ES2821826T3 - Método para producir cristales de derivado de diazabiciclooctano y preparación liofilizada estable - Google Patents

Método para producir cristales de derivado de diazabiciclooctano y preparación liofilizada estable Download PDF

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Takaya Ogawa
Takuya Yokoyama
Shusuke Furuyama
Masato Ichiki
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Abstract

Procedimiento para producir cristales de un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** que comprende cristalizar el compuesto a partir de una disolución acuosa que contiene el compuesto y una sal seleccionada de sales inorgánicas que pueden añadirse a una inyección parenteral, bromuro de tetrabutilamonio, acetato de sodio, citrato de sodio, tartrato de sodio, glutamato de sodio y tartrato de potasio y sodio.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para producir cristales de derivado de diazabiciclooctano y preparación liofilizada estable
Campo técnico
La presente invención se refiere a un procedimiento para producir cristales de un derivado de diazabiciclooctano de fórmula (I), así como a una composición y a una preparación liofilizada de dicho derivado, y a un procedimiento para producir el mismo.
Antecedentes de la técnica
El nuevo derivado de diazabiciclooctano representado por la fórmula (I) a continuación: (2S,5R)-N-(2-aminoetoxi)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (denominado a continuación en el presente documento “compuesto (I)”) es un inhibidor de p-lactamasa, y se divulga en el documento WO 2013/180197.
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Se ha divulgado un método para obtener una composición liofilizada cristalina, en el que se congela una disolución de una sustancia química a una temperatura recomendada, y se calienta hasta una temperatura recomendada, después de lo cual se mantiene constante la temperatura (denominado a continuación en el presente documento etapa de tratamiento térmico) (documento JP-B-1991-74643).
Los documentos JP-B-2843444 y JP-B-2767171 divulgan que puede añadirse una sal inorgánica a una disolución de una sustancia química en métodos de liofilización que implican una etapa de tratamiento térmico.
El documento JP-B-1985-19759 divulga un método para obtener una composición liofilizada cristalina sometiendo una disolución acuosa de una sustancia química que contiene el 2-10% (v/v) de un alcohol C1-3 o acetona a un procedimiento de liofilización que implica una etapa de tratamiento térmico.
El documento JP-B-1985-19759 divulga cristales de compuesto (I) y un procedimiento de producción de los mismos.
Sumario de la invención
Problemas que van a resolverse mediante la invención
Los estudios realizados por el solicitante han demostrado que cuando el compuesto (I) se liofiliza usando condiciones convencionales que incluyen una etapa de congelación, seguido por una etapa de secado a presión reducida, el compuesto (I) se vuelve amorfo, y que su estabilidad química es significativamente menor que el estado cristalino, lo que dificulta la obtención de una composición liofilizada que tenga una buena estabilidad en almacenamiento. A la luz de la producción y distribución, se ha buscado mucho una composición liofilizada estable del compuesto (I).
Sin embargo, la liofilización de una disolución acuosa del compuesto (I) usando el método del documento JP-B-1991-74643 no produjo ninguna composición liofilizada cristalina. Los ejemplos del documento JP-B-2843444 muestran que puede obtenerse una composición liofilizada cristalina tanto si se añade una sal inorgánica como si no, lo que significa que la adición de una sal inorgánica no es esencial para la cristalización. Además, se divulga que, en condiciones de liofilización convencionales que no implican ninguna etapa de tratamiento térmico, la adición de una sal inorgánica conduce a un aumento en el contenido amorfo, afectando de ese modo negativamente a la cristalización. Además, en el documento JP-B-2767171, se incorpora una etapa de tratamiento térmico sin excepción y no hay ejemplos en los que se añada una sal inorgánica. El método del documento JP-B-1985-19759 no es deseable como procedimiento de producción industrial, ya que existe preocupación por los disolventes residuales.
Tal como se observa a partir de lo anterior, no se han encontrado métodos para obtener una composición liofilizada cristalina en condiciones de liofilización que no impliquen una etapa de tratamiento térmico o la adición de un disolvente orgánico.
Por otro lado, el procedimiento del documento JP-B-1985-19759 no pudo proporcionar suficientemente cristales de compuesto (I) antes de que una disolución acuosa que contiene el compuesto (I) se purifique una vez mediante una columna.
Además, la obtención de una forma monocristalina, y en particular la forma estable I, controlando el polimorfismo supone un problema.
Por tanto, se ha buscado mucho un procedimiento para producir fácilmente cristales de compuesto (I) a escala industrial y, además, un procedimiento para producir una forma monocristalina, y en particular la forma cristalina I del compuesto (I).
Los objetos de la presente invención son proporcionar un procedimiento para producir fácilmente cristales, especialmente una forma monocristalina, y en particular la forma cristalina I estable del compuesto (I), a escala industrial, y una composición liofilizada estable del compuesto (I).
Medios para resolver los problemas
Como resultado de una extensa investigación sobre el desarrollo de una composición liofilizada del compuesto (I) que tenga una buena estabilidad en almacenamiento, el presente inventor ha encontrado que, sometiendo una disolución acuosa que contiene el compuesto (I) y una sal específica a liofilización, el compuesto (I) cristaliza, y por consiguiente produce una composición liofilizada que tiene una buena estabilidad en almacenamiento, en la que el compuesto (I) es cristalino, especialmente una forma monocristalina, y en particular la forma cristalina I estable, y ha encontrado adicionalmente que pueden obtenerse cristales, especialmente una forma monocristalina, y en particular la forma cristalina I estable del compuesto (I), a partir de dicha disolución acuosa sin liofilización, completando de ese modo la presente invención.
La presente invención se refiere a un procedimiento para producir cristales de un compuesto de fórmula (I):
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que comprende cristalizar el compuesto a partir de una disolución acuosa que contiene el compuesto y una sal seleccionada de sales inorgánicas que pueden añadirse a una inyección parenteral, bromuro de tetrabutilamonio, acetato de sodio, citrato de sodio, tartrato de sodio, glutamato de sodio y tartrato de potasio y sodio.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para producir una composición liofilizada que comprende el compuesto (I), que comprende cristalizar el compuesto mediante el procedimiento anterior de la invención.
