WO2001081331A1 - Hydrates et cristaux d'un compose d'acide neuraminique - Google Patents

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Masayuki Murakami
Masashi Watanabe
Takeshi Honda
Makoto Yamaoka
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Sankyo Company, Limited
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Definitions

  • the present invention relates to a hydrate and a crystal of a neuraminic acid compound (I) having excellent sialidase inhibitory activity, a pharmaceutical composition containing the hydrate or the crystal as an active ingredient (particularly an anti-influenza agent), and a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition containing the hydrate or the crystal as an active ingredient particularly an anti-influenza agent
  • a pharmaceutical composition containing the hydrate or the crystal as an active ingredient
  • a pharmaceutical composition containing the hydrate or the crystal as an active ingredient
  • a pharmaceutical composition particularly an anti-influenza agent
  • JP-A-10-330373 discloses a neuramin oxide compound represented by the formula (I) (hereinafter, referred to as compound (I)).
  • compound (I) exhibits excellent sialidase inhibitory activity, and can be expected to be useful as a therapeutic or prophylactic agent for influenza.
  • storage stability and easy handling are required.
  • the inventors have conducted intensive studies on compound (I), and as a result, have found that a hydrate of compound (I) can be obtained as a crystal exhibiting excellent stability.
  • the hydrate crystals of the compound (I) have better storage stability and easier handling than the trifluoroacetate of the compound (I) described as Example 35 in JP-A-10-330373.
  • the present invention was remarkably improved and found to be extremely useful for practical use as a medicine, and thus completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • a pharmaceutical composition comprising the hydrate or the crystal according to any one of (1) to (4) as an active ingredient.
  • composition according to (5) wherein the pharmaceutical composition is a composition for preventing or treating a viral infection.
  • composition according to (5) wherein the pharmaceutical composition is a composition for preventing or treating influenza.
  • composition is a composition for preventing or treating influenza.
  • a method for preventing or treating a disease comprising administering to a warm-blooded animal a pharmacologically effective amount of the hydrate or the crystal according to any one of (1) to (4).
  • the crystal of the present invention refers to a solid whose internal structure is made up of the regular repetition of the constituent atoms (or a group thereof) three-dimensionally. What does not have such a regular internal structure, and what is an amorphous solid? Be distinguished.
  • crystals of the same compound Even if crystals of the same compound are formed, a plurality of crystals (polymorphs) having different internal structures and physicochemical properties may be formed depending on crystallization conditions. It may be any of the forms, and may be a mixture of two or more polymorphs.
  • compound (I) Since compound (I) has a guanidino group and a carboxyl group in the molecule, it can form a pharmacologically acceptable salt by binding to a pharmacologically non-toxic acid or base.
  • Pharmacologically acceptable salts include, for example, hydrofluorides, hydrochlorides, hydrobromides, hydrohalides such as hydroiodide; nitrates, perchlorates, sulfates Inorganic acid salts such as acid salts and phosphates; alkanesulfonic acids such as methanesulfonate, ethanesulfonate and trifluoromethanesulfonate; benzenesulfonate and p-toluenesulfonate Arylsulfonates such as acetates, trifluoroacetates, quenched yeast salts, tartrate salts, oxalate salts, maleate salts; glycine salts, lysine salts, arginine salts, orditin salts, Amino acid salts such as glutamate and aspartate; alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium salts; alkaline salts such as calcium and magnesium salts
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts absorb water or solvent when left in the air or mixed with water or organic solvents to form hydrates or solvates. May be.
  • the crystal containing the compound (I) of the present invention includes, in addition to the crystal comprising the compound (I), a crystal comprising a pharmacologically acceptable salt, hydrate or solvate of the compound (I). 'Among the crystals containing these compounds (I), hydrate crystals are preferred.
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity in units of counts / second (cps), and the horizontal axis indicates the diffraction angle 2 ° (degree).
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced according to the method disclosed in JP-A-10-330373 or a method analogous thereto.
  • Crystals containing compound (I) are prepared by dissolving compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an appropriate solvent, adjusting the pH, concentrating the solution, mixing a good solvent and a poor solvent, and the like.
  • the compound (1), a pharmacologically acceptable salt or solvate thereof (including a hydrate) can be produced by leading to precipitation in a supersaturated state.
  • Crystal precipitation can be initiated spontaneously in the reaction vessel, but can also be initiated or promoted by applying mechanical stimuli such as seed crystal inoculation, ultrasonic stimulation, or rubbing the reactor surface. .
