CN1847252A - 无定形阿德福韦酯的制备方法及其药物组合物 - Google Patents

无定形阿德福韦酯的制备方法及其药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1847252A
CN1847252A CN 200610040214 CN200610040214A CN1847252A CN 1847252 A CN1847252 A CN 1847252A CN 200610040214 CN200610040214 CN 200610040214 CN 200610040214 A CN200610040214 A CN 200610040214A CN 1847252 A CN1847252 A CN 1847252A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amorphous
pharmaceutical composition
adefovir dipivoxil
adefovir
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 200610040214
Other languages
English (en)
Other versions
CN100417658C (zh
Inventor
周勤
武卫
徐成
张荣久
曹庆先
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Wuzhong Medical Group Co.,Ltd.
Jiangsu Wuzhong Pharmaceutical Development Co., Ltd.
Jiangsu Wuzhong Pharmaceutical Group Co., Ltd. Suzhou pharmaceutical factory
Original Assignee
JIANGSU WUZHONG PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JIANGSU WUZHONG PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT Co Ltd filed Critical JIANGSU WUZHONG PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT Co Ltd
Priority to CNB2006100402147A priority Critical patent/CN100417658C/zh
Publication of CN1847252A publication Critical patent/CN1847252A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100417658C publication Critical patent/CN100417658C/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及无定形9－[2[[双(特戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧乙基腺嘌呤，通用名为阿德福韦酯(AD)的制备方法及含无定形阿德福韦酯的药物组合物。一种制备无定形阿德福韦酯的方法，其特征在于它包括以下步骤：将结晶状或油状阿德福韦酯纯品，按其重量配比，加入的有机溶剂，结晶状或油状阿德福韦酯纯品与有机溶剂的重量配比为1∶1－20，在20－80℃溶解后，减压蒸干，蒸发温度为20－80℃，得泡沫状固体，最后于20－40℃真空干燥后即得。无定形阿德福韦酯的药物组合物是以无定性阿德福韦酯为有效成分，加入一种或几种赋形剂制成的药物组合物，其中无定性阿德福韦酯重量百分配比为2％－50％，赋形剂的重量百分比为50－98％。