Además, la invención se refiere a un procedimiento para producir una composición liofilizada que comprende un compuesto de fórmula (I), que comprende cristalizar el compuesto sometiendo una disolución acuosa que contiene el compuesto y una sal, tal como se definió anteriormente, a liofilización, y aún se refiere adicionalmente a una composición liofilizada que comprende cristales de un compuesto (I) y una sal, tal como se definió anteriormente. Las realizaciones preferidas de la invención son tal como se definen en las reivindicaciones dependientes adjuntas y/o en la siguiente descripción detallada.
En la presente invención, por ejemplo, el compuesto (I) se cristaliza mediante un método general, incluyendo un método en el que se añade, según sea necesario, un cristal de siembra a una disolución acuosa que contiene el compuesto (I) y una sal, tal como se definió anteriormente (denominado en lo siguiente “la presente sal”), por ejemplo, cloruro de sodio, y luego se añade a la misma un disolvente malo. O, el compuesto (I) se cristaliza sometiendo una disolución acuosa que contiene el compuesto (I) y la sal a liofilización. La presencia de la presente sal permite obtener cristales de compuesto (I), especialmente, la propia forma cristalina I tal como se divulgó en el documento JP-B-1985-19759, mejorando de ese modo drásticamente la estabilidad en almacenamiento en comparación con estados amorfos.
La forma cristalina I en la presente invención es la misma que la forma cristalina I del documento JP-B-1985-19759, y muestra un espectro de picos característicos en difracción de rayos X en polvo tal como se muestra en la tabla 1 y la figura 3 a continuación. En la presente invención, la difracción de rayos X en polvo se mide según un método mencionado en el ejemplo de prueba 1.
[Tabla 1]
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Además, en la presente invención, se somete una disolución acuosa que contiene el compuesto (I) y la presente sal a liofilización. Por ejemplo, se liofiliza usando condiciones convencionales que incluyen una etapa de congelación y una etapa posterior de secado a presión reducida. Es decir, la presente invención también se refiere a un procedimiento para producir una composición liofilizada que comprende el compuesto (I), que comprende someter una disolución acuosa que contiene el compuesto (I) y la presente sal a una etapa de congelación y someter un producto congelado obtenido en dicha etapa de congelación a una etapa de secado a presión reducida. La presencia de la presente sal permite obtener una composición liofilizada, en la que el compuesto (I) es cristalino, y especialmente la forma cristalina I, mejorando de ese modo drásticamente la estabilidad en almacenamiento en comparación con estados amorfos.
En la presente invención, puede obtenerse una composición liofilizada, en la que el compuesto (I) es cristalino, sin implicar ninguna etapa de tratamiento térmico ni ninguna etapa de recongelación entre las etapas de congelación y secado a presión reducida. Es decir, en el procedimiento de la presente invención, para producir una composición liofilizada, pueden no realizarse ningún tratamiento térmico ni ninguna recongelación del producto congelado obtenido en dicha etapa de congelación. En general, la liofilización es un procedimiento de producción que requiere mucho tiempo. Se conocen métodos para obtener una composición liofilizada cristalina que implican una etapa de tratamiento térmico y una etapa de recongelación entre las etapas de congelación y secado a presión reducida, pero existe el problema de baja productividad debido a tiempos de producción más prolongados. En la presente invención, puede obtenerse una composición liofilizada, en la que el compuesto (I) es cristalino, sin implicar ninguna etapa de tratamiento térmico ni ninguna etapa de recongelación entre las etapas de congelación y secado a presión reducida, aumentando de ese modo la productividad en comparación con los métodos convencionales.
En la presente invención, pueden incorporarse una etapa de tratamiento térmico y una etapa de recongelación entre las etapas de congelación y secado a presión reducida. Es decir, la presente invención también se refiere a dicho procedimiento para producir una composición liofilizada que comprende el compuesto (I), que comprende además someter el producto congelado obtenido en dicha etapa de congelación a una etapa de tratamiento térmico, someter el producto sometido a tratamiento térmico obtenido en dicha etapa de tratamiento térmico a una etapa de recongelación y someter el producto recongelado obtenido en dicha etapa de recongelación a dicha etapa de secado a presión reducida. La incorporación de una etapa de tratamiento térmico mejora adicionalmente la eficacia de cristalización del compuesto (I).
Efectos de la invención
En la presente invención, pueden obtenerse cristales de compuesto (I) mediante cristalización a partir de una disolución acuosa que contiene el compuesto (I) y la presente sal sin purificación previa del compuesto (I) con, por ejemplo, una columna, y, por tanto, pueden producirse fácilmente de manera predominante cristales, especialmente una forma monocristalina, y en particular la forma cristalina I estable del compuesto (I), a escala industrial. Además, en la presente invención, puede obtenerse una composición liofilizada en el que compuesto (I) es cristalino, especialmente una forma monocristalina, y en particular la forma cristalina I, mediante liofilización a partir de una disolución acuosa que contiene el compuesto (I) y una sal inorgánica, y a continuación puede proporcionarse una preparación liofilizada de compuesto (I) que tiene una buena estabilidad en almacenamiento.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1] Difractograma de rayos X en polvo de la composición liofilizada obtenida en el ejemplo 1a.
[Figura 2] Difractograma de rayos X en polvo de la composición liofilizada obtenida en el ejemplo 1b.
[Figura 3] Difractograma de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en el ejemplo 2b.
[Figura 4] Difractograma de rayos X en polvo de la composición liofilizada obtenida en el ejemplo comparativo 1.
[Figura 5] Difractograma de rayos X en polvo de cloruro de sodio.
Modo para llevar a cabo la invención
Como la presente sal, puede usarse en la presente invención cualquier sal inorgánica que pueda añadirse a una inyección parenteral, tal como cloruro de sodio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de potasio, cloruro de amonio, bromuro de sodio, bromuro de calcio, bromuro de potasio, sulfato de magnesio, yoduro de sodio, yoduro de potasio e hidrogenofosfato de sodio, y además bromuro de tetrabutilamonio, acetato de sodio, citrato de sodio, tartrato de sodio, glutamato de sodio y sal de Rochelle (tartrato de potasio y sodio). Son preferibles cloruro de sodio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, citrato de sodio, glutamato de sodio y sal de Rochelle (tartrato de potasio y sodio) en cuanto a eficacia de cristalización. Se confirmó que puede obtenerse la forma cristalina I del compuesto (I) usando cualquiera de estas sales. El cloruro de sodio es particularmente preferible. La cantidad de la presente sal contenida en una composición liofilizada o una preparación medicinal puede variar, pero es preferiblemente de 0,1-10 equivalentes molares, y más preferiblemente de 1-2 equivalentes molares, con respecto al compuesto (I). Esto es porque añadir una cantidad que es demasiado grande o demasiado pequeña daría como resultado una disminución de la eficacia de cristalización, y afectaría a la estabilidad de la preparación.
