KR20220103697A - 리파부틴 치료법, 용도 및 조성물 - Google Patents

리파부틴 치료법, 용도 및 조성물 Download PDF

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세르지오 로시우로
스테파노 비온디
글렌 이. 달레
마릴린 부로테
마르크 기칭거
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바이오버시스 아게
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Abstract

본 발명은 산, 물, 및 리파부틴의 용해를 촉진하는 데에 적합한 용매의 존재하에서 리파부틴 분말로부터 제조되는 리파부틴 제제에 관한 것이다. 본 발명은 용매, 물 및 산을 포함하는 용액을 제조하는 것; 및 상기 용액을 리파부틴 분말에 첨가함으로써, 리파부틴이 용액에 용해되도록 하는 것을 포함하는, 리파부틴 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 물 및 산을 포함하는 용액을 제조하는 것; 및 상기 용액을 용매 중 리파부틴 용액에 첨가함으로써, 수성 리파부틴 제제를 제조하는 것을 포함하는, 리파부틴 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 주사가능 제제로 또는 흡입에 의해 치료 유효량의 리파부틴을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 박테리아 감염의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

리파부틴 치료법, 용도 및 조성물
[관련 출원]
본 출원은 2019년 9월 18일자 U.S. 특허 가출원 제62/902,019호, 2019년 9월 12일자 62/899,257호, 2019년 11월 27일자 62/941,160호 및 2020년 2월 17일자 62/977,659호에 대하여 이익 및 우선권을 주장하며, 그 각각의 내용이 전체적으로 본원에 참조로 포함된다.
[발명의 분야]
본 발명은 일반적으로 항생제 리파부틴을 함유하는 제제, 그와 같은 제제의 제조 방법, 및 박테리아 감염의 치료에서의 그와 같은 제제의 사용 방법에 관한 것이다.
수백만명의 사람들이 매년 박테리아 감염으로 사망하며, 항생제-내성 박테리아 균주의 확산으로 인하여 그 수는 증가하고 있다. 예를 들어, 공식 추산에 따르면, 미국, 유럽 연합 및 인도 각각에서의 항생제-내성 박테리아 감염으로 인한 연간 사망 수는 100,000명을 초과하는데, 항생제 내성의 전체적인 영향이 아직 알려져 있지 않기 때문에, 일부 전문가들은 공식 계산이 광범위하게 과소추산되었다고 믿고 있다. 불행히도, 최근 수십년간의 새로운 항생제의 개발 공급선은 느리게 흘러가고 있으며, 많은 기존의 항생제들은 그의 효과성을 제한하는 문제들에 시달리고 있다.
그의 완전한 치료 잠재력에 도달하는 데에 실패한 한 가지 기존 항생제는 LM427 및 마이코부틴(Mycobutin)®으로도 알려져 있는 리파부틴이다. 리파부틴이 광범위한 박테리아 범위에 대하여 활성이기는 하지만, 그의 저조한 수-용해도가 항생제를 마이코부틴® 라벨에 기록되어 있는 것들이 아닌 다른 감염을 치료하는 데에 효과적인 투여량으로 전달하기 어렵게, 및 내성의 발달을 효과적으로 방지하기 어렵게 하고 있다. 리파부틴 및 동일 클래스의 관련 항생제들에 대한 연구로 볼 때, 미생물 사멸 및 내성 개발의 방지 둘 다에는 고수준의 유리 리파부틴이 필요하다고 여겨진다. 결론적으로, 리파부틴의 치료 유용성은 기술적 문제로 방해를 받고 있으며, 적정한 치료 선택사항의 결핍으로 인하여, 수백만명의 사람들이 계속 박테리아 감염으로 고통받고 있다.
[발명의 개요]
본 발명은 고농도의 리파부틴을 함유하는 제약 제제를 제공한다. 본 발명의 바람직한 조성물은 물, 용매 및 산 중에서 제제화되는 리파부틴 분말을 포함한다. 본 발명의 조합은 고농도에서의 리파부틴의 용해를 가능하게 한다. 제제화된 용액은 원하는 투여 경로에 적합한 조성물을 제공하기 위하여 제한 없이 희석될 수 있다.
본 발명의 제제는 선행 리파부틴-함유 조성물을 사용하여서는 가능하지 않은 투여 경로에 의한 리파부틴 유효량의 전달을 가능하게 한다. 예를 들면, 본 발명의 제제는 리파부틴이 정맥내로의 것 또는 흡입에 의한 것을 포함하여 비경구로 제공되는 것을 가능하게 한다. 또한, 본 발명의 제제는 비교적 비용이 드는 과정으로서 투여를 위하여 그것을 재구성하기 전에 리파부틴을 동결건조할 필요성을 제거한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 리파부틴은 리파부틴 활성 제약 성분 (API)의 것과 동등한 저장-수명을 가지는 분말로서 제조된다. 하기에서 상술되는 바와 같이, 본 발명의 리파부틴 제제는 바람직하게는 유기 용매 중에 용해된 리파부틴 분말을 포함한다.
본 발명에 따라, 고도로 농축된 리파부틴 제제는 임의의 리파부틴 API로부터 빠르게 수득되어, 그대로, 또는 멸균수 또는 제약상-허용되는 용액을 사용하여 임의로 추가 희석되어 사용된다. 본 발명의 제제는 비제한적으로 박테리아혈증, 수막염, 인공호흡기-연관 박테리아 폐렴 (VABP), 병원-획득 박테리아 폐렴 (HABP) 및 보철물주변 관절 감염 (PJI)과 같이 박테리아 감염에 의해 야기되거나 그와 연관되어 있는 다양한 상태를 치료하는 데에 유용하다.
일 측면에서, 본 발명은 리파부틴의 용해를 촉진하는 데에 적합한 산의 존재하에서 용액을 제조하는 것에 의해 제조되는 리파부틴의 비-경구 제제를 제공한다. 상기 용액은 바람직하게는 제제의 의도된 용도에 적절한 비로 용매 및 물을 포함한다.
본 발명의 제제는 임의의 비-경구 투여 경로에 적합하다. 제제는 비경구, 정맥내, 동맥내 투여, 또는 폐 전달에 적합하다. 제제는 또한 흡입 또는 주사에 의한 투여에 적합하다.
본 발명의 제제는 비-경구 투여 전에 희석될 필요가 있을 수 있는 재구성된 용액이다. 본 발명의 제제는 정해진 비로 용매 및 물을 포함한다. 상기 비는 v/v 비일 수 있다. 상기 용액은 약 9:1 내지 약 1:9, 약 9:1 내지 약 1:4, 약 9:1 내지 약 1:2, 약 9:1 내지 약 1:1, 약 4:1 내지 약 1:9, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 4:1 내지 약 1:2, 약 4:1 내지 약 1:1, 약 2:1 내지 약 1:9, 약 2:1 내지 약 1:4, 약 2:1 내지 약 1:2, 또는 약 2:1 내지 약 1:1의 비로 용매 및 증류수를 포함할 수 있다. 용액은 약 9:1, 약 4:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:4, 또는 약 1:9의 비로 용매 및 증류수를 포함할 수 있다.
상기 용매는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈(Tween) 80), 소르비탄 모노올레에이트 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (트윈 20), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 프로필렌 글리콜, N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 글리세린, 에탄올, 디메틸아세트아미드 (DMA), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (트랜스큐톨(transcutol) HP) 또는 디메틸 이소소르비드 (DMI)일 수 있다.
상기 산은 염산, 메탄술폰산, 인산, L-타르타르산, D-글루쿠론산, L-말산, D-글루콘산, L-락트산, 아세트산 또는 L-아스파르트산일 수 있다.
본 발명의 재구성된 용액은 바람직하게는 약 250 mg/ml (1:1 용매/물) 또는 약 166.7 mg/ml (1:2 용매/물)를 함유하지만, 재구성된 용액의 농도는 약 300 mg/ml만큼 높을 수도 있다. 특정 실시양태에서는, 더 묽은 용액이 요구되는데, 그것은 용매에 더 많은 물을 첨가하는 것에 의해 수득된다. 예를 들면, 1:4 용매/물 비에서의 리파부틴은 약 50 mg/ml의 용액을 초래하게 된다. 그러나, 그와 같은 희석은 리파부틴 분말을 용해시키는 데에 추가적인 시간이 걸리게 된다. 대안적으로, 리파부틴이 용매에 용해된 다음, 추가적인 변형 없이 재구성된 용액이 수득될 수 있다. 일반적으로, IV 용액의 경우, 바람직한 것은 가능하면 낮게 리파부틴/용매 비를 유지하는 것이다. 적절한 범위는 본원에서 제공된다.
