JP2013537903A - カラノライド、その誘導体及び類似体についての医薬組成物並びにそれを製造するための方法 - Google Patents

カラノライド、その誘導体及び類似体についての医薬組成物並びにそれを製造するための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、カラノライド、その誘導体及び類似体の医薬組成物並びに経口又は非経口投与用の高い溶解度及び生物学的利用能を有する医薬組成物を製造するため方法に関する。本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるレトロウイルス疾患、例えばヒト免疫不全、具体的にはHTV−1及びマイコバクテリア疾患、特に結核感染症の治療及び予防のための開示組成物を用いた方法をさらに提供する。

Description

本発明は、カラノライド、その誘導体及び類似体の医薬組成物並びに高い溶解度及び生物学的利用能を有する医薬組成物を製造するための方法に関する。
より詳細には、本発明は、経口又は非経口投与のためのカラノライド、その誘導体及び類似体の医薬組成物に関する。
本発明はさらに、哺乳動物、特にヒトにおけるレトロウイルス疾患及びマイコバクテリア感染症の治療及び予防のための開示組成物の使用方法を提供する。
感染症の発生率がますます増加していることは、これらの疾患に対処し、それと戦う新規な薬物を開発する努力が引き続き必要である。これらの感染症の中で、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)及び結核(TB)は死亡の主な原因である。
カラノライド、その誘導体及び類似体は、米国特許第5,591,770号、同第5,859,049号及び同第6,268,393号(これらの全体を参照により本明細書に組み込む)に記載されている一群の抗ウイルス性化合物である。カラノライドのうち、カラノライドAがレトロウイルス、特にこれに限定されないがHIVタイプ1(HIV−1)の増殖及び複製を阻害することは公知である。カラノライド及びその類似体は、特に結核菌(Mycobacterium tuberculosis)に対して有意な抗マイコバクテリア活性を示すことも実証されている。
カラノライドAは、油をベースとしたビヒクルで処方した100mgの(+)カラノライドAを含む軟質ゼラチンカプセルの形態[Terri Creagh et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 2001, p.1379 −1386]で、又はゴマ油をベースとしたビヒクル中に100mgの(+)カラノライドAを含む半透明軟質ゼラチンカプセル[Eiznhamer et al. [HIV Clin Trials 2002;3(6):435−450]として投与した場合、どちらの製剤も低い生物学的利用能しか示さない。これらに加えて、前記研究は、試験した薬物動態パラメーターにおける被験者間の幅広い変動性も報告している。
驚くべきことに、本発明者らは、カラノライドの水への溶解度を増大させることによって、カラノライドの生物学的利用能を大幅に改善することができ、これは、カラノライドを少なくとも1つの溶解度向上剤と少なくとも1つの界面活性剤の組合せで処方することによって達成することができることを見出した。
本発明の組成物は、いろいろな意味でCreagh & Eiznhamerの教示とは明らかに異なっている。第一に、本発明は、前記研究の開示において対処されていない向上した水への溶解度及び生物学的利用能を有する医薬組成物を提供する。したがって、前記研究のいずれもカラノライドの低い生物学的利用能の課題に対処しておらず、且つそれを克服していないため、本発明は、前記研究において用いられている製剤と区別できるものである。
第二に、開示されている前記研究の製剤のいずれも、カラノライドについて向上した水への溶解度及び生物学的利用能を有するカラノライド、溶解度向上剤及び界面活性剤を含む医薬組成物を何ら明らかにしていない、又は特定していない。
したがって、カラノライドの経口及び非経口生物学的利用能における患者間及び患者内での変動を小さくするために、向上した生物学的利用能を備えたカラノライドの新規な製剤をもつことは有利である。
さらに、医薬品としてのカラノライドの使用に伴う頭痛、悪心、おくび、浮動性めまい及び肝臓毒性などの副作用を低減し、カラノライド組成物の治療効能をさらに増大させるような向上した生物学的利用能を有するカラノライドの投与、特に経口又は非経口投与のための医薬組成物の必要性があり、それをもつことは有用である。
本発明の第1の目的は、その最も広い態様において
a.カラノライド又はカラノライド(複数)の混合物
b.1つ又は複数の溶解度向上剤、及び
c.1つ又は複数の界面活性剤
を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、経口又は非経口投与のための高い溶解度及び生物学的利用能を有する医薬組成物であって、Cmaxで測定して少なくとも30パーセントのカラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能の増大及びAUC(0〜24)で測定して少なくとも20パーセントのカラノライドの増大をもたらす医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、液体、半固体又は固体の形態の医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、軟質カプセル剤、硬質カプセル剤、錠剤、注射剤、経口液体製剤、顆粒剤又はペレット剤の単位剤形でカラノライドを含む医薬組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、本発明の第1の目的による医薬組成物を調製するための方法を提供することである。
本発明の他の目的は、経口経路又は非経口経路で医薬組成物を投与することによって、前記組成物を送達する方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、哺乳動物、特にヒトのレトロウイルス疾患、特にHIV−1及びマイコバクテリア疾患、特に結核の治療及び予防のための医薬品の調製における医薬組成物の使用を提供することである。
上記概要は例示的で説明のためのものであり、特許請求される本発明の説明を行おうとするものであることも理解すべきである。本発明の利点、新規な特徴及び好ましい実施形態を含む本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例からより明らかになるであろう。
表1は、カラノライドAについての溶解度値を示す。
表2は、ラットにおけるカラノライドAの経口投与後のカラノライドAのAUC0〜24値を示す。
表3は、ラットにおけるカラノライドAの筋肉内投与後のカラノライドAのAUC0〜24値を示す。
対照組成物(比較例A)と比較して、ラットにおける本発明による医薬組成物(例1及び2)の経口投与後のカラノライドAについての血漿/血清濃度時間曲線を示す図である。 対照組成物(比較例A)と比較して、ラットにおける本発明による医薬組成物(例3)の筋肉内投与後のカラノライドAについての血漿/血清濃度時間曲線を示す図である。
本発明は、カラノライド、その誘導体及び類似体についての医薬組成物及びそれを製造するための方法に関する。
本明細書で用いる以下の用語は、以下のそれぞれの意味を有する
「医薬組成物」は、個々の成分又は構成要素がそれら自体薬学的に許容されるものであり、処方された投薬量のカラノライドが哺乳動物、特にヒトへ送達されるように適合されている組成物を規定するものと理解すべきである。
「薬学的に許容される」は、必要とされる量で組成物中で使用するのに十分低い毒性を有することを意味する。
「水への溶解度」又は「溶解度」は、別段の指定のない限り、精製水中、約37℃で測定したカラノライドの溶解度を意味する。
「非経口投与」は、腸内、局所及び静脈内投与以外の一般に注射による投与方式を意味し、それにはこれらに限定されないが、筋肉内、髄腔内、皮内、腹腔内及び皮下投与が含まれる。
「生物学的利用能」は、その経口又は非経口投与後に血液循環まで達する生物活性化合物の量を意味する。
「経口生物学的利用能」は、単回経口投与後に血漿中に吸収されたカラノライドの総量を意味する。
「非経口での生物学的利用能」は、単回の非経口投与、例えば筋肉内投与後に血漿中に吸収されたカラノライドの総量を意味する。
本発明は、カラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能を増大させる新規な方法を開示する。より具体的には、本発明は、カラノライドの経口又は非経口投与に有用な高い溶解度及び生物学的利用能を有する医薬製剤に関する。
本発明者らは、カラノライドを1つ又は複数の溶解度向上剤及び1つ又は複数の界面活性剤と組み合わせると、高い溶解度を有する組成物が得られることを見出した。本発明は、カラノライドを1つ又は複数の溶解度向上剤及び1つ又は複数の界面活性剤と組み合わせることによってカラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能を向上させることができるという本発明者らの発見をもとにしている。
本発明で開示する医薬組成物は単なる混合物ではなく、その構成要素の特性の合計とは異なる特性を有することを理解すべきである。これ又は他の任意の理論に拘泥するわけではないが、本発明の溶解度向上剤はカラノライドの溶解性を向上させるのに役立ち、他方、その界面活性剤は組成物の湿潤性又は分散性を改善するのに役立つ。カラノライドの高い溶解度及び生物学的利用能を有するこの新規な組成物は、胃腸液と接触した際により高い薬物の吸収をもたらす。
カラノライドの生物学的利用能は、本発明の医薬組成物中の前記カラノライドの経口又は非経口投与(例えば、筋肉内又は皮下)後、経時的に対象での全身の総カラノライド濃度を測定することによって決定することができる。生物学的利用能は、以下のパラメーター、すなわち、どちらも当業界で周知である血中濃度曲線下面積(AUC)及び/又は最大血中濃度(Cmax)のピーク値を用いることによって特徴づけられる。
本明細書で用いる「対象」という用語は、動物、好ましくは、治療、観察又は実験の対象であるラット又はヒトを含む哺乳動物を指す。
AUCは、本発明の医薬組成物を対象に経口又は非経口投与した後、所与の時間にわたってカラノライドの血漿濃度(ng/ml)をたどった曲線下の面積を指す。
「AUC0〜24」は、時間0から24時間までの濃度時間曲線下面積を指す。
maxは、本発明の医薬組成物を対象に経口又は非経口(例えば、筋肉内又は皮下)投与し後のカラノライドの最大血漿濃度を指す。
カラノライドの溶解性の関連で用いられた場合、本明細書で用いる「向上する(enhance)」又は「向上した(enhanced)」という用語は、別段の指定のない限り、対照組成物(比較例A)によって作製した組成物中の同じカラノライドの溶解度と比較して本発明の組成物のカラノライドの溶解度が増大していることを意味する。具体的には、「向上する」又は「向上した」という用語は、本発明の医薬組成物を用いた場合、同じカラノライドの対照組成物(比較例A)中の溶解度と比較して、カラノライドの溶解度が少なくとも20パーセント超増大することを意味する。
本明細書で用いる「対照組成物」という用語は、比較例Aに示すように、界面活性剤を含まず、カラノライドAとゴマ油だけを含む組成物を指す。
カラノライドの向上した生物学的利用能は、カラノライドについてのAUC0〜24及び/又はCmaxの増大によって証明することができる。
本発明の一実施形態では、カラノライドを含む医薬組成物の「向上した生物学的利用能」という用語は、同じカラノライドの対照組成物(比較例A)中のそれより少なくとも20パーセント高いカラノライドのAUC0〜24の増大によって特徴づけられる。
本発明の他の実施形態では、カラノライドを含む医薬組成物の「向上した生物学的利用能」という用語は、さらに、対照組成物(比較例A)中の同じカラノライドのそれより少なくとも30パーセント高いカラノライドのCmaxの増大によって特徴づけられる。