Además, en el caso de cristalización a partir de una disolución acuosa que contiene el compuesto (I) y la presente sal, la cantidad de la sal contenida en la disolución acuosa puede variar, pero es preferiblemente de 0,1-10 equivalentes molares, y más preferiblemente de 0,5-1,5 equivalentes molares, con respecto al compuesto (I).
En la presente invención, la concentración de compuesto (I) en la disolución acuosa antes de la cristalización o liofilización es normalmente del 1-40% (p/p), preferiblemente del 2,5-20% (p/p) y más preferiblemente del 7,5-10% (p/p). Esto es porque dichas concentraciones bajas conducen a una disminución de la eficacia de cristalización, afectando de ese modo a la estabilidad de la preparación, mientras que dichas concentraciones altas son propensas a la precipitación a causa de disoluciones sobresaturadas.
Una disolución acuosa que contiene el compuesto (I) y la presente sal puede prepararse disolviendo el compuesto (I) y la presente sal juntos en agua, o disolviendo cualquiera de ellos en agua para proporcionar una disolución y luego disolviendo el otro en la disolución.
En la presente invención, por ejemplo, el compuesto (I) se cristaliza añadiendo un cristal de siembra, según sea necesario, a una disolución acuosa que contiene el compuesto (I) y una sal inorgánica, y luego añadiendo un disolvente malo a la misma. En este caso, como cristal de siembra, pueden usarse cristales de siembra del compuesto (I), por ejemplo, pueden usarse las formas cristalinas I del documento JP-B-1985-19759. O, puede usarse una composición liofilizada obtenida sometiendo una disolución acuosa que contiene el compuesto (I) y la presente sal a liofilización como cristal de siembra. La cantidad del cristal de siembra usado es del 0-20% en peso y preferiblemente del 0,01-2% en peso.
Los ejemplos de disolventes malos incluyen alcohol, tal como metanol, etanol, 1-propanol e isopropanol, acetona, acetonitrilo y tetrahidrofurano, y preferiblemente incluyen alcohol, tal como metanol, etanol, 1-propanol o isopropanol. La cantidad del disolvente malo se ajusta basándose en la solubilidad, de modo que la pérdida de aislamiento es del 1% o menos. Por ejemplo, el disolvente malo se usa a 1-10 veces, preferiblemente 3-7,5 veces y más preferiblemente 5-7,5 veces el volumen inicial de la disolución acuosa que contiene el compuesto (I) y una sal inorgánica. El momento de la adición de disolvente malo no está limitado. Por ejemplo, después de que la mezcla haya formado una suspensión tras la siembra, el disolvente malo se vierte en la misma en el caso de la forma cristalina I. El tiempo para la adición de disolvente malo no está limitado y, por ejemplo, es de media hora o más y preferiblemente de una hora o más.
En la presente invención, el compuesto (I) puede cristalizarse después del control de la temperatura de una disolución acuosa que contiene el compuesto (I) y una sal inorgánica.
El tiempo de agitación depende de la tasa de precipitación, y la agitación se lleva a cabo durante 1-24 h y preferiblemente durante 1-15 h.
Los cristales de compuesto (I) pueden obtenerse mediante filtración, lavado y secado continuo o secado a vacío convencionales de los cristales precipitados. En el caso de cristales solvatados, se evite el secado excesivo usando medios para controlar la temperatura del material, pérdida por secado, secado a vacío humidificado y limitado o secado continuo humidificado.
En la presente invención, el compuesto (I) puede cristalizarse sometiendo una disolución acuosa que contiene el compuesto (I) y la presente sal a liofilización. Además, la presente invención también se refiere a un procedimiento para producir una composición liofilizada que comprende el compuesto (I), que comprende cristalizar el compuesto (I) sometiendo una disolución acuosa que contiene el compuesto (I) y la presente sal a liofilización.
En la presente invención, por ejemplo, se somete una disolución acuosa que contiene el compuesto (I) y la presente sal a un procedimiento de liofilización convencional que incluye una etapa de congelación y una etapa de secado a presión reducida. La temperatura de refrigeración usada para congelar dicha disolución acuosa varía dependiendo de las concentraciones del compuesto (I) y la sal inorgánica, pero se encuentra normalmente entre -60 y -10°C, preferiblemente entre -50 y -10°C, más preferiblemente entre -50 y -15°C. La velocidad usada para la congelación puede variar, pero la etapa de congelación dura normalmente 0,25-5 h. Después de la congelación, el producto congelado obtenido en la etapa de congelación puede almacenarse a una temperatura de refrigeración durante un periodo de tiempo hasta la siguiente etapa de secado a presión reducida.
La etapa de secado a presión reducida a la que se somete el producto congelado obtenido en dicha etapa de congelación puede dividirse en una etapa de secado primario (sublimación) y una etapa de secado secundario (deshumidificación). La etapa de secado primario se realiza, como es típico, a presión reducida, y aunque la temperatura que va a usarse no puede especificarse porque se ve afectada por las concentraciones del compuesto (I) y la presente sal, se ajusta preferiblemente a las condiciones en las que la temperatura del material no supera la temperatura de colapso del producto congelado. El tiempo de secado no puede especificarse porque varía dependiendo de la temperatura usada y la escala de producción, pero esta etapa puede durar normalmente de 2 h a 7 días, preferiblemente 5-72 h, mientras se monitorizan los cambios en la temperatura del material y el grado de vacío. La etapa de secado secundario se realiza, como es típico, a presión reducida, y puede realizarse a una temperatura de, por ejemplo, 10-60°C, preferiblemente 25-60°C. El tiempo de secado no puede especificarse porque varía dependiendo de la temperatura usada y la escala de producción, pero esta etapa puede durar normalmente 2-72 h, preferiblemente 5-20 h, mientras se monitorizan los cambios en la temperatura del material y el grado de vacío.
