CN103249403B - 胡桐素及胡桐素衍生物和类似物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

胡桐素及胡桐素衍生物和类似物的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及胡桐素及胡桐素衍生物和类似物的药物组合物及其制备方法，所述以口服或注射形式用药的药物组合物具有增强的溶解度和生物可利用度。本发明还提供了一种方法，其利用所公开的药物组合物治疗和预防逆转录酶病毒如人免疫缺陷，尤其HIV-1，和分支杆菌病，尤其哺乳动物特别是人的肺结核感染。

Description

胡桐素及胡桐素衍生物和类似物的药物组合物及其制备方法
技术领域
本申请涉及胡桐素及胡桐素衍生物和类似物的药物组合物及其制备方法，该种药物组合物具有增强了的溶解性和生物利用度。
尤其涉及口服或注射用的胡桐素及胡桐素衍生物和类似物的药物组合物。
本发明进一步公开了一种采用所公开的组合物来治疗和预防哺乳动物，尤其是人，的逆转录酶病毒疾病和分支杆菌感染的方法。
背景技术
由于传染性疾病的个案增加，有必要不断努力发展新的药物来治疗和防治这些疾病。在这些传染病中，人免疫缺陷病毒(HIV)和肺结核(TB)是主要的致死病。
在此参考的美国专利US5591770，5859049和6268393中描述了胡桐素，胡桐素衍生物和类似物是一组抗病毒化合物，在胡桐素中，胡桐素A用于抑制逆转录酶病毒的生长和复制，尤其但不限于HIV型1(HIV-1)。已经证实胡桐素及其类似物也具有很好的抗分支杆菌活动的作用，尤其抗分支杆菌肺结核。
如果将胡桐素A以油基赋形剂配制的含100mg(+)-胡桐素A软凝胶胶囊的形式(TerriCreagh等，抗微生物制剂和化疗(AntimicrobialAgentsandChemotherapy)，2001年5月，1379-1386页)或以芝麻油基赋形剂配制的包含100mg(+)-胡桐素A的半透明软凝胶胶囊形式(Eiznhamer等，HIV临床实验(HIVClinTrials)，2002；3(6)：435-450)摄入，两种配方都显示出不足的生物利用度。另外，上述研究也报道了所研究的药物动力学参数的广泛物间变异性。
我们惊奇地发现胡桐素的生物利用度可通过提高胡桐素的水溶性来大大提高，要实现此目的，可通过使胡桐素和至少一种溶解度提高剂和至少一种表面活性剂结合配制。
在许多方面，本发明的组合物显然不同于Creagh和Eiznhamer所给的方法。首先，本发明提供的药物组合物具有增强的水溶性和生物利用度，其在上述研究中并未公开。因此，本发明不同于现有研究的配方，原因在于现有研究没有报道和克服胡桐素的低生物利用度问题。
第二，上述研究的配方中没有公开或识别出任何包含胡桐素，溶解度提高剂和具有提高胡桐素水溶性和生物利用度的表面活性剂的药物组合物，这种药物组合物相对于上述研究的配方也并非显易而见。
因此，具有提高生物利用度的胡桐素的新配方有利于降低口服和注射胡桐素时生物利用度的个体内和个体间的变异。
而且，市场需要一种用来服用，尤其是口服或注射胡桐素的药物组合物，这种药物组合物也具有益作用，其具有增强的生物利用度，从而减小与使用胡桐素作为药物带来的副作用，如头痛，恶心，打嗝，头晕和肝中毒，并进一步提高胡桐素组合物的治疗功效。
发明内容
最广义而言，本发明主要目的在于提供一种药物组合物，其包括：
a.一种胡桐素或多种胡桐素的混合物；
b.一种或多种溶解度提高剂；和
c.一种或多种表面活性剂。
本发明另一方面提供用于口服或注射的具有增强溶解度和生物利用度的药物组合物，以Cmax计算，所述组合物能够提高胡桐素的口服或注射生物利用度至少30％，以AUG(0-24)计算，胡桐素增加至少20％。
本发明另一目的是提供液体、半固体或固体形式的药物组合物。
另一方面，提供了包含胡桐素并以软胶囊、硬胶囊、片剂、注射剂、口服液、颗粒剂或药丸形式作为一个单位剂量的药物组合物。
本发明另外提供了一种制备本发明第一个目的所述药物组合物的方法。
本发明进一步提供了一种通过口服或注射途径摄入所述组合物进而输送所述药物组合物的方法。
另外本发明提供了制备药剂时所述药物组合物的用途，其用于治疗和防治逆转录酶病毒疾病特别是HIV-1和分支杆菌疾病特别是哺乳动物，尤其是人类的肺结核。
可以理解，前述的一般说明只具示范性和说明性，旨在解释本发明的权利要求。本发明的进一步目的，优势，新颖的特点，和优选的实施例可通过下面的详细说明和例子更明显地表现出来。
附图说明
表1所示为胡桐素A的溶解度值。
表2所示为在鼠口服胡桐素A后胡桐素A的AUC0-24值。
表3所示为在鼠肌内注射胡桐素A后胡桐素A的AUC0-24值。
图1所示为口服本发明药物组合物后与控制化合物(对比实施例A)对比时，鼠中胡桐素A的血浆/血清浓度-时间曲线(实施例1和2)。
图2所示为肌内注射本发明药物组合物后与控制化合物(对比实施例A)对比时，鼠中胡桐素A的血浆/血清浓度-时间曲线(实施例3)。
具体实施方式
本发明涉及胡桐素及胡桐素衍生物和类似物的药物组合物，及其制备方法。
在此，所用的下列术语分别表示：
“药物组合物”可理解为被限定的组合物，其独立的组分或成分本身是药物可接受的，用于给哺乳动物，尤其人，输送规定剂量的胡桐素。
“药物可接受”是指具有足够低的毒性，可根据需要的分量在组合物中使用。
“水溶解性”或“溶解性”是指约37℃的纯水中测得的胡桐素溶解度，除非有特别说明。
“肠胃外投”一般是指注射给药，而非肠内给药，外部给药和静脉给药，其包括但不限于肌内，胸内，皮内，腹膜内和皮下注射。
“生物利用度”是指口服或注射后到达血液循环的生物活性化合物的量。
“口服生物利用度”是指单次口服后血浆吸收的胡桐素总量。
“注射生物利用度”是指单次注射如肌内注射后血浆吸收的胡桐素总量。
本发明公开了一种提高胡桐素口服或注射生物利用度的方法，尤其，本发明涉及药物组合物，其具有增强溶解度和生物利用度，有利于胡桐素的口服或注射。
我们发现，如果胡桐素和一种或多种溶解度提高剂和一种或多种表面活性剂结合，可得到具有增强溶解性的组合物。本发明的基础在于我们发现通过将胡桐素和一种或多种溶解度提高剂以及一种或多种表面活性剂结合，便可提高胡桐素的口服或注射生物利用度。
可以理解的是本发明公开的药物组合物不仅仅是混合物，其性质不同于各成分性质的总和。在不侑于这个或其他的理论限制下，本发明的溶解度提高剂帮助提高胡桐素的溶解度，而表面活性剂帮助提高组合物的润湿性或可分散性。这种新型的组合物使胡桐素的溶解度和生物可利用度增强，使药物与胃肠液接触后吸收得更好。
胡桐素的生物可利用度可通过测量口服或注射(例如肌内或皮下)本发明的药物组合物的胡桐素后一定时间内主体中全部胡桐素的浓度获得。所述生物利用度通过下面的参数表示：血浓度曲线下的面积(AUC)，和/或血浓度最大值的峰值(Cmax)，两个参数都是本领域公知的。
在此术语“主体”代表动物，优选哺乳动物，包括鼠或人，是治疗，观察或实验的目标。
AUC代表给主体口服或注射本发明的药物组合物后一定时间胡桐素的血浆浓度(ng/ml)曲线下的面积。
“AUC0-24”表示时间从0-24小时的浓度时间曲线下的面积。
Cmax表示给主体口服或注射(例如肌内或皮下)本发明的药物组合物后胡桐素的最大血浆浓度。
