KR101183384B1

KR101183384B1 - 20?Ｏ?β?Ｄ?글루코피라노실?20（Ｓ）?프로토파낙사디올을 포함하는 고체분산체

Info

Publication number: KR101183384B1
Application number: KR1020090121077A
Authority: KR
Inventors: 이성균; 박용덕; 장재원; 허봉행; 지상철
Original assignee: 주식회사 일화
Priority date: 2009-12-08
Filing date: 2009-12-08
Publication date: 2012-09-14
Also published as: KR20110064459A

Abstract

본 발명은 약리학적 활성성분인 20-O-β-D-글루코피라노실-20(S)-프로토파낙사디올 및 지질 매트릭스인 포화 폴리글리콜화 글리세라이드를 포함하는 고체분산체를 제공하며, 본 발명의 고체분산체는 20-O-β-D-글루코피라노실-20(S)-프로토파낙사디올의 용출률을 증가시키는 작용효과를 갖는다.

20-O-β-D-글루코피라노실-20(S)-프로토파낙사디올, 포화 폴리글리콜화 글리세라이드

Description

20?Ｏ?β?Ｄ?글루코피라노실?20（Ｓ）?프로토파낙사디올을 포함하는 고체분산체{Solid dispersion comprising 20-O-β-D-glucopyranosyl-20(S)-protopanaxadiol}

본 발명은 20-O-β-D-글루코피라노실-20(S)-프로토파낙사디올을 포함하는 고체분산체에 관한 것이다.

20-O-β-D-글루코피라노실-20(S)-프로토파낙사디올(20-O-β-D-glucopyranosyl-20(S)-protopanaxadiol)은 진세노사이드(ginsenoside)의 장내 미생물에 의한 대사체 중 함암효과가 큰 물질이다.

현재 암치료에 사용되고 있는 항암제의 대부분은 화학요법제로, 암세포의 각종 대사경로에 개입하여 주로 DNA와 직접 작용하여 DNA의 복제, 전사, 번역과정을 차단하거나 핵산 전구체의 합성을 방해하고 세포분열을 저해하므로서 항암활성, 즉 암세포에 대한 세포독성을 나타낸다. 그러나 이 화학요법제는 암세포뿐만 아니라 정상세포에도 독성을 가지고 있다. 따라서, 정상세포 같은 원하지 않은 부분에 악영향을 끼치는 부작용을 나타낸다. 정상세포보다 왕성하게 증식하는 암세포에 보다 많은 독성을 보이나, 인체 내에는 새로운 세포의 증식이 왕성하게 일어나는 부분이 있어서, 이들에 미치는 부작용이 심각하다. 세포의 증식이 활발히 일어나는 골수, 모낭, 위장관 내피세포 등은 화학요법제의 영향을 많이 받기 때문에 약물치료를 받는 환자들은 골수에서 만들어지는 면역에 관계되는 세포들에 대한 부작용이 크다.

즉, 면역에 관계된 백혈구의 감소, 혈액응고에 관련한 적혈구, 백혈구 및 혈소판의 감소 등으로 세균감염, 자연출혈, 탈모, 메스꺼움 및 구토 등의 부작용을 나타낸다.

화학요법제의 이러한 부작용을 개선하고자 여러가지 항암제들이 개발되고 있는데 천연물 유래 항암제가 그 중 가장 활발하게 개발되고 있다.

진세노사이드(ginsenoside)의 대사체인 20-O-β-D-글루코피라노실-20(S)-프로토파낙사디올은 이러한 천연물 유래 항암제의 하나로 개발된 물질로서 부작용이 적으며 기존 항암제와 동등이상의 약효를 나타내는 것으로 알려져 있으며, 주식회사 일화가 특허권자인 대한민국 등록특허공보 제0164266호, 제0178863호에 항암용도와 제조방법 등이 알려져 있고, 동일한 특허권자의 대한민국 등록특허 제10-0412218호, 제10-0412218호 등에서 IH-901로 약칭하고 있다.

