ES2228848T3 - Formas hidratadas y cristalinas de un compuesto de acido neuraminico. - Google Patents
Formas hidratadas y cristalinas de un compuesto de acido neuraminico.Info
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Abstract
Una forma cristalina de un hidrato de un compuesto de fórmula (I) o de un hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I): **(Fórmula)**
Description
Formas hidratadas y cristalinas de compuesto
ácido neuramínico.
La presente invención se refiere a un hidrato del
compuesto de ácido neuramínico de fórmula (I) que exhibe una
excelente actividad inhibidora sialidasa y a su forma cristalina; a
las composiciones farmacéuticas (en particular a un agente
anti-gripal) que contiene dicho hidrato o dicha
forma cristalina como ingrediente activo; al uso de dicho hidrato o
dicha forma cristalina en la preparación de dicha composición
farmacéutica; o a un método para la prevención o el tratamiento de
enfermedades (particularmente gripe), que comprende administrar una
cantidad efectiva farmacéutica de dicho hidrato o dicha forma
cristalina a un animal de sangre caliente (particularmente un
humano) en respuesta a su prevención o su tratamiento.
Se ha divulgado el compuesto de ácido neuramínico
de fórmula (I) (referido más adelante como Compuesto (I)) en la
especificación de la aplicación de la patente Japonesa con número
de publicación Hei-10-330373. El
compuesto (I) exhibe una excelente actividad inhibidora sialidasa y
se esperaría que fuera un agente útil para el tratamiento y la
prevención de la gripe. Sin embargo, en el uso práctico del
Compuesto (I) como agente farmacéutico se requiere estabilidad en el
almacenamiento y facilidad de manipulación.
Los inventores han hecho un gran esfuerzo para
estudiar el Compuesto (I) y han encontrado que los hidratos del
Compuesto (I) son una forma cristalina con una excelente
estabilidad. La forma cristalinas de los hidratos del Compuesto (I)
tienen mayor estabilidad de almacenamiento y una manipulación más
fácil que la sal del ácido trifluoroacético de Compuesto (I)
divulgado en el Ejemplo 35 de la especificación de la aplicación de
la patente Japonesa con número de publicación
Hei-10-330373. Han encontrado que
las formas cristalinas de los hidratos del Compuesto (I) son
medicamentos prácticamente útiles y han completado esta
invención.
La presente invención comprende:
(1) Una forma cristalina de un hidrato de un
compuesto de fórmula (I) o de su sal farmacéuticamente
aceptable:
(2) Una forma cristalina de acuerdo con (1) en
qué dicha forma cristalina es una forma cristalina de un hidrato
del compuesto de fórmula (I).
(3) Una forma cristalina de acuerdo con (1) o (2)
en qué la forma cristalina es un hidrato del compuesto de fórmula
(I), el cuál tiene un número de picos principales a las distancias
reticulares de 4.0, 4.4, 4.7, 7.5 y 10.2 angstroms determinados
mediante difracción por rayos X mediante el método de polvo
utilizando la radiación K alfa del cobre.
(4) Una composición farmacéutica que contenga una
forma cristalina de acuerdo con cualquiera de (1) a (3) como
ingrediente activo.
(5) El uso de una forma cristalina de acuerdo con
cualquiera de la (1) a la (3) en la preparación de una composición
farmacéutica para la prevención o el tratamiento de las infecciones
virales.
(6) El uso de una forma cristalina de acuerdo con
(5) dónde dichas composiciones son para la prevención o el
tratamiento de la gripe.
La forma cristalina de la presente invención se
refiere a un sólido que presenta una disposición regular de los
átomos (o grupos de átomos) en una estructura tridimensional y que
repite la disposición. La forma cristalina es diferente de un
sólido amorfo que no presenta una disposición regular de los átomos
en una estructura tridimensional.