En la presente invención, para mejorar la eficacia de cristalización, pueden incorporarse una etapa de tratamiento térmico y una etapa de recongelación entre la etapa de congelación y la etapa de secado a presión reducida, que se describen anteriormente. La temperatura usada en el tratamiento térmico del producto congelado obtenido en dicha etapa de congelación se ve afectada por las concentraciones del compuesto (I) y la presente sal, pero esta etapa se realiza a una temperatura en la que el material permanece congelado, preferiblemente a de -40 a 0°C, y más preferiblemente de -20 a -4°C. El tiempo de tratamiento térmico no puede especificarse porque varía dependiendo de la temperatura usada y la escala de producción, pero esta etapa puede durar normalmente 0,5-72 h, preferiblemente 1-24 h. La temperatura usada en la etapa de recongelación a la que se somete el producto sometido a tratamiento térmico obtenido en dicha etapa de tratamiento térmico es normalmente de -60 a -10°C, preferiblemente de -50 a -10°C, más preferiblemente de -50 a -15°C. La velocidad de congelación puede variar, pero esta etapa dura normalmente de 0,25 a 5 horas. El producto recongelado obtenido en la etapa de recongelación se somete a dicha etapa de secado a presión reducida.
Cuando los cristales y las composiciones liofilizadas de la presente invención se usan como medicamento, pueden administrarse como tal (como componentes), o pueden administrarse como preparación medicinal convencional. Dicha preparación medicinal puede contener un aditivo farmacológicamente aceptable, tal como excipiente, lubricante, aglutinante, disgregante, emulsionante, estabilizante, agente aromatizante o diluyente, siempre que el aditivo no perjudique los efectos de la presente invención. Los ejemplos de la preparación medicinal incluyen comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, gránulos, gránulos finos, pastillas, suspensiones, emulsiones, preparaciones para absorción percutánea, supositorios, pomadas, lociones, inhaladores e inyecciones. Los cristales y las composiciones liofilizadas de la presente invención, así como la preparación medicinal, pueden administrarse por vía oral o parenteral (tal como administración intravenosa, administración intramuscular, administración intraperitoneal, administración percutánea, administración intratraqueal, administración intracutánea o administración subcutánea).
En la presente preparación medicinal, además del compuesto (I), pueden incorporarse un inhibidor de p-lactamasa, antibióticos de p-lactama. Los ejemplos de lo que puede incorporarse incluyen piperacilina, ampicilina, bencilpenicilina, cefoperazona, cefazolina, cefalotina, cefotiam, cefminox, cefmetazol, flomoxef, cefodizima, cefotaxima, ceftriaxona, cefmenoxima, latamoxef, ceftazidima, cefepima, cefozoprano, cefpiroma, aztreonam, imipenem, doripenem, panipenem, biapenem, meropenem, y sus sales y solvatos farmacológicamente aceptables.
Pueden incorporarse en las presentes inyecciones, cuando sea apropiado, cualquier aditivo que puede añadirse generalmente a inyecciones. Los ejemplos de lo que puede incorporarse con el fin de ajustar el pH incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácido fosfórico, y sales de los mismos, ácidos orgánico tales como ácido cítrico, ácido mélico, ácido tartárico y ácido succínico, y sales de los mismos, aminoácidos tales como arginina, alanina, ácido aspártico, histidina y glicina, y bases tales como hidróxido de sodio y bicarbonato de sodio. Los ejemplos de lo que puede incorporarse con el fin de ajustar la presión osmótica incluyen glucosa, manitol, xilitol, sorbitol, sacarosa, lactosa, maltosa, trehalosa y dextrano. Además, los ejemplos de lo que puede incorporarse con el fin de mejorar la solubilidad incluyen polioles, tales como polietilenglicol y glicerina, y tensioactivos, tales como polisorbatos, sesquioleato de sorbitano, polioxietilen-polioxipropilenglicoles y aceites de ricino hidrogenados con polioxietileno.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos describen realizaciones de la presente invención en términos concretos.
Ejemplo 1. Composición liofilizada de compuesto (I)
Ejemplo 1a
Se disolvieron 700 mg de compuesto (I) y 126,1 mg de cloruro de sodio (calidad especial, adquirido de Nacalai Tesque) en agua destilada y se ajustó el peso total hasta 7 g. Se filtró la disolución a través de un filtro de membrana de 0,20 |im (MILLEX (marca comercial) LG SLLGH13NH; Merck Millipore) y se colocó en una cantidad de 1 g en un vial de vidrio de 5 ml, y luego se tapó a medias con un tapón de caucho. Se colocó el vial lleno con la disolución en el interior de un liofilizador (DFM-05B-S; ULVAC) y se enfrió a presión atmosférica durante 1 hora, con la temperatura del estante del liofilizador ajustada a 5°C. Después de eso, se disminuyó la temperatura del estante del liofilizador hasta -40°C en el plazo de 1 h, provocando de ese modo que se congelara la disolución, y se mantuvo esta temperatura durante 3 h. Posteriormente, se ajustó la presión en el interior del liofilizador a 10 Pa, y se aumentó la temperatura del estante del liofilizador hasta -10°C en el plazo de 6 h, después de lo cual se mantuvo este estado durante 30 h. A continuación se ajustó la presión en el interior del liofilizador por debajo de 10 Pa, se aumentó la temperatura del estante del liofilizador hasta 25°C en el plazo de 7 h y se mantuvo este estado durante 15 h. Tras finalizar el secado, se devolvió a la presión en el interior del liofilizador hasta presión atmosférica usando gas de nitrógeno y se tapó por completo con un tapón de caucho. Se extrajo el vial del liofilizador y se enroscó una tapa de aluminio para obtener una composición liofilizada en la que el compuesto (I) es la forma cristalina I.