本発明の医薬組成物、例えば以下の例1〜5の医薬組成物などは、比較溶解性試験(以下の例9で説明される)で示されるように高い溶解度を示す。溶解性試験は、米国薬局方XXIIに記載されている精製水中、37℃、50rpmでの溶解方法で、USPパドル装置2を用いて実施した。溶解したカラノライドの量を、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)法で分析した。
本発明の医薬組成物は、以下の例10及び11に示す生物学的利用能試験で実証されるような向上した経口又は非経口での生物学的利用能を示す。この試験は、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)法を用いて、ラットにおいて、血液中に吸収された活性構成要素のレベルを測定した。例えば、驚くべきことに、経口又は非経口でラットに投与した例1、2及び3の医薬組成物はHPLCで測定して高いAUC0〜24及びCmaxをもたらした。
本発明の一態様によれば、カラノライドの向上した水への溶解度を特徴とするカラノライドを含む医薬組成物が提供される。
本発明の他の態様では、カラノライドの向上した経口又は非経口での生物学的利用能を特徴とするカラノライドを含む医薬組成物が提供される。
さらに他の態様では、本発明は、対象(例えば、哺乳動物、特にヒト)におけるカラノライドの生物学的利用能を改善する方法であって、そうした治療を必要とする対象に、経口又は非経口経路でカラノライド又はカラノライド(複数)の混合物;1つ又は複数の溶解度向上剤;及び1つ又は複数の界面活性剤を含む治療有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。前記方法は、カラノライドの溶解性を改善することによって、投与されたカラノライドの生物学的利用能を向上させる。
この方法は、これらに限定されないが、記載されている剤形のいずれか、特に本明細書で示す単位剤形を用いることを含む、示されている技術のいずれかに従って実施することができる。
組成物
第1の態様では、本発明はその最も広い態様において
a.カラノライド又はカラノライド(複数)の混合物
b.1つ又は複数の溶解度向上剤、及び
c.1つ又は複数の界面活性剤
を含む医薬組成物を提供する。
本発明の一実施形態によれば、経口又は非経口投与のための高い溶解度及び生物学的利用能を有する医薬組成物を提供する。
本発明の他の実施形態によれば、医薬組成物の好ましい実施形態は
a.重量で全組成物の約0.5%〜約80%の量のカラノライド又はカラノライド(複数)の混合物
b.重量で全組成物の約0.5%〜約90%の量の1つ又は複数の溶解度向上剤、及び
c.重量で全組成物の約0.1%〜約80%の量の1つ又は複数の界面活性剤
を含み、この医薬組成物は経口又は非経口投与のための高い溶解度及び生物学的利用能を有する。
本発明のさらに他の実施形態では、本発明のより好ましい医薬組成物は
a.重量で全組成物の約5%〜約50%の量のカラノライド又はカラノライド(複数)の混合物
b.重量で全組成物の約10%〜約60%の量の1つ又は複数の溶解度向上剤、及び
c.重量で全組成物の約5%〜約50%の量の1つ又は複数の界面活性剤
を含み、この医薬組成物は経口又は非経口投与のための高い溶解度及び生物学的利用能を有する。
本発明のさらに他の実施形態によれば、本発明の最も好ましい医薬組成物は
a.重量で全組成物の約10%〜約35%の量のカラノライド又はカラノライド(複数)の混合物
b.重量で全組成物の約25%〜約50%の量の1つ又は複数の溶解度向上剤、及び
c.重量で全組成物の約20%〜約40%の量の1つ又は複数の界面活性剤
を含み、この医薬組成物は経口又は非経口投与のための高い溶解度及び生物学的利用能を有する。
本発明のさらに他の実施形態では、この医薬組成物は液体、半固体又は固体の形態をとることができる。
固体の形態の医薬組成物が望ましい場合、室温で固体の形態の溶解度向上剤及び界面活性剤を使用することができる。固体の形態の溶解度向上剤の例は、βシクロデキストリン、ポリエチレングリコール4000(PEG4000)及びポリビニルピロリドンK−30である。固体界面活性剤の例は、ポロキサマー338、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム及び大豆レシチンである。同様に、液体又は半固体医薬組成物が望ましい場合、室温で液体又は半固体の形態の溶解度向上剤及び界面活性剤を使用することができる。液体又は半固体溶解度向上剤の例は、ポリエチレングリコール200、N−メチルピロリドン及びゴマ油である。液体又は半固体界面活性剤の例は、PEG−40水素化ヒマシ油、PEG−35ヒマシ油及びポリソルベート80である。
カラノライド
本発明の医薬組成物の第1の必須成分は、活性構成要素としてカラノライド又はカラノライド(複数)の混合物を含む。
本明細書では「カラノライド」又は「カラノライド(複数)」という用語は、式I又はIIのいくつかのカラノライド(Boydらの米国特許第5,591,770号及び同第5,859,049号に記載されている。これらのその全体を参照により本明細書に組み込む)のいずれかを指すことを理解すべきである。

(式中、
はC〜Cアルキル又はアリールであり;R

であり、RはC〜Cアルキル又はアリールであり;RとRは同じであるか又は異なっており、それぞれ

である。アリール基は適切な任意のアリール置換基であってよいが、アリールは、好ましくはC〜C14環構造、最も好ましくはフェニルである。
さらに、本明細書で記載する「カラノライド」又は「カラノライド(複数)」は、実質的に1つの光学的に純粋な鏡像異性体の形態か、又は鏡像異性体の混合物、ラセミ化合物若しくはそれ以外で存在することができる。
本明細書で記載する「カラノライド」又は「カラノライド(複数)」は、その誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、異性体又は類似体としても存在することもできる。但し、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、異性体又は類似体は薬理学的に活性であり、薬学的に許容されるものとする。
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」は、その酸又は塩基の塩を作製することによって改変されているカラノライドの誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、有機又は無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N−メチル−D−グルカミン、アルギニン、リシンなどの塩、及び有機又は無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシラート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩などが含まれる。
カラノライドの薬学的に許容される塩は、慣用的な化学的手法により、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そうした塩は、水若しくは有機溶媒又はその2つの混合物中で、遊離酸又は塩基形態のカラノライドを化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。一般に、エタノール、イソプロピルアルコール又は酢酸エチルのような非水性媒体が好ましい。薬学的に許容される塩の追加の例及びその調製及び使用方法は、Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use − Second Revised Edition,(2002)に示されている。これを参照により本明細書に組み込む。
エステルの調製は、カルボニル炭素でのRO部分の求核攻撃を含む慣用的なエステル化反応によるカルボン酸基の転換を含む。エステル化は、ヒドロキシル基の酸塩化物などのエステル化試薬との反応によって実施することもできる。アミドは、適切なアミン反応物を用いてエステルから調製するか、又はこれらを、無水物又は酸塩化物からアンモニア又は低級アルキルアミンと反応させることによって調製することができる。プロドラッグ及び活性代謝産物は、当業者に公知であるか、又は関連文献に記載されている技術を用いて調製することもできる。プロドラッグは一般に、個々の代謝系により改変されるまで治療的に不活性である化合物をもたらす部分(moiety)の共有結合によって調製される。
カラノライドの他の誘導体及び類似体は、有機合成化学分野の技術者に公知の標準的な技術を用いて調製するか、又は関連文献を参照して推定することができる。
式III及びIVでそれぞれ示されるようなカラノライドA及びカラノライドB並びにカラノライドのその類似体及び誘導体を本発明のカラノライド成分として使用することができるが、その有効性及び薬理学的特性が当技術分野において最も確立されているので、カラノライドAが最も好ましい。
カラノライドの粒径
本発明の一実施形態では、カラノライド粒子は、適切な任意の形態、例えば結晶形態、半結晶形態、無定形、半無定形又はその組合せで存在していてよい。
本発明の他の実施形態では、カラノライドは、溶解した液体、分散した固体又はその混合物の形態で医薬組成物中に存在する。
実施形態の一態様では、カラノライドは医薬組成物に完全に溶解しており、液体の形態をとる。
他の態様では、カラノライドは、1000ミクロン未満の粒径を有する分散固体として、より好ましくは50ミクロン未満、最も好ましくは0.1ミクロン未満の粒径を有する固体の形態で存在する。
さらに他の態様では、カラノライドは液体と分散した固体の混合物として存在し、前記分散固体は1000ミクロン未満の粒径を有し、より好ましくは、50ミクロン未満、最も好ましくは0.1ミクロン未満の粒径を有する固体の形態である。
本明細書で用いる粒径は、沈降フィールドフロー分別法、光子相関分光法又はディスク遠心法などの当業界で周知の慣用的な粒径測定技術によって測定される平均粒径を指す。
本発明の医薬組成物中に存在するカラノライドの粒径は、粒径を所要の範囲に小さくするための粉砕メディアの存在下で機械的手段を施すことによって、前記カラノライドを前記組成物に加える前に小さくすることができる。カラノライドの粒径を小さくするために施される機械的手段は、分散ミル、例えばボールミル又は振動ミルの形態をとることが好都合である。次いで小さくなった粒径のカラノライドを、本発明の医薬組成物のための出発原料として使用することができる。
任意選択で、カラノライドの粒径を、まずカラノライドを液状の溶解度向上剤に分散させ、続いて粉砕メディアの存在下で機械的手段を施して粒径を所要の範囲に小さくすることによって微細化することができる。
溶解度向上剤
本発明の医薬組成物の第2の成分は、油、ピロリドン誘導体、ポリグリコール、脂肪族アミド、ポリエーテル、アルコール、アルコールのエステル、ジメチルスルホキシド、シクロデキストリン及びその組合せからなる群から選択される1つ又は複数の溶解度向上剤を含む。
本発明の医薬組成物に使用される溶解度向上剤は、受け入れられているステータス、例えばGRAS物質(一般に安全な食品添加物とし見なされる−GRAS substances, Food Drug Cosmetic Law Reports, Chicago(1994)、Food Additive Database under FDA)を有することが好ましい。
本発明の他の実施形態では、本発明の組成物のために、薬学的に許容される溶解度向上剤が選択されることが好ましい。本明細書で用いる「薬学的に許容される溶解度向上剤」は一般に、医薬組成物の他の構成要素と適合しており、過度の毒性、炎症、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な便益/リスク比に相応している溶解度向上剤を指す。
本発明の一実施形態では、本発明の医薬組成物における溶解度向上剤成分として使用するのに適した油は、植物油、動物油、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、脂肪酸及びその混合物から選択することができる。
