KR20140043297A - 칼라놀라이드, 이의 유도체 및 유사체에 대한 약학 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents
칼라놀라이드, 이의 유도체 및 유사체에 대한 약학 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20140043297A KR20140043297A KR1020137010033A KR20137010033A KR20140043297A KR 20140043297 A KR20140043297 A KR 20140043297A KR 1020137010033 A KR1020137010033 A KR 1020137010033A KR 20137010033 A KR20137010033 A KR 20137010033A KR 20140043297 A KR20140043297 A KR 20140043297A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- oil
- colorolide
- composition
- present
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 174
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 64
- 229930184135 calanolide Natural products 0.000 title claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 250
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 19
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims abstract 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 57
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 49
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- -1 ester compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 29
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 25
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 24
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 22
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 22
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 20
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 19
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 19
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 17
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 14
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 11
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 11
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 9
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 9
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 8
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 8
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 8
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims description 7
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 claims description 6
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 claims description 6
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 6
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 6
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 claims description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 5
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 claims description 5
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims description 5
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 5
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 claims description 5
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 5
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 4
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 4
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 claims description 4
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 claims description 4
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 claims description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 claims description 4
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 4
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 claims description 4
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 4
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 claims description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims description 4
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 claims description 4
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 4
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 claims description 4
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 4
- OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N (2-dodecanoyloxy-3-hydroxypropyl) dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCC OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 claims description 3
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 3
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 claims description 3
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- FUJLYHJROOYKRA-QGZVFWFLSA-N O-lauroyl-L-carnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C FUJLYHJROOYKRA-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 claims description 3
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 3
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 claims description 3
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 claims description 3
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims description 3
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 3
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 claims description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 3
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 claims description 3
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940074049 glyceryl dilaurate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 3
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims description 3
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 claims description 3
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 claims description 3
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 claims description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 claims description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims description 3
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 3
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 3
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 claims description 3
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 claims description 3
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003231 thioacetazone Drugs 0.000 claims description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 3
- HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N (3r,4r)-3,6-diamino-n-[(3s,6z,9s,12s,15s)-3-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-6-[(carbamoylamino)methylidene]-9,12-bis(hydroxymethyl)-2,5,8,11,14-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-15-yl]-4-hydroxyhexanamide Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)[C@H](O)CCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)NCC1 HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N 0.000 claims description 2
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BNXZHVUCNYMNOS-UHFFFAOYSA-N 1-butylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCN1CCCC1=O BNXZHVUCNYMNOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHELJWBGTIKZQW-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)N1CCCC1=O GHELJWBGTIKZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DCALJVULAGICIX-UHFFFAOYSA-N 1-propylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCCN1CCCC1=O DCALJVULAGICIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 2
- LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N Capric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 claims description 2
- 108010038532 Enviomycin Proteins 0.000 claims description 2
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 claims description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVFGXECLSQXABC-UHFFFAOYSA-N ac1l3obq Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(O)C2O)C(COCC(O)C)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2COCC(C)O JVFGXECLSQXABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000010473 blackcurrant seed oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000021324 borage oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 2
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- TWFQJFPTTMIETC-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[NH3+] TWFQJFPTTMIETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000219 enviomycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000008524 evening primrose extract Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000010475 evening primrose oil Substances 0.000 claims description 2
- 229940089020 evening primrose oil Drugs 0.000 claims description 2
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical group NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000019508 mustard seed Nutrition 0.000 claims description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001944 prunus armeniaca kernel oil Substances 0.000 claims description 2
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 claims description 2
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940045870 sodium palmitate Drugs 0.000 claims description 2
- GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 2
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 claims description 2
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 claims 2
- 229940034014 antimycobacterial agent Drugs 0.000 claims 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 2
- NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N (-)-calanolide b Chemical compound C1=CC(C)(C)OC2=C1C(OC(C)C(C)C1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 claims 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 claims 1
- 108010015940 Viomycin Proteins 0.000 claims 1
- OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N Viomycin Natural products NCCCC(N)CC(=O)NC1CNC(=O)C(=CNC(=O)N)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC1=O)C2CC(O)NC(=N)N2 OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 claims 1
- XSEOYPMPHHCUBN-FGYWBSQSSA-N hydroxylated lecithin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCC[C@@H](O)[C@H](O)CCCCCCCC XSEOYPMPHHCUBN-FGYWBSQSSA-N 0.000 claims 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims 1
- GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N viomycin Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)CCCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)N[C@@H](O)C1 GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N 0.000 claims 1
- 229950001272 viomycin Drugs 0.000 claims 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 claims 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 abstract description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 49
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 14
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 13
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 9
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 9
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 7
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 7
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 6
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 6
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 5
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- DHPRQBPJLMKORJ-XRNKAMNCSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O DHPRQBPJLMKORJ-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 2
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123527 Nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940053013 bio-mycin Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 2
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQILCOQZDHPEAZ-UHFFFAOYSA-N octyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC OQILCOQZDHPEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 2
- 235000011185 polyoxyethylene (40) stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001194 polyoxyethylene (40) stearate Substances 0.000 description 2
- PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N propan-2-yl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- VMSNAUAEKXEYGP-YEUHZSMFSA-M sodium glycodeoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 VMSNAUAEKXEYGP-YEUHZSMFSA-M 0.000 description 2
- UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M sodium hexanoate Chemical compound [Na+].CCCCCC([O-])=O UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-37,39,41,43,45,47,49-heptakis(2-hydroxyethoxy)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38,40,42,44,46,48-heptol Chemical compound OCCO[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]5O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]8O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]1O[C@@H]2CO)[C@@H](O)[C@@H]8OCCO)[C@@H](O)[C@@H]7OCCO)[C@@H](O)[C@@H]6OCCO)[C@@H](O)[C@@H]5OCCO)[C@@H](O)[C@@H]4OCCO)[C@@H](O)[C@@H]3OCCO PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N 0.000 description 1
- TVVHBZBMFAZTDF-JEDNCBNOSA-N (2S)-2,6-diaminohexanoic acid propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.NCCCC[C@H](N)C(O)=O TVVHBZBMFAZTDF-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- XOMRRQXKHMYMOC-NRFANRHFSA-N (3s)-3-hexadecanoyloxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C XOMRRQXKHMYMOC-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N (e)-4-oxo-4-(3-triethoxysilylpropylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCNC(=O)\C=C\C(O)=O YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- FCGXLCNBWYIEAA-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-6-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2N=CSC2=C1 FCGXLCNBWYIEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPQIOQEAATZQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioctoxy-1,4-dioxobutane-2-sulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].CCCCCCCCOC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCCCCCCCC DKPQIOQEAATZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CN(CC(O)CC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2O)C(C(=O)NC(C)(C)C)CN1CC1=CC=CN=C1 NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1Cl QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 12-(1-hydroxypropan-2-yloxy)octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(OC(C)CO)CCCCCCCCCCC(O)=O OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWVUXRBUUYZMKM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCO PWVUXRBUUYZMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWEOKSUOWKDVIK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO MWEOKSUOWKDVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPPFYBPQAPISCT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl acetate Chemical compound CC(O)COC(C)=O PPPFYBPQAPISCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDNUSNYVSDILFK-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(F)=C(F)C(=O)NC2=C1 SDNUSNYVSDILFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMTFNDVZYPHUEF-XZBKPIIZSA-N 3-O-methyl-D-glucose Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)CO RMTFNDVZYPHUEF-XZBKPIIZSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- 241000713842 Avian sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000014698 Brassica juncea var multisecta Nutrition 0.000 description 1
- 235000006008 Brassica napus var napus Nutrition 0.000 description 1
- 235000006618 Brassica rapa subsp oleifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000188595 Brassica sinapistrum Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N Glycerol 1,2-diacetate Chemical compound CC(=O)OCC(CO)OC(C)=O UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004348 Glyceryl diacetate Substances 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical class CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PSHXNVGSVNEJBD-LJQANCHMSA-N O-tetradecanoyl-L-carnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C PSHXNVGSVNEJBD-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- NKSOSPOXQKNIKJ-CLFAGFIQSA-N Polyoxyethylene dioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC NKSOSPOXQKNIKJ-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N Saquinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- FGUZFFWTBWJBIL-XWVZOOPGSA-N [(1r)-1-[(2s,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O FGUZFFWTBWJBIL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- FSEJJKIPRNUIFL-UHFFFAOYSA-N [2,2-bis(hydroxymethyl)-3-octadecanoyloxypropyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)(CO)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FSEJJKIPRNUIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 1
- 229960000531 abacavir sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960003796 atazanavir sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000027687 belching Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L calcium;[(2r,3s)-1-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxycarbonylamino]-4-phenylbutan-2-yl] phosphate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]([C@H](OP([O-])([O-])=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N delavirdine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000475 delavirdine mesylate Drugs 0.000 description 1
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine mesylate Natural products CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N diimidazo[1,3-b:1',3'-e]pyrazine-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CN2C(=O)C2=CN=CN12 UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- BAEPPRBJRDHGGF-UHFFFAOYSA-L disodium decanoate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCC([O-])=O BAEPPRBJRDHGGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YGEVMZLRIOFHSG-UHFFFAOYSA-L disodium dodecanoate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCC([O-])=O YGEVMZLRIOFHSG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RLIUJMOGZLGXHC-UHFFFAOYSA-L disodium hexadecanoate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RLIUJMOGZLGXHC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LIJNLWJJUHXLIQ-UHFFFAOYSA-L disodium octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)[O-].[Na+].[Na+].C(CCCCCCC)(=O)[O-] LIJNLWJJUHXLIQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018602 docusate Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VIPIKJLXNOZEGW-UHFFFAOYSA-M dodecylazanium hexadecyl(trimethyl)azanium bromide chloride Chemical compound [Cl-].C(CCCCCCCCCCC)[NH3+].[Br-].C(CCCCCCCCCCCCCCC)[N+](C)(C)C VIPIKJLXNOZEGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002933 fosamprenavir calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019443 glyceryl diacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960004243 indinavir sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940094506 lauryl betaine Drugs 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044591 methyl glucose dioleate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N n-dodecyl-n,n-dimethylglycinate Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 1
- 229960005230 nelfinavir mesylate Drugs 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940077414 peg-12 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940032052 peg-8 dioleate Drugs 0.000 description 1
- 229940032051 peg-8 distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940032041 peg-8 laurate Drugs 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116423 propylene glycol diacetate Drugs 0.000 description 1
- 229940116422 propylene glycol dicaprate Drugs 0.000 description 1
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960003542 saquinavir mesylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000002398 sedimentation field-flow fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011450 sequencing therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940057429 sorbitan isostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940035023 sucrose monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 칼라놀라이드, 이의 유도체 및 유사체에 대한 약학 조성물, 및 용해성과 경구 또는 비경구 투여의 생체이용성이 향상된 이의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유류, 특히 인간에서, 인간 면역결핍, 특히 HIV-1과 같은 레트로바이러스 질환 및 미코박테리아 감염, 특히 결핵 감염을 치료 또는 예방하기 위해 본원에 기술된 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 칼라놀라이드, 이의 유도체 및 유사체에 대한 약학 조성물 및 용해성과 생체이용성이 향상된 상기 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 칼라놀라이드, 이의 유도체 및 유사체의 경구 또는 비경구 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유류, 특히 인간에서 레트로바이러스 질환과 미코박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 상기 조성물의 사용 방법을 제공한다.
감염성 질환의 발생율 증가로 이들 질환을 관리 및 퇴치하기 위한 새로운 약물 개발에 대해 끊임없는 시도가 필연적으로 수반되고 있다. 감염성 질환들 중에서도 인간 면역결핍성 바이러스 (HIV) 질환과 결핵 (TB)은 주된 사망 원인이다.
칼라놀라이드(calanolide), 이의 유도체 및 유사체는 미국 특허 제 5,591,770호, 제 5,859,049호 및 제 6,268,393호에 기술된 일군의 항바이러스 화합물로서, 상기 문헌들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 칼라놀라이드계 화합물 중에서도, 칼라놀라이드 A는 레트로바이러스, 특히, 비제한적인 예로서, 1형 HIV (HIV-1)의 증식과 복제를 저해하는 것으로 알려져 있다. 칼라놀라이드 및 이의 유사체는 또한 특히 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 대해 현저한 항-미코박테리아 활성을 나타낸다.
오일계 비히클 중에 제형화된 (+)-칼라놀라이드 A 100 mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐 형태 [Terri Creagh et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 2001, p. 1379 -1386]나, 또는 참깨 오일계 비히클 중에 (+)-칼라놀라이드 A 100 mg을 함유하는 투명한 연질 젤라틴 캡슐 [Eiznhamer et al. [HIV Clin Trials 2002; 3(6): 435 -450]로서 칼라놀라이드 A를 투여하였을 때, 이들 2가지 제형은 생체이용성이 불량한 것으로 확인되었다. 아울러, 상기 실험들에서는 검사한 약동학적 파라미터가 개체간 상당한 편차를 보이는 것으로 보고되었다.
본 출원인은 놀랍게도 칼라놀라이드의 수용해도를 높이므로써 칼라놀라이드의 생체이용성을 크게 개선시킬 수 있으며, 이는 칼라놀라이드를 1종 이상의 용해 증진제(solubility enhancer) 및 1종 이상의 계면활성제와 제형화함으로써 달성될 수 있다는 것을 확인하게 되었다.
본 발명의 조성물은 Creagh & Eiznhamer의 내용과는 여러가지 측면에서 명확한 차이가 있다. 첫번째로, 본 발명은 상기 실험들에 대한 보고 내용에서 해결되지 못했던 수용해성과 생체이용성이 향상된 약학 조성물을 제공한다. 즉, 상기 실험들에서는 칼라놀라이드의 생체이용성 불량 문제가 해결 및 극복되지 못하였는 바, 본 발명은 이들 실험에 사용된 제형과는 차별화될 수 있다.
두번째로, 상기 기술된 실험들의 제형들은 그 어느 것도 칼라놀라이드, 용해 증진제 및 계면활성제를 포함하는, 칼라놀라이드에 대한 수용해도 및 생체이용성이 향상된, 약학 조성물에 대해 개시하거나, 자명하게 하거나, 또는 확인시킨 바 없다.
따라서, 칼라놀라이드의 경구 및 비경구 생체이용성에 있어 환자간 편차 및 환자내(intra-patient) 편차를 줄이기 위해, 생체이용성이 향상된 새로운 칼라놀라이드 제형을 수립하는 것이 유익하다.
아울러, 약제로서 칼라놀라이드를 사용함으로 인해 야기되는 두통, 구토, 트림, 현기증 및 간 독성과 같은 부작용을 낮추고, 칼라놀라이드 조성물의 치료학적 효능을 더욱 향상시키기 위해, 생체이용성이 향상된, 칼라놀라이드 투여용, 특히 경구 또는 비경구 투여용 약학 조성물이 요구되고 있으며, 이러한 조성물이 유용하다.
