트륨이다. 본 발명의 무기염의 동결 건조 조성물이나 의약 제제에 대한 배합량에 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 화합물 (I)에 대하여 0.1 내지 10몰 당량이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 2몰 당량이다. 이 이유로서는, 배합량이 적은 경우든 많은 경우든 결정화 효율이 저하되어, 제제의 안정성에 영향을 미치기 때문이다.

또한, 화합물 (I)과 무기염을 포함하는 수용액으로부터 결정화를 행하는 경우에는, 당해 수용액에 대한 무기염의 배합량에 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 화합물 (I)에 대하여 0.1 내지 10몰 당량이고, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1.5몰 당량이다.

본 발명에 있어서, 결정화 전 또는 동결 건조 전의 수용액 중의 화합물 (I)의 농도는 통상 1％(W/W) 내지 40％(W/W)이고, 바람직하게는 2.5％(W/W) 내지 20％(W/W)이고, 더욱 바람직하게는 7.5％(W/W) 내지 10％(W/W)이다. 이 이유로서는, 당해 농도가 낮은 경우에는 결정화 효율이 저하되어, 제제의 안정성에 영향을 미치고, 당해 농도가 높은 경우에는 과포화 용액으로부터의 석출이 발생하기 쉽기 때문이다.

본 발명의 화합물 (I)과 무기염을 포함하는 수용액은, 화합물 (I)과 무기염을 물에 함께 용해시켜 제조해도 되고, 혹은 어느 한쪽을 먼저 물에 용해시켜 수용액을 얻고, 거기에 남은 한쪽을 용해시켜 제조해도 된다.

본 발명에서는, 예를 들어 화합물 (I)과 무기염을 포함하는 수용액에, 필요에 따라 시드 결정을 첨가하고 나서, 빈용매를 첨가함으로써, 화합물 (I)을 결정화시킨다.

여기서, 시드 결정은, 화합물 (I)의 시드 결정을 사용할 수 있으며, 예를 들어 특허문헌 6의 I형 결정을 사용할 수 있다. 혹은, 화합물 (I)과 무기염을 포함하는 수용액을 동결 건조함으로써 얻어진 동결 건조물을 시드 결정으로서 사용해도 된다. 시드 결정의 양은 0 내지 20wt％, 바람직하게는 0.01 내지 2wt％ 사용된다.

빈용매는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 이소프로판올 등의 알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 그리고 테트라히드로푸란을 들 수 있지만, 바람직하게는 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 이소프로판올을 들 수 있다. 빈용매의 양은, 단리 손실이 1％ 이하가 되도록 용해도로부터 조정되며, 예를 들어 화합물 (I)과 무기염을 포함하는 수용액의 초기의 액량에 대하여 1 내지 10배량, 바람직하게는 3 내지 7.5배량, 더욱 바람직하게는 5 내지 7.5배량 사용된다. 빈용매를 첨가하는 타이밍은, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 I형 결정의 경우에는 접종 후의 혼합물이 슬러리 상태가 되고 나서 적하한다. 빈용매의 첨가에 요하는 시간은, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 30분 이상, 바람직하게는 1시간 이상이다.

본 발명에서는 화합물 (I)과 무기염을 포함하는 수용액의 온도를 조절하고 나서, 화합물 (I)을 결정화시켜도 된다.

교반 시간은 석출 속도에 의존하지만, 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 15시간 교반한다.

석출된 결정은 통상의 여과, 세정, 통기 건조 또는 진공 건조함으로써, 화합물 (I)의 결정을 얻을 수 있다. 용매화한 결정의 경우에는, 품온, 건조 감량, 가습 한정 진공 건조, 가습 통기 건조 등의 관리 수단에 의해 과건조를 피한다.

본 발명에서는 화합물 (I)과 무기염을 포함하는 수용액을 동결 건조시킴으로써 화합물 (I)을 결정화시켜도 된다. 또한, 본 발명은 화합물 (I)을 포함하는 동결 건조 조성물의 제조법이며, 화합물 (I)과 무기염을 포함하는 수용액을 동결 건조함으로써 화합물 (I)을 결정화시키는 것을 포함하는 제조법에 관한 것이기도 하다.

본 발명에 있어서, 예를 들어 화합물 (I)과 무기염을 포함하는 수용액은 동결 공정 및 감압 건조 공정을 포함하는 통상의 동결 건조가 행해진다. 당해 수용액을 동결시키기 위한 냉각 온도는, 화합물 (I)의 농도 또는 무기염의 농도에 의해 영향을 받지만, 통상 -60℃ 내지 -10℃, 바람직하게는 -50℃ 내지 -10℃, 보다 바람직하게는 -50℃ 내지 -15℃이다. 냉각 동결시킬 때의 속도에 특별히 제한은 없지만, 통상 0.25시간 내지 5시간에 걸쳐 행해진다. 또한, 냉동 동결 후, 다음의 감압 건조 공정에 이르기까지의 동안, 동결 시의 온도로 동결 공정에서 얻어진 동결물을 일정 시간 유지할 수도 있다.