Ejemplo 1b
Se disolvieron 600 mg de compuesto (I) y 129,7 mg de cloruro de sodio en agua destilada y se ajustó el peso total hasta 6 g. Se filtró la disolución a través de un filtro de membrana de 0,20 |im (MILLEX (marca comercial) LG SLLGH13NH; Merck Millipore) y se colocó en una cantidad de 1 g en un vial de vidrio de 5 ml, y luego se tapó a medias con un tapón de caucho. Se colocó el vial lleno con la disolución en el interior de un liofilizador (Console 12-3-ST-CR; VirTis) y se enfrió a presión atmosférica durante 1 hora, con la temperatura del estante del liofilizador ajustada a 5°C. Después de eso, se disminuyó la temperatura del estante del liofilizador hasta -40°C en el plazo de 2,5 h, provocando de ese modo que se congelara la disolución, y se mantuvo esta temperatura durante 1 hora. Posteriormente, se aumentó la temperatura del estante del liofilizador hasta -4°C en el plazo de 0,5 h, y se mantuvo esta temperatura durante 15 h. A continuación se disminuyó la temperatura del estante del liofilizador hasta -40°C en el plazo de 2 h, provocando de ese modo que se congelara de nuevo la disolución, y se mantuvo esta temperatura durante 0,5 h. Posteriormente, se ajustó la presión en el interior del liofilizador por debajo de 10 Pa, se aumentó la temperatura del estante del liofilizador hasta -10°C en el plazo de 0,5 h y se mantuvo este estado durante 20 h. A continuación se elevó la temperatura del estante del liofilizador hasta 25°C en el plazo de 0,5 h y se mantuvo este estado durante 3 h. Tras finalizar el secado, se devolvió a la presión en el interior del liofilizador hasta presión atmosférica y se tapó por completo con un tapón de caucho. Se extrajo el vial del liofilizador y se enroscó una tapa de aluminio para obtener una composición liofilizada en la que el compuesto (I) es la forma cristalina I.
Ejemplo 2. Forma cristalina I del compuesto (I)
Ejemplo 2a
Se disolvió 1,0 g de la forma cristalina III del compuesto (I) en 10 ml de agua desionizada. Se añadieron 0,18 g de cloruro de sodio a la disolución obtenida y se disolvieron en la misma a temperatura ambiental. Se enfrió esta disolución hasta 0°C y luego se filtró finamente. Al filtrado se le añadió gota a gota 45 ml de isopropanol enfriado a lo largo de 1 h, seguido por agitación durante la noche. Se aislaron los cristales resultantes y se secaron a presión reducida a temperatura ambiental durante 0,5 h para proporcionar 0,82 g de cristales de compuesto (I) (rendimiento = 82,0%, forma cristalina I).
Ejemplo 2b
Después de disolver 1,71 g de cloruro de sodio en 100 ml de agua desionizada, se añadieron 10 g de compuesto (I) y se disolvieron a temperatura ambiental. Se enfrió esta disolución hasta 0-5°C y se filtró finamente. A continuación, al filtrado se le añadieron 50 mg (0,5% en peso) de la forma cristalina I del compuesto (I) obtenida en el ejemplo 2a y se agitó durante 1 hora a 0-5°C. Se añadieron 500 ml de isopropanol enfriado gota a gota a lo largo de 1 h, se agitó durante la noche y luego se aislaron los cristales. Se secaron los cristales obtenidos a presión reducida a temperatura ambiental durante 0,5 h para proporcionar 9,53 g de cristales de compuesto (I) (rendimiento = 94,8%, forma cristalina I).
Ejemplo comparativo 1. Composición liofilizada de compuesto (I)
Se preparó este ejemplo comparativo usando el mismo procedimiento que el ejemplo 1, excepto que no se incorporó cloruro de sodio. Específicamente, se disolvieron 700 mg de compuesto (I) en agua destilada y se ajustó el peso total hasta 7 g, y a continuación se siguió el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 1a. Como resultado, se obtuvo una composición liofilizada en la que el compuesto (I) es amorfo.
Ejemplo comparativo 2 Forma cristalina I del compuesto (I) (método de producción que usa una purificación en columna de resina o gel de octadecilsílice)
Ejemplo comparativo 2a
Se enfrió con hielo un tampón de acetato 0,5 M (pH 5,5, 35 ml), y a esto se le añadieron compuesto (I) (36 g) y disolución acuosa enfriada de hidróxido de sodio 5 M alternativamente para ajustar el pH hasta 5,5. Se sometió la mezcla a cromatografía en columna de gel de octadecilsílice (3,6 l) y se eluyó con agua. Se recogieron fracciones activas y se concentraron a presión reducida con un baño de agua de 35°C. Se secaron los cristales precipitados a vacío durante la noche. Se pulverizaron 2,10 g de los cristales resultantes, ya continuación se añadió isopropanol/agua (19/1, 13 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a 0°C durante 1 h. Se filtró la suspensión, seguido por lavado con isopropanol/agua enfriado (19/1, 80 ml). Se secaron los cristales resultantes a vacío para proporcionar 1,68 g de la forma cristalina I del compuesto (I) (rendimiento del 80%). Pico endotérmico de DSC: 111°C. Solubilidad en una disolución acuosa de isopropanol al 60%: 0,44% (10°C), 0,48% (20°C).
Ejemplo comparativo 2b
Se disolvió compuesto (I) (4,253 g netos) en un tampón de fosfato 0,2 M (pH 6,5, 73 ml) y se ajustó el pH hasta 5,5, seguido por dilución con agua (20 ml). Se concentró la mezcla hasta 130 ml, se sometió a purificación con resina (SP207, 260 ml) y se eluyó con agua (238 ml) y una disolución acuosa de isopropanol al 10% (780 ml). Se recogieron las fracciones activas y se concentraron hasta 30 ml a presión reducida. A esto se le introdujo carbón activo (Seisei Shirasagi, 87 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Se eliminó por filtración el carbón activo con un filtro de membrana y se sometió el filtrado a liofilización para proporcionar 4,07 g de compuesto (I) en una forma amorfa (rendimiento del 95,7%). Se disolvió este compuesto (I) amorfo (0,2 g) en agua (0,8 ml) y se le añadió a la disolución isopropanol (1,2 ml) y se sembró con la forma cristalina I (ejemplo comparativo 2a, 1 mg) a temperatura ambiente, seguido por agitación con una barra de agitación durante 3 h. Se filtraron los cristales precipitados y se secaron para proporcionar 0,1 g de la forma cristalina I del compuesto (I) (rendimiento del 50%).
