CN107001366A - 二氮杂二环辛烷衍生物的结晶以及稳定的冻干制剂的制备方法 - Google Patents

二氮杂二环辛烷衍生物的结晶以及稳定的冻干制剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明的目的是提供可以以工业规模简便地制备化合物(I)的结晶的方法，以及化合物(I)的稳定的冻干组合物。发现了通过将含有化合物(I)和氯化钠等的无机盐的水溶液冻干，得到化合物(I)为结晶的保存稳定性良好的冻干组合物，此外，即使不进行冻干，也可以从该水溶液中得到化合物(I)的结晶。

Description

二氮杂二环辛烷衍生物的结晶以及稳定的冻干制剂的制备 方法
技术领域
本发明涉及式(I)所示的二氮杂二环辛烷衍生物的结晶的制备方法，以及该衍生物的组合物、冻干制剂及其制备方法。
背景技术
WO2013/180197(专利文献1)中公开了下述式(I)所示的新型二氮杂二环辛烷衍生物：(2S,5R)-N-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(以下也称为“化合物(I)”)为β-内酰胺酶抑制剂。
[化学式1]
作为用于得到结晶性的冻干组合物的方法，公开了将药物水溶液在规定温度下冻结后，升温至规定温度并在一定的温度下保持的方法(以下称为热处理工序)(专利文献2)。
专利文献3和专利文献4中，记载了在包括热处理工序的冻干法中，可以在药液中添加无机盐。
专利文献5中，公开了通过将碳原子数为1-3的醇或者丙酮以2-10％(V/V)含有的药物水溶液通过包括热处理工序的冻干法得到结晶性的冻干组合物的方法。
专利文献6中，公开了化合物(I)的结晶及其制备方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2013/180197
专利文献2：日本特公平03-74643号公报
专利文献3：日本专利第2843444号公报
专利文献4：日本专利第2767171号公报
专利文献5：日本特公昭60-19759号公报
专利文献6：WO2015/053297
发明内容
经过我们研究确认，在经过冻结工序及随其后的减压干燥工序的一般的条件对化合物(I)进行冻干时，化合物(I)为非晶质，其化学稳定性显著低于结晶状态，难以得到保存稳定性良好的冻干组合物。考虑到制备、流通，强烈期盼化合物(I)的稳定的冻干组合物。
然而，即使用专利文献2的方法将化合物(I)的水溶液进行冻干，也无法得到结晶性的冻干组合物。专利文献3的实施例示出了不管是否添加无机盐，都可以得到结晶性的冻干组合物，在结晶化中并非必须添加无机盐。进一步公开了，在为不含有热处理工序的通常的冻干条件时，无机盐的添加引起非晶质部分的增加，对结晶化造成不良影响。此外，专利文献4中必须包括热处理工序，并且没有添加无机盐的实施例。专利文献5的方法由于残留溶剂的影响，不适合作为工业制法。
如上所述，尚未发现用不包括热处理工序或添加有机溶剂的冻干条件得到结晶性的冻干组合物的方法。
另一方面，专利文献6的方法中，如果不将含有化合物(I)的水溶液，一度经由柱子等进行纯化，则无法得到充分的结晶。
此外，控制结晶多态性，取得单一的晶型、尤其是稳定的I型，也是课题之一。
因此，强烈地期盼能够以工业规模简便地制备化合物(I)的结晶的方法，并且，可以制备化合物(I)的单一的晶型、尤其是I型结晶的方法。
本发明的目的是提供能够以工业规模简便地制备化合物(I)的结晶、特别是单一的晶型、尤其是稳定的I型结晶的方法，以及化合物(I)的稳定的冻干组合物。
因此，本发明的发明人为了开发保存稳定性良好的化合物(I)的冻干组合物，进行了深入研究，其结果发现，通过将含有化合物(I)和氯化钠等的无机盐的水溶液冻干，使化合物(I)结晶化，其结果是，得到了化合物(I)为结晶、特别是单一的晶型、尤其是稳定的I型结晶的保存稳定性良好的冻干组合物，此外，即使不进行冻干，也可以从该水溶液中得到化合物(I)的结晶、特别是单一的晶型、尤其是稳定的I型结晶，从而完成了本发明。
即本发明涉及化合物(I)的结晶的制备方法，该方法包括，从含有化合物(I)和氯化钠等的无机盐的水溶液中，使化合物(I)结晶化。