본 발명의 제제는 박테리아 감염의 치료에 효과적이다. 상기 감염은 에이. 바우만니이 (A. baumannii ), 씨. 제주니(C. jejuni ), 씨. 트라코마티스 (C. trachomatis ), 에이치. 두크레이이 (H. ducreyi ), 에이치. 인플루 엔자에(H. influenzae), 에이치. 파일로리 (H. pylori), 엠. 첼로나에(M. chelonae ), 엠. 칸사시이 (M. kansasii ), 엠. 레프라에 (M. leprae ), 엠. 튜베르큘로시스 (M. tuberculosis), 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium ), 마이코박테리 움 인트라셀룰라레 (Mycobacterium intracellulare ), 엔. 고노로에아에 (N. gonorrhoeae), 엔. 메닝기티디스 (N meningitidis ), 스태필로쿠쿠 스(staphylococci), 스트렙토코쿠스 (streptococci) (예컨대 군 A 스트렙 토코쿠스), 및 티. 곤디이 (T. gondii ), 또는 리파부틴에 대하여 감수성인 임의의 다른 병원체 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
리파부틴에 대비한 산의 양은 1 내지 3 몰 당량 또는 1 내지 2 몰 당량일 수 있다. 리파부틴에 대비한 산의 양은 1 몰 당량일 수도 있다.
리파부틴 대 용매의 w/v 비는 약 4:1 내지 약 1:4, 약 2:1 내지 약 1:3, 또는 약 1:1 내지 약 1:2일 수 있다. 리파부틴 대 용매의 w/v 비는 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3 또는 약 1:4일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 용매 및 증류수를 포함하는 용액을 제조하는 것, 상기 용액에 산을 첨가하는 것, 및 리파부틴 분말에 이와 같은 용액을 도입하는것, 리파부틴이 용액에 용해되도록 하는 것에 의한 리파부틴 비-경구 제제의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 용매 중 리파부틴의 용액 및 물 중 산의 용액을 제조하는 것, 및 이후 상기 2종의 용액을 혼합하는 것에 의한 리파부틴 비-경구 제제의 제조 방법을 제공한다.
상기 제제는 제제와 관련하여 상기한 특성들 중 어느 것을 가질 수 있다. 상기 산 및 용매는 상기한 것들 중 어느 것일 수 있다. 물 및 용매는 상기한 임의의 비로 조합될 수 있다.
본 발명의 방법들은 조성물을 원하는 투여 경로에 적합하게 되도록 하기 위하여 비제한적으로 멸균수, 소듐 클로라이드 (즉 식염수) 용액, 덱스트로스수(dextrose water), 링거 락테이트 용액과 같은 제약상 허용되는 희석제에 제한 없이 제제화된 리파부틴 용액을 희석하는 것을 포함한다.
리파부틴을 용해시키는 단계는 용액의 휘저음, 교반 또는 교란을 포함할 수 있다. 리파부틴을 용해시키는 단계는 정해진 기간 동안 수행될 수 있다. 리파부틴을 용해시키는 단계는 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분 또는 약 60분 동안 수행될 수 있다.
리파부틴은 고체 분말로 제공될 수 있다.
리파부틴은 용매 중 용액으로 제공될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 리파부틴 비-경구 제제를 투여하는 것에 의한 대상체에서의 박테리아 감염의 치료 방법을 제공한다.
상기 박테리아 감염은 에이. 바우만니이 , 씨. 제주니, 씨. 트라코마티스 , 에이치. 두크레이이 , 에이치. 인즐루엔자에 (H. injluenzae ), 에이치. 파일로리 , 엠. 첼로나에, 엠. 칸사시이 , 엠. 레프라에 , 엠. 튜베르큘로시스 , 마이코박테리움 아비움 , 마이코박테리움 인트라셀룰라레 , 엔. 고노로에아에 , 엔. 메닝기티디스 , 스태필로쿠쿠스 , 스트렙토코쿠스 (예컨대 군 A 스트렙토코쿠스), 및 티. 곤디이, 또는 리파부틴에 대하여 감수성인 임의의 다른 병원체 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 제제는 제제와 관련하여 상기한 특성들 중 어느 것을 가질 수 있다.
제제는 비경구로, 정맥내로, 또는 흡입에 의해 제공될 수 있다.
본 개시내용의 측면들은 리파부틴, 산, 용매 및 희석제의, 박테리아 감염을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 상기 희석제는 물이다.
특정 실시양태에서, 리파부틴 대 용매의 w/v 비는 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3 또는 약 1:4일 수 있다.
특정 실시양태에서, 리파부틴 대 용매의 w/v 비는 약 1:2이다.
특정 실시양태에서, 상기 용매는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈 80), 소르비탄 모노올레에이트 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (트윈 20), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 프로필렌 글리콜, N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 글리세린, 에탄올, 디메틸아세트아미드 (DMA), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (트랜스큐톨 HP) 또는 디메틸 이소소르비드 (DMI)이다.
특정 실시양태에서, 용매는 DMI 또는 트랜스큐톨 HP이다.
특정 실시양태에서, 용매 및 물은 약 9:1 내지 약 1:9, 약 9:1 내지 약 1:4, 약 9:1 내지 약 1:2, 약 9:1 내지 약 1:1, 약 4:1 내지 약 1:9, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 4:1 내지 약 1:2, 약 4:1 내지 약 1:1, 약 2:1 내지 약 1:9, 약 2:1 내지 약 1:4, 약 2:1 내지 약 1:2, 또는 약 2:1 내지 약 1:1의 비로 존재한다.
특정 실시양태에서, 용매 및 물은 약 1:1 내지 약 1:2의 비로 존재한다.
특정 실시양태에서, 상기 산은 염산, 메탄술폰산, 인산, L-타르타르산, D-글루쿠론산, L-말산, D-글루콘산, L-락트산, 아세트산 또는 L-아스파르트산이다.
특정 실시양태에서, 산은 D-글루쿠론산일 수 있다.
특정 실시양태에서, 산은 아세트산일 수 있다.
특정 실시양태에서, 리파부틴에 대비한 산의 양은 1 내지 3 몰 당량 또는 1 내지 2 몰 당량이다.
특정 실시양태에서, 리파부틴에 대비한 산의 양은 1 몰 당량일 수 있다.
특정 실시양태에서, 리파부틴 대 산 몰 비는 약 1:1이다.
특정 실시양태에서, 리파부틴 대 용매의 w/v 비는 약 4:1 내지 약 1:4, 약 2:1 내지 약 1:3, 또는 약 1:1 내지 약 1:2일 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 박테리아 감염은 에이. 바우만니이 , 씨. 제주니, 씨. 트라코마티스, 에이치. 두크레이이 , 에이치. 인즐루엔자에 , 에이치. 파일로리 , 엠. 첼로나에, 엠. 칸사시이 , 엠. 레프라에 , 엠. 튜베르큘로시스 , 마이코박테리움 아비움 , 마이코박테리움 인트라셀룰라레 , 엔. 고노로에아에 , 엔. 메닝기티디스 , 스태필 로쿠쿠스, 스트렙토코쿠스 (예컨대 군 A 스트렙토코쿠스) 또는 티. 곤디이이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 리파부틴, 산, 물, 및 리파부틴의 용해를 촉진하는 데에 적합한 용매를 포함하는 제제를 제공한다.
상기 제제는 상기한 임의의 비의 리파부틴 대 용매, 임의의 비의 용매 대 물, 또는 임의의 비의 리파부틴 대 산을 함유할 수 있다.
제제는 상기한 임의의 용매 또는 임의의 산을 함유할 수 있다.
제제는 약 250 mg/ml, 약 200 mg/ml, 약 150 mg/ml, 약 100 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 5 mg/ml, 약 2.5 mg/ml, 약 1 mg/ml, 적어도 약 250 mg/ml, 적어도 약 200 mg/ml, 적어도 약 150 mg/ml, 적어도 약 100 mg/ml, 적어도 약 50 mg/ml, 적어도 약 20 mg/ml, 적어도 약 10 mg/ml, 적어도 약 5 mg/ml, 적어도 약 2.5 mg/ml, 적어도 약 1 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 2.5 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 20 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 2.5 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 20 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 또는 약 100 mg/ml 내지 약 200 mg/ml와 같은 임의의 농도의 리파부틴을 함유할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시양태에 따른 주사가능 리파부틴 용액 또는 흡입용 리파부틴 제조 방법의 개략적 도시이다.