상기 진세노사이드는 콜레스테롤 대사의 증가, 혈청단백질 합성촉진, 면역증강효과, 항염증활성 등을 나타내는 인삼의 중요한 활성물질로, 진세노사이드 Rb1, Rb2, Rc 등이 사람장내 미생물에 의해 20-O-β-D-글루코피라노실-20(S)-프로토파낙사디올(이하, IH-901이라 함.)로 전환된다. 상기 IH-901은 항전이 또는 암세포 침입 억제, 종양형성 억제와 염색체 이상 억제에 의한 기전에 의해 우수한 암세포 전이 억제효과를 나타낸다.

그러나, 상기 IH-901의 경구투여시 생체이용률은 3.5%로 매우 낮아(Physicochemical characteristics and bioavailability of a novel intestinal metabolite of ginseng saponin(IH901) complexed with β-cyclodextrin, International Journal of Pharmaceutics 2006, 316, 29-36 참조), 경구투여 후에 충분한 항암작용을 기대할 수 없다. 이는 이 약물이 물에 대해 매우 난용성이기 때문에 경구투여 후 이 약물의 용출률이 낮은 것이 그 원인으로 이를 해결하기 위해 이 약물의 물에 대한 용해도와 용출률을 향상시키기 위한 연구가 진행되어 왔다.

난용성의 IH-901의 물에 대한 용해도를 향상시키기 위해 대표적인 가용화제인 보조용매(에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌글리콜 400, 글리세린), 계면활성제(폴리소르베이트 80, 폴리옥시35피마자유, 폴리옥시40 경화피마자유, 폴록사머 188, 폴록사머 407), 포접화합물 형성제(히드록시프로필-β-씨클로덱스트린)를 사용한 경우, 보조용매를 40%, 계면활성제 또는 히드록시프로필-β-씨클로덱스트린을 10% 고농도로 함유하는 수용액 중에서도 IH-901의 용해도가 모두 10 mg/ml이하로 나타난다는 보고가 있다(인삼사포닌의 소장내 최종대사산물인 IH-901의 수용액 중 가용화, 약제학회지, 2004, 34, 385-391). 상기 결과는 IH-901의 경구제제화에 필요한 충분한 용해도라 보기 어렵다.

또한, 포접화합물 형성제인 β-씨클로덱스트린을 사용하여 IH-901의 포접화합물을 제조하여 물을 용출액으로 용출시험한 연구에선, IH-901의 용출률은 6시간 경과 후 10% 정도에 지나지 않아 가용화가 충분하지 않았으며 이 포접화합물을 사용하여 경구투여시의 생체이용률을 측정해 본 결과 IH-901 분말 투여시보다 약 2배 정도 증가하였으나 6.6%로 여전히 생체이용률이 낮음을 확인하였다 (Physicochemical characteristics and bioavailability of a novel intestinal metabolite of ginseng saponin(IH901) complexed with β-cyclodextrin, International Journal of Pharmaceutics 2006, 316, 29-36).

따라서, IH-901의 경구투여시 충분한 약효를 얻기 위해서는 이 약물의 용출률을 증가시키는 기술의 개발이 필요하다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 20-O-β-D-글루코피라노실-20(S)-프로토파낙사디올의 용출률이 우수한 고체분산체를 제공하는 것이다.

본 발명은 약리학적 활성성분인 20-O-β-D-글루코피라노실-20(S)-프로토파낙사디올(이하 IH-901이라 함.) 및 지질 매트릭스인 포화 폴리글리콜화 글리세라이드를 포함하는 고체분산체를 제공한다.

