CN102293776A - 阿德福韦酯固体制剂及其制备方法 - Google Patents
阿德福韦酯固体制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102293776A CN102293776A CN2010102047790A CN201010204779A CN102293776A CN 102293776 A CN102293776 A CN 102293776A CN 2010102047790 A CN2010102047790 A CN 2010102047790A CN 201010204779 A CN201010204779 A CN 201010204779A CN 102293776 A CN102293776 A CN 102293776A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- adefovir ester
- solid preparation
- granule
- adefovir
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种阿德福韦酯固体制剂及其制备方法。它是将药用溶剂、包合剂加热溶解，放冷至室温；然后与阿德福韦酯混合；抽干溶剂后得到包合的阿德福韦酯颗粒，再与药用辅料混合均匀压片或装胶囊，其中包合阿德福韦酯颗粒0.5-3份，药用辅料1-25份；所述的包合阿德福韦酯颗粒的组成为：阿德福韦酯0.5-1份，包合剂0.05-0.15份。本发明提供的阿德福韦酯固体制剂保证了无定型及结晶型阿德福韦酯没有变化；有关物质没有增加；原料流动性、可压性增强；稳定性提高，固体制剂的制备更适合大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及阿德福韦酯制剂的制备，更具体的说是一种无定形或结晶型的阿德福韦酯固体制剂及其制备方法。
背景技术
阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)是一种新的抗乙型肝炎病毒(HBV)药物，也是继拉米夫定后的另一种口服抗HBV药。阿德福韦酯属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，是阿德福韦的前药，可竞争性抑制HBV多聚酶，并中止HBV DNA链的延长。该药已于2002年9月由FDA批准在美国上市。
从贺维力在我国领到第一张阿德福韦酯类产品的生产批文开始，阿德福韦酯类产品就如雨后春笋般涌现，短短的三年时间，代丁、名正、阿迪仙、阿甘定、久乐、优贺丁等产品在国内先后上市，在乙肝药物市场中抢占一席之地。但是，作为阿德福韦酯制剂在制备过程中存在如下的难点：
(1)阿德福韦酯原料药包括：无定型或结晶型两种。目前结晶型有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型等，如何保持原料药晶型的稳定，是至关重要的问题。因为制剂后的晶型稳定性直接影响其溶解性，从而影响生物利用度及疗效。
(2)所有晶型的原料药对湿和热敏感，在高温、高湿条件下有关物质会增加。
(3)阿德福韦酯结晶型原料药大部分呈针状，流动性较差；粉碎过程易产生静电，流动性就更差。直接压片容易产生裂片和含量不均匀等问题。
(4)直接接触阿德福韦酯原料对皮肤表面有刺激和损伤，对生产人员的保护有一定的困难。
目前，阿德福韦酯制剂的制备方法主要有：(1)常规湿法制粒压片的方法，缺点为因制粒经过高温高湿，有关物质会明显增加；(2)原料和辅料直接压片的方法，由于流动性较差，直接压片的结果容易产生裂片和含量不均匀；(3)干法制粒压片的方法，尽管压片时比直接压片有所改善，但原料颗粒表面处理不完全，也有粘冲以及有裂片产生的可能，且增加处理过程，不适合大规模的制剂生产；(4)热熔制粒，主药加入其他辅料，然后和聚乙二醇或聚维酮混合加热，一般温度要在55℃以上(聚乙二醇或聚维酮熔融)，其结果会造成有关物质增加。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供了一种新型的阿德福韦酯固体制剂及其制备方法。为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案：
一种阿德福韦酯固体制剂，其特征在于它是由包合的阿德福韦酯颗粒与药用辅料组成；其中所述的包合阿德福韦酯颗粒是指将包合剂与药用溶剂加热溶解，放冷后与阿德福韦酯混合，再去除药用溶剂制得。
本发明所述的固体制剂，其中包合阿德福韦酯颗粒与药用辅料的重量比为：包合阿德福韦酯颗粒0.5-3份，药用辅料1-25份；所述的包合阿德福韦酯颗粒的组成为：阿德福韦酯0.5-1份，包合剂0.05-0.15份。