도 2는 리파부틴 제제 분석 방법의 개략적 도시이다.
도 3은 제제에서의 리파부틴 용해도를 보여주는 그래프이다.
도 4는 제제에서의 리파부틴 용해도를 보여주는 그래프이다.
리파부틴 및 리파부틴 투여의 과제
본 발명은 비경구 또는 흡입 투여에 적합한 리파부틴을 함유하는 용액의 제조를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 중요한 것은 본 발명이 고도 투여량에서의 리파부틴의 정맥내 투여를 가능하게 한다는 것이다. 리파부틴의 정맥내 제제는 선행 경구 리파부틴 제제를 사용하여 달성될 수 있는 것에 비해 훨씬 더 고도의 효율 및 효능을 가지는 화합물의 전달을 가능하게 한다. 특히, 본 발명은 조성물을 원하는 투여 경로에 적합하게 되도록 하기 위하여 추가적인 주사용수 또는 제약상 허용되는 희석제를 사용하여 제한 없이 다시 희석될 수 있는 안정한 고도-농축된 재구성된 용액의 빠른 제조를 위한 리파부틴 분말 재구성용의 제약상 허용되는 용액으로서의 산 존재하에서의 물/용매 혼합물의 사용에 대해 개시한다.
본 발명의 제제는 그에 대하여 리파부틴이 활성인 박테리아 감염의 치료에서 최고의 임상 효능 및 내성의 방지에 필요한 곡선하 면적(Area Under the Curve) (AUC) 및 Cmax와 같은 적절한 약동학 (PK) 파라미터에 도달하는 데에 있어서 감염 부위에서의 리파부틴의 높은 농도가 최적이라는 요건과 관련된다.
리파부틴은 짙은 적-자색(red-violet)의 분말이며, C46H62NO11의 분자식, 847.02의 분자량 및 하기의 구조를 가진다:
Figure pct00001
리파부틴은 광범위한 항미생물 활성 범위를 가진다. 그것은 MAC, 엠. 튜베 르큘로시스 및 엠. 레프라에에 대하여 리팜핀에 비해 상당히 더 활성이다. 그것은 엠. 칸사시이 , 엠. 첼로나에를 포함한 대부분의 비정형 마이코박테리아에 대해서도 활성이나, 비교적 내성이다. 리파부틴은 또한 스태필로코쿠스, 군 A 스트렙토코쿠스, 엔. 고노로에아에 , 엔. 메닝기티디스 , 에이치. 인즐루엔자에 , 에이치. 두크레이이 , 씨. 제주니, 에이치. 파일로리 , 씨. 트라코마티스, 티. 곤디이 및 에이. 바우만니이에 대하여 활성이다.
건강한 성인 지원자에서, 300 mg 리파부틴의 공칭 치료 경구 투여량은 경구 투여 대략 3시간 후에 달성되는 0.375 mg/L의 평균 Cmax를 산출한다 (리파부틴 생성물 논문). 리파부틴의 PK는 건강한 지원자에의 300, 450 및 600 mg PO 단일 투여 후 선형이며, 0.4 내지 0.7 mg/L 범위의 Cmax를 동반한다 (리파부틴 생성물 논문). 리파부틴의 권장 하루 투여량 (300 mg/일)을 투여받는 HIV-감염 환자에서의 연구에서, 정상 상태에서의 혈장 농도는 Cmax = 0.59 ± 0.33 mg/L이었으며, AUC는 8.6 ± 8.2 mg*h/L이었다 (문헌 [Hafner et al, 1998]). 리파부틴은 대략 90 % 단백질 결합되기 때문에, 경구 투여 후의 유리 약물 농도가 배우 낮다. 건강한 성인 지원자에서는 경구 투여량의 적어도 53 %가 흡수되는 반면, 다수의 투여량 연구에서의 HIV-양성 환자에서 평가된 절대 생체이용률은 1일차에 20 %, 및 28일차에 12 %이었다.
리팜피신과 같은 밀접하게 관련되어 있는 리파마이신 분자에서, 미생물 사멸은 농도-시간 곡선하 면적-대-최소-억제-농도 (MIC) 비 (AUC/MIC)와 연계되는 반면, 내성의 억제는 유리 최대 농도 (Cmax-대-MIC 비 (Cmax/MIC))와 연관되며, 리팜핀 농도가 MIC를 초과하는 기간과는 연관되지 않았다. 또한, 항생제-후 효과 기간 역시 Cmax/MIC 비와 가장 밀접하게 관련되었다 (그의 내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Gumbo T, Louie A, Deziel MR, Liu W, Parsons LM, Salfinger M, Drusano GL. Concentration-dependent Mycobacterium tuberculosis killing and prevention of resistance by rifampin. Antimicrob Agents Chemother. 2007, 51(11):3781-8]). 이에 따라, 임상 영역에서 미생물 사멸을 달성하고 내성의 출현을 방지하기 위해서는, 리파부틴의 높은 혈장 및/또는 높은 국소 농도가 요구된다.
병원성 박테리아에서의 다수의 항미생물 작용제에 대한 내성의 출현은 상당한 공공의 건강상 위협이 되어 있는데, 해당 박테리아에 의해 야기되는 감염에 가용한 효과적인 항미생물 작용제가 점점 더 적게 존재하거나 심지어는 존재하지 않기 때문이다. 그램-양성 및 그램-음성 박테리아 모두가 항미생물 내성의 출현 및 증가에 의해 영향을 받고 있다.
그러한 병원체에 의해 야기되는 생명을 위협하는 감염은 종종 비경구 투여, 및 일부 경우에서는 분무 항생제의 추가적인 사용을 포함하는 최적화된 투여 요법을 사용하여 병원에서 가장 잘 치료된다.
이와 같은 맥락에서, 정맥내 (IV) 및 흡입 (IN) 투여 경로는 높은 치유율을 달성한다는 면에서 경구 경로에 대비하여 몇 가지 장점을 제공한다:
a) 경구 경로를 사용하여서는, 가변적인 분율만이 전신 혈류에 도달하며; 나머지 약물은 흡수되지 않으면서 위장관(GI)로를 통과하거나, 또는 일차 통과 효과, 즉 간에서 이루어지며 담즙 또는 신장을 통한 약물 대사 생성물의 배설로 이어지는 대사성 전환에 적용되는 것 중 어느 하나임.
b) 경구 경로를 사용하여서는, Cmax, 및 Cmax가 달성되는 시간인 tmax가 GI로에서의 약물의 흡수율에 의해 제한됨.
c) 인간에서의 흡수율은 환자의 연령, 동반 질환의 존재, 및 환자에서의 감염 질환 진행에 따라 매우 가변적임.
d) 대신, IV 경로를 사용하여서는, 약물이 바로 혈류에 진입하며, tmax가 즉각적이고, Cmax가 주입되는 약물 농도 및 그것이 주입되는 시간에 의해 조절될 수 있음. 정의상, AUC는 임의의 다른 투여 경로 대비 달성될 수 있는 최대치임.
e) 대신, IN 경로를 사용하여서는, 약물이 바로 폐에 진입하며, 폐에서의 Cmax 및 분포가 약물 농도, 및 특정 분무기에 의해 생성되는 입자 크기에 의해 조절될 수 있음.
IV 및 IN 경로 모두가 리파부틴이 높은 AUC/MIC 및 Cmax/MIC에 도달하는 것을 가능하게 하는데, 이는 리파부틴의 작용에 감수성인 박테리아 감염의 치료 동안 효능 및 약물 내성 발달로부터의 보호에 중요한 것이다. IV 투여 경로는 혈장, 및 약물이 적정하게 분포할 수 있는 임의의 구획에서의 이러한 파라미터들의 최적화를 가능하게 하며, 이에 따라 예컨대 박테리아혈증, 수막염, 보철물주변 관절 감염 (PJI), 및 심각한 폐 감염 예컨대 인공호흡기-연관 박테리아 감염 (VABP) 및 병원-획득 박테리아 감염 (HABP)과 같은 감염의 치료에 적합하고; IN 경로에 의하면, 대신 모든 해당 사례에서의 임의의 박테리아 폐 감염의 치료를 위한 폐에서의 높은 국소 농도를 달성하는 것이 가능한데, 이 경우 의사는 과도한 약물 수준에 다른 신체 구획을 불필요하게 노출하지 않으면서 매우 높은 약물 폐 농도를 달성하는 것을 선호하게 된다. 대안적으로, 의사는 경구 또는 비경구 항생제와의 조합으로서 IN 경로에 의해 리파부틴을 사용하는 것을 결정할 수 있다.