在此除非特别指出，与胡桐素的溶解度相关的术语“增强”或“增强的”表示：与根据对照组合物制作的组合物中胡桐素的溶解度(对比实施例A)相比，本发明组合物中同一种胡桐素拥有更高的溶解度。尤其，术语“增强”或“增强的”表示使用本发明药物组合物时，胡桐素的溶解度相比对照组合物(对比实施例A)中同一胡桐素的溶解度提高至少20％。
在此，如对比实施例A中术语“对照组合物”是指仅包括胡桐素A和芝麻油的组合物，不包括表面活性剂。
增强的胡桐素生物利用度可通过胡桐素的AUC0-24和/或Cmax的增加来表示。
在本发明一实施例中，所谓包括胡桐素的药物组合物的“增强的生物利用度”，是指相比对照组合物(对比实施例A)中同一胡桐素，本发明的胡桐素的AUC0-24提高至少20％。
在本发明另一实施例中，所谓包括胡桐素的药物组合物的“增强的生物利用度”，是指相比对照组合物(对比实施例A)中同一胡桐素，本发明的胡桐素的Cmax提高至少30％。
下文中，本发明的药物组合物，例如实施例1-5中的组合物，通过对比溶解度测试(下文实施例9所述)显示出增强的溶解度。所述溶解度测试通过美国药典XXII中溶解方法所述的USP浆(Paddle)装置2实现，，在37℃温度下，以50rpm速度在纯水中进行。溶解的胡桐素量通过高效液相色谱法(HPLC)分析。
本发明所述药物组合物显示了增强的口服或注射生物利用度，正如后面的实施例10和11所述的生物利用度研究所示。所述研究对象是鼠，采用高效液相色谱法(HPLC)来确定血液吸收的活性成分的量。例如，凭借HPLC的确定，实施例1，2和3的药物组合物通过口服或注射被鼠摄入后给出令人意外地高的AUC0-24和Cmax。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种包括胡桐素的药物组合物，其特征是所述胡桐素具有增强的水溶性。
根据本发明另一方面，本发明提供了一种包括胡桐素的药物组合物，其特征是所述胡桐素具有增强的口服或注射生物利用度。
又根据本发明另一方面，本发明提供了一种提高主体(例如哺乳动物，尤其人)中胡桐素生物利用度的方法，其包括步骤：根据有效治疗所需要的分量通过口服或注射给主体服用本发明的药物组合物，所述药物组合物包括一种胡桐素或多种胡桐素的混合物；一种或多种溶解度提高剂；和一种或多种表面活性剂。所述方法通过提高胡桐素的溶解度来提高服用的胡桐素的生物利用度。
所述方法可根据在此提出的任何技术来实现，包括但不限于，采用任何在此所述的剂量形式，尤其在此所述的单位剂量形式。
组合物
最广义而言，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其包括：
a.一种胡桐素或多种胡桐素的混合物
b.一种或多种溶解度提高剂；和
c.一种或多种表面活性剂。
根据本发明的一实施例，本发明提供了一种具有增强的溶解度和生物利用度的药物组合物用于口服或注射。
根据本发明的另一实施例，优选的药物组合物包括：
a.一种胡桐素或多种胡桐素的混合物，其占总组合物的重量比为约0.5％-80％；
b.一种或多种溶解度提高剂，其占总组合物的重量比为约0.5％-90％；和
c.一种或多种表面活性剂，其占总组合物的重量比为约0.1％-80％；其中所述药物组合物具有增强的溶解度和生物利用度用于口服或注射。
根据本发明的另一实施例，更优选的药物组合物包括：
a.一种胡桐素或多种胡桐素的混合物，其占总组合物的重量比为约5％-50％；
b.一种或多种溶解度提高剂，其占总组合物的重量比为约10％-60％；和
c.一种或多种表面活性剂，其占总组合物的重量比为约5％-50％；其中所述药物组合物具有增强的溶解度和生物利用度用于口服或注射。
又根据本发明的另一实施例，最优选的药物组合物包括：
a.一种胡桐素或多种胡桐素的混合物，其占总组合物的重量比为约10％-35％；
b.一种或多种溶解度提高剂，其占总组合物的重量比为约25％-50％；和
c.一种或多种表面活性剂，其占总组合物的重量比为约20％-40％；其中所述药物组合物具有增强的溶解度和生物利用度用于口服或注射。
又根据本发明的另一实施例，所述药物组合物可为液体，半固体或固体形式。
如果药物组合物形式为固体，可采用室温下为固体的溶解度提高剂和表面活性剂。固体溶解度提高剂的例子包括：β-环糊精，聚乙二醇4000(PEG4000)和聚乙烯吡咯烷酮K-30。固体表面活性剂的例子：泊落沙姆338，辛丁酯磺酸钠和大豆卵磷脂。同样地，如果药物组合物为液体或半固体，可采用室温下为液体或半固体的溶解度提高剂和表面活性剂。液体或半固体溶解度提高剂的例子：聚乙二醇200，N-甲基吡咯烷酮和芝麻油。液体或半固体表面活性剂的例子：PEG-40氢化蓖麻油，PEG-35蓖麻油和聚山梨醇酯80。
胡桐素
本发明药物组合的第一主要成分包括一种胡桐素或多种胡桐素的混合物作为活性成分。
可以理解的是，说明书中术语“胡桐素”或“多种胡桐素”表示式I或II多种胡桐素的任何一种(如Boyd等在US5591770和5859049中所述的；本发明在此结合参考它们的全部内容)。
其中
R1为C1-C6烷基或芳基；R2为 其中R3为C1-C6烷基或芳基；R4和R5为相同或不同，并各自为芳基可是任何合适的芳基取代基，但优选为C6-C14环结构，最优选为苯基。
另外，在此“胡桐素”或“多种胡桐素”的一种充分的表现形式可以是一种光学上纯粹的对映异构体或对映异构体的外消旋体或内消旋体的混合物。
另外，在此“胡桐素”或“多种胡桐素”的表现形式也可以是其衍生物，药物可接受的盐，酯，氨化物，前体药，活性代谢物，异构体或类似物，而该些衍生物，药物可接受的盐，酯，氨化物，前体药，活性代谢物，异构体或类似物为药理学活性的和药理学可接受的。
在此，“药物可接受盐”是胡桐素的衍生物，其通过改变自身的酸或碱而成。药物可接受盐的例子包括，但不限于：有机或无机碱的盐，如钠，钾，钙，镁，铵，二乙胺，三乙胺，N-甲基-D-葡糖胺，精氨酸，赖氨酸等，和有机或无机酸的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，醋酸盐，马来酸盐，草酸盐，乳酸盐等。
所述胡桐素的药物可接受盐可通过传统化学方法从包括碱或酸成分的母体化合物中合成得来。通常，所述盐通过胡桐素的自由酸或碱形式与化学计量的合适的碱或酸在水中或有机溶剂中或它们的混合物中制备而成。通常，非水性介质优选为例如乙醇，异丙醇，或乙酸乙酯。其它药物可接受盐的例子和它们的制备方法及使用记载在“药物盐：其性质，选择和使用-第二修订版(2002)”(PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，andUse-SecondRevisedEdition，(2002))，现包含在本发明，以供参考。
酯的制备包括通过传统的酯化反应转化羧酸基，其包括在羧基碳的RO-成分的亲核结合。酯化反应可通过羟基和酯化试剂如酰基氯反应进行。氨化物可由酯制的，采用合适的胺反应物，或可通过与氨水或低烷基胺反应由酐或酰基氯制的。前体药物和活性代谢物可通过现有的方法或相关文献中的方法制备。典型地，前体药物可通过成分的共价结合制备，获得一种没有活性治疗功用的化合物，直至其被人的代谢系统改变为止。
胡桐素的其它衍生物和类似物可采用现有的合成有机化学领域的标准技术制备，或通过参考文献推导出来。