상기 동결 공정에서 얻어진 동결물이 이용되는 감압 건조 공정은 1차 건조(승화) 공정과 2차 건조(탈습) 공정으로 나누어도 된다. 1차 건조 공정은 통상의 감압 하에서 행하고, 온도는 화합물 (I)의 농도나 무기염의 농도에 영향을 받기 때문에 특정할 수 없지만, 품온이 동결물의 붕괴 온도를 초과하지 않는 조건으로 설정하는 것이 바람직하다. 시간은 온도 설정이나 제조 스케일에 따라 변동되기 때문에 특정할 수 없지만, 품온이나 진공도의 추이를 확인하면서 통상 2시간 내지 7일간, 바람직하게는 5시간 내지 72시간 행할 수 있다. 2차 건조 공정은 통상의 감압 하에서 행하고, 온도는 예를 들어 10℃ 내지 60℃, 바람직하게는 25℃ 내지 60℃에서 행할 수 있다. 시간은 온도 설정이나 제조 스케일에 따라 변동되기 때문에 특정할 수 없지만, 품온이나 진공도의 추이를 확인하면서 통상 2시간 내지 72시간, 바람직하게는 5시간 내지 20시간 행할 수 있다.

본 발명에 있어서, 결정화 효율을 높이기 위해, 상기 동결 공정과 감압 건조 공정의 사이에 열처리 공정과 재동결 공정을 삽입할 수 있다. 상기 동결 공정에서 얻어진 동결물의 열처리 시의 온도는 화합물 (I)의 농도나 무기염의 농도에 영향을 받지만, 동결 상태를 유지할 수 있는 온도에서 실시하며, 바람직하게는 -40 내지 0℃, 더욱 바람직하게는 -20 내지 -4℃이다. 열처리 시간은 설정 온도나 제조 스케일에 따라 변동되기 때문에 특정할 수 없지만, 통상 0.5시간 내지 72시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 행할 수 있다. 상기 열처리 공정에서 얻어진 열처리물이 이용되는 재동결 공정에서의 냉각 온도는 통상 -60℃ 내지 -10℃, 바람직하게는 -50℃ 내지 -10℃, 보다 바람직하게는 -50℃ 내지 -15℃이다. 냉각 동결시킬 때의 속도에 특별히 제한은 없지만, 통상 0.25시간 내지 5시간에 걸쳐 행해진다. 재동결 공정에서 얻어진 동결물은, 상기 감압 건조 공정에 이용된다.

본 발명의 결정 및 동결 건조 조성물은, 의약으로서 사용하는 경우에는, 그 자체로(원료 분말 상태로) 투여해도 되지만, 관용의 의약 제제로서 투여해도 된다. 당해 의약 제제는, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 한, 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 유화제, 안정제, 교미 교취제, 희석제 등의 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함해도 된다. 당해 의약 제제로서, 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 세립제, 환제, 현탁제, 유제, 경피 흡수제, 좌제, 연고제, 로션, 흡입제, 주사제 등이 예시된다. 본 발명의 결정 및 동결 건조 조성물, 그리고 당해 의약 제제는, 경구 또는 비경구(정맥 내 투여, 근육 내 투여, 복강 내 투여, 경피 투여, 경기도 투여, 피내 투여 또는 피하 투여 등)로 투여할 수 있다.

본 발명의 상기 의약 제제에는 β-락타마아제 저해제인 화합물 (I)에 추가하여, β-락탐계 항생 물질을 배합할 수 있다. 예를 들어, 피페라실린, 암피실린, 벤질페니실린, 세포페라존, 세파졸린, 세팔로틴, 세포티암, 세프미녹스, 세프메타졸, 플로목세프, 세포디짐, 세포탁심, 세프트리악손, 세프메녹심, 라타목세프, 세프타지딤, 세페핌, 세페조프란, 세프피롬, 아즈트레오남, 이미페넴, 도리페넴, 파니페넴, 비아페넴, 메로페넴, 그리고 그의 약리학적으로 허용되는 염 및 용매화물 등을 배합 가능하다.