상기 포화 폴리글리콜화 글리세라이드는 상대 분자량이 200 내지 2000인 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 수소화된 식물성 기름(vegetable oil)을 부분 알콜 분해하거나 상대 분자량이 200 내지 2000인 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤을 사용하여 포화된 지방산을 에스테르화시켜 수득한 모노-, 디-, 및 트리-글리세라이드와 폴리에틸렌글리콜의 모노-, 및 디-에스테르의 혼합물이다(French Pharmacopeia 10th Edition, 국제공개공보 WO 95/07696에서 재인용). 상기 포화 폴리글리콜화 글리세라이드로 대표적인 상품으로는 젤루시어(Gelucire　, 판매원: Gattefosse s.a., Saint Priest, France)가 판매되고 있고, 예를 들어 젤루시어 35/10, 젤루시어 44/14, 젤루시어 46/07, 젤루시어 50/13, 젤루시어 53/10 등이 있으며 각각은 융점과 HLB(Hydrophilic-Lipophilic Balance) 값으로 특징지워진다. 각각의 젤루시어는 융점을 나타내는 앞의 두자리 번호, 슬래시와 HLB값을 나타내는 뒤의 두자리 번호로 명명된다. 예를 들어 젤루시어 44/14는 융점이 44℃이고 HLB(Hydrophilic- Lipophilic Balance) 값이 14이다.

상기 젤루시어 각각의 적하점, 수산기 값, 비누화 값 및 지방산 조성은 하기와 같다.

젤루시어 35/10

적하점(drop point): 29- 34℃(바람직하게는, 31.2℃)

수산기 값(hydroxyl value): 70 - 90mg KOH/g(바람직하게는, 74mg KOH/g)

비누화 값(saponification value): 120 - 134mg KOH/g(바람직하게는, 134mg KOH/g)

지방산 조성:

카프릴산(C 8 ): 1 - 7%(바람직하게는, 2.1%)

카프르산(C 10 ): 1 - 7%(바람직하게는, 2.2%)

라우르산(C 12 ): 31 - 41%(바람직하게는, 35.4%)

미리스트산(C 14 ): 7 - 17%(바람직하게는, 12.9%)

팔미트산(C 16 ): 12 - 22%(바람직하게는, 20.7%)

스테아르산(C 18 ): 23 - 33%(바람직하게는, 26.2%)

젤루시어 44/14

적하점: 42.5 - 47.5℃

수산기 값: 30 - 50mg KOH/g

비누화 값: 76 - 90mg KOH/g

지방산 조성:

카프릴산(C 8 ) : 4 - 10%

카프르산(C 10 ) : 3 - 9%

라우르산(C 12 ) : 40 - 50%

미리스트산(C 14 ) : 14 - 24%

팔미트산(C 16 ) : 4 - 14%

스테아르산(C 18 ): 5 - 15%

젤루시어 46/07

적하점: 47 - 52℃(바람직하게는, 49.3℃)

수산기 값: 65 - 85mg KOH/g(바람직하게는, 74mg KOH/g)

비누화 값: 126 - 140mg KOH/g(바람직하게는, 139mg KOH/g)

지방산 조성:

카프릴산(C 8 ): < 3%(바람직하게는, <0.1%)

카프르산(C 10 ): < 3%(바람직하게는, <0.1%)

라우르산(C 12 ): < 5%(바람직하게는, 0.9%)

미리스트산(C 14 ): < 5%(바람직하게는, 1.4%)

팔미트산(C 16 ): 40 - 50%(바람직하게는, 44%)

스테아르산(C 18 ): 48 - 58%(바람직하게는, 52.8%)

젤루시어 50/13

적하점: 46 - 51℃(바람직하게는, 48.7℃)

수산기 값: 36 - 56mg KOH/g(바람직하게는, 52mg KOH/g)

비누화 값: 67 - 81mg KOH/g(바람직하게는, 74mg KOH/g)

지방산 조성:

카프릴산(C 8 ): < 3%(바람직하게는, 0.2%)

카프르산(C 10 ): < 3%(바람직하게는, 0.2%)

라우르산(C 12 ): < 5%(바람직하게는, 2.2%)

미리스트산(C 14 ): < 5%(바람직하게는, 1.8%)

팔미트산(C 16 ): 40 - 50%(바람직하게는, 42.5%)