此外，本发明涉及如下方面，含有化合物(I)的冻干组合物的制备方法，该方法包括通过所述化合物(I)的结晶的制备方法使化合物(I)结晶化；含有化合物(I)的冻干组合物的制备方法，该方法包括通过将含有化合物(I)和氯化钠等的无机盐的水溶液冻干使化合物(I)结晶化；以及冻干组合物，其特征在于，该冻干组合物含有化合物(I)的结晶和氯化钠等的无机盐。本发明的冻干组合物是通过上述本发明的冻干组合物的制备方法制备得到的。
本发明中，例如，在含有化合物(I)和氯化钠等的无机盐的水溶液中，根据需要加入晶种，然后通过加入不良溶剂等一般的方法，进行化合物(I)的结晶化。或者，通过使含有化合物(I)和氯化钠等的无机盐的水溶液冻干，进行化合物(I)的结晶化。通过含有氯化钠等的无机盐，可以得到化合物(I)的结晶、特别是与专利文献6相同的I型结晶，与非晶质状态相比使保存稳定性显著提高。
本发明的I型结晶为与专利文献6的I型结晶相同的结晶，具有如以下表1或图3所示的特征性X射线粉末衍射图谱。另外，本发明中，X射线粉末衍射通过试验例1中记载的方法测定。
[表1]
此外，本发明中，将含有化合物(I)和氯化钠等的无机盐的水溶液冻干，例如，用经过冻结工序及随其后的减压干燥工序的一般的条件进行冻干。即，本发明也涉及含有化合物(I)的冻干组合物的制备方法，该方法包括，将含有化合物(I)和氯化钠等的无机盐的水溶液进行冻结工序，然后将该冻结工序得到的冻结物进行减压干燥工序。通过含有氯化钠等无机盐，可以得到化合物(I)结晶化的、特别是结晶化为I型结晶的冻干组合物，与非晶质状态相比使保存稳定性显著提高。
本发明中，不包括冻结工序和减压干燥工序之间的热处理工序以及再冻结工序，也可以得到化合物(I)结晶化的冻干组合物。即，在本发明的冻干组合物的制备方法中，可以不实施所述冻结工序得到的冻结物的热处理以及再冻结操作。一般地，冻干是在制备中需要较长时间的制备方法。虽然已知通过在冻结工序和减压干燥工序之间包括热处理工序和再冻结工序来得到结晶性的冻干组合物的方法，但是存在制备时间进一步延长，生产率低的问题。本发明中，由于可以在冻结工序和减压干燥工序之间不包括热处理工序以及再冻结工序，来得到化合物(I)结晶化的冻干组合物，因此相比以往的方法可以提高生产率。
本发明中，也可以在冻结工序和减压干燥工序之间加入热处理工序和再冻结工序。即，本发明也涉及含有化合物(I)的冻干组合物的所述制备方法，该方法包括，将所述冻结工序得到的冻结物进行热处理工序，将该热处理工序得到的热处理物进行再冻结工序，然后将该再冻结工序得到的冻结物进行所述减压干燥工序。通过加入热处理工序，可以使化合物(I)的结晶化效率进一步提高。
本发明通过从含有化合物(I)和无机盐的水溶液中进行结晶化，即使事前不用柱子等精制化合物(I)，也可以得到化合物(I)的结晶，可以以工业规模简便地优先制备化合物(I)的结晶、特别是单一的晶型、尤其是稳定的I型结晶。此外，本发明通过从含有化合物(I)和无机盐的水溶液进行冻干，其特征在于可以得到化合物(I)为结晶、特别是单一的晶型、尤其是I型结晶的冻干组合物，并可以提供保存稳定性良好的化合物(I)的冻干制剂。
附图说明
图1示出了实施例1a得到的冻干组合物的粉末X射线衍射图谱。
图2示出了实施例1b得到的冻干组合物的粉末X射线衍射图谱。
图3示出了实施例2b得到的结晶的粉末X射线衍射图谱。
图4示出了比较例1得到的冻干组合物的粉末X射线衍射图谱。
图5示出了氯化钠的粉末X射线衍射图谱。
具体实施方式
本发明中使用的无机盐没有特别的限定，只要是在注射剂中可以添加的即可，例如可举出氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化钾、氯化铵、溴化钠、溴化钙、溴化钾、溴化四丁基铵、硫酸镁、碘化钠、碘化钾、磷酸氢钠、乙酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、谷氨酸钠、罗谢尔盐(酒石酸钠钾)等。在结晶化效率这一点上，可优选举出氯化钠、氯化镁、硫酸镁、柠檬酸钠、谷氨酸钠、罗谢尔盐(酒石酸钠钾)。已经确认了使用这些无机盐的任意一种都可以得到化合物(I)的I型结晶。特别优选为氯化钠。本发明的无机盐在冻干组合物或医药制剂中的调配量没有特别的限定，优选相对于化合物(I)为0.1-10摩尔当量，进一步优选为1-2摩尔当量。作为其理由，调配量过少的情况或过多的情况下，结晶化效率降低，并且影响制剂的稳定性。
此外，从含有化合物(I)和无机盐的水溶液进行结晶化的情况下，在该水溶液中的无机盐的调配量没有特别的限定，优选相对于化合物(I)为0.1-10摩尔当量，进一步优选为0.5-1.5摩尔当量。