En general, se pueden producir las diferentes
formas cristalinas plurales (formas polimórficas) del mismo
compuesto dependiendo de las condiciones de cristalización
utilizadas. Estas distintas formas cristalinas tienen estructuras
tridimensionales distintas y tienen propiedades fisicoquímicas
distintas. La presente invención abarca formas cristalinas
individuales y mezclas de dos o más de las dichas formas
cristalinas.
El compuesto de fórmula (I) tiene un grupo
guanidino y un grupo carboxilo en la molécula y puede formar su sal
farmacéuticamente aceptable mediante la unión a un ácido o base no
tóxicos.
Los ejemplos de estas sales incluyen sales del
ácido hidrohalogénico como un hidrofluoruro, hidrocloruro,
hidrobromuro o hidroioduro; una sal de un ácido inorgánico como un
nitrato, perclorato, sulfato o fosfato; un alcansulfonato como un
metansulfonato, etansulfonato o trifluorometansulfonato;
arilsulfonatos como un benzensulfonato o
p-toluensulfonato; una sal de ácido orgánico como un
acetato, trifluoroacetato, citrato, tartrato, oxalato o maleato;
una sal de amino ácido como sal de glicina, sal de lisina, sal de
arginina, sal de ornitina, sal de ácido glutámico o sal de ácido
aspártico; una sal de metal alcalino como una sal de litio, sal de
sodio o sal de potasio; una sal de metal alcalinotérreo como una
sal de calcio o una sal de magnesio; una sal de metal como una sal
de aluminio, sal de hierro, sal de zinc, sal de cobre, sal de
níquel o sal de cobalto; una sal de amina orgánica o de amonio
orgánico como una sal de amonio, sal de
t-octilamina, sal de dibenzilamina, sal de
morfolino, sal de glucosamina, sal de etilendiamina, sal de
guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de
diciclohexilamina, sal de procaina, sal de etanolamina, sal de
dietanolamina, sal piperazina o sal de tetrametilamonio;
preferentemente una sal de metal alcalino como una sal de litio,
sal de sodio o sal de potasio; una sal de ácido orgánico como un
acetato o trifluoracetato; o una sal de ácido inorgánico como un
hidrocloruro o sulfato.
Cuando el compuesto (I) o su sal
farmacéuticamente aceptable se dejan abiertos a la atmósfera o se
mezclan con agua o un solvente, pueden absorber agua o un solvente
para formar un hidrato o un solvato.
Las formas cristalinas del Compuesto (I) de la
presente invención abarcan las formas cristalinas del de los
hidratos del compuesto de fórmula (I), las formas cristalinas de
los hidratos de las sales farmacéuticamente aceptables del
compuesto (I). Entre las formas cristalinas del Compuesto (I), se
prefieren las formas cristalinas de los hidratos del compuesto de
fórmula (I).
Una forma cristalina que contiene el Compuesto
(I) es una forma cristalina que tiene picos principales a las
distancias reticulares de d=4.0, 4.4, 7.7, 7.5 y 10.2 angstroms
determinado por Difracción por rayos X mediante el método de polvo
utilizando la radiación K alfa del cobre (longitud de onda
\lambda=1.54 angstrom) en qué los picos principales tienen
intensidades de difracción relativas mayores que 80 basándose en la
intensidad relativa 100 del pico a una distancia reticular d=4.7
angstrom.
Además, en la Figura 1 de un patrón de difracción
por rayos X de polvo, el eje vertical indica la intensidad de
difracción en unidades de cuentas/segundo (cps) y el eje horizontal
indica el ángulo de difracción como el valor 2\theta. La
distancia reticular d se puede calcular en base a la ecuación
2dsin\theta=n\lambda(n=1).
Se puede preparar el compuesto de fórmula (I) o
su sal farmacéuticamente aceptable (I) mediante un método que se
divulga en la especificación de la aplicación de la patente
japonesa de número de publicación
Hei-10-330373 o mediante un método
similar al que se describe en la misma especificación.