스테아르산(C 18 ): 48 - 58%(바람직하게는, 52.6%)

젤루시어 53/10

적하점: 49 - 54℃(바람직하게는, 52.5℃)

수산기 값: 25 - 45mg KOH/g(바람직하게는, 35mg KOH/g)

비누화 값: 98 - 112mg KOH/g(바람직하게는, 104mg KOH/g)

지방산 조성:

카프릴산(C 8 ): < 3%(바람직하게는, < 0.1%)

카프르산(C 10 ): < 3%(바람직하게는, < 0.1%)

라우르산(C 12 ): < 5%(바람직하게는, 0.4%)

미리스트산(C 14 ): < 5%(바람직하게는, 1.0%)

팔미트산(C 16 ): 40 - 50%(바람직하게는, 43%)

스테아르산(C 18 ): 48 - 58%(바람직하게는, 54.2%)

본 발명의 고체분산체는 IH-901이 지질 매트릭스인 포화 폴리글리콜화 글리세라이드에 분산된 형태로 얻어진다.

상기 고체분산체 중 상기 IH-901 100 중량부에 대하여 상기 포화 폴리글리콜화 글리세라이드 200-5000중량부를 포함할 수 있으며, 200중량부 미만에선 IH-901의 가용화가 충분하지 않고, 5000중량부 초과시 과대사용으로 인하여 최종 제제화가 어려울 수 있다.

본 발명의 고체분산체 중 포화 폴리글리콜화 글리세라이드의 바람직한 예는 젤루시어(Gelucire) 44/14이며, 이 첨가제는 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드라는 명칭으로 미국약전(USP/NF)에 수재되어 있다.

본 발명의 고체분산체는 고체분산체를 제조할 때 이용하는 통상의 방법인 용매법, 용융법, 혼합법 등의 방법으로 IH-901을 포화 폴리글리콜화 글리세라이드에 분산시켜 제조할 수 있다.

나아가, 상기 고체분산체는 그대로 또는 약제학적으로 허용되는 첨가제를 첨가하여 캡슐에 충전하여 캡슐제로 제제화하거나, 약제학적으로 허용되는 첨가제와 혼합하고 타정하여 정제로 제제화할 수 있으며, 이들 첨가제의 예는 전분, 유당, 미결정셀룰로오스, 인산수소칼슘 등의 부형제 및/또는 탈크, 이산화규소, 스테아린산 및 그 금속염, 및/또는 마그네슘알루미노실리케이트 등의 활택제 등이다.

상기 고체분산체는 예를 들어 캡슐제 및/또는 정제 등으로 제제화할 수 있으며, 상기 고체분산체 만을 또는 첨가제와 함께 연질캡슐 또는 경질캡슐에 충전하여 캡슐제로 제제화하거나 첨가제와 함께 타정하여 정제로 제제화할 수 있다.

구체적으로, 고체분산체를 그대로 또는 첨가제를 첨가하여 일반캡슐충전기 또는 액상충전기 등의 충전기로 경질캡슐 또는 연질캡슐에 충전하여 캡슐제로 제조하거나, 고체분산체에 부형제나 활택제 등의 첨가제를 첨가하여 분말화한 후 이 분말을 통상의 첨가제와 혼합하고 타정하여 정제로 제조하거나 이 분말을 경질캡슐 또는 연질캡슐에 충전하여 캡슐제로 제조할 수 있다.

따라서, 본 발명은 제형이 캡슐제인 고체분산체를 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명의 고체분산체 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약제학적 제제를 제공하며, 상기 제제는 예를 들어, 캡슐제 또는 정제이다.

본 발명의 고체분산체는 IH-901의 용출률을 증가시키는 작용효과를 갖는다.

본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 제시한다. 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1> 용매법에 의한 IH-901이 포화 폴리글리콜화 글리세라이드에 분산된 고체분산체 제조

IH-901 100 중량부

젤루시어 44/14 200 중량부

IH-901(주식회사 일화, 구리시, 대한민국) 100g과 젤루시어 44/14 (Gattefosse사, 프랑스) 200g을 디클로로메탄:에탄올(60:40) 혼합액 800mL에 가하고 완전히 용해시켰다. 이 용액을 60℃로 가온하여 용매를 휘산시켜 고체분산체를 제조하였다.