尽管式III和IV示出的胡桐素A和胡桐素B、它们的胡桐素类似物和衍生物均能用作本发明的胡桐素成分，但胡桐素A是最优选的，这是由于在现有技术中其有效性和药理学性质是最确定的。
胡桐素的粒度
本发明的一个实施例，所述胡桐素的颗粒可采用任何合适的形式，如晶形，半晶形，无定形，半无定形或其结合。
本发明的另一实施例中，所述胡桐素以溶解的液体，分散的固体或其混合形式存在于药物组合物中。
根据所述实施例的一个方面，所述胡桐素完全溶解在药物组合物中，且为液体。
根据另一方面，所述胡桐素为分散的固体，其粒度小于1000微米，优选小于50微米，最优选小于0.1微米。
又根据在另一方面，所述胡桐素为液体和分散的固体的混合物，其中所述分散的固体粒度小于1000微米，优选小于50微米，最优选小于0.1微米。
在此，粒度是指通过现有的传统粒度测量方法测得的平均粒度，如沉降场流分离，光子相关光谱法或碟式离心法。
所述胡桐素加入本发明的所述药物组合物之前，其粒度可通过使用研磨介质，通过机械手段把粒度减小至合适的范围。所述方便减小胡桐素粒度的机械手段可以是分散机，如：球磨机或震动机。然后粒度减小的胡桐素可用作本发明药物组合物的原材料。
可选的，要减小胡桐素的粒度，可先把胡桐素分散在液体溶解性提高剂中，然后通过使用研磨介质，施加机械手段，把胡桐素粒度减小至所需的范围。
溶解度提高剂
本发明所述药物组合物的第二成分包括一种或多种溶解度提高剂，其选自油，吡咯烷酮衍生物，聚乙二醇，脂肪胺，聚酯，醇，醇酯，二甲亚砜，环糊精和其组合物组成的组。
所述用于本发明药物组合物的溶解度提高剂优选具有公知的状态，也就是GRAS物(根据美國食品藥物管理局的食品添加剂数据库中的食品药品化妆品法报告，芝加哥(1994)(FoodDrugCosmeticLawReports，Chicago(1994))，GRAS物即一般视为安全的食品添加剂)。
在另一实施例中，药物可接受的溶解度提高剂优选用于本发明的组合物。在此所用的“药物可接受的溶解度提高剂”一般是指与药物组合物中其他成分相容的溶解度提高剂，其适合与人体和动物的组织接触，而不会出现过量毒性，刺激，过敏反应或其他问题或并发症，具有合适的效益/风险比。
在一实施例中，适合用作所述本发明药物组合物中溶解度提高剂之成份的油可选自植物油，动物油，三酸甘油酯，二酸甘油酯，单酸甘油酯，脂肪酸和其混合物。
适用于本发明的植物油包括，但不限于，杏仁油，杏桃仁油，巴巴苏油，琉璃苣油，黑醋栗籽油，油菜籽油，蓖麻油，椰子油，玉米油，棉子油，月见草油，葡萄籽油，花生油，芥子油，橄榄油，棕榈油，棕榈仁油，花生油，葡萄籽油，菜籽油，红花籽油，芝麻油，大豆油，葵花籽油，以及它们的混合物。
动物油包括，但不限于，鱼油，鳗鱼油，鱼肝油，鲨鱼油，貂油，及它们的混合物。
三酸甘油酯是从一个单分子的甘油与三个脂肪酸酯化形成的甘油酯。适用于本发明的三酸甘油酯包括：辛酸/癸酸甘油三酯(Miglyol810，Sasol)；辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯(Miglyol818，Sasol)，甘油三癸酸酯(Captex1000，Abitec)，甘油三肉豆蔻酸酯(Dynasan114，Huls)，甘油三棕榈酸酯(Dynasan116，Huls)，甘油三硬脂酸酯(Dynasan118，Huls)，甘油三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯(Captex350，Abitec)，顶级精制玉米油(CRODA)，棉花子油，顶级精制棉花子油(CRODA)，顶级精制红花油(CRODA)，和顶级精制芝麻油(CRODA)。
单酸甘油酯是从一个单分子的甘油与一个脂肪酸酯化形成的甘油酯。二酸甘油酯是从一个单分子的甘油与两个脂肪酸酯化形成的甘油酯。适合用于本发明的药物组合物中的单酸甘油酯和二酸甘油酯包括，但并不限于，甘油单癸酸酯，甘油单辛酸酯，甘油单硬脂酸酯，甘油单油酸酯，甘油二辛酸酯，甘油二月桂酸酯，以及它们的混合物。
脂肪酸是脂族一元羧酸，其衍生自或以酯化形式包含在动物或植物脂肪，油，或蜡中。脂肪酸可以是饱和和不饱和的。适合用于本发明的药物组合物中的脂肪酸，包括但不限于，丁酸(C4)，己酸(C6)，辛酸(C8)，癸酸(C10)，月桂酸(C12)，肉豆蔻酸(C14)，棕榈酸(C16)，硬脂酸(Cl8)，花生酸(C20)，二十二烷酸(C22)，α-亚麻酸，亚油酸，α-亚麻酸，γ-亚麻酸，二十碳五烯酸(EPA)，二十二碳六烯酸(DHA)，花生四烯酸，二十二碳五烯酸(DPA)，和它们的混合物。
本领域技术人员也将会理解，其他的油也可以用作本发明药物组合物的溶解度提高剂，其中包括但不限于，合成和半合成的单酸甘油酯，二酸甘油酯，三酸甘油酯，以及它们的混合物。
在本发明另一实施例中，适合用于本发明药物组合物的溶解度提高剂包括吡咯烷酮衍生物。所述合适的吡咯烷酮衍生物的例子包括但不限于：2-吡咯烷酮，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-乙基-2-吡咯烷酮，N-丙基-2-吡咯烷酮，N-异丙基-2-吡咯烷酮，N-丁基-2-吡咯烷酮，包括聚乙烯吡咯烷酮K-30和聚乙烯吡咯烷酮K-90的具有平均分子量为2000～1200000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，和它们的混合物。
在本发明另一实施例中，适合用于本发明的药物组合物的溶解度提高剂包括聚乙二醇。合适的聚二醇例子包括但不限于：不同分子量的聚乙二醇，特别是那些分子量介于200至20000之间的，以及它们的混合物。
如果将液体作为最后的组合物成份或使用液体用于填充优选为软凝胶胶囊的软胶囊，聚乙二醇的优选分子量介于约200至约600之间，尤其优选为分子量400的聚乙二醇.如果优选半固体或固体，尤其用于填充优选硬凝胶胶囊的硬胶囊，优选的聚乙二醇分子量约3350。
在本发明另一实施例中，适合用于本发明药物组合物的溶解度提高剂包括脂肪族酰胺。合适的脂族酰胺的例子包括，但不限于，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，和它们的混合物。
在本发明另一实施例中，适合用于本发明药物组合物的溶解度提高剂包括聚醚。合适的聚醚的例子包括，但不限于，异山梨醇二甲基醚，二甘醇单乙醚(来自Gattefosse，商品名为Transcutol)，四氢糠醇聚乙二醇醚(糖原糠醛，来自BASF，商品名Tetraglycol)，四氢呋喃，(1)-1，4-二恶烷，以及它们的混合物。
在本发明另一实施例中，适合用于本发明药物组合物的溶解度提高剂包括醇，合适的醇的例子包括，但不限于，乙醇，异丙醇，甘油，正丁醇，苄醇，乙二醇，丙二醇，季戊四醇，山梨糖醇，甘露糖醇，及它们的混合物。
在本发明另一实施例中，适合用于本发明药物组合物的溶解度提高剂包括醇酯，合适的醇酯的例子包括，但不限于，肉豆蔻酸异丙酯，油酸异丙酯，棕榈酸辛酯，甘油单硬脂酸酯，季戊四醇二硬脂酸酯，丙二醇单乙酸酯，丙二醇单月桂酸酯，丙二醇单羟基硬脂酸酯，丙二醇二月桂酸酯，丙二醇异硬脂酸酯，丙二醇蓖麻醇酸酯，丙二醇二乙酸酯，丙二醇单辛酸酯，丙二醇二辛酸酯，丙二醇二癸酸酯，丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，甘油三乙酸酯(甘油三醋酸酯)，二醋精(甘油二乙酸酯)，D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，及它们的混合物。