在本发明中，结晶化前或冻干前的水溶液中的化合物(I)的浓度通常为1％(W/W)～40％(W/W)，优选为2.5％(W/W)～20％(W/W)，进一步优选为7.5％(W/W)～10％(W/W)。作为其理由，该浓度低时，结晶化效率降低，并且影响制剂的稳定性，该浓度高时，容易发生从过饱和溶液中析出。
本发明的含有化合物(I)和无机盐的水溶液，可以使化合物(I)和无机盐一起在水中溶解而调制，或者，也可以将任意一种先在水中溶解得到水溶液，再将另外一种溶解而调制。
本发明中，例如，在含有化合物(I)和无机盐的水溶液中，根据需要，通过加入晶种，然后加入不良溶剂，使化合物(I)结晶化。
在此，晶种可以使用化合物(I)的晶种，例如，可使用专利文献6的I型结晶。或者，也可以将含有化合物(I)和无机盐的水溶液冻干得到的冻干物作为晶种使用。晶种的量为0-20wt％，优选为0.01-2wt％。
不良溶剂，例如可举出甲醇、乙醇、1-丙醇以及异丙醇等的醇，丙酮，乙腈以及四氢呋喃，优选为醇，例如可举出甲醇、乙醇、1-丙醇以及异丙醇。不良溶剂的量以分离损失为1％以下的方式通过溶解度调整，例如，相对于含有化合物(I)和无机盐的水溶液的初始液体量使用1-10倍量，优选使用3-7.5倍量，进一步优选使用5-7.5倍量。添加不良溶剂的时机没有特别的限定，例如，在使用I型结晶的情况下将接种后的混合物形成料浆状态后滴入。不良溶剂的添加需要的时间没有特别的限定，例如为30分钟以上，优选为1小时以上。
本发明中，也可以调节含有化合物(I)和无机盐的水溶液的温度，使化合物(I)结晶化。
搅拌时间依析出速度确定，可以搅拌1-24小时，优选搅拌1-15小时。
析出的结晶可以通过进行通常的过滤、洗涤、通气干燥或真空干燥得到化合物(I)的结晶。溶剂化结晶的情况下，通过物品温度、干燥减量、加湿限制真空干燥、加湿通气干燥等管理手段来避免过干燥。
本发明中，也可以通过使含有化合物(I)和无机盐的水溶液冻干从而使化合物(I)结晶化。此外，本发明涉及含有化合物(I)的冻干组合物的制备方法，其中，该方法包括通过将含有化合物(I)和无机盐的水溶液进行冻干从而使化合物(I)结晶化。
在本发明中，例如，含有化合物(I)和无机盐的水溶液进行包括冻结工序以及减压干燥工序的通常的冻干。用于使该水溶液冻结的冷却温度，虽然受到化合物(I)的浓度或者无机盐的浓度的影响，但通常为-60℃～-10℃，优选为-50℃～-10℃，更优选为-50℃～-15℃。冷却冻结时的速度没有特别的限定，通常进行0.25小时～5小时。另外，冷却冻结后，到接下来的减压干燥工序之间，可以在冻结时的温度下将冻结工序得到的冻结物保持一定时间。
所述冻结工序得到的冻结物进行的减压干燥工序可以分为一次干燥(升华)工序和二次干燥(脱湿)工序。一次干燥工序在通常的减压下进行，虽然温度由于受到化合物(I)浓度和无机盐浓度的影响而不能确定，但物品温度优选设定为不超过冻结物的崩塌温度的条件。时间会由于温度设定和制备规模而变动从而不能确定，但可以在确认物品温度和真空度的推移的同时，通常进行2小时～7天，优选为5小时～72小时。二次干燥工序在通常的减压下进行，温度可以在例如为10℃-60℃，优选为25℃-60℃下进行。时间会由于温度设定和制备规模而变动从而不能确定，但可以在确认物品温度和真空度的推移的同时，通常进行2小时～72小时，优选为5小时～20小时。
在本发明中，为了提高结晶化效率，可以在所述冻结工序和减压干燥工序之间加入热处理工序和再冻结工序。所述冻结工序得到的冻结物热处理时的温度虽然受到化合物(I)的浓度和无机盐的浓度的影响，但可以在维持冻结状态的温度下实施，优选为-40～0℃，进一步优选为-20～-4℃。热处理的时间会由于设定温度和制备规模而改变从而不能确定，但通常可以进行0.5小时～72小时，优选为1小时～24小时。所述热处理工序得到的热处理物进行的再冻结工序中的冷却温度通常为-60℃～-10℃，优选为-50℃～-10℃，更优选为-50℃～-15℃。冷却冻结时的速度没有特别的限定，通常进行0.25小时～5小时。将再冻结工序中得到的冻结物进行所述减压干燥工序。