Terri Creagh et al., "Safety and Pharmacokinetics of Single Doses of (+)-calanolide A, a Novel, Naturally Occurring Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, in Healthy, Human Immunodeficiency Virus-Negative Human Subjects", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 45, No. 5, pp. 1379-1386 (May 2001).
David A. Eiznhamer et al., "Safety and Pharmacokinetic Profile of Multiple Escalating Doses of (+)-calanolide A, a Naturally Occurring Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, in Healthy HIV-Negative Volunteers", HIV Clin Trials, vol. 3, No. 6, pp. 435-450 (2002).
본 발명의 1차적인 목적은, 광의의 측면에서,
a. 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물;
b. 1종 이상의 용해 증진제; 및
c. 1종 이상의 계면활성제를 포함하는, 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 용해도와 생체이용성이 향상된 경구 또는 비경구 투여용 약학 조성물로서, 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 생체이용성이 Cmax로 측정시 30% 이상, AUC(0-24)로 측정시 20% 이상 향상된, 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 액체, 반고체 또는 고체 형태의 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 칼라놀라이드를 포함하는 약학 조성물을 연질 캡슐, 경질 캡슐, 정제, 주사제, 경구 액체 조제물, 과립제 또는 펠렛제의 단위 투약 형태로 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 1차적인 목적에 따른 약학 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 경구 경로 또는 비경구 경로에 의해 약학 조성물을 투여함으로써 상기 조성물을 전달하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 레트로바이러스 질환, 특히 HIV-1 및 미코박테리아 질환, 특히 결핵을 포유류, 특히 인간에서 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 약학 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
전술한 일반적인 설명은 예시적으로 설명하기 위한 것으로 이해하여야 하며, 청구하고자 하는 본 발명에 대한 설명을 제공하기 위한 의도이다. 본 발명의 다른 과제들, 예를 들어 본 발명의 효과, 새로운 특징 및 바람직한 구현예들은 아래 상세한 설명과 실시예들에서 보다 명확해질 것이다.
표 1은 칼라놀라이드 A의 용해도 값을 나타낸 것이다.
표 2는 칼라놀라이드 A를 경구 투여한 후 랫에서의 칼라놀라이드 A의 AUC0-24 값을 나타낸 것이다.
표 3은 칼라놀라이드 A를 근육내 투여한 후 랫에서의 칼라놀라이드 A의 AUC0-24 값을 나타낸 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 약학 조성물 (실시예 1 및 실시예 2)을 경구 투여한 후 랫에서 칼라놀라이드 A의 혈장/혈청 농도-시간 그래프를 대조 조성물 (비교예 A)의 경우와 비교하여 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 약학 조성물 (실시예 3)을 근육내 투여한 후 랫에서 칼라놀라이드 A의 혈장/혈청 농도-시간 그래프를 대조 조성물 (비교예 A)의 경우와 비교하여 나타낸 것이다.
표 2는 칼라놀라이드 A를 경구 투여한 후 랫에서의 칼라놀라이드 A의 AUC0-24 값을 나타낸 것이다.
표 3은 칼라놀라이드 A를 근육내 투여한 후 랫에서의 칼라놀라이드 A의 AUC0-24 값을 나타낸 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 약학 조성물 (실시예 1 및 실시예 2)을 경구 투여한 후 랫에서 칼라놀라이드 A의 혈장/혈청 농도-시간 그래프를 대조 조성물 (비교예 A)의 경우와 비교하여 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 약학 조성물 (실시예 3)을 근육내 투여한 후 랫에서 칼라놀라이드 A의 혈장/혈청 농도-시간 그래프를 대조 조성물 (비교예 A)의 경우와 비교하여 나타낸 것이다.
본 발명은 칼라놀라이드, 이의 유도체 및 유사체를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본원에서, 아래 용어들은 각각의 의미를 가진다:
"약학 조성물"은 개개 성분 또는 성분들 자체가 약제학적으로 허용가능하며, 포유류, 특히 인간에게 칼라놀라이드를 처방된 용량으로 전달할 수 있는, 규정된 조성물로서 이해된다.
"약제학적으로 허용가능한"은 임의의 조성물에 필요한 양으로 사용하기에 충분히 저독성이라는 것을 의미한다.
"수용해성" 또는 "용해성"은, 달리 언급되지 않은 한, 약 37℃에서, 정제수에서 측정되는, 칼라놀라이드의 용해성을 의미한다.
"비경구 투여"는 통상적인 주입에 의한, 장, 국소 및 정맥내 투여를 제외한 그외 투여 방식을 의미하며, 그러한 것으로는 근육내, 강내(intrathecal), 진피내(intradermal), 복막내 및 피하 투여가 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
"생체이용성"은 생활성 화합물이 경구 또는 비경구로 투여된 후 혈류에 도달하는 양을 의미한다.
"경구 생체이용성"은 칼로놀라이드가 경구 단회 투여된 후 혈장으로 흡수되는 총량을 의미한다.
"비경구 생체이용성"은 칼라놀라이드가 비경구 단회 투여, 예를 들어 근육내 투여된 후 혈장으로 흡수되는 총량을 의미한다.
본 발명은 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 생체이용성을 높이기 위한 새로운 방법을 개시한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 칼라놀라이드를 경구 또는 비경구 투여하는데 유용한, 용해성과 생체이용성이 향상된, 약학 제형에 관한 것이다.
본 출원인은, 칼라놀라이드를 1종 이상의 용해 증진제 및 1종 이상의 계면활성제와 조합하였을 때, 조성물의 용해성이 향상된다는 것을 확인하였다. 본 발명은, 칼라놀라이드를 1종 이상의 용해 증진제 및 1종 이상의 계면활성제와 조합함으로써, 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 생체이용성을 높일 수 있다는 사실을 토대로 한다.
본 발명에 기술된 약학 조성물은 단순한 혼합물이 아니며, 이의 구성 성분들의 전체 특성들과는 다른 특성들을 가지는 것으로 이해하여야 한다. 이러한 또는 임의의 다른 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 본 발명의 용해 증진제는 칼라놀라이드의 용해성의 개선에 기여하며, 계면활성제는 조성물의 습윤성(wettable) 또는 분산성(dispersibility) 개선에 일조한다. 칼라놀라이드의 용해성과 생체이용성이 향상된 이러한 새로운 조성물은 위장 체액과의 접촉시 약물의 흡수율이 높아질 것이다.
칼라놀라이드의 생체이용성은, 칼라놀라이드를 본 발명의 약학 조성물 형태로 경구 또는 비경구 (예, 근육내 또는 피하) 투여한 후, 개체에서 전신적인 총 칼라놀라이드 농도를 경시적으로 측정함으로써, 결정할 수 있다. 생체이용성은 다음과 같은 파라미터들, 즉, 혈중 농도의 곡선하 면적 (AUC) 및/또는 혈중 농도의 최대 피크 값을 이용하여 특정화되며, 이들 2가지 파라미터들은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다.
본원에서, 용어 "개체"는, 처리, 관찰 또는 실험의 대상이 되는, 동물, 바람직하게는 랫 또는 인간 등의 포유류를 지칭한다.
AUC는 본 발명의 약학 조성물을 개체에게 경구 또는 비경구 투여한 후, 소정의 기간 동안 혈장내 칼라놀라이드의 농도(ng/ml)를 표시한 곡선의 곡선하 면적을 지칭한다.
"AUC0-24"는 0 - 24시간 동안의 농도-시간 곡선하 면적을 의미한다.
Cmax는 본 발명의 약학 조성물을 개체에게 경구 또는 비경구 (예, 근육내 또는 피하) 투여한 이후의, 혈장내 칼라놀라이드의 최고 농도를 의미한다.
본원에서, 달리 언급되지 않은 한, 용어 "높인다" 또는 "향상된"은, 칼라놀라이드의 용해성에 대해 사용되는 경우, 본 발명에 따른 조성물의 칼라놀라이드의 용해성이, 대조 조성물 (비교예 A)에 비해 높은 것을 의미한다. 구체적으로, 용어 "높인다" 또는 "향상된"은, 본 발명의 약학 조성물을 사용하였을 때, 칼라놀라이드의 용해성이 대조 조성물 (비교예 A)의 동일한 칼라놀라이드의 용해성에 비해 적어도 20% 이상 높은 것을 의미한다.
본원에서, 용어 "대조 조성물"은, 비교예 A에 기술된 바와 같이, 계면활성제 첨가없이, 칼라놀라이드 A와 참깨 오일만 포함하는 조성물을 지칭한다.
칼라놀라이드의 향상된 생체이용성은 칼라놀라이드의 AUC0-24 및/또는 Cmax 증가에 의해 입증할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 칼라놀라이드를 포함하는 약학 조성물의 "향상된 생체이용성"이라는 용어는, 칼라놀라이드의 AUC0-24가 대조 조성물 (비교예 A)에 포함된 동일한 칼라놀라이드에 비해 적어도 20% 높은 것으로 특정된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 칼라놀라이드를 포함하는 약학 조성물의 "향상된 생체이용성"이라는 용어는, 칼라놀라이드의 Cmax가 대조 조성물 (비교예 A)에 포함된 동일한 칼라놀라이드에 비해 적어도 30% 높은 것으로 특정된다.
본 발명의 약학 조성물, 예를 들어, 후술되는 실시예 1 내지 실시예 5의 조성물은, (후술되는 실시예 9에 기술된 바와 같이) 용해성 비교 시험에서 확인되는 바와 같이, 향상된 용해성을 나타내었다. 용해성 시험은, 37℃, 정제수 중에서, 50 rpm으로, 미국 약전 XXII 용해 방법에 기술된 바와 같이, USP 패들 장치 2를 이용하여, 수행하였다. 용해된 칼라놀라이드의 양은 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 방법을 통해 분석하였다.
본 발명의 약학 조성물은, 후술되는 실시예 10 및 11에 기술된 생체이용성 시험에 의해 입증된 바와 같이, 향상된 경구 또는 비경구 생체이용성을 나타낸다. 시험들은 혈중 흡수된 활성 성분의 수준을 결정하기 위해 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 방법을 이용하여 랫에서 수행하였다. 예를 들어, 랫에 경구 또는 비경구로 투여된 실시예 1, 2 및 3의 약학 조성물은 HPLC에 의해 결정된 바와 같이 AUC0-24 및 Cmax가 놀랍게도 높게 나타났다.
본 발명의 일 측면에서, 칼라놀라이드의 수용해성 향상이 특징적인, 칼라놀라이드를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 생체이용성 향상이 특징적인, 칼라놀라이드를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물; 1종 이상의 용해 증진제; 및 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 본 발명의 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 그러한 치료가 필요한 개체에게 경구 또는 비경구 경로로 투여하는 단계를 포함하는, 개체 (예, 포유류, 특히 인간)에서 칼라놀라이드의 생체이용성을 향상시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 칼라놀라이드의 용해성을 향상시킴으로써 투여된 칼라놀라이드의 생체이용성을 증가시킨다.
본 방법은, 비제한적으로, 언급된 임의의 투약 형태, 특히 본원에 기술된 단위 투약 형태를 채택함으로써, 본원에 기술된 임의의 기법에 따라, 수행할 수 있다.
조성물
제1 측면에서, 본 발명은, 광의의 측면에서,
a. 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물;
b. 1종 이상의 용해 증진제; 및
c. 1종 이상의 계면활성제
를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 용해성과 경구 또는 비경구 투여에 따른 생체이용성이 향상된 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 약학 조성물의 바람직한 구현예는,
a. 총 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 80 중량% 함량의, 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물;
b. 총 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 90 중량% 함량의, 1종 이상의 용해 증진제; 및
c. 총 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 80 중량% 함량의, 1종 이상의 계면활성제를 포함하되,
상기 약학 조성물은 향상된 생체이용성과 경구 또는 비경구 투여에 따른 향상된 생체이용성을 가진다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 바람직한 약학 조성물은,
a. 총 조성물의 약 5 중량% 내지 약 50 중량% 함량의, 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물;
b. 총 조성물의 약 10 중량% 내지 약 60 중량% 함량의, 1종 이상의 용해 증진제; 및
c. 총 조성물의 약 5 중량% 내지 약 50 중량% 함량의, 1종 이상의 계면활성제를 를 포함하되,
상기 약학 조성물은 향상된 생체이용성과 경구 또는 비경구 투여에 따른 향상된 생체이용성을 가진다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 가장 바람직한 약학 조성물은,
a. 총 조성물의 약 10 중량% 내지 약 35 중량% 함량의, 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물;
b. 총 조성물의 약 25 중량% 내지 약 50 중량% 함량의, 1종 이상의 용해 증진제; 및
c. 총 조성물의 약 20 중량% 내지 약 40 중량% 함량의, 1종 이상의 계면활성제를 포함하되,
상기 약학 조성물은 향상된 생체이용성과 경구 또는 비경구 투여에 따른 향상된 생체이용성을 가진다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 액체, 반고체 또는 고체 형태를 취할 수 있다.
고체 형태의 약학 조성물이 바람직한 경우, 실온에서 고체 형태인 용해 증진제 및 계면활성제를 사용할 수 있다. 고체 형태의 용해 증진제의 예로는, β 사이클로덱스트린, 폴리에틸렌 글리콜 4000 (PEG 4000) 및 폴리비닐 피롤리돈 K-30이 있다. 고체 계면활성제의 예로는, 폴록사머 338, 소듐 디옥틸설포숙시나드(sodium dioctylsulfosuccinade) 및 콩 레시틴이 있다. 마찬가지로, 액체 또는 반고체 약학 조성물이 바람직한 경우, 실온에서 액체 또는 반고체 형태의 용해 증진제 및 계면활성제를 사용할 수 있다. 액체 또는 반고체 형태의 용해 증진제의 예로는, 폴리에틸렌 글리콜 200, N-메틸피롤리돈 및 참깨 오일이 있다. 액체 또는 반고체 형태의 계면활성제의 예로는 PEG-40 수소 첨가된(hydrogenated) 캐스터 오일, PEG-35 캐스터 오일 및 폴리소르베이트 80이 있다.
칼라놀라이드
본 발명의 약학 조성물의 제1 필수 성분은 활성 성분으로서 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물이다.
본원에서, 용어 "칼라놀라이드" 또는 "칼라놀라이드계 화합물들"은 식 I 또는 II의 수종의 칼라놀라이드 중 임의의 것을 지칭하는 것으로 이해하여야 한다 (보이드 등의 미국 특허 제 5,591,770호 및 제 5,859,049호, 이들 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨).
식 I 식 II
식 III: 칼라놀라이드 A 식 IV: 칼라놀라이드 B
상기 식에서,
R1은 C1 - C6 알킬 또는 아릴이고; R2는 OH, OH, OR3, OR3, O2CR3, O2CR3, O3SR3, 또는 O3SR3이고, R3는 C1 - C6 알킬 또는 아릴이고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각 CH3 또는 CH3이다. 아릴기가 임의의 적합한 아릴 치환기일 수 있지만, 아릴은 바람직하게는 C6 - C14 고리 구조이고, 가장 바람직하게는 페닐이다.