  • crystals containing the compound (I) of the present invention are prepared by converting an aqueous solution containing the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof into an
  • the crystals can be prepared by adjusting the pH to a sharp value, concentrating, and cooling to precipitate crystals, and then isolating the precipitated crystals.
  • Crystals containing compound (I) (especially hydrate crystals) can be obtained by purifying an aqueous solution containing the same with a reversed-phase silica gel column and concentrating the fraction containing compound (I) as necessary. It can also be produced by cooling to precipitate crystals and then isolating the precipitated crystals.
  • the purity and quality of the obtained crystals can be improved by recrystallization or slurry purification.
  • the temperature for crystallizing the crystals (particularly hydrate crystals) containing the compound (I) is preferably from 0 to 40 ° C, more preferably from 20 to 30 ° C.
  • pH 4 to 9 in which the solubility of the hydrate of the compound (I) in water is small is preferable. More preferably, it is 5 to 7.
  • the precipitated crystals can be isolated, for example, by filtration, centrifugation, or decantation.
  • the isolated crystals can be washed with a suitable solvent as needed.
  • solvents such as, for example, water, ethanol, isopropanol, acetone, ethyl acetate, toluene, acetone, nitrile, methyl acetate or ether can be used, preferably water, acetone, acetic acid. Ethyl or toluene.
  • the isolated crystals should be dried at a temperature of usually 10 to 100 ° C, preferably at a temperature of 30 to 50 ° C, until the weight is almost constant.
  • the drying of the crystals can be carried out, if necessary, in the presence of a desiccant such as silica gel or calcium chloride or under reduced pressure.
  • Dry crystals are usually at a temperature of 10 to 30 ° C, 20% to 90%. /.
  • the moisture may be absorbed at a relative humidity of preferably 20 to 30 ° C. and a relative humidity of 50% to 80% until the weight becomes substantially constant.
  • the eluent used for the reverse phase silica gel column purification of the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is water, acetone, acetonitrile, methanol, ethanol and a mixed solvent thereof, and preferably water, methanol and the like. It is a mixed solvent.
  • Reversed phase As the lycagel, a silica gel whose silica gel surface is modified with an organic residue such as an alkyl group can be used, and preferably a silica gel surface modified with an otatadecyl group.
  • the recrystallization is achieved by a method usually used in the field of synthetic organic chemistry, such as dissolving a crystal containing the compound (I) in a good solvent and adding a poor solvent to precipitate the crystal.
  • Examples of the good solvent used for recrystallization of the hydrate crystal of the compound (I) include alcohols such as methanol and ethanol, and preferably methanol.
  • Examples of the poor solvent used for recrystallization of the hydrate crystal of compound (I) include water, hexane, diisopropyl ether, t-butylmethyl ether, and the like. Or diisopropyl ether, and more preferably water or diisopropyl ether.
  • Solvents used for slurry purification of hydrate crystals include, for example, acetone, methyl ethyl ketone, methyl acetate, ethyl acetate, acetate, methylene chloride, toluene, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, Water, hexane, diisopropyl ether, ether and the like can be mentioned, preferably acetone, methyl ethyl ketone, methyl acetate, ethyl acetate, acetonitrile, ethanol or isopropanol, more preferably acetone or ethyl acetate is there. '
  • Crystals obtained by recrystallization and slurry purification can be isolated in the same manner as described above.
  • a crystal (especially a hydrate crystal) containing the compound (I) When a crystal (especially a hydrate crystal) containing the compound (I) is used as a medicine, especially a therapeutic or prophylactic agent for influenza, it may be used as such or an appropriate pharmacologically acceptable excipient, It can be mixed with a diluent and the like, and administered as tablets, capsules, granules, powders, syrups, injections, ointments, solutions, suspensions, aerosols, troches and the like.
  • the medicament of the present invention may be orally or parenterally although it can be administered, it is preferred that the active compound (I) be administered by a method capable of being directly delivered to the lungs or respiratory tract (including the oral cavity and the nasal cavity).
  • excipients eg, bran such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, carboxymethyl starch; Crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl methinoresenorelose, phenolic methoxyphenol phenolic cellulose, sodium carboxymethylcellulose sodium, etc. Cellulose derivatives; gum arabic; dextran; pullulan; silicates such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate.
  • excipients eg, bran such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol
  • starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, carboxymethyl starch
  • Calcium sulfate Binders eg, the above-mentioned excipients; gelatin; polyvinylpyrrolidone; magrogol, etc.