Description

无定形阿德福韦酯的制备方法及其药物组合物
技术领域
本发明涉及无定形9-[2[[双(特戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧乙基腺嘌呤，通用名为阿德福韦酯(AD)的制备方法及含无定形阿德福韦酯的药物组合物。
背景技术
阿德福韦酯为广谱抗病毒药，它是聚合酶抑制剂和逆转录酶抑制剂，对许多病毒均有对抗活性，包括HIV(爱滋病毒)，HBV(乙肝病毒)，HCMV(人巨细胞病毒)，HSV-I、II(I、II型疱疹病毒)、MSV(莫洛尼氏鼠肉瘤病毒)，FLV(血友白血病病毒)。
临床试验表明，阿德福韦酯具有很高的抗慢性乙肝病毒(HBV)DNA的活性，并可降低血液及血清阳转中的乙肝e抗原，并对拉米夫定及泛昔洛韦耐药的一系列HBV仍有对抗活性，而且本身的耐药性较小。2002年9月阿德福韦酯由FDA批准上市用于治疗慢性乙炎肝型。
在中国专利CN1251592A中公开了美国吉尔利德科学公司发明的9-[2[[双(特戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧乙基腺嘌呤(即AD)的四种结晶形态及它们的制备方法。其中形态1不含水及其它结晶化溶剂；形态2为含结晶水阿德福韦酯，形态3为含结晶甲醇阿德福韦酯；结晶4为阿德福韦酯的富马酸盐。
已有的无定形阿德福韦酯制备方法均较复杂、繁琐，均要低温冷冻，设备要求高，成本高，不利于工业化生产，如中国专利CN1374314A(《阿德福韦酯无定形固化物及制备方法》)、中国专利CN1621408A(《一种无定形阿德福韦酯的制备方法》)和中国专利CN1670025A(《一种非晶状阿德福韦酯的制备方法》)均如此。已有专利中的阿德福韦酯的药物组合物为含结晶阿德福韦酯的药物组合物，如CN1216062C、CN1330547A和CN1347695A。
发明内容
本发明目的是针对上述不足之处，提供无定形阿德福韦酯的一种制备方法及其药物组合物，其工艺简单，对设备要求较低。
无定形阿德福韦酯的制备方法及其药物组合物是采取以下技术方案的：
本发明所述无定形阿德福韦酯的制备方法包括如下步骤：
将结晶状或油状阿德福韦酯成品，按其重量配比，加入1∶1-20倍有机溶剂，在20-80℃溶解后，在20-80℃水浴中在旋转蒸发器上减压蒸干，得泡沫状固体，取出于20-40℃真空干燥，即得。
本发明所用的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、环戊酮、环己酮中一种或混合物。
本发明无需在低温条件下进行，因此大大降低生产工艺要求。
本发明制备的无定形阿德福韦酯使用Cu-Ka辐射，以2θ表示的X-衍射图显示其中主要为无定形态阿德福韦酯，以峰面积计算本发明提供的阿德福韦酯，含无定形物80％以上。
无定形阿德福韦酯的药物组合物，其特征在于以无定性阿德福韦酯为有效成分，加入一种或几种赋形剂制成的药物组合物，其中无定性阿德福韦酯重量百分配比为2％-50％，赋形剂重量百分比为50-98％。重量百分配比w/w(％)
所述的无定形阿德福韦酯的药物组合物，其药物制剂包括片剂、胶囊、分散片、口崩片、口腔咀嚼片、干混悬剂。
所述的无定形阿德福韦酯的药物组合物中的赋形剂为稀释剂、调味剂、润滑剂、稳定剂、崩解剂。
所述的稀释剂选用乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、糊精中的一种或混合物。
所述的调味剂选用柠檬酸、蔗糖、糖精钠、阿司巴甜中的一种或混合物。
所述的润滑剂选用微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或混合物。
所述的稳定剂选用依地酸钙钠、依地酸二钠中的一种或混合物。
所述的崩解剂选用羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮中的一种或混合物。
本发明所述的无定形阿德福韦酯的药物组合物的制备方法为将处方量的无定形阿德福韦酯赋形剂均匀混合，再制备成一定剂型。
本发明的特点为：本发明提供的制备无定形阿德福韦酯方法工艺简单，对设备无特殊要求。由于是无定形粉末，其流动性和溶解性均较结晶态有较大的提高，有利于进行各种剂型的制备，并加强人体对其的吸收。本发明提供的制备含无定形阿德福韦酯制剂的方法，工艺简便，辅料易得，价格低廉，制得的成品质量稳定，可长期贮存。
具体实施方式
实施例1：制备无定形阿德福韦酯
