KR20030044521A - 이트라코나졸의 경구투여용 조성물과 그 제조방법 - Google Patents

이트라코나졸의 경구투여용 조성물과 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이트라코나졸과 당류계 계면활성제를 고체용융체의 형태로 포함하는 이트라코나졸의 경구투여용 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 이트라코나졸과 당류계 계면활성제의 고체용융체를 사용하여 제제 내의 이트라코나졸의 결정성을 변화시킴으로써, 용해도 및 용해 속도가 증가되고, 높은 습윤성을 갖으며, 하나의 유니트에 약물을 고 함량으로 포함할 수 있으며, 제조공정이 용이하고 재현성이 있어 경제적이며, 인체에 안전한 특성을 갖는 이트라코나졸 경구투여용 조성물에 관한 것이다.

Description

이트라코나졸의 경구투여용 조성물과 그 제조방법{Composition of itraconazole for oral administration and process for preparing thereof}
본 발명은 이트라코나졸과 당류계 계면활성제를 고체용융체의 형태로 포함하는 이트라코나졸의 경구투여용 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
아졸계 항진균제인 이트라코나졸은 화학명이 (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온으로, 경구, 비경구 및 국소용으로 개발된 넓은 범위의 스펙트럼을 갖는 항진균 화합물로, 미국특허 제4,267,179호에 개시되어 있다.
이트라코나졸과 같은 아졸계 항진균제의 효능을 갖는 약제학적 조성물의 개발은 상기 항진균제가 물에서 거의 용해되지 않는다는 사실에 의해 상당히 제약을 받는다.
일반적으로, 상기 화합물의 용해도를 증가시키기 위한 방법으로는 사이클로덱스트린과 그 유도체를 이용한 복합체의 형성(국제공개 제85/02767호, 미국특허 제4,764,604호), 수용성 폴리머와 약물을 이용한 비드제형(국제공개 제94/05263호)으로의 개발, 수용성 폴리머와 약물을 이용한 용융-압출(melt-extrusion)법에 의한 고체분산체의 제조(국제공개 제97/44014호), 유기산류와 약물을 이용한 공융혼합물의 제조(한국특허공개 제1999-001565호), 당류와 약물을 이용한 용융혼합물의 제조(한국특허공개 제1999-051527호), 인산과 약물을 이용한 용융분산체의 제조(한국특허공개 제2001-002590호) 그리고 pH 의존성인 수용성 폴리머와 약물을 이용한 고체분산체의 제조(한국특허공개 제1999-062448호) 등과 같은 방법이 있다.
그러나, 이러한 방법들 중, 이트라코나졸과 사이클로덱스트린의 포접 화합물을 사용하는 방법은(국제공개 제85/002767호 및 미국특허 제4,764,604호) 이트라코나졸의 물에 대한 용해도를 거의 개선시키지 못하고 있을 뿐만 아니라, 실제 생산공정에 있어서도 포접물 형성을 위해 여러 단계의 복잡한 공정을 필요로 하기 때문에 바람직하지 못하다.
한편, 수용성 폴리머와 약물을 이용한 비드제형은 약학적으로 불활성 또는 중성의 설탕, 덱스트린, 전분 등으로 이루어진 코아 위에 이트라코나졸과 친수성 고분자가 코팅되고 다시 그 위에 폴리에틸렌글리콜 등의 고분자로 코팅된 3층 구조로 얀센사에 의해 개발되어 시판되고 있다(국제공개 제94/05263호, 제품명; 스포라녹스 캅셀). 그러나 이 방법은 직경 600 내지 700 ㎛인 작은 코아를 사용하므로 코팅 과정 중에 뭉치는 현상이 발생하는 등 생산공정상의 어려움이 있다.
또한, 이트라코나졸의 생체이용률이 증가되고 기존 시판 제제의 문제점이던 음식물에 의한 영향을 거의 받지 않는 제제로, 용융-압출(melt-extrusion) 방법에 따라 이트라코나졸과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자 혼합물을 245 내지 265℃로 가열하여 용융된 이트라코나졸을 용융되지 않은 수용성 고분자에 분산시킨 고체분산체(solid dispersion)가 개발된 바 있으나(국제공개 제97/44014호, 제품명; 스포라녹스 정, 얀센), 이트라코나졸의 용융-압출 과정이 245 내지 265℃의 고온에서 수행되어야 하고, 또한 용융된 이트라코나졸을 고분자에 매우 균일하게 분산시켜야 하는 등 용융압출물의 제조에 어려움이 있고, 더 나아가 용융되지 않은 이트라코나졸이 잔존하면서 용출이나 흡수에 영향을 미칠 수 있어 재현성 있는 제품을 얻기가 어렵다는 단점이 있다.