本発明での使用に適した植物油の例には、これらに限定されないが、アーモンドオイル、杏仁油、ババス油、ボリジオイル、ブラックカラント種子油、キャノーラ油、ヒマシ油、ココナツオイル、コーンオイル、綿実油、月見草油、グレープシードオイル、ラッカセイ油、からし油、オリーブ油、ヤシ油、パーム核油、ピーナッツ油、グレープシードオイル、菜種油、サフラワー種子油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ種子油及びその混合物が含まれる。
動物油の例には、これらに限定されないが、魚油、うなぎ油、魚肝油、サメ肝油、ミンクオイル及びその混合物が含まれる。
トリグリセリドは、3つの脂肪酸でエステル化したグリセロールの単一の分子から生成されるグリセリドである。本発明で使用するのに適したトリグリセリドの例には:カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(Miglyol810、Sasol);カプリル酸/カプリン酸/リノール酸トリグリセリド(Miglyol818、Sasol)、グリセリルトリカプレート(Captex1000、Abitec)、グリセリルトリミリステート(Dynasan114、Huls)、グリセリルトリパルミテート(Dynasan116、Huls)、グリセリルトリステアレート(Dynasan118、Huls)、グリセリルトリカプリレート/カプレート/ラウレート(Captex350、Abitec)、超精製(Super Refined)コーンオイル(CRODA)、綿実油、超精製綿実油(CRODA)、超精製サフラワー油(CRODA)及び超精製ゴマ油(CRODA)が含まれる。
モノグリセリドは、1つの脂肪酸でエステル化したグリセロールの単一の分子から生成されるグリセリドである。ジグリセリドは、2つの脂肪酸でエステル化したグリセロールの単一の分子から生成されるグリセリドである。本発明の医薬組成物で使用するのに適したモノグリセリド及びジグリセリドの例には、これらに限定されないが、グリセリルモノカプレート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジカプリレート、グリセリルジラウレート及びその混合物が含まれる。
脂肪酸は、動物性若しくは植物性脂肪、油又はワックスから誘導される、或いはエステル化した形態でそれに含まれる脂肪族モノカルボン酸である。脂肪酸は飽和していても飽和していなくてもよい。本発明の医薬組成物で使用するのに適した脂肪酸の例には、これらに限定されないが、酪酸(C4)、カプロン酸(C6)、カプリル酸(C8)、カプリン酸(C10)、ラウリン酸(C12)、ミリスチン酸(C14)、パルミチン酸(C16)、ステアリン酸(C18)、アラキジン酸(C20)、ベヘン酸(C22)、α−リノレン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、アラキドン酸及びその混合物が含まれる。
当業者は、本発明の医薬組成物において他の油を溶解度向上剤として使用することができ、それらには、これらに限定されないが合成及び半合成のモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド並びにその混合物が含まれることも理解されよう。
本発明の他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はピロリドン誘導体を含む。適切なピロリドン誘導体の例には、これらに限定されないが、2−ピロリドン、N−メチル−2−ピロリドン、N−エチル−2−ピロリドン、N−プロピル−2−ピロリドン、N−イソプロピル−2−ピロリドン、N−ブチル−2−ピロリドン及びポリビニルピロリドンK−30、ポリビニルピロリドンK−90を含む2000〜1200000の平均分子量を有するポリビニルピロリドン(PVP)並びにその混合物が含まれる。
本発明のさらに他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はポリグリコールを含む。適切なポリグリコールの例には、これらに限定されないが、異なる分子量、特に200〜20000の分子量のポリエチレングリコール及びその混合物が含まれる。
最終組成物のために液体が望ましいか、又は、軟質カプセル、好ましくは軟質ゼラチンカプセルに充填するために液体を使用することになる場合、ポリエチレングリコールの好ましい分子量範囲は約200〜約600であり、ポリエチレングリコール400が特に好ましい。特に硬質カプセル、好ましくは硬質ゼラチンカプセルに充填するために半固体又は固体が好ましい場合、好ましいポリエチレングリコール分子量は約3350である。
本発明のさらに他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤は脂肪族アミドを含む。適切な脂肪族アミドの例には、これらに限定されないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びその混合物が含まれる。
本発明のさらに他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はポリエーテルを含む。適切なポリエーテルの例には、これらに限定されないが、イソソルビドジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(Transcutolという商標名でGattefosseから入手できる)、テトラヒドロフルフリルアルコールPEGエーテル(グリコフロール、Tetraglycolという商標名でBASFから入手できる)、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン及びその混合物が含まれる。
本発明の他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はアルコールを含む。アルコールの例には、これらに限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール及びその混合物が含まれる。
本発明の他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はアルコールのエステルを含む。アルコールの適切なエステルの例には、これらに限定されないが、イソプロピルミリステート、イソプロピルオレエート、オクチルパルミテート、グリセロールモノステアレート、ペンタエリスリトールジステアレート、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールリシノレート(ricinoleate)、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート、トリアセチン(グリセリントリアセテート)、ジアセチン(グリセリンジアセテート)、D−αトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート及びその混合物が含まれる。
本発明の他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はジメチルスルホキシドを含む。
本発明のさらに他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はシクロデキストリンを含む。適切なシクロデキストリンの例には、これらに限定されないが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルα−シクロデキストリン、メチル化α−シクロデキストリン、メチル化β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルγ−シクロデキストリン及びメチル化γ−シクロデキストリン並びにその混合物が含まれる。特に好ましいシクロデキストリンはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。
本発明の好ましい実施形態では、溶解度向上剤は、ゴマ油、オリーブ油、グリセリルトリカプリレート/カプレート、グリセリルトリカプリレート/カプレート/リノレート、グリセリルモノカプレート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジカプリレート、グリセリルジラウレート、イソプロピルミリステート、イソプロピルオレエート、2−ピロリドン、N−メチル−2−ピロリドン、PEG200、PEG300、PEG400、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びその混合物からなる群から選択される。
本発明の最も好ましい実施形態では、溶解度向上剤は、ゴマ油、グリセリルトリカプリレート/カプレート、2−ピロリドン、N−メチル−2−ピロリドン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びその混合物からなる群から選択される。
界面活性剤
本発明による医薬組成物の第3の成分は1つ又は複数の界面活性剤を含む。
本発明の界面活性剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性及び双性イオン性の界面活性剤並びにその組合せからなる群から選択することができる。
ここでも、一般に、本発明の医薬組成物のために使用される界面活性剤は、受け入れられているステータス、例えばGRAS物質(一般に安全な食品添加物とし見なされる−GRAS substances, Food Drug Cosmetic Law Reports, Chicago(1994)、Food Additive Database under FDA)を有することが好ましい。
或いは、本発明の組成物のためには、薬学的に許容される界面活性剤が選択されることが好ましい。本明細書で用いる「薬学的に許容される界面活性剤」は一般に、医薬組成物の他の構成要素と適合しており、過度の毒性、炎症、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な便益/リスク比に相応している界面活性剤を指す。本発明は、代表的ではあるが排他的ではない、入手可能な界面活性剤のリストを示す以下で説明する界面活性剤に限定されないことを強調しておかなければならない。さらに、以下に具体的には挙げられていないが、精製、蒸留又は分別された界面活性剤、その精製画分又は再エステル化された画分も本発明の範囲内にある。
本発明の医薬組成物において、上記定義の界面活性剤のいずれか1つだけか、又は2つ以上の界面活性剤の混合物を界面活性剤成分として使用することができる。
本発明の一実施形態では、界面活性剤成分として使用するのに好ましい界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。適切な非イオン性界面活性剤の例は以下の通りである。
(i)天然又は水素化植物油とエチレングリコールの反応生成物。
本発明の医薬組成物で使用するのに特に好ましいこの部類の生成物は、PEG−35ヒマシ油及びPEG−40水素化ヒマシ油である。
(ii)TWEENという商標名で市販されているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル。
本発明の医薬組成物で使用するのに特に好ましいこの部類の生成物は、PEG−20ソルビタンモノラウレート、PEG−20ソルビタンモノパルミテート及びPEG−20ソルビタンモノオレエートである。
(iii)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば公知でありMYRJ(CRODA)という商標名で市販されているタイプのポリオキシエチレンステアリン酸エステル、並びに公知でありCithrol(CRODA)という商標名で市販されているポリオキシエチレン脂肪酸エステル。
本発明の医薬組成物で使用するのに好ましいこの部類の生成物は、ポリオキシエチレン(40)ステアレートである。
(iv)天然植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物。これらには、種々の天然(例えば、非水素化)植物油、例えばトウモロコシ油、核油、アーモンドオイル、ラッカセイ油、オリーブ油、ヤシ油及びその混合物とポリエチレングリコール、特に200〜800の平均分子量を有するポリエチレングリコールとのエステル交換生成物が含まれる。定義された部類の種々の形態のエステル交換生成物は公知であり、LABRAFILという商標名で市販されており、これらは、例えばGattefosse、Saint−Priest Cedex、Franceから入手することができる。
