CN1623551A - 一种含活性成分阿德福韦或其盐的固体分散物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含活性成分阿德福韦或其盐的固体分散物及其制备方法，由活性成分阿德福韦或其盐、载体材料组成，其重量百分比为1∶0.2－1∶100。它的制备方法是采用熔融法、溶剂法、熔融－溶剂法、研磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法的一种方法。本发明制备的含活性成分阿德福韦或其盐的固体分散物稳定性好、生物利用度高、生产成本低，解决了将阿德福韦制成前体药物阿德福韦酯所带来的稳定性差、生产成本高的缺点。

Description

一种含活性成分阿德福韦或其盐的固体分散物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体的说是涉及一种含活性成分阿德福韦或其盐的固体分散物及其制备方法。

背景技术

阿德福韦[英文名Adefovir，9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine，简称PMEA]是一种新的核苷类抗病毒药物，化学名：9-[2-磷酰甲氧基乙基]腺嘌呤。分子式为：C₈H₁₂N₅O₄P，分子量为：273.19，具有下述化学结构。

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，在我国约有1.2亿人是乙肝病毒携带者，现患乙肝2800万，有较大一部分人会演变成慢性肝炎、肝硬化或肝癌，严重危害着人类健康的疾病，因此开发抗乙肝病毒的药物具有极其重大的意义。阿德福韦是一类新的核苷类抗病毒药物，化合物专利为Czech Academy of Sciences的EP 0206459[1986.12.30]和JP 1986275289[1986.12.5]及其等同专利。阿德福韦可以作为DNA合成所需的核苷酸dATP的替代底物，通过竞争病毒多聚酶而进入合成中的DNA，由于阿德福韦并无3′羟基，其后的核苷酸不再能够连接，迫使病毒DNA链的合成终止。在体内外试验表明具有抗肝DNA病毒、逆转录病毒和疱疹病毒的广谱抗病毒活性。

由于阿德福韦的磷酸基带负电荷，口服后在肠内吸收不佳。为了提高生物利用度，Bristol-Myers Squibb Co.研究了阿德福韦的前体药物阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)(JP 1992230694，August 19，1992；EP 0481214 April 22，1992)GileadSciences Inc.补充申请了专利WO 9904774(February 4，1999)。相关的前体药物的研究报道有：Starrett et al，J.Med.Chem.，″Synthesis，Oral BioavailabilityDetermination，and in Vitro Evaluation of Prodrugs of the Antiviral Agent9-[2-(Phosphonomethoxy)ethyl]adenine(PMEA)″，37：1857-1864(1994).；Benzariaet a1.，″New Prodrugs of 9-(2-Phosphonomethoxyethyl)Adenine[PMEA]：Synthesisand Stability Studies″，14(3-5)：563-565，NUCLS & NUCLT，1995.；Cundy et al.，″Oral bioavailability of the antiretroviral agent 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine(PMEA)from three formulations of the prodrugbis(pivaloyloxymethyl)-PMEA in fasted male cynomolgus monkeys″，11(6)：839-843，Pharm Res，1994.等等。Gilead Sciences公司在中国申请了阿德福韦酯的有关专利：专利公开号CN 1251592(核苷酸类似物组合物)，专利公开号CN 1330547(药用制剂)。阿德福韦的前药—阿德福韦酯口服后迅速被酯酶水解释放出游离的阿德福韦进入门静脉和全身循环，研究表明阿德福韦酯的生物利用度较阿德福韦高2倍左右。该药由美国Gilead Sciences公司开发，于2002年9月20日被FDA批准用于治疗成人慢性乙肝，商品名为Hepsera。

阿德福韦本身非常稳定，做成阿德福韦酯后吸收增加了但稳定性降低，即使在室温下也容易分解。研究表明阿德福韦酯是一种难溶于水的具有多种晶型及无定型的固体物质，当制备成硬胶囊和片剂时，常常在自然条件下随着时间的延长而降解，较高的温度更容易分解，对本品的运输、保存有效期和应用等都带来了很大的不便，影响了药物质量。另一方面，阿德福韦做成酯后的生产成本也增加了。

发明内容

本发明的一个目的是在克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种稳定性好、生物利用度高及生产成本低的含活性成分阿德福韦或其盐的固体分散物。