本发明所述的固体制剂，其中包合剂与药用溶剂加热溶解的温度为35-90℃；其中所述的药用辅料为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁或二氧化硅；包合剂为聚乙二醇或聚维酮；聚乙二醇或聚维酮与羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素的一种或两种混合物；药用溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、氯仿或二氯甲烷；所述的固体制剂为片剂、胶囊或颗粒剂。
本发明所述的固体制剂，其中的聚乙二醇为聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇10000；聚维酮为聚维酮K12、聚维酮K17或聚维酮K30。
需要特别加以强调的是：本发明所述的阿德福韦酯包括现有技术公开的阿德福韦酯、无定形或结晶型阿德福韦酯原料药。其中结晶型的阿德福韦酯指的是：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ。无定型阿德福韦酯制备方法参见CN1374314A；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ晶体制备参见CN1251592A；Ⅴ晶体参见ZL02148744.8的描述。
本发明进一步公开了阿德福韦酯固体制剂的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：
(1)按重量份数为0.5-3的比例选择药用溶剂，加入包合剂搅拌，于35-90℃加热溶解，放冷至室温；
(2)然后加入0.5-1份阿德福韦酯，搅拌均匀；35℃以下蒸干溶剂(优选30-35℃)，后得到包合的阿德福韦酯颗粒；
(3)将所得的包合阿德福韦酯颗粒与药用辅料混合均匀后制成固体制剂。
本发明选择丙酮(或氯仿)为药用溶剂，加入聚乙二醇(或聚维酮)；聚乙二醇(或聚维酮)与羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素的一种或两种混合物；加热溶解，放冷至室温，再加入阿德福韦酯，搅拌均匀；在适宜的设备上蒸干丙酮(或氯仿)，过筛后得包衣的阿德福韦酯聚乙二醇(或聚维酮)颗粒，然后与其他辅料混合压片或装入胶囊。
本发明的制备方法与热熔制粒相比不同点在于：传统的热熔制粒，需要将主药、其它辅料以及聚乙二醇混合在一起加热到55℃以上(聚乙二醇或聚维酮熔融)，其结果是随着温度的升高造成阿德福韦酯的有关物质增加。本发明的制备方法是先将聚乙二醇(或聚维酮)在溶剂中加热溶解，降至室温后再与过筛(常规方法)的阿德福韦酯混合均匀，在35℃下除掉溶剂，得到包合的阿德福韦酯聚乙二醇(或聚维酮)颗粒，这样保证了阿德福韦酯的稳定(包括无定型或结晶型)、使得阿德福韦酯质量不会发生变化，有关物质不会增加(见表2、3的对比试验结果)。
本发明重点考察了如下的关键问题：
1)溶剂选择：阿德福韦酯在水中不溶，在乙醇、甲醇、丙酮、氯仿中易溶。只有用乙醇或丙酮制备最佳，加入量选择最佳比例约为原料阿德福韦酯的1-3倍；
2)包合剂的选择：可选聚乙二醇2000、3000、4000、6000、10000(或聚维酮K12、K17、K30)也可以为聚乙二醇或聚维酮与羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素的一种或两种混合物，其加入量约为阿德福韦酯的3％-20％最佳；
3)药用辅料的选择：本发明人考察了乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁、二氧化硅等辅料，结果表明上述辅料与阿德福韦酯相容性良好。
本发明的阿德福韦酯片制备过程，经过了晶型、有关物质检测等测试，现以Ⅴ型晶型结晶为例，说明其方法和结果如下：
(1)晶型测定：以采用X粉末衍射法
表1、X粉末衍射法测定结果
| 项目 | 特征衍射角2θ |
| 原料 | 3.68 7.38 7.84 10.12 12.38 14.80 15.16 16.36 |
| 包合后颗粒 | 3.70 7.38 7.86 10.14 12.38 14.82 15.16 16.38 |
结果表明：原料制成的颗粒特征衍射角2θ值在原料中均有体现，说明晶型没有变化。
(2)有关物质的测定：采用USP标准，HPLC法；其结果如下：
表2、本发明制备的结晶型阿德福韦酯片有关物质结果(％)
| 有关物质 | 单酯 | 总量 |
| 原料 | 0.25 | 0.58 |
| 含原料颗粒 | 0.24 | 0.60 |
| 片剂 | 0.25 | 0.60 |
表3、热熔制粒法制备的结晶型阿德福韦酯片有关物质结果(％)
| 有关物质 | 单酯 | 总量 |
| 原料 | 0.25 | 0.58 |
| 压片前颗粒(热熔制粒) | 0.42 | 0.81 |
| 片剂 | 0.43 | 0.82 |
