JP4356998B2 - ピリミジンヌクレオシド誘導体の結晶を含有する医薬 - Google Patents
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1)式(I)
(1)銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折において、面間隔が19.53, 13.03, 9.75, 4.17, 4.00, 3.82, 3.68 及び 3.41オングストロームに主ピークを示す結晶、
(2)銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折において、面間隔が19.36, 12.87, 9.63, 4.70, 4.64, 4.28, 4.10, 3.92, 3.77 及び 3.48オングストロームに主ピークを示す結晶、
(3)銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折において、面間隔が19.62, 13.06, 9.82, 4.72, 4.63, 4.56, 4.15, 3.98, 3.93, 3.82, 3.45 及び 3.40オングストロームに主ピークを示す結晶、及び
(4)銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折において、面間隔が22.52, 5.17, 4.60, 4.28 及び 3.87オングストロームに主ピークを示す結晶
からなる群より選択されるいずれか1項に記載された結晶を有効成分として含有する医薬及び
2)前記1)に記載される(1)、(2)、(3)及び(4)からなる群より選択されるいずれか1項に記載された結晶を有効成分として含有する抗腫瘍剤
を提供する。
(a) 特許第2569251号公報の実施例1(1d)の化合物、2’−シアノ−2’−デオキシ−N4−パルミトイル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン 30g に 2.5vol%含水酢酸メチル 300ml を注加し、約55℃まで加熱し溶解させた。約0.5℃/minで5℃まで冷却した。冷却中45℃付近で板状の結晶が析出した。5℃で20分攪拌後、これをろ過し、2.5vol%含水酢酸メチル 30ml で洗浄することにより、目的の結晶 28.78g(含量97.9%)を収率96.0%[N/N]で得た。
(b)特許第2569251号公報の実施例1(1d)の化合物、2’-シアノ-2’-デオキシ-N4-パルミトイル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシン8.7Kgに1.9vol%含水酢酸メチル80Lを注加し、約23℃で1.5時間攪拌後、これをろ過し、1.9vol%含水酢酸メチル20Lで洗浄して乾燥することにより、目的の結晶7.7Kg(含量97.3%)を収率90.1%[N/N]で得た。
(a) 特許第2569251号公報の実施例1(1d)の化合物、2’−シアノ−2’−デオキシ−N4−パルミトイル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン 30g に 4vol%含水酢酸メチル 600ml を注加し、約50℃まで加熱し溶解させた。約0.5℃/minで40℃まで冷却し、攪拌した。攪拌中にB結晶が析出したが、徐々に針状の結晶へと転移した。60分間攪拌後、約0.5℃/minで25℃まで冷却した。25℃で60分攪拌後、これをろ過し、4vol%含水酢酸メチル 30ml で洗浄することにより、目的の結晶 23.74g(含量98.5%)を収率79.7%[N/N]で得た。
(b) 特許第2569251号公報の実施例1(1d)の化合物、2’-シアノ-2’-デオキシ-N4-パルミトイル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシン60gに2.5vol%含水酢酸メチル600mLを注加し、約23℃で2時間攪拌した。約0.5℃/minで12℃まで冷却した。1時間攪拌後、ろ過して2.5vol%含水酢酸メチル180mL乾燥することにより、目的の結晶55.1g(含量94.5%)を収率89.6%[N/N]で得た。
1)乾燥したC結晶を湿度45%以上の雰囲気下に約20分間放置することにより、目的の結晶を得た。
(a) 特許第2569251号公報の実施例1(1d)の化合物、2’−シアノ−2’−デオキシ−N4−パルミトイル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン 10.0g に無水酢酸メチル 400ml を注加し、約60℃まで加熱し溶解させた。約0.5℃/minで冷却すると、43℃で結晶が析出してきた。25℃まで冷却後、濾過して、目的の結晶 8.8gを収率88.4%で得た。
(b)特許第2569251号公報の実施例1(1d)の化合物、2’-シアノ-2’-デオキシ-N4-パルミトイル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシン50gに酢酸メチル1500mLを注加し、約50℃まで加熱して1時間攪拌した。約0.5℃/minで40℃まで冷却した。30分攪拌後、ろ過して乾燥することにより、目的の結晶37.0g(含量99.2%)を収率74.2%[N/N]で得た。
実施例1、2及び4で得られた本発明の結晶B、結晶C及び結晶D、並びに、対照として、特許第2569251号公報に実施例1(1d)として記載されている化合物(I)の非晶形粉末(アモルファス A)を、60℃、窒素雰囲気下で密栓をして保存し、5日、10日、17日後の残存率を測定した。
カラム :化学品検査協会 L-column ODS (4.6mm x 250mm)
移動相 :アセトニトリル:水:酢酸=750:250:1
流量 :1.0 mL/min
検出 :249 nm
カラム温度 :40℃
各化合物の60℃、窒素雰囲気下での安定性(残存率)
--------------------------------------------------------------------
化合物 5日後 10日後 17日後
--------------------------------------------------------------------
アモルファス A 92.7% 78.6% 62.5%
実施例1で得られた結晶 B 101.0% 100.3% 100.4%
実施例2で得られた結晶 C 101.0% 100.4% 100.1%
実施例4で得られた結晶 D 99.9% 98.3% 98.4%
--------------------------------------------------------------------
表1の結果より、化合物(I)の非晶形粉末(アモルファス A)は、60℃、窒素雰囲気下で極めて安定性が低く、17日後には残存率62.5%まで低下した。これに対して、本発明の実施例1及び2で得られた結晶B及びCは、同条件下で残存率100%を、また実施例4で得られた結晶Dは、98.4%を示し、極めて高い安定性を有した。
実施例1の化合物が10%(W/W)、塩化ベンザルコニウムが0.04%(W/W)、フェネチルアルコールが0.40%(W/W)、精製水が89.56%(W/W)となるように液剤を調製する。
実施例1の化合物が10%(W/W)、塩化ベンザルコニウムが0.04%(W/W)、ポリエチレングリコール400が10%(W/W)、プロピレングリコールが30%(W/W)、精製水が39.96%(W/W)となるように液剤を調製する。
実施例1の化合物が40%(W/W)、ラクトースが60%(W/W)となるように散剤を調製する。
実施例1の化合物が10%(W/W)、レシチンが0.5%(W/W)、フロン11が34.5%(W/W)、フロン12が55%(W/W)となるようにエアゾール剤を調製する。
Claims (2)
- 式(I)
で表される化合物又は水和物の結晶であって、
(1)銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折において、面間隔が19.53, 13.03, 9.75, 4.17, 4.00, 3.82, 3.68 及び 3.41オングストロームに主ピークを示す結晶、
(2)銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折において、面間隔が19.36, 12.87, 9.63, 4.70, 4.64, 4.28, 4.10, 3.92, 3.77 及び3.48オングストロームに主ピークを示す結晶、
(3)銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折において、面間隔が19.62, 13.06, 9.82, 4.72, 4.63, 4.56, 4.15, 3.98, 3.93, 3.82, 3.45 及び 3.40オングストロームに主ピークを示す結晶、及び
(4)銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折において、面間隔が22.52, 5.17, 4.60, 4.28 及び 3.87オングストロームに主ピークを示す結晶
からなる群より選択されるいずれか1項に記載された結晶を固体状で有効成分として含有する医薬。 - 請求項1に記載される(1)、(2)、(3)及び(4)からなる群より選択されるいずれか1項に記載された結晶を固体状で有効成分として含有する抗腫瘍剤。
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