本发明的结晶以及冻干组合物，在作为医药使用时，可以给药其本身(原始粉末的状态)，也可以作为常规的医药制剂来给药。该医药制剂在不损害本发明的效果的范围内，还可以含有赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、调味剂(矯味矯臭剤)、稀释剂等的药学上可接受的添加剂。作为该医药制剂，可举出片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、颗粒剂、细粒剂、丸剂、混悬剂、乳剂、经皮吸收剂、栓剂、软膏剂、乳液、吸入剂、注射剂等。本发明的结晶以及冻干组合物以及该医药制剂，可以经口或非经口(静脉内给药、肌内给药、腹膜内给药、经皮给药、经气管给药、皮内给药或皮下给药等)给药。
在本发明的所述医药制剂中除了作为β-内酰胺酶抑制剂的化合物(I)以外，还可以调配β-内酰胺系抗生物质。例如，可以调配哌拉西林、氨苄青霉素、苄青霉素、头孢哌酮、头孢唑林、头孢噻吩、头孢替安、头孢米诺、头孢美唑、氟氧头孢、头孢地嗪、头孢噻肟、头孢曲松、头孢甲肟、拉氧头孢、头孢他啶、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、氨曲南、亚胺培南、多利培南、帕尼培南、比阿培南、美罗培南及其药理学上可接受的盐和溶剂化物等。
在本发明的所述注射剂中，可以适当调配通常可在注射剂中加入的添加剂。例如，目的是调整pH时，可以调配盐酸、磷酸等的无机酸或者其盐类，柠檬酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸等的有机酸或者其盐类，精氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、组氨酸、甘氨酸等的氨基酸类，氢氧化钠、碳酸氢钠等的碱性物质等。目的是调整渗透压时，可以调配葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、葡聚糖等。此外，目的是改善溶解性时，除了聚乙二醇、甘油等的多元醇类之外，也可以调配聚山梨醇酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油等的表面活性剂。
实施例
以下结合实施例和比较例对本发明进行具体的说明，但本发明不受这些例子的限定。
实施例1化合物(I)的冻干组合物
实施例1a
将700mg的化合物(I)和126.1mg的氯化钠溶解于蒸馏水中，使总量为7g。将药液用孔径0.20μm的膜过滤器(MILLEX(注册商标)LG SLLGH13NH：Merck Millipore)进行过滤，在5mL玻璃小瓶中填充1g后，用橡胶塞半封盖。将充填有药液的小瓶放入冻干机(DFM-05B-S：ULVAC)中，将冻干机的棚温度设定为5℃，在常压下冷却1小时。然后，用1小时将冻干机的棚温度冷却至-40℃使药液冻结，保持该温度3小时。接下来，使冻干机内的压力为约10Pa，用6小时使冻干机的棚温度升温至-10℃，保持该状态30小时。然后，使冻干机内的压力为10Pa以下，用7小时使冻干机的棚温度升温至25℃，保持该状态15小时。干燥完成后，用氮气使冻干机内回到常压，用橡胶塞封盖。将小瓶从冻干机内取出，旋紧铝盖得到了化合物(I)为I型结晶的冻干组合物。另外，氯化钠使用Nacalai Tesque社制试剂特级氯化钠。
实施例1b
将600mg的化合物(I)和129.7mg的氯化钠在蒸馏水中溶解，使总量为6g。将药液用孔径0.20μm的膜过滤器(MILLEX(注册商标)LG SLLGH13NH：Merck Millipore)进行过滤，在5mL玻璃小瓶中填充1g后，用橡胶塞半封盖。将填充有药液的小瓶放入冻干机(Console 12-3-ST-CR：VirTis)中，冻干机的棚温度设定为5℃，在常压下冷却1小时。然后，用2.5小时将冻干机的棚温度冷却至-40℃使药液冻结，保持该温度1小时。接下来，用0.5小时使冻干机的棚温度升温至-4℃，保持该温度15小时。然后，用2小时使冻干机的棚温度冷却至-40℃使药液再冻结，保持该温度0.5小时。接下来，使冻干机内的压力为10Pa以下，用0.5小时使冻干机的棚温度升温至-10℃，保持该状态20小时。然后，用0.5小时使冻干机的棚温度升温至25℃，保持该状态3小时。干燥完成后，使冻干机内回到常压，用橡胶塞封盖。将小瓶从冻干机内取出，旋紧铝盖得到化合物(I)为I型结晶的冻干组合物。
实施例2化合物(I)的I型结晶
实施例2a
将化合物(I)的III型结晶1.0g溶解在去离子水10mL中。在得到的溶液中，在室温下加入氯化钠0.18g并使之溶解。将该溶液冷却至0℃后，进行精密过滤。将冷却的异丙醇45mL用1小时滴入后，搅拌过夜。分离生成的结晶，在室温下减压干燥0.5小时，得到化合物(I)的结晶0.82g(收率82.0％，I型结晶)。