또한, 본원에 기술된 "칼라놀라이드" 또는 "칼라놀라이드계 화합물들"은 실질적으로 한가지 종류의 광학적으로 순수한 에난티오머, 에난티오머들의 혼합물 또는 라세믹 혼합물의 형태로 제시될 수 있다.
또한, 본원에 기술된 "칼라놀라이드" 또는 "칼라놀라이드계 화합물들"은 이의 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사산물, 이성질체 또는 유사체일 수 있으나, 단, 상기 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사산물, 이성질체 또는 유사체는 약리학적으로 활성이며, 약제학적으로 허용가능한 것이다.
본원에서, "약제학적으로 허용가능한 염"은 이의 산 염 또는 염기 염을 형성함으로써 변형된, 칼라놀라이드의 유도체를 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는, 유기 또는 무기 염기의 염, 예컨대 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 디에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 아르기닌, 라이신의 염 등, 및 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 주석산, 메실레이트, 아세테이트, 말리에이트, 옥살레이트, 락테이트의 염 등이 있으나, 이로 한정되지 않는다.
칼라놀라이드의 약제학적으로 허용가능한 염은 기존의 화학적 방법을 통해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염들은, 칼라놀라이드의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적정 염기 또는 산과, 수 중, 유기 용매 중에서, 또는 이들의 혼합물 중에서 반응시킴으로써, 제조할 수 있다. 통상적으로, 에탄올, 이소프로필 알코올 또는 에틸 아세테이트와 같은 비-수계 매질이 바람직하다. 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 사용 방법에 대한 추가적인 예들은 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use -Second Revised Edition, (2002)에 제시되어 있으며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
에스테르 화합물의 제조에는, 카르보닐 탄소에 대한 RO 모이어티의 친핵성 공격이 이루어지는 통상적인 에스테르화 반응을 통한 카르복시산기의 변환을 수반한다. 에스테르화는 또한 산 클로라이드와 같은 에스테르화 시약을 하이드록시기와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 아미드는 적정 아민 반응물을 이용하여 에스테르 화합물로부터 제조하거나, 또는 암모니아나 저급 알킬 아민과 반응시킴으로써 무수물 또는 산 클로라이드로부터 제조할 수 있다. 프로드럭과 활성 대사산물은 당해 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있거나 또는 관련 문헌에 기술된 기법을 이용하여 제조할 수 있다. 프로드럭은 전형적으로 개체의 대사 시스템에 의해 변형될 때까지 화합물을 치료학적으로 불활성이게 만드는 모이어티를 공유 결합으로 부착함으로써 제조한다.
칼라놀라이드의 그외 유도체 및 유사체들은 유기 화학 합성 분야의 당업자들에게 공지된 표준 기법을 이용하여 제조하거나, 또는 관련 문헌을 참조하여 도출할 수 있다.
식 III 및 식 IV로 각각 나타낸 칼라놀라이드 A와 칼라놀라이드 B, 및 이의 칼라놀라이드 유사체 및 유도체는 본 발명의 칼라놀라이드 성분으로서 사용될 수 있지만, 칼라놀라이드 A의 효능과 약리학적 특성이 당해 기술 분야에서 가장 잘 확립되어 있어, 칼라놀라이드 A가 가장 바람직하다.
칼라놀라이드의 입자 크기
본 발명의 일 구현예에서, 칼라놀라이드 입자는 적절한 임의 형태로, 예를 들어 결정 형태, 반-결정 형태, 비정질 형태, 반-비정질 형태 또는 이들의 조합 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 칼라놀라이드는 용해된 액체, 분산된 고체 또는 이들의 혼합물 형태로 약학 조성물에 존재한다.
상기 구현예에 대한 일 측면에서, 칼라놀라이드는 약학 조성물에 완전히 용해된 형태이며, 액체 형태를 취한다.
다른 측면에서, 칼라놀라이드는 1000 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 분산된 고체로서, 더 바람직하게는 50 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 고체 형태로, 가장 바람직하게는 0.1 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 고체 형태로 존재한다.
또 다른 측면에서, 칼라놀라이드는 액체와 분산된 고체의 혼합물로서 존재하되, 상기 분산된 고체는 입자 크기가 1000 ㎛ 미만이고, 더 바람직하게는 입자 크기가 50 ㎛ 미만, 가장 바람직하게는 0.1 ㎛ 미만의 고체 형태이다.
본원에서, 입자 크기는 침강 장 흐름 분획법(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광측정법(photon correlation spectroscopy) 또는 디스크 원심분리(disk centrifugation) 등의 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 통상적인 입자 크기 측정 기법을 통해 측정되는 입자의 평균 크기를 지칭한다.
본 발명의 약학 조성물에 존재하는 칼라놀라이드의 입자 크기는, 칼라놀라이드를 조성물에 첨가하기 전에, 분쇄 매질(grinding media)의 존재 하에 기계적 수단을 적용하여 입자의 크기를 원하는 범위로 줄임으로써, 축소할 수 있다. 칼라놀라이드의 입자 크기를 줄이기 위해 적용되는 상기 기계적 수단은 통상적으로 분산 밀(dispersion mill), 예를 들어, 볼 밀 또는 진동 밀의 형태를 취할 수 있다. 그런 후, 입자 크기가 축소된 칼라놀라이드를 본 발명의 약학 조성물에 대한 출발 원 재료로서 사용할 수 있다.
선택적으로, 칼라놀라이드의 입자 크기는 용해 증진제 액체 중에 먼저 칼라놀라이드를 분산시킨 다음, 분쇄 매질의 존재 하에 기계적 수단을 적용하여 입자의 크기를 원하는 범위로 축소함으로써, 줄일 수 있다.
용해 증진제
본 발명의 약학 조성물의 제2 구성 성분은 오일류, 피롤리돈 유도체, 폴리글리콜, 지방족 아미드, 폴리에스테르, 알코올, 알코올 에스테르, 디메틸 설폭사이드, 사이클로덱스트린 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용해 증진제를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물에 사용되는 용해 증진제는, 바람직하게는, 허용되는 상태를 가지는, 예컨대 GRAS 물질 (일반적으로 안전 식품 첨가제로서 간주됨 - GRAS substances, Food Drug Cosmetic Law Reports, Chicago (1994), Food Additive Database under FDA)이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 용해 증진제가 본 발명의 조성물로 선택되는 것이 바람직하다. "약제학적으로 허용가능한 용해 증진제"는 본원에서 일반적으로 약학 조성물의 다른 성분들과 혼용가능하며, 합리적인 효용/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이, 인간과 동물의 조직에 접촉하여 사용하는데 적합한, 용해 증진제를 지칭한다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물에 용해 증진제 성분으로서 사용하기 적합한 오일은 식물성 오일, 동물성 오일, 트리글리세라이드, 디글리세라이드, 모노글리세라이드, 지방산 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 적합한 식물성 오일의 예로는, 아몬드 오일, 살구씨 오일(apricot kernel oil), 바바수 오일(babassu oil), 보레지 오일(borage oil), 블랙커런트 시드 오일(blackcurrant seed oil), 캐놀라 오일, 캐스터 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 면실유(cotton seed oil), 달맞이꽃 오일(evening primrose oil), 포도씨 오일, 그라운드넛 오일(groundnut oil), 머스타드 시드 오일, 올리브 오일, 팜 오일, 팜핵유(palm kernel oil), 땅콩 오일(peanut oil), 포도씨 오일, 평지씨 오일(rapeseed oil), 홍화씨 오일, 참깨 오일, 대두유(soybean oil), 해바라기씨 오일 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
동물성 오일의 예로는 어유, 뱀장어 오일(eel oil), 어간유(fish liver oil), 상어 오일(shark oil), 밍크 오일(mink oil) 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
트리글리세라이드는 글리세롤 1 분자가 지방산 3개로 에스테르화된 글리세라이드이다. 본 발명에 사용하기 적합한 트리글리세라이드의 예로는, 카프릴/카프릭 트리글리세라이드 (Miglyol 810, Sasol); 나프릴/카프릭/리놀레익 트리글리세라이드 (Miglyol 818, Sasol), 글리세릴 트리카프레이트 (Captex 1000, Abitec), 글리세릴 트리미리스테이트 (Dynasan 114, Huls), 글리세릴 트리팔미테이트 (Dynasan 116, Huls), 글리세릴 트리스테아레이트 (Dynasan 118, Huls), 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트 (Captex 350 , Abitec), 슈퍼-정제된 옥수수 오일(Super Refined Corn Oil: CRODA), 면실유, 슈퍼-정제된 면실유 (CRODA), 슈퍼-정제된 홍화 오일 (CRODA) 및 슈퍼-정제된 참깨 오일 (CRODA)을 포함한다.
모노글리세라이드는 글리세롤 1 분자가 지방산 1개로 에스테르화된 글리세라이드이다. 디글리세라이드는 글리세롤 1 분자가 지방산 2개로 에스테르화된 글리세라이드이다. 본 발명의 약학 조성물에 사용하기에 적합한 모노글리세라이드 및 디글리세라이드의 예로는, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 디카프릴레이트, 글리세릴 디라우레이트, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
지방산은, 동물성 또는 식물성 지방, 오일 또는 왁스로부터 유래되거나 또는 에스테르화된 형태로 함유된, 지방족 모노카르복시산이다. 지방산은 포화 및 불포화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 사용하기 적합한 지방산의 예로는, 부티르산 (C4), 카프로익산 (C6), 카프릴산 (C8), 카프르산 (C10), 라우르산 (C12), 미리스트산 (C14), 팔미트산 (C16), 스테아르산 (C18), 아라키돈산 (C20), 베헨산 (C22), α-리놀렌산, 리놀산, α-리놀렌산, γ-리놀렌산, 에이코사펜타에노산 (EPA), 도코사헥사에노산 (DHA), 도코사펜타에노산 (DPA), 아라키돈산 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
또한, 당해 기술 분야의 당업자라면, 다른 오일들도 본 발명의 약학 조성물에 용해 증진제로서 사용될 수 있으며, 그러한 것으로는, 비제한적인 예로서, 합성 및 반-합성 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 및 이들의 혼합물이 있다는 것을 알 것이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물에 사용하기에 적합한 용해 증진제는 피롤리돈 유도체를 포함한다. 적합한 피롤리돈 유도체의 예로는, 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, N-에틸-2-피롤리돈, N-프로필-2-피롤리돈, N-이소프로필-2-피롤리돈, N-부틸-2-피롤리돈, 및 평균 분자량 2000 내지 1200000의 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 K-30, 폴리비닐피롤리돈 K-90, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물에 사용하기에 적합한 용해 증진제는 폴리글리콜을 포함한다. 적합한 폴리글리콜의 예로는, 여러가지 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 특히 분자량 200 - 20000의 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물이 있으나, 이로 한정되지 않는다.
액체가 최종 조성물로 바람직하거나, 또는 액체를 연질 캡슐, 바람직하게는 연질 젤라틴 캡슐에 충진하는데 사용하는 경우, 폴리에틸렌 글리콜의 바람직한 분자량 범위는 약 200 내지 약 600이고, 폴리에틸렌 글리콜 400이 특히 바람직하다. 반고체 또는 고체를 특히 경질 캡슐, 바람직하게 경질 젤라틴 캡슐에 충진하는 것이 바람직한 경우, 바람직한 폴리에틸렌 글리콜 분자량은 약 3350이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물에 사용하기 적합한 용해 증진제는 지방족 아미드를 포함한다. 적합한 지방족 아미드의 예로는 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물에 사용하기 적합한 용해 증진제는 폴리에테르를 포함한다. 적합한 폴리에테르의 예로는, 이소소르비드 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (상표 Transcutol로 Gattefosse에서 판매함), 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 PEG 에테르 (글리코푸롤, 상표 Tetraglycol로 BASF에서 판매함), 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물에 사용하기 적합한 용해 증진제는 알코올을 포함한다. 적합한 알코올의 예로는, 에탄올, 이소프로필 알코올, 글리세롤, 부탄올, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물에 사용하기 적합한 용해 증진제는 알코올 에스테르를 포함한다. 적합한 알코올 에스테르의 예로는, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 올리에이트, 옥틸 팔미테이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 펜타에리트리톨 디스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 하이드록시스테아레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트 , 프로필렌 글리콜 리신올리에이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디카프레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 트리아세틴 (글리세린 트리아세테이트), 디아세틴 (글리세린 디아세테이트), D-α 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물에 사용하기 적합한 용해 증진제는 디메틸 설폭사이드를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물에 사용하기 적합한 용해 증진제는 사이클로덱스트린을 포함한다. 적합한 사이클로덱스트린의 예로는, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 α-사이클로덱스트린, 메틸화된 α-사이클로덱스트린, 메틸화된 β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸 β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 γ-사이클로덱스트린, 메틸화된 γ-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 특히 바람직한 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 용해 증진제는 참깨 오일, 올리브 오일, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/리놀리에이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 디-카프릴레이트, 글리세릴 디라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 올리에이트, 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, PEG 200, PEG 300, PEG 400, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, 용해 증진제는 참깨 오일, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트, 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
계면활성제
본 발명에 따른 약학 조성물의 3번째 구성 성분은 1종 이상의 계면활성제를 포함한다.
본 발명에서 계면활성제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 양쪽성이온 계면활성제, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다.
즉, 일반적으로, 본 발명의 약학 조성물에 사용되는 계면활성제는, 바람직하게는, 허용되는 상태를 가지는, 예컨대 GRAS 물질 (일반적으로 안전 식품 첨가제로서 간주됨 - GRAS substances, Food Drug Cosmetic Law Reports, Chicago (1994), Food Additive Database under FDA)이다.
다른 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 계면활성제가 본 발명의 조성물로 선택되는 것이 바람직하다. "약제학적으로 허용가능한 계면활성제"는 본원에서 일반적으로 약학 조성물의 다른 성분들과 혼용가능하며, 합리적인 효용/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이, 인간과 동물의 조직에 접촉하여 사용하는데 적합한, 계면활성제를 지칭한다. 본 발명이, 예시로서, 비제한적으로, 입수가능한 계면활성제 리스트를 열거한, 후술되는 계면활성제로 한정되지 않음을 강조한다. 아울러, 정제된(refined), 증류된(distilled) 또는 분획화된(fractionated) 계면활성제들, 이의 정제 분획(purified fraction), 또는 재-에스테르화된 분획은 하기 구체적으로 열거되어 있지만, 본 발명의 범위에 포함되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물에서, 전술한 계면활성제들 중 임의의 한가지 또는 2 이상의 계면활성제의 혼합물을 계면활성제 성분으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 계면활성제 성분으로서 사용하기 바람직한 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다. 적정 비이온성 계면활성제의 예는 다음과 같다:
(i) 천연 또는 수소 첨가된 식물성 오일 및 에틸렌 글리콜의 반응 생성물.