본 발명의 상기 주사제에는, 통상 주사제에 첨가하는 것이 가능한 첨가제를 적절히 배합할 수 있다. 예를 들어, pH 조정의 목적이라면, 염산, 인산 등의 무기산 또는 그의 염류, 시트르산, 말산, 타르타르산, 숙신산 등의 유기산 또는 그의 염류, 아르기닌, 알라닌, 아스파라긴산, 히스티딘, 글리신 등의 아미노산류, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨 등의 알칼리성 물질 등을 배합 가능하다. 침투압 조정이 목적이라면, 포도당, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 자당, 유당, 말토오스, 트레할로오스, 덱스트란 등을 배합 가능하다. 또한, 용해성 개선이 목적이라면, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린 등의 폴리올류 외에, 폴리소르베이트, 세스퀴올레산소르비탄, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면 활성제를 배합하는 것도 가능하다.

<실시예>

이하에 실시예 및 비교예를 갖고, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 화합물 (I)의 동결 건조 조성물

실시예 1a

700mg의 화합물 (I)과 126.1mg의 염화나트륨을 증류수에 용해하여, 전량을 7g으로 하였다. 약액을 구멍 직경 0.20㎛의 멤브레인 필터(밀렉스(MILLEX)(등록 상표) LG SLLGH13NH: 머크 밀리포어(Merck Millipore))로 여과하고, 5mL 유리 바이알에 1g을 충전한 후, 고무 마개로 반 정도 막았다. 약액을 충전한 바이알을 동결 건조기(DFM-05B-S: 알박(ULVAC))에 넣고, 동결 건조기의 선반 온도를 5℃로 설정하고, 상압 하 1시간 냉각하였다. 그 후, 1시간에 걸쳐 동결 건조기의 선반 온도를 -40℃로 냉각하여 약액을 동결시키고, 3시간 이 온도를 유지시켰다. 이어서, 동결 건조기 내의 압력을 약 10Pa로 하고, 6시간에 걸쳐 동결 건조기의 선반 온도를 -10℃로 승온시키고, 이 상태를 30시간 유지시켰다. 그 후, 동결 건조기 내의 압력을 10Pa 이하로 하고, 7시간에 걸쳐 동결 건조기의 선반 온도를 25℃로 승온시키고, 이 상태를 15시간 유지시켰다. 건조 종료 후, 질소 가스를 사용하여 동결 건조기 내를 상압으로 되돌리고, 고무 마개로 막았다. 바이알을 동결 건조기 내로부터 취출하고, 알루미늄 캡을 권체하여 화합물 (I)이 I형 결정인 동결 건조 조성물을 얻었다. 또한, 염화나트륨은 나칼라이 테스크사(Nacalai Tesque)제 시약 특급 염화나트륨을 사용하였다.

실시예 1b

600mg의 화합물 (I)과 129.7mg의 염화나트륨을 증류수에 용해하여, 전량을 6g으로 하였다. 약액을 구멍 직경 0.20㎛의 멤브레인 필터(밀렉스(등록 상표) LG SLLGH13NH: 머크 밀리포어)로 여과하고, 5mL 유리 바이알에 1g을 충전한 후, 고무 마개로 반 정도 막았다. 약액을 충전한 바이알을 동결 건조기(콘솔 12-3-ST-CR: 버티스)에 넣고, 동결 건조기의 선반 온도를 5℃로 설정하고, 상압 하 1시간 냉각하였다. 그 후, 2.5시간에 걸쳐 동결 건조기의 선반 온도를 -40℃로 냉각하여 약액을 동결시키고, 1시간 이 온도를 유지시켰다. 이어서, 0.5시간에 걸쳐 동결 건조기의 선반 온도를 -4℃로 승온시키고, 15시간 이 온도를 유지시켰다. 그 후, 2시간에 걸쳐 동결 건조기의 선반 온도를 -40℃로 냉각하여 약액을 재동결시키고, 0.5시간 이 온도를 유지시켰다. 이어서, 동결 건조기 내의 압력을 10Pa 이하로 하고, 0.5시간에 걸쳐 동결 건조기의 선반 온도를 -10℃로 승온시키고, 이 상태를 20시간 유지시켰다. 그 후, 0.5시간에 걸쳐 동결 건조기의 선반 온도를 25℃로 승온시키고, 이 상태를 3시간 유지시켰다. 건조 종료 후, 동결 건조기 내를 상압으로 되돌리고, 고무 마개로 막았다. 바이알을 동결 건조기 내로부터 취출하고, 알루미늄 캡을 권체하여 화합물 (I)이 I형 결정인 동결 건조 조성물을 얻었다.

실시예 2 화합물 (I)의 I형 결정

실시예 2a

화합물 (I)의 III형 결정 1.0g을 탈이온수 10mL에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 실온에서 염화나트륨 0.18g을 첨가하여 용해시켰다. 이 용액을 0℃까지 냉각한 후, 정밀 여과하였다. 냉각한 이소프로판올 45mL를 1시간에 걸쳐 적하한 후, 하룻밤 교반하였다. 발생한 결정을 분리하고, 실온에서 0.5시간 감압 건조함으로써, 화합물 (I)의 결정 0.82g(수율 82.0％, I형 결정)을 얻었다.