  • disintegrants eg, the above-mentioned g-shaped agents; croscarmellose sodium, carboxy
  • Chemically modified starch such as methyl starch sodium, cross-linked polyvinylpyrrolidone, starch or cellulose derivatives, lubricants (eg, talc; stearic acid; calcium stearate, metal stearate such as magnesium stearate; colloids)
  • Silica veegum; waxes such as beeswax and gay wax; boric acid; glycol; carboxylic acids such as fumaric acid and adipic acid; sodium carboxylate salts such as sodium benzoate; sulfate salts such as sodium sulfate; Leucine; sodium lauryl sulfate, Lauryl sulfates such as magnesium
  • the amount used depends on the condition, weight, age, etc. of the recipient, but the lower limit per day is 0.1 mg (preferably 1 mg) and the upper limit is 100 Omg (preferably 500 mg). It is desirable to administer once or several times daily depending on the symptoms.
  • the obtained oil was dissolved in ethyl acetate (1 Oml).
  • the solution was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml), and the pH was adjusted to 8.5 by adding a 20% aqueous sodium carbonate solution.
  • the pH was adjusted to 5.0 with hydrochloric acid (3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the crystals were suction-filtered and vacuum dried at an external temperature of 50 ° C for 10 hours. The mixture was allowed to stand in the air for 1 day to give the title compound as crystals. (0.97 g, 51%)
  • the vertical axis of the powder X-ray analysis pattern indicates the diffraction intensity in units of counts per second (cps), and the horizontal axis indicates the diffraction angle of 20 (degrees).
  • the residual ratio (%) of the compound was determined from the residual ratio of the compound measured by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • HPLC measurement conditions are as follows. Column L-column 0DS (4.6mm I. D x 250mm) manufactured by Chemicals Evaluation and Research Institute, Ltd. 0. lmol / phosphate buffer (pH3): acetonitrile (7: 3)
  • the crystals (hydrate crystals) of the compound (I) of the present invention show a high residual ratio of 99% or more under the same conditions, and have extremely high storage stability.
  • the compound of Production Example 1 was 10% (W / W), Shiojiri Benzalkonium was 0.04% (W / W), polyethylene glycol 400 was 10% (W / W), and propylene glycol was 30% (W / W). ), Adjust the solution so that purified water is 39.96% (W /).
  • the powder is adjusted so that the compound of Production Example 1 is 40% (W / W) and lactose is 60% (W / W).
  • Crystals (especially hydrate crystals) containing the compound (I) of the present invention are excellent in storage stability as compared with amorphous trifluoroacetate and are practically easy to handle. Therapeutic or prophylactic agent for influenza).