Ejemplo comparativo 2c
Se añadieron alternativamente compuesto (I) (2,113 g netos) y un tampón de fosfato 0,2 M (pH 6,5, 73 ml) y se ajustó el pH hasta 4,6, seguido por dilución con agua (27 ml). Se concentró la mezcla hasta 80 ml a presión reducida y a continuación se ajustó el pH hasta 5,4 con un tampón de fosfato 0,2 M (pH 6,5, 16 ml), seguido por dilución con agua (48 ml). Se sometió la mezcla a purificación con resina (SP207, 240 ml) y se eluyó con agua (276 ml) y una disolución acuosa de isopropanol al 10% (720 ml). Se recogieron las fracciones activas y se concentraron a presión reducida hasta 12 ml. A esto se le añadió carbón activo (Seisei Shirasagi, 40 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Se eliminó por filtración el carbón activo a través de un filtro de membrana, seguido por dilución con agua hasta 14 ml. Se sembró la disolución acuosa con la forma cristalina I (ejemplo 2b, 6 mg), se agitó con una barra de agitación a temperatura ambiente. A la suspensión resultante se le añadió gota a gota isopropanol (84 ml) a lo largo de 1 hora. Tras finalizar la adición gota a gota, se agitó la mezcla durante 3 horas. Se filtraron los cristales precipitados y se secaron para proporcionar 1,834 g de la forma cristalina I del compuesto (I) (rendimiento del 86,8%). Contenido de agua: 5,37%, contenido de producto anhidro: 95,3%, razón de área de HPLC del 99,3%.
Ejemplo de prueba 1. Mediciones de difracción de rayos X en polvo
Se realizaron mediciones de difracción de rayos X en polvo para las composiciones liofilizadas obtenidas en los ejemplos 1a y 1b y el ejemplo comparativo 1, los cristales obtenidos en los ejemplos 2a y 2b y en los ejemplos comparativos 2a-2c y cloruro de sodio usando un difractómetro de rayos X en polvo (RINT2200; Rigaku) en las siguientes condiciones.
<Condiciones de la medición>
Rayos X : Cu (40 kV, 40 mA)
Rotación de la muestra : 60 rpm
Ranura de divergencia 0,5°
Ranura de dispersión 0,5°
Ranura de recepción : 0,3 mm
Ranura de recepción del monocromador 0,8 mm
Ancho del muestreo : 0,02°
Detector : contador de centelleo
Velocidad de barrido 1°/min
Intervalo de barrido
Los difractogramas de rayos X para los ejemplos 1a, 1b y 2b, el ejemplo comparativo 1 y cloruro de sodio se muestran en las figuras 1-5, respectivamente. Las composiciones liofilizadas obtenidas en los ejemplos 1a y 1b fueron cristalinas mientras que la composición liofilizada obtenida en el ejemplo comparativo 1 fue amorfa. Además, se confirmó que los cristales del ejemplo 2b eran la forma cristalina I del compuesto (I) en vista de su difractograma de rayos X. Probablemente, se confirmó que los cristales del ejemplo 2a y los ejemplos comparativos 2a-2c también eran la forma cristalina I del compuesto (I) en vista de sus difractogramas de rayos X, pero no se mostraron los datos.
Teniendo en cuenta que se obtuvo la misma forma cristalina I del compuesto (I) en cualquiera de los ejemplos 2a y 2b así como en los ejemplos comparativos 2a-2c, se demostró que la forma cristalina I puede producirse de manera predominante mediante cristalización a partir de una disolución acuosa que contiene cloruro de sodio sin someterse a purificación con cromatografía en columna de gel de octadecilsílice o resina realizada en los ejemplos comparativos 2a-2c.
Se observó un pico a 31-32° en los difractogramas de rayos X para los ejemplos 1a y 1b, pero el pico estaba ausente en el ejemplo 2b. Teniendo en cuenta que se observó un pico a 31-32° en el difractograma de rayos X para el cloruro de sodio (figura 5), se entiende que este pico era debido al cloruro de sodio contenido en las composiciones liofilizadas. Dado que se liofiliza una disolución acuosa que contiene el compuesto (I) y la presente sal en la presente invención, la composición liofilizada obtenida contiene obviamente la sal. Dado que el espectro, excepto el pico a 31-32° del difractograma de rayos X para los ejemplos 1a y 1b, coincide con el espectro del ejemplo 2b, se confirmó que los cristales obtenidos en los ejemplos 1a y 1b también eran la forma cristalina I. Por el contrario, después de comprobar las cantidades de ion sodio e ion cloruro contenidos en la forma cristalina I obtenida en el ejemplo 2b con cromatografía iónica, ambas cantidades eran del 0,1% o menos.
En la presente invención, aunque el compuesto (I) se cristaliza a partir de una disolución acuosa que contiene el compuesto (I) y la presente sal, se confirmó que los cristales obtenidos de compuesto (I) no contienen la sal.
Ejemplo de prueba 2. Evaluación de la estabilidad
Se sometieron los cristales obtenidos en los ejemplos 1a y 1b y la composición liofilizada amorfa obtenida en el ejemplo comparativo 1 a pruebas de tensión a 60°C (2 semanas y 1 mes) usando una cámara de prueba de temperatura y humedad (LH20-12M; Nagano Science), y a continuación se midieron las sustancias relacionadas mediante HPLC en las siguientes condiciones.
<Condiciones de la prueba>
Columna : Waters Atlantis dC18, 5 |im, 4,6 x 250 mm
Temperatura de la columna : mantenida constante a 35°C
Volumen de inyección : 5 |il
Detector : fotómetro de absorción UV (longitud de onda medida: 210 nm) Fase móvil A : se disolvieron 1,32 g de hidrogenofosfato de diamonio en 900 ml de agua, a lo que se añadió ácido fosfórico para ajustar el pH hasta 3,0, y se ajustó el volumen total hasta 1000 ml con agua.
Fase móvil B : acetonitrilo para cromatografía de líquidos
Programa de gradiente : se controló la razón de mezclado de las fases móviles A y B para que m i r l i i n m n r .
Figure imgf000009_0001
Velocidad de flujo 1,0 ml/min
Tiempo de retención del compuesto (I) aproximadamente 6,5 min
Tiempo de medición 30 min
Los cambios en la cantidad total de sustancias relacionadas para cada muestra se mostraron en la tabla 2. Las composiciones liofilizadas cristalinas contenían cantidades inferiores de sustancias relacionadas en el estado inicial que la composición liofilizada amorfa. Además, después de las pruebas de tensión, hubo un aumento considerable de la cantidad de sustancias relacionadas presentes en la composición liofilizada amorfa, mientras que los aumentos de las cantidades de sustancias relacionadas fueron inferiores para las composiciones liofilizadas cristalinas. Estos resultados confirmaron que convertir el compuesto (I) en una composición liofilizada cristalina usando un método de la presente invención produce una mejora notable en la estabilidad en almacenamiento.