실시예 2b

염화나트륨 1.71g을 탈이온수 100mL에 용해시킨 후, 실온에서 10g의 화합물 (I)을 첨가하여 용해시켰다. 이 용액을 0 내지 5℃로 냉각하여 정밀 여과한 후, 실시예 2a에서 얻은 화합물 (I)의 I형 결정 50mg(0.5wt％)을 투입하고, 0 내지 5℃에서 1시간 교반하였다. 냉각한 이소프로판올 500mL를 1시간 이상에 걸쳐 적하하여 하룻밤 교반한 후, 결정을 분리하였다. 얻어진 결정을 실온 하에서 0.5시간 감압 건조하여, 화합물 (I)의 결정 9.53g(수율 94.8％, I형 결정)을 얻었다.

비교예 1 화합물 (I)의 동결 건조 조성물

염화나트륨을 배합하지 않은 점 이외에는, 실시예 1과 동일 수순으로 실시하였다. 즉, 700mg의 화합물 (I)을 증류수에 용해하여, 전량을 7g으로 하였다. 약액을 구멍 직경 0.20㎛의 멤브레인 필터(밀렉스(등록 상표) LG SLLGH13NH: 머크 밀리포어)로 여과하고, 5mL 유리 바이알에 1g을 충전한 후, 고무 마개로 반 정도 막았다. 약액을 충전한 바이알을 동결 건조기(DFM-05B-S: 알박)에 넣고, 동결 건조기의 선반 온도를 5℃로 설정하고, 상압 하 1시간 냉각하였다. 그 후, 1시간에 걸쳐 동결 건조기의 선반 온도를 -40℃로 냉각하여 약액을 동결시키고, 3시간 이 온도를 유지시켰다. 이어서, 동결 건조기 내의 압력을 약 10Pa로 하고, 6시간에 걸쳐 동결 건조기의 선반 온도를 -10℃로 승온시키고, 이 상태를 30시간 유지시켰다. 그 후, 동결 건조기 내의 압력을 10Pa 이하로 하고, 7시간에 걸쳐 동결 건조기의 선반 온도를 25℃로 승온시키고, 이 상태를 15시간 유지시켰다. 건조 종료 후, 질소 가스를 사용하여 동결 건조기 내를 상압으로 되돌리고, 고무 마개로 막았다. 바이알을 동결 건조기 내로부터 취출하고, 알루미늄 캡을 권체하여 화합물 (I)이 비정질인 동결 건조 조성물을 얻었다.

비교예 2 화합물 (I)의 I형 결정(옥타데실실리카 겔 또는 레진 칼럼 정제를 사용한 제조법)

비교예 2a

0.5M 아세트산 완충액(pH5.5, 35mL)을 빙냉하고, 화합물 (I)(36g)과 냉각한 5M 수산화나트륨 수용액을 교대로 첨가하여 pH를 5.5로 조정하고, 옥타데실실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(3.6L)에 이용하여, 물로 용출시켰다. 활성 프랙션을 모아 수욕 온도 35℃에서 감압 농축하고, 석출된 결정을 하룻밤 진공 건조하였다. 얻어진 결정 2.10g을 분쇄한 후, 빙냉 하에서 이소프로판올/물(19/1, 13mL)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 냉 이소프로판올/물(19/1, 80mL)로 세정하고, 얻어진 결정을 진공 펌프하여 건조한 후, 화합물 (I)의 I형 결정 1.68g을 얻었다(수율 80％). DSC 흡열 피크 111℃, 60％ 이소프로판올 수용액에 대한 용해도; 0.44％(10℃), 0.48％(20℃)였다.

비교예 2b

화합물 (I)(정미(net) 4.253g)을 0.2M 인산 완충액(pH6.5, 73mL)에 용해하여 pH5.5로 하고, 물(20mL)로 희석하였다. 혼합물을 130mL까지 농축하고, 레진 정제(SP207, 260mL)에 이용하여, 물(238mL), 10％ 이소프로판올 수용액(780mL)으로 용출시켰다. 활성 프랙션을 모아 30mL까지 감압 농축하고, 활성탄(정제 시라사기(白鷺), 87mg)을 투입하여 실온에서 30분 교반하였다. 활성탄을 멤브레인 필터로 여과하고, 여과액을 동결 건조에 이용하여, 비정질 형태의 화합물 (I)을 4.07g 얻었다(수율 95.7％). 본 비정질 형태의 화합물 (I) 0.2g을 물(0.8mL)에 용해하고, 실온에서 이소프로판올(1.2mL)을 첨가하고, I형 결정(비교예 2a, 1mg)을 접종시켜 교반자로 3시간 교반하고, 석출 결정을 여과, 건조하여 화합물 (I)의 I형 결정 0.1g을 얻었다(수율 50％).