  • the hydrate of the compound (I) is useful as a molecular form giving excellent crystals.

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Description

ノイラミン酸化合物の水和物及び結晶
[技術分野]
本発明は、 優れたシァリダーゼ阻害活性を有するノィラミン酸化合物 （I) の 水和物及び結晶、 該水和物または結晶を有効成分として含有する医薬組成物 （特 に抗ィンフルェンザ剤）、該医薬組成物を製造するための該水和物または結晶の使 用、 或いは該水和物または結晶の薬理的な有効量を温血動物 （特にヒト） に投与 する疾病 （特にインフルエンザ） の予防方法又は治療方法に関する。
[背景技術]
特開平 10— 330373号公報には、 式 （ I ) で表されるノイラミン酸化合 物 （以下、 化合物 （I) という） が開示されている。 化合物 （I) は優れたシァ リダーゼ阻害作用を示し、 ィンフルェンザ治療薬及び予防薬としての有用性が期 待できる。 し力 し、 本化合物を医薬の原体として実用化するには保存安定性、 取 り极いの容易さが要求される。
[発明の開示]
発明者等は、 化合物 (I) について鋭意検討を行った結果、 化合物 (I) の水 和物が優れた安定性を示す結晶として得られることを見出した。 化合物 （I) の 水和物結晶は、特開平 10-330373号公報に実施例 35として記載された化 合物 （I) のトリフルォロ酢酸塩と比較して、 保存安定性及び取り扱いの容易性 が著しく改善されており、 医薬として実用化する上で極めて有用であることを見 出し、 本発明を完成した。 本発明は、 下記のとおり。
(1) 式 （I)
Figure imgf000004_0001
で表される化合物の水和物。
(2) 式 （I) で表される化合物を含有する結晶。
(3) (2) において、 式 （I) で表される化合物の水和物結晶。
(4) (2) 及び （3) において、 銅の Κα線の照射で得られる粉末 X線回折 において、 面間隔が 4. 0、 4. 4、 4. 7、 7. 5及ぴ 10. 2オングスト口 一ムに主ピークを示す式 （I) で表される化合物の水和物結晶。
(5) (1) 乃至 （4) いずれか一項に記載された水和物又は結晶を有効成分 として含有する医薬組成物。
(6) 医薬組成物がウィルス感染症の予防又は治療のための組成物である（5) に記載の医薬組成物。
( 7 ) 医薬組成物がィンフルェンザの予防又は治療のための組成物である （ 5 ) に記載の医薬組成物。
(8) 医薬組成物を製造するための （1) 乃至 （4) いずれ力一項に記載され た水和物又は結晶の使用。
(9) 医薬組成物がウィルス感染症の予防又は治療のための組成物である（8) に記載の使用。
(10) 医薬組成物がィンフルェンザの予防又は治療のための組成物である (8) に記載の使用。
(1 1) (1) 乃至 （4) いずれか一項に記載された水和物又は結晶の薬理的 な有効量を温血動物に投与する疾病の予防又は治療方法。
(1 2) 疾病がウィルス感染症である （1 1) に記載の方法。
(13) 疾病がインフルエンザである （1 1) に記載の方法。 ( 1 4 ) 温血動物がヒトである （1 1 ) 乃至 （1 3 ) のいずれ力一項に記載の 方法。 本発明の結晶は、 その内部構造が三次元的に構成原子 （又はその集団） の規則 正しい繰り返しでできている固体をいい、 そのような規則正しい内部構造を持た なレ、無定形の固体とは区別される。
同じ化合物の結晶であっても、 結晶化の条件によって、 複数の異なる内部構造 及び物理化学的性質を有する結晶 （結晶多形） が生成することがあるが、 本発明 の結晶は、 これら結晶多形のいずれであってもよく、 2以上の結晶多形の混合物 であっても良い。
化合物 （I ) は分子内にグァニジノ基及びカルボキシル基を有するので、 薬理 的に毒性を示さない酸又は塩基と結合して薬理上許容される塩を形成することが できる。
薬理上許容される塩としては、 例えばフッ化水素酸塩、 塩化水素酸塩、 臭化水 素酸塩、 ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫 酸塩、 りん酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩のようなアルカンスルホン酸塩；ベンゼンスル ホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩のようなァリ一ルスルホン酸塩；酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 クェン酵塩、 酒石酸塩、 しゅう酸塩、 マレイン酸塩のよう な有機酸塩；グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン 酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩； リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリ ゥム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアル力 リ土類金属塩；アルミニウム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケル塩、 コバルト塩 のような金属塩；アンモニゥム塩、 t—ォクチルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 ダルコサミン塩、 エチレンジァミン塩、 グァニジン塩、 ジェチル アミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキシルアミン塩、 プロ力イン塩、 ェ タノールァミン塩、 ジエタノールァミン塩、 ピペラジン塩、 テトラメチルァンモ 二ゥム塩のような有機ァミン若しくは有機ァンモニゥム塩等を挙げることができ、 好適にはリチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩のようなアルカリ金属塩；酢酸 塩、 トリフルォロ酢酸塩のような有機酸塩；または塩酸塩、 硫酸塩のような無機 酸塩である。