<실시예 2> 용융법에 의한 IH-901이 포화 폴리글리콜화 글리세라이드에 분산된 고체분산체 제조

IH-901 100 중량부

젤루시어 44/14 500 중량부

젤루시어 44/14 500g을 60℃로 가온하여 완전히 용융시킨 후 IH-901 100g을 가하고 150℃로 가온하여 완전히 용융시켰다. 그 후 용융물을 실온으로 냉각시켜 고체분산체를 제조하였다.

<실시예 3> 용융법에 의한 IH-901이 포화 폴리글리콜화 글리세라이드에 분산된 고체분산체 제조

IH-901 100 중량부

젤루시어 44/14 1000 중량부

젤루시어 44/14 1000g을 60℃로 가온하여 완전히 용융시킨 후 IH-901 100g을 가하고 130℃로 가온하여 완전히 용융시켰다. 그 후 용융물을 실온으로 냉각시켜 고체분산체를 제조하였다.

<실시예 4> 용융법에 의한 IH-901이 포화 폴리글리콜화 글리세라이드에 분산된 고체분산체 제조

IH-901 100 중량부

젤루시어 44/14 2000 중량부

젤루시어 44/14 200g을 60℃로 가온하여 완전히 용융시킨 후 IH-901 10g을 가하고 130℃로 가온하여 완전히 용융시켰다. 그 후 용융물을 실온으로 냉각시켜 고체분산체를 제조하였다.

<실시예 5> 용융법에 의한 IH-901이 포화 폴리글리콜화 글리세라이드에 분산된 고체분산체 제조

IH-901 100 중량부

젤루시어 44/14 5000 중량부

젤루시어 44/14 500g을 60℃로 가온하여 완전히 용융시킨 후 IH-901 10g을 가하고 130℃로 가온하여 완전히 용융시켰다. 그 후 용융물을 실온으로 냉각시켜 고체분산체를 제조하였다.

<실시예 6> 용융법에 의한 IH-901이 포화 폴리글리콜화 글리세라이드에 분산된 고체분산체 제조

IH-901 100 중량부

젤루시어 44/14 500 중량부

마그네슘알루미노실리케이트 300 중량부

젤루시어 44/14 (Gattefosse사, 프랑스) 500g을 60℃로 가온하여 완전히 용융시킨 후 IH-901 100g을 가하고 150℃로 가온하여 완전히 용융시켰다. 그 후 용융물을 60℃로 냉각시키고 마그네슘알루미노실리케이트(노이실린, 일본 후지 케미컬사) 300g을 가하고 혼합한 후 실온으로 냉각시켜 유동성이 우수한 고체분산체를 제조하였다.

<실시예 7> 용융법에 의한 IH901이 포화 폴리글리콜화 글리세라이드에 분산된 고체분산체 제조

IH901 100 중량부

젤루시어 50/13 2000 중량부

젤루시어 50/13 (Gattefosse사, 프랑스) 200g을 65℃로 가온하여 완전히 용 융시킨 후 IH901 10g을 가하고 130℃로 가온하여 완전히 용융시켰다. 그 후 용융물을 실온으로 냉각시켜 고체분산체를 제조하였다.

<실시예 8> 용융법에 의한 IH901이 포화 폴리글리콜화 글리세라이드에 분산된 고체분산체 제조

IH901 100 중량부

젤루시어 50/13 5000 중량부

젤루시어 50/13 (Gattefosse사, 프랑스) 500g을 65℃로 가온하여 완전히 용융시킨 후 IH901 10g을 가하고 130℃로 가온하여 완전히 용융시켰다. 그 후 용융물을 실온으로 냉각시켜 고체분산체를 제조하였다.

