CN1501939A - 嘧啶核苷衍生物的晶体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供具有优异的抗肿瘤活性的嘧啶核苷衍生物晶形。所述晶形是下式(I)表示的化合物的晶形。
Description
技术领域
本发明涉及具有优异的抗肿瘤活性的嘧啶核苷衍生物的晶体、含有该晶体作为有效成分的药物组合物(特别是抗肿瘤剂)、晶体在制造该药物组合物过程中的应用、或将药理上有效量的该晶体给与温血动物(特别是人)的疾病(特别是肿瘤性疾病)的预防方法或治疗方法。
背景技术
日本专利第2569251号公报中公开了式(I)表示的嘧啶核苷衍生物(以下称为化合物(I)。)。化合物(I)显示了优异的抗肿瘤活性，有望作为有效的肿瘤性疾病的治疗药和预防药。
但是，以本化合物作为药物原料实际应用时，需要进一步要求原料的保存稳定性、使用的简便性等。
发明的公开
发明人进行了各种研究，结果成功地获得了含有化合物(I)的晶体。该晶体与日本专利第2569251号公报中实施例1记载的化合物(I)的粉末状物质比较，保存稳定性和使用的简便性得到显著改善，另外发现由于经口吸收性等体内动力学指标优异，因而在药物实际应用方面，是极为有效的晶体，从而完成了本发明。
本发明是
(1)下式(I)
表示的化合物的晶体；
(2)(1)的晶体，其中式(I)所示化合物或其药理学上可接受的盐为式(I)所示化合物的水合物；
(3)对(1)或(2)的晶体使用铜Kα射线(波长λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射线衍射中，在晶面距离为19.53、13.03、9.75、4.17、4.00、3.82、3.68和3.41埃处显示主峰的晶体；
(4)对(1)或(2)的晶体使用铜Kα射线(波长λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射线衍射中，在晶面距离为19.36、12.87、9.63、4.70、4.64、4.28、4.10、3.92、3.77和3.48埃处显示主峰的晶体；
(5)对(1)或(2)的晶体使用铜Kα射线(波长λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射线衍射中，在晶面距离为19.62、13.06、9.82、4.72、4.63、4.56、4.15、3.98、3.93、3.82、3.45和3.40埃处显示主峰的晶体；
(6)对(1)或(2)的晶体使用铜Kα射线(波长λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射线衍射中，在晶面距离为22.52、5.17、4.60、4.28和3.87埃处显示主峰的晶体；
(7)含有(1)～(6)的任意一项所述的晶体作为有效成分的药物组合物；
(8)(7)中所述的药物组合物，所述药物组合物是用于预防或治疗肿瘤性疾病的组合物；
(9)(1)～(6)的任意一项所述的晶体用于制造药物组合物的应用；
(10)(9)中所述的应用，其中药物组合物是用于预防或治疗肿瘤性疾病的组合物；
(11)疾病的预防或治疗方法，所述方法是将药理上有效量的(1)～(6)中任意一项所述的晶体给与温血动物；
(12)(11)所述的方法，其中所述疾病是肿瘤性疾病；
(13)(11)或(12)所述的方法，其中所述温血动物为人。
本发明的晶体是指其内部立体结构中，构成原子(或原子集团)规则地重复排列的固体，可区别于不具规则排列的内部结构的非晶形固体。
即使是相同化合物的晶体，根据结晶条件的不同，也可以生成多种具有不同的内部结构和物理化学性质的晶体(多晶型)，本发明的晶体可以是这些多晶型的任意一种，也可以是2种以上多晶型的混合物。
含有本发明的化合物(I)的晶体其中的一个形式可以是例如：使用铜Kα射线(波长λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射线衍射中，在晶面距离d＝19.53、13.03、9.75、4.17、4.00、3.82、3.68和3.41埃处显示主峰的晶体。这里，主峰是以表示晶面距离d＝9.75埃的峰强度为100时，相对强度为36以上的峰。
晶面距离d可以在式2dsinθ＝nλ中，以n＝1来计算。
还可以是例如：使用铜Kα射线(波长λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射线衍射中，在晶面距离d＝19.36、12.87、9.63、4.70、4.64、4.28、4.10、3.92、3.77和3.48埃处显示主峰的晶体。这里，主峰是以表示晶面距离d＝3.92埃的峰强度为100时，相对强度为53以上的峰。