본 발명은 정맥내 (IV) 투여용 리파부틴 제제를 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 리파부틴은 정맥내로 (IV) 또는 흡입에 의해 (IN) 투여된다.
리파부틴을 함유하는 조성물 및 제제
본 발명은 유리 염기 리파부틴이 산을 포함하는 물/용매에 용해되어 있는 제제를 함유하는 조성물을 제공한다.
해당 조성물은 제약상 허용되는 염, 예컨대 비제한적으로 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산, 또는 비제한적으로 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 글루쿠론산, 말산, 글루콘산, 락트산, 아스파르트산 또는 말론산과 같은 유기 산과 형성되는 아미노 기의 염인 비독성 산 부가염으로 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포 술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 염산, 메탄술폰산, 인산, L-타르타르산, D-글루쿠론산, L-말산, D-글루콘산, L-락트산, 아세트산 또는 L-아스파르트산이 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는, 아세트산, L-락트산, D-글루콘산 또는 D-글루쿠론산이 사용된다.
상기 제약 조성물은 주사, 주입, 이식 (정맥내, 근육내, 피하 등)에 의해, 또는 투약 형태, 제제의 흡입에 의해, 또는 통상적인 비-독성의 제약상 허용되는 캐리어, 용매, 희석제 및 아주반트를 함유하는 적합한 전달 장치 또는 이식물을 통하여 투여될 수 있다. 그와 같은 조성물의 제제 및 조제물에 대해서는 제약 제제 관련 기술분야 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다.
비경구 용도의 본 발명 조성물은 단위 투약 형태 (예컨대 단일 투여량 앰풀 및 바이알)로, 수회 투여량을 함유하며 적합한 보존제가 첨가될 수 있는 (하기 참조) 바이알로, 사전충전된 주사기로 또는 사전충전된 IV 백으로 제공될 수 있다. 본원에서 기술되는 제약 조성물은 멸균 주사용으로 적합한 형태일 수 있다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 그와 같은 조성물을 제조하기 위해서는, 분말 형태의 리파부틴에 용해를 촉진하기 위하여 산을 포함하는 용매 중 물의 용액이 첨가된다. 대안적으로, 그와 같은 조성물은 용매 중 리파부틴을 제조하는 것, 및 그것을 산을 함유하는 물의 용액과 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 리파부틴 정맥내 제제의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 용매 및 증류수를 함유하는 용액을 제조하는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 용액은 1:1 비 또는 1:2 비로 존재한다. 상기 용매는 임의의 용매일 수 있으나, 바람직하게는 DMI 또는 트래스큐톨 HP이다. 산이 용액에 첨가될 수도 있다. 상기 산은 리파부틴의 용해를 촉진하는 데에 적합할 수 있다. 상기 산은 임의의 산일 수 있으나, 바람직하게는 아세트산 또는 D-글루쿠론산일 수 있다. 산을 함유하는 용액은 리파부틴 분말에 첨가될 수 있다. 그렇게 하여, 산은 리파부틴이 수성 용액에 용해되도록 한다.
리파부틴 용액은 제약상 허용되는 희석제에 첨가될 수 있다. 희석제는 0.9 % 식염수일 수 있다.
예를 들어, 4 % DMI 중 20 mg/ml 리파부틴의 용액을 제조하기 위해서는, 먼저 증류수 중 디메틸 이소소르비드 (DMI)의 1:1 용액이 제조된다. 다음에, 0.169 ml의 빙초산이 9.831 ml의 1:1 DMI/물 용액에 첨가됨으로써, 재구성 용매 (RS)를 형성할 수 있다. 다음에, 1 ml의 RS가 250 mg의 리파부틴에 첨가됨으로써, 250 mg/ml에서 용액을 제조한다. 이와 같은 RS-리파부틴 용액은 리파부틴이 용해되어 짙고 깊은 적색의 용액을 형성할 때까지 교반 또는 진탕된다. 약 15-20분 이내에 완전한 용해가 이루어져야 한다. 농축된 용액은 이후 11.5 ml의 물을 사용하여 희석됨으로써, 4 % DMI 중 20 mg/ml에서의 최종 리파부틴 용액을 제조한다. 최종 용액의 pH는 5 내지 6이다.
0.5 % DMI/0.9 % 소듐 클로라이드 용액 중 2.5 mg/ml 리파부틴의 정맥내 용액을 제조하기 위한 또 다른 예에서는, 먼저 증류수 중 디메틸 이소소르비드의 1:1 용액이 제조된다. 다음에, 0.169 ml의 빙초산이 9.831 ml의 1:1 DMI/물 용액에 첨가됨으로써, RS를 형성할 수 있다. 다음에, 1 ml의 RS가 250 mg의 리파부틴에 첨가됨으로써, 250 mg/ml에서 용액을 제조한다. 이와 같은 RS-리파부틴 용액은 리파부틴이 완전히 용해될 때까지 (약 15-20분) 교반 또는 진탕된다. 농축된 용액은 이후 99 ml의 0.9 % 주사용 식염수를 사용하여 희석됨으로써, 5.0 내지 6.0의 pH를 가지는 0.9 % 식염수 중 0.5 % DMI 중 2.5 mg/ml에서의 최종 리파부틴 용액을 제조한다.
1 % 트랜스큐톨 HP/0.9 % 소듐 클로라이드 용액 중 5 mg/ml 리파부틴의 정맥내 용액을 제조하기 위한 또 다른 예에서는, 먼저 증류수 중 트랜스큐톨 HP의 1:2 용액이 제조된다. 다음에, 0.169 ml의 빙초산이 14.831 ml의 1:2 트랜스큐톨 HP/물 용액에 첨가됨으로써, RS를 형성할 수 있다. 다음에, 1.5 ml의 RS가 250 mg의 리파부틴에 첨가됨으로써, 166.7 mg/ml에서 용액을 제조한다. 이와 같은 RS-리파부틴 용액은 리파부틴이 완전히 용해될 때까지 (약 15-20분) 교반 또는 진탕된다. 농축된 용액은 이후 48.5 ml의 0.9 % 주사용 식염수를 사용하여 희석됨으로써, 5.0 내지 6.0의 pH를 가지는 0.9 % 식염수 중 1 % 트랜스큐톨 HP 중 5 mg/ml에서의 최종 리파부틴 용액을 제조한다.
또 다른 예에서는, 0.5 ml의 DMI 중 250 mg 리파부틴의 용액을 사용하여 8 % DMI/0.9 % 소듐 클로라이드 용액 중 40 mg/ml 리파부틴의 정맥내 용액이 제조되고, 거기에 증류수 중 D-글루쿠론산 114.6 mg/ml의 용액 0.5 ml가 첨가된다. 5분 휘저음 후, 생성되는 250 mg/ml의 RS-리파부틴 용액은 5.25 ml의 0.9 % 주사용 식염수를 사용하여 희석됨으로써, 5.0 내지 6.0의 pH를 가지는 0.9 % 식염수 중 8 % DMI 중 40 mg/ml에서의 최종 리파부틴 용액을 제조한다.
환자의 요구 및 임상 조건에 따라, IV 투여에 의한 조성물의 투여가 경구 투여에 비해 선호될 수 있는데, 그것이 전신 혈류로의 항생제의 빠른 도입을 가능하게 하고, 완전한 생체이용률을 제공하며, 약학적 효능을 촉진하는 약동학적 파라미터를 더 잘 조절하는 것을 가능하게 하고, 위장관로에서의 안정성 및 흡수 문제를 방지하기 때문이다.
리파부틴의 통상적인 투약량은 리파부틴 Cmax가 >2 mg/L 내지 <50 mg/L이며 AUC가 10 mg*h/L 내지 <200 mg*h/L인 혈장 또는 국소 수준을 달성할 수 있는 양이다.
리파부틴 용액은 제약상 허용되는 희석제를 사용하여 추가적으로 희석될 수 있다. 예를 들어, 리파부틴의 20 mg/mL IV 용액은 대상체에의 덜 농축된 용액의 전달을 위한 더 낮은 농도의 리파부틴을 수득하기 위하여, 0.9 % 식염수를 사용하여 추가적으로 희석될 수 있다. 본원에서 개시되는 리파부틴의 IV 제제의 경우, 여과가 필요할 수도 있다. 필요할 경우, 여과는 농축된 것이거나 최종의 것인 리파부틴 용액 모두에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제제는 임의의 비경구 투여용일 수 있다. 예를 들면, 조성물은 주사 또는 주입용으로 제제화될 수 있다. 상기 주사 또는 주입은 피하 또는 정맥내의 것일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 투여용으로 제제화된다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 또는 흡입 투여용으로 제제화된다. 이에 따라, 본 발명의 제제는 제약상 허용되는 희석제를 포함할 수도 있다. 상기 제약상 허용되는 희석제는 감염으로 고통받는 환자에게 IV 제제 중 리파부틴의 치료 유효량을 전달하기에 충분한 농도로 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 희석제는 식염수 또는 멸균수일 수 있다. 바람직하게는, 희석제는 0.9 % 식염수이다. 용액은 감염으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 리파부틴의 치료 유효량으로 투여될 수 있다.