에틸렌 글리콜 - 식물성 오일 에스테르 계면활성제 | |
화합물 | 시판 제품 (공급사) |
PEG-35 캐스터 오일 PEG-10 수소 첨가된 캐스터 오일 PEG-60 수소 첨가된 캐스터 오일 PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일 PEG-60 수소 첨가된 캐스터 오일 PEG-100 수소 첨가된 캐스터 오일 |
Cremophor EL (BASF) Nikkol HCO-10 (Nikko) Nikkol HCO-60 (Nikko) Cremophor RH 40 (BASF) Cremophor RH 60 (BASF) Nikkol HCO-100 (Nikko) |
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 특히 바람직한 유형의 제품은 PEG-35 캐스터 오일과 PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일이다.
(ii) 상표 TWEEN으로 상업적으로 구입가능한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르.
폴리옥시에틸렌 - 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 | |
화합물 | 시판 제품 (공급사) |
PEG-20 소르비탄 모노라우레이트 PEG-20 소르비탄 모노팔미테이트 PEG-20 소르비탄 모노스테아레이트 PEG-20 소르비탄 모노올리에이트 PEG-20 소르비탄 트리올리에이트 PEG-20 소르비탄 트리스테아레이트 PEG-4 소르비탄 모노라우레이트 PEG-4 소르비탄 모노스테아레이트 PEG-5 소르비탄 모노올리에이트 |
Tween-20 (CRODA) Tween-40 (CRODA) Tween-60 (CRODA) Tween-80 (CRODA) Tween-85 (CRODA) Tween 65 (CRODA) Tween-21 (CRODA) Tween-61 (CRODA) Tween-81 (CRODA) |
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 특히 바람직한 유형의 제품은 PEG-20 소르비탄 모노라우레이트, PEG-20 소르비탄 모노팔미테이트 및 PEG-20 소르비탄 모노올리에이트이다.
(iii) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예컨대 상표 MYRJ (CRODA)로 시판되는 공지된 타입의 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르, 및 상표 Cithrol (CRODA)로 시판되는 공지된 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르.
PEG - 지방산 에스테르 계면활성제 | |
화합물 | 시판 제품 (공급사) |
PEG-8 디스테아레이트 | Cithrol 4DS (CRODA) |
PEG-2 스테아레이트 | Cithrol DE GMS (CRODA) |
PEG-8 라우레이트 | Cithrol 4 ML (CRODA) |
PEG-8 디올리에이트 | Cithrol 4DO (CRODA) |
PEG-12 스테아레이트 | Cithrol 6MS (CRODA) |
폴리옥시에틸렌 (40) 스테아레이트 | Myrj S40 (CRODA) |
폴리옥시에틸렌 (100) 스테아레이트 | Myrj S100 (CRODA) |
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 바람직한 유형의 제품은 폴리옥시에틸렌 (40) 스테아레이트이다.
(iv) 천연 식물성 오일 트리글리세라이드 및 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 생성물. 이러한 것으로는, 다양한 천연 (예, 수소 첨가되지 않은) 식물성 오일, 예컨대 옥수수 오일, 커널 오일(kernel oil), 아몬드 오일, 그라운드넛 오일, 올리브 오일, 팜유 및 이들의 혼합물과 폴리에틸렌 글리콜, 특히 평균 분자량 200 - 800의 폴리에틸렌 글리콜의 트랜스-에스테르화 생성물을 포함한다. 정의된 유형의 트랜스-에스테르화 생성물의 다양한 형태들이 공지되어 있으며, 상표 LABRAFIL로 시판되고 있으며, 예컨대 프랑스 세인트-프리스트 세덱 가트포제사로부터 구입할 수 있다.
알코올 - 오일 트랜스-에스테르화된 계면활성제 | |
화합물 | 시판 제품 (공급사) |
PEG-6 옥수수 오일 | Labrafil M2125 CS (Gattefosse) |
PEG-6 아몬드 오일 | Labrafil M1966 CS (Gattefosse) |
PEG-6 살구씨 오일 | Labrafil M1944 CS (Gattefosse) |
PEG-6 올리브 오일 | Labrafil M1980 CS (Gattefosse) |
PEG-6 땅콩 오일 | Labrafil M1969 CS (Gattefosse) |
PEG-6 팜핵유 | Labrafil M2130 CS (Gattefosse) |
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 특히 바람직한 유형의 제품은 PEG-6 살구씨 오일과 PEG-6 옥수수 오일이다.
(v) 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대, 상표 SPAN으로 시판되며 공지된 유형의 것.
소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 | |
화합물 | 시판 제품 (공급사) |
소르비탄 올리에이트 | Span® 80 (CRODA) |
소르비탄 세스퀴올리에이트 | Span® 43 (CRODA) |
소르비탄 이소스테아레이트 | Span® 6 (CRODA) |
소르비탄 트리스테아레이트 | Span® 65 (CRODA) |
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 특히 바람직한 유형의 제품은 소르비탄 올리에이트와 소르비탄 트리스테아레이트이다.
(vi) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체, 예컨대, 상표 폴록사머로 시판되며 공지된 유형의 것.
POE - POP 블록 공중합체 계면활성제 | |
화합물 | 시판 제품 (공급사) |
폴록사머 338 | Pluronic® F108 (BASF) |
폴록사머 407 | Pluronic® F127 (BASF) |
폴록사머 188 | Pluronic® F68 (BASF) |
폴록사머 237 | Pluronic® F87 (BASF) |
폴록사머 124 | Pluronic® L44 (BASF) |
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 바람직한 유형의 제품은 제품 폴록사머 188이다.
(vii) 슈크로스 지방산 에스테르, 예컨대, 상표 Crodesta and Isolan로 시판되며 공지된 유형의 것.
글루코스 에스테르 계면활성제 | |
화합물 | 시판 제품 (공급사) |
메틸 글루코스 디올리에이트 | Isolan® DO (Goldsmith) |
메틸 글루코스 이소스테아레이트 | Isolan® IS (Goldsmith) |
슈크로스 디스테아레이트 | Crodesta F-10 (CRODA) |
슈크로스 모노스테아레이트 | Crodesta F-160 (CRODA) |
슈크로스 모노팔미테이트 | SUCRO ESTER 15 (Gattefosse) |
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 바람직한 유형의 제품은 슈크로스 디스테아레이트이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 계면활성제로서 사용하기 위한 계면활성제는 이온성 계면활성제이다. 약제학적으로 허용가능한 이온성 계면활성제는 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양쪽성이온 계면활성제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다. 상기 군으로부터 선택되는 이온성 계면활성제의 예는 다음과 같다:
i) 적합한 음이온성 계면활성제는 아래에 열거한다.
음이온성 계면활성제 | |
화합물 | 시판 제품 (공급사) |
지방산 염 | |
소듐 카프로에이트 | 소듐 헥사노에이트 (Sigma) |
소듐 카프릴레이트 | 소듐 옥타노에이트 (Sigma) |
소듐 카프레이트 | 소듐 데카노에이트 (Sigma) |
소듐 라우레이트 | 소듐 도데카노에이트 (Sigma) |
소듐 올리에이트 | 소듐 올리에이트 (Sigma) |
소듐 팔미테이트 | 소듐 팔미테이트 (Sigma) |
소듐 라우릴 설페이트 | Texapon K 12GPH (Cognis) |
소듐 디옥틸 설포숙시네이트 | sodium Docusate (Cytec) |
담즙 산염 | |
소듐 콜레이트 | 소듐 콜레이트 하이드레이트 (Sigma) |
소듐 글리코데옥시콜레이트 | 소듐 글리코데옥시콜레이트 (Sigma) |
소듐 데옥시콜레이트 | 소듐 데옥시콜레이트 모노하이드레이트 (Sigma) |
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 바람직한 유형의 제품은 소듐 올리에이트, 소듐 팔미테이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 디옥틸 설포숙시네이트, 소듐 콜레이트 및 이들의 혼합물이다.
ii) 적합한 양이온성 계면활성제는 아래에 열거한다.
양이온성 계면활성제 |
화합물 |
라우로일 카르니틴 |
팔미토일 카르니틴 |
미리스토일 카르니틴 |
세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드 |
도데실 암모늄 클로라이드 |
베타인 (트리알킬글리신) |
라우릴 베타인 |
알킬 벤질디메틸암모늄 염 (벤즈알코늄 클로라이드) |
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 바람직한 유형의 제품은 라우로일 카르니틴, 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실 암모늄 클로라이드, 베타인, 벤즈알코늄 클로라이드 및 이들의 혼합물이다.
iii) 적합한 양쪽성이온 계면활성제는 아래에 열거한다.
양쪽성이온 계며나활성제 | |
화합물 | 시판 제품 (공급사) |
인지질 | |
소이 레시틴 | Epikuron 200 (Lucas Meyer) |
수산화된 레시틴 | Phospholipon 90H 및 100H (Natterman) |
탈유형(Deoiled) 가수분해된 레시틴 | Emultop™(Cargill) |
탈유형 레시틴 | Epikuron™100 P (Cargill) |
리소포스파티딜콜린 | 리소포스파티딜콜린 (Cargill) |
탈유형 레시틴 | Ultralec® (ADM) |
가수분해된 레시틴 | Adlec™E (ADM)- |
포스파티딜콜린 | 99% 소이 포스파티딜콜린 (Avanti Polar Lipids) |
수소 첨가된 레시틴 | Epikuron H 100 (Lucas Meyer) |
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 특히 바람직한 유형의 제품은 콩 레시틴, 수산화된 레시틴, 리소포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린, 수소 첨가된 레시틴 및 이들의 혼합물이다.
임의의 약제학적으로 허용가능한 계면활성제들을 본 발명에 계면활성제 성분으로서 사용할 수 있지만, 특정 계면활성제가 바람직하다. 바람직한 구체적인 계면활성제들은 아래에 나타낸다. 이들 계면활성제들의 혼합물도 사용할 수 있다.
화합물 | TRADE NAME (supplier) |
폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 | Tween 20 (CRODA) |
폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트 | Tween 40 (CRODA) |
폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트 | Tween 60 (CRODA) |
폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올리에이트 | Tween 80 (CRODA) |
PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일 | Cremophor RH40 (BASF) |
폴리옥시에틸렌 (35) 캐스터 오일 | Cremophor EL (BASF) |
PEG-6 살구씨 오일 | Labrafil M1944 CS (Gattefosse) |
약학 조성물의 제조 공정
본 발명은 또한
i. 칼라놀라이드를 1종 이상의 용해 증진제와 20℃ - 65℃의 온도에서 혼합하는 단계; 및
ii. 단계 (i)에서 수득되는 혼합물을 1종 이상의 계면활성제와 혼합하여, 균질한 혼합물을 만드는 단계를 포함하며,
상기 단계 (i)의 혼합 단계는 1-40시간 동안 분산 밀에서 분말 혼합물을 분쇄하는 추가적인 단계를 더 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은,
i) 전체 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 80 중량%의, 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물을, 전체 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 90 중량%의, 1종 이상의 용해 증진제와, 20℃ - 65℃의 온도에서 혼합하는 단계; 및
ii) 단계 (i)에서 수득되는 혼합물을, 약 0.1 내지 약 80% 함량의 1종 이상의 계면활성제와 혼합하여, 균질한 혼합물을 만드는 단계를 포함하며,
상기 단계 (i)의 혼합 단계는 1-40시간 동안 분산 밀에서 분말 혼합물을 분쇄하는 추가적인 단계를 더 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은,
i) 전체 조성물의 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의, 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물을, 전체 조성물의 약 10 중량% 내지 약 60 중량%의, 1종 이상의 용해 증진제와, 20℃ - 65℃의 온도에서 혼합하는 단계; 및
ii) 단계 (i)에서 수득되는 혼합물을, 약 5% 내지 약 50% 함량의 1종 이상의 계면활성제와 혼합하여, 균질한 혼합물을 만드는 단계를 포함하며,
상기 단계 (i)의 혼합 단계는 1-40시간 동안 분산 밀에서 분말 혼합물을 분쇄하는 추가적인 단계를 더 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은,
i) 전체 조성물의 약 10 중량% 내지 약 35 중량%의, 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물을, 전체 조성물의 약 25 중량% 내지 약 50 중량%의, 1종 이상의 용해 증진제와, 20℃ - 65℃의 온도에서 혼합하는 단계; 및
ii) 단계 (i)에서 수득되는 혼합물을, 약 20% 내지 약 40% 함량의 1종 이상의 계면활성제와 혼합하여, 균질한 혼합물을 만드는 단계를 포함하며,
상기 단계 (i)의 혼합 단계는 1-40시간 동안 분산 밀에서 분말 혼합물을 분쇄하는 추가적인 단계를 더 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
약학 조성물이 사이클로덱스트린 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 고체 형태로 존재하는 1종 이상의 용해 증진제를 포함하는, 상기 구현예에 대한 한가지 변형으로서, 상기 단계 (i)의 혼합 단계는 1-40시간동안, 분산 밀, 예컨대 볼 밀 또는 에어-젯 밀에서 분말 혼합물을 분쇄하는 추가적인 단계를 더 포함할 수 있다.
단위 투약 형태
본 발명의 또다른 측면에서, 약학 조성물은 편리하게는 단위 투약 형태로 제공될 수 있으며, 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 임의의 방법을 통해 제조할 수 있다.
약학 조성물은, 적절한 경우 추가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 편리한 방식으로, 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태로 제형화할 수 있다. 적정 제형은 선택한 투여 경로에 따라 결정된다.
본 문맥에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는, 실질적으로 임의의 치료학적 및/또는 예방학적 효과 자체를 가지지 않는다는 의미에서, 무활성이고 무독성인 모든 물질들을 지칭한다. 이러한 부형제(들)는 허용가능한 기술적인 성질을 가진 약학 조성물을 수득할 수 있도록 하기 위한 목적으로 첨가할 수 있다.
투약 형태에 사용하는데 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제의 예로는 충진재, 희석제, 활택제, 붕해제, 결합제, 윤활제 등 또는 이의 혼합물을 포함한다. 그외 사용하기 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 예컨대, 산성화제, 알칼리화제, 보존제, 항산화제, 완충화제, 킬레이트제, 착색제, 착화제, 향제 및 향료, 습윤제 및 감미제이다.
적합한 충진재, 희석제 및/또는 결합제에 대한 구체적인 예로는, 락토스, 미세결정 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 슈크로스, 소르비톨, 만니톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 전분 및 변형 전분 (감자 전분, 옥수수 전분 및 쌀 전분 포함), 포비돈, 구아르검, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 카보네이트, 소듐 알기네이트 등을 포함한다.
구체적인 붕해제의 예는 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 전분 및 호화 전분(pregelatinized starch)이다.
활택제 및 윤활제도 조성물에 포함될 수 있다. 그 예로는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 콜로이드형 실리카를 포함한다.
이들 부형제들은 대부분은 "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (6th Edition, published jointly by the American Pharmacists Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, the Pharmaceutical Press, 2009)에 상세하게 기술되어 있으며, 이 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
일 구현예에서, 약학 조성물은 경구 투여용 고체 투약 형태로 편리한 방식으로 제형화할 수 있다. 바람직한 고체 투약 형태의 예는 과립제, 펠렛제, 산제, 정제 및 경질 캡슐제이다.