进一步可以是例如：使用铜Kα射线(波长λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射线衍射中，在晶面距离d＝19.62、13.06、9.82、4.72、4.63、4.56、4.15、3.98、3.93、3.82、3.45和3.40埃处显示主峰的晶体。这里，主峰是以表示晶面距离d＝4.56埃的峰强度为100时，相对强度为30以上的峰。
进一步还可以是例如：使用铜Kα射线(波长λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射线衍射中，在晶面距离d＝22.52、5.17、4.60、4.28和3.87埃处显示主峰的晶体。这里，主峰是以表示晶面距离d＝22.52埃的峰强度为100时，相对强度为36以上的峰。
当化合物(I)的晶体放置于大气中、或与水或有机溶剂混合，吸收水或溶剂，形成水合物或溶剂化物时，这些水合物和溶剂化物也包含在本发明中。
化合物(I)可以按照日本专利第2569251号公报所公开的方法或类似的方法制备。
化合物(I)晶体的制备可以是将化合物(I)溶解于适当的溶剂，调节pH，浓缩溶液，冷却，进行良好溶剂与弱溶剂的混合等，使化合物(I)成为过饱和态并析出。
另外，可以使某种晶体或非晶形的固体悬浮于适当的溶剂中，成为浆状，然后通过搅拌，使其通过溶剂介质转变为另一种晶体。
晶体的析出可以在反应容器中自然开始，也可以通过加入晶种、给予超声波刺激、摩擦反应容器表面等机械刺激来使其开始析出或促进析出。
使化合物(I)或其药理上可接受的盐结晶的温度通常为0～60℃，优选5～45℃。
析出的晶体可以通过例如过滤、离心或倾析法来分离。分离后的晶体可以根据需要用适当的溶剂洗涤。洗涤可以采用例如水；乙醇、异丙醇等醇类；丙酮等酮类；甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类；甲苯、二甲苯等芳族烃类；乙腈等腈类；二乙醚、四氢呋喃等醚类等溶剂以及它们的混合溶剂进行，优选含水或无水乙酸甲酯。
分离后的晶体通常使其在10～100℃，优选30～50℃下干燥至重量几乎恒定。晶体的干燥可以根据需要，在硅胶或氯化钙等干燥剂存在下、或减压下进行。
干燥后的晶体通常可以使其在10～30℃温度和20～90％相对湿度下，优选在20～30℃温度和50～80％相对湿度下吸湿至重量几乎恒定。
得到的晶体可通过重结晶和晶浆提纯来提高其纯度和品质。
重结晶可以通过下述有机合成化学领域通常使用的方法，使化合物(I)或其药理上可接受的盐重结晶：①加热溶解后冷却的方法；②溶解后，馏去溶剂进行浓缩的方法；③溶解于良好溶剂，通过加入弱溶剂使晶体析出的方法等。
晶浆提纯是指将化合物的晶体悬浮于适当的溶剂，搅拌该悬浮液，重新收集结晶的提纯方法。
晶浆提纯中使用的溶剂可以有例如：丙酮、丁酮等酮类；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类；乙腈等腈类；二氯甲烷、三氯甲烷等卤化烃类；甲苯、二甲苯等芳族烃类；乙醇、异丙醇等醇类；二乙醚、四氢呋喃等醚类；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；水；己烷等脂族烃类；二异丙醚、二乙醚等醚类等溶剂以及它们的混合溶剂，优选丙酮、丁酮等酮类；甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类；乙腈等腈类；或乙醇、异丙醇等醇类以及它们的含水溶剂，更优选含水或无水乙酸甲酯。
重结晶和晶浆提纯得到的晶体也可以与上述同样地分离。
将化合物(I)的晶体作为药物，特别是肿瘤疾病的治疗剂或预防剂使用时，其本身，或与适当的药理上可接受的赋形剂、稀释剂等混合，可以制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、注射剂、软膏剂、溶液剂、混悬剂、气雾剂、锭剂等，经口或非经口给与。
这些制剂可以使用下述添加剂按照周知的方法制造：赋形剂(例如：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇等糖类；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；普鲁兰；轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅铝酸镁等硅酸盐类；磷酸钙等磷酸盐类；碳酸钙等碳酸盐类；硫酸钙等硫酸盐类等)、粘合剂(例如：上述赋形剂；明胶；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇等)、崩解剂(例如：上述赋形剂；交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等化学改性淀粉或纤维素衍生物等)、润滑剂(例如：滑石粉；硬脂酸；硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