また、 化合物 (I) 及びその薬理上許容される塩は、 大気中に放置したり、 水 又は有機溶媒と混和することによつて水又は溶媒を吸収し、 水和物又は溶媒和物 を形成する場合がある。
本発明の化合物 (I) を含有する結晶は、 化合物 （I) からなる結晶に加え、 化合物 (I) の薬理上許容される塩、 水和物または溶媒和物からなる結晶を包含 する。 'これら化合物 （I) を含有する結晶のうち好適には水和物結晶である。 本発明の化合物 (I) を含有する結晶の一形態として、 例えば図面 1に示すよ うに、 銅の Κα線 （波長； 1 = 1. 54オングストローム） の照射で得られる粉末 X線回折において、 面間隔 d = 4. 0、 4. 4、 4. 7、 7. 5及ぴ 10. 2ォ ングストロームに主ピークを示す結晶を挙げることができる。 ここで主ピークは 面間隔 d = 4. 7オングストロームを示すピークの強度を 100としたときの相 対強度が 80以上のピークである。 尚、 図面 1の粉末 X線解析パターンにおいて 縦軸は回折強度をカウント/秒（c p s) 単位で示し、横軸は回折角度 2 Θ (度） を示す。 また、面間隔 d (単位：オングストローム） は、式 2dsin6 = nえ に おいて n= 1として算出することができる。 化合物（I)またはその薬理上許容される塩は、特開平 10-330373号公 報に開示された方法又はそれに準ずる方法に従って製造することができる。
化合物 （I) を含有する結晶は、 化合物 （I) またはその薬理上許容される塩 を適当な溶媒に溶解し、 pHの調整、 溶液の濃縮、 良溶媒と貧溶媒の混合等を行 い、化合物 （1)、 その薬理上許容される塩または溶媒和物 （水和物を含む） を過 飽和状態に導いて析出させることによって製造することができる。
結晶の析出は、反応容器中で自然に開始し得るが、種結晶の接種、超音波刺激、 反応器の表面を擦る等の機械的刺激を与えることによつても開始又は促進させる ことができる。
より具体的には、 本発明の化合物 （I) を含有する結晶 （特に水和物結晶） は、 化合物 （I) またはその薬理上許容される塩を含む水溶液を、 必要に応じて、 適 切な p Hに調節し、 濃縮し、 冷却することにより結晶を析出させ、 次いで析出し た結晶を単離することによって製造することができる。
また、 化合物 （I ) を含有する結晶 （特に水和物結晶） は、 これを含む水溶液 を逆相シリカゲルカラムにて精製し、化合物 （I ) を含む分画を、必要に応じて、 濃縮し、 冷却することにより結晶を析出させ、 ついで析出した結晶を単離するこ とによっても製造することができる。
得られた結晶は、 再結晶やスラリー精製によって、 その純度及び品質を向上さ せることができる。
化合物 （I ) を含有する結晶 （特に水和物結晶） を結晶化させるための温度と しては、 0乃至 4 0 °Cが好ましく、 更に好適には 2 0乃至 3 0 °Cである。
化合物 （I ) を含有する結晶 （特に水和物結晶） を結晶化させるために適切な p Hとしては、 化合物 （I ) の水和物の水に対する溶解度が小さい p H 4乃至 9 が好ましく、 更に好適には 5乃至 7である。
析出した結晶は、 例えば、 ろ過、 遠心分離、 または傾斜法によって単離するこ とができる。 単離した結晶は必要に応じて適当な溶媒で洗浄することができる。 水和物結晶を洗浄する場合、 例えば水、 エタノール、 イソプロパノール、 ァセ トン、 酢酸ェチル、 トルェン、 ァセトニトリル、 酢酸メチルまたはエーテルのよ うな溶媒を使用することができ、 好適には水、 アセトン、 酢酸ェチル又はトルェ ンである。
単離した結晶 （特に水和物結晶） は、 通常 1 0乃至 1 0 0 °Cの温度で、 好まし くは 3 0乃至 5 0 °Cの温度で重量がほぼ一定になるまで乾燥させることができる。 結晶の乾燥は、 必要に応じて、 シリカゲルまたは塩ィヒカルシウムのような乾燥剤 の存在下、 または、 減圧下で行うこともできる。
乾燥した結晶 （特に水和物結晶） は、 通常 1 0乃至 3 0 °Cの温度、 2 0 %乃至 9 0。/。の相対湿度で好ましくは 2 0乃至 3 0 °Cの温度、 5 0 %乃至 8 0 %の相対 湿度で重量がほぼ一定になるまで吸湿させてもよい。
化合物 （I ) またはその薬理上許容される塩の逆相シリカゲルカラム精製に用 いる溶離液は水、 アセトン、 ァセトニトリル、 メタノール、 エタノール及びこれ らの混合溶媒であり、 好適には水、 メタノール及ぴその混合溶媒である。 逆相シ リカゲルとしては、 シリカゲル表面がアルキル基等の有機残基で修飾されたもの を用いることができるが、 好適にはオタタデシル基で修飾されたものである。 再結晶は、 化合物 （I ) を含有する結晶を良溶媒に溶解させ、 貧溶媒を加える ことによつて結晶を析出させる等、 有機合成化学の分野で通常使用される方法に よって達成される。
ィ匕合物 （I ) の水和物結晶の再結晶に用いる良溶媒としては、 例えばメタノー ル、 ェタノールのようなアルコール類を挙げることができ、 好適にはメタノール である。
化合物 （I ) の水和物結晶の再結晶に用いる貧溶媒としては、 例えば水、 へキ サン、 ジィソプロピルエーテル、 t -プチルメチルエーテル等を挙げることができ、 好適には水、 へキサンまたはジイソプロピルエーテルであり、 更に好適には水ま たはジィソプロピルエーテルである。
スラリー精製とは、 化合物の結晶を適切な溶媒に懸濁させて撹拌したのち、 結 晶を再び単離する操作である。水和物結晶のスラリー精製に用いる溶媒としては、 例えばアセトン、 メチルェチルケトン、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 ァセトェトリ ル、 塩化メチレン、 トルエン、 エタノール、 イソプロパノール、 テトラヒドロフ ラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 水、 へキサン、 ジイソプロピルエーテル、 エーテル等を挙げることができ、 好適にはアセトン、 メチルェチルケトン、 酢酸 メチル、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 エタノールまたはイソプロパノールであ り、 更に好適にはアセトンまたは酢酸ェチルである。 '
再結晶及びスラリ一精製で得られた結晶についても、 上記と同様にして単離す ることができる。