본원에서 기술되는 본 발명의 다양한 제제들이 임의의 본 발명의 방법과 함께도 사용될 수 있으며, 그에 따라 방법이 임의의 단일 제제로 제한되지는 않는다는 것을 알아야 한다.
리파부틴을 함유하는 제제의 제조 방법
본 발명은 리파부틴 제제의 제조 방법을 제공한다.
도 1은 본 발명의 실시양태에 따른 주사가능 리파부틴 용액 또는 흡입용 리파부틴의 제조 방법을 예시하는 개략적 표시이다. 리파부틴의 용해를 촉진하는 데에 적합한 산의 존재하에서 1:1 비로 용매 및 증류수를 포함하는 재구성용의 멸균 제약상 허용되는 용액을 제조하는 것을 포함하는 방법에 의해 정맥내 리파부틴 제제가 제조될 수 있다. 리파부틴은 액체 매질에 가용성인 고체 형태 또는 분말 형태로 존재할 수 있다. 리파부틴은 용매 및 증류수의 수성 용액 중에 용해될 수 있다. 리파부틴은 산의 존재하에서 50 % 용매 (즉 1:1 용매-증류수)의 수성 용액에 가용성일 수 있다.
리파부틴은 산의 존재하에서 33.3 % 용매 (즉 1:2 용매-증류수)의 수성 용액에 가용성이다.
상기 제제는 임의의 비-경구 투여 경로에 적합할 수 있다. 제제는 비경구, 정맥내, 동맥내 투여에 적합할 수 있다. 제제는 흡입에 의한 투여에 적합할 수 있다.
제제는 비-경구 투여 전에 희석될 필요가 있는 재구성된 용액일 수 있다. 제제는 비-경구 투여에 적합한 재구성된 용액일 수 있다.
상기 용액은 정해진 비로 용매와 증류수를 혼합하는 것을 포함할 수 있다. 상기 비는 v/v 비일 수 있다. 용액은 약 9:1 내지 약 1:9, 약 9:1 내지 약 1:4, 약 9:1 내지 약 1:2, 약 9:1 내지 약 1:1, 약 4:1 내지 약 1:9, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 4:1 내지 약 1:2, 약 4:1 내지 약 1:1, 약 2:1 내지 약 1:9, 약 2:1 내지 약 1:4, 약 2:1 내지 약 1:2, 또는 약 2:1 내지 약 1:1의 비로 용매 및 증류수를 포함할 수 있다. 용액은 약 9:1, 약 4:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:4 또는 약 1:9의 비로 용매 및 증류수를 포함할 수 있다.
상기 용매는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈 80), 소르비탄 모노올레에이트 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (트윈 20), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 프로필렌 글리콜, N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 글리세린, 에탄올, 디메틸아세트아미드 (DMA), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (트랜스큐톨 HP) 또는 디메틸 이소소르비드 (DMI)일 수 있다.
상기 산은 염산, 메탄술폰산, 인산, L-타르타르산, D-글루쿠론산, L-말산, D-글루콘산, L-락트산, 아세트산 또는 L-아스파르트산일 수 있다.
제제화는 리파부틴-함유 용액을 희석제에 희석하는 것을 포함할 수 있다. 상기 희석제는 멸균수, 소듐 클로라이드 (즉 식염수) 용액, 덱스트로스수 또는 링거 락테이트 용액일 수 있다. 상기 소듐 클로라이드 용액은 0.9 % 소듐 클로라이드 용액일 수 있다. 상기 덱스트로스 용액은 5 % 덱스트로스 용액 또는 10 % 덱스트로스 용액일 수 있다.
수득되는 용액은 예컨대 비제한적으로 멸균수, 만니톨, 예컨대 3-5 % 만니톨, 3 % 만니톨, 4 % 만니톨, 4.3 % 만니톨 및 5 % 만니톨, 포스페이트, 아세테이트, 추가적인 타르트레이트, 식염수, 예컨대 생리 식염수 (0.9 %), ½ 생리 식염수 (0.45 %) 및 0.5 % 식염수 등을 포함한 제약상 허용되는 용매 중에의 추가적인 희석을 필요로 할 수 있다. 정맥내 제제의 경우, 생리 식염수 (0.9 %)가 바람직한 희석제 또는 캐리어이다.
리파부틴은 약 9:1 내지 약 1:9 v/v 비의 용매 및 물 혼합물 중에 1 내지 3 몰 당량으로 구성되는 양으로 산을 함유하는 용액 중에 재구성될 수 있다. w/v로 나타낸 리파부틴 대 용매 비는 4:1 내지 1:4일 수 있다. 제제를 수득하기 위한 용해 시간은 60분 미만일 수 있다. 구체적으로, 상기 산의 양은 1 몰 당량일 수 있으며, 상기 산은 아세트산 또는 D-글루쿠론산일 수 있고, 상기 용매는 1:1 또는 1:2 v/v 비로 물과 혼합된 DMI 또는 트랜스큐톨 HP일 수 있으며, 리파부틴 대 용매 비 w/v는 1:2일 수 있고, 용해 시간은 20분 미만이다.
제제 (즉 재구성된 리파부틴 용액)는 그대로 사용될 수 있거나, 또는 정해진 부피의 희석제에 그것을 희석하는 것에 의해 제조될 수 있다. 희석제의 부피는 재구성된 용액의 부피에 대비하여 표현될 수 있다. 희석제의 부피는 재구성된 리파부틴 용액의 약 1.0 내지 약 2.0 부피, 약 1.25 내지 약 2.25 부피, 약 1.5 내지 약 2.5 부피, 약 1.75 내지 약 2.75 부피, 약 2.0 내지 약 3.0 부피, 약 1.80 내지 약 2.10 부피, 약 1.90 내지 약 2.05 부피, 또는 약 1.95 내지 약 2.0 부피일 수 있다. 재구성된 리파부틴 용액은 약 20.5 내지 약 30 부피, 약 21 내지 약 29 부피, 약 22 내지 약 28 부피, 약 23 내지 약 27 부피, 약 23 내지 약 26 부피, 약 23 내지 약 25 부피, 약 23 내지 약 24 부피, 약 22.5 내지 약 23.5 부피, 또는 약 23.0 내지 약 23.5 부피의 0.9 % 주사용 식염수에 첨가될 수 있다. 이에 따라, 1 부피의 희석제는 약 125 mg/ml의 최종 용액으로 이어지며, 4 부피는 약 50 mg/ml의 최종 용액으로 이어지고, 9 부피는 약 25 mg/ml의 최종 용액으로 이어지며, 24 부피는 약 10 mg/ml의 최종 용액으로 이어지고, 99 부피는 약 2.5 mg/ml의 최종 용액으로 이어진다. 숙련 기술자라면, 임의의 원하는 최종 농도를 가지는 용액을 제조하는 방법을 알고 있다.
제제는 상기한 것들과 같은 임의의 적합한 농도로 리파부틴을 함유할 수 있다.
제제는 상기한 희석으로부터 유래하는 것들과 같은 임의의 농도에서 DMI를 함유할 수 있다.
제제는 상기한 희석으로부터 유래하는 것들과 같은 임의의 농도에서 트랜스큐톨 HP를 함유할 수 있다.
리파부틴에 대비한 산의 양은 1 내지 3 몰 당량 또는 1 내지 2 몰 당량일 수 있다. 리파부틴에 대비한 산의 양은 1 몰 당량일 수 있다.
리파부틴 대 용매의 w/v 비는 약 4:1 내지 약 1:4, 약 2:1 내지 약 1:3, 또는 약 1:1 내지 약 1:2일 수 있다. 리파부틴 대 용매의 w/v 비는 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3 또는 약 1:4일 수 있다.
상기 방법은 용액의 휘저음, 교반 또는 교란에 의해 리파부틴을 용해시키는 것을 포함할 수 있다. 용해 단계는 정해진 기간 동안 수행될 수 있다. 용해 단계는 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 45분 또는 약 60분 동안 수행될 수 있다.