结果表明：本发明制剂过程中有关物质几乎没有变化，工艺过程良好，明显优于热熔制粒。
我们采用本发明的制剂与直接压片的制剂比较其稳定性：在高温60℃、高湿RH92％、高温高湿(40℃、RH75％)敞口放置10天，其结果如下：
表4、两种工艺所制片剂吸水性试验增重％
| 项目 | 直接压片 | 包合剂制粒片 |
| 高湿RH92％ | 6.26 | 3.25 |
| 高温高湿(40℃、RH75％) | 4.88 | 2.35 |
表5、两种工艺所制片剂稳定性比较结果％
本发明的方法与直接压片比较结果表明：两种工艺压片后的有关物质相当，但本发明的片剂吸湿性下降，稳定性明显提高。
上述试验表明：本发明原料药经制剂后的晶型前后没有变化；有关物质没有增加；颗粒流动性可压性增强；稳定性也明显提高；对生产人员的皮肤刺激也大大降低；片剂的制备更适合大规模的工业化生产。
具体实施方式：
为了简单和清楚的目的，以下结合实例对本发明做进一步的说明。其中所用原辅料均有市售。
实施例1
Ⅰ型阿德福韦酯 10g
乙醇 5ml
聚乙二醇4000 1g
羟丙基纤维素 2g
乳糖 108g
微晶纤维素 36g
硬脂酸镁 3g
工艺：按上述重量将阿德福韦酯过筛(60目)备用；取聚乙二醇、羟丙基纤维素在乙醇中80℃搅拌溶解后，放冷至室温，加入阿德福韦酯，搅拌，于35℃蒸干溶剂，放冷至室温；得阿德福韦酯包合剂颗粒，然后与其他辅料混匀后，压片或装胶囊。
实施例2
Ⅱ型阿德福韦酯 10g
丙酮 10ml
聚乙二醇6000 1.5g
甘露醇 108g
微晶纤维素 36g
硬脂酸镁 3g
工艺：按上述重量将阿德福韦酯过筛(60目)备用；取聚乙二醇在丙酮中55℃搅拌并加热溶解后放冷至室温，加入阿德福韦酯，搅拌加热，32℃蒸干溶剂，得阿德福韦酯包合剂颗粒，然后与其他辅料混匀后，压片或装胶囊。
实施例3
Ⅲ型阿德福韦酯 10g
氯仿 15ml
聚乙二醇10000 2g
乳糖 108g
微晶纤维素 36g
预胶化淀粉 8g
硬脂酸镁 3g
工艺：按上述重量将阿德福韦酯过筛(60目)备用；取聚乙二醇在氯仿中65℃搅拌加热溶解后放冷至室温，加入阿德福韦酯，搅拌，32℃蒸干溶剂，得阿德福韦酯包合剂颗粒，然后与其他辅料混匀后，压片或装胶囊。
实施例4
Ⅳ型阿德福韦酯 10g
甲醇 20ml
聚乙二醇4000 2.5g
羟丙甲基纤维素 2g
乳糖 108g
微晶纤维素 36g
预胶化淀粉 8g
硬脂酸镁 3g
工艺：按上述重量将阿德福韦酯过筛(60目)备用；取聚乙二醇、羟丙甲基纤维素在甲醇中65℃搅拌溶解，放冷至室温，加入阿德福韦酯，搅拌均匀，35℃蒸干溶剂，得阿德福韦酯包合剂颗粒，然后与其他辅料混匀后，压片或装胶囊。
实施例5
Ⅴ型阿德福韦酯 10g
乙醇 10ml
聚乙二醇6000 2g
羟丙甲基纤维素 2g
乳糖 108g
微晶纤维素 36g
预胶化淀粉 8g
硬脂酸镁 3g
工艺：按上述重量将阿德福韦酯过筛(60目)备用；取聚乙二醇、羟丙甲基纤维素在乙醇中搅拌溶解(大约80℃)放冷至室温，加入阿德福韦酯，搅拌均匀，30℃蒸干溶剂，得阿德福韦酯包合剂颗粒，然后与其他辅料混匀后，压片或装胶囊。
实施例6
Ⅱ型阿德福韦酯 10g
丙酮 15ml
聚乙二醇6000 0.85g
羟丙基纤维素 0.75g
乳糖 110g
微晶纤维素 36.5g
硬脂酸镁 3.5g。
将药用溶剂(丙酮)、包合剂(聚乙二醇与羟丙基纤维素)，60℃加热溶解，放冷至室温；然后与阿德福韦酯混合；搅拌均匀，35℃蒸干溶剂，得阿德福韦酯包合剂颗粒，然后与其他辅料混匀后，压片或装胶囊。
实施例7
Ⅴ型阿德福韦酯 10g
丙酮 15ml
聚维酮K30 1g
甘露醇 110g
微晶纤维素 36.5g
预胶化淀粉 8.5g
硬脂酸镁 3.5g。
将药用溶剂(丙酮)、包合剂(聚维酮K30)，60℃加热溶解，放冷至室温；然后与阿德福韦酯混合；搅拌均匀，32℃蒸干溶剂，得阿德福韦酯包合剂颗粒，然后与其他辅料混匀后，压片或装胶囊。
实施例8
无定型阿德福韦酯 10g
甲醇 15ml
聚维酮K17 0.5g
乳糖 110g
微晶纤维素 36.5g
硬脂酸镁 3.5g。
将药用溶剂(甲醇)、包合剂(聚维酮K17)，60℃加热溶解，放冷至室温；然后与阿德福韦酯混合；搅拌均匀，30℃蒸干溶剂，得阿德福韦酯包合剂颗粒，然后与其他辅料混匀后，压片或装胶囊。
实施例9
Ⅴ型阿德福韦酯 10g
乙醇 15ml
聚维酮K12 2g
乳糖 110g
微晶纤维素 36.5g
硬脂酸镁 3.5g。
将药用溶剂(乙醇)、包合剂(聚维酮K12)，60℃加热溶解，放冷至室温；然后与阿德福韦酯混合；搅拌均匀，32℃蒸干溶剂，得阿德福韦酯包合剂颗粒，然后与其他辅料混匀后，压片或装胶囊。
Claims (7)
1.一种阿德福韦酯固体制剂，其特征在于它是由包合的阿德福韦酯颗粒与药用辅料组成；其中所述的包合阿德福韦酯颗粒是指将包合剂与药用溶剂加热溶解，放冷后与阿德福韦酯混合，再去除药用溶剂制得。
