CN100417658C - 无定形阿德福韦酯的制备方法及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及无定形9-[2[[双(特戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧乙基腺嘌呤，通用名为阿德福韦酯(AD)的制备方法及含无定形阿德福韦酯的药物组合物。一种制备无定形阿德福韦酯的方法，其特征在于它包括以下步骤：将结晶状或油状阿德福韦酯纯品，按其重量配比，加入的有机溶剂，结晶状或油状阿德福韦酯纯品与有机溶剂的重量配比为1∶1-20，在20-80℃溶解后，减压蒸干，蒸发温度为20-80℃，得泡沫状固体，最后于20-40℃真空干燥后即得。无定形阿德福韦酯的药物组合物是以无定性阿德福韦酯为有效成分，加入一种或几种赋形剂制成的药物组合物，其中无定性阿德福韦酯重量百分配比为2%-50%，赋形剂的重量百分比为50-98%。

Description

无定形阿德福韦酯的制备方法及其药物组合物
技术领域
本发明涉及无定形9-[2[[双(特戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧乙基腺嘌呤，通用名为阿德福韦酯(AD)的制备方法及含无定形阿德福韦酯的药物组合物。
背景技术
阿德福韦酯为广谱抗病毒药，它是聚合酶抑制剂和逆转录酶抑制剂，对许多病毒均有对抗活性，包括HIV(爱滋病毒)，HBV(乙肝病毒)，HCMV(人巨细胞病毒)，HSV-I、II(I、II型疱疹病毒)、MSV(莫洛尼氏鼠肉瘤病毒)，FLV(血友白血病病毒)。
临床试验表明，阿德福韦酯具有很高的抗慢性乙肝病毒(HBV)DNA的活性，并可降低血液及血清阳转中的乙肝e抗原，并对拉米夫定及泛昔洛韦耐药的一系列HBV仍有对抗活性，而且本身的耐药性较小。2002年9月阿德福韦酯由FDA批准上市用于治疗慢性乙炎肝型。
在中国专利CN1251592A中公开了美国吉尔利德科学公司发明的9-[2[[双(特戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧乙基腺嘌呤(即AD)的四种结晶形态及它们的制备方法。其中形态1不含水及其它结晶化溶剂；形态2为含结晶水阿德福韦酯，形态3为含结晶甲醇阿德福韦酯；结晶4为阿德福韦酯的富马酸盐。
已有的无定形阿德福韦酯制备方法均较复杂、繁琐，均要低温冷冻，设备要求高，成本高，不利于工业化生产，如中国专利CN1374314A(《阿德福韦酯无定形固化物及制备方法》)、中国专利CN1621408A(《一种无定形阿德福韦酯的制备方法》)和中国专利CN1670025A(《一种非晶状阿德福韦酯的制备方法》)均如此。已有专利中的阿德福韦酯的药物组合物为含结晶阿德福韦酯的药物组合物，如CN1216062C、CN1330547A和CN1347695A。
发明内容
本发明目的是针对上述不足之处，提供无定形阿德福韦酯的一种制备方法及其药物组合物，其工艺简单，对设备要求较低。
无定形阿德福韦酯的制备方法及其药物组合物是采取以下技术方案的：
本发明所述无定形阿德福韦酯的制备方法包括如下步骤：
将结晶状或油状阿德福韦酯成品，按其重量配比加入1∶1-20倍有机溶剂，在20-80℃溶解后，在20-80℃水浴中在旋转蒸发器上减压蒸干，得泡沫状固体，取出于20-40℃真空干燥，即得。
本发明所用的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、环戊酮、环己酮中一种或混合物。
本发明无需在低温条件下进行，因此大大降低生产工艺要求。
本发明制备的无定形阿德福韦酯使用Cu-Ka辐射，以2θ表示的X-衍射图显示其中主要为无定形态阿德福韦酯，以峰面积计算本发明提供的阿德福韦酯，含无定形物80％以上。
无定形阿德福韦酯的药物组合物，其特征在于以无定形阿德福韦酯为有效成分，加入一种或几种赋形剂制成的药物组合物，其中无定形阿德福韦酯重量百分配比为2％-50％，赋形剂重量百分比为50-98％。重量百分配比w/w(％)
所述的无定形阿德福韦酯的药物组合物，其药物组合物为片剂、胶囊、分散片、口崩片、口腔咀嚼片、干混悬剂。
所述的无定形阿德福韦酯的药物组合物中的赋形剂为稀释剂、调味剂、润滑剂、稳定剂、崩解剂。
所述的稀释剂选用乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、糊精中的一种或混合物。
所述的调味剂选用柠檬酸、蔗糖、糖精钠、阿司巴甜中的一种或混合物。
所述的润滑剂选用微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或混合物。
所述的稳定剂选用依地酸钙钠、依地酸二钠中的一种或混合物。
所述的崩解剂选用羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮中的一种或混合物。
本发明所述的无定形阿德福韦酯的药物组合物的制备方法为将处方量的无定形阿德福韦酯赋形剂均匀混合，再制备成一定剂型。
本发明的特点为：本发明提供的制备无定形阿德福韦酯方法工艺简单，对设备无特殊要求。由于是无定形粉末，其流动性和溶解性均较结晶态有较大的提高，有利于进行各种剂型的制备，并加强人体对其的吸收。本发明提供的制备含无定形阿德福韦酯制剂的方法，工艺简便，辅料易得，价格低廉，制得的成品质量稳定，可长期贮存。
具体实施方式
实施例1：制备无定形阿德福韦酯
油状阿德福韦酯10g，加10g二氯甲烷于20℃溶解，20℃下减压蒸发至干，得无定形粉末，置真空干燥箱中20℃下真空干燥，得白色无定形粉末。
实施例2：制备无定形阿德福韦酯
结晶状阿德福韦酯10g，加20g三氯甲烷于35℃溶解，35℃下减压蒸发至干，得无定形粉末，置真空干燥箱中30℃下真空干燥，得白色无定形粉末。
实施例3：制备无定形阿德福韦酯
油状阿德福韦酯10g，加30g甲醇于40℃溶解，40℃下减压蒸发至干，得无定形粉末，置真空干燥箱中40℃下真空干燥，得白色无定形粉末。
实施例4：制备无定形阿德福韦酯
结晶状阿德福韦酯10g，加50g 乙酸乙酯于50℃溶解，50℃下减压蒸发至干，得无定形粉末，置真空干燥箱中40℃下真空干燥，得白色无定形粉末。
实施例5：制备无定形阿德福韦酯
油状阿德福韦酯10g，加100g丙酮于40℃溶解，40℃下减压蒸发至干，得无定形粉末，置真空干燥箱中40℃下真空干燥，得白色无定形粉末。
实施例6：制备无定形阿德福韦酯
油状阿德福韦酯10g，加200g环己酮于80℃溶解，80℃下减压蒸发至干，得无定形粉末，置真空干燥箱中40℃下真空干燥，得白色无定形粉末。
实施例7：片剂或胶囊
                用量    w/w(％)
阿德福韦酯      4g      2
乳糖            195g    97.5
依地酸钙钠      1g      0.5
                                     