[Tabla 2]
Figure imgf000010_0003
Ejemplo de referencia 1. Método para producir compuesto (I)
Ejemplo de referencia 1a
{2-[({[(2S,5R)-6-benciloxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]etil}carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000010_0001
Se enfrió una disolución de ácido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico (4,80 kg, 17.373 mol) en acetato de etilo deshidratado (62 l) hasta -30°C, a lo que se le añadieron gota a gota cloroformiato de isobutilo (2,52 kg) y luego trietilamina (1,85 kg), y se agitó a -30°C durante 15 min. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución de 2-(aminooxi)etilcarbamato de ferc-butilo en acetato de etilo deshidratado (el 15% en peso, 23,45 kg) a lo largo de 30 min (se lavó el residuo con 2 l de acetato de etilo deshidratado), y se aumentó la temperatura hasta 0°C a lo largo de 1 h. Se lavó la mezcla secuencialmente con una disolución de ácido cítrico al 8% de (65 l), una disolución de bicarbonato de sodio al 5% (60 l) y agua (60 l), y se concentró hasta 24 l. Se realizó dos veces una etapa de adición de acetato de etilo (24 l) a la mezcla concentrada, seguido por concentración hasta 24 l para el desplazamiento de disolvente y, a la disolución concentrada resultante se le añadieron acetato de etilo (29 l) y hexano (72 l) y se agitó durante la noche. A la mezcla, se le añadió hexano (82 l) gota a gota y se agitó durante 2 h. Se separaron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con hexano y se secaron a vacío para dar 5,51 kg del compuesto del título (rendimiento del 76%).
HPLC:COSMOSIL 5C18 MS-II 4,6x150 mm, tampón de fosfato 33,3 mM/MeCN = 50/50, 1,0 ml/min, UV 210 nm, TR de 4,4 min; 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 81,44 (s, 9H), 1,56-1,70 (m, 1H), 1,90-2,09 (m, 2H), 2,25-2,38 (m, 1H), 2,76 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,03 (d a, J = 11,6 Hz, 1H), 3,24-3,47 (m, 3H), 3,84-4,01 (m, 3H), 4,90 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,44 (s a, 1H), 7,34-7,48 (m, 5H), 9,37 (s a, 1H); EM m/z 435 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 1b
{2-[({[(2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]etil}carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000010_0002
A una disolución de{2-[({[(2S,5R)-6-benciloxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]etil}carbamato de ferc-butilo (5,52 kg, 12.705 mol) en metanol (85 l), se le añadió un catalizador de paladio al 10%-carbono (50% de agua, 0,55 kg) y se agitó bajo una presión de hidrógeno (0,1 MPa) durante 1 h. Se filtró el catalizador y se lavó el sólido con metanol (25 l). Se combinaron el filtrado y el lavado y se concentraron a presión reducida hasta 39 l a una temperatura de disolución por debajo de 10°C. Se realizó dos veces una etapa de adición de acetonitrilo (44 l) a la mezcla concentrado, seguido por concentración hasta 39 l a una temperatura de disolución por debajo de 10°C para el desplazamiento de disolvente, y se enfrió la mezcla hasta 0°C y se agitó durante la noche. Se separaron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con acetonitrilo (24 l) y se secaron a vacío para dar 3,63 kg del compuesto del título (rendimiento del 83%).
HPLC:COSMOSIL 5C18 MS-II 4,6x150 mm, tampón de fosfato 33,3 mM/MeCN = 75/25, 1,0 ml/min, UV 210 nm, TR 3,9 min; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 81,44 (s, 9H), 1,73-1,83 (m, 1H), 1,86-1,99 (m, 1H), 2,01-2,12 (m, 1H), 2,22 (dd a, J = 15,0, 7,0 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,12 (d a, J = 12,0 Hz, 1H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,68-3,71 (m, 1H), 3,82-3,91 (m, 3H); EM m/z 345 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 1c
{2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]etil}carbamato de tetrabutilamonio y ferc-butilo
Figure imgf000011_0001
A acetonitrilo (51 l) se le añadieron secuencialmente agua (51 ml), {2-[({[(2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]etil}carbamato de ferc-butilo (3,53 kg, 10.251 mol), complejo de trióxido de azufre-piridina (3,95 kg) y 2,6-lutidina (2,21 kg), y se agitó a 35-45°C durante la noche. Se filtró la mezcla para retirar la materia insoluble, se lavó el sólido con acetonitrilo (11 l) y se combinaron el filtrado y el lavado y se concentraron hasta 17 l. Se enfrió la disolución concentrada hasta por debajo de 10°C, a la que se le añadieron una disolución acuosa de dihidrogenofosfato de sodio al 9% (60 l) y acetato de etilo (113 l) para efectuar la separación de fases, y se extrajo de nuevo la fase orgánica con una disolución acuosa de dihidrogenofosfato de sodio al 9% (11 l). A la fase acuosa obtenida se le añadieron acetato de etilo (113 l), una disolución acuosa de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio al 30% (12,87 kg) y una disolución acuosa de dihidrogenofosfato de sodio al 37% (56,5 kg), y se agitó durante 15 minutos. Se separó la fase orgánica, se lavó con una disolución acuosa de dihidrogenofosfato de sodio al 20% (60 l), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (2,5 kg), se filtró y luego se concentró a presión reducida. Se disolvieron en acetato de etilo los cristales del compuesto del título depositados en la disolución concentrada y se ajustó el volumen total hasta 20 l para producir 32,55 kg de una disolución del compuesto del título en acetato de etilo (6,25 kg netos, rendimiento del 92%). Se usó esta disolución en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo de referencia 1d
Compuesto (I) en bruto
Figure imgf000011_0002
Se enfrió una disolución de {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]etil}carbamato de tetrabutilamonio y ferc-butilo (788 g, 467,1 g netos, 0,701 mol) en diclorometano (934 ml) hasta -20°C en una corriente de nitrógeno, a lo que se le añadió ácido trifluoroacético (934 ml) gota a gota a lo largo de 15 min, y se elevó la temperatura hasta 0°C, seguido por agitación durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -20°C, a la que se le añadió diisopropil éter (4,17 l) gota a gota, después de lo cual se elevó la temperatura de la mezcla hasta -6°C, seguido por agitación durante 1 h. Se filtró el precipitado, se lavó mediante suspensión en diisopropil éter (2 x 1 l) y se secó a vacío el sólido húmedo para dar 342,08 g del compuesto del título (222,35 g netos, rendimiento del 98%, razón de área de HPLC del 96,1%, Ce /TFA del 27% en moles).