油状阿德福韦酯10g，加10g二氯甲烷于20℃溶解，20℃下减压蒸发至干，得无定形粉末，置真空干燥箱中20℃下真空干燥，得白色无定形粉末。
实施例2：制备无定形阿德福韦酯
结晶状阿德福韦酯10g，加20g三氯甲烷于35℃溶解，35℃下减压蒸发至干，得无定形粉末，置真空干燥箱中30℃下真空干燥，得白色无定形粉末。
实施例3：制备无定形阿德福韦酯
油状阿德福韦酯10g，加30g甲醇于40℃溶解，40℃下减压蒸发至干，得无定形粉末，置真空干燥箱中40℃下真空干燥，得白色无定形粉末。
实施例4：制备无定形阿德福韦酯
结晶状阿德福韦酯10g，加50g乙酸乙酯于50℃溶解，50℃下减压蒸发至干，得无定形粉末，置真空干燥箱中40℃下真空干燥，得白色无定形粉末。
实施例5：制备无定形阿德福韦酯
油状阿德福韦酯10g，加100g丙酮于40℃溶解，40℃下减压蒸发至干，得无定形粉末，置真空干燥箱中40℃下真空干燥，得白色无定形粉末。
实施例6：制备无定形阿德福韦酯
油状阿德福韦酯10g，加200g环己酮于80℃溶解，80℃下减压蒸发至干，得无定形粉末，置真空干燥箱中40℃下真空干燥，得白色无定形粉末。
实施例7：片剂或胶囊
  用量     w/w(％)
阿德福韦酯乳糖依地酸钙钠   4g195g1g     297.50.5
制得   1000份
制备方法：将处方量的阿德福韦酯、乳糖、依地酸钙钠按等量递增法混合均匀，压片或者分装胶囊。
实施例8：片剂或胶囊
片剂或者胶囊
  用量     w/w(％)
阿德福韦酯乳糖微晶纤维素硬脂酸镁   10g74g76g0.5g     6.246.147.40.3
制得   1000份
制备方法：将处方量的阿德福韦酯、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁按等量递增法混合均匀，压片或者分装胶囊。
实施例9：片剂或胶囊
片剂或者胶囊
  用量     w/w(％)
阿德福韦酯乳糖淀粉依地酸二钠微粉硅胶   25g12g12g0.5g0.5g     50242411
制得   1000份
制备方法：将处方量的阿德福韦酯、乳糖、淀粉、依地酸二钠、微粉硅胶按等量递增法混合均匀，压片或者分装胶囊。
实施例10：分散片
    用量     w/w(％)
阿德福韦酯甘露醇预胶化淀粉交联聚维酮微粉硅胶     5g75g75g30g0.5g     2.740.440.416.20.3
  制得     1000份
制备方法：将处方量的阿德福韦酯、甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酮、微粉硅胶按等量递增法混合均匀，压片。
实施例11：分散片
  用量     w/w(％)
阿德福韦酯甘露醇糊精交联聚维酮依地酸钙钠滑石粉   20g50g50g19g0.5g0.5g     14.335.735.713.60.350.35
制得   1000份
制备方法：将处方量的阿德福韦酯、甘露醇、糊精、交联聚维酮、依地酸钙钠、滑石粉按等量递增法混合均匀，压片。
实施例12：口崩片
  用量     w/w(％)
  阿德福韦酯甘露醇交联聚维酮羟丙纤维素硬脂酸镁   5g150g15g150.5g     2.780.88.18.10.3
  制得   1000份
制备方法：将处方量的阿德福韦酯、甘露醇、交联聚维酮、羟丙纤维素、硬脂酸镁按等量递增法混合均匀，压片。
实施例13：口腔咀嚼片
  用量     w/w(％)
阿德福韦酯甘露醇蔗糖   5g150g100g     2.058.739.1
硬脂酸镁   0.5g     0.2
制得   1000份
制备方法：将处方量的阿德福韦酯、甘露醇、蔗糖、硬脂酸镁按等量递增法混合均匀，压片。
实施例14：口腔咀嚼片
  用量     w/w(％)
阿德福韦酯甘露醇蔗糖阿斯巴甜   45g50g24g1g     37.541.720.00.8
制得   1000份
制备方法：将处方量的阿德福韦酯、甘露醇、蔗糖、阿斯巴甜按等量递增法混合均匀，压片。
实施例15：干混悬剂
  用量     w/w(％)
阿德福韦酯预胶化淀粉乳糖柠檬酸糖精钠   5g150g840g4g1g     0.515.084.00.40.1
制得   1000份
制备方法：将处方量的阿德福韦酯、预胶化淀粉、乳糖、柠檬酸、糖精钠按等量递增法混合均匀，分装入袋。
以上w/w(％)表示重量百分配比。