在本发明另一实施例中，适合用于本发明药物组合物的溶解度提高剂包括二甲亚砜。
在本发明另一实施例中，适合用于本发明药物组合物的溶解度提高剂包括环糊精。合适的环糊精的例子包括但不限于：α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，羟丙基α-环糊精，甲基化的α-环糊精，甲基化的β-环糊精，羟乙基β-环糊精，羟丙基β-环糊精，羟丙基γ-环糊精，甲基化γ-环糊精，以及它们的混合物。一种特别优选的环糊精是羟丙基-β-环糊精。
在一优选实施例中，所述溶解度提高剂选自由芝麻油，橄榄油，甘油三辛酸酯/癸酸甘油酯，三辛酸/癸酸/亚油酸酯，甘油单癸酸酯，甘油单辛酸酯，单硬脂酸甘油酯，单油酸甘油酯，二辛酸甘油酯，二月桂酸甘油酯，肉豆蔻酸异丙酯，油酸异丙酯，2-吡咯烷酮，N-甲基-2-吡咯烷酮，聚乙二醇200，聚乙二醇300，聚乙二醇400，β-环糊精，羟丙基β-环糊精，和它们的混合物组成的组。
在本发明最优选的实施例中，所述溶解度提高剂选自由芝麻油，甘油三辛酸酯/癸酸酯，2-吡咯烷酮，N-甲基-2-吡咯烷酮，β-环糊精，羟丙基β-环糊精，和它们的混合物组成的组。
表面活性剂
本发明所述药物组合物的第三种成分包括一种或多种表面活性剂。
本发明的表面活性剂可以选自由非离子型，阴离子型，阳离子型，两性离子型表面活性剂和其组合物组成的组。
同样地，所述用于本发明药物组合物的表面活性剂优选具有公知的状态，也就是GRAS物(根据美國食品藥物管理局的食品添加剂数据库中的食品药品化妆品法报告，芝加哥(1994)(FoodDrugCosmeticLawReports，Chicago(1994))，GRAS物即一般视为安全的食品添加剂)。
可选地，优选用于本发明的组合物是药物可接受的表面活性剂。在此所用的“药物可接受表面活性剂”一般是指能与组合物中其他成分相容的表面活性剂，其适合与人体和动物的组织接触，而不会出现过量毒性，刺激，过敏反应或其他问题或并发症，具有合适的效益/风险比。需要强调的是本发明并不限于下面所述的表面活性剂，下面的描述仅是代表性地而非排他性地列出了可使用的表面活性剂。另外，精制的，蒸馏的或分馏的表面活性剂，其纯化分馏物或重酯化分馏物也在本发明的保护范围之内，尽管下面并未列出。
在本发明药物组合物中，任何上述定义的单个表面活性剂或两种或以上的表面活性剂的混合物都能作为表面活性剂的成分。
在一实施例中，优选作为表面活性剂成分的表面活性剂为非离子表面活性剂。合适的非离子型表面活性剂的例子如下：
(i)天然或氢化植物油和乙二醇的反应产物。
上述产品中特别优选用于本发明药物组合物的产品是PEG-35蓖麻油和PEG-40氢化蓖麻油。
(ii)聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，商用名称为TWEEN。
上述产品中特别优选用于本发明药物组合物的产品为PEG-20山梨糖醇酐单月桂酸酯，PEG-20山梨糖醇酐单棕榈酸酯和PEG-20山梨糖醇酐单油酸酯。
(iii)聚氧乙烯脂肪酸酯，如已知并于市场出售商品名称为MYRJ(CRODA)的聚氧乙烯硬脂酸酯以及已知并于市场出售商品名称为Cithrol(CRODA)的聚氧乙烯脂肪酸酯。
上述产品中特别优选用于本发明药物组合物的产品为聚氧乙烯(40)硬脂酸。
(iv)反式-天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的酯化产物，其包括各种天然(例如非氢化)植物油如玉米油，核油，杏仁油，花生油，橄榄油，棕榈油，及其混合物与聚乙二醇，尤其是平均分子量为200-800的聚乙二醇，的反式-酯化产物。多种此类已知并于市场出售的反式-酯化产物商品名称为LABRAFIL，例如来自法国圣普里斯特的生产商Gattefosse的产品。
上述产品中特别优选用于本发明药物组合物的是PEG-6杏桃仁油和PEG-6玉米油。
(v)山梨糖醇脂肪酸酯，例如已知并于市场出售的商品名称为SPAN的产品。
上述产品中特别优选用于本发明药物组合物的是山梨糖醇油酸酯和山梨糖醇三硬脂酸酯。
(vi)聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚合物，例如已知的并于市场出售商品名称为POLOXAMER的产品。
上述产品中特别优选用于本发明药物组合物的是泊洛沙姆188。
(vii)蔗糖脂肪酸酯，例如，已知并于市场出售商品名称为Crodesta和Isolan的产品。
上述产品中特别优选用于本发明药物组合物的是蔗糖二硬脂酸酯。
本发明另一实施例，作为表面活性剂成分的表面活性剂为离子型表面活性剂。药物可接受的离子型表面活性剂可以选自由阳离子表面活性剂，阴离子表面活性剂，两性离子表面活性剂和它们的结合组成的组。下面是选择自该组的离子型表面活性剂：
(i)下面列出合适的阴离子表面活性剂
上述产品中特别优选用于本发明药物组合物的是油酸钠，棕榈酸钠，十二烷基硫酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠，胆酸钠，以及它们的混合物。
ii)下面列出合适的阳离子表面活性剂
阳离子表面活性剂
化合物
月桂酰肉碱
棕榈酰肉碱
肉豆蔻酰基肉碱
甲基溴化铵
十二烷基氯化铵
甜菜碱(三烷基甘氨酸)
十二烷基甜菜碱
烷基苯基二甲基盐(苯扎氯铵)
上述产品中特别优选用于本发明药物组合物的是月桂酰肉碱，甲基溴化铵，十二烷基氯化铵，甜菜碱，苯扎氯铵和它们的混合物。
iii)下面列出合适的两性离子表面活性剂
上述产品中特别优选用于本发明药物组合物的是大豆卵磷脂，羟基化卵磷脂，溶血磷脂酰胆碱，磷脂酰胆碱，氢化卵磷脂，及它们的混合物。
虽然任何药物可接受的表面活性剂都可作为表面活性剂成分用于本发明，但本发明优选使用某些表面活性剂。尤其优选的表面活性剂表列如下，另外也可使用它们的混合物。
化合物 商业化产品(供应商)
PEG-20山梨糖醇酐单月桂酸酯 Tween-20(CRODA)
PEG-20山梨糖醇酐单棕榈酸酯 Tween-40(CRODA)
PEG-20山梨糖醇酐单硬脂酸酯 Tween-60(CRODA)
PEG-20山梨糖醇酐单油酸酯 Tween-80(CRODA)
PEG-40氢化蓖麻油 Cremophor RH 40(BASF)
PEG-35蓖麻油 Cremophor EL(BASF)
PEG-6杏桃仁油 Labrafil M1944 CS(Gattefosse)
制备药物组合物的方法
本发明还提供了制备药物组合物的方法，其包括以下步骤：
i.在20℃-65℃下混合胡桐素和一种或多种溶解度提高剂；和
ii.将一种或多种表面活性剂与步骤(i)所得的混合物混合形成均匀混合物。
其中步骤(i)的混合过程进一步包括以下步骤：在分散机中研磨粉末混合物1-40小时。
在另一实施例中，本发明提供了制备本发明药物组合物的方法，其包括以下步骤：i)在20℃-65℃下，将占总组合物重量约0.5％-80％的胡桐素或多种胡桐素的混合物与占总组合物重量约0.5％-90％的一种或多种溶解度提高剂混合；ii)将步骤i)所得混合物与占总组合物重量约0.1％-80％的一种或多种表面活性剂混合，形成均匀混合物；