박테리아 감염의 치료 방법
본 발명은 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 박테리아 감염이 있는 대상체에게 리파부틴의 액체 제제를 투여하는 것을 포함한다. 상기 액체 제제는 리파부틴, 용매 및 산을 포함할 수 있다.
제제는 정맥내, 동맥내 또는 폐 투여에 의해 제공될 수 있다. 제제는 흡입 또는 주사에 의해 제공될 수도 있다.
상기 액체 제제는 박테리아 감염이 있는 대상체에게 정맥내로 투여될 리파부틴과 희석제의 용액일 수 있다. IV 투여용 제제는 제약상 허용되는 용매를 포함할 수 있다. 상기 방법은 박테리아 감염으로 고통받는 대상체에게 본원에서 기술되는 임의의 리파부틴 제제의 IV 제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
리파부틴을 함유하는 IV 제제는 또 다른 항생제 또는 치료제와 함께 투여될 수도 있다. 순차 투여 또는 교호 투여는 리파부틴을 함유하는 IV 제제를 일정 시간 기간 동안 배타적으로 제공하는 것, 및 다른 치료제를 일정 시간 기간 동안 배타적으로 제공하는 것을 포함할 수 있다. 순차 투여는 리파부틴을 함유하는 IV 제제 및 다른 치료제를 함유하는 제제 둘 다가 대상체에게 제공되는 중복 기간을 포함할 수 있다. 상기 배타적 기간 및 중복 기간은 독립적으로 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 8개월, 10개월, 12개월, 18개월 또는 24개월일 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 제제, 또는 제제 내의 가용성 성분은 리파부틴 및 또 다른 치료제를 함유할 수 있다.
이론에 얽매이고자 하는 것은 아니나, 본 발명의 임의의 제제가 모든 본 발명의 임의의 방법에서 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 방법은 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는 것을 포함한다. 상기 방법은 치료 유효량의 리파부틴 또는 그의 염을 포함하는 제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 상기 리파부틴 제제는 정맥내 투여용으로 제제화될 수 있다. 정맥내 제제는 상기 리파부틴의 용해를 촉진하는 데에 적합한 산의 존재하에서 1:1 비로 용매 및 증류수의 용액을 제조하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 바람직하게는, 상기 용매는 DMI이다. 바람직하게는, 용매는 트랜스큐톨 HP이다. 바람직하게는, 정맥내 제제는 0.5 % DMI 및 0.9 % 소듐 클로라이드 용액 중 대략 2.5 mg/mL의 리파부틴이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 박테리아 감염으로 고통받는 대상체에게 리파부틴 또는 그의 염과 또 다른 치료제의 IV 제제 조합 치료법을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 상기 IV 제제는 제약상 허용되는 용매를 포함할 수 있다. 상기 치료제는 IV 투여용 제제로 존재할 수 있다.
리파부틴을 함유하는 IV 제제 및 또 다른 치료제를 함유하는 제제는 동시에, 어느 하나의 순서로 순차적으로, 또는 교호 방식으로 제공 또는 투여될 수 있다. 순차 투여 또는 교호 투여는 리파부틴을 함유하는 IV 제제를 일정 시간 기간 동안 배타적으로 제공하는 것, 및 다른 치료제를 함유하는 제제를 일정 시간 기간 동안 배타적으로 제공하는 것을 포함할 수 있다. 순차 투여는 리파부틴을 함유하는 IV 제제 및 다른 치료제를 함유하는 제제 둘 다가 대상체에게 제공되는 중복 기간을 포함할 수 있다. 상기 배타적 기간 및 중복 기간은 독립적으로 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 8개월, 10개월, 12개월, 18개월 또는 24개월일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 리파부틴은 유리 바이알에 충전되며, 최종 멸균에 사용되는 절차들 중 1종을 사용하여 멸균된다. 그와 같은 절차에 대해서는 관련 기술분야 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 감마 방사선 또는 열 멸균을 사용하여 수행될 수 있다.
이후, 대략 1 몰 당량의 산을 함유하는 주사용수와 용매의 50:50 멸균 용액이 멸균 리파부틴에 첨가됨으로써, 농축된 재구성된 용액을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 재구성 리파부틴 제제는 여과 멸균된다.
또 다른 실시양태에서, 희석된 리파부틴 제제는 여과 멸균된다.
[ 실시예 ]
실시예 1
용매 중 용해도의 예비 평가: 제약상 허용되는 용매가 리파부틴 분말을 용해시킬 수 있는지, 및 어떤 농도에서 용해시킬 수 있는지를 결정하기 위하여, 300 mg/ml의 최대 목표 용해도를 달성하기에 충분한 적정 부피의 용매를 적은 분취량의 리파부틴 분말에 첨가하였다. 실온에서의 24시간 교반 후, 샘플을 원심분리하고, HPLC에 의해 상청액을 분석하였다. 리파부틴 크로마토그래피 피크 면적을 적정 곡선에 대하여 비교하였다. 이와 같은 예비 스크리닝의 결과를 표 1에 기록하였다.
<표 1>
Figure pct00002
"열역학적" 용해도 스크리닝은 디메틸 이소소르비드 (DMI)를 최고의 용매로 나타내었다. 흥미롭기는 하지만, 24시간에서의 용해도 데이터는 항생제 분말의 재구성 과정에는 관계가 없는데, 재구성용 용매가 주사용 또는 흡입용 리파부틴을 제조하는 작업자에게 있어서 실용적인 시간인 수분 이내에 항생제를 용해시킬 수 있어야 하기 때문이다.
≥ 250 mg/ml 농도에서의 DMI 중의 리파부틴의 용해는 가능하기는 하지만, 현실적으로 허용되는 것에 비해서는 더 긴 것으로 입증되어 있다. 또한, 식염수와 같은 제약상 허용되는 용액을 사용한 DMI 리파부틴 용액의 희석은 불가능한데, DMI-리파부틴 용액이 수성 용액으로부터 분리되기 때문이다.
예상밖으로, DMI/물 용액에의 산의 첨가는 리파부틴 분말의 빠른 용해를 가능하게 하였으며, 고도로 농축된 재구성된 리파부틴 용액은 어떠한 리파부틴 침전도 없이 물 또는 0.9 % 식염수를 사용하여 임의로 희석될 수 있었다.
실시예 2
용매 및 산의 소규모 용해도 스크리닝: 100 내지 200 mg으로 구성되는 양의 리파부틴 분말을 1.8 ml 유리 바이알에 칭량 투입하였다. 표 2에 상술되어 있는 바와 같은 양으로 상이한 용매들과 상이한 산들을 함유하는 물을 혼합하는 것에 의해, 재구성용 용액의 실시예들을 제조하였다. 자석 교반 막대를 사용하여 RT에서 15분 동안 용액들을 교반하고, 잠시 보르텍싱하였다. 원심분리 필터 (0.2 μm PTFE 필터)를 사용하여 샘플을 여과하고, HPLC 분석에 의해 재구성된 용액의 농도를 결정하였다. 리파부틴 크로마토그래피 피크 면적을 적정 곡선에 대하여 비교하고, 결과를 표 2에 기록하였다.
<표 2>
Figure pct00003
<표 3>
Figure pct00004
<표 4>
Figure pct00005
실시예 3:
리파부틴의 재구성 및 0.9 % 식염수를 사용한 추가적인 희석의 대규모 평가: 1.50 g (1.77 mmole)의 리파부틴 분말을 40 mL 유리 바이알에 칭량 투입하였다. 디메틸 이소소르비드/물/50/50 (v/v) 6 mL에 용해된 등몰량의 산 (1.77 mmole)을 첨가하였다. 상기 용액을 30초 동안 보르텍싱하고, 자석 교반 막대를 사용하여 RT에서 15분 동안 강하게 교반한 후, 다시 30초 동안 보르텍싱하였다.
주사기 및 필터 (0.2 μm PTFE 필터)를 사용하여 샘플을 여과하고, HPLC 분석에 의해 재구성된 리파부틴 용액의 농도를 결정하였다. 비희석된 용액의 분취액들 (1 mL)을 RT 및 5 ℃에서 24시간 동안 저장하였다.
도 2는 리파부틴 제제의 분석 방법을 예시하는 개략적 표시이다. 분취액 (500 μL)의 여과액을 0.9 % 식염수 중에 10-배 및 100-배 희석하였다. 이들 희석물은 3반복으로 제조하였다. 희석된 샘플을 즉각적인 침전에 대하여 시각적으로 검사하고, 15분 후 여과하였다. HPLC 분석에 의해 API의 농도를 결정하고, pH를 기록하였다. 희석된 샘플을 RT에서 24시간 동안 저장하였다.