Ejemplo de referencia 1e
Se enfrió tampón de fosfato 0,2 M (pH 6,5, 7,2 l) hasta por debajo de 10°C, a lo que se le añadieron alternativamente en porciones (2S,5R)-N-(2-aminoetoxi)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (el compuesto (I) en bruto en el ejemplo de referencia 1d, 1,2 kg netos) y tampón de fosfato 0,2 M helado (pH 6,5, 3,5 l) mientras se agitaba de una manera en la que el pH permanecía entre 4,2 y 4,8, y se ajustó el pH final a 4,6. Se diluyó la mezcla con agua (19,3 l) (cantidad total de 30 l) y se concentró hasta 24 l a presión reducida a temperaturas de disolución por debajo de 18°C. Después de ajustar el pH de la disolución concentrada a 5,4 con tampón de fosfato 0,2 M (pH 6,5, 2,4 l), se diluyó la disolución concentrada con agua hasta 43,2 l y se purificó usando una resina (Sepabeads SP207, 75 l), en la que se usaron agua (83 l) y una disolución acuosa de isopropanol al 10% para la elución, y se recogieron las fracciones activas. Se combinaron las fracciones activas (33 l), se concentraron hasta 7,2 l a temperaturas de disolución por debajo de 15°C, a lo que se le añadió carbón activo (24 g), seguido por agitación durante 30 min. Se eliminó por filtración el carbón activo a través de un filtro de membrana y se lavó con agua (0,4 l x 2). Se combinaron el filtrado y el lavado y, después de ajustar la temperatura de la disolución a 20-25°C, se inoculó la forma cristalina III (3,6 g) obtenida según un método mencionado en el ejemplo 7a del documento JP-B-1985-19759. A la mezcla, se le añadió isopropanol (50,4 l) gota a gota a lo largo de 1 h y se agitó durante la noche. Se filtraron los cristales depositados, se lavaron con isopropanol (4,8 l) y se secaron a vacío hasta que la temperatura de los cristales húmedos alcanzó 20°C, para producir 1,17 kg de la forma cristalina III del compuesto (I) (rendimiento del 90%).
Aplicabilidad industrial
Según la presente invención, pueden producirse fácilmente cristales, especialmente una forma monocristalina, y en particular la forma cristalina I estable del compuesto (I), a escala industrial y, además, la presente invención proporciona una composición liofilizada de compuesto (I), y especialmente una forma monocristalina, y en particular la forma cristalina I del mismo, que tiene una buena estabilidad en almacenamiento y, por tanto, proporciona un método útil para producir, por ejemplo, inyecciones de compuesto (I).

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Procedimiento para producir cristales de un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000013_0001
    que comprende cristalizar el compuesto a partir de una disolución acuosa que contiene el compuesto y una sal seleccionada de sales inorgánicas que pueden añadirse a una inyección parenteral, bromuro de tetrabutilamonio, acetato de sodio, citrato de sodio, tartrato de sodio, glutamato de sodio y tartrato de potasio y sodio.
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que se produce la forma cristalina I del compuesto que tiene picos característicos que aparecen a un espaciado reticular (d) de 7,34, 5,66, 5,53, 5,30, 5,02, 4,66, 4,37, 4,28, 4,06, 3,68, 3,62, 3,47, 3,36, 3,30, 3,16, 3,11, 3,03, 2,99 y 2,50 A en el espectro de difracción de rayos X en polvo.
  3. 3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que la disolución acuosa que contiene el compuesto y una sal se obtiene disolviendo la sal en una disolución acuosa del compuesto.
  4. 4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el compuesto se cristaliza añadiendo un disolvente malo a la disolución acuosa que contiene el compuesto y una sal.
  5. 5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el disolvente malo es un alcohol.
  6. 6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el compuesto se cristaliza sometiendo la disolución acuosa que contiene el compuesto y una sal a liofilización.
  7. 7. Procedimiento para producir una composición liofilizada que comprende un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000013_0002
    que comprende cristalizar el compuesto mediante el procedimiento según la reivindicación 1.
  8. 8. Procedimiento para producir una composición liofilizada que comprende un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000013_0003
    que comprende cristalizar el compuesto sometiendo una disolución acuosa que contiene el compuesto y una sal seleccionada de sales inorgánicas que pueden añadirse a una inyección parenteral, bromuro de tetrabutilamonio, acetato de sodio, citrato de sodio, tartrato de sodio, glutamato de sodio y tartrato de potasio y sodio a liofilización.
  9. 9. Procedimiento según la reivindicación 7 u 8, en el que se produce el compuesto que se cristaliza para dar la forma cristalina I que tiene picos característicos que aparecen a un espaciado reticular (d) de 7,34, 5,66, 5,53, 5,30, 5,02, 4,66, 4,37, 4,28, 4,06, 3,68, 3,62, 3,47, 3,36, 3,30, 3,16, 3,11, 3,03, 2,99 y 2,50 A en el espectro de difracción de rayos X en polvo.
  10. 10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en el que la disolución acuosa que contiene el compuesto y una sal se obtiene disolviendo la sal en una disolución acuosa del compuesto.
  11. 11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6-10, en el que no se realiza ningún tratamiento térmico ni ninguna recongelación de un producto congelado.
  12. 12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que la sal es cloruro de sodio.
  13. 13. Composición liofilizada que comprende cristales de un compuesto de fórmula (I)
    Figure imgf000014_0001
    y una sal seleccionada de sales inorgánicas que pueden añadirse a una inyección parenteral, bromuro de tetrabutilamonio, acetato de sodio, citrato de sodio, tartrato de sodio, glutamato de sodio y tartrato de potasio y sodio.
  14. 14. Composición liofilizada según la reivindicación 13, en la que se produce el cristal del compuesto que es la forma cristalina I que tiene picos característicos que aparecen a un espaciado reticular (d) de 7,34, 5,66, 5,53, 5,30, 5,02, 4,66, 4,37, 4,28, 4,06, 3,68, 3,62, 3,47, 3,36, 3,30, 3,16, 3,11, 3,03, 2,99 y 2,50 A en el espectro de difracción de rayos X en polvo.
  15. 15. Composición liofilizada según la reivindicación 13 ó 14, en la que la sal es cloruro de sodio.
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