비교예 2c

화합물 (I)(정미 2.113g)과 0.2M 인산 완충액(pH6.5, 73mL)을 교대로 첨가하여 pH4.6으로 조정하고, 물(27mL)로 희석하였다. 혼합물을 80mL까지 감압 농축한 후, 0.2M 인산 완충액(pH6.5, 16mL)으로 pH5.4로 하고, 물(48mL)로 희석하였다. 본 혼합물을 레진 정제(SP207, 240mL)에 이용하여, 물(276mL), 10％ 이소프로판올 수용액(720mL)으로 용출시켰다. 활성 프랙션을 모아 12mL까지 감압 농축하고, 활성탄(정제 시라사기, 40mg)을 투입하여 실온에서 30분 교반하였다. 활성탄을 멤브레인 필터로 여과하고, 물로 14mL로 희석하였다. 수용액에 I형 결정(비교예 2b, 6mg)을 접종시키고, 실온에서 교반자로 교반하여 얻어진 현탁액에 이소프로판올(84mL)을 1시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 3시간 교반하고, 석출 결정을 여과, 건조하여 화합물 (I)의 I형 결정 1.834g을 얻었다(수율 86.8％). 수분: 5.37％, 탈수물 환산 함량 95.3％, HPLC 에어리어 면적비 99.3％였다.

시험예 1 분말 X선 회절 측정

실시예 1a, 실시예 1b 및 비교예 1에서 얻어진 동결 건조 조성물, 실시예 2a 및 실시예 2b에서 얻어진 결정, 비교예 2a, 비교예 2b 및 비교예 2c에서 얻어진 결정, 그리고 염화나트륨에 대하여, 분말 X선 회절 장치(RINT2200: 리가쿠(Rigaku))를 사용하여, 하기에 나타내는 조건에서 분말 X선 회절 측정을 실시하였다.

<측정 조건>

X선: Cu/40kV/40mA

시료 회전수: 60rpm

발산 슬릿: 0.5°

산란 슬릿: 0.5°

수광 슬릿: 0.3mm

모노크로메이터 수광 슬릿: 0.8mm

샘플링 폭: 0.02°

검출기: 신틸레이션 카운터

스캔 속도: 1°/분

주사 범위: 5°내지 40°

실시예 1a, 실시예 1b, 실시예 2b, 비교예 1 및 염화나트륨의 X선 회절 차트를 각각 도 1, 도 2, 도 3, 도 4 및 도 5에 도시한다. 실시예 1a 및 실시예 1b에서 얻어진 동결 건조 조성물은 결정이고, 비교예 1에서 얻어진 동결 건조 조성물은 비정질이었다. 또한, 실시예 2b의 결정은, 그 X선 회절 차트로부터, 화합물 (I)의 I형 결정임을 확인할 수 있었다. 마찬가지로, 실시예 2a 및 비교예 2a 내지 2c의 결정도, 데이터는 나타내지 않았지만, 그의 X선 회절 차트로부터, 화합물 (I)의 I형 결정임을 확인할 수 있었다.

실시예 2a 및 2b 그리고 비교예 2a 내지 2c에서는, 모두 동일한 화합물 (I)의 I형 결정이 얻어진다는 점에서, 염화나트륨을 포함하는 수용액으로부터 결정화시킴으로써, 비교예 2a 내지 2c에서 행해진 옥타데실실리카 겔 칼럼 크로마토그래피나 레진에 의한 정제를 거치지 않고, I형 결정을 우위로 제조할 수 있음이 나타났다.

실시예 1a 및 1b의 X선 회절 차트에는, 31 내지 32°에 실시예 2b에는 존재하지 않는 피크가 보여진다. 이 피크는, 염화나트륨의 X선 회절 차트의 31 내지 32°에 피크가 관측된다는 점에서(도 5), 동결 건조 조성물 중에 포함되는 염화나트륨으로부터 유래함을 알 수 있다. 본 발명에서는 화합물 (I)과 무기염의 수용액을 동결 건조시키고 있기 때문에, 얻어진 동결 건조 조성물에 무기염이 포함되는 것은 당연하다고 할 수 있다. 실시예 1a 및 1b의 X선 회절 차트로부터 31 내지 32°의 피크를 제외한 패턴은, 실시예 2b의 패턴과 일치한다는 점에서, 실시예 1a 및 1b에서 얻어진 결정도 I형 결정임을 확인할 수 있었다. 한편, 실시예 2b에서 얻은 I형 결정은, 이온 크로마토그래피로 나트륨 이온과 염화물 이온의 함유량을 조사한바, 모두 0.1％ 이하였다. 본 발명에서는 화합물 (I)과 무기염을 포함하는 수용액으로부터 화합물 (I)의 결정화를 행하고 있지만, 얻어진 화합물 (I)의 결정에는, 무기염은 포함되지 않았음을 확인할 수 있었다.