2.权利要求1所述的固体制剂，其中包合阿德福韦酯颗粒与药用辅料的重量比为：包合阿德福韦酯颗粒0.5-3份，药用辅料1-25份；所述的包合阿德福韦酯颗粒的组成为：阿德福韦酯0.5-1份，包合剂0.05-0.15份。
3.权利要求1或2所述的固体制剂，其中包合剂与药用溶剂加热溶解的温度为35-90℃；其中所述的药用辅料为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁或二氧化硅；包合剂为聚乙二醇或聚维酮；聚乙二醇或聚维酮与羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素的一种或两种混合物；药用溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、氯仿或二氯甲烷；所述的固体制剂为片剂、胶囊或颗粒剂。
4.权利要求1-3任一项所述的固体制剂，其中的聚乙二醇为聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇10000；聚维酮为聚维酮K12、聚维酮K17或聚维酮K30。
5.权利要求1-3任一项所述的固体制剂，其中的阿德福韦酯指的是无定形或结晶型的阿德福韦酯。
6.权利要求5所述的固体制剂，其中结晶型的阿德福韦酯指的是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ。
7.权利要求1-3任一项所述阿德福韦酯固体制剂的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：
(1)按重量份数为0.5-3的比例选择药用溶剂，加入包合剂搅拌，于35-90℃加热溶解，放冷至室温；
(2)然后加入0.5-1份阿德福韦酯，搅拌均匀；35℃以下蒸干溶剂，得到包合的阿德福韦酯颗粒；
(3)将所得的包合阿德福韦酯颗粒与药用辅料混合均匀后制成固体制剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010102047790A CN102293776A (zh) | 2010-06-22 | 2010-06-22 | 阿德福韦酯固体制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010102047790A CN102293776A (zh) | 2010-06-22 | 2010-06-22 | 阿德福韦酯固体制剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102293776A true CN102293776A (zh) | 2011-12-28 |
Family
ID=45354612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010102047790A Pending CN102293776A (zh) | 2010-06-22 | 2010-06-22 | 阿德福韦酯固体制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102293776A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013029198A1 (zh) * | 2011-08-29 | 2013-03-07 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿德福韦酯固体制剂及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1557327A (zh) * | 2004-02-03 | 2004-12-29 | 山东鲁抗辰欣药业有限公司 | 阿德福韦酯和聚乙二醇共融物及其制备方法 |
| CN1623551A (zh) * | 2003-12-05 | 2005-06-08 | 天津药物研究院 | 一种含活性成分阿德福韦或其盐的固体分散物及其制备方法 |
| CN1686146A (zh) * | 2005-03-28 | 2005-10-26 | 李志海 | 阿德福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法 |
| CN1847252A (zh) * | 2006-05-11 | 2006-10-18 | 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 | 无定形阿德福韦酯的制备方法及其药物组合物 |
| CN1903208A (zh) * | 2005-07-28 | 2007-01-31 | 重庆圣华曦药业有限公司 | 阿德福韦酯口崩片药物制剂及其制备方法 |