다른 구현예에서, 약학 조성물은 경구 투여용 액체 또는 반고체로 편리한 방식으로 제형화할 수 있다. 바람직한 액체 또는 반고체 투약 형태의 예는 음용 액체, 연질 젤라틴 캡슐제, 비-젤라틴 셀이 구비된 연질 캡슐제, 경질 젤라틴 캡슐제 및 비-젤라틴 셀이 구비된 경질 캡슐제이다.
또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 비경구 투여용 용액 또는 현탁액으로 편리한 방식으로 제형화할 수 있다. 바람직한 용액 또는 현탁액의 투약 형태는 근육내, 피하, 복막내 및/또는 진피내 투여용 용액 또는 현탁액이다.
경구 또는 비경구 투약 형태의 제조 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 이러한 방법은 본 발명에서 채택될 수 있다.
소프트젤
본 발명의 약학 조성물을 연질 캡슐제 형태로 제조하는 경우, 조성물은 임의의 통상적인 가소제를 포함하는 젤라틴, 전분, 카라기난 또는 셀룰로스 연질 셀에 충진할 수 있다. 적절한 가소제는 글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들 가소제의 혼합물이다. 부가적으로, 캡슐 재료는 보존제, 불투명화제, 착색제 및 향제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다.
조성물은 "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" (by Leon Lachman et al., Lea and Febiger, Philadelphia, USA, 2nd edition, 1976)에 상세하게 기술된 바와 같은 기존 방식으로 연질 캡슐 셀 안에 충진되며, 상기 문헌의 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
경질 셀 캡슐제
본 발명의 액체 또는 반고체의 약학 조성물은 경질 셀 캡슐제 형태로 제조될 수 있다. 이 조성물은 임의의 기존 가소제를 함유하는, 젤라틴, 전분, 카라기난 또는 셀룰로스 경질 셀 안에 충진할 수 있다. 적절한 가소제로는, 글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들 가소제의 혼합물이다. 부가적으로, 캡슐 재료는 보존제, 불투명화제, 착색제 및 향제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 셀들은 통상적으로 본 발명의 조성물로 충진되는 부위와, 충진된 셀 부분 위에 배치되어 캡으로서 작용하는 다른 부위인, 2곳의 교합부(interlocking portion)로 공급된다. 그런 후, 상기 2곳의 부위를 젤라틴 밴딩에 의해 또는 Capsulgel (The word LICAPS is a trade mark of Capsulgel) 사에서 시판하는 LICAPS 시스템에 의해서와 같이, 임의의 편리한 방식으로 밀봉할 수 있다.
본 발명의 고체 형태의 약학 조성물은 또한 경질 셀 캡슐제의 형태로 제조할 수 있다. 경질 캡슐제는 락토스와 같은 충진재, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제와의 혼합물 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다.
정제
본 발명의 고형 형태의 약학 조성물은 정제 형태, 예를 들어, 비코팅형 정제, 코팅형 정제 또는 즉방형 정제 형태로 제조할 수 있다. 일반적으로, 약학 조성물은, 본 발명의 약학 조성물을 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 고체 부형제와 균일하고 친밀하게 조합한 다음, 필요에 따라, 생성물을 원하는 제형으로 형상화함으로써, 제조한다.
예를 들어, 통상적인 정제 제조 방법들이 공지되어 있다. 이러한 방법은 직접 타정법(direct compression) 및 압착으로 제조한 과립물의 압축과 같은 건식법, 또는 습식법, 또는 그외 특수 공정을 포함한다.
비경구 제형
본 발명의 약학 조성물은 근육내 주입, 강내 주입, 진피내 주입, 복막내 주입 및 피하 주입 등의 비경구 투여를 위한 단위 투약 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 비경구 제형은, 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 통상적인 방식을 이용함으로써, 무균 용액 또는 현탁물 형태로 제조할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 앰플 또는 유리 바이얼에, 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제를 첨가하여, 충진하고, 통상적으로 사용되는 기법으로 살균할 수 있다. 본 조성물은 현탁물, 용액 또는 에멀젼과 같은 그러한 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제를 포함할 수 있다.
아울러, 본 발명의 약학 조성물은 사용하기 전에 적정 비히클로, 예를 들어 무균의 발열원-무함유수 (sterile pyrogen-free water)로 구성(constitution)하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
서방형 제형(Sustained release formulation)
다른 예로, 본 발명의 약학 조성물은, 활성 성분의 약동학적 또는 독성 프로파일을 개선시키거나 또는 투약 빈도를 줄일 수 있도록, 칼라놀라이드를 조절된 방식으로 방출하기 위한, 서방형 시스템을 이용하여, 전달할 수 있다. 서방형 물질에 대한 다양한 타입들이 확립되어 있으며, 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 서방형 정제으로, 또는 한층은 즉방형이고 다른 한층은 조성물의 서방형인 2-상 정제로서 제형화할 수 있다.
다른 예로, 본 발명의 약학 조성물은, 활성 성분의 약동학적 또는 독성 프로파일을 개선시키거나 또는 투약 빈도를 줄일 수 있도록, 칼라놀라이드를 조절된 방식으로 방출하기 위한, 서방형 시스템을 이용하여, 전달할 수 있다. 서방형 물질에 대한 다양한 타입들이 확립되어 있으며, 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 서방형 정제으로, 또는 한층은 즉방형이고 다른 한층은 조성물의 서방형인 2상 정제로서 제형화할 수 있다.
조성물의 용도
다른 구현예에서, 본 발명은 칼라놀라이드, 1종 이상의 용해 증진제 및 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 약학 조성물을 치료학적 유효량으로, 상기 조성물을 필요로 하는 포유류, 특히 인간에게, 경구 또는 비경구 투여하는 단계를 포함하는, 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 생체이용성을 높이는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 칼라놀라이드의 용해성을 향상시킴으로써 투여한 칼라놀라이드의 생체이용성을 개선시킨다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은, 조성물 전체를 기준으로, 칼라놀라이드 약 0.5% 내지 약 80%, 용해 증진제 약 0.5% 내지 약 90% 및 계면활성제 약 0.1% 내지 약 80%를 포함하는 약학 조성물을 치료학적 유효량으로, 상기 조성물을 필요로 하는 개체에게, 경구 또는 비경구 투여함으로써, 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 생체이용성을 높이는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 측면에서, 포유류, 특히 인간에서 인간 면역결핍증, 특히 HIV-1 및 미코박테리아 질환, 특히 결핵 감염과 같은 레트로바이러스 질환을 치료 및 예방하는데 사용하기 위한, 용해성과 생체이용성이 향상된 약학 조성물을 제공한다.
당해 기술 분야의 당업자에게 자명한 바와 같이, 약학 조성물은 또한 기타 레트로바이러스를 저해하도록 사용할 수 있으며, 레트로바이러스 이외의 바이러스를 저해할 수 있다. 본 발명에 따라 치료할 수 있는 바이러스의 예로는 C형 및 D형 레트로바이러스, HTLV-1, HTLV-2, HIV, FLV, SIV, MLV, BLV, BIV, 말 감염증, 빈혈 바이러스, 조류 육종 바이러스, 예컨대 라우스 육종 바이러스 (RSV), A형, B형, non-A, 및 non-B 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인플루엔자 바이러스, 아르보바이러스, 수두 바이러스(varicella viruse), 홍역 바이러스, 유행성 이하선염 바이스러스 및 루벨라 바이러스를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유류, 바람직하게는 인간에서 인간 면역결핍증, 특히 HIV-1 및 미코박테리아 질환, 특히 결핵 감염과 같은 레트로바이러스 질환을 치료 및 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 용해성과 생체이용성이 향상된 약학 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 치료가 필요한 개체에게 경구 또는 비경구 경로로 투여하는 단계를 포함하는, 개체 (예, 포유류, 특히 인간)에서 칼라놀라이드의 생체이용성을 증가시키는 방법을 제공한다.
투여량
본 발명의 다른 구현예에서, 환자에게 약학 조성물을 투여하는 투여량과 투여 횟수는 다양할 수 있으며, 환자의 연령과 체중, 환자의 성별, 증상, 투여 방식과 같은 여러가진 인자에 따라 결정될 것이며, 주치의가 결정할 문제일 것이다.
인간의 경우, 매일 투여량은, 예를 들어 1일 최대 4번로 분할하거나 1일 1회로 통상적으로 투여되는, 체중 1 kg 당 칼라놀라이드 약 3 mg - 약 50 mg인 것으로 예상된다.
보다 바람직한 매일 투여량은 체중 1 kg 당 칼라놀라이드 약 10 mg 내지 약 30 mg이며, 가장 바람직한 매일 투여량은 체중 1 kg 당 칼라놀라이드 약 15 mg 내지 약25 mg이다.
전술한 투여량 이외의 매일 투여량을 주치의의 판단 하에 개체에게 투여할 수 있는 것으로 인지하여야 한다.
단위 형태 당 용량 (Dosage per unit form)
본 발명의 일 구현예에서, 경구 단위 투약 형태에 함유되는 칼라놀라이드의 양은 일반적으로 칼라놀라이드 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 더 바람직하게는 20 내지 200 mg, 예컨대 25, 50, 100, 125, 150 또는 200 mg으로 다양할 수 있다. 가장 바람직하게는, 경구 단위 투약 형태는 칼라놀라이드를 약 100 mg 내지 약 150 mg으로 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 비경구 단위 투약 형태에 함유된 칼라놀라이드의 양은 일반적으로 약 5 mg 내지 약 500 mg, 더 바람직하게는 20 내지 200 mg, 예를 들어, 25, 50, 100, 125, 150, 또는 200 mg으로 다양할 수 있다. 가장 바람직하게는, 비경구 단위 투약 형태는 칼라놀라이드를 약 50 mg 내지 약 100 mg으로 포함한다.
투여 방법
본 발명의 또다른 구현예에서, 본 발명의 용해성 및 생체이용성이 향상된 약학 조성물을 치료학적으로 유효량으로 경구 또는 비경구 경로로 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 연질 젤 캡슐제, 캡슐제, 정제, 경구용 용액제, 주입용 용액제 또는 유사 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 구현예에서, 조성물은 경구 단위 투약 형태로 경구 투여할 수 있는 형태를 취한다. 바람직한 경구 투약 형태로 대표적인 캡슐제, 예컨대, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제는 특히 경구 투여하기에 적합한 단위 투약 형태이다.
조합 요법 (Combination Therapy)
일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 1종 이상의 추가적인 항-HIV 제제를 추가로 포함한다. 바람직한 구현예에서, 항-HIV 제제는 프로테아제 저해제, 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor), 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제, 뉴클레오티드 역전사 효소 저해제, 인테그라제 저해제, 도입 및 융합 저해제 (entry and fusion inhibitor), 성숙 저해제 (maturation inhibitor) 및 이들의 조합으로부터 선택할 수 있다.
바람직한 조합은, 본 발명의 약학 조성물과, 에트라비린 (etravirine), 에파비렌즈 (efavirenz), 델라비리딘 메실레이트 (delavirdine mesylate), 네비라핀 (nevirapine), 라미부딘 (lamivudine), 지도부딘 (zidovudine), 엠트리시타빈 (emtricitabine), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (tenofovir disoproxil fumarate), 디다노신 (didanosine), 아바카비르 설페이트 (abacavir sulfate), 스타부딘 (stavudine), 티프라나비르 (tipranavir), 리토나비르 (ritonavir), 인디나비르 설페이트 (indinavir sulfate), 다루나비르 (darunavir), 사퀴나비르 메실레이트 (saquinavir mesylate), 아타자나비르 설페이트 (atazanavir sulfate), 로피나비르 (lopinavir), 넬피나비르 메실레이트 (nelfinavir mesylate), 포스암프레나비스 칼슘 (fosamprenavir calcium), 마라비록 (maraviroc), 엔푸비르티드 (enfuvirtide), 랄테그라비르 (raltegravir), 및 이들의 조합으로부터 선택되는 1종 이상의 기타 화합물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 1종 이상의 추가적인 항-미코박테리아제를 더 포함한다. 항-미코박테리아제는 이소니아지드 (isoniazid), 리팜핀 (rifampin), 리파부틴 (rifabutin), 리파펜틴 (rifapentine), 에탐부톨 (ethambutol), 사이클릭 펩타이드 (cyclic peptide), 에티온아미드 (ethionamide), 플루오로퀴놀론 (fluoroquinolone), 피라진아미드 (pyrazinamide), PAS (p-아미노살리실산), 아미노글리코시드 (aminoglycoside), 사이클로세린 (cycloserine), 티오마이드 (thioamide), 리네졸리드 (linezolid), 레보플록사신 (levofloxacin), 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 목시플록사신 (moxifloxacin), 가티플록사신 (gatifloxacin), 아미카신(amikacin), 카나마이신, 스트렙토마이신, 카프레오마이신 (capreomycin), 비오마이신 (viomycin), 엔비오마이신 (enviomycin), 클라리트로마이신 (clarithromycin), 티오아세타존 (thioacetazone), 티오리다진 (thioridazine), 아르기닌, 비타민 D 및 이들의 조합으로부터 선택되는 항-TB 제제이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 약학 조성물의 치료학적 유효량을, 프로테아제 저해제, 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제, 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제, 뉴클레오티드 역전사 효소 저해제, 인테그라제 저해제, 도입 및 융합 저해제, 성숙 저해제 및 이의 조합으로부터 선택되는 1종 이상의 추가적인 항-HIV 제제와 조합하여, 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서, 레트로바이러스 질환, 특히 HIV 감염을 치료 및 예방하기 위한, 본 발명의 약학 조성물의 사용 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 약학 조성물의 치료학적 유효량을, 이소니아지드, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 에탐부톨, 사이클릭 펩타이드, 에티온아미드, 플로오로퀴놀론, 피라진아미드, PAS (p-아미노살리실산), 아미노글리코시드, 사이클로세린, 티오아미드, 리네졸리드, 레보플록사신, 시프로플록사신, 목시플록사신, 가티플록사신, 아미카신, 카나마이신, 스트렙토마이신, 카프레오마이신, 비오마이신, 엔비오마이신, 클라리트로마이신, 티오아세타존, 티오리다진, 아르기닌, 비타민 D 및 이의 조합으로부터 선택되는 1종 이상의 추가적인 항-TB 제제와 조합하여, 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서, 미코박테리아 질환, 특히 결핵 감염을 치료 및 예방하기 위한, 본 발명의 약학 조성물의 사용 방법을 제공한다.