；硅胶；V字胶；蜂蜡、鲸蜡等蜡类；硼酸；乙二醇；富马酸、己二酸等羧酸类；苯甲酸钠等羧酸钠盐；硫酸钠等硫酸盐类；亮氨酸；十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等十二烷基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；上述赋形剂中的淀粉衍生物等)、稳定剂(例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯代丁醇、苄醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚等酚类；硫柳汞；乙酸酐；山梨酸等)、矫味剂(例如通常使用的甜味剂、酸味剂、香料等)、悬浮剂(例如：聚山梨醇酯80、羧甲基纤维素钠等)、稀释剂、制剂用溶剂(例如：水、乙醇、甘油等)。
其使用量根据受药者的症状、体重、年龄等而不同，优选根据症状，每天给与下限0.1mg(优选1mg)、上限100mg(优选50mg)，每天1次至数次给药。
实施发明的最佳形式
下面例举实施例、试验例和制剂例，更详细地说明本发明。
(实施例1)
晶体B
(a)向30g日本专利第2569251号公报实施例1(1d)的化合物2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰-1-β-D-阿糖呋喃基胞嘧啶中加入300ml 2.5％体积的含水乙酸甲酯，加热至约55℃使其溶解。以约0.5℃/min的速度冷却至5℃。冷却过程中，在45℃附近时析出了片状晶体。在5℃搅拌20分钟，然后将其过滤，用30ml 2.5％体积的含水乙酸甲酯洗涤，得到28.78g(含量为97.9％)的目标晶体，收率为96.0％[N/N]。
(b)向8.7Kg日本专利第2569251号公报实施例1(1d)的化合物2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰-1-β-D-阿糖呋喃基胞嘧啶中加入80L 1.9％体积的含水乙酸甲酯，在约23℃下搅拌1.5小时，然后将其过滤，用20L 1.9％体积的含水乙酸甲酯洗涤，干燥，得到7.7Kg(含量为97.3％)的目标晶体，收率为90.1％[N/N]。
(实施例2)
晶体C
(a)向30g日本专利第2569251号公报实施例1(1d)的化合物2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰-1-β-D-阿糖呋喃基胞嘧啶中加入600ml 4％体积的含水乙酸甲酯，加热至约50℃使其溶解。以约0.5℃/min的速度冷却至40℃并搅拌。搅拌过程中析出了晶体B，但缓缓转变为针状晶体。搅拌60分钟后，以约0.5℃/min的速度冷却至25℃。在25℃下搅拌60分钟，然后将其过滤，用30ml 4％体积的含水乙酸甲酯洗涤，得到23.74g(含量为98.5％)的目标晶体，收率为79.7％[N/N]。
(b)向60g日本专利第2569251号公报实施例1(1d)的化合物2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰-1-β-D-阿糖呋喃基胞嘧啶中加入600ml 2.5％体积的含水乙酸甲酯，在约23℃下搅拌2小时。以约0.5℃/min的速度冷却至12℃，搅拌1小时，然后过滤，用180mL 2.5％体积的含水乙酸甲酯洗涤，干燥，得到55.1g(含量为94.5％)的目标晶体，收率为89.6％[N/N]。
(实施例3)
晶体C(I)
1)将干燥的晶体C在湿度45％以上的气氛下放置约20分钟，得到目标晶体。
2)向干燥的晶体C中加入约1/3重量％的水，揉合3分钟，得到目标晶体。
(实施例4)
晶体D
(a)向10.0g日本专利第2569251号公报实施例1(1d)的化合物2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰-1-β-D-阿糖呋喃基胞嘧啶中加入400ml无水乙酸甲酯，加热至约60℃使其溶解。以约0.5℃/min的速度冷却，在43℃析出了晶体。冷却至25℃后过滤，得到8.8g目标晶体，收率为88.4％。
(b)向50g日本专利第2569251号公报实施例1(1d)的化合物2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰-1-β-D-阿糖呋喃基胞嘧啶中加入1500ml乙酸甲酯，加热至约50℃，搅拌1小时。以约0.5℃/min的速度冷却至40℃。搅拌30分钟后过滤、干燥，得到37.0g(含量99.2％)目标晶体，收率为74.2％[N/N]。
(试验例1)稳定性试验