또한, 약물과 유기산류를 이용한 공융혼합물의 제조나(한국특허공개 제1999-001565호), 약물과 당류를 이용한 용융혼합물의 제조(한국특허공개 제1999-051527호) 혹은 약물과 인산을 사용한 용융분산체 제조(한국특허공개 제2001-002590호)의경우는 최소한 약물의 양과 같거나 약물의 양보다 많은 양의 부형제를 사용해서 고체분산체를 제조해야만 용해도를 증가시킬 수 있고, 약학적 제제로 제제화 하기 위해 분말상으로 하였을 경우 분말의 정전기력과 약물의 소수성으로 인해 물에 쉽게 습윤되지 않아서 공융혼합물, 용융혼합물 혹은 용융분산체 단독으로 빠른 용출율을 나타내기가 용이하지 않다. 또한, 약물과 인산을 사용한 용융분산체의 경우 용해도 증가와 용출율의 개선을 위해 강산인 인산을 사용하므로 경구투여시 위장에 자극을 줄 수 있다는 문제점이 있다.
또한, pH 의존성인 수용성 폴리머와 약물을 이용한 고체분산체(한국특허공개 제1999-062448호)는 제조시 약물과 폴리머를 용해시키기 위해 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매를 사용해야 하므로 그 제조법이 환경 친화적이지 못하고 불완전 건조시 잔류용매가 남을 가능성이 있으므로 세심한 주의를 필요로 한다는 생산공정상의 어려움이 있다.
한편, 이트라코나졸은 100 mg의 이트라코나졸에 상당하는 약 460 mg의 비드를 경질-젤라틴 캅셀(사이즈 0)에 충전하거나 약 460 mg의 정제로 제조되고, 이 캅셀 혹은 정제는 많은 국가에 스포라녹스(SporanoxTM)의 상품명으로 시판된다. 이 캅셀 혹은 정제 두알이 진균성 감염으로 고통받는 환자에 매일 1회 투여된다. 이것은 환자가 그의 처방요법을 용이하게 따르는 것을 상당히 제한할 수 있다. 예를 들어 어떤 환자는 병, 메스꺼움 또는 식도의 진균성 감염 때문에 약제를 정상적으로 먹을 수 없거나 또는 잘 삼킬 수 없다. 따라서, 활성 성분의 일일 필요량을 두 개의유니트 대신 하나의 유니트에 함유하는 약물을 고 함량으로 포함하는 복용형을 제공하는 것이 이트라코나졸의 약제학적 개발에 있어서 요구되지만 상술한 선행기술들은 사용되는 부형제의 양에 의해 그 개발이 제약받고 있다. 비록 수용성 폴리머와 약물을 이용한 용융-압출(melt-extrusion)법에 의한 고체분산체의 제조(국제공개 제97/44014호)에서 이트라코나졸로서 200 mg을 함유하는 정제에 대한 조성물을 제공하고 있지만 코팅을 마친 최종 정제의 무게가 924.7 mg에 달해 역시 그 복용이 용이하지 않은 단점이 있다.
상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 본 발명자들이 예의 노력한 결과, 당류계 계면활성제가 이트라코나졸과 적은 양으로도 쉽게 고체용융체를 형성해서 용해도와 용해속도가 향상되고, 다른 부형제의 첨가 없이도 높은 습윤성을 가지며, 적은 부형제의 사용을 통하여 하나의 유니트에 약물을 고 함량으로 포함할 수 있으며, 제조공정이 용이하고 재현성이 있어서 경제적이며, 안전한 이트라코나졸의 경구투여용 조성물을 제공하도록 하는 담체임을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다
도 1은 실시예 7에서 제조된 이트라코나졸-수크로스 모노팔미테이트 고체융체의 캅셀제와 이트라코나졸 원료를 캅셀에 충전한 캅셀제의 용출률을 비교하여 나타낸 것이다(○: 이트라코나졸 원료 캅셀제 ●: 이트라코나졸-수크로스 모노팔미테이트 고체용융체 캅셀제).