本发明是将含有活性成分的阿德福韦或其盐与载体材料制备成固体分散物。其活性成分阿德福韦或其盐与载体材料重量比为1∶0.2-1∶100，较好为1∶0.5-1∶10，优选为1∶1-1∶3；所述的载体材料是聚维酮、聚乙二醇、胆固醇、卵磷脂、β-环糊精及其衍生物、蔗糖、甘露醇、山梨醇、枸橼酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸、泊洛沙姆的一种或几种的组合物；本发明采用的阿德福韦盐包括药用上可接受的有机盐或无机盐，其中有机盐为氨基酸盐、葡甲胺盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸盐；无机盐为钠、钾、镁、锌、铝等金属离子盐以及盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸盐。

本发明的另一个目的是提供一种含活性成分阿德福韦或其盐的固体分散物的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

1.阿德福韦盐的制备方法

取阿德福韦，加入溶剂，再加酸或碱搅拌使完全溶解，回收溶剂，以适当的溶剂精制得阿德福韦盐。

其中酸或碱与阿德福韦的投料按摩尔比为1∶0.5-1∶2，溶剂量为阿德福韦量的3-100倍。所述的溶剂可以是水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙醇、丙二醇、异丙醇的一种或几种混合物，优选水或乙醇；所述的有机酸可以是氨基酸、甲磺酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸等；所述的无机盐可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸盐等；所述的有机碱可以用氨基酸、葡甲胺等，所述的无机碱可以是钠、钾、镁、锌、铝等金属离子盐。

2.固体分散物的制备方法

本发明采用阿德福韦或其盐为活性成份，加入载体材料，分别采用熔融法、熔融-溶剂法、研磨法、溶剂法、喷雾干燥法、冷冻干燥法制备阿德福韦或其盐的固体分散物。其特征在于包括：

a、熔融法

载体材料与药物的投料重量比为4∶1-50∶1，载体材料可选用聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、泊洛沙姆188、甘露糖醇、木糖醇等。

取载体材料与阿德福韦或其盐混匀，加热至熔融，剧烈搅拌，置冰水浴中迅速冷却成固体，置冷冻箱中0.5-24h，充分固化，干燥，研磨，过50-300目筛，即得本发明固体分散体。

b、研磨法

载体材料与药物的投料重量比为1∶2-1∶100，载体材料可选用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微晶纤维素(PH102、PH301、PH302等)、环糊精及其衍生物、聚维酮类和乳糖、半乳糖、琥珀酸、胆酸、卵磷脂、脱氧胆酸的一种或几种组合物。

取载体材料与阿德福韦或其盐混匀，共置研钵中，研磨，转速100-600rpm，研磨时间10min-240min。取出，过50-300目，即得本发明固体分散物。

c、溶剂法(喷雾干燥法、冷冻干燥法)

c-1溶剂法

将阿德福韦或其盐溶于适当的溶剂中，使之溶解。再将载体材料溶解于适当的溶剂中。将两者混合均匀，蒸去溶剂使药物和载体材料同时析出，干燥；或将两者混合均匀，蒸去适量溶剂，充分固化，干燥，研磨，过50-300目筛使成固体分散体，即得本发明固体分散物。

其中药物与载体材料的投料重量比为1∶1-1∶100，溶剂量为阿德福韦重量的5-200倍。所述载体材料可选用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、半乳糖、甘露醇、聚维酮、右旋糖、山梨醇、蔗糖、胆固醇、卵磷脂、β-环糊精及其衍生物的一种或几种的组合物。所述的溶剂可以是水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙醇、丙二醇、异丙醇的一种或几种组合物。所述的药用添加剂可以是十二烷基硫酸钠，三羟甲基氨基甲烷等。

c-2喷雾干燥法

将阿德福韦或其盐溶于适当的溶剂中使之溶解。再将载体材料溶解于适当的溶剂中。将两者混合均匀，然后喷雾干燥，除尽溶剂或蒸去适量溶剂，经充分干燥，研磨，过50-300目筛使成固体分散体，即得本发明的固体分散物。