Claims (10)

1、一种无定形阿德福韦酯的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：将结晶状或油状阿德福韦酯纯品，按其重量配比，加入的有机溶剂，结晶状或油状阿德福韦酯纯品与有机溶剂的重量配比为1∶1-20，在20-80℃溶解后，减压蒸干，蒸发温度为20-80℃，得泡沫状固体，最后于20-40℃真空干燥后即得。
2、根据权利要求1所述的无定形阿德福韦酯的制备方法，其特征在于所使用的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、环戊酮、环己酮中的一种。
3、权利要求1所述的无定形阿德福韦酯的药物组合物，其特征在于以无定性阿德福韦酯为有效成分，加入一种或几种赋形剂制成的药物组合物，其中无定性阿德福韦酯重量百分配比为2％-50％，赋形剂的重量百分比为50-98％。
4、根据权利要求3所述的无定形阿德福韦酯的药物组合物，其特征在于药物制剂包括片剂、胶囊、分散片、口崩片、口腔咀嚼片、干混悬剂。
5、根据权利要求3所述的无定形阿德福韦酯的药物组合物，其特征在于所述的赋形剂为稀释剂、调味剂、润滑剂、稳定剂、崩解剂。
6、根据权利要求5所述的无定形阿德福韦酯的药物组合物，其特征在于稀释剂选用乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、糊精中的一种或混合物。
7、根据权利要求5所述的无定形阿德福韦酯的药物组合物，其特征在于调味剂选用柠檬酸、蔗糖、糖精钠、阿司巴甜中的一种或混合物。
8、根据权利要求5所述的无定形阿德福韦酯的药物组合物，其特征在于润滑剂选用微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或混合物。
9、根据权利要求5所述的无定形阿德福韦酯的药物组合物，其特征在于稳定剂选用依地酸钙钠、依地酸二钠中的一种或混合物。
10、根据权利要求5所述的无定形阿德福韦酯的药物组合物，其特征在于崩解剂选用羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮中的一种或混合物。
CNB2006100402147A 2006-05-11 2006-05-11 无定形阿德福韦酯的制备方法及其药物组合物 Active CN100417658C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2006100402147A CN100417658C (zh) 2006-05-11 2006-05-11 无定形阿德福韦酯的制备方法及其药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2006100402147A CN100417658C (zh) 2006-05-11 2006-05-11 无定形阿德福韦酯的制备方法及其药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1847252A true CN1847252A (zh) 2006-10-18
CN100417658C CN100417658C (zh) 2008-09-10