[産業上の利用可能性]
化合物 （I ) を含有する結晶 （特に水和物結晶） を医薬、 特にインフルエンザ の治療剤または予防剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学 的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散 剤、 シロップ剤、 注射剤、 軟膏剤、 液剤、 懸濁剤、 エアゾール剤、 トローチ剤 等によって投与することができる。 本発明の医薬は、 経口的または非経口的に 投与することができるが、 有効成分である化合物 （I ) が肺または気道 （口腔 内及び鼻腔内を含む）へ直接送達され得る方法によって投与されることが好まし い。
これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マンニット、 ソ ルビットのような糠類； トウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 α—デンプ ン、 デキストリン、 カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶 セルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメ チノレセノレロース、 力ノレボキシメチノレセノレロース、 力ノレボキシメチルセノレロース カルシウム、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリゥムのようなセル口 ース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、 合成珪 酸アルミニウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩類； リン酸 カルシウムのようなリン酸塩類；炭酸カルシウムのような炭酸塩類；硫酸カル シゥムのような硫酸塩類等）、 結合剤 （例えば、 前記の賦形剤；ゼラチン；ポリ ビニルピロリ ドン；マグロゴール等）、 崩壊剤 （例えば、 前記の g武形剤；クロス カルメロースナトリゥム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 架橋ポリビ ニルピロリ ドンのような化学修飾された、 デンプンまたはセルロース誘導体等）、 滑沢剤 （例えば、 タルク ； ステアリン酸； ステアリン酸カルシウム、 ステアリ ン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩； コロイドシリカ ； ビーガム ； ビーズワックス、 ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、 アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナ トリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類塩； ロイシン； ラウリル硫酸ナト リウム、 ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸 水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、 安定剤 （例 えば、 メチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラヒ ドロキシ安息香酸ェ ステル類； クロロブタノール、 ベンジルアルコーノレ、 フエニノレエチノレアノレコー ノレのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム； フエノール、 クレゾールの ようなフ ノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤（例 えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等)、 懸濁化剤 （例えば、 ポリソ ルベート 8 0、 カルボキシメチルセルロースナトリゥム等）、 希釈剤、 製剤用溶 剤 （例えば、 水、 エタノール、 グリセリン等） 等の添加物を用いて周知の方法 で製造される。
その使用量は投与される者の症状 ·体重 ·年齢等により異なるが、 1日当た り下限 0. lmg (好適には 1 mg)、 上限 100 Omg (好適には、 500m g) を、 1日当り 1乃至数回、 症状に応じて投与することが望ましい。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に実施例、 製剤例及び試験例を示し、 本発明を更に詳細に説明する。
(製造例 1 )
5 -ァセタミド— 4_グァニジノ— 9— O—ォクタノィル -2、 3、 4、 5-テトラデォ キシ- 7—〇-メチル -D-グリセ口- D-ガラクト-ノン -2-エノビラソン酸水和物 結晶
(1) 特開平 10— 330373号公報の実施例 35 ( i) の化合物、 5—ァセ タミ ドー 4— (N, N' —ビス一 tーブチロキシカルボニル） グァニジノ- 9- O - オタタノィル- 2, 3， 4, 5—テトラデォキシ一 7—〇一メチル一D—グリセ口 —D—ガラクトーノン一 2—エノピラノソン酸ジフエニルメチル （3. 46 g、 4. lmmo 1) を塩ィ匕メチレン （27m 1)、 トリフルォロ酢酸 （ 14 m 1 ) に 溶解し、 室温で終夜攪拌した。 反応液を減圧下濃縮乾固した後、 トルエン （5m 1) で 3回共沸乾固した。得られた油状物を酢酸ェチル （1 Om l) に溶解した。 —方、本溶液を飽和重曹水 （50ml) に注カ卩し、 20%炭酸ナトリゥム水溶液を 加え p H 8. 5にした。 室温で 3時間攪拌した後、 塩酸 (3ml ) で p H 5. 0 に調整し、室温で 1時間攪拌した。更に氷冷下 1時間撹拌後、結晶を吸引ろ過し、 外温 50°Cにて 10時間真空乾燥した。 空気中で 1日間放置し、 標記目的化合物 を結晶として得た。 （ 0. 97 g、 51%)
赤外線吸収スぺク トノレ（KBr) V max cm一1: 3412, 2929, 2856, 1676, 1401, 1320, 1285, 1205， 1137， 722.