Se pueden obtener las formas cristalinas del
Compuesto (I) a partir de una solución supersaturada. La solución
supersaturada se puede preparar mediante la disolución de un
compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable en un
solvente apropiado, ajustando el pH de la solución, concentrando la
solución de pH ajustada, añadiendo un solvente en el que el
Compuesto (I) sea ligeramente soluble a una solución de Compuesto
(I) en un solvente en el que el Compuesto (I) sea muy soluble.
La precipitación de los cristales tiene lugar
espontáneamente en el vaso de reacción o se puede empezar o
acelerar mediante la adición de una semilla cristalina, mediante
estimulación mecánica a través de uso de ondas ultrasónicas o
mediante la rascadura del interior del vaso de reacción.
Más concretamente, se puede preparar la forma
cristalina del Compuesto (I) (particularmente la forma cristalina
de un hidrato del compuesto de fórmula (I) o su sal
farmacéuticamente aceptable) mediante 1) si es necesario, ajustando
el pH de la solución acuosa del compuesto (I) o su sal
farmacéuticamente aceptable, 2) concentrando la solución, 3)
enfriando la solución concentrada para precipitar los cristales y
después 4) aislando los cristales.
Además, también se puede preparar la forma
cristalina del Compuesto (I) mediante 1) la purificación de una
solución que contiene el Compuesto (I) a través de una columna de
gel de sílice de fase reversa, 2) si es necesario, concentrando la
fracción eluída que contiene el Compuesto (I) 3) enfriando la
solución concentrada para precipitar los cristales y después 4)
aislando los cristales.
Se pueden purificar los cristales obtenidos
todavía más mediante recristalización o purificación con lodo.
La temperatura para la cristalización de la forma
cristalina del Compuesto (I) se encuentra preferentemente en el
rango entre 0 y 40ºC, más preferentemente entre 20 y 30ºC.
El pH para la cristalización de la forma
cristalina del Compuesto (I) se encuentra preferentemente en el
rango entre 4 y 9; más preferentemente entre 5 y 7, bajo el cuál el
hidrato del Compuesto (I) es ligeramente soluble en agua.
Los cristales obtenidos así se pueden aislar
mediante filtración, centrifugación o decantación. Los cristales
aislados, si es necesario, se pueden lavar con un solvente
apropiado.
Cuando la forma cristalina de un hidrato se lava,
se puede utilizar agua, etanol, isopropanol, acetona, acetato de
etilo, tolueno, acetonitrilo, acetato de metilo o éter; y
preferentemente agua, acetona, acetato de etilo o tolueno.
Los cristales aislados usualmente se secan en el
rango de entre 10 y 100ºC, preferentemente entre 30 y 50ºC hasta
que el peso de los cristales sea aproximadamente constante, si es
necesario, en la presencia se un agente secante como gel de sílice
o cloruro de calcio y bajo presión reducida.
Los cristales secos obtenidos de este modo,
pueden absorber humedad hasta que el peso de los cristales sea
aproximadamente constante bajo una humedad relativa de 20% a 90% a
una temperatura de entre 10 y 30ºC; preferentemente bajo una humedad
relativa de 50% a 80% a una temperatura de entre 20 y 30ºC.
Los eluentes que se utilizan en la purificación
de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable
mediante una columna de gel de sílice de fase reversa son agua,
acetona, acetonitrilo, metanol, etanol y sus mezclas;
preferentemente agua, metanol y sus mezclas.
Se puede utilizar gel de sílice de fase reversa,
la superficie del cual se modifica con residuos orgánicos como
grupos alquilos y preferentemente con grupos octadecilos.
Se puede efectuar la recristalización mediante
técnicas conocidas por aquellos especialistas en el campo de la
síntesis orgánica, como la adición de un solvente en el que el
Compuesto (I) es ligeramente soluble a una solución del Compuesto
(I) en un solvente en el que el Compuesto (I) es muy soluble para
precipitar cristales.
El solvente, que se utiliza en la
recristalización de cristales del Compuesto (I) y en que el
Compuesto (I) es muy soluble, incluye, por ejemplo, un alcohol como
metanol o etanol y preferentemente metanol.