Family

ID=37077021

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2006100402147A Active CN100417658C (zh) 2006-05-11 2006-05-11 无定形阿德福韦酯的制备方法及其药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100417658C (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102293776A (zh) * 2010-06-22 2011-12-28 天津药物研究院药业有限责任公司 阿德福韦酯固体制剂及其制备方法
KR101120120B1 (ko) 2009-10-09 2012-03-22 주식회사 삼오제약 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법
CN101684129B (zh) * 2007-09-05 2012-05-23 福建广生堂药业股份有限公司 一种阿德福韦酯m晶型的制备方法
CN110577555A (zh) * 2018-06-08 2019-12-17 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的制备方法及其应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102149715A (zh) * 2008-09-17 2011-08-10 Cj第一制糖株式会社 肝适能的稳定化固态分散物及其制备方法
EP2343056A1 (en) * 2009-12-30 2011-07-13 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Producing stable adefovir dipivoxil solid dispersions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100336820C (zh) * 2003-11-27 2007-09-12 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种无定形阿德福韦酯的制备方法
CN100358907C (zh) * 2004-03-31 2008-01-02 河北医科大学生物医学工程中心 一种非晶状阿德福韦酯的制备方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101684129B (zh) * 2007-09-05 2012-05-23 福建广生堂药业股份有限公司 一种阿德福韦酯m晶型的制备方法
KR101120120B1 (ko) 2009-10-09 2012-03-22 주식회사 삼오제약 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법
CN102293776A (zh) * 2010-06-22 2011-12-28 天津药物研究院药业有限责任公司 阿德福韦酯固体制剂及其制备方法
CN110577555A (zh) * 2018-06-08 2019-12-17 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的制备方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN100417658C (zh) 2008-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1847252A (zh) 无定形阿德福韦酯的制备方法及其药物组合物
WO2009026790A1 (en) Crystal entecavir fomulation and the preparation method thereof
CN106432161A (zh) 一类3‑烃基‑5,6‑二氧取代苯酞化合物及其制备方法和用途
CN101712692A (zh) 泰诺福韦酯的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用
CN1821249A (zh) 无结晶型态的印地普隆及其制备方法
CN106692090A (zh) 比拉斯汀片及其制备方法
CN104188912A (zh) 他达拉非固体分散体及其片剂
WO1997039999A1 (fr) Nouveaux composes de terphenyl et medicaments contenant ces composes
US8349811B2 (en) Stable 6-methoxy-2′,3′-dideoxyguanosine, method for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
CN1482904A (zh) 含有那格列奈的亲水性药物制剂
CN1240362A (zh) 适于冷冻干燥的药物组合物
US4081529A (en) Polyhydroxyphenylchromanones
CN103054820A (zh) 一种盐酸决奈达隆药物组合物及其制备方法
CN101665449A (zh) 他米巴罗汀的水溶性前药及其制备方法与应用
CN103751109A (zh) 替格瑞洛干混悬剂及其制备方法
CN101003536A (zh) 恩替卡韦盐及其制备
CN103222964A (zh) 一种奥利司他口服制剂及其制备方法
US20100292470A1 (en) Adefovir dipivoxil crystalline monohydrate form
CN102085376A (zh) 龙胆总苷磷脂复合物及其制备方法
CN101787026A (zh) 无定型的恩替卡韦甲苯磺酸盐,及其制备方法和药物应用
CN1679596B (zh) 无结晶型态的阿地福韦酯与辅料的分散组合物及其制备方法
CN1289505C (zh) 新化合物藤黄新酸的化学结构及以其为活性成份的药物制剂和用途
WO2020056974A1 (zh) 一种泊沙康唑磷酸酯单胆碱盐及其制备方法和用途
CN1257175C (zh) 阿德福韦酯晶态、晶态组合物及其制备方法
US9408849B2 (en) Crystal entecavir, crystal entecavir formulation and methods for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20090320

Address after: 26, Ma Jia street, Gulou District, Jiangsu, Nanjing: 210009

Co-patentee after: Changzheng-Xinkai Pharmaceutic Co., Ltd., Suzhou

Patentee after: Jiangsu Wu Zhong Su medicine and Medicine Development Co., Ltd.

Address before: 26, Ma Jia street, Gulou District, Jiangsu, Nanjing: 210009

Patentee before: Jiangsu Wuzhong Pharmaceutical Development Co., Ltd.

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: JIANGSU WUZHONG PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: CHANGZHENG-XINKAI PHARMACEUTIC CO., LTD., SUZHOU

Effective date: 20140402

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20140402

Address after: 210009, Ma Jia street, Gulou District, Jiangsu, 26, Nanjing

Patentee after: Jiangsu Wuzhong Pharmaceutical Development Co., Ltd.

Patentee after: Jiangsu Wuzhong Medical Group Co.,Ltd.

Address before: 210009, Ma Jia street, Gulou District, Jiangsu, 26, Nanjing

Patentee before: Jiangsu Wuzhong Pharmaceutical Development Co., Ltd.

Patentee before: Changzheng-Xinkai Pharmaceutical Co., Ltd., Suzhou

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20160928

Address after: 210009, Ma Jia street, Gulou District, Jiangsu, 26, Nanjing

Patentee after: Jiangsu Wuzhong Pharmaceutical Development Co., Ltd.

Patentee after: Jiangsu Wuzhong Medical Group Co.,Ltd.

Patentee after: Jiangsu Wuzhong Pharmaceutical Group Co., Ltd. Suzhou pharmaceutical factory

Address before: 210009, Ma Jia street, Gulou District, Jiangsu, 26, Nanjing

Patentee before: Jiangsu Wuzhong Pharmaceutical Development Co., Ltd.

Patentee before: Jiangsu Wuzhong Medical Group Co.,Ltd.