24시간의 저장 시간 후, 희석된 및 비희석된 샘플들을 API 농도의 결정을 위하여 HPLC 분석에 의해 재분석하고, pH를 기록하였다.
비희석된 샘플 용해도 시험의 실험 세부사항, 결과 및 기록된 pH 값을 표 5, 6 및 7에 나타내고, 도 3 및 4에 그래프로 나타내었다.
<표 5>
Figure pct00006
도 3은 제제에서의 리파부틴 용해도를 보여주는 그래프이다. 더 큰 규모의 비희석된 샘플을 t0 (청색 막대), 실온에서 24시간 후 (적색 막대) 및 5 ℃에서 24시간 후 (녹색 막대)에 분석하였다.
<표 6>
Figure pct00007
이들 용액의 오스몰농도는 아세트산, L-락트산, D-글루콘산 및 D-글루쿠론산으로부터 생성된 용액에서 각각 632, 644, 622 및 645 mOsm/kg이었다.
<표 7>
Figure pct00008
이들 용액의 오스몰농도는 아세트산, L-락트산, D-글루콘산 및 D-글루쿠론산으로부터 생성된 용액에서 각각 323, 319, 316 및 318 mOsm/kg이었다.
도 4는 제제에서의 리파부틴 용해도를 보여주는 그래프이다. 희석된 샘플을 t0 (청색 막대, 10X 희석; 회색 막대 100X 희석) 및 실온에서 24시간 후 (오렌지색 막대, 10X 희석; 황색 막대 100X 희석)에 분석하였다.
실시예 4
트랜스큐톨 HP 중 리파부틴 용액으로부터의 리파부틴의 재구성 및 0.9 % 식염수를 사용한 추가적인 희석: 1.50 g (1.77 mmole)의 리파부틴 분말을 40 mL 유리 바이알에 칭량 투입하였다. 3 ml의 DMI 또는 3 ml의 트랜스큐톨 HP를 첨가하고, 매우 농후한 용액을 수득하기 위하여 매우 진한 현탁액을 각각 약 6 및 18시간 동안 휘저었다. 0.2 μm 필터 (PTFE 필터)를 통하여 용액을 멸균 여과하였다.
약 500 mg (약 0.590 mmol)의 리파부틴을 함유하는 2종의 용액의 1 ml 분취액에 약한 휘저음하에서 0.590 mmol의 아세트산을 함유하는 물의 용액 1 ml를 첨가하였다. 일시적으로 완전한 용액이 형성되었다. 여과 (0.2 μm PTFE 필터) 전 및 후의 분석은 모든 용액에서 유사한 역가를 나타냄으로써, 실시예 3에서 기록된 결과와 일치하였다.
약 500 mg (약 0.590 mmol)의 리파부틴을 함유하는 2종의 용액의 또 다른 1 ml 분취액에 0.590 mmol의 아세트산을 함유하는 물/0.9 % 식염수 1:4의 용액 5 ml를 첨가하였다. 일시적으로 완전한 용액이 형성되었다. 여과 (0.2 μm PTFE 필터) 전 및 후의 분석은 약 46.7 내지 48.2 mg/ml까지 모든 용액의 유사한 역가를 보여주었다.
실시예 5
용해도의 결정을 위한 분석 방법 및 샘플 제조: 25 μL의 모액을 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 500 μL에 첨가함으로써, 용해도 결정을 위한 희석물을 제조하였다 (희석물 1 21-배). 필요할 경우, 25 μL의 희석물 1을 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 500 μL에 첨가하는 것에 의해 제2 희석물을 제조하였다 (441-배 희석).
LCMS법
HPLC: 아길렌트(Agilent) 1200
검출기 1: 276 nm로 설정된 DAD
검출기 2: 질량 분광계
HPLC 조건:
컬럼: 선파이어(Sunfire) C18 (100 x 4.6 mm x 3.5 μm)
컬럼 온도: 35 ℃
유동 셀: 10 mm 경로
이동상 A: 물 중 0.1 % TFA
이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1 % TFA
유량: 1.0 ml/분
Figure pct00009
리파부틴은 6.8-6.9분의 체류 시간을 가졌다. 해당 화합물의 UV 검출기로부터 관찰된 피크 면적을 용액에서의 성분 농도의 계산에 사용하였다. 비히클 성분의 간섭은 없는 것으로 확인되었다.
표 3 및 표 5는 새롭게 제조된 것, 및 실온 (RT) 또는 5 ℃에서 24시간 동안 저장 후의 것인 디메틸 이소소르비드/물 50/50 (v/v) 또는 트랜스큐톨 HP/물 33.3/66.7 (v/v) 중에 1 몰 당량의 산을 함유하는 용액에서의 리파부틴의 농도를 기록하고 있다.
재구성된 용액은 RT 및 5 ℃에서 24시간 동안 저장될 수 있다.
표 4, 표 6 및 표 7은 0.9 % 식염수 중에서의 100-배까지의 희석 및 RT에서의 24시간 동안 저장 후의 리파부틴의 농도를 기록하고 있다. 용액의 pH 및 오스몰농도도 기록되어 있다.
조성물을 원하는 투여 경로에 적합하게 하기 위하여, 재구성된 용액은 제한 없이 희석될 수 있다.
0.9 % 식염수를 사용한 재구성된 용액의 희석은 사용되는 산의 pKa에 따라 달라지는 최종 pH를 가지는데, 바람직한 산은 2 초과, 바람직하게는 3 초과의 pKa 값을 가져야 한다. 바람직하게는, 그와 같은 산으로는 D-글루쿠론산, D-글루콘산, L-락트산 및 아세트산이 있다. 가장 바람직하게는, 산은 아세트산 또는 D-글루쿠론산이다.
실시예 6
DMI 중 리파부틴의 대규모 용액으로부터의 리파부틴의 재구성 및 0.9 % 식염수를 사용한 추가적인 희석:
바이알 1의 제조: 5 L 유리 탱크에서 1200 ml의 DMI를 40 ℃로 가열하고, 40 ℃에서의 교반하에서 600 g (0.708 mole)의 리파부틴 분말을 조금씩 첨가하였다. 약 6시간 이내에 완전한 용해를 달성하고, 용액을 다시 실온으로 복귀시켰다. 다음에, PVDF (폴리비닐리덴 플루오라이드), 나일론, 또는 PTFE (폴리테트라플루오로에틸렌) 0.22 μm 멸균 필터를 통하여 용액을 여과하였다. 리파부틴 500 mg (0.590 mmole)에 상당하는 부피의 용액을 멸균 관류를 통하여 멸균 및 발열원제거된 10 ml 바이알로 전달하고, 플루오로텍(Fluorotec) 고무 마개 및 플립-오프 오버실(flip-off overseal)을 사용하여 바이알을 밀봉하였다. 추가적으로 또는 대안적으로, 상기 바이알을 오토클레이브에서의 121 ℃에서 20분 동안의 최종 멸균에 적용하였다. 2종의 상이한 리파부틴 배치에서 시작하여 이와 같은 절차를 반복하였다.
최종 멸균 후의 분석 및 안정성 데이터를 각각 표 8 및 9에 기록하였다.
바이알 2의 제조: 멸균 주사용수 중 4 % w/v 아세트산의 용액을 멸균 관류를 통하여 멸균 및 발열원제거된 10 ml 바이알로 전달하고, 플루오로텍 고무 마개 및 플립-오프 오버실을 사용하여 바이알을 밀봉한 후, 오토클레이브에서의 최종 멸균에 적용하였다.
사용 전의 리파부틴 재구성: 주사용수 중 멸균 4 % w/v 아세트산 (0.66 mmole) 1 ml를 바이알 2로부터 1 ml 주사기에 의해 회수하고, 약한 휘저음하에 바이알 1에 첨가하였다.
0.9 % 식염수에의 재구성된 리파부틴 용액의 희석: 0.9 % NaCl 용액 (주사용 식염수)의 멸균 용액 첨가에 의해 재구성된 용액을 총 부피 10 ml가 되게 함으로써, 리파부틴의 최종 농도가 50 mg/ml가 되도록 하였다.
분석 데이터를 표 10에 기록하였다.
대안적으로, 재구성된 용액은 주사기에 의해 바이알로부터 회수된 후, 바로 주사용 식염수 백에 주사될 수 있다.