实施例2b
将氯化钠1.71g溶解在去离子水100mL中后，在室温下加入10g的化合物(I)并使之溶解。将该溶液冷却至0～5℃进行精密过滤后，投入实施例2a得到的化合物(I)的I型结晶50mg(0.5wt％)，在0～5℃下搅拌1小时。将经冷却的异丙醇500mL用1小时以上滴入并搅拌过夜后，分离结晶。将得到的结晶在室温下减压干燥0.5小时，得到化合物(I)的结晶9.53g(收率94.8％，I型结晶)。
比较例1化合物(I)的冻干组合物
除了不调配氯化钠以外，以与实施例1相同的步骤实施。即，将700mg的化合物(I)溶解于蒸馏水中，使总量为7g。将药液用孔径0.20μm的膜过滤器(MILLEX(注册商标)LGSLLGH13NH：Merck Millipore)进行过滤，在5mL玻璃小瓶中填充1g后，用橡胶塞半封盖。将充填有药液的小瓶放入冻干机(DFM-05B-S：ULVAC)中，将冻干机的棚温度设定为5℃，在常压下冷却1小时。然后，用1小时将冻干机的棚温度冷却至-40℃使药液冻结，保持该温度3小时。接下来，使冻干机内的压力为约10Pa，用6小时使冻干机的棚温度升温至-10℃，保持该状态30小时。然后，使冻干机内的压力为10Pa以下，用7小时使冻干机的棚温度升温至25℃，保持该状态15小时。干燥完成后，用氮气使冻干机内回到常压，用橡胶塞封盖。将小瓶从冻干机内取出，旋紧铝盖得到化合物(I)为非晶质的冻干组合物。
比较例2化合物(I)的I型结晶(使用十八烷基硅胶或者树脂柱子精制的制备方法)
比较例2a
将0.5M乙酸缓冲液(pH5.5，35mL)进行冰冷，交替加入化合物(I)(36g)和冷却后的5M氢氧化钠水溶液将pH调整为5.5，进行十八烷基硅胶柱层析(3.6L)，用水洗脱。收集活性组分，在水浴温度35℃下进行减压浓缩，将析出的结晶进行真空干燥过夜。将得到的结晶2.10g粉碎后，在冰冷下加入异丙醇/水(19/1，13mL)，在0℃下搅拌1小时。过滤悬浊液，用冷异丙醇/水(19/1，80mL)洗涤，得到的结晶用真空泵干燥后，得到化合物(I)的I型结晶1.68g(收率80％)。DSC吸热峰111℃。在60％异丙醇水溶液中的溶解度；0.44％(10℃)，0.48％(20℃)。
比较例2b
将化合物(I)(净重4.253g)在0.2M磷酸缓冲液(pH6.5，73mL)中溶解使pH为5.5，用水(20mL)稀释。将混合物浓缩至130mL，进行树脂精制(SP207，260mL)，用水(238mL)、10％异丙醇水溶液(780mL)洗脱。收集活性组分，减压浓缩至30mL，投入活性炭(精制白鹭，87mg)在室温下搅拌30分钟。将活性炭用膜过滤器过滤，滤液进行冻干，得到非晶质形式的化合物(I)4.07g(收率95.7％)。将此非晶质形式的化合物(I)0.2g在水(0.8mL)中溶解，在室温下加入异丙醇(1.2mL)，接种I型结晶(比较例2a，1mg)并用搅拌子搅拌3小时，将析出结晶进行过滤、干燥，得到化合物(I)的I型结晶0.1g(收率50％)。
比较例2c
交替加入化合物(I)(净重2.113g)和0.2M磷酸缓冲液(pH6.5，73mL)调整pH为4.6，用水(27mL)稀释。将混合物减压浓缩至80mL后，用0.2M磷酸缓冲液(pH6.5，16mL)使pH为5.4，用水(48mL)稀释。将此混合物进行树脂精制(SP207，240mL)，用水(276mL)、10％异丙醇水溶液(720mL)洗脱。收集活性组分，减压浓缩至12mL，投入活性炭(精制白鹭，40mg)在室温下搅拌30分钟。将活性炭用膜过滤器过滤，用水稀释至14mL。在水溶液中接种I型结晶(比较例2b，6mg)，在室温下用搅拌子搅拌得到的悬浊液中，将异丙醇(84mL)用1小时滴入。滴入完成后，搅拌3小时，将析出结晶进行过滤、干燥，得到化合物(I)的I型结晶1.834g(收率86.8％)。水分：5.37％，脱水物换算含量95.3％，HPLC区域面积比99.3％。
试验例1粉末X射线衍射测定
对于实施例1a、实施例1b和比较例1得到的冻干组合物，实施例2a和实施例2b得到的结晶，比较例2a、比较例2b和比较例2c得到的结晶，以及氯化钠，用粉末X射线衍射装置(RINT2200：Rigaku)在下述所示条件下实施粉末X射线衍射测定。
＜测定条件＞