El solvente, que se utiliza en la
recristalización de cristales del Compuesto (I) y en el que el
Compuesto (I) es ligeramente soluble, incluye, por ejemplo, agua,
hexano, éter de diisopropilo, metil éter de
t-butilo; preferentemente agua, hexano o éter de
diisopropilo; y más preferentemente agua o éter de
diisopropilo.
La purificación con lodo se refiere a una técnica
de purificación que comprende 1) suspender un compuesto en un
solvente apropiado, 2) remover la suspensión y después 3) aislar
los cristales.
El solvente utilizado en la purificación con lodo
de cristales de un hidrato incluye, por ejemplo, acetona, cetona de
metiletilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetonitrilo,
cloruro de metileno, tolueno, etanol, isopropanol,
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, agua,
hexano, éter de diisopropilo, éter o similares; preferentemente
acetona, cetona de metiletilo, acetato de metilo, acetato de etilo,
acetonitrilo, etanol o isopropanol; y más preferentemente acetona o
acetato de etilo.
Los cristales obtenidos mediante recristalización
o purificación con lodo se pueden asilar mediante un procedimiento
similar al que se ha descrito anteriormente.
Cuando se utilizan las formas cristalinas del
Compuesto (I) (particularmente un hidrato de un compuesto de
fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable) como medicamento,
preferentemente como un agente para el tratamiento o la prevención
de la gripe, dicha forma cristalina se puede administrar por si
misma o como mezcla de dichas formas cristalina con
excipiente(s), diluyente(s) farmacológicamente
apropiados. Las composiciones de acuerdo con la presente invención
pueden estar en unidades de formas de dosificación como comprimidos,
cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, inyecciones, ungüentos,
soluciones, suspensiones, aerosoles, troches o similares. Los
medicamentos de la presente invención se pueden administrar por vía
oral o por vía parental, preferentemente se pueden administrar de
tal forma que el Compuesto (I) se transmita directamente a los
pulmones o a las vías respiratorias (que contiene la cavidad oral y
nasal).
Se pueden preparar las composiciones
farmacéuticas de forma conocida mediante el uso de aditivos como
excipientes, agentes aglutinantes, agentes desintegradores, agentes
lubricantes, agentes estabilizadores, correctores, agentes de
suspensión, diluentes y solventes.
Un ejemplo de un excipiente incluye un derivado
del azúcar como lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, o sorbitol; un
derivado del almidón como almidón de maíz, almidón de patata,
almidón alfa, dextrina o almidón carboximetílico; un derivado de la
celulosa como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa poco
sustituida, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa de calcio o carboximetilcelulosa de sodio
reticulada; acacia; dextran; pululan; un derivado de silicato como
anhídrido de ácido silícico ligero, silicato de aluminio sintético
o aluminometasilicato de magnesio; un derivado de fosfato como
fosfato de calcio; un derivado de carbonato como carbonato de
calcio; un derivado de sulfato como sulfato de calcio; y
similares.
Un ejemplo de un agente aglutinante incluye los
excipientes descritos anteriormente; gelatina;
polivinilpirrolidona; macrogol; y similares.
Un ejemplo de un agente desintegrante incluye los
excipientes descritos anteriormente, un almidón modificado
químicamente o un derivado de celulosa como carmellosa sódica,
almidón de carboximetilo de sodio o polivinilpirrolidona
reticulada; y similares.
Un ejemplo de un agente lubricante incluye talco;
ácido esteárico; una sal de estearato de metal como estearato de
calcio o estearato de magnesio; sílice coloidal; esmegtita; una
cera como cera de abeja o espermaceti; ácido bórico; un glicol; un
derivado del ácido carboxílico como ácido fumárico o ácido adípico;
un carboxilato de sodio como benzoato sódico; un sulfato como
sulfato de sodio; leucina; un sulfato de laurilo como lauril
sulfato de sodio o lauril sulfato de magnesio; un derivado del
ácido silícico como anhídrido de ácido silícico o hidrato del ácido
silícico; derivados del almidón descritos para los excipientes; y
similares.