以日本专利第2569251号公报实施例1(1d)所记载的化合物(I)的非晶形粉末(非晶形A)为对照，将实施例1、2和4中得到的本发明的晶体B、晶体C和晶体D以及上述对照非晶形A在60℃、氮气气氛下密封保存，测定5天、10天、17天后的残存率。
使用高效液相色谱(HPLC)进行测定，以开始时的含量为100％，由保存后的化合物含量值计算得出化合物的残存率(％)。HPLC的测定条件如下所示。
柱：化学品检查协会L-column ODS(4.6mm×250mm)
流动相：乙腈∶水∶乙酸＝750∶250∶1
流速：1.0mL/min
检测：249nm
柱温：40℃
[表1]
各化合物在60℃、氮气气氛下的稳定性(残存率)
| 化合物 | 5天后 | 10天后 | 17天后 |
| 非晶形A | 92.7％ | 78.6％ | 62.5％ |
| 实施例1中得到的晶体B | 101.0％ | 100.3％ | 100.4％ |
| 实施例2中得到的晶体C | 101.0％ | 100.4％ | 100.1％ |
| 实施例4中得到的晶体D | 99.9％ | 98.3％ | 98.4％ |
表1的结果表明：在60℃、氮气气氛下，化合物(I)的非晶形粉末(非晶形A)稳定性极低，17天后，残存率降至62.5％。而本发明的实施例1和2中得到的晶体B和C在同样条件下，显示残存率为100％，另外实施例4中得到的晶体D显示98.4％，具有极高的稳定性。
(制剂例1)
溶液剂1
配制溶液剂，使实施例1的化合物为10％(W/W)、苯扎氯铵为0.04％(W/W)、苯乙醇为0.40％(W/W)、净化水为89.56％(W/W)。
(制剂例2)
溶液剂2
配制溶液剂，使实施例1的化合物为10％(W/W)、苯扎氯铵为0.04％(W/W)、聚乙二醇400为10％(W/W)、丙二醇为30％(W/W)、净化水为39.96％(W/W)。
(制剂例3)
散剂
配制散剂，使实施例1的化合物为40％(W/W)、乳糖为60％(W/W)。
(制剂例4)气雾剂
配制气雾剂，使实施例1的化合物为10％(W/W)、卵磷脂为0.5％(W/W)、氟里昂11为34.5％(W/W)、氟里昂12为55％(W/W)。
工业可利用性
本发明的化合物(I)的晶体与非晶形粉末比较，是保存稳定性优异、方便实际应用的晶体，另外，其经口吸收性等体内动力学性能优异，因此可用作药物原料(特别是肿瘤疾病的治疗剂或预防剂)。
附图说明
图1是用铜Kα射线(波长λ＝1.54埃)照射实施例1中得到的晶体B得到的粉末X射线衍射图谱。
图2是用铜Kα射线(波长λ＝1.54埃)照射实施例2中得到的晶体C得到的粉末X射线衍射图谱。
图3是用铜Kα射线(波长λ＝1.54埃)照射实施例3中得到的晶体C(I)得到的粉末X射线衍射图谱。
图4是用铜Kα射线(波长λ＝1.54埃)照射实施例4中得到的晶体D得到的粉末X射线衍射图谱。
图1～图4中，粉末X射线分析图谱的纵轴以计数/秒(cps)单位表示衍射强度，横轴表示衍射角2θ(度)。
Claims (10)
1.下式(I)
表示的化合物的晶形。
2.权利要求1的晶形，所述式(I)所示化合物是水合物。
3.权利要求1或2的晶形，所述晶形在用铜Kα射线(波长λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射线衍射中，在晶面距离为19.53、13.03、9.75、4.17、4.00、3.82、3.68和3.41埃处显示主峰。
4.权利要求1或2的晶形，所述晶形在用铜Kα射线(波长λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射线衍射中，在晶面距离为19.36、12.87、9.63、4.70、4.64、4.28、4.10、3.92、3.77和3.48埃处显示主峰。
5.权利要求1或2的晶形，所述晶形在用铜Kα射线(波长λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射线衍射中，在晶面距离为19.62、13.06、9.82、4.72、4.63、4.56、4.15、3.98、3.93、3.82、3.45和3.40埃处显示主峰。
6.权利要求1或2的晶形，所述晶形在用铜Kα射线(波长λ＝1.54埃)照射得到的粉末X射线衍射中，在晶面距离为22.52、5.17、4.60、4.28和3.87埃处显示主峰。
7.一种药物组合物，所述药物组合物含有权利(1)～(6)的任意一项的晶形作为有效成分。
8.权利要求7的药物组合物，所述药物组合物是用于预防或治疗肿瘤疾病的组合物。
9.权利要求1-6中任意一项的晶形在制备用于预防或治疗温血动物的肿瘤的药物中的应用。
10.权利要求9的应用，其中所述温血动物是人。
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