制得            1000份
制备方法：将处方量的阿德福韦酯、乳糖、依地酸钙钠按等量递增法混合均匀，压片或者分装胶囊。
实施例8：片剂或胶囊
片剂或者胶囊
              用量      w/w(％)
阿德福韦酯    10g       6.2
乳糖          74g       46.1
微晶纤维素    76g       47.4
硬脂酸镁      0.5g      0.3
                              
制得          1000份
制备方法：将处方量的阿德福韦酯、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁按等量递增法混合均匀，压片或者分装胶囊。
实施例9：片剂或胶囊
片剂或者胶囊
              用量      w/w(％)
阿德福韦酯    25g       50
乳糖          12g       24
淀粉          12g       24
依地酸二钠    0.5g      1
微粉硅胶      0.5g      1
                                  
制得          1000份
制备方法：将处方量的阿德福韦酯、乳糖、淀粉、依地酸二钠、微粉硅胶按等量递增法混合均匀，压片或者分装胶囊。
实施例10：分散片
              用量     w/w(％)
阿德福韦酯    5g       2.7
甘露醇        75g      40.4
预胶化淀粉    75g      40.4
交联聚维酮    30g      16.2
微粉硅胶      0.5g     0.3
                             
制得          1000份
制备方法：将处方量的阿德福韦酯、甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酮、微粉硅胶按等量递增法混合均匀，压片。
实施例11：分散片
               用量     w/w(％)
阿德福韦酯     20g      14.3
甘露醇         50g      35.7
糊精           50g      35.7
交联聚维酮     19g      13.6
依地酸钙钠     0.5g     0.35
滑石粉         0.5g     0.35
                            
制得           1000份
制备方法：将处方量的阿德福韦酯、甘露醇、糊精、交联聚维酮、依地酸钙钠、滑石粉按等量递增法混合均匀，压片。
实施例12：口崩片
               用量    w/w(％)
阿德福韦酯     5g      2.7
甘露醇         150g    80.8
交联聚维酮     15g     8.1
羟丙纤维素     15      8.1
硬脂酸镁       0.5g    0.3
                            
制得           1000份
制备方法：将处方量的阿德福韦酯、甘露醇、交联聚维酮、羟丙纤维素、硬脂酸镁按等量递增法混合均匀，压片。
实施例13：口腔咀嚼片
               用量    w/w(％)
阿德福韦酯     5g      2.0
甘露醇         150g    58.7
蔗糖           100g    39.1
硬脂酸镁        0.5g    0.2
                          
制得            1000份
制备方法：将处方量的阿德福韦酯、甘露醇、蔗糖、硬脂酸镁按等量递增法混合均匀，压片。
实施例14：口腔咀嚼片
                用量     w/w(％)
阿德福韦酯      45g      37.5
甘露醇          50g      41.7
蔗糖            24g      20.0
阿斯巴甜        1g       0.8
                           
制得            1000份
制备方法：将处方量的阿德福韦酯、甘露醇、蔗糖、阿斯巴甜按等量递增法混合均匀，压片。
实施例15：干混悬剂
                用量     w/w(％)
阿德福韦酯      5g       0.5
预胶化淀粉      150g     15.0
乳糖            840g     84.0
柠檬酸          4g       0.4
糖精钠          1g       0.1
                            
制得            1000份
制备方法：将处方量的阿德福韦酯、预胶化淀粉、乳糖、柠檬酸、糖精钠按等量递增法混合均匀，分装入袋。
以上w/w(％)表示重量百分配比。

Claims (1)

1. 一种无定形阿德福韦酯的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：
将结晶状或油状阿德福韦酯纯品，按其重量配比加入有机溶剂，结晶状或油状阿德福韦酯纯品与有机溶剂的重量配比为1∶1-20，在20-80℃溶解后，减压蒸干，蒸发温度为20-80℃，得泡沫状固体，最后于20-40℃真空干燥后即得；
所使用的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、环戊酮、环己酮中的一种。
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