本発明の医薬組成物で使用するのに特に好ましいこの部類の生成物は、PEG−6杏仁油及びPEG−6コーンオイルである。
(v)ソルビタン脂肪酸エステル、例えば公知であり、SPANという商標名で市販されているタイプのもの。
本発明の医薬組成物で使用するのに特に好ましいこの部類の生成物は、ソルビタンオレエート及びソルビタントリステアレートである。
(vi)ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えば公知であり、ポロキサマーという商標名で市販されているタイプのもの。
本発明の医薬組成物で使用するためのこの部類の好ましい生成物は、生成物ポロキサマー188である。
(vii)スクロース脂肪酸エステル、例えば公知であり、Crodesta及びIsolanという商標名で市販されているタイプ。
本発明の医薬組成物で使用するためのこの部類の好ましい生成物は、スクロースジステアレートである。
本発明の他の実施形態では、界面活性剤成分として使用するための界面活性剤はイオン性界面活性剤である。薬学的に許容されるイオン性界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤及びその組合せからなる群から選択することができる。その群から選択されるイオン性界面活性剤の例は以下の通りである。
i)適切なアニオン性界面活性剤を以下に挙げる。
本発明の医薬組成物で使用するためのこの部類の好ましい生成物は、オレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム及びその混合物である。
ii)適切なカチオン性界面活性剤を以下に挙げる。
本発明の医薬組成物で使用するためのこの部類の好ましい生成物は、ラウロイルカルニチン、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルアンモニウムクロリド、ベタイン、塩化ベンザルコニウム及びその混合物である。
iii)適切な双性イオン性界面活性剤を以下に挙げる。
本発明の医薬組成物で使用するのに特に好ましいこの部類の生成物は、大豆レシチン、水酸化レシチン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、水素化レシチン及びその混合物である。
薬学的に許容される任意の界面活性剤を本発明における界面活性剤成分として使用することができるが、特定の界面活性剤が好ましい。具体的な好ましい界面活性剤を以下に示す。これらの界面活性剤の混合物も使用することができる。
医薬組成物を製造するための方法
本発明は、
i.カラノライドを1つ又は複数の溶解度向上剤と20℃〜65℃の温度で混合するステップと
ii.1つ又は複数の界面活性剤を、ステップ(i)で得られた生成混合物と混合して均一混合物を形成させるステップと
を含む医薬組成物を製造するための方法であって、上記ステップ(i)の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を1〜40時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる方法も提供する。
他の実施形態では、本発明は、
i)重量で全組成物の約0.5%〜約80%の量のカラノライド又はカラノライド(複数)の混合物を、重量で全組成物の約0.5%〜約90%の量の1つ又は複数の溶解度向上剤と20℃〜65℃の温度で混合するステップと
ii)ステップ(i)で得られた生成混合物を、約0.1%〜約80%の量の1つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップと
を含む本発明の医薬組成物を製造するための方法であって、上記ステップ(i)の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を1〜40時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる方法を提供する。
さらに他の実施形態では、本発明は、
i)重量で全組成物の約5%〜約50%の量のカラノライド又はカラノライド(複数)の混合物を、重量で全組成物の約10%〜約60%の量の1つ又は複数の溶解度向上剤と20℃〜65℃の温度で混合するステップと
ii)ステップ(i)で得られた生成混合物を約5%〜約50%の量の1つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップと
を含む医薬組成物を調製するための方法であって、上記ステップ(i)の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を1〜40時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる方法を提供する。
さらに他の実施形態では、本発明は、
i)重量で全組成物の約10%〜約35%の量のカラノライド又はカラノライド(複数)の混合物を、重量で全組成物の約25%〜約50%の量の1つ又は複数の溶解度向上剤と20℃〜65℃の温度で混合するステップと
ii)ステップ(i)で得られた生成混合物を約20%〜約40%の量の1つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップと
を含む医薬組成物を調製するための方法であって、上記ステップ(i)の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を1〜40時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる方法を提供する。
実施形態の一変更形態では、医薬組成物は、固体の形態で存在する少なくとも1つの溶解度向上剤、例えばシクロデキストリン又はポリビニルピロリドンを含み、ステップ(i)での前記混合プロセスは、分散ミル、例えばボールミル又はエアージェットミルで粉末混合物を1〜40時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる。
単位剤形
本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は単位剤形で存在することが好都合であり、当業界で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
医薬組成物を、望むなら、他の薬学的に許容される添加剤を用いて、慣用的な方法で処方して経口又は非経口投与に適した形態にすることができる。適切な処方物は、選択される投与の経路に依存する。
本発明の関連では、「薬学的に許容される添加剤」という用語は、それ自体治療及び/又は予防効果を実質的にもたないという意味で、不活性で非毒性である任意の材料を意味するものとする。そうした添加剤(単数又は複数)を、許容される技術的特性を有する医薬組成物が得られるようにする目的で添加することができる。
本発明による剤形で使用するのに適した薬学的に許容される添加剤の例には、フィラー、賦形剤、流動促進剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等又はその混合物が含まれる。適切な使用のための他の薬学的に許容される添加剤は、例えば酸性化剤、アルカリ化剤、保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、キレート剤、着色剤、錯化剤、香味剤及び芳香剤、保湿剤並びに甘味剤である。
適切なフィラー、賦形剤及び/又は結合剤の具体例には、ラクトース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、デンプン又は加工デンプン(ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン及び米デンプンを含む)、ポビドン、グアーガム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム等が含まれる。
崩壊剤の具体例は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン及びアルファ化デンプンである。
流動促進剤及び滑沢剤も組成物中に含むことができる。その例には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びコロイド状シリカが含まれる。
これらの添加剤の大部分は、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(6,h Edition、the American Pharmacists Associationとthe Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britainにより共同出版、the Pharmaceutical Press, 2009)に詳細に記載されている。この開示を全体として参照により本明細書に組み込む。
一実施形態では、医薬組成物を、慣用的な方法で経口投与用の固体剤形に処方することができる。好ましい固体剤形の例は、顆粒剤、ペレット剤、散剤、錠剤及び硬質カプセル剤である。
他の実施形態では、医薬組成物を、慣用的な方法で経口投与用の液体又は半固体に処方することができる。好ましい液体又は半固体剤形の例は、経口飲用液体、軟質ゼラチンカプセル剤、非ゼラチンシェル型軟質カプセル剤、硬質ゼラチンカプセル剤及び非ゼラチンシェル型硬質カプセル剤である。
さらに他の実施形態では、医薬組成物を、慣用的な方法で非経口投与用の液剤又は懸濁剤に処方することができる。液剤又は懸濁剤での好ましい剤形の例は、筋肉内、皮下、腹腔内及び/又は皮内投与用の液剤又は懸濁剤である。
経口又は非経口剤形を作製するための方法は当業界で公知であり、そうした方法を本発明で用いることができる。
ソフトゲル
本発明の医薬組成物を軟質カプセル剤の形態で調製する場合、その組成物を、慣用的な任意の可塑剤を含むゼラチン、デンプン、カラギーナン又はセルロースソフトシェル中にカプセル化することができる。適切な可塑剤は、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びこれらの可塑剤の混合物である。さらに、カプセル材料は、保存剤、乳白剤、着色剤及び香味剤などの添加物を含むことができる。
組成物は、「製薬の理論と実際(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)」(Leon Lachman et al.による、Lea and Febiger, Philadelphia, USA, 2nd edition, 1976)(その開示を全体として参照により本明細書に組み込む)に詳細に記載されているような慣用的な手順により、軟質カプセルシェル中に詰め込まれる。
硬質シェルカプセル
液体又は半固体での本発明の医薬組成物は、硬質シェルカプセル剤の形態で調製することができる。組成物を、慣用的な任意の可塑剤を含むゼラチン、デンプン、カラギーナン又はセルロース硬質シェル中にカプセル化することができる。適切な可塑剤は、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びこれらの可塑剤の混合物である。さらに、カプセル材料は、保存剤、乳白剤、着色剤及び香味剤などの添加物を含むことができる。シェルは通常、連結された2つの部分中に供給される。その一方は本発明の組成物で充填され、他方は、充填シェル部分を覆って配置されてキャップとしての役目を果たす。次いで2つの部分を、ゼラチンバンディング又はCapsulgel(LICAPSという用語はCapsulgelの商標名である)から販売されているLICAPSシステムによるなどの好都合な任意の手段で密封することができる。
固体形態の本発明の医薬組成物は、硬質シェルカプセル剤の形態で調製することもできる。硬質カプセル剤は、活性構成要素を、ラクトースなどのフィラー、デンプンなどの結合剤及び/又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混合して含むことができる。
錠剤