도 2는 실시예 9에서 제조된 이트라코나졸-수크로스 모노팔미테이트 고체용융체의 정제와 시판중인 스포라녹스 캅셀제의 용출률을 비교하여 나타낸 것이다(○: 스포라녹스 캅셀 ●: 이트라코나졸-수크로스 모노팔미테이트 고체용융체의 정제).
본 발명은 이트라코나졸과 당류계 계면활성제를 고체용융체의 형태로 포함하는 이트라코나졸의 경구투여용 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물 중 고체용융체를 형성하는 이트라코나졸과 당류계 계면활성제의 혼합비는 중량비로 1 : 0.1~10이 바람직하며, 1 : 0.5~5로 혼합되는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물에서 용융 담체로 사용되는 당류계 계면활성제는 이트라코나졸의 용해도를 현저히 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 제제화시 고형상태를 잘 형성할 수 있어서 바람직하다.
이러한 당류계 계면활성제로는 하나의 당(sucrose)에 하나 혹은 그 이상의 지방산 유도체가 에스테르화 되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 당류계 계면활성제의 대표적인 예로는 수크로스 모노스테아레이트(Sucrose monostearate), 수크로스 디스테아레이트(Sucrose distearate; 상품명: 수크로 에스터 7, 제조사: Gattefosse), 수크로스 모노-디스테아레이트(Sucrose mono-distearate; 상품명: 수크로 에스터 11, 제조사: Gattefosse), 수크로스 모노팔미테이트(Sucrose monopalmitate; 상품명: 수크로 에스터 15, 제조사: Gattefosse), 수크로스 디팔미테이트 (Sucrose dipalmitate), 수크로스 모노라우레이트(Sucrose monolaurate), 수크로스 디라우레이트(Sucrose diraurate), 수크로스 모노올레이트(Sucrose monooleate), 수크로스 디올레이트(Sucrose dioleate), 수크로스 모노카프레이트(Sucrose monocaprate), 수크로스 디카프레이트(Sucrose dicaprate), 수크로스 모노카프릴레이트(Sucrose monocaprylate), 수크로스 디카프릴레이트(Sucrose dicaprylate), 수크로스 모노미리스테이트(Sucrose monomyristate), 수크로스 디미리스테이트 (Sucrose dimyristate), 수크로스 모노리놀리네이트(Sucrose monolinolenate), 수크로스 디리놀리네이트(Sucrosedilinolenate) 등을 들 수 있으며, 본 발명에서는 당류계 계면활성제로 이들 중에서 선택된 하나, 또는 두개 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물 중 고체용융체는 고형제제의 분말성을 증가시키기 위하여, 유당, 덱스트린, 전분, 미세결정 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소듐 디옥틸설포숙시네이트 또는 소듐 라우릴 설페이트, 인지질류, 프로필렌 글리콜 모노-지방산 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 디-지방산 에스테르류, 천연식물성 오일 트리글리세리드 및 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응산물, 모노, 디-또는 모노/디-글리세리드, 소르비탄 지방산 에스테르, 이산화규소, 하이드로탈사이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 수산화 알루미늄, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트, 벤토나이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부형제를 더 포함하여 제조될 수 있다. 또한 이러한 부형제는 이미 제조된 고체용융체와 함께 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물 중 고체용융체의 제조방법은 다음과 같다. 먼저, 이트라코나졸과 당류계 계면활성제를 혼화한 후, 이를 140℃ 내지 200℃가 되도록 가열하여 균질하게 용융시키고, 이 용융 혼합물을 냉각시키면서 빙수상에서 고결시켜 고형화한 후, 분쇄하여 고체용융체를 제조한다.
상기와 같은 과정에서 혼합물의 냉각 중에 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 첨가하여 빙수상에서 고결시킴으로써 고형화한 후 분쇄하여 고체용융체를 제조할 수도 있다.