JH核磁気共鳴スぺク トル (400MHz, CD30D) δρρπι: 5.88 (1H, d， J=2.5 Hz) , 4.45 (3H, ra)， 4.27 (1H, dd, J=10.0 Hz, 10.0 Hz), 4.15 (1H, ra), 3.47 (2H, m), 3.42 (3H, s), 2.37 (2H, t, J=7.4 Hz) , 2.1,0 (3H, s), 1.31 (2H, m), 1.20—1.40 (8H, m), 0.85-0.95 (3H, m).
13 C核磁気共鳴スぺクトル（lOOMHz, CD30D) δρρπι: 176.5, 173.7, 164.7, 158.9， 146.7, 108.7, 80.1, 78.0, 69.3, 66.8, 61.4, 52.4, 35.1, 32.8， 30.2， 30.1, 26.0, 23.7, 22.8, 14.4.
本結晶について、 銅の Κひ線 （波長; 1= 1. 54オングストローム） の照射で 得られる粉末 X線回折パターンを図 1に示す。 尚、 粉末 X線解析パターンの縦軸 は回折強度をカウント Ζ秒 （c p s) 単位で示し、 横軸は回折角度 20 (度） を 示す。
(2) 標記化合物は次の方法によっても得られた。
特開平 10— 330373号公報の実施例 35 ( i i ) の化合物、 5—ァセタ ミ ド一4—グァニジノ— 9— O—オタタノイノレー 2， 3， 4， 5—テトラデォキシー 7— 0—メチル一D—グリセロー D—ガラクト一ノン一 2—エノピラノソン酸ト リフノレオ口酢酸塩 （3.0 g、 5. 1 mmo 1 ) を逆相カラムクロマトグラフィー
(ナカライテスタネ: コスモシル 75C18PREP、 100 g) に付し、 メタノール一 水 （0 ： 1、 1 : 1、 2 : 1) を用いてメタノール含量を上げながら溶出させた。 目的物を含む分画を減圧下濃縮し、析出した結晶を吸引ろ過し、減圧下乾燥した。 空気中で 1日間放置し、 標記目的化合物を結晶として得た （1. 2 g、 49%)。 なお、 得られた化合物の物性データは上記 (1) で得られたものと完全に一致し た。
(試験例 1) 安定性試験
本発明の製造例 1め化合物 （ I ) の結晶および対照として特開平 10— 330 373号公報に実施例 35として記載されている化合物 （I) の非晶形粉末 （ト リフルォロ酢酸塩） を 40°C、 相対湿度 75%のデシケーター中で保存し、 14 日 （2週）、 28日 （4週）、 56日 （8週） 後の残存率を測定した。 結果を表 1' に示す。 更に、 別途、 60°C、 シリカゲルデシケーター中での 14日 （2週）、 2 8日 （4週）、 56日 （8週） 後の残存率を測定した。 結果を表 2に示す。
化合物の残存率 （％) は高速液体クロマトグラフィー （HPLC) を用いて測 定した化合物の残存率か 求めた。 なお、 H P L C測定条件は次の通りである。 カラム 化学物質評価研究機構製 L- column 0DS (4.6mm I. D x 250mm) 0. lmol/リン酸緩衝液 (pH3) ： ァセトニトリル (7 :3)
孤重 lmL/min
検出 230nm
カラム温度： 30°C
[表 1] 40°C、 相対湿度 75%デシケーター中での安定性 （残存率） 化合物 経過日数
14日後 28日後 56日後 化合物 (I) の水和物結晶 99.8% 100.2% 100.3% 化合物 (I) の非晶形粉末 38.5% 27.2% 10.2% 表 1に示すように、化合物 ( I )の非晶形粉末 (トリフルォロ酢酸塩） は 40°C、 加湿状態で極めて安定性が低く、 56日後には 10.2%程度の含量に低下した。 これに対して、本発明の化合物 (I) の結晶 （水和物結晶） は、同条件で 100% の残存率を示し、 極めて高い保存安定性を有する。