이러한 조합은 치료하는 증상, 구성 성분들의 교차-반응성 및 조합물의 약리-특성들을 기초로 선정된다. 이러한 기타 약물들은 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 본 발명의 조성물과 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
조합 요법은, "상승" 또는 "상승 작용"을 제공할 수 있으며, 즉, 활성 성분과 함께 사용하였을 때 달성되는 효과가 화합물을들 각각 사용하였을 때 수득되는 효과의 합 보다 높을 수 있다. 상승 작용은, 활성 성분들이 (1) 공동-제형화되어 투여되거나, 또는 조합된 제형으로 동시에 전달되는 경우, (2) 개별 제형으로서 교대로 또는 병렬로 전달되는 경우, 또는 (3) 다소 다른 요법에 의한 경우일 때, 달성될 수 있다. 교대 요법(alternation therapy)으로 전달되는 경우, 상승 작용은 화합물들을 예컨대 분리된 정제, 환제 또는 캡슐제로서, 또는 개별 주사기내 다른 주입제로서, 순차적으로 투여 또는 전달되는 경우에, 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 시에는, 각 활성 성분의 유효량이 순차적으로, 즉, 연속적으로 투여되지만, 조합 요법의 경우에는, 2 종 이상의 활성 성분들의 유효량이 함께 투여된다.
또한, 본 발명의 임의의 약학 조성물을 1종 이상의 다른 활성 성분들과 환자에게 동시 또는 순차적 투여를 위한 단위 투약 형태로 조합하는 것도 가능하다. 조합 요법은 동시 또는 순차 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여하는 경우, 조합물은 1일 당 2회 이상 투여하는 방식으로 투여할 수 있다.
이러한 조합 치료는 포유류, 특히 인간에서 HIV 감염과 미코박테리아 질환을 치료 또는 방제하는데 특히 유효할 것으로 예상된다. 조합 요법은 활성 성분들 중 1종 또는 모두를 보다 적은 양으로 이용하여 치료학적 조절을 달성하거나, 및/또는 조성물을 단독으로 사용하는 경우에 달성되는 조절을 기준으로 예상되는 것 보다 양호한 조절을 달성하는 것이 가능해지게 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 아래 실시예들과 참조하여 더 잘 이해될 것이나, 하기 실시예들은 본 발명의 범위를 예시하기 위한 것일 뿐, 제한하고자 하는 것은 아니다.
첨부된 청구항에 의해 규정되는 본 발명의 범위에 속하는 당해 기술 분야의 당업자라면, 본 발명에 대해 다양한 수정과 변형을 가할 수 있음을 인지하여야 한다.
실시예들은 칼라놀라이드 A를 구체적으로 들어 설명되어 있다. 그러나, 임의의 다른 적절한 칼라놀라이드계 화합물을 사용함으로써 등가의 조성물들을 수득할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물에 대한 예시적인 제형들을 실시예 1-8에서 예시한다. 용해성 시험 결과는 실시예 9에 나타낸다. 랫에서의 경구 생체이용성 시험 결과는 실시예 10에, 랫에서의 비경구 생체이용성 시험 결과는 실시예 11에 나타낸다.
대조 조성물 (비교예 A)
비교를 위해, 하기와 같은 대조 화합물을 제조하였다:
구성 성분 | mg / 단위 용량 | % w/w |
칼라놀라이드 A | 100.0 | 12.12 |
참깨 오일 | 725.0 | 87.88 |
총 | 825.0 |
참깨 오일 7.25 kg을 약 50℃ 내지 60℃로 가열하고, 1.0 kg의 칼라놀라이드 A를 첨가하여, 참깨 오일에 용해하였다. 그런 후, 액체를 실온으로 냉각시켰다. 액체 각 825 mg에는 칼라놀라이드 A 100 mg이 함유되어 있다. 혼합물 825 mg을 각 연질 젤라틴 캡슐에 충진하여, 경구 투여에 적합한 칼라놀라이드 A 100 mg이 함유되게 하였다.
본 발명에 따르 제조한 약학 조성물의 대표적인 제형들을 하기에 나타낸다:
실시예 1
칼라놀라이드 A 용액의 제형화
하기 제형은 연질젤 충진물로서 적합한 칼라놀라이드 A 용액을 제공하며, 이 제형은 후술되는 실시예 9 및 10에서 확인되는 바와 같이 향상된 수용해성과 생체이용성을 가진다.
구성 성분 | mg /연질 캡슐 | % w/w |
(+)-칼라놀라이드 A | 100.0 | 12.12 |
중쇄 트리글리세라이드 오일 (Miglyol 810) | 560.0 | 67.88 |
PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일 (Cremophor RH 40) | 165.0 | 20.00 |
중쇄 트리글리세라이드 오일 5.6 kg을 약 50℃ 내지 60℃로 가열하고, 여기에 칼라놀라이드 A 1.0 kg을 첨가하여, 오일에 용해하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일 (Cremophor RH 40) 1.65 kg을 첨가하였다. 그 후, 혼합물 825 mg을 각 연질 젤라틴 캡슐에 충진하여, 경구 투여에 적합한 칼라놀라이드 A 100 mg이 충진되게 하였다.
실시예 2
칼라놀라이드 A 용액의 제형화
하기 제형은 연질젤 충진물로서 적합한 칼라놀라이드 A 용액을 제공하며, 이 제형은 후술되는 실시예 9 및 10에서 확인되는 바와 같이 향상된 수용해성과 생체이용성을 가진다.
구성 성분 | mg / 연질 캡슐 | % w/w |
(+)-칼라놀라이드 A | 100.0 | 12.50 |
중쇄 트리글리세라이드 오일 (Miglyol 810) | 100.0 | 12.50 |
폴리에틸렌 글리콜 400 | 200.0 | 25.00 |
폴리소르베이트 80 (TWEEN 80 ) | 380.0 | 47.50 |
소르비탄 모노라우레이트 (SPAN 20 ) | 20.0 | 2.50 |
총 | 800.0 |
중쇄 트리글리세라이드 오일 1.0 kg과 폴리에틸렌 글리콜 200 2.0 kg을 약 50℃ 내지 60℃로 가열하고, 여기에 칼라놀라이드 A 1.0 kg을 첨가하여, 상기 혼합물에 용해하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 폴리소르베이트 80 3.8 kg과 소르비탄 모노라우레이트 0.2 kg을 첨가하였다. 그 후, 혼합물 800 mg을 각 연질 젤라틴 캡슐에 충진하여, 경구 투여에 적합한 칼라놀라이드 A 100 mg이 충진되게 하였다.
실시예 3
칼라놀라이드 A 용액의 제형화
하기 제형은 비경구 (근육내 또는 피하) 투여용으로 무균 충진하는데 적합한 칼라놀라이드 A 용액을 제공하며, 이 제형은 후술되는 실시예 9 및 11에서 확인되는 바와 같이 향상된 수용해성과 생체이용성을 가진다.
구성 성분 | mg / 바이얼 | % w/w |
(+)-칼라놀라이드 A | 100.0 | 12.50 |
N-메틸피롤리돈 (Pharmasolve, ISP) | 632.0 | 79.00 |
폴리소르베이트 20 (TWEEN 20) | 40.0 | 5.00 |
PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일 (Cremophor RH 40) | 28.0 | 3.50 |
총 | 800.0 |
칼라놀라이드 A 1.0 kg을 N-메틸피롤리돈 6.32 kg에 20℃ - 30℃에서 용해하였다. 이 혼합물에, 폴리소르베이트 20 0.4 kg과 PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일 0.28 kg을 첨가하고, 균질한 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 혼합물 800 mg을 각 주입용 유리 바이얼에 무균적으로 충진하였다. 각 바이얼에는 근육내 또는 피하 투여에 적합한 칼라놀라이드 A 100 mg이 들어 있다.
실시예 4
칼라놀라이드 A 용액의 제형화
하기 제형은 경질 캡슐에 대한 액체 충진물로서 적합한 칼라놀라이드 A 용액을 제공하며, 이 제형은 후술되는 실시예 9에서 확인되는 바와 같이 향상된 수용해성과 생체이용성을 가진다.
구성 성분 | mg / 캡슐 | % w/w |
(+)-칼라놀라이드 A | 50.0 | 11.10 |
폴리에틸렌 글리콜 200 | 226.8 | 50.40 |
폴리소르베이트 80 (TWEEN 80) | 173.2 | 38.49 |
총 | 450.0 |
폴리에틸렌 글리콜 200 2.268 kg을 약 50℃ - 60℃로 가열하고, 여기에 칼라놀라이드 A 0.5 kg을 첨가하여 액체에 용해시켰다. 이 혼합물에 폴리소르베이트 80 1.732 kg을 첨가한 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 혼합물 450 mg을 각 경질 셀 캡슐에 충진하여, 경구 투여에 적합한 칼라놀라이드 A 50 mg이 충진되게 하였다.
실시예 5
칼라놀라이드 A 용액의 제형화
하기 제형은 비경구 (근육내 또는 피하) 투여용으로 무균적으로 충진하는데 적합한 칼라놀라이드 A 용액을 제공하며, 이 제형은 후술되는 실시예 9에서 확인되는 바와 같이 향상된 수용해성과 생체이용성을 가진다.
구성 성분 | mg / 바이얼 | % w/w |
(+)-칼라놀라이드 A | 100.0 | 10.00 |
2-피롤리돈 (2-Pyrol®) | 500.0 | 50.00 |
PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일 (Cremophor RH 40) | 400.0 | 40.00 |
총 | 1000.0 |
칼라놀라이드 A 10.0 kg을 2-피롤리돈 50.0 kg에 20℃ - 30℃에서 용해하였다. 이 혼합물에 PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일 40.0 kg을 첨가하고, 균질한 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 혼합물 1000 mg을 각 주입용 유리 바이얼에 무균적으로 충진하였다. 각 바이얼에는 근육내 또는 피하 투여에 적합한 칼라놀라이드 A 100 mg이 들어 있다.
실시예 6
칼라놀라이드 A 용액의 제형화
하기 제형은 연질젤 충진물로서 적합한 칼라놀라이드 A 용액을 제공한다.
구성 성분 | mg / 캡슐 | % w/w |
(+)-칼라놀라이드 A | 25.0 | 5.0 |
참깨 오일 | 350.0 | 70.0 |
살구씨 오일 PEG-6-에스테르 (Labrafil M 1944 CS) | 125.0 | 25.0 |
총 | 500.0 |
참깨 오일 0.35 kg을 약 50℃ - 60℃로 가열하고, 칼라놀라이드 A 0.025 kg을 첨가하여, 참깨 오일에 용해하였다. 살구씨 오일 PEG-6-에스테르 0.125 kg을 실온으로 냉각시킨 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 연질 젤라틴 캡슐에 충진하였다. 각 연질 젤라틴 캡슐에는 경구 투여에 적합한 칼라놀라이드 A 25 mg이 들어 있다.
실시예 7
칼라놀라이드 A 정제의 제형화
하기 제형은 정제로 압착하기 적합한 칼라놀라이드 A 분말 혼합물을 제공한다.
구성 성분 | mg / 정제 | % w/w |
(+)-칼라놀라이드 A | 200.0 | 25.0 |
β-사이클로덱스트린 | 412.5 | 51.6 |
폴리소르베이트 80 (TWEEN 80) | 15.0 | 1.9 |
부형제 | ||
미세결정 셀룰로스 | 120.0 | 15.0 |
소듐 전분 글리콜레이트 | 15.0 | 1.9 |
폴리비닐피롤리돈 K-30 (Povidone K-30) | 22.5 | 2.8 |
실리콘 다이옥사이드 (AEROSIL® 200 ) | 7.5 | 0.9 |
마그네슘 스테아레이트 | 7.5 | 0.9 |
총 | 800.0 |
칼라놀라이드 A 2.0 kg을 β-사이클로덱스트린 4.125 kg과 혼합하고, 분말을 20시간 동안 볼 밀에서 밀링하였다. 이 혼합물에 폴리소르베이트 80 0.15 kg을 첨가하여, 균질한 분말이 수득될 때까지 혼합하였다. 여기에, 미세결정 셀룰로스 1.2 kg, 소듐 전분 글리콜레이트 0.15 kg, 폴리비닐피롤리돈 K-30 0.225 kg 및 실리콘 다이옥사이드 0.075 kg을 첨가하여, 15분간 혼합하였다. 그 후, 마그네슘 스테아레이트 0.075 kg을 첨가하여, 5분간 혼합하였다. 이 분말을 타정기에서 19 mm 펀치를 이용하여 정제로 압착하였다. 800 mg의 정제 각각에는 경구 투여에 적합한 칼라놀라이드 A가 200 mg 함유되었다.
실시예 8
칼라놀라이드 A 경질 캡슐의 제형화
하기 제형은 경질 캡슐에 충진하기 적합한 칼라놀라이드 A 분말을 제공한다.
구성 성분 | mg / 캡슐 | % w/w |
(+)-칼라놀라이드 A | 275.0 | 55.0 |
옥수수 오일 | 50.0 | 10.0 |
폴리에틸렌 글리콜 4000 | 155.0 | 31.0 |
PEG-35 캐스터 오일 (Cremophor® EL) | 20.0 | 4.0 |
총 | 500.0 |
폴리에틸렌 글리콜 4,000 1.55 kg과 옥수수 오일 0.5 kg 을 약 50℃ - 60℃로 가열하고, 칼라놀라이드 A 2.75 kg을 첨가하여, 뜨거운 액체에 용해하였다. 이 혼합물에 PEG-35 캐스터 오일 0.2 kg을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 제조되는 분말 혼합물 500 mg을 각 경질 캡슐에 충진하여, 경구 투여에 적합한 칼라놀라이드 A가 275 mg으로 충진되게 하였다.
실시예 9
용해성 시험
시험 방법
이러한 시험은 본 발명의 약학 조성물의 예시 제형과 비교예 A에 기술된 대조 조성물의 칼라놀라이드 A 용해성을 비교하기 위해 수행하였다.
용해성 시험은 미국 약전 XXII, 용해 방법 II(패들 방법)에 따라 수행하였다.
칼라놀라이드 A가 100 mg 함유된 각 시험 샘플을 정제수 900 ml에 넣었다. 이 혼합물을 30분간 50 rpm으로 교반하여, 37℃에서 유지시켰다. 그 후, 분액을 취하여, 0.45 ㎛ 밀리포어 필터로 여과하였다. 하기와 같은 칼라놀라이드에 대한 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 통해 용해된 칼라놀라이드의 양을 분석하였다:
HPLC 조건 | ||||
컬럼 Hypersil BDS C18, 250 x 4.6 mm (길이 x I.D), 5㎛ 입자 크기 검출 UV 254 nm 유속 1.0 mL/min 주입 부피 20 mL 운영 시간 12분 이동상 용매 A: 메탄올: 물 (90:10), 용매 B: 메탄올 분석 모드 농도구배 |
||||
시간(분) | 용매 A (%) | 용매 B (%) | 용출 | |
0 - 1 | 100 | 0 | 등용매 | |
1 - 3 | 5 | 95 | 선형 농도구배 | |
3 - 10 | 5 | 95 | 등용매 | |
10 - 12 | 100 | 0 | 선형 농도구배 |
실시예 1-6의 제형과 대조 조성물(비교예 A)의 제형의 용해도 결과를 표 1에 나타낸다. (용해된 칼라놀라이드 A는 mg/ml로 표시됨).