시험예 2 안정성 평가

실시예 1a 및 실시예 1b에서 얻어진 결정 및 비교예 1에서 얻어진 비정질 동결 건조 조성물에 대하여, 항온 항습조(LH20-12M: 나가노 사이언스)를 사용하여 60℃에서의 가혹 시험(2주간 및 1개월간)을 행하고, 유연 물질을 이하의 조건에서 HPLC법으로 측정하였다.

<시험 조건>

칼럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18, 5㎛, 4.6×250mm

칼럼 온도: 35℃ 부근의 일정 온도

주입량: 5ｕL

검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 210nm)

이동상 A: 인산수소이암모늄 1.32g을 물 900mL에 녹이고, 인산을 첨가하여 pH3.0으로 조정한 후, 물을 첨가하여 1000mL로 한다.

이동상 B: 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴

구배 프로그램: 이동상 A 및 이동상 B의 혼합비를 다음과 같이 바꾸어 제어한다.

주입 후의 시간(분) 이동상 A(vol％) 이동상 B(vol％)

0 내지 5 100 0

5 내지 20 100→90 0→10

20 내지 30 90 10

유량: 1.0mL/분

화합물 (I)의 유지 시간: 약 6.5분

측정 시간: 30분

각 시료의 총 유연 물질량의 추이를 표 2에 나타낸다. 결정성의 동결 건조 조성물은 비정질의 동결 건조 조성물과 비교하여 개시 시의 유연 물질량이 적었다. 또한, 비정질의 동결 건조 조성물에서는 가혹 시험 후에 현저하게 유연 물질량이 증가한 것에 비해, 결정성의 동결 건조 조성물은 유연 물질량의 증가가 억제되어 있었다. 이상의 결과로부터, 본 발명의 방법으로 화합물 (I)을 결정성의 동결 건조 조성물로 함으로써, 보존 안정성을 극적으로 개선할 수 있음이 확인되었다.

참고예 1 화합물 (I)의 제조 방법

참고예 1a

tert-부틸{2-[({[(2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥토-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트

(2S, 5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(4.80kg, 17.373mol)의 탈수 아세트산에틸(62L) 용액을 -30℃로 냉각하고, 클로로포름산이소부틸(2.52kg), 트리에틸아민(1.85kg)을 순차적으로 적하하여, -30℃에서 15분간 교반하였다. 반응액에 tert-부틸 2-(아미노옥시)에틸카르바메이트의 탈수 아세트산에틸 용액(15wt％, 23.45kg)을 30분간 첨가하고(세정 탈수 아세트산에틸 2L), 0℃까지 1시간에 걸쳐 승온하였다. 혼합물을 8％ 시트르산 수용액(65L), 5％ 중조수(60L), 물(60L)로 순차적으로 세정하고, 24L까지 농축하였다. 농축액에 아세트산에틸(24L)을 첨가하여 24L까지 치환 농축하는 조작을 2회 행하고, 얻어진 농축액에 아세트산에틸(29L), 헥산(72L)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 헥산(82L)을 적하하여 2시간 교반하였다. 석출 결정을 여과 취득, 헥산으로 세정, 진공 건조하여 표제 화합물 5.51kg을 얻었다(수율 76％).

HPLC: 코스모실(COSMOSIL) 5C18 MS-II 4.6×150mm, 33.3mM 인산 완충액/MeCN=50/50, 1.0mL/분, UV 210nm, RT 4.4분; ¹HNMR(400MHz, CDCl₃)δ1.44(s, 9H), 1.56-1.70(m, 1H), 1.90-2.09(m, 2H), 2.25-2.38(m, 1H), 2.76(d, J=11.6Hz, 1H), 3.03(br.d., J=11.6Hz, 1H), 3.24-3.47(m, 3H), 3.84-4.01(m, 3H), 4.90(d, J=11.6Hz, 1H), 5.05(d, J=11.6Hz, 1H), 5.44(br.s., 1H), 7.34-7.48(m, 5H), 9.37(br.s., 1H); MS m/z 435[M+H]⁺.