其中载体材料与药物的投料重量比为1∶1-100∶1，溶剂量为阿德福韦重量的5-200倍。所述载体材料可选用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、半乳糖、甘露糖醇、聚维酮、右旋糖、山梨醇、蔗糖、胆固醇、卵磷脂、β-环糊精及其衍生物的一种或几种的组合物。所述的溶剂可以是水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙醇、丙二醇、异丙醇的一种或几种组合物。所述的药用添加剂可以是十二烷基硫酸钠，三羟甲基氨基甲烷等。

c-3冷冻干燥法

取阿德福韦或其盐加入载体材料，加入蒸馏水和适量的有机溶剂，搅拌，使溶解，冷冻干燥，冻干时间为8-50h。再研磨，过50-200目筛，即得固体分散物。

其中载体材料与药物的投料重量比为0.5∶1-100∶1，蒸馏水量与有机溶剂的比例为5∶1-100∶1溶剂的总量为阿德福韦重的3-300倍。所述载体材料还可选用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、环糊精及其衍生物、聚维酮类、乳糖、甘露醇、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类、枸橼酸、右旋糖、甘露糖、半乳糖、胆酸、甘露醇、山梨醇、蔗糖、胆固醇、卵磷脂、β-环糊精及其衍生物的一种或几种的组合物。

d、溶剂-熔融法

载体材料与药物的投料重量比为4∶1-50∶1，载体材料可选用聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、泊洛沙姆188、甘露糖醇、木糖醇等。

取阿德福韦或其盐先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中搅拌均匀，置冰水浴中迅速冷却成固体，充分固化，干燥，研磨，过筛。

取载体材料与阿德福韦或其盐混匀，加热至熔融，剧烈搅拌，置冰水浴中迅速冷却成固体，置冷冻箱中0.5-24h，充分固化，干燥，研磨，过50-300目筛，即得本发明固体分散物。

3.固体分散物制成固体制剂的方法

取上述固体分散物，加入适当的辅料，制成片剂、胶囊、颗粒剂、微丸、滴丸等固体剂型。

本发明采用不同方法制备的固体分散物置于40℃放置10天进行稳定性比较，测定结果表明，样品在较高的温度下稳定性较好。

方法：选择代表性的实施例样品，置于40℃放置10天，样品的稳定性测定结果见下表1

表1  不同样品的稳定性测定结果

实施例           外观              有关物质

6              没有变化             0.64％

7              没有变化             0.54％

10             没有变化             0.63％

11             没有变化             0.60％

12             没有变化             0.57％

13             没有变化             0.48％

14             没有变化             0.66％

15             没有变化             0.46％

17             没有变化             0.48％

有关物质的测定方法为：固定相：ODSC-18柱，10u填料，250×4.6mm。

流动相：5％甲醇，1％B7，1％磷酸，93％水。柱温25℃。检测：UV 254nm。

本发明对阿德福韦、阿德福韦酯及固体分散物在大鼠体内的生物利用度也进行了比较性实验。

方法：

标准曲线：于0.95ml空白大鼠血清中加入不同浓度的PMEA对照品溶液50μl，得到PEMA终浓度为0，20，50，100，200，500和1000ng/ml的标准血清样品，复管操作，加等体积的10％三氯乙酸同上法沉淀蛋白后，取上清液50μl进样测定HPLC紫外吸收，色谱条件同上。

Wister大鼠21只随机分为七组，每组3只，禁食16小时后，分别灌胃不同的样品，折合阿德福韦30mg/kg，体积为1ml/100g体重，于给药后10、20、30、45分钟及1、1.5、2、4、6、8小时取血300μl，室温放置待血凝后，以10000rpm离心分离血清，加入等体积的10％三氯乙酸，充分振摇后，沉淀蛋白30分钟以上，以10000rpm离心2分钟，分离沉淀，取上清液50μl进样。计算不同时间下的血药浓度，AUC_0-t，以梯形法计算。

表2不同样品的吸收程度(AUC)结果。

样品         分散材料    AUC(h.ng/ml)      相对比例

阿德福韦     -             129254.3          1.00

阿德福韦酯   -             226795.4          1.75

实施例14     乙二醇6000    181922.5          1.41

实施例13     聚维酮        64581.5           0.50

实施例17     卵磷酯        227944.7          1.76

结果表明，实施例14和17得到的阿德福韦固体分散物的生物利用度与阿德福韦酯类似，明显高于阿德福韦本身，参见附图1。

附图说明

附图1大鼠体内血药浓度时间曲线图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

取阿德福韦2.73g，加入乙醇50ml，再加谷氨酸1.47g，加热搅拌使完全溶解，过滤，回收溶剂，浓缩至约30ml，加入10ml水，放冷，在0℃下析晶，收集，干燥，得阿德福韦谷氨酸盐。