Un ejemplo de un agente estabilizador incluye un
éster de ácido para-hidroxibenzoico como
metilparaben o propilparaben; un derivado de alcohol como
clorobutanol, alcohol benzílico o alcohol fenetílico; cloruro de
benzalconio; un derivado de fenol como un fenol o cresol; timerosal;
anhídrido acético; ácido sórbico; y similares.
Un ejemplo de un corrector incluye un agente
endulcorante, un agente avinagrado, o agentes aromatizantes y
similares, los cuales se usan ordinariamente.
Un ejemplo de agentes de suspensión incluye
polisorbato 80, carboximetilcelulosa de sodio y similares.
Un ejemplo de solvente incluye agua, etanol,
glicerina o similares.
La dosis de la forma cristalina del Compuesto (I)
dependerá de factores como los síntomas, el peso corporal y la edad
del paciente. Un nivel de dosificación adecuado es de 0.1 mg
(preferentemente 1 mg) por día hasta 1000 mg (preferentemente 500
mg) por día. La forma cristalina del Compuesto (I) se puede
administrar como una única unidad de dosificación por día, o si se
desea, la dosificación se puede dividir en subunidades convenientes
administradas des de una a varias veces al día durante el día
dependiendo de los síntomas del paciente.
La presente invención se explicará más
detalladamente mediante los Ejemplos, los Ejemplos de formulación y
los Ejemplos de las pruebas.
(1) Se disolvió ansonato de
5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butiloxicarbonil)guanidino-9-O-octanoil-2,3,4,5-
tetradeoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiro
de difenilmetilo (3.46 g, 4.1 mmol), que es el compuesto que se
describe en el Ejemplo 35 (i) de la especificación de la aplicación
de la Patente Japonesa de publicación número Hei
10-330373, en una mezcla de cloruro de metileno (27
ml) y ácido trifluoroacético (14 ml), y la solución resultante se
removió a temperatura ambiente toda la noche. Después de remover,
la mezcla de reacción de concentró hasta sequedad mediante
evaporación en el vacío, y además el residuo se evaporó
repetidamente durante tres veces mediante azeotropía con tolueno (5
ml cada uno). El producto oleoso obtenido se disolvió en acetato de
etilo (10 ml), y la solución se vertió a una solución de hidrógeno
carbonato de sodio acuosa saturada (50 ml). Después de ajustar el
valor del pH de la solución resultante a 8.5 con un 20% de solución
de carbonato de sodio acuosa, la solución resultante se removió a
temperatura ambiente durante 3 horas, y después el valor del pH de
la solución se ajustó a 5.0 con ácido clorhídrico (3 ml). Después
de remover a temperatura ambiente durante 1 hora y bajo
enfriamiento con hielo durante 1 hora adicional sucesivamente, se
reunieron los cristales que aparecieron por filtración con succión
y se secaron en un secador de vacío a 50 grados C durante 10 horas.
Posteriormente, los cristales secos se mantuvieron en el aire
durante un día para conseguir los cristales del compuesto deseado
(0.97 g, 51% de rendimiento).
IR (KBr) nu max cm<-1>: 3412, 2929, 2856,
1676, 1401, 1320, 1285, 1205, 1137, 722.
Espectro RMN <1> H (400 MHz, CD3OD) delta
ppm: 5.88(1H, d, J=2.5 Hz), 4.45 (3H, m), 4.27 (1H, dd,
J=10.0 Hz, 10.0 Hz), 4.15 (1H, m), 3.47 (2H, m), 3.42 (3H, s), 2.37
(2H, t, J=7.4 Hz), 2.10 (3H, s), 1.31 (2H, m),
1.20-1.40 (8H, m), 0.85-0.95 (3H,
m).
Espectro de RMN <13>C (100 MHz, CD3OD)
delta ppm: 176.5, 173.7, 164.7, 158.9, 146.7, 108.7, 80.1, 78.0,
69.3, 66.8, 61.4, 52.4, 35.1, 32.8, 30.2, 30.1, 26.0, 23.7, 22.8,
14.4.