[表 2] 60°C、 シリカゲルデシケーター中での安定性 （残存率） 化合物 経過日数
14日後 28日後 56日後 化合物 (I) の水和物結晶 99.9% 100.6% 99.6% 化合物 (I) の非晶形粉末 95.7% 92.9% 89.0% 表 2に示すように、 化合物 （I) の非晶形粉末 （トリフルォロ酢酸塩） は、 6 0°C、 乾燥状態でも安定性が低く、 56日後には 89%程度の含量に低下した。
0 これに対し、 本発明の化合物 （I) の結晶 （水和物結晶） は、 同条件で 99%以 上の高い残存率を示し、 極めて高い保存安定性を有する。
(製剤例 1) 液剤 1
製造例 1の化合物が 10 % (W/W)、塩ィ匕ベンザルコニゥムが 0. 04 % (W/W)、 フエネチルアルコールが 0. 40% (W/W)、 精製水が 89. 56% (W/W) となる ように液剤を調整する。
(製剤例 2) 液剤 2
製造例 1の化合物が 10 % (W/W)、塩ィ匕ベンザルコニゥムが 0. 04 % (W/W)、 ポリエチレングリコール 400が 10% (W/W)、 プロピレングリコールが 30% (W/W), 精製水が 39. 96% (W/ ) となるように液剤を調整する。
(製剤例 3) 散剤
製造例 1の化合物が 40 % (W/W)、 ラクトースが 60 % (W/W) となるように散 剤を調整する。
(製剤例 4) エアゾール剤
製造例 1の化合物が 10 <½ (W/W)、 レシチンが 0. 5% (W/W)、 フロン 1 1が 34. 5% (W/W)、 フロン 12が 55 % (W/W) となるようにエアゾール剤を調整 する。
[発明の効果]
本発明の化合物 （I ) を含有する結晶 （特に水和物結晶） は、 非晶形のトリフ ルォロ酢酸塩と比較して保存安定性に優れ、 実用的に取り扱いやすい結晶である ので、 医薬（特にインフルエンザの治療剤又は予防剤） の原体として有用である。 また、 化合物 ( I ) の水和物は優れた結晶を与える分子形態として有用である。

Claims

請求の範囲
1. 式 （I)
Figure imgf000014_0001
で表される化合物の水和物。
2. 式 （I)
Figure imgf000014_0002
で表される化合物を含有する結晶。
3. 請求項 2において、 式 （I) で表される化合物の水和物結晶。
4. 請求項 2又は 3において、 銅の Kひ線の照射で得られる粉末 X線回折にお いて、 面間隔が 4. 0 4. 4 4. 7 7. 5及ぴ 10. 2オングストローム に主ピークを示す式 （I) で表される化合物の水和物結晶。
5. 請求項 1乃至 4レ、ずれか一項に記载された水和物又は結晶を有効成分とし て含有する医薬組成物。
6. 医薬組成物がウィルス感染症の予防又は治療のための組成物である請求項 5に記載の医薬組成物。
7 . 医薬組成物がィンフルェンザの予防又は治療のための組成物である請求項 5に記載の医薬組成物。
8 . 医薬糸且成物を製造するための請求項 1乃至 4いずれか一項に記載された水 和物又は結晶の使用。 ，
9 . 医薬組成物がウィルス感染症の予防又は治療のための,袓成物である請求項 8に記載の使用。
1 0. 医薬組成物がィンフルェンザの予防又は治療のための組成物である請求 項 8に記載の使用。
1 1 . 請求項 1乃至 4いずれか一項に記載された水和物又は結晶の薬理的な有 効量を温血動物に投与する疾病の予防又は治療方法。
1 2 . 疾病がウィルス感染症である請求項 1 1に記載の方法。
1 3 . 疾病がィンフルェンザである請求項 1 1に記載の方法。
1 4 . 温血動物がヒトである請求項 1 1乃至 1 3のいずれか一項に記載の方法。
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