实施例2

取阿德福韦2.73g，加入乙醇25ml和25ml水，再加精氨酸1.74g，加热搅拌使完全溶解，过滤，回收溶剂，浓缩至约30ml，放冷，在0℃下析晶，收集，干燥，得阿德福韦精氨酸盐。

实施例3

取阿德福韦2.73g，加入水30ml，再加浓盐酸3ml，加热搅拌使完全溶解，过滤，加入乙醇20ml，放冷，在0℃下析晶，收集，干燥，得阿德福韦盐酸盐。

实施例4

取阿德福韦2.73g，加入乙醇25ml和25ml水，再加氢氧化钠0.8g，加热搅拌使完全溶解，过滤，加乙醇25ml，放冷，在0℃下析晶，收集，干燥，得阿德福韦钠盐。

实施例5

取阿德福韦2.73g，加聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物(1∶2)2.7g，置研钵中，研磨粉碎，转速300rpm，研磨时间30min，再加入聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物(1∶2)5.4g，继续研磨30分钟，过80目筛，即得阿德福韦的固体分散物。

实施例6

取阿德福韦2g，加聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物(1∶1)20g，置烧杯中，水浴加热使熔融，搅拌均匀，迅速冷却固化，充分固化后，干燥，粉碎，过80目筛，即得阿德福韦的固体分散物。

实施例7

加泊洛沙姆188 40g，置烧杯中，水浴加热使熔融。取阿德福韦精氨酸盐2g，加适量乙醇溶解后，滴加入泊洛沙姆中，充分搅拌均匀，迅速冷却固化，充分固化后，减压充分干燥，粉碎，过80目筛，即得阿德福韦的固体分散物。

实施例8

加泊洛沙姆188 40g，置烧杯中，水浴加热使熔融。取阿德福韦钠盐2g，加适量水溶解后，滴加入泊洛沙姆中，充分搅拌均匀，迅速冷却固化，充分固化后，减压充分干燥，粉碎，过80目筛，即得固体分散物。

实施例9

将8g聚乙二醇4000溶解于80ml水中，取阿德福韦钠盐2g，加热搅拌使完全溶解后，蒸去水份，残留物干燥后，研磨，过80目筛即得固体分散物。

实施例10

将8g卵磷脂溶解于100ml乙醇中，加阿德福韦谷氨酸盐2g，加热充分搅拌使完全溶解后，蒸去乙醇，残留物干燥后，研磨，过80目筛即得固体分散物。

实施例11

将10gβ-环糊精溶解于100ml水中，加阿德福韦盐酸盐2g，加热搅拌使完全溶解后，蒸去水后，残留物干燥后，研磨，过80目筛即得固体分散物。

实施例12

将8g聚维酮溶解于100ml水中，加阿德福韦精氨酸盐2g，加热搅拌使完全溶解后，蒸去水后，残留物干燥后，研磨，过80目筛即得固体分散物。

实施例13

加阿德福韦2g，加水100ml，加精氨酸2g，加热使溶解，再将8g聚维酮溶解于其中，蒸去水后，残留物干燥后，研磨，过80目筛即得固体分散物。

实施例14

加阿德福韦2g，加水100ml，加NaOH 0.8g，加热使溶解，调至约pH8再将8g聚乙二醇6000溶解于其中，蒸去水后，残留物干燥后，研磨，过80目筛即得固体分散物。

实施例15

加阿德福韦2g，加水和乙醇各50ml，加热至约50℃，滴加盐酸使完全溶解，再将4g卵磷酯溶解于其中，蒸去水后，残留物干燥后，研磨，过80目筛即得固体分散物。

实施例16

加阿德福韦2g，加水和乙醇各50ml，精氨酸2g，加热搅拌使完全溶解，再将4g卵磷酯，4g山梨醇，4g甘露醇溶解于其中，直接喷雾干燥，再充分干燥后，研磨，过80目筛即得固体分散物。

实施例17

将8g卵磷脂溶解于150ml乙醇中，加阿德福韦谷氨酸盐2g，1g右旋糖，1g甘露醇，1g胆固醇，加热充分搅拌使完全溶解后，直接喷雾干燥后，研磨，过80目筛即得固体分散物。