참고예 1b

tert-부틸{2-[({[(2S, 5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥토-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트

tert-부틸{2-[({[(2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥토-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트(5.52kg, 12.705mol)의 메탄올 용액(85L)에, 10％ 팔라듐 탄소 촉매(50％ 함수, 0.55kg)를 첨가하고, 수소 가압(0.1MPa) 하, 1시간 교반하였다. 촉매를 여과하고, 고체를 메탄올(25L)로 세정하였다. 여과액을 합쳐, 액온 10℃ 이하에서 39L까지 감압 농축하였다. 농축액에 아세토니트릴(44L)을 첨가하여 액온 10℃ 이하에서 39L까지 치환 농축하는 조작을 2회 행하고, 혼합물을 0℃로 냉각하여 하룻밤 교반하였다. 석출 결정을 여과 취득, 아세토니트릴(24L)로 세정, 진공 건조하여 표제 화합물을 3.63kg 얻었다(수율 83％).

HPLC: 코스모실 5C18 MS-II 4.6×150mm, 33.3mM 인산 완충액/MeCN=75/25, 1.0mL/분, UV 210nm, RT 3.9분; ¹HNMR(400MHz, CD₃OD)δ1.44(s, 9H), 1.73-1.83(m, 1H), 1.86-1.99(m, 1H), 2.01-2.12(m, 1H), 2.22(br.dd., J=15.0, 7.0Hz, 1H), 3.03(d, J=12.0Hz, 1H), 3.12(br.d., J=12.0Hz, 1H), 3.25-3.35(m, 2H), 3.68-3.71(m, 1H), 3.82-3.91(m, 3H); MS m/z 345[M+H]⁺.

참고예 1c

테트라부틸암모늄 tert-부틸{2-[({[(2S, 5R)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥토-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트

아세토니트릴(51L)에, 물(51mL), tert-부틸{2-[({[(2S, 5R)-6-히드록시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥토-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트(3.53kg, 10.251mol), 삼산화황-피리딘 착체(3.95kg), 2,6-루티딘(2.21kg)을 순차적으로 첨가하고, 35 내지 45℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불용물을 제거하고, 고체를 아세토니트릴(11L)로 세정하고, 여과액을 합쳐 17L까지 농축하였다. 농축액을 10℃ 이하로 냉각하고, 9％ 인산이수소나트륨 수용액(60L), 아세트산에틸(113L)로 분층하고, 유기층을 다시 9％ 인산이수소나트륨 수용액(11L)으로 추출하였다. 얻어진 수층에 아세트산에틸(113L), 30％ 황산수소테트라부틸암모늄의 수용액(12.87kg), 37％ 인산이수소나트륨 수용액(56.5kg)을 첨가하고, 15분간 교반하였다. 유기층을 분층하고, 20％ 인산이수소나트륨 수용액(60L)으로 세정, 무수 황산마그네슘(2.5kg)으로 건조, 여과한 후, 감압 농축하였다. 농축액 중에 석출된 표제 화합물의 결정은 아세트산에틸로 용해시켜 전 액량을 20L로 조정하여, 표제 화합물의 아세트산에틸 용액 32.55kg을 얻었다(정미 6.25kg, 수율 92％). 본 용액은 더 정제하지 않고 다음 공정에 이용하였다.

참고예 1d 화합물 (I)의 조생성물

테트라부틸암모늄 tert-부틸{2-[({[(2S, 5R)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥토-2-일]카르보닐}아미노)옥시]에틸}카르바메이트(788g, 정미 467.1g, 0.701mol)의 디클로로메탄(934mL) 용액을 질소 기류 하에서 -20℃로 냉각하고, 트리플루오로아세트산(934mL)을 15분간 적하하고, 0℃로 승온하여 1시간 교반하였다. 반응액을 -20℃로 냉각하여 디이소프로필에테르(4.17L)를 적하하고, 혼합물을 -6℃로 승온하여 1시간 교반하였다. 침전을 여과, 디이소프로필에테르(2×1L)로 현탁 세정, 습고체를 진공 건조하여 표제 화합물 342.08g을 얻었다(정미 222.35g, 수율 98％, HPLC 에어리어 면적비 96.1％, CE/TFA 27mol％).