La Figura 1 es un patrón de difracción por rayos
X de polvo del producto cristalino del Ejemplo 1, el patrón de
difracción se obtiene mediante irradiación del producto cristalino
utilizando radiación K alfa de cobre (longitud de onda
\lambda=1.54 angstrom). En el patrón de difracción por rayos X de
polvo de la Figura 1, el eje vertical indica la intensidad de
difracción en unidades de cuentas/segundo(cps) y el eje
horizontal indica el ángulo de difracción como el valor
2\theta.
(2) El compuesto deseado también se preparó
mediante el siguiente método.
Se sometió la sal de trifluoracetato del ácido
5-acetamido-4-guanidino-9-O-octanoil-2,3,4,5-tetradeoxi-7-O-metil-D-glicero-D-
galacto-non-2-enopiranosónico
(3.0 g, 5.1 mmol), que es el compuesto descrito en el Ejemplo 35
(ii) de la especificación de la aplicación de la patente Japonesa
de número de publicación Hei 10-330373, a
cromatografía de columna de fase reversa (Cosmosil 75C18PREP 100 g,
Nacalai tesque) y se eluyó de la columna utilizando eluyentes
compuestos por metanol y agua (0:1 y después 1:1 y finalmente 2:1)
incrementando el contenido de metanol en el eluyente sucesivamente.
Se concentró la fracción que contenía el compuesto deseado al
vacío, y los cristales formados se reunieron mediante filtración por
succión y se secaron en un secador al vacío. Se mantuvieron los
cristales secos obtenidos al aire durante un día para conseguir los
cristales del compuesto deseado (1.2 g, 49% de rendimiento).
Las propiedades fisicoquímicas de los cristales
obtenidos anteriormente estaban de acuerdo con los cristales
obtenidos en (1).
Ejemplo de la prueba
1
En la prueba de estabilidad, se utilizaron los
cristales del compuesto (I) de la presente invención preparados en
el Ejemplo 1 y como referencia, el polvo amorfo (sal de
trifluoroacetato) del compuesto (I) descrito en el Ejemplo 35 de la
especificación de la aplicación de la Patente Japonesa de número de
Publicación Hei 10-330373. Estos compuestos se
almacenaron por separado a 40 grados C en un desecador con una
humedad relativa del 75% durante 56 días (8 semanas), y se midió el
contenido de estos compuestos en 14 (2 semanas), 28 (4 semanas) y 56
días (8 semanas) después de la iniciación del almacenamiento. En la
Tabla 1 se muestra la cantidad de los compuestos que quedaba (%) a
cada uno de los puntos de muestreo.
Además, también se almacenaron estos compuestos
por separado a 60 grados C en un desecador con gel de sílice
durante 56 días (8 semanas), y se midió el contenido de estos
compuestos de la misma forma que la que se describe más arriba. En
la Tabla 2 se muestra la cantidad de los compuestos que quedaba (%)
a cada uno de los punto de muestreo.
Se determinaron los contenidos de estos
compuestos cuantitativamente con cromatografía líquida de alta
precisión (HPLC), y se calculó la cantidad de los compuestos que
quedaban (%) a cada una punto de muestreo basándose en el contenido
inicial (100%) determinado inmediatamente antes del
almacenamiento.
A continuación se muestran las condiciones de
operación de la HPLC:
ODS (4.6 mm I.D. x 250 mm) (Chemicals Inspection
and Testing Institute)
Columna:
Fase móvil 0.1 mol/solución tampón de fosfato (pH
3): acetonitrilo = 7 : 3
Caudal: 1 ml/min
Detección a longitud de onda: 230 nm
Temperatura: 30 grados C
| Compuesto | Días después de la iniciación de la prueba de estabilidad | ||
| 14 días | 28 días | 56 días | |
| Cristales hidratados del compuesto (I) | 99.8% | 100.2% | 100.3% |
| Polvo amorfo del compuesto (I) | 38.5% | 27.2% | 10.2% |
Tal y como se muestra en la Tabla 1, la
estabilidad del polvo amorfo (sal de trifluoracetato) del compuesto
(I) a 40 grados C bajo condiciones de humedad era muy baja, y la
cantidad residual cantidad disminuyó hasta 10.2% después del
almacenamiento durante 56 días. Por el contrario, la cantidad
residual de los cristales (cristales hidratados) del compuesto (I)
bajo las mismas condiciones de almacenamiento era del 100%,
manifestando que la estabilidad de los cristales de la presente
invención es extremadamente alta.