固体形態の本発明の医薬組成物は、錠剤、例えば非コーティング錠剤、コーティング錠剤又は即時放出錠剤の形態で調製することができる。一般に、医薬組成物は、本発明の医薬組成物を均一且つ密に1つ又は複数の固体薬学的に許容される添加剤と一緒にし、次いで必要なら、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。
例えば、錠剤を調製するための慣用的方法は公知である。そうした方法には、直接圧縮及びコンパクションにより作製した顆粒の圧縮などの乾式法又は湿式法或いは他の特別な手順が含まれる。
非経口製剤
本発明の医薬組成物は、筋肉内注射剤、髄腔内注射剤、皮内注射剤、腹腔内注射剤及び皮下注射剤を含む非経口投与用の単位剤形で調製することができる。
本発明の一実施形態では、非経口製剤を、当業界で周知の慣用的な手順を用いて、滅菌した液剤又は懸濁剤の形態で調製することができる。例えば、組成物を、任意選択で薬学的に許容される添加剤を添加してアンプル又はガラスバイアル中に充填し、通常用いられる技術で滅菌することができる。組成物は、懸濁液、溶液又は乳液などの形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤及び/又は分散剤を含むことができる。
さらに、本発明の医薬組成物は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で構成させるための粉末形態であってよい。
持続放出製剤
或いは、本発明の医薬組成物を、持続放出系を用いて送達し、カラノライドの制御放出をもたらして、より頻度の低い投与を可能にするか、又は活性構成要素の薬物動態又は毒性プロファイルを改善することができる。様々な種類の持続放出材料が確立されており、これらは当業者に周知である。例えば、本発明の組成物を、持続放出錠剤、又は前記組成物の即時放出の1つの層と持続放出の1つの層を備えた二重層錠剤として処方することができる。
或いは、本発明の医薬組成物を、持続放出系を用いて送達し、カラノライドの制御放出をもたらして、より頻度の低い投与を可能にするか、又は活性構成要素の薬物動態又は毒性プロファイルを改善することができる。様々な種類の持続放出材料が確立されており、これらは当業者に周知である。例えば、本発明の医薬組成物を、持続放出錠剤、又は前記組成物の即時放出の1つの層と持続放出の1つの層を備えた二重層錠剤として処方することができる。
組成物の使用
他の実施形態では、本発明は、カラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能を増大させる方法であって、そうした組成物を必要とする哺乳動物、特にヒトに、カラノライド、1つ又は複数の溶解性向上及び1つ又は複数の界面活性剤を含む治療有効量の医薬組成物を経口又は非経口で投与することを含む方法を提供する。前記方法は、カラノライドの溶解性を改善することによって、投与されたカラノライドの生物学的利用能を向上させる。
好ましい実施形態では、本発明は、カラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能を増大させる方法であって、そうした組成物を必要とする対象に、重量で全組成物の0.5%〜約80%の量のカラノライド、約0.5%〜約90%の量の溶解度向上剤及び約0.1%〜約80%の量の界面活性剤を含む治療有効量の前記組成物を経口又は非経口で投与することを含む方法を提供する。
本発明の一態様によれば、哺乳動物、特にヒトにおけるヒト免疫不全、具体的にはHIV−1及びマイコバクテリア疾患、特に結核感染症などのレトロウイルス疾患の治療及び予防において使用するための医薬組成物であって、高い溶解度及び生物学的利用能を有する医薬組成物が提供される。
当業者は理解されているように、医薬組成物は、他のレトロウイルスを阻害するためにも使用することができ、レトロウイルス以外のウイルスを阻害することができる。本発明に従って治療することができるウイルスの例には、これらに限定されないが、C型及びD型レトロウイルス、HTLV−1、HTLV−2、HIV、FLV、SIV、MLV、BLV、BIV、ウマ伝染性貧血ウイルス、トリ肉腫ウイルス、例えばラウス肉腫ウイルス(RSV)、A型、B型、非A型及び非B型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、アルボウイルス、水痘ウイルス、麻疹、流行性耳下腺炎及び風疹ウイルスが含まれる。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるレトロウイルス疾患、例えばヒト免疫不全、具体的にはHIV−1及びマイコバクテリア疾患、特に結核感染症の治療及び予防のための医薬品の製造のための本発明による組成物であって、高い溶解度及び生物学的利用能を有する組成物の使用を提供する。
さらに他の態様では、本発明は、対象(例えば、哺乳動物、特にヒト)におけるカラノライドの生物学的利用能を向上させる方法であって、経口又は非経口経路でそうした治療を必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
投薬量
本発明の他の実施形態では、患者への医薬組成物の投与の投薬量及び回数は様々であり、患者の年齢及び体重、性別、患者の状態、投与方式などのいくつかの要素に依存し、それは担当医が判断すべきことである。
ヒトにおいて、日用量は、kg体重当たり約3mg〜約50mgのカラノライドが想定され、例えば最大で1日4回又は1日1回の分割用量で好都合に投与される。
より好ましい日用量は、kg体重当たり約10mg〜約30mgのカラノライドであり、最も好ましい日用量はkg体重当たり約15mg〜約25mgのカラノライドである。
担当医の判断によって、上記したもの以外の日用量を、対象に投与できることを理解すべきである。
単位形態当たりの投薬量
本発明の一実施形態では、経口単位剤形中に含まれるカラノライドの量は一般に、約10mg〜約1000mgのカラノライド、より好ましくは20〜200mgで変動してよく、例えば、25、50、100、125、150又は200mgのカラノライドである。最も好ましくは、経口単位剤形は約100mg〜約150mgのカラノライドを含む。
本発明の他の実施形態では、非経口単位剤形中に含まれるカラノライドの量は、約5mg〜約500mgのカラノライド、より好ましくは20〜200mgで変動してよく、例えば、25、50、100、125、150又は200mgのカラノライドである。最も好ましくは、経口単位剤形は約50mg〜約100mgのカラノライドを含む。
投与方法
本発明のさらに他の実施形態によれば、それを必要とする対象への本発明の医薬組成物の投与方法であって、前記方法が経口又は非経口経路で治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含み、前記組成物が高い溶解度及び生物学的利用能を有する方法が提供される。
本発明の医薬組成物は、ソフトゲルカプセル剤、カプセル剤、錠剤、経口液剤、注射剤又は同様の形態のもので投与することが好ましい。より好ましい実施形態では、組成物は、経口単位剤形で経口投与に採用される形態のものである。好ましい経口剤形を代表するカプセル剤、例えば軟質ゼラチン又は硬質ゼラチンカプセル剤は経口投与用に特に適した単位剤形である。
併用療法
一実施形態では、本発明の医薬組成物は少なくとも1つの追加の抗HIV剤をさらに含む。好ましい実施形態では、抗HIV剤は、プロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、侵入及び融合阻害剤、成熟阻害剤並びにその組合せから選択することができる。
好ましい組合せは、本発明の医薬組成物と、エトラビリン、エファビレンツ、メシル酸デラビルジン、ネビラピン、ラミブジン、ジドブジン、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ディダノシン、硫酸アバカビル、スタブジン、チプラナビル、リトナビル、硫酸インジナビル、ダルナビル、メシル酸サキナビル、硫酸アタザナビル、ロピナビル、メシル酸ネルフィナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、マラビロク、エンフビルチド、ラルテグラビル及びその組合せから選択される1つ又は複数の他の化合物とが含まれる。
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの追加の抗マイコバクテリア剤をさらに含む。抗マイコバクテリア剤は、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、エタンブトール、環状ペプチド、エチオナミド、フルオロキノロン、ピラジンアミド、PAS(p−アミノサリチル酸)、アミノグリコシド、サイクロセリン、チオアミド、リネゾリド、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシ又はガチフロキサシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、クラリスロマイシン、チオアセタゾン、チオリダジン、アルギニン、ビタミンD及びその組合から選択される抗TB剤である。
さらに他の態様では、本発明は、哺乳動物のレトロウイルス疾患、特にHIV感染症を治療及び予防するための本発明の医薬組成物の使用方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を、プロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、侵入及び融合阻害剤、成熟阻害剤並びにその組合せから選択される少なくとも1つの追加の抗HIV剤と併用して投与するステップを含む方法を提供する。
さらに、他の態様では、本発明は、哺乳動物のマイコバクテリア疾患、特に結核感染症を治療及び予防するための本発明の医薬組成物の使用方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、エタンブトール、環状ペプチド、エチオナミド、フルオロキノロン、ピラジンアミド、PAS(p−アミノサリチル酸)、アミノグリコシド、サイクロセリン、チオアミド、リネゾリド、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシ又はガチフロキサシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、クラリスロマイシン、チオアセタゾン、チオリダジン、アルギニン、ビタミンD及びその組合せから選択される少なくとも1つの追加の抗TB剤と併用して投与するステップを含む方法を提供する。
そうした組合せは、治療される状態、構成要素の相互反応性及びその組合せの薬物特性をもとにして選択される。他のそうした薬物は、通常用いられる経路及び量で、本発明の組成物と同時に又はそれに続いて投与することができる。
併用療法は、「相乗作用(synergy)」及び「相乗効果(synergistic effect)」、すなわち、活性構成要素を一緒に使用した場合に達成される効果が、それらの化合物を個別に使用して得られる効果の合計より大きい効果を提供することができる。相乗効果は、活性構成要素が(1)複合製剤で同時に共処方、投与又は送達される、(2)別個の製剤として交互に又は並行して送達される、或いは(3)他の何らかのレジメンによる場合に得られる。交互治療(alternation therapy)で送達する場合、化合物を、例えば別個の錠剤、丸剤若しくはカプセル剤でか、又は別個の注射器での異なる注射剤によって逐次的に投与若しくは送達したときに相乗効果が得られる。一般に、交互治療の際には、有効投薬量の各活性構成要素を逐次的、すなわち連続的に投与し、他方、併用療法では有効投薬量の2つ以上の活性構成要素を一緒に投与する。
患者への同時又は逐次投与のために、本発明の任意の医薬組成物と1つ又は複数の他の活性構成要素を単位剤形で一緒にすることも可能である。併用療法を、同時又は逐次レジメンとして施すことができる。逐次的に投与する場合、併用薬剤(combination)を1日当たり2回以上の投与回数で投与することができる。