상기의 방법에 의하여 제조된 고체용융체에 필요에 따라서 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가하여 본 발명에 따르는 이트라코나졸의 경구투여용 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 정제, 캅셀제, 과립제, 세립제, 액상제제, 현탁제 또는 시럽제 등의 제형으로 제조될 수 있는데, 예를 들어, 고체용융체를 분말 혹은 과립의 형태로 직접 경질캅셀에 충진하거나 고체용융체에 활택제 및 기타 약제학적 첨가제 등을 첨가하여 분말 또는 과립의 형태로 경질캅셀에 충진하거나 타정에 필요한 약제학적 첨가제를 첨가하여 정제로 타정하는 방법, 고체용융체를 수용액 상태로 용해시켜 액상제제로 제제화 하는 방법, 고체용융체의 분말 또는 과립에 약제학적으로 허용 가능한 점증제나 시럽 등을 가하여 현탁제나 시럽제로 제조하는 방법에 따라 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물이 정제 또는 캅셀제 중에서 선택된 제형으로 제조되는 경우에, 당류계 계면활성제가 이트라코나졸과 적은 양에서도 쉽게 고체용융체를 형성하므로, 하나의 유니트에 이트라코나졸을 200 mg까지 포함하도록 제제화할 수 있으며, 이 경우에 제제의 중량을 900 mg 이하, 최소 320 mg으로 제조할 수 있다. 따라서 본 발명은 크기에 의하여 종래 제제들이 갖는 복용상의 불편을 없앤 제제를 제공할 수 있다. 즉, 환자가 복용하기 용이한 크기로서, 약물 200 mg을 포함하는 제제를 만들 수 있으므로, 캅셀 하나 혹은 정제 한알로 1회 투여를 마칠 수 있으며, 따라서 투여하는 측이나 복용하는 환자 모두 편리하다. 특히, 제제를 정상적으로 삼킬 수 없거나 잘 삼키기 어려운 환자들에게는 더욱 큰 도움이 될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 이에 의하여 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 이트라코나졸-당류계 계면활성제 고체용융체의 제조 (1/0.5)
1) 먼저, 이트라코나졸 30 g을 약 160~180℃ 정도에서 교반하면서 가열,용융시켜 투명한 용융물을 만든다.
2) 상기 용융물에 15 g의 수크로스 모노팔미테이트(상품명: 수크로 에스터 15, 제조사: Gattefosse)를 넣고 교반하면서 함께 용융시킨다.
3) 상기 용융물을 교반하면서 빙수 상에서 급격하게 냉각시킨다.
4) 충분히 냉각시킨 후 분쇄한 후 60 mesh체로 사과하여 최종 이트라코나졸-당류계 계면활성제 고체용융체를 얻는다.
실시예 2. 이트라코나졸-당류계 계면활성제 고체용융체의 제조 (1/0.5)
당류계 계면활성제로 수크로스 모노팔미테이트 대신에 수크로스 모노-디스테아레이트(상품명: 수크로 에스터 11, 제조사: Gattefosse)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 고체용융체를 제조하였다.
실시예 3. 이트라코나졸-당류계 계면활성제 고체용융체의 제조 (1/0.5)
당류계 계면활성제로 수크로스 모노팔미테이트 대신에 수크로스 디스테아레이트(상품명: 수크로 에스터 7, 제조사: Gattefosse)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 고체용융체를 제조하였다.
실시예 4. 이트라코나졸-당류계 계면활성제 고체용융체의 제조 (1/1)
1) 먼저, 이트라코나졸 30 g을 약 160~180℃ 정도에서 교반하면서 가열, 용융시켜 투명한 용융물을 만든다.
2) 상기 용융물에 30 g의 수크로스 모노팔미테이트(상품명: 수크로 에스터 15, 제조사: Gattefosse)를 넣고 교반하면서 함께 용융시킨다.
3) 상기 용융물을 교반하면서 빙수 상에서 급격하게 냉각시킨다.
4) 충분히 냉각시킨 후 분쇄한 후 60 mesh체로 사과하여 최종 이트라코나졸-당류계 계면활성제 고체용융체를 얻는다.
실시예 5. 이트라코나졸-당류계 계면활성제 고체용융체의 제조 (1/3)
1) 먼저, 이트라코나졸 30 g을 약 160~180℃ 정도에서 교반하면서 가열, 용융시켜 투명한 용융물을 만든다.
2) 상기 용융물에 90 g의 수크로스 모노팔미테이트(상품명: 수크로 에스터15, 제조사: Gattefosse)를 넣고 교반하면서 함께 용융시킨다.
3) 상기 용융물을 교반하면서 빙수 상에서 급격하게 냉각시킨다.