<실시예 9> 캡슐제 제조

실시예 2에서 제조한 고체분산체를 경질캡슐 3호에 액상충전기(일본 노사카테크사, FS03-SN008)를 이용하여 캡슐당 150mg 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 10> 캡슐제 제조

실시예 4에서 제조한 고체분산체를 경질캡슐 1호에 액상충전기로 캡슐당 420mg 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 11> 캡슐제 제조

실시예 6에서 제조한 고체분산체를 경질캡슐 1호에 수동캡슐충전기(금성기공사, 대한민국)로 캡슐당 420mg 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 12> 정제 제조

실시예 6에서 제조한 고체분산체 180mg

무수유당 176mg

스테아린산 마그네슘 4mg

실시예 6에서 제조한 고체분산체 180g과 무수유당 176g을 20분간 혼합하고, 다시 스테아린산 마그네슘 4g을 넣고 5분간 혼합한 후 1정당 360mg이 되도록 타정기(인도 Rimek 사, Mini Press-II SF)로 타정하였다.

<실험예 1> 용출시험

실시예 2에서 제조된 고체분산체로부터 약물의 용출양상을 측정하였다. 대조군으로 실시예 2의 고체분산체 제조시 사용한 IH-901 원료를 사용하였다. 미국약전 일반시험법의 용출시험법 중 제2법(패들법)을 이용하였고, 시험액으로는 정제수 900mL을 사용하였으며 패들의 회전속도는 50rpm으로 하였다. IH-901 25mg의 대조군 또는 IH-901 25mg에 해당하는 실시예 2의 고체분산체를 용출액에 넣고 정해진 시간에 따라 180분까지 용출액을 취하고 여과한 후 여액 중 IH-901의 함량을 고속액체 크로마토그래피법으로 측정하였다. 고속액체크로마토그래피는 히타치사의 제품을 사용하였고, 분석조건으로 컬럼은 C18(Luna, 5 um, 250 mm, Phenomenex사, 미국), 이동상은 아세토니트릴:물(70:30), 유속은 1 ml/min, 검출파장은 205 nm, 주사량은 50 ul이었다. 시료수는 각각 3개였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1은 용출시험결과로 x축은 경과시간을 y축은 용출률(%)을 나타낸다. 도 중 ○는 원료를 나타내며, ●는 실시예 2에서 제조된 고체분산체를 나타낸다.

그 결과, IH-901 원료로부터 약물 용출은 거의 일어나지 않아 시험시작 3시간 경과 후에도 약 3%에 불과하였으나, 실시예 2의 고체분산체는 시험시작 15분만에 65%의 용출율을 나타내고 3시간 후에는 약 90%의 용출율을 나타내었다.

따라서, 본 발명의 고체분산체는 IH-901의 용출률을 현저히 증가시키는 작용효과를 나타냄을 알 수 있다.

도 1은 실시예 2에서 제조한 고체분산체의 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.

Claims

약리학적 활성성분으로 20-O-β-D-글루코피라노실-20(S)-프로토파낙사디올 및 지질 매트릭스이며 모노-, 디-, 및 트리-글리세라이드와 폴리에틸렌글리콜의 모노-, 및 디-에스테르의 혼합물인 포화 폴리글리콜화 글리세라이드를 포함하는 고체분산체.
삭제
제1항에 있어서, 상기 20-O-β-D-글루코피라노실-20(S)-프로토파낙사디올 100 중량부에 대하여 상기 포화 폴리글리콜화 글리세라이드 200-5000 중량부인 고체분산체.
제1항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포화 폴리글리콜화 글리세라이드는 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드인 고체분산체.
제1항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체분산체 제형은 캡슐제인 고체분산체.
제1항 또는 제3항 중 어느 한 항의 고체분산체 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약제학적 제제.
제6항에 있어서, 상기 제제는 캡슐제 또는 정제인 제제.
제1항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포화 폴리글리콜화 글리세라이드는 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드(stearoyl polyoxyl-32 glycerides)인 고체분산체.