实施例1a、实施例1b、实施例2b、比较例1以及氯化钠的X射线衍射图谱分别如图1、图2、图3、图4以及图5所示。实施例1a和实施例1b得到的冻干组合物为结晶，比较例1得到的冻干组合物为非晶质。此外，实施例2b的结晶，从其X射线衍射图谱，确认为化合物(I)的I型结晶。同样地，数据虽未示出，但实施例2a以及比较例2a-2c的结晶从其X射线衍射图谱也确认为化合物(I)的I型结晶。
实施例2a、2b以及比较例2a-2c中，均得到了相同的化合物(I)的I型结晶，由此显示出通过从含有氯化钠的水溶液中结晶化，即使不经过比较例2a-2c中进行的十八烷基硅胶柱层析或树脂精制，也可以优先制备I型结晶。
在实施例1a以及1b的X射线衍射图谱中，在31-32°观察到了实施例2b中不存在的峰。由于氯化钠的X射线衍射图谱的31-32°观测到峰(图5)，由此可知该峰来自冻干组合物中含有的氯化钠。本发明中，将化合物(I)和无机盐的水溶液进行冻干，由此得到的冻干组合物中当然含有无机盐。从实施例1a以及1b的X射线衍射图谱中除去31-32°的峰的谱图，与实施例2b的谱图一致，由此可以确认实施例1a以及1b得到的结晶也为I型结晶。另一方面，实施例2b得到的I型结晶，用离子色谱检测钠离子和氯离子的含量时，共计0.1％以下。本发明中，虽然是从含有化合物(I)和无机盐的水溶液进行化合物(I)的结晶化，但在得到的化合物(I)的结晶中，确认到不含有无机盐。
试验例2稳定性评价
将实施例1a和实施例1b得到的结晶和比较例1得到的非晶质冻干组合物，用恒温恒湿槽(LH20-12M：Nagano Science)进行在60℃下的严酷试验(2周和1个月)，类似物通过以下的条件使用HPLC法测定。
＜试验条件＞
柱子：Warers Atlantis dC18，5μm，4.6×250mm
柱子温度：35℃左右的一定温度
注入量：5μL
检测器：紫外吸光光度計(测定波長：210nm)
流动相A：磷酸氢二铵1.32g溶解在水900mL中，加入磷酸调整pH为3.0后，加水成为1000mL。
流动相B：液相色谱用乙腈
梯度程序：流动相A以及流动相B的混合比以如下的方式变化调整。
流量：1.0mL/min
化合物(I)的保持时间：约6.5min
测定时间：30min
各样品的总类似物质量的变化如表2所示。结晶性的冻干组合物与非晶质的冻干组合物相比，开始时的类似物质量少。此外，非晶质的冻干组合物在严酷试验后类似物质量显著增加，相对与此，结晶性的冻干组合物中类似物质量的增加被抑制。从以上的结果确认到，本发明的方法中通过使化合物(I)成为结晶性的冻干组合物，可以显著改善保存稳定性。
[表2]
参考例1化合物(I)的制备方法
参考例1a
{2-[({[(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
[化学式2]
将(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(4.80kg，17.373mol)的脱水乙酸乙酯(62L)溶液冷却至-30℃，依次滴入氯甲酸异丁酯(2.52kg)、三乙胺(1.85kg)，在-30℃下搅拌15分钟。在反应液中用30分钟加入2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的脱水乙酸乙酯溶液(15wt％，23.45kg)(洗入脱水乙酸乙酯2L)，用1小时升温至0℃。将混合物依次用8％柠檬酸水溶液(65L)、5％碳酸氢钠水溶液(60L)、水(60L)洗涤，浓缩至24L。在浓缩液加入乙酸乙酯(24L)进行2次置换浓缩至24L的操作，在得到的浓缩液中加入乙酸乙酯(29L)、己烷(72L)，搅拌过夜。在混合物中滴入己烷(82L)并搅拌2小时。过滤收集析出结晶，用己烷洗涤，并进行真空干燥得到标题化合物5.51kg(收率76％)。
HPLC:COSMOSIL 5C18 MS-II 4.6×150mm,33.3mM phosphate buffer/MeCN＝50/50,1.0mL/min,UV 210nm,RT 4.4min；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H),1.56-1.70(m,1H),1.90-2.09(m,2H),2.25-2.38(m,1H),2.76(d,J＝11.6Hz,1H),3.03(br.d.,J＝11.6Hz,1H),3.24-3.47(m,3H),3.84-4.01(m,3H),4.90(d,J＝11.6Hz,1H),5.05(d,J＝11.6Hz,1H),5.44(br.s.,1H),7.34-7.48(m,5H),9.37(br.s.,1H)；MS m/z 435[M+H]+.