これらの併用療法は、哺乳動物、特にヒトにおけるHIV感染症及びマイコバクテリア疾患を治療又は制御するのに特に効果的であると期待される。併用療法は、より少ない量の1つ又は両方の活性構成要素を用いた治療制御の達成を可能にする、且つ/又は、その組成物のいずれかを単独で使用した場合に達成される制御をもとにして予測されるのより良好な制御の達成を可能にする。
本発明の医薬組成物は以下の実施例に関連してより良く理解されよう。これらは、本発明の例示を目的としたものであり、その範囲を限定しようとするものではない。
当業者は本発明に様々な改変及び変更を加えることができ、これらの改変及び変更形態も添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲に包含されることを理解すべきである。
これらの実施例を、特定のカラノライドAを参照して説明する。しかし、同等の組成物を、他の適切な任意のカラノライドを用いることによって得ることができる。
本発明の医薬組成物の代表的製剤を例1〜8に例示する。溶解性試験の結果を例9に示す。ラットにおける経口生物学的利用能試験の結果を例10に示し、ラットにおける非経口生物学的利用能試験の結果を例11に示す。
対照組成物(比較例A)
比較のために、以下の処方(formula)による対照組成物を調製した。
7.25kgのゴマ油を約50℃〜60℃に加熱し、1.0kgのカラノライドAを加え、ゴマ油に溶解した。次いでこの液を室温に冷却した。825mgの液はそれぞれ100mgのカラノライドAを含んだ。次いで825mgの混合物を、経口投与に適した100mgのカラノライドAを含む各軟質ゼラチンカプセル中に充填した。
本発明により作製した医薬組成物の代表的製剤を以下に示す。
(例1)
カラノライドAの液剤のための処方物
以下の処方物は、ソフトゲル充填に適したカラノライドAの溶液を提供し、以下の例9及び10に示すような向上した水への溶解度及び生物学的利用能を有する。
5.6kgの中鎖トリグリセリド油を約50℃〜60℃に加熱し、1.0kgのカラノライドAを加え、その油に溶解した。1.65kgのPEG−40水素化ヒマシ油(Cremophor RH40)を混合物に加え、これを室温に冷却した。次いで825mgの混合物を、経口投与に適した100mgのカラノライドAを含む各軟質ゼラチンカプセル中に充填した。
(例2)
カラノライドAの液剤のための処方物
以下の処方物は、ソフトゲル充填に適したカラノライドAの溶液を提供し、以下の例9及び10に示すような向上しれた水への溶解度及び生物学的利用能を有する。
1.0kgの中鎖トリグリセリド油及び2.0kgのポリエチレングリコール200を約50℃〜60℃に加熱し、1.0kgのカラノライドAを加え、その混合物に溶解した。次いで3.8kgのポリソルベート80及び0.2kgのソルビタンモノラウレートを混合物に加え、これを室温に冷却した。次いで800mgの混合物を、経口投与に適した100mgのカラノライドAを含む各軟質ゼラチンカプセル中に充填した。
(例3)
カラノライドAの液剤のための処方物
以下の処方物は、非経口(筋肉内又は皮下)投与用に無菌的に充填するのに適したカラノライドAの溶液を提供し、以下の例9及び11に示すような向上した水への溶解度及び生物学的利用能を有する。
1.0kgのカラノライドAを20℃〜30℃で6.32kgのN−メチルピロリドンに溶解した。0.4kgのポリソルベート20及び0.28kgのPEG−40水素化ヒマシ油を混合物に加え、均一溶液が形成されるまで撹拌した。800mgの混合物を注射用の各ガラスバイアル中に無菌的に充填した。各バイアルは、筋肉内又は皮下投与に適した100mgのカラノライドAを含んだ。
(例4)
カラノライドAの液剤のための処方物
以下の処方物は、硬質カプセル中への液体充填に適したカラノライドAの溶液を提供し、以下の例9に示すような向上した水への溶解度を有する。
2.268kgのポリエチレングリコール200を約50℃〜60℃に加熱し、0.5kgのカラノライドAを加え、その液に溶解した。1.732kgのポリソルベート80を混合物に加え、混合物を室温に冷却した。次いで450mgの混合物を、経口投与に適した50mgのカラノライドAを含む各硬質シェルカプセル中に充填した。
(例5)
カラノライドAの液剤のための処方物
以下の処方物は、非経口(筋肉内又は皮下)投与用に無菌的に充填するのに適したカラノライドAの溶液を提供し、以下の例9に示すような向上した水への溶解度を有する。
10.0kgのカラノライドAを20℃〜30℃で50.0kgの2−ピロリドンに溶解した。40.0kgのPEG−40水素化ヒマシ油を混合物に加え、均一溶液が形成されるまで撹拌した。1000mgの混合物を、注射用の各ガラスバイアル中に無菌的に充填した。各バイアルは、筋肉内又は皮下投与に適した100mgのカラノライドAを含んだ。
(例6)
カラノライドAの液剤のための処方物
以下の処方物は、ソフトゲル充填に適したカラノライドAの溶液を提供する。
0.35kgのゴマ油を約50℃〜60℃に加熱し、0.025kgのカラノライドAを加え、ゴマ油に溶解した。0.125kgの杏仁油PEG−6−エステルを混合物に加え、これを室温に冷却した。次いで混合物を軟質ゼラチンカプセル中に充填した。各軟質ゼラチンカプセルは、経口投与に適した25mgのカラノライドAを含んだ。
(例7)
カラノライドA錠剤のための処方物
以下の処方物は、錠剤中に圧入するのに適したカラノライドAの粉末混合物を提供する。
2.0kgのカラノライドAを4.125kgのβ−シクロデキストリンと混合し、この粉末をボールミルで20時間粉砕した。0.15kgのポリソルベート80を混合物に加え、均一な粉末が形成されるまで混合した。1.2kgの微結晶性セルロース、0.15kgのデンプングリコール酸ナトリウム、0.225kgのポリビニルピロリドンK−30及び0.075kgの二酸化ケイ素をこの粉末に加え、15分間混合した。次いで0.075kgのステアリン酸マグネシウムを加え5分間混合した。この粉末を、19mmパンチを用いてタブレット成形機で圧縮して錠剤にした。各800mgの錠剤は、経口投与に適した200mgのカラノライドAを含んだ。
(例8)
カラノライドA硬質カプセル剤のための処方物
以下の処方物は、硬質カプセル中に充填するのに適したカラノライドAの粉末を提供する。
1.55kgのポリエチレングリコール4,000及び0.5kgのコーンオイルを約50℃〜60℃に加熱し、2.75kgのカラノライドAを加え、その加熱液に溶解した。0.2kgのPEG−35ヒマシ油を混合物に加え、混合物を室温に冷却した。次いで500mgの生成粉末混合物を、経口投与に適した275mgのカラノライドAを含む各硬質カプセル中に充填した。
(例9)
溶解性試験
試験方法
これらの試験は、本発明の医薬組成物の代表的製剤のカラノライドAの溶解度と、比較例Aに示した対照組成物と比較するために実施した。
溶解性試験は米国薬局方XXII、溶出試験方法II(パドル式)に従って実施した。
それぞれ100mgのカラノライドAを含む試験サンプルを900mlの精製水に加えた。混合物を50rpmで30分間撹拌し、37℃で保持した。次いで一定分量を採取し、0.45μm Milliporeフィルターでろ過した。溶出したカラノライドの量を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法により、カラノライドについて以下の通り分析した。
例1〜6の処方物及び対照組成物(比較例A)の処方物の溶解度の値を表1に示す(溶出したカラノライドAをmg/mlで表す)。
表1に示すように、本発明に従って調製した医薬組成物の代表的製剤が著しく高い溶解度を有することは明らかである。
本発明の医薬組成物の代表的製剤、例えば例1〜5の溶解度は、比較例Aで示される対照組成物のそれより少なくとも60倍以上である。
(例10)
ラットにおける経口生物学的利用能試験
例1及び例2で調製した本発明による医薬組成物の代表的製剤についての経口生物学的利用能試験を、比較例Aで示した対照組成物と比較した。
この実験では、例1及び例2の本発明の医薬組成物並びに比較例Aの対照組成物の代表的製剤を、一群の雄のスプラーグドーリーラット(n=3)にkg体重当たり100mgのカラノライドAの用量で強制経口投与により経口投与した。水は自由に摂取できるようにした。300〜400gの範囲の重量の各ラットを投与前に終夜絶食させた。
投与後0.5、1、2、5、6及び24時間で、尾静脈から0.25mlの連続血液サンプルを取り、次いで遠心分離にかけて血漿サンプルを得た。カラノライドAの血漿中濃度を、例9に記載したHPLC法で測定した。
試験ラットの血液中のカラノライドAの濃度を時間の関数としてプロットした。図1は、本発明による医薬組成物(例1及び2)の経口投与後の、ラットにおけるカラノライドAについての血漿/血清濃度時間曲線を、対照組成物(比較例A)と比較して示す。
AUC0〜24(血漿濃度時間曲線下面積)値を、台形公式を用いてこの曲線から計算し、表2に示した。
本発明による例1及び例2で調製した医薬組成物の代表的製剤の平均AUC0〜24値は、比較例Aで調製した対照組成物のそれより大幅に高い。
表2から、本発明による医薬組成物の代表的製剤は、対照組成物のそれよりカラノライドAについての、より高度な経口生物学的利用能(これは、同じ仕方、投薬量で測定したものである)をもたらすことは明らかである。
驚くべきことに、本発明による医薬組成物の代表的製剤のAUC0〜24値で表した経口生物学的利用能は、対照組成物のそれより200%超高いものである。
(例11)
ラットにおける非経口生物学的利用能試験
例3で調製した本発明による医薬組成物の代表的製剤についての非経口生物学的利用能試験を、比較例Aで調製した対照組成物と比較した。
この実験では、例3の本発明の医薬組成物の代表的製剤及び比較例Aの対照組成物を、一群の雄のスプラーグドーリーラット(n=3)にkg体重当たり15mgのカラノライドAの用量で筋肉内注射により投与した。水は自由に摂取できるようにした。300〜400gの範囲の重量の各ラットを投与前に終夜絶食させた。
投与後0.5、1.5、2、5、7及び24時間で、尾静脈から0.25mlの連続血液サンプルを取り、次いで遠心分離にかけて血漿サンプルを得た。カラノライドAの血漿中濃度を、例9に記載したHPLC法で測定した。
試験ラットの血液中のカラノライドAの濃度を時間の関数としてプロットした。図2は、本発明による医薬組成物(例3)の筋肉内投与後の、ラットにおけるカラノライドAについての血漿/血清濃度時間曲線を、対照組成物(比較例A)と比較して示す。
AUC0〜24(血漿濃度時間曲線下面積)値を、台形公式を用いてこの曲線から計算し、表3に示した。
本発明による例3で調製した医薬組成物の代表的製剤の平均AUC0〜24値は、比較例Aで調製した対照組成物より大幅に高い。
表3から、本発明による医薬組成物の代表的製剤は、対照組成物(これは、同じ仕方、投薬量で測定したものである)より、カラノライドAについてより高度な非経口(筋肉内)生物学的利用能をもたらすことは明らかである。
驚くべきことに、本発明による医薬組成物の代表的製剤のAUC0〜24値で表した非経口(筋肉内)生物学的利用能は、対照組成物より400%超高いものである。
したがって、カラノライドを含む本発明の医薬組成物は、対照組成物(比較例A)における同じカラノライドのそれより、少なくとも20パーセント高いカラノライドのAUC0〜24での経口又は非経口生物学的利用能の増大を提供する。
カラノライドを含む本発明の医薬組成物はまた、対照組成物(比較例A)における同じカラノライドのそれより、少なくとも30パーセント高いカラノライドの
maxでの経口又は非経口生物学的利用能の増大も提供する。
本発明の上記説明は、例示のためであり、上記説明で示した特定の詳細に限定されるものではない。当業者は、上述した実施形態における様々な変更形態及び改変形態に気づくはずであることを理解すべきである。これらは、添付の特許請求の範囲に定義され、本明細書で説明される本発明の範囲又は趣旨から逸脱することなく行うことができる。
(参考文献)

Claims (43)

  1. a)カラノライド又はカラノライド(複数)の混合物、
    b)1つ又は複数の溶解度向上剤、及び
    c)1つ又は複数の界面活性剤
    を含む経口又は非経口投与用のカラノライドの医薬組成物。
  2. 前記組成物が高い溶解度及び生物学的利用能を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. 前記組成物が、AUC(0〜24)で測定して少なくとも20%のカラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能の増大を提供する、請求項2に記載の医薬組成物。