4) 충분히 냉각시킨 후 분쇄한 후 60 mesh체로 사과하여 최종 이트라코나졸-당류계 계면활성제 고체용융체를 얻는다.
실시예 6. 이트라코나졸-당류계 계면활성제 고체용융체의 제조 (1/5)
1) 먼저, 이트라코나졸 30 g을 약 160~180℃ 정도에서 교반하면서 가열, 용융시켜 투명한 용융물을 만든다.
2) 상기 용융물에 150 g의 수크로스 모노팔미테이트(상품명: 수크로 에스터 15, 제조사: Gattefosse)를 넣고 교반하면서 함께 용융시킨다.
3) 상기 용융물을 교반하면서 빙수 상에서 급격하게 냉각시킨다.
4) 충분히 냉각시킨 후 분쇄한 후 60 mesh체로 사과하여 최종 이트라코나졸-당류계 계면활성제 고체용융체를 얻는다.
실시예 7. 경질 캅셀제의 제조
실시예 1 에서 제조한 이트라코나졸-당류계 계면활성제 고체용융체 그리고 칼슘카르복시메틸 셀룰로오스를 균질하게 혼합한 후 활택제로 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 후 0호 캅셀에 충진하여 캅셀제를 만들었다.
경질 캅셀제 처방
이트라코나졸 100.0mg
수크로스 모노팔미테이트 50.0mg
칼슘카르복시메틸셀룰로오스 150.0mg
마그네슘 스테아레이트 3.0mg
0호캅셀
실시예 8. 경질 캅셀제의 제조
실시예 1 에서 제조한 이트라코나졸-당류계 계면활성제 고체용융체 그리고 칼슘카르복시메틸 셀룰로오스를 균질하게 혼합한 후 활택제로 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 후 0호 캅셀에 충진하여 캅셀제를 만들었다.
경질 캅셀제 처방
이트라코나졸 200.0mg
수크로스 모노팔미테이트 100.0mg
칼슘카르복시메틸셀룰로오스 250.0mg
마그네슘 스테아레이트 5.0mg
0호캅셀
실시예 9. 정제의 제조
실시예 1 에서 제조한 이트라코나졸-당류계 계면활성제 고체용융체, 미세결정성 셀룰로오스 그리고 칼슘카르복시메틸 셀룰로오스와 균질하게 혼합한 후 건식조립법으로 롤러컴팩터(Roller Compactor)를 이용하여 과립을 제조한 후 상기 과립물에 활택제로 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 후 타정하여 정제로 만든다.
정제 처방
이트라코나졸 100mg
수크로스 모노팔미테이트 50mg
미세결정성 셀룰로오스 50mg
칼슘카르복시메틸셀룰로오스 150mg
마그네슘 스테아레이트 5mg
실시예 10. 정제의 제조
실시예 1 에서 제조한 이트라코나졸-당류계 계면활성제 고체용융체, 미세결정성 셀룰로오스 그리고 칼슘카르복시메틸 셀룰로오스와 균질하게 혼합한 후 건식조립법으로 롤러컴팩터(Roller Compactor)를 이용하여 과립을 제조한 후 상기 과립물에 활택제로 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 후 타정하여 정제로 만든다.
정제 처방
이트라코나졸 200mg
수크로스 모노팔미테이트 100mg
미세결정성 셀룰로오스 100mg
칼슘카르복시메틸셀룰로오스 250mg
마그네슘 스테아레이트 5mg
실시예 11. 현탁시럽제의 제조
폴리비닐피로리돈 K30을 용해한 용액에 실시예 1에서 제조한 이트라코나졸-당류계 계면활성제 고체용융체를 투입하여 균질하게 현탁시킨 후 향료 등을 첨가하고 병입하여 현탁시럽제를 제조한다.
현탁시럽제 처방(30ml)
이트라코나졸 100.0mg
수크로스 모노팔미테이트 50.0mg
폴리비닐피로리돈 K 30 100.0mg
딸기향 4.0mg
비교예 1. 이트라코나졸-백당 고체용융체의 제조 (1/0.5)
1) 먼저, 이트라코나졸 30 g을 약 160~180℃ 정도에서 교반하면서 가열, 용융시켜 투명한 용융물을 만든다.
2) 상기 용융물에 15 g의 백당을 넣고 교반하면서 함께 용융시킨다.