<표 8>
Figure pct00010
<표 9>
Figure pct00011
<표 10>
Figure pct00012
실시예 7
안정성 연구 및 불순물 결정을 위한 분석 방법 및 샘플 제조
HPLC 조건
HPLC 장치: UV 검출기 또는 등가물이 장착된 HPLC 워터스 얼라이언스(Waters Alliance)
소프트웨어: 엠파워(Empower) 3 시스템 또는 등가물
컬럼: C8, 5 μm, 4.5 x 150 mm, 워터스 스페리소르브(Waters Spherisorb)
유량: 1.0 ml/분
주사 부피: 10 μl
파장: 254 nm
이동상: 55 % ACN + 45 %의 13.6 g/L (0.1 M) 칼륨 이수소 포스페이트. 혼합물은 2 N NaOH를 사용하여 pH6.5±0.1로 조정되어야 함.
용리: 등용매
전개 시간: 리파부틴 체류 시간의 2.5배
RRT (리파부틴 대비): 리파부틴: 1 (약 9분)
불순물 E: 약 0.5
불순물 B: 약 0.6
불순물 D: 약 0.8
불순물 C: 약 1.4
샘플 제조
블랭크 용액: 이동상 그대로
시험 용액 1 - 벌크 용액에서의 리파부틴 농도 결정용:
0.5 mg의 리파부틴을 DMI 중 용액으로 전달하고, 10-mL 부피측정 플라스크에 정밀하게 칭량 투입한 후, 아세토니트릴로 부피에 맞추어 희석하였다. 수득된 용액 1.5 ml를 50 ml-부피측정 플라스크로 전달하고, 부피에 맞추어 이동상으로 희석한 후, 혼합하였다 (0.5 mg/ml).
시험 용액 2 - 바이알 함량 결정용:
바이알 플립-오프의 제거 후, 밀봉된 바이알 중 약 5 ml의 ACN을 10 ml 주사기를 사용하여 전달하였다. 다음에, 수득된 용액을 50 ml 부피측정 플라스크로 전달한 후, 바이알 중 용액의 전체 양 중 정밀한 회수율을 수득하기 위하여 50 ml 부피측정 플라스크에 세척 용액을 첨가하는 것에 의해 ACN을 사용하여 적어도 5회 세척하였다. 다음에, 밀봉 및 마개를 제거하고, 또 다시 2회의 바이알 세척을 수행하였다. 다음에, 상기 부피를 ACN으로 희석하였다.
마지막으로, 수득된 용액을 이동상을 사용하여 1 ml 대 20 ml로 희석하고 혼합하였다 (0.5 mg/ml).
표준 용액: 정밀하게 칭량된 약 25 mg의 리파부틴 CRS를 50-mL 부피측정 플라스크로 전달하였다. 5 mL의 아세토니트릴 첨가하고, 용액을 부피에 맞추어 이동상으로 희석한 후, 혼합하였다 (0.5 mg/ml).
희석된 표준 용액: 1 ml의 리파부틴 표준 용액을 이동상을 사용하여 100 ml로 희석하였다 (0.005 mg/ml).
분해 용액(resolution solution): 약 10 mg의 리파부틴 CRS를 2 ml의 MeOH에 용해시키고, 1 ml의 2 N NaOH를 첨가하고, 용액을 약 4분 동안 정치시켰다. 1 ml의 2 N HCl을 첨가하고, 이동상을 사용하여 용액을 50 ml로 희석하였다.
시스템 적합성
- 분해 용액에서: 크로마토그램은 각각 약 0.5, 0.6, 0.8 및 1.0의 RRT에서 분해물의 주요 피크, 분해물의 2개 부차 피크, 및 리파부틴의 주요 피크를 나타내었다. 약 0.8의 상대적 체류 시간에서 용리되는 리파부틴 피크와 분해물 피크 사이의 해상도는 1.3 이상이었다.
- 표준 조제물에서 : 컬럼 효율은 2000 이론단(theoretical plate) 이상이었으며, 반복 주사들의 상대적 표준 편차는 2.0 % 이하였다.
시험 용액 1의 계산
샘플 매 g 중 리파부틴의 mg으로 나타낸 양의 계산은 하기 수학식을 사용하여 수행된다:
Figure pct00013
(식 중
C = 표준 농도 (mg/mL)
P = 표준 효능 (μg/mg)
W = 샘플 중량 (g)
AT = 샘플 피크의 면적
AS = 표준 피크의 평균 면적).
각 불순물의 백분율 계산은 하기 수학식을 사용하여 수행된다:
Figure pct00014
(식 중
C = 희석된 표준 농도 (mg/mL)
P = 표준 효능 (μg/mg)
W = 샘플 중량 (g)
AI = 불순물 피크의 면적
AS = 표준 피크의 면적
R = 샘플 매 g 중 리파부틴 mg 계산된 농도 (mg/g)).
시험 용액 2의 계산
각 바이알에서의 g으로 나타낸 리파부틴 함량의 계산은 하기 수학식을 사용하여 수행된다:
Figure pct00015
(식 중
C = 표준 농도 (mg/mL)
P = 표준 효능 (μg/mg)
W = 샘플 중량 (g)
AT = 샘플 피크의 면적
AS = 표준 피크의 평균 면적).
각 불순물의 백분율 계산은 하기 수학식을 사용하여 수행된다:
Figure pct00016
(식 중
C = 희석된 표준 농도 (mg/mL)
P = 표준 효능 (μg/mg)
W = 샘플 중량 (g)
AI = 불순물 피크의 면적
AS = 표준 피크의 면적
R = 각 바이알 중 리파부틴 mg).
참조 포함
본 개시내용 전체에 걸쳐, 특허, 특허 출원, 특허 공개, 잡지, 서적, 논문, 웹 콘텐츠와 같은 다른 문서에 대한 참조 및 인용이 이루어졌다. 모든 그와 같은 문서는 모든 목적에 있어서 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
등가물
본원에서 인용된 과학 및 특허 문헌에 대한 참조를 포함한 본 문서의 전체 내용으로부터, 본원에서 나타내고 기술한 것들 이외의 다양한 본 발명의 변형 및 그의 많은 추가의 실시양태들이 관련 기술분야 통상의 기술자에게 명백하게 될 것이다. 본원의 주제는 본 발명의 다양한 실시양태 및 그의 등가물에서 그의 실시에 맞추어 적합화될 수 있는 중요한 정보, 예시 및 지침들을 함유한다.

Claims (16)

  1. 산, 물, 및 리파부틴의 용해를 촉진하는 데에 적합한 용매의 존재하에서 리파부틴 분말로부터 제조되는 리파부틴 제제.
  2. 제1항에 있어서, 리파부틴 대 용매 비 w/v가 약 1:2인 제제.
  3. 제1항에 있어서, 용매가 PEG, 프로필렌 글리콜, NMP, 에탄올, DMA, 트랜스큐톨 HP 및 디메틸 이소소르비드 (DMI)로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제제.
  4. 제3항에 있어서, 용매가 DMI 또는 트랜스큐톨 HP인 제제.
  5. 제1항에 있어서, 용매 대 물 비 v/v가 약 1:1 내지 약 1:2인 제제.
  6. 제1항에 있어서, 산이 염산, 메탄술폰산, 인산, L-타르타르산, D-글루쿠론산, L-말산, D-글루콘산, L-락트산, 아세트산 및 L-아스파르트산으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제제.
  7. 제6항에 있어서, 산이 아세트산 또는 D-글루쿠론산인 제제.
  8. 제1항에 있어서, 리파부틴 대 산 몰 비가 약 1:1인 제제.
  9. 제1항에 있어서, 원하는 투여 경로에 적합한 조성물을 제조하도록 희석되는 제제.
  10. 용매, 물 및 산을 포함하는 용액을 제조하는 것; 및
    상기 용액을 리파부틴 분말에 첨가함으로써, 리파부틴이 용액에 용해되도록 하는 것
    을 포함하는, 리파부틴 제제의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 용매가 DMI 및 트랜스큐톨 HP에서 선택되는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 산이 아세트산 및 D-글루쿠론산에서 선택되는 것인 방법.
  13. 물 및 산을 포함하는 용액을 제조하는 것; 및
    상기 용액을 용매 중 리파부틴 용액에 첨가함으로써, 수성 리파부틴 제제를 제조하는 것
    을 포함하는, 리파부틴 제제의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 용매가 DMI 및 트랜스큐톨 HP에서 선택되는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 산이 아세트산 또는 D-글루쿠론산에서 선택되는 것인 방법.
  16. 주사가능 제제로 또는 흡입에 의해 치료 유효량의 리파부틴을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 박테리아 감염의 치료 방법.
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