표 1: 칼라놀라이드 A의 용해도 결과
샘플 | 용해도 (mg/ml) |
비교예 A | 0.0016 ± 0.0002 |
조성물 1 (실시예 1) | 0.1296 ± 0.0067 |
조성물 2 (실시예 2) | 0.1115 ± 0.0100 |
조성물 3 (실시예 3) | 0.1129 ± 0.0173 |
조성물 4 (실시예 4) | 0.1235 ± 0.0095 |
조성물 5 (실시예 5) | 0.1296 ± 0.0068 |
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 약학 조성물의 제형 예들이 현저하게 향상된 용해성을 가진다는 것이 명확하게 확인된다.
본 발명의 약학 조성물의 제형 예들, 예컨대 실시예 1-5는, 용해도가, 비교예 A에 기술된 대조 조성물에 비해 적어도 60배 이상 높다.
실시예 10
랫에서의 경구 생체이용성 시험
실시예 1 및 2에 따라 제조한, 본 발명에 따른 약학 조성물의 제형 예들에 대한 경구 생체이용성을 비교예 A에 기술된 대조 조성물의 경구 생체이용성과 비교하였다.
본 실험에서, 실시예 1 및 2의 본 발명에 따른 약학 조성물의 제형 예들과 비교예 A의 대조 조성물을, 위관 영양에 의해, 스프래그-다우리 수컷 랫 그룹 (n=3)에, 체중 1 kg 당 칼라놀라이드 A 100 mg의 용량으로, 경구 투여하였다. 물은 자유롭게 섭취가능하도록 하였다. 체중 300-400 g의 랫은, 투여하기 전에 하룻밤 금식시켰다.
투여 후 0.5, 1, 2, 5, 6 및 24시간째에 꼬리 정맥으로부터 일련의 혈액 샘플 0.25 ml을 채혈하고, 이를 원심분리하여 혈장 샘플을 제조하였다. 실시예 9에 기술된 HPLC 방법으로 칼라놀라이드 A의 혈장내 농도를 측정하였다.
시험 랫의 혈중 칼라놀라이드 A 농도를 시간에 따른 그래프로 작성하였다. 도 1은 본 발명에 따른 약학 조성물 (실시예 1 및 2)을 경구 투여한 후, 랫에서의 칼라놀라이드 A의 혈장/혈청 농도-시간 그래프를, 대조 조성물 (비교예 A)과 비교하여 나타낸 것이다.
AUC0-24 (혈장내 농도-시간 곡선하 면적) 값을 사다리꼴 공식( trapezoidal rule)을 이용하여 그래프로부터 계산하여, 표 2에 나타내었다.
표 2: 칼라놀라이드 A를 경구 투여한 후, 랫에서의 칼라놀라이드 A의 AUC
0-24
값
혈중 칼라놀라이드 A 농도 (ng/ml ± S.D)
(n = 3) |
파라미터 | ||||||||
투여 후 경과 시간 (시간) | 0 | 0.5 | 1 | 2 | 5 | 6 | 24 | Cmax ngml-1 | AUC(0 -24 hr), ng/ml.h |
대조 조성물 (비교예 A) | 0 | 840.03 ± 160.75 | 537.68 ± 95.15 | 135.4 ± 7.75 | 51.55 ± 12.37 | 41.3 ± 1.70 | 0 | 840.03 ± 160.75 | 1791.46 |
조성물 1 (실시예 1) |
0 | 1952.88 ± 231.25 | 1305.59 ± 211.55 | 401.95 ± 36.56 | 151.75 ± 20.15 | 127.15 ± 13.22 | 0 | 1952.88 ± 231.25 | 4734.57 |
조성물 2 (실시예 2) |
0 | 1779.34 ± 542.72 | 453.5 ± 227.55 | 289.45 ± 64.23 | 159 ± 16.26 | 126.11 ± 24.59 | 0 | 1779.34 ± 542.72 | 3776.71 |
본 발명에 따른 실시예 1 및 실시예 1에서 제조된 약학 조성물에 대한 제형 예들의 평균 AUC0-24 값은 비교예 A에서 제조된 대조 조성물에 비해 실질적으로 높다.
표 2에서, 본 발명에 따른 약학 조성물의 제형 예들이, 동일한 방식과 동일한 투여량에서 측정한 대조 조성물 보다, 칼라놀라이드 A에 대한 경구 생체이용성 정도가 높다는 것이 확인된다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 제형 예들은, AUC0-24 값으로 나타낸 경구 생체이용성이 놀랍게도 대조 조성물 대비 200% 이상이다.
실시예 11
랫에서의
비경구 생체이용성 시험
실시예 3에서 제조된, 본 발명에 따른 약학 조성물의 제형 예에 대한 비경구 생체이용성 시험을, 비교예 A에서 제조된 대조 조성물과 비교하였다.
본 실험에서, 실시예 3의 본 발명의 약학 조성물의 제형 예와 비교예 A의 대조 조성물을, 근육내 주사에 의해, 스프래그-다우리 수컷 랫 그룹 (n=3)에, 체중 1 kg 당 칼라놀라이드 A 15 mg의 용량으로, 투여하였다. 물은 자유롭게 섭취가능하도록 하였다. 체중 300-400 g의 랫은, 투여하기 전에 하룻밤 금식시켰다.
투여 후 0.5, 1, 2, 5, 7 및 24시간째에 꼬리 정맥으로부터 일련의 혈액 샘플 0.25 ml을 채혈하고, 이를 원심분리하여 혈장 샘플을 제조하였다. 실시예 9에 기술된 HPLC 방법으로 칼라놀라이드 A의 혈장내 농도를 측정하였다.
시험 랫의 혈중 칼라놀라이드 A 농도를 시간에 따른 그래프로 작성하였다. 도 2는 본 발명에 따른 약학 조성물 (실시예 3)을 근육내 투여한 후, 랫에서의 칼라놀라이드 A의 혈장/혈청 농도-시간 그래프를, 대조 조성물 (비교예 A)과 비교하여 나타낸 것이다.
AUC0-24 (혈장내 농도-시간 곡선하 면적) 값을 사다리꼴 공식을 이용하여 그래프로부터 계산하여, 표 3에 나타내었다.
표 3: 칼라놀라이드 A를 근육내 투여한 후, 랫에서의 칼라놀라이드 A의 AUC
0-24
값
혈중 칼라놀라이드 A 농도 (ng/ml ± S.D)
(n = 3) |
파라미터 | ||||||||
투여 후 경과 시간 (시간) | 0 | 0.5 | 1.5 | 2 | 5 | 7 | 24 | Cmax ngml-1 | AUC(0-24 hr) ngml-1.h |
대조 조성물 (비교예 A) |
0 | 1099.1 ± 8.66 | 679.3 ± 16.69 | 397.33 ± 57.45 | 254.04 ± 39.25 | 0 | 0 | 1099.1 ± 8.66 | 2664.84 |
조성물 3 (실시예 3) |
0 | 2556.48 ± 229.03 |
2819.84 ± 1031.24 | 1822.29 ± 412.54 | 899.06 ± 66.57 | 290.12 ± 17.93 | 0 | 2556.48 ± 229.03 | 12225.03 |
본 발명에 따른 실시예 3에서 제조된 약학 조성물에 대한 제형 예의 평균 AUC0-24 값은 비교예 A에서 제조된 대조 조성물에 비해 실질적으로 높다.
표 3에서, 본 발명에 따른 약학 조성물의 제형 예가, 동일한 방식과 동일한 투여량에서 측정한 대조 조성물 보다, 칼라놀라이드 A에 대한 비경구 (근육내) 생체이용성 정도가 높다는 것이 확인된다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 제형 예는, AUC0-24 값으로 나타낸 비경구 (근육내) 생체이용성이, 놀랍게도 대조 조성물 대비 400% 이상이다.
그래서, 칼라놀라이드를 포함하는 본 발명의 약학 조성물은, 대조 조성물 (비교예 A)의 동일한 칼라놀라이드에 비해, 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 AUC0-24 생체이용성의 적어도 20% 이상의 증가를 제공한다.
또한, 칼라놀라이드를 포함하는 본 발명의 약학 조성물은, 대조 조성물 (비교예 A)의 동일한 칼라놀라이드에 비해, 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 Cmax 생체이용성의 적어도 30% 이상의 증가를 제공한다.
본 발명의 전술한 설명은 예시하기 위한 것일 뿐, 전술한 구체적인 내용으로 한정하고자 하는 것은 아니다. 당해 기술 분야의 당업자라면 기술된 구현예들에 대한 다양한 수정과 변형을 가할 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 수정 및 변형은 첨부된 청구항으로 규정되며 명세서에 기술된 본 발명의 범위나 사상으로부터 이탈되지 않는 범위내에서 이루어질 수 있다.
Claims (43)
- 아래 성분을 포함하는, 칼라놀라이드(calanolide)의 경구 또는 비경구 투여용 약학 조성물:
a) 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물,
b) 1종 이상의 용해 증진제, 및
c) 1종 이상의 계면활성제. - 제1항에 있어서, 상기 조성물은 향상된 용해성 및 생체이용성을 가지는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 조성물은 AUC(0-24)로 측정시 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 생체이용성을 20% 이상 증가시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 조성물은 Cmax로 측정시 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 생체이용성을 30% 이상 증가시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 조성물은 칼라놀라이드의 용해성을 20% 이상 증가시키는는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 액체, 반고체 또는 고체 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
a) 상기 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물이 전체 조성물에 대해 약 0.5 중량% 내지 약 80 중량%의 함량으로 존재하며;
b) 상기 용해 증진제가 전체 조성물에 대해 약 0.5 중량% 내지 약 90 중량%의 함량으로 존재하며;
c) 상기 계면활성제가 전체 조성물에 대해 약 0.1 중량% 내지 약 80 중량%의 함량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
a) 상기 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물이 전체 조성물에 대해 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 함량으로 존재하며;
b) 상기 용해 증진제가 전체 조성물에 대해 약 10 중량% 내지 약 60 중량%의 함량으로 존재하며;
c) 상기 계면활성제가 전체 조성물에 대해 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 함량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
a) 상기 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물이 전체 조성물에 대해 약 10 중량% 내지 약 35 중량%의 함량으로 존재하며;
b) 상기 용해 증진제가 전체 조성물에 대해 약 25 중량% 내지 약 50 중량%의 함량으로 존재하며;
c) 상기 계면활성제가 전체 조성물에 대해 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 함량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 칼라놀라이드가 칼라놀라이드계 화합물, 이의 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 화합물, 아미드 화합물, 프로드럭, 활성 대사산물, 이성질체, 유사체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 칼라놀라이드가 (+)-칼라놀라이드 A인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물에 존재하는 상기 칼라놀라이드의 입자가 결정, 반-결정, 비정질, 반-비정질, 액체, 분산된 고체 또는 이들의 조합물(들) 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 분산된 고체 형태로 존재하는 칼라놀라이드의 입자 크기가 1000 ㎛ 미만, 50 ㎛ 미만 또는 0.1 ㎛ 미만의 입자 크기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 용해 증진제가 오일, 피롤리돈 유도체, 폴리글리콜, 지방족 아미드, 폴리에스테르, 알코올, 알코올 에스테르, 디메틸 설폭사이드, 사이클로덱스트린 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 오일이 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 식물성 오일, 동물성 오일, 지방산 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 오일이 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올리에이트; 글리세릴 디카프릴레이트, 글리세릴 디라우레이트; 글리세릴 트리카프릴레이트, 글리세릴 트리카프레이트, 글리세릴 트리미리스테이트, 글리세릴 트리팔미테이트, 글리세릴 트리스테아레이트; 아몬드 오일, 살구씨 오일(apricot kernel oil), 바바수 오일(babassu oil), 보레지 오일(borage oil), 블랙커런트 시드 오일(blackcurrant seed oil), 캐놀라 오일, 캐스터 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 면실유(cotton seed oil), 달맞이꽃 오일(evening primrose oil), 포도씨 오일, 그라운드넛 오일(groundnut oil), 머스타드 시드 오일, 올리브 오일, 팜 오일, 팜핵유(palm kernel oil), 땅콩 오일(peanut oil), 포도씨 오일, 평지씨 오일(rapeseed oil), 홍화씨 오일, 참깨 오일, 대두유(soybean oil), 해바라기씨 오일; 어유, 뱀장어 오일(eel oil), 어간유(fish liver oil), 상어 오일(shark oil), 밍크 오일(mink oil); 미리스트산, 팔미트산, 에이코사펜타에노산, 도코사헥사에노산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 피롤리돈 유도체가 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, N-에틸-2-피롤리돈, N-프로필-2-피롤리돈, N-이소프로필-2-피롤리돈, N-부틸-2-피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 K-30, 폴리비닐피롤리돈 K-90 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 α-사이클로덱스트린, 메틸화된 α-사이클로덱스트린, 메틸화된 β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸 β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 γ-사이클로덱스트린, 메틸화된 γ-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 비이온성, 음이온성, 양이온성, 양쪽성이온 계면활성제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸화된 식물성 오일, 폴리옥시에틸화된 수소 첨가된 식물성 오일, 폴리옥시에틸렌 소르비탄-지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 슈크로스 지방산 에스테르, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드 및 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 생성물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 PEG-35 캐스터 오일, PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일, PEG-20 소르비탄 모노라우레이트, PEG-20 소르비탄 모노팔미테이트, PEG-20 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, PEG-6 살구씨 오일, PEG-6 옥수수 오일, 소르비탄 올리에이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 폴록사머 188, 슈크로스 디스테아레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 음이온성 계면활성제가 소듐 올리에이트, 소듐 팔미테이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 디옥틸 설포숙시네이트, 소듐 콜레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 양이온성 계면활성제가 라우로일 카르니틴, 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실 암모늄 클로라이드, 베타인, 벤즈알코늄 클로라이드, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 양쪽성이온 계면활성제가 콩 레시틴, 수산화된 레시틴, 리소포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린, 수소 첨가된 레시틴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 또는 제25항에 있어서, 상기 조성물이 경구 또는 비경구 투여를 위한 단위 투약 형태(unit dosage form)로 제공되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제26항에 있어서, 상기 경구 투여를 위한 단위 투약 형태가 연질 젤라틴 캡슐, 연질 카라기난 캡슐제, 연질 전분 캡슐제, 연질 셀룰로스 캡슐제, 경질 젤라틴 캡슐, 경질 카라기난 캡슐제, 경질 전분 캡슐제, 경질 셀룰로스 캡슐제, 정제, 코팅 정제, 즉방형 정제(immediate release tablet), 서방형 정제(sustained release tablet), 한층이 즉방형이고 다른 한층이 서방형인 2-상 정제, 경구 액체 조제물, 과립제 및 펠렛제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제26항에 있어서, 상기 비경구 투여를 위한 단위 투약 형태가 근육내 주사제, 강내(intrathecal) 주사제, 진피내 주사제, 복막내 주사제 및 피하 주사제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 항-HIV 제제, 항-미코박테리아 제제 또는 이들의 조합인, 1종 이상의 추가적인 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 항-HIV 제제가 프로테아제 저해제, 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor), 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제, 뉴클레오티드 역전사 효소 저해제, 인테그라제 저해제 (integrase inhibitor), 도입 및 융합 저해제 (entry and fusion inhibitor), 성숙 저해제 (maturation inhibitor) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 항-미코박테리아 제제가 항-TB 제제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 항-TB 제제가 이소니아지드 (isoniazid), 리팜핀 (rifampin), 리파부틴 (rifabutin), 리파펜틴 (rifapentine), 에탐부톨 (ethambutol), 사이클릭 펩타이드 (cyclic peptide), 에티온아미드 (ethionamide), 플루오로퀴놀론 (fluoroquinolone), 피라진아미드 (pyrazinamide), PAS (p-아미노살리실산), 아미노글리코시드 (aminoglycoside), 사이클로세린 (cycloserine), 티오마이드 (thioamide), 리네졸리드 (linezolid), 레보플록사신 (levofloxacin), 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 목시플록사신 (moxifloxacin), 가티플록사신 (gatifloxacin), 아미카신(amikacin), 카나마이신, 스트렙토마이신, 카프레오마이신 (capreomycin), 비오마이신 (viomycin), 엔비오마이신 (enviomycin), 클라리트로마이신 (clarithromycin), 티오아세타존 (thioacetazone), 티오리다진 (thioridazine), 아르기닌, 비타민 D 및 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 따른 약학 조성물의 제조 방법으로서,
상기 방법은,
i) 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물을 1종 이상의 용해 증진제와 20℃ - 65℃의 온도에서 혼합하는 단계; 및
ii) 단계 (i)에서 수득되는 혼합물을 1종 이상의 계면활성제와 혼합하여, 균질한 혼합물을 만드는 단계를 포함하며,
상기 단계 (i)의 혼합 단계는 1-40시간 동안 분산 밀(dispersion mill)에서 분말 혼합물을 분쇄하는 추가적인 단계를 더 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물의 제조 방법. - 제1항에 따른 약학 조성물의 제조 방법으로서,
상기 방법은,
i) 전체 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 80 중량% 함량의 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물을, 전체 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 90 중량% 함량의 1종 이상의 용해 증진제와, 20℃ - 65℃의 온도에서 혼합하는 단계; 및
ii) 단계 (i)에서 수득되는 혼합물을, 약 0.1 내지 약 80% 함량의 1종 이상의 계면활성제와 혼합하여, 균질한 혼합물을 만드는 단계를 포함하며,
상기 단계 (i)의 혼합 단계는 1-40시간 동안 분산 밀에서 분말 혼합물을 분쇄하는 추가적인 단계를 더 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물의 제조 방법. - 제1항에 따른 약학 조성물의 제조 방법으로서,
상기 방법은,
i) 전체 조성물의 약 5 중량% 내지 약 50 중량% 함량의 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물을, 전체 조성물의 약 10 중량% 내지 약 60 중량% 함량의 1종 이상의 용해 증진제와, 20℃ - 65℃의 온도에서 혼합하는 단계; 및
ii) 단계 (i)에서 수득되는 혼합물을, 약 5% 내지 약 50% 함량의 1종 이상의 계면활성제와 혼합하여, 균질한 혼합물을 만드는 단계를 포함하며,
상기 단계 (i)의 혼합 단계는 1-40시간 동안 분산 밀에서 분말 혼합물을 분쇄하는 추가적인 단계를 더 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물의 제조 방법. - 제1항에 따른 약학 조성물의 제조 방법으로서,
상기 방법은,
i) 전체 조성물의 약 10 중량% 내지 약 35 중량% 함량의 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물을, 전체 조성물의 약 25 중량% 내지 약 50 중량% 함량의 1종 이상의 용해 증진제와, 20℃ - 65℃의 온도에서 혼합하는 단계; 및
ii) 단계 (i)에서 수득되는 혼합물을, 약 20% 내지 약 40% 함량의 1종 이상의 계면활성제와 혼합하여, 균질한 혼합물을 만드는 단계를 포함하며,
상기 단계 (i)의 혼합 단계는 1-40시간 동안 분산 밀에서 분말 혼합물을 분쇄하는 추가적인 단계를 더 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물의 제조 방법. - 제1항에 따른 약학 조성물의 전달 방법으로서,
상기 조성물은 경구 경로 또는 비경구 경로로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 전달 방법. - 레트로바이러스 질환, 특히 HIV-1을 포유류에서 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항에 따른 약학 조성물의 용도.