-
2010
- 2010-06-22 CN CN2010102047790A patent/CN102293776A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1623551A (zh) * | 2003-12-05 | 2005-06-08 | 天津药物研究院 | 一种含活性成分阿德福韦或其盐的固体分散物及其制备方法 |
| CN1557327A (zh) * | 2004-02-03 | 2004-12-29 | 山东鲁抗辰欣药业有限公司 | 阿德福韦酯和聚乙二醇共融物及其制备方法 |
| CN1686146A (zh) * | 2005-03-28 | 2005-10-26 | 李志海 | 阿德福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法 |
| CN1903208A (zh) * | 2005-07-28 | 2007-01-31 | 重庆圣华曦药业有限公司 | 阿德福韦酯口崩片药物制剂及其制备方法 |
| CN1847252A (zh) * | 2006-05-11 | 2006-10-18 | 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 | 无定形阿德福韦酯的制备方法及其药物组合物 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013029198A1 (zh) * | 2011-08-29 | 2013-03-07 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿德福韦酯固体制剂及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104721142A (zh) | 一种利伐沙班固体分散体及其制备方法 | |
| CN102905707A (zh) | 含有苯基丙氨酸衍生物的医药制剂 | |
| TW202112369A (zh) | 口服膠囊劑及其製備方法 | |
| CN102764264A (zh) | 一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物、制备方法及应用 | |
| CN103142494B (zh) | 奥硝唑口服制剂及其制备方法 | |
| CN103610658B (zh) | 一种免疫调节剂缓释剂及其制备方法 | |
| CN104688700A (zh) | 一种易于溶出的富马酸替诺福韦二吡呋酯片及其制备方法 | |
| CN103505453A (zh) | 一种奥利司他口服固体制剂及其制备方法 | |
| CN106349192B (zh) | 奥利司他与氨基酸的共晶体及包含该共晶体的药物组合物 | |
| CN109875972A (zh) | 一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物 | |
| CN104622836A (zh) | 索非布韦包衣片剂及其制备方法 | |
| CN106667936A (zh) | 一种索非布韦片剂及其制备方法 | |
| CN102885788B (zh) | 一种晶型稳定的利奈唑胺片及其制备方法 | |
| CN102293776A (zh) | 阿德福韦酯固体制剂及其制备方法 | |
| CN108324720A (zh) | 阿瑞匹坦药物组合物及改善其生物利用度的方法 | |
| CN102302466A (zh) | 一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物及其应用 | |
| CN109718215A (zh) | 一种依折麦布片 | |
| CN101665449B (zh) | 他米巴罗汀的水溶性前药及其制备方法与应用 | |
| CN102743369A (zh) | 一种乙酰半胱氨酸的药物组合物及其制备方法 | |
| CN106389428B (zh) | 一种具有提高阿齐沙坦生物利用度和稳定性的组合物及制备方法 | |
| CN110013468A (zh) | 一种azd9291氘代衍生物药物制剂 | |
| WO2013029198A1 (zh) | 阿德福韦酯固体制剂及其制备方法 | |
| CN103751109A (zh) | 替格瑞洛干混悬剂及其制备方法 | |
| CN105616376A (zh) | 含异甘草酸镁药物的组合物及制备方法 | |
| CN113712931A (zh) | 一种富马酸丙酚替诺福韦片剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20111228 |