  4. 前記組成物が、Cmaxで測定して少なくとも30%のカラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能の増大を提供する、請求項2に記載の医薬組成物。
  5. 前記組成物が、少なくとも20%のカラノライドの溶解度の増大を提供する、請求項2に記載の医薬組成物。
  6. 前記組成物が液体、半固体又は固体の形態である、請求項1に記載の医薬組成物。
  7. a)前記カラノライド又はカラノライド(複数)の混合物が重量で全組成物の約0.5%〜約80%の量で存在し、
    b)前記溶解度向上剤が重量で全組成物の約0.5%〜約90%の量で存在し、
    c)前記界面活性剤が重量で最終組成物の約0.1%〜約80%の量で存在する、
    請求項1に記載の医薬組成物。
  8. a)前記カラノライド又はカラノライド(複数)の混合物が重量で全組成物の約5%〜約50%の量で存在し、
    b)前記溶解度向上剤が重量で全組成物の約10%〜約60%の量で存在し、
    c)前記界面活性剤が重量で最終組成物の約5%〜約50%の量で存在する、
    請求項1に記載の医薬組成物。
  9. a)前記カラノライド又はカラノライド(複数)の混合物が重量で全組成物の約10%〜約35%の量で存在し、
    b)前記溶解度向上剤が重量で全組成物の約25%〜約50%の量で存在し、
    c)前記界面活性剤が重量で最終組成物の約20%〜約40%の量で存在する、
    請求項1に記載の医薬組成物。
  10. 前記カラノライドが、カラノライド、その誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、異性体、類似体及びその混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
  11. 前記カラノライドが(+)カラノライドAである、請求項1に記載の医薬組成物。
  12. 組成物中に存在するカラノライド粒子が、結晶、半結晶、無定形、半無定形、液体、分散した固体の形態又はその形態の組合せ(単数又は複数)である、請求項1に記載の医薬組成物。
  13. 分散した固体の形態で存在するカラノライドの粒径が、1000ミクロン未満、50ミクロン未満又は0.1ミクロン未満の粒径からなる群から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
  14. 前記溶解度向上剤が、油、ピロリドン誘導体、ポリグリコール、脂肪族アミド、ポリエーテル、アルコール、アルコールのエステル、ジメチルスルホキシド、シクロデキストリン及びその組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
  15. 前記油が、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、植物油、動物油、脂肪酸及びその組合せからなる群から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
  16. 前記油が、グリセリルモノカプレート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエート;グリセリルジカプリレート、グリセリルジラウレート;グリセリルトリカプリレート、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリステアレート;アーモンドオイル、杏仁油、ババス油、ボリジオイル、ブラックカラント種子油、キャノーラ油、ヒマシ油、ココナツオイル、コーンオイル、綿実油、月見草油、グレープシードオイル、ラッカセイ油、からし油、オリーブ油、ヤシ油、パーム核油、ピーナッツ油、グレープシードオイル、菜種油、サフラワー種子油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ種子油;魚油、うなぎ油、魚肝油、サメ肝油、ミンクオイル;ミリスチン酸、パルミチン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸及びその混合物からなる群から選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
  17. ピロリドン誘導体が、2−ピロリドン、N−メチル−2−ピロリドン、N−エチル−2−ピロリドン、N−プロピル−2−ピロリドン、N−イソプロピル−2−ピロリドン、N−ブチル−2−ピロリドン、ポリビニルピロリドンK−30、ポリビニルピロリドンK−90及びその混合物からなる群から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
  18. 前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルα−シクロデキストリン、メチル化α−シクロデキストリン、メチル化β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルγ−シクロデキストリン及びメチル化γ−シクロデキストリン並びにその混合物からなる群から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
  19. 前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤及び双性イオン性界面活性剤並びにその組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
  20. 前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチル化植物油、ポリオキシエチル化水素化植物油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、スクロース脂肪酸エステル、天然植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物並びにその混合物からなる群から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
  21. 前記非イオン性界面活性剤が、PEG−35ヒマシ油、PEG−40水素化ヒマシ油、PEG−20ソルビタンモノラウレート、PEG−20ソルビタンモノパルミテート、PEG−20ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン40ステアレート、PEG−6杏仁油、PEG−6コーンオイル、ソルビタンオレエート、ソルビタントリステアレート、ポロキサマー188、スクロースジステアレート及びその混合物からなる群から選択される、請求項20に記載の医薬組成物。
  22. 前記アニオン性界面活性剤が、オレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム及びその混合物からなる群から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
  23. 前記カチオン性界面活性剤が、ラウロイルカルニチン、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルアンモニウムクロリド、ベタイン、塩化ベンザルコニウム及びその混合物からなる群から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
  24. 前記双性イオン性界面活性剤が、大豆レシチン、水酸化レシチン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、水素化レシチン及びその混合物からなる群から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
  25. 少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  26. 前記組成物が経口又は非経口投与のための単位剤形で存在する、請求項1又は25に記載の医薬組成物。
  27. 経口投与のための単位剤形が、軟質ゼラチンカプセル剤、軟質カラギーナンカプセル剤、軟質デンプンカプセル剤、軟質セルロースカプセル剤、硬質ゼラチンカプセル剤、硬質カラギーナンカプセル剤、硬質デンプンカプセル剤、硬質セルロースカプセル剤、錠剤、コーティング錠剤、即時放出錠剤、持続放出錠剤、持続放出の1つの層と即時放出の1つの層を備えた二重層錠剤、経口液体製剤、顆粒剤及びペレット剤からなる群から選択される、請求項26に記載の医薬組成物。
  28. 非経口投与のための単位剤形が、筋肉内注射剤、髄腔内注射剤、皮内注射剤、腹腔内注射剤及び皮下注射剤からなる群から選択される、請求項26に記載の医薬組成物。
  29. 抗HIV剤、抗マイコバクテリア剤又はその組合せである少なくとも1つの追加の薬剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  30. 前記少なくとも1つの追加の抗HIV剤が、プロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、侵入及び融合阻害剤、成熟阻害剤並びにその組合せから選択される、請求項29に記載の医薬組成物。
  31. 前記抗マイコバクテリア剤が抗TB剤である、請求項29に記載の医薬組成物。
  32. 前記抗TB剤が、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、エタンブトール、環状ペプチド、エチオナミド、フルオロキノロン、ピラジンアミド、PAS(p−アミノサリチル酸)、アミノグリコシド、サイクロセリン、チオアミド、リネゾリド、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシ又はガチフロキサシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、クラリスロマイシン、チオアセタゾン、チオリダジン、アルギニン、ビタミンD及びその組合せを含む、請求項31に記載の医薬組成物。
  33. i)カラノライド又はカラノライド(複数)の混合物を20℃〜65℃の温度で1つ又は複数の溶解度向上剤と混合するステップと
    ii)ステップ(i)で得られた生成混合物を1つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップと
    を含む請求項1に記載の医薬組成物の調製のための方法であって、
    ステップ(i)の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を1〜40時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる上記方法。
  34. i)重量で全組成物の約0.5%〜約80%の量のカラノライド又はカラノライド(複数)の混合物を20℃〜65℃の温度で、重量で全組成物の約0.5%〜約90%の量の1つ又は複数の溶解度向上剤と混合するステップと
    ii)ステップ(i)で得られた生成混合物を約0.1%〜約80%の量の1つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップと
    を含む請求項1に記載の医薬組成物の調製のための方法であって、
    ステップ(i)の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を1〜40時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる上記方法。
  35. i)重量で全組成物の約5%〜約50%の量のカラノライド又はカラノライド(複数)の混合物を20℃〜65℃の温度で、重量で全組成物の約10%〜約60%の量の1つ又は複数の溶解度向上剤と混合するステップと
    ii)ステップ(i)で得られた生成混合物を約5%〜約50%の量の1つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップと
    を含む請求項1に記載の医薬組成物の調製のための方法であって、
    ステップ(i)の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を1〜40時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる上記方法。
  36. i)重量で全組成物の約10%〜約35%の量のカラノライド又はカラノライド(複数)の混合物を20℃〜65℃の温度で、重量で全組成物の約25%〜約50%の量の1つ又は複数の溶解度向上剤と混合するステップと
    ii)ステップ(i)で得られた生成混合物を約20%〜約40%の量の1つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップと
    を含む請求項1に記載の医薬組成物の調製のための方法であって、
    ステップ(i)の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を1〜40時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる上記方法。
  37. 前記組成物を、経口経路又は非経口経路で投与する、請求項1に記載の医薬組成物の送達方法。
  38. 哺乳動物のレトロウイルス疾患、特にHIV−1の治療及び予防のための医薬品の調製における、請求項1に記載の医薬組成物の使用。
  39. 前記哺乳動物がヒトである、請求項38に記載の医薬組成物の使用。
  40. 哺乳動物のマイコバクテリア疾患、特に結核の治療及び予防のための医薬品の調製における、請求項1に記載の医薬組成物の使用。
  41. 前記哺乳動物がヒトである、請求項40に記載の医薬組成物の使用。
  42. 哺乳動物のレトロウイルス疾患及びマイコバクテリア疾患を治療する方法であって、請求項1に記載の医薬組成物をそうした治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む上記方法。
  43. 前記哺乳動物がヒトである、請求項42に記載の方法。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013032934A1 (en) * 2011-08-26 2013-03-07 Aegis Therapeutics, Llc Compositions and methods thereof for oral administration of drugs
WO2014165607A2 (en) * 2013-04-02 2014-10-09 Stealth Peptides International, Inc. Aromatic-cationic peptide formulations, compositions and methods of use
KR102178448B1 (ko) 2014-04-11 2020-11-18 주식회사 만도 브레이크 시스템용 솔레노이드밸브
DK3185872T3 (da) 2014-08-28 2021-06-21 Univ Texas Formulering af testosteron og metoder til behandling hermed
US11135154B2 (en) 2016-03-02 2021-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Medroxyprogesterone acetate injectable compositions and methods of use
KR102351762B1 (ko) * 2016-03-02 2022-01-18 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 테스토스테론 제형 및 이를 이용한 치료 방법
CN105832752A (zh) * 2016-04-08 2016-08-10 王金霞 一种临床护理上呼吸道感染的药物组合物
WO2019191734A1 (en) * 2018-03-30 2019-10-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Sublingual and buccal administrations of fluorescent agents for optical imaging
US11752095B2 (en) 2018-09-07 2023-09-12 Family Health International Medroxyprogesterone acetate injectable compositions and methods of use
CA3121920A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonist, pharmaceutical formulations and solid forms thereof for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
CN113015519A (zh) * 2019-09-12 2021-06-22 生物验证系统股份公司 利福布汀治疗方法、用途和组合物
US11344537B2 (en) 2019-09-18 2022-05-31 BioVersys AG Rifabutin treatment methods, uses, and compositions
EP4117684A4 (en) * 2020-04-20 2023-10-04 Poviva Corp. COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVED DELIVERY OF ANTIVIRAL AGENTS
CN117462551B (zh) * 2023-12-27 2024-05-17 深圳国家感染性疾病临床医学研究中心 茚地那韦和/或其衍生物在制备抗结核药物中的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10503750A (ja) * 1994-03-16 1998-04-07 アール. ピー. シェーラー リミテッド 疎水性薬剤の投与システム
US6268393B1 (en) * 1998-10-15 2001-07-31 Sarawak Medichem Pharmaceuticals Method for treating and preventing mycobacterium infections
US20020012680A1 (en) * 1999-02-26 2002-01-31 Patel Mahesh V. Compositions and methods for improved delivery of lipid regulating agents
US20080038335A1 (en) * 2005-04-19 2008-02-14 Shanghai Tianbo Biotechnology Co., Ltd. Method, formulation, and use thereof for improved oral absorption of pharmaceuticals or nutrients
JP2009132712A (ja) * 2007-11-21 2009-06-18 Innopharmax Inc 生物学的利用能を向上した医薬組成物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993020082A1 (en) * 1992-03-31 1993-10-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Calanolide antiviral compounds, compositions and uses thereof
US5591770A (en) 1992-03-31 1997-01-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Calanolide and related antiretroviral compounds, compositions, and uses thereof
US6268939B1 (en) * 1998-01-08 2001-07-31 Xerox Corporation Method and apparatus for correcting luminance and chrominance data in digital color images
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
GB9912476D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Novartis Ag Organic compounds
EE200300201A (et) * 2000-10-31 2003-08-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Püranoonsete proteaasi inhibiitorite iseemulgeeruva kompositsiooni oraalne doos
FR2861992B1 (fr) * 2003-11-10 2007-07-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide.
EP1773850B1 (en) * 2004-07-06 2013-01-30 Abbott Laboratories Prodrugs of hiv protease inhibitors
US20080319092A1 (en) * 2005-08-05 2008-12-25 Nuvo Research Inc. Transdermal Drug Delivery Formulation
KR101636221B1 (ko) * 2006-07-07 2016-07-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료제의 약동학 특성의 모듈레이터
MX2009000871A (es) * 2006-07-24 2009-05-08 Gilead Sciences Inc Novedosos inhibidores de transcriptasa inversa de vih.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10503750A (ja) * 1994-03-16 1998-04-07 アール. ピー. シェーラー リミテッド 疎水性薬剤の投与システム
US6268393B1 (en) * 1998-10-15 2001-07-31 Sarawak Medichem Pharmaceuticals Method for treating and preventing mycobacterium infections
US20020012680A1 (en) * 1999-02-26 2002-01-31 Patel Mahesh V. Compositions and methods for improved delivery of lipid regulating agents
US20080038335A1 (en) * 2005-04-19 2008-02-14 Shanghai Tianbo Biotechnology Co., Ltd. Method, formulation, and use thereof for improved oral absorption of pharmaceuticals or nutrients
JP2009132712A (ja) * 2007-11-21 2009-06-18 Innopharmax Inc 生物学的利用能を向上した医薬組成物

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