其中步骤(i)的混合过程进一步包括以下步骤：在分散机中研磨粉末混合物1-40小时。
在另一实施例中，本发明提供了制备本发明药物组合物的方法，其包括以下步骤：i)在20℃-65℃下，将占总组合物重量约5％-50％的胡桐素或多种胡桐素的混合物与占总组合物重量约10％-60％的一种或多种溶解度提高剂混合；ii)将步骤i)所得混合物与占总组合物重量约5％-50％的一种或多种表面活性剂混合，形成均匀混合物；
其中步骤(i)的混合过程进一步包括以下步骤：在分散机中研磨粉末混合物1-40小时。
在另一实施例中，本发明提供了制备本发明药物组合物的方法，其包括以下步骤：i)在20℃-65℃下，将占总组合物重量约10％-35％的胡桐素或多种胡桐素的混合物与占总组合物重量约25％-50％的一种或多种溶解度提高剂混合；ii)将步骤i)所得混合物与占总组合物重量约20％-40％的一种或多种表面活性剂混合，形成均匀混合物；
其中步骤(i)的混合过程进一步包括以下步骤：在分散机中研磨粉末混合物1-40小时。
在一实施例的变化型中，当所述药物组合物包括至少一种固体溶解度提高剂，如环糊精或聚乙烯吡咯烷酮，所述步骤(i)的混合步骤便可进一步包括以下步骤：在分散机如球磨机或空气喷射磨中研磨粉末混合物1-40小时。
单位剂型
本发明的另一方面，所述药物组合物可以通过任何现有技术制备为传统的单位剂型形式。
所述药物组合物可采用传统的方式配制，如果需要，可与药物可接受赋形剂同用，配制成适用于口服或注射的形式。合适的配方取决于所选的施药方式。
在本发明中，术语“药物可接受赋形剂”表示任何材料，只要该材料是惰性而且无毒的，本质上不具有治疗和/或预防效果。所述赋形剂可被使用以获得具有可接受技术特性的药物组合物。
本发明剂型中采用的合适的药物可接受赋形剂包括填充剂，稀释剂，助流剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂等，或它们的混合物。其他合适的药物可接受赋形剂也可以是酸化剂，碱化剂，防腐剂，抗氧化剂，缓冲剂，螯合剂，着色剂，络合剂，香精和香料，湿润剂和甜味剂。
合适的填充剂，稀释剂和/或粘合剂的具体实例包括乳糖，微晶纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羧甲基纤维素钠，微晶纤维素，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，糊精，麦芽糖糊精，淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉，玉米淀粉，大米淀粉)，聚维酮，瓜耳胶，磷酸二钙，磷酸三钙，硫酸钙，碳酸钙，藻酸钠等。
崩解剂的具体例子是交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，羟基乙酸淀粉钠，淀粉，预胶化淀粉。
助流剂和润滑剂也可以包括在组合物中，例子包括硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸，滑石粉和胶体二氧化硅。
更多的赋形剂在药用赋形剂手册(HandbookofPharmaceuticalExcipients)(第六版，美国药剂师协会和英国皇家药学会医药出版部联合出版，2009)中已有详细描述，现在此包含其所有内容，以供参考。
在一实施例中，所述药物组合物可通过传统的方法制成固体剂型用于口服。优选的固体剂型可以是颗粒剂，丸剂，粉剂，片剂，硬胶囊。
在另一实施例中，所述药物组合物可通过传统的方法制成液体或半固体用于口服。优选的液体或半固体剂型可以是口服饮用液体，软明胶胶囊，采用非明胶壳的软胶囊，硬明胶胶囊，和采用非明胶壳的硬胶囊。
在另一实施例中，所述药物组合物可通过传统的方法制成溶液或悬浮液用于注射。优选的溶液或悬浮液剂型可以是用于肌内，皮下，腹膜内，和/或皮内注射的溶液或悬浮液。
制备口服或注射剂型的方法是现有技术，这些方法可用于本发明。
软胶囊
如果制备软胶囊形式的药物组合物，所述组合物可封载在明胶，淀粉，角叉菜胶，或纤维素的软壳内，软壳包含任何常规增塑剂。合适的增塑剂包括：甘油，山梨糖醇，丙二醇，聚乙二醇，和这些增塑剂的混合物。另外，胶囊材料可含有添加剂，如防腐剂，遮光剂，着色剂和调味剂。
所述组合物可通过传统的方法装进软胶囊壳中，如″工业药学的理论与实践(TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy)″(LeonLachman等，美国费城LeaandFebiger出版，第二版，1976)，现在此包含其所有内容，以供参考。
硬胶囊
本发明液体或半固体形式的药物组合物可制成硬胶囊。所述组合物可封载在明胶，淀粉，角叉菜胶，或纤维素的硬壳内，硬壳包含任何常规增塑剂。合适的增塑剂包括：甘油，山梨糖醇，丙二醇，聚乙二醇，和这些增塑剂的混合物。另外，胶囊材料可含有添加剂，如防腐剂，遮光剂，着色剂和调味剂。这些硬壳通常具有两个连接部，其中之一填充本发明药物组合物，另一个作为帽盖盖在填充好的连接部上，之后两部分通过传统的方法，如明胶条或生产商Capsulgel销售的LICAPS系统密封(LICAPS是Capsulgel拥有的商标)。
本发明的固体药物组合物也可制成硬胶囊，所述硬胶囊可以含有混合了填充剂如乳糖，粘合剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁的活性成分。
片剂
本发明的固体形式的药物组合物可制成片剂形式，如：非包衣片剂，包衣片剂，或立即释放片剂。通常，要制备本发明的药物组合物，本发明的药物组合物会均一密切地和一种或多种药物可接受赋形剂结合，如果需要，可将产品制成合适的配方。
例如，传统已知的制备片剂的方法。这些方法包括干燥法如直接压缩和压缩粒状产品或湿法或其它方法。
注射用制剂
本发明的药物组合物可制成单位剂量的注射用制剂，包括：肌内注射，膜内注射，皮内注射，腹膜内注射和皮下注射。
在本发明一实施例中，注射用制剂可通过现有的传统方法制成无菌溶液或悬浮液。例如，所述组合物可装在安瓿或玻璃小瓶中；优选添加药物可接受赋形剂，并通过常用方法灭菌。所述组合物可制成悬浮液，溶液或乳液，并可包括悬浮，稳定和/或分散剂。
另外，本发明药物组合物使用前可制成粉末形式与合适的介质结合，例如无菌无热原水。
缓释制剂
可选地，本发明的药物组合物可采用缓释系统输送，从而控制胡桐素的释放来减少活性成分的用剂频率或提高活性成分的药物动力或毒性。各种现有的缓释材料都可以使用。例如，本发明组合物可配制成缓释片或带有所述组合物的一层速释层和所述组合物的一层缓释层的双层片。
可选地，本发明的药物组合物可采用缓释系统输送，从而控制胡桐素的释放来减少活性成分的用剂频率或提高活性成分的药物动力或毒性。各种现有的缓释材料都可以使用。例如，本发明组合物可配制成缓释片或带有所述组合物的一层速释层和所述组合物的一层缓释层的双层片。
组合物的使用
在另一实施例中，本发明提供了提高胡桐素口服或注射生物利用度的方法，包括：通过口服或注射给哺乳动物，尤其人，服用有效治疗所需量的药物组合物，所述组合物包括胡桐素，一种或多种溶解度提高剂，和一种或多种表面活性剂。所述方法通过增加胡桐素的溶解度来提高摄入的胡桐素的生物利用度。