참고예 1e

0.2M 인산 완충액(pH6.5, 7.2L)을 10℃ 이하로 냉각하고, 교반하면서 (2S, 5R)-N-(2-아미노에톡시)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드(참고예 1d 화합물 (I)의 조생성물, 정미 1.2kg)와 빙냉한 0.2M 인산 완충액(pH6.5, 3.5L)을 교대로 소량씩 첨가하여 pH가 4.2 내지 4.8의 사이에서 pH를 조정, 최종적으로 pH4.6으로 조정하였다. 혼합물을 물(19.3L)로 희석(전량 30L)하고, 액온 18℃ 이하에서 24L까지 감압 농축하였다. 농축액의 pH를 0.2M 인산 완충액(pH6.5, 2.4L)으로 pH5.4로 조정하고, 물로 43.2L로 희석, 레진(세파비즈 SP207, 75L) 정제에 이용하여, 물(83L)과 10％ 이소프로판올 수용액으로 용출시켜 활성 프랙션을 모았다. 활성 프랙션을 합쳐(33L), 액온 15℃ 이하에서 7.2L까지 농축하고, 활성탄(24g)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 활성탄을 멤브레인 필터로 여과, 물(0.4L×2)로 세정하였다. 여과액을 합쳐 액온을 20 내지 25℃로 조정하고, 특허문헌 6의 실시예 7a에 기재된 방법에 따라 얻은 III형 결정(3.6g)을 접종시켰다. 혼합물에 이소프로판올(50.4L)을 1시간에 걸쳐 적하하고, 하룻밤 교반하였다. 석출된 결정을 여과 취득, 이소프로판올(4.8L)로 세정, 습결정의 품온이 20℃가 될 때까지 진공 건조하여 화합물 (I)의 III형 결정 1.17kg을 얻었다(수율 90％).

<산업상 이용가능성>

본 발명에 따르면, 공업적 스케일로 간편하게 화합물 (I)의 결정, 특히 단일의 결정형, 특히 안정된 I형 결정을 제조할 수 있고, 또한 보존 안정성이 우수한 화합물 (I), 특히 그 단일의 결정형, 특히 I형 결정의 동결 건조 조성물을 제공할 수도 있으므로, 화합물 (I)의 주사제 등의 유익한 제법을 제공한다.

Claims

하기 식 (I)

로 표시되는 화합물의 결정의 제조 방법이며, 상기 화합물과 무기염을 포함하는 수용액으로부터, 상기 화합물을 결정화시키는 것을 포함하는, 제조 방법.
제1항에 있어서, 분말 X선 회절 도형에 있어서 면 간격(d) 7.34, 5.66, 5.53, 5.30, 5.02, 4.66, 4.37, 4.28, 4.06, 3.68, 3.62, 3.47, 3.36, 3.30, 3.16, 3.11, 3.03, 2.99 및 2.50Å에 특징적인 피크를 갖는 상기 화합물의 I형 결정이 제조되는, 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물과 무기염을 포함하는 수용액이, 상기 화합물의 수용액에 상기 무기염을 용해함으로써 얻어지는, 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물과 무기염을 포함하는 수용액에 빈용매를 첨가함으로써 상기 화합물이 결정화되는, 제조 방법.
제4항에 있어서, 상기 빈용매가 알코올인, 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물과 무기염을 포함하는 수용액을 동결 건조시킴으로써 상기 화합물이 결정화되는, 제조 방법.
하기 식 (I)

로 표시되는 화합물을 포함하는 동결 건조 조성물의 제조 방법이며, 제1항에 기재된 방법에 의해 상기 화합물을 결정화시키는 것을 포함하는, 제조 방법.
하기 식 (I)

로 표시되는 화합물을 포함하는 동결 건조 조성물의 제조 방법이며, 상기 화합물과 무기염을 포함하는 수용액을 동결 건조시킴으로써 상기 화합물을 결정화시키는 것을 포함하는, 제조 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 화합물이, 분말 X선 회절 도형에 있어서 면 간격(d) 7.34, 5.66, 5.53, 5.30, 5.02, 4.66, 4.37, 4.28, 4.06, 3.68, 3.62, 3.47, 3.36, 3.30, 3.16, 3.11, 3.03, 2.99 및 2.50Å에 특징적인 피크를 갖는 I형 결정으로 결정화되는, 제조 방법.
제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물과 무기염을 포함하는 수용액이, 상기 화합물의 수용액에 상기 무기염을 용해함으로써 얻어지는, 제조 방법.
제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 동결물의 열처리 및 재동결 조작을 실시하지 않는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기염이 염화나트륨인, 제조 방법.
하기 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정과 무기염을 포함하는 것을 특징으로 하는 동결 건조 조성물.
제13항에 있어서, 상기 화합물의 결정이, 분말 X선 회절 도형에 있어서 면 간격(d) 7.34, 5.66, 5.53, 5.30, 5.02, 4.66, 4.37, 4.28, 4.06, 3.68, 3.62, 3.47, 3.36, 3.30, 3.16, 3.11, 3.03, 2.99 및 2.50Å에 특징적인 피크를 갖는 I형 결정인, 동결 건조 조성물.
제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 무기염이 염화나트륨인, 동결 건조 조성물.