实施例18

将6g卵磷脂溶解于200ml丙酮中，加阿德福韦2g，2g胆酸，1g甘露醇，1g胆固醇，加热充分搅拌使完全溶解后，直接喷雾干燥后，研磨，过80目筛即得固体分散物。

将6gβ-环糊精溶解于100ml水中，加阿德福韦盐酸盐2g，4g右旋糖，4g甘露醇，加热搅拌使完全溶解后，冷冻干燥16小时后，研磨，过80目筛即得固体分散物。

实施例20

加阿德福韦2g，加水100ml，加精氨酸2g，4g山梨醇，4g甘露醇，加热使溶解，再将2g聚乙二醇6000溶解于其中，冷冻干燥16小时后，研磨，过80目筛即得固体分散物。

实施例21

颗粒剂处方：阿德福韦固体分散物：5％，乳糖60％，羧甲基纤维素5％，羟丙甲纤维素25％，阿斯巴甜3％，柠檬香精2％。

制法：a将主药含阿德福韦的固体分散物及辅料分别过100目筛，备用。

b将处方量辅料混合均匀，再与主药充分混匀。加入2％羟丙甲纤维素适量制软材，过18目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h。

c干颗粒过20目筛整粒，筛去细粉，装袋即得。

实施例22

胶囊剂处方：阿德福韦固体分散物：5％，微晶纤维素40％，乳糖50％，羧甲基纤维素3％，硬脂酸镁2％。

制备工艺：a将主药及辅料分别过100目筛，备用。

b将处方量辅料混合均匀，再与主药充分混匀。加入5％聚维酮适量制软材，过30目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h。

c干颗粒过30目筛整粒，加入硬脂酸镁，装胶囊即得。

实施例23

片剂处方：阿德福韦固体分散体：5％，微晶纤维素40％，淀粉50％，交联聚维酮3％，滑石粉1％，硬脂酸镁1％。

制备工艺：a将主药及辅料分别过100目筛，备用。

b将处方量辅料混合均匀，再与主药充分混匀。加入10％淀粉浆适量制软材，过24目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h。

c干颗粒过20目筛整粒，加入滑石粉与硬脂酸镁，用8mm浅冲压片。

尽管本发明结合了它的专门的实施例已作了详细的阐明，但是很明显对于本技术领域熟练的技术人员仍能作出各种各样的变化和改进都不会偏离本发明的精神实质和保护范围。

Claims (8)

1、一种含活性成分阿德福韦或其盐的固体分散物，其特征是由活性成分阿德福韦或其盐与载体材料制备成固体分散物。

2、按权利要求1所述的固体分散物，其特征在于所述的活性成分阿德福韦或其盐与载体材料重量比为1∶0.2-1∶100。

3、按权利要求2所述的固体分散物，其特征在于所述的活性成分阿德福韦或其盐与载体材料重量比为1∶0.5-1∶10。

4、按权利要求1所述的固体分散物，其特征在于所述的载体材料是聚维酮、聚乙二醇、胆固醇、卵磷脂、β-环糊精及其衍生物、蔗糖、甘露醇、山梨醇、枸橼酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸、泊洛沙姆的一种或几种的组合物。

5、按权利要求1所述的固体分散物，其特征在于所述的阿德福韦盐是药用上可接受的有机盐或无机盐。

6、按权利要求5所述的固体分散物，其特征在于所述的有机盐为氨基酸盐、葡甲胺盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸盐；无机盐为钠、钾、镁、锌、铝等金属离子盐以及盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸盐。

7、一种含活性成分阿德福韦或其盐的固体分散物的制备方法，其特征在于包括：

a、熔融法

取载体材料与阿德福韦或其盐混匀，加热至熔融，剧烈搅拌，置冰水浴中迅速冷却成固体，充分固化，干燥，研磨，过筛；

b、研磨法

取载体材料与阿德福韦或其盐混匀，共置研钵中，研磨，取出，过筛；

c、溶剂法(喷雾干燥法、冷冻干燥法)

将阿德福韦或其盐溶于适当的溶剂中，再将载体材料溶解于适当的溶剂中。将两者混合均匀，蒸去溶剂(喷雾干燥、冷冻干燥)，使药物和载体材料同时析出，研磨，过筛；

d、溶剂—熔融法

取阿德福韦或其盐先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中搅拌均匀，置冰水浴中迅速冷却成固体，充分固化，干燥，研磨，过筛。

8、按权利要求7所述的固体分散物的制备方法，其特征在于所述的溶剂是水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙醇、丙二醇、异丙醇的一种或几种组合物。