参考例1b
{2-[({[(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
[化学式3]
在{2-[({[(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(5.52kg，12.705mol)的甲醇溶液(85L)中，加入10％钯碳催化剂(含水50％，0.55kg)，氢气加压(0.1MPa)下，搅拌1小时。过滤催化剂，将固体用甲醇(25L)洗涤。合并滤液，在液体温度10℃以下减压浓缩至39L。在浓缩液中加入乙腈(44L)，在液体温度10℃以下进行2次置换浓缩至39L的操作，将混合物冷却至0℃并搅拌过夜。滤取析出结晶，用乙腈(24L)洗涤，真空干燥得到标题化合物3.63kg(收率83％)。
HPLC:COSMOSIL 5C18 MS-II 4.6×150mm,33.3mM phosphate buffer/MeCN＝75/25,1.0mL/min,UV 210nm,RT 3.9min；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.44(s,9H),1.73-1.83(m,1H),1.86-1.99(m,1H),2.01-2.12(m,1H),2.22(br.dd.,J＝15.0,7.0Hz,1H),3.03(d,J＝12.0Hz,1H),3.12(br.d.,J＝12.0Hz,1H),3.25-3.35(m,2H),3.68-3.71(m,1H),3.82-3.91(m,3H)；MS m/z 345[M+H]+.
参考例1c
{2-[({[(2S,5R)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵
[化学式4]
在乙腈(51L)中，依次加入水(51mL)、{2-[({[(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(3.53kg，10.251mol)、三氧化硫-吡啶络合物(3.95kg)、2,6-二甲基吡啶(2.21kg)，在35-45℃下搅拌过夜。将混合物过滤去除不溶物，将固体用乙腈(11L)洗涤，滤液合并浓缩至17L。将浓缩液冷却至10℃以下，用9％磷酸二氢钠水溶液(60L)、乙酸乙酯(113L)分液，将有机层再次用9％磷酸二氢钠水溶液(11L)萃取。在得到的水层中加入乙酸乙酯(113L)、30％四丁基硫酸氢铵的水溶液(12.87kg)、37％磷酸二氢钠水溶液(56.5kg)，搅拌15分钟。将有机层分液，用20％磷酸二氢钠水溶液(60L)洗涤，用无水硫酸镁(2.5kg)干燥，过滤后，进行减压浓缩。在浓缩液中析出的标题化合物的结晶用乙酸乙酯溶解调整总液量为20L，得到标题化合物的乙酸乙酯溶液32.55kg(净重6.25kg，收率92％)。本溶液不进行进一步纯化，直接进行下一工序。
参考例1d化合物(I)的粗产物
[化学式5]
将{2-[({[(2S,5R)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵(788g，净重467.1g，0.701mol)的二氯甲烷(934mL)溶液在氮气气流下冷却至-20℃，用15分钟滴入三氟乙酸(934mL)，升温至0℃搅拌1小时。将反应液冷却至-20℃滴入二异丙醚(4.17L)，将混合物升温至-6℃搅拌1小时。过滤沉淀，用二异丙醚(2×1L)悬浮洗涤，将湿固体进行真空干燥得到标题化合物342.08g(净重222.35g，收率98％，HPLC区域面积比96.1％，CE/TFA27mol％)。
参考例1e