在一优选实施例中，本发明提供了提高胡桐素口服或注射生物利用度的方法，包括：通过口服或注射给主体服用有效治疗所需量的药物组合物，所述组合物包括占总组合物重量约0.5％-80％的胡桐素，一种占总组合物重量约0.5％-90％的溶解度提高剂，和一种占总组合物重量约0.1％-80％的表面活性剂。
本发明另一方面提供了药物组合物，其用于治疗和预防哺乳动物，尤其人的逆转录病毒的疾病，如人类免疫缺陷，特别是HIV-1和分枝杆菌病，尤其是肺结核感染，其中所述组合物具有增强的溶解度和生物可利用度。
本领域技术人员可以理解，所述药物组合物也可用于抑制其他的逆转录酶病毒和非逆转录酶病毒病毒。可以根据本发明治疗的病毒包括但不限于，C型和D型逆转录病毒HTLV-1，HTLV-2，HIV，FLV，SIV，MLV，BLV，BIV，马传染性贫血病毒，禽流肉瘤病毒，如劳斯肉瘤病毒(RSV)，肝炎类型A，B，非A，非B病毒，疱疹病毒，巨细胞病毒，流感病毒，虫媒病毒，水痘病毒，麻疹，腮腺炎和风疹病毒。
根据本发明的一实施例，本发明的组合物可被采用来制备治疗和预防逆转录病毒疾病的药剂，所述疾病的例子包括哺乳动物，优选为人，的人类免疫缺陷，特别是HIV-1和分枝杆菌疾病，特别是肺结核感染，其中所述组合物具有增强的溶解度和生物可利用度。
本发明另一方面提供了一种增强主体(例如哺乳动物，尤其人)内胡桐素生物可利用度的方法，其包括以下步骤：通过口服或注射途径给主体服用有效治疗所需量的本发明药物组合物。
剂量
本发明另一实施例中，给病人施加的药物组合物剂量和次数是可变的，其取决于多个因素如病人的年龄和体重，性别，病人的状况，施药形式，故应当由主治医生确定。
对人而言，日剂量通常为每公斤(kg)体重施加约3mg-50mg胡桐素，例如可每天服用四次或每天服用一次。
更优选的日剂量为每公斤(kg)体重施加约10mg-30mg胡桐素，最优选每公斤(kg)体重施加约15mg-25mg胡桐素。
可以理解的是，视乎主治医生的决定，主体也可以服用上述日剂量以外的剂量。
单位剂量
在本发明一实施例中，口服单位剂量的胡桐素含量通常介乎约10mg-1000mg之间，优选介乎20-200mg，例如25，50，100，125，150或200mg。最优选口服单位剂量形式包括100mg-150mg胡桐素。
在另一实施例中，注射单位剂量的胡桐素含量通常介乎约5mg-500mg之间，优选介乎20-200mg，例如25，50，100，125，150或200mg。最优选注射单位剂量形式包括50mg-100mg胡桐素。
用药方法
本发明另一实施例提供了给所需主体服用本发明药物组合物的方法，所述方法包括：通过口服或注射途径施加有效治疗剂量的药物组合物，所述组合物具有增强的溶解度和生物利用度。
优选地，本发明的药物组合物通过软胶囊，胶囊，片剂，口服溶液，可注射溶液，或类似形式服用。在一优选实施例中，所述组合物被制成口服单位剂量形式，以供口服。胶囊剂，例如软或硬明胶胶囊，是优选的口服形式，特别适合作为单位剂量形式，以供口服。
联合治疗
在一实施例中，本发明的药物组合物进一步包括至少添加一种抗HIV药剂。在一优选实施例中，所述抗HIV药剂选自蛋白酶抑制剂，非核苷逆转录酶抑制剂，核苷逆转录酶抑制剂，核苷酸逆转录酶抑制剂，整合酶抑制剂，进入和融合抑制剂，成熟抑制剂，以及它们的组合。
本发明药物组合物结合一种或多种其他化合物是优选的组合，所述一种或多种其他化合物选自：依曲韦林，依非韦伦，地拉韦啶甲磺酸，奈韦拉平，拉米夫定，齐多夫定，恩曲他滨，富马酸替诺福韦酯，去羟肌苷，硫酸阿巴卡韦，司他夫定，替拉那韦，利托那韦，茚地那韦硫酸盐，地瑞那韦，沙奎那韦甲磺酸，阿扎那韦硫酸盐，洛匹那韦，奈非那韦甲磺酸盐，福沙那韦钙，马拉维乐(maraviroc)，恩夫韦，雷特格韦，以及它们的组合。
在一实施例中，本发明药物组合物进一步包括添加至少一种抗分枝杆菌药剂，所述抗分枝杆菌药剂为抗-TB药剂，抗-TB药剂选自异烟肼，利福平，利福布丁，利福喷丁，乙胺丁醇，环肽，乙硫异烟胺，氟喹诺酮类药物，吡嗪酰胺，PAS(p-氨基水杨酸)，氨基糖苷类，环丝氨酸，硫代酰胺，利奈唑胺，左氧氟沙星，环丙沙星，磨西-加替沙星，丁胺卡那霉素，卡那霉素，链霉素，硫酸卷曲霉素，紫霉素，恩维霉素，克拉霉素，氨硫脲，硫利达嗪，精氨酸，维生素D和它们的组合。
在另一方面，本发明提供了一种使用本发明药物组合物治疗和预防逆转录病毒疾病特别是哺乳动物HIV病毒感染的方法所述方法包括给主体施加有效治疗所需剂量的本发明药物组合物，并结合至少一种添加的抗HIV药剂，该抗HIV药剂选自蛋白酶抑制剂，非核苷逆转录酶抑制剂，核苷逆转录酶抑制剂，核苷酸逆转录酶抑制剂，整合酶抑制剂，进入和融合抑制剂，成熟抑制剂，以及它们的组合。
在另一方面，本发明提供了一种使用本发明药物组合物治疗和预防结核分枝杆菌疾病特别是哺乳动物肺结核感染的方法，所述方法包括给主体施加有效治疗所需剂量的本发明药物组合物并结合至少一种添加的抗-TB药剂，该抗-TB药剂选自异烟肼，利福平，利福布丁，利福喷丁，乙胺丁醇，环肽，乙硫异烟胺，氟喹诺酮类药物，吡嗪酰胺，PAS(p-氨基水杨酸)，氨基糖苷类，环丝氨酸，硫代酰胺，利奈唑胺，左氧氟沙星，环丙沙星，磨西-加替沙星，丁胺卡那霉素，卡那霉素，链霉素，硫酸卷曲霉素，紫霉素，恩维霉素，克拉霉素，氨硫脲，硫利达嗪，精氨酸，维生素D和它们的组合。
这些联合治疗的选择取决于治疗的状况，成分的交叉反应性和组合的药理性质。联合治疗中的其它药物可通过常用途径和用量施药，同时或顺序地与本发明组合物共同施加。
联合治疗具有“协同作用”和“协同效应”，也就是活性组分一起使用的总效果大于各自使用得出的总效果。当活性成分(1)在组合制剂中一起配制和施加或同时输送；(2)作为单独的制剂交替或平行输送；或(3)通过其他方法，便可获得协同效应。如果交替治疗输送，协同效应可在顺序施药或输送时获得，例如采用独立分开的药片，药丸或胶囊，或以独立分开的注射器分别进行不同的注射。通常，交替治疗过程会顺序施加每种活性成分的有效剂量，例如，连续的施加，而在联合治疗中，两种或多种活性成分的有效剂量会一起施加。
本发明任何一种药物组合物也可以结合一种或多种其他的活性成分，制备为单位剂量，同时或顺序施加给病人。联合治疗可作为同时或顺序施药的方案。顺序施加时，联合复方可每天服用两次或以上。
这些联合治疗对治疗和控制哺乳动物尤其人的HIV感染和分枝杆菌病非常有效。所述联合治疗可减少两者或其一的活性成分的量来实现治疗控制，和/或相比单独使用各组合物而言获得更好的控制。
结合下面的实施例可以更好地理解本发明的组合物，实施例仅用于示范，其不限制本发明的保护范围。
对本领域技术人员而言可以意识到本发明可以有各种变化型和改变，它们都属于权利要求限定的本发明的保护范围中。
所述实施例主要涉及胡桐素A。然而等效的组合物也可通过使用任何其他合适的胡桐素而获得。
实施例1-8给出了本发明药物组合物的代表性制剂。实施例9给出了溶解度测试的结果。实施例10给出了利用鼠测试口服生物利用度测试结果，实施例11给出了利用鼠测试注射生物可利用度的结果。
对照组合物(对比实施例A)
一种作为对比用的对照组合物根据以下的配方制备：
成分 mg/单位剂量 重量比％
胡桐素A 100.0 12.12
芝麻油 725.0 87.88
总计 825.0
将7.25kg芝麻油加热到约50℃-60℃，然后加入1.0kg胡桐素A并溶解在芝麻油中。然后将所得液体冷却至室温。每825mg液体包括100mg胡桐素A。然后在每个软胶囊中填充825mg液体，则每个软胶囊含有100mg胡桐素A用于口服。