3) 상기 용융물을 교반하면서 빙수 상에서 급격하게 냉각시킨다.
4) 충분히 냉각시킨 후 분쇄한 후 60 mesh체로 사과하여 최종 이트라코나졸-백당 고체용융체를 얻는다.
비교예 2. 이트라코나졸-구연산 고체용융체의 제조 (1/0.5)
1) 먼저, 이트라코나졸 30 g을 약 160~180℃ 정도에서 교반하면서 가열, 용융시켜 투명한 용융물을 만든다.
2) 상기 용융물에 15 g의 구연산을 넣고 교반하면서 함께 용융시킨다.
3) 상기 용융물을 교반하면서 빙수 상에서 급격하게 냉각시킨다.
4) 충분히 냉각시킨 후 분쇄한 후 60 mesh체로 사과하여 최종 이트라코나졸-구연산 고체용융체를 얻는다.
비교예 3. 이트라코나졸-PEG 20000 고체용융체의 제조 (1/0.5)
1) 먼저, 이트라코나졸 30 g을 약 160~180℃ 정도에서 교반하면서 가열, 용융시켜 투명한 용융물을 만든다.
2) 상기 용융물에 15 g의 PEG 20000을 넣고 교반하면서 함께 용융시킨다.
3) 상기 용융물을 교반하면서 빙수 상에서 급격하게 냉각시킨다.
4) 충분히 냉각시킨 후 분쇄한 후 60 mesh체로 사과하여 최종 이트라코나졸-PEG 20000 고체용융체를 얻는다.
실험예 1. 용해도 측정
이트라코나졸 원료와 실시예 1, 2, 3, 4, 5 및 6에서 제조된 이트라코나졸-당류계 계면활성제 고체용융체와 비교예 1, 2 및 3에서 제조된 이트라코나졸 고체용융체의 용해도를 각각 측정하였다. 용해도는 과량의 시료를 pH 1.2 인공위액에 가하고 37℃에서 2시간동안 교반한 후 액을 원심분리후 상등액을 고속액체크로마토그래프법을 이용하여 분석하고 그 결과를 표 1에 나타내었다.
구분 농도 (㎍/㎖)
이트라코나졸 원료 3.5
실시예 1: 이트라코나졸-수크로스 모노팔미테이트 고체용융체(1/0.5) 241.0
실시예 2: 이트라코나졸-수크로스 모노-디스테아레이트 고체용융체(1/0.5) 214.6
실시예 3: 이트라코나졸-수크로스 디스테아레이트(1/0.5) 239.8
실시예 4: 이트라코나졸-수크로스 모노팔미테이트 고체용융체 (1/1) 200.6
실시예 5: 이트라코나졸-수크로스 모노팔미테이트 고체용융체 (1/3) 181.0
실시예 6: 이트라코나졸-수크로스 모노팔미테이트 고체용융체 (1/5) 179.5
비교예 1: 이트라코나졸-백당 고체용융체(1/0.5) 146.3
비교예 2: 이트라코나졸-구연산 고체용융체(1/0.5) 40.4
비교예 3: 이트라코나졸-PEG 20000 고체용융체(1/0.5) 64.8
상기의 표에서 볼 수 있는 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 이트라코나졸-당류계 계면활성제의 고체용융체에 의한 이트라코나졸 용해도가 이트라코나졸 원료 자체나 비교예에서 제조된 다양한 고체용융체에 의한 것 보다 현저히 크다는것을 확인할 수 있다.
실험예 2. 용출시험
실시예 7에서 제조된 이트라코나졸 캅셀제와 이트라코나졸 원료를 캅셀에 충전한 캅셀제를 이용하여 용출시험을 하였다. 용출시험은 약전의 용출시험법 중 제2법(패들법)을 이용하여 시험을 행하였으며, 용출액은 pH 1.2 인공위액을 사용하고, 37℃로 유지하면서 2시간 동안 15, 30, 45, 60, 90 그리고 120분에 샘플 1밀리리터를 채취하여 원심 분리한 후 상등액을 고속액체크로마토그라프법을 이용하여 분석하였다.