将0.2M磷酸缓冲液(pH6.5，7.2L)冷却至10℃以下，边搅拌边交替少量加入(2S,5R)-N-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(参考例1d化合物(I)的粗产物，净重1.2kg)和冰冷的0.2M磷酸缓冲液(pH6.5，3.5L)，调整pH在4.2-4.8之间，最终调整pH为4.6。将混合物用水(19.3L)稀释(总量30L)，在液体温度18℃以下减压浓缩至24L。用0.2M磷酸缓冲液(pH6.5，2.4L)调整浓缩液的pH为5.4，用水稀释至43.2L，用树脂(Sepabeads SP207，75L)进行纯化，收集用水(83L)和10％异丙醇水溶液洗脱的活性组分。将活性组分合并(33L)，在液体温度15℃以下浓缩至7.2L，加入活性炭(24g)搅拌30分钟。用膜过滤器过滤活性炭，用水(0.4L×2)洗涤。合并滤液，调整液体温度为20-25℃，接种根据专利文献6的实施例7a中记载的方法得到III型结晶(3.6g)。在混合物中用1小时滴入异丙醇(50.4L)，搅拌过夜。过滤得到析出的结晶，用异丙醇(4.8L)洗涤，进行真空干燥至湿结晶的物品温度为20℃得到化合物(I)的III型结晶1.17kg(收率90％)。
产业上的利用可能性
根据本发明，提供了可以以工业规模简便地制备的化合物(I)的结晶、特别是单一的晶型、尤其是稳定的I型结晶，此外，提供了保存稳定性良好的化合物(I)、特别是其单一的晶型、尤其是I型结晶的冻干组合物，并且提供了化合物(I)的注射剂等的有益制法。

Claims (15)

1.下述式(I)所示的化合物的结晶的制备方法，该制备方法包括从含有所述化合物和无机盐的水溶液中，使所述化合物结晶化，
[化学式6]
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备所述化合物的I型结晶，所述I型结晶在X射线粉末衍射图谱中面间隔(d)在7.34、5.66、5.53、5.30、5.02、4.66、4.37、4.28、4.06、3.68、3.62、3.47、3.36、3.30、3.16、3.11、3.03、2.99和处具有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，含有所述化合物和无机盐的水溶液，通过在所述化合物的水溶液中溶解所述无机盐而得到。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法，其中，通过在含有所述化合物和无机盐的水溶液中加入不良溶剂使所述化合物结晶化。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述不良溶剂为醇。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法，其中，通过使含有所述化合物和无机盐的水溶液冻干从而使所述化合物结晶化。
7.含有下述式(I)所示的化合物的冻干组合物的制备方法，该方法包括通过权利要求1所述的方法使所述化合物结晶化，
[化学式7]
8.含有下述式(I)所示的化合物的冻干组合物的制备方法，该方法包括通过将含有所述化合物和无机盐的水溶液冻干从而使所述化合物结晶化，
[化学式8]
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其中，所述化合物结晶化形成I型结晶，所述I型结晶在X射线粉末衍射图谱中面间隔(d)在7.34、5.66、5.53、5.30、5.02、4.66、4.37、4.28、4.06、3.68、3.62、3.47、3.36、3.30、3.16、3.11、3.03、2.99和处具有特征峰。
10.根据权利要求7-9中任意一项所述的制备方法，其中，含有所述化合物和无机盐的水溶液，通过在所述化合物的水溶液中溶解所述无机盐而得到。
11.根据权利要求6-10中任意一项所述的制备方法，其中，不实施冻结物的热处理以及再冻结操作。
12.根据权利要求1-11中任意一项所述的制备方法，其中，所述无机盐为氯化钠。
13.一种冻干组合物，其特征在于，该冻干组合物含有下述式(I)所示的化合物的结晶和无机盐，
[化学式9]
14.根据权利要求13所述的冻干组合物，其中，所述化合物的结晶为I型结晶，所述I型结晶在X射线粉末衍射图谱中面间隔(d)在7.34、5.66、5.53、5.30、5.02、4.66、4.37、4.28、4.06、3.68、3.62、3.47、3.36、3.30、3.16、3.11、3.03、2.99和处具有特征峰。
15.根据权利要求13-14中任意一项所述的冻干组合物，其中，所述无机盐为氯化钠。
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