本发明药物组合物的代表性配方如下：
实施例1
胡桐素A溶液配制
以下配方提供了适用于填充软凝胶的胡桐素A溶液，其具有如实施例9和10所示增强的水溶性和生物利用度。
将5.6kg中链三酸甘油酯油加热到约50℃-60℃，然后加入1.0kg胡桐素A并溶解在油中。然后加入PEG-40氢化蓖麻油(CremophorRH40)，将混合物冷却至室温然后在每个软胶囊中填充825mg的混合物，则每个软胶囊包含100mg胡桐素A用于口服。
实施例2
胡桐素A溶液配制
以下配方提供了适用于填充软凝胶的胡桐素A溶液，其具有如实施例9和10所示增强的水溶性和生物利用度。。
将1.0kg中链三酸甘油酯油和2.0kg聚乙二醇200加热到约50℃-60℃，然后加入1.0kg胡桐素A并溶解在混合物中。然后加入3.8kg聚山梨酯80和0.2kg山梨糖醇酐单月桂酸酯，将混合物冷却至室温。然后在每个软胶囊中填充800mg混合物，则每个软胶囊中包含100mg胡桐素A用于口服用药。
实施例3
胡桐素A溶液配制
以下配方提供了适用于无菌填充以供注射(肌内或皮下)的胡桐素A溶液，其具有如实施例9和11所示增强的水溶性和生物利用度。
在20℃-30℃下，将1.0kg胡桐素A溶解在6.32kgN-甲基吡咯烷酮中。然后搅拌加入0.4kg聚山梨酯20和0.28kgPEG-40氢化蓖麻油，直至形成均一溶液，在每个小瓶中无菌填充800mg溶液用于注射。
每小瓶包含100mg胡桐素A用于肌内或皮下用药。
实施例4
胡桐素A溶液配制
以下配方提供了适用于作为液体填充于硬胶囊的胡桐素A溶液，其具有如实施例9所示增强的水溶性。
将2.268kg聚乙二醇200加热到约50℃-60℃，然后加入0.5kg胡桐素A并溶解在混合物中。然后加入1.732kg聚山梨酯80至混合物，冷却至室温。然后在每个硬壳胶囊中填充450mg混合物，每个硬壳胶囊包含50mg胡桐素A用于口服。
实施例5
胡桐素A溶液配制
以下配方提供了适用于无菌填充以供注射(肌内或皮下)的胡桐素A溶液，其具有如实施例9所示增强的水溶性。
在20℃-30℃下，将10.0kg胡桐素A溶解在50.0kg2-吡咯烷酮中。然后搅拌加入40.0kgPEG-40氢化蓖麻油，直至形成均一溶液，然后在每个小瓶中无菌填充1000mg溶液用于注射。每小瓶包含100mg胡桐素A用于肌内或皮下用药。
实施例6
胡桐素A溶液配制
下面的配方提供适合填充软凝胶的胡桐素A溶液。
将0.35kg芝麻油加热到约50℃-60℃，然后加入0.025kg胡桐素A并溶解在芝麻油中。然后加入0.125kg杏桃仁油PEG-6-酯至混合物，冷却至室温。然后将混合物填充在每个软凝胶胶囊中，每个软凝胶胶囊包含25mg胡桐素A用于口服用药。
实施例7
胡桐素A片剂配方
下面配方提供了适用于压缩成片剂的胡桐素A粉末混合物
将2.0kg胡桐素A与4.125kgβ-环糊精混合，然后把粉末在球磨机中磨制20小时。然后加入0.15kg聚山梨酯80，直至混合形成均一粉末。然后加入1.2kg微晶纤维素，0.15kg羟基乙酸淀粉钠，0.225kg聚乙烯吡咯烷酮K-30和0.075kg二氧化硅混合15分钟。然后加入0.075kg硬脂酸镁混合5分钟。将粉末在制片机上采用19mm压制冲床压成片剂。每800mg片剂包括200mg胡桐素A用于口服。
实施例8
胡桐素硬胶囊配方
下面配方提供了适用于填充硬胶囊的胡桐素A粉末
将1.55kg聚乙二醇4000和0.5kg玉米油加热到约50℃-60℃，然后加入2.75kg胡桐素A并溶解在该热溶液中。然后加入0.2kgPEG-35蓖麻油至溶液，冷却至室温。然后在每个硬胶囊中填充500mg的所得粉末，每个硬胶囊包含275mg胡桐素A适用于口服。
实施例9
溶解度测试
测试方法
下述测试比较本发明药物组合物的代表性配方中胡桐素A的溶解度和对照实施例A的对照组合物的胡桐素A的溶解度。
所述溶解度测试根据美国药典XXII的溶出方法II(USPharmacopoeiaXXII，DissolutionMethodII)(浆法)进行。
测试样每个包含100mg胡桐素A。所有测试样加入900ml纯净水。50rpm下搅拌30分钟并保持37℃。将其等份收集并通过0.45μm微孔过滤器过滤。通过高效液相色谱法(HPLC)分析溶解的胡桐素量，如下：
表1给出了实施例1-6制剂和对照组合物(对比实施例A)制剂的溶解度值。溶解的胡桐素A以mg/ml表示。
表1：胡桐素A的溶解度值
样品 溶解度(mg/ml)
对比实施例A 0.0016±0.0002
组合物1(实施例1) 0.1296±0.0067
组合物2(实施例2) 0.1115±0.0100
组合物3(实施例3) 0.1129±0.0173
组合物4(实施例4) 0.1235±0.0095
组合物5(实施例5) 0.1296±0.0068
如表1所示本发明制备的药物组合物的每种代表性配方都具有提高了相当程度的溶解度。
本发明药物组合物的每种代表性配方，也就是实施例1-5，其溶解度为相比对比实施例A中对照组合物的溶解度至少高60倍。
实施例10
利用鼠测试口服生物利用度
现把如实施例1和2制备的本发明药物组合物代表性配方的口服生物利用度测试与对比实施例A的对照组合物的口服生物利用度测试进行对比。
在此实验中，实施例1和2的本发明药物组合物的代表性配方和对比实施例A中的对照组合物均为口服药，按每kg个体体重100mg胡桐素A的剂量以口服方式给一组雄性SD鼠(n＝3)服用。水随意使用，每只鼠体重在300-400g之间。给药前一夜开始断食。
给药后连续在相隔0.5，1，2，5，6和24小时的时候从尾静脉分别抽取0.25ml血样，然后离心获得血浆样本。胡桐素A的血浆浓度通过实施例9中所述HPLC法测得。
根据测试把鼠血液中胡桐素A的浓度与时间绘制成函数。图1所示为口服本发明药物组合物(实施例1和2)后鼠中胡桐素A的血浆/血清浓度-时间曲线，并与对照组合物(对照实施例A)的曲线对比。
AUC0-24(血浆浓度-时间曲线下的面积)值通过梯形法则从曲线计算获得并给出了表2。
表2：口服胡桐素A后鼠中胡桐素A的AUC0-24值
本发明实施例1和2制备的药物组合物的代表性配方的平均AUC0-24值比对比实施例A制备的对照组合物的明显要高。
从表2可以看出相同手段和相同剂量测定下，本发明药物组合物的代表性配方相比对照组合物有更高的胡桐素A生物利用度。
本发明药物组合物代表性配方的以AUC0-24表示的口服生物利用度比对比组合物的要高超过200％。
实施例11
利用鼠测试注射生物利用度
现把如实施例3制备的本发明药物组合物代表性配方的注射生物利用度测试与对比实施例A的对照组合物的注射生物利用度测试进行对比。
在此实验中，实施例3的本发明药物组合物的代表性配方和对比实施例A的对照组合物均为肌内注射药，按每kg个体体重15mg胡桐素A的剂量注射给一组雄性SD鼠(n＝3)。水随意使用，每只鼠体重在300-400g之间。给药前一夜开始断食。
给药后连续在相隔0.5，1.5，2，5，7和24小时的时候从尾静脉分别抽取0.25ml血样，然后离心获得血浆样本。胡桐素A的血浆浓度通过实施例9中所述HPLC法测得。
根据测试把鼠血液中胡桐素A的浓度与时间绘制成函数。图2所示为肌内注射本发明药物组合物(实施例3)后鼠中胡桐素A的血浆/血清浓度-时间曲线，并与对照组合物(对照实施例A)的曲线对比。