분석 결과는 도 1에 나타내었으며, 이트라코나졸 원료를 충전한 캅셀제에 비하여 실시예 7에서 이트라코나졸-수크로스 모노팔미테이트 고체용융체를 포함하여 제조된 캅셀제의 용출속도가 현저히 증가함을 확인할 수 있었다(○: 이트라코나졸 원료 캅셀제 ●: 이트라코나졸-수크로스 모노팔미테이트 고체용융체 캅셀제).
실험예 3. 용출시험
실시예 9에서 제조된 이트라코나졸 정제와 시판중인 스포라녹스 캅셀제를 이용하여 용출시험을 하였다. 용출시험은 약전의 용출시험법 중 제2법(패들법)을 이용하여 시험을 행하였으며, 용출액은 pH 1.2 인공위액을 사용하고, 37℃로 유지하면서 2시간 동안 15, 30, 45 그리고 60분에 샘플 1밀리리터를 채취하여 원심 분리한 후 상등액을 고속액체크로마토그라프법을 이용하여 분석하였다.
분석 결과는 도 2에서 나타내었으며, 시판중인 스포라녹스 캅셀제에 비하여 이트라코나졸-수크로스 모노팔미테이트 고체용융체를 포함하여 타정한 실시예 9의 용출속도가 현저히 증가함을 확인할 수 있었다(○: 스포라녹스 캅셀 ●: 이트라코나졸-수크로스 모노팔미테이트 고체용융체의 정제).
본 발명은, 이트라코나졸과 당류계 계면활성제의 고체용융체를 사용하여 제제 내의 이트라코나졸의 결정성을 변화시킴으로써, 용해도 및 용해 속도가 증가되고, 다른 부형제의 첨가 없이도 높은 습윤성을 갖으며, 적은 부형제의 사용을 통해 하나의 유니트에 약물을 고 함량으로 포함할 수 있으며, 또한 고체용융체의 제조시 제조공정이 용이하고 재현성이 있어 경제적이며, 인체에 안전한 이트라코나졸의 경구투여용 조성물의 제공을 가능하게 한다.

Claims (9)

  1. 이트라코나졸과 당류계 계면활성제를 고체용융체의 형태로 포함하는 이트라코나졸의 경구투여용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 이트라코나졸과 당류계 계면활성제의 혼합비가 중량비로 1 : 0.1~10인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸의 경구투여용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 당류계 계면활성제가 하나의 당에 하나 혹은 그 이상의 지방산 유도체가 에스테르화 되어 있는 것임을 특징으로 하는 이트라코나졸의 경구투여용 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 당류계 계면활성제가 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 모노-디스테아레이트, 수크로스 모노팔미테이트, 수크로스 디팔미테이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 디라우레이트, 수크로스 모노올레이트, 수크로스 디올레이트, 수크로스 모노카프레이트, 수크로스 디카프레이트, 수크로스 모노카프릴레이트, 수크로스 디카프릴레이트, 수크로스 모노미리스테이트, 수크로스 디미리스테이트, 수크로스 모노리놀리네이트, 수크로스 디리놀리네이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두개 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸의 경구투여용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 고체용융체가 유당, 덱스트린, 전분, 미세결정 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소듐 디옥틸설포숙시네이트, 소듐 라우릴 설페이트, 인지질류, 프로필렌 글리콜 모노-지방산 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 디-지방산 에스테르류, 천연식물성 오일 트리글리세리드 및 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응산물, 모노-글리세리드, 디-글리세리드, 모노/디-글리세리드, 소르비탄 지방산 에스테르, 이산화규소, 하이드로탈사이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 수산화 알루미늄, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트 및 벤토나이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸의 경구투여용 조성물.
  6. 이트라코나졸과 당류계 계면활성제를 혼화한 후, 이를 140℃ 내지 200℃가 되도록 가열하여 균질하게 용융시키고, 이 용융 혼합물을 냉각시키면서 빙수상에서 고결시켜 고형화한 후, 분쇄하여 고체용융체를 제조하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 혼합물의 냉각 중에 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더첨가하고, 빙수상에서 고결시켜 고형화한 후, 분쇄하여 고체용융체를 제조하는 방법.
  8. 제6항 또는 제7항의 방법으로 제조된 고체용융체에 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가하여 제1항의 이트라코나졸의 경구투여용 조성물을 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 정제, 캅셀제, 과립제, 세립제, 액상제제, 현탁제 또는 시럽제 중에서 선택된 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸의 경구투여용 조성물.
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