- 제38항에 있어서, 상기 포유류가 인간인 것을 특징으로 하는 용도.
- 미코박테리아 질환, 특히 결핵을 포유류에서 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항에 따른 약학 조성물의 용도.
- 제40항에 있어서, 상기 포유류가 인간인 것을 특징으로 하는 용도.
- 포유류에서 레트로바이러스 질환 및 미코박테리아 질환의 치료 방법으로서,
치료가 필요한 포유류에게 제1항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 치료 방법. - 제42항에 있어서, 상기 포유류가 인간인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
MYPI2010004411A MY158809A (en) | 2010-09-22 | 2010-09-22 | Pharmaceutical compositions for calanolides, their derivatives and analogues, and process for producing the same |
MYPI2010004411 | 2010-09-22 | ||
PCT/MY2011/000192 WO2012039596A2 (en) | 2010-09-22 | 2011-08-24 | Pharmaceutical compositions for calanolides, their derivatives and analogues, and process for producing the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20140043297A true KR20140043297A (ko) | 2014-04-09 |
KR101710435B1 KR101710435B1 (ko) | 2017-03-08 |
Family
ID=45375487
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020137010033A KR101710435B1 (ko) | 2010-09-22 | 2011-08-24 | 칼라놀라이드, 이의 유도체 및 유사체에 대한 약학 조성물 및 이의 제조 방법 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20130183383A1 (ko) |
EP (1) | EP2618815B1 (ko) |
JP (2) | JP2013537903A (ko) |
KR (1) | KR101710435B1 (ko) |
CN (1) | CN103249403B (ko) |
AU (1) | AU2011306573C1 (ko) |
CA (1) | CA2812372C (ko) |
ES (1) | ES2657813T3 (ko) |
HK (1) | HK1187838A1 (ko) |
MY (1) | MY158809A (ko) |
SG (1) | SG188263A1 (ko) |
WO (1) | WO2012039596A2 (ko) |
ZA (1) | ZA201301463B (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102015004531A1 (de) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Mando Corporation | Magnetventil für ein Bremssystem |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130224300A1 (en) * | 2011-08-26 | 2013-08-29 | Edward T. Maggio | Compositions and methods thereof for oral administration of drugs |
WO2014165607A2 (en) * | 2013-04-02 | 2014-10-09 | Stealth Peptides International, Inc. | Aromatic-cationic peptide formulations, compositions and methods of use |
US10258631B2 (en) | 2014-08-28 | 2019-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Formulations of testosterone and methods of treatment therewith |
WO2017149492A1 (en) | 2016-03-02 | 2017-09-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Medroxyprogesterone acetate injectable compositions and methods of use |
WO2017151911A1 (en) * | 2016-03-02 | 2017-09-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Formulations of testosterone and methods of treatment therewith |
CN105832752A (zh) * | 2016-04-08 | 2016-08-10 | 王金霞 | 一种临床护理上呼吸道感染的药物组合物 |
WO2019191734A1 (en) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Sublingual and buccal administrations of fluorescent agents for optical imaging |
BR112021004194A2 (pt) | 2018-09-07 | 2021-05-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | composições injetáveis de acetato de medroxiprogesterona e métodos de uso |
WO2020115555A2 (en) * | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Crf1 receptor antagonist, pharmaceutical formulations and solid forms thereof for the treatment of congenital adrenal hyperplasia |
KR20220103697A (ko) * | 2019-09-12 | 2022-07-22 | 바이오버시스 아게 | 리파부틴 치료법, 용도 및 조성물 |
US11344537B2 (en) | 2019-09-18 | 2022-05-31 | BioVersys AG | Rifabutin treatment methods, uses, and compositions |
CA3172889C (en) * | 2020-04-20 | 2024-05-28 | John Docherty | Compositions and methods for enhanced delivery of antiviral agents |
CN117462551B (zh) * | 2023-12-27 | 2024-05-17 | 深圳国家感染性疾病临床医学研究中心 | 茚地那韦和/或其衍生物在制备抗结核药物中的应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6268393B1 (en) * | 1998-10-15 | 2001-07-31 | Sarawak Medichem Pharmaceuticals | Method for treating and preventing mycobacterium infections |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5591770A (en) | 1992-03-31 | 1997-01-07 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Calanolide and related antiretroviral compounds, compositions, and uses thereof |
JP3103114B2 (ja) * | 1992-03-31 | 2000-10-23 | アメリカ合衆国 | カラノライド抗ウイルス性化合物、組成物およびその用途 |
GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
US6268939B1 (en) * | 1998-01-08 | 2001-07-31 | Xerox Corporation | Method and apparatus for correcting luminance and chrominance data in digital color images |
US6267985B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
GB9912476D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
DK1333810T3 (da) * | 2000-10-31 | 2008-02-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Orale selvemulgerende doseringsformuleringer af pyranon-protease-inhibitorer |
FR2861992B1 (fr) * | 2003-11-10 | 2007-07-20 | Sanofi Synthelabo | Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide. |
CA2571726C (en) * | 2004-07-06 | 2013-05-21 | Abbott Laboratories | Prodrugs of hiv protease inhibitors |
CN1853728A (zh) * | 2005-04-19 | 2006-11-01 | 上海天博生物科技有限公司 | 一种改善药物或营养物口服吸收的方法、配方及其应用 |
EP1909772A4 (en) * | 2005-08-05 | 2011-07-13 | Nuvo Res Inc | TRANSDERMAL DRUG FORMULATION |
PT2487165T (pt) * | 2006-07-07 | 2016-11-18 | Gilead Sciences Inc | Moduladores de propriedades farmacocinéticas de agentes terapêuticos |
JP2009544710A (ja) * | 2006-07-24 | 2009-12-17 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hiv逆転写酵素インヒビター |
US20090130198A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-21 | Innopharmax Inc. | Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability |
-
2010
- 2010-09-22 MY MYPI2010004411A patent/MY158809A/en unknown
-
2011
- 2011-08-24 AU AU2011306573A patent/AU2011306573C1/en not_active Ceased
- 2011-08-24 EP EP11770892.5A patent/EP2618815B1/en not_active Not-in-force
- 2011-08-24 SG SG2013013024A patent/SG188263A1/en unknown
- 2011-08-24 CA CA2812372A patent/CA2812372C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-24 ES ES11770892.5T patent/ES2657813T3/es active Active
- 2011-08-24 JP JP2013530106A patent/JP2013537903A/ja active Pending
- 2011-08-24 KR KR1020137010033A patent/KR101710435B1/ko active IP Right Grant
- 2011-08-24 WO PCT/MY2011/000192 patent/WO2012039596A2/en active Application Filing
- 2011-08-24 CN CN201180045624.XA patent/CN103249403B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-24 US US13/825,448 patent/US20130183383A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-02-26 ZA ZA2013/01463A patent/ZA201301463B/en unknown
-
2014
- 2014-02-07 HK HK14101153.5A patent/HK1187838A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-11-02 JP JP2015215932A patent/JP6240646B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6268393B1 (en) * | 1998-10-15 | 2001-07-31 | Sarawak Medichem Pharmaceuticals | Method for treating and preventing mycobacterium infections |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
David A. Eiznhamer et al., "Safety and Pharmacokinetic Profile of Multiple Escalating Doses of (+)-calanolide A, a Naturally Occurring Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, in Healthy HIV-Negative Volunteers", HIV Clin Trials, vol. 3, No. 6, pp. 435-450 (2002). |
Terri Creagh et al., "Safety and Pharmacokinetics of Single Doses of (+)-calanolide A, a Novel, Naturally Occurring Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, in Healthy, Human Immunodeficiency Virus-Negative Human Subjects", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 45, No. 5, pp. 1379-1386 (May 2001). |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102015004531A1 (de) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Mando Corporation | Magnetventil für ein Bremssystem |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA201301463B (en) | 2019-07-31 |
JP2016053059A (ja) | 2016-04-14 |
MY158809A (en) | 2016-11-15 |
CA2812372C (en) | 2018-08-21 |
AU2011306573C1 (en) | 2015-02-19 |
EP2618815A2 (en) | 2013-07-31 |
CN103249403A (zh) | 2013-08-14 |
CN103249403B (zh) | 2016-01-27 |
CA2812372A1 (en) | 2012-03-29 |
AU2011306573A1 (en) | 2013-04-11 |
HK1187838A1 (zh) | 2014-04-17 |
JP2013537903A (ja) | 2013-10-07 |
JP6240646B2 (ja) | 2017-11-29 |
SG188263A1 (en) | 2013-04-30 |
EP2618815B1 (en) | 2017-11-15 |
KR101710435B1 (ko) | 2017-03-08 |
AU2011306573B2 (en) | 2014-10-23 |
ES2657813T3 (es) | 2018-03-07 |
WO2012039596A3 (en) | 2012-08-16 |
US20130183383A1 (en) | 2013-07-18 |
WO2012039596A2 (en) | 2012-03-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101710435B1 (ko) | 칼라놀라이드, 이의 유도체 및 유사체에 대한 약학 조성물 및 이의 제조 방법 | |
US20030220391A1 (en) | Pharmaceutical compositions of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability | |
KR102213143B1 (ko) | 지방질 화합물, 트리글리세리드 및 계면활성제를 포함하는 조성물 및 이를 이용하는 방법 | |
JP2018184458A (ja) | カルシフェジオール軟カプセル剤 | |
US20210346302A1 (en) | Pharmaceutical Formulation | |
EP3197430A1 (en) | Long acting pharmaceutical compositions | |
KR20140016926A (ko) | 활성제로서 페닐아미노피리미딘 유도체를 포함하는 제제 | |
TW200922552A (en) | Novel taxoid-based compositions | |
JP2013512948A (ja) | 20−O−β−D−グルコピラノシル−20(S)−プロトパナキサジオールを含む固体分散体 | |
JP2948111B2 (ja) | 経口投与用油性組成物 | |
AU2007262493A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
KR101519887B1 (ko) | 고지혈증치료제 및 오메가-3 지방산을 함유하는 복합제제 | |
KR100986531B1 (ko) | 액상의 아세클로페낙을 함유하는 캡슐제 | |
US20060217320A1 (en) | Soft gel formulations for saquinavir | |
JP3748912B2 (ja) | オーレオバシジン類の高濃度溶液製剤 | |
KR101183384B1 (ko) | 20?O?β?D?글루코피라노실?20(S)?프로토파낙사디올을 포함하는 고체분산체 | |
KR20110136256A (ko) | 플루비프로펜을 함유하는 자가 유화 약물 전달 조성물 | |
JPH0155245B2 (ko) | ||
WO2015150959A1 (en) | Oral liquid pharmaceutical compositions comprising methyldopa or salts thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E90F | Notification of reason for final refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20200122 Year of fee payment: 4 |