| Compuesto | Días después de la iniciación de la prueba de estabilidad | ||
| 14 días | 28 días | 56 días | |
| Cristales hidratados del compuesto (I) | 99.9% | 100.6% | 99.6% |
| Polvo amorfo del compuesto (I) | 95.7% | 92.9% | 89.0% |
Basándose en los resultados de la Tabla 2, la
estabilidad del polvo amorfo (sal de trifluoracetato) del compuesto
(I) también era extremadamente bajo aún a 60 grados C bajo
condiciones secas, y la cantidad residual disminuyó hasta 89%
después del almacenamiento durante 56 días. Por el contrario, la
cantidad residual de los cristales (cristales hidratados) del
compuesto (I) bajo las mismas condiciones de almacenamiento era de
más del 99%, manifestando que la estabilidad de los cristales de la
presente invención es extremadamente alta.
Ejemplo de Formulación
1
La forma de dosificación líquida se prepara
mediante la disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 [10%
(en peso)], cloruro de benzalconio [0.04% (en peso)] y
fenetilalcohol [0.40% (en peso)] en agua purificada [89.56% (en
peso)].
Ejemplo de Formulación
2
La forma de dosificación líquida se prepara
mediante la disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 [10%
(en peso)], cloruro de benzalconio [0.04% (en peso)],
polietilenglicol 400 [10% (en peso)] y propilenglicol [30% (en
peso)] en agua purificada [39.96% (en peso)].
Ejemplo de Formulación
3
Los polvos se obtienen mediante la mezcla del
compuesto preparado en el Ejemplo 1 [40% (en peso)] y lactosa [60%
(en peso)].
Ejemplo de formulación
4
El Aerosol se obtiene mediante la mezcla del
compuesto preparado en el Ejemplo 1 [10% (en peso)], lecitina [0.5%
(en peso)], Flon 11 [34.5% (en peso)] y Flon 12 [55% (en
peso)].
Las formas cristalinas del Compuesto (I) [i.e. un
hidrato de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente
aceptable] de la presente invención tienen mucha más estabilidad de
almacenamiento y facilidad de manipulación comparado con el polvo
amorfo del compuesto de trifluoroacetato del compuesto (I) y son de
fácil manipulación. Las formas cristalinas del Compuesto (I) son
medicamentos útiles (particularmente agentes para el tratamiento o
la prevención de la gripe). Los hidratos del Compuesto (I) forman
excelentes formas cristalinas y son útiles como formas
moleculares.
Claims (6)
1. Una forma cristalina de un hidrato de un
compuesto de fórmula (I) o de un hidrato de una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I):
2. Una forma cristalina de acuerdo con la
reivindicación 1 en qué dicha forma cristalina es una forma
cristalina de un hidrato del compuesto de fórmula (I).
3. Una forma cristalina de acuerdo con la
reivindicación 1 o 2 en qué la forma cristalina es de un hidrato
del compuesto de fórmula (I) y presenta picos principales a las
distancias reticulares de 4.0, 4.4, 4.7, 7.5 y 10.2 angstrom
determinado por difracción por rayos X mediante el método de polvo
utilizando la radiación K alfa del cobre.
4. Una composición farmacéutica que contiene una
forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
de la 1 a la 3 como ingrediente activo.
5. El uso de una forma cristalina de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3 en la preparación
de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento
de las infecciones virales.
6. El uso de una forma cristalina de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3 en la preparación
de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento
del virus de la gripe.
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