AUC0-24(血浆浓度-时间曲线下的面积)值通过梯形法则从曲线计算获得并给出了表3。
表3：肌内注射胡桐素A后鼠中胡桐素A的AUC0-24值
本发明实施例3制备的药物组合物的代表性配方的平均AUC0-24值比对比实施例A制备的对照组合物的明显要高。
从表3可以看出相同手段和相同剂量测定下，本发明药物组合物的代表性配方相比对照组合物有更高的胡桐素A注射(肌内)生物利用度。
本发明药物组合物的代表性配方的以AUC0-24表示的注射(肌内)生物利用度比对比组合物的要高超过400％。
因此，相比对照组合物(对比实施例A)中相同的胡桐素，本发明包含胡桐素的药物组合物胡桐素以AUC0-24表示的口服或注射生物利用度提高了至少20％。
相比对照组合物(对比实施例A)中相同的胡桐素，本发明包含胡桐素的药物组合物胡桐素以Cmax表示的口服或注射生物利用度提高了至少30％。
上述说明书中的详细描述仅用于解释但并非限定本发明。可以理解的是所述实施例的各种变型或改变对本领域技术人员而言都是可以实现的。在不偏离权利要求所界定和上述说明所描述的本发明要旨和精神下，这些各种变型或改变是可以实现的。
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Claims (27)

1.一种用于口服或注射用的胡桐素药物组合物，包括：
a)(+)-胡桐素A；
b)溶解度提高剂，其选自由芝麻油，玉米油，甘油三辛酸酯/癸酸酯，中链三酸甘油酯油，2-吡咯烷酮，N-甲基-2-吡咯烷酮，β-环糊精，羟丙基β-环糊精，聚乙二醇200，聚乙二醇400和它们的混合物组成的组；和
c)表面活性剂，其选自由PEG-20山梨糖醇酐单月桂酸酯，PEG-20山梨糖醇酐单棕榈酸酯，PEG-20山梨糖醇酐单硬脂酸酯，PEG-20山梨糖醇酐单油酸酯，PEG-40氢化蓖麻油，PEG-35蓖麻油，PEG-6杏桃仁油，聚山梨酯80和它们的混合物组成的组；
所述溶解度提高剂和所述表面活性剂用于提高所述(+)-胡桐素A的溶解度。
2.如权利要求1所述药物组合物，其中所述组合物的溶解度和生物利用度高于只包括胡桐素A和芝麻油的对照组合物的溶解度和生物利用度。
3.如权利要求2所述药物组合物，其中所述组合物按AUC(0-24)计算把(+)-胡桐素A的口服或注射生物利用度提高至少20％。
4.如权利要求2所述药物组合物，其中所述组合物按Cmax计算把(+)-胡桐素A的口服或注射生物利用度提高至少30％。
5.如权利要求2所述药物组合物，其中所述组合物把(+)-胡桐素A的溶解度提高至少20％。
6.如权利要求1所述药物组合物，其中所述组合物为液体、半固体或固体。
7.如权利要求1所述药物组合物，其中
a)(+)-胡桐素A占总组合物的重量比为0.5％-80％；
b)溶解度提高剂占总组合物的重量比为0.5％-90％；和
c)表面活性剂占总组合物的重量比为0.1％-80％。
8.如权利要求1所述药物组合物，其中
a)(+)-胡桐素A占总组合物的重量比为5％-50％；
b)溶解度提高剂占总组合物的重量比为10％-60％；和
c)表面活性剂占总组合物的重量比为5％-50％。
9.如权利要求1所述药物组合物，其中
a)(+)-胡桐素A占总组合物的重量比为10％-35％；
b)溶解度提高剂占总组合物的重量比为25％-50％；和
c)表面活性剂占总组合物的重量比为20％-40％。
10.如权利要求1所述药物组合物，其中所述(+)-胡桐素A的颗粒以晶形，半晶形，无定形，半无定形，液体，分散固体或其结合的形式存在于组合物中。
11.如权利要求10所述药物组合物，其中所述分散固体形式的(+)-胡桐素A粒度小于1000微米。
12.如权利要求1所述药物组合物，其进一步包括至少一种药物可接受的赋形剂。
13.如权利要求1或12所述药物组合物，其中所述组合物以单位剂量形式用于口服或注射用药。
14.如权利要求13所述药物组合物，其中用于口服的单位剂量形式选自由软明胶胶囊，角叉菜胶软胶囊，淀粉软胶囊，纤维素软胶囊，明胶硬胶囊，角叉菜胶硬胶囊，淀粉硬胶囊，纤维素硬胶囊，片剂，口服液，颗粒剂和丸剂组成的组。
15.如权利要求13所述药物组合物，其中用于注射的单位剂量形式选自由肌内注射，膜内注射，皮内注射，腹腔内注射和皮下注射组成的组。
16.如权利要求1所述药物组合物，其进一步包括添加至少一种抗HIV药剂，抗分枝杆菌药剂或其组合物。
17.如权利要求16所述药物组合物，所述至少一种抗HIV药剂选自由蛋白酶抑制剂，非核苷逆转录酶抑制剂，核苷逆转录酶抑制剂，核苷酸逆转录酶抑制剂，整合酶抑制剂，进入和融合抑制剂，成熟抑制剂，以及它们的组合组成的组。
18.如权利要求16所述药物组合物，所述抗分枝杆菌药剂为抗-TB药剂。
19.如权利要求18所述药物组合物，所述抗-TB药剂选自由异烟肼，利福平，利福布丁，利福喷丁，乙胺丁醇，环肽，乙硫异烟胺，氟喹诺酮类药物，吡嗪酰胺，PAS(p-氨基水杨酸)，氨基糖苷类，环丝氨酸，硫代酰胺，利奈唑胺，丁胺卡那霉素，卡那霉素，硫酸卷曲霉素，恩维霉素，克拉霉素，氨硫脲，硫利达嗪，精氨酸，维生素D和它们的组合。
20.一种制备权利要求1所述药物组合物的方法，包括步骤：
i).在20℃-65℃下混合所述(+)-胡桐素A和所述溶解度提高剂，制成粉末混合物；和
ii).将所述表面活性剂与步骤(i)所得的粉末混合物混合形成均匀混合物；
其中步骤(i)的混合过程进一步包括以下步骤：在分散机中研磨粉末混合物1-40小时。
21.一种制备权利要求1所述药物组合物的方法，包括步骤：
i)在20℃-65℃下，将占总组合物重量0.5％-80％的所述(+)-胡桐素A、与占总组合物重量0.5％-90％的所述溶解度提高剂混合，制成粉末混合物；
ii)将步骤i)所得的粉末混合物与占总组合物重量0.1％-80％的所述表面活性剂混合形成均匀混合物；
其中步骤i)的混合过程进一步包括以下步骤：在分散机中研磨粉末混合物1-40小时。
22.一种制备权利要求1所述药物组合物的方法，包括步骤：
i)在20℃-65℃下，将占总组合物重量5％-50％的所述(+)-胡桐素A与占总组合物重量10％-60％的所述溶解度提高剂混合，制成粉末混合物；
ii)将步骤i)所得的粉末混合物与占总组合物重量5％-50％的所述表面活性剂混合形成均匀混合物；
其中步骤i)的混合过程进一步包括以下步骤：在分散机中研磨粉末混合物1-40小时。
23.一种制备权利要求1所述药物组合物的方法，包括步骤：
i)在20℃-65℃下，将占总组合物重量10％-35％的所述(+)-胡桐素A、与占总组合物重量25％-50％的所述溶解度提高剂混合，制成粉末混合物；
ii)将步骤i)所得的粉末混合物与占总组合物重量20％-40％的所述表面活性剂混合形成均匀混合物；
其中步骤i)的混合过程进一步包括以下步骤：在分散机中研磨粉末混合物1-40小时。
24.权利要求1所述药物组合物在制备治疗和防治哺乳动物中的HIV-1病毒的药剂时的用途。
25.如权利要求24所述药物组合物的用途，其中哺乳动物是人。
26.权利要求1所述药物组合物在制备治疗和防治哺乳动物肺结核的药剂时的用途。
27.如权利要求26所述药物组合物的用途，其中哺乳动物是人。
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